NL8120020A - Eenheidssysteem voor medische analyse en werkwijze ter vervaardiging ervan. - Google Patents

Description

81 2,0 0 20 »

Eenheids systeem voor medische analyse en werkwijze ter vervaardiging ervan.

Technisch terrein

De uitvinding heeft betrekking op esn eenheids-systeem voor medische analyse en een werkwijze ter bereiding ervan. Meer in detail heeft de uitvinding betrekking op een eenheidssysteem voor medische analyse bestaande uit een 5 fysiologisch aktieve stof, in het bijzonder een antigeen of een antilichaam bevestigd op een gespecificeerd polymeer.

De term "bio-aktieve substantie” in de onderhavige beschrijving wordt gebruikt als een algemene term voor aktieve substanties met een funktie van het uitdragen van een antigeen-1C antilichaamreaktie zoals antigenen, antilichamen of complementen enz. en zij wordt soms hierin beschreven als antigeen of antilichaam als een representatief voorbeeld of ter bekorting.

Stand van de techniek

Daar antigene substanties, zoals immunoglobuline, 15 insuline, hormonen enz. bijzonder gevoelig zijn voor de anti lichamen ervan onder veroorzaking van een antigeen-antilichaam-reaktie en de antigeen-antilichaamreaktie wordt uitgevoerd bij een opmerkelijk lage concentratie, is het mogelijk een dergelijke reaktie te gebruiken voor de verzameling en analyse van de 20 antigenen of antilichamen in bloed of. lichaamsvloeistoffen of voor de diagnose of klinische inspectie. Sbmmige voorbeelden van praktische toepassing evenals vele studies zijn reeds gerapporteerd. Zo isTbijvoorbeeld een neerslagreaktie in gelen, radio-immunoproeven, enzymimmuniteitsproeven of fluorescentie immuni-25 teitproeven. Hieronder zijn de radio-, enzym- en fluorescentie immuniteitsproef superieur voor kwantitatieve analyse boven andere methodes, omdat zij een hoge gevoeligheid hebben. Daar een radioaktief isotoop, dat in staat is microanalyse uit te voeren, gebruikt wordt als een markering, zijn er echter in de 30 radioimmuniteit sproef problemen betreffende het wegwerpen van afvalstoffen, invloed op het menselijk lichaam, omgevings- 8120020 - 2 - ί « \ · verontreiniging en het vereiste van speciale meetapparatuur . er nodig voor het meten van de radioaktieve isotoop. Verder is het probleem dat de markeringsradioaktieve isotoop niet kan worden gebruikt gedurende lange tijd vanwege het radioaktiviteitsverval.

5 Daarentegen heeft de enzymimmuniteitsproef, waarbij een enzym-reaktie wordt gebruikt, een goede gevoeligheid en toont een goede juistheid, die gelijk is aan die van de radioimmuniteits-proef, en kan veilig worden gebruikt. 3ij gevolg is zij gebruikt als een effektieve analytische methode. Deze methode stelt tot 10 gemakkelijker opsporing in staat, zelfs indien de te meten hoeveelheid zeer klein is, omdat het enzym wordt gebruikt als een markering. 3ij gevolg is het mogelijk te voldoen aan een hoge gevoeligheid, reproduceerbaarheid en snelheid vereist voor de klinische en chemische analyse. Bij de enzymimmuniteitsproef 15 is gepoogd het antigeen of het antilichaam op het oppervlak van een onoplosbare drager te bevestigen, om zodoende gemakkelijk de antigeen-antilichaamreaktie uit te voeren en verwijdering van niet in reaktie getreden antigeen of antilichaam te vergemakkelijken. Bij de enzymimmuniteitsproef is fixering van het 20 antigeen of antilichaam op het oppervlak van de drager namelijk een essentieel vereiste. Daarom zijn onlangs technieken ontwikkeld voor het bevestigen van het antigeen of antilichaam op het oppervlak van de drager onder toepassing van een katalysator.

Daar de bioaktieve stoffen, zoals het antigeen of het antilichaam 25 enz. verslechtering van aktiviteit ervan veroorzaakt of een verandering van eigenschappen door warmte- of cheroïsche modificatie is het echter moeilijk deze substanties te fixeren op het oppervlak van de drager zonder de verslechtering van aktiviteit of de verandering van eigenschappen ervan te veroorzaken. Verder 30 zijn er restricties voor het vormen of verwerken om het oppervlak-tegebied te vergroten zodat een grotere hoeveelheid van het antigeen of het antilichaam op de drager kan worden gefixeerd en de contactreaktie van het antigeen en het antilichaam wordt vergemakkelijkt of om een zodanige vorm te geven, dat eenvoudige, 35 effektieve en juistebewerking mogelijk wordt gemaakt.(bijvoor- 8120020 \

* I

- 3 - beeld een vorm die in staat stelt gemakkelijk en voldoende niet in reaktie getreden stoffen te verwijderen) en bij gevolg i s het niet mogelijk gemakkelijk een gewenste vorm of een gewenst oppervlaktegebied te verkrijgen.

5 Kort gezegd is het volgens de tot nog toe bekende techniek voor het fixeren moeilijk effektief en stevig een grote hoeveelheid van het antigeen of antilichaam op de oppervlakken van de dragers met verschillende vormen en eigenschappen over een groot gebied te fixeren.

10 De onderhavige uitvinders hebben eerder een octrooiaanvrage ingediend, die betrekking heeft op het fixeren van verschillende medicijnen door door straling geïnduceerde polymerisatie, zodat de oplossingssnelheid ervan wordt geregeld (vergelijk de Nederlandse octrooiaanvrage 7901919 en de Britse 15 octrooiaanvrage 2017113). Als een resultaat van uitgebreide studies met het doel de boven beschreven uitvinding toe te passen op het antigeen of het antilichaam, hebben de onderhavige uitvinders de onderhavige uitvinding voltooid, die niet de boven beschreven nadelen in de bekende stand van de techniek 20 heeft. Zr wordt nog steeds geopenbaard een enzym te fixeren door straling geïnduceerde polymerisatie of andere desbetreffende stand van de techniek (vergelijk Japanse octrooiaanvrage 157587/75 en 120187/77), maar de onderhavige uitvinding verschilt ervan uit een oogpunt van een eenheidssysteem te zijn voor 25 medische analyse met betrekking tot antigenen of antïlichamen op zich.

Onenba-ring van de uitvinding De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een eenheidssysteem voor medische analyse, waarbij een antigeen 30 of een antilichaam wordt bevestigd in verschillende vormen of toestanden door straling geïnduceerde polymerisatie, en op een werkwijze ter vervaardiging ervan.

Het eerste eenheidssysteem van medische analyse volgens de uitvinding is dat, waarin een antigeen of een anti-35 lichaam wordt bevestigd in een polymere matrix in een gedisper- 8120020 -legeerde toestand.

