NL192740C - Oxadethiacefalosporinederivaat met antibacteriële werking, alsmede bereidingswijze daarvoor en antibacteriaal preparaat daaruit. - Google Patents

Description

1 192740

Oxadethiacefalosporinederivaat met antibacteriële werking, alsmede bereidingswijze daarvoor en antibacterieel preparaat daaruit

De uitvinding betreft een oxadethiacefalosporinederivaat met antibacteriële werking, welk derivaat een 5 methoxirest op de plaats 7a, een gesubstitueerde thioaceetamidorest op de plaats 76, en een 1-gesubstitueerd-lH-tetrazool-5-yl-rest op de plaats 3 van het cefemskelet draagt.

Een dergelijk oxadethiacefalosporinederivaat is bekend uit Voorbeeld 1 van DE-A-30 41 160, waarbij de rest op de 76-plaats nog een aminogroep en een carboxil-groep bevat, terwijl de tetrazoolrest op de 3-plaats nog een methylgroep als substituant draagt. Zie formule 9 op het bijgaande formuleblad. Daarbij 10 kan de carboxilgroep op de 4-plaats nog zouten vormen met een alkalimetaal, een basisch aminozuur of een organische base, en ook esters vormen met een farmaceutisch aanvaardbare alcohol.

Het bekende derivaat heeft een geringe giftigheid en een goede antibacteriële werking tegen gram-negatieve en gram-positieve bacteriën, waaronder bacteriestammen die tegen andere cefalosporinen resistent zijn.

15 Bij nader onderzoek, dat tot de uitvinding leidde, is nu gevonden dat door een geschikte keuze van de substituenten op de plaatsen 7 en 3 de antibacteriële werking nog verbeterd kan worden. Met name kunnen sterk verbeterde resultaten worden bereikt met een cefalosporinederivaat van het aangegeven type, waarin de gesubstitueerde thioaceetamidorest op de plaats 7 een fluorhoudende rest is en de tetrazoolkem van de rest op de plaats 3 een hydroxiethylsubstituent draagt.

20 Het zo verkregen derivaat wordt weergegeven door formule 1 van het formuleblad, waarin R een waterstofatoom, een farmaceutisch aanvaardbaar licht metaalatoom of een farmaceutisch aanvaardbaar kation van een organische base voorstelt. Op grond van de gebruikelijke nomenclatuur gaat het hier om 7B-difluormethylthioaceetatmido-7a-methoxi-3-[1-(2-hydroxiethyl)-1H-tetrazool-5-yl]-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cefem-4-carbonzuur en zouten daarvan. Als merknaam is hiervoor de naam ’’flomoxef’ gekozen.

25 De goede antibacteriële werkzaamheid van dit derivaat wordt geïllustreerd door de volgende Tabel A, die proefresultaten met de stof van formule 1 en met de stof uit voorbeeld 1 van DE-A-30 41 160 weergeeft. Aangegeven zijn de MIC50 de minimale concentratie van het derivaat betekent, waarmee 50% van de onderzochte bacterie in zijn groei kan worden geremd.

30 TABEL A

Bacterie Stam MIC50 MIC^, formule 1 formule 9 35 S. aureus JC-1 0,2 3,13 S. pyogenes C-203 0,39 1,56 S. pneumoniae type 1 0,1 0,78 E. colli JC-2 0,1 0,78 K. pneumoniae SRL-1 0,05 0,39 40 Enterobacter sp. ATCC 13047 50 100 P. mirabilis PR-4 0,2 0,78

Porteussp. MOR-9 0,78 3,13 S. marcenscens ATCC 13880 0,78 6,25 45

Uit deze tabel blijkt dat de verbinding volgens de uitvinding (formule 1) een antibacteriële werking tegen gram-positieve en gram-negatieve bacteriën heeft, die ten opzichte van de antibacteriële werking van de vergelijkingsverbinding uit DE-A-30 41 160 (formule 9) sterk verbeterd is. Tegen S. aureus heeft de verbinding van formule 1 zelfs een werking die 16 maal zo groot is.

