MXPA03003160A - Nuevos agentes anticolinergicos que se pueden usar como medicamentos, asi como procedimientos para su preparacion. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos agentes anticolinergicos de la formula general 1 en los que A, X y los radicales R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 pueden tener los significados mencionados en la descripcion de la invencion, a procedimientos para su preparacion, asi como a su utilizacion como medicamentos.

Description

NUEVOS AGENTES ANTICOLINÉRGICOS QUE SE PUEDEN USAR COMO MEDICAMENTOS, ASÍ COMO PROCEDIMIENTOS PARA SU PREPARACIÓN CAMPO DE LA I VENCION La presente invención se refiere a nuevos agentes anticolinérgicos de la fórmula general 1 en los que A, X" y los radicales R1, R2 , R3 , R4, R5, R6 y R7 pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones y en la descripción de la invención, a procedimientos para su preparación, asi como a su utilización como medicamentos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los agentes anticolinérgicos se pueden emplear en el caso de un gran número de enfermedades de un modo conveniente terapéuticamente. Se han de resaltar en este caso por ejemplo la terapia del asma o de la COPD (de Chronic Obstructive Pulmonary Disease = enfermedad pulmonar obstructiva crónica) . Para la terapia de estas enfermedades, mediante el documento (Ref. 145397) de Solicitud de Patente Internacional WO 92/16528 se proponen agentes anticolinérgicos, que tiene un entramado fundamental de escopina, tropenol o también de tropina. El objeto en el que se basa el documento WO 92/16528 tiene como meta la puesta a disposición de compuestos activos como agentes anticolinérgicos, que están caracterizados por una actividad largamente persistente. Para la resolución del problema planteado por este objeto se describen por el mencionado documento WO 92/16528, entre otros, ésteres con ácido bencílico de escopina, tropenol o también tropina. Para la terapia de enfermedades crónicas es con frecuencia deseable poner a disposición medicamentos con una duración más larga del efecto. Mediante esto se puede garantizar por regla general que se presenta durante un período de tiempo más largo la concentración de la sustancia activa en el organismo, que es necesaria para conseguir el efecto terapéutico, sin tener que llevar a cabo una toma repetida, demasiado frecuente, del medicamento. La aplicación de una sustancia activa a intervalos de tiempo más largos contribuye por lo demás en alto grado al bienestar del paciente. Es especialmente deseable la puesta a disposición de un medicamento, que se pueda emplear de modo terapéuticamente conveniente por aplicación en una sola vez por día (toma de una vez) . Una aplicación que se efectúa una vez por día tiene la ventaja de que el paciente se puede habituar con relativa rapidez a la ingestión regular del medicamento en determinados momentos del día. Con el fin de poder pasar a emplearse como medicamento aplicable una vez por día, han de establecerse requisitos especiales para la sustancia activa que se ha de aplicar. En primer lugar, la iniciación del efecto, que se desea después de la toma del medicamento, debería efectuarse con relativa rapidez, y en el caso ideal éste debería presentar una actividad lo más constante que sea posible a lo largo de un período de tiempo más largo que sigue a ello. Por otro lado, la duración del efecto del medicamento no debería sobrepasar esencialmente un período de tiempo de aproximadamente un día. En el caso ideal, una sustancia activa muestra un perfil de efectos de tal índole que se pueda controlar de manera deliberada la preparación de un medicamento aplicable una vez por día que contenga la sustancia activa en dosis terapéuticamente convenientes. Se encontró que los ésteres con ácido bencílico de escopina, tropenol o también de tropina, descritos en ese documento WO 92/16528, no satisfacen estos requisitos acrecentados y agudizados. Por causa de su duración del efecto extremadamente larga, que supera manifiestamente el período de tiempo procedentemente mencionado de aproximadamente un día, éstos no son utilizables terapéuticamente como toma de una vez por día.

Por lo tanto, es un objeto de la presente invención poner a disposición nuevos agentes anticolinérgicos , que por causa de su perfil de efecto permitan la preparación de un medicamento aplicable una vez por día. Es además un objeto de la invención poner a disposición compuestos que estén caracterizados por una iniciación relativamente rápida del efecto. Por lo demás, es un objeto de la invención poner a disposición compuestos, que después de una rápida iniciación del efecto, presenten una actividad lo más constante que sea posible durante un periodo de tiempo más largo a continuación de aquélla. Además, es un objeto de la invención poner a disposición compuestos, cuya duración del efecto no supere esencialmente un período de tiempo de aproximadamente un día en el caso de dosificaciones que se puedan emplear de un modo terapéuticamente conveniente. Finalmente, es un objeto de la invención poner a disposición compuestos que presenten un perfil de efecto que garantice una buena posibilidad de controlar el efecto terapéutico (es decir un pleno efecto terapéutico, sin ningún efecto colateral por acumulación de la sustancia en el organismo) . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Sorprendentemente, se encontró que los objetos precedentemente mencionados se pueden resolver mediante compuestos de la fórmula general 1, en los que el radical R7 no ha de significar hidroxi .

Correspondientemente, la presente invención tiene como meta compuestos de la fórmula general 1 en los que A significa un radical bivalente seleccionado entre el conjunto que consta de X" significa un anión cargado negativamente una vez; R1 y R2 significan alquilo Ci-C4, que eventualmente puede estar sustituido con hidroxi o halógeno; R3, R4, R5 y R6 , iguales o diferentes, significan hidrógeno, alquilo Ci-C4, alquiloxi Ci-C4, hidroxi , CF3, CN, N02 o halógeno; R7 significa hidrógeno, alquilo Ci-C4) alquiloxi Cx-C4, alquilen Ci-C4-halógeno, halógeno-alquiloxi Ci-C4, alquilen Ci-C4-OH, CF3, alquilen Ci-C4-alquiloxi d- C4, -O'CO-alquilo Ci-C4, -O-CO-alquil Cx-C4 -halógeno, -O-COCF3 o halógeno; con la condición de que \ / C-C H2 H2 en el caso de que A represente R1 y R2 signifiquen metilo y R3, R4, R5 y Rfi representen hidrógeno, R7 no puede ser asimismo hidrógeno. Son preferidos los compuestos de la fórmula general 1, en los que A significa un radical bivalente seleccionado entre el conjunto que consta de X" significa un anión cargado negativamente una vez, seleccionado entre el conjunto que consta de cloruro, bromuro, metilsulfato, -toluenosulfonato y metanosulfonato, de modo preferido bromuro; R1 y R2 iguales o diferentes, significan un radical seleccionado entre el conjunto que consta de metilo, etilo, n-propilo e iso-propilo, que eventualmente puede estar sustituido con hidroxi o fluoro, de modo preferido metilo sin sustituir; R3, R4, R5 y R6, iguales o diferentes, significan hidrógeno, metilo, etilo, metiloxi, etiloxi, hidroxi, fluoro, cloro, bromo, CN, CF3 o N02 ; R7 significa hidrógeno, metilo, etilo, metiloxi, etiloxi, -CH2-F, -CHS-CH2-F, -0-CH2-F, -0-CH2-CH2-F, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, CF3, -CH2-OMe, -CH2-CH2-OMe , -CH2-OEt, -CH2-CH2-OEt, -0-COMe, -0-COEt, -0-COCF3, -0-COCF3( fluoro, cloro o bromo. Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula general 1, en los que A significa un radical bivalente seleccionado entre el conjunto que consta de X" significa un anión cargado negativamente una vez, seleccionado entre el conjunto que consta de cloruro, bromuro y metanosulfonato , de modo preferido bromuro; R1 y R2 iguales o diferentes, significan un radical seleccionado entre metilo y etilo, que eventualmente puede estar sustituido con hidroxi o fluoro, de modo preferido metilo sin sustituir R3, R4, R5 y Rs, iguales o diferentes, significan hidrógeno, metilo, etilo, metiloxi, etiloxi, hidroxi, fluoro, cloro o bromo; R7 significa hidrógeno, metilo, etilo, metiloxi, etiloxi, CF3 o fluoro. Son preferidos conforme a la invención los compuestos de la fórmula general 1, en los que A significa un radical bivalente seleccionado entre el conjunto que consta de X~ significa bromuro; R1 y R2 iguales o diferentes, significan un radical seleccionado entre metilo y etilo, de modo preferido metilo; R3, R4, R5 y R6, iguales o diferentes, significan hidrógeno, metilo, metiloxi, cloro o fluoro; R7 significa hidrógeno, metilo o fluoro. Son de importancia especial conforme a la invención los compuestos de la fórmula general 1, en los que A significa un radical bivalente seleccionado entre el conjunto que consta de X" significa bromuro; R1 y R2 iguales o diferentes, significan metilo o etilo, de modo preferido metilo; R3, R4 , R5 y R6, iguales o diferentes, significan hidrógeno o fluoro, de modo preferido hidrógeno ; R7 significa hidrógeno, metilo o fluoro, de modo preferido metilo o fluoro, de modo especialmente preferido metilo. Son objeto de la invención los respectivos compuestos de la fórmula 1, eventualmente en forma de los isómeros ópticos individuales, de mezclas de los enantiómeros individuales o de racematos. En los compuestos de la fórmula general 1 los radicales R3, R4, R5 y R6, siempre y cuando que no signifiquen hidrógeno, pueden estar dispuestos en cada caso en posición orto, meta o para con respecto a la unión con el grupo "-C-R7-". Siempre y cuando que ninguno de los radicales R3, R4 , R5 y R6 signifique hidrógeno, R3 y R5 están unidos de modo preferido en posición para, y R4 y R6 están unidos de modo preferido en posición orto o meta, de modo especialmente preferido en posición meta. Siempre y cuando que uno de los radicales R3 y R4 y uno de los radicales R5 y R6 signifiquen hidrógeno, el respectivo otro radical está unido de modo preferido en posición meta o para, de modo especialmente preferido en posición para. Siempre y cuando que ninguno de los radicales R3, R4, R5 y Rs signifique hidrógeno, conforme a la invención son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula general 1, en los que los radicales R3, R4, R5 y R6 presentan los mismos significados. Son de importancia especial conforme a la invención los compuestos de la fórmula general 1, en los que el sustituyente éster situado junto al anillo bicíclico con nitrógeno está configurado como a. Estos compuestos corresponden a la fórmula general 1-a Los siguientes compuestos presentan una importancia especial conforme a la invención metobromuro del éster de tropenol con ácido 2,2-difenil- propiónico; metobromuro del éster de escopina con ácido 2,2-difenil- propiónico; - metobromuro del éster de escopina con ácido 2-fluoro- 2 ( 2 -difenil -acético ; metobromuro del éster de tropenol con ácido 2-fluoro- 2 , 2 -difenil -acético . Como grupos alquilo, siempre y cuando que no se indique otra cosa distinta, se designan grupos alquilo ramificados y sin ramificar con 1 a 4 átomos de carbono. Por ejemplo, se mencionan: metilo, etilo, propilo o butilo. Para la denominación de los grupos metilo, etilo, propilo o también butilo se utilizan eventualmente también las abreviaturas Me, Et , Prop o Bu. Siempre y cuando que no se describa otra cosa distinta, las definiciones de propilo y butilo abarcan todas las formas isómeras concebibles de los respectivos radicales. Así, por ejemplo, propilo abarca n-propilo e iso-propilo, butilo abarca iso-butilo, sec-butilo y ter-butilo, etc. Como grupos alquileno, siempre y cuando que no se indique otra cosa distinta, se designan puentes de alquilo bivalentes, ramificados y sin ramificar, con 1 a 4 átomos de carbono. Por ejemplo se mencionan: metileno, etileno, propileno o butileno. Como grupos alquilen-halógeno se designan, siempre y cuando que no se indique otra cosa distinta, puentes de alquilo bivalentes, ramificados y sin ramificar, con 1 a 4 átomos de carbono, que están sustituidos una vez, o dos o tres veces, de modo preferido una vez, con un halógeno. De modo correspondiente, se designan como grupos alquilen-OH, siempre y cuando que no se indique otra cosa distinta, puentes de alquilo bivalentes, ramificados y sin ramificar, con 1 a 4 átomos de carbono, que están sustituidos una vez, o dos o tres veces, de modo preferido una vez, con un hidroxi . Como grupos alquiloxi se designan, siempre y cuando que no se indique otra cosa distinta, grupos alquilo ramificados y sin ramificar, con 1 a 4 átomos de carbono, que están unidos a través de un átomo de oxígeno. A modo de ejemplo, se mencionan: metiloxí, etiloxi, propiloxi o butiloxi. Para la denominación de los grupos metiloxi, etiloxi, propiloxi o también butiloxi se utilizan eventualmente también las abreviaturas MeO, EtO, PropO o BuO . Siempre y cuando que no se describa otra cosa distinta, las definiciones de propiloxi y butiloxi abarcan todas las formas isómeras concebibles de los respectivos radicales. Así, por ejemplo, propiloxi abarca n-propiloxi e iso-propiloxi , butiloxi abarca iso-butiloxi y ter-butiloxi , etc. Eventualmente, dentro del marco de la presente invención, en vez de la denominación alquiloxi, se utiliza también la denominación alcoxi. Para la denominación de los grupos metiloxi, etiloxi, propiloxi o también butiloxi, pasan a utilizarse de modo correspondiente eventualmente también las expresiones metoxi, etoxi , propoxi o butoxi . Como grupos alquilen-alquiloxi , siempre y cuando que no se indique otra cosa distinta, se designan puentes de alquilo bivalentes, ramificados y sin ramificar, con 1 a 4 átomos de carbono, que están sustituidos una vez, o dos o tres veces, de modo preferido una vez, con un grupo alquiloxi. Como grupos O-CO-alquilo se designan, siempre y cuando que no se indique otra cosa distinta, grupos alquilo ramificados y sin ramificar con 1 a 4 átomos de carbono, que están unidos a través de un grupo de éster. En este caso, los grupos alquilo están unidos directamente al carbono de carbonilo del grupo éster. De un modo análogo ha de entenderse la denominación de grupos -O-CO-alquil -halógeno .

