MXPA05005742A - Derivados de pirazol utiles como inhibidores de cox-i. - Google Patents

Derivados de pirazol utiles como inhibidores de cox-i.

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Abstract

Un compuesto de la formula (I): (ver formula (I)): en donde R1 es hidrogeno o alquilo inferior; R2 es alquilo inferior etc., R3 es alquilo inferior, etc.; R4 es hidroxi, etc.; X es O, S, etc.; Y es CH o N; Z es alquileno inferior o alquenileno inferior; y m es 0 o 1; o sales de los mismos, que se utilizan como un medicamento.

Description

DERIVADOS DE PIRAZOL UTILES COMO INHIBIDORES DE COX-I Campo Técnico La presente invención se relaciona a compuestos de pirazol que tienen actividad farmacológica, a un proceso para su producción y a una composición farmacéutica que contiene los mismos .
Antecedentes Se conoce la presencia de dos isoenzimas ciclooxigenasa, ciclooxigenasa-I (COX-I) y ciclooxigenasa-II (COX-II) (Proc. Nat. Acad. Sci . USA 88, 2692-2696 (1991)). Los compuestos anti-infl matorios no esteroidales tradicionales (los NSAID) tienen actividades inhibitorias de ambas COX-I y COX-II (J. Biol . Chem. , 268, 6610-6614 (1993), etc.). El uso terapéutico de los mismos tiene efectos indeseables en el tracto gastrointestinal, tales como sangrado, erosiones, úlceras gástricas e intestinales, etc. Se informó que la inhibición selectiva de de COX-II muestra actividades anti-inflamatorias y analgésicas comparables con l'os NSAID convencionales pero con un índice menor de algunos efectos indeseables gastrointestinales (Pro. Nat Acad Sci. USA, 91, 3228-3232 (1994)). Consecuentemente, se han preparado varios inhibidores de COX-II selectivos. Sin embargo, se informó que aquellos "inhibidores de COX-II selectivos" muestran algunos efectos laterales sobre el riñon y/o eficacia insuficiente en dolores agudos . Además, algunos compuestos tales como SC-560, mofezolac, etc., que tienen cierta actividad inhibidora selectiva contra la COX-L. La W098/57910 muestra algunos compuestos que tienen tal actividad. Sin embargo, su selectividad de inhibir la COX-I no parece ser suficiente para utilizarlos como agentes analgésicos adecuados y clínicamente aceptables debido a sus trastornos gastrointestinales . La WO 02/055502 muestra algunos derivados de piridina que tienen actividad inhibidora de ciclooxigenasa, particularmente actividad inhibidora de ciclooxigenasa-I . Además, la WO 03/040110 muestra algunos derivados de triazol que tienen actividad inhibidora de ciclooxigenasa, particularmente la actividad inhibidora de ciclooxigenasa-I . Y la WO 99/51580 muestra algunos derivados de triazol que tienen una actividad inhibidora de la producción de citoquina.
Descripción de la Invención Esta invención se relaciona a compuestos de pirazol , que tienen actividad farmacológica tal como actividad inhibidora de ciclooxigenasa (en adelante descrita como COX) , a un proceso para su producción, a una composición farmacéutica que contiene los mismos y para un uso de los mismos. Consecuentemente, un objeto de esta invención es para proporcionar los compuestos de pirazol, que tienen una actividad inhibidora de COX. Otro objeto de esta invención es para proporcionar un proceso para la producción de compuestos de pirazol. Otro objeto de esta invención es para proporcionar una composición farmacéutica que contiene, como ingredientes activos, los compuestos de pirazol. Aún otro objeto de esta invención es para proporcionar el uso de los compuestos de pirazol para fabricar un medicamento para tratar o prevenir varias enfermedades. Los nuevos compuestos de pirazol de esta invención pueden representarse mediante la siguiente fórmula general (I) : en donde R1 es hidrógeno o alquilo inferior; R2 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxiimino inferior o alcoxi inferior; alquenilo inferior; cicloalquilo; ciano; alcanoilo inferior; cicloalquilcarboni'lo; N,N-di-alquilcarbamoilo (inferior) ; carbamoilo; N-alcoxi inferior-N-alquilcarbamoilo inferior; amino; dialquilamino (inferior) ; alcoxicarbonilamino inferior; ?,?-dialquilcarbamoilamino (inferior) ; N- (N,N-dialquilcarbamoilo (inferior) -N-alquilamino inferior; halógeno; hidroxi; carboxi alcoxicarbonilo inferior; aroilo; heterociclicocarbonilo; grupo heterocíclico; alquilsulfonilo inferior; alcoxi inferior opcionalmente sustituido con alcoxi inferior, N, N-dialquilcarbamoilo (inferior) o halógeno; cicloalquiloxi ; alquiltio inferior; o alquilsulfinilo inferior; R3 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con amino, carbamoilamino o alquilsulfonilamino inferior, halógeno; ciano; hidroxi; alcanoiloxi inferior; alquilendioxi inferior; alcoxi inferior opcionalmente sustituido con arilo, hidroxi, ciano, amino, alcoxicarbonilamino inferior, alquilsulfonilamino inferior o carbamoilamino; nitro; amino, grupo heterocíclico; alquiltio inferior; alquilsulfinilo inferior; o alquilsulfonilo inferior,- R4 es hidrógeno; ciano; amino opcionalmente sustituido con ftaloilo o alquilo inferior; arilo; grupo heterocíclico; alcoxi inferior; hidroxi; alquilsulfoniloxi inferior; alcanoiloxi inferior; alquilo inferior sustituido con tritilamino y alcoxicarbonilo inferior, amino y alcoxicarbonilo inferior, amino y carboxi, amino y carbamoilo, o amino e hidroxi; N-alcoxicarbonilo inferior-N-alquilamino inferior; alcanoilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno; carboxi; alquilsulfonilo inferior; sulfo; alquilsililoxi inferior; alcoxicarbonilo inferior; sulfamoilo opcionalmente sustituido " con alquilo inferior, carbamoilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior; alquiltio inferior; alquilsulfinilo inferior; carbamoiloxi; tioureido; o un grupo de la formula: Rs-G-J- en la cual G es -C0- o -S02-; J es -N(R6) - (en donde R6 es hidrógeno o alquilo inferior) ; y R5 es araino opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo inferior o alquilo inferior; alquilo inferior opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxicarbonilamino inferior, alcanoiloxi inferior; amino o halógeno; alcoxi inferior; hidrógeno; grupo heteroclcl co; o arilo; X es O, S, SO o S02; Y es CH o N; Z es alquileno inferior o alquenileno inferior; y m es 0 ó 1; siempre que cuando R4 es hidrógeno; entonces R3 es alquilo inferior sustituido con amino, carbamoilamino o alquilsulfonilamino inferior; o alcoxi inferior sustituido con arilo, hidroxi, ciano, amino, alcoxicarbonilamino inferior, alquilsulfonilamino inferior o carbamoilamino ; o sales de los mismos. El compuesto (I) objeto de la presente invención se puede prepararse mediante los siguientes procedimientos . sal En los ^procesos anteriores, R1, R2 , R3, R4, X, Y, Z y m son cada uno como se definieron en lo anterior, Xa es O o S, y Q es hidroxi o un residuo ácido. Los compuestos de la fórmula (I) pueden contener uno o más centros asimétricos y de este modo pueden existir como enantiómeros o diastereómeros . La presente invención incluye ambas mezclas e isómeros individuales separados. Los compuestos de la fórmula (I) también pueden existir en formas tautoméricas y la invención incluye ambas mezclas y tautomeros individuales separados. Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales pueden estar como solvato, que es incluido dentro del alcance de la presente invención. El solvato preferiblemente incluye un hidrato y un etanolato. También, dentro del alcance de la invención, se incluyen los derivados radiorotulados de los compuestos de la fórmula (I) que son adecuados para estudios biológicos. En la descripción anterior y subsiguiente de la presente especificación, los ejemplos adecuados de las diversas definiciones a incluirse dentro del alcance de la invención se explican en detalle en lo siguiente. El término "inferior" significa un grupo que tiene de 1 a 6 átomos de carbonos, a menos que se proporcione lo contrario. De este modo, el término "alquilo inferior" y la porción de alquilo inferior en los términos "alquiltio inferior", "alquilsulfonilo inferior", "alquilsulfonilo inferior" y "alquilsulfonilamino inferior" significa un hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo, y similares, y es preferiblemente alquilo de (C3.-C4) , más preferiblemente alquilo de (Ci-C2) , más preferiblemente metilo. El término "halógeno" puede incluir un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo, y es preferiblemente un átomo de flúor o un átomo de cloro, más preferiblemente un átomo de cloro. El término "alquilo inferior sustituido con halógeno" significa un grupo monovalente en el cual el alquilo inferior anterior está sustituido por uno o más (más preferiblemente 1 a 5, más preferiblemente 1 a 3) de los átomos de halógeno anteriores, tales como fluorometilo, clorometilo, difluorometilo , diclorometilo, dibromometilo, trifluorometilo, triclorometilo, fluoroetilo, cloroetilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, 2 , 2 , 2-tricloroetilo, 2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluroetilo, fluoropropilo, fluorobutilo, fluorohexilo, o similares, y es preferiblemente alquilo de (C3.-C4) sustituido con halógeno, más preferiblemente alquilo de (Cx-C2) sustituido con halógeno, más preferiblemente alquilo (Ci-C2) sustituido con flúor, más preferiblemente metilo sustituido con flúor, más preferiblemente difluorometilo o trifluorometilo . El término "alquilo inferior sustituido con hidroxi" significa un grupo monovalente en el cual el alquilo inferior anterior está sustituido con un grupo OH, tal como hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, 1-hidroxiisopropilo, 2 -hidroxiisopropilo, hidroxibutilo, hidroxiisobutilo, hidroxi-ter-butilo, hidroxihexilo, o similares, y es preferiblemente alquilo de (Ci-C ) sustituido con hidroxi, más preferiblemente alquilo de (C1-C3) sustituido con hidroxi . El término "alquenilo inferior" significa un hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada que tiene más de un enlace doble entre dos átomos de carbono, tal como etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo, hexenilo, y similares, y es preferiblemente alquenilo de (C2-C4) , más preferiblemente alquenilo de (C2-C3) . El término "alcoxi inferior" significa un grupo oxi hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, ter-butoxi, pentoxi, hexoxi, o similares, y es preferiblemente alcoxi de (Ci-C4) , más preferiblemente alcoxi de (Ci-C2) , más preferiblemente metoxi . El término "cicloalquilo" y porción de cicloalquilo en los términos "cicloalquilcarbonilo" y "cicloalquiloxi" significa grupo cicloalquilo de C3-Ci0, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo, adamantilo, y similares, y es preferiblemente cicloalquilo de C3-C6, más preferiblemente cicloalquilo de C3-C5, más preferiblemente ciclopropilo o ciclopentilo. El término "dialquilamino (inferior)" significa un grupo amino sustituido con los mismos o diferentes grupos alquilo (inferior) , tales como dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, diisobutilamino, dipentilamino, dihexilamino, etilmetilamino, metilpropilamino, butilmetilamino, etilpropilamino, butiletilamino, o similares, y es preferiblemente [dialquilo de C1-C4] amino, más preferiblemente [dialquilo de C1-C4] amino" más preferiblemente dimetilamino . El término "alcoxicarbonilo inferior" y la porción de alcoxicarbonilo inferior en el término "alcoxicarbonilamino inferior" significa un grupo -C02- [alquilo (inferior) ] , tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, hexoxicarbonilo, y similares, y es preferiblemente [alcoxi de (C1-C4)] carbonilo, más preferiblemente etoxicarbonilo o ter-butoxicarbonilo . El término "alcanoilo inferior" significa un grupo carbonilo que está sustituido con hidrógeno o los grupos alquilo (inferior) anteriores, tales como formilo, acetilo, propanoilo, butanoilo, 2-metilpropanoilo, pentanoilo, 2,2-dimetilpropanoilo," hexanoilo, o similares, y es preferiblemente alcanoilo de (Ci-C3) , más preferiblemente alcanoilo de (C2~C3) , más preferiblemente acetilo. El término ¾cicloalquilcarbonilo" significa un grupo carbonilo sustituido con el grupo cicloalguilo mencionado en lo anterior, tal como ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, cicloheptilcarbonilo, norbornilcarbonilo, adamantilcarbonilo, y similares, y es preferiblemente [cicloalquilo de (C3-C6) ] carbonilo, más preferiblemente [cicloalquilo de (C3-C5] carbonilo, más preferiblemente ciclopropilcarbonilo. El término "?,?-dialquilcarbamoilo (inferior)" y la porción de N, N-dialquilcarbamoilo (inferior) en el término N,N-dialquilcarbamoilamino (inferior) " significa un grupo carbamoilo sustituido con los mismos o diferentes grupos alquilo inferior mencionados en lo anterior, tales como dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, dipropilcarbamoilo, diisopropilcarbamoilo, dibutilcarbamoilo, diisobutilcarbamoilo, dipentilcarbamoilo, dihexilcarbamoilo, etilmetilcarbamoilo, metilpropilcarbamoilo, butilmetilcarbamoilo, etilpropilcarbamoilo, butiletilcarbamoilo, y similares, y es preferiblemente [dialquilo de (Ci-C4) ] carbamoilo, más preferiblemente [dialquilo de (Ci-C2) ] carbamoilo, más preferiblemente dimetilcarbamoilo o etilmetilcarbamoilo. El término "alcoxi inferior sustituido con halógeno" significa un grupo monovalente en el cual el alcoxi inferior anterior está sustituido con uno o más (más preferiblemente 1 a 5, más preferiblemente 1 a 3) de los átomos de halógeno anteriores, tales como fluorometoxi , clorometoxi, difluorometoxi , diclorometoxi , dibromometoxi , trifluorometoxi , triclorometoxi , fluoroetoxi, cloroetoxi, 2 , 2-difluoroetoxi , 2 , 2-dicloroetoxi , 2 , 2 -difluoroetoxi , 2 , 2-dicloroetoxi , 2,2,2-trifluoroetoxi , 2 , 2 , 2-tricloroetoxi , 2,2,3,3,3-pentafluoroetoxi , fluoropropoxi , fluorobutoxi , fluorohexiloxi , o similares, y es preferiblemente alcoxi de (0?-04) sustituido con halógeno, más pre eriblemente alcoxi de (Ci-C2) sustituido con halógeno, más preferiblemente alcoxi de (C3.-C2) sustituido con flúor, más preferiblemente etoxi sustituido con flúor, más preferiblemente 2 , 2-difluoroetoxi . El término "alquilo inferior sustituido con amino" significa un grupo monovalente en el cual el alquilo inferior anterior está sustituido con un grupo amino, tal como aminometilo, 2-aminoetilo, aminopropilo, l-aminoisopropilo, 2-aminoisopropilo , aminobutilo, aminoisobutilo, amino-ter-butilo, aminohexilo, o similares, y es preferiblemente alquilo de (C1-C4) sustituido con amino, más preferiblemente alquilo de (Ci-C2) sustituido con amino. El término "alquilo inferior sustituido con carbamoilamino" significa un grupo monovalente en el cual el alquilo (inferior) anterior está sustituido con un grupo monovalente en el cual el alquilo (inferior) anterior está sustituido con un grupo carbamoilamino (grupo urea) , tal como carbamoilaminometilo, 2- (carbamoilamino) etilo, carbamoilaminopropilo, 1- (carbamoilamino) isopropilo, 2- (carbamoilamino) isopropilo, carbamoilaminobutilo, carbamoi1aminoisob ti1o, carbamoilamino-ter-butilo, carbamoilaminohexilo, o similares, y es preferiblemente alquilo de (Ci-C4) sustituido con carbamoilamino, más preferiblemente alquilo de (¾-02) sustituido con carbamoilamino . El término "arilo" y una porción en el término "aroilo" significa un grupo hidrocarburo aromático, tal como fenilo, naftilo, indenilo, o similares, y es preferiblemente arilo de (C6-C10) más preferiblemente fenilo. El término "aroilo" significa un grupo carbonilo sustituido con un grupo arilo mencionado en lo anterior, tal como benzoilo, naftoilo, o similar, y es preferiblemente benzoilo . El término "alcanoiloxi inferior" significa un grupo monovalente en el cual el átomo de oxigeno está sustituido con el grupo alcanoilo inferior mencionado en lo anterior, tal como formilo, acetilo, propanoilo, butanoilo, 2-metilpropanoilo, pentanoilo, 2 , 2 -dimetilpropanoilo, hexanoilo, o similar, y es preferiblemente [alcanoilo de (Ci-C4)]oxi, más preferiblemente [alcanoilo de (Ci-C2)]oxi, más preferiblemente acetoxi. El término "alquileno inferior" significa un grupo divalente de hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada, tal como metileno, etileno, 1-metiletileno, 2-metiletileno, propileno, metilpropileno, butileno, pentileno, hexileno, y similares, y es preferiblemente alquileno de (C1-C4) , más preferiblemente alquileno de (C3.-C2) ¦ El término "alquilendioxi inferior" significa un grupo -O- [alquileno (inferior) ] -O- . Es decir, en este caso, R3 es un grupo divalente y además está sustituido en el siguiente átomo de carbono. Este grupo puede ejemplificarse mediante metilendioxi , etilendioxi, metiletilendioxi , propilendioxi , y similares, y es preferiblemente [alquileno de (C1-C4) ] dioxi, más preferiblemente [alquileno de (Ci-C2) ] dioxi , más preferiblemente metilendioxi . El término "alcoxi inferior sustituido con arilo" significa un grupo monovalente en el cual el alcoxi inferior anterior está sustituido con el grupo arilo mencionado en lo anterior . El término "alcoxi inferior sustituido con hidroxi" significa un grupo monovalente en el cual el alcoxi inferior anterior está sustituido con hidroxi . El término "alcoxi inferior sustituido con ciano" significa un grupo monovalente en el cual el alcoxi (inferior) anterior está sustituido con un grupo ciano, tal como cianometoxi, cianoetoxi, cianopropoxi , cianobutoxi, y similares, y es preferiblemente alcoxi de (C1-C4) sustituido con ciano, más preferiblemente alcoxi (C1-C2) sustituido con ciano, mas preferiblemente cianometoxi. El término "alcoxi inferior sustituido con amino" significa un grupo monovalente en el cual el alcoxi inferior anterior está sustituido con amino.
El término "alcoxi inferior sustituido con alcoxicarbonilamino inferior significa un alcoxi inferior sustituido con el grupo amino mencionado en lo anterior sustituido con el grupo alcoxicarbonilo mencionado en lo anterior. El término "alcoxi inferior sustituido con alquilsulfonilamino inferior" significa un grupo monovalente en el cual el alcoxi inferior anterior está sustituido con el grupo alquilsulfonilamino inferior mencionado en lo anterior. El término "alcoxi inferior sustituido con carbamoilamino" significa un grupo monovalente en el cual el alcoxi inferior anterior está sustituido con un grupo (carbamoil) amino (urea), tal como [ (carbamoil) amino] metoxi, [ (carbamoil) amino] etoxi, [ (carbamoil) amino] propoxi, f (carbamoil) amino] cianobutoxi , y similares, y es preferiblemente alcoxi de (C1-C4) sustituido con [ (carbamoil) mino] , más preferiblemente alcoxi (Cx- 2) sustituido con [ (carbamoil) amino] , más preferiblemente carbamoilaminometoxi . El término "alcoxicarbonilamino inferior" significa un grupo amino sustituido con un grupo alcoxicarbonilo inferior mencionado en lo anterior. El término "alquilsulfonilamino inferior" significa un grupo sulfonilamino sustituido con un grupo alquilo inferior mencionado en lo anterior.
El "grupo heterocíclico" adecuado puede ser uno que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, azufre, y oxigeno, y puede incluir un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico, saturado o insaturado, y un grupo heterocíclico preferido puede ser el grupo heterocíclico que contiene N tal como un grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, [por ejemplo, 4H-1 , 2 , 4-triazolilo, 1H-1, 2 , 3-triazolilo, 2H-1, 2 , 3-triazolilo, etc.] tetrazolilo [por ejemplo, IH-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.], etc.; un grupo heteromonocíclico de 3 a 7 miembros saturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, homopiperazinilo, etc . ] ; un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo,' benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, imidazopiridilo , indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, [por ejemplo, tetrazol [1 , 5-b] piridazinilo, etc.], quioxalinilo, etc.; un grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo de oxigeno, por ejemplo, piranilo, furilo, etc.; un grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, lH-tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, etc.; un grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre, por ejemplo, tienilo, etc.; un grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo, 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, 1, 3 , 4-oxadiazolilo, 1 , 2 , 5-oxadiazolilo, etc.], oxazolinilo [por ejemplo, 2-oxazolinilo, etc.], etc.; un grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, morfolinilo, etc.]; un grupo heterocíclico condensado insaturado de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzofurazanilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.]; un grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [por ejemplo, 1, 2 , -tiadiazolilo, 1, 3 , 4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, etc.], etc.; un grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, tiazolidinilo, etc.]; un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc.], un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno [por ejemplo, benzofuranilo, benzodioxolilo, cromanilo, etc.] y similares. El "grupo heterocíclico" puede sustituirse con alquilo inferior según se especificó anteriormente o con oxo, en el cual el preferido es piperidilo, pirrolilo, 3-metil-1, 2 , 4-oxadiazol-5-ilo, isoindol-1, 3-diona-2-ilo o 1-metil-lH-imidazolilo . La porción heterocíclico en el término "carbonilo heterocíclico" significa el grupo heterocíclico mencionado en lo anterior, y es preferiblemente piperidilo. El término "alquilsulfoniloxi inferior" significa un grupo sulfoniloxi sustituido con el grupo alquilo inferior mencionado en lo anterior. El término "alcanoilo inferior sustituido con halógeno" significa un grupo alcanoilo inferior mencionado en lo anterior sustituido con halógeno mencionado en lo anterior, tal como trifluoroacetilo, y similares. El término "alquilsililoxi inferior" significa un grupo sililoxi sustituido con los mismos o diferentes grupos alquilo (inferior) anteriores, tales como trimetilsililoxi, trietilsililoxi , ter-butildimetilsililoxi , o similares, y es preferiblemente té'r-butildimetilsililoxi . El término "residuo ácido" significa halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo, yodo) , arensulfoniloxi , (por ejemplo, bencensulfoniloxi , toxiloxi, etc.), alcansulfoniloxi (por ejemplo, mesiloxi, etansulfoniloxi , etc.) y similares.
El compuesto preferido (I) es uno que tiene hidrógeno para R1, alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno; cicloalquilo, halógeno, o alcoxi inferior opcionalmente sustituido con halógeno para R2; alcoxi inferior para R3; R5-G-J- (en donde -C0- o -S02- para G, - H- para J, amino o alquilo inferior para R5, para R4; o para X; CH o N para Y; alquileno inferior para Z; y 0 ó 1 para m. Las sales adecuadas de los compuestos (I) son sales no tóxicas convencionales farmacéuticamente aceptables e incluyen una sal metálica tal como una sal de metal álcali (por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio, etc.) y una sal de metal alcalinotérreo (por ejemplo, sal de calcio, sal de magnesio, etc.), una sal de amonio, una sal de base orgánica (por ejemplo, sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de diciclohexilamina, etc.), una sal de ácido orgánico (por ejemplo, acetato, maleato, tartrato, metansulfonato, bencensulfonato, formato, toluensulfonato, trifluoroacetato, etc.), una sal de ácido inorgánico (por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato, etc.) una sal con un aminoácido (por ejemplo, arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, e c.), o similar. Los procesos para preparar los compuestos del objeto se explican en detalle en lo siguiente.
Proceso (1) El compuesto del objeto (la) o su sal puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto (I) o su sal con un compuesto (III) o su sal en la condición acídica, por ejemplo, utilizando ácido acético. Las sales adecuadas de los compuestos (la) y (III) pueden las mismas a las ejemplificadas para el compuesto (I) . La sal adecuada del compuesto (II) puede la sal de adición de ácido ejemplificada para el compuesto (I) . La reacción se lleva a cabo en un disolvente convencional tal como agua, un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, etc.), tetrahidrofurano, dioxano, etc., o una mezcla de los mismos. La temperatura de reacción no es crítica y la reacción se lleva a cabo usualmente bajo enfriamiento hasta calentamiento. De acuerdo con el material de partida, el anillo heterocíclico se forma pero no para formar un anillo de pirazol . En este caso, se necesita un proceso de deshidratación para formar un anillo de pirazol . El proceso de hidratación se lleva a cabo a la temperatura más elevada.
Proceso (2) El compuesto del objeto (Ib) o su sal puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto (IV) o su sal con un compuesto (V) o su sal . Las sales adecuadas de los compuestos (la) , (IV) y (V) pueden ser iguales a las ejemplificadas para el compuesto (I) . Cuando se utiliza el compuesto (V) con halógeno para Q en esta reacción, la reacción se lleva a cabo preferiblemente, en la presencia de una base tal como metal álcali (por ejemplo, sodio, potasio, etc.), un metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio, calcio, etc.), el hidruro o hidróxido o carbonato o bicarbonato del mismo. Cuando se utiliza el compuesto (V) con hidroxi para Q en esta reacción, la reacción se lleva a cabo preferiblemente, en la presencia de dietil azodicarboxilato y trifenilfosfina. La reacción se lleva a cabo usualmente en un disolvente convencional que no influye de manera adversa en la reacción, tal como agua, dioxano, un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, etc.), acetonitrilo, tetrahidrofurano, ácido acético, ?,?-dimetilformamida, o una mezcla de los mismos. La temperatura de reacción no es crítica y la reacción puede llevarse a cabo bajo enfriamiento hasta calentamiento. Para ilustrar la utilidad de los compuestos del objeto (I) , se muestran, a continuación, los datos de la prueba f rmacológica de los compuestos (I) .
[A] ACTIVIDAD ANALGÉSICA: Efecto sobre la artritis adyuvante en ratas: (i) Método de Ensayo: Se estudió la actividad analgésica de una sola dosis de agentes en ratas artríticas . La artritis se indujo mediante una inyección de 0.5 mg de tuberculosis microbacteriana (Difco Laboratories, Detroit, Mich.) en 50 µ? de parafina líquida en la pata trasera derecha de las ratas Lewis de 7 semanas de edad. Las ratas artríticas se tomaron al azar y se agruparon (n=10) para el tratamiento con el fármaco basado en base al umbral de dolor de la pata trasera izquierda y al peso del cuerpo en el día 22. Los fármacos (compuestos de prueba) se administraron y se midió el umbral de dolor 2 horas más tarde de la administración del fármaco. Se determinó la intensidad de la hiperalgesia mediante el método de Randall - Selitto. El umbral de dolor mecánico de la pata trasera izquierda (pata trasera sin inyectar) se determinó comprimiendo la coyuntura del tobillo con un aparato de presión (Ugo Basile Col. Ltd. Várese, Italia) . La presión umbral de las ratas chirridas o pugnantes se expresó en gramos . La presión umbral de las ratas tratadas con el fármaco se comparó con la de las ratas no-tratadas. Se considera que una dosis que muestra la relación de 1.5 es la dosis efectiva. (ii) Resultados del Ensayo: [B] Actividad^ Inhibidora contra COX-I y COX-II (Ensayo de Sangre Entera) : (i) Método de Ensayo: Ensayo de Sangre Entera para COX-I Se recolectó sangre fresca sin anticoagulantes, a través de una jeringa, de voluntarios que consintieron con la prueba. Los sujetos no tenían enfermedades inflamatorias evidentes y no habían tomado cualquier medicamento durante al menos 7 días previos a la recolección de sangre. Se incubaron inmediatamente alícuotas de 500 µ? de sangre entera humana con 2 µ? de un vehículo de dimetil sulfóxido o un compuesto de prueba a concentraciones finales durante 1 hora a 37°C para dejar que la sangre coagule. Se utilizaron tratamientos adecuados (sin incubación) como blancos. Al final de la incubación, se agregó 5 µ? de 250 mM de Indometacina para detener la reacción. La sangre se centrifugó a 6000 x g durante 5 minutos a 4°C para obtener suero. Se mezcló una alícuota de 100 µ? de suero con 400 µ? de metanol para la precipitación de proteínas. El sobrenadante se obtuvo por centrifugación a 6000 x g durante 5 minutos a 4°C y se ensayó para TXB2 utilizando un conjunto de inmunoensayo de enzima" de acuerdo con el procedimiento del fabricante. Para un compuesto de prueba, se expresaron los resultados como inhibición porcentual de la producción de tromboxano B2 (TXB2) en relación a las incubaciones de control que contiene un vehículo de dimetil sulfóxido. Se analizaron los datos y a un compuesto de prueba en las concentraciones indicadas, se cambió el valor logarítmico y se aplicó regresión lineal simple. El valor IC50 se calculó por el método del mínimo cuadrado.
Ensayo de Sangre Entera para COX-II Se recolectó sangre fresca, mediante una jeringa, de voluntarios que consintieron con la prueba, y se colocó en tubos heparinizados . Los sujetos no tenían enfermedades inflamatorias evidentes y no habían tomado medicamento alguno durante al menos 7 días previos a la recolección de sangre. Se incubaron alícuotas de 500 µ? de sangre entera humana con 2 µ? de un vehículo de dimetil sulfóxido o 2 µ? de un compuesto de prueba a concentraciones finales durante 15 minutos a 37°C. Esto se siguió por incubación de la sangre con 10 µ? de 5 mg/ml de lipopolisacárido durante 24 horas a 37°C para inducción de COX-II. Se utilizaron tratamientos de PBS adecuados como blancos. Al final de la incubación, la sangre se centrifugó a 5000 x g durante 5 minutos a 4°C para obtener plasma. Se mezcló una alícuota de 100 µ? de plasma con 400 µ? de metanol para la precipitación de proteínas. El sobrenadante se obtuvo por centrifugación a 6000 x g durante 5 minutos a 4°C y se ensayó por prostaglandina E2 (PGE2) utilizando un conjunto de radioinmunoensayo después de la conversión de PGE2 en su derivado de metil oximato de acuerdo con el procedimiento del fabricante . Para un compuesto de prueba, se expresaron los resultados como inhibición porcentual de la producción de PGE2 en relación a las incubaciones de control que contienen el vehículo de dimetil sulfóxido. Se analizaron los datos y a un compuesto de prueba en las concentraciones indicadas se le cambió el valor logarítmico y se aplicó regresión lineal simple. El valo 1 IC50 se calculó por el método del mínimo cuadrado . (ii) Resultados del Ensayo Compuesto de prueba Dosis El coeficiente del (Ej emplo No . ) (mg/kg) analgésico 23 < 0.01 > 0.1 28 < 0.01 > 0.1 61 < 0.01 > 0.1 181 < 0.01 > 0.1 240 < 0.01 > 0.1 248 < 0.01 > 0.1 250 < 0.01 > 0.1 254 < 0.01 > 0.1 267 < 0.01 > 0.1 A partir de los Resultados de Prueba mencionados en lo anterior, surgió que el compuesto (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de la presente invención tienen una actividad inhibidora contra COX, particularmente una actividad inhibidora contra COX-I.
[C] Actividad Inhibidora sobre la agregación de plaquetas (i) Métodos Preparación de plasma rico en plaquetas Se recolectó sangre de voluntarios humanos con buena salud y se colocó en recipientes plásticos con contenido de 3.8% de citrato de sodio (volumen 1/10) . El sujeto no había tomado ningún compuesto durante al menos 7 días previos a la recolección de sangre. El plasma rico en plaquetas se obtuvo de la fracción de sobrenadante de sangre posterior a la centrifugación a 1200 rpm, durante 10 minutos. El plasma pobre en plaquetas se obtuvo por centrifugación de la sangre restante a 3000 rpm durante 10 minutos.
Medición de la agregación de plaquetas Se midió la agregación de plaquetas de acuerdo con el método turbidimétrico con un medidor de agregados (Hema Tracer) . En la cubeta, el plasma rico en plaquetas se pre-incubó durante 2 minutos a 37°C después de la adición de compuestos o el vehículo. Para cuantificar los efectos inhibidores de cada compuesto, se determinó el incremento máximo en transmisión de luz a partir de la curva de agregación durante 7 minutos después de la adición del agonista. Utilizaron colágeno como agonista de la agregación de plaquetas es este estudio. La concentración final de colágeno fue de 0.5 g/ml . El efecto de cada compuesto se expresó como porcentaje de inhibición de la agregación de plaquetas inducidas por el agonista en comparación con el tratamiento vehicular. Los datos se presentaron como la ± S.E.M. media para seis experimentos". El valor IC5o se obtuvo por regresión lineal, y se expresó como la concentración del compuesto requerida para producir el 50% de la inhibición de la agregación de plaquetas inducida por el agonista en comparación con el tratamiento vehicular.
A partir de los Resultados de Prueba mencionados en lo anterior, surgió que el compuesto (I) o sales f rmacéuticamente aceptables de los mismos de la presente invención tienen una actividad inhibidora contra la agregación de plaquetas. Por lo tanto, el compuesto (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles para prevenir o tratar trastornos inducidos por la agregación de plaquetas, tal como la trombosis. Adicionalmente, se confirmó además que los compuestos (I) de la presente invención carecen de los efectos colaterales indeseables de los NSAID no selectivos, tales como trastornos gastrointestinales, sangrado, toxicidad renal, afección cardiovascular, etc. Como se mostró en lo anterior, el compuesto (I) objeto o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de esta invención tiene actividad inhibidora de COX y posee fuertes actividades anti-inflamatorias , antipiréticas, analgésicas, antitrombóticas, anticancerígenas, etc. El compuesto (I) objeto y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, por lo tanto, son útiles para tratar y/o prevenir enfermedades mediadas por COX, enfermedades inflamatorias, varios dolores, enfermedades del tejido conjuntivo, enfermedades autoinmunes, varias enfermedades inmunológicas , trombosis, cáncer y enfermedades neurodegenerativas en seres humanos o animales, utilizándolos mediante administración sistémica o tópica. Más particularmente, el compuesto (I) objeto y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles para tratar y/o prevenir la inflamación o el dolor agudo o crónico en articulaciones y músculos [por ejemplo artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis por gota, artritis juvenil, periartritis ' escapulohumeral , síndrome cervical, etc.]; lumbago; enfermedad de la piel inflamatoria [por ejemplo, quemaduras de sol, quemaduras, eczemas, dermatitis, etc.]; enfermedad del ojo inflamatoria [por ejemplo conjuntivitis, etc.]; enfermedad del pulmón en la cual está involucrada la inflamación [por ejemplo, asma, bronquitis, enfermedad del pulmón de los criadores de palomas, pulmón del granjero, etc.]; enfermedad del tracto gastrointestinal asociado con la inflamación [por ejemplo, úlcera aftosa, enfermedad de Chrohn, gastritis atópica, gastritis varioloide, colitis ulcerativa, enfermedad celiaco, íleo regional, síndrome del intestino irritable, etc.]; gingivitis; menorralgia, inflamación, dolor y tumescencia después de la operación o lesión [dolor después de la odontectomia, etc.]; pirexia, dolor y otras enfermedades asociadas con la inflamación, particularmente aquéllas en las que los productos de lipoxigenasa y ciclooxigenasa son un factor, lupus eritomatoso sistémico, escleroderma, polimiositis, tendinitis, bursitis, periarteritis nodosa, fiebre reumática, síndrome de Sjogren, enfermedad de Behcet, tiroiditis, diabetes tipo I, síndrome nefrótico, anemia aplástica, miastenia grave, uveítis, dermatitis por contacto, psoriasis, enfermedad de Kawasaki, sarcoidosis, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Alzheimer, o similares. Adicionalmente, se espera que el compuesto (I) objeto o una sal del mismo sean útiles como agentes terapéuticos y/o de prevención para enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares , las enfermedades causadas por hiperglicemia e hiperlipemia . El compuesto (I) objeto y una sal del mismo puede utilizarse para tratamiento terapéutico y profiláctico de trombosis arterial, esclerosis arterial, enfermedades del corazón isquémicas [por ejemplo, angina pectoris (por ejemplo angina pectoris estable, angina pectoris inestable incluyendo infarto inminente, etc.), infarto del miocardio (por ejemplo infarto del miocardio agudo, etc.), trombosis coronaria, etc.], enfermedades cerebrales isquémicas [por ejemplo, infarto cerebral (por ejemplo trombosis cerebra] aguda, etc.), trombosis cerebral (por ejemplo embolia cerebral, etc.), isquemia cerebral transitoria (por ejemplo ataque isquémico transitorio, etc.), espasmo cerebrovascular después de hemorragia cerebral (por ejemplo espasmo cerebrovascular después de hemorragia cerebral (por ejemplo espasmo cerebrovascular después de hemorragia sub-aracnoide , etc.), etc.], enfermedades vasculares pulmonares (por ejemplo trombosis pulmonar, embolia pulmonar, etc.), trastorno circulatorio periférico [por ejemplo, arteriesclerosis obliterante, tromboangitis obliterante (es decir enfermedad de Buerger) , enfermedad de Raynaud, complicación de la diabetes mellitus (por ejemplo, angiopatía diabética, neuropatía diabética, etc.), flebotrombosis (por ejemplo, trombosis de la vena profunda, etc.), etc.], complicación de tumores (por ejemplo, trombosis por compresión) , aborto [por ejemplo trombosis de la placenta, etc.], restenosis y reoclusión [por ejemplo, restenosis y/o reoclusión después de angioplastía coronaria transluminal percutánea (PTCA) , restenosis y reoclusión después de la administración del fármaco trombolítico (por ejemplo activador del tejido de plasminógeno (???) , etc.)], formación de trombo en caso de cirugía vascular, reemplazo de válvula, circulación extra corporal [por ejemplo, cirugía (por ejemplo cirugía a corazón abierto, oxigenador, etc.), hemodiálisis, etc.] 'o transplante, coagulación intravascular diseminada (DIC) , trombocitopenia trombótica, trombocitosis esencial, inflamación (por ejemplo nefritis, etc.), enfermedades inmunes, trombosis atrófica, trombosis progresiva (creeping) , trombosis de dilación, trombosis por salto Jumping), trombosis mural, etc. El compuesto (I) objeto y una sal del mismo pueden utilizarse para la terapia adyuvante con un fármaco trombolítico (por ejemplo TPA, etc.) o un anticoagulante (por ejemplo, heparina, etc.). Y, el compuesto (I) también es útil para la inhibición de trombosis durante la circulación extra corporal tal como diálisis. Particularmente, se ejemplifican las siguientes enfermedades: dolores causados por o asociados con la artritis reumatoide, osteoartritis, reumatismo lumbar, espondilitis reumatoide, artritis por gota, artritis juvenil, etc.; lumbago; síndrome cervico-orno-braquial , periartritis escapulohumeral ; dolor y tumescencia después de operación o lesión; etc. Y en el paquete comercial que comprende la composición mencionada en lo anterior, puede mencionarse el tema que establece los efectos ya mencionados . Para propósitos terapéuticos, el compuesto (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención pueden utilizar en una forma de una preparación farmacéutica que contiene los compuestos como un ingrediente activo, mezclado con un portador farmacéuticamente aceptable tal como un excipiente líquido ó sólido, orgánico o inorgánico adecuado para la administración oral, parenteral o externa. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser cápsulas, tabletas, grageas, granulos, inhalantes, supositorios, soluciones, lociones, suspensiones, emulsiones, ungüentos, geles, cremas, o similares. Si se desea, se pueden incluir en estas preparaciones, sustancias auxiliares, agentes estabilizantes, agentes humectantes o emulsionantes, tampones u otros aditivos utilizados normalmente. Para propósitos terapéuticos, el agente analgésico de la presente invención puede utilizarse en la forma de una preparación farmacéutica adecuada para administración oral, parenteral o externa. Las preparaciones farmacéuticamente pueden ser cápsulas, tabletas, grageas, gránulos, inhalantes, supositorios, soluciones, lociones, suspensiones, emulsiones, ungüentos, geles, o similares. Específicamente, el agente analgésico de esta invención es útil para el tratamiento o prevención de dolores agudos o crónicos asociados con inflamaciones agudas o crónicas en seres humanos o animales utilizándolo para la administración sistémica o tópica. Mientras que la dosificación de la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto (I) variará dependiendo de la edad y la enfermedad de cada paciente, una dosis sencilla promedio de aproximadamente 0.01 mg, 0.1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg ? 1000 mg del compuesto (I) puede ser efectiva para el tratamiento de las enfermedades mencionadas en lo anterior. En general, se pueden administrar por día las cantidades entre 0.01 mg/peso corporal y aproximadamente 1.000 mg/peso corporal. En la descripción anterior y subsiguiente de la presente especificación, las siguientes abreviaturas y acrónimos tienen el significado que se muestra en la siguiente tabla .
Los siguientes Ejemplos y Preparaciones se determinan sólo para el propósito de ilustrar la presente invención en mayor detalle.
Ejemplo 1-1 (1E) -1- [4- (metoximetoxi) fenil] -4-metil-l-penten-3-ona Una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 (5.4 mi) se agregó a una solución de 4-metoximetoxibenzaldehído (4.52 g) y 3-metil-2-butanona (4-69 g) en etanol, (27 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, la solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice eluído con 10% de acetato de etilo/n-hexano para dar el compuesto del título (4.03 g, 63.2%) como un aceite . 1H N (CDC13) : d 1.18 (6H, d, J=6.7H z) , 2.92 (1H, m) , 3.48 (3H, s) , 5.21 (2H, s) , 6.71 (1H, d, J=16.0Hz), 7.05 (2H, d, J=8.8Hz), 7.51 (2H, d, J=8.8Hz), 7.58 (1H, d, J=16.0Hz). MS (ESI+) : m/z 257 (M+Na) .
Ejemplo 1-2 (1S, 2R) - y (IR, 2S) -1 , 2 -epoxi-1- (4- (metoximetoxi) fenil] -4-meti1-3-pentanona Se agregó 30% de H202 (1.7 mi) y solución acuosa de hidróxido de sodio 3 (1.7 mi) a una solución de (1E) -1- [4- (metoximetoxi) fenil] -4-metil~l-penten-3-ona obtenido por el Ejemplo 1-1 (2.00 g) en etanol: acetona = 3.1 (34 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío, y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó el -sulfato de magnesio, y se concentró al vacío para dar el compuesto objetivo (2.03 g, 95%) como un aceite. 1H NMR (DMSO-d6) : d 1.05 (6H, d, 3=6.9Hz) , 2.85 (1H, m) , 3.36 (3H, s) , 3.93 (1H, d, J=1.9Hz), 4.00 (1H, d, 3=1.9Hz), 5.20 (2H, s) , 7.03 (2H, d, J=8.6Hz), 7.30 (2H, d, J=8.6Hz) . S (ESI) : m/z 273 (M+Na) .
Ejemplo 1-3 4- [3-isopropil-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenol Una mezcla de (1S, 2R) - y (IR, 2S) -1 , 2-epoxi-l- [4- (metoximetoxi) fenil] -4-metil-3 -pentanona obtenido por el Ejemplo 1-2 (2.10 g) y clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina (1.76 g) en etanol : ácido acético = 20.1 (20 mi) se agitó a 60°C durante 3 horas. La mezcla se concentró al vacio. Al residuo se agregó acetato de etilo y ácido clorhídrico 1M. La mezcla completa se trató con carbono activado, y se filtro a través de una almohadilla de celite. El filtrado se dividió. La capa orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1M, solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El sólido residual se recolectó y se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto objetivo (322.2 mg, 12.5%) como un polvo blanco. 1H NMR (CDC13) : d 1.33 (6H, d, J=7.0Hz), 3.07 (1H, m) , 3.80 (3H, s), 5.18 (1H, s) , 6.26 (1H, s) , 6.72 (2H, d, J=8.8Hz) , 6.83 (2H, d, J=9.0Hz), 7.08 (2H, d, J=8.8Hz), 7.20 (2H, d, J=9.OHz) . MS (ESI+) : m/z 309 (M+H) .
Ejemplo 2 Ter-butil 2- {4- [3-isopropil-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] -fenoxi } etilcarbamato Se agregó dietilazodicarboxilato (259 ma) a una mezcla de 4- [3-isopropil-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenol obtenido por el Ejemplo 1-3 (305 mg) , 2-t-butoxicarbonilaminoetanol (479 mg) , y trifenilfosfina (390 mg) en tetrahidrofurano (3 mi) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 7 horas, se agregó dietilazodicarboxilato (17 mg) y trifenilfosfina (26 mg) a la mezcla de reacción. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluída con 30% de acetato de etilo/n-hexano para dar el compuesto objetivo (396 mg, 88.5%) como un sólido. 1H MR (CDC13) : d 1.34 (6H, d, J=7.0Hz), 1.45 (9H, s) , 3.07 (1H, m) , 3.48-3.57 (2H, m) , 3.80 (3H, s) , 3.97-4.03 (2H, m) , 4.97 (1H, br-s) , 6.26 (1H, s) , 6.76-6.87 (4H, m) , 7.14 (2H, d, J=8.9Hz), 7.20 (2H, d, J=9.0Hz).
Ejemplo 3 Clorhidrato de 2- {4- [3-isopropil-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi } -etanamina Se agregó 4M ácido clorhídrico/dioxano (2 mi) a una solución de ter-butil 2- {4- [3 -isopropil-1- (4-metoxifenil) -1H-pirazol-5-il] -fenoxi} -etilcarbamato obtenido por el Ejemplo 2 (382 mg) en diclorometano (3 mi) a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se cristalizó a partir de una mezcla de isopropanol y acetato de etilo para dar el compuesto objetivo (311 mg, 94.7%) como un polvo . 1H NMR (DMSO-d6) : d 1.27 (6H, d, J=6.9Hz), 2.95 (1H, m) , 3.14-3.22 (2H, m) , 3.76 (3H, s) , 4.14-4.20 (2H, m) , 6.41 (1H, s) , 6.93 (4H, d, J=8.9Hz), 7.16 (4H, d, J=8.9Hz), 8.22 (2H, br-s) . MS (ESI+) : m/z 352 (M+H) .
Ejemplo 4 N- (2- {4- [3-isopropil-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi} -etil) metansulfonamida Se agregó cloruro de metansulfonilo (32.2 mg) a una solución de clorhidrato de 2- {4- [3 -isopropil-1- (4 -metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi } etanamina obtenida por el Ejemplo 3 (90.9 mg) y trietilamina (71.1 mg) en diclorometano (2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
La mezcla se concentró al vacío, y el residuo se dividió entre acetato de etilo y una mezcla de ácido clorhídrico 1M y salmuera. La capa acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, y solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se cristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo e isopropiléter para dar el compuesto objetivo (78.0 mg, 77.5%) como un polvo blanco. PF: 162-163°C. 1H NM (DMSO-dS) : d 1.26 (6H, d, J=6.9Hz), 2.94 (3H, s) , 2.94 (1H, m) , 3.25-3.39 (2H, m) , 3.76 (3H, s) , 3.98-4.04 (2H, m) , 6.40 (1H, s) , 6.90 (2H, d, J=8.8Hz), 6.93 (2H, d, J=8.9Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8Hz), 7.15 (2H, d, J=8.9Hz), 7.27(1H, s) . IR (KBr) : 3122, 2966, 2897, 2871, 1614, 1514 cnf1.
Ejemplo 5 N- (2- {4- [3-isopropil-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi} -etil)urea Se agregó trimetilsililisocianato (41.4 mg) a una solución de clorhidrato 2- {4- [3-isopropil-l- (4-metoxifenil) -1H-pirazol-5-il] fenoxi}etanamina obtenido por el Ejemplo 3 (93.0 mg) y trietilamina (72.8 mg) en diclorometano (3 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó trimetilsililisocianato (8.3 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se agregó trimetilsililisocianato (13.8 mg) y trietilamina (12.1 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 hora. La mezcla se concentró al vacío, y el residuo se dividió entre cloroformo y una mezcla de ácido clorhídrico 1M y salmuera. La capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica combinada se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice de capa delgada desarrollada por 10% de metanol/cloroformo. El gel de sílice separado se extrajo con 10% de metanol/cloroformo y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se cristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo e isopropiléter para dar el compuesto objetivo (85.7 mg, 90.6%) como un polvo blanco . PF: 100-104°C. 1H NMR (DMS0-d6) : d 1.26 (6H, d, J=6.9Hz), 2.94 (1H, m) , 3.27-3.36 (2H, m) , 3.76 (3H, s) , 3.89-3.96 (2H, m) , 5.52 (2H, s) , 6.14 (1H, t, J=5.6Hz), 6.39 (1H, s) , 6.89 (2H, d, J=8.7Hz), 6.93 (2H, d, J=8.9Hz), 7.12 (2H, d, J=8.7Hz) , 7.15 (2H, d, J=8.9Hz) . IR (KBr) : 3371, 3190, 2964, 2873, 1738, 1684, 1639, 1614, 1543, 1512 cm'1. MS (ESI+) : m/z 395 (M+H) .
Ejemplo 6 Ter-butil 2- {4- [3- (1-hidroxi-l-metiletil) -1- (4-metoxifenil) -1H-pirazol-5-il] fenoxi }etilcarbamato Se agregó en gotas ter-butil 2- {4- [3 - (1-hidroxi-l-metiletil) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi} etilcarbamato (1.37g) en tetrahidrofurano (10 mi) a una solución 0.93 M de bromuro de magnesio de metilo en tetrahidrofurano (16 mi) a 24-27°C bajo enfriamiento en un baño con agua . Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se vertió en una mezcla de solución de cloruro de amonio acuoso saturado y hielo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluído con 70% de acetato de etilo/n-hexano para dar el compuesto objetivo (1.17 g, 88%) como un polvo amorfo. MS (ESI) : m/z 468 (M+H) 1H NMR (CDC13) : d 1.45 (9H, s) , 1.65 (6H, s) , 2.78 (1H, s) , 3.48-3.57 (2H, m) , 3.81 (3H, s) , 3.97-4.03 (2H, m) , 4.97 (1H, br) , 6.36 (1H, s) , 6.78-6.89 (4H, m) , 7.13 (2H, d, J=8.7Hz), 7.21 (2H, d, J=8.9Hz) .
Ejemplo 7 Ter-butil 2- {4- [3-isopropenil-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi } etilcarbamato Se agregaron cloruro de metansulfonilo (367 mg) y trietilamina (649 mg) sucesivamente a una solución de ter-butil 2- {4- [3- (1-hidroxi-l-metiletil) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etilcarbamato obtenido por el Ejemplo 6 (1.0 g) y ?,?-dimetilformamida (91.5 mg) en diclorometano (10 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregaron cloruro de metansulfonilo y trietilamina adicional hasta que todo el material de partida se consumió con agitación a la misma temperatura. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 , y la capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluído con 30% de acetato de etilo/n-hexano para dar el compuesto objetivo (900 mg, 93.6%) como un polvo amorfo. 1H NMR (CDC13) : d 1.45 (9H, s) , 2.21 (3H, s) , 3.48-3.57 (2H, m) ; 3.81 (3H, s) , 3.97-4.03 (2H, m) , 4.98 (1H, br-s) , 5.12 (1H, br-s) , 5.59 (1H, br-s) 6.56 (1H, s) , 6.77-6.87 (4H, m) , 7.14 (2H, d, J=8.7Hz), 7.22 (2H, d, J=8.9HZ) S (ESI) : m/z 450 (M+H) Ejemplo 8 Ter-butil 2- {4- [3-isopropil-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi } etilcarbamato Una mezcla de 10% de Pd-C 50% húmedo (65 mg) y er-butil 2- {4- [3-isopropil-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi} etilcarbamato obtenido por el Ejemplo 7 (645 mg) en tetrahidrofurano (2 mi) y metanol (4 mi) se hidrogenó bajo ¾ latm a temperatura ambiente durante 3 horas . El catalizador se eliminó mediante filtración. El filtrado y los lavados combinados se concentraron al vacío. El residuo se cristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo e isopropiléter para dar el compuesto objetivo (370 mg, 57.1%) como un polvo blanco. 1H N R (CDC13) : d 1.34 (6H, d, J=7.0Hz), 1.45 (9H, s) , 3.07 (1H, m) , 3.48-3.57 (2H, m) , 3.80 (3H, s) , 3.97-4.03 (2H, m) , 4.97 (1H, br-s) , 6.26 (1H, s) , 6.76-6.87 (4H, m) , 7.14 (2H, d, J=8.9Hz), 7.20 (2H, d, J=9.0Hz). MS (ESI+) : m/z 452 (M+H) .
Ejemplo 9 Ter-butil 2- {4- [3- (1-hidroxi-l-metiletil) -1- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi } etilcarbamato El compuesto del título (624.4 mg, 42.9%) se preparó como un polvo amorfo a partir del ter-butil 2- {4- [3- (1-hidroxi-1-metiletil) -1- (6-metoxi-3 -piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi} etilcarbamato, en una manera similar a la del Ejemplo 6. 1H NMR (CDC13) : d 1.45 (9H, s) , 1.65 (6H, s) , 3.49-3.57 (3H, m) , 3.93 (3H, s) , 3.98-4.04 (2H, m) , 4.98 (1H, br) , 6.39 (1H, s) , 6.72 (1H, d, J=8.8Hz), 6.83 (2H, d, J=8.8Hz), 7.15 (2H, d, J=8.BHz), 7.54 (1H, dd, J=2.8 , 8.8Hz), 8.07 (1H, d, J=2.8Hz). MS (ESI+) : 469 (M+H) .
Ejemplo 10 Ter-butil 2- (4- [3-isopropenil-l- (6-metoxi-3-piridinil) -1H-pirazol-5-il] fenoxi }etilcarbama o El compuesto del título (495 ma, 85,7%) se preparó como un aceite a partir de ter-butil 2- {4- [3-isopropenil-l- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi }etilcarbamato obtenido por el Ejemplo 9 en una forma similar a la del Ejemplo 7. 1H NMR (CDCI3) : d 1.45 (9H, s) , 2.20 (3H, s) , 3.49-3.57 (2H, m) , 3.92 (3H, s) , 3.98-4.04 (2H, m) , 4.99 (1H, br-s) , 5.15 (1H, br-s) , 5.60 (1H, br-s), 6.58 (1H, s) , 6.72 (1H, d, J=8.8Hz), 6.83 (2H, d, J=8.7Hz), 7.15 (2H, d, J=8.7Hz), 7.55 (1H, dd, J=2.6, 8.8Hz), 8.09 (1H, d, J=2.6Hz). MS (ESI+) : m/z 451 (M+H) .
Ejemplo 11 Ter-butil 2- {4- [3-isopropil-l- (6-metoxi-3-piridinil) -1H-pirazol-5-il] fenoxi }etilcarbamato El compuesto del título (220 mg, cuant . ) se preparó como un polvo amorfo a partir de ter-butil 2- (4- [3 -isopropenil-1- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi } -etilcarbamato obtenido por el Ejemplo 10 en una manera similar a la del Ej emplo 8. 1H NMR (CDC13) : d 1.34 (6H, d, J=6.8Hz), 1.45 (9H, s) , 3.07 (1H, m) , 3.48-3.57 (2H, m) , 3.92 (3H, s) , 3.98-4.04 (2H, ra), 4.98 (1H, br) , 6.28 (1H, s) , 6.71 (1H, d, J=8.9Hz), 6.82 (2H, d, J=8.9Hz), 7.14 (2H, d, J=8.9Hz), 7.56 (1H, dd, J=2.6, 8.9Hz), 8.05 (1H, d, J=2.6Hz). MS (ESI+) : m/z 453 (M+H) .
Ejemplo 12 Diclorhidrato de 2- {4- [3-isopropil-l- (6-metoxi-3 -piridinil) -1H-pirazol-5-il] fenoxi}etanamina El compuesto del título (257 mg, cuant.) se preparó como un polvo amorfo a partir de ter-butil 2- {4- [3 -isopropil-1- (6-metoxi-3 -piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenoxijetilcarbamato obtenido por el,. Ejemplo 11 en una manera similar a la del Ej emplo 3. 1H NMR (DMSO-d6) : d 1.27 (6H, d, 3=6.9Hz), 2.96 (1H, m) , 3.15-3.23 (2H, m) , 3.85 (3H, s) , 4.15-4.21 (2H, m) , 6.47 (1H, s) , S.86 (1H, d, 3=8.8Hz), 6.97 (2H, d, J=8.8Hz), 7.20 (2H, d, J=8.8Hz), 7.62 (1H, dd, J=2.7, 8.8Hz) , 8.01 (1H, d,3=2.7Hz), 8.19 (2H, s) . S (ESI+) : m/z 353 (M+H) .
Ejemplo 13 N- (2- {4- [3-isopropil-l- (6~metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi } etil ) urea El compuesto del título (49.9 mg, 51.6%) se preparó como un polvo blanco a partir de 2- {4- [3-isopropil-l- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenoxijetilcarbamato obtenido por el Ejemplo 12 en una manera similar a la del Ejemplo 5. PF: 106-107°C. 1H MR (DMS0-d6) : 6 1.27 (6H, d, 3=6.9Hz) , 2.96 (1H, m) , 3.27-3.36 (2H, m) , 3.85 (3H, s) , 3.94 (2H, t, 3=5.5Hz) , 5.52 (2H, s) , 6.15 (1H, t, J=5.6Hz), 6.45 (1H, s) , 6.85 (1H, d, J=8.8Hz), 6.93 (2H, d, J=8.7Hz)í 7.16 (2H, d, J=8.7Hz), 7.60 (1H, dd, J=2.6, 8.8Hz), 8.02 (1H, d, J=2.6Hz) . IR (KBr) : 3400, 3390, 3379, 3352, 2960, 1657, 1608, 1547, 1512, 1500 cm"1. MS (ESI+) : m/z 396 (M+H) Ejemplo 14-1 5- [4- (benciloxi) fenil] -1- (4-metoxifenil) - , 5-dihidro-lH-pirazol-3 -amina Se agregó sodio (3.19 g) en porciones a etanol (160 mi) . Una vez disuelto todo el sodio, se agregó clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina (14.5 g) en una porción a la solución. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. A esta mezcla se agregó (3- (4-benciloxifenil) acrilonitrilo (16.3 g) en una porción, y la mezcla se sometió a reflujo durante 3 días . El material insoluble se filtró y el filtrado se concentró al vacio. Se agregaron acetato de etilo y agua al residuo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los precipitados se recolectaron y se lavaron sucesivamente con agua, acetato de etilo, y se secó al aire para dar el compuesto objetivo (12.57 g, 48.6%) como un polvo. 1H MR (DMSO-d6) : d 2.49 (1H, dd, J=8.3, 16.1Hz), 3.29 (1H, dd, J=10.2, 16.1Hz), 3.60 (3H, s) , 4.69 (1H, dd, J=8.3, 10.2Hz), 5.06 (2H, s) , 5.62 (2H, s) , 6.65 (4H, s) , 6.97 (2H, d, J=8.6Hz), 7.25 (2H, d, J=8.6Hz) , 7.31-7.48 (5H, m) . MS (ESI+) : m/z 374 (M+H) .
Ejemplo 14-2 5- [4- (benciloxi) fenil] -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-3 -amina Se agregó Mn02 (3.5 g) a una solución de 5- [4- (benciloxi) fenil] -1- (4-metoxifenil) -4,5-dihidro-lH-pirazol-3~ amina obtenido mediante el Ejemplo 14-1 (12.54 g) en N,N-dimetilformamida (65 mi) y la mezcla se agitó a 60°C durante 2 horas. Se agregó Mn02 (5.3 g) y la mezcla se agitó a 60°C durante 1 hora.
La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y la almohadilla se lavó con ?,?-dimetilformamida. Al filtrado se agregaron acetato de etilo y agua, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los precipitados se recolectaron y se lavaron con agua y se secaron al aire. El polvo obtenido se suspendió en isopropiléter caliente con agitación, se recolectó y se lavó con isopropiléter para dar el compuesto objetivo (11.70 g, 93.8%) como un polvo. 1H MR (DMSO-d6) : d 3.74 (3H, s) , 4.84 (2H, s) , 5.08 (2H, s) , 5.73 (1H, s) , ß.87 (2H, d, J=9.0Hz), 6.96 (2H, d, J=9.0Hz) , 7.03-7.13 (4H, m) , 7.34-7.47 (5H, m) . MS (ESI+) : m/z 372 (M+H) .
Ejemplo 15 5- [4- (benciloxi) fenil] -1- (4-metoxifenil) -?,?-dimetil-lH-pirazol-3 -amina Se agregaron sucesivamente 37% de solución de formamida acuosa (6 mi) y ci noborohidruro de sodio (1.39 g) a una solución de 5- [4- (benciloxi) fenil] -1- (4-metoxifenil) -1H-pirazol-3 -amina obtenido por el Ejemplo 14-2 (2.75 g) en 30 mi de metanol . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, se agregó ocasionalmente 37% de solución de formamida acuosa y una cantidad de cianoborohidruro de sodio apropiada para consumir todo el material de partida. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluído con 20% de acetato de etilo/cloroformo para dar el compuesto objetivo (0.88 g, 29.8%) como un aceite. 1H MR (DMS0-d6) : 5 2.81 (6H, s) , 3.75 (3H, s) , 5.08 (2H, s) , 6.03 (1H, s) , 6.90 (2H, d, J=8.9Hz), 6.97 (2H, d, J=8.8Hz), 7.06-7.16 (4H, m) , 7.32-7.46 (5H, m) . MS (ESI+) : m/z 400 (M+H) .
Ejemplo 16 4- [3- (dimetilamino) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenol Una mezcla de 5- [4- (benciloxi) fenil] -1- (4-metoxifenil) -N,N-dimetil-lH-pirazol-3-amina obtenido por el Ejemplo 15 (0.83 g) y 10% de Pd-C 50% húmedo (160 mg) en ácido acético (8 mi) se hidrogenó bajo H2 atm a temperatura ambiente durante 10 horas. El catalizador se eliminó por filtración. El filtrado y los lavados combinados se concentraron al vacío. El residuo se cristalizó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluído con 20% de acetato de etilo/cloroformo y se cristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo e isopropil éter para dar el compuesto objetivo (455 mg, 70.8%) como un polvo blanco. 1H NMR (DMSO-d6) : d 2.80 (6H, s) , 3.74 (3H, s) , 5.96 (1H, s) , 6.69 (2H, d, J=8.5Hz), 6.89 (2H, d, J=9.0Hz), 7.01 (2H, d, J=8.5Hz), 7.09 (2H, d, J=9.0Hz) , 9.64 (1H, s) . MS (ESI+) : m/z 310 (M+H) .
Ejemplo 17 Ter-butil 2- {4- [3- (dimetilamino) -1- (4-metoxifenil) -IH-pirazol-5-il] fenoxi }etilcarbamato El compuesto del titulo (477.1 mg, 99.7%) se preparó como un aceite a partir de 4- [3- (dimetilamino) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenol obtenido por el Ejemplo 16 en una manera similar a la del Ejemplo 2. 1H NMR (CDC13) : d 1.45 (9H, s) , 2.93 (6H, s) , 3.48-3.54 (2H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.97-4.03 (2H, m) , 4.97 (1H, br) , 5.85 (1H, s) , 6.79 (2H, d, J=8.7Hz), 6.81 (2H, d, J=9.0Hz), 7.10-7.27 (4H, m) .
Ejemplo 18 Clorhidrato de 5- [4- (2-aminoetoxi) fenil] -1- (4-metoxifenil) -N,N-dimetil-lH-pirazol-3-amina El compuesto del título (454 mg, cuant . ) se preparó como un amorfo a partir de 2- {4- [3 - (dimetilamino) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi }etilcarbamato obtenido por el Ejemplo 17 en una manera similar a la del Ejemplo 3. 1H NMR (DMS0-d6) : d 2.83 (6H, s) , 3.16-3.25 (2H, m) , 3.75 (3H, s) , 4.13-4.18 (2H, m) , 6.06 (1H, s) , 6.91 (2H, d, J=9.0Hz), 6.94 (2H, d, J=8.8Hz), 7.12 (2H, d, J=9.0Hz), 7.17 (2H, d, J=8.8Hz), 8.05 (2H, br-s) . S (ESI+) : m/z 353 (M+H) .
Ejemplo 19 N- (2- {4- [3- (dimetilamino) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi }etil) urea El compuesto del título (116 mg, 55.7%) se preparó como un amorfo a partir de clorhidrato de 5- [4- (2-aminoetoxi) fenil] -1- (4-metoxifenil) -N,N-dimetil-lH-pirazol-3-amina obtenido por el Ejemplo 18 en una manera similar a la del Ejemplo 75 descrito más adelante. 1H NMR (D S0-d6) : d 2.81 (6H, s) , 3.29-3.34 (2H, m) , 3.74 (3H, s) , 3.92 (2H, t, J=5.6Hz), 5.53 (2H, s) , 6.03 (1H, s) , 6.15 (1H, t, J=5.6Hz), 6.88-6.92 (4H, m) , 7.04-7.14 (4H, m) . IR (puro) : 3344, 3330, 3321, 1658, 1651, 1643, 1612, 1579, 1564, 1554, 1529, 1514 cm"1. MS (ESI+) : m/z 396 (M+H) .
Ejemplo 20-1 5- [4- (metoximetoxi) fenil] -1- (4-metoxifenil) -4 , 5-dihidro-lH-pirazol-3-amina El compuesto del titulo (4.0 g, 57.8%) se preparó en como polvo a partir de 3 - (4-metoximetoxifenil) acrilonitrilo en una manera similar a la del Ejemplo 14-1. 1H MR (DMS0-d6) : d 2.49 (1H, dd, J=8.3 , 16.1Hz), 3.30 (1H, dd, J=10.3, 16.1Hz), 3.36 (3H, s) , 3.59 (3H, s) , 4.70 (1H, dd, J=8.3, 10.3Hz), 5.16 (2H, s) , 5.62 (2H, s) , 6.65 (4H, s) , 6.97 (2H, d, J=8.6Hz), 7.25 (2H, d, J=8.6Hz). MS (ESI+) : m/z 328 (M+H) .
Ejemplo 20-2 5- [4- (metoximetoxi) fenil] -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-3-amina El compuesto del título (4.80 g, cuant . ) se preparó como aceite a partir de 5- [4- (metoximetoxi) fenil] -1- (4-metoxifenil) - , 5-dihidro-lH-pirazol-3-amina obtenido por el Ejemplo 20-1 en una manera similar a la del Ejemplo 14-2. 1H NMR (DMS0-d6) : 5 3.36 (3H, s) , 3.74 (3H, s) , 4.85 (2H, s) , 5.18 (2H, s) , 5.74 (1H, s) , 6.88 (2H, d, J=9.0Hz), 6.96 (2H, d, J=8.8Hz), 7.02-7.13 (4H, m) . MS (ESI+) : m/z 326 (M+H) .
Ejemplo 21 3-cloro-5- [4- (metoximetoxi) fenil] -1- (4-metoxifenil) -IH-pirazol Una mezcla de 5- [4- (metoximetoxi) fenil] -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-3-amina obtenido por el Ejemplo 20-2 (3.79 g) , cloruro de litio (2.47 g) , y cloruro de cobre (II) (3.13 g) en acetonitrilo (60 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. A esta mezcla se agregó nitrito de isoamilo (2.73 g) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y solución de cloruro de amonio acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de amonio acuoso saturado y solución de cloruro de sodio acuoso, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluído con 30% de acetato de etilo/n-hexano . El solvente se evaporó al vacío. El residuo se cristalizó a partir de una mezcla de éter isopropílico y acetato de etilo para dar el compuesto objetivo (2.38 g, 59.3%) como un polvo blanco. 1H N R (CDC13) : d 3.48 (3H, s) , 3.82 (3H, s) , 5.17 (2H, s) , 6.36 (1H, s) , 6.85 (2H, d, J=9.0Hz), 6.95 (2H, d, J=8.9Hz) , 7.12 (2H, d, J=8.9Hz) , 7.20 (2H, d, J=9.0Hz). MS (ESI+) : m/z 345 (M+H) .
Ejemplo 22 4- [3-cloro-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenol A una 'solución de 3-cloro-5- [4- (metoximetoxi) fenil] - 1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol obtenido del Ejemplo 21 (2.35 g) en tetrahidrofurano (10 mi) y metanol (10 mi) se agregó 36% de ácido clorhídrico (0.34 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, a 50°C durante 1.5 hora y a 60°C durante 1.5 horas.
La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacio. El residuo sólido se recolectó y se lavó con una mezcla de éter isopropílico y n-hexano para dar el compuesto objetivo (1.99 g, 97.1%) como un polvo blanco. 1H MR (DMS0-d6) : d 3.78 (3H, s) , 6.62 (1H, s) , 6.71 (2H, d, J=8.7Hz), 6.96 (2H, d, J=9.0Hz), 7.03 (2H, d, J=8.7Hz), 7.19 (2H, d, J=9.0Hz), 9.80 (1H, s) . 200MHz 1H NMR (CDCl3) : d 3.82 (3H, s) , 5.24 (1H, s) , 6.35 (1H, s) , 6.75 (2H, d, J=8.6Hz), 6.84 (2H, d, J=9.0Hz), 7.07 (2H, d, J=8.6Hz), 7.18 (2H, d, J=9.0Hz). MS (ESI+) : m/z 301 (M+H) - Ejemplo 23 2- {4- [3 -cloro- 1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il ) fenoxi } etanol Se agregó una dispersión de hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (31.1 mg) a una solución de 4- [3-cloro-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] -fenol obtenido por el Ejemplo 22 (180 mg) en N,N~dimetilformamida (2 mi) bajo enfriamiento bajo un baño con hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se agregó una solución de 2-bromoetil ter-butil (dimetil) silil éter (258 mg) en N, -dimetilformamida (2 mi) . Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se vertió en agua con hielo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en etanol (3.6 mi) . A esta solución se agregó 36% de ácido clorhídrico acuoso (0.3 mi). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo y solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice de capa delgada desarrollada por 70% de acetato de etilo/n-hexano. El gel de sílice separado se extrajo con 10% de metanol/cloroformo y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se cristalizó a partir de una mezcla de éter isopropílico y acetato de etilo para dar el compuesto objetivo (136.4 mg, 66.1%) como un polvo blanco . PP: 114.7-115.5°C 1H MR (DMSO-d6)": d 3.64-3.73 (2H, m) , 3.77 (3H, s) , 3.97 (2H, t, J=4.9Hz) 4.86 (1H, t, J=5.4Hz), 6.68 (1H, s) , 6.91 (2H, d, J=8.9Hz), 6.96 (2H, d, J=8.9Hz), 7.15 (2H, d, J=8.9Hz), 7.20 (2H, d, J=8.9Hz) . IR (KBr) : 3521, 1610, 1518 cm"1. MS (ESI) : m/z 345 ( +H) .
Ejemplo 24 Ter-butil 2- {4- [3-cloro-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi }eti1carbamato El compuesto del título (329 mg, 22.3%) se preparó en como amorfo a partir de 4- [3-cloro-l- (4-metoxifenil) -1H-pirazol-5-il] fenol obtenido mediante el Ejemplo 22 en una manera similar a la del Ejemplo 73 descrito más adelante. 1H MR (CDC13) : d 1.45 (9H, s) , 3.48-3.57 (2H, m) , 3.81 (3H, s) , 4.00 (2H, t, J=5.1 Hz) , 4.96 (1H, br) , 6.35 (1H, s) , 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.84 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.12 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.18 (2H, d, J=8.9 Hz). S (ESI+) : m/z 444 (M+H) .
Ejemplo 25 Ter-butil 2- {4- [3-cloro-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi } etilcarbamato El compuesto del titulo (1.31 g, 97.8%) se preparó de 4- [3-cloro-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenol obtenido mediante el Ejemplo 22 en una manera similar a la del Ejemplo 2. MS (ESI+) : m/z 444 (M+H) .
Ejemplo 26 Clorhidrato de 2- {4- [3-cloro-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etanamina El compuesto del título (605.2 mg, 85,4%) se preparó como un polvo blanco a partir de ter-butil 2- {4- [3-cloro-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etilcarbamato obtenido por el Ejemplo 25 en una manera similar a la del Ejemplo 3. 1H NMR (DMS0-d6) : d 3.14-3.23 (2H, m) , 3.78 (3H, s) , 4.14-4.20 (2H, m) , 6.70 (1H, s) , 6.96 (2H, d, J=8.8 Hz) , 6.97 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.21 (2H, d, J=8.9 Hz) , 8.19 (2H, br-s) . MS (ESI+) : m/z 344 (M+H) .
