NL1028086C2 - Sulfonamidederivaten voor de behandeling van ziekten. - Google Patents

Sulfonamidederivaten voor de behandeling van ziekten. Download PDF

Info

Publication number
NL1028086C2
NL1028086C2 NL1028086A NL1028086A NL1028086C2 NL 1028086 C2 NL1028086 C2 NL 1028086C2 NL 1028086 A NL1028086 A NL 1028086A NL 1028086 A NL1028086 A NL 1028086A NL 1028086 C2 NL1028086 C2 NL 1028086C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
amino
hydroxy
phenyl
ethyl
acetamide
Prior art date
Application number
NL1028086A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1028086A1 (nl
Inventor
Alan Daniel Brown
Kim James
Charlotte Alice Louise Lane
Nicholas Murray Thomson
Ian Brian Moses
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43063961&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NL1028086(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0406388A external-priority patent/GB0406388D0/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NL1028086A1 publication Critical patent/NL1028086A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1028086C2 publication Critical patent/NL1028086C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

•Λ '> 5 10
SULFONAMIDEDERIVATEN VOOR DE BEHANDELING VAN ZIEKTEN
Deze uitvinding betreft P2-agonisten met de algemene formule: 15
OH
Th 2CX5“(CH2)^Q’ (1) 20 nhso2ch3 0 25 waarin R1, R2, n en Q1 de hierna gegeven betekenis hebben, en werkwijzen voor de bereiding ervan, preparaten die deze bevatten en de toepassingen van dergelijke derivaten.
Adrenoceptoren zijn leden van de grote superfamilie 30 van receptoren die zijn gekoppeld aan G-eiwit. De subfamilie van adrenoceptoren is zelf onderverdeeld in de a- en β-subfamilies, waarbij de β-subfamilie bestaat uit ten minste 3 receptorsubtypen, βΐ, β2 en β3. Deze receptoren vertonen differentiële expressiepatronen in weefsels van 35 diverse systemen en organen van zoogdieren. Adrenergische β2 (β2)-receptoren worden voornamelijk tot expressie gebracht in gladde spiercellen (bijv. gladde spieren van de 'i 1 0 2 8 0 8 6 ·*>'* 2 vasculatuur, bronchi, u.terus of darmen) , terwijl adrener-gische P3-receptoren voornamelijk tot expressie worden gebracht in vetweefsels (derhalve zouden P3-agonisten mogelijk nuttig kunnen zijn bij de behandeling van obesitas en 5 diabetes) en worden de adrenergische βΐ-receptore.n voornamelijk tot expressie gebracht in hartweefsels (derhalve worden βΐ-agonisten in hoofdzaak gebruikt als hartstimu-lantia) .
Van de pathofysiologie en behandelingen van ziekten 10 van de luchtwegen is in de literatuur een uitgebreid overzicht gegeven (zie de referentie: Barnes, P.J., Chest, 1997, 11 i: 2, blz. 17S-26S, en Bryan, S.A. et al., Expert
Opinion on investigational drugs, 2000, 9:1, blz. 25-42), en derhalve zal hierin voor enige achtergrondinformatie 15 slechts een korte.samenvatting worden opgenomen.
Glucocorticosteroïden, anti-leukotriënen, theofylli-ne, cromonen, anticholinergica en P2-agonisten vormen klassen van geneesmiddelen die tegenwoordig worden gebruikt voor het behandelen van allergische en niet-20 allergische ziekten van de luchtwegen, zoals astma en chronische obstructieve ziekte van de luchtwegen (chronic obstructive airways disease; COPD). Richtlijnen voor de behandeling van deze ziekten omvatten zowel kortstondig als langdurig werkzame, geïnhaleerde p2-agonisten. Kort-25 stondig werkzame P2-agonisten met een snel beginnend effect worden gebruikt voor bronchodilatatie die als "redding" dient, terwijl langdurig werkzame vormen daarentegen een verlichting van langere duur geven en daardoor worden gebruikt als onderhoudstherapie.
30 Bronchodilatatie wordt bevorderd via agonisme van de P2-adrenoceptor die in gladde spiercellen in de luchtwegen tot expressie wordt gebracht, hetgeen resulteert in relaxatie en dus bronchodilatatie. Als functionele antagonisten kunnen P2-agonisten dus de effecten voorkomen en 35 omkeren van alle bronchoconstrictieve stoffen, waaronder leukotrieen D4 (LTD4), acetylcholine, bradykinine, prosta-glandinen, histamine en endothelinen. Omdat p2-receptoren 1 ut 8 ύ 8 6 «· tt 3 overal in de luchtwegen aanwezig zijn, kunnen de β2-agonisten ook invloed hebben op andere typen cellen die een rol spelen bij astma. Men heeft bijvoorbeeld gerapporteerd dat P2-agonisten mestcellen kunnen stabiliseren. De 5 remming van de afgifte van bronchoconstrictieve stoffen kan de reden zijn dat p2-agonisten de door allergenen, inspanning en koude lucht geïnduceerde bronchoconstrictie blokkeren. Bovendien remmen P2-agonisten de cholinergische neürotransmissie.in de menselijke luchtwegen, hetgeen kan 10. leiden tot minder bronchoconstrictie door een cholinergische reflex.
Behalve in de luchtwegen is ook vastgesteld dat de P2-adrenoceptoren tot expressie worden gebracht in andere organen en weefsels, en dus kunnen p2-agonisten, zoals die 15 welke in de onderhavige, uitvinding worden beschreven, toepassing vinden bij de behandeling van andere ziekten, zoals, maar niet beperkt tot die van het centrale zenuwstelsel, vroegtijdige weeën, congestieve hartinsufficiëntie, depressie., ontstekings- en allergische huidziekten, psori-20 asis, proliferatieve huidziekten, glaucoom, en bij aandoeningen waarbij het verlagen van de hoeveelheid maagzuur gunstig is, met name bij gastrische en peptische ulcera-tie.
Talrijke p2-agonisten kennen echter een beperkte toe-25 passing vanwege hun geringe selectiviteit of de schadelijke bijwerkingen die worden veroorzaakt door een sterke systemische blootstelling. Deze laatste worden voornamelijk bevorderd door de werking op p2-adrenoceptoren die buiten de luchtwegen tot expressie worden gebracht (spier-30 tremor, tachycardie, palpitaties, rusteloosheid). Derhalve bestaat, behoefte aan betere middelen in deze klasse.
Er bestaat dus nog steeds behoefte aan nieuwe β2-agonisten die een geschikt farmacologisch profiel hebben, bijvoorbeeld voor wat betreft de potentie, farmacokinetica 35 of de duur van de werking. In dit verband betreft de. onderhavige uitvinding nieuwe P2-agonisten.
1 0 2 8 0 8 6 V » 4
Er zijn reeds diverse suifonamidederivaten beschreven. In WO 02/066250 worden bijvoorbeeld verbindingen beschreven die actief zijn als p3-agonisten, en selectief zijn ten opzichte van β2, met de formule: .5 ?H H R3 (Ri)mT B j R R4 10 W <'> 15 waarin m 2 kan zijn, Ri H, OH of NR5SO2R5 {R5 kan H of
Ci-Cö alkyl zijn), Z een binding kan zijn, R2 H of Ci-Cö-alkyl kan zijn, R4 Ci-C6 alkyl kan zijn, B fenyl kan zijn, Y Ci-Cê alkyl is en A fenyl kan zijn.
20 WO 02/000622 beschrijft selectieve p3-agonisten met de formule: OH R2 2 R ^ 0) 30 waarin R1 fenyl kan zijn die gesubstitueerd is met hydroxy en alkylsulfonylamino, Xi een binding kan zijn, R2 waterstof kan zijn, R3 waterstof of hydroxyalkyl is, X2 CH2 kan zijn, X3 een binding, O of NH is en R4 een cyclische groep 35 is.
.1028086 I t 5
Andere sulfonamidederivaten worden in US 5.776.983 ook beschreven als p3-agonisten. Deze voldoen in meer spe-
Icifieke zin aan de formule: 10 R2 NHSq2ri waarin R1 CH3 kan zijn, R2 OH kan zijn, R6 H kan zijn, R3 H 15 of alkyl kan zijn, R4 H of alkyl kan zijn, R5 H kan zijn, R5' C(0)NR6R6' kan zijn, waarin R6 en R6’ H of lagere alkyl kunnen zijn.
Geen van de bovenstaande sulfonamidederivaten heeft echter een selectieve agonistische activiteit op β2 laten 20 zien, zodat deze als efficiënte geneesmiddelen zouden kunnen worden gebruikt bij de behandeling'van de door β2 veroorzaakte ziekten en/of aandoeningen, in het bijzonder allergische en niet-allergische ziekten van de luchtwegen of andere ziekten zoals die welke eerder zijn genoemd.
25 De onderhavige uitvinding betreft de verbindingen met de algemene formule (1):
OH
0) nhso2ch3 0 -1028086 1 ΐ 6 waarin de (CH2)n-C(=0) Q1-groep zich in de meta- of para-positie bevindt, R1 en R2 onafhankelijk worden gekozen uit H en C1-C4 alkyl, n 0, 1 of 2 is en Q1 een groep is die wordt gekozen uit 5 R3 R3 R4 Γ V_y R11 (CH=;„—4 '_N\i in ' T R5
10 kl / \ I
R6 R6 1 . · 15 en een groep *-NR11-Q2-A, waarin p 1 of 2 is, Q2 een C1-C4-alkyleen is, R11 H of C1-C4 alkyl is en A pyridyl, C3-C10-cycloalkyl is, waarbij de cycloalkyl eventueel wordt overbrugd door één of meer, bij voorkeur 1, 2, 3 of 4,. koolstof atomen, tetrahydropyranyl, piperidinyl die eventueel 20 gesubstitueerd is met benzyl, tetrahydrothiopyranyl of een groep R3 R4 R3 \—\ 25 -R5 R5 of R7 R6 , 30 waarin R3, R4, R5, R6 en R7 gelijk of verschillend zijn en worden gekozen uit H, C1-C4 alkyl, OR8, SR9, halogeen, CN, 1 CF3, 0CF3/ COOR9, S02NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 en fe-. nyl, 35 waarin R8 C1-C4 alkyl is en R9 en R10 gelijk of verschillend zijn en worden gekozen uit H of C1-C4 alkyl, en het * het bindingspunt aan de carbonylgroep voorstelt, . 1 0 2 8 0 8 6 τ t 7 of, indien van toepassing, hun farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of isomeren, tautomeren, solvaten of isotopische variaties daarvan.
De verbindingen met de formule (1) zijn agonisten van 5 de p2-receptoren, die met name nuttig zijn voor de behan-. deling van ziekten en/of aandoeningen waarop wordt ingegrepen door β2, doordat deze een uitstekende potentie laten zien, met name wanneer deze door middel van inhalatie worden toegediend.
10 In de bovenstaande algemene formule (1) duiden C1-C4- alkyl en C1-C4 alkyleen een groep met rechte of vertakte keten aan die 1, 2, 3 of 4 koolstofatomen bevat. Dit geldt eveneens als deze substituenten dragen, of voorkomen als substituënten van andere groepen, bijvoorbeeld in 0-(Ci-15 C4)alkylgroepen, S- (C1-C4) alkylgroepen, enz.... Voorbeelden van geschikte (C1-C4) alkylgroepen zijn methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl.... Voorbeelden van geschikte O-C1-C4 alkylgroepen zijn methoxy, ethoxy, n-propyloxy, iso-propyloxy, n-butyloxy, 20 iso-butyloxy, sec-butyloxy en tert-butyloxy....
De C3-C10 cycloalkyl waarin tussen 2 of meer koolstof-atomen eventueel een brug van één of meer koolstofatomen ligt, omvat cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclo-hexyl en cycloheptyl, adamantyl, bicyclo[3.1.1]heptaan, 25 bicyclo[2.2.1]heptaan, bicyclo[2.2.2]octaan. Cycloalkyl- groepen die de voorkeur verdienen zijn cyclohexyl en adamantyl.
Ten slotte duidt halogeen een halogeenatoom aan dat wordt gekozen uit de groep die bestaat uit fluor, chloor, 30 broom en jood, en in het bijzonder uit fluor of chloor.
In het volgende betekent de vrije binding van de fe-nylgroep, zoals in de onderstaande structuur 35 .N0- - 1 0 2 8 0 8 6 _ » > 8 dat de fenyl in de meta- of para-positie gesubstitueerd kan zijn.
De verbindingen met de formule (1) 5
Γ H
rÏO-,chV' (1) 10 NHS02Me 0 r kunnen worden bereid met behulp van gebruikelijke procedu-15 res, zoals door middel van de volgende illustratieve werkwijzen waarin R1, R2, Q1 en n de tevoren voor de verbindingen met de formule (1) gegeven betekenis hebben, tenzij anderszins wordt aangegeven.
De amidederivaten met de formule (1) kunnen worden 20 bereid door koppelen van een zuur met de formule (2) of een zout daarvan
OH
| H
fVs/NyYi (2>
25 Jj ' J /\ I -j— W, OH
Ho'y^ rir2 Y
NHS02Me 0 30 met een aminé met de formule NHR1:l-Q2-A (3), R3 R\_/R2 ^11 R3 h_<ULA.
35 HN ·)-\ · . T R
'-' R4 (3'). of R6 (3”)- - 1028086
9 I
De koppeling wordt in het algemeen uitgevoerd in een I
overmaat van het amine als zuurreceptor, met een gebruike- I
lijk koppelingsmiddel (bijv. 1-(3-dimethylaminopropyl)-3- I
ethylcarbodiimidehydrochloride of N, N'-dicyclohexylcarbo- I
5 diimide), eventueel in aanwezigheid van een katalysator I
(bijv. 1-hydroxybenzotriazoolhydraat of l-hydroxy-7-aza- I
benzotriazool), en eventueel in aanwézigheid van een ter- I
tiaire aminebase (bijv. N-methylmorfoline, triethylamine I
of diisopropylethylamine). De reactie kan worden onderno- I
10 men in een geschikt oplosmiddel zoals pyridine, dimethyl- I
formamide, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide, dichloorme- I
thaan of ethylacetaat, en bij een temperatuur tussen 10°C I
en 40°C (kamertemperatuur) gedurende een periode van 1-24 I
uur. I
15 Het amine (3), (3') of (3") is commercieel verkrijg- I
Ibaar of kan worden bereid door middel van gebruikelijke I
werkwijzen die voor een deskundige bekend zijn (bijv. re- I
ductie, oxidatie, alkylering, koppeling door middel van I
een overgangsmetaal, bescherming, ontscherming, enz....) uit I
20 een commercieel verkrijgbaar materiaal. I
Het zuur met de formule (2) kan worden bereid uit de I
overeenkomstige ester met de formule (4): I
ο?^0"(εΗ2)"^οκβ ' I
HO R R2 ^ Ύ I
NHS02Me waarin Ra een geschikte beschermende groep voor een zuur is, bij voorkeur een (C1-C4) alkylgroep, die omvat, maar niet beperkt is tot, methyl en ethyl, volgens een werkwij-35 ze die bekend is voor een deskundige, waarbij een zuur uit een ester wordt bereid zonder de rest van het molecuul te wijzigen. De ester kan bijvoorbeeld worden gehydrolyseerd 1028086
Ik 10 door behandeling met . zuur of base in water (bijv. zoutzuur, kaliumhydroxide, natriumhydroxide of lithiumhydroxi-de) , eventueel in aanwezigheid van een oplosmiddel of een oplosmiddelmengsel (bijv. water, propionitril, 1,4-5 dioxaari, tetrahydrofuran/water) , en bij een temperatuur tussen 20°C en 100°C gedurende een periode van 1 tot 40 uur.
De ester met de formule (4) kan worden bereid door reactie van een amine met de formule (5): 10 (5) A 1 -j-(CH2)n^ORa R1 R2 Ti
O
15 waarin Rei en n de tevoren gegeven betekenis hebben, met een bromide met de formule (6): 20
OH
XJ (6)
HO
25 NHS02Me
In een typische procedure wordt het amine met de formule (5) in reactie gebracht met een bromide met de foririu- 30 le (6), eventueel in aanwezigheid van een oplosmiddel of een oplosmiddelmengsel . (bijv. dimethylsulfoxide, tolueen, .N,N-dimethylformamide, propionitril, acetonitril), eventueel in aanwezigheid van een geschikte base (bijv. triethylamine, diisopropylethylamine, kaliumcarbonaat, ka- 35 liumwaterstofcarbonaat) bij een 'temperatuur tussen 80°C en 120°C, gedurende 12 tot 48 uur.
L1028086
I I
11
Het bromide met de formule (6) kan worden bereid volgens de werkwijze van WO 02/06258 (blz.36, voorbeeld 14a).
Het amine met de formule (5) , waarin Ri Me is en R2 H is, kan worden bereid als de (R)- of de (S)-enantiomeer 5 uit het overeenkomstige beschermde amine met de formule (7) :
Rc (7)
Rb X X X .
10 Λ I J~(CH2)n ORa R1 R2 Ύ
O
15 waarin Ra en n de tevoren gegeven betekenis hebben en Rb en Rc geschikte substituenten voorstellen, zodat HNRbRc een chiraal amine is (Rb kan bijvoorbeeld waterstof zijn en Rc kan α-methylbenzyl zijn), met dien verstande, dat de 20 bindingen tussen N en Rb en N en Rc gemakkelijk kunnen worden gesplitst, hetgeen het vrije amine met de formule (5) geeft met behulp van standaardmethodologie voor het afsplitsen van beschermende groepen voor stikstof, zoals die welke worden aangetroffen in het handboek van T.W.
25 GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981.
Het amine met de formule (7) kan worden bereid als een enkele diastereomeer door reactie van een amine met de formule HNRbRc met een keton met de formule (8): 30 1ΙΛ (8) O UBCHAY0Ra
O
35 . 1028086
I , I
12 waarin Ra, Rb, Rc en n de tevoren gegeven betekenis hebben.
In een typische procedure leidt de reactie van het keton met de formule (8) met het amine met de formule HNR-5 bRc tot een chiraal tussenproduct dat op zijn beurt wordt gereduceerd door een geschikt reductiemiddel (bijv. natri-umcyanoboorhydride met de formule NaCNBH3, of natriumtria-cetoxyboorhydride met de formule Na (0Ac).3BH) , eventueel in aanwezigheid van een droogmiddel (bijv. molzeven, magnesi-10 umsulfaat) en eventueel in aanwezigheid van een zure katalysator (bijv. azijnzuur), hetgeen het amine met de formule (7) als een mengsel van diastereomeren geeft. De reactie wordt in het algemeen gedaan in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran of dichloormethaan bij een temperatuur 15 tussen 20°C en 80°C, gedurende 3 tot 72 uur. Het ontstane . product wordt vervolgens omgezet in het hydrochloridezout en selectief gekristalliseerd uit een geschikt oplosmiddel of oplosmiddelmengsel (bijv. isopropanol, ethanol, methanol, diisopropylether of diisopropylether/methanol), het- · 20 geen (7) als een enkele diastereomeer geeft.
Het keton met de formule (8), waarin n=l, kan worden bereid door een koppeling door middel van palladium van een arylhalogenide met de formule (9): 25 Ύ . (9) o 30 waarin Ra de tevoren gegeven betekenis heeft en Hal een halogeenatoom voorstelt, dat omvat, maar niet beperkt is tot broom en jood, met een enolaat of een enolaatequiva-35 lent.
In een typische procedure wordt het arylhalogenide met de formule (9) in reactie gebracht met een tinenolaat 1 0 2 8 0 8 6 I » 13 dat in situ wordt gegenereerd door behandeling van isopre-nylacetaat met tri-n-butyltinmethoxide met de formule Bu3SnOMe in aanwezigheid van een geschikte palladiumkata-lysator (palladiumacetaat/tri-ortho-tolylfosfine met de 5 formule Pd(OAc)2/P(o-tol)3) in een niet-polair oplosmiddel (bijv. tolueen, benzeen, hexaan). Bij voorkeur wordt de reactie uitgevoerd bij een temperatuur tussen- 80°C en 110°C, gedurende 6 tot 16 uur.
Het arylhalogenide met de formule (9) kan worden ver-10 kregen door verestering van het overeenkomstige zuur met de formule (10): 15 O' I waarin Hal de.tevoren gegeven betekenis heeft, volgens een werkwijze die voor de deskundige, bekend is, waarbij een ester uit een zuur wordt bereid zonder de rest van het mo-25 lecuul te wijzigen.
In een typische procedure wordt het zuur met de formule (10) in reactie gebracht met een alcoholisch oplosmiddel . met de formule RaOH, waarin Ra de tevoren gegeven betekenis heeft, in aanwezigheid van een zuur zoals water-30 stofchloride bij een temperatuur tussen 10°C en. 40°C (kamertemperatuur), gedurende 8 tot 16 uur.
Het zuur met de formule (10) is een commercieel product.
Het amine met de formule (5), waarin R1 = R2 = alkyl, 35 kan worden bereid volgens het volgende schema: . 1028 0 8 6 ! » ι i 14
Schema 1
O
5 O II 1
Ra°>A>^ IL A II 4-(CH2)n^0H
ll || 4-(CH2)n^OH R1 R2
• O
v (12) (11) h2nV^V^i_ Λ 10 -- A T| J-iCH^-^ORa ΐυ R1 R2 (5) 15 waarin R1, R2 en Ra de tevoren gegeven betekenis hebben.
In een typische procedure wordt de ester met de formule (11) in reactie gebracht met een "geactiveerde" alkyl (een organometaalalkyl zoals R2MgBr, R2MgCl of R2Li), het-20 geen de overeenkomstige tertiaire alcohol met de formule (12) geeft, waarbij de hierboven beschreven werkwijze wordt gebruikt.
De tertiaire alcohol met de formule (12) wordt vervolgens behandeld met een alkylnitril (bijv. acetonitril, 25 chlooracetonitril) in aanwezigheid van een zuur (bijv. zwavelzuur, azijnzuur), hetgeen een. beschermd tussenpro-duct geeft dat op zijn beurt wordt gesplitst met behulp van standaardmethodologie voor het afsplitsen van een beschermende groep voor stikstof, zoals die welke in de 30 handboeken wordt genoemd. Het ontstane aminozuur wordt vervolgens veresterd met de. hierin beschreven werkwijze, hetgeen het amine met de formule (5) geeft.
Als alternatief kan het amine met de formule (5), waarin R1 = R2 = C1-C4 alkyl en n = 0, worden bereid vol-35 gens het volgende schema: k 1028 08 6
* I
15
Schema 2 I RaO.^\^. H0V//nV^«' 5 0 ^Ρ~ΒΓ R1 R2 {JTBt :-" (13) (14) H2N>V^Xy/5ï^ H2N'sx^SN/^, 0 10 R1 R2 X j~Br 1 “* R1 R2 • " ORa (15) (5) waarin R1, R2 en Ra de tevoren gegeven betekenis hebben.
In een typische procedure wordt de ester, met de formule (13) in reactie gebracht met een "geactiveerde" alkyl (een organometaalalkyl zoals R2MgBr, R2MgCl of R2Li) ,. het-20 geen de overeenkomstige tertiaire alcohol met de formule (14) geeft, waarbij de hierboven beschreven werkwijze wordt gebruikt.
De tertiaire alcohol met de formule (14) wordt vervolgens behandeld met een alkylnitril (bijv. acetonitril, 25. chlooracetonitril) in aanwezigheid van een zuur (bijv. zwavelzuur, azijnzuur), hetgeen een beschermd tussenpro-duct geeft dat op zijn beurt wordt gesplitst met behulp van standaardmethodologie voor het afsplitsen van een beschermende groep voor stikstof, zoals die welke in de 30 handboeken wordt genoemd, hetgeen het broomamine (15) geeft.
Het ontstane broomamine (15) wordt behandeld met een geschikte palladiumkatalysator (bijv. [l,l’-bis(difenyl-fosf.ino) ferroceen] dichloorpalladium (II)) onder een atmos-35 feer van koolstofmonoxide met RaOH als oplosmiddel (bijv. MeOH, EtOH) en bij een verhoogde temperatuur (100°C) en druk (100 psi), hetgeen de ester met de formule (5) geeft.
L 1028086
• I
16
Het keton met de formule (8), waarin n=2, kan worden bereid door reductie van een alkeen met de formule (16): 5 o YYX. 1 (16) o ORa 10 :
In een typische procedure wordt een oplossing van het olefine met de formule (16) in een geschikt oplosmiddel (bijv. methanol, ethanol, ethylacetaat) behandeld met een 15 palladiumkatalysator (bijv. 10 % palladium-op-houtskool) en geroerd onder een atmosfeer van waterstof, eventueel bij een verhoogde druk (bijv. 60 psi), bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en 60°C gedurende 8-24 Uur.
Het alkeen met de formule (16) kan worden bereid door 20 een koppeling met behulp van palladium van een geactiveerd olefine met een arylhalogenide met de formule (17):
' I
25 if || -—[-Hal PJ) 30 In een typische procedure wordt het arylhalogenide (17) gekoppeld met een vinylester (bijv. methylacrylaat) in aanwezigheid van een geschikte palladiumkatalysator (bijv. tetrakis(trifenylfosfine)palladium(O) met de formule Pd(PPh3)4, palladiumacetaat/tri-ortho-tolylfosfine met 35 de formule Pd (OAc) 2/P (o-tol).3 of (diferiylfosfino)ferro-cenylpalladiumchlori.de met de formulé dppf-PdCla) in een geschikt oplosmiddel (bijv. acetonitril, N,N-dimethyl- .. 1 0 2 8 0 8 6 » · · 17 formamide, tolueen), eventueel in aanwezigheid van een basis .zoals triethylamine, bij een temperatuur tussen 40°C en 110°C, gedurende 8 tot 24 uur.
Het keton met de formule (17) is een commercieel pro- 5 duet.
Het amine met de formule (5) , waarin R1 en R2 beide H zijn, kan worden bereid volgens het volgende schema:
Schema 3 10 X H°—Xb X |·· M-(CHo.^oRa 0Ra 15 (18) <19> _~ XT^-fCHjXoRa 25 waarin R1, R2 en Ra de tevoren gegeven betekenis hebben.
In een typische procedure wordt het zuur met de formule (18) bij voorkeur gereduceerd tot de overeenkomstige alcohol (19) in aanwezigheid van de ester. Dit kan worden uitgevoerd door de vorming van het acylimidazool of een 30 gemengd anhydride en vervolgens reductie met natriumboor-hydride of een ander geschikt reductiemiddel.
De primaire alcohol met de formule (19) wordt vervolgens omgezet in een vertrekkende groep zoals een mesylaat, tosylaat, bromide of jodide, en deze wordt verdrongen door 35 een geschikt amine als nucleofiel. Het voorkeursnucleofiel is een azide-ion dat vervolgens kan worden gereduceerd tot het primaire amine via hydrogenering of met behulp van 1028086 • · 18 trifenyifosfine. Alternatieve nucleofielen zouden ammoniak of alkylaminen zoals benzylamine of allylamine kunnen omvatten, waarna vervolgens afsplitsing van de alkylgroep het amine verschaft.
5 In een typische procedure kunnen de verbindingen met de formule (I), waarin R1 en R2 beide methyl zijn en η 1 is, worden bereid door in reactie brengen van een verbinding met de formule (21) 10
OH
| Η Λ fV^NxYY^c°2' NHSOjMe (21) 15 i . . - j waarin X is H, Li, K of Na, en een organische aminebase of 20 een ander metaalzout, met een geschikt amine met de formule NHR8-Q2-A (3) _ R3 y_/ f /^Y^V^R4 V*yr\ y~-r? h\JIa \ u r5 R6 (3*), Of R6 (3“) 30 in aanwezigheid van een gebruikelijk koppelingsmiddel zoals 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydro-. chloride of dicyclohexylcarbodiiiflide in een geschikt op-35 losmiddel zoals pyridine, dimethylformamide en dimethyla-ceetamide, eventueel in aanwezigheid van een organische base (zoals Hunig's base) en een additief (zoals 1- 1028086 19 hydroxybenzotriazool), waarbij een verbinding met de formule (1) wordt verkregen:
IOH
nhso2ch3 ° waarin R1 en R2 methyl zijn en η 1 is.
De verbinding met de formule (21) kan worden verkre-15 gen door hydrogenering van een verbinding met de formule cr (22) waarin X H, Na, Li of K is, en eventueel een organisch . amine of andere metaalzouten in aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel zoals methanol, IPA, THF en water, en .30 in.aanwezigheid van een geschikte katalysator zoals palla-diumhydroxide-op-koolstof. of palladium-op-koolstof.
De verbinding met de formule (22) kan worden verkregen door in reactie brengen van een verbinding met de formule (23) 1 0 28 0 8 6 • ί 20
OH
] Η ΓΥ^°'μ . -
Kj> NHSOjMe (23) 5 met Μ-ΟΗ, waarbij Μ wordt gekozen uit Li, Na of K, eventueel in aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel zoals 10 propionitril, tetrahydrofuran of dioxaan, en bij voorkeur propionitril.
De verbinding met de formule (23) kan worden verkregen door ontschermen van een verbinding met de. formule (24) 15
. OTBDMS
20 NHS02Me >(24) : met een ontschermingsmiddel zoals tetrabutylammoniumfluo- 25 ride, HF of triethylaminetrihydrofluoride in aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel zoals propionitril.
De verbinding met de formule (24) kan worden verkregen door in reactie brengen van een verbinding met de formule 30 hm ¥VVV>V0~c1'c*alkyl H3C οη,(ί[ 3 35 met een verbinding met de formule 1028086
« I
21
OTBDMS
(X HNV /CHS //n' O 0 10 in aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel zoals propio-nitril, THF, tolueen, ethylacetaat, acetonitril, propioni-tril, dioxaan, DMF, DMSO, en eventueel in aanwezigheid van een base zoals natriumwaterstofcarbonaat, kaliumwaterstof-carbonaat, Hunig's base of triethylamine, bij een tempera-15 tuur tussen 50°C en 150°C gedurende 12 tot'36 uur.
IVoor sommige stappen van de hierboven beschreven werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met de formule (1) kan het nodig zijn om mogelijk reactieve functies te beschermen die men niet wenst te laten reageren, 20 en de beschermende groepen vervolgens af te splitsen. In een dergelijk geval kan elke verenigbare beschermende groep worden gebruikt. In het bijzonder kunnen bescher-mings- en ontschermingswerkwijzen worden gebruikt zoals die welke worden beschreven door T.W. GREENE (Protective 25 Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publi-cation, 1981), of door P.J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994).
Alle bovenstaande reacties en de bereidingen van nieuwe uitgangsmaterialen die in de voorafgaande werkwij-30 zen worden gebruikt, zijn gebruikelijke, en geschikte reagentia en reactiecondities voor hun uitvoering of bereiding, alsmede procedures voor het isoleren van gewenste producten zullen bekend, zijn voor de deskundigen, waarbij . wordt verwezen naar precedenten uit de literatuur en de 35 voorbeelden en bereidingen hiertoe.
Ook kunnen de verbindingen met de formule (1), alsmede tussenproducten voor de bereiding daarvan, worden ge- l 1 0 2 8 0 8 6 22 zuiverd volgens diverse bekende werkwijzen, zoals bijvoorbeeld kristallisatie of chromatografie.
Bij voorkeur is Q1 een groep *-NH-Q2-A, waarin Q2 is CH2 en A is cyclohexyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidinyl 5 die eventueel gesubstitueerd is met benzyl, of naftyl.
Bij voorkeur is Q1 R3 jL·- ^R4 10 —n—(fu · ^R5 R6 15 ; waarin R3, R4, R5 en R6 H zijn.
Bij voorkeur is Q1 een groep *-NH-Q2-A, waarin Q2 een !
Ci-C4 alkyleen is en A een groep 20 R3 R4
|—w—RS
25 R7 R6 is, waarin R3, R4, R5, R6 en R7 gelijk of verschillend zijn en worden gekozen uit H, C1-C4 alkyl, OR8, SR9, CN, halogeen, 30 CF3, OCF3, S02NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 en fenyl, met dien verstande, dat ten minste 2 van R3 tot en met R7 ge-. lijk zijn aan H, waarin R8 C1-C4 alkyl is en R9 en R10 gelijk of verschillend . zijn en worden gekozen uit H of C1-C4 alkyl.
35 . Liever is Q1 een groep *-NH-Q2-A, waarin Q2 een -CH2-, .-(CH2)2-, -(CH2)3“ is, en bij voorkeur -CH2- is, en A een groep 1028086 23 R3 R4 |——R5 R7 R6 is, waarin R3, R4, R5, R6 en R7 gelijk of verschillend zijn en 10 worden ge.kozen uit H, CH3, OCH2-CH3,. SCH3, halogeen, CF3, OCF3, fenyl, dimethylamino, CN, tert-butyl, met dien verstande, dat ten minste 2 van R3 tot en met R7 gelijk zijn aan H.
Liever is Q1 een groep *-NH-Q2-A, waarin Q2 een -CH2-, 15 — (CH2)2— / -(CH2)3- is, en bij voorkeur -CH2- is en A een .groep R3 .R4 -R5 R7 R6 is, waarin R3, R4, R5, R6 en R7 gelijk of verschillend zijn en 25 worden gekozen uit H, CH3, Cl, F, CF3, met dien verstande, dat ten minste 2 van R3 tot en met R7 gelijk zijn aan H.
In de bovenstaande groepen van verbindingen verdienen de volgende substituenten met name de voorkeur: R1 is H of C1-C4 alkyl en R2 is Ci~C4 alkyl. Liever is 30 R1 H of CH3 en is R2 CH3.
n is 1, 2.of 3. Liever is η 1.
R1 is H en R2 is CH3 en n is 1.
R1 is CH3, . R2. is CH3 en n is 1.
35 De verbindingen met de formule (1) zoals beschreven in het gedeelte met de voorbeelden hierna, verdienen bijzondere voorkeur, dat wil zeggen: 1028086 24 (1) A7-Benzyl-2-(3-{2-[ ( (2i?)-2-hydroxy-2-{ 4-hydroxy-3-[ (methylsulfonyl) amino] fenyl}ethyl.) amino] -2-methylpropyl}-fenyl)aceetamide, 2-(3 — {2 — [ ( (2.R) -2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3- [ (methyl-5 sulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)-ΜΙ 4-methoxybenzyl) aceetamide, 2-(3-{2-[( (2.R) -2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[ (methylsulfonyl) amino]fenyl)ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)-N-(2-methoxybenzyl)aceetamide, 10 N-(2-Ethoxybenzyl)-2-(3-{2-[((2JR)-2-hydroxy-2-{4- hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide, (5) 2-(3-{2-[({2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methyl sulfonyl) amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)-N-15 (3-methoxybenzyl)aceetamide, 2-(3-{2-[({2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl) amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)-N-(4-methylbenzyl)aceetamide, 2-(3-{2-[({2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methyl-20 sulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)-N-(2-methylbenzyl)aceetamide, 2-(3 —{2—[({2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methyl-. :sulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)-W- (3-methylbenzyl)aceetamide, 25 W-(3,4-Dimethoxyb.enzyl)-2-(3-{2-[((2J?)-2-hydroxy-2- {4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyljethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide, (10) N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-(3-{2-[((2iR)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-30 methylpropyl}fenyl)aceetamide, N-(3,5-Dimethoxybenzyl)-2-(3-{2-[((2i^)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide, N- (4-Chloorbenzyi)-2-(3—{2—[((2R)-2-hydroxy-2-{4-35 hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide, 1028086
25 I
N- (2-Chloorbenzyl)-2-(3—{2—[((2R)-2-hydröxy-2-{4- I
hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2- I
methylpropyl]fenyl)aceetamide, I
N- (3-Chloorbenzyl)-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4- I
5 hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenylJèthyl)amino]-2- I
methylpropyl}fenyl)aceetamide, I
(15) N-(4-Fluorbenzyl)-2-(3—{2—[((2R)-2-hydroxy-2-{4- I
hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl)ethyl)amino]-2- I
methylpropyl]fenyl)aceetamide, I
10 N-(2,4-Dichloorbenzyl)-2-(3—{2—[((2R)-2-hydroxy-2-(4- I
hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl]ethyl)amino]-2- I
I methylpropyl]fenyl)aceetamide, I
N- (3,4-Chloorbenzyl) -2- (3 — {2 — [ ((2J?) -2-hydroxy-2- {4- I
hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl]ethyl)amino]-2- I
15 methylpropyl]fenyl)aceetamide, I
W-(4-tert-Bütylbenzyl)-2-(3-{2-[ ( (2J?)-2-hydroxy-2-{4- I
hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl]ethyl)amino]-2- I
methylpropyl)fenyl)aceetamide, I
N- (2-Chloor-6-fluorbenzyl)-2-(3-(2-[((2R)-2-hydroxy- I
20 2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyljethyl)amino]- I
2-methylpropyl}fenyl)aceetamide, I
(20) N-(2,3-Dimethylbenzyl)-2-(3—{2—[({2R)-2-hydroxy-2-{4- I
hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyljethyl)amino]-2- I
methylpropyl}fenyl)aceetamide, I
25 N- (3,5-Dichloorbenzyl)-2-(3-(2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4- I
hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyljethyl)amino]-2- . I
methylpropyl]fenyl)aceetamide, I
N- (3,^5-bis (Trifluormethyl) benzyl] -2- (3-{ 2-[ { {2R) -2- I
hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}- I
.30 ethyl)amino]-2-methylprOpyl]fenyl)aceetamide, N- (3,4-Dimethylbenzyl)-2-(3 —{2 —[((2R)-2-hydroxy-2-{4-. hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl)ethyl)amino]-2-methylpropyl)fenyl)aceetamide, N- (2,5-Dichloorbenzyl)-2-(3-((2R)-2[((2R)-2-hydroxy-.35 2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyljethyl)ami- , no]propyl)fenyl)aceetamide, . 1 0 2 8 0 8 6
I I
26 (25) 2-(3-{2-[ ( (2.R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[ (methylsulfonyl) amino] fenyl}ethyl) amino]-2-methylpropyl}fenyl)-N-(2-fenylethyl)aceetamide, 2- (3— {2— [ ( (2R) -2^-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[ (methyl-5 . sulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)-N-(3-fenylpropyl)aceetamide, N- (2,3-Dichloorbenzyl)-2-(3-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl)ethyl)amino]-propyl}fenyl)aceetamide, 10 JW’-(2,4-Dichloor-6-methylbenzyl)-2-(3-{2-[((2iR)-2- hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}-ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide, N-(Cyclohexylmethyl)-2-(3-{2-[((2J^)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2- 15 methylpropyl}fenyl)aceetamide, (30) N-(2-Chloor-6-methylbenzyl)-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide, N- (2-Ethoxybenzyl) -2-(3— { (2R) -2- [ ( (2J?) -2-hydroxy-2- 20 {4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl)ethyl)amino]-propyl}fenyl)aceetamide, N-:(3,4-Dimethylbenzyl)-2-(3—{(2R)-2-t((2R)-2-hydroxy-2-{4“hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-propyl}fenyl)aceetamide, 25 N-(3,4-Dichloorbenzyl)-2-(3-{(2i?)-2-[((2i?)-2-hydroxy- 2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-propyl}fenyl)aceetamide, 2-{3—{(2R)-2-[((2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]propylJfenyl)-N-.