50 De uitvinding verschaft derhalve een oxadethiacefalosporine-derivaat van het in de aanvang genoemde type, met als kenmerk, dat het derivaat wordt weergegeven door formule 1 van het formuleblad, waarin R een waterstofatoom, een farmaceutisch aanvaardbaar licht metaalatoom of een farmaceutisch aanvaardbaar kation van een organische base voorstelt.

Tevens verschaft de uitvinding een bereidingswijze voor een dergelijk oxadethiacefalosporinederivaat, 55 alsmede een antibacterieel preparaat dat een dergelijk oxadethiacefalosporinederivaat als actief bestanddeel bevat.

Het oxadethiacefalosporinederivaat met formule 1 kan op diverse gebruikelijke wijzen worden bereid.

192740 2

Hiervan kunnen worden genoemd: 1) Amidering op de plaats 7B.

Volgens Reactieschema 1 wordt een uitgangsverbinding met formule 3, die nog een vrije aminogroep op de plaats 7B heeft, of een reactief derivaat daarvan, op de genoemde plaats geamideerd met behulp van 5 een difluormethylthioazijnzuur met formule 2 of een reactief derivaat daarvan, onder verkrijging van een verbinding met formule 4. In deze formules kunnen de symbolen R1 en R2 beide een waterstofatoom of een beschermende groep voorstellen. Het verkregen tussenproduct met formule 4 wordt vervolgens door verwijdering van de beschermende groepen en eventueel zoutvorming in een derivaat met formule 1 omgezet.

10 De uitgangsverbinding met formule 3 kan bv. worden bereid volgens de methode van de Japanse octrooiaanvrage (Kokai) SHO-56-32993. Reactieve derivaten van deze verbinding zijn bv. derivaten waarin de aminogroep op de plaats 7B door een siiyrest, een stannylrest, een alkyleenrest, een alkylideenrest of een zuurrest is geactiveerd.

Het difluormethylthioazijnzuur met formule 2 kan worden bereid door omzetting van een difluormethulha-15 logenide met een alkylester van thioglycolzuur. Reactieve derivaten van deze verbinding zijn zuuranhydri-den, zuurhalogeniden, reactieve esters, reactieve amiden of reactieve aziden.

De amideringsreactie volgens Reactieschema 1 kan als volgt worden uitgevoerd: a) Als de verbinding met formule 2 in de vorm van het vrije zuur verkeert, worden 1-2 molequivalenten van deze verbinding met de uitgangsverbinding met formule 3 omgezet, bij voorkeur in aanwezigheid van 1-2 20 molequivalenten condensatiemiddel (een carbodiimide, een carbonylverbinding, een isoxazoliniumzout; een acylamineoverbinding), en bij voorkeur in een niet-protonisch oplosmiddel, bv. een halogeenkoolwaterstof, een nitril, een ether of een amide.

b) Als de verbinding met formule 2 in de vorm van een zuuranhydride (een symmetrisch anhydride, een gemengd anhydride of een intramoleculair anhydride) verkeert, wordt de uitgangsverbinding met formule 3 25 bij voorkeur met 1-2 molequivalenten van het zuuranhydride omgezet, in aanwezigheid van 1-10 molequivalenten zuurbindend middel (een anorganische base, een organische base, een epoxiverbinding) en bij voorkeur in een niet-protonisch oplosmiddel (een halogeenkoolwaterstof), een nitril, een ether of een amide).

c) Als de verbinding met formule 2 in de vorm van zuurhalogenide (chloride, bromide of jodide) verkeert, worden 1-2 molequivalenten van deze verbinding met de uitgangsverbinding met formule 3 of een reactief 30 derivaat daarvan omgezet, in aanwezigheid van 1-10 molequivalenten zuurbindend middel en in een niet-protonisch oplosmiddel.

d) Als de verbinding met formule 2 in de vorm van een reactieve ester, een reactief amide of een formino-verbinding verkeert, wordt 1 molequivalent van de uitgangsverbinding met formule 3 of een reactief derivaat daarvan omgezet met een of meer molequivalenten van de verbinding met formule 2 in een niet-protonisch 35 oplosmiddel.