Dit eenheids systeem voor medische analyse volgens de onderhavige uitvinding kan worden geproduceerd volgens de werkwijze, waarbij men een bufferoplossing of een waterige op-5 lossing van een antigeen of een antilichaam mengt met verglaas bare monomeren, gekozen uit de volgende groep (A) of een mengsel van monomeren gekozen uit de groep (A) en monomeren gekozen uit de groep (B), het verkregen mengsel vormt in een vorm geschikt als een eenheidssysteem voor medische analyse hij een temperatuur 10 lager dan een normale temperatuur, en de monomeren polymeriseert door toepassing van licht of ioniserende straling bij een temperatuur lager dan een normale temperatuur om het antigeen of het antilichaam te fixeren in een polymere matrix in een gedispergeerde toestand. Dit eenheidssysteem voor medische analyse kan zonodig 15 worden onderworpen aan een gewenste verwerking, zoals snijden of poederen enz. Zo kan bijvoorbeeld een poreus eenheidssysteem met een zeer hoge reaktiviteit en een groot specifiek oppervlak, waarin het antigeen of het antilichaam is bevestigd op het oppervlak ervan, worden geproduceerd door snijden onder vorming van een 20 dunne strook met een dikte van verscheidene micron tot verscheidene tientallen microns door middel van een microtoom.

De polymeriseerbare monomeren gebruikt in dit eenheidssysteem omvatten een of meer polymeri seerbare monomeren van de groep (A) die in staat is in een super gekoelde toestand 25 te blijven zonder te kristalliseren bij een lage temperatuur en monomeren van groepen (B), die zelf geen superkoelings-eigenschap hebben (niet superkoelingseigenschap) maar een superkoelingstoestand vertonen wanneer gemengd met monomeren van de groep (A) bij een mengverhouding van 20 gew,$ of minder.

30 In geval de monomeren de superkoelingseigenschap hebben, zijn er de voordelen dat de monomeren in een supergekoelde toestand polymeriseren met een hoge snelheid zelfs bij een lage temperatuur onder vorming van polymeren met een groot molekuulgewicht, terwijl de monomeren hun polymeri satie reaktiviteit verliezen 35 indien gekristalliseerd bij een lage temperatuur, en dat de Q J O f·. O Λ Λ O L ! / . } " ««s» y V ClM ^ * * - 5 - monomeren in een superkoelingstoe stand gemakkelijk worden gevormd in een gewenste vorm omdat zij een hoge viskositeit hebhen en kunnen worden gepolymeriseerd zonder dat zij uit de vorm komen of vervorming veroorzaken. In geval men verder het antigeen 5 óf het antilichaam behandelt in tegenwoordigheid van de monomeren, hebben de monomeren in een superkoelingstoestand het voordeel, dat zij minder schade berokkenen aan de aktiviteit van het antigeen of het antilichaam dan monomeren in andere toestanden, wanneer zij in contact komen met het antigeen of het antilichaam.

1 0 Voorbeelden van de monomeren uit groep (A) gebruikt in dit eenheidssysteem zijn onder andere hydroxyethyl methacrylaat, Èydroxyethyl acrylaat, bydroxypropyl metbacrylaat, hydroxypropylacrylaat, hydroxybutylmet hacrylaat, hydroxybutyl-acrylaat, hydroxypentylmethacrylaat, hydroxypentylacrylaat, 15 hydroxyhexylmet hacrylaat, hydroxyhexylacrylaat, hydroxyheptyl- met Inerylaat, hydroxyheptylacrylaat, glycidylmethacrylaat, glycidylacrylaat, diethyleenglycoldimethacrylaat, tetraethyleen-glycoldimethacrylaat, polyethyleenglycoldimethacrylaat, ethyleenglycoldimethacrylaat, propyleenglycoldimethacrylaat, 20 dipropyleenglycoldimethacrylaat, polypropyleenglycoldimethacrylaat, butyleenglycoldimethacrylaat, pentaandioldimethacrylaat, hexaandioldimethacrylaat, heptaandioldimethacrylaat, neopentyl-glycoldimethacrylaat, trimethylolethaantrimethacrylaat, tri-metlylolpropaan-r trimethacrylaat, glycerolmonomethacrylaat, 25 glyceroldimethacrylaat, glyceroltrimethacrylaat, diethylaminoet lyl- methacrylaat, diethylaminobutylmetlacrylaat, dimet lylaminoet lyl-methacrylaat, dinethylaminobutylmethacrylaat, benzylmet haciylaat, methoxypolyethyleenglycolmethacrylaat, et hoxypolyethyleen-glycolmethacrylaat, methoxypropyleenglycolmethacrylaat, 30 diethyleenglycoldiacrylaat, tetraethyleenglycoldiacrylaat en polyethyleenglycoldiacrylaat, enz.

Voorbeelden van de monomeren uit groep (B) samen gebruikt met de monomeren uit groep (A) in dit eenheidssysteem zijn onder andere vinylacetaat, vinylpropionaat, vinylbutyraat, 35 methylmethacrylaat, methylacrylaat, ethylmethacrylaat, ethylacry- 8120020 * * - 6 - laat, propylmethacrylaat, propylacrylaat, butylmetlacrylaat, butylacrylaat, pentylmethacrylaat, pentylacrylaat, hexyl-metlacrylaat, hexylacrylaat, laurylmethacrylaat, laurylacrylaat, stearylmethacrylaat, stearylacrylaat, styreen, vinyltolueen, 5 gesulfoneerd styreen, acrylzuur, methacrylzuur, aminostyreen, vinylpyrrolidon, acrylamide,methacrylamide, methyleehbi sacryl-amide, methylolacrylamide, acrylonitril, methacrylonitril, diallylftalaat, itaeonzuur, maleïnezuuranlydride, diallyl-isoftalaat, diallylsuccinaat, diallylitaconaat, divinylbenzeen 10 en triallylcyanuraat, enz.

Het eerste eenheidssysteem volgens de uitvinding heeft de voordelen, dat het antigeen of het antilichaam snel kan worden gefixeerd bij een hoge polymerisatiesnelheid, zelfs bij een lage temperatuur lager dan de normale temperatuur, 15 wanneer de boven beschreven verglaasbare monomeren alleen worden gebruikt of als een mengsel, dat het antigeen of het antiliclhiaam kan worden gefixeerd als een volkomen toestand door polymerisatie bij een lage temperatuur wanneer men licht of ioniserende straling gebruikt zonder weer loslaten te veroorzaken, en dat thermische 20 desaktivering van het antigeen of het antilichaam kan worden voorkomen door te polymeriseren bij een lage temperatuur.

Hoewel elke soort antigeen of antilichaam kan worden gebruikt in dit eenheidssysteem, zijn voorbeelden ervan onder andere anti-a-foetoproteine, anti-menselijk IgG, anti-DÏÏP, 25 anti-tyrosine-aminotransferase, anti-insuline en anti-ferritine enz.