Ejemplo 27 N- (2- {4- [3-cloro-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi} etil) metansulfonamida El compuesto del titulo (137.8 mg, 82.8%) se preparó como un polvo blanco a partir de clorhidrato de 2- {4- [3-cloro-1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etanamina obtenido por el Ejemplo 26 en una manera similar a la del Ejemplo 4. PF: 117-119°C. 1H NMR (DMS0-d6),: d 2.94 (3H, s) , 3.27-3.34 (2H, m) , 3.76 (3H, s) , 4.02 (2H, t, J=5.5 Hz) , 6.69 (1H, 5), 6.90-7.01 (4H, m) , 7.14-7.25 (4H, m) , 7.28 (1H, t, J=5.7 Hz) . IR (KBr) : 1612. 1516 cm"1. MS (ESI+) : m/z 422 (M+H) .
Ejemplo 28 N- (2- {4- [3-cloro-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi } etil) urea El compuesto del título (174.6 mg, 85.8%) se preparó como un polvo blanco a partir de 2- {4- [3-cloro-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxijetanamina obtenido por el Ejemplo 26 en una manera similar a la del Ejemplo 75 descrito más adelante. PF: 144.8-145. °C 1H NMR (DMSO-d6) : d 3.27-3.34 (2H, m) , 3.77 (3H, s) , 3.93 (2H, t, J=5.5 Hz), 5.52 (2H, s) , 6.15 (1H, t, J=5.7 Hz) , 6.68 (1H, s) , 6.92 (2H, d, J=9.0 Hz) , 6.97 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.15 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.20 (2H, d, J=9.0 Hz) . IR (ATR) : 3423, 3402, 3203, 3143, 3010, 2976, 2943, 2885, 1651, 1610, 1583, 1516 cm"1. MS (ESI+) : m/z 387 (M+H) .
Ejemplo 29-1 5- [4- (metoximetoxi) fenil] -1- (6-metoxi-3-piridinil) -4, 5-dihidro-lH-pirazol-3-amina El compuesto del título (1.63 g, 41.2%) se preparó como un polvo a partir de 3- (4-metoximetoxifenil) acrilonitrilo y diclorhidrato de 2 -metoxi-5-piridinil hidrazina en una manera similar a la del Ejemplo 14-1. 1H NMR (DMSO-d6) : d 2.48-2.60 (1H, dd, sobrepuesto), 3.23-3.34 (1H, dd, sobrepuesto), 3.36 (3H, s) , 3.68 (3H, s) , 4.75 (1?, dd, J=8.6, 10.0Hz), 5.16 (2H, s) , 5.77 (2H, s) , 6.56 (1H, d, J=8.8Hz), 6.98 (2H, d, J=8.6Hz), 7.15 (1H, dd, J=2.8 , 8.8Hz), 7.27 (2H, d, J=8.6Hz) , 7.49 (1H, d, J=2.8Hz). MS (ESI+) : m/z 329 (M+H) .
Ejemplo 29-2 5- [4- (metoximetoxi) fenil] -1- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-3-amina El compuesto del título (1.77 g, cuan . ) se preparó como un aceite a partir de 5- [4- (metoximetoxi) fenil] -1- (6-metoxi-3-piridinil) -4, 5-dihidro-lH-pirazol-3-amina obtenido por el ejemplo 29-1 en una manera similar a la del Ejemplo 14-2. 1H NMR (DMS0-d6) : d 3.37 (3H, s) , 3.83 (3H, s) , 4.97 (2H, s) , 5.19 (2H, s) , 5.78 (1H, s) , 6.81 (1H, d, J= 8.9Hz), 6.99 (2H, d, J=8.8Hz), 7.15 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.51 (1H, dd, J=2.7 , 8.9Hz), 7.92 (1H, d, J=2.7Hz). MS (ESI+) : m/z 327 (M+H) .
Ejemplo 30 5- {3 -cloro-5- [4- (metoximetoxi) fenil] -lH-pirazol-l-il} -2-metoxipiridina El compuesto del título (981.7 mg, 57.9%) se preparó como un polvo a partir de 5- [4- (metoximetoxi) fenil] -1- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-3-amina obtenido por el Ejemplo 29-2 en una manera similar a la del Ejemplo 21. 1H NMR (CDC13) d 3.48 (3H, s) , 3.93 (3H, s) , 5.18 (2H, s) , 6.39 (1H, s) , 6.74 (1H, d, J=8.8Hz), 6.99 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.13 (2H, d, J=8.8Hz), 7.55 (1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.05 (1H, d, J=2.7Hz) . MS (ESI+) : m/z 346 (M+H) .
Ejemplo 31 4- [3-cloro-l- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenol El compuesto del título (2.15 g, 80.5%) se preparó como un polvo a partir de 5- {3-cloro-5- [4- (metoximetoxi) fenil] -lH-pirazol-l-il}-2-metoxipiridina obtenido por el Ejemplo 30 en una manera similar a la del Ejemplo 22. 1H NMR (DMSO-d6) : d 3.87 (3H, s) , 6.68 (1H, s) , 6.74 (2H, d, J=8.6Hz), 6.89 (1H, d, J=8.8Hz), 7.07 (2H, d, J=8.6Hz), 7.65 (1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.09 (1H, d, J=2.7Hz), 9.86 (1H, br-s) . MS (ESI+) : m/z 302 (M+H) .
Ejemplo 32 2- {4- [3 -cloro-l-.-(6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi }-etanol El compuesto del título (140.9 mg, 86%) se preparó como un polvo blanco a partir de 4- [3-cloro-l- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenol obtenido por el Ejemplo 31 en una manera similar a la del Ejemplo 23.
PF: 136.5-138.2°C. 1H NMR (D SO-d.6) : d 3.65-3.74 (2H, m) , 3.87 (3H, s) , 3.98 (2H, t, J=4.9Hz), 4.87 (1H, t, 3=5.5Hz), 6.74 (1H, s) , 6.86-6.98 (3H, m) , 7.19 (2H, d, J=8.8Hz), 7.67 (1H, dd, J=2.8 , 8.8Hz), 8.10 (1H, d, J=2.8Hz) . IR(KBr) : 3369, 2960, 1610, 1502cm"1. MS (ESI+) : m/z 346 (M+H) .
Ejemplo 33 Ter-butil 2- {4- [3-cloro-l- (6-metoxi-3 -piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etilcarbamato El compuesto del título (964 mg, 93.4%) se preparó en como un sólido blanco a partir de 4- [3-cloro-l- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenol obtenido por el Ejemplo 31 de forma similar a la del Ejemplo 2. 1H NMR (DMSO-d6) : d 1.37 (9H, s) , 3.22-3.33 (2H, m) , 3.87 (3H, s) , 3.95 (2H, t, J=5.7Hz), 6.74 (1H, s) , 6.86-7.04 (4H, m) , 7.19 (2H, d, J=8.7Hz), 7.67 (1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.11 (1H, d, J=2.7Hz) . MS (ESI+) : m/z 445 (M+H) .
Ejemplo 34 Diclorhidrato de 2- {4- [3-cloro-l- (6-metoxi-3-piridinil) -1H-pirazol-5-il] fenoxi }etanamina El compuesto del título (842 mg, 98.6%) se preparó como un amorfo a partir de ter-butil 2- {4- [3-cloro-l- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etilcarbamato obtenido por el Ejemplo 33 en una manera similar a la del Ejemplo 3. 1H NMR (DMS0-d6) : d 3.15-3.24 (2H, m) , 3.87 (3H, s) , 4.19 (2H, t, J=4.9Hz), 6.76 (1H, s) , 6.90 (1H, d, J=8.8Hz), 6.99 (2H, d, J=8.8Hz) 7.23 (2H, d, J=8.8Hz), 7.68 (1H, d, J=2.7, 8.8Hz), 8.10 (1H, d, J=2.7Hz), 8.20 (2H, br-s) . S (ESI+) : m/z 345 ( +H) .
Ejemplo 35 N- (2- (4- [3-cloro-l- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etil) urea El compuesto del título (119.5 mg, 62.4%) se preparó como un polvo blanco a partir de diclorhidrato de 2-{4-[3-cloro-1- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etanamina obtenido . por el Ejemplo 34 en una manera similar a la del Ejemplo 75 descrito más adelante. PF: 155.6-157.9°C 1H NMR (DMS0-d6) : d 3.27-3.34 (2H, m) , 3.87 (3H, s) , 3.94 (2H, t, J=5.5Hz), 5.5-3 (2H, s) , 6.15 (1H, t, J=5.5Hz), 6.75 (1H, s) , 6.89 (1H, d, J=8.8Hz), 6.95 (2H, d, J=8.8Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8Hz), 7.66 (1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.11 (1H, d, J=2.7Hz) . IR (KBr) : 3425, 3415, 3319, 1657, 1610, 1591, 1581, 1574, 1500 cm"1.
Ejemplo 36 5- [4- (benciloxi) fenil] -3 -isopropoxi-1- (4-metoxifenil) -1H-pirazol Una mezcla de 5- [4- (benciloxi) fenil] -3-isopropil-l-(4-metoxifenil) -IH-pirazol (2.4 g) , 2-yodopropano (5.48 g) , y carbonato de potasio (2.67 g) en N,N-dimetilformamida (10 mi) se agitó a 100 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluído con 20% de acetato de etilo/n-hexano y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se cristalizó nuevamente a partir de una mezcla de acetato de etilo y n-hexano para dar el compuesto objetivo (2.14 g, 80.1%) como un polvo blanco. 1H NM (DMSO-d6) : d 1.31 (6H, d, J=6.1Hz), 3.76 (3H, s) , 4.75 (1H, m) , 5.08 (2H, s) , 6.00 (1H, s) , 6.92 (2H, d, J=9.0Hz), 6.97 (2H, d, J=8^.9Hz), 7.10-7.16 (4H, m) , 7.34-7.43 (5H, m) . S (ESI+) : m/z 415 ( +H) .
Ejemplo 37 4- [3-isopropoxi-1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-ilJ fenol ? una solución de formato de amonio (954 mg) en agua (2 mi) se agregaron etanol (10 mi), una solución de 5- [4-(benciloxi) fenil] -3-isopropoxi-l- (4-metoxifenil) -IH-pirazol obtenido del Ejemplo 36 (2.09 g) en tetrahidrofurano (10 mi), y 10% de paladio sobre carbono 50% húmedo (200 mg) sucesivamente. La mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora. El catalizador se eliminó por filtración y se lavó con acetato de etilo. El filtrado y los lavados combinados se concentraron al vacío . Se agregaron acetato de etilo y agua al residuo. Los precipitados se recolectaron y se lavaron con agua y acetato de etilo para dar el primer cultivo del compuesto objetivo (419 mg) como un polvo blanco. El filtrado se dividió, y la capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. Los cristales del residuo se recolectaron y se lavaron con éter isopropílico para dar el segundo cultivo del compuesto objetivo (1.19 g, 72.5%) como un polvo blanco. 1H MR (DMS0-d6) : d 1.31 (6H, d, J=6.2Hz), 3.75 (3H, s) , 4.75 (1H, · m) , 5.93 (1H, s) , 6.70 (2H, d, J=8.6Hz) , 6.91 (2H, d, J=9.0Hz), 7.01 (2H, d, J=8.6Hz), 7.11 (2H, d, J=9.0Hz), 9.70 (1H, s) . MS (ESI+) : m/z 325 (M+H) .
Ejemplo 38 2- {4- [3-isopropoxi-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}-etanol El compuesto del título (147.3 mg, 88.2%) se preparó como un aceite a partir de 4- [3 -isopropoxil- (4-metoxifenil) -1H-pirazol-5-il] fenol obtenido por el Ejemplo 37 en una manera similar a la del Ejemplo 23. 1H NMR (CDC13) : d 1.40 (6H, d, J=6.2Hz), 2.02 (1H, t, J=5.8Hz), 3.79 (3H, s) , 3.94-4.00 (2H, m) , 4.04-4.10 (2H, m) , 4.87 (1H, ra), 5.85 (1H, s) , 6.81 (2H, d, J=9.0Hz), 6.82 (2H, d, J=8.9Hz), 7.10-7.21 (4H, m) . IR (puro) : 3400, 3369, 2974, 2933, 1612, 1514 era"1. MS (ESI+) : m/z 369 ( +H) .
Ejemplo 39 Ter-butil 2- {4- [3-isopropoxi-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol -5-il] fenoxi } etilcarbamato El compuesto del título (520 mg, 72.2%) se preparó como un polvo blanco a partir de 4- [3 -isopropoxi -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenol obtenido por el Ejemplo 37 en una manera similar a la del Ejemplo 2. 1H NMR (DMS0-d6) : d 1.31 (6H, d, J=6.2Hz), 1.37 (9H, s) , 3.22-3.31 (2H, m) , 3,75 (3H, s) , 3.90-3.97 (2H, m) , 4.76 (1H, M) , 5.99 (1H, s) , 6.86-6.96 (4H, m) , 7.01 (1H, t, J=5.6Hz), 7.09-7.15 (4H, m) . MS (ESI+) : m/z 467 (M+H) .
Ejemplo 40 Clorhidrato de 2- {4- [3-isopropoxi-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi} -etanamina El compuesto del título (557 mg, cuant . ) se preparó como un amorfo a partir de 2- {4- [3-isopropoxi-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etilcarbamato obtenido por el Ejemplo 39 en una manera similar a la del Ejemplo 3. 1H NMR (DMS0-d6) : d 1.31 (6H, d, J=6.1Hz), 3.12-3.28 (2H, m) , 3.76 (3H, s) , 4.00-4.18 (2H, m) , 4.76 (1H, m) , 6.01 (1H, s) , 6.92 (2H, d, J=9.0Hz), 6.94 (2H, d, J=8.7Hz), 7.10-7.19 (4H, m) , 8.06 (2H, br-s) . MS (ESI+) : m/z 368 (M+H) .
Ejemplo 41 N- (2- {4- [3-isopropoxi-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi }etil) metansulfonamida El compuesto del título (125 mg, 79,8%) se preparó como un polvo blanco a partir de 2- {4- [3-isopropoxi-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi)etanamina obtenido por el Ejemplo 40 en una manera similar a la del Ejemplo 4. PF: 167.9-168.0°C. 1H NMR (DMS0-d6) : d 1.31 (6H, d, J=6.1Hz), 2.94 (3H, s) , 3.27-3.36 (2H, m) , 3.75 (3H, s) , 3.98-4.05 (2H, m) , 4.76 (1H, m) , 6.00 (1H, s) , 6.88-6.94 (4H, m) , 7.12 (2H, d, J=9.0Hz), 7.14 (2H, d, J=8.9Hz), 7.29 (1H, t, J=5.8Hz). IR (KBr) : 3132, 2979, 2939, 1612, 1556, 1518 cm"1.
MS (ESI+) : m/z 446 (MtH) Ejemplo 42 N- (2- {4- [3-isopropoxi-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi }etil) urea El compuesto del título (76.3 mg, 50.1%) se preparó como un polvo blanco a partir de 2- {4- [3-isopropoxi-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxijetanamina obtenido por el Ejemplo 40 en una manera similar a la del Ejemplo 75 descrito más adelante. PF: 139-140°C. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.31 (6H, d, J=6.1Hz), 3.27-3.35 (2H, m) , 3.75 (3H, s) , 3.89-3.96 (2H, m) , 4.76 (1H, m) , 5.53 (2H, s) , 6.00 (1H, s) , 6.15 (1H, t, J=5.7Hz), 6.90 (2H, d, J=8.9Hz), 6.92 (2H, d, J=9.0Hz), 7.08-7.15 (4H, m) . IR (KBr) 3388, 3350, 3332, 1658, 1612, 1579, 1562, 1554, 1518 cm"1. MS (ESI+) : m/z 411 (M+H) .
Ejemplo 43 5- [4- (benciloxi) fenil] -1- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-3-ol A una solución de ácido 3- (4-benciloxifenil) propiólico (1 g) y 1-hidroxibenzotriazol hidrato (643 mg) en N-metilpirrolidona (10 mi) se agregó SCD»HC1 (912 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. En otro fresco, se agregó diisopropiletilamina (2.31 g) a una suspensión de diclorhidrato de 5-hidrazino-2-metoxipiridina (1.26 g) en N-metilpirrolidona (4 mi) y se agitó a temperatura ambiente hasta que se disolvió todo el diclorhidrato de 5-hidrazino-2-metoxipiridina . De este modo la solución de hidrazina obtenida se agregó al fresco de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 hora. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 0.1M, y la capa acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en dicloroetano (15 mi) y se agregó tetrakis (trifenilfosfina) paladio(O) (45.8 mg) . La mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora y luego se concentró al vacío. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo para dar el compuesto objetivo (739 mg, 49.9%) como un polvo. 1H NMR (DMS0-d6) : d 3.84 (3H, s) , 5.10 (2H, s) , 5.87 (1H, s) , 6.83 (1H, d, J=8.7Hz), 7.00 (2H, d, J=8.7Hz), 7.16 (2H, d, J=8.7Hz), 7.29-7.48 (5H, m) , 7.54 (1H, dd, J=2.6, 8.7Hz), 7.97 (1H, d, J=2.6Hz), 10.13 (1H, s) . MS (ESI+) : m/z (M+H) .
Ejemplo 44 5- {5- [4- (benciloxi) fenil] -3-isopropoxi-lH-pirazol-l-il} -2-metoxipiridina El compuesto del titulo (1.33 g, cuant . ) se preparó como un polvo a partir de 5- [4- (benciloxi) fenil] -1- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-3-ol obtenido por el Ejemplo 43 en una manera similar a la del Ejemplo 36. 1H NMR (CDC13) : d 1.40 (6H, d, J=6.2Hz), 3.92 (3H, s) , 4.86 (1H, m) , 5.05 (2H, s) , 5.87 (1H, s) , 6-69 (1H, d, 1=8.8Hz), 6.91 (2H, d, J=8.8Hz), 7.15 (2H, d, J=8.8Hz), 7.35-7.43 (5H, m), 7.51 (1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.04 (1H, d, J=2.7Hz). S (ESI+) : m/z 416 ( +H) .
E emplo 45 4- [3-isopropoxi-l- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenol El compuesto del título (442.5 mg, 54.9%) se preparó como un polvo a partir de 5- {5- [4- (benciloxi) fenil] -3-isopropoxi-lH-pirazol-l-il } -2-metoxipiridina obtenido por el Ejemplo 44 en una manera similar a la del Ejemplo 37. 1H NMR (CDC13) : d 1.40 (6H, d, J=6.2Hz), 3.91 (3H, s) , 4.84 (1H, m) , 5.80 (,1H, s) , 5.87 (1H, s) , 6.71 (1H, d, J=8.8Hz), 6.75 (2H, d, J=8.6Hz), 7.08 (2H, d, J=8.6Hz) , 7.55 (1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 8.00 (1H, d, J=2.7Hz). MS (ESI+) : m/z 326 (M+H) .
Ejemplo 46 2- {4- [3-isopropoxi-l- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi } etanol El compuesto del título (94.6 mg, 52.2%) se preparó como un polvo blanco a partir de 4- [3-isopropoxi-l- (6 -metoxi -3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenol obtenido por el Ejemplo 45 en una manera similar a la del Ejemplo 23. PF: 74-75°C. 1H N R (CDC13) : d 1.40 (6H, d, J=6.1Hz), 1.99 (1H, t, J=6.1Hz), 3.91 (3H, s) , 3.94-4.00 (2H, m) , 4.05-4.11 (2H, m) , 4.86 (IH, m), 5.88 (1H, s) , 6.69 (IH, d, J=8.7Hz), 6.85 (2H, d, J=8.7Hz), 7.15 (2H, d, J=8.7Hz), 7.51 (IH, dd, J=2.7 , 8.7Hz), 8.03 (IH, d, J=2.7Hz) . IR (KBr) : 3350, 1612, 1512, 1500 cm"1. S (ESI+) : m/z 370 (M+H) .
Ejemplo 47 Ter-butil 2- {4- [3-isopropoxi-l- (6-metoxi-3-piridinil) -1H-pirazol-5-il] fenoxi }etilcarbamato ¦ El compuesto del titulo (515.3 mg, 87.6%) se preparo como un polvo - a partir de 4- [3-isopropoxi-l- (6-metoxi-3 -piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenol obtenido mediante el Ejemplo 45 en una manera similar a la del Ejemplo 2. IH NMR (D SO-d6) : d 1.32 (6H, d, J=6.2Hz) , 1.37 (9H, s) , 3.22-3.34 (2H, m) , 3.84 (3H, s) , 3.92 (2H, t, J=5.7Hz), 4.77 (IH, m) , 6.06 (IH, s) , 6.84 (IH, d, J=8.8Hz), 6.91 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.01 (1H, t, J=5.5Hz), 7.16 (2H, d, J=8.8Hz), 7.58 (1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 7.99 (1H, d, J=2.7Hz).
Ejemplo 48 Diclorhidrato de 2- {4- [3-isopropoxi-l- (6-metoxi-3 -piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}e anamina El compuesto del título (531 mg, cuant . ) se preparó como un amorfo a partir de ter-butil 2- {4- [3-isopropoxi-l- (6-metoxi-3 -piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etilcarbamato obtenido por el Ejemplo 47 de forma similar a la del Ejemplo 3. 1H NMR (DMS0-d6) : d 1.32 (6H, d, J=6.1Hz), 3.15-3.24 (2H, m) , 3.84 (3H, s) , 4.19 (2H, t, J=4.9Hz), 4.77 (1H, m) , 5.07 (1H, s) , 6.85 (1H, d, J=8.8Hz), 6.97 (2H, d, J=8.8Hz), 7.21 (2H, d, J=8.8Hz), 7.60 (1H, dd, J=2.7 , 8.8Hz), 7.99 (1H, d, 3=2.7Hz), 8.22 (2H, br-s) . MS (ESI+) : m/z 369 ( +13 ) .
Ejemplo 49 N- (2- {4- [3-isopropoxi-l- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi }etil) urea- El compuesto del título (81.4 mg, 60.2%) se preparó como un polvo blanco a partir de diclorhidrato de 2- {4- [3-isopropoxi-1- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi} etanamina obtenido por el Ejemplo 48 en una manera similar a la del Ejemplo 75 descrito más adelante.
PF: 120°C. 1H NMR (DMS0-d6) : d 1.32 (6H, d, J=6.2Hz), 3.27-3.36 (2H, m) , 3.84 (3H, s) , 3.94 (2H, t, J=5.5Hz), 4.77 (1H, m) , 5.52 (2H, S) , 6.06 (1H, s) , 6.15 (1H, t, J=5.6Hz), 6.84 (1H, d, J=8.8Hz), 6.93 (2H, d, J=8.8Hz), 7.17 (2H, d, J=8.8Hz), 7.58 (1H, dd, 3=2.1, 8.8Hz), 7.99 (1H, d, J=2.7Hz). IR (KBr) : 3400, 3330, 1658, 1612, 1514, 1500cm"1. MS (ESI+) : m/z 412 (M+H) .
Ejemplo 50 N- (2- (4- [3-isopropoxi-l- (6-metoxi-3 -piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etil) metansulfonamida El compuesto del título (94.4 mg, 58.4%) se preparó a partir de diclorhidrato de 2- {4- [3-isopropoxi-l- (6-metoxi~3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etanamina obtenido por el Ejemplo 48 en una manera similar a la del Ejemplo 4. PF: 121.0-121.6°C. 1H NMR (DMSO-d6) : d 1.32 (6H, d, J=6.1Hz), 2.94 (3H, s) , 3.29-3.34 (2H, m) , 3.84 (3H, s) , 4.00-4.06 (2H, m) , 4.77 (1H, m) , 6.06 (1H, s) , 6,.85 (1H, d, J=8.7Hz), 6.94 (2H, d, J=8 8Hz), 7.18 (2H, d, J=8.8Hz), 7.28 (1H, br-s) , 7.58 (1H, dd, J=2.7 , 8.7Hz), 7.99 (1H, d, J=2.7Hz). IR (KBr) : 3242, 1612, 1514, 1502cm""1. MS (ESI+) : m/z 447 (M+H) .
Ejemplo 51 2-{4- [1- (4-clorofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] fenil}etil metansulfonato A una solución de 2- {4- [1- (4-clorofenil) -3-(trifluorometil) -lH-pirazol-5-il } fenil }etanol (2.72 g) y trietilamina (1.55 mi) en diclorometano (30 mi) se agregó en gotas cloruro de metansulfonilo (0.86 mi) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se dejó entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se templó con agua. La capa orgánica se separó y se lavó con ácido clorhídrico 1N y agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto objetivo (3.25 g, 98.5%) . 1H RMN (CDC13) : d 2.929 (3H, s) , 3.072 (2H, t, J=6.7Hz), 4.427 (2H, t, J=6.7Hz), 6.739 (1H, ) , 7.175 (2H, d, J=8.4Hz), 7.234 (2H, d, J=8.4HZ), 7.253 (2H, d, J=8.9Hz), 7.344 (2H, d, J=8.8Hz) . MS (ESI+) : m/z 467 ( +Na) .
Ejemplo 52 2- (2- {4- [1- (4-clorofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] -feniljetil) -IH-isoindol-l , 3 (2H) -diona Una mezcla de 2- {4- [1- (4-clorofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] feniljetil metansulfonato obtenido mediante el Ejemplo 51 (3.2 g) y ftalimida de potasio (1.6 g) se agitó a 80 °C durante 5 horas. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con agua y acetato de etilo. La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (dos veces) . La capa orgánica se lavó con agua (dos veces) y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto objetivo (1.55 g, 43.5%) como un polvo. 1H MR (CDC13) : d 1.59 (3H, s) , 3.02 (2H, t, J=7.3Hz), 3.94 (2H, t, J=7.3Hz), 6.71 (1H, s) , 7.11 (2H, d, J=8.2Hz), 7.21 (2H, d, J=7.6Hz), 7.24 (2H, d, J=8.4Hz), 7.32 (2H, d, J=8.9Hz), 7.70-7.86 (4H, m) . MS (ESI+) : m/z 518 (M+Na) .
Ejemplo 53 2- {4- [1- (4-clorofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] -feni1}etanamina Una mezcla de 2- (2- {4- [1- (4-clorofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] -feniljetil) -lH-isoindol-1, 3 (2H) -diona obtenido por el 13jemplo 52 (1.5 g) e hidrazina (2.93 mi) en acetonitrilo (30 mi) se agitó a 60°C durante 5 horas . Al cabo de enfriar, la mezcla se filtro y se lavó con acetonitrilo. El filtrado se evaporó a presión reducida para dar el compuesto objetivo (1.1 g, cuant . ) como un aceite. 1H MR (CDC13) : d 3.09 (2H, dd, J=5.6 Hz, 9.3Hz), 3.24 (2H, dd, J=5.6Hz, 8.6Hz), 5.47 (2H, s) , 6.69 (1H, s) , 7.12 (1H, d, J=8.2Hz), 7.21 (1H, d, J=8.2Hz), 7.22 (1H, d, J=8.9Hz) , 7.32 (1H, d, J=8.9Hz) . MS (ESI+) : m/z 366 (M+l) .
Ejemplo 54 N- (2- {4- [1- (4-clorofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] -fenil } etil) metansulfonamida A una solución de 2- {4- [1- (4-clorofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] -fenil }etanamina obtenido por el Ejemplo 53 (400 mg) y trietilamina (0.46 mi) en diclorometano (20 mi) se agregó cloruro de metansulfonilo en gotas (0.25 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se templó con ácido clorhídrico 1M. La capa acuosa se separó y se extrajo dos veces con cloroformo. La capa orgánica combinada se lavó con ácido clorhídrico 1N, solución de carbonato de hidrógeno de sodio, agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se cromatografía mediante columna de gel de sílice (cloroformo/metanol=4 : 1) para dar el compuesto objetivo (166 mg, 34.2%) como un aceite. 1H NMR (CDC13) : d 2.899 (3H, s) , 2.904 (2H, t, J=6.9Hz), 3.417 (2H, dt, J=6.7, 6.8Hz), 4.272 (1H, t, J=6.1Hz), 6.737 (1H, s) , 7.178 (2H, d, J=8.4Hz), 7.21 (2H, d, J=8.4Hz), 7.255 (2H, d, J=8.8Hz), 7.35 (2H, d, J=8.8Hz). IR (Película) : 3346, 1657, 1597, 1552, 1496, 1471, 1236, 1163, 1136, 1092, 978, 835, 756 cm"1. MS (ESI-) : m/z 442 ( -l) .
Ejemplo 55 N- (2- {4- [1- (4-clorofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] -fenil } etil) urea A una solución de 2- {4- [1- (4-clorofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] fenil}etanamina obtenida mediante el Ejemplo 53 (300 mg) .y trietilamina (0.57 mi) en diclorometano (10 mi) se agregó trimetilsilil isocianato en gotas (0.555 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se templó con ácido clorhídrico 1N. La capa acuosa se separó y se extrajo dos veces con cloroformo. La capa orgánica combinada se lavó con ácido clorhídrico 1N, solución de carbonato de hidrógeno de sodio, agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtro y se evaporó a presión reducida. El residuo se cromatografió mediante columna de gel de sílice cloroformo/metanol = 4:1) para dar el compuesto objetivo (205 mg, 61.1%) como un amorfo. 1H MR (CDC13) : d 2.83 (2H, t, J=7Hz) , 3.43 (2H, dt, J=6.6 Hz, 6.8Hz) 4.41 (2H, s) , 4.61 (1H, t, J=5.4Hz), 6.72 (1H, s) , 7.16 (4H, s) , 7.25 (2H, d, J=8.8Hz), 7.34 (2H, d, J=8.8Hz) . IR (Película) : 3346, 1657, 1597, 1552, 1496, 1471, 1448, 1375, 1271, 1236, 1163, 1136, 1092, 978, 835, 756 cm'1. MS (ESI+) : m/z 431 ( +Na) .
Ej emplo 56 4- [1- (4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] -benzonitrilo Una mezcla de 4- (4 , 4 , 4-trifluoro-3-oxobutanoil) benzonitrilo (1.0 g) , clorhidrato de 4-metoxifenil hidrazina (760 mg) , y acetato de sodio (357 mg) en ácido acético (10 mi) se agitó a 80°C durante 4 horas. Después del enfriado, la mezcla de reacción se vertió en agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de carbonato de hidrogenó de sodio saturado (dos veces) , agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se evaporaron a presión reducida para dar el producto en bruto. El producto en bruto se cromatografió mediante columna de gel de sílice (50 mi, n-hexano: acetato de etilo = 5:1-4:1) y se trituró con éter "de petróleo para dar el compuesto objetivo (553 mg, 38.8%) . 1H N R (CDC13) : d 3.84 (3H, s) , 6.82 (1H, s) , 6.9 (2H, d, J=9Hz) , 7.2 (2H, d, J=9Hz) , 7.33 (2H, d, J=8.6Hz), 7.62 (2H, d, J=8.6Hz) .
IR (Película) : 2229, 1610, 1512, 14S8, 1240, 1161, 1132, 839 crrf1. MS (ESI+) : m/z 366 (M+Na) .
Ejemplo 57 Clorhidrato de 4- [1- (4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -1H-pirazol-5-il] bencil-amina Una mezcla de 4- [1- (4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] -benzonitrilo obtenida mediante el Ejemplo 56 (430 mg) , Pd/C (100 mg) y ácido clorhídrico 1N (1.3 mi) en metanol (43 mi) se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 5 horas . La mezcla de reacción se filtró con filtro de papel, y el filtrado se evaporó. Después de disolver en metanol, la solución se filtró con filtro de membrana. El filtrado se evaporó para dar el compuesto objetivo (450 mg, 93.6%) como cristales . 1H MR (CDC13) : d 3.79 (3H, s), '4.04 (2H, br-s) , 6.69 (1H, s) , 6.85 (2H, d, J=8.9Hz), 7.13 (2H, d, J=8.9Hz), 7.24 (2H, d, J=9Hz) , 7.42 (2H, d, J=9Hz) . IR (Película) : 2964, 1512, 1468, 1238, 1161, 1130, 976, 837 crrf1. MS (ESI+) : m/z 331 (M-Cl-N¾) .
Ejemplo 58 N-{4- [1- (4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] bencil }metansulfonamida A una solución de clorhidrato de 4- [1- (4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] bencilamina obtenido por el Ejemplo 57 (100 mg) y trietilamina (0.073 mi) en cloroformo (10 mi) se agregó cloruro de metansulfonilo en gotas (0.04 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se dividió entre cloroformo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, solución de bicarbonato de sodio, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto objetivo (90 mg, 81.2%) como un aceite . 1H NMR (CDC13) : d 2. S3 (3H, s) , 3.82 (3H, s) , 4.32 (2H, d, J=6.2Hz) 4.71 (1H, t, J=6.2Hz), 6.73 (1H, s) , 6.86 (2H, d, J=9Hz) , 7.21 (2H, d, J=9Hz) , 7.21 (2H, d, J=8.3Hz), 7.31 (2H, d, J=8.3Hz) . IR (Película) : 3282, 1514, 1321, 1240, 1151, 974, 837 cm"1. MASA (ESI+) : m/z 426 (M+l) .
Ejemplo 59 4- [3- (Difluorometil) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] benzonitrilo El compuesto del título (4.5 g, 20.6%) se preparó a partir de 4- (4 , 4-difluoro-3-oxobutanoil) benzonitrilo en una manera similar a la del Ejemplo 56. 1H NMR (CDCI3) : d 3.84 (3H, s) , 6.77 (1H, t, J=54.9Hz), 6.8 (1H, s) , 6.9 (2H, d, J=9Hz), 7.19 (2H, d, J=9Hz) , 7.33 (2H, d, J=8.6Hz), 7.61 (2H, d, J=8.6Hz) . MS (ESI+) : m/z 348 (M+Na) .
Ejemplo 60 Clorhidrato de ¦ 1- {4- [3- (difluorometil) -1- (4-metoxifenil) -1H-pirazol-5-il] fenil }metanamina El compuesto del titulo (510 mg, 45.4%) se preparó a partir de 4- [3- (difluorometil) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] -benzonitrilo obtenido por el Ejemplo 59 en una manera similar a la del Ejemplo 57. 1H NMR (DMS0-d6) : d 3.35 (3H, s) , 3.79 (2H, s) , 7.1 (1H, t, J=54.5Hz), 6.95 (1H, s) , 6.99 (2H, d, J=8.8Hz), 7.26 (2H, d, J=8.8Hz), 7.3 (2H, d, 3=8.3Hz) , 7.49 (2H, d, J=8.3Hz). MS (ESI-) : m/z 36S (M+HCl) .
Ejemplo 61 N-{4- [3- (difluorometil) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5 -il] bencil }metansulfon'amida El compuesto del título (146 mg, 65.5%) se preparó a partir de clorhidrato de 1- {4- [3- (difluorometil) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] -fenil }metanamina obtenido por el ejemplo 60 en una manera similar a la del Ejemplo 58. 1H R (CDCI3) : d 2.90 (3H, s) , 3.82 (3H, s) , 4.31 (2H, d, J=6.2Hz) 4.73 (1H, t, J=6.2Hz), 6.72 (1H, s) , 6.77 (1H, t, J=55Hz) , 6.86 (2H, d, J=9Hz) , 7.19 (2H, d, J=9Hz) , 7.22 (2H, d, J=8.4Hz), 7.30 (2H, d, J=8.4Hz). IR (Película) : 3143, 1518, 1508, 1452, 1325, 1244, 1151, 1074, 1022, 972, 843, 793 crrf1. MS (ESI-) : m/z 406 (M-l) .
Ejemplo 62 N-{4- [3- (difluorometil) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] -bencil }urea A una solución de clorhidrato de l-{4-[3-(difluorometil) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] -fenil} metanamina obtenido por el Ejemplo 60 (100 mg) en diclorometano (1 mi) se agregó en gotas trietilamina (0.163 mi) y trimetilsilil isocianato (0.11 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se templó agregando solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturado (0.5 mi). La mezcla se filtró mediante Chemelute. La elución se evaporó y se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación (0.5 mm, 10% de metanol/cloroformo) para dar el sólido. Al sólido se agregó acetato de etilo/n-hexano, y el precipitado se recolectó mediante filtración para dar el compuesto objetivo (160 mg, 62.9%) . 1H MR (CDCI3) : d 3.82 (3H, s) , 4.35 (2H, d, J=6Hz) , 4.46 (2H, br-s) , 4.99 (1H, t, J=6Hz) , 6.69 (1H, s) , 6.76 (1H, t, J=55.1Hz), 6.86 (2H, d, J=9Hz) , 7.14-7.21 (6H, m) . MS (ESI+) m/z 395 (M+Na) . IR (Película) : 1657, 1608, 1593, 1550, 15120, 1510, 1467, 1338, 1252, 1171, 1088, 1030, 837, 796 cm"1.
Ejemplo 63 4- tl- (4-metilfenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] benzonitrilo El compuesto del título (942 mg, 86.8%) se preparó a partir de 4- (4 , 4 , 4 , trifluoro-3 -oxobutanoil) benzonitrilo en una manera similar a la del Ejemplo 56. 1H HMN (CDCI3) : d 2.39 (3H, s) , 6.82 (1H, s) , 7.15 (2H, d, J=8.9Hz), 7.21 (2H, d, J=8.8Hz), 7.33 (2H, d, J=8.3Hz), 7.62 (2H, d, J=8.3Hz) . MS (ESI+) : m/z 328 (M+l) .
Ejemplo 64 Clorhidrato de 1- {4- [1- (4-metilfenil) -3- (trifluorometil) -1H-pirazol-5-il] feniljmetanamina El compuesto del título (414 mg, 92.1%) se preparó a partir de 4- [1- (4-metilfenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] -benzonitrilo obtenido por el Ejemplo 63 en una manera similar a la del Ejemplo 57. 1H MR (DMS0-d6) : d 2.35 (3H, d, J=4.2Hz), 3.35 (2H, s) , 7.17 (1H, s) , 7.17-7.29 (4H, m) , 7.32 (2H, d, J=8.1Hz), 7.51 (2H, d, J=8.2Hz) . MS (ESI+) : m/z 332 (1~+1) .
Ejemplo 65 N- {4- [1- (4-metilfenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] bencil }urea El compuesto del título (81 mg, 31.8%) se preparó a partir de clorhidrato de 1- {4- [1- (4-metilfenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] -fenil}metanamina obtenido por el Ejemplo 64 en una manera similar a la del Ejemplo 62. 1H NMR (CDC13) : d 2.36 (3H, s) , 4.35 (2H, d, J=5.9Hz), 4.50 (2H, br-s) , 5.02 (1H, t, J=5.5Hz), 6.71 (1H, s) , 7.16 (4H, s) , 7.20 (4H, d, J=5.7Hz) . IR (Película) : 3344, 1658, 1600, 1552, 1518, 1236, 1159, 1134 cm"1. MS (ESI+) : m/z 397 (M+Na) .
Ejemplo 66 4- [5- (4-metilfeniT) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-l-il] -benzonitrilo El compuesto del título (1.05 g, 73.8 %) se preparó a partir de 4-metil-l- (4 , 4 , 4-trifluoro-3 -oxobutanoil) benceno en una manera similar a la del Ejemplo 69 descrito más adelante.
PF: 125.0-125.5°C. 1H NMR (CDC13) : d 2.39 (3H, s) , 6.74 (1H, s) , 7.10 (2H, d, J=8.1Hz), 7.19 (2H, d, J=8.2Hz), 7.45 (2H, d, J=8.7Hz), 7.65 (2H, d, J=8.7Hz) . MASA (ESI+) : m/z 350 (M+Na) .
Ejemplo 67 Clorhidrato de 1- {4- [5- (4-metilfenil) -3- (trifluorometil) -1H-pirazol-l-il] fenil }metanamina El compuesto del título (830 mg, 92.3%) se preparó a partir de 4- [5- (4-metilfenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1-il] -benzonitrilo en una manera similar a la del Ejemplo 70 descrito más adelante . 1H NMR (DMS0-d6) : d 2.30 (3H, d, J=2.3Hz), 4.07 (2H, s) , 7.15 (1H, s) 7.15 (2H, d, J=9.0Hz), 7.21 (2H, d, J=8.9Hz), 7.39 (2H, d, J=8.5Hz), 7.58 (2H, d, J=8.5Hz). MS (ESI+) : m/z 332 (M+l) .
Ejemplo 68 N- {4- [5- (4-metilfenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1-il] bencil}urea El compuesto del título (65 mg, 31.9%) se preparó a partir de clorhidrato de 1- {4- [5- (4-metilfenil) -3- (trifluorometil) -IH-pirazol-l-il] fenil}metanamina obtenido por el Ejemplo 67 en una manera similar a la del Ejemplo 72 descrito más adelante. 1H NMR (CDCI3) : d 2.34 (3H, s) , 4.34 (2H, d, J=5.8Hz), 4.56 (2H, br-s) , 5.23 (1H, t, J=5.8Hz), 6.71 (1H, s) , 7.07 (2H, d, J=8.7Hz), 7.13 (2H, d, J=8.7Hz), 7.24 (4H, s) . IR (Película) : 3344, 1658, 1604, 1552, 1234, 1159, 1134 crrf1. MS (ESI+) : m/z 397 (M+Na) .
Ejemplo 69 4- [5- (4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -IH-pirazol-l-il] -benzonitrilo Una mezcla de 4-metoxi-l- (4, 4,4-trifluoro-3-oxobutanoil) benceno (1.0 g) , clorhidrato de 4-metoxifenil hidrazina (758 mg) y acetato de sodio (367 mg) en ácido acético (5 mi) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se vertió en agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, carbonato de hidrógeno de sodio saturado (dos veces) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó a presión reducida para dar el producto en bruto. El producto en bruto se cromatografió en gel de sílice (50 mi, n-hexano: acetato de etilo=10 : 1.5 : 1) para dar el compuesto objetivo (930 mg, 66.7%) . 1H NMR (CDCI3) : d 3.84 (3H, s) , 6.72 (1H, s) , 6.9 (2H, d, J=8.9Hz), 7.14 (2H, d, J=8.9Hz), 7.46 (2H, d, J=8.7Hz), 7.66 (2H, d, J=8.7Hz) . MS (ESI+) : m/z 366 (M+Na) .
Ejemplo 70 Clorhidrato de 4- [5- (4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -1H-pirazol-l-il] -bencilarnina Una mezcla de 4- [5- (4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -IH-pirazol-l-il] -benzonitrilo obtenido por el Ejemplo 69 (400 mg) y 50% de pa/C húmedo (400 mg) en etanol (10 mi) y ácido clorhídrico 1N (1.2 mi) se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 8 horas . La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se lavó con éter isopropílico para dar el compuesto objetivo (400 mg, 89.4%) como de un polvo. 1H MR (CDC13) : d 3.36 (s, 3H) , 3.76 (d, J=2.4 , 2Hz), 6.94 (d, J=8.7, 2Hz) , 7.12 (s, 1H) , 7.23 (d, J=8.7, 2Hz) , 7.39 (d, J=8.4, 2Hz) , 7.59 (d, J=8.4, 2Hz) . MS (ESI+) : m/z 348 (M+l) .
Ejemplo 71 N-{4- [5- (4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -IH-pirazol-l-il] -bencil }metansulfonamida A una solución de clorhidrato de 4- [5- (4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -IH-pirazol-l-il] -bencilamina obtenido por el Ejemplo 70 (150 mg) y trietilamina (0.1 mi) en diclorometano (10 mi) se agregó en gotas cloruro de metansulfonilo (0.06 mi) con enfriamiento con hielo. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se templó y se dividió entre cloroformo y agua. La capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica combinada se lavó con agua, ácido clorhídrico 1N, solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se cromatografió mediante cromatografía de capa delgada de alto rendimiento para dar el compuesto objetivo (67 mg, 40.3%) 1H MR (CDC13) : d 2.91 (3H, s) , 3.82 (s, 3H) , 4.35 (2H, d, J=6.1Hz), 4.69 (1H, t, J=6.1Hz), 6.69 (1H, s) , 6.84 (2H, d, J=8.6Hz), 7.13 (2H, d, J=8.6Hz) , 7.32 (2H, d, J=9Hz) , 7.37 (2H, d, J=9Hz) . IR (Película): 3207, 1479, 1456, 1323, 1252, 1234, 1146, 1122, 984, 968, 962, 841, 802 cnf1. MS (ESI+) : m/z 448 (M+Na) .
Ejemplo 72 N- (4- [5- (4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-l-il] -bencil }urea A una solución de clorhidrato de 4- [5- (4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -IH-pirazol-l-il] -bencilamina obtenido por el Ejemplo 70 (150 mg) en agua (8 mi) y etanol (4 mi) se agregó cianato de sodio (100 mg) con enfriamiento de hielo . Después de agitar durante 3 horas, la mezcla de reacción se dividió entre cloroformo y agua. La capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se cromatografió mediante cromatografía de capa delgada de alto rendimiento para dar el compuesto objetivo (105 mg, 69%) . 1H NM (CDC13) : d 3.80 (3H, s) , 4.35 (2H, d, J=5.9Hz), 4.53 (2H, br-s) , 5.171 (1H, t, J=5.7Hz), 6.68 (1H, s) , 6.84 (2H, d, J=8.7Hz), 7.12 (2H, d, J=8.7Hz), 7.25 (4H, s) . MS (ESI+) : m/z 413 (M+Na) .
Ejemplo 73 Ter-butil 2- {4- [1- (4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -1H-pirazol-5-il] fenoxi}etilcarbamato A una solución de 4- [1- (4-metoxifenil) -3-trifluorometil-lH-pirazol-5-il] fenol (500 mg) en N,N-dimetilformamida (1.5L) se agregó hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral,"' 77.8 g) durante 25 min con enfriamiento con hielo. La mezcla se entibió a temperatura ambiente durante 10 min y luego se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Una solución de bromuro 2 -ter-butoxicarbonilaminoetil (469 g) preparada mediante la reacción de di-ter-butil dicarbonato con hidrobromuro de 2-bromoetilamina) con reacción en ?,?-dimetilformamida (300 mi) se agregó a la mezcla durante 10 min a 25-28°C, y la mezcla completa se agitó a 60°C durante 6 horas . Después del reposo durante la noche, la mezcla se vertió en una mezcla de agua (4.5L) y tolueno (3L) . La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con tolueno (1.5L) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1.5LX3) y salmuera (1.5L), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar el aceite (1.02 kg) . El aceite se purificó con cromatografía de columna de gel de sílice [5L, n-hexano (10L) , 50% de acetato de etilo/n-hexano (30L)] para dar el compuesto objetivo (680 g, 95%) como un aceite amarillo claro. PF: 104.7-105.1°C. 1H NMR (CDC13) : d 1.45 (3H, s) , 3.53 (2H, dt, J=4Hz) , 3.82 (3H, s) , 4.01 (2H, t, J=4Hz) , 6.67 (1H, s) , 6.83 (2H, d, J=8Hz) , 6.87 (2H, d, J=8Hz) , 7.1 3 (2H, d, J=8Hz) , 7.23 (2H, d, J=8Hz) .
Ejemplo 74 Clorhidrato de 2- {4- [1- (4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -1H-pirazol-5-il] fenoxi}etanamina A una solución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (4N, 1.01) se agregó ter-butil 2- (4- [1- (4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] fenoxijetilcarbamato en polvo, obtenido por el Ejemplo 73 (500 g) a 5°C durante 20 min. Después de agitar a la misma temperatura durante 30 min y luego a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se evaporó para dar aceite (543.12 g) . El aceite se disolvió en tolueno (1.5L) . Y luego, se agregaron n-hexano (200 mi) y el compuesto objetivo (como semillas para cristalización) a la solución. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Y el precipitado se filtró, se lavó con tolueno (500 mlX2) e isopropiléter (650 mi) , y se secó para dar el compuesto objetivo (420.5 g, 97%) como un polvo blanco. PF: 166.8-168.0°C. 1H M (DMS0-d6) : d 3.185 (2H, t, J=5Hz) , 3.8 (3H, s) , 4.215 (2H, t, J=5Hz) , 6.96-7.05 (4H, m) , 7.1 (1H, s) , 7.22-7.33 (4H, m) .
Ejemplo 75 N- (2- {4- [1- (4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi } etil ) urea Clorhidrato de 2-{4-{l- (4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi }etanamina obtenido por el Ejemplo 74 (400' g) y acetato de sodio (159 g) se disolvieron en una mezcla de N, N-dimetilformamida (1.4L) y agua (0.52L) a 50°C. Una solución de cianato de potasio (157 g) en agua (520 mi) se agregó en gotas a la solución durante 15 min a 38-40°C. La solución completa se agitó a 50°C durante 2 horas.
La solución se filtró y se lavó con N,N-dimetilformamida (0.68L) a la misma temperatura. El filtrado se enfrió a temperatura ambiente, y luego se agregaron agua (0.4L) y el compuesto objetivo (cristal tipo A04) como semillas para cristalización al filtrado, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se agregó agua (2.76L) en gotas a la mezcla durante 30 min. , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El precipitado se filtró, se lavó con agua (0.81X3), y se secó a presión reducida a 45°C durante la noche para dar el compuesto objetivo (cristales tipo A04, 442.01 g) como un polvo blanco. 1H MR (CDC13) : d 3.555 (2H, dt, J=5,6Hz), 3.81 (3H, s) , 3.995 (2H, t, J=5Hz) , 4.67 (2H, s) , 5.37 (1H, t, J=6Hz) , 6.66 (1H, br-s) , 6.79 (2H, d, J=8Hz) , 6.845 (2H, d, J=6Hz) , 7.11 (2H, d, J=8Hz) , 7.19 (2H, d, J=8Hz) . 1H NMR (DMS0-d6) : d 3.28-3.36 (2H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.945 (2H, t, J=5Hz) , 5.54 (2H, br-s), 6.165 (1H, t, J=5Hz) , 6.92-7.08 (5H, m) , 7.2 (2H, d, J=8Hz) , 7.28 (2H, d, J=8Hz) .
Ejemplo 76 2-Hidroxi-N- {4- [l-'(4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -1H-pirazol-5-il] bencil}acetamida A una solución de clorhidrato de 4-[l-(4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] bencilamina obtenido por el Ejemplo 57 (46.5 mg) en diclorometano (1.5 mi) se agregó diisopropiletilamina (135 µ?) y cloruro de acetoxiacetilo -(41.6 µ?) a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla se templó con agua. La mezcla completa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar aceite (67 mg) . El aceite se disolvió en metanol (1.5 mi). Se agregó carbonato de potasio (55 mg) a la solución. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla se filtró y se evaporó para dar aceite que se purificó con cromatografía de capa delgada de preparación (0.5 mmX2, 10% de metanol/cloroformo) para dar aceite incoloro (42.5 mg) . El aceite se cristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo, diisopropiléter, y n-hexano con agitación a temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se secó para dar el compuesto objetivo (33.9 mg, 64.8%) como un polvo blanco . 1H MR (CDC13) : d 2.32 (1H, t, J=5.2Hz), 3.83 (3H, s) , 4.20 (2H, d, J=5.2Hz), 4.51 (2H, d, J=6.1Hz), 6.72 (1H, s) , 6.87 (2H, d, J=8.9Hz), 7.16-7.24 (6H, m) . MS (ESI+) : 428.2 ( +Na) .
Ejemplo 77 2-hidroxi-N- (2 -{4- [1- (4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -1H-pirazol-5-il] feniljetil) etansulfonamida A una solución de clorhidrato de 2-{4-[l-(4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] fenil } etanamida y trietilamina en cloroformo se agregó cloruro de metansulfonilo a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se vertió en agua y cloroformo. La capa acuosa se separó y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se cromatografi mediante columna de gel de sílice y se cristalizó para dar el compuesto objetivo (27.7 mg, 23.5%). 1H NMR (CDC13) d 2.78-2.91 (2H, m) , 3.16 (2H, t, J=5.1Hz), 3.32-3.43 (2H, m) , 3.82 (3H, s) , 3.96 (2H, t, J=5.1Hz), 4.65 (1H, t, J=6.2Hz), 6.72 (1H, s) , 6.87 (2H, d, J=9.0Hz), 7.12-7.27 (6H, m) . S (LC, ESI+) : 470.21 (MH+) , 511.17 (MHMeCN) .
Ejemplo 78-1 Ter-butil 2- (4-acetilfenoxi) etilcarbamato A una solución de 4-hidroxiacetofenona (10 g) y bromuro 2-ter-butoxicarbonilaminoetilo (24.7 g) en N,N-dimetilformamida (50 mi) se agregó yoduro de potasio (12.2 g) y carbonato de potasio (15.2 g) . Después de agitar a 50°C durante la noche, la mezcla se templó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 veces) .
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2 veces) y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron para dar aceite. El aceite se purificó con cromatografía de columna de gel de sílice [500 mi, 20% de acetato de etilo/n-hexano (1000 mi), 30% de acetato de etilo/n-hexano (1000 mi) para dar el compuesto objetivo (19.89 g, 96.9%) como un sólido blanco. 1H MR (CDC13) : d 1.46 (9H, s) , 2.56 (3H, s) , 3.52-3.60 (2H, m) , 4.09 (2H, t, J=5.1Hz), 6.93 (2H, d, J=8.9Hz), 7.93 (2H, d, J=8.9Hz) . MS (ESI+) : m/z 280.09 (MH+) .
Ejemplo 78-2 Ter-butil 2- [4- (4 , 4 , 4-trifluoro-3-oxobutanoil) fenoxi] etilcarbamato Una mezcla de ter-butil 2- (4-acetilfenoxi) etilcarbamato obtenido por el Ejemplo 78-1 (15 g) , ácido trifluoroacético (8.95'ml), y etóxido de sodio (8.77 g) en etanol (45 mi) se agitó a 70°C durante 2.5 horas. La mezcla se vertió en una mezcla de solución de cloruro de hidrógeno acuoso (1N) y acetato de etilo. La mezcla completa se extrajo con acetato de etilo (2 veces) . La capa orgánica se separó, se lavó con carbonato de hidrógeno de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó para dar el aceite (25 g) . El aceite se purificó con cromatografía de columna de gel de sílice [500 mi, 30% de acetato de etilo/n-hexano (1000 mi) para dar el aceite. El aceite se disolvió en acetato de etilo (5 mi) bajo calentamiento por baño acuático. Se agregó n-hexano (100 mi) a la solución, y la solución se enfrió a temperatura ambiente durante 30 min bajo agitación. Y se agregó n-hexano (100 mi) a la mezcla. El precipitado se filtró y se secó para dar el compuesto objetivo (15.955 g, 79.2%) como un polvo naranja. 1H MR (CDC13) : d 3.40-3.70 (2H, m) , 4.00-4.20 (2H, m) , 5.00 (1H, br-s) 6.50 (1H, s) , 6.98 (2H, d, J=8.6Hz), 7.93 (2H, d, J=8.6Hz) .
Ejemplo 78-3 Ter-butil 2- {4- [1- (4-metoxifenil ) -3- (trifluorometil) -1H-pirazol-5-il] fenoxi}etilcarbamato A una suspensión de 4-metoxianilina (100 mg) en una mezcla de ácido acético (2 mi) y cloruro de hidrógeno concentrado (0.4 mi) se agregó en gotas una solución de nitrito de sodio (61.6 mg) en agua (0.1 mi) durante 5 min a 3°C, y la mezcla se agitó a 3°C durante 1 hora. A la mezcla se agregó en gotas una solución de cloruro de estaño (641 mg) en cloruro de hidrógeno concentrado (0.3 mi) a 0°C durante 10 min, y luego la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. Se agregó ácido acético (5 mi) en gotas a la mezcla a una temperatura entre -20 y -10°C durante 2 min, y luego la mezcla se templó con una solución de hidróxido de sodio (336 mg) en agua (2.24 mi) a -10°C durante 2 min y se entibió a temperatura ambiente para dar una solución que contiene clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina . Una solución de ter-butil 2- [4- ( , 4 , 4-trifluoro-3-oxobutanoil) fenoxi] -etilcarbamato obtenido por el Ejemplo 78-2 (305 mg) se agregó a la solución anterior a -10°C, y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se vertió en una mezcla de solución acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio saturado (150 mi) y acetato de etilo (100 mi) , y se ajustó el pH a básico por polvo de carbonato de hidrógeno de sodio. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mlX2) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio saturado y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar el aceite (450 mg) El aceite se purificó con cromatografía de columna de gel de sílice (35 mi, 15% de acetato de etilo/n-hexano (800 mi)] para dar un aceite. (343.2 mg, 88.5%). El aceite se disolvió en isopropiléter (2 mi) , y luego se agregó n-hexano (6 mi) a" la solución. La mezcla completa se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Y luego el precipitado se filtró, se lavó con n-hexano (10 mi) , y se secó a presión reducida durante 2 horas para dar el compuesto objetivo (280.6 mg, 72.4%) como polvo blanco.
Los datos de 1H NMR (CDC13) fueron idénticos a la muestra auténtica. 1H NMR (CDCI3) : d 1.45 (3H, s) , 3.53 (2H, dt, J=4.4Hz), 3.82 (3H, s) , 4.01 (2H, t, J=4Hz) , 6.67 (1H, s) , 6.83 (2H, d, J=8Hz) , 6.87 (2H, d, J=8Hz) , 7.13 (2H, d, J=8Hz) , 7.23 (2H, d, J=8Hz) .
Ejemplo 79-1 Clorhidrato de 1- [4- (benciloxi) fenil] hidrazina A la suspensión de 4-benciloxianilina (10 g) en cloruro de hidrógeno concentrado (100 mi) se agregó en gotas una solución de nitrito de sodio (3.2 g) en agua (10 mi) durante 10 min a, entre -15 y -10°C, y luego la mezcla se agitó a 3°C durante 1 hora. A la mezcla se agregó en gotas una solución de cloruro de estaño (33.5 g) en cloruro de hidrógeno concentrado (80 mi) a entre -20 y -10°C durante 30 min, y luego la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. Después de enfriar a -20°C, el precipitado se filtró, se lavó con agua y etanol (25 mi) , y éter (50 mi) , y se secó para dar el compuesto objetivo (10.637 g, 100%) como un polvo marrón claro. 1H NMR (DMSO-d6) : d 5.05 (2H, s) , 6.93-7.03 (4H, m) , 7.46-7.28 (4H, m) .
Ejemplo 79-2 Clorhidrato de 2- {4- [1- (4-benciloxifenil) -3- (trifluorometil) -IH-pirazol-5-il] fenoxil}etanamina El compuesto del título (12.9 g, 87.5%) se preparó a partir de clorhidrato de 1- [4- (benciloxi) fenil] hidrazina obtenido por el Ejemplo 79-1 y ter-butil 2- [4- (4 , 4 , -trifluoro-3-oxobutanoil) fenoxi] etilcarbamato obtenido por el Ejemplo 78-2 en una manera similar a la del Ejemplo 78-3. 1H NMR (DMS0-d6) : d 3.10-3.30 (2H, m) , 4.19 (2H, t, J=6.3Hz), 5.14 (2H, s) , 6.98 (2H, d, J=8.7Hz), 7.09 (1H, s) , 7.09 (2H, d, J=8.9Hz), 7.49-7.22 (9H, m) .
Ejemplo 80 N- (2- {4- ti- [4- (benciloxi) fenil] -3- (trifluorometil) -IH-pirazol-5-il] fenoxi}etil) urea El compuesto del título (10.57 g, 84.3%) se preparó a partir de clorhidrato de 2- {4- [1- (4-benciloxifenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etanamina obtenido del ejemplo 79-2 en una manera similar a la del Ejemplo 75. 1H NMR (CDCls) : d 3.57 (2H, td, J=5.7 , 5.0Hz), 4.01 (2H, t, J=5.0Hz), 4.57 (1H, br-s) , 5.06 (2H, s) , 5.20 (1H, t, J=5.7Hz), 6.66 (1H, S) , 6.80 (2H, d, J=8.7Hz), 6.93 (2H, d, J=9.0Hz), 7.12 (2H, d, J=8.7Hz), 7.21 (2H, d, J=9.0Hz), 7.35-7.42 (5H, m) .
Ejemplo 81 N- (2- {4- [1- (4-hidroxifenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etil)urea A una solución de N- (2- {4- [1- [4- (benciloxi) fenil] -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5 -il] fenoxi}etil) urea obtenido por el Ejemplo 80 (10.33 g) en metanol (100 mi) se agregó paladio sobre carbono (10% húmedo, 2 g) , y la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 3 horas . La mezcla completa se filtró y se evaporó para dar aceite (8.23 g) . El aceite se purificó con cromatografía de columna de gel de sílice [250 mi, 3% de metanol/cloroformo (500 mi) , 5% de metanol/cloroformo (500 mg) , y 10% de metanol/cloroformo (500 mi)] para dar el compuesto objetivo (8.07 g, 95.4%) como un aceite. 1H NMR (DMSO-d6) : d 3.28-3.33 (2H, m) , 3.94 (2H, t, J=5.5Hz), 5.52 (2H, br-s) , 6.14 (1H, br-t, J=5.7Hz) , 6.80 (2H, d, J=8.7Hz), 6.93 (2H, d, J=8.9Hz), 7.05 (1H, s) , 7.14 (2H, d, J=8.7Hz), 7.19 (2H, d, J=8.9Hz). MS (ESI+) : 407.10 (MH+) .
Ejemplo 82 4- [5- (4- [aminocarb nil) mino] etoxi} fenil) -3- (trifluorometil) -IH-pirazol-l-il] fenil acetato A una mezcla de N- (2- {4- [1- (4-hidroxifenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi }etil) urea obtenido por el Ejemplo 81 (148.5 mg) en diclorometano (1.5 mi) se agregó piridina (163 uL) y anhídrido acético (45 µ??) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se agitó bajo reflujo durante 3 horas. Después de la evaporación, la mezcla se purificó con cromatografía de capa delgada de preparación (1.0 mm, 10% de metanol/cloroformo) para dar aceite. El aceite se cristalizó a partir de una mezcla de diclorometano e isopropiléter a temperatura ambiente para dar el compuesto objetivo (138.6 mg, 84.6%) como un polvo blanco. 1H MR (CDC13) : d 2.30 (3H, s) , 3.59 (2H, td, J=5.5, 4.9Hz), 4.04 (2H, t, J=4.9Hz), 4.51 (2H, br-s) , 5.22 (1H, br-t, J=5.5Hz), 6.69 (1H, s) , 6.84 (2H, d, J=8.7Hz) , 7.10 (2H, d, J=8.8Hz), 7.14 (2H, d, J=8.7Hz), 7.31 (2H, d, J=8.9Hz). MS (LC, ESI+) : 449.24 ( H+) , (ESI-) 492.5 ( -H+HC02") Ejemplo 83-1 Clorhidrato de 1- (1 , 3 -benzodioxol-5-il) hidrazina El compuesto del título (1.811 g, cuant . ) se preparó a partir de 3 , 4- (metilendioxi) anilina en una manera similar a la del Ejemplo 79-1. 1H NMR. (D SO-d6) : "d 5.94 (2H, s) , 6.53 (1H, dd, J=2.2 , 8.2Hz), 6.80 (1H, s) , 6.83 (1H, d, J=8.2Hz). MS (LS, ESI+) : 153.9 (MH+) 193.99 (MH+CH3CM) .
Ejemplo 83-2 Ter-butil 2- {4- [1- (1 , 3 -benzodioxol-5-il) -3- (trifluorometil) -1H-pirazol-5-il] fenoxi }etilcarbamato El compuesto del título (371.3 mg, 56,7%) se preparó a partir de ter-butil 2- [4- (4 , 4 , 4-trifluoro-3 -oxobutanoil) fenoxi] -etilcarbamato obtenido por el Ejemplo 78-2 y clorhidrato de 1- (1 , 3-benzodioxol-5-il) hidrazina obtenido por el Ejemplo 83-1 en una manera similar a la del Ejemplo 78-3. 1H MR (CDC13) MA12.048: d 1.75 (9H, s) , 3.45-3.60 (2H, m) , 4.02 (2H, t, J=5.1Hz), 6.02 (2H, s) , 6.66-5.88 (1H, m) , 7.16 (2H, d, J=8.8Hz) . MS (LC, ESI+) : 492.22 (MH+) , 533.26 (MHMeCN+) .
Ejemplo 84 2- {4- [1- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etanamina El compuesto del titulo (181.2 mg, 61.5%) se preparó a partir de ter-butil 2- {4- [1- (1 , 3-benzodioxol-5-il) -3 - (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}e ilcarbamato obtenido mediante el Ejemplo 83-2 en una manera similar a la del Ejemplo 74. 1H NMR (CDCI3) : d 1.75 (9H, s) , 3.45-3.60 (2H, m) , 4.02 (2H, t, J=5.1Hz), 6.02 (2H, s) , 6.66-6.88 (1H, m) , 7.16 (2H, d, J=8.8Hz) . MS (LC, ESI+) : 392.09 (MH+) , 433.16 (MH eCN+) .
Ejemplo 85 N- (2- {4- [1- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- (trifluorometil) -1H-pirazol-5-il] fenoxi}etil) rea El compuesto del título (181.2 mg, 90.1%) se preparó a partir de 2- (4- [1 - (1, 3-benzodioxol-5-il) -3 - (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etanamina obtenido por el Ejemplo 84 en una manera similar a la del Ejemplo 75. 1H NM (CDC13) d 3.6 (2H, td, J=5.0 , 5.0Hz), 4.045 (2H, t, J=5Hz) , 4.5 (2H, br-s) , 5.095 (1H, br-t, J=5Hz) , 6.01 (2H, s) , 6.66 (1H, s) , 6.75-6.86 (3H, m) , 6.84 (2H, d, J=8Hz) , 7.16 (2H, d, J=8Hz) . MS (LC, ESI+) : 435.08 (MH+) .
Ejemplo 86 Ter-butil 2- ( {4- [1- (4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -1H-pirazol-5-il] bencil } -2-oxoetilcarbamato Una mezcla de clorhidrato de 4- [1- (4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] bencilamina obtenido por el Ejemplo 57, N-ter-butoxicarbonol-glicina, WSCD y 1-hidroxibenzotriazol hidrato en trietilamina y diclorometano se agitó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 15 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua y cloroformo . La capa acuosa se separó y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se cromatografió mediante columna de gel de sílice y cristalizó para dar el compuesto objetivo (93.5 mg, 88.9%) . 1H NMR (CDC13) : d 1.43 (9H, s) , 3.82 (3H, a), 3.82-3.85 (2H, m) , 4.475 (2H, d, J=6Hz) , 6.71 (1H, s) , 6.87 (2H, d, J=8Hz) , 7.14-7.26 (6H, m) . MS (ESI+) : 505 (MH+) .
E emplo 87 Clorhidrato de 2-amino-N- {4- [1- (4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] bencil}acetamida El compuesto del título (62.3 mg, 82.9%) se preparó a partir de ter-butil 2- ( {4- [1- (4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] bencil}-2-oxoetilcarbamato obtenido por el Ejemplo 86 en una manera similar a la del Ej emplo 74. 1H NMR (DMSO-d6) : d 3.61 (2H, s) , 3.79 (3H, s) , 4.345 (2H, d, J=6Hz) , 7.005 (2H, d, J=10Hz) , 7.15 (1H, s) , 7.22-7.32 (6H, m) , 8.09 (2H, br-s) , 8.93 (1H, br-t, J=6Hz) . MS (ESI+) : 405.33 (libre, MH+) .
Ejemplo 88 N- {4- [1- (4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] bencil } acetamida A una solución de clorhidrato de 4- [1- (4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] bencilamina obtenido por el Ejemplo 57 y trietilamina en diclorometano se agregó en gotas cloruro de acetilo a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se templó con solución acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 veces) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico 1N, agua, y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron para dar aceite, que se purificó con cromatografía de columna de gel de sílice (eluída con 50% de acetato de etilo/n-hexano) para dar el aceite. El aceite se cristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo y n-hexano a 50 °C para dar el compuesto objetivo (52.2 mg, 69.3%) como un sólido. 1H MR (CDC13) : d 2.04 (3H, s) , 3.83 (3H, s) , 4.435 (2H, d, J=6Hz) , 6.71 (1H, s) , 6.87 (2H, d, J=8Hz) , 7.15-7.26 (6H, m) . IR (KBr) : 1647 era"1. MS (ESI+) : 412.1 (M+Na) .
Ejemplo 89 N- (2- (4- [1- (4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] fenil }etil) -1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida El compuesto del título (72 mg, 70.8%) se preparó a partir de clorhidrato de 2- {4- [1- (4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5 -il] fenil } etanamina en una manera similar a la del Ejemplo 77. 1H R (CDCI3) : d 2.83 (2H, t, J=8Hz) , 3.26 (2H, dt, J=6Hz) , 3.75 (3H, s) , 3.83 (3H, s) , 5.005 (1H, t, J=6Hz) , 6.7 (1H, s) , 6.88 (2H, d, J=8Hz) , 7.13 (4H, s) , 7.22 (2H, d, J=8Hz) , 7.45-7.47 (2H, m) . S (ESI+) : 528.1 (MNa+) .
Ejemplo 90 N- ( (IR) -2- (4- [1- (4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -IH-pirazol-5-il] fenoxi} -1-metiletil) urea A una solución de clorhidrato de (IR) -2- (4- [1- (4-metoxifenil) -3 - (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi } -1-metiletanamina en diclorometano se agregó trietilamina y trimetilsilil isocianato a 0°C. Después de agitar durante 5 horas, la mezcla se templó con agua y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron a presión reducida para dar aceite, que se purifico con cromatografía de capa delgada de preparación (1 ram, acetato de etilo) para dar aceite. El aceite se cristalizó a partir de una mezcla de éter isopropílico, acetato de etilo, y n-hexano para dar el compuesto objetivo como un sólido blanco (22.8 mg, 88.1%). 1H NMR (CDCI3) : d 1.29 (3H, d, J=8Hz) , 3.82 (3H, s) , 3.87-3.94 (2H, m) , 4.07-4.19 (1H, m) , 4.51 (2H, s) , 4.87 (1H, d, J=8Hz) , 6.67 (1H, s) , 6.8-6.89 (4H, m) , 7.12 (2H, d, J=8Hz) , 7.215 (2H, d, J=10Hz) . S (ESI+) : 435.3 (MH+) , 476.3 (MH+MeCN) .
Ejemplo 91 N- (2- {4- [1- (6-metoxi-3-piridinil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol -5-il] fenoxi}etil) metansulfonamida El compuesto del titulo (130 mg, 71.8%) se preparó a partir de clorhidrato de 2- {4- [1- (6-metoxi-3-piridinil) -3-(trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etanamina en una manera similar a la del Ejemplo 77. 1H NMR (CDC13) : d 3.03 (3H, s) , 3.555 (2H, dt, J=5, 5Hz) , 3.94 (3H, s) 4.115 (2H, t, J=5Hz) , 4.785 (1H, br-t, J=5Hz) , 6.71 (1H, s) , 6.76 (1H, d, J=8Hz) , 6.85 (2H, d, J=8Hz) , 7.16 (2H, d, J=8Hz) , 7.555 (2H, dd, J=8, 2Hz) , 8.085 (1H, d, J=2Hz) . MS (ESI+) : 479.1 ( +Na) + .
Ejemplo 92 4- [5- (4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-l-il] fenol Una mezcla de 4-metoxi-l- (4 , 4 , 4-trifluoro-3 -oxobutanoil) -benceno (5.0 g) y clorhidrato de p-hidroxifenil hidrazina (3.59 g) en ácido acético (30 mi) se agitó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 15 horas, se agregó tolueno y agua. La capa acuosa se separó y se extrajo dos veces con tolueno. La capa orgánica combinada se lavó con agua (dos veces) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se cromatografió mediante columna de gel de sílice para dar el compuesto objetivo (4.88 g, 71.9%) como cristales. 1H NMR (CDC13) d 3.80 (3H, s) , 6.68 (1H, s) , S.72 (2H, d, J=8.8Hz), 6.83 (2H, d, J=8.8Hz), 7.12 (2H, d, J=8.8Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8Hz) . MS (ESI+) : m/z 357 (M+Na) .
Ejemplo 93 2- {4- [5- (4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1-il] fenoxi }etanol Una suspensión de 4- [5- (4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -IH-pirazol-l-il] fenol obtenido mediante el ejemplo 92 (500 mg) , carbonato de potasio (1.24 g) , yoduro de potasio (1.49 g) , y 2 -cloro-l-etanol (0.60 mi) se agitó a 80°C durante 5 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en agua. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo, se lavó con agua y' salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice para dar el compuesto objetivo (545 mg, 96.4%). 1H NMR (CDCI3) : d 2.03 (1H, t, J=5.8Hz), 3.81 (3H, s) , 3.94-4.01 (2H, m) , 4.09 (2H, dd, J=3.5, 4.6Hz), 4.52 (3H, s) , 6.68 (1H, s) , 6.84 (2H, d, J=8.9Hz), 6.89 (2H, d, J=9Hz) , 7.13 (2H, d, J=8.9Hz), 7.24 (2H, d, J=9Hz) . MASA (EST+) : m/z 401 (M+Na) .