30 (3-fenylpropyl)aceetamide, (35) N-(Cyclohexylmethyl)-2-(3-{(2#)-2-[((2.R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-propyl}fenyl)aceetamide, N- (2-Chloor-6-fluorbenzyl) -2- (3-{ (2R)-2-[( (21?) -2- 35 hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}-ethyl)amino]propyl}fenyl)aceetamide, 1028086 \ » 27 N- (2-Chloor-4-fluorbenzyl)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}-ethyl)amino]propyl)fenyl)aceetamide, N- (3,5-Dichloorbenzyl) -2- (3-{ (2R) -2-[.( (2R) -2-hydroxy-5 2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]- propyl}fenyl)aceetamide, 2- (3- { (2f?) -2- [ ((21?) -2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]propyl)fenyl)-N-[4-(trifluormethyl)benzyl]aceetamide, 10 (40) W-(2,5-Dichloórbenzyl)-2-(3-{(2i?)-2-[((2J?)-2-hydroxy- 2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl)ethyl)amino]-propyl}fenyl)aceetamide, N-[4-Fluor-2-(trifluormethyl) benzyl]-2-(3-{ (2i?)-2-[( (2JR)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[ (methylsulfonyl) amino] -15 fenyl)ethyl)amino]propyl)fenyl)aceetamide, W-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)benzyl]-2-(3-{(2i?)~2-[((2i?)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]-fenyl)ethyl)amino]propyl)fenyl)aceetamide, N- [2-Fluor-4-(trifluormethyl)benzyl]—2—(3—{[2R)-2-20 [( (2.R)-2-hydroxy-2-{4“hydroxy-3-[ (methylsulfonyl) amino] - fenyl}ethyl)amino]propyl}fenyl)aceetamide, W-[2,4-Dichloor-6-methylbenzyl)-2-(3-{(2i?)-2-[((2i?)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}-ethyl)amino]propyl}fenyl)aceetamide, 25 (45) 2V-[4-Chloor-3-(trifluormethyl) benzyl]-2-(3-{ (2#)-2- [( (2.R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[ (methylsulfonyl) amino] -fenyljethyl)amino]propyl)fenyl)aceetamide, N-[2-Chloor-5-(trifluormethyl) benzyl]-2-(3-{ (2i?)-2-[( (2.R)-2^hydroxy-2-(4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]-30 fenyl}ethyl)amino]propyl)fenyl)aceetamide, N-[3,5-jbis(Trifluormethyl)benzyl]-2-(3-{(2£)-2-.[((2K)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]-fenyl)ethyl)amino]propyl)fenyl)aceetamide, N- [3-Fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]-2-(3-{(2fl)-2-35 [( (2.R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-[ (methylsulfonyl) amino]- fenyl}ethyl)amino]propyl}fenyl)aceetamide, ' 1028086 28 AM3,4-Dichloorbenzyl)-2-(4-(2-[((2.R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl)fenyl)aceetamide, (50) N- [2-Chloor-5- (trifluormethyl)benzyl] -2- (4— {2— [ ( (2J?) -5 2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[ (me'thylsulfonyl) amino] fenyl)- ethyl)amino]-2-methylprópyl}fenyl)aceetamide, AT-[4-Chloor-3-(trifluormethyl) benzyl)-2-(4-{2-[( (2i?) -2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}-ethyl)amino]-2-methylpropyl)fenyl)aceetamide, 10 N-[3,5-jbis(Trifluormethyl)benzyl]-2-(4-{2-[((2i?)-2- hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}-ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide, N-[3-Fluor-5-(trifluormethyl) benzyl]-2-(4-{2-[((2.R) - . 2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}-.15 ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide, N- [2-Fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]-2-(4 — {2—[((2R)- ! 2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}- | ethyl)amino]-2-methylpropyl)fenyl)aceetamide, | (55) N- [4-Fluor-2-(trifluormethyl)benzyl]-2-(4 —{2—[((2R)-20 2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}-ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide, A?-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)benzyl]-2-(4-{2-[((2J?)- 2- hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}- ethyl)amino]-2-methylpropyl)fenyl)aceetamide, ! 25 2-(4 —{(2R)-2-[({2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3- j [(methylsulfonyl)amino]fenyljethyl)amino]propyl)fenyl)-N-(2-methoxybenzyl)aceetamide, N- (2-Ethoxybenzyl)-2-{4—{\2R)-2-[((2R)-2-hydroxy-2-. {4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-30 propyl)fenyl)aceetamide, )V-Benzyl-2-(4-{(2i?)-2-[((2^)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy- 3- [(methylsulfonyl)amino]fenyl)ethyl)amino]propyl)fenyl)-aceetamide, (60) 2-(4-((2R)-2-[([2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-35 [(methylsulfonyl)amino]fenyl)ethyl)amino]propyl)fenyl)--N- (3-fenylpropyl)aceetamide, 1028086
29 I
N- (2,3-Dihydro-lH-indeen-2-yl)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2- I
hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}- I
ethyl)amino]propyl}fenyl)aceetamide, I
2-(3-{{2R)-2-[((2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3- I
5 [(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]propyl}fenyl)-N- I
(2-methoxybenzyl)aceetamide, I
N-Benzyl-2-(3-{(2R)-2-[({2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy- I
3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]propyl}fenyl)- I
. aceetamide, I
10 2-(3-( (2R) -2- [ ( (2-R) -2-Hydroxy-2~{4-hydroxy-3- I
[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]propyl)fenyl)-N- I
(2-fenylethyl)aceetamide, I
1(65) 2-(3-{ {2R) -2- [.{.(2R) -2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3- I
. [(methylsulfonyl)amino]fenyljethyl)amino)propyl)fenyl)-N- I
15 (mesitylmethyl)aceetamide, I
2- (3- { (2jR) -2- [ ( (2R) -2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3- I
. [(methylsulfonyl)amino]fenyljethyl)amino]propyl)fenyl)-N- . I
(2,3,6-trichloorbenzyl)aceetamide, I
2-(3-{2-[((2Λ)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-[(methyl- I
20 sulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2“methylpropyl}fenyl)-W- [3-(trifluormethyl)benzyl]aceetamide, ^-(2,3-Dichloorbenzyl)-2-(3-{(2i?)-2-[((2i?)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-propyl}fenyl)aceetamide, 25 W-(3-Chloor-4-methylbenzyl)-2-(3-{.(2i?)-2-[((2i?)-2- hydroxy-2-{4~hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}-ethyl)amino]propyl}fenyl)aceetamide, (70) 2-(3-{2-[ ('(2J?) -2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-[ (methylsulfonyl) amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)-N-[2-30 (methylthio)benzyl]aceetamide, 2-(3—{2-[([2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl) amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl)fenyl)-N- [4-(methylthio)benzyl]aceetamide, 2-(3-{2-[((2JR)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsul-35fonyl)amino]fenyl]ethyl)amino]-2-methylpropyl)fenyl)-W-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)aceetamide, 1028086 30 W-(Bifenyl-2-ylmethyl)-2-(3-{2-[((2JR)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl)ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide, 2-(3—{(2R)-2-[((2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-5 [(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]propyljfenyl)-N- (1-naftylmethyl)aceetamide, (75) 2-(3-{. (2.R)-2-[ ( (2.R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]propyljfenyl)-N-(pyridine-2-ylmethyl)aceetamide, 10 2- (3—.{' (2J?) -2- [ (,[2R) -2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3- [(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]propyl}fenyl)-N-[4-(trifluormethoxy)benzyl]aceetamide, N-(4-Cyanobenzyl)-2-(3-{(2i?)-2-[((2i?)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-15 propyl}fenyl)aceetamide, .
N-(4-Dimethylamind)benzyl]-2-(3-{(2i?)-2-[((2^)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amirio]fenyl}-ethyl)amino]propyl}fenyl)aceetamide, 2-(3-{ {2R) -2- [ ( (2i?) -2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-20 [(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]propyl}fenyl)-N-.
.fenylaceetamide, (80) N-(l-Benzylpiperidine-4-yl)-2-(3-{(2i?)-2-[((2i?)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}-ethyl)amino]propyl}fenyl)aceetamide en 25 (81) 2-(3-{(2£)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3- [(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)-N-(mesitylmethyl)aceetamide.
30 35 1028086 31
Volgens een aspect van de onderhavige uitvinding verdienen de verbindingen met de formule (I), waarin de (CH2) n-C (=0) Q1-groep zich in de meta-positie bevindt, in het algemeen de voorkeur.
5 Farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen met de formule (1) omvatten'de zuuradditie- en basezouten daarvan.
Geschikte zuuradditiezouten worden gevormd uit zuren die niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten de 10 acetaat-, aspartaat-, benzoaat-, besylaat-, bicrbonaat- /carbonaat-, bisulfaat-/sulfaat-, boraat-, camsylaat-, ci-traat-, edisylaat-, esylaat-, formiaat-,: fumaraat-, glu-ceptaat-, gluconaat-, glucuronaat-, hexafluorfosfaat-, hibenzaat-, hydrochloride-/chloride-, hydrobromide- 15 /bromide-, hydrojodide-/jodide-, isethionaat-, lactaat-, malaat-, maleaat-, malonaat-,. mesylaat-, methylsulfaat-, naftylaat-, 2-napsylaat-, nicotinaat-, nitraat-, orotaat-, oxalaat-, palmitaat-, pamoaat-, fosfaat-/waterstoffosfaat-/diwaterstoffosfaat-, saccharaat-, stearaat-, succinaat-, 20 tartraat-, tosylaat-, trifluoracetaat- en xinafoaatzouten.
Geschikte basezouten worden gevormd uit basen die niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten de aluminium-, arginine-, benzathine-, calcium-, choline-,diethylamine-, diolamine-, glycine-, lysine-, magnesium-, 25 meglumine-, olamine-, kalium-, natrium-, tromethamine- en zinkzouten.
Hemizouten van zuren en basen kunnen ook worden gevormd, bijvoorbeeld hemisulfaat- en hemicalciumzouten.
Zie voor een overzicht van geschikte zouten: "Hand- 30 book of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and
Use" door Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Duits-land, 2002) . § C B ^ ö ®
Farmaceutisch aanvaardbare zouten van verbindingen met de formule (1) kunnen worden bereid door één of meer 35 van deze drie werkwijzen: >1028086
I I
32 (ij door in reactie brengen van de verbinding met formule (1) met het gewenste zuur of de gewenste base, (ii) door verwijderen van een ten opzichte van zuur of base labiele beschermende groep uit een ges.chikte precursor 5 van de vèrbinding met de.formule (1), of door de. ringope-. ning van een geschikte cyclische precursor, bijvoorbeeld een lacton of. lactam, met het gewenste zuur of de gewenste base of (iii) door. omzetten van het ene zout van de verbinding met 10 de formule (1) in.het andere door reactie met een geschikt zuur of een. geschikte base of door middel van een kolom met een geschikte ionenwisselaar.
De. drie reacties worden alle typisch in oplossing 15 uitgevoerd. Het ontstane zout kan neerslaan en worden verzameld door filtratie of worden verkregen door afdamping . van het oplosmiddel. De maté van ionisatie in het ontstane zout kan variëren van volledig geïoniseerd tot bijna niet geïoniseerd.
20 De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen zowel in ongesolvateerde als gesolvateerde vorm bestaan. De uitdrukking "solvaat" wordt hierin gebruikt ter omschrijving van een moleculair complex dat bestaat uit de verbinding van de onderhavige uitvinding en een stoechio-25 metrische hoeveelheid van één of meer farmaceutisch aanvaardbare oplosmiddelmoleculen, bijvoorbeeld ethanol. De uitdrukking "hydraat" wordt gebruikt wanneer het oplosmiddel water is.
Vervat in de strekking van de onderhavige uitvinding 30. zijn complexen zoals clathraten, insluitingscomplexen van geneesmiddel-gastheer waarin, in 'tegenstelling tot de .voornoemde solvaten, het geneesmiddel en de gastheer aanwezig zijn in .stoechiometrische of niet-stoechiometrische. •hoeveelheden. Ook vervat zijn complexen van het geneesmid-35 del die twee of meer organische en/of anorganische bestanddelen bevatten, die in stoechiometrische of niet-stoechiometrische hoeveelheden aanwezig kunnen zijn. De ·. 10 2 8 08 6 « > .
I ontstane complexen kunnen geïoniseerd, gedeeltelijk geïo niseerd of niet-geïoniseerd zijn. Zie voor een overzicht van dergelijke complexen: J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288, door Haleblian (augustus 1975), 5 Hierna omvatten alle verwijzingen naar verbindingen . met de formule (1) verwijzingen naar zouten, solvaten en complexen daarvan, en naar. solvaten en complexen van zouten daarvan.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding omvat-10 ten verbindingen met de formule (1) als.hiervoor gedefinieerd, met inbegrip van alle polymorfen. en kristalgewoonten daarvan, prodrugs en isomeren daarvan (met inbegrip van optische, geometrische en tautomere isomeren) als hierna gedefinieerd en van een isotooplabel voorziene verbindin-15 gen met de formule (1).
Zoals aangegeven vallen de zogenaamde "prodrugs” van de verbindingen met de formule (1) eveneens binnen de strekking van de onderhavige uitvinding. Bepaalde derivaten van verbindingen met de formule (1) die zelf weinig of 20 geen farmacologische activiteit kunnen hebben,, kunnen, wanneer deze in of aan het lichaam worden toegediend, worden omgezet in verbindingen met de formule (1) met de gewenste activiteit, bijvoorbeeld door hydrolytische splitsing. Dergelijke derivaten worden "prodrugs" genoemd. Ver-25 dere informatie omtrent het gebruik van prodrugs kan worden aangetrof.fen in "Pro-drugs as novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) en "Bioreversible Carriers, in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (red. E.B. Roche, American Pharmaceutical As-30 sociation).
Prodrugs irï overeenstemming met de onderhavige uitvinding kunnen.bijvoorbeeld worden geproduceerd door ver-..vangen van de juiste functies die in de verbindingen met de formule (1) aanwezig zijn door bepaalde resten die bij 35 de deskundigen in het vakgebied bekend staan als "pro-resten"; deze worden bijvoorbeeld beschreven in "Design of Prodrugs" door H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
i 1 0 28 0 8 6 * * 34
Enkele voorbeelden van prodrugs in overeenstemming met de onderhavige uitvinding omvatten: (i) wanneer de verbinding met de formule (1) een carbon-zuurfunctie (-COOH) bevat, een ester daarvan, bijvoorbeeld 5 een verbinding waarin de waterstof van de carbonzuurfunc-tie van de verbinding met de formule (1) wordt vervangen door (Cx-Ce) alkyl, (ii) wanneer de verbinding met de formule (1) een alcohol-functie (—OH) bevat, een ether daarvan, bijvoorbeeld een 10 verbinding waarin de waterstof van de alcoholfunctie van de verbinding met de formule (1) wordt vervangen door (Ci-Ce)alkanoyloxymethyl en (iii) wanneer de verbinding met de formule (1) een primaire of secundaire aminofunctie (-NH2 of -NHR waarin R H) 15 bevat, een amide daarvan, bijvoorbeeld een. verbinding .waarin, zoals het geval kan zijn, één of beide waterstoffen van de aminofunctie van de verbinding met de formule (1) is/zijn vervangen door (C1-C10) alkanoyl.
20 Verder voorbeelden van vervangingsgroeppn in overeen stemming met de voorgaande voorbeelden en voorbeelden van andere prodrugtypen kunnen worden aangetroffen in voor- 1 noemde referenties.
Bovendien kunnen bepaalde verbindingen met de formule 25 (1) zelf als prodrugs van andere verbindingen met de for mule (1) fungeren. Eveneens vervat in de strekking van de onderhavige uitvinding zijn metabolieten van verbindingen met de formule (1), dat wil zeggen verbindingen die in vi-vo worden gevormd na toediening van het geneesmiddel. En-30 kele voorbeelden van metabolieten in overeenstemming met de onderhavige uitvinding omvatten {i) waarin de verbinding met de formule (1) een methyl-groep bevat, een hydroxymethylderivaat daarvan . (-CH3 -> -35 CH2OH); (ii) wanneer de verbinding met de formule (1) een alkoxy-groep bevat, een hydroxyderivaat daarvan (-OR -> -OH); .. 1 0 2 8 0 8 6 35 (iii) wanneer de verbinding met de formule (1) een tertiaire aminogroep bevat, een secundair aminoderivaat daarvan (-NR1R2 -» -NHR1 of -NHR2) ; (iv) wanneer de verbinding met de formule (1) een secun-5 daire aminogroep bevat, een primair derivaat daarvan (-NHR1 -» -NH2) ; (v) wanneer de verbinding met de formule (1) een fenyl-rest bevat, een fenolderivaat daarvan (-Ph -> -PhOH) en (vi) wanneer de verbinding met de formule (1) een amide-10 groep bevat, een carbonzuurderivaat daarvan (-CONH2 -> CO- OH) .
Verbindingen met de formule (1) die één of meer asymmetrische koolstofatomen bevatten, kunnen als twee of meer 15 stereo-isomeren bestaan. Wanneer een verbinding met de formule (1) een alkenyl- of alkenyleengroep bevat, zijn geometrische cis-/trans- (of Z/E) isomeren mogelijk. Wanneer structurele isomeren via een lage energiebarrière onderling in elkaar kunnen worden, omgezet, kan tautomere 20 isomerie ("tautomerie") optreden. Deze kan in de vorm zijn van protontautomerie in verbindingen met de formule (1.) die bijvoorbeeld een imino-, keto- of oximgroep bevatten, of als zogenaamde valentietautomerie in verbindingen die een aromatische rest bevatten! Hieruit volgt dat een enke-25 le verbinding meer aan een type isomerie kan vertonen.
Vervat .in de strekking van de onderhavige uitvinding zijn alle stereo-isomeren, geometrische isomeren en tautomere vormen van de verbindingen met de formule (1), waaronder verbindingen die meer dan een .type isomerie verto-30 nen, en mengsels van één of meer daarvan. Eveneens vervat zijn zuuradditie- of basezouten waarin het tegenion optisch actief is, bijvoorbeeld d-lactaat; of 1-lysine, of racemisch is, bijvoorbeeld dl-tartraat of dl-arginine.
Cis-/trans-isomeren kunnen worden gescheiden door 35 middel van gebruikelijke technieken die voor de deskundigen bekend zijn, bijvoorbeeld chromatografie en gefractio-neerde kristallisatie, 1028086
I I
36
Gebruikelijke technieken voor de bereiding/isolering van afzonderlijke enantiomeren omvatten chirale synthese uit een optisch zuivere precursor of scheiding van het racemaat (of het racemaat van een zout of derivaat) met bij-5 voorbeeld chirale high pressure liquid chromatography (HPLC).
Als alternatief kan het racemaat (of een racemische precursor) in reactie worden gebracht met een geschikte optisch actieve verbinding, bijvoorbeeld een alcohol, of 10 in het geval waarin de verbinding met de formule (1) een zure of basische rest bevat, een zuur of een base zoals wijnsteenzuur of 1-fenylethylamine. Het ontstane diastere-omere mengsel kan worden gescheiden door chromatografie en/of ge.fractioneerde kristallisatie en één of beide dia-15 stereo-isomeren kunnen worden omgezet in de overeenkomsti-·.. ge zuivere enantiome(e)r(en) door middelen die voor een deskundige bekend zijn.
Chirale verbindingen van de onderhavige uitvinding . (en chirale precursors daarvan) kunnen in enantiomeer ver-20 rijkte vorm worden verkregen met chromatografie, in een typisch geval HPLC, op een asymmetrische kunsthars met een mobiele fase die bestaat uit een koolwaterstof, in een typisch geval heptaan of hexaan, die 0 tot 50 vol.% isopro-panol bevat, in een typisch geval 2 % tot 20 %, eri 0 tot 5 25 vol.% van een alkylamine bevat, in een typisch geval 0,1 % diethylamine. Concentratie van het eluaat levert het verrijkte mengsel op;
Stereo-isomere conglomeraten kunnen worden gescheiden door middel van gebruikelijke technieken die voor de des-30 kundigen bekend zijn - zie bijvoorbeeld "Stereochemistry of Organic Compounds". door E.L. Eliel (Wiley, New York, 1994).
Volgens een aspect van de onderhavige uitvinding verdient de (R,R)-stereo-isomeer met de onderstaande formule, 35 waarin R1 waterstof is en R2 Ci-C4 alkyl is, en bij voorkeur methyl is, en n en Q1 de hierboven gegeven betekenis hebben, in het algemeen de voorkeur: 1028086 1 · ' . _ * 37
OH
Th ί J X T X—(CH2)„\ -Q< 5 HO'J R’R2k^ γ nhso2ch3 0 10 De onderhavige uitvinding omvat alle farmaceutisch aanvaardbare, van een isotooplabel voorziene verbindingen met de formule (1), waarin één of meer atomen zijn vervangen door atomen die hetzelfde atoomgetal hebben, maar met een atoommassa. of massagetal die resp. dat verschilt van 15 de atoommassa of het massagetal die resp. dat in de natuur overheerst.
Voorbeelden van isotopen die geschikt zijn voor opneming in de verbindingen van de onderhavige uitvinding omvatten isotopen van waterstof, zoals 2H en 3H, koolstof, 20 zoals nC, 13C en UC, chloor, zoals 36C1, fluor, zoals 18F, jood, zoals 123I en 125I, stikstof, zoals 13N en 15N, zuurstof, zoals 150, 170 en 180, fosfor, zoals 32P, en zwavel, zoals 35S.
Bepaalde van een isotooplabel voorziene verbindingen 25 met de formule (1), bijvoorbeeld die waarin een radioactieve isotoop is opgenomen, zijn nuttig in studies naar de verdeling van geneesmiddel en/of substraat in de weefsels. De radioactieve isotopen tritium, dus 3H, en koolstof-14, dus 14C, zijn voor dit doel met name nuttig met het oog op .30 het gemak waarmee deze worden opgenomen en de gemakkelijke detectiewijzen.
Substitutie met zwaardere isotopen zoals deuterium, dus 2H, kan bepaalde therapeutische voordelen opleveren die voortvloeien uit een grotere metabolische stabiliteit, 35 bijvoorbeeld een langere in vivo halfwaardetijd of lagere doseereisen, en dus in bepaalde gevallen de voorkeur verdienen .
1028086 i > 38
Substitutie met isotopen die positronen uitzenden, . zoals UC, 18F, 150 en 13N, kan nuttig zijn in Positron Emis-sion Topography (PET) studies voor het onderzoeken van de bezetting van substraatreceptoren·.
5 Van een isotooplabel voorziene verbindingen met de formule (1) kunnen in het algemeen worden bereid door middel van gebruikelijke technieken die voor de deskundigen bekend zijn, of door werkwijzen die analoog zijn aan die welke worden beschreven in de begeleidende voorbeelden en 10 bereidingen, waarbij in plaats van het tevoren gebruikte, niet van een label voorziene reagens,.nu van een geschikt isotooplabel voorziene reagentia worden gebruikt.
Farmaceutisch aanvaardbare solvaten in overeenstemming met de onderhavige uitvinding omvatten die waarin het 15 oplosmiddel waaruit wordt gekristalliseerd isotopisch gesubstitueerd kan zijn, bijv. D20, dö-aceton, dö-DMSO.
De verbindingen met de formule (1), hun farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of gederivatiseerde vormen, zijn waardevolle farmaceutisch actieve verbindingen, die ge-20 schikt zijn voor de therapie en profylaxe van talrijke stoornissen waarbij de p2-receptor is betrokken, of waarbij agonisme van deze receptor voordelen kan opleveren, met name bij de allergische en non-allergische ziekten van de luchtwegen, maar eveneens bij de behandeling van andere 25 ziekten, zoals, maar niet beperkt tot, die van het zenuwstelsel, vroegtijdige weeën, congestieve hartinsufficiën-tie,. depressie, orttstekings- en allergische huidziekten, psoriasis, proliferatieve huidziekten, glaucoom, en bij aandoeningen waarbij het verlagen van de hoeveelheid maag-30 zuur voordelen biedt, met name bij gastrische en peptische ulceratie.
Verbindingen van de onderhavige uitvinding die voor farmaceutisch gebruik bedoeld zijn, kunnen als kristallij-ne of amorfe producten worden toegediend. Deze kunnen bij-35 voorbeeld als vaste massa's, poeders of films worden verkregen door middel van werkwijzen als neerslaan, kristalliseren, vriesdrogen, sproeidrogen óf drogen door indam- . 1028086 I » 39 pen. Voor dit doel kan worden gedroogd door middel van een magnetronoven of door radiogolven.
Deze kunnen alleen of in combinatie met één of meer andere verbindingen van de onderhavige uitvinding worden . 5. toegediend, of in combinatie met één of meer andere geneesmiddelen (of als.een,combinatie daarvan). In het algemeen zullen deze worden toegediend als een preparaat in associatie met één of meer farmaceutisch aanvaardbare ex-cipiënten. De uitdrukking "excipiënt" wordt hierin . ge-lO bruikt ter omschrijving van een ander bestanddeel dan de verbinding(en) van de onderhavige uitvinding. De keuze van de excipiënt zal. in grote mate afhankelijk zijn van factoren als de desbetreffende wijze van toediening, het effect van de excipiënt op .de oplosbaarheid en de stabiliteit, en 15 de aard van de doseervorm.
Farmaceutische preparaten die geschikt zijn voor de afgifte van verbindingen van de onderhavige uitvinding en werkwijzen voor hun bereiding zullen voor de deskundigen voor de hand liggen. Dergelijke preparaten en werkwijzen 20 voor hun bereiding kunnen bijvoorbeeld worden aangetroffen in "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19® editie (Mack Publishing Company, 1995).
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen ook rechtstreeks worden toegediend in de bloedstroom, in 25 een spier of in een inwendig orgaan. Geschikte parenterale toedieningswijzen omvatten de intraveneuze, intra-arteriële, intraperitoneale, intrathecale, intraventricu-laire, intra-urethrale, intrasternale, intracraniale, in-tramusculaire en subcutane routes. Geschikte middelen voor 30 parenterale toediening omvatten naald (waaronder micro-naald) injectoren, naaldvrije injectoren en infusietech-nieken.
Parenterale preparaten zijn in typische gevallen waterige oplossingen die excipiënten zoals zouten, koolhy-35 draten en buffermiddelen (bij voorkeur tot een pH van 3 tot 9) kunnen bevatten, maar voor sommige toepassingen . kunnen deze beter worden geformuleerd als een steriele 1028086 40 niet-waterige oplossing of als een gedroogde vorm die zal worden gebruikt met een geschikt vehiculum zoals steriel, pyrogeenvrij water.
De bereiding van parenterale preparaten onder sterie-5 le omstandigheden, bijvoorbeeld door vriesdrogen, kan dadelijk worden gerealiseerd met farmaceutische standaardtechnieken die voor deskundigen bekend zijn.
De oplosbaarheid van verbindingen met de formule (1), die worden gebruikt bij de bereiding van parenterale op-10 lossingen, kan worden verhoogd door het gebruik van geschikte formuleringstechnieken, zoals het opnemen van middelen die de oplosbaarheid verhogen.
Preparaten voor parenterale toediening kunnen worden geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde af-15 gifte. Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten die voor vertraagde, ononderbroken, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte. De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen dus worden geformuleerd als een vaste stof, een halfvaste stof of een ' 20 thixotrope vloeistof voor toediening als een geïmplanteerd depot dat voorziet in de gemodificeerde afgifte van de actieve verbindingen. Voorbeelden van dergelijke preparaten omvatten met geneesmiddel beklede stents en poly(dl-melk-coglycol)zuur (PGLA)-microbollen.
25 De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen ook topicaal worden toegediend op;de huid of slijmvliezen, dat wil zeggen dermaal of transdermaal. Typische preparaten voor dit doel omvatten gelen, hydrogelen, lotions, oplossingen, crèmes, zalven, stuifpoeders, smeersels, schui-30 men, films, huidpleisters, wafels, implantaten, sponzen, vezels, verbanden en micro-emulsies. Ook liposomen kunnen worden gebruikt. Typische dragers omvatten alcohol, water, minerale olie, vloeibare petrolatum, witte petrolatum, glycerine, polyethyleenglycol en propyleenglycol. Penetra-35 tieverhogers kunnen worden opgenomen - zie bijvoorbeeld J.
Pharm. Sci., 88 (10), 955-958, door Finnin en Morgan (oktober 1999).
1 0 28 0 8 6 41
Andere wijzen van topicale toediening .omvatten afgifte door elektroporatie, iontoforese, fonoforese, sonofore-se en injectie met een micronaald of naaldvrije (bijv. Powderject™, Bioject™, enz.) injectie.
5 Preparaten voor topicale toediening kunnen worden ge formuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte; Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten die voor vertraagde, ononderbroken, gepulseerde, gecontroleer- . de, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.
10 De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen ook intranasaal of door inhalatie worden toegediend, in een typisch geval in de vorm van een droog poeder (hetzij alleen, als een mengsel, bijvoorbeeld in een droog mengsel met lactose, hetzij als een mengsel dat is samengesteld 15 uit deeltjes, bijvoorbeeld gemengd met fosfolipiden zoals fosfatidylcholine) uit een inhalator van droog poeder of als een . aerosol-spray uit een onder druk staande houder, pomp, spuit, vernevelaar (bij voorkeur een vernevelaar die voor het produceren van een fijne mist gebruikmaakt van 20 eiektrohydrodynamica), met of zonder het gebruik van een geschikt drijfgas, zoals 1,1', 1,2-tetrafluorethaan of 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropaan. Voor intranasaal gebruik kan het poeder een bioadhesief middel bevatten, bijvoorbeeld chitosan of cyclodextrine.
25 De onder druk staande houder, pomp, spuit of verneve- laat bevat een oplossing of suspensie van de verbinding (en) van de onderhavige uitvinding die bijvoorbeeld ethanol, waterige ethanol of een geschikt alternatief middel voor dispergeren, solubiliseren of verlengen van de 30 afgifte van het actieve bestanddeel, (een) drijfgas(sen) als oplosmiddel en een eventuele oppervlakteactieve stof, zoals sorbitantrioleaat, oliezuur of een oligomelkzuur, bevat...
Voorafgaand aan het gebruik in een droog poeder- of 35 suspensiepreparaat wordt het geneesmiddelproduct verkleind tot een afmeting die geschikt is voor afgifte door inhalatie (in een typisch geval minder dan 5 micron) . Dit kan 1028086 42 worden gerealiseerd door een geschikte werkwijze voor verkleinen, zoals malen met een schroef straal, malen met een wervellaagstraal, bewerken met superkritische vloeistof, hetgeen nanodeeltjes vormt, homogenisatie. onder hoge druk 5 of sproeidrogen.
Capsules (die bijvoorbeeld uit gelatiné of hydroxy-propylmethylcellulose zijn gemaakt) , doordrukverpakkingen en patronen voor gebruik in een inhalator of insufflator kunnen zodanig worden geformuleerd dat deze een poeder-10 mengsel van de verbinding van de onderhavige uitvinding, een geschikte poedergrondstof zoals lactose of zetmeel en een prestatiemodifactor zoals 1-leucine, mannitol of mag-nesiumstearaat bevatten. De lactose kan in watervrije vorm of in de vorm van het monohydraat, en bij voorkeur in de 15 laatstgenoemde zijn. Andere geschikte excipiënten omvatten dextran, glucose, maltose, sorbitol, xylitol, fructose, saccharose en trehalose.
Een geschikte oplossing, een preparaat voor het gebruik in een vernevelaar met elektrohydrodynamica, waarbij . .20 een fijne mist wordt geproduceerd, kan 1 pg tot 20 mg van de verbinding van de onderhavige uitvinding per slag bevatten, en het slagvolume kan variëren van 1 μΐ tot 100 μΐ. Een typisch preparaat kan bestaan uit een verbinding met dé formule (1),. propyleenglycol, steriel water, etha-25 . nol en natriumchloride. Alternatieve oplosmiddelen die in plaats van propyleenglycol kunnen worden gebruikt, omvatten glycerol en polyethyleenglycol.
Geschikte geur- en smaakstoffen, zoals menthol en le-vomenthol, of zoetstoffen, zoals saccharine of saccharine-30 natrium, kunnen worden toegevoegd aan preparaten van de onderhavige uitvinding die bedoeld zijn voor geïnhaleer-de/intranasale toediening.
Preparaten voor geïnhaleerde/intranasale toediening kunnen worden geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemo-35 dificeerde afgifte met, bijvoorbeeld, PGLA. Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten die voor vertraagde, . 1028086 43 ononderbroken, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.
Bij droge-poederinhalatoren en aerosolen wordt de do-seereenheid bepaald door middel van een .ventiel dat een 5 afgemeten hoeveelheid afgeeft. Eenheden volgens de onder- I. havige uitvinding worden in een typisch geval zo ingesteld dat een afgemeten dosis of "puf" wordt afgegeven die 0,001 mg tot 10 mg van de verbinding met de formule (1) bevat. De totale dagelijkse dosis zal in een typisch geval in het 10 bereik van 0,001 mg tot 40 mg zijn, die in een enkele dosis of, gebruikelijker, als verdeelde doses gedurende de dag kan worden toegediend.
De verbindingen met dé formule (1) zijn met name geschikt voor toediening door inhalatie.
15 Dê verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen rectaal of vaginaal worden toegediend, bijvoorbeeld in de vorm van een suppositorium, pessarium of clysma. Cacaoboter is de traditionele grondstof voor een suppositorium, maar desgewenst kunnen diverse alternatieven worden ge-20 bruikt.
Preparaten voor rectale/vaginale toediening kunnen worden geformuleerd voor de onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten die voor vertraagde, ononderbroken, gepulseerde, 25 gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen in een typisch geval ook rechtstreeks aan oog of oor worden toegediend, in de vorm van druppels of een fijngemaakte suspensie of een oplossing in isotonische, op de juiste 30 pH gebrachte, steriele zoutoplossing. Andere preparaten die geschikt zijn voor oculaire en aurale toediening omvatten zalven, biologisch afbreekbare (bijv. absorbeerbare gelsponzen, collageen) en niet biologisch afbreekbare (bijv. siliconen) implantaten, wafels, lenzen en uit deel-.·' 35 tjes of blaasjes bestaande systemen, zoals niosomen of li-posomen. Een polymeer zoals verknoopt polyacrylzuur, poly-vinylalcohoi, hyalurónzuur, een cellulosepolymeer,, bij- 1 0 2 8 0 8 6 44 voorbeeld hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellu-lose of methylcellulose, of een heteropolysaccharidepoly-meer, bijvoorbeeld gelangom, kan worden opgenomen tezamen met een conserveermiddel, zoals benzalkoniumchloride. Der-5 gelijke preparaten kunnen ook worden afgegeven door ionto-forese. .
Preparaten voor oculaire/aurale toediening kunnen worden geformuleerd voor de onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor gemodificeerde afgifte om-10 vatten die voor vertraagdé, ononderbroken, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte of geprogrammeerde afgifte.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen worden gecombineerd met oplosbare macromoleculaire entiteiten, zoals cyclodextrine en geschikte derivaten daarvan 15 of polymeren die polyethyleenglycol bevatten, ter verbetering van hun oplosbaarheid, oplossnelheid, smaakmaskering, biologische beschikbaarheid en/of stabiliteit voor het gebruik in een van de voornoemde wijzen van toediening.
Complexen van geneesmiddel-cyclodextrine blijken in 2.0. het algemeen bijvoorbeeld nuttig voor de meeste doserings-vormen en toedieningsroutes. Zowel inclusie- als niet-inclusiecomplexen kunnen worden gebruikt. Als een alternatief voor directe complexering met het geneesmiddel kan . het cyclodextrine worden gebruikt als eèn hulpadditief, 25 dus als een drager, verdunningsmiddel of solubiliseerder. Voor deze doeleinden worden het vaakst alfa-, bèta- en gamma-dextrinen gebruikt, waarvan voorbeelden kunnen worden aangetroffen in internationale, octrooiaanvrage no. WO 91/11172, WO.94/02518 en WO 98/55148.
30 / Voor zoverre het gewenst kan zijn om een combinatie van actieve. verbindingen toe te dienen, bijvoorbeeld met als doel het behandelen van een bepaalde ziekte of aandoening, valt het binnen.de strekking van de onderhavige uitvinding · dat twee of meer farmaceutische preparaten, waar-. 35 van ten minste één een verbinding volgens de onderhavige uitvinding bevat, gemakkelijk kunnen worden gecombineerd 1028086 - 45 in de vorm van een kit die geschikt is voor gezamenlijke toediening van de preparaten.
De kit van de onderhavige uitvinding omvat dus twee of meer aparte farmaceutische preparaten, waarvan ten min-5 ste één een verbinding met de formule (1) in overeenstemming met de onderhavige uitvinding bevat,· en middelen voor het apart houden van dergelijke preparaten, zoals een houder, een onderverdeelde fles of een onderverdeelde folium-verpakking. Een voorbeeld van een dergelijke kit is de be-10 kende . doordrukverpakking die wordt gebruikt voor de verpakking van tabletten, capsules en dergelijke.
De kit van de onderhavige uitvinding is met name geschikt voor het toedienen van verschillende doseervormen, bijvoorbeeld orale en parenterale, voor het toedienen van 15 de aparte preparaten met verschillende tussenpozen van do- I sering,, of voor het titreren van dé aparte preparaten te gen elkaar. Om beter aan de voorschriften te kunnen voldoen bevat de kit in een typisch geval aanwijzingen voor toediening en kan deze zijn voorzien van een zogenaamde 20 geheugensteun.