El grupo -0-CO-CF3 representa trifluoroacetato . Un halógeno representa, dentro del marco de la presente invención, fluoro, cloro, bromo o yodo. Siempre y cuando que no se indique lo contrario, los fluoro y bromo se consideran como halógenos preferidos . El grupo CO designa un grupo carbonilo . La preparación de los compuestos conformes a la invención se puede efectuar, tal seguidamente se explica, en parte por analogía a modos de proceder ya conocidos en el estado de la técnica (Esquema de Reacción 1) . Los derivados de ácidos carboxílicos de la fórmula 3 son conocidos en el estado de la técnica o se pueden obtener de acuerdo con procedimientos de síntesis conocidos en el estado de la técnica. Si se conocen en el estado de la técnica solamente ácidos carboxílicos apropiadamente sustituidos, los compuestos de la fórmula 3_ se puede obtener también directamente a partir de éstos mediante esterificación, catalizada por un ácido o una base, con los correspondientes alcoholes, o mediante halogenación con los correspondientes reactivos de halogenación.

Esquema de Reacción li Partiendo de los compuestos de la fórmula 2, el acceso a los ésteres de la fórmula general 4 se consigue por reacción con los derivados de ácidos carboxílicos de la fórmula 3, en los que R representa por ejemplo cloro o un radical alquiloxi Ci-C4. En el caso de que R sea igual a alquiloxi C3.-C4, esta reacción se puede llevar a cabo por ejemplo en una masa fundida de sodio a una temperatura elevada, de modo preferido a aproximadamente 50-150°C, de modo especialmente preferido a aproximadamente 90-100°C a una presión baja, de modo preferido a una situada por debajo de 500 mbar, de modo especialmente a una situada por debajo de 75 mbar. Alternativamente a ello, en vez de los derivados 3, en loa que R significa alquiloxi C1-C4, se pueden emplear también los correspondientes cloruros de ácidos (en los que R es igual a Cl) . Los compuestos de la fórmula 4, así obtenidos, se pueden transformar en los compuestos dianas de la fórmula 1, por reacción con los compuestos R2-X, en los que R2 y X pueden tener los significados precedentemente mencionados. También la realización de esta etapa de síntesis puede efectuarse por analogía a los ejemplos de síntesis descritos en el documento WO 92/16528. Alternativamente al modo de proceder representado en el Esquema de Reacción 1 para la síntesis de los compuestos de la fórmula 4, los derivados 4, en los que el anillo bicíclico con nitrógeno representa un derivado de escopina, se pueden obtener por oxidación (epoxidación) de compuestos de la fórmula 4, en los que el anillo bicíclico con nitrógeno es un radical tropenilo. Para ello se puede proceder conforme a la invención de la siguiente manera. El compuesto 4, en el que A representa -CH=CH-, se suspende en un disolvente orgánico polar, de modo preferido en un disolvente seleccionado entre el conjunto formado por N-metil -2 -pirrolidona ( MP) , dimetil -acetamida y dimetil-formamida, de modo preferido dimetil -formamida, y a continuación se calienta a una temperatura de aproximadamente 30-90°C, de modo preferido 40-70°C. A continuación se añade un apropiado agente de oxidación y se agita a una temperatura constante durante 2 a 8 horas, de modo preferido durante 3 a 6 horas. Como agente de oxidación pasa a utilizarse de modo preferido pentóxido de vanadio en mezcla con H202, de modo especialmente preferido con un complejo de H202 y urea, en combinación con pentóxido de vanadio. El tratamiento se efectúa por una vía usual. La purificación de los productos puede efectuarse, dependiendo de la tendencia a la cristalización, por cristalización o cromatografía. Alternativamente a ello, los compuestos de la fórmula 4 , en los que R7 significa halógeno, son accesibles por la vía representada en el Esquema de Reacción 2. j 4 (con R7 halógeno) Esquema de Reacción 2 : Para ello, los ésteres de ácido bencílico de la fórmula 5 se transforman, mediando utilización de apropiados reactivos de halogenación, en los compuestos 4_ , en los que R7 significa halógeno. La realización de las reacciones de halogenación llevadas a cabo de acuerdo con el Esquema de Reacción 2, es suficientemente conocida en el estado de la técnica . Los ésteres de ácido bencílico de la fórmula 5 son accesibles de acuerdo con, o por analogía, a los procedimientos conocidos en el estado de la técnica (véase, por ejemplo, el documento WO 92/16528) .