Ejemplo 94 {4- [5- (4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-l-il] fenoxi }acetonitrilo Una suspensión de 4- [5- (4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-l-il] fenol obtenido por el ejemplo 92 (2.0 g) , carbonato de potasio (992 mg) , yoduro de potasio (993 mg) , y cloroacetonitrilo (0.57 mi) se agitó a 80°C durante 4 horas . Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en agua. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice para dar el compuesto objetivo (1.75 g, 78.3%) como un aceite. 1H MR (CDC13) d 3.81 (3H, s) , 4.79 (2H, s) , 6.69 (1H, s) , 6.86 (2H, d, J=8.8Hz) , " 6.96 (2H, d, J=9Hz) , 7.14 (2H, d, J=8.8Hz), 7.31 (2H, d, J=9Hz) . MS (APCI+) : m/z 374 (M+l) Ejemplo 95 Ter-butil 2- {4- [5- (4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -1H-pirazol-l-il] fenoxi }etilcarbamato El compuesto del título (420 mg, 21%) se preparó a partir de 4- [5- (4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1-il] fenol obtenido por el Ejemplo 92 en una manera similar a la del Ejemplo 73. 1H NMR (CDC13) : d 1.46 (9H, s) , 3.501-3.58 (2H, m) , 4.02 (2H, t, J=5.1Hz), 4.99 (1H, br-s) , 6.67 (1H, s) , 6.84 (2H, d, J=8.9Hz), 6.85 (2H, d, J=9Hz) , 7.13 (2H, d, J=8.9Hz), 7.23 (2H, d, J=9Hz) . S (ESI+) : m/z 500 (M+Na) .
Ejemplo 96 Clorhidrato de 2- {4- [5- (4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -1H-pirazol-l-il] fenoxi }etanamina El compuesto del titulo (0.35 g, 96.2%) se preparó a partir de ter-butil 2- {4- [5- (4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-l-il] fenoxi Jetilcarbamato obtenido por el Ejemplo 95 en una manera similar a la del Ejemplo 74. 1H NMR (CDCI3) : d 3.2-3.5 (4H, m) , 3.81 (3H, s) , 4.2-4.35 (2H, m) , 6.70 (1H, s) , '6.84 (2H, d, J=8.6Hz), 6.95 (2H, d, J=8.6Hz), 7.13 (2H, d, J=8.6Hz), 7.25 (2H, d, J=8.6Hz). MS (ESI+) : m/z 378 (M-Cl) .
Ejemplo 97 N- (2- {4- [5- (4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -IH-pirazol-l-il] fenoxi}etil) metansulfonamida A una solución de clorhidrato de 2-{4-[5-(4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-l-i] fenoxi}etanamina obtenido por el Ejemplo 96 (100 mg) en diclorometano (5 mi) y trietilamina (0.1 mi) se agregó en gotas de cloruro de metansulfonilo (38 µ?) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se dividió entre cloroformo y agua. La capa acuosa se extrajo con cloroformo . La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó con cromatografía de capa delgada de alto rendimiento para dar el compuesto objetivo (35 mg, 31.8%) como cristales. 1H MR (CDC13) : d 3.03 (3H, s) , 3.56 (2H, dt , J=5, 5.7Hz), 3.81 (3H, s) , 4.11 (2H, t, J=5Hz) , 4.82 (1H, t, J=5.7Hz), 6.68 (1H, s) , 6.85 (2H, d, J=7.9Hz), 6.85 (2H, d, J=8.7Hz), 7.13 (2H, d, J=8.7Hz), 7.24 (2H, d, 3=7.9Hz). MS (ESI+) : m/z 478 (M+Wa) .
Ejemplo 98 N- (2-{4- [5- (4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-l-il] fenoxi}etil) urea A una solución de clorhidrato de 2-{4-[5-(4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-l-il] fenoxi} etanamina obtenido por el Ejemplo 96 (200 mg) en agua (10 mi) y etanol (5 mi) se agregó cianato de sodio (314 mg) a temperatura ambiente . Después de agitar durante 15 horas, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó con cromatografía de capa delgada de alto rendimiento (cloroformo :metanol=8 : 1) para dar el compuesto objetivo (0.148 g, 72.8%) . 1H M (CDC13) : d 3.60 (2H, dt, J=5.6, 5.0Hz), 3.81 (3H, s) , 4.04 (2H, t, J=5.0Hz), 4.50 (2H, br-s) , 5.12 (1H, t, J=5.6Hz), 6.68 (1H, s) , 6.84 (2H, d, J=8.8Hz) , 6.85 (2H, d, J=8.9Hz) , 7.13 (2H, d, J=8.8Hz), 7.22 (2H, d, J=8.9Hz). S (ESI+) : m/z 443 (M+Na) .
Ejemplo 99 N- (2- {4- [3- (difluorometil) -1- (4-metoxifenil-lH-pirazol-5-il] fenil}etil) -2 -hidroxietansulfonamida A una " solución de 2- (2- {4- [1- (4-metoxifenil) -3-difluorometil-lH-pirazol-5-il] feniljetil) -lH-isoindol-1 , 3 (2H) -diona en acetonitrilo se agregó monohidrato de hidrazina. Después de agitar a 60 °C durante la noche, la mezcla se filtró. Y el filtrado se evaporó para dar (2-{4-[l-(4-metoxifenil) -3- (difluorometil) -lH-pirazol-5-il] fenil}etanaraina como un aceite color naranja. A una solución del aceite y metilamina en cloroformo se agregó' cloruro de 2 -hidroxietansulfonilo a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se vertió en agua y cloroformo. La capa acuosa se separó y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice y se cristalizó para dar el compuesto objetivo (220 mg, 76.1%). 1H MR (CDC13) : d 2.875 (2H, t, J=7Hz) , 2.91-3.19 (2H, m) , 3.395 (2H, dt, J=6Hz) , 3.83 (3H, s) , 3.985 (2H, t, J=5Hz) , 4.44 (1H, br-t, J=6Hz) , 6.7 (1H, s) , 6.765 (1H, t, J=55Hz) , 6.875 (2H, d, J=10Hz) , 7.12 (6H, s) . MS (ESI+) : 452.19 (MH+) .
Preparación 1 I A una suspensión de A1C13 (45.9 g) se agregó en gotas cloruro de acetilo (13.4 mi) (aproximadamente 5°C) , y luego I (25.7 g) mencionada en lo anterior con enfriamiento con hielo (5-10°C) . Después de agitar durante 8 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo. La capa orgánica se separó y se lavó con agua (dos veces) y HCl 1N, NaHC03 saturado, y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el producto en bruto. El producto se destiló bajo presión reducida para dar 105.8 g (84%) del siguiente compuesto (P0001) .
Control TLC: Ninhidrina/UV b.p. 1> 91-117°C/0.7mmHg. E111271-1 12.6 g 2> 117°C/0.7mmHg.E111271-2 105.8 g Preparación 2 (P0002) El compuesto anterior P0002 se preparó en una manera similar a la del P0001. Masa (API-ES positivo) : 243 (M+Na) + 200MHz 1H NMR (CDC13, d) : 1.91-2.05 (2H, m) , 2.06 (3H, s) , 2.59 (3H, s) , 2.76 (2H, t, J=7.7Hz), 4.09 (2H, t, J=6.5 Hz) , 7.28 (2H, d, J=8.2 Hz) , 7.90 (2H, d, J=8.2 Hz) Preparación 3 (P0003) Se agregó 60% de hidruro de sodio (427 mg) a una solución del compuesto P0001 (2 g) y 2.6 mi de trifluoroacetato de etilo en 10 mi de DMF en porciones (en tres porciones) bajo enfriamiento bajo un baño con hielo. La mezcla de reacción se agitó a igual temperatura durante 45 minutos. Luego el baño con hielo se reemplazó por un baño con agua. La temperatura de la mezcla de reacción se elevó a 24.5°C, luego lentamente descendió a 22 °C durante 1 hora. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se vertió en una mezcla de 12 mi de HCl 1M y 40 mi de hielo. La mezcla completa se extrajo con 20 mi de AcOEt . La capa orgánica se lavó con 30 mi de H20, solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluída con tolueno. Los cristales obtenidos se lavaron con 10 mi de n-hexano triturado 10 mi de éter de petróleo por decantación para dar un compuesto P0003 como cristales blancos. pf. 87-88°C. Masa (API-ES negativo): 301 (M-H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 3.00 (2H, t, J=6.7 Hz) , 4.27 (2H, t, J=6.7 Hz) , 6.99 (1H, s) , 7.48 (2H, d, J=8.3 Hz) , 8.08 (2H, d, J=8.3 Hz) Preparación 4 (P0004) P0004 se preparó en una manera similar a la del P0003 como se muestra en la Preparación 3. Masa (API-ES negativo): 315 (M-H) + NMR JA24.112 200MHz 1H NMR (CDC13 , d) : 1.92-2.05 (2H, m) , 2.06 (3H, s) , 2.74-2.82 (2H, m) , 4.10 (2H, t, J=6.5 Hz) , 6.55 (1H, s) , 7.33 (2H, d, J=8.3 Hz) , 7.89 (2H, d, J=8.3 Hz) Preparación 5 (P0005) P0005 se preparó en una manera similar a la del P0003 como se muestra en la Preparación 3. Cristales amarillos. Masa (API-ES positivo): 259 (M+Na) + 400 MHz 1H NMR (CDC13, d) : 1.41 (3H, t, J=7.1 Hz) , 4.40 (2H, q, J=7.1 Hz) , 6.93 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.02 (1H, s) , 7.96 (2H, d, J=8.9 Hz) Preparación 6 (P0O06) P0006 se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la del P0003 (PREPARACIÓN 3) .
Preparación 7 ( P0007) Se agregó 60% de 233 mg de hidruro de sodio a una solución de 1 g de POOOl y 0.93 mi de pentafluoropropionato de etilo en tres porciones bajo enfriamiento bajo un baño con hielo. La mezcla de reacción se agitó a 24-27°C bajo enfriamiento en un baño acuático durante varias horas, luego se vertió en una mezcla de hielo y 50 mi de HC1 1M. La mezcla completa se extrajo con AcOEt dos veces. La capa orgánica combinada se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío para dar 1.94 g de P0007 como un aceite. Masa (API-ES negativo): 309 (M-H) + 200MHz 1H NMR (CDC13 , d) : 2.90-3.05 (2H,m) , 3.85-4.00 (2H, m) , 6.62 (1H, s) , 7.39 (2H, d, J=8.3 Hz) , 7.92 (2H, d, J=8.3 Hz) .
Preparación 8 (P0008) Se agregó en gotas 20% de solución de etóxido de sodio en 18 mi de EtOH a una solución de P0001 (4.00 g) y 5.95 g de dietil oxalato en 12 mi de DMF a 4-6°C. Después de agitar a igual temperatura durante 1 hora, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de 100 mi de agua con hielo y 5 mi de HC1 conc . , y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó sucesivamente con HCl 1M, H20, y solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se trató con carbono activado, luego se filtró a través de una almohadilla de Si02 (20 mi) . La almohadilla se lavó con AcOEt. El filtrado y los lavados combinados se concentraron al vacío para dar P0008 (6.05 g) como un aceite. Masa (API-ES positivo) : 287 (M+Na)+, (API-ES negativo) 263 (M-H) + 200MHz 1H N R (CDC13, d) : 1.42 (3H, t, J=7.1 Hz) , 2.96 (2H, t, J= 6.3 Hz) 3.93 (2H, t, J=6.5 Hz) , 4.40 (2H, q, J=7.1 Hz) , 7.06 (1H, s), 7.38 (2H, d, J=8.3 Hz) , 7.96 (2H, d, J=8.3 Hz) .
Preparación 9 ( P0009) A una solución de 4-hidroxibenzofenona (160 g) , trifluoroacetato de etilo (182 mi) , y etanol (11 mi) en N,N- dimetilformamida (670 mi) se agregó en porciones de hidruro de sodio (suspensión en aceite mineral, 103 g) durante 15 min a 0 - 35 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego a 35 - 40°C durante 3 horas. La mezcla se vertió en una mezcla de hielo y cloruro de hidrógeno concentrado (320 mi) (capa acuosa total 4L) y diisopropil éter ( 2 L) . La capa acuosa se separó y se extrajo con diisopropil éter (500 mi x 2) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (500 mi x 4) y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron para dar 415 g de sólido. El sólido se disolvió en diisopropil éter (200 mi) a 65°C. La solución se agregó en gotas hexano (1.5 L) bajo agitación a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la suspensión se filtró y se secó a presión reducida para dar el sólido (primer cultivo, 109.53 g, 40%) . La solución madre se evaporó y similarmente se trató con diisopropil éter (20 mi) y hexano (250 mi) para dar el segundo cultivo (71.11 g, 26%). P0009 (primer cultivo y segundo cultivo total, 66.2%). NMR (CDC13) ; 5.65 (1H, brs) , 6.50 (1H, s) , 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.91 (2H, d, J=8.8 Hz) . MS (ESI+) : 255.1 (M+Na)+.
Preparación 10 Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la del P0009 (S0203744) como un polvo (56.195 g, 102%) . NMR (CDC13) : 6.01 (1H, t, J=54 Hz) , 6.49 (1H, s) , 6.92 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.90 (2H, d, J=8.8 Hz) . MS (ESI-), 213.3 (M-H) + Preparación 11 ( P0O11) Una mezcla de P0009 (100 g) , clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina (82.4 g) , y acetato de sodio (42.6 g) en ácido acético (550 mi) se agitó a 70°G durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se -vertió en agua (4 L) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado se filtró, se lavó con agua (250 mi x 3) y Hex (500 mi x 2) , y se secó a temperatura ambiente durante la noche para dar el polvo (157.86 g) . El polvo se purificó mediante recristalización a partir de acetato de etilo y hexano para dar P0011 como un polvo 121.34G (77%). NMR (CDC13); 3.82 (3H, s) , 5.08 (1H, brs) , 6.67 (1H, s) , 6.77 (2H, d, J=8.6 Hz) , 6.87 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.09 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.23 (2H, d, J=9.0 Hz) . MS(ESI+): 357.1 (M+Na) + .
Preparación 12 ( P0012) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la del P0011 como un sólido (3.2028 g, 72%) . NMR (DMS0-d6) ; 3.88 (3H, s) , 6.74 (2H, d, J=8.6 Hz) , 6.82 (1H, s) , 6.90 (1H, d, J=8.6 Hz) , 7.10 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.09 (1H, t, J=55 Hz) , 7.68 (1H, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 8.12 (1H, d, J=2.7 Hz) . MS(ESI+); 316.1 (M-H)+, 633.3 (2M-H) .
Preparación 13 Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la del P0011.
Preparación 14 (P0014) A una solución de clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina (3.42 g) en agua (7.7 mi) se agregó una solución de P0009 en ácido acético (50 mi) . La mezcla luego se dejó asentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en agua (500 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado se filtró, se lavó con agua, (100 mi) , y se secó a temperatura ambiente para dar P0014 como un sólido marrón (3.26 g, 90%). NMR (DMS0-d6) ; 3.88 (3H, s) , 6.75 (2H, d, J=8.6 Hz) , 6.92 (1H, d, J=8.5 Hz) , 7.06-7.15 (3H, m) , 7.73 (1H, dd, J=8.5, 2.8 Hz) , 8.16 (1H, d, J=2.8 Hz) , 9.86 (1H, s, OH). MS(ESI-); 334.1 (M-H) +, 669.2 (2M-1)+.
Preparación 15 (P0015) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la del P0014 en como un polvo marrón claro (13.58 g, 91.7%) . MR (DMS0-d6) ; 3.94 (3H, s) , 6.67 (1H, s) , 6.75 (1H, t, J=55 Hz) , 6.73-6.80 (3H, m) , 7.09 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.57 (1H, dd, J=8.6, 2.6 Hz) , 8.07 (1H, d, J=2.6 Hz) . MS (ESI-) ; 316.1 (M-H) , 633.3 (2M-H) .
Preparación 16 (P0016) (P0016-1) Se agregó 1 mi de NaOH 1M a una solución de 1.31 g de P0016-1 (informado en la WO 9427973) y en 5 mi de EtOH y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se dividió entre AcOEt y H20. La capa orgánica se lavó con H20, solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluída con AcOEt/n-hexano para dar P0016 (900 mg) como un aceite . Masa (ESI+) : 331 (M+H) + 200MHz 1H NMN (DMSO-d6, d) : -0.05 (6H, s) , 0.82 (9H, s) , 0.94 (4H, d, J=6.0 Hz) , 2.38-2.52 (1H, m) , 2.78 (2H, t, J=6.6 Hz) , 3.79 (2H, t, J=6.6 Hz) , 7.01 (1H, d, J=16.2 Hz) , 7.29 (2H, d, J=8.1 Hz) , 7.65 (2H, d, J=8.1 Hz) , 7.65 (1H, d, J=16.2 Hz) .
Preparación 17 CP0017) Se preparó 6.41 g de P0017 en una manera similar a la del P0016. Masa (API-ES positivo): 255 (M+Na) + 200MHz 1H MR (CDC13, d) : 0.90-1.01 (2H, m) , 1.11-1.20 (2H, m) , 2.22 (1H, m) , 3.49 (3H, s) , 5.21 (2H, s) , 6.78 (1H, d, J=16.0 Hz) , 7.05 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.52 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.58 (1H, d, J=16.0 Hz) Preparación 18 (P0018) Se agrego 30% de 0.64 mi de H202 y 0.64 mi de NaOH 3M a una solución 0.25 M de 1.03 g de P0016 en EtOH : acetona=3 : 1. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío, y se dividió entre AcOEt y H20. La capa orgánica se lavó con H20, solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío para dar P0018 (792 mg) como un aceite. Masa (ESI+) : 347 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : -0.05 (6H, s) , 0.82 (9H, s) , 0.92-1.04 (4H, m) , 2.24 (1H, m) , 2.75 (2H, t, J=6.7 Hz) , 3.76 (2H, t, J=6.7 Hz) , 3.86 (1H, d, J=l .9 Hz) , 4.19 (1H, d, J=l .9 Hz) , 7.24 (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.30 (2H, d, J=8.4 Hz) .
Preparación 19 (P0019) Se preparó 1.082 g de P0019 a partir de 1.0 g de P0017 en una manera similar a la del P0018. Masa (API-ES positivo): 271 (M+Na) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) ; 0.90-1.04 (4H, m) , 2.24 (1H, m) , 3.37 (3H, s) , 3.88 (1H, d, J=l .9 Hz) , 4.17 (1H, d, J=1.9 Hz) , 5.20 (2H, s) , 7.03 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.32 (2H, d, J=8.7 Hz) 200MHz 1H NMR (CDC13 , d) : 0.90-1.07 (2H, m) , 1.12-1.26 (2H, m) 2.18 (1H, m) , 3.48 (3H, s) , 3.58 (1H, d, J=l .9 Hz) , 4.05 (1H, d, J=1.9 Hz) 5.18 *(2H, s) , 7.04 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.23 (2H, d, J=8.7 Hz) Preparación 20 (P0020) Se disolvió 17.00 g de P0005 en 68 mi de EtOH y 170 mi de AcOH a 70 °C. A esta solución se agregó P0005, se suspendió en 20 mi de H20, en una porción. La mezcla se agitó a 70°C durante 1.5 hora y luego se vertió en una mezcla de 500 mi de hielo y 10 mi de HCl concentrado. Se agregó 100 mi de diisopropil éter y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Los precipitados se recolectaron y se lavaron sucesivamente con HCl 1M, H20, y diisopropil éter. Esto se secó al aire durante la noche para dar 21.28 g de P0020 como un polvo amarillo claro. Masa (ESI+) : 339 (M+H) + 400 MHz 1H PM (CDC13 , d) : 1.41 (3H, t, J=7.1 Hz) , 3.82 (3H, s) , 4.44 (2H, q, J=7.1 Hz) , 6.76 (2H, d, J=8.7 Hz) , 6.85 (2H, d, J=9.0 Hz) , 6.96 (1H, s) , 7.08 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.24 (2H, d, J=9.0 Hz) Preparación 21 <?0021) Se preparó P0021 a partir de P0005 en una manera similar a la de P0020. polvo blanco. Masa (ESI+) : 340 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-dS, d) : 1.31 (3H, t, J=7.1 Hz) , 3.88 (3H, s) , 4.32 (2H, q, J=7.1 Hz) , 6.74 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.92 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.00 (1H, s) , 7.09 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.71 (1H, dd, J=8.8, 2.7 Hz) , 8.13 (1H, d, 3=2.7 Hz) , 9.82 (1H, s) Preparación 22 (P0022) Una solución de 831 mg de trifenilfosfina en 5 mi de THF se agregó en gotas a una solución de 521.8 mg de E0118 y 1.15 g de tetrabromuro de carbono en 5 mi de THF a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron 573 mg de tetrabromuro de carbono y 415 mg de trifenilfosfina en una porción y se agitaron durante 1 hora. El material insoluble se filtró y se lavó con THF. El filtrado y los lavados combinados se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluído con AcOEt/n-hexano = 5%, luego 25% para dar 647.2 mg de P0022 como una cera de color amarilla clara, pf . 60-70°C. Masa (API-ES positivo) : 425, 427 ( -H)+, 447,449 (M+Na) + 200MHz 1H NMR (CDC13, d) : 3.12-3.19 (2H, m) , 3.52-3.60 (2H, m) , 3.82 (3H, s) , 6.72 (1H, s) , 6.87 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.16-7.30 (6H, m) Preparación 23 (P0023) Se preparó P0023 en una manera similar a la de P0022. aceite incoloro. Masa (API-ISS positivo) : 448, 450 (M+Na) + 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 3.14 (2H, t, J=7.2 Hz) , 3.74 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.88 (3H, s) , 6.92 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.20 (1H, s) , 7.27 (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.32 (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.76 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 8.19 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Preparación 24 (P0024-0) (P0024) A una solución de P0001 (20.0 g) y P0024-0 (53.4 g) en DMF (200 ral) se agregó en porciones MaH (4.27 g) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente y la temperatura se mantuvo bajo 40°C. Después de agitar durante 5 horas, la mezcla de reacción se vertió en dilHCl enfriado con hielo y extraído dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua (dos veces) y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice (500 mi, Hex: EtOAc) para dar 12.12 g de P0024 como cristal, pf: 52.6-53.6°C.
Ejemplo 100 E0100 A una solución de 4-hidroxibenzofenona (4.16 g) y clorometil metil éter (2.46 g) en N, N-dimetilacetoamida (15 ml) se agregó en porciones hidruro de sodio (suspensión en aceite mineral (60%), 1.22 g) durante 15 minutos a 0°C. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregó 2-propanol (0.5 ml) , disulfuro de carbono (2.56 g) e hidruro de sodio en porciones (suspensión en aceite mineral (60%), 2.50 g) durante 15 minutos a 25°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas, se diluyó con tolueno (20 ml) y se vertió en una mezcla de hielo y cloruro de hidrógeno concentrado (8 ml) (capa acuosa total 68 ml) . La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. A la mezcla del residuo resultante y carbonato de hidrógeno de sodio (13 g) en acetato de etilo (30 ml) y agua (20 ml) se agregó en porciones la solución de yoduro (3.88 g) y yoduro de sodio (8.0 g) en agua a 0°C. A la mezcla se agregó en porciones clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina (3.80 g) a 0°C bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y la capa orgánica se separo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. A la solución del residuo en acetato de etilo (30 ml) se agregó yoduro de metilo (4.0 ml) y trietilamina (10 ml) a 0°C. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, se lavó con agua y carbonato de potasio acuoso, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. El residuo se cromatografía en columna de gel de sílice (80 g) , eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y tolueno (1:20) para dar 7756 g de 5- [4-(metoximetoxi) fenil] -1- (4-metoxifenil) -3- (metiltio) -lH-pirazol . A la solución de sulfuro de metilo (7.56 g) en dielorómetaño (30 mi) se agregó una solución de ácido m-cloroperbenzoico (80%, 4.4 g) en diclorometano (15 mi) a 0°C, y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla se lavó con carbonato de potasio acuoso, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice (80 g) , eluyendo con acetato de etilo para dar 5.43 g de 5- [4-(metoximetoxi) fenil] -1- (4-metoxifenil) -3- (metilsulfinil) -1H-pirazol (E0100) . Pf. 136.9-137.3°C Masa; 373 (M+l) IR (KBr) ; 1054 cm"1 NMR (CDC13, 6); 3.00 (H, s) , 3.48 (H, s) , 3.83 (H, s) , 5.17 (H, s) , 6.88 (H, d, J=9.0 Hz) , 6.92 (H, s) , 6.97 (H, d, J=8.8 Hz) , 7.14 (H, d, J=8.8 Hz) , 7.22 (H, d, J=9.0 Hz) , Ejemplo 101 (E0101) A la solución de 5- [4- (metoximetoxi) fenil] -1- (4- metoxifenil) -3- (metilsulfinil) -lH-pirazol (7.56 g) en diclorometano (20 mi) se agregó ácido m-cloroperbenzoico (60%, 3.76 g) a 0°C, y la mezcla se agitó a 0°C durante 3 horas. La mezcla se lavó con carbonato de hidrógeno de sodio acuoso, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. El residuo se purificó por recristalización con tolueno para dar 5.07 g de 5- [4- (metoximetoxi) fenil] -1- (4-metoxifenil) -3- (metilsulfonil) -1H- pirazol (E0101) . Pf. 128.0-128.1°C Masa; 389 (M+l) IR (KBr) : 1300 cm"1. NMR (CDC13, 5); 3.29 (3H, s) , 3.48 (3H, s) 3.83 (3H, s) , 5.17 (2H, s), 6.88 (2H, d, J=9.0 Hz) , 6.93 (1H, s) , 6.98 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.24 (2H, d, J=9.0 Hz) , Preparación 25 (P0024) A la solución de 5- [4- (metoximetoxi) fenil] -1- (4- metoxifenil ) -3 - (metilsulfonil) -lH-pirazol (0.93 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (10 mi) y alcohol isopropílico (5 mi) se agregó solución acuosa de cloruro de hidrógeno (20%, 8 mi) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 3 horas, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se seco en sulfato de magnesio, y se evaporó para dar 0.82 g de 4- [1- (4- (metoxifenil) -3- (metilsulfonili) -lH-pirazol-5-il] fenol (P002S) . Masa: 345 (M+l) NM (DMS0-d6, 5); 3.32 (3H, s) , 3.79 (3H, s) , 6.73 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.01 (2H, d, 3=8.9 Hz) , 7.05 (1H, s) , 7.08 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.27 (2H, d, J=8.9 Hz) , 9.84 (1H, s) ; Preparación 26 (P0026-0) (P0026) A una solución de P0026-0 (5.0 g) e imidazol (3.3 g) en DMF (40 mi) se agregó en porciones TBDMSCl (6.69 g) a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, se agregó agua y hexano. La capa acuosa se separó y se extrajo dos veces con hexano. La capa orgánica combinada se lavó con agua (dos veces) y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar 9.49 g (98.3%) de P0026. IR (película): 2952.5, 2935.1, 1467.6, 1255.4, 1124.3, 1097.3, 838.9, 777.2 cm"1.
Preparación 27 (P0027-0) (P0027) A una solución de P0027-0 (10 g) y 5.97 g de dimetilcarbonato en D F se agregó 4.77 g de raetoxido de sodio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua con 8 mi de HCl conc . , y se extrajo con AcOEt . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para dar un sólido naranja, el cual se cristalizó a partir de MeOH para dar P0027 como cristales blancos. NMR (200MHz, CDC13) 3.75 (3H, s) , 3.96 (2H, s) , 5.14 (2H, s) , 7.02 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.34-7.45 (5H, m) , 7.93 (2H, d, J=8.9 Hz) Masa ESI 285 (M+H) + (plataforma de archivo 7366-1) Preparación 28 (P0028) A una solución de 294 mg de óxido de trifenilfosfina en 3 mi de 1 , 2-dicloroetano se agregó 198 mg de anhídrido trifluorometansulfónico en gotas con enfriamiento bajo un baño con hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos, momento en el que surgieron los precipitados. A esta mezcla se agregó P0027 (300 mg) en 2 mi de 1, 2-dicloroetano en gotas, seguido del agregado de 214 mg de Et3N. La mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se lavó con H20, NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgS04, se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluído con AcOEt/n-hexano = 5%, y 10%. El residuo se cristalizó a partir de IPE para dar P0028 (166 mg) como un polvo blanco. Masa (ESI+) : 289 (M+Na) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 3.76 (3H, s) , 5.18 (2H, s) , 7.11 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.33-7.48 (SH, m) , 7.62 (2H, d, J=8.8 Hz) Preparación 29 ph_/ \= (P0029) Se disolvió 124 mg de KOH sólido en 5 mi de EtOH a 50°C. A esta solución se agregó P0028 (196 mg) . Después de agitar a la misma temperatura durante 2 horas, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre HC1 1M y CHC13. La capa acuosa se extrajo nuevamente con CHC13. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 , se evaporaron al vacío. Los cristales residuales se recolectaron y se lavaron con IPE para dar el primer cultivo de P0029 (87 mg) como un polvo blanco. La solución madre se concentró al vacío y los cristales residuales se recolectaron y se lavaron con n-hexano para dar el segundo cultivo de P0029 (39 mg) como un polvo ligeramente rojizo. Masa (ESI-) : 251 (M-H) + 200MHz 1H NMR (CDC13, d) : 5.10 (3H, s) , 6.97 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.34-7.43 (5H, m) , 7.56 (2H, d, J=8.9 Hz) Preparación 30 (P0030.-0) (P0030) A una solución de P0030-0 (2 g) y 2.32 g de trietilfosfonoacetato en 20 mi de DMF se agregó 60% de 490 mg de NaH en dos porciones con enfriamiento bajo un baño con hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora, y luego se vertió en agua con hielo con contenido de NH4C1. La mezcla se agitó durante un rato, y los precipitados blancos se recolectaron y se lavaron con agua y 10% de IPA acuoso para dar P0030. 200MHz 1H NMR (CDC13 , d) : 1.33 (3H, t, J=7.2 Hz) , 4.25 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.10 (2H, s) , 6.31 (1H, d, J=16.0 Hz) , 6.97 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.32-7.50 (7H, m) , 7.64 (1H, d, J=16.0 Hz) Preparación 31 (P0031) A una solución de P0030 (2.79 g) en 28 mi de CH2C12 se agregó 1.66 g de bromo en gotas bajo enfriamiento bajo un baño con hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en 5% de solución acuosa de Na2S203. y se dividió. La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado, NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgS04, se concentró al vacío. Los cristales residuales se recolectaron y se lavaron con n-hexano para dar P003 1 (3.07 g) como un polvo amarillo claro . 200MHz 1H MR (CDC13, d) : 1.38 (3H, t, J=7.2 Hz) , 4.35 (2H, q, J=7.2 Hz) , 4.81 (1H, d, J=11.8 Hz) , 5.07 (2H, s) , 5.35 (1H, d, J=11.8 Hz) , 6.98 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.34 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.32-7.45 (5H, m) Preparación 32 (P0032) Se disolvió 85% de 1.73 g de KOH en 95% de 20 mi de EtOH acuoso a 50°C. Se agregó P0031 (3.05 g) en una porción y la mezcla se sometió a reflujo durante 9 horas. ? esta mezcla se agregó una solución de 85% de 0.32 g de OH disuelto en 95% de 10 mi de EtOH acuoso durante 5 horas. La mezcla se enfrío bajo un baño con hielo, los precipitados se recolectaron y se lavaron con EtOH. Los cristales se suspendieron en AcOEt y H20, se enfriaron bajo un baño con hielo, se acidificaron por HC1 3M y HC1 1M. La mezcla se dividió y la capa orgánica se lavó con H20, se secó sobre MgS04 , se concentró al vacío. El sólido residual se recolectó y se lavó con IPE-n-hexano para dar P0032 (0.67 g) como un polvo blanco. 200MHz 1H NM (CDC13, d) : 5.10 (3H, s) 6.97 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.34-7.43 (5H, m) , 7.56 (2H, d, J=8.9 Hz) Ejemplo 102 (E0102-0) (E0 02) A una solución de P0032 (99.9 mg) y 64.2 mg de HOBT en 1 mi de N-metilpirrolidona se agregó 91.1 mg de WSCD«HC1 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. En otro matraz, se agrego 76.8 mg de diisopropiletilamina a una suspensión de E0102.0 (83.0 mg) en 1 mi de N-metilpirrolidona y se agitó a temperatura ambiente hasta que todo el E0102-0 se disolvió. La solución de E0102-0 se agregó al matraz de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se dividió entre AcOEt y H20, se lavó con NaHC03 acuoso saturado, NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgS04, y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 3 mi de CH2C12, y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se concentró al vacío. Los cristales residuales se suspendieron en AcOEt, se enfriaron con agitación, se recolectaron y se lavaron con AcOEt para dar E0102 (90.9 mg) como un polvo blanco. Masa (ESI+) : 373 (M+H) + 200MHz 1H NMR (D SO-d6, d) : 3.75 (3H, a) , 5.08 (2H, a), 5.81 (1H, s) , 6.90 (2H, d, J= .0 Hz) , 6.96 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.10 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.12 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.32-7.47 (5H, m) , 10.00 (1H, s) Ejemplo 3 (E0103) A una suspensión de E0102 (20.9 mg) y 23.3 mg de K2C03 en 0.5 mi de DMSO se agregó 10.6 mg de dimetilsulfato y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se dividió entre AcOEt y H20, y la capa orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgS0 , se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación desarrollada con AcOEt/n-hexano = 25%. Los cristales obtenidos se cristalizaron a partir de IPE para dar E0103 (12.0 mg) como cristales blancos. Masa (ESI+) : 387 (M+H) + 200MHz 1H MMR (DMSO-d6, d) : 3.76 (3H, s) , 3.83 (3H, s) , 5.08 (2H, s) , 6.04 (1H, s) , 6.92 (2H, d, J=9.0 Hz) , 6.97 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.11-7.17 (4H, m) , 7.30-7.50 (5H, m) 200MHz 1H MMR (CDC13 , d) : 3.80 (3H, s) , 3.97 (3H, s) , 5.04 (2H, s) , 5.88 (1H, s) , 6.82 (2H, d, J=9.0 Hz) , 6.88 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.11-7.21 (4H, m) , ' 7.34-7.43 (5H, m) Ejemplo 104 <E0104> A la suspensión de E0102 (818 mg) y 91.1 mg de K2C03 en 6 mi de DMF se agregó 0.56 mi de dimetilcarbonato. La mezcla se agitó a 120°C durante 2. horas. Se agregó 1 mi de dimetilcarbonato adicional y se agitó a 120°C durante 8 horas. La mezcla se dividió entre AcOEt y H20, y la capa acuosa se extrajo nuevamente con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado, se secaron sobre MgS04, se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluída con AcOEt/n- hexano = 30%. El residuo se cristalizó a partir de 2.5 mi de AcOEt y 5 mi de n- exano para dar E0104 (583 mg) como cristales blancos . 200MHz 1H NMR (DMSO-dS, d) : 3.76 (3H, s) , 3.83 (3H, s) , 5.08 (2H, s) , 6.04 (1H, s) , 6.92 (2H, d, J=9.0 Hz) , 6.97 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.11-7.17 (4H, m) , 7.30-7.50 (5H, m) 200MHz 1H NMR (CDC13, d) : 3.80 (3H, s) , 3.97 (3H, s) , 5.04 (2H, s) , 5.88 (1H, s) , 6.82 (2H, d, J=9.0 Hz) , 6.88 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.11-7.21 (4H, m) 7.34-7.43 (5H, m) Preparación 33 (P0033) Una mezcla de 50 mg de 10% de Pd-C 50% húmedo y E0104 (261 mg) en 2 mi de AcOEt y 2 mi de MeOH se hidrogenó bajo H2 latm a temperatura ambiente durante 1 día. Se agregó 10% adicional de 50 mg de Pd-C 50% húmedo y la mezcla se hidrogenó bajo H2 3.5atm a temperatura ambiente durante 3 horas. El catalizador se filtró y el filtrado y los lavados combinados se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en AcOEt, se secó sobre MgS04, y se concentró al vacío. El residuo se cristalizó a partir de AcOE -n-hexano para dar P0033 (146 mg) como un polvo blanco. Masa (ESI+) : 297 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMS0-d6, d) : 3.75 (3H, s) , 3.83 (3H, (1H, s) , 6.70 (2H, d, J=8.6 Hz) , 6.91 (2H, d, J=8.9 (2H, d, J=8.S Hz) , 7.12 (2H, d, J=8.9 Hz) , 9.69 (1H, s Preparación 34 (P0034) A una solución de 455 mg de formato de amonio en 1 mi de H20 se agregó 6 mi de EtOH, E0104 (558 mg) , 1 mi de THF, y 10% de 60 mg de Pd-C 50% húmedo sucesivamente. La mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora. El catalizador se eliminó por filtración. El filtrado y los lavados combinados se concentraron al vacio. El residuo se dividió entre AcOEt y H20, y la capa orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgS04, se concentró al vacío. Los cristales residuales se recristalizaron a partir de AcOEt y 3 mi de n-hexano para dar P0034 (335 mg) como cristales blancos. Masa (ESI+) : 297 (M+H) + (E0105) Una mezcla de P0003 (2.9 g) y 4-metoxifenilhidrazina (1.68 g) en ácido acético (30 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de agregar agua, la mezcla se extrajo dos veces con tolueno. La capa orgánica combinada se lavó con agua (dos veces) , NaHC03 saturado, agua y salmuera, se secó sobre MgS04 , se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se cromatografió mediante columna de gel de sílice (Hex/EtOAc = 8:1-4:13 para dar 2.2 g (57%) de E0105 como un aceite . IR (película) : 1737. S, 1511.9, 1240.0, 1159.0, 1130.1 cm"1 Ejemplo 106 (E0J.06) Se preparó E0106 a partir de E0104 en una manera similar a la de E0105. Masa (ESI+) : 420 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.79-1.94 (2H, m) , 1.98 (3H, s) , 2.60-2.68 (2H, m) , 3.88 (3H, s) , 3.98 (2H, t, J=6.5 Hz) , 6.92 (1H, d, J=8.9 Hz) , 7.18 (1H, s) , 7.24 (4H, s) , 7.75 (1H, dd, J=2.7, 8.9 Hz) , 8.48 (1H, d, J=2.7 Hz) Eiemplo 107 (E0107) Se preparó E0107 (175.7 mg) a partir de P0007 (590 mg) y clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina (332 mg) en una manera similar a la de E0105. Masa (ESI+) : 455 ( +H) + 200MHz 1H MR (DMSO-d6, d) : 1.96 (3H, s) , 2.88 (2H, t, J=6.8 Hz) , 3.79 (3H, s) , 4.20 (2H, t, J=6.8 Hz) , 6.99 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.15 (1H, s) , 7.17-7.30 (6H, m) Ejemplo 108 (E0108) Se preparó E0108 a partir de P0007 en una manera similar a la de E0105. Masa (API-ES positivo): 456 (M+H)+, 478 (M+Na) + 200MHz 1H NMR (DMSO-dS, d) : 1.96 (3H, s) , 2.89 (2H, t, J=6.8 Hz) , 3.88 (3H, s) , 4.21 (2H, t, J=6.8 Hz) , 6.92 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.15-7.35 (4H, m) , 7.21 (lH,s), 7.76 (1H, dd, J=2.7 , 8.8 Hz) , 8.17 (1H, d, J=2.7 Hz) Efemplo 109 <E0109) Se preparó EO109 a partir de P0007 en un manera similar a la de E0105. Masa (ESI+) : 409 (M+H)+, 431 (M+Na) + NMR: SE20.059 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.31 (3H, t, J=7.1 Hz}, 1.96 (3H, s) , 2.87 (2H, t, J=6.8 Hz) , 3.79 (3H, s) , 4.20 (2H, t, J=6.8 Hz) , 4.32 (2H, q, J=7.1 Hz) , 6.99 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.08 (1H, s) , 7.16-7.28 (6H, m) Ejemplo 110 Se preparó 130110 en una manera similar a la de E0105.
Masa (ESI+) : 410 (M+H) + 200MHz 1H MR (DMSO-d6, d) : 1.32 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.96 (3H, s) , 2.89 (2H, t, J=6.8 Hz) , 3.88 (3H, s) , 4.21 (2H, t, J==6.8 Hz) , 4.33 (2H, q, J=7.1 Hz) , 6.92 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.12 (1H, s) , 7.19-7.32 (4H, ra), 7.73 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 8.14 (1H, d, J-2.7 Hz) Ejemplo 111 (EOlll) Se preparó EOlll en una manera similar a la de E0105. Masa (API-ES positivo): 406 (M+H)+, 428 (M+Na) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.96 (3H, s) , 2.89 (2H, t, J=6.7 Hz) , 3.88 (3H, s) , 4.21 (2H, t, J=6.7 Hz) , 6.92 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.20 (1H, s) , 7.24 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.30 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.76 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 8.18 (1H, d, J=2.7 Hz) Ejemplo 112 (E0112) Se obtuvo E0112 de acuerdo a una manera similar a la de E0105 Ejemplo 113 (E0113) Se obtuvo E0113 de acuerdo a una manera similar a le de E0105 Ejemplo 114 (E0114) Se obtuvo E0114 de acuerdo a una manera similar a la de E0105.
Ejemplo 115 (E0115) Se obtuvo E0115 de acuerdo a una manera similar a le de E0105 Ejemplo 116 (E0116) Se obtuvo E0116 de acuerdo a una manera similar a la de E0105 Ejemplo 117 (E0117) Se obtuvo E0117 de acuerdo a una manera similar a la de E0105 Ejemplo 118 (E0118) Una mezcla de E0105 (2.0 g) y NaOH 1N (15 mi) en THF (40 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla se neutralizó con HCl 1N (15 mi), se extrajo dos veces con acetato de etilo, se lavó con HCl 1N, NaHC03 saturado, y salmuera, se secó en NA2S04, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice (H/EA = 2:1-1:1) para dar 1.14 g (64%) de E0118 como un cristal. Pf: 103-104°C. IR (película): 3396.0, 1513.9, 1467.6, 1238.1, 1160.9, 1132.0 cm"1.
Ejemplo 119 (E0119) Se preparó E0119 a partir de E0217 en una manera similar a la de E0118. IR (puro) : 3399, 3'332, 3325, 1658, 1651, 1624, 1614, 1545, 1533, 1500 cm"1 Masa (ESI+) : 421 (M+H) + 200MHz 1H MR (DMS0-d6, d) : 2.71-2.79 (2H, m) , 3.28-3.39 (2H, m) , 3.76 (2H, brs) , 3.88 (3H, s) , 5.47 (1H, br) , 6.92 (1H, d, J=8.9 Hz) , 7.18 (1H, s) , 7.24 (4H, s) , 7.74 (1H, dd, J=2.7 , 8.9 Hz) , 7.80 (1H, t, J=5.9 Hz) ; 8.19 (1H, d, J=2.7 Hz) Ejemplo 120 (E0120) Se preparó E0120 a partir de E0002 en una manera similar a la de E0118. IR (puro): 3433, 3423, 3398, 3367, 2945, 1612, 1500 cm"1 Masa (ESI+) : 378 (M+H) + 200MHz 1H MR (DMSO-dS, d) : 1.62-1.77 (2H, m) , 2.57-3.65 (2H, m) , 3.34-3.44 (2H, m) , 3.88 (3H, s) , 4.48 (1H, t, J=5.1 Hz) , 6.92 (1H, d, J=8.9 Hz) , 7.17 (1H, s) , 7.23 (4H, s) , 7.76 (1H, dd, J=8.9, 2.8 Hz) , 8.18 (1H, d, J=2.8 Hz) .
Ejemplo 121 [E0121) Se preparó E0121 a partir de E0268 en una manera similar a la de E0118. polvo blanco Pf. 91-92°C IR (KBr) : 3491, 3471, 3437, 2941, 2239, 1610, 1508 cm"1 Masa (ESI+) : 336 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 3.65-3.73 (2H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.95-4.05 (2H, m) , 4.87 (1H, t, J=5.4 Hz) , 6.93 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.00 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.16 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.28 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.32 (1H, s) .
Ejemplo 122 { B0122) Se preparó E0122 a partir de E0353 en una manera similar a la de E0118. polvo blanco . Pf. I58-159°C. IR (KBr) : 3399, 2955, 1707, 1693, 1647, 1614, 1566, 1547, 1529, 1512 cm"1 Masa (ESI+) : 393 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d): '2.44 (3H, s) , 3.66-3.74 (2H, m) , 3.80 (3H, s) , 3.96-4.02 (2H, m) , 4.88 (1H, t, J=5.4 Hz) , 6.94 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.02 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.22 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.26 (1H, s),-7.31 (2H, d, J=8.9 Hz) Ejemplo 123 (B0123) preparó E0123 a partir de E0358 en una manera similar a la de E0118. polvo blanco Pf. 105-107°C. IR (KBr) : 3529, 3437, 2956, 1610, 1570, 1547, 1529 cm"1 Masa (ESI+) : 337 (M+H) + 200MHz 1H MR (DMSO-d6, d) : 3.65-3.73 (2H, m) , 3.88 (3H, s) , 3.96-4.02 (2H, m) , 4.87 (1H, t, J=5.3 Hz) , 6.93 (1H, d, J=8.8 Hz) , 6.96 (2H, d-, J=8.7 Hz) , 7.21 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.35 (1H, s) , 7.73 (1H, dd, J=2.7.8.8 Hz) , 8.20 (1H, d, J=2.7 Hz) Ejemplo 124 (E012'4) preparó E0124 a partir de E0107 en una manera similar a la de E0118. polvo blanco Pf. 97-98°C. IR (KBr) : 3427, 2960, 1608, 1516 cm"1 Masa (ESI+) : 413 (M+H)+ 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.71 (2H, t, J=6.9 Hz) , 3.54-3.65 (2H, m) , 3.79 (3H, s) , 4.64 (1H, t, J=5.1 Hz) , 7.00 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.12 (1H, s) , 7.15-7.33 (4H, m) , 7.29 (2H, d, J=9.0 Hz) Ejemplo 125 (E0125) Se preparó E0125 en una manera simular a la de E0118. IR (puro) : 3435, 3425, 3406, 3398, 3367, 1691, 1658, 1647, 1614, 1547, 1512 cm"1 Masa (ESI+) : 320 ( +H)+, 361 (M+CH3CN+H) + 200MHz 1H NMR (DMS0-d6, d) : 2.71 (2H, t, J=6.8 Hz) , 3.54-3.64 (2H, m) 3.79 (3H, s) , 4.64 (1H, t, J=5.2 Hz) , 7.00 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.15 (2H, d, J=8.3 Hz) , 7.23 (2H, d, J=8.3 Hz) , 7.29 (2H, d, J=8.9 Hz) 7.34 (1H, s) Ejemplo 126 (E0126) Se preparó E0126 a partir de E0111 en una manera similar a la de E0118. Polvo blanco. Pf. 89-92°C. IR (KBr) : 3481, 2947, 1608, 1496 cm"1 Masa (ESI+) 364 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.72 (2H, t, J=6.8 Hz) , 3.55-3.65 (2H, m) , 3.88 (3H, s) , 4.65 (1H, t, J=5.2 Hz) , 6.92 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.16 (1H, s) , 7.19-7.28 (4H, ) , 7.77 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz) , 8.19 (1H, d, J=2.6 Hz) Ejemplo 127 Se preparó E0127 a partir de E0108 en una manera similar a la de E0118. IR (puro): 3400, 2951, 1610, 1502 cm"1 Masa (API-ES positivo): 414 (M+H)+, 436 (M+Na) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.72 (2H, t, J=6.9 Hz) , 3.51-3.65 (2H, m) , 3.88 (3H, s) , 4.65 (1H, t, J=5.1 Hz) , 6.93 (1H, d, J=8.8 Hz) ,7.15-7.35 (4H, m) , 7.18 (1H, s) , 7.77 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 8.18 (1H, d, J=2.7 Hz) Ejemplo 128 (E0128) Se preparó E0128 en una manera similar a la de E0118. IR (puro): 3433, 3423, 3398,2947, 2873, 2243, 1608 cm"1 Masa (ESI+) : 321 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.72 (2H, t, J=6.8 H z) , 3.55-3.65 (2H, m) , 3.88 (3H, s) , 4.65 (1H, t, J=5.1 Hz) , 6.93 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.19 (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.26 (2H, d, J= 8.4 Hz),7.38 (1H, s) , 7.76 (1H, dd, J=2.7 , ' 8.8 Hz) , 8.21 (1H, d, J=2.7 Hz) Ejemplo 129 (E0129) Se obtuvo E0129 de acuerdo a una manera similar a la de E0118.
Ejemplo 130 (E0130) Se obtuvo E0130 de acuerdo a una manera similar a la de E0118 Ejemplo 131 (E0131) Se obtuvo E0131 de acuerdo a una manera similar a la de E0118 Ejemplo 132 (E0132) Se obtuvo E0132 de acuerdo a una manera similar a la de E011E IR (película) : 3392.2, 1494.6, 1236.2, 1160.9, 1133.9, 1095.4, 975.8, 833.1 ctn"1.
Ejemplo 133 (E0133) Se obtuvo E0133 de acuerdo a una manera similar a la de E0118. IR (película) : 3374.8, 1511.9, 1471.4, 1274.7, 1232.3, 1160.3, 1160.9, 1133.9, 977.7, 842.7, 811.9 cm"1. Pf: 82-83°C.
Ejemplo 134 [??a.3.4) Se obtuvo E0134 de acuerdo a una manera similar a la de E0118. IR (película) : 3386.4, 1511.9, 1471.4, 1236.2, 1159.0, 1132.0, 1047.2, 975.8, 817.7 cm"1.
Ejemplo 135 (E0135) Se obtuvo E0135 de acuerdo a una manera similar a la de E0118. IR (película): 3399.9, 1610.3, 1513.9, 1459.9, 1251.6, 1172.5, 1083.8, 1033.7, 836.9, 802.2 era'1. (FS7081) Ejemplo 136 (E0136) P0018 (277 mg) y clorhidrato de 4- metoxifenilhidrazina (209 mg) en EtOH: AcOH = 20:1 6 mi se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla se dividió entre AcOEt y H20. La capa orgánica se lavó sucesivamente con HC1 1M, solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, y solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluída con AcOEt/n-hexano = 30%, 40%, 50%. La fracción pura se recolectó y se concentró al vacío. El residuo se recristalizó a partir de AcOEt/n-hexano para dar E0136 (95.6 mg) como un polvo blanco. Pf .111-112°C. IR (KBr) : 3325, 2931, 1707, 1693, 1685, 1658, 1647, 1564, 1549, 1514 cm"1 Masa (ESI+) -. 335 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 0.69-0.77 (2H, m) , 0.86-0.96 (2H, m) , 1.93 (1H, m) , 2.69 (2H, t, J=6.9 Hz) , 3.53-3.64 (2H, m) , 3.76 (3H, s) , 4.64 (lH,t, J=5.2 Hz) , 6.28 (lH,s), 6.92 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.05-7.19 (6H, m) Ejemplo 137 (E0137) preparó E0137 a partir de 498.5 mg de P0018 en una manera similar a la de E0136.
Preparación 34 (P0034) Se preparó P0034 en una manera similar a la de E0137. polvo blanco. Masa (ESI+) : 306 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 0.67-0.76 (2H, m) , 0.84-0.94 (2H, m) , 1.91 (1H, m) , 3.76 (3H, s) , 6.18 (1H, s) , 6.68 (2H, d, J= 8.7 Hz), 6.91 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.12 (2H, d, J=9.0 Hz) , 9.63 (1H, s) .
Ejemplo 138 (E0138) A una solución de E0118 (1.0 g) y Et3N (0.6 nal) en CH2C12 (20 mi) se agregó en gotas cloruro de metansulfonilo (0.26 mi) bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se templó con agua y se extrajo con CHC13. La capa orgánica se lavó con agua, se secó en Na2S04, se filtró y se evaporó para dar 1.2 g (99%) de E0138 en bruto como un sólido de color blancuzco. IR (película): 1513.9, 1469.5, 1351.9, 1246.0, 1166.7, 1130.1, 971.9, 835.0, 804.2 cm~1.
Ejemplo 139 (E0139) Se preparó E0139 en una manera similar a la de E0138. Masa (ESI+) : 459 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMS0-d6, d) 1.09-1.23 (3H, m) , 2.98,3.29 (3H, s) , 3.01 (2H, t, J=6.6 Hz) , 3.09 (3H, s) , 3.43-3.77 (2H, m) , 3.07 (3H, s) , 4.42 (2H, t, J=6.6 Hz) , 6.88-6.92 (2H, m) , 7.25 (2H, d, J=8.3 Hz) , 7.33 (2H, d, J=8.3 Hz) , 7.65-7.73 (1H, m) , 8.15 (1H, d, J=2.6 Hz) Ejemplo 140 (E0140) Se preparó E0140 en una manera similar a la de E0138. Masa (APCI+) : 458 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO~d6, d) : 1.05-1.25 (3H, m) , 2.96-3.03 (2H, m) , 2.98,3.29 (3H, s) , 3.08 (3H, s) , 3.40-3.85 (2H, m) , 3.78 (3H, s) , 4.42 (2H, t, J=6.6 Hz) , 6.86, 6.88 (1H, s) , 6.98 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.18-7.32 (6H, m) Ejemplo 141 (E0141) Se preparó E0141 en una manera similar a la de E0138. Masa (ESI+) : 456 (M+H) + 200MHz 1H MR (DMS0-d6, d) : 1.89-2.04 (2H, m) , 2.52-2.73 (2H, m) , 3.16 (3H, s) , 3.88 (3H, s) , 4.19 (2H, t, J=6.3 Hz) , 6.92 (1H, d, J=8.9 Hz) , 7.18 (1H, s) , 7.21-7.31 (4H, m) , 7.76 (1H, dd, J=2.6, 8.9 Hz), 8.19 (1H, d, J=2.6 Hz) Ejemplo 142 (E0142) Se obtuvo E0142 de acuerdo a una manera similar que la de E0138.
Ejemplo 143 (E0143) Se obtuvo E0143 de acuerdo a una manera similar que la de E0138.
Ejemplo 144 (E0144) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar que el de E0138.
Ejemplo 145 CB0145) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar que el de E0138.
Ejemplo 146 (E0146) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar que el de E0138.
Ejemplo 147 (E0147) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar que el de E0138.
Ejemplo 148 ¡E0148) Una mezcla de E0138 (900 mg) y ftalimida de potasio (454 mg) en DMF (18 mi) se agitó a 60°C durante 3 horas. Después de la adición del agua, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y se lavó dos veces con agua y con salmuera. La capa orgánica se secó en Na2S04, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice (50 mi) para dar 930 mg (93%) de E0148 como un polvo. IR (película): 1772.3, 1712.5, 1240.0, 1160.9, 1130.1 cm"1.
Ejemplo 149 .(E0149) Se preparó E0149 a partir de E0139 en una manera similar que el de E0138. polvo amorfo Masa (ESI+) : 510 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.08-1.22 (3H, m) , 2.89-2.98 (2H, m) , 2.98, 3.27 (3H, s) , 3.48, 3.70 j2H, q, J=7.1.6.9 Hz) , 3.82 (2H, t, J=7.3 Hz) , 3.88 (3H, s) , 6.83-6.88 (2H, m) , 7.23 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.18 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.53-7.63 (1H, m) , 7.79- 7.89 (4H, m) , 8.15 (1H, d, J=2.6 Hz) Ejemplo 150 (E0150) Se preparó E0150 a partir de E0140 en una manera similar que el de E0148. polvo amorfo Masa (ESI+) : 509 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.12, 1.18 (3H, t, J=7.0, 7.1 Hz) , 2.92 (2H, t, J=7.0 Hz) , 2.97, 3.28 (3H, s) , 3.47, 3.71 (2H, q, J=7.1, 7.0 Hz) , 3.78 (3H, s) , 3.81 (2H, t, J=7.0 Hz) , 6.82, 6.84 (1H, s) , 6.94 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.11-720 (6H, m) , 7.79- 7.89 (4H, m) Ejemplo 151 (E0151) preparó E0038 a partir de E0140 en una manera similar que el de E0148. Masa (ESI+) : 507 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.82-1.97 (2H, m) , 2.59-2.67 (2H, m) , 3.60 (2H, t, J=7.0 Hz) , 3.88 (3H, s) , 5.91 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.14 (1H, s) , 7.20 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.26 (2H, d, J=8.5 Hz) , 7.73 (1H, dd, J=8.8, 2.8 Hz) , 7.78-7.89 (4H, m) , 8.17 (1H, d, J=2.8 Hz) Ejemplo 152 (E0152) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar que el de E0148.
Ejemplo 153 (E0153) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar que el de E0148.
Ejemplo 154 (E0154) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar que el de E0148.
Ejemplo 155 (E0155) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar que el de E0148.
Ejemplo 156 (E0156) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar que el de E0148.
Ejemplo 157 (E0157) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar que el de E0148.
Ejemplo 158 (E0X58) A una solución de E0148 (800 mg) en CH3CN (10 mi) se agregó hidróxido de hidrazina (87 ul) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se filtró y se evaporó. Después de la adición de dielorómetaño, la mezcla se agitó durante una hora, se filtró y se evaporó. El residuo se trató con 4 HCl/EtOAc para dar 518 mg (80%) de E0158. IR (película): 3403.74, 1610.27, 1511.92, 1467.56, 1238.08, 1160.94, 1130.08, 1027.87, 975.80, 836.96, 806.10 era"1.
Ejemplo 159 (E0159) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar que el de E0158.
Ejemplo 160 ( 0160) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar que el de E0158.
Ejemplo 161 (E0161) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar que el de E0158. IR (película): 3428.8, 1511.9, 1467.6, 1238.1, 1160.9, 1132.0 cirf1.
Ejemplo 162 (E0162) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar que el de E0158. IR (película): 3371.0, 1511.9, 1471.4, 1272.8 , 1230.4 , 1160.9, 1133.9, 975.8, 842.7, 810.0cm"1.
Ejemplo 163 (E0163) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar que el de E0158. Pf: 163.1-165.1°C. IR (película): 2973.7 , 1511.9, 1471.4, 1236.2, 1159.0, 1133.9 crrf1.
Ejemplo 164 (E0164) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar que el de E0158. IR (película): 3369.0, 1604.5, 1513.9, 1459.9, 1251.6, 1172.5, 1083.8, 1029.8, 837.0, 800.3 cm"1.
Ejemplo 165 A una solución de E0395 (1.08 g) en acetonitrilo (15 mi) se agrego monohidrato de hidrazina (0.53 mi). Después de agitar a 60°C durante la noche, la mezcla se filtró. Y el filtrado se evaporó para dar E0165 como un aceite naranja (814 rag, 102%) . NMR (CDC13) : 2.76 (2H, t, J=6.5 Hz) , 2.98 (2H, t, J=6.5 Hz) , 3.94 (3H, s) , S.73 (1H, s) , 6.76 (1H, d, J=8.9 Hz) , 7.22-7.12 (4H, ra), 7.57 (1H, dd, J=8.9, 2.7 Hz) , 8.09 (1H, d, J=2.7 Hz) . 5 MS (ESI+) : 363.3 (MH+) .
Ejemplo 166 (E0166) Se preparó E0166 a partir de E0046 en una manera similar que el de E0165. Masa (ESI+) : 380 (M+H) + 15 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.91-1.23 (3H, m) , 2.59-2.79 (4H, m) , 2.98, 3.28 (3H, s) , 3.48, 3.71 (2H, q, J=7.2, 7.0 Hz) , 3.87 (3H, s) , 6.86-6.93 (2H, m) , 7.16-7.26 (4H, m) , 7.64-7.73 (1H, m) , 8.15 (1H, d, J=2.5 Hz) o n Ejemplo 167 (E0167) Se preparó E0167 a partir de E0150 en una manera similar que el de E0165. Masa (ESI+) : 379 ( +H) + 200MHz 1H MR (DMSO-d6, d) : 1.08-1.22 (3H, ra), 2.57-2.78 (4H, m) , 2.97, 3.29 (3H, s) , 3.48, 3.72 (2H, q, J=7.2, 7.0 Hz) , 3.78 (3H, s) , 6.83, 6.85 (1H, s) , 6.98 (2H, d, J=8.9 Hz) 7.06-7.26 (6H, m) .
Eiemplo 168 (E0168) Se preparó E0168 a partir de E0048 en una manera similar que el de E0165. Masa (ESI+) : 377 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.54-1.69 (2H, m) , 2.49-2.64 (4H, m) , 3.88 (3H, s) , 6.92 (1H, d, J=8.7 Hz) , 7.17 (1H, s) , 7.22 (4H, s) , 7.75 (1H, dd, 3=8.7, 2.6 Hz) , 8.18 (1H, d, J=2.6 Hz) Ejemplo 169 (E0169) A una solución de E0165 (180 mg) en tetrahidrofurano (2 mi) se agregó trietilamina (0.242 mi) y anhídrido de t-butoxicarbonilo (325 mg) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se templó con agua y se extrajo con acetato de etilo (x3) . La capa orgánica se lavó con solución acuosa de cloruro de hidrógeno (1N) , solución acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio saturado, y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó para dar aceite, que se purificó con cromatografía de columna (Si02 25 mi, 20% de acetato de etilo/hexano) para dar E0169 como un aceite (224 mg, 97.5%). MR (CDC13) ; 1.35 (9H, s) , 2.69 (2H, t, J=7.7 Hz) , 3.09-3.19 (2H, m) , 3.88 (3H, s) , 6.91 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.17 (1H, s) , 7.18-7.27 (4H, m) , 7.75 (1H, dd, J=8.8, 2.7 Hz) , 8.19 (1H, d, J=2.7 Hz) . MS (ESI+) : 485.2 (M+Na) .
Ejemplo 170 (E0170) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar que el de E0169. NMR (CDC13), 1.45 (9H, s) , 3.49-3.57 (2H, m) , 3.82 (3H, s) , 4.01 (2H, t, J=5.1 Hz) , 6.67 (1H, s) , 6.82 (2H, d, J=8.7 Hz) , 6.87 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.13 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.22 (2H, d, J=9.0 Hz) . MS (ESI+) , 500.2 (M+Na) .
Ejemplo 171 {E0171) Una mezcla de E0158 (650 mg) , Boc20 (428 mg) y MaOH 1N (3.3 mi) en THF (20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. 'Se agregó agua y EtOAc y la capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con NaHC03 sat, agua y salmuera, se secó en NA2S04, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se cromatografió mediante columna de gel de sílice (Hex/EtOAc) para dar 700 mg (93%) de E0171 como un ace Ejemplo 172 (E0172) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar que el de E017 1.
Ejemplo 173 Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar que el de E0 171.
Ejemplo 174 (E0174) Este compuesto se preparó en una manera similar que el de E0171.
IR (película): 1702.8, 1513.9, 1241.9, 1164.8, 1132.0 era'-i Ejemplo 175 (E0175) una solución de E0171 (200 mg) y Mel (0.14 mi) en THF (20 mi) se agregó en porciones NaH (35 mg) a temperatura ambiente. Luego la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 1 hora. Casi sin reacción. agregó Mel (0.3 mi) y NaH (40 mg) y se agregó DMF La mezcla se agitó a 70°C durante 12 horas, y luego se enfrió, se templó con agua. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc . La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice para dar 151 mg (73%) de E0175 como un aceite.
Ejemplo 176 (E0176) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar que el de E0175.
Ejemplo 177 (E0177) A una mezcla de E01S8 (150 mg) y HCHO (46 ul) en Et3N (53 ul) y CH3CN (5 mi) se agregó en porciones NaBH (OAc) 2 (240 mg) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 15 horas, la mezcla se templó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó en Na2S04, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice (CHCl3/MeOH) y se trató con 4NHCl/dioxano para dar 108 mg (70%) de E0177.
Ejemplo 178 (E0178) Se agregó 36.2 mg de metilísocianato a una solución de E0165 (199.3 mg) y 48.6 mg de trietilamina en 2 mi de CH2C12 bajo con enfriamiento de baño con hielo. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y se concentró al vacío. El residuo se dividió entre AcOEt y HC1 1M. La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se recristalizó a partir de AcOEt-n-hexano . El polvo obtenido se disolvió en CHC13 y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice de capa delgada de preparación desarrollada por MeOH/CHCl3 = 10%. El gel de sílice separado se extrajo con 10% de MeOH/CHCl3 y el solvente se evaporó al vacío. El sólido residual se recolectó y se lavó con diisopropil éter para dar E0178 (101.3 mg) como un polvo · blanco. Pf. 149°C. IR (KBr) : 3348, 2947, 2885, 1626, 1583, 1529, 1500 ctn"1 Masa (ESI+) : 420 ( +H) 200MHz 1H MR (DMSO-d6, d) : 2.49-2.53 (3H, sobrepuesto), 2.64- 2.72 (2H, m) , 3.15-3.26 (2H, m) , 3.88 (3H, s) , 5.72 (1H, q, J=4.5 Hz) , 5.89 (lH, t, J=5.7 Hz) , 6.92 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.17 (1H, s) , 7.24 (4H, s) , 7.76 (1H, dd, J=2.7 , 8.8 Hz) , 8.19 (1H, d, J=2.7 Hz) Ejemplo 179 (E0179) preparó 80.7 mg de E0179 a partir de E0166 en una manera similar que el de E0178. polvo amorfo IR (puro) : 3350, 2950, 2930, 1707, 1691, 1674, 1645, 1641, 1622, 1614, 1566, 1549, 1533, 1510 era'1 Masa (ESI+) : 437 (M+H) + 200MHz 1H MR (DMSO-d6, d) 1.09-1.23 (3H, m) , 2.49-2.54 (3H, sobrepuesto), 2.67 (2H, t, J=7.2 Hz) , 2.98, 3.28 (3H, s) , 3.15- 3.28 (2H, m) , 3.48, 3.71 (2H, q, J=6.8 , 6.9 Hz) , 3.88 (3H, s) , 5.73 (1H, q, J=4.6 Hz) , 5.90 (1H, t, J=5.6 Hz) , 6.86-6.93 (2H, m) , 7.22 (4H, s) , 7.64-7.73 (1H, m) , 8.15 (1H, d, J=2.6 Hz) Ejemplo 180 (E0180) preparó E0180 a partir de E0294 en una manera similar que el de E0178. polvo blanco Pf. 155-157°C. IR (KBr) : 3336, 2968, 1707, 1693, 1674, 1621, 1576, 1533 cm"1 Masa (ESI+) : (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 0.96 (3H, t, J=7.1 Hz) , 2.64-2.72 (2H, m) , 2.91-3.05 (2H, m) , 3.15-3.26 (2H, m) , 3.88 (3H, s) , 5.76-5.84 (2H, m) , 6.92 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.17 (1H, s) , 7.24 (4H, s) , 7.76 (1H, dd, J=8.8, 2.7 Hz), 8.19 (1H, d, J=2.7 Hz) Ejemplo 181 (E0181) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar que el de E0178. IR (película) : 3343.9, 1658.5, 1608.3, 1513.9, 1457.9, 1249.6, 1029.8, 836.9 cm"1.
Ejemplo 182 (E0182) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar que el de E0178.
IR (Película): 1659.0, 1608.8, 1554.8, 1485.4, 1470.0, 1240.4, 1165.1, 1134.3, 1097.6, 835.3 cm"1.
Ejemplo 183 (B0183) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar que el de E0178. IR (película): 3249.8, 1658.5, 1608.3, 1554.3, 1469.5, 1240.0, 1164.8, 1133.9, 1097.3, 975.8, 835.0 cm"1.
Ejemplo 184 (E0184) Se agregó 23.3 mg de AcCl a E0158 (107.4 mg) y 68.3 mg de trietilamina en 2 mi de CH2C12 con enfriamiento bajo un baño con hielo . Después de agitar a la misma temperatura durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se dividió entre AcOEt y MCI 1M. La capa orgánica se lavó con solución de carbonato de sodio acuoso saturado y solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El sólido residual se recolectó y se lavó con diisopropil éter para dar E0184 (84 mg) como un polvo blanco. IR (KBr) : 3307, 3221, 3093, 2964, 1689, 1639, 1554, 1514 cm"1. Masa (ESI+) : 404 (M+H) + 200MHz 1H MR ~(DMSO-d6, d) : 1.76 (3H, s) , 2.65-2.73 (2H, m) , 3.18-3.31 (2H, m) , 3.79 (3H, s) , 6.99 (2H, d, J=8.9Hz), 7.12 (1H, s) , 7.20 (4H, s) , 7.28 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.92 (1H, t, J=5.4 Hz) Ejemplo 185 (E0185) E0185 (143.4 mg) se preparo a partir de E0232 (155.3 mg) , cloroformato de metilo 35.8 mg, y trietilamina 105 mg en una manera similar que el de E0184. IR (puro) : 3319, 2954, 1718, 1711, 1668, 1660, 1612, 1545, 1533, 1500 era"1 Masa (ESI+) ; 178 (M+H) + 200MHz 1HNMR (DMSO-d6; d) : 2.67-2.75 (2H, m) , 3.22-3.33 (2H, m) , 3.50-3.60 (2H, sobrepuesto), 3.53 (3H, s) , 3.88 (3H, s) , 6.92 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.18 (1H, s) , 7.24 (4H, s) , 7.28 (1H, t, J=6 Hz) , 7.75 (1H, dd, J=2.7 , 8.8 Hz) , 7.94 (1H, t, J=5.6 Hz) , 8.19 (1H, d, J=2.7 Hz) Ejemplo 186 (E0186) Se preparó E0186 (59, 3 mg) a partir de E0158 (96.2 mg) , 25.1 mg de cloroformato de metilo, y 61.2 mg de trietilamina en una manera similar a la de E0184. pf. 78-80°C. IR ( Br) : 3352, 1739, 1695, 1658, 1647, 1549, 1514 críf1 Masa (ESI+) : 420 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) 2.66-2.74 (2H, m) , 3.14-3.25 (2H, m) , 3.49 (3H, s) , 3.79 (3H, s) , 6.99 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.12 (1H, s) , 7.12-7.32 (1H, m) , 7.20 (4H, s) , 7.28 (2H, d, J=8.9 Hz) Eiemplo 187 Se preparó E0187 (63.4 mg) a partir de E0165 (113.6 mg) , 29.5 mg de cloruro de acetilo, y 41.2 mg de trietilamina en una manera similar a la de F0184. polvo blanco pf. 97-98°C. IR (KBr) : 3311, 2956, 1674, 1641, 1543, 1500 crrf1 Masa (ESI+) : 405 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.76 (3H, s) , 2.66-2.74 (2H, m) , 3.19-3.30 (2H, m) , 3.88 (3H, s) , 6.92 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.18 (1H, s) , 7.24 (4H, s) , 7.75 (1H, dd, J=8.8 , 2.6 Hz) , 7.92 (1H, t, J=5.3 Hz) , 8.19 (1H, d, J=2.6 Hz) Ejemplo 188 (E0188) Se preparó E0188 a partir de E0165 en una manera similar a la de E0184. IR (puro): 3338, 3020, 2951, 1716, 1610, 1527, 1500 cm"1. Masa (ESI+) : 421 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.67-2.75 (2H, m) , 3.14-3.25 (2H, m) , 3.49 (3H, s) , 3.88 (3H, s) , 6.92 (1H, d, J=8.9 Hz) 7.15- 7.35 (5H, m) 7.18 (1H, s) , 7.75 (1H, dd, J=2.7, 8.9 Hz) , 8.19 (1H, d, J=2.7 Hz) Ejemplo 189 ÍE0189) Se preparó E0189 a partir de E0294 en una manera similar a la de E0184. IR (puro): 3352, 2939, 1691, 1639, 1533, 1500 cm"1 Masa (ESI+) : 434 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.67-2.74 (2H, m) , 2.74 (6H, s) , 3.15-3.26 (2H, m) , 3.88 (3H, s) , 6.34 (1H, t, J=5.4 Hz, 6.92 (1H, d, J=8.9 Hz) , 7.17 (lH,"s), 7.23 (4H, s) , 7.75 (1H, dd, J=8.8, 2.7 Hz) , 8.19 (1H, d, J=2.7 Hz) Efemplo 190 (E0190) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0189. NMR (CDC13); 2.78 (3H, d, J=5.0 Hz) , 3.56-3.64 (2H, m) , 3.82 (3H, s) , 4.03 (2H, t, J=5.1 Hz) , 4.2-4.4 (1H, m, NH) , 4.6-4.9 (1H, m, NH) , 6.67 (1H, s) , 6.80-6.91 (4H, m) , 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.22 (2H, d, J=9.0 Hz) MS (ESI+) . 457.1 (M+Na) . I (KBr) , 1627.6 cnf1 jemplo 191 (E0191) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0184. IR (película) : 3299.6, 1658.5, 1550.5, 1515.8, 1467.6, 1240.0, 1164.8, 1132.0, 975.8, 829.2, 755.9 cm"1.
