MXPA03011886A - Piperidinias anilinicas sustituidas como antagonistas selectivos de mch. - Google Patents

Piperidinias anilinicas sustituidas como antagonistas selectivos de mch.

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MXPA03011886A
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Abstract

Para medir e influir sobre el aplanamiento de las bandas en un eje de una bobina de devanado de una instalacion de laminado de bandas calientes, en la cual el eje de la bobina entre el impulsor y la bobina, presenta guias de banda fijas y moviles asi como un rodillo medidor del aplanamiento (13), y la banda caliente (1) se conduce por medio de una entrada de rodillos y los rodillos impulsores (3, 4) del impulsor a traves del eje de la bobina, presentando la bobina una espiga (5), rodillos de compresion (6) y cojinetes de desviadores (7), se propone un procedimiento y un dispositivo en los cuales el rodillos de mediciones de aplanamiento (13) se mueve desde una posicion de trabajo, en la cual la banda caliente se conduce manteniendo un angulo de desviacion α casi constante alrededor de los rodillos de medicion de aplanamiento (12), a una posicion inferior, y porque el eje de la bobina esta coordinado a una guia de banda (14) giratoria que protege al rodillo medidor de aplanamiento (13).

Description

PIPERIDINAS ANÍLINICAS SUSTITUIDAS COMO ANTAGONISTAS SELECTIVOS DE LA HORMONA DE CONCENTRACIÓN DE MELANINA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta solicitud es una continuación en parte de la solicitud estadounidense número de serie 10/042,582, presentada el 9 de enero del 2002, y de la solicitud estadounidense número de serie 09/899,794, presentada el 5 de julio del 2001, cuyo contenido de ambas solicitudes se incorporen la presente para referencia respecto de la solicitud objeto. A través de esta solicitud, diferentes publicaciones están referidas en paréntesis por el autor y año. Todas las citas de ésta-s referencias se pueden encontrar al final de la especificación que precede inmediatamente al listado de secuencias y las reivindicaciones. La descripción de estas publicaciones en su totalidad esta incorporada para referencia en esta solicitud, para describir más completamente el estado de la técnica a la cual esta invención pertenece. La hormona de concentración de melanina (MCH, por sus siglas en inglés) es un péptido cíclico originalmente aislado del pescado de teleósto (Kawauchi et al., 1983) . En el pescado el péptido de aminoácido 17 provoca agregación de melanina dentro de melanóforos e inhibe la liberación de ACTH, que actúa como un antagonista funcional de a- MSH. La MCH de Mamífero (19 aminoácidos) es altamente conservada entre la rata, el ratón y el humano, exhibiendo 100% de identidad de aminoácido, pero sus papeles fisiológicos son menos claros. La MCH ha sido reportada como que participa en una variedad de procesos incluyen la alimentación, el balance de agua, el metabolismo de la energía, estado general de niveles de alerta/atención, funciones de memoria y conocimiento, y desórdenes psiquiátricos (para revisión, ver Baker, 1991; Baker, 1994; Nahon, 1994; Knigge et al., 1996) . Su papel en la alimentación o regulación del peso del cuerpo está soportado por una reciente publicación naturista ( Qu et al., 1996) que demuestra que la MCH es sobreexpresada en el hipotálamo del ratón ob/ob comparado con el ratón ob/+, y que en ayuno además incrementa el ARNm de la MCH en ambos ratones obeso/normal durante el ayuno. La MCH también es estimulada por alimentación en ratas normales cuando se les indica en los ventrículos laterales (Rossi et al., 1997) . La MCH también' ha sido reportada como que antagoniza funcionalmente los efectos de comportamiento de la OÍ- MSH (Millar et al., 1993; González et al, 1996; Sánchez et al., 1997) ; además, se ha demostrado que la tensión incrementa los' niveles de ARNm del POMC mientras disminuye los niveles de ARNm de la preproMCH (ppMCH) del precursor de la MCH (Presse et al., 1992) . Por consiguiente, la MCH puede servir como un neuropéptido integral implicado en la reacción de la tensión, asi como en la regulación de la actividad alimenticia y sexual (Baker, 1991; Knigge et al., 1996). Aunque los efectos biológicos de la MCH se cree que son mediados por receptores específicos, sitios de unión para la MCH no han sido bien descritos. Un ligando tritiado ([3H]- MCH) se reportó que exhibe ligando especifico a las membranas del cerebro pero era no utilizable para análisis de saturación, de manera que ni la afinidad ni Braáx fueron determinadas ( (Drozdz and Eberle, 1995) . La radioionización de la tirosina en la posición trece resultó en un ligando con actividad biológica dramáticamente reducida (ver Drozdz and Eberle, 1995) . En contraste la radioionización del análogo de la MCH ( [Phe13, Tyr19]-MCH fue exitosa (Drozdz et al., 1995); el ligando retuvo la actividad biológica y exhibió una · unión especifica a una variedad de líneas celulares incluyendo el melanoma del ratón (B16-F1, G4F, y G4F-7), células PC12, y COS. En las células G4F-7, el KD = 0.118nM y el ' Bmáx ~1100 sitios/células. En forma importante, la unión no fue inhibida por a- MSH pero fue débilmente inhibida por la ANF de rata (Ki=116 nM vs . 12nM para la MCH nativa) (Drozdz et al., 1995) . Más recientemente, la unión de la MCH específica se reportó en que queratinocitos transformados (Burgaud et al., 1997) y células de melanoma (Drozdz et al., 1998), en donde estudios de fotoreticulado sugieren que el receptor es una proteina de membrana con un peso molecular aparente de 45-50 kDaltons, compatible con el intervalo de peso molecular de la superfamilia de GPCR de receptores. Ningún estudio de radioautoradiografia de la localización del receptor de la MCH utilizando este ligando, habla sido reportado aún. Las actividades de localización y biológicas del péptido de la MCH sugiere que la modulación del actividad del receptor de la MCH puede ser útil en un número de aplicaciones terapéuticas. El papel de la MCH en la alimentación, es el mejor caracterizado de sus usos clínicos potenciales. La MCH es expresada en el hipotálamo lateral, un aria del cerebro implicada en la regulación de la sede y el hambre (Grillor. et al., 1997); recientemente orexinas A y B, las cuales son agentes orexigénicos potentes, han mostrado tener localización muy similar a la MCH en el hipotálamo lateral (Sakurai et al., 1998). Los niveles de ARNm en esta región del cerebro se incrementan en las ratas después de 24 horas de privación de alimento (Hervé and Fellman, 1997); después de la inyección de insulina, un incremento significante en la abundancia e intensidad de manchado de la perikaria y fibras inmunoreactivas a la MCH, se observó concurrente con un incremento significante en el nivel de ARNm de la MCH (Bahjaoui-Bouhaddi et al., 1994). Consistente con la capacidad de la MCH para estimular la alimentación en ratas (Rossi et al., 1997) es la observación de que los niveles de ARNm de la MCH son regulados en ascendencia en el hipotálamo de ratones ob/ob obesos (Qu et al., 1996), y disminuye en el hipotálamo de ratas tratadas con leptina, cuya captación de alimento y ganancia en el peso del cuerpo, son también disminuidos (Sahu, 1998) . La MCH parece que actúa como un antagonista funcional del sistema de melanocortina en su efecto sobre la captación del alimentó y sobre la secreción de la hormona dentro del HPA (hipotalamopituitaria/eje adrenal) (Ludwig et al., 1998) . Juntos estos datos sugieren un papel para la MCH endógena en la regulación del balance de energía y respuesta a la tensión, y proporcionan una razón para el desarrollo de compuestos específicos que actúan en los receptores de la MCH para utilizarse en el tratamiento de la obesidad y desórdenes relacionados con la tensión. En todas las especies estudiadas hasta la fecha, una mayor porción de las neuronas del grupo de la célula de MCH ocupa una localización más bien constante en aquellas áreas del hipotálamo lateral y el subtálamo en donde estas caen y pueden ser una parte de alguno de los circuitos de motor llamados "extrapiramidal" . Estos implican trayectorias sustanciales estriadas- y pallidofugal que implican el tálamo y la corteza cerebral, áreas hipotalámicas, y conexiones recíprocas para núcleos subtalámicos , sustancia negra, y centros de mesencéfalo (Bittencourt et al., 1992) . En su localización, el grupo de célula de la MCH puede ofrecer un puente o mecanismo para expresar actividad visceral hipotalámica con actividad apropiada y de motor coordinada. Clínicamente, puede ser de algún valor en consideradas "la implicación de éste sistema de la MCH en desórdenes del movimiento, tal como enfermedad de Parkinson y síntoma de Huntingdon en la cual los circuitos extrapiramidales se conoce están implicados. Los estudios de enlace genética humana han localizado loci de MCHh auténticos en el cromosoma 12 (12q23-24) y la variante de loci de MCHh en el cromosoma 5 (5ql2-13) (Pedeutour et al., 1994). Los locus 12q23-24 coinciden con un locus al cual ataxia cerebelosa dominante autosomal tipo II (SCA2) ha sido trazada en mapa (Auburger et al., 1992; Twells et al., 1992). Esta enfermedad comprende desórdenes neurodegenerativos, incluyendo una atrofia olivopontocerebelar . Además, el gene para la enfermedad de Darier, ha sido trazado en mapa al locus 12q23-24 (Craddock et al., 1993).- La enfermedad de Darier se caracteriza por anormalidades de adhesión de queratinocito I y enfermedades mentales en algunas familias. En vista de los patrones funcionales y neuroanatómicos del sistema neural de la MCH en los, cerebros de ratas y de humanos, el gene de la MCH puede representar un buen candidato para SCA2 o la enfermedad de Darier. En forma interesante, las enfermedades con alto y pacto social han sido trazadas en mapa a este lócus . De hecho, el gene responsable para las formas crónicas o agudas de atrofias musculares espinales han sido asignadas al cromosoma 5ql2-13 utilizando análisis de enlace genético (Melki et al., 1990; Westbrook et al., 1992). Además, lineas independientes de soporte evidencian la asignación de un mayo locus de esquizofrenia al cromosoma 5qll.2-13.3 (Sherrington et al., 1988; Basset et al., 1998; Gilliam et al., 1989). Los estudios anteriores sugieren que la MCH puede jugar un papel en las enfermedades neurodegenerativas y desórdenes de la emoción. Aplicaciones terapéuticas adicionales para compuestos relacionados con la MCH, se sugieren para los efectos observados de la MCH en otros sistemas biológicos. Por ejemplo, la MCH puede regular las funciones reproductivas en ratas machos y hembras. Transcripciones de la MCH y el péptido de la MCH se encontraron dentro de células germen en pruebas de ratas adultas, sugiriendo que la MCH puede participar en la renovación de células vástago y/o diferenciación de espermatocitos básicos (Hervieu et al., 1996). La MCH directamente inyectada en las áreas preópticas mediales (MPOA) o núcleos ventromediales (VMN) estimuló la actividad sexual en ratas hembra (González et al., 1996). En ratas ovarioctamizadas preinyectadas con estradiol, la MCH estimuló la liberación de la hormona (LH) luteinizante mientras el antisuero de la anti-MCH inhibió la liberación de la LH (González et al., 1997) . La zona incierta, la cual contiene una gran población de los cuerpos de célula de. la MCH, previamente ha sido identificada como un sitio de regulación para la oleada de la LH pre-ovulatoria (MacKenzie et al., 1984). La MCH ha sido reportada como que influencia la liberación de hormonas de la pituitaria incluyendo ACTH y oxitocina. Los análogos de la MCH pueden también ser útiles en el tratamiento de epilepsia. En el modelo de crisis epiléptica de PTZ, la inyección de la MCH previo a la inducción de la crisis epiléptica previene la actividad de la crisis epiléptica tanto en ratas como cobayos, sugiriendo que las neuronas que contienen la MCH pueden participar en los circuitos neurales subyacentes a la crisis epiléptica inducida por PTZ (Knigge y Wagner, 1997) . La MCH también se ha observado que afecta la correlación del comportamiento de las funciones cognoscitiva. El tratamiento de la MCH acelero la extinción de la respuesta de anulación pasiva en ratas (McBride et al., 1994), aumentando la posibilidad de que los antagonistas del receptor de la MCH pueden ser beneficiosos para el almacenamiento y/o retención de la memoria. Un posible papel para la MCH en la modulación o percepción del dolor, está soportado por la inervación densa del grey periaqueductal .(PAG) por las fibras positivas de la MCH. Finalmente, la MCH puede participar en la regulación de captación de fluidos. La infusión de ICV en la MCH en ovejas concientes produjo cambios diuréticos, natriuréticos y kaliuréticos en respuesta al volumen del plasma incrementado (Parkes, 1996) . Junto con datos anatómicos se reportan la presencia de la MCH en áreas regulatorias de fluido del cerebro, los resultados indican que la MCH puede ser un péptido importante involucrado en el control central de la homeostasis de fluido en mamíferos. La identificación de un receptor acoplado a la proteína G para la MCH ha sido recientemente publicada (Chambers et al., 1999; Saito et al., 1999). Estos grupos identificaron a la MCH como el ligando endógeno para receptor acoplado a la proteína G huérfana de humano SCL1 (Lakaye et al., 1998). El ' homólogo de rata de este receptor (ahora llamado MCH-1) se reportó estar localizado en regiones del cerebro de rata asociado con el comportamiento alimenticio (e.g., hipotálamo dorsomedial y ventromedial) . El enlace entre MCH-1 y los efectos de la MCH sobre la alimentación, ha sido reforzado por reportes recientes en el fenotipo del ratón "bloqueado" . (knockout) de MCH-1. Dos grupos han mostrado independientemente (Marsh et ál., 2002; Chen et al., 2002) que el rompimiento con el objetivo de gene de receptor MCH-1 ("bloqueado" de MCH-1) en el ratón, resulta en animales que son hiperfágicos pero son flacos y tienen masa corpórea disminuida respecto a la descendencia inferior el del tipo salvaje. La disminución en la masa corpórea es atribuida a un incremento en el metabolismo. Cada grupo demostró que el ratón "bloqueado" de MCH-1 eran resistentes a la obesidad inducida por dieta, y generalmente exhibían pesos similares a las descendencias inferiores mantenidas con comida regular. Finalmente, las moléculas de antagonistas sintéticos para el receptor de MCH-1 han sido ahora descritas en la literatura. Bednarek et al. (2002) ha reportado sobre la síntesis de antagonistas de péptido de alta afinidad de MCH-1. Además, un antagonista de molécula pequeña de MCH-1, ha sido descrito por Takekawa et al. (Takekawa et al., 2002) . Este compuesto, T-226296, exhibe alta afinidad por el receptor de MCH-1 (~ 5-9 nM para la rata y MCH-1 de humano) , y demostró inhibir la captación de alimento inducida por la aplicación intracerebroventricular de MCH. Estos datos validaron la estrategia de utilizar un antagonista del receptor de MCH-1 para tratar la obesidad. Además, en nuestros propios estudios, se probaron los antagonistas de MCH-1 en varios modelos de animales que son bien conocidos ' que predicen la eficacia de los compuestos en' humanos (Borowsky, et al., en prensa, datos no publicados) . Estos experimentos indican que los antagonistas de MCH-1 son útiles para tratar la obesidad, depresión ansiedad, así como desórdenes urinarios. Como se utiliza en esta invención, el término "antagonista" se refiere a un compuesto en cual se une a, y disminuye la actividad de, un receptor en presencia de un agonista. En el caso del receptor acoplado a la proteína G, la activación se puede medir utilizando cualquier sistema de mensajero secundario apropiado, el cual sea acoplado al receptor en una célula o tejido en el cual el receptor sea expresado. Algunos ejemplos específicos, pero que no significa limitativos, de los sistemas de mensajero secundario bien conocidos, son ciclasa de adenilato, movilización de calcio intracelular, activación de canales iónicos, ciclasa de guanilato e hidrólisis de fosfolípido de inositol. Por. el contrario, el término "agonista" se refiere a un compuesto que se une a, e incrementa la actividad de, un receptor comparado con la actividad del receptor en ausencia de cualquier agonista. En una modalidad de esta invención, la síntesis de compuestos novedosos que se unen selectivamente al receptor de la hormona de concentración de melanina-1 de humano clonada (MCH1) , comparados con otros receptores acoplados a la proteína 'G clonada, e inhiben la activación de los receptores clonados como se midió en ensayos in vitro, está descrita. Los ensayos que unen el receptor in vitro descritos posteriormente, se llevaron a cabo utilizando varias lineas de célula cultivadas, cada una transfectada con y solamente expresando un solo receptor clonado. Además, los compuestos de la presente invención pueden también ser utilizados para tratar condiciones anormales tal como desórdenes alimenticios (obesidad, bulimia :y bulimia nerviosa) , desórdenes sexuales/reproductivos, depresión, ansiedad, depresión y ansiedad, ataques epilépticos, hipertensión, hemorragia cerebral, ataque cardiaco congestivo, perturbaciones del sueño, o cualquier condición en la cual el antagonismo de un receptor de CHl, puede hacer beneficiosos. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados para reducir la masa corpórea de un sujeto. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados para tratar desórdenes urinarios.
LA INVENCIÓN Esta invención proporciona un compuesto que tiene la estructura: en; donde ¾ es hidrógeno, alquilo de C1-C7 de cadena o recta o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o más -F, -Cl, -Br, -I,-CN, N02, -CH3, -CF3, -COR2, -C02R2, fenilo, fenoxi o alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada; en donde R2 es alquilo de C3-C4 de cadena recta o ramificada o ciclopropilo; en donde R3 es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -CN, N02, alquilo de ??-?? de cadena recta o ramificada; en donde A es -H, -F, -Cl, -Br, -CN, N02, -C0R3, -CO2R3, alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo; en donde X es O o NH; y en donde n es un número entero de 0 a 5, inclusive. En una modalidad, Ri es arilo opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -CN, N02, -COR2, -CO2R2, alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada; en donde R3 es fenilo; en donde A es H; y en donde X es 0. En una modalidad, R2 es isopropilo.
En una modalidad, el compuesto tiene estructura: En una modalidad, el compuesto tiene la estructura: En una modalidad, ¾ es hidrógeno, alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada; en donde R3 es arilo. En una modalidad, R2 es isopropilo; y A es hidrógeno. En una modalidad, el compuesto tiene la estructura: En una modalidad, el compuesto tiene estructura: La presente invención también proporciona compuesto que tiene la estructura: en donde Ri es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -CN, N02, -OCH3, fenoxi, ciclopentanilo fusionado, alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo,- en donde R2 es alquilo de C1-C4 de cadena recta o ramificada, o ciclopropilo; en .donde A es -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -N02, alquilo de Ci-C7 de cadena recta o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo; y en ·· donde n es un número entero de 1 a 5, inclusive. En ' una modalidad, R2 es arilo opcionalmente sustituido coa uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, o alquilo de C1-C4 de cadena recta o ramificada; y en donde ? es H. En una modalidad, R2 es isopropilo; y en donde n es 2. En " una modalidad, el compuesto tiene la estructura: En una modalidad, el compuesto tiene la estructura: En una modalidad, el compuesto tiene la estructura: En una modalidad, Ri es tienilo; y en donde A es H. En una modalidad, R2 es isopropilo. En : una modalidad, el compuesto tiene la estructura: La invención proporciona un compuesto que tiene la estructura en donde W es en "donde cada Ri es independientemente hidrógeno, metilo o etilo; en donde R2 es alquilo de C3-C4 de cadena recta o ramificada, o ciclopropilo; en donde R3 es hidrógeno, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o hetroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o más de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, N02, alquilo de Ci-C7 de cadena recta o ramificada; en donde cada una de A es independientemente -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -N02, -C0R3, -C02R3, alquilo de Ca-C7 de cadena recta o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo; en donde X es 0, NR3, C0 o puede estar ausente; y en donde Y es hidrógeno, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -CN, N02, alquilo de Ci-C7 de cadena recta o ramificada. En una modalidad, es y en donde X es 0 o puede estar ausente. En una modalidad, R2 es isopropiío. En una modalidad, el compuesto tiene la estructura: En una modalidad, W es En una modalidad, A es -H, -F, -Cl, -Br. En una modalidad, ]¾ es isopropilo; y A es hidrógeno . En una modalidad, el compuesto tiene la estructura: Esta invención proporciona un compuesto que tiene la estructura: en donde W es en donde Ri es hidrógeno, alquilo de Ci a C7 de cadena recta o ramificada, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -CN, -N02, -0CH3, -C02CH3, -CF3, fenilo, alquilo de Ci-C6 de cadena recta o ramificada; en donde R2 es alquilo de C3-C4 de cadena recta o ramificada o ciclopropilo; en donde A es -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -N02, -CORi, -C02Ri, alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo o fenilo. en }donde cada una de B es independientemente -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CORi, -OC¾, OCF3, CF3, alquilo de Ci~C7 de cadena recta o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo o arilo, fenoxi o benciloxi, esta opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -CN, N02, -CORi, -C02Ri, -OCH3, OCF3/ -CF3 , alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada. En 'una modalidad, W es En una modalidad, Rx es hidrógeno o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -CN, -NO2, alquilo de Ci-C7 de cadena recta o ramificada. En una modalidad, R2 es isopropilo. En una modalidad, el compuesto tiene la estructura: En una modalidad, el compuesto tiene estructura: Esta invención proporciona un compuesto que tiene la estructura: en donde Ri es hidrógeno, alquilo de Ci a C7 de cadena recta o ramificada, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -CN, -N02, -CF3, -0CH3, alquilo de Ci-Cs de cadena recta o ramificada; en donde R2 es alquilo de C3-C4 de cadena recta o ramificada o ciclopropilo; en donde R3 es -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CF3, -OCH3, alquilo de C1-C3 de cadena recta o ramificada, monofluroalquilo o polifluoroalquilo, o un anillo de fenilo fusionado a C6 y C7 de la porción de indol; en '. donde R4 es hidrógeno o arilo opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02,~CF3, alquilo de C1-C3 de cadena recta o ramificada; en. donde A es -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -N02f alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo; y en donde n es un número entero de 2 a 4, inclusive. En una modalidad, R3 es -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -OCF3 o -0CH3; y en donde R4 es hidrógeno o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de -F, Cl, o CF3. En una modalidad, Ri es hidrógeno o fenilo opcionalmente sutiruido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -CN, -N02, -CF3, -".· -OCH3, alquilo de C1-C3 de cadena recta o ramificada; . En una modalidad, R2 es isopropilo. En una modalidad, el compuesto tiene la estructura: En una modalidad, el compuesto tiene estructura: En una modalidad, el compuesto tiene estructura : Esta invención proporciona un compuesto que tiene la estructura: en donde cada ¾ es independientemente hidrógeno o CH3; en donde R2 es un alquilo de C1-C4 de cadena recta o ramificada o ciclopropilo; en . donde R3 es bencilo o fenilo, en donde el bencilo o fenilo esta opcionaleranet sustituido con un grupo metilendioxi o uno o más de -F o -Cl; en donde A es -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -N02, alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo; en donde X es (CH2)2, COCH2 o CONH. En una modalidad, R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más -F; y en donde A es hidrógeno. En una modalidad, X es CONH. En una modalidad, R2 es metilo. En estructura : estructura : en donde cada Y es independientemente hidrógeno o -F. En ' una modalidad, el compuesto tiene estructura: En ' una modalidad, el compuesto tiene En '. una modalidad, R3 es bencilo opcionalmente sustituido con un grupo metilendioxi o uno o más de -F o -Cl. En una modalidad, el compuesto tiene la estructura: en donde cada Y es independientemente hidrógeno o -F. En una modalidad, el compuesto tiene estructura : En una modalidad, el compuesto es enantioméricamente puro. En una modalidad, el compuesto es diastereoméricamente puro. En una modalidad, el compuesto es enantiomérica y diasteroeméricamente puro. Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad en forma terapéutica de un compuesto de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la cantidad del compuesto es desde aproximadamente O.Olmg a aproximadamente 500mg. En una modalidad, la cantidad del compuesto es desde aproximadamente 0. Img a aproximadamente 60mg. En una modalidad, la cantidad del compuesto es desde aproximadamente Img a aproximadamente 20mg.
En una modalidad, la composición farmacéutica consiste de un portador que es un liquido y la composición es una solución. En " una modalidad, la composición farmacéutica consiste de un portador que es un sólido y la composición es una tableta. En una modalidad, la composición farmacéutica consiste de un portador que es un gel y la composición es un supositorio. La invención también proporciona un proceso para producir una composición farmacéutica que comprende mezclar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de cualquiera de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Esta invención también proporciona el método para tratar a un sujeto que sufre de un desorden seleccionado del grupo que consiste de depresión, ansiedad, incontinencia insistente, u obesidad que comprende administrar a un sujeto una cantidad . terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva esta entre aproximadamente 0.03 y aproximadamente 1000 mg por día. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva esta, entre 0.30 y aproximadamente 300 mg por dia.
En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva esta entre aproximadamente 1.0 y aproximadamente 100 mg por dia. En una modalidad, el desorden es depresión. En una modalidad, el desorden es ansiedad. En una modalidad, el desorden es obesidad. En una modalidad, el desorden es incontinencia insistente . La invención proporciona el método de reducir la masa corpórea de un sujeto, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de la invención, efectiva para reducir la masa corpórea del sujeto. La invención proporciona el método para tratar un sujeto que sufre de depresión, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones de la invención, efectiva para tratar la depresión del sujeto. La invención proporciona el método para tratar un sujeto que sufre de ansiedad, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de la invención, efectiva para tratar la ansiedad del sujeto. La invención proporciona el método para aliviar la incontinencia urinaria insistente en un sujeto que sufre de una vejiga demasiado activa, el cual comprende administrar a un sujeto una cantidad del compuesto de la invención, efectiva para aliviar la incontinencia urinaria insistente del sujeto. La .invención proporciona el método de manejar la obesidad en un sujeto en necesidad de pérdida de peso, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de la invención, efectiva para inducir la pérdida de peso en el. sujeto. La invención proporciona el método de manejar la obesidad en un sujeto quien ha experimentado pérdida de peso, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de la invención, efectiva para mantener dicha pérdida de peso en le sujeto. La invención proporciona el método para tratar la vejiga demasiado activa en un sujeto, el cual comprende administrar a un sujeto una cantidad de un compuesto de cualquiera de la invención, efectiva para tratar la vejiga demasiado activa del sujeto. La invención proporciona el método para tratar un desorden en un sujeto, en donde los síntomas del sujeto pueden ser aliviados para el tratamiento con un antagonista de MCH1, en donde el antagonista de MCH1 es el compuesto de la invención. La invención proporciona el método de aliviar los síntomas de un desorden en un sujeto, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un antagonista de MCHl, efectiva para aliviar los síntomas, en donde el antagonista de MCHl es el compuesto de la invención. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Esta invención proporciona un compuesto que tiene la estructura: en donde cada V es independientemente ftalimida, arilo, fenoxi o eteroarilo, en donde le arilo, fenoxi o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o más de F; Cl; Br; I; COR5; C02R5; -OCOR5; -CON(R6)2; -N(R5)COR5; CN; -N02; -N(R5)2; -OR5; -SR5; (CH2)q0R5; (CH2)qR5; (CH2)qSR5; alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo, aminoalquilo, o carboxamidoalquilo; alquenilo de C2-C7 de cadena recta o ramificada, alquinilo de C2-C7; arilo; fenoxi; cicloalquilo de C3-C7, monofluorocicloalquilo, polifluorocicloalquilo o cicloalquenilo; en donde cada es independientemente arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o más de F; Cl; Br; I; COR3; C02R3; '-CON(R3)2; -N(R3)COR3; CN; -N02; -N(R3)2; -0R3; -SR3; (CH2)qOR3; (CH2)qSR3; alquilo de Ci~C7 de cadena recta o ramificada, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo, aminoalquilo, o carboxamidoalquilo; alquenilo de C2-C7 de cadena recta o ramificada, alquinilo de C2-C7; arilo; fenoxi; cicloalquilo de C3-C7, monociclofluoroalquilo, polifluoro-cicloalquilo o cicloalquenilo; en donde X es hidrógeno o -0R3, con la condición de que cuando X es -0R3, la V geminal a X no puede ser ftalamida; en donde Y es hidrógeno, =0 (carbonil oxigeno) , 0R3/ OV, COV, =NNHV, =NNR5, NZV, NCONV (ureas), NCONR5, NR3, carbazol, indol o ftalamida; en donde cada R es independientemente -H; -F; alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo; alquenilo o alquinilo de C2-C7 de cadena recta o ramificada; -N(R3)2; -N02; -CN; -CO2R3; -OCOR3; -0R3; o -N(R3)COR3; -CON(R3)2; en donde cada R3 es independientemente -H; alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo; alquenilo o alquinilo de C2-C7 de cadena recta o ramificada; cicloalquilo de C3-C7, monofluorocicloalquilo, polifluorocicloalquilo o cicloalquenilo; en donde cada R5 es -H; -N02; -N3; -CN; alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo; alquenilo o alquinilo de C2- 7 de cadena recta o ramificada; cicloalquilo de C3-C7, monofluorocicloalquilo, polifluorocicloalquilo o cicloalquenilo; -N(R3)2; -0R3; (CH2)pOR3; -C0R3; -C02R3; -OC0R3; -CON(R3)2; -N(R3)COR3; arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o más de F; Cl; Br; I; COR6; C02R3; -OCOR3; -CON(R3)2; -N(R3)COR3; CN; -N02; -N( 3)Z; -0R6; -SR6; (CH2)qOR6; (CH2) qSR6; alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo, aminoalquilo, o carboxamidoalquilo; alquenilo de C2-C7 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C7 de cadena recta o ramificada; alquinilo de C2~C7; cicloalquilo de C3-C7, monociclofluoroalquilo, polifluorocicloalquilo o cicloalquenilo; en donde R6 es -H; alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo; alquenilo o alquinilo de C2-C7 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo - de C3-C7; monofluorocicloalquilo, polifluorocicloalquilo o cicloalquenilo; -N(R3)2; -OR3; -(CH2)p0R3; -COR3; -C02R3; -OCOR3; -C0N(R3)2; -N(R3)COR3; arilo, bencilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más de F; Cl; Br; I; COR3; C02R3; -0C0R3; -CON(R3)2; -N(R3)COR3, CN; -N02; -N(R3)2; -OR3; -SR3; (CH2)qOR3; (CH2)qSR3; alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo, aminoalquilo o carboxamidoalquilo; arilo; bencilo; alquenilo de C2-C7 de cadena recta o ramificada, alquinilo de C2-C7; cicloalquilo de C3-C7, monofluorocicloalquilo, polifluorocicloalquilo o cicloalquenilo; en donde Z es CO, S02 o S02NR6; en donde cada m es independientemente un número entero de 0 a 3, inclusive; en donde cada n es independientemente un número entero de 0 a 5, inclusive ; en donde cada p es independientemente un número entero de 1 a 7, inclusive; y en donde q es un número entero de 1 a 3, inclusive; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como se utiliza en la presente invención, el término "cicloalquilo" incluye porciones de C3-C-7 que pueden ser sustituidas con uno o más de los siguientes: F; CN; -N02; alquilo de C2.-C7 de cadena recta o ramificada, monofluoroalquilo de Ci-C7 de cadena recta o ramificada, polifluoroalquilo de Ci-C7 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C7 de cadena recta o ramificada, alquinilo de C2-C7 de .cadena recta o ramificada; cicloalquilo de C3-C-7, monofluorocicloalquilo de C3-C7, polifluorocicloalquilo de C3-C7, cicloalquenilo de C5-C7, -N(R3)2; -OR3; -NCOR3; -COR3 ; CO2R3; -CON(R3)2 o -(CH2)P -O- (CH3)m-CH3. En la presente invención, el término "cicloalquenilo" incluye porciones de cicloalquenilo de C5-C7 que pueden ser sustituidas con uno o más de -F; -Cl; -Br; -I; CN; -N02; alquilo de Ci-C7 de cadena recta o ramificada, monofluoroalquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada, polifluoroalquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C7 de cadena recta o ramificada, alquinilo de C2-C7 de cadena recta o ramificada; cicloalquilo de C3-C7, monofluorocicloalquilo de C3-C-7, polifluorocicloalquilo de C3-C7, cicloalquenilo de C5-C7, -N(R3)2; -0R3; -NCOR3; -COR3; C02R3; -CON(R3)2 o -(CH2)P -0- (CH3)m-CH3. Como se utiliza en la presente invención, el término "heteroarilo" es utilizado para incluir anillos insaturados con cinco y seis miembros que pueden contener uno o más átomos de oxigeno, azufre o nitrógeno. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pero no están limitados a, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, y tiazinilo. Además, el término "heteroarilo" es utilizado para incluir sistemas de anillo biciclicos fusionados que pueden contener uno o más heteroátomos, tal como oxigeno, azufre y nitrógeno. Ejemplos de tales grupos heteroarilo incluyen, pero no están limitados a, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, ' benzo [b] furanilo, benzo [b] tiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, purinilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzo [b] tiazolilo, imidazo [2, 1-b] tiazolilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1, 8-naftiridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo , ftalimidilo y 2, 1, 3-benzotiazolilo. El término "heteroarilo" también incluye aquéllas porciones químicas recitadas anteriormente que pueden ser sustituidas con uno o más de los siguientes: -F; -Cl; -Br; -I; CN; - O2; alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada, monofluoroalquilo de Ci-C7 de cadena recta o ramificada, polifluoroalquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C7 de cadena recta o ramificada, alquinilo de C2-C7 de cadena recta o ramificada; cicloalquilo de C3~C7, monofluorocicloalquilo de C3-C-7, polifluorocicloalquilo de C3-C7, cicloalquenilo de C5-C7, -N(R3)2; -OR3; -NC0R3; -COR3; C02R3; -CON(R3)2 o - (CH2) P -O- (CH3) m-CH3. En todavía otra modalidad de la invención antes descrita, el compuesto tiene la estructura: En una modalidad adicional de la presente invención, R6 es alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada; cicloalquilo de C3-C7; -N(R3)2; -0R3; -(CH2)pOR3; -COR3; arilo, bencilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más de F; Cl; Br; I; 0R3; (CH2)qOR3; o alquilo de Ci-C7 de cadena recta o ramificada. En una modalidad de la presente invención, el compuesto tiene la estructura: En · una modalidad adicional de la presente invención, al menos una V es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de F; Cl; Br; 0R3; (CH2)qOR3; alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada, polifluoroalquilo de C1-C7, o fenoxi . una modalidad de la presente invención, compuesto es: En una modalidad, el compuesto es: En una modalidad el compuesto es: En otra modalidad de la presente invención, compuesto tiene la estructura: En . una modalidad adicional de la presente invención, al menos una de V es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de F; Cl; Br; OR3 (CH2)qOR3; alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada, polifluoroalquilo de C1-C7, o fenoxi. En otra modalidad de la presente invención, el compuesto es : En una modalidad, el compuesto es: En una modalidad de la presente invención, compuesto tiene la estructura: En otra modalidad de la presente invención, al menos una de V es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de F; Cl; Br; -0R3; -COR3; (CH2)qOR3; alquilo de C1-C7 de cadena recta ¦ o ramificada, polifluoroalquilo de C1-C7, arilo o fenoxi. En todavía otra modalidad de la presente invención, el compuesto es: En una modalidad, el compuesto es: En una modalidad el compuesto es: En una modalidad el compuesto es: En una modalidad el compuesto es: • En una modalidad de la presente invención, compuesto tiene la estructura: En una modalidad adicional de la presente invención, al menos una de V es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de F; Cl; Br; -0R3; (CH2)qOR3; alquilo de - C1-C7 de cadena recta o ramificada, polifluoroalquilo de C1-C7; o fenoxi. En todavía otra modalidad de la presente invención, el compuesto es: En una modalidad, el compuesto tiene estructura : En una modalidad, el compuesto tiene estructura : En una modalidad, el compuesto tiene estructura: una modalidad, el compuesto tiene estructura: una modalidad, el compuesto tiene estructura: ¦ En una modalidad, el compuesto tiene la estructura: ¦ En una modalidad adicional de la presente invención, Y es hidrógeno y V es ftalimida. En una modalidad adicional de la presente invención, Rs es alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C7; -N(R3)2; -OR3; -(CH2)pOR ; arilo, bencilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más de F; Cl; Br; I; 0R3; (CH2)qOR3,-alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada. En una modalidad adicional de la presente invención, el compuesto es: una modalidad, el compuesto tiene estructura: En una modalidad del compuesto, al menos una de V es fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de F; Cl; Br; I; R5; -0R5; (CH2)qOR5; (CH2)qR5; alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo; o fenoxi. En una modalidad, el compuesto tiene la estructura: En una modalidad, el compuesto tiene la estructura: En /una modalidad del compuesto, V es fenilo el cual esta opcionalmente sustituido con uno o más de F; Cl; Br; -OR5; (CH2)qOR5; (C¾)qR5; alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo; o fenoxi. En una modalidad, el compuesto tiene la estructura: En una modalidad, el compuesto tiene estructura : una modalidad, el compuesto tiene estructura: En una modalidad, el compuesto tiene estructura: .
En una modalidad, el compuesto tiene estructura: En una modalidad del compuesto, R5 es alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada; cicloalquilo de C3-C7; -N(R6)2;- -0R6; -(CH2)qOR6; -CH(RS)2; -(CH2)qR6; o arilo, bencilo o heteroarilo, en donde- el arilo, bencilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o más de F; Cl; Br; I; R¾; -N(R6)2;' -0R6; -(CH2)qOR5; -(CH2)qR6; o alquilo de 0?-0? de cadena recta o ramificada. En una modalidad, el compuesto tiene la estructura: En una modalidad del compuesto, X es hidrógeno y Y es carbazol opcionalmente sustituido con uno o más de F; Cl; Br; R5; -0R5; -(CH2)qOR5; -(CH2)qR5; o alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada; monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de Ci-C7; o fenoxi. En una modalidad, el compuesto tiene la estructura : En - una modalidad, el compuesto tiene estructura: En una modalidad del compuesto, Y es hidrógeno y V es un indol, .el cual puede ser opcionalmente sustituido con uno o más de F; Cl; Br; R5; -C02R5; -0R5; -(CH2)q0R5; -(CH2)qR5; o alquilo de Cj-C7 de cadena recta o ramificada; monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de Ci-??; o fenoxi en las posiciones 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7. En una modalidad, el compuesto tiene la estructura: En ; una modalidad, el compuesto tiene En una modalidad, el compuesto tiene la estructura: En una modalidad, el compuesto tiene estructura : En ; una modalidad, el compuesto tiene estructura : En una modalidad, el compuesto tiene estructura: En una modalidad, el compuesto tiene estructura: En una modalidad, el compuesto tiene estructura : En . una modalidad, el compuesto tiene estructura: • En una modalidad, el compuesto tiene estructura : En · una modalidad, el compuesto tiene la estructura: En una modalidad, el compuesto tiene la estructura: En una modalidad, el compuesto tiene la estructura : En . una modalidad, el compuesto tiene estructura: La presente invención proporciona un compuesto que tiene la estructura: en donde cada X es independientemente O o S; en donde q es 1 ó 2; en donde cada R2 es independientemente H; -(CH2)tXR3; -(CH2)tC(X)N(R3)2; - (CH2) tC02R3; -C02R3; alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituido con -N(R3)2; -CON(R3)2 o -N (R3) C (O) R3; alquenilo de C2-C7 de cadena recta o ramificada, o alquinilo; o cicloalquilo de C3-C7 o cicloalquenilo de C5-C7; en donde cada t es independientemente H; alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C7 de cadena recta o ramificada, o alquinilo; o cicloalquilo de C3-C7 o cicloalquenilo de C5-C7 en donde R4 es arilo, heteroarilo, alquilo de C1-C7 sustituido con uno o dos arilos, o alquilo de C1-C7 sustituido con uno o dos heteroarilos; en donde el arilo o heteroarilo puede ser sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I, -CN, -N02, -N(R3)2, -C0R3, -(CH2)nXR3, - (CH2) nC (X) NR3, - (CH2)nN(R3)C(X)R3, -(CH2)nC02R3, - (CH2) nOC0R3, alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo o alquinilo, alquenilo o aminoalquilo de C2-C7 de cadena recta o ramificada, o cicloalquilo de C3-C7 o cicloalquenilo de C5-C7; en donde cada n independientemente es un número entero de 0 a 7, inclusive; en donde R5 es H, arilo, alquilo de C1-C7 sustituido con arilo, heteroarilo, alquilo de C1-C7 sustituido con heteroarilo; en donde el arilo o heteroarilo pueden ser sustituidos con uno o más de F, Cl, Br, I, -CN, -N02, -N(R3)2, -COR3, -(CH2)nXR3, -(CH2)nC(X)NR3, - (CH2) nC02R3, alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo o carboxamidoalquilo, o alquinilo, alquenilo o aminoalquilo de C2-C7 de cadena recta o ramificada, o cicloalquilo de C3-C7 o cicloalquenilo de C5-C7; en donde R5 y una de R2 en átomos de carbono adyacentes juntos pueden formar arilo, heteroarilo, indano o tetrahidronaftilo, cicloalquilo de C3~C7, o heterocicloalquilo, en donde uno o dos heteroátomos pueden ser 0, N o S; en donde Ri es en donde cada V es independientemente arilo, fenoxi o heteroarilo, en donde el arilo, fenoxi o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o más de F; Cl; Br I; COR5; C02R5 -OCOR5; -CON(R5)2 -N(R5)COR5, CN; -N02; -N(R5)2; -OR5; -SR5; (CH2)qOR5; (CH2)qSR5; alquilo de Ci~C de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituido con -CON(R5)2, -N(R5)C(0)R3 o N(R3)2, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C7 de cadena recta o ramificada, alquinilo de C2-C7; fenoxi; o cicloalquilo de C3-C7, monofluorocicloalquilo, polifluorocicloalquilo o cicloalquenilo; en donde R6 es independientemente H; (CH2)tXR3; -(CH2)tC(X)NR3; (CH2) tN (R3) C (X) R3; (CH2)tOCOR3; alquilo de d-C7 de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituido con -CON(R3)2 o -NC(0)R3; alquilo de C2-C7 de cadena recta o ramificada sustituido con -N(R3)2; alquenilo o alquinilo de C2-C7 de* cadena recta o ramificada; o cicloalquilo de C3-C7 o cicloalquenilo de C5-C7; en ' donde cada R7 es independientemente H; F; Cl; Br; I; -COR3; -C02R3; -(CH2)nXR3, - (CH2) nN (R3) C (0) R3; -(CH2)nC(X)N(R3)2 -(CH2)nC02R3, -CN; -N02; -N(R3)2; monofluoroalquilo, polifluoroalquilo, alcoxialquilo, carboxamidolaquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo o alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada; alquinilo o alquenilo de C2-C7 de cadena recta o ramificada, monofluorociclo-alquilo, policiclofluoroalquilo, cicloalquilo de C3-C7 o cicloalquenilo de C5-C7; en donde el alquilo, aminoalquilo, carboxamidoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o cicloalquenilo pueden ser sustituidos con uno o más de arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo puede ser sustituido con uno o más de F, Cl, Br, I, -(CH2)nXR3, -C0R3, - (C¾) nC (X) N (R3) 2; -(CH2)nC02R3, -CN; -N02; - (CH2) nN (R3) C (0) R3, -N(R3)2, "S02R3, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo o alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada, alquinilo o alquenilo de C2-C7 de cadena recta o ramificada, o monofluorocicloalquilo, polifluorocicloalquilo, cicloalquilo de C3-C7 o cicloalquenilo de C5-C7; arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo puede ser sustituido con uno o más de F, Cl, Br,- I, -(CH2)nXR3, -COR3, - (C¾) nC (X) N (R3) 2; - (CH2) nC02R3, -(CH2)nN(R3)C(0)R3; -CN, -N02, -N(R3)2, -S02R3, alquilo de Ci-C7 de cadena recta o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de Ci-C7 de cadena recta o ramificada, alquinilo o alquenilo de C2-C7 de cadena recta o ramificada o monofluorocicloalquilo, polifluorocicloalquilo, cicloalquilo de C3-C7 o cicloalquenilo; en donde B es CO, S02 o S02NR6; en donde Ra es -H; monofluoroalquilo, polifluoroalquilo o alquilo de Ci-C7 de cadena recta o ramificada; alquenilo o alquinilo de C2-C7 de cadena recta o ramificada; cicloalquenilo, monofluorocicloalquilo, polifluorocicloalquilo o cicloalquilo de C3-C7; -N(R3)2; -NR3C(0)R3; -OR3; -(CH2)p0R3; -COR3; -C02R3; -OCOR3; -CON(R3)2; arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de de F; Cl; Br; I; COR3; C02R3; -OCOR3; -NR3C(0)R3; -CON(R3)2; CN; -N02; -N(R3)2; -OR3; -SR3; (CH2)qOR3; (CH2)qSR3; alquilo de Ci-C7 de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituido con -CON(R3)2, -NR3C(0)R3 o -N(R3)2; monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C7 de cadena recta o ramificada, alquinilo de C2-C7; cicloalquenilo, monofluorocicloalquenilo, polifluorociclo-alquenilo o cicloalquilo de C3-C7; en donde cada m independientemente es un número entero de 0 a 3, inclusive; en donde z es 63 o alquenilo de C2~C7, en donde el alquenilo de C2-C7 puede ser insustituido o sustituido con uno o más grupos R9; en donde cada R9 es independientemente H; F; Cl; Br; I; -(CH2)mXR3; (CH2) mC (X) NR3; (CH2)mC02R3; carboxamidoalquilo, aminoalquilo, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo o alquilo de Ci~C7 de cadena recta o ramificada; alquinilo o alquenilo de C2-C7 de cadena recta o ramificada; cicloalquilo de C3-C7 o cicloalquenilo de C5-C-7; en donde Rio es H; -(CH2)tXR3; - (CH2) tC (X) ÑR3; - (CH2) tC02R3; carboxamidoalquilo, alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada, alquinilo, alquenilo o aminoalquilo de C2-C7 de cadena recta o ramificada; o cicloalquilo de C3-C7 o cicloalguenilo de C3-C7; en donde y es S, 0 o NRi0; en donde cada p es independientemente un número entero de 1 a 7, inclusive; o una sal farmacéuticamente del mismo.
En una modalidad adicional de la pre invención, el compuesto tiene la siguiente estructura: En una modalidad adicional de la presente invención, el compuesto tiene la estructura: ; o En una modalidad adicional invención, el compuesto tiene la estructura En una modalidad de la presente invención, Z es : En una modalidad de la presente invención Z es: En ' una modalidad adicional de la presente invención, el compuesto tiene la estructura: En una modalidad de la presente invención, compuesto tiene la estructura: en donde Ri es hidrógeno, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo, alquilo de Qj.-C7 de cadena recta o ramificada, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CH3, -CF3, -COCH3, -C02R2, fenilo, fenoxi o alquilo de Ci-C7 de cadena recta o ramificada; en donde R2 es ciclopropilo o alquilo de C3-C4 de cadena recta o ramificada; en donde R3 es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, alquilo de C]-C7 de cadena recta o ramificada; en donde A es -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -N02, -COR3, -CO2 3/ monofluoroalquilo, polifluoroalquilo o alquilo de L-C7 de cadena recta o ramificada; en donde X es O o NH; en donde n es un número entero de 0 a 5, inclusive; · En : una modalidad, Ri es arilo opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -COCH3, -C02R2, alquilo de Ci~C7 de cadena recta o ramificada; en donde R3 es fenilo; en donde A es H; y en donde X es O.
En una modalidad, R2 es isopropilo. En una modalidad preferida, X es NH, R2 es alquilo y n es 1 o 2. En la modalidad más preferida, X es 0, Ri es 3-acetilfenilo, R2 es isopropilo, R3 es fenilo y n es 1. En una modalidad, el compuesto tiene la estructura: En una modalidad, el compuesto tiene estructura: En una modalidad, Rx es hidrógeno, alquilo de Ci-C7; y -en donde R3 es arilo.
En una modalidad, R2 es isopropilo; y A es hidrógeno , una modalidad, el compuesto tiene estructura: En una modalidad, el compuesto tiene estructura: La presente invención también proporciona un compuesto que tiene la estructura: en donde Ri es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -OCH3, fe'noxi, ciclopentanilo, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo, alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada; en donde R2 es ciclopropilo o alquilo de C1-C4 de cadena recta o ramificada; en . donde A es -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -NO2, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo o alquilo de Ci~C7 de cadena recta o ramificada; y en donde n es un número entero de 1 a 5, inclusive . En ' una modalidad, Rx es arilo opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I o alquilo de C1-C4 de cadena recta o ramificada; y En donde A es H. En una modalidad, R2 es isopropilo; y en donde n es 2. En una modalidad preferida, n es 2 y R2 es isopropilo. En una modalidad, el compuesto tiene la estructura: En una modalidad, el compuesto tiene estructura : En una modalidad, el compuesto tiene la estructura: En una modalidad, Ri es tienilo; y en donde A es H. En una modalidad, R2 es isopropilo. En . una modalidad, el compuesto tiene la estructura : La invención proporciona un compuesto que tiene estructura: en donde W es en donde cada Ri es independientemente hidrógeno, metilo o' etilo; en donde R2 es alquilo de C3-C4 de cadena recta o ramificada o en donde R2 es ciclopropilo o alquilo de C3-C4 de cadena recta o ramificada; en donde R3 es hidrógeno, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o más" de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada. en donde cada A es independientemente -H, -F, -Cl, -Br, -CN, . -N02, -COR3, -C02R3, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo o alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada; en donde X es O, NR3, CO o puede estar ausente; y en donde Y es hidrógeno, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo esta opcionalraente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada. En una modalidad, W es y en donde X es 0 o puede estar ausente. En una modalidad, R2 es isopropilo. En una modalidad, el compuesto estructura : En una modalidad, el compuesto tiene estructura: En una modalidad, W es: En una modalidad, A es -H, -F, -Cl, -Br. En una modalidad, R2 es isopropilo; A es hidrógeno. En una modalidad, el compuesto tiene la estructura: Esta invención proporciona un compuesto que tiene estructura : en donde W es en : donde Ri es hidrógeno, heteroarilo, arilo o alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada, en donde el arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -CN, -N02, -OCH3, -C02CH3, -CF3, fenilo, alquilo de : C1-C7 de cadena recta o ramificada; en donde R2 es ciclopropilo o alquilo de C3-C4 de cadena recta o ramificada; en donde A es -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -N02, -CORi, -CO2R1, polifluoroalquilo, monofluoroalquilo o alquilo de Q1-C7 de cadena recta o ramificada o fenilo; en donde cada B es independientemente -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CORi, -CO2R1, -OCH3, -0CF3, -CF3, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo o arilo o alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada, fenoxi o benciloxi esta opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -CN, -NO2, -CORi, " -C02Ri, -OCH3, -OCF3, -CF3, alquilo de C1-C3 de cadena recta o ramificada. En una modalidad, W es En una modalidad, Rx es hidrógeno o fenilo opcionalmente' sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -CN, -NO2, alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada. En una modalidad, R2 es isopropilo. En una modalidad, el compuesto tiene la estructura: En una modalidad, el compuesto tiene estructura: Esta invención proporciona un compuesto que tiene la estructura: en donde ¾ es hidrógeno, arilo, heteroaerilo o alquilo con C1-C7 de cadena recta o ramificada, en donde el arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -CN, -N02, -CF3, -OCH3, alquilo de C1-C3 de cadena recta o ramificada; en donde R2 es ciclopropilo o alquilo de C3-C4 de cadena recta o ramificada; en "donde R3 es -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CF3, -OCH3, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo o alquilo de C1-C3 de ¦ cadena recta o ramificada, o un añilo de fenilo fusionada a C6 y C7 de la porción de indol; en donde R4 es hidrógeno o arilo opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CF3, alquilo de C1-C3 de cadena recta o ramificada; en donde ? es -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -N02, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo o alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada; y en donde n es un número entero de 2 a 4, inclusive. En una modalidad R3 es -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -OCF3 o -OCH3; y En donde R4 es hidrógeno o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, o -CF3. En ' una modalidad, Rx es hidrógeno o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -CN, -NO2, -CF3, -OCH3, o alquilo de C_-C3 de cadena re ramificada. En una modalidad, R2 es isopropilo. En una modalidad, el compuesto tiene estructura: En una modalidad, el compuesto tiene la estructura: En una modalidad, el compuesto tiene la estructura : Esta invención proporciona un compuesto que tiene la estructura: en donde cada Ri es independientemente hidrógeno o CH3; en donde R2 es ciclopropilo o alquilo de Ci~C4; en donde R3 es bencilo o fenilo, en donde el bencilo o fenilo esta opcionalmente sustituido con un grupo de metilendioxi o uno o más de -F o -Cl; en donde A es -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -N02, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo o alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada; en donde X es (CH2)2, C0CH2 o CONH; En una modalidad, R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de -F; y en donde A es hidrógeno. En una , X es CONH. En una modalidad, R2 es metilo. En · una modalidad, el compuesto tiene la estructura : En ·· una modalidad, compuesto tiene la estructura: en donde cada Y es independientemente hidrógeno o -F. una modalidad, el compuesto tiene estructura : En : una modalidad, el compuesto tiene estructura: En ;una modalidad, R3 es bencilo opcionalmente sustituido con un grupo metilendioxi o uno o más de -F o -Cl. En " una modalidad, el compuesto tiene la estructura : en donde cada Y es independientemente hidróger -F. En . una modalidad, el compuesto tiene estructura: O. 0-4 En una modalidad, el compuesto es enantioméricamente puro. En una modalidad, el compuesto es diastereoméricamente puro. En una modalidad, el compuesto es enantiomérica y diastereoméricamente puro. Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad en forma terapéutica de un compuesto de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la cantidad del compuesto es desde aproximadamente O.Olmg a aproximadamente 500mg. En una modalidad, la cantidad del compuesto es desde aproximadamente 0. Img a aproximadamente 60mg. En una modalidad, la cantidad del compuesto es desde aproximadamente Img a aproximadamente 20mg. En una modalidad, la composición farmacéutica consiste de un portador que es un liquido y la composición es una solución. · En una modalidad, la composición farmacéutica consiste de un portador que es un sólido y la composición es una tableta. En una modalidad, la composición farmacéutica consiste de un portador que es un gel y la composición es un supositorio.
La ; invención también proporciona un proceso para la elaboración de una composición farmacéutica que comprende mezclar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto cualesquiera de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Esta invención también proporciona el método para tratar un sujeto que sufre de un desorden seleccionado de un grupo que consiste de depresión, ansiedad, incontinencia persistente, u obesidad que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva esta entre aproximadamente 0.03 y aproximadamente lOOOmg por día. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva esta entre aproximadamente 0.30 y aproximadamente 300mg por día. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva esta entre aproximadamente 1.0 y aproximadamente lOOmg por día. En una modalidad, el desorden es depresión. En una modalidad, el desorden es ansiedad. En una modalidad, el desorden es obesidad. En una modalidad, el desorden es incontinencia persistente.
La .invención proporciona el método de reducir la masa corpórea de un sujeto, el .cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de la invención, efectiva para reducir la masa corpórea del sujeto. La invención proporciona el método para tratar un sujeto que sufre de depresión, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de cualesquiera de las reivindicaciones de la invención, efectiva para tratar la depresión del sujeto. La invención proporciona el método para tratar un sujeto que sufre de ansiedad, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de la invención, efectiva para, tratar la ansiedad del sujeto. La invención proporciona el método para aliviar la incontinencia urinaria persistente en un sujeto que sufre de una vejiga demasiado activa, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de la invención, efectiva para aliviar la incontinencia urinaria persistente del sujeto. La invención proporciona el método para manejar la obesidad en un sujeto que necesita perder peso, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de la invención, efectiva para inducir la perdida de peso en el sujeto.
La invención proporciona el método para manejar la obesidad en un sujeto quien ha experimentado perdida de peso, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de la invención, efectiva para mantener dicha perdida de peso en el sujeto. La invención proporciona el método para tratar la vejiga demasiado activa en un sujeto, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto cualesquiera de la invención, efectiva para tratar la vejiga demasiado activa del sujeto. La invención proporciona el método para tratar un desorden en un sujeto, en donde los síntomas del sujeto pueden ser aliviados por tratamiento con un antagonista de MCHl, en donde el antagonista MCH1 es el compuesto de la invención. La invención proporciona el método para aliviar los síntomas de un desorden en un sujeto, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un antagonista MCHl, efectiva para aliviar los síntomas, en donde el antagonista de MCHl es el compuesto de la invención. Como se utiliza en la presente invención, el término "heteroarilo" es utilizado para incluir anillos insaturados con cinco o seis miembros, que pueden contener uno o más átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no están limitados a, carbazol, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, txazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, y triazinilo. Además, el término "heteroarilo es utilizado para incluir sistemas de anillo biciclicos fusionados que pueden contener uno o más heteroátomos, tal como oxígeno, azufre y nitrógeno. Ejemplos de tales grupos heteroarilo incluyen, pero no están limitados a, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzo [b] furanilo, benzo [b] tiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, purinilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzo [b] txazolilo, imidazo [2 , 1-b] txazolilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1 , 8-naftiridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalimidilo y 2, 1, 3-benzotiazolilo . El término "heteroarilo" también incluye aquéllas porciones químicas recitadas anteriormente que pueden ser sustituidas con uno o más de los siguientes: -F; -Cl; -Br; -I; CN; -N02; alquilo de Ci~C7 de cadena recta o ramificada, monofluoroalquilo de Ci~C7 de cadena recta o ramificada, polifluoroalquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C7 de cadena recta o ramificada, alquinilo de C2-C7 de cadena recta o ramificada; cicloalquilo de C3-C7, monofluorocicloalquilo de C3-C7, polifluorocicloalquilo de C3-C-7, cicloalquenilo de C5-C7. El término "heteroarilo" además incluye los N-óxidos de aquellas porciones químicas recitadas anteriormente que incluyen al menos un átomo de nitrógeno. En la presente invención, el término "arilo" es fenilo o naftilo. La invención se proporciona para cada estereoisómero puro de cualesquiera de los compuestos descritos en la presente. Dichos estereoisómeros pueden incluir enantiómeros, diastereómeros, o isómeros E o Z alqueno o de imina. La invención también se proporciona para mezclas diatereoméricas, mezclas isoméricas de E/Z. Estereoisómeros pueden ser sintetizados en forma pura (Nógrádi, M. ; Stereoselective Synthesis, (1987) VCH Editor Ebel, H. and Asymetric Synthesis, Volumes 3 B 5, (1983) Academic Press, Editor Morrison, J. ) o pueden ser resueltos por una variedad de métodos tales como cristalización y técnicas de cromatografía (Jaques, J. ; Collet, A.; Wilen, S. Enantiomer, Racemates, and Resolutions, 1981, John iley and Sons and Asymetric Synthesis, Vol. 2, 1983, Academic Press, Editor .Morrison, J. ) . Además los compuestos de la presente invención pueden estar ¦ presentes como enantiómeros, diasteriómeros, isómeros o dos o más de los compuestos pueden estar presentes para formar una mezcla racémica o diastereomerica. Los compuestos de la presente invención son preferiblemente 80% puros, más preferiblemente 90% puros, y aún más preferiblemente 95% puros. Incluidas en esta invención están sales farmacéuticamente aceptables y complejos de todos los compuestos descritos en la presente. Los ácidos y bases a partir de los cuales éstas sales son preparadas incluyen pero no están limitadas a los ácidos y bases listados en la presente. Los ácidos incluyen, pero no están limitados a, los siguientes ácidos inorgánicos: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido iodhídrico, ácido sulfúrico y ácido bórico. Los ácidos incluyen, pero no están limitados a, los siguientes ácidos orgánicos: ácido acético, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido benzoico, ácido glicólico, ácido láctico y ácido mandélico. Las bases incluyen, pero no están limitadas a amonio, metilamina, etilamina, propilamina, dimetilamina,. dietilamina, trimetilamina, trietilamina, etilendiamina, hidroxietilamina, morfolina, piperazina y guanidina. Esta invención además se proporciona para los hidratos y polimorfos de todos los compuestos descritos en la presente.
La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de la invención. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de la invención que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. Por consiguiente, en la presente invención, el término "administrado" deberá de abarcar el tratamiento de las diferentes condiciones descritas con el compuesto específicamente descrito o con un compuesto que no este específicamente descrito, pero que se convierte al compuesto especificado in vivo después de la administración al paciente. Procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados están descritos, por ejemplo, en Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. La presente invención además incluye metabolitos de los compuestos de la presente invención. Los matabolitos incluyen especies producidas durante la introducción de compüestos de esta invención en el medio ambiente biológico. Esta invención además proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable . ' En una modalidad, la cantidad del compuesto es desde aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 800 mg. En otra modalidad, la cantidad del compuesto es desde aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 500 mg. En todavía otra modalidad, la cantidad del compuesto es desde aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 250 mg. En otra modalidad, la cantidad del compuesto es desde aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 60 mg. En todavía otra modalidad, la cantidad del compuesto es desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg. En una modalidad adicional, el portador es un líquido y la composición es una solución. En otra modalidad, el portador es un sólido y la composición es una tableta. En otra modalidad, el portador es un gel y la composición es una cápsula, supositorio o una crema. En una modalidad adicional, el compuesto puede ser formulado como una parte de un parche transdérmico farmacéuticamente aceptable. En aún otra modalidad adicional, el compuesto puede ser suministrado al sujeto por medio de un pulverizador o inhalador. - Esta invención también proporciona una composición farmacéutica elaborada al combinar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de esta invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Esta invención proporciona un proceso para elaborar una composición farmacéutica que comprende combinar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de ésta invención y un portador farmacéuticamente aceptable.
Un portador sólido puede incluir una o más sustancias que pueden también actuar como portadores endógenos (e.g., portadores nutrientes o micronutrientes) , agentes saborizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, rellenadores , deslizantes, auxiliares de compresión, aglutinantes o agentes desintegradores de tableta; también puede ser un material de encapsulació . En polvos, el portador es un sólido finamente dividido que es una mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. En tabletas, el . ingrediente activo se mezcla con un portador que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en una forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas preferiblemente contienen hasta 99% del ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, polivinilpirrolidina, ceras de fusión baja y resinas de intercambio iónico. Portadores líquidos son utilizados en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires y composiciones presurizadas . El ingrediente activo puede ser disuelto o suspendido en un portador líquido farmacéuticamente aceptable, tal como agua, un solvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables . El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados, tal como solubilizantes, emulsificantes , amortiguadores, preservativos, edulcorantes, agentes saborizantes , agentes de suspensión, agentes espesantes, agentes colorantes, reguladores de viscosidad, estabilizadores u osmoreguladores . Ejemplos adecuados de portadores líquidos para administración oral y parenteral incluyen agua (que contienen parcialmente aditivos como los mencionados anteriormente, e.g., derivados de celulosa, preferiblemente solución de carboximetilcelulosa de sodio) , alcoholes (que incluyen alcoholes monohidricos y alcoholes polihidricos, e . g . , glicoles ) y sus derivados, y aceites (e.g., aceite de coco y aceite de cacahuate fraccionados) . Para administración parenteral, el portador puede también ser un éster aceitoso tal como oleato de etilo o miristato de isopropilo. Portadores líquidos estériles son útiles en composiciones de forma líquida estéril para administración parenteral. El portador líquido para composiciones presurizadas pueden ser un hidrocarbono halogenado u otro propelente farmacéuticamente aceptable. Composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o suspensiones estériles, pueden ser utilizadas vía por ejemplo, intramuscular, intratecal, epidural, intraperítoneal o inyección subcutánea. Las soluciones estériles pueden ser también administradas en forma intravenosa. :Los compuestos pueden ser preparados como una composición sólida estéril que puede ser disuelta o suspendida al tiempo de la administración utilizando agua estéril, solución salina u otros medios inyectables estériles apropiados. Los portadores se proponen para incluir aglutinantes inertes y necesarios, agentes de suspensión, lubricantes, saborizantes, edulcorantes, preservativos, colorantes y revestimientos. El compuesto puede ser administrado oralmente en la forma de una solución o suspensión estéril que contiene otros solutos o agentes de suspensión (por ejemplo, solución salina o glucosa suficiente para elaborar la solución isotónica) , sales biliares, acacia, gelatina, monoleato de sorbitan, polisorbato 80 (ásteres de oleato de sorbitol y sus anhídridos copolimerizados con óxido de etileno) y similares. El compuesto también puede ser administrado oralmente ya sea en líquido o en composición en forma sólida. Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas, tal como pildoras, cápsulas, granulos, tabletas, y polvos, y formas líquidas, tal como soluciones, jarabes, elixires y suspensiones. Las formas útiles para administración parenteral incluyen soluciones estériles, emulsiones, y suspensiones.
Dosis óptimas a ser administradas pueden ser determinadas por aquellos diestros en la técnica, y variarán con el compuesto particular en uso, la solidez de la preparación, ' el modo de administración y el avance de la condición de la enfermedad. Factores adicionales que dependen del sujeto en particular que es tratado, resultarán en una necesidad de ajustar la dosis, incluyendo la edad del sujeto, peso, sexo, dieta, y tiempo de administración. En la aplicación al sujeto, una "cantidad terapéuticamente efectiva", es cualquier cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto que sufre de una enfermedad contra la cual los compuestos son efectivos, causa reducción, remisión, o regresión de la enfermedad. En una aplicación al sujeto, un "sujeto" es un vertebrado, un mamifero o un humano. Esta invención proporciona un método para tratar un sujeto que sufre de una anormalidad, en donde dicha anormalidad se alivia al disminuir la actividad de un receptor de MCH1 que comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de la invención que es un antagonista del receptor de MCH1, efectivo para tratar la anormalidad del sujeto. En modalidades separadas, la anormalidad es una regulación de un esteroide o desorden de la hormona pituitaria, un desorden de liberación de epinefrina, un desorden gastrointestinal, un desorden cardiovascular, un desorden de balance de electrolito, hipertensión, diabetes, un desorden ' respiratorio, asma, un desorden de función reproductiva, un desorden inmune, un desorden endocrino, un desorden musculoesquelético, un desorden neuroendócrino, un desorden conocitivo, un desorden de la memoria, tal como la enfermedad de Alzheimer, un desorden de modulación y transmisión sensitiva, un desorden de coordinación motora, un desorden de integración sensitiva, un desorden de integración motora, un desorden de la función dopaminérgica, tal como enfermedad de Parkinson, un desorden de transmisión sensitiva, un desorden olfativo, un desorden de inervación simpática, un desorden afectivo, tal como depresión y ansiedad, un desorden relacionado con la tensión, un desorden de balance de fluido, un desorden de ataque, dolor, comportamiento psicótico, tal como esquizofrenia, tolerancia a la morfina, adicción a narcótico, migraña o desorden urinario, tal como incontinencia urinaria. La siguiente descripción de desordenes depresivos y de ansiedad, es para propósito de ilustrar la utilidad de los compuestos de esta invención. Las definiciones de desordenes depresivos y de ansiedad dados enseguida, son aquéllos listados en Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th ed. (DSM-IV; American Psychiatric Association, 1994a) o Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders . 3 ed. Revised (DSM-III-R; American Psychiatric . Association, 1987) . Información adicional respecto a éstos desordenes se puede encontrar en esta referencia, asi como las otras citadas enseguida, todas las cuales están incorporadas en la presente para referencia. Desordenes depresivos incluyen desorden depresivo mayor y desorden distimico (American Psychiatric Association, 1994a; American Psychiatric Association, 1994b) . El desorden depresivo mayor esta caracterizado por la ocurrencia de uno o más episodios depresivos mayores sin episodios, hipománicos o mánicos . Un episodio depresivo mayor esta definido como un estado de humor prominente y depresivo relativamente persistente o disfórico que usualmente interfiere con funcionamiento diario (casi cada día durante al menos 2 semanas) ; se debe incluir al menos 4 de los siguientes 8 síntomas: cambio en el apetito, cambio en el sueño, agitación psicomotora o retardación, perdida de interés en actividades usuales o disminución en el impulso sexual, fatiga incrementada, sentimientos de culpabilidad o falta de valor, pensamiento lento o concentración deteriorada, y un intento de suicidio o idea de suicidio (Medical Economics Company, 2002) . El desorden distimico implica un tipo de depresión que no es lo suficientemente severa para ser llamada un episodio depresivo mayor, pero que es al menos mucho más grande que eL desorden depresivo mayor, sin fases altas. ;. Esta contemplado que los compuestos de esta invención serán efectivos en el tratamiento de depresión en pacientes quienes hayan sido diagnosticados con depresión al administrar cualesquiera de las siguientes pruebas: Escala de Valoración de Depresión de Hamilton (Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) ) , punto de estado de humor de depresión de Hamilton (Hamilton depressed mood item) , Severidad de Impresiones Globales Clínicas (CGI) de la Enfermedad. Esta además contemplado que los compuestos de la invención serán efectivos en inducir las mejoras en ciertos factores medidos en éstas pruebas, tal como puntuaciones del subfactor de la HDRS, incluyendo el punto de estado de humor de depresión, el factor de perturbación del sueño y el factor de ansiedad, y la valoración de Severidad de CGI de la enfermedad. También esta contemplado que los compuestos de ésta invención serán efectivos para prevenir recaidas de episodios de depresión mayores. Los desordenes de ansiedad incluyen desorden de pánico, agorafobia con o sin historia de desorden de pánico, fobia específica, fobia social, desorden de obesidad compulsiva, desorden de tensión post-traumática, desorden de tensión . y deosrden de ansiedad generalizada. Esta contemplado que los compuestos de ésta invención serán efectivos en ' el tratamiento de cualesquiera de todos éstos desordenes en pacientes quienes hayan sido diagnosticados con éstos desordenes. El ' desorden de obesidad compulsiva esta caracterizado por ideas recurrentes y persistentes, pensamientos, impulsos o imágenes (obsesiones) , que son ego-distónicas y/o repetitivas, comportamientos decididos e intencionales (compulsiones) que son reconocidos por la persona como excesivos o inrasonables (American Psychiatric Association, . 1994a) . Las obsesiones o compulsiones que provocan marcado agotamiento, son consumidores de tiempo, o interfieren significativamente con funcionamiento social u ocupacional . Esta contemplado que los compuestos de ésta invención serán efectivos en el tratamiento de obsesiones e impulsos en pacientes quienes hayan sido diagnosticados con desorden compulsivo obsesivo por administración de pruebas apropiadas, que pueden incluir, pero no están limitadas a cualesquiera de las siguientes: Escala Compulsiva de Obesidad de Yale Brown (Yale Brown Obsessive Compulsive Scale (YBOCS) ) (Goodman, 1989) (para adultos), National Institute of " Mental Health Global OCD Scale (NIMH GOCS) , Escala de Severidad de CGI de la Enfermedad (CGI-Severity of Illeness scale) . Esta además contemplado que los compuestos de la invención serán efectivos en inducir mejoras en 0 ciertos factores medidos en éstas pruebas, tal como una reducción de varios puntos en la puntuación total de YBOCS. También' esta contemplado que los compuestos de esta invención serán efectivos en prevenir recaídas de desorden compulsivo de obesidad. El .' desorden de pánico esta caracterizado por ataques recurrentes de pánico inesperados y casos cercanos relacionados ' que tienen ataques adicionales, preocupación acerca de implicaciones o consecuencias de los ataques, y/o un cambio significante en el comportamiento relacionados con los ataques , (American Psychiatric Association, 1994a) . Un ataque de pánico esta definido como un período discreto de temor o incomodidad, en el cual cuatro (o más) de los siguientes síntomas se desarrollan abruptamente y alcanzan un pico dentro de 10 minutos: (1) palpitaciones, corazón que palpita violentamente o velocidad de corazón acelerada; (2) sudoración; (3) temblor o sacudimiento; (4) sensaciones de falta de respiración o asfixia ; (5) sentimiento de asfixia; (6) dolor de pecho o incomodidad; (7) nauseas o agotamiento abdominal; (8) sentimiento de vértigo, inestabilidad, mareo, o debilitamiento; (9) desrealización (sentimientos de perdida de la" realidad) o despersonalización (que se desliga de uno mismo); miedo del control de la derrota; (11) miedo de morir; (12) . parestesias (sensaciones ce entumecimiento o hormigueo); (13) abundantes escalofríos o acaloramientos. El desorden de pánico puede o no estar asociado con agarofobia, o un miedo de incapacidad irracional y frecuente de estar frente al público. Esta contemplado que los compuestos de ésta invención serán efectivos en el tratamiento de desorden de pánico en pacientes quienes hayan sido diagnosticados con desorden de pánico en base de la frecuencia de ocurrencia de ataques de pánico, o por medio de la escala de Severidad de CGI de la Enfermedad. Esta además contemplado que los compuestos de la invención serán efectivos en inducir mejoras en ciertos de los factores medidos en estas evaluaciones,, tal como una . reducción en la frecuencia o eliminación de ataques de pánico, una mejora en la escala de Severidad de CGI de la Enfermedad o una puntuación de Mejora en la CGI Global de 1 (mucho muy mejorada), 2 (muy mejorada) o 3 (mejorada en forma mínima) . Esta también contemplado que los compuestos de ésta invención serán efectivos en prevenir recaídas del desorden de pánico. El desorden de ansiedad social, también conocido como fobia social, esta caracterizado por un miedo marcado y persistente dé una o más situaciones, sociales o desempeño en las que la persona esta expuesta a gente que no le es familiar o a posible escrutinio por otroas pesonas (American Psychiatric Association, 1994a) . La exposición a la situación con miedo provoca también invariablemente ansiedad, que puede acercarse a la intensidad de un ataque de pánico. ^Las situaciones con miedo son evitadas o soportadas con ansiedad intensa o agotamiento. El evitar la anticipación de ansiedad, o agotamiento en la(s) situación (es) con miedo, interfiere significativamente con la rutina normal de la persona, desempeño ocupacional o académico, o actividades sociales o de relación, o casi existe agotamiento marcado que tienen las fobias . Grados más bajos de ansiedad o timidez en el desempeño, generalmente no requieren tratamiento psicofarmacológico . Esta contemplado que los compuestos de ésta invención serán efectivos en el tratamiento del desorden de ansiedad social en pacientes quienes hayan sido diagnosticados con desorden de ansiedad social al administrar cualesquiera de las siguientes pruebas: La Escala de Ansiedad Social de Liebowitz ( Liebowitz Social Scale (LSAS) ) , la escala de Severidad de CGI de la Enfermedad (CGI-Severity of Illness scale) , la Escala de Valoración de Hamilton para la Ansiedad (Hamilton Rating Scale for Anxiety (HAM-A) ) , la Escala de Valoración de Hamilton para la Depresión (Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D) ) , la Escala de Evaluación del uncionamiento Social y Ocupacional del eje V de DSM-IV (axis V Social and Occupational Functioning Assesstment Scale od DSM-IV) ) , la Evaluación de Discapacidad de la Organización Mundial .de la Salud del eje II (ICD-10) (axis II(ICD-IO) World Health Organization Disability Assesstment) ) , Programa 2 (DAS -2 ) (Schedule 2 ) , las Escalas de Discapacidad de Sheehan (Sheehan Disability Scales) , el Perfil de discapacidad .de Schneier (Schneier Disability Profile) , la Calidad de Vida-100 de la Organización Mundial de la Salud (World Health Organization Quality of Life-100 (WHOQOL-100) ) , u otras pruebas como las que se describen en Bobes, 1998, que se incorporan en la presente para referencia. Esta además contemplado que los compuestos de la invención serán efectivos en inducir mejoras conforme se miden por éstas pruebas, tal como el cambio de la linea basal en la Escala de Ansiedad Social de Liebowitz (Liebowitz Social Anxiety Scale (LSAS) ) , o una puntuación de Mejora Global de CGI (CGI-Global Improvement score) de i (mucho muy mejorada) , 2 (muy me orada), o 3 (mejorada en forma mínima). También esta contemplado que los compuestos de ésta invención serán efectivos en prevenir recaídas del desorden de ansiedad social. El desorden de ansiedad generalizada esta caracterizado por excesiva ansiedad y preocupación (expectativa aprehensiva) que es persistente por al menos 6 meses y que la persona encuentra dificultad para controlar (American Psychiatric Association, 1994a) . Este debe de ser asociada con al menos 3 meses de los siguientes 6 síntomas: impaciencia o sentimiento de emoción o de nervios, que fácilmente se fatiga, difícilmente se concentra o su mente esta en blanco, irritabilidad, tensión muscular, perturbación .del sueño. El criterio de diagnóstico para éste desorden esta descrito en mayor detalle en DSM-IV, la cual esta incorporada en la presente para referencia (American Psychiatric Association, 1994a) . Esta contemplado que los compuestos de ésta invención serán efectivos en el tratamiento del desorden de ansiedad generalizado en pacientes quienes hayan sido diagnosticados con éste desorden de acuerdo al criterio de diagnóstico descrito en DSM-IV. Esta además contemplado que los compuestos de la invención serán efectivos en reducir los síntomas de éste desorden, tal como los siguientes: preocupación y ansiedad excesiva, dificultad para controlar la preocupación, impaciencia o sentimiento de emoción o de nervios, fácilmente se fatiga, difícilmente se concentra o su mente esta en blanco, irritabilidad, tensión muscular, o perturbación del sueño. También esta contemplado que los compuestos de ésta invención serán efectivos en prevenir recaídas del desorden de ansiedad general. Desorden de tensión post-traumático (PTSD, por sus siglas en inglés), como esta definido en DS -III-R/IV (American Psychiatric Association, 1987, American Psychiatric Association, 1994a) , requiere exposición a un evento traumático que implica amenaza de muerte o muerte real o daño serio, o amenaza a la integridad física de uno mismo u otros, y una respuesta que implica miedo intenso, impotencia, u horror. Los síntomas que ocurren como un resultado de exposición al evento traumático incluyen el volver a experimentar el evento en forma de pensamientos intrusivos, escenas o sueños, y agotamiento psicológico intenso y reactividad psicológica a exposición a estímulos de evento; el evitar situaciones evocadas del evento traumático, inabilitar el llamar detalles del evento, y/o el paralizar la sensibilizar general manifestada como la disminución del interés en actividades significantes, alejamiento de otros, intervalo restringido de afecto, o sentido del futuro a corto plazo; y síntomas de despertar autonómicos .que incluyen hipervigilancia, respuesta de sobresalto exagerada, perturbación del sueño, concentración deteriorada, e irritabilidad o arrebatos de enojo. Un diagnóstico PTSD requiere que los síntomas estén presentes por al menos un mes y que éstos provoquen agotamiento clínicamente significante o deterioro en lo social, ocupacional, u otras áreas importantes de funcionamiento. Esta contemplado que los compuestos de ésta invención serán afectivos en : el tratamiento de PTSD en pacientes quienes hayan sido diagnosticados con PTSD al administrar cualesquiera de las siguientes pruebas: Clinician-Administered PTSD Scale Part 2 (CAPS, por sus siglas en inglés), el 'Impacto valorado del paciente de la Escala de Evento (patient-rated Impact of Event Scale (IES) ) (Medical Economics Company, 2002, p. 2752). Esta además contemplado que los compuestos de la invención serán efectivos en inducir mejoras en las puntuaciones de las pruebas de CAPS, IES, Severidad de CGI de la Enfermedad (CGI-Severity of Illnessj o Mejora Global de CGI (CGI-Global Improvement) . También esta contemplado que los compuestos de ésta invención serán efectivos en prevenir recaídas de PTSD. En ' una modalidad preferida, la materia de la invención proporciona un método de tratamiento o manejo de las siguientes indicaciones: desordenes depresivos, desordenes de ansiedad, desordenes' de peso corporal /comida, y desordenes urinarios. Ejemplos de desordenes depresivos son el desorden depresivo mayor o desorden distímico. Ejemplos de desordenes de ansiedad son . el desorden de pánico, agorafobia sin historia de desorden de pánico, fobia especifica, fobia social, desorden de obesidad compulsiva, desorden de tensión post-traumática, desorden de tensión aguda o desorden de ansiedad generalizada. Ejemplos de desordenes de peso corporal/comida, son la obesidad, ganancia de ' peso, bulimia, bulimia nerviosa o anorexia nerviosa. Ejemplos de desordenes urinarios incluyen, pero no están limitados a, incontinencia urinaria, vejiga demasiado activa, incontinencia persistente, frecuencia urinaria, urgencia urinaria, nicturia o enuresis. Vegija demasiada activa y urgencia urinaria pueden o no estar asociados con la hiperplasia prostética benigna. Esta invención proporciona un método para modificar el comportamiento de alimentación de un sujeto, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de la invención, efectiva para disminuir el consumo de alimento por el sujeto. Esta invención también proporciona un método para tratar un desorden de comida en un sujeto, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de la invención, efectiva para tratar el desorden de comida. En una modalidad de la presente invención, el desorden de comida es obesidad, bulimia, bulimia nerviosa o anorexia nerviosa. La presente invención además proporciona un método para reducir la masa corporal de un sujeto, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de la invención, efectiva para reducir la masa corporal del sujeto. Esta invención también proporciona un método para manejar la obesidad en un sujeto que necesita perder peso, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de la invención, efectiva para inducir la perdida de peso en el sujeto. Esta invención también proporciona un método para manejar la obesidad en un sujeto quien ha experimentado perdida de peso, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de la invención, efectiva para mantener la perdida de peso en el sujeto. la presente invención también proporciona un método para tratar la depresión en un sujeto, el cual comprende el administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de la invención, efectiva para tratar la depresión del sujeto. Esta invención también proporciona un método para tratar la ansiedad en un sujeto, el cual comprende el administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de la invención, efectiva para tratar la ansiedad del sujeto. Esta invención también proporciona un método para tratar la depresión y ansiedad en un sujeto, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de la invención, efectiva para tratar la ansiedad y depresión del sujeto. Esta invención también proporciona un método para tratar un desorden depresivo mayor en un sujeto, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de la invención, efectiva para tratar el desorden depresivo mayor del sujeto. Esta invención también proporciona un método para tratar un desorden distémico en un sujeto, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de la invención, efectiva para tratar el desorden distémico del sujeto. Esta invención también proporciona un método para tratar obsesiones "y compulsiones en un sujeto con desorden compulsivo obsesivo, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de la invención, efectiva para tratar las obsesiones y compulsiones del sujeto. Esta invención también proporciona un método para tratar un desorden de pánico, con o sin agorafobia, en un sujeto, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de la invención, efectiva para tratar el desorden de pánico del sujeto. Esta invención también proporciona un método para tratar un desorden de ansiedad social en un sujeto, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de la invención, efectiva para tratar el desorden de ansiedad social del sujeto. Esta invención también proporciona un método para tratar un desorden de ansiedad generalizado en un sujeto, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de la invención, efectiva para tratar el desorden de ansiedad generalizada del sujeto. Esta invención también proporciona un método para tratar el desorden de tensión post-traumático en un sujeto, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de la invención, efectiva para tratar el desorden de tensión post-traumático del sujeto. Esta contemplado que los compuestos de ésta invención serán efectivos en el tratamiento de la obesidad, incluyendo perdida de peso y mantenimiento de la perdida de peso en los pacientes, quienes hayan sido diagnosticados con obesidad por. una o más de las siguientes medidas: un índice de masa corpórea incrementado, circunferencia de cintura incrementada (como indicador de grasa intra-adominal) , absortiometría de Rayos X de Doble Energía (Dual Energy X-Ray Absorptiometry (DEXA) ) y masa grasa trucal (androide) . Esta además contemplado que los compuestos de la invención serán efectivos en inducir mejoras en ciertos factores medidos "en estas pruebas. Esta contemplado que los compuestos de ésta invención serán efectivos en el tratamiento de desordenes urinarios en pacientes quienes tienen incontinencia persistente o mezclada (con una predominancia de persistencia) , como se evidencia por el número de episodios inecesarios por semana, el número de micciones por día y un volumen bajo vaciado por micción. Esta además contemplado que los compuestos de la invención serán efectivos en inducir mejoras en ciertos factores medidos en éstas pruebas. La presente invención también proporciona un método para tratar un sujeto que sufre de desorden bipolar I y II, desorden esquizoafectivo, un desorden de conocimiento con estado de humor depresivo, un desorden de personalidad, insomnio, hipersomnio, narcolepsia, desorden de sueño del ritmo circadiano, desorden de pesadillas, desorden de terror de sueño o desorden de sonanbulismo . La presente invención proporciona un método para tratar vejiga demasiado activa con síntomas de incontinencia urinaria persistente, urgencia y/o frecuencia en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de la invención, efectiva para tratar la vejiga demasiado activa del sujeto. Esta invención también proporciona un método para aliviar la incontinencia urinaria persistente en un sujeto que "sufre de vejiga demasiado activa, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de la invención, efectiva para aliviar la incontinencia urinaria persistente. Esta invención además proporciona un método para aliviar la urgencia urinaria en un sujeto que sufre de vejiga demasiado activa, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de la invención, efectiva para aliviar la urgencia urinaria del sujeto. Adicionalmente, esta invención proporciona un método para aliviar la frecuencia urinaria en un sujeto que sufre de vejiga demasiado activa, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de la invención, efectiva para aliviar la frecuencia urinaria del sujeto. La presente invención también proporciona un método para tratar un sujeto que sufre de desorden urinario, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de la invención, efectiva para tratar el desorden urinario del sujeto. En alguna modalidad el desorden urinario es incontinencia urinaria, vejiga demasiado activa, incontinencia persistente, frecuencia urinaria, urgencia urinaria, nicturia o enuresis. La presente invención proporciona un método para aliviar los síntomas de un desorden en un sujeto, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un antagonista de MCH1, efectiva para aliviar los síntomas, en donde el antagonista de MCH1 es cualesquiera de los compuestos de la invención. En una modalidad de la invención, el sujeto es un vertebrado, un mamífero, un humano o un canino. En otra modalidad, el compuesto es administrado oralmente. En todavía otra modalidad, el compuesto es administrado en combinación con alimento. Esta invención será mejor entendida a partir de los Detalles Experimentales en una modalidad preferida, la materia de la invención proporciona un método de tratamiento para las siguientes indicaciones: depresión, ansiedad, desordenes de comida/peso corporal, y desordenes urinarios. Ejemplos de desordenes de comida/peso corporal son la obesidad, bulimia, o bulimia nerviosa. Ejemplos de desordenes urinarios incluyen, pero no están limitados a, incontinencia urinaria, vejiga · demasiado activa, incontinencia persistente, frecuencia urinaria, urgencia urinaria, nicturia, o enuresis. La vejiga demasiado activa y la urgencia urinaria pueden o estar asociadas con hiperplasia prostética benigna. Esta invención proporciona un método para modificar el comportamiento alimenticio de un sujeto, el cual comprende administrar a un sujeto una cantidad de un compuesto de la invención, efectiva para disminuir el consumo de alimento por el sujeto. Esta invención también proporciona un método para tratar un desorden de comida en un sujeto, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de ésta invención, efectiva para disminuir el consumo de alimento por el sujeto. En una modalidad de la presente invención, el desorden de comida es bulimia, obesidad o bulimia nerviosa. En una modalidad de la presente invención, el sujeto es un vertebrado, un mamífero, un humano o un canino. En una modalidad adicional, el compuesto es administrado en combinación con alimento. La presente invención además proporciona un método para reducir la masa corpórea de un sujeto, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de la invención, efectiva para reducir la masa corpórea del sujeto.
La presente invención también proporciona un método para tratar un sujeto que sufre de depresión,, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de ésta invención, efectiva para tratar la depresión del sujeto. La presente invención además proporciona un método para tratar un sujeto que sufre de ansiedad, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de ésta invención, efectiva para tratar la ansiedad del sujeto. La presente invención también proporciona un método para tratar un sujeto que sufre de depresión y ansiedad, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de ésta invención, efectiva para tratar la depresión y ansiedad del sujeto. La presente invención también proporciona un método para tratar un sujeto que sufre de desorden depresivo mayor, desorden distimico, desordenes bipolar I y II, desorden esquizoafectivo, un desorden de conocimiento con estado de humor depresivo, desordenes de personalidad, insomnio, hipersomnio, narcolepsia, desorden de sueño del ritmo circadiano, desorden de pesadillas, desorden de terror de sueño, desorden de sonanbulismo desorden de obesidad compulsiva, desorden de pánico, con o sin agorafobia, desorden de tensión post-traumático, desorden de ansiedad social, desorden de fobia social y ansiedad generalizada.
La ; presente invención también proporciona un método para tratar un sujeto que sufre de desorden urinario, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de ésta invención, efectiva para tratar un desorden urinario del sujeto. En algunas modalidades, el desorden urinario es incontinencia urinaria, vejiga demasiado activa, incontinencia persistente, frecuencia urinaria, urgencia urinaria, nicturia o enuresis. Esta invención será mejor entendida a partir de los Detalles Experimentales que siguen. Sin embargo, un experto en la técnica apreciará fácilmente que los métodos y resultados discutidos, son meramente ilustrativos de la invención, como se describe más completamente en las reivindicaciones que siguen posteriormente.
Sección Experimental I . Métodos Sintéticos para Ejemplos Métodos Generales: Todas las reacciones (excepto para aquellas hechas para formar reacciones de síntesis paralelas) fueron realizadas bajo atmósferas de Argón y los reactivos, limpios o en solventes apropiados, fueron transferidos . al recipiente de reacción vía técnicas de jeringa y cánula. Las formaciones de reacción de síntesis paralela se realizaron en frascos (sin una atmósfera inerte) utilizando agitadores de calor J-KEM (Saint Louis, MO) .
Solventes anhidros fueron obtenidos de Aldrich Chemical Company y utilizados como se recibieron. Los ejemplos descritos en la patente fueron nombrados utilizando el programa de ACD/Name (versión 2.51, Advanced Chemistry Development Inc. , Toronto, Ontario, M5H2L3, Canadá) . A menos de que se indique de otra manera, los espectros ½ fueron registrados a 300 y 400 MHz (QE Plus and Brüker, respectivamente) con tetrametilsilano como estándar interno, s = singlete; d = doblete; t = triplete; q = cuarteto; p = penteto; sexteto; septeto; br = amplio; m = multiplete. Análisis elementales fueron realizados por Robertson Microlit Laboratories, Inc. A menos de que se indique de otra manera, ,'los espectros de masa se obtuvieron utilizando electropulverizado de baja resolución (ESMS) y MH+ es reportado. Cromatografía de capa delgada (TLC, por sus siglas en inglés) se llevó a cabo en placas de vidrio prerevestido con gel de sílice 60 F25 (0.25 mm, E Separations Tech.) . Cromatografía de capa delgada preparatoria se llevó a cabo en hojas de vidrio prerevestidas ' con gel de sílice GF (2 mm, Analtech) . Cromatografía de columna instantánea se realizó en gel de sílice 60 de' Merck (malla 230-400) . Los puntos de fusión fueron determinados (pf) en tubos capilares abiertos en un aparto Mel-Temp y están sin corregir.
Intermediarios de Cadena Lateral de Piperidina 4-{ [ (TRIFLUOROMETIL)SULFONIL]OXI}-l,2,3, 6-TETRAHIDRO-l-PIRI-DINCARBOXILATO DE TERT-BUTILO: n-Butil litio (17.6 mL, 44.2 mmol, 2.5 en hexanos) se adicionó a una solución de diisopropilamina (96.2 mL, 44.2 mmol) en 40 mL de THF seco a 0°C y se agitó durante 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y 4-oxo-lpiperidincarboxilato de tert-butilo (Aldrich chemical Company, 40.0 mmol) en THF, se adicionó gota a gota a la mezcla de reacción y se agitó durante 30 minutos. Tf2NPh (42.0 mmol, 15.0 g) en THF (40 mL) se adicionó gotá a gota a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, se volvió a disolver en hexanos : EtOAc (9:1), se pasó a través de una solución tampón de alúmina, y la solución tampón de alúmina se lavó con hexanos :EtOAc (9:1) . Los extractos combinados se concentraron para producir 16.5 g del producto deseado que fue contaminado con algo de Tf2NPh de partida. RMN XH (400 MHz, 400 MHz, CDC13) d 5.77 (s, 1 H) , 4.05 (dm, 2 H, J=3.0 Hz) , 3.63 (t, 2 H, J=5.7 Hz) , 2.45 (m, 2 H) , 1.47 (s, 9 H) . 4- [3 (AMINO) FENIL] -1,2,3, 6-TETRAHIDRO-l-PIRI-DINCARBOXILATO DE TERT-BUTILO: Una mezcla de una solución de Na2C03 acuosa 2 M (4.2 mL) , 4-{ [ (trifluorometil) -sulfonil] oxi }-l, 2, 3, 6- tetrahidro-l-piridincarboxilato de tert-butilo (0.500 g, 1.51 mmol), .' hemisulfato de ácido 3-aminofenilborónico (0.393 g, 2.11 mmol) , cloruro de litio (0.191 g, 4.50 mmol) y tetrakis-trifenilfosfin paladio (0) (0.080 g, 0.075 mmol) ) en dimetoxietano (5 mL) , se calentó a temperatura de reflujo durante 3 horas, bajo una atmósfera inerte ( se recomendó un desgaseado inicial de la mezcla para prevenir la formación de óxido de tri enilfosfina) . La capa orgánica de la mezcla de. reacción enfriada se separó y la capa acuosa se levó con acetato de etilo (3X) . Los extractos orgánicos combinados se secaron' y concentraron in vacuo. El producto crudo se cromatografió (sílice, hexanos : EtOAc : diclorometano (6:1:1) con isopropilamina adicionada al 1%, para proteger el grupo BOC de hidrólisis), para dar 0.330 g del producto deseado en una producción de 81%. RMN XH (400 Hz, CDC13) d 7.12 (t, 1H, J=7.60 Hz), 6.78 (d, 1H, J=8.4 Hz) , 6.69 (t, 1H, J= 2.0 Hz) , 6.59 (dd, 1H, J = 2.2, 8.0 Hz), 6.01 (m, 1H) , 4.10 - 4.01 (d, 2H, ,J= 2.4 Hz), 3.61 (t, 2H, J= 5.6 Hz) , 2.52 - 2.46 (m, 2H) , 1.49 (s, 9H) ; ESMS m/e: 275.2 (M + H) + . Cale. Anal. para Ci6H24N202: C, 70.04; H, 8.08; N, 10.21. Encontrado: C, 69.78; H, 7.80; N, 9.92. 4- [3 (AMINO) FENIL] -1-PIRIDINCARBOXIL DE TERT-BUTILO: Una mezcla de de 3.10 g de 4- (3-aminofenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridin-l-carboxilato de tert-butilo (11.3 mmol) y 1.0 g de Pd/C al 10% en 200 mL de etanol, se hidrogenó a temperatura ambiente utilizando el método de matraz durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con etanol. Los extractos de etanol combinados se concentraron in vacuo y el residuo se cromatografió sobre sílice (diclorometano :metanol 95:5, con isopropilamina al 1% adicionada para proteger el grupo BOC de hidrólisis), para dar 2.63 g del producto deseado (84%) . RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.10 (t, 1H, J=7.60 Hz), 6.62 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 6.60 - 6.59 (m, 2H) , 4.27 -4.18 (m, 2H), 3.62 - 3.58 (m, 2H) , 2.80 - 2.72 (m, 2H) , 2.62 - 2.59 (m, 1H) , 1.89 - 1.52 (m, 4H) , 1.49 (s, 9H) ; ESMS m/e: 277.2 (M + H)+. 4- [3 (ACETILAMINO) FENIL] -1,2, 3, 6-TETRAHIDRO-l-PIRIDINCARBOXI-LATO DE TERT-BÜTILO: Una mezcla de una solución de Na2C03 acuosa saturada (25 mL) , 4-{ [ ( trifluorometil) -sulfonil] oxi}-1, 2, 3, 6-tetrahidro-l-piridincarboxilato de tert-butilo (20 mmol) , ácido 3-acetamidofenilborónico (30 mmol) y tetrakis-trifenilfosfin-paladio (0) (1.15 g) y dimetoxietano (40 mL) , se calentó a temperatura de reflujo durante la noche. La capa orgánica de la mezcla de reacción enfriada se separó y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo (3X) . Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron in vacuo. El producto crudo se cromatografió, dando el producto deseado: RMN XH (400 MHz, CDC13) d 8.11 (br s, 1 H) , 7.57 (br s, 1 H) , 7.41 (br d, 1 H, J= 7.8 Hz) , 7.25 (t aparente, 1 H, J= 7.8 Hz), 7.08 (br d, 1 H, J= 7.8 Hz), 5.99 (br s, 1 H) , 4.03 (br m, 2 H, J= 2.7 Hz) , 3.59 (t, 2 H, J= 5.7 Hz) , 2.46 (m, 2 H) , 2.16 (s, 3 H) , 1.49 (s, 9 H) .
Nl- [3- (1,2,3, 6-TETRAHIDRO-4-PIRIDINIL) FENIL] CETAMIDA: Una solución de HC1 4 M en dioxano (10 mL) se adicionó a 4- [3- (acetilamino) fenil] -1, 2, 3, 6-tetrahidro-l-piridincarboxilato de tert-butilo (8.25 mmol) en diclorometano (30 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró in vacuo, dando el producto deseado como la sal de clorohidrato (2.1 g) : RMN XH (CDC13) d 7.47 - 7.00 (m, 4 H) , 6.10 (br, 1 H) , 3.55 (m, 2 H) , 3.16 (t, 2 H, J= 5.7 Hz) , 2.44 (m, 2 H) , 2.19 (s, 3 H) .