Bij het uitvoeren van het eerste eenheidssysteem voor medi sche analyse, worden de polymeri seerbare monomeren gebruikt in een hoeveelheid van 5-8 C gev.% op basis van de 30 totale samenstelling en de bufferoplossing of de waterige oplossing van het antigeen of antilichaam wordt gebruikt in een hoeveelheid van 20-5 gew.$ op basis van de totale samenstelling.

Als een bron van straling gebruikt v»r het produceren van het eerste eenheidssysteem, zijn er zichtbaar 35 en ultraviolet licht uit een lage druk- of hoge drukkwiklamp, $ Λ O Λ ° η λ ' £, V ί *λ * / ί; * 9 - 7 - zonlicht, licht uit fotonenopwekking, röntgenstralen, gamma- stralen, beta-stralen, elektronen stralen, a-stralen, gemengde straling uit een chemische atoomoven, en γ-straling uit brand stof- afval of nucleaire splijtingsprodukten. De blootstellings- 5 hoeveelheid neemt men bij voorkeur zo klein mogelijk, omdat een grote mate van bestraling desaktivering veroorzaakt van hët antigeen of het antilichaam gedurende de fixeringstrap. Om de monomeren te polymeriseren onder bewerkstelliging van 100 % 2 harding, is echter een bestralingshoeveelheid van 1 x 10 R of 10 meer nodig. In geval van het gebruik van straling is het bij- 2 gevolg nodig een be stralingshoeveelheid te gebruiken van 1 x 10 7 h 7 tot ongeveer 1 x 10 R, bij voorkeur 1 x 10 tot 1 x 10'R bij een doseringssnelheid van 1 x 10^ tot 1 x 10%/ uur.

Verder ligt een polymerisatietemperatuur, namelijk 15 een bestralingstemperatuur, in het trajekt van kamertemperatuur tot 196°C en bij voorkeur 0-1 G0°C.

Eettweede eenheidssysteem voor medische analyse volgens de uitvinding kan worden geproduceerd volgens een werkwijze, waarbij men licht of ioniserende straling laat vallen 20 op een mengsel bestaande uit een bufferoplossing of een waterige oplossing van een bioaktieve stof, gekozen uit de volgende groep (C), die was gefixeerd in een polymeer bestaande uit tenminste twee polymeriseerbare vinylmonomeren in een gedisper- geerde toestand en tenminste twee polymeriseerbare vinylmonomeren 25 gekozen uit de groep (D) bij een temperatuur lager dan een kamertemperatuur om genoemde monomeren te copolymeriseren, waardoor de bioaktieve stof wordt gefixeerd in genoemd copölymeer in een gedispergeerde toestand.

Voorbeelden van de bioaktieve stoffen uit groep 30 (D) gebruikt in het tweede eenheidssysteen zijn onder andere insuline, chorionisch gonadotropine, placentaal lactogeen, thyroide stimulerend hormoon, estradiol, estriol, progesteron, testosteron, cortisol, thyroxine, immunoglobuline, anti-a-foeto- proteine, a^-E globuline, haptoglobine, EBs antigeen, 35 α-raacroglobuline, kankerfetaalantigeen anti-DUA antilichaam, — 8120020 ψ * - 8 -

Salmonella 0 antigeen, toxoplasma, trijoodthyronine, luteini-serend hormoon, complement componenten, groei hormoon, influenza virus, rubella antilichaam, kanamycine, Tobramycine, HBs antilichaam, CEA, ferritine, gastrine, gg-microglobuline, 5 digoxine, immunoglobuline-E, C-peptide, glucagon, C-terminaal glucagon, Motilyne, secretine, renine, prolactine, follikel-stimulerend hormoon en adrenocorticoïde stimulerend hormoon, enz.

Voorbeelden van de polymeriseerbare vinylmonomeren van de groep (D) gebruikt in het tweede eenheids systeem voor 10 medische analyse zijn onder andere hydroxyethylmetbacrylaat, hydroxyethylacrylaat, hydroxypropylmethacrylaat, hydroxypropyl-acrylaat, polyethyleenglycolmethacrylaat, polyethyleenglycol-acrylaat, methoxypolyethyleenglycolmethacrylaat, methoxy-polyethyleenglycolacrylaat, acrylamide, N-vinyl 2-pvrrolidon, 15 glycidylacrylaat, glycidylmethacrylaat, triethyleanglycol, butaan-diolmonoacrylaat, ethyleenglycoldiacrylaat, octylmethacrylaat, hexaandiol monoacrylaat en styreen, enz. Om te gebruiken kie st men twee of meer monomeren uit de groep (D).

Daar de polymeri seerbare vinylmonomeren van de 20 groep (D) gebruikt in het tweede eenheidssyteem voor medische analyse een superkoelingseigenschap hebben, polymeriseren zij met een hoge snelheid zélfs bij een lage temperatuur om een copolymeer te vormen met een hoog molekuulgewicht. Daar de superkoelingsmonomeren een hoge viskositeit hebben, kunnen ze 25 verder gemakkelijk worden gevormd in een gewenste vorm en kunnen worden gepolymeriseerd zonder uit de vorm te raken of vervorming te veroorzaken. In het geval van behandeling van de bioaktieve stof bij een lage temperatuur in aanwezig heid van monomeren, berokkenen de monomeren in een superkoelings-30 toestand verder minder schade aan de aktiviteit van de bioaktieve substantie in vergelijking met monomeren in andere toestanden.

Bij het uitvoeren van het tweede eenheidssysteem voor analyse volgens de uitvinding, gebruikt men de polymeriseer-35 bare vinylmonomeren in een hoeveelheid van 5-80 gev.% en gewoon- $5*9 r> - - - i £ 'J £ \j I * - 9 - lijk 20-30 gew.Ji op basis van het systeem bestaande uit de buffer-oplossing of de waterige oplossing van de bioaktieve stof.

Verder is de stralingsbron gebruikt voor het uitvoeren ervan dezelfde al sin het geval van het bovenbeschreven eerste eenheids-5 systeem voor medische analyse.

Het tweede eenheidssysteem voor medische analyse volgens de uitvinding bestaat uit een onstabiele bioaktieve substafttie, zoals antigeen of antilichaam, dat zich in een copolymeer bevindt, verkregen door polymeriseren van 10 twee of meer verschillende polymeriseerbare vinylmonomeren in een milde toestand, dat zonodig kan worden onderworpen aan een gewenste verwerking zoals snijden of poederen enz. Een poreus eenheidssysteem met een zeer hoge reaktiviteit en een groot specifiek oppervlak, waarin de bioaktieve substantie is bloot-15 gesteld aan het oppervlak ervan, kan bijvoorbeeld worden verkregen door snijden onder vorming van een dunne strook met een dikte van verscheidene microns tot verscheidene tientallen microns door middel van een microtoom. Het wordt dus mogelijk het verbinden van een antilichaam met een antigeen gemakkelijk uit te 20 voeren als een fundamentele reaktie van de enzymimmuniteitsproef of te verbinden met een met enzym gemerkt antilichaam of antigeen op het oppervlak van het eenheidssysteem. Verder kan het membraanachtige eenheidssysteem verkregen volgens de uitvinding worden gehanteerd als een droge vaste stof omdat de aktiviteit 25 ervan nauwelijks verslechtert door vacuumvriesdrogen. 3ij gevolg kan zij worden bewaard bij kamertemperatuur en zij blijft dus gemakkelijk behouden en kan gemakkelijk vervoerd worden.