Ejemplo 192 (E0192) Se suspendió E0158 (25 mg) en 5 mi de AcOEt y se dividió entre AcOÉt y solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacio. El residuo se disolvió en 5 mi de dimetoxietano, se agregó 181 mg de sulfamida y se sometió a reflujo durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluído con MeOH/CHCl3 = 1%, 2%, luego 3%. El polvo amorfo obtenido se cristalizó a partir de EtOH-diisopropil éter para dar 153 mg de E0192 como polvo blanco, pf. 127-128°C. IR (KBr) : 3357, 1707, 1693, 1647, 1564, 1549, 1529, 1514 cm"1 Masa (ESI+) : 441 (M+H) + 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.76-2.80 (2H, m) , 3.06-3.11 (2H, m) , 3.79 (3H, s) , 6.53 (2H, s) , 6.53-6.61 (1H, ancho), 7.00 (2H, d, J=8.g Hz) , 7.12 (1H, s) , 7.21 (2H, d, J=8.5 Hz) , 7.24 (2H, d, J=8.5 Hz) , 7.29 (2H, d, J=8.9 Hz) Ejemplo 193 (E0193) Se preparó E0193 a partir de E0294 en una manera similar a la de E0192. pf. 114-115°C. IR (KBr): 3489, 3469, 3458, 3435, 3425, 3398, 3363, 3280, 1647, 1500 cm"1 Masa (ESI+) : 442 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.75-2.83 (2H, m) 3.00-3.20 (2H, m) , 3.88 (3H, s) , 6.45-6.67 (3H, m) , 6.92 (1H, d, J=8 7 Hz) , 7.18 (1H, S) , 7.21-7.31 (4H, m) , 7.76 (1H, dd, J=2.6, 8.7 Hz) , 8.19 (1H, d, J=2.6 Hz) Eiemplo 194 Se preparó E0194 a partir de E0322 en una manera similar a la de E0192. polvo blanco pf. 142-143°C. IR ( Br) : 3415, 3323, 3111, 3093, 3010, 2962, 1614, 1516 cm"1 Maca (ESI+) : 429 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 0.68-0.76 (2H, m) , 0.85-0.95 (2H, m) , 1.92 (1H, m) , 3.15-3.31 (2H, m) , 3.76 (3H, s) , 4.00-4.07 (2H, m) , 6.25 (1H, 1), 6.60 (2H, brs) , 6.72 (1H, brs) , 6.86- 6.96 (4H, m) , 7.10 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.13 (2H, d, J=8.9 Hz) Ejemplo 195 Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0192. NMR (CDC13) : 3.50-3.59 (2H, m) , 3.82 (3H, s) , 4.14 (2H, t, J=4.9 Hz) , 6.68 (1H, s) , 6.80-6.90 (4H, m) , 7.15 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.22 (2H, d, J=9.0 Hz) . IR (KEr) ; 1612, 1552 cm"1. MS (ESI+) , 479.1 (M+Na) .
Ejemplo 196 A una solución de E0158 (100 mg) y Et3N (53 ul) en CHC13 (10 mi) se agregó MsCl (29 ul) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se vertió en agua y CHC13. La capa acuosa se separó y se extrajo con CHC13. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó en Na2S04, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice (50 mi) y se cristalizó para dar 75 mg (68%) de E0196 como un polvo . IR (película): 3284.2, 1513.9, 1319.1, 1240.0, 1151.3, 973.9 cm"1.
Eiemplo 197 (E0197) Se preparó E0197 a partir de E0166 en una manera similar a la de E0196. pf .137-138°C. IR (KBr) : 3222, 1691, 1684, 1658, 1645, 1610, 1566, 1547, 1531 Masa (ESI+) : 458 ( +E) + 200MHz 1H NMR (DMS0-d6, d) : 1.09-1.22 (3H, m) , 2.73-2.81 (2H, m) , 2.80 (3H, s) , 2.98-3.28 (3H, s) , 3.09-3.30 (2H, m) , 3.48, 3.71 (2H, q, J=7.0, 6.8 Hz) , 3.87 (3H, s) , 6.88-6.93 (2H, m) , 7.10 (1H, brs) , 7.22 (2H, d, J=8.5 Hz) , 7.28 (2H, d, J=8.5 Hz) , 7.64-7.73 (1H, m) , 8.15 (1H, d, J=2.5 Hz) Ejemplo 198 (E0198) Se preparó E0198 a partir de E0167 en una manera similar a la de E0196. pf .162-163°C IR (KBr) : 3224, 1610, 1547, 1512cm"1 Masa (ESI+) : 457 (M+H) + 200MHz 1H MR (DMSO-d6, d) : 1.08-1.22 (3H, m) , 2.76 (2H, t, J=7.2 Hz) , 2.80 (3H, s) , 2.98, 3.29 (3H, s) , 3.12-3.23 (2H, m) , 3.48, 3.73 (2H, q, J=7.2 , 6.9 Hz), 3.78 (3H, s) , 6.84-6.87 (1H, s) , 6.98 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.09 (1H, t, J=5.7 Hz) , 7.16-7.26 (6H, m) Ejemplo 199 (E0199) Se preparó E0199 a partir de E0234 en una manera similar a la de E0196. polvo blanco pf. 155°C IR (KBr): 3265, 2974, 2937, 1682, 1612, 1512 cm"1 Masa (ESI+) : 458 (M+H) + 200MHz 1H HMM (DMSO-d6, d) : 1.15 (6H, d, J=6.8 Hz) , 2.94 (3H, s) , 3.27-3.36 (2H, m) , 3.68 (1H, m) , 3.79 (3H, s) , 4.03 (2H, t, J=5.5 Hz) , 6.93 (2H, d, J=8.8 Hz) , 6.98 (1H, s) , 7.00 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.28 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.17-7.30 (1H, sobrepuesto) Ejemplo 200 preparó E0200 a partir de E0235 en una manera similar a la de E0196. polvo blanco pf. 149-153°C. IR (KBr) : 3321, 1693, 1658, 1647, 1610, 1547, 1510 cm"1 Masa (ESI+ ) : 413 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.93 (3H, s) , 3.27-3.35 (2H, m) , 3.79 (3H, s) , 4.03 (2H, t, J=5.5 Hz) , 6.95 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.01 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.18 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.28 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.31 (1H, s) , 7.15-7.31 (1H, sobrepuesto).
Ejemplo 201 (E0201) preparó E0201 a partir de E0294 en una manera similar a la de E0196. IR (puro): 3298, 2952, 2885, 1612, 1566, 1547, 1529 cm"1 Masa (ESI+ ) : 470 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.56 (6H, s) , 2.71-2.79 (2H, m) , 3.07-3.17 (2H, m) , 3.88 (3H, s) , 6.92 (1H, d, J=8.7 Hz) , 7.18 (1H, s) , 7.19-7.30 (5H, m) , 7.77 (1H, dd, J=8.7, 2.6 Hz) , 8.18 (1H, d, J=2.6 Hz) Ejemplo 202 (?0202) Se preparó E0202 a partir de E0322 en una manera similar a la de E0196. polvo blanco pf. 166-168°C. IR (KBr) : 3093, 2964, 2873, 2854, 1614, 1516 cm"1 Masa (ESI+) : 428 (M+H) ÷ 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 0.68-0.76 (2H, m) , 0.85-0.95 (2H, m) , 1.92 (1H, m) , 2.93 (3H, s) , 3.27-3.36 (2H, m) , 3.76 (3H, s) , 3.98-4.04 (2H, m) , 6.25 (1H, s) , 6.90 (2H, d, J=8.7 Hz) , 6.92 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.11 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.13 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.27 (1H, t, J=5.8 Hz) Ejemplo 203 (E0203) Este compuesto se obtuvo de acuerdo en una manera similar a la de E0196. MS (ESI+) ; 454.1 (MH+) . IR (KBr) : 1612.2, 1515.8 cm"1. NMR (CDC13), 3.03 (3H, s) , 3.51-3.59 (2H, m) , 3.82 (3H, s) , 4.10 (2H, t, J=4.9 Hz) , 6.68 (1H, s) , 6.82 (1H, d, J=8.7 Hz) , 5.88. (1H, d, J=8.9 Hz) , 7.15 (1H, d, J=8.7 Hz) , 7.22 (1H, d, J=8.9 Hz) .
Ejemplo204 (E0204) Este compuesto se obtuvo de acuerdo en una manera similar a la de E0196. NMR (DMSO-d6) ; 2.80 (3H, s) , 2.73-2.84 (2H, m) , 3.13-3.22 (2H, m) , 3.88 (3H, s) , 6.92 (1H, d, J=9.0 Hz) , 7.08-7.13 (1H, m) , 7.19 (1H, s) , 7.22-7.33 (4H, m) , 7.76 (1H, dd, J=9.0, 2.6 Hz) , 8.19 (1H, d, J=2.6 Hz) . MS (ESI+) , 463.1 (M+Na) . I ( Br), 3136, 1614, 1554, 1144 cnf1.
Eiemplo 205 (E0205) Este compuesto se obtuvo de acuerdo en una manera similar a la de E0196.
Ejemplo 206 (E0206) Este compuesto se obtuvo de acuerdo en una manera similar a la de E0196. pf: 134.2-134.5°C IR (película): 3284.2, 1610.3, 1513.9, 1457.9, 1321.0, 1251 6, 1151.3, 1083.8, 1031.7, 838.9, 802.2, 757.9 cm"1.
Ejemplo 207 (E0207) Este compuesto se obtuvo de acuerdo en una manera similar a la de E0196. IR (película): 3286.11, 1606.41, 1513.85, 1457.92, 1319.07, 1251.58, 1153.22, 1081.87, 1029.90, 836.955 cm"1.
Ejemplo 208 ( 0208) Este compuesto se obtuvo de acuerdo en una manera similar a la de E0196. IR (película): 3284.2, 1513.9, 1317.1, 1240.0, 1153.2 cm"1.
Ejemplo 209 Este compuesto se obtuvo de acuerdo en una manera similar a la de E0196. IR (película) : 3286.1 842.7, 756.0 crrf1 Ejemplo 210 (E0210) Este compuesto se obtuvo de acuerdo e una manera similar a la de E0196. IR (película): 3284.2, 1511.9, 1469.5, 1321.0, 1236.2, 1153.2, 975.8, 821.5, 756.0 era"1. jemplo 211 (E0211) Este compuesto se obtuvo de acuerdo en una manera similar a la de E0196. IR (película): 3289.9, 1612.2, 1513.9, 1322.9, 1251.6, 1155.1, 1085.7, 1029.8, 975.8, 836.9, 796.4 era"1.
EiempIo212 (E0212) Este compuesto se obtuvo de acuerdo en una manera similar a la de E0196. IR (película): 3266.8, 1612.2, 1469.5, 1321.0, 1240.0, 1153.2, 1097.3, 975.8, 835.0 cm"1.
Ejemplo 213 (E0213) Este compuesto se obtuvo de acuerdo en una manera similar a la de E0196. IR (película): 3288.0, 1612.2, 1322.9, 1240.0, 1153.2, 975.8, 946.9 cm"1.
Ejemplo 214 (£50214) Una mezcla de E0158 (180 mg) , ácido fórmico (38 ul) , y WSCD (155 mg) en Et3N (0.3 mi) y THF (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la adición del agua y EtOAc, la capa acuosa se separó y se extrajo dos veces con EtOAc . La capa orgánica combinada se lavó con NHC1 1N, NaHC03 sat., agua y salmuera, se secó en Na2S04, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice (Hex/EtOAc = 2:1) para dar 136 mg (70%) de E0214 como un polvo. IR (película): 1670.1, 1513.9, 1238.1, 1160.9, 1130.1 era-1.
Ejemplo 215 (E0215) Una mezcla de E0158 (250 mg) , BocGly (132 mg) , WSCD 127 mg) y HOBt (110 mg) en Et3N (114 ul) y CH2C12 (30 mi) se agitó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 15 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua y CHC13. La capa acuosa se separó y se extrajo con CHC13. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó en Na2S04, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se cromatografió en gel de sílice (50 mi) y se cristalizó para dar 325 mg (99%) de E0215 como un aceite.
Ejemplo 216 (E0216) Se preparó E0216 en una manera similar a la de E0215. aceite IR (puro): 3431, 3421, 3404, 3400, 2939, 1614, 1570, 1547 cm"1 Masa (ESI+) : 381 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-dS, d) : 1.09-1.23 (3H, m) , 2.72 (2H, t, J=6.9 Hz) , 2.98, 3.29 (3H, s) , 3.42-3.77 (4H, m) , 3.88 (3H, s) , 6.86-6.93 (2H, m) , 7.19 (2H, d, J=8.5 Hz) , 7.24 (2H, d, J=8.5 Hz) , 7.65-7.74 (1H, m) , 8.15 (1H, d, J=2.6 Hz) Ejemplo 217 (E0217) Se preparó E0217 a partir de E0294 y ácido acetoxiacético en una manera similar a la de E0215. aceite Masa (ESI+) : 463 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.07 (3H, s) , 2.69-2.77 (2H, m) , 3.24-3.33 (2H, m) , 3.88 (3H, s) , 4.40 (2H, s) , 6.92 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.18 (1H, s) , 7.24 (4H, s) , 7.75 (1H, dd, J=2.7 , 8.7 Hz) , 8.10 (1H, t, J=5.6 Hz) , 8.19 (1H, d, J=2.7 Hz) Ejemplo 218 (E0218) Se preparó 130218 a partir de E0294 y N-ter- butoxicarbonil glicina en una manera similar a la de E0215 utilizando 55.8 mg de N-metilmorfolina en lugar de trietilamina . polvo amorfo IR (puro) : 3315, 1707, 1693, 1684, 1676, 1658, 1649, 1624, 1614, 1564, 1547, 1533, 1510, 1500 cm"1 Masa (ESI+) : 520 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMS0-d6, d) : 1.37 (9H, s) , 2.67-2.75 (2H, m) , 3.22-3.33 (2H, m) , 3.47 (2H, d, J=6.0 Hz) , 3.88 (3H, s) , 6.80-7.00 (1H, sobrepuesto), 6.92 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.17 (1H, s) , 7.24 (4H, s) , 7.75 (1H, dd, J=8.8 , 2.7 Hz) , 7.86 (1H, t, J=5.6 Hz) , 8.19 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Ejemplo 219 (E0219) Se preparó E0219 en una manera similar a la de E0215. aceite IR ( Br) : 3329, 3313, 3303, 1620, 1564, 1547, 1512 cm"1 Masa (ESI+) : 380 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.08-1.22 (3H, m) , 2.71 (2H, t, J=6.9 Hz) , 2.97, 3.29 (3H, s) , 3.42-3.78 (4H, m) , 3.78 (3H, s) , 4.65 (1H t, J=5.1 Hz) , 6.82, 6.85 (1H, s) , 6.98 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.12-7.27 (6H, m) Ejemplo 220 (E0220) Se preparó E0220 en una manera similar a la de E0215.
Ejemplo 221 Se preparó E0221 en una manera similar a la de E0215. polvo blanco pf. 95-101°C. IR (KBr) : 3421, 1693, 1847, 1603, 1566, 1549, 1516 cm"1 Masa (ESI+) 396 (M+H) 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.08-1.22 (3H, m) , 2.97, 3.29 (3H, s) , 3.42-3.74 (4H, m) , 3.78 (3H, s) , 3.95-4.00 (2H, m) , 4.86 (1H, t, J=5.4 Hz) , 6.78, 6.81 (1H, s) , 6.91 (2H, J=8.8 Hz) 6.98 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.16 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.23 (2H, d, J=8.8 Hz) Ejemplo 222 (S0222) preparó E0222 en una manera similar a la de E0215 polvo blanco Masa (ESI+) 398 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 3.38 (3H, s) , 3.65-3.74 (2H, m) 3.77 (3H, s) , 3.78 (3H, s) 3.95-4.01 (2H, m) , 4.87 (1H, t, J=5.4 Hz), 6.89 (1H, s) , 6.92 (2H, d, J=8.8 Hz) , 6.99 (2H, s, J=8.9 Hz) , 7.17 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.9 Hz) Ejemplo 223 (E0223) Se preparó E0223 en una manera similar a la de E0215. polvo blanco pf. 110-111°C. IR (KBr) : 3425, 2979, 2945, 1606, 1570, 1549 cm' -i Masa (ESI+) 397 (M+H) 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.09-1.23 (3H, m) , 2.98, 3.28 (3H, s) , 3.42-3.73 (4H, m) , 3.87 (3H, s) , 3.9S-4.02 (2H, m) , 4.87 (1H, t, J=5.3 Hz) , 6.82-6.97 (4H, m) , 7.21 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.63-7.72 (1H, m) , 8.14 (1H, d, J=2.6 Hz) Ejemplo224 (E0224) Se preparó E0224 en una manera similar a la de E0215. polvo blanco Masa (ESI+) : 399 ( +H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 3.37 (3H, s) 3.66-3.74 (2H, m) 3.77 (3H, s) , 3.88 (3H, s) , 3.96-4.02 (2H, m) , 4.87 (1H, t, J= 5.5 Hz) , 6.88-6.97 (4H, m) 7.21 (2H, d, J=8. Hz) , 7.69 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 8.16 (1H, d, J=2.7 Hz) Ejemplo 225 (E0225) Se preparó E0225 en una manera similar a la de E0215. polvo blanco Masa (ESI+) : 495 (M+H) + 400MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.12, 1.18 (3H, t, J=7.0 Hz) , 1.37 (9H, s) , 2.97, 3.29 (3H, s) , 3.24-3.28 (2H, m) , 3.48, 3.45 (2H, q, J=7.0 Hz) , 3.78 (3H, s) , 3.95 (2H, t, J=5.7 Hz) , 6.76, 6.81 (1H, s) , 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz) , 6.98 (2H, d, J=8.5 Hz) , 7.00 (1H, sobrepuesto) 7.16 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.23 (2H, d, J=8.9 Hz) Ejemplo 226 (E0226) Se preparó E0226 en una manera similar a la de E0215. polvo blanco Masa (ESI+) : 497 (M+H) + 400MHz 1H NMR (DMS0-d6, d): 1.37 (9H, s) , 3.25-3.29 (2H, m) 3.37 (3H, brs) , 3.76 (3H, s) , 3.78 (3H, s) , 3.95 (2H, t, J=5.7 Hz) , 6.88 (1H, s) , 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz) , 6.99 (2H, d, J=8.9 Hz) , 6.97-7.00 (1H, br) , 7.17 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.24 (2H, d, J=8.9 Hz) .
Eiemplo 227 (E0227) ' preparó E0227 en una manera similar a la de E0215 polvo blanco Masa (ESI+) : 498 (M+H) + 400MHz 1H NMR (D SO-d6, d) : 1.37 (9H, s) , 3.22-3.33 (2H, m) , 3.37 (3H, s) , 3.77 (3H, s) , 3.88 (3H, s) 3.93-3.99 (2H, m) , S.88-7.05 (5H, m) , 7.22 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.69 (1H, dd, J=2.7, B.8 Hz) , 8.16 (1H, d, J=2. Hz) Ejemplo 228 (E0228) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0215 como un aceite (371.9 mg, 96%) . NMR (CDC13) ; 1.43 (9H, s) , 3.65-3.73 (2H, m) , 3.79-3.82 (2H, m) , 3.82 (3H, s) , 4.03 (2H, t, J=5.2 Hz) , 6.67 (1H, s) , 6.79- 5.89 (4H, m) , 7.14 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.22 (2H, d, J=9.0 Hz) . MS (ESI+) : 557.2 (M+Na) .
Ejemplo 229 (E0229) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0289 como un polvo blanco NMR (DMS0-d6) : 3.49-3.63 (4H, m) , 3.79 (3H, s) , 4.03 (2H, t, J=4.8 Hz) , 6.92-7.08 (5H, m) , 7.21 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.28 (2H, d, J=8.9 Hz) . MS (ESI-) , 433.2 ( -H) . IR (KBr) : 1683 cnf1 Ejemplo 230 (E0230) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0'215. IR (película): 3320.82, 1706.69, 1668.12, 1515.77, 1249.65, 1168.65, 1031.73 c '1.
Ejemplo 231 (E0231) Una mezcla de E0215 (300 mg) y HC1 4N en dioxano (5.8 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1.0 hora. Después de esto, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida para dar 260 mg (99%) de E0231 como un amorfo. IR (película): 3226.3, 1679.7, 1513.9, 1251.6, 1083.8, 1029.8, 837.0 era"1.
Ejemplo 232 (E0232) Se preparó E0232 en una manera similar a la de E0231. polvo blanco IR (KBr) : 3458, 3435, 3404, 3244, 3078, 3026, 1671, 1614, 1579, 1566, 1554, 1500 cm"1 Masa (ESI+) : 420 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.71-2.79 (2H, m) , 3.30-3.41 (2H, m) , 3.44-3.54 (2H, m) , 3.88 (3H, s) , 6.93 (1H, d, J=8.7 Hz) , 7.22 (1H, s) , 7.22-7.33 (4H, m) , 7.77 (1H, dd, J=2.7 , 8.7 Hz) , 8.10 (2H, br) , 8.19 (1H, d, J=2.7 Hz) , 8.55 (1H, t, J=5.4 Hz) Ejemplo 233 (E0233) Se preparó E0233 en una manera similar a la de E0231. polvo blanco pf. 207-209°C IR (KBr) : 2966, 2933, 2871, 2750, 1606, 1566, 1549, 1512 cm"1 Masa (ESI+) 395 (MtH) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.08-1.22 (3H, t?) , 2.97, 3.29 (3H, s) , 3.17-3.22 (2H, m) , 3.40-3.80 (2H, m) , 3.78 (3H, s) , 4.14- 4.20 (2H, m) , 6.80, 6.83 (1H, s) , 6.94-7.01 (4H, m) , 7.18-7.26 (4H, m) , 8.13 (2H, brs) .
Ejemplo 234 (E0234) Se preparó E0234 en una manera similar a la de E0231. polvo blanco pf. 129-142°C. IR (KBr) : 3471, 3437, 2968, 2933, 1674, 1639, 1631, 1612, 1545, 1512 crrf1 Masa (ESI+) : 380 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.15 (6H, d, J=6.9 Hz) , 3.16-3.22 (2H, m) , 3.68 (1H, m) , 3.79 (3H, s) 4.15-4.20 (2H, m) , 6.94-7.05 (5H, m) , 7.22 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.29 (2H, d, J=8.9 Hz) , 8.15 (2H, brs) Ejemplo 235 (E0235) Se preparó E0235 en' una manera similar a la de E0231. polvo blanco pf .- 186-189°C. IR (KBr): 3209, 3136, 2968, 2873, 1647, 1610, 1547, 1512 cm"1 Masa (ESI+) : 335 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 3.19 (2H, t, J=4.9 Hz) , 3.79 (3H, s) , 4.18 (2H, t, J=4.9 Hz) , 6.96-7.05 (4H, m) , 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.29 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.32 (1H, s) , 8.16 (2H, brs) Ejemplo 236 (E0236) Se preparó E0236 en una manera similar a la de E0231. polvo blanco Masa (ESI+) : 378 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.04 (4H, d, J=6.1 Hz) , 3.04 (1H, m) , 3.14-3.22 (2H, m) , 3.80 (3H, s) , 4.15-4.21 (2H, m) , 6.93- 7.05 (5H, m) , 7.23 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.31 (2H, d, J=8.9 Hz) , 8.15 (2H, brs) Ejemplo 237 (E0237) Se preparó E0237 en una manera similar a la de E0231. polvo amorfo IR (KBr) ; 3433, 3425, 3404, 3043, 3028, 3022, 2962, 1658, 1612 Masa (ESI+) : 336 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 3.15-3.24 (2H, t?) , 3.88 (3H, s) , 4.16-4.22 (2H, m) , 6.94 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.01 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.36 (1H, s) , 7.75 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 8.10-8.30 (2H, br) , 8.20 (1H, d, J=2.6 Hz) Ejemplo 238 (E0238) Se preparó B0238 en una manera similar a la de E0231. polvo blanco pf. 156-161°C. IR ( Br) : 2970, 1676, 1647, 1612, 1550, 1500 cm"1 Masa (ESI+) : 381 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.16 (6H, d, J=6.9 Hz) , 3.15-3.24 (2H, m) , 3.68 (1H, m) , 3.88 (3H, s) , 4.16-4.22 (2H, m) , 6.91-7.06 (4H, m) , 7.26 (2H, d, 3=8.7 Hz) , 7.75 (1H, dd, J=2.7, 8.9 Hz) 8.18 (1H, d, J=2.7 Hz) 8.22 (2H, brs) Ejemplo 239 (E0239) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0231. IR (película): 3220.5, 1679.7, 1513.9, 1461.8, 1251.6, 1081.9, 1029.8, 837.0, 800.3 cm"1.
(E0240) A una solución de E0267 (75.2 mg) en diclorometano (1 mi) se agregó trietilamina (30.4 mi) y trimetilsilil isocianato (36.9 mi) a 0°C. Después de agitar durante 5 horas, la mezcla se templó con agua y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron a presión reducida para dar aceite, que se purificó con TLC de preparación (1 mm, acetato de etilo) para dar aceite. El aceite se cristalizó a partir de una mezcla de isopropil éter, acetato de etilo, y hexano para dar E0240 como un sólido blanco (39.1 mg, 51.2%) . NMR (DMSO-d6) ; 3.27-3.32 (2H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.94 (2H, t, J=5.6 Hz) , 5.52 (2H, brs, NH2 ) , 6.15 (1H, t, J=5.6 Hz, NH) , 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.00 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.07 (1H, s) , 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.28 (2H, d, J=8.9 Hz) .
MS (ESI+) : 443.2 (MtNa) . IR ( Br) , 1685.5, 1656.6 crrf1.
Ejemplo 241 (E0241) Se preparó E0241 a partir de E0194 en una manera similar a la de E0240. polvo blanco pf. 139-140°C IR (KBr) : 3458, 3342, 1691, 1647, 1604, 1572, 1529 cnf1 Masa (ESI+) : 404 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6; d) : 3.28-3.36 (2H, m) , 3.87 (3H, s) , 3.92-3.98 (2H, m) , 5.52 (2H, brs) , 6.15 (1H, t, J=5.5 Hz) , 5.88-6.98 (4H, m) , 7.10 (1H, t, J=54.4 Hz) , 7.22 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.69 (1H, dd, J=2.7 , 8.8 Hz) 8.14 (1H, d, J=2.7 Hz) Ejemplo242 (E0242) Se preparó E02421 en una manera similar a la de ?0240. polvo blanco pf. 108-113°C. IR (KBr) : 3492, 3435, 3425, 3359, 3298, 1647, 1614, 1564, 1549, 1512 crrf1 Masa (ESI+) : 438 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.08-1.22 (3H, m) , 2.97, 3.29 (3H, s) , 3.20-3.85 (4H, m) , 3.78 (3H, s) , 3.94 (2H, t, J=5.5 Hz) , 5.53 (2H, s) , 6.15 (1H, t, 3=5.6 Hz) , 6.79, 6.81 (1H, s) , 6.92 (2H, d, J=8.8 Hz) , 6.99 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.17 (2H, d, 3=8.8 Hz) , 7.23 (2H, d, 3=8.9 Hz) Ejemplo 243 (E0243) Se preparó E0243 a partir de E0234 en una manera similar a la de E0240. polvo blanco pf. 144-14.5°C IR (KBr) : 3435, 3369, 3176, 2970, 1674, 1612, 1547, 1514 cm~1. Masa (ESI+) : 423 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.15 (6H, d, J=6.9 Hz) , 3.27-3.36 (2H, m) , 3.68 (1H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.90-3.97 (2H, m) , 5.53 (2H, s) , 6.15 (1H, t, J=5.6 Hz) , 6.92 (2H, d, J=8.7 Hz) , 6.98 (1H, s) , 7.00 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.18 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.28 (2H, d, J=8.9 Hz) Ejemplo 244 Se preparó E0244 a partir de E0234 en una manera similar a la de E0240. polvo blanco pf. 187~190°C. IR (KBr) : 3379, 3201, 1649, 1614, 1579, 1527, 1506 crrf1 Masa (ESI+) : 378 (M+H) + 200MHz 1H R (DMSO-d6, d) : 3.27-3.34 (2H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.94 (2H, t, J=5.5 Hz) , 5.52 (2H, brs) 6.14 (1H, t, J=5.6 Hz) , 5.94 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.00 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.17 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.24-7.31 (3H, m) Ejemplo 245 (E0245) preparó E0245 en una manera similar a la de 130240. polvo blanco pf. 136-137°C. IR (KBr) : 3433, 3342, 3221, 1658, 1612, 1581, 1549, 1512 cm"1 Masa (ESI+) : 421 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.04 (4H, d, J=6.2 Hz) 3.03 (1H, m) , 3.27-3.36 (2H, m) , 3 80 (3H, s), 3.90-3.97 (2H, m) , 5.52 (2H, s) , 6.14 (1H, t, J=5.6 Hz) , 6.93 (2H, d, J=8.8 Hz) , 6.97 (1H, S) , 7.01 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.30 (2H, d, J=8.9 Hz) .
Ejemplo 246 (£0246) Se preparó E0246 en una manera similar a la de E0240. polvo blanco pf. 173-176°C. IR (KBr) : 3473, 3334, 1630, 1624, 1601, 1583 cm"1 Masa (ESI+) : 379 (M+H) + 200MHz 1H (DMSO-d6, d) : 3.27-3.36 (2H, m) , 3.88 (3H, s) , 3.92-3.98 (2H, m) , 5.52 (2H, s) , 6.14 (1H, t, J=5.7 Hz) , 6.93 (1H, d, J=8.8 Hz) , 6.97 (2H, d, J=9.8 Hz) , 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.35 (1H, s) , 7.73 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 8.20 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Ejemplo 247 (E0247) Se preparó E0247 en una manera similar a la de E0240. polvo blanco . pf .145-147°C. IR (KBr): 3367, 3174, 2972, 1689, 1674, 1610, 1566, 1502 cm"1 Masa (ESI+) : 424 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.16 (6H, d, J=6.9 Hz) , 3.28-3.37 (2H, m) 3.68 (1H," m) , 3.88 (3H, s) , 3.92-3.98 (2H, m) , 5.52 (2H, s) , 6.15 (1H, t, J=5.6 Hz) , 6.93 (1H, d, J=8.7 Hz) , 6.95 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.02 (1H, s) , 7.22 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.73 (1H, dd, J=2.7, 8.7 Hz) , 8.19 (1H, d, J=2.7 Hz) Ejemplo 248 (E0248) preparó E0248 en una manera similar a la de E0240 polvo blanco pf. 150.8-151.0°C. IR ( Br) : 3496, 3361, 3294, 1705, 1674, 1647, 1603, 1581, 1568, 1554, 1516 crrf1 Masa (ESI+) : 393 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 0.71-0.77 (2H, m) , 0.85-0.92 (2H, m) , 1.92 (1H, m) , 3.27-3.37 (2H, m) , 3.76 (3H, s) , 3.92 (2H, t, J=5.5 Hz) , 5.51 (2H, s) , 6.14 (1H, t, J=5.5 Hz) , 6.24 (1H, s) , 6.86-6.96 (4H, m) , 7.07-7.15 (4H, m) Eiemplo 249 (E0249) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0240 como un amorfo. NMR (CDC13) : 3.56-3.64 (2H, m) , 3.94 (3H, s) , 4.04 (2H, t, J=4.9 Hz) , 4.50 (2H, brs , NH2), 6.69 (1H, s) , 6.76 (1H, d, J=8.8 Hz) , 6.84 (2?, d, J=8.8 Hz) , 7.12 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.58 (1H, dd, J=8.8, 2.8 Hz) , 8.05 (1H, d, J=2.8 Hz) . MS (ESI+) , 444.1 (M+Na) + . IR (KBr) : 1650.8, 1608.3 cm"1. LCMS (ESI+) : 422.27 (MH+) .
Ejemplo 250 (E0250) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0240 como un polvo blanco. NMR (CD13) : 3.55-3.63 (2H, m) , 3.93 (3H, s) , 4.04 (2H, t, J=5.1 Hz) , 4.55 (2H, brs, NH2) , 5.23 (1H, br t, J=5.4 Hz, NH) , 6.67 (1H, s) , 6.75 (1H, t, J=55 Hz) , 6.75 (1H, d, J=8.4 Hz) , 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.56 (1H, d, J=8.4, 2.9 Hz) , 8.04 (1H, d, J=2.9 Hz) . LCMS (ESI+) : 404.39 (MH+) . IR (KBr) : 1649 cm"1 PF 141.5-142.1°C.
Ejemplo 251 (E0251) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0240 como un polvo. NMR (CDC13) : 3.56-3.64 (2H, m) , 3.82 (3H, s) , 4.03 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.42 (2H, brs) , 6.65 (1H, s) , 6.75 (1H, t, J=55 Hz) , 6.79-6.89 (4H, m) , 7.14 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.20 (2H, d, J=9.0 Hz) . MS (ESI+) : 425 (M+Na) + Ejemplo252 (E0252) A una solución de E0267 (15.3 g) en etanol (75 mi) y solución acuosa de cloruro de hidrógeno (1N, 220 mi) se agregó en gotas una solución de cianato de sodio (14.4 g) en agua (300 mi) a 45°C durante 5 minutos. Después de agitar a 5°C durante 4 horas, la mezcla se templó con solución acuosa de carbonato de hidrógeno y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron para dar un polvo. El polvo se cristalizó a partir de acetato de etilo y hexano a temperatura ambiente ~ 70°C para dar E0252 como un polvo (12.628 g, 81.2%) . Los datos físicos de este compuesto son idénticos a la muestra auténtica obtenida previamente.
Ejemplo 253 (E0253) A una solución de E0257 (200 mg) en metanol (1 mi) se agregó solución de metanol de metóxido de sodio (5.2M, 0.1 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 20 minutos, la mezcla se evaporó para dar residuo. Al residuo se agregó tetrahidrofurano, y la mezcla se filtró y se evaporó para dar aceite. El aceite se disolvió en formato de etilo (2 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó y se purificó con TLC de preparación (1 mm, 50% de acetato de etilo/hexano) para dar aceite, que se cristalizó a partir de isopropil éter, acetato de etilo, y hexano para dar E0253 como un polvo blanco (162.8 mg, 83%) .
NMR (CDC13) : 3.68-3.76 (2H, m) , 3.82 (3H, s) , 4.06 (2H, t, J=5.0 Hz) , 6.68 (1H, s) , 6.80-6.89 (4H, m) , 7.14 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.22 (2H, d, J=9.0 Hz) , 8.22 (1H, s) . MS (ESI+) : 428.2 (M+Na) . IR (KBr) , 1660.4, 1614.1 cm"1.
Ejemplo 254 (E0254) A una solución de E0267 (800 mg) y trietilamina (0.7 mi) en diclorometano (9 mi) se agregó en gotas cloruro de acetilo (0.18 mi) a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se templó con solución acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo (x3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa de cloruro de hidrógeno (1N) , agua, y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó para dar aceite, que se purificó con cromatografía de columna (Si02 100 mi, eluído con 50% de acetato de etilo/hexano) para dar aceite. El aceite se cristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo y hexano a 50°C para dar E0254 como un sólido (768.6 mg, 9 .8%) . NMR (CDC13) : 2.01 (3H, s) , 3.62-3.70 (2H, m) , 3.82 (3H, s, J=5.0 Hz) , 6.67 (1?, s) Hz) , 7.22 (2H, d, J=9.0 Pf: 109.8-110.2°C IR (KBr) : 1649 cm"1. MS (ESI+) 442.1 (M+Na).
Ejemplo255 (E0255) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a manera similar a la de E0254 como un aceite. NMR (CDC13 ) , 3.69 (3H, s) , 3.65-3.73 (2H, m) , 3.82 (3H, s) , 3.86 (2H, d, J=5.9 Hz) , 4.04 (2H, t, J=5.1 Hz) , 6.67 (1H, s) , 6.80-6.89 (4H, m) , 7.14 (2H, d, J=8.5 Hz) , 7.22 (2H, d, J=8.9 Hz) , MS (ESI+) : 515.2 (M+Na). IR (KBr): 20727-10), 1722.1, 1710.6, 1673.9 cm-1.
Ejemplo256 (£0256) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0254 como un aceite (82 mg, 78%) . NMR (CDC13); 3.54-3.62 (2H, m) 3.69 (3H, s) , 3.82 (3H, s) , 4.02 (2H, t) , 6.67 (1H, s) 6.80-6.89 (4H, m) 7.13 (2H, d, J=8.9 Hz) 7.22 (2H, d, J=9.0 Hz) .
Ejemplo 257 (E0257) A una solución de E0275 (97.5 mg) y piridina (0.14 mi) en diclorometano (1 mi) se agregó anhídrido trifluoroacético (60.6 mi) a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se templó con solución acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio saturado (0.5 mi), se filtró con chemelute 1001 (Varían), y se purificó con TLC de preparación (1 mm, 50% de acetato de etilo/hexano) para dar E0257 como forma de un sólido (92.5 mg, 76%) . MS (ESI+) : 496.1 (M+Na) . IR (KBr) 1705 cm-1. MR (CDC13) , 3.75-3.87 (2H, m) , 3.82 (3H, s) , 4.10 (4.8H, t) , 6.68 (1H, s) , 6.83 (2H, d, J=8.8 Hz) , 6.88 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.16 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.22 (2H, d, J=8.9 Hz) .
Ejemplo 258 (E0258) una solución de E0327 (400 mg) en THF (5 mi) se agregó en gotas NaOH 1N (2.5 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche, y luego se templó con HCl 1N y CHC13. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con CHC13. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó en Na2S04, y se evaporó a presión reducida. El ' residuo se lavó con IPE para dar 273 mg (70.7%) de E0258. IR (película): 2971.8, 1683.6, 1629.6, 1515.8, 1315.2, 1230.4, 1159.0, 1132.0, 977.7, 835.0 cm-1.
Ejemplo 259 (E0259) Se preparó E0259 en una manera similar a la de E0258. polvo blanco Masa (ESI+) : 355 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6f d) : 3.63-3.78 (2H, m) , 3 79 (3H, s) , 3.95-4.00 (2H, m) , 4.86 (1H, brs) , 6.91 (2H, d, J=8.7 Hz) , 6.95 (1H, s) , 6.99 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.16 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.24 (2H, d, J=8.9 Hz) , 12.88 (1H, brs) Ejemplo 260 (E0260) Se preparó E0260 en una manera similar a la de E0258. polvo blanco Masa (ESI+) : 356 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMS0-d6, d) : 3.69-3.79 (2H, m) , 3.88 (3H, s) , 3.96-4.02 (2H, m) , 4.87 (1H, br) , 6.89-7.00 (4H, m) , 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.70 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz) , 8.14 (1H, d, J=2.6 Hz) , 12.97 (1H, br) Eiemplo 261 (E0261) Se preparó E0261 en una manera similar a la de E0258. polvo blanco Masa (ESI+) : 339 (M+H)+ 200MHz 1H HMN (DMSO-d6, d) : 2.70 (2H, t, J=6.9 Hz) , 3.59 (2H, 1, J=6.9 Hz) , 5.79 (3H, s) , 4.64 (1H, brs) , 6.96-7.03 (3H, m) , 7.12-7.28 (6H, m) , 12.90 (1H, br) Ejemplo 262 Se preparó E0262 en una manera similar a la de E0258 polvo blanco Masa (ESI+) : 454 (M+H)+ 200MHz 1H MR (DMSO-d6, d) : 1.37 (9H, s) , 3.22-3.32 (2H, m) 3.79 (3H, s) , 3.91-3.98 (2H, m) , 6.90 (2H, d, J=8.7 Hz) , 6.90- 7.03 (1H, sobrepuesto), 6.95 (1H, s) , 6.99 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.16 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.24 (2H, d, J=8.9 Hz) Ejemplo 263 (E0263) Se preparó F0263 en una manera similar a la de E0258. polvo amorfo Masa (ESI+) : 455 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.37 (9H, s) , 3.22-3.32 (2H, m) , 3.88 (3H, s) , 3.93-3.98 (2H, m) ; 6.89-7.05 (5H, m) , 7.20 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.70 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 8.14 (1H, d, J=2.7 Hz) , 12.98 (1H, br) Ejemplo 264 (E0264) Se preparó E0264 a partir de E0006 en una manera similar a la de E0258. polvo blanco Masa (ESI+) : 340 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-dS, d) : 2.71 (2H, t, J=6.9 Hz) , 3.56-3.64 (2H, m) , 3.88 (3H, s) , 4.64 (1H, br) , 6.92 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.03 (1H, s) , 7.16-7.28 (4H, m) , 7.72 (1H, dd, J=8.8, 2.7 Hz) , 8.15 (1H, d, J=2.7 Hz) , 12.94 (1H, br) Ejemplo 265 (E0265) A una solución de E0378 (73 mg) en 1 mi de AcOEt se agregó 0.4 mi de HCl 4M/AcOEt . La mezcla se concentró y se secó al vacío para dar 68.4 mg de E0265 como de un polvo amorfo. IR (puro) : 3440, 2960, 1739, 1707, 1691, 1674, 1647, 1624, 1614, 1566, 1549, 1533, 1500 cm-1 Masa (ESI+) : 400 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.73 (2H, t, J=6.9 Hz) , 3.62 (2H, t, J=6.9 Hz) , 3.89 (3H, s) , 6.94 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.19-7.32 (5H, m) , 7.52-7.70 (3H, m) , 7.80 (1H, dd, J=8.8, 2.7 Hz) , 8.22- 8.28 (3H, m) Ejemplo 266 (E0266J Se preparó E0266 en una manera similar a la de E0265. aceite IR (puro) 3435, 2966, 2935, 1678, 1662, 1649, 1612, 1581, 1566, 1547, 1533, 1500 cm-1 Masa (ESI+) : 366 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMS0-d6, d) : 1.16 (6H, d, J=6.9 Hz) , 2.72 (2H, t, J=6.9 Hz) , 3.54-3.75 (3H, m) , 3.89 (3H, s) , 6.93 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.05 (1H, s) , 7.13-7.35 (4H, m) , 7.76 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 8.19 (1H, d, J=2.7 Hz) Ejemplo 267 (B0267J A una solución de E0275 (765 mg) en acetato de etilo (1.9 mi) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (4N, 0.56 mi) . La mezcla se evaporó para dar aceite, que se cristalizó a partir de diisopropil éter y acetato de etilo a 65°C para dar E0267 como un sólido (766.8 mg, 91.4%) . R (CDC13 ) , 3.30 (2H, t, 3=5.0 Hz) , 3.79 (3H, s) , 4.18 (2H, t, J=5.0 Hz) 6.62 (1H, s) , 6.83-6.89 (4H, m) , 7.10 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.18 (2H, d, J=8.8 Hz) . NMR (DMSO-d6) , 3.19 (2H, brs) , 3.79 (3H, s) , 4.18 (2H, t, J=5.0 Hz) , 6.96-7.01 (4H, m) , 7.08 (1H, s) , 7.23-7.29 (4H, m) . MS (ESI+) : 378.3 (MH+, libre). IR (KBr, 20727-2), 1612.2, 1513.9 cm-1.
Ejemplo 268 ÍE0268) Una mezcla de P0011 (30 g) , cloroacetonitrilo (8.52 mi), yoduro de potasio (4.47 g) , y carbonato de potasio (14.9 g) en acetona (150 mi) se sometieron a agitación por reflujo a 80 °C durante 2.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se templó con agua (600 mi) y se extrajo con acetato de etilo (300 mi x 2. 150 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 mi) , se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron para dar un sólido (36.34 g) . El sólido se cristalizó nuevamente a partir de diisopropil éter (60 mi) y hexano (200 mi) a temperatura ambiente para dar E0268 como un polvo (31.5 g, 94%) . NMR (CDC13), 3.83 (3H, s) , 4.78 (2H, s) , 6.70 (1H, s) , 6.86- 6.97 (4H, m) , 7.18-7.24 (4H, m) . IR (KBr) , 2051.9 cm-1.
Ejemplo 269 (E0269) Se obtuvo E0269 de acuerdo a una manera similar a la de E0268. polvo blanco Masa (ESI+) : 346 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMS0-d6, d) : 0.69-0.77 (2H, m) , 0.86-0.96 (2H, m) , 1.92 (1H, m) , 3.76 (3H, s) 5.16 (2H, s) , 6.30 (1H, s) , 6.93 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.02 (2H, d, J=8.8Hz), 7.10-7.21 (4H, m) Ejemplo 270 (E0270) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0268 como un polvo. MR (CDC13), 3.95 (3H, s) , 4.78 (2H, s) , 6.71 (1H, s) , 6.76 (1H, t, J=55 Hz) , 6.76 (1H, d, J=8.4 Hz) , 6.96 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.23 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.53 (1H, da, J=8.4, 2.6 Hz) , 8.08 (1H, d, J=2.6 Hz) . S (ESI+) : 379 (M+Na) .
Ejemplo 271 (E0271) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0268. Ejemplo 272 (E0272) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0268. IR (película): 1612.2, 1482.9, 1234.2, 1162.8, 1132.0, 1095.3, 973.8, 835.0 cm-1.
Eiemplo273 Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0268.
Eíemplo274 (E0274) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0268. pf. 96-99°C. Masa; 389 (M+l) MR (CDC13, 5); 1.98 (1H, t, J=6.1 Hz) , 3.29 (3H, s) , 3.83 (3H, s) , 3.93-4.01 (2H, m) , 4.06-4.11 (2H, m) , 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz) , 6.88 (2H, d, J=9.0 H z) , 6.93 (1H, s) , 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.23 (2H, d, J=9.0 Hz) Ejemplo 275 (E0275) A una suspensión de hidruro de aluminio de litio (250 mg) en éter (14 mi) se agregó E0268 (1.38 g) en éter (5 mi) y tetrahidrofurano (1 mi) bajo un baño con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó hidruro de aluminio de litio (50 mg) a la mezcla bajo un baño con hielo, y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se templó con agua (0.3 mi), solución acuosa de hidróxido de sodio (15%, 0.3 mi), y agua (0.9 mi), y luego se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó sulfato de magnesio y celite a la mezcla, luego la suspensión se filtro y se lavó con éter. El filtrado se evaporó para dar 1.307 g de aceite. El aceite se purificó con cromatografía de columna (Si02, 100 mi, eluído con 20% de metanol/cloroformo (500 mi) para dar E0275 como un aceite (1.156 g, 82.9%) . NMR (CDC13) : 3.09 (2H, t, J=5.1 Hz) , 3.82 (3H, s) , 3.99 (2H, t, J=5.1 Hz) 6.67 (1H, s) 6.82-6.89 (4H, m) , 7.14 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.23 (2H, d, J=90 Hz) . MS (ESI+) : 378 (MH+) Ejemplo 276 (E0276) A una solución de E0268 (27.43 g) en tetrahidrofurano (270 mi) se agregó complejo de metilsulfuro de borano (10M, 15 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente, durante la noche. Luego se agregó el complejo metilsulfuro de borano (7.5 mi) a la mezcla. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se templó con metanol (100 mi) y se evaporó a presión reducida para dar aceite. El aceite se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (150 mi) y ácido clorhídrico (6N, 100 mi) , y luego se agitó a 40 ~ 50°C durante 1 hora. A la mezcla se agregó en gotas solución de hidróxido de sodio acuoso (30%, 80 mi) , y luego carbonato de hidrógeno de sodio, y cloruro de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (x4) . La capa orgánica se evaporó para dar aceite (31.86 g) , que se purificó con cromatografía de columna (Si02, 1 L, eluído con 20% de metanol/diclorometano y amonio concentrado/metano/cloroformo (0.025: 1: 4)) para dar un aceite. Se agregó una solución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (4N, 22 mi) a la solución del aceite en acetato de etilo (50 mi) , y la mezcla se evaporó para dar E0276 como un amorfo (22.87 g, 69.4%) .
Ejemplo 277 (E0277) Se preparó E0277 en una manera similar a la de E0276. polvo blanco pf. 229-231°C. IR (KBr) : 3084, 2960, 2885, 2800, 2731, 2563, 2519, 2482, 1606, 1576, 1516 cm-1 Masa (ESI+) : 350 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 0.69-0.77 (2H, m) , 0.84-0.96 (2H, m) , 1.93 (1H, m) , 3.14-3.22 (2H, m) , 3.76 (3H, s) , 4.14-4.20 (2H, m) , 6.26 (1H, s) , 6.94 (4H, d, J=8.8 Hz) , 7.14 (4H, d, J=8.8 Hz) , 8.21 (2H, brs) Ejemplo 278 (E0278) Este compuesto se preparó en una manera similar a 1 de E0276 sin formación de sal de cloruro de hidrógeno (aceite) NMR (CDC13), 3.09 (2H, t, J=5.2 Hz) , 3.94 (3H, s) , 3.99 (2H, t J=5.2 Hz) , 6.77 (1H, t, J=54.9 Hz) , 6.67 (1H, s) , 6.74 (2H, d J=7.5 Hz), 6.87 (2H, d( J=8.9 Hz) , 7.15 (2H, d, J=8.7 Hz) 7.5 (1H, dd, J=8.9, 2.8 Hz) 8.09 (1H, d, J=2.8 Hz) . MS (ESI+) : 361 (MH+) .
Ejemplo 279 (E0275) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0276.
Ejemplo 280 ( 0280) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0276. IR (película): 3423.0, 1612.2, 1469.5, 1240.0, 1164.8, 1132.0, 1095.4, 975.8, 836.9 cm-1.
Ejemplo 281 (E0281) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0276. pf. 104-106°C Masa; 388 (M+l) IR (KBr) : 1310 cm-1 NMR (CDG13, 5); 3.09 (2H, t, J=5.1 Hz) , 3.29 (3H, s) , 3.83 (3H, s) , 3.99 (2H, t, J=5.1 Hz) , 6.83 (2H, d, J=8.8 Hz) , 6.88 (2H, d, J=8.9 Hz) , 6.93 (1H, s) , 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.24 (2H, d, J=8.9 Hz) , Ejemplo 282 {£0282} (P001S-1) agregó 82.3 mg de dietilazodicarboxilato solución de P0015 (100 mg) , P0015-1 (152 mg) , y 124 mg de trifenilfosfina en 2 mi de THF. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluído con AcOEt/CHCl3 = 5% de aceite viscoso para dar E0282. Masa (ESI+) : 461 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.37 (9H, s) , 3.22-3.33 (2H, m) , 3.87 (3H, s) 3.93-3.99 (2H, m) , 6.88-7.04 (5H, m) , 7.10 (1H, t, J=54.4 Hz) , 7.21 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.69 (1H, dd, J=2.7 , 8.8 Hz) , 8.14 (1H, d, J=2.7 Hz) Ejemplo283 (E0283) Se preparó E0283 a partir de P0020 en una manera similar a la de E0282. polvo blanco Masa (ESI+) : 482 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.31 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.37 (9H, s) , 3.22-3.32 (2H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.91-3.98 (2H, m) , 4.32 (2H, q, J=7.1 Hz) , 6.90 (2H, d, J=8.7 Hz) 6.95-7.06 (1H, sobrepuesto), 6.99 (2H, d, J=8.9 Hz) (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.01 (1H, s) 7.17 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.25 (2H, d, J=8.9 Hz) Ejemplo 284 Se preparó E0284 en una manera similar a la de E0282. polvo blanco Masa (ESI+) : 483 (M+H) + 200MHz 1H MR (DMS0-d6, d) : 1.31 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.37 (9H, s) , 3.22-3.33 (2H, m) 3.88 (3H, s) , 3.96 (2H, t, J=5.7 Hz) , 4.33 (2H, g, J=7.1H z) , G.89-7.05 (1H, sobrepuesto) 6.92 (1H, d, J=8.9 Hz) , 6.93 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.05 (1H, s) , 7.21 (2H, d, J= 8.7 Hz) , 7.72 (1H, dd, J=2.7, 8.9 Hz), 8.15 (1H, d, J=2.7 Hz) (E0285) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0282 como un aceite. NMR (CDC13), 1.45 (9H, s) , 3.50-3.58 (2H, m) , 3.94 (3H, s) , 4.02 (2H, t, J=5.1 Hz) , 6.70 (1H, s) , 6.75 (1H, d, J=8.4 Hz) , 6.85 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.15 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.56 (1H, J=8.4, 2.9 Hz) , 5.08 (1H, d, J=2.9 Hz) . S (ESI+) : 501.2 (M+Na) .
Ejemplo 286 (E0286) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0282 como un polvo. MR (CDC13), 2.89 (1H, d, J=10.4 Hz, NH) , 3.23 (3H, s) 3.67- 3.78 (1H, m) , 3.81 (3H, s) , 3.99 (1H, dd, J=9.2, 6.4 Hz) , 4.22 (1H, dd, J=9.2, 5.0 Hz) , 6.67 (1H, s) , 6.81 (2H, d, J=8.9 Hz) , 6.86 (2H, d, J=6.0 Hz) , 7.10-7.29 (13H, m) , 7.49-7.54 (6H, m) . MS (ESI+) : 678.4 (M1I+) .
Ejemplo 287 (B0287) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0282 como un aceite. NMR (CDC13 ) , 1.28 (3H, d, J=6.6 Hz) , 1.45 (9H, s) , 3.82 (3H, s) , 3.92 (2H, d, J=4.1 Hz) , 3.90-4.14 (1H, m) , 6.67 (1H, s) , 6.84 (2H; d, J=8.9 Hz) , 6.86 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.13 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.23 (2H, d, J=9.0 Hz) S (ESI+) : 514.2 (M+Na) .
Ejemplo 288 (E0288) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0282 como un aceite. NMR (CDC13) , 1.28 (3H, d, J=6.6 Hz) , 1.45 (9H, s) , 3.82 (3H, s) , 3.92 (2H, d, J=4.1 Hz) , 3.90-4.14 (1H, m) , 6.67 (1H, s) , 6.84 (2H, d, J=8.9 Hz) , 6.86 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.13 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.23 (2H, d, J=9.0 Hz) MS (ESI+) : 514.2 (M+Na).
Ejemplo 289 (E0289) Se agregó HC1 4M/AcOEt a una solución de E0282 (129 mg) en 1 mi de AcOEt, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora:" - El sobrenadante se eliminó por decantación. El sólido aceitoso residual se lavó con 1 mi de AcOEt por decantación. Al residuo se agrego 2 mi de acetona, y el sólido residual aceitoso se volvió un polvo blanco al agitar. Esto se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos . Los precipitados se recolectaron y se lavaron con acetona para dar E0289 (91.4 mg) como un polvo blanco IR (puro) : 2964, 1705, 1668, 1660, 1614, 1581, 1566, 1531, 1512 cm-1 Masa (ESI+) : 361 (M+H) + 200MHz 1H MR (DMSO-d6, d) : 3.11-3.23 (2H, m) , 3.87 (3H, s) , 4.12-4.28 (2H, m) , 6.90-7.02 (4H, m) , 7.11 (1H, t, J=54.3 Hz) , 7.26 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.71 (1H, dd, J=2.7 , 8.8 Hz) 8.14 (1H, d, J=2.7 Hz) , 8.24 (2H, brs) Ejemplo 290 (E0290) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0289 como un aceite. NMR (DMS0~d6) , 3.17-3.21 (2H, m) , 3.95 (3H, s) , 4.19 (2H, t, J=5.0 Hz) , 6.93 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.00 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.15 (1H, s) , 7.28 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.76 (1H, dd, J=8.8, 2.6 Hz) , 8.18 (1H, d, J=2.6 Hz) MS (ESI+) : 379.1 (MH+) . IR (KBr) , 1612.2 cm-1.
Ejemplo 291 . (E0291) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0289 como un polvo blanco. NMR (DMSO-d6) , 2.60 (3H, s) , 3.28-3.33 (2H, m) , 3.79 (3H, s) , 4.25 (2H, t, J=4.7 Hz) , 7.04-6.96 (4H, m) , 7.09 (1H, s) , 7.22- 7.31 (4H, m) . MS (ESI-) : 426.2 (M+Cl)+. IR (KBr) ; 1610.2, 1515.8 PF; 189-189.2°C.
Ejemplo 292 (E0292) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0289 como un aceite. NMR (DMSO-d6), 1.04 (3H, d, J=6.0 Hz) , 3.5-3.7 (1H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.98 (1H, dd, J=10.1, 6.9 Hz ) , 4.11 (1H, dd, J=10.1, 6.5 Hz) , 6.96-7.04 (4H, m) , 7.09 (1H, s) , 7.22-7.31 (4H, m) . MS (ESI+) : 392.2 (MH+) .
Ejemplo 293 (E0293) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0289 como un amorfo blanco. NMR (DMSO-d6) , 1.04 (3H, d, J=6.0 Hz) , 3.5-3.7 (1H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.98 (1H, dd, J=10.1, 6.9 Hz) , 4.11 (1H, dd, J 6.5 Hz), 6.96-7.04 (4H, m) , 7.09 (1H, s) , 7.22-7.31 (4H, MS (ESI+) : 392.2 (MH+) . IR (Puro) 1612.2 cm-1.
Ejemplo 294 (E0294) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0289 como un polvo blanco. MR (DMSO-d6) ; 2.84-3.20 (4H, m) , 3.88 (3H, s) , 6.93 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.19 (1H, s) , 7.30-7.36 (4H, m) , 7.86 (1H, dd, J=8.9, 2.7 Hz) 8.19 (1H, d, J=2.7 Hz) . MS (ESI+) : 363.3 (MH+) IR (KBr) : 1612.2, 1500.3 cm-1.
Ejemplo 295 Una mezcla de P0012 (0.5 g) , cloroacetonitrilo (0.2 mi), yoduro de potasio (525 mg) , y carbonato de potasio (437 mg) en ?,?-dimetilformamida (6 mi) se agitaron a 75°C durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se templó con agua, y se extrajo con acetato de etilo (x3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (x3) y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron para dar E0295 como un sólido (631.6 mg, 112%) . MR (CDC13), 3.83 (3H, s) , 4.77 (2H, s) , ß.69 (1H, s) , 6.76 (1H, t, J=55 Hz), 6.96-6.86 (4H, m) , 7 18-7.24 (4H, m) . MS (ESI+) , 378.1 (M+Na) .
Ejemplo 296 (E0296) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0295 como un aceite. NMR (CDC13); 1.63 (1H, t, J=5.2 Hz) , 1.99-2.11 (2H, m) , 3.82 (3H, s) , 3.82-3.91 (2H, m) , 4.12 (2H, t, J=6.0 Hz) , 6.67 (1H, s) , 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz) , 6.87 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.32 (2Hr d, J=8.9 Hz) . IR (Puro); 1612, 1514 cm-1. MS (ESI+) : 393.1 (MH+) , 415.1 (M+Na).
Ejemplo 297 (E0297) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0205 como un aceite. MR (CDC13) ; 3-.03 (3H, s) , 3.83 (3H, s) , 4.97 (2H, s) , 6.70 (1H, s) , 6.88 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.01 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.17- 7.26 (4H, m) . IR (KBr) : 1612.2, 1513.9 cm-1. MS (ESI+) : 449.1 (M+Na) .
Ejemplo 298 Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de É02½ como un' polvo blanco. NMR (DMSO-d6) , 3.65-3.73 (2H, m) , 3.79 (3H, a) , 3.98 (2H, t, J=4.7 Hz),'4.87 (1H, t, J=5.4 Hz) , 6.93 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.00 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.07 (1H, s) , 7.19 (2H, d, J=8.7 Hz) 7.28 (2H, d, J=8.9 Hz) (ESI+) : 401.2 (M+Na) IR (KBr) : 1610.3, 1511.9 cm-1.
Ejemplo 299 [E0299) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0295 como un sólido blanco. NMR (CDC13) , 2.01 (1H, t, J=6.1 Hz) , 3.82 (3H, s) , 3.93-4.10 (4H, m) , 6.66 (1H, s) , 6.76 (1H, t, J=55.1 Hz) , 6.85 (2H, d, J=8.7 Hz) , 6.87 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.15 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.21 (2H, d, J=9.0 Hz) ." ?? (ESI+) : 383.2 (M+Na). IR (KBr): 1610.3, 1513.9, 1454.1 cm-1.
Ejemplo 300 (E0300) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0295 como un polvo blanco.
NMR (DMS0-d6) ; 3.78 (3H; s) , 4.43 (2H, s) , 6.80-7 53 (12H, NH2) , MS (ESI+) : 396.3 (M+Na) + . IR (KBr) : 1681.6, 1606.4 cm-1.
Ejemplo 301 (230301) La alquilación de este compuesto se logró en una manera similar a la de E0295 para dar un compuesto libre de sal como un aceite. La formación de sal de cloruro de hidrógeno se logró sucesivamente en una manera similar a la de E0172 para dar E0301 como un polvo blanco (498.7 mg, 49.6%) . NMR (DMS0-d6) , 3.69 (2H, t, J=5.0 Hz) , 3.88 (3H, s) , 3.99 (2H, t, J=5.0 Hz) , 6.92 (1H, d, J=8.7 Hz) , 6.96 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.13 (1H, s) , 7.23 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.53 (1H, dd, J=8.7, 2.9 Hz) , 8.18 (1H, d, J=2.9 Hz) MS (ESI+) : 402.1 (M+Na)+, (Libre) IR (Puro), 1614, 1552cm-l.
Ejemplo 302 ÍE0302) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0295 como un sólido blanco. NMR (CDC13) ; 3.88 (3H, s) , 4.45 (2H, s) , 6.92 (1H, d, J=8.9 Hz) , 6.96 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.14 (1H, s) , 7.26 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.41 (1H, brs, NH2) , 7.56 (1H, brs, MH2) , 7.76 (1H, dd, J=8.9, 2.5 Hz) , 8.18 (1H, d, J=2.5 Hz) . S (ESI+) : 415.1 (M+Na) . IR (KBr) : 1693.2, 1608.3 cm-1.
Ejemplo 303 (E0303) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0295 como un aceite. NMR (CDC13) : 3.94 (3H, s) , 3.94-4.14 (4H, m) , 6.68 (1H, s) , 6.74 (1H, d, J=8.7 Hz) , 6.86 (1H, t, J=55.0 Hz) , 6.88 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.16 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.53 (1H, dd, J=2.6, 8.7 Hz) , 8.08 (1H, d, J=2.6 Hz) . (ESI+) : 384.2 (M+Na) IR (KBr) , 1805.1, 1612.2 cm-1 Ejemplo 304 (E0304) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0295 como un polvo blanco. R (DMS0-d6) ; 3.88 (3H, s) , 4.44 (2H, s) , 6.98-9.89 (4H, m) , 7.10 (1H, t, J=54.3 Hz) , 7.24 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.39 (1H, brs, H2) , 7.54 (1H, brs, NH2), 7.70 (1H, dd, J=8.9, 2.8 Hz) , 8.14 (1H, d, J=2.8 Hz) . S_ (ESI-) ; 373 ( -H) + . IR (KBr): 1662.3, 1610.3 cm-1.
Eiemplo 305 (E0305) Este compuesto se obtuvo dé acuerdo a una manera similar a la de E0298.
IR (película): 3388.3, 1494.6, 1236.2, 1160.9, 1133.9, 1095.4, 975.8, 833.1 cm-I .
Ejemplo 306 (E0306) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0295. Masa; 384 (M+l) Ejemplo 307 (E0307) A una suspensión de hidruro de aluminio de litio (250 mg) en éter (5 mi) se agregó E0295 (630 mg) en tetrahidrofurano (1 mi) bajo un baño con hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se templó con agua (0.15 mi), solución acuosa de hidróxido de sodio (15%, 0.125 mi), y agua (0.375 mi), y luego se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó a la mezcla sulfato de magnesio y celite, luego la suspensión se filtró y se lavó con éter. El filtrado se evaporó para dar 0.5 g de aceite. El aceite se purificó con cromatografía de columna (Si02, 50 mi, eluido con metanol/diclorometano/amonio concentrado/agua (1/10/0.05)) para dar aceite (300 mg) . El aceite se disolvió en acetato de etilo y se agregó una solución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (4N, 1.6 mi). La mezcla se evaporó para dar aceite, que se cristalizó a partir de metanol y diisopropil éter para dar E0307 como un polvo (300 mg, 42.7%) . MR (DMSO-d6) , 3.20 (2H, t, J=4.9 Hz) , 3.78 (3H, s) , 4.16 (2H( t, J=4.9 Hz) , 6.85 (1H, s) , 6.94-7.01 (4H, m) , 7.08 (1H, t, J=54.6 Hz) , 7.20-7.26 (4H, m) . MS (ESI+) : 360.3 (MH+, libre). IR (KBr, 20727-7), 1612, 1513.9 cm-1.
Ejemplo 308 (E030B) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0307. IR (película): 3401.8, 1610.3, 1511.9, 1469.5, 1240.0, 1162.9, 1130.1, 975.8, 827.3 cm-1.
Ejemplo 309 (E0309) Una mezcla de P0011 (200 mg) , sal de sodio de ácido clorometilsulfónico (274 mg) , yoduro de potasio (298 mg) , y carbonato de potasio (248 mg) en l-metil-2-pirrolidinona (2 mi) se agitaron a 150°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en una mezcla de solución de cloruro de hidrógeno acuoso (1N) , salmuera, y acetato de etilo. La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (x3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron a presión reducida para dar un aceite. El aceite se purificó con cromatografía de columna (Si02 100 mi, eluído con 15% de metanol/diclorometano) para dar E0309 como un amorfo café (154.3 mg, 60%) . MS (ESI-) ; 427.1 (M-H) . MR (DMSO-d6) , 3.79 (3H, s) , 4.52 (2H, s) , 7.00 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.01 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.07 (1H, s) , 7.18 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.27 (2H, d, J=8.9 Hz) .
Ejemplo 310 (E0310) una solución de P0011 (1.0 g) en DMF (10 mi) baj enfriamiento con agua se agregó NaH en porciones (60% en aceite, 144 mg) y se agitó durante 1 hora. Después, se agregó III (787 mg) y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 5 horas. La mezcla se templó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc . La capa orgánica se lavó tres veces con agua y una vez con salmuera, se secó en MgS04 , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice (50 mi) para dar 803 mg (55%) de E0310 como un aceite .
Ejemplo 311 (E0311) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0310.
Ejemplo 312 (E0312) La mezcla de E0310 (800 mg) y cHCl (100 ul) en EtOH (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la adición del bicarbonato de sodio acuoso, la mezcla se evaporó, y se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo (710 mg) se cromatografió en columna de gel de sílice (50 mi) para dar 570 mg (93%) de E0312. IR (película): 3409.5, 1612.2, 1513.9, 1467.6, 1243.9, 1162.9, 1130.1, 835:0, 835.0 cm-1 Ejemplo 313 — ~ Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0312. Pf. 122.3-122.5°C. IR (película) : 3399.9, 1612.2, 1513.9, 1456.0, 1251.6, 1174. 1083.8, 1033.7. 836.9, 800.3 cm-l.
Ejemplo 314 (E0314) Se agregó 60% de 39.7 mg de hidruro de sodio a una solución de P0011 (255 mg) en 1.5 mi de D F . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A esto se agregó 153 mg de bromoacetato de etilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se templó mediante el agregado de solución de cloruro de amonio saturado, y la mezcla completa se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó con H20, solución de cloruro de sodio acuoso, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluído con AcOEt/n-hexano a 30% para dar E0314 (217 mg) como un aceite . Masa (ESI+) 421 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.94 (3H, t, J=7.1 Hz) , 3.79 (3H, s) , 4.15 (2H, q, J=7.1 Hz) , 4.79 (2H, s) , 6.92 (2H, d, J=8.8 Hz) , 6.99 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.09 (1H, s) 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.28 (2H, d, J=8.9 Hz) Ejemplo 315 A una solución de E0314 (98 mg) en 3 mi de THF a 50°C, se agregó en gotas solución 1M de hidruro de diisobutilaluminio en 0.5 mi de tolueno. La mezcla se agitó a -50°C durante 1 hora, luego a 5°C durante 1 hora. Se agregó en gotas una solución 1M de hidruro de diisobutilaluminio en 0.5 mi de tolueno. Después de agitar a 5°C durante una hora más, la reacción se templó agregando 10% de sal de ácido tartárico de sodio de potasio acuoso, y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se extrajo con AcOEt . La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se ' purificó mediante cromatografía de gel de sílice de capa delgada de preparación desarrollada por AcOEt/n-hexano = 60%. El gel de sílice separado se extrajo con 10% de MeOR/CHC13 y el solvente se evaporó al vacío para dar E0315 (54.5 mg) como un aceite, que se convirtió en sólido al asentarse. IR (KBr) : 3431, 2931, 1612, 1564, 1549, 1512 cm-1 Masa (ESI+) : 379 (M+H) + 400MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 3.67-3.72 (2H, "m) , 3.79 (3H, s) , 3.84-3.99 (2H, m) , 4.87 (1H, t, J=5.4 Hz) , 6.93 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.00 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.10 (1H, s) , 7.19 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.27 (2H, d, J=8.9 Hz) Ejemplo 316 (E0316) Se agregó 60% de 52 mg de hidruro de sodio a una solución de P0020 (200 mg) en 2 mi de DMF en enfriamiento con baño con hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A esto se agregó 90.3 mg de ácido bromoacético . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se templó agregando 1M HCl 3 mi . 3 mi de H20 y 2 mi de diisopropil éter se agregaron y la mezcla se agitó bajo un baño con hielo durante 30 minutos. Los precipitados se recolectaron y se lavaron con H20 y diisopropil éter para dar E0316 (231.2 mg) como un polvo blanco.
Masa (ESI+) : 397 (?+?) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.31 (3H, t, J=7.1 Hz) , 3.79 (3H, s) , 4.32 (2H, q, J=7.1 Hz) , 4.68 (2H, s) , 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.00 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.02 (1H, s) 7.18 (2H, d, J=8.8 Hz) 7.26 (2H, d, J=8.9 Hz) , 13.05 (1H, brs) Ejemplo 317 (E0317) Se preparó E0317 en una manera similar a la de E0316. polvo blanco Masa (ESI+) : 398 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.31 (3H, t, J=7.1 Hz) , 3.88 (3H, s) , 4.33 (2H, q, J=7.1 Hz) , 4.70 (2H, s) , 6.92 (2H, d, J=8.8 Hz) , 6.89-7.00 (1H, m) , 7.06 (1H, s) , 7.22 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.73 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz) , 8.15 (1H, d, J=2.8 Hz) , 13.04 (1H, brs) Ejemplo 318 (R0318) Se preparó E0318 en una manera similar a la de E0316. aceite Masa (ESI+) : 365 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMS0-d6, d) : 0.70-0.93 (4H, m) , 1.70-2.00 (1H, m) , 3.76 (3H, s) , 4.66 (2H, s) , 6.25 (1H, s) , 6.85 (2H, d, J=8.9 Hz) 6.92 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.06-7.16 (4H, m) , 13.00 (1H, brs) Eiemolo 319 (E0319) A una suspensión de 19.1 mg de borohidruro de sodio en 2 mi de THF se agregó en gotas 89.5 mg de dietil eterato de trifluoruro bórico con un enfriamiento bajo baño con hielo 2.5 eq. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó E0316 (100 mg) en una porción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas . Se agregó 5 mi de HCl 1M y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se extrajo con AcOEt . La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se cristalizó a partir de diisopropil éter para dar E0319 (68.9 mg) como un polvo blanco. Masa (ESI+) : 383 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.31 (3H, t, J=7.1 Hz) , 3.65-3.73 (2H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.94-4.00 (2H, m) , 4.32 (2H, q, J=7.1 Hz) , 4.87 (1H, t, J=5.5 Hz) , 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz) , 6.99 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.01 (1H, s) , 7.17 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.25 (2H, d, J=8.9 Hz) .