N- (3-BROMOPROPIL) CARBAMATO DE TERT-BUTILO: Se preparó a partir de hidrobromuro de 3-bromopropilamina y BOC2O, en presencia de la base en diclorometano, 9.89 mmol: RMN 1R (CDCI3) d 5.07 (br, 1 H) , 3.31 (t, 2 H, J=6.6 Hz) , 3.12 (br q aparente, 2 H, J=6.0 Hz), 1.92 (p, 2 H, J=6.6 Hz) , 1.30 (s, 9 H) .
N- (3-{4- [3-ACETILAMINO) FENIL] -1, 2, 3, 6-TETRAHIDRO-l-PIRIDI-NIL}PROPIL) CARBAMATO DE TERT-BUTILO: Una solución de Nl-[3- (1,2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) fenil] acetamida . HCl (8.24 inmol) , (3-bromopropil) carbamato de tert-butilo y carbonato de potasio (33 mmol) en dioxano seco (30 mL) se calentó a temperatura de reflujo durante la noche. Los sólidos se retiraron por filtración, la solución se concentró in vacuo y el producto se cromatografió, dando el producto deseado (110 mg) . RMN ?? (CDC13) d 7.65 (s, 1 H) , 6.98 (s, 1 H) , 7.45 (d, 1 H, J=7.8 Hz), 7.16 (t aparente, 1 H, J=7.8 Hz), 7.10 (d, 1 H, J=7.8 Hz), 6.02 (s, 1 H) , 5.23 (b, 1H) , 3.40 (b, 2 H), 3.30-1.80 (m, 10 H) , 2.18 (s, 3 H) , 1.45 (s, 9 H) .
Nl-{3- [1- (3-A INOPROPIL) -1,2,3, 6-TETRAHIDRO-4-PIRIDINIL] FENIL }ACETAMIDA : Una solución 1:1 de TFA:CH2C12 (5 mL) se adicionó a N- (3-{4- [3-acetilamino) fenil] -1, 2, 3, 6-tetrahidro-l-piridinil}propil) carbamato de tert-butilo en diclorometano (5mL) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1-3 días, NaHC03 saturado se adicionó hasta pH > 6, la capa orgánica se separó, y se secó in vacuo, dando el producto deseado (45 mg) : RMN XH (CDC13) d 7.68 (br, 1 H), 7.35 (dm, 1 H, J=7.8 Hz) , 7.25 (t aparente, 1 H, J=7.8 Hz), 7.15 (dm, 1 H, J=7.8 Hz), 6.12 (m, 1 H) , 3.22 (m, 2 H) , 3.03 (t, 2 H, J=7.3 Hz), 2.78 (t, 2 H, ¿=5.5 Hz) , 2.70-2.50 (m, 4 H) , 2.10 (s, 3 H) , 1.87 (p, 2 H, J=7.3 Hz) . 4-[3- (ACETILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINCARBOXILATO DE TERT-BUTILO: Una mezcla de 4- [3- (acetilamino) fenil] -1, 2, 3, 6-tetrahidro-l-piridincarboxilato (710 mg) y Pd/C al 5 5 (100 mg) en EtOH (10 mL) , se hidrogenó (técnica de matraz) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se pasó a través de una almohadilla de Celite 5454 y la almohadilla de Celite se lavó con etanol. Los extractos de etanol combinados se concentraron y cromatografiaron, dando el producto deseado (660 mg) : RMN XH (CDC13) d 7.80 (s, 1 H) , 7.41-7.20 (m, 3 H) , 6.94 (d, 1 H, J=7.5 Hz) , 4.21 (m, 2 H) , 2.75 (m, 2 H), 2.62 (m, 1 H) , 2.16 (s, 3 H) , 1.78 (m, 2 H) , 1.56 (m, 2 H) , 1.48 (s, 9 H) .
NI- [3- (4-PIPERIDINIL) FENIL] ACETAMIDA: Una solución de HC1 en dioxano (4N, 5 mL) se adicionó a 4- [3- (acetilamino) fenil] -1-piperidinilcarboxilato de tert-butilo (660 mg) en diclorometano seco (15 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró in vacuo, dando el producto deseado (550 mg) : pf 102-104°C; RMN ¾ (CDC13) d 2.02 (d, J=13.2 Hz,2H), 2.11-2.45 (m, 5H) , 2.67-2.77 (m, 1H) , 3.00-3.10 (m, 2H) , 3.51 (d, J=10.5 Hz, 2H) , 6.94 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 7.20-7.46 (m, 3H) , 7.60 (s, 1H) ; Cale. Anál. para Ci3Hi9N2OCl+0.86 CH2C12: C, 50.78; H, 6.37; N, 8.55. Encontrado: C, 50.80; H, 7.55; N, 7.01.
N (3-{4- [3- (ACETILAMINO) FENIL] PIPERIDINO } PROPIL) CARBAMATO DE TERT-BUTILO: Una solución de NI- [3- (4-piperidil) fenil] -acetamida (550 mg, 0.210 mmol) , N- (3-bromopropil) carbamato de tert-butilo (550 mg, 0.230mmol), 2C03 (1.10 g, 0.890 mmol), diisopropiietilamina (1.50 mL) y unos pocos cristales de KI en dioxano (20 mL) , se calentó a temperatura de reflujo durante 2 dias. Las sales precipitadas se retiraron por filtración, se concentraron in vacuo, y el producto crudo se cromatografió, dando el producto deseado (340 mg) : RMN ¾ (CDC13) d 8.15 (s, 1 H) , 7.47-7.44 (m, 2 H) , 7.22 (t, 1 H, J=7.8 Hz), 6.94 (d, 1 H, J=7.8 Hz), 5.53 (b, 1 H) , 3.23 (b, 6 H) , 2.80-1.60 (m, 9 H) , 2.20 (s, 3 H) , 1.45 (s, 9 H) .
Nl-{3-[l- (3-AMINOPROPIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL JACETAMIDA: TFA (1.0 mL) se adicionó a una solución de N(3-{4-[3- (acetilamino) fenil]piperidino}propil) carbamato de tert-butilo (340 mg) en diclorometano seco (10 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Una solución acuosa al 10% de KOH se adicionó a la mezcla de reacción hasta pH > 6, y después el diclorometano se retiró in vacuo. La capa acuosa se congeló y liofilizó para dar un sólido, el cual se extrajo con metanol . La remoción del solvente dio el producto deseado (120 mg) como un aceite: RMN 1H (CDCI3) d 7.23-7.16 (t ' aparente, 1H, J=7.5 Hz) , 6.95-6.92 (m, 1H) , 3.03-2.99 (m, 2H) , 2.77-2.73 (t, 2H, J=6.6 Hz) , 2.50-1.60 (m, 10 H) , 2.13 (s, 3 H) . 4- (3-NITROFENIL) -3, 6-DIHIDRO-l (2H) -PIRIDINCARBOXILATO: De acuerdo al procedimiento utilizado para la síntesis de 4-[3- (amino) fenil] -1, 2,3, ß-tetrahidro-l-piridincarboxilato de tert-butilo, una mezcla de una solución de Na2C03 acuosa 2 M (2.2 mL) , 4-{ [ (trifluorometil) sulfonil] oxi}-l, 2, 3, 6-tetra-hidro-l-piridin-carboxilato de tert-butilo (0.500 g, 1.51 mmol), .ácido 3-nitrofenilborónico (0.353 g, 2.11 mmol) , cloruro de litio (0.191 g, 4.50 mmol) y tetrakis-trifenilfosfin-paladio (0) (0.080 g, 0.075 mmol) en dimetoxietano (5 mL) , produciendo 0.380g del producto deseado. RMN XH (400 MHz, CDCl3) d 8.23 (s, 1H) , 8.11 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.69 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.51 (t, 1H, J=8.0 Hz) , 6.20 (m, 1H) , 4.17-4.08 (m, 2H) , 3.67 (t, 2H, J=5.6 Hz) , 2.61-2.52 (m, 2H) , 1.50 (s, 9H) ; ESMS m/e: 249.1 (M + H - C4H8)+. 1,2,3, 6-TETRAHIDRO-4- (3-NITROFENIL) PIRIDINA: En una solución agitada de 5.00 g (16.0 mmol) de 1, 2, 3, 6-tetrahidro-4 (3-nitrofenil)piridina-l-carboxilato de tert-butilo en 100 mi de 1,4-dioxano a 0°C, se burbujeo gas de HC1 durante 10 minutos. La mezcla de reacción se permitió que se calentará a temperatura ambiente y el burbujeo de gas de HC1 se continuo durante 1 hora adicional. El solvente se removió in vacuo, se disolvió el residuo en 50 mL de agua y se neutralizó mediante la adición de pelotillas de KOH. La solución acuosa se extrajo con 3 X 80 mL de diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna (sílice, 9:1, diclorometano :metanol + isopropilamina al 1%) para dar 2.85 g (rendimiento 87.5%) del producto deseado: RMN XR (400 MHz, CDC13) d 8.24 (s, 1H) , 8.09 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.71 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.49 (t, 1H, J=8.0 Hz), 6.35-6.25 (m, 1H) , 3.58 (q aparente, 2H, J=3.0 Hz), 3.14 (t, 2H, J=5.6 Hz), 2.54-2.46 (m, 2H) . 3- (4- (3-NITROFENIL) -3, 6-DIHIDR0-1 (2H) -PIRIDINIL) PROPILCARBA-MATO DE TERT-BUTILO: Una mezcla de 2.80 g (14.0 mmol) de 1, 2, 3, 6-tetrahidro-4- ( 3-nitrofenil) piridina, 3.60 g (15.0 mmol) de N- ( 3-bromopropil) carbamato de tert-butilo, 11.6 g de K2C03, 14.6 mL (84.0 mmol) de diisopropilamina y 0.78 g (2.00 mmol) de yoduro de tetrabutilamonio en 250 mL de 1,4-dioxano, se calentó a temperatura de reflujo durante 14 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se secó (MgS04) , se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de columna (sílice, 9:1, diclorometano :metanol + isopropilamina al 1%) para producir 4.35 g (rendimiento 85.7%) del producto deseado: RMN XH (400 MHz, CDC13) d 8.24 (t, 1H, J=1.9 Hz)), 8.09 (dd, 1H, J=1.9, 8.0 Hz), 7.70 (d aparente, 1H, J=8.0 Hz) , 7.49 (t, 1H, J=8.0 Hz) , 6.23 (m, 1H), 3.29-3.18 (m, 4H) , 2.75 (t, 2H, J=5.6 Hz) , 2.64-2.54 (m, 4H) , 1.82-1.70 (m, 2H) , 1-44 (s, 9H) ; ESMS m/e: 362.2 (M + H) + . 3- (4- (3-NITROFENIL) -3, 6-DIHIDRO-l (2H) -PIRIDINIL) -1-PROPAN-AMINA: En una solución agitada de 4.35 g (12.0 mmol) de 3- (4- (3-nitrofenil) -3, 6-dihidro-l (2H) -piridinil) propil-carba-mato de tert-butilo en 100 mi de 1,4-dioxano a 0°Cr se burbujeo gas de HC1 durante 10 minutos. A la mezcla de reacción se le permitió calentar a temperatura ambiente y se continuó el burbujeo durante 1 hora adicional. El solvente se retiro in vacuo, se disolvió el residuo en 50 mL de agua y se neutralizó por medio de la adición de pelotillas de KOH. La solución acuosa se extrajo con 3 X 80 mL de diclorometano, los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS0 ),' se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna (sílice, 9:1, diclorometano :metanol + isopropilamina al 1%) para producir 3.05 g (rendimiento 97.0%) del producto deseado: RMN ½ (400 Hz, CDC13) d 8.24 (t, 1H, J=l .8 Hz) , 8.09 (dd, 1H, J=1.8, 8.2 Hz), 7.69 (dd, 1H, J=1.8, 8.2 Hz) , 7.48 (t, 1H, J=8.2 Hz), 6.24 (m, 1H) , 3.21 (d, 2H, J=3.6 Hz) , 2.84 (t, 2H, J=6.6 Hz), 2.75 (t, 2H, J=5.8 Hz) , 2.64-2.54 (m, 4H) , 1.76 (m, 2H) ; ES S m/e: 262.2 (M + H)+; Cale. Anál. para C14H19N302 (0.06 CHC13) : C, 62.90; H, 7.16; N, 15.65. Encontrado: C, 63.20; H, 7.16, N, 15.65. (4S) -3- [ ( {3- [4- (3-AMINOFENIL) -1-PIPERIDINIL] PR0PIL}AMIN0) -CARBO IL] -4- (3, 4-DIFLUOROFENIL) -6- (METOXIMETIL) -2-OXO-l,2,3,4TTETRAHIDRO-5-PIRIMIDINCARBOXILATO DE METILO: Una mezcla de 3.02 g (6.33 mmol) de 1- (4-nitrofenil) (6S)-6- (3, 4-difluorofenil) -4- (metoximetil) -2-oxo-3, 6-dihidro-l, 5- (2H) -pirimidindicarboxilato de 5-metilo, 1.50 g (5.80 mmol) de 3- (4- (3-nitrofenil) -3, 6-dihidro-l (2H) -piridinil) -1-pro-panamina, 7.94 g (75.5 mmol) de K2C03 y 1.00 mL de metanol en 200 mL de diclorometano (bajo argón) , se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y se concentró *in vacuo. El residuo se disolvió en 100 mL de acetato de etilo y se lavó con 3 X 50 mL de una solución de NaOH acuosa al 5%, la capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en 100 mL de etanol anhidro que contiene 0.50 g de Pd/C al 10% y la mezcla de reacción se agitó bajo un matraz de hidrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción se pasó a través de una columna de agente de filtración de Celite 545, se lavó con etanol, el filtrado se secó '(MgSO,}) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna (sílice, 9.5:0.5, diclorometano : metanol + isopropilamina al 1%) para producir el compuesto deseado: RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 7.80 (s, 1H) , 7.22-7.02 (m, 2H) , 6.95 (t, J=8.70 Hz, 1H), 6.63-6.44 (m, 4H) , 4.56 (Abq, 2H) , 3.62 (s, 3H) , 3.33 (s, 3H) , 3.32-3.20 (m, 4H) , 2.96 (br s, 2H) , 2.33 (t, J=7.50 Hz, 2H) , 2.11-1.94 (m, 3H) , 1.81-1.64 (m, 4H) ; ESMS m/e: 572.3 (M + H)+. 4- [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -3 , 6-DIHIDRO-l (2H) -PIRIDINCAR-BOXILATO DE TERT-BUTILO: En una solución de 4.00 g (16.0 mmol) de 4- (3-aminofenil) -3, 6-dihidro-l (2H) -piridincarboxi-lato de. tert-butilo y 5.60 mL (32.0 mmol) de diisopropil-etilamina en 100 mL de diclorometano, se adicionó lentamente 1.90 mL (19.0 mmol) de cloruro de isobutirilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se lavó con agua, se secó (MgS04) , y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna (sílice, 50:46:3:1, hexanos : diclorometano :metanol : isopropilamina) para producir 2.90 g (rendimiento 52.0%) del producto deseado: RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.69 (s, 1 H) , 7.34 (d, 1 H, J=7.8 Hz), 7.27 (t, 1H, J=7.8 Hz) , 7.11 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.04 (s, 1H), 4.05 (s, 2H) , 3.62 (t aparente, 2 H, J=4.9 Hz) , 2/51 (m, 3H) , 1.49 (s, 9H) , 1.25 (d, 6H, J=7.4 Hz); ÉSMS m/e: 345.5 (M + H) + . Cale. Anál. para C20H28N2O3 + 0.175 CHCI3 : C, 66.33; H, 7.77; N, 7.67. Encontrado: C, 66.20; H, 7.41, N, 7.88. 4-[3-(ISOBUTIRILAMINO)FENlL]-l-PIPERIDINCARBOXILATO DE TERT-BÜTILO: Una mezcla de 2.90 g (8.40 mmol) de 4- [3- (isobutirilamino) fenil] -3, 6-dihidro-l (2H) -piridincarboxilato de tert-butilo y 0.80 g de Pd/C de rendimiento al 10% en 100 mL de etanol se agitó bajo un matraz de hidrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción se pasó a través de una columna de agente de filtración de Celite 545, el filtrado se secó (mgS04) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna (sílice, 9.5:0.5, diclorometa-normetanol + isopropilamina al 1%} para producir 2.40 g (rendimiento 84%) del producto deseado: RMN ½ (400 Hz, CDC13) d' 7.49-7.44 (ra, 2H) , 7.24 (t, 1H, J=7.6 Hz) , 6.93 (d, 1H, J=7.6 Hz) , 4.20-4.10 (m, 2H) , 2.86-2.45 (m, 4H) , 1.86-1.75 (m, 4H) , 1.48 (s, 9H) , 1.24 (d, 6H, J=6.8 Hz) ; ES S m/e: 345.2 ( + H)+; Cale. Anál. para C20H30N2O3 +0.3 H20: C, 68.27; H, 8.77; N, 7.96. Encontrado: C, 68.25; H, 8.54, N, 7.84. 2-METIL-N- [3- (4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: En una solución agitada de 2.20 g (6.50 mmol) de 4-[3- (isobutirilamino) fenil] -1-piperidincarboxilato de tert-butilo en 100 mL de 1,4-dioxano a °C, se burbujeo gas de HC1 durante 10 minutos. Se permitió a la mezcla de reacción calentarse a temperatura ambiente y se continuó el burbujeo del gas de HC1 durante 1 hora. El solvente se retiro in vacuo, el residuo se disolvió en 50 MI de agua y se neutralizó por adición de pelotillas de KOH. La solución acuosa -se extrajo con 3 X 80 mL de diclorometano, los extractos orgánicos combinados se secaron ( gSO¾) , se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna (sílice, 9:1, diclorometano :metanol + isopropilamina al 1%) para producir 0.700 g (rendimiento 46.0%) del producto deseado: RMN ¾ (400 Hz , CDC13) d 7.47 (s, 1H) , 7.40 (d, 1H, J=7.8 Hz) , 7.24 (t, 1H, J=7.8 Hz) , 7.00 (d, 1H, J=7.8 Hz), 3.23-3.14 (m, 5H) , 2.82-2.57 (m, 4H) , 1.20 (d, 6H, J=6.8 Hz); ESMS m/e: 247.2 (M + H) + . La sal de clorhidrato se utilizó para el análisis de combustión: Cale. Anál. para C15H22N2O + HC1 + 0.15 CHC13 : C, 60.51; H, 7.76; N, 9.32. Encontrado: C, 60.57; H, 7.83, N, 8.88. 3- (4-PIPERIDINIL) ANILINA: Una solución de HC1 4M en dioxano (25 mL) se adicionó a 4- (3-amino) fenil] -1-piperidincarboxi-lato de tert-butilo (2.60 g, 9.00 mol) en diclorometano (250 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró in vacuo, y el residuo se disolvió en agua (50 mL) . La mezcla se neutralizó utilizando pelotillas de KOH y se extrajo con cloruro de metileno (3 X 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSC ) , se concentraron y cromatografiaron, para dar el producto deseado (1.03 g) . RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.01 (t, 1H, J=7.6 Hz), 6.62-6.54 (m, 3H) , 3.16 (br d, 2H, J=10.3 Hz), 2.75 (dt, 2H, J=2.7, 12.3 Hz) , 2.56 (tt, 1H, J=3.6, 12.3 Hz) , 1.81 (br d, 2H, J=12.3 Hz), 1.65 (dq, 2H, J=4.0, 12.3 Hz); ESMS m/e: 177.2 (M + H)+. 4-[4-NITROFENIL)-3, 6-DIHIDRO-l (2H) -PIRIDINCARBOXILATO DE TERT-BUTILO: A un matraz RB de 25 mL, equipado con un condensador, se adicionó { [trifluorometil) sulfonil] oxi}-3, 6-dihidro-l (2H) -piridincarboxilato de tert-butilo (1.0 g) , ácido 4-nitrofenilborónico (0.71 g) , carbonato de sodio (0.430 mL de solución 2M) , cloruro de litio (0.382 g) , tetrakis (trifenilfosfin) -paladio (0) (0.173 g) y dimetiléter de etilenglicol (10 mL) . La mezcla de reacción se sofoco con argón tres veces, después la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 3 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (30 mL) y agua (30 mL) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3x20mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH4C1 saturado (20 mL) y salmuera (20 mL) , se secó sobre MgSC>4, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ( 6 : l=hexano : acetato de etilo con NH3 al 1%), para producir el producto (0.55 g, 59.9%) como un aceite amarillo. El compuesto no es estable a temperatura ambiente y deberá de ser utilizado tan pronto como sea práctico: RMN lH (400 Hz, CDC13) d 8.20 (d, 2H, J=8.6 Hz) , 7,51 (d, 2H, J=8.6 Hz) , 6.24 (m, 1H) , 4.13 (m, 2H) , 3.67 (t aparente, 2H, J=5.5 Hz) , 2.55 (m, 2H) , 1.49 (s 9H) . 4- (4-NITROFENIL) -1,2,3, 6-TETRAHIDROPIRIDINA : 4- (4-Nitrofe-nil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina se preparó mediante un procedimiento similar a aquel utilizado para la preparación de 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida utilizando gas de HC1 y 4- ( 4-Nitrofenil) -3, 6-dihidro-l (2H) -piridincarboxilato (130 mg) en dioxano (5.0 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacció se concentró in vacuo para dar el producto crudo (69.8 mg) , el cual se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Intermediarios de Oxazolidinona : AMINO- (3, 4-DIFLUOROFENIL) -ACETONITRILO: A través de una solución de 3 , 4-difluorobenzalde ido (25.0 g, 0.176 mol) en MeOH (500 mL) en un matraz de fondo redondo, se hizo burbujear gas de amoniaco durante dos horas a temperatura ambiente. El matraz fue después enfriado a 0°C y cianuro de trimetilsililo fue después lentamente adicionado. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, en el cual tiempo el análisis de TLC indicó que la reacción estaba completa (Rf = 0.35, 3:2 hexano/EtOAc) . El solvente se removió in vacuo y el residuo se sometió a cromatografía de columna de instantánea sobre gel de sílice, para obtener el producto deseado, el cual se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
METIL ESTER DEL ACIDO AMINO- ( 3 , 4-DIFLUOROFENIL) ACETICO : En una solución bien agitada de amino- (3, 4-difluorofenil) acetonitrilo (22.0 g, 0.130 mol), se adicionó una solución de HC1 en MeOH (200 mL) , a temperatura ambiente. La solución amarilla resultante se agitó atemperatura ambiente durante 10 h y se calentó a temperatura de reflujo durante 1.5 h. Después de enfriarse, el solvente se retiró in vacuo y el sólido amarillo resultante se disolvió en agua (200 mL) . La solución acuosa fue después cuidadosamente basificada con una solución de NaOH al 20% a pH 9. La capa acuosa se extrajo con CH2C12 (3 x 100 mL) . La capa orgánica se separó y secó sobre Na2S04,se filtró y el solvente se removió in vacuo, para obtener el producto deseado que se utilizó en la ' siguiente etapa sin purificación. 2-AMINO-2- (3, 4-DIFLUOROFENIL) -ETANOL: En una suspensión bien agitada de LiAlH4 (4.7 g, 0.125 mol) en THF (120 mL) , en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos fijado con un condensador y un embudo de goteo, se adicionó una solución de metil éster del ácido amino- (3, -difluorofenil) acético (10.0 g, 0.05 mol) en THF (100 mL) gota a gota, a 0°C. La suspensión café verdosa se calentó a temperatura de reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y después cuidadosamente se enfrió rápidamente en forma secuencial con 5 mL de agua, 5 L de NaOH 3N, seguidos por 15 mL de agua. La suspensión resultante se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado. A la torta de filtro se adicionaron 100 mL de Et2Ü y la suspensión se calentó a temperatura de reflujo durante 20 minutos. La suspensión se filtró y los filtrados combinados se secaron sobre MgS04,se filtró y se removió el solvente in vacuo. Se obtuvo 2-amino-2- (3, 4-difluorofenil) -etanol como un jarabe vidrioso amarillo que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
TERT-BUTIL ESTER DEL ACIDO [1- (3, 4-DIFLUOROFENIL) -2-HIDROXI-ETIL] -CARBAMICO: En una solución de 2-amino-2- (3, 4-difluorofenil) -etanol (8.6 g, 49.7 mol) en CHC13 (150 mL) a 0°C, se adicionó una solución de dicarbonato de di-tert-butilo (11.4 g, 52.0 mmol) en CHC13 (50 mL) en una porción y la solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo y el residuo se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice (2:1 hexano:EtOAc seguido por EtOAc) , para obtener tert-butil éster del ácido [1- (3, 4-difluorofenil) -2-hidroxi-etil] carbámico como un sólido blanco (10.0 g, rendimiento 74%) . (+) -4- (3, 4-DIFLUOROFENIL) -OXAZOLIDIN-2-???: En una suspensión bien agitada de NaH (1.1 g, 45.8 mmol) en THF (40 mL) a temperatura ambiente, se adicionó una solución de tert-butil éster del ácido [1- (3, 5-difluorofenil) -2- idroxi-etil] carbámico (5.0 g, 18.3 mmol) en THF (20 mL) , vía un embudo de goteo, a temperatura ambiente. La suspensión resultante se agitó durante 3 h y después cuidadosamente se enfrió rápidamente con 10 mL de agua. La mezcla bifásica se extrajo con 100 mL de Et2Ü, se lavó con salmuera, se filtró y el solvente se removió in vacuo. El residuo gomoso así obtenido, se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (Rf = 0.15, 3:2 hexano : EtOAc) , para obtener 4- (3, 5-difluorofenil) -oxazolidin-2-ona, como un sólido escamoso blanco (2.8 g, rendimiento 77%) . P.F 81-83°C; RMN ¾ (300 Hz, CDC13) d 7.23-7.03 (m, 3H) , 6.08 (br s, 1H) , 4.94 (dd, J=6.6 Hz, J=8.7 Hz, 1H) , 4.73 (t, J=8.7 Hz, 1H) , 4.13 (dd, J=6.6 Hz, J=8.7 Hz, 1H) . Los enantiómeros se separaron por CLAP en una columna Chiracel OD (20 x 250 mm) , utilizando 80% de hexano/20% de alcohol isopropílico como el sistema eluyente a 12.0 mL/min (Ü.V 254 nm) . Los tiempos de retención para los dos isómeros fueron de 16.19 min y 20.08 min, respectivamente. (4S) -4- (3, 4-DIFLUOROFENIL) -2-0X0-1 , 3-OXAZOLIDIN-3-CARBOXI-LATO DE 4-NITR0DFENIL0: En una suspensión de NaH (0.14 g, 5.30 mmol) en 20 mL de THF anhidro bajo argón, una solución de (+ ) -4 (3, 4-difluorfenil) oxazolidin-2-ona (0.88 g, 4.42 mmol) en THF, se adicionó gota a gota (embudo de goteo) . La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta suspensión fue después adicionada gota a gota, vía una cánula en otro matraz de fondo redondo que contiene una solución de 4-nitrofenilcloroformato (1.11 g, 5.30 mmol) en 25 mL de THF y se enfrió a -78°C en un periodo de 15 minutos. Se continuó la agitación durante 2 h después de las cuales el solvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice con 1:1 hexano/CH2Cl2 seguido por CH2C12 (Rf = 0.4, CH2C12) , para obtener el producto deseado como un sólido blanco (1.55 g, rendimiento 86%) . En forma similar, siguiendo el procedimiento anterior, 4-nitrofenil éster del ácido 4- (3, 5-difluorofenil) -2-oxo-oxazolidin-3-carboxílico y 4-nitrofenil éster del ácido 4- (3, 4, 5-trifluorofenil) -2-oxo-oxazolidin-3-carboxílico, se obtuvieron al sustituir 3,4-difluorobenzaldheido en la primera etapa con 3,5-difluorobenzaldehido o 3, 4, 5-trifluorbenzaldehido, respectivamente. Los enantiómeros de oxazolidinona se resolvieron por CLAP en una columna Chiracel OD (como en el ejemplo previo) y los carbamatos de 4-nitrofenilo se prepararon utilizando 4-nitrofenilcloroformato .
( S) -4- (3, 5-DIFLÜ0R0FENIL) -2-0X0-1 , 3-0XAZ0LIDIN-3-CARB0XI-LATO DE 4-NITR0FENIL0: Siguiendo el procedimiento para la síntesis de 4-nitro-fenil éster del ácido 4- (3, 4-difluorofenil) -2-oxo-oxazolidin-3-carboxílico, 3, 5-difluoro-benzaldehido produjo el producto deseado. RMN a? (400 MHz, CDC13) d 8.26 (d, 2H, J=9.3 Hz) , 7.33-6.81 (m, 5H), 5.41 (dd, 1H, J=4.1, 8.7 Hz) , 4.81 (t, 1H, J=9.3 Hz, IR) , 4.33 (dd, 1H, J=4.1, 9.3 Hz) ; Cale. Anál. para Ci6Hi0F2N2O6+0.2EtOAc: C,52.84; H, 3.06; N, 7.34. Encontrado: C, 53.26; H, 2.83; N, 7.73. ( 4S ) -2-0X0-4- .( 3,4, 5-TRIFLUOROFE IL) -1 , 3-0XAZ0LIDIN-3-CARB0-XILATO DE 4-NITR0FENIL0: Siguiendo el procedimiento para la síntesis de 4-nitro-fenil éster del ácido 4- (3, 4-difluorofenil) -2-oxo-oxazolidin-3-carboxílico, 3, 4, 5-tri-fluorobenzaldehxdo produjo el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 8.27 (d, 2H, J=9.0 Hz) , 7.31 (d, 2H, J=9.0 Hz) , 7.11-7.02 (m, 2H) , 5.37 (dd, 1H, J=4.1, 9.0 Hz), 4.81 (t aparente, 1H, J=9.0 Hz) , 4.33 (dd, 1H, J=4.1, 9.0 Hz); Cale. Anál. para Ci5H9F3 206: C, 50.27; H, 2.37; N, 7.33. Encontrado: C, 50.56; H, 2.50; N, 7.49. 1- (3, 4-DIFLUOROFENIL) -2-METIL-2-HTDROXIPROPILAMINA: En una solución bien agitada de 2-amino-2- (3 , 4-difluoro-fenil) acetato (10.5 g, 52.19 mmol) en éter anhidro (200 mL) a 0°C, se adicionó una solución de bromuro de metilmagnesio (3M, 87 mL, 261 mmol) en éter, se adicionó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2.5 h y se le dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 12 h, la mezcla .de reacción fue cuidadosamente vaciada en una mezcla de hielo (300 g) y cloruro de amonio acuoso saturado (50 g) . La capa de éter se separó y la capa acuosa se extrajo con más éter (4 X 200 mL) . Los extractos combinados se secarón con sulfato de magnesio y se evaporó el solvente. El producto crudo se purificó por columna de cromatografía de columna en gel de sílice, utilizando cloroformo/metanol/ amonio 2M en metanol (1000:20:10, 1000:40:20, 1000:80:40) como el eluyente para dar el cproducto como un aceite (6.5 g, rendimiento 62%), el cual fue utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional. 4- (3, 4-DIFLUOROFENIL) -5, 5-DIMETIL-2-OXO-OXAZOLIDINA: Una mezcla de 1 (3, 4-difluorofenil) -2-metil-2-hidroxipropilamina (3.00 g, 14.9 mmol) y carbonildiimidazol (2.418 g, 14.9 mmol) en diclorometano (150 mL) , se calentó a temperatura de reflujo durante 36 h y se evaporó el solvente. El residuo se purifico por cromatografía de columna en gel de sílice, utilizando cloroformo/acetato de etilo (9:1) para dar el producto como un aceite viscoso que solidifica en posición vertical (1.80 g, rendimiento 50%) . El producto se utilizó en la siguiente etapa sin caracterización adicional. 4- (3, 4-DIFLÜOROFENIL) -5, 5-DI ETIL-2-OXO-1 , 3-OXAZOLIDIN-3-CARBOXILATO DE 4-NITROFENILO : En una suspensión agitada de hidruro de sodio (suspensión al 60% en 203 mg de parafina, 1.4 eq.) en THF (20 mL) a 0°C, una solución de 4- (3, -difluorofenil) -5, 5-dimetil-2-oxo-oxazolidina (870 mg, 3.622 mmol) en THF (5 mL) , se adicionó seguida de agitación durante 30 minutos. Esta suspensión se adicionó a una solución de 4-nitrofenil cloroformato (950 mg, 4.71 mmol) en THF (20 mL) a -78 °C bajo argón y se continuó la agitación durante 2 h. Esta fue lentamente calentada a temperatura ambiente y después de 4 h se evaporó el solvente. El residuo se mezclo con diclorometano (150 mL) , se lavó con hidróxido de sodio 0.05 N (3 X 10 mL) , y se secó (sulfato de sodio) . El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice', utilizando cloroformo/acetato de etilo (9:1) como el eluyente, para dar el producto como un polvo blanco (860 mg, rendimiento 59%) .
RMN ½ (400 Hz, CDC13) d 8.24 (d, 2H, J=9.0 Hz) , 7.29-6.97 (m, 5H) , 5.04 (s, 1H) , 1.09 (s, 6H) ; Cale. Anál. para Ci8Hi4F2 2O6+0.2% de H20: C, 54.61; H, 3.67; N, 7.08. Encontrado: C, 54.89; H, 3.59; N, 7.41. (3, -DIFLUOROFENIL) -N- ( DIFENILMETILEN) METANAMINA: En una solución de 3, -difluorbencilamina (9.8 g, 69 irutiol) y benzofenona (13.0 g, 71.0 mmol) en tolueno (200 mL) , se adicionó una cantidad catalítica de BF3.0Et2 y la solución resultante se calentó a temperatura de reflujo durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, produciendo un aceite (21 g, >95%), el cual fue caracterizado por análisis de RMN y sometido a la siguiente reacción sin ninguna purificación adicional. RMN XH (400 MHz, CDC13) d 4.57 (s, 2H) , 7.80-6.80 (m, 13H) . 1- (3, 4-DIFLUOROFENIL) -1- [ (DIFENILMETILEN) AMINO] PROPAN-2-OL : En una solución de benzhidrilinden- (3, 4.difluoro-bencil) -amina 821 g, 69 mmol) en 250 mi de THF seco, se adicionó tert-butillitio (1.7 M, 60 mi) gota a gota y la solución resultante se agitó a -78 °C durante 0.5 h. A la solución se adicionó acetaldehido (10 mi, 180 mmol) en 100 mi de THF y la solución se agitó a -78°C durante 2 h y 25 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente al adicionar salmuera. La mezcla de reacción se diluyo con 500 mi de ET20 y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre a2S04 y se concentró in vacuo para dar un aceite, el cual se tomo en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. RMN ½ (CDC13) d 1.04 (d, 3H) , 2.77 (br s, 1H) , 4.08 (m, 1H) , 4.15 (d, 1H) , 7.80-6.80 (mr 13H) . 1-AMINO-l- ( 3 , 4-DIFLUORO-FENIL) PROPAN-2-OL: Una solución de producto crudo del procedimiento previo y MeONH2.HCl (10 g, 120 mmol) , se diluyó en 200 mi de eOH y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, produciendo solamente un residuo aceitoso, el cual se volvió a disolver en 200 mi de EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se concentró in vacuo para producir una mezcla aceitosa, la cual se sometió a cromatografía de columna [NH3 al 5% (2.0 en MeOH) en CHC13] , para producir el producto deseado (8.8 g, rendimiento 68% de 3, 4-difluorobencilamina) como una mezcla de diastereómeros . RMN 1H (CDCI3) (~ 4:1 mezcla de los diastereómeros) d 1.02 (d, J=6.0 Hz, 3 H) , 1.04 (d, J=6.3 Hz, 3 H), 2.10 (br, 6 H) , 3.56-3.69 (m, 2 H) , 3.88-3.92 (m, 2 H) , 7.02-7.17 (m, 6 H) .
TERT-BUTIL ESTER DEL ACIDO [1- (3, 4-DIFLUOROFENIL) -2-HIDROXI-PROPIL] CARBA ICO: En una solución de 1-amino-l (3, 4-difluorofenil) -propan-2-ol (13.1 g, 70.21 mmol) en CHC13 (150 mL) a 0°C, se adicionó una solución de dicarbamato de di-tert-butilo (19.3g, 87.6 mmol) en CHC13 (50 mL) en una porción -y la solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se removió el solvente in vacuo y el residuo resultante se sometió a cromatografía de columna en gel de sílice (2:1 hexano-EtOAc seguido por EtOAc) para obtener tert-butil éster del ácido [1- (3, 4-difluorofenil) -2-hidroxi-propil] carbámico como un aceite viscoso (18.4 g, rendimiento 91%) . RMN ½ (CDC13) (~ 4:1 mezcla de los diastereómeros) d 1.05 (d, J=6.6 Hz, 3 H) , 1.25 (d, J=6.0 Hz, 3 H) , 1.41 (br, 20 H) , 3.92-4.19 (br, 2 H) , 4.45-4.60 (m, 2 H), 5.41-5.49 (br, 2 H) , 7.02-7.17 (m, 6H) . 4- (3, 4-DIFLUOROFE IL) -5-METIL-OXALIDIN-2-ONA: En una solución bien agitada de tert-butil éster del ácido [l-(3,4-difluorofenil) -2-hidroxi-propil] carbámico (0.43 g, 1.5 mmol) en THF (20 mL), se adicionó Nati al 95% (0.09 g, 3.8 mmol) a temperatura ambiente. Cuando la reacción se llevó a cabo en una gran escala (> 5 g) , 1.0 equivalente de KH y 1.5 eq. De NaH se utilizaron como la base. La suspensión resultante se agitó durante 3 h a aproximadamente 35 °C (baño de agua caliente) y después se enfrió rápidamente en forma cuidadosa con hielo. La mezcla bifásica se extrajo con 100 mL de EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y el solvente se retiró in vacuo. Los dos diasterómeros fueron separados por cromatografía de columna sobre gel de sílice (Primer isómero: 0.16 g, Rf = 0.5, 3:1 hexano-EtOAc; segundo isómero: 0.18 g, Rf = 0.5, 3:1 hexano-EtOAc) . Experimentos NOE sugirieron que el primer diaterómero tiene el grupo metilo y arilo en configuración trans, mientras que el segundo diasterómero tiene la relación cis entre los dos grupos. El espectro de RMN XH para el diasterómero trans es como sigue. RMN ¾ (CDC13) d 1.49 (d, J=6.0 Hz, 3H) , 4.37 (dq, J=6.0 Hz, J= 7.2 Hz, 1H) , 4.45 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 6.63 (br s, 1H) , 7.08-7.28 (rti, 3H) . 4-NITRO-FENIL ESTER DEL ACIDO 4- (3, -DIFLUOROFENIL) 5-METIL-2-OXO-OXAZOLIDIN-3-CARBOXILICO: En una solución de uno de los diaterómeros de 4- (3, 4-difluorofenil) -5-metil . oxazolidin-2-ona (0.97 g, 4.55 mmol) en 60 mL de THF, se adicionó una solución de n-butillitio en hexano (3.06 mmol, 4.9 mmol) gota a gota, vía una jeringa bajo atmósfera de argón a -78 °C. La solución amarilla resultante se agitó a -78 °C durante 40 minutos. Después, esta solución se adicionó gota a gota vía una cánula dentro de otro matraz de fondo redondo que contiene una solución de 4-nitrofenil-cloroformato (1.03 g, 5.1 mmol) en 60 mL de THF, se enfrió a -78 °C, durante un periodo de 15 minutos. Después de cinco minutos, el matraz se retiró del baño de enfriamiento y se continuó agitando durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente al adicionar hielo y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y la capa orgánica se secó sobre Na2S04. . Se retiró el solvente después de la filtración y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice con 1:1 hexano/CH2Cl2 seguida por CH2CI2 para dar el compuesto deseado. Las configuraciones relativas de los isómeros cis y trans se asignaron en base de los análisis de RMN 1U de los derivados de p-nitrofeniloxicarbonilo respectivos. Para el isómero trans, un NOE se observó entre los protones del grupo metilo C-5 y el protón en C- . No se observó ningún NOE entre los protones en las posiciones C-4 y C-5 de éste isómero,- lo cual fue después asignado con estereoquímica trans. Para el isómero cis, no se observó ningún NOE entre los protones del grupo metilo C-5 y el protón en C-4. Sin embargo, se observó un NOE entre los protones en las posiciones C-4 y C-5, conduciendo a asignar a éste con estereoquímica del isómero cis. Las constantes de acoplamiento vecinal de los protones C-4 de cis (J=7.8 Hz) y trans (J=5.1 Hz),son también consistentes con los valores reportados para oxazolidinonas similares, y fueron así útiles en elaborar las asignaciones estereoquímicas (Dondoni, A.;"Perrone, D.; Sémola, T. Synthesis 1995, 181) . Los enantiómeros de los disterómeros se separaron por CLAP al utilizar una columna Chiracel OD (20 x 250 mm) con 80% de hexano/ 20% de alcohol isopropílico/0.1 % de dietilamina como el sistema eluyente (12 mL/min) bajo condiciones isocráticas (ü.V. 254 nm) . ? fin de asignar las configuraciones absolutas en los centros esterogénicos de los anillos de oxazolidinona, una nueva ruta sintética se designó, la cual emplea un sustrato enantioméricamente puro derivado del grupo quiral . (S)-(+)-metil lactato comercialmente disponible se convirtió en su pirrolidinamida de acuerdo al método de Martin et al (Martin, R. ; Pascual, 0.; Romea, P.; Revira, R. ; Urpi, F. ; Vilarrasa, J. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 16333). Enseguida de la .protección del grupo hidroxi de (2S) -1-oxo-l- (1-pirrodinil) -2-propanol a un grupo de TBDMS, el tratamiento de (1S) -l-metil-2-oxo-2- (1-pirrolidinil) etil éter de butil (dimetil ) sililo con 3, -difluorofenillitio produjo (2S) -2-{ [tert-butil (dimetil) silil] oxi } -1- (3, 4-difluorofe-nil) -1-propanona como el producto solo, el cual fue después convertido a (2S) -2-{ [tert-butil (dimetil) -silil] oxi}-l- (3, 4-difluorofenil) -1-propano oxima. La reducción del (.2S)-2-{ [tert-butil (dimetil) silil] oxi}-l- (3, -difluorofenil) -1-pro-paño oxima con LÍAIH4, N-acilación, y base, indujo a la ciclización proveyendo disterómeros de oxazolidinona, los cuales se separaron por cromatografía de columna instantánea. La pureza enentiomérica de éstos isómeros se confirmó por análisis de cLAP quiral y sus configuraciones relativas se asignaron por comparación de sus espectros de RMN 1ñ con aquellos de los isómeros racémicos. Como las configuraciones absolutas en C-5 del ácido láctico derivado de oxazolidinona descritas anteriormente es (S) , el centro C-4 en compuestos trans, también tiene la configuración (S) . Por consiguiente, las configuraciones absolutas para los centros esterogénicos en los compuestos cis están asignados por consiguiente como (4R, 5S) . (4S, 5R) -4- (3, -DIFLU0R0FEN1L) -5-METIL-2-OXO-1 , 3-0XAZ0LIDINA-3-CARBOXILATO DE 4-NITROFENIL : RMN aH (400 Hz, CDC13) d 8.25 (d, 2?,· J=8.8 Hz), 7.30-6.99 (m, 5H) , 5.35 (d, 1H, J=7.7 Hz), 5.07 (quinteto aparente, 1H) , 1.17 (d, 3H, J=6.5 Hz) ; Cale. Anál. para C17Hi2F2 2O6+0.5 de H20: C, 52.72; H, 3.38; N, 7.23. Encontrado: C, 53.09; H, 3.19; N, 7.50. (+) -2-AMINO-3- (3, -DIFLUORO) -FENIL-PROPAN-1-OL : (+) -3,4-difluorofenil alanina (1.0 g, 5.0 mmol) se adicionó en porciones pequeñas a una suspensión agitada de LiAlH4 (0.480 g, 12.5 mmol) en THF (30 mL) a 0°C. La suspensión gris resultante fue después calentada a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y después se enfrió en forma rápida cuidadosamente en forma secuencial con agua (0.5 mL) , 3 N NaOH (0.5 mL), y agua (1.50 mL) . La suspensión resultante se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado. Se adicionó éter (50 mL) a la torta de filtro y la suspensión se calentó a temperatura de reflujo durante 20 minutos. La suspensión se filtró y se combinó con el filtrada previo. Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y el solvente se retiró in vacuo. 2-?p????-3- (3, 4-difluoro) -fenil-propan-l-ol se obtuvo como un sólido blanco (0.500 g, 100%), el cual fue utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
TERT-BUTIL ESTER DEL ACIDO (+) - [1- (3, -DIFLUOROBENCIL) -2-HIDROXI-ETIL] CARBAMICO: Una solución de dicarbamato de di-tert-butilo (0.640 g, 2.90 mmol) en CHC13 (10 mL) se adicionó en una porción a una solución de (+) -2-amino-3- (3, 4-difluoro) -fenil-propan-l-ol (0.500 g, 2.62 mmol) en CHC13 (20 mL) a 0°C y la solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se retiró el solvente in vacuo y se cromatografio el residuo (2:1 hexano-EtOAc, seguido por EtOAc) , dando tert-butil éster del ácido (+)-[l-(3,4-difluorobencil) -2-hidroxi-etil] -carbámico como un sólido blanco (0.640' g, 99%) . (+) -4- (3, 4-DIFLÜOR0-BENCIL) -OXAZOLIDIN-2-???: Una solución de tert-butil éster del ácido (+)- [1- (3, -difluorobencil) -2-hidroxi-etil] -carbámico (1.00 gf 4.00 mmol) en THF (10 mL) , se adicionó via un embudo de goteo a una suspensión agitada de NaH al 95% (0.12 g, 5.0 mmol) en THF (20 mL) a temperatura ambiente. La suspensión resultante se agitó durante 3 h y después se enfrió en forma rápida •cuidadosamente con agua (10 mL) . La mezcla bifásica se extrajo con Et2Ü (50 mL) , se lavó con salmuera, se filtró y el solvente se retiró in vacuo. El residuo gomoso resultante se purificó por cromatografía de columna (Rf = 0.25, 3:2 hexano-EtOAc) , para dar el producto deseado como un sólido blanco (0.320. g, 76%) . 4-NITRO-FENIL ESTER DEL ÁCIDO (+ ) -4- (3, -DIFLUORO-BENCIL) - OXAZOLIDIN-2-ONA-3-CARBOXÍLICO: Una solución de (+)-4-(3,4- difluoro-bencil) -oxazolidin-2-ona (0.210 g, 1.0 mmol) en THF (10 mL) se adicionó gota a gota vía un embudo de goteo a una suspensión agitada de NaH (30.0 mg, 1.30 mmol) en THF anhidro (10 mL) bajo argón. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta suspensión fue después adicionada gota a gota vía una cánula a una solución de 4-nitrofenilcloroformato (0.300 g, 1.50 mmol) en THF (20 mL) a -78 °C durante 15 minutos. Se continuó la agitación durante 2 h después de lo cual el solvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía de columna (1:1 hexano/CH2Cl2, seguido por CH2C12; Rf = 0.4, CH2C12) , para dar el producto deseado como un sólido amarillo (0.350 g, 82%) .
En forma similar, siguiendo el procedimiento anterior, 4- (4-fluorobencil) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-carboxi-lato de 4-nitrofenilo se obtuvo al sustituir (+) -3, -difluorofenil alanina con p-fluorofenil alanina. 4- (4-FLU0R0BENCIL) -2-0X0-1, 3-OXAZOLIDIN-3-CARBOXILATO DE 4-NITROFENILO: RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 8.32 (d, 2H, J=9.3 Hz), 7.42 (d, 2H, J=8.9 Hz), 7.24-6.99 (m, 4H) , 4.69-4.59 (m, 1H) , 4.35 (t, 1H, J=8.6 Hz) , 4.23 (dd, 1H, J=2.7, 9.3 Hz), 3.37 (dd, 1H, J=3.8, 13.6 Hz) , 2.94 (dd, 1H, J=9.3, 13.6 Hz) ; Cale. Anál. para Ci7Hi3FN205: C, 56.67; H, 3.64; N, 7.77. Encontrado: C, 56.94; H, 3.76; N, 7.71. 2- [6- (4-FENIL-l-PIPERIDINIL) HEXIL] -1H-IS0IND0L-1, 3 (2H) -DIONA: Al matraz de RB de 500 mi se adicionó clorohidrato de fenilpiperidina (5 g, 25 mmol) , N- (6-bromohexil) ftalimida (15.5 g, 50 mmol), N, N-diisopropiletilamina (21.8 mi, 125 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (0.2 g) , y dioxano (250 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 72 h. Se retiró el solvente in vacuo y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (98:2 = cloroformo: amoniaco 2N en metanol) para producir 7.67 g del producto deseado (rendimiento 77%). RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.78-7.79 (m, 2H) , 7.74-7.65 (m, 2H) , 7.32-7.14 (m, 5H) , 3.69 (t, 2H, J=7.35 Hz), 3.06 (d, 2H, J=11.0 Hz), 2.02 (t, 2H, J=12.5 Hz) , 1.82 (br 5, 4H) , 1.69 (t, 2H, J=6.3 Hz), 1.54 (br s, 2H) , 1.37 (br s, 4H) ; ESMS m/e: 391.3 (M + H)+; Cale. Anál . para C25H30N2O2+0.2 de H20: C, 76.19; H, 7.77; N, 7.11. Encontrado: C, 76.14; H, 7.38; N, 7.13.
METODO I. Procedimiento general para la Preparación de 4-[4~ 3-aminofenil) -1-piperidinil] -1- (fenil) -1-butanonas sustituidas: Una mezcla de 4- (3-aminofenil) iperidina (2.0 mmol) , 2.4 mmol de cloruro de fenilbutirilo sustituido apropiado (e.g., 4-cloro- ' -fenoxibutirofenona, 4-cloro-3 ' , 4 ' -dimetil-butirofenona, 4-cloro-41 -clorobutirofenona, ?-clorobutiro-fenona, 4-cloro-3 ' , 4 ' -dimetoxibutirofenona) , 3.0 mmol de K2CO3 y 10 mg de 18-corona-16 en 5 mL de tolueno, se calentaron a 110 °C durante 2.5 días. La mezcla de reacción se concentró y cromatografió en sílice (metanol al 5% en diclorometano) para dar el compuesto deseado: 4- [4- (3-AMINOFENIL) -1-PIPERIDINIL] -1- ( 4-FENOXIFENIL) -1-BUTANONA: Utilizando el Método I, se obtuvo el producto deseado. 305 mg; ESMS m/e: 415.4 (M + H)+. 4- [4- (3-AMINOFENIL) -1-PIPERIDINIL] -1- (3, -DIMETILFENIL) -1-BUTANONA: Utilizando el Método I, se obtuvo el producto deseado. 320 mg; ESMS m/e: 351.3 (M + H)+. 4- [4- (3-AMINOFENIL) -1-PIPERIDINIL] -1- ( -CLOROFENIL) -1-BUTANONA: Utilizando el Método I, se obtuvo el producto deseado. 500 mg; Cale. Anál. para C2iH25ClN2O+0.3 de H20: C, 69.62; H, 7.12; N, 7.73. Encontrado: C, 69.63; H, 7.34; N, 7.60; ESMS m/e : 357.3 (M + H)+. 4- [4- (3-AMINOFENIL) -1-PIPERIDINIL] -1-FENIL-l-BUTANONA: Utilizando el Método I, se obtuvo el producto deseado. 250 mg; Cale. Anál. para C21H25 2O+0.2 de H20: C, 77.36; H, 8.16; N, 8.59. Encontrado: C, 77.55; H, 8.12; N, 8.75; ESMS m/e : 323.3 (M + H)+. 4- [4- (3-AMINOFENIL) -1-PIPERIDINIL] -1- (2, -DIMETOXIFENIL) -1-BUTANONA: Utilizando el Método I, se obtuvo el producto deseado. 330 mg; Cale. Anál. para C23H30 2O3+0.5 de ¾0: C, 70.56; H, 7.98; N, 7.16. Encontrado: C, 70.69; H, ' 7.87; N, 6.99; ESMS m/e : 383.3 (M + H)+.
METODO II. Procedimiento General para la Acilación o Sulfonilación de las 4- [4- (3-Aminofenil) -1-piperidinil] -1-( 4-fenil) -1-butanonas Sustituidas: Una mezcla de 1 equivalente de una 4- [4- (3-aminofenil) -1-piperidinil] -1- (4-fenil) -1-butanona, 1.5 equivalentes de un cloruro ácido o un cloruro de sulfonilo, y 5 equivalentes de diisopropil-etilamina, en diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante dos días. La mezcla de reacción se aplicó a una placa de TLC preparatoria y se eluyó con diclorometano: metanol (15:1, que contenía isopropilamina al 1%) para dar el producto deseado.
METODO III. Procedimiento general para la Preparación de las 4-N- (3{ 1- [4- (fenil) -4-oxobutil] -4-piperidinil} acetamidas sustituidas: Una mezcla de N- [3- (4-piperidinil) fenil] -acetamida (1.0 eq) y una clorobutirofenona sustituida en arilo (2.0 eq) , K2CO3 (5.0 eq), diisopropil-etilamina (3.0 eq) y yoduro de tetrabutilamonio (cat . 5-10%) en dioxano (0.5 a 1.0 M) , se calentaron a temperatura de reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró in vacuo. El producto crudo se cromatografíó utilizando TLC preparatoria de sílice (cloroformo: metanol que contenía isopropil amina al 0.5%) para dar el producto deseado.
Ejemplo 1 N- (3-{l-[4- (3, 4-DIMETILFENIL) -4-OXOBUTIL] -4-PIPERIDINIL } -FENIL) ACETAMIDA: Utilizando el Método III, se obtuvo el producto deseado. RMN 1H (CDC13) d 7.75 (s, 1H) , 7.71 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.45 (d, 2H, J=7.2 Hz) , 7.35 (s, 1H) , 7.26-7.22 (m, 2H) , 6.93" (d, 1H, J=7.6 Hz) , 3.24-3.21 (m, 2H) , 3.04 (t, 2H, J=7.0 Hz) , 2.67-2.63 (m, 2H) , 2.59-2.48 (m, 1H) , 2.32 (s, 6H) , 2.30-2.27 (m, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 2.14-2.06 (?a, 2?) , 2.00-1.80 (m, 4?) ; ESMS m/e: 393.3 (M + H)+.
Ejemplo 2 N- (3- { 1- [4- (3 , 4-DIMETILFENIL) -4-0X0BUTIL] -4-PIPERIDINIL} -FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Una mezcla de 0.0500 g (0.200 mmol) de 2-metil-N- [3- ( 4-piperidinil) fenil] propanamida, 0.100 g (0.480 mmol) -de 4-cloro-3 ' , 1 -dimetilbutirofenona, 0.080 g (0.600 mmol) de K2C03 y 0.090 g (0.600 mmol) de Nal en 5 mi, de D F, se calentó a temperatura de reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró, el filtrado se vació en 5 mL de agua y se lavó con 3 X 5 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron ( gS04) , se concentró in vacuo y se purificó por TLC preparatoria (sílice; 9.5:0.5, dxclorometano :metanol + isopropilamina al 1%) para producir 0.067 g (rendimiento 80%) del producto deseado: R N XH ( 400 MHz, CDC13) d 7.72 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.44 (s, 1H) , 7.38 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.23-7.20 (m, 2H) , 7.16 (s, 1H) , 6.95 (d, 1H, J=6.8 Hz) , 3.13-3.11 (m, 2H) , 3.02 (t, 2H, J=7.0 Hz) , 2.56-2.40 (m, 4H) , 2.32 (s, 6H), 2.17-2.15 (m, 2H) , 2.04-1.78 (m, 6H) , 1.25 (d, 6H, J=6.8 Hz) ; ESMS m/e: 421.3 (M + H)+.
Ej emplo 3 N- ( 3- { 1- [ - ( 3 , 4-DIMETILFENIL) -4-OXOBUTIL] -4-PIPERIDINIL} -FENIL) CICLOHEXANOCARBOXAMIDA: Utilizando el Método II, se obtuvo el producto deseado. RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 7.80-6.81 (m, 7H) , 3.41-3.00 (m, 4H) , 2.95-2.41 (m, 4H) , 2.32 (s, 6H), 2.22-1.05 (m, 18H) ; ESMS m/e: 461.4 (M + H)+.
Ejemplo 4 N- ( 3- { 1- [4- ( 3 , 4-DIMETILFENIL) -4-OXOBUTIL] -4-PIPERIDINIL) -.FENIL) -2FENILACETAMIDA: Utilizando el Método II, se obtuvo el producto deseado. RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 7.85-7.65 (m, 2H), 7.45-6.92 (m, 10H) , 3.76 (s, 2H) , 3.10-2.90 (m, 4H) , 2.50-2.35 (m, 3H) , 2.32 (s, 6H) , 2.10-1.85 (m, 4H) , 1.80-1.60 (m, 4H) ; ESMS m/e: 469.4 (M + H)+.
Ejemplo 5 N- (3- { 1- [ 4- (3 , 4-DIMETILFENIL) -4-OXOBUTIL] -4-PIPERIDINIL} -FENIL) -2- (3-METOXIFENIL) CETAMIDA: Utilizando el Método II, se obtuvo el producto deseado. RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 7.76-7.65 (m, 2H) , 7.38-7.12 (m, 6H) , 6.95-6.80 (m, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 3.70 (s, 2H) , 3.10-2.90 (m, 4H) , 2.50-2.38 (m, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.10-1.85 (m, 4H) , 1.80-1.60 (m, 4H) ESMS m/e: 499.4 (M + H)+.
Ejemplo 6 N- (3-{l- [4- (3, 4-DIMETILFENIL) -4-OXOBUTIL] -4-PIPERIDINIL}-FENIL) -2-METOXIACETAMIDA: Utilizando el Método II, se obtuvo el producto deseado. RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.80-7.75 (m, 2H) , 7.50-7.38 (m, 2H) , 7.34-6.90 (m, 3H) , 4.00 (s, 2H) , 3.51 (s, 3H) , 3.30-2.95 (m, 4H) , 2.70-2.50 (m, 3H) , 2.32 (s, 6H), 2.15-1.80 (m, 8H) ; ESMS m/e: 423.3 (M + H)+.
Ej emplo7 N- (3-{l- [4- (3, -DIMETILFENIL) -4-OXOBÜTIL] -4-PIPERIDINIL}-FENIL) METANOSULFONAMIDA: Utilizando el Método II, se obtuvo el producto deseado. RMN XH (400 MRz, CDC13) d 7.82-7.10 (m, 7H), 3.41 (s, 3H) , 3.40-2.85 (m, 4H) , 2.82-2.35 (m, 5H) , 2.32 (s, 6H) , 2.22-1.80 (m, 6H) ; ESMS m/e: 429.3 ( + H)+.
Ejemplo 8 N- (3-{l- [4- (3, 4-DIMETILFENIL) -4-OXOBUTIL] -4-PIPERIDINIL} -FENIL) ETANOSULFONAMIDA: Utilizando el Método II, se obtuvo el producto deseado. RMN H (400 MHz, CDC13) d 7.75 (S, 1H) , 7.71 (D, 1H, J=7.6 Hz) , 7.30-7.09 (m, 4H) , 7.02 (d, 1H, J=7.2 Hz), 3.36-3.05 (m, 6H) , 2.77-2.52 (m, 3H) , 2.32 (s, 6H), 2.15-1.82 (m, 8H) , 1.37 (t, 3H, J=7.4 Hz) ; ESMS m/e: 443.3 (M + H)+.
Ej emplo 9 N- (3-{l- [4- ( -CLOROFENIL) -4-OXOBUTIL] -4-PIPERIDINIL} -FENIL) -ACETAMIDA: Utilizando el Método III, se obtuvo el producto deseado. RMN* 1H (400 MHz, CDC13) d 7.92 (d, 2H, J=8.8 Hz) , 7.55-7.40 (m, 3H) , 7.35 (s, 1H) , 7.22 (t, 1H, J=8.0 Hz) , 6.92 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 3.30-3.27 (m, 2H) , 3.09 (t, 2H, J=7.0 Hz), 2.76-2.39 (m, 5H) , 2.20 (s, 3H) , 2.17-1.85 (m, 6H) ; ESMS m/e: 399.3 (M + H)+.
Ejemplo 10 N- (3-{l- [4- (4-CLOROFENIL) -4-OXOBUTIL] -4-PIPERIDINIL } -FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Utilizando el Método II, se obtuvo el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 7.93 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.45 (d, 2H, J=8.6 Hz) , 7.39 (d, 1H, J=7.2 Hz) , 7.32 (s, 1H) , 7.24 (t, 1H, J=7.8 Hz) , 6.94 (d, 1H, J=8.4 Hz), 3.21-3.18 (m, 2H) , 3.05 (t, 2H, J=7.0 Hz) , 2.64-2.51 (m, 4H) , 2.28-1.86 (m, 8H) , 1.26 (d, 6H, J=6.8' Hz) ; ESMS m/e: 427.3 (M + H)+.
N- (3-{l- [4- (4-CLOROFENIL) -4-OXOBUTIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -CICLOHEXANOCARBOXAMIDA : Utilizando el Método II, se obtuvo el producto deseado. RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.93 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.55-7.19 (m, 5H) , 6.93 (d, 1H, J=7.6 Hz) , 3.25-3.00 (ra, 4H) , 2.65-2.45 (m, 4H) , 2.30-1.50 (m, 18H) ; ÉSMS m/e : 467.3 (M + H)+.
Ejemplo 12 N- (3-{l- [4- ( -CLOROFENIL) -4-OXOBUTIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -2-FENILACETAMIDA: Utilizando el Método II, se obtuvo el producto deseado. RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 7.92 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.46-7.26 (m, 9H) , 7.20 (t, 1H, J=7.6 Hz) , 6.92 (d, 1H, J=7.6 Hz), 3.75 (s, 2H) , 3.15-3.13 (m, 2H) , 3.03 (t, 2H, J=7.0 Hz), 2.64-2.46 (m, 3H) , 2.22-1.60 (m, 8H) ; ESMS m/e : 475.3 (M + H)+.
Ejemplo 13 N- (3-{l-[4- (4-CLOROFENIL) -4-OXOBUTIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -2- (3-METOXIFENIL) ACETAMIDA: Utilizando el Método II, se obtuvo el producto deseado. RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.92 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.44 (d, 2H, J=8.4 Hz) 7.38 (s, 1H) , 7.35-7.25 (m, 3H) , 7.19 (t, 1H, J=7.8 Hz) , 6.94-6.86 (m, 3H),' 3.81 (s, "3H), 3.72 (s, 2H) , 3.12-3.09 (m, 2H) , 3.02 (t, 2H,. J=6.8 Hz) , 2.57-2.44 (m, 3H) , 2.20-1.60 (m, 8H) ; ESMS m/e : 505.3 (M + H)+.
Ejemplo 14 N- (3-{l- [4- (4-CLOROFENIL) -4-OXOBUTIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -2-METOXIACETAMIDA: Utilizando el Método II, se obtuvo el producto deseado. RMN ?? (400 MHz, CDC13) d 7.93 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.50-7.25 (m, 5H) , 6.98 (d, 1H, J=7.8 Hz) , 4.01 (s, 2H), 3.57' (s, 3H) , 3.30-3.15 (m, 2H) , 3.06 (t, 2H, J=6.8 Hz), 2.70-2.50 (m, 3H) , 2.35-1.80 (m, 8H) ; ESMS m/e : 429.3 (M + H) + .
Ejemplo 15 N- (3-{l- [4- (4-CLOROFENIL) -4-0X0BÜTIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -METANOSÜLFONAMIDA: Utilizando el Método II, se obtuvo el producto deseado. RMN 1H (400 MHz , CDC13) d 7.95-6.96 (m, 8H) , 3.48 (s, 3H) , 3.28-2.90 (m, 6H) , 2.80-2.57 (m, 3H) , 2.38-1.86 (m, 6H) ; ESMS m/e : 435.2 (M + H)+.
Ejemplo 16 N- (3-{ 1- [4- (4-CLOROFENIL) -4-OXOBUTIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -ETA OSULFONAMIDA: Utilizando el Método II, se obtuvo el producto deseado. RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.93 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.45 (d, 2H, J=8.2 Hz) , 7.30-7.08 (m, 3H) , 6.99 (d, 1H, J=7.6 Hz), 3.26-3.02 (m, 6H) , 2.69-2.45 (m, 3H) , 2.32-1.75 (m, 8H) , 1.36 (t, 3H, J=7.4 Hz) ; ESMS m/e : 449.3 (M + H) + .
Ejemplo 17 N-{3- [1- (4-OXO-4-FENILBUTIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -ACETAMIDA: Utilizando el Método II, se obtuvo el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 8.10-6.80 (m, 9H) , 3.40-2.95 (m, 4H) , 2.85-2.20 (m, 3H) , 2.19 (s, 3H) , 2.15-1.70 (m, 8H) ; ESMS m/e: 365.3 (M + H)+.
Ejemplo 18 2-METIL-N-{3- [1- ( -OXO-4-FENILBUTIL] - -PIPERIDINIL} FENIL ) -PROPANA IDA: Utilizando el Método II, se obtuvo el producto deseado. RMN 1H (400 MH , CDC13) d 7.99 (d, 2H, J=7.4 Hz) , 7.57 (t, 1H, J=7.4 Hz) , 7.48 (t, 2H, J=7.4 Hz) , 7.45-7.20 (m, 2H) , 7.24 (t, 1H, J=8.0 Hz) , 6.94 (d, 1H, 8.0 Hz) , 3.24-3.21. (m, 2H) , 3.09 (t, 2H, J=7.0 Hz), 2.57-2.25 (m, 4H) , 2.31-1.84 (m, 8H) , 1.26 (d, 6H, J=7.2 Hz) ; ESMS m/e : 393.3 (M + H)+.
Ejemplo 19 N-{3- [1- (4-OXO-4-FENILBÜTIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-FENILACETA IDA: Utilizando el Método II, se obtuvo el producto deseado. RMN H (400 MHz, CDC13) d 7.98 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.65-7.15 (m, 11H) , 6.92 (d, 2H, J=7.2 Hz), 3.74 (s, 2H), 3.20-2.95 (m, 4H) , 2.65-2.40 (m, 3H) , 2.25-1.70 (m, 8H) ; ESMS m/e : 441.3 (M + H)+.
Ejemplo 20 2- (3-METOXIFENIL) -N-{3- [1- (4-OXO-4-FENILBUTIL] -4-PIPERIDI-NIL} FENIL) ACETAMIDA: Utilizando el Método II, se obtuvo el producto deseado. RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.98 (d, 2H, J=7.6 Hz) , 7.56 (t, 1H, J=7.62 Hz) , 7.46 (t, 2H, J=7.6 Hz) , 7.40 (s, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H) , 7.19 (t, 1H, J=7.8 Hz) , 6.94-6.86 (m, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 3.71 (s, 3H) , 3.12-3.03 (m, 4H) , 2.57-2.44 (m, 3?) , 2.16-1.77 (m, 8?) ; ESMS m/e : 471.3 (M + H) + .
Ejemplo 21 N-{3- [1- (4- (2, 4-DIMETOXIFENIL) -4-OXOBUTIL] -4-PIPERIDINIL } -FENIL ) ACETAMID : Utilizando el Método III, se obtuvo el producto deseado. RMN ¾ (400 MHz , CDC13) d 7.82 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.54 (d, 1H, J=7.6 Hz) , 7.33 (s, 1H) , 7.22 (t, 1H, J=7.6 Hz), 6.93 (d, 1H, J=7.6 Hz) , 6.53 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.46 (s, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 3.48-3.27 (m, 2H) , 3.05 (t, 2H, J=6.8 Hz) , 2.90-2.68 (m, 2H) , 2.65-2.38 (m, 3H), 2.25 (s, 3H) , 2.18-1.80 (m, 6H) ; ESMS m/e : 425.3 (M + H)+.
Ejemplo 22 N- (3-{l- [4- (2, 4-DIMETOXIFENIL) -4-OXOBUTIL] -4-PIPERIDINIL} -FENIL) -2- ETILPROPANAMIDA: Utilizando el Método II, se obtuvo el producto deseado. RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 7.98 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.41-7.37 (m, 2H) , 7.24 (t, 1H, J=7.8 Hz), 6.96 (d, 1H, J=7.8 Hz) , 6.54 (d, 1H, J=8.6 Hz) , 6.46 (s, 1H), 3.89 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 3.11-3.08 (m, 2H) , 2.98 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.53-2.46 (m, 4H) , 2.13-1.79 (m, 8H) , 1.25 (d, 6H, J=6.8 Hz); ESMS m/e : 453.3 (M + H)+.
Ejemplo 23 N- (3- { 1- [4- (2, -DIMETOXIFENIL) -4-OXOBUTIL] -4-PIPERIDINIL} -FENIL) -2-FENILACETAMIDA: Utilizando el Método II, se obtuvo el producto deseado. RMN XH (400 MHz, CDC13) 57.85 (m, 12H) , 3.89 (s, 3H) ,. 3.86 (s, 3H) , 3.74 (s, 2H) , 3.22-2.90 (m, 4H) , 2.64-2.40 (m, 3H) , 2.25-1.70 (m, 8H) ; ESMS m/e : 501.3 (M + H)+.
Ejemplo 24 N- (3-{ 1- [4- (2, 4-DIMETOXIFENIL) -4-OXOBÜTIL] -4-PIPERIDINIL} -FENIL) -2- (3-METOXIFENIL) ACETAMIDA: Utilizando el Método II, se obtuvo el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 7.82 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.48-7.15 (m, 5H) , 6.95-6.80 (m, 3H) , 6.58-6.45 (m, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.86 (sp 3H) , 3.81 (s, 3H) , 3.72 (s, 2H), 3.25-2.95 (m, 4H) , 2.65-2.40 (m, 3H) , 2.30-1.95 (m, 4H), 1.93-1.72 (m, 4H) ; ESMS m/e : 531.3 (M + H)+.
Ejemplo 25 N- (3-{l- [4-0X0-4- (4-FENOXIFENIL) BUTIL] -4-PIPERIDINIL} -FENIL) ACETAMIDA: Utilizando el Método III, se obtuvo el producto deseado. RMN XE (400 MHz, CDC13) d 8.15-6.75 (m, 13H) , 3.30-2.80 (m, 4H) , 2.75-2.10 (m, 5H) , 2.03 (s, 3H) , 2.00-1.60 ~(m, 6H) ESMS m/e : 457.3 (M + H)+.
Ejemplo 26 2-METIL-N- (3- { 1- [4-0X0-4- ( 4-FEN0XIFENIL) BÜTIL] -4-PIPERIDI-NIL}-FENIL) PROPANAMIDA: Utilizando el Método II, se obtuvo el producto deseado. R N ½ (400 MHz, CDC13) d 7.96 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.43-7.15 (m, 6H) , 7.10-6.93 (m, 5H) , 3.42-2.95 (m, 4H), 2.80-2,45 (m, 4H) , 2.20-1.80 (m, 8H) , 1.14 (d, 6H, J=68 Hz); ES S m/e : 485.4 (M + H)+.
E emplo 27 2- (3-METOXIFENIL) -N- (3-{l- [4-0X0-4- ( 4-FENOXIFE IL) BüTIL] -4-PIPERIDINIL } -FENIL) ACETAMIDA: Utilizando el Método II, se obtuvo el producto deseado. RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.97 (d, 2H, J=8.8 Hz), 741-7.18 (m, 7H) , 7.08-6.99 (m, 5H) , 6.94-6.87 (m,; 3H), 3.82 (s, 3H) , 3.70 (s, 2H) , 3.10-2.95 (m, 4H), 2.55-2.40 (m, 3H) , 2.15-1.95 (m, 4H) , 1.81-1.70 (m, 4H) ; ESMS m/e : 563.4 (M + H)+.
Ejemplo 28 N' - (3-{l- [4- ( -CLOROFENIL) -4-OXOBUTIL] -4 -PIPERIDINIL } -FENIL) -N, -DIMETILSULFAMIDA: Utilizando el Método II, se obtuvo el producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 7.93 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.44 (d, 2H, J=8.8 Hz) , 7.27 (s, 1H) , 7.25-7.10 (m, 2H) , 6.94 (d, 1H, J=7.6 Hz) , 3.30-3.10 (m, 2H), 3.04' (t, 2H, J=6.8 Hz) , 2.83 (s, 6H) , 2.68-2.45 (m, 3H), 2.30-1.75 (m, 8H) ; ESMS m/e : 464.3 (M + H)+.
Ejemplo 29 N- (3-{l- [4-0X0-4- (2-TIENIL) BUTIL] -4-PIPERIDINILJ-FENIL) -ACETAMIDA: Utilizando el Método III, se obtuvo el producto deseado. RMN ½ (400 MHz, CDC13) 57.90-6.78 (m, 7H) , 3.22-2.88 (m, 4H) , 2.69-2.25 (ra, 5H) , 2.02 (s, 3H) , 2.00-1.64 (m, 6H) ; ESMS m/e : 371.2 (M + H)+.
Ejemplo 30 N- (3-{l- [4- (4-ISOPROPILFENIL) -4-OXOBUTIL] -4-PIPERIDINIL} - ' FENIL) CETAMIDA: Utilizando el Método III, se obtuvo el producto deseado. RMN lñ (400 MHz, CDC13) d 8.00-6.78 (m, 8H) , 3.15-2.98 (m, 4H) , 2.77-2.15 (m, 4H) , 2.03 (s, 3H) , 2.00-1.62 (m, 8H) , 0.927 (d, 6H, J=6.0 Hz) ; ESMS m/e : 407.3 (M + H)+.
Ejemplo 31 N- (3-{l- [4- ( 4-METILFENIL) -4-OXOBÜTIL] -4-PIPERIDINIL }-FENIL) ACETAMIDA: Utilizando el Método III, se obtuvo el producto deseado. RMN ½ (400 MHz, CDC13) 57.90-6.80 (m, 8H) , 3.10-2.45 (m, 7H) , 2.32 (s, 3H) , 2.02 (s, 3H) , 2.01-1.68 (m, 8H); ESMS m/e : 379.3 (M + H)+.
Ejemplo 32 N- (3-{1- [4- (4-BROMOFENIL) -4-OXOBUTIL] -4-PIPERIDINIL}-FENIL) -ACETAMIDA: Utilizando el Método III, se obtuvo el producto deseado. RMN ¾ (400 MHz, CDC13) 5 7.90-6".80 (m, 8H) , 3.30-3.05 (m,* 4H) , 270-2.45 (m, 3H) , 2.05 (s, 3H) , 1.98-1.65 (1, 8H) ; ESMS m/e : 444.0 (M + H)+.
Ejemplo 33 N- (3-{l- [4- (3, -DIMETILFENIL) -4-OXOBUTIL] -4-PIPERIDINIL} -FENIL) -2-PR0PANSULF0NAMIDA: Utilizando el Método II, se obtuvo el producto deseado. RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 7.75 (s, 1H) , 7.71 (d, 1H, J=7.6 Hz) , 7.27-7.00 (m, 5H) , 3.32-3.24 (m, 3H) , 3.10-3.02 (m, 2H) , 2.78-2.50 (m, 3H) , 2.32 (s, 6H), 2.19-1.84 (m, 8H) , 1.39 (d, 6H, J=6.8 Hz); ESMS m/e : 457.4 (M + H)+.
E emplo 34 N- (3-{l- [4-0X0-4- (4-FENOXIFENIL) BUTIL] -4-PIPERIDINIL } - FENIL) -2-PROPANSULFONAMIDA: Utilizando el Método" II, se obtuvo el producto deseado. RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.97 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.44 (t, 2H, J=7.6 Hz) , 7.27-7.00 (m, 9H), 3.35-2.96 (m, 5H) , 2.69-2.45 (m, 3H) , 2.14-1.79 (m, 8H), 1.39 (d, 6H, J=6.8 Hz) ; ESMS m/e : 521.4 (M + H)+.
Ejemplo 35 N- (3-{l- [3- (4-CLOROFENIL) -3-MET0XIPR0PIL] -4-PIPERIDINIL} -FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Una mezcla de 3-metoxi-3- (p-clorofenil9-l-cloropropano (27.4 mg, 0.125 mmol) , 2-metil-N- [3- (4-piperidinil9fenil] ropanamida (28.3 mg, 0.125 mmol) , diisopropiletilamina (0.50 mL) y cantidad catalítica de yoduro de tetrabutilamonio en dioxano (2.0 mL) , se agitó a 90 °C durante 72 hrs. La mezcla de reacción se concentró a un volumen pequeño y se cromatografió utilizando placas de TLC preparativas [2.5% de NH3 (2.0 M en metanol) en CHC13] , dando N— (3-{l- [3- (4-clorofenil) -3-metoxipropil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamida (39.5 mg, rendimiento 73.8%) como un aceite espeso: R N ¾ d 7.48 (s, 1 H) , 7.34-7.3 (m, 2H) , 7.25 (m, 4H) , 6.96 (d, 1H, J=7.4 Hz), 4.20 (dd aparente, 1H, J=5.9, 7.6 Hz), 3.2 (s, 3H) , 3.04 (d, 1H, J=10.1 Hz) , 2.99 (d, 1H,. J=10.1 Hz), 2.49 (h, 4H, J=6.6 Hz) , 2.20-2.10 (m, 4H), 1.82 (m, 4H) , 1.25 (d, 6H, J=7.1 Hz); ESMS m/e: 429.4 (M + H)+.
Ejemplo 36 N- (3-{l-[6- (l,3-DIOXO-l,3-DIHIDRO-2H-ISOINDOL-2-IL) HEXIL] -4-PIPERIDINIL}FENIL} -2-METILPROPANAMIDA: El método sintético es el , mismo como el descrito para 2- [ 6- ( -fenil—1-piperidinil)hexil]-lH-isoindol-l,3(2H)-diona. N- (3- { 1- [1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) hexil] -4-piperidinil}fe-nil) -2-metilpropanamida: 506 mg (rendimiento 56%); RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 7.86-7.80 (m, 2H) , 7.73-7.'68 (m, 2H) , 7.44 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J=8.3 Hz) , 7.22 (t, 1H, J=7.7Hz), 6.96 (d, 1H, J=7.7 Hz) , 3.69 (t, 2H, J=7.2 Hz) , 3.01 (d aparente, 2H, J=11.3 Hz), 2.58-2.40 (na, 2H) , 2.33 (m, 2H) 1.98 (dt, 2H, J=3.2, 11.3 Hz) , 1.84-1.54 (m, 4H) , 1.51 (q, 2H, J=7.1 Hz) , 1.43-1.30 (m, 6H) , 1.24 (d, 6H, J=6.8 Hz) ; ESMS m/e: 476.4 ( + H)+.
Ejemplo 37 N-{3- (1- (3-METOXI-3-FENILPROPIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL } -2-ME-TILPROPANAMIDA: Una mezcla de 3-metoxi-3-fenil-1-cloropropano (23.1 mg, 0.126 mmol) , 2-metil-N- [3- (4— piperidinil) fenil]propanamida (28.3 mg, 0.126 mmol), diiso-propiletilamina (0.50 mL) y una cantidad catalítica de yoduro de tetrabutilamonio en dioxano (2.0 mL) , se agitó a 90 °C durante 72 hrs. La cromatografía utilizando placas de TLC preparatorias de sílice [2.5% de NH3 (2.0 M en metanol) en CHC13 dió N-{ 3- [1- (3-metoxi-3-fenilpropil) -4-piperidini] fenil } -2-metilpropanamida (45.4 mg, rendimiento 91.2%) como un aceite espeso: RMN LE (400 MHz, CDC13) d 7.45 (S, 1 H) , 7.34-7.25 (m, 5H) , 7.25 (m, 2H) , 6.96 (d, 1H, J=7.4 Hz), 4.20 (dd aparente, 1H, J=5.9, 7.6 Hz) , 3.2 (s, 3H) ¡ 3.04 (d, 1H, J=10.1 Hz) , 2.99 (d, 1H, J=10.1Hz), 2.49 (sept aparente, parcialmente oculto, 4H, J=6.6 Hz) , 2.3-2.1 (m, 4H) , 1.82 (m, 4H) , 1.25 (d, 6H, J=7.1 Hz) ; ESMS m/e: 395.4 (M + H)+.' Ejemplo 38 N- (3-{l-[4- (1, 3-DIOXO-l,3-DIHIDRO-2H-ISOINDOL-2-IL) BUTIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -2 -METILPROPANAMIDA: El método sintético es el mismo como el decrito para 2- [6- (4-fenil-1-piperidinil) hexil] -lH-isoindol-l, 3 (2H) -diana. N- (3-{ 1- [4- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) butil] -4-piperidi-nil}fenil) -2-metilpropanamida: 664 mg (rendimiento 74%); RMN H (400 MHz, CDC13) d 7.87-7.78 (m, 2H) , 7.76-7.64 ' (m, 2H) , 7.47 (s, 1H) , 7.39 (d, 1H, J=7.6 Hz) , 7.21 (t, 1H, J=8.1 Hz), 6.94 (d, 1H, J=7.6 Hz) , 3.72 (t, 2H, J=6.8 Hz) , 3.37-3.22 (m, 2H) ', 3.0 (d aparente, 2H, J=10.7 Hz) , 2.75 (q, 2H, J=7.0 Hz), 2.64-2.33 (m, 4H) , 1.99 (dt, 2H, J=2.6, 11.7 Hz) , 1.86-1.65 (m, 2H) , 1.63-1.50 (m, 2H) , 1.23 y 1,21 (dble d, 6H, J=5.5 Hz); ESMS m/e : 448.4 (M + H)+; Cale. Anál. para C27H34 3ClO3+0.4 de H20: C, 66.02; H, 7.14; N, 8.55. Encontrado: C, 66.07; H, 6.78; N, 8.65.
Ejemplo 39 N- (3-{l- (4- (1, 3-DI0X0-1, 3-DIHIDRO-2H-ISOINDOL-2-IL) BUTIL] -4-PIPERIDINILJFENIL-2- ETILPR0PANAMIDA: El método sintético es el mismo como el descrito para 2- [6- (4-fenyl-1-piperidinil) hexil] -IH-isoindol-l, 3 (2H) -diona. N- (3-{l-[5-(1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isondol-2-il) entil] -4-piperidi-nil}fenil) -2-metilpropanamida: 614 mg (rendimiento 64%); RMN XH (400 MHz, CDCI3) d 7.87-7.8 (m, 2H) , 7.76-7.68 (m, 2H) , 7.48 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J=7.6 Hz) , 7.21 (t, 1H, J=7.6 Hz), 6.95 (d, 1H, J=7.6 Hz) , 3.59 (t, 2H, J=7.2 Hz) , 3.39-3.28 (m, 2H) , 3.02 (d aparente, 2H, J=11.6 Hz) , 2.78 (q, 2H, J=7.2 Hz), 2.64-2.52 (m, 1H) , 2.52-2.40 (m, 1H) , 2.40-2.31 (m, 2H), 2.01 (dt, 2H, J=3.7, 11.1 Hz) , 1.85-1.64 (m, 2H) , 1.58 (q 2H, J=7.6 Hz) , 1.45-1.32 (m, 2H) , 1.23 (d, 6H, J=6.9 Hz); ESMS m/e: 462.4 ( + H)+; Cálc. Anál. para C28H36N3CIO3: C, 67.52; H, 7.29; N, 8.44. Encontrado: C, 67.04; H, 7.06; N, 8.38.
Ejemplo 40 2-METIL-N-{3- [1- (4-FENILBUTIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL} PROPAN-AMIDA: Una mezcla de 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil]propanamida (28.3 mg, 0.100 mmol), 4-fenil-l-clorobutano (21.1 mg, 0.125 mmol), diisopropiletil-amina (0.50 mL) , cantadidad catalítica de yoduro de tetrabutilamonio y dioxano (2.0 mL) , se calentó a temperatura de reflujo durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró y cromatografió utilizando placas de TLC preparatorias [2.5% de NH3 (2.0 M en metanol) en CHCI3] , produciendo el producto, 2-metil-N- { 3- [1- ( -fenilbutil) -4-piperidinil] fenillpropanamida (9.50 mg, rendimiento 25.1%) como un aceite espeso: RMN XH d 7.37 (s, 1H) , 7.29 (d aparente, 1H, J=7.9 Hz) , 7.18 (m, 3H) , 7.11 (m, 3H) , 6.90 (d aparente, 1H, J=7.9 Hz) , 3.02 (d, 2H, J=6.8 Hz), 2.41 (m, 4H, parcialmente oculto), 2.01 (m, 2H) , 1.78 (m, 4H) , 1.57 (ra, 4H) , 1.18 (d, 6H, J=7.7 Hz) ; ESMS m/e: 379.4 (M + H) + .
Ejemplo ,41 N- (3-{l- [3- (1,3-DIOXO-l, 3-DIHIDRO-2H-ISOINDOL-2-IL) PROPIL] -4~PIPERIDINIL}-2-MSTILPROPANAMIDA: El método sintético es el mismo como el descrito para 2- [ 6- ( 4-fenil-l-piperidinil) -hexil] -lH-isoindol-1, 3 (2H) -diona. N- (3-{l-[3- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) propil] -4-piperidinil}fenil) -2-me-tilpropanamida: 810 mg. (rendimiento 93%); RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 7.87-7.82 (m, 2H) , 7.73-7.68 (m, 2H) , 7.57 (s, 1H) , 7.36 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.18 (t, 1H, J=7.7 Hz), 6.79 (d, 1H, J=7.1 Hz), 3.78 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.06 (quinteto, 2H, J=6 Hz), 2.95 (d aparente, 2H, J=12.2 Hz) , 2.58-2.31 (m, 4H) , 1.96-1.83 (m, 2H) , 1.70 (d aparente, 2H, J=12.1 Hz) , 1.52 (dt, 2H, J=3.5, 12.5 Hz) , 1.03 (d, 6H, J=6.5 Hz) , ESMS m/e: 434.4 (M + H)+.
Ejemplo 42 N- (3-{l- [ (3S)~3-HIDROXI-3-FENILPROPIL] -4-PIPERIDINIL}FENIL) -2-METILPRO??????DA: Una mezcla de (S) - (-) -3-cloro-l-fenil-1-propanol (0.426 g, 2.50 mmol, 99%ee) , 2-metil-N- [3- (4-pipe-ridinil) fenil] propanamida (0.565 g, 2.00 mmol), diisopropiletilamina (1.29 g, 10.0 mmol), dioxano (5.0 mL) y una cantidad catalítica de yoduro de tetrabutilamonio, se agitó a 90 °C durante 72 hrs . La cromatografía utilizando placas de TLC preparatorias de sílice [2.5% de NH3 (2.0 M en metanol) en CHC13 dio el producto deseado (306 mg, rendimiento 39.3%) como un aceite espeso: R N ½ (400 MHz, CDC13) d 7.46 (S, 1 H) , 7.42 (d, 4H, J=8.1 Hz) , 7.35 (m, 1 H) , 7.30 (d, 1 H, J=8.0 Hz), 7.23 (t, 1H, J=8.1 Hz), 7.12 (s, 1H) , 6.96 (dd aparente, 1H, J=8.0 Hz) , 5.0 (dd aparente, 1H, J=4.4, 8.3 Hz) , 3.18 (dd aparente, 2H, J=2.5, 12.5 Hz), 2.74 (m, 2 H) , 2.50 (m, 2H) , 2.3-2.1 (m, 6H) , 1.8 (m, 2H), 1.25 (d, 6H, J=7.1 Hz) ; ESMS m/e: 389.2 (M + H)+.
Ejemplo 43 N- (3-{l- [3-METOXI-3- (4-METIFENIL) PROPIL-4-PIPERIDINIL } FE-NIL) -2-METILPROPANAMIDA: Una mezcla de 3-metoxi-3- (p-tolil) -1-cloropropano (24.9 mg, 0.126 mmol) , 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida (28.3 mg, 0.126 mmol), diiso-propiletilamina (0.50 mL) y cantidad catalítica de yoduro de tetrabutilamonio en dioxano (2.0 mL) , se agitó a 90°C durante 72 hrs. La cromatografía utilizando placas de TLC preparatorias de sílice [2.5% de NH3 (2.0 M en metanol) en CHCI3] , dio el producto deseado (10.9 mg, rendimiento 21.2%) como un aceite espeso: RMN ½ (400 MHz, CDC13) d 7.44 (s, 1 H) , 7.38 (m, 1H), 7.3-7.1 (m/ 5 H) , 6.96 (d, 1H, J=7. Hz) , 4.18 (dd aparente, 1H, J=5.6, 7.9 Hz) , 3.24 (d, 1H, J=8.2 Hz), 3.2 (s, 3H) , 3.11 (m, 2H, J=10.1Hz), 2.49 (m, 4H) , 2.35 (s, 3H), 2.3-2.1 (m, 3H) , 1.92 (d, 4H) , 1.25 (d, 6H, J=7.1 Hz); ESMS m/e: 409.4 (M + H)+.
Ejemplo 44 N-{3- (1- (3-ISOPROPOXI-3-FENILPROPIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL}-2-METILPROPANAMIDA: Una mezcla de 3-isopropil-3' fenil-1-cloropropano (25.6 mg, 0.126 mmol) , 2-metil-N- [3- ( 4-piperidinil) fenil) ropanamida (28.3 mg, 0.126 mmol) , diiso-propiletilamina (0.50 mL) y cantidad catalítica de yoduro de tetrabutilamonio en dioxano (2.0 mL) , se agitó a 90°C durante 72 hrs. La cromatografía utilizando placas de TLC preparatorias de sílice [2.5 % de NH3 (2.0 M en metanol) en CHC13] , dio el producto deseado (14.1 mg, rendimiento 26.5%) como un aceite espeso: RMN ½ (400 MHz, CDC13) d 7.46 (s, 1H) , 7.43-7.37 (m, 2H) , 7.33 (m, 3H) , 7.23 (m, 2H) , 6.95 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.46 (dd aparente, 1H, J=5.0, 8.3 Hz) , 3.49 (sept aparente, 1H, J=7.1 Hz) , 3.10 (s, 2H),2.70 (m, 2H) , 2.52 (sept aparente, parcialmente oculto, 4H, J=6.6 Hz) , 2.30-2.10 (m, 2H) , 1.90-1.80 (d, 4H) , 1.25 (d, 6H, J=7.1 Hz), 1.15 (d, 3H, J=6.4 Hz) , 1.08 (d, 3H, J=6.4 Hz) ; ESMS m/e: 423.4 (M + H) .
Ejemplo 45 N- (3-{ 1- [4 , 4-BIS (4-FLUOROFENIL) BÜTIL) -4-PIPERIDINIL} FENIL) 2-METILPROPANAMIDA: Una mezcla de , 4-bis ( 4-fluoro-fenil) cloro-butano (39.0 mg, 0.126 mmol) , 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida (28.3 mg, 0.126 mmol), diisopropiletilamina (0.50 mL) y cantidad catalítica de yoduro de tetrabutilamonio en dioxano (2.0 mL) , se agitó a 90 °C durante 72 hrs . La cromatografía utilizando placas de TLC preparatorias de sílice [2.5 % de N¾ (2.0 M en metanol) en CHCI3] , dió el producto deseado (15.9 mg, rendimiento 25.2%) como un aceite espeso: RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 8.02 (s, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 7.3-7.15 (m, 4H) , 7.10 (m, 3H) , 6.89 (t aparente, 5H) , 3.81 (t, 1H, J=7.8 Hz) , 3.30 (s, 1H) , 2.91 (d, 1H, J=12,5 Hz), 2.80 (m, 1H) , 2.40 (m, 2H) , 2.31 (t, 1H, J=8.0 Hz) , 1.93 (g aparente, 3H, J=8.0 Hz) , 1.72 (m, 3H) , 1.40 (m, 2H) , 1.20 (m, 2H) , 1.15 (d, 6H, J=8.1 Hz) ; ESMS m/e: 491.4 (M + H)+.
Ejemplo 46 N- { 3- [ 1- ( 3-METOXIBENCIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL} -2-METILPROPAN-AMIDA: Una mezcla de 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] -propanamida (28.3 mg, 0.100 mmol), cloruro de 3-metoxibencilo (19.6 mg, 0.125 mmol), diisopropiletilamina (0.50 mL) , cantidad catalítica de yoduro de tetrabutilamonio y dioxano (2.0 mL) . La cromatografía utilizando placas de TLC preparatorias de sílice [2.5% de NH3 (2.0 M en metanol) en CHCI3] , produjo el producto deseado (10.2 mg, rendimiento 27.9%) como un sólido amarillo: RMN ½ (400 MHz, CDC13) d 7.46 (s, 1H) , 7.35 (d aparente, 1H, J=8.3 Hz) , 7.27-7.21 (m, 2H) , 6.95 (t aparente, 3H, J=6.9 Hz) , 6.82 (dd aparente 1H, J=2.4, 8.3 Hz), 3.84 (m, 3H) , 3.56 (s, 2H) , 3.05 (d, 2H, J=10.5 Hz) , 2.51 (sept aparente, parcialmente oculto, 4H, J=7.2 Hz), 2.13 (t aparente, 2H, J=9. Hz) , 1.88 (m, 2?) , 1.25 (d, 6?, J=6.7 Hz); ESMS m/e: 367.3 (M + H)+.
Ejemplo 47 N- (3-{l- [3,5-BIS (TRIFLUOROMETIL) BENCIL] -4-PIPERIDINIL} FE-NIL) -2-METILPROPANAMIDA: Una mezcla de 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida (28.3 mg, 0.100 mmol) , bromuro de 3, 5-bis (trifluorometil) bencilo (38.4 mg, 0.125 mmol), diisopropiletilamina (0.50 mL) , cantidad catalítica de yoduro de tetrabutilamonio y dioxano (2.0 mL) . La cromatografía utilizando placas de TLC preparatorias de sílice [2.5% de NH3 (2.0 M en metanol) en CHC13] , dió el producto deseado (12.2 mg, rendimiento 25.8%) como un aceite espeso: RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 7.83 (s, 2H) , 7.77 (s, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.30-7.21 (m, 2H) , 7.16 (s, 1H) , 6.98 (d aparente, 1H, J=7.6 Hz) , 3.62 (s, 2H) , 2.94 (d, 2H, J=9.4 Hz) , 2.51 (sept aparente, parcialmente oculto, 2H, J=6.6 Hz), 2.14 (m, 2H) , 1.82 (m,- 4H) , 1.25 (d, 6H, J=6.6 Hz) ; ESMS m/e: 473.2 (M + H)+.
Ejemplo 48 N- (3-{l- [ (3R) -3- (3, 4-DIMETOXIFENOXI) -3-FENILPROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA Método A 4-{ [IR) -3-cloro-l-fenilpropil] oxy}-l, 2-dimetoxibenceno : Una mezcla de 3, 4-dimetoxifenol (4.07 g, 26.4 mmol) , (S)-(-)-3-cloro-fenil-l-propanol (4.50 g, 26.4 mmol, 99%ee, Aldrich Chemical Co.), trifenilfosfina (6.92 g, 26.4 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (4.59 g, 26.4 mmol) en THF (110 mL) , se. agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se ocncentró in vacuo. En este punto, el residuo puede ser ya sea lavado con pentano (x3) y los extracos de pentano combinados se concentraron y se cromatografiaron (sílice con hexanos—EtOAc 8:1 como el eluyente) para dar el producto deseado (como procedimiento general como esta descrito por: Srebnik, M. ; Ramachandran, P.V.; Brown, H.C. J. Org. Chem. 1988, 53, 2916-2920) . Este procedimiento se llevo a cabo en una escala de reacción más pequeña y solamente un rendimiento de 40% del producto se realizó. Alternativamente, a una escala mayor (26.4 mmol), el producto crudo se trituró con una pequeña cantidad de diclorometano y el óxido de trifenilfosphina precipitado se filtró. El filtrado se concentró y el producto crudo se cromatografió para dar el producto deseado como un aceite amarillo espeso (7.30 g, rendimiento 88.9%) : RMN ½ (400 MHz, CDC13) d 7.39-7.32 (m, 4H) , 7.20 (m, 1H) , 6.64 (d, 1H, J=8.7 Hz), 6.51 (d, 1H, J=2.7 Hz) , 6.30 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 5.27 (dd aparente, 1H, J=4.5, 8.7 Hz) , 3.79 (s, 3H) , 3.77 (s, 3H) , 3.61 (m, 1H) , 2.45 (m, 1 H) , 2.20 (m, 1H) 1.80 (s, 1H) ; ESMS m/e: 307.11 (M+H)+.
N- (3-{l- [ (3R) -3- (3, 4-DIMETOXIFENOXI) -3-FENILPROPIL] -4-PIPE-RIDINIL } FENIL-2METILPROPANA IDA: Una mezcla de carbonato de potasio (321 mg, 2.32 mmol) , yoduro de sodio (522 mg, 3.48 mmol), 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida (570 mg, 2.32 mmol) y 4-{ [ (IR) -3-cloro-l-fenilpropil] oxi}-l, 2-dimetoxibenceno (712mg, 2.32 mmol) en DMF (5.0 mL) , se agitó a 100 °C durante 3 hrs, tiempo en el cual la TLC indicó que la reacción fue completa. La mezcla de reacción se vació en agua (50 mL) y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3x30 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 mL) , se secaron sobre MgS0 y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por medio de placas de TLC preparatorias [2.5% de NH3 (2.0 M en metanol) en CHC13] para producir el producto (970 mg, 90.1%) como un aceite espeso.
