NL8303955A - NEW CEPHALOSPORINES, METHODS FOR PREPARING THEM, ANTIBACTERIALS CONTAINING THEM, THEIR INTERMEDIATES AND METHOD FOR PREPARING THE INTERMEDIATES. - Google Patents

NEW CEPHALOSPORINES, METHODS FOR PREPARING THEM, ANTIBACTERIALS CONTAINING THEM, THEIR INTERMEDIATES AND METHOD FOR PREPARING THE INTERMEDIATES. Download PDF

Info

Publication number
NL8303955A
NL8303955A NL8303955A NL8303955A NL8303955A NL 8303955 A NL8303955 A NL 8303955A NL 8303955 A NL8303955 A NL 8303955A NL 8303955 A NL8303955 A NL 8303955A NL 8303955 A NL8303955 A NL 8303955A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
group
salt
formula
substituted
hydrogen
Prior art date
Application number
NL8303955A
Other languages
Dutch (nl)
Other versions
NL192792C (en
NL192792B (en
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP57200382A external-priority patent/JPS5993085A/en
Priority claimed from JP58067871A external-priority patent/JPS59193893A/en
Priority claimed from JP58199945A external-priority patent/JPS6092293A/en
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of NL8303955A publication Critical patent/NL8303955A/en
Publication of NL192792B publication Critical patent/NL192792B/en
Application granted granted Critical
Publication of NL192792C publication Critical patent/NL192792C/en

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/207-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/247-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18Oxygen or sulfur atoms
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

- 1 -- 1 -

Reg.No.120.030/Bnt/JvdBReg.No.120.030 / Bnt / JvdB

Nieuwe cefalosporines, werkwijzen ter bereiding ervan, anti-bacteriele middelen die hen bevatten, tussenprodukten ervan en werkwijze ter bereiding van de tussenprodukten.Novel cephalosporins, methods of preparation thereof, antibacterial agents containing them, intermediates thereof and method of preparation of the intermediates.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe cefalosporines, werkwijzen ter bereiding van genoemde cefalosporines, een antibacterieel middel dat genoemde cefalosporines bevat, tussenprodukten ter bereiding van genoemde 5 cefalosporines en een werkwijze ter bereiding van genoemde tussenprodukten.The invention relates to new cephalosporins, methods of preparing said cephalosporins, an antibacterial agent containing said cephalosporins, intermediates for preparing said cephalosporins and a method of preparing said intermediates.

De onderhavige uitvinders hebben onderzoekingen gedaan met het doel verbindingen te vinden met een breed anti-bacterieel spectrum, die een uitstekende anti-10 bacteriële activiteit vertonen ten opzichte vein gram-positieve en gram-negatieve bacteriën, die stabiel zijn tegen 0-lacta-mase geproduceerd door bacteriën, een lage giftigheid hebben, en tegelijkertijd goed absorbeerbaar zijn langs orale of pa-renterale toedieningsweg en die een uitstekend therapeutisch 15 effect hebben op de ziektes van mensen en dieren. Als resul taat werd gevonden dat nieuwe cefalosporines gekenmerkt doordat een al of niet gesubstitueerde 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetra-hydropyrazinyl, 2-oxo 1,2-dihydropyrazinyl, 3,6-dioxo 1,2,3,6-tetrahydropyridazinyl of 6-oxo 1,6—dihydropyridazinyl 20 verbonden is met de exomethyleengroep op de 3-plaats van de W cefem-ring door een koolstof-^stikstofb inding en de groep van de formule 20, waarin A, R^ en de hieronder genoemde betekenis hébben, verbonden aan de aminogroep op de 7-plaats, de bovengenoemde uitstekende eigenschappen hebben.The present inventors have conducted investigations to find compounds with a broad anti-bacterial spectrum, which exhibit excellent anti-bacterial activity with respect to gram-positive and gram-negative bacteria, which are stable against 0-lactase produced by bacteria, have a low toxicity, and at the same time are well absorbable by oral or parenteral route of administration and which have an excellent therapeutic effect on human and animal diseases. As a result, new cephalosporins were found to be characterized in that an unsubstituted or substituted 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl, 2-oxo 1,2-dihydropyrazinyl, 3,6-dioxo 1,2, 3,6-tetrahydropyridazinyl or 6-oxo 1,6-dihydropyridazinyl 20 is attached to the exomethylene group at the 3-position of the W ring by a carbon nitrogen bond and the group of the formula 20 wherein A, R and having the meaning mentioned below associated with the amino group in the 7-position have the above excellent properties.

25 Het is een doel van de uitvinding te voorzien in nieuwe cefalosporines met de bovengenoemde chemische structurele kenmerken en met een breed antibacterieel spectrum, die stabiel zijn tegen 0-lactamase geproduceerd door bacteriën, een lage giftigheid hebben, en goed ge-30 absorbeerd worden bij orale‘of parenterale toediening, en die een uitstekend therapeutisch effect hebben op de ziektes 83 0 3 95 5It is an object of the invention to provide new cephalosporins with the above chemical structural characteristics and with a broad antibacterial spectrum, which are stable against 0-lactamase produced by bacteria, have a low toxicity, and are well absorbed at oral or parenteral administration, and which have an excellent therapeutic effect on the diseases 83 0 3 95 5

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

- 2 - van mens en dier.- 2 - of humans and animals.

Het is een ander doel van de uitvinding te voorzien in een werkwijze ter bereiding van genoemde nieuwe cefalosporines.It is another object of the invention to provide a process for the preparation of said new cephalosporins.

5 Het is een verder doel van de uit vinding te voorzien in een antibacterieel middel, dat genoemde cefalosporines bevat.It is a further object of the invention to provide an antibacterial agent containing said cephalosporins.

Het is nog een verder doel van de uitvinding te voorzien in tussenprodukten ter bereiding van 10 genoemde nieuwe cefalosporines en te voorzien in een werkwijze ter bereiding van genoemde tussenprodukten.It is a still further object of the invention to provide intermediates for the preparation of said new cephalosporins and to provide a process for the preparation of said intermediates.

Andere doeleinden en voordelen van de uitvinding zullen duidelijk worden uit de volgende be-Other objects and advantages of the invention will become apparent from the following

i Ji J

schraoving.scraping.

15 Volgens de uitvinding voorziet men in een nieuw cefalosporine, in het bijzonder een cefalosporine voorgesteld door de formule 1 of een zout ervan, waarin R^ een waterstofatoom voorstelt of een carboxylbeschermende groep en een groep voorstelt.van de formules 23-26 waarin 20 Rg een waterstofatoom, een hydroxylgroep, een nitrogroep, een carbamylgroep, een thiocarbamylgroep, een sulfamylgroep of een al of niet gesubstitueerde alkyl, alkenyl, alkynyl, alka-dienyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkadienyl, aryl , aralkyl, acyl, alkoxy, alkylthio, acyloxy, cycloalkyloxy, 25 aryloxy, alkoxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, acyloxycar- v~y bonyl, aralkyloxycarbonyl, alkylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyclische sulfonyl, alkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, alkylthiocarbamoyl, dialkylthiocarbamoy1, acylcarbamoyl, acylthiocarbamoyl, alkylsulfonylcarbamoyl, 30 arylsulfonylcarbamoyl, alkylsulfonylthiocarbamoyl, arylsulfo- nylthiocarbamoyl, alkylsulfamoyl, dialkylsulfamoyl, alkoxy-thiocarbonyl, alkylideenamino, cycloalkylmethyleenamino, arylmethyleenamino, heterocyclische methyleenamino of heterocyclische groep, of een groep van de formule 27 (waarin R^g 35 en R17, die gelijk of verschillend kunnen zijn, een waterstof atoom of een alkylgroep voorstellen of samen met hun aangren- 8303955According to the invention there is provided a new cephalosporin, in particular a cephalosporin represented by the formula 1 or a salt thereof, wherein R 1 represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group and a group of the formulas 23-26 wherein 20 Rg a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a carbamyl group, a thiocarbamyl group, a sulfamyl group or an unsubstituted or substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, alka-dienyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkadienyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxy, alkylthio, acylthio , cycloalkyloxy, 25, aryloxy, alkoxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, acyloxycar- v ~ y carbonyl, aralkyloxycarbonyl, alkylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyclic sulfonyl, alkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, alkylthiocarbamoyl, dialkylthiocarbamoy1, acylcarbamoyl, acylthiocarbamoyl, alkylsulfonylcarbamoyl, arylsulfonylcarbamoyl 30, alkylsulfonylthiocarbamoyl, arylsulfo- of CH₃CN , alkylsulfamoyl, dialkylsulfamoyl, alko xythiocarbonyl, alkylideneamino, cycloalkylmethyleneamino, arylmethyleneamino, heterocyclic methyleneamino or heterocyclic group, or a group of formula 27 (wherein R ^ g 35 and R17, which may be the same or different, represent a hydrogen atom or an alkyl group or together with their adjacent 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

9 t - 3 - zende stikstofatoom een ring kunnen vormen) en elk van de groepen R7_12' Ri4 en Risf of verschillend kunnen zijn, een waterstofatoom, een halogeenatoom of een al of niet gesubstitueerde alkyl, aralkyl of arylgroep; R13 eèn water-5 stofatoom, halogeenatoom, een carboxyl, sulfo, carbamyl of thiocarbamylgroep, of een al of niet gesubstitueerde alkyl, aralkyl, aryl, alkoxy, alkylthio, acyl, alkoxycarbonyl, cyclo-alky loxycarbonyl , acyloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, alkylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyclische 10 sulfonyl, alkylcarbamoyl, dialkylcarbamyl, alkylthiocarbamyl, dialkylthiocarbamyl, acylcarbamyl, acylthiocarbamyl, alkylsulf onylcarbamyl , arylsulfonylcarbamyl, alkylsulfonylthiocarbamyl of arylsulfonylthiocarbamylgroep; R-, een waterstof-9 t-3-sending nitrogen atom may form a ring) and each of the groups R7-12, R14 and Risf or may be different, a hydrogen atom, a halogen atom or an unsubstituted or substituted alkyl, aralkyl or aryl group; R13 a hydrogen atom, halogen atom, a carboxyl, sulfo, carbamyl or thiocarbamyl group, or an unsubstituted or substituted alkyl, aralkyl, aryl, alkoxy, alkylthio, acyl, alkoxycarbonyl, cycloalkyl loxycarbonyl, acyloxycarbonyl, aralkyloxyl carbonyl, alkyl , arylsulfonyl, heterocyclic sulfonyl, alkylcarbamoyl, dialkylcarbamyl, alkylthiocarbamyl, dialkylthiocarbamyl, acylcarbamyl, acylthiocarbamyl, alkylsulfonylcarbamyl, arylsulfonylcarbamyl, alkylsulfonylthylsulfonyl R-, a hydrogen-

OO

atoom of een alkoxygroep; R^ een waterstofatoom of een halo- 15 geenatoom; R_ een waterstofatoom of een al of niet beschermde aminogroep; en A een groep voorstelt van de formule -Cf^- of een groep van de formule 21, waarin R^g waterstof, een al of niet gesubstitueerde alkyl, alkenyl, alkynyl, cyclo- alkyl, cycloalkenyl, aralkyl, aryl, heterocyclische groep of 20 een hydroxylbeschermende groep; of een groep van de formule 22 (waarin R Ώ en R _, die gelijk of verschillend kunnen zijn, x y zu een hydroxy, alkyl, aralkyl, aryl, alkoxy, aralkyloxy of aryl-oxygroep voorstellen) en de binding betekent dat de verbinding een syn-isomeer of een anti-isomeer of een mengsel 25 ervan kan zijn.atom or an alkoxy group; R ^ a hydrogen atom or a halogen atom; R_ a hydrogen atom or an optionally protected amino group; and A represents a group of the formula -Cf ^ - or a group of the formula 21, wherein R ^ g is hydrogen, an unsubstituted or substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aralkyl, aryl, heterocyclic group, or 20 a hydroxyl protecting group; or a group of formula 22 (wherein R Ώ and R _, which may be the same or different, xy zu represent a hydroxy, alkyl, aralkyl, aryl, alkoxy, aralkyloxy or aryloxy group) and the bond means that the compound is a syn isomer or an anti isomer or a mixture thereof.

De uitvinding voorziet ook in een ‘o? werkwijze ter bereiding van genoemde cefalosporines of zouten ervan, een antibacterieel middel dat genoemde cefalosporines bevat, tussenprodukten ter bereiding van genoemde cefalospori-30 nes en een werkwijze ter bereiding van genoemde tussenproduk ten.The invention also provides an "o?" a method of preparing said cephalosporins or salts thereof, an antibacterial agent containing said cephalosporins, intermediates for preparing said cephalosporins, and a method of preparing said intermediates.

De uitvinding zal hieronder verder in detail worden geïllustreerd.The invention will be further illustrated in detail below.

Tenzij anders aangegeven wordt on-35 der de term "alkyl" verstaan een rechte of vertakte alkylgroep waaronder bijvoorbeeld methyl, ethyl, n-propyl, 8303955Unless otherwise indicated, the term "alkyl" is taken to mean a straight or branched chain alkyl group including, for example, methyl, ethyl, n-propyl, 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

t - 4 - iso-propyl, n-butyl, isobutyl, secundair butyl, tertiair butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, dodecyl, lauryl en dergelijke; onder de term "alkoxy" de -O-alkylgroep, waarin de alkyl is als hierboven gedefinieerd? de term "lager alkyl" een rechte 5 of vertakte ^ alkylketen is waaronder bijvoorbeeld methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, secundair butyl, tertiair butyl, pentyl en dergelijke; onder de term "lager alkoxy" de -O-lager alkylgroep, waarin het lager alkyl is als boven gedefinieerd, de term "acyl" een formyl-10 groep, een ^2-5 alkanoylgroep waaronder bijvoorbeeld acetyl, propionyl, isovaleryl, pivaloyl, pentaancarbonyl en dergelijke ; een C_ _ cycloalkaancarbonylgroep waaronder bijvoor-0—0 ^ beeld cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl en dergelijke; een aroylgroep waaronder bijvoorbeeld benzoyl, toluyl, 15 2-naftyl en dergelijke; en een heterocyclische carbonylgroep waaronder bijvoorbeeld thenyl, 3-furoyl, nicotinyl en dergelijke, de term "acyloxy" de -O-acylgroep, waarin het acyl de eerder gegeven betekenis heeft; de term "alkylthio" de -S-alkylgroep, waarin het alkyl de eerder gegeven betekenis 20 heeft; de term "alkenyl" een ^ alkenyl waaronder bijvoor beeld vinyl, allyl, isopropenyl, 2-pentenyl, butenyl en dergelijke; de term "alkynyl" de alkynylgroep waaronder bijvoorbeeld ethynyl, 2-propynyl en dergelijke; de term "cycloalkyl" een 7 cycloalkyl waaronder bijvoorbeeld 25 cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohep- • ^) tyl en dergelijke; de term "alkadienyl" een ^ alkadie- nyl waaronder bijvoorbeeld 1,3-butadienyl, 1,4-hexadienyl en dergelijke; de term "cycloalkenyl" een C,__7 cycloalkenyl-groep waaronder bijvoorbeeld cyclopentenyl, cyclohexenyl en 30 dergelijke; de term "cycloalkadienyl" een C^__, cycloalkadienyl waaronder bijvoorbeeld cyclopentadienyl, cyclohexadienyl en dergelijke; de term "aryl" bijvoorbeeld fenyl, naftyl, indanyl en dergelijke; de term "aralkyl" bijvoorbeeld benzyl, fenethyl, 4-methylbenzyl, naftylmethyl en dergelijke; de term "hetero-35 cyclische groep" een heterocyclische met ten minste één hetero- atoom gekozen uit zuurstof, stikstof en zwavel waaronder bij- 83u 3 9 5 5t - 4 - isopropyl, n-butyl, isobutyl, secondary butyl, tertiary butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, dodecyl, lauryl and the like; under the term "alkoxy" the -O-alkyl group, wherein the alkyl is as defined above? the term "lower alkyl" is a straight or branched chain alkyl including, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, secondary butyl, tertiary butyl, pentyl and the like; under the term "lower alkoxy" the -O-lower alkyl group, wherein the lower alkyl is as defined above, the term "acyl" a formyl-10 group, a 2-5 alkanoyl group including, for example, acetyl, propionyl, isovaleryl, pivaloyl, pentanecarbonyl and the like; a C 1-4 cycloalkanecarbonyl group including, for example, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl and the like; an aroyl group including, for example, benzoyl, toluyl, 2-naphthyl and the like; and a heterocyclic carbonyl group including, for example, thenyl, 3-furoyl, nicotinyl and the like, the term "acyloxy" the -O-acyl group, wherein the acyl has the meaning previously given; the term "alkylthio" means the -S-alkyl group, wherein the alkyl has the previously given meaning; the term "alkenyl" means an alkenyl including, for example, vinyl, allyl, isopropenyl, 2-pentenyl, butenyl and the like; the term "alkynyl" means the alkynyl group including, for example, ethynyl, 2-propynyl and the like; the term "cycloalkyl" means a 7 cycloalkyl including, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl) and the like; the term "alkadienyl" means an alkadienyl including, for example, 1,3-butadienyl, 1,4-hexadienyl and the like; the term "cycloalkenyl" means a C 1-7 cycloalkenyl group including, for example, cyclopentenyl, cyclohexenyl and the like; the term "cycloalkadienyl" means a C 1-4, cycloalkadienyl including, for example, cyclopentadienyl, cyclohexadienyl and the like; the term "aryl", for example, phenyl, naphthyl, indanyl and the like; the term "aralkyl" for example benzyl, phenethyl, 4-methylbenzyl, naphthylmethyl and the like; the term "hetero-35 cyclic group" means a heterocyclic with at least one heteroatom selected from oxygen, nitrogen and sulfur including at 83u 3 9 5 5

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

- 5 - voorbeeld furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazoly1, oxadiazolyl, thiatriazolyl, oxatriazolyl, triazolyl, tetra-zolyl, pyridyl, 5-(5-methyl-2-pyrrolinyl), 4-(2-pyrrolinyl), 5 N-methylpiperidinyl, chinolyl, fenazinyl, 1,3-benzodioxalanyl, benzofuryl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, ftali-dyl, cumarinyl en dergelijke; de term “heterocyclisch alkyl" een groep bestaande uit de bovengenoemde heterocyclische groep en de boven gedefinieerde alkylgroep; en de term "halogeen-10 atoom" bijvoorbeeld fluor, chloor, broom of jodium verstaan.- 5 - example furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazoly1, oxadiazolyl, thiatriazolyl, oxatriazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, 5- (5-methyl) 4- (2-pyrrolinyl), 5 N-methylpiperidinyl, quinolyl, phenazinyl, 1,3-benzodioxalanyl, benzofuryl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, phthalydyl, cumarinyl and the like; the term "heterocyclic alkyl" means a group consisting of the above-mentioned heterocyclic group and the above-defined alkyl group, and the term "halogen atom" means, for example, fluorine, chlorine, bromine or iodine.

Het symbool in de formules in deze beschrijving stelt een waterstofatoom of een carboxyl-beschermende groep voor, waaronder die welke gewoonlijk wor-den gebruikt op het gebied van de penicillines en cefalospori-15 nes, bijvoorbeeld een estervormende groep, die verwijderd kan worden door een katalytische hydrogenering, een chemische reductie, of een behandeling onder andere milde omstandigheden; een estervormende groep die gemakkelijk verwijderd kan worden in het levend lichaam; of een organische silyl bevattende 20 groep, een organische fosforbevattende groep, of een orga nische tin bevattende groep en dergelijke, die gemakkelijk kan worden verwijderd bij behandeling met water of een alkohol; en andere verschillende welbekende estervormende groepen.The symbol in the formulas in this description represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group, including those commonly used in the field of the penicillins and cephalosporins, for example an ester-forming group, which may be removed by a catalytic hydrogenation, chemical reduction, or treatment under other mild conditions; an ester-forming group that can be easily removed in the living body; or an organic silyl-containing group, an organic phosphorus-containing group, or an organic tin-containing group and the like, which can be easily removed when treated with water or an alcohol; and other various well-known ester-forming groups.

Onder deze beschermende groepen 25 vallen bij voorkeur groepen als volgt; (a) alkylgroepen bijvoorbeeld cl_4 alkyl, (b) gesubstitueerde lagere alkylgroepen, waarin ten minste één \an de substituenten gekozen 30 is uit een halogeenatoom of een nitro, acyl, alkoxy, oxo, cyaan, hydroxyl, cycloalkyl, aryl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfony1, alkoxycarbonyl, 5-alkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl, 1-indanyl, 2-indanyl, furyl, pyridyl, 4-imidazolyl, ftalimido, succinimido, azethidino, aziridino, pyrrolidino, piperidino, 35 morfolino, thiomorfolino, N-lager-alkylpiperazino, pyrrolyl, pyrazolyl·, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, 8 3 0 3 9 5 5These protecting groups preferably include groups as follows; (a) alkyl groups, for example, C 1-4 alkyl, (b) substituted lower alkyl groups, wherein at least one of the substituents is selected from a halogen atom or a nitro, acyl, alkoxy, oxo, cyano, hydroxyl, cycloalkyl, aryl, alkylthio, alkylsulfinyl , alkylsulfony1, alkoxycarbonyl, 5-alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl, 1-indanyl, 2-indanyl, furyl, pyridyl, 4-imidazolyl, phthalimido, succinimido, azethidino, aziridino, pyrrolidino, piperidino , 35 morpholino, thiomorpholino, N-lower-alkylpiperazino, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, 8 3 0 3 9 5 5

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

* - 6 - thiadiazolyl, oxadiazolyl, thiatriazolyl, oxatriazolyl, triazolyl, tetrazolyl, chinolyl, fenazinyl, benzofuryl, benzothienyl, benzoxazoly1, benzothiazolyl, cumarinyl, 2,5-dimethylpyrrolidino, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidinyl, 5 4-methylpiperidino, 2,6-dimethylpiperidino, 4-(5-methyl-2- pyrrolinyl), 4-(2-pyrrolinyl), N-methylpiperidinyl, 1,3-ben-zodioxolanyl, alkylamino, dialkylamino, acyloxy, acylthio, acylamino, dialkylaminocarbony1, alkoxycarbonylamino, alkenyloxy, aryloxy, aralkyloxy, cycloalkyloxy, cycloalkenyl-10 oxy, heterocyclische oxy, alkoxycarbonyloxy, alkenyloxycar- bonyloxy, aryloxycarbonyloxy, aralkyloxycarbonyl, heterocyclische oxycarbonyloxy, alkenyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, cycloalkenyloxy-carbonyl, heterocyclische oxycarbonyl of alkylanilinogroep 15 of een alkylanilinogroep gesubstitueerd door een halogeen- atoom, een lagere alkyl of lagere alkoxygroep, (c) cycloalkylgroep; lager alkyl gesubstitueerde cycloalkylgroep of (2,2-di-lager alkyl 1,3-dioxol-4-yl)methylgroepen, 20 (d) alkenylgroepen; (e) alkynylgroepen; (f) fenylgroep; gesiibstitueerde fenylgroepen waarin ten minste één van de substituenten gekozen is uit de substituenten die specifiek onder (b) zijn 25 genoemd; of arylgroepen zoals groepen voorgesteld door de formule 28, waarin —CH=CH-0-, -CH=CH—S-, -CH2CH2S-.* - 6 - thiadiazolyl, oxadiazolyl, thiatriazolyl, oxatriazolyl, triazolyl, tetrazolyl, quinolyl, phenazinyl, benzofuryl, benzothienyl, benzoxazoly1, benzothiazolyl, cumarinyl, 2,5-dimethylpyrrolidino, 1,4,5,6-methyl-tetrahydropyrimino , 2,6-dimethylpiperidino, 4- (5-methyl-2-pyrrolinyl), 4- (2-pyrrolinyl), N-methylpiperidinyl, 1,3-ben-zodioxolanyl, alkylamino, dialkylamino, acyloxy, acylthio, acylamino, dialkylaminocarbony1 , alkoxycarbonylamino, alkenyloxy, aryloxy, aralkyloxy, cycloalkyloxy, cycloalkenyl-10-oxy, heterocyclic oxy, alkoxycarbonyloxy, alkenyloxycarbonyl alkylcarbonyloxy, aryloxycarbonyloxy, aralkyloxycarbonyl, heterocyclic oxycarbonyloxy, alkenyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, cycloalkenyloxy-carbonyl, heterocyclic oxycarbonyl or alkylanilinogroep 15 or an alkyl anilino group substituted by a halogen atom, a lower alkyl or lower alkoxy group, (c) cycloalkyl group; lower alkyl substituted cycloalkyl group or (2,2-di-lower alkyl 1,3-dioxol-4-yl) methyl groups, 20 (d) alkenyl groups; (e) alkynyl groups; (f) phenyl group; sili-substituted phenyl groups in which at least one of the substituents is selected from the substituents specifically mentioned under (b); or aryl groups such as groups represented by the formula 28, wherein -CH = CH-O-, -CH = CH-S-, -CH 2 CH 2 S-.

—CH=N—CH=N—, —CH=CH—CH=CH—, -CO-CH=CH-CO- of -CO-CO-CH=CH-, of een gesubstitueerd derivaat ervan, waarin de substituenten gekozen zijn uit die welke specifiek genoemd zijn onder (b) 30 of groepen voorgesteld door de formule 29, waarin “^2“ een lagere alkyleengroep is zoals of -(CK^)^- of een ge substitueerd derivaat ervan, waarin de substituenten gekozen zijn uit die welke specifiek genoemd zijn onder (b), (g) aralkylgroepen zoals benzyl 35 of gesubstitueerde benzylgroepen waarin ten minste één van de substituenten gekozen zijn uit die welke specifiek genoemd 83 1)3 95 5—CH = N — CH = N—, —CH = CH — CH = CH—, -CO-CH = CH-CO- or -CO-CO-CH = CH-, or a substituted derivative thereof, wherein the substituents are selected are those specifically mentioned under (b) 30 or groups represented by the formula 29, wherein "^ 2" is a lower alkylene group such as either - (CK ^) ^ - or a substituted derivative thereof, wherein the substituents are selected from those specifically mentioned under (b), (g) aralkyl groups such as benzyl 35 or substituted benzyl groups in which at least one of the substituents are selected from those specifically named 83 1) 3 95 5

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

- 7 - f f zijn onder (b) hierboven, (h) heterocyclische groep of gesubstitueerde heterocyclische groepen, waarin ten minste één van de substituenten gekozen is uit die welke specifiek ge- 5 noemd zijn onder (b) hierboven, (i) indanyl of ftalidylgroepen of gesubstitueerde derivaten ervan, waarin de substituenten methyl zijn of halogeen; tetrahydronaftylgroepen of gesubstitueerde derivaten ervan, waarin de substituenten methylgroepen 10 zijn of halogenen; trityl, cholesteryl, bicyclo/ 4,4,0_7decyl en dergelijke, (j} ftalidylideen-lager alkylgroe-- 7 - ff are under (b) above, (h) heterocyclic group or substituted heterocyclic groups, wherein at least one of the substituents is selected from those specifically mentioned under (b) above, (i) indanyl or phthalidyl groups or substituted derivatives thereof, wherein the substituents are methyl or halogen; tetrahydronaphthyl groups or substituted derivatives thereof, wherein the substituents are methyl groups or halogens; trityl, cholesteryl, bicyclo / 4,4,0_7decyl and the like, (j} phthalidylidene-lower alkyl group)

Qpen of gesubstitueerde derivaten ervan, waarin de substituenten halogenen zijn of lagere alkylgroepen, 15 De bovengenoemde carboxylbescher- mende groepen zijn typische voorbeelden, en de carboxyl-beschermende groep kan ook gekozen zijn uit de andere beschermende groepen beschreven in de volgende literatuur; Amerikaanse octrooischriften 3.499.909, 3.573.296 en 3.641.018; 20 Duitse octrooischriften 2,301.014, 2.253.287 en 2.337.105.Cpen or substituted derivatives thereof, wherein the substituents are halogens or lower alkyl groups. The above carboxyl protecting groups are typical examples, and the carboxyl protecting group may also be selected from the other protecting groups described in the following literature; U.S. Patents 3,499,909, 3,573,296 and 3,641,018; German patents 2,301,014, 2,253,287 and 2,337,105.

Onder deze carboxylbeschermende groepen vallen bij voorkeur difenylmethyl, 5-lager alkyl 2-oxo 1,3-dioxol-4-yl lager alkylgroepen, acyloxyalkylgroepen, acylthioalkylgroepen,· ftalidylgroep, de indanylgroep, fenyl-25 groep, al of niet gesubstitueerde ftalidylideen lager alkyl- groepen of die groepen, die gemakkelijk kunnen worden verwijderd in een levend lichaam, zoals groepen voorgesteld door de formules 30, 31 en 32, waarin een bekende al of niet gesubstitueerde alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, alicyclische of 30 heterocyclische groep voorstelt; een waterstofatoom is of een bekende al of niet gesubstitueerde alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, alicyclische of heterocyclische groep; R22 een waterstofatoom, een halogeenatoom of een bekende al of niet gesubstitueerde alkyl, cycloalkyl, aryl of heterocyclische 35 groep, of — (Cï^)nC00R2^ (waarin R22 dezelfde betekenis heeft als eerder gegeven, en n voorstelt 0, 1 of 2) en m 0, 1 of 2 8 3 υ 3 9 5 5These carboxyl protecting groups preferably include diphenylmethyl, 5-lower alkyl 2-oxo 1,3-dioxol-4-yl lower alkyl groups, acyloxyalkyl groups, acylthioalkyl groups, phthalidyl group, the indanyl group, phenyl-25 group, substituted or unsubstituted phthalidylidene lower alkyl - groups or those groups which can be easily removed in a living body, such as groups represented by formulas 30, 31 and 32, wherein a known substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, alicyclic or heterocyclic group; a hydrogen atom or a known unsubstituted or substituted alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, alicyclic or heterocyclic group; R22 is a hydrogen atom, a halogen atom, or a known unsubstituted or substituted alkyl, cycloalkyl, aryl, or heterocyclic group, or - (C 1 ^) nC00R2 ^ (where R22 has the same meaning as previously given, and n represents 0, 1, or 2) and m 0, 1 or 2 8 3 υ 3 9 5 5

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

* - 8 - % voorstelt.* - 8 -% represents.

Meer specifiek kan men gebruiken 5-lagere alkyl 2-oxo 1,3-dioxol-4-yl-methylgroepen zoals 5-methyl 2-oxo 1,3-dioxol-4-yl-methyl, 5-ethyl 2-oxo 1,3-di-5 oxol-4-yl-methyl, 5-propyl 2-oxo 1,3-dioxol-4-yl-methyl en dergelijke; acyloxyalkylgroepen zoals acetoxymethyl, pivaloyl-oxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, isobutyryl-oxymethyl, valeryloxymethyl, 1-acetoxyethyl, 1-acetoxy n-propyl, 1-pivaloyloxyethyl, 1-pivaloyloxy n-propyl en dergelijke; 10 acylthioalkylgroepen zoals acetylthiomethyl, pivaloylthio- methyl, benzoylthiomethyl, p-chloorbenzoylthiomethyl, 1-ace-tylthioethyl, 1-pivaloylthioethyl, 1-benzoylthioethyl, l-(p-^ chloorbenzoylthio)ethyl en dergelijke; alkoxymethylgroepen zoals methoxymethyl, ethoxymethy1, propoxymethyl, isopropoxy-15 methyl, n-butyloxymethyl en dergelijke; alkoxycarbonyloxy- alkylgroepen zoals methoxycarbonyloxymethyl, ethoxycarbonyl-oxymethyl, propoxycarbonyloxymethyl, isopropoxycarbonyloxy-methyl, n-butoxycarbonyloxymethyl, tert.-butoxycarbonyloxy-methyl, 1-methoxycarbonyloxyethyl, 1-ethoxycarbonyloxyloxy-20 ethyl, 1-propoxycarbonyloxyethyl, 1-isopropoxycarbonyloxy- ethyl, l-tert.-butoxycarbonyloxyethyl, 1-n-butoxycarbonyloxy-ethyl en dergelijke; alkoxycarbonylmethylgroepen zoals methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl en dergelijke; ftalidylgroep; indanylgroep; fenylgroep; ftalidylideen-25 alkylgroepen zoals 2-(ftalidylideen)ethyl, 2-(5-fluorftalidyli- deen)ethyl, 2-(6-chloorftalidylideen)ethyl, 2-(6-methoxy-ftalidylideen)ethyl en dergelijke, enz.More specifically, one can use 5-lower alkyl 2-oxo 1,3-dioxol-4-yl-methyl groups such as 5-methyl 2-oxo 1,3-dioxol-4-yl-methyl, 5-ethyl 2-oxo 1, 3-di-5-oxol-4-yl-methyl, 5-propyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methyl and the like; acyloxyalkyl groups such as acetoxymethyl, pivaloyl oxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, isobutyryl oxymethyl, valeryloxymethyl, 1-acetoxyethyl, 1-acetoxy n-propyl, 1-pivaloyloxyethyl, 1-pivaloyloxy n-propyl and the like; Acylthioalkyl groups such as acetylthiomethyl, pivaloylthioethyl, benzoylthiomethyl, p-chlorobenzoylthiomethyl, 1-acetylthioethyl, 1-pivaloylthioethyl, 1-benzoylthioethyl, 1- (p-chlorobenzoylthio) ethyl and the like; alkoxymethyl groups such as methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxy-15 methyl, n-butyloxymethyl and the like; alkoxycarbonyloxyalkyl groups such as methoxycarbonyloxymethyl, ethoxycarbonyl-oxymethyl, propoxycarbonyloxymethyl, isopropoxycarbonyloxy-methyl, n-butoxycarbonyloxymethyl, tert-butoxycarbonyloxy-methyl, 1-methoxycarbonyloxyloxy-1-oxoxloxy-methyl, 1-methoxycarbonyloxyethyl, 1 tert-butoxycarbonyloxyethyl, 1-n-butoxycarbonyloxyethyl and the like; alkoxycarbonylmethyl groups such as methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl and the like; phalidyl group; indanyl group; phenyl group; phthalidylidene-25 alkyl groups such as 2- (phthalidylidene) ethyl, 2- (5-fluorophthalidylidene) ethyl, 2- (6-chlorophthalidylidene) ethyl, 2- (6-methoxy-phthalidylidene) ethyl and the like, etc.

1*2 stelt een groep voor van de formules 23-26, waarin voorstelt een waterstofatoom, een 30 hydroxylgroep, nitrogroep, carbamoylgroep, thiocarbamyl- groep, sulfamylgroep, of een al of niet gesubstitueerde alkyl, alkenyl, alkynyl, alkadienyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cyclo-alkadienyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxy, alkylthio, acyloxy, cycloalkyloxy, aryloxy, alkoxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, 35 acyloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, alkylsulfonyl, cyclo alkyl sulfonyl, arylsulfonyl, heterocyclische sulfonyl, alkyl- BAD ORIGINAL ’ 8303955 ƒ - 9 - carbamyl, dialkylcarbamyl, alkylthiocarbamyl, dialkylthio-carbamyl, acylcarbamyl, acylthiocarbamyl, alkylsulfonyl-carbamyl, arylsulfonylcarbamyl, alkylsulfonylthiocarbamy1, arylsulfonylthiocarbamyl, alkylsulfamyl, dialkylsulfamyl, 5 alkoxythiocarbonyl, alkylideenamino, cycloalkylmethyleenamino, arylmethyleenamino, heterocyclische methyleenamino of heterocyclische groep; een groep van de formule 27 (waarin elk van de groepen R^g en R^, die gelijk of verschillend kunnen zijn, een waterstofatoom of een alkylgroep voorstellen, of 10 Rj.g en samen met hun aangrenzende stikstofatoom een ring vormen) , elk van de groepen R7_12* ^ en ^5» die gelijk of verschillend kunnen zijn, een waterstofatoom, een halogeen-atoom, of een al of niet gesubstitueerde alkyl, aralkyl of ^ arylgroep; R^ een waterstofatoom, een halogeenatoom, een 15 carboxylgroep, een sulfogroep, een carbamylgroep, een thio- carbamylgroep, of een al of niet gesubstitueerde alkyl, aralkyl, aryl, alkoxy, alkylthio, acyl, alkoxycarbonyl, cyclo-alkylcarbonyl, acyloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, alkylsulf onyl, cycloalkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyclische 20 sulfonyl, alkylcarbamyl, dialkylcarbamyl, alkylthiocarbamyl, dialkylthiocarbamyl, acylcarbamyl, acylthiocarbamyl, alkylsulf onylcarbamyl, arylsulfonylcarbamyl, alkylsulfonylthiocarbamyl of arylsulfonylthiocarbamylgroep. In elk van de groepen1 * 2 represents a group of formulas 23-26, wherein represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, nitro group, carbamoyl group, thiocarbamyl group, sulfamyl group, or an unsubstituted or substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, alkadienyl, cycloalkyl, cycloalkenyl , cycloalkadienyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxy, alkylthio, acyloxy, cycloalkyloxy, aryloxy, alkoxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, 35 acyloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, alkylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, arylsulfonyl, OR3alkylsulfonyl, heterocyclicl - carbamyl, dialkylcarbamyl, alkylthiocarbamyl, dialkylthio-carbamyl, acylcarbamyl, acylthiocarbamyl, alkylsulfonyl-carbamyl, arylsulfonylcarbamyl, alkylsulfonylthiocarbamy1, arylsulfonylthiocarbamyl, alkylsulfamyl, dialkylsulfamyl, 5 alkoxythiocarbonyl, alkylideenamino, cycloalkylmethyleenamino, arylmethyleneamino, heterocyclic methyleneamino or heterocyclic group; a group of formula 27 (wherein each of the groups R ^ g and R ^, which may be the same or different, represent a hydrogen atom or an alkyl group, or Rj.g and form a ring together with their adjacent nitrogen atom), each of the groups R7-12 * ^ and ^ 5 »which may be the same or different, a hydrogen atom, a halogen atom, or an unsubstituted or substituted alkyl, aralkyl or aryl group; R ^ a hydrogen atom, a halogen atom, a carboxyl group, a sulfo group, a carbamyl group, a thio-carbamyl group, or an unsubstituted or substituted alkyl, aralkyl, aryl, alkoxy, alkylthio, acyl, alkoxycarbonyl, cycloalkylcarbonyl, acyloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl , alkylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyclic sulfonyl, alkylcarbamyl, dialkylcarbamyl, alkylthiocarbamyl, dialkylthiocarbamyl, acylcarbamylsulfonylcarbamyl, arylsulfonyl, arylsulfyl, arylsulfyl In each of the groups

voor R. en R,_ die hierboven zijn genoemd, betekent de term o IJfor R. and R. mentioned above, the term o means IJ

25 "cycloalkyloxy" de groep -O-cycloalkyl, de term "aryloxy" be- tekent -O-aryl, de term "alkoxycarbonyl" heeft de formule 33, de term "cycloalkyloxycarbonyl" heeft de formule 34, de term "acyloxycarbonyl" heeft de formule 35, de term "aralkyloxycarbonyl" heeft de formule 36, de term "alkylsulfonyl" bete-30 kent -S02~alkyl, de term "cycloalkylsulfonyl" betekent -S02~cycloalkyl, de term "arylsulfonyl" betekent -S02~aryl, de term "heterocyclisch sulfonyl" betekent -SC^-heterocycli-sche ring, de term "alkylcarbamyl" heeft de formule 37, de term "dialkylcarbamyl" heeft de formule 38, de term "alkylthio-35 carbamyl" heeft de formule 39, de term "dialkylthiocarbamyl" heeft de formule 40, de term "acylcarbamyl" heeft de formule 8303955"Cycloalkyloxy" the group -O-cycloalkyl, the term "aryloxy" means -O-aryl, the term "alkoxycarbonyl" has the formula 33, the term "cycloalkyloxycarbonyl" has the formula 34, the term "acyloxycarbonyl" has formula 35, the term "aralkyloxycarbonyl" has the formula 36, the term "alkylsulfonyl" means -SO 2 ~ alkyl, the term "cycloalkylsulfonyl" means -SO 2 ~ cycloalkyl, the term "arylsulfonyl" means -SO 2 ~ aryl, the term "heterocyclic sulfonyl" means -SC 1 -heterocyclic ring, the term "alkylcarbamyl" has the formula 37, the term "dialkylcarbamyl" has the formula 38, the term "alkylthio-35 carbamyl" has the formula 39, the the term "dialkylthiocarbamyl" has the formula 40, the term "acylcarbamyl" has the formula 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

) - 10 - 41, de term "acylthiocarbamyl" heeft de formule 42, de term "alkylsulfonylcarbamyl" heeft de formule 43, de term "aryl-sulfonylcarbamyl" heeft de formule 44, de term "alkylsulfonyl-thiocarbamyl" heeft de formule 45, de term "arylsulfonylthio-5 carbamyl" heeft de formule 46, de term "alkylsulfamyl" heeft de formule -SO^-NH-alkyl, de term "dialkylsulfamyl" heeft de formule 47, de term "alkoxythiocarbonyl"-heeft de formule 48, de term "alkylideenamino" betekent -N=CH-alkyl, de term "cycloalkylmethyleenamino" betekent -N=CH-cycloalkyl, de term 10 "arylmethyleenamino" betekent -N=CH-aryl, en de term "hetero cyclische methyleenamino" betekent -N=CH-heterocyclische ring.- 10 - 41, the term "acylthiocarbamyl" has the formula 42, the term "alkylsulfonylcarbamyl" has the formula 43, the term "aryl-sulfonylcarbamyl" has the formula 44, the term "alkylsulfonyl-thiocarbamyl" has the formula 45, the term "arylsulfonylthio-5 carbamyl" has the formula 46, the term "alkylsulfamyl" has the formula -SO 2 -NH-alkyl, the term "dialkylsulfamyl" has the formula 47, the term "alkoxythiocarbonyl" has the formula 48, the term "alkylideneamino" means -N = CH-alkyl, the term "cycloalkylmethyleneamino" means -N = CH-cycloalkyl, the term "arylmethyleneamino" means -N = CH-aryl, and the term "heterocyclic methyleneamino" means - N = CH heterocyclic ring.

De groepen van de formule 27, ^ waarin R^g en R ^ de eerder gegeven betekenissen hebben, 15 omvatten de aminogroep, alkylaminogroepen voorgesteld door -NH-alkyl, dialkylaminogroepen voorgesteld door de formule 49, en groepen voorgesteld door de formules 50-63.The groups of formula 27, wherein Rg and Rg have the meanings given previously, include the amino group, alkylamino groups represented by -NH-alkyl, dialkylamino groups represented by the formula 49, and groups represented by the formulas 50-63 .

De substituenten voor de verschillende bovengenoemde groepen omvatten halogeenatomen, alkyl-20 groepen, aralkylgroepen, arylgroepen, alkenylgroepen, hydroxy1- groepen, oxogroepen, alkoxygroepen, alkylthiogroepen, de nitrogroep, cyaangroep, aminogroep, acylgroepen, acyloxy-groepen, de carboxylgroep, carbamylgroep, sulfogroep, sulfa-mylgroep, alkylaminogroepen voorgesteld door -NH-alkyl, 25 dialkylaminogroepen voorgesteld door de formule 49, acyl- 'aminogroepen voorgesteld door -NH-acyl, alkoxycarbonylgroepen voorgesteld door de formule 33, acylalkylgroepen zoals acetylmethyl, propionylmethyl en dergelijke, aminoalkylgroe-pen, zoals aminomethyl, aminoethyl en dergelijke, N-alkyΙ-ΒΟ aminoalkylgroepen zoals N-methylaminomethy1, N-methylamino- ethyl en dergelijke, Ν,Ν-dialkylaminoalkylgroepen zoals N,N-dimethylaminomethyl, Ν,Ν-dimethylaminoethyl en dergelijke, hydroxyalkylgroepen, zoals hydroxymethyl, hydroxyethyl en dergelijke, hydroxyiminoalkylgroepen zoals hydroxyiminomethyl, 35 hydroxyiminoethyl en dergelijke, alkoxyalkylgroepen zoals methoxymethyl, raethoxyethyl, ethoxymethyl, ethoxyethyl en der-gelijke', carboxyalkylgroepen zoals carboxymethyl, carboxyethyl 83 ü3 9 5 5The substituents for the various groups mentioned above include halogen atoms, alkyl-20 groups, aralkyl groups, aryl groups, alkenyl groups, hydroxy groups, oxo groups, alkoxy groups, alkylthio groups, the nitro group, cyano group, amino group, acyl groups, acyloxy groups, the carboxyl group, carbamyl group, sulfo group , sulfa-myl group, alkylamino groups represented by -NH-alkyl, dialkylamino groups represented by formula 49, acyl amino groups represented by -NH-acyl, alkoxycarbonyl groups represented by formula 33, acylalkyl groups such as acetylmethyl, propionylmethyl and the like, aminoalkyl groups such as aminomethyl, aminoethyl and the like, N-alkyΙ-ΒΟ aminoalkyl groups such as N-methylaminomethyl, N-methylaminoethyl and the like, Ν, dial-dialkylaminoalkyl groups such as N, N-dimethylaminomethyl, Ν, Ν-dimethylaminoethyl and the like, hydroxyalkyl groups such as hydroxymethyl, hydroxyethyl and the like, hydroxyiminoalkyl groups such as hydroxyiminomethyl, hydroxyi minoethyl and the like, alkoxyalkyl groups such as methoxymethyl, raethoxyethyl, ethoxymethyl, ethoxyethyl and the like, carboxyalkyl groups such as carboxymethyl, carboxyethyl 83 9 5 5

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

t 3 -lien dergelijke, alkoxycarbonylalkylgroepen zoals methoxy-carbonylmethyl, methoxycarbonylethyl, ethoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylethyl en dergelijke, aralkyloxycarbonylalkyl-groepen zoals benzyloxycarbonylmethy1, benzyloxycarbonyl-5 ethyl en dergelijke, sulfoalkylgroepen, zoals sulfomethyl, sulfoethyl en dergelijke, sulfamylalkylgroepen zoals sulfa-mylmethyl, sulfamylethyl en dergelijke, oarbamylalkylgroepen zoals carbamylmethy1, carbamylethyl en dergelijke, carbamyl-alkenylgroepen zoals carbamylallyl en dergelijke, N-hydroxy-10 carbamylalkylgroepen zoals N-hydroxycarbamylmethyl, N-hydroxy- carbamylethyl en dergelijke, een groep van de formule 64, waarin R^ een lagere alkylrest etc. voorstelt. De bovenge-noemde verschillende groepen Rg_^g kunnen gesubstitueerd zijn door ten minste één van de bovengenoemde substituenten. Onder 15 de bovengenoemde substituenten kunnen de hydroxylgroep, de aminogroep en de carbonylgroep beschermd zijn door een geschikte beschermende groep, die gewoonlijk beschikbaar is in de techniek. Onder de hydroxylbeschermende groepen vallen alle hydroxylbeschermende groepen, die gewoonlijk gebruikt kunnen 20 worden, zoals gemakkelijk verwijderbare acylgroepen, bijvoor beeld benzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-broom-benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl> 3,4-dimethoxy-benzyloxycarbonyl, 4-(fenylazo)benzyloxycarbonyl, 4-(4-methoxy-fenylazo)benzyloxycarbonyl, tert.-butoxycarbony1, 1,1-dimethy1-25 propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, difenylmethoxycarbonyl, (^) 2,2,2-trichloorethoxycarbonyl, 2,2,2-tribroomethoxycarbonyl, 2-furfuryloxycarbonyl, 1-adamantyloxycarbonyl, 1-cyclopropy1-ethoxycarbonyl, 8-chinolyloxycarbonyl, formyl, acetyl, chloor-acetyl, benzoyl, trifluoracetyl en dergelijke; alkylsulfonyΙ-ΙΟ groepen, bijvoorbeeld methaansulfonyl, ethaansulfonyl en der gelijke; arylsulfonylgroepen, bijvoorbeeld fenylsulfonyl, tolu-eensulfonyl en dergelijke; benzylgroep; difenylmethylgroep; tritylgroep; methoxymethylgroep; tetrahydropyranylgroep; tetra-hydrofuranylgroep; 2-nitrofenylthiogroep; 2,4-dinitrofenylthio-35 groep; en dergelijke.3-such, alkoxycarbonylalkyl groups such as methoxycarbonylmethyl, methoxycarbonylethyl, ethoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylethyl and the like, aralkyloxycarbonylalkyl groups such as benzyloxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonyl-5-ethyl, sulfoethyl, sulfethyl, sulfylethyl, such as sulfomethyl such carbamylalkyl groups such as carbamylmethyl, carbamylethyl and the like, carbamylalkenyl groups such as carbamylallyl and the like, N-hydroxy-10 carbamylalkyl groups such as N-hydroxycarbamylmethyl, N-hydroxycarbamylethyl and the like, a group of the formula 64 wherein R 1 has a lower alkyl radical etc. The above-mentioned different groups Rg-g may be substituted by at least one of the above substituents. Among the above substituents, the hydroxyl group, the amino group and the carbonyl group may be protected by a suitable protecting group, which is usually available in the art. The hydroxyl protecting groups include all the hydroxyl protecting groups, which can usually be used, such as easily removable acyl groups, eg benzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-bromobenzzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl> 3,4-dimethoxy-benzyloxycarbonyl, 4- ( phenylazo) benzyloxycarbonyl, 4- (4-methoxy-phenylazo) benzyloxycarbonyl, tert.-butoxycarbony1, 1,1-dimethyl-25 propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, (^) 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2,2,2- tribromoethoxycarbonyl, 2-furfuryloxycarbonyl, 1-adamantyloxycarbonyl, 1-cyclopropyl-ethoxycarbonyl, 8-quinolyloxycarbonyl, formyl, acetyl, chloroacetyl, benzoyl, trifluoroacetyl and the like; alkyl sulfonyl groups, for example, methanesulfonyl, ethanesulfonyl and the like; arylsulfonyl groups, for example phenylsulfonyl, toluene sulfonyl and the like; benzyl group; diphenylmethyl group; trityl group; methoxymethyl group; tetrahydropyranyl group; tetrahydrofuranyl group; 2-nitrophenylthio group; 2,4-dinitrophenylthio-35 group; and such.

Bovendien vallen onder de amino- 8303955In addition, it falls under amino-8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

t - 12 - beschermende groepen alle gewoonlijk gebruikte aminobescher-mende groepen zoals gemakkelijk verwijderbare acylgroepen bijvoorbeeld 2,2,2-trichloorethoxycarbonyl, 2,2,2-tribroomethoxy-carbonyl, benzyloxycarbony1, p-tolueensulfonyl, 4-nitro-5 benzyloxycarbonyl, 2-broombenzyloxycarbonyl, acetyl, (mono-, di-. tri)-chlooracetyl, trifluoracetyl, formyl, tert.-amyloxy-carbonyl, tert.-butoxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(fenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4-(4-methoxyfenylazo)benzyloxycarbonyl, pyridine-1-oxyde-10 2-yl-methoxycarbonyl, 2-furyloxycarbonyl, difenylmethoxy- carbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, 1- cyclopropylethoxycarbonyl, ftaloyl, succinyl, 1-adamantyl-oxycarbonyl, 8-chinolyloxycarbonyl en dergelijke; verder gemakkelijk verwijderbare groepen bijvoorbeeld trityl, 15 o-nitrofenylsulfonyl, 2,4-dinitrofenylthio, 2-hydroxybenzyli- deen, 2-hydroxy-5-chloorbenzylideen, 2-hydroxy 1-naftyl-methyleen, 3-hydroxy 4-pyridylmethyleen, 1-methoxycarbonyl 2- propylideen, 1-ethoxycarbonyl 2-propylideen, 3-ethoxycarbonyl-2-butylideen, 1-acetyl 2-propylideen, 1-benzoyl 2-propylideen, 20 1-/ N— (2—methoxyfenyl)carbamyl_/-2-propylideen, 1-/ N-(4- methoxyfenyl)carbamyl_/-2-propylideen, 2-ethoxycarbonylcyclo-hexylideen, 2-ethoxycarbonylcyclopentylideen, 2-acetylcyclo-hexylideen, 3,3-dimethyl 5-oxocyclohexylideen, 4-nitrofurfury-lideen en dergelijke; di- of tri-alkylsilylgroep; en derge-25 lijke. Dan vallen onder de carboxylbeschermende groepen alle gewoonlijk gebruikte carbonylbeschermende groepen en er zijn gevallen, waarin de carboxylgroep beschermd wordt door een dergelijke groep, zoals methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert.-butyl, n-butyl, benzyl, difenylmethyl, trilyl, 4-nitro-30 benzyl, 4-methoxybenzyl, benzoylmethyl, acetylmethyl, 4-nitro- benzoylmethyl, p-broombenzoylmethy1, 4-methaansulfonylbenzoyl-methyl, ftalimidomethyl, 2,2,2-trichloorethyl, 1,1-dimethyl-2-propenyl, 1,1-dimethylpropy1, acetoxymethyl, propionyloxy-methyl, pivaloyloxymethyl, 3-methyl 3-butynyl, succinimido-35 methyl, 1-cyclopropylethyl, methylthiomethyl, fenylthiomethy1, dimethylaminomethyl, chinoline-l-oxyde-2-ylmethyl, pyridine-1-oxyde-2-ylmethyl, bis(p-methoxyfenyl)methyl en dergelijke, 8303955protecting groups all commonly used amino protecting groups such as easily removable acyl groups e.g. 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2,2,2-tribromoethoxy-carbonyl, benzyloxycarbony1, p-toluenesulfonyl, 4-nitro-5-benzyloxycarbonyl, 2 bromobenzzyloxycarbonyl, acetyl, (mono-, di-tri) -chloroacetyl, trifluoroacetyl, formyl, tert-amyloxy-carbonyl, tert-butoxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4- (phenylazo) -benzyloxycarbonyl 4- (4-methoxyphenylazo) benzyloxycarbonyl, pyridin-1-oxide-10 2-yl-methoxycarbonyl, 2-furyloxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, 1-cyclopropylethoxycarbonyl, phthaloyl, succinyl, 1-adamant oxycarbonyl, 8-quinolyloxycarbonyl and the like; further readily removable groups, for example, trityl, 15-nitrophenylsulfonyl, 2,4-dinitrophenylthio, 2-hydroxybenzylidene, 2-hydroxy-5-chlorobenzylidene, 2-hydroxy 1-naphthylmethylene, 3-hydroxy 4-pyridylmethylene, 1- methoxycarbonyl 2-propylidene, 1-ethoxycarbonyl 2-propylidene, 3-ethoxycarbonyl-2-butylidene, 1-acetyl 2-propylidene, 1-benzoyl 2-propylidene, 20 1- / N - (2-methoxyphenyl) carbamyl / 2- propylidene, 1- / N- (4-methoxyphenyl) carbamyl-2-propylidene, 2-ethoxycarbonylcyclohexylidene, 2-ethoxycarbonylcyclopentylidene, 2-acetylcyclohexylidene, 3,3-dimethyl 5-oxocyclohexylidene, 4-nitrofurfurylidene and of such; di- or tri-alkylsilyl group; and the like. Then the carboxyl protecting groups include all commonly used carbonyl protecting groups and there are cases where the carboxyl group is protected by such a group as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-butyl, benzyl, diphenylmethyl, trilyl, 4-nitro-30 benzyl, 4-methoxybenzyl, benzoylmethyl, acetylmethyl, 4-nitro-benzoylmethyl, p-bromobenzoylmethyl1,4-methanesulfonylbenzoyl-methyl, phthalimidomethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 1,1-dimethyl-2 -propenyl, 1,1-dimethylpropy1, acetoxymethyl, propionyloxy-methyl, pivaloyloxymethyl, 3-methyl 3-butynyl, succinimido-35 methyl, 1-cyclopropylethyl, methylthiomethyl, phenylthiomethyl, dimethylaminomethyl, quinoline-1-oxide, 2-ylmethyl 1-oxide-2-ylmethyl, bis (p-methoxyphenyl) methyl and the like, 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

- 12a- / r waarin de carboxylgroep beschermd is door een niet-metaal-verbinding, zoals titaantetrachloride, en waarin de carboxylgroep beschermd is door een silylgroep zoals dimethylchloor-silan zoals beschreven in de Japanse octrooiaanvrage no.12a / r in which the carboxyl group is protected by a non-metal compound, such as titanium tetrachloride, and in which the carboxyl group is protected by a silyl group such as dimethylchlorosilane as described in Japanese patent application no.

5 7073/71 en de Nederlandse octrooiaanvrage 71.05259.5 7073/71 and Dutch patent application 71.05259.

Rj- stelt een waterstofatoom voor of een al of niet beschermde aminogroep, -en dergelijke amino-beschermende groepen omvatten vele groepen, die men gewoonlijk gebruikt op het gebied van de penicillines en cefalo-10 sporines, specifiek al de aminobeschermende groepen, die hierboven genoemd zijn voor · A stelt een groep voor van de fromule -CEL- of een groep van de formule 21, waarin R een waterstofatoom, een al of niet gesubstitueerd alkyl, alkenyl, 15 alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aralkyl, aryl, hetero cyclische groep of een hydroxylbeschermende groep, of een groep van de formule 22 (waarin elk van de groepen R^g en die gelijk of verschillend kunnen zijn, een hydroxyl, alkyl, aralkyl, aryl, alkoxy, aralkyloxy of aryloxygroep is) en de 20 binding betekent dat de verbinding een syn-isomeer of een anti-isomeer of een mengsel ervan kan zijn. De genoemde hydroxylbeschermende groep omvat de hydroxylbeschermende groepen genoemd voor R£. Bovendien kunnen de bovengenoemde verschillende groepen voor R. _ gesubstitueerd zijn door ten min- lo 25 ste één substituent gekozen uit halogeenatomen, de oxogroep, O cyaangroep, hydroxylgroep, alkoxygroepen, aminogroep, alkyl- aminogroepen, dialkylaminogroepen, heterocyclische groepen en groepen van de formules 65-67 waarin dezelfde betekenis heeft als hierboven gedefinieerd en elk van de groepen R25-27' 30 die gelijk of verschillend kunnen zijn, een waterstofatoom, een alkylgroep, een aralkylgroep of een arylgroep voorstellen. Onder deze substituenten kunnen de hydroxylgroep, de aminogroep, en de carboxylgroep beschermd zijn respectievelijk door de carboxylbeschermende groep en de aminobeschermende 35 groep genoemd voor R£ en de carboxylbeschermende groep ge noemd voor R^.Rj represents a hydrogen atom or an amino group protected or unprotected, and such amino protecting groups include many groups commonly used in the field of the penicillins and cephalo-10 sporines, specifically all of the amino protecting groups mentioned above for A represents a group of the fromule -CEL- or a group of the formula 21, wherein R is a hydrogen atom, an unsubstituted or substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aralkyl, aryl, heterocyclic group or a hydroxyl protecting group, or a group of the formula (wherein each of the groups Rg and which may be the same or different is a hydroxyl, alkyl, aralkyl, aryl, alkoxy, aralkyloxy or aryloxy group) and the bond means that the compound may be a syn isomer or an anti isomer or a mixture thereof. The said hydroxyl protecting group includes the hydroxyl protecting groups mentioned for R1. In addition, the above different groups for R 1 may be substituted by at least one substituent selected from halogen atoms, the oxo group, O cyano group, hydroxyl group, alkoxy groups, amino group, alkyl amino groups, dialkylamino groups, heterocyclic groups and groups of the formulas 65-67 wherein has the same meaning as defined above and any of the groups R25-27 '30 which may be the same or different represent a hydrogen atom, an alkyl group, an aralkyl group or an aryl group. Among these substituents, the hydroxyl group, the amino group, and the carboxyl group may be protected by the carboxyl protecting group and the amino protecting group designated for R 1 and the carboxyl protecting group designated for R 1, respectively.

83039558303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

v.v.

VV

- 13 -- 13 -

De oximmen van de formule 21 zijn onder andere syn- en anti-isomeren en mengsels ervan.The oximes of the formula 21 include syn and anti isomers and mixtures thereof.

Onder de formule 68 vallen tauto-meren, zoals weergegeven in schema A, waarin een al of niet 5 beschermde aminogroep is, en dergelijke tautomeren worden mede door deze uitvinding omvat, waarbij R4 en R,_ dezelfde betekenissen hebben als hierboven gedefinieerd-en R,-a een al of niet beschermde iminogroep voorstelt. In deze formules omvat de iminobeschermende groep voor R^a die groepen, die gebruikt wor-10 den op het gebied van de penicillines en cefalosporines, en specifiek dezelfde groepen als de monovalente groepen onder de aminobeschermende groepen die hierboven genoemd zijn voor Θ vFormula 68 includes tautomers, as shown in Scheme A, in which a protected or unprotected amino group is included, and such tautomers are also included in this invention, wherein R 4 and R 1 have the same meanings as defined above and R , -a represents an optionally protected imino group. In these formulas, the imino protecting group for Rα includes those groups used in the penicillins and cephalosporins field, and specifically the same groups as the monovalent groups among the amino protecting groups mentioned above for Θ v

Wanneer de -CH2R2_groep in de for- 15 mule 1 een groep is van de formule 69 of 70, waarin R^, R^q, R^ en R de eerder gegeven betekenissen hebben, zijn er tautomeren zoals aangegeven in schema B en C, waarin Rg en R^q waterstofatomen zijn, en deze tautomeren vallen ook onder de uitvinding.When the -CH2R2_group in formula 1 is a group of formula 69 or 70, where R ^, R ^ q, R ^ and R have the meanings given previously, there are tautomers as shown in schemes B and C, wherein Rg and Rg are hydrogen atoms, and these tautomers are also included in the invention.

20 De zouten van de formule 1 omvatten zouten aan de basische groep en de zuurgroep, die welbekend zijn op het gebied van de penicillines en cefalosporines. De zouten aan de basische groep omvatten zouten met minerale zuren zoals zoutzuur, salpeterzuur, zwavelzuur en dergelijke; 25 zouten met organische carbonzuren, zoals oxaalzuur, bamsteen- \ ; zuur, mierenzuur, trichloorazijnzuur, trifluorazijnzuur en dergelijke; en zouten met zwavelzuren zoals methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, benzeensulfonzuur, tolueen 2-sulfonzuur, tolueen 4-sulfonzuur, mesityleensulfonzuur (2,4,6-trimethyl-30 benzeensulfonzuur), naftaleen 1-sulfonzuur, naftaleen 2-sul- fonzuur, fenylmethaansulfonzuur, benzeen 1,3-disulfonzuur, tolueen 3,5-disulfonzuur, naftaleen 1,5-disulfonzuur, naftaleen 2,6-disulfonzuur, naftaleen 2,7-disulfonzuur, benzeen-1,3,5-trisulfonzuur, benzeen 1,2,4-trisulfonzuur, naftaleen 35 1,3,5-trisulfonzuur en dergelijke. De zouten aan de zuur groep omvatten zouten met alkalimetalen, zoals met natrium, 8303955The salts of formula 1 include salts to the basic group and the acid group, which are well known in the art of the penicillins and cephalosporins. The basic group salts include salts with mineral acids such as hydrochloric, nitric, sulfuric and the like; Salts with organic carboxylic acids, such as oxalic acid, hamstone; acid, formic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid and the like; and salts with sulfuric acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluene 2-sulfonic acid, toluene 4-sulfonic acid, mesitylene sulfonic acid (2,4,6-trimethyl-30 benzenesulfonic acid), naphthalene 1-sulfonic acid, naphthalene 2-sulfonic acid, phenylmethanesulfonic acid, benzene 1,3-disulfonic acid, toluene 3,5-disulfonic acid, naphthalene 1,5-disulfonic acid, naphthalene 2,6-disulfonic acid, naphthalene 2,7-disulfonic acid, benzene-1,3,5-trisulfonic acid, benzene 1,2,4 trisulfonic acid, naphthalene 1,3,5,5-trisulfonic acid and the like. The salts on the acid group include salts with alkali metals, such as with sodium, 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

JJ

- 14 - t kalium en dergelijke; zouten met aardalkalimetalen, zoals calcium, magnesium en dergelijke; ammoniumzouten; en zouten met stikstofbevattende organische basen, zoals procaine, dibenzylamine, N-benzyl β-fenethylamine, 1-efenamine, 5 Ν,Ν-dibenzylethyleendiamine, triethylamine, trimethylamine, tributylamine, pyridine, Ν,Ν-dimethylaminiline, N-methyl-piperidine, N-methylmorfoline, diethylamine, dicyclohexyl-amine en dergelijke.- 14 - t potassium and the like; salts with alkaline earth metals, such as calcium, magnesium and the like; ammonium salts; and salts with nitrogen-containing organic bases, such as procaine, dibenzylamine, N-benzyl β-phenethylamine, 1-ephenamine, 5 Ν, Ν-dibenzylethylenediamine, triethylamine, trimethylamine, tributylamine, pyridine, Ν, Ν-dimethylaminiline, N-methyl N-methylmorpholine, diethylamine, dicyclohexylamine and the like.

Deze uitvinding omvat ook alle op- 10 tische isomeren en de racemische verbindingen van cefalospo- rines van de formule 1 en hun zouten en ook alle kristalvormen en hydraten van de genoemde verbindingen. Meer specifiek zijn voorkeursvoorbeelden van de verbindingen voorgesteld door de formule 1 oximmen, waarin A een groep is van de formule 21, 15 in het bijzonder syn-isomeren ervan, waarin R^g bij voorkeur een alkylgroep is, in het bijzonder methyl, ethyl of een gesubstitueerde alkylgroep, in het bijtonder -CH^COOR^ of van de formule 71 (waarin R^ dezelfde betekenis heeft als hierboven gedefinieerd).This invention also includes all optical isomers and the racemic compounds of cephalosporins of the formula 1 and their salts, and also all crystal forms and hydrates of said compounds. More specifically, preferred examples of the compounds represented by the formula 1 are oximes, wherein A is a group of the formula 21, especially its syn isomers, wherein R 1 is preferably an alkyl group, especially methyl, ethyl or a substituted alkyl group, especially -CH 2 COOR 2 or of the formula 71 (wherein R 2 has the same meaning as defined above).

20 Voorkeursvoorbeelden van R£ zijn groepen van de formule 23, waarin R^ een waterstofatoom, een al of niet gesubstitueerde alkylgroep of een groep van de formule 27 (waarin R„- en R._ dezelfde betekenissen hebben als 16 17 eerder gegeven); groepen van de formule 24, waarin elk van de 25 groepen R , die gelijk of verschillend kunnen zijn, een wa- /*•9 terstofatoom voorstellen of een alkylgroep; groepen van de formule 25, waarin elk van de groepen r^q_^2' die gelijk of verschillend kunnen zijn, een waterstofatoom, een halogeen- atoom of een alkylgroep voorstellen; en groepen van de formule * 30 26, waarin elk van de substituenten R^ die gelijk of ver schillend kunnen zijn, een waterstofatoom of een alkylgroep voorstellen.Preferred examples of R 2 are groups of the formula 23, wherein R 1 is a hydrogen atom, an unsubstituted or substituted alkyl group or a group of the formula 27 (wherein R 1 and R have the same meanings as given previously); groups of the formula 24, wherein each of the 25 groups R, which may be the same or different, represent a hydrogen atom or an alkyl group; groups of the formula 25, wherein each of the groups r ^ q_ ^ 2 'which may be the same or different represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group; and groups of the formula * 26 wherein each of the substituents R 2 which may be the same or different represent a hydrogen atom or an alkyl group.

Vervolgens zullen farmacologische effecten worden getoond van sommige typische verbindingen voor-35 gesteld door de formule 1.Next, pharmacological effects of some typical compounds represented by the formula 1 will be shown.

1) Antibacteriële activiteit (Tabel A) 83 Ü 3 9 5 51) Antibacterial activity (Table A) 83 Ü 3 9 5 5

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

Η - 15 -Η - 15 -

Volgens de standaardmethode van Japan Society of Chemotherapy / "Chemotherapy”, deel 23, blz. 1-2 (1975) / ent men een bacteriële oplossing, verkregen door cultiveren in hartinfusiebouillon (vervaardigd door 5 Eiken Kagaku) bij 37°C gedurende 20 uur op een hartinfusie- agar, dat een geneesmiddel bevat en gecultiveerd bij 37°C gedurende 20 uur, waarna men de groei van-de bacteriën waarneemt, om de minimale concentratie te bepalen, waarbij de groei van de bacteriën wordt geïnhibeerd als MIC (^ig/ml) . De 10 hoeveelheid van de geënte bacteriën is 10^ cellen per plaat 6 (10 cellen per ml). De MIC waarden van de volgende proef-verbindingen zijn als getoond in tabel A: ^ (A) trifluorazijnzuurzout van 7-/ 2-(2- aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyiminoacetamido / 3-{ / 1-15 (2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_7methyl } A3-cefem- 4-carbonzuur, (B) trifluorazijnzuurzout van 7-/ 2—(2— aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyiminoacetamido_/ 3-{ / 1—(4— methyl 2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) /methyl } Δ3- 20 cefem 4-carbonzuur, (C) trifluorazijnzuurzout van 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyiminoacetamido_/ 3-{ / 1—(4— ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_7methyl} Δ3-cefem 4-carbonzuur, 25 (D) trifluorazijnzuurzout van 7-/ 2-(2- aminothiazol-4-yl) 2-(syn) -methoxyiminoacetamido / 3—{_/1 — (4-isopropyl 2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_/methyl}-Δ3-cefem 4-carbonzuur, (E) trifluorazijnzuurzout van 7-/ 2—(2— 30 aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyiminoacetamido_/ 3-{ / 1-(4- dimethylamino 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) /methyl}-Δ3-cefem 4-carbonzuur, (F) 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)- carboxymethoxyiminoacetamido^/ 3-{ / 1-(2,3-dioxo 1,2,3,4- 35 tetrahydropyrazinyl_/methyl}A3-ce'f em 4-carbonzuur, (G) trifluorazijnzuurzout van 7-/ 2-(2- 8303955According to the standard method of Japan Society of Chemotherapy / "Chemotherapy", Vol. 23, pp. 1-2 (1975), a bacterial solution obtained by cultivation in heart infusion broth (manufactured by 5 Oak Kagaku) at 37 ° C for 20 hours is inoculated. on a cardiac infusion agar containing a drug and cultivated at 37 ° C for 20 hours after which the growth of the bacteria is observed to determine the minimum concentration inhibiting the growth of the bacteria as MIC (ig / ml) The amount of the inoculated bacteria is 10 ^ cells per plate 6 (10 cells per ml) The MIC values of the following test compounds are as shown in Table A: ^ (A) trifluoroacetic acid salt of 7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) 2- (syn) -methoxyiminoacetamido / 3- {/ 1-15 (2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) 7methyl} A3-cephem-4- carboxylic acid, (B) trifluoroacetic acid salt of 7- / 2— (2-aminothiazol-4-yl) 2- (syn) -methoxyiminoacetamido / 3- {/ 1— (4-methyl 2,3-dioxo-1,2,3 , 4-tetrahydropyrazinyl) / methyl} Δ3-20 cefem 4-carboxylic acid, (C) trifluoroacetic acid salt of 7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) 2- (syn) -methoxyiminoacetamido_ / 3- {/ 1— (4-ethyl 2,3) -dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) _7methyl} Δ3-cephem 4-carboxylic acid, 25 (D) trifluoroacetic acid salt of 7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) 2- (syn) -methoxyiminoacetamido / 3 - {_ / 1 - (4-isopropyl 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) _ / methyl} -Δ3-cephem 4-carboxylic acid, (E) trifluoroacetic acid salt of 7- / 2— (2 - 30 aminothiazol-4-yl) 2- (syn) -methoxyiminoacetamido / 3- {/ 1- (4-dimethylamino 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) / methyl} -Δ3-cephem 4- carboxylic acid, (F) 7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) 2- (syn) - carboxymethoxyiminoacetamido ^ / 3- {/ 1- (2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl_) / methyl} A3-ce'f em 4-carboxylic acid, (G) trifluoroacetic acid salt of 7- / 2- (2- 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

JJ

/ - 16 - aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-carboxymethoxyiminoacetamido 7 3-{/ l-(4-methyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) 7-methyl} Δ3-cefem 4-carbonzuur, (H) trifluorazijnzuurzout van 7-/~2-(2-ami- 5 nothiazol-4-yl) 2-(syn) -carboxymethoxyiminoacetamido / 3- {/ 1-(4-ethyl 2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrazinyl) /-methyl} Δ3-cefem 4-carbonzuur, (I) trifluorazijnzuurzout van 7-/ 2- (2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-carboxymethoxyiminoacetamido_/- 10 3-{ / l-(4-dimethylamino 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyra zinyl) _7methyl} Δ3-cefem 4-carbonzuur, (J) trifluorazijnzuurzout van 7-/ 2- 9(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyiminoacetamido_7 3-{ / 1- (2-oxo-1,2-dihydropyrazinyl)_/methyl} Δ3-cefem 4-carbonzuur, 15 (K) trifluorazijnzuurzout van 7-/ 2-(2- aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyiminoacetamido / 3-{ / 1-(3,6-dioxo l,2,3,6-tetrahydropyridazinyl)_/methyl} Δ3-cefem- 4-carbonzuur, (L) Mierenzuurzout van 7-/ 2-(2-amino- 20 thiazol-4-yl) 2-(syn)-carboxymethoxyiminoacetamido / 3-{ / 1- (3,6-dioxo 1,2,3,6-tetrahydropyridazinyl) 7methyl} Δ3-cefem 4-carbonzuur, (M) trifluorazijnzuurzout van 7-/ 2-(2- aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyiminoacetamido 7—3—{ / 1-25 (3-methyl-6-oxo-l,6-dihydropyridazinyl)_7methyl} Δ3-cefem 4-carbonzuur en (N) Mierenzuurzout van 7-/ 2-(2-aminothia- zol-4-yl) 2-(syn)-carboxymethoxyiminoacetamido 7 3-{ / 1-(3-30 methyl 6-oxo 1,6-dihydropyridazinyl) 7methyl} Δ3-cefem 4-car bonzuur./ - 16 - aminothiazol-4-yl) 2- (syn) -carboxymethoxyiminoacetamido 7 3 - {/ 1- (4-methyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) 7-methyl} Δ3-cephem 4-carboxylic acid, (H) trifluoroacetic acid salt of 7- / ~ 2- (2-aminothiazol-4-yl) 2- (syn) -carboxymethoxyiminoacetamido / 3- {/ 1- (4-ethyl-2,3-dioxo) -1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) / -methyl} Δ3-cephem 4-carboxylic acid, (I) trifluoroacetic acid salt of 7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) 2- (syn) -carboxymethoxyiminoacetamido _ / - 10 3- {/ 1- (4-dimethylamino 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) _7methyl} Δ3-cephem 4-carboxylic acid, (J) trifluoroacetic acid salt of 7- / 2- 9 (2- aminothiazol-4-yl) 2- (syn) -methoxyiminoacetamido_7 3- {/ 1- (2-oxo-1,2-dihydropyrazinyl) _ / methyl} Δ3-cephem 4-carboxylic acid, 15 (K) trifluoroacetic acid salt of 7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) 2- (syn) -methoxyiminoacetamido / 3- {/ 1- (3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazinyl) _ / methyl} Δ3-cephem-4 -carboxylic acid, (L) Formic acid salt of 7- / 2- (2-amino-thiazol-4-yl) 2- (syn) -carboxymethoxyiminoacetamido / 3- {/ 1- (3,6-diox o 1,2,3,6-tetrahydropyridazinyl) 7methyl} Δ3-cephem 4-carboxylic acid, (M) trifluoroacetic acid salt of 7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) 2- (syn) -methoxyiminoacetamido 7—3— {/ 1-25 (3-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazinyl) _7methyl} Δ3-cephem 4-carboxylic acid and (N) Formic acid salt of 7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) 2- (syn) -carboxymethoxyiminoacetamido 7 3- {/ 1- (3-30 methyl 6-oxo 1,6-dihydropyridazinyl) 7methyl} Δ3-cephem 4-carboxylic acid.

