MX2014005786A - Ensayos y metodos para seleccionar un regimen de tratamiento para un sujeto con depresion. - Google Patents

Ensayos y metodos para seleccionar un regimen de tratamiento para un sujeto con depresion.

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Abstract

En la presente se describen nuevos ensayos, sistemas y kits para la selección de un régimen de tratamiento para un sujeto con depresión al identificar al menos un polimorfismo de ácido nucleico, por ejemplo, pero no limitado a, en el locus de MTHFR, MTR o MTRR, y/o al determinar niveles de expresión de biomarcadores periféricos (por ejemplo, SAM, SAH y 4-HNE) en una muestra de prueba de un sujeto humano. Estos biomarcadores se pueden usar para determinar la eficacia de tratamiento de un sujeto deprimido con un compuesto que contiene folato (solo o como un adjunto a un antidepresivo). Además, estos biomarcadores se pueden usar para seleccionar un régimen de tratamiento apropiado para sujetos con depresión resistente al tratamiento (por ejemplo, resistente a por lo menos un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina). También se proporcionan en la presente métodos y composiciones para tratar a un sujeto con depresión y/o para determinar o mejorar la eficacia de un fármaco antidepresivo tomado por un sujeto.

Description

ENSAYOS Y MÉTODOS PARA SELECCIONAR UN REGIMEN DE TRATAMIENTO PARA UN SUJETO CON DEPRESIÓN Referencia cruzada a solicitudes relacionadas Esta solicitud reclama el beneficio bajo 35 U.S.C. §1 19(e) de la solicitud provisional de E.U.A. No. 61/559,541 presentada el 14 de noviembre de 201 1 , el contenido de la cual se incorpora en la presente por referencia en su totalidad.
Campo técnico de la invención Las modalidades de la invención se refieren generalmente a ensayos, métodos y sistemas para seleccionar un régimen de tratamiento para un sujeto con depresión, por ejemplo, trastorno depresivo mayor. Las invenciones se refieren además a métodos para tratar un sujeto con depresión, por ejemplo, trastorno depresivo mayor.
Antecedentes de la invención Estimados recientes indican que más de 19 millones de norteamericanos de más de 18 años de edad experimentan una enfermedad depresiva cada año. Se ha creído generalmente que hay cierta forma de asociación entre los estados de deficiencia de folato y depresión [1 , 2 y 3], lo cual a su vez ayuda a explicar observaciones anteriores sobre la miríada de presentaciones neuropsiquiátricas de anemia megaloblástica [4]. Recientemente, se ha reconocido cada vez más la relevancia de folato en otras condiciones médicas, en particular defectos del tubo neural [5] y enfermedad cardiovascular [6] y eficacia antidepresiva potencial de los agentes comercializados como suplementos dietarios o "nutracéuticos" [7 y 8] tales como S-adenosil-metionina (SAMe), hipericum perforatum (hierba de San Juan) y ácidos grasos omega 3. El campo se ha desplazado gradualmente hacia investigar el impacto de la deficiencia, reemplazo y suplementación con folato en el curso y manejo de trastornos depresivos, en particular trastorno depresivo mayor [9] y papeles putativos de folato en función del sistema nervioso central [10, 1 1 y 12]. Aunque avances significativos en el tratamiento de depresión han sido hechos en la década pasada, tanto como 29% a 46% de los pacientes con depresión que toman un antidepresivo aún son parcial o totalmente resistentes al tratamiento. Aquellos que sufren de depresión resistente al tratamiento casi no tienen alternativas. Ya que no cada régimen de tratamiento es efectivo para cada individuo, existe una fuerte necesidad por identificar marcadores que puedan facilitar la selección de un régimen de tratamiento adecuado para un sujeto con depresión.
Breve descripción de la invención Una porción significativa de pacientes con depresión, tales como trastornos depresivos mayores, muestran sólo respuesta parcial o nula a fármacos antidepresivos convencionales, por ejemplo, inhibidores selectivos de recaptación de serotonina. Así, existe una fuerte necesidad por desarrollar terapias antidepresivas efectivas y/o por estratificar a los pacientes con depresión de tal manera que puedan recibir terapias con antidepresivos adecuadas. Aspectos de varias modalidades descritas aquí parten del descubrimiento de polimorfismo de un solo nucleótido (SNPs), biomarcadores periféricos y/o características clínicas que están asociadas con una respuesta de eficacia al uso de un compuesto que contiene folato para el tratamiento de depresión, por ejemplo, trastornos depresivos mayores, como una monoterapia o como un auxiliar a un fármaco antidepresivo. En algunas modalidades, los inventores han mostrado también que estos marcadores o condiciones descritos en la presente se pueden usar también para seleccionar un tratamiento más efectivo para sujetos con depresión resistente a tratamiento (TRD), resistente a por lo menos un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI).
Particularmente, uno o una combinación de biomarcadores que pueden ser indicadores de un paciente (por ejemplo, con trastornos depresivos mayores y/o TRD) adecuado para un régimen de tratamiento que comprende un compuesto que contiene folato incluyen, pero no están limitados a, por lo menos uno o más SNPs identificados por números rs como sigue: rs1801 133 presente en metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); rs2274976 presente en MTHFR; rs1805087 presente en metionina sintasa (MTR); rs1801394 presente en metionina sintasa reductasa (MTRR); rs1006737 presente en la subunidad alfa 1 C tipo L dependiente de voltaje de canal de calcio (CACNA1 C); rs1883729 presente en ADN (citosina-5)-metiltransferasa 3 beta (DNMT3B); rs7163862 presente en proteína reguladora de retroalimentación de GTP ciclohidrolasa 1 (GCHFR); rs12659 presente en proteína portadora de folato reducida (RCF2); rs202676 presente en folato hidrolasa (antígeno de membrana específico de próstata) (FOLH1 ); rs2297291 presente en proteína portadora de folato reducido (RCF1 ); rs1051266 presente en proteína portadora de folato reducido 1 (RCF1 ); rs8007267 presente en GT ciclohidrolasa 1 (GCH1 ); rs7639752 presente en colina-fosfato citidililtransferasa A (PCYT1 A); rs6275 presente en receptor de dopamina D2 (DRD2); rs1079596 presente en DRD2; rs1 1240594 presente en DRD2; rs4633 presente en catecol-O-metiltransferasa (COMT); rs4680 presente en COMT; rs250682 presente en transportador activo de dopamina (DAT o SLC6A3); rs2277820 presente en formininotransferasa ciclodesaminasa (FTCD); rs2236225 presente en metilentetrahidrofolato deshidrogenasa (NADP+ dependiente) 1 (MTHFD1 ); y cualquier combinación de los mismos; y/o expresión de al menos una s-adenosilmetionina (SAM), s-adenosil homocisteína (SAH), 4-hidroxinonenal (4-HNE), proteína c-reactiva de alta sensibilidad (hsCRP) y cualquier combinación de las mismas.
Como alternativa o además, la determinación de si un sujeto humano es obeso o no (por ejemplo, por medición de un valor BMI) también se puede usar como un biomarcador para seleccionar un régimen de tratamiento adecuado (por ejemplo, que comprenda un compuesto que contenga folato o no) para un paciente con depresión o riesgo de depresión. Cualquier biomarcador individual o combinaciones del mismo descritas en la presente pueden usarse para identificar pacientes, quienes sean diagnosticados como teniendo depresión o teniendo un riesgo para depresión, para recibir un régimen de tratamiento que comprenda un compuesto que contenga folato. En algunas modalidades, un compuesto que contenga folato puede usarse en ausencia de un fármaco antidepresivo para el tratamiento de depresión (por ejemplo, trastornos depresivos mayores) en sujetos seleccionados para llevar al menos uno o más marcadores descritos en la presente. En modalidades alternativas, un compuesto que contenga folato puede usarse solo o en combinación (por ejemplo, como un auxiliar como un fármaco antidepresivo para el tratamiento de depresión (por ejemplo, trastornos depresivos mayores en sujetos seleccionados para llevar al menos uno o más biomarcadores descritos en la presente. En una modalidad, el fármaco antidepresivo puede incluir un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI). Ejemplos del SSRI incluyen, pero no están limitados a, fluoxetina, citalopram, paroxetina, escitalopram, sertralina y cualquier combinación de los mismos.
En consecuencia, las modalidades provistas en la presente se refieren generalmente a ensayos, métodos, sistemas y kits para seleccionar un régimen de tratamiento para un sujeto con depresión o un riesgo de depresión, tratar un sujeto con depresión o en riesgo de depresión y/o mejorar la efectividad de un régimen de tratamiento recomendado para o administrar un sujeto con depresión o en riesgo de depresión. En la presente se proporcionan modalidades que se refieren también a composiciones que comprenden folato para usarse en el tratamiento de depresión en un sujeto (por ejemplo, un sujeto humano seleccionado para llevar al menos uno (por ejemplo, al menos dos o más o cualesquiera combinaciones de los biomarcadores o condiciones descritos en la presente.
En un aspecto, se proporciona en la presente un ensayo para seleccionar un régimen de tratamiento para un sujeto humano que tenga depresión o que tenga un riesgo de depresión. El ensayo comprende: (a) someter una muestra de prueba de un sujeto humano, quien esté diagnosticado como teniendo depresión o estando en riesgo de depresión, a por lo menos un análisis para determinar parámetros de al menos dos biomarcadores a partir de lo siguiente: (i) genotipo de un locus de SNP en la posición 677 de SEQ ID NO: 1 0 posición 27 de SEQ ID NO: 7 (identificado por rs1801 133), en donde las SEQ ID NO: 1 y SEQ ID NO: 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); (ii) genotipo de un locus de SNP en la posición 1793 de SEQ ID NO: 1 o posición 27 de SEQ ID NO: 8 (identificado por rs2274976), en donde las SEQ ID NO: 1 y SEQ ID NO: 8 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómica de MTHFR; (iii) genotipo de un locus de SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO: 2 o posición 27 de SEQ ID NO: 9 (identificado por rs1805087), en donde las SEQ ID NO: 2 y SEQ ID NO: 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómica de metionina sintasa (MTR); (iv) genotipo de un locus de SNP en la posición 66 de SEQ ID NO: 3 o posición 27 de SEQ ID NO: 10 (identificado por rsrs1801394), en donde las SEQ ID NO: 3 y SEQ ID NO: 10 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa reductasa (MTRR); (v) genotipo de un locus de SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 1 1 (identificado por rs1006737), en donde la SEQ ID NO: 1 1 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de subunidad alfa 1 C tipo L dependiente de voltaje de canal de calcio (CACNA1 C); (vi) genotipo de un locus de SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 12 (identificado por rs1883729), en donde la SEQ ID NO: 12 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ADN (citosina-5)-metiltransferasa 3 beta (DNMT3B); (vii) genotipo de un locus de SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 13 (identificado por rs7163862), en donde la SEQ ID NO: 13 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína reguladora de retroalimentación de GTP ciclohidrolasa 1 (GCHFR); (viii) genotipo de un locus de SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 14 (identificado por rs12659), en donde la SEQ ID NO: 14 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína portadora de folato reducido (RCF2); (ix) genotipo de un locus de SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 15 (identificado por rs202676), en donde la SEQ ID NO: 15 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de folato hidrolasa (antígeno de membrana específico de próstata) 1 (FOLH1 ); (x) genotipo de un locus de SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 16 (identificado por rs2297291 ), en donde la SEQ ID NO: 16 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína portadora de folato reducido (RCF1 ); (x¡) genotipo de un locus de SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 17 (identificado por rs1051266), en donde la SEQ ID NO: 17 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína portadora de folato reducido (RCF1 ); (xii) genotipo de un locus de SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 18 (identificado por rs8007267), en donde la SEQ ID NO: 18 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de GTP ciclohidrolasa 1 (GCH1 ); (xiii) genotipo de un locus de SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 19 (identificado por rs7639752), en donde la SEQ ID NO: 19 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de colina-fosfato citidiltransferasa A (PCYT1 A); (xiv) genotipo de un locus de SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 20 (identificado por rs6275), en donde la SEQ ID NO: 20 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); (xv) genotipo de un locus de SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 14 (identificado por rs1079596), en donde la SEQ ID NO: 21 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); (xvi) genotipo de un locus de SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 22 (identificado por rs1 1240594), en donde la SEQ ID NO: 22 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); (xvii) genotipo de un locus de SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 23 (identificado por rs4633), en donde la SEQ ID NO: 23 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); (xviii) genotipo de un locus de SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 24 (identificado por rs4680), en donde la SEQ ID NO: 24 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); (xix) genotipo de un locus de SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 25 (identificado por rs250682), en donde la SEQ ID NO: 25 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genomico del miembro 3 de la familia de portadores de soluto 6 (neurotransmitido transportado, dopamina) (SLC6A3); (xx) genotipo de un locus de SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 26 (identificado por rs2277820), en donde la SEQ ID NO: 26 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genomico de formiminotransferasa ciclodesaminasa (FTCD); (xxi) genotipo de un locus de SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 27 (identificado por rs2236225), en donde la SEQ ID NO: 27 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genomico de metilentetrahidrofolato deshidrogenasa (NADP+ dependiente) 1 (MTHFD1 )); (xxii) nivel de expresión de SAM y SAH; (xxiii) nivel de expresión de 4-HNE; (xxiv) nivel de expresión de hsCRP; y cualesquiera combinaciones de los mismos; y (b) detectar, opcionalmente con una máquina no humana, de los parámetros determinados de al menos dos biomarcadores, la presencia de por lo menos una condición seleccionada de las siguientes: (A) un SNP en la posición 677 de SEQ ID NO: 1 o posición 27 de SEQ ID NO: 7 (identificado por rs1801 133) que comprende al menos un alelo de timina (B) un SNP en la posición 1793 de SEQ ID NO: 1 o posición 27 de SEQ ID NO: 8 (identificado por rs2274976) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; (C) un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO: 2 o posición 27 de SEQ ID NO: 9 (identificado por rs1805087) que comprende al menos un alelo de guanina (D) un SNP en la posición 66 de SEQ ID NO: 3 o posición 27 de SEQ ID NO: 10 (identificado por rs1801394) que comprende al menos un alelo de guanina "G" (E) un SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 1 1 (identificado por rs1006737) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; (F) un SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 12 (identificado por rs1883729) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; (G) un SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 13 (identificado por rs7163862) que comprende al menos un alelo de timina "T"; (H) un SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 14 (identificado por rs12659) que comprende al menos un alelo de timina "T"; (I) un SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 15 (identificado por rs202676) que comprende al menos un alelo de guanina "G"; (J) un SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 16 (identificado por rs2297291 ) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; (K) un SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 17 (identificado por rs1051266) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; (L) un SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 18 (identificado por rs8007267) que comprende al menos un alelo de timina "T"; (M) un SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 19 (identificado por rs7639752) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; (N) un SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 20 (identificado por rs6275) que comprende al menos un alelo de timina "T"; (O) un SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 21 (identificado por rs1079596) que comprende al menos un alelo de timina "T"; (P) un SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 22 (identificado por rs1 1240594) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; (Q) un SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 23 (identificado por rs4633) que comprende al menos un alelo de citosina "C"; (R) un SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 24 (identificado por rs4680) que comprende al menos un alelo de guanina "G"; (S) un SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 25 (identificado por rs250682) que comprende al menos un alelo de citosina "C"; (T) un SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 26 (identificado por rs2277820) que comprende al menos un alelo de timina "T"; (U) un SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 27 (identificado por rs2236225) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; (V) una relación de nivel de expresión de SAM a SAH más pequeña que una relación de referencia predeterminada; (W) un nivel de expresión de 4-HNE mayor que un valor de referencia predeterminado; (X) una expresión de hsCRP mayor que aproximadamente 2.3 por litro medida en una muestra de plasma; y cualesquiera combinaciones de los mismos.