Como puede observarse en el Esquema de Reacción 1, a los productos intermedios de la fórmula general 4 les corresponde una importancia primordial central. Correspondientemente, un aspecto adicional de la presente invención tiene como meta los compuestos intermedios de la fórmula 4 A significa un radical bivalente seleccionado entre el conjunto que consta de R1 significa alquilo Ci-C4, que eventualmente puede estar sustituido con idroxi o halógeno; R3, R4, R5 y R6, iguales o diferentes, significan hidrógeno, alquilo Ci-C4, alquiloxi Ci-C , hidroxi, CF3, CN, N02 o halógeno; R7 significa hidrógeno, alquilo Ci-C4, alquiloxi Cx-C^, alquilen Ci-C4-halógeno, halógeno-alquiloxi Ci-C4, alquilen Ci-C4-0H, CF3, alquilen Ci-C -alquiloxi Ci- C4/ -O-CO-alquilo Ci~C4, -O-CO-alquil Ci-C4-halógeno , -O-COCF3 o halógeno; con la condición de que en el caso de que A represente \ / c-c R1 signifique metilo y H2 H2 R3, R4, R5 y R6 representen hidrógeno, que R7 no puede ser n-propilo. Son preferidos los compuestos de la fórmula general en los que A significa un radical bivalente seleccionado el conjunto que consta de los R1 iguales o diferentes, significan un radical seleccionado entre el conjunto que consta de metilo, etilo, n-propilo e iso-propilo, que eventualmente puede estar sustituido con hidroxi o fluoro, de modo preferido metilo sin sustituir; R3 , R4, R5 y Re , iguales o diferentes, significan hidrógeno, metilo, etilo, metiloxi, etiloxi, hidroxi, fluoro, cloro, bromo, CN, CF3 o N02 ; R7 significa hidrógeno, metilo, etilo, metiloxi, etiloxi, -CH2-F, -CH2-CH2-F, -0-CH2-F, -0-CH2-CH2-F, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, CF3 , -CH2-OMe, -CH2-CH2-OMe , -CH2-OEt, -CH2-CH2-OEt , -O-COMe, -O-COEt, -0-COCF3, -O-COCF3, fluoro, cloro o bromo. Son especialmente preferidos los compuestos intermedios de la fórmula general 4, en los que A significa un radical bivalente seleccionado entre el conjunto que consta de los R1 iguales o diferentes, significan un radical seleccionado entre metilo y etilo, que eventualmente puede estar sustituido con hidroxi o fluoro, de modo preferido metilo sin sustituir; R3, R4, R5 y Rs, iguales o diferentes, significan hidrógeno, metilo, etilo, metiloxi, etiloxi, hidroxi, fluoro, cloro o bromo; R7 significa hidrógeno, metilo, etilo, metiloxi, etiloxi, CF3 o fluoro. Son preferidos conforme a la invención los compuestos intermedios de la fórmula general 4, en los que A significa un radical bivalente seleccionado entre el conjunto que consta de los R1 iguales o diferentes, significan un radical seleccionado entre metilo y etilo, de modo preferido metilo; R3 , R4 , R5 y Rs , iguales o diferentes, significan hidrógeno, metilo, metiloxi, cloro o fluoro; R7 significa hidrógeno, metilo o fluoro. 2 O Son de importancia especial conforme a la invención los compuestos intermedios de la fórmula general 4, en los que A significa un radical bivalente seleccionado entre conjunto que consta los R1 iguales o diferentes, significan metilo o etilo, de modo preferido metilo; R3, R4, R5 y R6, iguales o diferentes, significan hidrógeno o fluoro, de modo preferido hidrógeno; R7 significa hidrógeno, metilo o fluoro, de modo preferido metilo o fluoro, de modo especialmente preferido metilo. Como en los compuestos de la fórmula general 1, también los compuestos intermedios de la fórmula 4, los radicales R3, R4, R5 y R6, siempre y cuando que no signifiquen hidrógeno, pueden estar dispuestos en cada caso en posición orto, meta o para con respecto a la unión con el grupo "C-OH" . Siempre y cuando que ninguno de los radicales R3, R4, RB y Rs signifique hidrógeno, R3 y R5 están unidos de modo preferido en posición para, y R4 y R6 están unidos de modo preferido en posición orto o meta, de modo especialmente preferido en posición meta. Siempre y cuando que uno de los radicales R3 y R4 y uno de los radicales Rs y R6 signifiquen hidrógeno, el respectivo otro radical está unido de modo preferido en posición meta o para, de modo especialmente preferido en posición para. Siempre y cuando que ninguno de los radicales R3, R4, R5 y R6 signifique hidrógeno, son preferidos especialmente conforme a la invención los compuestos intermedios de la fórmula general 4, en los que los radicales R3, R4, R5 y R6 presentan los mismos significados . Los Ejemplos de síntesis seguidamente descritos sirven para la ilustración más amplia de la presente invención. No obstante, éstos han de entenderse solamente como modos de proceder ejemplares para la explicación más amplia de la invención, sin limitar la misma al objeto descrito seguidamente de modo ejemplar. Ejemplo 1: etobromuro del éster de escopina con ácido 2,2-difenil-propiónico : 1.1.: Cloruro de ácido 2 , 2 -difenil -propiónico 3a: A una suspensión de 25.0 g (0.11 mol) de ácido 2, 2 -di enil-propiónico, 100 mi de diclororaetano y 4 gotas de dimetil-formamida se le añaden gota a gota con lentitud a 20°C 52.08 g (0.33 mol) de cloruro de oxalilo. Se agita durante 1 hora a 20°C y durante 0.5 horas a 50°C. El disolvente se separa por destilación y el residuo remanente se emplea en la siguiente etapa sin ninguna purificación más amplia. 1.2: Éster de escopina con ácido 2 , 2 -difenil -propiónico 4a: El residuo obtenido a partir de la Etapa 1.1 se disuelve en 100 mi de diclorometano y se mezcla a 40°C gota a gota con una solución de 51.45 g (0.33 mol) de escopina en 200 mi de diclorometano. La suspensión resultante se agita durante 24 horas a 40°C, a continuación el precipitado resultante se filtra con succión y el material filtrado se extrae primeramente con agua, y luego con ácido clorhídrico acuoso en condiciones ácidas. Las fases acuosas reunidas se alcalinizan con una solución acuosa de carbonato de sodio, se extraen con diclorometano, la fase orgánica se seca sobre Na2S0 , se concentra por evaporación hasta sequedad y a partir del residuo se precipita el clorhidrato. La purificación se efectúa por recristalización a partir de acetonitrilo . Rendimiento 20.85 g (= 47 % del teórico) DC: (cromatografía de capa fina) : valor de Rf : 0.24 (agente eluyente: una mezcla de butanol secundario, ácido fórmico y agua 75:15:10) ; p.f. (punto de fusión) : 203-204°C. I.3: Metobromuro del éster de escopina con ácido 2,2-difenil-propiónico : II.98 g (0.033 mol) de 4a, 210 mi de acetonitrilo, 70 mi de diclorometano y 20.16 g (0.1 mol) de bromometano al 46.92% en acetonitrilo, se reúnen a 20°C y se dejan reposar durante 3 días. La solución se concentra por evaporación hasta sequedad y el residuo se recristaliza a partir de isopropanol. Rendimiento: 11.34 g (= 75 % del teórico), p.f.: 208-209°C. C24H28N03xBr (458.4) ; Análisis elemental: calculado: C (62.89) H (6.16) N (3.06) Encontrado: C (62.85) H (6.12) N (3.07) Ejemplo 2: Metobromuro del éster de escopina con ácido 2-fluoro-2 , 2 -difenil- cético : 2.1.: Éster de escopina con ácido bencílico 5a: La preparación del éster de escopina con ácido bencílico es conocida en el estado de la técnica. Es descrita en el documento WO 92/16528. 2.2: Éster de escopina con ácido 2-fluoro-2 , 2 -difenil -acético 4b: 2.66 g (0.02 mol) de trifluoruro de dimetilamino-azufre se enfrían en 10 mi de diclorometano a 0°C y se añade gota a gota una solución de 5.48 g (0.015 mol) del éster de escopina con ácido bencílico 5a en 100 mi de diclorometano. A continuación, se sigue agitando durante 30 minutos a 0°C y durante 30 minutos a 20°C. Mediando enfriamiento, la solución se mezcla con agua, se añade NaHC03 (hasta un pH de 7-8) y la fase orgánica se separa. La fase de agua se extrae con diclorometano , las fases orgánicas reunidas se lavan con agua, se secan sobre Na2S04 y se concentran por evaporación hasta sequedad. A partir del residuo, el clorhidrato se precipita y se recristaliza a partir de acetonitrilo. Rendimiento: 6.90 g (= 85 % del teórico), p. f . : 227°-230°C. 2.3: Metobromuro del éster de escopina con ácido 2-fluoro-2 , 2 -difenil -acético : 2.88 g (0.0078 mol) de la base libre del éster de escopina con ácido bencílico se hacen reaccionar de modo análogo a la realización en la Etapa 1.3. La purificación se efectúa por recristalización a partir de isopropanol. Rendimiento: 262 g (= 73 % del teórico) DC: R : 0.31 (agente eluyente análogo al de la Etapa 1.2) : p.f.: 130-134°C. Ejemplo 3: Metobromuro del éster de tropenol con ácido 2,2-difenil-propiónico: 3.1.: Ester metílico de ácido 2 , 2-difenil-propiónico 3b: A la suspensión de 50.8 g (0.225 mol) de ácido 2,2-difenil-propiónico y 200 mi de acetonitrilo se le añaden a 20°C 37.60 g (0.247 mol) de DBU. A la solución resultante se le añaden gota a gota en el transcurso de 30 minutos 70.10 g (0.494 mol) de yoduro de metilo. A continuación se agita a 20 "C durante una noche. El disolvente se concentra por evaporación, el residuo se extrae con una mezcla de dietil-éter y agua, la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre Na2S04 y se concentra por evaporación hasta sequedad. Rendimiento: 48.29 g de un residuo viscoso de 32 (= 89 % del teórico) . 3.2: Éster de tropenol con ácido 2 , 2 -difenil-propiónico 4c: 4.80 g (0.02 mol) del éster metílico de ácido 2,2-difenil-propiónico 3b, 2.78 g (0.02 mol) de tropenol y 0.046 g de sodio se calientan en forma de una masa fundida a 75 mbar durante 4 horas sobre un baño de agua hirviendo mediando ocasional sacudimiento. Después de haber enfriado, los restos de sodio se disuelven con acetonitrilo, la solución se concentra por evaporación hasta sequedad y el residuo se extrae con una mezcla de diclorometano y agua. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre MgS04 y se concentra por evaporación hasta sequedad. A partir del residuo se precipita el 4c en forma del clorhidrato y éste se recristaliza a partir de acetona.