Ejemplo 320 (E0320) Se preparó E0320 en una manera similar a la de E0319. polvo blanco Masa (ESI+) : 384 (M+H)+ 200MHz 1H NMR (DMSO-d5, d) : 1.31 (3H, t, J=7.1 Hz) , 3.65-3.74 (2H, m) 3.88 (3H, s) , 3.96-4.02 (2H, m) , 4.33 (2H, q, J=7.1 Hz) 4.87 (1H, t, J=5.4 Hz) , 6.89-6.96 (3H, m) , 7.05 (1H, s) , 7.21 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.72 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 8.14 (1H, d, J=2.7 Hz) Ejemplo 321 (E0321) Se preparó E0321 en una manera similar a la de E0319. polvo blanco pf. 142-144°C IR (KBr) : 3246, 2924, 1612, 1566, 1547, 1516 cm-1 Masa (ESI+) : 384 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 0.68-0.77 (2H, m) , 0.85-0.95 (2H, m) , 1.92 (1H, m) , 3.64-3.73 (2H, m) , 3.76 (3H, s) , 3.96 (2H, t, J=4.9 Hz) , 4.85 (1H, t, J=5.5 Hz), 6.24 (1H, s) , 6.85-6.96 (4H, m) , 7.05-7.17 (4H, m) Ejemplo 322 (E0322) Se preparó E0322 en una manera similar a la de E0319. polvo blanco pf. 228-231°C IR (KBr) : 3082, 2958, 2885, 2802, 2733,^2480, 1606, 1572, 1512 cm-1 Masa (ESI+) : 350 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-dS, d) : 0.69-0.77 (2H, m) , 0.83-0.96 (2H, m) , 1.93 (1H, m) , 3.14-3.22 (2H, m) , 3.76 (3H, s) , 4.14-4.20 (2H, m) , 6.27 (1H, s) , 6.93 (4H, d, J=8.8 Hz) , 7.14 (4H, d, J=8.8 Hz) , 8.24 (2H, brs) Ejemplo 323 (E0323) Una solución de 84.2 mg de sulfito de sodio en 1 mi de H20 se agregó a una solución de P0022 (258.1 mg) en 3 mi de EtOH y se agitó a 70°C durante 2 horas. En ese momento, los precipitados blancos surgieron y se agregó 1 mi de H20 para disolver los precipitados. La mezcla se agitó a 80°C durante la noche para dar una solución transparente. Esto se agitó a 80°C durante otras 8 horas. La mezcla de reacción se acidificó con 0.7 mi de HCl 1M, se concentró y se secó al vacío. El residuo se disolvió en CHC13, se secó en sulfato de magnesio, todos los materiales insolubles se filtraron, y se concentraron al vacío para dar E0323 (245 mg) como un polvo amorfo. Masa (API-ES negativo) 425 (M-H) + 200MHz 1H NMR (DMS0-d6, d) : 2.61-2.69 (2H, m) 2.78-2.91 (2H, m) , 3.79 (3H, s) , 7.00 (2H, d, J=8.9 Hz) 7.12 (1H, s) , 7.17 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.22 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.29 (2H, d, J=8.9 Hz) .
(E0324) Se preparó E0324 a partir de P0023 en una manera similar a la de E0323. polvo amorfo Masa (API-ES negativo): 426 (M-H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.61-2.69 (2H, m) , 2.83-2.92 (2H, m) , 3.88 (3H, s) , 6.92 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.17 (1H, s) , 7.23 (4H, s) , 7.75 (1H, dd, J=8.8, 2.7 Hz) , 8.20 (1H, d, J=2.7 Hz) Ejemplo 325 (E0325) Se agregó 41 rag de DMF a una solución de E0319 (239 mg) en 0.6 mi de cloruro de tionilo y la mezcla se agitó a 50°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 10 mi de THF y se agregó en gotas a una solución de 28% de 0.5 mi de solución de hidróxido de amonio acuoso y 19 mg de hidrógeno sulfato de tetrabutil amonio en 4 mi de THF con enfriamiento bajo un baño con hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se dividió entre AcOEt y solución de cloruro de sodio acuoso. La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso, se secó en sulfato de magnesio. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluído con MeOH/CHC13 = 2%, 5%. La fracción pura se recolectó y se concentró al vacío. El sólido residual se recristalizó a partir de EtOH-diisopropil éter para dar E0325 (72.6 mg) como un polvo blanco. pf. 131-132°C IR (KBr) : 3354, 3184, 3126, 1707, 1693, 1676, 1647, 1564, 1549, 1516 cm-1 Masa (ESI+) : 426 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-dSf d) : 2.95-3.04 (2H, m) , 3.21-3.30 (2H, m) , 3.79 (3H, s) , 6.87 (2H, s) 7.00 (2H, d, J=8.9 Hz) 7.14 (1H, s) , 7.23-7.33 (6H, ra) Ejemplo 326 (E0326) Se preparó E0326 en una manera similar a la de E0325. polvo blanco pf. 139-140°C IR (KBr) : 3230, 3132, 1610, 1568, 1527, 1500 cm-1 Masa (ESI+) : 441 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.58 (3H, s) , 2.90-3.00 (2H, m) , 3.25-3.33 (2H, m) , 3.08 (3H, s) , 6.93 (1H, d, J=8.9 Hz) , 6.97 (1H, brs) , 7.19 (1H, s) , 7 26 (2H, d, J=8.3 Hz) , 7.34 (2H, d, J=8.3 Hz) 7.77 (1H, dd, J=8.9, 2.8 Hz) , 8.19 (1H, d, J=2.8 Hz) Ejemplo 327 (E0327-0) (B0327-1) (E0327) Una mezcla de E0327-0 (800 mg) y E0327-1, metil (trifenilfosforanilideno) -acetato (850 mg) en tolueno (10 mi) se agitó a reflujo durante 5 horas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida y se cromatografió mediante columna de gel de sílice (50 mi), Hex: EtOAc=5: 1) para dar 795 mg (85.5%) de E0327. IR (película): 1718.3, 1637.3, 1513.9, 1241.9, 1166.7, 1132.0, 977.7, 837.0 cm-1 Ejemplo 328 (E0328) A una suspensión de E0258 (180 mg) en tolueno (5 mi) se agregó tionilcloruro (0.17 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 5 horas hasta que la mezcla se convirtió en una solución transparente. Después, la mezcla se evaporó a presión reducida, (se volvió sólida) se agregó THF, y luego se agregó H3 acuoso (37%) . La mezcla se agitó durante 1 hora, y se templó con agua, y se extrajo dos veces con EtOAc . La capa orgánica combinada se lavó con NaHC03 sat., agua y salmuera, se secó en Na2S04, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar 170 mg [95%) de E0328 como un polvo. IR ( Br) : 3347.8, 1671.9, 1606.4, 1513.9, 1467.6, 1388.5, 1236.2, 1164.8, 1132.0, 979.7, 837.0 cm-1.
Ejemplo 329 (E0329) A una suspensión de E0258 (200 mg) en tolueno (4 mi) se agregó cloruro de tionilo (0.19 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 10°C durante 5 horas hasta que la mezcla se transformó en una solución transparente. Después, la mezcla se evaporó a presión reducida, (se volvió sólida) . Se agregó THF, y luego se agregó Me2NH (116 mg) . La mezcla se agitó durante 1 hora, y se templó con agua, y se extrajo dos veces con EtOAc . La capa orgánica combinada se lavó con NaHC03 sat., agua y salmuera, se secó en Na2S04, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar 45 mg (21%) de E0329 como un polvo . Filtrado (58 mg) . pf: 118-120°C IR (película): 1650.8, 1608.3, 1511.9, 1469.5, 1240. 1133.9 cm-1.
Ejemplo 330 (E0330) Una mezcla de E0328 (125 mg) y Pd/C (100 mg) en EtOH (10 m) se agitó en H2 atmósfera durante 3 horas. Después de filtración, se evaporó un filtrado a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOH y se filtró con un filtro dirigido por jeringa, y se evaporó para dar 85 mg de E0330. IR (K~r) : 3342.0, 1670.0, 1511.9, 1240.0, 1160.9, 1130.1 cm-1.
Ejemplo 331 CE0331) Una mezcla de E0138 (300 mg) y MeSNa (72 mg) en DMF (6 mi) se calentó a 70°C durante 5 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua (dos veces) y salmuera, se secó en Na2S04, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice para dar 270 mg (cuant.) de E0331.
(E0332) Se preparó E0332 a partir de E0141 en una manera similar a la de E0331. aceite Masa (ESI+) : 408 (M+H) -t- 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.73-1.89 (2H, m) , 2.03 (3H, s) , 2.40-2.52 (2H, m) , 2.62-2.70 (2H, m) , 3.88 (3H, s) , 6.92 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.18 "(1H, s) , 7.24 (4H, s) , 7.76 (1H, dd, J=8.8, 2.7 Hz), 8.18 (1H, d, J=2.7 Hz) Ejemplo 333 (E0333) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0331.
Ejemplo 334 (E0334) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0331.
Biemplo 335 (E0335) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0331.
Ejemplo 336 (E0336) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0331.
Ejemplo 337 Una mezcla de E0331 (250 mg) y mcpba (165 mg) en CH2C12 se agitó bajo un enfriamiento con hielo durante 1 hora, y luego se agregó mcpba (55 mg) . Después de agitar durante 1 hora en enfriamiento con hielo, la mezcla de reacción se dividió entre CHC13 y NaHC03 sat . La capa orgánica se separó, se lavó con NaRC03 sat., agua y salmuera, se secó en Na2S04, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice (Hex/EtOAc) para dar 141 mg (52%) de E0337. IR (película): 15119, 1303.6, 1240.9, 1130.1 cm-1. Óxido: FR267958. NMR (CDC13) : 2.599 (s, 3H) , 2.85-3.21 (m, 4H) , 3.828 (s, 3H) , 6.721 (s, 1H) , 6.872 (d, J=9.0 Hz,~2H), 7.141 (s, 4H) , 7.179 (d, J=9.0 Hz, 2H) . MS: (M+Na)+ 431.1 (M110092-2) Ejemplo 338 (E0338) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0337. IR (película): 1511.9, 1469.5, 1311.4, 1282.4, 1236.2, 1126.2, 973.9, 823.5, 759.8 cm-1.
Ejemplo 339 (E0339) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0337. IR (película): 1511.9, 1469.5, 1311.4/ 1282.4, 1236.2, 1128.2, 973.9, 823.5, 759.8 cra-1.
Ejemplo 340 (E0340) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0337. IR (película): 1673.9, 1616.1, 1498.4, 1477.2, 1467.6, 1390.4, 1307.5, 1290.1, 1240.0, 1160.9, 1132.0, 971.9, 756.0 cm-1. NMR (CDC13) : 2.76-2.94 (m, 4H) , 3.927 (s, 3H) , 3.943 (s, 3H) , S.728 (s, 1H) , 6.752 (d, J=8.9 Hz, 1H) , 7.12-7.26 (m, 4H) , 7.46-7.59 (m, 1H) , 8.04-8.10 (m, 1H) .
MASA (M+Na)+ 445.1 (FR267958-N) Ejemplo 3 1 (E0341J A una solución de E0336 (450 mg) en diclorometano (45 mi) se agregó MCPBA (306 mg) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se lavó con NaHC03 sat . (dos veces) y agua, se secó en Na2S04, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice (50 mi) para dar 470 mg E0341 como un aceite.
Ejemplo 342 (B0342) Se preparó E0342 en una manera similar a la de E0341. polvo blanco pf. 92-93°C IR (KBr) : 3080, 2952, 1612, 1566, 1547, 1529, 1500 cm-1 Masa (ESI+) : 424 (M+H)+ 200MHz 1H MR (DMSO-d6, d) : 1.87-2.00 (2H, m) , 2.51 (3H, s) , 2.56-2.78 (4H, m) , 3.88 (3H, s) , 6.92 (1H, d, J=8.9 Hz) , 7.19 (1H, s) , 7.21-7.31 (4H, m) , 7.76 (1H, dd, J=2.7 , 8.9 Hz) , 8.19 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Ejemplo 343 (E0343) A una solución de E0336 (450 mg) en diclorometano (45 mi) se agregó MCPBA (306 mg) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se lavó con NaHC03 sat . (dos veces) y agua, se secó en Na2S04, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice (50 mi) y se recristalizó a partir de EtOH para dar 168 mg (44%) de E0343.
(E0344) Se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (407 mg) a una solución de E0342 (666.3 mg) en CH2C12 con enfriamiento bajo un baño con hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con CHC13, se lavó con NaOH 1M, 5% de solución de tiosulfato de sodio acuoso, y solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacio. El residuo se recristalizó a partir de AcOEt-n-hexano pala dar E0344 (565.2 mg) como un polvo blanco, pf. 121-122°C IR (KBr) : 3120, 2954, 1707, 1693, 1647, 1612, 1566, 1547, 1529, 1500 cm-1 Masa (ESI+) : 440 (M+H) + 200MHz 1H MR (DMSO-d6, d) : 1.93-2.06 (2H, m) , 2.67-2.75 (2H, m) , 2.96 (3H, s) , 3.04-3.13 (2H, m) , 3.88 (3H, s) , 6.92 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.19 (1H, s) , 7.19-7.31 (4H, m) , 7.76 (1H, dd, J=8.8, 2.8 Hz) , 8.19 (1H, d, J=2.8 Hz) Ejemplo 345 Se agregó 286 mg de oxalilcloruro a una suspensión de E0363 (0.43 g) en 3 mi de CH2C12 con enfriamiento bajo un baño con hielo. Se agregó 1 gota de DMF y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora, y luego se concentró al vacío. Al residuo, se agregó tolueno y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 5 mi de THF y se agregó a una solución de 5 mi de solución de hidróxido de amonio acuoso con enfriamiento bajo un baño con hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora, se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con HCl 1M, solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluído con AcOEt/n-hexano = 60%. La fracción pura se recolectó y se concentró al vacío y el residuo se cristalizó a partir de diisopropiléter para dar E0345 (287.8 mg) como un polvo blanco . Masa (ESI+) : 381 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.97 (3H, s) , 2.89 (2H, t, J=6.8 Hz) , 3.87 (3H, s) , 4.21 (2H, t, J=6.8 Hz) , 6.91 (1H, d, J=8.8 Hz) , 6.98 (1H, s) , 7.22 (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.28 (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.38 (1H, brs) , 7.63-7.75 (1H, brs) , 7.72 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 8.16 (1H, d, J=2.7 Hz) Ejemplo 346 Una mezcla de E0109 (449.1 mg) y 238 mg de metóxido de sodio en 5 mi de formamida se calentó a 70°C durante 5 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se dividió entre acetato de etilo y H20. La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluído con CHC13 , luego MeOH/CHCl3 = 2%, 5% para dar E0346 (235.7 mg) como un polvo blanco Masa (ESI+) : 338 (M+H) + 400MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.70 (2H, t, J=6.9 Hz) , 3.56-3.62 (2H, m) , 3.79 (3H, s) , 4.65 (1H, t, J=5.1 Hz) , 6.92 (1H, s) , 6.99 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.15 (2H, d, J=8.3 Hz) , 7.20 (2H, d, J=8.3 Hz) , 7.27 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.33 (1H, s) , 7.64 (1H, s) Ejemplo 347 (E0347) preparó E0347 en una manera similar a la de E0346 polvo blanco Masa (ESI+) : 454 (M+H) + 200MHz 1H MR (D SO-d6, d) : 3.65-3.73 (2H, m) , 3.78 (3H, s) , 3.94-4.00 (2H, m) , 4.86 (1H, t, J=5.5 Hz) , 6.88 (1H, s) 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz) , 6.99 (2H, d, J=8.9 Hz) 7.16 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.32 (1H, s) , 7.63 (1H, s) Ejemplo 348 (B034S1 preparó E0348 en una manera similar a la de E0346 polvo blanco Masa (ESI+) : 355 (M+H)+ 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 3.65-3.74 (2H, m) , 3.87 (3H, s) 3.95-4.05 (2H, m) , 4.87 (1H, t, J=5.5 Hz) , 6.88-6.97 (4H, ra), 7.20 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.37 (1H, brs) 7.67-7.73 (1H, brs, sobrepuesto), 7.71 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz) , 8.16 (1H, d, J=2.6 Hz) Ejemplo 349 Se preparó E0349 en una manera similar a la de E0346. polvo blanco Masa (ESI+) : 453 (M+H) + 400MHz 1H NMR (DMSO-dS, d) : 1.37 (9H, s) , 3.24-3.29 (2H, m) , 3.78 (3H, s) , 3.94 (2H, t, J=5.8 Hz) , 6.88 (1H, s) , 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz) , 6.99 (2H, d, J=9.0 Hz) , 6.97-7.00 (1H, br) , 7.16 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.25 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.32 (1H, brs) , 7.62 (1H, brs) .
Ejemplo 350 (E0350) preparó E0350 en una manera similar a la de E0346 polvo blanco Masa (ESI+) : 454 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.37 (9H, s) , 3.22-3.33 (2H, m) 3.88 (3H, s) , 3.93-3.99 {2H, m) , 6.88-7.10 (4H, m) , 6.91 (1H, s) , 7.20 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.36 (1H, brs) 7.68 (1H, brs) , 7.71 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 8.16 (1H, d, J=2.7 Hz) Ejemplo 351 (E0351) Se preparó E0351 en una manera similar a la de E0346. pf. 168-169°C IR (KBr) : 3381, 3192, 1705, 1695, 1674, 1643, 1614, 1564, 1549, 1516 cm-1 Masa (ESI+) : 392 (M+H) + 400MHz 1H MR (DMSO-d6, d) : 3.79 (3H, s) , 4.43 (2H, s) , 6.93 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.00 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.08 (1H, s) , 7.21 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.28 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.40 (1H, brs) , 7.54 (1H, brs) Ejemplo 352 Una mezcla de E0346 (433.5 tng) y 856 mg de N,N- dimetilacetamida dimetil acetal en tolueno se calentó a 100°C durante 40 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Al residuo se agregó tolueno y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 5 mi de tolueno, 893 mg de clorhidrato de hidroxilamina y se agregó 3 mi de AcOH y la mezcla se calentó a 100°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se dividió entre AcOEt y H20. La capa orgánica se lavó con H20, solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, y solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluído con AcOEt/n-hexano = 40%, 60%, 80%. La fracción pura se recolectó y se concentró al vacío. El residuo se cristalizó a partir de AcOEt/n-hexano para dar E0352 (203 mg) como un polvo blanco, mp. 148-150°C. IR ( Br) : 3431, 3425, 3406, 1614, 1547, 1510 cm-1 Masa (ESI+) 377 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMS0-d6, d) : 2.44 (3H, s) , 2.72 (2H, t, J=6.9 Hz) , 3.55-3.65 (2H, m) , 3.80 (3H, s) , 4.66 (1H, t, J=5.1 Hz) , 7.02 (2H7 d, J=8.9 Hz) , 7.20 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.24 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.28-7.36 (3H, m) Ejemplo 353 (E0353) Se preparó E0353 en una manera similar a la de E0352. aceite Masa (ESI+) 435 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.03 (3H, s) , 2.44 (3H, s) , 3.80 (3H, s) 4.17-4.22 (2H, m) , 4.25-4.35 (2H, m) , 6.97 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.02 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.23 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.27 (1H, s) , 7.31 (2H, d, J=9.0 Hz) (E035 ) Se agrego 124 mg de anhídrido acético a una solución de E0346 (102.6 mg) y 241 mg de piridina en 1 mi de CH2C12. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó 62 mg de anhídrido acético y 1 mi de piridina y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agrego 62 mg de anhídrido acético y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se concentró al vacío, y el residuo se dividió entre acetato de etilo y HCl 1M. La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El sólido residual se recolectó y se lavó con diisopropil éter para dar E0354 (76.3 mg) como un polvo blanco. Masa (ESI+) : 380 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-dS, d) : 1.96 (3H, s) , 2.87 (2H, t, J=6.8 Hz) , 3.78 (3H, s) , 4.20 (2H, t, J=S.8 Hz) , 6.94 (1H, s) , 6.98 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.15-7.30 (6H, m) , 7.33 (1H, s) , 7.64 (1H, s) Ejemplo 355 (E0355) Se preparó E0355 en una manera similar a la de E0354. polvo blanco Masa (ESI+) : 397 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMS0-d6, d) : 2.03 (3H, s) , 3.87 (3H, s) , 4.16- 4.21 (2H, m) , 4.29-4.34 (2H, m) , 6.88-6.98 (4H, m) , 7.21 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.37 (1H, brs) , 7.68-7.70 (1H, brs, sobrepuesto), 7.71 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 8.16 (1H, d, J=2.7 Hz) Ejemplo 356 CE0356) Se agregó 40.4 mg de oxicloruro de fósforo a 0.5 mi de DMF con enfriamiento bajo un baño con hielo. Después de agitar a la misma temperatura durante 5 minutos, se agregó E0354 (50 mg) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora, y se templó agregando solución de bicarbonato de sodio acuoso. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con H20, solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacio para dar E035S (45.0 mg) como un aceite. Masa (ESI+) : 403 (M+CH3CN+H) + Masa (API-ES positivo): 362 (M+H)+, 384 (M+Na) + 200MHz 1H NMR (DMS0-d6, d) : 1.96 (3H, s) , 2.88 (2H, t, J=6.8 Hz) , 3.79 (3H, s) , 4.20 (2H, t, J=6.8 Hz) , 7.00 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.15-7.31 (6H, m) , 7.36 (1H, s) Ejemplo 357 (E0357) preparó E0357 en una manera similar a la de E0355 aceite Masa (ESI+) : 378 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.02 (3H, s) 3.79 (3H; s) 4.15-4.21 (2H, m) , 4.29-4.34 (2H, m) , 6.93-7.04 (4H, m) , 7.18 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.24-7.31 (3H, m) Ejemplo 358 (S0358) Se preparó EÍ0358 en una manera similar a la de E0355. aceite Masa (ESI+) : 379 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMS0-d6, d) : 2.02 (3H, s) , 3.88 (3H, s) , 4.17- 4.21 (2H, m) , 4.29-4.34 (2H, m) , 6.90-7.03 (3H, m) , 7.22 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.36 (1H, s) , 7.74 (1H, dd, J=2.7, 8.9 Hz) , 8.20 (1H, d, J=2.7 Hz) Ejemplo 359 (E0359) Se preparó E0359 en una manera similar a la de 130356. polvo amorfo Masa (ESI+) : 435 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMS0-d6, d) : 1.37 (9H, s) , 3.22-3.32 (2H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.92-3.98 (2H, m) , 6.90-7 08 (1H, sobrepuesto), 6.92 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.00 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.16 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.28 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.30 (1H, s) Ejemplo 360 (E0360) Se preparó E0360 en una manera similar a la de E0356. polvo blanco Masa (ESI+) : 436 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.37 (9H, s) , 3.22-3.32 (2H, m) , 3.88 (3H, s) , 3.93-3.99 (2H, m) , 6.90-7.01 (1H, sobrepuesto), 6.92 (1H, d, J=8.8 Hz) , 6.95 (2H, d, J=8.8 Hz) ,. 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.34 (1H, s) , 7.73 (1H, d, J=2.7, 8.8 Hz) , 8.20 (1H, d, J=2.7 Hz) Ejemplo 361 (E0361) Se preparó E0361 a partir de E0345 en una manera similar a la de E0356. aceite Masa (ESI+) : 363 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.96 (3H, s) , 2.89 (2H, t, J=6.8 Hz) 3.88 (3H, s) , 4.21 (2H, t, J=6.8 Hz) , 6.92 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.22 (2H, d, J=8.3 Hz) , 7.30 (2H, d, J=8.3 Hz) , 7.41 (1H, s) , 7.75 (1H, dd, J=8.8 , 2.7 Hz) 8.20 (1H, d, J=2.7 Hz) Ejemplo 362 (E0362) Se agregó una solución de 0.28 mi de cloruro de acetilo a una solución de E0261 (441.6 mg) en 4 mi de CH2C12 y 2 mi de piridina bajo enfriamiento de baño con hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó 0.14 mi de cloruro de acetilo y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se templó agregando solución de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se acidificó hasta pH con HCl 6M y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con H20 y solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se cristalizó a partir de diisopropil éter para dar E0362 (405.3 mg) como un polvo blanco. Masa (ESI+) : 381 ( +H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.96 (3H, s) , 2.87 (2H, t, J=6.8 Hz) , 3.79 (3H, s) , 4.20 (2H, t, J=6.8 Hz) , 6.96-7.02 (3H, m) , 7.15-7.27 (6H, m) , 12.91 (1H, br) .
Ejemplo 363 preparó E0363 a partir de E0345 en una manera similar a la de E0362. aceite Masa (ESI+) : 382 (M+H) + 200MHz 1H MMR (DMS0-d6, d) : 2.04 (3H, a) , 2.94 (2H, t, J=7.0 Hz) , 3.95 (3H, s) , 4.29 (2H, t, J=7.0 Hz) , 6.76 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.08 (1H, s) , 7.04-7.35 (4H, ra), 7.59 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 8.12 (1H, d, J=2.7 Hz) Ejemplo 364 (E0364) Se agregó 264 mg de cloruro de oxalilo a una suspensión de E0362 (395 mg) en 5 mi de CH2C12 bajo enfriamiento un baño con hielo. Se agregó 1 gota de DMF y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró al vacío. Al residuo se agregó tolueno, y se concentró al vacio. El residuo se disolvió en 30 mi de CH2C12, se enfrió bajo un baño con hielo, se agregaron 203 mg de clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina y 525 mg de trietilamina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con AcOEt, se lavó sucesivamente con HC1 1 , solución de bicarbonato de sodio acuoso, y solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluído con CHC13, luego AcOEt/CHCl3 = 10%, 20% para dar E0364 (418, 4 mg) como un aceite. Masa (ESI+) : 424 (M+H) + 200MHz 1H MR (DMSO-dS, d) : 1.97 (3H, s) , 2.88 (2H, t, J=6.8 Hz) , 3.38 (3H, s) , 3.77 (3H, s) , 3.78 (3H, s) , 4.20 (2H, t, J=6.8 Hz) , 6.94-7.03 (3H, m) , 7.16-7.27 (6H, m) Ejemplo 365 <E0365) Se preparó E0365 a partir de E0363 y clorhidrato de ?,?-dimetilhidroxilamina en una manera similar a la de E0364. aceite Masa (ESI+) : 425 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMS0-d6, d) : 1.97 (3 H, s) , 2.89 (2H, t, J= 6.8 Hz), 3.37 (3H, s) , 3.77 (3H, s) , 3.88 (3H, s) 4.21 (2H, t, J=6.8 Hz) , 6.91 (1H, d, J= 8.8 Hz) , 6.98 (1H, s) , 7.20-7.33 (4H, m) , 7.70 (1H, dd, J= 2.8, 8.8 Hz) , 8.15 (1H, d, J=2.8 Hz) Ejemplo 366 (B0366) A una solución de bromuro de fenilmagnesio 1.0M en 3.4 mi de THF se agregó una solución de E0364 (106.5 mg) en 2 mi de THF en enfriamiento bajo baño con hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se vertió en NH4CI ac . Sat . , y se extrajo con AcOEt . La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purifico mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluído con AcOEt/n-hexano a 30%, 40%, 50% para dar E0366 (107 mg) como un aceite. IR (puro) : 3469, 3435, 3425, 3406, 3398, 3369, 2937, 1647, 1606, 1512 cm-1 Masa (ESI+) : 399 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMS0-d6, d) : 2.72 (2H, t, J=6.9 Hz) , 3.56-3.66 (2H, m) 3.80 (3H, s) , 4.65 (1H, t, J=5.1 Hz) , 7.02 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.20 (1H, s) , 7.22 (4H, s) , 7.34 (2H, d, J=8.9 Hz) 7.52-7.68 (3H, m) 8.25 (2H, d, J=8.5 Hz) Ejemplo 367 (E0367) Se preparó E0367 en una manera similar a la de E0366. polvo blanco pf. 95-96°C IR (KBr) : 3498, 3476, 2966, 1678, 1649, 1612, 1547, 1512 cm-1 Masa (ESI+) 381 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.15 (6H, d, J=6.8 Hz) , 3.61-3.75 (3H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.95-4.00 (2H, m) , 4.87 (1H, t, J=5.3 Hz) , 6.91 (2H, d, J=8.7 Hz) , 6.98 (1H, s) , 7.00 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.17 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.28 (2H, d, J=8.9 Hz) Ejemplo 368 (E0363) Se preparó E0368 en una manera similar a la de E0366. polvo blanco. pf.l32-133°C IR (KBr) : 3390, 3334, 3288, 1707, 1670, 1612, 1564, 1549, 1512 cm-1 Masa (ESI+) 379 (M+H) + 200MHz 1H MR (DMSO-d6, d) : 1.04 (4H, d, J=6.2 Hz) , 3.03 (1H, m) , 3.65-3.73 (2H, m) , 3.80 (3H, s) 3.95-4.00 (2H, m) , 4.87 (1H, t, J=5.4 Hz) , 6.92 (2H, d, J=8.7 Hz) , 6.96 (1H, s) , 7.01 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.18 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.31 (2H, d, J=8.9 Hz) Ejemplo 369 (E0369) Se preparó E0369 en una manera similar a la de E0366. polvo blanco pf. 108-109°C IR (KBr) : 3440, 2966, 1678, 1610, 1566, 1549, 1533, 1502 cra-1 Masa (ESI+) 382 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.16 (6H, d, J=6.9 Hz) , 3.64-3.74 (3H, m) , 3.88 (3H, s) 3.96-4.02 (2H, m) , 4.87 (1H, t, J=5.4 Hz) , 6.93 (1H, d, J=8.9 Hz) , 6.94 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.02 (1H, s) , 7.21 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.74 (1H, dd, J=2.7, 8.9 Hz) , 8.18 (1H, d, J=2.7 Hz) (E0370) Se preparó E0370 en una manera similar a la de E0368. polvo blanco pf. 104-106°? IR (KBr) : 3367, 2947, 1668, 1610, 1566, 1549, 1531 cm-1 Masa (ESI+) : 380 (M+H) + 2500 MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.05 (4H, d, J=6.2 Hz) , 3.04 (1H, m) , 3.65-3.73 (2H, m) , 3.89 (3H, s) 3.96-4.02 (2H, m) , 4.87 (1H, t, J=5.4 Hz) , 6.93 (1H, d, J=8.8 Hz) , 6.95 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.06 (1H, s) , 7.22 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.76 (1H, dd, J=2.6, Hz) , 8.21 (1H, d, J=2.6 Hz) Ejemplo 371 (E0371) preparó E0371 en una manera similar a la de E0366 polvo blanco Masa (ESI+) : 480 (M+H) + 200MHz 1H MR (DMSO-d6, d) : 1.15 (6H, d, J=6.9 Hz) , 1.37 (9H, s) , 3.25-3.33 (2H, m) ,. 3.68 (1H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.91-3.98 (2H, m) , 6.90 (2H, d, J=8.7 Hz) , 6.90-7.05 (1H, sobrepuesto), 6.97 (1H, s) , 7.00 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.17 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.28 (2H, d, J=8.9 Hz) Ejemplo 372 (B0372) Se preparó E0372 en una manera similar a la de E0368. polvo blanc Masa (ESI+) 477 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.04 (4H, d, J=6.2 Hz) , 1.37 (9H, s) , 3.04 (1H, m) , 3.22-3.33 (2H, m) , 3.80 (3H, s) , 3.95 (2H, t, J=5.7 Hz) , 6.88-7.03 (1H, sobrepuesto), 6.91 (2H, d, J=8.7 Hz) , 6.97 (1H, s) , 7.01 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.18 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.31 (2H, d, J=8.9 Hz) Ejemplo 373 (E0373) Se preparó E0373 en una manera similar a la de E0366. polvo blanco Masa (ESI+) : 481 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.16 (6H, d, J=6.9 Hz) , 1.37 (9H, s) , 3.22-3.32 (2H, m) , 3.68 (1H, m) , 3.88 (3H, s) , 3.93-3.99 (2H, m) , 6.90-7.02 (5H, m) , 7.22 (2H, d, J=8.7 Hz) 7.73 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 8.18 (1H, d, J=2.7 Hz) Ejemplo 374 (E0374) Se preparó E0374 en una manera similar a la de E0368. polvo blanco Masa (ESI+) : 479 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMS0-d6, d) : 1.05 (4H, d, J=6.2 Hz) , 1.37 (9H, s) 3.04 (1H, m) , 3.23-3.33 (2H, m) , 3.89 (3H, s) , 3.93-3.99 (2H, m) , 6.89-7.08 (5H, m) , 7.22 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.76 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 8.21 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Ejemplo 375 (E0375) Se preparó E0375 en una manera similar a la de E0366. aceite IR (puro) : 3487, 3469, 3435, 3408, 3398, 3369, 2966, 2933, 1678, 1512 cm-1 Masa (ESI+) : 365 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.19 (6H, d, J=7.9 Hz) , 2.70 (2H, t, J=6.9 Hz) , 3.54-3.75 (3H, m) , 3.79 (3H, s) , 4.64 (1H, t, J=5.1 Hz) , 7.00 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.02 (1H, s) , 7.16 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.21 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.29 (2H, d, J=8.9 Hz) .
Ejemplo 376 (E0376) A una solución de 2.8 mi de bromuro de metilmagnesio 1.0M en dietil éter se agregó una solución de E0364 (237.6 mg) en 4 mi de THF en gotas con enfriamiento bajo un baño con hielo. Después de agitar a la misma temperatura durante 30 minutos, la mezcla se vertió en NH4C1 acuoso saturado, y. se extrajo con AcOEt . La capa orgánica se lavó sucesivamente con una mezcla de HC1 1M y solución de cloruro de sodio acuoso saturado, solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, y solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 1 mi de THF, se agregó 0.4 mi de NaOH 1M y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante varias horas. La mezcla se neutralizó con 0.4 mi de HC1 1M, y se dividió entre AcOEt y solución de cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluído con AcOEt/n-hexano = 50% para dar E0376 (139.1 mg) como un polvo blanco. Masa (ESI+) : 337 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-dS, d) : 2.54 (3H, s) , 2.70 (2H, t, J=6.9 Hz) , 3.55-3.64 (2H, m) , 3.80 (3H, s) , 4.65 (1H, t, J=5.1 Hz) , 7.00 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.01 (1H, s) , 7.15 (2H, d, ' J=6.5 Hz) , 7.21 (2H, d, J=8.5 Hz) 7.29 (2H, d, J=8.9 Hz) Ejemplo 377 (E0377) Se preparó E0377 en una manera similar a la de E0376.
Aceite Masa (ESI+) 366 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMS0-d6, d) : 1.16 (6H, d, J=6.9 Hz) , 2.72 (2H, t, J=6.9 Hz) , 3.55-3.75 (3H, m) , 3.88 (3H, s) , 4.65 (1H, t, J=5.1 Hz) , 6.93 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.05 (1H, s) , 7.17-7.29 (4H, m) , 7.76 (1H, dd, J=8.8, 2.7 Hz) , 8.19 (1H, d, J=2.7 Hz) (ED37-) Se preparó E0378 en una manera similar a la de E0376. aceite 200MHz 1H MR (DMSO-d6, d) : 2.73 (2H, t, J=6.9 Hz) , 3.57-3.66 (2H, m) , 3.89 (3H, s) , 4.66 (1H, t, J=5.0 Hz) , 6.94 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.23 (1H, s) , 7.15-7.35 (4H, m) , 7.52-7.72 (3H, m) , 7.80 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 8.23-8.32 (3H, m) .
Ejemplo 379 (E0379) Se preparó E0379 en una manera similar a la de E0376. polvo blanco Masa (ESI+) : 338 (M+H) + 00MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.55 (3H, a), 2.71 (2H, t, J=6.9 Hz) , 3.55-3.65 (2H, m) , 3.89 (3H, s) , 4.65 (1H, t, J=5.1 Hz) 6.93 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.05 (1H, s) , 7.19 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.24 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.75 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 8.19 (1H, d, J=2.7 Hz) Ejemplo 380 Una mezcla de E0376 (127 mg) , 47.3 mg de clorhidrato de O-metilhidroxilamina y piridina en 3 mi de EtOH se calentó a 60°C durante 1 hora. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de gel de sílice eluído con AcOEt/n-hexano = 40%. La fracción pura se recolectó y se concentró al vacío. El residuo se cristalizó a partir de diisopropil éter para dar E0380 (103.2 mg) como un polvo blanco, pf. 82-86°C IR (KBr) : 3359, 3269, 3246, 2939, 1549, 1512 cm-1 Masa (ESI+) : 366 ( +H) + 200MHz 1H MR (DMSO-d6, d) : 2.20 (3H, s)', 2.70 (2H, t, J=6.9 Hz) , 3.54-3.65 (2H, m) , 3.78 (3H, s) , 3.92 (3H, s) , 4.65 (1H, t, J=5.0 Hz) , 6.77 (1H, s) , 6.97 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.12-7.26 (6H, m) Ejemplo 381 Se preparó E0381 en una manera similar a la de E0380. polvo blanco pf. 94-95°C IR ( Br) : 3469, 3433, 3423, 3404, 3400, 3371, 1647, 1549 cm-1 Masa (ESI+) : 257 (M+H) + 200MHz 1H MR (DMSO-d6, d) : 2.20 (3H, s) , 2.71 (2H, t, J=6.8 Hz) , 3.55-3.65 (2H, m) , 3.87 (3H, s) , 3.92 (3H, s) , 4.65 (1H, t, J=5.0 Hz) , 6.81 (1H, s) , 6.90 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.18 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.23 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.69 (1H, dd, J=8.8, 2.7 Hz) , 8.11 (1H, d, J=2.7 Hz) Ejemplo 382 (E0382) una solución de E0314 (100 mg) en metanol (21 mi) se agregó una solución de metil amina en metanol (40%, 92 mi) . Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se evaporó para dar aceite, que se purificó mediante TLC de preparación (1 mm, 60% de acetato de etilo/hexano) para dar E0382 como un aceite (97 mg, 100%) . 1H NMR (CDC13) : 2.92 (3H, d, J=5.0 Hz) , 3.83 (3H, s) , 4.49 (2H, s), 6.69 (1H, s) , 6.82-6.91 (4H, m) , 7.14-7.24 (4H, m) . MS (ESI+) : 428.2 (MtNa) , IR (Puro, 20727-11), 1693.2 cm-1.
Ejemplo 383 (B0333) Se agregó 62.4 mg de isocianato de tricloroacetilo a una solución de 100 mg de E0118 en 2 mi de CH2C12 con enfriamiento bajo un baño con hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 1 mi de THP, 1 mi de eOH, y 1 mi de H20. Se agregó 153 ' mg de carbonato de potasio a la mezcla de reacción, y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre AcOEt y H20. La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El sólido residual se recristalizó a partir de AcOEt-n-hexano para dar 84.1 mg de E0383 como un polvo blanco. pf. 169-170°C IR (KBr) : 3435, 3332, 3263, 3209, 1684, 1610, 1516 cm-1 Masa (ESI+) : 406 (M+H) + 400MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.84 (2H, t, J=6.8 Hz) , 3.79 (3H, s) , 4.10 (2H, t, J=6.8 Hz) , 6.30-6.70 (2H, br) , 7.00 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.14 (1H, s) , 7.21 (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.26 (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.29 (2H, d, J=9.0 Hz) Ejemplo 384 (E0384) Se agregó 42.7 mg de isocianato de trimetilsilil a una solución de 98.2 mg de E0158 y 30 mg de trietilamina en 1 mi de CH2C12 bajo enfriamiento con un baño con hielo. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y se concentró al vacío. El residuo se purificó por la cromatografía de gel de sílice de capa delgada de preparación desarrollada con MeOH/CHCl3 = 10%. El gel de sílice separado se extrajo con 10% de MeOH/CHC13 , se filtró, y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo-diisopropil éter para dar E0384 (59.7 mg) como un polvo blanco. pf. 157-158°C IR ( Br) : 3406, 3357, 3330, 3209, 1704, 1S62, 1614, 1529, 1520 cm-1 Masa (ESI+) : 405 (4+H) + 200MHz 1H MR (DMS0-d6, d) : NO06.067: 2.62-2.70 (2H, m) , 3.13- 3.24 (2H, m) , 3.79 (3H, s) , 5.42 (2H, s) , 5.93 (1H, t, J=5.4 Hz) , 7.00 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.12 (1H, s) , 7.21 (4H, s) , 7.29 (2H, d, J=8.8 Hz) Ejemplo 385 ( E0385) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0384. IR (película): 3343.9, 1656.6, 1604.5, 1550.5, 1515.8, 1457.9, 1342.2, 1251.5, 1029.8 cm-1.
Ejemplo 386 (E0386) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0384 IR (película): 3345.9, 1654.6, 1604.5, 1556.3, 1513.9, 1465.6, 1240.0, 1160.9, 1132.0 cm-1.
Ejemplo 387 (E0387) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0384. IR (película): 3345.9, 1658.5, 1602.6, 1552.4, 1236.2, 1159.0, 1133.9 cm-1.
Ejemplo 388 (E0388) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0384 IR (película): 3345.9, 1658.5, 1602.6, 1552.4, 1517.7, 1236-2, 1159.0, 1133.9 cm-1.
Ejemplo 389 Una mezcla de E0175 (150 mg) y 6 mi de HCl 4N/dioxano se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida para dar 128 mg (cuant.) de E0389 como un aceite. IR (película) : 3403.7, 1513.9, 1467.6, 1241.9, 1162.9, 1130.1 cm-1.
Ejemplo 390 (E0390) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0389. IR (película): 3428.8, 1662.34, 1612.2, 1500.4, 1461.8, 1390.4, 1292.1, 1166.7, 1087.7, 1029.8 cm-1.
Ejemplo 391 (E0391) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0389 IR (película): 3403.74, 2965.98, 1610.27, 1513.85, 1461.78, 1251.58, 1170.58, 1085.73, 1029.80, 836.955', 800.314 cm-1.
Ejemplo 392 (E0392) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0389 IR (película) : 3432.1, 1511.9, 1467.6, 1240.0, 1160.9, 1130.1 cm-1.
Ejemplo 393 (E0393) Una mezcla de E0258 (100 mg) y Pd/C (100 mg) en EtOH (10 mg) se agitó en H2 atmósfera durante 3 horas. Después de la filtración, se evaporó un filtrado a presión, reducida. El residuo se disolvió en EtOH y se filtró con un filtro a jeringa, y se evaporó para dar 93 mg (93%) de E0393. IR (película) : 3019.9, 1704.8, 1513.9, 1303.6, 1238.1, 1133.9 cm-1.
Ejemplo 394 A una suspensión "de E0258 (200 mg) en tolueno (4 mi) se agregó cloruro de tionilo (0.19 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 5 horas hasta que la mezcla se convirtió en una solución transparente. Después, la mezcla se evaporó a presión reducida, (se volvió sólida) se agregó THF, y luego Me H2 (37%) . La mezcla se agitó durante 1 hora, y se templó con agua, y se extrajo dos veces con EtOAc . La capa orgánica combinada se lavó con NaHC03 sat . , agua y salmuera, se secó en Na2S04, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar 63 mg (31 %) de E0394 como un polvo, pf: 155-157°C. IR (película): 3297.1, 1662.3, 1617.9, 1513.9, 1236.2, 1162.9, 1133.9 cm-1 Ejemplo 395 ( 0395) Una suspensión de E0399 (1.8 g) y ftalamido de potasio (1.13 g) en N, -dimetilformaraida (6.6 mi) se agitó a 80°C durante 3 horas. A la mezcla se agregó agua (700 mi) y se extrajo con una mezcla de acetato de etilo y hexano (2:1) (x4) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido de sodio acuoso (1N) (x2) , salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron para dar aceite, que se purificó con cromatografía de columna (Si02 100 mi, eluído con 30% de acetato de etilo/hexano) para dar aceite (1.83 g, 91.1%). Se agregó al aceite, etanol (15 mi) , luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El precipitado se filtró, se lavó con etanol (3 mi) , y se secó a presión reducida para dar E0395 como un sólido blanco (1.16" g, 58%). NMR (CDC13), 3.00 (2H, t, J=7.6 Uz) , 3.93 (2H, t, J=7.6 Hz) , 3.94 (3H, s) , 6.73 (1H, s) , 6.73 (1H, d, J=8.7 Hz) , 7.13-7.26 (4H, m) , 7.49 (1H, dd, J=8.7, 2.5 Hz) , 7.70-7.86 (4H, m) , 8.10 (1H, d, J=2.5 Hz) . S (ESI+) : 515 (M+Na) .
Ejemplo 396 [E0396) Se agregó 0.045 mi de HCl 6M a una solución de E0168 (101.5 mg) en 1 mi de AcOEt y 1 mi de EtOH. La mezcla se concentró y se secó al vacío para dar E0396 (94.8 mg) como un polvo amorfo . IR (puro): 3433, 3020, 2956, 1668, 1658, 1612, 1572, 1543, 1500 cra-1 Masa (ESI+) : 377 ( +H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.76-1.92 (2H, tn) , 2.52-2.81 (4H, m) , 3.88 (3H, s) , 6.93 (1H, d, J=8.9 Hz) , 7.19 (1H, s) , 7.26 (4H, s) , 7.76 (1H, dd, J=8.9, 2.7 Hz) , 8.19 (1H, d, J=2.7 Hz) Ejemplo397 (E0397) A una mezcla de P002 (5.0 g) y CF3C00Et en DMF (30 mi) se agregó NaH (l.l g) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se dejó entibiar a temperatura ambiente, y se agitó a 40°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo, acetato de sodio (2.23 g) y 4-metoxifenil hidrazina (3.96 g) en ácido acético (20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua (dos veces), NaHC03 sat . , agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice (Hex/EtOAc = 8:1-4:1) para dar 2.58 g (36%) de E0397 como un aceite.
Ejemplo 398 (E0398) A una solución de E0312 (326.7 mg) en acetato de etilo (3 mi) se agregó cloruro de metansulfonilo (86.9 mi) y trietilamina (0.181 mi) a 0°C. Después de agitar durante 40 minutos a 0°C, la mezcla se templó con agua y se extrajo con acetato de etilo (%3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se evaporaron a presión reducida para dar E0398 como un aceite (351.3 mg, 89%). NMR (CDC13); 3.09 (3H, s) , 3.82 (3H, s) , 4.22-4.26 (2H, m) , 4.52-4.59 (2H, m) , 6.68 (1H, s) , 6.75 (2H, d, J=8.7 Hz) , 6.87 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.16 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.22 (2H, d, J=8.9 Hz) .
(E0399) Este compuesto se obtuvo de acuerdo a una manera similar a la de E0398 como un aceite amarillo claro (1.82 g, 98.6%) . NMR (CDC13), 2.91 (3H, s) , 3.07 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.94 (3H, a), 4.43 (2H, t, J=6.8 Hz) , 6.75 (1H, s) , 6.78 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.17-7.26 (4H," m) , 7.58 (1H, dd, J=9.0,~2.9 Hz) , 8.05 (1H, d, J=2.8 Hz) . MS (ESI+) : 442.1 (MH+) , 464.0 (M+Na) Ejemplo 400 (E0400) Una suspensión de E0398 (351.3 mg) y tiometóxido de sodio (162 mg) en N, -dimetilformamida (3 mi) se agitó a 60°C durante 3.5 horas. La mezcla se templó con agua y se extrajo con acetato de etilo (x3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron para dar aceite. El aceite se purificó con cromatografía de columna (Si02 50 mi, eluído con 10% de acetato de etilo/hexano) para dar E0400 como un aceite (236.7 mg, 75.3%) . NMR (CDC13); 2.24 (3H, s) , 2.88 (2H, t, J=6.6 Hz) , 3.82 (3H, s) , 4.15 (2H, t, J=6.6 Hz) , 6.67 (1H, S) , 6.83 (2H, d, J=8.8 Hz) , 6.88 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.23 (2H, d, J=9.0 Hz) . MS (ESI+) : 431 (M+Na) .
Ejemplo401 (E0401) A una solución de E0400 (103.5 mg) en diclorometano (1 mi) se agregó ácido m-cloroperbenzoico (134 mg) a temperatura ambiente . Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, a la mezcla se agregó solución acuosa de sulfato de hidrógeno de sodio saturado (0.5 mi) y pentahidrato de tiosulfato de sodio (100 mg) , y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se filtro mediante Chemelute 1001 (Varian) y se evaporó para dar aceite, que se purificó mediante TLC: de preparación (1 mm, 50% de acetato de etilo/hexano) para dar E0401 como un amorfo (105.9 mg, 94.9%) . NMR (CDC13); 3.07 (3H, s) , 3.45 (2H, t, J=5.3 Hz) , 4.44 (2H, t, J=5.3 Hz) , 3.83 (3H, s) , 6.69 (1H, s) , 6.69-6.90 (4H, m) 7.15-7.26 (4H, m) . MS (ESI+) : 463.1 (M+Na)+. IR (KBr, 20727-8), 1612.2, 1515.8 cm-1.
Ejemplo 402 A una solución de E0400 (104.8 mg) en diclorometano (1 mi) se agregó ácido m-cloroperbenzoico (44.7 mg) a 0°C y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. Luego se agregó ácido m-cloroperbenzoico (35 mg) a la mezcla. Después de agitar a 0°C durante 30 minutos, la mezcla se templó con solución acuosa de sulfato de hidrógeno de sodio saturado (0.5 mi) y pentahidrato de tiosulfato de sodio (100 mg) , y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se filtró con Chemelute 1001 (Varían) y se evaporó para dar aceite, que se purificó con TLC de preparación (1 mm, acetato de etilo) para dar 2 fracciones de E0401 (TLC superior) como un amorfo (40.7 mg, 37.4%) y E0402 TLC inferior) como un polvo (60 mg, 55%) . NMR (CDC13); 2.70 (3H, s) , 2.99-3.27 (2H, m) 3.83 (3H, s) , 4.40-4.46 (2H, m) , 6.68 (1H, s) , 6.84-6.90 (4H, m) , 7.15 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.22 (2H, d, J=9.0 Hz) MS (ESI+) : 447.1 (M+Na) . IR (KBr) : 1612.2, 1513.9 cm-1.
Ejemplo 403 (E0403) A una solución de E0286 (500 mg) en diclorometano (1.5 ral) se agregó sucesivamente anisol (0.5 ral) y ácido trifluoroacético (1 mi) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se templó con solución acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo (x3) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para dar aceite, que se purificó con cromatografía de columna (Si02 50 mi, eluído con acetato de etilo) para dar E0403 como un aceite (302.5 mg, 94.2%) . MR (CDC13), 3.77 (3H, s) , 3.80 (3H, s) , 3.80-3.87 (1H, m) , 4.21-4.28 (2H, m) , 6.67 (1H, s) , 6.80-6.89 (4H, m) , 7.13 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.22 (2H, d, J=8.9 Hz) . S (ESI+) : 436.1 (MH+) .
Ejemplo 404 (?0404) Una solución de B0403 (104.6 mg) en metanol (3 mi) y solución acuosa de hidróxido de sodio (1N, 2ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó, y se agregó metanol al residuo y se evaporó para dar un polvo blanco, que se purificó mediante TLC de preparación (1 ram, 20% de metanol/cloroformo) para dar E0404 como un polvo (29.9 mg, 29.5%) . NMR (DMSO-d6) , 3.50-3.54 (1H, m) , 3.79 (3H, s) , 4.13-4.30 (2H, m) , 6.91-7.07 (5H, m) , 7.21 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.27 (2H, d, J=8.9 Hz) . MS (ESI-) .420.4 (M-H) . IR (KBr) , 1641, 1616 cm-1.
Ejemplo 405 A una solución de E0403 (106.6 mg) en metanol (2 mi) se agregó solución de amonio concentrado (1 mi) . Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se evaporó para dar un sólido, que se purificó con TLC de preparación (1 mm, 20% de metanol/cloroformo) para dar E0405 como un sólido (58.2 mg, 56.5%). NMR (CDC13), 3.75-3.82 (1H, m) , 3.82 (3H, s) , 4.15-4.29 (2H, m) , 6.67 (1H, s) , 6.83-6.91 (4H, m) , 7.14 (2H, d, J=6.7 Hz) , 7.22 (2H, d, J=9.0 Hz) . S (ESI+) : 421.4 (MH+) , 462.4 (MHMeCN) + . IR (KBr) , 1658 cm-1.
Ejemplo 406 A una solución de E0403 (87.5 mg) en tetrahidrofurano (1 mi) se agregó hidruro de aluminio de litio (30.5 mg) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se apagó con agua (30 mi) , solución acuosa de hidróxido de sodio (15%, 30 mi) , y agua (90 mi) , y luego se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó sulfato de magnesio y celite a la mezcla, luego la suspensión se filtró y se lavó con tetrahidrofurano . El filtrado se evaporó para dar aceite, que se purificó con TLC de preparación (0.5 mm, 20% de metanol/cloroformo) para dar un aceite. A una solución del aceite en acetato de etilo se agregó una solución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (4N, 0.5 mi), y luego la mezcla se evaporó para dar E0406 como un aceite (43.5 mg, 49%) . NMR (CDC13), 3.64-4.13 (5H, m) , 3.76 (3H, s) , 6.60 (1H, s) , 6.73-6.85 (4H, m) , 7.07 (2H, d, J=8.5 Hz) , 7.16 (2H, d, J=8.9 Hz) . MS (ESI+) : 408.1 (MH+) (Libre). IR (Puro, 20727-5), 1614.1 cm- 1.
Ejemplo407 (E0407) A una suspensión de hidruro de sodio (34.8 mg) en tetrahidrofurano (2 mi) se agregó una solución de E0347 (208 mg) en tetrahidrofurano (1 mi) a 0°C, y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Luego se agregó a la mezcla, yodometano (54.2 mi) . Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se apagó con agua, se extrajo con acetato de etilo (x3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (x3) y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron a presión reducida para dar aceite, que se purificó con TLC de preparación (1 m, 30% de acetato de etilo/hexano) para dar E0407 como un aceite (160 mg, 74.7%) . NMR (CDC13), 1.45 (9H, s) , 2.97 (3H, s) , 3.59 (2H, t, J=5.5 Hz) , 3.82 (3H, s), 4.0-4.15 (2H, m) , 6.67 (1H, s) , 6.80-6.91 (4H, m) , 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.23 (2H, d, J=9.0 Hz) . MS (ESI+) : 514.2 ( +Ma) .
Ejemplo 408 (E0408) Se agregó 0.31 mi de Cal a una suspensión de E0347 (1.29 g) y 0.66 mi de Et3N en 10 mi de CH2C12 en enfriamiento con baño con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó 0.31 mi de Cal y 0.66 mi de Et3N y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A esta mezcla se agregó H20 y se agitó a temperatura ambiente durante un rato. Los precipitados blancos surgieron, los cuales se recolectaron y se lavaron con H20 y diisopropil éter para dar E0408 (879.3mg) como un polvo blanco. Masa (ESI+) : 396 (M+H) + 200MHz 1H MR (DMSO-dS, d) : 2.03 (3H, s) , 3.78 (3H, s) , 4.15-4.19 (2H, m) , 4.29-4.33 (2H, m) , 6.89 (1H, s) , 6.93 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.32 (1H, s) , 7.63 (1H, s) .
Ejemplo 409 (E0409) A una solución de E0374 (61.4 mg) en 2 mi de CH2C12 se agregó 85.6 mg trifluorometansulfonato de trimetilsililo a 0°C, seguido de la adición de 39 mg de trietilamina. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, y se dividió entre AcOEt y H20. La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice de capa delgada de preparación desarrollada con 28% de NH3 ac: eOH: CHC13 = 1:10:100. El gel de sílice separado se extrajo con 28% de NH3 ac : MeOH:CHCl3 = 1:10:100 y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se secó al vacío y luego se disolvió en 3 mi de EtOH. A esta solución se agregó 0, 0892 mi de HCl 1M y se concentró al vacío. El residuo se secó al vacío para dar E0409 (37 mg) como un polvo amorfo. IR (KBr) : 2958, 1668, 1662, 1612,' 1581, 1568, 1549, 1531, 1500 cm-1 Masa (ESI+) : 379 (M+H) + 200MH2 1H NMR 1.05 (4H, d, J=6.2 Hz) , 3.04 (1H, ra) , 3.15-3.24 (2H, m) , 3.89 (3H, s) , 4.16-4.22 (2H, m) , 6.94 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.00 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.02 (1H, s) , 7.27 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.78 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 8.14 (2H, brs) , 8.21 (1H, d, J=2.7 Hz) Ejemplo 410 (S0410) A una solución de 2- {4- [1- (4-metoxifenil) -3- (metilsulfonil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etanamina (133 mg, 0.342 mmol) en cloruro de metileno (5 mi) se agregó isocianato de trimetilsililo (118 mg, 1.03 mmol) y trietilamina (1.39 mg, 1.37 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante dos días. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera, se secó en sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. Purificación mediante cromatografía de columna (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 20/1) seguido de recristalización a partir de acetato de etilo dio 102 mg (69%) de E0410 como cristales blancos . pf. 165-167°C Masa: 431 (M+l) IR (KBr) : 1650, 1310CM-1 NRM (DMSO-d6, d) : 3.32 (2H, q, J=5.5 Hz) , 3.33 (3H, s) , 3.79 (3H, s) , 3.94 (2H, t, J=5.5 Hz) , 5.52 (2H, s) , 6.14 (1H, t, J=5.5 Hz) , 6.94 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.01 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.11 (1H, s) , 7.20 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.28 (2H, d, J=8.9 Hz) .
Ejemplo 411 (E0411) Una solución de 64 mg de P0034 en lml de DMF se agregó 60% de 11.4 mg de NaH a 4°C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla se agregó 33 mg de ácido bromoacético y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . La reacción se apagó agregando 2 mi de HCl 1M, y la mezcla se extrajo con AcOEt . La capa orgánica se lavó con H20, NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgS04 , se concentró al vacio para dar E0411 (73 mg) como cristales. Masa (ESI+) : 355 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMS0-d6, d) : 3.79 (3H, s) , 3.96 (3H, s) , 4.63 (2H, s) , 5.88 (1H, s) , 6.82 (4H, d, J=9.0 Hz) , 7.14 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.17 (2H, d, J=9.0 Hz) .
Ejemplo 412 (E0412) A una suspensión de 29.3 mg de borohidruro de sodio en 3 mi de THF se agregó 137 mg de dietil eterato de trifluoruro de boro bajo enfriamiento ba o un baño con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se agregó E0411 (137 mg) en 3 mi de THF en una porción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas . La reacción se apagó agregando 1 mi de HCl 1M con contenido de agua con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se extrajo con AcOEt 2 veces, las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 acuoso saturado, NaCl acuoso saturado, se secaron sobre gS04, se evaporaron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación desarrollada con AcOEt/n-hexano = 50%. El residuo se cristalizó a partir de IPE para dar E0412 (79.2 mg) como un polvo blanco. Pf: 107-109°C IR (KBr) : 3334, 2935, 1693, 1612, 1564, 1520 cm-1 Masa (ESI+) 341 (M+H) + 200MHz 1H RM (DMSO-d6, d) : 2.02 (1H t, J=6.1 Hz) , 3.80 (3H, s) , 3.91-3.99 (2H, m) , 3.97 (3H, s) , 4.04-4.09 (2H, m) , 5.88 (1H, s) , 6. 82 (4H, d, J=9.0 Hz) , 7.14 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.17 (2H, d, J=9.0 Hz) Ejemplo 413 A una solución de P0034 (237 mg) en 2 mi de DMF se agregó 60% de 41.6 mg de WaH bajo enfriamiento bajo un baño con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla se agregó E0413-0 (287 mg) en 1 mi de DMF y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas, y a 60°C durante 3 horas. La reacción se apagó agregando NH4Claq, sat, y la mezcla se extrajo con AcOEt . La capa orgánica se lavó con H20, NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgS04, se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 4 mi de EtOH, y se agregó 40 µ?? de HC1 conc . Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se dividió entre AcOEt y NaHC03 ac. sat, y la capa orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgS0 , se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluído con AcOEt/n- hexano = 40%, 60%. El residuo se cristalizó a partir de 1 mi de AcOEt y 2 mi de IPE. Los cristales obtenidos se recristalizaron a partir de 0.7 mi de AcOEt y 1.5 mi de IPE para dar E0413 (196.9 mg) como cristales blancos. Pf: 114.9-116 (115) °C Masa (ESI+) : 341 (M+H) + 200MHz 1H NMR (D S0-d6, d) : 3.65-3.73 (2H, m) , 3.75 (3H, s) , 3.83 (3H, s) , 3.94-3.99 (2H, m) , 4.86 (1H, t, J=5.4 Hz) , 6.04 (1H, s) , 6.87- 6.96 (4H, m) , 7.10-7.16 (4H, m) .
Ejemplo 414 (E0414) A una solución de P0034 (100 mg) en 1 mi de DMF agregó 60% de 17.5 mg de NaH bajo enfriamiento bajo un baño hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 0°C. A la mezcla se agregó 113 mg de acetato de 2-bromoetilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se apagó agregando H4C1 acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó con H20, NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgS04, se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 0.9 mi de THF y 0.9 mi de MeOH. A esta solución se agregó 0.4 mi de NaOH 1M. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se dividió entre AcOEt y H20, y la capa acuosa se extrajo nuevamente con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado, se secaron sobre gS04, se concentraron al vacío. El residuo se cristalizó a partir de 0.3 mi de AcOEt 0.9 mi de IPE para dar E0414 (82.4 mg) como cristales blancos. Masa (ESI+) : 341 (M+H)+ Preparación 35 A una solución de N' - [5- [4- (benciloxi) fenil] -1- (4-metoxi-fenil) -lH-pirazol-3-il] -N,N-dimetilurea (1.19 g) en EtOH (10 mi) y THF (10 mi) se agregaron una solución de formiato de amonio (509 mg) en H20 (2 mi) y 10% de Pd-C 50% húmedo (150 mg) . La mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora. El catalizador se filtró a través de una almohadilla de celite y la almohadilla se lavó con EtOH. El filtrado y los lavados combinados se concentraron al vacío. Al residuo se agregaron AcOEt y H20. Los precipitados blancos surgieron y se recolectaron y se lavaron con H20 e IPE sucesivamente para dar ' - [5- (4-hidroxifenil) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-3-il] -N, N-dimetilurea (555 mg) como un polvo blanco Masa (ESI+) : 353 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.91 (6H, s) , 3.76 (3H, s) , 6.57 (1H, s) , 6.71 (2H, d, J=8.6 Hz) , 6.93 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.01 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.14 (2H, d, J=9.0 Hz) , 8.99 (1H, s) , 9.68 (1H, s) . Los siguientes compuestos se obtuvieron de manera similar a la de la Preparación 35.
Preparación 36 N- [5- (4-hidroxifenil) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-3-il] -?,?' ,?' -timetilurea polvo blanco Masa (ESI+) : 367 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.78 (6H, s) , 3.11 (3H, a) , 3.76 (3H, s), 6.19 (1H, s) , 6.70 (2H, d, J=8.6 Hz) , 6.93 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.03 (2H, d# J=8.6 Hz) , 7.15 (2H, d, J=9.0 Hz) , 9.72 (1H, s) .
Preparación 37 4- [3-etoxi-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenol polvo Masa (ESI+) : 311 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMS0-d6, d) : 1.32(3H# t, J=7.0 Hz) , 3.75 (3H, s) , 4.16 (2H, q, J=7.0 Hz) , 5.96 (1H, s) , 6.70 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.91 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.01 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.11 (2H, d, J=8.9 Hz) , 9.74 (1H, brs) Preparación 38 4- [3-isobutoxi-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] -fenol polvo blanco Masa (ESI+) : 339 (M+H) + 200MHz 1H NMR (CDC13 , d) : 1.02 (6H, d, J=6.6 Hz) , 2.10 (1H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.98 (6.6H, d, J=2 Hz) , 5.38(1H, s) , 5.87(1H, s) , 6.72 (2H, d, J=8.6 Hz) , 6.81 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.07 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.16 (2H, d, J=9.0 Hz) Preparación 39 4- [3- (2-metoxietoxi) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenol polvo blanco Masa (ESI+) : 341 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 3.30 (3H, s) , 3.62-3.67 (2H, m) , 3.75 (3H, s) , 4.21-4.26 (2H, m) , 5.98 (1H, s) , 6.70 (2H, d, J=8.6 Hz) , 6.91 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.01 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.12 (2H, d, J=9.0 Hz) , 9.69 (1H, s) Preparación 40 4- [3- (2 -etoxietoxi) -1- (4-metoxifenil ) -lH-pirazol-5-il] fenol polvo blanco Masa (ESI+) : 355 (M+H) + 200MHz 1H MR (DMSO-d6, d) : 1.13 (3H, t, J=7.0 Hz) , 3.49 (2H, g, J='7.0 Hz) , 3.65-3.71 (2H, m) , 3.75 (3H, s) , 4.20-4.25 (2H, ra).. 5.99 (1H, s) , 6.70 (2H, d, J=8.6 Hz) , 6.91 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.01 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.12 (2H, d, J=9.0 Hz) , 9.72 (1H, s) Preparación 41 2-{ [5- (4-hidroxifenil) -1- (4-metoxifenil) - lH-pirazol-3 -il] oxi} -?G,?-dimetilacetamida polvo blanco Masa (ESI+) : 368 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 2.84 (3H, s) , 2.97 (3H, s) , 3.75 (3H, s) , 4.87 (2H, s) , 6.01 (1H, s) , 6.70 (2H, d, J=8.6 Hz) , 6.92 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.01 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.10 (2H, d, J=9.0 Hz) , 9.71 (1H, s) Preparación 42 4- [3-metoxi-l- (6-metoxi-3 -piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenol polvo blanco MS (ESI+) : m/z 298 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMS0-d6, d) : 3.84 (6H, s) , 6.05 (1H, s) , 6.73 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.85 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.05 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.59 (1H, d, J=8.6 Hz) , 7.98 (1H, d, J=2.7 Hz) , 9.77 (1H, s) Preparación 43 4- [3-etoxi-l- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenol polvo blanco MS (ESI+) -. m/z 312 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMS0-d6, d) : 1.33 (3H, t, J=7.0 Hz) , 3.84 (3H, s) , 4.18 (2H, q, J=7.0 Hz) , 6.03 (1H, s) , 6.73 (2H, d, J=8.6 Hz) , 6.84 (1H, d, J=8.7 Hz) , 7.05 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.57 (1H, dd, J=2.6, 8.7 Hz), 7.97 (1H, d, J=2.6 Hz) , 9.76 (1H, s) Preparación 44 4- [1- (4-metoxifenilT-4-metil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] fenol MASA (ESI+) : m/z 371.2 (M+Na) . 1H NMR (400MHz, CDC13) : 2.15 (3H, s) , 3.78 (3H, s) , 6.79 (2H, d, J=8.9 Hz) , 6.8 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.01 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.13 (2H, d, J=8.9 Hz) .
Preparación 45 4- [3-ciclopropil-l- (6-raetoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenol polvo blanco MS (ESI+) : m/z 308 (M+H) 1H NMR (200MHz, CDC13): 0.76-0.85 (2H, m) , 0.93-1.06 (2H, m) , 1.97-2.08 (1H, m) , 3.91 (3H, s) , 6.08 (1H, s) , 6.15 (1H, s) , 6.68-6.76 (3H, m) , 7.04 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.56 (1H, dd, J=2.7, 6.2 Hz) , 8.02 (1H, d, J= 2.7 Hz) .
Preparación 46 4- [3- (ciclopentiloxi) -1- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenol " polvo blanco MS (ESI+) : m/z 352 ( +H) 1H NMR (200MHz, DMS0-d6) : 1.09-2.41 (8H, m) , 3.84 (3H, s) , 4.92-5(lH, m) , 6.01 (1H, s) , 6.73 (2H, d, J=8.6 Hz) , 6.84 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.05 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.57 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 7.97 (1H, d, J=2.7 Hz) , 9.76 (1H, brs) Preparación 47 4- [1- (4-metoxifenil) -3 - (2,2 , 2-trifluoroetoxi) -lH-pirazol-5-il] fenol polvo blanco MS (ESI+) : m/z 365 (M+H) 1H NMR (200MHz, DMSO-d6) : 3.76 (3H, s) , 4.8 (1H, d, J=9 Hz) , 4.89 (1H, d, J=9 Hz) , 6.15 (1H, s) , 6.71 (2H, d, J=8.6 Hz) , 6.93 (2H, d, J=8.9Hz), 7.03 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.14 (2H, d, J=8.9 Hz) , 9.74 (1H, brs) Preparación 48 4- [3- (2 , 2-difluoroetoxi) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenol polvo blanco MS (ESI+) : m/z 347 (M+H) 1H NMR (200MHz, DMSO-dS) : 3.76 (3H, s) , 4.43 (2H, dt , J=3.5 , 14.9 Hz], 6.08 (1H, s) , 6.40 (1H, tt , J-3.5 , 54.6 Hz) , 6.71 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.92 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.02 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.14 (2H, d, J=9.0 Hz) Preparación 49 4- [1- (6-metoxi-3-piridinil) -3- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -1H-pirazol-5-il] fenol polvo blanco MS (ESI+) : m/z 366 (M+H) 1H NMR (200MHz, CDC13 ) : 3.92 (3H, s) , 4.61 (1H, d, J=8.5 Hz) , 4.69 (1H, d, 8.5 Hz) , 5.39 (1H, brs) , 5.97 (1H, s) , 6.72 (1H, d, J=8.9 Hz) , 6.76 (2H, d, J=8.5 Hz) , 7.09 (2H, d, J=8.5 Hz) , 7.51 (1H, dd, J=2.7, 8.9 Hz), 8.01 (1H, d, J=2.7 Hz) Preparación 50 4- [3- (2 , 2 -difluoroetoxi) -1- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenol polvo blanco MS (ESI+) : m/z 348 (M+H) 1H NMR (200MHz, CDC13): 3.92 (3H, s) , 4.46 (2H, dt, J=4.2 , 13.5 Hz) , 5.42 (1H, brs) , 5.93 (1H, s) , 6.16 (1H, tt, J=4.2 , 55.4 Hz) , 6.72 (1H, d, J=8.7 Hz) , 6.76 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.09 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7 51 (1H, dd, J=2.7 , 8.7 Hz) , 8.01 (1H, d, J=2.7 Hz) Preparación 51 4- [1- (4-metoxifenil) -4-metil-l-pirazol-5-il] fenol polvo blanco MS (ESI+) : m/z 281 (M+H) 200MHz 1H MR (DMSO-d6, d) : 2.00 (3H, s) , 3.74 (3H, s) , 6.74 (2H, d, J=0.5 Hz) , 6.88 (2H, d, J=9.0 Hz) , 6.96 (2H, d, J=8.5 Hz) , 7.09 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.53 (1H, s) , 9.66 (1H, s) Preparación 52 4- [1- (6-metoxi-3-piridinil) -4-metil-lH-pirazol-5-il] fenol polvo blanco MS (ESI+) : m/z 282 (M+H) 1H NMR (200MHz, DMSOd6) : 2.01 (3H, s) , 3.83 (3H, s) , 6.75-6.85 (3H, m) , 7.01 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.53 (1H, dd, J=2.7 , 8.8 Hz) , 7.6 (1H, s) , 7.96 (1H, d, J=2.7 Hz) , 9.73 (1H, brs) Preparación 53 A una solución de 4-benciloxipropiofenona (6.0 g) en THF (120 mi) a -60 °C se agregó 38 mi de 1N litio bis (trimetilsilil) amida (LiHMDS) , y la mezcla se agitó bajo -60°C durante 45 minutos. Se agregó 1 (trifluoroacetil) imidazol (3.4 mi) y la mezcla se agregó y agitó a -60°C durante 1 hora hasta 0°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se apagó con HCl 0.5 N, la mezcla se vertió en EtOAc y agua, y la capa de EtOAc se separó, se lavó con salmuera, sé secó sobre MgS04, y se concentró para dar 1- [4- (benciloxi) fenil] -4 , 4 , 4-trifluoro-2-metil-l, 3-butandiona. MASA (ESI+) : m/z 359.2 (m+Na) . 1H NMR (400MHz, CDC13) : 1.36 (1H, d, J=7.2 Hz) , 1.52 (2H, d, J=7 Hz) , 5.16 (2H, s) , 7.02-7.08 (2H, m) , 7.37-7.44 (5H, ra), 7.92-7.98 (2H, m) .
Preparación 54 A una mezcla de 4- (metiltio) anilina (6.3 g) y HCl conc. (45 mi) se agregó en gotas NaN02 (3.6 g) en agua (18 mi) con enfriamiento de hielo. Después de agitar durante 30 minutos, se agregó SnClH20 (28.6 g) en HCl conc. (24 mi) con enfriamiento de hielo durante 1 hora. Después de agitar durante 1 hora, se filtró, se lavó con HCl conc. Y agua, se secó para dar 14.1 g de clorhidrato de [4- (metiltio) fenil] hidrazina como un sólido. MASA (ESI+) : m/z 139.3 (M- H2+1) 1H NRM (400MHz, DMSO-d6) : 2.42 (3H, s) , 3.75 (2H, b, s) , 6.97 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.24 "(2H, d, J=8.7 Hz) , 10.24 (1H, b, s) .
Preparación 55 Una mezcla de 4-hidroxipropiofenona (20 g) , cloruro de bencilo (16.1 mi), K2C03 (12.9 g) y KI (2.21 g) en EtOH (80 mi) y H20 (1 mi) se agitó en condiciones bajo reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró. El cristal aparecido se disolvió con EtOAc y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó en MgS04 y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida para dar 30.0 g (94%) de 1- [4- (benciloxi) fenil] -1-propanona como un cristal. MASA (ESI+) : m/z 263.2 ( +Na) 1H MR (400MHz, CDC13): 1.21 (3H, t, J=7.3 Hz) , 2.95 (2H, q, J=7.3 Hz) , 5.13 (2H, s) , 7 (2H, d, J= 8.9 Hz) , 7.34-7.45 (5H, m) , 7.95 (2H, d, J=8.9 Hz) .