Con base en los resultados de análisis de la etapa (b), si por lo menos una de las condiciones descrita arriba es detectada, el ensayo puede comprender además seleccionar el sujeto humano y opcionalmente administrar al sujeto humano un régimen de tratamiento que comprenda una cantidad efectiva de compuesto que contenga folato.
En algunas modalidades de este aspecto y todos los demás aspectos descritos aquí, cualquiera de los SNPs descritos en la presente puede comprender uno o dos alelos sensibles a folato. A manera de ejemplo únicamente, un SNP en la posición 677 de SEQ ID NO: 1 o la posición 27 de SEQ ID NO: 7 (identificado por rs1801 133) puede comprender un alelo de timina "T", o dos alelos de timina "T".
Cualesquiera combinaciones de al menos dos biomarcadores (i) a (xxiv) descritos en la presente pueden determinarse en una muestra de prueba para los ensayos descritos en la presente. Ejemplos de combinaciones de al menos dos biomarcadores descritos en la presente pueden comprender genotipos de al menos dos locus de SNP; o genotipo de al menos un locus de SNP y nivel de expresión de al menos un biomarcador indicado (por ejemplo, 4-HNE); o nivel de expresión de al menos dos biomarcadores indicados (por ejemplo, SAM, SAH). Dependiendo de las combinaciones seleccionadas de al menos dos biomarcadores descritos en la presente, la muestra de prueba puede ser sujeta a uno o más análisis, por ejemplo, incluyendo, pero no limitados a, ensayos de determinación de genotipo, ensayos de expresión (por ejemplo, niveles de proteínas y/o transcritos), o cualesquiera combinaciones de los mismos.
En consecuencia, en algunas modalidades, el ensayo puede comprender someter una muestra de prueba de un sujeto humano, quien esté diagnosticado como teniendo depresión o que tenga un riesgo de depresión a por lo menos un ensayo de determinación de genotipo adaptado para determinar genotipos de al menos dos locus, en donde los por lo menos dos locus son: (i) posición 677 de SEQ ID NO: 1 o posición 27 de SE ID NO: 7 (identificados por rs 801 133) y (i¡) posición 2756 de SEQ ID NO: 2 o posición 27 de SEQ ID NO: 9 (identificado por rs 805087). En tal modalidad, la detección de al menos un SNP en cualquier posición 677 de SEQ ID NO: 1 (o posición 27 de SEQ ID NO: 7) que comprende al menos un alelo de timina "T" o posición 2756 de SEQ ID NO: 2 (o posición 27 de SEQ ID NO: 9) que comprende al menos un alelo de guanina "G", o detección de ambos SNPs mencionados arriba indica selección y administración óptima de un régimen de tratamiento que comprende una cantidad efectiva de un compuesto que contiene folato al sujeto humano.
En algunas modalidades, el ensayo de determinación de genotipo puede comprender la etapa de amplificar la muestra de prueba con un conjunto de cebadores que flanqueen cualquiera de los SNPs descritos en la presente. En algunas modalidades, al menos dos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco o más) conjuntos de cebadores que amplifiquen al menos dos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco o más) de los SNPs pueden ser usados en un ensayo de amplificación múltiple.
En algunas modalidades, la muestra de prueba puede ser sujeta a determinar parámetros de al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco o más biomarcadores (i) a (xxiv) descritos en la presente. Por ejemplo, en algunas modalidades, el ensayo puede comprender: (a) someter una muestra de prueba de un sujeto a uno o más de un análisis (por ejemplo, análisis de determinación de genotipo y/o expresión) para determinar la presencia o ausencia de al menos una de las siguientes condiciones: i. una relación de expresión de s-adenosilmetionina (SAM) a s-adenosilhomocisteína (SAH) más pequeña que una relación de referencia predeterminada; ii. expresión de 4-hidroxinonenal (4-HNE) mayor que un valor de referencia predeterminado; iii. un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en la posición 677 de SEQ ID NO: 1 que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO: 1 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómica de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); iv. un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO: 2 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO: 2 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómica de metionina sintasa ( TR); y v. una SNP en la posición 66 de SEQ ID NO: 3 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO: 3 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómica de metionina sintasa reductasa (MTRR); y si por lo menos una de estas condiciones se determina como presente, el ensayo puede comprender además seleccionar el sujeto humano y opcionalmente administrar al sujeto humano un régimen de tratamiento que comprenda una cantidad efectiva de un compuesto que contenga folato.
En algunas modalidades de este aspecto y todos los demás aspectos descritos en la presente, cuando la relación de expresión de SAM a SAH sea más pequeña que la relación de referencia predeterminada, por ejemplo, más pequeña que 3.0, o más pequeña que alrededor de 2.8 medida en una muestra de plasma, al sujeto se le puede recomendar y/o se le puede administrar opcionalmente un régimen de tratamiento que comprenda un compuesto que contenga folato. En una modalidad, la relación de expresión de SAM a SAH es más pequeña que 2.71 , medida en una muestra de plasma, y es indicadora de un sujeto recomendado para y/u opcionalmente administrado con un régimen de tratamiento que comprenda un compuesto que contiene folato. En algunas modalidades, si la relación de expresión de SAM a SAH es al menos o mayor que 2.71 medida en una muestra de plasma, el sujeto no es recomendado para no ser administrado con un régimen de tratamiento que comprenda un compuesto que contiene folato. Dependiendo de la fuente de la muestra de prueba, por ejemplo, una muestra de sangre vs. una muestra bucal, la relación de referencia predeterminada para una muestra de plasma sanguínea puede ser diferente de aquella para, por ejemplo, una muestra bucal.
I En algunas modalidades de este aspecto y todos los demás aspectos descritos aquí, cuando la expresión de 4-HNE sea mayor que el valor de referencia predeterminado, por ejemplo, mayor que aproximadamente 3 mg por litro, o mayor de aproximadamente 3.2 mg por litro de plasma o más según se mide en una muestra de plasma, el sujeto puede ser recomendado para y/o opcionalmente administrado con un régimen de tratamiento que comprenda un compuesto que contenga folato. En una modalidad, si la expresión de 4-HNE es de al menos 3.28 mg por litro de plasma según se mide en una muestra de plasma o superior, un sujeto puede ser recomendado para y/u opcionalmente administrado con un régimen de tratamiento que comprenda un compuesto que contenga folato. En algunas modalidades, si la expresión de 4-HNE es menor que 3.28 mg por litro de plasma según se mide en una muestra de plasma o más baja, el sujeto no es recomendado para ni administrado con un régimen de tratamiento que comprenda un compuesto que contiene folato. Dependiendo de la fuente de la muestra de prueba, por ejemplo, una muestra de sangre vs. una muestra bucal, el valor de referencia predeterminado para una muestra de plasma puede ser diferente de aquél para, por ejemplo, una muestra bucal.
En algunas modalidades de este aspecto y todos los demás aspectos descritos aquí, el ensayo puede comprender además determinar si el sujeto humano es obeso o no. Si se determina que el sujeto humano es obeso, entonces se selecciona el sujeto humano y se le administra opcionalmente al sujeto humano un régimen de tratamiento que comprende una cantidad efectiva de un compuesto que contiene folato. Métodos para determinar obesidad en un sujeto humano se conocen en la técnica y pueden incluir, pero no están limitados a, medición del índice de masa corporal (BMI), medición de grasa abdominal (por ejemplo, por circunferencia de la cintura o relación cintura-cadera), medición de masa corporal, grosor de pliegues de la piel, pesos bajo el agua (densitometría), pletismografía de desplazamiento de aire, tomografía computarizada (CT) y formación de imágenes por resonancia magnética (MRI), y absorciometría de rayos X de energía doble (DEXA), y cualesquiera combinaciones de los mismos. Por ejemplo, en una modalidad, el ensayo puede comprender además medir índices de masa corporal (BMI) del sujeto humano para determinar si el sujeto está obeso o no, y si el valor BMI de al menos 30 kg/m2 o más se mide en el sujeto, luego seleccionar el sujeto humano y opcionalmente administrar al sujeto humano un régimen de tratamiento que comprenda una cantidad efectiva de un compuesto que contenga folato. En algunas modalidades, si el sujeto humano tiene un valor DMI de menos de 30 kg/m2, podría no ser deseable recomendar o administrar al sujeto humano un régimen de tratamiento que comprenda un compuesto que contenga folato.
En algunas modalidades, el ensayo puede comprender además determinar la presencia o ausencia de un SNP en la posición 1298 de la SEQ ID NO: 1 que comprenda al menos un alelo de citosina "C", en donde la presencia del SNP en la posición 1298 de la SEQ ID NO: 1 que comprenda al menos una citosina "C" es indicadora del sujeto recomendado para y opcionalmente administrado con un régimen de tratamiento que comprende un compuesto que contiene folato.
En algunas modalidades, el ensayo puede comprender además determinar la expresión de la proteína reactiva C de alta sensibilidad (hsCRP), en donde la expresión de hsCRP mayor que aproximadamente 2.3 mg por litro de plasma, medida en una muestra de plasma, es indicadora del sujeto recomendado para y opcionalmente administrado con un régimen de tratamiento que comprenda un compuesto que contiene folato. En algunas modalidades, si la expresión de hsCRP es más baja que 2.3 mg por litro de plasma, según se mide en una muestra de plasma, entonces el sujeto no es recomendado para ni administrado con un régimen de tratamiento que comprende un compuesto que contiene folato. Dependiendo de la fuente de la muestra de prueba, por ejemplo, una muestra de sangre vs. una muestra bucal, la expresión de hsCRP en una muestra de plasma puede ser diferente de aquella en, por ejemplo, una muestra bucal.
Aunque la detección de la presencia de al menos una condición (A)-(X) descrita en la presente en una muestra de prueba de un sujeto humano con depresión generalmente es suficiente para indicar que el sujeto humano es susceptible a un régimen de tratamiento que comprende una cantidad efectiva de un compuesto que contiene folato, en algunas modalidades, puede ser deseable detectar la presencia de al menos dos condiciones, tres condiciones, cuatro condiciones o más que correspondan a los biomarcadores seleccionados para poder seleccionar o administrar al sujeto humano un régimen de tratamiento que comprenda una cantidad efectiva de un compuesto que contenga folato. En algunas modalidades, si ninguna de estas condiciones (A)-(X) descrita en la presente se presenta en el sujeto humano, el sujeto no es recomendado para un régimen de tratamiento que comprenda un compuesto que contiene folato.
En consecuencia, en algunas modalidades de este aspecto y todos los demás aspectos descritos en la presente, una muestra de prueba puede ser analizada para determinar al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco o seis de las condiciones (A)-(X) provistas aquí. Por ejemplo, en algunas modalidades, la muestra de prueba puede ser analizada para determinar si el sujeto tiene al menos los SNPs ubicados en las posiciones 677 y 2756 de los locus de THFR y MTR, respectivamente. En algunas modalidades, la muestra de prueba puede ser analizada para determinar si el sujeto está obeso (por ejemplo, si el sujeto tiene al menos el valor BMI de por lo menos 30 kg/m2), y al menos uno o ambos de los SNPs ubicados en las posiciones 2756 y 66 de los locus de MTR y MTRR, respectivamente. En algunas modalidades, la muestra de prueba puede ser analizada para determinar si el sujeto está obeso. Por ejemplo, si el sujeto tiene al menos el valor BMI de por lo menos 30 kg/m2, y al menos uno o ambos de los SNPs ubicados en las posiciones 677 y 2756 de los locus de MTHFR y MTR, respectivamente. En otras modalidades, la muestra de prueba puede analizarse para determinar si el sujeto tiene al menos el valor BMI de al menos 30 kg/m2 y el SNP ubicado en la posición 2756 del locus de MTR. En algunas modalidades, la muestra de prueba puede analizarse para determinar si el sujeto tiene al menos la relación SAM/SAH más pequeña que la relación de referencia predeterminada y el SNP ubicado en la posición 2756 del locus de MTR. En algunas modalidades, la muestra de prueba puede ser analizada para determinar si el sujeto tiene al menos la expresión de 4-HNE mayor que el estándar predeterminado y los SNPs ubicados en las posiciones 2756 y 66 de los locus de MTR y MTRR, respectivamente. Se contempla que cualesquiera combinaciones de todas las condiciones (A)-(X) pueden ser analizadas en el ensayo descrito en la presente.
En algunas modalidades, si por lo menos uno, o al menos dos, incluyendo al menos tres o más, de las condiciones (A)-(X) se determina como presentes en la muestra de prueba, un régimen de tratamiento que comprenda un compuesto que contenga folato se recomienda o selecciona y se administra opcionalmente al sujeto humano.
En algunas modalidades, si el sujeto humano satisface al menos una, incluyendo al menos dos, al menos tres o más, de las condiciones (A)-(X) descritas aquí (y un indicador de que un sujeto humano sea obeso, por ejemplo, un valor BMI de al menos 30 kg/m2 o más), el sujeto puede ser administrado o prescrito con un compuesto que contenga folato.
Algunas modalidades de los ensayos descritos en la presente puede ser incluidas como parte de una estrategia de tratamiento, por ejemplo, para seleccionar un régimen de tratamiento adecuado para un sujeto humano diagnosticado como teniendo o estando en riesgo de depresión. En consecuencia, otro aspecto provisto en la presente se refiere a métodos para tratar a un sujeto humano diagnosticado como teniendo, o estando en riesgo, de depresión. En algunas modalidades, un método para tratar un sujeto humano con depresión puede comprender llevar a cabo una o más modalidades del ensayo provisto en la presente. En algunas modalidades, si el sujeto satisface al menos una de las condiciones descritas en el ensayo provisto en la presente, el método de tratamiento puede comprender además administrar o prescribir al sujeto un régimen de tratamiento que comprenda una cantidad efectiva de un compuesto que contenga folato.
En consecuencia, en una modalidad, el método puede comprender determinar en una muestra de prueba de un sujeto humano parámetros de por lo menos dos o más (incluyendo al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco o más) biomarcadores (i) a (xxiv) descritos en la presente; y administrar al sujeto humano un régimen de tratamiento que comprenda una cantidad efectiva de un compuesto que contenga folato, si la presencia de al menos una o más (incluyendo al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco o más), o cualquier combinación de las condiciones (A)-(X) descritas en la presente se detecta en la muestra de prueba.