Rendimiento: 5.13 g (= 67 % del teórico) ; DC : valor de Rf : 0.2T (agente eluyente: una mezcla de sec-butanol, ácido fórmico y agua 75:15:10) ; p.f. 134-135°C. 3.3: etobromuro del éster de tropenol con ácido 2,2-difenil-propiónico : 2.20 g (0.006 mol) de 4c se hacen reaccionar de manera análoga a la del Ejemplo 1, Etapa 1.3. los cristales resultantes se filtran con succión, se lavan con diclorometano , se secan y a continuación se recristalizan a partir de una mezcla de metanol y dietil-éter. Rendimiento: 1.84 g (= 66 % del teórico) DC : valor de Rf : 0.11 (agente eluyente análogo al de la Etapa 1.2) ; p.f. 222-223°C. C24H28N02xBr (442.4) ; Análisis elemental: calculado: C (65.16) H (6.38) N (3.17) Encontrado: C (65.45) H (6.29) N (3.16) Ejemplo 4: Metobromuro del éster de tropenol con ácido 2-fluoro-2 , 2 -bis (3 , 4 -difluoro- fenil ) acético : 4.1.: Ester etílico de ácido 3 , 3 ' , 4 , 4 ' - tetrafluoro-bencílico 3c: La preparación del reactivo de Grignard se efectúa a partir de 2.24 g (0.092 mol) de virutas de magnesio, algunos granitos de yodo y 17.80 g (0.092 mol) de l-bromo-3,4-difluoro-benceno en 100 mi de THF a 50 °C. Después de haberse terminado la adición del halogenuro, se sigue agitando todavía durante una hora. El reactivo de Grignard así obtenido se añade gota a gota a 10-15°C a 18.81 g (0.088 mol) del éster etílico de ácido 3 , 4-difluoro-fenil-glioxílico en 80 mi de THF, y la mezcla obtenida se agita a 5°C durante 2 horas. La suspensión de color blanco se vierte para su tratamiento sobre una mezcla de hielo y ácido sulfúrico, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre MgS04 y se concentra por evaporación hasta sequedad. La purificación del producto bruto se efectúa por cromatografía en columna (con el agente eluyente: tolueno) . Rendimiento: 10.80 g de un aceite de 1 (= 38 % del teórico) . 4.2: Éster de tropenol con ácido 3 , 3 ' , 4 , 4 ' - tetrafluoro-bencílico 5b: 4.27 g (0.013 mol) del éster metílico de ácido 3, 3', 4,4'-trifluoro-bencí lico 3c, 1.81 g (0.013 mol) de tropenol y 0.03 g de sodio se calientan en forma de masa fundida a 75 mbar durante 4 horas sobre un baño de agua hirviendo, mediando ocasional sacudimiento. Después de haber enfriado, los restos de sodio se disuelven con acetonitrilo, la solución se concentra por evaporación hasta sequedad y el residuo se extrae con una mezcla de diclorometano y agua. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre gSC y se concentra por evaporación hasta sequedad. El residuo remanente se reúne con una mezcla de dietil-éter y éter de petróleo 1:9, se filtra con succión y se lava. Rendimiento: 2.50 g (= 46 % del teórico) ; DC : valor de Rf : 0.29 (agente eluyente : una mezcla de sec-butanol, ácido fórmico y agua 75:15:10) ; p.f. 147-148°C. 4.3: Éster de tropenol con ácido 2 -fluoro-2 , 2 -bis (3 , 4 -difluoro-fenil ) acético 4d: 2.66 g (0.012 mol) de trifluoruro de bis - (2 -metoxi -etil ) -amino-azufre se dispusieron previamente en 10 mi de diclorometano y en el transcurso de 20 minutos se mezclaron gota a gota a 15°-20°C con una solución de 0.01 mol de 5b en 65 mi de diclorometano. Se agita durante 20 horas a la temperatura ambiente, se enfría a 0°C y se mezcla cuidadosamente con 80 mi de agua mediando buena agitación. A continuación se ajusta cuidadosamente a un pH de 8 con una solución acuosa de NaHC03, la fase orgánica se separa, la fase de agua se extrae de nuevo con diclorometano, las fases orgánicas reunidas se lavan con agua, se secan sobre MgS04 y se concentran por evaporación hasta sequedad. El clorhidrato se precipita y se recristaliza a partir de una mezcla de acetonitrilo y dietil-éter. Rendimiento: 2.60 g, de cristales de color blanco (= 57 % del teórico) p . f . : 233°C. 4.4: Metobromuro del éster de tropenol con ácido 2-fluoro-2 , 2 -bis (3 , 4 -difluoro- fenil ) cético: 2.20 g (0.0052 mol) de 4d se hacen reaccionar de manera análoga a la del Ejemplo 1, Etapa 1.3. Los cristales resultantes se filtran con succión, se lavan con diclorometano, se secan y a continuación se recristalizan a partir de una mezcla de metanol y dietil-éter. Rendimiento: 1.95 g (= 72 % del teórico) DC: valor de Rf : 0.17 (agente eluyente : una mezcla de n-butanol, agua, ácido fórmico (concentrado), acetona y diclorometano 36:15:15:15:5); p.f. 247°C. C23H21F5N02xBr (518.3) ; Análisis elemental: calculado: C (53.30) H (4.08) N (2.70) Encontrado: C (53.22) H (4.19) N (2.69) Ejemplo 5: Etilbromuro del éster de escopina con ácido 2,2- 3 O 1.81 g (0.005 mol) de 4a, 35 mi de acetonitrilo y 1.64 g (0.015 mol) de bromuro de etilo se reúnen a 20°C y ge dejan reposar durante 3 días . La solución se concentra por evaporación hasta sequedad y el residuo se recristaliza a partir de etanol . Rendimiento: 1.38 g (= 58 % del teórico) ; p.f.: 208-209°C. DC: valor de Rf : 0.33 (agente eluyente análogo al de la Etapa 1.2) ; p.f. 210-211°C. C25H3oN03xBr (472.42) ; Análisis elemental: calculado: C (63.56) H (6.40) N (2.96) Encontrado: C (63.49) H (6.24) N (2.88) . Ejemplo 6: Metobromuro del éster de escopina con ácido 2-fluoro-2 , 2 -bis (3 , 4 -di£luoro-fenil ) acético : 6.1.: Éster de escopina con ácido 3 , 3 ' , 4 , ' - tetrafluoro-bencilico 5c : 3.61 g (0.011 mol) del éster etílico de ácido 3, 3', 4,4'-tetrafluoro-bencílico 3c, 1.71 g (0.011 mol) de escopina y 0.03 g de sodio se calientan en forma de una masa fundida a 75 mbar durante 4 horas sobre un baño de agua hirviendo, mediando ocasional .sacudimiento. Después de haber enfriado, los restos de sodio se disuelven con acetonitrilo , la solución se concentra por evaporación hasta sequedad y el residuo se extrae con una mezcla de diclorometano y agua. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre MgS04 y se concentra por evaporación hasta sequedad. El residuo remanente se reúne con una mezcla de dietil-éter y éter de petróleo 1:9, se filtra con succión y se lava. Rendimiento: 1.75 g (= 36 % del teórico) , p.f.: 178-179°C. 6.2: Éster de escopina con ácido 2 - fluoro-2 , 2 -bis- (3 , 4 -difluoro-fenil) acético 4e: 0.6 mi (0.0033 mol) de trifluoruro de bis (2-metoxi-etil) -amino-azufre se hacen reaccionar con 1.2 g (0.0028 mol) de 5c por analogía al Ejemplo 4, Etapa 4.3. Rendimiento: 1.15 g de un aceite incoloro (= 95 % del teórico) 6.3: Metobromuro del éster de escopina de ácido 2 - fluoro-2 , 2 -bis ( 3 , 4 -difluoro- fenil ) acético : 1.15 g (0.0026 mol) de 4e y 1.5 g (0.0079 mol) de una solución al 50% de bromuro de metilo se hacen reaccionar de manera análoga a la del Ejemplo 1, Etapa 1.3. Los cristales resultantes se filtran con succión, se lavan con diclorometano, se secan y a continuación se recristalizan a partir de acetona. Rendimiento: 0.88 g (= 63 % del teórico) DC: valor de Rf : 0.27 (agente eluyente : una mezcla de n-butanol, agua, ácido fórmico (concentrado), acetona y diclorometano 36:15:15:15:5); p.f. 212°C. C23H21F5N03 Br (535.33) Ejemplo 7: Metobromuro del éster de tropenol con ácido 2-fluoro-2 , 2 -bis (4 - fluoro-fenil ) acético : 7.1.: Éster metílico de ácido difluoro-bencílico 3d: 7.1.1.: Ácido 4 , 4 ' -difluoro-bencílico : A una solución de 49.99 g (1.25 mol) de escamas de NaOH en 300 mi de agua se le añade gota a gota a aproximadamente 100°C una solución de 24.62 g (0.1 mol) de 4 , 4 ' -difluoro-bencilo en 250 mi de dioxano y se agita durante 2 horas. El dioxano se separa por destilación en su mayor parte, y la solución acuosa remanente se extrae con diclorometano. Al acidificar la solución acuosa con ácido sulfúrico se deposita un precipitado, que se filtra con succión, se lava y se seca. El material filtrado se extrae con diclorometano, la fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra por evaporación hasta sequedad. Rendimiento: 25.01 g (¦= 95 % del teórico); p.f . : 133-136°C. 7.1.2. : Ester metílico de ácido 4 , 4 ' -difluoro-bencilico : A una solución de etanolato de sodio, recientemente preparada a partir de 2.17 g (0.095 mol) de sodio y 200 mi de etanol, se le añaden a 20 DC 25.0 g (0.095 mol) de ácido 4,4'-difluoro-bencílico , y se agita durante 3 horas. La solución se concentra por evaporación hasta sequedad. El residuo se disuelve en DMF, se mezcla a 20°C gota a gota con 22.57 g (0.16 mol) de yoduro de metilo y se agita durante 24 horas. El tratamiento y la purificación se efectúan por analogía al compuesto 3b. Rendimiento: 21.06 g de 11 (= 80 % del teórico) . 7.2: Ester de tropenol con ácido , 4 ' -di luoro-bencílico 5d: 11.13 g (0.04 mol) del éster metílico de ácido 4 , 4 ' -difluoro-bencílico 3d y 5.57 g (0.04 mol) de tropenol se hacen reaccionar con 0.09 g de sodio por analogía al Ejemplo 3, Etapa 3.2. El producto se recristaliza a partir de acetonitrilo . Rendimiento: 10.43 g (= 62 % del teórico); p.f.: 233-235°C. 7.3: Ester de tropenol con ácido 2 -fluoro-2 , 2 -bis (4 - fluoro-fenil) -acético 4f: 2.94 g (0.013 mol) de trifluoruro de bis ( 2 -metoxi -etil ) -amino-azufre se hacen reaccionar con 3.85 g (0.01 mol) de 5d por analogía al Ejemplo 4, Etapa 4.3 en 100 mi de diclorometano . El producto se recristaliza a partir de acetonitrilo en forma de su clorhidrato. Rendimiento: 2.93 g (= 69 % del teórico) . 7.4: Metobromuro del éster de tropenol con ácido 2-fluoro-2 , 2 -bis (4-fluoro- fenil) -acético : 2.6 g (0.0067 mol) de 4f y 1.9 g (0.0079 mol) de una solución al 50% de bromuro de metilo se hacen reaccionar de manera análoga a la del Ejemplo 1, Etapa 1.3. Los cristales resultantes se filtran con succión, se lavan con diclorometano, se secan y a continuación se recristalizan en una mezcla de metanol y dietil-éter. Rendimiento: 2.82 g de cristales de color blanco (= 87 % del teórico) DC: valor de Rf : 0.55 (agente eluyente : según el E emplo 1.2) ; . f . : 230-231°C . C23H23F3 03xBr (482.34) ; Análisis elemental: calculado: C (57.27) H (4.81) N (2.90) Encontrado: C (57.15) H (4.84) N (2.96) Ejemplo 8: Metobromuro del éter de escopina con ácido 2-fluoro-2 , 2 -bis (4 - fluoro- fenil ) acético: 8.1.: Ester de escopina con ácido 4 , 4 ' -difluoro-bencílico 5e: 4.22 g (0.01 mol) del éster de tropenol con ácido 4,4'-difluoro-bencílico 5d se suspenden en 80 mi de D F. A una temperatura interna de aproximadamente 40°C se añade una solución de 2.57 g (0.0273 mol) de H202-urea en 20 mi de agua así como 0.2 g (0.0011 mol) de óxido de vanadio- (V) y se agita durante 4.5 horas a 60 °C. Después de haber enfriado a 20°C, el precipitado resultante se filtra con succión. El material filtrado se ajusta a un pH de 3 con ácido clorhídrico 4 N y se mezcla con Na2S205 disuelto en agua. La solución de color verde, que ha resultado con ello, se concentra por evaporación hasta sequedad, el residuo se extrae con una mezcla de diclorometano y agua. La fase de agua de carácter ácido se ajusta a carácter básico con Na2C03, se extrae con diclorometano y la fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra- A continuación se efectuó la adición de 0.5 mi de cloruro de acetilo a aproximadamente 15°C y con agitación durante 1.5 horas. Después de haber extraído con ácido clorhídrico 0.1 N la fase de agua se ajusta a carácter básico, se extrae con diclorometano , la fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra por evaporación hasta sequedad. A partir del residuo se precipita el clorhidrato y se recristaliza a partir de una mezcla de metanol y dietil-éter. Rendimiento: 3.61 g de cristales de color blanco (= 78 % del teórico) p. f . : 243-244°C. 8.2: Ester de escopina con ácido 2 - fluoro- 2 , 2 -bis (4 - fluoro-fenil) -acético 4g : 1.48 g (0.0067 mol) de trifluoruro de bis (2-metoxi-etil) -amino-azuf e se hacen reaccionar con 2.0 g (0.005 mol) de _5e por analogía al Ejemplo 4, Etapa 4.3, en 80 mi de diclorometano. El producto se recristaliza a partir de etanol en forma de su clorhidrato. Rendimiento: 2.07 g (= 94 % del teórico); p. f . : 238-239°C. 8.3: Metobromuro del éster de escopina con ácido 2-fluoro-2 , 2 -bis (4 - fluoro- fenil ) -acético : 1.6 g (0.004 mol) de 4c¡ y 1.14 g (0.0079 mol) de una solución al 50 % de bromuro de metilo se hacen reaccionar de manera análoga a la del Ejemplo 1, Etapa 1.3. Los cristales resultantes se filtran con succión, se lavan con diclorometano, se secan y a continuación se recristalizan a partir de acetonitrilo . Rendimiento: 1.65 g de cristales de color blanco (= 61 % del teórico) DC: valor de Rf : 0.25 (agente eluyente: según el Ejemplo 1, Etapa 1.2) ; p. f . : 213-214°C. 23H23F3 03xB (498.34) ; Análisis elemental: calculado: C (55.43) H (4.65) N (2.81) Encontrado: C (54.46) H (4.67) N (2.80) . Ejemplo 9: Metobromuro del éster de tropenol con ácido 2- 9.1.: Éster de tropenol con ácido bencílico 5f: El éster de tropenol con ácido bencílico así como el procedimiento para su preparación son conocidos por el documento WO 92/16528. 9.2: Éster de tropenol con ácido 2-fluoro-2 , 2 -difenil -acético 4H: 15.86 mi (0.086 mol) de trifluoruro de bis- (2 -metoxi -etil ) -amino-azufre se hacen reaccionar con 25 g (0.072 mol) de 5f por analogía al Ejemplo 4, Etapa 4.3, en 480 mi de cloroformo. El producto se recristaliza a partir de acetona en forma de su clorhidrato. 3 ? Rendimiento: 18.6 g de cristales de color blanco (= 67 del teórico) ; p. f . : 181-182°C: 9.3: Metobromuro del éster de tropenol con ácido 2-fluoro-2 , 2 -di enil -acético : 11.12 g (0.032 mol) de h y 18.23 g (0.096 mol) de una solución al 50 % de bromuro de metilo se hacen reaccionar de manera análoga a la del Ejemplo 1, Etapa 1.3. Loa cristales resultantes se recristalizan a partir de acetonitrilo . Rendimiento: 11.91 g de cristales de color blanco (= 83 % del teórico) DC: valor de Rf : 0.4 (agente eluyente : según el Ejemplo 4, Etapa 4.4) ; p.f . : 238-239°C. C23H25F 02xBr (446.36) ; Análisis elemental: calculado: C (61.89) H (5.65) N (3.14) Encontrado: C (62.04) H (5.62) N (3.17) .