83039558303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

VV

- 17 — 't-λ «Τι 03 00 g .H cn i-H ro rH rH cn r* r** S* »s p. *s | | r f' s s o |- 17 - 't-λ «Τι 03 00 g .H cn i-H ro rH rH cn r * r ** S *» s p. * s | | r f's s o |

Dl ooo oooooo a. va vii vil va «Ti V0 CJ iHiHCN{Nfn^(HrHrHi-lininDl ooo oooooo a. Va vii vil va «Ti V0 CJ iHiHCN {Nfn ^ (HrHrHi-linin

Hi H »* *s «» ·> i' «s N «s p rs arsHi H »* * s« »·> i '« s N «s p rs ars

S OOOOOOOOOOiHCNS OOOOOOOOOOiHCN

va va va vil va vb vb rHva va va vil va vb vb rH

vo - invo - in

rHi-HCNiHCNa—liHiHiHiHintNrHi-HCNiHCNa-liHiHiHiHintN

111 aaasppPaspptsasasas111 aaasppPaspptsasasas

OOOOOOOOOOr—IVOOOOOOOOOOOr — IVO

VB VB VB VII VB VB VB VBVB VB VB VII VB VB VB VB

10 i—I IN «NiHCNtHrHrHiHr-iin10 i-1 IN NiHCNtHrHrHiHr-iin

OOOOOOOOOOi—IOOOOOOOOOOO — I

VI VB VB VB va VB VBVI VB VB VB from VB VB

03 03 t—BrHiHiOCNi—liHrHrHr-ΙΓ** ft| ► p SPSSPPSPpl 3 0000000000003 03 t — BrHiHiOCNi — liHrHrHr-ΙΓ ** ft | ► p SPSSPPSPpl 3 00000000000

4J__VB VB VB VB VB VB VB VB4J__VB VB VB VB VB VB VB VB

0) 10 00 4J iH H rl a—I i—I a—I r—I H r—I 1Π Γ** 1-1 Ë3 ►SPPPPPPSPpj0) 10 00 4J iH H rl a — I i — I a — I r — I H r — I 1Π Γ ** 1-1 Ë3 ►SPPPPPPSPpj

> OOOOOOOOOrHO> OOOOOOOOOrHO

•H VB VB VB VU VB VB VB VB VB• H VB VB VB VU VB VB VB VB VB

-U —-----!-------- O 03 <33 10 fO rHrHi—IrHi'li—IrHiHCNflin Q s ^ p ^ a> p p P p s p |-U —-----! -------- O 03 <33 10 fO rHrHi — IrHi'li — IrHiHCNflin Q s ^ p ^ a> p p P p s p |

OOOOO. OOOOOtHOOOOO. OOOOOtH

tH VB VI VB VB VB VB VBtH VB VI VB VB VB VB VB

O «U------------- Λ ·Η 10 00 ΙΛO «U ------------- Λ · Η 10 00 ΙΛ

H I—Ιι—Ιι-Ηι—Ir—IrH i—lr-l«—lint^fNH I — Ιι — Ιι-Ηι — Ir — IrH I — lr-l «—lint ^ fN

• <J) O NPPPPPPP^PPP• <J) O NPPPPPPP ^ PPP

+1 O O O O O OOO O rH O VO+1 O O O O O OOO O rH O VO

o VB VB VI VB VB VI VI VB VB .o VB VB VI VB VB VI VI VB VB.

rf--------------Srf -------------- S

Λ vo c nC vo c n

-r-l r—IrHrHrHCNr—IrHrHr—ICNU3 «W-r-1 r — IrHrHrHCNr — IrHrHr — ICNU3 «W

4-i OQ pppppppppps tn O4-i OQ pppppppppps tn O

C OOOOOOOOOOi—l«N t»0) f£ VB VB VB VB VB VI VB VI Ό ü C «C OOOOOOOOOOi — l «N t» 0) f £ VB VB VB VB VB VI VB VI Ό ü C «

----------------3 <U---------------- 3 <U

03 2 H03 2 H

i—I i—I rH a—I r—I r—I f—I r-H rH rH O*) ΙΟ QJ QJi — I i — I rH a — I r — I r — I f — I r-H rH rH O *) ΙΟ QJ QJ

rij - S-l o OOOOOOOOOOOCN £ —N va VI VB VB VB VI va va V8 VB rH 3 0row - S-l o OOOOOOOOOOOCN £ —N va VI VB VB VB VI va va V8 VB rH 3 0

•OH•OH

" -----------:----o ft"-----------: ---- o ft

« H I" HI

/ «N VO rH -K CD iiö/ «N VO rH -K CD iiö

O' / O rH * CO VO rH rH 10 rH WCO '/ O rH * CO VO rH rH 10 rH WC

Cl νη·«5*τΓιΗΡ«Νι—lr*»r^<Tl «OHCl νη · «5 * τΓιΗΡ« Νι — lr * »r ^ <Tl« OH

S IIIIMIIZIZ 5¾ c/ >a>aX3:nE-iE^azo na *H { rH tnS IIIIMIIZIZ 5¾ c /> a> aX3: nE-iE ^ azo na * H {rH tn

•P / -HO• P / -HO

S/ WW O rj >/ -. <υ o ω c e w «e Ti & I * «tj <ti (0 <D <D -H -H ÜJ -H W 0 ai / 1*3 <Ό ·Η *H *H O O ·Η rH ·Η ·Η O b nS / WW O rj> / -. <υ o ω cew «e Ti & I *« tj <ti (0 <D <D -H -H ÜJ -HW 0 ai / 1 * 3 <Ό · Η * H * HOO · Η rH · Η · Η O adj

XI CCCWOIC-HShOCXI CCCWOIC-HShOC

Η«ΟΟΟΦ<1)ΓΟΛί0Π·Η * * /“SEHgggOODiflJ D3PD3 *Η «ΟΟΟΦ <1) ΓΟΛί0Π · Η * * /“ SEHgggOODiflJ D3PD3 *

ƒ g 3D3!hI-iV4>-IiH(UDƒ g 3D3! hI-iV4> -IiH (UD

111 ·Η ·Η <U <D <U <0 Π3 O Ή 3 U U111 · Η · Η <U <D <U <0 Π3 O Ή 3 U U

-H rH rH C C C g g s g > 4-1 <u / G O O 0< O. Q. ro <0 o o ......-H rH rH C C C g g s g> 4-1 <u / G O O 0 <O. Q. ro <0 o o ......

D3 • ••HHOOO·*·*·D3 • •• HHOOO · * · * ·

Li ·ιΗιΗγΗ<1)<1)>-ι^^·Η£Π /oww^^^vncoftcuftOft 8303955Li · ιΗιΗγΗ <1) <1)> - ι ^^ · Η £ Π / oww ^^^ vncoftcuftOft 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

- 18 - ' σ» οο I—t OJ CO Η H r—! rH rS ["· ooo o o o o o o vu va vu vu va va tn —------------ '—i oo oo O rH ίΊ <N <N (N fN p' ^ SI K ft | | h A «« n a A | ” OOO oooooo " va > ·--------------- w co co o m- 18 - 'σ »οο I — t OJ CO Η H r—! rH rS ["· ooo oooooo vu va vu vu va va tn —------------ '—i oo oo O rH ίΊ <N <N (N fN p' ^ SI K ft | | h A «« na A | ”OOO oooooo" va> · --------------- w co co om

^ —I r~~ t— i—I ΙΠ i—4 i—I (—I^ —I r ~~ t— i — I ΙΠ i — 4 i — I (—I

^ A a A | I A A r r a A I^ A a A | I A A r r a A I

. ooo OrHooorn va__vii__va va vn__ *9 °°. ooo OrHooorn va__vii__va va vn__ * 9 ° °

r_j rH OJ (—I rH rH rH r—I r*Hr_j rH OJ (—I rH rH rH r — I r * H

^ ^ ·. A A I I A A A A A A I^ ^ ·. A A I I A A A A A A I

ooo oooooo vn va va vn vn va va _)ooo oooooo vn va va vn vn va va _)

OO

\ 8303955\ 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

v - 19 - 2) Terugwinning uit de urine.v - 19 - 2) Recovery from the urine.

Men dient een proefverbinding oraal toe aan muizen (ICR, mannelijk, 4 weken oud) in een hoeveelheid van 1 mg per muis en bepaalt hetgeen terugge-5 vonden wordt in de urine. De verkregen resultaten worden ge toond in tabel B.A test compound is administered orally to mice (ICR, male, 4 weeks old) at 1 mg per mouse and determine what is found in the urine. The results obtained are shown in Table B.

Bij de proefverbindingen no. 1 en no. 2 wordt de estergroep gemakkelijk verwijderd in het levend lichaam, waardoor de verbindingen worden omgezet in 10 de overeenkomstige vrije carbonzuren. Daarom wordt hetgeen in de urine wordt teruggevonden bepaald door de vrije carbonzuren kwantitatief te meten, die uitgescheiden worden met de ©urine.In test compounds No. 1 and No. 2, the ester group is easily removed in the living body, whereby the compounds are converted into the corresponding free carboxylic acids. Therefore, what is found in the urine is determined by quantitatively measuring the free carboxylic acids, which are excreted with the urine.

Toedieningsmethode: Een proefver- 15 binding gesuspendeerd in 0,5 % CMC (carboxymethylcellulose) wordt oraal toegediend.Method of administration: A test compound suspended in 0.5% CMC (carboxymethyl cellulose) is administered orally.

Kwantitatieve meetmethode: De hoeveelheid vrij carbonzuur wordt gemeten door een bioproef (een papierschijfmethode) onder toepassing van het proeforga-20 nisme genoemd in tabel B.Quantitative Measurement Method: The amount of free carboxylic acid is measured by a bioassay (a paper disc method) using the test organism listed in Table B.

OO

83039558303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

JJ

JJ

- 20 -- 20 -

VO Γ" .HVO Γ ".H

·' O K· 'O K

c -* m rHc - * m rH

<D<D

, Ό Λ +t -H -H, Ό Λ + t -H -H

e dp > % ~ O' 'S· ^ (U g *> »· ·»e dp>% ~ O '' S · ^ (U g *> »· ·»

* t7> -Η ΙΠ O O* t7> -Η ΙΠ O O

&1 ^ p-1 <N t-H.& 1 ^ p-1 <N t-H.

I 2 3 o) c £h ·Η TT· ® Φ ¥ S (ö tö ω -η e -η cI 2 3 o) c £ h · Η TT · ® Φ ¥ S (ö tö ω -η e -η c

0 G o r—I0 G o r — I

w jj (0 g m •h w O' 3 o s sw yy (0 g m • h w O '3 o s s

1 <D M 0) O1 <D M 0) O

G E-ι 0 c iHG E-ι 0 c iH

>1 Ol to u> 1 Ol to you

J — · OJ - O

i-1 E-* M K <i-1 E- * M K <

OSOS

CNCN

S3 rH — O g - w· ; 8 (V f-TVo b'O- ï ® K O «I I i .5 •O Z CO I I 1 g 5 O r* o 6 U OS c· I ,o ^S3 rH - O g - w ·; 8 (V f-TVo b'O- ï ® K O «I I i .5 • O Z CO I I 1 g 5 O r * o 6 U OS c · I, o ^

U=Z^ CU = Z ^ C

_ o tn no tn n

C —P «M—1«·^—— !' " I 1111 ! ~ ' *HC —P «M — 1« · ^ ——! ' "1111! ~ '* H

I I rQ gI I rQ g

Z W c BZ W c B

*h ui z ^ <N > rn co O B *-*·-* 0 v J m cn m rH K « ^ PS υ o c 7Γ — dj y α «μ o o y υ ^ 0 0-3 ™ <N 9 CJ O K vo* h ui z ^ <N> rn co OB * - * · - * 0 v J m cn m rH K «^ PS υ oc 7Γ - dj y α« μ ooy υ ^ 0 0-3 ™ <N 9 CJ OK vo

> I I> I I

— 0 s * o o- 0 s * o o

m ^ CJm ^ CJ

pH co ro cspH co ro cs

PS B 33 SSPS B 33 SS

V u o ___!__!__!_ d i—i cn m z ____ 8303955V u o ___! __! __! _ D i — i cn m z ____ 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

• ] t > - 21 - 3) Acute giftigheid.•] t> - 21 - 3) Acute toxicity.

De LD^q waarden van de volgende proefverbindingen waren 3 g per kg of meer wanneer de verbindingen intraveneus werden toegediend aan muizen (ICR, 5 mannelijk, lichaamsgewicht 20-24 g).The LD ^ q values of the following test compounds were 3 g per kg or more when the compounds were administered intravenously to mice (ICR, 5 male, 20-24 g body weight).

Proefverbindingen:Test connections:

Natrium 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyimino-acetamido / 3-{ / l-(2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) /-methyl } A3-cefem 4-carboxylaat, 10 Natrium 7-/ 2- (2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyimino- acetamido_/ 3-{ / l-(4-methyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) /methyl} A3-cefem 4-carboxylaat,Sodium 7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) 2- (syn) -methoxyimino-acetamido / 3- {/ 1- (2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) / -methyl } A3-cephem 4-carboxylate, 10 Sodium 7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) 2- (syn) -methoxyiminoacetamido_ / 3- {/ 1- (4-methyl 2,3-dioxo 1) 2,3,4-tetrahydropyrazinyl) / methyl} A3-cephem 4-carboxylate,

Natrium 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyimino-' acetamido / 3-{ / l-(3,6-dioxo 1,2,3,6-tetrahydropyridazinyl)/- 15 methyl} Δ3-cefem 4-carboxylaat enSodium 7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) 2- (syn) -methoxyimino-acetamido / 3- {/ 1- (3,6-dioxo 1,2,3,6-tetrahydropyridazinyl) / - Methyl} Δ3-cephem 4-carboxylate and

Natrium 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyimino-acetamido / 3-{ / l-(3-methyl 6-oxo 1,6-dihydropyridazinyl) /-methyl} Δ3-cefem 4-carboxylaat.Sodium 7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) 2- (syn) -methoxyimino-acetamido / 3- {/ 1- (3-methyl 6-oxo 1,6-dihydropyridazinyl) / -methyl} Δ3- cefem 4-carboxylate.

Vervolgens zal een uitleg worden 20 gegeven hieronder van de produktieprocessen.Next, an explanation will be given below of the production processes.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden bereid volgens de produktreroutes I en II van het formuleblad.The compounds of the invention can be prepared according to product routes I and II of the formula sheet.

In de bovengenoemde formules hebben 25 Rj jg, A en de binding -----dezelfde betekenissen als hier- boven gedefinieerd; R^g& stelt de groep voor R^g voor behalve een waterstofatoom; R stelt een aminogroep voor, of een groep van de formule 72, waarin elke Rg^ gg, die gelijk of verschillend kunnen zijn, een waterstofatoom voorstellen of 30 een organische rest die niet deel neemt aan de reactie, of een groep van de formule 73, waarin elk van de Rg4 en Rgg» die gelijk of verschillend kunnen zijn, een waterstofatoom voorstellen of een organische rest die niet deel neemt aan de reactie; R£g een al of niet gesubstitueerde acyloxy- of 35 carbamyloxygroep voorstelt; R benzyl, fenoxymethyl of een groep van de formule 100, waarin R^, Rg en A de eerder gegeven 8303955In the above formulas, Rjg, A and the bond ----- have the same meanings as defined above; R ^ g & represents the group for R ^ g except a hydrogen atom; R represents an amino group, or a group of formula 72, in which any Rg ^ gg, which may be the same or different, represent a hydrogen atom or an organic residue which does not participate in the reaction, or a group of formula 73 wherein each of the Rg4 and Rgg, which may be the same or different, represents a hydrogen atom or an organic residue that does not participate in the reaction; R 1 g represents an unsubstituted or substituted acyloxy or carbamyloxy group; R benzyl, phenoxymethyl or a group of the formula 100, wherein R ^, Rg and A are the previously given 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

JJ

- 22 - betekenis hebben, X een halogeenatoom,>Z voorstelt >S.of >S->0; en de gestippelde lijn in de ring een dubbele binding voorstelt tussen de 2- en 3-plaats of de 3- en 4-plaats.- 22 - have meaning, X represents a halogen atom,> Z> S.or> S-> 0; and the dotted line in the ring represents a double bond between the 2 and 3 position or the 3 and 4 position.

Een verder gedetailleerde uitleg 5 zal hieronder worden gegeven. R^g stelt een aminogroep voor, een groep van de formule 72 of een groep van de formule 73 en de groep van de formule 72 omvat de groep·van de formule 74, wat het isomeer ervan is. De organische residuen die niet deelnemen aan de reactie voor ^5 omvatten die welke welbekend 10 zijn in de techniek, in het bijzonder al of niet gesubstitueer de alifatische resten, alicyclische resten, aromatische resten, aromatisch-alifatische resten, heterocyclische resten, acylgroepen en dergelijke. Meer specifiek worden de volgende I 3 groepen omvat: 15 1) alifatische resten: alkylgroepen? alkenylgroepen; 2) alicyclische resten: cycloalkyl-groepen; cycloalkenylgroepen; 3) aromatische resten: arylgroepen; 20 4) aromatische-alifatische resten: aralkylgroepen; 5) heterocyclische resten: hetero cyclische groepen; I 6) acylgroepen: acylgroepen die kun- 25 nen zijn afgeleid van organische carbonzuren, die alifatische carbonzuren, alicyclische carbonzuren en alicycloalifatische carbonzuren omvatten en hieronder vallen ook aromatisch alifatische carbonzuren, aromatisch-oxyalifatische carbonzuren, aromatisch-thioalifatische carbonzuren, heterocyclische alifa-30 tische carbonzuren, heterocyclische oxyalifatische carbonzu- ren en heterocyclische thioalifatische carbonzuren, waarin een aromatische rest of een heterocyclische groep direct of via een zuurstof of zwavelatoom is verbonden aan een alifatisch carbonzuur; organische carbonzuren, waarin een aromatische 35 rest, een alifatische groep of een alicyclische groep verbon den is met de carbonylgroep via een zuurstof, stikstof of 8303955A further detailed explanation 5 will be given below. Rg represents an amino group, a group of the formula 72 or a group of the formula 73, and the group of the formula 72 includes the group of the formula 74, which is its isomer. The organic residues not participating in the reaction for ^ 5 include those well known in the art, especially substituted or unsubstituted the aliphatic radicals, alicyclic radicals, aromatic radicals, aromatic-aliphatic radicals, heterocyclic radicals, acyl groups and the like . More specifically, the following I 3 groups are included: 1) aliphatic radicals: alkyl groups? alkenyl groups; 2) alicyclic radicals: cycloalkyl groups; cycloalkenyl groups; 3) aromatic radicals: aryl groups; 4) aromatic-aliphatic radicals: aralkyl groups; 5) heterocyclic radicals: hetero cyclic groups; 6) acyl groups: acyl groups which may be derived from organic carboxylic acids, which include aliphatic carboxylic acids, alicyclic carboxylic acids and alicycloaliphatic carboxylic acids, including aromatic aliphatic carboxylic acids, aromatic oxyaliphatic carboxylic acids, aromatic thioaliphatic carboxylic acids, heterocyclic aliphatic carboxylic acids carboxylic acids, heterocyclic oxyaliphatic carboxylic acids and heterocyclic thioaliphatic carboxylic acids, wherein an aromatic moiety or a heterocyclic group is attached directly or via an oxygen or sulfur atom to an aliphatic carboxylic acid; organic carboxylic acids, in which an aromatic radical, an aliphatic group or an alicyclic group is connected to the carbonyl group via an oxygen, nitrogen or 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

- 23 - * zwavelatoom; aromatische carbonzuren; heterocyclische carbonzuren en dergelijke.- 23 - * sulfur atom; aromatic carboxylic acids; heterocyclic carboxylic acids and the like.

Onder de bovengenoemde alifatische carbonzuren vallen mierenzuur, azijnzuur, propionzuur, boter-5 zuur, isoboterzuur, pentaanzuur, methoxyazijnzuur, methylthio- azijnzuur, acrylzuur, crotonzuur en dergelijke, onder de bovengenoemde alicyclische carbonzuren vallen cyclohexaanzuur en dergelijke en de bovengenoemde alicycloalifatische carbonzuren omvatten cyclopentaanazijnzuur, cyclohexaanazijnzuur, 10 · cyclohexaanpropionzuur, cyclohexadieenazijnzuur en dergelijke.The above aliphatic carboxylic acids include formic, acetic, propionic, butyric, isobutyric, pentanoic, methoxyacetic, methylthioacetic, acrylic, crotonic and the like, the above alicyclic carboxylic acids include cyclohexanoic acid and the like, and the above alicycloaliphatic carboxylic acids include cyclopentanoic acid cyclohexane acetic acid, 10 cyclohexane propionic acid, cyclohexadiene acetic acid and the like.

Onder de aromatische resten in de bovengenoemde organische carbonzuren vallen fenyl, naftyl en .. dergelijke.The aromatic radicals in the above organic carboxylic acids include phenyl, naphthyl and the like.

JJ

Elk van de groepen die deze orga- 15 nische carbonzuren vormen kan verder gesubstitueerd zijn door een substituent zoals een halogeenatoom, een hydroxylgroep, een beschermde hydroxylgroep, een alkylgroep, een alkoxygroep, acylgroep, nitrogroep, aminogroep, een beschermde aminogroep, een carboxylgroep of een beschermde carboxylgroep.Each of the groups that form these organic carboxylic acids can be further substituted by a substituent such as a halogen atom, a hydroxyl group, a protected hydroxyl group, an alkyl group, an alkoxy group, acyl group, nitro group, amino group, a protected amino group, a carboxyl group, or a protected carboxyl group.

20 Onder de al of niet gesubstitueer de acyloxy- en carbamyloxygroepen voor R vallen ook alkanoyl-oxygroepen, zoals acetoxy, propionyloxy, butyryloxy en dergelijke; alkenoyloxygroepen zoals acryloyloxy en dergelijke; aryloxygroepen zoals benzoyloxy, naftoyloxy en dergelijke en 25 carbamoyloxygroep. Deze groepen kunnen gesubstitueerd zijn door één of meer substituenten, zoals halogeen, nitro, amino, alkyl, alkoxy, alkylthio, acyloxy, acylamino, hydroxyl, carboxyl, sulfamyl, carbamyl, alkoxycarbonylcarbamylgroepen, arylcarbamylgroepen, alkoxycarbonylsulfaraylgroepen, aryl-30 groepen, carbamyloxygroep en dergelijke.The substituted or unsubstituted acyloxy and carbamyloxy groups for R also include alkanoyl oxy groups such as acetoxy, propionyloxy, butyryloxy and the like; alkenoyloxy groups such as acryloyloxy and the like; aryloxy groups such as benzoyloxy, naphthoyloxy and the like and carbamoyloxy group. These groups can be substituted by one or more substituents, such as halogen, nitro, amino, alkyl, alkoxy, alkylthio, acyloxy, acylamino, hydroxyl, carboxyl, sulfamyl, carbamyl, alkoxycarbonylcarbamyl groups, arylcarbamyl groups, alkoxycarbonylsulfarayl groups, aryl-30 groups, carbamylolo groups .

In de bovengenoemde substituenten voor R_q kan de hydroxylgroep, aminogroep, carboxylgroep en dergelijke beschermd worden met beschermende groepen, die men gewoonlijk gebruikt, en hieronder vallen specifiek de hydroxyl-35 beschermende, aminobeschermeride en carboxylbeschermende groe pen, die hierboven vermeld zijn voor R£.In the above substituents for R 8, the hydroxyl group, amino group, carboxyl group and the like may be protected with protecting groups commonly used, and specifically include the hydroxyl protecting, amino protecting and carboxyl protecting groups mentioned above for R 6.

83039558303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

JJ

- 24 - ë a) Omzettingsreactie op de 3-plaats.- 24 - ë a) Conversion reaction at the 3-position.

7- al of niet gesubstitueerd amino 3-gesubstitueerd methyl cefemcarbonzuur van de formule 4 of een zout ervan kan worden verkregen in een hoge opbrengst met 5 een hoge zuiverheid onder toepassing van een industrieel gemakkelijke procedure door een 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydro-pyrazine van de formule 3a, een 2-oxo 1,2-dihydropyrazine van de formule 3b, een 3,6-dioxo 1,2,3,6-tetrahydropyridazine van de formule 3c of een 6-oxo 1,6-dihydropyridazine van de 10 formule 3d of een zout ervan te laten reageren met een cefalo- sporaanzuur van de formule 2 of een zout ervan, in aanwezigheid van een zuur of een complexe verbinding van een zuur, waarna men desgewenst de beschermende groep verwijdert, de carboxylgroep beschermt of de verkregen verbinding omzet in 15 een zout ervan. Verder kan men het bovengenoemde 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine bereiden volgens de werkwijze beschreven in Journal of Chemical Society, Perkin I, blz.7- unsubstituted or substituted amino 3-substituted methyl cephemcarboxylic acid of formula 4 or a salt thereof can be obtained in high yield with high purity using an industrially easy procedure by a 2,3-dioxo 1,2, 3,4-tetrahydro-pyrazine of the formula 3a, a 2-oxo 1,2-dihydropyrazine of the formula 3b, a 3,6-dioxo 1,2,3,6-tetrahydropyridazine of the formula 3c or a 6-oxo 1,6-dihydropyridazine of the formula 3d or a salt thereof to react with a cephalosporanoic acid of the formula 2 or a salt thereof, in the presence of an acid or a complex compound of an acid, after which, if desired, the protecting group , protects the carboxyl group or converts the resulting compound into a salt thereof. Furthermore, the above-mentioned 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine can be prepared according to the method described in Journal of Chemical Society, Perkin I, p.

1888-1890 (1975).1888-1890 (1975).

Verder kan men zonodig de substitu-20 ent van de aminogroep op de 7-plaats verwijderen op een con ventionele wijze om een 7-ongesubstitueerd aminoverbinding te verkrijgen. Volgens deze procedure kan men niet slechts Δ3-cefemverbindingen maar ook L·2-cefemverbindingen gebruiken als uitgangsverbindingen, en wanneer men de Δ* -cefemverbin-25 dingen gebruikt als de uitgangsverbindingen, kan men het re- actieprodukt de Δ2 -cef emverb indingen verder omzetten in Δ3 -cefem-verbindingen.Furthermore, if necessary, one can remove the substituent of the amino group at the 7 position in a conventional manner to obtain a 7-unsubstituted amino compound. According to this procedure, not only Δ3-cefem compounds but also L · 2-cefem compounds can be used as starting compounds, and when using the Δ * -cephem compounds as the starting compounds, the reaction product can be further added the Δ2-cefem compounds convert into Δ3 -cephem compounds.

Ook kan men niet slechts verbindingen waarin >2 is >S maar ook verbindingen waarin >Z is 30 >S-K) gebruiken als de uitgangsmaterialen, en in het laatste ge val kan >S-K) worden omgezet in >S gedurende de reactie of in de nabehandelingstrap.Also, not only compounds in which> 2 is> S, but also compounds in which> Z is> SK) can be used as the starting materials, and in the latter case> SK) can be converted to> S during the reaction or in the post-treatment step. .

Wanneer het 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine van de formule 3a, het 2-oxo 1,2-dihydro-35 pyrazine van de formule 3b, het 3,6-dioxo 1,2,3,6-tetrahydro pyridazine van de formule 3c en het 6-oxo-l,6-dihydropyrida- 8303955When the 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine of the formula 3a, the 2-oxo 1,2-dihydro-pyrazine of the formula 3b, the 3,6-dioxo 1,2,3, 6-tetrahydro pyridazine of the formula 3c and 6-oxo-1,6-dihydropyrida- 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

4 - 25 - zine van de formule 3d, die gebruikt worden als reagentia bij de reactie, basische of zure groepen als substituenten hebben, kunnen deze verbindingen zonodig worden toegepast in de vorm van het overeenkomstige zout bij de reactie. In dit geval val-5 len onder de zouten aan de basische groepen en de zouten aan de zure groepen die, welke genoemd zijn als de zouten van de verbindingen van de formule 1.4 - 25 - zines of the formula 3d, which are used as reagents in the reaction, having basic or acidic groups as substituents, these compounds can be used as necessary in the form of the corresponding salt in the reaction. In this case, the salts on the basic groups and the salts on the acid groups are those referred to as the salts of the compounds of the formula 1.

Ook onder de zouten van de verbindingen van de formules 2 en 4 vallen de zouten aan de basische 10 groepen en aan de zure groepen, en deze zouten omvatten die welke hierboven genoemd zijn als de zouten van de verbindingen van de formule 1. De zouten van de verbindingen van de formule ^ 2 kunnen te voren worden geïsoleerd en daarna gebruikt, ofAlso included among the salts of the compounds of formulas 2 and 4 are the salts to the basic groups and to the acidic groups, and these salts include those listed above as the salts of the compounds of formula 1. The salts of the compounds of the formula ^ 2 can be isolated beforehand and then used, or

V JV J

kunnen in situ worden bereid.can be prepared in situ.

15 Als de zuren of de complexe verbin dingen van zuren gebruikt bij de reactie, kunnen genoemd worden, bijvoorbeeld protonische zuren, Lewiszuren of complexe verbindingen van Lewis-zuren. De protonische zuren omvatten zwavelzuren, sulfonzuren en superzuren.(superzuren betekent 20 zuren sterker dan 100 % zwavelzuur en hieronder vallen enkele van de bovengenoemde zwavelzuren en sulfonzuren). Meer specifiek vallen onder de protonische zuren zwavelzuren zoals zwavelzuur, chloorzwavelzuur, fluorzwavelzuur, en dergelijke, sulfonzuren, bijvoorbeeld alkyl (mono- of di)-sulfonzuren zo-25 als methaansulfonzuur, trifluormethaansulfonzuur en derge-As the acids or the complex compounds of acids used in the reaction, mention can be made, for example, protonic acids, Lewis acids or complex compounds of Lewis acids. The protonic acids include sulfuric acids, sulfonic acids and superacids (superacids means 20 acids stronger than 100% sulfuric acid and this includes some of the above sulfuric and sulfonic acids). More specifically, the protonic acids include sulfuric acids such as sulfuric acid, chlorosulfuric acid, fluorosulfuric acid, and the like, sulfonic acids, for example, alkyl (mono- or di) sulfonic acids such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, and the like

Oj) lijke, aryl (mono-, di- of tri)sulfonzuren zoals p-tolueen- sulfonzuur en dergelijke, superzuren, zoals perchloorzuur, magisch zuur (FSC>3H-SbF5) , FSC>3H-AsF5, CF3S03H-SbF5, HF—BF3, H2S04~S03 en dergelijke.O) aryl (mono-, di- or tri) sulfonic acids such as p-toluene sulfonic acid and the like, superacids such as perchloric acid, magic acid (FSC> 3H-SbF5), FSC> 3H-AsF5, CF3S03H-SbF5, HF —BF3, H2SO4 ~ SO3 and the like.

30 De Lewis-zuren omvatten bijvoor beeld boriumtrifluoride, en de complexverbindingen van Lewis-zuren omvatten complexverbindingen van boriumtrifluoride met dialkylethers, zoals diethylether, di-n-propylether, di-n-butylether en dergelijke; met amines zoals ethylamine, 35 n-propylamine, n-butylamine, triethanolamine en dergelijke, met carboxylaten zoals ethylformiaat, ethylacetaat en derge- 8303955The Lewis acids include, for example, boron trifluoride, and the complex compounds of Lewis acids include complex compounds of boron trifluoride with dialkyl ethers such as diethyl ether, di-n-propyl ether, di-n-butyl ether and the like; with amines such as ethylamine, n-propylamine, n-butylamine, triethanolamine and the like, with carboxylates such as ethyl formate, ethyl acetate and the like 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

JJ

- 26 - * lijke; met alifatische zuren zoals azijnzuur, propionzuur en dergelijke; en met nitrillen zoals acetonitril, propionitril en dergelijke.- 26 - * body; with aliphatic acids such as acetic acid, propionic acid and the like; and with nitriles such as acetonitrile, propionitrile and the like.

De reactie wordt bij voorkeur uit-5 gevoerd in aanwezigheid van een organisch oplosmiddel. Onder de gebruikte organische oplosmiddelen vallen alle organische oplosmiddelen, die inert zijn voor de reactie, bijvoorbeeld nitroalkenen zoals nitromethaan, nitroethaan, nitropropaan en dergelijke; organische carbonzuren zoals mierenzuur, 10 azijnzuur, trifluorazijnzuur, dichloorazijnzuur, propionzuur en dergelijke; ketonen zoals aceton, methylethylketon, methylisöbutylketon en dergelijke; ethers zoals diethylether; dilsopropylether, dioxan, tetrahydrofuran, ethyleenglycoldi-" methylether, anisool, dimethylcellosolve en dergelijke; es- 15 ters zoals ethylformiaat, diethylcarbonaat, methylacetaat, ethylacetaat, ethylchlooracetaat, butylacetaat en dergelijke; nitrillen zoals acetonitril, butyronitril en dergelijke; en sulfolanen zoals sulfolan en dergelijke. Deze oplosmiddelen kinnen worden gebruikt gemengd met twee of meer. Bovendien kan 20 men complexverbindingen gevormd uit deze organische oplos middelen en Lewiszuren gebruiken als het oplosmiddel. Het is voldoende dat de hoeveelheid van het zuur of de complex-verbinding van het zuur ten minste equimolair is aan de hoeveelheid van de verbinding voorgesteld door de formule 2 of 25 een zout ervan, en de hoeveelheid kan variëren afhankelijk van de respectievelijke gevallen. In het bijzonder wordt er de voorkeur aangegeven een hoeveelheid te gebruiken van 2-10 molen per mol van de verbinding van formule 2 of een zout ervan. Wanneer men de complexverbinding van het zuur gebruikt, 30 kan men dit gebruiken als zodanig als een oplosmiddel, en men kan twee of meer van de complexverbindingen gemengd gebruiken.The reaction is preferably conducted in the presence of an organic solvent. Organic solvents used include any organic solvents that are inert to the reaction, for example nitroalkenes such as nitromethane, nitroethane, nitropropane and the like; organic carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, dichloroacetic acid, propionic acid and the like; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone and the like; ethers such as diethyl ether; diisopropyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, anisole, dimethyl cellosolve and the like; esters such as ethyl formate, diethyl carbonate, methyl acetate, ethyl acetate, ethyl chloroacetate, butyl acetate and the like, nitriles such as sulfonitrile; These solvent chins are used mixed with two or more In addition, one can use complex compounds formed from these organic solvents and Lewis acids as the solvent It is sufficient that the amount of the acid or the complex compound of the acid is at least equimolar the amount of the compound represented by the formula 2 or 25 is a salt thereof, and the amount may vary depending on the respective cases, in particular it is preferred to use an amount of 2-10 moles per mole of the compound of formula 2 or a salt thereof When the complex compound collection of the acid, it can be used as such as a solvent, and two or more of the complex compounds can be mixed.

Het is voldoende dat de hoeveelheid van het 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine van de formule 3a, het 2-oxo 1,2-dihydropyrazine van de formule 3b, het 35 3,6-dioxo 1,2,3,6-tetrahydropyridazine van de formule 3c of het 6-oxo 1,6-dihydropyridazine van de formule 3d of een zout 8303955It is sufficient that the amount of the 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine of the formula 3a, the 2-oxo 1,2-dihydropyrazine of the formula 3b, the 3,6-dioxo 1, 2,3,6-tetrahydropyridazine of the formula 3c or the 6-oxo 1,6-dihydropyridazine of the formula 3d or a salt 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

\ - 27 -\ - 27 -

VV

ervan ten minste equimolair is aan de hoeveelheid van de verbinding voorgesteld door de formule 2 of een zout ervan, en in het bijzonder verdient het gebruik in een hoeveelheid vain 1,0-5,0 molen per mol de voorkeur.its at least equimolar to the amount of the compound represented by the formula 2 or a salt thereof, and in particular the use in an amount of from 1.0 to 5.0 moles per mole is preferred.

5 Men voert deze reactie gewoonlijk uit bij 0-80°C en voltooit haar in 10 minuten tot 30 uur. De aanwezigheid van water in het reactiesysteem kan ongewenste nevenreacties veroorzaken zoals lactonisering van het uitgangsmateriaal of produkten en splitsing van de B-lactamring, 10 zodat het gewenst is het systeem onder watervrije omstandig heden te houden. Om aan dit vereiste te voldoen, is het voldoende aan het reactiesysteem een geschikt dèiydraterings-middel toe te voegen, bijvoorbeeld een fosforverbinding zoals - * fosforpentoxyde, polyfosforzuur, fosforpentachloride, fosfor- 15 trichloride, fosforoxychloride en dergelijke; een organisch silyleringsmiddel, zoals N,0-bis(trimethylsilyl)acetamide, trimethylsilylacetamide, trimethylchloorsilan, dimethyldi-chloorsilan en dergelijke; een organisch zuurchloride zoals acetylchloride, p-tolueensulfonylchloride en dergelijke; een 20 zuur anhydride zoals azijnzuuranhydride, trifluorazijnzuur- anhydride en dergelijke; een anorganisch dehydrateringsmid-del, zoals watervrij magnesiumsulfaat, watervrij calciumchlo-ride, een moleculaire zeef, calciumcarbide en dergelijke.This reaction is usually carried out at 0-80 ° C and completed in 10 minutes to 30 hours. The presence of water in the reaction system can cause undesired side reactions such as lactonization of the starting material or products and cleavage of the β-lactam ring, so that it is desirable to keep the system under anhydrous conditions. To meet this requirement, it is sufficient to add to the reaction system a suitable dehydrating agent, for example, a phosphorus compound such as phosphorus pentoxide, polyphosphoric acid, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, phosphorus oxychloride, and the like; an organic silylating agent such as N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide, trimethylsilylacetamide, trimethylchlorosilan, dimethyl dichlorosilan and the like; an organic acid chloride such as acetyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride and the like; an acid anhydride such as acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride and the like; an inorganic dehydrating agent such as anhydrous magnesium sulfate, anhydrous calcium chloride, a molecular sieve, calcium carbide and the like.

Wanneer men een verbinding voorge-25 steld door de formule 2, waarin R^ een carboxylbeschermende groep voorstelt, gebruikt als uitgangsmateriaal, kan men direct een verbinding voorgesteld door de formule 4, waarin R^ een waterstofatoom is, in sommige gevallen verkrijgen door de reactie, of door verwijdering van de beschermende groep op een 30 conventionele wijze.When a compound represented by the formula 2, in which R 1 represents a carboxyl protecting group, is used as starting material, a compound represented by the formula 4, wherein R 1 is a hydrogen atom, can in some cases be obtained by the reaction , or by removing the protecting group in a conventional manner.

Nu zal de omzettingsreactie op de 3-plaats, die beschreven wordt in prodüktieroute II, worden uitgelegd.Now, the 3-reaction reaction described in production route II will be explained.

De gehalogeneerde verbinding voor- 35 gesteld door de formule 16'kan worden bereid volgens de metho de beschreven in Tetrahedron Letters, No. 46, blz. 3991-3994 (1974) en Tetrahedron Letters No. 40. blz. 3915-3918 (1981).The halogenated compound represented by the formula 16 'can be prepared according to the method described in Tetrahedron Letters, No. 46, pp. 3991-3994 (1974) and Tetrahedron Letters No. 40, pp. 3915-3918 (1981).

bad original 8303955 - 28 - /bath original 8303955 - 28 - /

De verbinding voorgesteld door de formule 27, of een zout ervan, kan worden bereid door reactie van een gehalogeneerde verbinding voorgesteld door de formule 16 of een zout ervan, met een 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydro-5 pyrazine van de formule 3a of een zout ervan in aanwezigheid van een base. Onder de base vallen alkalicarbonaten (bijvoorbeeld natriumcarbonaat en dergelijke), alkalihydrogeen-carbonaten (bijvoorbeeld natriumhydrogeencarbonaat, kalium-hydrogeencarbonaat en dergelijke), alkalihydroxydes (bijvoor -10 beeld natriumhydroxyde, kaliumhydroxyde en dergelijke), stik stof bevattende organische basen, bijvoorbeeld triethylamine, pyridine, Ν,Ν-dimethylaniline en dergelijke.The compound represented by the formula 27, or a salt thereof, can be prepared by reacting a halogenated compound represented by the formula 16 or a salt thereof, with a 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydro-5 pyrazine of the formula 3a or a salt thereof in the presence of a base. The base includes alkali carbonates (e.g. sodium carbonate and the like), alkali hydrogen carbonates (e.g. sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and the like), alkali hydroxides (e.g. -10 hydroxide, potassium hydroxide and the like), nitrogen-containing organic bases, e.g. triethylamine, pyridine Ν, Ν-dimethylaniline and the like.

De omzetting op de 3-plaats wordtThe conversion in the 3-place becomes

OO

V-? in het algemeen uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel. Onder 15 het oplosmiddel vallen gehalogeneerde koolwaterstoffen zoals chloroform, methyleenchloride en dergelijke; ethers zoals tetrahydrofuran, dioxan en dergelijke; N,N-dimethylformamide; Ν,Ν-dimethylaceetamide; aceton; water en mengsels ervan.V-? generally carried out in a suitable solvent. The solvent includes halogenated hydrocarbons such as chloroform, methylene chloride and the like; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and the like; N, N-dimethylformamide; Ν, Ν-dimethylacetamide; acetone; water and mixtures thereof.

In dit geval wordt de verbinding 20 voorgesteld door de formule 3a of een zout ervan bij voorkeur gebruikt in een hoeveelheid van ongeveer 1,0-2,0 molen per mol van de verbinding voorgesteld door de formule 16 of een zout ervan. De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij een temperatuur van 0-50°C gedurende 30 minuten tot 10 uur.In this case, the compound 20 represented by the formula 3a or a salt thereof is preferably used in an amount of about 1.0-2.0 moles per mole of the compound represented by the formula 16 or a salt thereof. The reaction is generally run at a temperature of 0-50 ° C for 30 minutes to 10 hours.

25 Het mengsel van een Δ2 - en Δ3 - cefemverbinding dat men aldus verkrijgt, dat wil zeggen een verbinding voorgesteld door de formule 17 of een zout ervan, kan gemakkelijk worden omgezet in de Δ3-cefemverbinding om de verbinding van de formule 18 of een zout ervan te verkrij-30 eren, die men dan omzet in de verbinding van de formule 19 of een zout ervan door de deacylering. Dergelijke omzettings-reactie en deacylering zijn bekend op het gebied van peni-- cillines en cefalosporines en worden specifiek beschreven inThe mixture of a Δ2 and Δ3 cephem compound thus obtained, ie a compound represented by the formula 17 or a salt thereof, can easily be converted into the Δ3 cephem compound to form the compound of the formula 18 or a salt to obtain it, which is then converted into the compound of formula 19 or a salt thereof by deacylation. Such conversion reaction and deacylation are known in the field of penicillins and cephalosporins and are specifically described in

Journal of Organic Chemistry, deel 35, No. 7, blz. 2430-2433 35 (1970) en "Cephalosporins and Penicillins" (by Flynn,Journal of Organic Chemistry, Volume 35, No. 7, pp. 2430-2433 35 (1970) and "Cephalosporins and Penicillins" (by Flynn,

Academie Press), blz. 56-64.Academy Press), pp. 56-64.

83039558303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

- 29 - \- 29 - \

Wanneer de substituenten van het 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine van de formule 3a, het 2-oxo 1,2-dihydropyrazine van de formule 3b, het 3,6-dioxo 1,2,3,6-tetrahydropyridazine van de formule 3c of het 6-oxo 5 1,6-dihydropyridazine van de formule 3d of het zout ervan, die gebruikt worden als de reagentia bij de reactie, worden gesubstitueerd door een hydroxyIgroep, een aminogroep, een carboxylgroep en dergelijke, kunnen deze groepen worden beschermd door de bovengenoemde beschermingsgroepen alvorens in 10 reactie te treden en worden onderworpen aan een conventionele verwijderingsreactie na voltooiing van de reactie om een gewenste verbinding te verkrijgen.When the substituents of the 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine of the formula 3a, the 2-oxo 1,2-dihydropyrazine of the formula 3b, the 3,6-dioxo 1,2,3, 6-tetrahydropyridazine of the formula 3c or the 6-oxo 5 1,6-dihydropyridazine of the formula 3d or its salt, which are used as the reagents in the reaction, are substituted by a hydroxy group, an amino group, a carboxyl group and the like , these groups can be protected by the above protecting groups before reacting and subjected to a conventional removal reaction upon completion of the reaction to obtain a desired compound.

Ook kan men de verbinding voorge-steld door de formule 4 of 19 zonodig beschermen aan de car-15 boxyIgroep of omzetten in het zout volgens een conventionele methode om de beoogde verbinding te verkrijgen. Ook kan men de verbinding van de formule 4, waarin R„ een aminogroep voor- 4.Ό stelt, omzetten in een reactief derivaat aan de aminogroep of de verbinding voorgesteld door de formule 19, zoals hierna 20 vermeld, op een conventionele methode, b) Acylering.Also, the compound represented by the formula 4 or 19 may be protected, if necessary, at the carboxy group or converted to the salt by a conventional method to obtain the intended compound. Alternatively, the compound of formula 4, wherein R represents "an amino group 4.", may be converted into a reactive derivative on the amino group or the compound represented by the formula 19, as set forth below, in a conventional method, b ) Acylation.

Wanneer men de verbinding voorgesteld door de formule 5, 6, 7, 8 of 1¾ of een zout ervan of een reactief derivaat daarvan laat reageren met een verbinding 25 voorgesteld door de formule 4 of een zout ervan of een reac- (/) tief derivaat aan de aminogroep, verkrijgt men een verbinding van de formule 1, 9, 10, 11 resp. 14 of een zout ervan.When the compound represented by the formula 5, 6, 7, 8 or 1¾ or a salt thereof or a reactive derivative thereof is reacted with a compound represented by the formula 4 or a salt thereof or a reactive (/) derivative to the amino group, a compound of the formulas 1, 9, 10, 11 and 11 is obtained. 14 or a salt thereof.

De zouten van de verbinding voorgesteld door de formules 5, 6, 7, 8 of 13 omvatten zouten aan de 30 basische groep of de zuurgroep, die specifiek omvatten die, welke genoemd zijn als de zouten van de verbinding voorgesteld door de formule 1.The salts of the compound represented by formulas 5, 6, 7, 8 or 13 include salts to the basic group or the acid group, which specifically include those listed as the salts of the compound represented by the formula 1.

De reactieve derivaten aan de aminogroep van de verbinding voorgesteld door de formule 4 omvatten 35 alle derivaten, die vaak gebruikt worden bij acylering, bij voorbeeld een isocyanaat, een Schiff-base geproduceerd door de 8 3 ü 3 S 5 5The reactive derivatives on the amino group of the compound represented by the formula 4 include all derivatives often used in acylation, for example an isocyanate, a Schiff base produced by the 8 3 3 S 5 5

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

- 30 - reactie van de verbinding voorgesteld door de formule 4 of een zout ervan, met een carbonyl verbinding zoals een aldehyde, een keton en dergelijke (ketimine-type of het isomeer ervan, namelijk enamine-type); een silylderivaat, een fosforderivaat 5 of een tinderivaat, geproduceerd door de reactie van een ver binding voorgesteld door de formule 4 of een zout ervan met een silylverbinding, zoals bis(trimethylsilyl)aceetamine, trimethylsilylaceetamine, trimethylsilylchloride en dergelijke, een fosforverbinding zoals fosfortrichloride, of van 10 de formule 75, 76 of 77, (CH3CH20) 2PCl, (CH-jCH^PCl en der gelijke, of een tinverbinding zoals (C^H^J^SnCl en dergelijke.Reaction of the compound represented by the formula 4 or a salt thereof, with a carbonyl compound such as an aldehyde, a ketone and the like (ketimine type or its isomer, namely enamine type); a silyl derivative, a phosphorus derivative or a tin derivative, produced by the reaction of a compound represented by the formula 4 or a salt thereof with a silyl compound, such as bis (trimethylsilyl) acetamine, trimethylsilylacetamine, trimethylsilyl chloride and the like, a phosphorus compound such as phosphorus trichloride, or of the formula 75, 76 or 77, (CH 3 CH 2 O) 2PCl, (CH-1CH 2 PCl and the like, or a tin compound such as (C 1 H 2 J 2 SnCl and the like).

De reactieve derivaten van de ver-bindingen voorgesteld door de formules 5, 6, 7, 8 en 13 omvat-'-* ten specifiek zuur halogenies, zuuranhydrides, gemengde zuur- 15 anhydrides, actieve zuuramides, actieve esters, reactieve derivaten verkregen door reactie van de verbindingen voorgesteld door de formules 5, 6, 7, 8 en 13 met een Vilsmeier-reagens. De gemengde zuuranhydrides omvatten een gemengd zuur-anhydride met een monoalkylcarbonaat, zoals monoethylcarbo-20 naat, monoisobutylcarbonaat en dergelijke, een gemengd zuur- anhydride met een lager alkaanzuur, dat gesubstitueerd kan zijn door een halogeen, zoals pivalinezuur, trichloorazijnzuur en dergelijke. Het actieve zuuramide omvat N-acylsaccharine, N-acylimidazool, N-acylbenzoylamide, Ν,Ν'-dicyclohexyl N-acyl-25 ureum, N-acylsulfonamide en dergelijke. De actieve ester om- f~j vat cyaanmethylester, gesubstitueerde fenylesters, gesubstitu eerde benzylesters, gesubstitueerde thienylesters en dergelijke.The reactive derivatives of the compounds represented by formulas 5, 6, 7, 8 and 13 specifically include acid halogenies, acid anhydrides, mixed acid anhydrides, active acid amides, active esters, reactive derivatives obtained by reaction of the compounds represented by formulas 5, 6, 7, 8 and 13 with a Vilsmeier reagent. The mixed acid anhydrides include a mixed acid anhydride with a monoalkyl carbonate such as monoethyl carbonate, monoisobutyl carbonate and the like, a mixed acid anhydride with a lower alkanoic acid which may be substituted by a halogen such as pivalic acid, trichloroacetic acid and the like. The active acid amide includes N-acyl saccharin, N-acyl imidazole, N-acyl benzoylamide, Ν, Ν'-dicyclohexyl N-acyl-urea, N-acyl sulfonamide and the like. The active ester includes cyanomethyl ester, substituted phenyl esters, substituted benzyl esters, substituted thienyl esters and the like.

De reactieve derivaten verkregen 30 door reactie met een Vilsmeier-reagens omvatten die verkregen door reactie met een Vilsmeier-reagens verkregen door reactie van een zuuramide, zoals Ν,Ν-dimethylformamide, N,N-dimethyl-aceetamide en dergelijke met een halogeneringsmiddel, zoals fosgeen, thionylchloride, fosfortrichloride, fosfortribromide, 35 fosforoxychloride, fosforpentachloride, trichloormethylchloor- formiaat, oxalylchloride en dergelijke.The reactive derivatives obtained by reaction with a Vilsmeier reagent include those obtained by reaction with a Vilsmeier reagent obtained by reaction of an acid amide, such as Ν, Ν-dimethylformamide, N, N-dimethyl-acetamide and the like with a halogenating agent, such as phosgene, thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, trichloromethyl chloroformate, oxalyl chloride and the like.

8 3 0 3 9 5 58 3 0 3 9 5 5

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

VV

- 31 -- 31 -

Indien elk van de verbindingen voorgesteld door de formules 5, 6, 7, 8 en 13 gebruikt wordt in de vorm van een vrij zuur of een zout, past men een geschikt condenseringsmiddel toe. Het condenseringsmiddel omvat 5 Ν,Ν'-digesubstitueerde carbodilmides, zoals Ν,Ν'-dicyclo- hexylcarbodilmide; azolideverbindingen, zoals Ν,Ν'-thionyl-dilmidazool; dehydrateringsmiddelen zoals-N-ethoxycarbonyl 2-ethoxy 1,2-dihydrochinoline, fosforoxychloride, alkoxyace-tylenen en dergelijke; 2-halogeenpyridiniumzouten, zoals 10 2-chloorpyridininmmethyljodide en 2-fluorpyridiniummethyl- jodide en dergelijke.If any of the compounds represented by formulas 5, 6, 7, 8 and 13 are used in the form of a free acid or a salt, a suitable condensing agent is used. The condensing agent includes 5 Ν, Ν'-disubstituted carbodilmides, such as Ν, Ν'-dicyclohexylcarbodilmide; azolide compounds, such as Ν, Ν'-thionyl dilmidazole; dehydrating agents such as -N-ethoxycarbonyl 2-ethoxy 1,2-dihydroquinoline, phosphorus oxychloride, alkoxyacylenes and the like; 2-halo-pyridinium salts such as 2-chloropyridinin-methyl iodide and 2-fluoropyridinium-methyl iodide and the like.

Deze acyleringsreactie wordt ge-woonlijk uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel in aan- of afwezigheid van een base. Als oplosmiddel kan gebruikt worden 15 een oplosmiddel dat inert is voor de reactie, bijvoorbeeld een gehalogeneerde koolwaterstof zoals chloroform, methyleen-chloride en dergelijke; een ether zoals tetrahydrofuran, dioxan en dergelijke; Ν,Ν-dimethylformamide; N,N-dimethyl-aceetamide; aceton, water of een mengsel ervan. Als base kan 20 men een anorganische base gebruiken, zoals een alkalihydroxyde, een alkalihydrogeencarbonaat, een alkalicarbonaat, een alkali-acetaat en dergelijke; een tertiair amine zoals trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N-methylpiperidine, N-methylmorfoline, lutidine, collidine en dergelijke of een 25 secundair amine, zoals dicyclohexylamine, diethylamine en (^) dergelijke.This acylation reaction is usually carried out in a suitable solvent in the presence or absence of a base. As the solvent, a solvent inert to the reaction can be used, for example, a halogenated hydrocarbon such as chloroform, methylene chloride and the like; an ether such as tetrahydrofuran, dioxane and the like; Ν, Ν-dimethylformamide; N, N-dimethyl acetamide; acetone, water or a mixture thereof. As the base, an inorganic base such as an alkali metal hydroxide, an alkali metal hydrogen carbonate, an alkali metal carbonate, an alkali metal acetate and the like can be used; a tertiary amine such as trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, lutidine, collidine and the like or a secondary amine such as dicyclohexylamine, diethylamine and (^) the like.

De verbinding voorgesteld door de formule 9 en een zout ervan, dat kan worden omgezet in de verbindingen voorgesteld door de formules la en lb en zouten er-30 van kan worden geproduceerd door de volgende procedure:The compound represented by the formula 9 and a salt thereof, which can be converted into the compounds represented by the formulas 1a and 1b and salts thereof can be produced by the following procedure:

Om de verbinding voorgesteld door de formule 9 of een zout ervan te verkrijgen onder gebruikmaking van de verbinding voorgesteld door de formule 4 of een zout daarvan, kan men een 4-halogeen 3-oxo butyrylhaloge-35 nide, dat verkregen is dóór de reactie van een diketeen met een halogeen, zoals chloor of broom / Journal of the Chemical 83 03 95 5To obtain the compound represented by the formula 9 or a salt thereof using the compound represented by the formula 4 or a salt thereof, one may use a 4-halo 3-oxo butyryl halide which is obtained by the reaction of a diketene with a halogen, such as chlorine or bromine / Journal of the Chemical 83 03 95 5

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

JJ

- 32 - /- 32 - /

Society, 97, 1987 (1910)_/ laten reageren met de verbinding voorgesteld door de formule 4 of een zout ervan volgens een gebruikelijke methode. De reactie-omstandigheden en procedures, die bekend zijn in de techniek, kunnen worden toegepast 5 op deze reactie. Het zout van de verbinding voorgesteld door de formule 9 kan gemakkelijk worden bereid volgens een gebruikelijke methode, en het zout omvat dezelfde zouten als vermeld voor de zouten van de verbindingen voorgesteld door de formule 1. Hoewel de verbinding voorgesteld door de formule 10 9 of een zout ervan kan worden geïsoleerd en gezuiverd, kan zij worden gebruikt voor de hierop volgende reactie zonder isolering.Society, 97, 1987 (1910) / react with the compound represented by the formula 4 or a salt thereof by a conventional method. The reaction conditions and procedures known in the art can be applied to this reaction. The salt of the compound represented by the formula 9 can be easily prepared by a conventional method, and the salt comprises the same salts as stated for the salts of the compounds represented by the formula 1. Although the compound represented by the formula 10 9 or a salt can be isolated and purified, it can be used for the subsequent reaction without isolation.

Bovendien kan men de verbindingen ^ voorgesteld door de formules 5, 6, 7, 8 of 13 of een zout er- 15 van of een reactief derivaat ervan bij voorkeur gebruiken in een hoeveelheid van ongeveer 1 mol tot verscheidene molen per mol van de verbinding voorgesteld door de formule 4 of een zout ervan of een reactief derivaat daarvan aan de amino-groep. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een tem-20 peratuur van -50°C tot 40°C. De reactieduur is gewoonlijk 10 minuten tot 48 uur.In addition, the compounds represented by formulas 5, 6, 7, 8 or 13 or a salt thereof or a reactive derivative thereof may preferably be used in an amount from about 1 mole to several moles per mole of the compound represented by the formula 4 or a salt thereof or a reactive derivative thereof to the amino group. The reaction is usually carried out at a temperature from -50 ° C to 40 ° C. The reaction time is usually 10 minutes to 48 hours.

Verder kan men de verbindingen voorgesteld door de formules 1, 9, 10, 11 en 14, waarin een c a rboxy1beschermen.de groep is, omzetten in de verbindingen 25 voorgesteld door de formules 1, 9, 10, 11 en 14, waarin R^ een waterstofatoom is, of hun zouten volgens de gebruikelijke methode? en evenzo kan men de verbindingen voorgesteld door de algemene formules 1, 9, 10, 11 en 14, waarin R1 een waterstofatoom is, omzetten in de verbindingen voorgesteld door de 30 formules 1,9, 10, 11 en 14, waarin Rj^ een carboxylbeschermende groep is of zouten ervan; en de zouten van de verbindingen voorgesteld door de formules 1, 9, 10, 11 en 14 kunnen worden omgezet in de respectievelijke overeenkomstige vrije zuurvormen.Furthermore, one can convert the compounds represented by formulas 1, 9, 10, 11 and 14, which is a carboxyl protecting group, to the compounds represented by formulas 1, 9, 10, 11 and 14, wherein R 1 is a hydrogen atom, or their salts by the usual method? and likewise one can convert the compounds represented by the general formulas 1, 9, 10, 11 and 14, wherein R 1 is a hydrogen atom, into the compounds represented by the formulas 1,9, 10, 11 and 14, wherein R 1 carboxyl protecting group or salts thereof; and the salts of the compounds represented by formulas 1, 9, 10, 11 and 14 can be converted into the respective corresponding free acid forms.

Indien R^, R^ en R5 groepen bevat- 35 ten die actief zijn voor de reactie, kunnen deze groepen ook bij deze acyleringsreactie geschikt worden beschermd met con- 83 03 9 5 5If R 3, R 3, and R 5 contain groups that are active for the reaction, these groups can also be suitably protected in this acylation reaction with con- 83 03 9 5 5

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

VV

- 33 - ventionele beschermingsgroepen alvorens te reageren, en de beschermingsgroepen kunnen ook worden verwijderd door een gebruikelijke methode na de reactie.- 33 - protective groups before reacting, and the protecting groups can also be removed by a usual post-reaction method.

De verbinding voorgesteld door de 5 formule 1 en een zout ervan volgens deze uitvinding verkregen op de boven vermelde methode kan worden geïsoleerd op een gebruikelijke wijze, c) Nitrosering.The compound represented by the formula 1 and a salt thereof according to this invention obtained by the above-mentioned method can be isolated in a usual manner, c) Nitrosation.

Om de verbinding voorgesteld door 10 de formule 10 of een zout ervan te verkrijgen uit de verbin ding voorgesteld door de formule 9 of een zout ervan kan men vervolgens een nitroseringsmiddel laten reageren met de verbinding voorgesteld door de formule 9 of een zout daarvan, u De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd in een oplosmiddel, 15 en als oplosmiddel kan men een oplosmiddel gebruiken, dat inert is voor de reactie zoals water, azijnzuur, benzeen, methanol, ethanol, tetrahydrofuran en dergelijke. Voorkeursvoorbeelden van het nitroseringsmiddel omvatten salpeterzuur en derivaten ervan, bijvoorbeeld nitrosylhalogenides, zoals 20 nitrosylchloride, nitrosylbromide en dergelijke, alkali- nitrieten zoals natriumnitriet, kaliumnitriet en dergelijke, alkylnitrieten, zoals butylnitriet, pentylnitriet en dergelijke. Wanneer men een salpeterigzuurzout gebruikt als het nitroseringsmiddel, verdient het de voorkeur de reactie uit 25 te voeren in aanwezigheid van een anorganisch of organisch zuur, zoals zoutzuur, zwavelzuur, mierenzuur, azijnzuur en dergelijke. Wanneer men een alkylnitriet gebruikt als nitroseringsmiddel, verdient het de voorkeur de reactie uit te voeren in aanwezigheid van een sterke base, zoals een alkalimetaal-30 alkoxyde en dergelijke. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur van -15°C tot 30°C en de reactieduur is gewoonlijk 10 minuten tot 10 uur. Het zout van de verbinding voorgesteld door de formule 10 kan gemakkelijk worden bereid volgens een gebruikelijke methode, en het zout omvat dezelfde 35 zouten als boven vermeld voor de zouten van de verbinding voorgesteld door de formule 1. Hoewel de verbinding voorgesteld 8303955To obtain the compound represented by Formula 10 or a salt thereof from the compound represented by Formula 9 or a salt thereof, a nitrosating agent can then be reacted with the compound represented by Formula 9 or a salt thereof, u De reaction is usually carried out in a solvent, and as a solvent one can use a solvent which is inert to the reaction such as water, acetic acid, benzene, methanol, ethanol, tetrahydrofuran and the like. Preferred examples of the nitrosating agent include nitric acid and its derivatives, for example nitrosyl halides such as nitrosyl chloride, nitrosyl bromide and the like, alkali nitrites such as sodium nitrite, potassium nitrite and the like, alkyl nitrites such as butyl nitrite, pentyl nitrite and the like. When using a nitrous acid salt as the nitrosating agent, it is preferable to carry out the reaction in the presence of an inorganic or organic acid such as hydrochloric, sulfuric, formic, acetic and the like. When using an alkyl nitrite as the nitrosating agent, it is preferable to carry out the reaction in the presence of a strong base such as an alkali metal alkoxide and the like. The reaction is usually carried out at a temperature of -15 ° C to 30 ° C and the reaction time is usually from 10 minutes to 10 hours. The salt of the compound represented by the formula 10 can be easily prepared by a conventional method, and the salt comprises the same salts as mentioned above for the salts of the compound represented by the formula 1. Although the compound represented 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

* - 34 - t door de formule 10 of een zout ervan, dat aldus is verkregen, kan worden geïsoleerd en gezuiverd op een welbekende methode, kan zij worden gebruikt voor de hierop volgende reactie zonder isolering.* - 34 - t can be isolated and purified by the formula 10 or a salt thereof, thus obtained, and purified by a well-known method, it can be used for the subsequent reaction without isolation.

5 d) Verethering en fosforylering.5 d) etherification and phosphorylation.

Om de verbinding voorgesteld door de formule 11 of een zout ervan te verkrijgen uit de verbinding voorgesteld door de formule 10 of een zout ervan, onderwerpt men de verbinding voorgesteld door de formule 10 of een 10 zout ervan aan een veretherings- of fosforyleringsreactie.In order to obtain the compound represented by the formula 11 or a salt thereof from the compound represented by the formula 10 or a salt thereof, the compound represented by the formula 10 or a salt thereof is subjected to an etherification or phosphorylation reaction.

De veretheringsreactie en de fosforyleringsreactie kan worden uitgevoerd op een gebruikelijke O wijze zoals beschreven in de Japanse octrooiaanvragen 137,988/78, 105,689/80, 149,295/80 en dergelijke.The etherification reaction and the phosphorylation reaction can be carried out in a conventional O manner as described in Japanese patent applications 137,988 / 78, 105,689 / 80, 149,295 / 80 and the like.

15 Alkylering kan bijvoorbeeld wor den uitgevoerd op een gebruikelijke wijze. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur van -20°C tot 60°C en wordt voltooid in 5 minuten tot 10 uur.For example, alkylation can be performed in a conventional manner. The reaction is usually carried out at a temperature from -20 ° C to 60 ° C and is completed in 5 minutes to 10 hours.

Als oplosmiddel kan men een oplos- 20 middel gebruiken, dat inert is voor de reactie, bijvoorbeeld tetrahydrofuran, dioxan, methanol, ethanol, chloroform, methyleenchloride, ethylacetaat, butylacetaat, N,N-dimethyl-formamide, N.N-dimethylacetamide, water of een mengsel ervan.As the solvent, one can use a solvent which is inert to the reaction, for example tetrahydrofuran, dioxane, methanol, ethanol, chloroform, methylene chloride, ethyl acetate, butyl acetate, N, N-dimethyl formamide, NN-dimethyl acetamide, water or a mixture of it.

Als alkyleringsmiddel kan men bij-25 voorbeeld gebruiken een lager alkylhalogenide zoals methyl- jodide, methylbromide, ethyljodide, ethylbromide en dergelijke, dimethylsulfaat, diethylsulfaat, diazomethaan, diazoethaan, methyl p-tolueensulfonaat en dergelijke. Wanneer men een alkyleringsmiddel anders dan diazomethaan en diazoethaan ge-30 bruikt, voert men de reactie uit in aanwezigheid van een alkali- metaalcarbonaat zoals natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat en dergelijke? een alkalimetaalhydroxyde, zoals natriumhydroxyde, kaliumhydroxyde en dergelijke; of een organische base zoals triethylamine, pyridine, Ν,Ν-dimethylaniline en dergelijke.As the alkylating agent, one can use, for example, a lower alkyl halide such as methyl iodide, methyl bromide, ethyl iodide, ethyl bromide and the like, dimethyl sulfate, diethyl sulfate, diazomethane, diazoethane, methyl p-toluenesulfonate and the like. When using an alkylating agent other than diazomethane and diazoethane, the reaction is carried out in the presence of an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, potassium carbonate and the like. an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like; or an organic base such as triethylamine, pyridine, Ν, Ν-dimethylaniline and the like.

35 Ook kan men het zout van de verbin ding voorgesteld door de formule 11 gemakkelijk verkrijgen op 8303955Also, the salt of the compound represented by the formula 11 can be easily obtained at 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

i - 35 - een gebruikelijke wijze, en hieronder vallen dezelfde zouten als hierboven vermeld als de zouten van de verbinding voorgesteld door de formule 1.i - 35 - in a conventional manner, and this includes the same salts as mentioned above as the salts of the compound represented by the formula 1.

Bovendien kan men een beschermende 5 groep inbrengen en verwijderen op een gebruikelijke wijze, waardoor een verbinding kan worden veranderd in een overeenkomstige beoogde verbinding.In addition, a protecting group can be introduced and removed in a conventional manner, whereby a compound can be changed into a corresponding target compound.

Hoewel de verbinding voorgesteld door de formule 11 of een zout ervan, die aldus is verkregen, 10 kan worden geïsoleerd en gezuiverd op een gebruikelijke wijze, kunnen zij worden gebruikt voor de hieropvolgende reactie zonder isolering, e) Ringsluitingsreactie.Although the compound represented by the formula 11 or a salt thereof, thus obtained, can be isolated and purified in a conventional manner, they can be used for the subsequent reaction without isolation, e) Ring closure reaction.

v^ De verbinding voorgesteld door de 15 formule la of lb of een zout ervan volgens deze uitvinding karn worden verkregen door de reactie van de verbinding voorgesteld door de formule 9, 10 of 11 of een zout ervan met het thioformamide of thioureum voorgesteld door de formule 12. Deze reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd in een oplosmiddel. Als 20 oplosmiddel kan men een oplosmiddel gebruiken, dat inert is voor de reactie, bijvoorbeeld water, methanol, ethanol, ace-ton, tetrahydrofuran, dioxan, Ν,Ν-dimethylformamide, N,N-di-methylacetamide, N-methylpyridon, alleen of als een mengsel van twee of meer ervan. Hoewel het niet essentieel is een 25 zuurverwijderingsmiddel toe te voegen, verloopt de reactie soms vlotter door een zuurverwijderingsmiddel toe te voegen in een zodanige hoeveelheid, dat het cefalosporineskelet niet wordt beïnvloed. Het voor de reactie gebruikte zuurverwijderingsmiddel omvat anorganische en organische basen, zoals 30 alkalihydroxydes, alkalihydrogeencarbonaten, triethylamine, pyridine, Ν,Ν-dimethylaniline en dergelijke. Men voert de reactie gewoonlijk uit bij een temperatuur van 0-100°C. Thioformamide of thioureum wordt gewoonlijk gebruikt in een hoeveelheid van ongeveer 1 mol tot verscheidene molen per mol van 35 de verbinding voorgestèld door de formule 9, 10 of 11 of een zout ervan. De reactieduur is 1-48 uur, bij voorkeur 1-10 uur.The compound represented by the formula la or lb or a salt thereof according to this invention may be obtained by the reaction of the compound represented by the formula 9, 10 or 11 or a salt thereof with the thioformamide or thiourea represented by the formula 12. This reaction is usually carried out in a solvent. As the solvent, one can use a solvent which is inert to the reaction, for example, water, methanol, ethanol, acetone, tetrahydrofuran, dioxane, Ν, Ν-dimethylformamide, N, N-dimethyl acetamide, N-methyl pyridone, only or as a mixture of two or more of them. Although it is not essential to add an acid remover, the reaction sometimes proceeds more smoothly by adding an acid remover in such an amount that the cephalosporin backbone is not affected. The acid remover used for the reaction includes inorganic and organic bases such as alkali hydroxides, alkali hydrogen carbonates, triethylamine, pyridine, Ν, Ν-dimethylaniline and the like. The reaction is usually carried out at a temperature of 0-100 ° C. Thioformamide or thiourea is usually used in an amount from about 1 mole to several moles per mole of the compound represented by the formula 9, 10 or 11 or a salt thereof. The reaction time is 1-48 hours, preferably 1-10 hours.

83039558303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

) - 36 - >) - 36 ->

Verder kan men bij de verbinding voorgesteld door de formule la of lb de bescherming en verwijdering van de carboxylgroep of de omzetting van een produkt in een zout ervan uitvoeren volgens een gebruikelijke wijze om de verbinding om te zetten 5 in de overeenkomstige beoogde verbinding. Indien R^, en R^ in de formule la of lb groepen bevatten die actief zijn voor de reactie, kunnen deze groepen geschikt worden beschermd door een conventionele beschermingsgroep alvorens te reageren en de beschermende groep kan worden verwijderd op een gebrui-10 kelijke wijze na de reactie. De beoogde verbinding voorge steld door de formule la of lb of het zout ervan, die men aldus verkrijgt, kan worden geïsoleerd op een gebruikelijke wijze.Furthermore, in the compound represented by the formula la or lb, the protection and removal of the carboxyl group or the conversion of a product into a salt thereof can be carried out in a conventional manner to convert the compound into the corresponding target compound. If R 1, and R 1 in formula 1a or 1b contain groups that are active for the reaction, these groups can be suitably protected by a conventional protecting group before reacting and the protecting group can be removed in a usual manner after The reaction. The intended compound represented by the formula la or lb or the salt thereof obtained in this way can be isolated in a conventional manner.

f) Oximering.f) Oximation.

15 De verbinding voorgesteld door de formule lb of een zout ervan wordt verkregen door reactie van de verbinding voorgesteld door de formule 14 of een zout ervan met de verbinding voorgesteld door de formule 15 of een zout ervan. Het zout van de verbinding voorgesteld door de formule 20 15 omvat hydrochlorides, hydrobromides, sulfaten en dergelijke.The compound represented by the formula Ib or a salt thereof is obtained by reaction of the compound represented by the formula 14 or a salt thereof with the compound represented by the formula 15 or a salt thereof. The salt of the compound represented by the formula 20 includes hydrochlorides, hydrobromides, sulfates and the like.

Deze reactie wordt gewoonlijk niet slechts uitgevoerd in een oplosmiddel zoals water, een alkohol, N,N-dimethylaceetamide en dergelijke, maar ook in andere oplosmiddelen die inert zijn voor de reactie of een gemengd oplosmiddel ervan. De reactie 25 wordt uitgevoerd bij een temperatuur van 0-100°C, bij voorkeur ( 10-50°C. De reactieduur is gewoonlijk 10 minuten tot 48 uur.This reaction is usually carried out not only in a solvent such as water, an alcohol, N, N-dimethylacetamide and the like, but also in other solvents inert to the reaction or a mixed solvent thereof. The reaction is carried out at a temperature of 0-100 ° C, preferably (10-50 ° C. The reaction time is usually 10 minutes to 48 hours.

De verbinding voorgesteld door de formule 15 of een zout ervan wordt gebruikt in een hoeveelheid van ongeveer 1 mol tot verscheidene molen per mol van de verbinding voorgesteld door de 30 formule 14 of een zout ervan. Hoewel het zout van de verbin ding voorgesteld door de formule 15 op zichzelf kan worden gebruikt voor de reactie, kan men het ook laten reageren in aanwezigheid van een base, bijvoorbeeld een anorganische base zoals een alkalihydroxyde (bijvoorbeeld natriumhydroxyde, 35 kaliumhydroxyde en dergelijke), een aardalkalihydroxyde (bij voorbeeld magnesiumhydroxyde, calciumhydroxyde en dergelijke), 8303955The compound represented by the formula 15 or a salt thereof is used in an amount from about 1 mole to several moles per mole of the compound represented by the formula 14 or a salt thereof. Although the salt of the compound represented by the formula 15 can be used by itself for the reaction, it can also be reacted in the presence of a base, for example an inorganic base such as an alkali metal hydroxide (eg sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like), an alkaline earth metal hydroxide (e.g. magnesium hydroxide, calcium hydroxide and the like), 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

i, - 37 - een alkalicarbonaat (bijvoorbeeld natriumcarbonaat, kalium-carbonaat en dergelijke), een aardalkalicarbonaat (bijvoorbeeld magnesiumcarbonaat, calciumcarbonaat en dergelijke), een alkalihydrogeencarbonaat (bijvoorbeeld natriumhydrogeen-5 carbonaat, kaliumhydrogeencarbonaat en dergelijke), een aardalkalifosfaat (bijvoorbeeld magnesiumfosfaat, calcium-fosfaat en dergelijke), een alkalihydrogeenfosfaat (bijvoorbeeld dinatriumhydrogeenfosfaat, dikaliumhydrogeenfosfaat) of een alkaliacetaat (bijvoorbeeld natriumacetaat, kaliumace-10 taat), een organische base zoals een trialkylamine (bijvoor beeld trimethylamine, triethylamine en dergelijke), picoline, N-methylpyrrolidine, N-methylmorfoline, 1,5-diazabicyclo-/ 4,3,0 / 5-noneen, 1,4-diazabicyclo / 2,2,2 /octaan, 1,5-1 diazabicyclo/ 5,4,0 _7 7-undeceen en dergelijke. De verbin- 15 ding voorgesteld door de formule lb of een zout ervan volgens deze uitvinding, dat aldus verkregen is, kan omzetting ondergaan van Rj op een gebruikelijke wijze, en kan ook worden geïsoleerd op een gebruikelijke methode, g) Alkoxylering.37 - an alkali carbonate (e.g. sodium carbonate, potassium carbonate and the like), an alkaline earth carbonate (e.g. magnesium carbonate, calcium carbonate and the like), an alkali hydrogen carbonate (e.g. sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and the like), an alkaline earth phosphate (e.g. magnesium phosphate) -phosphate and the like), an alkali hydrogen phosphate (e.g. disodium hydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate) or an alkali acetate (e.g. sodium acetate, potassium acetate), an organic base such as a trialkylamine (e.g. trimethylamine, triethylamine and the like), methylpyrolidine and the like) -methylmorpholine, 1,5-diazabicyclo- / 4,3,0 / 5-nonene, 1,4-diazabicyclo / 2,2,2 / octane, 1,5-1 diazabicyclo / 5,4,0-7 7-undecene and such. The compound represented by the formula Ib or a salt thereof of this invention, thus obtained, can undergo conversion of Rj in a conventional manner, and can also be isolated by a conventional method, g) Alkoxylation.

20 De verbinding voorgesteld door de formule 4, waarin R^ een alkoxygroep is, kan worden gesynthetiseerd uit de verbinding voorgesteld door de formule 4, waarin een waterstofatoom is op een op zichzelf bekende wijze, bijvoorbeeld volgens de methode beschreven in Journal of 25 Synthetic Organic Chemistry, Japan, _35/ (7), 563-574 (1977).The compound represented by the formula 4, wherein R 1 is an alkoxy group, can be synthesized from the compound represented by the formula 4, wherein a hydrogen is in a manner known per se, for example, according to the method described in Journal of 25 Synthetic Organic Chemistry, Japan, 35 / (7), 563-574 (1977).

j Verder kan men de verbindingen voorgesteld door de formules 1, la, lb, 9, 10, 11 èn 14, waarin R^ een alkoxygroep is, synthetiseren uit de respectievelijke verbindingen voorgesteld door de formules 1, la, lb, 9, 10, 30 11 en 14, waarin R^ een waterstofatoom is op een op zichzelf bekende wijze, bijvoorbeeld volgens de werkwijze beschreven in de Japanse octrooiaanvragen 24,888/79 en 103,889/79.Furthermore, one can synthesize the compounds represented by formulas 1, 1a, 1b, 9, 10, 11 and 14, wherein R 1 is an alkoxy group, from the respective compounds represented by formulas 1, 1a, 1b, 9, 10, 11 and 14, wherein R 1 is a hydrogen atom in a manner known per se, for example, according to the method described in Japanese patent applications 24,888 / 79 and 103,889 / 79.

De verbinding voorgesteld door de formule 1 of een zout ervan, aldus verkregen, kan worden toe-35 gediend aan mensen en dieren in de vorm van een vrij zuur of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout of ester 8 3 ü 3 9 5 5The compound represented by the formula 1 or a salt thereof, thus obtained, can be administered to humans and animals in the form of a free acid or in the form of a pharmaceutically acceptable salt or ester 8 3 3 9 5 5

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

i - 38 - > met het doel te behandelen of te beschermen tegen bacteriële infecties. Het verdient de voorkeur de verbinding parenteraal toe te dienen in de vorm van een vrij zuur of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of de verbinding oraal toe te dienen in 5 de vorm van een farmaceutisch aanvaardbare ester. In dat ge val is het voldoende dat de verbinding gevormd wordt tot een doseringsvorm, die men gewoonlijk gebruikt bij cefalosporine medicamenten, bijvoorbeeld tabletten, capsules, poeders, fijne korrels, korrels, siropen, injecties (waaronder drup-10 pels), suppositoria en dergelijke. Wanneer het bovengenoemde medicijn gevormd wordt tot een doseringsvorm, kan men verdun-ningsmiddéten en/of toevoegsels gebruiken, bijvoorbeeld dragers, zoals zetmeel, lactose, suiker, calciumfosfaat, cal- '' \ ' -* ciumcarbonaat en dergelijke; hechtmiddelen zoals arabische 15 gom, zetmeel, microkristallijne cellulose, carboxymethyl- cellulose, hydroxypropylcellulose en dergelijke; smeermiddelen zoals talk, magnesiumstearaat en dergelijke; desïntegre-ringsmiddelen zoals carboxymethylcalcium, talk en dergelijke.i - 38 -> for the purpose of treating or protecting against bacterial infections. It is preferable to administer the compound parenterally in the form of a free acid or a pharmaceutically acceptable salt or to administer the compound orally in the form of a pharmaceutically acceptable ester. In that case, it is sufficient that the compound be formed into a dosage form commonly used with cephalosporin medicaments, for example, tablets, capsules, powders, fine grains, granules, syrups, injections (including droplets), suppositories and the like . When the above drug is formed into a dosage form, diluents and / or additives may be used, for example, carriers such as starch, lactose, sugar, calcium phosphate, calcium carbonate and the like; adhesives such as gum arabic, starch, microcrystalline cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and the like; lubricants such as talc, magnesium stearate and the like; disintegrants such as carboxymethyl calcium, talc and the like.