In geval van praktisch gebruik van de membraanachtige eenheidsfoelie verkregen volgens de uitvinding voor de 30 enzymimmuniteitsproef, wordt het eenheidssysteem bevestigd aan het gepunte einde van een ondersteuningsstaaf, zoals een plastic staaf of een glasstaaf enz. door middel van een kleefstof om de hantering bij klinische inspectie verder te vergemakkelijken.

De tijdsduur van de immuniteitsreaktie en de duur van de 35 wastrap kunnen dus opmerkelijk worden bekort en de hantering Ψ 0 - 10 - wordt eenvoudig, wat een groot kenmerk is van deze methode.

Eet derde eenheidssysteem voor chemische analyse volgens de uitvinding "bestaat uit een samengestelde stof, waarin een bioaktieve substantie is gefixeerd aan het oppervlak 5 van een ondersteunende drager door middel van een hoog moleku- lair materiaal, dat kan worden geproduceerd volgens een werkwijze, waarbij men een mengsel bestaande uit een bufferoplossing of een waterige oplossing van een antigeen of een antilie haam gekozen uit de volgende groep (E) en polymeriseerbare vinylmonorneren 10 gekozen uit de groep (F) aanbrengt op een oppervlak van een ondersteunende drager gekozen uit de groep (G) en licht of ioni serende straling erop laat vallen om de monomeren te polymeri-seren, zodat het antigeen of het antilichaam wordt gefixeerd, waardoor een samengesteld materiaal met een poreuze struktuur 15 wordt verkregen.

Dit eenheidssysteem heeft de kenmerken, dat de waterige oplossing of de bufferoplossing van de bioaktievesub-stantie kan worden aangebracht op het oppervlak van de ondersteunende drager, die een groot specifiek oppervlak heeft zoals 20 vezels of fijne deeltjes enz., samen met de monomeren en de bioaktieve substantie kan stevig worden gehecht zodat zij wordt blootgesteld aan het oppervlak van de ondersteunende drager, omdat het hec bben wordt uitgevoerd door polymeri satie bij een lage temperatuur.De mate van blootstelling van de bioaktieve 25 substantie kan geschikt worden geregeld door variëren van de concentratie van de monomeren. Bet wordt dus mogelijk om het binden van het antigeen aan het antilichaam gemakkelijker uit te voeren als een fundamentele reaktie van de enzymimmuniteits-proef en te binden met een door enzym gemerkt antilichaam of 30 antigeen op het oppervlak van de drager. Verder heeft dit eenheidssysteem het grote voordeel dat bescherming en vervoer gemakkelijk worden uitgevoerd omdat de aktiviteit nauwelijks verslechtert door vacuumvriesdrogen.

Voorbeelden van de bioaktieve stof uit de groep 35 (E) gebruikt in het derde eenheidssysteem voor medische analyse 8120020 > * - 11 - volgens de uitvinding omvatten die, beschreven voor het boven beschreven tweede eenheidssysteem voor medische analyse, namelijk insuline, chorionische gonadotropine, placentaal lactogeen, thyroide stimulerend hormoon, estradiol, estriol, progesteron, 5 testosteron, cortisol, thyroxine, immunoglobuline, anti-α- foetoproteine, a^-H globuline, haptoglobine, HBs antigeen, a-macroglobuline, kanker fetal antigeen, anti-DM antilichaam, Ehlmonella 0 antigeen, toxoplasma, trijoodthyronine, luteiniserend hormoon, complement componenten, groei hormoon, influenza virus, 10 rubella antilichaam, Kanamycine, Tobramycine, IBs antilichaam, CEA., ferritine, gastrine, B^-microglobuline, digoxine, immuno-globuline-E, C-peptide, glucagon, C-terminaal glucagon,

Motilyne, secretine, renine, prolactine, follikel-stimulerend hormoon, adrenocorticoxde stimulerend hormoon, enz.

15 Voorbeelden van de polymeriseerbare vinylmono- meren van de groep (F) gebruikt in dit eenheidssysteem zijn onder andere bydroxyethylmethaerylaat, hydroxyettylacrylaat, hydroxypropylmethacrylaat, hydroxypropylacrylaat, polyettyleen-glycolmet bacrylaat, polyethyleenglycol acrylaat, metfcoxypoly-20 ettyleenglycolmethacrylaat, methoxypolyethyleen glycolacrylaat, acrylamide, N-vinyl 2-pyrrolidon glycidylacrylaat, glycidyl methacrylaat, triethyleen glycol, butaandiol monoaerylaat, ethyleenglycol diacrylaat, octylmethacrylaat, hexaandiol monoaerylaat en styreen, enz.

25 · Daar de boven beschreven polymeriseerbare vinyl- monomeren een superkoelingseigenschap hebben, polymeriseren zij met hoge snelheid zelfs bij een lage temperatuur onder vorming van een polymeer met een groot molekuulgewiclt. Daar de superkoelingsmonomeren verder een hoge viskositeit hebben, 30 kunnen zij gemakkelijk worden gevormd in een gewenste vorm en kunnen worden gepolymeriseerd zonder uit de vorm te ..'raken of vervorming te veroorzaken. In bet geval van behandeling van de bioaktieve substantie bij een lage temperatuur in aanwezigheid van monomeren, berokkenen de monomeren in een superkoelings-35 toestand minder schade aan de aktiviteit van de bioaktieve V w - 12 - substantie in vergelijking met monomeren in andere toestanden. Voorbeelden van de ondersteunende dragers uit de groep (G) gebruikt in het derde eenheidssysteem volgens de onderhavige uitvinding zijn onder andere cellulosevezels, 5 synthetische vezels, papier, kunst papier, plastiekfoeli'es, glaskralen, glasvezels, glasplaten, plastic parels, katoen, metaaldeeltjes, metaalgazen, metaalplaten, natuurlijke hoog molekulaire materialen, metaaloxydes, poreuze plastieken, hoog molekulaire biosubstanties, silicaten enz.

10 Bij het uitvoeren van het derde eenheidssysteem volgens de onderhavige uitvinding, worden de polymeriseerbare vinylmonomeren gebruikt in een hoeveelheid van 5-30 % en gewoonlijk 20-30 % op basis van het systeem, bestaande uit de bufferoplossing of waterige oplossing van de bioaktieve 15 stof. De boven beschreven bufferoplossing of de waterige oplossing kan worden aangebrac hb op het oppervlak van de ondersteunende drager door geschikte middelen zoals dopen, sproeien of borstelen enz.