En modalidades particulares, el método puede comprender determinar en una muestra de prueba de un sujeto humano genotipos de por lo menos dos locus en la posición 677 de SEQ ID NO: 1 (o posición 27 de SEQ ID NO: 7) y posición 2756 de SEQ ID NO: 2 (o posición 677 de SEQ ID NO: 9); y administrar al sujeto humano un régimen de tratamiento que comprenda una cantidad efectiva de un compuesto que contenga folato si cualquiera al menos una o ambas de las siguientes condiciones es/son detectadas: (i) al menos un alelo de timina "T" presente en la posición 677 de SEQ ID NO: 1 (o posición 27 de SEQ ID NO: 7); y (ii) al menos un alelo de guanina "G" presente en la posición 2756 de SEQ ID NO: 2 (o posición 27 de SEQ ID NO: 9). En estas modalidades, el método puede comprender además determinar la presencia o ausencia de cualquiera de las condiciones (A)-(X) descritas en la presente.
En algunas modalidades, un método para tratar un sujeto humano con depresión puede comprender administrar una composición que comprenda una cantidad efectiva de un compuesto que contenga folato al sujeto humano, quien esté diagnosticado como teniendo, o estando en riesgo de, depresión, y se determina además llevar a cabo al menos una o más (incluyendo al menos dos, al menos tres, al menos cuatro o más), o cualesquiera combinaciones de las condiciones (A)-(X) descritas aquí.
En ciertas modalidades, el método puede comprender administrar una composición que comprenda una cantidad efectiva de un compuesto que contenga folato al sujeto humano, quien sea diagnosticado como teniendo, o estando en riesgo de, depresión, y se determina además llevar al menos uno de los siguientes SNPs o una combinación de los mismos: (i) SNP en la posición 677 de SEQ ID NO: 1 o posición 27 de SEQ ID NO: 7 (identificado por rs1801 133) que comprende al menos un alelo de timina ", y (ii) un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO: 2 o posición 27 de SEQ ID NO: 9 que comprende al menos un alelo de guanina "G". En estas modalidades, el método puede comprender además determinar la presencia o ausencia de cualquiera de las condiciones (A)-(X) descritas en la presente.
En algunas modalidades, el sujeto administrado con un régimen de tratamiento que comprende un compuesto que contiene folato puede ser determinado además como obeso (por ejemplo, con valor BMI de al menos aproximadamente 30 kg/m2 o más).
En algunas modalidades de este aspecto y todos los demás aspectos descritos en la presente, un compuesto que contenga folato puede ser administrado en una cantidad efectiva para reducir al menos un síntoma (por ejemplo, pero no limitado a, estado de ánimo reducido, insomnio, agitación, ansiedad y/o pérdida de peso) asociado con depresión, por ejemplo, trastornos depresivos mayores. En algunas modalidades, la cantidad efectiva de un compuesto que contiene folato puede proporcionar al menos aproximadamente 0.1 a alrededor de 1 mg/kg de peso corporal al día de administración al sujeto humano. En algunas modalidades, la cantidad efectiva de un compuesto que contiene folato puede proporcionar al menos administración de alrededor de 7.5 mg/día a aproximadamente 50 mg/día al sujeto humano. En una modalidad, la cantidad efectiva de un compuesto que contenga folato puede proporcionar administración de al menos aproximadamente 15 mg/día de folato al sujeto humano.
La cantidad efectiva del compuesto que contiene folato puede administrarse a un sujeto humano seleccionado como una sola dosis diaria, o como alternativa, en más de una dosis dividida al día por medio de cualquier ruta de administración adecuada, por ejemplo, administración oral.
La cantidad efectiva de folato administrada a un sujeto humano seleccionado para tratamiento de depresión como se describe aquí es significativamente más alta que la cantidad típica tomada como un suplemento dietario (entre 50-600 µg/día). En algunas modalidades, la cantidad efectiva de folato administrada a un sujeto humano seleccionado es al menos aproximadamente 2 veces, al menos alrededor de 5 veces, al menos aproximadamente 10 veces, al menos alrededor de 25 veces, al menos aproximadamente 50 veces, al menos alrededor de 100 veces, al menos aproximadamente 250 veces, al menos alrededor de 500 veces, al menos aproximadamente 1 ,000 veces o más que la cantidad típica tomada como un suplemento dietario. En consecuencia, en algunas modalidades, el compuesto que contiene folato es deseable ser formulado en composición de liberación lenta o liberación prolongada. Por ejemplo, en una modalidad, la composición que comprende un compuesto que contiene folato puede formularse para liberar la cantidad efectiva del compuesto que contenga folato durante un periodo de entre 3-6 horas o 4-5 horas post-administración.
Cualquier compuesto que contenga folato reconocido en la técnica puede seleccionarse y/o administrarse opcionalmente a un sujeto humano seleccionado para llevar al menos una o más condiciones (A)-(X) descritas en la presente. En algunas modalidades, el compuesto que contiene folato puede comprender un compuesto de L-metilfolato. En una modalidad, el compuesto que contenga folato puede comprender 6(S)-5-met¡ltetrahidrofolato o un derivado del mismo.
En algunas modalidades de este aspecto y todos los demás aspectos descritos en la presente, el régimen de tratamiento puede comprender además seleccionar y opcionalmente administrar un fármaco antidepresivo. En algunas modalidades, el fármaco antidepresivo puede incluir un inhibir selectivo de recaptación de serotonina, incluyendo a, pero no limitado a, fluoxetina, citalopram, paroxetina, escitalopram, sertralina y cualesquiera combinaciones de los mismos.
En estas modalidades, un fármaco antidepresivo puede ser administrado en la misma composición que el compuesto que contenga folato. En modalidades alternativas, el fármaco antidepresivo y el compuesto que contenga folato pueden ser administrados en composiciones separadas al mismo tiempo (por ejemplo, concurrentemente) o secuencialmente (por ejemplo, uno después del otro), o en cualquier régimen de administración temporal, en donde el efecto adyuvante del compuesto que contenga folato incremente la eficacia del fármaco antidepresivo en comparación con la eficacia sin el compuesto que contenga folato. En algunas modalidades, el fármaco antidepresivo y/o el compuesto que contenga folato pueden ser administrados en una sola dosis o en dosis divididas. El número de dosis administradas durante un periodo de tiempo (por ejemplo, al día) para el fármaco antidepresivo y el compuesto que contenga folato puede ser igual o diferente. El fármaco antidepresivo y el compuesto que contenga folato pueden ser administrado por medio de la misma o diferentes rutas.
En algunas modalidades de este aspecto y todos los demás aspectos descritos en la presente, el efecto adyuvante del compuesto que contenga folato administrado en combinación con un fármaco antidepresivo puede ser aditivo.
En algunas modalidades de este aspecto y todos los demás aspectos descritos en la presente, el efecto adyuvante del compuesto que contenga folato administrado en combinación con un fármaco antidepresivo puede ser sinérgico.
Un aspecto más provisto en la presente es un método para determinar y/o mejorar la efectividad de un fármaco antidepresivo administrado a un sujeto humano, por ejemplo, al determinar si el sujeto humano es propenso a folato o un derivado del mismo como un adyuvante, por ejemplo, usando el ensayo descrito en la presente. En algunas modalidades de este aspecto, el método puede comprender además administrar o prescribir al sujeto con un compuesto que contenga una cantidad efectiva de folato como un adyuvante para el fármaco antidepresivo, si el sujeto satisface al menos una de las condiciones (A)-(X) provistas en la presente. Un ejemplo de cantidad efectiva de folato es aproximadamente 7.5 mg/día a alrededor de 50 mg/día, o en una modalidad, la cantidad efectiva es de al menos aproximadamente 15 mg/día. En una modalidad, el fármaco antidepresivo es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, por ejemplo, sin limitaciones, fluoxetina, citalopram, paroxetina, escitalopram, sertralina y cualesquiera combinaciones de los mismos.
Otro aspecto más provisto en la presente es un método para mejorar la efectividad o eficacia de un fármaco antidepresivo tomado por un sujeto, por ejemplo, al identificar al sujeto con por lo menos una de las condiciones determinadas en el ensayo descrito en la presente. En consecuencia, en algunas modalidades de este aspecto, el método puede comprender además administrar o prescribir al sujeto un compuesto que contenga una cantidad efectiva de folato como un adyuvante al fármaco antidepresivo, si el sujeto satisface al menos una de las condiciones determinadas en el ensayo provisto en la presente. Un ejemplo de cantidad efectiva de folato es al menos aproximadamente 15 mg/día. En una modalidad, el fármaco antidepresivo es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, por ejemplo, sin limitaciones, fluoxetina, citalopram, paroxetina, escitalopram, sertralina y cualesquiera combinaciones de los mismos.
Sistemas de computadora para usarse en cualesquiera aspectos de los ensayos y/o métodos descritos en la presente también son proporcionados. Por ejemplo, una modalidad provista en la presente es un sistema de computadora para obtener datos de al menos una muestra de prueba obtenida de al menos un sujeto. El sistema comprende: (a) un módulo de determinación configurado para recibir al menos una muestra de prueba y llevar a cabo al menos un análisis en al menos una muestra de prueba para determinar parámetros de por lo menos dos biomarcadores (i) a (xxiv) descritos en la presente; (b) un dispositivo de almacenamiento configurado para almacenar datos de salida del módulo de determinación; (c) un módulo de cómputo, por ejemplo, una máquina no humana, que comprenda instrucciones programadas específicamente para determinar a partir de los datos de salida la presencia de al menos una condición (A) a (X) descritas en la presente; y (d) un módulo de presentación visual para presentar visualmente un contenido con base en parte de los datos enviados desde el módulo de control, en donde el contenido comprende una señal indicadora de la presencia de al menos una condición (A) a (X) descrita en la presente, y opcionalmente la ausencia de cualquiera de las condiciones (A) a (X) descritas en la presente, o una señal indicadora de la ausencia de todas las condiciones (A)-(X) descritas aquí.
En algunas modalidades, el módulo de determinación puede configurarse para llevar a cabo al menos un análisis de determinación de genotipo en al menos una muestra de prueba para determinar los genotipos de al menos dos locus que comprendan la posición 677 de SEQ ID NO: 1 (o posición 27 de SEQ ID NO: 7) y posición 2756 de SEQ ID NO: 2 (o posición 27 de SEQ ID NO: 9). En estas modalidades, el módulo de cómputo puede ser configurado para determinar la presencia de al menos un SNP ubicado en la posición 677 de SEQ ID NO: 1 (o posición 27 de SEQ ID NO: 7) que comprenda al menos un alelo de timina "T", y/o en la posición 2756 de SEQ ID NO: 2 (o posición 27 de SEQ ID NO: 9) que comprenda al menos un alelo de guanina "G".
En otra modalidad, el módulo de determinación puede configurarse para llevar a cabo al menos un análisis sobre al menos una muestra de prueba para determinar la presencia o ausencia de por lo menos una de las siguientes condiciones: i. una relación de expresión de s-adenosilmetionina (SAM) a s-adenosilhomocisteína (SAH) más pequeña que una relación de referencia predeterminada; ii. expresión de 4-hidroxinonenal (4-HNE) mayor que un valor de referencia predeterminado; iii. un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en la posición 677 de SEQ ID NO: 1 (o en la posición 27 de SEQ ID NO: 7) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO: 1 y SEQ ID NO: 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómica de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); iv. un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO: 2 (o en la posición 27 de SEQ ID NO: 9) que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde las SEQ ID NO: 2 y SEQ ID NO: 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómica de metionina sintasa (MTR); y v. un SNP en la posición 66 de SEQ ID NO: 3 (o en la posición 27 de SEQ ID NO: 10) que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde las SEQ ID NO: 3 y SEQ ID NO: 10 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómica de metionina sintasa reductasa (MTRR).
En estas modalidades, el módulo de determinación puede configurarse además para determinar la presencia o ausencia de al menos otra condición (A)-(X) descritas en la presente. Por ejemplo, en algunas modalidades, el módulo de determinación puede configurarse además para determinar la expresión de proteína reactiva c de alta sensibilidad (hsCRP). En algunas modalidades, el módulo de determinación puede configurarse además para determinar la presencia o ausencia de un SNP en la posición 1298 de la SEQ ID NO: 1 que comprenda al menos un alelo de citosina "C".
En algunas modalidades, el módulo de determinación puede configurarse para analizar al menos una muestra de prueba para determinar la presencia o ausencia de al menos dos de las condiciones provistas arriba.
En algunas modalidades, el módulo de determinación puede comprender además un módulo de comparación adaptado para comparar los datos enviados desde el módulo de determinación con datos de referencia almacenados en el dispositivo de almacenamiento.
En algunas modalidades, el dispositivo de almacenamiento puede configurarse además para almacenar información física de por lo menos un sujeto, por ejemplo, que comprende indicadores de si un sujeto de prueba es obeso (por ejemplo, BMI de al menos un sujeto).
En algunas modalidades, el contenido presentado visualmente en el módulo de presentación visual puede comprender además el valor DMI o una señal indicadora de si el valor BMI es de al menos 30 kg/m2 o no. en algunas modalidades, el contenido presentado visualmente en el módulo de presentación visual puede comprender además una señal indicadora del sujeto recomendado para recibir un régimen de tratamiento que comprenda un compuesto que contenga folato, o una señal indicadora del sujeto recomendado para recibir un régimen de tratamiento alternativo sin un compuesto que contenga folato.
También se proporciona en la presente un medio legible por computadora tangible y no transitorio (por ejemplo, formas no transitorias de transmisión de señales) que tenga instrucciones legibles por computadora grabadas en el mismo para definir módulos de software para implementar un método en una computadora. En una modalidad, el medio de almacenamiento legible por computadora comprende: (a) instrucciones para comparar los datos almacenados en un dispositivo de almacenamiento con datos de referencia para proporcionar un resultado de comparación, en donde la comparación identifica la presencia o ausencia de por lo menos una condición (A)-(X) descrita en la presente; y (b) instrucciones para presentar visualmente un contenido con base en parte de los datos enviados desde el módulo de determinación, en donde el contenido comprende una señal indicadora de la presencia de al menos una de las condiciones (A)-(X) descritas en la presente, y opcionalmente la ausencia de cualquiera de estas condiciones (A)-(X) descritas aquí. En otras modalidades, el contenido puede comprender una señal indicadora de la ausencia de todas las condiciones (A)-(X) descritas en la presente.
En algunas modalidades, las instrucciones pueden ser programadas específicamente para llevar a cabo una comparación para identificar la presencia de al menos un SNP ubicado en la posición 677 de SEQ ID NO: 1 (o posición 27 de SEQ ID NO: 7) que comprende al menos un alelo de timina "T", y/o en la posición 2756 de SEQ ID NO: 2 (o posición 27 de SEQ ID NO: 9) que comprende al menos un alelo de guanina "G".
En otras modalidades, las instrucciones pueden ser programadas específicamente para llevar a cabo una comparación para identificar una de las siguientes condiciones: i. una relación de expresión de s-adenosilmetionina (SAM) a s-adenosilhomocisteína (SAH) más pequeña que una relación de referencia predeterminada; ii. expresión de 4-hidroxinonenal (4-HNE) mayor que un valor de referencia predeterminado; iii. un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en la posición 677 de SEQ ID NO: 1 que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO: 1 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómica de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); iv. un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO: 2 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde las SEQ ID NO: 2 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómica de metionina sintasa (MTR); y v. un SNP en la posición 66 de SEQ ID NO: 3 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde SEQ ID NO: 3 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómica de metionina sintasa reductasa (MTRR).