Wanneer de verbinding voorgesteld 20 door de formule 1 of een zout ervan wordt toegediend, kan men de dosering, de toedieningsduur en de toedieningswijze variëren afhankelijk van de symptomen van de patiënt, en in het algemeen is het voldoende oraal of parenteraal toe te dienen aan een volwassene in een dosis van ongeveer 50-5000 mg in 1-4 25 porties per dag.When the compound represented by the formula 1 or a salt thereof is administered, the dosage, the duration of administration and the route of administration can be varied depending on the symptoms of the patient, and generally it is sufficient to administer orally or parenterally to a adult at a dose of about 50-5000 mg in 1-4 25 servings per day.

Γϊ De uitvinding zal nu hieronder wor- den toegelicht aan de hand van de referentievoorbeelden en voorbeelden, die louter ter illustratie zijn en op geen enkele wijze een beperking inhouden.The invention will now be elucidated hereinbelow by reference examples and examples, which are illustrative only and in no way limit.

30 Referentievoorbeeld 1 (1) Aan een oplossing van 20,0 g ethyl N-(2,2-diethoxyethyl)oxamaat in 60 ml ethanol voegt men 6,1 ml 70 gew.%'s ethylamine-oplossing in water toe, en onderwerpt het mengsel aan reactie bij kamertemperatuur gedurende 1 uur.Reference Example 1 (1) To a solution of 20.0 g of ethyl N- (2,2-diethoxyethyl) oxamate in 60 ml of ethanol, 6.1 ml of a 70% by weight ethylamine solution in water is added and subjected to the mixture reacted at room temperature for 1 hour.

35 Na de voltooiing van de reactie verzamelt men de neergeslagen kristallen door filtratie en herkristalliseert uit ethanol ter 8303955After the completion of the reaction, the precipitated crystals are collected by filtration and recrystallized from ethanol to 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

VV

- 39 - verkrijging van 17,0 g (opbrengst 85,1 %) N-ethyl N'-(2,2-diethoxyethyl)oxamide met een smeltpunt van 131-132°C.39 obtaining 17.0 g (yield 85.1%) of N-ethyl N '- (2,2-diethoxyethyl) oxamide, m.p. 131-132 ° C.

IR (KBr) cm Vq-q ^50.IR (KBr) cm Vq-q ^ 50.

Op een dergelijke wijze worden de 5 verbindingen getoond in de tabel C verkregen.In such a manner, the 5 compounds shown in Table C are obtained.

> 4 u 8303955> 4 h 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

ί 'ί '

r Tabel Cr Table C

c (CH3CH20)2CHCH2NHCOCONHR6c (CH3CH2O) 2CHCH2NHCOCONHR6

Oplosmiddel . Smpt. IR (KBr) cm - voor herkris- (°C) v__0 R6 tallisatie. ~ -H Ethyl 141-142 1650, 1635 aceta at -CH3 Ethanol 135-136 1645 -(CH2)2CH3 Aceton 84-85 1645 Q -CH- _ · .Solvent. Mp. IR (KBr) cm - for recrystallization (° C) v__0 R6 tallization. -H Ethyl 141-142 1650, 1635 Acetate -CH3 Ethanol 135-136 1645 - (CH2) 2CH3 Acetone 84-85 1645 Q -CH-.

-CH^ 3 Aceton 145-146 1650, 1635 \CH n-Hexaan -(CH2)3CH3 n-Hexaan 111-112 1645 -(CH2)4CH3 n-Hexaan 92-93 1650 -(CH2)5CH3 n-Hexaan 87-88 1650 -(CH2)7CH3 n-Hexaan 110-111 1645 -(CH^J^CH. n-Hexaan 83-84 1645-CH ^ 3 Acetone 145-146 1650, 1635 \ CH n-Hexane - (CH2) 3CH3 n-Hexane 111-112 1645 - (CH2) 4CH3 n-Hexane 92-93 1650 - (CH2) 5CH3 n-Hexane 87- 88 1650 - (CH2) 7CH3 n-Hexane 110-111 1645 - (CH ^ J ^ CH. N-Hexane 83-84 1645

Δ XX JΔ XX J

-;------; -----

Ethanol 154-155 1640 -CHj—(O) n-Hexaan 113-114 1655 -CH2CH2OH Ethanol 118-119Ethanol 154-155 1640 -CHj— (O) n-Hexane 113-114 1655 -CH2CH2OH Ethanol 118-119

CHCH

-N^ 3 Ethanol 157-158 1645- ^CH3-N 3 Ethanol 157-158 1645-CH 3

0CH0CH

Xi-v - 128-129 1655 -CH2-<g)-OCH3 8303955Xi-v - 128-129 1655 -CH2- <g) -OCH3 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

- 41 - (2) Aan een oplossing van 17,0 g N-ethyl Ν'-(2,2-diethoxyethyl)oxamide verkregen als onder (1) in 85 ml azijnzuur voegt men 0,05 ml geconcentreerd zoutzuur toe. Men kookt het mengsel aan een terugvloeikoeler 5 gedurende 30 minuten. Na voltooiing van de reactie verwijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk, en voegt 70 ml aceton toe aan het residu, en verzamelt de kristallen door filtratie. Men herkristalliseert de kristallen uit methanol en verkrijgt 6,8 g (opbrengst 61,8 %) 10 4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine met een smelt punt van 173-174°C.- 41 - (2) To a solution of 17.0 g of N-ethyl Ν '- (2,2-diethoxyethyl) oxamide obtained as under (1) in 85 ml of acetic acid, 0.05 ml of concentrated hydrochloric acid are added. The mixture is refluxed for 30 minutes. After the completion of the reaction, the solvent is removed by distillation under reduced pressure, 70 ml of acetone is added to the residue, and the crystals are collected by filtration. The crystals are recrystallized from methanol to give 6.8 g (yield 61.8%) of 4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine, mp 173-174 ° C.

IR (KBr) cm-1: v 1680-1620 C OIR (KBr) cm -1: v 1680-1620 CO

, Λ Op een dergelijke wijze verkrijgt men de verbindingen getoond in tabel D.In such a manner, the compounds shown in Table D are obtained.

15 1 830395515 1 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

•Oplosmiddel Smpt. IR (KBr) cm"1; -~- voor herkris- (°r\ u• Solvent Mp. IR (KBr) cm "1; - ~ - for recris- (° r \ u

R6 tallisatie 1 ' C=OR6 tallization 1 'C = O

r \r \

- 42 -Tabel D- 42 - Table D

( W» ·.(W »·.

HN N-R6 w -H - . >280 1680-1640 -CH3 Ethanol 220-231 1690-1635 -(CH2)2CH3 Aceton 182-183 1680-1640 ^13 CH-5 -CH^ 3 Aceton 215-219 1680, 1625 ^CH3 ___ -(CH2)3CH3 Aceton 149-150 1680, 1640 -{CH.,)4CH, Aceton 171-172 1685, 1660, ^ J 1620 -(CH2)5CH3 Aceton. 141-142 1520' 1660, -(CH2)^CH3 Aceton 145-146 1670, 1635 - (ch2)hCH3 Ethanol 145-146 1660, 1625 -(e) Aceton 254-255 1670, 1635 -O1® Azijnzuur 225 1665, 1635 -CH2CH2OCOCH3 Methanol 178-180 ^5' 1675'HN N-R6 w -H -. > 280 1680-1640 -CH3 Ethanol 220-231 1690-1635 - (CH2) 2CH3 Acetone 182-183 1680-1640 ^ 13 CH-5 -CH ^ 3 Acetone 215-219 1680, 1625 ^ CH3 ___ - (CH2) 3CH3 Acetone 149-150 1680, 1640 - {CH.) 4CH, Acetone 171-172 1685, 1660, J 1620 - (CH2) 5CH3 Acetone. 141-142 1520 '1660, - (CH2) ^ CH3 Acetone 145-146 1670, 1635 - (ch2) hCH3 Ethanol 145-146 1660, 1625 - (e) Acetone 254-255 1670, 1635 -O1® Acetic acid 225 1665, 1635 -CH2CH2OCOCH3 Methanol 178-180 ^ 5 '1675'

CHCH

-N< 3 Ethanol 229-230 1700-1625 ^CH3 1 — .—— - . -- ------- -— - ------- . .. ....... .-N <3 Ethanol 229-230 1700-1625 ^ CH3 1 -. - ------- -— - -------. .. ........

OCH 3 - 175-176 1740-1620 -ch2-{o)-och3 8303955OCH 3 - 175-176 1740-1620 -ch2- {o) -och3 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

t - 43 - (3) Aan een suspensie van 5,2 g 4-(2,4-dimethoxybenzyl) 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine verkregen als onder (2) in 26 ml Ν,Ν-dimethylformamide voegt men 4,1 g kaliumcarbonaat toe, en roert het mengsel bij ka-5 mertemperatuur gedurende 30 minuten. Vervolgens voegt men er 5,8 g 4-broomethyl 5-methyl 1,3-dioxol-2-on aan toe en onderwerpt het mengsel aan reactie bij 50-60°C gedurende 3 uur. Men brengt het reactiemengsel in een gemengd oplosmiddel van 2 ml ethylacetaat en 200 ml water, waarna men de organische 10 laag afscheidt, wast met 100 ml water en droogt boven water- vrij magnesiumsulfaat. Men verwijdert het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk en zuivert het residu door - ^ kolomchromatografie (Wako silicagel C-200, elutiemiddel ^ ' chloroform) ter verkrijging van 4,9 g (66,0 %) l-(2,4-dimethoxy- 15 benzyl) 4-(5-methyl 2-oxo l,3-dioxol-4-yl) methyl 2,3-di oxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine met een smeltpunt van 154-156°'C. IR (KBr) cm”1: vc_Q 1820, 1675, 1630.t - 43 - (3) To a suspension of 5.2 g of 4- (2,4-dimethoxybenzyl) 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine obtained as under (2) in 26 ml Ν, Ν -dimethylformamide, 4.1 g of potassium carbonate are added, and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. 5.8 g of 4-bromoethyl 5-methyl-1,3-dioxol-2-one are then added and the mixture is reacted at 50-60 ° C for 3 hours. The reaction mixture is placed in a mixed solvent of 2 ml of ethyl acetate and 200 ml of water, the organic layer is separated, washed with 100 ml of water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is removed by distillation under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography (Wako silica gel C-200, eluent chloroform) to obtain 4.9 g (66.0%) 1- (2,4-dimethoxy) 15-benzyl) 4- (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) -methyl-2,3-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazine, mp 154-156 ° C. IR (KBr) cm -1: vc_Q 1820, 1675, 1630.

Op een dergelijke wijze verkrijgt men de verbindingen voorgesteld in de tabel E.In such a manner, the compounds shown in Table E are obtained.

20 830395520 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

- 44 - ( r- 44 - (r

K Tabel EK Table E

QCH«j O O /—( 3 CH3OH^Q^- ch2-/ n-r6 __Smpt. (°C) IR (KBr) cm"1: \>c=0 Rö -(V=0 188-190 1775, 1700, 1650 ^ <g> .7 _______ -CH-OCOC(CH_)- 100-101 1750, 1690, 1660, * * Δ 1640 -CH2COOC(CH3)3 105-106 1740, 1690, 1650 rn w' 8303955QCH «j OO / - (3 CH3OH ^ Q ^ - ch2- / n-r6 __Smpt. (° C) IR (KBr) cm" 1: \> c = 0 Rö - (V = 0 188-190 1775, 1700 , 1650 ^ <g> .7 _______ -CH-OCOC (CH _) - 100-101 1750, 1690, 1660, * * Δ 1640 -CH2COOC (CH3) 3 105-106 1740, 1690, 1650 rn w '8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

1 - 45 -1 - 45 -

VV

(4) In een gemengd oplosmiddel van 37 ml trifluorazijnzuur en 10,8 g anisool lost men 3,7 g 1-(2,4-dimethoxybenzyl) 4-(5-methyl 2-oxo l,3-dioxol-4-yl)-methyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine verkregen onder 5 (3) op en laat het mengsel reageren bij 50-60°C gedurende 2 uur. Vervolgens verwijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Aan het residu voegt men 30 ml diethylether toe en verzamelt de kristallen door filtratie en verkrijgt 2,0 g (90,9 %) 4-(5-methyl 2-oxo l,3-dioxol-4-yl)-10 methyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine met smeltpunt T 225-226°C.(4) 3.7 g of 1- (2,4-dimethoxybenzyl) 4- (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) are dissolved in a mixed solvent of 37 ml of trifluoroacetic acid and 10.8 g of anisole. methyl 2-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine obtained under 5 (3) and let the mixture react at 50-60 ° C for 2 hours. The solvent is then removed by distillation under reduced pressure. 30 ml of diethyl ether are added to the residue and the crystals are collected by filtration to obtain 2.0 g (90.9%) of 4- (5-methyl 2-oxo 1,3-dioxol-4-yl) -10 methyl 2 1,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine, mp T 225-226 ° C.

! IR (KBr) cm”1: vc_Q 1825, 1805, 1725, 1690, 1670.! IR (KBr) cm -1: vc_Q 1825, 1805, 1725, 1690, 1670.

Q Op een dergelijke wijze verkrijgt men de verbindingen getoond in de tabel F.Q In such a manner, the compounds shown in Table F are obtained.

15 0 8 3 0 3 S 5 515 0 8 3 0 3 S 5 5

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

- 46 -- 46 -

Tabel F CD PTable F CD P

VK 6 HN N-R6 W' ! j -:- Smptv (°C) IR (KBr) cm”1: v___ R6 c=0VK 6 HN N-R6 W '! j -: - Mpv (° C) IR (KBr) cm ”1: v___ R6 c = 0

kVkV

V-( >270 1790, 1775, 1730, Q (O/ 1690 -CH2OCOC(CH3)3 166-167 1740, 1700, 1660 -CH-COOH , 282 . , 17 30, 1670-1630 2 (ontleding) 8 3 ü 3 9 5 5V- (> 270 1790, 1775, 1730, Q (O / 1690 -CH2OCOC (CH3) 3 166-167 1740, 1700, 1660 -CH-COOH, 282., 17 30, 1670-1630 2 (decomposition) 8 3 ü 3 9 5 5

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

% - 47 - l (5) Aan een oplossing van 2,6 g 1-carboxymethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine in 13 ml Ν,Ν-dimethylaceetamide voegt men 3,9 g difenyldiazo-methaan toe bij kamertemperatuur en laat het mengsel reage-5 ren gedurende .10 minuten. Men brengt het reactiemengsel in een gemengd oplosmiddel van 25 ml ethylacetaat en 25 ml water en roert het mengsel gedurende 15 minuten^ Men verzamelt de neergeslagen kristallen door filtratie en wast met 10 ml ethylacetaat en 10 ml diethylether in deze volgorde om 10 2,9 g (80,4 %) 1-difenylmethyloxycarbonylmethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine te verkrijgen met een smeltpunt van 97-98°C.% - 47 - 1 (5) To a solution of 2.6 g of 1-carboxymethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine in 13 ml Ν, Ν-dimethylacetamide, 3.9 g of diphenyldiazo-methane are added at room temperature and allow the mixture to react for 10 minutes. The reaction mixture is placed in a mixed solvent of 25 ml of ethyl acetate and 25 ml of water and the mixture is stirred for 15 minutes. The precipitated crystals are collected by filtration and washed with 10 ml of ethyl acetate and 10 ml of diethyl ether in this order to give 2.9 g. (80.4%) 1-diphenylmethyloxycarbonylmethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine, m.p. 97-98 ° C.

IR (KBr) cm**1: vc=0 1750, 1675, 1645.IR (KBr) cm ** 1: vc = 0 1750, 1675, 1645.

-.W-W

15 Voorbeeld IExample I

(1) Aan een oplossing van 10 ml ethylacetaat, die 2,71 g boriumtrifluoride bevat, voegt men 2,72 g 7-aminocefaiosporaanzuur (hierna aangeduid als 7-ACA) en 1,54 g 4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine toe en 20 laat het mengsel reageren bij kamertemperatuur gedurende 16 < uur. Na voltooiing van de reactie brengt men het reactiemeng sel in 50 ml methanol onder koeling en voegt er dan druppelsgewijze 3,16 g pyridine aan toe. Men verzamelt de neergeslagen kristallen door filtratie, wast voldoende met 30 ml methanol, 25 en droogt daarna ter verkrijging van 3,10 g (88,1 %)(1) To a solution of 10 ml of ethyl acetate containing 2.71 g of boron trifluoride, 2.72 g of 7-aminocepaiosporanoic acid (hereinafter referred to as 7-ACA) and 1.54 g of 4-ethyl 2,3-dioxo 1 are added. 2,3,4-tetrahydropyrazine and react the mixture at room temperature for 16 hours. After the completion of the reaction, the reaction mixture is placed in 50 ml of methanol under cooling and then 3.16 g of pyridine is added dropwise. The precipitated crystals are collected by filtration, washed sufficiently with 30 ml of methanol, 25 and then dried to obtain 3.10 g (88.1%).

Qj 7-amino 3-{ /**1-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazi- ny1)_/methy1} A3-cefem 4-carbonzuur met een smeltpunt van 191-195°C (onder ontleding).Qj 7-amino 3- {/ ** 1- (4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) / methy1} A3-cephem 4-carboxylic acid, melting point 191-195 ° C (under decomposition).

IR (KBr) cm"1: u Λ 1795, 1670, 1620 C=0 30 NMR (CF3COOD) 6 waarden: 1,44 (3H, t, J=7Hz, ^NCH2CH3), 3,69 (2H, bs, C2-H), , 4,08 (2H, q, J=7Hz, ;?NCH2CH3) , 5,14, 5,51 (2H, ABq, J=15Hz, ),IR (KBr) cm "1: u Λ 1795, 1670, 1620 C = 0 30 NMR (CF3COOD) 6 values: 1.44 (3H, t, J = 7Hz, ^ NCH2CH3), 3.69 (2H, bs, C2-H), 4.08 (2H, q, J = 7Hz,? NCH2CH3), 5.14, 5.51 (2H, ABq, J = 15Hz,),

35 * I35 * I

>CH 2“ 5,48 (2H, s, Cg-H, C?-H),> CH 2 “5.48 (2H, s, Cg-H, C? -H),

' BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

8303955 4 i - 48 - \ 6,74, 7,00 (2H, ABq, J-6Hz, formule 78.8303955 4 - 48 - 6.74, 7.00 (2H, ABq, J-6Hz, formula 78.

(2) De omzettingsreactie op de 3-plaats genoemd onder (1) hierboven wordt uitgevoerd onder de reactie-omstandigheden getoond in tabel G ter verkrijging van 5 7-amino 3-{ / 1-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazi- nyl)_/methyl} Δ3-cefem 4-carbonzuur in de opbrengsten getoond in tabel G.(2) The conversion reaction at the 3-position mentioned under (1) above is performed under the reaction conditions shown in Table G to obtain 5 7-amino 3- {/ 1- (4-ethyl 2,3-dioxo 1). , 2,3,4-tetrahydropyrazinyl) / methyl} Δ3-cephem 4-carboxylic acid in the yields shown in Table G.

10 © 830395510 © 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

λ 1.λ 1.

- 49 -Tabel G- 49 - Table G

Uitgangsmateriaal Zuur of.. Reactie- Hoeveel-Starting material Acid or .. Reaction- How much-

No. ——-—— oplos- complex condities heid 7-ACA % ? middel verbinding (op- fflQ*-CH2CH3 Van ZUUr' brengst) i <) 7, „ V c» . sulfo- Boor- Kamer- 2,6 g 1 2,72 g 1,54 g Ian._ tri- tempera- (73,9*) 10 ml fluoride tuur 2,71 g 2 uren - 2 2 72 σ 1 54 er Nitro- Boor- Kamer- 2,85 g 9 9 ? y methaan tri- tempera- (81,0%) 14 ml fluoride- tuur O diethyl 16 uren ether complex ___5,7 g__ (3) Op een dergelijke wijze als onder (1) hierboven verkrijgt men de verbindingen getoond in tabel H. In dit geval worden de beoogde verbindingen verkregen door het reactiemengsel na de voltooiing van de omzetting op de 5 3-plaats in ijswater te gieten en de pH in te stellen op 3,5 met 28 %'s ammonia onder ijskoeling.No. ——-—— solution complex conditions 7-ACA%? medium compound (opflx * -CH2CH3 Of ACID yield) i <) 7, "V c". sulfo Boring Chamber- 2.6 g 1 2.72 g 1.54 g Ian._ tri-tempera- (73.9 *) 10 ml fluoride ture 2.71 g 2 hours - 2 2 72 σ 1 54 er Nitro- Drill- Chamber- 2.85 g 9 9? y methane tri-tempera- (81.0%) 14 ml fluoride acid diethyl 16 hours ether complex ___ 5.7 g__ (3) In a manner as under (1) above, the compounds shown in Table H are obtained. In this case, the intended compounds are obtained by pouring the reaction mixture at the 5 3 position in ice water after the completion of the reaction and adjusting the pH to 3.5 with 28% ammonia under ice cooling.

j 8 3 ü 3 9 5 5j 8 3 ü 3 9 5 5

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

- 50 - < c rn; ~ r mi κ —. κο -- 50 - <c rn; ~ r mi κ -. κο -

33 I Ο oo - I O SC33 I Ο oo - I O SC

O rr oo «a· rg - cg in —» ® I m wO rr oo «a · rg - cg in -» ® I m w

—. rg m ^ O-. rg m ^ O

Ö (N 33 I xa· —S - rHÖ (N 33 I xa - —S - rH

<U X O w /r\v — r- t3 u —- m - « 3: s_i —* cg «v i vo<U X O w / r \ v - r- t3 u —- m - «3: s_i - * cg« v i vo

Cd Z SC m m * voCd Z SC m m * vo

cd /\ O X N Ocd / \ O X N O

£ ' Z - O X ~£ Z - O X ~

- /v *rm -..X- / v * rm - .. X

«O N ' ' X . iH NI"O N" "X. iH NI

X - I eg II x p- ^ vo ε CS x ^ mu 0 ii o o ii CO »"b - ' - ^3 -X - I eg II x p- ^ vo ε CS x ^ mu 0 ii o o ii CO »" b - '- ^ 3 -

2 X - <Nl O1 N2 X - <Nl O1 N

Q - 00 0} 33 i ffl -XQ - 00 0} 33 i ffl -X

1 4-> .Ω CJ i? Ό ifl -1 4-> .Ω CJ i? Ό ifl -

vo Z IIvo Z II

Ό - cv - /\ - - ^ \ .X|Ό - resume - / \ - - ^ \ .X |

— x **· x ' x x Y- x ** x 'x x Y

m ·* rg - cn «h - X wHwgw w .Q ,11 2 I λΧ| OZ r- in rr - m co - oo o X o oo x r» C r* «n rv H ^ o iH m —’ in «q· —* w ' CN m ——————————— X r-4 cn ε om · * rg - cn «h - X wHwgw w .Q, 11 2 I λΧ | OZ r- in rr - m co - oo o X o oo xr »C r *« n rv H ^ o iH m - 'in «q · - * w' CN m ——————————— X r-4 cn ε o

X ü IIX ü II

o u _ , X — > K ,_1 O J-i o o oo u _, X -> K, _1 O J-i o o o

, f \v O X OOO^N, f \ v O X OOO ^ N

V, w ^— O X oo vo vo I Y-z ^ h ^ U —5-- zo - _ CM Γ-t O: X u ov ? L· Ί * q)V, w ^ - O X oo vo vo I Y-z ^ h ^ U —5-- Sun - _ CM Γ-t O: X u ov? L Ί * q)

• * H• * H

+)· £ 4J+) £ 4J

È ^ OÈ ^ O

υ —“--=-- mυ - “- = - m

XX

u mu m

CM CNCM CN

X XX X

JO __JO __

o Ho H

z 83 ü 3 95 5z 83 ü 3 95 5

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

- 51 - «r , \ r- Z5 - 4 ·. co - —« - — B - — , m +> col U —* Ν' - ro B - s vo vo - i o ss asla - —- 51 - «r, \ r- Z5 - 4 ·. co - - «- - B - -, m +> col U - * Ν '- ro B - s vo vo - i o ss asla - -

a — oo ro CNl - CN U PO BB - Ia - oo ro CNl - CN U PO BB - I

f— CN « N· as m'-' N· CN Ν' CN| — B co » α —. cn — ro B 1f— CN «N · as m'- 'N · CN Ν' CN | - B co »α -. cn - ro B 1

cn U I "V / - σι n a - -Ocn U I "V / - σι n a - -O

B — cn / \ — vo B U r~ n* r—T\ α cn in - w ss u — r- ca'' '-'SS·**— I CD —’ CN ·* - 2 a cn ro - co z B co —B - cn / \ - vo BU r ~ n * r — T \ α cn in - w ss u - r- ca '' '-'SS · ** - I CD -' CN · * - 2 a cn ro - co z B co -

/\ 2 S3 N O /NU co -N/ \ 2 S3 N O / NU co-N

/V -OB5 — s-ssas * ' λ « ui -S3 - /\ — o in/ V -OB5 - s-ssas * 'λ «ui -S3 - / \ - o in

N - B ·— i—I NI N B CO HN - B - - i — I NI N B CO H

B ε I CN II B f~ 33-1 — 11 vo cn B hi VO U r- g cn cn 1-3B ε I CN II B f ~ 33-1 - 11 vo cn B hi VO U r- g cn cn 1-3

II - O O II II UBII - O O II II UB

1-0 B — - l-D- 1-3 - U - CN - CNl O1 N 88--011-0 B - - l-D- 1-3 - U - CN - CNl O1 N 88--01

- i—I 03 S B - E — - vo ω CNl CO- i — I 03 S B - E - - vo ω CNl CO

+i — Λ U *} Ό vo -P — A X \ <+ i - Λ U *} Ό vo -P - A X \ <

2 II O2 II O

- o - /\ - - 1-3 v B| -tn-2-- o - / \ - - 1-3 v B | -tn-2-

Β«ΛΒ Β S V BOVB/VBΒ «ΛΒ Β S V BOVB / VB

CO r CN - CN rH - || CO »* CN CNCO r CN - CN rH - || CO 2 CN CN

— rH — ε — — Ό A , — Ή — - —- rH - ε - - Ό A, - Ή - - -

I X Bl I NI X Bl I N

C— CO O - N· VO- rH O CO B CNC— CO O - N · VORHO CO B CN

) co o n* S3 o co B ovrHvor-ea —/ ^ r (vj r r r> I)) co o n * S3 o co B ovrHvor-ea - / ^ r (vj r r r> I)

OiHrn^ m '-r tn Oi-ini-D^r »h 0 μ - - ί; ο ο ο ο co ο ►ζ . ο οο CN Ο Γ~« ΓΟ 00 VO CO CO VO νο γΗ Η ι—I ι—I πΗ ι-Η Β ι-Η 0) ' ' ------ Λ ^ κί ~ — — &Η (Ν tJi tr> cn C £3 rH «Η GV *Ή I ·α σν Ό in <u rH Q) — rH I ι-ΗOiHrn ^ m '-r tn Oi-ini-D ^ r »h 0 μ - - ί; ο ο ο ο co ο ►ζ. ο οο CN Ο Γ ~ «ΓΟ 00 VO CO CO VO νο γΗ Η ι — I ι — I πΗ ι-Η Β ι-Η 0) '' ------ Λ ^ κί ~ - - & Η (Ν tJi tr> cn C £ 3 rH «Η GV * Ή I α σν Ό in <u rH Q) - rH I ι-Η

Η 4J VO 4JΗ 4J VO 4J

<τι c σι C<τι c σι C

rH Ο Η 0 ο -:—ι--1- ro ro ••r mm MM μ4 ο ο r» Ν'rH Ο Η 0 ο -: - ι - 1- ro ro •• r mm MM μ4 ο ο r »Ν '

CN CNCN CN

Β Β υ υ 2^ CN Ζ λ) λ)Β Β υ υ 2 ^ CN Ζ λ) λ)

I II I

CN C0 8 3 υ 3 9 5 5CN C0 8 3 υ 3 9 5 5

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

< -52- ' - C ^ 3 <N( 8' - r~i K n· to —.<-52- '- C ^ 3 <N (8' - r ~ i K nto -.

I *· · KI * · · K

r~ in » Ir ~ in »I

CJ n r- -CJ n r- -

, - X U, - X U

*» B| —* in —* B5 ® v K «H - o I Π I II X SI- mo* »B | - * in - * B5 ® v K «H - o I Π I II X SI- mo

VO Ji CN t-3 I . / OVO Ji CN t-3 I. / O

O ^X\ U VO N-( cn - ο /^Λ (¾ - * *· 01 u mm m a + - Λ Λ Λ < m m c Ή * * » » » «O ^ X \ U VO N- (cn - ο / ^ Λ (¾ - * * · 01 u mm m a + - Λ Λ Λ <m m c Ή * * »» »«

XX XX X X CXX XX X X C

CN CN CN CN N N « ~ w w ~ _ ^-X CN VO CN CN r·» 00 φ cn r- p- ρ* tt in o r. r* «2 «s r* in vo cn in m Ρ»CN CN CN CN N N «~ w w ~ _ ^ -X CN VO CN CN r ·» 00 φ cn r- p- ρ * tt in o r. r * «2« s r * in v cn in m Ρ »

OiOi

iHiH

0 £ k k k * o m ο o ί" αν in cn o r, r- vo vo vo0 £ k k k * o m ο o ί "αν in cn o r, r- vo vo vo

rH pH rl r-1 KrH pH rl r-1 K.

iH ___________ <1) Λ 10iH ___________ <1) Λ 10

ÊHÊH

o oo o

CNCN

o--:__ 0=^^0 z—zo -: __ 0 = ^^ 0 z — z

W IW I

83039558303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

VV

- 53 - (4) De omzettingsreactie op de 3-plaats genoemd onder (1) hierboven wordt uitgevoerd onder de reactie-omstandigheden getoond in tabel J ter verkrijging van 7-amino 3-{ / l-(3,6-dioxo 1,2,3,6-tetrahydropyridazinyl) J-5 methyl} Δ3-cefem 4-carbonzuur in de opbrengsten getoond in tabel I.- 53 - (4) The conversion reaction at the 3-position mentioned under (1) above is carried out under the reaction conditions shown in Table J to obtain 7-amino 3- {/ 1- (3,6-dioxo 1, 2,3,6-tetrahydropyridazinyl) J-5 methyl} Δ3-cephem 4-carboxylic acid in the yields shown in Table I.

Tabel ITable I

No. Uitgangs- Oplos- Zuur of com- Reactie- Hoeveel- materiaal__middel plex verbin- condi- heid 7-ACA Maleïne- ding van ties (op- hydra- zuur brengst) ___zide .____________________No. Starting Solution- Acid or com- Reaction- Amount of material__ agent plex compound condition 7-ACA Maleation of ties (hydric acid yield) ___ide .____________________

Tri- Boriumtri- Kamer- 1,72 g r'"'} fluor- fluoride- tempe- '1 2,0 g 0,91 g azijn- diethyl- ratuur (72,3%) zuur ether- 16 uur 10 ml complex 4,17 gTri- Boron Tri- Chamber- 1.72 g r '' '} Fluorofluoride temperature 1 2.0 g 0.91 g vinegar diethyl acid (72.3%) acid ether 16 hours 10 ml complex 4.17 g

Sulfo- Boriumtri- Kamer- 2,75 g 2 2,72 g 1,23 g lan fluoride tempe- 10 ml 2,71 g ratuur (84,9%) 3 uur (5) Op een dergelijke wijze als onder (1) hierboven, worden de ruwe kristallen getoond in tabel j verkregen.Sulfo-Boron Tri-Chamber- 2.75 g 2 2.72 g 1.23 g Lan Fluoride Temperature 10 ml 2.71 g rature (84.9%) 3 hours (5) In such a manner as under (1) above, the crude crystals shown in table j are obtained.

Θ 83 ü 3 9 5 583 ü 3 9 5 5

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

^ Tabel J - - 54 - € % H2N-rf"sl 2^ Table J - - 54 - €% H2N-rf "sl 2

o>~nY^CH2Ro> ~ nY ^ CH2R

COOHCOOH

NO.__ R2 t Vf n .NO .__ R2 t Vf n.

-N N-H-N N-H

o ___^_ -N N-CH-'ta' 3 o. p 3 -N N-CH-CH~CH-\-/ 2 2 3o ___ ^ _ -N N-CH-'ta '3 o. p 3 -N N-CH-CH ~ CH - \ - / 2 2 3

<3 jO<3 jO

4 M /ch3 * -N N-CHtf \==/ ^CH- Q -^---- 5 -N N(CH2)3CH3 ^ ,y4 M / ch3 * -N N-CHtf \ == / ^ CH- Q - ^ ---- 5 -N N (CH2) 3CH3 ^, y

PP

s ^ ^ /—\s ^ ^ / - \

*w““W* w ““ W

II.· M — I I ! " ' I ' . ....... t ‘H3 -N N(CH0)..CH, \. ,.i ./ 2 11 3 3303955II. M - I I! "'I'. ....... t" H3 -N N (CH0) .. CH, \., .I ./ 2 11 3 3303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

ζ Tabel J (vervolg) - 55 - , ( 0, β 8 -N N-CH«,CHo0C0CH-j \=/ 22 3 . V/ ^ ~\_^~caT\Qj 10 . ch3 -N N-N^ N=/ ^CH3 o--:— CH, N*kζ Table J (continued) - 55 -, (0, β 8 -N N-CH «, CHo0C0CH-j \ = / 22 3. V / ^ ~ \ _ ^ ~ caT \ Qj 10. ch3 -N NN ^ N = / ^ CH3 o -: - CH, N * k

11 I11 I

VV

CH0CH-,2 3 12 f llCH0CH-, 2 3 12 f ll

VV

OO

o : ; ^ 13 Hf Ji--C1o:; ^ 13 Hf Ji - C1

-LJJ-LJJ

_J_J_ 8 3 ü 3 9 5 5_J_J_ 8 3 ü 3 9 5 5

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

'Tabel J (vervolg) ♦ - 56 — .1 0 O *3Table J (cont.) - 56 - .1 0 O * 3

hhV^3 hAhhV ^ 3 hA

14 I J + i 114 I J + i 1

"N i “N"N i" N

0 o0 o

NN

VV

o 0 CH- V·o 0 CH- V

-V-V

o o 9 x n i q h k -i V V ·> «jlo o 9 x n i q h k -i V V ·> «jl

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

V.V.

- 57 -- 57 -

Opmerking: De verbindingen in de no. 10, 11, 12, 13, 14 en 15 zijn verkregen door de reactie met sulfolan als een oplosmiddel.Note: The compounds in No. 10, 11, 12, 13, 14 and 15 were obtained by the reaction with sulfolan as a solvent.

*1: Deze verbinding is verkregen door te brengen in 5 methanol, de onoplosbare stoffen af te filtreren en pyridine toe te voegen aan het filtraat.* 1: This compound was obtained by placing in methanol, filtering out the insolubles and adding pyridine to the filtrate.

*2: De voorstellen werd genomen omdat niet bevestigd is of het chlooratoom op de 4- of 5-plaats zit, en of het produkt bestaat uit een enkelvoudige 10 verbinding of een mengsel (dergelijke voorstellin gen in latere tabellen hebben dezelfde betekenis).* 2: The proposals were made because it has not been confirmed whether the chlorine atom is in the 4- or 5-position, and whether the product consists of a single compound or a mixture (such representations in later tables have the same meaning).

*3: De voorstelling betekent dat het produkt een meng-f'-· sel is van een 4-gesubstitueerde verbinding en een 5-gesubstitueerde verbinding (dergelijke voor-15 stellingen in latere tabellen hebben dezelfde be tekenis) .* 3: The representation means that the product is a mixture of a 4-substituted compound and a 5-substituted compound (such representations in later tables have the same meaning).

Voorbeeld IIExample II

Aan een suspensie van 3,0 g 7-amino 3-{ / l-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazi-20 nyl) <_/methyl}A3-cefem 4-carbonzuur verkregen volgens voor beeld I—1) in 30..ml methanol voegt men 1,62 g p-tolueensulfon-zuurmonohydraat toe om een oplossing te vormen, en daarna voegt men langzaam 5,0 g difenyldiazomethaan toe aan de oplossing, waarna men het verkregen mengsel laat reageren bij kamertem-25 peratuur gedurende 15 minuten. Na voltooiing van de reactie verwijdert men het oplosmiddel door filtratie onder verminderde druk en lost het aldus verkregen residu op in een gemengd oplosmiddel van 20 ml ethylacetaat en 20 ml water. Men stelt de oplossing in op pH 7,0 met natriumhydrogeencarbonaat. Ver-30 volgens scheidt men de organische laag af en droogt boven water- vrij magnesiumsulfaat en verwijdert het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Men zuivert het residu door kolomchromatografie (Wako silicagel C-200, elutiemiddel benzeen: ethylacetaat = 1:4 naar het volume) ter verkrijging van 35 3,1 g (70,3 %) 7-amino 3-{ / 1- (4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4- tetrahydropyrazinyl)_7methyl} Δ3-cefem 4-carboxylaat met een 1 ,V 'f ·- .:To a suspension of 3.0 g 7-amino 3- {/ 1- (4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazyl-20-nyl) </ methyl} A3-cephem 4-carboxylic acid obtained according to Example I-1) in 30 ml of methanol, 1.62 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate is added to form a solution, then 5.0 g of diphenyldiazomethane are slowly added to the solution and the obtained mixture reacts at room temperature for 15 minutes. After the completion of the reaction, the solvent is removed by filtration under reduced pressure and the residue thus obtained is dissolved in a mixed solvent of 20 ml of ethyl acetate and 20 ml of water. The solution is adjusted to pH 7.0 with sodium hydrogen carbonate. The organic layer is then separated and dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent is removed by distillation under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography (Wako silica gel C-200, eluent benzene: ethyl acetate = 1: 4 by volume) to give 3.1 g (70.3%) 7-amino 3- {/ 1- (4) -ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) -7methyl} Δ3-cephem 4-carboxylate with a 1, V'f.

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

- 58 - smeltpunt van 183-186°C (onder ontleding).- 58 - melting point of 183-186 ° C (with decomposition).

IR (KBr) cm"1: vc=Q 1765, 1730, 1680, 1630.IR (KBr) cm -1: vc = Q 1765, 1730, 1680, 1630.

Op een dergelijke wijze worden 5 de verbindingen getoond in tabel K verkregen.In such a manner, the compounds shown in Table K are obtained.

OO

,—v ' > 83 0 3 9 5 5, -> 83 0 3 9 5 5

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

- 59 -- 59 -

ζ- Tabgl Kgl- Tabgl K.

h2nt-<Sv cr ch2it COOCH(<Q))2 __ Smpt. (°C) IR (KBr) cm”1: vc=0 R2 o W5 -Nnh 129-130 1765, 1725, \ / (ontleding) 1690, 1630h2nt- <Sv cr ch2it COOCH (<Q)) 2 __ Mp. (° C) IR (KBr) cm ”1: vc = 0 R2 o W5 -Nnh 129-130 1765, 1725, \ / (decomposition) 1690, 1630

Ov 0 J ν-γη 127-128 1770, 1725, W 3 (ontleding) 1690' 1640 0 /° }—\ 169-171 1765, 1730, -N_N(CH2)2CH3 (ontleding) 1685, 1635 0 0 o' y-Λ CH- 179-180.5 1760, 1720, -N NC< J (ontleding) 1685, 1635 ' CH^ 0 o /""Λ 180-189 1760, 1725, “N_N(CH2) CH (ontleding) 1680, 1630 o o /—t . 185-194 1765, 1730, -N N(CH2)^CH2 (ontleding) 1685, 1630 Η Λ ^ QR ?Ov 0 J ν-γη 127-128 1770, 1725, W 3 (decomposition) 1690 '1640 0 / °} - \ 169-171 1765, 1730, -N_N (CH2) 2CH3 (decomposition) 1685, 1635 0 0 o' y-Λ CH- 179-180.5 1760, 1720, -N NC <J (decomposition) 1685, 1635 'CH ^ 0 o / "" Λ 180-189 1760, 1725, "N_N (CH2) CH (decomposition) 1680, 1630 ° / o. 185-194 1765, 1730, -N N (CH2) ^ CH2 (decomposition) 1685, 1630 Η Λ ^ QR?

.«· ^ IJ Q 5' J Q BAD ORIGINAL. «· ^ IJ Q 5 'J Q BAD ORIGINAL

C -, - 60 -C -, - 60 -

Tabel K : (vervolg)Table K: (continued)

___Smpt. (°C) IR (KBr) cnT1: vc_Q___Smpt. (° C) IR (KBr) cnT1: vc_Q

R2R2

O OO O

170-174 1765, 1730, -N N(CHL·) ,-CH- (ontleding) 1685, 1635 \—/ 25 3170-174 1765, 1730, -N N (CHL), -CH- (decomposition) 1685, 1635 \ - / 25 3

O. OO. O.

J—K 186-188 1765, 1730, NJ(CH2)7CH3 (ontleding) 1685' 1635 o -- o. o y—\ 164-172 1765, 1730, -N N(CH2)i;lCH3 (ontleding) 1685, 1635J-K 186-188 1765, 1730, NJ (CH2) 7CH3 (decomposition) 1685, 1635 o-o. O y- \ 164-172 1765, 1730, -N N (CH2) i; 1CH3 (decomposition) 1685, 1635

O. OO. O.

ï—X /-y 165-168 1765, 1725, -N ,N~\ H / (ontleding) 1680, 1625ï — X / -y 165-168 1765, 1725, -N, N ~ \ H / (decomposition) 1680, 1625

O OO O

^—\ / v. 155-160 1770, 1725, ~N N-CI^^Oy (ontleding) 1680, 1630^ - \ / v. 155-160 1770, 1725, ~ N N-CI ^^ Oy (decomposition) 1680, 1630

^ O O^ O O

146-148 1770, 1725, -N NCH2CH2OCOCH3 (ontleding) 1678, 1623146-148 1770, 1725, -N NCH2CH2OCOCH3 (decomposition) 1678, 1623

O OO O

7~~\ CH_ 172-175 1760, 1720, -N N-nC J 1680, 1630 ch3 e'i 82-85 1775, 1720, (ontleding) 16507 ~~ \ CH_ 172-175 1760, 1720, -N N-nC J 1680, 1630 ch3 e'i 82-85 1775, 1720, (decomposition) 1650

OO

83039558303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

Tabel K (vervolg) - 61 - , (Table K (continued) - 61 -, (

_ Smpt.- (°C) IR (KBr) cm-1; vc=QMp - (° C) IR (KBr) cm -1; vc = Q

r2 ch3 ch3 108-114 1765, 1725, I II (ontleding) 1650 Ύ___ . P 132-135 1780, 1730,r2 ch3 ch3 108-114 1765, 1725, I II (decomposition) 1650 Ύ ___. P 132-135 1780, 1730,

HlTp (ontleding) 1665 Ύ Q o HÏÏ^Si 17 8-181 17 80, 1730, —^ (ontleding) 1660HlTp (decomposition) 1665 Ύ Q o HIl Si 17 8-181 17 80, 1730, - ^ (decomposition) 1660

O OO O

HnAï-CH, ΗΝΛ, 137“139 1730' V Y“- o o CH3 90-93 1770, 1720, | (ontleding) 1660 o ΎHnAï-CH, ΗΝΛ, 137 “139 1730 'V Y“ - o o CH3 90-93 1770, 1720, | (decomposition) 1660 o Ύ

OO

CH2CH3 138-143 1770, 1720, | (ontleding) 1660 jCH2CH3 138-143 1770,1720 (decomposition) 1660 j

VV

o __j «303255o __j «303255

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

Voorbeeld IIIExample III

In een gemengd oplosmiddel van 25 ml trifluorazijnzuur en 10 ml anisool lost men 4,9 g difenylmethyl 7-amino 3-/ l-(2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydro-5 pyrazinyl_7 Δ3-cefem 4-carboxylaat op en laat de oplossing reageren bij kamertemperatuur gedurende 2 uur. Na voltooiing van de reactie, verwijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk en voegt 50 ml diethylether toe aan het residu, waarna men de kristallen verzamelt door 10 filtratie. De kristallen worden voldoende gewassen met 40 ml diethylether en daarna gedroogd ter verkrijging van 4,25 g (97,0 %) trifluorazijnzuurzout van 7-amino 3-{ / 1-(2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_?methy1} Δ3-cefem 4-carbon-zuur met smeltpunt 105-106°C (onder ontleding).In a mixed solvent of 25 ml of trifluoroacetic acid and 10 ml of anisole, 4.9 g of diphenylmethyl 7-amino 3- / 1- (2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrazinyl_7 Δ3-cephem 4-) are dissolved carboxylate and allow the solution to react at room temperature for 2 hours After completion of the reaction, the solvent is removed by distillation under reduced pressure and 50 ml of diethyl ether are added to the residue and the crystals are collected by filtration. sufficiently washed with 40 ml diethyl ether and then dried to obtain 4.25 g (97.0%) trifluoroacetic acid salt of 7-amino 3- {/ 1- (2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) _ ? methyl1} Δ3-cephem 4-carboxylic acid, m.p. 105-106 ° C (with decomposition).

15 IR (KBr) cm-1: vc_Q 1780, 1700-1630 NMR (CF^COOD) δ waarden: 3,72 (2H, bs, C2-H), 5,14, 5,52 (2H, ABq, H=15Hz, formule 79), 5,44 (2H, s, Cg-H, C7-H), 20 6,78, 6,98 (2H, ABq, H=6Hz, formule 78).15 IR (KBr) cm-1: vc_Q 1780, 1700-1630 NMR (CF ^ COOD) δ values: 3.72 (2H, bs, C2-H), 5.14, 5.52 (2H, ABq, H = 15Hz, formula 79), 5.44 (2H, s, Cg-H, C7-H), 6.78, 6.98 (2H, ABq, H = 6Hz, formula 78).

Op een dergelijke wijze worden de verbindingen getoond in tabel L verkregen.In such a manner, the compounds shown in Table L are obtained.

25 830395525 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

- 63 - Λ- 63 - Λ

V VV V

r· ___________ % S ? *j rrt I - Ό 33 H <Ί — r- —r · ___________% S? * j rrt I - Ό 33 H <Ί - r- -

Ja O. I ·* II IYes O. I * II I

ίο ™ x ^ ™ίο ™ x ^ ™

i> * SJ I H 33 Ii> * SJ I H 33 I

9 WO— .KI - - o 40 Λ μ ΊΓ ~m. - 439 WO - .KI - - o 40 Λ μ ΊΓ ~ m. - 43

^ - w X rH ^ , Ki— CO 'N^ - w X rH ^, Ki-CO 'N

^ N, 33 #> X| o m S3 h <n n tN * m γμ 3j oj «.^ N, 33 #> X | o m S3 h <n n tN * m γμ 3j oj «.

* * * — N - — O — N* * * - N - - O - N

33 - CQ CS CNI 3* — — — om — £i x 33 I t"» in33 - CQ CS CNI 3 * - - - to - £ i x 33 I t "» in

Q m rH 33 oor·' «HQ m rH 33 ear · '«H

O “II l - —' es λ IIO “II l - - 'es λ II

o m m cos: z X m mo m m cos: z X m m

U O oj /\ OU O oj / \ O

<n — σ - - T\ — o«<n - σ - - T \ - o «

OQ mm N m N '33 CQOQ mm N m N '33 CQ

Q+ + 33 <3 33 Γ" X - I rtjQ + + 33 <3 33 Γ "X - I rtj

OQO O in - r> £ CNOQO O in - r> £ CN

en o en z * II io n O «.and o and z * II io n O «.

soa ,\ x m ι-a * xSTI, \ x m ι-a * x

Qü O M N - 33 ^ - CNQü O M N - 33 ^ - CN

i m i * — » — *csw— —' cofc CO 01 ΌΧ 4J ^ O m Ό O Ό i-i I X co ΓΜ *"' — — ** fH - r~~ * CO * o oo « ^X “ XO X o X CM ^ l mm rH en * es χ tj«imi * - »- * csw— - 'cofc CO 01 ΌΧ 4J ^ O m Ό O Ό ii IX co ΓΜ *"' - - ** fH - r ~~ * CO * o oo «^ X“ XO X o X CM ^ l mm rH and * es χ tj «

es K — —' » - es.' — Oes K - - '- - es.' - O

X S - N | CS| «» .X S - N | CS | «».

O X com cox r-iinesxIrHO X com cox r-iinesxIrH

X / X mm om c\ m m o m » i ( O “ “ “· || η m 3 “ <—i / \\ O m tj· mm* o i—i m / \ rrX / X mm om c \ m m o m »i (O“ ““ · || η m 3 “<—i / \\ O m tj · mm * o i — i m / \ rr

<ü en v—O<ü and v — O

•2 \ X, —~---:- * P^0 's X ü o• 2 \ X, - ~ ---: - * P ^ 0's X ü o

CS IICS II

X »> o ·* * «» «» • u > mom o m m X X cc co m oo r m O ^ md io r-iocoX »> o · * *« »« »• u> mom o m m X X cc co m oo r m O ^ md io r-ioco

O — HrtH Η Η HO - HrtH Η Η H

m Xm X

_ &4 H& 4 H

o ° —--------o ° —--------

^ u O ÖC^ u O ÖC

o G Co G C

w ® m m ^ • 2 <u 2 a) +1 7 Ή , Ή S S ö m c w S £ £ o mw ® m m ^ • 2 <u 2 a) +1 7 Ή, Ή S S ö m c w S £ £ o m

XX

o m m * — O cso m m * - O cs

es t Xes t X

« ‘V’S ~ °M T) o^x 8303955"VS ~ ° M T) o ^ x 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

c ' , - 64 -c ', - 64 -

jTjT

i " " ........ ----i "" ........ ----

VV

CQCQ

Λ — - CNI Λ S3 E 1Λ - - CNI Λ S3 E 1

CN (J KICN (J KI

; £< T; £ <T

*» oil m * ^* »Oil m * ^

vo s Is Ivo s Is I

U ü en en -U ü and and -

- \ / E E - N- \ / A

\/ <J O S3 S3 S \ ✓ E vo\ / <J O S3 S3 S \ ✓ E vo

I O \x I III O \ x I II

? SI ha? SI ha

ü /\ O Uü / \ O U

* » A - D1* »A - D1

SB N E ' S ESB N E S E

I S I - I cI S I - I c

Ovo r* cn g vo O II O O -Ovo r * cn g vo O II O O -

*n - S* n - S

- *> S - CN- *> S - CN

03 * W CO 03 ^ λ «o ja — ja n· —»► * «* ^ o o tT> S s S vo s *> I—I CN _ VO CN o CN r~ 9 . ^ ~ m — > 33 | I » 5-i in γ' vo o r» vo cn o; en If N* n· oo03 * W CO 03 ^ λ «o yes - yes n · -» ► * «* ^ o o tT> S s S vo s *> I — I CN _ VO CN o CN r ~ 9. ^ ~ m -> 33 | I »5-i in γ 'for» r cn o; and If N * n · oo

r «"v JJ H *> n r» r·» r CNr «" v YY H *> n r »r ·» r CN

" ' m ^^sl * <—i co tt m vo ·* E ——"'m ^^ sl * <—i co tt m vo · * E ——

<H<H

<U<You

ΛΛ

(Q(Q

E-1E-1

O O O CO 00 CNO O O CO 00 CN

vo ^ vovo ^ vo

rl Η Hrl Η H

«Λ 9 ^ m .5 3 -o«Λ 9 ^ m .5 3 -o

ιή tJtJ

«Γ 53 S° ^ ———— on cn S3 S u u \/«Γ 53 S ° ^ ———— on cn S3 S u u \ /

SCSC

u CL 2^ X)u CL 2 ^ X)

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

8303955 y * v - 65 - C - * 'dl8303955 y * v - 65 - C - * 'dl

- CO ss I- CO ss I

- —. 33 U- -. 33 You

— d U _/ dl S3 CN / Λ B I U « 03 'N *·- U CM CN ^ cn — 33 -* <N) ON j-iKI—j CN SS > *“' SS nl /?Jgi SC U CNI in » Ml4^SCaa CJ —' SB > i-t — xn Τ'*1 ' —' 04 II BS SSl-L Jr-331 Γ" /\ 5 /\ ^ 'r- Β;ί|Κΐ . Λ - * i ° Y"*1 _'S=4| N ' SB M ffl - ·* BS 351- d U _ / dl S3 CN / Λ BIU «03 'N * · - U CM CN ^ cn - 33 - * <N) ON j-iKI — j CN SS> *“' SS nl /? Jgi SC U CNI in »Ml4 ^ SCaa CJ - 'SB> it - xn Τ' * 1 '-' 04 II BS SSl-L Jr-331 Γ" / \ 5 / \ ^ 'r- Β; ί | Κΐ. Λ - * i ° Y "* 1 _'S = 4 | N 'SB M ffl - * BS 351

SB ^ I BS c BB £ ISB ^ I BS c BB £ I

Γ- £ CN r~ | ' ^ 3SI CS gCN- £ CN r ~ | ^ 3SI CS g

II OH" O - UII OH "O - U

) i-S-iTïSBO 33) i-S-iTïSBO 33

~-y BS * es » o - BS~ -y BS * es »o - BS

- W I—( CO 1—4 p —* ja jj ω λ — ja -* 00 «•o * *· i—i - ·> m *» i—- W I— (CO 1—4 p - * yes yy ω λ - yes - * 00 «• o * * · i — i - ·> m *» i—

33 σι SE 33 ^ SBBS co BSO33 σι SE 33 ^ SBBS co BSO

^ CO ·' CN CN ΙΓ) CN CN «> CN r.^ CO · 'CN CN ΙΓ) CN CN «> CN r.

.01 ^ rH ^ ^ <N ^ lf).01 ^ rH ^ ^ <N ^ lf)

rH I IIrH I II

O cn o cn in vo σι o m σι p* > σΐι-ι νοΓ^ιη cn p- <h vo r r* r* *\ r r· e* ^ <s r> #\ <D o «Η rn ro in vo * »h en >_ _____;_O cn o cn in vo σι om σι p *> σΐι-ι νοΓ ^ ιη cn p- <h vo rr * r * * \ rr · e * ^ <sr> # \ <D o «Η rn ro in vo * »H and> _ _____; _

i-Si-S

i-Hi-H

Q) * * ^ ja o ie m o o o cd oo r~ m oo oo _ cnQ) * * ^ yes o ie m o o o cd oo r ~ m oo oo _ cn

EH P* vo vo r~ VO NOEH P * for ~ VO NO

•H rj fH i—I r—l r—i (' ) tr» Cr»• H rj fH i — I r — l r — i (') tr »Cr»

W G CW G C

cs zi σ> ij VO Ό ie fl rH ö - ® | H j Ή «2 A +ics zi σ> ij VO Ό ie fl rH ö - ® | H j Ή «2 A + i

<Λ S VO S<Λ S VO S

<—I 3 rH 3 cn<-I 3 rH 3 cn

BSBS

ü f f °n Ti o z cr'zr _I__I_ü f f ° n Ti o z cr'zr _I__I_

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

8303955 C .8303955 C.

- 66 - C -:--- 66 - C -: -

^ Η A^ Η A

cn| —» *"rn 'cnIcn | - »*" rn 'cnI

C^aci 5 s’1 5 5 Y S üo Srif ...C ^ aci 5 s’1 5 5 Y S üo Srif ...

E| "π -Γ* Ίν WE | "π -Γ * Ίν W

K CN EC -K CN EC -

- OS ON- OS ON

—* *· — o — s I * N CN — CNI m- * * · - o - s I * N CN - CNI m

S*\ CT 33 K <N SE I iH SSS * \ CT 33 K <N SE I iH SS

s I » « OS O II Is I »« OS O II I

U I II ZO Z r- / Γ* 1-3 /Λ z /\ O ^U I II SU Z r- / Γ * 1-3 / Λ z / \ O ^

-0* N “· S N CQ S-0 * N “S N CQ S

- ss s e i s < i 1- ss s e i s <i 1

6 I < r~ CN P·» VO6 I <r ~ CN P · »VO

..-., <o II - O II - o..-., <o II - O II - o

l J O - · h3 S ^ El J O - h3 S ^ E

cn ^ cn » cn cn ^ wen ^ en — -μ^Λ-U ΛΛ ^00 * LO ·* ^ CN ^ ·* r* m e σι asooasE^ eecn ^ cn »cn cn ^ wen ^ en - -μ ^ Λ-U ΛΛ ^ 00 * LO · * ^ CN ^ · * r * m e σι asooasE ^ ee

CT> *·> CN P m CN CN in CN CNCT> * ·> CN P m CN CN in CN CN

r-l in — lO — r-t — — --· o i i i » p i—i p- fH οί cn en io p» cn p~ w cn rr co ooovor'in m vo ' ·* r r- CN ^ r r ^ C' ·*% r* ,—{ ,p_ in inio * o i—i rn m tj* tnio * J “rl in - lO - rt - - - · oiii »pi — i p- fH οί cn and io p» cn p ~ w cn rr co ooovor'in m vo '· * r r- CN ^ rr ^ C' · *% r *, - {, p_ in inio * oi — i rn m tj * tnio * J “

HH

<D<D

g * * .g * *.

£ m m m ^ r- r- en p* vo io rl H rl r^, tp c Ή 3 ^ 3 <u ? *-*£ m m m ^ r- r- and p * vo io rl H rl r ^, tp c Ή 3 ^ 3 <u? * - *

^ I^ I

" cn"cn

EE

OO

r—I iHr — IH

CNCN

l-M % 0 X)l-M% 0 X)

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

* 8303955 - 67 - f % c -:---* 8303955 - 67 - f% c -: ---

SBSB

CNCN

uyou

* I · I* I · I

CO cn| ° -8 1 8 K /—^CO cn | ° -8 1 8 K / - ^

CN *· ÜD Oi VCN * ÜD Oi V

I ' kI k

OV O Μ NOV O Μ N

«Λ <N| BS K«Λ <N | BS K

Λ SB I ΙΛ λ LO k ^ U fH BB r-l -k .I SB I ΙΛ λ LO k ^ U fH BB r-l -k.

«I Η 1 - II SB«I Η 1 - II SB

* SC I f"S r*» —- lT5 l—k U o r.* SC I f "S r * '- lT5 l - k U o r.

f'iZ'- v E| mi mi k k rj δ a ff £ Y gn g1 s ff. .Vs1 S a * '.Aa \/ -1 <f Λ.Ι 9 * U 2 U - va i 1 * * I SC o SB CN ^ k, k. cn k.f'iZ'- v E | mi mi k k rj δ a ff £ Y gn g1 s ff. .Vs1 S a * '.Aa \ / -1 <f Λ.Ι 9 * U 2 U - va i 1 * * I SC o SB CN ^ k, k. cn k.

» n* — co co ^ ojk_ «. en » w ΛΛ co Λ «Λ vo o ^ ^J· i—4 ^ ^ ^ ^ tO ^ «»N * - co co ^ ojk_«. and »w ΛΛ co Λ« Λ vo o ^ ^ J · i — 4 ^ ^ ^ ^ tO ^ «

Km» S3 K SB SB ·' SB ' S3Km »S3 K SB SB · 'SB' S3

m » m CN CN VO CN m CN CNm »m CN CN VO CN m CN CN

O w T k w w w w * w w r mvork co r-i -rp cn cn cn m « o ca in cn co m r~ ,π «o· ,hO w T k w w w w * w w r mvork co r-i -rp cn cn cn m «o ca in cn co m r ~, π« o ·, h

^ *n ► c* Η I *n is #n r> W^ * n ► c * Η I * n is #n r> W.

cn m ky m vo * J m mm m r* * tJ | H i 0) .cn m ky m vo * J m mm m r * * tJ | H i 0).

•9 k k k | k b SiGiClS o o o oo cn m oo oo m r* r*» vo vo I r«k vo ά vo• 9 k k k | k b SiGiClS o o o oo cn m oo oo m r * r * »vo vo I r« k vo ά vo

r-l i—I r-l i—I I i—I i—I i—Ir-l i-I r-l i-I I i-I i-I i-I

(' Ά σι ! oi ·._> c c('Ά σι! Oi · ._> c c

•ri -HRi -H

Ό O T3 <—· o) vo <uT O T3 <- o) vo <u

r-1 r-l ,Hr-1 r-1, H

• 4J I +J• 4J I + J

VO C 00 £3 °o o m o r-l — — |VO C 00 £ 3 ° o o m o r-l - - |

SB ISB I

OO

OO

0 mm ™ CJ u SN ! \/ :iS) iö__ 1 _1 i _ 83039550 mm ™ CJ u SN! \ /: iS) iö__ 1 _1 i _ 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

c ' , - 68 - c -——- % *» X - σ I σ 0 Γ» - ff) < O -» <c ', - 68 - c -——-% * »X - σ I σ 0 Γ» - ff) <O - »<

XX

* * * I *.* * * I *.

X X CN 55 CN I U CN —X X CN 55 CN I U CN -

^ VO <·> XI XI^ VO <·> XI XI

0 XI XI - 7 / 1 va - /=< Λ cn / ^ r> 01 ' f tn ^ lo ^0 XI XI - 7/1 from - / = <Λ cn / ^ r> 01 'f tn ^ lo ^

- X N- X N

«· X N CN XX N CN X

Ό CN X rH OX CN X rHO

cn in co m r-t ·* II r» ** || ui cn hg ·> ui ha in co — m CT X - -» D1 x 0 | r»» x x I " < co I < CN —» λ X CN - ^ O I » <^\ U O —cn in co m r-t · * II r »** || ui cn hg ·> ui ha in co - m CT X - - »D1 x 0 | r »» x x I "<co I <CN -» λ X CN - ^ O I »<^ \ U O -

l j CN X I I Xl j CN X I I X

^ » X I CN » CN I CN^ »X I CN» CN I CN

01 u -- - »01 x I —' -Q ./ 01 01 Λ _,υ y Vk «31 y—σ> »03 co » »»03 ' r» Λ X «* X XX ^ >_ CN» 00 rH CO CN » p» j? ~ n ~ — — n O x » x g σι in co oo co o m cn u oo γη σι co mini-ι m01 h - - »01 x I - '-Q ./ 01 01 Λ _, υ y Vk« 31 y — σ> »03 co» »» 03' r »Λ X« * X XX ^> _ CN » 00 rH CO CN »p» j? ~ n ~ - - n O x »x g σι in co oo co o m cn u oo γη σι co mini-ι m

Qj II *'<'CN r· CNQj II * '<' CN rCN

>> co ha r» co * cNinha r- *>> co ha r »co * cNinha r- *

0 i—I0 i-I

<U<You

» » » co o m o o o o E-, co r» n< o co o»» »Co o m o o o o E-, co r» n <o co o

r^· vo vo GO CO VOr ^ · vo vo GO CO VO

rH rH rH i-H i-H rHrH rH rH i-H i-H rH

'3 f f3 f f

CN -Η Γ0 -HCN -Η Γ0 -H

CN Ό N* T-JCN Ό N * T-J

rH CJ CN 0)rH CJ CN 0)

1 rH | rH1 rH | rH

ΟΊ -P rH +JP -P rH + J

rH C N· ffrH C Nff

rH O CN OrH O CN O

H« O-0 s"-o=° 1 z_ zH «O-0 s" -o = ° 1 z_ z

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

8303955 - 69 - . Γ C -:-: ^- % CP — S3 ffl - 338303955 - 69 -. Γ C -: -: ^ -% CP - S3 ffl - 33

- 04 < CF1 I- 04 <CF1 I

— -- CQ O»- - CQ O »

33 33 - < U33 33 - <U

οι I o 33 — 04 σ> 04 - - O - — 33 33οι I o 33 - 04 σ> 04 - - O - - 33 33

0 in 04 I0 in 04 I.

o> - vo vo ·* to - r- u 04 Δ oo ·* σ\ rr r- r- -o> - vo vo · * to - r- u 04 Δ oo · * σ \ rr r- r- -

« k x x Q«K x x Q

—* 33 m * m ml οι oo - 33 I ^ - 33 U —> ·* *i* 04 οι σι 33 o· m — 33 vo I Λ U ·* r- - m r- 1 m u — 'a* I - «- --- 041 ·— in 33- * 33 m * m ml οι oo - 33 I ^ - 33 U -> · * * i * 04 οι σι 33 o · m - 33 vo I Λ U · * r- - m r- 1 mu - 'a * I - «- --- 041 · - in 33

N 33 ’ 33 I SB IN 33 '33 I SB I

33 m I O I I33 m I O I I

r- 33 vo __/ 04 — /\ _ II U , U U I , / O oi cn Λ οι rr- 33 vo __ / 04 - / \ _ II U, U U I, / O oi cn Λ οι r

KJ 33 I - — - 33 IKJ 33 I - - - 33 I

- o in - οι o - P I Λ N 331 33| SX ,_,/ 01 sa )—< - -- in / \ - c/i '' - S3 N 33 «Η 33 33- o in - οι o - P I Λ N 331 33 | SX, _, / 01 sa) - <- - in / \ - c / i '' - S3 N 33 «Η 33 33

m 33 ΟΙ II - 04 - iHm 33 ΟΙ II - 04 - iH

O' — Γ- — f-3 N — N —* <—4 II 33 33 O vo i"3 Γ—· - ο o vo σ >m rr cp r-i γ-iH in 5-1 II 04 II «-ΟΙ (U rHCPinsC (Ö * m iö r- * > .-3 H , · 05 xx xx Λ ο ο o in ο o ai o vo o oi^ro t4 oo vo vo r- vo io H rH H i—t ι·Η Ο 9 s|O '- Γ- - f-3 N - N - * <—4 II 33 33 O vo i "3 Γ— · - ο o vo σ> m rr cp ri γ-iH in 5-1 II 04 II« - U (U rHCPinsC (Ö * m iö r- *>.-3 H, 05 xx xx Λ ο ο o in ο o ai o vo o oi ^ ro t4 oo vo r- vo io H rH H i — t ι · Η Ο 9 s |

04 ^ O04 ^ O

I V o «ί <Ί rlt! Λ οι * -ItI V o «ί <Ί rlt! * Οι * -It

c—Ic — I

m CJm CJ

33 5"-ζ=\=° °^>=o 2—2 2_233 5 "-ζ = \ = ° ° ^> = o 2—2 2_2

I 2 II 2 I

83039558303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

Γ · V « - 70 - C -:-:-- o κ <n —/ a in m /\ mV · V «- 70 - C -: -: - o κ <n - / a in m / \ m

·> λ co N' *N·> Λ co N '* N

•Η in o * to 0 —* Λ o in a ιο «* | * r» (N ma Ου 04 in tn co in «* ,Q VD ·>• Η in o * to 0 - * Λ o in a ιο «* | * r »(N ma Ου 04 in tn co in« *, Q VD ·>

O «'OOh, oh

* m* m

X 93 XX 93 X

04 «- co —· a K K i04 «- co - · a K K i

CJ <n ICJ <n I

1 O» " Λ ~ o - η . * —.1 O »" Λ ~ o - η. * -.

w - co m ^ a ·* — i - o 35 m vo a m ~ CJ m x **· 0 **»w - co m ^ a · * - i - o 35 m vo a m ~ CJ m x ** · 0 ** »

<H * O SB<H * O SB

S ~ * ~ Λ 7; οι n oo ' £ τ K K m r CJ 04 *· - 04 φ ΟΙ I Is M < £ ______·_ 3 — n in o o a σι o pi r> io voS ~ * ~ Λ 7; οι n oo '£ τ K K m r CJ 04 * - - 04 φ ΟΙ I Is M <£ ______ · _ 3 - n in o o a σι o pi r> io vo

P HHHP HHH

OO

OO

OO

04 Λ * ro co a04 Λ * ro co a

SB CJSB CJ

“u -SU -S

0=^ y=0 + 0==^ /=0 2—2 2—20 = ^ y = 0 + 0 == ^ / = 0 2—2 2—2

KI KIKI KI

83 0 3 8 5 583 0 3 8 5 5

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

If “i - 71 - * ^ A · rv CE *-< g - « * 3 ë § < - n* cn « Π3 -σ-ΗΪα *4 co u »-* Ό » λIf “i - 71 - * ^ A rv CE * - <g -« * 3 ë § <- n * cn «Π3 -σ-ΗΪα * 4 co u» - * Ό »λ

* 33 r«. I « *H <D JJ* 33 r «. I «* H <D YY

EG m vo «. m| K ^ ,f^SEG m for «. m | K ^, f ^ S

«Nil 01 ac I ·—I , o+je - ID - . Λ U ^ V'Kl 3 « c r- - 35 - /—^ m T o * ^ O « V _ S “ °- A=l si 5 in *· u w ·* m co 33 V -351 N - οι c ή«Nil 01 ac I · —I, o + je - ID -. ^ U ^ V'Kl 3 «c r- - 35 - / - ^ m T o * ^ O« V _ S “° - A = l si 5 in * · your · * m co 33 V -351 N - οι c ή

* fH » 00 35 -»01 m ω iL* fH »00 35 -» 01 m ω iL

r- w N I) Tj*in —> Ar- w N I) Tj * in -> A

ττ 35 A.KI «* >—I 35 ^ o ·» «3· in roll I * c -h -u «r o II 13) vo 35 ojagττ 35 A.KI «*> —I 35 ^ o ·» «3 · in roll I * c -h -u« r o II 13) vo 35 ojag

*. hj % - U CN (OOS*. hj% - U CN (OOS

- in n -— - —' c _ jj —* * 35 no1 «· -η «-π π X«. irtiO 35K NO <do 1-. II U < K r* .2S2 CN I * 1*3 35 in « 4J-H3 Λ U ml 33 l\ ‘ II « ο E c- in n -— - - 'c _ yy - * * 35 no1 «· -η« -π π X «. irtiO 35K NO <do 1-. II U <K r * .2S2 CN I * 1 * 3 35 in «4J-H3 Λ U ml 33 l \" II «ο E c

33 iH *> / \ 30 t"a <o w · N33 iH *> / \ 30 t "a <o w · N

'\_3 « o w ‘ ü2 3 cn «· αι o <e e A r~~L· o < w Ό K n o4 o n'\ _3 «o w‘ ü2 3 cn «· αι o <e e A r ~~ L · o <w Ό K n o4 o n

/ \V CN CN I O E (C/ \ V CN CN I O E (C

*03 ·.- « rH * C— O -P E H* 03 · .- «rH * C— O -P E H

35 in 33 33 33 U -αω<βθ e £1« w £ ^ £ αΛ.α> 3 &1 N - ' Φ C W <t-l ι-H 35 —> *> N σιιβ-Η-Η O vo in 33 o ino r*· 33 F > bi > «3·ι-ο iin mm oo m S-ι . ** II vo»* m «-»>. » II n mcio+j o « 4 o vo * co «1* «i*^3* o-hSo) I > > P Λ35 in 33 33 33 U -αω <βθ e £ 1 «w £ ^ £ αΛ.α> 3 & 1 N - 'Φ CW <tl ι-H 35 -> *> N σιιβ-Η-Η O vo in 33 o ino r * 33 F> bi> «3 · ι-ο iin mm oo m S-ι. ** II for »* m« - »>. »II n mcio + j o« 4 o vo * co «1 *« i * ^ 3 * o-hSo) I>> P Λ

_ (U UI(U UI

--------CO- C-------- CO- C

, 01 -π df> (ij Μ Ό -H >, 01 -π df> (ij Μ Ό -H>

W S COW S CO

<H 0) iH CN D1<H0) iH CN D1

φ ^ * —. ^ ^ !£ 01 Cφ ^ * -. ^ ^! £ 01 C

Λ OOOO OOOO c>-cu2 (0 00 r-l OV _ CN OOffiVOM (UcOEO) E-ι r-r-vo^vo r» vo vo vo en c όΛ OOOO OOOO c> -cu2 (0 00 r-l OV _ CN OOffiVOM (UcOEO) E-ι r-r-vo ^ vo r »vo vo vo and c ό

i—I i—0 rI ι-O H rI rl rl ζ Ij <d Ci — I i — 0 rI ι-O H rI rl rl ζ Ij <d C

Η β * (0 Ό <0 co xi C Ό 01 τ' & λΗ β * (0 Ό <0 co xi C Ό 01 τ '& λ

Λ - OΛ - O

Li rH PLi rH P

1 1 ~— ---- <d o as o _ ^ > o a o O ·' S' S' αι -η οι ^1 1 ~ - ---- <d o as o _ ^> o a o O 'S' S 'αι -η οι ^

O C3 in c Ό C Ό CO C3 in c Ό C Ό C

rr 'H in ‘H σ> m <u 7 <o j <o o ca v m .ai o c cö ai f I ^ 1 _i ai ai > n 1 σ» N 7 λ α; i f«« 4-1 in "t* j-icn l 11 C j C αιοαιαι i £ £ r°S^j> \ _ ......... . - C 01 f σ> -o +j o* ! j. « c -η ui crr 'H in "H σ> m <u 7 <o j <o o ca v m .ai o c cö ai f I ^ 1 _i ai ai> n 1 σ» N 7 λ α; if «« 4-1 in "t * j-icn l 11 C j C αιοαιαι i £ £ r ° S ^ j> \ _ .......... - C 01 f σ> -o + jo *! j. «c -η ui c

* i . ί -Η N C -H* i. ί -Η N C -H

: cue: cue

K -H O C -HK -H O C -H

Ο Λ D 01 Λ i Ö2 I M r-4 u >-sÖ λ Λ ® m U Q) X) X) «2|: 83 03 P 3 501 Λ D 01 Λ i Ö2 I M r-4 u> -sÖ λ Λ ® m U Q) X) X) «2 |: 83 03 P 3 5

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

I > > -w > 2I>> -w> 2

It IIIt II

3 ♦ «ie 4 __ - - — _— * i - 72 -3 ♦ «ie 4 __ - - - _— * i - 72 -

Voorbeeld IVExample IV

Aan een suspensie van 5,0 g 7-amino 3-{ / l-(3-methyl 6-oxo 1,6-dihydropyridazinyl) 7methyl} Δ3-cefem 4-carbonzuur in 15 ml aceton voegt men 2,36 g 5 1,8-diazabicyclo/ 5,4,0 /-7-undeceen en 4,51 g pivaloyloxy- methyljodide toe bij 10-15°C en laat het mengsel reageren gedurende 30 minuten. Na voltooiing van de-reactie brengt men het reactiemengsel in een gemengd oplosmiddel van 50 ml water en 50 ml ethylacetaat, en scheidt de organische laag af, wast 10 met water en droogt daarna boven watervrij magnesiumsulfaat.To a suspension of 5.0 g 7-amino 3- {/ 1- (3-methyl 6-oxo 1,6-dihydropyridazinyl) 7methyl} Δ3-cephem 4-carboxylic acid in 15 ml acetone is added 2.36 g 5 1 8-diazabicyclo / 5,4,0 / -7-undecene and 4.51 g of pivaloyloxy-methyl iodide at 10-15 ° C and let the mixture react for 30 minutes. After the completion of the reaction, the reaction mixture is placed in a mixed solvent of 50 ml of water and 50 ml of ethyl acetate, and the organic layer is separated, washed with water and then dried over anhydrous magnesium sulfate.

Vervolgens voegt men er 10 ml van een ethylacetaatoplossing aan toe, die 1,40 g oxaalzuur bevat, en verzamelt de neerge-slagen kristallen door filtratie en wast met ethylacetaat ter verkrijging van 4,59 g (56.,2 %) oxaalzuurzout van pivaloyloxy-15 methyl 7-amino 3— {/ l-(3-methyl 6-oxo 1,6-dihydropyridazinyl)_/- methyl} Δ3-cefem 4-carboxylaat met een smeltpunt vein 145-157°C (onder ontleding).Then 10 ml of an ethyl acetate solution containing 1.40 g of oxalic acid is added and the crystals precipitated are collected by filtration and washed with ethyl acetate to obtain 4.59 g (56.2%) oxalic acid salt of pivaloyloxy -15 methyl 7-amino 3 - {/ 1- (3-methyl 6-oxo 1,6-dihydropyridazinyl) -1 / methyl} Δ3-cephem 4-carboxylate, mp 145-157 ° C (decomposition).

IR (KBr) cm"1: vc=o 1790, 1750, 1660 NMR (d_-DMS0) δ waarden: 6 20 1,21 (9H, s, -CH3x3), 2,29 (3H, s, >-ch3), 3,52 (2H, bs, C2-H), 4,94, 5,33 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79), 5,14 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 25 5,76-6,23 (3H, m, C?-H, -0CH20-), O 7,01, 7,53 (2H, ABq, J=10Hz, formule 78), 7,44 (3H, bs, -NH3 ) .IR (KBr) cm "1: vc = o 1790, 1750, 1660 NMR (d_-DMS0) δ values: 6 20 1.21 (9H, s, -CH3x3), 2.29 (3H, s,> -ch3 ), 3.52 (2H, bs, C2-H), 4.94, 5.33 (2H, ABq, J = 15Hz, formula 79), 5.14 (1H, d, J = 5Hz, Cg-H ), 5.76-6.23 (3H, m, C 1 -H, -OCH 2 O-), O 7.01, 7.53 (2H, ABq, J = 10Hz, formula 78), 7.44 ( 3H, bs, -NH3).