Método B En un matraz RB de 25-mL se adicionó trifenilfosfina (9.80 mg, 0.0375 mmol), azodicarboxilato de dietilo (5.22 mg, 0.0300 mmol), N- (3-{ 1- [ (3S) -3-hidroxi-3- fenilpropil] -4-piperidinil } fenil ) -2-metilpropanamida (9.53 mg, 0.0250 mmol) , 3, 4-dimetoxifenol (7.70 mg, 0.050 mmol) y THF (1.0 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche (16 hrs) . El solvente se retiró bajo presión reducida y se purificó el residuo por medio de placas de TLC preparatorias [2.5% de NH3 (2.0 M en metanol) en CHCI3] para producir el producto deseado (4.4 mg, rendimiento 34.1 % ) como un aceite espeso: RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 7.46 (s, 1H) , 7.40-7.30 (m, 4H),7.25 (m, 3H) , 6.97 (d, 1H, J=7.8 Hz) , 6.64 (d, 1H, J=9.1 Hz), 6.51 (d, 1H, J=2.6 Hz), 6.29 (d, 1H, J=2.6, 9.1 Hz) , 5.20 (dd aparente, 1H, J=4.4, 8.5 Hz) , 3.80 (s, 3H) , 3.77 (s, 3H) , 3.23 (m, 2H) , 2.77 (m, 2 H) , 2.5 (m, 2H) , 2.3-2.1 (m, 6H) , 1.80 (m, 2H) , 1.25 (d, 6H, J=7.9 Hz) / ESMS m/e: 517.4 (M + H)+.
Ejemplo 49 2- ETIL-N- (3- { 1- [ ( 3S ) -3-FENOXI-3-FENILPROPIL] -4-PIPERIDI-NIL}FENIL) PRO ANAMIDA: Una mezcla de N- (3-{l- [ (3R) -3-hidroxi-3-fenilpropil) -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamida (9.53 mg, 0.0250 mmol), fenol (4.70 mg, 0.050 mmol), trifenilosfina (9.80 mg, 0.0375 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (5.22 mg, 0.0300 mmol) en THF (1.0 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La cromatografía utilizando placas de TLC preparatorias de sílice [2.5% de NH3 (2.0 M en metanol) en CHC13] , dió el producto deseado (2.7 mg, rendimiento 23.6 %) como un aceite espeso: RMN 1H d 7.46 (s, 2H) , 7.40-7.30 (m, 4H) , 7.25 (m, 3 H) , 7.20 (m, 2H) , 6.97 (d aparente, 1H, J=7.4 Hz) , 6.89 (tt aparente, 1H, J=0.8, 7.6 Hz), 6.84 (dt aparente, 1H, J=0.8, 8.0 Hz) , 5.20 (dd aparente, 1H, J=4.4, 8.5 Hz) , 3.35 (m, 2H) , 2.91 (m, 2H) , 2.60 (m, 2H) , 2.30-2.10 (m, 6H) , 1.90 (m, 2H) , 1.25 (d, 6H, J=7.9 Hz) ESMS m/e: 457.4 (M + H)+.
Ejemplo 50 N- (3-{ 1- [ (3S) -3- (4-METOXIFENOXI) -3-FENJLPROPIL] -4-PIPERIDI-NILJFENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Una mezcla de N- (3- { 1- [ (3R) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida (9.53 mg, 0.0250 mmol), 4-metoxifenol (6.20 mg, 0.050 mmol), trifenilfosfina (9.80 mg, 0.0375 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (5.2 mg, 0.0300 mmol) en THF (1.0 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La cromatografía utilizando placas de TLC preparatorias de sílice [2.5% de NH3 (2.0 M en metanol) en CHC13] , dió el producto deseado (4.6 mg, rendimiento 37.9 %) como un aceite espeso: RMN E (400 MHz, CDC13) d 7.38-7.14 (m, 8H) , 6.90 (d aparente, 1H, J=7.7 Hz) , 6.72-6.46 (m, 4H) , 5.09 (dd aparente, 1H, J=4.8, 8.1 Hz) , 3.64 (s, 3H) , 3.18 (m, 2H) , 2.73 (m, 2H) , 2.50 (m, 2H) , 2.37-1.72 (m, 8H) , 1.25 (d, 6H, J=7.4 Hz); ESMS m/e: 487.4 (M + H)+.
Ejemplo 51 N- (3-{l- [ (3S) -3- (3-CL0R0FEN0XI) -3-FENILPROPIL] -4-PIPERIDI-NIL}FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Una mezcla de N- (3-{l- [ (3R) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropan-amida (9.53 mg, 0.0250 mmol) , 3-clorofenol (6.40 mg, 0.050 mmol), trifenilfosina (9.80 mg, 0.0375 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (5.22 mg, 0.0300 mmol) en THF (1.0 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 3 dias. La cromatografía utilizando placas de TLC preparatorias de sílice [2.5% de NH3 (2.0 M en metanol) en CHC13] , dio el producto deseado (4.9 mg, rendimiento 40.0 %) como un aceite espeso: RMN XR (400 MHz, CDC13) d 7.39 (s, 1H) , 7.35-7.10 (m, 7H) , 7.02 (t, 1H, J=8.0 Hz) , 6.90 (d, 1H, J=7.6 Hz) , 6.84-6.75 (m, 2H) , 6.65 (m, 1H) , 5.09 (dd aparente, 1H, J=4.99, 8.1 Hz) , 3.10 (m, 2H) , 2.60 (m, 2H) , 2.50 (m, 2H) , 2.30-1.70 (m, 8H) , 1.18 (d, 6H, J=6.8 Hz) ; ESMS m/e: 491.4 (M + H)+.
Ejemplo 52 N-(3-{ (3S)-3-(4-CLOROFENOXI)-3-FENILPROPIL]-4-PIPERIDI- NIL}FENIL)-2-METILPROPANAMIDA: Una mezcla de N- (3- { 1- [ (3R) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida (9.53 mg, 0.0250 mmol), 4-clorofenol (6.40 mg, 0.050 mmol), trifenilfosfina (9.80 mg, 0.0375 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (5.22 mg, 0.0300 mmol) en THF (1.0 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La cromatografía utilizando placas de TLC preparatorias de sílice [2.5% de NH3 (2.0 M en metanol) en CHC13) , dió el producto deseado (3.3 mg, rendimiento 26.9 %) como un aceite espeso: RMN ½ d 7.3.6 (s, 1H) , 7.35-7.22 (m, 7H) , 7.12 (m, 2H), 6.97 (d aparente, 1H, J=7.2 Hz) , 6.77 (m, 2H) , 5.23 (m, 1H) , 3.18 (m, 2H) , 2.70 (m, 2H) , 2.50 (m, 2H) , 2.40-1.80 (m, 8H) , 1.25 (d, 6H, J=6.8 Hz) ; ESMS m/e: 491.4 (M + H)+.
Ejemplo 53 2-METIL-N- [3- (l-{ ( 3S ) -3-FENIL-3- [4- (TRIFLUOROMETIL) FENOXI] -PROPIL} 4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Una mezcla de N-(3-{1- [ (3R) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-piperidinil } fenil) -2-me-tilpropanamida (9.53 mg, 0.0250 mmol) , 4-trifluorometilfenol (8.100 mg, 0.050 mmol), trifenilfosina (9.8 mg, 0.0375 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (5.22 mg, 0.0300 mmol) en THF (1.0 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La cromatografía utilizando placas de TLC preparatorias de sílice [2.5% de N¾ (2.0 M en metanol) en CHC13] , dió el producto deseado (5.10 mg, rendimiento 38.9 %) como un aceite espeso: RMN ? (400 MHz , CDC13) d 8.06 (s, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 7.44 (d aparente, 2H, J=6 Hz) , 7.38-7.30 (m, 4H) , 7.30-7.20 (m, 3H) , 6.96 (d aparente, 1H, J=7.6 Hz) , 6.91 (d aparente, 2H, J=8.6 Hz) , 5.34 (m, 1H) , 3.19 (m, 2H) , 2.72 (m, 2H) , 2.53 (m, 2H) , 2.40-1.80 (m, 8H) , 1.25 (d, 6H, J=6.8 Hz); ESMS m/e: 525.4 ( + H)+.
Ejemplo 54 N- (3-{l- [ (3R) -3- (2, 5-DIFLU0R0FEN0XI) -3-FENILPROPIL] -4- PIPERIDINIL } FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Una mezcla de N-(3- { 1- [ (3R) -3- idroxi-3-fenxlpropil] -4-piperidinil } fenxl) -2-me-tilpropanamida (9.53 mg, 0.0250 mmol) , 2,5 difluorofenol (6.50 mg, 0.050 mmol) , trifenilfosina (9.80 mg, 0.0375 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (5.22 mg, 0.0300 mmol) en THF (1~0 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 3 dias. La cromatografía utilizando placas de TLC preparatorias de sílice [2.5% de NH3 (2.0 M en metanol) en CHC13] , dió el producto deseado (3.60 mg, rendimiento 29.3 %) como un aceite espeso: RMN ¾ d 7.46 (s, 1H) , 7.40-7.32 (m, 4H) , 7.31-7.20 (m, 2H) , 7.17 (s, 1H) , 7.01-6.92 (m, 2H) , 6.65-6.42 (m, 2H) , 5.27 (m, 1H) , 3.13 (m, 2H) , 2.64 (m, 2H) , 2.51 (m, 2H) , 2.28-1.80 (m, 8 H) , 1.25 (d, 6H, J=7.1 Hz) ; ESMS m/e: 493.4 (M + H)+.
Ejemplo 55 N- (3-{ 1- [ (3R) -3- (3, -DICLO OFEN0XI)-3-FENILPROPIL) -4-PIPE-RIDINIL } FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Una mezcla de N-(3-{l-[ (3R) -3-hidroxi-3-fenxlpropil] -4-piperidinil } fenil) -2-metil-propanamida (9.53 mg, 0.0250 mmol), 3, 4diclorofenol (8.20 mg, 0.050 mmol), trifenilfosina (9.80 mg, 0.0375 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (5.22 mg, 0.0300 mmol) en THF (1.0 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 3 dias. La cromatografía utilizando placas de TLC preparatorias de sílice [2.5% de NH3 (2.0 M en metanol) en CHC13] , dió el producto deseado (5.20 mg, rendimiento 39.7 %) como un aceite espeso: RMN ½ (CDC13) d 7.70-7.63 (m, 2H) , 7.55 (m, 1H) , 7.47-7.43 (m, 3H) , 7.40-7.19 (m, 3H. ) , 7.00-6.50 (m, 2H) , 6.69 (dd, 1H, J=2.2f 8.8 Hz) , 5.25 (m, 1H) , 3.20 (m, 2H) , 2.70 (m, 2H) , 2.53 (m, 2H) , 2.40-2.20 (m, 4H) , 2.10-1.80 (m, 4H) , 1.25 (d, 6H, J=7.1 Hz) ; ESMS m/e: 525.4 (M + H) + .
Ejemplo 56 2 METIL-N- (3- { 1- [ (3R) -3-FENILPROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -PROPANAMIDA: Una mezcla de N- ( 3- { 1- [ ( 3R) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-piperidinil} fenil) -2-metilpropanamida (9.53 mg, 0.0250 mmol), fenol (4.70 mg, 0.050 mmol), trifenilfosina (9.80 mg, 0.0375 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (5.22 mg, 0.0300 mmol) en THF (1.0 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 3 días . La cromatografía utilizando placas de TLC preparatorias de sílice [2.5% de NH3 (2.0 M en metanol) en CHC13] , dió el producto deseado (4.1 mg, rendimiento 36.0 %) como un aceite espeso: RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 7.45 (s, 1H) , 7.40-7.15 (m, 10H) , 6.97 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.88-6.82 (m, 2H) , 5.26 (m, 1H) 3.18 (m, 2H) , 2.75 (m, 2H) , 2.53 (m, 2H) , 2.40-2.10 (m, 4H) , 2.10-1.80 (m, 4H) , 1.25 (d, 6H, J=6.9 Hz) ; ESMS m/e: 457.4 (M + H)+.
Ejemplo 57 N- (3-{ 1- [ (3R) -3-HIDROXI-3-FENILPROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPRO?????IDA Método A En un matraz RB de 25 mL se adicionó (R) - (+) -3-cloro-l-fenil-l-propanol (0.545 g, 3.19 mmol, 99%ee, Aldrich Chemical Co.), 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida (0.748 g, 3.04 mmol), carbonato de potasio (0.420 g, 3.04 mmol) y yoduro de sodio (0.684 g, 4.56 mmol) y DMF (6.0 mL) a temperaura ambiente. Después de la agitación a 100 °C durante 3 hrs, la TLC mostró que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se vació en agua (50 mL) y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3x20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL) , se secarón sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (1:1= hexano : acetato de etilo con isopropilamina al 1%) para producir el producto deseado (1.09 g, rendimiento 94.3 %) como un sólido amarillo ligero: RMN ½ (400 MHz , CDC13) d 8.10 (s, 1H) , 7.46-7.35 (m, 6H) , 7.27 (m, 2H) , 6.98 (d aparente, 1H, J=7.6 Hz) , 5.02 (dd aparente, 1H, J=4.4, 8.1 Hz), 3.18 (dd aparente, 2H, J=2.5, 12.5 Hz), 2.74 (m, 2 H) , 2.50 (m, 2H) , 2.30-2.10 (m, 6H) , 1.80 (m, 2H) , 1.25 (d, 6H, J=7.1 Hz) ; ESMS m/e: 381.2 (M + H)+. La sal hidroclórica se preparó al adicionar un ligero exceso de HC1 1N en éter (1.2 eq. ) auna solución de la base libre en diclorometano . El solvente se retiró bajo presión reducida, el residuo se lavó con éter y se secó bajo prsesión reducida: Cálc. Anál. para C24H32N2O2+O .8¾0: C, 66.82; H, 8.08; N, 6.49; Cl, 8.22. Encontrado: C, 66.90; H, 7.78; N, 6.63; Cl, 8.52.
Método B En un matraz RB de 25 mL se adicionó (R)-(+)-3-cloro-l-fenil-l-propanol (0.426 g, 2.50 mmol, 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida (0.565 g, 2.00 mmol), diisopropiletilamina (1.29 g, 10.0 mmol), dioxano (5.0mL) y cantidad catalítica de yoduro de tretrabutilamonio a temperatura ambiente. Después de la agitación a 90 °C durante 72 hrs, la mezcla de reacción se vació en agua (50 mL) y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3x20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL) , se secaron sobreNa2S04 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de placas de TLC preparatorias (1 : 5 : 100=isopropilamina :metanol : acetato de etilo) para producir el producto deseado (0.260 g, rendimiento 34.2 %) como sólido amarillo ligero.
Ejemplo 58 N- (3-{l- [ (3S) -3- (4-CIAN0-FEN0XI) -3-FENILPROPIL] -4-PIPERIDI-NIL } FENIL) -2-METILPROPANAMIDA : N- (3-{l- [ ( 3S ) -3- ( 4-cianofeno-xi) -3-fenilpropil] -4-piperidinil } fenil) -2-ruetilpropanamida Una mezcla de N- (3-{ 1- [ (3R) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-piperidinil} fenil) -2-metilpropanamida (5.20 mg, 0.0137 mitiol) , 4-cianofenol (100 mg) , trifenilfosina (30.0 mg, 0.115 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (7.42 mg, 0.0426 mmol) en THF (0.50 inL) , se agitó a temperatura ambiente durante 3 dias. La cromatografía utilizando placas de TLC preparatorias de sílice [2.5% de NH3 (2.0 M en metanol) en CHC13] , dió el producto deseado (4.70 mg, rendimiento 71.3 %) como un aceite espeso: RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 7.54 (m, 2H) , 7.48 (d, 2H, J=8.4 Hz) , 7.30-7.20 (m, 3H) , 7.20 (m, 3H) , 6.97 (d aparente, 1H, J=8.4 Hz), 6.92 (d aparente, 2H, J=8.4 Hz) , 5.36 (dd aparente, 1H, J=3.9, 7.6 Hz), 3.12 (m, 2H) , 2.61 (m, 2H) , 2.53 (sept aparente, parcialmente oculto, 2H, J= .6 Hz) , 2.30-2.10 (m, 6H) 1.82 (m, 2H) , 1.25 (d, 6H, J=6.8 Hz) ; ESMS m/e: 482.2 (M + H)+.
Ejemplo 59 N- (3-{ 1- [ (3S) -3- (4-FLUOROFENOXI) -3-FENILPROPIL] -4-PIPERIDINIL }FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Una mezcla de N- (3- { 1- [ (3R) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida (5.20 mg, 0.0137 mmol) , 4-fluorofenol (100 mg) , trifenilfosina (30.0 mg, 0.115 mmol) y azodicarboxllato de dietilo (7.42 mg, 0.0426 mmol) en THF (0.50 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 3 dias . La cromatografía utilizando placas de TLC preparatorias de sílice [2.5% de NH3 (2.0 M en metanol) en CHC13] , dió el producto deseado (4.20 mg, rendimiento 64.7 %) como un aceite espeso: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 7.40 (m, 2H) , 7.30-7.20 (m, 5H) , 7.20 (m, 3H) , 6.97 (d aparente, 1H, J=7.7 Hz) , 6.87 (m, 1H) , 6.76 (m, 1H) , 5.26 (dd aparente, 1H, J=4.0, 8.1 Hz) , 3.09 (m, 2H) , 2.66 (m, 2H) , 2.51 (m, 2H) , 2.3-2.1 (m, 6H) , 1.82 (m, 2H) , 1.25 (d, 6H, traslapado); ESMS m/e: 475.2 (M + H)+.
Ejemplo 60 N- (3-{l- [ (3S) -3- (4-BROMOFENOXI) -3-FENILPROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Una mezcla de N- (3-{l- [ (3R) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida (5.20 mg, 0.0137 mmol), 4-bromofenol (100 mg) , trifenilfosina (30.0 mg, 0.115 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (7.42 mg, 0.0426 mmol) en THF (0.50 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La cromatografía utilizando placas de TLC preparatorias de sílice [2.5% de N¾ (2.0 M en metanol) en CHCI3] , dió el producto deseado (0.70 mg, rendimiento 9.6 %) como un aceite espeso: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 8.06 (s, 1H) , 7.48 (m, 2H) , 7.30-7.20 (m, 5H) , 7.20 (m, 3H) , 6.97 (d aparente, 1H, J=8.5 Hz) , 6.73 (d aparente, 2H, J=8.5 Hz) , 5.22 (dd aparente, 1H, J=4.9, 7.8 Hz), 3.15 (m, 2H) , 2.65 (m 2H) , 2.51 (sept aparente, parcialmente oculto, 2H, J=7.6 Hz) , 2.30-2.10 (m, 6H) , 1.82 (m, 2H) , 1.25 (d, 6H, J=6.8 Hz) ; ESMS m/e: 535.1 (M + H)+.
Ejemplo 61 N- (3-{l- [ (3S) -3- (3-METOXIFENOXI) -3-FENILPROPIL] -4-PIPERIDI-NILJFENIL) -2-METILPROP7AN7AMIDA: Una mezcla de N- (3-{ 1- [ (3R) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida (5.20 mg, 0.0137 mmol) , 3-metoxifenol (100 mg) , trifenilfosina (30.0 mg, 0.115 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (7.42 mg, 0.0426 mmol) en THF (0.50 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 3 días . La cromatografía utilizando placas de TLC preparatorias de sílice [2.5% de NH3 (2.0 M en metanol) en CHCI3] , dió el producto deseado (3.1 mg, rendimiento 46.6 %) como un aceite espeso: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 7.47 (d, 1H, J=6.7 Hz) , 7.42 (s, 1H) , 7.3-7.20 (m, 3H) , 7.20 (m, 3H) , 7.07 (t, 1H, J=8.4 Hz), 6.97 (d aparente, 1H, J=6.7 Hz) , 6.40 (m, 3H) , 5.27 (dd aparente, 1H, J=5.3, 8.0 Hz), 3.74 (s, 3H) , 3.38 (m, 2H) , 2.93 (m, 2H) , 2.61 (s, 1H) , 2.53 (sept aparente, parcialmente oculto, 1H, J=6.5 Hz), 2.30-2.10 (m, 6H) , 1.82 (m, 2H) , 1.25 (d, 6H, J=6.9 Hz); ESMS m/e: 487.3 (M + H)+.
Ejemplo 62 N-(3-{ (3S)-3-(4-CIANO-2-METOXIFENOXI)-3-FENILPROPIL]-4- PIPERIDINIL} FENIL-2-METILPROPANAMIDA: Una mezcla de ?-(3-{1-[ (3R) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-piperidinil } fenil) -2-metil-propanamida (5.20 mg, 0.0137 mmol) , 2-metoxi-4-cianofenol (100 mg) , trifenilfosina (30.0 mg, 0.115 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (7.42 mg, 0.0426 mmol) en THF (0.50 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La cromatografía utilizando placas de TLC preparatorias de sílice [2.5% de NH3 (2.0 M en metanol) en CHC13] , dió el producto deseado (5.50 mg, rendimiento 76.5 %) como un aceite espeso: RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 7.51 (s, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.37 (d, 2H, J=2. Hz) , 7.20 (m, 4H) , 7.10 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7,08 (s, 1H), 6.99 (d aparente, 1H, J=8.3 Hz) , 6.76 (d aparente, 1H, J=8.3 Hz) , 5.43 (dd aparente, 1H, J=5.1, 8.0 Hz), 3.91 (s, 3H) , 3.34 (m, 2H) , 2.63 (m, 2H) , 2.63 (s, 1H) , 2.53 (sept aparente, parcialmente oculto, 1H, J=7.7 Hz) , 2.30-2.10 (m, 6H) , 1.82 (m, 2H) , 1.28 (d, 6H, J=6.8 Hz); ESMS m/e: 512.2 (M + H)+.
Ejemplo 63 N- (3- { 1- [ ( 3S ) -3- ( 5-ACETIL-2-METOXIFENOXI ) -3-FENILPROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Una mezcla de N-(3- {l-[ (3R) -3- idroxi-3-fenilpropil]-4-piperidinil}fenil) -2-me-tilpropanamida (5.20 mg, 0.0137 mmol) , 2-metoxi-5-acetilfenol (100 mg) , trifenilfosina (30.0 mg, 0.115 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (7.42 mg, 0.0426 mmol) en THF (0.50 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La cromatografía utilizando placas de TLC preparatorias de sílice [2.5% de NH3 (2.0 M en metanol) en CHC13] , dió el producto deseado (1.60 mg, rendimiento 22.2 %) como un aceite espeso: RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.52 (d, 2H, J=2. Hz), 7,3-7,2 (m, 5H) , 7.20 (m, 3H) , 6.97 (d aparente, 1H, J=6.7 Hz), 6.69 (d aparente, 1H, J=8.0 Hz) , 5,47 (dd aparente, 1H, J=4.3, 7.8 Hz) , 3.95 (s, 3H) , 3,38 (m, 2H) , 2.93 (m, 2H) , 2.61 (s, 1H) , 2.53 (sept aparente, parcialmente oculto, 1H, J=7.6 Hz) , 2.50 (s, 3H) , 2.30-2.10 (m, 6H) , 1.82 (m, 2H) , 1.25 (d, 6H, J=6.8 Hz); ESMS m/e: 529.6 (M + H)+.
Ejemplo 64 N- (3-{l- [ (3R) -3- (2-ACETILFENOXI) -3-FENILPROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Una mezcla de N-(3-{ 1- [ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-piperidinil} fenil) -2-me-tilpropanamida (5.2 mg, 0.0137 mmol), 2-acetilfenol (100 mg) , trifenilfosina (30.0 mg, 0.115 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (7.42 mg, 0.0426 mmol) en THF (0.50 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La cromatografía utilizando placas de TLC preparatorias de sílice [2.5% de NH3 (2.0 M en metanol) en CHCI3] , dió el producto deseado (1.70 mg, rendimiento 24.9 %) como un aceite espeso: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 7.65 (m, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7,30-7.20 (m, 5H) , 7.20 (m, 3H) , 6.97 (m, 2H) , 6.76 (d aparente, 1H) , 5.49 (dd aparente, 1H, J=4.3, 8,0 Hz) , 3.38 (m, 2H) 2.93 (m, 2H) , 2.71 (s, 3H) , 2.60 (s, 1H) , 2.53 (sept aparente, parcialmente oculto, 1H, J=7.6 Hz) , 2.30-2.10 (m, 6H) , 1.82 (m, 2H) 1.25 (d, 6H, J=6.9 Hz) ; ESMS m/e: 498.8 (M+) .
Ejemplo 65 N- (3- (l-{ (3R) -3- [2-FLUORO-5- (TRIFLUOROMETIL) FENOXI] -3-FENIL-PROPIL } -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Una mezcla de N- (3-{ 1- [ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-piperidinil } fe-nil) -2-metilpropanamida (5.20 mg, 0.0137 mmol), 2-fluoro-5-trifluorometilfenol (100 mg) , trifenilfosina (30.0 mg, 0.115 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (7.42 mg, 0.0426 mmol) en THF (0.50 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La cromatografía utilizando placas de TLC preparatorias de sílice [2.5% de N¾ (2.0 M en metanol) en CHCI3] , dió el producto deseado (2.50 mg, rendimiento 33.7 %) como un aceite espeso: RMN XH (400 MHz, CDC13) d 8.07 (s, 1H) , 7.67 (m, 1H) , 7.54 (m, 1H) , 7.45 (m, 2H) , 7.30-7.10 (m, 6H), 7.14 (d, 1H, J=7.4 Hz) , 6.97 (d aparente, 1H, J=7,7 Hz), 5.37 (dd aparente, 1H, J=5.0, 8.5 Hz), 3.4 (m, 2H) , 2.8 (m,2H), 2.6 (s, 1H) , 2.53 (sept aparente, parcialmente oculto, 1H, J=7.4 Hz), 2.30-2.10 (m, 6H) , 1.80 (m, 2H) , 1.25 (d, 6H, J=7.1 Hz, traslapado); ESMS m/e: 542.6 (M+) , 543.54 (M + H+) .
Ejemplo 66 N- [3- (l-{ (3S) -3- [2-FLUORO-5- (TRIFLUOROMETIL) FENOXI] -3-FENIL-PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Una mezcla de N- (3-{l- [ (3R) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-piperidinil}fe-nil) -2-metilpropanamida (5.20 mg, 0.0137 mmol) , 2-fluoro-5-trifluorometilfenol (100 mg) , trifenilfosina (30.0 mg, 0.115 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (7.42 mg, 0.0426 mmol) en THF (0.50 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La cromatografía utilizando placas de TLC preparatorias de sílice [2.5% de N¾ (2.0 M en metanol) en CHCI3] , dio el producto deseado (3.00 mg, rendimiento 40.4 %) como un aceite espeso: RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 8.06 (s, 1H) , 7.67 (m, 2H) , 7.55 (m, 2H) , 7.50-7.40 (m, 3H) , 7.30-7.10 (m, 3H) , 7,17 (d, 1H, J=8.9 Hz) , 7.07 (d aparente, 1H, J=6.7 Hz), 6.97 (d aparente, 1H, J=7.8 Hz) , 5.37 (dd aparente, 1H, J=4.2, 8.1 Hz) , 3.37 (m, 2H) , 2.93 (m, 2H) , 2.63 (s, 1H) , 2.50 (sept aparente, parcialmente oculto, 1H, J=7.9 Hz), 2.30-2.10 (m, 6H) , 1.85 (m, 2H) , 1.25 (d, 6H, J=6.9 Hz) ; ESMS m/e: 542.7 (M + H)+.
Ejemplo 67 N- (3-{l- [ (3S) -3- (2, 5-DIFLÜ0R0FEN0XI) -3-FENILPROPIL-4- PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Una mezcla de N-(3-{ 1- [ (3R) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-piperidinil } fenil) -2-me-tilpropanamida (5.20 mg, 0.0137 mmol) , 2 , 5-difluorofenol (100 mg) , trifenilfosina (30.0 mg, 0.115 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (7.42 mg, 0.0426 mmol) en THF (0.50 ITLL), se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La cromatografía utilizando placas de TLC preparatorias de sílice [2.5% de NH3 (2.0 M en metanol) en CHC13] , dió el producto deseado (2.70 mg, rendimiento 40.1 %) como un aceite espeso: RMN ?? (400 MHz , CDC13) d 7.46 (s, 1H) , 7.40-7.30 (m, 4H) , 7.20 (m, 2H) , 7.17 (s, 1H) , 6.97 (m, 2H) , 6.58 (m, 1H) , 6.51 (m, 1H) , 5.27 (dd aparente, 1H, J=5.1, 8.2 Hz), 3.13 (d aparente, J=9.7 Hz, 2H) , 2.64 (m, 2H) , 2,51 (m, 2H) , 2.34 (sept aparente, parcialmente oculto, J=7.1 Hz, 1H) , 2.17 (m, 3H) , 1.90-1.80 (m, 4H) , 1.25 (d, 6H, J=7.1 Hz); ESMS m/e: 493.1 (M + H)+.
Ejemplo 68 N- (3-{l- [ (3R) -3- (3-CLOROFENOXI) -3-FENILPROPIL] -4-PIPERIDI-NIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Una mezcla de N- (3-{ 1- [ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida (5.20 mg, 0.0137 mmol) , 3-clorofenol (100 mg) , trifenilfosina (30.0 mg, 0.115 irunol) y azodicarboxilato de dietilo (7.42 mg, 0.0426 mmol) en THF (0.50 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La cromatografía utilizando placas de TLC preparatorias de sílice [2.5% de NH3 (2.0 M en metanol) en CHCI3] , dió el producto deseado (2.4 mg, rendimiento 35.8 %) como un aceite espeso: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 7.30 (mf 2H) , 7.30-7.20 (m, 3H) , 7.20 (m, 3H) , 6.90 (d aparente, 1H, J=7.7 Hz) , 6.71 (d aparente, 1H, J=2.9 Hz), 6.69 (t aparente, 1H, J=2.9 Hz) , 6,67 (t aparente, 1H, J=2.9 Hz), 6.65 (d aparente, 1H, J=2.9 Hz) , 5.09 (dd aparente, 1H, J=4.8, 8.1 Hz), 3.18 (m, 2H) , 2.73 (m, 2H) , 2.50 (sept aparente, parcialmente oculto, 2H, J=7.1 Hz), 2.30-2.10 (m, 6H) , 1.89 (m, 2H) , 1.25 (d, 6H, traslapado); ESMS m/e: 491.1 (M + H)+.
Ejemplo 69 1-??????? DE (1S) -3-{ 4- [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERI-DINIL}-1-FENILPR0PIL: En un matraz RB de 25 mL se adicionó N- (3-{ 1- [ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-piperídinil} fenil) - 2-metilpropanamida (5.20 mg, 0.0137 mmol) , cloruro de 1-naftalencabonilo (100 mg) , diisopropiletilamine (0.30 mL) en THF (0,50 mL) a temperatura ambiente. Después de gue se agitó durante 16 hrs a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó utilizando placas de TLC preparatorias [2.5% de NH3 (2.0 M en metanol) en CHCI3] , dando el producto deseado (4.70 mg, rendimiento 71.3 %) como un aceite espeso: RMN 1HNMR (400 MHz, CDCL3) d 8.90 (d, 1H, J=8.9 Hz) , 8.28 (dd aparente, 1H, J=1.5, 7.2 Hz), 8.03 (d, 1H, J=8.7 Hz) , 7.88 (dm, 2H, J=8.7 Hz) , 7.60-7.48 (m, 7H) , 7.40-7.32 (m, 3H) , 7,25 (m, 1H) , 6.90 (d aparente, 1H, J=7.4 Hz) , 6.18 (dd aparente, 1H, J=5.7, 7.8 Hz) , 3.42 (m, 2H) , 2.84 (m, 2H) , 2.53 (m, 2H) , 2.44 (sept aparente, parcialmente oculto 4H, J=7.5 Hz), 2.30-2.10 (na, 2H) , 1.82 (m, 2H) , 1.25 (d, 6H, J=6.8 Hz) ; ESMS m/e: 535.6 (M + H)+.
Ejemplo 70 N- (3-{ 1- [ (3S) -3- (3-ACETILFENOXI) -3-FENILPROPIL-4-PIPERIDI- NILJFENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Una mezcla de N- (3- { 1- [ (3R) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida (5.20 mg, 0.0137 mmol) , 2-acetilfenol (100 mg) , trifenilfosina (30.0 mg, 0.115 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (7.42 mg, 0.0426 mmol) en THF (0.50 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 3 días . La cromatografía utilizando placas de TLC preparatorias de sílice [2.5% de NH3 (2.0 M en metanol) en CHC13] , dió el producto deseado (1.50 mg, rendimiento 22.0 %) como un aceite espeso: RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 7.65 (m, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.30-7.20 (m, 5H) , 7.20 (m, 3?) , 6.97 (m, 2?) , 6,76 (d epárente, 1?) , 5.49 (dd aparente, 1H, J=4.3, 8.0 Hz) , 3.38 (m, 2H) , 2.93 (m, 2H) , 2.75 (s, 3H) , 2.53 (sept aparente, parcialmente oculto, 2H, J=7.6 Hz), 2.30-2.10 (m, 6H) , 1.92 (ra, 2H) , 1.25 (d, 6H, J=6.9 Hz) ; ESMS m/e: 498.81 (M+) , 499.6 (M + H)+.
Ejemplo 71 N- (3-{l- [ (3S) -3- (2-FLUOROFENOXI) -3-FENILEROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Una mezcla de N-(3-{ 1- [ (3R) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-piperidinil } fenil) -2-me-tilpropanamida (5.20 mg, 0.0137 mmol), 2-fluorofenol (100 mg) , trifenilfosina (30.0 mg, 0.115 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (7.42 mg, 0.0426 mmol) en THF (0.50 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La cromatografía utilizando placas de TLC preparatorias de sílice [2.5% de NH3 (2.0 M en metanol) en CHC13] , dió el producto deseado (3.5 mg, rendimiento 53.9 %) como un aceite espeso: RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 8.07 (s, 1H) , 7.65 (m, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 7.40-7.10 (m, 5H) , 7.05 (m, 2H) , 6.97 (d aparente, 1H, J=8.7 Hz), 6.86 (m, 2H) , 6.79 (dt aparente, 1H, J=2.4, 7.9 Hz) , 5.31 (dd aparente, 1H, J=4 5, 8.0 Hz) , 3.39 (m, 2H) , 2.97 (m, 2H) , 2.53 (sept aparente, parcialmente oculto, 2H, J=7.5 Hz), 2.3-2.1 (m, 6H) , 1.92 (m, 2H) , 1.25 (d, 6H, J=6.7 Hz) ; ESMS m/e: 475.7 (M + H)+.
Ejemplo 72 (4S)-N- (3- {4- [3- (ACETILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL} -4- (3,5-DIFLUOROFENIL) -2-OXO-l, 3-OXAZOLIDIN-3-CARBOXAMIDA : Método: En un frasco de 20 mi. Se adicionó Nl-{3-[l-(3-aminopropil) -4-piperdinil] fenil }acetamida (15 mg, 0,054 mmol) , 4-nitrofenil éster del ácido (4S)-4-(3,5-difluorofenil) -2-oxo-oxazolidin-3-carboxílico (39.3 mg, 1.08 mmol, 2 eq) y diclorometano con 0.6% de metanol (3 mi) a temperatura ambiente. Después de que se agitó a temperatura ambiente durante 3 hrs, la mezcla de reacción se filtró y se purificó por medio de TLC preparatoria de sílice (19:1 = cloroformo : metanol ) , para producir el producto deseado (18.3 mg, rendimiento 68%); RMN JH (400 MHz, CDC13) d 8.09 (br s, 1H), 7.40 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 7.36-7.28 (m, 2H) , 7.24 (t, 1H, J=8.0 Hz), 6.99 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 6.86-6.82 (m, 2H) , 5,41 (dd, 1H, J=4.1, 9.0 Hz) , 4.72 (t, 1H, J= .0 Hz) , 4.22 (dd, 1H, J=3.9, 9.1 Hz), 3.42-3.29 (m, 2H) , 3.02 (d, 2H J=ll.l Hz), 2.52-2.38 (m, 3H) , 2.16 (s, 3H) , 2.08-1.98 (m, 2H) , 1.86-1, 70 (m, 6H) ; ESMS m/e: 501.2 (M + H)+; Cale. Anál. para C26H3oF2 404+0.5H20: C, 60.64; H, 6.18; W, 10.88. Encontrado: C, 60.67; H, 5.79; N, 10.86.
Ejemplo 73 El método sintético es el mismo como el descrito para la síntesis de (4S) -N- (3-{4- [3- (acetilamino) fenil] -1-piperidinil}propil) -4- (3, 5-difluorofenil) -2-oxo-l, 3-oxazoli-din-3-carboxamida. (4S)-N- (3-{4- [3- (ACETILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL } PROPIL) -2-0X0-4- (3, 4, 5-TRIFLU0R0FENIL) -1, 3-OXAZOLIDIN-3-CARBOXAMIDA: 18.8 mg (rendimiento 67%); RMN ¾ (400 Hz, CDC13) d 8.09 (br s, 1H) , 7.41-7.20 (m, 3H) , 7.02-6.91 (m, 3H) , 5.37 (dd, 1H, J=3.8, 8.9 Hz), 4.71 (t, 1H, J=9 Hz), 4.21 (dd, 1H, J=4, 9.3 Hz), 3.43-3,27 (m, 2H) , 3.02 (d, 2H, J=11.0 Hz) , 2.53-2.37 (m, 3H) , 2.16 (s, 3H) , 2.08-1,97 (m, 2H) , 1.85-1.69 (m, 6H) ; ESMS m/e: 519.2 (M + H)+; Cale. Anál. para C26H29F3 4O4+0.5H20: C, 59,20; H, 5.73; N, 10.62. Encontrado: C, 59.40; H, 5.35; N, 10.65.
Ejemplo 74 El método sintético es el mismo como el descrito para la síntesis de (4S) -N- (3-{ 4- [3- (acetilamino) fenil] -1-piperidinil }propil) -4- (3, 5-difluorofenil) -2-oxo-l, 3-oxazoli-din-3-carboxamida . N- (3-{ 4- [3- (ACETILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL} PROPIL) -4- (3,4-DIFLÜOROFENIL) -5, 5, -DIMETIL-2-0X0-1, 3-OXAZOLIDIN-3-CARBOXA-MIDA: 19.6 mg (rendimiento 68%); RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 8.18 (t, 1H, J=5.9 Hz), 7.41 (d, 1H, J=8,8 Hz) , 7.33 (s, 1H) , 7.27-7.14 (m, 2H) , 7.02-6,88 (m, 3H) , 5.04 (s, 1H),3.34 (qm, 2H, J=6.3 Hz) , 3.02 (dm, 2H, J=10.9 Hz) , 2.53-2.38 (m, 3H) , 2.16 (s, 3?), 2.07-1.96 (m, 2H) , 1.87-1.69 (m, 6H) , 1.62 (s, 3H) , 1.02 (s, 3H) ; ESMS m/e: 529.3 ( + H)+; )+; Cale. Anál. para C28H34F2N404 : C 0, 63.62; H, 6.48; N, 10.60. Encontrado: C, 63.15; H, 6,27; N, 10.48.
Ejemplo 75 El método sintético es el mismo como el descrito para la síntesis de (4S) -N- (3-{ 4- [3- (acetilamino) fenil] -1-piperidiniljpropil) -4- (3, 5-difluorofenil) -2-oxo-l, 3-oxazoli-din-3-carboxamida . (4S, 5R) -N- (3-{4- [3- (ACETILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL} PRO-PIL) -4- (3, 4-DIFLUOROFENIL) -5-METIL-2-OXO-1, 3-OXAZOLIDIN-3-CARBOXAMID : 20. 5 mg (rendimiento 74%); RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 8.14 (t, 1H, J=5 Hz), 7.40 (d, 1H, J=7.8 Hz) , 7.37-6.89 (m, 6H) , 5,35 (d, 1H, J=7.5 Hz) , 5, 02-4.93 (m, 1H) , 3.41-3.25 (m, 2H) , 3.02 (d, 2H, J=10.8 Hz) , 2.53-2.37 (m, 3H) , 2.16 (s, 3H), 2.07 (iu, 2H) , 1.89-1.68 (m, 6H) , 1.04 (d 3H, J=6.4 Hz) ; ESMS m/e: 515.3 (M + H) + . Cale. Anál. para C27H32F2N4O4+O.5H2O: C, 61.94; H, 6.35; N, 10.70. Encontrado: C, 61.90; H, 6.13; N, 10,64.
Ejemplo 76 El método sintético es el mismo como el descrito para la síntesis de (4S) -N- (3- { 4- [3- (acetilamino) fenil] -1-piperidiniljpropil) -4- (3, 5-difluorofenil) -2-oxo-l, 3-oxazoli-din-3-carboxamida . N- (3-{ 4- [3- (ACETILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL} PROPIL) -4- (FLÜOROBENCIL) -2-0X0-1 , 3-OXAZOLIDIN-3-CARBOXAMIDA: 17.4 mg (rendimiento 65%); RMN ½ (400 MHz, CDC13) d 8.08 (t, 1H, J=5.6 Hz), 7.4 (d, 1H, J=7 2 Hz) , 7.34 (s, 1H) , 7.28-7.14 (m, 3H) , 7.05-6.95 (m, 3H) , 4.69-4.60 (m, 1H) , 4.26 (t, 1H, J=8.8 Hz), 4.15 (dd, 1H, J=3.2, 9 Hz) , 3.43 (q, 2H, J=6.2 Hz) , 3.3 (dm 1H, J=13.6 Hz) , 3.04 (dm ¦ 2H, J=ll Hz), 2.87 (dd, 1H, J=9.3, 14.4 Hz), 2.53-2.42 (m, 3H) , 2.16 (s, 3H) , 2.09-1.99 (m, 2H) , 1.87-1.65 (m, 6H) ; ESMS m/e: 497.3 (M + H) + . )+. Cale. Anál. para C27H33FN4O4+0.5H20: C, 64.14; H, 6.78; N, 11.08. Encontrado: C, 64.26; H, 6.39; N, 11.12.
Ejemplo 77 2- ETIL-N- (3-{l- [ (3R) -3- (2-NITROFENOXI ) -3-FENILPROPIL] PRO-PANA IDA: Una mezcla de N- (3-{ 1- [ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamida (5.20 mg, 0.0137 mmol) , 2-nitrofenol (100 mg) , trifenilfosina (30.0 mg, 0.115 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (7.42 mg, 0.0426 mmol) en THF (0.50 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La' cromatografía utilizando placas de TLC preparatorias de sílice [2.5% de NH3 (2.0 M en metanol) en CHCI3] dió el producto deseado (2.37 mg, rendimiento 34.5 %) como un aceite espeso: RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 7.84 (d, 1H) , 7.90 (m 1H) , 7.45 (m 1H) , 7.30-7.20 (m, 2H) , 7.20 (m, 2H) , 6.98 (m, 2H) , 6,89 (d aparente, 1H, J=7.7 Hz) , 5.62 (dd aparente, 1H, J=4,l, 8.9 Hz) , 3.10 (m, 2H) , 2.60 (m, 2H) , 2.53 (m, 2H) , 2.30-2.10 (m, 6H) , 1,90 (m, 2H) , 1.25 (d, 6H, traslapado); ESMS m/e: 502.3 (M + H)+.
Ejemplo 78 N- (3-{l- [ (3S) -3- ( [1, l'-BIFENIL] -4-ILOXI ) -3-FENILPROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL-2-METILPROPAN MIDA: Una mezcla de ?-(3-{1- [ (3R) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-piperidinil}fenil) -2-metil-propanamida (5.20 mg, 0.0137 mmol) , 4-fenilfenol (100 mg) , trifenilfosina (30.0 mg, 0.115 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (7.42 mg, 0.0426 mmol) en THF (0.50 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 3 dias . La cromatografía utilizando placas de TLC preparatorias de silice [2.5% de NH3 (2.0 en metanol) en CHC13] dió el producto deseado (3.00 mg, rendimiento 41.2%) como un aceite espeso: RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 8.06 (s, 1H) , 7.48 (m, 2H) , 7.40-7.30 (m, 8H) , 7.30-7.25 (m, 4H) , 6.97 (d aparente, 1H, J=7.6 Hz) , 6.91 (d aparente, 2H, J=8.7 Hz) , 5.34 (dd aparente, 1H, J=4.4, 8.0 Hz), 3.40 (m, 2H) , 2.98 (m, 2H) , 2.53 (sept aparente, parcialmente oculto, 1H, J=8.1 Hz) , 2.44 (m, 1H) , 2.30-2.10 (m, 6H) , 1.93 (d, 2H) 1.26 (d, 6H, J=6.9 Hz) ; ESMS m/e: 533.4 (M + H)+.
Ejemplo 79 2-METIL-N- (3-{l- [ (3R) -3- ( 3-NITROFENOXI ) -3-FENILPROPIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) PROPANAMIDA: Una mezcla de N- (3-{l- [ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida (5.20 mg, 0.0137 mmol) , 3-nitrofenol (100 mg) , trifenilfosina (30.0 mg, 0.115 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (7.42 mg, 0.0426 mmol) en THF (0.50 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 3 dias . La cromatografía utilizando placas de TLC preparatorias de sílice [2.5% de N¾ (2.0 M en metanol) en CHC13] dió el producto deseado (2..80 mg, rendimiento 40.8%) como un aceite espeso: RMN R (400 MHz, CDCI3) d 7.76 (dm, 1H) , 7.71 (t, 1H, J=1.8 Hz) , 7.50-7.40 (m, 2H) , 7,40-7.25 (m, 7H) , 7.17 (dd aparente, 1H, J=2.4, 8.2 Hz), 6.97 (d aparente, 1H, J=7.7 Hz) , 5.45 (dd aparente, 1H, J=5.0, 8.1 Hz) , 3.45 (m, 2H) , 2.89 (m, 2H) , 2.53 (sept aparente, parcialmente oculto, 2H, J=8.3 Hz) , 2.30-2.10 (m, 6H) , 1.92 (m, 2H) , 1.25 (d, 6H, J=6.8 Hz) ; ESMS m/e: 502.3 (M + H)+.
Ejemplo 80 N- (3-{l- [ (3S) -3- (2-ETOXIFEN0XI) -3-FENILPROPIL] -4-PIPERIDINIL) FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Una mezcla de N- (3- { 1- [ (3R) - 3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-piperidinil }fenil) -2-metilpropan-amida (5.20 mg, 0.0137 mmol), 2-etcxifenol (100 mg) , trifenilfosina (30.0 mg, 0.115 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (7.42 mg, 0.0426 mmol) en THF (0.50 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 3 días . La cromatografía utilizando placas de TLC preparatorias de sílice [2.5% de NH3 (2.0 M en metanol) en CHCI3] dió el producto deseado (1.16 mg, rendimiento 15.5%) como un aceite espeso: RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d.8.06 (s,lH), 7.52 (s, 1H) , 7.40-7.33 (m, 4H) , 7.30-7.20 (m, 3H) , 6.97 (d aparente, 1H, J=7.7 Hz) , 6.88 (m, 2H) , 6,68 (m, 2H) , 5.21 (m, 1H) , 4.11 (q, 2H, J=7.3 Hz), 3.37 (m, 2H) , 2.71 (m, 2H) , 2.53 (sept aparente, parcialmente oculto, 2H, J=7.6 Hz) , 2,30-2.10 (m, 6H) , 1.89 (m, 2H) , 1,49 (t, 3H, J=7.3 Hz) , 1.25 (d, 6H, J=6.8 Hz) ; ESMS m/e: 501.4 (M + H)+.
Ejemplo 81 2- ETIL-N- (3-{l- [ (3S) -3- ( 1-NAFTILOXI ) -3-F ILPROPIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Una mezcla de N- (3-{ 1- [ (3R) -3-hidroxi-3-fenilpropil] --4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida (5.20 mg, 0.0137 mmol), 1-naftol (100 mg) , trifenilfosina (30.0 mg, 0.115 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (7.42 mg, 0.0426 mmol) en THF (0.50 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. ' La cromatografía utilizando placas de TLC preparatorias de sílice [2.5% de ?¾ (2.0 M en metanol) en CHCI3] dió el producto deseado (4.30 mg, rendimiento 66.2%) como un aceite espeso: RMN ½ (400 MHz, CDCI3) d 8.06 (s, 1H) , 7,72 (d, 1H, J=8.5 Hz) , 7,59 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7.5 (m, 2H) , 7.45-7.30 (m, 6H) , 7.25 (m, 3H) , 7.17 (dd aparente, 1H, J=2.6, 9.0 Hz), 7.01 (d aparente, 1H, J=2.6 Hz) , 6.97 (d aparente, 1H, J=7.9 Hz) , 5.46 (dd aparente, 1H, J=8.1 Hz) , 3,12 (m, 2H) , 2.61 (m, 2H) , 2.53 (sept aparente, parcialmente oculto, 2H, J=7.9 Hz), 2,30-2.10 (m, 6H) , 1.90 (m, 2H) , 1.25 (d, 6H, J=7.3 Hz, traslapado); ESMS m/e: 507.2 (M + H)+.
Ejemplo 82 N- (3-{l- [ (3S) -3- (1, 3-DIOXO-l, 3-DIHYDRO-2H-ISOINDOL-2-IL) -3-FENILPROPIL] -4PIPERIDINIL } FENIL) -2-METILPROPANAMIDA Etapa 1: 2- [ (1S) -3-CLORO-l-FENILPROPIL] -1H-ISOIND0L-1, 3 (2H) -DIONA: De acuerdo al procedimiento general descrito en Srebnik, M. ; Ramachandran, P.V.; Brown, H.C. J. Org.Chem. 1988, 53, 2916-2920, una mezcla de (0.147 g, 1.0 mmol) , . (R) - (+) -3-cloro-fenil-l-propanol (0.171 g, 1.0 mmol), trifenilfosina (0.262 g, 1.0 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (0.174 g, 1.0 mmol) en 5.0 mL de THF, se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se lavó con pentano (x3) y los extractos combinados de pentano se concentraron y cromatografiaron (sílice con hexanos : EtOAc, como el eluyente) para dar el producto deseado (0.121 g, rendimiento 50.2%) como un sólido amarillo: RMN ½ (400 MHz, CDC13) d 7.82 (dd aparente, 2H, J=2.9 Hz) , 7,70 (dd aparente, 2H, J=2.9 Hz) , 7.56 (m, 2H) , 7.39-7.27 (m, 3H) , 5.64 (dd aparente, 1H, J=7.0, 9.2 Hz) , 3.57 (m, 2H), 3.05 (m, 1H) , 2.82 (sept aparente, 1H, J=7.0 Hz); ESMS m/e: 300.13 (M+H)+.
Etapa 2 : N- (3-{l- [ (3S) -3- (1, 3-DIOXO-l, 3-DIHIDRO-2H-ISOINDOL-2-IL) -3-FENILPROPIL] -4-PIPERIDIN-2-METILPROPANAMIDA: Una mezcla de carbonato de potasio (29.2 mg, 0.211 mraol) , yoduro de sodio (47.5 mg, 0.317 mmol) , 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida (51.8 mg, 0.211 mmol), 2- [ (1S) -3-cloro-l-fenilpropil] -lH-isoindol-1, 3 (2H) -diona (63.1 mg, 0.211 mmol) en DMF (5.0 mL) , se agitó a 100°C durante 3 hrs, tiempo en el cual la TLC indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se vació en agua (50 mL) y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3x30 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 mL) , se secaron sobre gS04 y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por medio de placas de TLC preparatorias [2.5% de NH3 (2.0 M en metanol) en CHC13] para dar el producto deseado (74.1 mg, rendimiento 77.1%) como un aceite espeso: RMN aH (400 MHz, CDCI3) d 7.83 (dd aparente, 2H, J=2,9 Hz), 7.69 (dd aparente, 2H, J=2.9 Hz) , 7,56 (dt aparente, 3H, J=2.9, 7.3 Hz) , 7.33 (m, 4H) , 7.21 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.09 (s, 1H) , 6.81 (d aparente, IH, J=7.8 Hz) , 5.49 (dd aparente, 1H, J=5.5, 9.5 Hz) , 2.98 (d, 1H, J=9.5 Hz), 2,87 (m, 2H) , 2,50 (sept aparente, 1H, J=6.7 Hz) , 2,40-2,35 (m, 4H) , 1.94 (m, 2H) , 1.70-1.50 (m, 4H) , 1.25 (d, 6H, J=7.9 Hz); ESMS m/e: 510.37 (M + H)+.
Ejemplo 83 2-METiL-N- (3-{l- [ (3S) -3- ( 4-FENOXIFENOXI ) -3-FENILPROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA Etapa 1 : 4-{ [ (1S) -3-CLORO-l-FENILPROPIL] OXI }-( 4-FENOXI ) BENCENO : Una mezcla de 4-fenoxifenol (1.86 g, 10.0 mmol) , (R)-(~)~3-cloro-fenil-l-propanol (1.70 g, 10,0 mmol), trifenilfosphina (2.62 g, 10.0 mmol), azodicarboxilato de dietilo (1.57 mL, 10.0 mmol) en 5.0 mL de THF, se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se lavó con pentano (x3) y los extractos de pentano combinados se concentraron y cromatografiaron (sílice con hexanos-EtOAc 97:3 como el eluyente) para dar el producto deseado como un aceite espeso que solidificó en reposo (2.51 g, 75.7 %) : RMN ½ (400 MHz, CDC13) d 7.4-7.23 (m, 7H) , 7.03 (t aparente, 1H, J=7.3 Hz) , 6.91 (dm aparente, 2H, J=7.8 Hz) , 6.93 (q aparente, 4H, J=7.8 Hz) , 5.31 (dd aparente, 1H, J=4.5, 8.6 Hz) , 3.82 (m, 1H) , 3,62 (quinteto aparente, 1H, J=5.6 Hz) , 2.47 (na, 1H) , 2.20 (ra, 1H) Etapa 2 : 2METIL-N- (3-{l- [ (3S) -3- (4-FENOXIFENOXI) -3-FENILPROPI] -4- PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Una mezcla de 2-metil-N- [3- ( 4-piperidinil) fenil] propanamida (65.5 mg, 0.266 mmol), 4-{ [ (1S) -3-cloro-l-fenilpropil] oxi}- (4-fenoxi) benceno (0.100 mg, 0.296 mmol), carbonato de potasio (40.9 mg, 0.296 mmol), y yoduro de sodio (67.0 mg, 0.444 mmol), en DMF (1.0 mL) , se calentó a 100°C durante 3 hrs . La mezcla de reacción se vació en agua (50 mL) y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3x30 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 mL) , se secaron sobre MgSC y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por medio de placas de TLC preparatorias [2.5% de NH3 (2.0 M en metanol) en CHC13] para dar el producto deseado (0.109 g, rendimiento 74.6%) como un aceite espeso: RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 7.48 (s, 1H) , 7.40-7.30 (m, 4H) , 7.20-7,10 (m, 6 H) , 7.09 (s, 1H) , 6,99 (d aparente, 1H, J=7.8 Hz) , 6.98 (t aparente, 1H, J=7.8 Hz) , 6.93 (t aparente d, 2H, J=8.4 Hz), 6.84 (m, 2H) , 5.20 (dd aparente, 1H, J=4.4, 8.5 Hz), 3.03 (m, 2H) , 2.51 (m, 4H) , 2.24 (sept aparente, 1H, J=7.8 Hz), 2.20-2.10 (m, 3H) , 1.90 (m, 4H) , 1.25 (d, 6H, J=7.9 Hz); ESMS m/e: 549.41 (M + H)+; Cálc. Anál.para C36H 0N2O3: C, 78.80; H, 7.35; N, 5.11. Encontrado: C, 78.58; H, 7.48; N, 5.09.
Ejemplo 84 N- (4-{l- [ (3R) -3- (3, -DIMETOXIFENOXI) -3-FENILPROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA Etapa 1 : l-[ (3R) -3- (3,4~DIMETOXIFENOXI)-3-FENILPROPIL]-4-(4-NITROFENIL) -1, 2,3, 6-TETRAHIDROPIRIDINA: Una mezcla de carbonato de potasio (24.0 mg, 0.174 mmol) , yoduro de sodio (39.0 mg, 0.260 mmol), 2- (4-nitrofenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina (35.4 mg, 0.174 mmol) y 4 { [ (IR) -3-cloro-l-fenilpropil]oxi}-l,2dimetoxibenceno (53.4 mg, 0.174 mmol) en DMF (0.5 mL) , se agitó a 100°C durante 3 hrs, tiempo en el cual la TLC indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se vació en agua (5.0 mL) y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3x30 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 mL) , se secaron sobre MgS04 y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por medio de placas de TLC preparatorias [1 : l=hexano : acetato de etilo con NH3 al 1%] para producir el producto deseado (63.1 mg, rendimiento 76.6%) como un aceite amarillo: El producto se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Etapa 2 : 4-{l [ (3R) -3- (3, 4-DIMETOXIFENOXI) -3-FENILPROPIL] -4-PIPERIDINIL}ANILINA: Un matraz RB de 25 mL, equipado con una bola llena de hidrógeno, se cargó con 1- [ (3R) -3- (3, 4-dimetoxifenoxi) -3-fenilpropil] -4- (4-nitrofenil) -1,2, 3, 6-te-trahidropiridina (53.0 mg, 0.133 mmol) , paldio sobre carbón (5.0 mol-eq%, 0.00665 mmol, 7,04 mg) y etanol (2.0 mL) a temperatura ambiente. Después de 1 h, se filtró la mezcla de reacción a través de un tampón de Celite 545 y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo (54.1 mg, 89.4%), se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional .
Etapa 3 : N- (4-{l- [ (3R) -3- (3, 4-DIMETOXIFENOXI) -3-FENILPROPIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Una mezcla de 4-{l-[ (3R)—3- (3, 4-dimetoxifenoxi) -3-fenilpropil] —4-piperidinil}aniline (5.31 mg, 0.0119 mmol), cloruro de isobutirilo (2.08 mg, 0.019 mmol), N, N-diisopropiletilamina (8.40 mg, 0.0650 mmol) en cloruro de metileno (1.0 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró y cromatografió utilizando una placa preparatoria de TLC [2.5% de NH3 (2.0 M en metanol) en CHC13] para dar el producto (3.5 mg, 56.5%) como un aceite espesorRMN ½ (400 MHz, CDC13) d 7.38 (d, 1H, J=8.6 Hz) , 7.30-7,20 (m, 4H) , 7.20 (m, 1H) , 7.11 (d, 2H, J=8.6 Hz) , 7.04 (s, 1H) , 6,57 (d, 1H, J=8.3 Hz) , 6.44 (d, 1H, J=2.6 Hz) , 6.22 (dd, 1H, J=2.6, 8.3 Hz) , 5.09 (dd aparente, 1H, J=4.4, 8.1 Hz), 3.72 (s, 3H) , 3.70 (s, 3H) , 3,08 (m, 2H) , 2.57 (m, 2 H) , 2.43 (sept aparente, parcialmente oculto, 2H, J=6.8 Hz), 2.30-2.10 (m, 6H) , 1.80 (m, 2H) , 1.25 (d, 6H, J=7.9 Hz); ESMS m/e: 517.3 (M+H)+.
Ej emplo 85 N— (3-{l- [ (3S) -3- (3-ACETILFENOXI) -3-FENILPROPIL] -4-PIPERIDI-NIL}FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: En un matraz RB de 25 mL se adicionó trifenilfosfina (9.80 mg, 0.0375 mmol) , azodicarboxilato de dietilo (5.22 mg, 0.0300 mmol) ,N— (3-{ 1- [ (3R) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-piperidinil } fenil) -2-metil-propanamida (9.53 mg, 0.0250 mmol) , 3-hidroxiacetofenona (100 mg) y THF (1.0 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche (16 hrs) . Se retiró el solvente bajo presión reducida y el residuo se purificó por medio de placas de TLC preparatorias [2.5% de NH3 (2.0 M en metanol) en CHC13] , para producir el producto deseado: RMN XH (CDC13) d 70-7.64 (m, 2H) , 7.54 (m, 2H) , 7.49-7.44 (m, 6H) , 7.25 (m, 1H) , 7.05 (d, 1H, J=8.3 Hz) , 6.96 (d aparente, 1H, J=7.7 Hz) , 5.34 (dd aparente, 1H, J=4.8, 8.2 Hz), 3.15 (m, 2H) , 2.67 (m, 2H) , 2.52 (s, 3H) , 2.53 (sept aparente, parcialmente oculto, 2H, J=7.6 Hz) , 2.30-2.10 (m, 6H) , 1.89 (m, 2H) , 1.25 (d, 6H, J=6.9 Hz) ; ESMS m/e: 499.4 (M + H)+.
Esquema A. Síntesis de 4-83-aminofenil) -1-piperidincarboxi-lato de tert-butilo. a. n-BuLi, diisopropilamina, THF, PhN(Tf)2, -78 °C a temperatura ambiente, 81%. b. Hemisulfato del ácido 3-aminofenilborónico, Lic., tetrakis-trifenilfosfina-paladio (0), Na2CC>3, D E-H20, reflujo, 81%. c. Pd/C al 10%, etanol, H2, temperatura ambiente, método del matraz, 84%.
Esquema Bl . Ona síntesis general del antagonista de MCH Esquema B2. Una síntesis general de los antagonistas HCM X = C, S{=0) haluro = Cl, Br Esquema Cl. Ejemplos específicos de la síntesis de los antagon Esquema C2. Ejemplos específicos de la síntesis de los antagonistas de MCH Esquema DI. Ei emplos esoecífícos de la síntesis de los an ' Esquema D2. Ejemplos específicos de la síntesis de los antagonistas MCH Esquema E: Síntesis general de los antagonistas MCH a. dioxano, diiso ropiletiiamina, Bu4NI, reflujo o DHF, KI, i a2C0;," 9D-100-C o tolueno, 110°C, 18-coroaa-6 b. diisopropiletila-Tiina, diciorometano X=3 (=0) , C R,=Aromático, heterocíclico o aromático sustituido R,=alifático o aromático Esquema F. Síntesis general de los antagonistas MCH R-haluro; SiR = {CH2)„CHOH-Ar, entonces , o el otro enantiomero absoluta 215 Esquema H. Síntesis de Oxazolidinonas a f b Ar ArCHO 1 A NC NH2 MeOz<r *NH2 Ar=3, 4-dif luorof enilo, 3,5-difluorofenilo o 3,4,5-trifluorofenilo Esquema I. Síntesis de Oxazolidinonas sustituidas en geia-Dialquilo' a. bromuro de metilmagnesio, THE1; b. N, N-carboaildiiaidazol, DCH; c. NaH, TH?, cloroformato de p-nitrofenilo; d. una amina tal como N-{3- [1- (3-ainoprcpil) -4- iperidinil}fenil¡acetaaiida Esquema J. Síntesis y resolución Quiral de Oxazolidinonas 5[a) e-BuLi, THF, RCHO Ib} CB;0NH2.HC1, HeQH, 50-68% sobre 2 etapas ¡c) BcC20, CHC15, >90% (d) HaH, THF, 76-92% (e) diasterecmercs separados por cronatografía de caluma y enairdcmeros separado fase quiral CLAP, 18-16! (f¡ n-BuLi, THF, clorofomao de 4-nitrofenilo, -755 [gj THF, >80¾, una aniña tal cono H-13-[1-(3-aiaincpropil)-4-piperidiai1]fenil}acetaoida Esquema K. Síntesis de Oxazolidonas a partir de aminoácidos a. LAH, THF; b. {BOC)20, CHCI3; c. NaH, THF; d. cloroíormato de p-nitrofeniio, NaH, TH h. una aniña tal cono -{3-[l-(3-aminopropil)-4-piperidinil]fenil}acetesida Ar=arcmático tal como 4-fiuoroíenilo o 3,4-difluorof enilo Esquema L. Determinación de la estereoquímica absoluta de las Oxazolidinonas Di-sustituidas utilizando derivados del ácido láctico a. pirrolidir.a, rceianol, calor; b. cloruro de i-butildiir.etilsililo; c. IAH, érer, reflujo d. (B0C) 2O, cloroformo; e. NaK, TKF; h. cromatografía de gel de sílice Para mas detalles ver: Lagu, B.; Wetzel, J. .; Forray, C; Patane, . A.; Bock, M. G. "Determinatlon of the Relativa and Absolute Stereoc 'emistry of é Potent a1A Selectlve Adrenoceptor Antagonist" Bioorg. Med. Chem. Lett.2000, 10, 2705. 22 n=¾ =H, =Ph. =H n =H, =Ph, =H n =H, =H, -O a Esquema N '-tQlil0 Esqema P Esquema Q Ejemplo Esquema R R1CHO + Ejemplo SECCION EXPERIMENTAL Las siguientes abreviaciones son utilizadas: HOAC, ácido acético; D F, N, -dimetilformamida; EtOAc, acetato de etilo; MeOH, metanol; NMP, l-metil-2-pirrolidinona; TEA, trietilamina; THF, tetrahidrofurano: Todas las proporciones de solvente están en volumen/volumen, a menos de que se establezca lo contrario. 1- (4-METILFENIL) 1H-INDOL: Una mezcla de 1-H-indol (58.5 mg, 0.500 mmol), l-(yodo) -4-metilbenceno (0.218 g, 1.00 mmol), polvo de cobre (32.0 mg, 0.500 mmol), y K2C03 (0.138 g, 1.00 mmol) en l-metil-2-pirrolidinona (1 mL) , se calentó a 150°C durante 12 h bajo argón. La mezcla resultante se diluyó con H20 (6 mL) . La capa acuosa se extrajo con CH2C12 (3 X 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL) , se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de TLC preparatoria utilizando EtOAc/hexano (1:4), para dar el producto deseado (82 mg, 79%) . RMN lti (400 Hz, CDC13) d 6 7.67 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 7,4 Hz) , 7.38 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.34-7.29 (m, 3H) , 7.21 (t, 1H, J = 7.0 Hz) , 7.15 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 6.66 (d, 1H, 3.3 Hz), 2.43 (s, 3H) ; ESMS m/e: 208.0 (M + H)+.
Ejemplo 86 ?-(3-{1- [ (6-CLORO-1H-INDOL-3-ID ETIL] -4-PIPERIDINIL } FENYL) - 2-METILPROPANAMIDA: Una solución de 2-metil-N- [3- ( 4-piperidil) fenil] ropanamida (0.369 g, 1.50 mmol) y 37% en peso de formaldehido acuoso (30.0 mg, 1,50 mmol) en 1 itiL de HOAcidioxano (1:4), se adicionó a 6-cloro-l-H-indol (0.152 g, 1.00 mmol) y la mezcla de reacción se agito durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con H20 (10 mL) . La capa acuosa se extrajo con CH2C12 (3 X 100 mL] . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL) , se secaron sobre MgS04 y se. concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de TLC preparatoria en sílice utilizando 5% de N¾ (2.0 M en metanol) en CH2CI2, para dar el producto deseado (79mg, 42%) . R N lti (400 MHz, CDC13) d 9.14 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.52 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 13.3Hz), 7.18 (t, 1H,J = 7.9 Hz), 7.09 (dd, 1H, J = 1.9, 8.5 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 5.18 (s, 1H), 4.01 (s, 2H) , 2.55 (septet, 1H, J = 6.8 Hz), 2.48-2.34 (m, 3H) , 2.08-1.95 (m, 4H) , 1.78 (d, 2H, J = 12.8 Hz), 1.22 (d, 6H, J = 6.8 Hz) ; ESMS m/e: 410.1 (M + H)+.
Ejemplo 87 2-METIL-N- [3- (1-{1- ( 4-METILFENIL) -1H-INDOL-3-IL] METIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: De acuerdo al procedimiento utilizado para la síntesis de N- (3-{ 1- [ ( 6-cloro-lH-indol-3- il) metil] -4-piperídinil } fenil) -2-metilpropanamida, 1— (4-metilfenil) -IH-indol (0.207 g, 1.00 mmol) proporcionó 2-metil-N- [3- (l-{ [1- (4-metilfenil) -lH~indol-3-il]metil}-4-piperidi-nil) feniljpropanamida (0.441 g, 78%) . R N XH (400 MHz, CDC13) d 7.90 (s, 1H) , 7.73 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 3H) , 7.35-7.29 (m, 3H) , 7.26-7.15 (m, 3H) , 6.89 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 4.07 (s, 2H) , 3.36 (d, 2H,J = 11.6 Hz), 2.59-2.39 (m, 6H) , 2.55 (sept, 1H, J = 6.7Hz), 2.10-1.98 (m, 2H) , 1.83 (d, 2H, J = 12.9 Hz) , 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz); ESMS m/e: 466.2 (M + H)+. 2- [ (1S) -3-CLORO-l-FENILPROPIL] -1H-ISOINDOL-1, 3 (2H) -DIONA: Trifenilfosfina (5.25 g, 20.0mmol) y azodicarboxilato de dietilo (3.58 g, 20.0 mmol) , se adicionaron a una solución de (IR) -3-cloro-l-fenil-l-propanol (3.42 g, 20.0 mmol) y ftalimida (2.94 g, 20.0 mmol) en THF (100 niL) . La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. Se retiró el solvente bajo presión reducida y el residuo se trituró con pentano (3 X 50 mL) . Las fracciones de pentano combinadas se concentraron in vacuo y el producto crudo se purificó por cromatografía en sílice utilizando EtOAc/hexano (3:97)para dar el producto deseado (4.40 g, 74%). RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7,82 (d, 1H, J = 5.7 Hz) , 7.81 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 5.4 Hz) , 7.69 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 7.2 Hz) , 7.38-7.28 (m, 3H) , 5,64 (dd, 1H, J = 6.8, 9.2 Hz), 3.56 (t, 2H, J = 6.4 Hz) , 3.11-3.02 (m, 1H) , 2.85-2.75 (m, 1H) ; ESMS m/e: 300.1 (M + H)+.
N- (3-{l- [ (3S) -3- (1, 3-DIOXO-l, 3-DIHIDRO-2H-ISOINDOL-2-IL) -3-FENILPROPIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -2-ME ILPROPANAMIDA : Una mezcla de 2— [ (1S) -cloro-1-fenilpropil] -IH-isoindol-l , 3 (2H) -diona (4.50 g, 15.0 mmol) , 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida (4.26 g, 15.0 mmol), 2C03 (4.16 g, 30.0 mmol) , y Nal (3.40 g, 20.0 miriol)' en D F (40 mL) , se agitó a 90°C durante 12 hrs. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) , se extrajo con ??2012 (3 X 50 mL) , y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL) , se secó sobre MgSO/j, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice utilizando 5% de NH3 (2.0 M en metanol) en CH2C12 para dar el producto deseado (5.10 g, 74%). RMN XR (400 MHz, CDCI3) d 7.83 (d, 1H, J = 5.5 Hz) , 7.82 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 5.5 Hz) , 7.70 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.56 (d, 2H, J= 7.1 Hz) , 7.35-7.27 (m, 5H) , 7.22 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.09 (s, 1H) , 6.81 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 5,49 (dd, 1H, J = 5.5, 9.6 Hz) , 2.97 (d, 1H, J = 10.1 Hz) , 2.92-2.82 (m, 2H) , 2.44 (sept, 1H, J = 6.7 Hz) , 2.40-2.29 (m, 3H), 2.00-1.83 (m, 2H) , 1.79-1.39 (m, 5H) , 1.26 (d, 6H, J = 6.9 Hz); ESMS m/e: 510.4 (M + H)+.
N- (3-{l-[ (3S) -3-AMINO-3-FENILPROPIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Una mezcla de N- (3-{l- [ (3S) -3- (1, 3-dioxo- 1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) -3-fenilpropil] -4-piperidinil } - fenil) -2-metilpropanamida (4.60 g, 9.06 mmol) e hidrazina (3.62 g, 72.4 mmol] en etanol (150 mL) , se reflujo durante 12 h. El precipitado blanco resultante se filtró y el filtrado se concentró bajo vacio. El residuo se lavó con CH2Cl2/EtOAc (1:1/ 3 X 50 mL) y las fracciones orgánicas combinadas se concentraron in vacuo para dar el producto deseado (2.90 g, 95 %) . RMN XH (400 Hz, CDC13) d 7.45 (s, 1H) , 7.39-7.30 (m, 6H) , 7.29-7.19 (m, 2H) , 6.95 (d, 1H, J = 7.2), 4.01 (t, 1H, J = 6.8 Hz) , 3.04 (t, 2H, J = 10.6 Hz) , 2.62-2.30 (m, 6H) , 2.05-1.70 (m, 8H) , 1.24 (d, 6H, J =6.8 Hz); ESMS m/e: 380.4 (M + H)+.
Ejemplo 88 2.METIL-N- (3-{l- [3S ] -3-FENIL-3- ( PROPIONILAMINO) PROPIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) PROPANAMIDA: De acuerdo al procedimiento utilizado para la síntesis de N- (3-{l- [ (3S) -3- (acetilamino) -3-fenilpropil] -4-piperidinil }fenil) -2-metilpropanamide, N- (3-{l- [ (3S) -3-amino-3-fenilpropil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamide (11.0 mg, 0.0280 mmol) y cloruro de propionilo (3.80 mg, 0.0420 mmol) se proporcionó 2-metil-N- (3- {1- [ (3S) -3-fenil-3- (propionilamino) propil] -4-piperidi-nil}fenil)propanamida (12 mg, rendimiento 97%) . RMN XH (400 MHz, CDCI3) d 8.05 (s, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.40-7.20 (m, 7H) , 6.96 (s, 1H), 5.19-5.12 (m, 1H) , 3.18 (d, 1 H, J=12.0 Hz) , 2.99 (d, 1H, J= 10.4 Hz) , 2.93-2.86 (m, 1H) , 2.61-2.40 (m, 3H) , 2.38-2.23 (m, 3H) , 2.19-1.75 (m, 8H) , 1.25 (d, 6H, J= 6.9 Hz), 1.22-1.08 (m, 3H) ; ESMS m/e: 436.4 (M + H)+.
Ejemplo 89 N-{3- [1- ( (3S) -3-{ [ (4-FLU0R0FENIL) ACETIL] AMINOJ-3-FENILPROPIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL } -2-METILPROPANAMIDA: Una mezcla de N- (3-{ 1- [ (3S) -3-amino—3-fenilpropil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropanamida (11.0 mg, 0.0280 mmol) y cloruro de (4-fluorofenil) acetilo (7.20 mg, 0,0420 mmol) en THF (5 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se retiró el solvente bajo presión reducida y se purificó el residuo por medio de TLC . preparatoria utilizando hexano:EtOAc (2:1), para dar el producto deseado (13 mg, rendimiento 90%). RMN ½ (400 MHz, CDC13) d 7.89 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.59 (s, 1H) , 7.31-6,93 (m, 13H) , 5.13 (q, 1H, J= 6.0 Hz), 3.56 (s, 2H) , 3.07 (d, 1H, J=11.7 Hz) , 2.91 (d, 1H, J= 11,0 Hz), 2,62-2.42 (m, 2H) , 2.40-2.30 (m, 1H) , 2.12-1.54 (m, 9H) , 1.24 (d, 6H, J= 6.7 Hz) ; ESMS m/e: 515.3 (M + H)+.
Ejemplo 90 N- (3-{ 1- [3- (1, 2-DIFENIL-1H-INDOL-3-IL) PROPIL] -4-PIPERIDI-NIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Una mezcla de clorohidrato de 1, 1-difenilhidrazina (10.3 mg, 0.0470 mmol) , 2-metil-N- { 3- [1- (5-oxo-5-fenilpentil) -4-piperidinil] -fenil }propanamida (14.7 mg, 0.0362 mmol) , ZnCl2 (14.85 mg, 0.109 mraol) , y HOAc (0.5 mL) , se calentó durante 4 h a 80 °C. La mezcla cruda resultante se diluyó con agua (10 mL) , la capa acuosa se neuralizó con K2C03 saturado y se extrajo con CH2CL2 (3 X 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se concentraron in vacuo y el residuo se purificó por TLC preparatoria utilizando 5% de NH3 (2.0 M en metanol) en CH2C12 para dar el producto. deseado N- (3- { 1- [3- (1, 2-difenil-lH-indol-3-il) propil] -4-piperidinil }-fenil) -2-metilpropanamida (4.1 mg, 37%) . R N 1H (400 MHz, CDC13) d 7.71-7.65 (m, 1H) 7.42 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 7.39 (s, 1H) , 7.36-7.15 (m, 15H) , 6.94 (d, 1H, J=7,8 Hz) , 3.12 (d, 2H, J= 11.2 Hz), 2.90 (t, 2H, J= 7.8 Hz) , 2.59-2.45 (m, 3H) , 2.19-1.91 (m, 7H) , 1.82 (d, 2H, J=13.5 Hz), 1.24 (d, 6H, J= 6.9 Hz) ; ESMS m/e: 555.3 (M + H)+.
Ejemplo 91 N- ( 3- { 1- [3- (5-METOXI-2-FENIL-1H-INDOL-3-IL) PROPIL]-4-PIPERIDINIL } FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: De acuerdo al procedimiento utilizado para la síntesis de N- (3-{ 1- [3- (1, 2-difenil-lH-indol-3-il) propil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropanamida, 2-metil-N~{ 3- [1- (5-oxo-5-fenilpentil) -4-piperidinil] fenil Jpropanamida (15.6 mg, 38.2 mmol), y clorohidrato de 1- (4-metoxifenil) hidrazina (8.00 mg, 0.0458 mmol) proporcionan N- (3-{ 1- [3- (5-metoxi-2-fenil-lH-indol-3- il) propil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamida (3.9mg, 20%). RMN 1H (400 MHz , CDC13) d 8.06 (s, 1H) , 7.55 (d, 2H, J= 7.4 Hz) 7.43-7.39 (m, ' 3H) , 7.38-7.35 (m, 2H) , 7.27-7.19 (m, 3H), 7.08 (d, 1H, J= 7.4 Hz) , 6.94 (d, 1H, J= 7.6 Hz) , 6.87 (dd, 1H, J= 4.0, 6.6 Hz) , 3.88 (s, 3H) , 3.80-3.69 (m, 1H) , 2.99 (d, 2H, J= 11.7 Hz) , 2.89 (t, 2H, J= 7.3), 2.55-2.39 (m, 4H), 2.02-1.88 (m, 3H) , 1.82-1.68- (m, 4H) , 1.24 (d, 6H, J= 6,9 Hz); ESMS m/e: 510.3 (M + H)+.
Ejemplo 92 N- (3-{l- [4- (5-METOXI-2-FENIL-lH-INDOL-3-IL)BUTIL] -4-PIPERI-DINIL } FE IL) -2-METILPROPANAMIDA: De acuerdo al procedimiento utilizado para la síntesis de N- (3-{ 1- [3- (1, 2-difenil-lH-indol-3-il) propil] -4-piperidinil }fenil) -2-metilpropanamida, 2-metil-N- { 3- [1- ( 6-oxo-6-fenilhexil) -4-piperidinil] fenil}-propanamida (14.3 mg, 0.0339 mmol), y clorohidrato de l-(4-metoxifenil) hidrazina (7.10 mg, 0.0407 mmol) proporcionan N- (3-{l- [4- (5-metoxi-2-fenil~lH-indol-3-il) util] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamida (5.8 mg, 33%). RMN ½ (400 MHz, CDCI3) d 7.95 (d, 2H, 5 = 7.8 Hz) , 7.61-7.15 (m, 11H) , 6.97 (d, 1H, J= 7.0 Hz) , 3.88 (s, 3H) , 3.09 (d, 2H, J= 11,3 Hz), 2.99 (t, 2H, J= 7.0 Hz) , 2.55-2.35 (m, 4H) , 2.12-1.70 (m, 6H) , 1.68-1.52 (m, 2H) , 1.48-1.34 (m, 2H) , 1,25 (d, 6H, J= 6.7 Hz); ESMS m/e: 524.3 (M + H)+.
Ejemplo 93 2-METIL-N- ( 3- { 1- [ (1-FENIL-1H-IND0L-3-IL) ETIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) PROPANAMIDA: De acuerdo al procedimiento utilizado para la síntesis de N- (3-{l-[3~ (1, 2-difenil-lfí-indol-3-il) ropil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamida, N- { 3- [1- (3, 3-dimetoxipropil) -4-piperidinil] fenil }-2-metilpropanamida (15.2 mg, 0.0436 mmol) , y clorohidrato de 1,1-difenilhidrazina (11.6 mg, 0.0524 mmol) proporcionan 2-metil-N- (3- { 1- [ 1-fenil-lH-indol-3-il ) metil] -4-piperidinil } -feniDpropanamida (11 mg, 56%). R N XH (400 MHz, CDC13) d 7.79 (d, 1H, J= 7.8 Hz) , 7.57 (d, 1H, J= 7.7 Hz) , 7.54-7.47 (m, 4H) , 7.43-7.32 (mr 4H) , 7.25-7.16 (m, 4H) , 6.95 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 3.87 (s, 2H) , 2.63-2.47 (m, 2H) , 2.21 (dt, 2H, J= 3,0, 10.5 Hz) , 2,12-1.77 (m, 6H) , 1.24 (d, 6H, J= 6.9 Hz); ES S m/e: 451.3 (M + H)+.
Ejemplo 94 2-METIL-N- ( 3- { 1- [ ( 4E) -4-FENIL-4- (2-PIRIDINILHIDRAZONO) BU-TIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: De acuerdo al procedimiento utilizado para la síntesis de N- (3-{l- [3- (1, 2-difenil-lH-indol-3-il) propil] -4-piperidinil} fenil) -2-metilpropanamida, 2-metil-N- { 3- [1- ( -oxo-4-fenilbutil) -4-piperidinil] fenil }propanamida (8.70 mg, 0.0223 mmol), y 2-hidrazinopiridina (2.92 mg, 0.0268 mmol) proporcionan 2- metíl-N- (3-{ 1- [4E) -4-fenil-4- (2-piridinilhidrazono) butil-4-pirídinillfenil) ropanamida (2.5 mg, 24%) . RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 7.97 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7,85 (d, 1H, J= 7.3 Hz) , 7.64-7.27 (m, 9H) , 7.09 (d, 1H, J= 8.0 Hz) , 6.97 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 6.73 (q, 1H, J= 6.6 Hz) , 3.52-3.48 (m, 2H) , 3.20-3.10 (m, 2H) , 2.85-1.75 (m, 13H) , 1.26 (d, 6H, J= 6.8 Hz) ; ESMS m/e: 484.4 (M + H)+.
Ejemplo 95 N- (3-{l-[3- (5-METOXI-1H-INDOL-3-IL) PROPIL] -4-PIPERIDINIL] -2-METILPROPANAMIDA: De acuerdo al procedimiento utilizado para la síntesis de N- (3-{ 1- [3- (1, 2-difenil-lH-indol-3-il) ropil] -4-piperidinil } fenil ) -2-metil-propanamida, N- (3-{1- [4- (1, 3-dioxolan-2-il)butil] -4-piperidinil }fenil} -2-me-tilpropanamida (23.5 mg, 0.0628 mmol) , y clorohidrato de 1- ( 4-metoxifenil) hidracina (13.2 mg, 0.0774 mmol) proporcionan N- (3-{l- [3 ( 5-metoxi-lH-indol-3-il) propil] -4-piperidinil } -2-metilpropanamida (11 mg, 42%) . RMN lñ (400 MHz, CDC13) d 7.86 (s, 1H) , 7.45 (s, 1H) ; 7.32 (d, 1H, J= 8.4 Hz) , 7,28-7.21 (m, 2H) , 7.10 (s, 1H) , 7.05 (d, 1H, J= 2.3 Hz) , 7.00-6.91 (m, 2H) , 6.85 (dd, 1H, J= 2.7, 9.0 Hz), 3.87 (s, 3H) , 3.06 (d, 2H, J= 11.6 Hz), 2.75 (t, 2H, J=7.2 Hz) , 2.55-2.42 (m, 4H) , 2.08-1.90 (m, 4H) , 1.88-1.74 (m, 4H) , 1.25 (d, 6H, J= 6.9 Hz); ESMS m/e: 434.2 (M + H)+. 4-[3- (PROPIONILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINCARBOXILATO DE TERT-BUTILO: Cloruro de propionilo (5.53 g, 0.0597 mol) se adicionó gota a gota a una solución de 4- (3-aminofenil) -1-piperidincarboxilato de tert-butilo (15.0 g, 0.0543 mol) y TEA (16.5 g, 0.163 mol) en THF (200 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se adicionó agua (50 mL) a la mezcla de reacción, la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 X 100 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL) , se secaron sobre a2S0¾ y se concentraron bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía sobre sílice utilizando hexano/EtOAc (10:1) para producir el producto (18.8 g, 99%). RMN ?? (400 MHz, CDCl3) d 7.48 (s, 1H) , 7.34-7.21 (m, 3H) , 6.93 (d, 1H, J= 7.4 Hz) , 2.77 (t, 2H, J= 11.5 Hz) , 2.68-2.58 (m, 1H), 2.38 (g, 2H, J= 7.6 Hz) , 1.87-1.67 (m, 4H) , 1.67-1.54 (m, 2H) , 1.48 (s, 9H) , 1.25 (t, 3H, J= 7.5 Hz) ; ESMS m/e: 333.4 (M+H)+. N- [3- (4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: En una solución agitada de 4- [3 (propionilamino) fenil] -1-piperidincarboxilato de tert-butilo (18.8 g, 0.0543 mmol) en dioxano(100 mL) a 5 °C, se burbujeo gas de HC1 durante 2 h. El solvente se retiró in vacuo, después se disolvió en agua (100 mL) y se neutralizó al adicionar una solución acuosa de KOH al 10%. La capa acuosa se extrajo (3 X 200 mL) con una mezcla de CHCl3/alcohol isopropílico (3:1), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL) , se secaron sobre a2S0 , se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice utilizando 5% de NH3 (2.0 M en metanol) en CJ¾C12 para producir el producto deseado (12.6 g, 99%) . RMN LH (400 MHz, CDC13) d 7.44 (s, 1H) , 7.32 (d, 1H, J= 7.2 Hz) , 7.28-7,21 (m, 1H), 7.09 (s, 1H) , 6,97 (d, 1H, J= 7,6 Hz) , 3.18 (d, 2H, J= 12.6 Hz), 2,73 (dt., 2H, J= 2.2, 11.2 Hz) , 2.65-2.57 (m, 1H) , 2.38 (q, 2H, J= 7.4 Hz) , 1,83 (d, 2H, J= 12.1 Hz) , 1.70-1.61 (m, 3H) 1.25 (t, 3H, J= 7.5 Hz) ; ESMS m/e : 233.1 (M + H)+. 4-{3- [ (CICLOPROPILCARBONIL) AMINO] FENIL } l-PIPERIDINCAR-BOXILATO DE TERT-BUTILO: De conformidad con el procedimiento utilizado para la síntesis de 4- [3- (propionilamino) fenll] -1-piperidincar-boxilato de tert-butilo, 4- (3-aminofenil) -1-piperidincar-boxilato de tert-butilo (16.47 g, 0.0596 mol) y cloruro de ciclopropancarbonilo (6.27 g, 0.0597 mol) proporcionan 4-{3- [ (ciclopropilcarbonil) amino] fenil } 1-piperidincarboxilato (18.1 g, 100%). %) . RMN 2H (400 MHz, CDCI3) d 7.55-7.46 (m, 2H) , 7.29-7.21 (m, 2H) , 6.96-6.89(m, 1H) , 2.79 (t, 2H, J 12.1 Hz) , 2.68-2.58 (m 1H) , 1.84 (d, 2H, J = 12.6 Hz), 1.83-1.76 (m, 4H) , 1,48 (s, 9H) , 1.19-1.12 (m, 1H) , 1.09-1, 05 (m, 2H) , 0.89-0.75 (m, 2H) ; ESMS m/e: 345.5 (M +H)+.
N-[3- (4-PIPERIDINIL) FENIL] CICLOPROPANCARBOXAMIDA: De conformidad con el procedimiento utilizado para la síntesis de N— [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida, 4- {3- [ [ciclo-propilcarbonil) amino] fenil} -1-piperidincarboxilato de butilo (18.9 g, 0.0543 mol) proporcionaron N [3- ( -piperidinil) -fenil] ciclopropancarboxamida (13.2g, 100 %) . RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.46 (s, 1H) , 7.36-7.22 (m, 3H) , 7.23 (d, 1H, J= 6.9 Hz) , 3,17 (d, 2H, J= 11.9 Hz) , 2.72 (dt, 2H, J = 2.6, 12.2 Hz), 2,65-2,55 (m, 1H) , 1.82 (d, 2H, J = 13.9 Hz), 1.63 (dt, 3H, J = 4.1, 12.5 Hz), 1.53-1.45 (ra, 1H) , 1.11-1.06 (m, 2H), 0.87-0.81 (m, 2H) ; ESMS m/e : 245.03 (M + H)+. 1- (6-CLOROHEXIL) -1H-INDOL. A una mezcla de NaH (0.249 g, 10.0 mmol) en DMF (5 mL) a 0°C, se adiconó una solución de 1-H-indol (0.585 g, 5.00 mmol) en DMF (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y se calentó a temperatura ambiente. Después, l-bromo-6-clorohexano (0.998 g, 5.00 mmol) se adicionaron gota a gota por medio de jeringa y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 mL) , se lavó con agua (3 X 10 mL) , se secó sobre MgS04, se concentró in vacuo y se purificó por medio de cromatografía utilizando hexano/EtOAc (97.5:2.5) para dar el producto deseado (0.900 g, 76 %) . RMN ¾ (CDC13) d 7.76-7.54 (m, 1H) , 7.47-6.96 (m, 4H), 6.60-6.34 (m, 1H) , 4.13 (t, 2H, J = 6,8 Hz) , 3.50 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 1.98 1.79 (m, 2H) , 1.79 1.64 (m, 2H) , 1.54-1.17 (m, 4H) . 1- (5-CLOROPENTIL) -1H-INDOL: De acuerdo con el procedimiento utilizado para la síntesis de 1- ( 6-clorohexil) -1—H-indol, 1-H-indol (0.585 g, 5.00 mmol) y l-bromo-5-cloropentano (0.928 g, 5.00 mmol) dan el producto deseado (0.890 g, 80%) . RMN ½ (CDC13) d -7.76-7.51 (m, 1H) , 7,44-6.96 (m, 4H) , 6.60-6,38 (m, 1H), 4.11 (t, 2H, J = 6,8 Hz) , 3.47 (t, 2H, J = 6.4 Hz) , 1.97-1.79 (m, 2H) , 1.79-1.61 (m, 2H) , 1.58-1.32 (m, 2H) .
Ejemplo 96 N- (3 { 1- [ 6- (1H-INDOL-1-IL) HEXIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-ME- ILPROPANAMIDA: 1- ( 6-Clorohexil) -lH-indol (23.6 mg, 0.100 mmol), 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida (24.6 mg, 0.100 mmol), K2C03 (27.6 mg, 0.200 mmol), Nal (22.5 mg, 0.150 mmol) y DMF (1.00 mL) se combinaron y agitaron durante la noche a 100 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el material crudo se purificó por medio de TLC preparatoria utilizando 5 % de NH3 (2.0 M en metanol) en CH2CI2., para dar el producto deseado como un sólido amarillo (40 mg, 90%) . RMN ½ (400 MHz, CDCI3) d 8.08-6.52 (m, 11H) , 4.17 (t, 2H, J = 7,2 Hz) , 3.26 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 2.74-2.52 (m, 4H) , 2.44-2,28 (m, 2H) , 2.20-2.02 (m, 2H), 1.98-1.82 (m, 4H) , 1.78-1.62 (m, 2H) , 1.43-1.28 (m, 4H) , 1,28 (d, 6H, J = 6.8 Hz) ; ESMS m/e: 446.5 (M + H)+.
E emplo 97 N- (3-{l-[5- (1H-IND0L-1-IL) PENTIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Se preparó como el e emplo anterior utilizando 1- (5-cloropentil)—lH-indol (22.2 mg, 0.100 mmol) , 2-metil-N- [ 3- ( -piperidinil) fenil] propanamida (24.6 mg, 0.100 mmol), K2C03 (27.6 mg, 0.200 mmol), Nal (23.0 mg, 0.150 mmol) y DMF (1.00 mL), dando el producto deseado como un aceite amarillo (36 mg, 81%) . RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 8.08-6 52(m, l'lH) , 4.19 (t, 2H, J = 7.2 Hz) , 3.26-3.10 (m, 2H) , 2.71-2.55 (m, 2H) , 2.55-2.42 (m, 2H) , 2.35-2.12 (m, 2H) , 2.12-1.80 (m, 6H) , 1.80-1.57 (m, 2H) , 1.51-1,34 (m, 2H) , 1.31 (d, 6H, J = 6.8 Hz); ESMS m/e: 432.2 (M + H)+.
Ejemplo 98 N- {4-{l [ (9-ETIL-9H-CARBAZOL-3-IL) ETIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2- ETILPROPANAMIDA: De acuerdo al procedimiento utilizado para la síntesis de N- (3-{l— [4- (4-clorofenoxi) encil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida (E emplo 108), N- (3-{ 1- [3- (1, 2-difenil-lH-indol-3-il)propil] -4-piperidinil} fe-nil) -2-difenil-lH-indol-3-il ) -propil] -4-piperidinil } fenil) —2-metilpropanamida, 9-etil-9H-carbazol-3-carbaldehido (22.3 mg, 0.100 mmol) y 2-metil-N- [4- [ 4-piperidinil) fenil] propanamida (24.6 mg, 0.100 ramol) proporcionan N- (4-{l [ (9-etil-9H-carbazol-3-il)metil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamida . El producto se obtuvo como un producto sólido cristalino blanco (20 mg, 44%) . RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 8.21-7.09 (m, 12H) , 4.38 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3.81 (s, 2H), 3.25-3.03 (m, 2H) , 2.50-2.38 (m, 2H) , 2.31-2.09 (m, 2H) , 1.98-1, 69 (m, 4JH) , 1.44 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.23 (d, 6H, J = 6.8 Hz) ; ESMS m/e: 454.3 (M + H)+.
Ejemplo 99 N- (3-{l-[ (9-ETIL-9H-CARBAZOL-3-IL)METIL] -4-PIPERIDINIL} FE-NIL) -2-METILPROPANAMIDA: De acuerdo al procedimiento utilizado para la síntesis de N- (3-{l— [4- (4-clorofenoxi) ben-cil] -4-piperidinil }fenil) -2-metilpropanamida (Ejemplo 108), N- (4-{l- [ (9-etil-9H-carbazol-3-il)metil] -4-piperidinil}fe-nil) -2-metilpropanamida, 9-etil-9H-carbazol-3-carbaldehido y 2-metil-N- [3- [4-piperidinil) fenil] propanamida proporcionaron N- (3-{l- [ (9-etil-9H-carbazol-3-il)metil] -4-piperidinil }fe-nil) -2-metilpropanamida (37 mg, 95%). RMN ¾ (400 MHz, CDCI3 ) d 8.24-6.29 (m, 12H) , 4.37 (q, 2H, J 7.2 Hz) , 3.82 (s, 2H) , 3.23-3.06 (m, 2H) , 2.65-2.38 (m, 2H) , 2.31-2.11 (m, 2H) , 2.01-1.73 (m, 4H) , 1.43 (t, 3H, J = 7.2 Hz) , 1.25 (d, 6H, J = 4.0 Hz) ; ESMS m/e: 454.3 (M + H)+.
Ejemplo 100 N- [3- (l-{ [1 (4-METOXIFENIL) -1H-IND0L-5-IL] METIL } -4-PIPERIDI-NIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: De acuerdo con el procedimiento utilizado para la síntesis de 1- (4-metilfenil) IH-indol, N-{ 3- [1- (lH-indol-5-ilmetil) -4-piperi-dinil] fenil }-2-itietilpropanamida (37.5 rag, 0.100 iranol) y 1-yodo-4-metoxibenceno (46.8 mg, 0.200 mmol) , dieron el producto deseado (27 mg, 56%) . RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 7.70-6.58 (m, 14H) , 3.88 (s, 3H) , 3.67 (s, 2H) , 3.14-3.01 (m, 2H) , 2,57-2.41 (m, 2H) , 2.25-2.01 (m, 2H) , 1.93-1.69 (m, 4H) , 1.24 (d, 6H, J = 7.2 Hz) ; ES S m/e: 482.2 ( + H)+.
Ejemplo 101 N-[3- (l-{ [1- ( 4FLUOROFENIL) -1H-INDOL-5-IL] METIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL-2-METILPROPANAMIDA: De acuerdo al procedimiento utilzado para la síntesis de l-(4-metilfenil) IH-indol, N-{3- [1- (lH-indol-5-ilmetil) -4-piperi-dinil] fenil}-2-metilpropanamida (37.5 mg, 0.100 mmol) y 1-fluoro-4-yodobenceno (44.4 mg, 0.200 mmol), dieron el producto deseado (21 mg, 45%). RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 7.71-6.60 (m, 14H) , 3.69 (s, 2H) , 3.19-2.99 (m, 2H) , 2.62-2.41 (m, 2H), 2.22-2.07 (m, 2H) , 1.94-1.70 (m, 4H) , 1.24 (d, 6H, J = 6.8 Hz) ; ESMS m/e: 470.2 (M + H)+.