Verder zijn de stralingsbron, de stralingshoeveel-20 heid en de polymerisatietempeKatuur (namelijk de stralingstemperatuur) voor produktie van dit eenheidssysteem dezelfde als die in geval van produceren van de boven beschreven eerste en tweede eenheidssystemen voor medische analyse.

Het vierde eenheidssysteem voor medische analyse 25 volgens de onderhavige uitvinding is een gefixeerd materiaal, waarbij een bioaktieve substantie zoals een antigeen, anti-lie haam, complement enz. wordt gedragen op het oppervlak van kleine polymeerdeeltjes, die kunnen worden geproduceerd volgens een werkwijze, waarbij een mengsel bestaande uit een 30 bioaktieve substantie gekozen uit de volgende groep (H) en me · » hydrofobe polymere vinylmonoren met een superkoelmgseigenschap, gekozen uit groep (i) roert en licht of ioniserende stiling • bij een lage temperatuur daarop laat vallen om de bioaktieve substantie te fixeren aan het oppervlak van de deeltjes. In geval 35 van het produceren van het vierde eenheidssysteem, gebruikt men H* , -r.

4Ï t ' ' e * Λ * ; - V V £ 0 ^ -5» - 13 - de bioaktieve substantie in de toestand van een waterige oplossing of een bufferoplo sing. Het gekorrelde gefixeerde materiaal kan worden verkregen door de polymeriseerbare monomeren te een gebruiken bij/concentratie van 30-70 % en bij voorkeur 30-50 %.

5 De meest belangrijke zaak ter verkrijging van het gekorrelde gefixeerde materiaal volgens deze werkwijze is de hydrofobe monomeren te gebruiken en de concentratie van de monomeren en de stralingstemperatuur vast te stellen. De stralingsbron gebruikt volgens de uitvinding is dezelfde als in het geval van de boven 10 beschreven eenheidssystemen. Voorbeelden ervan zijn onder andere zichtbaar en ultraviolet licht uit een hoge druk- of lage druk kwikdamp, en α-stralen, 2-stralen, γ-stralen, neutronenstralen, röntgenstralen, elektronenstralen en gemengde straling uit een atoomoven zoals ioniserende straling enz., waarvan de stralings- 2 7. k 15 hoeveelheid 1 x 10 tot 1 x 10 R en bxj voorkeur 1 x 10 tot 1 x 10½ is. Als polymerisatie (bestralings)temperatuur, kan men elke temperatuur in het trajekt van kamertemperatuur tot -196°C gebruiken, maar een temperatuur van 0-100°C verdient de voorkeur voor gebruik.

20 Dit eenheidssysteem heeft de kenmerken dat een gekorreld gefixeerd materiaal, bestaande uit de bioaktieve substantie gefixeerd aan het oppervlak kan worden verkregen door een conventioneel fixeringsproces, zonder verslechtering van de aktiviteit van de bioaktieve substantie te veroorzaken en 25 de deeltjesafmeting kan worden geregeld door variëren van de concentratie van de monomeren. Verder kan de deeltjesafmeting sterk worden gevarieerd door regeling van de roerduur van het mengsel voor de bestraling, waardoor de deeltjesafmeting geschikt kan worden geregeld in een trajekt van 1-500 ji. In het 30 algemeen geeft men in geval van de iramuniteitsproef aan een deeltjesgrootte van 100-500 ^1 of zo de voorkeur. Hoewel de hydrofobe monomeren hoofdcomponenten zijn, kan men volgens de onderhavige uitvinding hydrofiele monomeren mengen om de hardheid van de deeltjes te regelen, en dus kan men het gekorrelde 35 gefixeerde materiaal verkrijgen onder een toestand, waaronder 8120020 V» w - 1U - suspensiepolymerisatie voortschrijdt. Dit gefixeerde materiaal kan worden gebruikt voor fysische meting waarbij men niet alleen de conventionele immuniteitreaktie benut in de enzymimmuniteits-proef, de fluorescentie immuniteitsproef en de stralingsimmuni-5 teitsproef enz., maar ook alle bindingsreakties, zoals receptor- reaktie of lectinereaktie enz. Verder kan zij worden gebruikt ter scheiding en zuivering van de bioaktieve substanties onder benutting van deze reakties.

Voorbeelden van de bioaktieve substanties, zoals 10 antigeen, antilichaam of complement enz. van de groep (H) gebruikt in het vierde eenheidssysteem volgens de onderhavige uitvinding, zijn onder andere insuline, cborionisch gonado-tropine, placentaal lactogeen, thyroide stimulerend hormoon, estradiol, estriol, progesteron, testosteron, cortisol, 15 thyroxine, immunoglobuline, anti-a-foetoproteïne, a^-H globuline, haptoglobine, HBs antigeen, a-macroglobuline, kankerfetal antigeen, anti-DM antilichaam, Salmonella 0 antigeen, toxoplasma, trijoodthyronine, luteiniserend hormoon, complement componenten, groei-hormoon, influenza virus, Kanamycine, Tobramycine, HBs 20 antilichaam, CEA, ferritine, gastrine, B2-microglobuline, digoxine, immunoglobuline-E, C-peptide, glucagon, C-terminaal glucagon, Motilyn, secretine, renine, prolactine follikel-stimulerend hormoon, adrenocorticoïde stimulerend hormoon, enz.

De hydrofobe polymeriseerbare monomeren uit de 25 groep (i) gebruikt in dit eenheidssysteem worden voorgesteld

door de algemene formules 1-h van het formuleblad waarin X

voorstelt waterstof cf methyl, voorstelt (n > 3), -(CILCH-0) - (m > 2) of -fCICH-Ok- (l > 2), sn R. voorstelt d d m , d * d CH3 30 -OH, -CHg of -C-CX==CH2) 0

Voorbeelden ervan zijn onder andere bydroxybutyl acrylaat, polyethyleenglycol methacrylaat, glycidyl acrylaat, triethyleen glycol acrylaat,•hexamethyleen glycol methacrylaat, 35 octyl methacrylaat, trimethylolpropaan triacrylaat, tetramethylol- methaan tetraacrylaat, hexamethyleenglycol diacrylaat, diethyleen ^ 1 L 0 0 c ij * ^ - 15 - glycol diacrylaat, enz.

Beste wijze voor uitvoering van de uitvinding.

In het volgende zal de onderhavige uitvinding worden geïllustreerd meer in detail aan de hand van voorheelden, 5 waarin delen slaan op het gewicht.

Voorbeeld 1

Men mengt 1 deel anti-a-foetoproteine, 5 0 delen van een fosforzuurbufferoplossing en 50 delen hydroxyethyl- methacrylaat en koelt tot -78°C. Terwijl men de temperatuur laag 10 houdt, onderwerpt men het mengsel aan polymerisatie door toepassing van γ-stralen uitgezonden door kobalt 60 gedurende 1 uur bij een doseringshoeveelheid van 1 x 10^R/uur. Het verkregen gefixeerde materiaal wordt gesneden door een microtoom ter verkrijging van membraanachtig gefixeerd materiaal met een dikte van 20 jx.