De genoemde reacties leiden tot een tussenproduct met formule 4, dat daarna nog in een eindproduct met formule 1 dient te worden omgezet, zoals hierna zal worden beschreven.

2) Invoering van een tetrazolythiorest op de plaats 3.

Volgens reactieschema 2 wordt een uitgangsverbinding met formule 5, die op de 3-plaats van het 40 cefemskelet een groep YCH2-draagt, in reactie gebracht met een mercaptotetrazool-derivaat met formule 6, of een reactief derivaat daarvan, onder verkrijging van een tussenproduct met formule 4, dat vervolgens door deprotectie en eventueel zoutvorming in een derivaat met formule 1 wordt omgezet. In deze formules zijn R1 en R2 beschermende groepen, terwijl Y een gemakkelijk afsplitsbare rest (bv. een halogeen-, fosforyloxi-, alkaan-sulfonyloxi-, dichlooracetoxi-, of trichlooracetoxirest) voorstelt. Het reactieve derivaat van 45 de verbinding met formule 6 kan een zout met een alkalimetaal of een organische base zijn.

De reactie wordt uitgevoerd door het uitgangsmateriaal met de formule 5, desnoods samen met een base, met de thioverbinding met formule 6 in contact te brengen. Dit geschiedt bij voorkeur in een inert oplosmiddel.

De omzetting van het verkregen tussenproduct met formule 4 in een eindproduct met formule 1 wordt 50 later beschreven. De uitgangsverbinding met formule 5 uit reactieschema 2 kan worden verkregen volgens het reactieschema 3, waarin de symbolen R1 en Y dezelfde betekenis als in reactieschema 2 hebben. De uitvoering hiervan kan op dezelfde wijze geschieden als vermeld bij reactieschema 1.

3) Methoxilering op de plaats 7a.

Volgens reactieschema 4 wordt een uitgangsverbinding met formule 8, die een waterstofatoom op de 55 plaats 7 draagt, door methoxilering omgezet in een tussenproduct met formule 4, waarna dit tussenproduct op de nader te beschrijven wijze in een eindproduct met formule 1 wordt omgezet. De symbolen R1 en R2 stellen beschermende groepen voor.

3 192740

Geschikte uitvoeringen hiervan zijn: a) omzetting van de uitgangsverbinding met formule 8 met een halogeneringsmiddel, een alkalimetaalmet-hanolaat en een reductiemiddel in methanol.

b) omzetting van de uitgangsverbinding met formule 8 met een halogeneringsmiddel en methanol in een 5 oplosmiddel dat fenyllithium bevat.

De omzetting van het tussenproduct met formule 4 tot eindproduct met formule 1 door verwijdering van beschermende groepen en eventueel zoutvorming, wordt hierna beschreven.

4) Verwijdering van beschermende groepen.

Beschermende groepen aan een carboxilgroep kunnen op diverse wijzen worden verwijderd, bijvoorbeeld 10 als volgt: a) Zeer reactieve esters, amiden en anhydriden worden gehydrolyseerd met water, dat een zuur, een base of een bufferoplossing bevat.

b) halogeenethyl-, benzyl-, nitrobenzyl-, methylbenzyl-, dimethylbenzyl-, difenylmethyl- en trifenylmethyl-esters leveren het vrije zuur door hydrogenering met waterstof en een platina-, palladium- of nikkel- 15 katalysator; of anders door milde reductie met een zuur en laagvalent metaal zoals tin; of door reductie met natriumdithioniet.

c) benzyl-, methoxibenzyl-, methylbenzyl-, dimethoxibenzyl-, tert.alkyl-, trityl-, diarymethyl-, cyclopropylmethyl-, sulfonylethyl-, en cyclopropylethyl-esters opleveren het vrije zuur door sulfolyse met een zuur; desgewenst in aanwezigheid van een kationen-invangend middel, bv. anisool.