Ejemplo 102 METIL-4- [5- ( { 4- [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL}ME- TIL)-1H-IND0L-1-IL] BENZOATE: De acuerdo al procedimiento utilizado para la síntesis de 1- ( 4-metilfenil) lH-indol, N- { 3- [1- (lH-indol-5-ilmetil) -4-piperi-dinil] fenil } -2-metilpro-panamida (37.5 mg, 0.100 mmol) y 4-yodobenzoato de metilo (52.4 mg, 0.200 mmol) , dieron el producto deseado (11 mg, 22%). RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 8.31-6.64 (m, 14H) , 3.96 (s, 3H), 3.67 (s, 2H) , 3.16-2.96 (m, 2H) , 2.57-2.41 (m, 2H) , 2.18-2.02 (m, 2H) , 1.91-1.73 (m, 4H) , 1.24 (d, 6H, J = 6.8 Hz), ESMS m/e: 510.2 (M + H)+.
Ejemplo 103 2-METIL-N- [3- (l-{ [1- (3-METILFENIL) -1H-IND0L-5-IL] METIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANA IDA: De acuerdo al procedimiento utilizado para la síntesis de 1- (4-metilfenil) ??-indol, N-{ 3- [1- (lH-indol-5-ilmetil) -4-piperidinil] fenil} -2-metilpro-panamida (37.5 mg, 0.100 mmol) y l-yodo-3metilbenceno (43.6 mg, 0.200 mmol), dieron el producto deseado (28 mg, 60%). RMN ½ (400 MHz , CDC13) d 7.68-6.60 (m, 14H) , 3.66 (s, 2H) , 3,16-2.96 (m, 2H) , 2.59-2.44 (m, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 2.18-2.01 (m, 2H), 1.91-1.68 (m, 4H) , 1.24 (d, 6H, J = 6.8 Hz); ESMS m/e: 466.2 (M + H)+.
Ejemplo 104 N-{3~ [1- (3-{ [ (4-CLORO-3-NITROFENIL) SULFONIL] MINO} PROPYL) -4-PIPERIDINIL] FENIL } -2-METILPROPANAMIDA: Una mezcla de N-{3[1- (2-aminopropil ) -4-piperidinil] fenil }-2-metilpropanamida (10.0 mg, 0.0350 mmol) , cloruro de 4-cloro-3-nitrobencen-sulfonilo (9.90 mg, 0.0380 mmol) y TEA (7.00: mg, 0.0700 mmol) en THF (2 mL) , se agitó durante 12h a temperatura ambiente. El producto crudo se purificó por medio de TLC preparatoria (CH2Cl2/MeOH/isopropilamina = 19:1:0.2), para dar el producto deseado (16 mg, 86%) . RMN ¾ (400 MHz , CDC13) d 8.45-8.38 (m, 1H) , 8.02 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 7.72 (d, 1H, J = 8.8 Hz) , 7.48-7.40 (m, 3H) , 7.29-7,24 (m, 2H) , 6.96 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 3.17-3.09 (m, 4H) , 2.63-2.48 (m, 4H) , 2.15 (t, 2H, J = 11,8 Hz), 1.96-1.72 (m, 6H) , 1.25 (d, 6H, J = 6.9 Hz) ; ES S m/e: 523.2 (M + H)+.
E emplo 105 N- [-l-{5- [4- (3, 4-DIFLUOROFENIL) -20X0-1, 3-OXAZOLIDIN-3-IL]PENTIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPA MIDA: Una mezcla de 3- (5-bromopentil) -4- (3, -difluorofenil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (38.0 mg, 0.110 mmol), 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida (26.0 mg, 0100 mmol), Nal (23.0 mg, 0,150 mmol), y K2C03 (14.0 mg, 0.100 mmol) en DMF (2 mL) , se calentó durante 1 h a 50°C. El producto crudo se purificó por medio de TLC preparatoria utilizando CH2Cl2/MeOH/isopropilamina (19:1:0.2) para dar el producto deseado (21 mg, 41%). RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 7.49 (s, 1H) , 7.39-7.32 (m, 2H) , 7.26-7.20 (m, 2H) , 7.18-7.11 (m, 1H) , 7.10-7.03 (m, 1H) , 6.96 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.80-4.73 (m, 1H) , 4.62 (t, 1H, J 7.9 Hz), 4, 09-4.04 (m, 1H) , 3.51-3.42 (m, 1H) , 3.03 (d, 2H, J= 11.7 Hz) , 2.82-2.72 (m, 1H) , 2,51-2.42 (m, 2H) , 2.32 (t, 2H, J = 7.9 Hz) , 2.11 (s, 1H) , 2.03-1.97 (m, 2H) , 1.85-1.70 (m, 4H) , 1.49 (m, 4H) , 1.31-1.27 (m, 1H) , 1.24 (d, 6H, J = 6.9 Hz) ; ESMS m/e : 514.4 (M + H)+.
Ejemplo 106 3- (2, 6-DICLOROFENIL) -N- (5-{4- [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL}PENTIL) -5-METIL-4-ISOXAZOLCARBOXAMIDA: Una mezcla de cloruro de 3- (2, 6-diclorofeníl) -4-formll-5-isoxazolcarbonilo (69.0 mg, 0.250 mmol) , N-{3-[l-(5-aminopentil) -4-piperidinil] fenil }-2-etilpropanamida ( 44.0 mg, 0150 mmol), TEA (30.0 mg, 0,300 mmol), en THF (2 mL) , se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. El producto crudo se purificó por medio de TLC preparatoria utilizando CH2Cl2/MeOH/isopropilamina (19:1:0.2) para dar el producto deseado (52 mg, 67%). RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d.52-7.49 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 2H) , 7.39-7.31 (m, 2H) , 7.29-7.21 (m, 2H), 6.92 (d, 1H, J = 7.6 Hz) , 3.25-3.11 (m, 5H) , 2.81-2.74 (m, 4H) , 2.58-2.44 (m, 4H) , 2.30-2.19 (m, 2H) , 1,93-1.78 (m, 4H) , 1.56-1.44 (m, 2H) , 1.31-1.28 (m, 2H) , 1.24 (d, 6H, J = 6.6 Hz) ; ESMS m/e: 585.2 (M + H)+.
Ejemplo 107 N- [3- ( 1- { 2- [ ( DIFENILACETIL) AMINO] ETIL } -4-PIPERIDINIL) FENIL] - 2-METILPROPANAMIDA: Una mezcla de N-{3 [1- (2aminoetil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida (20.0 mg, 0.0700 mmol) , cloruro de difenilacetilo (23.0 mg, 0.110 mmol) , y TEA (20.0 mg, 0,140 mmol) en THF (2 mL) , se agitó durante la noche 23°C. El producto crudo se purificó por medio de TLC preparatoria utilizando CH2Cl2/MeOH/isopropilamina (19:1:0.2) para dar el producto deseado (8.0 mg, 47%) . RMN ¾ (400 MHz , CDCI3) d 7.53 (s, 1H) , 7.37-7.20 (m, 13H) , 6.97-6.92 (m, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 3.43 (q, 2H, J = 5.9 Hz), 2.90 (d, 2H, J = 11.6 Hz) , 2.57-2.42 (m, 4H) , 2.11 (t, 2H, J = 10.4 Hz) , 1.75 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 1.70-1.58 (m, 2H), 1,25 (d, 6H, J = 6.7 Hz) ; ESMS m/e: 484.2 (M + H)+.
Ejemplo 108 N- (3-{l-[4- (4-CLOROFENOXI) BENCIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -2-METILPROPA MID : 4- (4-clorofenoxi) benzaldehido (0.119 g, 0.510 mmol) y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida (0.126 g, 0.510 mmol) se mezclaron en 1, 2-dicloroetano (5 mL) y después se trataron con triacetoxiborohidruro de sodio (0.424 g, 2.00 mmol) y HOAc (0.03 mL, 0.5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución acuosa de NaHC03 saturada y la capa acuosa se extrajo con CH2C12 (3 X 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se concentraron in vacuo y se purificaron por medio de TLC preparatoria utilizando 5% de N¾ (2,0 M en metanol) en CH2CI2, para dar el producto deseado (53 mg, 23%) . R N XH (400 MHz, CDC13) d 7.50 (s, 1H) , 7.34-7.19 (m, 7H) , 6.98-6.87 (m, 5H) , 3.50 (s, 2H) , 2.98 (d, 2H, J= 11.8 Hz) , 2.58-2.44 (m, 2H) , 2.10-1.98 (m, 2H) , 1.83-1.76 (m, 4H) , 1.24 (d, 6H, J= 6.8 Hz) ; ESMS m/e: 463.2 (M + H) + .
Ejemplo 109 N-{ 3- [1- ( { 2, 5-DIMETIL-l- [3- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] -1H-PIRR0L-IL}METIL-4-PIPERIDINIL] FENIL } -2-METILPROPAN7AMIDA: Preparada por el procedimiento descrito en el ejemplo 108, sustituyendo 2, 5-dimetil-l- [3- ( trifluorometil) fenil] -1H-pirrol-3-carbaldehido (0.136 g, 0.510 mmol) por 4- (4-clorofenoxi) benzaldehido. RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 7.69-7.56 (m, 2H), 7,53-7.32 (m, 4H) , 7,28-7.18 (m, 2H) , 6.99 (s, 1H) , 5.98 (s, 1H) , 3.43 (s, 2H) , 3.16-3.06 (m, 2H) , 2.57-2.42 (m, 2H) , 2.07-1.95 (m, 8H) , 1.89-1,76 (m, 4H) , 1.24 (d, 6H, J = 6.8 Hz); ESMS m/e: 498.2 (M + H)+. 45 Ejemplo 110 N- ( 3- { 1- [4- (3, 4-DIFLUOROFENOXI) BENCIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL} -2-METILPROPANAMIDA : Preparada por el procedimiento descrito en el ejemplo 108, sustituyendo 4- (3, 4-difluorofenoxi)ben-zaldehido (0.119 g, 0.510 mmol) por 4- (4-clorofenoxi) benzaldehido. RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.52 (s, 1H) , 7.32 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.28-7.21 (m, 2H) , 7,14-7.06 (m, 2H) , 6.98-6.94 (m, 3H), 6.86-6.79 (m, 1H) , 6.76-6.69 (m, 1H) , 3.51 (s, 2H) , 2.99 (d, 2H, J = 11.7 Hz) , 2.55-2.44 (m, 2H) , 2.12-2.02 (m, 2H) , 1.86-1.74 (m, 4H) , 1.25 (d, 6H, J = 7,0 Hz) ; ESMS m/e: 465.2 (M + H) 4.
Ejemplo 111 N-(3-{l-[ (5-CLORO-3-METIL-l-FENIL-lH-PIRAZOL-4-IL)METIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el procedimiento descrito en el ejemplo 108, sustituyendo 5-cloro-3-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-carbaldehido (0.113 g, 0.510 mmol) por 4- (4-clorofenoxi) benzaldehido . RMN XH (400 MHz, CDCI3) d 7.62-7.19 (m, 9H) , 6.97 (s, 1H) , 3.43 (s, 2H) , 3.08-2.98 (m, 2H) , 2.58-2.43 (m, 2H) , 2.39-2.32 (m, 3H) , 2.18-1.71 (m, 6H) , 1.24 (d, 6H, J= 6.9 Hz) ; ESMS ni/e: 451.2 (M + H) + .
Ejemplo 112 2 N- (3-{ 1- [4- (3, 4-DICLOROFENOXI) BENCIL] -4-PIPERIDINILJFENIL-2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el procedimiento descrito en el ejemplo 108, sustituyendo 4- (3, -diclorofenoxi) benzal-dehido (0.136 g, 0.510 mmol) por 4- (4-clorofenoxi) benzal-dehido. R N XH (400 MHz, CDC13) d 7.53 (s, 1H) , 7.36-7.18 (m, 6H) , 7.08 (d, 1H, J = 1.8 Hz) , 6.96 (d, 3H, J= 6.8 Hz) , 6.84 (dd, 1H, J= 2.8, 8.9 Hz) , 3.51 (s, 2H) , 2.99 (d, 2H, J = 11.5 Hz), 2.55-2.42 (m, 2H) , 2.12-2.02 (m, 2H) , 1.84-1.73 (m, 4H), 1.24 (d, 6H, J = 7.0 Hz); ESMS m/e: 497.1 ( + H)+.
E emplo 113 2-METIL-N- ( 3- { 1- [ (2-FENIL-1H-IMIDAZOL-4-IL) METIL] -4-PIPERI-DINIL}FENIL) PROPANAMIDA: Preparada por el procedimiento descrito en el ejemplo 108, sustituyendo 2-fenil-lH-imidazol-4-carbaldehido (88.0 g, 0.510 mmol) por 4-(4-clorofenoxi)benzaldehido. RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 7.92 (d, 2H, J= 7.4 Hz), 7.65-7.31 (m, 6H) , 7.28-7.18 (m, 2H) , 7,12-7.05 (m, 1H), 6.95-6.88 (m, 1H) , 3.69 (s, 2H) , 3.17-3.05 (m, 2H), 2.62-2,45 (m, 2H) , 2.28-2.18 (m, 2H) , 1.88-1.70 (m, 4H), 1.25 (d, 6H, J = 6.8 Hz) ; ESMS m/e: 403.2 (M + H)+.
Ejemplo 114 N- (3-{ 1- [4- (DIFENILAMINO) BENCIL] -4-PIPERIDINIL}FENIl) -2-ME-TILPROPANAMIDA: Preparada por el procedimiento descrito en el ejemplo 108, sustituyendo 4- (difenilamino) benzaldehido (0.139 g, 0.510 mmol) por 4- (4-clorofenoxi)benzaldehido. RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 7.49 (s, 1H) , 7.39-6.92 (m, 18H) , 3,49 (s, 2H) , 3.02-2,99 (m, 2H) , 2.59-2.43 (m, 2H) , 2.15-2,03 (m, 2H) , 1.92-1.76 (m, 4H) , 1.23 (d, 6H, J= 6.8 Hz); ESMS m/e: 504,2 (M + H)+.
Ejemplo 115 N- [3- (l-{ [ -BROMO-1- ( 4-CLOROBENCIL) -1H-PIRAZOL-5-IL] METIL } -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el procedimiento descrito en el ejemplo 108, sustituyendo 4-bromo-1- (4-clorobencil) -lH-pirazol-5-carbaldehido (0.153 g, 0.510 mmol) por 4- (4-clorofenoxi) benzaldehido . RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 7.41 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J 8.8 Hz) , 7.34-7.30 (m, 3H) , 7,29-7.26 (m, 1H) , 7.22 (t, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.16 (d, 2H, J= 8.6 Hz) , 6.95 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 5.24 (s, 2H) , 3.61 (s, 2H) , 3.09 (d, 2H, J= 11.9 Hz) , 2.55-2.42 (m, 2H), 2.19 (dt, 2H, J = 4.4, 11.4 Hz) , 1.89-1.76 (m, 4H) , 1.24 (d, 6H, J= 6.7 Hz) ; ESMS m/e: 529.1 (M + H)+. 1- ( 3- [ { ( IR) -3-CLORO-FENILPROPIL] OXI } FENIL) ETANONA: Azodicarboxilato (5.37 g, 0.0310 mol) se adicionaron a una solución de trifenilfosfina (8.09 g, 0.0308 mol), 1S-3-cloro-l-fenil-l-propanol (4.20 g, 0.031 mol) y l-(3-hidroxifenil) etanona en THF (150 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 4 días a 23°C. El solvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se trituró con éter/hexano (1:2, (3 X 100 mL) . Las fracciones orgánicas combinadas se concentraron in vacuo y el producto crudo se purificó por cromatografía utilizando EtOAc/hexano (1:14) para dar el producto deseado (6.55 g, 74%). RMN ½ (400 MHz, CDCl3) d 7,48-7.31 (m, 6H) , 7.26 (t, 2H, J = 8.2 Hz) , 7.04 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.44 (dd, 1H, J = 4.4, 8.1 Hz) , 3.83-3.74 (m, 1H) , 3.63-3.56 (m, 1H) , 2.51 (s, 3H) , 2.51-2.45 (m, 1H) , 2.2-9-2.17 (m, 1H); ESMS m/e: 289.0 (M + H)+.
Ejemplo 116 N- (3-{ 1- [ (3R) -3- (3-ACETILFENOXI) -3-FENILPROPIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Una mezcla de l-(3-{[ (IR) -3-cloro-l-fenilpropil] oxi}fenil) etanona (58.5 mg, 0.200 mmol), 2-metil-N- [ 3- ( 4-piperidinil ) fenil] ropanamida (56.8 mg, 0.200 mmol), Nal (34.0 mg, 0.200 mmol) y K2C03 (55.5 mg, 0.400 mmol) en DMF (1 mL) , se agitó a 100°C durante 3 h. El solvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice utilizando 5% de NH3 (2.0 M en metanol) en CH2C12 para dar el producto deseado (98 mg, 98%). RMN ½ (400 MHz, CDC13) d 8,01 (s, 1H) , 7.49-7.21 (m, 11H) , 7.09-7, 03 (ra, 1H) , 6.96 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 5.32 (dd, 1H, J = 5.0, 7.9 Hz) , 3.08-2.98 (ra, 2H) , 2.57-2.43 (m, 6H) , 2.11-1.72 (m, 9H) , 1.25 (d, 6H, J = 6,8 Hz) ; ESMS m/e: 499.4 (M + H)+.
Procedimiento : Procedimiento A (ver también ejemplo 48) N- (3- { 1- [ ( 3R) -3- (3, 4-DIMET0XIFEN0XI ) -3-FENILPROPIL] -4-PIPE-RIDINIL } FENIL) -2-METILPRO ANAMIDA: Método ? 4-{ [ (IR) -3-CLORO-l-FENILPROPIL] 0XI}-1, 2-DIMETOXIBENCENO : Una mezcla de 3, -dimetoxifenol (4.07 g, 26.4 mmol) , (S)-(-)-3-cloro-fenil-l-propanol (4.50 g, 26.4 mmol, 99% ee, Aldrich Chemical Co.), trifenilfosfina (6.92 g, 26.4 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (4.59 g, 26.4 mmol) en THF (110 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. En este punto, el residuo puede ser aún ser lavado con pentano y los extractos de pentano combinados se concentraron y cromatografiaron con hexano:EtOAc (8:1) como el eluyente, para dar el producto deseado (como se describe en el procedimiento general de Srebnik, M. ; Ramachandran, P,V, ; Brown, H.C. J. Org. Chem. 1988, 53, 2916-2920) . Este procedimiento se llevó a cabo en una reacción a escala pequeña y solamente un rendimiento de 40% del producto se realizó. Alternativamente a una escala mayor (26.4 mmol), el producto crudo se trituró con una pequeña cantidad de diclorometano y el óxido de trifenilfosfina precipitado, se filtró. El filtrado se concentró y el producto crudo se cromatografió, para dar el producto deseado como un aceite amarillo espeso (7.30 g, rendimiento 88.9%). RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 7.39-7.32 (m, 4H) , 7.20 (m, 1H) , 6.64 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 2,7 Hz) , 6.30 (dd, 1H, J= 2.7, 8.7 Hz), 5,27 (dd aparente, 1H, J= 4.5, 8,7 Hz) , 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H) , 3.61 (m, 1H) , 2.45 (m, 1 H) , 2.20 (m, 1H), 1,80 (s, 1H) ESMS m/e: 307.1 ( + H)+.
N- (3-{l-[ (3R) -3- (3, 4-DIMET0XIFEN0XI) -3-FENILPROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPAN7AMIDA: Una mezcla de carbonato de potasio (321 mg, 2.32 mmol), yoduro de sodio (522 mg, 3.48 mmol), 2-metil-N- [3—( 4-piperidinil) fenil] -propanamida (570 mg, 2.32 mmol) y 4- { [ (IR) -3-cloro-l-fenilpropil] oxi}-l, 2-dimetoxibenceno (712 mg, 2.32 mmol) en DMF (5.0 mL) , se agitó a 100°C durante 3 hrs, tiempo en el cual la TLC indicó que la reacción fue completa. La mezcla de reacción se vació en agua (50 mL) y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3 x 30 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 mL) , se secaron sobre MgS04 y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por medio de placas de TLC preparatorias [2.5% de NH3 (2.0 M en metariol) en CHC13] para producir el producto (970 rag, 90.1%) como un aceite espeso.
Método B En un matraz RB de 25 mL se adicionó trifenilfosfina (9.80 mg, 0.0375 mmol) , azodicarboxilato de dietilo (5.22 mg, 0.0300 mmol), N-(3-{l- [ (3S) -3-hidroxi-3~ fenilpropil] -4-piperidinil } fenil) -2-metil-propanamida (9.53 mg, 0.0250 mmol), 3, 4-dimetoxifenol (7.70 mg, 0.0500 mmol) y THF (1.00 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche (16 hrs) . Se retiró el solvente bajo presión reducida y el residuo se purificó por medio de placas de TLC preparatorias [2.5% de NH3 (2.0 M en'metanol) en CHC13] , para producir el producto deseado (4.40 mg, rendimiento 34.1%) como un aceite espeso: RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 7.46 (s, 1 H) , 7.40-7.30 (m, 4H) , 7.25 (m, 3H), 6.97 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 6.64 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 2.6 Hz) , 6.29 (d, 1H, J= 2.6, 9.1 Hz) , 5.20 (dd aparente, 1H, J= 4.4, 8.5 Hz) , 3.80 (s, 3H) , 3.77 (s, 3H) , 3.23 (m, 2H) , 2.77 (m, 2H) , 2.5 (m, 2H) , 2.3-2,1 (m, 6H) , 1.80 (m, 2H) , 1.25 (d, 6H, J= 7.9 Hz) ; ESMS m/e: 517.4 (M + H)+.
Procedimiento B (ver también ejemplo 49) 2-METIL-N-(3-{l- [ (3S) -3-FENOXI-3-FENILPROPIL] -4-PIPERIDI-NIL} FENIL) PROPANAMIDA: Una mezcla de N- ( 3- { 1- [ (3R) -3-hidroxi-3-fenilpropil) -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida (9.53 mg, 0.0250 mmol) , fenol (4.70 mg, 0.050 mmol) , trifenilosfina (9.80 mg, 0.0375 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (5.22 mg, 0.0300 mmol) en THF (1.0 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La cromatografía utilizando placas de TLC preparatorias de sílice [2.5% de NH3 (2.0 M en metanol) en CHC13] , dió el producto deseado (2.70 mg, rendimiento 23.6 %) como un aceite espeso: RMN ¾ d 7.46 (s, 2H) , 7.40-7.30 (m, 4H) , 7.25 (m, 3H) , 7,20 (m, 2H), 6.97 (d aparente, 1H, J = 7.4 Hz), 6.89 (tt aparente, 1H, J= 0.8, 7.6 Hz), 6.84 (dt aparente, 1H, J = 0.8, 8.0 Hz), 5.20 (dd aparente, 1H, J =4.4, 8.5 Hz) , 3.35 (m, 2H) , 2.91 (m, 2H), 2.60 (m, 2H) , 2.30-2.10 (m, 6H) , 1.90 (m, 2H) , 1.25 (d, 6H, J = 7.9 Hz) ; ESMS m/e: 457.4 (M + H)+.
Procedimiento C Esquema O Rl=H, ¾=4'-Me 1- (4-METILFENIL) 1H-IND0L: Una mezcla de l-H-indol (58.5 mg, 0.500 mmol), 1— (yodo) -4-metilbenceno (0.218 g, 1.00 mmol), polvo de cobre (32.0 mg, 0.500 mmol), y K2C03 (0.138 g, 1.00 mmol) en l-metll-2-plrrolidinona (1 mL) , se calentó a 150°C durante 12 h bajo argón. La mezcla resultante se diluyó con H20 (6 mL) . La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 X 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL) , se secaron sobre MgSO^ y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de TLC preparatoria utilizando EtOAc/hexano (1:4), para dar el producto deseado (82 mg, 79%) . RMN ¾ (400 Hz, CDCI3) d 7.67 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 7.4 Hz) , 7.38 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.34-7.29 (m, 3H) , 7.21 (t, 1H, J = 7,0 Ez) , 7.15 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 2.43 (s, 3H) ; ESMS m/e: 208.0 (M + H)+.
Procedimiento D (ver también ejemplo 86) Esquema N Ejemplo N- (3- { 1- [ ( 6-CLORO-1H-INDOL-3-IL) METIL] -4-PIPERIDINIL } FENYL) -2-METILPROPANAMIDA: Una solución de 2-metil-N- [3- (4-piperidil) fenil] propanamida (0.369 g, 1.50 mmol) y 37% en peso de formaldehldo acuoso (30.0 mg, 1,50 mmol) en 1 mL de HOAc:dioxano (1:4), se adicionó a 6-cloro-l-H-indol (0.152 g, 1.00 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con H20 (10 mL) . La capa acuosa se extrajo con CH2C12 (3 X 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL) , se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de placas de TLC preparatoria utilizando 5% de NH3 (2.0 M en metanol) en CH2C12, para dar el producto deseado (79mg, 42%) . R N ?R (400 MHz, CDCI3) d 9.14 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.52 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 13.3Hz), 7.18 (t, 1H,J = 7.9 Hz) , 7.09 (dd, 1H, J = 1.9, 8.5 Hz) , 6.85 (d, 1H, J = 7.4 Hz) , 5.18 (s, 1H), 4.01 (s, 2H) , 2.55 (septet, 1H, J = 6.8 Hz), 2.48-2.34 (m, 3H) , 2.08-1.95 (m, 4H) , 1.78 (d, 2H, Hz), 1.22 (d, 6H, J = 6.8 Hz) ; ESMS m/e: 410.1 (M + Procedimiento E (ver también ejemplo 90) Esquema M N- (3-{l-[3-(l,2-DIFENIL-lH-INDOL-3-IL) PROPIL] -4-PIPERIDI- NILJFENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Una mezcla de clorohidrato de 1, 1-difenilhidrazina (10.3 mg, 0.0470 mraol) , 2-metil-N-{ 3- [1- (5-oxo-5-fenilpentil) -4-piperidinil] -fenil }propanamida (14.7 mg, 0.0362 mmol) , ZnCl2 (14.85 mg, 0.109 mmol) , y HOAc (0.500 mL) , se calentó durante 4 h a 80°C. La mezcla cruda resultante se diluyó con agua (10 mL) , la capa acuosa se neuralizó con K2C03 saturado y se extrajo con CH2CL2 (3 X 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se concentraron in vacuo y el residuo se purificó por medio de placas de TLC preparatoria utilizando 5% de NH3 (2.0 M en metanol) en CH2C12 para dar el producto deseado N- (3-{ 1- [3- (1, 2-difenil-lH-indol-3-il) propil] -4-piperidinil } -fenil) -2-metilpropan-amida (4.10 mg, 37.0%). RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 7.71-7.65 (m, 1H) 7.42 (d, 1H, J= 7.4 Hz) , 7.39 (s, 1H) , 7.36-7.15 (m, 15H) , 6.94 (d, 1H, J=7,8 Hz), 3.12 (d, 2H, J= 11.2 Hz) , 2.90 (t, 2H, J= 7.8 Hz), 2.59-2.45 (m, 3H) , 2.19-1.91 (m, 7H) , 1.82 (d, 2H, J=13.5 Hz) , 1.24 (d, 6H, J= 6.9 Hz) ; ESMS m/e: 555.3 (M + H)+.
Procedimiento F (ver también ejemplo 108 Esquema R Ej emplo N- ( 3- { 1- [ 4- ( 4 -CLOROFENOXI ) BENCIL] -4-PIPERIDINIL } ENIL) -2-MET1LPROPANA IDA: Una solución de 4- (4-clorofenoxi) benzal-dehido (0.119 g, 0.510 mraol) y 2-metil-N- [3- (4-piperi-dinil) fenil] propanamida (0.126 g, 0.510 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (0.424 g, 2.00 mmol) y HOAc (0.03 mL, 0.500 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución acuosa de NaHCÜ3 saturada (10 mL) y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 X 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se concentraron in vacuo y se purificaron por medio de placas de TLC preparatoria utilizando 5% de NH3 (2,0 M en metanol) en CH2C12, para dar el producto deseado (53 mg, 23%) . RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.50 (s, 1H) , 7.34-7.19 (m, 7H), 6.98-6.87 (m, 5H) , 3.50 (s, 2H) , 2.98 (d, 2H, J= 11.8 Hz), 2.58-2.44 (m, 2H) , 2.10-1.98 (m, 2H) , 1.83-1.76 (m, 4H) , 1.24 (d, 6H, J= 6.8 Hz) ; ESMS m/e: 463.2 (M + H)+.
Procedimiento G (ver también ejemplo 116) Esquema F R,haluro; N- (3-{l- [ (3R) -3- (3-ACETILFENOXI) -3-FENILPROPIL] -4-PIPERIDI-NIL}FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Una mezcla de 1- (3- { [ (IR) -3-cloro-l-fenilpropil] oxi }fenil) etanona (58.5 mg, 0.200 mmol) , 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida (56.8 mg, 0.200 mmol), Nal (34.0 mg, 0.200 mmol) y K2C03 (55.5 mg, 0.400 mmol) en DMF (1 mL) , se agitó a 100°C durante 3 h. El solvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice utilizando 5% de NH3 (2.0 M en itetanol) en CH2CI2 para dar el producto deseado (98 mg, 98%). RMN ½ (400 MHz, CDC13) d 8.01 (s, 1H) , 7.49-7.21 (m, 11H), 7.09-7, 03 (m, 1H) , 6.96 (d, 1H, J = 7.9 Hz) , 5.32 (dd, 1H, J = 5.0, 7.9 Hz) , 3.08-2.98 (m, 2H) , 2.57-2.43 (m, 6H) , 2.11-1.72 (m, 9?) , 1.25 (d, 6?, J = 6, 8 Hz); ESMS m/e: 499.4 ( + H)+.
Esquema S Procedimiento H 2- ETIL-N- ( 3- { 1- [3- (1- ETIL-1H-IND0L-3-IL) PROPIL] -4-PIPERI-DINILJFENIL) PROPANAMIDA: Un mezcla de N- (3-{l- [4- ( 1, 3-dio'xolan-2-il) butil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamida (100 mg, 0.270 mmol) , 1-metil-l-fenilhidrazina (106 mg, 0.870 mmol), ZnCl2 (119 mg, 0.870 mmol), y HOAc (1.00 mL) , se calentó durante 12 h a 80 °C. La mezcla resultante cruda se diluyó con agua (20 mL) , la capa acuosa se neutralizó con una solución de K2CO3 saturada- (10 mL) y se extrajo con CH2CI2 (3 X 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se concentraron in vacuo y el residuo se purificó por medio de TLC preparatoria utilizando 3% de NH3 (2.0 M en metanol) en CH2C12 para dar el producto deseado 2-metil-N- (3-{l- [3- (1-metil-lH-indol-3-il) propil] -4-piperidinil }fenil ) propanamida (20.7 mg, 18.7%): RMN ½ (400 MHz, CDC13) d 7.60 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J= 7.4 Hz) , 7.26-7.24 (m, 4H) , 7.09 (t, 1H, J = 7.3 Hz) , 6.97 (d, 1H, J= 7.3 Hz) , 6.86 (s, 1H), 3.75 (s, 3H) , 3.11 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 2.79 (t, 2H, J= 7.3 Hz), 2.51-2.50 (m, 4H) , 2.12-1.81 (m, 8H) , 1.25 (d, 6H, J= 7.1 Hz) ; Cál . Anál. para C27H35N3o+0.225CHC13 : C, 73.57; H, 7.99; N, 9.45. Encontrado: C, 73.93; H, 7.90; N, 9.23; ESMS m/e: 418.2 (M + H)+.
Procedimiento I Esquema T 7- (2-FLUOROFENIL) -IH-INDOL: Una mezcla de ácido 2-fluorofenilborónico (83.4 mg, 0.600 mmol) , 7-bromo-lH-indol (98.0 mg, 0.500 mmol), LiCl (42.0 mg, 1.00 mmol), Na2C03 (2.0 M, 0.100 mL), Pd(PPh3)4 (115 mg, 0.100 mmol) y DME (2.0 mL) , se calentó a 75°C durante 12 h bajo argón. La mezcla resultante cruda se diluyó con agua (40 mL) , la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 X 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de TLC preparatoria utilizando hexano:EtOAc (8:1) para dar el producto deseado 7-(2-fluorofenil) -lH-indol (108 mg, 100%): RMN XH (400 MHz, CDC13) d 8.21 (br s, 1H) , 7.71 (dm, 1H, J= 7.3 Hz) , 7.55 (dt, 1H, J= 7.3, 1.6 Hz), 7.39 (m, 1H) , 7.30-7.19 (m, 5H) , 6.62 (dd, 1H, J= 2.1-3.3 Hz); ESMS m/e: 211.9 (M + H)+.
Procedimiento J Esquema U 5- (4-METILFENOXI) -IH-INDOL: Una mezcla de 5-bromo-lH-indol (98.0 mg, 0.500 mmol) , p-cresol (108 mg, 1.00 mmol) , Cu (32.0 mg, 0.500 mmol), K2C03 (138 mg, 1.00 mL) y DMF (1.00 mL) , se calentó a 160°C durante 12 h. La mezcla resultante cruda se diluyó con agua (40 mL) , la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 X 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL) , se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de TLC preparatoria utilizando hexano:EtOAc (4:1) para dar el producto deseado 5- (4-metilfenoxi) -lH-indol (57.5 mg, 51.5%): ESMS m/e: 224.0 (M + H)+.
Procedimiento K N- ( 3- { 1- [7- (2-FLUOROFENIL) -7-OXOHEPTIL] -4-PIPERIDINIL } FE-NIL) -2-METILPROPANAMIDA: Un matraz de fondo redondo de 50 mL se cargó con una solución de 7-cloro-l-oxo-l (2-fluorofenil) -heptano (2.42 g, 10.0 mmol) , ' 2-metil-N- [3- (4-pi-peridinil) -fenil]propanamida (2.46 g, 10.0 mmol), K2C03 (2.76 g, 20.0 mmol) y Nal (2.25 g, 15.0 mmol) en DMF (25.0 mL) . La mezcla fue agitada durante 10 min a 25 °C y después se calentó a 100 °C durante 12h, enfriada a 25 °C y diluida con EtOAc (100 mL) . La mezcla resultante se lavó con agua (4 X 50 mL) , y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 mL) . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (50 mL) , se secaron sobre MgS04, se concentraron in vacuo y el producto crudo se purificó por medio de (EtOAc:MeOH 97:3) para dar el producto deseado (3.70 g, 82.0%).
Procedimiento L Esquema AN N- (3-{l- [7- (2-FLÜ0R0FENIL) -7-HIDROXIHEPIL] -4-PIPERIDINIL } -FENIL-2-METILPROPANAMIDA: Un matraz de fondo redondo de 50 mL se cargó con - (3-{ 1- [7- (2-fluorofenil) -7-oxoheptil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamida (5.0 mmol) y metanol (20 mL), se le adicionó NaBH4 (7.5 mmol) a 0°C en un baño de hielo. La mezcla de reacción fue calentada a 25°C y se agitó durante 2h. La mezcla fue minitoreada por medio de TLC (EtOAc:MeOH 95:5). Sio es necesario, otros 5.0 mmol de NaBH4 se adicionaron a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción fue reflu ada durante 1 h. La reacción fue enfriada rápidamente con agua (5.0 mL) y se diluyó con EtOAc (10 mL) . La capa orgánica fue separada, se lavó con una solución de NaHC03 saturada (10 mL) , se- secó sobre MgS04, y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por medio cromatografía (EtOAc:MeOH 97:3) para dar el producto deseado (90%) . Procedimiento M Esquema A Etapa 1: Si la reacción es individual, una solución de la amina o anilina (1.00 eq) , diisopropiletilamina o TEA (2.00 eq) y un electrófilo (1.50 eq) en CH2C12, se agitó durante 24 h a 23 °C. Se retiró el solvente in vacuo y el producto crudo se cromatografía- (sílice) para dar el producto final. 4-{ [ (3-CL0R0BUTAN0IL) AMINO] FENIL } -1-PIPERIDINILCARBOXILATO DE TERT-BUTILO (3.32 g, 87.4%) se sintetizó de acuerdo al esquema A y procedimiento M: RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 7.55 (s, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.37 (m, 1H) , 7.28 (ni, 1H) , 6.97 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 3.89 (t, 1H, J= 6.4 Hz) , 3.74 (m, 2H) , 2.79-2.75 (m, 4H), 2.64 (m, 2H) , 1.88-1.77 (m, 4H) , 1.60-1.59 (m, 4H) , 1.48 (s, 9H) .
Etapa B: 4- [3- (2-OXO-l-PIRROLIDINIL) FENIL] -1-PIPERIDINCARBOXILATO DE TERT-BUTILO: A una solución de 4- [3- (2-oxo-l-pirrolidinil) -fenil] -1-piperidincarboxilato de tert-butilo (0.429 g, 16.9 mmol) en dioxano (100 mL) , se burbujeó gas de HCl durante 1 h a 25 °C. La mezcla cruda resultante se basificó con una solución de KOH al 10% (100 mL) , la capa acuosa se extrajo con 3:1 CHCI3 : alcohol isopropilico (3 X 150 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL) , se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de TLC preparatoria utilizando NH3 al 20% (2.0 M en MeOH) en una solución de CH2CL2 para dar el rpoducto deseado 4- [3- (2-oxo-l-pirrolidinil) fenil] -1-piperidincarboxilato de tert-butilo (245 mg, 78.7 %) : RMN H (400 MHz r CDC13) d 7.52 (t, 1H, J= 1.8 Hz), 7.41 (ddd, 1H, J= 8.1, 2.3, 0.9 Hz) , 7.30 (t, 1H, J= 7.9 Hz), 7.02 (d, 1H, J= 7.9 Hz) , 3.86 (t, 2H, J= 7.3 Hz), 3.21 (dt, 2H, J= 11.9, 2.9 Hz) , 2.76 (dt, 2H, J= 12.1, 2.4 Hz), 2.65 (tt, 1H, J= 11.9, 3.5 Hz) , 2.61 (t, 2H, J= 8.3 Hz), 2.22 (br s, 1H) , 2.16 (qt, 2H, J= 7.5 Hz) , 1.85 (d, 2H, J= 12.4 Hz), 1.67 (dq, 2H, J= 12.5, 4.0 Hz) . boc 4- (4-AMINOFENIL) -1-PIPERIDINCARBOXILATO DE TERT-BÜTILI: Disponible de Arch Chemical Company, NJ. 2-metil-N- [4- (4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: A una solución de 4- (4-aminofenil) -1-piperidincarboxilato de tert-butilo (8.20 g, 29.7 mmol) y trietilamina (8.4 mL, 60 mmol) en THF seco (100 mL) a 0°C, se adicionó lentamente una solución de cloruro de 2-metilpropanoilo (3.84 g, 36.0 mmol) en THF (50 mL) . Después la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después de retirar el solvente in vacuo, el producto crudo se purificó por recristalización (hexano/THF) , produciendo la amida deseada 4- [4- (isobutirilamino) fenil] -1-piperidincarboxilato de tert-butilo, como un sólido blanco (8.60 g, 84%) . El 4-[4- (isobutirilamino) fenil] -1-piperidincarboxilato de tert-butilo se disolvió en CH2C12 (50 mL) a temperatura ambiente, TFA (13.68 g, 120 mmol, 5 equiv. ) se adicionó por medio de una jeringa. La mezcla de reacción se agitó durante 3 o 4 h y otros 5 equivalentes de TFA se adicionaron y la mezcla se agitó durante 2 o 3 h más. La solución de reacción se basificó entonces a pH > 14 por KOH (ac, 2 M) . La solución se extrajo con CH2CI2 (8 X 200 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre K2CO3. El solvente se retiró bajo presión reducida para dar la amina libre, 2-metil-N- [4- (4-piperidinil) fenil] propanamida, como un sólido pardusco (5.99 g, 98%) . RMN ½ (400 MHz, CDC13) d 7.55-7.35 (m, 2H) , 7.35-6.9 (m, 3H), 3.26-2.98 (m, 2H) , 2.84-2.64 (m, 2H) , 2.64-2.53 (m, 1H) , 2.53-2.32 (m, 1H) , 1.90-1.68 (m, 2H) , 1.68-1.36 (m, 3H), 1.22 (d, 6H, J=6.0 Hz) ; ESMS m/e : 247.1 (M + H)+.
N- [4- (4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparada por el procedimiento para 2-metil-N- [4- (4-piperidinil) fenil] propan-amida utilizando 4- (4-aminofenil) -1-piperidincarboxilato de tert-butilo y cloruro de propanoilo: ESMS m/e : 233.1 (M + H)+.
N- [4- ( 4-PIPERIDNIL) FENIL] BUTANAMIDA: Preparada por el procedimiento para 2-metil-N- [4- (4-piperidinil) fenil] ropan-amida utilizando 4- (4-aminofenil) -1-piperidincarboxilato de tert-butilo y cloruro de butanoilo: ESMS m/e : 247.2 (M + H)+.
N- [3- (4-PIPERIDNIL) FENIL] CICLOPROPANCARBOXAMIDA: Preparada por el procedimiento para 2-metil-N- [4- (4-piperidinil) fe-nil]propanamida utilizando 4- ( 3-aminofenil) -1-piperidincarboxilato de tert-butilo y cloruro de ciclopropancarbonilo : Cálc. Anál. para Ci5H2oN20+0.15CH2C12 : C, 7.8; H, 7.87; N, 10.9. Encontrado: C, 70.9; H, 7.68; N, 11.1; ESMS m/e : 245.0 (M + H)+.
N-[3-(4-PIPERIDINIL)FENIL]PROPANAMIDA: Preparada por el procedimiento para 2-metil-N- [4- (4-piperidinil) fenil] propan-amida utilizando 4- ( 3-aminofenil) -1-piperidincarboxilato de tert-butilo y cloruro de propanoilo: Cálc. Anál . para C14H20N2O: C, 72.2; H, 8.63; N, 12.1. Encontrado: C, 72.4; H, 8.68; N, 12.1; ESMS m/e : 233.1.
Procedimiento N Esquema AV La biblioteca fue construida en Bloques de Reactor de placas Robbins de 46 pozos de polipropileno. En el periodo de incubación inicial, cada pozo se cargó con resina PS-TBD (Argonaut Technologies, 0.280 mmol, 2.50 eq, 200 mg) y piperidina (0.120 mmol, 1.10 eq) en acetonitrilo (0.500 mL) y se agitó durante 1 h. Una solución de bromuro o yoduro de bencilo (0.110 mmol, 1.00 eq) en acetonitrilo (0.500 mL) se adicionó a cada pozo seguida por la adición de acetonitrilo (1.00 itiL) para producir un volumen total de 2.00 mL y la mezcla se giró en un horno rotatorio Robbins a temperatura ambiente durante 16 h. Después, se adicionó resina de AP-isocianato (Argonaut Technologies, 250 mg, 0.430 mmol, 4.00 eq) a cada pozo y se hizo reaccionar además a temperatura ambiente durante otras 12 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró in vacuo para obtener el producto deseado que se caracterizó vía LC-MS.
Procedimiento O La alquilación de piperxdxnas utilizando alcoholes y resinas PS-TSC1 en "Bloques de Reactor" Robbins de 48 pozos . Esquema W La biblioteca se construyó en "Bloques de Reactor" Robbins de placas de 46 pozos, de polipropileno. Resina PS-TSC1 (100 mg, 1.00 eq, comprado de Argonaut Technologies) se colocó en cada pozo de las placas de 46 pozos de los "Bloques de Reactor" . A cada pozo se le adicionó un alcohol (1.50 mmol) en 3.00 mL de CH2CI2 y piridina (1:1). La mezcla se agitó durante 5 h. y la resina se lavó con CH2C12 (3 X 4 mL) , DMF (5 x 4.0 mL) , DMF/¾0 (3:1, 5 X 4.0 mL) , THF (3 x 4.0 mL) , C¾C12 (3 x 4.0 mL) , acetonitrilo (2 x .0 mL) , y se secó bajo presión reducida. Una solución de una amina (0.0750 mmol, 0.500 eq) y N, N-diisopropiletilamina (19.0 mg, 0.150 mmol, 1.00 eq) , en acetonitrilo (3.00 mL) , se adicionó al pozo que contiene la resina derivatizada y la mezcla se hizó reaccionar a 70 °C durante 16 h. Finalmente, la resina de AP-isocianato (120 mg, 0.150 mmol), 1.00 eq) y THF (2.00 mL) , se adicionó al recipiente de reacción y se hizó reaccionar atemperatura ambiente durante otras 3 h. La solución se filtró en las placas de recepción Robbins y se concentró in vacuo para dar la amina terciaria deseada, la cual se analizó vía LC-MS.
Procedimiento P Esquema AB ?-{3-[1- (3-{ [ (4-FLUOROANILINO) CARBONIL] AMINO} PROPIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL} -2-METILPROPANAMIDA: Una solución de N-{ 3- [1- (3-aminopropil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropan-amida (26.4 mg, 0.0870 mol), 1-fluoro-4-isocianatobenceno (11.9 mg, 0.0870 mmol) , en THF (1.00 mL) , se agitó durante 12 h a 25 °C. La mezcla cruda resultante se diluyó con agua (10 mL) , la capa acuosa se extrajo con CH2C12 (3 X 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se concentraron in vacuo y el residuo se purificó por medio de TLC preparatoria utilizando 2.5 % de NH3 (2.0 M en metanol) en CH2C12 para dar el producto deseado N-{3- [1- (3-{ [ ( 4-fluoroanilino) carbonil] aminojpro-pil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida (4.18 mg, 10.9%) : RMN ½ (400 MHz, CDC13) d 7.45 (q, 2H, J= 4.7 Hz) , 7.23-7.21 (m, 4H) , 7.05 (t, 4H, J= 7.8 Hz) , 6.75 (m, 1H) , 4.05 (m, 1H9, 3.19 (s, 1H) , 2.71 (m, 1H) , 2.53 (m, 1H) , 2.26-2.21 (m, 3H) , 1.80-1.60 (m, 9H) , 1.25 (d, 6H, J=6.4 Hz); ESMS m/e : 439.4 (m + H)+.
Procedimiento Qi Esquema AT Si la reacción es individual, una solución de la amina (1.0 eq) , un electrófilo (1.5 eq) , diisopropiletil-amina (2.0 eq) , en CH2C12 se agitó durante 1 día. El solvente se retiró in vacuo y el producto crudo se cromatografió para dar el producto final. 2-METIL-N-{3- [1- (3-{ [ ( 4-METILFENIL) SULFONIL] AMINOJPROPIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL} PRO???? ?DA: Una solución de cloruro de 4-metilbencensulfonilo (16.6 mg, 0.0870 mmol) , N-{3-[l-(3-aminopropil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida (26.4 mg, 0.870 mmol), TEA (10.0 mg, 0.174 mmol) en THF (1.00 mL) , se agitó durante 12 h a 25 °C. La mezcla resultante cruda se diluyó con agua (20 mL) , la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se concentraron in vacuo y el residuo se purificó por TLC preparatoria utilizando 2.5% de N¾ (2.0 M en metanol) en CH2C12 para dar el producto deseado 2-metil-N-{3- [1- (3-{ [ (4-metilfenil) -sulfonil] amino}propil) -4-piperidinil] fenil}propanamida (17.3 mg, 43.6%): RMN E (400 MHz, CDC13) d 8.19 (s, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 7.32-7.21 (m, 4H) , 7.16 (s, 1H) , 6.97 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 3.44 (t, 2H, J= 6.3 Hz) , 3.15 (d, 2H> J= 9.8 Hz) , 2.62-2.45 (m, 4H) , 2.15 (m, 3H) , 2.05 (s, 3H) , 1.95-1.71 (m, 5H) , 1.26 (d, 6H, J= 6.6 Hz),; ESMS m/e : 458.2 (M + H)+.
Procedimiento Q2 La Captura y Método de Liberación para la Síntesis y Purificación de la Biblioteca de Piperidina. La resina de intercambio Amberlyst 15 obtenida comercialmente (Aldrich) se activó utilizando el siguiente procedimiento : 1. La resina se agitó en metanol durante 24 hr. 2. La resina se filtró y lavó con metanol en un embudo de sinterizado. 3. La resina se neutralizó con NH3 2N en MeOH (pH verificado) - agitar o menear durante 1 h. 4. La resina neutralizada se acidificó con HC1 3M en MeOH (pH verificado) - se agitó o meneo durante 1 hr. 5. La resina se capturó en un embudo de sinterizado y se lavó con MeOH. 6. La resina se secó in vacuo y se almacenó.
Síntesis (Acilación de las Aminas) : La biblioteca se construyó en "Bloques de Reactor" Robbinsr de placas con 46 pozos, de polipropileno. En cada placa un arreglo de 5 aminas (0.10 mmol) y 8 electrófilos (cloruros de ácido, cloruros de sulfonilo, 1. eq. ) en presencia de trietilamina (2.0 eq) en THF/DCM 3:1 (2.0 mL) , se hicieron reaccionar durante la noche para dar 40 compuestos /placa. Las reacciones fueron rigurosamente monitoreadas vía TLC hasta el agotamiento de la amina de partida debido a siguiente metodología de purificación vía la resina de Amberlyst 15 acidica. Seguido de la desaparición de la amina de partida, los productos deseados se capturaron y después se liberaron utilizando el proceso bosquejado enseguida.
Purificación de los Productos de Piperidina: La resina de intercambio Amberlyst 15 activada (0.90 g, Aldrich) , se adicionó a cada pozo, y las placas se giraron durante 2 horas en un horno rotatorio Robbins para capturar el producto final deseado de la mezcla de reacción. El solvente se filtró y la resina se lavó con CH3OH y CH2CI2 (x 3) alternativamente con cada uno de los solventes (durante 10 minutos en cada ocasión) . Después de la última filtración, amonio 2 N en metanol se adicionó a la resina (2 mL a cada pozo) y los bloques de reacción se giraron durante 2 horas para liberar los compuestos deseados de la resina. Los compuestos finales se filtraron en "Bloques de Recepción" de Robbins, el solvente se retiró y los compuestos se analizaron vía LC-MS .
Procedimiento R Esquema Z n = 1-4 X=F, Cí, Br, I [ (3-CLOROPROPIL) SULFANIL] BENCENO: Una mezcla de bencenotiol (0.550 g, 5.00 mmol), l-bromo-3-cloropropano (106 mg, 5.50 mol), TEA (1.01 g, 10.0 mmol) y THF (10.0 mL) , se agitó durante 12 h a 25°C. La mezcla cruda resultante se diluyó con agua (40 mL) , la capa acuosa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 X 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se concentraron in vacuo y el rersiduo se purificó por medio de TLC preparatoria utilizando hexano:EtOAc (10:1) para dar el producto deseado [ (3-cloropropil) sulfañil] benceno (1.05 g, 100%) .
Esquema AA X = F, CI, Br, I Procedimiento S 4-FLUOROFENIL SULFOXIDO DE 3-CLOROPROPILO : Una solución de 3-4-fluorofenil sulfuro de cloropropil (77.5 mg, 0.380 mmol) en CH2CI2 (2.00 mL) , se enfrió a 0°C. A esta solución se adicionó m-CPBA (78.7 mg, 0.460 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min, después a 23°C durante 4 h. La mezcla cruda resultante se diluyó con a2=03 al 10% (10 mL) , la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 X 15 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL) , se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de TLC preparatoria utilizando 2.5% de NH3 (2.0 M en metanol) en CH2CI2 para dar el producto deseado 4-fluorofenil sulfóxido de 3-cloropropilo (47.8 mg, 57.0%).
Procedimiento T Esquema AD N- (3-{ 1- [4- (3, 4-DIMETILFENIL) -4-OXOBUTIL] -4-PIPERIDINIL} FE-NIL) -?-2-DIMETILPROPANAMIDA: Una mezcla de N- (3-{l- [4- (3, 4-dimetilfenil) -4-oxobutil] -4-piperidinil }fenil) -2-metilpro-panamida (15.0 mg, 0.0357 mmol), Mel (5.07 mg, 0.0357 mmol) , NaOtBu (6.86 mg, 0.0714 mmol) y THF (1.00 mL) , se agitó durante 5 h a 25 °C. La mezcla cruda resultante se diluyó con agua (10 mL) , la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 X 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se concentraron in vacuo y el residuo se purificó por medio de TLC preparatoria utilizando 4.0% de NH3 (2.0 M en metanol) en CH2CI2 para producir el producto deseado N- (3-{l- [4- (3, 4-dimetilfenil) -4-oxobutil] -4-piperidinil } fenil) -?-2-dimetilpropanamida (13.8 mg, 89.1%): RMN ½ (400 MHz, CDCI3) d 7.76 (s, 1H) , 7.72 (dd, 1H, J= 1.8, 7.7 Hz), 7.33 (t, 1H, J= 8.8 Hz) , 7.22 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.18 (d, 1H, J= 8.8 Hz) , 7.01 (m, 2H) , 3.24 (s, 3H) , 3.10 (d, 1H, J= 10.6 Hz) , 3.00 (t, 1H, J= 7.6 Hz) , 2.49-2.44 (m, 4H) , 2.33 (s, 6H) , 2.11-2.10 (m, 2H) , 1.99 (m, 1H) , 1.79-1.177 (m, 4H) , 1.26 (t, 2H, J= 7.6 Hz) , 1.02 (d, 6H, J= 7.6 Hz),; ESMS m/e : 435.2 (M + H)+.
Procedimiento U Esquema AK n = 1-4 X = F, Cl, Br, I 1- [3- (3-CLOROPROPOXI) FENIL] ETANONA: A una suspensión de NaH (50.5 mg, 2.00 mmol) en DMF (1.00 mL) , se le adicionó l-(3-hidroxifenil) etanona (136 mg, 1.00 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A esta mezcla se le adicionó una solución de l-bromo-3-cloropropano (188 mg, 1.20 mmol), en DMF (0.500 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla cruda resultante se diluyó con agua (20 mL) , la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 X 20 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 mL) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por medio de TLC preparatoria utilizando hexano:EtOAc (4:1) para producir el producto deseado 1- [3- (3-cloropropoxi) -fenil]etanona (235 mg, 55.2%): RMN XH (400 MHz, CDCI3) d 7.7 (d, 1H, J= 6.6 Hz), 7.52 (s, 1H) , 7.25 (t, 1H, J= 6.6 Hz) , 7.01 (m, 1H), 4.11 (t, 2H, J= 7.9 Hz) , 3.69 (t, 2H, J= 7.9 Hz), 2.61 (s, 3H) , 1.95-1.92 (m, 2H) .
Procedimiento V Esquema AE 1- [ (2, 2-DIMETILPROPANOIL) OXI] -4- ( 4 , 4 , 5 , 5-TETRAMETIL-l ,3,2-DIOXOBOROLAN-2-IL) -1,2, 3, 6-TETRAHIDROPIRIDINA: Un matraz RB (fondo redondo) de 50 mL, se cargó con bis (pinacolato) diboro (422 mg, 1.66 mmol) , KOAc (444 mg, 4.53 mmol) y PdCl2dppf (37.0 mg, 3.00 mol %) , dppf (25.0 mg, 3.00 mol%) , se le adicionó una solución de trifluorometansulfonato de l-[(2,2-dimetilpropanoil) oxi] -1, 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinilo (500 mg, 1.51 mmol) en 1,4-dioxano (10.0 mL) a temperatura ambiente bajo argón. La mezcla se calentó a 80 °C durante la noche. Después de que se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de celita y la celita se lavó con EtOAc (3 X 20 mL) . Los filtrados se concentraron in vacuo.
El residuo resultante se disolvió en EtOAc y se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre gS04 se filtró y concentró in vacuo. El material crudo se purificó por medio de cromatografía instantánea (1:9 EtOAc : hexano) para dar 1- [ (2, 2-dimetilpropanoil) oxi] -4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il] -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina (355 mg, 76.0%) .
Procedimiento W Esquema AF 4- [5- (ISOBUTIRILAMINO) -2-METILFENIL] -3, 6-DIHIDRO-l (2H) -PIRI-DINCARBOXILATO DE TERT-BUTILO : A un matraz RB (fondo redondo) de 50 mL que contiene 1- [ (2, 2-dimetilpropanoil) -oxi] -4- (4 , 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxoborolan-2-il ) -1,2,3,6-tetrahidropiridina (500 mg, 1.62 mmol) , K2CO3 (670 mg, 4.86 mmol) y PdCl2dppf (155 mg) , se le adicionó una solución de N- (3-bromo-4-metilfenil) -2-metilpropanamida (415 mg, 1.62 mmol) en DMF (10.0 mL) a temperatura ambiente bajo argón. La mezcla se calentó a 80 °C bajo argón durante la noche. Después de que se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de celita y la celita se lavó con EtOAc (3 x 20 mL) . Los filtrados se lavaron con H20 (20 mL) , salmuera (20 mL) , se secaron sobre MgS04, se filtró y concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc/hexano al 20%) para dar 4- [5- (isobutirilamino) -2-metilfenil] -3, 6-dihidro-l (2H) -piri-dincarboxilato de tert-butilo (360 mg, 62.0 %) .
Esquema AG Procedimiento X 4- [5- (ISOBUTIRILAMINO) -2-METILFENIL] -1-PIPERIDINILCARBOXILA-TO DE TERT-BUTILO: Una solución de 4- [5- (isobutirilamino) -2-metilfenil] -3, 6-dihidro-l (2H) -piridin-carboxilato de tert-butilo (335 mg, 0.93 mmol) y Pd/C al 10% (350 mg) en EtOH (20.0 mL) , se hidrogenó a temperatura ambiente durante la noche utilizando el método del matraz de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y se lavó con etanol (3 x 10 mL) . Los extractos combinados se concentraron in vacuo para producir 4- [5- (isobutirilamino) -2-metilfenil] -1-piperidincarboxilato de tert-butilo (335 mg, 100%) .
Procedimiento Y Esquema ?? 2-METIL-N- [4- ETIL-3- ( 4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: En una solución de 4- [5- (isobutilamino) -2-metilfenil] -1-piperidincarboxilato de tert-butilo (335 mg, 0.030 mmol) en CH2C12 (10.0 mL) , se adicionó a TFA (10.0 mL)a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en 20 mL de CHCl3/i-PrOH (3:1) y se basificó con solución de KOH al 5% (10 mL) . La capa acuosa se extrajo con CHCl3/i-PrOH (3:1, 3 x 10 mL) . Los extracto orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron in vacuo para dar 2-metil-N- [4-metil-3- (4- piperidinil) fenil] propanamida (190 mg, 78.0%).
Procedimiento Z Esquema AI N- (3- { 1- [ , 4-B1S ( 4-F1ÜOROFENIL) BUTIL] -4-PIPERIDINIL} -4- E- TILFFENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Una solución de 2-metil-N- [4- metil-3- ( 4-piperidinil) fenil] propanamida 49.0 mg, 0.190 mmol) , 1- [4-cloro-l- (4-fluorofenil) butil] -4-fluorobenceno (58.0 mg, 0.210 mmol), Nal (42.0 mg, 0.280 mmol), y K2C03 (52 mg, 0.380 mmol) en DMF (10 mL) , se calentó a 95 °C durante la noche. La mezcla se diluyó con agua (20 mL) , y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatagrafia instantánea [NH3 al 5% (2.0 M en MeOH) en CH2C12] para producir N- (3- { 1- [4 , 4-bis ( -fluorofenil) butil] -4-piperidnil}-4-metilfenil) -2-metilpropanamida (37.0 mg, 38.0%) .
Procedimiento AA Esquema N- (3-{l- [4- (3, 4-DIFLUOROFENOXI ) BENCIL] -4-PIPERIDNIL} -4-METILFENIL-2-METILPR0PANAMIDA: A una solución de 4-(,4-difluorofenoxi) benzaldehido (41.0 mg, 0.170 mmol) y 2-metil-N- [4-metil-3- (4-piperidinil) fenil] propanamida (45.0 mg, 0.170 mmol) en 1, 2-dicloroetano (5.00 inL) , se le adicionó triacetoxiborohidruro de sodio (110 mg, 0.520 mmol), y AcOH (10.0 pL, 0.170 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción fue rápidamente enfriada por medio de una solución de NaHCC>3 saturada (10 mL) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS0 , se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por medio de TLC preparatoria utilizando NH3 al 5% (2.0 M en MeOH) en CH2C12 para dar el producto deseado N- (3-{l- [4- (3, 4-difluorofenoxi) bencil] -4-piperidi-nil}-4-metilfenil) -2-metilpropanamida (44.0 mg, 54.0%) .
Procedimiento TAC Esquema i¾T: síntesis de Amidas utilizando resina de PS-carbodiimida .
Una mezcla de ácido carboxllico (0.0800 mmol) y resina de PS-carbodiimida (2.00 eq, 80.0 mg, 1.34 mmol/g) en DCMrDMF (10:1, 3.00 mL) , se agitó o meneo durante 30 minutos. A la mezcla resultante se le adicionó amina (0.0540 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y la resina se lavó con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se concentraron hasta un pequeño volumen, se le aplicó una placa de TLC preparatoria y se eluyó con NH3 al 6% (2.0 M en eOH) en CH2CI2 para dar el producto deseado.
Procedimiento AD Esquema X Bromopropilamina.Br + (???,? + base N- (3-BROMOPROPIL) CARBAMATO DE TERT-BUTILO: Se preparó a partir de bromohidrato de 3-bromopropilamina y BOC20 en presencia de una base en CH2C12: RMN 1H (300 MHz) d 5.07 (br, 1H) , 3.31 (t, 2H, J= 6.6 Hz), 3.12 (br q aparente, 2H, J= 6.0 Hz), 1.92 (p, 2H, J= 6.6 Hz), 1.30 (s, 9H) .
Etapa 1: A una solución de piperidina (19.3 mmol) en dioxano (20.0 mL) , se le adicionó N- (tert-butoxicarbo-nil) -3-bromopropilamina (21.2 mmol) y carbonato de potasio '(38.7 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró in vacuo y se dividió entre CHC13 (40 mL) y agua (5.0 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía de columna (acetato de etilo rmetanol 9:1) para rendir el producto requerido 3-{ 4- [3- (acetilamino) fenil] -1-piperidinil }propil-carbamato, como un aceite incoloro: ESMS m/e : 376.2 [M + H]+.
Etapa 2. Se burbujeó gas de HC1 en la solución de amina protegida (12.1 mmol) en dioxano (5.00 mL) durante 10-20 minutos a 0-5°C. La solución resultante se agitó a 0-5°C durante 1 h, se concentró, se neutralizó con solución de KOH al 10% (10 mL) y se extrajo en CH2CI2 (25 mL) . El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo. El producto crudo se cromatografió para dar el producto deseado N- { 3- [1- (3-aminopropil) -4-piperidinil] fenil}acetamida: ESMS m/e : 276.1 [M + H] + .
Procedimiento AE Esquema Etapa 1: Una mezcla de piperidina (1.00 eq, 0.0226 mmol) , N- (bromoalquil) ftalamida (1.50 eq, 0.0338 mmol), Bu4NI (200mg) y diisopropiletilamina (5.00 eq, 0113 mmol) en dioxano (200 mL) , se calentó a 99°C durante 24 h. La reacción fue seguida por análisis de TLC (95:5 CH2CI2 :metanol) . Si es necesario, se adicionó 0.0113 mmol de las bromoalquilftalamidas apropiadas a cada mezcla de reacción y se continuó el calentamiento durante 48 h adicionales. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, las sales de amonio se filtraron y el solvente se retiró bajo presión reducida. El producto crudo se cromatografió para dar el producto deseado .
ESMS m/e: 476.4 [M+H] + Etapa 2: La desprotección de las ftalamidas resultantes se realizó por medio de calentamiento de una solución de aminas protegidas con ftalamida con exceso de hidrato de hidrazina (10 eq) en etanol (0.5-1.0 M) a 90°C durante 4 h. La mezcla de reacción se monitoreo por medio de TLC hasta la complementación. Hasta que la reacción se complemento, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, los subproductos insolubles se filtraron a través de celita y el solvente se retiró in vacuo. El producto crudo se cromatografió (di-clorometano-metanol-isopropilamina) para dar los productos deseados .
ESMS m/e: 290.2 [ +K] + ESMS m/e: 304.1 [M+H] + ESMS m/e: 318.2 [M+H] + ESMS m/e: 332.2 [M+H] + ESMS m/e: 346.3 [M+H] + Procedimiento AF ( 4R) -4- ( 3 , 4-DIFLUOROFENIL ) -N- ( - { 4- [ 3- ( ISOBÜTIRILAMINO) FE-NIL] -1-PIPERIDINIL } PROPIL) -2-OXO-l, 3-OXAZOLIDIN-3-CARBOXA-MIDA se sintetizó de acuerdo con el esquema H y procedimiento AF: A una solución de (4R) -4- (3, 4-difluorfe-nil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (este compuesto y análogos se prepararon de acuerdo a J. Med. Chem 2000, 43, 2775) (0.300 mol, 60.0 mg) en THF (5.00 mL) , se le adicionó LDA (2.0 M en THF, 0.390 mmol, 0.200 mL) a -78 °C bajo argón. Después de 30 minutos a -78 °C, se le adicionó a la mezcla de reacción una solución de cloroformato de 4-nitrofenilo (0.330 mmol, 51.2 mg) en THF (0.500 mL) a -78 °C. Después de agitar durante 30 minutos a -78 °C, se diluyó la mezcla de reacción con una solución de a2C03 (5.0 mL) y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL) , se secaron sobre Na2S0 y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de placas de TLC preparatorias (10:1 hexano : acetato de etilo) para producir (4R) -4- (3, 4-difluorofenil) -2-oxo-l, 3-oxazoli-din-3-carboxilato de 4-nitrofenilo (51.5 mg, 54.0 %) . (4R) -4- (3, 4-difluorofenil) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-carboxilato de 4-nitrofenilo (169 mg, 0.465 mmol), N-{3-[l- (3-aminopropil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida (141 mg, 0.465 mmol), K2C03 (0.193 g, 1.39 mmol), CH2C12 (10 mL) , y metanol (0.1 mL) , se combinaron en un matraz. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, el solvente se retiró in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía [2.5% de NH3 (2.0 M en metanol) en CH2C12] para producir el producto deseado (26.1 mg, 10.6 %) : RMN ½ (400 MHz, CDCI3) d 8.08 (t, 1H, J= 5.5 Hz) , 7.45 (s, 2H) , 7.38 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 7.24-7.12 (m, 3H) , 7.06 (m, 1H) , 6.97 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 5.40 (dd, 1H, J= 3.9-8.8 Hz) , 4.71 (t, 1H, J= 8.8 Hz), 4.23 (dd, 1H, J= 4.4, 9.1 Hz) , 3.32 (qt, 2H, J= 6.1 Hz) , 2.99 (d, 2H, J= 11.0 Hz) , 2.49 (qt, 2H, J= 7.0 Hz) , 2.41 (t, 2H, J= 7.0 Hz), 1.99-1.97 (m, 2H) , 1.82-1.68 (m, 6H) , 1.23 (d, 6H, J= 7.3 Hz) ; Cale. Anál. para C28H34F2N4O4+HCI+O.I85 CHCI3 : C, 57.6; H, 6.04; N, 9.54. Encontrado: C, 58.5; H, 6.8; N, 9.47; ESMS m/e : 529.1 (M + Procedimiento AG Esquema Etapa 1: Una solución de cetoéster (10 mmol) , ácido de Meldrum (10 mmol) , aldehido (10 mmol) y un acetato de amonio (1 mmol) en HOAc (10 rtiL) , se calentó a temperatura de reflujo durante 18 h.1 La mezcla de reacción enfriada se vació sobre hielo (100 g) . Los aceites precipitados se recolectaron y se secaron sobre presión reducida. Los análogos protegidos de bencil éster se solidificaron hasta trituración con una mezcla de éter/hexano.
•"¦Etapa 2: una mezcla de bencil éster y Pd/C al 10% en metanol se hidrogenó utilizando el método del matraz a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se monitoreo (TLC) hasta que se complementó, se filtro a través de Celite 545 y la torta de filtro de Celite se lavó con metanol (3 X 10 mL) . Los extractos de metanol combinados se concentraron ín vacuo para dar el ácido carbóxilico deseado que fue utilizado en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. 1 MORALES, A. ; OCHOA, E.; SUAREZ, M. ; VERDECIA, Y.; GONZALEZ, L.; MARTIN, . ; QUINTEIRO, M. ; SEOANE, C; SOTO, J.L.; Heterocycl. Chem. [JHTCAD] 1996, 33 (1), 103-107.
ACIDO DE 4-(2,4-DIFLUOROFENIL)-2-METIL-6-OXO-l,4,5,6-TETRA-HIDRO-3-PIRIDINCARBOXILICO se sintetizó de acuerdo al procedimiento AG y el Esquema AR: RMN ¾ (CDC13, 400 MHz) d 7.82 (s,lH), 7.00-6.72 (m, 3H) , 4.51 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 2.90 (dd, 1H, J= 8.4, 16.3 Hz) , 2.68 (d, 1H, J= 16.3 Hz) , 2.46 (s, 3H) .
ACIDO 4- (3, 4-DIFLUOROFENIL) -2-METIL-6-OXO-1, 4, 5, 6-TETRA-HIDRO-3-PIRIDINCARBOXILICO se sintetizó de acuerdo al procedimiento AG y el Esquema R: RMN 1H (CDC13, 300 MHz) d 7.40-6.80 (m, 4H) , 4.23 (d, 1H, J= 7.5 promedio Hz), 2.93 (dd, 1H, J= 16.8, 7.5 promedio Hz) , 2.68 8d, 1H, J= 16.5 promedio Hz) , 2.45 (s, 3H) .
Procedimiento AH 1- ( 6-CLOROHEXIL) -1H-INDOL: A una mezcla de NaH (0.249g, 10.0 mmol) en DMF (5.00 mL) seadicionó a una solución de 1—H— indol (0.585 g, 5.00 mmol) en DMF (2.00 mL) , a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0°C y se calentó hasta temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se adicionó l-bromo-6-clorohexano (0.998 g, 5.00 mmol) gota a gota vía jeringa y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 mL) , se lavó con agua (3 x 10 mL) , salmuera (10 mL) , se secó sobre MgSC , se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía utilizando hexano: EtOAc (95.5:2.5) para dar el producto deseado (0.900 g, 76.0%) : RMN ½ (400 MHz, CDC13) d 7.76-7.54 (m, 1H) , 7.47-6.96 (m, 4H) , 6.60-6.34 (m, 1H) , 4.13 (t, 2H, J= 6.8 Hz), 3.50 (t, 2H, J= 5.6 Hz) , 1.98-1.79 (m, 2H), 1.79-1.64 (m, 2H) , 1.54-1.17 (m, 4H) .
N- (3-{l-[6- (1H-IND0L-1-IL) HEXIL] -4-PIPERIDINIL}FENIL) -2-METXLPROPANAMIDA: Una mezcla de 1- ( 6-clorohexil) -lH-indol (23.6 mg, 0.100 mmol) , 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] -propanamida (24.6 mg, 0.100 mmol) , K2C03 (27.6 mg, 0.200 mmol), Nal (22.5 mg, 0.150 mmol) y DMF (1.00 mL) , se calentó a 100 °C durante 12 . La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el material crudo se purificó por medio de TLC preparatoria utilizando 5% de N¾ (2.0 M en metanol) en CH2CI2 para dar el producto deseado como un sólido amarillo (40 mg, 90%) : RMN ½ (400 MHz , CDC13) d 8.08-6.52 (m, 11H) , 4.17 (t, 2H, J= 7.2 Hz) , 3.26 (d, 2H, J= 11.6 Hz), 2.74-2.52 (m, 4H) , 2.44-2.28 (m, 2H) , 2.20-2.02 (m, 2H) , 1.98-1.82 (mr 4H) , 1.78-1.62 (m, 2H) , 1.43-1.28 (m, 4H) , 1.28 (d, 6H, J= 6.8 Hz) ; ESMS m/e : 446.5 (M + H)+.
Procedimiento AI: Esquema AU: Preparación de tert-Piperidinas utilizando Resina PS-S02C1.
La biblioteca se construyó en "Bloques de Reactor" Robbins, placas de 48 pozos, de polipropileno. La resina PS-TSC1 (100 mg, 1.0 eq, vendido por Argonaut Technologies), se colocó en cada pozo de las placas de 48 pozos de "Bloques de Reactor". A cada pozo se adicionó 2-10 eq de un alcohol en diclorometano : iridina (1:1, 3.00 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y la resina se lavó con diclorometano (3 x 4.00 mL) , DMF (5 x 4.00 mL) , DMF/H20 (3:1, 5 x 4.00. mL), THF (3 x 4.00 mL) , diclorometano (3 x 4.00 mL) , acetonitrilo (2 x 4.00 mL) y se secó bajo presión reducida. Una solución de una amina (0.0750 mmol, 0.500 eq) y N, -diisopropietilamina (19.0 mg, 0.150 mmol, 1.00 eq) en acetonitrilo (3.00 mL) , se adicionó al pozo que contiene la resina derivatizada y la mezcla se hizó reaccionar a 70 °C durante 16 h en el horno rotatorio de Robbins . Después del enfriamiento la resina de AP-isocianato (120 mg, 0.150 mmol, 1.00 eq) y THF (2.00 mL) , se adicionaron a cada recipiente de reacción y se hicieron reaccionar a temperatura ambiente durante 3h adicionales. La solución se filtró en las placas de recepción Robbins® y se concentró in vacuo para dar las aminas terciarias deseadas, las cuales fueron analizadas via LC-MS .
Procedimiento AJ: Esquema AV: Preparación de tert-Piperidinas utilizando Piperidinas, La biblioteca se construyó en Bloques de Reactor de placas de 48 pozos Robbins® de polipropileno. En el periodo de incubación inicial, cada pozo se cargó con resina de PS-TBD (de Argonaut Technologies, 200 mg, 0.280 mmol, 250 eq) y piperidina (0.120 mmol, 1.10 eq) en acetonitrilo (0.500 itiL) y se agitó durante 1 h. Una solución de yoduro de bencilo o bromuro (0.110 mmol, 1.00 eq) en acetonitrilo (0.500 mL) se adicionó a cada pozo siguiente mediante acetonitrilo (1.00 mL) para hacer un volumen total de 2 mL y la mezcla se hizo girar en un horno rotatorio Robbins a temperatura ambiente durante 16 h. Después se adicionó resina de AP-isocianato (Argonaut technologies , 250 mg (0.430 mmol, 4.00 eq) a cada pozo y se hizo reaccionar además a temperatura ambiente durante otras 12 h. La mezcla filtró y el filtrado se concentró in vacuo para obtene producto deseado que se caracterizó vía LC-MS.
Esquema AX Ejemplo 117 N- (3-{l- [3- (4-BR0M0FENIL) -3-OXOPROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Procedimiento K (KI) y Esquema E (K2C03) utilizando 1- (4-bromofenil) -3-cloro-l-propanona y 2-metil-N-[3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e : 457.1 (M + H)+.
Ejemplo 118 N- (3~{1- [3- (4-CLOROFENIL) -3-OXOPROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2- ETILPROPANAMIDA: Procedimiento K (KI) y Esquema E (K2C03) utilizando 3-cloro-l- (4-clorofenil) -1-propanona y 2-metil-N-[3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e : 413.1 (M + H)+. Ejemplo 119 N- ( 3- { 1- [ 3- ( 4-METOXIFENIL) -3-OXOPROPIL] -4-PIPERIDINIL } -FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Procedimiento K (KI) y Esquema E ( 2C03) utilizando 3-cloro-l- (4-metoxifenil) -1-propanona y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e : (M + H) + Ejemplo 120 N- (3-{l- [3- (2, 3-DIHIDRO-1H-INDEN-5-IL) -3-OXOPROPIL] -4-PI- PERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Procedimiento K ( I) y Esquema E (K2CO3) utilizando 3-cloro-l- (2, 3-dihidro-lH-inden-5-il) -1-propanona y 2-metil-N- [3- ( 4-piperidinil) fenil] pro-panamida: ESMS m/e 419.2 (M + H)+.
Ejemplo 121 2-METIL-N-{3-{l- ( 3-OXO-3-FENILPROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Procedimiento K (KI) y Esquema E ( 2C03) utilizando 3-cloro-l-fenil-l-propanona y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida: ESMS m/e 379.2 (M + H)+.
Ejemplo 122 2-METIL-N- (3-{ 1- [3- ( 4-METILFENIL) -3-OXOPROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Procedimiento K (KI) y Esquema E (K2C03) utilizando 3-cloro-l- (4-metilfenil) -1-propanona y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e : 393.2 (M + H)+. Ejemplo 123 N- (3-{l- [3- (4-FLUOROFENIL) -3-OXOPROPIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Procedimiento K (KI) y Esquema E ( 2C03) utilizando 3-cloro-l- ( 4-fluorofenil) -1-propanona y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 397.2 (M + H)+.
Ejemplo 124 N- (3-{l- [3- (4-CLOFOFENIL) -3-HIDROXIPROPIL] -4~ PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento L y esquema ?? utilizando N- (3-{l- [3- (4-clorofenil) -3-oxopropil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamida: ESMS m/e: 415.1 (M + H)+. Ejemplo 125 N (3-{l- [3- (4-CLOFOFENIL) -3- ( 3 , 4-DIFLUOROFENOXI ) PROPIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento L y esquema AN utilizando N- (3-{l- [3- (4-clorofenil) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil}fenil) -2-metil-propanamida y 3, 4-difluorofenol : ESMS m/e: 526.8 (M + H)+.
Ejemplo 126 N- (3-{l- [3- (4-CL0R0FENIL) -3- (2-METILFENOXI) PROPIL] -4-PIPERI-D1NIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento L y esquema AN utilizando N- (3-{l- [3- (4-clorofenil) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil }fenil) -2-metilpropanamida y o-cresol: ESMS m/e: 504.4 (M + H)+.
Ejemplo 127 N- ( 3- { 1- [ 3- ( 4-FLUOROFENIL) -3-HIDROXIPROPIL] -4-PIPERIDI- NIL}FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento L y esquema AN utilizando N- (3-{ 1- [3- (4-fluorofenil) -3-oxopropil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamida: ESMS m/e: 399.2 (M + H)+.
Ejemplo 128 N- ( 3- { 1- [ 3-HIDROXI-3- ( 4-METOXIFENIL) PROPIL] -4-PIPERIDINIL } -FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento L y esquema AN utilizando N- (3-{l- [3- (4-metoxifenil) -3-oxopropil] -4-piperidinil }fenil) -2-metilpropanamida: ESMS m/e: 411.2 (M + H)+.
Ejemplo 129· N- (3-{l- [3- (4-BROMOFENIL) -3-HIDROXIPROPIL] -4-PIPERIDINIL} -FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento L y esquema AN utilizando N- (3-{ 1- [3- (4-b omofenil) -3-oxopropil] -4-piperidinil }fenil) -2-metilpropanamida: ESMS m/e: 459.1 (M + H)+.
Ejemplol30 N- (3-{l- [3- (4-CLOROFENIL) -3- ( 4-METOXIFENOXI) PROPIL] -4-PIPERIDIN1LJFENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento ? y esquema AN utilizando N- (3-{l- [3- (4-cloro-fenil) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y 4-metoxifenol : ESMS m/e: 520.8 (M + H)+.
Ejemplo 131 N- (3-{l- [3- (4-CLOROFENIL) -3- ( -FLUOROFENIL) PROPIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- (3-{l- [3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil} fenil) -2-metil-propanamida y 4-clorofenol: ESMS m/e: 509.1 (M + H)+.
Ejemplo 132 N- (3-{ 1- [3- (4-FLUOROFENIL) -3- (2,3,4,5, 6-PENTAFLUOROFEN-OXI) PROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- (3-{l- [3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil } fe-nil) -2-metilpropanamida y 2, 3, 4, 5, 6-pentafluorofenol : ESMS m/e: 564.7 (M + H)+.
Ejemplo 133 N- (3-{ 1- [3- (4-BROMOFENIL) -3- (2-METILFENOXI) PROPIL] -4-PIPERIDINIL}FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- (3-{ 1- [3- (4-bromofenil) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil}fenil) -2-metil-propanamida y 2-metilfenol : ESMS m/e: 548.8 (M + H)+.
Ejemplo 134 N- (3-{ 1- [3- (3, 4-DIFLUOROFENOXI) -3- (4-FLUOROFENIL) PROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- (3- { 1- [3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil}fenil) -2-metil-propanamida y 3, 4-difluorofenol : ESMS m/e: 511.1 (M + H)+.
Ejemplo 135 N- (3-{l- [3- (4-BROMOFENOXI) -3- (4-FLUOROFENIL) PROPIL] -4-PIPE-RIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANA IDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- (3-{l- [3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil} fenil) -2-metil-propanamida y 4-bromofenol : ESMS m/e: 553.0 (M + H)+.
Ejemplo 136 N- (3-{l-[3-(3, -DICLOROFENOXI) -3- (4-FLUOROFENIL) PROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- (3-{ 1- [3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil}fenil) -2-metil-propanamida y 3, 4-diclorofenol : ESMS m/e: 542.7 (M + H)+.
Ejemplo 137 N- [3- (l-{ 3- (4-FLUOROFENIL) -3- [4- ( RIFLUOROME IL) -FENOXI] PRO-PILJ-4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- (3- { 1- [3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil}fenil) -2-metil-propanamida y 4- (trifluorometil) fenol : ESMS m/e: 543.1 (M + H)+. Ejemplo 138 N- (3-{l- [3- (3-BROMOFENOXI) -3- ( 4-FLUOROFENIL) PROPIL}-4-PIPERIDINIL } FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- (3-{ 1- [3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil}fenil) -2-metil-propanamida y 3-bromofenol : ESMS m/e: 552.7 (M + H)+.
Ejemplo 139 N- (3-{ 1- [3- (4-FLUOROFENOXI) -3- ( 4-FLUOROFENIL) PROPIL] -4-PIPE-RIDINIL } FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- (3-{l- [3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil}fenil) -2-metil-propanamida y 4-fluorofenol : ESMS m/e: 493.2 (M + H)+.
Ejemplo 140 N- (3-{l-[3- (3-FLÜOROFENOXI) -3- ( 4-FLUOROFENIL) PROPIL] -4-PIPE-RIDINIL } FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- (3-{l- [3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil}fenil) -2-metil-propanamida y 3-fluorofenol : ESMS m/e: 492.9 (M + H)+.
Ejemplo 141 N- (3-{l- [3- (2, 6-DICL0R0FEN0XI) -3- (4 -FLUOROFENIL) ROPIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- (3- { 1- [3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil}fenil) -2-metil-propanamida y 2, 6-diclorofenol : ESMS m/e: 543.0 (M + H)+.
Ejemplo 14.2 N- (3-{ 1- [3- (2, 5-DIFLUOROFENOXI) -3- ( 4-FLUOROFENIL) PROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- (3-{l- [3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil}fenil) -2-metil-propanamida y 2, 5-difluorofenol : ESMS m/e: 511.5 (M + H)+.
Ejemplo 143 N- (3-{l- [3- (3-CLOROFENOXI) -3- ( 4 -FLUOROFENIL) PROPIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- (3-{ 1- [3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil}fenil) -2-metil-propanamida y 3-clorofenol: ESMS m/e: 509.1 (M + H)+.
Ejemplo 144 N- (3-{ 1- [3- (4-BROMOFENIL) -3- (3-METILFENOXI) PROPIL] -4-PIPE-RIDINIL } FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- (3-{ 1- [3- (4-bromofenil) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil} fenil) -2-metil-propanamida y 3-metilfenol: ESMS m/e: 549.1 (M + H)+.
Ejemplo 145 N- (3-{l- [3- ( [1, 1 ' -BIFENIL] -4-ILOXI) -3- ( -BROMOFENIL) PROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- (3-{l- [3- (4-bromofenil) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil} fenil) -2-metil-propanamida y 4-fenilfenol : ESMS m/e: 611.2 (M + H)+.
Ejemplo 146 N- (3-{l- [3- (2, -DIFLÜOROFENOXI) -3- (4-FLUOROFENIL) PROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- (3-{l- [3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil} fenil) -2-metil-propanamida y 2 , 4-difluorofenol : ESMS m/e: 511.1 (M + H)+.
Ejemplo 147 N- (3-{l- [3- (4-BR0M0FENIL) -3- (3-MET0XIFEN0XI) PROPIL] -4-PIPE-RIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento ? y esquema AN utilizando N- (3-{ 1- [3- (4-bromofenil) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil } fenil) -2-metil-propanamida y 3-metoxifenol : ESMS m/e: 564.6 (M + H)+.
Ejemplo 148 4- (1- ( -BROMOFENIL) -3-{4- [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPE-RIDINIL}PROPOXI) BENZOATO DE METILO: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- (3-{l- [3- (4-bromofenil) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil }fenil) -2-metil-propanamida y 4-hidroxibenzoato de metilo: ESMS m/e: 593.0 (M + H)+.
Ejemplo 149 N- (3-{ 1- [3- (4-BROMOFENIL) -3- ( 4-FEN0XIFEN0X1) PROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- (3-{l- [3- (4-bromofenil) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil} fenil) -2-metil-propanamida y 4-metoxifenol : ESMS m/e: 626.6 (M + H)+.
Ejemplo 150 N- (3-{l- [3- (4-BROMOFENIL) -3- (2-CLORO-4-METILFENOXI ) PROPIL] -4-P1PERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- (3-{ 1- [3- (4-bromofenil) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil}fenil) -2-metil-propanamida y 2-cloro-4-metilfenol : ESMS m/e 583.0 (M + H)+.
Ejemplo 151 N- (3-{l- [3- (4-BR0M0FENIL) -3-FENOXIPROPIL] -4-PIPERIDINIL} -FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- ( 3-{ 1- [ 3- ( 4-bromofenil) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil } fenil ) -2-metilpropanamida y fenol: ESMS m/e: 535.0 (M + H)+.
Ejemplo 152 N- [3- (l-{3- ( -BROMOFENIL) -3- [4- (TRIFLUOROMETIL ) FENOXI] -PROPIL } -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- (3-{l- [3- (4-bromofenil) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropanamida y 4- (trifluorometil) fenol : ESMS m/e: 603.1 (M + H)+.
Ejemplo 153 N- (3-{l- [3- (2-ACETILFENOXI) -3- ( 4-BROMOFENIL) PROPIL] -4-PIPE-RIDINIL} FENIL) -2-METILPR0PANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- (3-{l-[3- (4-bromo-fenil) -3- idroxipropil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropan-amida y 2-acetilfenol : ESMS m/e: 576.6 (M + H)+.
Ejemplo 154 N- (3-U- [3- (3-ACETILFENOXI) -3- (4-BROMOFENIL) PROPIL] -4-PIPE-RIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- (3-{l- [3- (4-bromo-fenil) -3-hidroxipropil }-4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y 3-acetilfenol : ESMS m/e: 576.9 (M + H) + .
Ejemplo 155 N- (3-{l- [3- (3-ACETILFENOXI) -3- (2, 3-DIHID O-1H-INDEN-5-IL) -PROPIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N-(3-{l-[3- (2, 3-dihidro-lH-inden-5-il) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil}-fenil) -2-metilpropanamida y 3-acetilfenol : ESMS m/e: 532.9 (M + H)+.
Ejemplo 156 N- (3-{l- [3- (2, 3-DIHIDRO-1H-IDEN-5-IL) -3-FEN0XIPR0PIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- (3-{ 1- [3- (2, 3-dihidro-lH-inden-5-il) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil } fe-nil)-2-metilpropanamida y fenol: ESMS m/e: 497.2 (M + H) + .
Ejemplo 157 N- (3-{l- [3- (2-7ACETILFENOXI) -3- (2 , 3-DIHIDRO-1H-INDEN-5-IL) -PROPIL] -4-PIPERIDINIL}FENIL) -2-ME ILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N-(3-{l-[3- (2, 3-dihidro-lH-inden-5-il) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil } -fenil) -2-metilpropanamida 2-acetilfenol : ESMS m/e: 539.1 (M + H)+.
Ejemplo 158 N- (3-{l- [3- (4-BROMOFENOXI) -3- ( 4-BROMOFENIL) PROPIL] -4-PIPE-RIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- (3-{ 1- [3- (4-bromofenil) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil }fenil) -2-metilpropanamida y 4-bromofenol: ESMS m/e: 612.7 (M + H)+.
Ejemplo 159 N- (3-{l- [3- (4-BROMOFENIL) -3- (4-CLOROFENOXI) PROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N-(3-{l- [3- (4-bromofenil) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropanamida y 4-clorofenol: ESMS m/e: 568.7 (M + H)+.
Ejemplo 160 N- (3-{l-[3-(4-BROMOFENIL) -3- ( -FLÜOROFENOXI) PROPIL] -4-PIPE-RIDINIL } FENIL) -2-ME ILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- ( 3- { 1- [3- ( 4-bromofenil) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil} fenil) -2-metil-propanamida y 4-fluorofenol : ESMS m/e: 552.8 (M + H)+.
Ejemplo 161 N- (3-{l- [3- (2, 3-DIHIDRO-1H-INDEN-5-IL) -3- (4-METILFENOXI) PRO-PIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- (3-{ 1- [3- (2, 3-dihidro-lH-inden-5-il) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil} fe-nil) -2-metilpropanamida y 4-metoxifenol : ESMS m/e: 527.3 (M + H) + .
Ejemplo 162 N- (3-{ 1- [3- (2, 3-DIHIDRO-1H-INDEN-5-IL) -3- (4-FLUOROFENOXI) -PROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N-(3-{l-[3-(2, 3-dihidro-lH-inden-5-il) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil }-fenil) -2-metilpropanamida y 4-fluorofenol : ESMS m/e: 515.2 (M + H) + .
Ejemplo 163 N- (3-{l- [3- (2, 3-DIHIDRO-1H-INDEN-5-IL) -3-HIDROXIPROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento L y esquema AN utilizando N~ (3-{ 1- [3- (2, 3-dihidro-lH-inden-5-il) -3-oxopropil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropanamida : ESMS m/e: 421.2 (M + H)+.
Ejemplo 164 N- [3- (l-{3- (2, 3-DIHIDRO-1H-INDEN-5-IL) -3- [4- (TRIFLUORO-METIL) FENOXI] PROPIL } -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- (3-{l- [3- (2, 3-dihidro-lH-inden-5-il) -3-hidroxipropil] -4-pi-peridinil } fenil) -2-metilpropanamida y 4-trifluorometilfenol : ESMS m/e: 565.0 (M + H)+.
Ejemplo 165 N- (3-{l- [3- (4-BROMOFENOXI) -3- (2, 3-DIHIDRO-1H-INDEN-5-IL) PROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- (3-{ 1- [3- (2, 3-dihidro-lH-inden-5-il) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil } fe-nil) -2-metilpropanamida y 4-bromofenol : ESMS m/e: 577.4 (M + H) + .
Ejemplo 166 N- (3-{l- [3- (3-ACETILFENOXI) -3- ( 4-CLOROFENIL) PROPIL] -4-PIPE-RIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- (3-{ 1- [3- (4-clorofenil) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil}fenil) -2-metil-propanamida y 3-acetilfenol : SMS m/e: 533.1 (M + H)+.
Ejemplo 167 N- (3-{l-[3- (4-MET0XIFEN0XI) -3- ( -METOXIFENIL) PROPIL] -4-PIPE-RIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- (3- { 1- [3-hidroxi-3- (4-metoxifenil) propil] -3-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y 4-metoxifenol : ESMS m/e: 517.4 (M + H)+.
Ejemplo 168 N- (3-{l- [3- (4-CLOR0FEN0XI) -3- (2, 3-DIHIDRO-1-INDEN-5-IL) PROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- ( 3- { 1- [3- (2 , 3-dihidro-lH-inden-5-il) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil}fe-nil) -2-metilpropanamida y 4-clorofenol : ESMS m/e: 531.1 (M + H)+.
Ejemplo 169 N- (3-{l- [3- (2-ACETILFENOXI) -3- (4-CLOROFENIL) PROPIL] -4-1 RIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por procedimiento A y esquema AN utilizando N- (3-{l- [3- (4-clorofenil) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil } fenil) -2-metil-propanamida y 2-acetilfenol : ES S m/e: 533.4 (M + H)+.
Ejemplo 170 N- (3-{l- [3- (4-BRO OFENIL) -3- ( - ETOXIFENOXI) PROPIL] -4-PIPE-RIDINIL } FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- (3-{l- [3- (4-bromofenil) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil}fenil) -2-metil-propanamida y 4-metoxifenol : ESMS m/e: 565.0 (M + H)+.
Ejemplo 171 N- (3-{l- [3- (4-BROMOFENOXI) -3- (4-CLOROFENIL) PROPIL] -4-PIPE-RID1NIL} FENJL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- (3-{ 1- [3- (4-clorofenil) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil } fenil) -2-metil-propanamida y 4-bromofenol: ESMS m/e: 568.8 (M + H)+.
Ejemplo 172 N- (3-{l- [3- (4-CLOROFENOXI) -3- ( 4-CLOROFENIL) PROPIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- (3-{l- [3- (4-clorofenil) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil}fenil) -2-metil-propanamida y 4-clorofenol:; ESMS m/e: 525.0 (M + H)+.
Ejemplo 173 N- (3-{ 1- [3- ( 4-METOXIFENIL) -3-FENOXIPROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- (3-{ 1- [3-hidroxi-3- (4-metoxifenil) propil] -4-piperidinil }fenil) -2-metilpropan-amida y fenol: ESMS m/e: 487.4 (M + H)+.
Ejemplo 174 N- (3-{ 1- [3- (4-FLÜ0R0FENIL) -3-FENOXIPROPIL] -4-PIPE-RIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- (3-{l- [3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil }fenil) -2-metil-propanamida y fenol: ESMS m/e: 475.6 (M + H)+.
Ejemplo 175 N- (3-{ 1- [3- (2-ACETILFENOXI) -3- (FLUOROFENIL) PROPIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- ( 3- { 1- [3- ( 4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil}fenil) -2-metil-propanamida y 2-acetilfenol : ESMS m/e: 517.1 (M + H)+.
Ejemplo 176 N- (3-{ 1- [3- (3-ACETILFENOXI) -3- ( 4-FLUOROFENIL) PROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- (3-{l- [3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil}fenil) -2-metil-propanamida y 3-acetilfenol : ESMS m/e: 516.9 (M + H)+.
Ejemplo 177 N- (3-{l- [3- (4-FLUOROFENIL) -3- (4-METOXIFENOXI) PROPIL] -4-PIPE-RID1NIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- (3-{l~ [3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil}fenil) -2-metil-propanamida y 4-metoxifenol : ESMS m/e: 505.2 ( + H)+.
Ejemplo 178 N- (3-{l- [3- (4-CLOROFENOXI) -3- ( -METOXIFENIL) PROPIL] -4-PIPE-RIDINIL } FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- (3-{l- [3-hidroxi-3- (4-metoxifenil) propil] -4-piperidinil } fenil) -2-metil-propanamida y 4-clorofenol: ESMS m/e: 521.5 (M + H)+.
Ejemplo 179 N- (3-{l- [3- (3-ACETILFENOXI) -3- ( 4-METOXIFENIL) PROPIL] -4-PIPE-RIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- (3-{l- [3-hidroxi-3- (4-metoxifenil) propil] -4-piperidinil } fenil) -2-metil-propanamida y 3-acetilfenol: ESMS m/e: 529.0 (M + H)+.
Ejemplo 180 N- (3-{l- [3- (4-CLOROFENIL) -3-FENOXIPROPIL] -4-PIPE-RIDINIL } FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- (3- { 1- [3- (4-clorofenil) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil}fenil) -2-metil-propanamida y fenol. ESMS m/e: 490.9 (M + H)+.
Ejemplo 181 N- (3-{l- [3- (4-BROMOFENOXI) -3- ( -METOXIFENIL) PROPIL] -4-PIPE-RIDINIL } FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- (3-{l- [3-hidroxi-3- (4-metoxifenil) propil] -4-piperidinil } fenil) -2-metil-propanamida y 4-bromofenol: ESMS m/e: 564.9 (M + H)+.
Ejemplo 182 N- [3- (l-{ 3- (4-METOXIFENIL) -3- [4- (TRIFLUOROMETIL) FENOXI] PROPIL }-4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N-(3-{l-[3-hidroxi-3- (4-metoxifenil) ropil] -4-piperidinil } fenil) -2-me-tilpropanamida y 4-trifluorometilfenol : ESMS m/e: 555.1 (M + H)+.
Ejemplo 183 N- (3-{ 1- [3- (4-CLOROFENIL) -3- (FLUOROFENOXI ) PROP1L] -4-PIPE-RIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- (3-{ 1- [3- (4-clorofenil) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil }fenil) -2-metil-propanamida y 4-fluorofenol : ESMS m/e: 509.1 (M + H)+.
Ejemplo 184 N- (3-{l- [3- (4-FLUIOROFENOXI) -3- ( 4-METOXIFENIL) PROPIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -2- ETILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- (3- { 1- [3- idroxi-3- (4-metoxifenil) propil] -4-piperidinil}fenil) -2-metil-propanamida y 4-fluorofenol : ESMS m/e: 505.5 (M + H)+.