Ejemplo 10: Metobromuro del éster de tropenol con ácido 2-fluoro-2 , 2 - (3 -cloro- fenil ) -acético : 10.1.: Ester metílico de ácido 3 , 3 ' -dicloro-bencilico 3e: 10.1.1. : 3 , 3 ' -dicloro-bencilo : 100 mi de etanol se disponen previamente a la temperatura ambiente y se añaden 50.0 g (0.356 mol) de 3-cloro-benzaldehído y 4.54 g (0.018 mol) de bromuro de 3-etil-5-(2-hidroxi -etil ) -4 -metil - tiazolilo . A continuación se añaden gota a gota 10.7 g (0.11 mol) de trietil -amina . Se hierve a reflujo durante 3 horas y se concentra por evaporación hasta sequedad. El residuo se recoge en acetato de etilo y se extrae con agua, con pirosulfito de sodio en agua y con una solución de Na2C03. Después de haber secado sobre MgS0 se concentra por evaporación hasta sequedad. El producto obtenido se recristaliza a partir de etanol y éter de petróleo . Rendimiento: 13.2 g de cristales de color blanco (= 13 % del teórico) : p.f. : 69-70°C. 13.0 g de la aciloína así obtenida se disuelven a la TA (temperatura ambiente) en 460 mi de acetonitrilo, se añaden 0.0867 g de oxitricloruro de vanadio (V) y se introduce oxígeno. Después de 1.5 horas, la solución se concentra por evaporación hasta sequedad, se extrae con acetato de etilo y con agua, así como con una solución de a2C03, se seca sobre MgS04 y se concentra por evaporación hasta sequedad. El residuo remanente se extrae por agitación con una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo 95:5.