Voorbeeld VExample V

(1) Aan een oplossing van 2,69 g 30 l-(5-methyl 2-oxo 1,3-dioxol-4-yl)methyl 2,3-dioxo 1,2,3,4- tetrahydropyrazine in 27 ml Ν,Ν-dimethylformamide voegt men 1,52 g kaliumcarbonaat toe en roert het verkregen mengsel bij kamertemperatuur gedurende 20 minuten. Vervolgens voegt men . er 4,67 g tert.-butyl 7-fenylacetamido 3-broommethyl Δ*-cefem 35 4-carboxylaat aan toe onder ijskoeling, en laat het mengsel reageren bij kamertemperatuur gedurende 2 uur. Men brengt het ^303955(1) To a solution of 2.69 g of 30 l- (5-methyl 2-oxo 1,3-dioxol-4-yl) methyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazine in 27 ml Ν 1.52 g of potassium carbonate are added and the resulting mixture is stirred at room temperature for 20 minutes. Then one adds. add 4.67 g of tert-butyl 7-phenylacetamido 3-bromomethyl Δ * -cephem 35 4-carboxylate under ice cooling, and let the mixture react at room temperature for 2 hours. It is brought to 303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

-73-.-73-.

reactiemengsel in een gemengd oplosmiddel van 200 ml ethyl-acetaat en 150 ml water, en scheidt de organische laag af, wast met 150 ml water en droogt dan boven watervrij magnesium-sulfaat. Vervolgens verwijdert men het oplosmiddel door destil-5 latie onder verminderde druk en lost het verkregen residu op in 100 ml chloroform. Aan de oplossing voegt men 2,45 g (70 % zuiver) m-chloorperbenzoëzuur toe en laat het mengsel reageren bij kamertemperatuur gedurende 1 uur. Men verwijdert het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk en voegt aan 10 het residu 100 ml ethylacetaat en 100 ml water toe. Men scheidt de organische laag af, wast met 100 ml water en droogt dan boven watervrij magnesiumsulfaat. Men verwijdert het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk en zuivert het ^ verkregen residu door kolomchromatografie (Wako silicagel 15 C-200, elutiemiddel chloroform) ter verkrijging van 2,70 g (43,2 %) 7-fenylacetamido 3- {/ 1-/ 4-(5-methyl 2-oxo 1,3-di-oxol-4-yl)methyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl/_7 methyl} Δ3-cefem 4-carboxylaat 1-oxyde met smeltpunt 135-136°C (onder ontleding).reaction mixture in a mixed solvent of 200 ml ethyl acetate and 150 ml water, separating the organic layer, washing with 150 ml water and then drying over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is then removed by distillation under reduced pressure and the resulting residue is dissolved in 100 ml of chloroform. 2.45 g (70% pure) m-chloroperbenzoic acid are added to the solution and the mixture is allowed to react at room temperature for 1 hour. The solvent is removed by distillation under reduced pressure and 100 ml of ethyl acetate and 100 ml of water are added to the residue. The organic layer is separated, washed with 100 ml of water and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is removed by distillation under reduced pressure and the residue obtained is purified by column chromatography (Wako silica gel 15 C-200, eluent chloroform) to obtain 2.70 g (43.2%) 7-phenylacetamido 3- {/ 1- / 4- (5-methyl 2-oxo 1,3-di-oxol-4-yl) methyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl / _7 methyl} Δ3-cephem 4-carboxylate 1-oxide mp 135-136 ° C (with decomposition).

20 IR (KBr) cm"1 v 1820, 1790, 1720, 1685, 1650.20 IR (KBr) cm -1, 1820, 1790, 1720, 1685, 1650.

Vrf ’"’UVrf "You"

(2) In een gemengd oplosmiddel van I(2) In a mixed solvent of I.

12 ml Ν,Ν-dimethylformamide en 6 ml acetonitril lost men 3,0 g I12 ml of Ν, Ν-dimethylformamide and 6 ml of acetonitrile are dissolved 3.0 g of I.

tert.-butyl 7-fenylacetamido-3-{ / 1-/ 4-(5-methyl 2-oxo Itert.-butyl 7-phenylacetamido-3- {/ 1- / 4- (5-methyl 2-oxo I

l,3-dioxol-4-yl)methyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl7_7~ I1,3-dioxol-4-yl) methyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl7-7

25 methyl}Δ3-cefem 4-carboxylaat-l-oxyde op. Aan de oplossing25 methyl} Δ3-cephem 4-carboxylate-1-oxide. To the solution

voegt men 1,0 g stannochloride en 1,58 g acetylchloride toe I1.0 g of stannous chloride and 1.58 g of acetyl chloride are added

in deze volgorde onder ijskoeling, en laat het mengsel, reage- Hin this order under ice-cooling, and let the mixture react

ren bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten. Men verwijdert Hrun at room temperature for 30 minutes. H is removed

het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk en Hthe solvent by distillation under reduced pressure and H

30 voegt aan het residu 50 ml ethylacetaat en 50 ml water toe, H30 adds 50 ml of ethyl acetate and 50 ml of water to the residue, H

waarna men het verkregen mengsel instelt op pH 6,0 met natrium- Hthen the resulting mixture is adjusted to pH 6.0 with sodium H

hydrogeencarbonaat. Vervolgens scheidt men de organische laag af, wast met 50 ml water en droogt dan boven watervrij mag- - nesiumsulfaat. Men verwijdert het oplosmiddel door destillatie 35 onder verminderde druk en zuivert het residu door kolomchroma- tografie (Wako silicagel C-200, elutiemiddel tolueen/ethyl-hydrogen carbonate. The organic layer is then separated, washed with 50 ml of water and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is removed by distillation under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography (Wako silica gel C-200, eluent toluene / ethyl).

8303955 I8303955 I

BAD ORIGINAL IBAD ORIGINAL I

acetaat = 3:2 naar het volume) ter verkrijging van 2,12 g Iacetate = 3: 2 by volume) to obtain 2.12 g of I.

(72,4 %) tert.-butyl 7-fenylacetamido 3-{/ 1-/ 4-(5-methyl I(72.4%) tert-butyl 7-phenylacetamido 3 - {/ 1- / 4- (5-methyl I

2-oxo 1,3-dioxol-4-yl)methyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydro- I2-oxo 1,3-dioxol-4-yl) methyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydro- I

pyrazinyl_/_7methyl}A3-cefem 4-carboxylaat met smeltpunt Ipyrazinyl / 7methyl} A3-cephem 4-carboxylate, melting point I.

5 120-122°C onder ontleding. I120-122 ° C with decomposition. I

IR (KBr) cm"1: VC=Q 1820, 1775, 1715, 1685, 1645 NMR (CDCl^) δ waarden: 1,58 (9H, s, -C(CH3)3), 2,28 (3H, s, -CH3) 10 3,17, 3,61 (2H, ABq, J=18Hz, C2-H).IR (KBr) cm 1: VC = Q 1820, 1775, 1715, 1685, 1645 NMR (CDCl 3) δ values: 1.58 (9H, s, -C (CH 3) 3), 2.28 (3H, s, -CH3) 3.17, 3.61 (2H, ABq, J = 18Hz, C2-H).

3,77 (2H, s, formule 80), 4.53, 5,13 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79), 4,71 (2H, s, >NCH -), & — 15 5,03 (1H, d, J=5Hz, C.-H),3.77 (2H, s, formula 80), 4.53, 5.13 (2H, ABq, J = 15Hz, formula 79), 4.71 (2H, s,> NCH -), & - 15 5.03 ( 1H, d, J = 5Hz, C.-H),

OO

5,93 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6.53, 6,89 (2H, ABq, J=6Hz, formule 78), 7,32-7,51 (5H, m, formule 81), 7,57 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-) 20 Op een dergelijke wijze als onder (1) en (2) worden de verbindingen getoond in tabel M verkregen.5.93 (1H, dd, J = 5Hz, J = 8Hz, C? -H), 6.53, 6.89 (2H, ABq, J = 6Hz, formula 78), 7.32-7.51 (5H, m, formula 81), 7.57 (1H, d, J = 8Hz, -C0NH-) In such a manner as under (1) and (2), the compounds shown in Table M are obtained.

Λ 'w' 8303955W 'w' 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

- 75 - f \ v f * * S3 · S3 ^ n I in n ^ % 53 ^ 33 C a t? in U —* oo ,2 λ ca ii . ^ ii ^ Ό ~ \ -tel rH »"3 H N ** 2 B - * B I 00 5 TJ. X «O 00 J. I Ί3 > ~~ cn II ^\Bl r- co *-· *· *-3 in -- 75 - f \ v f * * S3 · S3 ^ n I in n ^% 53 ^ 33 C a t? in U - * oo, 2 λ ca ii. ^ ii ^ Ό ~ \ -tel rH »" 3 HN ** 2 B - * BI 00 5 TJ. X «O 00 J. I Ί3> ~~ cn II ^ \ Bl r- co * - · * · * - 3 in -

r- B ^ Br- B ^ B

Λ inCNrH ·* * r^rHC inCNrH · * * r ^ rH

* r-l — N N -- j( j( en ^ B te % . . m <n invo rr* r-l - N N - j (y (and ^ B te%. m <n input rr

• · *· rH II II i—I• · * · rH II II i — I

ίο .. *-*»*· *"3 'n /VN * ? : : x s " - - (Oj * °Vzn : x x x S S t -ίο .. * - * »* · *" 3 'n / VN *?:: x s "- - (Oj * ° Vzn: x x x S S t -

O I J_" S “ - 'o.| - * SOO I J_ "S" - 'o. | - * SO

J 0^2© <n Sen VT S 1 5 -T . \ , § H '„g - * \ _y - s η\Λ , o ·ο_ο «o / \ 12 , / \\ o - w ** m in « >-« i s Cs) * ** «r ^\ ~J 0 ^ 2 © <n Sen VT S 1 5 -T. \, § H '„g - * \ _y - s η \ Λ, o · ο_ο« o / \ 12, / \\ o - w ** m in «> -« is Cs) * ** «r ^ \ ~

S!f 2 * B ~ 7 Ύο) BS! F 2 * B ~ 7 Ύο) B

,Η _1 cm B m B r* cn 2, Η _1 cm B m B r * cn 2

<u m i rH i o >h O<u m i rH i o> h O

η V <* N II VO *- r- „ («XO rHCJf-3 O Ό p" ε I -jtη V <* N II VO * - r- „(« XO rHCJf-3 O Ό p "ε I -jt

Eh z ------ o 0 o CN ||Eh z ------ o 0 o CN ||

B OB O

u > . n ---- 1 x .. o o o o m rOl 2 I-Η «HOOST!· I O C· I r- r- vo cou>. n ---- 1 x .. o o o o m rOl 2 I-Η «HOOST! · I O C · I r- r- vo co

kV/) g HrtHHHkV / g HrtHHH

es oes o

HH

/ λ , -—— Λ Ü*/ λ, -—— Λ Ü *

“ nSNS

00 Ό rH as00 Ό rH axis

* I H* I H

+>0-1-1 O·· oo C+> 0-1-1 O ·· oo C

S rH 0 cn _^____ y® 83 0 5*9-5 5 '-—1-S rH 0 cn _ ^ ____ y® 83 0 5 * 9-5 5 '-—1-

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

<Γ · , - 76 - C -1- a »—I »·<Γ ·, - 76 - C -1-a »—I» ·

BB

* "» ΙΛ CM* "» ΙΛ CM

n co — in - λ —- a ·> o i * a ·> » - CO CO Λ CM VO iH ^ OJ TT — w fH in in a w · f7~0 Λ in ln co - in - λ —- a ·> o i * a ·> »- CO CO Λ CM VO iH ^ OJ TT - w fH in in a w · f7 ~ 0 Λ in l

II ^ CJ * lAJ ·> CM III ^ CJ * 1AJ ·> CM I

* *"3 Ό* - Z —» τρ 7 - *p K* * "3 Ό * - Z -» τρ 7 - * p K

a -* a b «h a o σι * * I / \ I * * CM « / O1 —* cm| Γ" r* to ^ —* / a i , a I - cj I /—d id < cm I u to - - r- cm! / \\ m al / ·* —» , a cm a I tn r-4 a I / \\ a a π w co i CM C/Ï V CM σι . A, to J “ © . - 4 *-*' 5 ^ © Λ CO I—I N r) * ► ro * —. id .a oo * · n r- —* 33 co ·* - in * N a co » cm a co to nH mar- - a to ^ CJ II m II —. ϋa - * a b «h a o σι * * I / \ I * * CM« / O1 - * cm | Γ "r * to ^ - * / ai, a I - cj I / —d id <cm I u to - - r- cm! / \\ m al / · * -», a cm a I tn r-4 a I / \\ aa π w co i CM C / Ï V CM σι. A, to J “©. - 4 * - * '5 ^ © Λ CO I — IN r) * ► ro * -. id .a oo * · n r- - * 33 co · * - in * N a co »cm a co to nH mar- - a to ^ CJ II m II -. ϋ

^ - fa - II >a I — * iH^ - fa - II> a I - * iH

Λ u cm a —> ta a ο a σ» ^ J I CM CM t 33 - 2 I CM — D1 I - Ο» Ο '-«τι· - CO ο ΙΟΌΟ cj - to r-t < υ·α< I tO rH - - Γ» ID —*Λ u cm a -> ta a ο a σ »^ JI CM CM t 33 - 2 I CM - D1 I - Ο» Ο '- «τι · - CO ο ΙΟΌΟ cj - to rt <υ · α <I tO rH - - Γ »ID - *

^ ^ a Γ ^ I^ ^ a Γ ^ I

Cr> B CO CO » N a B N a co cm| I—t <n—* cm a <H cm a a\ a|Cr> B CO CO »N a B N a co cm | I — t <n— * cm a <H cm a a \ a |

O'-'co-·— in — ^ <n - ·* CJO '-' co- · - in - ^ <n - · * CJ

> a — ii ii ~ z i-ι hush hi co en fa co a /\ <UCM'-,ifH moo mi' > •'CJ CM*· . - He »- CM * 't· »H I o in πΰιηιο «α * —ι CJ to_-- z> a - ii ii ~ z i-ι hush hi co en fa co a / \ <UCM '-, ifH moo mi'> • 'CJ CM * ·. - He »- CM * 't ·» H I o in πΰιηιο «α * —ι CJ to _-- z

iHiH

<u XI — «- «► <0 oooo ootno E-1 oo τρ co id r- ro oo in p-r^r*io r- r~ io id<u XI - «-« ► <0 oooo ootno E-1 oo τρ co id r- ro oo in p-r ^ r * io r- r ~ io id

rHiHiHfH iHiHiHHrHiHiHfH iHiHiHH

Ö £ c ®3 ?« t J5Ö £ c ®3? T J5

»Λ Tj TP 4J»Λ Tj TP 4J

Sc ™ cSc ™ c

“< ο Ή O“<Ο Ή O

ί ê u — w aί ê u - w a

o CJo CJ

o o u oo o u o

O CJO CJ

CM CMCM CM

a aa a

0 CJ0 CJ

1 I1 I

83 0 3 9 5 583 0 3 9 5 5

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

Λ l - 77 - c - * - σΛ l - 77 - c - * - σ

Ό CQQ CQ

Ό < 33 ιΗ s s SB 33 ^ rH CM % . in w w \/ <n33 <33 Η s s SB 33 ^ rH CM%. in w w \ / <n

SBSB

vo σι U r* 00 in l s r % m vo » —* co m ·>· ^vo σι U r * 00 in l s r% m vo »- * co m ·> · ^

— CM X- CM X

as «η as 1 *- H /S, J8" w © »00 ' » —» CO ' N 53 ^ » 33 I vo Ë —axis «η axis 1 * - H / S, J8" w © »00 '» - »CO' N 53 ^» 33 I vo Ë -

in Γ» Iin Γ »I

/-λ ii o » r 53 V J l-J — , 53 2/ -λ ii o »r 53 V J l-J -, 53 2

» \ 53| in O»\ 53 | in O

» CM V rH UCM V rH U

° s 1 ~ 1 » II /\53| r> »° s 1 ~ 1 »II / \ 53 | r> »

— SB I'D ** N- SB I'D ** N

D1 I—I ·» S3 «Η w » » Γ» 00D1 I — I »S3« Η w »» Γ »00

O CM N I IIO CM N I II

> co 33 53 VO 1-3 5-1 ih m vo σι Φ o || !| «- «. * > in i-o vo Ό * 2> co 33 53 VO 1-3 5-1 ih m vo σι Φ o || ! | «-«. *> in i-o vo Ό * 2

rHrH

<D<D

XXXX

RJRJ

E-· 83 0 3 9 5.5E- · 83 0 3 9 5.5

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

¥ - 78 - ( (3) In 30 ml watervrij methyleenchlo- ride lost men 2,0 g tert.-butyl 7-fenylacetamido 3-{ / 1-/ 4-(5-methyl 2-oxo 1,3-dioxol-4-yl) methyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl 7 7®ethyl } Δ3-cefem 4-carboxylaat op.¥ - 78 - ((3) 2.0 g of tert-butyl 7-phenylacetamido 3- {/ 1- / 4- (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-) are dissolved in 30 ml of anhydrous methylene chloride. 4-yl) methyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl 7 7-ethyl} Δ3-cephem 4-carboxylate.

5 Aan deze oplossing voegt men 1,59 g Ν,Ν-dimethylaniline en 0,57 g trimethylsilylchloride toe in deze volgorde, en roert het verkregen mengsel bij kamertemperatuur gedurende 1 uur.To this solution, 1.59 g of Ν, Ν-dimethylaniline and 0.57 g of trimethylsilyl chloride are added in this order, and the resulting mixture is stirred at room temperature for 1 hour.

Men koelt het reactiemengsel tot -40°C en voegt er 0,89 g fosforpentachloride aan toe en laat het mengsel reageren bij 10 -30°C tot -20°C gedurende 2,5 uur. Vervolgens koelt men het reactiemengsel tot -40°C en voegt er 5,2 g watervrij methanol aan toe, waarna men de reactie voortzet onder ijskoeling ge-durende 1 uur. Aan het reactiemengsel voegt men 20 ml water toe en zet het roeren nog 30 minuten voort. Vervolgens stelt 15 men het reactiemengsel in op pH 0,5 met 6 N zoutzuur, en scheidt de waterige laag dan af. Aan deze waterige laag voegt men 50 ml ethylacetaat toe, en stelt het mengsel in op pH 6,5 met natriumhydrogeencarbonaat. Men scheidt de organische laag af, wast met 50 ml water en droogt daarna boven watervrij mag-20 nesiumsulfaat. Men verwijdert het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk en voegt aan het residu 50 ml diethyl-ether toe. Men verzamelt de kristallen door filtratie en verkrijgt 1,05 g (64,8 %) tert.-butyl 7-amino 3-{ / 1-/ 4-(5-methyl 2-oxo l,3-dioxol-4-yl)methyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetra-25' hydropyrazinyl / /methyl } Δ3 -cefem 4-carboxylaat met een smelt- punt van 185-188°C onder ontleding.The reaction mixture is cooled to -40 ° C and 0.89 g of phosphorus pentachloride is added and the mixture is reacted at 10 -30 ° C to -20 ° C for 2.5 hours. The reaction mixture is then cooled to -40 ° C and 5.2 g of anhydrous methanol is added thereto, and the reaction is continued under ice-cooling for 1 hour. 20 ml of water are added to the reaction mixture and stirring is continued for an additional 30 minutes. The reaction mixture is then adjusted to pH 0.5 with 6 N hydrochloric acid, and the aqueous layer is then separated. 50 ml of ethyl acetate are added to this aqueous layer and the mixture is adjusted to pH 6.5 with sodium hydrogen carbonate. The organic layer is separated, washed with 50 ml of water and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is removed by distillation under reduced pressure and 50 ml of diethyl ether are added to the residue. The crystals are collected by filtration to obtain 1.05 g (64.8%) of tert-butyl 7-amino 3- {/ 1- / 4- (5-methyl 2-oxo 1,3-dioxol-4-yl) methyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetra-25'-hydropyrazinyl / methyl} Δ3-cephem 4-carboxylate, mp 185-188 ° C with decomposition.

IR (KBr) cm""1: v 1820, 1786, 1705, 1690, 1635IR (KBr) cm -1: v 1820, 1786, 1705, 1690, 1635

v “Uv “U

NMR (CDCl_-d -DMSO) δ waarden: 3 6 1,52 (9H, s, -C(CH3)3), 2,24 (3H, s, -CI^), 30 3,46 (2H, bs, C2~H), 4,35, 5,08 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79), 4,76-5,09 (4H, m, >NCH2~, C^-H, C?-H) , 6,74 (2H, s, formule 78).NMR (CDCl_-d -DMSO) δ values: 3 6 1.52 (9H, s, -C (CH3) 3), 2.24 (3H, s, -CI ^), 3.46 (2H, bs , C2 ~ H), 4.35, 5.08 (2H, ABq, J = 15Hz, formula 79), 4.76-5.09 (4H, m,> NCH2 ~, C ^ -H, C? - H), 6.74 (2H, s, formula 78).

Op een dergelijke wijze verkrijgt 35 men de verbindingen getoond in tabel N.In such a manner, the compounds shown in Table N are obtained.

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

8303955 - 79 - f !-^^- b i8303955 - 79 - f! - ^^ - b i

CM NCM N

c CJ * Xc CJ * X

0) —* Ό vo o Ό * I . II \ ·* ^ 01 CM * -r-4 ta Λ B I B B|T w rr (ö O r-4 - Λ S - / '-'O1 - *1* - cm / N> tn <C σι j 40 co o v/\ CMl ** T O i ® s — co m X co i o * rr n cm m cm / * * +· 33 - '— - * CJ /—<0) - * Ό vo o Ό * I. II \ · * ^ 01 CM * -r-4 ta Λ BIBB | T w rr (ö O r-4 - Λ S - / '-'O1 - * 1 * - cm / N> tn <C σι j 40 co ov / \ CMl ** TO i ® s - co m X co io * rr n cm m cm / * * + · 33 - '- - * CJ / - <

om —· ε r-c f Ato - · ε r-c f A

»· iH asm - w ·· - II I LT) - - (0 • · . C) MB»'® —. _Q *.»· IH asm - w ·· - II I LT) - - (0 •.. C) MB» '® -. _Q *.

·· (o CJ vo in en n — —’ —« - ® • co σ - - ei ® m O B CQ tM 00 CM E CM i—4·· (o CJ vo in and n - - ’-« - ® • co σ - - ei ® m O B CQ tM 00 CM E CM i — 4

W U < S O <-4 O'-- IIW U <S O <-4 O '- II

S Cl ^ Irt ** i' w HS Cl ^ Irt ** i 'w H

VO Q r-4 U - II VO CO O Γ- J « IUIB I31I I vo ' I Ό Q CM - 00 »'0’ Ο^ΖΝ Φ CJ - m -o® Ύ Π o — 01 «O®»' oi < *0 03 - O - r- - (N® S E EU- ® C1® a O Z σι m ή —. cv . cm U —- —* —' - -^1-VO Q r-4 U - II VO CO O Γ- J «IUIB I31I I vo 'I Ό Q CM - 00»' 0 'Ο ^ ΖΝ Φ CJ - m -o® Ύ Π o - 01 «O®»' oi <* 0 03 - O - r- - (N® SE EU- ® C1® a OZ σι m ή -. cv. cm U —- - * - '- - ^ 1-

_ I O - tM «s-Bl B_ I O - tM «s-Bl B

*3 ,—i O o ra cm ® ff p·» cj ei , ' YV O in CM CO ΙΧΊ i I r-4 —' ,Η 7Γ| W V— U ^ ^ ^ II *" O ** jij \_ 2' Ή TT -T O "^El* r-4 I ΙΛ £ Li —"“5-----* 3, —i O o ra cm ® ff p · »cj ei, 'YV O in CM CO ΙΧΊ i I r-4 -', Η 7Γ | W V— U ^ ^ ^ II * "O ** you \ _ 2 'Ή TT -T O" ^ El * r-4 I ΙΛ £ Li - "" 5 -----

f-\ Af- \ A

zo > CS a % ^ ^ ^ % ikso> CS a% ^ ^ ^% i

B 5-i o o o o moifuno IB 5-i o o o o moifuno I

33 ra >-4 cv m r- 'p r-ι σι <3· I33 ra> -4 cv m r- 'p r-ι σι <3 · I

E r-4 r- r- vo vo r» r— r— vo vo IE r-4 r- r- for r »r— r— for vo I

I r-4 1-4 1—4 Η Η H rl Η rl II r-4 1-4 1—4 Η Η H rl Η rl I

03 O I03 O I

Μ IΜ I

O C' 01 IO C '01 I

£ " 5 - 5 I£ "5 - 5 I

, <U , <D, <U, <D

* ' rH J, r-4 +j 23 +» £ -p* rH J, r-4 + j 23 + »£ -p

a 23 c 2 e Ia 23 c 2 e I

s ^ o M o co__--___--__s ^ o M o co __ - ___ - __

Cl * —*Cl * - *

—» -ie QJ- »-ie QJ

Cl -te ΌCl -te Ό

O E -HO E -H

V© § i IV © § i I

cm Sm < B Ό O >icm Sm <B Ό O> i

SS

8303955 I8303955 I

bad original Ibad original I

(' · , - 80 -('80, -

CM ICM I

«. a «. o B Z ·> N *> O' I · —» b * a jj vo I in σ> r-i —* -o«. a ". o B Z ·> N *> O 'I · - »b * a yy vo I in σ> r-i - * -o

O - N II O - (N UO - N II O - (N U

w a 1 ^ ·> § ·» Λ - U vo in X «* to — I > 00 m -° » “ 10 ~ » to) s - CM CM / \\ - W % a ^ u at a I » 2 CM r-l r- _ ·. 2 ^ — , w U v B| S o ΪΒΙ r* M n \s o •'BB m - ft - £ tH oo in vo n II k <H iH «> B / %C I O £wa 1 ^ ·> § · »Λ - U vo in X« * to - I> 00 m - ° »“ 10 ~ »to) s - CM CM / \\ - W% a ^ u at a I» 2 CM rl r- _ ·. 2 ^ -, w U v B | S ΪΒΙ r * M n \ s o • 'BB m - ft - £ tH oo in vo n II k <H iH «> B /% C I O £

Bl ·* Λ It m* in iHBl * Λ It m * in iH

— »73 »-3 n c «· en % hj ^ ® ^ ^ ' Nr-4 ^ 1 to en D1 D1 I *> s; ro h cm Λ BCQCQ CM Ό vo »> cn B 0<<Β II P- ® u ^ o - ι-d I 2* (XI ZB . U ZB Γ" 3 ψ) ACM IBB /\ r* - r4 0)- »73» -3 n c «and% hj ^ ® ^ ^ 'Nr-4 ^ 1 to and D1 D1 I *> s; ro h cm Λ BCQCQ CM Ό vo »> cn B 0 << Β II P- ® u ^ o - ι-d I 2 * (XI ZB. U ZB Γ" 3 ψ) ACM IBB / \ r * - r4 0 )

^ CM CM w O’ *> C^ CM CM w O ’*> C

«. * '»* ^ B Γ*· j, CQ o tl) CO M· < -5 00 00 CV 00 ·> ^ rs s ^ c\ η o k ^ B VO B - ~ B m> B \ / f, ? CM OV Γ0 M· CM CM \/ m y * * *— U <u«. * '»* ^ B Γ * · j, CQ o tl) CO M · <-5 00 00 CV 00 ·> ^ rs s ^ c \ η o k ^ B VO B - ~ B m> B \ / f,? CM OV Γ0 M · CM CM \ / m y * * * - U <u

roB M*mo m a cm i +JroB M * mo m a cm i + J

ijcni m ο μ· m i vo Sijcni m ο μ · m i vo S

3 mu* «Hcn-M· ^ CJ vo cn-Kc S a3 mu * «Hcn-M · ^ CJ vo cn-Kc S a

<D<D

<H -¾ Ο) 0 A g* ph ο o in ο o +s oo vo .η σι in -π r* p~ r* vo vo 3 r-( r—I r-f <—I 1—I jj Ό k 0 --—--- S:-\ tr> O 2 s m -h -o V® Ό .5 'T* Ο Λ • Η V4 O +J 4) VO c > * O 3 .<H -¾ Ο) 0 A g * ph ο o in ο o + s oo vo .η σι in -π r * p ~ r * vo vo 3 r- (r — I rf <—I 1 — I jj Ό k 0 --—--- S: - \ tr> O 2 sm -h -o V® Ό .5 'T * Ο Λ • Η V4 O + J 4) VO c> * O 3.

__~~~ -- B TJ__ ~~~ - B TJ

CN <D 0CN <D 0

0 <D0 <D

/*\ C r—I/ * \ C r — I

© 3 s M -rl B j, O *© 3 s M -rl B j, O *

o Jo J

0 * 00 * 0

CMCM

BB

OO

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

8303955 ' - 81 - ♦8303955 '- 81 - ♦

Voorbeeld VIExample VI

(1) Aan 2,29 ml N,N-dimethylacetamide en 4,58 ml acetonitril lost men 2,29 g 2-(2-formamidothiazol- 4-yl) 2-(syn)-raethoxyiminoazijnzuur op en voegt aan de ver-5 kregen oplossing druppelsgewijs 1,62 g fosforoxychloride toe, waarna men het mengsel laat reageren bij -5°C tot 0°C gedurende 1 uur. Vervolgens voegt men 5,18 g difenylmethyl 7-amino 3-{/ l-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_/methy1} A3-cefem 4-carboxylaat toe aan het reactiemengsel en laat rea-10 geren bij -5°C tot 0°C gedurende 1 uur. Na voltooiing van de reactie giet men het reactiemengsel uit in een gemengd oplosmiddel van 80 ml water en 80 ml ethylacetaat, en stelt de pH van de verkregen oplossing in op 6,5 met natriumhydrogeen-carbonaat. Vervolgens scheidt men de organische laag af en 15 droogt boven watervrij magnesiumsulfaat. Men verwijdert het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk en voegt aan het residu 60 ml diethylether toe. Daarna verzamelt men de kristallen door filtratie en verkrijgt 6,05 g (83,0 %) difenylmethyl 7-/~2-(2-formamidothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxy-20 iminoacetamido_/ 3-{/ 1-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetra- hydropyrazinyl)_/methyl} Δ3-cefera 4-carboxylaat met smeltpunt 165-168°C.(1) 2.29 ml of N, N-dimethylacetamide and 4.58 ml of acetonitrile are dissolved in 2.29 g of 2- (2-formamidothiazol-4-yl) 2- (syn) -raethoxyiminoacetic acid and added to the 5, solution was added dropwise 1.62 g of phosphorus oxychloride, and the mixture was then reacted at -5 ° C to 0 ° C for 1 hour. Then 5.18 g of diphenylmethyl 7-amino 3 - {/ 1- (4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) -1 / methyl} A3-cephem 4-carboxylate are added to the reaction mixture and react at -5 ° C to 0 ° C for 1 hour. After the completion of the reaction, the reaction mixture is poured into a mixed solvent of 80 ml of water and 80 ml of ethyl acetate, and the pH of the resulting solution is adjusted to 6.5 with sodium hydrogen carbonate. The organic layer is then separated and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is removed by distillation under reduced pressure and 60 ml of diethyl ether are added to the residue. The crystals are then collected by filtration to obtain 6.05 g (83.0%) of diphenylmethyl 7- / ~ 2- (2-formamidothiazol-4-yl) 2- (syn) -methoxy-20 iminoacetamido / 3 - {/ 1- (4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) -1 / methyl} Δ3-cefera 4-carboxylate, mp 165-168 ° C.

IR (KBr) cm”1: vc=Q 1780, 1720, 1680, 1640 NMR (d -DMSO) 8 waarden: 6 25 1,18 (3H, t, J=7Hz, >N-CH2CH3) , Q 3,59 (2H, bs, C2-H), 3,72 (2H, q, J=7Hz, >N-CH2CH3) , 3,97 (3H, s, -OCH3), 4,42, 5,04 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79), 30 5,30 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 6,02 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C^H) , 6,50, 6,62 (2H, ABq, J=6Hz, formule 78) 7,04 (1H, s, -CH< ), _ 7,17-7,82 (11H, m, x2, ), 35 8,63 (1H, s, HC0-), S - 9,89 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-),IR (KBr) cm ”1: vc = Q 1780, 1720, 1680, 1640 NMR (d-DMSO) 8 values: 6 25 1.18 (3H, t, J = 7Hz,> N-CH2CH3), Q 3, 59 (2H, bs, C2-H), 3.72 (2H, q, J = 7Hz,> N-CH2CH3), 3.97 (3H, s, -OCH3), 4.42, 5.04 (2H , ABq, J = 15Hz, formula 79), 5.30 (1H, d, J = 5Hz, Cg-H), 6.02 (1H, dd, J = 5Hz, J = 8Hz, C ^ H), 6.50, 6.62 (2H, ABq, J = 6Hz, formula 78) 7.04 (1H, s, -CH <), 7.17-7.82 (11H, m, x2,), 35 8.63 (1H, s, HCO-), S - 9.89 (1H, d, J = 8Hz, -C0NH-),

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

8303955 5 * - 82 - / 12,68 (1H, bs, HCONH-).8303955 5 * - 82 - / 12.68 (1H, bs, HCONH-).

Op een dergelijke wijze verkrijgt men de verbindingen getoond in de tabellen 0, P en Q.In such a manner, the compounds shown in Tables 0, P and Q are obtained.

OO

OO

83039558303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

, < r Tabel 0- Ν-π-C-CONH—ΓΊΓ"δΊ w n2 HCONH—^ 4 |i S R N\och3 COOCH(<o))2 (syn-isom®i3 -- β ^ ,en IR (KBr) cm"1:, <r Table 0- Ν-π-C-CONH — ΓΊΓ "δΊ w n2 HCONH— ^ 4 | i SRN \ och3 COOCH (<o)) 2 (syn-isom®i3 - β ^, and IR (KBr ) cm "1:

_R2__R4 Smpt. (°C)__yc=Q_R2__R4 Mp. (° C) __ yc = Q

120-125 1780, 1720/ -NN-CH (ontleding) 1680-1640 x=/ 3 Q n n _ 154-156 1785, 1720, (ontleding) 1685, 1645 -n_n-<ch2)4ch3 „ n _ 131-136 1783, 1725, \\ // (ontleding) 1680, 1645 -N N(CH0).CH_ .120-125 1780, 1720 / -NN-CH (decomposition) 1680-1640 x = / 3 Q nn _ 154-156 1785, 1720, (decomposition) 1685, 1645 -n_n- <ch2) 4ch3 „n _ 131-136 1783, 1725, // (decomposition) 1680, 1645 -NN (CHO) .CH_.

V—/ Δ 3 OV— / Δ 3 O

n n - 180-182 1780, 1720, (ontleding) 1680-1640 -N_N(CH2)7CH3 , ^ _;____ n n w 158-166 1780, 1725, y_^ (ontleding) 1675, 1640 yp H 126-138 . nil: ieso' -s_n-ch2-@ 8303955n n - 180-182 1780, 1720, (decomposition) 1680-1640 -N_N (CH2) 7CH3, ^ _; n n w 158-166 1780, 1725, y_ ^ (decomposition) 1675, 1640 yp H 126-138. nil: ieso '-s_n-ch2- @ 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

r ^ ï - 84 - ^ Tabel O (vervolg) 0 o Br 142 1780r 1720, y~l{ (ontleding) 1675, 1640 -N N-CH2CH3 0 H 171-173 1780, 1720, ij (ontleding) 1690-1650 vr ^ ï - 84 - ^ Table O (continued) 0 o Br 142 1780r 1720, y ~ l {(decomposition) 1675, 1640 -N N-CH2CH3 0 H 171-173 1780, 1720, ij (decomposition) 1690-1650 v

1 i T1 i T

H 148-151 1780, 1730,H 148-151 1780, 1730,

Cjj (ontleding) 1690, 1660Cjj (decomposition) 1690, 1660

VV

OO

H 191-195 1775, 1720, (ontleding) 1670 CH3 (Λ CH3x ' V'H 191-195 1775, 1720, (decomposition) 1670 CH3 (Λ CH3x 'V'

OO

l bad original 8303955l bath original 8303955

. Γ I. Γ I

- 85 - I- 85 - I

Tabel P ITable PI

fH3 N—π—C-CONH—(-t^Svj IfH3 N — π — C-CONH - (- t ^ Svj I

CH3CH2-?-°COTHHU I CH,H2CH 3 CH 2 -? - COTHHU I CH, H2

CH3 \ O' T ICH3 \ O 'T I

'or18 COOCHI^q) ,2 Ior18 COOCHI (q), 2 l

(syn-isomeer) I(syn isomer) I

-3---1-rs- ,™,*. CC) IR (KBr) c*'1'· I-3 --- 1-rs-, ™, *. CC) IR (KBr) c * '1' I

R2 r18 Smpt. I w vc=0 IR2 r18 Mp. I w vc = 0 I

%P 176-179 1780, 1720, _N NH 3 (ontleding) 1680, 1640 \=»' 5---- n n rTT 152-155 1780, 1720, yj 3 (ontleding) 1680, 1640 -^JI-(CH2>2CH3 Ο Ο · -ΓΤΤ 158-160 1780, 1720, ^^ Qlj 3 (ontleding) 1680, 1640 -N NCH^ 3 ^ xch3 n 0 _rw 166-167 1780, 1720, 4 ft 3 (ontleding) 1685» 1645 -NN-(CH2)3CH3 "\ n n _rw 162-165 1780, 1720, ^^ 3 (ontleding) 1680, 1640% P 176-179 1780, 1720, N NH 3 (decomposition) 1680, 1640 = 5 '- nn rTT 152-155 1780, 1720, yy 3 (decomposition) 1680, 1640 - ^ JI- (CH2 > 2CH3 Ο Ο · -ΓΤΤ 158-160 1780, 1720, ^^ Qlj 3 (decomposition) 1680, 1640 -N NCH ^ 3 ^ xch3 n 0 _rw 166-167 1780, 1720, 4 ft 3 (decomposition) 1685 »1645 -NN- (CH2) 3CH3 "\ nn _rw 162-165 1780, 1720, ^^ 3 (decomposition) 1680, 1640

-\j-{D- \ j- {D

n 0 r_ 145-147 1780, 1720, 3 (ontleding) 1682, 1640 -N N-CHoCHo0C0CH_ V=/ 2 2 3 83 0 3 95 5n 0 r_ 145-147 1780, 1720, 3 (decomposition) 1682, 1640 -N N-CHoCHo0C0CH_ V = / 2 2 3 83 0 3 95 5

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

t - 86 - C Tabel P (vervolg) 0 Q rH 138-144 1780, 1715, 3 (ontledina) 1690, 1620 -N>=;=n-(ch2)7ch3 n n 88-90 1780, 1720, J y CH 3 1690-1620 -N N-N^ 3 v==y nch3 O -:---- O O -CH CH 131 1786, 1723' CH2CH3 (ontleding) 1684, 1645 -N N-CH2CH3 118-120 1780, 1720, | 2 3 3 (ontleding) 1660 0t - 86 - C Table P (continued) 0 Q rH 138-144 1780, 1715, 3 (decomposition) 1690, 1620 -N> =; = n- (ch2) 7ch3 nn 88-90 1780, 1720, J y CH 3 1690-1620 -N NN ^ 3 v == y nch3 O -: ---- OO -CH CH 131 1786, 1723 'CH2CH3 (decomposition) 1684, 1645 -N N-CH2CH3 118-120 1780, 1720, | 2 3 3 (decomposition) 1660 0

IIII

o o _r„ 190-192 1780, 1720, Q) II 3 (ontleding) 1665 yy HN^s, 1 -—Clo o _r „190-192 1780, 1720, Q) II 3 (decomposition) 1665 yy HN 2 s, 1 -Cl

'V"V

o 83 0 3 9 5 5 bad originalo 83 0 3 9 5 5 bad original

Tabel P (vervolg)Table P (continued)

_CH 183-185 1780, 1720, ICH 183-185 1780, 1720, I.

O 3 (ontleding) 1670 IO 3 (decomposition) 1670 I

HN^VCH,HN ^ VCH,

VV

Λ * * ^Λ * * ^

o Io I

. 128-131 1780, 1720, N 3 (ontleding) 1680, 1660. 128-131 1780, 1720, N 3 (decomposition) 1680, 1660

VV

OO

v 8303955v 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

LL

- 88 - \ f- 88 - \ f

f Tabel Qf Table Q

^ CHT c { N--]—C - CONH 1 f" '') ch3ch2c-oconh-<sJ II I ch2r2 \1CH3 COOC(CH3)3 (syn-isomeei) -=- emnf IR (KBr> cm-1: R2 Smpt· ( C) vc=0 u 141-143 1815, 1775, -N N—CHr-r^CH, (ontleding) 1710, 1680, W o0 1640^ CHT c {N -] - C - CONH 1 f "'') ch3ch2c-oconh- <sJ II I ch2r2 \ 1CH3 COOC (CH3) 3 (syn-isomeei) - = - emnf IR (KBr> cm-1 : R2 Mp · (C) vc = 0 h 141-143 1815, 1775, -NN — CHr-r ^ CH, (decomposition) 1710, 1680, W o0 1640

YY.

o _0___ 154-156 1775, 1710, M /PV0 (ontleding) 1700, 1680, 0 0 85-88 1785, 1730, ^ (ontleding) 1715, 1660 -N N-CHo0C0C(CH,), >==/ 2 3'3 O 144-146 1775, 1745, 9 /9 (ontleding) 1715, 1690, M ~ 1650 -N_N-CH9C00CH { (ö) ) 2 8303955o _0___ 154-156 1775, 1710, M / PV0 (decomposition) 1700, 1680, 0 0 85-88 1785, 1730, ^ (decomposition) 1715, 1660 -N N-CHo0C0C (CH,),> == / 2 3'3 O 144-146 1775, 1745, 9/9 (decomposition) 1715, 1690, M ~ 1650 -N_N-CH9C00CH {(ö)) 2 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

- 89 - Η (2) Aan een oplossing van 6,05 g- 89 - Η (2) To a solution of 6.05 g

difenylmethyl 7-/ 2-(2-formamidothiazol-4-yl) 2-(syn)- Idiphenylmethyl 7- / 2- (2-formamidothiazol-4-yl) 2- (syn) - I

methoxyiminoacetamido_/ 3-{/ 1-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-methoxyiminoacetamido / 3 - {/ 1- (4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-

tetrahydropyrazinyl) /methyl } Δ3 -cefem 4-carboxylaat in 31 ml Itetrahydropyrazinyl) / methyl} Δ3 -cephem 4-carboxylate in 31 ml I.

5 methanol voegt men 0,5 ml geconcentreerd zoutzuur toe, en IMethanol is added 0.5 ml of concentrated hydrochloric acid, and 1

laat het mengsel reageren bij 35°C gedurende 2 uur. Na vol- Ilet the mixture react at 35 ° C for 2 hours. After vol- I

tooiing van de reactie verwijdert men het oplosmiddel door IAfter completion of the reaction, the solvent is removed by I.

destillatie onder verminderde druk. Aan het residu voegt men Idistillation under reduced pressure. I. Is added to the residue

100 ml ethylacetaat en 100 ml water toe en stelt de pH van de IAdd 100 ml ethyl acetate and 100 ml water and adjust the pH of the I.

10 verkregen oplossing in op 6,0 met natriumhydrogeencarbonaat.10 solution in 6.0 with sodium hydrogen carbonate.

Vervolgens scheidt men de organische laag af en droogt boven watervrij magnesiumsulfaat. Men verwijdert het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk en voegt aan het re- * sidu 50 ml diethylether toe. Men verzamelt de kristallen door 15 filtratie en verkrijgt 5,1 g (87,7 %) difenylmethyl 7-/ 2-(2- aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyiminoacetamido_/ 3-(/ l-(4- ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_/methyl } Δ3-cefem 4-carboxylaat met een smeltpunt van 165-167°C.The organic layer is then separated and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is removed by distillation under reduced pressure and 50 ml of diethyl ether are added to the residue. The crystals are collected by filtration to obtain 5.1 g (87.7%) diphenylmethyl 7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) 2- (syn) -methoxyiminoacetamido / 3 - (/ 1- (4 ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) / methyl} Δ3-cephem 4-carboxylate, m.p. 165-167 ° C.

IR (KBr) cm”1: vc_Q 1780, 1720, 1680, 1640 20 NMR (d.-DMSO) δ waarden: 6 1,18 (3H, t, J=7Hz, >N-CH2CH3), 3,55 (2H, bs, C2-H), 3,75 (2H, q, J=7Hz, >N-CH2CH3), 3,90 (3H, s, -0CH3), 25 4,41, 5,02 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79), 5,26 (1H, d, J=5Hz, C-—H),IR (KBr) cm ”1: vc_Q 1780, 1720, 1680, 1640 20 NMR (d.-DMSO) δ values: 6 1.18 (3H, t, J = 7Hz,> N-CH2CH3), 3.55 ( 2H, bs, C2-H), 3.75 (2H, q, J = 7Hz,> N-CH2CH3), 3.90 (3H, s, -0CH3), 4.41, 5.02 (2H, ABq, J = 15Hz, formula 79), 5.26 (1H, d, J = 5Hz, C-H),

KjJ o 6,01 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6,52, 6,65 (2H, ABq, J=6Hz, formule 78), 6,68 (1H, s, formule 82), 30 7,07 (1H, s, -CH ζ ), 7,15-7,84 (10H, m, formule 81, x2), 9,81 (1H, d, J=8Hz, -C0NH-).KjJ o 6.01 (1H, dd, J = 5Hz, J = 8Hz, C? -H), 6.52, 6.65 (2H, ABq, J = 6Hz, formula 78), 6.68 (1H, s, formula 82), 7.07 (1H, s, -CH ζ), 7.15-7.84 (10H, m, formula 81, x2), 9.81 (1H, d, J = 8Hz, -C0NH-).

Op een dergelijke wijze verkrijgt men de verbindingen getoond in tabel R.In such a manner, the compounds shown in Table R are obtained.

83039558303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

««

- 90 -Tabel R- 90 -Table R

c .N-r-C-CONH—]—f ^ '“ï \jCH3 COOCHf<g>)2 (syn-isomeer) --5---— Smpt. (°C) IR 0111 : _Rf__R4 -__vü=o 9\ f „ 158-166 1780, 1720, -NN-CH (ontleding) 1680, 1640 3 O---- 0 0 H 151-156 1780, 1720, ))—^ (ontleding) 1680, 1640 -N N-(CH-)4CH, 'e=<' 2 4 3 n n „ 150-156 1780, 1720, ^^ (ontleding) 1680, 1640 -N N-(CH-)_CH ' \=/ 2^3 0 0 H 168-175 1775, 1723, y ^ (ontleding) 1685, 1640 -N N-(CH0),,CH- \=/ 2 11 3 O__,____: ° .O H 161-166 lion' illn' y. /V 1680, 1640 on 146 1780' 1720< ^^ (ontleding) 1680, 1640 -N NCH2CH3 1.c .N-r-C-CONH -] - f ^ '' ï \ jCH3 COOCHf <g>) 2 (syn isomer) --5 ---— mp. (° C) IR 0111: _Rf__R4 -__ vü = o 9 \ f „158-166 1780, 1720, -NN-CH (decomposition) 1680, 1640 3 O ---- 0 0 H 151-156 1780, 1720,) ) - ^ (decomposition) 1680, 1640 -N N- (CH-) 4CH, 'e = <' 2 4 3 nn „150-156 1780, 1720, ^^ (decomposition) 1680, 1640 -N N- (CH -) _ CH '\ = / 2 ^ 3 0 0 H 168-175 1775, 1723, y ^ (decomposition) 1685, 1640 -N N- (CH0) ,, CH- \ = / 2 11 3 O __, ____: ° .OH 161-166 lion 'illn' y. / V 1680, 1640 on 146 1780 '1720 <^^ (decomposition) 1680, 1640 -N NCH2CH3 1.

3303955 _ 13303955 _ 1

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

- 91 - . f- 91 -. f

Tabel R (vervolg) 0 H 175-178 1780, 1720, y (ontleding) 1685 “1660 HIT'S,Table R (continued) 0 H 175-178 1780, 1720, y (decomposition) 1685 “1660 HIT'S,

VV

0 rw „ 146-148 1780, 1720, 1 3 (ontleding) 16600 rw „146-148 1780, 1720, 1 3 (decomposition) 1660

3 fS3 fS

Ύ o ./ 8303955. O ./ 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

- 92 - * (3) In een gemengd oplosmiddel van 20,5 ml trifluorazijnzuur en 7,86 g anisool lost men 5,1 g difenylmethyl 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-y1) 2-(syn)-methoxyimino-acetamido_/ 3—{/ l-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydro-5 pyrazinyl) /methyl } Δ3-cefem 4-carboxylaat op en laat de oplossing reageren bij kamertemperatuur gedurende 2 uur. Na voltooiing van de reactie verwijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Aan het residu voegt men 40 ml diethylether toe en verzamelt de kristallen door filtra-10 tie en verkrijgt 4,3 g (91,1 %) trifluorazijnzuurzout van 7-/ 2-(2-aminothiazol 4-yl) 2-{syn)-methoxyiminoacetamido_/ 3-{ / l-(4-ethyl 2,3-dioxo l,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_7-__ methyl } Δ3-cefem 4-carbonzuur met een smeltpunt van 155- 157°C onder ontleding.- 92 - * (3) 5.1 g of diphenylmethyl 7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) 2- (syn) - are dissolved in a mixed solvent of 20.5 ml of trifluoroacetic acid and 7.86 g of anisole. methoxyimino-acetamido / 3 - {/ 1- (4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrazinyl) / methyl} Δ3-cephem 4-carboxylate and let the solution react at room temperature for 2 o'clock. After the completion of the reaction, the solvent is removed by distillation under reduced pressure. 40 ml of diethyl ether are added to the residue and the crystals are collected by filtration to obtain 4.3 g (91.1%) of trifluoroacetic acid salt of 7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) 2- {syn). -methoxyiminoacetamido / 3- {/ 1- (4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) -7-methyl} Δ3-cephem 4-carboxylic acid, m.p. 155-157 ° C with decomposition .

15 IR (KBr) cm”1: vc=Q 1775, 1710-1630 NMR (d_-DMS0) δ waarden: 6 1.21 (3H, t, J=7Hz, >-N-CH2CH3), 3,52 (2H, bs, C2-H), 3,73 (2H, q, J=7Hz, >N-CH2CH3), 20 3,96 (3H, s, -OCH3), 4,44, 5,12 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79), 5.21 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,83 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 5,86 (3H, bs, -NH3^, 25 6,71 (2H, bs, formule 78), (^) 6,95 (1H, s, formule 82), 9,90 (1H, d, J=8Hz, -CONH-).15 IR (KBr) cm ”1: vc = Q 1775, 1710-1630 NMR (d_-DMS0) δ values: 6 1.21 (3H, t, J = 7Hz,> -N-CH2CH3), 3.52 (2H, bs, C2-H), 3.73 (2H, q, J = 7Hz,> N-CH2CH3), 3.96 (3H, s, -OCH3), 4.44, 5.12 (2H, ABq, J = 15Hz, formula 79), 5.21 (1H, d, J = 5Hz, Cg-H), 5.83 (1H, dd, J = 5Hz, J = 8Hz, C7-H), 5.86 (3H, bs, -NH3 ^, 6.71 (2H, bs, formula 78), (^) 6.95 (1H, s, formula 82), 9.90 (1H, d, J = 8Hz, -CONH-) .

Op een dergelijke wijze worden de verbindingen getoond in de tabellen S en T verkregen.In such a manner, the compounds shown in Tables S and T are obtained.

30 830395530 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

-V-V

- 93 - r v I. — .1 .—.. w - ' — - 1 ' " ·Γ· » 1 cr O*1 I .§ g a * - ^- 93 - r v I. - .1 .— .. w - '- - 1' "· Γ ·» 1 cr O * 1 I .§ g a * - ^

'Vu * KWVu * KW

c (ö - O K l CNi«i (rt 53 O' r-1 Γ- v « » % ™ ~ os I I—I- O) *Λ *» ~ J ‘O rH <N N | Π «Λ CN r> 23 O' S3 7¾ —» *>tnm oo σ' zc (ö - OK l CNi «i (rt 53 O 'r-1 Γ- v« »% ™ ~ os II — I- O) * Λ *» ~ J' O rH <NN | Π «Λ CN r> 23 O 'S3 7¾ - »*> tnm oo σ' z

_I § O « II - O_I § O «II - O

/—\ o S3 ^ fa ό o tn u s *· —* , i Y——^ 1 CO -*-* Oil 04 >-*. «*/ - \ o S3 ^ fa ό o tn u s * · - *, i Y —— ^ 1 CO - * - * Oil 04> - *. «*

, «Ï 53 m S3 53 531 N53 m S3 53 531 N

_l Ό UK O tn Y K_l Ό UK O tn Y K

V w I U _l il oo Ό zo r—^ hj Aki ii K g A 1 w ^ '} z s ' ' -- - V O Z - - - -— T3 tfi - ö » M N K -*Ö Λ Ό co *5 ' M ^ ^ u) VO ^ s «»V w IU _l il oo Ό zo r— ^ hj Aki ii K g A 1 w ^ '} zs' '- - VOZ - - - -— T3 tfi - ö »MNK - * Ö Λ Ό co * 5' M ^ ^ u) VO ^ s «»

U K K UK K KU K K UK K K

O n ro II i—i cn i—) . · " l"3 - ' —* wO n ro II i — i cn i—). · "L" 3 - '- * w

u SS Z Nu SS Z N

‘Ί* o — K o ·οο in ^ o σ* m σ' vo co"Ί * o - K o · οο in ^ o σ * m σ 'vo co

Kqj ^ «- 03 II ~ «- ·- n 'T <C 1-3 in ό o' ·« ή ω ---- s) X fKqj ^ «- 03 II ~« - · - n 'T <C 1-3 in ό o' · «ή ω ---- s) X f

(Si — U(Si - U

Hi U P - * * . ö f’' o o o »* K ·· r—· r—· ioHi U P - * *. ö f ’o o o» * K ·· r— · r— · io

Q —’ r—I Γ—· Ό Ό IQQ - r r — I Γ— · Ό Ό IQ

Ο I Η H rl rt 8 « g fO Η Ü £n U---=3---- _ O' u 5 >> ® Ό 1 - 2 ® • 21—1Ο I Η H rl rt 8 «g fO Η Ü £ n U --- = 3 ---- _ O 'u 5 >> ® Ό 1 - 2 ® • 21—1

JJ ^ +JYY ^ + J

& Λ c e So TJ*& Λ c e So TJ *

OS KOS K

on *r· wmon * r · wm

8303955 I8303955 I

bad original Ibad original I

- 94 - C _.- 94 - C _.

! - in a oo o es - - ιο —. *W- imm, « >—I co I vo i co A csi - - in y SS I - — ~ ~ O O , .Ai! - in a oo o es - - ιο -. * W- imm, «> —I co I vo i co A csi - - in y SS I - - ~ ~ O O, .Ai

*"1" 1 f K* "1" 1 f K

U - - - cn ' r- z 'coU - - - cn 'r- z' co

S· N (0 OSN (0 O

—*. co SS - - cn k r- - n - cn- *. co SS - - cn k r- - n - cn

Ay II AA * N IAy II AA * N I

U mt-jcnm —» ss - AU mt-jcnm - »ss - A

w *» — i—l 55 oo SS Zw * - - 55 L SS SS

I CN || | (I t—I oI CN || | (I t — I o

SK+jcni-ï vo »tï —· _USK + jcni-ï vo »tï - · _U

a U Λ U Ia U Λ U I

* \ ^ ·» r* ^ ^ in cs 33 n cr * n σ% ·** \ ^ · »R * ^ ^ in cs 33 n cr * n σ% · *

N 55 CN A N 55 NN 55 CN A N 55 N

' 5 U ~ - < Ainio SS5 U ~ - <Ainio SS

r- i —» in II oor- i - »in II oo

j II Z co co - II *o IIj II Z co co - II * o II

i-D/\r»AA t-a — . i \ J '' ~ U nj - >s^A{ ^ > (η co ^ π ^ 4J g ~ Ό Ό Μ T3 - cn m As| * % ^ JU Q % ^ %i-D / \ r »AA t-a -. i \ J '' ~ U nj -> s ^ A {^> (η co ^ π ^ 4J g ~ Ό Ό Μ T3 - cn m As | *% ^ JU Q% ^%

A A A U * AA - AA A A U * AA - A

— m ιο ι —· m <—i r—i cn <h 01 « - N Ml ^ 52 ^ iH u A I * O vo in Uo oio - m > oo oo - i rr es co 3 oo J-t ^ cn Z ·' •'«'is ·- QJ o Ή O Λ O' 1010- CP> >_ _____ cn H ^ % <u o o o m Λ i- Is ό cn cd r- vo ie vo - '- m ιο ι - · m <—ir — i cn <h 01 «- N Ml ^ 52 ^ iH u AI * O vo in Uo oio - m> oo oo - i rr es co 3 oo Jt ^ cn Z · ' • '«' is · - QJ o Ή O Λ O '1010- CP>> _ _____ cn H ^% <uooom Λ i- Is ό cn cd r- voie vo -'

E"· HHrIHE "· HHrIH

I 9*I 9 *

GG

, ,·*λ m rj 10^¾ I r £ I m 1,, * Λ m rj 10 ^ ¾ I r £ I m 1

Ia I cnIa I cn

I AI A

I o I **I o I **

I ""(NIN

I g I o ^z^ I 8303955I g I o ^ z ^ I 8303955

I BAD ORIGINALI BAD ORIGINAL

- 95 -- 95 -

Λ VΛ Q

C ____ * I » co "'J' « Ό O SC » T3 * •s CM » .-» 35C ____ * I »co" 'J' «Ό O SC» T3 * • s CM ».-» 35

i—I w. —> I * i—Ii — I w. -> I * i — I

m <N| 35 — —m <N | 35 - -

-» co BB 33· 1 ft I- »co BB 33 · 1 ft I

Λ m U ü « n in 33 ml r. O I Λ ^ 2U m U ü «n in 33 ml r. O I Λ ^ 2

33 I <n I /-k cm ~ O33 I <n I / -k cm ~ O

CJ - cn co » lo CJCJ - cn co »lo CJ

ifl « N « ·. 33 I ' ^ m 3 n - men «.ifl «N« ·. 33 I 'm 3 n - men «.

cm en r» n »*.-* »cm and r »n» * .- * »

33 33 II - 33 - \^33l N33 33 II - 33 - \ ^ 33l N

U ü b ® Λ — n* - S3 -- n* m r-t 33 ·«U ü b ® Λ - n * - S3 - n * m r-t 33 · «

i -— ^ —* tl i - >^531 IIi -— ^ - * tl i -> ^ 531 II

Z CM -p 1-3 M5 M3 (-3Z CM -p 1-3 M5 M3 (-3

A * r* UA * r * U

'' CJ - σι - »cn » » — 33 - er* »^»Λ Ό N CM CM m cQ N 33'' CJ - σι - »cn» »- 33 - er *» ^ »Λ Ό N CM CM m cQ N 33

K s - < B IK s - <B I

r» CJ » m r» a 33r »CJ» m r »a 33

_ II z r» —. » II O CM rHII z r »-. II O CM rH

O ^ A ^ «r S ” . ~ » » <n Cj —’ *· n o m P g t t> 33 r» co » m 00 f» rs.O ^ A ^ «r S”. ~ »» <N Cj - ’* · n o m P g t t> 33 r» co »m 00 f» rs.

» » .— CM I—I » || VO 0\ 33 33 B 33 33 173 _ m oo i CJ m r-4 - » ' rH* O CMl » N (3Γ Λ o r» m a r» en a en . ,B| · - > oo oo » υ ·η· cNtna _/ u ^ en z ~ ii z Ρλ 0) o r-4 XJ Λ n- men i z xw >_ -—----!- en <—4 » » » • cd o o m oCM »—I» || VO 0 \ 33 33 B 33 33 173 _ m oo i CJ m r-4 - »'rH * O CMl» N (3Γ Λ or »mar» and a en., B | · -> oo oo »υ · η · CNtna _ / u ^ and z ~ ii z Ρλ 0) o r-4 XJ Λ n- men iz xw> _ -—----! - and <—4 »» »• cd oomo

Xj r» r— m en ei r» «o vo mXj r »r— m and ei r» «o vo m

EH r-4 r-4 rH iHEH r-4 r-4 rH iH

enand

GG

e λ © * V„V vo Όe λ © * V „V vo Ό

rH 0) i <-* m +> m GrH 0) i <- * m +> m G

rH 3rH 3

BB

___ co__ a o m 3 CM -v a 0___ co__ a o m 3 CM -v a 0

' °iS° iS

o 8303955o 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

C ' < - 96 - C _ I - -a· b o cn Ό - in —r «. ·» rQ aC '<- 96 - C _ I - -a · b o cn Ό - in —r «. RQ a

rH —» —* iHrH - »- * iH

<-H . CO | - —’ | - m a cmi a a:<-H. CO | - - "| - m a cmi a a:

—>- ^ O Β· H * «o S-> - ^ O Β · H * «o S

mi co O u—'Wco Omi co O u — “Wco O

W I _1 Λ OW I _1 Λ O

U - / ^ O O IU - / ^ O O I

rH — - - CO 00 - rH Π N 0] «v a - vrH - - - CO 00 - rH Π N 0] «v a - v

—>35 33 - mm—.. N-> 35 33 - mm— .. N

(N CJ - N — -v^ 331 33 330 113333 - ΤΓ oo 0 <h itj m m —> m (I , h w ^ <-H 33 rH Bi hj(N CJ - N - -v ^ 331 33 330 113333 - ΤΓ oo 0 <h itj m m -> m (I, h w ^ <-H 33 rH Bi hj

1 ΓΗ II I1 ΓΗ II I

g B .+) « h \o Ko + - A U <Λ o Μ Ό * Μ B <*> 0* * —* * N E <N a n b - ag B. +) «h \ o Ko + - A U <Λ o Μ Ό * Μ B <*> 0 * * - * * N E <N a n b - a

K CJ w - < 33 I 33 rHK CJ w - <33 I 33 rH

r- g —. in ' r* N —* _ II A «N n s HU'·" o '' r- a b O in _/ - ·» O. m - p» f- - g CO O w - N VO rr- g -. in 'r * N - * _ II A «N n s HU' ·" o '' r- a b O in _ / - · »O. m - p» f- - g CO O w - N VO r

-U rH Ό 33 ·> O-U rH Ό 33 ·> O

- -— m co ld - B —. CM O -II - 33 O 33 Κ »· B O - —>- - m co ld - B -. CM O -II - 33 O 33 Κ »· B O - ->

ΓΟΜΙΟΙΛ rH — | BIΓΟΜΙΟΙΛ rH - | BI

cT CN| - N ® Jp\ r-H r- B I in o B m z 'cocT CN | - N ® Jp \ r-H r- B I in o B m z 'co

o 00 00 - CJ 'S' CNlDBo 00 00 - CJ 'S' CNlDB

> «* ·> W g *> r II g sh o »-h jq a ^ m ha · i ui O) _' ^_ £> «* ·> W g *> r II g sh o» -h jq a ^ m ha · i ui O) _ '^ _ £

WW.

* rH o m m* rH o m m

® r- r- fJ® r-r-fJ

.O Γ— ld vo.O Γ - ld vo

Ή I—t I-HΉ I-t I-H

E* cn o i | S e S £E * cn o i | S e S £

BB

_ m _______|___ m _______ | __

BB

UYOU

rHrH

rHrH

<N<N

a u °ySs _i__!___ 8303955a u ° ySs _i __! ___ 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

- 97- , c C - » - λ κ « — N *. I ^ Λ Q1 cn B * B SS ® cn n W *· “ B m S in B < 0 ~ Ό II cm — o w O .- 97-, c C - »- λ κ« - N *. I ^ Λ Q1 cn B * B SS ® cn n W * · “B m S in B <0 ~ Ό II cm - o w O.

9 L.i u cm - n 1 ™ ~ 10 * o s: ! ss as B i B *.oo cn m u cn m9 L.i u cm - n 1 ™ ~ 10 * o s:! ss as B i B * .oo cn m u cn m

' CJ rH N Ό *- ·> n 2 w II'CJ rH N Ό * - ·> n 2 w II

M _I —' χ p*· N CO Λ f"3 / —^ tn to ® ' ' o * M Ot II * 00 «> ^ —4 S ·—· *-3 ·* —- II -^,N ·' Ό 21 ~ - I /KI Ham n ιπ ·» I / S3 i r* » as o © f=\ - o ii - aM _I - 'χ p * · N CO Λ f "3 / - ^ tn to ®' 'o * M Ot II * 00«> ^ —4 S · - · * -3 · * —- II - ^, N · 'Ό 21 ~ - I / KI Ham n ιπ »» I / S3 ir * »as o © f = \ - o ii - a

rH tn - Ό <n Z 'CO- Ό N O CM rHrH tn - Ό <n Z 'CO- Ό N O CM rH

<3> ιΗ λ SB os *3· — •'ll Λ » Z ' * ζ_) ' - fn ι-d f<N ® i w ss s er ·<* σι<3> ιΗ λ SB os * 3 · - • 'll Λ »Z' * ζ_) '- fn ι-d f <N ® i w ss s er · <* σι

ΙΟΙ rj, «h A <HΙΟΙ rj, «h A <H

c O' T CO as - S3 — in 3S CQ , (N xj rH tn N cn <n I <C nfl oo - p- k — a * cm al- *- r» ου- o m a o a\ ii i—i o l,c O 'T CO as - S3 - in 3S CQ, (N xj rH tn N cn <n I <C nfl oo - p- k - a * cm al- * - r »ου- o m a o a \ ii i — i o l,

EG I en ot t"3 00 | (MEG I and ot t "3 00 | (M

O" CM - — r- » n a lO "CM - - r-» na a l

ww - —> \o * m «. Uww - -> \ o * m «. YOU

*Q co a tn +j ω I* Q co a tn + j ω I

00 I —I ·» ·« / —k * en ·> to r- *m. S—S ** ' . . ·* W ' — a *- a o to I o BB a en CM rr CM Π en ι en00 I —I · »·« / —k * and ·> to r- * m. S — S ** '. . * W '- a * - a o to I o BB a and CM rr CM Π and ι en

rH ^ ' I I '-'CM'— NrH ^ 'I I' -'CM'— N

9 _7 Λ £ --· -^asi o as > CMrH tn a B 1 rH I-Htn9 _7 Λ £ - · - ^ asi o as> CMrH tn a B 1 rH I-Htn

Sh tn η· σ\ tn i *· » cn ** σι i-h O) «* ** •'llr-oi co ~ en o || m ** m1 i"3 u XI X3 ι—i xj cn t-3 cnSh tn η · σ \ tn i * · »cn ** σι i-h O)« * ** • 'llr-oi co ~ en o || m ** m1 i "3 u XI X3 ι — i xj cn t-3 cn

rHrH

CU > »· « - Λ oom m o o <β rr. p» en p- oo n· E·* p- to to p- to toCU> »·« - Λ uncle m o o <β rr. p »and p- oo n · E · * p- to to p- to

rH rH rH rH rH rHrH rH rH rH rH rH

9> ? c tn c -π -V m zi, ^ O 7® 5Ü9>? c tn c -π -V m zi, ^ O 7® 5Ü

°ί HS° ί HS

-1 § ° — ......... 1 — — a a-1 § ° - ......... 1 - - a a

Φ sTT sT

CM CJ - 83 0 3 9 5 5CM CJ - 83 0 3 9 5 5

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

V. .V..

- 98 - C -:-:-:- » » N » **** *" ^- 98 - C -: -: -: - »» N »**** *" ^

33 N n in 33 CT33 N n in 33 CT

I eg a ii in r* as υ η Γ" < on· o u 1-3 I «. - •k Ό «» 33I eg a ii in r * as υ η Γ "<on · o u 1-3 I«. - • k Ό «» 33

N ·» * N CNN · »* N CN

33 Ό ta - 33 --33 Ό ta - 33 -

oo a oo 'Ioo a oo 'I

II »> *» r-f || o i-j a a w «η I—* cn .II »> *» r-f || o i-j a a w «η I— * cn.

S * w w N * Γ» .»»S * w w N * Γ ».» »

I N r-l N II N r-l N I

a σ\ ~ - a - a in vo oo in in σι aa σ \ ~ - a - a in vo oo in in σι a

II ~ II oo OII ~ II oo O

»•3 σι <n * ι-a ·» g»• 3 σι <n * ι-a ·» g

—. VO I-. VO I

* * * I % Ό — —. CN I Ό - - ό >^a| a a l ό ~~ n Π I o ,ai sc a J**ai o~ o5 ^ a Ηλ ” I—I I—I a 'to - 1-3 Q W W M - .* * * I% Ό - -. CN I Ό - - ό> ^ a | a a l ό ~~ n Π I o, ai sc a J ** ai o ~ o5 ^ a Ηλ ”I — I I — I a 'to - 1-3 Q W W M -.

w in .q ΛΛ m cn *1 Ό σι r- V—/ rs ^ % % r % f \ *» m a a a m a a CN — CN CN ) * r-l tr> . a a rj a r- z n· σ> a -N· ο o i Ο I vo O cn σι loo m r* p vo·- Ο λ»» vo »- II ·».w in .q ΛΛ m cn * 1 Ό σι r- V— / rs ^%% r% f \ * »m a a a m a a CN - CN CN) * r-l tr>. a a rj a r- z n · σ> a -N · ο o i Ο I vo O cn σι loo m r * p vo · - Ο λ »» vo »- II ·».

2 O vo I cn -g»_g vo_|t_|σν__ >_ ! w * *2 O vo I cn -g »_g vo_ | t_ | σν__> _! w * *

Ai m ο o o S r- .-1 cn^-N_ m 72 r- r- vo vo £ HHrl r) "Si £3Ai m ο o o S r-.-1 cn ^ -N_ m 72 r- r- vo vo £ HHrl r) "Si £ 3

*rH 00 rQ* rH 00 rQ

°> 0)°> 0)

V J iH 1—IV J iH 1 — I

ί W I -Pί W I -P

% me σι o i—f ' a z_z a 1% me σι o i — f 'a z_z a 1

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

8303955 - 99 - r i ^ r -— — σ — , ,ssi as « b L_y i < i r3^8303955 - 99 - r i ^ r -— - σ -,, ssi as «b L_y i <i r3 ^

<N - Γ- 2 'CO<N - Γ- 2 'CO

U «. · N o as as «. * · % CN ΙΛ «· (0 —* S ~ £ b * *i *i o oo as >===/ sb ·* ό ^ ^ CN LD - »> ·» Ift N λYou «. · No axis axis «. * ·% CN ΙΛ «· (0 - * S ~ £ b * * i * i o oo as> === / sb · * ό ^ ^ CN LD -»> · »Ift N λ

* as n a\ ss I* as n a \ ss I

TP 00 rH S3 cr BTP 00 rH S3 cr B

a\ w \o r-ι Sa \ w \ o r-ι S

~ ·* ii ii o m m ha ^ rj CN — i * * ► » «.~ · * Ii ii o m m ha ^ rj CN - i * * ► »«.

— — tn Ό ® O1 «* mm Ό m b n as as ss < ss O O — «· Z 00- - tn Ό ® O1 «* mm Ό m b n as axis ss <ss O O -« · Z 00

Oio i , as « *. iiOio i, as «*. ii

1 CN r-4 S3 I'S1 CN r-4 S3 I'S

^ K I - CS^ K I - CS

- - o tn — -- - o tn - -

tn tn _i oo ja «Otn tn _i oo yes «O

/ ^ oo o ' * W ** * 1Γ) » S3 S3 tn S3 ** S3 . . mm *» m i— ,—ι tji n *» w '—’ ,π S3 — - o r-ι vo m S3 r» o r— > m <Ti r-4 I <H o co S-| *- »* II VO r- *» *./ ^ oo o '* W ** * 1Γ) »S3 S3 tn S3 ** S3. . mm * »m i—, —ι tji n *» w '- ’, π S3 - - o r-ι vo m S3 r» o r—> m <Ti r-4 I <H o co S- | * - »* II VO r- *» *.

0) CN m h3 O^ Γ- CTi 3--0) CN m h3 O ^ Γ- CTi 3--

CACA

i—I * -i — I * -

<D O O O O<D O O O O

Λ r~ rH oo _ m te r» r- vo ^ vo E"> i—t i—I i—I r-l tT> c C\ -a . Λ, 00 Ό KJ rH <ü I 1—1 00 -P 00 C i—i 3 S3 s"-0=° z-z 8303955Λ r ~ rH oo _ m te r »r- vo ^ vo E"> i — ti — I i — I rl tT> c C \ -a. Λ, 00 Ό KJ rH <ü I 1—1 00 -P 00 C i-i 3 S3 s "-0 = ° zz 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

c , - 100 - C —-^— * CJ1 * ·> —* Ρ3 » Ό —* ».c, - 100 - C —- ^ - * CJ1 * ·> - * Ρ3 »Ό - *».

S3 < —· Ό ν,^Κΐ Ν '(Ν * '<N ·» TT « ϋ s κ S Χκΐ Β ΙΊ Ο Η Ι“) ' — Ζ —' Μα tn - Λ «Λ ' ' Ο Ό Ο *» οο ·» * *ν co ^ Μ ^ am m cn ® μ — ^ ~ — * Β - — OJ <Ν ' _ τΓ νο Β νο οοS3 <- · Ό ν, ^ Κΐ Ν '(Ν *' <N · »TT« ϋ s κ S Χκΐ Β ΙΊ Ο Η Ι “) '- Ζ -' Μα tn - Λ« Λ '' Ο Ό Ο * »Οο ·» * * ν co ^ Μ ^ am m cn ® μ - ^ ~ - * Β - - OJ <Ν '_ τΓ νο Β νο οο

•fl* Λ I «Ν pV• fl * Λ I «Ν pV

»> *0* 00 VO VO r> ro ο σι ^ »\ *·» ^ ^ ^ « a % —> η ν a . en Β Β I , /Β| Β Ο -» m r- L/ ο ο ι ιι ο η\ Ο .1 1 =Ί ” - ζ “ • & ·. - ϋ - Ν ·.»> * 0 * 00 VO FOR> ro ο σι ^» \ * · »^ ^ ^« a% -> η ν a. and Β Β I, / Β | Β Ο - »m r- L / ο ο ι ιι ο η \ Ο .1 1 = Ί” - ζ “• & ·. - ϋ - Ν ·.

Μ Μ _I Ό Β Μ /% 00 *· *· C0 -»11 Β Β Β hl Β en cn * ,η «η aΜ Μ _I Ό Β Μ /% 00 * · * · C0 - »11 Β Β Β hl Β and cn *, η« η a

zi '-'-N'-*.'- Izi '-'- N' - * .'- I

& Β Ν Β -π οα ο m οο Ε »a- 2 Ο fs σι γη γ—ι m οο Ο Ρ *» ·» ιι ·» ιι •'Ο " cn m hó in νο ι £ --- ' to * * * ^ o m m o X <N r~ 00 »3* -¾ oo vo vo& Β Ν Β -π οα ο m οο Ε »a- 2 Ο fs σι γη γ — ι m οο Ο Ρ *» · »ιι ·» ιι • 'Ο "cn m hó in νο ι £ ---' to * * * ^ ommo X <N r ~ 00 »3 * -¾ oo vo vo

£ HHHH£ HHHH

σ> O' 2lσ> O '2l

ASAS

_23__ m_23__ m

BB

fc>°fc> °

BB

°T) _j_______ 8303955° T) _j_______ 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

. r - ιοί - c__:-- ? - -o — - D1 MO1 Ό. r - ιοί - c __: -? - -o - - D1 MO1 Ό

Xp ~ >§ . § · ° ® CJ I » ' 35Xp ~> §. § · ° ® CJ I »'35

O . CNI » «. 05 « N I—IO. CNI »«. 05 «N I — I

1 ® I « « S3 x x - Ο I—I <N *. « cm in - · _I — r-. II o ω /-^ . BI X id σι Μ ' rp oo Ν—/ ο CN Γ- λ ·* Ο) ΙΟ ' ' \ / τ-\ *· If) X » ·* S3 CO ' Ό n » mvo x I / ^rin «.1 ® I «« S3 x x - Ο I — I <N *. «Cm in - · _I - r-. II o ω / - ^. BI X id σι Μ 'rp oo Ν— / ο CN Γ- λ · * Ο) ΙΟ' '\ / τ- \ * · If) X »· * S3 CO' Ό n» csr x I / ^ rin «.

w N » —* if) » μ s * * to i « jxj | o' in « in ··* x m <Ti h cmw N »- * if)» μ s * * to i «jxj | o 'in «in ·· * x m <Ti h cm

Cttr-I X <H »> s TT^-’XCttr-I X <H »> s TT ^ - 'X

•v II I «' X . >v o * «s o <n t-3 e « H YfO o ü . “ iSJ 1 .r . α λ .• v II I «'X. > v o * «s o <n t-3 e« H YfO o ü. “ISJ 1 .r. α λ.