Voor toediening aan menselijke patiënten ligt de totale dagelijkse dosis van de verbindingen van de onderhavige uitvinding in een typisch geval in het bereik van 0,001 mg tot 5000 mg, hetgeen, uiteraard, afhankelijk is 25 van de wijze van toediening. Een intraveneuze dagelijkse dosis kan bijvoorbeeld slechts 0,001 mg tot 40 mg vereisen. De totale dagelijkse dosis kan worden toegediend in enkele of verdeelde doses en kan, naar het oordeel van de arts, buiten het hierin gegeven typische bereik vallen.
30 Deze doseringen zijn gebaseerd op een gemiddelde vol- . wassen patiënt met een gewicht van ongeveer 65 kg tot 70 kg. De arts zal dadelijk in staat zijn om doses voor patiënten te bepalen .waarvan het gewicht buiten dit bereik valt, zoals kinderen en ouderen.
35 Ter vermijding van twijfel omvatten verwijzingen hierin naar "behandeling" verwijzingen naar curatieve, palliatieve en profylactische behandeling.
1028086 46
Volgens een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding kunnen de verbindingen met de formule (1), of farmaceutisch aanvaardbare zouten, gederivatiseerde vormen of preparaten daarvan, ook worden gebruikt als een combi-5 natie met één of meer bijkomende therapeutische middelen die gelijktijdig aan een patiënt zullen worden toegediend ter verkrijging van een bepaald gewenst therapeutisch eindresultaat, zoals de behandeling van pathofysiologisch relevante ziekteverlopen, waaronder, maar niet beperkt tot .10 (i) bronchoconstrictie, (ii) ontsteking, (iii) allergie, (iv) weefselvernietiging, (vj tekenen en symptomen zoals buiten adem zijn en hoesten. De tweede en de andere bijkomende therapeutische middelen kunnen eveneens een verbinding met de formule (1), of een farmaceutisch aanvaardbaar 15 zout, gederivatiseerde vormen of preparaten daarvan, of één of meer P2-agonisten uit de stand der techniek zijn. In een meer typisch geval zullen het tweede en de andere therapeutische middelen worden gekozen uit een verschillende klasse van therapeutische middelen.
20 Zoals hierin gebruikt, hebben de uitdrukkingen "ge lijktijdige toediening", "gelijktijdig toegediend" en "in combinatie met" betrekking op de verbindingen met de formule (1) en één of meer andere therapeutische middelen,.en verwijzen deze naar en omvatten deze de volgende: 25 . - gelijktijdige toediening van een dergelijke combi natie van (een) verbinding (en) met de formule (1) en (een) therapeutisch(e) middel(en) aan een patiënt die behoefte heeft aan een behandeling, wanneer dergelijke bestanddelen tezamen zijn geformuleerd 30 in een enkele doseervorm die de bestanddelen op na genoeg hetzelfde tijdstip aan de patiënt afgeeft, - nagenoeg gelijktijdige toediening van een dergelijke combinatie van (een) verbinding(en) met formule (1) en (een) therapeutisch(e) middel(en) aan een 35 patiënt die behoefte heeft aan een behandeling, wanneer dergelijke bestanddelen gescheiden van elkaar worden geformuleerd in aparte doseervormen die l 1 028 0 8 6
47 I
op nagenoeg hetzelfde tijdstip door de patiënt wor- I
den ingenomen, waarna de bestanddelen op nagenoeg I
hetzelfde tijdstip aan de patiënt worden afgegeven, I
- opeenvolgende toediening van een dergelijke combi- I
5 natie van (een) verbinding(en) met de formule (1) I
en (een) therapeutisch(e) middel(en) aan een pati- · I
ent die behoefte heeft aan een behandeling, wanneer I
dergelijke bestanddelen gescheiden van elkaar wor- I
den geformuleerd in aparte doseervormen die op op- I
.10. eenvolgende tijdstippen door de patiënt worden in- I
genomen met een voldoende tussenpoos tussen elke I
toediening, waarna de bestanddelen op verschillende I
tijdstippen aan. de patiënt worden afgegeven en I
- opeenvolgende, toevoeging van een dergelijke combi- I
15 natie van (een) verbinding (en), met de formule (1) I
en (een) therapeutisch(e) middel(en) aan een pati- I
ent die behoefte heeft aan een behandeling, wanneer I
dergelijke bestanddelen tezamen zijn geformuleerd I
in een enkele doseervorm die de bestanddelen op een I
20 gecontroleerde wijze afgeeft, waarna deze gelijk- I
tijdig, opeenvolgend en/of overlappend in de tijd I
op hetzelfde en/of verschillende tijdstippen aan de I
patiënt worden toegediend, I
waarbij elk onderdeel langs dezelfde of een verschillende I
25 route kan worden toegediend. I
Geschikte voorbeelden van andere therapeutische mid- I
delen die kunnen worden gebruikt in combinatie met de ver- I
binding(en) met de formule (1), of farmaceutisch aanvaard- I
bare zouten, gederivatiseerde vormen of preparaten daar- I
30 van, omvatten, maar zijn geenszins beperkt tot: I
(a) 5-lipoxygenase (5-LO)-remmers of antagonisten van I
5-lipoxygenase activerend eiwit (FLAP), I
(b) leukotrieenantagonisten (LTRA’s), waaronder anta- I
gonisten van LTB4, LTC4, LTD4 en LTE4, ,35 (c) histaminereceptor-antagonisten, waaronder Hl- en H3-antagonisten, 1028086 « < 48 (d) agonisten van de αχ- en a2-adrenoceptor als va-soconstrictieve sympathomimetische middelen voor deconge-.stief gebruik, (e) . muscarine M3-receptorantagonist.en . of anticho-5 linergische middelen, (f) PDE-remmers, bijv. PDE3-, PDE4- en PDE5-remmers, (g) theofylline, (h) natriumcromoglycaat, (i) COX-remmers, zowel non-selectieve als selectieve 10 COX-1- of COX-2-remmers (NSAID's),.
(j) orale en geïnhaleerde glucocorticosteroïden, zo-. als DAGR (gedissocieerde agonisten van de corticoïd-re- ceptor), .
(k) monoklonale antilichamen die actief zijn tegen 15 endogene ontstekingsentiteiten, (l) anti-tumornecrosefactor (anti-TNF-α) middelen, (m) remmers van de adhesie van moleculen, waaronder VLA-4-antagonisten, (n) kinine Βχ- en -B2-receptorantagonisten, 20 (o) immunosuppressieve middelen, (pj remmers van matrixmetalloproteasen (MMP's), (q) tachykinine ΝΚχ-, NK2- en NK3-receptoranta-gonisten, (r) elastaseremmers, 25 (s) adenosine A2a-receptoragonisten, (t) remmers van urokinase, (u) verbindingen die werken op dopaminereceptoren, bijv. D2-agonisten, (v) modulatoren van de NFKp volgreeks, bijv. IKK-30 remmers, (w) modulatoren van cytokinesignaalvolgreeksen, zoals p38 MAP-kinase, syk-kinase of een JAK-kinaseremmer, (x) middelen die kunnen worden geklassificeerd als mucolytica of antitussiva en 35 (y). antibiotica.
L1028086 » · .
49
Volgens de onderhavige uitvinding verdient een combinatie van de verbindingen met de formule (1) met: -H3-antagonisten.
-muscarine M3-receptor-antagonisten, 5 -PDE4-remmers, -glucocorticosteroïden, -adenosine A2a-receptoragonisten, -modulatoren van cytokininesignaalvolgreeksen, zoals p38 MAP-kinase of syk-kinase of .10 -leukotrieenantagonisten (LTRA's), waaronder antagonisten van LTB4, LTC4, LTD4 en LTE4, bijzondere voorkeur.
Volgens de onderhavige uitvinding verdient een combinatie van de verbindingen met de formule (1) met: 15 . - glucocorticosteroïden, in het bijzonder geïnhaleer de glucocorticosteroïden met minder systemische bijwerkingen, waaronder prednison, prednisolon, flunisolide, triamcinolonacetonide, beclomethason-20 . dipropionaat, budesonide, fluticasonpropionaat, ci- clesonide en mometas.onfuroaat of - muscarine M3-receptorantagonisten of anticholiner-gische middelen, waaronder in het bijzonder ipratropiumzouten, namelijk bromide, tiotropiumzou-25 ten, namelijk bromide, oxitropiumzouten, namelijk bromide, perenzepine en telenzepine, bijzondere voorkeur.
30 Het zal duidelijk zijn dat alle verwijzingen hierin naar behandeling curatieve, palliatieve en profylactische . behandeling omvatten. De beschrijving die volgt betreft de therapeutische .toepassingen waarvoor de verbindingen met de formule (I) kunnen worden gebruikt.
35 ' De. verbindingen met de formule (1) hebben het vermo gen om te interageren met de P2-receptor en hebben daardoor een breed bereik van therapeutische toepassingen, zo-, 1028086 50 als hierna verder zal worden beschreven, vanwege de essentiële. rol die de p2-receptor in de fysiologie van alle zoogdieren speelt.
Derhalve betreft een ander aspect van de onderhavige '5 uitvinding de verbindingen met de formule (1), of farmaceutisch aanvaardbare zouten, gederivatiseerde . vormen of preparaten daarvan, voor het gebruik bij de behandeling van ziekten, stoornissen en aandoeningen waarbij. de β2-. receptor is betrokken. In meer specifieke zin betreft de .10 onderhavige uitvinding ook de verbindingen met de formule (1), of farmaceutisch aanvaardbare zouten, gederivatiseerde vormen of preparaten daarvan, voor het gebruik bij de behandeling van ziekten., stoornissen en aandoeningen die worden gekozen uit de groep.die bestaat uit: 15 - astma van allerlei type, etiologie of pathogenese, in het bijzonder astma die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit atopische astma, non-atopische astma, allergische astma, atopische astma 20 bronchiale waarop wordt ingegrepen door IgE, astma bronchiale, essentiële astma, echte astma, intrin- : sieke astma die wordt veroorzaakt door pathofysio-logische stoornissen, extrinsieke astma die wordt veroorzaakt door milieufactoren, essentiële astma | 25 van onbekende of onduidelijke oorzaak, non- atopische astma, bronchitische astma, astma met emfyseem, inspanningsastma, door allergenen veroorzaakte astma, door koude lucht veroorzaakte astma, beroepsastma, besmet.telijke astma die wordt veroor-30 zaakt door infectie van bacteriën, schimmels, pro- tozoën of virussen, non-allergische astma, beginnende astma, het syndroom van kinderen met piepende ademhaling en bronchiolitis, chronische of acute bronchoconstrictie, chronische.bronchitis, obstruc-35 · tie van de kleine luchtwegen en emfyseem, - obstructieve of ontstekingsziekten van de luchtwegen van allerlei type, etiologie of pathogenese, in _ 1 0 2 8 0 8 6 « » 51 het bijzonder een obstructieve of ontstekingsziekte van de lüchtwegen die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit chronische eosinofiele pneumonie, chronische obtructieve longziekte (COPD) , COPD die 5 chronische bronchitis omvat, longemfyseem of dys- pnoe die al of niet verband houdt met COPD, COPD die wordt gekenmerkt door irreversibele,, progressieve obstructie van de luchtwegen, adult respira-tory distress syndrome (ARDS), verergering van hy-10 perreactiviteit van de luchtwegen als gevolg van therapie met andere geneesmiddelen en ziekte van de luchtwegen die verband houdt met pulmonale hyper-tensie, - bronchitis van allerlei type, etiologie of pathoge- 15 nese, in het bijzonder bronchitis die wordt gekozen uit de groep dié bestaat uit acute bronchitis, acute laryngotracheale bronchitis, arachidische bron chitis, catarrale bronchitis, kroepeuze bronchitis, droge bronchitis, besmettelijke astmatische bron- 20 chitis, productieve bronchitis, bronchitis door stafylokokken of streptokokken en vesiculaire bron chitis, - acuut longletsel, - bronchiëctasis van allerlei type,.etiologie of pa- 25 thogenese,. in het bijzonder bronchiëctasis die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit cilindrische bronchiëctasis, gesacculeerde bronchiëctasis, fusiforme bronchiëctasis, capillaire bronchi-ectasis, cystische bronchiëctasis, droge bronchiëc-30 tasis en folliculaire bronchiëctasis.
Nog een ander, aspect van de onderhavige uitvinding betreft eveneens het gebruik van de verbindingen met de formule. .(1)., of farmaceutisch aanvaardbare zouten, gederi-.35 vatiseerde vormen of preparaten daarvan, voor de vervaardiging van een geneesmiddel met een agonistische activiteit op β2. De onderhavige uitvinding betreft met name het .1028086 52 gebruik van de verbindingen met de formule (1), of farmaceutisch aanvaardbarë zouten, gederivatiseerde vormen of . preparaten daarvan, voor de vervaardiging van een geneesmiddel voor de behandeling van door β2 veroorzaakte ziek-5 ten en/of aandoeningen, met name de ziekten en/of aandoeningen die hierboven worden genoemd.
Bijgevolg voorziet de onderhavige uitvinding in een bijzonder interessante werkwijze voor het behandelen van een zoogdier, met inbegrip van een menselijke persoon, met 10 een effectieve hoeveelheid van een verbinding met de formule (1), of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, gederivatiseerde vorm of preparaat daarvan. In nauwkeuriger zin voorziet de onderhavige uitvinding in een bijzonder interessante werkwijze voor de behandeling van door β2 veroor-15 zaakte ziekten en/of aandoeningen bij een zoogdier, met I
inbegrip van een menselijke persoon, met name de ziekten ! en/Of aandoeningen die hierboven worden genoemd, die be- j staat uit het toedienen aan het zoogdier van een effectieve hoeveelheid van een verbinding met de formule (1), haar ί 20 farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of gederivatiseerde vormen.
De volgende voorbeelden lichten de bereiding toe van de verbindingen met de formule (1): 25 Bereiding 1:
Methyl[3-(2-oxopropyl)fenyl]acetaat Π II ίΓ TT ch3 30 II I II 3 0 o 35 Tributyltinmethoxide (28,3 ml, 98 mmol), methyl(3- broomfenyl)acetaat (WO 95/27692, blz. 16, bijv. 5a) (15,0 g, 65,0 mmol), isopropenylacetaat (10,8 ml, 98 mmol), pal- . 1028086 53 ladium(II)acetaat (750 mg, 3,30 mmol) en tri-ortho- tolylfosfine (2,0 g, 6,5 mmol) werden gedurende 5 uur onder stikstof bij 100°C tezamen geroerd in tolueen (75 ml). Na afkoelen werd het reactiemengsel verdund met ethylace-5 taat (150 ml) en 4M kaliumfluorideoplossing in water (90 ml), en gedurende 15 min geroerd. Het mengsel werd gefiltreerd door Arbocel® en de organische fase afgescheiden en in vacuüm geconcentreerd. Het residu, werd gezuiverd door . kolomchromatografie over silicagei, waarbij werd geëlueerd 10 met diëthylether:pentaan (0:100 tot 25:75 en vervolgens overgaand naar dichloormethaan), hetgeen de titelverbin-ding als een bleekgele olie opleverde; 12,6 g.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz) 6: 2,15 (s, 3H) , 3,61 (s, 2H), 3, 69 (s, 5H), 7,10-7,13 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,30 (t,lH) ppm. 15 MS (electrospray): m/z = 229 [MNa]+.
Bereiding 2:
Methyl [3-((2R)-2-{ [ (1JR)-1-fenylethyl]aminojpropyl) fenyl]-acetaathydrochloride 20
CH, CH, IJ O
25 3 3
Een oplossing van het keton van bereiding .1 (8,5 g, 30 41,2 mmol), (R) -a-methylbenzylamine (4,8 ml, 37,2 mmol), natriumtriacetoxyboorhydride (11,6 g, 56 mmol) en azijn-zuur (2,2 ml, .38 mmol) - in dichloormethaan (400 ml) werd gedurende 48 uur geroerd bij kamertemperatuur. De reactie werd afgebroken door de toevoeging van verzadigde natrium-35 bicarbonaat in water (200 ml) en men liet roeren tot de gasontwikkeling stopte. De organische fase werd afgescheiden en de waterfase geëxtraheerd met dichloormethaan (100 - 10 2 8 0 8 6 54 ml). De gecombineerde organische extracten werden gedroogd (magnesiumsulfaat) en in vacuüm geconcentreerd. Zuivering door kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geë-lueerd met dichloormethaanrmethanol:ammonia . (s,d. = 0,880) 5 (99:1:0,1, overgaand naar 95:5:0,5) gaf een 4:l-mengsel van diastereomeren {R,R overheerst) als een bleekgele olie (8,71 g) . Behandeling met een 1M oplossing van waterstof-chloride in methanol (40 ml, 40 inmol), gevolgd door drie kristallisaties uit een mengsel van diisopropyl- 10 etherrmethanol gaf de titelverbinding als een kleurloze, kristallijne, vaste stof, 5,68 g.
Bereiding 3:
Methyl{3-[(2R)-2-aminopropyl]fenyljacetaat 15 T YYY CHj
CH3 O
20
Een oplossing van het amine van bereiding 2 (7,69 g, 22 mmol) en - ammoniumf ormiaat (6,94 g, 110 mmol) in metha- .
25 nol (50 ml) werd verhit tot 75°C in aanwezigheid van 20 % palladiumhydroxide-op-houtskool (2,00 g) . Na 90 min. liet men het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur, werd gefiltreerd door Arbocel® en het filtraat in vacuüm geconcentreerd. Het residu, werd verdeeld, tussen dichloormethaan 30 (100 ml) en ammonia (s.d. = 0,880) (100 ml) en de organi sche fase. afgescheiden. De waterfase werd geëxtraheerd met dichloormethaan (100 ml) en de gecombineerde organische extracten werden gedroogd (magnesiumsulfaat) en in vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding als een kleur-. 35 loze olie gaf; 4,78 g.
L 1028086 I « 55 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,06 (d, 3H), 2,57-2,67 (m, 2H) , 3,05-3,12 (m, 1H) , 3,63 (s, 2H) , 3,67 (s, 3H), 7,09-7,13 (m, 3H), 7/23-7,27 (t, 1H) ppm.
MS (electrospray): m/z = 208 [M+H]+ 5
Bereiding 4: N- {2-(Benzyloxy)-5-[(IR) -2-broom-l-hydroxyethyl]fenyl}-methaansulfonamide 10 ^ HNX CHj 15 Λ
Een oplossing van (IR) -l-.[3-amino-4- (benzyloxy) -20 fenyl]-2-broomethanol (Org. Process Research and Develop-ment, 1998, 2, 96) (30, 8 g, 95,6 itimól) in dichloormethaan (300 ml) werd behandeld met pyridine (9,3 ml, 115 mmol) . De ontstane oplossing werd gekoeld tot 5°C en een oplossing van methaansulfonylchloride (7,8 ml, 100,7 mmol) in 25 dichloormethaan (10 ml) druppelsgewijs toegevoegd. Het mengsel werd gedurende nog 30 min. geroerd bij 5°C en vervolgens liet men geleidelijk opwarmen tot kamertemperatuur gedurende een periode van 16 uur. Het reactiemengsel werd gewassen met 2N zoutzuur (110 ml) en de organische fase 30 afgescheiden, gedroogd (magnesiumsulfaat) en het oplosmiddel in vacuüm verwijderd, hetgeen een oranje olie gaf. Het residu werd gekristalliseerd uit warme tolueen (100 ml), hetgeen de titelverbinding als een bleekroze, vaste stof (33,7 g) gaf.
35 ^H-NMR (DMSOde, 4 00 MHz) δ: 2, 93 (s, 3H) , 3,52-3,66 (m, 2H), 4,74 (m, 1H), 5,19 (s, 2H) , 7,11 (d, 1H) , 7,19-7,22 ^ 1 028 0 8 6 . i t : 56 (m, 1H), 7,33-7,36 (m, 2H), 7,40-7,43 (m, 2H), 7,56 (d, 2H), 8,95 (s, 1H) ppm.
MS (electrospray): m/z = 398/400 [M-H]~ 5 Bereiding 5: N- [2-(Benzyloxy)-5-((1R)-2-broom-l-{[tert-butyl(dimethyl)-silyl]oxy}ethyl)fenyl]methaansulfonamide
OTBDMS
10 T ' GT HNV .CH3 •/A' o ° 15
Een oplossing van het bromide van bereiding 4 (21,5 g, 53,7 mmol) in N,N-dimethylformamide (125 ml) werd be-20 handeld met imidazool (4,16 g, 75,2 mmol) en tert-butyl (dimethyl) silylchloride (9,73 g, 64,5 mmol) en men liet.de ontstane oplossing gedurende 16 uur roeren bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel. werd verdund met ethylacetaat (200 ml) en gewassen met water (2 x 100 ml) . 25 De waterfasen werden gecombineerd en geëxtraheerd met ethylacetaat (100 ml) . De gecombineerde organische extracten werden gewassen met 2N zoutzuur (100 ml) , gedroogd (magnesiumsulfaat) en in vacuüm ingedampt. Het residu werd gesuspendeerd in pentaan:ethylacetaat (200 ml, 1:1, be-30 trokken op volume) en het oplosmiddel afgedampt. Het residu werd fijngewreven met meer pentaan:ethylacetaat (200 ml, 1:1, betrokken op volume) en de ontstane vaste stof afgefiltreerd en in vacuüm gedroogd, hetgeen de titelver-binding als een kleurloze, vaste stof (23,7 g) gaf.
35 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) 6: -0,07 (s, 3H) , 0,11 (s, 3H) , 0,89 (s, 9H), 2,91 (s, 3H) , 4,80-4,83 (m, 1H) , 6,80 (bs, l 1028086 57 1H), 6,98 (d, 1H), 7,12 (d, 1H)., 7,36-7,44 (m, 5H), 7,52- 7.54 (m, 1H) ppm.
Alternatieve werkwijze voor de bereiding van bereiding 5: 5 Een oplossing van het bromide van bereiding. 4 (10 g, .24,98 mmol). werd .opgelost in DCM (20 ml, 2 ml/g) , vervolgens werd imidazool (4,58 g, 37,47 mmol, 1,5 eq) toegevoegd, en vervolgens TBDMSiCl (5,27 g, 34,97 mmol, 1,4 eq.)· Het reactiemengsel.werd gedurende 1 uur verhit onder 10 terugvloeiing en vervolgens liet men afkoelen tot 30°C. Het mengsel werd verdund met isopropylacetaat (80 ml, 8 ml/g), de reactie vervolgens afgebroken met 2M HC1 (50 ml, 5 ml/g) en het mengsel gedurende 10 min krachtig geroerd. De fasen werden gescheiden en de organische fasen werd ge-15 wassen met water (50 ml, 5 ml/g). De organische fase werd vervolgens onder verminderde druk bij 45°C teruggebracht tot een volume van 25-30 ml. Men liet de oplossing vervolgens af koelen tot kamertemperatuur, er vormde zich in korte tijd een suspensie en deze werd gedurende 30 min ge-20 roerd bij kamertemperatuur. Heptaan (20 ml, 2 ml/g) werd vervolgens gedurende 10 min toegevoegd, de suspensie gekoeld tot 5-10°C en gedurende 1 uur geroerd. De suspensie werd vervolgens gefiltreerd en op het filtreerpapier gewassen met heptaan (2x10 ml). De ontstane filterkoek werd .25 gedurende 12 uur bij 50°C gedroogd in een vacuümoven, hetgeen de titelverbinding als een witte, vaste stof (11,05 g, 86 % opbrengst) gaf.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz). 5: -0,07 (s, 3H),.0,11 (s, 3H) , 0,89 (s, 9H), 2,91 (s, 3H), '4,80-4,83 (m, 1H), 6,80 (bs, 30 1H), 6,9.8 . (d, 1H) , 7,12 (d, 1H), 7,36-7,44 (m, 5H) , 7,52- 7.54 (m, 1H) ppm.
1028086 58
Bereiding 6:
Methyl(3-{(2R)-2-[((2R)-2-{4-(benzyloxy)-3-[(methylsulfo-nyl) amino]fenyl}-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-amino]propyl)fenyl)acetaat 5
OTBDMS
• CH3 0 10 U HN /CH3 0 0.
15 Het amine van bereiding 3 (4,2 g, 20,2 inmol) werd op gelost in dichioormethaan (20 ml), behandeld met het bromide van bereiding 5 (8,0 g, 15,6 mmol) en het reactie- mengsel gedurende 16 uur verhit tot 90°C (men liet het oplosmiddel verdampen) . Het reactie.méngsel werd verdund met 20 ethylacetaat (200 ml), gewassen met 1M natriumhydroxide in water (30 ml), gedroogd (magnesiumsulfaat) en ih vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door kolomchro-. matografie over silicagel,. waarbij werd geëlueerd met ethylacetaat:pentaan (1:1, óvergaand naar 3:2), hetgeen 25 het titelpróduct (5,8 g) opleverde. .
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: -0,18 (s, 3H) , -0,01 (s, 3H) , 0,82 (s, 9H) , 1,05 (d, 3H) , 2,54-2, 66 (m, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,85-2,93 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 7,69- 4,72 (m, 1H), 5,18 (s, 2H) , 6, 97-7,07 (m, 5H) , 7,14-7,18 30 (m, 1H), 7,30-7,40 (m, 4H), 7,48 (d, 2H) ppm.
. MS (electrospray): m/z = 641 [M+H]+ 1028086 59
Bereiding 7:
Methyl [4- ((2R) -2-{[ (IR) -l-fenylethyl] aminojpropyl) -fenyl]acetaathydrochloride 5 ^ 10
De titelverbinding werd bereid door middel van een 15 werkwijze die overeenkwam met die welke werd beschreven voor bereiding 2, waarbij methyl-4-(oxopropyl)fenylacetaat .(WO 97/24331, blz. 68, bijv. 24D) werd gebruikt.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,18 (d, 3H) , 1,70 (d, 3H), 2,62 (dd, 1H) , 3,18 (m, 1H) , 3,30 (m, , 1H) , 3,62 (s, 2H) , 3,66 20-(s, 3H) , 4,61 (k, 1H) , 7,06 (d, 2H), 7,21 (d, 2H) , 7,53 (m, 5H) ppm.
MS (electrospray): m/z = 312 [M+H]+
Bereiding 8: 25 Methyl{4-[(2R)-2-aminopropyl]fenyl)acetaat 30 ch3 35 De titelverbinding werd bereid door middel van een werkwijze die overeenkwam met die welke :werd beschreven 1028086 ï · 60 voor bereiding 3, waarbij het amine van bereiding 7 werd gebruikt.
. ^H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,14 (d, 3H) , 2,79 (m, 2H), 3,39 (k, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,68 (s, 3H) , 7,17 (d, 2H) , 7,22 5 (d, 2H) ppm.
MS (electrospray): m/z = 208 [M+H]+
Bereiding 9:
Methyl(4-{(2R)-2-[((2R)-2-{4-(benzyloxy)-3-[(methylsulfo-10 nyl) amino]fenyl}-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-amino]propyl}fenyl)acetaat
OTBDMS I H
15 ^r^0Xf>' 'Οαα0λ
°\\ /NH
H3c"V
. 3 O
20
Het bromide van bereiding 5 (2,0 g, 4,11 iranol), het amine van bereiding 6 (852 mg, 4,11 iranol) en N- ethyidiisopropylaminer (531 mg, 4,11 iranol) werden opgelost j in dimethylsulfoxide (6 ml) en het reactiemengsel werd ge- i 25 durende 16 uur verhit tot 90°C. Het reactiemengsel werd verdund met ethylacetaat (100 ml) en gewassen met verz. aq. natriumchloride (4x50 ml), gedroogd (magnesiumsulfaat) en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geë- j 30 liieerd met dichloormethaan:methanol (100:0, overgaand naar 95:5), hetgeen het titelproduct opleverde; 520 mg. aH-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: -0,16 (s,. 3H) , -0,04 (s, 3H)., 0,83 (s, 9H) , 1,07 (s, 3H) , 2,51 (m, 1H) , 2,75 (m, 2H) , 2,88 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 3,18 (s, 2H) , 3,67 (s, 3H) , . . 35 4,73 (m, 1H) , 5,09 (s, 2H) , 6,77 (m, 1H) , 6,93 (d, 1H) , 7,04 (dd, 2H) , 7,10 (m, 2H) , 7,16 (m, 2H) , 7,35-7,43 (m, 5H), 7,50 (d, 1H) ppm. .
! Ί 0:2 8 <? 61 MS (electrospray): m/z = 641 [M+H]+
Bereiding 10:
Diethyl-2,2'-(l,4-fenyleen)diacetaat 5 ° ; - 10 2,2(1,4-Fenyleen)diazijnzuur (10,0 g, 51 mmol) werd 15 opgelost in ethanol (100 ml) en de oplossing druppelsgewijs behandeld met een katalytische hoeveelheid acetyl-chloride (2,5 ml). Het reactiemengsel werd gedurende 18 uur geroerd onder terugvloeiing voordat men liet afkoelen, en ér werd in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd opge-20 nomen in ethylacetaat (100 ml) en geëxtraheerd met natri-umdicarbonaatoplossing (3x50 ml) en geconcentreerde zoutoplossing (3x50 ml). De organische fase werd vervolgens gedroogd (magnesiumsulaat) en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd fijngewreven met pentaan, hetgeen het ti-25 telproduct oplèverde; 11,8 g.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,26 (t, 6H) , 3,57 (s, 4H), 4,12 (k, 4H), 7,21 (m, 4H).
MS (electrospray): m/z = 273 [M+H]+ 30 Bereiding 11: [4-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)fenyl]azijnzuur o 35 1 0 2 8 0 8 6 « -· 62
Een oplossing van de diester uit bereiding 9 (11,8 g, 47.0 mmol) en 2,2'- (1,4-fenyleen)diazijnzuur (15,73 g, 81.0 rranol) in ethanol (6,14 ml) en dioxaan (75 ml) werd druppelsgewijs behandeld met 12M zoutzuur (1,57 ml, 18,8 5 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 18 uur geroerd onder terugvloeiing voordat men liet afkoelen, en het werd geconcentreerd tot een klein volume. Het reactiemengsel werd verdund met tolueen (125 ml) en de ontstane slurrie gefiltreerd. Het filtraat. werd in vacuüm geconcentreerd, 10 het residu opgenomen in water en natriumbicarbonaat toegevoegd tot de pH een neutrale waarde had. Het mengsel werd verdund met ethylacetaat (200 ml), de organische laag afgescheiden en gewassen met. natriumbicarbonaatoplossing (5x30 ml) en verz. aq. natriumchloride (50 ml) . De gecom-15 bineerde extracten in water werden aangezuurd tot pH=3 met 6M zoutzuur en geëxtraheerd met ether (3x30 ml). De organische vloeistoffen werden gecombineerd, gedroogd (magne-siumsulfaat) en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd fijngewreven met pentaan,. hetgeen de titelverbinding als 20 een kleurloze, vaste stof gaf; 10,8 g.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,23 (t, 3H) , 3,56 (m, 2H) , 3,60 (m, 2H), 4,10 (k, 2H), 7,22 (m, 4H) ppm.
MS (electrospray): m/z= 245 [MNa]+ 25 Bereiding 12: [4-(2-Hydroxy-2-itiethylpropyl) fenyl] azijnzuur HO^ /v · · 30 ^Ij j| ^ HJC CH3 35
Het carbonzuur van bereiding 11 (18,26 g. 82,0 mmol) werd opgelost in tetrahydrofuran (45.0 ml), de oplossing l 1028086 « 1 63 gekoeld tot 0°C en druppelsgewijs behandeld met een oplossing van methylmagnesiumchloride in tetrahydrofuran (82 ml, 246 mmol) . Men liet het reactiemengsel opwarmen tot kamertemperatuur en gedurende 18 uur staan. Het reactie-5 mengsel werd langzaam verdund met water (80 ml) en vervolgens 2M zoutzuur (120 ml, 240 mmol) . Het mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat (3x100 ml), de organische extracten werden gecombineerd en gewassen met geconcentreerde zoutoplossing (3x50 ml) . De ethylacetaatfase werd ge- 10 droogd (magnesiumsulfaat) en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie over sili-cagel, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan: methanol : azijnzuur (99,6:0:0,4, overgaand naar 94,6:5:0,4), hetgeen het titelproduct als een kleurloze, vaste stof op- 15 leverde .. .
1H-NMR (CDG13, 400 MHz) δ: 1,15 (s, 6H) , 2,70 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 7,18 (s, 4H).
MS (electrospray): m/z = 207 [M-H]" 20 Bereiding 13: (4-{2-I(Chlooracetyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)azijnzuur
25 (I || η H3C CH3 O
0 Vk/CI
H
30
Het titelproduct werd bereid door middel van een werkwijze die overeenkwam met die welke werd beschreven voor bereiding 19, waarbij de alcohol van bereiding 12 werd gebruikt.
35 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 1,30 (s, 6H) , 3,02 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,20 (d, 2H) , 7,55 (m, 1H) ppm.
1 0 28 08 6 64 · II', _ MS (electrospray): m/z = 282 [M-H]-Bereiding 14: [4-(2-Amino-2-methylpropyl)fenyl]azijnzure, methylester 5 3 ll ]| 1 h3c ch,
Ns^Ns//Xnh, 10 . · 2
Het amide van bereiding 13 (500 mg,. 1,77 mmol) werd 15 opgëlost in azijnzuur (10 ml), de oplossing behandeld met thioureum (160 mg, 2,10 mmol) en gedurende 2 uur geroerd bij 95°C. Men liet het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur en het werd in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd opgenomen in methanol (40 ml), behandeld met wa-20 terstofchloride in methanol (10 ml) ert. gedurende 18 uur verhit onder terugvloeiing. Men liet het reactiemengsel. afkoele.n tot kamertemperatuur en vervolgens werd in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd opgenomen in water en geëxtraheerd met ether (3 x 20 ml). De waterlaag werd ba-25 sisch gemaakt tot pH = 11 met natriumcarbonaatoplossing en . : geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 30. ml). De gecombineerde extracten in ethylacetaat werden gedroogd (magnesium-sulfaat) en in vacuüm geconcentreerd. Vervolgens werd de ontstane olie ingedampt uit ether (x5), hetgeen het titel-30 product opleverde; 280 mg.
^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,10 (s, 6H) , 2,60 (s, 2H) , 3,60 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 7,12 (d, 2H), 7,20 (d, 2H) ppm.
MS (electrospray): m/z = 222 [M+H]+ 1028086 1 > 65
Bereiding 15:
Methyl(4-{2-[((2R)-2-{4-(benzyloxy)-3-[(methylsulfonyl)-amino]fenyl}-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-amino]-2-methylpropyl}fenyl)acetaat 5
OTBDMS
10 °\>NH
«.A .
15 Het bromide van bereiding 5 (2,00 g, 3,90 mmol) en het amine van bereiding 12 werden tezamen onder stikstof gedurende 44 uur tot 95°C verhit als een smelt, en vervolgens liet men afkoelen tot kamertemperatuur. Het reactie-mengsel werd gesuspendeerd in dichloormethaan:ammonia 20 (s.d. =0,880)=99,8:0,2 en gezuiverd door kolomchromatogra- fie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan :methanol : ammonia (s.d.=0,880)=99,8:0:0,2 tot 97,8:2:0,2 tot 80:20:5. Het onzuivere product werd inge dampt uit ether (x3), hetgeen het titelproduct opleverde; 25 1,76 g.
^H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: -0,09 (s, 3H) , 0,00 (s, 3H) , 0,90 (s, 9H), 1,00 (s, 3H) , 1,05 (s, 3H) , 2,55-2,70 (m, 3H), 2,80-2,85 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,71 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 6,70-6,90 (m, 1H), 30 6,90-7,15 (m,6H), 7,35-7,45 (m, 5H), 7,55 (d, 1H) ppm.
MS (APCI): m/z = 655 [M+H]+
Bereiding 16:
Diethyl-2,2'-(1,3-fenyleen)diacetaat 35 . 1028086 66 5 O 0 10 2,2'-(1,3-Fenyleen)diazijnzuur (10,0 g, 51 iranol) werd opgelost in ethanol (100 ml) en de oplossing druppelsgewijs behandeld met een katalytische hoeveelheid acetyl-chloride (2,5 ml). Het reactiemengsel werd gedurende 18 uur geroerd onder terugvloeiing voordat men liet afkoelen 15 en in vacuüm werd geconcentreerd. Het residu werd opgenomen in ethylcetaat (100 ml) en geëxtraheerd met natriumbi-carbonaatoplossing (3x50 ml) en geconcentreerde zoutoplossing (3x50 ml) . De organische fase werd vervolgens gedroogd (magnesiumsulfaat) en in vacuüm geconcentreerd. Het 20 residu werd fijngewreven met pentaan, hetgeen het titel-product opleverde; 11,8 g.
XH-NMR (CDC13, '400 MHz) 6: 1,31 (t, 6H) , 3,65 (s, 4H), 4,20 (k, 4H), 7,24-7,36 (m, 4H) ppm.
MS (electrospray): m/z = 251 [M+H]+ 25
Bereiding 17: [3-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)fenyl]azijnzuur o o 35 , 1028086 67
Een oplossing van de diester uit bereiding 16 (44,3 g, 17 inmol) en 2,2' - (1, 3-fenyleen) diazijnzuur (59,2 g, 308 mmol) in ethanol (24 ml) en dioxaan (290 ml) werd druppelsgewijs behandeld met 12M zoutzuur (4,9 ml, 58,8 mmol).
5 Het reactiemengsel werd gedurende 18 uur geroerd onder te-.rugvloeiing voordat men liet afkoelen en werd geconcentreerd tot een klein volume. Het reactiemengsel werd verdund met tolueen (125 ml) en de ontstane slurrie gefiltreerd. Het filtraat werd in vacuüm geconcentreerd en het 10 residu opgenomen in water en natriumbicarbonaat werd toegevoegd tot de pH-waarde neutraal was. Het mengsel werd verdund met ethylacetaat (200 ml), de organische fase afgescheiden èn gewassen met natriumbicarbonaatoplossing (5x30 ml) en geconcentreerde zoutoplossing (50 ml). De ge-15 combineerde extracten in water werden aangezuurd tot pH = 3 met 6M zoutzuur en geëxtraheerd met ether (3x30 ml). De organische lagen werden gecombineerd, gedroogd (magnesium-sulfaat) en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd fijngewreven met pentaan, hetgeen de titelverbinding als 20 een kleurloze, vaste stof gaf; 10,8 g.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,25 (t, 3H) , 3,60 (m, 2H), 3,63 (m,2H), 4,15 (k, 2H), 7,18-7,32 (m, 4H) ppm.
MS (electrospray): m/z = 245 [MNa]+ 25 Bereiding 18: [3-(2-Hydroxy-2-methylpropyl)fenyl]azijnzuur O H3C CHg 35 ·
Methylmagnesiumchloride (51 ml van een 3M oplossing in tetrahydrofuran, 153 mmol) werd druppelsgewijs toege- 1 0 28 0 8 6 68 voegd aan een geroerde, oplossing van bereiding 17 (11,6 g, 51 nimol) (International Journal of Peptide and Prötein Research, 1987, 29(3), 331) in tetrahydrofuran (300 ml) onder stikstof van 0°C. Men liet het reactiemengsel gëdu-5 rende de nacht opwarmen tot kamertemperatuur, waarbij een dik, wit neerslag werd gevormd, en vervolgens werden water (50 ml) en 2N zoutzuur (80 ml) voorzichtig toegevoegd. De waterlaag werd geëxtraheerd met ethylacetaat (2x300 ml) en de gecombineerde organische, lagen werden gewassen met ge-10 concentreerde zoutoplossing (50 ml), gedroogd (natriumsul-faat), en het oplosmiddel in vacuüm verwijderd, hetgeen de titelverbinding als een gouden olie (11,2 g) verschafte. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,22 (6H, s) , 2,75 (2H, s) , 3,63 (2H, s), 7,12-7,30 (4H, m).
15 MS (ESI): m/z - 209 [M+H]+
Bereiding 19: (3-{2-[(Chlooracetyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)azijnzuur 20 "Y'VV'xV''0 o h3c ch, o 25 2-Chlooracetonitril (8,8 ml, 140 mmol) werd toegevoegd. aan een oplossing van de: alcohol uit bereiding 18 30 (16,0 g, 70 mmol) in azijnzuur (33 ml)... De ontstane oplos sing werd gekoeld tot 0°C, behandeld met geconcentreerd zwavelzuur (33 ml) en men liet het reactiemengsel geleidelijk opwarmen tot kamertemperatuur ; Na 4 uur werd het reactiemengsel uitgegoten over ijs en basisch gemaakt met 35 vaste natriumcarbonaat. De oplossing werd geëxtraheerd met ethylacetaat (2x500 ml) en de gecombineerde organische extracten werden gedroogd (magnesiumsulfaat) en in vacuüm 1028086 69 geconcentreerd, hetgeen.het titelproduct als een kleurloze, vaste stof gaf; 19,0 g.
^H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,36 (s, 6H), 3,02 (s, 2H) , 3,62 (s, 2H) , 3,95 (s, 2H), 6,19 (m, 1H), 7,06-7,31 (m, 4H) 5 ppm.
MS (electrospray): m/z = 282 [M-H]-Bereiding 20: [3-(2-Amino-2-methylpropyl)fenyl]azijnzure methylester 10 X YYY "
KjC CHS O
15