15 Te gefixeerde materialen werden êên voor een in 1 cn^ van een a-foetoproteine standaardoplossing gedaan, die tevoren bereid was door verdunnen, om de reaktie bij 35°0 gedurende 1 uur uit te voeren. Ha tweemaal gewassen te hebben met de bufferoplossing, worden zij in 1 cm van anti-a-foetoproteine gedaan, gemerkt 20 met peroxydase om de reaktie uit te voeren bij 35°C gedurende 1 uur. Na de reaktie worden de gefixeerde materialen driemaal gewassen met de bufferoplossing. Daarna worden de gefixeerde 3 materialen gedaan in 1 cm o-fenyleendiamine dihydrochloride om de reaktie uit te voeren gedurende 30 min. 'iadat 3 ml 1 H 25 zoutzuur werd toegevoegd om de reaktie te stoppen, werd een absorptie (^92 ^im) gemeten. De verkregen kalibreringscurve toonde aan dat de absorptie evenredig is met de concentratie aan a-foetoproteine.

Voorbeeld II

30 Men koelt een mengsel van 1 deel anti-menselijk

IgG, βθ delen van een fosforzuurbufferoplossing en ^0 delen hydroxy-ethylacrylaat tot -2U°C. Onder handhaving van de temperatuur onderwerpt men het mengsel aan polymerisatie door bestraling met γ-stralen uitgezonden door kobalt 6 C gedurende 1 uur in een 35 doseringshoeveelheid van 1 x 1Q^R/uur. Het verkregen gefixeerde V ^ - 16 - materiaal werd gesneden door een microtoom ter verkrijging van membraanachtig gefixeerde materialen met een dikte van 1 0 ^1.

De gefixeerde materialen werden een voor êén gedaan in 1 cm^ van een tevoren bereide menselijke IgG standaardoplossing om 5 de reaktie uit te voeren bij 35°C gedurende 1 uur. Na tweemaal wassen van * gefixeerde materialen met de bufferoplossing, werden de gefixeerde materialen in 1 cm antimenselijk IgG gedaan, gemerkt met peroxydase, om de reaktie uit te voeren bij 35°C gedurende 1 uur. Na de reaktie werden de gefixeerde materialen 10 driemaal gewassen met de bufferoplossing. Daarna werden de gefi-

O

xeerde materialen gedaan in 1 cm o-fenyleendiamine di hydroc blonde om de reaktie uit te voeren gedurende 30 min. Na stoppen van de reaktie door toevoeging van 1 N zoutzuur, werd een absorptie (U92 yuun) gemeten. Men verkrijgt een kalibreringscurve met een goede 15 rechtlijnigheid, die aantoont dat de absorptie evenredig is met de concentratie aan menselijk IgG.

Voorbeeld III

—3 ·

Men mengt 1 x 10 delen anti-a-foetoproteine, 50 delen van een menselijk serum, dat fosforzuurbufferoplossing 20 (0,1 M) bevat, Ho delen hydroxyetlylmethacrylaat en 10 delen octylmethacrylaat. Men doet 2 ml van het mengsel in een glazen houder van 10 x 150 mm en koelt tot -7Ö°C na roeren. Bij deze temperatuur bestraalt men met γ-stralen uitgezonden door kobalt 60 gedurende 1 uur bij een doseringshoeveelheid van 1 x 10°R/uur 25 om te polymeriseren, zodat een gefixeerd materiaal wordt verkregen. Het verkregen gefixeerde materiaal wordt gekoeld tot -20°C en gesneden door een microtoom om membraanachtige gefixeerde materialen te verkrijgen met een dikte van 10^i.

Deze gefixeerde materialen werden onderworpen aan vriesdrogen.

3C Daarna werden tevoren bereide a-foetoproteïnen standaardoplossingen (5 mg/ml} 20 mg/ml, 80 mg/ml, 2 00 mg/ml en 3 00 mg/ml) in proef-buizen gedaan in een hoeveelheid van resp. 0,1 ml. De gefixeerde materialen werden een voor een in de proefbuizen gedaan om de reaktie uit te voeren bij 25°C gedurende 1 uur. Na de reaktie 35 worden de gefixeerde materialen onttrokken en tweemaal gewas sen met 2 ml van de fosforzuurbufferoplossing. Zij worden dan onder-8120020 - 17 - worpen aan reaktie met anti-a-foetoproteine, gemerkt met per-oxydase (0,2 ml) bij 37°C gedurende 1 uur. Ha de reaktie worden zij driemaal gewassen met 2 ml ran de fosforzuurbufferoplossing. De gefixeerde materialen worden dan gebracht in 0,3 ml van een 5 oplossing, die 0,1 % waterstofperoxyde en 6 % o-fenyleen- diamine lydrochloride bevat om de reaktie uit te voeren bij 25°C gedurende 30 min. Nadat de reaktie is stopgezet door toevoeging van 3 ml 1 N zoutzuur, voert men een colórimetrische analyse uit. Men verkrijgt dan een kalibreringscurve met goede 10 rechtlijnigheid binnen een fout van 10 % of minder. Wanneer men de concentratie van a-foetoproteine in serum van een patient met primaire hepatoma meet onder toepassing van deze kalibreringscurve volgens het boven beschreven proces, wordt het bepaald als 1250 mg per ml.

15 Voorbeeld IV

1 x 10 delen verkregen door extraheren uit vers mensenserum en zuiveren, 30 delen van een menselijk serum, dat fosforzuurbufferoplossing (0,1 M) bevat, 50 delen N-vinyl 2-pyrrolidon en 20 delen polyet lyleenglycolmethacrylaat 20 worden goed gemengd. Men brengt 3 ml van het mengsel in een glashouder (5 x 100 mm) en koelt tot -10°C, en onderwerpt aan polymer! satie door toepassing van een elektronenbundel uit een elektronenversneller (2 MeV, 2mA) gedurende 10 sec. in een doserings-hoeveelheid van 1x10^ R/sec. Na polymerisatie onttrekt men het 25 polymeer aan de glaöiouder en snijdt met een microtoom bij -20°C om membraanachtige gefixeerde materialen te verkrijgen met een dikte van 1 0 ^1. Deze gefixeerde materialen worden gebracht in een fosforzuurbufferoplossing om de gefixeerde materialen te doen zwellen en vervolgens bevroren in vacuo. Om een kalibreringscurve 30 te trekken voor aggr. gebruikt men ïgO, De kalibreringscurve wordt verkregen door de enzymreakties uit te voeren voor concentratie s van 1 mg/ml, 10 mg/ml, 5 C mg/ml, 100 mg/ml, 150 mg/ml, 200 mg/ml en 300 mg/ml, onder toepassing van anti-men selijk ÏgG gemerkt net peroxydase. Men verkrijgt een kromme 35 net goede rechtlijnigheid binnen een experimentele fout van 5 %· O ·; ^ . .