En estas modalidades, el medio legible por computadora puede comprender además instrucciones para identificar la presencia o ausencia de al menos otra condición (A)-(X) descritas en la presente. Por ejemplo, en una modalidad, el medio legible por computadora puede comprender además instrucciones para identificar la presencia o ausencia de un SNP en la posición 1298 de la SEQ ID NO: 1 que comprenda al menos un alelo de citosina "C". en algunas modalidades, el medio legible por computadora puede comprender además instrucciones para comparar la expresión de proteína reactiva C de alta sensibilidad ( sCRP) con los datos de referencia.
En algunas modalidades, el medio legible por computadora puede comprender además instrucciones para determinar o calcular si el sujeto es obeso (por ejemplo, si el sujeto tiene BMI de al menos 30 kg/m2 o no), con base en datos de entrada de las características físicas del sujeto (por ejemplo, peso y estatura).
En algunas modalidades, el medio legible por computadora puede comprender además instrucciones para presentar visualmente una medición para determinar si un sujeto es obeso (por ejemplo, un valor BMI) o una señal indicadora de si el sujeto es obeso (por ejemplo, si el valor BMI es al menos 30 kg/m2 o no).
En algunas modalidades, el medio legible por computadora puede comprender además instrucciones para presentar visualmente una señal indicadora del sujeto recomendado para recibir un régimen de tratamiento que comprenda un compuesto que contenga folato, o una señal indicadora del sujeto recomendado para recibir un régimen de tratamiento alternativo sin un compuesto que contenga folato.
Con base en la identificación de SNPs y/o marcadores periféricos asociados con una respuesta al uso de un compuesto que contenga folato, un aspecto descrito en la presente también proporciona el diseño y preparación de reactivos de detección necesarios para identificar los SNPs y/o marcadores periféricos descritos en la presente en una muestra de prueba de un sujeto. Por ejemplo, los reactivos de detección pueden ser diseñados y preparados para identificar SNPs en locus MTHFR y locus MTR y opcionalmente locus MTHH implicados en ensayos y métodos descritos en la presente, y/o medir niveles de expresión de SAM, SAH y 4-HNE en una muestra de prueba. Ejemplos de reactivos de detección que se pueden usar para identificar los SNPs descritos en una muestra de prueba pueden incluir un cebador y una sonda, en donde la sonda puede hibridar selectivamente a las moléculas de ácido nucleico que contengan SNP, en comparación con una molécula de ácido nucleico que no contenga el SNP en la misma posición de nucleótido. Ejemplos de reactivos de detección que se pueden usar para medir niveles de expresión de proteínas en suero o plasma (por ejemplo, SAM, SAH y/o 4-HNE) pueden incluir anticuerpos contra estas proteínas, o un cebador y una sonda, en donde la sonda hibride específicamente a una molécula de ácido nucleico que corresponda a estas proteínas.
En una modalidad, un kit puede comprender una disposición de oligonucleotidos fijada con una pluralidad de sondas de oligonucleotidos que interroguen, por ejemplo, no más de 30 SNPs, en donde los SNPs comprendan al menos dos o cualesquiera combinaciones de las condiciones (A)-(U) descritas aquí (por ejemplo, pero no limitadas a, combinación de condiciones (A) y (C)); y un recipiente opcional que contenga un marcador detectable (por ejemplo, que comprenda una molécula fluorescente) para ser conjugado a una molécula de nucleótido derivada de una muestra de prueba de un sujeto humano; y al menos un reactivo. Ejemplos de un reactivo que pueden incluirse en el kit pueden incluir, sin limitaciones, una enzima de restricción, un adaptador universal que se conjugará a una molécula de nucleótido, un cebador complementario al adaptador universal, un agente de lavado y cualesquiera combinaciones de los mismos.
En una modalidad alternativa, un kit puede comprender una pluralidad de cebadores de oligonucleotidos que se unan a por lo menos un alelo de no más de 30 SNPs, en donde cada subconjunto de cebadores de oligonucleotidos que se unan a un alelo específico de un SNP sea marcado con un reportero distinto, y en donde los SNPs comprendan al menos dos o cualesquiera combinaciones de las condiciones de SNP (A)- (U) descritas aquí (por ejemplo, pero no limitadas a una combinación de condiciones (A) y (C)); y al menos un reactivo, por ejemplo, pero no limitado a, bases de nucleótidos libres, una polimerasa, o ambas.
En algunas modalidades, el kit puede comprender además por lo menos un reactivo para determinar la expresión de al menos un biomarcador descrito en la presente (por ejemplo, SAM, SAH, 4-HNE y hsCRP). Por ejemplo, en una modalidad, el kit puede comprender además un soporte de substrato sólido fijado con por lo menos una porción de unión a base de proteínas (por ejemplo, un anticuerpo) que se una específicamente a uno o más de los biomarcadores descritos en la presente. Ejemplos de soportes de substrato sólidos pueden incluir, pero no están limitados a, placa de microtitulación para ELISA, una tira reactiva, una esfera magnética o cualquier combinación de las mismas. En otra modalidad, el kit puede comprender además al menos un cebador diseñado para sondear uno o más biomarcadores descritos en la presente.
Los ensayos, métodos, sistemas y/o kits descritos en la presente se pueden llevar a cabo y/o usarse por un proveedor de servicios de tercera parte. Por ejemplo, un proveedor de servicios de tercera parte puede proporcionar y cobrar un servicio ofrecido para determinar la presencia o ausencia de al menos una condición (A)-(X) en una muestra de prueba de un sujeto humano, por ejemplo, para facilitar la selección de un régimen de tratamiento para un sujeto humano con depresión. En consecuencia, también se proporcionan en la presente métodos para seleccionar un régimen de tratamiento para un sujeto humano. Por ejemplo, el método comprende (a) obtener una muestra de prueba de un sujeto humano diagnosticado como teniendo, o estando en riesgo, de depresión; (b) someter la muestra de prueba a por lo menos un análisis para determinar parámetros de al menos dos biomarcadores (i)-(xxiv) descritos en la presente (por ejemplo, pero no limitados a, una combinación de biomarcadores (i) y (iii)); (c) determinar, a partir de los parámetros de los biomarcadores seleccionados, la presencia de al menos una condición (A)-(X) (por ejemplo, pero no limitada a, cualquiera una o ambas de las condiciones (A) y (C)); y (d) proporcionar una salida de resultado que muestre si al menos una de las condiciones (A)-(X) se detecta en la muestra de prueba. Si por lo menos una condición está presente, el método puede comprender además seleccionar y opcionalmente administrar un régimen de tratamiento que comprenda una cantidad efectiva de un compuesto que contenga folato al sujeto humano.
En algunas modalidades, la etapa (b) del método puede comprender además opcionalmente envasar y transportar la muestra de prueba a una instalación de prueba, por ejemplo, un proveedor de servicios certificado por la CLIA de terceros.
En algunas modalidades, la etapa (d) del método se lleva a cabo por una máquina no humana.
La muestra de prueba para usarse en los ensayos, métodos, sistemas o kits descritos en la presente puede derivarse de una muestra biológica del sujeto, por ejemplo, una muestra de sangre o muestra de plasma o suero del sujeto. En algunas modalidades, la muestra de prueba puede comprender una muestra de orina. En algunas modalidades, la muestra de prueba puede comprender una muestra bucal. En algunas modalidades, la muestra de prueba puede comprender una muestra de saliva.
Si la muestra de prueba es una muestra de ácido nucleico, la muestra de prueba puede ser sujeta a por lo menos un análisis seleccionado del grupo que consiste en hibridación de sonda específica de alelos, extensión de cebadores específicos de alelos, amplificación específica de alelos, secuenciación, digestión con nucleasa 5', ensayo de baliza molecular, análisis de chip de ADN, ensayo de ligación de oligonucleótidos, análisis de tamaño, polimorfismo de conformación de hebra individual, reacción en cadena de la polimerasa (PCR), PCR cuantitativa en tiempo real y cualesquiera combinaciones de las mismas.
Si la muestra de prueba es una muestra de proteínas, la muestra de prueba puede ser sujeta a por lo menos un análisis seleccionado del grupo que consiste en western blot, ensayo de absorbencia ligado a enzimas, espectrometría de masas, inmunoensayo, citometría de flujo, análisis inmunohistoquímico y cualesquiera combinaciones de los mismos.
Un aspecto aún adicional provisto en la presente se refiere a usos de una composición que comprende folato en el tratamiento de depresión en un sujeto humano que porta por lo menos una de las condiciones (A)-(X) descritas en la presente (por ejemplo, pero no limitadas a, cualesquiera una o ambas condiciones (A) y (C)). Otro aspecto provisto en la presente se refiere a una composición que comprende folato en combinación con un antidepresivo para usarse en el tratamiento de depresión en un sujeto humano que porte al menos una de las condiciones (A)-(X) descritas en la presente (por ejemplo, pero no limitadas a, cualesquiera una o ambas condiciones (A) y (C)). En algunas modalidades de estos aspectos descritos en la presente, la composición que comprende folato puede comprender al menos aproximadamente 5 mg de folato (por ejemplo, aproximadamente 7.5 mg a alrededor de 50 mg de folato). En algunas modalidades, la composición que comprende folato puede formularse para un perfil de liberación predeterminado (por ejemplo, una liberación prolongada). En algunas modalidades, el sujeto humano es un adulto.
Modalidades de varios aspectos descritos en la presente pueden emplearse para usarse en un sujeto humano diagnosticado como teniendo, o estando en riesgo de, cualquier forma de depresión. En una modalidad, varios aspectos descritos en la presente pueden emplearse para usarse en un sujeto humano diagnosticado como teniendo, o estando en riesgo de, un trastorno depresivo mayor. En algunas modalidades, el sujeto humano puede determinarse además como resistente a por lo menos una monoterapia antidepresiva. En algunas modalidades, el sujeto humano es un adulto.
En algunas modalidades, varios aspectos descritos en la presente pueden emplearse para usarse en un sujeto humano quien actualmente esté tomando un antidepresivo. En estas modalidades, el sujeto humano quien se determina que satisfaga al menos una (incluyendo, por ejemplo, al menos dos, al menos tres o más) de las condiciones (A)-(X) puede ser seleccionado y/o administrado como un régimen de tratamiento que comprenda un compuesto que contenga folato. En algunas modalidades, el régimen de tratamiento no incluye un antidepresivo. En algunas modalidades, el régimen de tratamiento puede incluir el mismo antidepresivo que el sujeto humano esté tomando actualmente o un antidepresivo diferente.
Breve descripción de los dibujos Las figuras 1 A-1 B muestran diagramas esquemáticos de ejemplos de diseños de estudio para analizar la eficacia de un compuesto que contiene folato, por ejemplo, como un auxiliar para un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI) para tratar a un sujeto con depresión o identificar biomarcadores o condiciones indicadoras del sujeto con depresión recomendado para un régimen de tratamiento que comprenda un compuesto de folato y un SSRI. La figura 1 A muestra un ejemplo de diseño de estudio (referencias 1 , 3, 4 X, 2 y 5), en el cual 7.5 mg/día de L-metilfolato (por ejemplo, 6(S)-5-metiltetrahidrofolato, abreviado como 6(S)-5-MTHF como se describe aquí) se administran como un auxiliar a SSRI. La figura 1 B (referencias 1 , 3, 4 X, 2 y 5) muestra un ejemplo de diseño de estudio, en el cual 15 mg/día de L-metilfolato (por ejemplo, 6(S)-5-MTHF) se administran como un auxiliar a SSRI.
La figura 2 muestra un diagrama esquemático de un ejemplo de estudio controlado por placebo de doble ceguera de 6(S)-5-MTHF entre pacientes externos resistentes a SSRI con trastorno depresivo mayor (MDD) usando comparación paralela a secuencial. Como un ejemplo, se asume una tasa de caída del 10%. Las tasas porcentuales de respuesta y no respuesta provistas en esta figura sólo intentan indicar el efecto de eficacia relativa, pero no significa que sean consideradas como o limitadas por los valores absolutos de los porcentajes indicados (referencias 1 , 2, 3, 1 a, 2a, 3a, 1 b, 1 c, 2b, 2c, 3b, 3c, 1 d, 1 e, 2d, 2e, 3d y 3e).
Las figuras 3A-3E muestran efectos de tratar pacientes de MDD con un compuesto que contiene folato, por ejemplo, como un auxiliar para un SSRI en la prueba 2. La figura 3A muestra las tasas de respuesta de pacientes de MDD tratados ya sea con un compuesto que contiene folato o un placebo, en conjunto con un SSRI, después del tratamiento de 30 días. Un respondedor es un paciente de MDD con al menos 50% de reducción en HDAM-17 después del tratamiento. La figura 3B muestra el cambio medio en puntuaciones de varias pruebas neuropsicológicas (por ejemplo, HDAM-17, QIDS-SR y CGI-S) para pacientes de MDD tratados ya sea con un compuesto que contiene folato o un placebo, en conjunto con un SSRI, después de un tratamiento de 30 días. La figura 3C muestra porcentajes de pacientes de MDD en remisión, medido por HDAM-17, después de haber sido tratados ya sea con un compuesto que contiene folato o un placebo, en conjunto con un SSRI, después de 30 días de tratamiento. La figura 3D muestra porcentajes de pacientes de MDD en remisión, medida por QIDS-SR, después de haber sido tratados ya sea con un compuesto que contiene folato o un placebo, en conjunto con un SSRI, después de 30 días de tratamiento. Las figuras 3C-3D muestran que las tasas de remisión después de 30 días de adyuvante 15 mg/día L-metilfolato y un SSRI, en comparación con placebo y el SSRI, no fueron significativas en pacientes deprimidos quienes respondieron inadecuadamente a monoterapia con SSRI. La figura 3E muestra el porcentaje de pacientes de MDD descontinuados de la prueba 2, que indica ninguna diferencia significativa en tasas de descontinuación debido a efectos adversos totales.
Las figuras 4A-4B muestran efectos de un polimorfismo genético individual (SNP) en el gen MTHFR (MTHFR C677T) en la eficacia del tratamiento que comprende un compuesto que contiene folato (por ejemplo, 6(S)-5-MTHF) y opcionalmente un SSRI en un paciente con depresión. La figura 4A muestra resultados de eficacia medidos por HDAM-28 (Escala de Clasificación de Depresión Hamilton de 28 puntos). La figura 4B muestra resultados de eficacia medidos por CGI-S (Impresión-Severidad Global Clínica).
Las figuras 5A-5B muestran efectos de obesidad (es decir, BMI es de al menos 30 kg/m2 o más) en la eficacia del tratamiento que comprende un compuesto que contiene folato (por ejemplo, 6(S)-5-MTHF) y opcionalmente un SSRI en un paciente con depresión. La figura 5A muestra resultados de eficacia medidos por HAMD-28 (Escala de Clasificación de Depresión de Hamilton de 28 puntos) con un cuadrado chi de 3.94 para el efecto de tratamiento. La figura 4B muestra resultados de eficacia medidos por CGI-S (Impresión-Severidad Global Clínica) con un cuadrado chi de 10.03 para el efecto de tratamiento.