Ejemplo 185 N- (3-{l- [3- (2-ACETILFENOXI ) -3- (4-METOXIFENIL) PROPIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- (3-{ 1- [3-hidroxi-3- (4-metoxifenil) propil] -4-piperidinil} fenil) -2-metil-propanamida y 2-acetilfenol : ESMS m/e: 529.2 (M + H)+.
Ejemplo 186 N- [3- (l-{3- (4-CLOROFENIL) -3- [4- (TRIFLÜOROMETIL) FENOXI] PROPIL } -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AN utilizando N- (3~{1- [3- (4-clorofenil) -3-hidroxipropil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropanamida y 4-trifluorometilfe-nol: SMS m/e: 559.1 (M + H)+.
Ejemplo 187 N- (3-{l- [ (3S) -3- (3-ACETILFENOXI) -3-FENILPROPIL] -4-PIPERIDI-NIL}-4-METILFENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema AI utilizando 1- (3-{ [ (ls) -3-cloro- 1-fenilpropil] oxi}fenil) etanona y 2-metil-N- [4-metil-3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida : ESMS m/e: 513.0 (M + H)+. 2- ( ISOPENTILOXI ) -1-NAFTALDEHÍDO : Se combinan en un matraz 2-hidroxi-l-naftaldehido (1.72 g, 10.0 mmol) y THF (50 mi) . Se agrega NaH (312 mg, 13 mmol) seguido por l-bromo-3-metilbutano (1.20 mL, 10.0 mmol). La solución se agita a temperatura ambiente durante la noche,, el solvente · se elimina in vacuo y el residuo se purifica por cromatografía (5-10 % acetato de etilo/hexano) : RMN XH (400 MHz, CDC13) d 10.9 (s, 1H) , 9.28 (dd, 1H, J = 0.7 Hz, 8.6 Hz) , 8.02 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 7.63-7.59 (m, 1H) , 7.43-7.39 (m, 1H) , 7.27 (d, 1H, J = 9.2 Hz) , 4.25 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 1.98-1.84 (m, 1H) , 1.80-1.75 (m, 2H) , 0.99 (d, 6H, J = 6.6 Hz); ESMS m/e: 242.8 (M + H)+.
Ejemplo 188 N- [3- (l-{ [2- (ISOPENTILOXI) -1-NAFTIL] ETIL } -4-PIPERIDINIL) FE-NIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y el esquema R utilizando 2- (isopentiloxi) -1-naftaldehido y 2-metil-N- [3- ( 4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 473.3 (M + H) + . 2-PROPOXI-l-NAFTALDEHÍDO: Preparado de acuerdo al procedimiento para 2- (isopentiloxi) -1-naftaldehido utilizan-do 2-hidroxi-l-naftaldehido y 1-bromopropano.
Ejemplo 189 2-METIL-N- (3-{l- [ (2-PROPOXI-l-NAFTIL) METIL] -4-PIPERIDINIL} -FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 2-propoxi-l-naftaldehido y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 445.2 (M + H)+- 4-{ [ (l-FORMIL-2-NAFTIL)OXI]METIL}BENZ0NITRIL0: Preparado de acuerdo con el procedimiento para 2- (isopentiloxi) -1-naftaldehido utilizando 2-hidroxi-l-naftaldehido y 4- (bromometil) benzonitrilo .
Ejemplo 190 N-{3- [1- ( {2- [ (4-CIANOBENCIL) OXI] -1-NAFTIL }METIL) -4-PIPERIDINIL] ENIL} -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 4-{ [ (l-formil-2-naftil) oxi] metil }benzonitrilo y 2-metil-N- [3- ( 4-piperidi-nil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 518.2 ( + H)+. [ (l-F0RMIL-2-NAFTIL)0XI]ACET0NITRIL0: Preparado de acuerdo con el procedimiento para 2- (isopentiloxi) -1-naftaldehido utilizando 2-hidroxi-l-naftaldehido y brcmoacetonitrilo .
Ejemplo 191 N- [3- (l-{ [2- (CIANOMETOXI) -1-NAFTIL] METIL}-4-PIPERIDI-NIL) FENIL] -2-ME ILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando [ (l-formil-2-naftil) oxi] acetonitrilo y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 442.2 (M + H)+. 2-[ (3-CLOROBENCIL)OXI]-l-NAFTALDEHÍDO: Preparado de acuerdo con el procedimiento para 2- (isopentiloxi) -1-naftaldehido utilizando 2-hidroxi-l-naftaldehido y 1- (bromometil) -3-clorobenceno .
Ejemplo 192 N-{3- [1- ( {2- [ (3-CL0R0BENCIL)0XI]-l-NAFTIL}METIL) -4-PIPERIDI-NIL] FENIL } -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 2-[(3-clorobencil) oxi] -1-naftaldehído y 2-metil-N- [3- ( 4-piperidi-nil)fenil]propanamida: ESMS m/e: 527.2 (M + H)+.
Ejemplo 193 N- (3-{l- [4- (4-CL0R0FEN0XI)BENCIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -2-ME-TILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 4- ( 4-clorofenoxi) benzaldehido y 2—metil-N- [3- ( 4-piperidinil) fenil] ropanamida : RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.50 (s, 1H) , 7.34-7.19 (m, 7H) , 6.98-6.87 (m, 5H) , 3.50 (s, 2H) , 2.98 (d, 2H, J = 11.8 Hz) , 2.58-2.44 (m, 2H) , 2.10-1.98 (m, 2H) , 1.83-1.76 (m, 4H) , 1.24 (d, 6H, J = 6.8 Hz) ; ESMS m/e: 463.2 (M + H)+.
Ejemplo 194 N- (3-{l- [4- (3, 4-DIFLUOROFENOXI)BENCIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 4- (3, 4-difluorofenoxi) enzaldehido y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 465.2 (M + H)+. 4- (ISOPENTILOXI) -1-NAFTALDEHÍDO : Preparado de acuerdo con el procedimiento para 2- (isopentiloxi) -1-naftaldehido utilizando 4-hidroxi-l-naftaldehido y l-bromo-3-metilbutano .
Ejemplo 195 N- [3- (l-{ [4- (ISOPENTILOXI) -1-NAFTIL] METIL } -4-PIPERIDI-NIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 4- (isopentiloxi) -1-naftaldehido y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propan-amida: ESMS m/e: 473.3 (M + H)+.
Ejemplo 196 N- (3-{ 1- [ 4-METOXIFENOXI ) BENCIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 4- (4-metoxifenoxi) benzaldehido y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida: ESMS m/e: 459.2 (M + H)+. 4-PROPOXI-l-NAFTALDEHÍDO: Preparado de acuerdo con el procedimiento para 2- (isopentiloxi) -1-naftaldehido utilizan-do 4-hidroxi-l-naftaldehido y 1-bromopropano.
Ejemplo 197 2-METIL-N- (3- { 1- [ ( 4-PROPOXI-l-NAFTIL) METIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 4-propoxi-l-naftaldehído y 2-metil-N— [3-(4-piperidinil)fenil]propanamida: ESMS m/e: 445.2 (M + H) + .
Ejemplo 198 N- (3-{l- [4- (3, 4-DICL0F0FEN0XI) BENCIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 4- (-3, -diclorofenoxi) benzaldehido y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 497.1 (M + H)+.
Ejemplo 199 N- (3-{l- [4- (DIFENILAMINO) BENCIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 4- (difenilamino) benzaldehido y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida : ESMS m/e: 504.2 (M + H)+.
Ejemplo 200 N-{3- [1- ( {2, 5-DIMETIL-l-P- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] -1H-PIRROL-3-IL}METIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL} -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 2,5-dimetil-1- [3- (trifluorometil) fenil] -lH-pirrol-3-carbaldehído y 2-metil-N- [3- ( -piperidinil) fenil] ropanamida : ESMS m/e: 498.2 (M + H)+.
Ejemplo 201 2-METIL-N- (3-{l- [1- (2-FENIL-l, 3-TIAZOL-4-IL) ETIL] -4-PIPE-RIDINIL } FENIL) PROPANAMIDA : Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 1- (2-fenil-l, 3-tiazol-4-il) etanona y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 434.2 (M + H)+.
Ejemplo 202 N- (3-{l- [ (5-CLORO-3-METlL-l~FENIL-lH-PIRAZOL-4-IL)METIL]-4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 5-cloro-3-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-carbaldehido y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida : ESMS m/e: 451.2 (M + H)+.
Ejemplo 203 2-METIL-N- (3-{l- [ ( 2-FENIL-1H-IMIDAZOL-4-IL) METIL] -4-PIPERIDINIL}FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 2-fenil-lH-imidazol-4-carbaldehído y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fe-nil] ropanamida: ESMS m/e: 403.2 (M + H)+.
Ejemplo 204 N- [3- (l-{ [4-BROMO-l- ( 4-CLOROBENCIL) -1H-PIRAZOL-5-IL] METIL } 4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA; Preparado por procedimiento F y esquema R utilizando 4-bromo-l- (4-clorobencil) -lH-pirazol-5-carbaldehido y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 529.1 ( + H)+.
Ejemplo 205 2-METIL-N- {3- [1- (3-FENOXIBENCIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL } PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 3-fenoxibenzaldehido y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 429.2 (M + H)+.
Ejemplo 206 N- (3-{ 1- [3- (3, 4-DICLOROFENOXI) BENCIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -2-METOXIPROPANAMIDA : Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 3- (3, 4-diclorofenoxi) benzaldehido y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 497.15 (M + H)+.
Ejemplo 207 N- (3-{l- [3- (3, 5-DICLOROFENOXI) BENCIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 3- (3, 5-diclorofenoxi) benzaldehido y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 497.2 (M + H)+.
Ejemplo 208 2-METIL-N- (3-{l- [3- (4-METILFENOXI) BENCIL] -4-PIPERIDINIL } -FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 3- (4-metilfenoxi) benzaldehido y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida : ESMS m/e: 443.2 ( + H) + .
Ejemplo 209 2-METIL-N- [3- (l-{3- [3- (TRIFLUOROMETIL ) FE OXI] BENCIL } -4-PIPE-RIDINIL) FENILJ PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 3- [3- (trifluorometil) fenoxi] -benzaldehido y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 497.2 (M + H)+.
Ejemplo 210 N- (3-{l- [3- (4-CLOROFENOXI) BENCIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-ME-TILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 3- ( 4-clorofenoxi) benzaldehido y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida: ESMS m/e: 463.2 (M + H)+.
Ejemplo 211 N- (3-{l- [3- (DIMETILAMINO) BENCIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -2-METILPROPANAM1DA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 3- (dimetilamino) benzaldehido y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil]propanamida: ESMS m/e: 380.2 (M + H)+.
Ejemplo 212 N- (3-{ 1- [3- (4-METOXIFENOXI) BENCIL] -4-PIPERIDINIL}FENIL) -2- ETILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 3- (4-metoxifenoxi) benzaldehido y 2-metil-N- [3-(4-piperidinil) feniljpropanamida: ESMS m/e: 459.2 (M + H)+.
Ejemplo 213 N- (3-{l- [3- (4-TERBUTILFENOXI) BENCIL] -4-PIPERIDINIL}FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 3- ( 4-terbutilfenoxi) benzaldehido y 2-metil-N-[3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 485.3 (M + H)+.
Ejemplo 214 2-METIL-N- (3-{ 1- [3-NITRO-4- (1-PIPERIDINIL) BENCIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 3-nitro-4- (1-piperidinil) benzaldehido y 2-metil-N- [3- (4-pipéridinil) -fenil] propanamida: ESMS m/e: 465.2 (M + H)+.
Ejemplo 215 (N— (3-{ 1- [ (3, -DIMETILTIENO [2 , 3-B] IEN-2-IL) METIL] -4-PIPE-RIDINIL } FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 3, 4-dimetiltieno [2, 3-b] tiofen-2-carbaldehxdo y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fe-nil]propanamida: ESMS m/e: 427.1 (M + H)+.
Ejemplo 216 2-METIL-N-{3- [1- ( { 3- [ 4-TRIFLU0R0METIL) FENIL] -1H-PIRAZ0L-4-IL}METIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL }PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 3- [4- (trifluorometil) fenil] -lH-pirazol-4-carbaldehido y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 471.1 (M + H)+.
Ejemplo 217 2-METIL-N- (3-{l- [4- (1H-1, 2, 4-TRIAZOL-l-IL) BENCIL] -4-PIPE-RIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 4- (1H-1, 2 , -triazol-l-il) benzaldehido y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida : ESMS m/e: 404.1 (M + H)+.
Ejemplo 218 2-METIL-N- (3-{l-[ ( 5-METIL-1-FENIL-1H-PIRAZOL-4-IL) METIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-carbaldehido y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fe-nil] ropanamida: ESMS m/e: 417.1 (M + H)+.
Ejemplo 219 2-METIL-N- (3- { 1- [ 4- ( 4-M0RF0LINIL) -3-NITROBENCIL] -4-PIPERIDI-NIL}FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 4- (4-morfolinil) -3-nitrobenzaldehido y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 467.1 (M + H)+.
Ejemplo 220 N-{3- [1- ( {5- [2-CLORO-4- (TRI FLUOROMETIL ) FENIL] -2-FURIL}METIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL } -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 5-[2-cloro-4- ( trifluorometil) fenil] -2-furaldehido y 2-metil-N-[3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 505.0 (m + ) + . Ejemplo 221 4- ( {4- [3- (ISOBÜTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL}MET1L) -2,5- DIMETIL-1-FENIL-1H-PIRROL-3-CARBOXILATO DE ETILO: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 4-formil-2 , 5-dimetil-l-fenil-lH-pirrol-3-carboxilato de etilo y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida: ESMS m/e: 502.2 (M + H) +.
Ejemplo 222 5- (4-CLOROFENIL) -2- ( { - [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPE- RIDINIL}METIL) -3-FUROATO DE ETILO: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 5- (4-clorofenil) -2-formil-3-furoato de etilo y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) -fenil] ropanamida: ESMS m/e: 509.0 (M + H)+.
Ejemplo 223 N-{3- [1- (2,3-DIHIDRO-l, 4-BENZODIOXIN-6-ILMETIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL}-2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 2,3-dihidro-benzodioxin-6-carbaldehído y 2-metil-N- [3- ( 4-piperidinil) fe-nil]propanamida: ESMS m/e: 395.1 (M + H)+.
Ejemplo 224 2-METIL-N- (3-{l-[ ( 6-FENOXI-3-PIPERIDINIL) METIL] -4-PIPERIDI-NIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 6-fenoxinicotinaldehído y 2-metil-N- [3- ( 4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 430.1 (M + H)+.
Ejemplo 225 2-METIL-N- [3- (l-{ [5- (2-PIRIDINIL) -2-TIENIL] METIL} -4-PIPE-RIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 5- (2-piridinil) -2-tiofencarbaldehido y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS ra/e: 420.1 (M + H)+.
Ejemplo 226 2-METIL-N-{3- [1- ({5- [l-METIL-3- (TRIFLÜOROMETIL) -1H-PIRAZOL-5-IL] -2-TIENIL }METIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL } PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 5-[l-metil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] -2-tiofencarbaldehido y 2-metil-N- [3- ( 4-piperidinil) fenil]propanamida: ESMS m/e: 491.0 (M + H)+. Ejemplo 227 2-METIL-N- [3- ( 1- { [1- ( FENILSULFONIL) -1H-INDOL-3-IL] METIL} -4-PIPER1DINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 1- (fenilsulfonil) -1H-indol-3-carbaldehido y 2-metil-N- [3- ( 4-piperidinil) fenil]propanamida: ESMS m/e: 516.1 (M + H)+. Ejemplo 228 N- (3-{l- [ (1, 5-DIMETIL-3-OXO-2-FENIL-2,3-DIHIDRO-lH-PIRAZOL-4-IL) METIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirazol-4-carbaldehido y 2-metil-N- [3- (4-piperidínil) fenil] ropanamida : ESMS m/e: 447.2 (M + H)+. Ejemplo 229 N- (3-{l- [4-(4-TERBUTTL-l, 3-T1AZOL-2-IL) BENCIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 4- ( 4-terbutil-l, 3-tiazol-2-il) benzaldehido y 2-metil-N- [3- ( 4-piperidinil) fenil] ropanamida . Ejemplo 230 N-{3-[l- (2,3-DIHIDRO-l-BENZOFURAN-5~ILMETIL) -4- PIPERIDINIL] FENIL } -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-carbaldehido y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 379.1 (M + H) + . Ejemplo 231 2-METIL-N- (3-{l- [ (4-METIL-2-FENIL-5-PIRIMIDINIL) METIL] -4-PIPERIDIN1L} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 4-metil-2-fenil-5-pirimidincarbaldehido y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida: ESMS m/e: 429.2 (M + H)+. Ejemplo 232 N- { 3- [1- (2,1, 3-BENZ0TIADIAZ0L-5-ILMETIL) -4- PIPERIDINIL] FENIL} -2-METILPROPANAMID : Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 2 , 1, 3-benzotiadiazol-5-carbaldehido y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida: ESMS m/e: 395.1 ( + H)+. Ejemplo 233 -METIL-N- (3-{l- [ (5-FENIL-2-TIENIL) METIL] PIPERIDINIL } FENIL) ROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 5-fenil-2-tiofencarbaldehido y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida: ESMS m/e: 419.1 (M + H)+. Ejemplo 234 N-{3- [1- (3, -DIHIDRO-2H-1, 5-BENZODIOXEPIN—7-ILME IL) -4- PIPERIDINIL] FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 3, 4-dihidro-2H-l, 5-benzodioxepin-7-carbaldehído y 2-metil-N- [3- ( 4-piperidinil) fenil] ropanamida: ESMS m/e: 409.2 (M + H)+. Ejemplo 235 2-METIL-N- [3- (l-{ [3- (2-TIEN1L) -1H-PIRAZ0L-4-IL] METIL } -4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 3- (2-tienil) -1H-pirazol-4-carbaldehido y 2-metil-N- [3- ( 4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 409.1 (M + H)+. Ejemplo 236 N-{3- [1- ( [1, 1' -BITIENIL-4-ILMETIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL}-2-METILPROPANAMIDA : Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 2 , 2 ' -bitiofen-5-carboxaldehido y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanaraida : ESMS m/e: 425.0 (M + H)+. Ejemplo 237 N- (3-U- [ (2,2-DIMETIL-3,4-DIHIDRO-2H-CROMEN-6-IL)METIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMID : Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 2, 2-dimetil~6-cromancarbaldehido y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil)fenil]propanamida: ESMS m/e: 421.2 (M + H)+. Ejemplo 238 2-METIL-N-{3- [1- ( {5- [l-METIL-5- ( RIFLUOROMETIL) -1H-PIRAZOL-3-IL]-2-TIENIL}METIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL } PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 5-[l-metil-5- (trifluorometil) -lH-pirazol-3-il] -2-tiofencarbaldehido y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 491.1 (M + H)+. Ejemplo 239 2-METIL-N- (3-{l- [ (2-FENIL-l, 3-TIAZOL-4-IL) METIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 2-fenil-1, 3-tiazol-4-carbaldehido y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 420.0 (M + H)+. Ejemplo 240 2-METIL-N- (3-{l- [ ( 3-FENOXI-2-TIENIL) METIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 3-fenoxi-2-tiofencarbaldehido y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 435.0 (M + H)+. Ejemplo 241 N-{3- [1- ( {- [ (4-CLOROFENIL) SÜLFANIL] -3-TIENILJMETIL) -4- PIPERIDINIL] FENIL } -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 2-[(4-clorofenil) sulfañil] -3-tiofencarbaldehido y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamid : ESMS m/e: 485.0 (M + H)+. Ejemplo 242 N- [3- (l-{ [1- (4-CLOROFENIL) -1H-PIRROL-2-IL] METIL } -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 1- ( 4-clorofenil) -1H-pirrol-2-carbaldehido y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 436.0 (M + H)+. Ejemplo 243 2-METIL-N- {3- [1- ( {5- [2- (TRIFLUOROMETOXI ) FENIL] -2-FURILJMETIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL} PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema. R utilizando 5-[2-(trifluorometoxi) fenil] -2-furaldehido y 2-metil-N- [3- ( -piperidinil) fenil] ropanamida : ESMS m/e: 487.1 (M + H)+. Ejemplo 244 2-METIL-N- (3-{l- [2- (4-MORFOLINIL) BENCIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 2- (4-morfolinil) benzaldehído y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 422.2 (M + H)+. Ejemplo 245 N-[3-(l-{ [3- (4-METOXIFENIL) -1H-PIRAZ0L-4-IL] ETIL } -4- PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 3- (4-metoxifenil) -1H-pirazol-4-carbaldehído y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 433.1 (M + H)+. Ejemplo 246 2-METIL-N- (3- { 1- [4- (1H-PIRAZ0L-1-IL) BENCIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 4- (IH-pirazol-l-il) benzaldehído y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 402.8 (M + H)+. Ejemplo 247 2-METIL-N-{3- [1- (4-QUINOLINILMETIL) -4- PIPERIDINIL] FENIL} PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 4-quinolincarbaldehído y 2-metil-N- [3- ( -piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 388.1 (M + H)+. E emplo 248 2-METIL-N- ( 3- {1- [4- (4-MORFOLINIL) BENCIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) ROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 4-(4-morfolinil) benzaldehído y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamidá : ESMS m/e: 422.5 (M + H)+. Ejemplo 249 2-METIL-N- (3-{l- [4- (2-TIENIL) BENCIL] -4- PIPERIDINIL}FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 4- (2-tienil) benzaldehido y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 419.1 (M + H)+. Ejemplo 250 2-METIL-N- (3-{l-[ ( 2-METIL-5-FENIL-3-FURIL) METIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 2-metil-5-fenil-3-furaldehído y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 417.2 (M + H)+. Ejemplo 251 N- (3-{l- [3- (CICLOPENTILOXI) -4-METOXIBENCIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 3- (ciclopentiloxi) -4-metilbenzaldehido y 2-metil-N- [3- ( 4-piperidinil) fenil] ropanamida: ESMS m/e: 451.1 (M + H)+. Ejemplo 252 2-METIL-N- {3- [1- ( { 5- [4- (TRIFLÜOROMETOXI ) FENIL] -2-FÜRILJMETIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL } PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 5- [4- (trifluorometoxi) fenil] -2-furaldehído y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida : ESMS m/e: 487.1 (M + H)+. Ejemplo 253 N-{3- [1- (1-BENZ0TIEN-2-IL ETIL) -4-PIPERIDINIL] FENILJ-2- METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 1-benzotiofen-2-carbaldehido y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 393.2 (M + H)+. Ejemplo 254 2-METIL-N- {3- [1- ( {5- [3- (TRIFLUOROMETOXI) FENIL] -2- FURIL}METIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL} PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 5-[3- (trifluorometoxi) fenil] -2-furaldehido y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 487.2 (M + H)+. Ejemplo 255 2-METIL-N- { 3- [1- (2-QUINOLINILMETIL) -4- PIPERIDINIL] FENIL} ROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 2-quinolincarbaldehido y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida: ESMS m/e: 388.1 (M + H)+. Ejemplo 256 N- (3-{l- [4- (1H-IMIDAZOL-1-IL) BENCIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 4- (IH-imidazol-l-il) benzaldehido y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 403.2 (M + H) + . Ejemplo 257 N-{3- [1- (9H-FLUOREN-2-ILMETIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL}-2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 9H-fluoren-2-carbaldehído y 2-metil-N- [3- ( 4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 425.1 (M + H)÷. Ejemplo 258 3- [5- ( { 4- [3-ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL } ETIL) -2-FURIL] -2-TIOFENCARBOXILATO DE METILO: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 3- ( 5-formil-2-furil) -2-tiofencarboxilato de metilo y 2-metil-N- [3- ( 4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 467.1 (M + H)+. Ejemplo 259 2-METIL-N- { 3- [ 1- ( 4-FENOXIBENCIL) -4- PIPERIDINIL] FENIL } PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 4-fenoxibenzaldehido y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida; EMS m/e: 429.2 (M + H)+. Ejemplo 260 ?-{3-[1- ( [1,1' -BIFENIL] -4-ILMETIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL } -2-METILPROPANAMID : Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando [1, 1' -bifenil] -4-carbaldehido y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida : ESMS m/e: 413.2 (M + H) + . Ejemplo 261 N- (3-{ 1- [4- (DIBUTILAMINO) BENCIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-MEHLPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 4- (dibutilamino) benzaldehido y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 464.6 (M + H)+. Ejemplo 262 2-METIL-N- [3- (l-{ 4- [ ( -METILFENIL) SULFANIL] -3-NITROBENCIL } -4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 4-[(4-metilfenil) sulfañil] -3-nitrobenzaldehído y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 504.2 (M + H)+. Ejemplo 263 2-METIL-N- (3-{l- [4- (1,2, 3-TIADIAZOL-4-IL) BENCIL] -4- PIPERIDINILJFENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento F y esquema R utilizando 4- (1, 2, 3-tiadiazol-4- · il) benzaldehido y 2-metil-N- [3- ( 4-piperidinil) fenil] ropanamida : ESMS m/e: 421.1 (M + H)+. 1- (3-{ [1S) -3-CLORO-l-FENILPROPIL] 0X1} FENIL] ETANONA: (lR)-3-cloro-l-fenil-l-propanol (1.000 g, 5.86 mmoles), l-(3-hidroxifenil) etanona (0.797 g, 5.86 mmoles), trifenilfosfina (1.54 g, 5.86 mmoles) y dietilazodicarboxilato (1.53 g, 8.79 mmoles) se combinan en un matraz, el cual inmediatamente fue inundado con argón. Se adicionó THF (20 mL) y la mezcla se agitó durante la noche bajo argón. Se retiró el THF in vacuo, se disolvió el producto crudo en 50 mL de CH2CI2/H2O (1:1) y la capa orgánica se separó y se secó sobre MgS04. Después de que se retiró el solvente in vacuo, el residuo se purificó por cromatografis instantánea utilizando 10% acetato de etilo/hexano para producir el producto deseado (900 mg, 76.0%): RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 7.49-7.46 (m, 2H), 7.40-7.26 (m, 6H) , 7.07-7.04 (m, 1H) , 5.46-5.43 (dd, 1H, J = 4.4 Hz, 8.8 Hz), 3.84-3.78 (m, 1H) , 3.64-3.59 (m, 1H) , 2.52 (s, 3H) , 2..51-2. 6 (m, 1H) , 2.29-2.22 (m, 1H) . 4- (3, 4-DIFLUOROFENOXI) BENZ7ALDEHÍDO: 4-Fluorobenzaldehido (5.32 mL, 49.6 mmol) , 3, 4-difluorofenol (7.10 g, 54.6 mmol) y K2CO3 (8.31 g, 60.1 mmol), se combinaron en un matraz, el cual fue inmediatamente inundado con argón. Se adicionó CMF (50.0 mL) y la mezcla se calentó a reflujo bajo argón durante 6 horas. Durante el enfriamiento a temperatura ambiente, se adicionaron EtOAc (100 mL) y H20 (100 mL) ; la capa de acetato de etilo se separó y lavó con H20 (2 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSC>4, y el solvente se retiró in vacuo. Se obtuvo el producto deseado (11.4 g, 98.0%): RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 9.95 (s, 1H), 7.88 (dd, 2H) , J = 0.8 Hz, 8.8 Hz) , 7.24-7.17 (m, 1H) , 7.07 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 6.97-6.92 (m, 1H) , 6.86-6.82 (m, 1H) ; ESMS m/e: 235.0 (M + H)+. 4- (4, 4,5, 5-TETRAMETIL-l, 3, 2-DIOXABOROIA -2-IL) -3, 6-DIHIDRO-l (2H) - PIRIDICARBOXILATO DE TERBÜTILO Se adicionaron a un matraz bis (pinacolato) diboro (422 mg, 1.66 nnmol) , KOAc (444 mg/ 4.53 mmol) , PdCl2dppf (37.0 mg, 3.00 mol %) y el matraz se inundó con argón. Se adicionó una solución de 4-{ f (trifluorometil) sulfoniloxi}-l,2, 3, 6-tetrahidro-l-piridincarboxilato de tert-butilo (500 mg, 1.51 mmol) en 1,4-dioxano (10.0 mi) y la mezcla se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó in vacuo. El residuo resultante se disolvió en EtOAc y se lavó con H20, seguido por salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea (10% EtOAc/hexano) para dar 4- (4, , 5, 5-tetrametil-l,3, 2-dioxaborolan-2-il) -3,6-dihidro-l(2H)-piridincarboxilato (355 mg, 76.0%): RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 6.44 (s amplio, 1H) , 3.93 (s amplio, 2H) , 3.42 (s amplio, 2H), 2.21 (s amplio, 2H) , 1.45 (s, 9H) , 1.25 (s, 12H) ; ESMS m/e: 310.4 (M + H)+. N-(6-BRO[0-2-PIRIDINIL)-2-METILPROPA AMIDA: Preparado por el procedimiento Ql utilizando cloruro de 2-metilpropanoilo y 6-bromo-2-piridinamida: ESMS m/e: 242.8 (M + H)+. 4- [6- (ISOBUTIRILAMINO) -2-PIRIDINIL] -3, 6-DIHIDR0-1 (2H) -PIRIDINC¾RBOXIIATO DE TERBÜTILO: Preparado por el procedimiento W y esquema AF utilizando N- (6-bromo-2-piridinil) -2-metilpropanamida y 4- (4, 4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -3, 6-dihidro-l (2H) -piridincarboxilato de terbutilo: ESMS m/e: 245.8 (M - 100)+. 2-METIL-N-{ 6- (4-PIPERIDINIL) -2-PIRIDINIL) PROPANAMIDA: Preparado por los procedimientos X e Y, esquema AG y AH, respectivamente utilizando 4- [6- (isobutirilamino) -2-piridinil] -3, 6-dihidro-l (2H) -piridinilcarboxilato de terbutilo: ESMS m/e: 248.1 (M + H)+. Ejemplo 264 N- (6-{l- [4- (3, 4-DIMETILFENIL) -4-OXOBUTIL] -4-PIPERIDINIL}-2-PIRIDINIL) - 2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema AI utilizando 4-cloro-l- (3, 4-dimetilfenil) -1-butanona y 2-metil-N- [6- (4-piperidinil) -2-piridinil] ropanamida: ESMS m/e: 422.1 (M + H)+. Ejemplo 265 N- (6-{l- [4, -BIS ( -ELUOROFENIL) BUTIL] -4-PIPERIDINIL}-2-PIRIDINIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema AI utilizando 1- [4-cloro-l- (4-fluorofenil)butil]-4-fluorobenceno y 2-¦metil-N- [6- (4-piperidinil) -2-piridinil]propanamida: ESMS m/e: 492.2 (M + H)+. Ejemplo 266 N- ( 6-{1- [4- (3, 4-DIFLUOROFENOXI) BENCIL] -4-PIPERIDINIL}-2-PIRIDINIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento AA y esquema AJ utilizando 4- (3, 4-difluorofenoxi)benzaldehído y 2-metil-N- [6- (4-piperidinil) -2-piridinil}propanamida: ESMS m/e: 466.0 (M + H)+.
N-(3-BROMO-4-METILFENIL)-2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento Ql utilizando cloruro de 2-metilpropanoilo y 3-bromo-4-metilanilina: ESMS m/e: 255.9 (M + H)+. 4- [5- (ISOBUTIRILAMINO) -2-METILFENIL] -3, 6-DIHIDR0-1 (2H) -PIRIDINCARBOXILATO DE TERBUTILO: Preparado por el procedimiento W y esquema AF utilizando N- (3-bromo-4-metilfenil) -2-metilpropanamida y 4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -3, 6-dihidro-l (2H) -piridincarboxilato de terbutilo: ESMS m/e: 259.1 (M - 100) +. 2-]ETIL-N-t4- ETIL-3-(4-PIPERIDINIL)FENIL]PROPANñMIDA: Preparado por los procedimientos X e Y, esquemas AG y AH, respectivamente utilizando 4- [5- (isobutirilamino) -2-metilfenil] -3, 6-dihidro-l (2H) -piridincarboxilato de terbutilo: ESMS m/e: 261.0 (M + H)+. E emplo 267 N- (3-{l- [4- (3, 4-DIFLU0R0FEN0XI) BENCIL] -4-PIPERIDINIL}-4-METILFENIL) -2-METILPROPA AMIDA: Preparado por el procecliitiiento ?? y esquema AJ utilizando 4- (3, 4-difluorofenoxi)benzaldehido y utilizando 2-metil-N- [4-metil-3-(4-piperidinil)fenil]propanamida: ESMS m/e: 479.1 (M + H)+. N- (5-BROMO-2-METILFENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento Ql utilizando cloruro de 2-metilpropanoilo y 5-bromo-2-metilanilina: ESMS m/e: 255.9 (M + H)+. 4- (3- (ISOBUTIRILAMINO) -4-METILFENIL] -3, 6-DIHIDRD-l (2H) -PIRIDINCARBOXILATO DE TERBUTILO: Preparado por el procedimiento W y esquema AF utilizando N- (5-brcmo-2-metilfenil) -2-metilpropanamida y 4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -3, 6-dihidro-l (2H) -piridincarboxilato de terbutilo: ESMS m/e: 259.1 (M - 100)+. 2-METIL-N- [2-METIL-5- ( -PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparado por los procedimientos X e Y, esquemas AG y AH, respectivamente utilizando 4- [3- (isobutirilamino) -4-metilfenil] -3, 6-dihidro-l (2H) -piridincarboxilato de terbutilo: ESMS m/e: 261.0 (M + H)+. Ejemplo 268 N- (5-{1- [ (9-ETIL-9H-CARBAZOL-3-IL) METIL] -4-PIPERIDINIL}-2-METILFENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento AA y esquema AJ utilizando 9-etil-9H-carbazol-3-carbaldehido y 2-metil-N- [2-metil-5- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 468.1 (M + H)+. Ejemplo 269 N- (5-{l- [4- (3, 4-DIFLUOROFE OXI) BE CIL] -4-PIPERIDINIL}-2-METILFENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento AA y esquema AJ utilizando 4- (3, 4-difluorofenoxi)benzaldehido y 2-metil-N- [2-metil-5-(4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 479.2 (M + H) +. Ejemplo 270 N- (3-{l- [ (9-ETIL-9H-CARBAZOL-3-IL)METIL] -4-PIPERIDINIL}-4-METILFENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento AA y esquema AJ utilizando 9-etil-9H-carbazol-3-carbaldehido y 2-metil-N- [4-metil-3-(4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 468.1 (M + H)+. Ejemplo 271 2-METIL-N- [2-METIL-5- (4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema AI utilizando l-[4-cloro-l-(4-fluorofenil) util] -4-fluorobenceno y 2-metil-N- [2-metil-5- (4-piperidinil)fenil]propanamida: ESMS m/e: 505.1 (M + H)+. Ejemplo 272 N- (3-{l- [ (3S) -3- (3-ACETILEENOXI) -3-FENILPROPIL] -4-PIPERIDINIL}-4-METILEENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema AI utilizando 1- (3-{ [ (1S) -3-cloro-l-fenilpropil] oxi}fenil) etanona y 2-metil-N- [4-metil-3- (4-piperidinil)fenil]propanamida: ESMS m/e: 513.0 (M + H)+. Ejemplo 273 N- (5-{l- [ (3S) -3- (3-ACETILEENOXI) -3-FENILPROPIL] -4-PIPERIDINIL}-2- METILFENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema AI utilizando 1- (3-{ [ (1S) -3-cloro-l-fenilpropil] oxi}fenil) etanona y 2-metil-N- [2-metil-5- (4-piperidinil) fenillpropanamida: ESMS m/e: 512.9 (M + H)+. N- (2-YODOFENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento Ql utilizando cloruro de 2-metilpropanoilo y 2-yodoanilina: ESMS m/e: 289.9 (M + H)+. 4- [2- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -3, 6-DIHIDRO-l (2H) -PIRIDINCARBOXILATO DE TERBUTILO: Preparado por el procedirtiiento y esquema AF utilizando N- (2-yodofenil) -2-metilpropanamida y 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) -3, 6-dihidro-l (2H) -piridincarboxilato de terbutilo: ESMS m/e: 245.1 (M - 100)+. 2-METIL-N- [2- (4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparado por los procedimientos X e Y, esquema AG y AH, respectivamente utilizando 4- [2- (isobutirilamino) fenil] -3, 6-dihidro-l (2H) -piridincarboxilato de terbutilo: ESMS m/e: 247.1 ( + H)+. Ejemplo 274 N- (2-{l- [ (9-ETIL-9H-C¾RBAZOL-3-IL) METIL] -4-PIPERIDINIL}EENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento A y esquema AJ utilizando 9-etil-9H-carbazol-3-carbaldehido y 2-metil-N-[2- (4-piperidinil) fenil] ropanamida: ESMS m/e: 454.1 (M + H)+. Ejemplo 275 N- (3-{l- [4, 4-BIS (4-ELU0R0FENIL) BUTIL] -4-PIPERIDINIL}-4-METILFENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema AI utilizando l-[4-cloro-l-(4-fluorofenil)butil]-4-fluorobenceno y 2-metil-N- [4-metil-3- (4-piperidinil) fenil]propanamida: ESMS m/e: 505.0 (M + H)+. Ejemplo 276 N- (2-{l- [4, 4-BIS (4-FLÜOROFENIL) BUTIL] -4-PIPERIDINIL}FENIL) -2- METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema AI utilizando l-[4-cloro-l-(4-fluorofenil)butil]-4-fluorobenceno y 2-metil-N- [2- (4-piperidinil) fenil]propanamida: ESMS m/e: 490.9 (M + H)+. N- [2-BROMO-4- (TRIFLUOROMETOXI) FENIL] -2-METILPROP¾N¾MIDA: Preparado por el procedimiento Ql utilizando cloruro de 2-metilpropanoilo y 2-bromo-4- (trifluorometoxi) anilina: ESMS m/e: 325.9 (M + H)+. 4- [2- (ISOBUTIRILAMINO) -5- (TRIFLUOROMETOXI) FENIL] -3, 6-DIHTDRO-l (2H) -PIRIDINCARBOXILATO DE TERBUTILO: Preparado por el procedimiento W y esquema AF utilizando N-[2-bromo-4- (trifluorometoxi) fenil] -2-metilpropanamida y 4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -3, 6-dihidro-1 (2?) -piridincarboxilato de terbutilo: ESMS m/e: 329.0 (M -100)+. 2-METIL-N- [2- (4-PIPER1DINIL) -4- (TRIFLUOROMETOXI) FENIL] -PROPANAMIDA: Preparado por los procedimientos X e Y, esquemas AG y AH, respectivamente utilizando 4-[2-(isobutirilamino)-5- (trifluorometoxi) fenil] -3, 6-dihidro-l (2H) -piridincarboxilato de terbutilo: ESMS m/e: 330.9 (M + H)+. Ejemplo 277 N- [2-{l- [4, 4-BIS (4—FLUOROFENIL) BÜ IL] -4-PIPERIDINIL}-4- (TRIFLUORC ETOXI) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema AI utilizando 1- [4-cloro-l- (4-fluorofenil) butil] -4-fluorobenceno y 2-metil-N- [2- (4-piperidinil) -4- (trifluorometoxi) fenil]propanamida: ESMS m/e: 574.8 (M + H)+. N-{ 3- [1- (4-HIDROXIBUTIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL}-2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema BI utilizando 4-cloro-l-butanol y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 319.3 (M + H)+. N-{3- [1- (5-HIDROXIPENTIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL}-2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema BI utilizando 5-cloro-l-pentanol y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil]propanamida: ESMS m/e: 333.3 (M + H)+. N-{3- [1- (6-HIDROXIHEXIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL}-2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema BI utilizando 6-cloro-l-hexanol y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil]propanamida: ES S m/e: 347.3 (M + H)+. N-{3- [1- (3-HIDROXIPROPIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL}-2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema BI utilizando 3-cloro-l-propanol y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenillpropanamida: ESMS m/e: 305.3 (M + H)+. N- (3-{l- [ (2S) -2-HIDROXI-2-FENILETIL] -4-PIPERIDINIL}FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema BI utilizando (lS)-2-cioro-l-feniletanol y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil]propanamida: ESMS m/e: 367.2 (M + H)+. N- (3-{l- [ (2R) -2-HIDROXI-2-FENILETIL] -4-PIPERIDINIL}FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema BI utilizando (IR) -2-cloro-l-feniletanol y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenillpropanamida: ESMS m/e: 367.2 (M + H)+. N- (3-{l- [ (2S) -3-HIDROXI-2-METILPROPIL] -4-PIPERIDINIL}FENIL) -2- METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema BI utilizando (2R) -3-cloro-2-metil-l-propanol y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenillpropanamida: ESMS m/e: 319.2 (M + H)+. N- (3-{l- [ (2R) -3-HIDROXI-2-METILPROPIL] -4-PIPERIDINIL}FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema BI utilizando (2S) -3-cloro-2-metil-l-propanol y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenillpropanamida: ESMS m/e: 319.2 (M + H)+. Ejemplo 278 N- (3-{l- [ (3R) -3-HIDROXI-3-FE ILPROPIL] -4- PIPERIDINIL}FEMIL)CICLOPROPi¾NCARBOX¾MIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando (IR) -3-cloro-l-fenil-l-propanol y N- [3- (4-piperidinil) fenil] ciclopropan-carboxamida: ESMS m/e: 379.2 (M + H)+. Ejemplo 279 N-{3- [1- ( 4-HIDROXI-4 -FE ILBUTIL ) -4-PIPERIDINIL] FENIL} -2-METILPROPANAMIDA : Preparado por el procedimiento L y esquema ??, etapa 1 utilizando 2-metil-N-{3- [1- (4-oxo-4-fenilbutil) -4-piperidinil] fenil Jpropanamida: Análisis calculado para C25H34N2O2+0.08CHCl3: C, 74.5; H, 8.50; N, 6.93. Encontrado: C, 74.5; ¡a H, 8.63; N, 6.81; ESMS m/e: 395.2 (M + H) ¿ Ejemplo 280 N- { 3- [ 1- ( 5-HIDROXI-5-FENILPENTIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL } -2-MET IL PRO PANAMI DA : Preparado por el procedimiento L y esquema AN, etapa 1 utilizando 2-metil-N-{3- [1- (5-oxo-5-fenilpentil) -4-piperidinil] fenil }propanamida : Análisis calculado para C26H3SN2O2+0.25CHC13 : C, 71.9; H, 8.33; N, 6.39. Encontrado: C, 71.3; H, 8.96; N, 6.86; ESMS m/e: 409.2 (M + H) + . Ejemplo 281 N-{ 3- [1- ( 6-HIDROXI-6-FENILHEXIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL } -2-METILPRO PANAMI DA: Preparado por el procedimiento L y esquema AN, etapa 1 utilizando 2-metil-N-{ 3- [1- ( 6-oxo-6-f enilhexil) -4-piperidinil]fenil}propanamida: Análisis calculado para: C27H38N2O2+0.1CHCl3: C, 75.5; H, 8.93; N, 6.50. Encontrado: C, 75,3; H, 8.52; N, 6.00; ESMS m/e: 423.2 (M + H)+. Ejemplo 282 N-{3- [1- (7-HIDROXI-7-FE ILHEPTIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL}-2- METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento L y esquema AN, etapa 1 utilizando 2-metil-N-{ 3- [1- (7-oxo-7-fenilheptil) -4-piperidinil] fenil}propanamida: Análisis calculado para: C28H4o 2<¾+0.1CHCl3: C, 75.8; H, 9.10; N, 6.29. Encontrado: C, 75.1; H, 9.24; N, 6.51; ESMS m/e: 437.1 (M + H)+. Ejemplo 283 N- (3-{l- [4- (4-ELUOROFENIL) -4-HIDROXIBUTIL] -4-PIPERIDINIL}FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento L y esquema AN, etapa 1 utilizando N-(3-{l-[4-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-4-piperidinil}fenil) -2-metilpropanamida: ESMS m/e: 413.1 (M + H)+. Ejemplo 284 3-(2,6-DICLOROFENIL)-5-METIL-4-ISOXAZOLCARBOXIIATO DE 4-{4-[3-(ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -l-PIPERIDINIL}-l-FENILBUTILO: Preparado por el procedimiento Ql y esquema C2 (TEA) utilizando N-{3- [1- (4-hidroxi-4-fenilbutil) -4-piperidinil] fenil}-2-metilpropanamida y cloruro de 3-(2,6-diclorofenil)-5-metil-4-isoxazolcarbonilo: FMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 7.56 (m, 1H) , 7.47 (m, 2H) , 7.44-7.39 (m, 3H) , 7.25 (m, 2H) , 7.09 (s, 1H) , 7.03 (m, 2H) , 6.95 (m, 1H) ; 6.83 (m, 1H) , 5.75 (t, 1H, J = 7.1 Hz) , 3.03 (t, 2H, J = 7.2 Hz) , 2.93 (m, 2H) , 2.78 (s, 3H) , 2.48 (m, 3H) , 2.25 (m, 2H) , 1.48 (m, 3H) , 1.77 (m, 2H) , 1.54 (m, 2H) , 1.25 (d, 6H, J = 7.3 Hz); ESMS m/e: 647.7 (M + H)+. Ejemplo 285 (4-FLÜ0R0FENIL) ACETATO DE 4- { 4- [ 3- ( ISOBÜTIRILAMINO) FENIL] -1~ PIPERIDINIL}-1-FENILBÜTIL0: Preparado por el procedimiento Ql y esquema C2 (TEA) utilizando N-{ 3- [1- (4-hidroxi-4-fenilbutil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida y cloruro de (4-fluorofenil) acetilo: RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 7.45 (s, 1H), 7.34-7.19 (m, 8H) , 7.11 (m, 1H) , 6.98 (m, 3H) , 5.75 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 3.61 (s, 2H) , 2.92 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 2.48 (m, 2H) , 2.31 (m, 2H) , 1.99-1.84 (m, 4H) , 1.84-1.67 (m, 5H) , 1.55-1.35 (m, 2H) , 1.25 (d, 6H, J = 6.9 Hz) ; ESMS m/e: 531.1 (M + H)+. Ejemplo 286 ( -FLUOROFENIL) CETATO DE 3-{ 4- [3- (ISOBÜTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL} PROPILO: Preparado por el procedimiento Ql y esquema C2 (TEA) utilizando N- { 3- [1- (3-hidroxipropil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida y cloruro de (4-fluorofenil) acetilo: ESMS m/e: 441.3 (M + H)+. Ejemplo 287 3- (2-CLORO-6-FLÜOROFENIL) -5-METIL-4 -ISOXAZOLCARBOXILATO DE 3-{4- [3- (ISOBÜTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL} PROPILO: Preparado por el procedimiento Ql y esquema C2 (TEA) utilizando N-{ 3- [1- (3-hidroxipropil) -4-piperidinil] fenil} -2-metilpropanamida y cloruro de 3- (2-cloro-6-fluorofenil) -5-metil-4-isoxazolcarbonilo: ESMS m/e: 542.2 (M + H)+. Ejemplo 288 3- (2, 6-DICLOROFENIL)-5-METIL-4-ISOXAZOLCARBOXILATO DE 3-{4- [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL } PROPILO : Preparado por el procedimiento Ql y esquema C2 (TEA) utilizando N-{3- [1- (3-hidroxipropil) -4-piperidinil] fenil}-2-metilpropanamida y cloruro de 3- (2 , 6-diclorofenil) -5-metil-4-isoxazolcarbonilo: ESMS m/e: 558.2 (M + H)+. Ejemplo 289 3- (2-CLOROFENIL) -5-METIL-4-ISOXAZOLCARBOXILATO DE 3-{4-[3~ ( ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL } PROPILO : Preparado por el procedimiento Ql y esquema C2 (TEA) utilizando N-{3-[l-(3-hidroxipropil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida y cloruro de 3- (2-clorofenil) -5-metil-4-isoxazolcarbonilo : ESMS m/e: 254.2 (M + H)+. Ejemplo 290 3- (2, 6-DICLOROFENIL) -5-METIL-4-ISOXAZOLCARBOXILATO DE (1S)-3-{4- [3-ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL}-!- FENILPROPILO : Preparado por el procedimiento Ql y esquema C2 (TEA) utilizando N- (3-{l- [ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropanamida y cloruro de 3-(2,6-diclorofenil) -5-metil-4-isoxazolcarbonilo : ESMS m/e: 633.6 (M + H) + . Ejemplo 291 3- (2-CLORO-6-FLUOROFENIL) -5-METIL-4-ISOXAZOLCARBOXILATO DE 4-{4- [3- (ISOBUTIRILA INO) FENIL] -1-PIPERIDINIL } BUTILO : Preparado por el procedimiento Ql y esquema C2 (TEA) utilizando N-{3- [1- ( 4-hidroxibutil ) -4-piperidinil] fenil}-2-metilpropanamida y cloruro de 3- (2-cloro-6-fluorofenil) -5-metil-4-isoxazolcarbonilo: Análisis calculado para: C30H35C1FN304+CH2C12: C, 63.3; H, 6.23; N, 7.33. Encontrado: C, 63.0; H, 6.39; N, 7.03; ESMS m/e: 556.2 (M + H)+. Ejemplo 392 3- (2-CLOROFENIL) -5-METIL-4-ISOXAZOLCARBOXILATO DE 4- {4- [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINILJBUTILO: Preparado por el procedimiento Ql y esquema C2 (TEA) utilizando N-{3-[l- ( -hidroxibutil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida y cloruro de 3- (2-clorofenil) -5-metil-4-isoxazolcarbonilo : ESMS m/e: 538.2 (M + H)+. Ejemplo 293 5-METIL-3-FENIL-4-ISOXAZOLCARBOXILATO DE 3- {4- [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL } PROPILO: Preparado por el procedimiento Ql y esquema C2 (TEA) utilizando N-{3-[l- (3-hidroxipropil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida y cloruro de 5-metil-3-fenil-4-isoxazolcarbonilo : ESMS m/e: 490.3 (M + H)+. Ejemplo 294 3- (2, 6-DICLOROFENIL) -5-METIL-4-ISOXAZOLCARBOXILATO DE 4-{4- [3-(IS0BUTIRILAMIN0)FENIL]-l-PIPERIDINIL}BUTIL0: Preparado por el procedimiento Ql y esquema C2 (TEA) utilizando N-{3- [1- (4-hidroxibutil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida y cloruro de 3- (2, 6-diclorofenil) -5-metil-4-isoxazolcarbonilo: ESMS m/e: 572.2 (M + H)+. Ejemplo 295 3- (2-CLORO-6-FLUOROFENIL) -5-METIL-4-1SOXAZOLCARBOXILATO DE 4- {4-[3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL } ~1-FENILBÜTILO: Preparado por el procedimiento Ql y esquema C2 (TEA) utilizando N-{3- [1- ( 4-hidroxi-4-fenilbutil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanámida y cloruro de 3- (2-cloro-6-fluorofenil) -5-metil-4-isoxazolcarbonilo : Análisis calculado para C36H39C1FN3O4+0.54CHC13 : C, 63.0; H, 5.72; N, 6.03. Encontrado: C, 63.0; H, 5.54; N, 6.05; ESMS m/e: 632.2 (M + H) + . Ejemplo 296 5-METIL-3-FENIL- -1SOXAZOLCARBOXILATO DE 4-{3-[3-( ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL } BUTILO : Preparado por el procedimiento Ql y esquema C2 (TEA) utilizando N-{3-[l-( 4-hidroxibutil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida y cloruro de 5-metil-3-fenil-4-isoxazolcarbonilo : ESMS m/e: 504.3 (M + H)+. Ejemplo 297 3- (2, 6-DICLOROFENIL) -5-METIL-4-ISOXAZOLCARBOXILATO DE 6-{4-[3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL }HEXILO : Preparado por el procedimiento Ql y esquema C2 (TEA) utilizando N-{3-[ 1- ( 6-hidroxihexil ) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida y cloruro de 3- (2, 6-diclorofenil) -5-metil-4-isoxazolcarbonilo: ESMS m/e: 600.0 (M + H)+. Ejemplo 298 5-ME IL-3-FE IL-4 -1SOXAZOLCARBOXILA O DE 6- {4- [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL } HEXILO : Preparado por el procedimiento Ql y esquema C2 (TEA) utilizando N-{3-[l-( 6-hidroxihexil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida y cloruro de 5-metil-3-fenil-4-isoxazolcarbonilo : ESMS m/e: 532.1 (M + H)+. Ejemplo 299 (4-FLUOROFENIL) ACETATO DE 4-{ 4- [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL} BUTILO: Preparado por el procedimiento Ql y esquema C2 (TEA) utilizando N-{3- [1- ( 4-hidroxibutil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida y cloruro de (4-fluorofenil) acetilo: ESMS m/e: 455.3 (M + H)+. Ejemplo 300 3- (2-CLOROFENIL) -5-METIL-4-ISOXAZOLCARBOXILATO DE 4~{4-[3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL}-1-FENILBUTILO : Preparado por el procedimiento Ql y esquema C2 (TEA) utilizando N-{3- [1- ( 4-hidroxi-4-fenilbutil) -4-piperidinil}fenil} -2-metilpropanamida y cloruro de 3-(2-clorofenil) -5-metil-4-isoxazolcarbonilo : ESMS m/e: 614.2 (M + H) +. Ejemplo 301 5-METIL-3-FENIL-4-ISOXAZOLCARBOXILATO DE 4-{4-[3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL } -1-FENILBÜTILO : Preparado por el procedimiento Ql y esquema C2 (TEA) utilizando N-{3- [1- ( 4-hidroxi-4-fenilbutil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida y cloruro de 5-metil-3-fenil-4-isoxazolcarbonilo: ESMS m/e: 580.0 (M + H)+. Ejemplo 302 ( -FLUOROFENIL) CETATO DE ( 1S) -3-{ 4- [3- (ISOBUTIRILAMINO) -FENIL] -1-PIPERIDINIL }-1-FENILPROPILO : Preparado por el procedimiento Ql y esquema C2 (TEA) utilizando N-(3-{l- [ (3S) -3-hidroxi-3~fenilpropil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamida y cloruro de ( 4-fluorofenil) acetilo : Análisis calculado para: C32H37F 2O3+0.07CHC13 : C, 73.4; H, 7.12; N, 5.34. Encontrado: C, 73.4; H, 6.96; N, 5.14; ESMS m/e 517.1 (M + H)+. Ejemplo 303 N- ( (1S) -3-{4- [3- (ISOBÜTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL } -1-FENILPROPIL) BENZAMIDA: Preparado por el procedimiento Ql y esquema AC utilizando N- (3-{ 1- [ (3S) -3-amino-3-fenilpropil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropanamida y cloruro de benzoilo: Análisis calculado para: C31H37N3O2+0.55CHC13 : C, 69.0; H, 6.89; N, 7.65. Encontrado: C, 69.7; H, 6.73; N, 6.03; ESMS m/e: 484.4 (M + H)+. Ejemplo 304 N-[3-(l-{ (3S)-3-[ (DIFENILACETIL)AMINO]-3-FENILPROPIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento Ql y esquema AC utilizando N- (3-{l- [ (3S) -3-amino-3-fenilpropil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamida y cloruro de difenilacetilo : ESMS m/e: 574.3 (M + H)+. Ejemplo 305 3-CLORO-N- ( (1S) -3-{4- [3- (ISOBÜTIRILAMINO) FENIL] -1- PIPERIDINIL} -1-FENILPROPIL) BENZAMIDA: Preparado por el procedimiento Ql y esquema AC utilizando N- (3-{l- [ (3S) -3-amino-3-fenilpropil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamida y cloruro de 3-clorobenzoilo : ESMS m/e: 518.3 (M + H)+. Ejemplo 306 3, 5-DICLORO-N- ( (1S) -3-{ 4- [3- (ISOBÜTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL } -1-FENILPROPIL) BENZAMIDA : Preparado por el procedimiento Ql y esquema AC utilizando N- (3- { 1- [ (3S) -3-amino-3-fenilpropil] ~4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamida y cloruro de 3, 5-diclorobenzoilo: ESMS m/e: 552.3 (M + H)+. Ejemplo 307 2- (ETILSULFANIL) -N- ( (1S) -3-{ 4- [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL}-l-FENILPROPIL) ICOTINAMIDA: Preparado por el procedimiento Ql y esquema AC utilizando N- (3-{l- [ (3S) -3-amino-3-fenilpropil] -4-piperidinil } fenil ) -2-metilpropanamida y cloruro de 2- (etilsulfañil) nicotinilo : ESMS m/e: 545.3 (M + H) + . Ejemplo 308 N- ( (1S) -3-{4- [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL} -1-FENILPROPIL) [1, 1' -BIFENIL] -4-CARBOXAMIDA: Preparado por el procedimiento Ql y esquema AC utilizando N- (3-{ 1- [ (3S) -3-amino-3-fenilpropil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamida y cloruro de [1,1' -bifenil] -4-carbonilo: ESMS m/e: 560.3 (M + H) + . Ejemplo 309 N- ( (1S) -3-{4- [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL} -1-FENILPROPIL) -2-PIR1DINCARB0XAMIDA: Preparado por el procedimiento Ql y esquema AC utilizando N- (3- { 1- [ (3S) -3-amino-3-fenilpropil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamida y cloruro de 2-piridincarbonilo : ESMS m/e: 484.6 (M + H)+. Ejemplo 310 N- ( (1S) -3-{4~ [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL } -1-FENILPROPIL) -2-METOXIBENZAMIDA: Preparado por el procedimiento Ql y esquema AC utilizando N- (3-{ 1- [ (3S) -3-amino-3-fenilpropil] -4-piperidinil } fenil ) -metilpropanamida y cloruro de 2-metoxibenzoilo : ESMS m/e: 514.1 (M + H)+. Ejemplo 311 N- ( (1S) -3-{4- [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL} -1-FENILPROPIL) -1-NAFTAMIDA: Preparado por el procedimiento Ql y esquema AC utilizando N- (3-{ 1- [ (3S) -3-amino-3-fenilpropil] -4-piperidinil} fenil) -2-metilpropanamida y cloruro de 1-naftoilo: ESMS m/e: 533.7 ( + H)+. Ejemplo 312 2, 4-DIFLÜORO-N- ( (1S) -3-{ 4- [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL} -1-FENILPROPIL) BENZAMIDA: Preparado por el procedimiento Ql y esquema AC utilizando N- (3-{ 1- [ (3S) -3-amino-3-fenilpropil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamida y cloruro de 2, 4-difluorobenzoilo: ESMS m/e: 520.2 (M + H)+. Ejemplo 313 3- (2-CLORO-6-FLUOROFENIL) -N- ( (1S) -3-{ 4- [3-(ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL } -1-FENILPROPIL) -5- METIL-4-ISOXAZOLCARBOXAMIDA: Preparado por el procedimiento Ql y esquema AC utilizando N- ( 3- { 1- [ (3S) -3-amino-3-fenilpropil] -4-piperidinil }fenil) -2-metilpropanamida y cloruro de 3- (2-cloro-6-fluorofenil) -5-metil-4-isoxazolcarbonilo: ESMS M/E: 617.2 (M + H)+. Ejemplo 314 3-CL0R0-N- ( (1S) -3- { 4- [3- ( ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL}-1-FENILPR0PIL) -2-TI0FENCARB0XAMIDA: Preparado por el procedimiento Ql y esquema AC utilizando N-(3-{l- [ (3S) -3-amino-3-fenilpropil] -4-piperidinil } fenil ) -2-metilpropanamida y cloruro de 3-cloro-2-tiofencarbonilo: ESMS m/e: 524.2 (M + H)+. Ejemplo 315 N- ( (1S) -3-{4- [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL } -1-FENILPROPIL) -2-FENOXINICOTINAMIDA: Preparado por el procedimiento Ql y esquema AC utilizando N- (3-{ 1- [ (3S) -3-amino-3-fenilpropil] -4-piperidinil} fenil) -2-metilpropanamida y cloruro de 2-fenoxinicotinoilo : ESMS m/e: 577.3 (M + H)+. E emplo 316 1- (4-CLOROFENIL) -N- ( (1S) -3-{ 4- [3- ( ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL1-1-FENILPROPIL) -3-PROPIL-1H-PIRAZOL-4-CARBOXAMIDA: Preparado por el procedimiento Ql y esquema AC utilizando N- ( 3- { 1- [ ( 3S ) -3-amino-3-fenilpropil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropanamida y cloruro de l-(4-clorofenil) -3-propil-lH-pirazol-4-carbonilo: ESMS m/e: 626.3 (M + H) + . Ejemplo 317 4-CLORO-N- ( (1S) -3-{4- [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINILJ-1-FENILPROPIL) -1, 3-DIMETIL-lH-PIRAZOLO [3, 4- B] PIRIDINA-5-CARBOXAMIDA: Preparado por el procedimiento Ql y esquema AC utilizando N- (3-{ 1- [ (3S) -3-amino-3-fenilpropil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamida y cloruro de 4-cloro-l, 3-dimetil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-5-carbonilo: ESMS m/e: 587.3 (M + H)+. Ejemplo 318 5- (3,5-DICLOROFENOXI) -N- ( (1S) -3-{4-[3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL } -1-FENILPROPIL) -1H- PIRROL-2-CARBOXAMIDA: Preparado por el procedimiento Ql y esquema AC utilizando N- (3- {1- [ (3S) -3-amino-3-fenilpropil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamida y cloruro de 5- (3, 5-diclorofenoxi) -lH-pirrol-2-carbonilo : ESMS m/e: 634.2 (M + H)+. Ejemplo 319 N- ( (1S) -3-{4- [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL } -1-FENILPROPIL) ICOTINAMIDA: Preparado por el procedimiento Ql y esquema AC utilizando N- (3-{ 1- [ (3S) -3-amino-3-fenilpropil] -4-piperidinil }fenil) -2-metilpropanamida y cloruro de nicotinoilo: ESMS m/e: 485.3 (M + H)+. Ejemplo 320 3, 4-DIFLÜORO-N- ( (1S) -3-{4-[3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL}-l-FENILPROPIL)BENZAMIDA: Preparado por el procedimiento Ql y esquema AC utilizando N- (3-{l- [ (3S) -3-amino-3-fenilpropil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamida y cloruro de 3, 4-difluorobenzoilo : ESMS m/e: 520.3 (M + H)+. Ejemplo 321 N- ( (1S) -3-{4-[3-(ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL} -1-FENILPROPIL) -1-FENIL-3-PROPIL-1H-PIRAZOL-4-CARBOXAMIDA: Preparado por el procedimiento Ql y esquema AC utilizando N- (3-{l- [ (3S) -3-amino-3-fenilpropil] -4-piperidinil }fenil) -2-metilpropanamida y cloruro de 1-fenil-3~propil~lH-pirazol-4-carbonilo: ESMS m/e: 592.2 (M + H)+. Ejemplo 322 4- (DIMETILAMINO) -N- ( (1S) -3-{4- [3- ( ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL} -1-FENILPROPIL) BENZAMIDA: Preparado por el procedimiento Ql y esquema AC utilizando N- (3-{l- [ (3S) -3-amino-3-fenilpropil] -4-piperidinil} fenil) -2-metilpropanamida y cloruro de 4- (dimetilamino) benzoilo : ESMS m/e: 527.3 (M + H) + . Ejemplo 323 N- ( (1S) -3-{4-[3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL} -1-FENILPROPIL) -2-TIOFENCARBOXAMIDA: Preparado por el procedimiento Ql y esquema AC utilizando N- (3-{l- [ (3S) -3-amino-3-fenilpropil] -4-piperidinil } fenil ) -2-metilpropanamida y cloruro de 2-tiofencarbonilo : ESMS m/e: 490.2 (M + H)+. Ejemplo 324 N- ( (1S) -3-{4- [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL} -1-FENILPROPIL) -5-NITRO-2-FURAMIDA: Preparado por el procedimiento Ql y esquema AC utilizando N- (3-{ 1- [ (3S) -3-amino-3-fenilpropil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamida y cloruro de 5-nitro-2-furoilo : ESMS m/e: 519.2 (M + H)+. Ejemplo 325 N- (3-{4- [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL } ROPIL) -5-METIL-3-FENIL-4-ISOXAZOLCARBOXAMIDA: Preparado por el procedimiento Ql y esquema AC utilizando N-{3-[l-(3-aminopropil) -4-piperidinil] fenil} -2-metilpropanamida y cloruro de 5-metil-3-fenil-4-isoxazolcarbonilo : ESMS m/e: 489.1 (M + H)+. Ejemplo 326 N- ( (1S) -3-{4- [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL} -1-FENILPROPIL) -2-FURAMIDA: Preparado por el procedimiento Ql y esquema AC utilizando N-{3- [1- (3-aminopropil) -4-piperidinil) fenil} -2-metilpropanamida y cloruro de 2-furoilo: ESMS m/e: 474.2 (M + H)+. Ejemplo 327 N- ( (1S) -3-{4- [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL } -1- FENILPROPIL) -1- ( 4-NITROFENIL) -5- (TRIFLUOROMETIL) -1H-PIRAZOL-4-CARBOXAMIDA: Preparado por el procedimiento Ql y esquema AC utilizando N- (3-{ 1- [ (3S) -3-amino-3-fenilpropil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamida y cloruro de l-(4-nitrofenil) -5- (trifluorometil) -lH-pirazol-4-carbonilo : ES S m/e: 663.2 (M + H)+. Ejemplo 328 3- (2-CLORO-6-FLUOROFENIL) -N- (3-{4- [3- (ISOBÜTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL } PROPIL) -5- ETIL-4- ISOXAZOLCARBOXAMIDA: Preparado por el procedimiento Ql y esquema AC utilizando N- (3- [1- (3-aminopropil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida y cloruro de 3- (2-cloro-6-fluorofenil ) -5-metil-4-isoxazolcarbonilo : ESMS m/e: 541.2 (M + H)+. Ejemplo 329 N- [3- (l-{3- [ (DIFENILACETIL) AMINO] PROPIL } -4- PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento Ql y esquema AC utilizando N-{3-[l-(3-aminopropil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida y cloruro de difenilacetilo : RMN ½ (400 MHz, CDC13) d 7.51 (s, 1H), 7.33-7.21 (m, 13H) , 6.94 (m, 2H) , 4.88 (s, 1H) , 3.39 (t, 2H, J = 5.6 Hz) , 2.93 (d, 2H, J = 11.3 Hz) , 2.52-2.36 (m, 4H) , 1.97 (t, 2H, J = 11.3 Hz) , 1.83-1.58 (m, 6H)., 1.24 (d, 6H, J = , 7.6 Hz) ; Análisis calculado para C32H39N3O2+HCI+0.19CHC13: C, 69.44; H, 7.27; N, 7.55. Encontrado: C, 69.44; H, 7.43; N, 7.43; ESMS m/e: 498.4 (M + H)+. Ejemplo 330 N- (3-{4- [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL } PROPIL) -1-BENZOTIOFEN-3-CARBOXAMIDA: Preparado por el procedimiento Ql y esquema AC utilizando N-{3- [1- (3-aminopropil) -4-piperidinil] fenil}-2-metilpropanamida y cloruro de 1-benzotiofen-3-carbonilo: ESMS m/e: 464.2 (M + H)+. Ejemplo 331 3- (2-CL0R0FENIL) -N- (3-{4-[3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL} PROPIL) -5-METIL-4-ISOXAZOLCARBOXAMIDA: Preparado por el procedimiento Ql y esquema AC utilizando N-{3-[l-(3-aminopropil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida y cloruro de · 3- (2-clorofenil) -5-metil-4-isoxazolcarbonilo : ESMS m/e: 523.1 (M + H)+. Ejemplo 332 3- (2, 6-DICLOROFENIL) -N- (3-{ 4- [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL} PROPIL) -5-METIL-4-ISOXAZOLCARBOXAMIDA: Preparado por el procedimiento Ql y esquema AC utilizando N-{3-[l-(3-aminopropil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida y cloruro de 3- (2, 6-diclorofenil) -5-metil-4-isoxazolcarbonilo : RMN ¾ (400 MHz , CDC13) d 7.50 (d, 1H, J = 2.3 Hz) , 7.48 (s, 1H), 7.4 (m, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 7.37 (m, 2H) , 7.24 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 7.9 Hz) , 6.06 (s, 1H) , 3.31 (q, 2H, J = 6.4 Hz), 2.94 (d, 2H, J = 10.8 Hz) , 2.79 (s, 3H) , 2.53 (q, 1H, J = 6.1), 2.47 (tt, 1H, J = 4.2, 11.4 Hz), 2.29 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.99 (t, 2H, J = 11.4 Hz) , 1.81 (m, 2H) , 1.69 (dt, 2H, J = 2.4, 11.6), 1.59 (q, 2H, J = 6.6 Hz), 1.24 (d, 6H, J = 6.5 Hz) ; ESMS m/e: 557.0 (M + H)+. 1- [3- (3-CLOROPROPOXI) FENIL] ETANONA: Preparado por el procedimiento U y esquema AK utilizando l-(3-hidroxifenil) etanona y l-bromo-3-cloropropano . 1- (3-CLOROPROPOXI) -2-FLUOROBENCENO: Preparado por el procedimiento U y esquema AK utilizando 2-fluorofenol y 1-bromo-3-cloropropano . l-CLORO-3- (3-CLOROPROPOXI) BENCENO: Preparado por el procedimiento ü y esquema AK utilizando 2-clorofenol y 1-bromo-3-cloropropano . l-CLORO-4- (3-CLOROPROPOXI) BENCENO: Preparado por el procedimiento U y esquema AK utilizando 4-clorofenol y 1-bromo-3-cloropropano . 1- (3-CLOROPROPOXI) -3-FLUOROBENCENO: Preparado por el procedimiento U y esquema AK utilizando 3-fluorofenol y 1-bromo-3-cloropropano . 1- (3-CLOROPROPOXI) -4-FLUOROBENCENO : Preparado por el procedimiento U y esquema AK utilizando 4-fluorofenol y 1-bromo-3-cloropropano . l-CLORO-2- (3-CLOROPROPOXI) BENCENO: Preparado por el procedimiento U y esquema AK utilizando 2-clorofenol y 1-bromo-3-cloropropano . 4- (3-CLOROPROPOXI) -1, 2-DIMETILBENCENO : Preparado por el procedimiento ü y esquema AK utilizando 3, 4-dimetilfenol y l-bromo-3-cloropropano . 1-BR0M0-2- (3-CL0R0PR0P0XI) BENCENO: Preparado por el procedimiento ü y esquema AK utilizando 2-bromofenol y 1-bromo-3-cloropropano . 1-BR0M0-3- (3-CLOROPROPOXI) BENCENO: Preparado por el procedimiento U y esquema AK utilizando 3-bromofenol y 1-bromo-3-cloropropano . 1-BR0M0-4- (3-CLOROPROPOXI) BENCENO: Preparado por el procedimiento U y esquema AK utilizando 4-bromofenol y 1-bromo-3-cloropropano . 1- (3-CLOROPROPOXI ) -4-METILBENCENO: Preparado por el procedimiento ü y esquema AK utilizando p-cresol y 1-bromo-3-cloropropano . (2R) -3-CLORO-2-METILPROPILÉTER DE 4-BR0M0FENIL0: Preparado por el procedimiento U y esquema AK utilizando 4-bromofenol y (2S) -l-bromo-3-cloro-2-metilpropano . 1-{ [ (2R) -3-CLORO-2- ETILPROPIL] OXI } -2, 4 , 5-TRIFLUOROBENCENO : Preparado por el procedimiento U y esquema AK utilizando 2, 4, 5-trifluorofenol y (2S) -l-bromo-3-cloro-2-metilpropano . l-CL0R0-3-{ [ (2R) -3-CLORO-2-METILPROPIL] 0X1 }BENCENO: Preparado por el procedimiento U y esquema AK utilizando 3-clorofenol y (2S ) -l-bromo-3-cloro-2-metilpropano . l-{ [ (2R) -3-CLORO-2-METILPROPIL]OXI}-4-FLUOROBENCENO: Preparado por el procedimiento U y esquema AK utilizando 4-fluorofenol y (2S) -l-bromo-3-cloro-2-metilpropano . l-{ [ (2R) -3-CLORO-2-METILPROPIL]OXI}-3-FLUOROBENCENO: Preparado por el procedimiento U y esquema AK utilizando 3-fluorofenol y (2S) -l-bromo-3-cloro-2~metilpropano . l-CLORO-2-{ [ (2R) -3-CLORO-2-METILPROPIL] 0X1 } BENCENO : Preparado por el procedimiento U y esquema AK utilizando 2-clorofenol y (2S) -l-bromo-3-cloro-2-metilpropano. l-{ [ (2R) -3-CLORO-2-METILPROPIL] OXI } -2-FLÜOROBENCENO : Preparado por el procedimiento ü y esquema AK utilizando 2-fluorofenol y (2S) -l-bromo-3-cloro-2-metilpropano . l-CLORO-4-{ [ (2R) -3-CLORO-2-METILPROPIL] 0X1 JBENCENO : Preparado por el procedimiento U y esquema AK utilizando 4-clorofenol y (2S) -l-bromo-3-cloro-2-metilpropano . (2R)-3-CLORO-2-METILPROPILÉTER DE 3-BROMOFENILO : Preparado por el procedimiento ü y esquema AK utilizando 3-bromofenol y (2S) -l-bromo-3-cloro-2-metilpropano . (2R)-3-CLORO-2-METILPROPILÉTER DE 2-BR0M0FENIL0 : Preparado por el procedimiento U y esquema AK utilizando 2-bromofenol y (2S) -l-bromo-3-cloro-2-metilpropano . l-{ [ (2S) -3-CLORO-2-METILPROPIL]OXI}-3-FLUOROBENCENO: Preparado por el procedimiento ü y esquema AK utilizando 3-fluorofenol y ( 2R) -l-bromo-3-cloro-2-metilpropano . l-{ [ ( 2S ) -3-CLORO-2-METILPROPIL]OXI}-4-FLUOROBENCENO: Preparado por el procedimiento U y esquema AK utilizando 4-fluorofenol y ( 2R) -l-bromo-3-cloro-2-metilpropano . l-{ [ ( 2 S ) -3-CLORO-2-METILPROPILO]OXI}-2-FLÜOROBENCENO: Preparado por el procedimiento U y esquema AK utilizando 2-fluorofenol y ( 2R) -l-bromo-3-cloro-2-metilpropano . l-CLORO-2-{ [ ( 2S ) -3-CLORO-2-METILPROPIL] OXI}BENCENO: Preparado por el procedimiento U y esquema AK utilizando 2-clorofenol y (2R) -l-bromo-3-cloro-2-metilpropano . l-CLORO-4-{ [ (2S) -3-CLORO-2-METILPROPIL] OXIJBENCENO: Preparado por el procedimiento U y esquema AK utilizando 4-clorofenol y (2R) -l-bromo-3-cloro-2-metilpropano . ( 2S ) -3-CLORO-2-METILPROPILÉTER DE 4-BROMOFENILO: Preparado por el procedimiento U y esquema AK utilizando 4-bromofenol y (2R) -l-bromo~3~cloro-2-metilpropano . (2S)-3-CLORO-2- ETILPROPILÉTER DE 3-BRO OFENILO : Preparado por el procedimiento ü y esquema AK utilizando 3-fluorofenol y (2R) ~l~bromo-3-cloro-2-metilpropano . (2S)-3-CLORO-2-METILPROPILÉTER de 2-BROMOFENILO: Preparado por el procedimiento ü y esquema AK utilizando 2-bromofenol y (2R) -l-bromo-3-cloro-2-metilpropano . l-CLORO-3-{ [ ( 2S ) -3-CLORO-2-METILPROPIL] 0X1}BENCENO: Preparado por el procedimiento U y esquema AK utilizando 3-clorofenol y (2R) -l-bromo-3-cloro-2-metilpropano . 1- [3- (4-CLOROBÜTOXI) FENIL] ETANONA: Preparado por el procedimiento U y esquema A utilizando l-(3-hidroxifenil) etanona y l-bromo-4-clorobutano . 1- [3- (4-CL0R0BÜT0X1) FENIL] ETANONA: Preparado por el procedimiento ü y esquema AK utilizando l-(3-hidroxifenil) etanona y l-bromo-4-clorobutano. 1- (4-CL0R0BUT0XI) -3-MET0XIBENCEN0: Preparado por el procedimiento U y esquema AK utilizando 3-metoxifenol y 1-bromo-4-clorobutano . 1- (4-CLOROBUTOXI) -4-METILBENCENO: Preparado por el procedimiento U y esquema AK utilizando 4-metoxifenol y 1-bromo-4-clorobutano . 1- ( 4-CLOROBUTOXI ) -2-METOXIBENCENO : Preparado por el procedimiento ü y esquema AK utilizando 2-metoxifenol y 1-bromo-4-clorobutano . 4- (CLOROBUTOXI) -1, 2-DIMETILBENCENO: Preparado por el procedimiento ü y esquema AK utilizando 3, 4-dimetilfenol y l-bromo-4-clorobutano . 1- { 3- [ ( 5-CLOROPENTIL) 0X1] FENIL } ETANONA: Preparado por el procedimiento U y esquema AK utilizando l-(3-hidroxifenil) etanona y l-bromo-5-cloropentano. 1- { 3- [ (5-CLOROPENTIL) 0X1} FENIL} ETANONA: Preparado por el procedimiento U y esquema AK utilizando l-(3-hidroxifenil) etanona y l-bromo-5-cloropentano . 1- [3- [ ( 6-CLOROHEXIL) OXI] FENIL}ETANONA: Preparado por el procedimiento U y esquema AK utilizando l-(3-hidroxifenil) etanona y l-bromo-5-clorohexano . l-{3- [ ( 6-CLOROHEXIL) 0X1] FENIL}ETANONA: Preparado por el procedimiento U y esquema AK utilizando l-(3-hidroxifenil) etanona y l-bromo-6-clorohexano. Ejemplo 333 N- (3-{l- [ (2S) -2- (3-ACETILFENOXI) -2-FENILETIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento B y esquema Bl utilizando l-(3-hidroxifenil) etanona y N- (3- { 1- [ (2R) -2~hidroxi-2-feniletil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropanamida : ESMS m/e: 485.0 (M + H) +. Ejemplo 334 N- (3-{l- [ (2S) -2- (2-ACETILFENOXI) -2-FENILETIL] -4- PIPERIDINIL}FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento B y esquema Bl utilizando l-(2-hidroxifenil) etanona y N- (3-{ 1- [ (2R) -2-hidroxi-2~feniletil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropanamida: ESMS m/e: 485.2 (M + H) +. Ejemplo 335 N- (3-{l- [ (2S) -2- (3-CLOROFENOXI) -2-FENILETIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento B y esquema Bl utilizando 3-clorofenol y N-(3- {1- [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamida: ESMS m/e: 477.1 (M + H)+. Ejemplo 336 N- (3-{l- [ (2S) -2- (3, 4-DIMET0XIFEN0XI) -2-FENILETIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento B y esquema Bl utilizando 3 , 4-dimetoxifenol y N- (3-{l- [ (2R) -2-hidroxi-2-feniletil] -4-piperidinil } fenil ) -2-metilpropanamida: ESMS m/e: 503.2 (M + H)+. Ejemplo 337 N- (3-{l- [ (2R) -2- (4-FLUOROFENOXI) -2-FENILETIL] -4- PIPERIDINIL } FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento B y esquema Bl utilizando 4-fluorofenol y N- (3-{l- [ (2S) -2-hidroxi-2-feniletil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamida: ESMS m/e: 461.2 (M + H)+. Ejemplo 338 N- (3-{ 1- [ (2R) -2- (3-METOXIFENOXI) -2-FENILETIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento B y esquema Bl utilizando 3-metoxifenol y N- (3-{l- [ (2S) -2-hidroxi-2-feniletil] -4-piperidinil } fenil ) -2-metilpropanamida: ESMS m/e: 472.9 (M + H)+. Ejemplo 339 N- (3-{l- [ (2R) -2- (3-CLOROFENOXI) -2-FENILETIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento B y esquema Bl utilizando 3-clorofenol y N-(3- {1- [ (2S) -2-hidroxi-2-feniletil]-4-piperidinil}fenil)-2-metilpropanaitiida : ESMS m/e: 478.5 (M + H) + . N- {3- [1- (3 , 3-DIMET0XIPR0PIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL} -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando 3-bromo-l, l-dimetoxipropano y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida: ESMS m/e: 349.2 (M + H)+. Ejemplo 340 N- (3-{ 1- [ (3S) -3- (3-ACETILFENOXI) -3-FENILPROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) CICLOPROPANCARBOXAM1DA: Preparado por el procedimiento B y esquema Bl utilizando l-(3-hidroxifenil) etanona y N- (3-{l- [ (3R) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-piperidinil } fenil) ciclopropancarboxamida : ESMS m/e: 497.1 (M + H)+. Ejemplo 341 N- (3-{l- [3- (3-ACETILFENOXI) PROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2- METILPROPA MIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando 1- [3- (3-cloropropoxi) fenil] etanona y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 423.2 (M + H) + . Ejemplo 342 N- (3-{l- [3- (3-ACETILFENOXI) PROPIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando 1- [3- (3-cloropropoxi) fenil] etanona y N-[3-(4-piperidinil) fenil] ciclopropancarboxamida : ESMS m/e: 421.2 (M + H) + . Ejemplo 343 N- (3-{l- [3- (2-FLUOROFENOXI) PROPIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando 1- ( 3-cloropropoxi) -2-fluorobenceno y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 399.2 (M -l-H) + . Ejemplo 344 N- (3-{ 1- [3- (3-CLOROFENOXI) PROPIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -2- METILPROPA AMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando l-cloro-3- (3-cloropropoxi) benceno y 2-metil-N-[3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 415.2 (M + H)+. Ejemplo 345 N- (3-{l- [3- (4-CLOROFENOXI) PROPIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando l-cloro-4- (3-cloropropoxi) benceno y 2-metil-N-[3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: RMN ½ (400 MHz, CDC13) d 7.71 (dd, 1H, J = 3.2, 5.7 Hz) , 7.53 (dd, 1H, J = 3.2, 5.7 Hz), 7.50 (m, 1H) , 7.31 (m, 1H) , 7.24-7.20 (m, 2H) , 6.94 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.85-6.82 (m, 2H) , 4.00 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.07 (d, 2H, J = 10.9 Hz) , 2.55 (m, 3H) , 2.50 (sept, 1H, J = 6.2 Hz), 2.08 (dt, 2H, J = 3.1, 10.9 Hz) , 2.00 (m, 2H), 1.83 (m, 3H) , 1.69 (qt, 1H, J = 6.2 Hz) , 1.24 (d, 6H, J = 6.8 Hz); Análisis calculado para: C24H3iClN202+HCl : C, 63.8; H, 7.09; N, 6.21. Encontrado: C, 63.3; H, 7.04; N, 6.27; ESMS m/e: 415.2 (M + H)+. Ejemplo 346 N- (3~{1- [3- (3-FLUOROFENOXI) PROPIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando 1- (3-cloropropoxi) -3-fluorobenceno y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 399.2 (M + H)+. Ejemplo 347 N- (3-{l- [3- (4-FLÜOROFENOXI) PROPIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -2-METILPROPA AMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando 1- (3-cloropropoxi) -4-fluorobenceno y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida: ESMS m/e: 399.2 (M + H) + . Ejemplo 348 N- (3-{l- [3- (2-CLOROFENOXI) PROPIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando l-cloro-2- (3-cloropropoxi) benceno y 2-metil-N-[3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 415.2 (M + H) + . Ejemplo 349 N- (3-{ 1- [3- (3, 4-DIMETILFENOXI) PROPIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando 4- (3-cloropropoxi) -1, 2-dimetilbenceno y 2-metil-N- [3- ( -piperidinil) fenil] ropanamida : ESMS m/e: 409.2 (M + H)+. Ejemplo 350 N- ( 3- { 1- [3- (2-DROMOFENOXI) ROPIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando l-bromo-2- (3-cloropropoxi) benceno y 2-metil-N-[3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: R N XR (400 MHz, CDC13) d 7.53 (dd, 1H, J = 1.6, 7.9 Hz) , 7.48 (s, 1H) , 7.32 (m, 1H) , 7.28-7.22 (m, 3H) , 7.17 (s, 1H) , 6.98 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 1.4, 8.4 Hz) , 6.82 (dt, 1H, J = 7.6, 1.4 Hz), 4.11 (t, 2H, J = 6.3 Hz) , 3.07 (d, 2H, J = 11.3 Hz), 2.61 (t, 2H, J = 6.9 Hz) , 2.50 (m, 3H) , 2.07 (m, 1H) , 1.8-1.75 (m, 5H), 1.25 (d, 6H, J = 6.7 Hz) ; Análisis calculado para C24H3iBrN202. HC1+0.2 CHC13: C, 55.9; H, 6.24; N, 5.39. Encontrado: C, 55.8; H, 6.23; N, 5.47; ESMS m/e: 459.1 (M + H)+. Ejemplo 351 N- (3-{l- [3- (3-BROMOFENOXI) PROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando l-bromo-3- (3-cloropropoxi) enceno y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamxda: ESMS m/e: 459.1 (M + H) + . Ejemplo 352 N- (3-{ 1- [3- (4-BR0M0FEN0XI) PROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA : Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando l-bromo-4- (3-cloropropoxi) benceno y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamxda: RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.51 (s, 1H) , 7.37 (d, 2H, J = 7.6 Hz) , 7.26 (m, 3H) , 6.97 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.79 (d, 2H, J = 7.7 Hz) , 4.01 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.08 (d, 2H, J = 9.4 Hz) , 2.53 (m, 4H) , 2.05 (m, 4H) , 1.84 (m, 4H) , 1.24 (d, 6H, J = 5.9 Hz); Análisis calculado para: C24H3iBrN202. HC1+0.34CHC13 : C, 54.5; H, 6.08; N, 5.22. Encontrado: C, 54.5; Hr 6.22; N, 5.22; ESMS m/e: 459.1 (M + H)+. Ejemplo 353 N- (3-{ 1- [ (3R) -3- (3, 4-DIMETOXIFENOXI) -3-FENILPROPIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -N, 2-DIMETILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento T y esquema AD utilizando N- (3-{l- [ (3R) -3- (3, 4-dimetoxifenil) -3-fenilpropil] -4-piperidinil }fenil) -2-metilpropanamida y yoduro de metilo: ESMS M/E: 531.2 (M + H) + . Ejemplo 354 N- (3-{ 1- [ (3R) -3- (3-ACETILFENOXI) -3-FENILPROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -N, 2-DIMETILPROPANMIDA: Preparado por el procedimiento T y esquema AD utilizando N- (3-{l- [ (3R) -3- (3-acetilfenoxi) -3-fenilpropil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropanamida y yoduro de metilo: ESMS m/e: 513.2 (M + H)+-Ejemplo 355 N- (3-{ 1- [ (1S) -3- (ACETILFENOXI) -3-FENILPROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -N, 2-DIMETILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento T y esquema AD utilizando N- (3-{l- [ (3S) -3- (3-acetilfenoxi) -3-fenilpropil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropanamida y yoduro de metilo: ESMS m/e: 513.2 (M + H)'+. Ejemplo 356 N- (3-{ 1- [ (2S) -3- (4-BROMOFENOXI) -2-METILPROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando (2R) -3-cloro-2-metilpropiléter de 4-bromofenilo y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida : ESMS m/e: 473.0 (M + H)+. Ejemplo 357 2-METIL-N- (3-{l- [ (2S) -2-METIL-3- (2 , 4 , 5-TRIFLUOROFENOXI) PROPIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando 1-{ (2R) -3-cloro-2-metilpropil] oxi}-2, 4, 5-trifluorobenceno y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 449.2 (M + H)+.
Ejemplo 358 N- (3-{l- [ (2S) -3- (3-CL0R0FEN0XI) -2-METILPROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando l-cloro-3-{ [ (2R) -3-cloro-2-metilpropil] oxi }benceno y 2-metil-N- [3- ( 4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 429.2 (M + H)+. Ejemplo 359 N- (3-{l- [ (2S) -3- (4-FLU0R0FEN0XI) -2-METILPROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando 1- { [ (2R) -3-cloro-2-metilpropil] oxi}-4-fluorobenceno y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida : ESMS m/e: 413.2 (M + H)+. Ejemplo 360 N- (3-{l- [ (2S) -3- ( FLUOROFENOXI ) -2-METILPROPIL] -4-PIPERIDINIL} -FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando 1- { [ (2R) -3-cloro~2~ metilpropil] oxi } -3-fluorobenceno y 2-metil-N- [3- ( 4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 413.2 (M + H)+. Ejemplo 361 N- (3-{l- [ (2S) -3- (2-CLOROFENOXI) -2-METILPROPIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando l-cloro~2~{ [ (2R) -3-cloro-2-metilpropil] oxi}benceno y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida : ESMS m/e: 429.1 (M + H)+.
Ejemplo 362 N- (3- { 1- [ (2S) -3- (2-FLU0R0FEN0XI) -2-METILPROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando 1- { [ (2R) -3-cloro-2-metilpropil] oxi } -2-fluorobenceno y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida : ESMS m/e: 413.2 (M + H)+. Ejemplo 363 N- (3-{l- [ (2S) -3- (4-CL0R0FEN0XI) -2-METILPROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2- ETILPR0PANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando l-cloro-4- { [ (2R) -3-cloro-2-metilpropil] oxi}benceno y 2-metil-N- [3- ( 4-piperidinil) fenil] ropanamida : ESMS m/e: 429.2 (M + H)+. Ejemplo 364 N- (3-{ 1- [ (2S) -3- (3-BROMOFENOXI) -2-METILPROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando (2R) -3-cloro-2-metilpropiléter de 3-bromofenilo y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida : ESMS m/e: 474.0 (M + H)+. Ejemplo 365 N- (3-{ 1- [ (2S) -3- (2-BROMOFENOXI) -2-METILPROPIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando (2R) -3-cloro-2-metilpropiléter de 2-bromofenilo y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 473.0 (M + H)+.
Ejemplo 366 N- (3-{ 1- [ (2R) -3- (3-FLU0R0FEN0XI) -2-METILPROPIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -2-METILPROPANAMIDA : Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando 1- { [ (2R) -3-cloro-2-metilpropil] oxi } -3-fluorobenceno y 2-metil-N- [3- ( 4-piperidinil) fenil] ropanamida : ESMS m/e: 413.2 (M + H)+. Ejemplo 367 N- (3-{l- [ (2R) -3- (4-FLÜ0R0FEN0XI) -2-METILPROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando 1- { [ (2R) -3-cloro-2-metilpropil] oxi} -4-fluorobenceno y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 413.8 (M + H)+. Ejemplo 368 N- (3-{l- [ (2R) -3- (2-CLOROFENOXI) -2-METILPROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando l-cloro-2- { [ (2S) -3-cloro-2-metilpropil] oxi }benceno y 2-metil-N- [3- ( 4-piperidinil) fenil] ropanamida: ESMS m/e: 429.1 (M + H)+. Ejemplo 369 N- (3-{ 1- [ (2R) -3- (4-CLOROFENOXI) -2-METILPROPIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando l-cloro-4- { [ (2S) -3-cloro-2-metilpropil] oxi}benceno y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 429.1 (M + H)+.
Ejemplo 370 N- (3-{l- [ (2R) -3- (4-BROMOFENOXI) -2-METILPROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando (2S) -3-cloro-2-metilpropiléter de 4-bromofenilo y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e : 473.0 (M + H)+. Ejemplo 371 N- (3- { 1- [ (2R) -3- ( 3-BROMOFENOXI ) -2-METILPROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando (2S) -3-cloro-2-metilpropiléter de 3-bromofenilo y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida : ESMS m/e: 473.0 (M + H)+. Ejemplo 372 N- (3-{l- [ (2R) -3- ( 2 -BROMOFENOXI) -2-METILPROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando (2S) ~3-cloro-2~ metilpropiléter de 2-bromofenilo y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida: ESMS m/e: 473.0 (M + H)+. Ejemplo 373 N- (3-{l- [ (2R) -3- (CLOROFENOXI) -2-METILPROPIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando l-cloro-3- { [ (2S) -3-cloro-2-metilpropil] oxi}benceno y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 429.1 (M + H)+.
Ejemplo 374 N- (3-{ 1- [3- (5, 5-DI ETIL-l, 3-DIOXAN-2-IL) PROPIL] -4-PIPERIDINIL} ENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando 2- (3-bromopropil) -5, 5-dimetil-l, 3-dioxano y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida : ESMS m/e: 403.2 (M + H)+. Ejemplo 375 N- (3- { 1- [4- ( 3-ACETILFENOXI ) BUTIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando 1- [3- ( 4-clorobutoxi) fenil] etanona y 2-metil-N-[3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 437.2 (M + H) + . Ejemplo 376 N- (3-{l- [4- (3-METOXIFENOXI) BUTIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando 1- (4-clorobutoxi) -3-metoxibenceno y 2-metil-N-[3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 425.2 (M + H) + . Ejemplo 377 N- (3-{l- [4- (4-METOXIFENOXI) BUTIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -2- METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando 1- (4-clorobutoxi) -4-metoxibenceno y 2-metil-N-[3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 425.2 (M + H)+.
Ejemplo 378 N- (3-{l- [4- (2-METOXIFENOXI) BUTIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando 1- (4-clorobutoxi) -2-metoxibenceno y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 425.2 (M + H)+. Ejemplo 379 N- (3-{l- [4- (3, 4-DI ETILFENOXI) BUTIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando 4- (4-clorobutoxi) -1, 2-dimetilbenceno y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida : ESMS m/e: 423.2 (M + H) + . Ejemplo 380 N- (3-{l- [4- (1, 3-DIOXOLAN-2-IL) BUTIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -2-METILPROPA AMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando 2- (4-clorobutil) -1, 3-dioxolano y 2-metil-N- [3- ( 4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 375.2 (M + H)+. Ejemplo 381 N- (3-{l- [5- (3-ACETILFENOXI) PENTIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -2-METILPROPA MIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando l-{3- [ (5-cloropentil) oxi] fenil}etanona y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 451.3 (M + H) + . Ejemplo 382 N- (3-{l- [5- (3-ACETILFENOXI) PENTIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -CICLOPROPANCARBOXAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando 1- (3- [ (5-cloropentil) oxi] fenil } etanona y N- [3- (4-piperidinil) fenil] ciclopropancarboxamida : ES S m/e: 449.2 (M + H)+. Ejemplo 383 N- (3-{l- [6- (3-ACETILFENOXI) HEXIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando 1- { 3- [( ß-clorohexil) oxi] fenil } etanona y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 465.3 (M + H)+. Ejemplo 384 N- (3-{l- [6- (3-ACETILFENOXI) HEXIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) CICLOPROPANCARBOXAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando l-{3-[(6-clorohexil) oxi] fenil} etanona y N-[3-(4-piperidinil) fenil] ciclopropancarboxamida : ESMS m/e: 463.3 (M + H) + . Ejemplo 385 N- ( 3- { 1- [ 4- ( 4-CLOROFENOXI ) -4- ( 4-CLOROFENIL) BÜTIL]-4- PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento B y esquema AN utilizando 4-clorofenol y N-(3-{1- [4- (4-clorofenil) -4-hidroxibutil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropanamida: ESMS m/e: 562.9 (M + 23) +.