-<* c % - —3 ^ *· - 18 -

Voorbeeld V

Men mengt 1 x 10 delen anti-a-foetoproteme, 50 delen van een menselijk serum, dat fosforzuurbufferoplossing (0,1 M) bevat en 10 delen 2-lydroxypropylmethacrylaat. Men brengt 5 het mengsel aan op een oppervlak van kunstpapier met een dikte van 0,1 mm, dat in een afgesloten glazen houder wordt gebracht en gekoeld tot -78°C. Bij deze temperatuur bestraalt men met γ-stralen uit een kobalt 60 bron gedurende 1 uur in een doserings- 6 hoeveelheid van 1 x 10 R/uur om polymerisatie uit te voeren.

10 Iet gefixeerde kunstpapier verkregen door bestraling wordt onder worpen aan vriesdrogen. Dan doet men α-foetoproteine standaardoplossingen, tevoren bereid door verdunning (5ng/ml, 26 ng/ml, 80 ng/ml, 200 ng/ml en 300 ng/ml) in proefbuizen in hoeveelheden van resp. 0,1 ml. Ifet gefixeerde kunstpapier gesneden in o . . .

15 10 mm wordt in de proefbuis gedaan om de reaktie uit te voeren bij 25°C gedurende 1 uur. Na de reaktie onttrekt men het gefixeerde kunstpapier en wast tweemaal met 2 ml fosforzuurbufferoplossing. Men ondewerpt dan aan reaktie met anti-a-proteine gemerkt met 1,0-oxydase (0,2 ml) bij 37° C gedurende 1 uur. Na de 20 reaktie wast men driemaal met 2 ml fosforzuurbufferoplossing.

Bet gefixeerde kunstpapier wordt gebracht in 0,3 ml van een oplossing, bestaande uit een mengsel van 0,1 % waterstofperoxyde en 6 % α-fenyleendiamine hydrochloride om de reaktie uit te voeren bij 25°C gedurende 38 min. Nadat de reaktie is stopgezet door 25 toevoeging van 1 N zoutzuur (3 ml) voert men colorimetri sche analyse uit. Men verkrijgt dan een calibreringscurve met goede rechtlijnigheid binnen een fout van 5 % of minder. Wanneer men de concentratie van a-foetoproteïne in serum van een patient met primaire hepatoma meet onder toepassing van deze calibrerings-30 curve volgens het boven beschreven proces, wordt deze bepaald als 8U 0 ng/ml.

Voorbeeld VI

Men mengt 1 x 10 delen kankerfetaal antigeen, 80 delen van een bovine albumine, dat fosforzuurbufferoplossing 35 (0,1 M) bevat en 20 delen polyethyleenglycolmethacrylaat. Men 8120020 >t τ* - 19 - brengt het mengsel aan op het oppervlak van plastiekparels en doet de parels in een glashouder en koelt tot -^5°C. Bij deze temperatuur bestraalt men met γ-stralen uitgezonden door een kobalt 60 bron gedurende 2 uur bij een doseringssnelheid van 5 1 x 10^R/uur en onderwerpt de verkregen parels aan vliesdroging in vacuo. Onder toepassing van de verkregen parels wordt een calibreringscurve van CEA gevormd in een concentratietrajekt van 5-300 ng/ml, waardoor een kromme met goede rechtlijnigheid wordt verkregen.

10 Voorbeeld VII

-k

Men brengt een mengsel van 1 x 10 delen anti-insuline, 30 delen van een fosforzuurbufferoplossing en 70 delen 2-hydroxyet tylacrylaat aan op een oppervlak van een acryl kunstharsmembraan (dikte 0,2 znm). Men koelt tot -78°C en bestraalt 15 met elektronenstralen uit een elektronenversneller gedurende 10 sec. bij een doseringshoeveelheid van 1 x 10^R/sec om een gefixeerd membraan te verkrijgen. Onder toepassing van dit gefixeerde membraan maakt men een calibreringscurve voor insuline.

De bewerking wordt uitgevoerd op dezelfde wijze als in voorbeeld I.

20 Men verkrijgt dan een curve met een goede rechtlijnigheid in een insulineconcentratietrajekt van 2-500 ng/ml binnen een fout van 5 * of minder.

Voorbeeld VIII

-3

Men doet een mengsel van 1 x 10 anti insuline, 25 S0 delen van een runderalbumine, lat fosforzuurbufferoplossing bevat en 20 delen trinetlylolpropaan triacrylaat in een glazen houder en schudt snel om een suspensietoestand te vormen.

Men koelt de houder dan tot -73°C en bestraalt met γ-stralen uit een kobalt 60 bron bij deze temperatuur gedurende 1 uur 3C in een doseringshoeveelheid van 1 x 10^R/uur om de polymerisatie uit te voeren. Na polymerisatie door bestraling verkrijgt men een gekorreld gefixeerd materiaal met een deeltjesafmeting van ongeveer 200 jx. Onder toepassing van een bepaalde toeveel heid van dit gekorrelde gefixeerde materiaal trekt men een calibrerings-35 curve voor meting van insuline. Met name werden tevoren bereide Λ / Λ * — « -μ '· ν· 1; ·- -. ν Λ * -► μ:« - 20 - insuline standaardoplossingen (5 ng/ml, 10 ng/ml, 20 ng/ml, 30 ng/ml, 50 ng/ml, 80 ng/ml, 100 ng/ml, 150 ng/ml en 200 ng/ml) tot monsters gemaakt van 0,20 ml elk. Üeraan voegt men een "bepaalde hoeveelheid van het anti-insuline gefixeerde 5 materiaal toe om de reaktie uit te voeren bij 25°C gedurende 1 uur. Na de reaktie wast men het gefixeerde materiaal driemaal met de fosforzuurbufferoplossing. Men laat dan reageren met een oplossing van anti-insuline gemarkeerd met peroxydase (0,2 ml) bij 37°C gedurende 1 uur. Na de reaktie wast men driemaal 10 niet de fosforzuurbufferoplossing. Men voegt het gefixeerde

materiaal dan toe aan 0,3 ml van een mengsel, dat 0,1 % waterstof-peroxyde bevat en 6 % o-fenyleendiaminelydrochloride om de reaktie uit te voeren bij 25°C gedurende 30 min. Nadat de reaktie is gestopt door toevoeging van 0,1 N zoutzuur (3 ml), voert men 15 colorimetrische analyse uit met k92 nm om de absorptie te bepalen. Wanneer men een calibreringscurve tekent, verkrijgt men goede rechtlijnigheid in een inBulineconcentratietrajekt van 5-200 ng/ml. Voorbeeld IX

Men brengt een mengsel van 1 x 10 delen 20 anti-ct-foetoprotexne, 50 delen van een menselijk serum, dat fosfor zuurbufferoplossing (0,1 M) bevat en 20 delen trimethylolpropaan trimethacrylaat in een glazen houder. De houder wordt geschud en snel gekoeld· bij -78°C. Dan bestraalt men met γ-stralen uit een cesium-137 bron bij deze temperatuur gedurende H uur 25 in een doseringshoeveelheid van 2 x 10 R/uur om de polymerisatie uit te voeren. Volgens deze werkwijze verkrijgt men een gekorreld gefixeerd materiaal met een deeltjesafmeting van ongeveer 10 jx. Onder toepassing van dit gefixeerde materiaal meet men de α-foetoproteineconcentratie in serum van een patient met primaire 30 hepatoma. Wanneer men een tevoren geproduceerde calibrerings-curve gebruikt, verkrijgt men als uitkomst 1200 ng/ml. Deze waarde komt goed overeen met de waarde 1170 ng/ml verkregen volgens een andere stralingsimmuniteitsproef.