La figura 6 es un diagrama de bloques que muestra un ejemplo del sistema para usarse en los métodos descritos en la presente, por ejemplo, para seleccionar un régimen de tratamiento para un sujeto con depresión (referencias 600, 602, 604, 606, 608 y 610).
La figura 7 es un ejemplo de un conjunto de instrucciones sobre un medio de almacenamiento legible por computadora para usarse con los sistemas descritos aquí (referencias 700, 701 , 702, 703, 704, 705, 706, 707 y 708).
Las figuras 8A-8B muestran cambios medios en HAMD-28 en pacientes de MDD que portan por lo menos una variante rara en el gen indicado, a diferencia de completamente normales en el gen respectivo, cuando fueron tratadas con un compuesto que contenía folato, por ejemplo, como un auxiliar para un SSRI. La figura 8A es una gráfica de barras que muestra el cambio medio en HAMD-28 con respecto a varios biomarcadores de SNP como se indica. La figura 8B es una tabla que muestra los resultados como los mostrados en la figura 8A y los locus correspondientes en cromosomas. El término "prevalencia" según se usa en la figura 8B se refiere al porcentaje total de pacientes de MDD que portan el SNP como el indicado en este estudio particular.
Las figuras 9A-9C son tablas de resultados que muestran efectos de la presencia o ausencia de una condición indicada, en pacientes de MDD en el grado de depresión, cuando los pacientes fueron tratados con un régimen de tratamiento que comprendía un compuesto que contenía folato. El grado de depresión se midió por Cuestionario de Funcionamiento Social (SFQ), Escala Análoga Visual (VAS) y Cuestionario de Función Física y Cognitiva (CPFQ). La figura 9A muestra análisis en todas las muestras. La figura 9B muestra análisis en subgrupos de biomarcadores. La figura 9B muestra análisis en subgrupos genéticos.
Las figuras 10A-10E son tablas de resultados que muestran efectos de la presencia o ausencia de una condición indicada, en pacientes de MDD en el grado de depresión, cuando los pacientes fueron tratados con compuestos que contenían folato (grupo de tratamiento) o sin un compuesto que contenía folato (grupo de placebo). El grado de depresión se midió por la subescaia de Maier o HAMD-7 de HMD. La figura 10A muestra resultados de SPCD de Maier. La figura 10B muestra medias de Maier. La figura 10C muestra SPCD de HAMD-7. La figura 10D muestra medias de HAMD-7. La figura 10E muestra un resumen de los análisis de biomarcadores genéticos en la escala de Maier.
Descripción detallada de la invención Estimados recientes indican que más de 19 millones de norteamericanos de más de 18 años experimentarán una enfermedad depresiva cada año. Aunque avances significativos en el tratamiento de depresión han sido hechos en la década pasada, tantos como 29% a 46% de los pacientes con depresión que toman un antidepresivo aún son parcial o totalmente resistentes al tratamiento. Aquellos que sufren de depresión resistente a tratamiento casi no tienen alternativas. Ya que no todos los regímenes de tratamiento son efectivos para cada individuo, existe una fuerte necesidad por identificar marcadores que puedan facilitar la selección de un régimen de tratamiento adecuado para un sujeto humano con depresión.
De acuerdo con aspectos de varias modalidades descritas aquí, por lo menos 21 polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) y 4 parámetros de biomarcadores periféricos han sido descubiertos para predecir la efectividad o eficacia de un régimen de tratamiento que comprende un compuesto que contiene folato. Es decir, estos SNPs y parámetros de biomarcadores en suero/plasma pueden usarse para identificar sujetos con depresión que podrían beneficiarse de o responder a un régimen de tratamiento que comprenda un compuesto que contenga folato, en comparación con un tratamiento sin un compuesto que contenga folato. En particular, estos SNPs y parámetros de biomarcadores en suero/plasma pueden usarse para identificar un sujeto con depresión resistente a tratamiento (por ejemplo, un sujeto resistente a por lo menos un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI)) quien pudiera beneficiarse de o responder a un régimen de tratamiento que comprenda un compuesto que contenga folato, en comparación con un tratamiento sin el compuesto que contiene folato. El compuesto que contiene folato puede administrarse en ausencia de un fármaco antidepresivo, o se puede proporcionar como un auxiliar a un fármaco antidepresivo. En algunas modalidades, el efecto adyuvante del compuesto que contiene folato administrado en combinación con un fármaco antidepresivo puede ser aditivo. En otras modalidades, el efecto adyuvante del compuesto que contiene folato administrado en combinación con un fármaco antidepresivo puede ser sinérgico.
Específicamente, los SNPs que pueden predecir eficacia de administrar a un sujeto humano un compuesto que contiene folato (por ejemplo, solo o en una terapia de combinación para incrementar la eficacia de un antidepresivo) para el tratamiento de depresión incluye al menos uno o una combinación de SNPs identificados por números de rs como sigue: rs180 133 presente en metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); rs2274976 presente en MTHFR; rs1805087 presente en metionina sintasa (MTR); rs1801394 presente en metionina sintasa reductasa (MTRR); rs1006737 presente en la subunidad alfa 1 C tipo L dependiente de voltaje de canal de calcio (CACNA1 C); rs1883729 presente en ADN (citosina-5)-metiltransferasa 3 beta (DNMT3B); rs7163862 presente en proteína reguladora de retroalimentación de GTP ciclohidrolasa 1 (GCHFR); rs12659 presente en proteína portadora de folato reducida (RCF2); rs202676 presente en folato hidrolasa (antígeno de membrana específico de próstata) (FOLH1 ); rs2297291 presente en proteína portadora de folato reducido (RCF1 ); rs1051266 presente en proteína portadora de folato reducido 1 (RCF1 ); rs8007267 presente en GT ciclohidrolasa 1 (GCH1 ); rs7639752 presente en colina-fosfato citidililtransferasa A (PCYT1 A); rs6275 presente en receptor de dopamina D2 (DRD2); rs1079596 presente en DRD2; rs1 1 40594 presente en DRD2; rs4633 presente en catecol-O-metiltransferasa (COMT); rs4680 presente en COMT; rs250682 presente en transportador activo de dopamina (DAT o SLC6A3); rs2277820 presente en formininotransferasa ciclodesaminasa (FTCD); rs2236225 presente en metilentetrahidrofolato deshidrogenasa (NADP+ dependiente) 1 (MTHFD1 ); y cualquier combinación de los mismos.
Además, parámetros de biomarcadores preferidos que pueden predecir eficacia de administrar a un sujeto humano un compuesto que contenga folato (por ejemplo, solo o en una terapia de combinación para incrementar la eficacia de un antidepresivo) para el tratamiento de depresión incluye niveles de expresión relativos entre s-adenosilmetionina (SAM) y s-adenosil homocisteína (SAH), expresión de 4-hidroxinonenal (4-HNE), expresión de proteína reactiva c de alta sensibilidad (hsCRP), y cualesquiera combinaciones de los mismos. Además, también se ha descubierto que la obesidad es predicativo de efectividad de un régimen de tratamiento que comprende un compuesto que contiene folato (por ejemplo, como una monoterapia o una terapia de combinación con un antidepresivo). Estos polimorfismos genéticos, biomarcadores periféricos y características clínicas han sido evaluados en una cohorte humana, quienes tienen trastorno depresivo mayor y ha mostrado resistencia a monoterapias con antidepresivos, por ejemplo, tienen depresión resistente a tratamiento (TRD), en particular, depresión resistente a inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI).
En consecuencia, algunas modalidades descritas en la presente están relacionadas generalmente con ensayos, métodos, sistemas o kits para seleccionar un régimen de tratamiento para un sujeto con depresión o identificar un sujeto con depresión susceptible de, o sensible a un tratamiento que comprenda un compuesto que contenga folato. En algunas modalidades, el tratamiento puede comprender una combinación de un compuesto que contenga folato y un fármaco antidepresivo. En una modalidad, los ensayos, métodos, sistemas y kits están dirigidos a determinar en una muestra de prueba de un sujeto humano, por ejemplo, un sujeto humano diagnosticado como teniendo, o estando en riesgo de depresión (por ejemplo, pero no limitado a, trastorno depresivo mayor) la presencia o ausencia de al menos uno de polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) y/o parámetros de biomarcadores periféricos para predecir la respuesta de un sujeto a un tratamiento que comprenda un compuesto que contenga folato. Por lo menos una de las condiciones descritas en la presente se determina como presente en la muestra de prueba del sujeto humano, un régimen de tratamiento que comprenda un compuesto que contenga folato puede ser seleccionado y administrado opcionalmente al sujeto humano. En algunas modalidades, el régimen de tratamiento puede comprender además un fármaco antidepresivo (por ejemplo, un SSRI) para ser administrado, por separado o junto con, un compuesto que contenga folato.
Ensayos para seleccionar un régimen de tratamiento para un sujeto humano con depresión En consecuencia, en la presente se proporcionan modalidades que se refieren generalmente a ensayos, métodos, sistemas y kits para seleccionar un régimen de tratamiento para un sujeto con depresión o en riesgo de depresión; para tratar un sujeto con depresión o en riesgo de depresión y/o para mejorar la efectividad de un régimen de tratamiento recomendado para y/o administrado a un sujeto con depresión o en riesgo de depresión. En la presente también se proporcionan modalidades que se refieren a composiciones que comprenden folato para usarse en el tratamiento de depresión en un sujeto (por ejemplo, un sujeto humano) seleccionado para portar al menos una (por ejemplo, al menos dos o más) o cualesquiera combinaciones de los biomarcadores o condiciones descritos aquí.
Un aspecto descrito en la presente proporciona un ensayo para seleccionar un régimen de tratamiento para un sujeto con depresión, al identificar en una muestra de prueba del sujeto genotipos de por lo menos uno de los SNPs y/o expresión de al menos un biomarcador periférico como el descrito en la presente para poder determinar la sensibilidad del sujeto humano a un régimen de tratamiento que comprenda un compuesto que contenga folato. El ensayo comprende: (a) someter una muestra de prueba de un sujeto humano, quien esté diagnosticado como teniendo depresión o estando en un riesgo de depresión, a por lo menos un análisis para determinar parámetros de al menos dos (incluyendo, por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco o más) de los biomarcadores (i) a (xxiv): (i) genotipo de un locus de SNP en la posición 677 de SEQ ID NO: 1 0 posición 27 de SEQ ID NO: 7 (identificado por rs1801133), en donde las SEQ ID NO: 1 y SEQ ID NO: 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); (ii) genotipo de un locus de SNP en la posición 1793 de SEQ ID NO: 1 o posición 27 de SEQ ID NO: 8 (identificado por rs2274976), en donde las SEQ ID NO: 1 y SEQ ID NO: 8 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómica de MTHFR; (iii) genotipo de un locus de SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO: 2 o posición 27 de SEQ ID NO: 9 (identificado por rs1805087), en donde las SEQ ID NO: 2 y SEQ ID NO: 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómica de metionina sintasa (MTR); (iv) genotipo de un locus de SNP en la posición 66 de SEQ ID NO: 3 o posición 27 de SEQ ID NO: 10 (identificado por rsrs1801394), en donde las SEQ ID NO: 3 y SEQ ID NO: 10 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa reductasa (MTRR); (v) genotipo de un locus de SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 1 1 (identificado por rs1006737), en donde la SEQ ID NO: 1 1 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de subunidad alfa 1 C tipo L dependiente de voltaje de canal de calcio (CACNA1 C); (vi) genotipo de un locus de SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 12 (identificado por rs1883729), en donde la SEQ ID NO: 12 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ADN (citosina-5)-metiltransferasa 3 beta (DNMT3B); (vii) genotipo de un locus de SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 13 (identificado por rs7163862), en donde la SEQ ID NO: 13 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína reguladora de retroalimentacion de GTP ciclohidrolasa 1 (GCHFR); (viii) genotipo de un locus de SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 14 (identificado por rs12659), en donde la SEQ ID NO: 14 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína portadora de folato reducido (RCF2); (¡x) genotipo de un locus de SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 15 (identificado por rs202676), en donde la SEQ ID NO: 15 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de folato hidrolasa (antígeno de membrana específico de próstata) 1 (FOLH1 ); (x) genotipo de un locus de SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 16 (identificado por rs2297291 ), en donde la SEQ ID NO: 16 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína portadora de folato reducido (RCF1 ); (xi) genotipo de un locus de SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 17 (identificado por rs1051266), en donde la SEQ ID NO: 17 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína portadora de folato reducido (RCF1 ); (xii) genotipo de un locus de SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 18 (identificado por rs8007267), en donde la SEQ ID NO: 18 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de GTP ciclohidrolasa 1 (GCH1 ); (xiii) genotipo de un locus de SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 19 (identificado por rs7639752), en donde la SEQ ID NO: 19 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de colina-fosfato citidiltransferasa A (PCYT1 A); (xiv) genotipo de un locus de SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 20 (identificado por rs6275), en donde la SEQ ID NO: 20 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); (xv) genotipo de un locus de SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 14 (identificado por rs1079596), en donde la SEQ ID NO: 21 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); (xvi) genotipo de un locus de SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 22 (identificado por rs1 1240594), en donde la SEQ ID NO: 22 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); (xvii) genotipo de un locus de SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 23 (identificado por rs4633), en donde la SEQ ID NO: 23 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); (xviii) genotipo de un locus de SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 24 (identificado por rs4680), en donde la SEQ ID NO: 24 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); (xix) genotipo de un locus de SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 25 (identificado por rs250682), en donde la SEQ ID NO: 25 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico del miembro 3 de la familia de portadores de soluto 6 (neurotransmitido transportado, dopamina) (SLC6A3); (xx) genotipo de un locus de SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 26 (identificado por rs2277820), en donde la SEQ ID NO: 26 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de formiminotransferasa ciclodesaminasa (FTCD); (xxi) genotipo de un locus de SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 27 (identificado por rs2236225), en donde la SEQ ID NO: 27 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato deshidrogenasa (NADP+ dependiente) 1 (MTHFD1 )); (xxii) nivel de expresión de SAM y SAH; (xxiii) nivel de expresión de 4-HNE; (xxiv) nivel de expresión de hsCRP; y cualesquiera combinaciones de los mismos; y (b) detectar, opcionalmente con una máquina no humana, de los parámetros determinados de al menos dos bíomarcadores, la presencia de por lo menos una condición seleccionada de las siguientes: (A) un SNP en la posición 677 de SEQ ID NO: 1 o posición 27 de SEQ ID NO: 7 (identificado por rs1801 133) que comprende al menos un alelo de timina (B) un SNP en la posición 1793 de SEQ ID NO: 1 o posición 27 de SEQ ID NO: 8 (identificado por rs2274976) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; (C) un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO: 2 o posición 27 de SEQ ID NO: 9 (identificado por rs1805087) que comprende al menos un alelo de guanina "G"; (D) un SNP en la posición 66 de SEQ ID NO: 3 o posición 27 de SEQ ID NO: 10 (identificado por rs1801394) que comprende al menos un alelo de guanina "G" (E) un SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 1 1 (identificado por rs1006737) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; (F) un SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 12 (identificado por rs1883729) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; (G) un SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 13 (identificado por rs7163862) que comprende al menos un alelo de timina "T"; (H) un SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 14 (identificado por rs12659) que comprende al menos un alelo de timina "T"; (I) un SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 15 (identificado por rs202676) que comprende al menos un alelo de guanina "G"; (J) un SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 16 (identificado por rs2297291 ) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; (K) un SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 17 (identificado por rs1051266) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; (L) un SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 18 (identificado por rs8007267) que comprende al menos un alelo de timina "T"; (M) un SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 19 (identificado por rs7639752) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; (N) un SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 20 (identificado por rs6275) que comprende al menos un alelo de timina "T"; (O) un SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 21 (identificado por rs1079596) que comprende al menos un alelo de timina "T"; (P) un SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 22 (identificado por rs1 1240594) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; (Q) un SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 23 (identificado por rs4633) que comprende al menos un alelo de citosina "C"; (R) un SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 24 (identificado por rs4680) que comprende al menos un alelo de guanina "G"; (S) un SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 25 (identificado por rs250682) que comprende al menos un alelo de citosina "C"; (T) un SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 26 (identificado por rs2277820) que comprende al menos un alelo de timina "T"; (U) un SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 27 (identificado por rs2236225) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; (V) una relación de nivel de expresión de SAM a SAH más pequeña que una relación de referencia predeterminada; (W) un nivel de expresión de 4-HNE mayor que un valor de referencia predeterminado; (X) una expresión de hsCRP mayor que aproximadamente 2.3 por litro medida en una muestra de plasma; y cualesquiera combinaciones de los mismos.