20 d) fenacyl-, ethynyl- en p-hydroxi-3, 5-ditert.butylbenzyl-esters leveren het vrije zuur met behulp van een base.

Beschermende groepen van een hydroxilgroep kunnen bv. als volgt worden verwijderd: a) sterk reactieve groepen van het estertype, bv. halogeen-alkanoylresten, worden met een waterige base verwijderd.

25 b) alkoxicarbonyl-, aralkoxicarbonyl-, tert.butyl-, tert.alkylsilyl-resten en overeenkomstige resten van het carbonaat- of ethertype kunnen met een zuur worden verwijderd, eventueel in aanwezigheid van een kationeninvangend middel.

c) acetalen, enolethers, trialkylsilylethers en andere resten van het ethertype worden met een zuur verwijderd.

30 5) Zoutvorming.

Als het derivaat met formule 1 een vrije carboxilgroep heeft (R = H), kan men daaruit een zout vormen door behandeling met een anorganische of organische base. Deze base kan een hydroxide, een koolzuur-zout of een zout van een zwak carbonzuur met een farmaceutisch aanvaardbaar licht metaal, zoals natrium of kalium zijn, maar ook een zout van een farmaceutisch aanvaardbaar organische base. Een dergelijke 35 zoutvorming verloopt tussen -50°C en 100°C gedurende 0,1-20 uren, eventueel in een droog of geroerd milieu. Het oplosmiddel voor de zoutvorming kan vrijwel elk willekeurig oplosmiddel zijn, al geniet een organisch oplosmiddel wel de voorkeur omdat dit bij de afscheiding van het product tegelijk tot zuivering leidt.

De bereidingswijze volgens de uitvinding omvat dus naar keuze (a) een amidering op de plaats 78 40 volgens Reactieschema 1, of (b) invoering van een hydroxiethyltetrazolythiorest aan de methylgroep op de plaats 3 volgens Reactieschema 2, of (c) een methoxilering op de plaats 7a volgens Reactieschema 4, elke daarvan gevolgd door omzetting van het verkregen tussenproduct met formule 4 tot een derivaat met formule 1.

Hierbij wordt opgemerkt dat het reagens uit Reactieschema 1, namelijk F2CHSCH2C00H, eerder is 45 beschreven in het document NL-A-8105837. Dit document bevat ook de suggestie, dat toepassing van F2CHSCH2COOH in de penicilline- en cefalosporinechemie tot derivaten met goede antibacteriële werking zal leiden. Ondanks deze suggestie was echter niet te voorzien, dat het eerst na twee jaren gevonden derivaat volgens de uitvinding in zijn eigenschappen ver boven de bekende derivaten van hetzelfde type zou uitsteken.

50 Het oxadethiacefalosporinederivaat van de onderhavige uitvinding (formule 1) heeft een remmende werking op gram-positieve en gram-negatieve bacteriën en werkt ook tegen bacteriën die resistent tegen andere β-lactamverbindingen zijn. Het derivaat is dan ook geschikt als antibioticum bij mens, dier, plant en bederfelijke waar. Voor toediening aan mens of dier kan het in diverse orale of parenterale toedieningsvormen, alleen of tezamen met andere werkzame stoffen, worden gebracht. Vergeleken met andere 55 8-lactamen heeft het derivaat van de uitvinding doorgaans betere eigenschappen, wat betreft resorptie, verdeling, stof-wisseling en excretie. Ook heeft het minder neveneffecten, zoals een disulfiramwerking, waardoor het veiliger dan de meeste andere β-lactamen is.

192740 4

Voor het testen van de disulfiramwerking werd het derivaat met formule 1 (R = H) in een dosis van 1 g/kg toegediend aan elk dier van een groep van vier ratten. Na 18 uren werd ethanol (2 g/kg elk) toegediend. Na nog 1 uur werden de ratten gedood en werden de aceetaldehyde-dehydrogenase (ALDH) activiteit van de lever en de aceetaldehydespiegel (AC) van het bloed bepaald. De resultaten zijn weergege-5 ven in Tabel B.