Een oplossing van het amide uit bereiding 19 (5,1 g, 20 18 inmol) , thioureum (1,6 g, 21 mmol) en azijnzuur (18 ml) in ethanol (80 ml) werd onder een stikstofatmosfeer gedurende ,16 uur verhit.onder terugvloeiing. Men liet het re-actiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur en het werd gefiltreerd. Het filtraat werd in vacuüm geconcentreerd, het 25; residu opgelóst in ethanol (150 ml), verzadigd met water-stofchloridegas en de ontstane oplossing gedurende 16 uur verhit onder terugvloeiing. Het mengsel werd in vacuüm geconcentreerd en het residu verdeeld tussen ethylacetaat (200 ml) en 5 % natriumcarbonaatoplossing in water (200 j 30 ml) . De organische fase werd gewassen met geconcentreerde zoutoplossing (100 ml), gedroogd (magnesiumsulfaat) en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd over een sterke kationenwisselaar, waarbij werd geëlueerd met methanol en vervolgens een 2M oplossing van ammoniak in me-35 Ethanol, waarbij het product werd geëlueerd. Het eluens werd in vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding als een gele olie gaf; 2,68 g.
. 1028086 70 1H-NMR (CD'C13/ 400 MHz) 6:1,14 (s, 6H) , 2,68 (s, 2H) , 3,62 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 7,08-7,16 (m, 3H) , 7,23-7,27 (m, 1H) ppm.
MS (electrospray): m/z = 222 [M+H]+ 5
Bereiding 21: (3-{2-[(2R)-2-(4-Benzyloxy-3-methaansulfonylaminofenyl)-2-(tert-butyldimethylsilanyloxy)ethylamino]-2-methylpropyl}-fenyl)azijnzure methylester 10
OTBDMS
^H3C ch3^J ; 15 HNk /CH3 //O- o 0 20 Het bromide van bereiding 5 (36,0 g, 70,8 mmol) en het amine van bereiding20 (36,0 g, 153 mmol) werden gedurende 72 uur verhit tot 85°C. Men liet het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur en het werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagèl, waarbij werd geëlueerd 25 met pentaan:ethylacetaat (50:50, betrokken op volume), hetgeen het titelproduct als een bleekgele olie (37,2 g) opleverde.
XH-NMR (CDC13, 400 MHz) 5: -0,15 (s, 3H)., 0,00 (s, 3H) , 0,83 (s, 9H) , 1,01 (s, 3H) , 1,04 (s, 3H) , 2,57-2,97 (m, .30 7H), 3,59 (s, 2H), 3,68 (s, 3H) , 4,68-4,72 (m, 1H) , 5,09 (s, 2H) , 6,79 (bs, 1H) , 6,95 (d, lH) , 7,04-7,21 (m, 7H) , 7,37-7,44 (m, 5H), 7,56 (d, 1H) ppm.
MS (APCI): m/z = 655 [M+H]+ 1028086 71
Bereiding 22:
Methyl(4-{(2R)-2-[((2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]-oxy)-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl)ethyl)-amino]propyl}fenyl)acetaat 5
OTBDMS
10 Vnh 15 . Het met een benzylgroep beschermde product van berei ding 9 (520 mg, 0,813 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 10 % Pd/C (100 mg) in methanol (25 ml) en het re-actiemengsel werd gedurende 8 üur bij kamertemperatuur ge-• roerd onder 60 psi waterstof. Het. reactiemengsel werd ge-20 filtreerd door Arbocel® en het filtraat in vacuüm geconcentreerd, hetgeen het titelproduct opleverde.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz) 6: -0,16 (s, 3H) , -0,01 (s, 3H) , 0,80 (s, 9H) , 1,25 (d, 3H) , 2,77-2,87 (m, 3H), 2,91 (s, 3H) , 3,08-3,19 (m, 2H) , 3,61 (s, 2H), 3,74 (s, 3H) , 4,84 25 (m, 1H), 6,65 (d, 1H) , 6,80 (d, 1H), 7,08 (d, 2H) , 7,16 (d, 2H), 7,18 (m, 1H) MS (electrospray): m/z = 551.[M+H]+
Bereiding 23: 30 (4-{(2R)-2-[((2R)-2-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-{4- hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-projpyl) fenyl) azijnzuur 35 . 1 028 0 8 6 ___ 72
OTBDMS
5 HO y ^ ^ OH
\^NH
10
De ester van bereiding 22 (844 mg, 1,53 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van lithiumhydroxide (71 mg, 1,69 mmol) in tetrahydrofuran: water=10:1 (11 ml) en het reactiemengsel werd gedurende 4 uur geroerd bij kamertem-15 peratuur. Er werd meer lithiumhydroxide (142 mg, 3,38 mmol) toegevoegd en het reactiemengsel gedurende nog 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd verdund met een 4M oplossing van waterstofchloride in di-oxaan (1,27 ml, 5,0 mmol) en in vacuüm geconcentreerd. Het 20 residu werd opgenomen in water (20 ml) en ethylacetaat.(20 ml), de organische laag afgescheiden, gedroogd (magnesium-'-sulfaat) en in vacuüm geconcentreerd, hetgeen het titel-product opleverde; 748 mg.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: -0,19 (s, 3H) , -0,01 (s, 3H) , 25 0,79 (s, 9H) , 1,13 (d, 3H) , 2,66 (m, 1H) , 2,82 (m, 1H) , 2,84 (s, 3H), 3,00 (m, 1H) , 3,17 (m, 1H) , 3,32 (m, 1H) , 3,42 (s, 2H) , 4,86 (m, 1H) , 6,80 (d, 1H) , 6, 95 (d, 1H) , 7,00 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,31 (d, 1H) ppm.
MS (electrospray): m/z = 537 [M+H]+ 30
Bereiding 24:
Methyl(4—{2—[((2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)acetaat 35 ’ 1 0 2 8 0 8 6 % > 73
OTBDMS
JlJ H3CACH3 .CHS
HO °
5 °W ^NH
H»C-\ ^
De met een benzylgroep beschermde.alcohol van berei-10 ding 15 (1,72 g, 2,60 mmol) werd opgelost in methanol (40 ml) en de oplossing behandeld met 10 % Pd/C (200 mg) en gedurende 18 uur bij kamertemperatuur onder een druk van 60 psi waterstof gehouden. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door Arbocel® en het filtraat in vacuüm tot een 15 klein volume geconcentreerd. De oplossing werd behandeld met 10 % Pd/C (250 mg) en gedurende 72 uur bij kamertemperatuur onder een druk van 60 psi waterstof gehouden. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door Arbocel® en het filtraat in vacuüm geconcentreerd. De geproduceerde olie werd 20 ingedampt uit ether (x3), hetgeen het titelproduct opleverde; 1,43 g.
^H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: -0,08 (s, 3H) , 0,00 (s, 3H), 0,80 (s, 9H), 1,12 (d, 6H) , 2,65-3,00 (m, 7H) , 3,60 (s, 2H), 3,70 (s, 3H) , 4,70 (m, 1H) , 6,85 (d, 1H), 7,00-7,20 25 (m, 5H), 7,35 (d, 1H) ppm.
MS (APCI): m/z = 565 [M+H]+
Bereiding 25: (4-{2-[((2R)-2-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-{4- 30 hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2- methylpropyl}fenyl)azijnzuur
OTBDMS
Jlj h,c ch, I J I
35 Ho' 'f OH
O I
VNH
HjC^ \\‘
3 O
_ 102888 6 74 Dé ester van bereiding 24 (1,41 g, 2,50 mmol) werd opgelost in dioxaan (16 ml) en water (2 ml) en de oplossing druppelsgewijs behandeld, met 5M natriumhydroxideop-lossing (3,49 ml, 17,5 mmol). Het reactiemengsel werd ge-5 durende 18 uur geroerd bij kamertemperatuur en vervolgens in vacuüm geconcentreerd. Het residu, werd opgenomen in water en gekoeld voordat werd behandeld met 2M zoutzuur (8,78 ml, 17,6 mmol). De oplossing werd verdund met ethylacetaat en in vacuüm geconcentreerd vanwege het ont-10 breken van scheiding. Het residu werd ingedampt uit ethylacetaat (x3), hetgeen het titelproduct opleverde; i, 67 óf.
1H-NMR (DMSÖ-D6, 400 MHz) δ: -0,08 (s, 3H) , 0,00 (s, 3H) , 0,85 (s, 9H), 0,90 (s, 3H) , 0,95 (s, 3H) , 2,50-2,80 (m, 15 4H) , 2,85 (s, 3H), 2,90 (s, 2H) , 4,60 (m, 1H) , 6,75-7,30 (m, 10H) ppm.
MS (APCI): m/z = 551 [M+H]+
Bereiding 26: 20 (3-{(2R)-2-[((2R)-2-{4-(Benzoyloxy)-3-[(methylsulfonyl)- amino]fenyl}-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-amino]propyl}fenyl)azijnzuur
OTBDMS
ch3 o L J HN. .CH, .
O O 30
De ester van bereiding 6 (2,90 g, 4,5 mmol) werd opgelost in een oplossing van lithiumhydroxide (216 mg, 9,0 35 mmol) in water (30 ml) en tetrahydrofuran (60 ml) en het reactiemengsel gedurende 48 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd aangezuurd tot pH=6 met 2M
.. 1 0 28 0 8 6 75 zoutzuur en in vacuüm geconcentreerd tot een klein volume. Het mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat (x2) en de organische lagen werden gecombineerd en gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd (magnesiumsulfaat en 5 in vacuüm geconcentreerd, hetgeen het titelproduct opleverde.
XH-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: -0,21 (s, 3H), 0,01 (s, 3H), 0,80 (s, 9H), 1,09 (d, 3H), 2,54-2,61 (m, 1H), 2,84-2,98 (m, 2H), 3,15-3,20 (m, 1H), 3,52 (s, 2Η), 4,91-4,94 (m, 10 1H), 5,08 (s, 2H), 6,59 (bs, 3H), 6, 90-6,93 (m, 2H) , 7,04- 7,17 (m, 4H), 7,35-7,42 (m, 5H), 7,49 (s, 1H) ppm.
MS (electrospray): m/z =627 [M+H]+
Bereiding 27: 15 (3-{(2R)-2-[((2R)-2-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-{4- hydroxy-3-[ (raethylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-propyl}fenyl)azijnzuur
OTBDMS
jyy : ch3 o
HO
HN^ ^CH3
O O
25
Het met een benzylgroep beschermde product van bereiding 26 (250 mg, 0,40 mmol) werd toegevoegd aan een meng-30 sel van 20 % Pd/C (30 mg) en ammoniumformiaat (126 mg, 2,0 mmol) in ethanol (15 ml) en het reactiemengsel gedurende 3 . uur verhit onder terugvloeiing. Men liet het reactiemengsel gedurende 18.uur staan bij kamertemperatuur en vervolgens werd het in . vacuüm geconcentreerd. Het residu, dat .35 : katalysator bevatte, .werd gezuiverd door kolomchromatogra-fie over ailicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloorme- 1 0 28 0 8 6 76 thaan:methanol: ammonia (s.d. = 0, 880) = 95:5:0, 5 tot 90:10:1 tot 80:20:5, hetgeen het titelproduct opleverde. aH-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: -0,07 (s, 3H) , 0,12 (s, 3H) , 0,90 (s, 9H) , 1,25 (d, 3H), 2,73-2,79 (m„ 1H) , . 2, 95-3,05 5 (m, 4H) , 3,14-3,49 (m, 3H), 3,53 (s, 2H) , 5,00-5, 03 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,06-7,17 (m, 3H), 7,23-7,30 (m, 2H), 7,45 (m, 1H) ppm.
MS (electrospray): m/z = 537 [M+H]+, 559 [M+Na] + 10 Bereiding 28:
Methyl(3-{2-[((2R)-2-{4-(benzyloxy)-3-[(methylsulfonyl)-amino]fenyl}-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-amino]-2-methylpropyl}fenyl)acetaat 15 OTBDMS 1
w CH» KjJ o J
°\V^NH
20 H3C . 'q
Een oplossing van de met een benzylgroep beschermde 25 alcohol van bereiding 21 (36,8 g, 56 mmol) in ethanol (550 ml) werd behandeld met ammoniumformiaat (16,0 g, 254 mmol) en 20 % palladiumhydroxide-op-koolstof (1,5 g). De ontstane suspensie werd gedurende 2 uur verhit tot 85°C. Na 2 uur werd meer 20 % palladiumhydroxide-op-koolstof (1,0 g) 30 toegevoegd en het verhitten gedurende 1 uur voortgezet.
Men liet. het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur, . het werd gefiltreerd en het oplosmiddel in vacuüm verwijderd. Het residu werd verdeeld tussen ethylacetaat (500 ml) en 2N. ammonia (100 ml) . De organische fase werd afge-35 scheiden, gedroogd (magnesiumsulfaat) en het oplosmiddel in vacuüm verwijderd. Het residu werd gezuiverd door ko-lomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd . 1 0 2 8 0 8 6 11 ' · .
7 7 met dichloormethaan:methanol:ammonia (s.d.=0,880 (95:5:- 0,5, betrokken op volume), hetgeen het titelproduct als een bleekgele olie (20,6 g) opleverde.
^H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: -0,17 (s, 3H) , -0,05 (s, 3H), 5 0,80 (s, 9H) , 1,07 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 2,66-2,91 (m, 7H), 3,62 (d, 2H'),· 3,69 (s, 3H) , 4,71-4,74 (m, 1H), 6,58. (d, 1H) , 6,88 (dd, 1H), 7,05-7,14 (m, 3H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,30 (s, 1H) ppm.
MS (electrospray): m/z = 565 [M+H]+ 10
Bereiding 29: (3-{2“[((2R)-2-{ttert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)azijnzuur 15 '
OTBDMS
JI J H3C 3H3 |l J o ho ^ · 20 hn vch3 //\ o 0 25 De ester van bereiding 28 (20,6 g, 36 mmol) werd op gelost in tetrahydrofuran (150 ml) en de oplossing druppelsgewijs behandeld met 1M lithiumhydroxide in water (72 ml, 72 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 72 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd geneu-30 traliseerd door dè. toevoeging van 1M zoutzuur (72 ml, 72 mmol) en geconcentreerd tot een klein volume. De waterfase werd afgeschonken en het residu gewassen met water (2x50 ml). Het residu werd opnieuw opgelost in tetrahydrofuran (50 ml) en tolueen (50 ml) en het oplosmiddel in vacuüm 35 verwijderd, hetgeen de titelverbinding. als een bleekbruin, schuim (20,17 g) gaf.
1028086 78 ^H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: -0,14 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,83 (s, 9H), 0,91. (m, 1H) , 1,32 (m, 6H), 2,93 (m, 5H) , 3,23 "(m, 2H), 3,54 (m, 2H) , 4,94 (m, 1H),. 6,91 (d, 1H), 7,03-7,16 (m, 3H), 7,26 (m, 2H), 7,60 (m, 1H).
5 MS (APCI): m/z = 551 [M+H]+
Bereiding 20a: [3-(2-Amino-2-methylpropyl)fenyl]azijnzure ethylester 10 Υψ .
HSC O
: -15 . Een mengsel van het amide van bereiding 19 (151,4 g, .534 mmol) , thioureum (48,7 g, 640. mmol) en azijnzuur (303 .20 ml) in ethanol (1,5 1) werd onder een stikstofatmosfeer gedurende 5 uur verhit onder terugvloeiing. Men liet het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur en de suspensie werd in vacuüm geconcentreerd. De residuen werden aze-otropisch ingedampt uit tolueen (2 x 900 ml), vervolgens 25 behandeld met ethanol (1,5 1).· en gedurende 1 uur geroerd. Het vaste neerslag werd verwijderd door filtratie en het filtraat gekoeld in een ijsbad, behandeld met 98 % zwavelzuur (227 ml) en gedurende 1 uur geroerd bij omgevingstemperatuur. De oplossing werd geconcentreerd in vacuüm ter 30 verwijdering van het grootste gedeelte van de ethanol en de pH op 9 gebracht met natriumbicarbonaat in water. Het vaste neerslag werd verwijderd door filtratie en gewassen met water (30.0 ml) en vervolgens ethylacetaat (1,0 1) . De lagen van het gecombineerde tweefasenfiltraat en de was-35 vloeistoffen werden gescheiden en de waterlaag werd opnieuw geëxtraheerd met ethylacetaat (1,0 1 + 500 ml). De gecombineerde extracten in ethylacetaat werden gedroogd op . 1028086 ι ι ' 79 magnesiumsulfaat, gefiltreerd en in vacuüm geconcentreerd, hetgeen de titelverbinding. als een bruine olie (89,5 g) gaf.
1H-NMR (de-DMSO, 400 MHz) δ: 0,99 (s, 6H) , 1,16 (t, 3H) , 5 2,59 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 4,06 (k, 2H) , 7,06 (m, 3H), 7,21 (m, 1H)
Bereiding 20b: [3-(2-Amino-2-methylpropyl)fenyl]azijnzure ethylester, di-10 p-toluoyl-L-tartraat ° «ν' H’c o 15 °°*·° 20 Een oplossing van het amine uit bereiding 20a (124,9 g, 531 mmol) in acetonitril (1,0 1) werd behandeld met een oplossing van di-p-toluoyl-L-wijnsteenzuur (194,8 g, 504 mmol) in acetonitril (750. ml) . De ontstane slurrie werd gedurende 3 uur geroerd en het vaste neerslag geïsoleerd 25 door filtratie en gewassen met acetonitril (2x250 ml), hetgeen de titelverbinding als een gebroken-witte, vaste stof (210 g) gaf.
^H-NMR (de-DMSO, 400 MHz) δ: 1,13 (s, 6H), 1,17 (t, 3H) , 2,34 (s, 6H), 2,78 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 4,06 (k, 2H), 30 5, 61 (s, 2H) , 7,02 (d, 2H) , 7,15 (d, 1H), 7,25 (m, 5H) , 7,80 (d, AH) 1028086 80
Bereiding 20c: [3-(2-Amino-2-methylpropyl)fenyl]azijnzure ethylester H,C CHs]i^ïJJ 8 10
Een. oplossing van kaliumcarbonaat (37,90 g, 274,22 inmol) in water (213 ml) werd toegevoegd aan een suspensie van bereiding 20b (42,62 g, 68,56 mmol) in pr.opionitril . 15 (213 ml) en geroerd tot alle vaste stof was opgelost. De fasen werden vervolgens, gescheiden en de propionitrilfase gewassen met water (107 ml) . De oplossing werd onder verminderde druk teruggebracht tot een volume van ongeveer 30 ml, hetgeen de titelverbindihg als een oplossing in propi-20 onitril gaf. Een monster werd verwijderd en drooggedampt, waarbij een monster voor het bepalen va^ het gewicht werd. verkregen, en de opbrengst bleek 81 % te zijn.
1H-NMR (de-DMSO, 400 MHz) δ: 0,99 (s, 6H) , 1,16 (t, 3H) , 2,59 (S, 2H) , 3,61 (s, 2H)., 4,06 (k, 2H) , 7,06 (m, 3H) , 25 7,21 (m, 1H)
Bereiding 21a:
Ethyl(3-{2-[((2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-{4-benzyloxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-30 methylpropyl}fenyl)acetaat
. OTBDMS
NHS02Me 35 .
^1028086 81 N- [2-(Benzyloxy)-5-((IR)-2-broom-l-{[tert-butyl(dimethyl) silyl]oxyjethyl)fenyl]methaansulfonamide (14,34 g, 27,88 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van bereiding 20c (13,12 g, 55,75 mmol) in propionitril (15 ml).
5 Het mengsel werd vervolgens gedurende 3 dagen verhit onder terugvloeiing. De oplossing werd verdund met propionitril (55 ml) en men liet afkoelen tot 20-25°C. De oplossing Werd: gewassen met 1M HCl(aq.) (70 ml) en vervolgens water (35 ml, en de oplossing werd rechtstreeks in.de volgende 10 stap . gebruikt, waarbij. werd aangenomen dat de opbrengst 100 % bedroeg.
Bereiding 28a:
Ethyl-(R)-2-(3-{2-[2-hydroxy-2-(4-benzyloxy-3-me thaarisul-15 fonamidofenyl)ethylamino] -2-methylpropyl}fenyl) acetaat
I H
ίΥ-Νχγγ-οο2Β 20 NHSOjMe 25 Triethylaminetrihydrofluoride (9,1 ml, 8,99 g, 55,76 mmol) werd toegevoegd aan de oplossing van bereiding 21a (18,64 g, 27,88 mmol) in propionitril (72 ml). De oplossing werd gedurende 3 uur geroerd bij 20-25°C. De reactie werd vervolgens afgebroken met 5M NH3(aq.) (72 ml), geduren-30 de 10 min geroerd en de fasen werden gescheiden. De oplossing in propionitril werd vervolgens gewassen met water . (72 ml) en de oplossing rechtstreeks in de volgende stap gebruikt, waarbij werd aangenomen dat de opbrengst 100 % bedroeg.
35 1 1028086 82
Bereiding 29a: (i?)-2-(3-{2-[2-Hydroxy-2-(4-benzyloxy-3-methaansulfonami-dofenyl)ethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)azijnzuur 5
OH
ιίΎ^ΝΧΥΥ^Η NHS02Me 10
Een oplossing van natriumhydroxide (6,69 g, 167,28 15 mmol) in water (72 ml) werd toegevoegd aan de oplossing van bereiding 28a (15,47 g, 27,88 mmol) in propionitril (72 ml) . Het tweefasenmengsel werd vervolgens gedurende 3 uur krachtig, geroerd. Men liet de fasen scheiden en de waterfase werd gewassen met nieuwe.propionitril (72 ml) en 20 vervolgens verdund met 1,4-dioxaan (72 ml). De pH van de oplossing werd vervolgens op pH=6-7 gebracht door toevoeging van 37 gew.%/gew. HCl(aq.) en de ontstane suspensie gedurende 1 uur geroerd. De suspensie werd vervolgens gefiltreerd, op het filtreerpapier gewassen met water en ver-.25 volgens gedroogd,. hetgeen de titelverbinding als een ge-broken-witte, vaste stof (13,55 g, 92 % over. 3 stappen) gaf.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD.) δ: 1,33 (s, 3H) , 1,35 (s, 3H) , 2,89 (s, 3H) , 2,96 (s, 2H), 3,06-3,19 (m, 2H) , 3,50 (s, 2H) , 30 4,50 (m, 1H) , 5,22 (s, 2H) , 7,08 .(d, 1H) , 7,13 (d, 1H) , 7,19 (s, 1H) , 7,24 , (t, 2H) , 7,27 (d, 1H) , 7,31 (d, 1H) , 7,38 (t, 2H), 7,48 (d,2H), 7,49 (s,lH) ppm.
Bereiding 29b: 35 (JR)-2-(3-{2-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-methaansulfonami- dofenyl)ethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)azijnzure natri-urnzout . 1028086 I \ 83
°H
I H
5 HO^V ' ^ NHSOjMe '·.··.
Een oplossing van natriumhydroxide (1,40 g, 35,05 10 xnmol) in water (100 ml) werd toegevoegd aan een suspensie van bereiding 29a (18,46 g, 35,05 mol) in methanol (600 ml). Het mengsel werd gedurende 5 uur bij 60°C en 150 psi gehydrogeneerd over .20 gew.% palladiumhydroxide-op-kool-stof·. Het mengsel werd gefiltreerd ter verwijdering van de 15 katalysatorresten en vervolgens onder verminderde druk teruggebracht tot een volume van 100 ml. . Het mengsel werd gedestilleerd en onder verminderde druk werd het constante volume in acetonitril gehandhaafd. De ontstane suspensie werd gefiltreerd en op het papier gewassen met ace-20 tonitril, en vervolgens gedroogd, hetgeen de titelverbin-ding als een gebrokeh-witte, vaste stof (15,34 g, 95%) bezorgde .
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,07 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 2,70 (s, 2H) , 2,73-2,81 (m, 2H) , 2,87 (s, 3H) , 3,44 (s, 2H) , 25 4,60-4,63 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,92 (d, 1H) , 7,04 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,14 (d, 1H) , 7,15 (t, 1H) , 7,34 (s, 1H) ppm.
De verbindingen met de formule 29b kunnen vervolgens in reactie worden gebracht met een geschikt amirte met de 30 formule NHR8-Q2-A (3) R3 R4 F3
^ K-OCC
35 \ I RS
R5 (3’X Of R6 (3”) 1 0 28 0 8 6 _i______- - -
« I
84
in aanwezigheid van een gebruikelijk koppelingsmiddel zoals 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydro-chloride of dicyclohexylcarbodiimide in een geschikt op- J
5 losmiddel zoals pyridine, dimethylformamide of dimethyla- i ceetamide, waarbij een verbinding met de formule (1) wordt verkregen:
OH
I H
1° \\ T Λ | -Hcha^/Q’ (1)
ηοΑ^ ^ T
I o nhso2ch3 15 waarin R1 en R2 methyl zijn en η 1 is.
20 Bereidingen 30-106
Het geschikte carbonzuur uit bereiding 23, 25, 27 of 29 (0,15 mmol) werd opgelost in een oplossing van 1- hydroxybenzotriazoolhydraat (22 mg, 0,16 mmol), l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydrochloride (34 25 mg, 0,18 mmol) .en N-ethyldiisopropylamine (130 μΐ, 0,73 mmol) in N,N-dimethylformamide (2 ml). De oplosisng werd behandeld met het geschikte amine (0,23 mmol) en het reac-; tiemengsel gedurende 18 uur geschud bij kamertemperatuur.
Het reactiemengsel werd in vacuüm geconcentreerd en het 30 residu.verdeeld tussen dichloormethaan (3 ml)· en water (1 ml). De fasen werden gescheiden de organische laag werd. gewassen met geconcentreerde zoutoplossing (1 ml), gedroogd op natriumSulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door. kolomchromatografie over sili-35 cagel, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan rmethanol: ammonia (s.d. - 0,880) = 98:2:0 tot _ 1 0 28 0 8 6 85 96:4:0,5 tot 94:6:0,5, hetgeen het gewenste product opleverde.
Als alternatief kan de volgende werkwijze worden gebruikt voor de synthese van de bereidingen 30 tot en met 5 106:
Een oplossing van het geschikte zuur uit bereiding 23, 25, 27 of 29 (36 mmol) in N,N-dimethylformamide (200 ml) wordt behandeld met 1-hydroxybenzotriazoolhydraat (5,26 g, 39 mmol), het geschikte amine (43 mmol) en l-(3-10 dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydrochloride (7,5 g, 39 mmol). Men laat de ontstane suspensie gedurende 18 uur roeren bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel wordt in vacuüm verwijderd en het residu verdeeld tussen dichloor-methaan (400 ml) en water (100 ml) . De organische fase 15 wordt afgescheiden, gewassen met verzadigde natriumchlori-de in water (100 ml), gedroogd, (magnesiumsulfaat) en het oplosmiddel in vacuüm verwijderd. Het residu wordt gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, waarbij wordt . geëlueerd met dichloormethaan:methanol:ethyl-20 acetaat .‘ammonia (s.d. = 0,880) (95:5:0:0,5, overgaand naar 0:5:95:0), betrokken op volume), hetgeen het gewenste product oplevert.
10 2 8 0 8 * t 86 )
bereidingen 30 t/nn65 OTBDMS
,. xsy h3c cH3T x t ho HN.
θ' "<=Η,
No Q1 I Data ' : “ 7 W. ~ ~ ’HNMR (CDCI3i 400MHz) δ:-0.17 (s, 3H), - 0.06 (s, 3H), 0.79 (s, 9H), 1.07 (m, 6H), K 2.63-2.87 (m, 7H), 3.61 (m, 2H), 4.42 (m, h 2H), 4.73 (m, 1H), 6.21 (m,1H), 6.63 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.03-7.28 (m, 9H), 7.35 (m, 1H) ppm.
MS (electrospray) m/z 640 [M+Hf ’ ~3Ï r ! ’HNMR (CDCI3,400MHz) δ: -0.17 (s, 3H), - 1 0.05 (s, 3H), 0.80 (s, 9H) 1.07 (m, 6H), , . _ . ' . 2.62-2.88 (m, 7H), 3.56 (& 2H), 3.75 (s, H . . 3H), 4.33 (m, 2H), 4.71 (m, 1H), 6.11 (m, ? 1H), 6.67 (m, 1H), 6.81 (m, 2H), 6.88 (m,
CH
1H), 7.02-7.14 (m, 5H), 7.22 (m, 1H), 7.36 (m, 1H) ppm.
MS (electrospray) m/z 670 [M+H]+ |(V?°>« 6 87 pri ~ _ THNMR (CDCI3, 400MHz) δ: -0.17 (s, 3Η), - 0.05 (s, 3Η), 0.80 (s, 9H), 1.07 (m, 6H), ^ch, 2.62-2.88 (m, 7H), 3.56 (q, 2H), 3.75 (s, I 3H), 4.33 (m, 2H), 4.71 (m,1H), 6.11 (m, ^ t J 1H), 6.67 (m, 1H), 6.81 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 7.02-7.14 (m, 5H), 7.22 (m, 1H), 7.36 (m, 1H) ppm.
MS (electrospray) m/z 670 [M+H]+ 1Γ" -- ' ~ ’HNMR (CDCi3, 400MHz) δ: -0.16 (s. 3H), - 0.03 (s, 3H), 0.82 (s, 9H), 1.01 (s, 3H), 1.04 ^ (s, 3H), 1.22 (t, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.71-2.90 " ? 3 (m 5H), 3.50 (m, 2H), 3.91 (q, 2H). 4.41 (d, 2H), 4.68 (ui, 1H), 6.20 (m, 1H), 6.72-6.93 . (m, 5H), 7.06 (m, 2H), 7.16 (m, 3H), 7.36 (m, 1H) ppm.
MS (APCI) m/z 684 [M+Hf 34 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: -0.17 (s; 3H), - 0.05 (s, 3H), 0.80 (s, 9H), 1.07 (m, 6H), CHj 2.62-2.88 (m, 7H), 3.56 (q, 2H), 3.75 (s, K ' 3H), 4.33 (m, 2H). 4.71 (m, 1H), 6.22 (m, . " TT 1H), 6.61 (m, 1H), 6.77 (m, 3H), 6.83 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 7.34 (m, 1H) ppm.
MS (electrospray) m/z 670 [M+H]+ "35” ' “ ! “ ’HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: -0.17 (s, 3H), - 0.05 (s, 3H), 0.80 (S.9H), 1.04 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.62-2.88 (m, 7H), 2.60 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.71 (m, 1H), \^ch3 6,13 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.01-7.17 (m, 7H), 7.26 (m, 1H), 7.35 (m, m) MS (APCI) m/z 654 [M+H]+ - 1028086 « l 88 ι 36, “ YlNMR (CDCI3, 400MHz) δ: -0.17 (s, 3H), - 0.05 (s, 3H), 0.80 (st9H), 1.04 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.62-2.88 (m, 7H), K 2.60 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.71 (m, 1H), H 5.93 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.01-7.17 (m, 7H), 7.24 (m, 1H), 7.33 (m, 1H) ppm. .
MS (APCI) m/z 654 [M+Hf 'HNMR (CDCI3, 400MHz) δ:-0.17 (s, 3H), - 0.05 (s, 3H), 0.80 (s, 9H), 1.04 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.62-2.88 (m, 7H), S-VV^ 2.60 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.71 (m, 1H), 6.13 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.07 (m, 3H), 7.1.6 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.^5 (m, 1H) ppm.
MS (APCI) m/z 654 [M+Hf _____ 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: -0.17 (s, 3H), - 0.06 (s, 3H), 0.77 (s, 9H), 1.04 (s, 3H), 1.08 fV (s, 3H), 2.64-2.87 (m, 7H), 3.60 (m, 2H), 3.72 (s, 6H), 4.35 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), .>^^0 6.12 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.73 (m, 3H), ch3 6.82 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.14 (m,1H), 7.22 (m, 1H), 7.34 (m, 1H) ppm.
MS (APCI) m/z>700 [M+Hf ~39 ~ _ ’HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: -0.17 (s, 3H), - 0.06 (s, 3H), 0.77 (s, 9H), 1.04 (s, 3H), 1.08
CH
o' 3 (s, 3H), 2.64-2.87 (m, 7H), 3.60 (m, 2H), 3.72 (s, 6H), 4.35 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), H 6.11 (m, 1H), 6.38 (m, 2H), 6.73 (m, 1H), ch3 6.91 (m, 2H), 7.05 (m, 3H), 7.21 (m, 1H), 7.36 (m,1H) ppm. | MS (APCI) m/z 700 [M+Hf 1 0 2 8 0 8 6 * t 89 I 40 : ; 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: -0.17 (s, 3H), - 0.06 (s, 3H), 0.77 (s, 9H), 1.04 (s, 3H), 1.07
CH
Γ (s, 3H), 2.64-2.87 (m, 7H), 3.60 (m, 2H), 3.72 (s. 6H), 4.35 (m. 2H), 4.67 (m, 1H), 6.16 (m, 1H), 6.29 (m, 3H), 6.62 (d, 1H), h3c'° 6.83 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.33 (m, 1H) ppm.
. MS (APCI) m/z 700 [M+Hf TT ' ' — ’ 'HNMR (CDCI3) 400MHz) δ: -0.19 (s, 3H), - 0.11 (s, 3H), 0.74 (s, 9H), 1.04 (s, 3H), 1.07 VY*| (s, 3H), 2.61-2.86 (m, 7H), 3.60 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.72 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.06-7.36 (m, 9H) MS (APCI) m/z 674 [M+H]+ ' . -42. . ' : 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: -0.19 (s, 3H), - 0.11 (s, 3H), 0.74 (s, 9H), 1.04 (s, 3H), 1.07 K (s, 3H), 2.61-2.86 (m, 7H), 3.60 (m, 2H), “ Tj 4.36 (m,2H), 4.72 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.02-7.36 (m, 9H) MS (APCI) m/z 674 [M+Hf "4Γ .··. “ 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: -0.19 (s, 3H), - 0.11 (s, 3H), 0.74 (s, 9H), 1.04 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 2.61-2.86 (m, 7H), 3.60 (m, 2H), Kjr 4.36 (m, 2H), 4.72 (m, 1H), 6.45 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.08-7.33 (m, 9H) MS (APCI) m/z 674 [M+H]+ \ - 10 Z 8 0 8 6 * t 90 .pTT ; 11HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: -0.20 (s, 3H), ~ 0.11 (s, 3H), Q.74 (s, 9H), 1.04 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 2.61-2.86 (m, 7H), 3.60 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.72 (m, 1H). 6.35 (m, 1H).
; 6.48 (m, 1H), 6.78 (d, 1H). 6.93 (t, 7.08 (m, 2H), 7.17 (m, 3H), 7.25 (m, 1H). 7.32 (m, 1H) MS (APCI) m/z 658 [M+H]+ "45 1 “ ' ' 1HNMR (CDCI3, 400MHz) 6: -0.18 (s, 3H), - 0.10 (s, 3H), 0.73 (s. 9H), 1.04 (s, 3H), 1.07 K (s. 3H), 2.59-2.86 (m, 7H), 3.59 (m, 2H), H 4.33 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 6.48 (m, 2H), 01 6.78 (d, 1H), 7.05-7.38 (m, 7H) MS (electrospray) m/z 708 [M+H]+ 46 : 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: -0.18 (s. 3H), - 0.10 (s,3H), 0.73 (s, 9H). 1.04 (s. 3H), 1.07 ; (s> 3H), 2.59-2.86 (m. 7H), 3.59 (m. 2H). ; 4.33 (m, 2H), 4.68 (m, 1H). 6.54 (m, 2H), 6.79 (m, 1H). 7.00-7.41 (m,7H) ; MS (electrospray) m/z 708 [M+H]+ 'TT' “ 1 — 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: -0.25 (s, 3H). - K 0.10 (s, 3H), 0.72 (s. 9H), 0.92 (s, 3H), 0.95 η Tl (s, 3H), 1.21 (s, 9H), 2.56-2.82 (m, 7H), 3.18 (m, 2H), 4.26 (m, 2H)t 4.58 (m, 1H),
CH
6J2 (dj H), 6.85-7.29 (m, 10H) MS (electrospray) m/z 696 [M+H]+ 1028086 91
I 48 I . “' ' 'HNMR (CDgOD, 400MHz) δ: -0.17 (s, 3H), I
0.00 (s, 3H), 0.82 (s, 9H), 1.04 (s, 3H), 1.06 ? (s, 3H), 2.63-2.72 (m, 3H), 2.86 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.69 (m, 1H), 6.84 (d. 1H), 7.00-7.35 (m, 8H), 7.38 (d, 1H) PPm- MS (electrospray) m/z 690 [M-H]' ~49~~ ' ' ” 'HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: -0.18 (s, 3H), 0.00 (s, 3H), 0.78 (s, 9H), 1.04 (s, 3H), 1.07 K (s, 3H), 2.16 (s. 3H), 2.24 (s, 3H). 2.60-2.78 η Y j ; . 3.86 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 4.35 (s, H’c/T 2H), 4.71 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.08 (m, CH, 5H), 7.11 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.37 (s, . 1H) ppm.
MS (electrospray) m/z 668 [M+H]+ “5Ö : ~ “ 1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: -0.17 (s, 3H), 0.00 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 1.05 (s, 3H), 1.07 1ΧΝ/ΎΎα (s, 3H), 2.64-2.74 (m, 3H), 2.91 (m, 4H), H Ks? 3.54 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.58 (m, 1H), α 6.85 (d, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.15 (s, 3H), 7.22 (m. 1H), 7.26 (m, 1H), 7.36 (m, 1H) 51 . . . i ~~ " 1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: -0.17 (s, 3H), 0.00 (s, 3H), 0.81 (s, 9H), 1.04 (s, 3H), 1.07 K UF (s, 3H), 2.63-2.74 (m, 3H), 2.88 (m, 4H), h | F 3.55 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.68 (m, 1H)t 6.84 (d,1H), 7.02 (m,'2H), 7.10 (m, 1H), f^K 7.17-7.22 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.79 (m, 3H) MS (electrospray) m/z 774 [M-H]' -1028086 92 1.52 I . ’HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: -0.13 (s, 3H)„ 0.04 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 1.07 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 2.18-2.30 (m, 7H), 2.65-2.75 (m, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), H I J 4.71-4.74 (m, 1H). 6.90 (d, 1H), 6.96-7.08 (m, 5H), 7.14 (s,1H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.42 (s,1H) MS (electrospray) m/z 668 [M+H]+, 666 [M-H]' _ ~~ ’HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: -0.13 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 1.10 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 2.70-2.79 (nri, 4H), 2.92 (s, 3H), . 3.61 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.74-4.77 (m, ' 1H), 6.91 (d,1H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.18 (S, 1H), 7.22-7.29 (m, 4H), 7.37 (d, 1H),
7.43 (s, 1H). V
MS (electrospray) m/z 708 [M+Hf ~ü~~ ' ; ; nHNMR (400MHz, CD3OD) δ : -0.13 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.85 (s, 9H). 1.12 (s, 3H), 1.14 . (s, 3H), 2.70-2.82 (m, 5H), 2.92-2.95 (m, { ; jTj)··· 4H), 3.44 (t, 2H), 3.48 (s, 2H), 4.74-4.77 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.06-7.10 (m, 3H), 7.14- 7.21 (m, 3H), 7.22-7.23 (m, 1H)t 7.25-7.29 (m, 3H), 7.42 (d, 1H) ppm.
’· - ' . _ MS (electrospray) m/z 654 [M+Hf__ 1028086 93 155.1 .. . 7 . ’HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: -0.14 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 1.09 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.78-1.86 (m, 2H), 2.60-2.64 (m, 2H), 2.66-2.78 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 3.23 (t, 2H), 3.51 (s, 2H), 4.71-4.74 (m, 1$, 6.90 (d, 1H), 7.05-7.08 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 4H), 7.22-7.29 (m, 4H), 7.41 (d, 1H) ppm.
MS (electrospray) m/z 668 [M+H]+ 16 " nHNMR (400MHz, CD3OD) δ : -0.12 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 1.09 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 2.68-2.78 (m, 3H), 2.88-2.93 (m, h 4H), 3.60 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.71-4.74 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.05-7.08 (m, 2H), 7,14 (dd, 1H), 7.20-7.25 (m, 4H), 7.40 (s, 1H), 7.45-7.47 (m, 1H) ppm.
MS (electrospray) m/z 708/710 [M+H]+ “57 ..· ·- “ 1HNMrT400MHz, CD3OD) δ : -0.14 (s, 3H).
0.04 (s, 3H), 0.85 (s, 9H). 1.07 (s, 3H), 1.09 α (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.66-2.76 (m, 3H), Η YY 2.88-2.95 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 4.54 (s, ^ 2H), 4.71-4.74 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.05- 7.12 (m, 3H), 7.16-7.25 (m, 3H), 7,35 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H) ppm.
MS (electrospray) m/z 720/722 [M-H]‘ - 1028086 94 I 58 I " l 'HNMR (400MHz, CD3OD) δ : -0.13 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.89-0.99 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.21-1.30 (m, 3H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.66-1.78 (m, ; 5H), 2.68-2.78 (m, 3H), 2.89-2.94 (m, 4H), ^ 3.04-3.06 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 4.71-4.75 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.07 (dd, 2H), 7.14-7.27 (m, 3H), 7.41 (d, 1H) ppm.
MS (electrospray) m/z 646 [M+H]+ 59 . . 'HNMR (400MHz, CD3OD) 6 : -0.13 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 1.07 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.66-2.76 (m, 3H), h Yj) 2.87-2.92 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 4.58 (s, - · 2H)’ ^71-47^ 6.89 (d,.1H), 7.05- : 7,08 (m, 2H), 7.11-7.13 (m, 1H), 7.16-7.31 <m, 5H), 7.40 (m, 1H) ppm.
MS (electrospray) m/z 688/690 [M+H]+ ~59 .. ~~ " 'HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: -0.18 (3H, s), , -0.01 (3H, s), 0.80 (9H, s), 1.04 (3H, s), r^jj 1.06 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.63-2.71 (3H, m), 2.86 (4H, s, m), 3.53 (2H, s), 4.42 (2H, ,h3c-s s), 4.67-4.70 (1H, m), 6.88 (1H, d), 7.01- 7.32 (9H, m), 7.36 (1H, d).
MS (electrospray) m/z 684 [M-H]' ~6Ï “ ' ' “““ _ nHNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: -0.18 (3H, s), -0.01 (3H, s), 0.80 (9H, s), 1.05 (3H, s), 1.08 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.62-2.72 (3H, ^Y*"ch3 m), 2.86 (4H, s, m), 3.51 (2H, s), 4.30 (2H, s), 4.67-4.70 (1H, m), 6.84 (1H, d), 7.01- 7.04 (2H, m), 7.08 (1H, bs), 7.14-7.22 (6H, m). 7.36 (1 H.d).
MS (electrospray) m/z 684 [M-H]' 1 0 Z 8 0 8 6 95 ΓβΓΤ ; “ 1HNMR(400MHz, CDCI3) δ: 0.00 (s, 3Η),~ 0.13 (s, 3Η), 0.95 (s, 9H), 1.27 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.61-1.70 (m, 3H), 2.29-2.33 (m, . η 3H), 2.73-3.06 (m, 9H), 3 08 (s, 3H), 3.68- Y^l 3.69 (d,2H), 3.92-3.99 (m, 1H), 4.91-4.94 (m, 1H), 5.92 (d, 1H), 6.87 (d, TH), 7.06 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.41-7.45 (m,1H), 7.52 (s,1H)ppm.
MS (APCI) m/z 650 [M+Hf laT- : _’ ~ 1HNMR(400MHz, CD3OD) δ : -0.18 (s, 3H), 0.00 (s, 3H), 0.81 (s. 9H), 1.05 (s, 3H), 1.08 h jQ (s. 3H), 2.62-2.75 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), ^ "X 3.44 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.66-4.70 (m, . J^J . 1H), 6.83 (d,1H), 7.02-7.39 (m, 15H) ppm. , MS (electrospray) m/z 716 [M+Hf, 738 [M+Naf ~6A~ .·.. ' · " 1HNMR(400MHz, CD3OD) 5 : -0.15 (s, 3H), 0.02 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 1,04 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.26 (s, 6H), 2.62-2.73 (m, 3H), 2.85-3.03 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.69-4.71 (m, 1H), 6.85-6.87 chs (m, 3H), 7.02-7.04 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.15-7.22 (m. 2H), 7.38-7.39 (m, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 682 [M+Hf, 704 [M+Naf 1 0 2 8 0 8 6 96 ' 65 I nHNMR(400MHz, CD3OD) δ : -0.13 (s, 3H), . 0.04 (s,3H), 0.85 (s,9H), 1.10 (s,3H), 1.11 (s, 3H), 2.68-2.93 (m, 7H), 3.59 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.72-7.75 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.09-7.06 (m, 2H), 7.15-7.16 (m, 1H), p 7.20-7.27 (m.2H), 7.41-7.42 (d, 1H), 7.51- 7.57 (m, 4H) ppm.