Rendimiento: 12.59 g de cristales de color amarillo (= 97 % del teórico) ; p.f.: 116-117°C. 10.1.2. : Ácido 3 , 3 ' -dicloro-bencílico : 51.45 g (1.286 mol) de hidróxido de sodio en 1,000 mi de agua se disponen previamente en un baño de agua hirviendo mediando buena agitación, y se añade gota a gota una solución de 28.5 g (0.102 mol) de 3 , 3 ' -dicloro-bencilo en 700 mi de dioxano y se sigue agitando a continuación durante 1 hora. Después de haber enfriado, el dioxano se concentra por evaporación, el residuo se diluye con agua y se extrae con dietil-éter. La fase orgánica se ajusta a carácter ácido, se extrae con diclorometano, se seca sobre gS04, y se concentra por evaporación hasta sequedad. Rendimiento: 32.7 g (= 71 % del teórico). 10.1.3. : Éster metílico de ácido 3 , 3 ' -dicloro-bencílico : A partir de 100 mi de etanol y 1.97 g (0.0855 mol) de sodio se prepara una solución de etanolato de sodio, a la que se le añaden gota a gota 26.6 g (0.0855 mol) de ácido 3 , 3 ' -dicloro-bencílico en 50 mi de etanol, a continuación se agita durante 4 horas a la temperatura ambiente. Después de haber separado el disolvente por destilación, el residuo se disuelve en 150 mi de DMF y se añaden gota a gota 24.27 g (0.171 mol) de yoduro de metilo y a continuación se agita durante otras 24 horas adicionales. Mediando enfriamiento con hielo se añaden gota a gota 300 mi de agua y 200 mi de dietil-éter, las fases se separan, la fase de agua se extrae con dietil-éter, a continuación las fases orgánicas se lavan con una solución de Na2C03 y se agitan a neutralidad con agua. Después de haber secado sobre Na2S04 se concentra por evaporación hasta sequedad . Rendimiento: 22.91 g de un aceite de color amarillo (= 82 % del teórico) . 10.2: Éster de tropenol con ácido 3 , 3 ' -dicloro-bencílico 5g: 22.9 g (0.074 mol) del éster metílico de ácido 3 , 3 ' -dicloro-bencílico 3e, 15.37 g (0.11 mol) de tropenol y 0.17 g de sodio se calientan en forma de una masa fundida a 75 mbar durante 4 horas sobre un baño de agua hirviendo, con ocasional sacudimiento. Después de haber enfriado, los restos de sodio se disuelven con acetonitrilo, la solución se concentra por evaporación hasta sequedad y el residuo se extrae con una mezcla de diclorometano y agua. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre MgS04 y se concentra por evaporación hasta sequedad. El producto se recristaliza a partir de acetonitrilo en forma de su clorhidrato. Rendimiento: 16.83 g de cristales de color blanco (= 50 % del teórico) ; p.f.: 184-185°C. 10.3: Éster de tropenol con ácido 2-fluoro-2 , 2-bis (3-cloro-fenil ) cético 4i: 1.48 g (0.0067 mol) de trifluoruro de bis (2 -metoxi-etil) -amino-azufre se diaponen previamente en 10 mi de diclorometano y en el transcurso de 20 minutos se mezclan gota a gota a 15-20°C con una solución de 2.09 g de 5g_ en 65 mi de diclorometano. Se agita durante 20 horas a la temperatura ambiente, se enfría a 0°C y se mezcla cuidadosamente con 80 mi de agua mediando buena agitación. A continuación se ajusta cuidadosamente a un pH de 8 con una solución acuosa de NaHC03/ la fase orgánica se separa, la fase de agua se extrae de nuevo con diclorometano, las fases orgánicas reunidas se lavan con agua, se secan con MgS0 y se concentran por evaporación hasta sequedad. El clorhidrato se precipita y se recristaliza a partir de una mezcla de acetonitrilo y dietil-éter. Rendimiento: 1.20 g de cristales de color blanco (= 53 % del teórico) p. f . : 136-137°C. 10.4: Metobromuro del éster de tropenol con ácido 2-fluoro-2,2-bis (3-cloro-fenil) -acético: 1.0 g (0.002 mol) de 4h se hacen reaccionar de manera análoga a la del Ejemplo 1, Etapa 1.3. Los cristales resultantes se filtran con succión, se lavan con diclorometano, se secan y a continuación se recristalizan a partir de una mezcla de metanol y dietil-éter.

Rendimiento: 0.82 g de cristales de color blanco (= 80 % del teórico) DC : valor de Rf : 0.14 (agente eluyente: mezcla de n-butanol, agua, ácido fórmico (concentrado) , acetona y diclorometano 36:15:15:15:5) ; p. f . : 180-181°C C23H23Cl2F 02 Br (515.25) . Tal como se encontró, los compuestos de la fórmula general 1 se distinguen por numerosas y variadas posibilidades de aplicación en el sector terapéutico. Han de resaltarse las posibilidades de aplicación, para las que los compuestos de la fórmula 1 conformes a la invención pueden pasar a aplicarse de modo preferido por causa de su actividad farmacéutica como agente anticolinérgico. Estas posibilidades son por ejemplo la terapia del asma o de la COPD (de chronic obstructiva pulmonary disease = enfermedad pulmonar obstructiva crónica) . Los compuestos de la fórmula general 1 pueden pasar a emplearse además para el tratamiento de bradicardias sinusoidales debidas a causas vagales y para el tratamiento de trastornos del ritmo cardíaco. Por lo general, los compuestos conformes a la invención se pueden emplear con utilidad terapéutica además para el tratamiento de espasmos, por ejemplo en el tracto gastrointestinal. Además, éstos se pueden pasar a emplear en el caso del tratamiento de espasmos en las vías eferentes de orina así como por ejemplo en el caso de trastornos o molestias de la menstruación. De los sectores de indicación precedentemente señalados a modo de ejemplo, le corresponde una importancia especial a la terapia del asma y de la COPD mediante los compuestos de la fórmula 1 conformes a la invención. Los compuestos de la fórmula general 1 pueden pasar a utilizarse a solas o en combinación con otras sustancias activas de la fórmula 1 conformes a la invención. Eventualmente, los compuestos de la fórmula general 1 pueden pasar a emplearse también en combinación con otra sustancias f rmacológicamente activas. Se trata en este caso en particular de agentes betamiméticos , antialérgicos, antagonistas del PAF, antagonistas de leucotrienos y corticoeateroides así como combinaciones de estas sustancias activas. Como ejemplo de agentes betamiméticos, que pueden pasar a emplearse como combinación conforme a la invención con los compuestos de la fórmula 1, se han de mencionar compuestos, que se seleccionan entre el conjunto que consta de bambuterol, bitolterol , carbuterol, clenbuterol, fenoterol , farmoterol, hexoprenalina, ibuterol, pirbuterol, procaterol , reproterol, salmeterol, sulfonterol, terbutalina, tolubuterol, 4-hidroxi-7- [2-{ [2-{ [3- (2 - fenil -etoxi) propil ] sulfonil }etil] -amino}etil] -2- (3H) -benzotiazolona, 1- (2 -fluoro-4-hidroxi-fenil) -2- [4- (1-bencimidazolil ) -2-metil-2-butil-amino] -etanol , 1- [3- (4 -metoxí -bencil -amino) -4 -hidroxi - fenil] -2- [4- (1-bencimidazolil ) -2 -metil -2 -butil -amino] etanol , 1- [2H- 5 -hidroxi- 3 -OXO-4H-1, 4 -benzoxazin- 8- il] -2- [3- (4-N,N-dimetilamino- fenil ) -2-metil-2-propil-amino] etanol , 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4 -benzoxazin- 8 -il] -2- [3- (4-metoxi-fenil) -2-metil-2-propil-amino] etanol , 1- [2H- 5 -hidroxi -3 -oxo-4H-l, 4 -benzoxazin- 8 -il] -2- [3- (4-n-butiloxi - fenil ) -2 -metil -2 -propil -amino] etanol , 1- [2H- 5 -hidroxi- 3 -???-4?-1, -benzoxazin- 8- il] -2-{4-[3-(4-metoxi - fenil ) -1,2, 4-triazol -3 - il] -2 -metil -2 -butil -amino] -etanol , 5 -hidroxi - 8 - ( 1 -hidroxi- 2 - isopropil -amino-butil ) -2H- 1 , 4 -benzoxazin-3- (4H) -ona, 1- ( 4 -amino-3 - cloro-5 - trifluorometil -fenil ) -2 -ter-butil -amino) etanol , y 1- (4-etoxi-carbonil-amino-3-ciano-5-fluoro-fenil) -2- (ter-butil -amino) etanol , eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros , sus diastereoisómeros , así como eventualmente sus salea por adición de ácidos farmacológicamente inocuas y sus hidratos. De modo especialmente preferido, pasan a utilizarse como agentes betamiméticos , en combinación con los compuestos de la fórmula 1 conformes a la invención, las sustancias activas que se seleccionan entre el conjunto que consiste de fenoterol , formoterol, salmeterol, 1- [3- (4-metoxi-bencil-amino) -4-hidroxi-fenil] -2- [4- (1-bencimidazolil ) -2 -metil-2 -butil -amino] etanol , 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il] -2- [3- (4-N,N-dimetil -amino- fenil) -2-metil-2-propil-amino] etanol , 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-il] -2- [3- (4-metoxi-fenil) -2-metil-2-propil-amino] etanol , 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4 -benzoxazin-8-il] -2-[3-(4-n-butiloxi-fenil) -2-metil-2-propil-amino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il] -2-{4- [3- (4-metoxi- fenil ) -l,2,4-triazol-3-il] -2-metil-2 -butil -amino] -etanol , eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros , sus diastereoisómeros , así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas y sus hidratos. De los agentes betamiméticos precedentemente mencionados les corresponde una importancia especial en este caso a los compuestos formoterol y salmeterol, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas y sus hidratos. Son preferidas conforme a la invención las sales por adición de ácidos de los agentes tamiméticos, que se seleccionan entre el conjunto que consta de clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato, fumarato, metanosulfonato y xinafoato. Son especialmente preferidas, en el caso del salmeterol, las sales que se seleccionan entre clorhidrato, sulfato y xinafoato, de las que se prefieren especialmente los sulfatos y xinafoatos. Son de importancia sobresaliente conforme a la invención salmeterol x ½ H2S04 y xinafoato de salmeterol . Se prefieren especialmente en el caso del formoterol las sales que se seleccionan entre clorhidrato, sulfato y fumarato, de las que son especialmente preferidas el clorhidrato y el fumarato . Es de importancia sobresaliente conforme a la invención el fumarato de formoterol . Dentro del marco de la presente invención, se entienden como corticoesteroides , que pueden pasar a emplearse eventualmente en combinación con los compuestos de la fórmula 1, los compuestos que se seleccionan entre el conjunto que consta de flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budenosida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, GW 215864, KSR 592, ST-126 y dexametasona . Se prefieren dentro del marco de la presente invención los corticoesteroides que se seleccionan entre el conjunto que consta de flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida y dexametasona, correspondiéndoles aquí una importancias especial a budesonida, fluticasona, mometasona y ciclesonida, en particular a la budesonida y a la fluticasona. Eventualmente, dentro del marco de la presente solicitud de patente, en lugar de la denominación de corticoesteroides se utiliza también solamente la denominación de esteroides . Una referencia a esteroides incluye dentro del marco de la presente invención una referencia a sales o derivados, que se pueden formar por los esteroides . Como posibles sales o derivados se mencionan por ejemplo: sales de sodio, sulfo-benzoatos, fosfatos, isonicotinatos , acetatos, propionatos, dihidrógeno- fosfatos , palmitatos, pivalatos o furoatos . Eventualmente, los corticoesteroides pueden presentarse también en forma de sus hidratos . Dentro del marco de la presente invención, se entienden por agentes agonistas de dopamina, que pueden pasar a emplearse eventualmente en combinación con los compuestos de la fórmula 1, los compuestos que se seleccionan entre el conjunto que consta de bromocriptin , cabergolina, alfa-dihidroergocriptina, lisurida, pergolida, pramipexol , roxindol, ropinirol, talipexol, tergurida y viozan. De modo preferido, dentro del marco de la presente invención, se emplean como partícipes en combinaciones con los compuestos de la fórmula 1 los agentes agonistas de dopamina que se seleccionan entre el conjunto que consta de pramipexol, talipexol y viozan, correspondiéndole una importancias especial al pramipexol. Una referencia a los agentes agonistas de dopamina precedentemente mencionados incluye del marco de la presente invención una referencia a sus sales por adición de ácidos farmacológicamente compatibles que eventualmente existan y eventualmente a sus hidratos. Dentro de las sales por adición de ácidos fisiológicamente compatibles, que se pueden formar por los agentes agonistas de dopamína precedentemente mencionados, se entienden por ejemplo sales farmacéuticamente compatibles, que se seleccionan entre las sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico , ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido maleíco. Como ejemplo de agentes antialérgicos, que pueden pasar a emplearse conforme a la invención como combinación con los compuestos de la fórmula 1, se han de mencionar epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina, mizolastina, ketotifeno, emedastina, dimetindeno, clemastina, bamipina, cexclorofeniramina , feniramina, doxilamina, clorofenoxamina, dimenhidrinato, difenhidramina, prometazina, ebastina, desloratidina y meclozina. Agentes antialérgicos preferidos, que pueden pasar a emplearse dentro del marco de la presente invención en combinación con los compuestos de la fórmula 1 conformes a la invención, se seleccionan entre el conjunto que consta de epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina, ebastina, desloratidina y mízolastina, siendo especialmente preferidas la epinastina y la desloratidina.