TABEL B

Onderzochte verbinding ALDH (eenheden) AC mg/ml 10 -

Controle 16,6 + 0,88 5,4 + 0,6

Formule 1 (R=H) 13,81 + 1,20 3,5+ 0,9

Disulfiram 3,53 + 0,22 213,4 + 25,6 15

De uitvinding wordt nader toegelicht door de volgende voorbeelden, waarin met ”vol” het aantal ml per gram en met "equivalent” het aantal molequivalenten per molequivalent van de uitgangsverbinding (een 8-lactam) wordt aangeduid. Het symbool ”Ph” betekent ’’fenyl”. De fysische constanten van de verkregen verbindingen zijn weergegeven in Tabel C.

20

Voorbeeld 1

Amidering op de plaats volgens reactieschema 1.

Aan een oplossing van 7B-amino-7a-methoxi-3-[1-2-benzyloxi-carbonyloxiethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cefem-4-carbonzuur-difenylmethylester (2 mmol; IR (Nujol): 3340, 2785,1858, 25 1720, 1632 cm-1) in dichloormethaan (1-3 vol) wordt pyridine of collidine (1-2 equivalenten) en difluorme-thylthioacetylchloride (1,0-1,5 equivalenten) bij een temperatuur tussen -20°C en 0°C toegevoegd, waarna het mengsel nog 0,2 tot 1 uur wordt doorgeroerd. Het reactiemengsel wordt met ethylacetaat of dichloormethaan verdund, met een keukenzoutoplossing of water en waterig natriumcarbonaat gewassen, gedroogd en onder verminderde druk ingedampt. Het residu wordt geherkristalliseerd uit ethylacetaat en levert dan de 30 78-difluormethylthioaceetamido-7a-methoxi-3-[1-(2-benzyloxicarbonyloxiethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-1-dethla-1-oxa-3-cefem-4-carbonzuur-difenylmethylester in een opbrengst van 75%.

Het verkregen product is een verbinding met formule 4, waarin R1= Ph2CH- en R2 = PhCH2OCO-.

Op dezelfde wijze worden ook de volgende verbindingen met formule 4 bereid: b) R1= Ph2CH- en R2= H, smp 170-172°C, 35 c) R1= PhzCH- en R2= C12CHCO-, d) R1= Ph2CH- en R2= tetrahydropyran-2-yl.

Voorbeeld II

Invoering van een hydroxiethyltetrazolythiorest aan de methylgroep op plaats 3 volgens Reactieschema 2.

40 Aan een oplossing van 78-difluormethylthioaceetamido-7a-methoxi-3-chloormethyl-l-dethia-1-oxa-3-cefem-4-carbonzuur-difenylmethylester (2 mmol) in dimethylformamide (1-2 vol) wordt een oplossing van natrium-1-(2-hydroxiethyl)-1H-tetrazol-5-yl-thiolaat (1-2 equivalenten) in dimethylformamide of methanol (1-2 vol) toegevoegd, waarna het mengsel 20 min tot 5 uren bij een temperatuur tussen -10°C en 50°C wordt doorgeroerd. Het reactiemengsel wordt met water gewassen, gedroogd en in vacuo drooggedampt. Het 45 residu wordt uit ethylacetaat geherkristalliseerd en levert dan de 78-difluor-methyl-thioaceetamido-7a-methoxi-3-[1 -(2-hydroxiethyl)-1 H-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-1 -1 dethia-1 -oxa-3-cefem-4-carbonzuur-difenylmethylester in een opbrengst van 80-95%.