MS (electrospray) m/z 708 [M+H]+, 730 . [M+Naf
bereidingen 66 t-m 94 OTBDMS
Ji J CH3 : O
HO y· · ······' : HNV'° o' "CH,·
No Q' ” ” ’ Data ~Ö6 1HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: -0.17 (s, 3H), - H 0JL^ 0.03 (s, 3H), 0.81 (s, 9H), 1.00 (t, 3H), 1.25 l· (s, 3H), 2.52-2.88 (m. 8H), 3.51 (m, 2H),
^*CH
3.94 (q, 2H), 4.43 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 6.26 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.77-6.88 (m. 4H), 7.01 (m. 1H), 7.05 (m. 1H), 7.22 (m, 4H) ppm.
MS (electrospray) m/z 670 [M+H]+ . 10 2 8 0 8 6 97
167 I ~ I 1HNMR (CDCI3i 400MHz) δ: -0.16 (s. 3Η). - I
Η IL^vch : 0.09 (s, 3H), 0.80 (s, 9H). 1.07 (m, 3H), ch, ’ . . 2.19 (m, 6H), 2.62 (m, 2H), 2.84 (m, 6H).
3.57 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.67 (m,1H), 6.16 (m, 1H). 6.29 (d, 1H), 6.92-7.27 (m, 8H) ppm.
MS (electrospray) m/z 654 [M+H]+ 68 " ’HNMR (CDCI3) 400MHz) δ: -0.19 (s, 3H), - H 0.15 (s, 3H), 0.73 (s, 9H), 1.11 (m, 3H), ii 2.60-2.89 (m, 8H), 4.41 (m, 2H). 4.70 (m, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.78 (m.
1H), 7.02-7.33 (m, 8H) MS (APCI) m/z 694 [M+Hf 69 , 'HNMR (CDCIs, 400MHz) 6: -0.17 (s, 3H), -
KnJ Kj? 0.06 (s, 3H), 0.77 (s, 9H), 1.10 (m, 3H), H 1.81 (m, 2H), 2.62 (m, 5H), 2.87 (m, 5H), 3.29 (m, 2H), 3.54 (9, 2H). 4.68 (m, 1H), 5.93 (m, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.97-7.26 (m, 10H) MS (electrospray) m/z 654 [M+Hf 75 ~ 1HNMR (CD3OD, 400MHz) 8: -0.18 (s, 3H), H -0 02 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.88 (m, 2H), 1.05 (m, 3H), 1.17 (m, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.67 (m, 5H), 2.53 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.87 (m, 5H), 2.97 (m, 2H). 3.46 (m, 2H), 4.66 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.30 (s, 1H) ppm.
MS (electrospray) m/z 630 [M-HJ* . 1 0 28 0 8 6 98 I 71 I a ’HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: -0.1.7 (s, 3H).
0.01 (s, 3H), 0.84 (s, 9H). 1.01 (d, 3H), 2.51 ,/V ' · (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 2,87 (m, 5H), 3.46 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.67 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.01-7.15 (m, 4H), 7.22- 7.31 (m, 3H) MS (electrospray) m/z 676 [M-H]' 72 9 ’HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: -0.17 (s, 3H), VVS·· 0.01 (s,3H), 0.84 (s,9H), 1.01 (d,3H), 2.51 (m,1H), 2.66 (m, 2H), 2.87 (m, 5H), 3.46 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.67 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.99 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.28 (m, 2H) : MS (electrospray) m/z 676 [M-H]* "73 1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: -0.16 (s,· 3H), H 0.01 (s,3H), 0.84 (s,9H), 1.00 (d,3H), 2.51 ci (m,1H), 2.67 (m, 2H), 2.87 (m, 5H). 3.44 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.67 (m,1H), 6.81 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.14 (m, 4H), 7.26 (m, 1H), 7.32 (m, 1H) ppm.
MS (electrospray) m/z 694 [M+H]+ 74 nHNMR (CD3OD, 400MHz) 6: -0.18 (s, 3H), H 0.01 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 1.03 (d, 3H), 2.51 f F (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.85 (m, 5H), 3.44 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.67 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.31 (m. 1H), 7.41 (d, 2H), 7.59 (d, 2H) MS (electrospray) m/z 692 [M-H]' 1 0 28 0 8 6 99 75 I Ki- 'HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: -0.16 (s, 3H), : H JIJ 0.01 (s, 3H), 0.84 (s, 9H). 1.00 (d, 3H), 2.51 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.87 (m, 5H), 3.44 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.67 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.14 (m, 4H), 7.31 (m, 2H) ppm.
MS (electrospray) m/z 692 [M-H]' *76 f^f 1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: -0.16 (s, 3H), K^'K^i 0.01 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 1.00 (d, 3H), 2.51 K IJL (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.87 (m, 5H), 3.44 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.67 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.44 (m, . 2H) ppm.
MS (electrospray) m/z 710 [M-H]' .
"77 'HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: -0.16 (s, 3H).
H °·01 (s’ 3H>· °·84 (s’ 9H)· 1 -00 (d’ aH)’ 2,51 K (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.87 (m, 5H), 3.44 (m, 2H), 4.53 (s,2H), 4.67 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.53 (m, 2H) MS (electrospray) m/z 710 [M-H]' ~78 . Γ , 'HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: -0.16 (s,~3H), 0.01 (s,3H), 0.84 (s,9H), 1.00 (d,3H), 2.51 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.87 (m, 5H), 3.44 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.67 (m, 1H). 6.80 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.16-7.25 (m, 3H), 7.30 (m, 1H), 7.56 (m, 2H) MS (electrospray) m/z 710 [M-H]' . 1 0 2 8 0 8 6 100 .
I 79 I γτ~ ' ’HNMR (CD3OD, 400ΜΗζ) δ: -0.18 (s, 3H), V>fS Ö.OO (s, 3H), °.79 (Sf 9H), 1.0° (d, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.88 (m, 5H), 3.65 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.67 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.01 (m, 1H). 7.10 (d, 1H). 7.13 (m. 2H), 7.31 (m, 2H) ppm.
MS (electrospray) m/z 706 [M-H]‘ __ _ f " 1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: -0.18 (s, 3H), - VYW 0.00 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 1.04 (d, 3H), 2.57 S^ta,- (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.88 (m, 5H), 3.01 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.68 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.06 (s,1H), 7.13 (d, 1H), 7.19 <t. 1H), 7.28 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.61 (s, 1H) ppm.
MS (electrospray) m/z 728 [M+H]+ 81 Γ 1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: -0.18 (s. 3H).
^ΎΥρΡ 0 00 is· 3H)* °·84 (s. 9H), i.04 (d, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.88 (m, 5H), 3.01 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.68 (m, 1H), 6.79 (d. 1H), 6.94 (d, 1H), 7.02 (d. 1H), 7.10 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.33 (s,1H), 7.56 (m, 3H) ppm.
MS (electrospray) m/z 728 [M+H]+ 1028086
I I
101 "f-1
182 F ~ 'HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: -0.18 (s, 3H), I
0.00 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 1.04 (d, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.88 (m, 5H), 3.01 /\ (m, 1H). 3.53 (s. 2H), 4.40 (s, 2H), 4.68 (m, F 1H), 6.79 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.80 (m, 3H) MS (electrospray) m/z 762 [M+H]+ 83 Γ __ ’HNMR (CDsOD, 400MHz) δ: -0.18 (s, 3H), isK/YYFF 0.00 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 1.04 (d, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.88 (m, 5H), 3.02 ^ F (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.68 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.19 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.36 (s, 1H) MS (electrospray) m/z 712 [M+H]+ "84 “~ ~ψΓ . . . ' 1HNMR(40ÖMHz, CD3OD) δ : -0.15 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.86 (s,9H), 1.04 (d,3H), 2.26 hsc^^ch3 (s, 3H), 2.37 (s, 6H), 2.50-2.55 (m, 1H), 2.63-2.71 (m, 2H), 2.84-2.91 (m, 5H), 3.87 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.69-4.71 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.85-6.86 (m, 4H), 6.92-7.00 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.12-7.21 (m, 2H), 7.32 (m,1H) ppm.
MS (electrospray) m/z 668 [M+H]+, 690 [M+Naf . 1028086 4 I , .
102 I 85 I ~γ~ ~ 'HNMR^OOMHz, CD3OD) δ : -0.16 (s, 3H),_ 0.02 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 1.05 (d, 3H), 2.51-2.56 (m, 1Ή), 2.65-2.72 (m, 2H), 2.89-2 92 (m, 5H), 3.48 (s, 2H), 4.69-4.71 (m, 3H), 6.82 (d, 1H), 6.95-7.00 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.11-7.20 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.51 (d, 1H)ppm.
MS (electrospray) mJz 728/730 [M+H]+, 750/752 [M+Naf "86 ' ei 1HNMR(400MHz, CD3OD) 5: -0.16 (s, 3H), -0.01 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 2.53-2.59 (m, 1H), 2.64-2.72 (m, 2H), 2.87-2.93 (m, 5H), 3.55 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.68-4.71 (m, iH), 6.81 (d, 1.H), 6.94-6.96 (m, 1H), 7.01- 7.02 (m, 1H), 7.15-7.23 (m, 4H), 7.32 (m, 1H), 7.43-7.45 (m, 1H) ppm.
MS (electrospray) m/z 692 [M-H]‘ 87 ~~ 1HNMR(400MHz, CD3OD) δ : -0.17 (s, 3H), H ' 0.01 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 2.53-2.58 (m, 1H), 2.62-2.71 (m, 2H), 2.86-2.91 (m, 5H), 3.52 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.69-4.71 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.00-7.01 (m, 1H), 7.07- 7.08 (m, 2H), 7.14-7.15 (m, 1H), 7.19-7.22 (m, 3H), 7.31 (m, 1H) ppm.
MS (electrospray) m/z 674 [M+H]+, 672 [M-_ Η]'__ _ 1 0 28 0 8 6 103 88 I . 'dS\· ^HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: -0.18 (s, 3H), 0.00 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.98 (d, 3H), 2.48 H (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 4.66 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.98 (m, 3H), 7.06 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.80 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.98 (m, 1H) ppm.
MS (electrospray) m/z 676 [M+H]+ 89 S-'VS ~ 1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: -0.18 (s, 3H), H 0.00 (s, 3H), 0.82 (s, 9H), 1.05 (d, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.80 (m, 5H), 3.59 (s, 2H), 4.48 (s, 2H). 4.66 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.78 (t, 1H), 8.45 (d, 1H) ppm.
MS (electrospray) m/z 627 [M+H]+ 90 F 'HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: -0.18 (s, 3H), H 0.00(s,3H), 0.82 (s,9H), 1.04 (d,3H), 2.58 F (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.84 (m, 5H), 3.51 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.66 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.01 (d,1H), 7.03 (s, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.30 (m, 3H) ppm.
MS (electrospray) m/z 710 [M+H]+ "9ï" 1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: -0.18 (s, 3H), H 0.00 (s, 3H), 0.82 (s, 9H), 1.04 (d, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.91 (m, 5H), 3.54 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.70 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.98 (d,1H), 7.02 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.61 (d, 2H) ppm.
MS (electrospray) m/z 650 [M+H]+ 1028086 104 92, I ~ 1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: -0.18 (s, 3Η), Η . 0.00 (s, 3H), 0.81 (s, 9H), 1.04 (d, 3H), 2.58 , . : i (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.81 (m, 11H), 3.48 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.70 (m, 1H), 6.70 (d, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.18 (m, 5H), 7.28 (s, 1H) ppm.
MS (electrospray) m/z 669 [M+H]+ “93 'HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: -0.20 (s, 3H), 0.00 (s, 3H), 0.81 (s, 9H), 1.02 (d, 3H), 2.60 H (m, 3H), 2.89 (m, 5H), 3.62 (s, 2H), 4.63 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.10 (dd,1H), 7.18 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.58 (d, 2H) ppm.
MS (electrospray) m/z 612 [M+H]+ “94 " 'HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: -0.18 (s, 3H), {< Ké? 0.00 (s, 3H), 0.81 (s, 9H), 1.04 (d, 3H), 1.48 H : (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.83 (m, 7H), 3.42 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.63 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.93 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.25 (m, 6H) ppm.
MS (electrospray) m/z 709 [M+H]+ : 1 028 0 8 6 105
bereidingen 95 t/m 102 OTBDMS
J CHSX JL· '
HO y v v QV
hn.^° //bv O CH3 95 {^-YYCI MS (electrospray) m/z 710 [Μ+Hf . ..
96 o MS (electrospray) m/z 742 [M+H]+ f^t 97 I ; MS (electrospray) m/z 742 [M+Hf ~
F
98 Γ MS (electrospray) m/z 776 [Μ+Η]+
h y F
y^p 99 ? MS (electrospray) m/z 726 [M+H]+ H y r
F
100 f MS (electrospray) m/z 726 [M+H]+
syA
F^F
1 0 2S C S 6 ~ïöï ” F\/F 1 MS (electrospray) m/z 726 [M+H]+ 106 ”102 F . MS (electrospray) m/z 726 [M+H]+
bereidingen 103 t/m 106 OTBDMS
CH3 ho ^ v Q1 : HN^v° o' XCH»'·.
103 ^CHs MS (electrospray) m/z 656 [M+H]+ ~M ~“ Q^\CHj 'HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: -0.10 (s, 3H)7
Kn^V^i °'03 ^S’ 3H)* °·85 (s· 9H)· 1·20 (m- 3H).
H 1.46 (t, 3H), 2.39-2.55 (m,3H), 2.90 (s,2H), 3.49 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.66 (dd, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.52 (dd, 2H), 6.78-6.86 (m, 3H), 7.27-7.32 (m, 5H) ppm.
MS (electrospray) m/z 670 [M+H]+ ; 1028 0 8 6 . 107 I 105 I ^NMR (CDCI3, 400MHz) δ: -0.02 (s, 3H), H 0.00 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 1.10 (d. 3H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 3.0-3.1 (m, lH), 3.55 (s, 2H), 3.85 (s, 1H), 4.50-4.60 (m, 3H), 6.20 (m,1H), 6.42 (d,1H), 6.60 (dd, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.20-7.40 (m, 6H) ppm.
MS (electrospray) m/z 626 [M+H]+ 106 'HNMR (CDCI3> 400MHz) δ: -0.015 (s, 3H), H 0.05 (s, 3H)t 0.80 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.95 (m, 2H), 2.30-2.70 (m, 2H), 2.60-2.75 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 3.40 (nry 4H), 4.55 (m,1H), 5.85 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.85 (d. 2H), 6.95 (d, . 2H), 7.20-7.30 (m, 6H) ppm.
MS (APCI) m/z 654 [M+H]+ .1028086 • * % , .
108
Bereidingen 95 - 102: niet gezuiverd door middel van kolomchromatografie Bereiding 107: 5 2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-{4-(Benzyloxy)-3-[(methylsulfonyl)- amino]fenyl}-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-amino]propyl>fenyl)-N-(2,3-dihydro-lH-indeen-2-yl)aceet-amide
OTBDMS
10 . . ! Η H
. HN^0 15 Ο^Η3
Het carbonzuur van bereiding 26 (200 mg, 0,32 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 1-hydroxy-20 benzotriazoolhydraat (48 mg, 0,36 mmol), 1-(3-dimethyl-aminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydrochloridè (74 mg, 0,42 mmol), N~ethyldiisopropylamine (226 μΐ, 1,26 mmol) en in-dan-2-ylamine (51 mg, 0,42 mmol) in N,N-dimethyl-formamide (3 ml) . Het reactiemengsel werd gedurende 18 uur geroerd 25 bij kamertemperatuur en vervolgens in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd verdeeld tussen ethylacetaat en water en de organische lagen werden afgescheiden, gedroogd (magnesiumsulfaat) en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd : gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, 30 waarbij werd geëlu.eerd met dichloormethaan: ethanol =99:1 tot 98:2, hetgeen hét titelproduct opleverde;157 mg.
:H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: -0,15 (s, 3H) , 0,00 (s, 3H) , 0,85 (s, 9H),.0,99 (m, 3H) , 2,73 (m, 8H), 3,31 (m, 2H) , .
3,28 (m, 3H), 4,73 (m, 2H) , 5,07 (m, 2H) , 5,75 (m, 1H) , 35 6,91-7,11 (m, 10H), 7,40 (m, 6H) ppm.
MS (APCI): m/z =742 [M+H]+ _. 1 0 2 8'0 8 6 109
Bereiding 108: I
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-{4-(Benzyloxy)-3-[(methylsulfonyl)- I
amino]fenyl}-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy)ethyl)- I
: amino]propyl)fenyl)-N-(2-methoxybenzyl)aceetamide I
5 I
OTBDMS I
'jj I
CH3 ° Jo I
10 f Ίί ° \ H3C I
ΗΝχ x>° I
0 CH3 ' I
115 De titelverbinding werd bereid door middel van een I
werkwijze die overeenkwam met die welke werd beschreven I
voor bereiding 7, waarbij het carbonzuur van bereiding 26 I
en 2-methoxybenzylamine werden gebruikt. I
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 5: -0,15 (s, 3H), 0,00 (s, 3H) , I
20 0,85 (s, 9H) , 0,99 (m, 3H) , 2,73 (m, 8H) , 3,65 (s, 3H) , I
4,38 (m, 2H), 5,08 (m, 2H), 6,02 (m, 1H) , 6,77-7,08 (m, 7H), 7,12 (m, 4H), 7,40 (m, 5H) ppm.
MS (APCI): m/z = 746 [M+H]+ 25 Bereiding 109: N-Benzyl-2-(3-{<2R)-2-[((2R)-2-{4-(benzyloxy)-3-[(methylsulfonyl) amino] fenyl } -2- { [tert-butyl (dimethyl) silyl] -oxy}ethyl) amino]propyl)fenyl)aceetamide 30
HNV
35 o^CH3·.' ' - 1 0 Z8 0 8 6 . ïio
De titelverbinding werd bereid door middel van eén werkwijze die overeenkwam met die welke werd beschreven .voor bereiding 107, waarbij het carbonzuur van bereiding 26 en benzylamine werden gebruikt.
5 ^-NMR (CDCla, 400 MHz) δ: -0,17 (s, 3H), 0,01. (s, 3H) , 0,86 (s,.. 9H), 0,96 "(m, 3H), 2,66-2,91 (m, 8H) , 4,40 (m, 2H), 4,69 (m, 1H), 5,07 (m, 2H) , 5,81 (m, 1H) , 6,91 (d, 1H), 7,04 (m, 3H), 7,24 (m, 6H) , 7,40 (m, 6H) , 7,52 (m, 1H) ppm.
10 MS (APCI): m/z = 716 [M+H]+
Bereiding 110: 2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-{4-(Benzyloxy)-3-[(methylsulfonyl)-amino]fenyl}-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy>ethyl)- 15 amino]propyl}fenyl)-N-(2-fenylethyl)aceetamide
OTBDMS
N H
HN.
o' ch3 25
De titelverbinding werd bereid door middel van een werkwijze die overeenkwam met die welke werd beschreven voor bereiding 107, waarbij het carbonzuur van bereiding 26 en fenethylamine werden gebruikt.
30 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) 5: -0,17 (s, 3H) , 0,00 (s, 3H) , 0, 84 (s, 9H) , 0,98 (t, 3H) , 2,63-2,88 (m, 8H) , 3,43 (m, 5H) , 4,69 (m, 1H), 5,07 (m, 2H), 5, 47 (m, 1H), 6,93 (m, 2H) , 7,06 (m, 5Ή) , 7,16 (m, 4H) , 7,40 (m, 5H) , 7,49 (m, 1H) ppm.
35 MS (APCÏ): m/z = 730 [M+H]+ > 1 0 28 0 8 6 4 * 111
Voorbeelden 1-77
De geschikte beschermde alcohol (0,075 mmol) werd opgelost in ethanol (4 ml) en de oplossing behandeld met een oplossing van ammoniumfluoride ...(16 mg, 0,43 mmol) in water 5 (300 μΐ) . Het reactiemengsel werd vervolgens gedurende 18 uur geroerd bij 50°C voordat men liet afkoelen tot kamertemperatuur. Indien een vast product neersloeg werd het reactiemengsel gefiltreerd en gewassen met methanol:water (2 ml,. 1:1, betrokken op volume), hetgeen de titelverbin-10 ding gaf. Indien geen product neersloeg werd het reactie-.mengsel in vacuüm geconcentreerd en het residu gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geë-lueerd met dichloormethaan:methanol:ammonia (s.d. = 0,880) (98:2:0, overgaand naar 90:10:1), hetgeen het titelproduct 115 opleverde.
Als alternatief kan de volgende werkwijze worden ige-bruikt voor de bereiding van de voorbeelden 1 tot en met 77. Een oplossing van de geschikte beschermde alcohol van de bereidingen 30 tot en met 106 (25,4 mmol) in methanol 20 (450 ml) werd behandeld met een oplossing van ammoniumflu oride (6,6 g, 178 mmol) in water (200 ml) en de ontstane oplossing gedurende 24 uur verwarmd tot 40°C. Men liet het . reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur en het neerslag werd afgefiltreerd en gewassen met methanol:water 25 (50:50, betrokken op volume, 100 ml). De vaste stof werd gesuspendeerd in ethanol (150 ml) en gedurende 30 min verhit tot 65°C, men liet afkoelen tot kamertemperatuur en er werd gefiltreerd, waarbij de vaste stof werd gewassen met diethylether (50 ml). Herkristallisatie uit pyridine en 30 water (1:1, 150 ml) gaf de gewenste verbinding.
Voorbeeld 1: .N-Benzyl-2-(3-{2-[((2A)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methyl-sulfonyl) amino] fenyl} ethyl) amino] -2-methylpropyl} fenyl) -35 aceetamide L 1028086 112
OH
HN^
0*>V
10 Bereiding 30 (0,075 iranol) werd opgelost in ethanol (4 ml) en de oplossing behandeld met een oplossing van ammo-niumfluoride (16 mg, 0,43 mmol) in water (300 μΐ). Het re-actiemengsel werd vervolgens gedurende 18 uur geroerd bij 50°C voordat men liet afkoelen tot kamertemperatuur. Het 15 reactiemengsel werd in vacuüm geconcentreerd en het residu gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol:ammonia (s.d. = 0,880) (98:2:0, overgaand naar 90:10:1), hetgeen het ti- telproduct als een kleurloze, vaste stof opleverde.
20 XH-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,04 (s, 3H) , 1,07 (s, 3H) , 2,68-2,93 (m, 7H), 3,53 (s,, 3H), 4,37 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 6,84 (m,lH), 7,02-7,28 (m, 10H), 7,37 (m, 1H) MS (electrospray): m/z = 526 [M+H]+ 25 Voorbeeld 2: 2-(3-{2-[((2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfo-nyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)-N- (4-methoxybenzyl)aceetamide HO HsC CHS ll^l g ..
HN^°' · o^ch3 35 - 1028086 '113
Bereiding 31 (0,075 nunol) werd opgelost in ethanol (4 ml) en de oplossing behandeld met een oplossing van ammo-niumfluoride (16 mg, 0,43 mmol) in water (300 μΐ. Het reactiemengsel werd vervolgens gedurende 18 uur geroerd bij 5 50°C voordat men liet afkoelen tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd in vacuüm:geconcentreerd en het residu gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol:ammonia (s.d. = 0,880) (98:2:0, overgaand naar 90:10:1), hetgeen het ti- 10 telproduct als een kleurloze, vaste stof opleverde.
aH-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,04 (s, 3H) , 1,07 (s, 3H) , 2,65-2,89 (m, 7H) , 3,52 (s, 2H), 3,76 (s, 3H) , 4,29 (s, 3H) , 4,60 (m, 1H) , 6,92 (m, 3H), 6, 98-7,20 (m, 7H) , 7,35 (m, 1H) ppm.
15 MS (electrospray): m/z = 556 [M+H]+
Voorbeeld 3: 2-(3-(2-[ ((2i?)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[ (methylsulfo-nyl)amino]fenyljethyl)amino]-2-methylpropyl)fenyl)-N- (2-20 methoxybenzyl)aceetamide
OH
n3c CHjT jT o Ck 25 CHg . 30
Bereiding 32 (0,075 mmol) werd opgelost in ethanol (4 ml) en de oplossing behandeld met een oplossing van ammo-niumfluoride (16 mg, 0,43 mmol) in water (300 μΐ) . Het reactiemengsel werd vervolgens gedurende 18 uur geroerd bij 35 50°C voordat men liet afkoelert tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd in vacuüm geconcentreerd en het residu gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, waarbij l 1 0 28 0 8 6 '114 werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol:ammonia (s.d.
= 0,880) (98:2:0, overgaand naar 90:10:1), hetgeen het ti- telproduct als een kleurloze, vaste stof opleverde.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,04 (s, 3H) ,. 1,07 (s, 3H) , 5 2, 65-2,91 (m, 7H), 3,56 (m, 2H), 3,71 (m, 3H) , 4,35 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 6,81-7,23 (m, 10H), 7,37 (m, 1H) MS (electrospray): m/z = 556 [M+H]+
Voorbeeld 4: 10 N-(2-Ethoxybenzyl-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3- [(methylsulfonyl)amino]fenyl)ethyl)amino]-2-methylpropyl}-fenyljaceetamide
OH
ic 1 H H F I] v,„AJ «.o CH. iJ o ·. o.
H0 J CH.CH, o' 20
Bereiding 33. (0,075 mmol) werd opgelost in ethanol (4 ml) en de oplossing behandeld met . een oplossing, van ammo-25 niumfluoride (16 mg,. 0,43 mmol) in water. (300 μΐ) . Het re-actiemengsel werd vervolgens gedurende 18 uur geroerd bij 50°.C voordat men liet afkoelen tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd in vacuüm geconcentreerd en het residu j gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, waarbij ! 30 werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol:ammonia (s.d.
= 0,880) (98:2:0, overgaand naar .90:10:1), hetgeen het ti- telproduct als een kleurloze, vaste stof opleverde.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,04 (s, 3H) , 1,07 (s, 3H), 1,33 (t, 3H), 1,66-1,88 (m, 7H), 3,53 (m, 2H) , 4,01 (k, 2H), 35 4,36 (s, 2H) , 4,61 (m, 1H) , 6,79-6,91 (m, 3H), 7,01-7,22 (m, 7H), 7,35 (m, 1H) ppm.
MS (electrospray): m/z = 570 [M+H]+ l 1028086 115
Voorbeeld 5: 2-(3-{2-[((2.R)-2'-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(inethylsulfo-nyl) amino] fenyljethyl) amino]-2-methylpropyl}fenyl)-A7-(3-methoxybenzyl) aceetami.de 5 oh ho-A^ h,c ch, '6 10 m .
'"CH O 0li3 15 Bereiding 34 (0,075 iranol) werd opgelost in ethanol (4 ml) en de oplossing behandeld met een oplossing van ammo-niumfluoride (16 mg, 0,43 mmol) in water (300 μΐ). Het re-actiemengsel werd vervolgens gedurende 18 uur geroerd bij 50°C voordat men liet afkoelen tot kamertemperatuur. Het 20 reactiemengsel werd in vacuüm geconcentreerd en het residu gezuiverd door kplomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol:ammonia (s.d. = 0,880) (98:2:0, overgaand naar .90:10:1), hetgeen het ti- telproduct als een kleurloze, vaste stof opleverde.
25 1H-NMR (CD30D, 400 MHz) δ: 1,04 (s, 3H) , 1/07 (s, 3H) , 2,65-2,91 (m, 7H), 3,56 (m, 2H), 3,71 . (m, 3H), 4,35 (m, 2H) , 4,42 (m, 1H), 6,78 (m, 2H), 6,85 (m, 1H) , 7,00-7,22 (m, 7H), 7,38 (m, 1H) ppm.
MS (electrospray): m/z = 556 [M+H]+ - 30..'
Voorbeeld 6: . 2-(3-{2-[((2B)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfo-nyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpfopyl}fenyl)-W-(4-methylbenzyl)aceetamide 35 - 102 8 0 8 6 116
OH
_ XX hsc ch9 IKj O
5 HO v HN 0° O^CH, 10 Bereiding 35 (0,075 nunol) werd opgelost in ethanol (4 ml) en de oplossing behandeld met een oplossing van ammo-niumfluoride (16 mg, 0,43 mmol) in water (300 μΐ). Het re-actiemengsel werd vervolgens gedurende 18 uur geroerd bij 50°C voordat men liet afkoelen tot kamertemperatuur. Het 15 reactiemengsel werd in vacuüm geconcentreerd en het residu gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol:ammonia (s.d. =. 0,880) (98:2:0, overgaand naar 90:10:1), hetgeen het ti- ' telproduct als ëen kleurloze, vaste stof opleverde.
20. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 6: 1,04 (s, 3H) , 1,07 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H) , 2,65-2,86 (m,7H), 3,56 (m, 2H) , 4,29 (m, 2H) , .4,62 (m, 1H) , 6,84 (d, 1H) , 6, 98-7,22 (m, 9H) , 7,36 (m, 1H) ppm.
MS (electrospray): m/z =540 [M+H]+ 25
Voorbeeld 7: 2-(3-{2-[((2J?)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfo-nyl)amino]fenylJethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)-N-(2-methylbenzyl)aceetamide 30 ' oh .1 N N Jl CH3 HNV° 35 .
. 1 0* 8 0 8 6 117
Bereiding 36 (0,075 inmol) werd opgelost in ethanol (4 ml) en de oplossing behandeld met een oplossing van ammo-niumfluoride (16 mg, 0,43 mmol) in water (300 μΐ). Het re-actiemengsel werd vervolgens gedurende 18 uur geroerd bij 5 50°C voordat men liet afkoelen tot kamertemperatuur. Het réactiemengsel werd in vacuüm geconcentreerd en het residu gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol:ammonia (s.d. = Ó,88Ö) (98:2:0, overgaand naar 90:10:1), hetgeen het ti- 10 telproduct als een kleurloze, vaste stof opleverde.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,04.(s, 3H), 1,07 (s, 3H), 2,26 (s, 3H) , 2,65-2,86 (m, 7H) , 3,56 (m, 2H) , 4,29 (m, 2H), 14,62 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,98-7,22 (m, 9H) , 7,36 (m, 1H) ppm.
. 15 MS.(electrospray): m/z =540 [M+H]+
Voorbeeld 8: 2-(3-{2-[((2i?)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfo-nyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)-N-(3-20 methylbenzyl)aceetamide 25 HO : HN>*°
Bereiding 37. (0,075 mmol) werd opgelost in ethanol (4 ml) en de oplossing behandeld met een oplossing van ammo-niumfluoride (16 mg, 0*43 mmol) in water (300 μΐ). Het re-actiemengsel werd vervolgens gedurende 18 uur geroerd bij 35 50°C voordat men liet afkoelen tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd in vacuüm geconcentreerd en het residu gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel,. waarbij 1 π *> 0 α q g 118 werd geëlueerd met dichloormethaanrmethanol:ammonia (s.d. = 0,880) (98:2:0, overgaand naar 90:10:1), hetgeen het ti- telproduct als een kleurloze, vaste stof opleverde.
1H-NMR (CD30D, 400MHz) δ: 1,04 (s, 3H) , 1,07 (s, 3H), 2,26 5 (s,3H), 2,65-2,86 (m, 7H) , 3,56 (m, 2H) , 4,29 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 6,84 (d, 1H) , 6,98-7,22 (m, 9H) , 7,36 (m, ' 1H) ppm.
MS (electrospray): m/z = 540 [M+H]+ 10 Voorbeeld 9: 2V-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyljethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide 15 OMe
OH
h fY e .
hn. v o 20 >< o" CH,
Bereiding 38 (0,075 mmol) werd opgelost in ethanol (4 25 ml) en de oplossing behandeld met een oplossing van ammo-niumfluoride (16 mg, 0,43 mmol) in water (300 μΐ). Het re-actiemengsel werd vervolgens gedurende 18 uur geroerd bij 50°C voordat men liet afkoelen tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd in vacuüm geconcentreerd en het residu 30 gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichioormethaan:methanol:ammonia (s.d. = 0,880) (98:2:0, overgaand naar 90:10:1) , hetgeen het ti- telproduct als een kleurloze, vaste stof opleverde.
^H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,04 (s, 3H) , 1,07 (s, 3H) , 35 2,66-2,90 (m, 7H) , 3,64 (m, 2H), 3,68 (s, 6H), 4,28 (s, 2H), 4,62 (m, 1H) , 6, 76-6, 88 (m, 4H) , 7,00-7,21 (m, 6H) , 7,38 (m, 1H) ppm.
_ 1 0 2 8 0 8 6 _ 119 MS (electrospray): m/z = 586 [M+H]+
Voorbeeld 10: N- (2,4-Dimethoxybenzyl) -2- (3-{2- [ ( (2J?) -2-hydroxy-2-{ 4- 5. hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyljethyl)amino]-2- . methylpropyl}fenyl)aceetamide ..... H%*° O^CH, 15
Bereiding 39 (0,075 iranol) werd opgelost in ethanol (4 ml) en de oplossing behandeld met een oplossing van amino-niumfluoride (16 mg, 0,43 mmol) in water (300 μΐ). Het re-20 actiemengsel werd vervolgens gedurende 18 uur geroerd bij 50°C voordat men liet afköelen tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd in vacuüm geconcentreerd en het residu gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol:ammonia (s.d.
25 = 0,880) (98:2:0, overgaand naar 90:10:1), hetgeen het ti- telproduct als een kleurloze, vaste stof opleverde.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,04 (s, 3H) , 1,07 (s, 3H), 2,66-2,90 (m, 7H) , 3,64 (m, 2H), 3,68 (s, 6H) , 4,28 (s, 2H) , 4,62 (m, 1H) , 6,40 (d, 1H), 6,47 (s, 1H) , 6,85 (d, 30 1H), 7,00-7,21 (m, 6H), 7,35 (m, 1H) MS (electrospray): m/z = 586 [M+H]+
Voorbeeld 11: N- (3,5-Dimethoxybenzyl)-2-(3-{2-[(\2R)-2-hydroxy-2-{4-35 . hydroxy-3-[(methylsulfonyljamino)fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl)fenyl)aceetamide ^ 1 0 28 0 8 6 * I . ' ' .
. 120 OMe
OH ... XL
5 HO'^T X ^ / "’. HIV-0 ' '"', '··. ··-'' o' vch3 10 Bereiding 40 (0,075 mmol) werd opgelost in ethanol (4 ml) en de oplossing behandeld met een oplossing van ammo-niumfluoride. (16 mg, 0,43 mmol) in water (300 μ1)- Het re-actiemengsel werd vervolgens gedurende 18 uur geroerd bij 50e.C voordat men. liet afkoelen tot kamertemperatuur. Het 15- reactiemengsel wérd in vacuüm geconcentreerd en het residu gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol:ammonia (s.d. = 0,880) (98:2:0, overgaand naar 90:10:1), hetgeen het ti- telproduct als een kleurloze, vaste stof opleverde.
20 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,04 (s, 3H) , 1,07 (s, 3H), 2,66-2,90 (m, 7H) , 3,64 (m, 2H) , 3,68 (s, 6H) , 4,28 (s, 2H) , 4,62 (m, 1H), 6,32 (m, 1H), 6,37 (m, 2H), 6,83 (m, 1H), 7,01-7,20 (m, 5H), 7,37 (m, 1H) MS (electrospray): m/z =586 [M+H]+ . . / 25. - ·
Voorbeeld 12: W-(4-Chloorbenzyl)-2-(3-i{2-[((2J?)-2-hydroxy-2-{4“hydroxy- 3-[(methylsulfonyl)amino]fenyljethyl)amino]-2-methyl-propyl}fenyl)aceetamide 30 ',0 y θ' CHj .35. .
1 0 28 0 8 6
121 I
Bereiding 41 (0,075 inmol) werd opgelost in ethanol (4 I
ml) en de oplossing behandeld met een oplossing van ammo- I
niumfluoride (16 mg, 0,43 mmol) in water (300 μΐ). Het re- I
actiemengsel werd vervolgens gedurende 18.uur geroerd bij I
5 50°C voordat men liet afkoelen tot kamertemperatuur. Het I
reactiemèngsel werd in vacuüm geconcentreerd en het residu I
gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, waarbij I
werd geëlueerd met dichloormethaanrmethanol:ammonia (s.d. I
=0,880) (98:2:0, overgaand naar -90:10:1), hetgeen het ti- I
110 telproduct als een kleurloze, vaste stof opleverde. I
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,04 (s, 3H) , 1,07 (s, 3H) , I
2,66-2,91 (m, 7H), 3,54 (m, 2H) , 4,37 (m, 2H), 4,62 (m, I
1H), 6,84 (d, 1H), 7,00-7,26 (m, 9H), 7,36 (m, 1H) I
MS (electrospray): m/z = 560 [M+H]+ I
Voorbeeld 13: I
N- (2-Chloörbenzyl)-2-(3-{2-[([2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy- I
3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methyl- I
propyl)fenyl)aceetamide I
20 I
OH I
25 HNL I
O^CH,
30 . Bereiding 42 (0,075 mmol) werd opgelost in ethanol (4 I
ml) en de oplossing behandeld met een. oplossing van ammo-niumfluoride (16 mg, .0,43 mmol) in water (300 μΐ) . Het re-actiemengsel werd vervolgens gedurende 18 uur geroerd bij 5Ö°C voordat men liet afkoelen tot kamertemperatuur. Het 35 reactiemengsel werd in vacuüm geconcentreerd en het residu gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol:ammonia (s.d.
l1028086 *«·’· 122 .
= 0/880) (98:2:0, overgaand naar 90 :10:1), hetgeen het ti- telproduct als een kleurloze, vaste stof opleverde.
. ^H-NMR. (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,04 (s, 3.H) , 1, 07 (s, 3H) , 2.66- 2,91 (m, 7H) , 3,54 (m, 2H) , .4,37 (m, 2H) , 4,62 (m, 5 1H), 6,84 (m, 1H), 7,00-7,26 (m, 8H), 7,38 (m, 2H) MS (electröspray): m/z = 560 [M+H]+
Voorbeeld 14: . N- (3-Chloorbenzyl) -2- (3~.{2-[ ( {2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-.10 3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methyl- propyl}fenyl)aceetamide η n
HjC CH, U J ii HO s 0 ' Hf%*°
• θ' VCHS
20
Bereiding 43 (0,075 inmol) werd opgelost in ethanol (4 ml) en de oplossing behandeld met een oplossing van ammo-niumfluoride (16 mg, 0,43 mmol) in water (300 μΐ). Het re-25 actiemengsel werd vervolgens gedurende 18 uur geroerd bij 50°C voordat men liet afkoelen tot kamertemperatuur. Het . reactiemengsel werd in vacuüm geconcentreerd en het residu : gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel,.waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol:ammonia (s.d. 30 = 0,880) (98:2:0, overgaand.naar 90:10:1), hetgeen het ti- telproduct als eert kleurloze, vaste stof opleverde.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,04 (s, 3H) , 1,07 (s, 3H) , 2.66- 2,91 (m, 7H), 3,54 (m, 2H) , . 4,37 (m, 2H) , 4,62 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 7,01-7,29 (m, 9H), 7,36 (m, 1H) 35 MS (electröspray): m/z = 560 [M+H]+ L 1 0 28 0 8 6 _, 123 .
Voorbeeld 15: N- (4-Fluorbenzyl)-2-(3-{2-[({2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}-fenyl)aceetamide 5 ΛΧΧΪ 10 “S-*0 o' "CH.
15 Bereiding 44 (0,075 ramol) werd opgelost in ethanol (4 ml) en de oplossing behandeld met een oplossing van ammo-niumfluoride (16 mg, 0,43 mmol) in water (300 μΐ). Het re-actiemengsel werd vervolgens gedurende 18 uur geroerd bij 50°C voordat men liet afkoelen tot kamertemperatuur. Het 20 reactiemengsel werd in vacuüm geconcentreerd en het residu gezuiverd: door kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol:ammonia (s.d. = 0,880) (98:2:0, overgaand naar 90:10:1), hetgeen het ti- telproduct als een kleurloze, vaste stof opleverde.
25 1H-NMR . (CD3OD, 400 MHz) δ:. 1,04 (s, 3H) , 1,07 (s, 3H) , 2, 67-2,90 (m, 7H) , 3,53 (m, 2H) , 4,32 (m, 2H) , 4,61 (m, ,1H), 6,83 (d, 1H), 6,96-7,23 (m, 9H), 7,35 (m, 1H) MS (electrospray): m/z = 544 [M+H]+ 30 Voorbeeld 16: W-(2,4-Dichloorbenzyl)-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[.(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide 35 ^ j 0 28 0 8 6 124 '·.