En algunas modalidades de este aspecto y todos los demás aspectos descritos aquí, cualquiera de los SNPs descritos en la presente pueden comprender uno o dos alelos sensibles a folato. A manera de ejemplo únicamente, un SNP en la posición 677 de SEQ ID NO: 1 o posición 27 de SEQ ID NO: 7 (identificado por rs1801 133) puede comprender un alelo de timina "T" o dos alelos de timina "T". Sin desear ser limitados por teoría, un sujeto humano que se determina porta dos alelos sensibles a folato en un locus de SNP descritos en la presente pueden mostrar mayor respuesta a un régimen de tratamiento que comprenda un compuesto que contenga folato que un sujeto humano con un alelo sensible a folato en el mismo locus SNP.
Dependiendo del diseño de cebadores y sondas, las condiciones de SNP (A)-(U) también pueden ser presentadas por alelos complementarios a los siguientes alelos sensibles a folato correspondientes descritos en la presente. Por ejemplo, en lugar de detectar la presencia de un SNP en la posición 677 de SEQ ID NO: 1 o posición 27 de SEQ ID NO: 7 (identificado por rs1801 133) que comprende al menos un alelo de timina "T", un experto en la técnica puede diseñar fácilmente cebadores y/o sondas para la secuencia complementaria de SEQ ID NO: 7 para sondear un SNP en la misma ubicación que comprenda por lo menos un alelo "A" en su lugar. En consecuencia, en algunas modalidades de este aspecto y todos los demás aspectos descritos en la presente, la presencia de al menos una condición (incluyendo, por ejemplo, al menos dos condiciones, al menos tres condiciones, al menos cuatro condiciones o más) seleccionada de las condiciones (A)-(U) pueden indicarse al detectar la presencia del alelo complementario del alelo sensible a folato como se mostró arriba y también se muestra en la tabla 42 abajo.
Con base en los resultados de análisis de la etapa (b), si por lo menos una de las condiciones (A)-(X) descritas arriba es detectada, el ensayo puede comprender además seleccionar el sujeto humano y opcionalmente administrar al sujeto humano un régimen de tratamiento que comprenda una cantidad efectiva de un compuesto que contenga folato.
Cualesquiera combinaciones de al menos dos biomarcadores (i) a (xxiv) descritos en la presente pueden determinarse en una muestra de prueba para los ensayos descritos aquí. Ejemplos de combinaciones de al menos dos biomarcadores descritos en la presente pueden comprender genotipos de al menos dos locus de SNP o más (por ejemplo, incluyendo al menos tres locus de SNP, al menos cuatro locus de SNP, por lo menos cinco locus de SNP o más); o genotipo de al menos un locus de SNP o más (por ejemplo, incluyendo al menos dos locus de SNP o más) y nivel de expresión de por lo menos un marcador periférico o más (por ejemplo, 4-HNE, SAM, SAH); o nivel de expresión de al menos dos biomarcadores periféricos (por ejemplo, 4-HNE, SAM, SAH). Dependiendo de las combinaciones seleccionadas de al menos dos biomarcadores descritos en la presente, la muestra de prueba puede ser sujeta a uno o más análisis, por ejemplo, incluyendo, pero no limitados a, ensayos de genotipoficación, ensayos de expresión (por ejemplo, a niveles de proteínas y/o transcriptos), o cualesquiera combinaciones de los mismos.
En consecuencia, en algunas modalidades, el ensayo puede comprender someter una muestra de prueba de un sujeto humano, quien esté diagnosticado como teniendo depresión o teniendo un riesgo de depresión a por lo menos un ensayo de determinación de genotipo adaptado para determinar genotipos de al menos dos locus, en donde los por lo menos dos locus son: (i) posición 677 de SEQ ID NO: 1 o posición 27 de SEQ ID NO: 7 (identificado por rs1801 133) y (ii) posición 2756 de SEQ ID NO: 2 o posición 27 de SEQ ID NO: 9 (identificado por rs1805087). En esa modalidad, la detección de al menos un SNP en cualquier posición 677 de SEQ ID NO: 1 (o posición 27 de SEQ ID NO: 7) que comprende al menos un alelo de timina "T" o posición 2756 de SEQ ID NO: 2 (o posición 27 de SEQ ID NO: 9) que comprende al menos un alelo de guanina "G", o la detección de ambos SNPs mencionados arriba indica selección y administración opcional de un régimen de tratamiento que comprende una cantidad efectiva de un compuesto que contiene folato al sujeto humano.
En algunas modalidades, la muestra de prueba puede ser sometida a por lo menos un ensayo de determinación de genotipo adaptada para determinar genotipos de al menos tres locus, al menos cuatro locus, la menos cinco locus, al menos seis locus, al menos siete locus, al menos ocho locus, al menos nueve locus, al menos diez locus o más. Los locus adicionales que serán interrogados pueden ser seleccionados de cualesquiera combinaciones de los biomarcadores (i)-(xxi).
En algunas modalidades, el ensayo de determinación de genotipo puede comprender la etapa de amplificar la muestra de prueba con un conjunto de cebadores que flanqueen cualquiera de los SNPs descritos en la presente. En algunas modalidades, por lo menos dos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco o más) conjuntos de cebadores que amplifiquen por lo menos dos (por ejemplo, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco o más) de los SNPs se pueden usar en un ensayo de amplificación múltiple.
En algunas modalidades, la muestra de prueba puede ser sujeta a determinar parámetros de al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco o más biomarcadores (i) a (xxiv) descritos en la presente. Por ejemplo, en algunas modalidades, el ensayo puede comprender: (a) someter una muestra de prueba de un sujeto a uno o más de un análisis (por ejemplo, análisis de determinación de genotipo y/o expresión) para determinar la presencia o ausencia de al menos una de las siguientes condiciones: i. una relación de expresión de s-adenosilmetionina (SAM) a s-adenosilhomocisteína (SAH) más pequeña que una relación de referencia predeterminada; ii. expresión de 4-hidroxinonenal (4-HNE) mayor que un valor de referencia predeterminado; iii. un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en la posición 677 de SEQ ID NO: 1 (o en la posición 27 de SEQ ID NO: 7) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO: 1 y SEQ ID NO: 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómica de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); iv. un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO: 2 (o en la posición 27 de SEQ ID NO: 9) que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde las SEQ ID NO: 2 y SEQ ID NO: 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómica de metionina sintasa (MTR); y v. un SNP en la posición 66 de SEQ ID NO: 3 (o en la posición 27 de SEQ ID NO: 10) que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde las SEQ ID NO: 3 y SEQ ID NO: 10 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómica de metionina sintasa reductasa (MTRR).
En estas modalidades, la detección de la presencia de al menos una de estas condiciones es indicadora del sujeto recomendado para un régimen de tratamiento que comprende un compuesto que contiene folato. En algunas modalidades, si ninguna de las condiciones descritas aquí está presente, el sujeto no es recomendado para un régimen de tratamiento que comprenda un compuesto que contenga folato.
En algunas modalidades de este aspecto y todos los demás aspectos descritos en la presente, cuando la relación de expresión de SAM a SAH sea más pequeña que la relación de referencia predeterminada, por ejemplo, más pequeña que 3.0, o más pequeña que alrededor de 2.8 medida en una muestra de plasma, el sujeto puede ser recomendado para y administrado opcionalmente con un régimen de tratamiento que comprenda un compuesto que contenga folato. En una modalidad, la relación de expresión de SAM a SAH que es más pequeña que 2.71 (medida en una muestra de plasma) es indicadora del sujeto recomendado para y administrado opcionalmente con un régimen de tratamiento que comprende un compuesto que contiene folato. En algunas modalidades, si la relación de expresión de SAM a SAH es al menos o mayor que 2.71 medida en una muestra de plasma, el sujeto no es recomendado para ni administrado con un régimen de tratamiento que comprende un compuesto que contiene folato. Dependiendo de la fuente de la muestra de prueba, por ejemplo, una muestra de sangre vs. una muestra bucal, la relación de referencia predeterminada para una muestra de plasma sanguíneo puede ser diferente de aquella para, por ejemplo, una muestra bucal.
En algunas modalidades de este aspecto y todos los demás aspectos descritos aquí, cuando la expresión de 4-HNE sea mayor que el valor de referencia predeterminado, por ejemplo, mayor que aproximadamente 3 mg por litro, o mayor de aproximadamente 3.2 mg por litro de plasma o más según se mide en una muestra de plasma, el sujeto puede ser recomendado para y/u opcionalmente administrado con un régimen de tratamiento que comprenda un compuesto que contenga folato. En una modalidad, si la expresión de 4-HNE es de al menos 3.28 mg por litro de plasma según se mide en una muestra de plasma o superior, un sujeto puede ser recomendado para y/u opcionalmente administrado con un régimen de tratamiento que comprenda un compuesto que contenga folato. En algunas modalidades, si la expresión de 4-HNE es menor que 3.28 mg por litro de plasma según se mide en una muestra de plasma o más baja, el sujeto no es recomendado para ni administrado con un régimen de tratamiento que comprenda un compuesto que contiene folato. Dependiendo de la fuente de la muestra de prueba, por ejemplo, una muestra de sangre vs. una muestra bucal, el valor de referencia predeterminado para una muestra de plasma puede ser diferente de aquél para, por ejemplo, una muestra bucal.
En algunas modalidades de este aspecto y todos los demás aspectos descritos aquí, el ensayo puede comprender además determinar si el sujeto humano es obeso o no. Si se determina que el sujeto humano es obeso, entonces se selecciona el sujeto humano y se le administra opcionalmente al sujeto humano un régimen de tratamiento que comprende una cantidad efectiva de un compuesto que contiene folato. Métodos para determinar obesidad en un sujeto humano se conocen en la técnica y pueden incluir, pero no están limitados a, medición del índice de masa corporal (BMI), medición de grasa abdominal (por ejemplo, por circunferencia de la cintura o relación cintura-cadera), medición de masa corporal, grosor de pliegues de la piel, pesos bajo el agua (densitometría), pletismografía de desplazamiento de aire, tomografía computarizada (CT) y formación de imágenes por resonancia magnética (MRI), y absorciometría de rayos X de energía doble (DEXA), y cualesquiera combinaciones de los mismos.
La obesidad puede definirse clínicamente de diferentes maneras. Por ejemplo, la obesidad puede definirse por un valor de índice de masa corporal (BMI) de al menos aproximadamente 30 kg/m2 o más alto. En otra modalidad, la obesidad puede definirse por grasa abdominal excesiva (por ejemplo, indicada por relación de circunferencia de la cintura y/o de cadera-cintura). Por ejemplo, exceso de grasa abdominal puede definirse clínicamente como circunferencia en cintura > 40 pulgadas (>102 cm) en hombres y >35 pulgadas (>88 cm) en mujeres. Como alternativa, la obesidad abdominal puede definirse como una relación cintura-cadera por arriba de 0.95 para hombres y por arriba de 0.80 para mujeres. En algunas modalidades, la obesidad puede definirse por un porcentaje de grasa corporal, por ejemplo, la obesidad se define como un porcentaje de grasa corporal de al menos aproximadamente 32% o más en mujeres y al menos 25% o más en hombres.
En una modalidad, la medición de BMI puede usarse para determinar si un sujeto humano es obeso. En tal modalidad, el ensayo puede comprender además medir índice de masa corporal (BMI) del sujeto humano para determinar si el sujeto humano es obeso o no, y si el valor BMI de al menos 30 kg/m2 o más se mide en el sujeto, seleccionar entonces el sujeto humano y opcionalmente administrar al sujeto humano un régimen de tratamiento que comprenda una cantidad efectiva de un compuesto que contenga folato. En algunas modalidades, si el sujeto tiene humano tiene un valor BMI de menos de 30 kg/m2, podría no ser deseable recomendar o administrar al sujeto humano un régimen de tratamiento que comprenda un compuesto que contenga un folato.
En algunas modalidades, el ensayo puede comprender además determinar la presencia o ausencia de un SNP en la posición 1298 de la SEQ ID NO: 1 que comprende al menos un alelo de citosina "C", en donde la presencia del SNP en la posición 1298 de la SEQ ID NO: 1 que comprende al menos una citosina "C" es indicadora del sujeto recomendado para y/o administrado con un régimen de tratamiento que comprende un compuesto que contiene folato.
En algunas modalidades, el ensayo puede comprender además determinar la expresión de proteína reactiva C de alta sensibilidad (hsCRP), en donde la expresión de hsCRP mayor que aproximadamente 2.3 mg por litro (medida en una muestra de plasma es indicadora del sujeto recomendado para un régimen de tratamiento que comprende un fármaco antidepresivo y un compuesto que contiene folato. En algunas modalidades, si la expresión de hsCRP es menor que 2.3 mg por litro de plasma, medido en una muestra de plasma, entonces el sujeto no es recomendado para ni administrado con un régimen de tratamiento que comprende un compuesto que contiene folato. Dependiendo de la fuente de la muestra de prueba, por ejemplo, una muestra de sangre vs. una muestra bucal, la expresión de hsCRP en una muestra de plasma puede ser diferente de aquella en, por ejemplo, una muestra bucal.