Hetzelfde product wordt in een opbrengst van 70-84% verkregen door omzetting van tetrabutylammo-niumbromide (0,1 equivalent), 1-(2-hydroxiethyl)-5-tetrazol-5-yl-thiol (1,1 equivalent) en natriumhydroxide 50 (1,1 equivalent) met een 78-difluormethyl-thioaceetamido-7a-methoxi-3-chloormethyl-1-dethia-1-oxa-3-cefem-4-carbonzuur-d'rfenylmethylester in dichloormethaan.

Het verkregen product beantwoordt aan formule 4 met R1=Ph2CH- en R2=H.

Op dezelfde wijze als in de eerste alinea worden de volgende producten met formule 4 bereid, waarin: b) R1= Ph2CH- en R2= tetrahydropyran-2-yl, 55 c) R1= Ph2CH- en R2= C12CHCO-, d) R1= Ph2CH- en R2= PhCH2OCO-.

Het hierbij toegepaste uitgangsmateriaal, namelijk de 7B-difluormethylthioaceetamido-7a- 5 192740 difluormethylthioaceetamido-7a-methoxi-3-chloormethyl-1-dethia-1-oxa-3-cefem-4-carbonzuur-difenylmethylester, kan aan de hand van Reactieschema 3 als volgt worden bereid:

Aan een oplossing van 7B-amino-7a-methoxi-3-chloormethyl-l -dethia-3-oxa-3-cefem-4-carbonzuur-difenylmethylester met formule 7 in dichloormethaan (5-10 volt) wordt pyridine of picoline (2-10 equivalen-5 ten) en difluormethylthioacetyl-chloride (1-1,5 equivalenten) toegevoegd, waarna het mengsel 10 minuten tot 2 uren bij een temperatuur tussen -30°C en 10°C onder stikstof wordt doorgeroerd. Het verkregen reactiemengsel wordt met een waterige NaHC03-oplossing en met water gewassen, gedroogd en in vacuo geconcentreerd. Het residu levert de zojuist genoemde ester met formule 5, die in een opbrengst van 50-93% wordt verkregen.

10

Voorbeeld lil

Methoxilering op de plaats 7a volgens Reactieschema 4.

Aan een oplossing van de 7a-difluormethylthioaceetamido-3-[1-[2-benzyloxicarbonyloxiethyl)-1 H-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cefem-4-carbonzuur-difenylmethylester met formule 8 (5 g) in dichloormet-15 haan (10 ml) wordt pyridine (1,1 equivalent) en chloor (2 equivalenten) onder koeling met ijs toegevoegd. Een oplossing van lithiummethanolaat (3 equi-valenten) in methanol wordt bij het tot -50°C afgekoelde mengsel gevoegd, waarna men de gemengde oplossing 2 uren laat staan. Het reactiemengsel wordt met azijnzuur geneutraliseerd, met water gewassen, gedroogd en in vacuo geconcentreerd, waarbij de 78-difluormethylthioaceetamido-7a-methoxi-3-[1-(2-benzyl-oxicarbonyloxiethyl)-1 H-tetrazol-5-yl]-20 thiomethyl-1 -dethia-oxa-3-cefem-4-carbonzuur-difenylmethylester met formule 4 in een opbrengst van 3,5 g wordt verkregen.

Voorbeeld IV

Verwijdering van beschermende groepen uit de tussenproducten met formule 4.

25 in het geval van tussenproducten volgens formule 4.

In het geval van een tussenproduct volgens formule 4, waarin R1= Ph2CH- en R2= H, kan de beschermende groep van de carboxilgroep als volgt worden verwijderd: aan een oplossing van de 7B-difluormethylthioaceetamido-7a-methoxi-3-[l-(2-hydroxiethyl)-iH-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cefem-4-carbonzuur-difenylmethylester (1 wquivalent) in dichloormethaan (5 30 vol) wordt anisool (0-10 equivalenten) en titaantetrachloride of aluminiumchloride (1-5 equivalenten) toegevoegd, waarna het mengsel 30 minuten tot 6 uren bij een temperatuur tussen -45°C en +10°C wordt door-geroerd. Het reactiemengsel wordt met verdund zoutzuur en water gewassen, gedroogd en in vacuo geconcentreerd. De zure fractie wordt verzameld en uit ethylacetaat, aceton-dichloormethaan of methanol-ether gekristalliseerd. Dit levert het 7B-difluormethylthioaceetamido-7a-methoxi-3-[1-(2-hydroxi-ethyl)-1H-35 tetrazol-5-yl]-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cefem-4-carbonzuur in een opbrengst van 95%.