D1 *. η « in ·» Λ XX Ν X σι Ν X m w S3D1 *. η «in ·» Λ XX Ν X σι Ν X m w S3

I < X I θ' -X υ X ** II <X I θ '-X υ X ** I

CM If) Γ~- r- goo ''Ο— - C^CM If) Γ ~ - r-goo '' Ο - - C ^

Ο » Ν t) νο II U O I.XCJΟ »Ν t) νο II U O I.XCJ

X * ID II CN (NX * ID II CN (N

J «.CM - X K I «-J «.CM - X K I« -

Ww * ' N — if) *· «. ·. cj NWw * 'N - if) * · «. ·. cj N

S3 Ό x «s^XI w Ό tn to I r» x σι oo n / ν I— oo - <—I - II Μ . σι - * co x r« a X «* X ^ rH X XX in 1-3 m-*‘ cm in iH «· <—I σι on « 0) '—’ - * 00 *** N «. «.S3 Ό x «s ^ XI w Ό tn to I r» x σι oo n / ν I— oo - <—I - II Μ. σι - * co x r «a X« * X ^ rH X XX in 1-3 m- * "cm in iH" · <—I σι on «0)" - "- * 00 *** N". «.

i-i * Ν Ν I X . Ni-i * Ν Ν I X. N

Ο σνοο r*x® vo cm oo oo m XXΟ σνοο r * x® vo cm oo oo m XX

> m ·η· cMinvo voo r-ι o\ i—i im> m · η · cMinvo for r-ι o \ i — i im

$H *" ·' . n || || i' ^ »» f* || VO II$ H * "· '. N || || i' ^» »f * || VO II

Φ cn^j· in id 1-3 r* σι rH f> id o d_ > —__— --1-- "':- cn rH ^ ^ ^ * <U O O O o o o o £} t"" o^.. o oo cn σι m <0 p* r- vo r» r*· vo voΦ cn ^ j · in id 1-3 r * σι rH f> id o d_> —__— --1-- "': - cn rH ^ ^ ^ * <UOOO oooo £} t" "o ^ .. o oo cn σι m <0 p * r- vo r »r * · vo vo

^ rH rH rH rH rH rH rH^ rH rH rH rH rH rH rH

tT>tT>

_ C CC C

05 O -H05 O -H

03 H -a v « .03 H -a v «.

s 1 ss cn K X —«s 1 ss cn K X - «

<}® I<} ® I

ιό ' :o _!_!___ 8303255ιό ': o _! _! ___ 8303255

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

- 102 - r- 102 - r

VV

C _η- * λ N k— «-. tn s s k KBl . B in i k-* a — it r» . ,κι o i H) o L/ *- w I CSI r\C _η- * λ N k— «-. tn s s k KBl. B in i k- * a - it r ». , κι o i H) o L / * - w I CSI r \

a «· » Z 'COa «·» Z 'CO

* *· u Ό N* * · U Ό N

W 0] _I B - /-V - oo oiW 0] _I B - / -V - oo oi

- - W » B II- - W »B II

B B rH ^ i—i m »k jgB B rH ^ i — i m »k jg

w —* ‘ "" N - rHw - * "" "N - rH

I B P' N -- II B P 'N - I

CM B VO in CM * B BCM B VO in CM * B B

O Z Ol rH r- m CO 2O Z Ol rH r- m CO 2

»- O «- ll in || o O»- O« - ll in || o o

p* o cn 1-3 i-3 *v qjp * o cn 1-3 i-3 * v qj

I - VO II - VO I

% « % ^ % * «·—» £j» I Ό ^ **% «% ^% *« · - »£ j» I Ό ^ **

>_,B| NBB CM »d N> _, B | NBB CM »d N

Π Bl< B ^K| SΠ Bl <B ^ K | S

M oo cn O ‘ coM oo cn O "co

_ >^Bf II U - ZB II_> ^ Bf II U - ZB II

o . ^ ^ Ad. ><ai ^ 01 - 01 * * >k XJ Ό X3 01 co 01 Ό in co *· " -· rH k r k ..o. ^ ^ Ad. > <ai ^ 01 - 01 * *> k XJ Ό X3 01 co 01 Ό in co * · "- · rH k r k ..

'Z B B B** B m S B'Z B B B ** B m S B

£ PI H CN in CM CS rH£ PI H CN in CM CS rH

£ ®\ «Τ' (H CS H<Btn CM£ ® \ «Τ '(H CS H <Btn CM

m p- σι in m m ι p* σιm p- σι in m m ι p * σι

s ^ rk r r* lO r. As ^ rk r r * lO r. a

X_, ίο σι o τι· tpüio σι caX_, ίο σι o τιtpüio σι ca

<H<H

<u J2 *“ *“<u J2 * “*“

« O O OO O O

£ P ffl£ P ffl

P» lO VO Η Η HP »10 VO Η Η H

.en fi ΘνΟ -Η VO Ί3 iH 0) 1 Ί.and fi ΘνΟ -Η VO Ί3 iH 0) 1 Ί

rH +J S3 C rH OrH + J S3 C rHO

ss

BB

OO

OO

o cso cs

5H5H

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

8303955 i - 103- X ^ c * » » -y^E | i - — σ — n cn ai co α al ·> ff co λ EC ai i ><3S| n m «* O «· r» as 2 ι-H » CN «. N o 00 ε a a a a w n •2 - es O cn in *>Λ fo8303955 i - 103- X ^ c * »» -y ^ E | i - - σ - n cn ai co α al ·> ff co λ EC ai i> <3S | n m «* O« · r »as 2 ι-H» CN «. N o 00 ε a a a a w n • 2 - es O cn in *> Λ fo

2 -— , — CMl — II N2 -— CM1-II N

*7 co a I ι-a as C B | co CJ τ 0033 Ό* 7 co a I ι-a axis C B | co CJ τ 0033 Ό

5 <D O in | r-l » II____CM5 <D O in | r-l »II____CM

£1 'O cn ·* Z Ό (-η * «i ® Μ B co λ m as£ 1 'O cn · * Z Ό (-η * «i ® Μ B co λ m as

rsi 2 O » » ON rHrsi 2 O »» ON rH

(0 CN » * ^ 3S NVO ’—y· ® '5 B —« N oo iH a ·» * cj ro B ·ν> in va cm -Γ* ‘o I as r» II 00 * Z CJ , II -n· «n· t-a» - U — a cn >-o »H o» I® O Aast - ·> _ /—i. 2 cn Ό© » ./ \ O S n <n +J co o m —» °\ /— ° Q a B as » E | / al \ _ i r» u » o ** Z L_/ _ & ao II Z E o I , B I ΓΛ(0 CN »* ^ 3S NVO '—y · ®' 5 B -« N oo iH a · »* cj ro B · ν> in va cm -Γ * 'o I as r» II 00 * Z CJ, II -n · «n · ta» - U - a cn> -o »H o» I® O Aast - ·> _ / —i. 2 cn Ό © »./ \ OS n <n + J co om -» ° \ / - ° Q a B as »E | / al \ _ ir» u »o ** Z L_ / _ & ao II ZE o I, BI ΓΛ

_I |0 1-3 Λ Μ I CN ι-i z ' CO_I | 0 1-3 Λ Μ I CN ι-i z 'CO

O » » » o 01 » « « a S » ^ s Λ 52 ^^*Ν^ζΛ «r» ·» «kO »» »o 01» «« a S »^ s Λ 52 ^^ * Ν ^ ζΛ« r »·» «k

2 2 B s CO as m B B2 2 B s CO as m B B

U ·~* co <N co ro ,-ι —* I o ~ ~ ~ ^ ~ - · jij p. r._ Oi-fBvoin 3S n* cn zU · ~ * co <N co ro, -ι - * I o ~ ~ ~ ^ ~ - · you p. r._ Oi-fBvoin 3S n * cn z

^ γ~ s ON O I ON ιΗ | CN ON O^ γ ~ s ON O I ON ιΗ | CN ON O

. I-. ^ ^ CN r- II lO ·' o. I-. ^ ^ CN r-II 10 · 0

V, I Λ O CN U CO 7} UlO lo IV, I Λ O CN U CO 7} UlO lo I

S Z w----- I V oS Z w ----- I V o

^ Z II^ Z II

CN ^ OCN ^ O

B u>B u>

• CQ O O O• CQ O O O

B « r» iH _ co O - r-t Γ» Γ» V3B «r» iH _ co O - r-t Γ »Γ» V3

O I H rl HO I H rl H

u cs eu cs e

<*> HO<*> HO

frj o--:5s----frj o -: 5s ----

tJNtJN

ff SSff SS

.«-x O Ή ( / 2- ^ Ό W _ w β φ. «- x O Ή (/ 2- ^ Ό W _ w β φ

• I—I rH• I — I rH

4J I +J4J I + J

CU me £ vo oCU me £ vo o

Ui r-( wUi r- (w

00 CO00 CO

rH SrH S

es o i ——- roes o i - - ro

BB

UYOU

CNCN

«W«W

CNCN

CN OCN O

es — o __l__ 8303955es - o __l__ 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

/* % i - 104 - r ___^- E 00 « —/ *% i - 104 - r ___ ^ - E 00 «-

MOK BSMUG BS

^ Λ Η I^ Λ Η I

in — vo vo « oo o cn «. n n· - cn «·> —» e *» N·· I—| « VO -s^E) 00in - vo vo «oo o cn«. n n · - cn «·> -» e * »N ·· I— | VO -s ^ E) 00

cn ** ·* n Π IIcn ** · * n Π II

^ m E - H tn^ m E - H tn

- ' ·η· l m ^ X. KI- 'η1 m ^ X. KI

— Μ· II B- II · II B

CN « VO l-jl». rgCN «VO l-jl». rg

P- COP- CO

cn cn Ν' «Mn « s s ό acn cn Ν '«Mn« s sό a

0 υ - iH0 υ - iH

— O — -NB —- O - -NB -

El I E E cn U cn| η ω - <n 1 E '— II Γ—El I E E cn U cn | η ω - <n 1 E '- II Γ—

ZWO 1-3 CNZWO 1-3 CN

A Γ >h r- σν ' ' - / %. cn - ~ -BW «*· N VO -A Γ> h r- σν '' - /%. cn - ~ -BW «* · N VO -

n cn in En cn in E

E -- - in - , /E| r- n - ii —. I /E - - in -, / E | r- n - ii -. I /

11 cn b M11 cn b M

/n\ 1-3 W in CN © S 'CQ/ n \ 1-3 W in CN © S 'CQ

'A# r- «- r-4 . —« - en tr· - cn || cn· ό e -'A # r- «- r-4. - «- and tr · - cn || cn · ό e -

7J T3 1-3 E Ό Z W7J T3 1-3 E Ό Z W

O - O IO - O I

% A * ^ % *»% A * ^% * »

^ EED1 BlB - B^ EED1 BlB - B

£ VO I ca U rH CO r-1 ^£ VO I ca U rH CO r-1 ^

>. — cn < I ~ JQ ~ I>. - cn <I ~ JQ ~ I

• O Z B• O Z B

Γ. w - AVO - rH a =-1 CN - E /N oo B o\ o « til (N « ·> CO C_) ^ ή Λ — gin— vo l Λ --- (0Γ. w - AVO - rH a = -1 CN - E / N oo B o \ o «til (N« ·> CO C_) ^ ή Λ - gin— vo l Λ --- (0

Eh *Eh *

O O O r* H/· <n r-.C-.VO iH rH rHO O O r * H / · <n r-.C-.VO iH rH rH

D>D>

CC

^ s« ? H O c 2 o en —«^ s «? H O c 2 o and - «

►M►M

0 cn cn0 cn cn

WN MMWN MM

Mn Mn oN oMn Mn oN o

MMMM

MNMN

°Λ o ^"zr 83 0 3 95 5° Λ o ^ "zr 83 0 3 95 5

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

_i___ - 105 - V' V \ ( -.----,- I E 'O ® m cm - Ό Π cn ° w ·* · ~ . U as ·< a I « rVEj g r—I 0% CO Ml K | ^ as b | h *· ·> cj cj m » o __i Λ to Μ I / ^ rH ja SI* » 01 oo * 0«-* N* •'BS «* m co s cn ·* in m s —» as r* n — cn Λ_i___ - 105 - V 'V \ (-.----, - IE' O ® m cm - Ό Π cn ° w · * · ~. U as · <a I «rVEj gr — I 0% CO Ml K | ^ as b | h * · ·> cj cj m »o __i Λ to Μ I / ^ rH yes SI *» 01 oo * 0 «- * N * • 'BS« * m co s cn · * in ms - As r * n - cn Λ

μ u II «* s * — Iμ u II «* s * - I

as m t-3 as in m. as ο — μ η ac vo s '-'M*>'-'lt I r. CM o z as -p ^ « « ·> oaxis m t-3 axis in m. axis ο - μ η ac vo s' -'M *> '-' lt I r. CM o z as -p ^ «« ·> o

Λ Ο M CJ r* IC Ο M CJ r * I

f \ ·— ·. <3> ·. « *· MS r~ 01 «. *» «. n.f \ · - ·. <3> ·. «* · MS r ~ 01«. * »«. n.

N E Μ M ffl NS —* NN E Μ M ffl NS - * N

s O < SI , ySI s t*· I * in r- I.../ oo ii z -* —. ii cj F\ ii _ i-DAr^ msiD Z Nai p>s O <SI, ySI s t * · I * in r- I ... / oo ii z - * -. ii cj F \ ii _ i-DAr ^ msiD Z Nai p>

, J Λ 'N ►EM, Y N 'N ►EM

' ηλ >* >* tn CJ · *-» » N > «.'ηλ> *> * tn CJ · * - »» N> «.

r-l -PS Μ 13E Μ T3 0 ** ^* |H 00 > * *· — M i—I * || » » p SSSS**· S i"3 s sr-l -PS Μ 13E Μ T3 0 ** ^ * | H 00> * * · - M i — I * || »» P SSSS ** · S i "3 s s

<u M *3· I Cj in rH I—1 I—I<u M * 3 · I Cj in rH I-1 I-I

CJ Ml NCJ Ml N

<Ti cn K I h i—I s r~ rH<Ti cn K I h i — I s r ~ rH

^ 0 01*031 Nin 00 00 c'i'OlZ*' ·> II r- r-l O rH .Q Λ ^ in ID tn <u ____ Λ (0 eh — — - m ο ο o r* rH co^~s_m p* io id^ 0 01 * 031 Nin 00 00 c'i'OlZ * '·> II r- rl O rH .Q Λ ^ in ID tn <u ____ Λ (0 eh - - - m ο ο or * rH co ^ ~ s_m p * io id

ι-H rH rH rHι-H rH rH rH

CSCS

r* ή , in 03r * ή, in 03

rH <D I PrH <D I P

m -P tn c rH _0 cnm -P tn c rH _0 cn

SS

CJCJ

_I__ cn_I__ cn

SS

CJCJ

cncn

M EM E

CJCJ

:ö I _: ö I _

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

8303955 * ( - 106 - r K ------8303955 * (- 106 - r K ------

( 10 VO(10 VO

Ή Λ t" ID rs «s χ"Λ t" ID rs «s χ

in - ID CNin - ID CN

*> » S w co .-, - rn - <n vo — — cn * X co X vo —* CJ « T Jr.*> »S w co .-, - rn - <n vo - - cn * X co X vo - * CJ« T Jr.

S|S| O iH vo vo » si \ / si i - u -.S | S | O iH vo vo »si \ / si i - u -.

κι4^ΧΧ.κ! ' — - — LJκι4 ^ ΧΧ.κ! LJ

1 W - N 55 ΓΛ —-1 W - N 55 ΓΛ —-

WI1 1 ~ , « ι z xw IWI1 1 ~, z xw I

S—Nv^T“* *· Γ I I m Γ" x IT! a l J <^l ii u - z si sb| ro a id w o I - Γ\ , cj - cjS — Nv ^ T “* * · Γ I I m Γ" x IT! A l J <^ l ii u - z si sb | ro a id w o I - Γ \, cj - cj

Z Si I - N IZ Si I - N I

A p* Z ΛΛ OSSA p * Z ΛΛ OSS

' ' 00 Λ CO 00 ιΗ -'' 00 Λ CO 00 ιΗ -

- «* - II w N- «* - II w N

g cn + ·> s to ® g N fH O 00g cn + ·> s to ® g N fH O 00

- - S ^ - oo II- - S ^ - oo II

ΘΛ X — - in Nr* h-j ty> o SS <h Μ x vo r-l <H I cH II mm - 0 ^ <N —' «'ll - Ό > CJ m in —ΘΛ X - - in Nr * h-j ty> o SS <h Μ x vo r-l <H I cH II mm - 0 ^ <N - '«' ll - Ό> CJ m in -

U VO r-l - .XIU VO r-l - .XI

<U o - r- 17 S<U o - r- 17 S

> *' to ffl — Π rH> * 'to ffl - Π rH

— ™ Δ *# < Λ Ό H — I I © S| E-ι vo — o - co - vo oo Sm X XX - vo I—I ** cn <- m z i—im *- Φ o —'«a· w I - ja σι Λ___—--—------ m- ™ Δ * # <Λ Ό H - I I © S | E-ι vo - o - co - vo oo Sm X XX - vo I — I ** cn <- mzi — im * - Φ o - '«a · w I - yes σι Λ ___—--—---- - m

Eh o o oEh o o o

r-^4 m r- r- vo iH <H rHr- ^ 4 m r- r- vo iH <H rH

11 j·;· 1 ' 1,1 1.. .11 y;; 1 '1.1 1 ...

CC

Ή . —\, r~ t3 υ ϊλ V g S § I—I —*Ή. - \, r ~ t3 υ ϊλ V g S § I — I - *

COCO

ss

CJCJ

djDdjD

°ri o ^zr 83 0 3 95 5° ri o ^ zr 83 0 3 95 5

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

t i - 107 - C _.--- —. 01 K Λ l - σ\ *·t i - 107 - C _.--- -. 01 K Λ l - σ \ * ·

cm χ * r» ». « i Xcm χ * r »». «I X

cj co n «* x ia m «n » s in N ^ o '—’ .cj co n «* x ia m« n »s in N ^ o '-'.

^ in '*"’* r I^ in '* "' * r I

01 r—t (—I » —. !—i <*1 CO (\j|01 r — t (—I »-.! —I <* 1 CO (\ j |

Λ σ' II — σ' χ I in a 33 IΛ σ 'II - σ' χ I in a 33 I

*•1-3 S3 mm 35 ·* *· O O* • 1-3 S3 mm 35 · * * · O O

- co I *> ~ z — , co O I- co I *> ~ z -, co O I

35 » vo ίο O col I / 1A35 »for Oο O col I / 1A

cm ·* O1 O 00 U χ | ' cnv ---*03 ** co I cj — n *.cm · * O1 O 00 U χ | 'cnv --- * 03 ** co I cj - n *.

I < - — «* r- x mI <- - «* r- x m

M· O , N SC" - — W r- NM · O, N SC "- - W r- N

*3« ml - 35 I N cm O |J ^ 33 - 35 I 35 m n* - · 33 35 «3 35 in mo.ni ll U — co u — co ,π m — *-3 , ,351 II — cm - — || - 35 I - I / ι-a Z 35 4J i-j —· O "* - N 1=% λ O vo co z Ο Ό S3 z CO ·> /\ —· *. cv » 35a·' oo Ό - cm 33 σ1 o m * ll n 35 cm co a o 35 to co - χ o - < OS' ^ 35 Γ" s O I-H'- » ** I—I II A CO — » — — l ·* *3* N35 —- i-j /\ [^. co a > J O' X ** in χ .h «* «* χ cm J >h - ·*τ ό· r—I in — in - £ η o —' Ο in -- λ il r·*· +J vo 5s ·» in ^3 oo ·* » » —. co 5-1 - cm —. oo σ» * χ — cm <-t 35 o* <o ·* - «· a cm K 35 «* > <o ^ 33 — <o io - COr-IIUm v U I , Ό _— — — CM — , I O JM © O CM - E-* Γ" ο I 351·*— co oo in a I oo σι oo OS γϊΙ S oo oo * o *f* 3 «ml - 35 IN cm O | J ^ 33 - 35 I 35 mn * - · 33 35« 3 35 in mo.ni ll U - co u - co, π m - * -3, .351 II - cm - - || - 35 I - I / ι-a Z 35 4J ij - · O "* - N 1 =% λ O vo co z Ό Ό S3 z CO ·> / \ - · *. Cv» 35a · 'oo Ό - cm 33 σ1 om * ll n 35 cm co ao 35 to co - χ o - <OS '^ 35 Γ "s O I-H'-» ** I — I II A CO - »- - l · * * 3 * N35 - ij / \ [^. co a> JO 'X ** in χ .h «*« * χ cm J> h - · * τ ό · r — I in - in - £ η o -' Ο in - λ il r · * · + J vo 5s · »in ^ 3 oo · *» »-. co 5-1 - cm -. oo σ »* χ - cm <-t 35 o * <o · * -« · a cm K 35 «*> <o ^ 33 - <o io - COr-IIUm v UI, Ό _— - - CM -, IO JM © O CM - E- * Γ "ο I 351 · * - co oo in a I oo σι oo OS γϊΙ S oo oo * o * f

η 1 ** *' - i-\ <H Z ·" *- 01 Zη 1 ** * '- i- \ <H Z · "* - 01 Z

^ Ή CO 01 W w Xa| *__O r—I XI A θ’ <0 ! :-i * » * * « oooo mooo γ— cm I—co r* r* co 1-1-1-10 r* vo vo vo I—I rH t-l r-l r*H i—4 r—4 r—t O' ‘O' £5 c^ Ή CO 01 W w Xa | * __ O r — I XI A θ ’<0! : -i * »* *« oooo mooo γ— cm I — co r * r * co 1-1-1-10 r * vo vo vo I — I rH tl rl r * H i — 4 r — 4 r— t O 'O' £ 5 c

Or* ·η in ·(—IOr * · η in · (—I

ο Ό n rQο n rQ

r-i V H CDr-i V H CD

I ·”! I .HI · ”! I .H

in 4J rH -p O c CO c H Q. i—I 0in 4J rH -p O c CO c H Q. i-I 0

CO COCO CO

55 35 o o55 35 o o

I CO II CO I

Pi* __ _ o O co o s o o cm t~~ cm ΛοιPi * __ _ o O co o s o o cm t ~~ cm Λοι

S SS S

°x^l °JS) o ^'zr o ^z^ __J_i_ 8303055° x ^ l ° JS) o ^ 'zr o ^ z ^ __J_i_ 8303055

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

t~ * - 108 - { ____ ' - aït ~ * - 108 - {____ '- aï

—- - - I—1 B- - - I-1 B

- as t? — — r—I- axis t? - - r — I

5 m i m K o — O λ cj rtj i σ\ O - r- ·> o5 m i m K o - O λ cj rtj i σ \ O - r->>

- . - Λ - N CJVO CO-. - Λ - N CJVO CO

'S3 I o S S ·- i—i - cn b tn cn m - ·. ολ w μ — 2 Λ —II N ~ ja o A b ν'®! - 00 iH U - P- co [1 .—.'S3 I o S S - - i — i - cn b tn cn m - ·. ολ w μ - 2 Λ —II N ~ yes o A b ν'®! - 00 iH U - P- co [1.

«O-Ci I B O II U _ B *- cn ^ O B | @ m cn p* - — m cn —N * ^ * b - - 33 rH **33 NN 2«O-Ci I B O II U _ B * - cn ^ O B | @ m cn p * - - m cn —N * ^ * b - - 33 rH ** 33 NN 2

CN co in CN t—I BB ICN co in CN t — I BB I

B t— . ,E| II " — in toB t—. , E | II "- in to

I ~ I_/ >-3 m II III ~ I_ /> -3 m II II

tO tO I \ rr CN 1-3 1-3 to u 2 'co cn ja ^ ^ rs. ^ « - — - cn| cni —* m Ό d1 - n b to - b I® I ρη ΌΒ b S3 I ' K U P S3 - < cn —.tO tO I \ rr CN 1-3 1-3 to u 2 'co cn yes ^ ^ rs. ^ «- - - cn | cni - * m Ό d1 - n b to - b I® I ρη ΌΒ b S3 I 'K U P S3 - <cn -.

in r- - <-i \ / o —*· · - —- Iin r- - <-i \ / o - * · · - —- I

— II UB — 2 O I , B - B- II UB - 2 O I, B - B

rn. Ul^iH I I <N Η E ^ Zrn. Ul ^ iH I I <N Η E ^ Z

J r-Ι - — c^ Bi— cm ' O - N σι - *·υ — «- CjJ r-Ι - - c ^ Bi— cm 'O - N σι - * · υ - «- Cj

> Ό B oo ' »· co co _i io r— I> Ό B oo '»· co co _i io r— I

M oo σι σι / \ σ» cn <d -ll <- - - cn ^ »- r- - - > B in to - B B in ~ Λ nM oo σι σι / \ σ »cn <d -ll <- - - cn ^» - r- - -> B in to - B B in ~ Λ n

— r* ^ ie n - to , >B| B- r * ^ ie n - to,> B | B

£-· N — © B —» - Γ\ II£ - N - © B - »- Γ \ II

to B ^ .,Β| cn io tn in BP- 2 ''tn Ato B ^., Β | cn io tn in BP- 2 '' tn A

>—I cn m yc B oo σι r-ι l in <U ^ II II 2 ·· *- II CO r- Λ in in >L , I cn m in U to cn ό <0 _ B|______ eh - : : * -.> —I cn m yc B oo σι r-ι l in <U ^ II II 2 ·· * - II CO r- Λ in in> L, I cn m in U to cn ό <0 _ B | ______ eh - :: * -.

o o o oo o o o

Γ— 1—I 00,^ CN p— r— to VO1— 1 — I 00, ^ CN p— r— to VO

r—I i-H rH rHr-I i-H rH rH

O' .O '.

cc

•rHRH

r*\ rH T} co Q)r * \ rH T} co Q)

iH <—I I 4JiH <—I I 4J

σι c r- C rH «»» cn —σι c r- C rH «» »cn -

MM

u _I_ tn cn ►T* «*4 u u \ / .2 °Ι*3 o*^"zr 8303955u _I_ tn cn ►T * «* 4 u u \ / .2 ° Ι * 3 o * ^" zr 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

v '· - 109 - f' Γ Λv '· - 109 - f' Γ Λ

VV

+J «» ^ » ».+ J «» ^ »».

η s σ — «. σ1 I , .331 2 33 < —* —' - Γ~ / CN I *.η s σ - «. σ1 I, .331 2 33 <- * - '- Γ ~ / CN I *.

33 VO - Ν U Γ=\ - CN - Ν σν I CN 2 2 Β 'W Ο 33 33 <vjcs»\CNin. * ν* cn ιη «V U ^ ^ II Ν » νΟ-'-'ΙΙ ι—I ^3 33 01 ·ν 01 (½ ·* «· η οο (Ν ^3 ο * 0] a γ™Η ** II Tjr ·* —· J3 00 Ό 1^333 «Γ “ » λ iq οθ| 33 m ιΗ 2 in 33 I ·» U * -—· | cn - U33MI-33 N I cn ^ '3333 VO - Ν U Γ = \ - CN - Ν σν I CN 2 2 Β 'W Ο 33 33 <vjcs »\ CNin. * ν * cn ιη «VU ^ ^ II Ν» νΟ -'- 'ΙΙ ι — I ^ 3 33 01 ν 01 (½ · * «· η οο (Ν ^ 3 ο * 0] a γ ™ Η ** II Tjr · * - · J3 00 Ό 1 ^ 333 «Γ" »λ iq οθ | 33 m ιΗ 2 in 33 I ·» U * -— · | cn - U33MI-33 NI cn ^ '33

CN CN 33 I m rH 3 ΙΟ 33 33 VO rHCN CN 33 I m rH 3 ΙΟ 33 33 VO rH

3! —* cj n< m σ\ 2 o vo σ\ ^ O I ^ II «* O col n· ·* Z cn z ·** vo 1-3 vo o 33 1 ·' n> co3! - * cj n <m σ \ 2 o vo σ \ ^ O I ^ II «* O col n · · * Z cn z · ** vo 1-3 vo o 33 1 'n> co

A 10 Λ M I u n CNA 10 Λ M I u n CN

' « r> k « « n ^ co « tn ό » ·. » ld n n co Ό V^33| n n —. co B ‘ S S * Π 33 33 I 33 * r- —» o -* - I oo r* cn| u ~ JL J^l JL ι , « -^«i ii ii 33 I o ι'«R> k« «n ^ co« tn ό »·. »Ld n n co Ό V ^ 33 | n n -. co B ‘S S * Π 33 33 I 33 * r- -» o - * - I oo r * cn | u ~ JL J ^ l JL ι, «- ^« i ii ii 33 I o ι

O ^ S I ^ S I H ^ ^ O » CNIO ^ S I ^ S I H ^ ^ O »CNI

J O CJ 3 | ^ ** co 2 IJ O CJ 3 | ^ ** co 2 I

- cn » O o oi » -2 - cj •U 33 O’ I _I O J3 Ί3 JJ U 01 _ι ^ O * v Cfl ^ r* ^ ·» «r *. » gj v 33 I 33 N tn 2 2 2 N 2 Λ CO CN 2 * CN rH CO 2 CO ·» tj> w fc r*- n w w t-~ —* n .H N II 2 .— II 2 O ο2Γ"(-3ΐη 2o vo ι-j vo tn n- cn »O o oi» -2 - cj • U 33 O ’I _I O J3 Ί3 YY U 01 _ι ^ O * v Cfl ^ r * ^ ·» «r *. »Gj v 33 I 33 N tn 2 2 2 N 2 Λ CO CN 2 * CN rH CO 2 CO ·» tj> w fc r * - nww t- ~ - * n .HN II 2 .— II 2 O ο2Γ " (-3ΐη 2o vo ι-j vo tn n

> CN l~» N* rH | f» 00· rH CO rH> CN 1 ~ N * rH | f »00 · rH CO rH

Η *"· II ·* * II VO ·' r* fN ^ r— l JΗ * "· II · * * II VO · 'r * fN ^ r— l J

<ΰ rH h^ CO tj1 l"3 CJ VO 0\ iH O1 00 l“3 > ------ rH * - - cd mm 0000 Λ Γ- *N* O CN CTir> co (0 r~ vo r- r- vo ^ vo<ΰ rH h ^ CO tj1 l "3 CJ VO 0 \ iH O1 00 l" 3> ------ rH * - - cd mm 0000 Λ Γ- * N * O CN CTir> co (0 r ~ vo r- r- vo ^ vo

E"· η H rH rH rH rHE "· η H rH rH rH rH

f —f r> S £ vo £ V 5 ' 13 « rH O in o co «Μ—**4 Ml Μ·»—ΙΙ >. II ^^— I I II I —— -- - ...............f —f r> S £ for £ V 5 '13 «rHO in o co« Μ - ** 4 Ml Μ · »—ΙΙ>. II ^^ - I I II I —— - - ...............

U co CN 2U co CN 2

2 CJ2 CJ

α ι _ ι__ ·£α ι _ ι__ · £

O^Z IO ^ Z I

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

8303955 - 110 - /- r t ____ —* w * k «* 7 k . X oo w m - rQ l m I II — «α Γ" ^ o U ** 33 P> «. —' -—· » in co x *, ** XI Xl Ό * ► * r-ttO'ïr N \_/ rH tn —. — a\ 33 λ··· ί * ' I ^ ^ CO / \ S3 *· n η K vo II .H — 33 I r* in •-3 w o 35 CJ ...... ^ - N o nj cn /-k — , ,b| N 33 σι o CO ^ I / 1 33 O ^ *· «—» I \ ini-t σι ^ ~ ~ S3 z Nco ii II tn w σι t rs ^ >"3 * ·> Λ Λ vo vo8303955 - 110 - / - r t ____ - * w * k «* 7 k. X oo wm - rQ lm I II - «α Γ" ^ o U ** 33 P> «. - '-— ·» in co x *, ** XI Xl Ό * ► * r-ttO'ïr N \ _ / rH tn -. - a \ 33 λ ··· ί * 'I ^ ^ CO / \ S3 * · n η K vo II .H - 33 I r * in • -3 Wed 35 CJ ...... ^ - N o nj cn / -k -,, b | N 33 σι o CO ^ I / 1 33 O ^ * · «-» I \ ini-t σι ^ ~ ~ S3 z Nco ii II tn w σι t rs ^> "3 * ·> Λ Λ vo vo

— o U- o You

- " _ X « « » * Ό cr - © σι 33 33 » ^ tn- "_ X« «» * Ό cr - © σι 33 33 »^ tn

Ό m *— σι 33 CN CN NKΌ m * - σι 33 CN CN NK

< I ,33 33 CJ ^ 33 I33 33 CJ 33 I

- L=/ Z « in r> X- L = / Z «in r> X

33 - I \ I N* t-~ || cj i—I33 - I \ I N * t- ~ || cj i-I

©iH 33 Z'W *m<yi t-3 ~ cm v cn · ^ w > cn co v N o© iH 33 Z'W * m <yi t-3 ~ cm v cn · ^ w> cn co v N o

Co W Λ ** Ό 33 co oo σ 33 » » oo ** «-> iH > - in -—. « II ία in ^ X S3 ·» m m 33 m ö1 t" r-1 σι ^ f—I »-33 iH *>Co W Λ ** Ό 33 co oo σ 33 »» oo ** «-> iH> - in -—. «II ία in ^ X S3 ·» m m 33 m ö1 t "r-1 σι ^ f — I» -33 iH *>

" * — —I"* - —I

P · —» * x x o n vn ζ 33 in r-~ σι z in oo i ov 3 " ίσι σι m . ο ο 33 ο in ο 2} ιΟ»> ~ CJ *> CJ * ^ιι CJ Ό ΙΟ Γ" I CNIC0 ιη^Χ ΜP · - »* xxon vn ζ 33 in r- ~ σι z in oo i ov 3" ίσι σι m. Ο ο 33 ο in ο 2} ιΟ »> ~ CJ *> CJ * ^ ιι CJ Ό ΙΟ Γ" I CNIC0 ιη ^ Χ Μ

rHrH

I £ss r- 10 Η Η Η Ο gI £ ss r- 10 Η Η Η Ο g

CNCN

ΛΛ

COCO

Μ*Μ *

UYOU

σι σ> 53 33 Ο Ο Λ=\ ο=^ )=ο + ο=< )=ο 2 2 2 2 X I **» ι 8303955σι σ> 53 33 Ο Ο Λ = \ ο = ^) = ο + ο = <) = ο 2 2 2 2 X I ** »ι 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

»/" c - Ill - C ——η_ % % % ca Ό —* n X Ό , /XI 35 U - L—/ co»/" C - Ill - C ——η_%%% ca Ό - * n X Ό, / XI 35 U - L— / co

O — * - Γ^\ IIO - * - Γ ^ \ II

- I 'es B Z 'W t-3- I 's B Z' W t-3

— B I iH- B I iH

_ - CJ · — - —* «._ - CJ · - - - * «.

© W _I M B| B| Ό B -en r- y- - / v Z B - B / \ B .© W _I M B | B | -B -and r- y- - / v Z B - B / \ B.

I CA - in —I r4I CA - in —I r4

- I B - N- I B - N

ai B r- in —.o B vo J2 Z oo i—i E co in <0ai B r- in -. o B vo J2 Z oo i - i E co in <0

O ^ II I IIO ^ II I II

- CJ pa l"3 <0 lO l"Ö <Ti B I u co % ^ ^ % Λ 01 0i *-*,- CJ pa l "3 <0 lO l" Ö <Ti B I u co% ^ ^% Λ 01 0i * - *,

NBB NB B BNBB NB B B

m E l < Bl < j r- oo cn m r»m E l <Bl <j r- oo cn m r »

« II α II O«II α II O

ΟΓ" *n B 1-3 BΟΓ "* n B 1-3 B

-cm - cs - CO —' - N —' - Ό Λ Ό S co in m co r- « - - vo -II in --cm - cs - CO - '- N -' - Ό Λ Ό S co in m co r- «- - vo -II in -

OB B Bi-3 - BOB B Bi-3 - B

fc·, X «H CS IT> rH f- r-4 — B ^ ^ w - 'mr ifc ·, X «H CS IT> rH f- r-4 - B ^ ^ w - 'mr i

Π λ - N - XΠ λ - N - X

^ ίί^- Γ- CA I—I S< B rH 002 C VOS*in rH in CA σ>0 m — *"* r ^ ·— II ·— J> CO <T» CA S· in t-3 I— r-l \ E-«^ ίί ^ - Γ- CA I — IS <B rH 002 C VOC * in rH in CA σ> 0 m - * "* r ^ · - II · - J> CO <T» CA S · in t-3 I - rl \ E- «

I—II — I

<u -<u -

o O O Oo O O O

(0 P-CO_^S· Ê-l Γ» 10 10 i—I rH r-l tr> o sl(0 P-CO_ ^ S · Ê-l Γ »10 10 i — I rH r-l tr> o sl

I 4JI 4J

·* c* C

S- SS- S

Ή ^Ή ^

CACA

BB

CJCJ

2c—v o- 83039552c-v- 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

I ·> t .I> t.

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

- 112 - I .- 112 - I.

( c __ ^ ^ - x " S - JP ό a § 0 - . ./kin 5 ~ ^ ^ S ? 1 S*\ * I \ co I cn| as as r- - — · ►a - u — ~ - =: 01 I - CO _I ·. Λ 00 ' \\ co cn - /-m cn · ,s| ll w ' f- t3 -CO 00 VO I / t-3 a λ * as *· r· I \ c* - mas - cn·. in vo 2 'co - M iH S N Ό a - ~ i-4 s .(c __ ^ ^ - x "S - JP ό a § 0 - ./kin 5 ~ ^ ^ S? 1 S * \ * I \ co I cn | as axis r- - - ►a - u - ~ - =: 01 I - CO _I ·. Λ 00 '\\ co cn - / -m cn ·, s | ll w' f- t3 -CO 00 VO I / t-3 a λ * as * · r · I \ c * - mas - cn ·. in vo 2 'co - M iH SN Ό a - ~ i-4 s.

o in *-· —' mm vo to -o in * - · - 'mm vo to -

«'•Η 33 ^ cn rH 33 tj< B«'• Η 33 ^ cn rH 33 tj <B

•*11 100 cn «'ll I r- ·. rH• * 11 100 cn «'ll I r- ·. rH

ni-j vo·· vo cn hi vo vo as —*ni-j vo ·· vo cn hi vo vo as - *

O VO o O rHO VO o O rH

-- ov · ·. ·. ·-* in —. D1 · ^ «—. ο· .» Λ oo a a n. b - b m n 33 τ - l <1 SC I —- I < sc I c\ C\ <n in r*· x cn inr*^ O - 11 U I CJ II CJ vo a b in- ov · ·. ·. ·-* in -. D1 · ^ «-. ο ·. » Λ oo a a n. b - b m n 33 τ - l <1 SC I —- I <sc I c \ C \ <n in r * · x cn inr * ^ O - 11 U I CJ II CJ vo a b in

- CN - - CN - - /oT- CN - - CN - - / oT

:J cn ·. N - cn ·— - n —. C+)<n: J cn ·. N - cn · - - n -. C +) <n

Λ Ό Β 01 Λ ·ΟΒ >^B| BΛ Ό Β 01 Λ · ΟΒ> ^ B | B

^ oo in co π a^ oo in co π a

- CVJ -II - - ,-1 . II I- CVJ -II - -, -1. II I

a - s *"3 as as·- as i-j aei — *- - - ÏÏ iH - N 33 - ΝΝ·°a - s * "3 axis axis · - axis i-j aei - * - - - ÏÏ iH - N 33 - ΝΝ · °

o or- mas h· z or- η· 33 Bo ormas h · z or- η · 33 B

P* η* oo om o in n> cn m vo ^ h «* ·· II ·-> O · ·' ·- || || rn ro^· in ra r- ι ο·τ m t-j __ E-c -¾ mom o ooo •9 r- iH vo m r- >h _ m I® r— r— m m r— ^'ioP * η * oo om o in n> cn m vo ^ h «* ·· II · -> O · · '· - || || rn ro ^ · in ra r- ι ο · τ m t-j __ E-c -¾ mom o ooo • 9 r- iH vo m r-> h _ m I® r— r— m m r— ^ 'io

iHrHiHrH rH rH <HiHrHiHrH rH rH <H

cn ccn c

Ο -HH -H

o r- Όo r- Ό

O iH CDO iH CD

CN , rHCN, rH

A oo -pA oo -p

/ \ vo C/ \ vo C

rH QrH Q

~ a 33 V u oJvo °x!) I-? 85 0 3 Γ 5 5~ a 33 V u oJvo ° x!) I-? 85 0 3 Γ 5 5

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

i - 113 - (4) In 30 ml water lost men 6f35 g trifluorazijnzuurzout Vein 7-/ 2-(2-aminothiazol-4~yl) 2- feyn)-methoxyiminoacetamido_/ 3-{/ 1-(2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_/methyl} Δ3-cefem 4-carbonzuur op en stelt 5 de verkregen oplossing in op pH 7,4 met natriumhydrogeen- carbonaat. Vervolgens zuivert men deze oplossing door haar door een Amberlite XAD-2 kolom te voeren-ter verkrijging van 4,7 g (86,6 %) natrium 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyiminoacetamido_/ 3-{/ -(2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydro^ 10 pyrazinyl) /methyl} Δ3 -cefem 4-carboxylaat met een smeltpunt van 200°C of meer.i - 113 - (4) Dissolve 6f35 g of trifluoroacetic acid salt Vein 7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) 2- feyn) -methoxyiminoacetamido in 30 ml of water / 3 - {/ 1- (2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) / methyl} Δ3-cephem 4-carboxylic acid and adjust the resulting solution to pH 7.4 with sodium hydrogen carbonate. This solution is then purified by passing it through an Amberlite XAD-2 column to obtain 4.7 g (86.6%) sodium 7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) 2- (syn) -methoxyiminoacetamido / 3 - {/ - (2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrazinyl) / methyl} Δ3-cephem 4-carboxylate, m.p. 200 ° C or more.

IR (KBr) cm-1: V 1763, 1670, 1650-1620.IR (KBr) cm -1: V 1763, 1670, 1650-1620.

Op een dergelijke wijze verkrijgt ι.Λ men de volgende verbindingen: 15 Natrium 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)methoxyimino- acetamido 7 3-{ / l-(4-methyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydro-pyrazinyl) 7methyl) Δ3-cefem 4-carboxylaat.In such a manner the following compounds are obtained: Sodium 7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) 2- (syn) methoxyiminoacetamido 7 3- {/ 1- (4-methyl 2, 3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydro-pyrazinyl) 7methyl) Δ3-cephem 4-carboxylate.

Smpt. 190-195°C (ontl.) IR (KBr) cm v ^ 1760, 1670, 1650, 1630.Mp. 190-195 ° C (dec.) IR (KBr) cm @ -1 1760, 1670, 1650, 1630.

20 Natrium 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2- (syn) -methoxyimino- acetamido 7 3-{ / l-(3,6-dioxo l,2,3,6-tetrahydropyridazinyl)_7-methyl} Δ3-cefem 4-carboxylaat,20 Sodium 7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) 2- (syn) -methoxyiminoacetamido 7 3- {/ 1- (3,6-dioxol, 2,3,6-tetrahydropyridazinyl) _7- methyl} Δ3-cephem 4-carboxylate,

Natrium 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyimino-acetamido 7 3-{ / 1-(3-methyl 6-oxo 1,6-dihydropyridazinyl)_/-25 methyl} Δ3-cefem 4-carboxylaat.Sodium 7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) 2- (syn) -methoxyimino-acetamido 7 3- {/ 1- (3-methyl 6-oxo 1,6-dihydropyridazinyl) _ / - 25 methyl} Δ3-cefem 4-carboxylate.

y Voorbeeld VIIy Example VII

(1) Aan een oplossing van 3 g 2-(2-tri- tylaminothiazol-4-yl) 2-(syn)-tert.-butoxycarbonylmethoxy-iminoazijnzuur in 15 ml Ν,Ν-dimethylacetamide voegt men drup-30 pelsgewijs 0,93 g fosforoxychloride toe bij -10°C en laat het mengsel reageren bij -5°C tot 0°C gedurende 1 uur. Men voegt deze oplossing druppelsgewijs toe aan een oplossing van 19,4 ml watervrij methyleenchloride, dat 1,94 g 7-amino 3- {/"*l-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) 35 methyl} Δ3-cefem 4-carbonzuur en 2,25 g bis(trimethylsilyl)- aceetamide bevat bij -5°C tot 0°C. Nadat alles druppelsgewijs(1) To a solution of 3 g of 2- (2-tri-tylaminothiazol-4-yl) 2- (syn) -tert.-butoxycarbonylmethoxy-iminoacetic acid in 15 ml of Ν-dim-dimethylacetamide is added dropwise 0, Add 93 g of phosphorus oxychloride at -10 ° C and react the mixture at -5 ° C to 0 ° C for 1 hour. This solution is added dropwise to a solution of 19.4 ml of anhydrous methylene chloride, which contains 1.94 g of 7-amino 3- {/ "* 1- (4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4- tetrahydropyrazinyl) 35 methyl} Δ3-cephem 4-carboxylic acid and 2.25 g bis (trimethylsilyl) acetamide at -5 ° C to 0 ° C.

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

83039558303955

VV

- 114 - is toegevoegd, laat men het mengsel reageren bij dezelfde temperatuur gedurende 30 minuten en daarna bij 0-10°C gedurende 30 minuten. Na voltooiing van de reactie verwijdert men het methyleenchloride door destillatie onder verminderde druk 5 en voegt aan het residu een gemengd oplosmiddel van 100 ml verzadigde waterige natriumchloride-oplossing en 100 ml acetonitril toe. Vervolgens scheidt men de organische laag af en vast tweemaal met 50 ml porties verzadigde waterige natriumchloride-oplossing en verwijdert het oplosmiddel dan door 10 destillatie onder verminderde druk. Men lost het verkregen residu op in 50 ml methanol, waarna men 1 g difenyldiazo-methaan toevoegt aan de oplossing bij 5-10°C en laat het meng-sel reageren bij dezelfde temperatuur gedurende 30 minuten.114 - is added, the mixture is reacted at the same temperature for 30 minutes and then at 0-10 ° C for 30 minutes. After the completion of the reaction, the methylene chloride is removed by distillation under reduced pressure and a mixed solvent of 100 ml of saturated aqueous sodium chloride solution and 100 ml of acetonitrile is added to the residue. The organic layer is then separated and solid twice with 50 ml portions of saturated aqueous sodium chloride solution and the solvent is then removed by distillation under reduced pressure. The resulting residue is dissolved in 50 ml of methanol, then 1 g of diphenyldiazo-methane is added to the solution at 5-10 ° C and the mixture is reacted at the same temperature for 30 minutes.

Na voltooiing van de reactie verwijdert men het oplosmiddel 15 door destillatie onder verminderde druk. Men zuivert het resi du door kolomchromatografie (Wako silicagel C-200, elutie-middel benzeen/ethylacetaat = 3:1) ter verkrijging van 1,6 g (27,8 %) sidwnylmwrhyl 7-/ 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-(syn)-tert.-butoxycarbonylmethoxyiminoacetaraido_/ 3—{/ 1-20 (4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_7methyl} Δ3- cefem 4-carboxylaat met een smeltpunt van 98-100°C onder ontleding .After the completion of the reaction, the solvent is removed by distillation under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography (Wako silica gel C-200, eluent benzene / ethyl acetate = 3: 1) to obtain 1.6 g (27.8%) of sidwnylmethyl 7- / 2- (2-tritylaminothiazol-4) -yl) 2- (syn) -tert.-butoxycarbonylmethoxyiminoacetaraido / 3 - {/ 1-20 (4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) _7methyl} Δ3-cephem 4-carboxylate mp 98-100 ° C with decomposition.

IR (KBr) cm-1: v 1780, 1720, 1680, 1630 NMR (d_—DMSO) δ waarden: 6 25 1,17 (3H, t, J=7Hz, >NHC2CH3), O 1,44 (9H, s, -C(CH3)3), 3,62 (2H, bs, C2-H), 3,74 (2H, q, J=7Hz, >N-CH2CH3), 4.55 (2H, s, formule 86), 30 . 4,51, 5,16 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79), 5,27 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,87 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C^-H), 6.55 (2H, bs, formule 78), 6,80 (1H, s, -CH<), 35 6,97 (1H, s, formule 82), 7,05-7,67 (25H, m, formule 81, x 5),IR (KBr) cm-1: v 1780, 1720, 1680, 1630 NMR (d_ — DMSO) δ values: 6 25 1.17 (3H, t, J = 7Hz,> NHC2CH3), O 1.44 (9H, s, -C (CH3) 3), 3.62 (2H, bs, C2-H), 3.74 (2H, q, J = 7Hz,> N-CH2CH3), 4.55 (2H, s, formula 86) , 30. 4.51, 5.16 (2H, ABq, J = 15Hz, formula 79), 5.27 (1H, d, J = 5Hz, Cg-H), 5.87 (1H, dd, J = 5Hz, J = 8Hz, C 1 -H), 6.55 (2H, bs, formula 78), 6.80 (1H, s, -CH <), 6.97 (1H, s, formula 82), 7.05-7 .67 (25H, m, formula 81, x 5),

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

8303955 r - 115 - j 8,86 (1H, bs, formule 83, 9,54 (1H, d, J=8Hz, -CONH-)8303955 r - 115 - j 8.86 (1H, bs, formula 83, 9.54 (1H, d, J = 8Hz, -CONH-)

Op een dergelijke wijze ver- 5 krijgt men de verbindingen getoond in de tabellen ü en V.In such a manner, the compounds shown in Tables 4 and V are obtained.

Θ 8303965 BAD ORIGINAL.30 8303965 BAD ORIGINAL.

-116-.-116-.

V , < C · _ 'u oV, <C · _ 'u o

<u II<u II

<u cj & > o in 0 O M* m*<u cj &> o in 0 O M * m *

W ·· M* VO VOW ·· M * VO VO

•W H VO r-l r—l 1 I »-*• W H VO r-l r — l 1 I »- *

C g IC g I

>1 U O O O> 1 U O O O.

OT σν oo σι --. vo vo vo J-l iH r—l r—( 03 CN Ü * ·. « —* — ο o tnOT σν oo σι -. vo vo vo J-l iH r — l r— (03 CN Ü * ·. «- * - ο o tn

m CN CN CNm CN CN CN

OS OS p~ p* p-OS OS p ~ p * p-

/--¾ I I O I W 1—1 r-l (H/ - ¾ I I O I W 1—1 r-l (H

# nf1^ .# nf1 ^.

CJ ^ ο o in I 33 00 00 00 _I CJ p- r— p* / \ g cn )-o \—2----- tn Cn tn c c c —K CJ ο -H VO -H p* .¾ .CJ ^ ο o in I 33 00 00 00 _I CJ p- r— p * / \ g cn) -o \ —2 ----- tn Cn tn ccc —K CJ ο -H VO -H p * .¾ .

_\'00O PJT3 in fl CN rrt O 53 - Ο rH I—< Q) I—I ¢) <-“t fl)_ \ '00O PJT3 in fl CN rrt O 53 - Ο rH I— <Q) I — I ¢) <- “t fl)

.5¾ I «Η I H · r—I.5¾ I «Η I H · r — I

r-i Ο O · oo 4-1 m+j m ^ 9J CJ / 4J in C CN c *9 CJ — 2 O4 1—I 0 (—l 0 0 10 I g — — — * !=v “____ ζ-γ-“ *5 Mm I cn cn CJ cn — — cn - Λ m m /---¾ — n 33 33ri Ο O · oo 4-1 m + ym ^ 9J CJ / 4J in C CN c * 9 CJ - 2 O4 1 — I 0 (—l 0 0 10 I g - - - *! = v “____ ζ-γ - “* 5 Mm I cn cn CJ cn - - cn - Λ mm / --- ¾ - n 33 33

( ; 00 33 CJ CJ(; 00 33 CJ CJ

© Ϊ 2 o 0 ^^ CJ 00 ^ . 0 0 0© Ϊ 2 o 0 ^^ CJ 00 ^. 0 0 0

0 CJ CJ0 CJ CJ

cn CJ cn cn cn 53 I 2 S3 53 o—0— cj cj οcn CJ cn cn cn 53 I 2 S3 53 o — 0— cj cj ο

1 I I1 I I

cn ***cn ***

CJCJ

cn cn cncn cn cn

— f Μ—Λ M- f Μ — Λ M

Cm Mi Mm d5 d5 :ώCm Mi Mm d5 d5: ώ

1 I I1 I I

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

« 8303955 C ' , - 117 - c _ o8303955 C ', - 117 - c _ o

*3· O* 3O

Ό VOΌ VO

H VOH VO

HH

- I- I

m o o 00 <Ti vom o o 00 <Ti vo

VO VO VOVO VO VO

Ή Η HΉ Η H

* » « m m o CN fS f\| r** r-* »« M m o CN fS f \ | r ** r-

rH i—I i—IrH i-I i-I

* ^ « 0 O o co oo oo r* r· r»* ^ «0 O o co oo oo r * r · r»

H (—4 HH (—4 H

t7l--- 1-i ^ ^^ 9 θ' Ov öi u G ' β β S3 τί ·Η Ο -Η Ο ·Η ϊς ΙΓ) Ό (Π Ό Ν Όt7l --- 1-i ^ ^^ 9 θ 'Ov öi u G' β β S3 τί Η Ο -Η Ο · Η ϊς ΙΓ) Ό (Π Ό Ν Ό

Ζ, r-t Ο Η Ο) r—I <UΖ, r-t Ο Η Ο) r — I <U

1 Η I Η I rH1 Η I Η I rH

η <Η 4-1 VO +J 00+3η <Η 4-1 VO + J 00 + 3

• ID C <Ν β Η C• ID C <Ν β Η C

r—) Η Ο ιΗ Ο rH 0 Φ ^ W ~ Λ (0 ____ Β η η en η m 'Tènr—) Η Ο ιΗ Ο rH 0 Φ ^ W ~ Λ (0 ____ Β η η and η m 'Tèn

SB Β SCSB Β SC

CJ o OCJ o O

u U Uu u u

o o o o o o O o uo o o o o o o o u

ΓΊ <vj CNV <vj CN

SB a SBSB a SB

0 o o0 o o

1 I I1 I I

m m M »** A »44 u u °o °=O=0 s-0=° I Β I i 8303955m m M »** A» 44 h u ° o ° = O = 0 s-0 = ° I Β I i 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

< *(" - 118 - <Γ !__ ο ο ο ιη οο ιο νο νο ιΗ <—ί (—i 9 - J' ο ο ο σ\ σ» ..... r-i νο νο ρ» ιΉ ιΗ ι—| ·· ^ • Ο ο ο ~ ΡΝ r-ί Ρο υ r- r* r~ ιΗ tH r-4 5 8 ; £ 5 5 O / l g^n o w ino m V8 <n « ® co OT. / υ a oo Γ- Γ- vo \_zy U ^ 1-1 ^ ·“! Λ I--;----<* ("- 118 - <Γ! __ ο ο ο ιη οο ιο νο νο ιΗ <—ί (—i 9 - J 'ο ο ο σ \ σ» ..... ri νο νο ρο ιΉ ιΗ ι - | ·· ^ • Ο ο ο ~ ΡΝ r-ί Ρο υ r- r * r ~ ιΗ tH r-4 5 8; £ 5 5 O / lg ^ now ino m V8 <n «® co OT. / Υ a oo Γ- Γ- vo \ _zy U ^ 1-1 ^ · “! Λ I -; ----

. E CN _ ? O' CP. E CN _? O 'CP

y |τ* f) ζ 5* Cy | τ * f) ζ 5 * C

*> § Ö a ΙΛ -w r- -π 00 -H*> § Ö a ΙΛ -w r- -π 00 -H

*^P, x ® η *Π ίο ό η ό* ^ P, x ® η * Π ίο ό η ό

H 0 — 2 Ή ® ^ <U ^ OH 0 - 2 Ή ® ^ <U ^ O

ω 9 z » t <-h i h o\ . co -P «r+j in+i ra f=\ +> co £ Ό c PO c eh £co a ^ jj hj m S K I " - “ — -I I ,- I. — % @z 9 z »t <-h i h o \. co -P «r + j in + i ra f = \ +> co £ Ό c PO c eh £ co a ^ yy hj m S K I" - "- -I I, - I. -% @

w POw PO

g m r'x O η O" \c. § f °Y® ? γγ ύυ vsg m r'x O η O "\ c. § f ° Y®? γγ ύυ vs

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

8303955 s' < * .8303955 s' <*.

- 119 - c _ in in νσ- 119 - c _ in in νσ

rHrH

OO

cn vocn vo

iHiH

OO

CMCM

r*r *

«—II

o in I"o in I "

rHrH

in oo r-~in oo r- ~

rHrH

tJ - -tJ - -

rHrH

0 > — >h rr cn Φ m c0> -> h rr cn Φ m c

r* I—) -Hr * I—) -H

^ I T3 . CN Φ s in ή rH +> H c , <u o Λ --- (0 --—. ~ -- &^ I T3. CN Φ s in ή rH +> H c, <u o Λ --- (0 --—. ~ - &

CNCN

© 35 a o o o© 35 a o o o

CNCN

XX

Y) ( 8303955Y) (8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

- 120 - (2) In een gemengd oplosmiddel van 8 ml trifluorazijnzuur en 3 ml anisool lost men 1,6 g di-fenylmethyl 7-/ 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-(syn)-tert.-butoxyc.arbonylmethoxyiminoacetamido / 3-{ / 1-(4-ethyl 2,3-5 dioxo l,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_7 } Δ3-cefem 4-carboxylaat op en laat de oplossing reageren bij kamertemperatuur gedurende 1 uur. Na de reactie verwijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Men voegt aan het residu 10 ml diethylether toe en verzamelt de kristallen door 10 filtratie. Daarna lost men de verkregen kristallen op in 20 ml 50 gew.%'s waterig mierenzuur en laat de oplossing reageren bij 45-55°C gedurende 1 uur. Na de reactie scheidt men de neergeslagen kristallen af door filtratie en verwijdert het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Men 15 ’ voegt aan het residu 10 ml ethylacetaat toe en verzamelt de kristallen door filtratie. Vervolgens wast men de kristallen voldoende met 10 ml ethylacetaat en droogt ter verkrijging van 0,7 g (80,7 %) 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-carboxy- methoxyiminoacetamido / 3—{/ l-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-20 tetrahydropyrazinyl) /methyl } Δ3-cefem 4-carbonzuur met een smeltpunt van 139-40°C onder ontleding.- 120 - (2) 1.6 g of di-phenylmethyl 7- / 2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) 2- (syn) tert- are dissolved in a mixed solvent of 8 ml of trifluoroacetic acid and 3 ml of anisole. butoxycarbonylmethoxyiminoacetamido / 3- {/ 1- (4-ethyl 2,3-5 dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) _7} Δ3-cephem 4-carboxylate and let the solution react at room temperature for 1 hour. After the reaction, the solvent is removed by distillation under reduced pressure. 10 ml of diethyl ether are added to the residue and the crystals are collected by filtration. The crystals obtained are then dissolved in 20 ml of 50% by weight aqueous formic acid and the solution is allowed to react at 45-55 ° C for 1 hour. After the reaction, the precipitated crystals are separated by filtration and the solvent is removed by distillation under reduced pressure. 10 ml of ethyl acetate are added to the residue and the crystals are collected by filtration. The crystals are then washed sufficiently with 10 ml of ethyl acetate and dried to give 0.7 g (80.7%) of 7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) 2- (syn) -carboxy-methoxyiminoacetamido / 3 - {/ 1- (4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-20 tetrahydropyrazinyl) / methyl} Δ3-cephem 4-carboxylic acid, mp 139-40 ° C with decomposition.

IR (KBr) cm-1: vq_o 1775, 1695, 1680, 1635 NMR (d -DMSO) 6 waarden: 6 1.22 (3H, t, J=7Hz, >NCH2CH3) , 25 3,53 (2H, bs, C2-H), 3,74 (2H, q, J=7Hz, >NCH2CH3> , 4,70 (2H, s, -OCH2CO-), 4,45, 5,10 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79), 5.23 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 30 5,90 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6.69 (2H, bs, formule 78), 6,94 (1H, s, formule 82), 9.70 (1H, d, J=8Hz, -CONH-).IR (KBr) cm-1: vq_o 1775, 1695, 1680, 1635 NMR (d -DMSO) 6 values: 6 1.22 (3H, t, J = 7Hz,> NCH2CH3), 25 3.53 (2H, bs, C2 -H), 3.74 (2H, q, J = 7Hz,> NCH2CH3>, 4.70 (2H, s, -OCH2CO-), 4.45, 5.10 (2H, ABq, J = 15Hz, formula 79), 5.23 (1H, d, J = 5Hz, Cg-H), 5.90 (1H, dd, J = 5Hz, J = 8Hz, C? -H), 6.69 (2H, bs, formula 78) , 6.94 (1H, s, formula 82), 9.70 (1H, d, J = 8Hz, -CONH-).

Op een dergelijke wijze verkrijgt 35 men de verbindingen getoond in tabel W.In such a manner, the compounds shown in Table W are obtained.

83 0 3 95 583 0 3 95 5

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

(' · , - 121 - r v ____('· - 121 - r v ____

VO I—IVO I-I

» ** <-i O»** <-i O

ffi ^ ^ *" «· _ n( cm m *— \o H C * I ~ · , 35 vo am U * (Ml - I o T3 cm men s I ^ r- »- g u « r* UKOvoffi ^ ^ * "« · _ n (cm m * - \ o H C * I ~ ·, 35 vo am U * (Ml - I o T3 cm men s I ^ r- »- g u« r * UKOvo

O nj O * - / IO nj O * - / I

01 (tj S * ro M* /——K vo ·» *» •H 5 Λ —* / \V U N —» I EC * - W " as v. ®| c *o - o -.-. * 5 V 1 >· n ο , S cn Nil ra —' as mo mi® 35 ι-s w O r- s I » S I cm u n m /xscl01 (tj S * ro M * / —— K vo · »*» • H 5 Λ - * / \ VUN - »I EC * - W" as v. ® | c * o - o -.-. * 5 V 1> · n ο, S cn Nil ra - 'as mo mi® 35 ι-sw O r- s I »SI cm unm / xscl

cm eg ii u—U—cj u cmi x IIcm eg ii u — U — cj u cmi x II

os a . *s> I is I m t-j n I Q U »H 33 *> CM I ·.- 03 2 II «« m 03 SC VO +J 03 ΛΛΙ-J ΌΙΙΛ U Ό t-3 I S3 ^*· *> » » » % v Θ,—v o x x asNo1 x * xos a. * s> I is I m tj n IQU »H 33 *> CM I · .- 03 2 II« «m 03 SC VO + J 03 ΛΛΙ-J ΌΙΙΛ U Ό t-3 I S3 ^ * · *>» » »% V Θ, —voxx asNo1 x * x

f \ P OS envo CM X CO «Η Ό CMf \ P OS envo CM X CO «Η Ό CM

CO )-U S — — *— «α —CO) -U S - - * - «α -

' * 2 II* 2 II

N— Z CM CO M* t~3 «» r- «-CMN— Z CM CO M * t ~ 3 «» r- «-CM

I cm m m ffi cm as r» ---A ^ ° »* » CM »» rH «- \\ I—I iH mo* -- m — vo as ° δ Z 00 — 11 O r-l U O ·* * _ U os op mmooI cm mm ffi cm axis r »--- A ^ °» * »CM» »rH« - \\ I — I iH mo * - m - vo axis ° δ Z 00 - 11 O rl UO * * * _ You os on mmoo

O « > ο Φ CMO «> ο Φ CM

y — ·· Γ- VO ^ VOy - ·· Γ- VO ^ VO

λλ __ / *H «Η iH iH rHλλ __ / * H «Η iH iH rH

S « « •Si H g H |_ -a ~S «« • Si H g H | _ -a ~

Z CO* O vo GZ CO * O vo G

I » I <1)I »I <1)

2 o. m tJ2 o. M tJ

J* s vo £ as K _1 .es co " o asJ * s for as K _1 .es co "o axis

oo Ooo O

r-L Or-L O

OS en U coOS and U co

X I SX I S

u —u—uu — u — u

iHiH

•KK

mm

SS

oO

CMCM

(M a* OS u(M a * OS u

XJXJ

l 83039551 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

- 122 - V ^- 122 - V ^

x Kx K.

r v -1-:---ί-r v -1 -: --- ί-

'«II

a I - - CJ » N —.a I - - CJ »N -.

Ό - / - N ® - IΌ - / - N ® - I

cn /^ « s ^ ^ .a * 'T W —k a oo II . si 2 a *- a ί ii ι-s I_^ o rH ^ - Ο Ό I’D Γ-λ o k— N O O *· S- - CO l ·* a o . - σ —» m cm| *· n a - * vo a η a 1 n a < w n •k ί ii o a m a σ\ N 4 ο ΙΛ II «· » 03 ο ί ii *-3 a a ii * . . ·· 1-3 CM t-i 1-3 I «* cr - bib w a m - ό KZ jQ < Λ Ό Ό cm cm Ό O in co U ^ ^ ^ IS *N % s co i aa a a a vo vo a CM CM CM «Η ιΗ «Η 01 N .— ^-k «. a ^ro ο σ\ -M· a w Kl 'o Λ B co ** o 10 h ao I ff mcn / ^ «s ^ ^ .a * 'T W —k a oo II. si 2 a * - a ί ii ι-s I_ ^ o rH ^ - Ο Ό I’D Γ-λ o k— N O O * · S- - CO l * * a o. - σ - »m cm | * · N a - * vo a η a 1 n a <w n • k ί ii o a m a σ \ N 4 ο ΙΛ II «·» 03 ο ί ii * -3 a a ii *. . ·· 1-3 CM ti 1-3 I «* cr - bib wam - ό KZ jQ <Λ Ό Ό cm cm Ό O in co U ^ ^ ^ IS * N% s co i aa aaa vo vo a CM CM CM «Η ιΗ« Η 01 N. - ^ -k «. a ^ ro ο σ \ -M · a w Kl 'o Λ B co ** o 10 h ao I ff m

tn «Η II ^ ^ »s r~ IItn «Η II ^ ^» s r ~ II

,η k— f-3 cn m <<· in in o /\ al crv 0 > ____________ n -:--: : <1> *S ^ « Z. ο ο ο o t~k (Π r~ ka· g r* vo vo vo rl rH H r1 rH Q) Λ (tf -— -k*— -" 1 E-ι O' m C co ή rH Ό I O CM rH 00 +» - Ί a o o u, η k— f-3 cn m << · in in o / \ al crv 0> ____________ n -: -:: <1> * S ^ «Z. ο ο ο ot ~ k (Π r ~ ka · gr * vo vo vo rl rH H r1 rH Q) Λ (tf -— -k * - - "1 E-ι O 'm C co ή rH Ό IO CM rH 00 +» - Ί aoou

CMCM

N*N *

UYOU

Xi ‘Xi "

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

8303955 - 123 - c c __ *18303955 - 123 - c c __ * 1

KK

- tr - - CN O’ « 33 cq 33 — . —' era CN <1 - CN . 331 rtj BS 73 --- I—/ — cn - - cn Ό I \ l rr *»53 «H. S3 —' -73 020133 ~ B 04 CN 33 Ό 2 Γ0 CN — r' —' p— ι-H - *> - Q ' cn vo — 33 vo ra O - in- tr - - CN O '«33 or 33 -. - era CN <1 - CN. 331 rtj BS 73 --- I— / - cn - - cn Ό I \ l rr * »53« H. S3 - '-73 020133 ~ B 04 CN 33 Ό 2 Γ0 CN - r' - 'p— ι-H - *> - Q' cn vo - 33 vo ra O - in

CN r-t I — 00 VOCN r-t I-00 VO

-on* vo —r - - nlf^lov·' — ·* rH —33 - 03 I 33 I e. rj· cn tn - 35 «H n o U n· 33 — m oo I — 33 \ / CJ - l «>· r* co \s - —-on * vo —r - - nlf ^ lov · '- · * rH —33 - 03 I 33 I e. rj · cn tn - 35 «H n o U n · 33 - m oo I - 33 \ / CJ - l«> · r * co \ s - -

2 in cn| - in u r- II 2 on I2 in cn | - in u r- II 2 on I

Λ·'* 33|— σν >-a I N· cn| ' ' r> 033 - -«» cs 33l - n< ,o — N vo - - n* cj 01 r—i O 33 33 73 «1 _/ - / \ o I 03 - /—\Λ · '* 33 | - σν> -a I N · cn | '' r> 033 - - «» cs 33l - n <, o - N vo - - n * cj 01 r — i O 33 33 73 «1 _ / - / \ o I 03 - / - \

- — CO CN I VO II — - - < — CQ- - CO CN I VO II - - - <- CQ

33 33 33 I O 1-3 * 33 ' 3333 33 33 I O 1-3 * 33 '33

CO I - O Π iH VO ICO I - O Π iH VO I

— CN N O - - U . — CNN- CN N O - - U. - CNN

O as I N N ^331 O 33 n* tn as as m in in m-iH - m m - r- co - i—i *-> ^ ra ii ra ii ii η ~ ~ η ii θ’ η Λ «-a A *ri A σν cn Λ i-j o > ------ S-t 0) ^ ^ ^ ^ % ·> oooo oooo ’ r- oo vom t-H(-cnO axis INN ^ 331 O 33 n * tn axis axis m in in m-iH - mm - r-co - i — i * -> ^ ra ii ra ii ii η ~ ~ η ii θ 'η Λ «-a A * ri A σν cn Λ ij o> ------ St 0) ^ ^ ^ ^% ·> oooo oooo 'r- oo vom tH (-cn

I—. VO VO VO Γ- Γ- VO VOI—. VO VO VO Γ- Γ- VO VO

·* HHrI I—I rlrl H rI* HHrI I — I rlrl H rI

rHrH

<u A _β___—- •3 O1 rn ^ C 00 i<u A _β ___—- • 3 O1 rn ^ C 00 i

^ 3 m M^ 3 m M

OV £ rH QOV £ rH Q

i ® I ai ® I a

co 7t in Jco 7t in J

co ·% in Ehco% in Eh

3 -J3 -J

OO

3333

33 O33 O

O OO O

0 cj0 cj

CJ CNCJ CN

cn Kcn K

as cj V 1as cj V 1

rH rHrH rH

* * _ <o cn S BB 33* * _ <o cn S BB 33

53 CJ CJ53 CJ CJ

V x/ oXJ T) 1 O ^2^V x / oXJ T) 1 O ^ 2 ^

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

8303955 V _ - 124 - r * \ r8303955 V - - 124 - r * \ r

XX

^ I^ I

- I cn| N » CN E I -- I cn | N »CN E I -

S SS O BS SS O B

in ^ CN CJ / *· rHin ^ CN CJ / * rH

II n tn - i - z /—<\ ·» n - — ^ ΒΛ—,Β A CO — B — ,II n tn - i - z / - <\ · »n - - ^ ΒΛ—, Β A CO - B -,

in , Sl Z o /' K 00 vj^Sl Hin, Sl Z o / 'K 00 vj ^ Sl H

- II » —/ O m - - I II Π 03 Ό 1-3 B I ' CJ ·» CO I LO *~3 U ^ r-ι z cn « n O O ...^Nsl σ\ - ** w * u — ΒΌ ·» «· ·. s cn ·. N » *» rH Ό rH IQ N CN B NSW — — vo E m — CJ B in El-»- II »- / O m - - I II Π 03 Ό 1-3 BI 'CJ ·» CO I LO * ~ 3 U ^ r-ι z cn «n OO ... ^ Nsl σ \ - ** w * u - ΒΌ · »« · ·. s cn ·. N »*» rH Ό rH IQ N CN B NSW - - vo E m - CJ B in El- »

- «- ·» oo B O in 11 » I_j I- «- ·» o B B in 11 »I_j I

in E Ό S II CJ o I II B Β F“\ Bin E Ό S II CJ o I II B Β F “\ B

rH rH iH C"3 I P~ t-3 CN Z CO ZrH rH iH C "3 I P ~ t-3 CN Z CO Z

·«· ^ ^ *'* Q· «· ^ ^ * '* Q

m —* *» ·» n· cn «· ό « cj σ» B «H Ό oj Λ Ό Ό m oil » I οι * r·» ^ ts (V f* % % ^ ^ ^ H ^m - * * »·» n · cn «· ό« cj σ »B« H Ό oj Λ Ό Ό m oil »I οι * r ·» ^ ts (V f *%% ^ ^ ^ H ^

I in CJ vo B BBS B E vo B NI in CJ vo B BBS B E vo B N

O i—Ι Π I *3* rH 1—4 iHSO i — Ι Π I * 3 * rH 1—4 iHS

CJ *» - * w —'CM'—' · O — 00CJ * »- * w —'CM'— 'O - 00

©CN —» N CJ — II© CN - »N CJ - II

BBS ^Sl m CN m r- h> b r» BBBS ^ Sl m CN m r- h> b r »B

CJ I oo Tf vo cn ^ co cn cn l σι w, o VO II U . **“ »»01 ·» ·» «* Γ·» * ·> ^ I U Ό "^El σι cn Λ ·ν* in m CJ vo ΌCJ I oo Tf vo cn ^ co cn cn l σι w, o VO II U. ** “» »01 ·» · »« * Γ · »* ·> ^ I U Ό" ^ El σι cn Λ · ν * in m CJ vo Ό

OO

> ____i------- }-i> ____ i -------} -i

<D<D

^ ^ ^ ^ W· o o o o CN 00 H·^ ^ ^ ^ W o o o o CN 00 H

5 00 MO VO5 00 MO VO

i—I i—I r—I r—Ii-I i-I r-I r-I

rHrH

O) Λ_____:-- (0 ---— q* .—. m .O) Λ _____: - (0 ---— q * .—. M.

Η HΗ H

I 4J Ή C in o «H . .I 4J Ή C in o «H. .

r'r '

BB

OO

OO

CJCJ

CNCN

BB

CJCJ

--— n ——--— n ——

BB

h-h-

CNCN

BB

:ώ 83 0 3 9 5 5: ώ 83 0 3 9 5 5

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

C ‘ .C ".

- 125 -- 125 -

KK

— 8 — —- 8 - -

r-l VO g - Xr-1 VO g - X

I , —' - VO B CM1, - VO B CM

CM Ό ·» - CMCM Ό · »- CM

8 I <η Ό 10 ιη a cm'-' U I—i o ld - o <· _/ —. — — ·> tg *. o Γη- /—\ in a cm r- m cm -8 I <η Ό 10 ιη a cm'- 'U I — i o ld - o <· _ / -. - - ·> tg *. o Γη- / - \ in a cm r- m cm -

^rol iH r-i tr> - *- 'T^ roll iH r-i tr> - * - 'T

r « »» ·* » N S » m 'M· - —» VO —» »- r-I —. - N I Γ~ \yK| 00 — en - —.r «» »· *» N S »m 'M · - -» VO - »» - r-I -. - N I Γ ~ \ yK | 00 - and - -.

- EG O 3> ·> [f I —. vo I- EG O 3> ·> [f I -. vo I

— in CJ ~ — IJL iH tj* en «a* cm| a i—! n ui a /^al vo oo a al i ii a i «- ► o ^ u cm ι-a CJ - r- - r- oo ^ / O O ~ CJ N CJ I Λ - i a a - - —. I- --» co Ν - er I — ιο —» «— I a co a ·> vo N !i - al a - i -- in CJ ~ - IJL iH tj * and «a * cm | a i—! n ui a / ^ al vo oo a al i ii a i «- ► o ^ u cm ι-a CJ - r- - r- oo ^ / O O ~ CJ N CJ I Λ - i a a - - -. I- - »co Ν - er I - ιο -» «- I a co a ·> vo N! I - al a - i -

Λ < IQ CJ 33 t-3 I / O ^ Z CO CM NΛ <IQ CJ 33 t-3 I / O ^ Z CO CM N

« r=\ JX' O CJ a -- - - ii - aw s'x ο - m a a bni-do· alii a - .h CM CM CM a a - cncoll 0w<- ~ m - < co -'—jqi-j«R = \ JX 'O CJ a - - - ii - aw s'x ο - mar bni-do · alii a - .h CM CM CM aa - cncoll 0w <- ~ m - <co -'— jqi- j

II n NII n N

m en o* >·ό a - - iVSi a r- - - p- r-ι p- m a a L vJ J oo ι-t a σ —. - * ^ - II CM r-l ^ II Λ CM a tT> mm rp Ό 1-3 —» —- hg 1—I rtj r-l 0 > —---——:--- u Φ ^ ^ > tnooo 0000 ^ 00 N oi m1 cricncpiin r-p-vo vo ' r-r-vovam and o *> · ό a - - iVSi a r- - - p- r-ι p- m a a L vJ J oo ι-t a σ -. - * ^ - II CM rl ^ II Λ CM a tT> mm rp Ό 1-3 - »—- hg 1 — I rtj rl 0> —---——: --- u Φ ^ ^> tnooo 0000 ^ 00 N oi m1 cricncpiin rp-vo for 'rr-vova

!3 rl rl rI rl 1—I 1—I 1—I r—I3 rl rl rI rl 1-I 1-I 1-I r-I

HH

<D<D

Λ -— --—----- .<d E-· o ", en — *sp 00 · iH * H hΛ -— --—-----. <D E- · o ", and - * sp 00 · iH * H h

I Ή I -PI Ή I -P

r- 4J 00 c en C r- 0 r-l 0 rH w o a a 0 0 0 0 0 ur- 4J 00 c and C r- 0 r-l 0 rH w o a a 0 0 0 0 0 u

CM CMCM CM

Μ N* nm h** N * nm h *

CJ CJCJ CJ

I I enI I and

^ I I^ I I

O’^^iS'N. 0^/2\Oh, iS'N. 0 ^ / 2 \

oXJ <XJoXJ <XJ

I II I

83039558303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

< v - 126 - \ /" i N TJ* S3 oo in ID cs «» »<v - 126 - \ / "i N TJ * S3 oo in ID cs« »»

II - «· »* rj» «. NII - «·» * rj »«. N

*3 - e m cos —»«. |-i * in * - - i n \^sl —' - —. - n n m Ό cs E I oo » S f-3 E ja ï CO I r- TJ. csl es in -OH /\E| oo «* E 1 —' — II -* 3 - e m cos - »«. | -i * in * - - i n \ ^ sl - '- -. - n n m Ό cs E I oo »S f-3 E yes ï CO I r- TJ. csl es in -OH / \ E | oo «* E 1 - '- II -

E 2 h) * 'a· O T3 EE 2 h) * 'a · O T3 E

- N M *· co «^EO- N M * · co «^ EO

η Μ E Λ —« E -s* i-h Ό Ί· 0 in El — i — r— - H - I_/ I cs N «· - «s m E ^ E r^v E O E ^ o S vo cs cs 2 CO 2 in I .-I r-t * -* - —1 O - I—( CS ~ - — Ό -OM II Sin —·η Μ E Λ - «E -s * ih Ό Ί · 0 in El - i - r— - H - I_ / I cs N« · - «sm E ^ E r ^ v EOE ^ o S vo cs cs 2 CO 2 in I.-I rt * - * - —1 O - I— (CS ~ - - Ό -OM II Sin - ·

1 m Ό co μ I 43^ O f-*E1 m Ό co μ I 43 ^ O f- * E

O Γ- r» 2-01 O ·“ - ·* — — — — Λ a r· fsO Γ- r »2-01 O ·“ - · * - - - - Λ a r · fs

CS rn EO E N E O1 /xIVOOCS rn EO E N E O1 / xIVOO

E rrl rH E CSffl -OE rrl rH E CSffl -O

o-'—-—'00 — < MO - -o -'—-— '00 - <MO - -

r~\ O — — II cs —. Nr ~ \ O - - II cs -. N

ij iBvoE in ι-a m *· -s sx ri ioi o t-· e EO i oo - co ^ r- *- * ~ cs cs o o iiij iBvoE in ι-a m * · -s sx ri ioi o t- · e EO i oo - co ^ r- * - * ~ cs cs o o ii

<h M o O r- Ό en— i . o O<h M o O r- Ό en— i. o o

> U --------- <u «. «. «.> U --------- <u «. «. «.