Ejemplo 386 2-METIL-N- (3-{l- [2- ( 1-METIL-2-FENIL-1H-INDOL-3-IL) ETIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento E y esquema M utilizando 2-metil-N- { 3- [1- ( 4-???-4-fenilbutil) -4-piperidinil] fenil }propanamida y 1-metil- 1-fenilhidrazina: ESMS m/e: 480.3 (M + H)+. Ejemplo 387 2-METIL-N- (3-{l- [2- ( 2-FENIL-1H-BENZO [G] INDOL-3-IL) ETIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento E y esquema M utilizando 2-metil-N- { 3- [1- ( -???-4-fenilbutil) -4-piperidinil] fenil Jpropanamida y clorhidrato de 1- (1-naftil) hidrazina : ESMS m/e: 516.4 (M + H) + . Ejemplo 388 2-METIL-N- (3-{l-[3- (2-FENIL-1H-BENZO [G] INDOL-3-IL) PROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento E y esquema M utilizando 2-metil-N- { 3- [1- (5-???-4-fenilbutil) -4-piperidinil] fenil }propanamida y clorhidrato de 1- (1-naftil) hidrazina : ESMS m/e: 530.2 (M + H)+. Ejemplo 389 2-METIL-N- [3- (l-{3- [2-FENIL-5- (TRIFLUOROMETOXI ) -1H-INDOL-3-IL] PROPIL } -4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento E y esquema M utilizando 2-metil-N- { 3- [1- (5-???-4-fenilpentil ) -4-piperidinil] fenil }propanamida y clorhidrato de 1- [4- (trifluorometoxi) fenil] hidrazina: ESMS m/e: 564.2 (M + H) + . Ejemplo 390 2-METIL-N- [3- (l-{ 4- [2-FENIL-5- (TRIFLUOROMETOXI) -1H-IND0L-3-IL] BUTIL } -4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento E y esquema M utilizando 2-metil-N- { 3- [1- ( 6-???-6-fenilhexil) -4-piperidinil] fenil }propanamida y clorhidrato de 1- [4- (trifluorometoxi) fenil] hidrazina : ESMS m/e: 578.2 (M + H)+. Ejemplo 391 2-METIL-N- (3-{l- [3- (1-METIL-2-FENIL-1H-INDOL-3-IL) PROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento . E y esquema M utilizando 2-metil-N- { 3- [l-(5-???-5-fenilpentil) -4-piperidinil] fenil] propanamida y 1-metil-l-fenilhidrazina: ESMS m/e: 495.3 (M + H)+. Ejemplo 392 N- (3-{l- [4- (1, 2-DIFENIL-1H-INDOL-3-IL) BUTIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMI.DA: Preparado por el procedimiento E y esquema M utilizando 2-metil-N- { 3- [1- ( 6-???-6-fenilhexil ) -4-piperidinil] fenil }propanamida y clorhidrato de 1, 1-difenilhidrazina: ESMS m/e: (M + H) + . 570.3. Ejemplo 393 2-METIL-N- [3- (l-{5- [2-FENIL-5- (TRIFLUORO ETOXI) -1H-INDOL-3-IL] PENTIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento E y esquema M utilizando 2-metil-N- { 3- [1- (7-???-7-fenilheptil) -4-piperidinil] fenil }propanamida y clorhidrato de 1- [4- (trifluorometoxi) fenil] hidrazina: ESMS m/e: 592.3 (M + H)+. Ejemplo 394 N- (3-{l- [5- (l,2-DIFENIL-lH-INDOL-3-IL) PENTIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento E y esquema M utilizando 2-metil-N- { 3- [1- (7-???-7-fenilheptil) -4-piperidinil] fenil }propanamida y clorhidrato de 1, 1-difenilhidrazina: ESMS m/e: 584.3 (M + H) +. Ejemplo 395 2-METIL-N- (3-{l- [5- (1-METIL-2-FENIL-1H-INDOL-3-IL) PENTIL] -4-PI ERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento E y esquema M utilizando 2-metil-N- { 3- [1- ( 7-???-7-fenilheptil) -4-piperazinil] fenil ípropanamida y 1-metil-l-fenilhidrazina: ESMS m/e: (M + H)+. Ejemplo 396 2-METIL-N- (3-{ 1- [4- (2-FENIL-1H-BENZ0 [G] INDOL-3-IL) BÜTIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento E y esquema M utilizando 2-metil-N- { 3- [1- ( 6-???-6-fenilhexil) -4-piperidinil] fenil }propanamida y clorhidrato de 1- (1-naftil) hidrazina : ESMS m/e: 544.3 (M + H)+. Ejemplo 397 2-METIL-N- (3-{l- [4- (1-METIL-2-FENIL-1H-INDOL-3-IL) BÜTIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento E y esquema M utilizando 2-metil-N- { 3- [1- ( 6-???-6-fenilhexil) -4-piperidinil] fenil }propanamida y l-metil- 1-fenilhidrazina: ESMS m/e: 508.3 (M + H)+. Ejemplo 398 2-METIL-N- (3-{ 1- [5-FENIL-1H-BENZO [G] IND0L-3-IL) PENTIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento E y esquema M utilizando 2-metil-N- { 3- [1- (7-???-7-fenilheptil ) -4-piperidinil] fenil }propanamida y clorhidrato de 1- (1-naftil) hidrazina : ESMS m/e: 558.2 (M + H)+. Ejemplo 399 2-METIL-N- (3-{l-[2- ( 5-METIL-2-FENIL-1H-INDOL-3-IL) ETIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento E y esquema M utilizando 2-metil-N- { 3- [1- (4-???-4-fenilbutil) -4-piperidinil] fenil Jpropanamida y clorhidrato de 1- (4-metilfenil) hidrazina: ESMS m/e: 480.2 (M + H) + . Ejemplo 400 N- (3-{l- [2- (7-METOXI-2-FENIL-1H-INDOL-3-IL) ETIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento E y esquema M utilizando 2-metil-N- { 3- [1- (4-???-4-fenilbutil) -4-piperidinil] fenil }propanamida y clorhidrato de 1- (2-metoxifenil) hidrazina : ESMS m/e: 496.2 ( + H)+. Ejemplo 401 2-METIL-N- (3-{l- [2- ( 7-METIL-2-FENIL-1H-INDOL-3-IL) ETIL] -4-PIPERIDI IL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento E y esquema M utilizando 2-metil-N- { 3- [1- ( 4-???-4-fenilbutil) -4-piperidinil] fenil }propanamida y clorhidrato de 1- (2-metilfenil) hidrazina: ESMS m/e: 480.2 (M + H) + . Ejemplo 402 N- (3-{l- [3- (7-METOXI-2-FENIL-1H-INDOL-3-IL) PROPIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento E y esquema M utilizando 2-metil-N- { 3- [1- ( 5-???-5-fenilpentil) -4-piperidinil] fenil }propanamida y 1-5-fenilpentil) -4-piperidinil] fenil Jpropanamida y clorhidrato de 1- (2-metoxifenil) hidrazina: ESMS m/e: 510.2 (M + H)+. Ejemplo 403 2-METIL-N- (3-{l- [4- ( 7-METIL-2-FENIL-1H-INDOL-3-IL) BÜTIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento E y esquema M utilizando 2-metil-N- { 3- [1- ( 6-???-6-fenilhexil) -4-piperidinil] fenil Jpropanamida y clorhidrato de 1- (2-metilfenil) hidrazina : ESMS m/e: 508.3 (M + H)+. Ejemplo 404 N- (3-{l- [2- (5-METOXI-2-FENIL-lH-INDOL-3-IL)ETIL]-4- PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento E y esquema M utilizando 2-metil-N- { 3- [1- ( 4-???-4-fenilbutil) -4-piperidinil] fenil Jpropanamida y clorhidrato de 1- ( -metoxifenil) hidrazina : ESMS m/e: 496.2 (M + H)+. Ejemplo 405 2-METIL-N- (3-{l-[3- ( 5-METIL-2-FENIL-1H-INDOL-3-IL) PROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento E y esquema M utilizando 2-metil-N- { 3- [1- (5-???-5-fenilpentil) -4-piperidinil] fenil }propanamida y clorhidrato de 1- ( 4-metilfenil) hidrazina : ESMS m/e: 494.3 (M + H) + . Ejemplo 406 N- (3-{l- [4- (7-METOX1-2-FENIL-1H-INDOL-3-IL) BUTIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -2-METILPROPANAMIDA Preparado por el procedimiento E y esquema M utilizando 2-metil-N- { 3- [1- ( 6-???-6-fenilhexil) -4-piperidinil] fenil }propanamida y clorhidrato de 1- (2-metoxifenil) hidrazina: ESMS m/e: 524.3 (M + H)+.
Ejemplo 407 2- ETIL-N- (3-{l- [3- (1-FENIL-1H-INDOL-3-IL) PROPIL] -4-PIPERIDINIL}FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento H y esquema S utilizando N- (3- { 1- [ 4- (1, 3-dioxolan-2-il) butil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropanamida y clorhidrato de 1, 1-difenilhidrazina : ESMS m/e: 480.2 (M + H)+. Ejemplo 408 2- ETIL-N- (3-{l- [3- (1-FENIL-1H-IND0L-3-IL) ETIL] -4-PIPERIDINIL}FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento H y esquema S utilizando N- (3-{ 1- [4- (1, 3-dioxolan-2-il) propil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropanamida y clorhidrato de 1, 1-difenilhidrazina : ESMS m/e: 466.2 (M + H)+. Ejemplo 409 2-METIL-N- (3-{l- [2- ( 7-METIL-1H-INDOL-3-IL) ETIL] -4-PIPERIDINIL}FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento H y esquema S utilizando N- (3-{ 1- [3- (1, 3-dioxolan-2-il) propil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamida y clorhidrato de 1- (2-metilfenil) hidrazina : ESMS m/e: 404.2 (M + H) . Ejemplo 410 2-METIL-N- (3-{l- [2- (1-METIL-1H-IND0L-3-IL) ETIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento H y esquema S utilizando N- (3-{ 1- [3- (1, 3-dioxolan-2-il) ropil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamida y 1-metil-l-fenilhidrazina: ESMS m/e: 404.2 ( + H)+. Ejemplo 411 2-METIL-N- (3-{l- [2- ( 5-METIL-1H-INDOL-3-IL) ETIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento H y esquema S utilizando N- (3-{l- [3- (1, 3-dioxolan-2-il) propil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamida y clorhidrato de 1- (4-metilfenil) hidrazina: ESMS m/e: 404.2 (M + H)+. Ejemplo 412 2-METIL-N- [3- (l-{2- [5- (TRIFLUOROMETOXI ) -1H-INDOL-3-IL] ETIL } -4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento H y esquema S utilizando N- (3-{ 1- [3- (1, 3-dioxolan-2-il) propil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamida y clorhidrato de l-[4- (trifluorometoxi) fenil] hidrazina: ESMS m/e: 474.2 (M + H)+. Ejemplo 413 N- (3-{ 1- [3- (1H-BENZO [G] IND0L-3-IL) PROPIL] -4- PIPERIDINIL } FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento H y esquema S utilizando N- (3-{l- [4-(l, 3-dioxolan-2-il) butil] -4-piperidinil} fenil) -2-metilpropanamida y clorhidrato de 1- ( 1-naftil) hidrazina : ESMS m/e: 454.2 (M + H)+. Ejemplo 414 2- ETIL-N- (3-{l-[3-METIL-lH-INDOL-3-IL) PROPIL] -4-PIPERIDNIL}FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento H y esquema S. Una mezcla de N- (3-{l- [4- (1, 3-dioxolan-2-il)butil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropanamida (100 mg, 0.270 mmoles) 1-metil-l-fenilhidrazina (106 mg, 0.870 mmoles) , ZnCl2 (119 mg, 0.870 mmoles) y HOAc (1.00 mi) se calienta durante 12 horas a 80 °C. La mezcla cruda resultante se diluye con agua (20 mi) , la capa acuosa se neutraliza con K2C03 saturado (10 mi) y se extrajo con CH2C12 (3 x 20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se concentran in vacuo y el residuo se purifica por TLC preparativa utilizando 3% de N¾ (2.0 M en metanol) en CH2CI2 para proporcionar el producto deseado 2-metil-N- (3-{l- [3- (l-metil-lH-indol-3-il) propil] -4-piperidinil}fenil)propanamida (20.7 mg, 18.7%): RMN ½ (400 MHz, CDCI3) d 7.60 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 7.45 (s, 1H) , 7.35 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.25 (m, 4H) , 7.09 (t, 1H, J = 7.3 Hz) , 6.97 (d, 1H, J = 7.3 Hz) , 6.86 (s, 1H) , 3.75 (s, 3H) , 3.11 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 2.79 (t, 2H, J = 7.3 Hz) , 2.51 (m, 4H) , 2.12-1.81 (m, 8H) , 1.25 (d, 6H, J = 7.1 Hz) ; Análisis calculado para C27H35N3O+0.225 CHC13: C, 73.57; H, 7.99; N, 9.45. Encontrado: C, 73.93; H, 7.90; N, 9.23; ESMS m/e: 418.2 (M + H)+. Ejemplo 415 2-METIL-N- (3-{l- [3- (5-METIL-1H-IND0L-3-IL) PROPIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento H y esquema S utilizando N- (3-{l- [4- (1, 3-dioxolan-2-il) butil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropanamida y clorhidrato de 1- ( 4-metilfenil) hidrazina : ESMS m/e: 418.2 (M + H)+. Ejemplo 416 2-METIL-N- [3- (l-{3-[5- (TRIFLUOROMETIL) -1H-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento H y esquema S utilizando N- (3-{ 1- [4- (1, 3-dioxolan-2-il) butil] -4-piperidinil }fenil) -2-metilpropanamida y clorhidrato de 1- [4- (trifluorometoxi) fenil] hidrazina : ESMS m/e: 488.2 (M + H)+. Ejemplo 417 2-METIL-N- (3- {1- [3- (7-METIL-1H-INDOL-3-IL) PROPIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento H y esquema S utilizando N- (3-{l- [4- (1, 3-dioxolan-2-il) butil] -4-piperidinil }fenil) -2-metilpropanamida y clorhidrato de 1- (2-metilfenil) hidrazina : ESMS m/e: 418.2 (M + H) +. Ejemplo 418 N- (3-{l- [3- (7-METOXI-1H-INDOL-3-IL) PROPIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento H y esquema S utilizando N- (3-{l- [4- (1, 3-dioxolan-2-il) butil] -4-piperidinil Jfenil) -2-metilpropanamida y clorhidrato de 1- (2-metoxifenil) hidrazina: ES S m/e: 434.0 (M + H)+, Ejemplo 419 N- (3- { 1- [2- (7-METOXI-1H-INDOL-3-IL) ETIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento H y esquema S utilizando N- (3-{l- [3- (1, 3-dioxolan-2-il) ropil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropanamida y clorhidrato de 1- (2-metoxifenil) hidrazina: ESMS m/e: 420.2 (M + H)+. Ejemplo 420 N- (3-{l- [2- (5-METOXI-1H-INDOL-3-IL) ETIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por ' el procedimiento H y esquema S utilizando N- (3-{l- [3- (1, 3-dioxolan-2~il)propil] -4-piperidinil} fenil) -2-metilpropanamida y clorhidrato de l-(4-metoxifenil) hidrazina: ESMS m/e: 420.2 (M + H)+. Ejemplo -421 2-METIL-N- (3- { 1- [4- (5-METIL-2-FENIL-1H-INDOL-3-IL) BUTIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) ROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento E y esquema M utilizando 2-metil-N-{3- [1- (6-???-6-fenilhexil) -4-piperidinil] fenil jpropanamida y clorhidrato de 1- (4-metilfenil) hidrazina: ESMS m/e: 508.3 (M + H) +. Ejemplo 422 2-METIL-N-[4-(l-{ (1- ( 4-METILFENIL) -1H-IND0L-3-IL] METIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 2-metil-N- [4- (4-piperidinil) feniljpropanamida y 1- (4-metilfenil) -lH-indol: ESMS m/e: 466.2 (M + H)+. Ejemplo 423 N-[4-(l-{ [1- ( 4-METILFENIL) -1H-INDOL-3-IL] METIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] BUTANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando N-[4-(4-piperidinil) fenil] butanamida y 1- (4-metilfenil) -IH-indol : ESMS m/e: 466.2 (M + H)+. Ejemplo 424 N-[3- (l-{ [2- (2-AMINOFENIL) -lH-INDOL-3-IL]METIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 2-metil-N- [3- ( -piperidinil) fenil]propanamida y 2- (lH-indol-2-il) anilina : ESMS m/e: 467.2 (M + H)+. Ejemplo 425 3- ( { 4- [3- (ISOBÜTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL}METIL) -1H-INDOL-2-CARBOXILATO DE ETILO: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil]propanamida y lH-indol-2-carboxilato de etilo: ESMS m/e: 448.2 (M + H)+. Ejemplo 426 2-METIL-N- (3- {1- [ (1-METIL-1H-INDOL-3-IL) METIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado " por el procedimiento D y esquema N utilizando 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida y 1-metil-lH-indol : ESMS m/e: 390.2 (M + H)+. Ejemplo 427 N- (3- { 1- [ (5-METOXI-2-METIL-1H-INDOL-3-IL) METIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida y 5-metoxi-2-metil-lH-indol : ESMS m/e: 420.2 (M + H)+. Ejemplo 428 2-METIL-N- (3-{l- [ (1-METIL-2-FENIL-1H-INDOL-3-IL) METIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida y l-metil-2-fenil-lH-indol : ESMS m/e: 46.2 (M + H)+. Ejemplo 429 2-METIL-N- (3- { 1- [ (5-NITRO-1H-IND0L-3-IL) METIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida y 5-nitro-lH-indol : ESMS m/e: 421.1 (M + H)+. Ejemplo 430 2-METIL-N-(3-{l- [ (2-METIL-1H-INDOL-3-IL) METIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida y 2-metil-lH-indol : ESMS m/e: 390.2 (M + H)+. Ejemplo '431 N- (3-{l- [ (4-BROMO-1H-INDOL-3-IL) METIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida y 4-bromo-lH-indol : ESMS m/e: 455.0 (M + H)+. Ejemplo 432 N- [3- (l-{ [2- (4-FLUOROFENIL) -1H-INDOL-3-IL] METIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 2-metil-N- [3- ( -piperidinil) fenil]propanamida y 2- (4-fluorofenil) -IH-indol: ESMS m/e: 470.0 (M + H)+. Ejemplo 433 N- (3-{l- [ (1, 2-DIFENIL-1H-INDOL-3-IL) METIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) feniljpropanamida y 1, 2-difenil-lH-indol : ESMS m/e: 528.2 (M + H)+. Ejemplo 434 : N-[3-(l-{ [2- (4-CLOROFENIL) -1-ETIL-1H-INDOL-3-IL] ETIL } -3- PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil]propanamida y 2- (4-clorofenil) -1-etil-lH-indol: ESMS m/e: 514.1 (M + H)+. Ejemplo 435 N- (3-{l-[ (5-CLORO-2-METIL-lH-INDOL-3-IL)METIL]-4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 2-metil-N- [3- ( 4-piperidinil) fenil]propanamida y 5-cloro-2-metil-lH-indol : ESMS m/e: 424.1 (M + H)+. Ejemplo 436 N- (3-{l-[ (5-CIANO-1H-INDOL-3-IL) METIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil]propanamida y lH-indol-5-carbonitrilo : ESMS m/e: 401.1 (M + H)+. Ejemplo .437 2-METIL-N- (3-{ 1- [ (5-METIL-2-FENIL-1H-INDOL-3-IL) METIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida y 5-metil-2-fenil-lH-indol: ESMS m/e: 466.2 (M + H)+. Ejemplo 438 2-METIL-N- [3- (l-{ f1- (4-NITROFENIL) -1H-INDOL-3-IL) METIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida y 1- (4-nitrofenil) -lH-indol: ESMS m/e: 497.2 (M + H)+. Ejemplo 439 N- [3- (l-{ [1- (2-FLUOROFENIL) -1H-INDOL-3-IL] METIL} -4-PIPERIDINIL) FÉNIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida y 1- (2-fluorofenil) -lH-indol : ESMS m/e: 470.1 (M + H)+. Ejemplo 440 N- (3-{l-[ (5, 6-DIMETOXI-1H-INDOL-3-IL) METIL] ~4-PIPERIDINIL } FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida y 5, 6-dimetoxi-lH-indol : ESMS m/e: 436.2 ( + H) \ Ejemplo 441 2-METIL-N- [3- (l-{ [1- (3-METILFENIL) -1H-IND0L-3-IL] METIL} -4- ' PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida y 1- (3-metilfenil) -lH-indol : ESMS m/e: 466.2 (M + H)+. Ejemplo 442 2-METIL-N-{ 3- [1- ( { 1- [3- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] -1H-INDOL-3- IL}METIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL} PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 2-metil-N- [3- (4-piperidinil ) fenil] ropanamida y 1- [3- (trifluorometil) fenil] -lH-indol: ESMS m/e: 520.2 (M + H)+. Ejemplo 443 N- [3- (l-{ [1- (4-METOXIFENIL) -1H-INDOL-3-IL] ETIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida y 5-metoxi-2-fenil-lH-indol : ESMS m/e: 482.2 (M + H)+. Ejemplo "445 2-METIL-N- (3-{l- [ ( 5-METIL-1H-INDOL-3-IL) METIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida y 5-metil-lH-indol : ESMS m/e: 390.2 (M + H)+. Ejemplo 446 N- [3- (l-{ [1- (2-NITROFENIL) -lH-IND0L-3-IL]METIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 1- (2-nitrofenil) -1H-indol y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 497.2 ( + H)+. Ejemplo 447 N- [3- (l-{ [1- (2-METOXIFENIL) -1H-IND0L-3-IL] METIL} -4- PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 1- (2-metoxifenil) -1H-indol y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 482.2 (M + H)+. Ejemplo 448 2-METIL-N- {3- [1- ( { 1- [2-TRIFLUOROMETIL) FENIL] -1H-INDOL-3-ILJMETIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL } PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando l-[2- (trifluorometil) fenil) -lH-indol y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 520.2 (M + H)+. Ejemplo 449 N- (3-{l-[ (5-METOXI-lH-INDOL-3-IL)METIL]-4- PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando lH-indol-5-ilmetiléster y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 406.2 (M + H)+. Ejemplo 450 N- [3- (l-{ [1- (4-FLUOROFENIL) -1H-INDOL-3-IL] METIL } -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 1- (4-fluorofenil) -1H-indol y 2-metil-N- [3- ( 4-piperidinil ) fenil] propanamida : ESMS m/e: 470.2 (M + H)+. Ejemplo 451 N-[3- [l-(3-METOXIFENIL)-lH-INDOL-3-IL]METIL}-4- PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 1- (3-metoxifenil) -1H-indol y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 482.2 (M + H)+. Ejemplo 452 2-METIL-N- [3- (l-{ [1- (2-METILFENIL) -1H-INDOL-3-IL] METIL } -4-PIPER1DINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 1- (2-metilfenil) -1H-indol y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 466.2 ( + H)+. E emplo 453 3- ( { - [3- (ISOBÜTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL}METIL) -5-METOXI-1H-INDOL-2-CARBOXILATO DE ETILO: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 5-metoxi-lH-indol-2-carboxilato de etilo y · 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 478.2 (M + H)+. Ejemplo 454 N- (3-{l- [ (5-FLÜORO-1H-INDOL-3-IL) ETIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento. D y esquema N utilizando 5-fluoro-lH-indol y 2-metil-N- [3- ( -piperidinil) fenil]propanamida: ESMS m/e: 394.2 (M + H)+. 1-FENIL-lH-INDOL: Preparado por el procedimiento C y esquema 0 utilizando IH-indol y yodobenceno: ESMS m/e: 193.9 (M + H)+. 1- (4-CLOROFENIL) -IH-INDOL: Preparado por el procedimiento C y esquema 0 utilizando IH-indol y l-cloro-4-yodobenceno : ESMS m/e: 227.9 (M + H)+. 1- (3-CLOROFENIL) -IH-INDOL: Preparado por el procedimiento C y esquema 0 utilizando IH-indol y l-cloro-3-yodobenceno : ESMS m/e: 227.9 (M + H)+. 1- (2-CLOROFENIL) -IH-INDOL: Preparado por el procedimiento C y esquema O utilizando IH-indol y l-cloro-2-yodobenceno : ESMS m/e: 227.9 (M + H)+. 1- [2- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] -IH-INDOL: Preparado por el procedimiento C y esquema 0 utilizando IH-indol y l-yodo-2- (trifluorometil) benceno: ESMS m/e: 262.0 (M + H)+. 4- (ÍH-I-IL)BENZONITRILO; Preparado por el procedimiento C y esquema ' O utilizando IH-indol y 4-yodobenzonitrilo: ESMS m/e: 219.0 (M + H)+. 1- (4-NITROFENIL) -IH-INDOL: Preparado por el procedimiento C y esquema O utilizando IH-indol y l-yodo-4-nitrobenceno : ESMS m/e: 238.2 (M + H)+. 1- (2-NITROFENIL) -1H-IND0L: Preparado por el procedimiento C y esquema 0, utilizando lH-indol y l-yodo-2-nitrobenceno : ESMS iti/e: 238.2 (M + H)+. Ejemplo '455 N-[3-(l-{ [l-(4-CL0R0FENIL) -1H-IND0L-3-IL] METILJ-4- PIPERIDINIL) FENIL] ROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 1- (4-clorofenil) -1H-indol y N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 472.1 (M + H)+. Ejemplo 456 N- [3- (l-{ [1- (3-CL0R0FENIL) -1H-IND0L-3-IL] METIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 1- (3-clorofenil) -1H-indol y N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida : ESMS m/e: 472.1 (M + H)+. Ejemplo 457 N- [3- (l-{ [1- (2-CL0R0FENIL) -1H-IND0L-3-IL] METIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] CICLOPROPANANCARBOXAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 1- (2-clorofenil) -lH-indol y N- [3- (4-piperidinil) fenil] ciclopropancarboxamida: ESMS m/e: 484.1 (M + H)+. Ejemplo 458 N- [3- (l-{ [1- ( 3-CL0R0FENIL) -1H-IND0L-3-IL] ETIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 1- (3-clorofenil) -1H-indol y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ES S m/e: 486.1 ( + H)+. Ejemplo 459 N-[3-(l-{ [l-(4-CLOROFENlL)-lH-INDOL-3-IL]METIL}-4- PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 1- (4-clorofenil) -1H-indol y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 486.2 (M + H)+. Ejemplo 460 N- [3- (l-{ [1- (2-CLOROFENIL) -1H-INDOL-3-IL] METIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-MET11PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 1- (2-clorofenil) -1H-indol y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 486.2 (M + H)+. Ejemplo 461 N- [3- (l-{ [1- (2-CLOROFENIL)-lH-INDOL-3-IL]METIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 1- (2-clorofenil) -1H-indol y N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 472.1 (M + H)+. Ejemplo 462 N- [3- (l-{ [1- ( -CLOROFENIL) -1H-IND0L-3-IL] METIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] CICLOPROPANCARBOXAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 1- (4-clorofenil) -1H-indol y N- [3- (4-piperidinil) fenil] ciclopropancarboxamida : ESMS m/e: 484.1 (M + H) + . Ejemplo 463 N-[3- (l-{ [1- (3-CL0R0FENIL) -1H-IND0L-3-IL] METIL} -4~ PIPERIDIN1L) FENIL] CICLOPROPANCARBOXAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 1- (3-clorofenil) -1H-indol y N- [3- ( 4-piperidinil) fenil] ciclopropancarboxamida : ESMS m/e: 484.1 (M + H) . Ejemplo 464 N- (3- { 1- [ (1-FENIL-1H-INDOL-3-IL) METIL] -4- PIPERIDINIL } FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 1-fenil) -lH-indol y N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 438.2 (M + H)+. Ejemplo 465 N- (3- { 1- [ (l-FENIL-lH-INDOL-3-IL)METIL]-4- PIPERIDINIL} FENIL) CICLOPROPANCARBOXAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 1-fenil) -lH-indol y N- [3- (4-piperidinil) fenil] ciclopropancarboxamida: ESMS m/e: 450.2 (M + H)+. 6-CLORO-l- (4-NITROFENIL) -1H-INDOL: Preparado por el procedimiento C y esquema O utilizando 6-cloro-lH-indol y 1-yodo-4-nitrobenceno: ESMS m/e: 272.6 (M + H)+. 6-CLORO-l-(2, 3-DICLOROFENIL) -1H-IND0L: Preparado por el procedimiento C y esquema 0 utilizando 6-cloro-lH-indol y 1, 2-dicloro-3-yodobenceno: ESMS m/e: 296.5 (M + H)+. 6-CLORO-l- (3-METILFENIL) -1H-IND0L: Preparado por el procedimiento C y esquema 0 utilizando 6-cloro-lH-indol y 1-yodo-3-metilbenceno: ESMS m/e: 241.9 (M + H)+. 6-CLORO-l-(2-METILFENIL)-lH-IND0L: Preparado por el procedimiento. C y esquema O utilizando 6-cloro-lH-indol y 1-yodo-2-metilbenceno: ESMS m/e: 241.9 (M + H)+. 2- (6-CLORO-1H-INDOL-1-IL) FENILMETILÉTER: Preparado por el procedimiento C y esquema O utilizando 6-cloro-lH-indol y 1-yodo-2-metoxibenceno: ESMS m/e: 257.9 (M + H)+. 6-CLORO-l- [3- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] -1H-IND0L: Preparado por el procedimiento C y esquema 0 utilizando 6-cloro-lH-indol y l-yodo-3- (trifluorometil) benceno: ESMS m/e: 295.6 (M + H)+. 6-CLORO-l- (2-FLÜOROFENIL) -1H-INDOL: Preparado por' el procedimiento C y esquema O utilizando 6-cloro-lH -indol y 1-fluoro-2-yodobenceno: ESMS m/e: 245.9 (M + H)+. 6-CLORO-l- (3-CLOROFENIL) -1H-IND0L: Preparado por el procedimiento C y esquema O utilizando 6-cloro-lH-indol y 1-cloro-3-yodobenceno: ESMS m/e: 261.9 (M + H)+. 6-CLORO-l- (4-CLOROFENIL) -1H-INDOL: Preparado por el procedimiento C y esquema 0 utilizando 6-cloro-lH-indol y 1-cloro-4-yodobenceno: ESMS m/e: 262.9 (M + H)+. 6-CLORO-l- (2-CLOROFENIL) -1H-IND0L: Preparado por el procedimiento C y esquema 0 utilizando 6-cloro-lH-indol y 1-yodo-3-yodobenceno: ES S m/e: 262.9 (M + H)+. 3- (6-CL0R0-1H-IND0L-1-IL) FENILMETILÉTER: Preparado por el procedimiento C y esquema 0 utilizando 6-cloro-lH-indol y 1-yodo-3-metoxibenceno: ESMS m/e: 257.9 ( + H)+. 6-CLORO-l- [ 4- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] -1H-IND0L : Preparado por el procedimiento C y esquema O utilizando 6-cloro-lH-indol y l-yodo-4- (trifluorometil) benceno: ESMS m/e: 295.6 (M + H)+. 6-CLORO-l- (4-NETILFENIL) -1H-INDOL: Preparado por el procedimiento, C y esquema 0 utilizando 6-cloro-lH-indol y 1-yodo-4-metilbenceno: ESMS m/e: 241.9 (M + H)+. 6-CLORO-l- (4-FLÜOR0FEN1L) -1H-INDOL: Preparado por el procedimiento C y esquema 0 utilizando 6-cloro-lH-indol y 1-fluoro-4-yodobenceno: ESMS m/e: 245.9 (M + H)+. Ejemplo 466 N- [3- (l-{ [6-CLORO-l- ( 4-FLUOROFENIL) -1H-INDOL-3-IL] METIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] CICLOPROPANCARBOXAMIDA: Preparado por el procedimiento' D y esquema N utilizando 6-cloro-l- (4-fluorofenil) -IH-indol y N- [3- (4-piperidinil) fenil] ciclopropancarboxamida: ESMS m/e: 502.1 (M + H)+. Ejemplo 467 N- [3- (l-{ [6-CLORO-l- (4-FLUOROFENIL) -1H-INDOL-3-IL] METIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento, D y esquema N utilizando 6-cloro-l- (4-fluorofenil) -IH-indol y N-[3-(4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 490.1 (M + H)+. Ejemplo 468 N-(3-{l-[ (6-FLUORO-lH-INDOL-3-IL)METIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento, D y esquema N utilizando 6-fluoro-lH-indol y N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida: ESMS m/e: 380.1 (M + H)+. Ejemplo 469 N- (3-{l-[ (6-FLUORO-lH-INDOL-3-IL)METIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) CICLOPROPANCARBOXAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 6-fluoro-lH-indol y N- [3- (4-piperidinil) fenil] ciclopropancarboxamida: ESMS m/e: 392.1 (M + H)+. E emplo 470 " N- (3-{ 1- [ (6-FLUORO-1H-INDOL-3-IDMETIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 6-fluoro-lH-indol y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 394.1 (M + H)+. Ejemplo 471 N- [3- (l-{ [6-CL0RO-1- (4-FLÜOROFENIL) -1H-IND0L-3-IL] METIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 6-cloro—1- (4-fluorofenil) lH-indol y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 504.1 (M + H)+. Ejemplo 472 N-[3-(l-{ [6-CLORO-l- (2-FLUOROFENIL) -1H-IND0L-3-IL] METILJ-4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 6-cloro—1- (2-fluorofenil) IH-indol y N-[3-<4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 490.1 (M + H)+. Ejemplo 473 N-[3- (l-{ [ 6-CLORO-l- ( 2-FLUOROFENIL) -1H-IND0L-3-IL] METILJ-4-PIPERIDINIL) FENIL] CICLOPROPANCARBOXAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 6-cloro—1- (2-fluorofenil) ??-indol y N~[3-(4-piperidinil) fenil] ciclopropancarboxamida : ESMS m/e: 502.1 (M + H)+. ' Ejemplo '474 N- [3- (l-{ [6-CLORO-l- (2-FLUOROFENIL) -1H-IND0L-3-IL] METIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 6-cloro—1- (2-fluorofenil) IH-indol y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 504.1 (M + H)+. Ejemplo 475 N-[3- (l-{ [6-CLORO-l- (4-CLOROFENIL) -1H-IND0L-3-IL] METIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 6-cloro—1- (4-clorofenil) lH-indol y N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida : ESMS m/e: 506.1 (M + H)+. Ejemplo 476 N- [3- (1- { [ 6-CLORO-l- ( 4-CL0R0FENIL) -1H-INDOL-3-IL] METIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL}CICLOPROPANCARBOXAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 6-cloro—1- (4-clorofenil) ??-indol y N- [3- (4-piperidinil ) fenil] ciclopropancarboxamida : ESMS m/e: 518.1 (M + H)*. Ejemplo - 77 N- [3- (l-{ [6-CLORO-l- (4-CL0R0FENIL) -1H-IND0L-3-IL] METIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPR0PANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 6-cloro—1- (4-clorofenil) ??-indol y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 520.1 (M + H)+. Ejemplo 478 N- [3- (l-{ [6-CLORO-l- ( 3-CL0R0FENIL) -1H-IND0L-3-IL] ETIL} -4- PIPERIDINIL) FENIL] ROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 6-cloro—1- (3-clorofenil) lH-indol y N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 506.1 (M + H)+.
Ejemplo 479 N- [3- (l-{ [6-CLORO-l- (3-CLOROFENIL) -1H-INDOL-3-IL] METIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] CICLOPROPANCARBOXAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 6-cloro-l- (3-clorofenil) IH-indol y N- [3- (4-piperidinil) fenil] ciclo-propancarboxamida: RMN 2H: (400 MHz, CDC13) d 7.72 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.68 (s, 1H) , 7.49 (m, 2H) , 7.44 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.49-7.25 (m, 4H) , 7.21 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.17 (d, 1H, J =. 7.9 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 7.9 Hz) , 3.79 (s, 2H) , 3.13 (d, 2H, J = 9.4 Hz) , 2.48 (sept, 1H, J = 7.5 Hz), 2.16 (m, 2H), 1.80 (m, 4H) , 1.51 (s, 1H) , 1.06 (m, 2H) , 0.806 (m, 2H) ; Análisis calculado para: C30H29CI2N3O+HCI+1.4¾0: C, 62.11; H, 5.70; N, 7.24. Encontrado: C, 62.19; H, 6.21; N, 7.06; ESMS m/e: 519.2 (M + H)+. Ejemplo 480 N- [3- (l-,{ [ 6-CLORO-l- ( 3-CLOROFENIL) -1H-INDOL-3-IL] METIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 6-cloro—1- (3-clorofenil) IH-indol y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 520.1 (M + H)+. Ejemplo 481 N- ( 3- { 1- [ (5-FLÜORO-lH-INDOL-3-IL)METIL]-4- PIPERIDINIL } FENIL ) CICLOPROPANCARBOXAMIDA : Preparado por el procedimiento- D y esquema N utilizando 5-fluoro-lH-indol y N- [3- (4-piperidinil) fenil] ciclopropancarboxamida: ESMS m/e: 392.1 (M + H)+.
Ejemplo 482 N-[3-(l-{ [6-CL0R0-1- (2-CL0R0FENIL) -1H-IND0L-3-IL] METIL } -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 6-cloro-l- (2-clorofenil) -lH-indol y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 520.2 (M + H)+. Ejemplo 483 N- [3- (1- { [ 6-CLORO-l- ( 3-METOXIFENIL) -1H-IMD0L-3-IL] METIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 3- ( 6-cloro-lH-indol-1-il) fenilmetiléter · y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 516.2 (M + H)+. Ejemplo -484 N- [3- (l-{ [6-CLORO-l- ( 2-METOXIFENIL) -1H-IND0L-3-IL] ETIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 2- ( 6-cloro-lH-indol-1-il) fenilmetiléter y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida : ESMS m/e: 516.2 (M + H)+. Ejemplo 485 N- [3- (l-{ [6-CLORO-l- (2, 3-DICLOROFENIL) -1H-IND0L-3-IL] METIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D .y esquema N utilizando 6-cloro-l- (2, 3-diclorofenil) -lH-indol y 2-metil-N- [3- ( 4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 555.1 (M + H)+.
Ejemplo 486 N- [3- (l-{ [6-CLORO-l- ( -METILFENIL) -1H-IND0L-3-IL] METIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D* y ..esquema N utilizando 6-cloro-l (4-metilfenil) -lH-indol y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 500.2 (M + H)+. Ejemplo 487 N- { 3- [1- ( { 6-CLORO-l- [3- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] -1H-INDOL-3-IL}METIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL} -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 6-cloro-l- [3- (trifluorometil) fenil] -lH-indol * y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida : MS m/e: 554.2 (M + H)+. Ejemplo 488 N-{3- [1- ( { 6-CLORO-l- [4- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] -1H-INDOL-3-ILJMETIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL} -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 6-cloro-l- [4-(trifluorometil) fenil] -IH-indol y 2-metil-N- [3- ( -piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 554.2 (M + H)+.
Ejemplo 489 N- [3- (l-{ [6-CLORO-l- (2-MET1LFENIL) -1H-IND0L-3-IL] METIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 6-cloro-l- (2-metilfenil) -IH-indol y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil]propanamida: ESMS m/e: 500.2 (M + H)+.
Ejemplo 490 N- [3- (l-{ [6-CLORO-l- (3-METILFENIL) -1H-IND0L-3-IL] METIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2- E ILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 6-cloro-1- (3-metilfenil) -IH-indol y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 500.2 (M + H)+. Ejemplo 491 N- (3-{l- [ (7-CLORO-lH-INDOL-3-IL)METIL]-4-PIPERIDINIL} ENIL) CIGLOPROPANCARBOXAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 7-cloro-H-l-indol y [3- (4-piperidinil) fenil] ciclopropancarboxamida: ESMS m/e: 408.1 (M + H)+. Ejemplo 492 N- (3-{l-[ (7-CLORO-1H-INDOL-3-IL) METIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 7-cloro-lH-indol y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 410.1 (M + H)+.
Ejemplo 493 N- (3-{l- [ (4-FLUORO-lH-INDOL-3-IL)METIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 4-fluoro-lH-indol y N-[3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 380.2 (M + H)+. Ejemplo 494 N- (3- { 1- [ (7-CLORO-1H-INDOL-3-IL) METIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 7-cloro-lH-indol y N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida: ESMS m/e: 396.1 (M + H)+. Ejemplo 495 2-METIL-N- ( 3- { 1- [ ( 6-METIL-1H-INDOL-3-IL) METIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 6-metil-lH-indol y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 390.2 (M + H)+. Ejemplo 496 N- [3- (l-{ [6- (BENCILOXI) -1H-INDOL-3-IL] ETIL}-4- PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 6- (benciloxi) -1H-indol y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida : ESMS m/e: 482.2 (M + H)+. Ejemplo 497 N- (3- { 1- [ ( 6-METOXI-1H-INDOL-3-IL) ETIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando lH-indol-6-ilmetiléter y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida : ESMS m/e: 406.2 (M + H)+. Ejemplo 498 3- ({4- [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINILJMETIL) -1H- IND0L-6-CARBOXILATO DE METILO: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando lH-indol-6-carboxilato de metilo y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 434.2 (M + H)+. Ejemplo 499 2-METIL-N- [3- ( 1- { [6- (TRIFLUOROMETIL) -1H-INDOL-3-IL] METIL} -4-PIPE IDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 6- (trifluorometil) -IH-indol y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: RMN XH (400 MHz, CDC13) d 8.11 (s, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.63 (s, 2H) , 7.44 (d, 1H, J = 8.4 Hz) 7.39 (s, 2H) , 7.32 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.16 (t, 1H, J = 8.4 Hz) ; 6.84 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.06 (s, 2H) , 3.27 (d, 2H/ J = 11.6 Hz), 2.56 (sept, 1H, J = 6.8 Hz) , 2.37 (m, 3H), 1.93 (m, 2H) , 1-75 (m, 2H) , 1.22 (d, 6H, J = 6.8 Hz) ; Análisis calculado para: C25H28F3N3O+2HCI+0.5EtOAc: C, 57.8; H, 6. 11; N, 7. 50. Encontrado: C, 56.5,· H, 6.46; N, 7.77; ESMS m/e: 444.2 (M + H)+. 1- (2-PIRIDINID-1H-INDOL: Preparado por el procedimiento C y esquema 0 utilizando 2-yodopiridina y lH-indol: ESMS m/e: 195.0 (M + H)+. 1- (3-PIRIDINIL) -1H-INDOL : Preparado por el procedimiento C y esquema 0 utilizando 3-yodopiridina y lH-indol: ESMS m/e: 195.0 (M + H)+. E emplo 500 2-METIL-N-[3- (l-{ [1- (3-PIRIDINIL) -1H-INDOL-3-IL] METIL } -4-PIPEPIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 1- (3-piridinil) -1H-indol y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida : ESMS m/e: 453.2 (M + E)+. Ejemplo 501 2-METIL-N-[3- (l-{ [1- (2-PIRIDINIL) -lH-INDOL-3-IL]METIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 1- (2-piridinil) -1H-indol y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 453.2 (M + H)\ Ejemplo 502 N- (3-{l-[ (6-FLUORO-l-FENIL-lH-INDOL-3-IL)METIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 6-fluoro-l-fenil-lH-indol y 2-metil-N- [3- ( 4-piperidinil) fenil] ropanamida : ESMS m/e: 470.2 (M + H)+. Ejemplo 503 N- ( 3- { 1- [ ( 6-CLORO-1-FENIL-1H-INDOL-3-IL) METIL] -4-PIPEPIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 6-cloro-l-fenil-lH-indol y 2-metil-N- [3- ( 4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e; 486.2 (M + H)+. 7-METIL-1-FENIL-1H-INDOL: Preparado por el procedimiento C y esquema 0 utilizando 7-metil-lH-indol y yodobenceno: ESMS m/e: 208.1 (M + H)+. 1-FENIL-1H-IND0L-6-CARB0XILAT0 DE METILO: Preparado por el procedimiento C y esquema 0 utilizando lH-indol-6-carboxilato de metilo y yodobenceno: ESMS m/e: 252.0 (M + H) + . 6-METIL-1-FENIL-1H-INDOL: Preparado por el procedimiento C y esquema 0 utilizando 6-metil-lH-indol y yodobenceno: 7-CL0R0-1-FENIL-1H-IND0L: Preparado por el procedimiento C y esquema 0 utilizando 7-cloro-lH-indol y yodobenceno : ESMS m/e: 22 '8.0 (M + H) + 6-NITRO-1-FENIL-1H-INDOL: Preparado por el procedimiento C y esquema 0 utilizando 6-nitro-lH-indol y yodobenceno: ESMS m/e: 238.2 (M + H)+. 6-METOXI-1-FENIL-1H-INDOL: Preparado por el procedimiento C y esquema 0 utilizando lH-indol-6-ilmetiléter y yodobenceno: ESMS m/e: 224.0 (M + H)+. BENCIL-1-FENIL-1H-IND0L-6-ILETER: Preparado por el procedimiento C y esquema 0 utilizando 6- (benciloxi-lH-indol y yodobenceno: ESMS m/e: 300.0 (M + H)+ 1-FENIL-1H-IÑD0L-6-ILTRIFLU0R0METILETER: Preparado por el procedimiento C y esquema 0 utilizando 6- (trifluorometoxi) -lH-indol y yodobenceno: ESMS m/e: 278.0 (M + H)+. 7-METOXI-1-FENIL-1H-INDOL: Preparado por el procedimiento C y esquema 0 utilizando lH-indol-7-ilmetiléter y yodobenceno: ESMS m/e: 224.0 (M + H)+. l-FENIL-6- (TRIF1UOROMETIL) -1H-INDOL: Preparado por el procedimiento C y esquema 0 utilizando 6- (trifluorometil) -??-indol y yodobenceno: ESMS m/e: 262.0 (M + H)+. 1- (4-PIRIDINIL) -1H-IND0L: Preparado por el procedimiento C y esquema 0 utilizando IH-indol y 4-yodopiridina : ESMS m/e: 195 (M + H)+. Ejemplo 504 N-[3-(l-{ [6-(BENCILOXI)-l-FENIL-lH-IND0L-3-IL]METIL}- 4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 1-fenil-lH-indol-6-iléter bencílico y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 558.0 (M + H)+. Ejemplo 505 2-METIL-N-(3-{l-[ ( 6-METIL-1-FENIL-1H-INDOL-3- IDMETIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 6-metil-l-fenil-1H-indol y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: * RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 7.66 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.51 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.50 (m, 3H) , 7.4 (m, 2H) , 7.36-7.32 (m, 2H) , 7,31 (s, 1H), 7.19 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 3.94 (s, 2H) , 3.25 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 2.52 (sept, 1H, J = 6.4 Hz) , 2.46 (s, 3H) , 2.28 (dt, 2H,. J = 11.8, 2.6 Hz) , 1.89 (dq, 2H, J = 2.9 Hz) , 1.80 (m, 3H) ,' 1.22 (d, 6H, J = 6.9 Hz) Análisis calculado para C31H35N3O+HCH-0.6EtOAc: C, 72.2; H, 7.41; N, 7.57. Encontrado: C, 71.0; H, 7.40; N, 7.66; ES S m/e: 466 (M + H)+. ; Ejemplo 506 3- ( { - [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL}METIL) -1- FENIL-1H-IND0L-6-CARB0XILATO DE METILO: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 1-fenil-lH-indol-6- carboxilato de metilo y 2-metil-N- [3- (4- piperidinil).fenil] propanamida: ESMS m/e: 510.0 (M + H)+. Ejemplo 507 2-METIL-N- (3- { 1- [ ( 6-NITRO-1H-INDOL-3-IL) METIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 6-nitro-lH-indol y 2-metil-N- [3- ( 4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 421.0 (M + H)+. Ejemplo 508 2-METIL-N-[3- (l-{ [l-FENIL-6- (TRIFLUOROMETIL) -1H-INDOL-3- IL] METIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 1-fenil- 6(trifluorometil) -lH-indol .. y 2-metil-N- [3- (4- piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 520.0 (M + H)+. Ejemplo 509 2-METIL-N- { 3- { 1- [ (7-METIL-1-FENIL-1H-INDOL-3-IL) METIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 7-metil-l-fenil-lH-indol y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ES S m/e: 466.0 (M + H)+. Ejemplo 510 N- (3- { 1- [ (7~METOXI-lH-INDOL-3-IL)METIL]~4- PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando lH-indol-7-ilmetiléter y 2-metil-N- [3- ( 4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 406.0 (M + H)+. Ejemplo 511 N- (3-{l- [ (7-METOXI-l-FENIL-lH-INDOL-3-IL)METIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -2-METILPROPAN IDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando .7-metoxi-l-fenil-lH-indol y 2-metil-N- [3- ( 4-piperidinil) fenil] ropanamida: ESMS m/e: 482.0 (M + H) +. Ejemplo 512 N- (3-{l-[ (7-CLORO-l-FENIL-lH-INDOL-3-IL)METIL]-4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 7-cloro-l-fenil-lH-indol y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida: ESMS m/e: 488.6 (M + H) + .
Ejemplo 513 2-METIL-N- (3-{l- [ ( 7-NITRO-1H-INDOL-3-IL) METIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 7-nitro-lH-indol y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida : ESMS m/e: 421.1 (M + H)+. Ejemplo 514 N- (3-{l-[ ( 7-NITRO-1H-INDOL-3-IL) METIL] -4- PIPERIDINIL } FENIL) CICLOPROPANCARBOXAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 7-nitro-lH-indol y N-[3- (4-piperidinil) fenil] ciclopropancarboxamida : ESMS m/e: 419.5 (M + H)+. Ejemplo 515 N- (3-{l-[ (7-NITRO-1H-INDOL-3-IL) METIL] -4-PIPERIDINIL J-FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 7-nitro-lH-indol y N-[3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 407.3 (M + H) + . 7- (2-FLUOROFENIL) -1H-INDOL: Preparado por el procedimiento I y esquema T utilizando 7-bromo-lH-indol y ácido 2-fluorofenilborónico: ESMS m/e: 211.9 (M + H)+. Ejemplo 516 N- [3- (l-{ [7- (2-FLUOROFENIL)-lH-INDOL-3-IL]METIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: ' Preparado por el procedimiento D y esquema N. Una solución de 2-metil-N- [3 (4-piperidinil) fenil] propanamida (23.3 mg, 0.0948 mmoles) y 37% en peso de formaldehido acuoso (11.4 mg, 0.142 mmoles) en 1.00 mi de HOAc:dioxano (1:4) se agrega a 7- (2-fluorofenil) -lH-indol (20.0 mg, 0.0948 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluye con ¾0 (10 mi) . La capa acuosa se extrae con CH2CI2 (3 x 10 mi) . Los extractos combinados se lavan con salmuera (10 mi) , se secan sobre MgS04 y se concentran in vacuo. El residuo se purifica por TLC preparativa en sílice utilizando 4% de NH3 (2.0 M en metanol) en CH2C12 para proporcionar el producto deseado (56.1 mg, 100%): RMN ½ (400 MHz, CDC13) d 8.58 (s, 1H) , 7.73 (dd, 1H, J = 2.8, * 6.3 Hz) , 7.69 (s, 1H) , 7.53 (dt, IH, J = 1.8, 7.6 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.38 (m, 2H) , 7.32 (s, 1H) , 7.27-7.21 (m, 4H) , 7.17 (t, 1H, J = 7.6 Hz) , 6.88 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 3.92 (s, 2H); 3.20 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 2.51 (qt, 1H, J = 6.7 Hz), 2.42 (m, 1H) , 2.25 (dt, 2H, J = 2.2, 11.6 Hz), 1.89-1.72 (m, 5H) , 1.22 (d, 6H, J = 7.3 Hz) ; ESMS m/e: 470.1 (M + H)+. 7- (4-ETILFENIL) -1H-IND0L: Preparado por el procedimiento I y esquema T utilizando 7-bromo-lH-indol y ácido 4-etilfenilborónico: ESMS m/e: 222.0 (M + H)+. 7- (2-NAFTIL) -1H-IND0L: Preparado por el procedimiento T y esquema T -' utilizando 7-bromo-lH-indol y ácido 2-naftilborónico: ESMS m/e: 244.0 (M + H)+. 7- (3-CLOROFENIL) -1H-INDOL: Preparado por el procedimiento I y esquema T utilizando 7-bromo-lH-indol y ácido 3-clorofenilborónico: ESMS m/e: 227.9 (M + H)+. 6~ (2-FLUOROFENIL) -1H-INDOL: Preparado por el procedimiento I y esquema T utilizando 6-bromo-lH-indol y ácido 2-fluorofenilborónico: ESMS m/e: 211.9 (M + H)+. 7- (3-NITROFENIL) -1H-IND0L: Preparado por el procedimiento I y Esquema T utilizando 7-bromo-lH-indol y ácido 3-nitrofenilborónico: ESMS m/e: 238.9 (M + H)+. 1~~ [4- (1H-INDOL-7-IL) FENIL] ETANONA: Preparado por el procedimiento I y esquema T utilizando 7-bromo-lH-indol y ácido 4-acetilfenilborónico: ESMS m/e: 235.2 (M + H)+. 6- (2-METILFENIL) -1H-INDOL: Preparado por el procedimiento I y esquema T utilizando 6-bromo-lH-indol y ácido 2-metilfenilborónico: ESMS m/e: 207.9 (M + H)+. 6- (3-CLOROFENIL) -1H-INDOL: Preparado por el procedimiento I y esquema T utilizando 6-bromo-lH-indol y ácido 3-clorofenilborónico: ESMS m/e: 227.9 (M + H)+. 1- [4- ( 1H—INDOL-6-IL) FENIL] ETANONA: Preparado por el procedimiento I y esquema T utilizando 6-bromo-lH-indol y ácido 4-acetilfenilborónico: ESMS m/e: 235.8 (M + H)+ 7- (2-METILFENIL) -1H-IND0L: Preparado por el procedimiento I y Esquema T utilizando 7-bromo-lH-indol y ácido 2-metilfenilborónico: ESMS m/e: 208 (M + H)+. 6- (4-ETILFENIL) -1H-INDOL: Preparado por el procedimiento I y Esquema T utilizando 6-bromo-lH-indol y ácido 4-etilfenilborónico: ESMS m/e: 221.9 (M + H}+. Ejemplo 517 2-METIL-N-[3- (l-{ [7- (2-NAFTIL) -1H-INDOL-3-IL] METIL } 4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 7- (2-naftil) -IH-indol y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 502.2 (M + H)+. Ejemplo 518 N- [3- (l-{ [7- (4-ETILFENIL) -1H-IND0L-3-IL] METIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 7- (4-etilfenil) -1H-indol y 2-metil-N- [3- ( -piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 480.2 (M + H)+. Ejemplo 519 2-METIL-N- [3- (l-{ [6- (2-METILFENIL) -1H-INDOL-3-IL] METIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 6- (2-metilfenil) -1H-indol y 2-metil-N- [3- ( 4-piperidinil ) fenil] propanamida : RMN XH (400 MHz, CDC13) d 8.2 (s, 1H) , 7.53 (m, 4H) , 7.41 (d, 1H, J 8.4 Hz), 7.34 (m, 2H) , 7.27-7.12 (m, 5H) , 6.81 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 4.09 (s, 2H) , 3.32 (d, 2Hr J = 11.4 Hz), 2.57 (q, 2H, J = 7.6 Hz) , 2.43 (m, 3H) , 2.08 (s, 3H), 1.98 (m, 1H) , 1,75 (m, 2H) , 1.22 (d, 6H, J = 6.3 Hz) ; Análisis calculado para C31H35N3O+CHCI3+DMF: C, 57.0; H, 6.09; iV, 8.06. Encontrado: C, 56.5; H, 5.94; N, 7.76; ESMS m/e: 466.2 (M + H)+. Ejemplo 520 N- [3- (l-{ [7- (3-CLOROFENIL) -1H-INDOL-3-IL] METIL} -4- PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 7- (3-clorofenil) -1H- indol y 2-metil-N- (3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 486.1 (M + H)+. Ejemplo 521 2-METIL-N- [3- (l-{ [7- ( 3-NITROFENIL) -1H-IND0L-3-IL] METIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 7- (3-nitrofenil) -1H-indol y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 497.0 (M + H)+. Ejemplo 522 N- [3- (l-{ [7- ( 4-ACETILFENIL) -1H-INDOL-3-IL] METIL) -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 1- [4- (IH-indol-7il) fenil] etanona y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 493.6 (M + H)+. Ejemplo 523 N- [3- (l-{ [6- (4-ETYLFENIL) -1H-INDOL-3-IL] METIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 6- ( 4-etilfenil) -1H-indol y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida: ESMS m/e: 480..1 (M + H) +. Ejemplo 524 2-METIL-N-[3- (l-{ [7- ( 2-METILFENIL) -1H-IND0L-3-IL] METIL } -4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 7- ( 2-metilfenil) -1H-indol y 2-metil-N- [3- ( 4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 466.1 (M + H)\ Ejemplo 525 N- [3- (l-{ [6- (2-FLÜ0R0FENIL) -lH-INDOL-3-IL]METIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 6- (2-fluorofenil) -1H-indol y 2-metil-N- [3- ( 4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 470.2 (M + H)+. 5- (4-METILFENOXI) -1H-INDOL: Preparado por el procedimiento 1 y esquema U utilizando 5-bromo-lH-indol y p-cresol: ESMS m/e. 224.0 (M + H) + . Ejemplo 526 N- (3-{l-[ (5-BROMO-1H-INDOL-3-IL) METIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento D y esquema N utilizando 5-bromo-lH-indol y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 454.0 (M + H)+. l-(4-PIRIDINIL)-6-(TRIFLUOROMETIL)-lH-INDOL: Preparado por el procedimiento C y esquema O utilizando 6-(trifluorometil) -IH-indol y 4-yodopiridina: ESMS m/e 262.9 (M + H)+.
-Ejemplo 527 2-METIL-N- [3- ( 1- { [5- ( 4-METILPEENOXY) -1H-IND0L-3-IL] METIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparado por ' el procedimiento D y esquema N utilizando 5- (4-metilfenoxi) -1H-indol y 2-metil-N- [3- ( 4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 481.9 (M + H)+. 1- (4-METILFENL) -1H-IND0L: Preparado por el procedimiento C y esquema 0 utilizando lH-indol y l-yodo-4-metilbenceno : ESMS m/e: 208.0 (M + H)+. 1- (3-METILFENIL) -1H-INDOL: Preparado por el procedimiento C y esquema 0 utilizando lH-indol y l-yodo-3-metilbence.no: ESMS m/e: 208.0 (M + H)+. 1- [3- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] -1H-IND0L: Preparado por el procedimiento C y esquema 0 utilizando · IH-indol y 1-yodo-3 (trifluorometil) benceno: ESMS m/e: 262.0 (M + H)+. 1- (4-METOXIFENIL) -IH-INDOL: Preparado por el procedimiento C y esquema O utilizando lH-indol y l-yodo-4-metoxibenceno: ESMS m/e: 224.0 (M + H)+. 1- (2-METOXIFENIL) -1H-IND0L: Preparado por el procedimiento C y esquema O utilizando lH-indol y l-yodo-2-metoxibenceno : ESMS m/e: 224.0 (M + H) +. 1- (3-METOXIFENIL) -IH-INDOL: Preparado por el procedimiento C y Esquema 0 utilizando IH-indol y l-yodo-3-metoxibenceno : ESMS m/e: 224.0 ( + H)+. 1- (2-METILFENIL) -1H-IND0L: Preparado por el procedimiento C y esquema 0 utilizando IH-indol y l-yodo-2-metilbenceno : ESMS m/e: 208.0 (M + H)+. 6-FLUORO-1-FENIL-1H-INDOL: Preparado por el procedimiento C y esquema 0 utilizando 6-fluoro-lH-indol y yodobenceno: ESMS m/e: 212.0 (M + H)+. 6-CLORO-1-FENIL-1H-INDOL: Preparado por el procedimiento C y esquema 0 utilizando 6-cloro-lH-indol y yodobenceno: ESMS m/e: 228.0 (M + H)+. 7-CLORO-1-FENIL-1H-INDOL : Preparado por el procedimiento C y esquema 0 utilizando 7-cloro-lH-indol y yodobenceno: ESMS m/e: 228.0 (M + H)+. 6- (2-FLUOROFENIL) -IH-INDOL: Preparado por el procedimiento I y esquema T utilizando 6-bromo-lH-indol y ácido 2-fluorofenilborónico: ESMS m/e: 211.9 (M + H)+. E emplo 528 2-METIL-N- { 3- [ 1- ( 7-OXO-7-FENILHEPTIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL} PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento K y esquema Bl utilizando 7-cloro-l-fenil-1-heptanona y 2-metil-N- [3- ( 4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 435.1 (M + 1)+.
Ejemplo '529 2-METIL-N-{3- [1- ( 6-OXO-6-FENILHEXIL) -4- PIPERIDINIL] FENIL} PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento K y esquema Bl utilizando 6-cloro-l-fenil-1-hexanona y 2-metil-N- [3- ( 4-piperidinil) fenil] propanamida : Análisis calculado para: C27H36N2O2+0.1CHC13: C, 75.3; H, 8.39; N, 6.46. Encontrado: C, 75.4; H, 7.89; N, 6.18; ESMS m/e: 421.1 (M + H)+. Ejemplo 530 2-METIL-N- { 3- [1- (5-OXO-5-FENILPENTIL) -4- PIPERIDINIL] FENIL } PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento K y esquema Bl utilizando 5-cloro-l-fenil-1-pentanona y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e; 407.1 (M + H)+. Ejemplo 531 N- (3-{ 1- [4- (4-METOXIFENIL) -4-OXO'BUTIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento K y Esquema Bl utilizando 4-cloro-l- (4-metoxifenil) -1-butanona y N-[3-(4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 499.2 (M + H)+. Ejemplo 532 N- (3- { 1- [ 4- ( 4-CLOROFENIL) -4-OXOBUTIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento K y esquema Bl utilizando 4-cloro-l- (4-clorofenil) -1-butanona y N-[3-(4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 413.1 (M + H)+. Ejemplo 533 N- (3-{l- [4- (4-BRO OFENIL) -4-0X0BUTIL] -4-PIPEPIDINIL } FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento K y esquema Bl utilizando 1- ( 4-bromofenil) -4-cloro-l-butanona y N-[3-(4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 457.1 (M + H)+. Ejemplo 534 N- (3-{l- [4- (4-TERBUTILFENIL) -4-0X0BÜTIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA. Preparado por el procedimiento K y Esquema Bl utilizando l-(4-ter-butilfenil) -4-cloro-l-butanona y N-[3-(4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 435.2 (M + H)+. E emplo 535 N- ( 3- { 1- [ 4- ( -FLUOROFENIL) -4-OXOBUTIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento y esquema Bl utilizando 4-cloro-l- (4-fluorofenil) -1-butanona y N-[3-(4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 397.2 (M + H)+. Ejemplo 536 N- (3-{ 1- [4-0X0-4- (4-FEN0XIFENIL) BUTIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento K y esquema Bl utilizando 4-cloro-l- ( -fenoxifenil) -1-butanona y N-[3-(4-piperidinil) fenil]propanamida: ESMS m/e: 471.2 (M + H)+. Ejemplo 537 N- (3-{l- [4- (4-IS0PR0PILFENIL) -4-0X0BÜTIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) CICLOPROPANCARBOXAMIDA: Preparado por el procedimiento K y esquema Bl utilizando 4-cloro-l- (4-isopropilfenil) -1-butanona y N-[3-(4-piperidinil) fenil] ciclopropancarboxamida : ESMS m/e: 433.2 (M + H) + . Ejemplo 538 N- ( 3- { 1- [ 4 - ( -METOXIFENIL) -4-OXOBUTIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) CICLOPROPANCARBOXAMIDA: Preparado por el procedimiento K y Esquema Bl utilizando 4-cloro-l- (4-metoxifenil) -1-butanona y N-[3-(4-piperidinil) fenil] ciclopropancarboxamida : ESMS m/e: 421.2 (M + H) + . Ejemplo 539 N- (3-{l- [4-0X0-4- (4-FEN0XIFENIL) BUTIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) CICLOPROPANCARBOXAMIDA: Preparado por el procedimiento K y Esquema Bl utilizando 4-cloro-l- (4- fenoxifenil) -1-butanona y N-[3-(4-piperidinil) fenil] ciclopropancarboxamida : ESMS nt/e: 483.2 (M + H) + . Ejemplo 540 N- (3-{l- [4- (4-ISOPROPILFENIL) -4-OXOBÜTIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento K y Esquema Bl utilizando 4-cloro-l- (4-isopropilfenil) -1-butanona y N-[3-(4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e; 421.3 (M + H)+. Ejemplo 541 N- (3-{l- [4- ( 4-TER-BUTILFENIL) -4-OXOBUTIL] -4- PIPERIDINIL) FENIL) CICLOPROPANCARBOXAMIDA: Preparado por el procedimiento K y esquema Bl utilizando l-(4-ter-butilfenil) -4-cloro-l-butanona y N-[3-(4-piperidinil) fenil] ciclopropancarboxamida :· ESMS m/e: 447.2 (M + H) + . Ejemplo 542 N- ( 3- { 1- [ 4- ( 4-METILFENIL) -4-OXOBUTIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento K y esquema Bl utilizando 4-cloro-l- (4-metilfenil) -1-butanona y N-[3-(4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 393.2 (M + H)+. Ejemplo 543 N- (3-{l- [4- (3, 4-DIMETILFENIL) -4-OXOBUTIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento K y Esquema Bl utilizando 4-cloro-l- ( 3, 4-dimetilfenil) -1-butanona y N-[3-(4-piperidinil) fenil]propanamida: ESMS m/e: 407.2 (M + H)+. E emplo 544 N- (3-{ 1- [4- (4-BRMOFENIL) -4-OXOBUTIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) CICLOPROPANCARBOXAMIDA: Preparado por el procedimiento K y esquema Bl utilizando 1- (4-bromofenil) -4-cloro-l-butanona y N-[3-(4-piperidinil) fenil] ciclopropancarboxamida : ESMS m/e: 469.1 (M + H)+. Ejemplo 545 N- (3- {1- [5- (4-FLUOROFENIL) -5-OXOPENTIL] -4-PIPERIDINIL }.FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento K y esquema Bl utilizando 5-cloro-l- ( 4-fluorofenil) -1-pentanona y N-[3-(4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 411.2 (M + H)+. Ejemplo 546 N— (3-{l- [4- (3, -DIMETILFENIL) -4-OXOBÜTIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) CICLOPROPANCARBOXAMIDA: Preparado por el Procedimiento: K y esquema Bl utilizando 4-cloro-l- ( 3, 4-dimetilfenil) -1-butanona y N-[3-(4- piperidinil) fenil] ciclopropancarboxamida : ESMS m/e: 419.2 ( + H) +. Ejemplo 547 N- (3-{l- [4- (4- ETILFENIL) -4-0X0BUTIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) CICLOPROPANCARBOXAMIDA: Preparado por el procedimiento K y esquema Bl utilizando 4-cloro-l- (4- metilfenil) -1-butanona y N-[3-(4- piperidi il) fenil] ciclopropancarboxamid : ESMS m/e: 405.2 (M + H)+. Ejemplo 548 N- (3-{l-[4- (4-FLUOROFENIL) -4-OXOBUTIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) CICLOPROPANCARBOXAMIDA: Preparado por el procedimiento K y esquema Bl utilizando 4-cloro-l- (4- fluorofenil) -1-butanona y N- /"3- (4- piperidinil) fenil] ciclopropancarboxamida : ESMS m/e: 409.2 (M + H)+. Ejemplo 549 N- (3-{1- [ 5- ( 3-FLUOROFE IL) -5-OXOPENTIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) CICLOPROPANCARBOXAMIDA: Preparado por · Procedimiento K y esquema Bl utilizando 5-cloro-l- (3- fluorofenil) -1-pentanona y N-[3-(4- piperidinil) fenil] ciclopropancarboxamida : ESMS m/e: 423.2 (M + H) +.
Ejemplo 550 N- [3- (l-{ 5-0X0-5- [4- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] PENTILJ-4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento K y esquema Bl utilizando 5-cloro-l- [4- (trifluorometil) fenil] -1-pentanona y N-[3-(4-piperidinil) fenil]propanamida: ESMS m/e: 461.2 (M + H)+. Ejemplo 551 N- (3-{l- [5- (4-FLUOROFENIL) -5-0X0PENTIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) CICLOPROPANCARBOXAMIDA: Preparado por el procedimiento K y esquema Bl utilizando 5-cloro-l- (4-fluorofenil) -1-pentanona y N-[3-(4-piperidinil) fenil] ciclopropancarboxamida : ESMS m/e: 423.2 (M + H)+. Ejemplo 552 N- (3-{l- [5- (3-NITROFENIL) -5-OXOPENTIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: * Preparado por el procedimiento K y esquema Bl utilizando 5-cloro-l- (3-nitrofenil) -1-pentanona y N-[3-(4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 438.2 (M + H)+. Ejemplo 553 N- (3-{l- [5- ( 3-NITR0FENIL) -5-OXOPENTIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) CICLOPROPANCARBOXAMIDA: Preparado por el procedimiento Ky esquema Bl utilizando 5-cloro-l- (3-nitrofenil) -1-pentanona y N-[3-(4-piperidinil) fenil] ciclopropancarboxamida: ESMS m/e: 450.2 (M + H)+. Ejemplo 554 N- (3- { 1- [5- (2-FLUOROFENIL) -5-OXOPENTIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento K y esquema B 1 utilizando 5-cloro-l- (2-fluorofenil) -1-pentanona y N-[3-(4-piperidinil) fenil] ropanamida: ESMS m/e: 411.2 (M + H)+. Ejemplo 555 N- (3- { 1- [5- (3-FLUORO ENIL ) -5-OXOPENTIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento K y esquema Bl utilizando 5-cloro-l- (3-fluorofenil) -1-pentanona y N-[3~(4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 411.2 (M + H)+. Ejemplo 556 N- (3-{l- [5- (4-NITROFENIL) -5-OXOPENTIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento K y esquema Bl utilizando 5-cloro-l- (4-nitrofenil) -1-pentanona y N-[3-(4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 438.1 (M + H)+. Ejemplo 557 N- (3-{l- [5- (4-NITROFENIL) -5-OXOPENTIL] -4- PIPERIDINIL } FENIL) CICLOPROPANCARBOXAMIDA: Preparado por el procedimiento K y esquema Bl utilizando 5-cloro-l- (4-nitrofenil) -1-pentanona y N- [3- (4-piperidinil) fenil] ciclopropancarboxamida : ESMS m/e: 450.1 (M + H)\ Ejemplo 558 N- ( 3- { 1- [5- ( -CLOROFENIL) -5-OXOPENTIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) CICLOPROPANCARBOXAMIDA: Preparado por el procedimiento K y esquema Bl utilizando 5-cloro-l- (4-clorofenil) -1-pentanona y N-[3-(4-piperidinil) fenil] ciclopropancarboxamida : ESME m/e: 439.1 (M + H) + . Ejemplo 559 N- [3- (l-{ 5-0X0-5- [2- ( RIFLÜOROME IL) FENIL] PENT-IL}-4- PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento K y esquema Bl utilizando 5-cloro-l- [2- (trifluorometil) fenil] -1-pentanona y N-[3-(4-piperidinil) fenil] ropanamida : ESMS m/e: 461.2 (M + H)+. Ejemplo 560 N- [3- (l-{ 5-0X0-5- [2- (TRIFLÜOROME IL) FENIL] PENTIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] CICLOPROPANCARBOXAMIDA: Preparado por el procedimiento K y esquema Bl utilizando 5-cloro-l- [2 (trifluorometil) fenilj -1-pentanona y N-[3-(4-piperidinil) fenil] ciclopropancarboxamida: ES S m/e: 473.2 (M + H) + . Ejemplo 561 N-(3-{l-[5-(4-CLOROFENIL)-5-OXOPENTIL]-4- - PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento K y esquema Bl utilizando 5-cloro-l- ( 4-clorofenil) -1-pentanona y N-[3-(4-piperidinil) fenil] ropanamida: ESMS m/e: 427.1 (M + H)+. Ejemplo 562 N- (3-{l- [5-(3-CLOROFENIL) -5-OXOPENTIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento y esquema Bl utilizando 5-cloro-l- (3-clorofenil) -1-pentanona y N-[3-(4-piperinil) fenil] ropanamida: ESMS m/e: 427.1 (M + H)+. Ejemplo 563 N- (3-{ 1- [5- (2-FLÜOROFENIL) -5-OXOPENTIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) CICLOPROPANCARBOXAMIDA: Preparado por procedimiento K y esquema Bl utilizando 5-cloro-l- (2-fluorofenil) -1-pentanona y N-[3-(4-piperidinil) fenil] ciclopropancarboxamida : ESMS m/e: 423.1 (M + H)+. Ejemplo .564 N- (3-{l- [5- (3-CLOROFENIL) -5-OXOPENTIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) CICLOPROPANCARBOXAMIDA: Preparado por procedimiento K y esquema Bl utilizando 5-cloro-l- (3-clorofenil) -1-pentanona y N-[3-{4-piperidinil) fenil] ciclopropancarboxamida: ESMS m/e: 439.1 (M + H) + . Ejemplo 565 N- [3- (l-{ 5-0X0-5- [4- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] PENTIL} -4- PIPERIDINIL) FENIL] CICLOPROPANCARBOXAMIDA: Preparado por el procedimiento K y esquema Bl utilizando 5-cloro-l- [ (trifluorometil) fenil] -1-pentanona y N-[3-{4- piperidinil) fenil] ciclopropancarboxamida : ESMS m/e: 473.2 (M + H)+. Ejemplo 566 N- (3-{l- [5- (2-CLOROFENIL) -5-OXOPENTIL] -4- PIPERIDINIL } FENIL) PROPANAMIDA: '' Preparado por el procedimiento K y esquema Bl utilizando 5-cloro-l- (2- clorofenil) -1-pentanona y N-[3-(4- piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 427.1 (M + H)+. Ejemplo 567 N- (3-{ 1- [5- (2-CL0R0FENIL) -5-OXOPENTIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) CICLOPROPANCARBOXAMIDA: Preparado por el procedimiento K y esquema Bl utilizando 5-cloro-l- (2-clorofenil) -1-pentartona y ' N-[3~(4-piperidinil) fenil] ciclopropancarboxamida: ESMS m/e: 439.1 (M + H) + . Ejemplo 568 ¦ N-[3- (l-{5-OXO-5-[3- ( TRIFLUOROMETIL) FENIL] PENTIL } -4- PIPERIDINIL) FENIL] CICLOPROPANCARBOXAMIDA: Preparado por el procedimiento K y esquema Bl utilizando 5-cloro-l-[3 (trifluorometil) fenil] -1-pentanona y N-[3-(4-piperidinil) fenil] ciclopropancarboxamida : ESMS m/e: 473.2 (M + H)+. E emplo 569 N- (3-{l- [ - ( 3 , 4-DIMETILFENIL) -4-OXOBUTIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) -N, 2-DIMETILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento T y esquema AD utilizando N- (3-{l- [4- (3, -dimetilfenil ) -4-oxobutil] -4-piperidinil } fenil) -2-etilpropanamida y yoduro de metilo. RMN 1ti (400 MHz, CDC13) d 7.76 (s, 1H) , 7.72 (dd, 1H, J = 1.8, 7.7 Hz) , 7.33 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.18 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.01 (m, 2H) , 3.24 (s, 3H) , 3.10 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 3.00 (t, 1H, J = 7.6 Hz) , 2.49 (m, 4H) , 2.33 (s, 6H) , 2.11 (m, 3H) , 1.99 (m, 1H) , 1.79 (m, 1H) , 1.26 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.02 (d, 6H, J = 7.6 Hz) ; ESMS m/e: 435.2 (M + Ejemplo 570 2-METIL-N-{3- [1- (1-METIL-4-OXO-4-FENILBUTIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL} PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento K y esquema Bl utilizando 4-cloro-l-fenil-1-pentanona y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 407.2 (M + H)+. Ejemplo 571 N- [3- (l-{ 5-0X0-5- [3- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] PENTILJ-4-P1PERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento K y esquema Bl utilizando 5-cloro-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1-pentanona y N-[3-(4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 461.2 (M + H)+. 3- (5-CL0R0PENTAN0IL) -4- (3, -DIFLU0R0FENIL) -1, 3-OXAZOLIDIN- 2-ONA: Preparado por el procedimiento AF y esquema H utilizando 4- (3, -difluorofenil) -1, 3-oxazolidin-2-ona y cloruro de cloropentanoilo. 3- (5-CLOROPENTIL) -4- (3, 4-DIFLUOROFENIL) -1, 3-OXAZOLIDIN-2-ONA: Preparado por el procedimiento G y Esquema Cl utilizando 4- (3, 4-difluorofenil) -1, 3-oxazolidin-2-ona y 1-bromo-5-cloropentano . Ejemplo 572 N- [3- (l-{ 5- [ (4R) -4- (3, -DIFLUOROFENIL) -2-0X0-1, 3-0ZAZ0LIDIN-3-IL] -5-0X0PENTIL } -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-ME ILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y Esquema Bl utilizando (4R) -3- (5-cloropentanoil) -4- (3, 4-difluorofenil) -1, 3-oxazolidin-2-ona y 2-metil-N- [3 (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e 528.2 (M + H)+. Ejemplo 573 (4R) -4- (3, 4-DIFLU0R0FENIL) -N- (3-{ 4- 3 (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL } PROPIL) -2-OXO-l, 3-OXAZOLIDIN-3-CARBOXAMIDA: Preparado por el procedimiento AF y esquema H utilizando 4-nitrofenil (4R) -4(3,4-difluorofenil) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-carboxilato y N-{3- [1- (3-aminopropil) -4-piperidinil] fenil }-2-metilpropanamida: RMN ½ (400 MHz, CDCl3) d 8.08 (t, 1H, J = 5.5 Hz) , 7.45 (s, 2H) , 7.38 (d, 1H, J = 8.6 Hz], 7.24-7.12 (m, 3H) , 7.06 (m, 1H) , 6.97 (d, 1H, J = 8.6 Hz) , 5.40 (dd, 1H, J 3.9,8.8 Hz), 4.71 (t, 1H, J = 8.8 Hz) , 4.23 (dd, 1H, J = 4.4, 9.1 Hz), 3.32 (qt, 2H, J' = 6.1 Hz) , 2.99 (d, 1H, J 11.0 Hz), 2.49 (qt, 2H, J = 7.0 Hz) , 2.41 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 1.99 (m, 2H) , 1.82-1.68 (m, 6H) , 1.23 (d, 6H, J = 7.3 Hz) ; ESMS m/e: 529.1 (M + H)+. (4S) -3- (5-CLOROPENT1L) -4- (3, -DIFLUOROFENIL) -1,3-0XAZ0LIDIN-2-0NA: Preparado por el procedimiento G y esquema Cl utilizando (4S) -4- (3, 4-difluorofenil) -1, 3-oxazolidin-2-ona y l-bromo-5-cloropentano .
Ejemplo 574 N-[3- (l-{5-[ (4S)-4- (3, 4-DIFLU0R0FENIL) -2-0X0-1, 3-0XAZ0LIDIN-3-IL] PENTIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANA IDA: Preparado por el procedimiento G y Esquema Bl utilizando (4S) -3- (5-cloropentil) -4- (3, 4-difluorofenil) -1, 3-oxazolidin 2-ona y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 7.48 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J - 8.6 Hz) , 7.26-7.21 (m, 2H) , 7.20-7.12 (m, 2H) , 7.06 (m, 1H) , 6.97 (d, 1H, J = 6.96 Hz) , 4.76 (dd, 1H, J = 6.3, 8.3 Hz) , 4.62 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 4.06 (dd, 1H, J 6.4, 8.7 Hz) , 3.46 (m, 1H) , 3.0 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 2.77 (q, 1H, J = 6.8 Hz) , 2.50 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 2.31 (t, 2H, J = 6. 8 Hz) , 2.01 (m, 4H) , 1.81 (m, 4H) , 1.48 (m, 4H) , 1.26 (d, 6H, J - 7.3 Hz); Análisis calculado para C28H37Fz 3O3+HCl+0.25CHC13 : C, 60.6; H, 6.65; N, 7.25. Encontrado: C, 60.7; H, 6.91; Ñ, 7.05: ESMS m/e: 514.2 (M + H)+- Ejemplo 575 N- [3- (l-{ 5- [ (4S) -4- (3, -DIFLUOROFENIL) -2-0X0-1, 3-0XAZ0LIDIN-3-IL] -5-OXOPENTIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2- ETILPROPA A IDA: Preparado por el procedimiento G y Esquema Bl utilizando (4S) -3- ( 5-cloropentanoil) -4- (3, 4-difluorofenil) -1, 3-oxazolidin-2-ona y 2-metil-N- [3 (4-piperidinil) fenil ] propanamida : ESMS m/e: 528.1 (M + H)+. Ejemplo 576 . (4S) -4- (3, 4-DIFLU0R0FENIL) -N- (3-{ - [3- (ISOBÜTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL } PROPIL) -2-0X0-1,3- OXAZOLIDIN-3-CARB0XAMIDA: Preparado por el procedimiento AF y esquema H utilizando 4-nitrofenil (4S)-4-(3,4-difluorofenil) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-carboxilato y N-{3- [1- (3-aminopropil ) -4-piperidinil] fenil}-2-metilpropanamida: ESMS m/e: 529.1 (M + H)+. Ejemplo 577 (4S) -N- (3-{4- [3- (ISOBÜTIRILAMINO) FENIL] - PIPERIDINIL} PROPIL) -2-0X0-4- (3,4, 5-TRIFLÜ0R0FENIL) -1,3-OXAZOLIDIN-3-CARB0XAMIDA: Preparado por el procedimiento AF y Esquema H utilizando ( 4S ) -4- { 3 , 4-difluorofenil) -2-oxo-1, 3-oxazolidin-3-carboxilat6 de 4-nitrofenilo y N-{3-[1- (3-aminopropil) -4-piperidinil] fenil }-2-metilpropanamida: ESMS m/e: 547.1 (M + H)+. Ejemplo 578 (4S) -4- (3,5-DIFLÜOROFENIL) -N- (3-{4- 3 (ISOBÜTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL } PROPIL) -2-0X0-1 , 3-0XAZ0LIDIN-3-CARB0XAMIDA: Procedimiento AF y esquema H utilizando (4S) - (3, 4-difluorofenil) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-carboxilato de 4-nitrofenilo y N- { 3- [1- (3-aminopropil) -4-piperidinil] fenil}-2-metilpropanamida: ESMS m/e: 529.2 ( + H)+. ' ; E emplo 5 9 -N- (3-{l- [3- (FENILSULPANIL) PROPIL] -4- PIPERIDINIL } FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando [ (3-cloropropil) sulfañil] benceno y N-[3-(4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 382.9 (M + H)+. Ejemplo 580 N- (3-{l~ [3- (FENILSULFANIL) PROPIL] -4~ PIPERIDINIL} FENIL) CICLOPROPANCARBOXAMIDA: Preparado por Procedimiento G y esquema Bl utilizando [ (3-cloropropil ) sulfa il] benceno y N-[3-(4-piperidinil) fenil] ciclopropancarboxamida : ESMS m/e: 395.1 (M + H) + . Ejemplo 581 2-METIL-N- (3- { 1- [3- (FENILSULFANIL) PROPIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando [ (3-cloropropil) sulfañil] enceno y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: RMN ½ (400 MHz, CDC.13) d 7.63 (s, 1H) , 7.4 8 (s, 1H) 7.33 (m, 3H) , 7.27 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.20 (t, 1H, J = 7.9 Hz) , 7.15 (tt, 1H, J = 7.2, 1.4 ??)' , 6.95. (d, 1H, J = 7.6 Hz) , 2.97 (t, 4H, J = 7.3 Hz), 2.46 (m, 4H) , 1.99- (dt, 2H, J = 11.4, 3.0 Hz) , 1.64 (qt, 2H, J = 7.3 Hz), 1.77 (ra, 4H) , 1.21 (d, 6H, J = 6.8 Hz); ESMS m/e: 396.8 (M + H)+. Ejemplo 582 N- ( 3- { 1- [ 6- ( FENILSULFANIL) HEXIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) CICLOPROPANCARBOXAMIDA: Preparado por el Procedimiento G y esquema Bl utilizando [(6-clorohexil) sulfañil] benceno y N-[3-(4-piperidinil) fenil] ciclopropancarboxamida : ESMS m/e: 437.4 (M + H)+. Ejemplo 583 N- ( 3- { 1- [ - ( FENILSULFANIL) BUTIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) PROPANAMIDA: . Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando [ (4-clorobutil) sulfanil] benceno y N-[3-(4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 396.8 (M + H)+. Ejemplo 584 N- (3- {1- [4- (FENILSULFANIL) BUTIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) CICLOPROPANCARBOXAMIDA: Preparado por Procedimiento G y esquema Bl utilizando [ (4-clorobutil) sulfanil] benceno y N-[3-(4-piperidinil) fenil] ciclopropancarboxamida : ESMS m/e: 409.5 (M + H) +. Ejemplo.585 2-METIL-N- (3-{l- [4- (FENILSÜLFANIL) BÜTIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando [(4-clorobutil ) sulfañil] benceno y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 410.6 (M + H)+. Ejemplo 586 2-METIL-N- (3- {l-[5- (FENILSÜLFANIL) PENTIL]-4- PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando [ (5-cloropentil ) sulfañil] benceno y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 425.1 (M + H)+. Ejemplo -587 N- (3- {1- [5- (FENILSÜLFANIL) PENTlL]-4- PIPERIDINIL} FENIL) CICLOPROPANCARBOXAMIDA: Preparado por Procedimiento G y esquema Bl utilizando [ (5-cloropentil) sulfañil] benceno y N-[3-(4-piperidinil) fenil] ciclopropancarboxamida : ESMS m/e: 423.1 (M + H) +. [ (6-CLOROHEXIL) SULFANIL] BENCENO: Preparado por el procedimiento R y esquema Z utilizando bencentiol y 1- bromo-6-clorohexano . [ ( 4-CLOROBUTIL) SULFANIL] BENCENO : Preparado por el procedimiento R y esquema Z utilizando bencentiol y 1- bromo-4-clorobutano . Ejemplo 588 N- (3-{l- [6- (FENILSULFANIL) HEXIL] -4- PIPERIDINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando [(6- clorohexil) sulfanil] benceno y N-[3-(4- piperidinil) fenil] propanamid : ESMS m/e: 425.4 (M + H)+. [ (5-CLOROPENTIL) SULFANIL] BENCENO: Preparado por el procedimiento R y esquema Z utilizando bencentiol y 1-bromo-5-cloropentano . [ (3-CLOROPROPIL) SULFANIL] BENCENO': Preparado por el procedimiento R y esquema Z utilizando bencentiol y 1-bromo-3-cloropropano: RMN ½ (400 MHz, CDC13) d 7.37- 7.34 (m, 2H) , 7.32-7.26 (m, 2H) , 7.19 (tt, 1H, J = 1.4, 7.3 Hz) , 3.67 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.08 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.06 (qt, 2H, J = 6.6 Hz) Ejemplo 589 N- (3-{1- [5- (FENILSULFANIL) PENTILJ-4- PIPERIDINIL } FENIL) PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando f (5-cloropentil ) sulfañil] benceno y N-[3-(4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 411.1 (M + H)+. 4-FLÜ0R0FENI1SULFUR0 DE 3-CL0R0PR0PIL0 : Preparado por el procedimiento R y esquema Z utilizando 4-fluorobencentiol y l-bromo-3-cloropropano . l-BR0M0-2-[ (3-CLOROPROPIL) SULFANIL] BENCENO: Preparado por el procedimiento R y esquema Z utilizando 2-bromobencentiol y l-bromo-3-cloropropano . 4-FLUOROFENILSULFOXIDO DE 3-CLOROPROPILO : Preparado por el procedimiento S y esquema AA utilizando 3-cloropropilo 4-fluorofenil sulfuro y 1 eq m-CPBA: RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 7.65-7.62 (m, 2H) , 7.28-7.21 (m, 2H) , 3.65 (m, 2H) , 2.94 (m, 2H) , 2.28 (m, 1H) , 2.06 (m, 1H) ;' ESMS m/e : 220.9 (M + H) + . FLUOROFENILSULFURO DE 3-CLOROPROPILO : Preparado por el procedimiento . R y esquema Z utilizando 3-fluorobencentiol y l-bromo-3-cloropropano . 2-FLUOROFENILSULFÜRO DE 3-CLOROPROPILO : Preparado por el procedimiento R y esquema Z utilizando 2-fluorobencentiol y l-bromo-3-cloropropano . l-BROMO-2- [ ( 3-CLOROPROPIL) SÜLFINIL] BENCENO : Preparado por el Procedimiento S y esquema AA utilizando l-bromo-2- [ (3-cloropropil) sulfanil] benceno y 1 eq M-CPBA: ESMS m/e: 282.8 (M + H)+. 1-CL0R0-2- [ (3-CLOROPROPIL) SULFANIL] BENCENO : Preparado por el procedimiento R y esquema Z utilizando 2-clorobencentiol y l-bromo-3-cloropropano . l-CLORO-3- [ (3-CLOROPROPIL) SULFANIL] BENCENO : Preparado por el procedimiento R y esquema Z utilizando 3-clorobencentiol y l-bromo-3-cloropropano . l-CLORO-4- [ (3-CLOROPROPIL) SULFANIL] BENCENO : Preparado por el procedimiento R y esquema Z utilizando 4-clorobencentiol y l-bromo-3-cloropropano . l-BROMO-3- [ (3-CLOROPROPIL) SULFANIL] BENCENO : Preparado por el procedimiento R y esquema Z utilizando 3-bromobencentiol y l-bromo-3-cloropropano. l-BROMO-4- [ (3-CLOROPROPIL) SULFANIL] BENCENO: Preparado por el procedimiento R y esquema Z utilizando 4-bromobencentiol y l-bromo-3-cloropropano . 3, 4-DIMETILFENILSULFURO DE 3-CLOROPROP1LO: Preparado por el procedimiento R y esquema Z utilizando 3, 4-dimetilbencentiol y l-bromo-3-cloropropano . Ejemplo 590 ?-[3- (1·-{3-[ ( 4-FLUOROFENIL) SULFINIL] PROPIL } -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando 4-fluorofenilsulfóxido de 3-cloropropilo y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 7.64 (ra, 2H) , 7.53 (s, 1H) , 7.24 (m, 5H) , 6.94 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 2.89 (m, 4H) , 2.45 (m, 4H ), 1.99 (m, 3H) , 1.77 (m, 5H) , 1.24 (d, 6H, J = 6.8 Hz) ; Análisis calculado para 2 H31FN2O2S+0.6EtOAc: C, 65.5: H, 7.45; N, 5.79. Encontrado: C, 65.4; H, 7.30; N, 5.73; ESMS rn/e: 431.1 (M + H) . Ejemplo 591 N-[3- (l-{3-[ (2-BRO OFENIL) SÜLINIL] PROPIL}-4- PIPERIDÍNIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento G y esquema Bl utilizando l-bromo-2- [ (3-cloropropil) sulfinil] benceno y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: "' Análisis calculado para C24H3iBr 2O2S+0.3HCl3: ESMS m/e: 491.0 (M + H)+. Ejemplo 592 N-{3-[l-( (3S)-3-{ [ (3, 4-DIFLUOROFENIL) SULFONIL] AMINO}-FENILPROPIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL } -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento Ql y esquema AC utilizando cloruro de 3, 4-difluorobencensulfonilo y N- (3-{l- [ (3S) -3-amino-3-fenilpropil-4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamida: ES S m/e: 556.2 (M + H)+. Ejemplo 593 3-CL0R0-N-( (1S) -3- {4- [3- ( ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL}-l-FENILPROPIL)~2-TIOFENCARBOXAMIDA: Preparado por el procedimiento Ql y esquema AC utilizando cloruro de 3-cloro-2-tiofencarbonilo y N- (3-{l- [ (3S) -3-amino-3-fenil] propil-4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamida : ESMS m/e: 524.2 (M + H)+. Ejemplo 594 N- (3-íl- [ (3S) -3,5- (DIMETILAMINO) -1-NAFTIL] SULFONIL}AMINO) -3-FENILPROPIL] -4-PIPERIDINILJFENIL) -2-METILPROPANAMIDA : Preparado por el procedimiento Ql y esquema AC utilizando cloruro de 5- (dimetilamino) -1-naftalensulfonilo y N-(3-{l- [ (3S) -3-amino-3-fenilpropil] -4-piperidinil }fenil) -2-metilpropanamida: ESMS m/e: 613.3 (M + H)+. Ejemplo 595 2-METIL-N-{3- [1- ( (3S) -3- ( 4-METILFENIL) SULFONIL]AMINO } -3-FENILPROPIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL} PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento Ql y esquema AC utilizando cloruro de 4-metilbencensulfonilo y N- (3-{l-[ (3S) -3-amino-3-fenilpropil] -4-piperidinil }fenil) -2-metilpropanamida: ESMS m/e: 534.2 (M + H)+.
Ejemplo 596 N- { 3- [ 1- ( ( 3S ) -3- { [ ( 3 , 5-DICLORO-2-HYDROXIFENIL) SULFONIL] AMINO } -3-FENILPROPIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL} -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento Ql y esquema AC utilizando cloruro de 3,5-dicloro-2-hidroxibencensulfonilo y N-(3-{l (3S) -3-amino-3-fenilpropil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamida : ESMS m/e: 605.4 (M + H)4. Ejemplo 597 2-METIL-N- [3-'(l-{ (3S) -3- [ (METILSULFONIL) MINO] -3- FENILPROPIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento Ql y esquema AC utilizando cloruro de metansulfonilo y N- (3-{l- [ (3S) -3-amino-3-fenilpropil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropanamida: ESMS m/e: 458.6 (M + H)+. Ejemplo 598 N-{3-[l- ( (3S) -3-{ [ ( -FLUOROFENIL) SULFONIL] AMINO } -3-FENILPROPIL)-4-PIPERIDINIL] FENIL} -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento Ql y esquema AC utilizando cloruro de 4-fluorobencensulfonilo y N- (3- {1- [ (3S) -3-amino-3-fenilpropil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamida : ESMS m/e: 538.1 (M + H)+. Ejemplo 599 N-{3- [l-( (3S) -3-{ [ (4-TERBUTILFENIL) SULFONIL] AMINO } -3-FENILPROPIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL } -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento Ql y esquema AC utilizando cloruro de 4-ter-butilbencensulfonilo y N- (3-{l- [ (3S) -3-amino-3-fenilpropil] -4-piperidinil }fenil] -2-metilpropanamida: ESMS m/e; 576.2 (M + H)+. Ejemplo 600 N-{3-[l-( (3S)-3-{ [ (2, 5-DICLOROFENIL) SULFONIL] AMINO} ~3-FENILPROPIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL } -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento Ql y esquema AC utilizando cloruro de 2, 5-diclorobencensulfonilo y N- (3-{1- [ (3S) -3-amino-3-fenilpropil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamida: ESMS m/e: 588.0 (M + H) + . Ejemplo 601 2-METIL-N- [3- ( 1- { (3S ) -3-FENIL-3- [( PROPILSULFONIL) AMINO] - .
PROPIL }-4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPA AMIDA: Preparado por el procedimiento Ql y esquema AC utilizando cloruro de 1-propansulfonilo y (3-{ 1- [ (3S) -3-amino-3-fenilpropill-4-piperidinil}fenil) -2-metilpropanamida : E3MS m/e: 486.2 (M + H)+. Ejemplo 602 N-{3- [1-(3S) -3-{ [ (3r 5-DIMETIL-4-ISOXAZOLIL) SULFONIL] AMINO } -3-FENILPROPIL)-4-PIPERIDINIL] FENIL } -2-METILPROPANAMIDA: Preparado por el procedimiento Ql y esquema AC utilizando cloruro de 3, 5-dimetil-4-isoxazolsulfonilo y N- (3-{ 1- [ (3S) -3-amino-3-fenilpropil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamida: RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.53 (s, 2H) , 7.3-7.1 (m, 5H) , 7.05 (t, 2H, J = 6.5 Hz) , 6.81 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 4.65 (dd, 1H, J = 6.3, 2.2 Hz) , 3.11 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.4 (m, 4H) , 2.2 (s, 3H) , 2.05 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 2.0-1.8 (m, 7H) , 1.21 (d, 6H, J = 7.1 Hz) ; ESMS m/e : 539.5 (M + H)+. Ejemplo 603 3-{ [ (3-{4- [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1- PIPERIDINIL } PROPIL) AMINOSüLFONIL } -2-TIOFENCARBOXILATO DE METILO: Preparado por el procedimiento Ql y Esquema AC utilizando 3- (clorosulfonil) -2-tiofencarboxilato de metilo y N- { 3- [1- (3-aminopropil) -4-piperidinil] fenil}-2-etilpropanamida: Análisis calculado para C24H33N3O5S . HC1 : C, 6.00; H, 5.30; N, 7.72. Encontrado: C, 52.9; H, 6.04; N, 7.59; ESMS m/e: 508.2 (M + H)+. Ejemplo 604 2-METIL-N-{3- [1- ( (3S) -3-{ [ (4-FENOXIANILINO) CARBONIL] AMINO} -3-FENILPROPIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL} PROPA MIDA: Preparado por el procedimiento P y esquema AB utilizando 1-isocianato- 4-fenoxibenceno y N- (3~{ 1- [ (3S) -3-amino-3-fenilpropil] -4- piperidinil}fenil)-2-metilpropanamida: ESMS m/e: 591.3 (M + H)+. PIPERIDINIL] FE IL}-2-METILPR0PANAMIDA: Preparado por el procedimiento Ql y esquema AC utilizando cloruro de 3, 5-dimetil-4-isoxazolsulfonilo y N- (3-{l-[ (3S) 3-amino-3-fenilpropil] -4-piperidinil}fenil) -2- metilpropanamida: RM ¾ (400 MHz, CDC13) d 7.53 (s, 2H) , 7.3-7.1 (m, 5H), 7.05 (t, 2H, J = 6.5 Hz) , 6.81 (d, 1H, J= 7.1 Hz) , 4.65 (dd, 1H, J = 6.3, 2.2 Hz), 3.11 (t, 2H, J = 7.2 Hz) , 2.4. (m, 4H) , 2.2 (s, 3H) , 2.05 (m, 2H), 2.01 (s, 3H) , 2.0-1.8 (m, 7H) , 1.21 (d, 6H, J = 7.1 Hz) ; ESMS m/e: 539.5 ( + H)+. Ejemplo 603 3-{ [ (3-{ - [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1- PIPERIDINIL}PROPIL) MINOSULFONIL}-2-TIOFENCARBOXILATO DE METILO: Preparado por el procedimiento Ql y Esquema AC utilizando 3-· (clorosulfonil) -2-tiofencarboxilato de metilo y N-{3-[l-(3- aminopropil) -4-piperidinil] fenil }-2-etilpropanamida: Análisis calculado para C24H33N3O5S .HC1: C, 6.00; H, 5.30; N, 7.72. Encontrado: C, 52.9; H, 6.04; N, 7.59; ESMS m/e: 508.2 (M + H)+. Ejemplo 604 2-METIL-N-{ 3- [1- ( (3S) -3-{ [ (4-FENOXIANILINO) CARBONIL] MINO}-3- FE ILPROPIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL}PROPAAMIDA: Preparado por el procedimiento P; y esquema AB utilizando l-isocianato-4-fenoxibenceno y N- (3-{l- ['(3S) -3-amino-3-fenilpropil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropanamida: ESMS m/e: 591.3 (M + H)+.