Wordt de methode herhaald onder gebruikmaking van trifluor-azijnzuur (0,03-3 vol) in plaats van aluminiumchloride, dan wordt hetzelfde product in nagenoeg kwantitatieve opbrengst verkregen.

Wordt de methode herhaald onder gebruikmaking van een mengsel van dichloormethaan en nitromet-haan (5:1 tot 1:1) (12 vol) in plaats dichloormethaan alleen en onder gebruikmaking van tinchloride in plaats 40 van TiC14 of A1C13, dan wordt het zelfde eindproduct in een opbrengst van 85-98% verkregen.

IN het bovenstaande gaat het slechts om de verwijdering van een beschermende groep van de carboxil-groep. Dezelfde methode kan echter ook dienen om een eindproduct met vrije carboxil- en hydroxilgroep te bereiden uit een tussenproduct, waarin zowel de carboxilgroep als de hydroxilgroep beschermd zijn, namelijk uit verbindingen met formule 4 waarin R1 en R2 de volgende betekenis hebben: 45 b) R1= Ph2CH- en R2= PhCH2OCO- c) R1= Ph2CH- en R2= tetrahydropyran-2-yl.

De navolgende methoden hebben daarentegen uitsluitend betrekking op het verwijderen van een beschermende groep van de hydroxigroep, waarbij de beschermende groep aan de carboxilgroep onaangetast blijft.

50 Aan een oplossing van de 7p-difluormethylthioaceetamido-7a-methoxi-3-[1-(2-(tetrahydropyran-2- hydroxi) ethyl)-1 H-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cefem-4-carbonzuur-difenylmethylester (2 mmol) in methanol (2 ml) wordt 1N zoutzuur (0,1 ml) toegevoegd, waarna het mengsel 1-2 uren op kamertemperatuur wordt gehouden. Het reactiemengsel wordt met een waterige NaHC03-oplossing geneutraliseerd en daarna geconcentreerd. Door herkristallisatie van het residu uit een mengsel van aceton en benzeen wordt 55 een difenylmethylester verkregen, die identiek is met het eerste product van Voorbeeld II.

Uit een tussenproduct volgens formule 14 met R’= Ph2CH- en R2= tetrahydropyran-2-yl wordt zodoende 192740 6 alleen de tetrahydropyranylrest verwijderd onder verkrijging van een product volgens formule 4 met R1= Ph2CH- en R2= H. Aan een oplossing van de 7S-difluormethylthioaceetamido-7a-methoxi-3-[1 -(2-dichlooracetoxiethyl)-1 H-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cefem-4-carbonzuur-difenylmethylester (4 mmol) in aceton (10 ml) wordt een waterige 1N NaHC03-<resetoplossing (1 ml) toegevoegd, waarna het 5 mengsel 30 minuten onder terugvloeikoeling wordt gekookt. Het reactiemengsel wordt met azijnzuur geneutraliseerd en daarna geconcentreerd ter verwijdering van het aceton. Extractie met ethylacetaat, gevolgd door wassen van het extract met water, drogen en concentreren, levert een difenylmethylester, die identiek is met het eerste product van Voorbeeld II. De opbrengst bedraagt 76%.

In dit geval wordt derhalve uit een tussenproduct met formule 4, waarin R1 = Ph2- en R2 = dichlooracetyl, 10 de dichlooracetylrest verwijderd, onder verkrijging van een product met dezelfde formule, waarin R2=

Ph2CH- en R2= H.

Voorbeeld V Zoutvorming.