En algunas modalidades del ensayo descrito en la presente, una muestra de prueba puede analizarse para determinar por lo menos uno o al menos dos, o al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis de las condiciones provistas en la presente. Por ejemplo, en algunas modalidades, la muestra de prueba puede analizarse para determinar si el sujeto tiene al menos los SNP ubicados en las posiciones 677 y 2756 de los locus de MTHFR y MTR, respectivamente. En algunas modalidades, la muestra de prueba puede ser administrada para determinar si el sujeto es obeso (por ejemplo, si el sujeto tiene al menos el valor BMI de por lo menos 30 kg/m2), y los SNPs ubicados en las posiciones 2756 y 66 de los locus de MTR y MTRR, respectivamente. En otras modalidades, la muestra de prueba puede analizarse para determinar si el sujeto es obeso (por ejemplo, si el sujeto tiene al menos el valor BMI de por lo menos 30 kg/m2) y el SNP ubicado en la posición 2756 del locus de MTR. En algunas modalidades, la muestra de prueba puede ser analizada para determinar si el sujeto tiene al menos la relación SAM/SAH más pequeña que la relación de referencia predeterminada y el SNP ubicado en la posición 2756 del locus de MTR. En algunas modalidades, la muestra de prueba puede ser analizada para determinar si el sujeto tiene al menos la expresión de 4-HNE mayor que el valor de referencia predeterminado y los SNPs ubicados en las posiciones 2756 y 66 de los locus de MTR y MTRR, respectivamente. Como se describió previamente, cualesquiera combinaciones de una o más de las condiciones (A)-(X) descritas en la presente pueden ensayarse al mismo tiempo o en momentos diferentes.
En algunas modalidades, si por lo menos una, por lo menos dos, incluyendo al menos tres o más, de las condiciones provistas en la presente se determinan presentes en la muestra de prueba de un sujeto humano, un régimen de tratamiento que comprende un compuesto que contiene folato se selecciona y se administra opcionalmente al sujeto humano.
En algunas modalidades, si el sujeto humano satisface al menos una, incluyendo al menos dos, al menos tres o más, de las condiciones (A)-(X) descritas en la presente (y obesidad, por ejemplo, definida por un valor BMI de al menos 30 kg/m2 o más), el sujeto puede ser administrado o prescrito con un régimen de tratamiento que comprenda un compuesto que contenga folato.
En algunas modalidades, el régimen de tratamiento puede comprender además un fármaco antidepresivo (por ejemplo, un SSRI) que se administrará en combinación (por ejemplo, junto con o separado) con un compuesto que contenga folato.
En algunas modalidades, el compuesto que contiene folato puede comprender un compuesto de L-metilfolato. En una modalidad, el compuesto que contenga folato puede comprender 6(S)-5-metiltetrahidrofolato o un derivado del mismo.
Los ensayos, métodos, sistemas y/o kits descritos en la presente se pueden llevar a cabo y/o usarse por un proveedor de servicios de tercera parte. Por ejemplo, un proveedor de servicios de tercera parte puede proporcionar y cobrar un servicio ofrecido para determinar la presencia o ausencia de al menos una condición (A)-(X) en una muestra de prueba de un sujeto humano, por ejemplo, para facilitar la selección de un régimen de tratamiento para un sujeto humano con depresión. En consecuencia, también se proporcionan en la presente métodos para seleccionar un régimen de tratamiento para un sujeto humano. Por ejemplo, el método comprende (a) obtener una muestra de prueba de un sujeto humano diagnosticado como teniendo, o estando en riesgo, de depresión; (b) someter la muestra de prueba a por lo menos un análisis para determinar parámetros de al menos dos biomarcadores (i)-(xxiv) descritos en la presente (por ejemplo, pero no limitados a, una combinación de biomarcadores (i) y (iii)); (c) determinar, a partir de los parámetros de los biomarcadores seleccionados, la presencia de al menos una condición (A)-(X) (por ejemplo, pero no limitada a, cualquiera una o ambas de las condiciones (A) y (C)); y (d) proporcionar una salida de resultado que muestre si al menos una de las condiciones (A)-(X) se detecta en la muestra de prueba. Si por lo menos una condición está presente, el método puede comprender además seleccionar y opcionalmente administrar un régimen de tratamiento que comprenda una cantidad efectiva de un compuesto que contenga folato al sujeto humano.
En algunas modalidades, la etapa (b) del método puede comprender además opcionalmente envasar y transportar la muestra de prueba a una instalación de prueba, por ejemplo, un proveedor de servicios certificado por la CLIA de terceros.
En algunas modalidades, la etapa (d) del método se lleva a cabo por una máquina no humana.
Biomarcadores sensibles a folato (i)-(xxiv) y condiciones asociadas (A)-(X) indicadoras de un régimen de tratamiento que comprende un compuesto que contiene folato Las tablas 41 A-41 B abajo indican biomarcadores sensibles a folato (i)-(xxiv) y condiciones asociadas (A)-(X), la presencia de al menos una de las cuales en una muestra de prueba de un sujeto humano diagnosticado como teniendo, o estando en riesgo de, depresión, indica que un régimen de tratamiento que comprende un compuesto que contiene folato es seleccionado para y opcionalmente administrado al sujeto humano.
La siguiente página muestra la tabla 41 A: biomarcadores sensibles a folato (i)-(xxi) usados en ensayos, métodos, sistemas y kits descritos en la presente, y condiciones sensibles a folato (A)-(U) correspondientes. Las secuencias de origen humano mostradas en la tabla 41 A (incluyendo secuencias complementarias de las mismas pueden proporcionar una base para diseñar cebadores y sondas para interrogación de los biomarcadores de SNP descritos en la presente.
Tabla 41 B. Biomarcadores sensibles a folato (xxii)-(xxiv) usados en los ensayos, métodos, sistemas y kits descritos en la presente, y condiciones sensibles a folato (V)-(X) correspondientes Identiflcador de Biomarcador í Identificador Condición sensible a folato biomarcador periférico de condición xxh i :-·'.¦ I V relación de expresión de SAM a SAH < una relación de referencia predeterminada nivel de expresión de 4-HNE > un valor de referencia predeterminado I xxiv I X expresión de hsCRP > -i nw' :. medida en una muestra de plasma Tabla 42. Combinaciones de varios biomarcadores sensibles a folato (¡)-(xxv) usados en los ensayos, métodos, sistemas y kits descritos en la presente. Véanse tablas 41 A-41 B para información adicional de biomarcadores sensibles a folato Modalidades de los diferentes aspectos descritos en la presente se refieren a la determinación de parámetros adecuados (por ejemplo, genotipos o nivel de expresión) de al menos dos de los biomarcadores (i) a (xxi) en una muestra de prueba de un sujeto humano. En algunas modalidades, un biomarcador físico (xxv) de indicador de obesidad (por ejemplo, BMI), como el mostrado en la tabla 42, también puede ser medido, en donde obesidad (por ejemplo, definida por un valor BMI de al menos aproximadamente 30 kg/m2 o más) indica un régimen de tratamiento que comprende un compuesto que contiene folato recomendada para y/o administrado al sujeto humano. Como se muestra en la tabla 42, cualquiera de los biomarcadores sensibles a folato (seleccionados de biomarcador (i) a (xxiv)) pueden detectarse en combinación con al menos otro biomarcador sensible a folato como se indica por un símbolo "x" en la tabla, incluyendo, por ejemplo, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve, al menos diez, al menos once, al menos doce, al menos trece, al menos catorce, al menos quince, al menos dieciséis, al menos diecisiete, al menos dieciocho, al menos diecinueve, al menos veinte, al menos veintiuno, al menos veintidós, al menos veintitrés, al menos veinticuatro de otros biomarcadores sensibles a folato. A manera de ejemplo únicamente, considerando la columna 1 de la tabla 42, un biomarcador sensible a folato (i) (que corresponda a un SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 7 o en la posición 677 de SEQ ID NO: 1 ) puede detectarse con una o cualesquiera combinaciones de otros biomarcadores sensibles a folato (ii)-(xxv). Por ejemplo, ambos biomarcadores sensibles a folato (i) y (iii) pueden seleccionarse para detección en los ensayos, métodos, sistemas y kits descritos en la presente. En otra modalidad, una combinación de tres biomarcadores sensibles a folato (i), (iii) y (xvii) puede seleccionarse para detección en los ensayos, métodos, sistemas y kits descritos en la presente. En otra modalidad, una combinación de tres biomarcadores sensibles a folato (i), (iii) y (xxv) pueden seleccionarse para detección en los ensayos, métodos, sistemas y kits descritos en la presente.
Metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR). La metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) es una enzima que en los humanos es codificada por el gen MTHFR. SEQ ID NO: 1 corresponde a una porción de la secuencia de ácido nucleico genómica del gen MTHFR tipo silvestre normal humano obtenido de la base de datos de a NCBI (secuencia de referencia de NCBI: NM_005957.4), en donde el nucleótido en la posición 677 y 1298 de SEQ ID NO: 1 son alelo "C" y alelo "A" normales (por ejemplo, tipo silvestre), respectivamente. La metilentetrahidrofolato reductasa cataliza la conversión de 5, 10-metilentetrahidrofolato en 5-metiltetrahidrofolato, un co-substrato para remetilación de homocisteína a metionina. La variación genética en este gen ha mostrado previamente intluir en la susceptibilidad a enfermedad vascular oclusiva, defectos en tubo neural, cáncer de colon, leucemia aguda, demencia por Alheimer o vascular y mutaciones en este gen están asociadas con ia eficiencia de metiltetrahidrofolato reductasa.
La mutación del nucleótido MTHFR en la posición 677 de SEQ ID NO: 1 del alelo "C" al alelo "T" (C677T) se traduce en un cambio de residuo de aminoácido de alanina a valina en la posición 222 de la secuencia de aminoácidos (SEQ ID NO: 4) correspondiente. Esta sustitución de aminoácidos codifica para una enzima termolábil con actividad reducida. las personas con la forma termolábil de esta enzima generalmente tienen niveles incrementados de homocisteína en su sangre. En consecuencia, en algunas modalidades, la detección de un incremento en los niveles de homocisteína en una muestra de sangre de un sujeto de un paciente puede ser indicadora de un SNP en la posición 677 (por ejemplo, C677T) del gen MTHFR (o SEQ ID NO: 1 ). En algunas modalidades, la detección de valina en la posición 222 (por ejemplo, A222V) de la secuencia de aminoácidos (SEQ ID NO: 4) correspondiente, por ejemplo, por espectrometría de masas, puede indicar una SNP en la posición 677 (por ejemplo, C677T) del gen MTHFR (o SEQ ID NO: 1 ).
En el nucleótido 1298 de la MTHFR, generalmente hay dos posibilidades: "A" o "C". MTHFR 1298A (que lleva a un Glu en el residuo de aminoácido 429) es la más común mientras que 1298C (que lleva a una sustitución con Ala en el aminoácido 429) es menos común. En algunas modalidades, la detección de alanina en la posición 429 (E429A) de la secuencia de aminoácidos (SEQ ID NO: 4) correspondiente puede indicar un SNP en la posición 1298 del gen de MTHFR (o SEQ ID NO: 1 ). Sin desear ser limitados por teoría, estudios previos en MTHFR recombinante humana han reportado que la proteína codificada por 1298C no puede distinguirse de 1298A en términos de actividad, termolabilidad, liberación de FAD o el efecto protector de 5-metil-THF. (Véase, por ejemplo, Yamada K. et al. (2001 ). Proc. Nati. Acad. Sci. E.U.A. 98 (26): 14853-8). Se cree que la mutación C (por ejemplo, A1298C) no parece afectar la proteína MTHFR o dar como resultado MTHFR termolábil, o afectar niveles de homocisteína.
Métodos para detectar los SNPs del gen MTHFR, por ejemplo, C677T, A1298C o G1793A se conocen bien en la técnica, para ejemplos, incluyendo los métodos y cebadores usados en la patente de E.U.A. No. US 6,833,243, la cual se incorpora en la presente por referencia.
Metionina sintasa (MTR). La metionina sintasa se conoce también como MS, MeSe, MetH es una enzima que en humanos es codificada por el gen MTR (5-metiltetrahidrofolato-homocisteína metiltransferasa). SEQ ID NO: 2 corresponde a una porción de la secuencia de ácido nucleico genómica del gen MTR humano tipo silvestre normal obtenido de la base de datos de NCBI (secuencia de referencia de NCBI: NM_000254.2), en donde el nucleótido en la posición 2756 de SEQ ID NO: 2 es un alelo "A" normal (por ejemplo, tipo silvestre). Esta enzima es responsable de la regeneración de metionina a partir de homocisteína. La metionina sintasa forma parte de la biosíntesis y ciclo de regeneración de S-adenosilmetionina (SAM). Un polimorfismo en el gen MTR, una transición de A a G en la posición 2756 (por ejemplo, A2756G) de SEQ ID NO: 2 causa una sustitución de aminoácido de ácido aspártico a glicina en el codón 919 (D919G) de la secuencia de aminoácidos correspondiente (SEQ ID NO: 5). En consecuencia, en algunas modalidades, la detección de glicina en la posición 919 (por ejemplo, D919G) de la secuencia de aminoácidos correspondiente (SEQ ID NO: 5), por ejemplo, por espectrometría de masas, puede indicar un SNP en la posición 2756 (por ejemplo, A2756G) del gen MTRE (o SEQ ID NO: 2).
Metionina sintasa reductasa (MTRR). La metionina sintasa reductasa, también conocida como MSR, es una enzima que en humanos es codificada por el gen MTRR. SEQ ID NO: 3 Corresponde a una porción de la secuencia de ácido nucleico genómica del gen MTRR humano tipo silvestre normal obtenido de la base de datos NCBI (secuencia de referencia de NCBI: NM_002454.2), en donde el nucleótido en la posición 66 de SEQ ID NO: 3 es alelo "A" normal (por ejemplo, tipo silvestre). La metionina es un aminoácido esencial requerido para la síntesis de proteínas y metabolismo de un carbono. Su síntesis es catalizada por la enzima metionina sintasa. La metionina sintasa eventualmente se vuelve inactiva debido a la oxidación de su cofactor de cobalamina (I). La metionina sintasa reductasa regenera una sintasa de metionina funcional por medio de metilación reductiva, y es un miembro de la familia ferredoxina-NADP(+) reductasa (FNR) de transferasas de electrones. El polimorfismo de MTRR, una mutación de adenina a guanina en la posición 66 (por ejemplo, A66G) de SEQ ID NO: 3 convierte una isoleucina en un aminoácido metionina (I22M) en la posición 22 de la secuencia de aminoácidos correspondiente (SEQ ID NO: 6). En consecuencia, en algunas modalidades, la detección de metionina en la posición 22 (por ejemplo, I22M) de la secuencia de aminoácidos correspondiente (SEQ ID NO: 6), por ejemplo, por espectrometría de masas, puede indicar un SNP en la posición 66 (por ejemplo, A66G) del gen MTRR (o SEQ ID NO: 3).