Preparación 56 Se agregó 1M NaOH (4.8 mi) a una solución de 4-benciloxibenzaldehído (5 g) y ciclopropil metil cetona (3.96 g) en EtOH (24 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con H20 y EtOH. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Los cristales amarillo pálido sé recolectaron y se lavaron con H20 y 50% de EtOH acuoso para dar (2E) -3- [4-(benciloxi) fenil] -l-ciclopropil-2-propen-l-ona (6.29 g) . Cristales amarillo pálido MS (ESI+) : ra/z 301 (M+Na) 1H MR (200MHz, CDC13) 0.9-1.00 (2H, m) , 1.11-1.19 (2H, m) , 2.16-2.29 (1H, m) , 5.11 (2H, s) , 6.77 (1H, d, J=16.1 Hz) , 6.99 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.32-7.46 (4H, m) , 7.52 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.58 (2H, d, J=16.1 Hz) .
Preparación 57 Se suspendió en (2E) - 3- [4- (benciloxi) fenil] -1-ciclopropil-2 -propen-l-ona (6.25 g) en EtOH (67.5 mi), acetona (22.5 mi) . A esta mezcla se agregó solución acuosa de 30% de peróxido de hidrógeno (4.5 mi), y NaOM 3M (4.5 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. La mezcla se diluyó con H20. Los precipitados blancos se recolectaron y se lavaron con H20, y se secaron al aire para dar { (2R, 3S) -3- [4-(benciloxi) fenil] -2-oxiranilo} (ciclopropil) metanona (6.27 g) polvo . MS (ESI+) : m/z 317 (M+Na) 1H NMR (200MHz, DMSO-d6) : 0.96-1.07 (2H, m) , 1.12-1.19 (2H, m) , 2.11-2.22 (1H, m) , 3.59 (1H, d, J=1.8 Hz) , 4.04 (1H, d, J=l .8 Hz) , 5.08 (2H, s) , 6.97 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7. 23 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.35-7.43 (5H, m) .
Preparación 58 A una solución de 4- [3-metoxi-l- (4-metoxifenil) -1H-pirazol-5-il] fenol (501 mg) en CH2C12 (5 mi) se agregó anhídrido trifluorometansulfónico (300 µ?) y diisopropiletilamina (324 µ?) bajo enfriamiento en un baño de hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Se agregaron anhídrido trifluorometansulfónico (57 µ?) y diisopropil tilamina (147 µ?) y se agitaron a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla se lavó con HC1 1M, solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución de cloruro de sodio acuoso saturado, además se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluído con AcOEt/n-hexano = 20%, para dar 4- [3 -metoxi-1- (4 -metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenil trifluorometansulfonato (712.3 g) como un aceite. MS (ESI+) : m/z 429 (M+H) 1H NMR (200MHz, CDC13) : 3.81 (3H, s) , 3.98 (3H, s) , 5.97 (1H, s) , 6.85 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.11-7.32 (6H, m) . Los siguientes compuestos se prepararon en una manera similar a la de la Preparación 58.
Preparación 59 4- [3-isopropoxi-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenil trifluorometansulfonato aceite MS (ESI+) : m/z 457 (M+H) 1H NMR (200MHz, CDC13): 1.40 (6H, d, J=6.1 Hz) , 3.81 (3H, s) , 4.89 (1H, m) , 5.94 (1H, s) , 6.84 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.14 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.20-7.32 (4H, m) .
Preparación 60 4- [3-cloro-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il]'fenil trifluorometansulfonato aceite MS (ESI+) : m/z 433 (M+H) 1H NMR (200MHZ, CDC13): 3.82 (3H, s) , 6.46 (1H, s) , 6.86 (2H, d, J=9 0 Hz) , 7.17 (2H, d, J=9 0 Hz) , 7.23-7 32 (4H, m) .
Preparación 61 Una mezcla de 4- [3-metoxi-l- (4-metoxifenil) -1H-pirazol-5-il] fenil trifluorometansulfonato (679 mg) , cianuro de cinc (279 mg) , y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (183 mg) en DNF (4 mi) se agitaron a 85 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron AcOEt y H20. La materia insoluble se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se dividió, y la capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice con AcOEt/n-hexano = 20%. Las fracciones puras se recolectaron y se concentraron al vacío para dar 4- [3-metoxi-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] benzonitrilo (326 mg) como un polvo pf 112-113 °C MS (ESI+) m/z 306 ( +H) , 328 (M+Na) IR (KBr) : 2929, 2227, 1568, 1552, 1541, 1518 cm-1 1H NMR (200MHz, CDC13) : 3.81 (3H, s) , 3.98 (3H, s) , 6.01 (1H, s) , 6.85 (2H, d, J=5.9 Hz) , 7.15 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.30 (2H, d, J=8.5 Hz) , 7.57 (2H, d, J=8.5 Hz) . Los siguientes compuestos se prepararon en una manera similar a la de la Preparación 61.' Preparación 62 4- [3-isopropoxi-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] benzonitrilo pf 96-97°C MS (ESI+) : m/z 334 (M+H) , 356 (M+Na) 1H NMR (200MHz, CDC13) : 1.40 (6H, d, J=6.1Hz), 3.81 (3H, s) , 4.89 (1H, m) , 5.98 (1H, s) , 6.84 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.14 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.30 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.56 (2H, d, J=8.6 Hz) .
Preparación 63 4- [1- (6-metoxi-3-piridinil) -3- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -1H-pirazol-5-il] benzonitrilo aceite MS (ESI+) : m/z 375 (M+H) 1H NMR (200MHz, CDC13) : 3.94 (3H, s) , 4.62 (1H, d, J=8.4 Hz) , 4.71 (1H, d, J=8.4 Hz) , 6.12 (1H, s) , 6.76 (1H, d, J=8.7 Hz) , 7.33 (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.5 (1H, dd, J=2.7, 8.7 Hz) , 7.62 (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.97 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Preparación 64 4- [3-cloro-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] benzonitrilo polvo MS (ESI+) : m/z 311 (M+H) , 332 (M+Na) 1H N R (200MHz, CDC13): 3.83 (3H, s) , 6.50 (1H, s) , 6.87 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.16 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.30 (2H, d, J=8.5 Hz) , 7.60 (2H, d, J=8.5 Hz) .
Preparación 65 4- [3-cloro-l- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] benzonitrilo polvo MS (ESI+) : m/z 311 (M+H) , 333 (M+Na) 1H NMR (200MHz, CDC13): 3.94 (3H, s) , 6.53 (1H, s) , 6.78 (1H, d, J=8.9 Hz.) , 7.33 (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.54 (1H, dd, J=2.7, 8.9 Hz) , 7.64 (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.99 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Preparación 66 Una solución de anhídrido trifluorometansulfónico (207 µ?) en CH2C12 (1 mi) se agregó a una solución de 4- [1- (6-metoxi-3-piridinil) -3- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -lH-pirazol-5-il] fenol (300 mg) y piridina (199 µ?) en CH2C12 (3 mi) bajo enfriamiento bajo un baño con hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La reacción se apagó agregando solución de cloruro de amonio acuoso saturado (5 mi) . La mezcla se dividió entre AcOEt y HCl 1M. La mezcla se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacio para dar 4- [1- (6-metoxi-3-piridinil) -3- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -lH-pirazol-5-il] fenil trifluorometansulfonato (439 mg) como un aceite. MS (ESI+) : m/z 498 (M+H) 1H NRM (200MHz, CDC13) : 3.94 (3H, s) , 4.62 (1H, d, J=8.4 Hz) , 4.71 (1H, d, J=8.4 Hz) , 6.08 (1H, s) , 6.74 (1H, d, J=8.7 Hz) , 7.22-7.38 (4H, m) , 7.47 (1H, dd, J=2.7, 8.7 Hz) , 8.01 (1H, d, J=2.7 Hz) . Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar a la de la Preparación 66.
Preparación 67 4- [3-cloro-l- (6-metoxi-3 -piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenil trifluorometansulfonato aceite MS (ESI+) : m/z 434 (M+H) 1H MR (200MHz, CDC13) 3.94 (3H, s) , 6.49 (1H, s) , 6.76 (1H, d, J=8.9 Hz) , 7.23-7.34 (4H, m) , 7.52 (1H, dd, J=2.8 , 8.9 Hz) , 8.02 (1H, d, J=2.8 Hz) .
Preparación 68 Una solución de 4- [3-cloro-l- (4-metoxifenil) -1H-pirazol-5-il] fenil bencil éter (2.79g) y tioanisol (3.56g) en ácido trifluoroacético (25 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se recristalizó a partir de AcOEt (15 mi) y n-hexano (12 mi) para dar el primer cultivo de FR 282117 (1.48 g) . La solución madre se lavó con H20, solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluído con AcOEt/n-hexano = 30%. Las fracciones puras se recolectaron y se concentraron al vacío. Los cristales residuales se recolectaron y se lavaron con IPE para dar el segundo cultivo de 4- [3-cloro-l- (4-metoxifenil) -1H-pirazol-5-il] fenol (457.2 mg) polvo blanco Masa (ESI+) : m/z 301 (M+H) 200MHz 1H NMR (DMSO-dS, d) : 3.78 (3H, s) , 6.62 (1H, s) , 6.71 (2H, d, J=8.7 Hz) , 6.96 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.03 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.19 (2H, d, J=9.0 Hz) , 9.80 (1H, s) . Los siguientes compuestos se prepararon en una manera similar a la de la Preparación 68.
Preparación 69 4- [1- (4-metoxifenil) -3- (metiltio) -lH-pirazol-5-il] fenol polvo MS (ESI+) : m/z 313 (M+H) 1H NMR (200MHz, DMSO-d6) : 2.50 (3H, s) , 3.77 (3H, s) , 6.49 (1H, s) , 6.70 (2H, d, J=8.6 Hz) , 6.94 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.02 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.16 (2H, d, J=9.0 Hz) , 9.71 (1H, brs) . Los siguientes compuestos se prepararon en una manera similar a la del Ejemplo 596.
Preparación 70 4- [1- [4- (metiltio) fenil-3 - (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] fenol MASA (ESI+) : m/z 373.1 (M+Na) 1H NMR (400MHz, CDC13): 2.49 (3H, s) , 5.13 (1H, b.s), 6.67 (1H, s) , 6.79 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.1 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.2 (2H, d, J=9.1 Hz) , 7.23 (2H, d, J=9.1 Hz) Preparación 71 4- {3- (difluorometil) -1- [4- (metiltio) fenil] -lH-pirazol-5-il } fenol MASA (ESI+) m/z 355.1 (M+Na) 1H NMR (400MHz, CDC13): 2.49 (3H, s) , 5.17 (1H, b.s), 6.65 (1H, s) , 6.76 (1H, t, J=55 Hz) , 6.78 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.1 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.2 (4H, s) .
Preparación 72 4- [1- (6-metoxi-3-piridinil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] benzonitrilo MASA (ESI+) : m/z 345.1, 367.1 (M+H, m+Na) 1H NMR (400MHz, CDC13) : 3.96 (3H, s) , 6.8 (1H, d, J=8.8 Hz) , 6.85 (1H, s) , 7.36 (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.57 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 7.66 (2H, d, J=8.4 Hz) , 8.04 (1H, d, J=2\ 7 Hz) .
Preparación 73 4- [3- (difluororaetil) -1- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] benzonitrilo MASA (ESI+) : m/z 327.1 (m+1) 1H NMR (400MHz, CDC13): 3.95 (3H, s) , 6.77 (1H, t, J=54.8 Hz) , 6.79 (1H, d, J=8.8 Hz) , 6.82 (1H, s) , 7.36 (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.54 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz) , 7.65 (2H, d, J=8.4 Hz) , 8.04 (1H, d, J=2.8 Hz) .
Ejemplo 415 Se agregó HCl 4M en dioxano (3 mi) a una solución de ter-butil (2- (4- [3- (1-hidroxi-l-metiletil) -1- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etil) carbamato (236 mg) en CH2C12 (3 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó 2-propanol (2 mi) para disolver el aceite insoluble, y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se suspendió en CH2C12 (3 mi) . Se agregó cloruro de metansulfonilo (127 mg) y luego se agregó Et3N para ajustar el pH de la mezcla de reacción a neutral. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se dividió en el acetato de etilo y agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y la solución dé cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluído con 50% de AcOEt/n-hexano para dar N- (2- {4- [3-isopropenil-l- (6-metoxi-3-piridinil) -IH-pirazol-5-il] fenoxi}etil) metansulfonamida (118 mg) como un aceite. 1H NMR (CDC13) d 2.20 (3H, s) , 3.03 (3H, s) , 3.51-3.60 (2H, m) , 3.93 (3H, s) , 4.07-4.13 (2H, m) , 4.77 (1H, t, J=6.0 Hz) , 5.15 (1H, brs) , 5.60 (1H, brs) , 6.59 (1H, s) , 6.73 (1H, d, J=8.9 Hz) , 6.83 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.17 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.55 (1H, d, J=2.6, 8.8 Hz) , 8.09 (1H, d, J=2.6 Hz) Ejemplo 416 Una mezcla de 10% de Pd-C 50% húmedo (20 mg) y N- (2-{4- [3-isopropenil-l- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenoxijetil) metansulfonamida (118 mg) en THF (1 mi) y MeOH (1 mi) se hidrogenó en H2 latm a temperatura ambiente durante 1 día. El catalizador se eliminó por filtración. El filtrado y los lavados combinados se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice de capa delgada desarrollada con AcOEt/n-hexano-70% . El gel de sílice separado se extrajo con 10% de MeOH/CHCl3 y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se recristalizó a partir de AcOEt-IPE para dar N-(2-{4-3 isopropil-1- (6-metoxi-3-piridinil) -1H-pirazol-5-il] fenoxi}etil) metansulfonamida (68.6 mg) como polvo blanco. polvo blanco: pf. 96-97°C IR (KBr) : 3269, 2970, 1612, 1512 cm-1 MS (ESI+) : m/z 431 (M+H) 1H NMR (DMSO-d6) d 1.27 (6H, d, J=6.9 Hz) , 2.88-2.99 (1H, m) , 2.92 (3H, s) , 3.92-3.35 (2H, m) , 3.85 (3H, s) , 3.99-4.06 (2H, m) , 6.46 (1H, s) , 6.88 (1H, d, J=8.7 Hz) , 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.17 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.28 (1H, s) , 7.60 (1H, dd, J=2.7, 8.7 Hz), 8.02 (1H, d, J=2.7 Hz) Los siguientes compuestos se prepararon en una manera similar a la del Ejemplo 416.
Ejemplo 417 ter-butil{4- [3 -isopropil-1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] bencil}carbamato aceite MS (ESI+) : m/z 422 (M+H) 1HNMR (200MHz): 1.34 (6H, d, J=7.0 Hz) , 1.46 (9H, s) , 3.08 (1H, m) , 3.80 (3H, s) , 4.30 (2H, d, J=5.9 Hz) , 4.81 (1H, brs) , 6.31 (1H, s) , 6.83 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.15-7.26 (6H, m) .
Ejemplo 418 ter-butil {4- [3-isopropil-l- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] bencil}carbamato aceite MS (ESI+) : m/z 423 (M+H) 1H MR (200MHz, CDC13): 1.34 (6H, d, J=7 Hz) , 1.46 (9H, s) , 3.07 (1H, m) , 3.92 (3H, s) , 4.30 (2H, d, J=6.0 Hz) , 4.84 (1H, brs) , 6.33 (1H, s) , 6.72 (1H, d, J=8.8 Hz) 7.15-7.26 (4H, m) , 7.56 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz), 8.04 (1H, d, 3=2.1 Hz) Ejemplo 419 Se agregó una solución 4M de HCl en dioxano (2 mi) a una solución de ter-butil (2- {4- [3-isopropenil-l- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etil) carbamato (269.7 mg) en CH2C12 (2 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego, se concentró al vacio para dar diclorhidrato de (2- {4 [3-isopropenil-l- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenoxijetil) amina (259 mg) como un polvo amorfo. MS (ESI+) : m/z 351 (M+H) 1HNMR (DMSO-d6) d 2.10 (3H, s) , 3.15-3.23' (2H, m) , 3.86 (3H, s) , 4.16-424 (2H, m) , 5.15 (1H, brs), 5.63 (1H, brs), 6.85 (1H, s) , 6.86-7.00 (3H, m) , 7.18-7.25 (2H, m) , 7.66 (1H, dd, J=2.8, 8.7 Hz), 8.06 (1H, d, J=2.8 Hz) , 8.24 (2H, brs).
Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar a la del Ejemplo 419.
Ejemplo 420 ¦ Clorhidrato de (2- {4- [3-metoxi-l- (4-metoxifénil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi } -etil) amina polvo blanco Masa (ESI+) : 340 (M+H) + 200MHz 1H MR (DMS0-d6, d) : 3.16-3.23 (2H, m) , 3.76 (3H, s) , 3.84 (3H, s) , 4.14-4.20 (2H, m) , S.06 (1H, s) , 6.93 (2H, d, J=8.9 Hz), 6.94 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.14 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.17 (2H, d, J=8.7 Hz) , 8.16 (2H, brs) Ejemplo 421 Clorhidrato de (2- {4- [3-etoxi-l- (4-metoxifenil) -IH-pirazol -5-il] fenoxi}etil) amina polvo blanco Masa (ESI+) : 354 (M+H) + 200MHz 1H MR (DMS0-d6, d) : 1.33 (3H, t, J=7.0 Hz) , 3.14-3.23 (2H, m) , 3.76 (3H, s) , 4.12-4.23 (4H, m) , 6.04 (1H, s) , 6.92 (2H, d, J=9.0 Hz) , 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.12 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.16 (2H, d, J=8.8 Hz) , 8.24 (2H, brs)-.
Ejemplo 422 Clorhidrato de (2- {4- [3-isobutoxi-l- (4-metoxifenil) -IH-pirazol-5-il] fenoxi } -etil) amina amorf Masa (ESI+) : 382 (M+H) + 200MHz 1HNMR (DMSO-d6, d) : 0.97 (6H, d, J=S .7 Hz) , 2.03 (1H, m) , 3.14-3.23 (2H, m) , 3.76 (3H, s) , 3.90 (2H, d, J=6.6 Hz) , 4.14-4.20 (2H, m) , 6.06 (1H, s) , 6.92 (2H, d, J=9.0 Hz) , 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.08-7.19 (4H, m) , 8.23 (2H, brs) Ejemplo 423 Clorhidrato de (2- {4- [3- (2-metoxietoxi) -1- (4-metoxifenil) -1H-pirazol-5-il] fenoxi}etil) amina amorfa Masa (ESI+) : 384 (M+H) + 200MHz 1HNMR (DMSO-d6, d) : 3.15-3.23 (2H, m) , 3.31 (3H, s) , 3.62-3.67 (2H, m) , 3.75 (3H, s) , 4.14-4.27 (4H, m) , 6.06 (1H, s) , 6.92 (2H, d, J=8.9 Hz) , 6.95 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.13 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.17 (2H, d, J=8.8 Hz) , 8.20 (2H, brs) Ejemplo 424 Clorhidrato de (2- {4- [3- (2-etoxietoxi) -1- (4-metoxifenil) -1H-pirazol-5-il] fenoxi}etil) amina amorfa Masa (ESI+) : 398 (M+H) + 200MHz 1HNMR (DMS0-d6, d) : 1.13 (3H, t, J=7.0 Hz) , 3.15-3.24 (2H, m) , 3.50 (2H, q, J=7.0 Hz) , 3.66-3.71 (2H, m) , 3.76 (3H, s) , 4.13-4.27 (4H, m) , 6.07 (1H, s) , 6.93 (2H, d, J=8.9 Hz) , 6.95 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.13 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.17 (2H, d, J=8.7 Hz) , 8.13 (2H, brs) Ejemplo 425 Diclorhidrato de (2- {4- [3-metoxi-l- (6-metoxi-3-piridinil) -IH-piarazol-5-il] fenoxi } etil) amina amorfa MS (ESI+) : m/z 341 (M+H) + 200MHz 1HNMR (DMS0-d6, d) : 3.1G-3.23 (2H, m) , 3.84 (3H, s) , 3.85 (3H, s) , 4.1S-4.21 (2H, m) , 6.12 (1H, s) , 6.86 (1H, d, J=8.7 Hz) , 6.98 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.21 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.62 (1H, dd, J=2.5, 8.7 Hz) , 7.99 (1H, d, J=2.5 Hz) , 8.24 (2H, brs) Ejemplo 426 Diclorhidrato de (2- {4- [3-etoxi-l- (6-metoxi-3-piridinil) -IH-pirazol-5-il] fenoxijetil) amina amorfa MS (ESI+) : m/z 355 (M+H) + 200MHz 1HNMR (DMSO-d6, d) : 1.33 (3H, t, J=7.0 Hz) , 3.15-3.24 (2H, m) , 3.84 (3H, s) , 4.13-4.24 (2H, m) , 4.19 (2H, q, J=7.0 Hz) , 6.10 (1H, s) 6.86 (1H, d, J=8.9 Hz) , 6.98 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.60 (1H, dd, J=2.7, 8.9 Hz), 7.98 (1H, d, J=2.7 Hz) , 8.19 (2H, brs) Ejemplo 427 Clorhidrato de (2- {4- [1- (4-metoxifenil) -4-metil-3- (trifluorometil ) -lH-pirazol-5-il] fenoxijetil) amina MASA (ESI+) : m/z 392.2 (M+H) . 1HNMR 400MHz, (DMSOd6) : 2.09 (3H, s) , 3.1-3.3 (2H, m) , 3.36 (2H, b.s), 3.57 (3H, s) , 4.20 (2H, t, J=5'Hz), 6.94 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.01 (2H, d, J= 8.8 Hz) , 7.2 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz) , 8.29 (2H, brs) Ejemplo 428 Clorhidrato de (2- {4- [1- [4- (metiltio) fenil] -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etil) amina MASA (ESI+) : m/z 394.1 (M (libre) +1, sal de HCl) . 1HNMR (200MHz, DMSOd6) : 2.5 (3H, s) , 3.15-3.25 (2H, m) , 4.22 (2H, t, J=5 Hz) , 7 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.1 (1H, s) , 7.26 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.27 (2H, d, J=9.8 Hz) , 7.33 (2H, d, J=9.8 Hz) , 8.35 (2H, b.s) .
Ejemplo 429 Clorhidrato de [2 - (4- { 3 - (difluorometil) -1- [4- (metiltio) fenil] -lH-pirazol-5-il}fenoxi) etil] amina MASA (ESI-) : m/z 410.0 (M-l) . 1H MR (400MHz, DMSOd6): 2.49 (3H, s) , 3.2 (2H, t, J=5 Hz) , 4.19 (2H, t, J= 5 Hz) , 6.87 (1H, s) , 6.99 (1H, d, J=8.7 Hz) , 7.09 (1H, t, J= 53.5 Hz) , 7.24 (4H, d, J=9 6 Hz) , 7.3 (2H, d, J=8.7 Hz) , 8.17 (2H, b.s) .
Ejemplo 430 Diclorhidrato de (2- {4- [3-ciclopropil-l- (6-metoxi-3-piridin.il) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etil) amina polvo amorfo MS (ESI+) : m/z 351 (M+H) 1H MR (200MHz, DMSOdS) : 0.70-0.78 (2H, m) , 0.86-1.02 (2H, m) , 1.88-1.99 (1H, m) , 3.10-3.20 (2H, m) , 3.85 (3H, s) , 4.15-4.21 (2H, m) , 6.31 (1H, s) , 6.86 (1H, d, J=8.9 Hz) , 6.96 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.60 (1H, dd, J=2.7 , 8.9 Hz) , 8.00 (1H, d, J=2.7 Hz) , 8.24 (2H, brs) .
Ejemplo 431 Clorhidrato de (2- {4- [1- (4-metoxifenil) -3- (1-piperidinilcarbonil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi }etil) amina polvo amorfo MS (ESI+) : m/z 421 (M+H) 1HNMR (200MHz, DMSOd6) : 1.43-1.72 (6H, m) , 3.14-3.24 (2H, m) , 3.52-3.70 (2H, m) , 3.77-3.95 (2H, m) , 3.78 (3H, s) , 4.15-4.20 (2H, m) , 6.79 (1H, s) , 6.96 (2H, d, J=8.8 Hz) , 6.99 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.24 (2H, d, J= 8.9 Hz) , 8.14 (2H, brs) Ejemplo 432 Diclorhidrato de (2- {4- [1- (6-metoxi-3 -piridinil ) -3- (1-piperidinilcarbonil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etil) amina polvo amorfo MS (ESI+) : m/z 422 ( +H) 1HNMR (200MHz, CDC13): 1.42-1.75 (6H, m) , 3.14-3.24 (2H, m) , 3.52-3.70 (2H, m) , 3.73-3.94 (2H, m) , 3.87 (3H, s) , 4.16-4.22 (2H, m) , 6.83 (1H, s) , 6.91 (1H, d, J=8.9 "Hz), 6.99 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.25 (2H, d, J= 8.8 Hz) , 7.69 (1H, dd, J=2. , 8.9 Hz) , 8.14 (1H, d, J=2.7 Hz) , 8.21 (2H, brs) Ejemplo 433 Diclor idrato de 5- [4- (2 -aminoetoxi) fenil] -N-etil-1- (6-metoxi-3-piridinil) -N-metil-IH-pirazol-3-carboxamida polvo amorfo Masa (ESI+) : m/z 396 (M+H) 1HNMR (200MHz, DMS0d6) : 1.09-1.23 (3H, m) , 2.98-3.29 (3H, s) 3.13-3.25 (2H, m) , 3.43-3.78 (4H, m) , 3.87 (3H, s) , 4.16-4.22 (2H, ra), 6.84, 6.86 (1H, s) , 6.91 (1H, d, J=8.7 Hz) , 7.00 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.25 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.61-7.74 (1H, m) , 8.13-8.20 (3H, m) Ejemplo 434 Diclorhidrato de (2- {4- [3- (ciclopentiloxi) -1- (6-metoxi-3-piridinil) -IH-pirazol -5-il] fenoxijetil) amina polvo amorfo MS (ESI+) : m/z 395 (M+H) 1H MR (400MHz, DMS0d6) : 1.57-1.91 (8H, m) , 3.16-3.21 (2H, m) 3.84 (3H, s) , 4.17-4.21 (2H, m) , 4.95-5 (1H, m) , 6.08 (1H, s) , 6.85 (1H, d, J=8.8 Hz) , 6.98 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.2 (2H, d, J=8.5 Hz) , 7.59 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz) , 7.98 (1H, d, J=2.8 Hz) , 8.24 (2H, brs) .
Ejemplo 435 Clorhidrato de (2- {4- [1- (4-metoxifenil) -3- (2 , 2 , 2- trifluoroetoxi) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etil) amina aceite MS (ESI+) : m/z 408 (M+H) 1HNMR (200MHz, DMSOd6) : 3.13-3.24 (2H, m) , 3.76 (3H, s) , 4.15- 4.21 (2H, m) , 4.82 (1H, d, J=9.0 Hz) , 4.91 (1H, d, J=9.0 Hz) , 6.23 (1H, s) , 6.92-6.99 (4H, m) , 7.13-7.21 (4H, m) , 8.20 (2H, brs) Ejemplo 436 Clorhidrato de (2-{4-[3-(2, 2-difluoroetoxi) -1- (4-metoxifenil) -- lH-pirazol-5-il] fenoxi}etil) amina polvo amorfo MS (ESI+) : m/z 390 (M+H) 1HNMR (200MHz, DMSOd6) : 3.13-3.23 (2H, m) , 3.76 (3H, s) , 4.14- 4.20 (2H, m) , 4.44 (2H, dt, J=3.5 , 14.9 Hz) , 6.16 (1H, s) , 6.41 (1H, tt, J=3.5, 54.6 Hz) , 6.94 (2H, d, J=8.9 Hz) , 6.95 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.16 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.18 (2H, d, J=8.9 Hz) , 8.17 (2H, brs) .
Ejemplo 437 Diclorhidrato de (2-{4- [1- (6-metoxi-3 -piridinil) -3- (2,2,2-trifluoroetoxi) -lH-pirazol-5-il] fenoxijetil) amina polvo amorfo MS (ESI+) : m/z 409 (M+H) 1HNMR (200MHz, DMSO-d6) : .3.16-3.21 (2H, m) , 3.85 (3H, s) , 4.16-4.22 (2H, m) , 4.83 (1H, d, J=9.0 Hz) , 4.92 (1H, d, J=9.0 Hz) , 6.29 (1H, s) , 6.88 (1H, d, J=8.8 Hz) , 6.99 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.22 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.63 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 8.03 (1H, d, J=2.7 Hz) , 8.19 (2H, brs) Ejemplo 438 Diclorhidrato de (2-{4-[3-(2, 2-difluoroetoxi) -1- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenoxijetil) amina polvo MS (ESI+) : m/z 391 (M+H) 1HNMR (200MHz, DMS0-d6) : 3.15-3.24 (2H, m) , 3.85 (3H, s) , 4.16-4.22 (2H, m) , 4.46 (2H, dt, J=3.5, 14.9 Hz) , 6.22 (1H, s) , 6.42 (1H, tt, J=3.5, 54.5 Hz) , 6.87 (1H, d, J=8.9 Hz) , 6.99 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.22 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.62 (1H, dd, J=2.7, 8.9 Hz) , 8.02 (1H, d, J=2.7 Hz) , 8.20 (2H, brs) Ejemplo 439 Diclorhidrato de {4- [1- (4-metoxifenil) -3- (1-piperidinilcarbonil) -lH-pirazol-5-il] bencil }-amina polvo amorfo MS (ESI+) : m/z 391 ( +H) 1HNMR (200MHz, DMSO-d6) : 1.43-1.74 (6H, m) , 3.51-3.72 (2H, m) , 3.77-3.93 (2H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.97-4.06 (2H, m) , 6.90 (1H, s) , 6.99 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.26 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.30 (2H, d, J=8.2 Hz) , 7.46 (2H, d, J=8.2 Hz) , 8.38 (2H, brs) Ejemplo 440 Clorhidrato de 5- [4- (aminometil) fenil] -N-etil-1- (4-metoxifenil) -N-metil-lH-pirazol-3 -carboxamida polvo MS (ESI+) : m/z 365 (M+H) 1HNMR (200MHz, DMS0-d6) : 1.09-1.22 (3H, m) , 2.98, 3.29 (3H, s) , 3.35-3.80 (2H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.97-4.08 (2H, m) , 6.91, 6.93 (1H, s) , 6.99 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.26 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.30 (2H, d, J=8.3 Hz) , 7.46 (2H, d, J=8.3 Hz) , 8.37 (2H, brs) Ejemplo 441 Clorhidrato de {4- [3-isopropil-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] bencil} amina aceite MS (ESI+) : m/z 322 (M+H) 1HNMR (200MHz, DMSO-d6) : 1.27 (6H, d, J=6.8 Hz) , 2.96 (1H, m) , 3.77 (3H, s) , 3.95-4.03 (2H, m) , 6.51 (1H, s) , 6.94 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.17 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.25 (2H, d, J=8.2 Hz) , 7.45 (2H, d, J=8.2 Hz) , 8.45 (2H, brs) .
Ejemplo 442 Clorhidrato de 1- [5- [4- (aminometil) fenil] -1- (4-metoxifenil) -1H-pirazol-3-il] -2-metil-l-propanona polvo amorfo S (ESI+) : m/z 350 (M+H) 1HN R (200MHz, DMSO-d6) : 1.16 (6H, d, J=6.9 Hz) , 3.68 (1H, m) , 3.80 (3H, s) , 4.01 (2H, s) , 7.01 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.10 (1H, s) , 7.26-7.34 (4H, m) , 7.46 (2H, d, J=8.2 Hz) , 8.33 (2H, brs) Ejemplo 443 Diclorhidrato de {4- ti- (6-metoxi-3-piridinil) -3- (1-piperidinilcarbonil) -lH-pirazol-5-il] bencil}amina aceite MS (ESI+) : m/z 392 (M+H) 1H MR (200MHz, DMS0-d6) : 1.45-1.73 (6H, m) , 3.53-3.70 (2H, m) , 3.70-3.98 (2H, m) , 3.98-4.08 (2H, m) , 6.92 (1H, d, J=8.8 Hz) , 6.93 (1H, s) , 7.32-7.55 (4H, ra), 7.74 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 8.15 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.38 (2H, brs) Ejemplo 444 Diclorhidrato de 5- [4- (aminometil) fenil] -N-etil-1- (6-metoxi-3-piridinil) -N-metil -IH-pirazol-3 -carboxamida aceite MS (ESI+) : m/z 366 (M+H) 1HNMR (200MHz, DMSO-d6) : 1.09-1.23 (3H, m) , 2.98, 3.29 (3H, s) , 3.43-3.77 (2H, m) , 3.88 (3H, s) , 3.97-4.06 (2H, m) , 6.89-6.96 (2H, m) , 7.32-7.80 (5H, m) , 8.14-8.16 (1H, m) , 8.52 (2H, brs) Ejemplo 445 Diclorhidrato de {4- [3-isopropil-l- (6-metoxi-3-piridinil) -1H-pirazol-5-il] -bencil} amina polvo amorfo , MS (ESI+) : m/z 323 (M+H) 1HNMR (200MHz, DMSO-d6) : 1.28 (6H, d, J=6. Hz) , 2.86-3.05 (1H, m) , 3.85 (3H, s) , 3.96-4.06 (2H, m) , 6.57 (1H, s) , 6.88 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.26-7.53 (4H, m) , 7.66 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 8.02 (1H, d, J=2.7 Hz) , 8.48 (2H, brs) Ejemplo 446 Diclorhidrato de 1- [5- [4- (aminometil) fenil] -1- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-3-il] -2-metil-l-propanona aceite MS (ESI+) : m/z 351' (M+H) 1HNMR (200MHz, DMSO-d6) : 1.17 (6H, d, J=6.8 Hz) , 3.68 (1H, m) , 3.89 (3H, s) , 3.98-4.06 (2H, m) , 6.95 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.13 (1H, s) , 7.36 (2H, d, J=8.2 Hz) , 7.51 (2H, d, J=8.2 Hz) , 7.80 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 8.19 (1H, d, J=2.7 Hz) , 8.43 (2H, brs) Ejemplo 447 Clorhidrato de (2-{4- [1- (4-metoxifenil) -4-metil-lH-pirazol-5-il] fenoxi}etil) amina polvo MS (ESI+) : m/z 324 (M+H) 200MHz 1HNMR (DMS0-d6, d) : 2.02 (3H, s) , 3.17-3.26 (2H, m) , 3.74 (3H, s) , 4.13-4.19 (2H, m) , 6.89 (2H, d, J=9.0 Hz) , 6.98 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.10 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.13 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.57 (1H, s) , 8.05 (2H, brs) Ejemplo 448 Diclorhidrato de (2- {4- [1- (6-metoxi-3-piridinil) -4-metil-lH-pirazol-5-il] fenoxi}etil) amina aceite MS (ESI+) : m/z 325 (M+H) 1HNMR (200MHz, DMS0-d6) : 2.03 (3H, s) , 3.16-3.24 (2H; m) , 3.83 (3H, s) , 4.18-4.24 (2H, m) , 6.84 (1H, d, J=8.7 Hz) , 7.01 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.17 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.56 (1H, dd, J=2.7, 8.7 Hz) , 7.64 (1H, s) , 7.98 (1H, d, J=2.7 Hz) , 8.28 (2H, brs) Ejemplo 449 Clorhidrato de (2 - {4- [1- (4-metoxifenil) -3 - (metiltio) -1H-pirazol-5-il] fenoxi }etil) amina polvo amorfo MS (ESI+) : m/z 356 (M+H) 1HNMR (200MHz, DMSO-d6) : 2.52 (3H, s) , 3.14-3.23 (2H, ra), 3.77 (3H, s) , 4.15-4.21 (2H, m) , 6.57 (1H, s) , 6.95 (4H, d, J=8.9 Hz) , 7.17 (4H, d, J=8.9 Hz) , 8.22 (2H, brs) Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar al del Ejemplo 428.
Ejemplo 450 Clorhidrato de 5- [4- (aminometil) fenil] -1- (4-metoxifenil) -1H-pirazol-3 -carbonitrilo MASA (ESI+) : m/z 304.2 (M+l) .
Ejemplo 451 A una solución de diclorhidrato de (2-{4-[3-isopropenil-1- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi} etil) amina (126.4 mg) y Et3N (125µ1) en CH2C12 (2..mi) se agregó cloruro de metansulfonilo (34.7µ1) bajo enfriamiento bajo un baño con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó cloruro de metansulfonilo (6.9µ1) adicional y Et3N (41.6/xl) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se concentró al vacío, y el residuo se dividió entre AcOEt y HCl 1M. La capa acuosa se extrajo nuevamente con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice de capa delgada de preparación desarrollada con AcOEt/n-hexano=70%. El gel de sílice separado se extrajo con 10% de MeOH/CHCl3 y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se cristalizó a partir de AcOEt-IP para dar (2 {4 [3-isopropenilo-1- (6-metoxi-3-pirinidil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etil) metansulfonamida (48.0 mg) como polvo blanco, pf 96-99°C IR (KBr) : 3205, 3140, 1612, 1502 cm-1 MS (ESI+) m/z 429 (M+H) 1HNM (CDC13) d 2.20(3H, s) , 3.03 (3H, s) , 3.51-3.60 (2H, m) , 3.93 (3H, s) , 4.07-4.13 (2H, m) , 4.75 (1H, t, J=5.8 Hz) , 5.15 (1H, brs) , 5.60 (1H, brs) , 6.59 (1H, s) , 6.73 (1H, df J=8.9 Hz) , 6.83 (2H, d,- J=8.8 Hz) , 7.17 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.55 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz) , 8.09 (1H, d, J=2.6 Hz) Los siguientes compuestos se prepararon en una manera similar a la del Ejemplo 451.
Ejemplo 452 N- (2- {4- [3- { [ (dimetilamino) carbonil] amino} -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] -fénoxi} etil) metansulfonamida polvo: pf 166-167°C IR (KBr) : 3309, 3188, 3182, 3174, 1657, 1651, 1643, 1568, 1514 cm-1 Masa (ESI+) : 474 (M+H) + 200MHz 1H MR (CDC13 , d) : 3.02 (3H, s) , 3.04 (SH, s) , 3.49-3.57 (2H, m) , 3.81 (3H, s) , 4.07 (2H, t, J=5.0 Hz) , 4.84 (1H, t, J=5.5 Hz) , 6.78 (2H, d, J=8.9 Hz) , 6.85 (2H, d, J=9.0 Hz) , 6.85 (1H, s) , 7.05 (1H, s) , 7.15 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.18 (2H, d, J=8.9 Hz) Ejemplo 453 N- (2- {4- [3 [ [ (dimetilamino) carbonil] (metil) amino] -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etil) metansülfonamida amorfa IR (puro) : 1658, 1649, 1641, 1631, 1620, 1612, 1518, 1502 cm-1 Masa (ESI+) : 488 (M+H) + 200MHz 1HMMR (DMS0-d6, d) : 2.79 (6H, s) , 2.94 (3H, s) , 3.12 (3H, s) , 3.30-3.34 (2H, m) , 3.76 (3H, s) , 4.02 (2H, t, J=5.4 Hz) , 6.26 (1H, s) , 6.92 (2H, d, J=8.7 Hz) , 6.94 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.16 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.16 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.29 (1H, s) - Ejemplo 454 H- (2-{4- [3-cloro-l- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenoxijetil) metansülfonamida polvo blanco: pf : 112-114°C IR (KBr) : 3280, 1612 cm-1 Masa (ESI+) : 423 (M+H) + 200MHz 1HNMR (DMSO-d6, d) : 2.94 (3H, s) , 3.29-3.34 (2H, m) , 3.87 (3H, s) , 4.03 (2H, t, J=5.4 Hz) , 6.75 (1H, s) , 6.89 (1H, d, J=8.8 Hz) , 6.96 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.20 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.29 (1H, brs) , 7.67 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 8.11 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Ejemplo 455 N- (2-{4- [3-metoxi-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etil) metansulfonamida pf: 103-104°C IR (KBr) 3271, 1612, 1579, 1560, 1520, 1514 cm-1 Masa (ESI+) : 418 (M+H) + 200MHz 1H DMSO-d6, d) : 2.94 (3H, s) , 3.28-3.33 (2H, m) , 3.76 (3H, s) , 3.83 (3H, s) , 3.98-4.05 (2H, m) , 6.05 (1H, s) , 6.88-6.96 (4H, m) , 7.09-7.17 (4H, m) , 7.27 (1H, s) Ejemplo 456 N- (2- {4- [3-metoxi-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi} etil) etansulfonamida polvo blanco Pf: 117.8-118.0°C IR (KBr) : 3269, 1612, 1552, 1520 cm-1 Masa (ESI+) : 432 (M+H) + 200MHz 1HMR (DMSO-d6, d) : 1.18 (3H, t, J=7.3 Hz) , 3.04 (2H, q, J=7.3 Hz) , 3.26-3.34 (2H, m) , 3.75 (3H, s) , 3.83 (3H, s) , 3.96-4.03 (2H, m), 6.05 (1H, s) , 6.91 (2H, d, J=8.9 Hz) , 6 92 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.09-7.17 (4H, m) , 7.32 (1H, brs) Ejemplo 457 - (2- {4- [3-etoxi-l- (4 -metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi} etil) metansulfonamida polvo blanco pf: 146-147°C 1R (KBr) : 3130, 1612, 1518 cm-1 Masa (ESI+) : 432 (M+H) + 200MHz 1HNMR (DMS0-d6, d) : 1.33 (3H, t, J=7.0 Hz) , 2.94 (3H, s) , 3.27-3.36 (2H, m) , 3.75 (3H, s) , 3.98-4.05 (2H, m) , 4.17 (2H, g, J=7.0 Hz) , 6.03 (1H, s) , 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz) , 6.92 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.12 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.29 (1H, t, J=5.8 Hz) Ejemplo 458 N- (2- {4- [3-isobutoxi-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi} etil) metansulfonamida polvo blanco pf: 164.3-165.2°C IR (KBr) : 3140, 2952, 2933, 2870, 1614, 1518 cm-1 Masa (ESI+) : 460 (M+H) + 200MHz 1HNMR (DMS0-d6, d) : 0.97 (6H, d, J=6.8 Hz) , 2.03 (1H, ra), 2.94 (3H, s) , 3.27-3.36 (2H, m) , 3.75 (3H, s) , 3.90 (2H, d, J=6.6 Hz) , 3.99-4.05 (2H, m) , 6.05 (1H, s) , 6.88-6.96 (4H, m) , 7.12 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.28 (1H, t, J=5.8 Hz) .
Ejemplo 459 N- (2-{4- [3- (2-metoxietoxi) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi} etil) metansulfonamida polvo blanco pf: 94.5-94.7°C IR (KBr) : 3319, 2933, 2891.1612, 1520 cm-1 Masa (ESI+) : 462 (M+H) + 200MHz 1HNMR (DMSO-d6, d) : 2.94 (3H, a), 3.29-3.35 (2H, m) , 3.30 (3H, s) , 3.62-3.67 (2H, m) , 3.75 (3H, s) , 3.98-4.05 (2H, ra), 4.22-4.27 (2H, m) , 6.05 (1H, s) , 6.89-6.95 (4H, m) , 7.10-7.17 (4H, m) , 7.28 (1H, s) .
Ejemplo 460 N- (2- {4- [3- (2-etoxietoxi) -1- ( -metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi }etil) metansulfonamida polvo blanco pf: 116.3-116.4°C IR (KBr): 3141, 2873, 1612, 1518 cm-1 Masa (ESI+) : 476 (M+H) + 200MHz 1H MR (DMSO-d6, d) : 1.13 (3H, t, J=7.0 Hz) , 2.94 (3H, s) , 3.28-3.40 (2H, m) , 3.49 (2H,q, J=7.0 Hz) , 3.66-3.71 (2H, m) , 3.75 (3H, s) , 3.98-4.05 (2H, m) , 4.21-4.26 (2H, m) , 6.06 (1H, s) , 6.89-6.95 (4H, m) , 7.09-7.17 (4H, m) , 7.29 (1H, brs) Ejemplo 461 N- (2- {4- [3-metoxi-l- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etil) metansulfonamida pf: 116-117.5°C IR (KBr) : 3126, 1614, 1520, 1500 cm-1 MS (ESI+) : m/z 419 (M+H) + 200MHz 1H MR (DMSO-d6, d) : 2.94 (3H, s) , 3.28-3.36 (2H, m) , 3.85 (3H, s) , 4.00-4.06 (2H, m) , 6.11 (1H, s) , 6.85 (1H, d, J=8.9 Hz) , 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.18 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.29 (1H, s) , 7.60 (1H, dd, J=2.6, 8.9 Hz), 8.00 (1H, d, J=2.6 Hz) E emplo 462 N- (2-{4- [3-etoxi-l- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi }etil ) metansulfonamida polvo blanco pf: 122.0-122.6°C IR (KBr) : 3242, 1614, 1518, 1502 cm-1 MS (ESI+) : m/z 433 (M+H) + 200MHz 1HNMR (DMSO-d6, d) : 1.33 (3H, t, J=7.0 Hz) , 2.94 (3H, s) , 3.29-3.35 (2H, m) , 3.84 (3H, s) , 4.00-4.06 (2H, m) , 4 19 (2H, g, J=7.0 Hz) , 6.10 (1H, s) , 6.85 (1H, d, J=8.8 Hz) , 6.94 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.29 (1H, brs), 7.59 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz), 7.99 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Ejemplo 463 N- (2- {4- [1- (4-metoxifenil) -4-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-5-il] fenoxi } etil) metansulfonamida MASA (ESI+) : m/z 492.1 (M+Na) 1H MR (400MHz, CDC13): 2.15 (3H, s) , 3.03 (3H, s) , 3.53-3.57 (2H, m) , 3.79 (3H s) , 4.11 (2H, t, J=5.0 Hz) , 4.78 (1H, t, J=6.0 Hz) , 6.81 (2H, d, J=9.0 Hz) , 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.08 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.13 (2H, d, J=9.0 Hz) Ejemplo 464 N- [2- (4- {3- (difluorometil) -1- [4- (metiltio) fenil] -lH-pirazol-5-il}fenoxi) etil] metansulfonamida pf: 122.7-122.8°C. MASA (ESI+) : m/z 476.1 (M+Na) 1HNMR (400MHz, CDC13) : 2.49 (3H, s) , 3.03 (3H, s) , 3.55 (2H, dt, J=4.9, 6 Hz) , 4.1 (2H, t, J=4.9 Hz) , 4.8 (1H, t, J=6 Hz) , 6.66 (1H, s) , 6.76 (1H, t, J=55 Hz) , 6.83 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.16 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.22 (4H, s) Ejemplo 465 N-{4- [1- (6-metoxi-3-piridinil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] bencil }metansulfonamida cristal pf: 125-126°C MASA (ESI+) : 449.0 (M+Na) 1H MR (400MHz, CDC13) : 2.91 (3H, s) , 3.94 (3H, s) , 4.34 (2H, d, J=6.2 Hz) , 4.74 (1H, t, J=6.2 Hz) , 6.74 (1H, s) , 6.77 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.24 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.35 (2H, d, J=8.3 Hz) , 7.58 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 8.03 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Ejemplo 466 N- {4- [3- (difluorometil) -1- (6-metoxi-3-pridinil) -lH-pirazol-5-il] bencil }metansulfonaraida pf: 125.7-26.1°C MASA (ESI+) : m/z 431.0 (M+Na) 1HNMR(400 MHz, CDC13): 2.92 (3H, s) , 3.94 (3H, s) , 4.33 (2H, d, J=6.1 Hz) , 4.73 (1H, b.s), 6.74 (1H, s) , 6.77 (1H, t, J=55 Hz) , 7.24 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.25 (1H, d, J=7.9 Hz) , 7.34 (2H, d, J=7.9 Hz) , 7.55 (1H, dd, J=2.3, 8.8 Hz) , 8.03 (1H, d, J=2.3 Hz) Ejemplo 467 N- (2-{4- [3-ciclopropil-l- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenoxijetil) metansulfonamida pf: 95-97°C MS (ESI+) : m/z 429 (M+H) 1HNMR (200MHz) : 0.70-0.78 (2H, m) , 0.87-0.98 (2H, m) , 1.87-1.99 (1H, m) , 2.94 (3H, s) , 3.20-3.52 (2H, m) , 3.85 (3H, s) , 3.99- 4.05 (2H, m) , 6.30 (1H, s) , 6.85 (1H, d, J=8.8 Hz) , 6.93 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.15 (2H, d, J=8.7 Hz) 7.27 (1H, brs) , 7.59 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 8.00 (1H, d, J=2.7 Hz) Ejemplo 468 N- (2- {4- [1- (4-metoxifenil) -3- (l-piperidinilcarbonil) -1H-pirazol-5-il] fenoxi}etil) metansulfonamida pf: 149.1-150.3°C MASA (ESI+) : 499 (M+H) 1HN R (200MHz, DMSO-d6) : 1.43-1.74 (6H, m) , 2.94 (3H, s) , 3.25- 3.39 (2H, m) , 3.52-3.70 (2H, m) , ' 3.77-3.92 (2H, m) , 3.78 (3H, s) , 3.99-4.06 (2H, m) , 6.78 (1H, s) , 6.93 (2H, d, J=8.9 Hz) , 6.98 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.18 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.23 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.27 (1H, brs) .
Ejemplo 469 N- (2- {4- [1- (6-metoxi-3-piridinil) -3- (1-piperinidilcarbonil) -1H-pirazol-5-il] fenoxi}etil) metansulfonamida pf: 158.8-159.1°C MASA (ESI+) : m/z 500 (M+H) 1HNMR (200MHz, DMS0-d6) : 1.43-1.74 (6H, m) , 2.94 (3H, s) , 3.22- 3.40 (2H, m) , 3.52-3.69 (2H, m) , 3.75-3.91 (2H, m) , 3.87 (3H, s) , 4.00-4.07 (2H, m) , 6.82 (1H, s) , 6.90 (1H, d, J=8.8 Hz) , 6.96 (2H, d, J=8.8'Hz), 7.22 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.28 (1H, brs), 7.68 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 8.14 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Ejemplo 470 N-etil-1- (4-metoxifenil) -N-metil-5- (4- {2- [ (metilfusulfonil) amino] etoxi } fenil) -lH-pirazol-3-carboxamida pf: 106.0-106.3°C MASA (ESI+) : m/z 473 (M+H) 1HNMR (200MHz, DMSO-d6): 1.08-1.22 (3H, m) , 2.94 (3H, s) , 2.97, 3.29 (3H, s) , 3.28-3.35 (2H, m) , 3.42-3.53, 3.67-3.79 (2H, m) , 3.78 (3H, s) , 3.99-4.06- (2H, m) , 6.79, 6.81 (1H, s) , 6.93 (2H, d, J=8.9Hz), 6.98 (2H, d, J=9 Hz) , 7.15-7.26 (4H, m) , 7.28 (1H, brs) Ejemplo 471 N-etil-1- (6-metoxi-3-piridinil) -N-metil-5- (4-{2- [ (metilsulfonil) amino] etoxijfenil) -lH-pirazol-3 -carboxamida pf: 110-111°C MASA (ESI+) : m/z 474 (M+H) 1HNMR (200MHz, DMSO-d6) : 1.09-1.23 (3H, m) , 2.94 (3H, s) , 2.98, 3.28 (3H, s) , 3.28-3.36 (2H, m) , 3.42-3.55, 3.66-3.78 (2H, m) , 3.87 (3H, s) , 4.01-4.07 (2H, m) , 6.83, 6.85 (1H, s) , 6.90 (1H, d, J=9.0 Hz) , 6.96 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.22 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.28 (1H, brs), 7.61-7.75 (1H, m) , 8.14-8.16 (1H, m) .
Ejemplo 472 N- (2-{4- [3-isobutiril-l- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etil) metansulfonamida pf: 155.6-155.8°C MS (ESI+) : m/z 459 (M+H) 1HNMR (200MHz, DMSO-d6) : 1.16 (6H, d, J=6.9 Hz) , 2.94 (3H, s) , 3.25-3.40 (2H, m) , 3.68 (1H, m) , 3.88 (3H, s) , 4.01-4.07 (2H, m) , 6.93 (1H, d, J=8.7 Hz) , 6.96 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.02 (1H, s) , 7.23 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.28 (1H, brs) , 7.74 (1H, dd, J=2.7, 8.7 Hz) 8.18 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Ejemplo 473 N(2-{4- [3- (ciclopentiloxi) -1- (6-metoxi-3 -piridinil) -IH-pirazol-5-il] fenoxi }etil) metansulfonamida aceite MS (ESI+) : m/z 473 (M+H) 1HMMR (200MHz, DMSO-d6) : 1.51-2.00 (8H, m) , 2.94 (3H, s) , 3.24-3.39 (2H, m) , 3.84 (3H, s) , 4-4.06 (2H, m) , 4.98 (1H, m) , 6.07 (1H, s) , 6.84 (1H, d, J=8.8 Hz) , 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.18 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.28 (1H, brs) , 758 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 7.99 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Ejemplo 474 N- (2-{4- [1- (4-metoxifenil) -3- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -IH-pirazol-5-il] fenoxi }etil) metansulfonamida pf: 131.3-131.4°C " MS (ESI+) : m/z 486 (M+H) 1HNMR (200MHz, DMSO-d6) : 2.94 (3H, s) , 3.25-3.39 (2H, m) , 3.76 (3H, s) , 3.99-4.05 (2H, m) , 4.81 (1H, d, J=9.0 Hz) , 4.90 (1H, d, J=9.0 Hz) , 6.22 (1H, s) , 6.90-6.98 (4H, m) , 7.11-7.18 (4H, m) , 7.28 (1H, brs) .
Ejemplo 475 N-(2-{4-[3-(2 , 2-difluoroetoxi) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etil) metansulfonamida pf: 145.0-145.1°C MS (ESI+) : m/z 468 (M+H) 1H MR (200MHz, DMSO-d6) : 2.93 (3H, s) , 3.28-3.34 (2H, m) , 3.76 (3H, s) , 3.99-4.05 (2H, m) , 4.44 (2H, dt, J=3.5, 14.9 Hz) , 6.15 (1H, s) , 6.41 (1H, tt, J=3.5, 54.6 Hz) , 6.92 (2H, d, J=9.0 Hz) , 6.93 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.11-7.18 (4H, m) , 7.27 (1H, brs) Ejemplo 476 N- (2- {-4- [1- (6-metoxi-3-piridinil) -3- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -1H-pirazol-5-il] fenoxi }etil) metansulfonamida aceite MS (ESI+) : m/z 487 (M+H) 1HMR (200MHz, DMS0-d6) : 2.94 (3H, s) , 3.29-3.35 (2H, m) , 3.85 (3H, s) , 4.00-4.06 (2H, m) , 4.83 (1H, d, J=9.0 Hz) , 4.92 (1H, d, J=9.0 Hz) , 6.28 (1H, s) , 6.87 (1H, d, J=5.8 Hz) , 6.95 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.19' (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.28 (1H, brs), 7.61 (1H, dd, J=2.7, 8.9 Hz) , 8.03 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Ejemplo 477 - (2- {4 [3- (2,2-difluoroetoxi) -1- (6-metoxi-3-piridinil) -1H-pirazol-5-il] fenoxi }et 1) metansulfonamida sólida MS (ESI+) : m/z 469 ( +H) 1HNMR (200MHz, CDC13) : 3.03 (3H, s) , 3.51-3.60 (2H, m) , 3.92 (3H, s) , 4.07-4.13 (2H, m) , 4.46 (2H, dt, J=4.2 , 13.4 Hz) , 4.76 (1H, t, J=6 Hz) , 5.95 (1H, s) , 6.17 (1H, tt , J=4.2 , 55.4 Hz) , 6.72 (1H, d, J=8.8 Hz) , 6.83 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.15 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.49 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz) , 8.01 (1H, d,J=2.8 Hz) .
Ejemplo 478 N- (2- {4- [3-cloro-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi} etil) -2-hidroxietansulfonamida pf: 139.1-139.4°C MS (ESI+) : m/z 452 (M+H) 1HNMR (200MHz, DMSO-d6) : 3.18-3.35 (4H, m) , 3.69-3.77 (2H, m) , 3.78 (3H, s) , 3.97-4.04 (2H, m) , 4.90 (1H, t, J=5.6 Hz) , 6.69 (1H, s) , 6.90-7.01 (4H, m) , 7.14-7.26 (5H, m) Ejemplo 479 N- (2- (4- [3- (difluorometil) -1- (6-metoxi-3-piridinil) -IH-pirazol-5-il] fenoxijetil) metansulfonamida aceite MASA (ESI+) : m/z 439 (M+H) 1HNMR (200MHz, CDC13) : 3.03 (3H, s) , 3.51-3.60 (2H, m) , 3.94 (3H, s) , 4.08-4.14 (2H, m) , 4.75 (1H, t, J=5.6 Hz) , 6.68 (1H, s) , 6.75 (1H, d, J=8.9 Hz), 6.76 (1H, t, J=55 Hz) , 6.85 (2H, d, J=8.8Hz), 7.17 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.53 (1H, dd, 3=2.1, 8.9 Hz) , 8.08 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Ejemplo 480 N-{4- [1- (4-metoxifenil) -3- (1-piperidinilcarbonil) -lH-pirazol-5-il] bencil Jmetansulfonamida pf: 179.3-179.6°C MS (ESI+) : m/z 469 (M+H) 1HNMR (200MHz, DMS0-d6) : 1.42-1.72 (6H, .m) , 2.85 (3H, s) , 3.52-3.69 (2H, m) , 3.75-3.92 (2H, m) , 3.78 (3H, s) , 4.15 (2H, s) , 6.85 (1H, s) , 6.98 (2H, d, J=9 Hz) , 7.21-7.35 (6H, m) , 7.58 (1H, brs) Ejemplo 481 N-etil-1- (4-metoxifenil) -N-metil-5- (4- { [ (metilsulfonil) amino] metil } fenil } -lH-pirazol-3 -carboxamida pf: 149.8-150.8°C MS (ESI+) : m/z 443 (M+H) 1HNMR (200MHz, DMSO-d6) : 1.09-1.21 (3H, m) , 2.86 (3H, s) , 2.98, 3.29 (3H, s) , 3.40-3.78 (2H, m) , 3.78 (3H, s) , 4.13-4.17 (2H, ni) , 6.86, 6.88 (1H, s) , 6.98 (2H, d, J=9 Hz) , 7.21-7.35 (6H, m) , 7.58 (1H, brs) Ejemplo 482 ?- {4- [3-isopropil-l- (4 -metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] bencil } metansulfonamida pf: 130.9-131.0°C MS (ESI+) : m/z 400 (M+H) 1H MR (200MHz, DMSO-d6) : 1.27 (6H, d, J=6.9 Hz) , 2.84 (3H, s) , 2.96 (1H, m) , 3.76 (3H, s) , 4.14 (2H, s) , 6.47 (1H, s) , 6.93 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.11-7.21 (4H, m) , 7.30 (2H, d, J=8.2 Hz) , 7.56 (1H, brs) Ejemplo 483 N-{4- [3-isobutiril-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il]bencil} metansulfonamida pf: 155.8-155.9°C MS (ESI+) : m/z 428 (M+H) 1HNMR (200MHz) , 1.16 (6H, d, J=6.9 Hz), 2.86 (3H, s) , 3.68 (1H, ra), 3.79 (3H, s) , 4.15 (2H, s) , 7.00 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.06 (1H, s) , 7.22-7.35 (6H, m) , 7.58 (1H, s) Ejemplo 484 N- {4- [1- (6-metoxi-3-piridinil) -3- (1-piperidinilcarbonil) -1H-pirazol-5-il] bencil }metansulfonamida pf: 182.6-182.9°C MS (ESI+) : m/z 470 (M+H) 1HNMR (200MHz, DMSO-d6) : 1.42-1.72 (6H, m) , 2.86 (3H, s) , 3.53-3.69 (2H, m) , 3.75-3.9 (2H, m) , 3.87 (3H, s) , 4.16 (2H, s) , 6.89 (1H, s) , 6.90 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.28 (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.36 (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.59 (1H, s) , 7.70 (1H, dd, J=2.7 , 8.8 Hz) , 8.14 (1H, d, J=2.7 Hz) Ejemplo 485 N-etil-l- (6-metoxi-3-piridinil) -N-metil-5- (4-{ [ (metilsulfonil) araino] metil } fenil) -lH-pirazol -3-carboxamida polvo blanco MS (ESI+) : m/z 444 ( +H) 1HNMR (200MHz, DMSO-d6) : 1 09-1.23 (3H, m) , 2.86 (3H, s) , 2.98, 3.29 (3H, s) , 3.49, 3.72 (2H, q, J=7.1 Hz) , 3.87 (3H, s) , 4.16 (2H, s) , 6.88-6.93 (2H, m) , 7.28 (2H, d, J=8.3 Hz) , 7.36 (2H, d, J=8.3 Hz) , 7.56 (1H, brs) , 7.65-7.74 (1H, m) , 8.13-8.14 (1H, tn) Ejemplo 486 N-{4- [3-isopropil-l- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] bencil Jmetansulfonamida aceite MS (ESI+) : m/z 401 (M+H) 1HMR (200MHz, CDC13) : 1.34 (6H, d, J=6.9 Hz) , 2.86 (3H, s) , 3.03 (1H, m) , 3.90 (3H, s) , 4.28 (2H, d, J=6.1 Hz) , 5.19 (1H, t, J=6.1 Hz) , 6.34 (1H, s) , 6.72 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.21 (2H, d, J=8.2 Hz) , 7.29 (2H, d, J=8.2 Hz) , 7.56 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 7.98 (1H, d, J=2.7 Hz) Ejemplo 487 N-{4- [3-isobutiril-l- (6~metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] bencil }metansulfonamida pf: 160.8-161.2°C S (ESI+) : m/z 429 (M+H) 1HNMR (200MHz, DMSO-d6) : 1.16 (6H, d, J=6.8 Hz) , 2.86 (3H, s) , 3.68 (1H, m) , 3.88 (3H, s) , 4.16 (2H, d, J=5.5 Hz) , 6.93 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.09 (1H, s) , 7.29 (2H, d, J=8.3 Hz) , 7.36 (2H, d, J=8.3 Hz) , 7.59 (1H, t, J=5.5 Hz) , 7.76 (1H, dd, J=2.8 , 8.8 Hz) , 8.18 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Ejemplo 488 N- {4- [3-metoxi-l- (4 -metoxifenil ) -lH-pirazol-5-il] bencil} metansulfonamida pf: 94.0-94.3°C MS (ESI+) : m/z 388 (M+H) 1HNMR (200MHz, DMS0-d6) : 2.85' (3H, s) , 3.76 (3H, a), 3.84 (3H, s) , 4.14 (2H, s) , 6.12 (1H, s) , 6.92 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.14 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.20 (2H, d, J=8.2 Hz) , 7.30 (2H, d, J=8.2 Hz) , 7.57 (1H, s) * Ejemplo 489 N-{4- [3-isopropoxi-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] bencil } metansulfonamida amorfo MS (ESI+) : m/z 416 (M+H) 1HNMR (200MHz, DMSO-d6) : 1.32 (6H, d, J=6.1 Hz) , 2.85 (3H, s) , 3.75 (3H, s) , 4.14 (2H, s) , 4.77 (1H, m) , 6.07 (1H, s) , 6.91 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.13 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.19 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.2 Hz) , 7.57 (1H, brs) .
E emplo 490 N-{4- [1- (6-metoxi-3-piridinil) -3- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -1H-pirazol-5-il] bencil }metansulfonamida pf :130-131°C MASA (ESI+) : 457 (M+H) 1HNMR (200MHz, CDC13): 2.92 (3H, s) , 3.93 (3H, s) , 4.33 (2H, d, J=6.0 Hz) , 4.54-4.71 (1H, m) , 4.62 (1H, d, J=8.4 Hz) , 4.70 (1H, d, J=8.4 Hz) , 6.04 (1H, s) , 6.73 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.22 (2H, d, J=8.3 Hz) , 7.33 (2H, d, J=8.3 Hz) , 7.52 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 7.95 (1H, d, J=2.7 Hz) Ejemplo 491 N- {4- [3-cloro-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] bencil} metansulfonamida pf: 68.3-69.3°C MASA (ESI+) : 392 (M+H) 1HNMR (200MHz, DMS0-d6) : 2.85 (3H, s) , 3.77 (3H, s) , 4.14 (2H, s) , 6.76 (1H, s) , 6.96 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.17-7.24 (4H, m) , 7.32 (2H, d, J=8.2 Hz) , 7.58 (1H, s) Ejemplo 492 N-{4- [3-cloro-l- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] bencil } metansulfonamida aceite MASA (ESI+) : 393 (M+H) 1HN R (200MHz, DMS0-d6) : 2.86 (3H, s) , 3.86 (3H, s) , 4.16 (2H, s) , 6.82 (1H, s) , 6.89 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.26 (2H, d, J=8.3 Hz) , 7.35 (2H, d, J=8.3 Hz) , 7.59 (1H, brs) , 7.69 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 8.1 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Ejemplo 493 N- (2- {4- [1- (4-metoxifenil) -3- (metiltio) -lH-pirazol-5-il] fenoxi} etil) metansulfonamida pf: 165.0-166.0°C MS (ESI+) : m/z 434 (M+H) 1HNMR (200MHz, DMSO-d6) : 2.51 (3H, s) , 2.94 (3H, s) , 3.27-3.36 (2H, m) , 3.77 (3H, s) , 3.99-4.05 (2H, m) , 6.56 (1H, s) , 6.92 (2H, d, J=8.8 Hz) , 6.95 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.15 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.17 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.27 (1H, t, J=5.8 Hz) .
Ejemplo 4S4 N- (2- {4- [1- (6-metoxi-3-piridinil) -3- (trifluorometil) -1H-pirazol-5-il] fenil}etil) bencensulfonamida polvo amorfo MASA (ESI+) : 503 (M+H) + 200MHz 1HNMR (DMSO-d6, d) 2.64-2.72 (2H, ra), 2.91-3.02 (2H, m) , 3.88 (3H, s) , 6.91 (1H, d, J=9.0 Hz) , 7.03-7.21 (5H, m) , 7.56-7.80 (7H, m) , 8.18 (1H, d, J=2.6 Hz) Ejemplo 495 N-metoxi-1- (4-metoxifenil) -N-metil-5- (4- {2- [ (metilsulfonil) amino] etiljfenil) -lH-pirazol-3-carboxamida ceite MASA (ESI+) : m/z 459 (M+H) 1HNMR (200MHz, CDC13) : 2.84-2.91 (2H, m) , 2.87 (3H, s) , 3.35- 3.46 (2H, m) , 3.51 (3H, s) , 3.83 (3H, s) , 3.85 (3H, s) , 4.26 (1H, t, J=6.2 Hz) , 6.86 (2H, d, J=9.0 Hz) , 6.97 (1H, s) , 7.12-7.29 (6H, m) Ejemplo 496 N-metoxi-1- (6-metoxi-3-piridinil) -N-metil-5- (4- (2- [ (metilsulfonil) amino] etiljfenil) -lH-pirazol-3-carboxamida aceite MASA (ESI+) : m/z 460 (M+H) 1HNMR (200MHz, CDC13) : 2.80-2.93 (2H, m) , 2.88 (3H, s) , 3.36- 3.47 (2H, m) , 3.50 (3H, s) , 3.85 (3H, s) , 3.94 (3H, s) , 4.28 (1H, t, J=6.2 Hz) , 6.75 (1H, d, J=8.8 Hz) , 6.98 (1H, s) , 7.20 (4H, s) , 7.56 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 8.10 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Ejemplo 497 Se agregó una solución de trimetilsilil isocianato (73.8µ1) a una solución de diclorhidrato de (2-{4-[3-isopropenil-1- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi} etil) amina (115.4 mg) y Et3N (114µ1) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se dividió entre AcOEt y HCl IM. La capa acuosa se extrajo nuevamente con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución de cloruro de sodio acuoso, se secó en sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice de capa delgada de preparación desarrollada con 10% en MeOH/CHC13. El gel de sílice separado se extrajo con 10% de MeOH/CHCl3 y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se cristalizó a partir de AcOEt-IPE para dar N-{4- [3-isopropenil-l- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etil) urea (40.1 mg) como un polvo blanco polvo blanco: pf . 94-98 °C IR (KBr) : 3435, 3388, 3344, 3333, 1657, 1631, 1610, 1577, 1572, 1562, 1552, 1502 cm-1 1HNMR (DMSO-d6) d 2.10 (3H, s) , 3.28-3.27 (2H, m) , 3.86 (3H, s) , 3.91-3.97 (2H, m) , 5.15 (1H, brs) , 5.53 (2H, s) , 5.62 (1H, brs) , 6.16 (1H, t, J=5.5 Hz) , 6.84 (1H, s) , 6.88 (1H, d, J=8.8 Hz) , 6.95 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.64 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 8.07 (1H, d, J=2.7 Hz) Los siguientes compuestos se obtuvieron en una manera similar a la del Ejemplo 497.
Ejemplo 498 N- (2- {4-C3-metoxi-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi} etil) urea pf: 108-111°C IR (KBr) : 3388, 3342, 1657, 1631, 1612, 1593, 1577, 1562, 1522 cm-1 MASA (ESI+) : 383 (M+H) + 200MHz 1HMR (CDC13 , d) : 3.54-3.62 (2H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.96 (3H, s) , 3.98-4.04 (2H, m) , 4.44 (2H, s) , 5.03 (1H, t, J=5.5 Hz) , 5.88 (1H, s) , 6.78 (2H, d, J=8.8 Hz) , 6.82 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.12 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.16 (2H, d, J=8.9 Hz) Ejemplo 499 N- (2- {4- [3-etoxi-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi} etil) urea polvo blanco pf: 15 .2-154.4°C IR (KBr) : 3398, 3332, 1658, 1631, 1612, 1566, 1518 cm-1 MASA (ESI+) : 397 (M+H) + 200MHz 1HNMR (DMS0-d6, d) : 1.33 (3H, t, J=7.0 Hz) , 3.27-3.34 (2H, m) , 3.75 (3H, s) , 3.89-3.96 (2H, m) , 4.17 (2H, q, J=7.0 Hz) , 5.53 (2H, s) , 6.03 (1H, s) , 6.15 (1H, t, J=5.6 Hz) , 6.90 (2H, d, J=8.9 Hz) , 6.92 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.10-7.15 (4H, m) Ejemplo 500 Se agregó iraidazol (680 mg) y cloruro de t-butildimetilsililo (903 mg) sucesivamente a una solución de etil 5- [4-{2- (hidroxi) etoxi}fenil] -1- (4-metoxifenil) -1H-pirazol-3 -carboxilato (1.91 g) en D F (15 mi) bajo enfriamiento en un baño de hielo . Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se dividió entre AcOEt y H20. La capa orgánica se lavó con H20, solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre MgS04, se concentró al vacío. Los cristales residuales se recolectaron y se lavaron con n-hexano para dar etil 5- [4- (2- { [ter-butil (dimetil) silil] oxi} etoxi) fenil] -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-3-carboxilato (2.34g) polvo pf: 86-87°C MS (ESI+) : m/z 497 (M+H) 1HNMR (CDC13) d 0.09 (6H, s) , 0.90 (9H, s) , 1.42 (3H, t, J=7.1 Hz) , 3.82 (3H, s) , 3.94-3.97 (2H, m) , 4.01-4.04 (2H, ra), 4.44 (2H, q, J=7.1 Hz) 6.83 (2H, d, J=8.7 Hz) , 5.85 (2H, d, J=8.9 Hz) , 6.96 (1H, S) , 7.11 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.24 (2H, d, J=8.9 Hz) .
Ejemplo 501 Una solución de 5- [4-2- { [ter-butil (dimetil) silil] oxi}etoxi) -fenil] -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-3-carboxilato (0.3g) en THF (3 mi) se agregó en gotas a una solución 1M de bromuro de metilmagnesio (3 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se vertió en una mezcla de hielo molido y solución de cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso y solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío para dar 2- [5- [4- (2- ( [ter-butil (dimetil) silil] oxi}etoxi) fenil] -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-3 -il] -2-propanol (0.27 g) como aceite, aceite MS (ESI+) : m/z 483 (M+H) 1HNMR (CDC13) d 0.09 (6H, s) , 0.90 (9H, s) , 1.65 (6H, s) , 3.81 (3H, s) , 3.94-3.97 (2H, m) , 4.01-4.04 (2H, m) , 6.35 (1H, s) , 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz) , 6.85 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.12 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.21 (2H, d, J=8.9 Hz) . Los siguientes compuestos se obtuvieron en una manera similar a la del Ejemplo 501.