^ o o o en oo cs oo en^ o o o and oo cs oo and

>> ID VO>> ID VO

I i—I <—I (—I (—II i — I <—I (—I (—I

« Λ tO .__—. —- - CS Λ **· .«Λ tO .__—. —- - CS Λ ** ·.

V -» m e 3« O _V - »m e 3« O _

MMMM

OO

o o eso o es

EE

00

MM

OO

OO

o cs 0o cs 0

°rS° rS

ο^ζ-“ 83 0 3 95 5ο ^ ζ- “83 0 3 95 5

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

C ' , - 127 - r « "» _____ * scC ', - 127 - r «" »_____ * sc

CNCN

—' ·» ^ *» * * * I 01 N N *· O1 Ό- '· »^ *» * * * I 01 N N * · O1 Ό

— 35 m Λ S3 SC to CQ- 35 m Λ S3 SC to CQ

μ SCI Z ό in in < V O * *> II II * 95μ SCI Z ό in in <V O * *> II II * 95

*C O «3· SC »-3 »"3 35 * rH* C O «3 · SC» -3 »" 3 35 * rH

Z W I CN rH 35Z W I CN rH 35

«· · —* * CN«· · - * * CN

* * *> Ό Ό i—i to N 95 co Ό en in* * *> Ό Ό i — i to N 95 co Ό en in

SC I <31 * 00 rHSC I <31 * 00 rH

* oo (N ·* s * «^ rH σ\ SC II u Ή SC vo ~* oo (N * s * «^ rH σ \ SC II u Ή SC vo ~

rH t-0 —· rHrH t-0 - rH

* ra — o — * scfscl sc* ra - o - * scfscl sc

in Ό Λ I fH r* K in \ / Zin Ό Λ I fH r * K in \ / Z

o O «* r* I oo \_/ o «> * -om /—\ oo O «* r * I oo \ _ / o«> * -om / - \ o

r* SC SC (N ir> O ό Ir * SC SC (N ir> O ό I

rH cn SC * * * — — 0—1 * * * N *rH cn SC * * * - - 0—1 * * * N *

9— O <Nj — N — , SC N9— O <Nj - N -, SC N

\/33| <T» «3*1 K 1 35 SC SCI O 35 ff oo en O I oo I_J rH oo ~ ~ /—er co ii F™*'· ii ii ςρΑκί® tn ra w v' ü^cZcqi-3 ^\ / 33 | <T »« 3 * 1 K 1 35 SC SCI O 35 ff oo and O I oo I_J rH oo ~ ~ / —er co ii F ™ * '· ii ii ςρΑκί® tn ra w v' ü ^ cZcqi-3 ^

rHrH

O ________ > J-l <u * % ** > o o o o — r> rH vo <nO ________> Y-l <u *% **> o o o o - r> rH vo <n

f» r* co COf »r * co CO

g; i—t rH i—I i—tg; i — t rH i — I i — t

rHrH

<u '_____—--- Λ-- (0<u '_____—--- Λ-- (0

Eh f0 —.Eh f0 -.

cn · rH i—1 i -μ o ccn · rH i — 1 i -μ o c

(Ti o rH(Ti o rH

OO

3333

OO

OO

uyou

CNCN

SCSC

oO

CNCN

* O- o* O- o

z— z K Iz— z K I

83039558303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

- 128 - - ^- 128 - - ^

Η IΗ I

- - >. 3 p- ->. 3 p

K N —. * N CK N -. * N C

Ci 35 . I , — 0) ° tn (n * - λ pp II KINO»·* (+) I 0Ci 35. I, - 0) ° tn (n * - λ pp II KINO »· * (+) I 0

«· T) U 2 CQ M a f> O«T) U 2 CQ M a f> O

'SP ___t/ CO < a z ij ^ Λ '\v II - 2 0 -§ Ό noiOCQ ^ - a I U α> & 2 i—I I y -π'SP ___ t / CO <a z ij ^ Λ' \ v II - 2 0 -§ Ό noiOCQ ^ - a I U α> & 2 i — I I y -π

^ ^ ^ (\j w ^ '"“ Ο O^ ^ ^ (\ j w ^ '"" Ο O

-> k a η οι - & g <M fH ja a r-i J2 N “ O' a— —· m vo o a o ·-> k a η οι - & g <M fH ja a r-i J2 N “O 'a— - · m vo o a o ·

O - II -r *\ - co b^TTO - II -r * \ - co b ^ TT

I « K h) - P- a II ON3 Λ^ή<ν c-* m +> o-no -'(pin Ό - — - <u s p M co T3 vo 2| 2| Ο Ό 5-,2I «K h) - P- a II ON3 Λ ^ ή <ν c- * m +> o-no - '(pin Ό - - - <u s p M co T3 vo 2 | 2 | Ο Ό 5-, 2

' ™ σι \_f CO § Ά N'™ σι \ _f CO § Ά N

-<—··—> " . - *- / V ·- - > 0) C- <- ·· -> ". - * - / V · - -> 0) C

SB S I m 2 vo 7 ' p- a o e ·<->SB S I m 2 vo 7 'p- a o e · <->

ΠΙΟ iH - r-i λ ο -HΠΙΟ iH - r-i λ ο -H

Θ— cn ο - — - n - — m *r1 ” U cu ~ —* 2 — -o c 2 co s a co a o a l vo ω o ; CN - Ο I 00 I iH [ / r- n > 3 O' '-no vo *- r— ii r=v. .. S rj 7! γίλιο m u O 2 co σι Λ g £ ir c p r οι c -u M 1 " '" ·' · CTi Q)Θ— cn ο - - - n - - m * r1 ”U cu ~ - * 2 - -o c 2 co s a co a o a l vo ω o; CN - Ο I 00 I iH [/ r- n> 3 O '' -no vo * - r— ii r = v. .. S rj 7! γίλιο m u O 2 co σι Λ g £ ir c p r οι c -u M 1 "'" ·' · CTi Q)

CU 4) 0) CCU 4) 0) C

> . _ P 0) *- * _ λ; a <u O O O O p o r-iHov-vfn die>. _ P 0) * - * _ λ; a <u O O O O p o r-iHov-vfn die

* r-r-vo^vo > m S* r-r-vo ^ vo> m S

, rH I—I iH iH 4J +J, rH I — I iH iH 4J + J

(U Λ »1 O'(U Λ »1 O '

O 3 <U CO 3 <U C

— Ό «—I P- Ό «—I P

«0 -----· O >1 CP«0 ----- · O> 1 CP

E-t li £ -n a*j ήE-t li £ -n a * j ή

• P-_ Φ P• P-_ Φ P

<31 ~ *) E Λ<31 ~ *) E Λ

_J O H V_ Y O H V

I ‘ ^ #3 OI "^ # 3 O

^p cl I—I <y^ p cl I-I <y

<J\ o 1MU V<J \ o 1MU V

r-l U Ο P Φr-l U Ο P Φ

— Ό Ό P- Ό Ό P

POPPOP

^ φ Ό 3 Λ 3^ φ Ό 3 Λ 3

C MC M

P P CP P C

Φ -n ^ ε p p a —· <u n Ο N nj ο P Φ ViΦ -n ^ ε p p a - · <u n Ο N nj ο P Φ Vi

H 3 O' OH 3 O 'O

u , ο ε 3u, ο ε 3

<N NOP<N NOP

a P ipa P ip

rj 3 P Prj 3 P P

V 3 P ViV 3 P Vi

1 N Ό P1 N Ό P

CC

-η P P-η P P

--— p Ό Φ n vi ε KJ o ·--— p Ό Φ n vi ε KJ o ·

Vi S Oi p nj o c ίο -K 3 - P 10Vi S Oi p nj o c ίο -K 3 - P 10

P 3 P PP 3 P P

— , —i p a) <u ε-, - i p a) <u ε

jp / \ p p p Pjp / \ p p p P

2 / \ P (U Μ O2 / \ P (U Μ O

CJ ~^ E-< > <u +CJ ~ ^ E- <> <u +

2 — 2 - CN2 - 2 - CN

• «Κ +• «Κ +

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

8303955 - 129 - t8303955-129 - t

Voorbeeld VIIIExample VIII

(1) Aan een oplossing van 1,68 g dike- teen in 8,40 ml watervrij methyleenchloride voegt men druppelsgewijs een oplossing toe van 2,08 g broom in 6,25 ml water-5 vrije methyleenchloride onder roeren bij -30 °C en laat het mengsel reageren bij -30°C tot -20°C gedurende 30 minuten.(1) To a solution of 1.68 g of dichloride in 8.40 ml of anhydrous methylene chloride, a solution of 2.08 g of bromine in 6.25 ml of water-5 free methylene chloride is added dropwise with stirring at -30 ° C and react the mixture at -30 ° C to -20 ° C for 30 minutes.

Men voegt het aldus verkregen reactiemengsel druppelsgewijs bij -30°C of minder toe aan een oplossing van 50 ml watervrij methyleenchloride, dat 5,20 g difenylmethyl 7-amino 3-{ / Ι-ΙΟ (4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) /methyl} Δ3- cefem 4-carboxylaat bevat en 4,08 g bis(trimethylsilyl)acetamide.The reaction mixture thus obtained is added dropwise at -30 ° C or less to a solution of 50 ml of anhydrous methylene chloride, which contains 5.20 g of diphenylmethyl 7-amino 3- {/ Ι-ΙΟ (4-ethyl 2,3-dioxo 1). 2,3,4-tetrahydropyrazinyl) / methyl} Δ3-cephem 4-carboxylate and 4.08 g of bis (trimethylsilyl) acetamide.

__ Als alles druppelsgewijs is toege- voegd, laat men het mengsel reageren bij -30°C tot -20°C ge-15 durende 30 minuten en daarna bij 0-10°C gedurende 1 uur. Na voltooiing van de reactie verwijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk en lost het aldus verkregen residu op in 50 ml ethylacetaat en 40 ml water. Daarna scheidt men de organische laag af, wast met 40 ml water en 20 40 ml van een verzadigde waterige natriumchloride-oplossing in deze volgorde en droogt boven watervrij inagnesiumsulfaat.When everything is added dropwise, the mixture is reacted at -30 ° C to -20 ° C for 30 minutes and then at 0-10 ° C for 1 hour. After the completion of the reaction, the solvent is removed by distillation under reduced pressure and the residue thus obtained is dissolved in 50 ml of ethyl acetate and 40 ml of water. The organic layer is then separated, washed with 40 ml of water and 40 ml of a saturated aqueous sodium chloride solution in this order and dried over anhydrous magnesium sulfate.

Men verwijdert het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Aan het residu voegt men 50 ral diïsopropyl-ether toe en verzamelt de aldus verkregen kristallen door 25 filtratie en verkrijgt 5,85 g (85;6 %) difenylmethyl 7-(4- broom 3-oxobutylamido) 3-{ / 1-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_7methyl} Δ3-cefem 4-carboxylaat met smeltpunt 138-142°C (ontleding).The solvent is removed by distillation under reduced pressure. To the residue 50 ral diisopropyl ether is added and the crystals thus obtained are collected by filtration to obtain 5.85 g (85.6%) diphenylmethyl 7- (4-bromo-3-oxobutylamido) 3- {/ 1- ( 4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) 7methyl} Δ3-cephem 4-carboxylate, mp 138-142 ° C (decomposition).

IR (KBr) cm"1:. vc=Q 1778, 1720, 1680, 1640 30 NMR (d„—DMSO) δ waarden; 6 1,22 (3H, t, J=7Hz, >NCH2CH3) , 3,40 (2H, bs, C2-H), 3,85 (2H, q, J=7Hz, >NCH2CH3), 3,87 (2H, bs, BrCH^OC^”, 35 4,18 (2H, bs, BrCH2CO-77 4,47, 4,96 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79),IR (KBr) cm 1: vc = Q 1778, 1720, 1680, 1640, 30 NMR (d-—DMSO) δ values; 6 1.22 (3H, t, J = 7Hz,> NCH2CH3), 3.40 (2H, bs, C2-H), 3.85 (2H, q, J = 7Hz,> NCH2CH3), 3.87 (2H, bs, BrCH ^ OC ^ ”, 35 4.18 (2H, bs, BrCH2CO -77 4.47, 4.96 (2H, ABq, J = 15Hz, formula 79),

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

8303955 \ - 130 - t 5,04 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5.90 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6,15, 6,50 (2H, AB , J=6Hz, formule 78), 6,98 (1H, s, -CüC. ) , 5 7,40 (10H, bs, formule 81 x 2), 8,55 (1H, d, J=8Hz, -CONH-)8303955 \ - 130 - t 5.04 (1H, d, J = 5Hz, Cg-H), 5.90 (1H, dd, J = 5Hz, J = 8Hz, C? -H), 6.15, 6.50 (2H, AB, J = 6Hz, formula 78), 6.98 (1H, s, -CüC.), 7.40 (10H, bs, formula 81 x 2), 8.55 (1H, d, J = 8Hz, -CONH-)

Op een dergelijke wijze verkrijgt men de volgende verbinding: 4,09 g (62,6 %) difenylmethyl 7-(4-broom 3-oxo butylamido) 10 3-{ / l-(3,6-dioxo 1,2,3,6-tetrahydropyridazinyl)_7methyl} - Δ3-cefem 4-carboxylaat met smeltpunt 124-126°C (ontleding).In such a manner the following compound is obtained: 4.09 g (62.6%) diphenylmethyl 7- (4-bromo-3-oxo-butylamido) 10 3- {/ 1- (3,6-dioxo 1,2,3) 6-tetrahydropyridazinyl) 7methyl} - Δ3-cephem 4-carboxylate, mp 124-126 ° C (decomposition).

IR (KBr) cm-1: vc_Q 1780, 1725, 1660 ,--v NMR (d- —DMSO) <5 waarden: ) 6 3,49 (4H, bs, C^-H, formule 84), 15 4,52 (2H, s, formule 85), 5,06 (1H, bs, formule 79), 5,26 (1H, d, J«5Hz, Cg-H), 5.90 (1H, dd, J=SHz, J=8Hz, C?-H), 7,01, 7,25 (2H, ABq, J=19Hz, formule 78), 20 7,09 (1H, s, -CH < ), 7,24-7,91 (10H, m, formule 81 x 2) , 9,34 (1H, d, J=10Hz, -C0NH-).IR (KBr) cm-1: vc_Q 1780, 1725, 1660, - v NMR (d- —DMSO) <5 values:) 6 3.49 (4H, bs, C 1 -H, formula 84), 15 4 , 52 (2H, s, formula 85), 5.06 (1H, bs, formula 79), 5.26 (1H, d, J <5Hz, Cg-H), 5.90 (1H, dd, J = SH 2, J = 8Hz, C? -H), 7.01, 7.25 (2H, ABq, J = 19Hz, formula 78), 7.09 (1H, s, -CH <), 7.24-7, 91 (10H, m, formula 81 x 2), 9.34 (1H, d, J = 10Hz, -C0NH-).

(2) Aan een oplossing van 5,50 g difenylmethyl 7-(4-broom-3-oxobutylamido) 3-{/~l-(4-ethyl 25 2,3-dioxo l,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_?methyl } Δ3-cefem X^J 4-carboxylaat in 30 ml azijnzuur voegt men druppelsgewijs een oplossing toe van 5 ml water, dat 0,74 g natriumnitriet bevat onder ijskoeling in de loop van 1 uur, en laat het verkregen mengsel reageren bij kamertemperatuur gedurende 2 uur.(2) To a solution of 5.50 g of diphenylmethyl 7- (4-bromo-3-oxobutylamido) 3 - {/ ~ 1- (4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) methyl} Δ3-cephem X ^ J 4-carboxylate in 30 ml of acetic acid, a solution of 5 ml of water containing 0.74 g of sodium nitrite is added dropwise under ice-cooling for 1 hour, and the resulting mixture is reacted at room temperature for 2 hours.

30 Na voltooiing van de reactie giet men het reactiemengsel uit in 500 ml water om kristallen neer te slaan. Men verzamelt de kristallen door filtratie, wast voldoende met water en droogt. Dan lost men de kristallen op in 10 ml chloroform en zuivert dan door kolomchromatografie (Wako silicagel C-200, elutie-35 middel benzeen/ethylacetaat = 2:1 naar het volume) en ver krijgt 3,15 g (54,9%) difenylmethyl 7-(4-broom 2-hydroxyimino 3-oxobutylamido) 3—{/ l-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydro- 8303955After the completion of the reaction, the reaction mixture is poured into 500 ml of water to precipitate crystals. The crystals are collected by filtration, washed sufficiently with water and dried. The crystals are then dissolved in 10 ml of chloroform and then purified by column chromatography (Wako silica gel C-200, elution agent benzene / ethyl acetate = 2: 1 by volume) to obtain 3.15 g (54.9%). diphenylmethyl 7- (4-bromo 2-hydroxyimino 3-oxobutylamido) 3 - {/ 1- (4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydro- 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

4 - 131 - > pyrazinyl)_7methyl} Δ3-cefem 4-carboxylaat met smeltpunt 127-132°C (ontleding).4 - 131 → pyrazinyl) 7methyl} Δ3-cephem 4-carboxylate, m.p. 127-132 ° C (decomposition).

IR (KBr) cm”1: v 1778, 1720, 1680, 1635 NMR (CDCl^) δ waarden: 5 1,26 (3H, t, J=7Hz, >NCH2CH3) , 3,47 (2H, bs, C2~H), 3,81 (2H, q, J=7Hz, > NCH2CH3), 4,52 (2H, s, BrCH2C0-), 4,53, 4,78 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79), 10 5,11 (1H, d, J=5Hz, C.-H), 6 5,80-6,15 (1H, m, Cy-H), 6,13, 6,52 (2H, ABq, J=6Hz, formule 78), ^ 7,02 (1H, s, -CH < ), 7,41 (10H, bs, formule 81 x 2), 15 9,20 (1H, d, J=8Hz, -CONH-)IR (KBr) cm ”1: v 1778, 1720, 1680, 1635 NMR (CDCl ^) δ values: 5 1.26 (3H, t, J = 7Hz,> NCH2CH3), 3.47 (2H, bs, C2 ~ H), 3.81 (2H, q, J = 7Hz,> NCH2CH3), 4.52 (2H, s, BrCH2C0-), 4.53, 4.78 (2H, ABq, J = 15Hz, formula 79 ), 10 5.11 (1H, d, J = 5Hz, C.-H), 6 5.80-6.15 (1H, m, Cy-H), 6.13, 6.52 (2H, ABq , J = 6Hz, formula 78), ^ 7.02 (1H, s, -CH <), 7.41 (10H, bs, formula 81 x 2), 9.20 (1H, d, J = 8Hz, -CONH-)

Op een dergelijke wijze verkrijgt men de volgende verbinding: 4,71 g (75,1 %) difenylmethyl 7-(4-broom 2-hydroxyimino 3-oxo-butylamido) 3-{ / l-(3,6-dioxo 1,2,3,6-tetrahydropyridazinyl)J-20 methyl} Δ3-cefem 4-carboxylaat met smeltpunt 138-141°C (ont leding) .In such a manner the following compound is obtained: 4.71 g (75.1%) diphenylmethyl 7- (4-bromo-2-hydroxyimino-3-oxo-butylamido) 3- {/ 1- (3,6-dioxo 1, 2,3,6-tetrahydropyridazinyl) J-20 methyl} Δ3-cephem 4-carboxylate, mp 138-141 ° C (decomposition).

IR (KBr) cm”1: \>C=Q 1780, 1720, 1660 NMR (d--DMSO) δ waarden: 6 3,46 (2H, bs, C2-H), 25 4,62 (2H, s, BrCH CO-) \jj 4,96 (2H, bs, formule 79), 5,18 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,93 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6,89, 7,13 (2H, ABq, J=10Hz, formule 78), 30 6,96 (1H, s, -CH< ) , 7,13-7,72 (10H, m, formule 81 x 2), 9,45 (1H, d, J=8Hz, -CONH-) 13,36 (1H, s, =N-OH).IR (KBr) cm ”1: \> C = Q 1780, 1720, 1660 NMR (d - DMSO) δ values: 6 3.46 (2H, bs, C2-H), 25 4.62 (2H, s , BrCH CO-) \ yy 4.96 (2H, bs, formula 79), 5.18 (1H, d, J = 5Hz, Cg-H), 5.93 (1H, dd, J = 5Hz, J = 8Hz, C 1 -H), 6.89, 7.13 (2H, ABq, J = 10Hz, formula 78), 6.96 (1H, s, -CH <), 7.13-7.72 ( 10H, m, formula 81 x 2), 9.45 (1H, d, J = 8Hz, -CONH-) 13.36 (1H, s, = N-OH).

(3) Men lost 3,00 g van het difenyl 35 7-(4-broom 2-hydroxyimino 3-oxobutylamido) 3-{/ l-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_/methyl } Δ3-cefem(3) 3.00 g of the diphenyl 35- (4-bromo-2-hydroxyimino-3-oxobutylamido) 3 - {/ 1- (4-ethyl 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) are dissolved ) _ / methyl} Δ3-cephem

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

8303955 % - 132 - t, 4-carboxylaat, verkregen onder (2) hierboven en 0,42 g thioureum op in 12 ml N,N-dimethy 1 acetamide en laat de verkregen oplossing reageren bij kamertemperatuur gedurende 3 uur. Na voltooiing van de reactie giet men het reactiemengsel 5 in een gemengd oplosmiddel van 120 ml water en 240 ml ethyl- acetaat. Daarna stelt men de pH van het mengsel in op 7,0 met natriumhydrogeencarbonaat, waarna men de-organische laag afscheidt, en wast met 50 ml water en 50 ml van een verzadigde waterige natriumchloride-oplossing in deze volgorde. Nadat de 10 organische laag is gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, verwijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Aan het residu voegt men 20 ml diethylether toe en verzamelt de kristallen door filtratie en verkrijgt 2,10 g difenylmethyl 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-15 hydroxyiminoacetamido_7 3—{/ l-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4- tetrahydropyrazinyl)_/methyl} Δ3-cefem 4-carboxylaat met smeltpunt 137-140°C (ontleding).8303955% - 132 - t, 4-carboxylate, obtained under (2) above and 0.42 g of thiourea in 12 ml of N, N-dimethyl acetamide and react the resulting solution at room temperature for 3 hours. After the completion of the reaction, the reaction mixture is poured into a mixed solvent of 120 ml of water and 240 ml of ethyl acetate. The pH of the mixture is then adjusted to 7.0 with sodium hydrogen carbonate, the organic layer is separated, and washed with 50 ml of water and 50 ml of a saturated aqueous sodium chloride solution in this order. After the organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is removed by distillation under reduced pressure. 20 ml of diethyl ether are added to the residue and the crystals are collected by filtration to obtain 2.10 g of diphenylmethyl 7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) 2- (syn) -15 hydroxyiminoacetamido_7 3 - {/ l- (4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) -1 / methyl} Δ3-cephem 4-carboxylate mp 137-140 ° C (decomposition).

IR (KBr) cm”1: V 1778, 1720, 1680, 1640, NMR (d -DMSO) 6 waarden: 6 20 1,19 (3H, t, J=7Hz, >NCH2CH3) ,- 3,48 (2H, bs, C2-H), 3,68 (2H, q, J=7Hz, >NCH2CH3), 4,46, 5,04 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79), 5,28 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 25 5,97 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6,57, 6,75 (2H, ABq, J=6Hz, formule 78), 6,79 (1H, s, formule 82), 7,07 (1H, s, -CH< ) , 7,53 (10H, bs, formule 81 x 2), 30 9,70 (1H, d, J=8Hz, -CONH-).IR (KBr) cm ”1: V 1778, 1720, 1680, 1640, NMR (d -DMSO) 6 values: 6 20 1.19 (3H, t, J = 7Hz,> NCH2CH3), - 3.48 (2H , bs, C2-H), 3.68 (2H, q, J = 7Hz,> NCH2CH3), 4.46, 5.04 (2H, ABq, J = 15Hz, formula 79), 5.28 (1H, d, J = 5Hz, Cg-H), 5.97 (1H, dd, J = 5Hz, J = 8Hz, C? -H), 6.57, 6.75 (2H, ABq, J = 6Hz, formula 78), 6.79 (1H, s, formula 82), 7.07 (1H, s, -CH <), 7.53 (10H, bs, formula 81 x 2), 9.70 (1H, d, J = 8Hz, -CONH-).

(4) In een gemengd oplosmiddel uit 10,0 ml trifluorazijnzuur en 2,0 ml anisool lost men 2,00 g op van het difenylmethyl 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-hydroxyiminoacetamido_7 3—{/ 1-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_7methyl } Δ3-35 cefem 4-carboxylaat, verkregen onder (3) hierboven en laat de verkregen oplossing reageren bij kamertemperatuur gedurende(4) 2.00 g of the diphenylmethyl 7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) 2- (syn) -hydroxyiminoacetamido_7 are dissolved in a mixed solvent of 10.0 ml of trifluoroacetic acid and 2.0 ml of anisole. 3 - {/ 1- (4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) _7methyl} Δ3-35 cephem 4-carboxylate, obtained under (3) above and react the resulting solution at room temperature for

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

8303955 4 - 133 - 2 uur. Na de reactie verwijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk en voegt aan het residu 15 ml diethylether toe, waarna men de kristallen verzamelt door filtratie. Vervolgens wast men de kristallen voldoende met 5 10 ml diethylether en droogt dan ter verkrijging van 1,62 g (87,6 %) van het trifluorazijnzuurzout van 7-/ 2-(2-amino- thiazol-4-yl) 2-(syn)-hydroxyiminoacetamido_/ 3—(/ l-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_/methyl > Δ3-cefem 4-carbonzuur met smeltpunt 112-118°C (ontleding).8303955 4 - 133 - 2 hours. After the reaction, the solvent is removed by distillation under reduced pressure, 15 ml of diethyl ether are added to the residue, and the crystals are collected by filtration. The crystals were then washed sufficiently with 10 ml of diethyl ether and then dried to obtain 1.62 g (87.6%) of the trifluoroacetic acid salt of 7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) 2- ( syn) -hydroxyiminoacetamido / 3 - (/ 1- (4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) _ / methyl> Δ3-cefem 4-carboxylic acid, mp 112-118 ° C (decomposition) .

10 IR (KBr) cm-1: vc_Q 1780, 1680, 1620 NMR (d_-DMS0) δ waarden: 6 1,19 (3H, t, J=7Hz,>N-CH2CH3), 3,47 (2H, bs, C2-H), ^ 3,72 (2H, q, J=7Hz,>NCH2CH3), 15 4,45-6,70 (4H, m, formule 79, Cc-H, C_-H), 6,59-6,83 (3H, m, formule 78, 82).10 IR (KBr) cm-1: vc_Q 1780, 1680, 1620 NMR (d_-DMS0) δ values: 6 1.19 (3H, t, J = 7Hz,> N-CH2CH3), 3.47 (2H, bs , C2-H), ^ 3.72 (2H, q, J = 7Hz,> NCH2CH3), 4.45-6.70 (4H, m, formula 79, Cc-H, C_-H), 6, 59-6.83 (3H, m, formula 78, 82).

Voorbeeld IXExample IX

(1) Aan een oplossing van 7,1 g difenylmethyl 7-{4-broom 2-hydroxyimino 3-oxobutylamido) 3-20 {/ l-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) /methyl} Δ3-cefem 4-carboxylaat in 70 ml watervrij methyleenchloride voegt men langzaam een oplossing toe van diazomethaan in diethylether bij -5°C tot 0°C en laat de verkregen oplossing reageren bij dezelfde temperatuur gedurende 30 minuten. Na het 25 vaststellen van het verdwijnen van het diazomethaan verwijdert [ men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk.(1) To a solution of 7.1 g of diphenylmethyl 7- {4-bromo 2-hydroxyimino 3-oxobutylamido) 3-20 {/ 1- (4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl methyl} Δ3-cephem 4-carboxylate in 70 ml of anhydrous methylene chloride, slowly add a solution of diazomethane in diethyl ether at -5 ° C to 0 ° C and react the resulting solution at the same temperature for 30 minutes. After the disappearance of the diazomethane has been determined, the solvent is removed by distillation under reduced pressure.

Daarna zuivert men het verkregen residu door kolomchromatogra-fie (Wako silicagel C-200, elutiemiddel, benzeen:ethylacetaat = 3:1 naar het volume) ter verkrijging van 2,32 g (32,0 %) 30 difenylmethyl 7-/ 4-broom-2-(syn)-methoxyimino 3-oxobutylami do / 3—[/ l-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) J-methyl } Δ3-cefem 4-carboxylaat met smeltpunt 135-140°C (ontleding).The residue obtained is then purified by column chromatography (Wako silica gel C-200, eluent, benzene: ethyl acetate = 3: 1 by volume) to obtain 2.32 g (32.0%) of diphenylmethyl 7- / 4- bromo-2- (syn) -methoxyimino 3-oxobutylami do / 3 - [/ 1- (4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) J-methyl} Δ3-cephem 4-carboxylate mp 135-140 ° C (decompn.).

IR (KBr) cm'1: VC_Q 1778, 1720, 1682, 1638 35 NMR (CDC13) δ waarden: 1,25 (3H, t, J=7Hz, >NCH2CH3),IR (KBr) cm -1: VC_Q 1778, 1720, 1682, 1638 35 NMR (CDC13) δ values: 1.25 (3H, t, J = 7Hz,> NCH2CH3),

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

8303955 ¥ - 134 - < 3,48 (2H, bs, C2-H), 3,84 (2H, q, J=7Hz, >NCH0CH_), 4,00 (3H, s, -OCH3), 4.10 (2H, s, BrCH2CO-), 5 4,48, .4,67 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79) , 5.10 (1H, d, J=5Hz, Cg—H), 6,05 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, 6,38, 6,73 (2H, ABq, J=6Hz, formule 78), 6,98 (1H, s, -CH<. ) , 10 7,32 (10H, bs, formule 81 x 2), 9,18 (1H, d, J=8Hz, -CONH-)8303955 ¥ - 134 - <3.48 (2H, bs, C2-H), 3.84 (2H, q, J = 7Hz,> NCH0CH_), 4.00 (3H, s, -OCH3), 4.10 (2H s, BrCH2CO-), 4.48, 4.67 (2H, ABq, J = 15Hz, formula 79), 5.10 (1H, d, J = 5Hz, Cg-H), 6.05 (1H, dd, J = 5Hz, J = 8Hz, 6.38, 6.73 (2H, ABq, J = 6Hz, formula 78), 6.98 (1H, s, -CH <.), 10 7.32 (10H , bs, formula 81 x 2), 9.18 (1H, d, J = 8Hz, -CONH-)

Op een dergelijke wijze wordt de ^ volgende verbinding verkregen: 1,70 g (24,5 %) difenylmethyl 7-/ 4-broom-2-(syn)-methoxy- 15 imino 3-oxobutylamido_7 3-{/ l-(3,6-dioxo 1,2,3,6-tetrahydro- pyridazinyl)_7methyl } Δ*-cefem 4-carboxylaat met smeltpunt 145-148°C (ontleding).In such a manner the following compound is obtained: 1.70 g (24.5%) diphenylmethyl 7- / 4-bromo-2- (syn) -methoxy-imino 3-oxobutylamido-7 3 - {/ 1- (3 6-dioxo 1,2,3,6-tetrahydro-pyridazinyl) 7methyl} Δ * -cephem 4-carboxylate, mp 145-148 ° C (decomposition).

IR (KBr) cm”1: 1780, 1730, 1660 NMR (d.-DMSO) δ waarden: 6 20 3,49 (2H, bs, Ο,,-Η), 4,03 (3H, s, -OCH3), 4,60 (2H, s, BrCH2CO-), 5,02 (2H, bs, formule 79), 5,30 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 25 6,02 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6,92, 7,16 (2H, ABq, J=10Hz, formule 78), 6,99 (1H, s, -CH <), 7,17-7,78 (10H, m, formule 81 x 2), . 10,16 (1H, d, J=8Hz, -CONH-) 30 (2) Men lost 2,3 g difenylmethyl 7-/ 4-broom 2-(syn)-methoxyimino 3-oxobutylamido 7 3—{/ 1-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) 7methyl }Δ3-cefem-4-carboxylaat en 0,32 g thioureum op in 14 ml N,N-di-methylacetamide en laat de verkregen oplossing reageren bij 35 kamertemperatuur gedurende 3 uur. Na de reactie giet men het reactiemengsel uit in een gemengd oplosmiddel van 50 ml waterIR (KBr) cm ”1: 1780, 1730, 1660 NMR (d.-DMSO) δ values: 6 20 3.49 (2H, bs, Ο ,, - Η), 4.03 (3H, s, -OCH3 ), 4.60 (2H, s, BrCH2CO-), 5.02 (2H, bs, formula 79), 5.30 (1H, d, J = 5Hz, Cg-H), 6.02 (1H, dd, J = 5Hz, J = 8Hz, C? -H), 6.92, 7.16 (2H, ABq, J = 10Hz, formula 78), 6.99 (1H, s, -CH <), 7 , 17-7.78 (10H, m, formula 81 x 2). 10.16 (1H, d, J = 8Hz, -CONH-) 30 (2) 2.3 g of diphenylmethyl 7- / 4-bromo 2- (syn) -methoxyimino 3-oxobutylamido 7 3 - {/ 1- are dissolved (4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) 7methyl} Δ3-cephem-4-carboxylate and 0.32 g thiourea in 14 ml N, N-dimethyl acetamide and leave the resulting solution react at room temperature for 3 hours. After the reaction, the reaction mixture is poured into a mixed solvent of 50 ml of water

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

8303955 4 - 135 - > en 150 ml ethylacetaat. Daarna voegt men natriumhydrogeen-carbonaat toe om de pH van het mengsel in te stellen op 6,7 en scheidt de organische laag dan af. Men extraheert de waterige laag verder tweemaal met 100 ml porties ethylacetaat.8303955 4-135 → and 150 ml ethyl acetate. Sodium hydrogen carbonate is then added to adjust the pH of the mixture to 6.7 and the organic layer is separated. The aqueous layer is further extracted twice with 100 ml portions of ethyl acetate.

5 Men wast de gecombineerde organische laag met water en droogt boven watervrij magnesiumsulfaat en verwijdert het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Aan het residu voegt men 20 ml diethylether toe en verzamelt de kristallen door filtratie en verkrijgt 1,92 g (86,3 %) difenylmethyl 10 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyiminoacetamido /- 3—{/ l-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyDimethyl } Δ3-cefem 4-carboxylaat met smeltpunt 165-167°C.The combined organic layer is washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent is removed by distillation under reduced pressure. 20 ml of diethyl ether are added to the residue and the crystals are collected by filtration to obtain 1.92 g (86.3%) of diphenylmethyl 10 7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) 2- (syn) -methoxyiminoacetamido / - 3 - {/ 1- (4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyDimethyl} Δ3-cephem 4-carboxylate mp 165-167 ° C.

ΘΙβ (KBr) cm"1: v 1780, 1720, 1680, 1640ΘΙβ (KBr) cm "1: v 1780, 1720, 1680, 1640

C-OCO

Op een dergelijke wijze verkrijgt 15 men de volgende verbinding:In such a manner the following compound is obtained:

Difenylmethyl 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl 2-(syn)-methoxyiminoacetamido / 3—{/ l-(3,6-dioxo 1,2,3,6-tetrahydro-pyridazinyl)_/methyl } Δ3-cefem 4-carboxylaat, smpt. 175-178°C (ontl.).Diphenylmethyl 7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl 2- (syn) -methoxyiminoacetamido / 3 - {/ 1- (3,6-dioxo 1,2,3,6-tetrahydro-pyridazinyl) _ / methyl} Δ3-cefem 4-carboxylate, mp 175-178 ° C (dec.).

20 IR (KBr) cm"1: v 1780, 1720, 1685-1660 v“v20 IR (KBr) cm "1: v 1780, 1720, 1685-1660 v" v

Men voert dezelfde ringsluitings-reactie uit als hierboven en daarna de reactie genoemd in voorbeeld VI-(3) of voorbeeld VII-(2) om de verbindingen te verkrijgen getoond in de tabellen x, Y en Z.The same cyclization reaction as above and then the reaction mentioned in Example VI- (3) or Example VII- (2) are carried out to obtain the compounds shown in Tables x, Y and Z.

2525

OO

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

8303955 - 136 - * / - < V.8303955 - 136 - * / - <V.

Ti Φ α) s ο w •Η Λ « >, «η μ S’ Β ΒTi Φ α) s ο w • Η Λ «>,« η μ S ’Β Β

33 w Ο U33 w Ο U

Ο Ο CMΟ Ο CM

I CJ —I CJ -

/ CM CM CM/ CM CM CM

/33 tas K Β r( ο V Η W >—ο °νζ^ °ν2Ν 3 ΐ =1.) X) Η.--'--!-- Ο · S ·# Β η ο a ο ο I /° χ υ=ζ « __ . s_ Λ Ζ W (η /-1 m 2·-ν 2 Ύ ¾ ο—/ \=ο S-4 )=ο· ζ \ / -Ζ ? 1 / § α ο/ 33 tas K Β r (ο V Η W> —ο ° νζ ^ ° ν2Ν 3 ΐ = 1.) X) Η. -'--! - Ο · S · # Β η ο a ο ο I / ° χ υ = ζ «__. s_ Λ Ζ W (η / -1 m 2 · -ν 2 Ύ ¾ ο— / \ = ο S-4) = ο · ζ \ / -Ζ? 1 / § α ο

VV

ΓΟ _ fcl ο υ ______________________________ η Μ α •«S·ΓΟ _ fcl ο υ ______________________________ η Μ α • «S ·

CNCN

η Η « υ ο -η Η «υ ο -

<Ν I I<Ν I I

“ °ν\ J"z^ ο^ζ^“° ν \ J" z ^ ο ^ ζ ^

I II I

83039558303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

ψ - 137 - ) co S3137 - 137 -) co S3

-CV-RESUME

2-22-2

2 I2 I

M 2=aM 2 = a

q Γ l Qq Γ l Q

x -c> , 2-2 Φ » « Λ s ________ m 2 O m Ο 2 α o 0 r-x -c>, 2-2 Φ »« Λ s ________ m 2 O m Ο 2 α o 0 r-

CMCM

<N 2 CM<N 2 CM

OS O 2OS O 2

<N O<N O

o :ó dóo: ó do

1 I1 I

« j-[-j-- 83 0 3 9 5 5 bad original - 138 - » - » i«J - [- j-- 83 0 3 9 5 5 bad original - 138 -» - »i

VV

m en en m h a sc o OU en >m and and m h a sc o OU en>

W ^ ["JW ^ ["J

V a TV a T

<V*^ „ X) X) X)<V * ^ „X) X) X)

J I I IJ I I I

O*O*

•H• H

o ^ > -* U en . φ κo ^> - * U and. φ κ

> en O> and O

a " 0 o o x » ^Oi \ oa "0 o o x» ^ oi \ o

«Η V \=0 r^V^l O«Η V \ = 0 r ^ V ^ 10

% °^o' O© «ö B — u :ö X) :ó lil n ---->--;- en en S3% ° ^ o 'O © «ö B - u: ö X): ó lil n ----> -; - and S3

B OB O

°in 3 (o) B B ^ΡΊ x) ύ :ó° in 3 (o) B B ^ ΡΊ x) ύ: ó

1 I I1 I I

83039558303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

f - 139 - % ιΗf - 139 -% ιΗ

OO

O ï Ό· T) -Q~O ï Ό · T) -Q ~

u K . I KIu K. I AI

<U '<U '

>_ 1 X> _ 1 X

rHrH

O) Λ ctf t* „___O) Λ ctf t * „___

(U(YOU

ΌΌ

*H* H

- . O-. O

rHrH

Λ mm oΛ mm o

K K mm OK K mm O

o o s K £ \ / OU *5.o o s K £ \ / OU * 5.

'Λ Z K K /=% - °VS\ O ë U"i/° X) X) 1 I i'Λ Z K K / =% - ° VS \ O ë U "i / ° X) X) 1 I i

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

8303955 ^ Tabel Υ - 140 - 'Γ « \ R5_^Nr-|r-C0l,Hxrsi 'si ii o^“Y^cs2s28303955 ^ Table Υ - 140 - 'Γ «\ R5_ ^ Nr- | r-C0l, Hxrsi' si ii o ^“ Y ^ cs2s2

\S18 COOH\ S18 COOH

(syn-isomeer) ! R5 R18 l(syn isomer)! R5 R18 l

<W<W

— N ^NCH2CH3 NH2- -CH2COOH- N 2 NCH 2 CH 3 NH 2 -CH 2 COOH

\- -/ © 0 0 CH,\ - - / © 0 0 CH,

Vf I 3Vf I 3

—N_NCH?CH^ CF3COOH-NH2- -C-C00H—N_NCH? CH2 CF3 COOH-NH2 -C-C00H

CH3 0 0 ΉΓCH3 0 0 ΉΓ

—N NH NH-- -CH-COOH—N NH NH — -CH-COOH

\-/ «ώ ^ "'V 1 ’ ' —M l — l » «I ^ —I HM II Ι·ΙΙ—^— IM· —.1»! ..\ - / «ώ ^" 'V 1' "—M l - l» «I ^ —I HM II Ι · ΙΙ - ^ - IM · —.1»! ..

^ O o —N_nch3 cf3cooh«nh2- -ch2cooh 0 0 M ^CH3^ O o —N_nch3 cf3cooh «nh2- -ch2cooh 0 0 M ^ CH3

—N N-N CF,C00H-NHo- -CHoC00H-N N-N CF, C00H-NHO-CHoC00H

V=V V 3 2 2 xch3 8303955V = V V 3 2 2 xch3 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

f - 141 - Γ Tabel. Y (vervolg) v. - ! 0f - 141 - Γ Table. Y (continued) v. -! 0

HNHN

| HCOOH-NH-- -CH-COOH| HCOOH-NH-- -CH-COOH

-N ^ *-N ^ *

VV

o CH- T3o CH-T3

N^f] HCG0H-NHo- -CH-COOHN ^ f] HCGOH-NHO -CH-COOH

I 2 2I 2 2

Θ . VΘ. V

OO

O /OO / O

N'_,ΧΒ2? C\'CH3 NH - -CH,COOHN '_, ΧΒ2? C'CH3 NH- -CH, COOH

VV

o o o -/"Wy° m>' -ch2cooh o w ® o oo o o - / "Wy ° m> '-ch2cooh o w ® o o

-/Λ, CH-OCOC(CH_)_ NH0- -CHoC00H I- / Λ, CH-OCOC (CH 2) - NHO- -CHoCO 2 H 1

W/ 2 33 2 2W / 2 33 2 2

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

8303955 ^ Tabel Υ.(vervolg) - 142 - . τ8303955 ^ Table (. (Continued) - 142 -. τ

0 O0 O

b~ib ~ i

— N NCH-COOH NH-- -CH-COOH- N NCH-COOH NH-- -CH-COOH

W/ 2 * 2W / 2 * 2

O OO O

}~i /-λ ~N NCH-CH, HCOOH-NH-- -CH-C00-(O> O--:--- O o J_^ Γ~η} ~ i / -λ ~ N NCH-CH, HCOOH-NH-- -CH-C00- (O> O -: --- O o J_ ^ Γ ~ η

—n^ïch2ch3 hcooh-nh2- -CH2co<xgH- n ^ ich2ch3 hcooh-nh2 -CH2co <xgH

o o — t/ ^NCH2CH3 hcooh-nh,- -ch2cooch2ch3 o 8303955o o - t / ^ NCH2CH3 hcooh-nh, - -ch2cooch2ch3 o 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

{ · - 143 -{· - 143 -

C Tabel ZC Table Z

N-j-C— CONH ___/5 v H2N~\ 11 i R2N-j-C— CONH ___ / 5 v H2N ~ \ 11 i R2

2 \gjj N -«^CH2R2 \ yy N - ^ ^ CH2R

^ OCH- O | 1^ OCH- O | 1

J COORJ COOR

(syn-isoraeer) R1 R2(syn-isolate) R1 R2

0v P0v P

h~i -CHOCOC(CH3)3 N NCH2CH3 Θ ch3 °H° -CHOCOC(CH-)Ί — N NCH, | 33 \=/ 3 ch3h ~ i -CHOCOC (CH3) 3 N NCH2CH3 Θ ch3 ° H ° -CHOCOC (CH-) Ί - N NCH, | 33 \ = / 3 ch3

PP

-CHOCOC(CH-)_ —N N-{CH0)aCH_ | 3 3 n ( 2 4 3 ch3 O--- -CHOCOC(CH3)3 —N N-(CH2)5CH3 CH3 83 0 3 9 5 5-CHOCOC (CH -) - - N N - {CH0) aCH_ | 3 3 n (2 4 3 ch3 O --- -CHOCOC (CH3) 3 —N N- (CH2) 5CH3 CH3 83 0 3 9 5 5

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

Tabel Z (vervolg) - 144 - * .- ♦ (Table Z (continued) - 144 - * .- ♦ (

0 /P0 / P

y^( -CHOCOC (CH_) . -N N(CH0)-,CH., | J 3 -/ 2 7 3 CH3y ^ (-CHOCOC (CH_). -N N (CH0) -, CH., | J 3 - / 2 7 3 CH3

O .OO .O

7“^ -CHOCOC(CH-)- — N N(CH-),.CH, j «3 J \_j 2 11 3 CH3 -n*. ^ J O o -CH2OCOC (CH3) 3 —N ^JCH2CH3 O .0 -CHOCOOC (CH.) . —N NCH-CH-, | 3 3 V—/ 2 3 CH37 ^ ^ -CHOCOC (CH -) - - N N (CH -),. CH, «3 J _ y 2 11 3 CH 3 -n *. ^ J O o -CH2OCOC (CH3) 3 —N ^ JCH2CH3 O0 -CHOCOOC (CH.). —N NCH-CH- 3 3 V - / 2 3 CH3

* OO* OO

'W0 ~ -(CH2)3CH3 -N NCH2CH3 8303955W0 ~ - (CH2) 3CH3 -N NCH2CH3 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

(' · , - 145 - ζ Tabel Ζ (vervolg) ! -CH C=C-CH3 °^f ó h -NwNCH2CH3('·, - 145 - ζ Table Ζ (continued)! -CH C = C-CH3 ° ^ f ó h -NwNCH2CH3

YY.

f»3 -CHjOCOC (CHj) 3f »3 -CHjOCOC (CHj) 3

Q OQ O

CH,CH,

ch-Ich-I

-CH-OCOC (CH-) - ff * J J —N u-CH-OCOC (CH-) - ff * J J —N u

TT

OO

oO

-CH2OCOC (CH3) 3 HN^N-CH2OCOC (CH3) 3 HN ^ N

__2_ -CH-OCOC(CH-)^ ^ J J —N 11__2_ -CH-OCOC (CH -) ^ ^ Y Y -N 11

OO

83039558303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

Tabel Z (vervolg) - 146 - » % CH-, -CHOCOC(CH-)- I | L V ...Table Z (cont.) - 146 -% CH-, -CHOCOC (CH -) - I | L V ...

CH3 0CH3 0

O OO O

H,Ow,° 1 -CH2OCOC (CH3) 3 -N N·/ y 1 W © * HydrochlorideH, Ow, ° 1 -CH2OCOC (CH3) 3 -N N / y 1 W © * Hydrochloride

De fysische eigenschappen (smeltpunt, infrarood-en kernmagnetisch resonantiespectra) van de bovengenoemde verbindingen zijn dezelfde als die verkregen in de voorbeelden VI, VII, XI en XII.The physical properties (melting point, infrared and nuclear magnetic resonance spectra) of the above compounds are the same as those obtained in Examples VI, VII, XI and XII.

/'-x/'-X

VV

/ 8303955/ 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

- 147 - »- 147 - »

Voorbeeld XExample X.

;.(1) Aan een suspensie van 2,2 g 2-(2-formamidothiazol-4-yl)glyoxylzuur in 11 ml N,N-dimethyl-acetamide voegt men druppelsgewijs 1,8 g fosforoxychloride 5 toe bij -20°C en laat het verkregen mengsel reageren bij de zelfde temperatuur gedurende 2 uur. Daarna voegt men aan dit reactiemengsel een oplossing toe van 26 ml- methyleenchloride, dat 5,2 g difenylmethyl 7-amino 3-{/ l-(4-ethyl 2,3-dioxo l,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_7niethyl } Δ3-cefem 4-carboxylaat 10 bevat bij -30°C tot -20°C. Na voltooiing van de druppelsge wijze toevoeging, laat men het mengsel reageren bij dezelfde temperatuur gedurende 1 uur. Na de reactie voegt men 70 ml wa-ter en 50 ml methyleenchloride toe aan het reactiemengsel.(1) To a suspension of 2.2 g of 2- (2-formamidothiazol-4-yl) glyoxylic acid in 11 ml of N, N-dimethyl acetamide, 1.8 g of phosphorus oxychloride 5 are added dropwise at -20 ° C. and react the resulting mixture at the same temperature for 2 hours. A solution of 26 ml of methylene chloride, which contains 5.2 g of diphenylmethyl 7-amino 3 - {/ 1- (4-ethyl 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) 7-diethyl, is then added to this reaction mixture. } Δ3-cefem 4-carboxylate 10 contains at -30 ° C to -20 ° C. After completion of the dropwise addition, the mixture is allowed to react at the same temperature for 1 hour. After the reaction, 70 ml of water and 50 ml of methylene chloride are added to the reaction mixture.

' Daarna voegt men natriumhydrogeencarbonaat er aan toe om de 15 pH van het mengsel in te stellen op 6,5 en verwijdert de on oplosbare stoffen door filtratie. Men scheidt de organische laag dan af, wast met 100 ml water en 10 ml van een verzadigde waterige natriumchloride-oplossing in deze volgorde, en droogt boven watervrij magnesiumsulfaat. Daarna verwijdert 20 men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk.Sodium hydrogen carbonate is then added to adjust the pH of the mixture to 6.5 and the insolubles are removed by filtration. The organic layer is then separated, washed with 100 ml of water and 10 ml of a saturated aqueous sodium chloride solution in this order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is then removed by distillation under reduced pressure.

Men zuivert het residu door kolomchromatografie (Wako silica-gel C—200, elutiemiddel; chloroform/methanol = 20:1 naar het volume) ter verkrijging van 1,4 g (20,0 %) difenylmethyl 7-/ 2-(2-formamidothiazol-4-yl)glyoxylamido_7 3-{/ l-(4-ethyl 25 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_7methyl} Δ3-cefem 4-carboxylaat met smeltpunt 140-145°C (ontleding).The residue is purified by column chromatography (Wako silica gel C-200, eluent; chloroform / methanol = 20: 1 by volume) to give 1.4 g (20.0%) diphenylmethyl 7- / 2- (2- formamidothiazol-4-yl) glyoxylamido_7 3 - {/ 1- (4-ethyl 25 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) _7methyl} Δ3-cefem 4-carboxylate mp 140-145 ° C (decomposition ).

IR (KBr) cm-1: vc=Q 1780, 1720, 1680, 1670, 1640, NMR (d -DMSO) δ waarden: 6 1,20 (3H, t, J=7Hz,>NCH2CH3) , 30 3,50 (29, bs, C2~H), 3,69 (2H, q, J=7Hz, >NCH2CH3) , 4,40, 5,00 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79), 5,30 (1H, d, J=5Hz, C--H),IR (KBr) cm-1: vc = Q 1780, 1720, 1680, 1670, 1640, NMR (d-DMSO) δ values: 6 1.20 (3H, t, J = 7Hz,> NCH2CH3), 30 3, 50 (29, bs, C2 ~ H), 3.69 (2H, q, J = 7Hz,> NCH2CH3), 4.40, 5.00 (2H, ABq, J = 15Hz, formula 79), 5.30 (1H, d, J = 5Hz, C - H),

OO

6,00 (1H, dd, J=5Hz, J=9Hz, C?-H), 35 6,50, 6,62 (2H, ABq, J=5Hz, formule 78), 7,04 (1H, s, -CH <.) , 83039556.00 (1H, dd, J = 5Hz, J = 9Hz, C? -H), 35 6.50, 6.62 (2H, ABq, J = 5Hz, formula 78), 7.04 (1H, s -CH <.), 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

\ - 148 - t 7,30 (10H, bs, formule 81 x 2), 8,64 (1H, s, formule 82) , 8,81 (1H, s, HCONH-), 10,20 (1H, d, J=9Hz, -CONH-) 5 12,90 (1H, bs, HCONH-)- 148 - t 7.30 (10H, bs, formula 81 x 2), 8.64 (1H, s, formula 82), 8.81 (1H, s, HCONH-), 10.20 (1H, d , J = 9Hz, -CONH-) 5 12.90 (1H, bs, HCONH-)

Op een dergelijke wijze wordt de volgende verbinding verkregen: 0,09 g (19>2 %) difenylmethyl 7-/ 2-(2-formamidothiazol-4-yl)glyoxylamido_/ 3-{/ l-(3,6-dioxo 1,2,3,6-tetrahydropyridazinyl) _7methyl } Δ3 -cefem 4-carboxy-10 laat. Smpt. 153-154°C (ontleding) .In such a manner the following compound is obtained: 0.09 g (19> 2%) diphenylmethyl 7- / 2- (2-formamidothiazol-4-yl) glyoxylamido / 3 - {/ 1- (3,6-dioxo 1 2,3,6-tetrahydropyridazinyl) 7methyl} 3-cephem 4-carboxy-10 late. Mp. 153-154 ° C (decompn.).

I IR (KBr) cm"1: vc=Q 1780, 1725, 1690, 1665 NMR (CDC1, + d-DMSO) δ waarden: 3 6 3,42 (2H, bs, C2-H), 4,96-5,40 {3H, m formule 79, Cg-H), 15 5,95 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6,72-7,78 (13H, ra, -CH, formule 78, formule 81 x 2), 8,66 (1H, s, formule 82), 8,73 (1H, s, HCO-), 9,86 (1H, d, J=8HZ, -CONH-) 20 , (2) Aan een oplossing van 7,0 g - difenylmethyl 7-/ 2-(2-formamidothiazol-4-yl)glyoxylamido /- 3-{/ -(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_/methyl} Δ3-cefem 4-carboxylaat in 35 ml Ν,Ν-dimethylacetamide voegt men 1,7 g methoxyaminehydrochloride toe onder ijskoeling en 25 laat het verkregen mengsel reageren bij 15-20°C gedurende 3 uur. Na de reactie giet men het reactiemengsel uit in eenI IR (KBr) cm "1: vc = Q 1780, 1725, 1690, 1665 NMR (CDC1, + d-DMSO) δ values: 3 6 3.42 (2H, bs, C2-H), 4.96- 5.40 {3H, m formula 79, Cg-H), 5.95 (1H, dd, J = 5Hz, J = 8Hz, C? -H), 6.72-7.78 (13H, ra, -CH, formula 78, formula 81 x 2), 8.66 (1H, s, formula 82), 8.73 (1H, s, HCO-), 9.86 (1H, d, J = 8HZ, -CONH -) 20, (2) To a solution of 7.0 g - diphenylmethyl 7- / 2- (2-formamidothiazol-4-yl) glyoxylamido / - 3 - {/ - (4-ethyl 2,3-dioxo 1, 2,3,4-tetrahydropyrazinyl) / methyl} Δ3-cephem 4-carboxylate in 35 ml Ν, Ν-dimethylacetamide, 1.7 g of methoxyamine hydrochloride are added under ice cooling and the resulting mixture is reacted at 15-20 ° C for 3 hours After the reaction, the reaction mixture is poured into a

''-ST-ST

gemengd oplosmiddel van 250 ml water en 250 ml ethylacetaat en scheidt de organische laag af, wast met 250 ml water en i 250 ml van een verzadigde waterige natriumchloride-oplossing 30 in deze volgorde, en droogt boven watervrij magnesiumsulfaat.mixed solvent of 250 ml of water and 250 ml of ethyl acetate and separates the organic layer, washes with 250 ml of water and 250 ml of a saturated aqueous sodium chloride solution in this order, and dries over anhydrous magnesium sulfate.

Dan verwijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Aan het residu voegt men 50 ml diëthylether toe en verzamelt de verkregen kristallen door filtratie ter verkrijging van 6,1 g (83,7 %) difenylmethyl 7-/ 2-(2-form-35 amidothiazol-4-yl) 2-(syn)-raethoxyiminoacetamido /—3—{/ 1- (4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_7methyl} Δ3- 8303955The solvent is then removed by distillation under reduced pressure. 50 ml of diethyl ether are added to the residue and the crystals obtained are collected by filtration to obtain 6.1 g (83.7%) of diphenylmethyl 7- / 2- (2-form-35 amidothiazol-4-yl) 2- ( syn) -raethoxyiminoacetamido / -3 - {/ 1- (4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) _7methyl} Δ3-8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

7 - 149 - cefem 4-carboxylaat met smeltpunt 165-168°C.7 - 149 - cefem 4-carboxylate with melting point 165-168 ° C.

IR (KBr) cm-1: v 1780, 1720, 1680, 1640IR (KBr) cm -1: v 1780, 1720, 1680, 1640

Op een dergelijke wijze wordt de volgende verbinding verkregen: 5 Difenylmethyl 7-/ 2-(2-formamidothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxy- iminoacetamido / 3—{/ l-(3,6-dioxo 1,2,3,6-tetrahydropyrida-zinyl)_/methyl } Δ3-cefem 4-carboxylaat, ..smpt. 171-173°C (ontleding).In such a way the following compound is obtained: 5-diphenylmethyl 7- / 2- (2-formamidothiazol-4-yl) 2- (syn) -methoxy-iminoacetamido / 3 - {/ 1- (3,6-dioxo 1, 2,3,6-tetrahydropyridinyl) / methyl} Δ3-cephem 4-carboxylate, m.p. 171-173 ° C (decompn.).

Men voert dezelfde oxymeringsre- 10 actie uit als boven en daarna de reactie genoemd in voorbeeld VI-(2), (3) en/of voorbeeld VII-(2) om de volgende verbinding te verkrijgen en de verbindingen getoond in de tabellen AA, BB en CC: (7% v./ Trifluorazijnzuurzout van 7-/ 2-(2-amino-5-broomthiazol-4- 15 yl) 2-(syn)-methoxyiminoacetamido / 3—(/ 1-(4-ethyl 2,3-di- oxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_7methyl } Δ3-cefem 4-carbon-zuur, smpt. 147°C (ontleding).The same oxidation reaction as above and then the reaction mentioned in Example VI- (2), (3) and / or Example VII- (2) is carried out to obtain the following compound and the compounds shown in Tables AA, BB and CC: (7% v / Trifluoroacetic acid salt of 7- / 2- (2-amino-5-bromothiazol-4-15 yl) 2- (syn) -methoxyiminoacetamido / 3 - (/ 1- (4-ethyl 2 1,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) 7methyl} 3-cephem 4-carboxylic acid, mp 147 ° C (decompn.).

IR (KBr) cm-1; v 1775, 1680, 1640.IR (KBr) cm -1; v 1775, 1680, 1640.

2020

OO

83039558303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

. X. X

- 150 -- 150 -

TTTT

ΰ s o en •i-4ΰ s o and • i-4

«m {I«M {I

>i Cl CM cn 3! a a ~ o o> i Cl CM cn 3! a a ~ o o

O O CNO O CN

/ u —/ u -

/ CN CN CN/ CN CN CN

/ B « .33 K/ B «.33 K

/“\_8 V ^ ° rr «o :o --1--!-- o · B * 2 «η 0 a u o 1 o _ < I / < 0=2 η |=, <i) I l __ ___ ja 2 03 m / ; Cl f* \ 8 T $-0” 5Λ>° CM 2— 2 / , 4. a 1 o o ./ “\ _ 8 V ^ ° rr« o: o --1 -! - o · B * 2 «η 0 auo 1 o _ <I / <0 = 2 η | =, <i) I l __ ___ yes 2 03 m /; Cl f * \ 8 T $ -0 ”5Λ> ° CM 2— 2 /, 4. a 1 o o.

o u ! j fe ^ α cn a u N*oh you! j fe ^ α cn a u N *

CNCN

d 23 a cj υ — CN I | “ T) Ύ) o^zrd 23 a cj υ - CN I | “T) Ύ) o ^ zr

« I«I

BAD ORIG^I^L^ ^ ^ ^ 5 Ί - 151 - -Η» θ ι ' >' Ο* t ο=\ y° 4 = 1 <u; Λ! asf--—-----BAD ORIG ^ I ^ L ^ ^ ^ ^ 5 Ί - 151 - -Η »θ ι '>' Ο * t ο = \ y ° 4 = 1 <u; Λ! asf --—-----

Ent η 33 Ο η Ο 35 Ο Ο Ο Γ" «Μ —.Ent η 33 Ο η Ο 35 Ο Ο Ο Γ "« Μ -.

CM 33 CNCM 33 CN

es . υ x ° xS 10 I ι 8303955es. υ x ° xS 10 I ι 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

- 152 - * \ i \ r~- 152 - * \ i \ r ~

,1 4 I, 1 4 I

ÏJiÏJi

HH

0 m > ^ s-ι m <ü tc0 m> ^ s-ι m <ü tc

> en O> and O

^ 33 -- . . U O C_) S ώ--0\ \ 8 1 r^° v® i" X) :o :o^ 33 -. . U O C_) S ώ - 0 \ \ 8 1 r ^ ° v® i "X): o: o

I I II I I

o .o.

n - T\ «** w /V.n - T \ "** w / V.

jn 3 0jn 3 0

<N (N<N (N

53 a csj X) DÓ :Ó53 a csj X) DÓ: Ó

1 I I1 I I

83039558303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

f - 153 - r ! °<ί> Λ -of - 153 - r! ° <ί> Λ -o

s = I ' » Is = I '»I

9 * s l—l ω9 * s l — l ω

•Q• Q

«JJ

E-t *----- —-- <uE-t * ----- —-- <u

•H• H

OO

fHfH

•C• C

n cn on cn o

33 33 mm O33 33 mm O

OU X 33 £ \ / ου ·5 S3 XX /=\ *** «vs, °,Js ϋ-Γ> . * X) £). " ' o 1__;___ 8303955OU X 33 £ \ / ου5 S3 XX / = \ *** «vs, °, Js ϋ-Γ>. * X) £). "o 1 __; ___ 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

- 154 -- 154 -

Tabel BBTable BB

ë! .N- C—CONH —i-fS> R 'sj I 0XX^CH2R2e! N-C-CONH-i-fS> R 's I 0XX ^ CH2R2

^OrIS COOH^ OrIS COOH

(syn-isomeer) R2 R5 R18 V/ — ir nch2ch3 nh2- -ch2cooh 1 w O O CH-, V-f I 3(syn isomer) R2 R5 R18 V / - ir nch2ch3 nh2- -ch2cooh 1 w O O CH-, V-f I 3

CH2CH3 CF3COOH.NH2- -C-COOHCH2CH3 CF3COOH.NH2- -C-COOH

'I"I

ch3 o och3 o o

VfVf

—N NH NH-- -CH-COOH—N NH NH — -CH-COOH

v—J £ Zv — J £ Z

O OO O

y-ty-t

—N NCHj CF3COOH.NH2- -CHjCOOH-N NCHj CF3COOH.NH2 -CHjCOOH

O OO O

M ^CH3M ^ CH3

— N N-N CF,COOH-NH-- -CH-COOH- N N-N CF, COOH-NH-- -CH-COOH

v 3 2 2 xch3 BAD OF^lSl^ ^ ® ^ c ' , - 155 - C Tabel BB (vervolg)v 3 2 2 xch3 BAD OF ^ lSl ^ ^ ® ^ c ', - 155 - C Table BB (continued)

OO

A.A.

HNHN

| HCOOH-NH,- -CH-COOH| HCOOH-NH, -CH-COOH

“V"V

o CH, 13o CH, 13

N^l HCQ0HïNEo- -CH-COOHN ^ 1 HCQOHINE -CH-COOH

I .22I .22

° -V° -V

o O .0o O .0

-N NCHjC^-CHj 2ch,C00H-N NCHlCl 2 -CHl 2ch, C00H

VV

oO

-HLv’ NV ~CH2C00H-HLv \ NV ~ CH2C00H

W © O oW © O o

-N^ch2ococ(cH3,3 NH2" -CHLOOR-N ^ ch2ococ (CH3,3 NH2 "-CHLORINE

§303955§303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

. V. V

Tabel BB (vervolg) - 156 - 0 0Table BB (continued) - 156 - 0 0

—N NCH-COOH NH,- -CH-COOH-N NCH-COOH NH, -CH-COOH

O OO O

y_^ — N NCH-CH- HCOOH-NH,- -CHoC00-(o) n ' 2 3 2 2 '—f 1__:__;__ O o y ^ s-C~iy_ ^ - N NCH-CH- HCOOH-NH, - -CHoC00- (o) n '2 3 2 2' —f 1 __: __; __ O o y ^ s-C ~ i

-iQch,ch,· hcooh.nh2- -ch2cooXöV-iQch, ch, · hcooh.nh2- -ch2cooXöV

• o o D{ — n__ixca2ca2 hcooh-nh2- -ch2cooch2ch3 ^ - <«· 8303855• o o D {- n__ixca2ca2 hcooh-nh2- -ch2cooch2ch3 ^ - <«· 8303855

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

- 157 - r- 157 - r

^ Tabel CC^ Table CC

Ν-η-C— CONH \ H2N"^sJ 11 J~*~J~CS 2r2 ^OCH, O I 1Ν-η-C— CONH \ H2N "^ sJ 11 J ~ * ~ J ~ CS 2r2 ^ OCH, O I 1

J COORJ COOR

(syn-isomser) R1 R2(syn isomer) R1 R2

Oy POy P

y~i -CHOCOC(CH3)3 N NCH2CH3y ~ i -CHOCOC (CH3) 3 N NCH2CH3

Q IQ I

CH3 O .0 y~~i -CHOCOC (CH-) - — N NCH.CH3 O .0 y ~~ i -CHOCOC (CH-) - - N NCH.

I 3 3 \=/ 3 CH3 0 .0 -CHOCOC(CH-) - —N N-{CH,,).CH_ I 33 \ / 2' 4 3 “3 O---:-:- w, , -CHOCOC(CH_), —N N-(CHn)_CH, I 3 3 N-/ "· 5 3 ch3 3303955I 3 3 \ / 3 CH3 0 .0 -CHOCOC (CH-) - —N N- {CH ,,) CH_ I 33 \ / 2 '4 3 “3 O ---: -: - w,, -CHOCOC (CH_), —N N- (CHn) _CH, I 3 3 N- / "5 3 ch3 3303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

Tabel CC (vervolg)Table CC (continued)

VV

- 158 - W* -CHOCOC (CH*) - -N N (CB-) -CH- j o J V / / / o CH3 Q ,0 -CH0C0C(CH,)- —N N (CH.,), , CH, | 3 3 n / 2 11 3 ch3 o --------- 158 - W * -CHOCOC (CH *) - -N N (CB-) -CH- yo J V / / / o CH3 Q, 0 -CH0C0C (CH,) - —N N (CH.,),, CH, | 3 3 n / 2 11 3 ch3 o --------

Oy -CH2OCOC (CH3)3 -N ^CH2CH3 o y0 -CHOCOOC(CH,), —N NCH,CH,Oy -CH2OCOC (CH3) 3 -N ^ CH2CH3 o y0 -CHOCOOC (CH,) —N NCH, CH,

j 3 -> \= „,/ - Jj 3 -> \ = ", / - J

CH3CH3

^ ^ /P^ ^ / P

-g/° Ή5 -(CH,),CH, —N NCH,CH,-g / ° Ή5 - (CH,), CH, —N NCH, CH,

to O J Jto O J J

i 83039558303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

**

Tabel CC (vervolg) - 159 - CHo Λ —CHOCOC(CH3) 3 I j L - CH3 oTable CC (continued) - 159 - CHo Λ —CHOCOC (CH3) 3 I j L - CH3 o

0, /O0 / O

Hy°voHy ° vo

-CH2OCOC (CH3) 3 -N_N-/_Y-CH2OCOC (CH3) 3 -N_N - / _ Y

9 <ö> * Hydrochloride9 <ö> * Hydrochloride

De fysische eigenschappen (smeltpunt, infrarood- en kernmagnetische resonantiespectra) van de bovengenoemde verbindingen zijn dezelfde als die verkregen in de voorbeelden VI, VII, XI en XII.The physical properties (melting point, infrared and nuclear magnetic resonance spectra) of the above compounds are the same as those obtained in Examples VI, VII, XI and XII.

OO

83039558303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

* ^ - 160 -* ^ - 160 -

Voorbeeld XIExample XI

(1) In een gemengd oplosmiddel van 37 ml trifluorazijnzuur en 10,8 g anisool lost men 7,29 g difenylmethyl 7-/ 2-(2-formamidothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxy-5 iminoacetamido. 7 3-{/ 1-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydro- pyrazinyl) 7methyl } Δ3 -cefem 4-carboxylaat op en laat de verkregen oplossing reageren bij kamertemperatuur gedurende 2 uur. Na de reactie verwijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Aan het verkregen residu 10 voegt men 50 ml diethylether toe en verzamelt de kristallen door filtratie, wast voldoende met 50 ml diethylether en droogt ter verkrijging van 5,2 g (92,4 %) 7-/ 2-(2-formamido-thiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyiminoacetamido_7 3—(/ 1- (4-ethyl-2,3-dioxo l,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_7methyl } Δ3-ce-15 fem 4-carbonzuur met smeltpunt 155-158°C (ontleding).(1) 7.29 g of diphenylmethyl 7- / 2- (2-formamidothiazol-4-yl) 2- (syn) -methoxy-5-iminoacetamido are dissolved in a mixed solvent of 37 ml of trifluoroacetic acid and 10.8 g of anisole. 7 3 - {/ 1- (4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydro-pyrazinyl) 7methyl} Δ3-cephem 4-carboxylate and react the resulting solution at room temperature for 2 hours. After the reaction, the solvent is removed by distillation under reduced pressure. 50 ml of diethyl ether are added to the residue obtained and the crystals are collected by filtration, washed sufficiently with 50 ml of diethyl ether and dried to obtain 5.2 g (92.4%) of 7- / 2- (2-formamido-thiazole). -4-yl) 2- (syn) -methoxyiminoacetamido_7 3 - (/ 1- (4-ethyl-2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) _7methyl} Δ3-ce-15 fem 4-carboxylic acid mp 155-158 ° C (decomposition).

IR (KBr) cm"1: VC=Q 1775, 1710, 1675, 1640 NMR (d.-DMSO) δ waarden: 6 1.20 (3H, t, J=7Hz,>NCH2CH3), 3,49 (2H, bs, C2-H), 20 3,73 (2H, q, J=/Hz, >NCH2CH3) , 3,91 (3H, s, -0CH3), 4,42, 4,95 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79), 5.21 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,89 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 25 6,65 (2H, bs, formule 78), 7,46 (1H, s, formule 82), 8,59 (1H, s, HC0NH-), 9,77 (1H, d, J=8Hz, -CONH-), 12,58 (1H, bs, HCONH-) 30 Op een dergelijke wijze verkrijgt men de verbindingen getoond in tabel DD.IR (KBr) cm 1: VC = Q 1775, 1710, 1675, 1640 NMR (d.-DMSO) δ values: 6 1.20 (3H, t, J = 7Hz,> NCH2CH3), 3.49 (2H, bs , C2-H), 3.73 (2H, q, J = / Hz,> NCH2CH3), 3.91 (3H, s, -0CH3), 4.42, 4.95 (2H, ABq, J = 15Hz, formula 79), 5.21 (1H, d, J = 5Hz, Cg-H), 5.89 (1H, dd, J = 5Hz, J = 8Hz, C? -H), 6.65 (2H, bs, formula 78), 7.46 (1H, s, formula 82), 8.59 (1H, s, HCONH-), 9.77 (1H, d, J = 8Hz, -CONH-), 12.58 (1H, bs, HCONH-) In such a manner, the compounds shown in Table DD are obtained.

83039558303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

* . ' 'r - 161 -*. '' r - 161 -

Tabel PDTable PD

N-ir-C-CONH-1- HCONH-^J | Nv^LCH2R2N-ir-C-CONH-1-HCONH-J] Nv ^ LCH2R2

^OCH C00H^ OCH C00H

(syn-isomeer) IR (KBr) - Smpt. (°c) -1(syn isomer) IR (KBr) - Mp. (° c) -1

R2 _ï vc=QR2 _i vc = Q

O O 195-198 1775, 1720, H (ontl.) 1680-1640 -N N-CH, \==^ 3 o ---- • opO O 195-198 1775, 1720, H (dec.) 1680-1640 -N N-CH, \ == ^ 3 o ---- • on

y~Ky ~ K

-N N-(CH,).CH, 122-125 1775, 1680, W 2 4 3 (ontl.) 1640-N N- (CH2) .CH, 122-125 1775, 1680, W 2 4 3 (dec.) 1640

__ I__ I

i op : M - i -N N-(CH,),.CH- 165-170 1775, 1680, ,i at: M - i -N N- (CH,),. CH- 165-170 1775, 1680,,

Ne=y' J (ontl.) 1640Ne = y 'J (dec.) 1640

O OO O

h-K /Ov -N N-( V-o 195-198 1775, 1685, N=2/ }—< (ontl.) 1650 W ;h-K / Ov -N N- (V-o 195-198 1775, 1685, N = 2 /} - <(dec.) 1650 W;

O OO O

'hJi -N N(CH-)7CH- 155-158 1780, 1720, J (ontl.) 1680-1640hJi -N N (CH-) 7CH- 155-158 1780, 1720, J (dec.) 1680-1640

QOQO

MM

-N_N-(CH2) ,CH^ 144-147 1778, 1685, W (ontl.) 1660, 1645 83 0 3 9 5 5 bad original *-N_N- (CH2), CH ^ 144-147 1778, 1685, W (dec.) 1660, 1645 83 0 3 9 5 5 bad original *

Tabel PD (vervolg) - 162 - CH, i 3 | 186-188 1775, 1710, -N. _ % 1690, 1650 ( ontl.)Table PD (continued) - 162 - CH, i 3 | 186-188 1775, 1710, -N. % 1690, 1650 (dec.)

OO

CH CH3CH CH3

^ 1 I^ 1 I

-) 218-221 1775, 1670, (ontl.) · 1650-) 218-221 1775, 1670, (dec.) 1650

OO

? 8303955? 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

> - 163 - (2) Aan een oplossing van 5,63 g 7-/ 2-(2-formamidothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyiminoacet-amido 7 3—{/ l-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazi-nyl) /methyl } Δ3-cefem 4-carbonzuur in 25 ml N,N-dimethyl-5 aceetamide voegt men 1,52 g 1,8-diazabicyclo/ 5,4,0_7-7- undeceen en 3,84 g 1-pivaloyloxyethyljodide toe onder ijs-koeling en laat het verkregen mengsel reageren gedurende 30 minuten. Na de reactie giet men het reactiemengsel uit in een gemengd oplosmiddel van 100 ml water en 100 ml ethylace-10 taat. Daarna scheidt men de organische laag af, wast met water en droogt daarna boven watervrij magnesiumsulfaat. Men verwijdert het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Aan het residu voegt men 50 ml diethylether toe en ver- (' ƒ zamelt de kristallen door filtratie ter verkrijging van 5,5 g 15 (79,6 %) 1-pivaloyloxyethyl 7-/ 2-(2-formamidothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyiminoacetamido_7 3-{/ 1-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) _/methyl } Δ3-cefem 4-carboxy-laat met smeltpunt 140-142°C.> - 163 - (2) To a solution of 5.63 g of 7- / 2- (2-formamidothiazol-4-yl) 2- (syn) -methoxyiminoacet-amido 7 3 - {/ 1- (4-ethyl 2 1,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazynyl) / methyl} Δ3-cephem 4-carboxylic acid in 25 ml of N, N-dimethyl-5-acetamide, 1.52 g of 1,8-diazabicyclo / 5 are added. Add 4.0-7-7-undecene and 3.84 g of 1-pivaloyloxyethyl iodide under ice-cooling and react the resulting mixture for 30 minutes. After the reaction, the reaction mixture is poured into a mixed solvent of 100 ml of water and 100 ml of ethyl acetate. The organic layer is then separated, washed with water and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is removed by distillation under reduced pressure. 50 ml of diethyl ether are added to the residue and the crystals are collected by filtration to obtain 5.5 g of 15 (79.6%) 1-pivaloyloxyethyl 7- / 2- (2-formamidothiazol-4-yl). ) 2- (syn) -methoxyiminoacetamido_7 3 - {/ 1- (4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) _ / methyl} Δ3-cephem 4-carboxylate, melting point 140-142 ° C.

IR (KBr) cm”1: vc_0 1780, 1740, 1680, 1640 20 Op een dergelijke wijze verkrijgt men de verbindingen getoond in de tabel EE. In dit geval kunnen de verbindingen getoond in tabel EE ook worden verkregen op dezelfde wijze als in voorbeeld VI-(1), mits men de overeenkomstige esters in de plaats stelt voor de difenyl-25 methylesters.IR (KBr) cm -1: vc_0 1780, 1740, 1680, 1640. In such a manner, the compounds shown in Table EE are obtained. In this case, the compounds shown in Table EE can also be obtained in the same manner as in Example VI- (1), provided that the corresponding esters are substituted for the diphenyl-methyl esters.