Una referencia a los agentes antialérgicos precedentemente mencionados incluye, dentro del marco de la presente invención, una referencia a sus sales por adición de ácidos farmacológicamente compatibles que eventualmente existan. Como ejemplo de agentes antagonistas del PAF [de Platelet Activating Factor = factor activador de plaquetas] , que pueden pasar a emplearse conforme a la invención como combinación con los compuestos de la fórmula 1, se han de mencionar 4- (2-cloro-fenil) -9-metil-2- [3- (4 -morfolinil ) - 3 -propanon- 1 -il] -6H-tieno- [3 , 2 -f] [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3 -a] [1 , 4] diazepina, 6- (2 -cloro- fenil) -8, 9-dihidro-l-metil-8- [ (4 -morfolinil) -carbonil] -4H-7H-ciclopenta [4,5] tieno- [3,2-f] [1,2,4] triazolo- [4, 3-a] [1 , 4 ] diazepina . Si los compuestos de la fórmula 1 se emplean en combinación con otras sustancias activas, de las clases de compuestos que precedentemente se han mencionado se prefiere especialmente la combinación con esteroides o agentes betamiméticos . A la combinación con agentes betamiméticos , en particular agentes betamiméticos activos durante largo tiempo, le corresponde en este caso una importancias especial . Se ha de considerar como especialmente preferida la combinación de los compuestos conformes a la invención de la fórmula 1 con salmeterol o formoterol, siendo sumamente preferida la combinación de formoterol.

Apropiadas formas de administración para la aplicación de los compuestos de la fórmula 1 son por ejemplo tabletas, cápsulas, supositorios, soluciones, etc. Es de importancia especial conforme a la invención (en particular en el caso del tratamiento del asma o de la COPD) la aplicación por inhalación de los compuestos conformes a la invención. La proporción del (o los) compuesto (s) conforme (s) a la invención farmacéuticamente activo (s) debería estar situada en cada caso en el intervalo de 0.05 a 90 % en peso, de modo preferido de 0.1 a 50 % en peso de la composición global. Tabletas correspondientes se pueden obtener por ejemplo por mezclamiento de la (o las) sustancia (s) activa (s) con sustancias auxiliares conocidas, por ejemplo agentes diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, agentes disgregantes, tales como almidón de maíz o ácido algínico, agentes aglutinantes, tales como almidón o gelatina, agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio o talco, y/o agentes para conseguir el efecto de liberación retardada (de depósito) , tales como carboximetil -celulosa, acetato-ftalato de celulosa o un poli (acetato de vinilo) . Las tabletas pueden constar también de varias capas . De modo correspondiente, se pueden producir grageas por revestimiento de núcleos, que se han preparado de un modo análogo al de las tabletas, con agentes usualmente utilizados en revestimientos de grageas, por ejemplo killidon o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o un azúcar. Para conseguir un efecto de depósito, o para evitar incompatibilidades, el núcleo puede constar también de varias capas. De igual manera, también la envoltura de las grageas, con el fin de conseguir un efecto de depósito, puede constar de varias capas, pudiéndose utilizar las sustancias auxiliares antes mencionadas en el caso de las tabletas. Los zumos de las sustancias activas y combinaciones de sustancias activas conformes a la invención pueden contener adicionalmente todavía un agente edulcorante, tal como sacarina, ciclamato, glicerol o un azúcar, así como un agente mej orador del sabor, por ejemplo sustancias aromatizantes, tales como vainillina o extracto de naranja. Éstas pueden contener además sustancias coadyuvantes de suspensión o agentes espesantes, tales como carboximetil -celulosa de sodio, agentes humectantes, por ejemplo productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o sustancias protectoras, tales como p-hidroxi-benzoatos . Las soluciones se preparan de un modo usual, por ejemplo mediando adición de agentes isotonizantes , agentes conservantes, tales como p-hidroxi-benzoatos, o estabilizadores, tales como sales de metales alcalinos del ácido etilen-diamina-tetraacético, eventualmente mediando utilización de agentes emulsionantes y/o agentes dispersantes, pudiéndose emplear, por ejemplo en el caso de la utilización de agua como agente diluyente, eventualmente disolventes orgánicos como agentes solubilizantes o disolventes auxiliares, y se envasan en frascos para inyección o en ampollas o frascos para infusión. Las cápsulas, que contienen una o varias sustancias activas o combinaciones de sustancias activas, se pueden preparar, por ejemplo, mezclando las sustancias activas con vehículos inertes, tales como lactosa o sorbita, y encapsulándolas dentro de cápsulas de gelatina. Los supositorios apropiados se pueden preparar por ejemplo por mezclamiento con los agentes de vehículo previstos para ello, tales como grasas neutras o un polietilenglicol , o respectivamente sus derivados. Como sustancias auxiliares se han de mencionar, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos f rmacéuticamente inocuos, tales como parafinas (por ejemplo, fracciones de petróleo) , aceites de origen vegetal (por ejemplo, aceite de cacahuete o de sésamo) , alcoholes mono- o poli-funcionales (por ejemplo, etanol o glicerol) , sustancias de vehículos, tales como por ejemplo polvos de piedras naturales (por ejemplo caolines, tierras arcillosas, talco, greda), polvos de piedras sintéticas (por ejemplo ácido silícico muy disperso y silicatos) , azúcares (por ejemplo azúcar de caña, lactosa y glucosa) , agentes emulsionantes (por ejemplo, lignina, lejías residuales del procedimiento al sulfito, metil-celulosa, almidón y una poli (vinil -pirrolidona) ) y agentes de deslizamiento (por ejemplo estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y lauril-sulfato de sodio) . La aplicación se efectúa de un modo usual en el caso de la terapia del asma o de la COPD, de modo preferido por inhalación . En el caso de la aplicación por vía oral, las tabletas, evidentemente aparte de las sustancias de vehículo mencionadas, pueden contener también aditivos, tales como por ejemplo citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato de calcio juntamente con diferentes materiales adicionales suplementarios, tales como almidón, de modo preferido almidón de patata, gelatina y otros similares. Además, se pueden utilizar conjuntamente para la compresión de tabletas agentes de deslizamiento, tales como estearato de magnesio, lauril-sulfato de sodio y talco. En el caso de suspensiones acuosas, las sustancias activas, aparte de con las sustancias auxiliares antes mencionadas, se pueden mezclar con diferentes agentes mej oradores del sabor o colorantes. La dosificación de los compuestos conformes a la invención es dependiente naturalmente en gran manera del modo de aplicación y de la enfermedad que se haya de curar. En el caso de la aplicación por vía de inhalación, los compuestos de la fórmula 1 se distinguen por una alta actividad ya en el caso de dosis situadas en el margen de los microgramos (/¿g) . También por encima del margen de los microgramos se pueden emplear convenientemente los compuestos de la fórmula 1. La dosificación puede entonces estar situada por ejemplo también en el margen de los gramos. En particular en el caso de una aplicación que no sea por inhalación, los compuestos conformes a la invención se pueden aplicar con una dosificación más alta (por ejemplo, pero no de manera limitativa, en el intervalo de 1 a 1,000 mg) . Los siguientes Ejemplos de formulaciones ilustran la presente invención, pero son limitarla en su alcance. Ejemplos de ormulaciones farmacéuticas A) Tabletas por tableta Sustancia activa 100 mg Lactosa 140 mg Almidón de maíz 240 mg Poli (vinil -pirrolidona) 15 mg Estearato de magnesio 5 mg 500 mg La sustancia activa finamente molida, la lactosa y una parte del almidón de maíz se mezclan entre sí. La mezcla se tamiza, después de lo cual se humedece con una solución de poli (vinil -pirrolidona) en agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca. El granulado, el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio se tamizan y se mezclan entre sí.