Ejemplo 502 N- (2- {4- [3- (1-hidroxi-l-metiletil) -1- (4-metoxifenil) -1H-pirazol-5-il] fenoxi}etil)urea polvo blanco: pf . 147-152 °C IR (KBr) : 3333, 3271, 2976, 1676, 1664, 1658, 1612, 1547, 1537, 1516, 1502 cm-1 MS (ESI+) : m/z 411 (M+H) 1HNMR (DMSO-d6) : d 1.48 (6H, s) , 3.22-3.40 (2H, m) , 3.76 (3H, s) , 3.90-3.96 (2H, m) , 4.98 (1H, s) , 5.52 (2H, s) , 6.14 (1H, t, J=5.6 Hz) , 6.49 (1H, s) , 6.90 (2H, d, J=8.7 Hz) , 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.12 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.15 (2H, d, J=8.8 Hz) Ejemplo 503 ter-butil {4- [3- (1-hidroxi-l-metiletil) -1- (4 -metoxifenil) -1H-pirazol-5-il] bencil } carbamato polvo MS (ESI+) : m/z 438 (M+H) 1HMR (200MHz, DMSO d6) : 1.39 (9H, s) , 1.49 (6H, s) , 3.76 (3H, s) , 4.11 (2H, d, J=6.1 Hz) , 5.01 (1H, s) , 6.54 (1H, s) , 6.94 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.15 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.17 (4H, brs) , 7.4 (1H, t, J=6,l Hz) .
Ejemplo 504 ter-butil " {4- [3- (1-hidroxi-l-metiletil) -1- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] bencil} carbamato polvo MS (ESI+) : m/z 439 (M+H) 1HNMR (200MHz, DMSOd6) : 1.39 (9H, s) , 1.49 (6H, s) , 3.85 (3H, s) 4.12 (2H, d, J=6.1 Hz) , 5.05 (1H, s) , 6.59 (1H, s) , 6.86 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.20 (4H, s) , 7.40 (1H, t, J=6.1 Hz) , 7.62 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 8.00 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Ejemplo 505 Una solución de 2- [5- [4- (2- ( [ter-butil (dimetil) silil] oxi} -etoxi) fenil] -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-3-il] -2-propanol (180 mg) en D F (2ml) se agregó en gotas a una suspensión de hidruro de sodio 60% de dispersión en aceite mineral (17 mg) en DMF (1 mi) bajo enfriamiento bajo un baño con hielo. Después de 10 minutos, se agregó yodometano (63.5 mg) y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó yodometano adicional hasta que se consumió todo el material de partida. La reacción se templó agregando cloruro de amonio saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con H20 y solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluído con AcOEt/n-hexano, cuya polaridad cambió gradualmente de 20% a 80%, para dar 5- [4- (2-{ [ter-butil (dimetil) silil] oxijetoxi) fenil] -3- (1-metoxi-l-metiletil) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol (32.2 mg) como un aceite . MASA (ESI+) : 497 (M+H) 1H MR (CDC13) : d 0.09 (6H, s) , 0 90 (9H, s) , 1.58 (3H, s) , 1.63 (3H, s) , 3.22 (3H, s) , 3.81 (3H, s) , 3.93-4.04 (4H, m) , 6.42 (1H, s) , 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz) , 6.84 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.22 (2H, d, 3=9.0 Hz) Ejemplo 506 Una solución 1M de fluoruro de tetra-n-butilamonio en THF (0.24 mi) se agregó a una solución de 5- [4- (2- { [ter-butil- (dimetil) silil] oxi}etoxi) fenil] -3- (l-metoxi-l-metiletil) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol (98 mg) en THF (2ml) bajo enfriamiento bajo un baño con hielo. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y H20. La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice de capa delgada de preparación desarrollada con 50% de AcOEt/n-hexano . El gel de sílice separado se extrajo con 10% de MeOH/CHCl3 y el solvente se evaporó al vacío para dar 2- (4- [3- (l-metoxi-l-metiletil) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxil }etanol (66 mg) como un aceite . IR (puro) : 3423, 3398, 3371, 2976, 2935, 1647, 1612, 1566, 1549, 1512 cm-1 MS (ESI+) : m/z 383 (M+H) 1HNMR (CDC13) d 1.60 (3H, s) , 1.63 (3H, s) , 2.03 (1H, t, J=6.1 Hz) , 3.22 (3H, s) , 3.81 (3H, s) , 3.91-4.00 (2H, m) , 4.05-4.10 (2H, m) , 6.43 (1H, s) , 6.83 (2H, d, J=8.9 Hz) , 6.84 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.15 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.21 (2H, d, J=8.9 Hz) . " Ejemplo 507 Se agregó una solución 4M de HCl en dioxano (2 mi) a una solución de etil 5- (4- {2 - [ (ter-butoxicarbonil) mino] etoxi}fenil) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-3-carboxilato (300 mg) en CH2C12 (3ml) bajo enfriamiento bajo un baño con hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH2C12 (3 mi) , se agregaron Et3N (189 mg) y trimetilsilil isocianato (108 mg) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se continuó la agitación durante más de 4 horas, agregando más trimetilsilil isocianato y Et3N para consumir todo el material de partida. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo y HCl 1M. La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío.' Los cristales residuales se suspendieron en acetato de etilo, se enfriaron con agitación, se recolectaron y se lavaron con acetato de etilo para dar etil 5-(4-{2- [ (aminocarbonil) amino] etoxi} fenil) -1- (4-metoxifenil) -1H-pirazol-3 -carboxilato (217 mg) como un polvo blanco.
MS (ESI+) : m/z 425 (M+H) 1HNMR (DMSO-d6) : d 1.31 (3H, t, J=7.1 Hz) , 3.27-3.36 (2H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.90-3.96 (2H, m) , 4.32 (2H, q, J=7.1 Hz) , 5.52 (2H, s) , 6.14 (1H, t, J=5.7 Hz), 6.92 (2H, d, J=8.8 Hz) , 6.99 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.01 (1H, s) , 7.17 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.25 (2H, d, J=8.8 Hz) Ejemplo 508 Se agregó NaOH 1M (5 mi) a una solución de etil 5- (4-{2- [ (aminocarbonil) amino] etoxi}fenil) -1- (4-metoxifenil) -1H-pirazol-3-carboxilato (1.75g) en THF (15 mi) y MeOH (10 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en H20 y se acidificó con HC1 1M. Los precipitados blancos se recolectaron y se lavaron sucesivamente con H20 e IPE para dar ácido 5- (4-{2- [ (aminocarbonil) amino] etoxi}fenil) -1- (4-metoxifenil) -1H-pirazol-3-carboxílico (1.58 g) como un polvo blanco. MS (ESI+) : m/z 397 (M+H) 1HMR (DMSO d6) : d 3.15-3.55 (2H, m) , 3.90-3.97 (2H, m) , 5.52 (2H, s) , 6.14 (1H, t, J=5.7 Hz) , 6.89-7.03 (5H, m) , 7.17 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.24" (2H, d, J=8.9 Hz) Los siguientes compuestos se obtuvieron en una manera similar a la del Ejemplo 508.
Ejemplo 509 ácido 5- (4-{ [ (ter-butoxicarbonil) amino] metil } fenil) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-3-carboxílico polvo blanco MS (ESI+) : m/z 424 (M+H) 1HNMR (200MHz, DMSOd6) : 1.38 (9H, s) , 3.79 (3H, s) , 4.11 (2H, d, J=6.1 Hz) , 6.99 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.01 (1H, s) , 7.20 (4H, brs) , 7.25 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.41 (1H, t, J= 6.1 Hz) , 12.92 (1H, brs) .
Ejemplo 510 ácido 5- (4-{ [ (ter-butoxicarbonil) amino] metil }fenil) -1- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-3-carboxllico polvo MS (ESI+) : m/z 425 (M+H) 1HNMR (200MHz, CDC13): 1.46 (9H, s) , 3.95 (3H, s) , 4.33 (2H, d, J=5.9 Hz) , 4.9 (1H, brs), 6.76 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.07 (1H, s) , 7.19 (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.27 (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.58 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 8.11 (1H, d, j=2.7 Hz) .
Ejemplo 511 Se sometió a reflujo durante 3 horas una mezcla de ácido 5- (4-{2- [ (aminocarbonil) amino] etoxi}fenil) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-3-carboxílico (1.56 g) azida de difenilfosforilo (1.62 g) , y Et3N (597 mg) en t-butanol (5 mi). La mezcla se concentró al vacío, y el residuo se dividió entre acetato de etilo y H20. La capa orgánica combinada se lavó dos veces con HCl 1M, y se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluído con acetato de etilo para dar ter-butil [5- (4-{2- [ (aminocarbonil) amino] etoxi} fenil) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-3-il] carbamato (519 mg) como un polvo amorfo. MS (ESI+) : m/z 468 (M+H) 1HNMR (DMSO-d6) : d 1.46 (9H, s) , 3.27-3.36 (2H, m) , 3.76 (3H, s) , 3.90-3.96 (2H, m) , 5.52 (2H, s) , 6.15 (1H, t, J=5.6 Hz) , 6.55 (1H, s) , 6.90 (2H, d, J=8.9 Hz) , 6.93 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.13 (4H, d, J=8.9 Hz) , 9.74 (1H, s) Ejemplo 512 Una solución de HCl en dioxano (3 mi) se agregó a una solución de ter-butil [5- (4- {2- [ (aminocarbonil) amino] etoxi} -fenil) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-3 -il] carbamato (478 mg) en CH2C12 (3ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y se concentró al vacío. El residuo se dividió entre CHC13 y solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo nuevamente con CHC13. La capa orgánica combinada se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluído con CHC13 :MeOH:28% de NH40H acuoso= 10:1:0.1 para dar N-(2-{4-[3-amino-1- (4-raetoxifenil ) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etil) urea (244.6 mg) como un polvo amorfo. MS (ESI+) : m/z 368 (M+H) IR (puro): 3400, 3388, 3342, 3330, 1658, 1651, 1643, 1612, 1579, 1562, 1554, 1520 cm-1 1HNMR (D SO-d6) : d 3.27-3.37 (2H, m) , 3.73 (3H, s) , 3.89-3.95 (2H, m) , 4.83 (2H, s) , 5.52 (2H, s) , 5.73 (1H, s) , 6.15 (1H, t, J=5.5 Hz) 6.85-6.92 (4H, m) , 7.03-7.12 (4H, m) .
Ejemplo 513 Se agregaron 37% de solución acuosa de formaldehido (0.23 mi) y cianoborohidruro de sodio (53 mg) a una solución de N- (2-{4- [3-amino-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}-etiDurea (103.1 mg) en MeOH (2 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . Se agregaron a la mezcla 37% de solución acuosa de formaldehido (0.23 mi) y cianoborohidruro de sodio (53 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días . La mezcla se concentró al vacío, y el residuo se dividió entre acetato de etilo y H20. La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío . El residuo se " purificó mediante cromatografía de gel de sílice de capa delgada de preparación desarrollada con CHC13 : MeOH : 28% de NH40H acuoso = 100:10:1.
El gel de sílice separado se extrajo con el mismo solvente y el solvente se evaporó al vacío para dar N-(2-{4-[3-(dimetilamino) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etil) urea (59.9 mg) como polvo amorfo. MS (ESI+) : m/z 396 (M+H) 1HNMR. (DMSO-d6) : d 2.81 (6H, s) , 3.27-3.36 (2H, m) , 3.74 (3H, s) , 3.89-3.96 (2H, m) , 5.52 (2H, s) , 5.78 (1H, s) , 6.15 (1H, t, J=5.7 Hz), 6.87-6.92 (4H, m) , 7.05-7.15 (4H, m) .
Ejemplo 514 A una solución de 4- [3- (dimetilamino) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenol (98.7 mg) en DMF (2ml) se agregó hidruro de sodio 60% de dispersión en aceite mineral (15.3 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se agregó (2-bromoetoxi) -ter-butildimetilsilano (153 mg) en DMF (1 mi) en gotas y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en agua con hielo, se extrajo con AcOEt, se lavó con H20 y solución de cloruro de sodio acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo nuevamente con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en EtOH (2 mi) . A esta solución se agregó ácido clorhídrico concentrado (100 µ?) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró al vacío, y el residuo se dividió entre AcOEt y solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice de capa delgada de preparación desarrollada con AcOEt/n-hexano = 69%. Los cristales residuales se recolectaron y se lavaron con IPE para dar 2- {4- [3- (dimetilamino) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etanol (97 mg) como un polvo blanco, pf. 120-122°C IR ( Br) : 3292, 2924, 1612, 1577, 1562, 1531, 1514 cm-1 MASA (ESI+) : 354 (M+H) + 200MHz 1HNMR (DMSO-d6, d) : 2.81 (6H, s) , 3.66-3.72 2H, m) , 3.74 (3H, s) , 3.94-4.00 (2H, m) , 4.86 (1H, br) , 6.02 (1H, s) , 6.86-6.94 (4H, m) , 7.10 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.12 (2H, d, J=8.7 Hz) Los siguientes compuestos se obtuvieron en una manera similar a la del Ejemplo 514.
Ejemplo 515 N- [5- [4- (2-hidroxietoxi) fenil] -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-3-il] -?,?' ,?' -dimetilurea aceite IR (puro) : 3410, 2931, 1658, 1649, 1641, 1631, 1612, 1518, 1502 cm-1 Masa (ESI+) : 411 (M+H) + 200MHz 1HNMR (CDC13 , d) : 2.08 (1H, t, J=5.9 Hz) , 2.89 (6H, s) , 3.33 (3H, S) , 3.81 (3H, s) , 3.92-4.00 (2H, m) , 4.05-4.10 (2H, m) , 6.15 (1H, s) 6.84 (4H, d, J=9.1 Hz) , 7.14 (2H, d, J=9.1 Hz) , 7.19 (2H, d, J=9.1 Hz) Ejemplo 516 2- {4- [3-etoxi-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etanol polvo blanco: pf . 67.7-69.2°C IR (ATR) : 3363, 2993, 2956, 2925, 2837, 1610, 1577, 1552, 1508 cm-1 MASA (ESI+) : 355 (M+H) + 200MHz 1HNMR (CDC13, d) : 1.42 (3H, t, J=7.1 Hz) , 2.01 (1H, t, J=6.0 Hz) , 3.79 (3H, s) , 3.92-4.00 (2H, m) , 4.04-4.10 (2H, m) , 4.29 (2H, q, J=7.1 Hz) , 5.87 (1H, s) , 6.77-6.85 (4H, m) , 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.17 (2H, d, J=8.9 Hz) Ejemplo 517 2- {4- [3-isobutoxi-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi} -etanol aceite Masa (ESI+) : m/z 383 (M+H) + 200MHz 1HNMR (CDC13 , d) : 1.03 (6H, d, J=6.8 Hz) , 2.02 (1H, t, J=6.1 Hz) , 2.11 (1H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.91-4.09 (4H, m) , 3.99 (2H, d, J=6.8 Hz) , 5.88 (1H, s) , 6.77-6.86 (4H, m) , 7.09-7.21 (4H, m) .
Ejemplo 518 2-{4- [3- (2-metoxietoxí ) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] -fenoxi } etanol aceite Masa (ESI+) : 385 (M+H) + IR (puro) : 3400, 3390, 3369, 2935, 1612, 1517 cm-1 200MHz 1HNMR (DMSO-d6, d) : 3.31 (3H, s) , 3.62-3.73 (4H, m) , 3.75 (3H, s) , 3.94-3.99 (2H, m) , 4.22-4.27 (2H, m) , 4.85 (1H, t, J=5.5 Hz) , 6.04 (1H, s) , 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz) , 6.92 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.08-7.15 (4H, m) Ejemplo 519 2- {4- [3- (2-etoxietoxi) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] -fenoxi } etanol aceite IR (puro) : 2972, 2933, 2873, 1612, 1554, 1518, 1510 cm-1 Masa (ESI+) : 399 (M+H) + 200MHz 1HNMR (CDC13, d) : 1.25 (3H, t, J=7.0 Hz) , 2.04 (1H, t, J=6.1 Hz) , 3.61 (2H, q, J=7.0 Hz) , 3.78-3.83 (2H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.93-4.00 (2H, m) , 4.04-4.07 (2H, m) , 4.38-4.44 (2H, m) , 5.92 (1H, s) , 6.82 (4H, d, J=8.8 Hz) , 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.16 (2H, d, J=8.8 Hz) .
Ejemplo 520 2-{ [5- [4- (2-hidroxietoxi) fenil] -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-3-il] oxi} -?,?-dimetilacetamida polvo blanco: pf .106.6-107.1°C IR (KBr) : 3321, 2939, 1658, 1643, 1608, 1518 cm-1 MS (ESI+) : m/z 412 (M+H) + 200MHz 1H MR (DMSO-d6, d) : 2.84 (3H, s) , 2.97 (3H, s) , 3.65-3.73 (2H, m) , 3.75 (3H, s) , 3.94-4.00 (2H, m) , 4.87 (1H, t, J=5.1 Hz) , 4.87 (2H, s) , 6.07 (1H, s) , 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz) , 6.92 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.11 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.12 (2H, d, J=8.8 Hz) Ejemplo 521 2- {4- [3-metoxi-l- (6-metoxi-3 -piridinil) -lH-pirazol-5-il] -fenoxi}etanol polvo blanco: pf . 92.2-92.5°C IR (KBr) : 3325, 1614, 1525, 1504 cm-1 MS (ESI+) : m/z 342 (M+H) + 200MHz 1H MR (CDC13, d) : 2.01 (1H, t, J=6.1 Hz) , 3.92-4.10 (4H, m) 3.92 (3H, s) , 3.97 (3H, s) , 5.91 (1H, s) , 6.70 (1H, d, 3=8.5 Hz) 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.15 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.52 (1H, dd, J=2.5, 8.5 Hz) 8.04 (1H, d, J=2.5 Hz) Ejemplo 522 2-{4- [3-etoxi-l- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] -fenoxi }etanol polvo blanco: pf . 81-82°C IR (KBr) : 3303, 3298, 1612, 1516 cm-1 Masa (muestra ID cox022145) (ESI+) : 356 ( +H) + 200MHz 1HNMR (DMSO-d6, d) : 1.33 (3H, t, J=7.0 Hz) , 3.65-3.74 (2H, m) , 3.84 (3H, s) , 3.95-4.01 (2H, m) , 4.19 (2H, q, J=7.0 Hz) , 4.87 (1H, t, J=5. Hz) , 6.09 (1H s) , 6.85 (1H, d, J=8.8 Hz) , 6.93 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.16 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.58 (1H, d, J=2.6, 8.8 Hz) , 7.99 (1H, d, J=2.6 Hz) Ejemplo 523 A una solución de 5- (hidroxi) fenil-1- (4-metoxifenil) - 4-metil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol (5.0 g) y 2-bromoetoxi-ter-butildimetilsilato (6.87 g) en DMF (100 mi) se agregó en porciones NaH (919 mg, 50% en aceite) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se templó con agua. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc . La capa orgánica combinada se lavó dos veces con agua, y salmuera. Se secó, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar 5.29 g (73%) de 5- [4- (2 -{ [ter-butil (dimetil) silil] oxi} -etoxi) fenil] - (4-metoxifenil) -4-metil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol . Masa (ESI+) : m/z 507.1 (M+l) , 529.0 (M+Na) . 1H MR (400MHz, CDC13): .07 (3H, s) , .09 (3H, s) , .9 (9H, s) , 2.15 (3H, s) , 3.78 (3H, s) 3.62-4.13 (4H, m) , 6.79 (2H, d, J=8.5 Hz) , 6.88 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.05 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.13 (2H, d, J=8.5 Hz) .
Ejemplo 524 2- {4- [1- (4-metoxifenil) -3- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -lH-pirazol-5-il] fenoxi } etanol pf: 50.7-51.7°C Masa (ESI+) : 409 (M+H) + 1HNMR (200MHz, CDC13) : 1.99 (1H, t, J=6.0 Hz) , 3.80 (3H, s) , 3.92-4.00 (2H, m) , 4.05-4.10 (2H, m) , 4.62 (1H, d, J=8.5 Hz) , 4.70 (1H, d, J=8.5 Hz) , 5.95 (1H, s) , 6.79-6.92 (4H, m) , 7.07-7.18 (4H, m) Ejemplo 525 2- {4- [3- (2 , 2-difluoroetoxi) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi } etanol aceite Masa (ESI+) : 391 (M+H) 1H MR (200MHz, CDC13) : 1.99 (1H, t, J=6. Hz) , 3.80 (3H, s) , 3.92-4.00 (2H, m) , 4.05-4.09 (2H, m) , 4.47 (2H, dt , J=4.2 , 13.5 Hz) , 5.92 (1H, s) 6.17 (1H, tt, J=4.2, 55.5 Hz) , 6.79-6.87 (4H, tn) , 7.09-7.20 (4H, m) Ejemplo 526 2-{4- [1- (6-metoxi-3-piridinil) -3- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -1H-pirazol-5-il] fenoxi Jetanol pf. 91.2-91.3°C Masa (muestra ID cox031168) (ESI+) : 410 (M+H) + 1HNMR (200MHz, CDC13) : 1.99 (1H, t, J=6.1 Hz) , 3.91 (3H, s) , 3.92-4.01 (2H, m) , 4.06-4.11 (2H, m) , 4.61 (1H, d, J=8.4 Hz) , 4.70 (1H, d, J=8.4 Hz) 5.98 (1H, s) , 6.71 (1H, df J=8.8 Hz) , 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz) 7.48 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 8.02 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Ejemplo 527 2- {4- [3- (2 , 2-difluoroetoxi) -1- (6-metoxi-3-piridinil) -1H-pirazol-5-il] fenoxijetanol aceite Masa (ESI+) : 392 (M+H) 1HNMR (200MHz, CDC13): 3.92 (3H, s) , 3.93-4.00 (2H, m) , 4.06-4.11 (2H, m) , 4.46 (2H, dt, J=4.2 , 13.2 Hz) , 5.94 (1H, s) , 6.17 (1H, tt, J=4.2, 55.5 Hz) , 6.71 (1H, d, J=9.0 Hz) , 6.86 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.14 (2H, d, J= 8.9 Hz) , 7.48 (1H, dd, J=2.7, 9.0 Hz) , 8.02 (1H, d, J=2.7. Hz).
Ejemplo 528 Se agregó carbonildiimidazol (1.26 g) a una solución de 5- [4- (benciloxi) fenil] -1- (4-metoxifenil) -3-amino-lH-pirazol (2.4 g) en l-metil-2-pirrolidinona (22 mi). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, solución 2M de dimetilamina en THF (7.4 mi) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y H20. La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluído con AcOEt/n-hexano = 80% para dar N'-[5-[4- (benciloxi) fenil] -1- (4 -metoxifenil) -lH-pirazol-3-il] -N,N-dimetilurea (2.35g) como un polvo amorfo. Masa (ESI+) : 443 (M+H) + 200MHz 1HNM (DMSO-d6, d) : 2.91 (6H, s) , 3.76 (3H, s) , 5.09 (2H, s) , 6.63 (1H, s) , 6.93 (2H, d, J=9.0 Hz) , 6.98 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.14 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.15 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.34-7.44 (5H, m) , 9.02 (1H, s) .
Ejemplo 529 Una mezcla de N' - [5- [4- (hidroxi) fenil] -1- (4-raetoxifenil) -lH-pirazol-3-il] -N,N-dimetilurea (121.9 mg) , bromuro de 2- (ter-butil-dimetilsililoxi) etilo (166 mg) , y K2C03 (95.6 mg) en DMF (1.5 mi) se agitó a 75°C durante 7 horas. Se agregó bromuro de 2 - (ter-butildimetilsililoxi) etilo (83 mg) y KI (57.4 mg) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a 75°C durante la noche. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se dividió entre acetato de etilo y H20. La capa acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice de capa delgada de preparación desarrollada con 5% de MeOH/CHCl3. El gel de sílice separado se extrajo con 10% de MeOH/CHC13, y el solvente se evaporó al vacío para dar N' - [5- [4- (2-hidroxietoxi) fenil] -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-3-il] -N,N-dimetilurea (115 mg) como un polvo amorfo. 84.3 mg de polvo amorfo se cristalizó a partir de AcOEt-IPE para dar N'-[5-[4- (2-hidroxietoxi) fenil] -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-3-il] -N,N-dimetilurea (79.5 mg) como un polvo blanco. pf. 167.4-167.6°C IR (KBr) : 3317, 1670, 1612, 1587, 1572, 1510 cm-1 Masa (ESI+) 397 (M+H) + 200MHz 1HNMR (DMSO-d6, d) : 2.91 (6H, s) , 3.65-3.74 (2H, m) , 3.76 (3H, s) , 3.94-4.00 (2H, m) , 4.87 (1H, t, J=5.5 Hz), 6.62 (1H, s) , 6.90 (2H, d, J=8.7 Hz) , 6.93 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.12 {2H, d, J=8.7 Hz) , 7.15 (2H, d, J=8.9 Hz) , 9.02 (1H, s) .
Ejemplo 530 Se agregó 308 mg de dietilazodicarboxilato a una solución de 415 mg de N' - [5- [4- (hidroxi) -fenil] -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-3-il] -F,N-dimetilurea, 380 mg de ter-butil N- (2-hidroxietil) carbamato, y 463 mg de trifenilfosfina en 5 mi de THF. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se concentró al vacío. A una solución del residuo en 5 mi de CH2C12, se agregó una solución 4M de HC1 en 5 ral de dioxano. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1.5 hora, la mezcla de reacción se concentró al vacio. El residuo se dividió entre AcOEt , y HC1 1M. La capa acuosa se extrajo nuevamente con AcOEt y se concentró al vacío. El H20 restante se evaporó azeotrópicamente con tolueno para dar 580 mg de clorhidrato de N' - [5- [4- (2 -aminoetoxi) fenil] -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-3-il] -N,N-dimetilurea como un polvo amorfo. Masa (ESI+) : 395 (M+H) + 200MHz 1H MR (DMSO-d6, d) : 2.91 (6H, s) , 3.15-3.24 (2H, m) , 3.76 (3H, S) , 4.14-4.21 (2H, m) , 6.64 (1H, s) , 6.94 (2H, d, J=8.9 Hz) , 6.95 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.15 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.17 (2H, d, J=8.7 Hz) , 8.20 (2H, brs) , 9 04 (1H, s) . Los siguientes compuestos se obtuvieron en una manera similar a la del Ejemplo 530.
Ejemplo 531 Clorhidrato de N- [5- [4- (2 -aminoetoxi) fenil] -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-3-il] -?,?' ,?' -trimetilurea amorfo Masa (ESI+) : 410 (M+H) + 200MHz 1HNMR (DMSO-d6, d) : 2.79 (6H, s) , 3.13 (3H, s) , 3.14-3.24 (2H, m) , 3.80 (3H, s) , 4.15-4.20 (2H, m) , 6.27 (1H, s) , 6.94 (2H, d, J=8.6 Hz) , 6.94 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.16 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.19 (2H, d, J=8.6 Hz) , 8.24 (2H, brs) Ejemplo 532 Clorhidrato de 2~{ [5- [4- (2-aminoetoxi) fenil] -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-3 -il] oxi} -N, N-dimetilacetamida amorfo MS (ESI+) : m/z 411 ( +H) + 200MHz 1H MR (DMSO-d6, d) : 2.84 (3H, s) , 2.97 (3H, s) , 3.14-3.24 (2H, m) , 3.76 (3H, s) , 4.14-4.20 (2H, m) , 4.88 (2H, s) , 6.09 (1H, s) , 6.93 (2H, d, J=9.0 Hz) , 6.95 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.07-7.29 (4H, m) , 8.21 (2H, brs) .
Ejemplo 533 Se agregó una solución de cianato de potasio (64.9 mg) en H20 (0.5 mi) a una solución de clorhidrato de N' - [5- [4- (2-aminoetoxi) fenil] -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-3-il] -?,?-dimetilurea (172.8 mg) y acetato de sodio (65.6 mg) en una mezcla de DMF (1.5 mi) y H20 (0.5 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con H20, se dividió entre AcOEt y H20. La capa acuosa ,se extrajo nuevamente con AcOEt, solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice de capa delgada de preparación desarrollada con 10% de MeOH/CHCl3. El gel de sílice separado se extrajo con 10% de MeOH/CHCl3 y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se cristalizó a partir de AcOEt-IPE para dar N'-[5-(4-{2- t (aminocarbonil) amino] etoxijfenil) -1- (4-metoxifenil) -1H-pirazol-3-il] -N, N-dimetilurea (87.0 mg) como un polvo, pf. 193-196°C IR (KBr) : 3437, 3421, 1660, 1649, 1620, 1612, 1581, 1562, 1554, 1529, 1512 cm-1 Masa (ESI+) : 439 (M+H) + 200MHz 1H MR (DMSO-d6, d) : 2.91 (6H, s) , 3.27-3.34 (2H, m) , 3.76 (3H, s) , 3.93 (2H, t, J=5.5 Hz) , 5.53 (2H, s) , 6.16 (1H, t, J=5.7 Hz) , 6.62 (1H, s) , 6.91 (2H, d, J=8.7 Hz) , 6.93 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.13 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.15 (2H, d, J=8.9 Hz) , 9.02 (1H, s) . Los siguientes compuestos se obtuvieron en una manera similar a la del Ejemplo 533.
Ejemplo 534 N- [5- (4-{2- [ (aminocarbonil) amino] etoxijfenil) -1- (4-metoxi-fenil) -lH-pirazol-3-il] -?,?' ,?' -trimetilurea polvo: pf. 158.6-159.0°C IR (KBr) : 3433, 3369, 1687, 1658, 1643, 1612, 1514, 1500 cm-1 Masa (ESI+) : 453 (M+H) + 200MHz 1HNMR (DMSO-d6, d) : 2.79 (6H, s) , 3.12 (3H, s) , 3.27-3.34 (2H, m) , 3.76 (3H, s) , 3.93 (2H, t, J=5.5 Hz) , 5.53 (2H, s) , 6.15 (1H, t, J=5.6 Hz) , 6.25 (1H, s) , 6.91 (2H, d, J=8.7 Hz) , 6.94 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.15 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.15 (2H, d, J=8.9 Hz) Ejemplo 535 N- (2- {4- [3- (2-metoxietoxi) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etil) urea polvo blanco: pf. 131-132°C IR (KBr) : 3435, 3429, 3388, 3350, 1658, 1612, 1562, 1554, 1518 cm-1 Masa (muestra ID cox022116) (ESI+) : 427 (M+H) + 200MHz 1HNMR (DMSO-d6, d) : 3.28-3.38 (2H, m) , 3.30 (3H, s) , 3.62-3.68 (2H, ra), 3.75 (3H, s) , 3.89-3.96 (2H, m) , 4.21-4.27 (2H, m) , 5.53 (2H, s) , 6.05 (1H, s) , 6.15 (1H, t, J=5. Hz) , 6.91 (2H, d, J=8.9 Hz) , 6.92 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.10-7.15 (4H, m) Ejemplo 536 N- (2-{4- [3- (2-etoxietoxi) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etil) urea polvo blanco: pf. 124.1-124.2 °C IR (KBr): 3388, 3379, 3340, 1657, 1643, 1612, 1562, 1554, 1518 cm-1 Masa (ESI+) : 441 (M+H) + 200MHz 1HNMR (DMSO-d6, d) : 1.13 (3H, t, J=7.0 Hz) , 3.27-3.36 (2H, m) , 3.49 (2H, q, J=7.0 Hz) , 3.66-3.71 (2H, m) , 3.75 (3H, s) , 3.89-3.96 (2H, m) , 4.21-4.26 (2H, m) , 5.53 (2H, s) , 6.06 (1H, S) , 6.15 (1H, t, J=5.7 Hz) , 6.91 (2H, d, J=8, 8 Hz) , 6.92 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.10-7.15 (4H, m) .
Ejemplo 537 2-{ [5- (4- {2- [ (aminocarbon.il) amino] etoxi}fenil) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-3-il] oxi } -?,?-dimetilacetamida polvo blanco: pf . 223-227°C IR (KBr) : 3402, 3332, 3201, 3194, 2925, 1664, 1612, 1518, 1502 cm-1 S (ESI+) m/z 454 (M+H) + 200MHz 1H MR (DMS0-d6, d) : 2.84 (3H, s) , 2.97 (3H, s) , 3.27-3.35 (2H, m) , 3.75 (3H, s) , 3.89-3.96 (2H, m) , 4.87 (2H, s) , 5.53 (2H, s) , 6.07 (1H, s) , 6.15 (1H, t, J=5.5 Hz) , 6.91 (2H, d, J=8.9 Hz) , 6.93 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.11 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.13 (2H, d, J=8.9 Hz) Ejemplo 538 N- (2-{4- [3-metoxi-l- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] -fenoxi} etil) urea polvo blanco: pf. 192.6-192 7°C IR (KBr): 3390, 3352, 3311, 3305, 1657, 1610, 1583, 1568, 1525, 1502 cm-1 MS (ESI+) : m/z 384 (M+H) + 200MHz 1HNMR (DMSO-d6, d) : 3.27-3.36 (2H, m) , 3.34 (3H, s) , 3.85 (3H, s) , 3.91-3.97 (2H, m) , 5.53 (2H, s) , 6.11 (1H, s) , 6.15 (1H, t, J=5.7 Hz) , 6.85 (1H, d, J=8.7 Hz) , 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.17 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.59 (1H, dd, J=2.6, 8.7 Hz) , 8.00 (1H, d, J=2.6 Hz) Ejemplo 539 N- (2- {4- [3-etoxi-l- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] -fenoxi}etil) urea polvo blanco: pf . 133-138°C IR (KBr) : 3350, 1657, 1643, 1612, 1579, 1562, 1554, 1518, 1500 cra-1; MS (ESI+) m/z 398 (M+H) + 200MHz 1HNMR (DMS0-d6, d) : 1.33 (3H, t, J=7.0 Hz) , 3.28-3.35 (2H, m) 3.84 (3H, s) , 3.91-3.97 (2H, m) , 4.19 (2H, q, J=7.0 Hz) , 5.53 (2H, s) , 6.09 (1H, s) , 6.16 (1H, t , J=5.6 Hz) , 6.85 (1H, d, J=8.8 Hz) , 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.17 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.58 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 8.00 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Ejemplo 540 N- (2-{4- [3-ciclopropil-l- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etil) urea pf. 94-9S°C MS (ESI+) : m/z 394 ¾ (M+H) 1H MR (200MHz, DMSO d6) : 0.72-0.78 (2H, m) , 0.87-0.95 (2H, m) , 1.87-2.01 (1H, m) , 3.23-3.42 (2H, m) , 3.85 (3H, s) , 3.90-3.97 (2H, m) , 5.52 (2H, s) , 6.12 (1H, t, J=5.6 Hz) , 6.30 (1H, s) , 6.85 (1H, d, J=8.8 Hz) , 6.92 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.13 (2H, d, J=8.7 Hz) 7.58 (1H, dd, J=2.7 , 8.8 Hz), 8.01 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Ejemplo 541 N- (2- {4- [1- (4-metoxifenil) -3- (1-piperidinilcarbonil) -1H-pirazol-5-il] fenoxi } etil) urea pf. 152.0-152.2°C Masa (ESI+) : 464 ( +H) 1H MR (200MHz, DMSO d6) : 1.42-1.73 (6H, m) , 3.27-3.36 (2H, m) , 3.53-3.67 (2H, m) , 3.73-3.96 (2H, m) , 3.78 (3H, s) 3.90-3.97 (2H, m) , 5.51 (2H, s) , 6.14 (1H, t, J=5.7 Hz) , 6.77 (1H, s) 6.92 (2H, d, J=8.8 Hz) , 6.98 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.17 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.23 (2H, d, J= 9.0 Hz) .
Ejemplo 542 N- (2-{4- [1- (6-metoxi-3-piridinil) -3- (1-plperidinilcarbonil) -1H-pirazol-5-il] fenoxi } etil) urea pf. 164-167°C Masa (ESI+) : 465 (M+H) 1H MR (200MHz, DMSO d6) : 1.42-1.73 (6H, m) , 3.22-3.40 (2H, m) , 3.52-3.70 (2H, m) , 3.75-3.95 (2H, m) , 3.87 (3H, s) , 3.92-3.98 (2H, m) , 5.52 (2H%, s) , 6.15 (1H, t, J=5.6 Hz) , 6.81 (1H, s) 6.90 (1H, d, J=8.9 Hz) , 6.95 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.21 (2H, d, J= 8.8 Hz) , 7.67 (1H, dd, J=2.7, 8.9 Hz) , 8.14 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Ejemplo 543 5- (4- {2- [ (aminocarbonil) amino] etoxi } fenil) -N-etil-1- (6-metoxi-3-piridinil) -N-metil-lH-pirazol-3-carboxamida pf. 146.3-146.7°C MS (ESI+) : m/z 439 (M+H) 1HNMR (200MHz, DMSO d6) : 1.09-1.23 (3H, m) , 2.98, 3.28 (3H, s) 3.28-3.37 (2H, m) , 3.40-3,53, 3.63-3.77 (2H, m) , 3.87 (3H, s) , 3.92-3.98 (2H, m) , 5.52 (2H, s) , 6.15 (1H, t, J=5.5 Hz) , 6.82, 6.85 (1H, s) , 6.90 (1H, d, J=9.0 Hz) , 6.95 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.21 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.60-7.73 (1H, m) , 8.14-8.16 (1H, m) .
Ejemplo 544 N- (2-{4- [1- (4-metoxifenil) -3- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etil) urea pf. 130-132°C MS (ESI+) : m/z 451 (M+H) 1HNMR (200MHz, DMSOd6) : 3.27-3.33 (2H, m) , 3.76 (3H, s) , 3.90-3.96 (2H, m) , 4.81 (1H, d, J=9.0 Hz) , 4.90 (1H, d, J=9.0 Hz) , 5.52 (2H, s) , 6.14 (1H, t, J=5.6 Hz) , 6.21 (1H, s) , 6.89-6.98 (4H, m) , 7.12-7.18 (4H, m) Ejemplo 545 N- (2-{4- [3- (2, 2-difluoroetoxi) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etil) urea pf. 138.6-139.1°C MS (ESI+) : m/z 432 (M+H) 1H MR (200MHz, DMS0d6) : 3.27-3.36 (2H, m) , 3.76 (3H, s) , 3.90- 3.96 (2H, m) , 4.44 (2H, dt, J=3.5 , 14.9 Hz) , 5.52 (2H, s) , 6.11-6.17 (1H, m) , 6.15 (1H, s) , 6.41 (1H, tt, J=3.5 , 54.6 Hz) , 6.91 (2H, d, J=8.9 Hz, 6.93 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.14 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.15 (2H, d, J=8.9 Hz) .
Ejemplo 546 N- (2- {4- [1- (6-metoxi~3-piridinil) -3- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -1H-pirazol-5-il] fenoxijetil) urea pf. 134.8-134.9°C MS (ESI+) : m/z 452 (M+H) 1H MR (200MHz): 3.24-3.39 (2H, m) , 3.85 (3H, s) , 3.91-3.98 (2H, m) , 4.83 (1H, d, J=9 Hz) , 4.92 (1H, d, J=9 Hz) , 5.52 (2H/ .s), 6.15 (1H, t, J=5.6 Hz, 6.27 (1H, s) , 6.87 (1H, d, J=8.8 Hz) , 6.95 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.18 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.61 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz), 8.04 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Ejemplo 547 N- {2-{4- [3- (2 , 2-difluoroetoxi) -1- (6-metoxi-3-piridinil) -1H-pirazol-5-il] fenoxi}etil)urea pf. 146.9-147.3°C MS (ESI+) : m/z 434 (M+H) 1H MR (200MHz, DMSOd6) : 3.23-3.40 (2H, m) , 3.85 (3H, s) , 3.91- 3.97 (2H, m) , 4.45 (2H, dt, J=3.5 , 14.9 Hz) , 5.52 (2H, s) , 6.15 (1H, t, J=5.7 Hz) , 6.21 (1H, s) , 6.42 (1H, tt, J=3.5, 54.6 Hz) , 6.86 (1H, d, J=8.8 Hz) , 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz) , 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.60 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz) , 8.03 (1H, d, J=2.8 Hz) .
Ejemplo 548 5- (4-{ [ (aminocarbonil) amino] metil) fenil } -N-etil-1- (4-metoxifenil) -N-metil-lH-pirazol-3-carboxamida pf. 184.7-185-1°C MS (ESI+) : m/z 408 (M+H) 1H R (200MHz, DMSO d6) : 1.09-1.22 (3H, m) , 2.98, 3.29 (3H, s) , 3.41-3.78 (2H, m) , 3.78 (3H, s) , 4.16 (2H, d, J=6.0 Hz) , 5.54 (2H, s) , 6.44 (1H, t, J=6 Hz) , 6.84, 6.86 (1H, s) , 6.99 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.2-7.27 (6H, m) .
Ejemplo 549 N- {4- [3 -isopropil-1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] bencil } -urea polvo amorfo MS (ESI+) : m/z 365 (M+H) 1H MR (200MHz, DMS0d6) : 1.27 (6H, d, J=7.0 Hz) , 295 (1H, m) , 3.76 (3H, s) , 4.15 (2H, d, J=6.0 Hz) , 5.53 (2H, s) , 6.42 (1H, t, J=6.0 Hz) , 6.44 (1H, s) , 6.93 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.11-7.22 (6H, m) E emplo 550 N-{4- [1- (6-metoxi-3-piridinil) -3- (1-piperidinilcarbpnil) -IH-pirazol-5-il] bencil }urea pf. 178.9-178.9°C MS (ESI+) : m/z 435 (M+H) 1H MR (400MHz, DMSOd6) : 1.47-1.70 (6H, m) , 3.55-3.66 (2H, m) , 3.78-3.89 (2H, m) , 3.87 (3H, s) , 4.17 (2H, d, J=6.0 Hz) , 5.55 (2H, s) 6.45 (1H, t, J=6.0 Hz) , 6.86 (1H, s) , 6.91 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.24 (4H, s) , 7.70 (1H, dd, J=2.7 , 8.8 Hz) , 8.14 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Ejemplo 551 5- (4-{ [ (aminocarbon.il) amino] metil}fenil) -N-etil-1- (6-metoxi-3-piridinil) -N-metil-lH-pirazol-3 -carboxamida pf. 172.6-172.8°C MS (ESI+) : m/z 409 (M+H) . 1H MR (400MHz, DMSOd6) : 1.13, 1.19 (3H, t, J=7.0 Hz) , 2.98, 3.29 (3H, s) , 3.48, 3.72 (2H, q, J=7.0 Hz) , 3.87 (3H, s) , 4.18 (2H, d, J=6.0 Hz) , 5.55 (2H, s) , 4.45 (1H, t, J=6.0 Hz) , 6.87-6.93 (2H, m) , 7.24 (4H, s) , 7.67-7.73 (1H, m) , 8.14-8.16 (1H, m) Ejemplo 552 N- {4- [3 -isopropil-1- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] -bencil}urea pf. 139-144°C MS (ESI+) : m/z-366 (M+H) 1H MR (200MHz, DMSOd6) : 1.27 (6H, d, J=7.0 Hz) , 2.97 (1H, m) , 3.85 (3H, s) , 4.17 (2H, d, J=6.0 Hz) , 5.53 (2H, s) , 6.43 (1H, t, J=6.0 Hz) , 6.50 (1H, s) , 6.86 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.15-7.26 (4H, m) , 7.62 (1H, dd, J=2.8 , 8.8 Hz) , 8.02 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Ejemplo 553 N-{4- [3-isobutiril-l- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] -bencil}urea pf. 157.0-157.3°C MS (ESI+) : m/z 394 (M+H) 1HNMR (200MHz, DMS0d6) : 1.16 (6H, d, J=6.8 Hz) , 3.68 (1H, m) , 3.88 (3H, s) , 4.17 (2H, d, J=6.0 Hz) , 5.54 (2H, s) , 6.45 (1H, t, J=6.0 Hz) , 6.93 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.06 (1H, s) , 7.25 (4H, s), 7.76 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J=2.7 Hz) Ejemplo 554 N- {4- [3 -metoxi- 1- (4 -metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] bencil}urea pf. 206.0-260.9°C MS (ESI+) : m/z 353 (M+H) 1H MR (200MHz, DMSOd6) : 3.76 (3H, s) , 3.84 (3H, s) , 4.15 (2H, d, J=6.0 Hz) , 5.53 (2H, s) , 6.09 (1H, s) , 6.42 (1H, t, J=6.0 Hz) , 6.93 (2H, d, J=9 Hz) , 7.12-7.23 (6H, m) .
Ejemplo 555 -{4- [3-isopropoxi-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-i}bencil}urea sólido MS (ESI+) : m/z 381 (M+H) 1HNMR (200MHz, DMSOdS) : 1.31 (6H, d, J=6.1 Hz) , 3.76 (3H, s) , 4.15 (2H, d, J=6.0 Hz) , 4 76 (1H, m) , 5.53 (2H, s) , 6.04 (1H, s) , 6.43 (1H, t, J=6.0 Hz) , 6.92 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.10-7.22 (6H, m) .
Ejemplo 556 N-{4- [3-cloro-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] bencil }urea pf. 125.5-126.2°C Masa (ESI+) 357 (M+H) 1H MR (200MHz, DMSOd6) : 3.78 (3H, s) , 4.15 (2H, d, J=6.1 Hz) , 5.54 (2H, s) , 6.43 (1H, t, J=6.1 Hz) , 6.73 (1H, s) , 6.97 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.14-7.24 (6H, m) Ejemplo 557 W- {4- [3 -cloro-1- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] -bencil } urea pf: 111-115°C Masa (ESI+) . 358 (M+H) 1H MR (200MHz, DMSOd6) : 3.87 (3H, s) , 4.17 (2H, d, J=6.0 Hz) , 5.54 (2H, s) , 6.44 (1H, t, J=6.0 Hz) , 6.79 (1H, s) , 6.89 (1H, d, J=.8 Hz) , 7.23 (4H, s) , 7.69 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 8.11 (1H, d, J=2.7 Hz) Ejemplo 558 N- (2- {4- [1- (4-metoxifenil) -4-metil-lH-pirazol-5-il] fenoxi) etil) urea polvo amorfo MS (ESI+) : m/z 367 (M+H) 1H MR (400MHz, DMSOd6) : 2.02 (3H, s) , 3.32-3.36 (2H, m) , 3.74 (3H, s) , 3.92-3.96 (2H, m) , 5.51 (2H, s) , 6.15 (1H, t, J=5.6 Hz) , 6.89 (2H, d, J=8.9 Hz) , 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.08 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.09 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.55 (1H, s) .
Ejemplo 559 N- (2-{4- [1- (6-metoxi-3-piridinil) -4-metil-lH-pirazol-5~il] -fenoxi}etil) urea polvo MS (ESI+) : m/z 368 (M+H) 1HNMR (400MHz, DMSOd6) : 2.03 (3H, s) , 3.31-3.36 (2H, m) , 3.83 (3H, s) , 3.94-3.98 (2H, m) , 5.51 (2H, s) , 6.15 (1H, t, J=5.6 Hz) , 6.82 (1H, d, J=8.8 Hz) , 6.97 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.53 (1H, dd, J=2.7 , 8.8 Hz) , 7.62 (1H, s) , 7.98 (1H, d, J=2.7 Hz) . ' Ejemplo 560 N- (2-{4- [1- (4-metoxifenil) -3- (metiltio) -lH-pirazol-5-il] -fenoxi} etil ) rea pf. 1412-142.2°C MS (ESI+) : m/z 399 (M+H) 1HNMR (200MHz, DMSOd6) : 2.50 (3H, s) , 3.27-3.36 (2H, m) , 3.77 (3H, s) ; 3.90-3.96 (2H, m) , 5.52 (2H, s) , 6.14 (1H, t, J=5.6 Hz) , 6.56 (1H, s) , 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz) , 6.95 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.17 (2H, d, J=8.8 Hz) .
Ejemplo 561 N- (2- {4- [1- (6-metoxi-3-piridinil) -3- (trifluorometil) -1H-pirazol-5-il] fenil }etil) urea pf. 205-206°C MS (ESI+) : m/z 406 (M+H) 1HNMR (200MHz, DMSOd6) : 2.64-2.72 (2H, m) , 3.13-3.24 (2H, m) , 3.88 (3H, s) , 5.42 (2H, s) , 5.95 (1H, t, J=5.6 Hz) , 6.92 (1H, d, J=8.9 Hz) , 7.17 (1H; s) , 7.24 (4H, s) , 7.75 (1H, dd, J=2.8 , 8.9 Hz) , 8.19 (1H, d, J=2.8 Hz) .
Ejemplo 562 5- (4- {2- [ (aminocarbonil) amino] etil} fenil) -N-metoxi-1- (4-metoxifenil) -N-metil-lH-pirazol-3 -carboxamida aceite MS (ESI+) : m/z 243 (M+H) 1HNMR (200MHz, CDC13) : 2.75-2.82 (2H, m) , 3.34-3.45 (2H, m) 3.51 (3H, s) 3.82 (3H, s) , 3.83 (3H, s) , 4.46 (2H, s) , 4.92 (1H, t, J=5.5 Hz) , 6.84 (2H, d, J=9.0 Hz) , 6.92 (1H, s) 7.11 (4H, s) , 7.15 (2H, d( J=9.0 Hz) Ejemplo 563 5- (4-{2- [ (aminocarbonil) amino] etil}fenil) -N-metoxi-1- (6-metoxi-3-piridinil) -N-metil-lH-pirazol-3-carboxamida aceite MS (ESI+) : m/z 425 (M+H) 1HN R (200MHz, CDC13): 2.78-2.86 (2H, m) , 3.39-3.49 (2H, m) , 3.49 (3H, s) , 3.85 (3H, s) , 3.94 (3H, s) , 4.39 (2H, s) , 4.70 (1H, t, J=5.8 Hz) , 6.75 (1H, d, J=8.9 Hz) , 6.80 (1H, . s) , 7.12-7.23 (4H, m) , 7.56 (1H, dd, J=2.7, 8.9 Hz) , 8.05 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Ejemplo 564 Se agregó en una porción 93.1 mg de hidruro de sodio 60% dispersión en aceite mineral a una solución de 1.43 g de N- [5- [4- (benciloxi) fenil] -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-3-il] -W ,?' -dimetilurea en 10 mi de DMF bajo enfriamiento en baño con hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó 688 mg de Mel, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y H20. La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluído con AcOEt-n-hexano = 75%, 80% para dar 1.45 g de N- [5-[4- (benciloxi) fenil] -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-3-il] -?,?' ,?' -trimetilurea como un aceite. Masa (ESI+) : 457 (M+H) + 200MHz 1H MR (DMS0-d6, d) : 2.79 (6H, s) , 3.12 (3H, s) , 3.77 (3H, S) , 5.09 (2H, S) , 6.25 (1H, s) , 6.91-7.00 (4H, m) , 7.14-7.19 (4H, m) , 7.32-7.46 (5H, m) Ejemplo 565 Una mezcla de 111 mg de N- (2- {4- [3 -amino-1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi) etil) urea, 64 mg de cloruro de litio, y 81.2 mg de cloruro de cobre (II) en 2 mi de acetonitrilo se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A esta mezcla se agrego 62.3 mg de nitrito de isoamilo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . La mezcla se dividió entre acetato de etilo y solución de cloruro de amonio acuoso saturado . La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de amonio acuoso saturado, H20, y solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice de capa delgada de preparación desarrollada con MeOH/CHC13 = 10%. El gel de sílice separado se extrajo con 10% de MeOH/CHCl3 y el solvente se evaporo al vacío. El residuo se cristalizó a partir de AcOEt/lPE para dar 31.1 mg de N- (2- {4-cloro-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etil) urea como un. polvo blanco . Pf. 140-142°C. Masa (ESI+) : 386 (M+H) + 200MHz 1HNMR (DMSO-d6, d) : 3.27-3.34 (2H, m) , 3.77 (3H, s) , 3.93 (2H, t, J=5.5 Hz) , 5.52 (2H, s) , 6.15 {1H, t, J=5.7 Hz) , 6.68 (1H, s) , 6.92 (2H, d, J=9.0 Hz) , 6.97 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.15 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.20 (2H, d, J=9.0 Hz) .
Ejemplo 566 Se agregó en gotas dietil azodicarboxilato (0.17 mi) a una suspensión de 3-metoxi-l- (4-metoxifenil) -5- (4- idroxifenil) -lH-pirazol (215.6 mg) , ter-butil N- (hidroxietil ) carbamato (352 mg) , y trifenilfosfina (286 mg) en THF (3 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. Se agregaron trifenilfosfina (19.1 mg) y dietil azodicarboxilato (11.5 µ?) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La' mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluldo con AcOEt/n-hexano = 30% para dar ter-butil (2-{4- [3-metoxi-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxijetil) carbamato (319 mg) como un aceite. Masa (ESI+) : 440 (M+H) + 200MHz 1H NMR (CDC13 , d) : 1 45 (9H, s) , 3.47-3.56 (2H, m) , 3.80 (3H, s) , 3.96-4.03 (2H, m) , 3.97 (3H, s) , 4.96 (1H, brs) , 5.87 (1H, s) , 6.79 (2H, d, J=8.8 Hz) , 6.82 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.09-7.20 (4H, m) . Los siguientes compuestos se prepararon en una manera similar a la del Ejemplo 566.
E emplo 567 ter-butil (2-{4- [3 -isobutoxi-1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etil) carbamato polvo blanco Masa (ESI+) : 482 (M+H) ÷ 200MHz 1HNMR (CDC13, d) : 1.03 (6H, d, J=6.7 Hz) , 1.45 (9H, s) , 2.11 (1H, m) , 3.48-3.57 (2H, m) , 3-79 (3H, s) , 3.97-4.03 (2H, m) , 4.97 (1H, br) , 5.88 (1H, s) , 6.79 (2H, d, J=8.7 Hz) , 6.82 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.09-7.19 (4H, m) .
Ejemplo 568 Ter-butil (2- {4- [3- (2-metoxietoxi) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol -5-il] fenoxi}etil) carbamato sólido Masa (ESI+) : 484 (M+H) + 200MHz 1H MR (DMSO-d6, d) : 1.37 (9H, s) , 3.22-3.32 (2H, m) , 3.31 (3H, s) , 3.62-3.67 (2H, m) , 3.75 (3H, s) , 3.91-3.97 (2H, m) , 4.21- 4.27 (2H, m) , 6.04 (1H, s) , 6.86-6.99 (5H, m) , 7.10-715 (4H, m) .
Ejemplo 569 ter-butil (2- {4- [3- (2-etoxietoxi) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol- 5-il] fenoxi}etil) carbamato aceite Masa (ESI+) : 498 (M+H) + 200MHz 1HNMR (DMSO~d6, d) : 1.09-1.21 (3H, sobrepuesto), 1.37 (9H, s) , 3.25-3.34 (2H, m) , 3.66-3.71 (2H, m) , 3.75 (3H, s) , 3.90-4.15 (4H, m) , 4.21-4.26 (2H, m) , 6.06 (1H, s) , 6.86-6.96 (4H, m) , 7.01 (1H, m) , 7.12 (4H, d, J=8.9 Hz) Ejemplo 570 ter-butil (2- {4- [3-metoxi-l- (6-metoxi-3 -piridinil) -IH-pirazol- 5-il] fenoxi) etil) carbamato polvo MS (ESI+) : m/z 441 (M+H) + 200MHz 1H NMR (CDC13 , d) : 1.45 (9H, s) , 3.48-3.57 (2H, m) , 3.92 (3H, s) , 3.97 (3H, s) , 3.98-4.03 (2H, m) , 4.99 (1H, br) , 5.90 (1H, s) , 6.70 (1H# d, J=8.5 Hz) , 6.82 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7 14 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.52 (1H, dd, J=2.5, 8.5 Hz), 8.03 (1H, d, J=2.5 Hz) .
Ejemplo 571 ter-butil (2- {4- [3-etoxi-l- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etil) carbamato polvo blanco MS (ESI+) : m/z 455 (M+H) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.33 (3H, t, J=7.0 Hz) , 1.37 (9H, s) , 3.22-3.33 (2H, m) , 3.84 (3H, s) , 3.92-3.98 (2H, m) , 4.19 (2H, q) , 6.08 (1H, s) , 6.85 (1H, d, J=8.8 Hz) , 6.92 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.02 (1H, t, J=5.5 Hz) , 7.16 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.58 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 7.99 (1H, d, J=2.7 Hz) Ejemplo 572 ter-butil [2- (4- {3- (difluorometil) -1- [4- (metiltiltio) fenil] -1H-pirazol-5-il] fenoxi }etil) carbamato MASA (ESI+) : m/z 498.2 (M+Na) . 1HMR (400MHz, CDC13) : 1.45 (9H, s) , 2.49 (3H, s) , 3.54 (2H, q, J=5.1 Hz) , 4.02 (2H, t, J=5.1 Hz) , 4.98 (1H, b.s), 6.66 (1H, s) , 6.76 (1H, t, J=55.1 Hz) , 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.15 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.2 (4H, s) .
Ejemplo 573 ter-butil (2- {4- [3-ciclopropil-l- (6-metoxi-3-piridinil) -1H-pirazol-5-il] fenoxi}etil) carbamato aceite MS ESI+) : m/z 451 (M+H) 1HNMR (200MHz, CDC13) : 0.77-0.86 (2H, m) , 0.93-1.04 (2H, m) , 1.45 (9H, s) , 1.96-2.09 (1H, m) , 3.48-3.57 (2H, m) , 3.92 (3H, s) , 3.97-4.03 (2H, m) , 4.97 (1H, brs) , 6.10 (1H, s) , 6.71 (1H, d, J=8.8 Hz) , 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.11 (2H, d, J= 8.8 Hz) , 7.53 (1H, dd, J= 2.7, 8.8 Hz) , 8.03 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Ejemplo 574 ter-butil (2- (4- [3- (ciclopentiloxi) -1- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etil) carbamato aceite S (ESI+) : m/z 494 ( +H) 1HNMR (200MHz, CDC13) : 1.45 (9H, s) 1.5-1.99 (8H, m) , 3.48-3.57 (2H, m) , 3.91 (3H, s) , 3.98-4.04 (2H, m) , 4.92-5.05 (2H, m) , 5.88 (1H, m) , 6.69 (1H, d, J=8.9 Hz) , 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.14 (2H, d, J= 8.8 Hz) , 7.52 (1H, dd, J=2.7 , 8.9 Hz) , 8.02 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Ejemplo 575 ter-butil (2- {4- [1- (4-metoxifenil) -3- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -IH-pirazol-5-il] fenoxi}etil) carbamato aceite MS (ESI+) : m/z 508 (M+H) 1H MR (200MHz, CDC13): 1.45 (9H, s) , 3.48-3.57 (2H, m) , 3.81 (3H, s) , 3.97-4.03 (2H, m) , 4.62 (1H, d, J=8.5 Hz) , 4.70 (1H, d, J=8.5 Hz) , 4.95' (1H, brs) , 5.95 (1H, s) , 6.77-6.86 (4H, m) , 7.08-7.18 (4H, m) Ejemplo 576 ter-bu il (2- {4- [3- (2 ,2-difluoroetoxi) -1- (4-metoxifenil) -1H-pirazol-5-il] -fenoxijetil) carbamato aceite MS (ESI+) : m/z 490 (M+H) 1HNMR (200MHz, CDC13): 1.45 (9H, s) , 3.48-3.57 (2H, m) , 3.80 (3H, S) , 3.97-4.03 (2H, m) 4.46 (2H, dt , J=4.3 , 13.4 Hz) , 4.96 (1H, brs) , 5.91 (1H, s) , 6.17 (1H, tt, J=4.3 , 55.5 Hz) , 6.77-6.88 (4H, m) , 7.09-7.18 (4H, m) .
Ejemplo 577 ter-butil (2- {4- [1- (6-metoxi-3 -piridinil) -3- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -lH-pirazol-5-il] -fenoxijetil) -carbamato aceite MS (ESI+) : m/z 509 (M+H) 1HNMR (200MHz, CDC13) : 1.45 (9H, s) , 3.48-3.57 (2H, m) , 3.92 (3H, s) , 3.98-4.04 (2H, m) , 4.61 (1H, d, J= 8.4 Hz) , 4.70 (1H, d, J=8.4 Hz) , 4.96 (1H, brs), 5.97 (1H, s) , 6.71 (1H, d, J=5.8 Hz) , 6.83 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.48 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz), 8.02 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Ejemplo 578 ter-butil " (2- {4- [3- (2, 2-difluoroetoxi) -1- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenoxijetil) carbamato sólido MS (ESI+) : m/z 513 (M+Na) 1H MR (200MHZ, CDC13): 1.45 (9H, s) , 3.48-3.57 (2H, m) 3.92 (3H, s) , 3.98-4.04 (2H, m) , 4.46 (2H, dt, J=4.2, 13.4 Hz) , 4.96 (1H, brs) , 5.94 (1H, s) , 6.16 (1H, tt, J=4.2, 55.5 Hz) , 6.71 (1H, d, J=8.8 Hz) , 6.83 (2H, d, J=8.0 Hz) , 7.13 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.48 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 8.02 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Ejemplo 579 ter-butil (2-{4- [1- (4-metoxifenll) -4-metil-lH-pirazol-5-il] fenoxijetil) carbamato aceite MS (ESI+) : Ttl/z 424 (M+H) 200MHz 1HMR (DMSO-d6, d) : 1.37 (9H, s) , 2.01 (3H, s) , 3.23-3.33 (2H, m) , 3.74 (3H, s) , 3.92-3.98 (2H, m) , 6.86-6.95 (4H, tn) , 7.05-7.12 (4H, m) 7.55 (1H, s) Ejemplo 580 ter-butil (2- {4- [1- (6-metoxi-3-piridinil) -4-metil-lH-pirazol-5-il] fenoxijetil) carbamato aceite MS (ESI+) : m/z 425 (M+H) 1HNMR (400MHz, CDC13) : 1.42 (9H, s) , 2.09 (3H, s) , 3.52-3.57 (2H, m) , 3.91 (3H,'s), 4.01-4.04 (2H, m) , 4.98 (1H, brs), 6.68 (1H, d, J=8.8 Hz) , 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.08 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.48 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 7.58 (1H, s) , 8.00 (1H, d, J=2.7 Hz) Ejemplo 581 ter-butil (2- {4- [1- (4-metoxifenil) -3- (metiltio) -lH-pirazol-5-il] fenoxijetil) carbamato aceite Masa (ESI+) : m/z 456 (M+H) 1H MR (200MHZ, CDC13) : 1.45 (9H, s) , 2.58 (3H, s) , 3.48-3.57 (2H, m) , 3.81 (3H, s) , 3.97-4.03 (2H, m) , 4.96 (1H, m) , 6.36 (1H, s) , 6.77-6.86 (4H, m) , 7.12 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.2 (2H, d, J=9.0 Hz) .
Ejemplo 582 A una solución de clorhidrato de (2-{4- [3-metoxi-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etil) amina (150 mg) y trietilamina (121 mg) en CH2C12 (3 mi) se agregó anhídrido trifluorometansulfónico (113 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó trietilamina adicional (92 mg) y la agitación a temperatura ambiente continuó durante 4 horas. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se dividió entre AcOEt y HC1 1M. La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluído con AcOEt/n-hexano = 50% para dar 1, 1, 1-trifluoro-N- (2-{4- (3-metoxi-l- (4-metoxi-fenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etil) metansulfonamida (109 mg) como un aceite. IR (puro) : 2960, 1612, 1522 cm-1 Masa (ESI+) : 472 (M+H) + 200MHz 1H MR (CDC13 , d) : 3.60-3.73 (2H, m) , 3.80 (3H, s) , 3.97 (3H, s) , 4.06-4.12 (2H, m) , 5.45 (1H, brs) , 5.89 (1H, s) , 6.70-6.87 (4H, m) , 7.15 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.17 (2H, d, J=9.0 Hz) .
Ejemplo 583 A una suspensión de 2.0 g de 5- [4- (benciloxi) fenil] -3-hidroxi-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol y 2.23g de K2C3.2 en 20 mi de DMSO se agregó 1.24 g de dietilsulfato . Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la reacción se templó agregando 28% de solución de hidróxido de amonio acuoso y hielo. La mezcla se dividió entre AcOEt y H20. La capa orgánica se lavó con H20 y solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluído con AcOEt/n-hexano = 40% y el solvente se evaporó al vacío. El sólido residual se cristalizó nuevamente a partir de IPE para dar 1.44g de 5- [4- (benciloxi) fenil] -3-etoxi-l- (4-metoxi-fenil) -IH-pirazol como un polvo. Masa (ESI+) : 401 (M+H) + 200MHz 1HNMR (DMSO-d6, d) : 1.32 (3H, t, J= 7.0 Hz) , 3.76 (3H, t) , 4.17 (2H, q, J=7.0 Hz) , 5.08 (2H, s) , 6.03 (1H, s) , 6.92 (2H, d, J=9.0 Hz) , 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.09-7.16 (4H, m) , 7.32-7.46 (5H, m) . Los siguientes compuestos se prepararon en una manera similar a la del Ejemplo 583.
Ejemplo 584 5- {5- [4- (benciloxi) fenil] -3-etoxi-lH-pirazol-l-il } -2-metoxipiridina aceite MS (ESI+) : m/z 402 (M+H) + 200MHz 1H MR (CDC13 , d) : 1.43 (3H, t, J=7 1 Hz) , 3.92 (3H, s) , 4.28 (2H, q, J=7.1 Hz) , 5.05 (2H, s) , 5.9Ó (1H, s) , 6.70 (1H, d, J=8.7 Hz) , 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.35-7.43 (5H, m) , 7.51 (1H, dd, J=2.6, 8.7 H z) , 8.04 (1H, d, J=2.6 Hz) Ejemplo 585 A una solución de 4- [3-etoxi-l- (4-metoxifenil) -1H-pirazol-5-il] fenol (515.5 mg) en DMF (5 mi) se agregó hidruro de sodio 60% dispersión en aceite mineral .(79.7 mg) a 3°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. A la mezcla de reacción se agregó una solución de ter-butil (2-bromoetil) carbamato (558 mg) en DMF (2 mi). La mezcla se agitó a 60°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se cristalizó a partir de AcOEt, se recolectó y se lavó con IPE para dar el primer cultivo de ter-butil (2- {4- [3-etoxi-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etil) carbamato (344 mg) como un polvo blanco. La suspensión madre se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluído con AcOEt/CHCl3 = 10% para dar el segundo cultivo de ter-butil (2- {4- [3-etoxi-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etil) carbamato (218 mg) como un polvo. Masa (ESI+) : 454 (M+H) + 200MHz 1HNMR (CDC13 , d) : 1.42 (3H, t, J=7.1 Hz) , 3.43-3.57 (2H, m) , 3.80 (3H, s) , 3.97-4.03 (2H, m) , 4.29 (2H, g, J=7.1 Hz) , 5.87 (1H, s) , 6.79 (2H, d, J=9.0 Hz) , 6.82 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.00-7.19 (4H, m) .
Ejemplo 586 Una suspensión de 5- [4- (benciloxi) fenil] -3-hidroxi-l- (4-metoxifenil) -IH-pirazol (1.5 g) , l-bromo-2-metilpropano (2.76g) y carbonato de potasio anhidro (1.67 g) en DMF (10 mi) se agregó agitando a 100°C durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua con hielo y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó con H20, solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluído con AcOEt/n-hexano = 30% para dar 5- [4- (benciloxi) fenil] -3-isobutoxi-l- (4-metoxifenil) -IH-pirazol (1.64 g) como un sólido, polvo Masa (ESI+) : 429 ( +H) + 200MHz 1H MSN (CDC13 , d) : 1.03 (6H, d, J=6.6 Hz) , 2.11 (1H, m) , 3.80 (3H, s) , 3.99 (2H, d, J=6.6 Hz) , 5.04 (2H, s) , 5.88 (1H, s) , 6.82 (2H, d, J=9.0 Hz) , 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.11-7.20 (4H, m) , 7.35-7.43 (5H, m) Los siguientes compuestos se prepararon en una manera similar a la del Ejemplo 586.
Ejemplo 587 5- [4- (benciloxi) fenil] -3- (2-metoxietoxi) -1- (4-metoxifenil) -1H-pirazol polvo Masa (ESI+) : 431 (M+H) + 200MHz 1HNMR (CDC13, d) : 3.46 (3H, s) , 3.73-3.80 (2H, m) , 3.79 (3H, s) 4.39-4.44 (2H, m) , 5.04 (2H, s) , 5.91 (1H, s) , 6.83 (2H, d, J=8.9 Hz) , 6.87 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.10-7.20 (4H, m) , 7.34-7.42 (5H, m) .
Ejemplo 588 5- [4- (benciloxi) fenil] -3- (2-etoxietoxi) -1- (4-metoxifenil) -1H-pirazol aceite Masa (ESI+) : 445 (M+H) + 400MHz 1HNMR (CDC13, d) : 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 3.61 (2H, q, J=7.0 Hz) , 3.79-3.82 (2H, m) , 3.80 (3H, s) , 4.39-4.42 (2H, m) , .04 (2H, s) , 5.91 (1H, s) , ß.82 (2H, d, J=8.9 Hz) , 6.88 (2H d, J=8.7 Hz) , 7.12 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.17 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.36-7.41 (5H, m) .
Ejemplo 589 2- { [5- [4- (benciloxi) fenil] -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-3-il] oxi} -N,N-dimetilacetamida polvo Masa (ESI+) : 458 (M+H) + 200MHz 1HNMR (DMSO-d6, d) : 2.84 (3H, s) , 2.97 (3H, s) , 3.76 (3H, s) , 4.87 (2H, s) , 5.09 (2H, s) , 6.08 (1H, a), 6.92 (2H, d, J=9.0 Hz) , 6.98 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.09-7.17 (4H, m) , 7.34-7.43 (5H, m) .
Ejemplo 590 5- [5- [4- (benciloxi) fenil] -3- (ciclopentiloxi) -lH-pirazol-l-il] -2 -metoxipiridina sólido MS (ESI+ ) : m/z 442 "(M+H) 1H MR (200MHz, CDC13) : 1.52-1.98 (8H, m) , 3.92 (3H, s) , 4.98- 5.05 (1H, m) , 5.05 (2H, s) , 5.88 (1H, s) , 6.69 (1H, d, J= 8.7 Hz) , 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.15 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.35-7.43 (5H, m) , 7.52 (1H, dd, J=2.7, 8.7 Hz) , 8.04 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Ejemplo 591 5- [4- (benciloxi) fenil] -1- (4-metoxifenil) -3- (2,2,2-trifluoroetoxi) -IH-pirazol aceite MS (ESI+) : m/z 455 (M+H) 1HNMR (200 MHz, DMSOd6) : 3.76 (3H, s) , 4.81 (1H, d, J=9.0 Hz) 4.90 (1H, d, J=9.0 Hz) , 5.09 (2H, s) , 6.21 (1H, s) , 6.91-7.01 (4H, m) , 7.13-7.19 (4H, m) , 7.34-7.46 (5H, m) Ejemplo 592 5- [4- (benciloxi) fenil] -3- (2 , 2 -difluoroetoxi) -1- (4-metoxi-fenil) -IH-pirazol aceite MS (ESI+) : m/z = 437 (M+H) 1HNMR (200MHz, CDC13) : 3.80 (3H, s) 4.46 (2H, dt, J=4.2 , 13.5 Hz) , 5.04 (2H, s) , 5.91 (1H, s) , 6.17 (1H, tt, J=4.2 , 55.5 Hz) , 6.81-6.91 (4H, m) , 7.10-7.19 (4H, m) , 7.34-7.43 (5H, m) Ejemplo 593 5- [5- {4- (benciloxi)*fenil] -3- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -lH-pirazol- 1-il] -2-rnetoxipiridina aceite Masa (ESI+) : 456 (M+H) 1HNMR (200 MHz , CDC13): 3.93 (3H, s) , 4.61 (1H, d, J=8.4 Hz) , 4.69 (1H, d, J=8.4 Hz) , 5.05 (2H, s) , 5.97 (1H, s) , 6.71 (1H, d, J=9 Hz) , 6.91 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.14 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.36-7.43 (5H, m) , 7.48 (1H, dd, J=2.7, 9 Hz) , 8.04 (1H, d, J=2.7 Hz) Ejemplo 594 5- [5- [4- (benciloxi) fenil] -3- (2 , 2-difluoroetoxi) -lH-pirazol-1-il] -2-metoxipiridina aceite MS (ESI+) : m/z 438 (M+H) 1HMR (200MHz, CDC13): 3.93 (3H, s) 4.46 (2H, dt , J=4.2, 13.3 Hz) 5.05 (2H, s) , 5.94 (1H, s) , 6.16 (1H, tt, J = 4.2, 55.4 Hz) , 6.71 (1H, d, J=8.8 Hz) , 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.35-7.43 (5H, m) , 7.48 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz) , 8.04 (1H, d, J=8.8 Hz) .