Ejemplo 605 N- [3- (l-{ (3S) -3-[ (¾NILTNOCftRBCNIL)?????] -3-FENILPOPIL}-4-PIPERIDINIL)EENIL] -2-lffiTILPI¾0P-¾NMdIDA: Preparada por el Procedimiento P y Esquema AB utilizando isocianatobenceno y N-(3-{l-[ (3S) ~3-amino-3-fenilpropil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropanamida: ESMS m/e: 499.2 (M + H)+.
Ejemplo 606 N-{3-[1- ( (3S) -3-{ [ (TER-BUTILA INO)CARB0TIOIL]¾MINO}-3-FECNILPPOPIL) -4-PIPERIDINIL]FENIL}-2-l^TILPPTJPAN-^MinA: Preparada por el Procedimiento P y Esquema AB utilizando 2-isotiocianato-2-metilpropano y N-(3-{l- [ (3S) -3-amino-3-fenilpropil]-4-piperidinil}fenil) -2-metilpropanamida: ESMS m/e: 495.1 (M + H)+.
Ejemplo 607 N-{3-[1- ( (3S) -3-{ [ (2-mraRQñNILINO) CI^B mL]im^}-3-FEm P O IL) -4-PIPERIDINIL]Jj'Ji lL}-2-l^II-PPJ0PAN¾ IDA: Preparada por el Procedimiento P y Esquema AB utilizando l-fluoro-2-isocianatobenceno y N-(3-{l- [ (3S) -3-amino-3-fenilpropil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropanamida: ESMS m/e 517.0 (M + H)+.
Ejenplo 608 1-METIL-N- [3- (Í-{ (3S) -3-FENIL-3- [ (2- OLUlOINOC¾RBOTIOIL) -AMENO]PBOPIL}-4-PIEE-EODINIL) ¿T-NIL]PPJDP5N&MIDA.: Preparada por el Procedimiento P y Esquema ¾B utilizando l-isotiocianato-2-metilbenceno y N- (3-{l-[ (3S) -3-amino-3-fenilpropil]-4-piperidinil}fenil)-2-metilpropanamida: ESMS m/e: 529.1 (M + H)+.
Ejemplo 609 N-{3- [1- ( (3S) -3-{ [ (BENCILAMINO) CAREiCNIL] ??G??}-3- EC IL-PRDPIL) -4-PIPE IDINIL]FENIL}-2-lfcTII£PDV£ MIDA: fenilpropil]-4-piperidinil}fenil)-2-metilpropanamida: RMN XH (400 MHz, CDC13) d 8.44 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, j= 7.9 Hz) , 7.31-7.13 (m, 13H) , 6.38 (s, 1H), 6.80 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 5.54 (m, 1H) , 4.81 (m, 1H) , 4.41 (dd, 1H, J= 14.8, 6.2 Hz) , 4.29 (dd, 1H, J= 14.9, 5.4 Hz) , 2.99 (d, 1H, J= 11.2 Hz), 2.87 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 2.67 (q, 1H, J= 6.2 Hz), 2.3 (m, 3H), 2.0-1.5 (m, 7H) , 1.23 (d, 6H, J= 6.7 Hz) ; ESMS m/e: 513.2 (M + H)+.
Ejemplo 610 2-MET?L-N-{3- [1- ( (3S) -3-{ [ (2-????£!¾1>? ????)CARBCNl ]£MIÍK)}--3-JJK ILPBDPIL) - -PIPE IDINIL]FENIL}PRQPANAMIDA.: Preparada por el Procedimiento P y Esquema i¾B utilizando l-isocianato-2-nitrobenceno y N- (3-{ 1- [ (3S) -3-amino-3-fenilpropil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropanamida: ESMS m/e: 543.6 (M + H)+.
Ejemplo 611 N-{3- [l-((3S)-3-{ [ -4-PIPERIDI IL]¿K 1L}-2-METIIJ?1^PAN¾MIDA: Preparada por el Procedimiento P y Esquema 2¾B utilizando l,2-dicloro-4-isocianatobenceno y N-(3-{l- t (3S) -3-amino-3-fenilpropil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropanamida: ES S m/e: 567.1 (M + H)+.
Ejemplo 612 2-METIL-N- (3-{l-[ (3S) -3- ({ [2-(lyETILSULFANZL)A ILI O]C¾RB(mL}-¾MINO) -3-Jj-ji J-LEROPII.]-4-PIPERIDINIIi}-!'-i-SJIL)???????????.: Preparada por el Procedimiento P y Esquema AB utilizando l-isocianato-2- (metilsulfañil)benceno y N-(3-{l-[ (3S)-3-amino-3-fenil-propil]-4-piperidinil}fenil) -2-metilpropanamida: ESMS m/e: 545.0 (M + H)+.
Ejemplo 613 N-{3-[1- (3-{ [ (4-EILTOEOSNILI O)CARBCNIL]S INO}PKOPIL) -4-PIPERIDI IL]FENIL}-2- ETTILPI^P-¾N¾MIDk: Preparada por el Procedimiento P y Esquema ¾B utilizando l-fluoro-4-isocianatobenceno y N-{3-[l-(3-aminopropil) -4-piperidinil] -fenil}-2-metilpropanamida: BMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.45 (q, 2H, J = 4.7 Hz) , 7.23 (m, 4H) , 7.05 (t, 4H, J = 7.8 Hz), 6.75 (m, 1H) , 4.05 (m, 1H) , 3.19 (s, 1H) , 2.71 (m, 1H) , 2.53 (m, 1H), 2.25 (m, 3H) , 1.8 (m, 9H) , 1.25 (d, 6H, J= 6.4 Hz) ; ESMS m/e: 441.1 (M + H)+.
Ejemplo 614 N-{3-[1- (3-{ [ (3,4-DICLQE ¾NIIJIN0)CARBONTL]AMINO}PROPIL) -4-PIPERIDINIL]EENIL}-2-MEITII-PPJ3PANAMTn : Preparada por el Procedimiento P y Esquerra AB utilizando l,2-dicloro-4-isocianatobenceno y N-{3-[l- (3-aminopropil) -4-piperidinil] -fenil}-2-raetilpropanamida: ESMS m/e: 493.2 (M + H)+. ; Ejemplo 615 2-MESIL-N-[3- (l-{3- [ (2-TOIIJIDIOC¾RBOTIOL)fíMINO]PBOPIL}-4-PIPERIDINIL)FENIL]PRQPANAMTDA: Preparada por el Procedimiento P y Esquema AB utilizando l-isotiocianato-2-metilbenceno y, N-{3-[l- (3-aminopropil) -4-piperidinil] -fenil}-2-metilpropanamida: ESMS m/e: 453.2 (M + H)+. Ejemplo 616 N-{3- [1-(3-{ [ (BECILAMI O)CARBCNIL]AMINO}EROPIL) -4-PIPERIDINIL]EEIL}-2-^Jl¡BBD'PI>l!8Miin : Preparada por el Procedimiento P y Esquema AB utilizando' (isocianatometil) -benceno y N-{3-[l-(3-aminopropil)-4-piperidinil]fenil}-2-metilpropanamida': ESMS m/e: 437.2 (M + H)+.
Ejemplo 617 N-{3- [1- (3-{ [ (4-ETOXIANILI O)CARBC4TIL]AMINO} RDPIL) -4- PIPE LINIL]EENIL}-2-???-?-_?8???????: Preparada por el Procedimiento P y Esquema AB utilizando l-etoxi-4- isocianatobenceno y N-{3-[l-(3-aminopropil) -4-piperidinil] -fenil}-2-me'tilpropanamida: ESMS m/e: 467.2 (M + H)+.
Ejemplo 618 N- [3- (l-{3- [ (HKIJSOCI&B m^ PROPIL}-4-PIPERIDj_ IL) -EENIL] -2-l TIL£^PM8M?DA. Preparada por el Procedimiento P y Esquema AB utilizando isocianatobenceno y N-{3- [1- (3-aminopropil) -4-piperidinil]fenil}-2-metilpropanamida: ESMS m/e: 422.9 (M + H)+.
Ejenplo 619 2-METIL-N- (3-{1- [3- ({ [2- (METILSULFANIL)ANILI O] CARBO IL}-AMINO) PROPIL] -4-PIPEPJ I IL}E--NIL) PROPAN¾MIDA: Preparada por el Procedimiento P y Esquema AB utilizando l-isocianato-2- (metilsulfanil)benceno y N-{3- [1- (3-aminopropil) -4-piperidinil] fenil}-2-metilpropanamida: ESMS m/e: 469.1 (M + H)+. Ejenplo 620 N-{3- [1- (3-{ [ (TER-BOTILAMINO) CARBOTIOIL]AMINO}PROPIL) -4-PIPERIDINIL]EENIL}-2HMETIIJPRDPANSMID¾.: Preparada por el Procedimiento P y Esquema ?? utilizando 2-isotiocianato-2-metilpropano y N-{3-[l-(3-aminopropil) -4-piperidinil] fenil}-2-metilpropanamida: ESMS m/e: 419.0 (M + H)+. Ejenplo 621 2- ETIL-N-{3- [1- (3-{ [ (4-EENOXI2\NILINO) CARBONIL]AMINO} -PROPIL) -4- Preparada por el Procedimiento P y Esquema AB utilizando l-isocianato-4-fenoxibenceno y N-{3-[l-(3-aminopropil) -4-piperidinil] -fenil}-2-metilpropanamida: ESMS m/e: 515.5 (M + H)+. Ejenplo 622 N- (3- {4- [3- (ACETILAMINO) FENIL] -l-PIPERIDINIL}PROPIL) -4- (2,4-DIFLUOROFENIL) -2-METIL-6-OXO-l ,4,5, 6-TETRAHIDRO-3-PIPERIDIN-CARBOXAMIDA: Preparada por el Procedimiento AC y Esquema AM utilizando N-{3- [1- (3-aminopropil) -4-piperidinil] fenil}-acetamida y ácido 4- (2, 4-difluorofenil ) -2-metil-6-oxo-l, 4,5, 6-tetrahidro-3-piridincarboxilico: ESMS m/e: 525.2 (M + H)+.
Ejemplo 623 N- (3- {4- [3- (ACETILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL}PR0PIL) -4- (3,4-DIFLUOROFENIL) -2-METIL-6-OXO-1 ,4,5, 6-TETRAHIDR0-3-PIPERIDIN-CARBOXAMIDA: Preparada por el Procedimiento AC y Esquema AM utilizando N~{3~ [1- (3-aminopropil) -4-piperidinil] fenil}-acetamida y ácido 4- (3, 4-difluorofenil ) -2-metil-6-oxo-l, 4,5,6-tetrahidro-3-piridincarboxilico: ESMS m/e: 525.2 (M + H)+.
Ejemplo 624 N-(6-{4-[3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL}HEXIL) -1- (4-NITROFENIL) -5- (TRIFLÜOROMETIL) -lH-PIRAZOL-4-CARBOXAMIDA: Preparada por el Procedimiento Ql (THF) y Esquema AT utilizando N-{3- [1- ( 6-aminohexil) -4-piperidinil] fenil}-2-metil-propanamida y cloruro de 1- (4-nitrofenil) -5- (trifluorometil) -lH-pirazol-4-carbonilo: ESMS m/e: 629.2 (M Ejemplo 625 N- [3- (l-{6- [ (DIFENILACETIL) AMINO] HEXIL} -4-PIPERIDINIL) -FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento Ql (THF) y'Esquema AT utilizando N-{3- [1- (6-aminohexil) -4-piperidinil] fenil }-2-metilpropanamida y cloruro de difenilacetilo: ESMS m/e: 540.3 (M + H) + .
E emplo 626 5- (3, 5-DICLOROFENOXI) -N- (6-{4- [3- (ISOBUTIRILA INO) FENIL] -1-PIPERIDINIL}HEXIL) -2-FURAMIDA: Preparada por el Procedimiento Ql (THF) y Esquema AT utilizando N-{3-[l-(6-aminohexil) -4-piperidinil] fenil }-2-metilpropanamida y cloruro de 5- (3,5-diclorofenoxi)~2-furoílo: ESMS m/e: 600.2 (M + H)+.
Ejemplo 627 N- (6- {4- [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL}HEXIL) -2-FENOXINICOTINA IDA: Preparada por el Procedimiento Ql (THF) y Esquema AT utilizando N- { 3- [1- (6-aminohexil) -4-piperidinil] fenil }-2-metilpropanamida y cloruro de 2-fenoxinicotinoilo: ESMS m/e: 543.3 (M + H)+.
Ejemplo 628 N- (6- {4- [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PI ERID NIL}HEXIL) -2-NAFTAMIDA: Preparada por el Procedimiento Ql (THF) y Esquema AT utilizando N-{3- [1- (6-aminohexil) -4-piperidinil] fenil} -2- metilpropanamida y cloruro de 2-naftollo: ESMS m/e: 500.3 (M + H)+.
Ejemplo 629 l-BENCIL-3-TER-BUTIL-N- (6- {4- [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL}HEXIL)-lH-PIRAZOL-5-CARBOXAMIDA: Preparada por el Procedimiento Ql (THF) y Esquema AT utilizando N-{3-[l- ( 6-aminohexil) -4-piperidinil] fenil }-2-metilpropanamida y cloruro de l-bencil-3-ter-butil-lH-pirazol-5-carbonilo: ESMS m/e: 586.3 (M + H)+.
Ejemplo 630 3-CLORO-N- (6-{4- [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -l-PIPERIDINIL} -HEXIL) -4- (ISOPROPILSULFONIL) -2-TIOFENCARBOXAMIDA: Preparada por el Procedimiento Ql (THF) y Esquema AT utilizando N-{3- [1- (6-aminohexil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida y cloruro de 3-cloro-4- (isopropilsulfonil) -2-tiofenocarbonilo : ESMS m/e: 596?2 (M + H)+.
Ejemplo 631 N- [3- (l-{ 6- [ (A ILINOCARBONIL) AMINO] HEXIL} -4-PIPERIDINIL) -FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento Ql (THF) y Esquema AT utilizando N-{3- [l-'( 6-aminohexil) -4-piperidinil] fenil}~2-metilpropanamida e isocianato de fenilo: ESMS m/e: 465.2 (M + H)+.
Ejemplo 632 N-{3- [1- (6-{ [ (2,4-DICLOROANILINO)CARBONIL]A INO}HEXIL)-4-PIPERIDINIL] FENIL}-2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento Ql (THF) y Esquema AT utilizando N-{3-[l-(6-aminohexil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida e isocianato de 2, -diclorofenilo : ESMS m/e: 533.2 (M + H)+.
Ejemplo 633 N— (6- {4- [3- (ISOBÜTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL}HEXIL) -1-FENIL-5-PROPIL-1H-PIRAZOL-4-CARBOXA IDA: Preparada por el Procedimiento Ql (THF) y Esquema AT utilizando N-{ 3- [1- ( 6-amino exil) -4-piperidinil] fenil }-2-metilpropanamida y cloruro de 1-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-carbonilo : ESMS m/e: 558.3 (M + H)+.
Ejemplo 634 2-METIL-N-{3-[l- (6-{ [ (1-NAFTILAMINO) CARBONIL]AMINO}HEXIL) -4-PIPERIDINIL]FENIL}PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento Ql (THF) y Esquema AT utilizando N-{3-[l-(6-aminohexil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida e isocianato de 1-naftilo: ESMS m/e: 515.3 (M + H)+.
Ejemplo 635 N- { 3- [1- (6-{ [ ( [1 , 1' -BIFE IL] -4-ILAMINO) CARBONIL]A INO} HEXIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL}-2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento Ql (THF) y Esquema AT utilizando N-{3- [1- ( 6-aminohexil) -4-piperidinil] fenil} -2-metilpropanamida e isocianato de 4-bifenilo: ESMS m/e: 541.3 ( + H)+.
Ejemplo 636 2-METIL-N- {3-[l-(6-{[(2-NAFTILAMINO) CARBONIL]AMINO}HEXIL) -4- IPERIDINIL] FENIL} ROPANA IDA: Preparada por el Procedimiento' Ql (THF) y Esquema AT utilizando N-{3-[l-(6-aminohexil ) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida e isocianato de 2-naftilo: ESMS m/e: 515.3 (M + H)+.
Ejemplo 637 N-{3- [1- (6-{ t (3,4-DIMETOXIFENIL) SULFONIL]AMINO}PROPIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL} -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento Ql (THF) y Esquema AT utilizando N-{3-[l-(3-aminopropil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida y cloruro de 3, 4-dimetoxibencensulfonilo : ESMS m/e: 504.2 (M + H)+.
Ejemplo 638 N- (3- {4- [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -l-PIPERIDINIL}PROPIL) -5-METIL-3-FENIL-4-ISOXAZOLCARBOXAMIDA: Preparada por el Procedimiento Ql (THF) y Esquema AT utilizando N-{3-[l-(3-aminopropil) -4-piperidinil] fenil} -2-metilpropanamida y cloruro de 5-metil-3-fenil-4-isoxazolcarbonilo : ESMS m/e: 489.3 (M + H)+.
Ejemplo 639 N-{3- [1- (3-{ t (4-FLUOROFENIL)ACETIL]A INO}PROPIL) -4- PIPERIDINIL] ENIL} -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento Ql (THF) y Esquema AT utilizando N-{3-[l-(3-aminopropil } -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida y cloruro de ( 4-fluorofenil) acetilo : ESMS m/e: 440.3 ( 4- H)+.
Ejemplo 640 N-{3- [1- (3-{ [ (4-CLORO-3-NITROFENIL) SÜLFONIL]AMINO}PROPIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL} -2-METILPROPANA IDA: Preparada por el Procedimiento Ql (THF) y Esquema ?? utilizando N-{3- [1- (3-aminopropil) -4-piperidinil] fenil} -2-metilpropanamida y cloruro de 4-cloro-3-nitrobencensulfonilo : ESMS m/e: 523.? (M + H) + .
Ejemplo 641 2- (4-CLOROFENOXI) -N- (3-{4- [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL} ROPIL) ICOTINA IDA: Preparada por el Procedimiento Ql (THF) y Esquema ?? utilizando N-{3-[l-(3-aminopropil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida y cloruro de 2- (4-clorofenoxi ) nicotinoilo : ESMS m/e: 535.2 (M + H)+.
Ejemplo 642 5- (3 , 5-DICLOROFENOXI) -N- (3-{4- [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL}PROPIL) -2-FURÁMIDA: Preparada por el Procedimiento Ql (THF) y Esquema AT utilizando N-{3-[l-(3-aminopropil ) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida y cloruro de 5- (3, 5-diclorofenoxi) -2-furoilo: ESMS m/e: 558.2 (M + H)+.
Ejemplo 643 N-{3- [1- (3-{ [ (2-FLUOROFENIL) SULFONIL]AMINO}PROPIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL}-2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento' Ql (THF ) y Esquema AT utilizando N-{3-[l-(3-aminopropil) -4-piperidinil] fenil} -2-metilpropanamida y cloruro de 2-fluorobencensulfonilo : ESMS m/e: 462.2 (M + H ) + . .
Ejemplo 644 N-{3- [1- (3-{ [ (3,5-DIMETIL-4-ISOXAZOLIL) SULFONIL]AMINO}-PROPIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL}-2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento Ql ( THF) y Esquema AT utilizando N-{3- [1- (3-aminopropil) -4-piperidinil] fenil}-2-metilpropanamida y cloruro de 3, 5-dimetil-4-isoxazolsulfonilo : ESMS m/e:' 463.2 (M + H ) + . ¦ Ejemplo 645 N-{3- [1- (3-{ [ (4-TER-BUTILFENIL) SULFONIL] MINO}PROPIL) -4-PIPERIDINIL] FEN L}-2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento Ql (THF) y Esquema ?? utilizando N-{3-[l-(3-aminopropil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida y cloruro, de 4-ter-butilbencensulfonilo : ESMS m/e: 500.3 (M + H)+.
Ejemplo 646 N-{3- [1- (6-AMINOHEXIL) -4-P PERIDINIL] FENIL}-2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento AE y Esquema Y utilizando N- (3-{l- [6- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro~2H-isoindol-2-il) hexil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamida e hidrato de hidrazina: ESMS m/e: 346.2 (M + H)1".
Ejemplo 647 N-{3- [1- (2-{ [ ( [1,1' -BIFENIL] -4-ILAMINO) CARBONIL]AMINO}ETIL) - 4-PIPERIDIN L] FENIL} -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento Ql (THF) y Esquema AT utilizando N-{3-[l-(2-aminoetil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida e isocianato de 4-bifenilo: ESMS m/e: 485.2 (M + H)+.
Ejemplo 648 5- (3 , 5-DICLOFOFENOXI) -N- (2-{ 4- [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL}ETIL) -3-FÜRAMIDA: Preparada por el Procedimiento Ql (THF) y Esquema AT utilizando N- { 3- [1- (2-aminoetil) -4-piperidinil] fenil }-2-metilpropanamida y cloruro de 5-(3,5-diclorofenoxi) -3-furoilo: ESMS m/e: 544.1 (M + H)+.
Ejemplo 649 N- [3- (l-{2- [ (DIFENILACETIL) A INO] ETIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento Ql (THF) y Esquema AT utilizando N-{3- [1- (2-aminoetil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida y cloruro de difenilacetilo: ESMS m/e: 484.2 (M + H)+.
Ejemplo 650 N- (2-{ - [3- (ISOBUTIRILA INO) FENIL] -1-PIPERIDINIL}ETIL) -2-NAFTAMIDA: Preparada por el Procedimiento Ql (THF) y Esquema AT utilizando N- { 3- [1- (2-aminoetil) -4-piperidinil] fenil}-2-metilpropanamida y cloruro de 2-naftoilo: ESMS m/e: 444.2 (M + H)+.
Ejemplo 651 3- (2 , 6-DICLOROFENIL) -N- (4- {4- [3- (ISOBUTIRILA INO) FENIL] -1-PIPERIDINIL}BUTIL) -5-METIL-4-ISOXAZOLCARBOX2¾MIDA: Preparada por el Procedimiento Ql (THF) y Esquema AT utilizando N-{3-[1- (4-aminobutil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida y cloruro de 3- (2, 6-diclorofenil) -5-metil-4-isoxazolcarbonilo : ESMS /e: 571.2 (M + H)+.
Ejemplo 652 3- (2 , 6-DICL0R0FENIL) -N- (5-{4- [3- (ISOBUTIRILAMINO) ENIL] -1-PIPERIDINIL] PENTIL) -5-METIL-4-ISOXAZOLCARBOXAMIDA: Preparada por el Procedimiento Ql (THF) y Esquema AT utilizando N-{3- [1- (5-aminopentil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida y cloruro de 3- (2, 6-diclorofenil ) -5-metil-4-isoxazolcarbonilo : ESMS m/e: 585.2 (M + H)+.
Ejemplo 653 N- [3- (1- { 4- [ (DIFENILACETIL)AMINO] BUTIL} -4-PIPERIDINIL) -FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento Q2 (THF/DC , 1:3)) y Esquema AT utilizando N-{3-[l-(4-aminobutil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida y cloruro de difenilacetilo : ESMS m/e: 512.0 (M + H)+.
Ejemplo 654 N-[3- (l-{5-[ (DIFENILACETIL)AMINO] PENTIL} -4-PIPERIDINIL) -FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento Q2 (THF/DCM, 1:3)) y Esquema AT utilizando N-{3-[l-(5-aminopentil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida y cloruro de difenilacetilo : ESMS m/e: 526.0 (M + H)+.
Ejemplo 655 3,5-DICLORO-N-(4-{4-[3-(ISOBUTIRILAMINO)FENIL] -1-PIPERIDINIL} -BUTIL) BENZAMIDA: Preparada por el Procedimiento Q2 (THF/DCM, 1:3) y Esquema AT utilizando N- { 3- [1- (4-aminobutil) -4-piperidinil] fenil}-2-metilpropanamida y cloruro de 3,5-diclorobenzoilo: ESMS m/e: 490.0 (M + H)+.
Ejemplo 656 5- (3 , 5-DICLOROFENOXI) -N- (4- {4- [3- (ISOBUTIRILA INO) FENIL] -1-PIPERIDINIL}BUTIL) FURAMIDA: Preparada por el Procedimiento Q2 (THF/DCM, 1:3) y Esquema AT utilizando N-{3-[l-(4-aminobutil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida y cloruro de 5- (3, 5-diclorofenoxi) -2-furoilo: ESMS m/e: 572.0 (M + H)+.
Ejemplo 657 3-CLORO-N-(4-{4-[3-(ISOBUTIRILA INO) FENIL] -1-PIPERIDINIL} - BUTIL) BENZAMID : Preparada por el Procedimiento Q2 (THF/DCM, 1:3) y Esquema AT utilizando N-{ 3- [1- (4-aminobutil) -4-piperidinil] fenil} -2-metilpropanamida y cloruro de 3-clorobenzoilo: ESMS m/e: 456.0 (M + H)+.
Ejemplo 658 3 , 4-DIFLUORO-N- (4-{ 4- [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINILJBUTIL) BENZAMIDA: Preparada por el Procedimiento Q2 (THF/DCM, 1:3) y Esquema AT utilizando N-{3-[l-(4-aminobutil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida y cloruro de 3, -difluorobenzoilo : ESMS m/e: 458.0 (M + H)+.
Ejemplo 659 N-{3- [1- (4-{ [ (3,5-DICLOROANILINO) CARBONIL] AMINO}BUTIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL} -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento Q2 (THF/DC , 1:3) y Esquema AT utilizando N- (3-{l- [4- (formilamino) butil] -4-piperidinil }fenil) -2-metil-propanamida e isocianato de 3, 5-diclorofenilo : ESMS m/e: 505.0 (M + H)+.
Ejemplo 660 N-{3- [1- (4-{ [ ( [1,1' -BIFENIL] -4-ILAMINO) CARBONIL] A INO}-BUTIL) -4-PIPERIDINI] FENIL} -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento Q2 (THF/DCM, 1:3) y Esquema AT utilizando N-{3- [1- (4-aminobutil) -4-piperidinil] fenil}-2-metilpropan-amida e; isocianato de 4-bifenilo: ESMS m/e: 513.0 (M + H)+.
Ejemplo 661 2- ETIL-N- (3-{l- [5- (4-NITROFENIL) -5-OXOPENTIL] -4-PIPERIDINIL}FENIL) PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento" K y Esquema Bl (K2C03) utilizando 5-cloro-l- (4-nitrofenil) -1-pentanona y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) -fenil]propanamida: ESMS m/e: 452.2- (M + H)+.
Ejemplo 662 N- (3-{l- [5- (4-FLUOROFENIL) -5-OXOPENTIL] -4-PIPERIDINIL}-FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento K y Esquema Bl (K2C03) utilizando 5-cloro-l- (4-fluorofenil) -1-pentanona y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 425.2 (M + H)+.
Ejemplo 663 2-METIL-N- [3- (1- {5-0X0-5- [2- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] PENTIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento K y Esquema Bl (K2C03) utilizando 5-cloro-l- [2- (trifluorometil) fenil] -1-pentanona y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 475.2 (M + H)+.
Ejemplo 664 N- (3-{l- [5- (3-BROMOFENIL) -5-0X0PENTIL] -4-PIPERIDINIL} - FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento K y Esquema Bl (K2C03) utilizando 1- (3-brofenil) -5-cloro-l-pentanona y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 485.1 (M + H)+.
Ejemplo 665 2-METIL-N- (3-{l- [5- (3-NITR0FENIL) -5-OXOPENTIL] -4-PIPERIDINIL}FENIL) PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento K y Esquema Bl (K2C03) utilizando 5-cloro-l- (3-nitrofenil) -1-pentanona y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) - fenil] propanamida: ESMS m/e: 452.2 (M + H)+.
Ejemplo 666 N- (3-{l- [5- (3-CLOROFENIL) -5-0X0PENTIL] -4-PIPERIDINIL}FENIL) 2- ETILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento K y Esquema Bl (K2C03) utilizando 1- (3-clorofenil) -5-cloro-l-pentanona y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 441.1 (M + H)+.
Ejemplo 667 N- (3-{l-[5- (3-BRO OFENIL) -5-OXOPENTIL] -4-PIPERIDINIL}FENIL) 2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento K y Esquema Bl (K2C03) utilizando 1- (4-bromofenil) -5-cloro-l-pentanona y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 485.1 (M + H)+.
Ejemplo 668 N- (3-{l- [5- (2-YODOFENIL) -5-OXOPENTIL] -4-PIPERIDINIL}FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento K y Esquema Bl (K2CO3) utilizando 1- (2-yodofenil) -5-cloro-l-pentanona y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida : ESMS m/e: 533.0 (M + H)+.
Ejemplo 669 N- (3-{l- [5- (3-FLÜOROFENIL) -5-OXOPENTIL] -4-PIPERIDINIL}- FENIL) -2- ETILPROPANAMIDA : Preparada por el Procedimiento K y Esquema Bl (K2C03) utilizando 1- (3-fluorofenil) -5-cloro-l-pentanona y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida : ESMS m/e: 425.2 (M + H)+.
Ejemplo 670 2-METIL-N- [3- (l-{5-OXO-5~ [3- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] PENTIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento K y Esquema Bl (K2CO3) utilizando l-[3- (trifluorometil) fenil] -5-cloro-l-pentanona y 2-metil-N- [ 3- ( 4-piperidínil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 475.2 (M + H)+.
Ejemplo 671 N- <3-{l- [5- (2-FLUOROFENIL) -5-OXOPENTIL] -4-PIPERIDINIL} -FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento K y Esquema Bl (K2C03) utilizando 1- (2-fluorofenil) -5-cloro-l-pentanona y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 425.2 (M + H)+.
Ejemplo 672 N- (3-{l- [5- (3-YODOFENIL) -5-OXOPENTIL] -4-PIPERIDINIL}FENIL) -2-METILPROPANA IDA: Preparada por el Procedimiento K y Esquema Bl (K2C03) utilizando 1- (3-yodofenil) -5-cloro-l-pentanona y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 533.0 (M + H)+.
Ejemplo 673 N- (3-{l- [5- (2-CL0R0FENIL) -5-0X0PENTIL] -4-PIPERIDINIL}FENIL) 2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento K y Esquema Bl (K2C03) utilizando 1- (2-clorofenil) -5-cloro-l-pentanona y 2-metil-N- [3- ( 4-piperidinil) fenil] ropanamida : ESMS m/e: 441.1 (M + H)+.
Ejemplo 674 2-METIL-N- [3- (1- { 5-OXO-5- [4- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] PENTIL} -4 PIPERIDINIL) FENIL] ROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento K y Esquema Bl (K2CO3) utilizando l-[4- (trifluorometil) fenil] -5-cloro-l-pentanona y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida: ESMS m/e: 475.2 (M + H)+.
Ejemplo 675 N- (3-{l- [5- (4-CLOROFENIL) -5-OXOPENTIL] -4-PIPERIDINIL}FENIL) 2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento K y Esquema .Bl (K2C03) utilizando 1- (4-clorofenil) -5-cloro-l-pentanona y 2-metil-N- [ 3- ( 4-pipéridinil) fenil] ropanamida : ESMS m/e: 441.1 (M + H)+.
Ejemplo 676 N- (3-{l- [5- (4-YODOFENIL) -5-OXOPENTIL] -4-PIPERIDINIL}FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento K y Esquema Bl (K2CO3) utilizando 1- (4-yodofenil) -5-cloro-l-pentanona y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS /e: 533. (M + H) + .
Ejemplo 677 N- (3-{l- [5- (2-BRO OFENIL) -5-OXOPENTIL] -4-PIPERIDINIL}FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento K y Esquema Bl (K2CO3) utilizando 1- (2-bromofenil) -5-cloro-l-pentanona y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida : ESMS m/e: 485.1 (M + H)+.
Ejemplo 678 2- (4-CLOROFENOXI) -N- (4- {4- [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL}BUTIL)NICOTINAMIDA: Preparada por el Procedimiento Q2 (THF/DCM, 1:3) y Esquema AT utilizando N-{ 3- [1- (4-aminpbutil) -4-piperidin'il] fenil } -2-metilpropanamida y cloruro de 2- (4-clorofenoxi) nicotinoilo : ESMS m/e: 549.0 (M + H)+.
Ejemplo 679 N- (4- {4- [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL}BUTIL) -3 , 4-DIMETOXIBENZAMIDA: Preparada por el Procedimiento Q2 (THF/DCM, 1:3) y Esquema AT utilizando N-{3-[l-(4-aminobutil) -4-piperidinil] fenil} -2-metilpropanamida y cloruro de 3, -dimetoxibenzoilo : ESMS m/e 482.0 (M + H) + .
Ejemplo 680 3- (2-CLOROFENILO) -N- (4- {4- [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL}BUTIL) -5-METIL-4-ISOXAZOLCARBOXA IDA: Preparada por el Procedimiento Q2 (THF/DC , 1:3) y Esquema AT utilizando N- { 3- [1- ( -aminobutil ) -4-piperidinil] fenil }-2-metilpropanamida y cloruro de 3- (2-clorofenil) -5-metil-4-isoxazolcarbonilo: ESMS m/e: 537.0 (M + H) +.
Ejemplo 681 3- (2-CLOROFENILO) -N- (5- {4- [3- (ISOBUTIRI3J.MINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL}PENTIL) -5-METIL-4-ISOXAZOLCARBOXAMIDA: Preparada por el Procedimiento Q2 (THF/DCM, 1:3) y Esquema AT utilizando N-{3- [1- (5-aminopentil) -4-piperidinil] fenil}-2-metilpropanamida y cloruro de 3- (2-clorofenil) -5-metil-4-isoxazolcarbonilo: ESMS m/e: 551.0 (M + H)+.
Ejemplo 682 2-METIL-N-{3- [1- (3-{l-METIL-2- [4- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] -1H-INDOL-3-IL}PROPIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL}PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando 2-metil-N- [3- (1- { 5-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] pentil}-4-piperidinil) -fenil] propanamida y 1-metil-l-fenilhidrazina : ESMS m/e: 562.0 (M + H)+.
Ejemplo 683 2-METIL-N-{3- [1- (3-{ l-METIL-2- [4- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] -1H-INDOL-3-IL}PROPIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL}PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando 2-metil-N- [3- (1- { 5-oxo-5- [4- (trifluorometil ) fenil] pentil} -4-piperidinil) -fenil] propanamida y clorhidrato de 4- (trifluorometoxi) -fenilhidrazina: ESMS m/e: 632.2 (M + H)+.
Ejemplo 684 2- ETIL-N-{3- [1- (3-{2- [4- (TRIFLUOROMETIL) ENIL] -1H-INDOL-3-IL}PROPIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL} ROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando 2-metil-N- [3- (l-{ 5-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] pentil }-4-piperidinil) fenil] -propanamida y fenilhidrazina: ESMS m/e: 548.0 (M + H)+.
Ejemplo 685 2-METIL-N- {3- [1- (3- { l-FENIL-2- [4- (TRIFLUOROME IL) FENIL] -1H-INDOL-3-IL}PROPIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL}PROPANAMID : Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando 2-metil-N- [3- (1- { 5-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] pentil} -4-piperidinil) -fenil] propanamida y clorhidrato de 1,1-difenilhidrazina: ESMS m/e: 624.2 (M + H)+.
Ejemplo 686 2-METIL-N- {3- [1- (3-{2- [4- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] -1H-BENZO [G] - IND0L-3-IL}PR0PIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL}PROPANAMIDA : Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando 2-metil-N- [3- (l-{5-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil]pentil}-4-piperidinil) -fenil] ropanamida y clorhidrato de 1-naftilhidrazina : ESMS m/e: 598.2 (M + H)+.
Ejemplo 687 2-METIL-N-{3- [1- (3-{7-METIL-2- [4- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] -1H-INDOL-3-IL}PROPIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL} PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema utilizando 2-metil-N- [3- (l-{5-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil] pentil } -4-piperidinil) -fenil] propanamida y clorhidrato de l-(2-metilfenil) -hidrazina: ESMS m/e: 562.2 (M + H)+.
Ejemplo 688 2- ETIL-N-{3- [1- (3- { 5-METIL-2- [4- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] -1H-INDOL-3-IL}PROPIL) -4-P PERIDINIL] FENIL}PROPANAMID : Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando 2-metil-N- [3- (l-{ 5-???-5- [4- (trifluorometil) fenil] pentil} -4-piperidinil) -fenil] ropanamida y clorhidrato de 4-metilfenilhidrazina: ESMS m/e: 562.2 ( + H)+.
Ejemplo 689 N-{3- [1- (3-{5-METOXI-2- [4- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] -1H-INDOL-3-IL}PROPIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL}-2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando 2-metil-N- [3- (l-{ 5-???-5- [4- (trifluorometil) fenil]pentil}-4-piperidinil) -fenil] propanamida y clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina : ESMS jn/e: 578.2 (M + H)+.
Ejemplo 690 N-[3- (l-{3-[2- (3-FLUOROFENIL) -7-METIL-1H-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{l- [5- (3-fluorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil ) -2-metilpropan amida y clorhidrato de 1- (2-metilfenil) hidrazina : ESMS m/e: 512.2 (M + H)+.
Ejemplo 691 N-[3- (l-{3-[2-(4-CLOROFENIL) -1-METIL-1H-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3- {1- [5- (4-clorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil} fenil) -2-metilpropan-amida y l-metil~l-fenilhidrazina: ESMS m/e: 528.2 (M + H)+.
Ejemplo 692 N- [3- (l-{3- [2- (4-FLUOROFENIL) -5-METOXI-1H-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-Í4ETILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N-(3-{ 1- [5- (4-fluorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2 metilpropan-amida y clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina: ESMS m/e: 528.2 (M + H)+.
Ejemplo 693 N-[3- (l-{3-[2- (2-FLUOROFENIL) -1H-I DOL-3-IL] PROPIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3- { 1- [5- (2-fluorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y fenilhidrazina : ESMS m/e: 498.2 (M + H)+.
Ejemplo 694 N-[3- (l-{3-[2- (3-FLUOROFENIL) -5- (TRIFLÜOROMETOXI) -1H-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAM DA.: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{l- [5- (3-fluorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 4- (trifluorometoxi) fenilhidrazina: ESMS m/e: 582.2 (M + H)+.
Ejemplo 695 N- [3- (l-{3- [2- (2-FLUOROFENIL) -5- (TRIFLÜOROMETOXI) -1H-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPAN¾MIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N-(3-{l- [5- (2-fluorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 4-(trifluorometoxi) fenilhidrazina: ESMS m/e: 582.2 (M + H)+.
Ejemplo 696 N- [3- 3- [2- (4-FLU0R0FENIL) -1-FENIL-1H-I D0L-3-IL] PROPIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{l-[5- (4-fluorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 1, 1-difenilhidrazina: ESMS m/e 548.2 (M + H)+.
Ejemplo 697 N- [3- (l-{3- [2- (2-FLUOROFENIL) -lH-BENZO[G] INDOL-3-IL] PROPIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{l- [5- (2-fluorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 1-naftilhidrazina : ESMS m/e: 547.7 (M + H)+.
Ejemplo 698 N- [3- (l-{3- [2- (2-FLUOROFENIL) -5-METIL-1H-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{ 1- [5- (2-fluorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil ) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 4-metilfenilhidrazina : ESMS m/e: 512.2 (M + H)+.
Ejemplo 699 N- [3- (l-{3- [2- (3-FLU0R0FENIL) -lH-BENZO[G] -INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2- ETILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{l- [5- (3-fluorpfenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 1-naftilhidrazina : ESMS m/e: 548.2 (M + H)\ Ejemplo 700 N- [3- (l-{3- [2- <4-FLUOROFENIL) -1-METIL-1H-INDOL-3-IL] PROPIL}-4-PI ERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANA IDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{l- [5- (4-fluorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y 1-metil-l-fenilhidrazina : ESMS m/e: 512.2 (M + H)+.
Ejemplo 701 N- [3- (1-í 3- [2- (3-FLUOROFENIL) -5-METOXI-1H-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{l- [5- (3-fluorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil }fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina: ESMS m/e: 528.2 (M + H)+.
Ejemplo 702 N- [3- (l-{3- [2- (3-FLUOROFENIL) -1-FENIL-1H-INDOL-3-IL] PROPIL}- 4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3- { 1- [5- (3-fluorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 1, 1-difenilhidrazina: ESMS m/e: 574.2 (M + H) + .
Ejemplo 703 N- [3- (l-{3- [2- (4-CLOROFENIL) -5- (TRIFLUOROMETOXI) -1H-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{l- [5- (4-clorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil ) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 4- (trifluorometoxi) fenilhidrazina: ESMS m/e: 598.2 (M + H)+.
Ejemplo 704 N- [3- (l-{3- [2- (3-FLUOROFENIL) -1H-INDOL-3-IL] PROPIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{l- [5- (3-fluorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil} fenil) -2-metilpropan-amida y fenilhidrazina: ESMS m/e: 498.2 (M + H)+.
Ejemplo 705 N- [3- (l-{3- [2- (3-FLÜOROFENIL) -1-METIL-1H-INDOL-3-IL] PROPIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{ 1- [5- (3-fluorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil}fenil)-2-metilpropan-amida ' l-metil-l-fenilhidrazina : ESMS m/e: 512.2 ( + H)÷.
Ejemplo 706 N- [3- (l-{3- [2- (3-FLUOROFENIL) -5-METIL-1H-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3- { 1- [5- (3-fluorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil)-2-metilpropan-amida y clorhidrato de 4-metilfenilhidrazina : ESMS m/e: 512.2 (M + H) +.
Ejemplo 707 N- [3- (l-{3- [2- (4-CLOROFENIL) -1H-BENZ0[G] INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{l- [5- (4-clorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil ) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 1-naftilhidrazina: ESMS m/e: 564.2 (M + H) + .
Ejemplo 708 N- [3- (1- {3- [2- (4-CLOROFENIL) -1H-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANA IDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{l-'[5- (4-clorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 1-fenilhidrazina: ESMS m/e 514.2 (M Ejemplo 709 N- [3- (l-{3- [2- (2-FLU0R0 ENIL) -1-METIL-1H-INDOL-3-IL] PROPIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{ 1- [5- (2-fluorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y 1-metil-l-fenxlhidrazina : ES S m/e: 512.2 (M + H)+.
Ejemplo 710 N- [3- (l-{3- [2- (2-FLUOROFENIL) -7-METIL-1H-I DOL-3-IL] PROPIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{l- [5- (2-fluorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de l-(2-metilfenil)hidrazina: ESMS m/e: 512.2 (M + H)+.
Ejemplo 711 N- [3- (1-í 3- [2- (2-FLUOROFENIL) -1-FENIL-1H-INDOL-3-IL] PROPIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{l- [5- (2-fluorofenil) -5-oxop'entil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 1, 1-difenilhidrazina : ESMS m/e: 574.2 (M + H)+.
Ejemplo 712 N- [3- (l-{3- [2- (2-FLUOROFENIL) -5-METOXI-1H-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) ENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3- { 1- [5- (2-fluorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil }fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina ESMS m/e: 528.2 (M + H)+.
Ejemplo 713 N- [3- (l-{3-[2- (4-CLOROFENIL) -5-METOXI-1H-INDOL-3-IL] PROPIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3- { 1- [5- ( -clorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil} fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina : ESMS m/e: 544.2 (M + H)+.
Ejemplo 714 N- [3- (l-{3- [2- (2-FLUOROFENIL) -1-FENIL-1H-INDOL-3-IL] PROPIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{l- [5- (4-fluorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de l-naftilhidrazina: ESMS m/e: 548.2 (M + H)+.
Ejemplo 715 N- [3- (l-{3- [2- (4-FLUOROFENIL) -5- (TRIFLUOROMETOXI) -1H-INDOL- 3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{l- [5- ( 4-fluorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil }fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 4- (trifluorometoxi) fenilhidrazina: ESMS m/e: 582.9 ( + H)+.
Ejemplo 716 N- [3- (l-{3- [2- (4-FLUOROFENIL) -7- ETIL-1H-INDOL-3-IL] PROPIL}- 4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- ( 3- { 1- [5- { -fluorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 1- (2-metilfeniDhidrazina: ESMS m/e: 512.2 (M + H)+.
Ejemplo 717 N- [3- (l-{3- [2- (4-FLUOROFENIL) -1H-INDOL-3-IL] PROPIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANA IDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{l- [5- (4-fluorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y fenilhidrazina: ESMS m/e: 498.2 (M + H)+.
Ejemplo 718 N-[3- (l-{3-[2- (4-FLUOROFENIL) -5-METIL-1H-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2- ETILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3- { 1- [5- ( -fluorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 4-metilfenilhidrazina: ESMS m/e: 512.2 (M + H)+.
Ejemplo 719 N- [3- (l-{3- [2- (4-CLOROFENIL) -7-METIL-1H-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3- { 1- [5- ( 4-clorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil ) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 1- (2-metilfenil) hidrazina: ESMS m/e: 528.2 (M + H)÷.
Ejemplo 720 N- [3- (l-{3- [2- (4-CLOROFENIL) -5-METIL-1H-INDOL-3-IL] PROPIL}-4-P PERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANA IDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3- { 1- [5- (4-clorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 4-metilfenilhidrazina : ESMS /e: 528.2 (M + H)+.
Ejemplo 721 N- [3- (l-{3- [2- (4-CLOROFENIL) -1-FENIL-1H-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3- { 1- [5- (4-clorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 1, 1-difenilhidrazina: ESMS m/e: 590.2 (M + H)+.
Ejemplo 722 N- [3- (l-{3- [2- (3-CLOROFENIL) -7- ETIL-1H-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{l- [5- (3-clorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropan-amida y .clorhidrato de 1- (2-metilfenil) hidrazina: ESMS m/e: 528.1 (M + H)+.
Ejemplo 723 N- [3- (l-{3- [2- (3-CLOROFENIL) -5- (TRIFLUOROMETOXI) -1H-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{ 1- [5- (3-clorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 4- (trifluorometoxi) fenilhidrazina : ESMS m/e: 598.2 (M + H) + .
Ejemplo 724 N- [3- (l-{3- [2- (3-CLOROFENIL) -1- ETIL-1H-INDOL-3-IL] PROPIL}-4-PIPERIDIN L) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{l- [5- (3-clorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil }fenil) -2-metilpropan amida y 1-metil-fenilhidrazina : ESMS m/e: 528.2 (M + H)+.
Ejemplo 725 N- [3- (l-{3-[2- (3-CLO OFENIL) -1-FENIL-1H-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3- { 1- [5- [ 3-clorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan amida y clorhidrato de 1, 1-difenilhidrazina: ESMS /e: 590. (M + H) + .
Ejemplo 726 N- [3- (l-{3- [2- (3-CLOROFENIL) -5-METOXI-1H-I DOL-3-IL] PROPIL} 4-PIPERIDINIL) FENIL] -2- ETILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{l-[5- (3-clorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan amida y clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina: ESMS m/e: 544.3 (M + H)+.
Ejemplo 727 N- [3- (l-{3- [2- (3-CLOROFENIL) -5- ETIL-1H-INDOL-3-IL] PROPIL}-'4-PIPERIDINIL) FENIL] -2- ETILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{l- [5- (3-clorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil }fenil) -2-metilpropan amida y clorhidrato de 4-metilfenilhidrazina : ESMS m/e: 528.2 (M + H)+.
Ejemplo 728 N- [3- (l-{ 3- [2- (3-CLOROFENIL) -1H-BENZO [G] -3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-!yIETILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{l- [5- (3-clorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 1-naftilhidrazina : ESMS m/e: 564.2 (M + H)+.
Ejemplo 729 N- [3- (1-í 3- [2- (3-CLOROFENIL) -1H-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANA IDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3- { 1- [5- (3-clorofenil ) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y fenilhidrazina : ESMS m/e: 514.2 (M + H)+.
Ejemplo 730 N- [3- (l-{3- [2- (2-CLOROFENIL) -1H-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2- ETILPROPANA IDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{ 1- [5- (2-clorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y fenilhidrazina : ESMS m/e: 514.2 (M + H)+.
Ejemplo 731 N- [3- (l-{3- [2- (2-CLOROFENIL) -5- (TRIFLUOROMETOXI) -1H-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{l- [5- (2-clorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 4- (trifluorometoxi) fenilhidrazina: ESMS m/e: 598.2 (M + H)+.
Ejemplo 732 N- [3- (l-{3- [2- (2-CLOROFENIL) -lH-BENZO[G] INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3- { 1- [5- (2-clorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 1-naftilhidrazina : ESMS m/e: 564.2 (M + H)+.
Ejemplo 733 N- [3- (l-{3- [2- (2-CLOROFENIL) -7-METIL-1H-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{l- [5- (2-clorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 1- (2-metilfenil) hidrazina: ESMS m/e: 528.2 (?' + H)+.
Ejemplo 734 N- [3- (1-? 3- [2- (2-CLOROFENIL) -1-FENIL-1H-I DOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-¾IETILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{l- [5- (2-clorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 1 , 1-difenilhidrazina : ESMS m/e: 590.2 (M + H) + .
Ejemplo 735 N- [3- (l-{3- [2- (2-CLOROFENIL) -1-METIL-1H-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-fcIETILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{l- [5- (2-clorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y 1-metil-l-fenilhidrazina : ESMS m/e: 528.2 (M + H)+.
Ejemplo 736 N- [3- (l-{3- [2- (2-CLOROFENIL) -5-METIL-1H-I DOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDIN L) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{ 1- [5- (2— clorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 4-metilfenilhidrazina : ESMS m/e: 528.2 (M + H)+.
Ejemplo 737 N- [3- (l-{3- [2- (3-YODOFENIL) -1H-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{l- [5- (3-yodofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropan-amida y fenilhidrazina: ESMS m/e: 606.2 (M + H)+.
Ejemplo 738 N- [3- (l-{3- [2- (3-YODOFENIL) -1-METIL-1H-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{l- [5- (3-yodofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y l-metil-l-fenilhidrazina : ESMS m/e: 620.2 (M + H)+.
Ejemplo 739 N- [3- (l-{3- [2- (3-YODOFENIL) -1-FENIL-1H-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMID : Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{l-[5- (3-yodofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 1, 1-difenilhidrazina: ESMS m/e: 682.2 (M + H) + .
Ejemplo 740 N- [3- (l-{3- [2- (3-YODOFENIL) -lH-BENZO[G] INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANi¾ IDA: Preparada por el Procedimiénto E y Esquema M utilizando N- (3- { 1- [5- ( 3-yodofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 1-naftilhidrazina : ESMS m/e: 656.2 (M + H)+.
Ejemplo 741 N- [3- (l-{3- [2- (3-YODOFENIL) -5- (TRIFLUOROMETOXI) -lH-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANA IDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema utilizando N- (3-{l-[5- (3-yodofenil ) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 4- (trifluorometoxi) fenilhidrazina: ESMS m/e: 690.2 (M + H)+.
Ejemplo 742 N-[3- (l-{3-[2- (3-YODOFENIL) -5- ETIL-1H-I DOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANA IDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{ 1- [5- (3-yodofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 4-metilfenilhidrazina : ESMS m/e: 620.2 (M + H)+.
Ejemplo 743 N- [3- (l-{3-[2- (3-YODOFENIL) -7-METIL-1H-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{l-[5- {3-yodofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 1- (2-metilfenil) hidrazina: ESMS m/e: 620.2 (M + H)+.
Ejemplo 744 N- [3- (l-{3- [2- (4-Y0D0FENIL) -5- (TRIFLUOROMETOXI) -1H-IND0L-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{l- [5- (4-yodofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 4- (trifluorometoxi) fenilhidrazina : ESMS m/e: 690.1 (M + H)+.
Ejemplo 745 N- [3- (l-{3- [2- (4-YODOFENIL) -5-METIL-1H-INDOL-3-IL] PROPIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANA IDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{ 1- [5- (4-yodofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 4-metilfenilhidrazina : ESMS m/e: 620.1 (M + H)+.
Ejemplo 746 N- [3- (1- {3- [2- ( -YODOFENIL) -7-METIL-1H-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{ 1- [5- (4-yodofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 1- (2-metilfenil)hidrazina: ESMS m/e: 620.1 (M + H)+.
Ejemplo 747 N- [3- (l-{3- [2- (4-Y0D0FENIL) -1-FENIL-1H-IND0L-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{l-[5- (4-yodofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 1, 1-difenilhidrazina: ESMS m/e: 682.1 (M + H) + .
Ejemplo 748 N- [3- (l-{3- [2- (4-YODOFENIL) -1-METIL-1H-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{l- [5- (4-yodofenil ) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y 1-metil-l-fenilhidrazina : ESMS m/e: 620.1 (M + H)+.
Ejemplo 749 N- [3- (l-{3- [2- (4-YODOFENIL) -1H-BENZ0[G] INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{ 1- [5- (4-yodofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 1-naftilhidrazina : ESMS m/e: 656.1 (M + H)+.
Ejemplo 750 N- [3- (l-{3- [2- (4-YODOFENIL) -1H-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3- {1- [5- (4-yodofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y fenilhidrazina : ESMS /e: 606.1 (M + H)+.
Ejemplo 751 N- [3- (l-{3- [2- (3-BROMOFENIL) -5- (TRIFLUORO ETOXI) -1H-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{l- [5- (3-bromofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 4- (trifluorometoxi) fenilhidrazina: ESMS ra/e: 642.0 (M + H)+.
Ejemplo 752 N- [3- (l-{3- [2- (4-BROMOFENIL) -1H-BENZ0[G] INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{l- [5- (4-bromofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropan-amida y .clorhidrato de 1-naftilhidrazina : ESMS /e: 608.0 (M + H) + .
Ejemplo 753 N- [3- (l-{3- [2- (4-BROMOFENIL) -7-METIL-1H-INDOL-3-IL] PROPIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{ 1- [5- (4- bromofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 1- (2-metilfenil) hidrazina : ESMS m/e: 572 (M + H)+.
Ejemplo 754 N- [3- (l-{3- [2- (4-BR0M0FENIL) -5- (TRIFLUOROMETOXI) -1H-IND0L-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2- ETILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{l- [5- ( -bromofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 4- (trifluorometoxi) fenilhidrazina : ESMS m/e: 642 (M + H)+.
Ejemplo 755 N- [3- (l-{3- [2- (3-BROMOFENIL) -1H-BENZ0[G] I DOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANA IDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{ 1- [5- (3-bromofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 1-naftilhidrazina : ESMS m/e: 608.0 (M + H)+.
Ejemplo 756 N- [3- (l-{3- [2- (4-BROMOFENIL) -1H-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPA A IDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{ 1- [5- (4-bromofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y fenilhidrazina: ESMS m/e 558.1 (M + H)+.
Ejemplo 757 N- [3- (l-{3- [2- (3-BR0 0FENIL) -1-FENIL-1H-IND0L-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3- { 1- [5- (3-bromofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 1, 1-difenilhidrazina: ESMS m/e: 634.0 (M + H)+.
Ejemplo 758 N- [3- (l-{3- [2- (3-BROMOFENIL) -1-METIL-1H-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{l- [5- (3-bromofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropan-amida y 1-metil-l-fenilhidrazina : ESMS m/e: 572.0 (M + H)+.
Ejemplo 759 N- [3- (l-{3- [2- (4-BROMOFENIL) -1-METIL-1H-INDOL-3-IL] RO IL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{l-[5- (4-bromofenil ) -5-oxopentil ] -4-piperidinil } fenil ) -2-metilpropan-amida y 1-metil-l-fenilhidrazina : ESMS m/e: 572.0 (M + H)+.
Ejemplo 760 N- [3- (l-{3- [2- (4-BROMOFENIL) -1-FENIL-1H-IND0L-3-IL] P OPIL} -4-PIPERIDINIL)FENIL]-2-METILPROP2^ AMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{l- [5- (4-bromofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan amida y clorhidrato de 1, 1-difenilhidrazina : ESMS m/e: 634. (M + H)+.
Ejemplo 761 N- [3- (l-{3- [2- (4-BROMOFENIL) -5-METOXI-1H-INDOL-3-IL] PROPIL} 4-PIPERIDINIL) FENIL] -2- ETILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{l- [5- (4-bromofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan amida y clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina: ESMS m/e: 588.1 (M + H)+.
Ejemplo 762 N- [3- (l-{3- [2- (3-BROMOFENIL) -7-METIL-1H-INDOL-3-IL] PROPIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{ 1- [5- (3-bromofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan amida y clorhidrato de 1- (2-metilfenil) idrazina: ESMS m/e: 572 (M +' H) +. : Ejemplo 763 N- [3- (l-{3- [2- (3-BROMOFENIL) -5-METIL-1H-INDOL-3-IL] PROPIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-lffiTILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3~{1- [5- (3-bromofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 4-metilfenilhidrazina : ESMS m/e: 572 (M + H) + .
Ejemplo 764 N- [3- (l-{3- [2- (4-BROMOFENIL) -5-METIL-1H-INDOL-3-IL] PROPIL}-4-PIPERIDINIL)FENIL]-2-METILPROP¾NAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3- { 1- [5- ( 4-bromofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropan-'amida y clorhidrato de 4-metilfenilhidrazina : ESMS m/e: 572.0 (M + H)+.
Ejemplo 765 N-[3- (l-{3-[2- (3-BROMOFENIL) -5-METOXI-1H-I DOL-3-IL] ROPIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANA IDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{ 1- [5- (3-bromofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil} fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 4 -metoxifenilhidrazina: ESMS m/e: 588.0 (M + H)+.
Ejemplo 766 2- ETIL-N-[3- (l-{3-[2- (3-NITROFENIL) -1H-INDOL-3-IL] ROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando 2-metil-N- (3- { 1- [5- (3-nitrofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil} fenil)propanamida y fenilhidrazina: ESMS m/e: 525.2 (M + H)+.
Ejemplo 767 2-METIL-N- [3- (l-{3- [2- (3-NITROFENIL) -1H-BENZ0[G] INDOL-3-IL] ROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando 2-metil-N- (3- { 1- [5- (3-nitrofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) propanamida y clorhidrato de 1-naftilhidrazina : ESMS m/e: 575.1 (M + H)+.
Ejemplo ,768 2-METIL-N- [3- (l-{3- [2- (3-NITROFENIL) -5- (TRIPLUOROMETOXI) -1H-IND0L-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando 2-metil-N- (3-{ 1- [5- (3-nitrofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil }-fenil) -propanamida y clorhidrato de 4- (trifluorometoxi) -fenilhidrazina: ESMS m/e: 609.1 (M + H)+.
Ejemplo 769 2-METIL-N- [3-(l-{3-[5-METIL-2- (3-NITROFENIL) -1H-INDOL-3-ÍL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] ROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando 2-metil-N- (3-{ 1- [5-(3-nitrofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil }fenil) propanamida y clorhidrato de 4-metilfenilhidrazina : ESMS m/e: 539.2 (M + H)+.
Ejemplo 770 N-[3- (l-{3-[5-METOXI-2-(3-NITROFENIL)-lH-INDOL-3-IL]PROPIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando 2-metil-N- ( 3- { 1- [5- (3-nitrofenil ) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) propanamida y clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina: ESMS m/e: 555.2 (M + H)+.
Ejemplo 771 2-METIL-N- [3- (l-{3-[2- (3-NITROFENIL) -1-FENIL-1H-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando 2-metil-N- (3- {1- [5- (3-nitrofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) propanamida y clorhidrato de 1, 1-difenilhidrazina: ESMS m/e: 601.1 (M +' H)+.
Ejemplo 772 2-METIL-N- [3- (1- {3- [1-METIL-2- (3-NITROFENIL) -1H-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando 2-metil-N- (3- { 1- [5-(3-nitrofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) propanamida y 1-metil-l-fenilhidrazina: ESMS m/e: 539.2 (M + H)+.
Ejemplo 773 2-METIL-N- [3- (l-{3- [7-METIL-2- (3-NITROFENIL) -1H-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema utilizando 2-metil-N- (3-{ 1- [5- ( 3-nitrofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) propanamida y clorhidrato de 1- (2-metilfenil) hidrazina : ESMS m/e: 539.2 (M + H) + .
Ejemplo 774 N- [3- (l-{3- [5-METOXI-2- (4-NI ROFENIL) -1H-INDOL-3-IL] PROPIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando 2-metil-N- (3-{ 1- [5- ( 4-nitrofenil ) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) propanamida y clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina : ESMS m/e: 555.6 (M + H) + .
Ejemplo 775 N- [3- (l-{ 3- [2-BROMOFENIL) -1H-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANA IDA: Preparada por el Procedimiento. E y Esquema M utilizando N- (3- { 1- [5- (2-bromofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil} fenil) -2-metilpropan-amida y fenilhidrazina: ESMS /e 557.9 (M + H)+.
Ejemplo 776 2-METIL-N- [3- (1- {3- [5-METIL-2- (4-NITROFENIL) -1H-INDOL-3-IL]PROPIL}-4-PIPERIDINIL)FENIL]PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando 2-metil-N- (3- { 1- [5- (4-nitrofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil} fenil) propanamida y clorhidrato de 4~metilfenilhidrazina: ESMS m/e: 539.1 (M + H)+.
Ejemplo 777 2-METIL-N- [3- (l-{3-[2- (4-NITROFENIL) -1H-BENZO [G] INDOL-3-IL]PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL]PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando 2-metil-N- (3- { 1- [5- ( 4-nitrofenil ) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil ) propanamida y clorhidrato de 1-naftilhidrazina: ESMS m/e: 574.7 (M + H)+.
Ejemplo 778 2-METIL-N- (3- { 1- [ (5E) -5- (4-NITROFENIL) -5- (FENILHIDRAZONO) -PENTIL] -4-PIPERIDINIL}FENIL) PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema AX utilizando 2-metil-N- ( 3- { 1- [5-(4-nitrofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) propanamida y fenilhidrazina: ESMS m/e: 542.4 (M + H)+.
Ejemplo 779 2-METIL-N- [3- (l-{3- [7-METIL-2- (4-NITROFENIL) -1H-INDOL-3-IL]PROPÍL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando 2-metil-N- (3- {1- [5- (4-nitrofenil ) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) propanamida y clorhidrato de 1- (2-metilfenil) hidrazina: ESMS m/ez 538.8 (M + H) + .
Ejemplo 780 2-METIL-N- (3-{l- [ (5E) -5- (4-NI OFENIL) -5-{ [4- (TRIFLUORO-METOXI) FENIL] HIDRAZONO}PENTIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL} -PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando 2-metil-N- (3-{l- [5- (4-nitrofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) propanamida y clorhidrato de 4- (trifluorometoxi) fenilhidrazina: ESMS m/ez 626.2 (M + H)+.
Ejemplo 781 N- [3- (l-{3- [2- (2-BROMOFENIL) -1H-BENZ0[G] INDOL-3-IL]PROPIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N~ (3-{ 1- [5- (2-bromofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 1-naftilhidrazina : ESMS m/e 608.0 (M + H)+.
Ejemplo 782 N- [3- (l-{3- [2- (2-BROMOFENIL) -5- (TRIFLUOROMETOXI) -1H-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3- { 1- [5- (2-bromofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 4- (trifluorometoxi) fenilhidrazina : ESMS m/e: 641.9 (M + H)+.
Ejemplo 783 N- [3- (l-{3- [2- (2-BROMOFENIL) -7-METIL-1H-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2- ETILPROPANA IDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{l- [5- (2-bromofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 1- (2-metilfenil) hidrazina: ESMS m/e: 572.0 (M + H)+.
Ejemplo 784 N- [3- (l-{3- [2- (2-BROMOFENIL) -1-FENIL-1H-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- ( 3- { 1- [5- (2-bromofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 1, 1-difenilhidrazina : ESMS m/e: 634 (M + H)+.
Ejemplo 785 N- [3- (l-{3- [2- (2-BROMOFENIL) -5- ETIL-1H-INDOL-3-IL] PROPIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{ 1- [5- (2-bromofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 4-metilfenilhidrazina : ESMS m/e: 572.0 (M + H)+.
Ejemplo 786 N- [3- (l-{3- [2- (2-YODOFENIL) -5- (TRIFLUOROMETOXI) -1H-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{ 1- [5- (2-yodofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 4- (trifluorometoxi) fenilhidrazina: ESMS m/e: 690.0 (M + H)÷.
Ejemplo 787 N- [3- (1- {3- [2- (2-YODOFENIL) -5- ETIL-1H-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3- { 1- [5- (2-yodofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 4-metilfenilhidrazina : ESMS m/e: 620.2 (M + H)+.
Ejemplo 788 2-METIL-N- [3- (l-{3- [l-METIL-2- (4-NITROFENIL) -1H-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANA IDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando 2-metil-N- (3- { 1- [5-(4-nitrofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) propanamida y 1-metil-l-fenilhidrazina: ESMS m/e: 539.6 (M + H)+.
Ejemplo 789 2-METIL-N- [3- (l-{3- [2- (4-NITROFENIL) -1-FENIL-1H-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANA IDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando 2-metil-N- (3- {1- [5- (4-nitrofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil }fenil) ropanamida y clorhidrato de 1, 1-difenilhidrazina: ESMS m/e: 601.6 (M + H) + .
Ejemplo 790 N- [3- (l-{3- [2- (2-YODOFENIL) -1H-INDOL-3-IL] PROPIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{ 1- [5- (2-yodofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y fenilhidrazina : ESMS m/e: 606.1 (M + H)+.
Ejemplo 791 N- [3- (l-{3- [2- (2-YODOFENIL) -1H-BENZ0[G] INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2- ETILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{l- [5- (2-yodofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 1-naftilhidrazina: ESMS m/e: 656.1 (M + H) + .
Ejemplo 792 N-[3- (l-{3-[2- (2-YODOPENIL) -1-FENIL-1H-IND0L-3-IL] ROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANA IDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3-{ 1- [5- (2-yodofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 1, 1-difenilhidrazina: ESMS jn/e: 682.1 (M + H)+.
Ejemplo 793 N-[3- (l-{3- [2- (2-YODOFENIL) -7- ETIL-1H-INDOL-3-IL] PROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- ( 3- { 1- [5- (2-yodofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropan-amida y clorhidrato de 1- (2-metilfenil) hidrazina : ESMS m/e: 619.6 (M + H)+.
Ejemplo 794 ' N- [3- (l-{3- [2- (2-BROMOFENIL) -1-METIL-1H-INDOL-3-IL] ROPIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento E y Esquema M utilizando N- (3- { 1- [5- (2-bromofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil} fenil) -2-metilpropan-amida y 1-metil-l-fenilhidrazina: ESMS m/e: 572 (M + H)+.
Ejemplo 795 4- (3 , -DIFLUOROFENIL) -N- (3-{ 4- [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL}PROPIL) -2-METIL-6-OXO-1 ,4,5, 6-TETRAHIDRO-3- PIRIDINCARBOXAMIDA: Preparada por el Procedimiento AC y Esquema. AM utilizando ácido 4- (3, 4-difluorofenil) -2-metil-6-oxo-1, 4, 5, 6-tetrahidro-3-piridincarboxilico y N-{3-[l-(3-aminopropil) -4-piperidinil] fenil }-2-metilpropanamida : ES S m/e: 553.0 (M + H)+.
Ejemplo 796 4- (2 , 4-DIFLUOROFENIL) -N- (3-{4- [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL}PROPIL) -2-METIL-6-OXO-l ,4,5, 6-TETRAHIDR0-3-PIRIDINCARBOXAMIDA: Preparada por el Procedimiento AC y Esquema AM utilizando ácido 4- (2 , 4-difluorofenil) -2-metil-6-oxo-1, 4, 5, 6-tetrahidro-3-piridincarboxilico y N-{ 3- [1- (3-aminopropil) -4-piperidinil] fenil }-2-metilpropanamida: ESMS m/e: 553.0 (M + H)+.
Ejemplo 797 N- (3-{l-[4- (4-METOXIFENIL) BUTIL] -4-PIPERIDINIL}FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento 0 y Esquema W utilizando 4- ( -metoxifenil) -1-butanol y 2-metil-N- [3- ( 4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 409 (M + H)+.
Ejemplo 798 N- (4-{l- [3- (l,2-DIFENIL-lH-INDOL-3-IL) PROPIL]-4-PIPERIDINIL} -FENIL) PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento 0 y Esquema W utilizando 3- (1, 2-difenil-lH-indol-3-il) -1-propanol y N-[4-(4-piperidinil) fenil] propanaraida : ESMS m/e: 542.0 (M + H)+.
Ejemplo 799 N-{4- [1- (3 ,3-DIFENILPROPIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL}PROPANAMIDA Preparada por el Procedimiento 0 y Esquema W utilizando 3,3 difenil-l-propanol y N- [4- (4-piperidinil) fenilj ropanamida : ESMS m/e: 427.0 (M + H)+.
Ej emplo 800 2-METIL-N- (3-{l- [4- (4-NITROFENIL) BUTIL] -4-PIPERIDINIL} -FENIL) PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento 0 y Esquema W utilizando 4- (4-nitrofenil) -1-butanol y 2-metil-N [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 424.2 (M + H)+.
Ejemplo 801 2-METIL-N- (3-{l-[2- (1-NAFTIL) ETIL] -4-PIPERIDINIL}FENIL) -PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento 0 y Esquema utilizando 2- (1-naftil) etanol y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 401.2 (M + H)+.
Ejemplo 802 N-{3- [1- (3,3-DIFENILPROPIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL} -2-METIL-PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento 0 y Esquema W utilizando 3, 3-difenil-l-propanol y 2-metil-N- [3- ( 4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 441.2 (M + H)+.
Ejemplo 803 N- (3- {1- [3- (3 , 4-DIMETOXIFENIL) PROPIL] -4-PIPERIDINIL}FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento 0 y Esquema W utilizando 3- (3, 4-dimetoxifenil ) -1-propanol y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida: ESMS m/e: 425.2 (M + H) + .
Ejemplo 804 2-METIL-N- {3- [1- (3-FENILPROPIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL}PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento 0 y Esquema W utilizando 3-fenil-l-propanol y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 365.2 (M + H)+.
Ejemplo 805 2-METIL-N- (3-{l- [3- (4-PIRIDINIL) ROPIL] -4-PIPERIDINIL}-FENIL) PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento 0 y Esquema W utilizando 3- ( 4-piridinil) -1-propanol y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida: ESMS m/e: 366.2 (M + H)+.
Ejemplo 806 N-{3- [1- (4-TER-BÜTILBENCIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL} -2-METIL- PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento AJ y Esquema AV utilizando 1-bromometil) -4-ter-butilbenceno y 2-metil-N- [3- ( -piperidinil) fenil] ropanamida : ESMS m/e: 393.0 ( + H)+.
Ejemplo 807 N-{3- [1- (4-BENZOILBENCIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL} -2-METIL-PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento AJ y Esquema AV utilizando [4-bromometil) fenil] (fenil) metanona y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 441.0 (M + H)+. ; l,2-DICLORO-4-{ [ (1S) -3-CLORO-l-FENILPROPIL]OXI}BENCENO: Preparado por el Procedimiento A utilizando 3, 4-diclorofenol y (IR) -3-cloro-l-fenil-l-propanol.
Ejemplo 808 N- (3-{l- [ (3S)-3-(3,4-DICLOROFENOXI) -3-FENILPROPIL] -4-PIPERIDINIL}FENIL) -2- ETILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento A utilizando 1, 2-dicloro-4- { [ (1S) -3-cloro-l-fenilpropil] oxi }benceno y 2-metil-N- [3- ( 4-piperidinil) -fenil] propanamida: ESMS m/e: 525.3 (M + H)+.
Ejemplo 809 N- (3-{l- [6- (2-FLUOROFENIL) -6-HIDROXIHEXIL] -PIPERIDINIL} -4-FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento L y Esquema AN utilizando N- (3- { 1- [6- (2-fluorofenil) -6- oxohexil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamid : ESMS m/e 441.3 (M + H) + .
Ejemplo 810 N- [3- (l-{5-HIDROXI-5- [4- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] PENTIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento L y Esquema AN utilizando 2-metil-N- [3- (l-{ 5-oxo-5- [4- (trifluorometil) fenil]pentil}-4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 477.2 (M + H)+.
Ejemplo 811 N- (3-{l- [5- (4-FLUOROFENIL) -5-HIDROXIPENTIL] -4-PIPERIDINIL} -FENIL) -2- ETILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento L y Esquema AN utilizando N- (3-{ 1- [5- (4-fluorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil} fenil) -2-metilpropanamida: ESMS m/e: 427.2 (M + H)+.
Ejemplo 812 N- (3-{l- [7- (2-FLUOROFENIL) -7-HIDROXIHEPTIL] -4-PIPERIDINIL} -FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento L y Esquema AN utilizando N- (3-{l- [7- (2-fluorofenil) -7-oxoheptil] -4-piperidxnil } fenil) -2-metilpropanamida: ESMS m/e: 455.2 (M + H)'+.
Ejemplo 813 N- (3- { 1- [ 6- (3-FLÜO OFENIL) -6-HIDROXIHEXIL] -4-PIPERIDINIL} -FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento L y Esquema AN utilizando N- (3- { 1- [6- (3-fluorofenil) -6-oxohexil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamida : ESMS m/e 441.2 (M + H)+.
Ejemplo 814 N- (3-{l- [5- (2-FLUOROFENIL) -5-HIDROXIPENTIL] -4-PIPERIDINIL} -FENIL) -2-METILPR0PANAMIDA: Preparada por el Procedimiento L y Esquema AN utilizando N- (3-{ 1- [5- (2-fluorofenil ) -5-oxopentil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropanamida : ESMS m/e: 427.2 (M + H)~.
Ejemplo 815 N-(-P{1- [5- (3-FLUOROFENIL) -5-HIDROXIPENTIL] -4-PIPERIDINIL} -FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento L y Esquema AN utilizando N- (3- { 1- [5- (3-fluorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamida: ESMS m/e 427.2 (M + H)+.
Ejemplo 816 N- (3-{l-[5-(3-CLOROFENIL) -5-HIDROXIPENTIL] -4-PIPERIDINIL} -FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento L y Esquema AN utilizando N- (3- { 1- [5- (3-clorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil }fenil) -2-metilpropanamida: ESMS m/e: 443.1 (M + H) + .
Ejemplo 817 N- (3-{l- 16- (4-FLU0R0FENIL) -6-HIDROXIHEXIL] -4-PIPERIDINIL}-FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento L y Esquema AN utilizando N- (3-{ 1- [6- (4-fluorofenil) -6-oxohexil] -4-piperidinil} fenil) -2-metilpropanamida: ESMS m/e 441.2 (M + H)+.
Ejemplo 818 N- (3-{l- [6- (4-CLOROFENIL) -6-HIDROXIHEXIL] -4-PIPERIDINIL} -FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento L y Esquema AN utilizando N- (3-{ 1- [6- (4-clorofenil) -6-oxohexil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamida : ESMS m/e 456.9 (M + H)+.
Ejemplo 819 N- (3-{l- [5- (4-CLOROFENIL) -5-HIDROXIPENTIL] -4-PIPERIDINIL} -FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento L y Esquema AN utilizando N- (3-{ 1- [5- (4-clorofenil) -5-oxopentil] -4-piperidinil } fenil ) -2-metilpropanamida : ESMS m/e: 443.0 (M + H) + .
Ejemplo 820 N-(4-{l-[ (9-ETIL-9H-CARBAZOL-3-IL)METIL]-4-PIPERIDINIL}-FENIL) BUTANAMIDA: Preparada por el Procedimiento F y Esquema R, sin HOAc, utilizando 9-etil-9H~carbazol-3-carbaldehido y N- [4- (4-piperidinil) fenil] butanamida : ESMS m/e: 454.2 (M + H)+.
Ejemplo.821 N- (3-{l- [ (9-ETIL-9H-CARBAZOL-3-IL)METIL]-4-PIPERIDINIL}-FENIL) PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento F y Esquema R, sin HOAc, utilizando 9~etil-9H-carbazol~3-carbaldehido y N- [ 3- ( -piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 440.5 (M + H)+.
Ejemplo 822 N- (3-{l-[ (l,9-DI ETIL-9H-CARBAZOL-3-IL)METIL] -4-PIPERIDINIL} -FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento F y Esquema R, sin HOAc, utilizando 1, 9-dimetil-9H-carbazol-3-carbaldehido y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : R N ¾ (400 Hz, CDC13) d 8.05-6.77 (ra, 10H) , 5.20-5.12 (m, 1H), 4.04 (s, 3H) , 3.93 (s, 2H) , 3.34-3.24 (mf 2H) , 2.79 (s, 3H) , 2.56-2.38 (m, 2H) , 2.38-2.26 (m, 2H) , 2.08-1.88 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 2H) , 1.16 (d, 6H, J= 6.8 Hz) ; ESMS m/e: ASA.2 (M + H)+.
Ejemplo 823 N- (3-{l-[ (9-ETIL-9H-CARBAZOL-3-IL) ETIL] -4-PIPERIDINIL}-FENIL) CICLOPROPANCARBOXAMIDA: Preparada por el Procedimiento F y Esquema R, sin HOAc, utilizando 9-etil-9H-carbazol-3-carbaldehido y N- [3- ( 4-piperidinil) fenil] ciclopropan-carboxamida: ESMS m/e: 452.6 (M + H)+.
Ejemplo 824 1- {3-{l- [ (9-ETIL-9H-CARBAZOL-3-IL)METIL] -4-PIPERIDINIL}-FENIL) -2-PIRROLIDINONA: Preparada por el Esquema R y Procedimiento F. Una solución de 1- (9-etil-9H-carbazol-3-il)etanona (22.3 mg, 0.100 mmol) y 1- [3- (4-piperidinil) -fenil] -2-pirrolidinona (27.2 mg, 0.100 mmol) en 1,2-dicloro-etano (1.00 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (63.6 mg, 0.300 mmol) y HOAc (5.70 uL, 0.100 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con solución de NaHC03 acuoso, saturado (10 mL) . La capa acuosa se extrajo con CH2C12 (3 X 10 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL) , se secaron sobre gSC y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por CCF preparativa utilizando 5% de NH3 (2.0 M en metanol) en CH2CI2 para dar el producto deseado 1- (3- { 1- [ (9-etil-9H-carbazol-3-il)metil] -4-piperidinil } fenil) -2-pirrolidinona (4.60 mg, 9.43 %) : RMN H (400 MHz, CDCI3) d 8.04 (d, ??, J = 7.4 Hz) , 7.99 (s, 1H) , 7.43-7.28 (m, 5H) , 5.96 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 4.31 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.77 (t, 2H, J = 7.3 Hz) , 3.70 (s, 2H) , 3.06 (d, 2H, J = 10.6 Hz), 2.56-2.42 (m, 3H) , 2.07 (m, 4H) , 1.77 (m, 4H), 1.36 (m, 3H) ; ESMS m/e: 452.5 (M + H)+. N-{3- [1- (lH-INDOL-5-II. ETIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL} -2-METIL-PROPANA IDA: Preparada por el Procedimiento F y Esquema R, sin HOAc, utilizando lH-indol-5-carbaldehído y 2-metil-N- [3- ( 4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 376.2 (M + H)+. 1- (4-CLOROBÜTIL) -1H-I DOL : Preparado por el Procedimiento AH, y Esquema P utilizando lH-indol y l-bromo-4-clorobutano : RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 7.72-7.02 (m, 5H) , 6.49 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 4.13 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.48 (t, 2H, J = 6.8 Hz) , 2.06-1.92 (m, 2H) , 1.80-1.70 (m, 2H) . 1- (3-CLOROPROPIL) -1H-I DOL: Preparado por el Procedimiento AH, y Esquema P utilizando ??-indol y l-bromo-3-cloro-propano: RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 7.70-7.04 (m, 5H) , 6.50 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 4.31 (t, 2H, J = 6.8 Hz) , 3.42 (t, 2H, J = 6.4 Hz) , 2.28-2.20 (m, 2H) .
Ejemplo 825 N- (4-{l-[5- (lH-INDOL-l-IL)PENTIL]-4-PIPERIDINIL}FENIL) -2-METILPROPAA IDA: Preparada por el Procedimiento AH y Esquema P utilizando 1- (5-cloropentil) -IH-indol y 2-metil-N- [4- (4-piperidinil) fenil] ropanamida: ESMS m/e: 432.3 (M + Ejemplo 826 N- (4-{l- [5- (lH-I D0L-l-IL)PENTIL]-4-PIPE IDINIL}FENIL) -BUTANAMIDA: Preparada por el Procedimiento AH y Esquema P utilizando 1- (5-cloropentil) -lH-indol y N-[4-(4-piperidinil) fenil] butanamida : ESMS m/e: 432.3 (M + H)+.
Ejemplo 827 N- (4-{l-[5- (lH-IND0L-l-IL)PENTIL]-4-PIPERIDINIL}FENIL) -PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento AH y Esquema P utilizando 1- (5-cloropentil) -??-indol y N-[4-(4-piperidinil) fenil] ropanamida: ESMS m/e 418.2 (M + H)+.
Ejemplo 828 N- (4-{l-[6-(lH-INDOL-l-IL)HEXIL]-4-PIPERIDINIL}FENIL) -PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento AH y Esquema P utilizando 1- ( 6-clorohexil) -??-indol y N-[4-(4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 432.3 (M + H)+.
Ejemplo 829 2-METIL-N- (3- {1- [ (1-METIL-1H-INDOL-2-IL) METIL] -4-PIPERIDINIL}FENIL) ROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento F y Esquema R, sin HOAc, utilizando 1-metil-lH-indol-2-carbaldehído y 2-metil-N- [3- ( 4-piperidinil) -fenil] propanamida: ESMS m/e: 390.3 (M + H)+.
Ejemplo 830 N-{3- [1- (1H-IND0L-4-IL ETIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL} -2- ETIL-PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento F y Esquema R, sin HOAc, utilizando lH-indol-4-carbaldehído y 2-metil-N- [3 (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 376.2 (M + H)+.
Ejemplo 831 N- (4-{l-[6-(lH-INDOL-l-IL)HEXIL]-4-PIPERIDINIL}FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento AH y Esquema P utilizando 1- ( 6-clorohexil) -IH-indol y 2-metil-N- [4- (4-piperidinil) fenil] ropanamida : ESMS m/e: 446.3 (M + H)+.
Ejemplo 832 N-{3- [1- (1H-INDOL-7-ILMETIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL} -2-METIL-PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento F y Esquema R, sin HOAc, utilizando lH-indol-7-carbaldehido y 2-metil-N- [3 (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 376.2 (M + H)+.
Ejemplo 833 N- [3- (l-{ [1- (4-METOXIFENIL) -lH-INDOL-5-IL]METIL}-4- PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento C y Esquema Ql, con CuBr en lugar de Cu, utilizando l-yodo-4-metoxibenceno y N-{3- [1- (IH-indol-S-ilmetil) -4-piperidinil] fenil}-2-metilpropanamida: ESMS m/e: 482.0 (M + H)+.
Ejemplo 834 4- [4- ( {4- [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL}METIL) -1H-IND0L-1-IL] BENZOATO DE METILO: Preparado por el Procedimiento C y Esquema Ql, con CuBr en lugar de Cu, utilizando 4-yodobenzoato de metilo y N-{ 3- [1- (lH-indol-4-ilmetil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida : ESMS m/e: 510.3 (M + H)+.
Ejemplo 835 2- ETIL-N- [3- (l-{ [1- (3-METILFENIL) -lH-INDOL-5-IL]METIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento C y Esquema Ql, con CuBr en lugar de Cu, utilizando l-yodo-3-metilbenceno y N- { 3- [1- (lH-indol-5-ilmetil) -4-piperidinil] fenil} -2-metilpropanamida: ESMS m/e: 466.3 (M + H)+.
Ejemplo 836 N- [3- (l-{ [1- (4-FLÜOROFENIL) -lH-INDOL-4-IL]METIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento C y Esquema Ql, con CuBr en lugar de Cu, utilizando 1-fluoro-4-yodobenceno y N- { 3- [1- (lH-indol-4-ilmetil) -4-piperidinil] fenil} -2-metilpropanamida: RMN 1ñ (400 MHz, CDC13) d 7.66-6.92 (m, 12H), 6.65 (d, 1H, J = 3.2 Hz) , 3.69 (s, 2H) , 3.15-3.02 (m, 2H] , 2.58-2.40 (iu, 2H) , 2.20-2.04 (m,: 2H) , 1.94-1.76 (m, 4H) , 1.25 (d, 6H, J = 6.8 Hz) ; ESMS m/e: 470.6 (M + H)+.
Ejemplo 837 N- (3-{l- [4- (1H-IND0L-1-IL)BUTIL3 -4-PIPERIDINIL}FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento AH y Esquema P utilizando 1- (4-clorobutil) -lH-indol y 2-metil-N [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 418.3 (M + H)+.
Ejemplo 838 N-[3- (l-{ [1- (4-CLOROFENIL)-lH-I DOL-5-IL]METIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL]-2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento C y Esquema Ql, con CuBr en lugar de Cu, utilizando l-cloro-4-yodobenceno y N-{3- [1- (lH-indol-5-ilmetil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida : ESMS m/e 486.2 (M + H)\ Ejemplo 839 N- [3- (l-{ [1- (3- ETOXIFENIL) -lH-INDOL-5-IL]METIL}-4- PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento C y Esquema Ql, con CuBr en lugar de Cu, utilizando l-yodo-3-metoxibenceno y N-{ 3- [1- (lH-indol-5-ilmetil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida: ESMS m/e 482.2 (M + H)+.
Ejemplo 840 N- (4- {1- [4- (lH-INDOL-1-IL) BÜTIL] -4-PIPERIDINIL}FENIL) BOTAN-AMIDA: Preparada por el Procedimiento AH y Esquema P utilizando 1- (4-clorobutil) -lH-indol y N- [4- (4-piperidinil) -fenil]butanamida: ESMS m/e: 418.2 (M + H)+.
Ejemplo 841 N- [3- (l-{ [1- (2-METOXIFENIL) -lH-INDOL-5-IL] ETIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILP OPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento C y Esquema Ql, con CuBr en lugar de Cu, utilizando l-yodo-2-metoxibenceno y N-{ 3- [1- (lH-indol-5-ilmetil) -4-piperidinil] fenil }-2-metilpropanamida: ESMS m/e: 482.2 (M + H)+.
Ejemplo 842 N-[3- (l-{ [1- (3-CLOROFENIL)-lH-INDOL-5-IL]METIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento C y Esquema Ql, con CuBr en lugar de Cu, utilizando l-cloro-4-yodobenceno y N-{ 3- [1- (lH-indol-5-ilmetil) -4-piperidinil] fenil} -2-metilpropanamida : ESMS m/e: 486.2 (M + H)+.
Ejemplo 843 2- [5-{ {4- [3- (ISOBUTIRILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINILJMETIL) -1H-I DOL-1-IL] BENZOATO DE METILO: Preparado por el Procedimiento C y Esquema Ql, con CuBr en lugar de Cu, utilizando 2-yodobenzoato de metilo y N-{ 3- [1- (lH-indol-5-ilmetil) -4-piperidinil] fenil} -2-metilpropanamida : ESMS m/e: 510.2 (M + H)+.
Ejemplo 844 N- (3- {1- [3- (1H-INDOL-1-IL) PROPIL] -4-PIPERIDINIL}FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento AH y Esquema P utilizando 1- (3-cloropropil) -lH-indol y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) feniljpropanamida: ESMS m/e: 404.2 (M + H)+.
Ejemplo 845 2-METIL-N-{3- [1- ({1- [4- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] -1H-INDOL-5-IL}METIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL}PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento C y Esquema Ql, con CuBr en lugar de Cu, utilizando l-yodo-4- (trifluorometil) benceno y N- { 3- [1- (1H-indol-5-ilmetil ) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida : ESMS m/e: 520.2 (M + H)+.
Ejemplo 846 N- (3-{l- [ (1- [1 , 1' -BIFENIL] -2-IL-lH-INDOL-5-IL)METIL] -4-PIPERIDINIL}FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento C y Esquema Ql, con CuBr en lugar de Cu, utilizando 2-yodo-l , 1' -bifenilo y N-{3- [1- (lH-indol-5-ilmetil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida: ESMS /e 528.3 (M + H)+.
Ejemplo 847 2-METIL-N- [3- (l-{ [1- (2-METILFENIL) -lH-IND0L-5-IL]METIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento C y Esquema Ql, con CuBr en lugar de Cu, utilizando l-yodo-2-metilbenceno y N-{ 3- [1- (lH-indol-5-ilmetil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida : ESMS m/e 466.2 (M + H)+.
Ejemplo 848 2-METIL-N- [3- (l-{ [1- (4- ETILFENIL) -lH-INDOL-5-IL]METIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento C y Esquema Ql, con CuBr en lugar de Cu, utilizando l-yodo-4-metilbenceno y N- { 3- [1- { lH-indol-5-ilmetil) -4-piperidinil] fenil} -2-metilpropanamida: ESMS m/e 466.3 (M + H)+.
Ejemplo 849 N-[3-(l-{ [1- (2-CLOROFENIL) -lH-INDOL-5-IL]METIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento C y Esquema Ql, con CuBr en lugar de Cu, utilizando l-cloro-2-yodobenceno y N- { 3- [1- ( lH-indol-5-ilmetil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida: ES S m/e: 486.2 (M + H) + .
Ejemplo 850 2-METIL-N-{3- [1- ( {1- [3- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] -1H-INDOL-5-IL} ETIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL}PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento C y Esquema Ql, con CuBr en lugar de Cu, utilizando l-yodo-3- (trifluorometil) benceno y N-{3-[l-(lH-indol-5-ilmetil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida : RMN ½ (400 MHz, CDC13) d 7.80-6.94 (m, 12H), 6.69 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 3.36 (s, 2H) , 3.10-3.00 (m, 2H) , 2.58-2.42 (m, 2H) , 2.16-2.02 (m, 2H) , 1.85-1.75 (m, 4H) , 1.25 (d, 6H, J = 7.2 Hz); ESMS m/e: 520.2 (M + H)+.
Ejemplo 851 2-METIL-N- [3- (l-{ [1- (2-NITROFENIL) -1H-I DOL-5-ILJ ETIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] ROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento C y Esquema Ql, con CuBr en lugar de Cu, utilizando l-yodo-2-nitrobenceno y N-{3- [1- (lH-indol-5-ilmetil) -4-piperidinil] fenil} -2-metilpropanamida: ESMS m/e: 497.2 (M + H)+.
Ejemplo 852 N- [3- (l-{ [1- (2-FLUOROFENIL) -lH-INDOL-5-IL]METIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por Procedimiento C y Esquema Ql, con CuBr en lugar de Cu, utilizando 1-fluoro-2-yodobenceno y N-{ 3- [1- (lH-indol-5-ilmetil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida : ESMS m/e: 470.2 (M + H)+.
Ejemplo 853 2-METIL-N-[3- (l-{ [1- (l-NAFTIL) -lH-INDOL-5-IL]METIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento C y Esquema Ql- con CuBr en lugar de Cu, utilizando 1-yodonaftaleno y N- { 3- [1- (lH-indol-5-ilmetil) -4-piperidinil] fenil }-2-metilpropanamida : ESMS m/e: 502.2 (M + H) + .
Ejemplo 854 N-[3- (l-{ [1- (2,3-DICLOROFENIL) -lH-I DOL-5-IL]METIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento C y Esquema Ql, con CuBr en lugar de Cu, utilizando 1, 2-dicloro-3-yodobenceno y N- { 3- [1- (ÍH-indol-5-ilmetil) -4-piperidinil] fenil} -2-metilpropanamida: RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 7.68-6.94 (m, 12H), 6.68 (d, 1H, J = 2.8 Hz) , 3.69 (s, 2H) , 3.15-3.02 (m, 2H) , 2.54-2.42 (m, 2H) , 2.18-2.02 (m, 2H) , 1.88-1.76 (m, 4H) , 1.25 (d, 6H, J = 6.8 Hz) ; ESMS m/e: 520.1 (M + H)+.
Ejemplo 855 N-[3-(l-{ [1- (2,3-DICLOROFENIL) -lH-INDOL-7-IL] ETIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento C y Esquema Ql, con CuBr en lugar de Cu, utilizando 1, 2-dicloro-3-yodobenceno y N- { 3- [1- (lH-indol-7 ilmetil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida: ES S m/e 520.2 (M + H)+.
Ejemplo 85d N- [3- (l-{ [1- (3-METOXIFENIL) -lH-INDOL-4-IL]METIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento C y Esquema Ql, con CuBr en lugar de Cu, utilizando l-yodo-3-metoxibenceno y N- { 3- [1- (lH-indol-4-ilmetil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida: ESMS m/e 482.3 (M + H)+.
Ejemplo B57 N- [3- (l-{ [1- (2,3-DICLOROFENIL) -lH-INDOL-4-IL] ETIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento' C y Esquema Ql, con CuBr en lugar de Cu, utilizando 1 , 2-dicloro-3-yodobenceno y N- { 3- [1- (lH-indol-4 ilmetil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida : ESMS m/e 520.2 (M + H)+.
Ejemplo 858 N-[3-(l-{ [l-(3-CLOROFENIL)-lH-INDOL-4-IL] ETIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento C y Esquema Ql, con CuBr en lugar de Cu, utilizando l-cloro-3-yodobenceno y N-{ 3- [1- (lH-indol-4-ilmetil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida : ESMS m/e 486.2 (M + H)+.
Ejemplo 859 2-METIL-N- [3- (l-{ [1- (3-METILFENIL) -lH-INDOL-4-IL]METIL} -4-PIPERIDINIL) PENIL] PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento C y Esquema Ql, con CuBr en lugar de Cu, utilizando l-yodo-3-metilbenceno y N-{ 3- [1- (lH-indol-4-ilmetil) -4-piperidinil] fenil} -2-metilpropanamida: ESMS m/e 466.3 (M + H)+.
Ejemplo 860 N- [3- (l-{ [1- (3- ETOXIFENIL) -lH-INDOL-7-IL]METIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento C y Esquema Ql, con CuBr en lugar de Cu, utilizando l-yodo-3-metoxibenceno y N- { 3- [1- (lH-indol-7-ilmetil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida: ESMS m/e 482.3 (M + H)+.
Ejemplo 861 2-METIL-n-{3- [1- ({1- [3- (TRIFLÜOROMETIL) FENIL] -1H-INDOL-4-IL}METIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL}PROPANAMIDA: Preparada por e Procedimiento C y Esquema Ql, con CuBr en lugar de Cu, utilizando l-yodo-3- ( trifluorometil) benceno y N-{3-[l-(lH-indol-4-ilmetil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida : ESMS m/e: 520.2 (M + H)+.
Ejemplo 862 N- [3- (l-{ [1- (3 , 4-DIMETILFENIL) -lH-INDOL-4-IL]METIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento C y Esquema Ql, con CuBr en lugar de Cu, utilizando N-{ 3- [1- (lH-indol-4-ilmetil) -4-piperidinil] -fenil} -2-metilpropanamida y 4-yodo-l, 2-dimetilbenceno : ESMS m/e: 480.0 (M + H) .
Ejemplo 863 N- [3-(l-{ [1- (3,4-DIFLUOROFENIL) -lH-INDOL-4-IL]METIL} -4-PIPÉRIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento C y Esquema Ql, con CuBr en lugar de Cu, utilizando 1, 3-dicloro-5-yodobenceno y N-{3- [1- (lH-indol-4-ilmetil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida : ESMS m/e: 520.3 (M + H)+.
Ejemplo 864 N- [3- (1- { [1- (3 , 4-DICLOROFENIL) -1H-INDOL-4-IL]MET L} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento C y Esquema Ql, con CuBr en lugar de Cu, utilizando 1, 2-dicloro-4~yodobenceno y N- { 3- [1- (lH-indol-4- ilmetil) -4-piperidinil] fenil}-2-metilpropanamida: ESMS m/e: 520.0 (M + H)+.
Ejemplo 865 N- [3- (l-{ [1- (2-CLORO-4-FUOROFENIL) -lH-I DOL-4-IL]METIL}-4- PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento C y Esquema Ql, con CuBr en lugar de Cu, utilizando 2-cloro~4-fluoro-l-yodobenceno y N-{3-[l~(lH- indol-4-ilmetil ) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida : ESMS m/e: 504.0 (M + H)+.
Ejemplo 866 N- [3- (l-{ [1- (2,4-DIFLUOROFENIL) -lH-INDOL-4-IL]METIL}-4- PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento C y Esquema Ql, con CuBr en lugar de Cu, utilizando 2, 4-difluoro-l-yodobenceno y N-{3- [1- (lH-indol-4- ilmetil) -4-piperidinil] fenil} -2-metilpropanamida: ESMS m/e: 488.0 (M + H)+.