- f,
OH ^rs^CI
H H T Jj 5 ci -" : HNV'° ' ; : «A*,· .10 . Bereiding 45 (0,075 mmol) werd opgelost in ethanol (4 ml) en de oplossing behandeld met een oplossing van ammo-niümfluoride (16 mg, 0,43 mmol) in water (300 μΐ). Het re- . actiemengsel.werd vervolgens gedurende 18 uur geroerd bij 50°C voordat men liet afkoelen tot kamertemperatuur. Het 15 reactiemengsel werd in vacuüm geconcentreerd en het residu gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol:ammonia (s.d.
- 0,880) (98:2:0, overgaand naar. 90:10:1), hetgeen het ti- telproduct als een kleurloze, vaste stof opleverde..
20 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 8: 1,04 (s, 3H) , 1,07 (s, 3H) , 2,71-2,89 (m, 7H) , 3,54 (s, 2H) , 4,32 (m, 2H) , 4,64 (m, 1H) , 6,85 (d, 1H), 7,02-7,23 : (m, 6H), 7,38 (m, 2H) MS (electrospray): m/z = 594 [M+H]+ 25 Voorbeeld 17: N-(3,4-Dichloorbenzyl)-2-(3-{2-[((2fl)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl} f enyl) a.ceetamide
30 H F
h3c ch, 1[ Ja J Cl HO 3 o ySv o' CH3 35 . 1 0 28 0 8 6 * t .125
Bereiding 46 (0,075 mmol) werd opgelost in ethanol (4 ml) en de. oplossing behandeld met een oplossing van ammo-niumfluoride (16 mg, 0,43 mmol) in water (300 pl). Het reactiemengsel , werd vervolgens gedurende 18 . uur geroerd bij 5 50°C voordat mén liet afkoelen tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd gefiltreerd, en gewassen met metha-nol:water (2 ml,. 1:1, betrokken op volume), hetgeen de ti-telverbinding als een kleurloze, vaste stof gaf.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,04 (s, 3H) , .1,07 (s, 3H) , 10 2,71-2,89 (m, 7H) , 3,54 (s, 2H) , 4,32 (m, 2H) , 4,64 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,02-7,23 (m, 6H), 7,38 (m, 2H) MS (electrospray): m/z = 594 [M+H]+
Voorbeeld 18: 15 N-(4-tert-Butylbenzyl)-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide CH, 20 Γ .
hnv,° 25
Bereiding 47 (0,075 mmol) werd opgelost in ethanol (4 ml) en de oplossing behandeld met een oplossing van ammo-30 niumfluoride (16 mg, 0,43 mmol) in water (300 pij. Het reactiemengsel werd vervolgens gedurende 18 uur geroerd bij 50°C voordat men liet afkoelen tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd in vacuüm geconcentreerd en het residu gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, waarbij 35 werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol:ammonia (s.d.
= 0, 880) (98:2:0, overgaand naar-90:10.: 1)., hetgeen het ti- telproduct als een kleurloze, vaste stof opleverde.
9 10 18 0 8 6 .126 • » » 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,04 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,30 (s, 9H) 2, 67-2,88 (m, 7H), 3,54 (s, 2H), 4,32 (m, 2H) , 4,62 (m, 1H), 6,84 (m, 1H) , 7,00-7,21 (m, 7H) , 7,34 (d, 2H)., 7,37 (m, 1H) ppm.
5 MS (electrospray): m/z = 582 [M+H]+
Voorbeeld 19: A7-(2-Chloor-6-fluorbenzyl)-2-(3-{2-[ ( (2R)-2-hydroxy-2-{4-. .hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-10 methylpropyl}fenyl)aceetamide
Cl^
15 ho^P' -XaXT
HN^° CH3 20
Bereiding 4 8 (0, 075 inmol) werd opgelost in ethanol (4 ml) en de oplossing behandeld met een oplossing van ammo-niumfluoride (16 mg, 0,43 mmol) in water (300 μΐ). Het re-actiemengsel werd vervolgens gedurende 18 uur geroerd bij 25 50°C voordat men liet afkoelen tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd gefiltreerd e.n gewassen met methanol: water (2 ml, 1:1, betrokken op volume), hetgeen de ti- . telverbinding als een kleurloze, vaste stof gaf.
1H-NMR (DMSO-D.6, 400 MHz) 6: 0,89 (s, 3H), 0,90 (s, 3H) , 30 2,54 (s, 2H) , 2,63 (m, 2H) , 2,89 (s, 3H) , 3,36 (s, 2H) , 4,36-4,43 (m, 3H) , 6,81 (d, 1H), 6, 93-7,04 (m, 4H), 7,11- 7,23 (m, 3H), 7,29-7,39 (m, 2H), 8,31 (m, 1H) ppm.
MS (electrospray): m/z = 576 [M-H]" 35 1 0 2 8 0 8 6 » τ - .
127
Voorbeeld 20: N-(2,3-Dimethylbenzyl)-2-(3-{2-[((2.R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide 5 HO CK· KJ S CHj CH3 ίο I n ......
H%*° o' ^oh3 15 Bereiding 49 (0,075 mmol) werd opgelost in ethanol (4 ml) en de oplossing behandeld met een oplossing van ammo-niumfluoride (16 mg, 0,43 mmol) in water (300 μΐ) . Het re-actiemengsel werd vervolgens gedurende 18 uur geroerd bij 50°C voordat men liet afkoelen tot kamertemperatuur. Het 20 reactiemengsel werd gefiltreerd en gewassen met metha-. nol:water (2 ml, 1:1, betrokken op volume), hetgeen de ti-telve.rbinding als een kleurloze, vaste stof gaf.
1H-NMR (CD3OD, :400 MHz) δ: 0,95... (s, 3H) , 0,96 (s, 3H) , 2,12 (s, 3H), 2,24 (s, 3H) , 2,60 (s, 2H) , 2,66-2,70 (m, 2H) , 25 2, 93 (s, 3H), 3,45 (s, 2H) , 4,25 (m, 2H) , 4,46 (m, 1H) , 6,84 (m, 1H), 6,98-7,21 (m,8H), 8,32 (m, 1H) ppm.
MS (electrospray) m/z = 552 [M-H]" - 102 8 0 8 6 128 I No" Q1 ' Data *21 -- ' 1HNMR (CD3OD, 400MHz) 5: 0.99 (m, 6H)t K ci 2.62-3.81 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.45 (s, j 2H), 4.22 (m,2H), 4.6 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.98-7.22 (m, 9H), 7.41 (s, 1H), 8.59 (m, 1H) ppm.
I MS (electrospray) m/z 592 [M-H]' : ~22~~ ~~~~ ' ~ ^HNMR (DMSO-De, 400MHz) 6: 0.90 (s, ^ L-f 3H), 0.91 (s, 3H), 2.56 (s, 2H), 2.62-2.69 h j|j F (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 3.46 (s. 2H), 4.42 (m, - , γ 3H), 6.81 (m, 1H), 6.97-7.18 (m, 6H), 7.85 (s, 2H), 7.93 (s,1H), 8,68 (m, 1H) ppm.
I MS (electrospray) m/z 660 [M-H]' "23 ~ ! iHNMR (CD3OD, 400MHz) 6: 1.08 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.70-2.82 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 3.55 (s, " ï I 2H), 4.32 (s, 2H), 4.64-4.68 (m, 1H), 6.90 CHi (d, 1H), 6.95-7.00 (m, 2H), 7.05-7.12 (m, 3H), 7.16-7.26 (m, 3H), 7.40 (m. 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 554 [M+H]+ 1028086 » » 129 pn I ^HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.09 (s, 3H).
1.12 (s, 3H), 2.72-2.93 (m, 7H), 3.61 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.65-4.68 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.08-7.29 (7H, m), 7.38:7.41 (m, 2H) ppm.
MS (electrospray) m/z 594 [M+H]+ ~25~ ^ ~ : “ 'HNMR (CD3OD, 400MHz) 5: 1.10 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 2.93 (s, 3H). 2.74-2.95 (m, fv]| 6H), 3.44 (t, 2H), 3.48 (s, 2H), 4.65-4.68 (m, <Νη/Ν/Λ^ 1H), 6.90 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.10-7.29 (m, 9H), 7.41 (d, 1H) ppm.
___ MS (electrospray) m/z 540 fM+Hf 26 'HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.09 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.78-1.86 (m, 2H), 2.60-2.64 . (dd, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.71-2.94 (m, 4H), 3.23 (t, 2H), 3.51 (s, 2H), 4.65-4.68 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.16-7.21 (m, 5H), 7.23-7.28 (m, 3H), 7.40 (d, 1H) ppm.
MS (electrospray) m/z 554 [M+H)+ ~27 " “ " ^NMR (DMSOd6, 400MHz) δ: 0.90 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 2.56-2.65 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 4.34 (d, 2H), 4.40-4.43 (m, ÏH), 6.81 (d, 1H), 6.97-7.01 (m, 2H), ci 7.06-7.10 (m, 2H). 7.14-7.28 (m, 4H), 7.52 (dd, 1H), 8.54-8.56 (m, 1H) ppm.
MS (electrospray) m/z 594/596 [M+H]+ 1 0 28 0 8 6 __' _ V. ' * 130 .
I 28 I —^NMR (DMSOce, 400MHz) δ: 0.88 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.53-2.65 (m, α 4H), 2.88 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 4.32 (d, 2H), h YY 4.40-4.42 (m, 1.H), 6.80 (d, 1H), 6.94 (d, ^ 1H), 6.98-7.04 (m, 3H), 7.11-7.18 (m, 2H).
7.29 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 8.14-8.18 (m, 1H) ppm.
MS (electrospray) m/z 608/610 [M+H]+ "29 'HNMR (DMSOd6,400MHz)”'δ: 0.80-0.88 (m, 2H), 0.93 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 1.08-1.21 (m, 3H), 1.30-1.41 (m, 1H), 1.58-1.67 (m, h r^| 5H), 2.58-2.70 (m, 4H), 2.88-2.93 (m, 5H)f 3.37 (s, 2H), 4.43-4.46 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.97-7.09 (m, 4H), 7.15-7.21 (m, 2H), 7.92-7.96 (m, 1H) ppm.
. MS (electrospray) m/z 532 [M+H]+ 30 'HNMR (DMSOd6, 400MHz) δ: 0.91 (s, 3H), 0.93 (s. 3H), 2.32 (s. 3H), 2.56-2.70 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 4.40-4.45 (m, 3H), 6.81 (m, 3H), 6.96-7.00 (m, 2H), V ci 7.05-7.08 (m, 2H), 7.14-7.25 (m, 4H), 7.31 (d, 1H), 8.15-8.18 (m, 1H) ppm.
MS (electrospray) m/z 574/576 [M+H]+ "3Ï . . ’HNMR (CD3OD.400 MHz) 6: 1.06 (3H, s), [ 1.08 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.67-2.88 (4H, m), 2.88 (3H, s), 3.54 (2H, s). 4.42 (2H, s), { s 4.63 (1H, s), 6.35 (1H, d), 7.02-7.31 (9H,
H
3 m), 7.37 (1H, d).
MS (electrospray) m/z 570 [M-H]' .10*8086 Λ » 131 32 “ 1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1.05 (3H, s), 1.07 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.68-2.88 (4H, m), 2.89 (3H, s), 3.52 (2H, s), 4.31 (2H, s), 4.64 (1H, m), 6.86 (1H, d), 7.02-7,21 (9H, m), 7.36 (1H, d) ppm.
MS (electrospray) m/z 572 [M+Hf "33 ! ~ ~ ~~ 'HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.05 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.52-1.62 (m, 2H), 2.06-2.12 (m, 2H), 2.58-2.79 (m, 7H), 2.85-2.90 (m, h 1H), 2.89 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.61-3.68 ^ Ύ~Ί (m, 1H), 4.60-4.63 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), S 7.01 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.35 (s, 1H) PPm· MS (APCI) m/z 536 [M+Hf ~34 1 1 " 1HNMR(400MHzI DMSOd6) δ: 0.90 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 2.50-2.68 (m, 4H), 2.87 (s, jTl 3H), 3.40 (s, 2H), 4.13-4.16 (m, 2H), 4.38- { 4.43 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.94-7.40 (m,
Lj 15H), 8.37-8.40 (m, 1H) ppm.
MS (electrospray) m/z 602 [M+Hf, 624 [M+Naf "35“ _" 1HNMR(400MHz, DMSOd6) δ : 1.02 (s, 3H), 1.04 (s,3H), 2.21 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), HC CH 2.65-2.78 (m, 3H), 2.84-2.89 (m,4H), 3.46 h’TY 5 (s, 2H), 4.34 (s,2H), 4.61-4.63 (m, 1H), 6.82-6.86 (m, 3H), 6.99-7.01 (m, 1H), 7.06- 7.20 (m, 4H), 7.35-7.36 (m. 1H) ppm.
MS (electrospray) m/z 568 [M+Hf, 690 [M+Naf 10 28 0 8 6 ___- 132 136 I I 'HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.08 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.70-2.94 (m, 4H), 3.59 (s; 2H), 4.47 (s, 2H), 4.65-4.68 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.07-7.08 (m, 1H), f 7.10-7.13 (m, 1H), 7.17-7.27 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.49-7.56 (m,4H) ppm.
MS (electrospray) m/z 594 [M+H]+
.voorbeelden 37 t/m 65 OH
jf H Q1
HO
O
No Q' ” " '/ Data 37 Kn^V^| ‘HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.04 (t, 3H), H qJL^ 1.33 (t, 3H), 2.51-2.90 (m, 8H), 3.51 (m, 1 2H), 4.00 (q, 2H), 4.34 (s, 2H), 5.48 (m,
^CH
s 1H), 6.79-7.31 (m, 11H) ppm.
MS (electrospray) m/z 556 [M+H]+ 38 ' ‘ 'HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.08 (t, 3H), H 2.20 (m. 6H), 2.55-2.92 (m, 8H), 4.31 (m, CHj 'CHa 2H), 4.589m, 2H), 5.47 (m, 1H), 6.79 (mt 1H), 6.90-7.22 (m, 8H), 7.27 (m, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 540 [M+H]+ "39Γ “ 'HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.08 (t, 3H), H 2.56-2.90 (m. 8H), 3.56 (m, 2H), 4.32 (m, ; ï, 2H), 4.58 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.93-7.43 (m, 9H) ^ MS APCI+ m/zfö80 [M+H]+ l. 1 0 2 8 0 8 6 133 I 40 I 1HNMR {CD3OD, 400MHz) 5: 1.05 (t, 3H),
KnJ 1.77 (m, 2H), 2, 58 (m, 4H), 2.66-2.95 (m, ' H 8H), 3.16 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 4.59 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.99 (m, 3H), 7.12 (m, 4H), 7.20 (m, 3H), 7.31 (m, 1H) ppm.
MS (electrospray) m/z 540 [M+H]+ ~4Ï k^v7\ ~ 1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 0.91 (m, 2H), H IJJ. 1.08 (s, 3H), 1.19 (m, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.68 (m, 5H), 2.56 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.86 (m, 5H), 2.98 (d, 2H), 3.46 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.28 (m, 1H) , , ‘ ppm.
MS (electrospray) m/z 518 [M+H]+ "42 ’HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.03 (t, 3H), •^νΛ· 2.58 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.84 (m, 5H), 3.53 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.61 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.07 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.28 (m, 2H)
Ppm.
MS (electrospray) m/z 564 [M+H]+ "43“ 9' " : ' nHNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.06 (t, 3H), VVS- 2.57 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.84 (m, 5H), 3.53 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.61 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.97 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.27 (m, 2H) ppm.
MS (electrospray) m/z 564 [M+H]+ . 1028086 134 44 |ΚΝ^γγα I 1HNMR (CDsOD, 400MH2) δ: 1.06 (t, 3H), H jij 2.57 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.84 (m, 5H), ii 3.53 (s. 2H), 4.40 (s, 2H), 4.61 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.97 (d. 1H), 7.01 (d, TH), 7.07 (m, 1H), 7.13 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.27 (m, 1H) ppm.
MS (electrospray) m/z 580 [M+H]+ "45 1HNMR (CD3OD, 400MHz) 6: 1.08 (t, 3H), H 2.55 (m, 1H), 2.71 (m, TH), 2.84-(m, 5H), . : 3.53 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.61 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.14 (m. 1H), 7.40 (m, 2H), 7.55 (d, 2H) ppm.
MS (electrospray) m/z 580 [M+H]+ "46” KN/^^>CI ~ 1HNMR (CDsOD, 400MHz) 6: 1.06 (t, 3H).
H ; 2.55 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2.84 (m, 5H), 3.53 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.61 (m, 1H), 6.81 (d. 1H), 6.98 (d, 1H), 7.02 (d, 1H). 7.09 (m, TH), 7.14 (m, 1H). 7.20 (m, 3H). 7.31 (m, 2H) ppm.
MS (electrospray) m/z 580 [M+H]+ f>^ff " ~ iHNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.06 (t, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.84 (m, 5H), H Ijk 3.53 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.61 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.30 (m. 3H), 7.41 (m, 2H) ppm.
MS (electrospray) m/z 596 [M-H]' 1028086 135 I 48 I KN/xY^f'F | 'HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.06 (t, 3H),1 H 2.55 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.84 (m, 5H), PF 3.53 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.61 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.98 (m, 3H), 7.02 (m, 3H), 7.16 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.51 (m, 2H) PPm.
MS (electrospray) m/z 596 [M-H]' ~49~ Γ 'HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.04 (t, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.83 (m, 5H), 3.53 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.60 (m, 1H).
6.81 (d, 1H), 7.00 (m. 3H), 7.08 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.29 (m, 1H), ^ 7.73 (m, 2H) ppm. MS (electrospray) m/z 598 [M+H]* 50 .9¾ nHNMR (CD3OD, 400MHz) 8: 1.04 (t, 3H), 2,35 (s· 3H)> 2 53 (m- 1H)* 2.70 (m, 2H), αΑΛα. 2.85 (m, 5H), 3.43 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.62 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.99 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.29 (m, 2H) ppm.
MS (electrospray) m/z 594 [M+H]+ “δΓ Γ " 'HNMR (CD30D, 400MHz) δ: 1.06 (d, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.97 (d. 1H), 7.03 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.60 (s, 1H) MS (electrospray) m/z 614 [M+H]+ 1028086
' ·. V
136 52 I ' ‘ Γ 1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.08 (d, 3H), 2.58 (m. 2H), 2.71 (m, 2H), 2.90 (s, 3H). ck'Nt 2.91 (m, 1 Η), 3.57 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.15 (d,1H). 7.21 (d, 1H). 7.28 (s, 1H), 7.55 (m, 3H) ppm. MS (electrospray) m/z 614 [M+H]+ "53 . “ ~ ’HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.08 (d, 3H), F 2.60 (m. 2H), 2.68 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.92 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), /\ 6.79 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.08 F p F (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.80 (m, 3H) ppm. MS (electrospray) m/z 648 [M+H]+ ~Ü~~~ | 1HNMR (CD3OP, 400MHz) δ: 1.08 (d, 3H), Κ«/ΥΥ^Ρ 2.57 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.90 (s. 3H), 2.92 (m, 1H), 2.56 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), f 6.80 (d, 1H), 6.93-7.24 (m, 6H), 7.28 (m, 2H), 7.36 (m, 1H) MS (electrospray) m/z 598 [M+H]+ "55 ; ψΓ~ “ ~ 1HNMR(400MHz. DMSOde) δ: 1.06 (d, 3H), ΚνΛΛ 2.23 (s, 3H), 2.26 (s. 6H), 2.53-2.58 (m, 1H), 2.71-2.76 (m, 2H), 2.85-2.96 (m, 5H), 3.47 (s. 2H), 4.36 (s. 2H), 4.62-4.64 (m, 1H), 6.83-6.85 (m, 3H), 6.99-7.02 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.32-7.33 (m, 1H) ppm.
MS (electrospray) m/z 554 [M+H]+, 576 [M+Na]+ 1 0 28 0 8 6 _-_ __ -_ 137
•Γ56 F ” 9 ' r ’HNMR^OOMHz, DMSOd6) δ: 1.04 (tf, 3H), I
2.51-2.56 (m, 1H), 2.69-2.74 (m, 2H), 2.83- 2.95 (m, 5H),. 3,47 (s, 2H), 4.58-4.62 (m, 1H), 4.87 (s, 2H)t 6.81 (d, 1H), 6.97-6.99 (m. 2H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.48 (d, 1H) PPm.
MS (electrospray) m/z 614/616 [M+H]+, 636/638 [M+Na]+ ~57 ?' 1HNMR(400MHz, DMSOd6) δ : 1.07 (d, 3H), 2.56-2.61 (m, 1H), 2.71-2.77 (m, 2H), 2.84--S*?· 2.90 (m, 5H), 3.55 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.58-4.61 (m, 1.H), 6.81 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.96-6.99 (m, 1H), 7.02-7.04 (m, 1H)......
7.11-7.23 (m, 5H), 7.29-7.30 (m, 1H), 7.41- 7.44 (m, 1H) ppm.
MS (electrospray) m/z 580/582 [M+H]+, 602/604 [M+Naf "58 KN.—1HNMR(400MHz, DMSOd6) 6 : 1.05 (d, 3H), H .. 2.30 (s.3H), 2,55-2.60 (m, 1H), 2.69-2.75 CHj (m, 2H), 2.83-2.96 (m, 5H), 3.51 (s. 2H), 4.29 (s, 2H), 4.58-4.60 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.96-7.22 (m, 8H), 7.29 (m, 1H) ppm.
MS (electrospray) m/z 560 [M+H]+, 682 [M+Naf "59 ' pC “ 'HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 0.98 (d, 3H),~ 2.48 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), H 2.89 (s, 3H). 3.50 (s. 2H), 4.56 (m, 1H).
4.80 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.98 (m, 3H).
7.20 (m. 2H), 7.30 (s. 1H). 7.40 (m, 4H).
7.80 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.98 (d, 1H) ppm.
MS (electrospray) m/z 562 [M+H)+ 1 0 28 0 8 6 138 eo |ΚΝ^γ\ I 'HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.05 (d, 3H), H 2.60 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.80 (m, 4H), 2.99 (m,1H), 3.58 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.80 (d, 1H). 6.98 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.78 (dd,1H), 8.42 (d, 1H) ppm.
MS (electrospray) m/z 513 [M+H]+ "ëï p ’HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.05 (d, 3H), H . 2.60 (m, 1H), 2.71. (m, 2H), 2.93 (m, 5H), F 3.50 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.58 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.18 (m, 5H), 7.33 (m, 3H) ppm.
MS (electrospray) m/z 596 [M+H]+ 62 · : 1HNMR (CD3OD. 400MHz) δ: 1.05 (d, 3H), H , 2.60 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.91 (m, 5H),
CN
3.56 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.60 (m. 1H), 6.80 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.14 (d 1H), 7.20 (m. 1H), 7.30 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.61 (d, 2H) ppm.
MS (electrospray) m/z 537 [M+H]+ "63 1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.04 (d, 3H), H ll / 2.60 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.78 (m, 11H), I 3.48 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.58 (m, 1H), 6.76 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 7.00 (m, 5H), 7.30 (s, 1H) ppm.
MS (electrospray) m/z 555 [M+H]+ 1028086
139 I
Γ&ΓΤ ; ; PHNMR (CDaOD, 400MHz) δ: 1.05 (d, 3H), I I
KnAsJ1 2.60 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.91 (m, 4H), I
H 2.98 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 4.58 (m, 1H), I
6.80 (d, 1H), 7.00 (m, 3H), 7.20 (m,63H), I
7.58 (d, 2H) ppm. I
MS (electrospray) m/z 498 [M+H]+ I
15 THNMR (CD3OD, 400MHz) 6: 1.05 (d, 3H)T I
1.50 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), I
H 2.60 (m, 1H), 2.78 (m, 3H), 2.80 (s, 3H), I
2.98 (m, 1H), 3.44 (s. 2H), 3.50 (s, 2H), I
3.61 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 6.80 (d, 1 Η), I
7.00 (m, 2H), 7.20 (m, 9H) ppm. I
MS (electrospray) m/z 709 [M+H]+ I
voorbeeld 66 t/m 73 I
IOH I
J h3c ch3 JL· I
HO ^ Qt I
HN^/ I
/''CH, I
No I θ' “ Data : : ~~ 66 ^NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.07 (s, 3H), H 1.08 (s, 3H), 2.64-2.88 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 4.34 (m, 2H), 4.61-4.67 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.05-7.10 (m, 3H), 7.14-7.20 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.41 (d, 1H) ppm.
MS (electrospray) m/z 592 [M-H]' 1028086 140 I 67 I 9' I .’HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.10 (s, 6H),
VyS 2.87 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 4.53 (s, 2H). 4.80 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.08 (m, 3H), 7.22 (m. 2H), 7.35 (m, 1H), 7.57 (m, 3H) ppm. MS (electrospray) m/z 628 [M+H]+ "68 ' f 'HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.10 (s, 6H), SAjYTf 2.87 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.80 (m, 1H), 6.92 (d, ÏH), 7.21 (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.48 (q, 2H), 7.60 (s, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 628 [M+H]+ "69 “ Γ. 'HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.27 (s, 6H), F 2.93 (s, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.79 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.26 (d, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.82 (m, 3H) ppm.
MS (electrospray) m/z 662 [M+H]+ \ 1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.24 (s, 6H), (Sh/AYYfF 292 (m, 5H), 3.09 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.77 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), F 7.18 (m, 4H), 7.27 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.41 (m, 1H) ppm.
MS (electrospray) m/z 612 [M+H]+ ~1 j ~ r 1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.24 (s, 6H), kN^A 2.92 (m. 5H), 3.09 (m, 2H), 3.55 (s. 2H).
4.40 (s, 2H), 4.77 (m, 1H), 6.90 (d. 1H), F>S 7.16-7.30 (m. 6H), 7.41 (s, 1H), 7.58 (m, 2H) ppm.
MS (electrospray) m/z 612 [M+H]+ . 1028086 141 pTT . fv^f: ^NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.24 (s, 6H).
2.92 (m, 5H), 3.09 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), H 4.40 (s, 2H), 4.77 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), F 7.13-7.26 (m, 6H), 7.41 (s. 1H), 7.53 (m, 2H) ppm.
MS (electrospray) m/z 612 [M+H]+ "73" . . f " ^NMR (CD3OD, 400MHz) 6: 1.13 (s, 6H)7 2.93 (s, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.37 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.80 (m, 1H).
6.91 (d, 1H), 7.12-7.32 (m, 6H), 7.44 (m, 3H) ppm.
MS (electrospray) m/z 612 [M+H]+ voorbeelden 74 t/m 77 OH .
HN^° o^h3 ~No QT_ ~~~ Data 14 ^CH* 1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.09 (d, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.68 (m, 2H). 2.88-2.93 (m, H 2H), 2.91 (s, 3h), 3.52 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.57 (dd, 1h). 6.76 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.15 (m. 3h), 7.20 (d, 1H), 7.18 (d, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 542 [M+H]+ 1 0 2 8 0 8 6 142 75 I PHNMR (CD3OD, 400MHz) 6: 1.08 (d, 3H), 1.35 (t, 3H), 2.58 (dd, 1H), 2.88-2.95 (m, N jj H 2H), 2.99 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.57 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.83 (t, 1H). 6.9Ö (d, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.19 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H) ppm.
MS (electrospray) m/z 556 [M+H]+ 76 1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.05 (d, 3H), H Kj? 2.55-2.60 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.80- 2.95 (m, 5H), 3.50 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.55 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.18-7.35 (m, 8H) ppm.
MS APCI+ m/z 512 [M+H]+ 77 ’HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.05 (d, 3H), H KiJ 1.80 (m, 2H), 2.50-2.80 (m, 5H). 2.80-2.95 (m, 5H), 3.20 (q, 2H), 3.45 (s, 2H), 4.55 (t, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.00-7.30 (m, 10H) ppm. ~ MS (electrospray) m/z 540 [M+H]+ ·. 1 0 2 8 0 8 6 143 ' r
Voorbeeld 78: N-(2,3-Dihydro-lH-indeen-2-yl)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-[(mefchylsulfonyl)amino]£enyl}-ethyl)amino]propyl}fenyl)aceetamide . 5
OH
JL N H
H%/'° O CM3 15 Het product van bereiding 107 (157 mg, 0,21 mmol), ammoniumformiaat (66 mg, 1,0 mmol) en 20 % Pd/C (5 mg) werden opgelost in ethanol (10 ml) en het reactiemengsel gedurende 3 uur verhit onder terugvloeiing. Men liet het reactiemengsel afkoelen tot 50°C,. het werd behandeld met 20. een oplossing van ammoniumfluoride (40 mg, 1,0 mmol) in water (1 ml) en vervolgens gedurende 18 uur geroerd bij 50°C. Het reactiemengsel werd in vacuüm geconcentreerd en het residu verdeeld tussen ethylacetaat en ammoniakoplos-sing (s.d. = 0, 880) . De organische laag werd gedroogd 25 (magnesiumsulfaat) en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met dichloorme- thaan:methanol:ammonia (s.d. = 0,880) = 98:2:0 tot 95 :5:0,5. tot 90:10 :1, hetgeen het titelproduct opleverde; 30 90 mg.
XH-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,06 (t, 3H) , 2,53-2,97 (m, 12H), 3,23 (m, 2H), 3,45 (m, 2H) , 4,56 (m, 2H) , 6,81 (m, 1H), 6,96-7,31 (m, 11H) ppm.
MS (APCI): m/z = 538 [M+H]+ . 35 ' L 1 0 28 0 R 6 144
Voorbeelden 79-81
De volgende verbindingen, met de hierna getoonde algemene formule, werden bereid door middel van een werkwijze die overeenkwam met die welke werd beschreven voor 5 voorbeeld 78, waarbij het geschikte amide als uitgangsmateriaal werd gebruikt.
OH .
10 jQ~ HO- HN ^0-:·' o'
No. “q1 - Data “ ~~ 1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.08 (t. 3H), 2.55-2.93
' CH
o" 3 . (m, 8H), 3.51 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.35 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 6.81 (m, 2H), 6 97 (m,1H), 7.02 (m, 2H), 7.09 20 H (m, 1H), 7.13 (m. 2H), 7.21 (m, 2H), 7.27 (m, 1H) MS (APCI) m/z 542 [M+H]+ 80 ~ 1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.06 (t, 3H), 2.54-2.91 H (m, 8H), 3.52 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.97-7.11 (m, 11H) ppm.
25 MS (APCI) m/z 512 [M+Hf __ __ thnmr (CD3OD, 400MHz) δ: 1.26 (m, 3H), 2.76 (m.
3H), 2.91 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.32 (m, 6H), 3.43 (m, H 1H), 3.56 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.12-7.30 (m, 10H), 7.41 (m, 1H) ppm.
30 . __:__;______ 1_:_ . 35. ' > 1 0 2 8 0 8 6 i f 145
Tenzij anderszins vermeld werden alle reacties uitgevoerd onder een stikstofatmosfeer.
Afkortingen 5 TBDMS = tert-butyl(dimethyl)silyl IPA: isopropylalcohol THF: tetrahydrofuran s : = singlet d = doublet 10 dd = dubbel doublet t = triplet k = kwartet m = multiplet bs = breed singlet, bijv. NH of OH.
15
In vitro activiteit van de verbindingen met de formule (1)
Het vermogen van de verbindingen met de formule (1) om te fungeren als krachtige P2-agonisten en derhalve het bevorderen van de relaxatie van gladde spieren, kan worden 20 bepaald door meten van het effect van stimulatie van de β-.2 adrenergische receptor door middel van in een elektrisch veld gestimuleerde contractie van strips uit de luchtpijp van cavia's.
25 Luchtpijp van cavia
Mannelijke, Dunkin-Hartleycavia's (475-525 g) worden gedood door middel van verstikking met. CO2. Men laat uitbloeden uit de dijbeenslagader en de luchtpijp wordt geïsoleerd. Uit elk dier werden vier preparaten verkregen, te 30 beginnen door dissectie onmiddellijk onder het strottenhoofd en stukken met een lengte van 2,5 cm uit de luchtpijp te nemen. Het stuk luchtpijp wordt geopend door insnijden van het kraakbeen tegenover de spier van de luchtpijp, en vervolgens worden transversale secties, met een 35 lengte van 3-4 kraakbeenringen, uitgesneden. De ontstane strookvormige preparaten worden gesuspendeerd in orgaanba-den van 5 ml. Hiervoor worden katoendraden gebruikt die . 1 0 2 8 0 8 6 _ ___ 14 6 < , aan de bovenste en onderste kraakbeenbanden worden geknoopt. In de stroken laat men, zonder spanning, gedurende 20 min een evenwicht instellen in gemodificeerde Krebs-Ringer-buffer (Sigma K0507), die 3 μΜ indomethacine (Sigma 5 17378), 10 μΜ guanethidine (Sigma G8520) en 10 μΜ atenolol (Sigma A7655) bevat, onder verwarming tot 37°C en een gasatmosfeer van 95 % Ο2/5 % CO2, voordat een beginspanning van 1 g wordt aangelegd. Men laat in de preparaten een evenwicht instellen gedurende nog 30-45 min., en in de 10 tussentijd wordt tweemaal opnieuw een spanning (tot 1 g) met een tussenpoos van .15 min aangelegd. De wijzigingen in de spanning worden geregistreerd en gevolgd via.isometri-sche standaardomzetters die gekoppeld zijn aan een systeem waarmee gegevens worden verzameld (speciaal ontworpen voor 15 Pfizer). Na het instellen van een evenwicht onder spanning Worden de weefsels onderworpen aan stimulatie in een elektrisch veld (EFS) waarvoor de volgende parameters worden gebruikt: perioden van 10 s voor elke 2 minuten, puls-
breedte 0,1 ms, 10 Hz en het voltage dat juist maximaal is 20 (25 Volt) gedurende de gehele duur van het experiment. EFS
van post-ganglion cholinergische zenuwen in de luchtpijp resulteert in eenfasencontracties van de gladde spier, en dé sterkte van de spiertrekking wordt geregistreerd. De orgaanbaden worden gedurende het experiment doorlopend ge-25 perfuseerd met de bovenstaande Krebs-Ringer-buffer door middel van een peristaltisch pompsysteem (stroomsnelheid pomp 7,5 ml/minuut) , met als uitzondering, dat wanneer een β-2-agonist volgens de onderhavige uitvinding wordt toegevoegd, de pomp vervólgens wordt gestopt voor de duur van 30 de cumulatieve dosering aan het bad en opnieuw wordt gestart nadat voor de ontwenningsperiode de maximale respons wordt bereikt.1
Experimenteel protocol voor beoordeling van potentie en 35 efficiëntie
Na . het instellen van een evenwicht bij EFS wordt de peristaltische pomp gestopt en wordt de preparaten een en- . 10 'i 8 0 8 6 1 ' 147 kele dosis van 300 nM isoprenaline (Sigma 15627) toegevoegd om de maximale respons voor wat betreft de remming van de contractieve EFS-respons vast te stellen. Het isoprenaline wordt dan gedurende een periode van 40 minuten 5 uitgewassen. Na de herstelperiode, die volgt op het toedienen en uitspoelen, wordt, voor alle weefsels een standaardkromme voor isoprenaline (isoprenalinekromme 1) uitgezet door middel van een cumulatieve toevoeging van een bolus aan het bad, waarbij men de concentratie laat stij-10 gen met halve logaritmewaarden. Het gebruikte concentra-tiebéreik is le-9 tot le/3e~6 M. Aan het einde van de isoprenalinekromme worden de preparaten opnieuw gedurende 40 min uitgewassen voordat men met een tweede kromme begint, hetzij van isoprenaline (als inwendige controle), hetzij 15 van een bèta-2-agonist volgens de onderhavige uitvinding. De responsen op de bèta-2-agonist worden uitgedrukt als het percentage remming van de EFS-respons. De gegevens voor de. bèta-2-agonist worden genormaliseerd door de remming uit te drukken als een percentage van de maximale 20 remming die., door isoprenaline in kromme 1 wordt geïnduceerd. De ECso-waarde voor de bèta-2-agonist Volgens de on derhavige uitvinding heeft betrekking op de concentratie van de verbinding die vereist is om de helft van het maximale effect te produceren. De gegevens voor bèta-2- 25 agonisten volgens de. onderhavige uitvinding worden vervol- gens uitgëdrukt als de relatieve potentie ten opzichte van isoprenaline, die. wordt gedefinieerd door de verhouding (EC50 van bèta-2-agonist) / (EC50 van isoprenaline).
30 Bevestiging van, door bèta-2 veroorzaakte functionele activiteit
De agonistische activiteit op bèta-2 van de proef verbinding wordt bevestigd met behulp van . het bovenstaande protocol. Voordat echter de kromme voor de bèta-2 agonist 35 volgens de onderhavige uitvinding wordt uitgezet, worden de preparaten voorgeïncubëerd (gedurende minimaal 45 min) met 300 nM ICI. 1185.51. (een selectieve p2-antagonist) , het- 11028086 148 .
geen bij een door bèta-2 veroorzaakt effect resulteert in een verschuiving naar rechts van de dosis-responskromme van de proefverbinding.
Volgens een ander alternatief kan de. potentie van de 5 agonist voor de p2-receptor van de verbindingen met de formule (lj ook worden bepaald door meting, van de concentratie van de verbinding volgens.de onderhavige uitvinding . die vereist is om de helft van het maximale effect (EC50) voor de P2-receptor te produceren.
• 10
Preparaat van verbinding
Een voorraadoplossing van 10 mM/100 % DMSO (dimethyl-sulfoxide) van de verbinding wordt in 4 % DMSO verdund tot de vereiste topdosis. Deze topdosis wordt gebruikt voor 15 het uitzetten van een uit 10 punten bestaande halflogarit-mische verdunningskromme, alles in 4 % DMSO. In elk experiment en voor de controleputjes van elke plaat werd isoprenaline (Sigma,. 1—5627) als standaard gebruikt. De gegevens werden uitgedrukt als % respons op isoprenaline.
20
Celkweek CHO (Chinese hamster ovarium) cellen die als recombinant de menselijke P2-adrenergische receptor tot expressie brengen.(Kobilka et al., PNAS, 84: 46-50, 1987, en Bouvier 25 et al., Mol., Pharmacol., 33: 133-139, 1988, CHOhp2) werden gekweekt in Dulbecco's MEM/NUT MIX F12 (Gibco, 21331-020) dat was aangevuld met 10 % foetaal runderserum (Sigma, F4135, Lót 90K8404 Exp 09/04), 2 mM glutamine (Sigma, G7513), 500 pg/ml geneticine (Sigma, G7034) en 10 pg/ml 30 puromycine (Sigma, P8833) . De cellen werden geënt, waarna voor de proeven ongeveer 90% samengroeiing was verkregen.
Assay-werkwij ze
Een dosis van 25 μΐ/putje van elke verbinding werd 35 overgebracht in een cAMP-Flashplate® (NEN, SMP004B), met 1 % DMSO als basale controles en 100 nM isoprenaline als maximale controles.. Er werd 1:2 verdund door de toevoeging i- 1 0 2 8 0 8 6 4 1 149 van 25 μΐ PBS/putje. De cellen werden behandeld met trypsine (0,25 %, Sigma, T4049), gewassen.met PBS (Gibco, 14040-174) en opnieuw gesuspendeerd in stimulatiebuffer (NEN, SMP004B), hetgeen lxlO6 cellen/ml CHOhP2 gaf. De ver-5 bindingen werden gedurende 1 uur geïncubeerd met 50 μΐ cellen/putje. De cellen werden vervolgens gelyseerd door de toevoeging van 100 μΐ detectiebuffer/putje (NEN, SMP004B) die 0,18 pCi/ml 125I-cAMP (NEN, NEX-130) bevatte, en de platen werden gedurende nog 2 uur geïncubeerd bij 10 kamertemperatuur. De hoeveelheid 125I-cAMP die aan de Flashplate® was gebonden, werd gemeten met behulp van een Topcount NXT (Packard), met de normale telefficiëntie voor een periode van 1 minuut. De gegevens van dosis-respons werden uitgedrukt als percentage activiteit van isoprena-15 line en met behulp van vier parameters verwerkt tot een S-vormige kromme.
Aldus blijkt dat de verbindingen met de formule (1) volgens de onderhavige uitvinding die worden toegelicht in de bovenstaande voorbeelden 1 tot en met 81 een EC50 voor β2 20 cAMP tussen 0,02 nM en.l.nM vertonen.
De volgende tabel illustreert de activiteit van de verbindingen van de onderhavige uitvinding: ! 10 2« M 6 1 » 150
Voorbeeld__EC50 (nM) _ 1 0,02 _.
2 0, 03 .
6__0,07 12 .__0, 05 _ 15 ···__0,03 _ 17 . 0,08 25 __0,08__ 26 ___0,09 31__0,04 _ 38 __0,06_ 39 0,05 __ 45__0,06_ 60 _ 0,02 __ _67_ 0,08 76 _ 1 0,02 v1028086