La mezcla se comprime para formar tabletas con una forma y un tamaño apropiados. B) Tabletas por tableta Sustancia activa 80 mg Lactosa 55 mg Almidón de maíz 190 mg Celulosa microcristalina 35 mg Poli (vinil -pirrolidona) 15 mg Carboximetil -almidón de sodio 23 mg Estearato de magnesio 2 mg 400 mg La sustancia activa finamente molida, una parte del almidón de maíz, la lactosa microcristalina y la poli(vinil-pirrolidona) se mezclan entre sí, la mezcla se tamiza y se elabora junto con el resto del almidón de maíz y el agua para formar un granulado, que se seca y se tamiza. A esto se le añaden el carboximetil -almidón de sodio y el estearato de magnesio, se mezcla y la mezcla se comprime para formar tabletas con un tamaño apropiado. C) Solución para ampollas Sustancia activa 50 mg Cloruro de sodio 50 mg Agua para inyectables 5 mi La sustancia activa se disuelve en agua al pH propio o eventualmente a un pH de 5.5 a 6.5 y se mezcla con cloruro de sodio como agentes isotonizante . La solución obtenida se filtra hasta quedar exenta de pirógenos y el material filtrado se envasa en condiciones asépticas dentro de ampollas, que a continuación se esterilizan y se cierran por fusión. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de sustancia activa. D) Aerosol para dosificar Sustancia activa 0.005 Trioleato de sorbitán 0.1 Monofluoro-tricloro-metano y difluoro-dicloro-metano 2:3 hasta 100 La suspensión se envasa dentro de un usual recipiente para aerosoles con una válvula dosificadora . Por cada embolada se entregan de modo preferido 50 µ? de la suspensión. La sustancia activa se puede dosificar en caso deseado también en un valor más alto (por ejemplo de 0.02 % en peso) . E) Solución (en mg/100 mi) Sustancia activa 333.3 mg Fumarato de formoterol 333.3 mg Cloruro de benzalconio 10.0 mg EDTA 50.0 mg HCl (1 N) hasta pH 3.4 Esta solución se puede preparar de un modo usual.

F) Polvo para inhalación Sustancia activa 6 µg Fumarato de formoterol 6 g Monohidrato de lactosa hasta 25 mg La producción del polvo para inhalación se efectúa de un modo usual por mezclamiento de los ingredientes individuales.

G) Polvo para inhalación Sustancia activa 10 /ig Monohidrato de lactosa hasta 5 mg La producción del polvo para inhalación se efectúa de un modo usual por mezclamiento de los ingredientes individuales .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (4)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Compuestos de la fórmula general 1 caracterizados porque A significa un radical bivalente seleccionado entre el conjunto que consta de X~ significa un anión cargado negativamente una vez, seleccionado entre el conjunto que consta de cloruro, bromuro, metilsulfato, 4 -toluenosulfonato y metanosulfonato ; R1 y R2 iguales o diferentes, significan un radical seleccionado entre el conjunto que consta de metilo, etilo, n-propilo e iso-propilo, que eventualmente puede estar sustituido con hidroxi o fluoro ; R3, R*, R5 y R6, iguales o diferentes, significan hidrógeno, metilo, etilo, metiloxi, etiloxi, hidroxi, fluoro, cloro, bromo, CN, CF3 o N02 ; R7 significa hidrógeno, metilo, etilo, metiloxi, etiloxi, -CH2-F, -CH2-CH2-F, -0-CH2-F, -0-CH2-CH3-F, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, CF3, -CH2-OMe, -CH2-CH2-OMe, -CH2-OEt, -CH2-CH2-OEt , -0-COMe, -0-COEt, -0-COCF3, -O-COCF3, fluoro, cloro o bromo; eventualmente en forma de los isómeros ópticos individuales, de mezclas de los enantiómeros individuales o de racematos .

2. Compuestos de la fórmula general 1, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque A significa un radical bivalente seleccionado entre el conjunto que consta de X" significa un anión cargado negativamente una vez, seleccionado entre el conjunto que consta de cloruro, bromuro y metanosul fonato ; R1 y R2 iguales o diferentes, significan un radical seleccionado entre metilo y etilo, que eventualmente puede estar sustituido con hidroxi o fluoro ; R3, R4, R5 y R6, iguales o diferentes, significan hidrógeno. metilo, etilo, metiloxi, etiloxi, hidroxi, fluoro, cloro o bromo; R7 significa metilo, etilo, metiloxi, etiloxi, CF3 o fluoro ; eventualmente en forma de los isómeros ópticos individuales, de mezclas de loa enantiómeros individuales o de racematos .

3. Compuestos de la fórmula general 1, de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque A significa un radical bivalente seleccionado entre el conjunto que consta de X" significa bromuro; R1 y R2 iguales o diferentes, significan un radical seleccionado entre metilo y etilo; R3, R4, R5 y Rfi, iguales o diferentes, significan hidrógeno, metilo, metiloxi, cloro o fluoro; R7 significa metilo o fluoro; eventualmente en forma de los isómeros ópticos individuales, de mezclas de los enantiómeros individuales o de racematos. . Compuestos de la fórmula general 1, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque A significa un radical bivalente seleccionado entre el conjunto que consta de X" significa bromuro; R1 y R2 iguales o diferentes, significan metilo o etilo,- R3, R , R5 y R6, iguales o diferentes, significan hidrógeno o fluoro ; R7 significa metilo o fluoro; eventualmente en forma de los isómeros ópticos individuales, de mezclas de los enantiómeros individuales o de racematos . 5. Uso de un compuesto de la fórmula general 1, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, como medicamento. 6. Uso de un compuesto de la fórmula general 1, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del asma, de la COPD, de bradicardias sinusoidales debidas a causas vagales, trastornos del ritmo cardíaco, espasmos en el tracto gastrointestinal, espasmos en las vías eferentes de orina y trastornos de la menstruación. 7. Utilización de un compuesto de la fórmula general 1 de conformidad con la reivindicación 6 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del asma o de la COPD. 8. Formulaciones farmacéuticas, que como sustancia activa contienen uno o varios compuestos de la fórmula general 1, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o sus sales fisiológicamente compatibles, eventualmente en combinación con sustancias auxiliares y/o de vehículo usuales. 9. Formulaciones f rmacéuticas de conformidad con la reivindicación 8, caracterizadas porque éstas, junto con uno o varios de los compuestos de la fórmula 1 contienen además por lo menos otra sustancia activa adicional, que se selecciona entre el conjunto de los agentes betamiméticos , antialérgicos, antagonistas del PAF, antagonistas de leucotrienos y esteroides. 10. Procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula general 1 en el que A, X"y los radicales R1, R2, R3, R4, R5, Rs y R7, pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque, en una primera etapa, un compuesto de la fórmula general 3 en el que los radicales R3, R4, R5, R6 y R7 pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1 a 4 y R representa cloro o un alguiloxi Ci-C4, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula 2 en el que A y R1 pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1 a 4, para formar un compuesto de la fórmula 4 en el que A y los radicales R1, R3 , R4, R5 , R6 y R7 pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1 a 4, y éstos a continuación se cuaternizan por reacción con un compuesto R2-X, en el que R2 y X pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1 a 4, para formar un compuesto de la fórmula 1. 11. Productos intermedios de la fórmula general 4 caracterizados porque A y los radicales R1, R3 , R4, pueden tener los significados mencionados reivindicaciones 1 a

4.