OO

8303955 bad original - 164 -8303955 bad original - 164 -

' TTTT

<u e 0<u e 0

ai Oai O

•h II o o -.• h II o o -.

1 CJ O M· «3· o C > m· vo vo1 CJ O M · «3 · o C> m · vo vo

>1 VO Η H VO> 1 VO Η H VO

w ·· ih ,h H I - > | I o o o o S oo 00 00 00w ·· ih, h H I -> | I o o o o S oo 00 00 00

CM O vo yj ' co VOCM O vo yj 'co VO

« Η Η H 1—1 I — CM H - - ».«Η Η H 1—1 I - CM H - -».

S 09 O O O OS 09 O O O O

CJ Ï*S m· rp TTCJ Ï * S m rp TT

ri ^ r·* r- r~ri ^ r · * r- r ~

J /-i 8 5 TJ / -i 8 5 T

W 'ύ— CJ O CO CM o \ / 00 00 00 00 V—2 f— Γ~~ Γ" ï" I Η Η H i—t -k W O -'------W 'ύ— CJ O CO CM o \ / 00 00 00 00 V — 2 f— Γ ~~ Γ "ï" I Η Η H i — t -k W O -'------

W 33 ZW 33 Z.

HO co <ü O 33 O oo-' cm — in co -Q I O o OO · CM · H · VO — nj I O "" Η Η I—t I—I f—t H ·HO co <ü O 33 O oo- 'cm - in co -Q I O o OO · CM · H · VO - nj I O "" Η Η I — t I — I f — t H ·

E-* I / I -»-1 I *+> I I HE- * I / I - »- 1 I * +> I I H

CJ = Z * CM C o C 00 vo -PCJ = Z * CM C o C 00 vo -P

K-P 00 0 CM O o vo CK-P 00 0 CM O o vo C

g Η ^ H _____ Η H o CO ^ ^ z cng Η ^ H _____ Η H o CO ^ ^ z cn

VV

PT* z O co en co O S X S3PT * z O co and co O S X S3

S3 · O O OS3 · O O O

,.· o, μ· m r- V» I! CO CM I CM | "”cm “:ώ X) x) xj,. · O, μ · m r- V »I! CO CM I CM | "” Cm ": ώ X) x) xj

I I I II I I I

co co co co co co co co *m **· · *·* M4 ·*· ·co co co co co co co co * m ** · · * · * M4 · * · ·

^ O U u O^ O U u O

CS U O CJ CJCS U O CJ CJ

O O O OO O O O

O CJ CJ CJO CJ CJ CJ

O co O co o co O coO co O co o co O co

S3 . B EB SB SSS3. B EB SB SS

CJ—O CJ—CJ CJ—CJ o-CJCJ-O CJ-CJ CJ-CJ o-CJ

i i i i 8303955i i i i 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

< ' , - 165 - C _ m ο ο ο τρ ^· τρ τρ<', - 165 - C _ m ο ο ο τρ ^ · τρ τρ

VO VO VO VOVO VO VO VO

Ή iH (H rHH iH (H rH

* * * » m ο ο o oo oo oo o co vo vo vo n vo* * * »M ο ο o oo oo oo o co vo vo vo vo

Ή rH rH VO rHΉ rH rH VO rH

HH

» * * I » in cn ο ο o»* * I» in cn ο ο o

Tp Tp vo co cn r- r~ r- vo ps.Tp Tp vo co cn r- r ~ r- vo ps.

Ή rH iH iH rHΉ rH iH iH rH

t. "j * "* <· * -t. "j *" * <· * -

w in O O O Ow in O O O O

00 00 GO 00 00 —» r- r* η» r~00 00 GO 00 00 - »r- r * η» r ~

0v <H (H iH iH rH0v <H (H iH iH rH

Η 0 > ------- 0) £Η 0> ------- 0) £

<N O CN CN rH<N O CN CN rH

W cn vo in vo tp ___ W H rH H rH rH ·W cn vo in vo tp ___ W H rH H rH rH

, · I I I I rHI I I I rH

Η Γ- 00 Ο O VO +JΗ Γ- 00 Ο O VO + J

<1> rH in in VO M C<1> rH in in VO M C

»9 Ή iH rH iH iH 0 (0 —»9 Ή iH rH iH iH 0 (0 -

Eh mEh m

EE

UYOU

iHiH

•Η Ρ0 ·— S οι η n• Η Ρ0 · - S οι η n

-*«v cn U S S3 K- * «v cn U S S3 K

S CN U O Ü Ο E cn m cm :xi) :xh °xj :xh :x;iS CN U O Ü Ο E cn m cm: xi): xh ° xj: xh: x; i

1 t l I I1 t l I I

iHiH

n * «Ό —. n ns ro B U O mn * «Ό -. n ns ro B U O m

= O d „ B= O d „B

O B \\ CJO B \\ CJ

~ U U An. n U O O O fol —~ U U An. n U O O O fol -

O U O CNO U O CN

U O U T BU O U T B

O cn cn O cn 1 rj ^ +Ψ* ty* **+ o — o u u — α ψO cn cn O cn 1 rj ^ + Ψ * ty * ** + o - o u u - α ψ

_»_·_ T_ »_ · _ T

83039558303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

r Ir I

— 166 — I- 166 - I

ΗΗ

ο ο..... Iο ο ..... I

r- ο ιο Ir- ο ιο I

to ιη ιοto ιη ιο

«Η VO f-4 IVO f-4 I

Η IΗ I

^ ο ιη ο <Ν 00 <Τ> r~ ιο ιο (Η Γ—( ι—i ^ ^ ^ tn ιη ο Γ" "Τ ιη r* r- r*^ ο ιη ο <Ν 00 <Τ> r ~ ιο ιο (Η Γ— (ι — i ^ ^ ^ tn ιη ο Γ "" Τ ιη r * r- r *

s ιΗ <H ι—Is ιΗ <H ι — I

_ ο o in o_ ο o in o

Cn r-i TP r* 00Cn r-i TP r * 00

Jj 00 ΙΟ r- r~>Yy 00 ΙΟ r- r ~>

q Η Η ι—I <—Iq Η Η ι — I <—I

>>

MM

0)____ >_-- Η co .__ in . o__ vo cn . 'fl* .0) ____> _-- Η co .__ in. o__ vo cn. fl *.

.-1 Ή H ·“' r-i Ή iH.-1 Ή H · “'r-i Ή iH

Q) I JJ I 4-> I +JQ) I YY I 4-> I + J

Λ m c d £ co c (0 vo o ®v O fn oC m c d £ co c (0 vo o ®v O fn o

£-1 r“i rH iH£ -1 r “i rH iH

" ?" .-v-y :x;i X) “O”°"?" -v-y: x; i X) “O” °

I II I

d d d d dd d d d d

BBSBBS

o^.ov o o li \ o u 0=0 o o li / u o 0\ / o o cm^O ni cno ^ .ov o o li \ o u 0 = 0 o o li / u o 0 \ / o o cm ^ O ni cn

B B SB B S

0 o o0 o o

1 I I1 I I

BAD ORIgSiiJlP 3 9 5 5 ( · , - 167 - f__ o - VO »—t Ί o 00BAD ORIgSiiJlP 3 9 5 5 (·, - 167 - f__ o - VO »—t Ί o 00

VOVO

iHiH

o r** 9 o 00 Γ·» 711 Ή 01 r—i 0 > _ }-! Φ £ W ~ k 7 r—ί Λ -p 3 «.§ Λ (0 E-* O x"/Z=\ °\ >° s Λ-* ί s**,/ oo r ** 9 o 00 Γ · »711 Ή 01 r — i 0> _} -! Φ £ W ~ k 7 r — ί Λ -p 3 «.§ Λ (0 E- * O x" / Z = \ ° \> ° s Λ- * ί s **, / o

vJ <UvJ <U

u 0)u 0)

+J+ J

-- M- M

(0 _ ·Η(0 _ · Η

Jp a m Q ? u o o oJp a m Q? u o o o

CNCN

M· M*M · M *

UYOU

S3 0 3 9 5 5S3 0 3 9 5 5

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

(3) Aan een oplossing van 5,5 g 1-pivaloyloxyethyl 7-/ 2-(2-formamidothiazol-4-yl) 2-(syn)- methoxyiminoacetamido / 3-{/ 1-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-(3) To a solution of 5.5 g of 1-pivaloyloxyethyl 7- / 2- (2-formamidothiazol-4-yl) 2- (syn) -methoxyiminoacetamido / 3 - {/ 1- (4-ethyl 2,3- dioxo 1,2,3,4-

tetrahydropyrazinyl)_/methyl } Δ3-cefem 4-carboxylaat ver- Itetrahydropyrazinyl) / methyl} Δ3-cephem 4-carboxylate ver I

5 kregen volgens (2) hierboven in 27,5 ml methanol voegt men I5 according to (2) above in 27.5 ml of methanol, I is added

1,13 ml geconcentreerd zoutzuur toe en laat het verkregen I1.13 ml of concentrated hydrochloric acid and leave the obtained I.

mengsel reageren bij 35°C gedurende 2 uur'. Na de reactie ver- Imixture at 35 ° C for 2 hours. After the reaction I

wijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminder- Ithe solvent is removed by distillation under reduced pressure

de druk. Aan het residu voegt men 50 ml ethylacetaat en 50 ml 10 water toe en stelt de pH van het mengsel in op 6,0 met natrium- hydrogeencarbonaat. Daarna scheidt men de organische laag af en droogt boven watervrij magnesiumsulfaat, waarna men het . oplosmiddel verwijdert door destillatie onder verminderde ^ druk. Aan het residu voegt men 45 ml diethylether toe en 15 verzamelt de kristallen door filtratie en verkrijgt 4,65 g (88,1 %) 1-pivaloyloxyethyl 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2- (syn)-methoxyiminoacetamido_7 3-{/ l-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_7methyl } Δ3-cefem 4-carboxylaat met smeltpunt 148-150°C.the pressure. 50 ml of ethyl acetate and 50 ml of water are added to the residue and the pH of the mixture is adjusted to 6.0 with sodium hydrogen carbonate. The organic layer is then separated and dried over anhydrous magnesium sulfate, after which it is dried. solvent is removed by distillation under reduced pressure. 45 ml of diethyl ether are added to the residue and the crystals are collected by filtration to obtain 4.65 g (88.1%) of 1-pivaloyloxyethyl 7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) 2- (syn) -methoxyiminoacetamido_7 3 - {/ 1- (4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) _7methyl} Δ3-cephem 4-carboxylate, mp 148-150 ° C.

20 IR (KBr) cm"1: Vc_Q 1780, 1740, 1680, 1640 NMR (d -DMSO) δ waarden: 6 0,90-1,39 (12H, m, -CCCH^, >NCH2CH3), 1.52 (3H, d, J=5Hz, formule 87), 3.52 (2H, bs, C2-H), 25 3,76 (2H, q, J=7Hz, >NCH2CH3), "'j 3,88 (3H, s, -OCH-), 4,38, 5,04 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79), 5.21 (1H, d, J=5HZ, Cg-H), 5,87 (1H, dd, J=5HZ, J=8HZ, C-j-H), 30 6,61 (2H, bs, formule 78), 6,78 (1H, s, formule 82), 7,04 (1H, q, J=5HZ, formule 87), 7.22 (2H, bs, -NH2), 9,67 (1H, d, J=8HZ, -C0NH-).20 IR (KBr) cm 1: Vc_Q 1780, 1740, 1680, 1640 NMR (d-DMSO) δ values: 6 0.90-1.39 (12H, m, -CCCH ^,> NCH2CH3), 1.52 (3H , d, J = 5Hz, formula 87), 3.52 (2H, bs, C2-H), 3.76 (2H, q, J = 7Hz,> NCH2CH3), "j 3.88 (3H, s, -OCH-), 4.38, 5.04 (2H, ABq, J = 15Hz, formula 79), 5.21 (1H, d, J = 5HZ, Cg-H), 5.87 (1H, dd, J = 5HZ, J = 8HZ, CjH), 6.61 (2H, bs, formula 78), 6.78 (1H, s, formula 82), 7.04 (1H, q, J = 5HZ, formula 87), 7.22 (2H, bs, -NH2), 9.67 (1H, d, J = 8HZ, -C0NH-).

35 Op een dergelijke wijze verkrijgt men de verbindingen getoond in tabel FF.In such a manner, the compounds shown in Table FF are obtained.

BAD originKi3 Ö 3 9 5 5 ·* - 169 - y * » » sc — to cn cn » «.BAD originKi3 Ö 3 9 5 5 · * - 169 - y * »» sc - to cn cn »«.

*· ’ as * n a «.* · "As * n a".

a — ο ν» » <ν χ ΤΓ -2J JL , ^ Ο X ΙΓ> Ν — ι-Ι U Ό ο ίθ UÏ ι tn II χ — ω ® W | «·* «—ι t-j mo SJ 2 »0—0 CO - II II o o 6 g — O n b * >-3 «* co 0 3 m | *> «g---- VO r- 01 a k k k vo •H ‘o m » m χ {j1 * Ό» i SB N x n ffl χ Όνο»a - ο ν »» <ν χ ΤΓ -2J JL, ^ Ο X ΙΓ> Ν - ι-Ι U Ό ο ίθ UÏ ι tn II χ - ω ® W | «· *« —Ι t-j mo SJ 2 »0—0 CO - II II o o 6 g - O n b *> -3« * co 0 3 m | *> «G ---- VO r- 01 a k k k vo • H‘ o m »m χ {j1 * Ό» i SB N x n ffl χ Όνο »

c — O X O — rtJrH TTc - O X O - rtJrH TT

0 w m ι — >. , .χ!0 w m ι ->. , .χ!

Μ 01 OH 300» X ys VOH 01 OH 300 »X ys V

S 1*1 Λ 00 X Tl* ι—I US 1 * 1 Λ 00 X Tl * ι — I U

Q /\ «*· CN CS — ·. S\ jjji 1 » » ** Π -- «- M 001¾ tn m rH x *.Q / \ «* · CN CS - ·. S \ jjji 1 »» ** Π - «- M 001¾ tn m rH x *.

S ·* vo σι ι n ®* *— »,*. » —. © *. «* r» x • XX χ χ «· .-» m o voS · * vo σι ι n ® * * - », *. »-. © *. «* R» x • XX χ χ «· .-» m o vo

S* CS σν co m i in ι IIS * CS σν co m i in ι II

<4 ° 53 O sU N<4 ° 53 O sU N

_} CS σι *a* o o OXX» \ 2 r-t m cn » .—j | oo o*_} CS σι * a * o o OXX »\ 2 r-t m cn». —J | oo o *

,/ \_O ” r 01 «» f \ vo II X, / \ _O ”r 01« »f \ vo II X

03 /-^ Hf» ro J3 TT 01 O *1 *$ V-z -O--03 / - ^ Hf »ro J3 TT 01 O * 1 * $ V-z -O--

L SSL SS

t, v X O o o ot, v X O o o o

Pu _ o -.. a*5O^*i χ «Η r~ r* vo voPu _ o - .. a * 5O ^ * i χ «Η r ~ r * vo vo

( 2 OS I ι—I .Η iH rH(2 OS I ι-I. Η iH rH

Φ O m h gM O m h g

_q o x O_q o x O

« | 2 -:---- e* o —«| 2 -: ---- e * o -

* / o «H* / o «H

0=3' o O .0 = 3 'o.

k— fM i—Ik— fM i — I

. | +J. | + J

+J· 00 c _ ft· σ» o 53 W ES -i 01 *“ 2 ----- —”+ J · 00 c _ ft · σ »o 53 W ES -i 01 *“ 2 ----- - ”

CNCN

XX

00

ON XON X

CS o :id cn mCS o: id cn m

XX

o H o X o oo H o X o o

O cn X XO cn X X

o—oo — o

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

8303955 - 170 - ► - * —* m . fT) <^| Κ 00 Él x s = I o - o rj - rj _i U <*5 S «* , ^ Zï ·& co —. om m 1 λ m ni —' - .. Λ N t> 33 N * a8303955 - 170 - ► - * - * m. fT) <^ | É 00 Él x s = I o - o rj - rj _i U <* 5 S «*, ^ Zï & co -. om m 1 λ m ni - '- .. Λ N t> 33 N * a

N ^ W <H CJ <M _ Μ IN ^ W <H CJ <M _ Μ I

w O c- . on ** <nw O c-. on ** <n

5 OT ~ ™ c K -> K5 OT ~ ™ c K -> K

u Z ~ - xmu-q· o 4 * -Γ 7 M - /-\ „ 'X, - m o n| Λ - <n cn ' σ S 7* k o o— o - i cj κ = 1 S ii o u «ni o su Z ~ - xmu-q · o 4 * -Γ 7 M - / - \ „'X, - m o n | Λ - <n cn 'σ S 7 * k o o— o - i cj κ = 1 S ii o u «ni o s

Xl „o i-oi- - κ ι m C. H n k - υ ^ ï γ - k 10 o> z - iiXl „o i-oi- - κ ι m C. H n k - υ ^ ï γ - k 10 o> z - ii

Mi +1 01 in - Λ J\ ül 4Mi +1 01 in - Λ J \ ül 4

o « % IIo «% II

pT S <S k - k οοκΝκσ» Γ\ μ cn ai » os κ on oa ) - ® - - Ό "“mi S1"3 1-00- -S*<3\lT3rH- μτ*1 ™ OOr-l K οιη <ΛΚpT S <S k - k οοκΝκσ »Γ \ μ cn ai» os κ on oa) - ® - - Ό "“ mi S1 "3 1-00- -S * <3 \ lT3rH- μτ * 1 ™ OOr-l K οιη <ΛΚ

( l^rrl *"> r~ m «'t'Oi'CN(l ^ rrl * "> r ~ m« 't'Oi'CN

^ Γ-Τ3 OrH— iH on +J on —- <H -----———--——.^ Γ-Τ3 OrH— iH on + J on —- <H -----———--——.

O ' > · M - - - CU on o o o > oo xp oo -r ' r— r— ίο ίοO '> · M - - - CU on o o o> oo xp oo -r' r— r— ίο ίο

H HrH HH HrH H

fe _fe _

f—If — I

Φ t—4 —- Λ v · <0 r-l r-l 'E-i 1+1 σ\ c on o I-1 _ on --K -;- oΦ t — 4 —- Λ v · <0 r-l r-l 'E-i 1 + 1 σ \ c on o I-1 _ on --K -; - o

MM

s u :ö on on M * o u o o O ons u: ö on on M * o u o o O on

K KK K

o—o bad 0R&uMjL3 955 « - 171 - y Η * (Ί ml m « ·» X | · x ^ *· K » * O O xo —o bath 0R & uMjL3 955 «- 171 - y Η * (Ί ml m« · »X | · x ^ * · K» * O O x

Ul^i—INN ID «. (\) X '—· χ χ —» .__ * I in 00 CM CM I „ r* m || η x x o ml cm 330« »”3 C3 o Ο X X m I ~ V — u — O * x vo^io *» » Z -—· cm O m rjUl ^ i — INN ID «. (\) X '- · χ χ - ».__ * I in 00 CM CM I„ r * m || η x x o ml cm 330 «» ”3 C3 o Ο X X m I ~ V - u - O * x vo ^ io *» »Z -— cm O m rj

On D1 Ό Λ m X j" - ^ X ** /x —» o * co —» % «» * ro z % · <* #mOn D1 Ό Λ m X j "- ^ X ** / x -» o * co - »%« »* ro z% · <* #m

N U VX| XX ΝΧΛΝ X XN U VX | XX ΝΧΛΝ X X

X U ^ X I OX U ^ X I O

ΙΛ Ik , ^ — e? in CM wΙΛ Me, ^ - e? in CM w

« ·* ^x η ο B || o cmI«· * ^ X η ο B || o cmI

^ N o CM XI * X x X <* O 00 - o · m tn ·» «~ » X .. Mz Ό II Λ r·» Ο» 4J Μ X TJ Λ a *"3 * * * * * * X _r X —* . — X X r- X Xn ι-n Ό cm I x| —* m σ% m cn χ @ " ^ W K (!) © * - H - -rj.^ N o CM XI * X x X <* O 00 - o · m tn · »« ~ »X .. Mz Ό II Λ r ·» Ο »4J Μ X TJ Λ a *" 3 * * * * * * X _r X - *. - XX r- X Xn ι-n Ό cm I x | - * m σ% m cn χ @ "^ WK (!) © * - H - -rj.

« - inzwxixs r* ® m m o A«- inbwxixs r * ® m m o A

cm x vo O—o O co .Η o m vo -— ·* H r> ' O O «* «- «» «* <\ .cm x vo O — o O co .Η o m vo -— · * H r> 'O O «*« - «» «* <\.

Cn Irt'—VO oi l I O iH I—I 1—4 rOjJCn Irt'-VO oi l I O iH I-I 1—4 rOjJ

c-Hc-H

0---- > <D v ^ w > o o in in ' co h· co «s*0 ----> <D v ^ w> o o in in 'co h · co «s *

r~ r·' vo vo Η Η Η Hr ~ r · 'vo vo Η Η Η H

&4 t—) --..11 — - ............ 1 - — - 1 — 11 1 — . ' *" 0) θ ° fO in Λ iH · I .Η in +j& 4 t—) - .. 11 - - ............ 1 - - - 1 - 11 1 -. '* "0) θ ° fO in Λ iH · I .Η in + j

H* CH * C

Η OO.

' x^0x ^ 0

—s O—S O

WW.

CMCM

XX

o O v zo O v z

<XJ<XJ

m mm m

XX

o o o o O mo o o o O m

M-m a-MM-m a-M

o — oo - o

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

8303955 * - 172 - \ <T* O rol8303955 * - 172 - \ <T * O roll

O <Ti *. 33 IO <Ti *. 33 I

Γ· » k « O * m in — rH n - r>. * Ό - 33 — 33 N — co - ·<«. »| · W 3! CN —» *Γ · »k« O * m in - rH n - r>. * Ό - 33 - 33 N - co - · <«. »| W 3! CN - »*

«-1 l*-.r-cs l| oo 33 (Ο B«-1 l * -. R-cs l | oo 33 (Ο B

•q· cn| χ o co ι-j II O33ro «- 33 I I i' *1 w q w rp U MO « vo 2 ~— -j cj n σ1 - λ o «> «· Λ\> 33 - Ό /' I in CO «k CO —k - * .k co N II \ r33| 33 *» N *· r—i 33 - 33 ïf rH X 33 g ü N W It —' i-H 00 % O 3J II /x33| --- II - —.• q · cn | χ o co ι-j II O33ro «- 33 II i '* 1 wqw rp U MO« vo 2 ~ - -j cj n σ1 - λ o «>« · Λ \> 33 - Ό /' I in CO «k CO —k - * .k co N II \ r33 | 33 * N * r — i 33 - 33 r rH X 33 g N N W It - 'i-H 00% O 3J II / x33 | --- II - -.

I m i-o n oo t-a x co r-i S «. cn in iH 33 k II » in to «k r*» ** cn o to Ο Ό II Λ vo «·. +J — io 1-3 σι —*I m i-o n oo t-a x co r-i S «. cn in iH 33 k II »in to« k r * »** cn o to Ο Ό II Λ vo« ·. + J - io 1-3 σι - *

-»»*»» k CO CN- »» * »» k CO CN

S σ 33 * 33 ·— 33 k* 33 m a rH ό «Ν . ,a| —k —k co «k a N — < - Ό ^ \—J I I — rH —S σ 33 * 33 - 33 k * 33 m a rH ό «Ν. , a | —K —k co «k a N - <- Ό ^ \ —J I I - rH -

,} t\ O CO X I CS,} t \ O CO X I CS

-7 o tn*rozcQ33|KZ oo cn x O' 33 CN X 10 u —a O 00 O o *2 <k CN «k rH fk - O O «k «k 23 <n — m — ίο to I I ο<ηλ.-7 o tn * rozcQ33 | KZ oo cn x O '33 CN X 10 u —a O 00 O o * 2 <k CN «k rH fk - OO« k «k 23 <n - m - ίο to II ο < ηλ.

o Ao A

> ---- :> ----:

>H> H

Φ > - * ** £ ο ο ο o 00 N1 CO rf fc.1 r« pk ΙΟ 10Φ> - * ** £ ο ο ο o 00 N1 CO rf fc.1 r «pk ΙΟ 10

HrIH HHrIH H

I—II — I

Φ ........—----------—-—— --- « · ™ _ 64 £ * ° c 33Φ ........—----------—-—— --- «· ™ _ 64 £ * ° c 33

OO

CNCN

XX

u o v s X) __________!_ co CO _ frt*u o v s X) __________! _ co CO _ frt *

UYOU

UYOU

OO

CJCJ

0 ro 33 330 ro 33 33

U — UU - U

BAD origi AA 0 3 9 5 5 ♦ - 173 - t » o b as B σ> cn ih in * r ^ w VO ^ a on 00 r. 01 CN —.BAD origi AA 0 3 9 5 5 ♦ - 173 - t »o b as B σ> cn ih in * r ^ w VO ^ a on 00 r. 01 CN -.

rH CN Vfl *33 IrH CN Vfl * 33 I

tO * rH ·» ' Ol * N J2 Jg ο λ i\ irt *. * b as i 2tO * rH · »'Ol * N J2 Jg ο λ i \ irt *. * b axis i 2

^ Bin in .— rH tn O^ Bin in. - rH tn O

m i B — II » u I *N » —«. » I ... 01 |m i B - II »u I * N» - «. »I ... 01 |

00 CJ oo | —. p» fO .Q00 CJ oo | -. p »fO .Q

«n rr cnIbuoo- *«Nrr cnIbuoo- *

f' » r. B I | r. Cr» ·. Nf '»r. B I | r. Cr »·. N

en en vf O ιΰ * vo B Band and vf O ιΰ * vo B B

B __J O N * cn ooB __Y O N * cn oo

- O /B » B ^ II- O / B »B ^ II

—» VO^W *03—.rH ►» I ^ en N II wB| — in O rol CN B » B^n «H * BS BON m LL cn «n rn y — U O O B II » ''BI Of* 0 w I in n *. *- »VO ^ W * 03 — .rH ►» I ^ and N II wB | - in O role CN B »B ^ n« H * BS BON m LL cn «n rn y - U O O B II» '' BI Or * 0 w I in n *. *

1 cn) r* . E » r» » B1 cn) r *. E »r» »B

B|"* II * in 01 —» rHB | "* II * in 01 -» rH

» u w tn Ό ii Λ » » .»- 4 J N 2 —. O en»U w tn Ό ii Λ» ».» - 4 Y N 2 -. O and

r5 Λ » » » » , .B| B| B Or5 Λ »» »», .B | B | B O

*£ B D1 X ** B I_/ O—O Γ» II > n d «η Ό cn o ··.* £ B D1 X ** B I_ / O — O Γ »II> n d« η Ό cn o ··.

^ e — C 2 co I o\^ e - C 2 co I o \

Cn _________Cn _________

fHfH

O · >O ·>

<D<D

££

Sc fa _____________________________________________ i—I ' <ü Λ (0 E-t 8303955 bad original - 174 - ► F? * « ·. ^ ^ » '“'j Ό - 01 Ό B —» 3 « - Ci I /Ki cs s ·. x a te Ό i—\ sa Μ N m o; r-t »o co s co U — B s — — m » es r— — * » » z ^ cs— II r* as o 3JVO01 λ en m 1-3 co cs cs <-4 ^ «» (i) Ch ^ r w ^Sc fa _____________________________________________ i — I '<ü Λ (0 Et 8303955 bad original - 174 - ► F? * «·. ^ ^»' "" J Ό - 01 Ό B - »3« - Ci I / Ki cs s · .xa te Ό i— \ sa Μ N mo; rt »o co s co U - B s - - m» es r— - * »» z ^ cs— II r * as o 3JVO01 λ and m 1-3 co cs cs <-4 ^ «» (i) Ch ^ rw ^

* m i—i in » m m —- B* m i — i in »m m —- B

NS » r- .JJ Π ΙΠ B r-l S υ g » <n -o » ca i — {s w * «λ #» λ ^ Is* ll O » m » Benin imum i-3 i kb— csS csl r» O U I —O KI-»·' --es o o <n| o co CJ-— NioNS »r- .JJ Π ΙΠ B rl S υ g» <n -o »ca i - {sw *« λ # »λ ^ Is * ll O» m »Benin imum i-3 i kb— csS csl r» OUI —O KI- »· '--es oo <n | o co CJ- Nio

•U M — rHB Slo r-4 en KK• U M - rHB Slo r-4 and KK

—. o — CJ Γ- —' * /—Λ\ I co - fc-p-eso * cs s· en · vo II «— KScoKi cns U wSl mm «· u ü » » η-. o - CJ Γ- - '* / —Λ \ I co - fc-p-eso * cs s · en · vo II «- KScoKi cns U wSl mm« · u ü »» η

— iH » — —— N - - JA. I- IH - - - N - - YES. I

*s | rs n — csl en k nn 'xB|* s | rs n - csl and k nn 'xB |

4 vo co cs K K B B | B m BB4 vo co cs K K B B | B m BB

ooiHoum lOOiH mm» *.·-*- a ii cs a o ii ii u w o<HrHy^i-3 Oy\i*n *-s ΛooiHoum lOOiH mm »*. · - * - a ii cs a o ii ii u w o <HrHy ^ i-3 Oy \ i * n * -s Λ

Cn ______________ _.— -Cn ______________ _.— -

iHiH

OO

^ - - - 5 o m m o £ 00 *3· i— s· £, r- p» vo vo Η H rl rl^ - - - 5 o m m o £ 00 * 3 · i— s · £, r- p »vo vo Η H rl rl

Pu - _________—___Pu - _________ — ___

iHiH

<ü CO<ü CO

o in (0 fH .o in (0 fH.

E-ι I i—IE-ι I i-I

en +j in c >H _0_ _ en-—--.-—— -—— -and + j in c> H _0_ _ and -—--.-—— -—— -

BB

UYOU

HH

1—41—4

CSCS

BB

T) __I _ . _-___ en en ύ <5T) __I _. _-___ and and ύ <5

UYOU

OO

u 0 enu 0 and

B B C_>— UB B C _> - U

BAD 0RIGil3l,Q 3 9 5 5 ( r - 175 - * <—I Γ— *.BAD 0RIGil3l, Q 3 9 5 5 (r - 175 - * <—I Γ— *.

- O VO pg ·»- O VO pg · »

- X ^ »v iH- X ^ v iH

—* - I π tn in - w cm — cn cm X - — 33 —.- * - I π tn in - w cm - cn cm X - - 33 -.

I I — U CJ - — -SO a II I - U CJ - - -SO a I

O cn χ cn <n| ο I —- 1 r~- 1 χ xi x a x - a m cni x p- #· a U — Ο O Otou»' X | I U VO - 0 O U — Λ Z *· 0 VO to a V - a - λΗ u r -: Λ - - X » —- CA -O \yX| - -O cn χ cn <n | ο I —- 1 r ~ - 1 χ xi x a x - a m cni x p- # · a U - Ο O Otou »'X | I U VO - 0 O U - Λ Z * · 0 VO to a V - a - λΗ u r -: Λ - - X »—- CA -O \ yX | - -

N N - CN N CO N (Nl If X NN N - CN N CO N (Nl If X N

x x g — χ x xx U. (N x in 00 p- U n in 0 /NX| — cox x g - χ x xx U. (N x in 00 p- U n in 0 / NX | - co

U II - Γ- II Ο X HO IIU II - Γ- II Ο X HO II

pa »-3 x *j· 1-3 I in >ni cn 1-3 (Μ n «-4 - f-4 - — 1—I cn — — 11 oj *- — σ’ Ό — w «η Ό g Λ r- Ό ·» ^ fc LO a « % % % % % %pa »-3 x * j · 1-3 I in> ni cn 1-3 (Μ n« -4 - f-4 - - 1 — I cn - - 11 oj * - - σ 'Ό - w «η Ό g Λ r- Ό · »^ fc LO a«%%%%%%

X x m ml x x σ XXX — XX x m ml x x σ XXX - X

r-4 r-i i' X CM m CQ r-1 OH CN i Xj r-t 0 - --7¾--« ----(=<- «-π in <h x 0 co - rr 10 in a w cn 0 vo o o r- r- X iHoin in a ^ cn r — — c tJi Γ— OV in VO VO CQ Cl 0--“ “ “ > .,r-4 ri i 'X CM m CQ r-1 OH CN i Xj rt 0 - --7¾-- «---- (= <-« -π in <hx 0 co - rr 10 in aw cn 0 vo oo r- r- X iHoin in a ^ cn r - - c tJi Γ— OV in VO VO CQ Cl 0-- ““ “>.,

UYOU

<u — — — ·· > · 0 0 in 0 ' " ω <a· p fl·<u - - - ··> · 0 0 in 0 '"ω <a · p fl ·

(—· Γ— VO VO(- · Γ— VO VO

W rH t-4 pH pHW rH t-4 pH pH

*H " —1 ’ " .III. I —I· — ------- ™ MM* H "—1" ". III. I —I · - ------- ™ MM

<D<D

·« Γιο rs> eh 2 in Ό*· «Γιο rs> eh 2 in Ό *

iHiH

J” w δJ ”w δ

CNCN

XX

T) 1__ cn cn ΡΨ* MM .T) 1__ cn cn ΡΨ * MM.

CJCJ

OO

o u 0o u 0

CNCN

MM

u ________ 8303955u ________ 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

► τ - 176 -% ~ I νο - - - evil 03 - ν - — a β | ** ml Β - m cn U «1 - * alms β - _ι a — cj ιι ι ο , - /—\ - ι ν ι _ CN· 1-3 CN (Ί β\ Ο 1 V — Ρ- Β — Ο m a υ a <Η τρ en auvoiBiaia cj ο ί' ο ι ιι I_/ ο — υ 2 Ό - νο - 1-3 Ρ~\ Ο► τ - 176 -% ~ I νο - - - evil 03 - ν - - a β | ** ml Β - m cn U «1 - * alms β - _ι a - cj ιι ι ο, - / - \ - ι ν ι _ CN · 1-3 CN (Ί β \ Ο 1 V - Ρ- Β - Ο ma υ a <Η τρ en auvoiBiaia cj ο ί 'ο ι ιι I_ / ο - υ 2 Ό - νο - 1-3 Ρ ~ \ Ο

I W Λ NON 2 - CO II W Λ NON 2 - CO I

Λ - Β ν - - Β Β - a - »-» Λ U1 - oo c - ** Ν 0Ο ΝΠΠιΗ Ν II Β W Ν a w a aaan a^<; a r* cn r- U CJ *0 in - inΛ - Β ν - - Β Β - a - »-» Λ U1 - oo c - ** Ν 0Ο ΝΠΠιΗ Ν II Β W Ν a w a aaan a ^ <; a r * cn r- U CJ * 0 in - in

II in - II o <N( II -- a IIII in - II o <N (II - a II

P3 in »"3 I Β * 1-3 N a rH P3 - CO ü Ö1 a CN -- - rH in - - O Q - in —' - jj r- cr eate oh ·>3· O’ - m ι-s in r- * a % ^ % % 10 n % a ml - a a n a b - vo aP3 in »" 3 I Β * 1-3 N a rH P3 - CO ü Ö1 a CN - - rH in - - OQ - in - '- jj r- crate oh ·> 3 · O' - m ι- s in r- * a% ^%% 10 n% a ml - aanab - vo a

VO Β I — CN m B CN rH Ό VO rHVO Β I - CN m B CN rH Ό VO rH

—- cj I — — r- — ~ Ό * — .¾ CN O ml II - — , maaa vovo^m ih-cn v^B| p- cn cj cj— o r- oo o cn a m oo >h ι ι m m o’ m in —· vo /^-ai vo tr _ - —— r—I · 0 ^ ^ % ^ o oo o Φ 00 VO CO ^3* > r- vo vo—- cj I - - r- - ~ Ό * - .¾ CN O ml II - -, maaa vovo ^ m ih-cn v ^ B | p- cn cj cj— o r- oo o cn am oo> h ι ι mm o 'm in - · vo / ^ - ai vo tr _ - —— r — I · 0 ^ ^% ^ o oo o Φ 00 VO CO ^ 3 *> r- vo vo

r—1 fH rH rHr — 1 fH rH rH

fa fa _ ___ _____- ·—1 r- 1 s to , ^ in infa fa _ ___ _____- · —1 r- 1 s to, ^ in in

rHrH

m a cjm a cj

CNCN

a ::6_ cna :: 6_ cn

MM

CJCJ

CNCN

mm* m*·*mm * m * · *

CJCJ

o oo o

CJCJ

0 m **·* m**0 m ** * m **

CJ — CJCJ - CJ

BAD OR1G|8aL 0 3 9 3 5 - 177 - < t ^ * - I —BAD OR1G | 8aL 0 3 9 3 5 - 177 - <t ^ * - I -

01 CM| E01 CM | E

E 1 IE 1 I

* « « » U 10 «.* «« »U 10«.

E ~ E E _/ U — iH ml cn m /- ®i -- E — — W — O N N D1 I E| E| in CN .Η σι "SEE _/ O .E ~ E E _ / U - iH ml cn m / - ®i - E - - W - O N N D1 I E | E | in CN .Η σι "SEE / O.

vo ū󻣻η«<Ε F=\ tl/ r· O·'·' II II in E W ^\/\/vo Ε «σ» £ »η« <Ε F = \ tl / r · O · '·' II II in E W ^ \ / \ /

σι 2 m m - ^ ^ OIOσι 2 m m - ^ ^ OIO

Λ ® EO - νΛ^Λ - /\-*u>--ph—- oi /f | E|Λ ® EO - νΛ ^ Λ - / \ - * u> - ph—- oi / f | E |

—» - — —.'—ON — χ[ II- - - - -. - ON - χ [II

cn NE m E in - 'KIcn NE m E in - 'AI

E—* E l E ^ - m r» cn E - Z I r- CNU'-tSllr- in g IE II u Ml " H b ^ vo ^ Z 1-3 B I W w Ό o - -O - cj I - «. 33 m o -οιζγ-(μό-λ uiE— * E l E ^ - mr »cn E - ZI r- CNU'-tSllr- in g IE II u Ml" H b ^ vo ^ Z 1-3 BIW w Ό o - -O - cj I - «. 33 mo -οιζγ- (μό-λ onion

Al -U A λ .H cn Ό m v^EI O —- -- - — - in - |1 ·> if)Al -U A λ .H cn Ό m v ^ EI O —- - - - - in - | 1 ·> if)

EN EEN E VO />B| r- rHAND AN E VO /> B | r-rH

CN 33 m CN K - - iH r· — » —* — r- — — -- - coCN 33 m CN K - - iH r · - »- * - r- - - - - co

) II II — n — I) II II - n - I

m t-3 m r- In E Wn m χ χ ι E| oo o m vo U e co l t— / tr> f' - «vr'-OZ ·- Γ— || f==\ c- Λ r-Ό mm+Jiiuicjo Z co r- σ>_____;--— ---——-m t-3 m r- In E Wn m χ χ ι E | oo o m vo U e co l t— / tr> f '- «vr'-OZ · - Γ— || f == \ c- Λ r-Ό mm + Jiiuicjo Z co r- σ> _____; --— ---——-

ι—Iι-I

ö > u - - 0) o o o > CO CO ^J· — r- vo vo rH rH ι—tö> u - - 0) o o o> CO CO ^ J · - r- vo vo rH rH ι — t

Eu &4______—Eu & 4 ______—

iHiH

<U<You

Aa

(0 o B o(0 o B o

<N<N

Λ m ___J s uΛ m ___J s u

<N<N

*ψ* - V)* ψ * - V)

* O^Z* O ^ Z

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

8303955 _________ * - 178 - \8303955 _________ * - 178 - \

CMCM

» * » C\ — ^ SS 23 N CM «--B —»*» C \ - ^ SS 23 N CM «--B -

» CM cn Β Ή in^fH CM»CM cn Β Ή in ^ fH CM

— —» ^ c-* ·* - K * — i cn II m —» - i z i Β B | vo on 1-3 i — t— cm i e- - »^ c- * · * - K * - i cn II m -» - i z i Β B | vo on 1-3 i - t— cm i e

Z O r- co - cm I B cj oo ZZ O r- co - cm I B cj oo Z

0 cm ·- «" ^ on S | I ·' - O0 cm · - «" ^ on S | I · '- O

α a <n m +» en u vo - vo tn oα a <n m + »and u vo - vo tn o

1 U - ___l U N - - Λ I1 U - ___l U N - - Λ I

Z - - - M* / \v B - - a —» —» E W -co — - -Z - - - M * / \ v B - - a - »-» E W -co - - -

N - /\ B en CM * N II \vE| ® NN - / \ B and CM * N II \ vE | ® N

a g - i a — — - at^ff cm a oo en cm O cn n in U — co ii - a o cn| o a a ιι - /χζι ιι i-3 BCJ a | m o in i-3N co ^a g - i a - - - at ^ ff cm a oo and cm O cn n in U - co ii - a o cn | o a a ιι - / χζι ιι i-3 BCJ a | m o in i-3N co ^

O CM — CJ · CM r-4 a - CMO CM - CJ · CM r-4 a - CM

-i—I B Ώ Z M* B II -mw «- - Ό U A λ CJ1-3 Ό II Λ P-. Ό ! CM /' - CM . 1-3 * ΐΛ 3! * % * SS * ^ s *k s a « uKNcoutr a-a — a .-t ► CM CM Β Β CM ffl r-4 ·π <n I a ·η -s ^ rH a — t> o a I < - ό ~ Ly — ) I ο ιι o v r=\ s p- cn o w ι-a ι o - tn-coz cn on oo vo o m O® cm a vo r- r r- CJ *- - - o CM λ H «> % *> Λ ο» ο i cn cp w i —' in—'vo oi on on_______ - ----i — I B Ώ Z M * B II -mw «- - Ό U A λ CJ1-3 Ό II Λ P-. Ό! CM / CM. 1-3 * ΐΛ 3! *% * SS * ^ s * ksa «uKNcoutr aa - a.-T ► CM CM Β Β CM ffl r-4 · π <n I a · η -s ^ rH a - t> oa I <- ό ~ Ly -) I ο ιι ovr = \ s p- cn ow ι-a ι o - tn-coz cn on oo vo om O® cm a vo r- r- CJ * - - - o CM λ H «>% * > Λ ο »ο i cn cp wi - 'in —'vo oi on on_______ - ---

*H* H

o > J. - - -o> J. - - -

m Ο Ο Ο Om Ο Ο Ο O

> 00 CM 03 M* ^ p— r— vo vo> 00 CM 03 M * ^ p— r— vo vo

<H rH rH »H<H rH rH »H

&*& *

Pm -· _____________Pm - _____________

»HH

Ο) Μ· Λ A M- .Ο) Μ · Λ A M-.

(0 1—1 I—I(0 1—1 I — I

e-i I 4Je-i I 4J

on j- en ö rH ,on j- and ö rH,

'JPJP

uyou

CMCM

kw* k*4kw * k * 4

UYOU

Ο v z oXi ___________I ___________ cn »r· — 0 cnZ v z oXi ___________I ___________ cn »r · - 0 cn

CMCM

pm*p.m*

CJCJ

BAD origSi^l^ 3 9 5 5 - 179 - < -V. Μ ' S3 ro ι m * - ο γ- — >-ι cm « I W D1 ·» Ö1 m MB'» 33 «—.BAD origSi ^ l ^ 3 9 5 5 - 179 - <-V. S3 'S3 ro ι m * - ο γ- -> -ι cm «I W D1 ·» Ö1 m MB' »33« -.

O ·* S3 ffl ·» ·» I Z IO · * S3 ffl · »·» I Z I

γί m * m < m m r- τ i ®γί m * m <m m r- τ i ®

« K — ι CJ r- Z«K - ι CJ r- Z

CJ * cm - σι % »» - o Z — — rr 33 o » vo to cj λ ml oo (N #» II n Si j /\ S3 | m ^ — in a S3 » ·> CJ r- m o)l (π - -CJ * cm - σι% »» - o Z - - rr 33 o »vo to cj λ ml oo (N #» II n Si j / \ S3 | m ^ - in a S3 »·> CJ r- mo) l (π - -

Ml ~ vo - S3 II w33| S3 NMl ~ vo - S3 II w33 | S3 N

S3 U— m - o — CJ 1-3 Y cn ® r— it ~ ι o 1 — S3 II CJ— --mm «I I - /^Kl || •-3 I — K S3 N r* f-3 «O' U 'K- ^ - - ι cm *3< . s in co «- - ** CO CM S3 I m t-,1 I II Λ r- Ό Ο O . * / V vo i"a '> Z ^ W O * « « ' A ' « ·— S3 mm co /\ - - - Ό cm , 3! h — — λ ' —· m SO'— Ly — (·ί.··;Ι n m S3 F=\ ^ <no - S3 S3 in - - λ z cq «μS3 U— m - o - CJ 1-3 Y cn ® r— it ~ ι o 1 - S3 II CJ— --mm «I I - / ^ Kl || • -3 I - K S3 N r * f-3 «O 'U' K- ^ - - ι cm * 3 <. s in co «- - ** CO CM S3 I m t-, 1 I II Λ r- Ό Ο O. * / V vo i "a '> Z ^ WO *« «' A '« - - S3 mm co / \ - - - Ό cm, 3! H - - λ' - · m SO'— Ly - (· ί .·; Ι nm S3 F = \ ^ <no - S3 S3 in - - λ z or «μ

Ή CM S3 CJ rH S3 S3 in VOS3 CM S3 CJ rH S3 S3 in VO

*'»'<Μ|ΙΟΠ m iH r\ - o Λ Ή <M — 1^3 1^3 - — Ό CO <T> 01 ----—-:----* '»' <Μ | ΙΟΠ m iH r \ - o Λ Ή <M - 1 ^ 3 1 ^ 3 - - Ό CO <T> 01 ----—-: ----

rHrH

0 ^ — — — — y 00000 ζ CM oo m CO M· Z, co r- vo vo0 ^ - - - - y 00000 ζ CM oo m CO MZ, co r- vo vo

rH rH rH r—i rHrH rH rH r — i rH

Jh u _____—----Yh you _____—----

(3 Γ* rH(3 Γ * rH

E-t ' 4JE-t '4J

£ « 5 0 m Γ\ .«£ «5 0 m Γ \.«

KJ CJKJ CJ

CMCM

ssss

CJCJ

Ov z oX) I__ m S3Ov z oX) I__ m S3

CJCJ

CJ—ov II /°=o O'—0CJ-ov II / ° = o O'-0

CMCM

CJCJ

bad original 8303955bad original 8303955

VV

- 180 - ► % χ m >. m ^ — η «.- 180 - ►% χ m>. m ^ - η «.

35 λ — •η ι ιη κ ^ CN — - 35| 35| —35 λ - • η ι ιη κ ^ CN - - 35 | 35 | -

~ Ο I - >» — - \_/ I~ Ο I -> »- - \ _ / I

<Ν ,-4 CN| — 1 CN Ό )c=C 35 - Ο X I S Ο X 00 / χ 2 -ιη·'- CJICNZr. ο *— Λ in tvoKivo - ο<Ν, -4 CN | - 1 CN Ό) c = C 35 - Ο X I S Ο X 00 / χ 2 -ιη · '- CJICNZr. ο * - Λ in tvoKivo - ο

m /—λ Ο Ο Ν .. Im / —λ Ο Ο Ν .. I

Λ ^ / ν Q % *k 55 m s — CO •‘ico— ο - X cn m ν ,α I s| η νΛ ^ / ν Q% * k 55 m s - CO • ‘ico— ο - X cn m ν, α I s | η ν

Ο - X X 1/ II XΟ - X X 1 / II X

^ ON in g -» Ρλ. f-3 co^ ON in g - »Ρλ. f-3 co

ΟΟΟΧ II X Ζ 03 IIX II X Ζ 03 II

I TP I ιΛ 1-3 >» Μ - ι-3 *Ν »Η X — σ % m *· II "» η - χ «.I TP I ιΛ 1-3> »Μ - ι-3 * Ν» Η X - σ% m * · II "» η - χ «.

μ a >3 ό ^ η ca <; Ό « t~- % a % % ^ « X m χ ο1 X r-i ιο x χ χμ a> 3 ό ^ η ca <; Ό «t ~ -% a%% ^« X m χ ο1 X r-i ιο x χ χ

Cl S η Ο ιΗ «·. «Η CN <—ICl S η Ο ιΗ «·. CN <I

^ — U'-'< — Ό - -- — μ· σι σ\ Λ χ r» ·«? *α* cn Ν σ> χ ο ιο ι r- cn m •S ^ Ο 04 fs *S Γ** r r «ν Λ r-iaifn^ mmOvo o σ> __________ o > S-l - - d) moo > r- m — r* r« io^ - U '-' <- Ό - - - μ · σι σ \ Λ χ r »·«? * α * cn Ν σ> χ ο ιο ι r- cn m • S ^ Ο 04 fs * S Γ ** rr «ν Λ r-iaifn ^ mmOvo o σ> __________ o> Sl - - d) moo> r- m - r * r «io

H rl HH rl H

XX

fe __________fe __________

rHrH

φ CNφ CN

Λ 'Γιο ιΗ ·Λ 'Γιο ιΗ ·

E-l I iHE-1 I iH

rH -P Ί* C <H 0 r-O-o z— z m m **rH -P Ί * C <H 0 r-O-o z— z m m **

MMMM

OO

uyou

OO

u 0u 0

CNCN

»** u 8303955»** u 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

f - 181 - / 33 * , « — O o 33 ^ r- - I ·' «-35 cn in - in ·» cn ^f - 181 - / 33 *, «- O o 33 ^ r- - I · '« -35 cn in - in · »cn ^

m o ^ Bm o ^ B

·* «* | «. | I* * «* | «. | I

^ cm cnI —. o vo A^ cm cnI -. o vo A

01 O 85 I 35 (N cm " Λ * U I 35 -v m I vo u r» JP -Γ /-O O w SC - / v i cn cn —co » § - «Γ . S X Ly*1 5 TT m u n tn i r=\ —01 O 85 I 35 (N cm "Λ * UI 35 -vm I vo ur» JP -Γ / -OO w SC - / vi cn cn —co »§ -« Γ. SX Ly * 1 5 TT mun tn ir = \ -

V ΓΊ 033 U P-. a ' COV ΓΊ 033 U P-. a 'CO

1 ^ i m ι-a cj co1 ^ i m ι-a cj co

Cl H C\ * fc II « ·> k ·*.Cl H C \ * fc II «·> k · *.

oi wi-3 Ogen t"»oi wi-3 Eyes t "»

w CO CO ^ ^ % % % Vw CO CO ^ ^%%% V

33 33 S3 35 O’ 33 33 33 ~33 33 S3 35 O '33 33 33 ~

Cl O U <n « iHPOrH CNCl O U <n «iHPOrH CN

O rM~rt --- |O rM ~ rt --- |

Cl ' ' VO » O N· ι-H | «-* 00 35 CN i—I 00 c * r- CN r ► r «Cl '' VO »O N · ι-H | «- * 00 35 CN i — I 00 c * r- CN r ► r«

_ iH to en '-r m vo vo EiH to and -r m vo vo E

0i _—---- r—i0i _—---- r — i

OO

> H " ** a) m o o o > r>· «t r» r» vo vo Η Η H i—l fe _____> H "** a) m o o o> r> ·« t r »r» vo vo Η Η H i — l fe _____

«HH

<U Cl Λ m _ (0 iH ·<U Cl Λ m _ (0 iH

Eh I rHEh I rH

VO +JVO + J

m c ή £, u 5^>m c ή £, u 5 ^>

OO

en <n 33and <n 33

OO

UYOU

OO

u ou o

CNCN

33 u _i___33 h _i___

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

8303955 *8303955 *

VV

- 182 - - co K O -- 182 - - co K O -

cm »» Xcm »» X

f« ^ ό vo r* cm κ <—i i r» — «h Λ Ifl Η ~ O «V —' cv) co o m 10 uo cmf «^ ό vo r * cm κ <—i i r» - «h Λ Ifl Η ~ O« V - 'cv) co o m 10 uo cm

«n as »· H <N«One axis» · H <N

„mm* m * *» 10 a ^ Is " m * * I , - I 0^ ^ » in «Ml —» o «* Γ0 CM r» K X CMO\ ~ X ra O I X 00 — O Z ^ | Ά U 33| Kt-»"Mm * m * *» 10 a ^ Is "m * * I, - I 0 ^ ^» in «Ml -» o «* Γ0 CM r» KX CMO \ ~ X ra OIX 00 - OZ ^ | Ά U 33 | Kt- »

0 - r-i ü ? · >=κ A0 - r-i ü? >> Κ A

1 ·. —» CO * * Z1 ·. - »CO * * Z

K <n N % — OK <n N% - O

* 1 X - X K | XI *» U* 1 X - X K | XI * »U

w cm o n in i I / N 1 U O X 11 r» F=\ kw cm o n in i I / N 1 U O X 11 r »F = \ k

- im H3UZ COO- im H3UZ COO

K - ιΗ «H NK - ιΗ «H N

<T> M * II * » » || K<T> M * II * »» || K

— Λ m *n Ό g w *-3 oo ) «- Λ m * n Ό g w * -3 oo) «

^ ^ ^ % H^ ^ ^% H

•Ηκκετκκκο1 «» ^a* m x I-1 cn «Η ra *• Ηκκετκκκο1 «» ^ a * m x I-1 cn «Η ra *

Cn r-l —' '— < w w w < Ό lH - ------ — - I. . '!« '» ............ — O---' >Cn r-l - '' - <w w w <Ό lH - ------ - - I.. '! «'» ............ - O --- '>

MM

O ·» ·» > o in o —- 03 Ί· V£5 t»» r» ioO · »·»> o in o —- 03 Ί · V £ 5 t »» r »io

frt rH r—i r—Ifrt rH r — i r — I

fa i—f ' 0) Λ «*»_> n3 in .fa i — f '0) Λ «*» _> n3 in.

E-· -I r—iE- -I r — i

« +J«+ J

—I c in o r-1 - -—I c in o r-1 - -

' N'N

I ' JI 'J

--y _ 0=0=0--y _ 0 = 0 = 0

2—Z K I2 — Z K I

en * m enand * m and

KK

u u o u ou u o u o

CMCM

KK

o BAD ORIGII&? 0 3 9 5 5 ▼ / - 183 -03 cm - w — » *»01 n n 03 n 33 » S3 CM » IT) O N If) —- S »o BAD ORIGII &? 0 3 9 5 5 ▼ / - 183 -03 cm - w - »*» 01 n n 03 n 33 »S3 CM» IT) O N If) —- S »

·» O B II oo <—I N· »O B II oo <—I N

m I in ^ oo o ·— Km I in ^ oo o · - K

«H ** r. Γ» 00H ** r. Γ »00

•»»11» g io ·. m II• »» 11 »g io ·. m II

—. m ι-a Ό r» m t-3 (*1 » » *\ «—» » ^ «» 53 m »co » P0 B 01 B m CN »3· *rj B fn cq I—I »-Bin «. n-. m ι-a Ό r »m t-3 (* 1» »* \« - »» ^ «» 53 m »co» P0 B 01 B m CN »3 * * rj B fn or I — I» -Bin N

CJ'-'riJ—' Z «· —» » HCJ '-' riJ— 'Z «· -» »H

77 00 I t- Bl B| B O77 00 I t- Bl B | B O

U « » in \ / t-{ OYou «» in \ / t- {O

I O B <N ·. * » /-( CJI O B <N ·. * »/ - (CJ

«\ m ^ io B —» » ·<* »·' in I I I BI a\ c to co r» I_/ » in ·η » m *» σν o r^\ n ts » -- «η —» *» Z cn B oo B 03 *» I in * m g on I m mi I·» n —. <u © — <n s I » O w ^ —. I +j«\ M ^ io B -» »· <*» · 'in III BI a \ c to co r »I_ /» in · η »m *» σν or ^ \ n ts »-« η - »*» Z cn B oo B 03 * »I in * mg on I m mi I ·» n -. <u © - <n s I »O w ^ -. I + j

CJ » υ —» fS BB<UCJ »υ -» fS BB <U

2 O _I B B » ι Z S2 O _I B B »ι Z S

« » r» Γ^\ I o b σ 1 o <u r» *sto^/''ioo«H n /\ cj tr> ö1 ιΗΛ'ΤΟΙ Οι— < 'ίο ---------—-- > > Z, o o o o oo in oo m r» r» io ^ io«» R »Γ ^ \ I ob σ 1 o <ur» * sto ^ / '' ioo «H n / \ cj tr> ö1 ιΗΛ'ΤΟΙ Οι— <'ίο ---------—- ->> Z, oooo oo in oo mr »r» io ^ io

£ ^ ^ Γ-4 rH^ ^ ^ Γ-4 rH

r-i " 11 —“ 0) Λ r*.r-i "11 -" 0) Λ r *.

<cs. 57 — ο· m<cs. 57 - οm

1 4J1 4J

2 c o ^ 2== v> l on m * —..2 c o ^ 2 == v> l on m * - ..

mm

OO

OO

o o oo o o

CNCN

o 8303955o 8303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

• j < - 184 -• j <- 184 -

- ·* I- * *

a «π » ο cn cn o\ s| aa «π» ο cn cn o \ s | a

' W *s I o —CJW * s I o —CJ

«r oil OOil O

m ** «· . S I '•Im ** «·. S I '• I

in X S3 CJ - N —.in X S3 CJ - N -.

** CO I—* J * N ·* S3 - I** CO I— * Y * N * S3 - I

r-ί <N on /-<\ —. 33 O N 33r-ί <N on / - <\ -. 33 O N 33

CJ 33 « X co I ,X| r-i K ZCJ 33 «X co I, X | r-i K Z

«.CO CJ I II -/ II vo O«.CO CJ I II - / II vo O

—~ CM «. o * IQ Id I \ 1-3 II CJ- ~ CM «. o * IQ Id I \ 1-3 II CJ

on *· oi in CJ Z co - Ion * oi in CJ Z co - I

— cn xi a m » m * n * Ο1·» * a * * » h n x in a d1 n CJ X II Kin < a — I «1* - >~3 m |( ^ «. co- cn xi a m »m * n * Ο1 ·» * a * * »h n x in a d1 n CJ X II Kin <a - I« 1 * -> ~ 3 m | (^ «. Co

cj O on \ a II η K ·* X Hcj O on \ a II η K * * H

I X a I m - 1-3 r-t X ι-HI X a I m - 1-3 r-t X ι-H

cj— o —- σ» « cm — » Ö » Ό — * oil «. σι < »o Ό oi vo *0 on co ei . η oi r> ^ ^ tJ· ri kcj— o —- σ »« cm - »Ö» Ό - * oil «. σι <»o Ό oi vo * 0 on co ei. η oi r> ^ ^ tJ · ri k

» N * co K K K vo *> vo S»N * co K K K vo *> vo S

OV » —* C* f< r-» r* fHOV »- * C * f <r-» r * fH

^ vo fO h ^ ^ ^ j II x —. «.^ vo fO h ^ ^ ^ j II x -. «.

w 00 ¾ CJ cn <n 04 co a co x| s| fH I X OJ 04 CO I a\ \ / p* ·—» «« «» L z »« ·». «* r«* <r« ;---· «> O' <h Ό I in m in o vo ' ' o% 0 -. —------------ >w 00 ¾ CJ cn <n 04 co a co x | s | fH I X OJ 04 CO I a \ \ / p * · - »« «« »L z» «·». «* R« * <r «; --- ·«> O '<h Ό I in m in o vo' 'o% 0 -. —------------>

MM

0) * * > ο o in co «a· in r I r* r> va0) * *> ο o in co «a · in r I r * r> va

{£( HHH{£ (HHH

rH ί -- - - - ---- - — ------ ~ - ......... '' 1 '' I—I "I · <u| si 3 - A 3rH ί - - - - ---- - - ------ ~ - ......... '' 1 '' I — I "I · <u | si 3 - A 3

CC

r-i or-i o

° i-TV° i-TV

Z — Z IZ - Z I

cn 41 cn on 2cn 41 cn on 2

CJCJ

OO

oO

0 cn X X CJ— CJ0 cn X X CJ— CJ

BAD ORIGI&i 0 3 9 5 5 - 185 - " > te K - /\ CN —· » " M O e ~ JS * ^ § 33 »33 I » y\ <u in o N in p· s - / voOKIt CJ .-H —. K| > I ti » l m hi '-I K g m t-H - (N »2 *11 » · g σι K O cBAD ORIGI & i 0 3 9 5 5 - 185 - "> in K - / \ CN - ·" "MO e ~ JS * ^ § 33» 33 I »y \ <u in o N in ps - / voOKIt CJ. -H -. K | > I ti »l m hi '-I K g m t-H - (N» 2 * 11 »g σι K O c

* oi i-3 Ό « Z O S* oi i-3 Z «Z O S

* B «Γ - 3§> 1 ·?* B «Γ - 3§> 1 ·?

pi 33 cr K tn 01 ...» «Opi 33 cr K tn 01 ... »« O

KfOCQrH — » .Q N a> 0 — < — — -K n £KfOCQrH - ».Q N a> 0 - <- - -K n £

'— \o v^-Kl » g QO _ RQO R

U en » oo r» |j K II g ^ 1 CV 33 m ·* tl CN » +>in « CN r~ vo >*^>K | — K 10 i » en — in I m » ·"·You and »o» »j K II g ^ 1 CV 33 m * * tl CN» +> in «CN r ~ vo> * ^> K | - K 10 i »and - in I m» · "·

w 00 io — Ό 0) Vw 00 io - Ό 0) V

* te |*te fO 4-> Λ te ^ H ^te ^ c* pte te s: 33 ·* I m » r» est κ ·£ £ σι I ID CM I r. rH g m <N K » O »00— So CJ o -» in I μ <u Γί N· __J 33 33 I ,33| fN rH gfl ^ «Γ t ’» 8 K h “ 11? ιΗ Λ n* W CJ I Z 01 r~ σι -<-, -p, Λ* te | * te fO 4-> Λ te ^ H ^ te ^ c * pte te s: 33 * I m »r» est κ · £ £ σι I ID CM I r. rH g m <N K »O» 00— So CJ o - »in I μ <u Γί N · __J 33 33 I, 33 | fN rH gfl ^ «Γ t» »8 K h“ 11? ιΗ Λ n * W CJ I Z 01 r ~ σι - <-, -p, Λ

•Η Ή I• Η Ή I

...........— ----——- 5 NIS...........— ----——- 5 NIS

(0 I at mo r-4 0 * te te te a> 3 in ο ο o c rH te o. r» m o in .2 o(0 I at mo r-4 0 * te te a> 3 in ο ο o c rH te o. R »m o in .2 o

y HHHH C-MOy HHHH C-MO

r 0 rHr 0 rH

nl > MUen> MU

£ _-__—--- C 0 >i z. o o u _ υ Ό ·η r O J3 &* VO * G Ό <0£ _-__—--- C 0> i z. O o u _ υ Ό · η r O J3 & * VO * G Ό <0

—I r-t CU M N—I r-t CU M N

^ 1 e cu -h ϊ ό· S a u ό •S m ° ooi S -I w „ ·ο ro P1 — Ό 0 » •η Μα) a -— -—---- CU C · CD O' (0 Λ<ν s Ss r* °v To 1 ^ s 5 ^ -S 0.5 T Ί} ω c c ** — n g^ 1 e cu -h ϊ ό · S au ό • S m ° ewe S -I w „· ο ro P1 - Ό 0» • η Μα) a -— -—---- CU C · CD O '( 0 Λ <ν s Ss r * ° v To 1 ^ s 5 ^ -S 0.5 T Ί} ω cc ** - ng

I MI M

_______ M CU CU C_______ M CU CU C

--—-----CD Ό > -H--—----- CD Ό> -H

CU -HCU -H

5 μ (u o o o ό o m ai f—I CJl ή5 μ (u o o o ό o m ai f — I CJl ή

...... —> M fi O G...... -> M fi O G

m <1> O O CUm <1> O O CU

«J 4-1 O Φ O' Π “ ,¾ λ o«J 4-1 O Φ O 'Π“, ¾ λ o

CJ Λ Ό r-CCJ Ό Ό r-C

— -n >, <u as cj a K a λ p — CN m u * * * o- -n>, <u as cj a K a λ p - CN m u * * * o

CNCN

s u ; _I______s you; _I______

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

8303955 «8303955 «

VV

- 186 - (4) Aan een oplossing van 1,05 g van het 7-/ 2-(2-formamidothiazol-4-yl) 2-(syn) -methoxyimino-acetamido 7 3-{/“1-(2,3-dimethyl 6-oxo 1,6-dihydropyrazinyl) methyl } Δ3-cefem 4-carbonzuur verkregen onder (1) hierboven 5 in 10 ml methanol voegt men 0,38 ml geconcentreerd zoutzuur toe en laat het verkregen mengsel reageren bij 35 °C gedurende 2 uur. Na de reactie verwijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Aan het residu voegt men 10 ml diethylether toe en verzamelt de kristallen door fil-10 tratie en verkrijgt 0,43 g (84,8 %) van het hydrochloride van 7-/ 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido_/- 3-{/ 1-(2,3-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazinyl)_/methyl} Δ3-cefem 4-carbonzuur met smeltpunt 250°C of meer.- 186 - (4) To a solution of 1.05 g of the 7- / 2- (2-formamidothiazol-4-yl) 2- (syn) -methoxyimino-acetamido 7 3 - {/ “1- (2, 3-dimethyl 6-oxo 1,6-dihydropyrazinyl) methyl} Δ3-cephem 4-carboxylic acid obtained under (1) above 5 in 10 ml of methanol 0.38 ml of concentrated hydrochloric acid are added and the resulting mixture is reacted at 35 ° C for 2 hours. After the reaction, the solvent is removed by distillation under reduced pressure. 10 ml of diethyl ether are added to the residue and the crystals are collected by filtration to obtain 0.43 g (84.8%) of the hydrochloride of 7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2. - (syn) -methoxyiminoacetamido _ / - 3 - {/ 1- (2,3-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazinyl) _ / methyl} Δ3-cephem 4-carboxylic acid, mp 250 ° C or more.

IR (KBr) cm”1 \>c_0 1765, 1660, 1620 15 NMR (d_—DMSO) δ waarden: 6 2,20 (6H, bs, -CH3 x 2), 3,18 (2H, bs, C2-H), 3,90 (3H, s, -0CH3), 4,94, 5,24 (2H, ABq, J=15Hz, formule 79)', 20 5,10 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5.78 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7~H), 6,89 (1H, s, formule 82), 7,82 (1H, s, formule 88), 9.79 (1H, dd, J=8Hz, -C0NH-).IR (KBr) cm ”1 \> c_0 1765, 1660, 1620 15 NMR (d_ — DMSO) δ values: 6 2.20 (6H, bs, -CH3 x 2), 3.18 (2H, bs, C2- H), 3.90 (3H, s, -0CH3), 4.94, 5.24 (2H, ABq, J = 15Hz, formula 79), 20 5.10 (1H, d, J = 5Hz, Cg -H), 5.78 (1H, dd, J = 5Hz, J = 8Hz, C7 ~ H), 6.89 (1H, s, formula 82), 7.82 (1H, s, formula 88), 9.79 (1H , dd, J = 8Hz, -C0NH-).

25 Voorbeeld XIIExample XII

J (1) Op een dergelijke wijze als in voorbeeld VII-(1) worden de verbindingen getoond in tabel GG verkregen uit de uitgangsmaterialen die in schema D op het formuleblad zijn we?gegeven.J (1) In such a manner as in Example VII- (1), the compounds shown in Table GG are obtained from the starting materials given in Scheme D on the formula sheet.

BADORÖ3 9 5 5 9BADORÖ3 9 5 5 9

JJ

- 187 -Tabel GG- 187 -GG table

I j ·I j

Beoogde verbinding IR(KBr)Intended connection IR (KBr)

Smpt. l ,Mp. l,

Rl ^ : VC=0 *—, 127-130 1780, 1720 , “(2/ - l°nt1·' 1685, 1645 127-130 1780, 1720, ^ tontl.) i685, 1635 150-152 1780, 1720, -CH-CH, , _ x Δ 3- orxtl.) 1680, 1645 (2) De verbindingen getoond in tabel HH zijn verkregen door de bovengenoemde verbindingen te laten reageren op een dergelijke wijze als in voorbeeld VII—(2).R1 ^: VC = 0 * -, 127-130 1780, 1720, “(2 / - 1 ° nt1 · 1685, 1645 127-130 1780, 1720, ^ tontl.) I685, 1635 150-152 1780, 1720, -CH-CH, x-Δ 3-orxtl.) 1680, 1645 (2) The compounds shown in Table HH were obtained by reacting the above compounds in such a manner as in Example VII— (2).

OO

83039558303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

- 188 -- 188 -

n * σι co IΟIn * σι co IΟI

μ «***£ * II σ\ Ν,/ ω ~ 33 33 Ν ^ ~ τ g rol <Ν CN - SC VO «· ο c os | ’ 33 ιη «. η CQ (U CJ CM || Ν * Λ η -Η rrt cm vo m —' »"3 35—* X t u 33 r- ο ιη ν^33| Ο C (Ö U «* ·* Ο II _>|^ S3 ο» >,(3 SMtnOO ^ *Λ » to S Λ ~ ^V331 — CJ W * * ιΠ * ·.μ «*** £ * II σ \ Ν, / ω ~ 33 33 Ν ^ ~ τ g role <Ν CN - SC VO« · ο c os | "33". η CQ (U CJ CM || Ν * Λ η -Η rrt cm vo m - '»" 3 35— * X tu 33 r- ο ιη ν ^ 33 | Ο C (Ö U «* · * Ο II _> | ^ S3 ο »>, (3 SMtnOO ^ * Λ» to S Λ ~ ^ V331 - CJ W * * ιΠ * ·.

I ‘Ο » —« I 33 Ό * Ο Ο^Ζ- ν S3 en ο rH ό w en 1 Π —* 33 ι 33 m — «* _1 Π Ο r* cm υ *" * * γ* w II Ο «Μ *· ο SJ S3I 'Ο »-« I 33 Ό * Ο Ο ^ Ζ- ν S3 and ο rH ό w and 1 Π - * 33 ι 33 m - «* _1 Π Ο r * cm υ *" * * γ * w II Ο «Μ * · ο SJ S3

<Ν gl-3 S3 I CS rH CM<Ν gl-3 S3 I CS rH CM

n q * cj - ^ w —» O I «. co z — m ,331n q * cj - ^ w - »O I«. co z - m, 331

/33 vo -U Λ λ I oo V—S/ 33 vo -U Λ λ I oo V — S

f o Ό /N o ov r* Γ—\ > \k O -- ** - - CJ —* «* »* Z ' co - Cfl \S-O 33 33 N CMl I ir> vo 4 \ ' OS en cm 33 33 cm| «.fo Ό / N o ov r * Γ— \> \ k O - ** - - CJ - * «*» * Z 'co - Cfl \ SO 33 33 N CMl I ir> vo 4 \' OS en cm 33 33 cm | «.

7 \—Z 2 — — r* O 33 * co KZ II o o — m o y-3 i _/ 33 S3 rH CM in /-^ I I 337 \ Z 2 - - r * O 33 * co KZ II o o - m o y-3 i _ / 33 S3 rH CM in / - ^ I I 33

03 rvrs**/\\ ver* H03 rvrs ** / \\ ver * H

OO rH en o1 en w u U - « o Z CJ__OO rH and o1 and w u U - «o Z CJ__

o CMo CM

„ CJ 33 ' 5 i o o“CJ 33 '5 i o o

K ^O IIK ^ O II

1 — cj * * * *7, o=z S-l 3> o o o o ju , 00 r>» co r» en 9 |- l US ·· r- vo vo vo1 - cj * * * * 7, o = z S-l 3> o o o o ju, 00 r> »co r» en 9 | - l US ·· r- vo vo vo

£ I ' — rH rH rH rH rH£ I '- rH rH rH rH rH

^ Z W I^ Z W I

V « s T Η Ü z CM__ 33 • 33V «s T Η Ü z CM__ 33 • 33

OO

I ? O m £ • L 2 ® 4J* A ΰ a 2 o cn — BADORice^iO 3 9 5 5 V > ψ - 189 - C ___ - ». - ο ' - Ό g—»o Μ * (33 s r ν * —* * I —* ιη ό * S3 col Β cm co | ΕI? O m £ • L 2 ® 4J * A ΰ a 2 o cn - BADORice ^ iO 3 9 5 5 V> ψ - 189 - C ___ - ». - ο '- Ό g— »o Μ * (33 s r ν * - * * I - * ιη ό * S3 col Β cm co | Ε

ιΗ 53 *3* Ο 33 ο * CMιΗ 53 * 3 * Ο 33 ο * CM

w CJ — CJ in Sw CJ - CJ in S

CM «· CM| *> «H «O - O 530 CQ 53|·'Τ'~’ ΌΟ — oo O CO Λ U Γ- , 531 ** 2 «- 2 «-LD * «% I-^ σι λ cm - ✓-Μ —- ^ 53 vs I ΛCM «· CM | *> «H« O - O 530 CQ 53 | · 'Τ' ~ 'ΌΟ - oo O CO Λ U Γ-, 531 ** 2 «- 2« -LD * «% I- ^ σι λ cm - ✓- 53 —- ^ 53 vs I Λ

53 N I ·> r-4 Z CQ53 N I> r-4 Z CQ

» v CM O LO —' - *** CJ *»V CM O LO - '- *** CJ *

33 N S| S| N CM| - in S M33 N S | S | N CM | - in S M

O E X o E E J — σι IO E X o E E J - σι I

O P' / \ UQ p- O | r *O P '/ \ UQ p- O | r *

U II \ ƒ - II O cm| in u EU II \ ƒ - II O cm | in you E

SI — i"3 V=rf m l S I «h I / \ CJ » — %» K %> % * (4SI - i "3 V = rf m l S I« h I / \ CJ »-%» K%>% * (4

W Z *i g — O* M /—& BSOW Z * i g - O * M / - & BSO

O > w i σι σι -o - s| si -- co von*-O> w i σι σι -o - s | si - co von * -

SI S S VNf EE O ^3 VOSI S S VNf EE O ^ 3 VO

'A «H CO CM Λ Λ CM CM - - ~ ~ EI/=\S| - ~ g - N / \ N N *- r- E mo mo- SB v ^S| cm σν cm o r- ο B in m γ'A «H CO CM Λ Λ CM CM - - ~ ~ EI / = \ S | - ~ g - N / \ N N * - r- E mo mo- SB v ^ S | cm σν cm o r- ο B in m γ

«- ll * CM II || II«- 11 * CM II || II

— CO 1-3 «Η CM min — 1-3 1-3 J*-33|- CO 1-3 «Η CM min - 1-3 1-3 J * -33 |

CPCP

<—I___ C--- > u Q) > ~ ^ .<—I ___ C ---> u Q)> ~ ^.

Ο Ο O ID r— co r~ co B f- vo vo voID Ο O ID r— co r ~ co B f- vo vo vo

® Η Η Η H® Η Η Η H

(H * a> Λ flj(H * a> Λ flj

Ei --- "θ' ' 00 \J £} ^ *7 a>Egg --- "θ '' 00 \ J £} ^ * 7 a>

Ifl ί 2 e ^ 2.Ifl ί 2 e ^ 2.

^O) Λ bad original 8303955^ O) Λ bath original 8303955

, X, X

- 190 - o «.- 190 - o «.

O 01 *\ » » » tn Ό »O 01 * \ »» »tn Ό»

» 35 λ —» | K»35 λ -» | K

rol I PO PO O » CNrole I PO PO O »CN

35 CN 33 33 m 33 --- I CJ CJ CJ CJ λ r-» Ό 33 CN CNl CN| «3· — Ό a\ - 2 b: ' s I s | \o — o cj w o o »*»·--- * «·.35 CN 33 33 m 33 --- I CJ CJ CJ CJ λ r- »Ό 33 CN CNl CN | «3 · - Ό a \ - 2 b: 's I s | \ o - o cj w o o »*» · --- * «·.

CJ 2 Λ 2 O —» CN 33 coCJ 2 Λ 2 O - »CN 33 co

I /\ y\ II ^ i—II / I

\ / > ·> Om w fc,\ /> ·> To w fc,

/ C a * »35 * * U/ C a * »35 * * U

35|—(OV-33| 35« NfNNN CNl » i—I 35 \X/ O 35 35 ^ 35 35 35 | <3>| 1 \ O «Tv P» r* P» O I ~ [-.35 | - (OV-33 | 35 «NfNNN CN1» i-I 35 \ X / O 35 35 ^ 35 35 35 | <3> | 1 \ O «Tv P» r * P »O I ~ [-.