Claims (40)

1. Verbinding met de algemene formule (1): 15 Λ·,/ H ίΤ^ A Yj-p^v/O’ (1) r1 r2 AA [A A' H0 I 1 nhso2ch3 20 waarin de (CH2) n~C (=0) Q^groep zich in de meta- of para-positie bevindt, R1 en R2 onafhankelijk worden gekozen uit 25 H en Ci-C( alkyl, n 0, 1 of 2 is en Q1 een groep is die wordt gekozen uit: . R3 R3 R4 | X_/ R11 ^i/R4 30 (CH2)P—(λ /Ars ‘-N Jv \ /—-V R5 -Re R6 - y I 35 . 1 0 2 8 0 8 6 en een groep *-NRn-Q2-A, waarin p 1 of 2 is, Q2 een Ci-C4-alkyleen is, R11 H of Ci~C4 alkyl is en A pyridyl, C3-Ci0-cycloalkyl is, waarbij de cycloalkyl eventueel wordt overbrugd door één of meer koolstofatomen, tetrahydropyranyl, 5. piperidinyl die eventueel gesubstitueerd is met benzyl, tetrahydrothiopyranyl of een groep R3 /R4 of R7 R‘ 15 waarin R3, R4, R5, R6 en R7 gelijk of verschillend zijn en worden gekozen uit H, Ci-C4 alkyl, OR8, SR9, halogeen, CN, CF3, OCF3, COOR9, S02NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 en fe- 20 nyl, waarin R8 Ci-C4 alkyl is en. R9 en R10 gelijk of verschillend. zijn en worden gekozen uit H of Ci~C4 alkyl, en het * het. bindingspunt aan de carbonylgroep voorstelt, of, indien van toepassing,. hun farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of isomeren, tautomeren, solvaten of isotopische 25 variaties daarvan.
2. Verbinding volgens conclusie 1, Waarin Q1 NH-Q2-A is, waarin Q2 CH2 is en A is cyclohexyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidinyl die eventueel gesubstitueerd is met : benzyl, of naftyl.
3. Verbinding volgens conclusie 1, waarin Q1 R3 . .. ' R5 .
35 I R6 .1028086 < » ' is, waarin R3, R4, R5 en R6 H zijn.
4. Verbinding volgens conclusie 1, waarin Q1 een groep *-NH-Q2-A is, waarin Q2 een C1-C4 alkyleen is en A een 5 groep R3 R4 IC J-0~R6 R7 V 15 is, waarin R3, R4, R5, R6 en R7 gelijk of verschillend zijn en worden gekozen uit H, C1-C4 alkyl, OR8, SR9, CN, halogeen, CF3, OCF3, S02NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 en fenyl, met dien verstande, dat ten minste 2 van R3 tot en met R7 ge-20 lijk zijn aan H, waarin R8 Ci-C4 alkyl is en R9 en R10 gelijk of verschillend zijn en worden gekozen uit H of Ci-C4 alkyl.
5. Verbinding volgens conclusie 4, waarin Q2 -CH2-, -(CH2)2- of -(CH2)3 is.
6. Verbinding volgens conclusie 5, waarin Q2 -CH2- is.
7. Verbinding volgens één van de conclusies 4-6, waarin A een groep R3 R4 30 i—(/ \-R6 rT^R8 35 is, . 1 0 2 8 0 8 6 ·· . · ‘ ' ,:_ < · ' . waarin R3, R4, R5, R6 en R7 gelijk of verschillend zijn en worden gekozen uit H, CH3, OCH2-CH3, SCH3, halogeen, CF3, OCF3, fenyl, dimethylamino, CN, tert-butyl, met dien verstande, dat ten minste 2 van R3 tot en met R7 gelijk zijn 5 aan H.
8. Verbinding volgens conclusie 7, waarin R3, R4, R5, R6 en R7 gelijk of verschillend zijn en worden gekozen uit H, CH3, Cl, F, CF3, met dien verstande, dat ten minste 2 van R3 tot en me;t R7 gelijk zijn aan H.
9. Verbinding volgens een van de conclusies 1-8, waarin R1 H of C1-C4 alkyl is en R2 C1-C4 alkyl is.
10. Verbinding, volgens conclusie 9, waarin R1 H of CH3 is en R2 CH3 is.
11. Verbinding volgens conclusie 10, waarin η 1 is. 15 12. (R,R)-Stereo-isomeer van een verbinding volgens één van de conclusies 1-11.
13. Verbinding volgens één van de conclusies 1-11, waarin de (CH2)n~ C(=0)Q1-groep zich in de meta-positie bevindt.
14. Verbinding volgens conclusie 1, die wordt gekozen uit.de groep die bestaat uit: (1). AJ-Benzyl-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}- 25 fenyl)aceetamide, 2-(3-{2-{((2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl) amino] fenyl } ethyl) amino] -2-methylpropyl } fenyl) -N-(4-methoxybenzyl)aceetamide, 2-(3-{2-[((2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methyl- 30. sulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)-N-(2-methoxybenzyl)aceetamide, N-(2-Ethoxybenzyl)-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide, ; .35 (5) 2-(3—{2—[((2R) -2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methyl sulfonyl) amino] fenyl}ethyl) amino]-2-methylpropy.l} fenyl) -N-·( 3-methoxybenzyl) aceetamide., ^10^8086 v 1 2-(3-{2-[({2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methyl-sulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)-N-(4-methylberizyl)aceetamide, 2-(3—{2—[((2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methyl-5 sulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)“W-(2-methylbenzyl)aceetamide, . 2-(3-{2-[ ( (2.R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[ (methyl-sulfonyl) amino] f enyl} ethyl) amino] -2-methylpropyl} f enyl) -Λ7-(3-methylbenzyl)aceetamide,
10 N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-(3-{2-[((2i?)-2-hydroxy-2- {4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide, (10) AT-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2-(3-{2-[((2J?)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl)ethyl)amino]-2-15 methylpropyl}fenyl)aceetamide, N-(3,5-Dimethoxybenzyl)-2-(3-{2-[((2.R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide, N- (4-Chloorbenzyl) -2-(3— {2 — [ (.(22?) -2-hydroxy-2-{4-20 hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl·}fenyl)aceetamide,. W-(2-Chloorbenzyl)-2-(3-{2-[((2i?)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyljfenyl.) aceetamide, .
25. N-(3-Chloorbenzyl)-2-(3-{2-[((2£)-2-hydroxy-2-{4- hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide, (15) Λ7-(4-Fluorbenzyl)-2-(3-{2-[ ( (2i?)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-30 methylpropyl}fenyl)aceetamide, W-(2,4-Dichloorbehzyl)-2-(3-{2-[((2J?)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-. methylpropyl}fenyl)aceetamide, N-(3,4-Chloorbenzyl)-2-(3—{2 —[((2R)-2-hydroxy-2-{4-. 35 hydroxy^3-[(methylsulf.onyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide, L 1028086 * -· . · ' · N-(.4-tert-Butylbenzyl)-2-(3-{2-[((2.R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide, N- (2-Chloor-6-fluorbenzyl)-2-(3—{2—[((2R)-2-hydroxy-5 2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]- . 2-methylpropyl}fenyl)aceetamide, (20) Λ7- (2,3-Dimethylbenzyl)-2-(3-{2-[((2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide,
10 N-(3,5-Dichloorbenzyl)-2-(3-{2-[((2.R)-2-hydroxy-2-{4- .hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide, N- (3,5-bis(Trifluormethyl)benzyl]-2-(3-{2-[((2R)-2-' hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}-15 ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide, N-(3,4-Dimethyibenzyl)-2-(3-{2-[((2i?)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyljethyl)amino]-2-.methylpropyl}fenyl)aceetamide, N- (2,5-Dichloorbenzyl)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hydroxy-20 2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)- amino]propyl}fenyl)aceetamide, (25) 2-(3-{2-[( (2J?) -2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[ (methylsulfonyl) amino] fenyl} ethyl) amino]-2-methylpropyl} fenyl)-W-(2-fenylethyl)aceetamide, 25 2-(3-{2-[((2Λ)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methyl sulfonyl )amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)-N-(3-fenylpropyl)aceetamide, N-(2,3-Dichloorbenzyl)-2-(3-[((2£)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-30 propyl}fenyl)aceetamide, N-(2,4-Dichloor-6-methylbenzyl)-2-(3-{2-[((2J?)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}-ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide, N- (Cyclohexylmethyl) -2- (3- (2—[((2J?) -2-hydroxy-2-{4-35 hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpröpyl}fenyl)aceetamide, 1028086 «. . 157. (30) W-(2-Chloor-6-methylbenzyl)-2-(3-{2-[((2.R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl)fenyl)aceetamide, N- (2-Ethoxybenzyl) -2- {3— { (2J?) -2- [ ( (2i?).-2-hydroxy-2-5 (4-hydroxy-3-[ (methylsulfonyl) amino] fenyl}ethyl).amino] -.propyl}fenyl)aceetamide, N-(3,4-Dimethylbenzyl)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-propyl}fenyl)aceetamide,
10 N-(3,4-Dichloorbenzyl)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-hydroxy- 2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-propyl)fenyl)aceetamide, 2-(3-{(2i?)-2^[((2i?)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyljethyl)amino]propyl}fenyl)-N-15 (3-fenylpropyl)aceetamide, (35) A/-(Cyclohexylmethyl)-2-(3-{(2i?)-2-[((2i?)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-propyl}fenyl)aceetamide, N- (2-Chloor-6-fluorbenzyl) -2-.(3-( (2R) -2- [ ( (2R) -2-. .20 . hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}-'ethyl) amino] propyl·}fenyl) aceetamide, N-(2-Chloor-4-fluörbenzyl)-2-(3-{(2.R)-2“[((2i?)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[.(methylsulfonyl)amino]fenyl}-ethyl)amino]propyl}fenyl)aceetamide,!
25 N-(3,5-Dichloorbenzyl)-2-(3-{(2J?)-2-[((2J?)-2-hydroxy- 2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenylJethyl)amino]-propyl)fenyl)aceetamide, 2- (3-{ {2R) -2- [ ((2R) -2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]propyl)fenyl)-N-30 [4-(trifluormethyl)benzyl]aceetamide, (4.0) N-(2,5-Dichloorbenzyl)-2-(3-( (2R)-2-[ ( (2fl)-2-hydroxy- . 2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-propyl)fenyl)aceetamide, W-[4-Fluor-2-(trifluormethyl)benzyl]-2-(3-{(2R)-2-35 [((2K)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]-fenyl)ethyl)amino]propyl}fenyl)aceetamide, *- 1 0 28 0 8 6 3.58 2V-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)benzyl]-2-(3-{(22?)-2-t ( (22?)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3- [ (methylsulfonyl) amino]-fenyljethyl)amino]propyl}fenyl)aceetamide, N- [2-Fluor-4-(trifluormethyl)benzyl]-2-(3-{(22?)-2-5 [((22?)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]-fenyljethyl)amino]propyl}fenyl)aceetamide, A7-[2,4-Dichloor-6-methylberizyl)-2-(3-{(22?)-2-[((22?)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}-ethyl)amino]propyl}fenyl)aceetamide, 10 (45) N-[4-Chloor-3-(trifluormethyl)benzyl]-2-(3-{(22?)-2- [((22?)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]-fenyljethyl)amino]propyl}fenyl)aceetamide, N- [2-Chloor-5-(trifluormethyl)benzyl]-2-(3—{(22?)-2- i [( (22?)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[ (methylsulfonyl) amino] -15 fenyljethyl)amino]propyl]fenyl)aceetamide, W-[3, 5-jbis (Trifluormethyl) benzyl]-2-(3-{ (22?)-2-( ( (22?) -2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3- [ (methylsulfonyl) amino]- j fenyl)ethyl)amino]propyl}fenyl)aceetamide, N-[3-Fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]-2-(3-{(22?)-2-20 [((22?)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]-fenyl}ethyl)amino]propyl}fenyl)aceetamide, .. A)-(3,4-Dichloorbenzyl)-2-(4-{2-[((2J?)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide, 25 (50) itf-[2-Chloor-5-(trifluormethyl) benzyl]-2-(4-(2-[( (22?) - 2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyljethyl) amino] -2-methylpropyl] fenyl) aceetamide, N-[4-Chloör-3-(trifluormethyl)benzyl]-2-(4-{2-[((22?)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenylj-30 ethyl)amino]-2-methylpropyl]fenyl)aceetamide, N-[3,5-bis (Trifluormethyl)benzyl]-2-(4-{2-[ ((22?)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyljethyl ) amino] -2-methylpropyl } fenyl ) aceetamide , N- [3-Fluor-5-(trifluormethyl) benzyl] -2-(4-{2-[( (22?) -35 2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyljethyl) amino] -2-methylpropyl } fenyl) aceetamide/ l 1028086 N-[2-Fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]-2-(4-(2-[((2K)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}-ethyl)amino]-2-methylpropyl)fenyl)aceetamide, (55) N- [4-Fluor-2-(trifluormethyl)benzyl]-2-(4—{2—[((2R)-5 2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}-ethyl)amino]-2-methylpropyl)fenyl)aceetamide, W-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)benzyl]-2-(4-{2-[((2.R)- 2- hydroxy-2-(4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}-ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide, 10 .2-(4 - {'(21?) -2- [ ( (2R) -2-Hydroxy-2- {4-hydroxy-3- [(methylsulfonyl)amino]fenyljethyl)amino]propyl)fenyl)-W-(2-methoxybenzyl)aceetamide, N-(2-Ethoxybenzyl)-2-(4-{ (2i?)-2-[ ( (2i?)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-15 propyl}fenyl)aceetamide, N-Benzyl-2-(4-((2.R)-2-[((2i?)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy- 3- [(methylsulfonyl)amino]fenyljethyl)amino]propyl)fenyl)-aceetamide, (60) 2- (4-{ (2R) -2-[ ( (2J?) -2-Hydroxyr-2-{4-hydroxy-3-20 [ (methylsulfonyl) amino] fenyl} ethyl) amino] propyl.} fenyl)- -N-(3-fenylpropyl)aceetamide, N- (2,3-Dihydro-lH-indeen-2-yl)-2-(3-( (2i?) —2 — [ ((2i?) -2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}-ethyl)amino]propyl}fenyl)aceetamide, 25 2-(3-{\2R)-2-[({2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3- [(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]propyl)fenyl)-N-(2-methoxybenzyl)aceetamide, N-Benzyl-2-(3-{ (2iR)-2-[ ( (2fl) ^2-hydroxy-2-{4-hydroxy- 3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]propyl)fenyl)-30 aceetamide, 2-(3-{ (2i?)-2-[( (2.R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyljethyl)amino]propyl)fenyl)-N-(2-fenylethyl)aceetamide, (65) 2- (3-( (2i?) — 2 — [ ((2R) -2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-35 [(methylsulfonyl)amino]fenyljethyl)amino]propyl)fenyl)-N- (mesitylmethyl)aceetamide, V 1 0 28 0 8 6 160 ' 4, ; 2-(3-{(2R)-2-[({2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3- [ (méthylsulfonyl) amino] fenyl}ethyl)amino]propyl}fenyl)-.W-(2,3,6-trichloorbenzyl)aceetamide, 2-(3-(2-[ ( (2i?)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-.3-[ (methyl-5 sulfonyl) amino] fenyl}ethyl).amino]-2-methylpropyl}fenyl)-N-[3-(trifluormethyl)benzyl]aceetamide, N-(2,3-Dichloorbenzyl)-2-(3-((2i?)-2-[((2J?)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-propyl}fenyl)aceetamide,
10 A7-(3-Chloor-4-methylbenzyl)-2-(3-((2£)-2-[((2.R)-2- hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}-ethyl) amino]propyl} fenyl) aceetamide, (70) 2-(3-{2-[((2i?) -2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[ (methylsulfonyl) amino] fényl} ethyl) amino]-2-methylpropyl} fenyl)-N-[2-15 (methylthio)benzyl]aceetamide, 2-(3-(2-( ((2.R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[ (methylsul-fonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)-N- [4-(methylthio)benzyl]aceetamide, 2-(3-(2-[ ( (2.R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[ (methylsul-20 fonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)-N-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)aceetamide, N-(Bifenyl-2-ylmethyl)-2-(3-(2-[((2i?)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide, 25 2- (3— { {2J?) -2- [ ((2i?) -2-Hydroxy-2-{ 4-hydroxy-3- [(methylsulfonyl)amino]fenyljethyl)amino]propyl}fenyl)-N-(1-naftylmethyl)aceetamide, (75). 2- (3-{ {2R) -2- [ ( {2J?) -2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl)ethyl)amino]propyl)fenyl)-N-30 (pyridine-2-ylmethyl)aceetamide, 2-(3-( (22?)-2--( ((2i?)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]propyl}fenyl)-N-[4-(trifluormethoxy)benzyl]aceetamide, N- (4-Cyanobenzyl) -2-(3-{ (22?)-2-[ ( (2R) -2-hydroxy-2-{4-35 hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyljethyl)amino]-propyl)fenyl)aceetamide, : 1028086 W-(4-Dimethylamino)benzyl]-2-(3-{(2J?)-2-[((2JR)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}-ethyl)amino]propyl)fenyl)aceetamide, 2-(3-{{2R)-2-[((2K)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-5 [(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]propyl}fenyl)-N- fenylaceetamide, (80) N-(l-Benzylpiperidine-4-yl)-2-(3-{(2i?)-2-[((2fl)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}-ethyl)amino]propyl)fenyl)aceetamide en 10 (81) 2-(3 —{2 —[({2R)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsul- fonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl)fenyl)-N-(mesitylmethyl)aceetamide.
15. N-Benzyl-2-(3-{2-[ ( (2iR)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-15 .[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylp.ropyl}- fenyl)aceetamide. 16. 2-(3-{2-[((2i?)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methyl-sulfonyl)amino]fenyl)ethyl)amino]-2-methylpropyl}fenyl)-N- (4-me.thoxybenzyl) aceetamide. 20 17. 2-(3-{2-[((2i?)-2-Hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methyl- sulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2-methylpropyl)fenyl)-W-(4-methylbenzyl)aceetamide.
18. N-(4-Chloprbenzyl)-2-(3-{2-[((2J?)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]-2- 25 methylpropyl}fenyl)aceetamide.
19. N- (3, 4-Dichloorbenzyl) -2- (3— {2 — [ {{2J?) -2-hydroxy-2-{4-hydroxy-3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethyl)amino]- .2-methylpropyl}fenyl)aceetamide.
20. Farmaceutisch preparaat dat een verbinding met de 30 formule (1) volgens één van de conclusies 1-19 of een farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) zout of een gederivatiseerde vorm daarvan, tezamen met gebruikelijke farmaceutische on-.schadelijke excipiënten en/of additieven omvat.
21. Verbinding met de formule (1) volgens één van de 35 conclusies 1-19 of een farmaceutisch aanvaardba (a) r (e) . zout,.gederivatiseerde vorm of preparaat daarvan, voor het gebruik.als een geneesmiddel. L 1 0 28 0 8 6 * >
22. Verbinding met de formule (1) volgens één van de conclusies 1-19 of een farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) zout, gederivatiseerde.vorm of preparaat daarvan, voor het gebruik, bij de behandeling van ziekten,, stoornissen of 5 aandoeningen waarbij de P2-receptor is betrokken.
23. Verbinding met de formule (1) volgens één van de conclusies 1-19 of een farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) · . zout, gederivatiseerde vorm of preparaat daarvan, voor het . gebruik bij de behandeling van ziekten, stoornissen en 10 aandoeningen die worden gekozen uit de groep die bestaat uit: - astma van allerlei type, etiologie of pathógenese, in het bijzonder astma die wordt gekozen uit de 15 groep die bestaat uit atopische astma, non- atopische astma, allergische astma, atopische astma bronchiale waarop wordt ingegrepen door IgE, astma bronchiale, essentiële astma, echte astma, intrinsieke astma die wordt veroorzaakt door pathofysio-20 logische stoornissen, extrinsieke astma die wordt veroorzaakt door milieufactoren, essentiële astma van onbekende of onduidelijke oorzaak, non-atopische astma, bronchitische astma, astma met em-' fyseem, inspanningsastma, door allergenen veroor-25 zaakte astma, door koude lucht veroorzaakte astma, beroepsastma, besmettelijke astma die wordt veroorzaakt door infectie van bacteriën, schimmels, pro-tozoën of virussen, non-allergische astma, beginnende astma, het syndroom van kinderen met piepende 30 ademhaling en bronchiolitis, . - chronische of. acute bronchoconstrictie, chronische bronchitis, obstructie van de kleine luchtwegen en emfyseem, - obstructieve of ontstekingsziekten van de luchtwe- 35 gen van allerlei type, etiologie of pathógenese, in het bijzonder een obstructieve of ontstekingsziekte van de luchtwegen die wordt gekozen uit de groep ^ 1Ö Ü8 o 8 6 • 163 • > die bestaat uit chronische eosinofiele pneumonie, chronische obstructieve longziekte (COPD), COPD die chronische bronchitis omvat, longemfyseem of dys-pnoe die al of niet verband houdt met COPD, COPD 5 die wordt gekenmerkt door irreversibele, progres sieve obstructie van de luchtwegen, adult respira-tory distress syndrome (ARDS), verergering van hyper reactiviteit van de luchtwegen als gevolg van therapie met andere geneesmiddelen en ziekte van de 10 luchtwegen die verband houdt met pulmonale hyper- tensie, . - bronchitis van allerlei type, etiologie of pathoge- nese, in het bijzonder bronchitis die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit acute bronchitis, acu-15 te laryngotracheale bronchitis, arachidische bron chitis, catarrale bronchitis, kroepeuze bronchitis, droge bronchitis, besmettelijke astmatische bronchitis, productieve bronchitis, bronchitis door stafylokokken of streptokökken en vesiculaire bron-20 chitis, - acuut longletsel, - bronchiëctasis van allerlei type, etiologie of pa- thogenese, in het bijzonder bronchiëctasis die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit cilin- 25 drische bronchiëctasis, gesacculeerde bronchiëcta sis, fusiforme bronchiëctasis, capillaire bronchi-ectasis, cystische bronchiëctasis, droge bronchiëctasis en folliculaire bronchiëctasis. 1 2 3 4 5 6 1 0 28 0 8 6
24. Gebruik van een verbinding met de formule (1) 2 volgens één van de conclusies 1-19, of van een farmaceu- 3 - ' tisch aanvaardba (a) r (e) zout, gederivatiseerde vorm of 4 preparaat daarvan, voor de vervaardiging van een genees 5 middel met een agonistische activiteit op β2. 6
25. Gebruik van een verbinding met de formule (1) volgens conclusie 1, of van een farmaceutisch aanvaardba (a)r(e), zout, solvaat of preparaat daarvan, voor de ' · ' * ' . · - vervaardiging van een geneesmiddel voor de behandeling van ziekten, stoornissen en aandoeningen die worden gekozen uit de groep volgens conclusie 23.
26. Werkwijze voor de behandeling van een zoogdier, 5 met inbegrip van een menselijke persoon, met een β2- agonist, met inbegrip van het behandelen van het zoogdier met een effectieve hoeveelheid van een verbinding met de formule (1) volgens één van de conclusies 1-19, of met een farmaceutisch aanvaardba(a)r(e) zout, gederivatiseerde 10 vorm of preparaat daarvan.
27. Werkwijze volgens conclusie 26, waarbij de ziekte, stoornis of aandoening wordt gekozen uit de groep volgens conclusie 19.
28. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding 15 met de formule (1) volgens één van de conclusies 1-19, waarbij de werkwijze bestaat uit de volgende stappen: (a) koppelen van een zuur met de formule (2): 20 " ?H H '(2) r/r -Hch!>». ΛΗ ^ Y NHSO.Me ° ' 25 . waarin R1, R2 en n de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben, · ... met een amine met de formule NH2~Q2-A (3), 30'.· R1 R2 R1 ' ' ·η/Λ / ** HiN^CÓC HN ) ( y XR3
35. R4 (3·). of R4 (3"), j _ 10 28 0 8 6 ' ) . 165 waarin R3 tot en met R6, Q2 en A de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben, 5 (b) isoleren van de verbinding met de formule (1).
29. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met de formule (1) volgens conclusie 1, waarin R1 en R2 methyl zijn en η 1 is, waarbij de werkwijze bestaat uit de volgende stappen: 10 (a) in reactie brengen van een verbinding met de formule (21) ifSï^XYV^x* is . Ho^y; : -Ks . MnSöjMe . 20 waarin X is H, Li, K of Na, en eventueel een organische aminebase of een ander metaalzout, met een geschikt amine met de formule NHR8-Q2-A (3)
25 P4 R3 R3 R4 I \ / R® _1.R4 (cH\2)p—4 r5 HN—/ \ I
30 R6 W·'of R6 (3”) in aanwezigheid van een gebruikelijk koppelingsmiddel zo-35 als 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydro-chloride of dicyclohexylcarbodiimide in een geschikt oplosmiddel zoals pyridine, dimethylformamide of dimethyla- l_ 1 0 28 0 8 6 ceetamide, eventueel in aanwezigheid van een organische base en een additief, waarbij de verbinding met de formule (1) wordt gevormd, . (b) isoleren van de verbinding met de formule (1).
30. Werkwijze volgens . conclusie 29, waarbij de ver binding met de formule (21) wordt verkregen door hydroge-nering van een verbinding met de formule (22) OH 10. h χγ^^χχ"0** (X. NHS02Me (22) 3.5 waarin X is H, Na, Li of K, en eventueel een organisch amine of andere metaalzouten, in aanwezigheid van een ge-20 schikt oplosmiddel zoals methanol, IPA, THF en water, en . in aanwezigheid van een geschikte katalysator zoals palla-diumhydroxide-op-koolstof.of palladium-op-koolstof.
31. Werkwijze volgens conclusie 30, waarbij de ver-..binding .met .de formule (22) wordt. verkregen door in reac-25 tie brengen van een verbinding met de formule (23) OH I H rp°V '. NHSO-Me 30 2 (23) 35 10*8086 met M-OH, waarin M wordt gekozen uit Na, K of Li, eventueel in aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel zoals propionitril, tetrahydrofuran of dioxaan.
32. Werkwijze volgens conclusie 31, waarbij de ver-5 binding met de formule (23) wordt verkregen door ontscher- men van een verbinding met de formule (24) OTBDMS 'LsJ NHSO.Me ^ (24) 15 met een öntschermingsmiddel zoals tetrabutylammoniumfluo-ride, HF of triethylaminehydrofluoride in aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel zoals propionitril.
33. Werkwijze volgens conclusie 32, waarbij de ver-20 binding met de formule (24) wordt verkregen door in reactie brengen van een verbinding met de formule .o—C.-C.alkyl 25 Λ ΥΥΎ HjC g ·· 30 met een verbinding mèt de formule OTBDMS 35 HNV CH3 O O l 10 28 08 6 in aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel zoals propio-5 nitril, THF, tolueen, ethylacetaat, acetonitril, propioni-tril, dioxaan, DMF, DMSO, en eventueel in aanwezigheid van een base zoals natriumwaterstofcarbonaat, kaliumwaterstof-carbonaat, Hunig's base of triethylamine, bij een temperatuur tussen 50°C en 150°C gedurende 12 tot 36 uur. 10 34 . Combinatie van een verbinding volgens één van de conclusies 1-19 met (een) ander(e) therapeutisch(e) middel (en) dat resp. die word(t)(en) gekozen uit: (a) 5-lipoxygenase (5-LO)-remmers of antagonisten van 5-lipoxygenase activerend eiwit (FLAP), 15 (b) leukotrieenantagonisten (LTRA's), waaronder anta gonisten van LTB4, LTC4, LTD4 en LTE4, (c) histaminereceptor-antagonisten, waaronder Hl- en H3-antagonisten, (d) agonisten van de ai- en a2-adrenoceptor als vaso-20 constrictieve sympathomimetische middelen voor deconge- stief gebruik, (e) muscarine M3-receptorantagonisten of anticho-linergische middelen, (f) PDE-remmers, bijv. PDE3-, PDE4- en PDE5-remmers, .. 25 (g) theofylline, (h) natriumcromoglycaat, (i) COX-remmers, zowel non-selectieve als selectieve COX-1- of COX-2-remmers (NSAID's), (j) orale en geïnhaleerde glucocorticosteroïden, zo-30 als DAGR (gedissocieerde agonisten van de corticoïd-ré- ceptor), (k) monoklonale antilichamen die actief zijn tegen endogene ontstekingsentiteiten, (l) anti-tumornecrosefactor (anti-TNF-α) middelen, 35 (m) remmers van de adhesie van moleculen, waaronder . VLA^-4-antagonisten, (n) kinine Bi- en -B2-receptorantagonisten, - 1 028 0 8 6 (o) immunosuppressieve middelen, (p) . remmers van matrixmetalloproteasen (MMP's), (q) tachykinine ΝΚι-, NK2- en NK3-receptorantagonis- ten, . 5 (r) elastaseremmers, (s) adenosine A2a-receptoragonisten, (t) remmers van urokinase, (u) verbindingen die werken op dopaminereceptoren, bijv. D2-agonisten, 10 (v) modulatoren van de NFKp-volgreeks, bijv. IKK- remmers, (w) modulatoren van cytokinesignaalvolgreeksen, zoals p38 MAP-kinase, syk-kinase of een JAK-kinaseremmer, (x) middelen die kunnen worden geklassificeerd als 15 mucolytica of antitussiva en (y) antibiotica. - 1 0 2 8 0 8 6
NL1028086A 2004-01-22 2005-01-21 Sulfonamidederivaten voor de behandeling van ziekten. NL1028086C2 (nl)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04290168 2004-01-22
EP04290168 2004-01-22
GB0406388 2004-03-22
GB0406388A GB0406388D0 (en) 2004-03-22 2004-03-22 Sulfonamide derivatives for the treatment of diseases
US60025904P 2004-08-09 2004-08-09
US60025904 2004-08-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1028086A1 NL1028086A1 (nl) 2005-07-25
NL1028086C2 true NL1028086C2 (nl) 2006-05-09