15 Aan een oplossing van 7B-difluormethylthioaceetamido-7a-methoxi-3-[1-(2-hydroxiethyl)-1H-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cefem-4-carbonzuur (2 mmol) in ethylacetaat wordt een 3M oplossing van kalium 2-ethylhexanoaat (1-1,5 equivalenten) in methanol toegevoegd, waarna het mengsel 0,5 uren wordt doorgeroerd. Het reactiemengsel wordt in vacuo geconcentreerd. Oproeren van het residu in ether levert dan het overeenkomstige kaliumzout in een opbrengst van 81%.

20 Wordt hetzelfde uitgangsmateriaal (1 equivalent) in een waterige 1M NaHC03-oplossing (1 equivalent) opgelost en op gebruikelijke wijze gelyofiliseerd, dan verkrijgt men het overeenkomstige natriumzout.

De fysische constanten van eindproducten (formule 1) en tussenproducten (formule 4) zijn samengevat in Tabel C. Daarin wordt met THP een tetrahydropyranrest bedoeld.

25 TABEL C

R IR (CHCy cm’1 NMR (CDC13) dpm H 3440, 2780, (CD3SOCD3): 3,42 (s,3H), 3,63 30 1790, 1710, (S, 2H), 3,75 (t, J=6Hz, 2H), 1680 (KBr). 4,21 (s, 2H), 4,33 (t, J=6Hz, 2H), 4,53 (S, 2H), 5,07 (S, 1H), 7,03 (t,J=56Hz, 1H), 9,22 (s, 1H)

Na 3400, 1766 (D20): 4,00 (s, 3H), 4,18 (S, 35 1687, 1610 2H). 4,47 (t,J=6Hz, 2H), 4,57 (KBr) 4,74 (ABq,J=7,5Hz,2H), 5,01 (t,J=6Hz, 2H), 5,01 (s, 2H), 5,13 (s, 1H), 7,58 (t,J=56Hz,1H) 40 R1 R2 IR(CHCI3) cm'1 NMR (CDC13) dpm

Ph2CH- H smp 170-172OC.

45 Ph2CH- C12CHO- 1780,1721.

Ph2CH- PhCH20C0-3375, 1785, 3,53 (s, 5H), 4,19 (s, 2H), 4,37 1746, 1703, (S,4H), 4,57 (s,2H), 5,03(S, 1H) 1624, 1391. 5,07(s,2H), 6,89(S,1H), 6,89 (t,J=56Hz,1H), 7,07-7,75 (m, 50 11H), smp. 134-136°C.

Ph2CH- THP 3400, 1785, 1705.

Claims (3)

7 192740

1. Oxadethiacefalosporinederivaat met antibacteriële werking, welk derivaat een methoxirest op de plaats 7a, een gesubstitueerde thioaceetamidorest op de plaats 7B, en een 1-gesubstitueerd-1H-tetrazool-5-yl-rest 5 op de plaats 3 van het cefemskelet draagt, met het kenmerk, dat het derivaat wordt weergegeven door formule 1 van het formuleblad, waarin R een waterstofatoom, een farmaceutisch aanvaardbaar licht metaalatoom of een farmaceutisch aanvaardbaar kation van een organische base voorstelt.

2. Werkwijze voor het bereiden van een oxadethiacefalosporinederivaat volgens conclusie 1, omvattende naar keuze 10 a. een amidering op de plaats 78 volgens Reactieschema 1, of b. invoering van een hydroxiethyltetrazolylthiorest aan de méthylgroep op de plaats 3 volgens Reactieschema 2, of c. methoxilering op de plaats 7a volgens Reactieschema 4, elk daarvan gevolgd door omzetting van het verkregen tussenproduct met formule 4 tot een derivaat met formule 1, waarbij R de in conclusie 1 15 aangegeven betekenis heeft, terwijl R1 en Rz elk een waterstofatoom of een beschermende groep voorstellen.

3. Antibacterieel preparaat, met een oxadethiacefalosporinederivaat volgens conclusie 1 als actief bestanddeel daarin. Hierbij 2 bladen tekening