'351 CJ II II iH II II O CNl in O351 CJ II II iH II II O CNl in O

Kl 4 ι-a m 1-3 *-a i 33 1 A CJ » *· * »» * n * * » / a n e 01 Ό 4J O’ O’ to ,—r< 35 35 » / v i c\ % % ^ ^ ^ % d) vo 1( 35 35 35 35 PO I 35 35 35 Ο ^Kl 4 ι-am 1-3 * -ai 33 1 A CJ »* · *» »* n * *» / ane 01 Ό 4J O 'O' to, —r <35 35 »/ vic \%% ^ ^ ^% d) vo 1 (35 35 35 35 PO I 35 35 35 Ο ^

J PO rH I—I VO 35 I CN CN CNJ PO rH I — I VO 35 I CN CN CN

CN N NCN N N

O r- O CN 33 vo CO P» » 3335 — po (Noo cn cj r- »—i r» 33 mmO r- O CN 33 vo CO P »» 3335 - po (Noo cn cj r- »—i r» 33 mm

Cn λ a *>0*\«v*«cn II IICn λ a *> 0 * \ «v *« cn II II

Ή p» CO β\ r-4 | PO TT ' t~3 PjΉ p »CO β \ r-4 | PO TT 't ~ 3 Pj

OO

>---- u <u > ^ ^ X o o o o i-u r» m r» ί1 \ , r» r» co co %> ---- u <u> ^ ^ X o o o o i-u r »m r» ί1 \, r »r» co co%

'jQjQ

<ΰ E-*<ΰ E- *

CiCi

POPO

2 -o : V Φ2 -o: V Φ

J, HJ, H

CN jj 2 ö ^ 3CN yy 2 ^ ^ 3

POPO

M··M ··

CJCJ

CNCN

3535

CJCJ

bad origRi2lö 395 5 » > - 191 - f «Μ Ό «»bath origRi2lö 395 5 »> - 191 - f« Μ Ό «»

XX

7/=1- «L7 / = 1- «L

I \ - σ» Ζ co %I \ - σ »Ζ co%

Μ XΜ X

. Ο - ο X ο W XI -*. Ο - ο X ο W XI - *

w Iw I

* X* X

νο ai Ζ σ> Ονο ai Ζ σ> Ο

<* % QJ<*% QJ

Θνο χ IΘνο χ I

— . Ν-. Ν

JXI f» XJXI f »X

CN <Λ XI αΓ ^ 0 > - ί-ι 0) £CN <Λ XI αΓ ^ 0> - ί-ι 0) £

XX

XX

Γ—II — I

<ϋ Λ (Ö ΙΗ _ Ο 8303955 bad original i * - 192 -<ϋ Λ (Ö ΙΗ _ Ο 8303955 bad original i * - 192 -

Voorbeeld XIIIExample XIII

(1) Aan een oplossing vein 2,72 g 2- (2-tert.-amyloxycarboxamidothiazol-4-yl) azijnzuur in 40 ml watervrij methyleenchloride voegt men 1,06 g N-methylmorfoline 5 toe en koelt het mengsel tot -35°C. Daarna voegt men er 1,12 g ethylchloorcarbonaat aan toe en laat het mengsel reageren bij -35°C tot -25°C gedurende 1,5 uur, waarna men er 5,18 g difenylmethyl 7-amino 3-{/ l-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) /methyl } Δ3 -cefem 4-carboxylaat aan toe-10 voegt, en het mengsel laat reageren bij -30°C tot -20°C ge durende 1 uur en daarna bij -10°C tot 10°C gedurende 1 uur.(1) To a solution of 2.72 g of 2- (2-tert-amyloxycarboxamidothiazol-4-yl) acetic acid in 40 ml of anhydrous methylene chloride, 1.06 g of N-methylmorpholine 5 is added and the mixture is cooled to -35 ° C. 1.12 g of ethyl chlorocarbonate are then added and the mixture is allowed to react at -35 ° C to -25 ° C for 1.5 hours, after which 5.18 g of diphenylmethyl 7-amino 3 - {/ l- ( 4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) / methyl} Δ3 -cephem 4-carboxylate and add the mixture and react the mixture at -30 ° C to -20 ° C 1 hour and then at -10 ° C to 10 ° C for 1 hour.

Na de reactie verwijdert men het oplosmiddel door destillatie ^ onder verminderde druk. Men lost het residu op in 40 ml ethylacetaat en 30 ml water. Men scheidt de organische laag af 15 en voegt er weer 30 ml water aan toe. Men stelt de pH van het mengsel in op 7,0 met natriumhydrogeencarbonaat onder ijs-koeling. Men scheidt de organische laag af, wast met 30 ml water en 30 ml van een verzadigde waterige natriumchloride-oplossing in deze volgorde, en droogt boven watervrij magne-20 siumsulfaat. Men verwijdert het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Aan het residu voegt men 35 ml di-ethylether toe en verzamelt de kristallen door filtratie ter verkrijging van 3,62 g (90,5 %) difenylmethyl 7-/ 2-(2-tert.-amyloxycarboxamidothiazol-4-yl)acetamido_7 3—{/ l-(4-ethyl 25 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl_/methyl } Δ3-cefem •—\ ~ j 4-carboxylaat met smeltpunt 152-154°c (ontleding).After the reaction, the solvent is removed by distillation under reduced pressure. The residue is dissolved in 40 ml of ethyl acetate and 30 ml of water. The organic layer is separated and 30 ml of water are added again. The pH of the mixture is adjusted to 7.0 with sodium hydrogen carbonate under ice cooling. The organic layer is separated, washed with 30 ml of water and 30 ml of a saturated aqueous sodium chloride solution in this order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is removed by distillation under reduced pressure. 35 ml of diethyl ether are added to the residue and the crystals are collected by filtration to obtain 3.62 g (90.5%) diphenylmethyl 7- / 2- (2-tert-amyloxycarboxamidothiazol-4-yl) acetamido_7 3 - {/ 1- (4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl / methyl} Δ3-cephem-4-carboxylate, mp 152-154 ° C (decomposition).

IR (KBr) cm”1 vc_Q 1780, 1720, 1685, 1640IR (KBr) cm -1 vcQ 1780, 1720, 1685, 1640

Op een dergelijke wijze verkrijgt men de volgende verbinding: 6,15 g (82,7 %) difenylmethyl 30 7-/ 2- (2-tert. -amyloxycarboxamidothiazol-4-yl) acetamido_/ 3- {/ l-(3,6-dioxo l,2,3,6-tetrahydropyridazinyl)_/methyl }-Δ3-cefem 4-carboxylaat, smpt. 136-139°C (ontl.) IR (KBr) cm”1: vc_Q 1780, 1720, 1665.In such a manner the following compound is obtained: 6.15 g (82.7%) diphenylmethyl 30- (2- (2-tert-amyloxycarboxamidothiazol-4-yl) acetamido] / 3- {/ 1- (3, 6-dioxo 1,2,3,6-tetrahydropyridazinyl) methyl / 3-cephem 4-carboxylate, m.p. 136-139 ° C (dec.) IR (KBr) cm -1: vcQ 1780, 1720, 1665.

bad οι^φ.3 9 5 5 * - 193 - > (2) De verbindingen getoond in tabel II zijn verkregen door de onder (1) hierboven verkregen verbindingen te laten reageren op dezelfde wijze als in voorbeeld VI- (3).bath οι ^ φ.3 9 5 5 * - 193 -> (2) The compounds shown in Table II were obtained by reacting the compounds obtained under (1) above in the same manner as in Example VI- (3).

3 *3 *

OO

83039558303955

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

- 194 - . r as * i—l B — CM N v —* *· S3 1—4 *—» co in S3 co 1 o ffi «π I ·* as IT) CJ II VO vo 2- 194 -. r as * i — l B - CM N v - * * · S3 1—4 * - »co in S3 co 1 o ffi« π I * * as IT) CJ II VO vo 2

- *» cm| *r> CJ O- * »cm | * r> CJO

m. CO S3 I - CJm. CO S3 I - CJ

,¾ CJ *“ —I, ¾ CJ * “—I

- 2 O1 N v B| a 5 co » *$ m n cm S s I E I! 11 , as B ^ U - ^ ^xS3l 00- 2 O1 N v B | a 5 co »* $ m n cm S s I E I! 11, axis B ^ U - ^ ^ xS3l 00

CJ cm - B IICJ cm - B II

I S3 «O SS S3 CN - i-3 ,—1 Ο ο ο· — Ό ««-I S3 «O SS S3 CN - i-3, —1 Ο ο ο · - Ό« «-

t \ O — 2 — Bt \ O - 2 - B

W 'ύ—U O /\ P' - I Ό \ f CQ ' ' rH rH B r- \— 2 S -««'ιΗ CJ - KQ N ·' in — S3 I 2 CO *· r-l VO Γ" I - rH e w i w Ο Ό II rH r* cm 2 ·—' VO ^ O ^ in a cm CJ 2 - co co «- cm 2 4J - — <n ffi 2 ^ ^ ^W 'ύ — UO / \ P' - I Ό \ f CQ '' rH rH B r- \ - 2 S - «« 'ιΗ CJ - KQ N ·' in - S3 I 2 CO * · rl VO Γ "I - rH ewiw Ο Ό II rH r * cm 2 - - 'VO ^ O ^ in a cm CJ 2 - co co «- cm 2 4J - - <n ffi 2 ^ ^ ^

CJ - — — I , CMCJ - - - I, CM

Mb a I, cm o —> co I cm κΙ^. at -- cm a I cj -· vo I—/ aw u cj 7 1 <\Mb a I, cm o -> co I cm κΙ ^. at - cm a I cj --vo I - / aw u cj 7 1 <\

rH Ο I / O 2 WrH Ο I / O 2 W

«X CM t=. /-vo X» 2 «'CO ! \ / vv ^«X CM t =. / -vo X »2« 'CO! \ / vv ^

«CM rH X| 2 W W lO COCM rH X | 2 W W 10 CO

B* XB * X

a--- 0 0 0 0 11 CO CJ - *.a --- 0 0 0 0 11 CO CJ - *.

tu —» > in 0 0 CJ 5h t- σ\ co PQ «· (stu - »> in 0 0 CJ 5h t- σ \ co PQ« · (s

M fH Η Η HM fH Η Η H

a oa o

HH

'"'V _______ — - I-.— I- -.'' 'V _______ - - I -.— I- -.

S' CJ in rjS 'CJ in rj

® rH® rH

~ H® * <3\ +1 M o C ‘ α· S 0 ε — w~ H® * <3 \ +1 M o C "α · S 0 ε - w

COCO

a aa a

CMCM

BB

CM CJCM CJ

a 1 X) BAD origiSaL 0 3 9 5 ? I * * - 195 -r- K _____ .a 1 X) BATH ORIGINAL 0 3 9 5? I * * - 195 -r- K _____.

A NA N

IK ~I ~

N 1(1 - - IN 1 (1 - - I

as I o —tr k 0 ι-d κ to z I-· > I < o J~\ - Γ- uas I o —tr k 0 ι-d κ to z I- ·> I <o J ~ \ - Γ- u

Z tO Ό U IZ tO Ό U I

K .K.

- *> * <N *»- *> * <N * »

01 K Ν'— N01 K Ν'— N

Λ tH K KK tH K K

w 00 rr 00w 00 rr 00

* II ιΗ II* II ιΗ II

K Ό tT> ► ^ οι iH r> ** » % in n >· Ό l> K r-t io * in o - - — II ~ 33K Ό tT> ► ^ οι iH r> ** »% in n> · Ό l> K r-t io * in o - - - II ~ 33

CO I 1-3 P- rHCO 1 1-3 P-rH

CM ^ * 3J I « « —~ CJ Ό —* , «ΛCM ^ * 3J I «« - ~ CJ Ό - *, «Λ

W / Ό Kl CMW / Ό Kl CM

in / - 1=/ σι 0 co k rH Z <0 01 01 ~~ j? X3 XI 00 ta Kl K| 1 * . . 'i .in / - 1 = / σι 0 co k rH Z <0 01 01 ~~ j? X3 XI 00 ta Kl K | 1 *. . i.

r k k m k ' Nr k k m k 'N

ω « ™ rHr «™ rH

► ~ jg co ca 33 vo o► ~ jg co ca 33 vo o

I_| T Ο I Γ» rHI_ | T Ο I Γ »rH

C ·» - vo ^ ii co m u vo ^C · - vo ^ ii co m u vo ^

rHrH

a) -—- Λa) -—- Λ

(C(C

επ ^ ^ o o o o Γ* ιΗ P- Γ*> r* r- vo voεπ ^ ^ o o o o Γ * ιΗ P- Γ *> r * r- vo vo

rH pH iH rHrH pH iH rH

/ o o ΓΗ Λ °/Vo z— z/ o o ΓΗ Λ ° / Vo z— z

K IK I

83 0 3 P K -83 0 3 P K -

BAD ORIGINALBAD ORIGINAL

*1 - 196 - <* 1 - 196 - <

Voorbeeld XIVExample XIV

Men lost 6,82 g difenylmethyl 7-(4-broom 3-oxobutylamido) 3-{/ 1-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_/methyl } Δ3-cefem 4-carboxylaat en 1 g 5 thioureum op in 48 ml Ν,Ν-dimethylacetamide en laat het meng sel reageren bij kamertemperatuur gedurende 2 uur. Na de reactie giet men het reactiemengsel uit in een gemengd oplosmiddel van 500 ml water en 500 ml ethylacetaat, en stelt de pH van het mengsel in op 6,7 met natriumhydrogeencarbonaat.6.82 g of diphenylmethyl 7- (4-bromo-3-oxobutylamido) 3 - {/ 1- (4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) _ / methyl} Δ3-cephem 4 are dissolved -carboxylate and 1 g of 5 thiourea in 48 ml of Ν, Ν-dimethylacetamide and let the mixture react at room temperature for 2 hours. After the reaction, the reaction mixture is poured into a mixed solvent of 500 ml water and 500 ml ethyl acetate, and the pH of the mixture is adjusted to 6.7 with sodium hydrogen carbonate.

10 Men scheidt de organische laag af en droogt boven watervrij magnesiumsulfaat en verwijdert het oplosmiddel dan door destil- ' latie onder verminderde druk. Daarna lost men het residu op in 33 ml trifluorazijnzuur en 8 ml anisool en laat het mengsel reageren bij kamertemperatuur gedurende 1 uur. Na de re-15 actie verwijdert men het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk. Aan het residu voegt men 40 ml diethylether toe en verzamelt de kristallen door filtratie ter verkrijging van 4,50 g (74,1 %) van het trifluorazijnzuurzout van 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido_/ 3-{/ l-(4-ethyl 2,3-dioxo 20 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) /methyl } Δ3-cefem 4-carbonzuur met een smeltpunt van 109-115°C onder ontleding.The organic layer is separated and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is then removed by distillation under reduced pressure. The residue is then dissolved in 33 ml of trifluoroacetic acid and 8 ml of anisole and the mixture is allowed to react at room temperature for 1 hour. After the reaction, the solvent is removed by distillation under reduced pressure. 40 ml of diethyl ether are added to the residue and the crystals are collected by filtration to obtain 4.50 g (74.1%) of the trifluoroacetic acid salt of 7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido / 3- {/ 1- (4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) / methyl} Δ3-cephem 4-carboxylic acid, mp 109-115 ° C with decomposition.

Op een dergelijke wijze verkrijgt men de volgende verbinding: trifluorazijnzuurzout van 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido_y 3—{/ l-(3,6-dioxo 1,2,3,6-25 tetrahydropyridazinyl) /methyl } Δ3-cefem 4-carbonzuur, smpt. 200°C of meer.In such a manner the following compound is obtained: trifluoroacetic acid salt of 7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido-y 3 - {/ 1- (3,6-dioxo 1,2,3,6-25 tetrahydropyridazinyl) / methyl} Δ3-cephem 4-carboxylic acid, m.p. 200 ° C or more.

De fysische eigenschappen (infrarood- kernmagnetische resonantiewaarden) van deze verbinding zijn identiek aan die van voorbeeld XIII-(2).The physical properties (infrared nuclear magnetic resonance values) of this compound are identical to those of Example XIII- (2).

* 30* 30

Preparaat voorbeeld 1 ?Preparation example 1?

Men behandelt een waterige natrium-zout-oplossing van 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxy-iminoacetamido_7 3-{/ 1-(2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_7-35 methyl } Δ3-cefem 4-carbonzuur op een conventionele wijze om een gevriesdroogd en gesteriliseerd natriumzout te verkrijgen.An aqueous sodium salt solution of 7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) 2- (syn) -methoxy-iminoacetamido_7 3 - {/ 1- (2,3-dioxo 1,2,3) is treated 4-tetrahydropyrazinyl) 7-35 methyl} Δ3-cephem 4-carboxylic acid in a conventional manner to obtain a freeze-dried and sterilized sodium salt.

badorigSi^ 3 S - SBadorig Si ^ 3 S - S

- 197 - >- 197 ->

Men lost 1 g (potentie) van het natriumzout op in 20 ml fysiologische zoutoplossing ter verkrijging van een injectie-oplossing.1 g (potency) of the sodium salt is dissolved in 20 ml of physiological saline to obtain an injection solution.

Preparaat voorbeeld 2 5 Men lost 1 g (potentie) van het gevriesdroogde produkt verkregen in preparaat voorbeeld 1 op in 4 ml van een 0,5 % (gewicht/volume) waterige lidocaïne-hydrochloride-oplossing ter verkrijging van een verdunbare injectie-oplossing.Preparation Example 2 1 g (potency) of the freeze-dried product obtained in preparation Example 1 is dissolved in 4 ml of a 0.5% (weight / volume) aqueous lidocaine hydrochloride solution to obtain a dilutable injection solution.

10 Preparaat voorbeeld 310 Preparation example 3

Men lost 1 g (potentie) van het gevriesdroogde produkt verkregen in preparaat voorbeeld 1 op in 20 ml 5 %'s glucose-oplossing ter verkrijging van een O injectievloeistof.1 g (potency) of the freeze-dried product obtained in preparation Example 1 is dissolved in 20 ml of 5% glucose solution to obtain an O injection liquid.

15 Bovendien kunnen de andere verbin dingen van de formule 1 ook worden gevormd tot de overeenkomstige gevriesdroogde produkten (natriumzouten) of injectievloeistof f en door op dezelfde wijze te werk te gaan als in de .preparaat voorbeelden 1-3.In addition, the other compounds of the formula I can also be formed into the corresponding freeze-dried products (sodium salts) or injection liquid f and proceeding in the same manner as in the preparation Examples 1-3.

20 r*\20 r * \

83 0 3 9 5 K83 0 3 9 5 K

bad originalbad original

Claims (36)

1. Cefalosporinederivaat van de formule 1 of een zout ervan, waardin R^ waterstof of een car-5 boxylbeschermende groep, R^ een groep van de formule 23-26, waarin Rg waterstof, hydroxyl, nitro, carbamyl, thiocarbamyl, of een al of niet gesubstitueerde alkyl, alkenyl, alkynyl, alkadienyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkadienyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxy, alkylthio, acyloxy, cycloalkyl-10 oxy, aryloxy, alkoxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, acyl- oxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, alkylsulfonyl, cycloalkyl-sulfonyl, arylsulfonyl, heterocyclisch sulfonyl, alkyl-carbamyl, dialkylcarbamyl, alkylthiocarbamoyl, dialkylthio-carbamyl, acylcarbamyl, acylthiocarbamyl, alkylsulfonyl-15 carbamyl, arylsulfonylcarbamyl, alkylsulfonylthiocarbamyl, arylsulfonylthiocarbamyl, sulfamyl, alkylsulfamyl, dialkyl-sulfamyl, alkoxythiocarbonyl, alkylideenamino, cycloalkyl-methyleenamino, arylmethyleenamino, heterocyclisch methyleén-amino of heterocyclische groep of een groep van de formule 20 27 (waarin R,. en R._, die gelijk of verschillend kunnen zijn, waterstof of een alkylgroep voorstellen, of samen met hun aangrenzende stikstofatoom een ring kunnen vormen) , elk van de groepen R^ en R^, die gelijk of verschillend kun nen, waterstof, halogeen, of een al of niet gesubstitueer-^ 25 de alkyl, aralkyl of arylgroep, R^ waterstof, halogeen, ‘v^ carboxyl, sulfo, carbamyl, thiocarbamyl, of een al of niet gesubstitueerde alkyl, aralkyl, aryl, alkoxy, alkylthio, acyl, alkoxycarbonyl, cycloalkuloxycarbonyl, acyloxycarbony1, aralkyloxycarbonyl, alkylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, aryl-30 sulfonyl, heterocyclisch sulfonyl, alkylcarbamyl, dialkyl carbamyl, alkylthiocarbamyl, dialkylthiocarbamyl, acylcarbamyl, acylthiocarbamyl, alkylsulfonylcarbamyl, arylsulfonylcarbamyl, . alkylsulfonylthiocarbamyl of arylsulfonylthiocarbamylgroep; R^ waterstof of een alkoxygroep, R^ waterstof of halogeen,A cephalosporin derivative of the formula 1 or a salt thereof, in which R 1 is hydrogen or a carboxoxyl protecting group, R 1 is a group of the formula 23-26, wherein R 9 is hydrogen, hydroxyl, nitro, carbamyl, thiocarbamyl, or an al or unsubstituted alkyl, alkenyl, alkynyl, alkadienyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkadienyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxy, alkylthio, acyloxy, cycloalkyl-10 oxy, aryloxy, alkoxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, acyloxoxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, aralkyl oxycarbonyl, aralkyl sulfonyl, arylsulfonyl, heterocyclic sulfonyl, alkyl-carbamyl, dialkylcarbamyl, alkylthiocarbamoyl, dialkylthio-carbamyl, acylcarbamyl, acylthiocarbamyl, alkylsulfonyl-15 carbamyl, arylsulfonylcarbamyl, alkylsulfonylthiocarbamyl, arylsulfonylthiocarbamyl, sulfamyl, alkylsulfamyl, dialkyl sulfamyl, alkoxythiocarbonyl, alkylideenamino, cycloalkyl-methylene-amino, arylmethyleneamino, heterocyclic methyleneamino or heterocyclic group or a group of the formula 20 27 (wherein R 1. and R. _, which may be the same or different, represent hydrogen or an alkyl group, or form a ring together with their adjacent nitrogen atom), each of the groups R ^ and R ^, which may be the same or different, hydrogen, halogen or an unsubstituted or substituted alkyl, aralkyl or aryl group, hydrogen, halogen, carboxyl, sulfo, carbamyl, thiocarbamyl, or an unsubstituted or substituted alkyl, aralkyl, aryl, alkoxy, alkylthio, acyl, alkoxycarbonyl, cycloalkuloxycarbonyl, acyloxycarbony1, aralkyloxycarbonyl, alkylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, aryl-30sulfonyl, heterocyclicsulfonyl, alkylcarbamyl, dialkylcarbylcylcaramyl, alkylthiocarbamyl, dialkylthiocarylcarylcarboxyl alkylsulfonylthiocarbamyl or arylsulfonylthiocarbamyl group; R ^ hydrogen or an alkoxy group, R ^ hydrogen or halogen, 35 Rg waterstof of een al of niet beschermde aminogroep; 8303955 BAD ORIGINAL * - 199 - A is -CH - of een groep van de formule 21, waarin R „ water-£ lb stof, een al of niet gesubstitueerd alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aralkyl, aryl, heterocyclische groep, of een hydroxyl-be schermende groep, of een groep van de 5 formule 22 (waarin R^g en R die gelijk of verschillend kun nen zijn, hydroxyl, alkyl, aralkyl, aryl, alkoxy, aralkyloxy of aryloxy voorstellen) en de binding Λ/vws betekent dat de verbinding een syn-isomeer of een anti-isomeer of een mengsel ervan kan zijn.35 Rg hydrogen or an protected or unprotected amino group; 8303955 BAD ORIGINAL * - 199 - A is -CH - or a group of the formula 21, wherein R 1 'water - 1 lb substance, an unsubstituted or substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aralkyl, aryl, heterocyclic group or a hydroxyl protecting group, or a group of the formula 22 (wherein Rg and R, which may be the same or different, represent hydroxyl, alkyl, aralkyl, aryl, alkoxy, aralkyloxy or aryloxy) and the bond Λ / vws means that the compound can be a syn isomer or an anti isomer or a mixture thereof. 2. Cefalosporinederivaat of een zout ervan volgens conclusie 1, waarin R^ waterstof is.A cephalosporin derivative or a salt thereof according to claim 1, wherein R 1 is hydrogen. 3. Cefalosporinederivaat of een _ zout ervan volgens conclusie 1 of 2, waarin R^ waterstof is. ^ '4. Cefalosporinederivaat of een zout 15 ervan volgens een der conclusies 1-3, met het kenmerk, dat Rj. een aminogroep is.A cephalosporin derivative or a salt thereof according to claim 1 or 2, wherein R 1 is hydrogen. ^ '4. Cephalosporin derivative or a salt thereof according to any one of claims 1-3, characterized in that Rj. is an amino group. 5. Cefalosporinederivaat of een zout ervan volgens een der conclusies 1-4, met het kenmerk, dat A een groep is van de formule 21, waarin R,_ én de binding lo 20 dezelfde betekenis hebben als gedefinieerd in conclu sie 1.Cephalosporin derivative or a salt thereof according to any one of claims 1 to 4, characterized in that A is a group of the formula 21, wherein R 1 and the bond 10 20 have the same meaning as defined in claim 1. 6. Cefalosporinederivaat of een zout ervan volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat R,„ een lo al of niet gesubstitueerde alkylgroep is.Cephalosporin derivative or a salt thereof according to claim 5, characterized in that R 1 'is a lo or unsubstituted alkyl group. 7. Cefalosporine-derivaat of een zout ervan volgens een der conclusies 1-6, met het kenmerk, dat A een groep is van de formule 89 (syn-isomeer).Cephalosporin derivative or a salt thereof according to any one of claims 1-6, characterized in that A is a group of the formula 89 (syn isomer). 8. Cefalosporinederivaat of een zout ervan volgens een der conclusies 1-6, met het kenmerk, 30 dat A een groep is van de formule 90 (syn-isomeer), waarin R^ dezelfde betekenis heeft als gedefinieerd in conclusie 1.Cephalosporin derivative or a salt thereof according to any one of claims 1-6, characterized in that A is a group of the formula 90 (syn isomer), wherein R 1 has the same meaning as defined in claim 1. 9. Cefalosporinederivaat of een zout ervan volgens een der conclusies 1-6, met het kenmerk, dat A een groep is van de formule 91 (syn-isomeer) waarin R^ 35 dezelfde betekenis heeft als gedefinieerd in conclusie 1.Cephalosporin derivative or a salt thereof according to any one of claims 1-6, characterized in that A is a group of the formula 91 (syn isomer) in which R35 has the same meaning as defined in claim 1. 10. Cefalosporinederivaat of een 8303955 BAD ORIGINAL - 200 - zout ervan volgens een der conclusies 1-9, met het kenmerk, dat R een groep is van de formule 23, waarin R dezelfde 2 o betekenis heeft als gedefinieerd in conclusie 1.A cephalosporin derivative or an 8303955 BAD ORIGINAL - 200 salt thereof according to any one of claims 1 to 9, characterized in that R is a group of the formula 23, wherein R has the same 20 meaning as defined in claim 1. 11. Cefalosporinederivaat of een 5 zout ervan volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat Rg waterstof, een heterocyclische groep, een gesubstitueerde alkyl, aralkyl of cycloalkylgroep, of een greop van de formule 27 is, waarin R^g en dezelfde betekenis hebben als gedefinieerd in conclusie 1. I11. Cephalosporin derivative or a salt thereof according to claim 10, characterized in that R 9 is hydrogen, a heterocyclic group, a substituted alkyl, aralkyl or cycloalkyl group, or a grape of the formula 27, in which R 9 has the same meaning as defined in claim 1. I 12. Cefalosporinederivaat of een zout ervan volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat R^ waterstof, een al of niet gesubstitueerde alkyl, aralkyl of cyclo- -s alkylgroep, of een greop van de formule 27 is, waarin R _ en ) 16 R^ dezelfde betekenissen hebben als gedefinieerd in conclusie 15 1.Cephalosporin derivative or a salt thereof according to claim 10, characterized in that R 1 is hydrogen, an unsubstituted or substituted alkyl, aralkyl or cyclo- alkyl group, or a grape of the formula 27, wherein R 1 and 16 R ^ have the same meanings as defined in claim 15 1. 13. Cefalosporine-derivaat of een zout ervan volgens een der conclusies 1-9, met het kenmerk, dat R^ een groep is van de formule 24, waarin R^ g dezelfde betekenis hebben als in voorbeeld 1.Cephalosporin derivative or a salt thereof according to any one of claims 1-9, characterized in that R 1 is a group of the formula 24, wherein R 1 g has the same meaning as in Example 1. 14. Cefalosporinederivaat of een zout ervan volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat R^_g die gelijk of verschillend kunnen zijn, waterstof of een alkylgroep voorstellen.14. A cephalosporin derivative or a salt thereof according to claim 13, characterized in that R 1, g, which may be the same or different, represent hydrogen or an alkyl group. 15. Cefalosporinederivaat of een 25 zout ervan volgens een der conclusies 1-9, met het kenmerk, dat R2 een groep is van de formule 25, waarin rjq_j2 de“ zelfde betekenis hebben als in conclusie 1.15. Cephalosporin derivative or a salt thereof according to any one of claims 1-9, characterized in that R 2 is a group of the formula 25, wherein rjq_j2 have the same meaning as in claim 1. 16. Cefalosporinederivaat of een zout ervan volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat R^ 30 die gelijk of verschillend kunnen zijn, waterstof, halogeen of een alkylgroep voorstellen.Cephalosporin derivative or a salt thereof according to claim 15, characterized in that R 3, which may be the same or different, represent hydrogen, halogen or an alkyl group. 17. Cefalosporinederivaat of een zout ervan volgens een der conclusies 1-9, met het kenmerk, dat R_ een greop is van de formule 26, waarin R., ,_ dezelfde 2 13—15 35 betekenis hebben als in conclusie 1.Cephalosporin derivative or a salt thereof according to any one of claims 1 to 9, characterized in that R 1 is a handle of the formula 26, in which R 1 has the same meaning as in claim 1. 18. Cefalosporinederivaat of een badorig&A.^ ? 9 5 5 Λ - 201 - y zout ervan volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat R13_15/ die gelijk of verschillend kunnen zijn, waterstof of een alkyl-groep voorstellen. 19. 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 5 2-(syn)-methoxyiminoacetamido_/ 3-{ / l-(2,3-dioxo 1.2.3.4- tetrahydropyraziny1)_/methy1} Δ3-cefem 4-carbonzuur, een ester of een zout ervan. 20.7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-carboxymethoxyiminoacetamido_/ 3-{ / l-(2,3-dioxo-10 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_7methyl} Δ3-cefem 4-carbonzuur, een ester of een zout ervan. 21. 7-/ 2-{2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyiminoacetamido / 3-{ / l-(4-methyl-2,3-dioxo K1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_7methyl }Δ3-cefem 4-carbonzuur, 15 een ester of een zout ervan. 22. 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-carboxymethoxyiminoacetamido / 3-{ / l-(4-methyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) /methyl }Δ3-cefem 4-carbonzuur, een ester of een zout ervan. 20 23. 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyiminoacetamido_/ 3-{ / 1-(4-ethyl 2,3-dioxo 1.2.3.4- tetrahydropyrazinyl)_7methyl} Δ3-cefem 4-carbonzuur, een ester of een zout ervan. 24. 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 25 2—(syn)—carboxymethoxyiminoacetamido^/ 3-{ / 1-(4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_/methyl} Δ3-cefem 4-carbonzuur, een ester of een zout ervan. 25. 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyiminoacetamido_/ 3-{ / 1-(4-isopropyl 2,3-di- 30 oxo l,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_7methyl} A3-cefem 4-carbon zuur, een ester of een zout ervan. 26. 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyiminoacetamido_7 3-{ / 1-(4-dimethylamino 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_7methyl} Δ3-cefem 4-car-35 bonzuur, een ester of een zout ervan. 27. 7-/~2-(2-aminothiazol-4-yl) 8303955 BAD ORIGINAL18. Cephalosporin Derivative or a Badorig & A. ^? Its salt according to claim 17, characterized in that R13-15 /, which may be the same or different, represent hydrogen or an alkyl group. 19. 7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) 5 2- (syn) -methoxyiminoacetamido_ / 3- {/ l- (2,3-dioxo 1.2.3.4-tetrahydropyraziny1) _ / methy1} Δ3-cefem 4-carboxylic acid, an ester or a salt thereof. 20.7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) 2- (syn) -carboxymethoxyiminoacetamido_ / 3- {/ 1- (2,3-dioxo-10 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) _7methyl} Δ3- cefem 4-carboxylic acid, an ester or a salt thereof. 21. 7- / 2- {2-aminothiazol-4-yl) 2- (syn) -methoxyiminoacetamido / 3- {/ 1- (4-methyl-2,3-dioxo K1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) 7-methyl} Δ3-cephem 4-carboxylic acid, an ester or a salt thereof. 22. 7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) 2- (syn) -carboxymethoxyiminoacetamido / 3- {/ 1- (4-methyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) / methyl} Δ3-cephem 4-carboxylic acid, an ester or a salt thereof. 20 23. 7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) 2- (syn) -methoxyiminoacetamido_ / 3- {/ 1- (4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) _7methyl} Δ3- cefem 4-carboxylic acid, an ester or a salt thereof. 24. 7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) 25 2- (syn) -carboxymethoxyiminoacetamido ^ / 3- {/ 1- (4-ethyl 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl ) / methyl} Δ3-cephem 4-carboxylic acid, an ester or a salt thereof. 25. 7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) 2- (syn) -methoxyiminoacetamido / 3- {/ 1- (4-isopropyl 2,3-di-oxo 1,2,3,4- tetrahydropyrazinyl) 7methyl} A3-cephem 4-carboxylic acid, an ester or a salt thereof. 26. 7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) 2- (syn) -methoxyiminoacetamido_7 3- {/ 1- (4-dimethylamino 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) _7methyl} Δ3-cefem 4-car-35 carboxylic acid, an ester or a salt thereof. 27.7 / ~ 2- (2-aminothiazol-4-yl) 8303955 BAD ORIGINAL 202. I 2-(syn)-carboxymethoxyiminoacetamido_7 3-{ / 1-(4-dimethyl- I amino 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)_7methyl} Δ3-cefem I 4-carbonzuur, een ester of een zout ervan. I 28. 7-/^2-(2-aminothiazol-4-yl) 2- I 5 (syn)-methoxyiminoacetamido_7 3-{ / l-(2-oxo 1,2-dihydropyra- zinyl) __7methyl} Δ3-cefem 4-carbonzuur, een ester of een zout ervan. 29. 7-/ 2-(2-aminothiazol-2-yl) 2-(syn)-methoxyiminoacetamido / 3-{ / 1-(3,6-dioxo 1,2,3,6- 10 tetrahydropyridazinyl)_7methyl} Δ3-cefem 4-carbonzuur, een ester of een zout ervan. 30. 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-carboxymethoxyiminoacetamido_7 3-{ / 1-(3,6-dioxo 1.2.3.6- tetrahydropyridazinyl)_7methyl} Δ3-cefem 4-carbonzuur, 15 een ester of een zout ervan. 31. 7-/. 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-methoxyiminoacetamido^/ 3-{ / 1-(3-methyl 6-oxo 1.6- dihydropyridazinyl)_/-methyl} Δ3-cefem 4-carbonzuur, een ester of een zout ervan. 20 32. 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-carboxymethoxyiminoacetamido 7 3-{ / 1-(3-methyl 6-oxo 1,6-dihydropyridazinyl)_7methyl}A3-cefem 4-carbonzuur, een ester of een zout ervan.202. I 2- (syn) -carboxymethoxyiminoacetamido_7 3- {/ 1- (4-dimethyl-1 amino 2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl) _7methyl} Δ3-cephem I 4-carboxylic acid, an ester or a salt of it. I 28.7 - / ^ 2- (2-aminothiazol-4-yl) 2- I 5 (syn) -methoxyiminoacetamido_7 3- {/ 1- (2-oxo 1,2-dihydropyrazinyl) __7methyl} Δ3-cephem 4-carboxylic acid, an ester or a salt thereof. 29. 7- / 2- (2-aminothiazol-2-yl) 2- (syn) -methoxyiminoacetamido / 3- {/ 1- (3,6-dioxo 1,2,3,6-10-tetrahydropyridazinyl) _7methyl} Δ3 -cephem 4-carboxylic acid, an ester or a salt thereof. 30. 7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) 2- (syn) -carboxymethoxyiminoacetamido_7 3- {/ 1- (3,6-dioxo 1.2.3.6-tetrahydropyridazinyl) _7methyl} Δ3-cephem 4-carboxylic acid, 15 an ester or a salt thereof. 31.7 /. 2- (2-aminothiazol-4-yl) 2- (syn) -methoxyiminoacetamido ^ / 3- {/ 1- (3-methyl 6-oxo 1,6-dihydropyridazinyl) _ / - methyl} Δ3-cephem 4-carboxylic acid, a ester or a salt thereof. 20 32. 7- / 2- (2-aminothiazol-4-yl) 2- (syn) -carboxymethoxyiminoacetamido 7 3- {/ 1- (3-methyl 6-oxo 1,6-dihydropyridazinyl) 7methyl} A3-cephem 4 -carboxylic acid, an ester or a salt thereof. 33. Werkwijze ter bereiding van 25 een cefalosporine van de formule 1 of een zout ervan, waarin j waterstof of een carboxylbeschertnende groep, een groep van de formule 23-26, waarin R_ waterstof, hydroxyl, nitro, car- b bamyl, thiocarbamyl, sulfamyl, of een al of niet gesubstitueerde alkyl, alkenyl, alkynyl, alkadienyl, cycloalkyl, cyclo-30 alkenyl, cycloalkadienyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxy, alkyl- thió, acyloxy, cycloalkyloxy, aryloxy, alkoxycarbonyl, cyclo-alkyloxycarbonyl, acyloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, alkyl--sulfonyl, cycloalkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyclische sulfonyl, alkylcarbamyl, dialkylcarbamyl, alkylthiocarbamyl, 35 dialkylthiocarbamyl, acylcarbamyl, acylthiocarbamyl, alkyl- sulfonylcarbamyl, arylsulfonylcarbamyl, alkylsulfonylthio- bad oRiGir&ü 0 3 9 5 5 Λ * - 203 - carbamyl, arylsulfonylthiocarbamyl, alkylsulfamyl, dialkyl-sulfamyl, alkoxythiocarbonyl, alkylideenamino, cycloalkyl-methyleenamino, arylmethyleenamino, heterocyclische methy-leenamino of heterocyclische groep of een groep van de for-5 mule 27 (waarin en die gelijk of verschillend kun nen zijn, waterstof of een alkylgroep, of samen met hun aangrenzende stikstofatoom een ring kunnen vormen), R^ en Rjjf die gelijk of verschillend kunnen zijn, waterstof, halogeen of een al of niet gesubstitueerde alkyl, 10 aralkyl of arylgroep, R^ waterstof, halogeen, carboxyl, carbamyl, thiocarbamyl of een al of niet gesubstitueerde alkyl, aralkyl, aryl, alkoxy, alkylthio, acyl, alkoxycarbonyl, ^ cycloalkyloxycarbonyl, acyloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, alkylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, arylsulfonyl, hetero-15 cyclisch sulfonyl, alkylcarbamyl, dialkylcarbamyl, alkylthio- carbamyl, dialkylthiocarbamyl, acylcarbamyl, acylthiocarbamyl, alkylsulfonylcarbamyl, arylsulfonylcarbamyl, alky1sulfonyl-thiocarbamyl, of arylsulfonylthiocarbamyl groep, R^ waterstof of een alkoxygroep, R^ waterstof of een halogeen, R^ 20 waterstof of een al of niet beschermde aminogroep, A een groep van de formule -CH,,- of van de formule 21, waarin R,Q water- Z lo stof of een al of niet gesubstitueerde alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aralkyl, aryl, heterocyclische groep of een hydroxylbeschermende groep of een groep van de 25 formule 22 (waarin R^ en R^g, die gelijk of verschillend kun- (^j nen zijn, hydroxyl, alkyl, aralkyl, aryl, alkoxy, aralkyloxy of aryloxy voorstellen) en de binding betekent dat de verbinding een syn-isomeer of een anti-isomeer of een mengsel ervan kan zijn,met het kenmerk, dat men 30 (a) een verbinding van de formule 92 of een zout ervan, waarin R een aminogroep voorstelt of Zo een groep van de formule 72, waarin die gelijk of ver schillend kunnen zijn, waterstof of een organische rest voorstellen die niet deel neemt aan de reactie of een groep van de 35 formule 73, waarin R^ ^5, die gelijk of verschillend kunnen zijn, waterstof of een niet aan de reactie deelnemende orga- 8303955 BAD ORIGINAL * 4 - 204 - nische rest voorstellen, en ^ dezelfde betekenissen hebben als eerder gegeven, laat reageren met een verbinding van de formule 93 of een reactief derivaat ervan in de carboxyl-groep, waarin R^, Rg en A de zelfde betekenissen hebben als 5 hierboven gegeven, of (b) een verbinding van de formule 94 of een zout ervan, waarin X halogeen en R ^ en A de eerder gegeven betekenissen hebben, laat reageren met een verbinding van de formule 95, waarin Rg de eerder gegeven betekenis 10 heeft, of (c) een verbinding van de formule * 96 of een zout ervan, waarin R^_g de eerder gegeven betekenis hebben, laat reageren met een verbinding van de formule 97 of een zout ervan, en waarin R^g de eerder gegeven betekenis heeft, 15 en desgewenst na de trap (a), (b) of (c) de beschermende groep verwijdert, de carboxylgroep beschermt of het produkt omzet in een zout ervan.33. A process for preparing a cephalosporin of the formula 1 or a salt thereof, wherein j is hydrogen or a carboxyl protecting group, a group of the formula 23-26, wherein R is hydrogen, hydroxyl, nitro, carbamyl, thiocarbamyl, sulfamyl, or an unsubstituted or substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, alkadienyl, cycloalkyl, cyclo-alkenyl, cycloalkadienyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxy, alkylthio, acyloxy, cycloalkyloxy, aryloxy, alkoxycarbonyl, cyclo-alkyloxycarbonyl , aralkyloxycarbonyl, alkyl-sulfonyl, cycloalkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyclic sulfonyl, alkylcarbamyl, dialkylcarbamyl, alkylthiocarbamyl; arylsulfonylthiocarbamyl, alkylsulfamyl, dialkylsulfamyl, alkoxythiocarbonyl, alkylideneamino, cycloalkylmethyleneamino, arylmethyleneamino, heterocyclic methylene am ino or heterocyclic group or a group of the formula 27 (in which and which may be the same or different, hydrogen or an alkyl group, or form a ring together with their adjacent nitrogen atom), R 1 and Rjjf which are the same or different hydrogen, halogen or an unsubstituted or substituted alkyl, aralkyl or aryl group, R hydrogen, halogen, carboxyl, carbamyl, thiocarbamyl or an unsubstituted or substituted alkyl, aralkyl, aryl, alkoxy, alkylthio, acyl, alkoxycarbonyl, ^ cycloalkyloxycarbonyl, acyloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, alkylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyclic sulfonyl-15 cyclic, alkylcarbamyl, dialkylcarbamyl, alkylthio carbamyl, dialkylthiocarbamyl, acylcarbamyl, acylthiocarbamyl, alkylsulfonylcarbamyl, arylsulfonylcarbamyl, alky1sulfonyl-thiocarbamyl, or arylsulfonylthiocarbamyl group, R ^ represents hydrogen or a alkoxy group, R ^ hydrogen or a halogen, R ^ 20 hydrogen or an protected or unprotected amino group, A a group v of the formula -CH 1 - or of the formula 21, wherein R, Q is water-Z 10 substance or an unsubstituted or substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aralkyl, aryl, heterocyclic group or a hydroxyl protecting group or a group of the formula 22 (wherein R 1 and R 2 g, which may be the same or different (1, are hydroxyl, alkyl, aralkyl, aryl, alkoxy, aralkyloxy or aryloxy) and the bond means that the compound may be a syn isomer or an anti isomer or a mixture thereof, characterized in that 30 (a) is a compound of the formula 92 or a salt thereof, wherein R represents an amino group or Zo a group of the formula 72 wherein they may be the same or different represent hydrogen or an organic moiety which does not participate in the reaction or a group of the formula 73 wherein R <5> which may be the same or different is hydrogen or an the reaction participating organi- cal 8303955 BAD ORIGINAL * 4 - 204 - organic residue v earring, and have the same meanings as given previously, react with a compound of the formula 93 or a reactive derivative thereof in the carboxyl group, wherein R, Rg and A have the same meanings as given above, or (b ) reacting a compound of the formula 94 or a salt thereof, wherein X halogen and R 1 and A have the meanings given previously, with a compound of the formula 95, wherein R 9 has the previously given meaning 10, or (c) a compound of the formula * 96 or a salt thereof, wherein R ^ g has the previously given meaning, react with a compound of the formula 97 or a salt thereof, and wherein R ^ g has the previously given meaning, and optionally after steps (a), (b) or (c) remove the protecting group, protect the carboxyl group or convert the product into a salt thereof. 34. Werkwijze volgens conclusie 33, met het kenmerk, dat men de verbinding, van de formule 92 of 20 een zout ervan, waarin R^__g en R^q dezelfde betekenis hebben als in conclusie 33, laat reageren met een verbinding van de formule 93 of een reactief derivaat daarvan in de carboxylgroep, waarin R^, Rg en A de in conclusie 33 gegeven betekenis hebben waarna men desgewenst de beschermende groep verwijdert, 25 de carboxylgroep beschermt of het produkt omzet in een zout ervan.34. Process according to claim 33, characterized in that the compound, of the formula 92 or a salt thereof, in which R ^ g and R ^ q have the same meaning as in claim 33, is reacted with a compound of the formula 93 or a reactive derivative thereof in the carboxyl group, wherein R 1, R 5 and A have the meaning as defined in claim 33, after which, if desired, the protecting group is removed, the carboxyl group is protected or the product is converted into a salt thereof. 35. Werkwijze volgens conclusie 34, met het kenmerk, dat A een groep is van de formule 21, waarin R en de binding ‘'-wv* dezelfde betekenis hebben als in conclu-18 30 sie 33.35. A process according to claim 34, characterized in that A is a group of the formula 21, wherein R and the bond "-wv" have the same meaning as in claim 33. 36. Werkwijze volgens conclusie 34, of 35, met het kenmerk, dat men de reactie uitvoert bij een temperatuur van -50°C tot 40°C.36. Process according to claim 34, or 35, characterized in that the reaction is carried out at a temperature of -50 ° C to 40 ° C. 37. Werkwijze volgens conclusie 35 33, met het kenmerk, dat men een verbinding van de formule 94 of een zout ervan, waarin R^g, A en X de in conclusie 33 ge- bad orAiS/Q. 3 9 5 5 Jk - 205 - geven betekenis hebben, laat reageren met een verbinding van de formule 95, waarin R^ de in conclusie 33 gegeven betekenis heeft, waarna men desgewenst de beschermende groep verwijdert, de carboxylgroep beschermt of het produkt omzet in een zout 5 ervan.37. A process according to claim 35, characterized in that a compound of the formula 94 or a salt thereof, wherein Rg, A and X is the orAiS / Q baths claimed in claim 33. 3 9 5 5 Jk - 205 - give meaning, react with a compound of the formula 95, wherein R 2 has the meaning given in claim 33, after which, if desired, the protective group is removed, the carboxyl group is protected or the product is converted into a salt 5 of it. 38. Werkwijze volgens conclusie 37, met het kenmerk, dat A een groep is van de formule 21, waarin R en de binding (ww dezelfde betekenis hebben als lo in conclusie 33.A method according to claim 37, characterized in that A is a group of the formula 21, wherein R and the bond (ww have the same meaning as lo in claim 33. 39. Werkwijze volgens conclusie 37 of 38, met het kenmerk, dat men de reactie uitvoert bij 0-100°C.39. Process according to claim 37 or 38, characterized in that the reaction is carried out at 0-100 ° C. 40. Werkwijze volgens conclusie \ J 33, met het kenmerk, dat men een verbinding bereidt van de 15 formule 98 of een zout ervan, waarin R^g en de binding /Wwv de zelfde betekenis hebben als in conclusie 33, door een verbinding van de formule 96 of een zout ervan, waarin R^_^ de in conclusie 33 gegeven betekenis hebben, te laten reageren met een verbinding van de formule 97 of een zout ervan, waar- · 20 in R1q de in conclusie 33 gegeven betekenis heeft, waarna men lo desgewenst de beschermende groep verwijdert, de carboxylgroep beschermt of het produkt omzet in een zout ervan.40. Process according to claim 33, characterized in that a compound of the formula 98 or a salt thereof is prepared in which Rg and the bond / Wwv have the same meaning as in claim 33, by a compound of reacting the formula 96 or a salt thereof, in which R 1 2 has the meaning given in claim 33, with a compound of the formula 97 or a salt thereof, wherein R 1q has the meaning given in claim 33, after which, if desired, the protecting group is removed, the carboxyl group is protected or the product is converted into a salt thereof. 41. Werkwijze volgens conclusie 40, met het kenmerk, dat men de reactie uitvoert bij 0-100°C. 25 42. 7-(al of niet gesubstitueerd amino) 3-gesubstitueerd methyl Δ3-cefem 4-carbonzuur van de formule 92 of een zout ervan, waarin R^ waterstof of een carboxylbeschermende groep, R^ een groep van de formule 23-26, waarin Rg waterstof, hydroxyl, nitro, carbamyl, thiocarbamyl, 30 sulfamyl, of een al of niet gesubstitueerde alkyl, alkenyl, alkynyl, alkadienyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkadienyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxy, alkylthio, acyloxy, cycloalkyl-oxy, aryloxy, alkoxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, acyloxy-carbonyl, aralkyloxycarbonyl, alkylsulfonyl, cycloalkylsulfo-35 nyl, arylsulfonyl, heterocyclisch sulfonyl, alkylcarbamy1, di- alkylcarbamyl, alkylthiocarbamyl, dialkylthiocarbamyl, acyl- 8303955 BAD ORIGINAL ► - 206 - carbamyl, acylthiocarbamyl, alkylsulfonylcarbamyl, arylsul-fonylcarbarayl, alkylsulfonylthiocarbamyl, arylsulfonylthio-carbamyl, sulfamyl, alkylsulfamyl, dialkylsulfamyl, alkoxy-thiocarbonyl, alkylideenamino, cycloalkylmethyleenamino, 5 arylmethyleenimino, heterocyclisch methyleenamino of hetero cyclische groep of een groep van de formule 27 (waarin R c en R17, die gelijk of verschillend kunnen zijn, waterstof of een alkylgroep kunnen zijn of samen met hun aangrenzende stikstofatomen een ring kunnen vormen), R_ R, en R,die 7—1^ 14 lo 10 gelijk of verschillend kunnen zijn, waterstof, halogeen of een al of niet gesubstitueerde alkyl, aralkyl, of arylgroep, R^2 waterstof, halogeen, carboxyl, sulfo, carbamyl, thiocar-___ bamyl of een al of niet gesubstitueerde alkyl, aralkyl, aryl, alkoxy, alkylthio, acyl, alkoxycarbonyl, cycloalky1-15 oxycarbonyl, acyloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, alkyl- sulfonyl, cycloalkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyclisch sulfonyl, alkylcarbamyl, dialkylcarbamyl, alkylthiocarbamyl, dialkylthiocarbamyl, acylcarbamyl, acylthiocarbamyl, alkylsulfonylcarbamyl, arylsulfonylcarbamyl, alkylsulfony1-20 thiocarbamyl of arylsulfonylthiocarbamylgroep, R^ waterstof of een alkoxygroep, R^g een aminogroep, een groep van de formule 72 waarin R31_33' die gelijk of verschillend kunnen zijn, waterstof of een organische rest of een groep van de formule 73, waarin R34 en R35, die gelijk of verschillend kunnen zijn, 25 waterstof of een organische rest voorstellen. 43. 7-(al of niet gesubstitueerd amino) 3-gesubstitueerd methyl Δ3-cefem 4-carbonzuur of een zout ervan volgens conclusie 42, met het kenmerk, dat R^ waterstof is. 30 44. 7-(al of niet gesubstitueerd amino) 3-gesubstitueerd methyl A3-cefem 4-carbonzuur of een zout ervan volgens conclusie 43, met het kenmerk, dat R3g een aminogroep is. 45. 7-(al of niet gesubstitueerd 35 amino) 3-gesubstitueerd methyl A3-cefem 4-carbonzuur of een zout ervan volgens conclusie 44, met het kenmerk, dat R£ een BAD ORIG$yL0 3 & 5 5 * Λ - 207 - groep is van de formule 23, waarin Rg dezelfde betekenis heeft als in conclusie 42. 46. 7-(al of niet gesubstitueerd amino) 3-gesubstitueerd methyl Δ3-cefem 4-carbonzuur of een 5 zout ervan volgens conclusie 45, met het kenmerk, dat wa- ' O terstof, een heterocyclische groep of een al of niet gesubstitueerd alkyl, aralkyl of cycloalkylgroep of een groep van de formule 27, waarin R^g en R^ de in conclusie 42 gegeven betekenis hebben, voorstelt. 10 47. 7-(al of niet gesubstitueerd amino) 3-gesubstitueerd methyl Δ3-cefem 4-carbonzuur of een zout ervan volgens conclusie 46, met het kenmerk, dat R,. een " O dialkylaminogroep of een waterstofatoom, of een alkyl, aralkyl of cycloalkylgroep, die eventueel gesubstitueerd kan zijn 15 door een alkanoyloxy of carboxylgroep, of groep van de formule 64 (waarin R^ een lagere alkylgroep voorstelt) is. 48. 7-(al of niet gesubstitueerd amino) 3-gesubstitueerd methyl Δ3-cefem 4-carbonzuur of een zout ervan volgens conclusie 45, met het kenmerk, dat R,_ ______ O 20 waterstof of een al of niet gesubstitueerde alkyl, aralkyl of cycloalkylgroep of een groep van de formule 27, waarin R^g en R^ de in conclusie 42 gegeven betekenis hebben, is. 49. 7-(al of niet gesubstitueerd amino) 3-gesubstitueerd methyl Δ3-cefem 4-carbonzuur of een 25 zout ervan volgens conclusie 48, met het kenmerk, dat R,. een O dialkylaminogroep of een waterstofatoom, of een alkyl, aralkyl w of cycloalkylgroep is, die eventueel gesubstitueerd kan zijn door acyloxy. 50. 7-(al of niet gesubstitueerd 30 amino) 3-gesubstitueerd methyl Δ3-cefem 4-carbonzuur of een zout ervan volgens conclusie 44, met het kenmerk, dat R^ een groep is van de formule 24, waarin R de in conclusie 42 gegeven betekenis hebben. 51. 7-(al of niet gesubstitueerd 35 amino) 3-gesubstitueerd methyl Δ3-cefem 4-carbonzuur of een zout ervan volgens conclusie 50, met het kenmerk, dat BAD ORIGINAL 8303955 * - 208 - A die gelijk of verschillend kunnen zijn, waterstof of een alkyl-groep voorstellen. 52. 7-(al of niet gesubstitueerd amino) 3-gesubstitueerd methyl Δ3-cefem 4-carbonzuur of een 5 zout ervan volgens conclusie 44, met het kenmerk, dat een groep is van de formule 25, waarin ^ 111 conclusie 42 gegeven betekenis hebben. 53. 7-(al of niet gesubstitueerd amino) 3-gesubstitueerd methyl Δ3-cefem 4-carbonzuur of een 10 zout ervan volgens conclusie 52, met het kenmerk, dat R10-i2f die gelijk of verschillend kunnen zijn, waterstof, halogeen of een alkylgroep voorstellen. ^ 54. 7-(al of niet gesubstitueerd ( J amino) 3-gesubstitueerd methyl Δ3-cefem 4-carbonzuur of een 15 zout ervan volgens conclusie 44, met het kenmerk, dat R£ een groep is van de formule 26, waarin R^ ^ de in conclusie 42 gegeven betekenis hebben. 55. 7-(al of niet gesubstitueerd amino) 3-gesubstitueerd methyl Δ3-cefem 4-carbonzuur of een 20 zout ervan volgens conclusie 54, met het kenmerk, dat R die gelijk of verschillend kunnen zijn, waterstof of een alkylgroep voorstellen.41. Process according to claim 40, characterized in that the reaction is carried out at 0-100 ° C. 42. 7- (unsubstituted or substituted amino) 3-substituted methyl Δ3-cephem 4-carboxylic acid of the formula 92 or a salt thereof, wherein R 1 hydrogen or a carboxyl protecting group, R 1 a group of the formula 23-26 wherein Rg is hydrogen, hydroxyl, nitro, carbamyl, thiocarbamyl, sulfamyl, or an unsubstituted or substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, alkadienyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkadienyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxy, alkylthio, acyloxy, cycloalkyl oxy, aryloxy, alkoxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, acyloxy-carbonyl, aralkyloxycarbonyl, alkylsulfonyl, cycloalkylsulfonamyl, arylsulfonyl, alkylcarbamyl, benzylcarboxamyl, acylcarbamyl, butylcarboxamyl, 8amylcarbamyl, butylcarboxamyl, dialkylcarbamyl, dialylcarboxamyl, dialkylcarbamyl, dialkylcarbamyl, dialkylcarbamyl, dlalkylcarbamyl, dialkylcarboxamyl, dialyl , arylsulfonylcarbarayl, alkylsulfonylthiocarbamyl, arylsulfonylthio-carbamyl, sulfamyl, alkylsulfamyl, dialkylsulfamyl, alkoxythiocarbonyl, alkylideneamino, cycloalkylmethyleneamino, 5 arylmeth yleenimino, heterocyclic methyleneamino or heterocyclic group or a group of formula 27 (wherein Rc and R17, which may be the same or different, may be hydrogen or an alkyl group or form a ring together with their adjacent nitrogen atoms), R_R, and R 7, which may be the same or different, 7, 14, 10, 10, hydrogen, halogen or an unsubstituted or substituted alkyl, aralkyl, or aryl group, R 2 hydrogen, halogen, carboxyl, sulfo, carbamyl, thiocar-bamyl or an unsubstituted or substituted alkyl, aralkyl, aryl, alkoxy, alkylthio, acyl, alkoxycarbonyl, cycloalkyl-15 oxycarbonyl, acyloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, alkylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylcarbamyl, alkylcarbamyl, dialkyl acylthiocarbamyl, alkylsulfonylcarbamyl, arylsulfonylcarbamyl, alkylsulfony1-20 thiocarbamyl or arylsulfonylthiocarbamyl group, R ^ hydrogen or an alkoxy group, R ^ g an amino group, ee n group of the formula 72 wherein R 31-33 'which may be the same or different, hydrogen or an organic radical or a group of the formula 73 wherein R34 and R35 which may be the same or different represent hydrogen or an organic radical. 43. 7- (unsubstituted or substituted amino) 3-substituted methyl Δ3-cephem 4-carboxylic acid or a salt thereof according to claim 42, characterized in that R 1 is hydrogen. 44. 7- (unsubstituted or substituted amino) 3-substituted methyl A3-cephem 4-carboxylic acid or a salt thereof according to claim 43, characterized in that R 3g is an amino group. 45. 7- (unsubstituted or substituted 35 amino) 3-substituted methyl A3-cephem 4-carboxylic acid or a salt thereof according to claim 44, characterized in that R 1 is a BAD ORIG $ yL 3 & 5 5 * - 207 - group is of the formula 23, wherein Rg has the same meaning as in claim 42. 46. 7- (unsubstituted or substituted amino) 3-substituted methyl Δ3-cephem 4-carboxylic acid or a salt thereof according to claim 45, having the characterized in that hydrogen represents a heterocyclic group or an unsubstituted or substituted alkyl, aralkyl or cycloalkyl group or a group of the formula 27 wherein Rg and Rg have the meanings given in claim 42. 47. 7- (unsubstituted or substituted amino) 3-substituted methyl Δ3-cephem 4-carboxylic acid or a salt thereof according to claim 46, characterized in that R1. an "O dialkylamino group or a hydrogen atom, or an alkyl, aralkyl or cycloalkyl group, which may be optionally substituted by an alkanoyloxy or carboxyl group, or group of the formula 64 (wherein R 1 represents a lower alkyl group). 48. 7- ( unsubstituted or substituted amino) 3-substituted methyl Δ3-cephem 4-carboxylic acid or a salt thereof according to claim 45, characterized in that R, ______ O 20 hydrogen or an unsubstituted or substituted alkyl, aralkyl or cycloalkyl group or a group of the formula 27, wherein Rg and Rg have the meaning given in claim 42. 49. 7- (unsubstituted or substituted amino) 3-substituted methyl Δ3-cephem 4-carboxylic acid or a salt thereof according to claim 48, characterized in that R 1 is an O dialkylamino group or a hydrogen atom, or an alkyl, aralkyl w or cycloalkyl group, which may be optionally substituted by acyloxy 50.7- (unsubstituted or substituted 30 amino) 3-substituted methyl Δ3-cefem 4-carboxylic acid or a salt t according to claim 44, characterized in that R 1 is a group of formula 24, wherein R has the meaning given in claim 42. 51. 7- (unsubstituted or substituted 35 amino) 3-substituted methyl Δ3-cephem 4-carboxylic acid or a salt thereof according to claim 50, characterized in that BAD ORIGINAL 8303955 * - 208 - A which may be the same or different, hydrogen or an alkyl group. 52. 7- (unsubstituted or substituted amino) 3-substituted methyl Δ3-cephem 4-carboxylic acid or a salt thereof according to claim 44, characterized in that it is a group of formula 25, wherein claim 111 is given meaning to have. 53. 7- (unsubstituted or substituted amino) 3-substituted methyl Δ3-cephem 4-carboxylic acid or a salt thereof according to claim 52, characterized in that R10 -12f, which may be the same or different, are hydrogen, halogen or a alkyl group. ^ 54. 7- (unsubstituted or substituted (J amino) 3-substituted methyl Δ3-cephem 4-carboxylic acid or a salt thereof according to claim 44, characterized in that R een is a group of the formula 26, wherein R The meaning given in claim 42. 55. 7- (unsubstituted or substituted amino) 3-substituted methyl Δ3-cephem-4-carboxylic acid or a salt thereof according to claim 54, characterized in that R is the same or different can be hydrogen or an alkyl group. 56. Werkwijze ter bereiding van een 7-(al of niet gesubstitueerd amino) 3-gesubstitueerd methyl 25 Δ3-cefem 4-carbonzuur van de formule 92 of een zout ervan, (^j waarin waterstof of een carboxylbeschermende groep, R2 een groep van de formule 23-26, waarin R. waterstof, hydroxyl, nitro, carbamyl, thiocarbamyl, sulfamyl, of een al of niet gesubstitueerde alkyl, alkenyl, alkynyl, alkadienyl, cycloalkyl, 30 cycloalkenyl, cycloalkadienyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxy, alkylthio, acyloxy, cycloalkyloxy, aryloxy, alkoxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, acyloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, alkylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyclisch sulfonyl, alkylcarbamyl, dialkylcarbamyl, alkylthio-35 carbamyl, dialkylthiocarbamyl, acylcarbamyl, acylthiocarbamyl, alkylsulfonylcarbamyl, arylsulfonylcarbamyl, alkylsulfonyl, 8303955 BAD ORIGINAL -4 4 - 209 - thiocarbamyl, aryIsulfonylthiocarbamyl, alkylsulfamyl, di-alkylsulfamyl, alkoxythiocarbonyl, alkylideenamino, cyclo-alkylmethyleenamino, arylmethyleenamino, heterocyclisch methyleenamino of heterocyclische groep, of een groep van 5 formule 27 (waarin R^g en R^, die gelijk of verschillend kunnen zijn, waterstof of een alkylgroep, of samen met hun aangrenzende stikstofatoom een ring kunnen vormen), R7_12r 14 en 15' of verschillend kunnen zijn, waterstof, halogeen of een al of niet gesubstitueerde alkyl, aralkyl of 10 arylgroep, R^ waterstof, halogeen, carboxyl, sulfo, carbamyl, thiocarbamyl, of een al of niet gesubstitueerde alkyl, aralkyl, aryl, alkoxy, alkylthio, acyl, alkoxycarbonyl, _ cycloalkyloxycarbonyl, acyloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, alkylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, arylsulfonyl, hetero-15 cyclisch sulfonyl, alkylcarbamyl, dialkylcarbamyl, alkyl- thiocarbamyl, dialkylthiocarbamyl, acylcarbamyl, acylthiocarba-myl, alkylsulfonylcarbamyl, arylsulfonylcarbamyl, alkylsulfo-nylthiocarbamyl of arylsulfonylthiocarbamylgroep, R3 waterstof of een alkoxygroep, R^g een aminogroep, een groep van de’ 20 formule 72, waarin R3^_23» die gelijk of verschillend kunnen zijn, waterstof of een organische rest, die niet deel neemt aan de reactie, voorstellen of een groep van de formule 73, waarin R^ en die gelijk of verschillend kunnen zijn, waterstof of een niet aan de reactie deelnemende organische 25 rest voorstellen, met het kenmerk, dat men een cefalosporaan- zuur van de formule 99 of een zout ervan, waarin R^ en R£8 de eerder gegeven betekenis hebben, ROQ een al of niet ge-substitueerde acyloxy of carbamyloxygroep, en Z voorstellen >S of >S-K) laat reageren met een verbinding van de formule 30 23-26, waarin R de eerder gegeven betekenissen hebben, o**15 of een zout ervan, in tegenwoordigheid van een zuur of een complexe verbinding van het zuur waarna men desgewenst de beschermende groep verwijdert, de carboxylgroep beschermt of het produkt omzet in een zout ervan.56. Process for preparing a 7- (substituted or unsubstituted amino) 3-substituted methyl 25 Δ3-cephem 4-carboxylic acid of the formula 92 or a salt thereof, (^ j wherein hydrogen or a carboxyl protecting group, R2 is a group of the formula 23-26, wherein R is hydrogen, hydroxyl, nitro, carbamyl, thiocarbamyl, sulfamyl, or an unsubstituted or substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, alkadienyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkadienyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxy, alkylthio, acyloxy, cycloalkoxy, aryloxy, alkoxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, acyloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, alkylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyclic sulfonyl, alkylcarbamyl, dialkylcarbamyl, alkylthio 35 carbamyl, dialkylthiocarbamyl, acylcarbamyl, acylthiocarbamyl, alkylsulfonylcarbamyl, arylsulfonylcarbamyl, alkylsulfonyl, 8,303,955 BAD ORIGINAL - 4 4 - 209 - thiocarbamyl, aryl sulfonyl thiocarbamyl, alkyl sulfamyl, dialkyl sulfamyl, alkoxy thiocarbonyl, alkylideneamino, cycloalkylmethyl an amino, arylmethyleneamino, heterocyclic methyleneamino or heterocyclic group, or a group of 5 formula 27 (wherein R ^ g and R ^, which may be the same or different, are hydrogen or an alkyl group, or form a ring together with their adjacent nitrogen atom), R 7-12 14 and 15 'or may be different, hydrogen, halogen or an unsubstituted or substituted alkyl, aralkyl or aryl group, R 7 hydrogen, halogen, carboxyl, sulfo, carbamyl, thiocarbamyl, or an unsubstituted or substituted alkyl, aralkyl, aryl, alkoxy, alkylthio, acyl, alkoxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl _, acyloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, alkylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyclic sulfonyl-15 cyclic, alkylcarbamyl, dialkylcarbamyl, thiocarbamyl alkyl, dialkylthiocarbamyl, acylcarbamyl, acylthiocarba-myl, alkylsulfonylcarbamyl, arylsulfonylcarbamyl, alkylsulfonylamino -nylthiocarbamyl or arylsulfonylthiocarbamyl group, R3 hydrogen or an alkoxy group, R ^ g an amino group, a group of the '20 formula 72, wherein R3 ^ _23 »which may be the same or different, hydrogen or an organic moiety, which does not participate in the reaction, represent or a group of the formula 73, wherein R3 ^ and which may be the same or different, hydrogen or an organic residue which does not participate in the reaction, characterized in that a cephalosporanic acid of the formula 99 or a salt thereof, in which R 1 and R 8 have the meaning given previously, ROQ may or may not be -substituted acyloxy or carbamyloxy group, and Z represent> S or> SK) reacts with a compound of formula 23-26, wherein R have the meanings given previously, o ** 15 or a salt thereof, in the presence of an acid or a complex compound of the acid, after which, if desired, the protecting group is removed, the carboxyl group is protected or the product is converted into a salt thereof. 57. Werkwijze ter bereiding van een 7-(al of niet gesubstitueerde amino) 3-gesubstitueerd methyl BAD ORIGINAL 8303955 * * - 210 - Δ3-cefem 4-carbonzuur of een zout ervan volgens conclusie 56, met het kenmerk, dat waterstof is.57. Process for preparing a 7- (substituted or unsubstituted amino) 3-substituted methyl BAD ORIGINAL 8303955 * * - 210 - Δ3-cephem 4-carboxylic acid or a salt thereof according to claim 56, characterized in that it is hydrogen. 58. Werkwijze ter bereiding van een 7-(al of niet gesubstitueerde amino) 3-gesubstitueerd 5 methyl Δ3-cefem 4 —carbonzuur of een zout ervan volgens conclu sie 57, met het kenmerk, dat genoemd zuur of complexe verbinding van het zuur een Lewis-zuur is of een complexe verbinding ervan.58. A process for preparing a 7- (substituted or unsubstituted amino) 3-substituted 5 methyl Δ3-cephem 4 -carboxylic acid or a salt thereof according to claim 57, characterized in that said acid or complex compound of the acid is a Lewis acid or a complex compound thereof. 59. Werkwijze ter bereiding van 10 een 7-(al of niet gesubstitueerde amino) 3-gesubstitueerd methyl Δ3-cefem 4-carbonzuur of een zout ervan volgens conclusie 58, met het kenmerk, dat genoemd Lewis-zuur of complexe verbinding ervan boriumtrifluoride of een complexe verbinding ^ j* ervan is.59. Process for preparing a 7- (substituted or unsubstituted amino) 3-substituted methyl Δ3-cephem 4-carboxylic acid or a salt thereof according to claim 58, characterized in that said Lewis acid or its complex compound is boron trifluoride or a complex connection is ^ j * of it. 60. Werkwijze ter bereiding van een 7-(al of niet gesubstitueerde amino) 3-gesubstitueerd methyl A3-cefem 4-carbonzuur of een zout ervan volgens conclusies 56-59, met het kenmerk, dat men de reactie uitvoert in aanwezigheid van een organisch oplosmiddel.60. Process for preparing a 7- (substituted or unsubstituted amino) 3-substituted methyl A3-cephem 4-carboxylic acid or a salt thereof according to claims 56-59, characterized in that the reaction is carried out in the presence of an organic solvent. 61. Werkwijze ter bereiding van een 7-(al of niet gesubstitueerde amino) 3-gesubstitueerd methyl Δ3-cefem 4-carbonzuur of een zout ervan volgens conclusie 60, met het kenmerk, dat genoemd organisch oplosmiddel een organisch carbonzuur, een ester, een nitroalkaan of een 25 sulfolan is. f~~>. 62. Werkwijze ter bereiding van een 7-(al of niet gesubstitueerde amino) 3-gesubstitueerd methyl Δ3-cefem 4-carbonzuur of een zout ervan volgens een der conclusies 56-61, met het kenmerk, dat een acetoxygroep is.A process for preparing a 7- (substituted or unsubstituted amino) 3-substituted methyl Δ3-cephem 4-carboxylic acid or a salt thereof according to claim 60, characterized in that said organic solvent is an organic carboxylic acid, an ester, a nitroalkane or a sulfolan. f ~~>. A process for preparing a 7- (unsubstituted or substituted amino) 3-substituted methyl Δ3-cephem 4-carboxylic acid or a salt thereof according to any one of claims 56-61, characterized in that it is an acetoxy group. 63. Werkwijze ter bereiding van een 7-(al of niet gesubstitueerde amino) 3-gesubstitueerd methyl Δ3-cefem 4-carbonzuur of een zout ervan volgens een der conclusies 56-62, met het kenmerk, dat men de reactie uitvoert bij 0-80°C.63. Process for preparing a 7- (substituted or unsubstituted amino) 3-substituted methyl Δ3-cephem 4-carboxylic acid or a salt thereof according to any one of claims 56-62, characterized in that the reaction is carried out at 0- 80 ° C. 64. Farmaceutisch preparaat nuttig voor het behandelen van bacteriële infecties bij mens en dier, 8303955 BAD ORIGINAL * - 211 - met het kenmerk, dat dit bestaat uit een antibacterieel effectieve hoeveelheid van een cefalosporine of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan volgens een der conclusies 1-32, in combinatie met een farmaceutisch aanvaardbaar inert ver-5 dunningsmiddel of drager. —n ,4 O BAD ORIGINAL 830395564. Pharmaceutical composition useful for treating bacterial infections in humans and animals, 8303955 BAD ORIGINAL * - 211 - characterized in that it consists of an antibacterially effective amount of a cephalosporin or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1- 32, in combination with a pharmaceutically acceptable inert diluent or carrier. —N, 4 O BAD ORIGINAL 8303955
NL8303955A 1982-11-17 1983-11-17 Cephalosporin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing such a preparation. NL192792C (en)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP20038282 1982-11-17
JP57200382A JPS5993085A (en) 1982-11-17 1982-11-17 Novel cephalosporin compound
JP58067871A JPS59193893A (en) 1983-04-19 1983-04-19 Novel cephalosporins
JP6787183 1983-04-19
JP19994583 1983-10-27
JP58199945A JPS6092293A (en) 1983-10-27 1983-10-27 Novel cephalosporin compound

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL8303955A true NL8303955A (en) 1984-06-18
NL192792B NL192792B (en) 1997-10-01
NL192792C NL192792C (en) 1998-02-03

Family

ID=27299565

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8303955A NL192792C (en) 1982-11-17 1983-11-17 Cephalosporin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing such a preparation.

Country Status (12)

Country Link
KR (1) KR870000611B1 (en)
AU (2) AU549861B2 (en)
BE (1) BE898249A (en)
CA (2) CA1253486A (en)
CH (2) CH660010A5 (en)
DE (2) DE3341591A1 (en)
DK (1) DK521883A (en)
ES (3) ES527333A0 (en)
FI (1) FI75827C (en)
FR (1) FR2536074B1 (en)
GB (2) GB2171697B (en)
NL (1) NL192792C (en)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6064986A (en) * 1983-09-20 1985-04-13 Toyama Chem Co Ltd Production of cephalosporin
AT397086B (en) * 1984-05-25 1994-01-25 Toyama Chemical Co Ltd Process for the preparation of novel 2-(2-aminothiazol-4- yl)-2-(syn)-alkoxyiminoacetamides
GB2161476B (en) * 1984-05-25 1988-01-27 Toyama Chemical Co Ltd 2-aminothiazolyl-2-methoxyimino acetamides and their use in preparing cephalosporins

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53119885A (en) * 1977-03-29 1978-10-19 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivatives
DE2714880A1 (en) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag CEPHEMDER DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PRODUCTION
JPS5492986A (en) * 1977-12-28 1979-07-23 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivative
NZ198350A (en) * 1980-09-25 1985-02-28 Toyama Chemical Co Ltd Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
DK521883A (en) 1984-05-18
GB2131800B (en) 1986-07-09
KR870000611B1 (en) 1987-03-25
ES8607320A1 (en) 1986-05-16
ES544723A0 (en) 1986-05-16
AU4742185A (en) 1986-01-02
FI834183A0 (en) 1983-11-15
GB2171697B (en) 1987-07-01
NL192792C (en) 1998-02-03
DK521883D0 (en) 1983-11-15
ES8602815A1 (en) 1985-12-01
AU2142983A (en) 1985-05-23
GB2131800A (en) 1984-06-27
NL192792B (en) 1997-10-01
DE3341591C2 (en) 1988-04-07
CA1276139C (en) 1990-11-13
ES527333A0 (en) 1985-12-01
GB8603333D0 (en) 1986-03-19
CA1253486A (en) 1989-05-02
AU549861B2 (en) 1986-02-20
FI75827C (en) 1988-08-08
CH657135A5 (en) 1986-08-15
ES544724A0 (en) 1986-05-16
GB2171697A (en) 1986-09-03
KR840006668A (en) 1984-12-01
FR2536074A1 (en) 1984-05-18
FR2536074B1 (en) 1986-09-05
ES8607321A1 (en) 1986-05-16
CH660010A5 (en) 1987-03-13
GB8330599D0 (en) 1983-12-21
BE898249A (en) 1984-05-17
FI75827B (en) 1988-04-29
DE3341591A1 (en) 1984-05-17
AU565648B2 (en) 1987-09-24
FI834183A (en) 1984-05-18
DE3347928C2 (en) 1993-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK163877B (en) ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF HIS UNKNOWN CEPHALOSPORINES
SE453086B (en) 2- (2CHLORACETAMIDOTIAZOL-4-YL) -2-OXIMINOETIC ACID DERIVATIVES FOR USING AS INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THE PREPARATION OF SIMILAR CEPHALOSPORINE DERIVATIVES
BG60838B2 (en) Cephalosporin derivatives and method for their preparation
US4303655A (en) 3,7-Disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds
EP0013762A2 (en) Cephem and cepham compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them
RU2056425C1 (en) Cephalosporin derivatives or their pharmaceutically acceptable acid-additive salts and methods of their synthesis
JPH0257073B2 (en)
US4074047A (en) 7 2-(Aminocarbonylalkoxyimino)acetamido! derivatives of cephalosporin
CH662120A5 (en) METHOD FOR PRODUCING CEPHALOSPORINES.
US4761410A (en) Cephem Compounds
US4631274A (en) Halovinyl cephem compounds
US4327093A (en) 3,7-Disubstituted-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid compounds
EP0109683B1 (en) New cephem compounds and processes for preparation thereof
US4708955A (en) 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof
NL8303955A (en) NEW CEPHALOSPORINES, METHODS FOR PREPARING THEM, ANTIBACTERIALS CONTAINING THEM, THEIR INTERMEDIATES AND METHOD FOR PREPARING THE INTERMEDIATES.
NL8003317A (en) NEW CEPHALOSPORINES AND METHOD FOR PREPARING THE SAME
NL7907881A (en) NEW CEPHALOSPORIN ANTIBIOTICS, METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM.
JPS6133190A (en) Novel cephem compound, its preparation and its use
NL8304024A (en) CEPHALOSPORINE ANTIBIOTICS AND METHODS FOR PREPARING AND USING THESE ANTIBIOTICS.
EP0098161A2 (en) Cephalosporin compounds
GB1602725A (en) 7-(a-oxyiminoacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylic acid derivatives
JPH0641146A (en) New cephem compound
EP0150458A2 (en) Cephem compounds
JPS61243090A (en) Novel cephem compound and salt thereof
JPH0748382A (en) New cephem compound

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20000601