Ejemplo 867 2-METIL-N- [3- (l-{ [1- (3-PIRIDINIL) -lH-INDOL-7-IL]METIL}-4-'PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento C y Esquema Ql, con CuBr en lugar de Cu, utilizando 3-yodopiridina y N-{ 3- [1- (lH-indol-7-ilmetil) -4-piperidinil]fenil}-2-metilpropanamida: ESMS m/e: 453.1 (M + H)+.
Ejemplo 868 N-{3- [1- (1H-INDOL-6-ILMETIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL} -2- METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento F y Esquema R utilizando lH-indol-6-carbaldehído y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 376.2 (M + H)+.
Ejemplo 869 2-METIL-N- [3- (l-{ [1- (4-PIRIDINIL) -lH-INDOL-4-IL]METIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento C y Esquema Ql, con CuBr en lugar de Cu, utilizando 4-yodopiridina y N- { 3- [1- ( lH-indol-4-ilmetil) -4-piperidinil] fenil}-2-metilpropanamida: ESMS m/e: 453.2 (M + H)+.
Ejemplo 870 2-METIL-N- [3- (l-{ [1- (2-PIRIDINIL) -lH-INDOL-4-IL]METIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento C y Esquema Ql, con CuBr en lugar de Cu, utilizando 2-yodopiridina y N- { 3- [1- ( lH-indol-4~ilmet.il) -4-piperidinil]fenil}-2-metilpropanamida: ESMS m/e 453.2 (M + H) +.
Ejemplo 871 N- [3- (l-{ [1- (2-FLUORO ENIL) -lH-IND0L-4-IL]METIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANA IDA: Preparada por el Procedimiento C y Esquema Ql, con CuBr en lugar de Cu, utilizando 1-fluoro-2-yodobenceno y N-{ 3- [1- (lH-indol-4-ilmetil) -4-piperidinil] fenil} -2-metilpropanaraida: ESMS m/e 470.1 (M + H)+.
Ejemplo 872 N-[3-(l-{ [1- (4-CLOROFENIL) -lH-INDOL-4-IL] ETIL} -4- PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento C y Esquema Ql, con CuBr en lugar de Cu, utilizando l-cloro-4-yodobenceno y N-{3- [1- (lH-indol-4-ilmetil) -4-piperidinil] fenil }-2-metilpropanamida: ESMS m/e: 486.1 (M + H)+.
Ejemplo 873 2-METIL-N-[3- (l-{ [1- (3-PIRIDINIL) -lH-INDOL-4-IL]METIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento C y Esquema Ql, con CuBr en lugar de Cu, utilizando 3-yodopiridina y N- { 3- [1- (lH-indol-4-ilmetil) -4-piperidinil] fenil }-2-metilpropanamida: ESMS m/e: 453.2 (M + H) + .
Ejemplo 874 N-[3- (l-{ [l-(2,3-DIMETILFENIL) -lH-I D0L-4-IL]METIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento C y Esquema Ql, con CuBr en lugar de Cu, utilizando l-yodo-2, 3-dimetilbenceno y N- { 3- [1- (lH-indol-4-ilmetil) -4-piperidinil] fenil} -2~metilpropanamida: ESMS m/e: 480.1 (M + H)+.
Ejemplo 875 N- [3- (l-{ [1- (3-FLUOROFENIL) -lH-INDOL-4-IL]METIL}-4-PXPERIDINIL) FENIL] -2- ETILP OPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento C y Esquema Ql, con CuBr en lugar de Cu, utilizando 1-fluoro-3-yodobenceno y N-{3- [1- (lH-indol-4-ilmetil) -4-piperidinil] fenil} -2-metilpropanamida: ESMS m/e: 470.1 (M + H)+.
Ejemplo 876 2-METIL-N-Í3- [1- ( {1- [2- (TRIFLUORO ETIL) FENIL] -1H-INDOL-4-IL} ETIL) -4-PIPERIDINIL] FEN L}PROPANA IDA: Preparada por el Procedimiento C y Esquema Ql, con CuBr en lugar de Cu, utilizando l-yodo-2- (trifluorometil) benceno y N-{3-[l-(lH-indol-4-ilmetil) -4-piperidinil] fenil } -2-netilpropanamida: ESMS m/e: 520.1 (M + H)+.
Ejemplo 877 N- [3- (l-{ [1- (2-CLOROFENIL) -lH-INDOL-4-IL]METIL} -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento C y Esquema Ql, con CuBr en lugar de Cu, utilizando l-cloro-2-yodobenceno y N-{ 3- [1- (lH-indol-4-ilmetil) -4-piperidinil] fenil}-2-metilpropanamida: ESMS m/e: 486.1 (M + H)+.
Ejemplo 878 N-[3-(l-{[l-(2,3-DIMETILFENIL) -1H-INDOL-7-IL]METIL} -4-PIPERIDINIL)FENIL]-2- ETILPROP2«TA IDA: Preparada por el Procedimiento C y Esquema Ql, con CuBr en lugar de Cu, utilizando l-yodo-2, 3-dimetilbenceno y N- { 3- [1- (lH-indol-7-ilmetil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida : ESMS m/e: 480.0 (M + H)+. 2-METIL-N- [3- (l-{ 5-0X0-5- ( RIFLUORO ETIL) FENIL] PENTIL }-4-PI-PERIDINIL) FENIL] PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento K y Esquema E utilizando 5-cloro-l- [4- (trifluormetil) fenil] - 1-pentanona y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e : 475.1 (M + H)+.
N- [3-{l- [5- (4-FLU0R0FENIL) -5-0X0PENTIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento K y Esquema E- utilizando 5-cloro-l- ( 4-fluorofenil) -1-pentanona y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] ropanamida: ESMS m/e : 425.2 (M + H)+.
N- (3- { 1- f5- ( 3-FLUOROFENIL) -5-OXOPENTIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPR0PANAMIDA: Preparada por el Procedimiento K y Esquema E utilizando 5-cloro-l- (3-fluorofenil) -1-pentanona y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e : 425.2 (M + H)+.
N- (3-{l- [5- (3-CL0R0FENIL) -5-0X0PENTIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento K y Esquema E utilizando 5-cloro-l- (3-clorofenil) -1-pentanona y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e : 441.1 (M + H)+.
N- (3-{l- [5- (4-CLOROFENIL) -5-OXOPENTIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -2-ME ILPROPANAMID : Preparada por el Procedimiento K y Esquema E utilizando 5-cloro-l- (4-clorofenil) -1-pentanona y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e : 441.1 (M + H)+.
Ejemplo 879 2-METIL-N-{3- [1- (3-OXO-3-FENILPROPIL) -4-PIPERIDINIL] FENIL} -PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento K y Esquema E utilizando K2C03 en vez de Na2C03 y Nal en lugar de KI y 3-cloro-l-fenil-l-propanona y 2-metil-N- [3- ( -piperidinil) fe-nil] ropanamida: ESMS m/e : 379.3 (M + H]+.
Ejemplo 880 N- (3-{l- [7- (2-FLU0R0FENIL) -7-0X0HEPTIL] -4-PIPERIDINIL} FE-NIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento K y Esquema E utilizando K2CO3 en vez de a2C03 y Nal en lugar de KI y 7-cloro-l- (2-fluorofenil) -1-heptanona y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: RMN ¾ (400 MHz , CDC13) , d 8.17 (s, br, 1H), 8.06-6.88 (m, -8H) , 3.08-2.94 (m, 4H) , 2.62-2.48 (m, 1H) , 2.48-2.38 (m, 1H) , 2.38-2.15 (m, 2H) , 2.02-1.92 (m, 2H) , 1.84-1.777 (m, 4H) , 1.77-.166 (m, 2H) , 1.62-1.46 (m, 2H) , 1.45-1.29 (m, 4H) , 1.21 (d, 6H, J= 6.8 Hz); ESMS m/e : 453.2 (M + H)+. Ejemplo 881 N- (3-{l- [5-(2-FLUOROFENIL)-5-OXOPENTIL] -4-PIPERIDINIL } FE-NIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento y Esquema E utilizando K2C03 en vez de Na2C03 y Nal en lugar de KI y 5-cloro-l- (2-fluorofenil) -1-pentanona y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 425.2 (M + H)+.
Ejemplo 882 N- (3- { 1- [ 6- ( 3-FLUOROFENIL) -6-OXOHEXIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento K y Esquema E utilizando K2C03 en vez de Na2C03 y Nal en lugar de KI y 6-cloro-l- (3-fluorofenil) -1-hexanona y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 439.2 (M + H)+.
E emplo 883 N- (3— { 1— [ 6- (2-FLU0R0FENIL) -6-0X0HEX1L] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento K y Esquema E utilizando K2CO3 en vez de Na2C03 y Nal en lugar de KI y 6-cloro-l- (2-fluorofenil) -1-hexanona y 2-metil-N- [3- ( 4-piperidinil) fenil] ropanamida: ESMS m/e: 439.2 (M + H)+.
Ejemplo 884 N— (3- { 1- [7- (4-FLUOROFENIL) -7-OXOHEPTIL] -4-PIPERIDINIL}FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento K y Esquema E utilizando K2C03 en vez de Na2C03 y Nal en lugar de KI y 7-cloro-l- (4-fluorofenil) -1-heptanona y 2-metil-N- [3- ( 4-piperidinil) fenil] propanamida : ESMS m/e: 453.2 (M + H)+.
N- (3-{l- [5- (2-FLÜOROFENIL) -5-0X0PENTIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) 2-METILPROPANA IDA: Preparada por el Procedimiento K y Esquema E utilizando K2CO3 en vez de Na2C03 y Nal en lugar de KI y 5-cloro-l- (2-fluorofenil) -1-pentanona y 2-metil-N- [3-(4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 425.2 (M + H)+.
Ejemplo 885 N- (3-{l- [6- (4-CLOROFENIL) -6-0X0HEXIL] -4-PIPERIDINIL} FE-NIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento K y Esquema E utilizando K2C03 en vez de Na2C03 y Nal en lugar de I y 6-cloro-l- (4-clorofenil) -1-hexanona y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 455.1 (M + H)+.
Ejemplo 886 N- (3- { 1- [7- ( 4-CLOROFENIL) -7-OXOHEPTIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento K y Esquema ? utilizando K2CO3 en vez de a2C03 y Nal en lugar de KI y 7-cloro-l- (4-clorofenil) -1-hepatanona y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida: ESMS m/e: 469.1 (M + H)+.
Ejemplo 887 N- (3- { 1- [ 6- ( 4-FLUOROFENIL) -6-OXOHEXIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento K y Esquema E utilizando 2CO3 en vez de a2C03 y Nal en lugar de KI y 6-cloro-l- (4-fluorofenil) -1-hexanona y 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) feniljpropanamida: ESMS m/e: 439.1 (M + H)+.
Ejemplo 888 N- (3- { 1- [ 6- ( 3-ACETILFENOXI) -6- (2-FLUORFENIL) HEXIL] -4-PIPE-RIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento A y Esquema AN utilizando l-(3-hidroxifenil) etanona y N- ( 3- { 1- [ 6- (2-fluorofenil) -6-hidroxi-hexil] -4-piperidini-l} fenil) -2-metilpropanamida : ESMS m/e: 559.5 (M + H)+.
Ejemplo 889 N- (3- { 1- [6- (2-FLUOROFENOXI) -6- (2-FLUOROFENIL) HEXIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento A y Esquema AN utilizando 2-fluorofenol y N- (3-{ 1- [6- (2-fluorofenil) -6-hidroxihexil] -4-piperidinil } fe-nil) -2-metilpropanamida : ESMS m/e: 535.1 (M + H)+.
Ejemplo 890 N- (3-{l- [6- (4-FLUOROFENOXI) -6- (2-FLUOROFENIL) HEXIL] -4-PIPE-RIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento A y Esquema AN utilizando 4-fluorofenol y N- (3-{ 1- [6- (2-fluorofenil) -6-hidroxihexil] -4-piperidinil}fe-nil) -2-metilpropanamida: RMN 1H (400 MHzr CDC13) , sal de HC1 d 7.72-6.72 (m, 12H) , 5.42-5.34 (m, 1H) ; 3.68-3.58 (ra, br 2H) , 3.02-2.92 (m, 2H) , 2.80-2.46 (m, 6H) , 2.05-1.78 (m, 6H9, 1.68-1.56 (m, 1H) , 1.56-1.38 (m, 3H) , 1.25 (d, 6H, J= 6.8 Hz); ESMS m/e: 535.1 (M + H)'+.
Ejemplo 891 N- (3-{l- [6- (2-FLUOROFENIL) -6- (2-METOXIFENOXI) HEXIL] -4-PIPE-RIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento A y Esquema AN utilizando 2-metoxifenol y N-(3-{l- [6- (2-fluorofenil) -6-hidroxihexil] -4-piperidinil} fe-nil) -2-metilpropanamida: ESMS m/e: 547.0 (M + H)+.
Ejemplo 892 N- (3-{l-[6- (2-FLUOROFENIL) -6- ( 4-MET0XIFEN0XI) HEXIL] -4-PIPE-RIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento A y Esquema AN utilizando 4-metoxifenol y N- (3- { 1- [6- (2-fluorofenil) -6-hidroxihexil] -4-piperidinil } fe-nil)-2-metilpropanamida: ESMS m/e: 547.1 (M + H)+.
Ejemplo 893 N- (3-{ 1- [6- (4-ACETILFENOXI) -6- (2-FLUOROFENIL) HEXIL] -4-PIPE-RIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento A y Esquema AN utilizando l-(4-hidroxifenil) etanona y N- (3-{l- [6- (2-fluorofenil) -6-hidroxihexil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamida : ESMS m/e: 559.2 (M + H)+.
Ejemplo 894 N- (3-{ 1- [6- (3 , 4-DIMET0XIFEN0XI ) -6- ( 2-FLUOROFENIL) HEXIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento A y Esquema AN utilizando 3, 4-dimetoxifenol y N- (3-{ 1- [6- (2-fluorofenil) -6-hidroxihexil] -4-piperidinil }fe-nil) -2-metilpropanamida: ESMS m/e: 577.6 (M + H)+.
Ejemplo 895 N- (3-{ 1- [6- (2-ETOXIFENOXI) -6- (2-FLUOROFENIL) HEXIL] -4-PIPE-RIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento. A y Esquema AN utilizando 2-etoxifenol y N-(3-{ 1- [6- (2-fluorofenil) -6-hidrohexil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamida: ESMS m/e: 561.1 (M + H)+.
Ejemplo 896 N- (3-{l- [6- (4-BROMOFENOXI) -6-FENILHEXIL] -4-PIPERIDINIL } FE-NIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento A y Esquema AN utilizando 4-bromofenol y N- (3-{ 1- [6- (hidroxi-6-fenilhexil) -4-piperidinil] fenil }-2-metilpropanamida : ESMS m/e: 577.0 (M + H)+.
Ejemplo 897 N- (3-{l- [6- ( 4-FLUOROFENOXI ) -6- ( 4-FLUOROFENIL) HEXIL] -4-PIPE-RIDINIL} FENIL j -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento A y Esquema AN utilizando 4-fluorofenol y N-(3-{l- [6- (4-fluorofenil) -6-hidrohexil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropanamida: RMN ¼ (400 MHz , CDC13) , sal de HC1 d 8.22 (s, br, 1H) , 7.74-6.70 (m, 12H) , 5.05-4.94 (m, 1H) , 3.66-3.52 (m, . br, 2H) , 3.02-2.83 (m, br; 2H) , 2.81-2.58 (m, br, 4H) , 2.58-2.36 (m, br, 2H) , 2.02-1.66 (m, br, 6H) , 1.66-1.46 (m, br, 1H) , 1.46.1.35 (m, br, 3H) , 1.26 (d, 6H, J= 6.0 Hz); ESMS m/e: 535.1 (M + H)+.
Ejemplo 898 N- (3-{l- [6- (4-METOXIFENOXI) - 6-FENILHEXIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento A y Esquema AN utilizando 4-metoxifenol y N-{ 3- [1- ( 6-hidroxi-6-fenilhexil) -4-piperidinil] fenil }-2-metilpropanamida : ESMS m/e: 529.6 (M + H) +.
E emplo 899 N- (3-{l- [6- (4-CL0R0FEN0XI) -6- ( 4-CL0R0FENIL) HEXIL] -4-PIPERI-DINIL } FENI1 ) -2-METILPROPANAMIDA : Preparada por el Procedimiento A y Esquema AN utilizando 4-clorofenol y N~(3-{1- [6- (4-clorofenil) -6-hidroxihexil] -4-piperidinil] fenil) -2-metilpropanamida: ESMS m/e: 566.9 (M + H)+. Ejemplo 900 N- (3-{l- [6- (4-BROMOFENOXI) -6- ( -FLUOROFENIL) HEXIL] -4-PIPERI-DINIL } FENIL) -2-METILPROPANAMID : Preparada por el Procedimiento A y Esquema AN utilizando 4-bromofenol y N-(3-{ 1- [6- (4-fluorofenil) -6-hidroxihexil] -4-piperidinil }fenil) -2-metilpropanamida: ESMS m/e: 595.0 (M + H)+.
Ejemplo 901 N- (3-{l- [6- (4-CLOROFENOXI) -6- ( 4-FLUOROFENIL) HEXIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento A y Esquema AN utilizando 4-clorofenol y N-(3-{ 1- [6- (4-fluorofenil) -6-hidroxihexil] -4-piperidinil} fenil) -2-metilpropanamida: RMN XH (400 MHz, CDC13) , sal de HC1 d 7.93 (s, 1H) , 7.72-6.68 (m, 12H) , 5.06-4.98 (m, 1H) , 3.66-3.50 (m, br, ' 2H) , 3.02-2.82 (m, br, 2H) , 2.80-2.57 (m, br, 4H), 2.57-2.38 (m, br, 2H) , 2.02-1.76 (ra, br, 6H) , 1.64-1.48 (m, br, 1H) , 1.48-1.36 (m, br, 3H) , 1.25 (d, 6?, J= 6.8 Hz) ; Cálc. Anál. para C33H41CI2FN2O2 · 0.5EtOAc : C, 66.55; H, 7.18; N, 4.43. Encontrado: C, 66.35; H, 6.86; N, 4.46. ESMS m/e: 550.8 (M + H)+.
Ejemplo 902 N- (3-{ 1- [6- (4-CLOROFENIL) -6- ( 4-FLUOROFENOXI) HEXIL] -4-PIPERI-DINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento A y Esquema AN utilizando 4-fluorofenol y N- (3-{ 1- [6- (4-clorofenil) -6-hidroxihexil] -4-piperidinil } fe-nil) -2-metilpropanamida: RMM *? (400 MHz, CDC13) , sal de HC1 d 8.22 (s, br, 1H) , 7.74-6.68 (m, 12H) , 5.04-4.92 (m, 1H) , 3.66-3.50 (m) br, 2H) , 3.00-2.82 (br, 2H) , 2.80-2.58 (m, br, 4H) , 2.58-2.40 (m, br, 2H) , 2.00-1.68 (m, br, 6H) , 1.66-1.46 (m, br, 1H) , 1.46-1.36 (br, 3H) , 1.25 (d, 6H, J= 7.2 Hz) ; ESMS m/e: 551.1 (M + H)+.
Ejemplo 903 N- (3- { 1- t 6- (3-ACETILFENOXI ) -6-FENILHEXIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-ME ILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento A y Esquema AN utilizando 1- (3-hidroxifenil ) etanona y N-{3-[l- ( 6-hidroxi-6-fenilhexil ) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida: ESMS m/e: 541.2 (M + H)+.
Ejemplo 904 N- (3-{l-[6-(4-CLOROFENOXI)~6-FENILHEXIL]-4-PIPERIDINIL}FE-NIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento A y Esquema AN utilizando 4-clorofenol y N- { 3- [1- ( 6-hidroxi-6-fenilhexil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida : RMN XH (400 MHz, CDC13), sal de HC1 d 8.28 (s, 1H) , 7.78-6.70 (m, 13 H), 5.08-4.98 (m, 1H) , 3.64-3.46 (m, br, 2H) , 3.02-2.82 (br, 2H) , 2.82-2.56 (m, br, 4H) , 2.56-2.34 (m, br, 2H) , 2.05-1.75 (m, br, 6H) , 1.64-1.48 (m, br, 1H) , 1.48-1.34 (br, 3H), 1.25 (d, 6H) , J= 6.8 Hz) ; ESMS m/e: 533.1 (M + H)+. Ejemplo 905 N- (3-{ 1- [ 6- ( -BROM0FEN0XI) -6- ( 4-CLOROFENIL) HEXIL] -4-PIPE- RIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento A y Esquema AN utilizando 4-bromofenol y N-(3-{ 1- [6- (4-clorofenil) -6-hidrohexil] -4-piperidinil] fenil} -2-metilpropanamida: ESMS m/e : 611.0 (M + H)+.
Ejemplo 906 N- (3-{l-[6- (4-CLOROFENIL) -6- (4-METOXIFENOXI) HEXIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento ? y Esquema AN utilizando 4-metoxifenol y N- (3- { 1- [ 6- ( -clorofenil) -6-hidrohexil] -4-piperidinil] fenil }-2-metilpropanamida: ESMS m/e : 563.1 (M + H)+.
Ejemplo 907 N- (3- { 1- [ 6- ( 4-FLU0R0FENIL) -6- (4- ET0XIFEN0XI) HEXIL] -4-PIPE-RIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento A y Esquema AN utilizando 4-metoxifenol y N- ( 3- { 1- [ 6- ( 4-fluorofenil) -ß-hidrohexil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamida: RMN XH (400 MHz, CDC13) , sal de HC1 d 8.11 ( s, 1H) , 7.65-7.84 (m, 12H) , 5.21-5.10 (m, 1H) , 3.66-3.56 (m, br, 2H) , 3.02-2.82 (br, 2H) , 2.82-2.56 (m, br, 4H),2.54 (s, 3H) , 2.53-2.32 (m, br, 2H) , 2.02-1.70 (m, br, 6H), 1.64-1.48 (m, br, 1H) , 1.48-1.34 (br, 3H) , 1.25 (d, 6H,. J= 6.8 Hz); ESMS m/e : 547.1 (M + H)+. Ejemplo 911 N- [3- ( 1- { 6- (4-FLUOROFENIL) -6- [2-FLUORO-5-TRIFLUOROMETIL) FE-NOXI] HEXILJ-4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento A y Esquema AN utilizando 2-fluoro-5- (trifluorometil) fenol y N- (3-{ 1- [ 6- (4-fluorofenil) -6-hidrohexil] -4-piperidinil} fenil) -2-metilpropanamida : RMN XH (400 MHz, CDC13), sal de HC1 d 8.23 (s, br, 1H) , 7.74-6.88 (m, 11H) , 5.20-5.12 (m, 1H) , 3.68-3.52 (m, br, 2H) , 3.02-2.82 (m, br, 2H) , 2.82-2.60 (m, 4H) , 2.58-2.38 (m, br, 2H) , 2.12-2.02 (m,: br, 1H) , 2.02-1.80 (m, br, 5H) , 1.68-1.52 (m, br, 1H) , 1.52-1.36 (br, 3H) , 1.25 (d, 6H, J= 7.2 Hz) ; ESMS m/e : 603.3 (M + H)+.
Ejemplo 912 N- (3-{l-[6- (3-ACETILFENOXI) -6- ( 4-CL0R0FENIL) HEXIL] -4-PIPE-RIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento A y Esquema AN utilizando l-(3-hidroxifenil) etanona y N- (3- { 1- [ 6- ( 4-clorofenil) -6-hidrohexil] -4-piperidinil}fenil) -2-metilpropanamida : RMN ¾ (400 MHz, CDC13), sal de HC1 d 8.41 (s, 1H) , 7.72-6.84 (m, 12H) , 5.18-5.10 (m, 1H) , 3.62-3.50 (br, 2H) , 3.00 (2.92 (m, 2H), 2.90-2.58 (m, 4H) , 2.54 (s, 3H) , 2.50-2.12 (m, 2H) , 2.02-1.70 (m. Br, 6H) , 1.64-1.50 (m, br, 1H) , 1.50-1.114 (m, br, 3H), 1.25 (d, 6H, J= 6.8 Hz) ; ESMS m/e : 575.3 (M + H)+. Ejemplo 913 N- [3- (l-{ 6- (2-FLÜ0R0FENIL) -6- [2-FLÜORO-5- (TRIFLUOROMETIL) FENOXI] HEXIL } -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METIL-PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento ? y Esquema AN utilizando 2-fluoro-5- (trifluorometil) fenol y N- (3-{l- [6- (2-fluorofenil) -6-hidrohexil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamida: RMN 1H (400 MHz, CDC13) , sal de HC1 d 8.35 (s, 1H) , 7.68-6.82 (m, 11H) , 5.58-5.48 (m, 1H) , 3.64-3.50 (m, 2H) , 3.01-2.94 (m, br, 2H) , 2.92-2.54 (m, 4H) , .2.48-2.32 (m, br, 2H), 2.2?-2.04 (i, 1H) , 2.01-1.80 (m, 5H) , 1.70-1.54 (m, 1H), 1.54-1.36 (m, 3H) , 1.25 (d, 6H, J= 7.2 Hz) , Cálc. Anál. para C34HoClF5 202 -0.6 MeOH: C, 63.12; H, 6.49; n, 4.25;. Encontrado: C, 63.38; H, 6.61; N, 3.95. (s, 1H) , 7.65-7.84 (m, 12H) , 5.21-5.10 (m, 1H) , 3.66-3.56 (m, br, 2H) , 3.02-2.82 (br, 2H) , 2.82-2.56 (m, br, 4H),2.54 (s, 3H) , 2.53-2.32 (m, br, 2H), 2.02-1.70(m, br, 6H) , 1.64-1.48 (m, br, 1H) , 1.48-1.34 (br, 3H) , 1.25 (d, 6H, J= 6.8 Hz) ; ESMS m/e : 603.3 (M + H)+.
Ejemplo 914 N- [3- (l-{6- (4-CLOROFENIL) -6- [2-FLÜORO-5- ( RIFLÜOROMETIL) FENOXI] HEXIL} -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METIL-PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento A y Esquema AN utilizando 2-fluoro-5- (trifluorometil) fenol y N- (3-{ 1- [6- (4-clorofenill) -6-hidrohexil] -4-piperidinil }fenil) -2-metil-propanamida: ESMS m/e ': 619.2 (M + H)+.
Ejemplo 915 N- [3- (1-{ 6- ( 3-FLUOROFENIL) -6- [2-FLUORO-5-TRIFLÜOROMETIL) -FENOXI] HEXIL} -4-PIPERIDINIL} FENIL] -2-METIL-PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento A y Esquema AN utilizando 2-fluoro-5- (trifluorometil) fenol y N- ( 3-{ 1- [6- ( 3-fluorofenil) -6-hidrohexil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamida : ESMS m/e : 603.3 (M + H)+.
E emplo 916 N- [3- (l-{6~[2-FLUORO-5- (TRIFLUOROMETIL) FENOXI] -6-FENIL-HEXIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento A y Esquema AN utilizando 2-fluoro-5- (trifluorometil) fenol y N- { 3- [1- ( 6-hidroxi-6-fenilhexil-4-piperidinil] fenil} -2-metilpropanamida: ESMS m/e : 585.3 ( + H) +.
Ejemplo 917 N- [3- (l-{7- [2-FLUOROFENIL) -7- [2-FLUORO-5- (TRIFLUOROMETIL) FENOXI] HEPTIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento A y Esquema AN utilizando 2-fluoro-5- (trifluorometil) fenol y N- { 3- [7- (2-fluorofenil) -7-hidroxiheptil] -4-piperidinil] fenil}-2-metilpropanamida: ESMS m/e : 617.3 (M + H)+.
Ejemplo 918 N- (3-{l- [5- (4-FLU0R0FENIL) -5- (4-METOXIFENOXI) FENIL] -4-PENTIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento A y Esquema AN utilizando 4-metoxifenol y N- (3-{l- [5- (4-fluorofenil) -5-hidroxipentil] -4-piperidinil] fenil) -2-metilpropanamida : ESMS m/e : 533.1 (M + H)+.
Ejemplo 919 N- (3-{l-[5- ( 4-BRO OFENOXI ) -5- ( 4-FLUOROFENIL) PENTIL] -4-PIPE-RIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento A y Esquema AN utilizando 4-bromofenol y N-(3-{l-[5- (4-fluorofenil) -5-hidroxipentil] -4-piperidinil] fenil}-2-metilpropanamida: R N 1H (400 MHz, CDC13) , sal de HC1 d 7.94 (s, br, 1H) , 7.68-6.64 (m, 12H) , 5.12-5.04 (m, 1H) , 3.68-3.52 (m, br, 2H) , 3.01-2.82 (br, 2H) , 2.78-2.58 (m, br, 4H), 2.57-2.38 (m, br, 2H) , 2.05-1.80 (mr br, 6H) , 1.64-1.38 (m, br, 2H) , 1.25 (d, 6H, J= 7.2 Hz) ; ESMS m/e : 581.0 ( + H)+.
Ejemplo 920 N- (3-{l-[5- (4-CLOROFENOXI) -5- (4-CLOROFENIL) ENTIL] -4-PIPE-RIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento A y Esquema AN utilizando 4-clorofenol y N-(3-{ 1- [5- (4-clorofenil) -5-hidroxipentil] -4-piperidinil] fenil }-2-metilpropanamida: RMN 1ñ (400 MHz, CDC13) , sal de HC1 d 7.86 (s, br, 1H) , 7.62-6.72 (m, 12H) , 5.12-5.02 (m, 1H) , 3.68-3.52 (m, br, 2H) , 3.02-2082 (br, 2H) , 2.82-2.56 (m, br, 4H) , 2.56-2.40 (m, br, 2H) , 2.06-1.80 (m, br, 6H) , 1.64-1.40 (m, br, 2H) , 1.25 (d, 6H, J= 6.8 Hz) . Cálc. Anál. para C32H39CI3N2O2 · 1 · 3MeOH : C, 63.25; H, 7.07; N, 4.42. Encontrado: C, 63.41; H, 6.99; N, 4.17. ESMS m/e: 553.0 (M + H)+.
E emplo 921 N- (3-{l-[5-(4-CLOROFENOXI) -5-FENILPENTIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA : Preparada por el procedimiento A y esquema AN utilizando 4-clorofenol y N-{3- [1- (5-hidroxi-5-fenilpentil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropananamida : RMN ¾ (400 MHz, CDC13), sal de HC1 d 7.72-6.72 (m, 13H) , 5.12-5.04 (m, 1H) , 3.66-3.52 (m, br, 2H) , 3.01-2.83 (brr 2H) , 2.68-2.62 (m, br, 2H) , 2.62-2.48 (m, br, 4H) , 2.04-1.82 (m, br, 6H) , 1.62-1.40 (m, br, 2H) , 1.25 (d, 6H, J = 7.2 Hz) ; ESMS m/e: 519.1 (M + H)+.
Ejemplo 922 N- (3-{l-[-5- (3-ACETILFENOXI) -5- ( 4-FLQOROFENIL) PENTIL]-4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el procedimiento A y Esquema AN utilizando l-(3-hidroxifenil) etanona y N- (3- { 1- [5- (4-fluorofenil) -5-hidroxipentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamid : ESMS m/e: 545.1 (M + H) + .
Ejemplo 923 N- ( 3- { 1- [ 5- ( 4-CLOROFE IL) -5- ( 4-FLUOR0FEN0XI) PENTIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el procedimiento A y Esquema AN utilizando 4-fluorofenol y N-(3-{l- [5- (4-clorofenil) -5-hidroxipentil] -4-piperidinil }-fenil) -2-metilpropanamida: RMN ¾ (400 MHz, CDC13) , sal de HC1 d 8.05 (s, br, 1H) , 7.74-6.68 (m, 12H) , 5.08-4.99 (m, 1H), 3.67-3.56 (m, br, 2H) , 3.02-2.82 (br, 2H) , 2.80-2.57 (ra, br, 4H) , 2.57-2.38 (m, br, 2H) , 2.05-1.80 [m, br, 6H) , 1.64-1.40 (m, br, 2H) , 1.25 (d, 6H, J = 7.2 Hz).Cálc. Anál. para C, 64.93; H, 7.24; N, 4.07. Encontrado: C, 65.01; H 6.97; N, 3.85. ESMS m/e: 537.1 (M + H)+.
Ejemplo 924 N- ( 3- { 1- [ 5- ( 4-BROMOFENOXI ) -5-FENILPENTIL] -4-PIPERIDINIL } -FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el procedimiento A y Esquema AN utilizando 4—bromofenol y N- { 3- [1- ( 5-hidroxi-5-fenilpentil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida : RMN 1H (400 MHz, CDCI3) , sal de HCl d 7.74-6.66 (m, 13H) , 5.13-5.02 (m, 1H) , 3.73-3.51 (m, br, 2H) , 3.05-2.83 (br, 2H) , 2.83-2, 62 (br, 4H) , 2.62-2.42 (m, br, 2H) , 2.10-1.8 (m, br, 6H) , 1.65-1.37 (m, br, 2H) , 1.25 (d," 6H, J = 6.8 Hz) ; ESMS m/e: 562.9 (M + H)+.
Ejemplo 925 N- (3-{l- [5- (4-CLOROFENIL) —5- ( 4-METOXIFENOXI ) PENTIL] -4-PIPE-RIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento A y Esquema AN 4-metoxifenol y N- (3-{l- [5- (4-clorofenil) -5-hidroxipentil] -4-piperidinil}fenil) -2-metií-propanamida: RMN ½ (400 MHz, CDC13) , sal de HCl d 8.13 (s, br, 1H), 7.72-6.70 (m, 12H) , 5.08-4.97 (m, 1H) . 3.72 (s, 3H), 3.66-3.50 (m, br, 2H) , 3.03-2.82 (br, 2H) , 2.80-2.54 (m, br, 4H) , 2.53-2.17 (m, br, 2H) , 2.08-1.78 (m, br, 6H) , 1.65-1.38 (m, br, 2H) , 1.25 (d, 6H, J = 6.8 Hz) . Cálc. Anál. para C33H42CI2N2O3 · 0.54CH2C12: C, 63.80; H, 6.8; N, 4,44. Encontrado: C, 63.84; H, 7.18; N, 4.00. ESMS m/e : 549.1 (M Ejemplo 926 N- (3-{l-[5- (4-FLUOROFENOXI) -5- (4-FLUROFENIL) PENTIL]-4-PIPERIDINIL } FENIL) -2- ETILPROPANAMIDA: Preparada por procedimiento A y Esquema AN utilizando 4-fluorofenol y N- (3-{l- [5- (4-fluorofenil) -5-hidroxipentil] -4-piperidinil}-fenil) -2-metilpropanamida: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) , sal de HC1 d 7.62-6.70 (m, 12H) , 5.10-5.00 (m, 1H) , 3.71-3.56 (ra, br, 2H), 3.04-2.82 (br, 2H) , 2.78-2.64 (m, br, 3H) , 2.64-2.48 (m, br, 3H) , 2.05-1.82 (m, br, 6H) , 1.62-1.42 (m, br, 2H), 1.25 (d, 6H, J = 6.0 Hz); ESMS m/e: 521.2 (M + H)+.
Ejemplo 927 N- (3-{l- [5- (3-ACETILFENOXI) -5-FENILPENTIL] -4-PIPERIDINIL } - FENIL) -2-MET1LPROPANAMIDA: Preparad por Procedimiento A y esquema AN utilizandol- ( 3-hidroxifenil) etanona y N-(3-[l-(5-hidroxi-5-fenilpentil) -4-pip'eridinil] fenil} -2-metilpropanamida: ESMS m/e: 526.9 (M + H)+.
Ejemplo 928 N- (3-{l- [5- ( 4 -METOXIFENOXI) -5-FENILPENTIL] -4-PIPERID1NIL } - FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento A y esquema AN utilizando 4-metoxifenol y N-{ 3- [1- (5-hidroxi- 5-fenilpentil) -4-piperidinil] fenil}-2-metilpropanamida: ESMS m/e: 515.6 (M + H)÷.
Ejemplo 929 N- [3- (l-{5- [2-FLUORO-5- (TRIFLUOROMETIL) FENOXI] -5- [4- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] PENTIL } -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2- METILPROPANAMID : Preparada por el Procedimiento A y esquema AN utilizando 2-fluoro-5- (trifluorometil) fenol y N-[3-(l-{5- hidroxi-5- [4- (trifluorometil) fenil] pentil }-4-piperidinil) - fenil]-2-metilpropanamida: ESMS m/e: 639.2 (M + H)+. Ejemplo 930 N- [3- (l-{ 5- (3-CLOROFENIL) -5- [2-FLUORO-5- ( RIFLUOROMETIL) FENOXI] PENTIL } -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2- METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento A y Esquema AN utilizando 2-fluoro-5- (trifluorometil) fenol y N-(3-{l~[5- (3-clorofenil) -5- idroxipentil] -4-piperidinil} fenil) -2-me- tilpropanamida: RMN XR (400 MHz, CDC13) , sal de HC1 d 8.17 (s, br, 1H) , 7.75-6.88 (m, 11H) , 5,26-5.14 (m, 1H) , 3.68-'3.56 (m, br, 2H) , 3.05-2.90 (br, 2H) , 2.90-2.60 (m, br, 4H) , 2,56-2.36 (m, br, 2H) , 2.18-1.84 (m, br, 6H) , 1.70-1.44 (m, br, 2H)', 1.25 (d, 6H, J = 7.2 Hz) . Cálc. Anál. Para C33H38Cl2F4 202- 0. EtOAc: C, 60.98; H, 6.32; N, 3.89. Encontrado: C, 60.99; H, 6.17; N, 3.81. ESMS m/e: 605.2 (M + H) + .
Ejemplo 931 N- [3- (l-{ 5- (2-FLUORFENIL) -5- [2-FLUORO-5- (TRIFLUOROMETIL-FENOXI] PENTIL}-4-PIPERIDINIL) FENLL] -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento A y Esquema A utilizando 2-fluoro-5- (trifluorometil) fenol y N— (3-{l- [5- (2-fluorofenil) -5-hidroxipentil] -4-piperidinil } fenil ) -2-metilpropanamida .
RMN XH (400 MHz, CDCI3) , sal de HC1 d 7.89 (s, br, 1H) , 7.72-6.88 (m, 11H) , 5.59-5.48 (m, 1H) , 3.70-3.48 (br, 2H) , 3.05-2.84 (br, 2H) , 2.82-2,58 (m, br, 4H) , 2.58-2.40 (m, br, 2H) , 2,22-1.82 (m, br, 6H) , 1.71-1.42 (m, br, 2H) , 1.25 (d, 6H, J= 6.4 Hz); ESMS m/e: 589.3 (M + H)+ Ejemplo 932 N- [3- (l-{5- (3-FLÜOROFENIL) -5- [2-FLÜORO-5- ( RIFLUOROMETIL) -FENOXI] PENTIL}-4-PIPERIDINIL) FEN1L] -2-METIL-PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento A y Esquema AN utilizando 2-fluoro-5- (trifluorometil) fenol y N- (3-{l- [5- (3-fluorofenil) -5-hidroxipentil] -4-piperidinil } fenil) -2-metilpropanamida : RMN 2H (400 MHz, CDC13) , sal de HC1 d 7.79 (s, br, 1H) , 7.63-6.82 (m, 11H) , 5.24-5.15 (m, 1H) , 3.70-3.56 (br, 2H) , 3,04-2.84 (br, 2H) , 2.82-2.60 (m, br, 4H) , 2.60-2.42 (m, br, 2H) , 2.20-1.83 (m br, 6H) , 1.70-1.44 (m, br, 2H) , 1.25 (d, 6H, J = 6.4 Hz) ; ESMS m/e: 589.3 (M + H)+.
E emplo -933 N- (3-{l- [5- (3-ACETILFENOXI) -5- ( 4-CLOROFENIL) PENTIL] -4- PIPERIDINIL}FENIL) -2-METILPRPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento A y Esquema AN utilizando l-(3-hidroxifenil) etanona y N- (3-{l-[5- (4-clorofenil) -5-hidroxipentil] -4-píperidinil } fenil) -2-metilpropanamida : RMN ¾ (400 MHz, CDC13) , sal de HC1 d 8.05 (s, br, 1H) , 7.74-6.88 (m, 12H), 5.27-5.16 (m, 1H) , 3.69-3.52 (m, br, 2H) , 3.10-2.81 (br, 2H) , 2.81-2.57 (m, br, 4H) , 2.54 (s, 3H) , 2.52-2.40 (m, br, 2H) , 2.05-1.80 (m, br, 6H) , 1.66-1, 42 (m, br, 2H), 1.25 (d, 6H, J = 6.8 Hz) ; Cálc. Anál. para C34H42CI2N2O3-O.5CH2CI2-I.OH2O: C, 63.46; H, 6.91; N, 4.30. Encontrado: C, 63.46; H, 7.09; Ñ, 4.00. ÉSMS m/e: 561.1 ( + H) + .
Ejemplo 934 N-{3- (l-{5- (4-CLOROFENIL) -5- [2-FLÜORO-5- (TRIFLUOROMETIL) -FENOXI] PENTIL } -4-PIPERIDINIL) FENIL] -2- ETILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento A y Esquema AN utilizando 2-fluoro-5- (trifluorometil) fenol y N- (3-{l- [5- (4-clorofenil) -5-hidroxipentil) -4-piperidinil }fenil) -2—metilpropanamida : RMN ½ (400 MHz, CDC13) , sal de HC1 d 7.61-6.92 (m, 11H) , 5.24-5.16 (m, 1H) , 3.70-3.58 (m, 2H) , 3.02-2.91 (br, 2H) , 2.80-2.64 (m, br,3H), 2.64-2.50 (m, 3H) , 2.18-1.94 (m, br, 6H) , 1.62-1.44 (mr br, 2H) , 1.25 (d, 6H, J= 7.2 Hz) ; ESMS m/e: 605.3 (M + H)+.
Ej emplo '935 N- [3- (l-{5- (4-FLUOROFENIL) -5- [2-FLUORO-5- (TRIFLUOROMETIL) -FENOXI]PENTIL}-4-PIPERIDINIL) FENIL] -2-METILPROPANAMIDA : Preparada por el Procedimiento A y Esquema AN utilizando 2-fluoro-5- (trifluorometil) fenol N- ( 3- { 1- [5- ( -fluorofenil ) -5-hidroxipentil] -4-piperidinil] fenil) -2-metilpropanamida : ESMS m/e: 589.3 (M + H)+.
Ejemplo -936 N- (3-{l- [5- (4-BROMOFENOXI) -5- (4-CLOROFENIL) PENTIL] -4- PIPERIDINIL } FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento A y el Esquema AN utilizando 4-bromofenol y N-(3-{ 1 [5- (4-clorofenil ) -5-hidroxipentil] -4-piperidinil } -fenil) -2-metilpropanamida: ESMS m/e: 597.2 (M + H)+.
Ejemplo 937 N- (3-{ [5- (4-CLOROFENOXI) -5- ( 4 -FLUOROFENILPENTIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: preparado por el Procedimiento A y Esquema AN utilizando 4-clorofenol y N- (3- { 1- [ 5- (4fluorofenil) -5-hidroxipentil] -4-piperidinil } fenil ) -2-metilpropanamida: ESMS m/e: 537.3 (M + H)+.
Ejemplo 938 N- (3-{l [5- (2-ACETILFENOXI) -5-FENILPENTIL] -4-PIPERIDINIL] - FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el procedimiento A y esquema AN utilizando 1- (2-hidroxifenil) etanona y N-{3-[l- (5-hidroxi-5-fenilpentil) -4-piperidinil] fenil } -2-metilpropanamida: ESMS m/e: 527.0 (M + H)+.
E emplo 939 N- (3-{l- [5- (2-ETOXIFENOXI ) -5-FENILPENTIL] -4-PIPERIDINIL } -FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el procedimiento A y el Esquema AN utilizando 2-etoxifenol y N-{3-[l-(5-hidroxi-5-fenilpentil ) -4-piperidinil] fenil}-2-metipropan-amida: ESMS ra/e: 529.2 (M + H)+.
Ejemplo 940 N- (3-{l- [5- (4-FLUOROFENOXI) -5-FENILPENTIL] -4-PIPERIDINIL } -FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento A y Esquema AN utilizando 4-fluorofenol y N-{ 3- [1- (5-hidroxi-5-fenilpentil) -4-piperidinil] fenil}-2-metilpropanamida: ESMS m/e: 503.2 (M + H)+.
Ejemplo 941 N- (3- { 1- [4- ( 4-FLUOROFENIL) -4-OXOBUTIL] -4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento (KI) y Esquema E ( 2C03) utilizando 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida y 4-clorol- (4-fluorofenil) -1-butanona: ESM m/e: 411.2 (M + H)+.
Ejemplo 942 2-METIL-N- ( 3- { 1- [3- (1H-PIRR0L-3-IL) PROPIL] -4-PIPERIDINIL} -FENIL) ROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento K (KI) y Esquema E ( 2C03) utilizando 2—metil-N- [ 3- ( 4-piperidinil) -fenil] propanamida y 3- (3-bromopropil) -??-pirrol: ESMS m/e: 354.2 (M + H)+.
Ejemplo 943 N-(3- [1- [4 (4-ISOPROPILFENIL) -4-OXOBUTIL] -4-PIPERIDINIL}- FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento K (KI) y Esquema E (K2C03) utilizando 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida y 4-cloro-l- (4-isopropilfenil) -1-butanona: ESMS m/e: 435.2 (M + H)+.
Ejemplo 944 N- (3-{l-[4- ( 4-METOXIFENIL) -4-OXOBUTIL] -4-PIPERIDINIL } FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento K (KI) y Esquema E (K2C03) utilizando 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil]propanamida y 4-cloro-l- (4-metoxifenil ) -1-butanona: ESMS m/e:423.2 (M + H)+.
Ejemplo .945 2-METIL-N- (3-{ 1- [4- (4-METILFENIL) -4-0X0BUTIL] -4-PIPERI- DINIL} FENIL) PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento K (KI) y Esquema E (K2C03) utilizando 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida y 4-cloro-l- ( 4-metilfenil ) -1-butanona: ESMS m/e: 407.2 (M + H)+.
Ejemplo 946 N- (3- { 1- [4- ( -TERT-BUTILFENIL) -4-OXOBUTIL] -4-PIPERIDINIL} -FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento K (KI) y Esquema E (K2C03) utilizando 2-metil-N- [3- ( 4-piperidinil) fenil] propanamida y 1- (4-tert-butilfenil) -4-cloro-l-butanona: ESMS m/e: 449.2 (M + H)+.
Ejemplo 947 N- (3-{l [4- (4-BROMOFENIL)-4-OXOBüTIL]-4-PIPERIDINIL} FENIL) -2-METILPROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento K (KI) y Esquema E (K2C03) utilizando 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil] propanamida y 1- (4-bromofenil) -4-cloro-l-butanona: ESMS m/e: 471.3 (M + H)+.
Ejemplo 948 2-METIL-N- (3- {1- [4-0X0-4- (2-TIENIL) BUTIL] -4-PIPERIDINIL}-FENIL) PROPANAMIDA: Preparada por el Procedimiento K (KI) y Esquema E (K2C03) utilizando 2-metil-N- [3- (4-piperidinil) fenil]propanamida y 4-cloro-l- (2-tienil) -1-butanona: ES E m/e: 399.1 (M + H)+.
II . Métodos Sintéticos para Estructuras Generales Los ejemplos descritos en la Sección I son meramente ilustrativos de los métodos utilizados para sintetizar los antagonistas de MCH1 de los métodos sintéticos utilizados para la síntesis de los ejemplos. Puede ser necesario incorporar estrategias de protección y desprotección para los sustituyentes tal como amino, amido, ácido carboxílico, y grupos hidroxilo en los métodos sintéticos generalizados para formar derivados adicionales. Los métodos de protección y desprotección de tales grupos son bien conocidos en la técnica, y se pueden encontrar, por ejemplo en Green, T.W. and Wuts, P.G.M. (1991) Protection Groups in Organic Sintesis, 2nd Edition John iley & Sons, New York. III. Composiciones Orales Como una modalidad específica de una composición oral · de un compuesto de está invención, 100 mg 'de uno de los compuestos descritos en la presente se formularon con suficiente lactosa finamente dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para llenar un tamaño de cápsula de gel dura en O. IV. Evaluación Farmacológica de Compuestos en Receptor de MCHl de rata clonada. Las propiedades farmacológicas de los compuestos de la presente invención se evaluaron en el receptor de MCHl de rata clonada utilizando los protocolos descritos enseguida . Células hospederas Una amplia variedad de células hospederos pueden ser utilizadas para estudiar las proteínas expresadas heterólogamente . Estas células incluyen pero no están restringidas a líneas de mamíferos clasificados tal como: Cos-7, CHO, LM (tk-), HEK293, Peak rapid 293, etc.; líneas de célula de insecto tal como: Sf9, sf21, etc.; células de anfibio tal como oocitos de xenopus; y otros. Células COS 7 se hacen crecer en placas de 150 mm en DMEM con suplementos de (Medio de Aguila Modificado Dulbecco con 10% suero de ternero fetal, glutamina 4mM, 100 unidades/ml de penicilina/100 Fg/ml estreptomicina) a 37 °C, 5% CO2. Placas en almacenamiento de células COS-7 se tripsinizaron y se dividieron 1:6 cada 3-4 días. Células 293 de riñon embriónico humano se hicieron crecer en placas de 150 mm en DMEM con suplementos (10% suero de ternera, glutamina 4mM, 100 unidades/ml de penicilina/100 Fg/ml estreptomicina) a 37 °C, 5% C02. Placas en almacenamiento de células 293 se tripsinizaron y dividieron 1:6 cada 3-4 días. Células Peak rapid 293 de riñon embriónico humano (Peakr293) se hacen crecer en placas de 150 mm en DMEM con suplementos (10% suero fetal de ternero fetal, 10% L-glutamina, 50 Fg/ml de gentamicina) a 37 °C, 5% C02- Placas en almacenamiento de células Peak rapid 293 se tripsinizaron y dividieron 1:12 cada 3-4 dias. Células LM(tk-) de fibroblasto de ratón se hacen crecer en placas de 150 mm en DMEM con suplementos (Medio de Aguila Modificado de Dulbecco con 10% suero de ternero fetal, 4 mM glutamina, 100 unidades/ml de penicilina/100 Fg/ml estreptomicina) a 3 °C, 5% C02. Placas de almacenamiento de células LM(tk-) se tripsinizaron y dividieron 1:10 cada 3-4 dias. Células de ovario de hámster Chino (CHO) se hacen crecer en placas de 150 mm en medio de HAM=s F-12 con suplementos (10% suero de ternero fetal, 4mM L-glutamina y 100 unidades/ml de penicilina/100 Fg/ml estreptomicina) a 37 °C, 5% C02. Placas de almacenamiento de células CHO se tripsinizaron y dividieron 1:8 cada 3-4 dias. Células NIH-3T3 de fibroblasto embriónico de ratón se hacen crecer en placas de 150 mm en Medio de Aguila Modificado de Dulbecco (DMEM) con suplementos (10% suero de ternero ' fetal, 4mM L-glutamina, 100 unidades/ml de penicilina/100 Fg/ml estreptomicina) a 37°C, 5% C02- Placas de almacenamiento de células NHI-3T3 se tripsinizaron y dividieron 1:15 cada 3-4 dias . Células Sf9 y Sf21 se hacen crecer en monocapas en platos de cultivo de tejido de 150 mm en un medio de TMN-FH suplementado con 10% suero de ternero fetal, a 27 °C, sin CO2. Células de insecto High_Five se hacen crecer en platos de cultivo de tejido de 150 mm, en un medio Ex-Celi 400™ suplementado con L-glutamina, también a 27°C, sin C02. En algunos casos, las lineas celulares que crecen como monocapas adherentes, se pueden convertir a cultivo de suspensión para incrementar la producción celular y proporcionar grandes lotes de material de ensayo uniforme para los proyectos de protección del receptor de rutina. Expresiones transientes Las proteínas que codifican el ADN a ser estudiadas pueden ser expresadas en forma transiente en una variedad de mamíferos, insectos, anfibios, y otras líneas celulares, por diferentes métodos que incluyen pero no están restringidos a; mediado por fosfato de calcio, mediado por DEAE-dextrano, mediado Liposomal, mediado viral, mediado por electroporación y suministrado por microinyección. Cada uno de éstos métodos puede requerir optimización de parámetros experimentales clasificados que dependen del ADN, línea celular, y del tipo de ensayo a ser subsecuentemente empleado . Un protocolo típico par el método del fosfato de calcio como se aplica a las células Peak rapid 293, se describe enseguida. Células adherentes se cosechan aproximadamente veinticuatro horas antes de la transfección y replacado a una densidad de 3.5 x 106 células/placa en una placa de cultivo de tejido de 150 rrati y se le permitió incubar durante al noche a 37 °C en 5% C02. 250 Fl de una mezcla de CaCl2 y ADN (15 Fg ADN en 250 mM de CaCl2) se adicionó a un tubo de plástico de 5 mi y 500 Fl de 2X HBS (280 mM de NaCl, 10 mM de KC1, 1.5 mM de Na2HP04, 12 mM de dextrosa, 50 mM de HEPES) , se adicioná lentamente con un mezclado generoso. Se deja que la mezcla incube durante 20 minutos a temperatura ambiente para dejar un precipitado de ADN en forma. La mezcla de precipitado de ADN después es adiconada al medio de cultivo en cada placa y se incuba durante 5 horas a 37 °C, 5% C02. Después de la incubación, 5 mi del medio de cultivo ( DME , 10% FBS, 10 % L-glut, y 50 pg/ml de gentamicina) se adicona a cada placa. Las células son después incubadas durante 24 a 48 horas a 37 °C, 5% C02. Un protocolo típico para el método de DÉAE-dextrano como se aplica para las células COS-7 se describe enseguida; las células a ser utilizadas para transfección se dividen 24 horas antes de la transfección, para proporcionar matraces que son 70-80% confluentes al tiempo de la transfección . En forma breve, 8 Fg de ADN receptor más 8 Fg de cualquier ADN adicional necesitado (e.g., vector de expresión de la proteina Ga, constructor reportero .marcador de resistencia al antibiótico, vector simulado, etc. ) , se adicionan a 9 mi del DMEM completo más la mezcla de DEAE-dextrano (10 mg/ml en PBS) . Las células Cos-7 plaqueadas en un frasco T225 (sub-confluente) , se lavaron una vez con PBS y la mezcla de ADN se adicionó a cada frasco. Se dejaron incubar las células durante 30 minutos a 37 °C, 5% C02. seguido de la incubación, 36 mi de DMEM completo con cloroquinona 80 FM, se adicionaron a cada frasco y se les dejó incubar unas tres horas adiconales. Después el medio se aspiró y 24 mi del medio completo conteniendo 10% DMSO durante exactamente 2 minutos y después se aspiró. Después las células se lavaron 2 veces con PBS y 30 mi de DMEM completo se adicionaron a cada frasco. Después las células se dejaron incubar durante la noche. Al siguiente día las células se cosecharon por medio de tripsinación y se volvieron a sembrar como se necesitava dependiendo del tipo de ensayo a ser realizado. Un protocolo tipico para transfección mediada por liposoma como se aplica a las células CHO esta descrito como sigue células a ser utilizadas para transfección se dividen 24 horas antes de la transfección para proporcionar frascos que son 70-80% confluentes al tiempo de la transfección. ün total de 10 Fg de ADN que pueden incluir proporciones variantes del receptor de ADN más cualquier ADN adicional necesitado (e.g., vector de expresión de proteina Gar constructo reportero, marcador de resistencia a antiobiótico, vector de simulación, etc) se utiliza para transfectar cada frasco de 75 cm2 de células. La transfección mediado por liposoma se lleva a cabo de acuerdo a las recomendaciones del proveedor (LipofectAMINE, GibcoBRL, Bethesda, MD) . Las células transfectadas se cosechan 24 horas después de la transfección y se utilizan o se vuelven a sembrar de acuerdo a los requerimientos del ensayo a ser empleado. Un protocolo típico para el método de electroporacion como se aplica a las células Cos-7 se describe como se sigue; Células a ser utilizadas para transfección se dividen 24 horas previas a la transfección para proporcionar frascos que son subconfluentes al mismo tiempo de la transfección. Las células se cosechan por medio de tripsinación resuspendidas en su medio de crecimiento y se cuentan. 4 x 106 células se suspenden en 300 Fl de DMEM y se colocan en un recipiente d electroporacion. 8 Fg de DNA receptor más 8 Fg de cualquier DNA adicional necesitado (e.g., vector de expresión de proteína Ga, constructo reportero, marcador de resistencia a antiobiótico, vector de simulación, etc) se adicionan a la suspensión de la célula, el recipiente se coloca en un BioRad gene Pulser y se somete a un impulso eléctrico (ajuste Gene pulser: voltaje de 0.25 kV, capacitancia de 950 FF) . El siguiente pulso, 800 Fl de DMEM completo, se adicona a cada recipiente y la suspensión se transfiere a un tubo estéril. El medio completo se adiciona a cada tubo para llevar a la concentración de célula final a Ix 105 células/100 Fl. Las células son después plaqueadas como se necesiten dependiendo del tipo de ensayo a ser reslizado. Un protocolo típico para expresión mediada viral de las proteínas heterólogas, se decribe como sigue para infección de baculovirus de células Sf9 de insecto. La región de codificación de ADN que codifica el receptor descrito en la presente puede ser subclonada en pBlueBacIII en sitios de restricción existentes o sitios con ingeniería en secuencias 5' y 3' para la región de codificación de los polipéptidos . Para generar los baculovirus, 0.5 Fg de DNA viral (BaculoGold) y 3 Fg de constructo de ADN que codifica un polipéptido pueden ser co-transfectados en- 2 x 106 células Sf9 de insecto Spodoptera frugiperda por el método de co.precxpitación de fosfato de calcio como se bosqueja en Pharmingen (en "Baculovirus Expresión Vector System: Procedures and Methods manual") . Después las células se incuban durante 5 días a 27 °C: EL sobrenadante de la placa de co-transfección puede ser recolectado por centrifugación y la placa de virus recombinante purificada. El procedimiento para infectar células con virus, para existencias de virus y para titular las existencias de virus son como el descrito en el manual de Pharmingen. Principios similares podrían en general ser aplicados a la expresión de células de mamíferos vía retro-viruses . Virus de bosque Simliki y viruses de ADN con doble hebra tal como viruses de adeno-, herpes-, y vaccinia, y similares. Expresión estable DNA heterólogo puede ser incorporado en forma estable · en células hospederas, causando que la célula exprese en forma perpétua una proteína extraña. Los métodos para el suministro del DNA en la célula son similares a aquellos descritos anteriormente para la expresión transiente, pero requieren la co-transfección de un gen anciliar para conferir resistencia a fármaco en la célula hospedera con objetivo. La resistencia al fármaco resultante puede ser explotada al seleccionar y mantener células que se han captado del DNA heterólogo. Una clasificación de genes de resistencia que esta disponible incluye, pero no esta restringida a Neomicina, Kanamicina y higromicina. Para los propósitos de estudios del receptor, la expresión estable de una proteína de receptor heterologa se lleva a cabo en, pero no necesariamente restringida a, células de mamífero incluyendo, CHO, HEK293, (LM(tk-), etc. Preparación de membrana celular Para ensayos de enlace, pelotillas (pellets) de células transfectadas se suspenden en una solución amortiguadora enfriada con hielo (20 mM de Tris.HCl, 5 mM de EDTA, pH 7.4) y se homogeniza por sonificación durante 7 seg. Los lizatos celulares se centrifugan a 200 x g durante 5 minutos a 4°C. Los sobrenadantes son después centrifugados a 40, 000 x g durante 20 minutos a 4°C. Las pelotillas resultantes se lavaron una vez en la solución amortiguadora de homogenización y se suspendieron en una solución de amortiguamiento de enlace (ver métodos para enlaces de radioligandos ) .Las concentraciones de la proteína son determinadas por el método de Bradford (1976) utilizando albúmina de suero bovino como el estándar. Los ensayos de enlace se llevan usualmente inmediatamente, sin embargo, es posible preparar membranas en lotes y congelar para almacenamiento en nitrógeno líquido para futuro uso.
Ensayos de enlace de radioligando Los ensayos de nelace de radioligando para el receptor de MCH1 de rata se llevan a cabo utiliz'ando plásmido pcADN.l-rMCHl (ATCC Designación de Depósito de Patente No. PTA-3505) . El plásmido pcADN3.1-rMCHl comprende los elementos regulatorios necesarios para la expresión de DNA en una célula de mamífero operativamente enlazada a ADN que codifica al receptor de MCHl de rata de manera que permita la expresión del mismo. El plásmido pcDNA3.1-r CHl se depositó el 5 de julio del 2001, ante la American Type Cultura Collection (ETCC) , 1230 Parklawn Drive, Rockville, Maryland 20852, E.U.A. bajo las condiciones del Tratado de Budapest para el Reconocimiento del Depósito de Microorganismos para el Propósito de Procedimientos de Patente y se acordó como la Designación de Depósito de Patente ATCC No. PTA-3505. Los ensayos de enlace pueden también ser realizados como se describe posteriormente utilizando plásmido pEXJ. HR-TL231 (No. de Acceso de ATCC 203197) . El plásmido pEXJ. HR-TL231 codifica el receptor MCHl humano y se depositó el 17 de septiembre de 1998 ante la American Type Culture Collection (ATCC), 12301 Parklawn Drive, Rockville, Maryland 20852, E.U.A. bajo las condiciones del Tratado de Budapest para el Reconocimiento Internacional del Depósito de Microorganismos para el Propósito del Procedimiento de Patentes y se acordó como el No. de Acceso ATCC 203197. Células Peak rapid 293 de riñon embriónico de humano (células Peakr293) se transíectaron en forma transitoria con ADN que codifica al receptor MCHl, utilizando el método del fosfato de calcio y membranas celulares se prepararon como se describió anteriormente. Los experimentos de enlace con membranas de células Peakr293 transfectadas con receptor CH1 de rata se realizaron con 0.08 nM de Compuesto A [3H] (la síntesis del compuesto A esta descrita en detalle enseguida) utilizando una solución amortiguadora' de incubación que consiste de 50 mM de Tris pH 7.4, 10 mM de MgCl2, 0.16 mM de PMSF, 1 mM de 1,10-fenantrolina y 0.2% de BSA. El enlace se realizó a 25°C durante 90 minutos. Las incubaciones se terminaron por medio de filtración a vacio rápida sobre filtros de fibra de vidrio GF/C, se presacudieron en 5% de PEI utilizando 50 nM de Tris pH 7.4 conforme se lavó con la solución amortiguadora. En todos los experimentos, ningún enlace específico esta definido utilizando lOpM del compuesto A. Ensayos funcionales Las células pueden ser protegidas para la presencia del receptor de mamífero endógeno utilizando ensayos funcionales. Las células con o sin un nivel bajo de receptor endógeno presente, pueden ser transfectadas con el receptor endógeno para utilizarse en ensayos funcionales. Un amplio espectro de ensayos se pueden emplear para proteger la activación del receptor. Estos se extienden desde mediciones tradicionales de fosfatidil inositol, cAMP, Ca++, y K+, por ejemplo; hasta mediciones de sistemas de éstos mismos segundos mensajeros sin que hayan sido modificados o adaptados para ser mayores a su través, más genéricos, y más sensibles; a célula a base de plataformas que reportan más eventos celulares generales que resultan de la activación del receptor tal como cambios metabólicos, diferenciación y división/proliferación de células, por ejemplo, ensayos con niveles altos de organismo, los cuales monitorean los cambios de comportamiento o psicológicos complejos, se piensa están implicados en la activación del receptor, incluyendo efectos cardiovasculares, analgésicos orexigénicos , anxioliticos y de sedación, por ejemplo. Resultados de Ensayo de Enlace de Radioligando Los compuestos descritos anteriormente se ensayaron utilizando MCH1 de rata clonada. Las afinidades de enlace de los compuestos se muestran en la Tabla I. 592 594 595 j96 ? j98 j99 600 EJEMPLO ESTRUCTURA Ki (nM) rMCHl ? 609 611 612 613 614 619 621 623 625 626 628 631 221 221 635 637 638 639 ? ' 646 278 OH Quiral 310 662 ? 668 235.0 EJEMPLO ESTRUCTURA rMCHl Ki (nM) 2.4 401 44.6 437 441 549 39.7 553 27.5 25.6 49.2 64.7 EJEMPLO ESTRUCTURA rMCHl ) <- Quiral EJEMPLO ESTRUCTURA rMCHl Ki (nM) 625 654 43.6 657 77.9 681 23.9 750 10.0 762 o" 775 817 EJEMPLO ESTRUCTURA rMCHl ) 826 837 430.9 906 ? 806 EJEMPLO ESTRUCTURA rMCHl Ki (nM) Tabla 2 : Afinidades de aglutinamiento (Ki) en MCHl de rata, Dopamina D2 humana, Histamina Hl humana y receptores Adrenérgicos Alfa-la Tabla 2: Afinidades de aglutinamiento (Ki) en MCH1 de rata, Dopamina D2 humana, Histamina Hl humana y receptores Adrenérgicos Alfa-la Tabla 2: Afinidades de aglutinamiento (Ki) en MCH1 de rata, Dopamina D2 humana, Histamina Hl humana y receptores Adrenérgicos Alfa-la Tabla 2: Afinidades de aglutinamiento (Ki) en MCH1 de rata, Doparaina D2 humana, Histamina Hl humana y receptores Adrenérgxcos Alfa-la V. Síntesis del Compuesto A Enseguida se describe la síntesis del compuesto A. El compuesto A es el compuesto radioetiquetado que fue utilizado en los ensayos de enlace de radioligando descritos anteriormente.
N- [3- (1, 2, 3, 6-TETRAHIDRO-4-PIRIDINIL) FENIL] ACETAMIDA: La reacción de una solución de a2C03 acuosa saturada (25mL) , 4-{ [ (trifluorometil) sulfonil) oxi}-l, 2, 3, 6-tetrahidro-l-piri-din-carboxilato de tert-butilo 20 (mmol) , ácido 3-acetamidofenilborónico (30 mmol) y tetrakis-trifenilfosfina paladio (O) (1.15 g) en dimetoxietano (40 mL) a temperatura de reflujo durante la noche dio 4- [3- (acetilamino) fenil] 3, 6-dihidro-1 (2H) -piridincarboxilato . La desprotección del grupo BOC utilizando HC1 en dioxano seguida de gasificación (pH 11-12), dio el producto deseado.
N- (3-BROMOPROPIL) CARBAMATO DE TERT-BÜTILO: Esta se preparó a partir de bromohidrato de 3-bromopropilamina y BOC20 en presencia de una base en diclorometano .
N-{3 [1- (3-AMINOPROPIL) -1,2,3, 6-TETRAHIDRO-4-PIRIDINIL] -FENIL }ACETAMIDA: La reacción de N- ( 3-bromopropil) carbamato de tert-butilo y N- [3- (1, 2 , 3-tetrahidro-4-piridinil ) fenil] acetamida en dioxano de reflujo con Bu4NI catalítico y base como se describe en el Esquema A dió 3- (4- [3- (acetilamino) fenil] -3, 6-dihidro-l (2H) -piridinil] propil-carbamato. La desprotección del grupo BOC utilizando HCl en dioxano seguida por gasificación (pH 11-12) dió el producto deseado. (4S) -3- ( { [3- (4- [3- (ACETILAMINO) FENIL] , -3, 6-DIHIDRO-l (2H) -PIRIDINIL) PROPIL] MINO } CARBONIL ) -4- (3, 4-DIFLUOROFENIL) -6- (MEIOXIMETIL) -2-OXO-l ,2,3, 4-TETRAHIDRO-5-PIRIMIDINCARBOXI-LATO DE METILO: Se preparó a partir de la reacción de (6S)-6- (3, 4-difluorofenil) -4- (metoximetil) -2-oxo-3, 6-dihidro-1, 5 (2H) -pirimidindicarboxilato de 5-metil 1- (4-nitrofenilo) (descrito en la Publicación de PCT No. O 00/37026, publicada el 29 de junio del 2000) y N-{3-[l-(3-aminopropil) -1,2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil] fenil Jacetamida : RMN +H d 8.90 (t,l H, J= 3.6 Hz) , 7.75 (s, 1H) , 7.50-7.00 (m,8 H), 6.68 (s, 1 H),6.03 (br s, 1H) , 4.67 (s, 2 H) , 3.71 (s, 3 H), 3.47 (s, 3H) , 3.38 (ABm, 2 H) , 3.16 (m, 2 H) , 2.71 (t, 2 H, J= 5.4 Hz), 2.56 (m, 4 H) , 2.35-1.90 (br, 2 H) , 2.17 (s-, 3 H), 1.82 (p, 2 H, J= 7.2 Hz); ESMS, 612.25 (m + H)+. (4S)-3-{ [ (3- {4- [3- (ACETILAMINO) FENIL] -1-PIPERIDINIL } -PROPIL) AMINO] CARBONIL} -4- (3, 4-DIFLUOROFENIL) -6- (ME-TOXIMETIL) -2-0X0-1, 2, 3, -TETRAHIDR0-5-PIRIMIDINCARBOXILATO DE METILO TRITIADO ( [+H] COMPUESTO A) : Esta síntesis radioquímica se llevo a cabo por Amersham Pharmacia Biotech Cardiff, Wales. Una solución metabólica de (4S) -3- ( { [3- (4- [3- (acetilamino) fenil] -3, ß-dihidro-l (2H) -piridinil) propil] -amino) carbonil) -4- (3, 4-difluorofenil) -6- (metoximetil) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-5-pirimidindicarboxilato de metilo se expuso a gas de tritio a una presión de 1 atmósfera en presencia de 5% de paladio en carbón con agitación durante al noche, para dar el ((+)) -isómero ( 4S ) -3- { [ ( 3- { 4- [3- (acetilamino) fenil] -1-piperidinil } -propil) amino] carbonil } -4- (3, 4-difluorofenil) -6- (metoximetil) -2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahi-dro-5-pirimidincarboxilato de metilo tritiado. Después se purificó por CLAP de fase inversa (Hypersil ODS, 4.6 x 100 mm, metanol H20:Et3N 10:90:1 a 100:0:1 en 15 minutos a 1.0 mL/minuto con radioquímica y detección de UV) , este producto se utilizó como un radioligando en los ensayos de enlace de MCH1 : Este mismo procedimiento se llevó a cabo con gas de H2 en lugar de 3H2 para producir la versión no radioactiva del Compuesto A.
VI . Métodos In Vivo Los siguientes métodos in vivo se realizaron para predecir la eficiencia de los antagonistas de MCH1 para el tratamiento de obesidad (peso corporal 3 días y leche condensada endulzada) , depresión (prueba de nado forzado) , ansiedad (prueba de interacción social) , y desordenes urinarios (DIRC y CSTI) . Efectos de Antagonistas de MCHl en Peso Corporal (3 Días) Ratas macho de Long Evans (Charles River) con peso de 180-200 gramos, se alojaron en grupos de cuatro en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas con acceso libre a la comida y agua. Los compuestos prueba se administraron dos veces diariamente vía i.p. inyección, una hora antes del ciclo de oscuridad y dos horas antes de la luz, durante tres días. Todas las ratas se pesaron diariamente en cada inyección por la mañana. Todos los resultados se expresaron como peso corpóreo (gramos) ganado por día (medio + SEM) y se analizaron por dos vías ANOVA. Los datos para cada punto de tiempo se analizaron por una vía ANOVA seguido por una prueba post hoc Newman-Keuls . Los datos se analizaron utilizando el GraphPad Prism (v2.01) (GrphPad Software, Inc., San Diego, CA) . Todos los datos se presentan como medios ± S.E.M. Efectos de Antagonistas MCHl en Consumo de Leche Condensada Endulzada . Ratón macho S57BL/6 (Charles River) con peso de 17-19 gramos al inicio de los experimentos se alojaron en grupos de cuatro o cinco en un ciclo de luz/oscuridad de doce horas con acceso libre a alimento y agua. Durante 7 días, los ratones se pesaron, se colocaron en cajas individuales y se les dejo beber leche condensada endulzada (Nestle, diluida 1:3 con agua) durante una hora, de 2-4 horas en el ciclo de luz. La cantidad de leche consumida se determinó al pesar la botella de leche antes y después de cada turno de bebida. En el día de prueba, los ratones recibieron inyecciones i.p. del Compuesto de Prueba (3,10 o 30 mg/kg en 0.01% de ácido láctico), vehículo (0.01% ácido láctico) de d-fenflur-amina (10 mg/kg en 0.01% ácido láctico) 30 minutos previos a la exposición de la leche. La cantidad de leche consumida en el dia de prueba (en mis de leche/kg de peso corporal) se comparó al consumo de la línea basal para cada ratón determinada en 2 días previos. Los datos para cada punto de tiempo se analizaron por una vía ANOVA. Prueba de Nado Forzado (FST) en la Rata. Animales Ratas macho Sprague-Dawley (Taconic Farms, NY) se utilizaron en todos los experimentos. Las ratas se alojaron 5 por cada caja y se mantuvieron en un ciclo luz-oscuridad 12:12-h. Las ratas se manejaron durante 1 minuto cada día durante 4 días previos a la prueba de comportamiento. Administración del Fármaco. Los animales se asignaron aleatoriamente para recibir una administración i.p. simple de vehículo (2.5% EtOH/2.5% Tween-80), imipramina (control positivo; 60 mg/kg) o Compuesto de Prueba 60 minutos antes del inicio del periodo' de prueba de 5 minutos. Todas las inyecciones se dieron utilizando una jeringa tuberculina de 1 ce con agujas de calibre 26 3/8 (Becton-Dickinson, V R Scientific, Bridgeport, NJ) . El volumen de la inyección fue de lml/kg. Diseño Experimental El procedimiento utilizado en este estudio fue similar a aquel previamente descrito (Pcrsolt et al., 1978), excepto la profundidad del agua que fue 31 cm en este procedimiento. La profundidad mayor en esta prueba previene a las ratas de soportarse por si mismas al tocar el fondo del cilindro con sus patas. Las sesiones de nado se conducen al colocar las ratas en cilindros de plexiglass en forma individual (altura 46 cm x 20 cm en diámetro) conteniendo una profundidad de 31 cm de agua a 23-25°C. Las pruebas de nado se condujeron siempre entre 900 y 1700 horas y consistieron de una prueba de acondicionamiento de 15 minutos iniciales, seguida 24 horas mas tarde por una prueba de 5 minutos. Los tratamientos del fármaco se administraron 60 minutos antes del periodo de prueba de 5 minutos. Seguido de todas las sesiones de nado, las ratas se retiraron de los cilindros, se secaron con toallas de papel y se colocaron en una caja caliente durante 15 minutos y se regresaron a sus cajas de hogar. Todas las sesiones de prueba se filmaron utilizando una cámara de video a color y se registraron para apuntes más tarde. Apuntes de Comportamiento El comportamiento de la rata se evaluó a intervalos de 5 segundos durante la prueba de 5 minutos para un solo individuo quien se ocultó a las condiciones de tratamiento. 'Los comportamientos de puntuación fueron: 1. Inmovilidad- la rata permaneció flotando en el agua sin luchar y solamente hizo aquellos movimientos necesarios para mantener su cabeza por arriba del agua; 2. Escalado- la rata hizo movimientos activos con sus ¦ garras delanteras en y fuera del agua, usualmente dirigidas contra las paredes; 3. Nado- la rata hizo movimientos de nado activos, mas que los necesarios para meramente mantener su cabeza por arriba del agua, e.g., moviéndose alrededor en el cilindro; y 4. Buceo- el cuerpo entero de la rata se sumergió. Análisis de los Datos Los datos de prueba de nado forzado (inmovilidad, nado, escalado, buceo) se sometieron a un modo ANOVA aleatorio y pruebas post hoc se condujeron utilizando la prueba de Newman-Keuls . Los datos se analizaron utilizando el GraphPad Prism (v2.01) (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA.). Todos los datos se presentaron como medias ± S.E.M. Prueba de Nado Forzado (FST) en el Ratón Animales Ratones DBA/2 (Taconic Farms, NY) se utilizaron en todos los experimentos. Los animales se alojaron 5 por caja en un ambiente controlado bajo un ciclo de luz : obscuridad de 12:12 horas. Los animales se manejaron 1 minuto cada día durante 4 días previos al experimento. Este procedimiento incluyó una alimentación forzada oculta con un tubo de alimentación de 1.5 pulgadas. Administración del Fármaco Se designaron animales para recibir una sola administració del vehículo (5% EtOH/5% Twwen -80) : El Compuesto Prueba, o imipramina (60 mg/kg) por medio de alimentación forzada, 1 hora antes de la prueba de nado. Diseño Experimental El procedimiento para la prueba de nado forzada en el ratón fue similar a aquella descrita anteriormente para la rata, con algunas modificaciones. El cilindro utilizado para la prueba fue una probeta con pico de 1 litro (10.5 cm de diámetro x 15 cm de altura) llena a 800 mi (10cm de profundidad) de agua a 23-25°C. Solamente se llevaron a cabo 5 minutos de prueba para cada ratón, entre 1300 y 1700 horas. Los tratamientos del fármaco se adminostararon 30-60 minutos antes del periodo de prueba de 5 minutos . Seguido de todas las sesiones de nado, los ratones se retiraron de los cilindros, se secaron con toallas de papel y se colocaron en una caja caliente durante 15 minutos. Todas las sesiones de prueba se filmaron utilizando una cámara de video a color Sony y se registraron para apuntes más tarde. Apuntes de Comportamiento El comportamiento durante 2-5 minutos de la prueba se visualizó en un monitor de TV y se anotó por el investigador, la inmovilidad de tiempo perdido total (animal flotando con solamente mínimos movimientos al permanecer a flote) y móvil (nadando, y movimientos mas hallá de aquellos requeridos para permanecer a flote) se registraron. Análisis de Datos Los datos de prueba de nado forzado (tiempo de exhibición de inmovilidad, movilidad; segundos) se sometieron a un modo ANOVA aleatorio y pruebas post hoc se condujeron utilizando la prueba de Newman-Keuls . Se analizaron los datos utilizando el GraphPad Prism (v2.01) (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) . Todos los datos se presenataron como media ± S.E.M. Prueba de Interacción Social Se dejaron aclimatar ratas a las instalaciones del cuidado del animal durante 5 dias previos a la prueba. Los animales se manejaron durante 5 minutos por día. El diseño y procedimiento para la Prueba de Interacción Social se llevó a cabo como se describió previamente por Kennett, et al. (1997). En el primer dia de prueba, a pares - de ratas con igual peso (+ 5%) , desconocidas entre si, se les dio tratamiento idéntico y se regresaron a sus cajas de hogar. Los animales se dividieron aleatoreamente en 5 grupos de tratamiento, con 5 pares por grupo, y se les dio uno de los siguientes tratamientos de i.p.: Compuesto de Prueba (10, 30 o 100 mg/kg) , vehículo (1 ml/kg) o clorodiazepóxido (5 mg/kg) . Se les aplicó dosis 1 hora antes de la prueba. Las ratas se colocaron subsecuentemente en una caja de prueba perspex blanca o arena (54 x 37 x 26 cm) , cuyo piso estaba dividido en 24 cuadros iguales, durante 15 minutos. Se utilizó un acondicionador de aire para generar ruido de fondo y mantener el cuarto a aproximadamente 74 °C. Todas las sesiones se videograbaron utilizando una cámara de filmación JVC (modelo GR-SZ1, Elmowood Park, NJ) con ya sea vídeocasetes TDK (última inscripción HG) o Sony de 30 minutos. Todas las sesiones se llevaron a cabo entre 1300-1630 horas. La interacción social, definida como aseo, olfateo, mordedura, boxeo, lucha, seguimiento y arrastramiento arriba o abajo, se anotaron utilizando un cronómetro (Sportsline modelo no. 226, 1/100 segundos de discriminabilidad) . El número de episodios en que se erigió (animal completamente levantado sobre su cuerpo en sus miembros posteriores) , aseo (lamedura, mordedura, arañazo, del cuerpo) y lavado de cara (i.e., manos se mueven reperidamente sobre la cara) , y el número de cuadros cruzado se anotaron. No se anotó la interacción social pasiva (animales que cayeron junto a o sobre otro) . Todos los comportamientos se clasificaron más tarde por un observador quien estaba oculto para el tratamiento de cada par. Al final de cada prueba, la caja se limpió completamente con toallas de papel humedecidas. Animales Ratas macho albinas Sprague-Dawley (Taconic Faros, NY) se alojaron en pares bajo un ciclo de luz/oscuridad de 12 hr (luces en 0700 hrs) con acceso libre a alimento y agua. Administración del Fármaco El Compuesto de Prueba se disolvió en ya sea 100% de DMSO o 5% de ácido láctico, v/v (Sigma Chemical Co., St.
Louis, MO) . Clorodiazepóxido (Sigma Chemical Co., St . Louis, MO) se disolvió en agua doblemente destilada. El vehículo consistió de ' 50% de DMSO (v/v) o 100% de dimetilacetamida (DMA) . Todas . las soluciones del fármaco se desecharon al final del día de prueba. El volumen de la solución de fármaco administrado es de 1 ml/kg. Análisis de Datos Los, datos de interacción social (tiempo de interacción, de alzado y cuadros cruzados) se sometieron a un modo ANOVA aleatorizado y pruebas post hoc se condujeron utilizando la prueba de Student-Newman- euls . Los datos se sometieron a una prueba de normalidad (Prueba de Shapiro-Wilk) : Los datos se analizaron utilizando el programa GBSTAT, versión 6.5 (Dynamics Microsystems, Inc., Silver spring, MD, 1997) . Modelos In Vivo del Reflejo de Orinar Los efectos del compuesto en el reflejo de orinar se clasificaron en la "contracción rítmica inducida por distensión" (DIRC) , como se describe en las publicaciones previas, (e.g., Maggi et al, 1987; Morikawa et al, 1992), y modelos · de Infusión Transvesicular Lenta Continua (CSTI) en ratas. Modelo DIRC Ratas hembra Sprague Dawley gue pesaron aproximadamente 300 g, se anestesiaron con uretano en forma subcutánea (1.2 g/kg) . Se empleo una cánula en la tráquea con tubo PE240 para proporcionar un claro paso de aire en todo el experimento. Se hizo una incisión abdominal de línea media y los úteros izquierdo y derecho se aislaron. Los uréteres se ligaron en forma distal (para prevenir escape de fluidos de la vejiga) y se utilizó una cánula próxima con tubo PE10. La incisión se cerro utilizando suturas de seda 4-0, dejando las líneas, del PE10 con ruta al exterior para la eliminación de orina. Se utilizó una cánula en la vejiga via la ruta transuretral utilizando un tubo PE50 insertado 2.5 cm más allá de la abertura uretral. Esta cánula se aseguró a la cola utilizando una cinta y se conectó a un transductor de presión. Para prevenir fuga de la vejiga, la cánula se ligó en forma ajustada al exterior de la abertura uretral utilizando seda 4-0. Para iniciar el reflejo de la orina, la vejiga primero se vació al aplicar presión al abdomen bajo, y después se lleno con una solución salina normal en incrementos de 100 (máximo = 2 mi) hasta las contracciones espontáneas de la vejiga ocurrieron (típicamente 20-40 mmHg a una razón de una contracción cada 2 o 3 minutos. Una vez que un ritmo regular se establece, el vehículo (solución salina) o Compuestos de Prueba se administraron vía i.v. o i.p. para explorar sus efectos en la actividad de la vejiga. El antagonista 5-HTiA WAY-100635, se dio como un control positivo. Los datos se expresaron como intervalo de contracción 8en segundos) antes de la aplicación del fármaco (basal) , o después de la aplicación del vehículo o artículo de prueba . Modelo de Rata de Infusión transvesicular lenta Continua (CSTI) Ratas hembra Sprague Dawley que pesaron aproximadamente 300 g, se utilizaron para el estudio. Las ratas se anestesiaron con pentobarbiton- sodio (50 mg/kg, i.p.)- A través de una incisión abdominal media, la vejiga se expuso y se introdujo una cánula de polietileno (PE 50) en la vejiga a través de un pequeño corte en el domo de la vejiga y la cánula se aseguró con una sutura de cuerda con bolsa. El otro extremo de la cánula se exteriorizó en forma subcutánea en el área de cuello dorsal. Similarmente otra cánula (PE 50) se introdujo en el estómago a través de una incisión abdominal paramedia con el extremo libre exteriorizado en forma subcutánea a la región del cuello. Las heridas quirúrgicas se cerraron con sutura de seda 4-0 y se dejó que el animal se recuperara con cuidado post-quirúrgico apropiado. Al siguiente día, se colocó el animal en un contenedor de rata . El extremo abierto de la cánula de la vejiga se conectó al transductor de presión así como a la bomba de infusión a través de una llave de paso de tres vías. Los ciclos de vaciar la vejiga se iniciaron por infusión continua de solución salina normal a razón de 100 µ?/min. Las contracciones de vaciado repetidas se registraron en software de adquisición de datos en línea Power Lab. Después de registrar él patrón de vaciado basal durante una hora, el fármaco de prueba o vehículo se administró directamente en el estómago a través de catéter intragástrico y los ciclos de vaciado se monitorearon durante 5 horas. La presión y frecuencia de orinar se calcularon antes y después del tratamiento (a intervalos de cada 30 minutos) para cada animal. La capacidad de la vejiga se calculó a partir de la frecuencia de orinar, basado en la infusión constante de 100 µ?/min. El efecto del fármaco de prueba se expresó como un porcentaje de la capacidad de la vejiga al pre-fármaco, basal. AY 100635 se utilizó como control positivo para comparación. Resultados In" Vivo Tabla 2 Efecto del antagonista MCH1 (Ejemplo No.) en los siguientes modelos in vivo: Peso corporal en 3 días (3D BW) , ratón con Leche Condensada endulzada (mSwCM) , ratón con Prueba de Nado Forzado (mFST) , rata con Prueba de Nado Forzado (rFST) , modelo DIRC, o modelo CSTI.
Ej emp 3D BW mSwCM mFST rFST DIRC CSTI lo No. 2 A B C D E F 10 No No c No E F Termina Termina Termina do do do 39 A B c D E No Termina do 43 No B No No No No Termina Termina Termina Termina Termina do do do do do 44 No No C No No No A= ' Produjo una reducción significante en la ganancia de ' peso respecto a los controles tratados de vehículo . B= 'Produjo una disminución significante en el consumo · de leche respecto a los controles tratados de vehículo .
C= Produjo una disminución significante en inmovilidad respecto a los animales tratados con vehículo cuando se administró en forma oral. D= Produjo una disminución significante en inmovilidad o un incremento significante en la actividad de nado respecto a los animales tratados con vehículo. E= Produjo un incremento significante en el intervalo de contracción respecto al intervalo de pre-fármaco. F= Produjo un incremento en la capacidad de la vejiga en ratas respecto a la capacidad de la línea basal.
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Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la estructura en donde ¾ es hidrógeno, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo o alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, Br-, -I, -CN, -NO2, -CH3, CF3, -COCH3, -CO2R2, fenil, fenoxi o alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada; en donde R2 es ciclopropilo o alquilo de C3-C4 de cadena recta o ramificada; en donde R3 es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o más de F, -Cl, -Br, -I, -CN,-N02, alquilo de C3.-C7 de cadena recta o ramificada; en donde A es -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -N<¾, -COR3, -CO2R3, monofluoroalquilo, polifluoralquilo o alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada; en donde X es 0 o NH; y en donde n es un número entero de 0 a 5, inclusive. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde ¾ es arilo opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -COCH3, -CO2R2, o alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada; en donde R3 es fenilo; en donde A es H; y en donde X es 0. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R2 es isopropilo. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el compuesto tiene la estructura: 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el compuesto tiene la estructura: 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ri es hidrógeno, alquilo de Cj.-C de cadena recta o ramificada; y en donde R3 es arilo. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R2 es isopropilo; y A es hidrógeno. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el conpuesto tiene la estructura: 9. El compuesto de la reivindicación 7, en donde compuesto tiene la estructura: El compuesto que tiene la estructura en donde ¾ es arilo o heteroarilo opcxonalmente sustituido con uno. o más de -F, -Cl, Br-, -I, -C , -N02 -OCH3, fenoxi,ciclopentanilo fusionado, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo o alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada; en donde R2 es ciclopropilo o alquilo de C1-C4 de cadena recta o ramificada; en donde A es -H, -F, -Cl, Br-, -CN, -N(¾, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo, o alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada; y en donde n es un número entero de 1 a 5, inclusive. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde ¾ es arilo opcxonalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, Br-, -I, o alquilo de Ci~C4 de cadena recta o ramificada; y en donde A es H. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde 3¾ es isopropilo; y en donde n es 2. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el compuesto tiene la estructura: 14.. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el compuesto tiene la estructura: 16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde ¾ es tienilo, y en donde A es H. 17. ¦ El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en donde 1¾ es isopropilo. 18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el compuesto tiene la estructura: Un compuesto que tiene la estructura donde W es en donde cada ¾ es independientemente hidrógeno, metilo o etilo; en donde R2 es ciclopropilo o alquilo de C3-C4 de cadena recta o ramificada; en donde ?¾ es hidrógeno, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o más de -H, -F, -Cl, -Br, -I, C , -N02, alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada; en donde cada A es independientemente -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -NC¾, -COR3, -CO2R3, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo o alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada; en donde X es 0, NR3, CO o puede estar ausente; y . en donde Y es hidrógeno, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada. 20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en donde W es y en donde X es O o puede estar ausente. 21. El compuesto de la reivindicación 20, en donde R2 isopropilo. 22. El compuesto de la reivindicación 21, en donde compuesto tiene la estructura: 23. El compuesto de la reivindicación 21, en donde compuesto tiene la estructura: 24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en donde W es 25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, en donde A es -H, -F, -Cl, -Br. 26. ' El compuesto de acuerdo con la reivindicación 25, en donde R2 es isopropilo; y A es hidrógeno. 27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 26, en donde el compuesto tiene la estructura: 28. Un compuesto que tiene la estructura: en donde W es en donde R es hidrógeno, alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -CN, -N(¾, -0C¾, -CO2CH3, -CF3, fenilo, alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada; en donde R2 es ciclopropilo o alquilo de C3-C4 de cadena recta o ramificada; en donde A es -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -N02, -CORi, -C02Ri, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo, alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada, o fenilo; en donde cada B es independientemente -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, - 02, -CORi, -C02Ri, -OCH3, OCF3, -CF3, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo, o alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada o arilo, fenoxi o. benciloxi, en donde el arilo, fenoxi o benciloxi esta opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -CN, -N(¾, -CORi, -C02Ri, -OCH3, OCF3, -CF3, o alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada. 29. El compuesto de la reivindicación 28, en donde W es 30. El compuesto de la reivindicación 29, en donde Ri es hidrógeno o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, -Br, -CN, -NO2, alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada. 31. "El compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, en donde R2 es isopropilo. 32. El compuesto de la reivindicación 31, en donde el compuesto tiene la estructura: 33. El compuesto de la reivindicación 31, en donde compuesto tiene la estructura: Un compuesto que tiene la estructura en donde R¡. es hidrógeno, alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, Br-, -CN, -N02, CF3, -OCH3, alquilo de C1-C3 de cadena recta o ramificada; en donde 3¾ es ciclopropilo o alquilo de C3-C4 de cadena recta o ramificada; en donde R3 es -H, -F, -Cl, Br-, -I, -CN, -N02, CF3, -0CH3 , monofluoroalquilo, polifluoroalquilo o alquilo de C1-C3 de cadena recta o ramificada, o un anillo de fenilo fusionado a Cs y C7 de la porción de indol; en donde Ra es hidrógeno o arilo opcionalmente sustituido con uno o mas de -F, -Cl, Br-, -I, -CN, -N02, CF3, alquilo de C1-C3 de cadena recta o ramificada; en . donde A es -H, -F, -Cl, Br-, -CN, -NC¼, monofluoroalquilo, polifluoroalquxlo o alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada; y en donde n es un número entero de 2 a 4, inclusive. 35. El compuesto de la reivindicación 34, en donde R3 es - H, -F, -Cl, Br-, -I, -CN, -NO2, -OCF3 o -OCH3; y en donde ¾ es hidrógeno o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl o -CF3. 36. El compuesto de la reivindicación 35, en donde ¾ es hidrógeno o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de -F, -Cl, Br-, -CN, -NO2, -CF3, -OCH3 o alquilo de C1-C3 de cadena recta o ramificada. 37. : El compuesto de acuerdo con la reivindicación 36, en donde í½ es isopropilo. 38. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, en donde el compuesto tiene la estructura: 39..!E1 compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, en donde el compuesto tiene la estructura: 40. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, en donde el compuesto tiene la estructura: Un compuesto que tiene la estructura en donde cada ?¾ es independientemente hidrógeno o C¾; en donde R2 es ciclopropilo o alquilo de C1-C4 de cadena recta o ramificada; en donde í¾ es bencilo o fenilo, en donde el bencilo o fenilo esta opcionalmertte sustituido con un grupo metilendioxi o uno o más de -F o -Cl; en donde A es -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -NO2, monofluoroalquilo, polifluoralquilo o alquilo de C1-C7 de cadena recta o ramificada; en donde X es (C¾)2, COCH2 o CONH. 42. .El compuesto de acuerdo con la reivindicación 41, en donde R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de -F; y en donde ? es hidrógeno. 43. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 42, en donde X es CONH. 44. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 43, en donde R2 es metilo. ' 45. .El compuesto de acuerdo con la reivindicación 44, en donde el compuesto tiene la estructura: 46. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 44, en donde el compuesto tiene la estructura: en donde cada Y es independientemente hidrógeno o -F. 47. -.El compuesto de acuerdo con la reivindicación 46, en donde el compuesto tiene la estructura: 48. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 46, en donde el compuesto tiene la estructura: 49. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 41, en donde R3 es bencilo opcionalmente sustituido con un grupo metilendioxi o uno o más de -F o -Cl. 50. El compuesto de la reivindicación 49, en donde el compuesto tiene la estructura: en donde cada Y es independientemente hidrógeno o -F. 51. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 50, en donde el compuesto tiene la estructura: 52. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 51, en donde el compuesto es enantioméricamente puro. 53. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 51, en donde el conpuesto es diastereoméricamente puro. 54. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 52 y 53, en donde el compuesto es enantiomérica y diastereoméricamente puro. 55. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéutica de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51 y un portador farmacéuticamente aceptable. 56. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación : 55, en donde la cantidad del compuesto es desde aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 500 g. otro por 57. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación .56, en donde la cantidad del compuesto es desde aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 60 mg. 58... La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 57, en donde la cantidad del compuesto es desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg. 59. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 55, en donde el portador es un liquido y la composición es una solución. 60. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 55, en donde el portador es un sólido y la composición es una tableta. 61. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 55, en donde el portador es un gel y la composición es un supositorio. 52.. Un proceso para manufacturar una composición farmacéutica que comprende mezclar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51 y un portador farmacéutica mente aceptable. 63. Un método para tratar un sujeto que sufre de un desorden seleccionado del grupo que consiste de depresión, ansiedad, incontinencia persistente, u obesidad, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51. 64. El método de acuerdo con la reivindicación 63, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva está entre aproximadamente 0.03 y aproximadamente 1000 mg por día. 65. El método de acuerdo con la reivindicación 64, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva está entre aproximadamente 0.30 y aproximadamente 300 mg por día. 66. El método de acuerdo con la reivindicación 65, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva está entre aproximadamente 1.0 y aproximadamente 100 mg por día. 67. El método de acuerdo con la reivindicación 63, en donde el desorden es depresión. 68. El método de acuerdo con la reivindicación 63, en donde el desorden es ansiedad. 69. El método de acuerdo con la reivindicación 63, en donde el desorden es obesidad. 70. El método de acuerdo con la reivindicación 63, en donde el desorden es incontinencia persistente. 71. Un método para reducir la masa corpórea de un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51, efectiva para reducir la masa corpórea del sujeto. 72. Un método para tratar un sujeto que sufre de depresión, que comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51, efectiva para tratar la depresión del sujeto. . 73. .Un método para tratar un sujeto que sufre de ansiedad, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51, efectiva para tratar la ansiedad del sujeto. 74. Un método para aliviar la incontinencia urinaria persistente en un sujeto que sufre de una vejiga demasiado activa, que comprende administrar al sujeto una cantidad del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51, efectiva para aliviar la incontinencia urinaria persistente del sujeto. 75. Un método para manejar la obesidad en un sujeto que necesita perder peso, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones l a 51, efectiva para inducir la pérdida de peso en el sujeto. 76. Un método para manejar la obesidad en un sujeto quien ha experimentado pérdida de peso, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51, efectiva para mantener tal pérdida de peso en el sujeto. 77. Un método para tratar una vejiga demasiado activa en un sujeto, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51, efectiva para tratar la vejiga demasiado activa del sujeto.- 78. Un método para tratar un desorden en un sujeto, en donde los síntomas del sujeto se pueden aliviar mediante el tratamiento con un antagonista.de MCHl, en donde el antagonista es el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51. 79. Un método para aliviar los síntomas de un desorden en un sujeto, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un antagonista de MCHl, efectiva para aliviar los síntomas, en donde el antagonista MCHl es el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51.
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