8120020 - 21 -

Industriële toepasbaarheid

Zoals boven beschreven kan men het eenheidssysteem voor medische analyse volgens de uitvinding globaal gebruiken voor het verzamelen en analyseren van antigenen en antilichamen 5 in bloed of lie haamsfluida voor de diagnose of klinische inspec tie en voor het afscheiden en zuiveren van fysiologische aktieve substanties.

5 ' V .5 v f.

Claims (19)

1. Eenheidssysteem voor medische analyse, gekenmerkt door een polymere matrix en een antigeen of een antilichaam gefixeerd in genoemde matrix in een gedispergeerde 5 toestand.

2. Werkwijze voor het produceren van een eenheids-systeem voor medische analyse, met het kenmerk, dat men een polymeriseerbaar monomeer mengt net een antigeen of een antilichaam, vormt tot een gewenste vorm hij een temperatuur 10 lager dan een normale temperatuur, en het polymeriseerbare monomeer polymeriseert door toepassing van licht of ioniserende straling bij een temperatuur lager dan de normale temperatuur om het antigeen of het antilichaam op het polymeer te fixeren.

3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk. 15 dat men als genoemd pólymeriseerbaar monomeer een polyneriseer- baar vinylmonomeer gebruikt. !+. Werkwijze volgens conclusie 3.met het kenmerk, dat men als genoemd pólymeriseerbaar vinylmonomeer een mengsel gebruikt van een pólymeriseerbaar monomeer met een superkoelings- 20 eigenschap en een pólymeriseerbaar monomeer zonder superkoelinge- eigenschap.

5. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat men als genoemd pólymeriseerbaar monomeer een mengsel gebruikt van een pólymeriseerbaar vinylmonomeer met een super- 25 koelingseigenschap en een pólymeriseerbaar monomeer zonder superkoelingseigenschap.

6. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat men het antigeen of het antilichaam gebruikt in de vorm van een bufferoplossing of waterige oplossing.

7. Eenheidssysteem voor medische analyse, met het kenmerk» dat dit bestaat uit een antigeen of een antilichaam gefixeerd in een copolymeer bestaande uit tenminste twee polymeriseerbare vinylmonomeren in een gedispergeerde toestand. 35 8, Werkwijze voor het produceren van een eenheids- Π < · C. , /. .· - 23 - systeem voor medische analyse, met het kenmerk, dat men een antigeen of een antilicbaam mengt met tenminste twee verschillende polymeriseerbare vinylmonomeren, en genoemde monomeren co-polymeriseert door bestraling met licht of ioniserende straling 5 om het antigeen of het antilichaam op het copolymeer te fixeren in een gedispergeerde toestand.

9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat men het antigeen of het antilichaam gebruikt in de vorm van een bufferoplossing of waterige oplossing.

10. Werkwijze volgens conclusie 2.met het kenmerk, dat men de bestraling met licht of ioniserende stralen uitvoert bij een kamertemperatuur tot -19^°C, en bij voorkeur bij 0°C tot -1C0°C.

11. Henheidssysteen voor medische analyse volgens 15 conclusie 7, met het kenmerk, dat deze de vorm heeft van een dunne strook met een dikte van verscheidene microns tot verscheidene tientallen microns verkregen door middel van een microtoom.

12. Werkwijze voor het produceren van een een- 20 heidssysteen voor medische analyse, met het kenmerk, dat men een mengsel van een polyneriseerbaar monomeer en een antigeen of een antilichaam aanbrengt op een oppervlak van een ondersteunende drager, en het polymeriseerbare monomeer polymeriseert door bestraling met licht of ioniserende straling om het antigeen 25 of het antilichaam op het oppervlak van de ondersteunende drager te fixeren.

13. Werkwijze volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat men als genoemd polymeriseerbaar monomeer een polymeriseer-baar vinylmonomeer gebruikt. 30 1U. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat men als genoemd polymeriseerbare vinylmonomeer een polymeriseerbaar monomeer gebruikt met een super-koelingseigenschap.

15· Werkwijze volgens conclusie 12, 35 met het kenmerk, dat men het antigeen of het antilichaam gebruikt in de vorm van een bufferoplossing of waterige oplossing. 8120020 - 2k -

16. Merkwijze volgens conclusie 12, met het kenmerk. dat men de tie straling met licht of ioniserende straling uitvoert "bij kamertemperatuur tot -196°C.

17. Werkwijze volgen s conclusie 12, 5 met het kenmerk, dat men de bestraling met licht of ioniserende straling uitvoert bij 0°C tot -100°C.

18. Werkwijze volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat men een hoeveelheid van het polymeriseerbare monomeer toepast van 5-80 % bij voorkeur 20-30 % op basis 10 van het gewicht van het mengsel.

19· Eenheidssysteem voor medische analyse, met het kenmerk, dat dit bestaat uit een antigeen of een anti-lichaam gefixeerd op een bolvormig polymeer fixeringsmateriaal.

20. Werkwijze voor het produceren van een 15 eenheids systeem voor medische analyse, bestaande uit een antigeen of een antilichaam gefixeerd op een bolvormig polymeer fixeringsmateriaal, met het kenmerk, dat men licht of ioniserende straling laat vallen op een suspensie bestaande uit het antigeen of het antilichaam en een hydrofiel polymeriseerbare monomeer 20 met een superkoelingseigenschap bij een lage temperatuur om het antigeen of het antilichaam op het oppervlak van het bolvormige polymeer te fixeren.

21. Werkwijze volgens conclusie 20, met het kenmerk, dat men een concentratie van het polymeriseer-25 bare monomeer toepast van 30 - 70 % op basis van het gewicht van de suspensie.

22. Werkwijze volgens conclusie 20, met het kenmerk, dat men de bestraling met licht of ioniserende straling uitvoert bij kamertemperatuur tot -196°C. § 1 9 Π Π 9 ï1 ** fy‘Φ ** ^ rj