Family

ID=43063961

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1028086A NL1028086C2 (nl) 2004-01-22 2005-01-21 Sulfonamidederivaten voor de behandeling van ziekten.

Country Status (41)

Country Link
US (1) US7351742B2 (nl)
EP (1) EP1708992B1 (nl)
JP (1) JP4036343B2 (nl)
KR (1) KR100785580B1 (nl)
CN (1) CN1910144B (nl)
AP (1) AP2378A (nl)
AR (1) AR047510A1 (nl)
AT (1) ATE369333T1 (nl)
AU (1) AU2005214154B2 (nl)
BR (1) BRPI0507041A (nl)
CA (1) CA2553293C (nl)
CO (1) CO5720993A2 (nl)
CY (1) CY1106894T1 (nl)
DE (1) DE602005001929T2 (nl)
DK (1) DK1708992T3 (nl)
DO (1) DOP2005000004A (nl)
EA (1) EA009735B1 (nl)
EC (1) ECSP066701A (nl)
ES (1) ES2289691T3 (nl)
GE (1) GEP20084452B (nl)
HK (1) HK1096083A1 (nl)
HN (1) HN2005000030A (nl)
HR (1) HRP20070452T3 (nl)
IL (1) IL176629A (nl)
MA (1) MA28303A1 (nl)
ME (1) ME00557A (nl)
MY (1) MY139690A (nl)
NL (1) NL1028086C2 (nl)
NO (1) NO20063761L (nl)
NZ (1) NZ548235A (nl)
OA (1) OA13361A (nl)
PA (1) PA8621901A1 (nl)
PE (1) PE20050765A1 (nl)
PL (1) PL1708992T3 (nl)
PT (1) PT1708992E (nl)
RS (1) RS50538B (nl)
SI (1) SI1708992T1 (nl)
TW (1) TWI273099B (nl)
UA (1) UA82283C2 (nl)
UY (1) UY28724A1 (nl)
WO (1) WO2005080324A1 (nl)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
CA2709293A1 (en) * 2005-07-18 2007-01-25 Pfizer Limited Process for the preparation of sulfonamide derivatives
AU2006277769B2 (en) 2005-08-08 2011-06-02 Pulmagen Therapeutics (Synergy) Limited Bicyclo[2.2.1]hept-7-ylamine derivatives and their uses
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
KR101064787B1 (ko) 2006-03-20 2011-09-14 화이자 리미티드 아민 유도체
KR20080110925A (ko) 2006-04-21 2008-12-19 노파르티스 아게 아데노신 ａ２ａ 수용체 효능제로서 사용하기 위한 퓨린 유도체
EP2074094A1 (en) * 2006-10-04 2009-07-01 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives as adrenergic agonists and muscarinic antagonists
DE102007018151A1 (de) * 2007-04-16 2008-10-23 Günenthal GmbH Neue Vanilloid-Rezeptor Liganden und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US7713463B1 (en) * 2007-11-13 2010-05-11 Nuvasive, Inc. Method of manufacturing embroidered surgical implants
CA2711637A1 (en) 2008-01-11 2009-07-16 Novartis Ag Pyrimidines as kinase inhibitors
US8263623B2 (en) * 2008-07-11 2012-09-11 Pfizer Inc. Triazol derivatives useful for the treatment of diseases
US8236786B2 (en) 2008-08-07 2012-08-07 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
NZ594157A (en) 2008-12-30 2013-07-26 Pulmagen Therapeutics Inflammation Ltd Sulfonamide compounds for the treatment of respiratory disorders
SI3210981T1 (sl) 2009-04-23 2019-05-31 Theravance Respiratory Company, Llc Diamidne spojine, ki imajo muskarinsko receptorsko antagonistično in beta 2 adrenergično receptorsko agonistično aktivnost
SG175738A1 (en) 2009-05-29 2011-12-29 Pfizer Ltd Novel glucocorticoid receptor agonists
WO2010150014A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment
JP5801997B2 (ja) 2009-07-07 2015-10-28 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ 薬品の組合せを吸入するための投薬ユニット、投薬ユニットのパック、および吸入器
GB0918922D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
GB0918924D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Azaindole derivatives
GB0918923D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminothiazole derivatives
WO2011098746A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone
GB201002224D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
GB201002243D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
EA201391230A1 (ru) 2011-02-25 2014-01-30 АйАрЭм ЭлЭлСи Соединения и композиции в качестве ингибиторов trk
BR112013031493B1 (pt) 2011-06-10 2022-04-19 Chiesi Farmaceutici S.P.A Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, combinação de um composto, dispositivo e processo de preparação de um composto
EA030552B1 (ru) 2012-12-06 2018-08-31 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Соединения, обладающие активностью антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов бета2 адренергических рецепторов
ES2663878T3 (es) 2012-12-06 2018-04-17 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Compuestos que tienen actividad antagonista del receptor muscarínico y actividad agonista del receptor beta-2 adrenérgico
WO2021260441A1 (en) 2020-06-26 2021-12-30 Mylan Pharma Uk Limited Formulations including 5-[3-(3-hydroxyphenoxy)azetidin-1-yl]-5-methyl-2,2-diphenylhexanamide

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4404224A (en) 1981-12-02 1983-09-13 American Cyanamid Company Alkanesulfonanilide derivatives and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof for increasing the growth rate and/or improving the lean meat to fat ratio of warm blooded animals
US4540581A (en) * 1984-01-31 1985-09-10 Bristol-Myers Company Topical nonsteroidal anti-inflammatory compositions and uses
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
US5776983A (en) * 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
JPH10218861A (ja) 1997-02-04 1998-08-18 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なフェネタノール誘導体又はその塩
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
US6541669B1 (en) 1998-06-08 2003-04-01 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
US20020143034A1 (en) * 1998-12-30 2002-10-03 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Aminoalcohol derivatives and their use as beta 3 adrenergic agonists
OA11558A (en) 1999-12-08 2004-06-03 Advanced Medicine Inc Beta 2-adrenergic receptor agonists.
AUPQ841300A0 (en) 2000-06-27 2000-07-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New aminoalcohol derivatives
US6465501B2 (en) 2000-07-17 2002-10-15 Wyeth Azolidines as β3 adrenergic receptor agonists
US7048994B2 (en) * 2001-02-23 2006-05-23 Teijin Limited Laminated polyester film and magnetic recording medium
US20030229058A1 (en) * 2001-11-13 2003-12-11 Moran Edmund J. Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
AU2003239880A1 (en) * 2002-05-28 2003-12-12 Theravance, Inc. ALKOXY ARYL Beta2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
EP1477167A1 (en) * 2003-05-15 2004-11-17 Pfizer Limited [(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-ethylamino)-propyl] phenyl derivatives as beta2 agonists

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005214154B2 (en) 2008-01-24
PA8621901A1 (es) 2006-03-24
UA82283C2 (uk) 2008-03-25
AP2378A (en) 2012-03-08
CY1106894T1 (el) 2012-09-26
KR20060127073A (ko) 2006-12-11
JP2007518790A (ja) 2007-07-12
CO5720993A2 (es) 2007-01-31
HRP20070452T3 (en) 2008-02-29
EP1708992A1 (en) 2006-10-11
WO2005080324A1 (en) 2005-09-01
AR047510A1 (es) 2006-01-25
CN1910144B (zh) 2010-06-09
PT1708992E (pt) 2007-11-16
SI1708992T1 (sl) 2007-12-31
TWI273099B (en) 2007-02-11
AU2005214154A1 (en) 2005-09-01
CN1910144A (zh) 2007-02-07
CA2553293C (en) 2010-12-14
KR100785580B1 (ko) 2007-12-13
ME00557A (en) 2011-12-20
EA009735B1 (ru) 2008-02-28
UY28724A1 (es) 2005-08-31
CA2553293A1 (en) 2005-09-01
DE602005001929T2 (de) 2007-12-06
IL176629A0 (en) 2006-10-31
DK1708992T3 (da) 2007-11-05
PL1708992T3 (pl) 2007-12-31
AP2006003671A0 (en) 2006-06-30
BRPI0507041A (pt) 2007-06-12
US7351742B2 (en) 2008-04-01
PE20050765A1 (es) 2005-10-31
US20050171147A1 (en) 2005-08-04
NO20063761L (no) 2006-10-23
HK1096083A1 (en) 2007-05-25
IL176629A (en) 2011-04-28
HN2005000030A (es) 2009-04-20
RS50538B (sr) 2010-05-07
EA200601141A1 (ru) 2007-02-27
NZ548235A (en) 2010-05-28
DOP2005000004A (es) 2005-07-31
JP4036343B2 (ja) 2008-01-23
EP1708992B1 (en) 2007-08-08
MY139690A (en) 2009-10-30
ECSP066701A (es) 2006-10-31
ATE369333T1 (de) 2007-08-15
DE602005001929D1 (de) 2007-09-20
TW200530164A (en) 2005-09-16
WO2005080324A8 (en) 2006-02-23
MA28303A1 (fr) 2006-11-01
ES2289691T3 (es) 2008-02-01
OA13361A (en) 2007-04-13
GEP20084452B (en) 2008-08-10
NL1028086A1 (nl) 2005-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1028086C2 (nl) Sulfonamidederivaten voor de behandeling van ziekten.
NL1028087C2 (nl) Sulfonamiderivaten voor de behandeling van ziekten.
AU2005225632A1 (en) Formamide derivatives useful as adrenoceptor
NL1028599C2 (nl) Verbindingen voor de behandeling van ziekten.
JP2007529499A (ja) β２受容体アゴニストとしてのフェニルアミノエタノール誘導体
NL1028600C2 (nl) Verbindingen voor de behandeling van ziekten.
NL1028597C2 (nl) Formamidederivaten voor de behandeling van ziekten.
NL1028559C2 (nl) Verbindingen die bruikbaar zijn voor de behandeling van ziekten
KR100794844B1 (ko) 질병 치료용 설폰아마이드 유도체
MXPA06007786A (es) Derivados de sulfonamida para el tratamiento de enfermedades
MXPA06008311A (en) Sulfonamide derivatives for the treatment of diseases

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20060106

PD2B A search report has been drawn up
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20130801