Ejemplo 595 Una suspensión de 5-{5- [4- (benciloxi) fenil] -3- idroxi-lH-pirazol-l-il} -2-metoxipiridina (800 mg) carbonato de dimetilo (0.9 mi) y carbonato de potasio (888 mg) en DMF (8 mi) se agitó a 120°C durante 5 horas. La mezcla se vertió en agua con hielo y se extrajo con AcOEt . La capa orgánica se lavó con H20, solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluído con AcOEt/n-hexano = 30% para dar 5- {5- [4- (benciloxi) fenil] -3-metoxi-lH-pirazol-l-il } -2-metoxi-piridina (1.069 g) como un sólido. Polvo MS (ESI+) : m/z 388 (M+H) + 200MHz 1H NMR (CDC13 , d) : 3.92 (3H, s) , 3.97 (3H, S) , 5.05 (2H, s) , 5.90 (1H, s) , 6.71 (1H, d, J=8.7 Hz) , 6.91 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.14 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.35-7.43 (5H, m) , 7.52 (1H, dd, J=2.6, 8.7 Hz) , 8.05 (1H, d, J=2.6 Hz) .
Ejemplo 596 Una solución de 4,4, 4-trifluoro-1- [4- (2-hidroxietil) fenil] -1, 3-butandiona (670 mg) y clorhidrato de (4-nitrofenil) hidrazina (439 mg) en ACOH (5 mi) y H20 (0.5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío, y el residuo se dividió entre AcOEt y HCl 1M. La capa orgánica se lavó con HCl 1 dos veces, con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado tres veces, y con solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluído con AcOEt/n-hexano = 10% y 15% para dar 2- {4- [1- (4-nitrofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] fenil }etil acetato (501 mg) como un aceite. MS (ESI+) : m/z 420 (M+H)+, 442 (M+Na) + 200MHz 1H NMR (DMSO-d6, d) : 1.96 (3H, s) , 2.91 (2H, t, J=6.8 Hz) , 4.22 (2H, t, J=6.8 Hz) , 7.22-7.37 (5H, m) , 7.61 (2H, d, J=9.0 Hz) , 8.30 (2H, d, J=9.0 Hz) . Los siguientes compuestos se prepararon en una manera similar a la del Ejemplo 596.
Ejemplo 597 5- [4- (benciloxi) fenil] -1- (4-metoxifen.il) -4-metil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol Masa (ESI+) : m/z 439.1 (M+l) , 461.2 (M+Na) . 1HNMR (400MHz, CDC13): 2.15 (3H, s) , 3.79 (3H, s) , 5.06 (2H, s) 6.8 (2H, d, J=8.9 Hz) , 6.95 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.07 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.14 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.342-7.44 (5H, m) ".
Ejemplo 598 2-{4- [3- (difluorometil) -1- (5-metoxi-3 -piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenil}etil acetato MASA (ESI+) : m/z 346.1 (M-Ac+2), 388.1 (M+l). 1HNMR (400MHz, CDC13): 2.04 (3H, s) , 2.94 (2H, t, J=7 Hz) , 3.94 (3H, S) , 4.28 (2H,'t, J=7 Hz) , 6.72 (1H, s) , 6.77 (1H, t, J=55 Hz, 6.75 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.17 (2H, d, J=8.5 Hz) , 7.22 (2H, d, J=8.5 Hz) , 7.54 (1H, dd, J=3.9, 8.8 Hz) , 8.08 (1H, d, J=3.9 Hz) .
Ejemplo 599 A una solución de 58.8 mg de cloruro de amonio en 0.5 mi de H20 se agregó 368 mg de polvo de acero y 2 mi de EtOH. La mezcla de reacción se entibió en un baño de aceite, y se agregó una solución de 460.7 mg de 2- {4- [1- (4-nitrofenil) -3-(trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] feniljetil acetato en 3 mi EtOH. Después de someter a reflujo durante 3 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el material insoluble se eliminó par filtración. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en AcOEt, y se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se cristalizó nuevamente a partir de IPE para dar 182.3 mg de 2-{4-[l-(4-aminofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] feniljetil acetato como un polvo. MS (ESI+) : m/z 390 (M+H) + 200MHz 1H MR (DMSO-d6, d) : 1.96 (3H, s) , 2.87 (2H, t, J=6.8 Hz) , 4.20 (2H, t, J=6.8 Hz) , 5.46 (2H, s) , 5.54 (2H, d, J=8.7 Hz) , 6.95 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.07 (1H, s) , 7.18-7.28 (4H, m) Ejemplo 600 Una mezcla de 165.6 mg de 2- (4- [1- (4-aminofenil) -3-[trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] fenil}etil acetato y 112 mg de 2 , 5-dimetoxitetrahidrofurano en 3ml de AcOH se agitó a 50°C durante 3 horas. Se agregó 0.22 mi de 2,5-dimetoxi tetrahidrofurano y la mezcla se agitó a 50°C durante 2 horas. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y H20. La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice de capa delgada de preparación desarrollada par AcOEt/n-hexano = 20%. El gel de sílice separado se extrajo con 10% de MeOH/CHCl3 y el solvente se evaporó al vacío para dar 136.1 mg de 2-{4-[l- [4- (lH-pirrol-l-il) fenil] -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] fenil}etil acetato como un aceite. MS (ESI+) : m/z 440 ( +H) + 200MHz 1HNMR (DMS0-d6, d) : 1.95 (3H, s) , 2.88 (2H, t, J=6.8 Hz) , 4.20 (2H, t, J=6.8 Hz) , 6.29 (2H, t, J=2.0 Hz) , 7.18 (1H, s) , 7.23-7.32 (4H, m) , 7.39-7.47 (4H, m) , 7.69 (2H, d, J=8.8 Hz) Ejemplo 601 Se agregó NaOH 1M (436 µ?) a una solución de 2-{4-[l- [4- (lH-pirrol-l-il)~fenil] -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] fenil}etil acetato (128 mg) en THP (1.5 mi) y MeOH (0.3 mi) con enfriamiento bajo un baño con hielo. La mezcla se agitó a 0°C temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se neutralizó con HC1 1M (436 µ?) , y se dividió entre AcOEt y H20. La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice de capa delgada de preparación desarrollada para AcOEt/n-hexano = 50%. El gel de sílice separado se extrajo con 10% de MeOH/CHCl3 y el solvente se evaporó al vacío para dar 2-{4- [1- [4- (lH-pirrol-l-il) fenil] -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] fenil] etanol (96.5 mg) como un polvo amorfo. IR (KBr) 3404, 2924, 2883, 1612, 1522 cm-1 MS (ESI+) m/z 398 ( +H) + 200MHz 1H NMR (DMS0-d6, d) : 2.67-2.75 (2H, m) , 3.55-3.65 (2H, m) , 4.64 (1H, t, J=5.1 Hz) , 6.30 (2H, t, J=2.0 Hz) , 7.16 (1H, s) , 7.19-7.28 (4H, m) , 7.40-7.48 (4H, m) , 7.70 (2H, d, J=8.9 Hz) Ejemplo 602 Una mezcla de 10% de Pd-C 50% húmedo y etil 5- (4-cianofenil) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-3-carboxilato (1 g) en THF (10 mi), MeOH (5 mi), y HC1 1M (2.9 mi) se hidrogenó bajo H2 latm a temperatura ambiente durante 6.5 horas. El catalizador se filtró a través de una almohadilla de celite y la almohadilla se lavó con MeOH. El filtrado y los lavados combinados se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en EtOH y se concentró al vacío. El residuo se cristalizó a partir de AcOEt para dar clorhidrato de 5- [4- (aminofenil) -fenil] -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-3 -carboxilato (984 mg) como un polvo. MS (ESI+) : m/z 352 (MtH) + 1H MR (DMS0d6) : d 1.32 (3H, t, J=7.1 Hz) , 3.80 (3H, s) , 4.01 (2H, s) , 4.33 (2H, q, J=7.1 Hz) , 7.00 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.14 (1H, s) , 7.28 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.31 (2H, d, J=8.3 Hz) , 7.47 (2H, d, J=8.3 Hz) , 8.30 (2H, brs) Los siguientes compuestos se obtuvieron en una manera similar a la del Ejemplo 602.
Ejemplo 603 Diclorhidrato de etil 5- [4- (aminometil) fenil] -1- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol -3 -carboxilato polvo MS (ESI+) : m/z 353 (M+H) 1H MR (200 MHz , D SOd6) : 1.32 (3H, t, J=7.1 Hz) , 3.88 (3H, s) , 3.97-4.06 (2H, m) , 4.34 (2H, q, J=7.1 Hz) , 6.94 (1H, d, J=8.7 Hz) , 7.17 (1H, s) , 7.35 (2H, d, J=8.2 Hz) , 7.51 (2H, d, J=8.2 Hz) , 7.78 (1H, dd, J=2.7, 8.7 Hz), 8.15 (1H, d, J=2.7 Hz) , 8.47 (2H, brs) .
E emplo 604 Clorhidrato de {4- [3-metoxi-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] bencil } amino aceite MS (ESI+) : m/z 310 (M+H) 1HN R (200MHz, DMSOd6) : 3.76 (3H, s) , 3.85 (3H, S) , 3.91-4.26 (2H, m) , 6.16 (1H, s) , 6.93 2H, d, J=8.9 Hz) , 7.16 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.26 (2H, d, J=8.2 Hz) , 7.45 (2H, d, J=8.2 Hz) , 8.41 (2H, brs) Ejemplo 605 Clorhidrato de {4- [3-isopropoxi-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] bencil}amina polvo MS (ESI+) : m/z 338 (M+H) 1HNMR (200MHz, DMS0d6) : 1.32 (6H, d, J=6.2 Hz) , 3.76 (3H, s) , 4.00 (2H, s) , 4.77 (1H, m) , 6.11 (1H, s) , 6.93 (2H, d, J=8. Hz) , 7.15 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.25 (2H, d, J=8.2 Hz) , 7.44 (2H, d, J=8.2 Hz) , 8.31 (2H, brs) Ejemplo 606 Se agregó sucesivamente Et3N (326 mg) y luego una solución de di-ter-butil dicarbonato (594 mg) en CH2C12 (3 mi) a una suspensión de clorhidrato de etil 5- [4- (aminometil) fenil] -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-3 -carboxilato (960 mg) en CH2C12 (9 mi) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentró al vacio. El residuo se dividió entre acetato de etilo y HCl 1M. La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se cristalizó nuevamente a partir de AcOEt/n-hexano para dar etil 5- (4- {[ (ter-butoxicarbonil) amino] metil } fenil) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-3 -carboxilato (1.045 g) como un polvo. MS (ESI+) : m/z 452 (M+H) + 1HNMR (DMSOd6) : d 1.31 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.38 (9H, s) , 3.79 (3H, s) , 4.11 (2H, d, J=6.2 Hz) , 4.32 (2H, q, J=7.1 Hz) , 6.99 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.07 (1H, s) , 7.20 (4H, s) , 7.26 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.40 (1H, t, J=6.2 Hz) . Los siguientes compuestos se obtuvieron en una manera similar a la del Ejemplo 606.
Ejemplo 607 Etilo de 5- (4- ([ (ter-butoxicarbonil) amino] metil } fenil) -1- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol- -carboxilato polvo Masa (ESI+) : m/z 453 (M+H) 1HNMR (200MHz, DMSOd6) : 1.32 (3H, t, J=7.1 Hz) , 1.38 (9H, s) , 3.80 (3H, s) , 4.12 (2H, d, J=S.l Hz) , 4.33 (2H, q, J=7.1 Hz) , 6.92 (1H, d, J=8.9 Hz) , 7.10 (1H, s) , 7.19-7.28 (4H, m) , 7.41 (1H, t, J=6.0 Hz) , 7.74 (1H, dd, J=2.7 , 8.9 Hz) , 8.14 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Ejemplo 608 Una mezcla de etil 5- (4- {[ (ter-butoxicarbonil) amino] -metil}-fenil) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-3-carboxilato (500 mg) y metóxido de sodio (239 mg) en 5 mi de formamida se agitó a 70 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre AcOEt y salmuera. La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío para dar ter-butil {4- [3- (aminocarbonil) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il]bencil}carbamato (512 mg) como un aceite. MS (ESI+) : m/z 423 (M+H) + 1HNMR (DMSOd6) : d 1.38 (9H, s) , 3.78 (3H, s) , 4.11 (2H, d, J=6.'l Hz) , 6.93 (1H, s) , 6.98 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.19-7.43 (8H, m) , 7.64 (1H, brs) Ejemplo 609 Se agregó oxicloruro de fósforo (0.22 mi) a DMF (2 mi) bajo enfriamiento en un baño con hielo. A esta solución se agregó en gotas una solución de {4- [3- (aminocarbonil) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il]bencil}carbamato (499 mg) en DMF (3 mi) . La mezcla de reacción se agitó a 4°C durante 1 hora. Se agregó oxicloruro de fósforo (0.15 mi) y la mezcla de reacción se agitó a 4°C durante 1 hora. La reacción se templó agregando solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice de capa delgada de preparación desarrollada para AcOEt/n-hexano = 40%. El gel de sílice separado se extrajo con 10% de MeOH/CHCl3 y el solvente se evaporó al vacío para dar ter-butil {4- [3-ciano-l-(4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] bencilcarbamato (13 6 mg) como un aceite. MS (ESI+) : m/z 427 (M+Na)+, (ESI-): m/z 403 (M-H) + 200MHz 1HNMR (CDC13, d) : 1.46 (9H, s) , 3.83 (3H, s) , 4.32 (2H, d, J=5.9 Hz) , 4.75 (1H, br) , 6.83 (1H, s) , S.87 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.11-7.26 (6H, m) .
Ejemplo 610 A una solución de 5- [4- (2- { [ter-butil (dimetil) silil] oxi}etoxi) fenil-1- (4-metoxifenil) -4-metil- [trifluorometil) -IH-pirazol (5.2 g) en EtOH (200 mi) se agregó HCl conc . (20 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, se secó en MgS04, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice (Hex/EtOAc = 2:1 = 1:1) para dar 2.05 g (51%) de 2- {4- [1- (4-metoxifenil) -4-metil-3- (trifluorometil) -IH-pirazol-5-il] fenoxi Jetano como un cristal. Masa (ESI+) : m/z 415.1 (M+Na) . 1HNMR (400MHz, CDC13): 2.15 (3H, s) , 1.99 (1H, t, J=6.2 Hz) , 2.15 (3H, s) , 3.95-4.00 (2H, m) , 4.08-4.10 (2H, m) , 6.80 (2H, d, J=9 Hz) , 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.08 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.13 (2H, d, J=9 Hz) .
Ejemplo 611 A una solución de 4- [1- [4- (metiltio) fenil] -3-(trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] fenol (5.0 g) en DMF (20 mi) se agregó NaH (0.75g) durante 25 min bajo enfriamiento con hielo (5~20°C) (gas) , se agitó a 3°C durante 20 min. Se agregó a la mezcla ter-butil M- (2-bromoetil) carbamato (4.48 g) en DMF (5 mi) durante 10 min, y se agitó a 60°C (baño a 70°C) durante 6 horas y se dejó asentar durante la noche. La mezcla se vertió en agua (50 mi) y EtOAc (30 mi) , se separó y se extrajo con EtOAc (10 mi) . La capa orgánica se lavó con agua (25 x 3) y salmuera (25 mi) , se secó sobre MgS0 , se evaporó. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice (75 mi, 15 v/p( AcOEt/Hex (2:1-1:1) y se evaporó para dar 7.0 g de ter-butil (2 - {4- [1- [4- (metiltio) fenil] -3 - (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi) etil) carbamato como un aceite. Masa (ESI+) : m/z 5Í6.1 (M+Na) . 1HNM (400MHz, CDC13): 1.45 (9H, s) , 2.49 (3H, s) , 3.49-3.58 (2H, m) , 4.02 (2H, t, J=10.2 Hz), 4.97 (1H, b.s), 6.68 (1H, s) , 6.84 (2H, d, J=17.5 Hz) , 7.14 (2H, d, J=17.5 Hz) , 7.21 (4H, s) . Los siguientes compuestos se obtuvieron en una manera similar a la del Ejemplo 611.
Ejemplo 612 ter-butil (2- {4- [1- (4-metoxifenil) -4-metil~3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etil) carbamato Masa (ESI+) : m/z 514.2 (M+Na) . 1H R (400MHz, CDC13): 1.45 (9H, s) , 2.15 (3H, s) 3.52-3.56 (2H, m) , 3.79 (3H, s) , 4.02 (2H, t, J=5.1 Hz) , 4.99 (1H, b.s), 6.80 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.07 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.13 (H, d, J=9.0 Hz) .
Ejemplo 613 A una suspensión de clorhidrato de (2-{4-[l-(4-metiltio) fenil] -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi} etil) amina (7.5 g) en H20 (150 mi) EtOH (75 mi) se agregó NaOCN (2.27 g) a temperatura ambiente. Se ajustó el pH a 6.3 con HCl 1N. La mezcla se agito durante 5 horas en la condición de pH 6.0-7.0. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y se lavó con NaCl dil . (dos veces), se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice (CH2Cl2/MeOH) y se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de IPE/EtOH. Se recristalizó a partir de EtOH/H20 (50 mi—50 mi final) y se secó para dar 4.10 g (54%) de N-(2-{4- [1- [4- (metiltio) fenil] -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] fenoxijetil) urea.
Masa (ESI+) : m/z 459.1 (ra+Na) 1HNMR (400 MHz , DMSOd6) : 2.05 (3H, s) , 3.33 (2H, g, J=5.6 Hz) , 3.95 (2H, t, J=5.6 Hz) 5.54 (2H, b.s), 6.16 (1H, t, J=5.6 Hz) , 6 96 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.09 (1H, s) , 7.22 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.27 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.32 (2H, d, J=8.7 Hz) . HORIBA FT-IR para Windows Ver.4.08 (cm-1) 3399.89, 3197.40, 1650.77, 1614.13, 1554.34, 1475.28, 1459.85, 1442.49, 1232.29, 1160.94, 1126.22, 1087.66, 1049.09, 970.019, 827.312. Los siguientes compuestos se obtuvieron en una manera similar a la del Ejemplo 613 Ejemplo 614 N- (2- {4- [1- (4-metoxifenil) -4-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-5-il] fenoxi) etil)urea pf. 150.5-151.1°C. MASA (ESI+) : m/z 457.2 (m+Na) . 1HNMR (400MHz, CDC13) : 2.15 (3H, s) , 3.6 (2H, dt, J=5, 5.4 Hz) , 3.78 (3H, s) , 4.04 (2H, t, J=5 Hz) , 4.5 (2H, b.s), 5.08 (1H, t, J=5.4 Hz) , 6.8 (2H, d, J=9 Hz) , 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.07 (2H, d, J=8.8 Hz),~7.13 (2H, d, J=9 Hz) Ejemplo 615 N- [2- (4- {3- (difluorometil) -1- [4- (metiltio) fenil] -lH-pirazol-5-il } fenoxi) etil] urea pf: 184.3-184.7°C MASA (ESI+) : tti/z 441.1 (M+Na) . 1H MR'" (400MHz, DMSOd6) : 2.5 (3H, s) , 3.33 (2H, dt , J=5.6, 6.3 Hz) , 3.95 (2H, t, J=5.6 Hz) , 5.53 (2H, b.s), 6.15 (1H, t, J=6.3 Hz) , 6.85 (1H, s) , 6.95 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.09 (1H, t, J=54.1 Hz) , 7.2 (2H, d, J=5.7 Hz) , 7.23 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.3 (2H, d, J=8.7 Hz) Ejemplo 616 N- (2- {4- [3- (difluorometil) -1- (6-metoxi-3-piridinil) -IH-pirazol-5-il] fenil) etil) urea pf: 194-196°C MASA (ESI+) : m/z 410.2 (M+Na) 1H MR (400MHz, DMSOd6) : 2.68 (2H, t, J=7.3 Hz) , 3.19 (2H, dt, J=5.6, 7.3 Hz) , 3.88 (3H, s) , 5.42 (2H, b.s), 5.95 (1H, t, J=5.6 Hz) , 6.91 (1H, d, J=8.8 Hz) , 6.93 (1H, s) , 7.11 (1H, t, J=54.4 Hz) , 7.23 (4H, s) , 7.7 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz) , 8.15 (1H, d, J=2.8 Hz) .
Ejemplo 617 N-{4- [1- (6-metoxi-3-piridinil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] enciljurea Cristal, pf: 147-149°C MASA (ESI+) : m/z 414.1 (M+Na). 1HNMR (400MHz, CDC13): 3.93 (3H, s) , 4.37 (2H, d, J=6 Hz) 4.52 (2H, b.s), 5.08 (1H, t, J=6 Hz) , 6.73 (1H, s) , 6.77 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.18 (2H, d, J=8.3 Hz) , 7.27 (2H, d, J=8.3 Hz) , 7.59 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 8.03 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Ejemplo 618 N-{4- [3- (difluorometil) -1- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il]bencil}urea Masa (ESI+) : ra/z 396.1 (m+Na) . 1HNMR (400MHz, DMSOd6) : 3.87 (3H, s) , 4.17 (2H, d, J=6 Hz) , 5.55 (2H, b.s), 6.45 (1H, t, J=6 Hz) , 6.91 (1H, d, J=8.8 Hz) , 6.94 (1H, s) , 7.11 (1H, t, J=53.2 Hz) , 7.27 (4H, s) , 7.71 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz), 8.14 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Ejemplo 619 Una mezcla de N- (2- {4- [1- [4- (metiltio) fenil] -3 - (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi) etil) urea (250 mg) y mCPBA (326 mg) en CH2C12 (10 mi) se agitó durante 18 hrs . Se agrego HC03 sat . y CH2C12. La capa acuosa se separó y se extrajo. La capa orgánica combinada se lavó con NaHCCG sat. (dos veces), se secó y se evaporó para dar 207 mg (79.9%) del producto bruto. ? producto bruto se cromatografió en columna de TLC de preparación para dar 207 mg (80%) de N- (2- {4- [1- [4- (metilsulfinil) fenil] -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi} etil) urea como un amorfo. MASA (ESI+) : 475.1 (m+Na). 1HNMR (400MHz, DMSOd6) : 2.79 (3H, s) 3.3-3.34 (2H, m) , 3.95 (2H, t, J=5.6 Hz) , 5.53 (2H, b.s), 6.15 (1H, t, J=5.6 Hz) , 6.97 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.16 (1H, s) , 7.23 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.55 (2H, d, J=8.6 Hz) 7.77 (2H, d, J=8.6 Hz) Ejemplo 620 Una mezcla de N- (2- {4- [1- [4- (metiltio) fenil] -3-(trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi) etil) rea (250 mg) y mCPBA (326 mg) en CH2C12 (10 mi) se agitó durante 18 hrs . Se agregó NHC03 sat . y CH2C12. La capa acuosa se separó y se extrajo. La capa orgánica combinada se lavó con NaHC03 sat. (dos veces), se secó y se evaporó para dar 207 mg (79.9%) del producto bruto. El producto bruto se cromatografió en columna de TLC de preparación para dar 116 mg (43%) de N- (2- {4- [1- [4- (metilsulfonil) fenil] -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi }etil) urea como un amorfo. MASA (ESI+) : m/z 491.0 (m+Na) . 1HNMR (400MHz, DMSOd6) : 3.28 (3H, s) , 3.28-3.34 (2H, m) , 3.96 (2H, t, J=5.4 Hz) , 5.54 (2H, b.s), 6.16 (1H, t, J=5. Hz) , 6.99 (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.18 (1H, s) , 7.25 (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.61 (2H, d, J=8.4 Hz) ,"8.01 (2H, d, J=8.4 Hz) .
Ejemplo 621 A una solución de 2-{4- [3- (difluorometil) -1- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenil }etil acetato (10 g) en THF (120 mi) y MeOH (30 mi) se agregó NaOH 1N (60 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 4 horas, y luego se neutralizó con NHCl 1N (60 mi) , se evaporó y se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó para dar el producto bruto. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice y se cristalizó a partir de IPE y se filtró para dar 3.0 g de 2-{4-[3- (difluorometil) -1- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenil}etanol . El filtrado se evaporó y se filtró para dar 4.65 g del segundo cristal. Masa (ESI+) : m/z 368.2 (M+Na) . 1HNMR (400MHz, CDC13): 1.49 (1H, t, J=5.8 Hz) , 2.87 (2H, t, J=6.5 Hz) , 3.88 (2H, dt, J=5.8, 6.5 Hz) , 6.71 (1H, s) 6.76 (1H, t, J=55 Hz) , 6.75 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.17 (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.21 (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.55 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz) , 8.08 (1H, d, J=2.8 Hz) .
Ejemplo 622 A una solución de 2- {4- [3- (difluorometil) -1- (6-metoxi-3-piridinil)'-lH-pirazol-5-il] fenil}etanol (7.4 g) y Et3N (4.5 mi) en CH2C12 (75 mi) se agregó MsCl (2.5 mi) con enfriamiento con hielo. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se templó con agua, se separó. La capa acuosa se extrajo con CH2C12 y la capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar 10.5 g (cuant.) de 2-{4-[3-(difluorometil) -1- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenil}etil metansulfonato como un aceite. Masa (ESI+) : m/z 446.1 (M+Na) . 1HNMR (400MHz, CDC13): 2.9 (3H, s) , 3.06 (2H, t, J=6.8 Hz) , 3.94 (3H, S) , 4.42 (2H, t, J=6.8 Hz) , 6.73 (1H, s) , 6.76 (1H, d, J=8.8 Hz) , 6.77 (1H, t, J=55 Hz) , 7.19 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.23 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.55 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz) , 8.04 (1H; d, J=2.6 Hz) E emplo 623 Una mezcla de 2- {4- [3- (difluorometil) -1- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenil Jetilmetansulfonato (7.4 g) y Ph (CO) 2N (3.88 g) en DMF (50 mi) se agitó a 60°C durante 8 horas. Se agregó agua. La capa orgánica se extrajo dos veces con EtOAc . La capa acuosa se lavó con agua (dos veces) y salmuera, se secó en MgS04, se filtró, y se evaporó a presión reducida- El residuo se trituró con IPE, se filtró y se secó para dar 7.65 g de 2- (2- {4- [3- (difluorometil) -1- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenil}etil) -IH-isoindol-l , 3 (2H) -diona como un sólido. Masa (ESI+) : 475.2 (M+l) , 497.2 (M+Na). 1HNMR (400MHz, CDC13): 3 (2H, t, J=7.6 Hz) , 3.92 (2H, J=7.6 Hz) , 3.95 (3H, s) , 6.7 (1H, s) , 6.73 (1H, d, J=8.8 Hz) , 6.76 (1H, t, J=55 Hz) , 7.14 (2H, d, J=8.1 Hz) , 7.22 (2H, d, J=8.1 Hz) , 7.46 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 7.71-7.73 (2H, m) , 7.83-7.85 (2H, m) , 8.1 (1H, d, J=2.7 Hz) Ejemplo 624 Una mezcla de 2- (2- {4- [3- (difluorometil) -1- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] feniljetil) -IH-isoindol-l , 3 (2H) -diona (5.0 g) y NH2NH2 (2.8 mi) en CH3CN (2.8 mi) en CH3CN (50 mi) se agitó a 60°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida. Se agregó HC1 4N/dioxano y luego IPE. El producto se trituró, se filtró y se secó a presión reducida para dar 3.94 g (90%) de diclorhidrato de (2- {4- [3- (difluorometil) -1- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenil }etil) amina como sólido. MASA (ESI+) : m/z = 345.2 (M (libre)+l). 1HMR (400MHz, DMSOd6) : 2.9-2.95 (2H, m) , 3.01-3.06 (2H, m) , 3.88 (3H, s) , 6.92 (1H, d, J=8.8 Hz) , 6.95 (1H, s) , 7.13 (1H, t, J=56.1 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.3 (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.72 (1H, dd, J=2.8 , 8.8 Hz) , 8.15 (1H, d, J=2.8 Hz) . Los siguientes compuestos se obtuvieron en una manera similar a la del Ejemplo 602.
Ejemplo 625 Diclorhidrato de {4- [1- (6-metoxi-3-piridinil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] bencil } amina MASA (ESI+) : m/z 332.2 (M- H2) , 349.1 (M+H) 1HNMR (400MHz, DMSOd6) : 3.88 (3H, s) , 6.94 (1H, d, J=9.6 Hz) , 7.25 (1H, s) , 7.37 (2H, d, J=8 Hz) , 7.53 (2H, d, J=8 Hz) , 7.8 (1H, dd, J=2.9, 9.6 Hz) , 8.45 (1H, d, J=2.8 Hz) .
Ejemplo 626 Clorhidrato de {4- [3- (difluorometil) -1- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] -bencil}amina MASA (ESI+) : m/z 314.2 (M-NH2) , 331.1 (M+l) . 1HNMR (400MHz, DMSOd6) : 3.88 (3H, s) , 6.93 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.00 (1H, s) , 7.14 (1H, t, J=54 Hz) , 7.35 (2H, d, J==8.2 Hz) , 7.53 (2H, d, J=8.2 Hz) , 7.75 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 8.15 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Ejemplo 627 A una solución de diclorhidrato de 5-hidrazino-2-metoxipiridina (4.78 g) y Et3N (7.01 g) en EtOH (50 mi) se agregó { (2R, 3S) -3- [4- (benciloxi) fenil] -2-oxiranil} (ciclopropil)metanona (5.10 g) y se sometió a reflujo durante 9 horas. Esta mezcla se concentró al vacío. Al residuo se agregaron AcOEt y HC1 1M, y el material insoluble se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se dividió, y la capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH2C12 (50 mi) . A esta solución se agregaron Et3N (5.26 g) y cloruro de metansulfonilo (2.98 g) sucesivamente con enfriamiento de baño con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se lavó con HC1 1M, solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, y solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacio. El residuo se purificó con cromatografía de columna de gel de sílice eluído con AcOEt/n-hexano = 20% para dar 5-{5-[4- (benciloxi) fenil] -3-ciclopropil-lH-pirazol-lH-2-metoxipiridina (4.20g) como un sólido. MS (ESI+) : m/z 398 (M+H) 1H MR (200MHz, DMSOd6) : 0.69-0.78 (2H, m) , 0.87-0.97 (2H, m) , 1.89-1.99 (1H, m) , 3.85 (3H, s) , 5.09 (2H, s) , 6.30 (1H, s) , 6.85 (1H, d, J=8 8 Hz) , 6.99 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.15 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.34-746 (5H, m) , 7.60 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 8.01 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Ejemplo 628 A una mezcla de ter-butil (2- {4- [1- (4-metoxifenil) -3 -carboxi-lH-pirazol-5-il] fenoxi) etil) carbamato (313.9 mg) , piperidina (88.4 mg) , y 1-hidroxibenzotriazol (140 mg) en 3 mi de DMF se agregó clorhidrato de carbodiimida soluble en agua (199 mg) bajo enfriamiento en un baño con agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se dividió entre AcOEt y H20. La capa orgánica se separó, se lavó con HCl IM, solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluído con AcOEt/n-hexano = 70%. El residuo se cristalizó a partir de IPE para dar ter-butil 2- (4- [1- (4-metoxifenil) -3- (1-piperidinil-carbonil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etil) carbamato (332.5 mg) como un polvo blanco. MS (ESI+) : m/z 521 (M+H) . 1H MR (200MHz, CDC13) : 1.45 (9H, s) , 1.53-1.79 (6H, m) , 3.48-3.57 (2H, m) , 3.67-3.81 (2H, m) , 3.82 (3H, s) , 3.88-4.02 (2H, m) , 3.98-4.04 (2H, m) , 4.96 (1H, brs) , 6.77 (1H, s) , 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz) , 6.86 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.15 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.21 (2H, d, J=9.0 Hz) . Los siguientes compuestos se obtuvieron en una manera similar a la del Ejemplo 628.
Ejemplo 629 ter-butil (2-{4- [1- (6-metoxi-3-piridinil) -3- (1-piperidinil carbonil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etil) carbamato polvo MS (ESI+) : m/z 522 (M+H) 1HMR (200MHz, CDC13) : 1.45 (9H, s) , 1.54-1.78 (6H, ra), 3.49-3.57 (2H, m) , 3.69-3.82 (2H, m) , 3.86-3.99 (2H, m) , 3.94 (3H, s) , 3.99-4.05 (2H, m) , 4.96 (1H, s) , 6.73 (1H, d, J=8.8 Hz) , 6.79 (1H, s) , 6.84 (2E, d, J=8.8 Hz) , 7.16 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.50 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz), 8.12 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Ejemplo 630 ter-butil (2 - {4- [3-{ [etil (metil) amino] carbonil} -1- (6-metoxi-3 -piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etil) carbamato polvo Masa (ESI+) : m/z 496 (M+H) 1HNMR (200MHz, DMSOd6) : 1.08-122 (3H, m) , 1.37 (9H, s) , 2.98-3.29 (3H, s) , 3.23-3.32 (2H, m) , 3.42-3.53, 3.63-3.75 (2H, m) , 3.87 (3H, s) , 3.93-4.00 (2H, m) , 6.82, 6.84 (1H, s) , 6.87-7.00 (4H, m) , 7.21 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.61-7.72 (1H, m) , 8.13-8.15 (1H, m) Ejemplo 631 2- {4- [1- (4-metoxifenil) -3- (1-piperidinilcarbonil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi} etanol mp. 121.9-123.8°C Masa (ESI+) : m/z 422 ( +H) 1H MR (200MHz, DMSOd6) : 1.42-1.74 (6H, m) , 3.53-3.70 (2H, m) , 3.65-3.73 (2H, m) 3.70-3.92 (2H, m) , 3.78 (3H, s) , 3.95-4.00 (2H, m) , 4.86 (1H, t, J=5.4 Hz) , 6.77 (1H, s) , 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz) , 6.98 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.16 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.23 (2H, d, J=8.9 Hz) .
Ejemplo 632 2- {4- [1- (6-raetoxi-3 -piridinil) -3- (1-piperidinilcarbonil) -1H-pirazol-5-il] fenoxi Jetanol pf. 123.4-124.0°C Masa (ESI+) : m/z 423 (M+H) 1H MR (200MHz, DMSOd6) : 1.45-1.74 (6H, m) , 3.50-3.69 (2H, m) , 3.65-3.74 (2H, m) , 3.71-3.90 (2H, m) , 3.87 (3H, s) , 3.96-4.02 (2H, m) , 4.86 (1H, t, J=5.4 Hz) , 6.81 (1H, s) , 6.90 (1H, d, J=8.7 Hz) , 6.94 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.20 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.68 (1H, dd, J=2.7, 8.7 Hz) , 8.14 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Ejemplo 633 ter-butil {4- [1- (4-metoxifenil) -3- (1-piperidinilcarbonil) -1H-pirazol- 5-il] bencil ] carbamato polvo amorfo MS (ESI+) : m/z = 491 (M+H) . 1HNMR (200MHz, CDC13) : 1.46 (9H, s) , 1.55-1.8 (6H, m) , 3.68-3.82 (2H, m) , 3.82 (3H, s) , 3.97-4.00 (2H, m) , 4.31 (2H, d, J=6.0 Hz) , 4.84 (1H, brs) , 6.82 (1H, s) , 6.86 (2H, d, J=9 Hz) , 7.15-7.25 (6H, m) Ejemplo 634 ter-butil {4- [3- { [etil (metil) amino] carbonil} -1- (4-metoxi-fenil) -lH-pirazol-5-il] bencil } carbamato polvo amorfo MS (ESI+) : m/z 465 (M+H) 1HN R (200MHz, CDC13) 1.20-1.31 (3H, m) , 1.46 (9H, s) , 3.11, 3.40 (3H, s) , 3.61, 3.85 (2H, q, J=7.1 Hz) , 3.82 (3H, s) , 4.31 (2H, d, J=5.8 Hz) , 4.86 (1H, brs) , 6.81-6.90 (3H, m) , 7.16-7.25 (6H, m) .
Ejemplo 635 ter-butil {4-[3-{ [metoxi (metil) amino] carbonil } -1- (4-metoxi-fenil) -lH-pirazol-5-il] bencil}carbamato sólido MS (ESI+) : m/z 467 (M+H) 1H MR (200MHz, CDC13) : 1.46 (9H, s) , 3.51 (3H, s) , 3.82 (3H, s) , 3.85 (3H, s) 4.31 (2H, d, J=5.9 Hz) , 4.87 (1H, brs) , 6.86 (2H, d, J=9.0 Hz) , 6.96 (1H, s) , 7.15-7.26 (6H, m) .
Ejemplo 636 ter-butil {4- ti- (6-metoxi-3-piridinil) -3- (1-piperidinil-carbonil) -lH-pirazol-5-il] bencil } carbamato aceite MS (ESI+) : m/z 492 (M+H) 1HNMR (200MHz, DMSOd6) : 1.39 (9H, s) , 1.46-1.75 (6H, m) , 3.52-3.69 (2H, m) , 3.75-3.93 (2H, m) , 3.87 (3H, s) , 4.13 (2H, d, J=6.1 Hz) , 6.86 (1H, s) , 6.90 (1H, d, J=8.9 Hz) , 7.19-7.28 (4H, m) , 7.41 (1H, t, J=6.1 Hz) , 7.70 (1H, dd, J=2.7 , 8.9 Hz) , 8.13 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Ejemplo 637 ter-butil {4- [3-{ [etil (metil) amino] carbonil}-!- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] bencil}carbamato aceite S (ESI+) : m/z 466 (M+H) 1H MR (200MHz, DMSOd6) : 1.09-1.22 (3H, m) , 1.39 (9H, s) , 2.98, 3.28 (3H, s) , 3.73-3.77 (2H, m) , 3.87 (3H, s) , 4.13 (2H, d, J=6.0 Hz) , 6.87-6.93 (2H, m)v 7.18-7.30 (4H, m) , 7.41 (1H, t, J=6.0 Hz) , 7.65-7.74 (1H, m) , 8.14 (1H, d, J=2.6 Hz) .
Ejemplo 638 ter-butil {4-[3-{ [metoxi (metil) amino] carbonil} -1- (6-metoxi-3-piridin.il) -lH-pirazol-5-il] bencil }carbamato polvo MS (ESI+) : m/z 468 (M+H) 1HMR (200MHz, DMSOd6) : 1.39 (9H, s) , 3.37 (3H, s) , 3.77 (3H, s), 3.87 (3H, s) , 4.13 (2H, d, J=6.1 Hz) , 6.91 (1H, d, J=8.8 Hz) , 6.97 (1H, s) , 7.25 (4H, s) , 7.42 (1H, t, J=6.1 Hz) , 7.71 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 8.15 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Ejemplo 639 5- [4- (2-hidroxietil) fenil] -N-metoxi-1- (4-metoxifenil) -N-metil-IH-pirazol-3-carboxamida aceite MS (ESI+) : m/z 382 (M+H) 1HNMR (200MHz, CDC13) 1.44 (1H, t, J=5.8 Hz) , 2.83-2.90 (2H, m) , 3.51 (3H, s) , 3.82 (3H, s) , 3.85 (3H, s) , 3.84-3.89 (2H, m) , 6.86 (2H, d, J=9.0 Hz) , 6.96 (1H, s) , 7.13-7.26 (6H, m) E emplo 640 5- [4- (2-hidroxietil) fenil] -N-metoxi-1- (6-metoxi-3-piridinil) -N-metil-IH-pirazol-3-carboxamida aceite Masa (ESI+) : m/z 383 (M+H) 1HNMR (200MHz, CDC13): 2.84-2.91 (2H, m) , 3.51 (3H, s) , 3.85 (3H, s) , 3.81-3.92 (2H, m) , 3.95 (3H, s) , 6.74 (1H, d, J=8.6 Hz) , 6.97 (1H, s) 7.20 (4H, s) , 7.55 (1H, dd, J=2.8 , 8.6 Hz) , 8.13 (1H, d, J=2.8 Hz) Ejemplo 641 A una solución de ter-butil {4- [3 - (1-hidroxi-l-metiletil) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] bencil carbamato (1.1 g) y Et3N (1.02 g) se agregó cloruro de metansulfonilo (576 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacio. El residuo se dividió entre A.cOEt y HCl 1M. La capa orgánica se separó, se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluído con AcOEt/n-hexano = 25%. La reacción pura se recolectó y se concentró al vacío para dar ter-butil {4- [3-isopropenil-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] bencil) carbamato (857 mg) como un sólido. MS (ESI+) : m/z 420 (M+H) 1HMR (200MHz,): 1.46 (9H, s) , 2.21 (3H, s) , 3.81 (3H, s) , 4.30 (2H, d, J=5.9 Hz) , 4.84 (1H, brs) , 5.13 (1H, brs) , 5.60 (1H, brs) , 6.60 (1H, s) , 6.84 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.18-7.26 (6H, m) . Los siguientes compuestos se obtuvieron en una manera similar a la del Ejemplo 641.
Ejemplo 642 ter-butil {4- [3-isopropenil-l- (6-metoxi-3-piridinil) -1H-pirazol-5-il] bencil} carbamato aceite MS (ESI+) : m/z 421 (M+H) 1HNMR (200MHz, DMSOd6) : 1.39 (9H, s) , 2.10 (3H, s) , 3.86 (3H, s) , 4.12 (2H, d, J=6.2 Hz) , 5.15 (1H, brs), 5.63 (1H, brs), 6.88 (1H, s) , 6.88 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.22 (4H, s) , 7.40 (1H, t, J=6.2 Hz) , 7.67" (1H, dd, J=2.7 , 8.8 Hz) , 8.06 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Ejemplo 643 Una solución 0.76 M de bromuro de isopropilmagne en THF (8.5 mi) se agregó en gotas a una solución de ter-butil {4- [3-{ [metoxi (metil) amino] carbonil}-!- (4-metoxifenil) -1H-pirazol-5-il]bencil}-carbamato (1 g) en THF (10 mi) a 10-15°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas . La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de HC1 1M y hielo. La mezcla se extrajo con AcOEt . La capa orgánica se lava con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluído con AcOEt/n-hexano = 20%, 25%, luego 10% de MeOH/CHC13. La fracción pura combinada se concentró al vacío para dar ter-butil {4- [3-isobutiril-1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] bencil) carbamato (318 rng) como un polvo amorfo. S (ESI+) : m/z 450 (M+H) 1H MR (200MHz, CDC13) : 1.25 (6H, d, J=6.8 Hz) , 1.46 (9H, s) , 3.72-3.87 (1H, m) , 3.83 (3H, s) , 4.31 (2H, d, J=5.9 Hz) , 4.75-4.93 (1H, m) , 6.88 (2H, d, J=9 Hz) , 6.98 (1H, s) , 7.14-7.27 (6H, m) . Los siguientes compuestos se obtuvieron en una manera similar a la del Ejemplo 643.
Ejemplo 644 ter-butil {4- [3-isobutiril-l- (6-metoxi-3-piridinil) -IH-pirazol-5-il] bencil }carbamato aceite MS (ESI+) : m/z = 451 ( +H) 1H MR (200MHz, DMSOd6) : 1.16 (6H, d, J=6.8 Hz) , 1.38 (9H, s) , 3.68 (1H, m) , 3.88 (3H, s) , 4.13 (2H, d, J=6.1 Hz) , 6.92 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.07 (1H, s) , 7.19-7.29 (4H, m) , 7.41 (1H, t, J=6.1 Hz) , 7.75 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 8.17 (1H, d, J=2.1 Hz) .
Ejemplo 645 ? una solución de 4- [1- (6-metoxi~3-piridinil) -3- (2, 2 ,2-trifluoroetoxi) -lH-pirazol-5-il] benzonitrilo (197 mg) en THF (2ml) (2 mi) se agregó hidruro de litio aluminio (30 mg) bajo enfriamiento en un baño con hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se templó agregando 5% de solución acuosa de ácido tartárico de sodio de potasio (ca. 0.5 mi) . La mezcla se diluyó con AcOEt, se secó sobre MgS04, y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró al vacío para dar {4- [1- (6-metoxi-3-piridinil) -3- (2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -lH-pirazol-5-il] bencil} amina (200 mg) como un aceite. MS ( (ESI+) : m/z 379 (M+H) 1HNMR (200 MHz , DMSOd6) : 3.75 (2H, s) , 3.85 (3H, s) , 4.84 (1H, d, J=9 Hz) , 4.93 (1H, d, J=9 Hz) , 6.32 (1H, s) , 6.87 (1H, d, J=8.9 Hz) , 7.19 (2H, d, J=8.2 Hz) , 7.33 (2H, d, J=8.2 Hz) , 7.64 (1H, dd, J=2.7, 8.9 Hz) , 8.03 (1H, d, J=2.7 Hz) . Los siguientes compuestos se obtuvieron en una manera similar a la del Ejemplo 645.
Ejemplo 646 1- {4- [3-cloro-1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenil } -metanamina aceite MS: (ESI+) : m/z 314 (M+H) 1H MR (200MHz, DMSOd6) : 3.69 (2H, s) , 3.78 (3H, s) , 6.72 (1H, s) , 6.96 (2H, d, J=9 Hz) , 7.16 (2H, d, J=8.2 Hz) , 7.22 (2H, d, J=9 Hz) , 7.3 (2H, d, J=8.2 Hz) Ejemplo 647 l-{4- [3-cloro-l- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] -fenil} metanamina polvo MS (ESI+) : m/z 315 (M+H) 1H MR (200MHz, DMSOd6) : 3.70 (2H, s) , 3.86 (3H, s) 6.78 (1H, s) , 6.89 (1H, d, J=8.7 Hz) , 7.20 (2H, d, J=8.3 Hz) , 7.33 (2H, d, J=8.3 Hz) , 7.69' (1H, dd, J=2.7, 8.7 Hz) , 8.10 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Ejemplo 648 Una mezcla de 5- [4- (benciloxi) fenil] -3 -amino-1- (4-metoxifenil ) -IH-pirazol (4.0 g) , cloruro de litio (2.28 g) , y cloruro de cobre (II) (2.90 g) en acetonitrilo (50 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A esta mezcla se agregó nitrito de isoamilo (2.52 g) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. A la mezcla de reacción se agregó una mezcla de acetato de etilo y solución de cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante un rato, y se dividió la capa acuosa, se extrajo nuevamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de cloruro de amonio acuoso saturado y solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluído con 20% de AcOEt/n-hexano . Las fracciones puras se recolectaron y se concentraron al vacío para dar 5- [4- (benciloxi) fenil] -3-cloro-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol (2.81 g) como un sólido. MS ESI+) : m/z 391 (M+H) 1H MR (200MHz, CDC13) : 3.81 (3H, s) , 5.05 (2H, s) , 6.35 (1H, s) , 6.84 (2H, d, J=9 Hz) , 6.89 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.12 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.19 (2"H, d, J=9 Hz) , 7.34-7.43 (5H, m) .
Ejemplo 649 Una solución de 4-benciloxipropiofenona (5 g) en N,N-dimetilformamida dimetil acetal (20 mi) se sometió a reflujo durante 24 horas. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en tolueno y se concentró al vacío. Esto se repitió una vez más. El residuo se disolvió en EtOH. A esta solución se agregó clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina (3.63 g) , y la mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre AcOEt y HCl 1M. La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluído con AcOEt/n-hexano = 30% para dar 5- [4- (benciloxi) fenil] -1- (4-metoxifenil) - 4-metil-lH-pirazol (5.31 g) como un polvo. MS (ESI+) : m/z 371 ( +H) 200MHz 1HMR (CDC13, d) : 2.10 (3H, s) , 3.79 (3H, s) , 5.06 (2H, s) , 6.80 (2H, d, J=8.9 Hz) , 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.09 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.14 (2H, d, J=8.9 Hz) , 7.31-7.48 (5H, m) , 7.55 (2H, s) . Los siguientes compuestos se obtuvieron en una manera similar a la del Ejemplo 649.
Ejemplo 650 5- {5- [4- (benciloxi) fenil] -4-metil-lH-pirazol-l-il } -2-metoxi piridina polvo MS (ESI+) : m/z 372 (M+H) 200MHz 1HNMR (CDC13 , d) : 2.10 (3H, s) , 3.91 (3H, s) , 5.06 (2H, s) , 6.68 (1H, d, J=8.8 Hz) , 6.96 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.09 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.36-7.52 (6H, m) , 7.59 (1H, s) , 8.02 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Ejemplo 651 Una solución de nitrito de t-butilo (1.14 mi) en CHC13 (3 mi) se agregó en gotas a una solución de 5- [4-(benciloxi) fenil] -1- (4-metoxifenil) -3 -amino-lH-pirazol (1.5g) y dimetildisulfuro (1.15 mi) en CHC13 (10 mi) . Después que se agregó toda la solución de nitrito de t-butilo, la temperatura de la mezcla de reacción comenzó a elevarse y llegó a reflujo. Una vez que cesó el reflujo, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluído con AcOEt/n-hexano = 25% para dar. 5- [4- (benciloxi) fenil] -1- (4-metoxifenil) -3- (metiltio) -IH-pirazol (635.2 mg) como un aceite. Masa (ESI+) : m/z = 403 (M+I) 1HNMR (200MHz, CDC13) : 2 58 (3H, s) , 3.81 (3H, s) , 5.04 (2H, s) 6.36 (1H, s) , 6.81-6.91 (4H, m) , 7.13 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.20 (2H, d, J=9 Hz), 7.34-7.43 (5H, m) .
Ejemplo 652 Una mezcla de 3 -ciano-1- (4-metoxifenil) -5- [4-(aminome il-fenil] -lH-pirazol (90 mg) , trimetilsililisocianato (152 mg) y Et3N (0.18 mi) en CH2C12 (5 mi) se agitó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 horas (verificado por TLC) , se agregó agua y CHC13. La capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera. Se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar 48 mg (52%) de N-{4- [3-ciano-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] bencil}urea. Masa (ESI+) : m/z 370.1 (M+Na) . 1HM (200MHz, CDC13) : 3.83 (H, s) , 4.38 (2H, d, J=6 Hz) , 4.42 (2H, b.s), 4.902- (1H, m) , 6.82 (1H, s) , 6.87 (2H, d, J=9 Hz) , 7.15 (2H, d, J=8.3 Hz) , 7.19 (2H, d, J=9 Hz) , 7.26 (2H, d, J=8.3 Hz) .
Ejemplo 653 A una mezcla de clorhidrato de (2- {4- [3-metoxi-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etil) amina (150 mg) en CHC13 (2ml) y solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 mi) se agregó tiofosgeno (68, 8 mg) bajo enfriamiento en un baño con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla se agregó 28% de hidróxido de amonio acuoso (1 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. ? la mezcla se agregaron 28% de idróxido de amonio acuoso (1 mi) y MeOH (1 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas . La mezcla de reacción se dividió entre AcOEt y H20. La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se cristalizó a partir de AcOEt-IPE. El polvo obtenido se cristalizó nuevamente a partir de AcOEt-n-hexano para dar N- (2- {4- [3-metoxi-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi}etil) tiourea (116 mg) como un polvo. Pf. 141.6-142.3°C MS (ESI+) : m/z 399 (M+H) 1HNM (200MHz, DMS0d6) : 3.61-3.89 (2H, m) , 3.75 (3H, s) , 3.83 (3H, s) , 3.98-4.12 (2H, m) , 6.04 (1H, s) , 6.92 (4H, d, J=8.9 Hz) , 7.09 (2H, brs) 7.13 (4H, d, J=8.9 Hz) , 7.77 (1H, t, J=5.2 Hz) .
Ejemplo 654 Una solución de cloruro de metansulfonilo (328 mg) en CH2C12 (2 mi) se agregó a una solución de 5- [4- (2-hidroxietil) fenil] -N-metoxi-1- "(4-metoxifenil) -N-metil-lH-pirazol-3-carboxamida (840 mg) y Et3N (334 mg) en CH2C12 (10 mi) bajo enfriamiento en baño con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con CHC13 y se lavó con HC1 1N, solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluído con AcOEt/n-hexano = 80%, 90%. Las fracciones puras se recolectaron y se concentraron al vacío para dar 2-{4-[3- { [metoxi (metil) amino] -carbonil } -1- (4-metoxifenil) -1H-pirazol-5-il] feniljetil metansulfonato (1.01 g) como un aceite. Masa (ESI+) : m/z 450 (M+H) 1HNMR (200MHz, CDC13) 2.89 (3H, s) , 3.05 (2H, t, J=6.8 Hz) , 3.51 (3H, s) , 3.83 (3H, s) 3.85 (3H, s) , 4.41 (2H, t, J=6.8 Hz) , 6.86 (2H, d, J=9.0 Hz) , 6.97 (1H, s) , 7.18-7.26 (6H, m) . Los siguientes compuestos se obtuvieron en una manera similar a la del Ejemplo 654.
Ejemplo 655 2- {4- [3- { [metoxi (metil) amino] carbonil} -1- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenil}etil metansulfonato aceite Masa (ESI+) : m/z 461 (M+H) 1HNMR (200MHz, CDC13) 2.91 (3H, s) , 3.06 (2H, t, J=6.8 Hz) , 3.50 (3H, s) , 3.85 (3H, s) 3.94 (3H, s) , 4.43 (2H, t, J=6.8 Hz), 6.74 (1H, d, J=8.8 Hz) , 6.99 (1H, s) , 7.32 (4H, s) , 7.55 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz), 8.09 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Ejemplo 656 Una mezcla de 2- {4- [3- { [metoxi (metil) amino] -carbonil} -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenil}etil metansulfonato (1.02 g) , 15-corona-5 (489 mg) , azida de sodio (722 mg) en triamida de hexametilfosfórico (6 mi) se agitó a 55 °C durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua con hielo, y la mezcla se extrajo con AcOEt . La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (6 mi) . A esta solución se agregó una solución de HC1 6M (0.37 mi) en MeOH (2 mi) y 10% de paladio sobre carbono (50% húmedo) (200 mg) . La mezcla se hidrogenó bajo H2 latm a temperatura ambiente durante 2 horas. El catalizador se eliminó par filtración. El filtrado se concentró al vacío para dar clorhidrato de 5- [4- (2 -aminoetil ) fenil] -N-metoxi-l- (4-metoxifenil) -N-metil-lH-pirazol-3 -carboxamida (0.93 g) como un aceite . Masa (ESI+) : m/z = 381 (M+H) 1H R (200MHz, DMSOd6) : 2.79-3.16 (4H, m) , 3.38 (3H, s) , 3.77 (3H, s) , 3.79 (3H, s) ( 6.95 (1H, s) , 6.99 (2H, d, J=9.0 Hz) , 7.15-7.36 (6H, m) , 8.00 (2H, brs) . Los siguientes compuestos se prepararon en una manera similar a la del Ejemplo 656.
Ejemplo 657 Clorhidrato de 5- [4- (2 -aminoetil) fenil] -N-metoxi-l- (6-metoxi-3-piridinil) -N-metil-lH-pirazol-3 -carboxamida aceite Masa (ESI+) : m/z 382 (M+H) 1HNMR (200MHz, DMSOd6) : 2.80-3.15 (4H, m) , 3.38 (3H, s) , 3.77 (1H, s) , 3.88 (3H, s) , 6.92 (1H, d, J=8.8 Hz) , 6.98 (1H, s) , 7.22-7.36 (4H, m) , 7.72 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 8.02 (2H, brs) , 8.17 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Ejemplo 658 A un solución 0.76M de bromuro de isopropilmagnesio en THF (2.0 mi) se agregó una solución de 5-(4-{2- [ (aminocarbonil) amino] etiljfenil) -N-metoxi-1- (4-metoxifenil) -N-metil-lH-pirazol -3 -carboxamida (130 mg) en THF (2 mi) en gotas a 4°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó una solución 0.76M adicional de bromuro de isopropilmagnesio en THF (2.0 mi) y la mezcla se agitó a 50°C durante 5 horas . La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se templó agregando solución de cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con AcOEt . La capa orgánica se lavó con HC1 1M, solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice de capa delgada de preparación desarrollada con MeOH/CHC3 al 10%. El gel de sílice separado se extrajo con 10% de MeOH/CHCl3 y el solvente se evaporó al vacío para dar N- (2- {4- [3-isobutiril-l-(4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] feniljetil) urea (30 mcj) como un polvo amorfo . MS (ESI+) : m/z 407 (M+H) 1HNMR (200MHz, CDC13): 1.25 (6H, d, J=6.8 Hz) , 2.77-2.85 (2H, m) , 3.37-3.48 (2H, s) , 4.57 (1H, t, J=4.9 Hz) , 6.89 (2H, d, J=8.9 Hz) , 6.96 (1H, s) , 7.14 (4H, s) , 7.24 (2H, d, J=8.9 Hz) . Los siguientes compuestos se prepararon en una manera similar a la del Ejemplo 658.
Ejemplo 659 N- (2- {4- [3-isobutiril-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] -feniljetil) metansulfonamida aceite MS (ESI+) : m/z 442 1H MR (200MHz, CDC13) : 1.26 (SH, d, J=6.9 Hz) , 2.84-91 (2H, m) , 2.87 (3H, s) , 3.35-3 46 (2H, m) , 3.73-3.87 (1H, m) , 3.84 (3H, s) , 4.21 (1H, t, J=6.1 Hz) , 6.89 (2H, d, J=9.0 Hz) , 6.99 (1H, s) , 7.13-7.29 (6H, m) .
Ejemplo 660 N- (2- {4- [3-isobutiril-l- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] feniljetil) urea aceite MS (ESI+) : m/z 408 (M+H) 1H MR (200MHz, CDC13): 1.26 (6H, d, J=6.9 Hz) , 2.79-2.87 (2H, m) , 3.39-3.50 (2H, m) , 3.77- (1H, m) , 3.95 (3H, s) , 4.35 (2H, s) , 4.57 (1H, t, J=5.4 Hz) , 6.78 (1H, d, J=8.9 Hz) , 6.98 (1H, s) , 7.17 (4H, s), 7.60 (1H, dd, J=2.7, 8.9 Hz) , 8.07 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Ejemplo 661 N- (2-{4- [3-isobutiril-l- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fen.il}etil) metansulfonamida aceite MS (ESI+) : m/z 443 (M+H) 1HNMR (200MHz, CDC13): 1.26 (6H, d, J=6.8 Hz) , 2.85-2.93 (2H, m) , 2.88 (3H, s) , 3.36-3.47 (2H, m) , 3.77 (3H, m) , 3.95 (3H, s) , 4.24 (1H, t, J=6.2 Hz) , 6.78 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.00 (1H, s) , 7.19 (4H, s) , 7.57 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz) , 8.11 (1H, d, J=2.7 Hz) .
Ejemplo 662 A una solución de bromuro de ciclopropilmagnesio, que se preparó a partir de bromuro de ciclopropil (257 mg) y magnesio (57 mg) en THP (1 mi) con el método usual, se agregó en gotas una solución de 5- (4- {2- [ (aminocarbonil) amino] etil} fenil) -N-metoxi-1- (4-metoxifenil) -N-metil- lH-pirazol-3-carboxamida (90 mg) en THF (3 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 50°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se templó agregando solución de cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó con HCl 1M, solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó en sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice de capa delgada de preparación desarrollada con MeOH/CHC3 al 10%. El gel de sílice separado se extrajo con 10% de eOH/CHCl3 y el solvente se evaporó al vacío para dar N- (2- {4- [3- (ciclopropilcarbonil) -1- (4-metoxifenil) -1H-pirazol-5-il] feniljetil) urea (23 mg) como un polvo. Masa (ESI+) : m/z 405 (M+H) 1H MR (200MHz, CDC13): 0.99-1.09 (2H, m) , 1.22-1.30 (2H, m) 2.77-2.84 (2H, m) , 3.13 (1H, m) , 3.37-3.48 (2H, m) , 3.84 (3H, s) , 4.33 (2H, s) , 4.59 (1H, t, J=5.4 Hz) , 6.89 (2H, d, J=8.9 Hz) , 6.96 (1H, s) , 7.14 (4H, s) , 7.26 (2H, d, J=8.9 Hz) . Los siguientes compuestos se prepararon en una manera similar a la del Ejemplo 662.
Ejemplo 663 N- (2- (4- [3- (ciclopropilcarbonil) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol- 5-il] fenil } etil) metansulfonamida aceite MS (ESI+) : m/z 440 (M+H 1HNMR (200MHz, CDC13) : 0.99-1.09 (2H, m) , 1.22-1.31 (2H, m) , 2.80 2.91 (2H, m) , 2.87 (3H, s) , 3.14 (1H, m) , 3.35-3.46 (2H, m) , 3.84 (1H, s) , 4.22 (1H, t, J=5.7 Hz) , 6.90 (2H, d, J=9.0 Hz) , 6.99 (1H, s) , 7.12 (4H, s) , 7.27 (2H, d, J=9.0 Hz) .
Ejemplo 664 N- (2-{4- [3- (ciclopropilcarbonil) -1- (6-metoxi- -piridinil) -1H-pirazol-5-il] fenil }etil ) metansulfonamida aceite Masa (ESI+) : m/z 441 (M+H) 1HNMR (200MHz, CDC13) : 1.03-1.11 (2H, m) , 1.24-1.32 (2H, m) , 2.85-2.93 (2H, m) , 2.88 (3H, s) , 3.11 (1H, m) , 3.36-3.47 (2H, m) , 3.96 (3H, s) , 4 22 (1H, t, J=6.0 Hz) , 6.78 (1H, d, J=8.9 Hz) , 7.00 IH, s) , 7.20 (4H, s) , 7.60 (1H, dd, J=2.7, 8.9 Hz) , 8.13 (1H, d, J=2.7 Hz) .

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES 1. Compuesto de la fórmula (I) : en donde R1 es hidrógeno o alquilo inferior; R2 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxiimino inferior o alcoxi inferior; alquenilo inferior; cicloalquilo ; ciano; alcanoilo inferior; cicloalquilcarbonilo; N, N-di-alquilcarbamoilo (inferior); carbamoilo; N-alcoxi inferior-N-alquilcarbamoilo inferior; amino; dialquilamino (inferior) ; alcoxicarbonilamino inferior; ?,?-dialquilcarbamoilamino (inferior) ; N- (N,N-dialquilcarbamoilo (inferior) -M-alquilamino inferior; halógeno; hidroxi; carboxi ; alcoxicarbonilo inferior; aroilo; heterociclicocarbonilo ; grupo heterocíclico; alquilsulfonilo inferior; alcoxi inferior opcionalmente sustituido con alcoxi inferior, ?,?-dialquilcarbamoilo (inferior) o halógeno; cicloalquiloxi ; alquiltio inferior; o alquilsulfinilo inferior; R3 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con amino, carbamoilamino o alquilsulfonilamino inferior, halógeno; ciano; hidroxi; alcanoiloxi inferior; alquilendioxi inferior; alcoxi inferior opcionalmente sustituido con arilo, hidroxi, ciano, amino, alcoxicarbonilamino inferior, alquilsulfonilamino inferior o carbamoilamino; nitro; amino, grupo heterocíclico; alguiltio inferior; alquilsulfinilo inferior; o alquilsulfonilo inferior; R4 es hidrógeno; ciano; amino opcionalmente sustituido con ftaloilo o alquilo inferior; arilo; grupo heterocíclico; alcoxi inferior; hidroxi; alquilsulfoniloxi inferior; alcanoiloxi inferior; alquilo inferior sustituido con tritilamino y alcoxicarbonilo inferior, amino y alcoxicarbonilo inferior, amino y carboxi, amino y carbamoilo, o amino e hidroxi; N-alcoxicarbonilo inferior-N-alquilamino inferior; alcanoilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno; carboxi; alquilsulfonilo inferior; sulfo; alquilsililoxi inferior; alcoxicarbonilo inferior; sulfamoilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, carbamoilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior; alquiltio inferior; alquilsulfinilo inferior; carbamoiloxi ; tioureido; o un grupo de la formula: R5-G-J- en la cual G es -CO- o -S02-; J es -N(R6) - (en donde R6 es hidrógeno o alquilo inferior) ; y R5 es amino opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo inferior o alquilo inferior; alquilo inferior opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxicarbonilamino inferior, alcanoiloxi inferior; amino o halógeno; alcoxi inferior; hidrógeno; grupo heterocíclico; o arilo; X es O, S, SO o S02; Y es CH o N; Z es alquileno inferior o alquenileno inferior; y m es 0 ó 1; siempre que cuando R4 es hidrógeno; entonces R3 es alquilo inferior sustituido con amino, carbamoilatnino o alquilsulfonilamino inferior; o alcoxi inferior sustituido con arilo, hidroxi, ciano, amino, alcoxicarbonilamino inferior, alquilsulfonilamino inferior o carbamoilamino; o sales de los mismos .
  2. 2. Compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es hidrógeno; R2 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alquiloxiimino inferior o alcoxi inferior; cicloalguilo; halógeno; alcoxi inferior opcionalmente sustituido con halógeno; o alquiltio inferior; R3 es alcoxi inferior opcionalmente sustituido con arilo, hidroxi, ciano, amino, alcoxicarbonilamino inferior, alquilsulfonilamino inferior o carbamoilamino; R4 es un grupo de la fórmula: Rs-G-J- en la cual R5, G y J son cada uno como se definieron en la reivindicación 1; X es O o S; y Z es alquileno inferior.
  3. 3. Compuesto de la reivindicación 2, caracterizado porque R2 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno; cicloalquilo; halógeno; o alcoxi inferior opcionalmente sustituido con halógeno; R3 es alcoxi inferior; R4 es un grupo de la fórmula: R5-G-J- en la cual G es -CO- o -S02-, J es -NH- y R5 es amino o alquilo inferior; y X es O.
  4. 4. Compuesto de la reivindicación 3, caracterizado porque N- (2- {4- [3-cloro-l- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] -fenoxi}etil) urea, N- {4- [3- (difluorometil) -1- (4-metoxifenil) -1H-pirazol-5-il] bencil }metansulfonamida, N-{4- [3- (difluorometil) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] bencil}urea, M- (2- {4- [3- (difluorometil) -1- (4-metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxi} etiDurea, N- (2-{4- [1- (4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -1H-pirazol-5-il] fenoxi }etil) urea, N- (2-{4- [3- (difluorometil) -1- (6-metoxi-3-piridinil) -lH-pirazol-5-il] fenoxijetil) urea, N- (2- {4- [3 -ciclopropil-l- (4 -metoxifenil) -lH-pirazol-5-il] fenoxijetil) urea, N- (2- {4- [3- (difluorometil) -1- (6-metoxi-3-piridinil) -1H-pirazol-5-il] fenoxi }etil) urea, N- (2-{4- [1- (4-metoxifenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] fenoxijetil) acetamida, o N-(2-{4- [3- (2 , 2 -difluoroetoxi) -1- (6-metoxi-3 -piridinil) -IH-pirazol-5-il] fenoxi } etil) urea .
  5. 5. Proceso para preparar un compuesto de la fórmula: en donde R1 es hidrógeno o alquilo inferior; R2 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxiimino inferior o alcoxi inferior; alquenilo inferior; cicloalquilo; ciano; alcanoilo inferior; cicloalquilcarbonilo; N,N-di-alquilcarbamoilo (inferior) ; carbamoilo; N-alcoxi inferior-N-alquilcarbamoilo inferior; amino; dialquilamino (inferior) ; alcoxicarbonilamino inferior; ?,?-dialquilcarbamoilamino (inferior); N-(N, -dialquilcarbamoilo (inferior) -N-alquilamino inferior; halógeno; hidroxi; carboxi; alcoxicarbonilo inferior; aroilo; heterociclicocarbonilo; grupo heterocíclico; alguilsulfonilo inferior; alcoxi inferior opcionalmente sustituido con alcoxi inferior, ?,?-dialquilcarbamoilo (inferior) o halógeno; cicloalquiloxi ; alquiltio inferior; o alquilsulfinilo inferior; R3 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con amino, carbamoilamino o alquilsulfonilamino inferior, halógeno; ciano; hidroxi; alcanoiloxi inferior; alquilendioxi inferior; alcoxi inferior opcionalmente sustituido con arilo, hidroxi, ciano, amino, alcoxicarbonilamino inferior, alquilsulfonilamino inferior o carbamoilamino; nitro; amino, grupo heterocíclico; alquiltio inferior; alquilsulfinilo inferior; o alquilsulfonilo inferior; R4 es hidrógeno; ciano; amino opcionalmente sustituido con ftaloilo o alquilo inferior; arilo; grupo heterocíclico; alcoxi inferior; hidroxi; alquilsulfoniloxi inferior; alcanoiloxi inferior; alquilo inferior sustituido con tritilamino y alcoxicarbonilo inferior, amino y alcoxicarbonilo inferior, amino y carboxi, amino y carbamoilo, o amino e hidroxi; N-alcoxicarbonilo inferior-N-alquilamino inferior; alcanoilo inferior opcionalmente .sustituido con halógeno; carboxi; alquilsulfonilo inferior; sulfo; alquilsililoxi inferior; alcoxicarbonilo inferior; sulfamoilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, carbamoilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior; alquiltio inferior; alquilsulfinilo inferior; carbamoiloxi ; tioureido; o un grupo de la formula: R5-G-J- en la cual G es -C0- o -S02-; J es -N(R6) - (en donde R6 es hidrógeno o alquilo inferior) ; y R5 es amino opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo inferior o alquilo inferior; alquilo inferior opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxicarbonilamino inferior, alcanoiloxi inferior; amino o halógeno; alcoxi inferior; hidrógeno; grupo heterocíclico; o arilo; X es 0, S, SO o S02; Y es CH o N; Z es alquileno inferior o alquenileno inferior; y m es 0 ó 1; siempre que cuando R4 es hidrógeno; entonces R3 es alquilo inferior sustituido con amino, carbamoilamino o alquilsulfonilamino inferior; o alcoxi inferior sustituido con arilo, hidroxi, ciano, amino, alcoxicarbonilamino inferior, alquilsulfonilamino inferior o carbamoilamino; o sales de los mismos, caracterizado porque comprende 1) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: o su sal con un compuesto de la fórmula: o su sal en la condición ácida para proporcionar un compuesto de la fórmula: o su sal, en las fórmulas mencionadas, R1, R2, R3, R4, X, Y, Z y m son cada una como se definieron en lo anterior, o 2) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula o su sal "con un compuesto (V) de la fórmula: R4 Z Q (V) o su sal para proporcionar un compuesto fórmula : o su sal, en las fórmulas mencionadas: R1, R2, R3, R4, Y y Z son cada una como se definieron en lo anterior, Xa es O o S, y Q es hidroxi o un residuo ácido.
  6. 6. Composición farmacéutica caracterizado porque comprende el compuesto de la reivindicación 1, como un ingrediente activo, en asociación con un portador o excipiente no tóxico farmacéuticamente aceptable.
  7. 7. Compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza como un medicamento.
  8. 8. Método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades inflamatorias, dolores varios, enfermedades del tejido conjuntivo, enfermedades autoinmunes, varias enfermedades inmunológicas , analgésicos, trombosis, cáncer o enfermedades neurodegenerativas que comprenden la administración de una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1 a seres humanos o animales.
  9. 9. Uso del compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de enfermedades inflamatorias, varios dolores, enfermedades del tejido conjuntivo, enfermedades autoinmunes, varias enfermedades inmunológicas, analgésicos, trombosis, cáncer o enfermedades neurodegenerativas en seres humanos o animales .
  10. 10. Agente analgésico caracterizado porque comprende el compuesto de la reivindicación 1, el cual es útil para el tratamiento y/o prevención de dolores causados por o asociados con inflamaciones agudas o crónicas sin causar trastornos gastrointestinales .
  11. 11. Agente analgésico de la reivindicación 10, caracterizado porque es útil para el tratamiento o prevención de dolores causados por o asociados con artritis reumatoide, osteoartritis , reumatismo lumbar, espondilitis reumatoide, artritis por gota, o artritis juvenil; lumbago; síndrome cervico-omo-braquial ; periartritis escapulohumeral ; dolor y tomescencia después de operación o lesión sin causar trastornos gastrointestinales .
  12. 12. Paquete comercial caracterizado porque comprende la composición farmacéutica que contiene el compuesto (I) identificado en la reivindicación 1 y un detalle por escrito asociado con el mismo, en donde el detalle por escrito especifica que el compuesto (I) puede o debe ser utilizado para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias, varios dolores, enfermedades del tejido conjuntivo, enfermedades autoinmunes, varias enfermedades inmunológicas, analgésicos, trombosis, cáncer o enfermedades neurodegenerativas.
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