Catecol-O-metiltransferasa (COMT). La catecol-O-metiltransferasa es una enzima responsable de la degradación de dopamina y norepinefrina, por ejemplo, en la corteza prefrontal. Met/Met Son metabolizadores más rápidos que los sujetos Val/Val en los cuales están asociadas con disfunción cognitiva y patología de enfermedad. En algunas modalidades, un estado hipometilado ha llevado a una sobre-expresión de COMT y mayor disfunción ejecutiva. El polimorfismo COMT (identificado por rs4680: SEQ ID NO: 24), una mutación de adenina a guanina en la posición 27 de SEQ ID NO: 24 convierte un aminoácido valina (Val) en una metionina (Met) (Val158Met) en la posición correspondiente de la secuencia de aminoácidos. En consecuencia, en algunas modalidades, la detección de metionina en la posición 158 (por ejemplo, V22M) de la secuencia de aminoácidos correspondiente (SEQ ID NO: 28), por ejemplo, por espectrometría de masas, puede indicar un SNP en la posición 27 de SEQ ID NO: 24.
Portador de folato reducido 1 y 2 (RCF1 y RCF2). El portador de folato reducido 1 y 2 (en SLC19A1 ) son receptores que transportan 5-MTHF a través de varias membranas incluyendo el plexo coroideo y la barrera hematoencefálica.
Receptor de dopamina D2 (DRD2). Taql B y H313H son polimorfismos del receptor de dopamina que llevan a cabo transmisión de dopamina, densidad a receptores y respuesta antipsicótica.
ADN (citosina-5)-metiltransferasa 3 beta (DNMT3B). La ADN (citosina-5)-metiltransferasa 3 beta es un gen que codifica para una ADN metiltransferasa que se cree funciona en la metilación de nuevo, en lugar de la metilación de mantenimiento.
Colina-fosfato citidiltransferasa A (PCYT1A). La colina-fosfato citidililtransferasa A (PCYT1 A) es una enzima que ayuda en la transformación de fosfatidilcolina a colina.
GTP ciclohidrolasa I (GCH1). La GTP ciclohidrolasa I es parte de las vías de biosíntesis de folato y biopterina. Es responsable de la hidrólisis de trifosfato de guanosina (GTP) para formar 3'-trifosato de 7,8-dihidroneopterina. GTPCH Es codificado por el gen GCH1 y es la enzima limitadora de velocidad en la biosíntesis de tetrahidrobiopterina (THB, BH4). GHC1 Es un cofactor esencial en la síntesis de monoamina y producción de NO.
Folato hidrolasa (antígeno de membrana específico de próstata) (FOLH1). F0LH1 También se conoce como glutamato carboxipeptidasa II, que es una enzima que en humanos es codificada por el gen FOLH1 (folato hidrolasa 1 ). GCPII Es una glicoproteína de membrana clase II. Cataliza la hidrólisis de N-acetilaspartilglutamato (NAAG) a glutamato y N-acetilaspartato (NAA).
Transportador activo de dopamina (DAT). El transportador de dopamina (también transportador activo de dopamina, DAT, SLC6A3) es una proteína que abarca membrana que bombea el neurotransmisor dopamina fuera de la sinapsis de regreso al citosol, del cual otro secuestrador de transportadores DA y NE en vesículas para posterior almacenamiento y liberación.} Proteína reguladora de retroalimentación de GTP ciclohidrolasa 1 (GCHFR). La proteína reguladora de retroalimentación de GTP ciclohidrolasa 1 es una enzima que en humanos es codificada por el gen GCHFR. La proteína reguladora de retroalimentación de GTP ciclohidrolasa 1 se une a y media la inhibición por etrahidrobiopterina de GTP ciclohidrolasa 1 que ayuda en la producción de BH4 de nuevo.
Subunidad alfa 1C tipo L dependiente de voltaje de canal de calcio (CACNA 1C). El gen CACNA1 C codifica para una subunidad alfa-1 de un canal de calcio dependiente de voltaje. Los canales de calcio median el influjo de iones de calcio al interior de la célula después de la polarización de la membrana.
Formiminotransferasa ciclodesaminasa (FTCD). La formiminotransferasa ciclodesaminasa es una enzima que cataliza la conversión de formiminoglutamato y tetrahidrofolato formiminotetrahidrolato y glutamato.
Metilentetrahidrofolato deshidrogenase (NADP+ dependiente) 1 (MTHFD 1). La metilentetrahidrofolato deshidrogenasa (NADP+ dependiente) 1 es un gen trialélico que codifica para una proteína que posee tres actividades enzimáticas distintas, metilentetrahidrofolato deshidrogenasa, meteniltetrahidrofolato ciclohidrolasa y formiato- tetrahidrofolato ligasa. Cada una de estas actividades cataliza una de tres reacciones secuenciales en la interconversión de derivados de 1 carbono de tetrahidrofolato, los cuales son substratos para metionína, timidilato y síntesis de purina de novo. Un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) común en el nucleótido 1958 del gen MTHFD1 (o en la posición 27 de SEQ ID NO: 27) causa transición de "G" a "A", lo cual se traduce en una sustitución de arginina a glutamato en la posición de aminoácido 653 en el dominio de sintatasa de la enzima (véase, por ejemplo, Hol et al., (1998) "Molecular genetic analysis of the gene encoding the trifunctional enzyme MTHFD (methylenetetrahydrofolate-dehydrogenase, methenyltetrahydrofolate-cyclohydrolase, formyltetrahydrofolate synthetase) in patients with neural tube defects." Clin Genet 53: 1 19-25).
S-adenosil-metionina (SAM) y S-adenosil-homocisteína (SAH). La S-adenosilmetionina, comúnmente conocida como SAM, o SAM-E o AdoMet, es un compuesto natural encontrado en todas las células vivas. Es uno de los substratos enzimáticos más usados en reacciones bioquímicas, segundo únicamente de la molécula de almacenamiento de transferencia de energía universal, trifosfato de adenosilo (ATP).
La S-adenosilmetionina es un co-sustrato común implicado en transferencias de grupos metilo. Está hecha de trifosfato de adenosina (ATP) y metionina por metionina adenosiltransferasa. La transmetilación, transulfuración y aminopropilación son las vías metabólicas que usan SAM. SAH Se forma por la desmetilación de S-adenosil-L-metionina (SAM). Detalles adicionales acerca de SAM y SAH, incluyendo inmunoensayos para determinar SAM, SAH y/o relaciones de las mismas se describen en la solicitud de patente de E.U.A. No. 2009/0263879, la cual se incorpora en la presente por referencia. 4-Hidroxinonenal (4-HNE). 4-Hidroxinonenal, o 4-hidroxi-2-nonenal o 4- HNE o HNE, (09??602), es un hidroxialquenal a, ß-insaturado que se produce por peroxidación de lípidos en células. 4-HNE es el principal hidroxialquenal a, ß-insaturado formado en este proceso. Se encuentra a lo largo del tejido animal, y en cantidades más altas durante el estrés oxidante debido al enfriamiento en la reacción en cadena de peroxidación de lípidos, debido al incremento en eventos de estrés. Se ha creído que el 4-HNE juega un papel clave en la transducción de señales celulares, en una variedad de vías de eventos de ciclo celular hasta adhesión celular. También ss considera que 4-HNE es un posible agente causal de numerosas enfermedades, tales como inflamación crónica, enfermedades neurodegenerativas, síndrome de distensión respiratoria del adulto, aterogenesis, diabetes y diferentes tipos de cáncer.
Los residuos de proteínas que se sabe reaccionan con 4HNE por medio de 1 ,4-adición son Cys, His y Lys. De esta manera, en algunas modalidades, los niveles de expresión de 4-HNE pueden determinarse al medir niveles de expresión de aductos de 4-HNE, por ejemplo, 4-HNE-His. Kits de ELISA comerciales para medir aductos de 4-HNE, por ejemplo, OxiSelect™ HNE-His Adduct ELISA kit están disponibles, por ejemplo, de CelIBioLabs.
Muestras de prueba y colección y preparación de las mismas Colecciones de muestras de prueba para al menos un análisis llevado a cabo en los ensayos y/o métodos descritos en la presente se conocen bien por aquellos expertos en la técnica. En algunas modalidades, una muestra de prueba sometida a análisis llevado a cabo en los ensayos y/o métodos descritos en la presente se derivan de una muestra biológica de un sujeto. El término "muestra biológica" según se usa en la presente indica una muestra tomada o aislada de un organismo biológico, por ejemplo, lisado celular, un homogenado de una muestra de tejido de un sujeto o una muestra de fluido de un sujeto. El término "muestra biológica" también incluye muestras biológicas no tratadas o tratadas (o pre-procesadas). En algunas modalidades, la muestra biológica puede ser un fluido biológico, incluyendo, pero no limitado a, sangre (incluyendo sangre entera, plasma, sangre de cordón y suero), productos de lactancia (por ejemplo, leche), fluidos amnióticos, esputo, saliva, orina, semen, fluido cerebroespinal, aspirado bronquial, transpiración, moco, heces licuadas, fluido sinovial, fluido linfático, lágrimas, aspirado traqueal y fracciones de los mismos. En otras modalidades, la muestra biológica puede incluir lisado celular y fracciones del mismo. Por ejemplo, células (tales como glóbulos rojos, plaquetas, glóbulos blancos y cualesquiera células que circulen en el fluido biológico descrito en la presente) pueden ser cosechadas y lisadas para obtener un lisado celular. En algunas modalidades, una muestra de prueba o una muestra biológica es una muestra de sangre. En algunas modalidades, una muestra de prueba o una muestra biológica es una muestra de plasma. En algunas modalidades, una muestra de prueba o una muestra biológica es una muestra de saliva. En algunas modalidades, una muestra de prueba o una muestra biológica es una muestra bucal. En algunas modalidades, una muestra de prueba o una muestra biológica es una muestra de orina.
Una "muestra biológica" puede contener células del sujeto, pero el término también puede referirse a material biológico no celular, tal como fracciones no celulares de sangre, saliva u orina, que se pueden usar para medir niveles de expresión de biomarcadores en plasma/suero o determinar SNPs. En algunas modalidades, la muestra es de una resección, biopsia o biopsia con aguja central. Además, se pueden usar muestras de aspirado con aguja fina. Las muestras pueden ser ya sea incrustadas en parafina o en tejido congelado.
La muestra puede obtenerse al retirar una muestra de células de un sujeto, pero también se puede lograr usando células previamente aisladas (por ejemplo, aisladas por otra persona). Además, la muestra biológica puede ser frescamente colectada o una muestra previamente recolectada.
En algunas modalidades, la muestra de prueba o la muestra biológica puede ser una muestra biológica congelada, por ejemplo, una muestra de tejido fluido congelada tal como orina, sangre, suero o plasma. La muestra congelada puede ser descongelada antes de emplear métodos, ensayos y sistemas descritos en la presente. Después de descongelar, una muestra congelada puede ser centrifugada antes de ser sujeta a métodos, ensayos y sistemas descritos en la presente.
En algunas modalidades, una muestra de prueba o una muestra biológica puede ser un producto de ácido nucleico amplificado después de reacción en cadena de la polimerasa (PCR). El producto de ácido nucleico puede incluir ADN, ARN y ARNm y puede ser aislado de una muestra biológica particular usando cualquiera de un número de procedimientos, los cuales se conocen bien en la técnica, el procedimiento de aislamiento particular seleccionado siendo adecuado para la muestra biológica particular. Los métodos para aislar y analizar variantes de ácido nucleico como los descritos arriba se conocen bien por los expertos en la técnica y pueden encontrarse, por ejemplo, en Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3a edición., Sambrook and Russel, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2001.
En algunas modalidades, la muestra de prueba o la muestra biológica puede ser tratada con un buen reactivo químico y/o biológico. Los reactivos químicos y/o biológicos pueden ser usados para proteger y/o mantener la estabilidad de la muestra, incluyendo biomoléculas (por ejemplo, ácido nucleico y proteína) en la misma, durante procesamiento. Un ejemplo de reactivo es un inhibidor de proteasa, el cual se usa generalmente para proteger o mantener la estabilidad de proteínas durante el procesamiento. Además, o como alternativa, reactivos químicos y/o biológicos pueden ser empleados para liberar ácido nucleico o proteína de la muestra.
El experto en la técnica está muy consiente de métodos y procesos adecuados para pre-procesar o probar muestras biológicas, por ejemplo, sangre, requeridas para determinación de SNPs o niveles de expresión de biomarcadores de suero/plasma como se describe en la presente.
En algunas modalidades, la muestra de prueba o muestra biológica es una muestra de sangre, por ejemplo, sangre entera, plasma o suero. En algunas modalidades, la muestra de prueba o muestra biológica es una muestra de sangre entera. En algunas modalidades, la muestra de prueba o muestra biológica es una muestra de suero. En algunas modalidades, la muestra de prueba o muestra biológica es una muestra de plasma. En algunas modalidades, la muestra de sangre puede dejarse secar a temperatura ambiente de alrededor de 1 hora hasta la noche, o en el refrigerador (baja humedad) durante hasta varios meses antes de ser sujeta a análisis, por ejemplo, análisis de SNP. Véase, por ejemplo, Ulvik A. y Ueland P.M. (2001 ) Clinical Chemistry 47: 2050, para métodos de determinación de genotipo por SNP en sangre entera no procesada y suero mediante PCR en tiempo real.
Para tomar una muestra de sangre, a manera de ejemplo únicamente, la sangre del paciente puede ser extraída por personal médico entrenado directamente a anticoagulantes tales como citrato, EDTA PGE y teofilina. La sangre entera puede ser separada en la porción de plasma, las células y porción de plaquetas por centrifugación refrigerada a 3,500 g durante 2 minutos. Después de la centrifugación, el sobrenadante es el plasma y el sedimento son glóbulos rojos. Ya que las plaquetas tienen una tendencia a adherirse al vidrio, se prefiere que el tubo de muestra sea siliconizado. Otro método para aislar glóbulos rojos (RBCs) se describe en Best, CA et. AL, 2003, J. Lipid Research, 44:612-620.
Como alternativa, el suero se puede recolectar de la sangre entera. A manera de ejemplo, aproximadamente 15 mL de sangre entera pueden ser extraídos para aproximadamente 6 mL de suero. La sangre puede ser recolectada en un tubo de plástico duro o vidrio; la sangre no se coagulará en plástico suave. La sangre entera se deja reposar a temperatura ambiente durante 30 minutos a 2 horas hasta que se forme un coágulo. Después, el coágulo puede ser cuidadosamente separado de los lados del recipiente usando una varilla de vidrio o una varilla aplicadora de madera y el resto de la muestra puede dejarse durante la noche a 4°C. Después de esto, la muestra puede ser centrifugada, y el suero puede ser transferido a un tubo limpio. El suero puede ser aclarado por centrifugación a 1 ,000 g durante 10 minutos a 4°C. El suero puede ser almacenado a -80°C antes del análisis. En tales modalidades, carotenoides podrían no ser estables durante largos periodos de tiempo. Una descripción detallada de la obtención de suero usando tubos de recolección puede encontrarse en la patente de E.U.A. No. 3,837,376 y se incorpora por referencia. Los tubos de recolección de sangre también pueden comprarse de BD Diagnostic Systems, Greiner Bio-One, y Kendall Company.
La sangre entera puede ser primero separada en plasma rico en plaquetas y células (glóbulos rojos y blancos). El plasma rico en plaquetas (PRP) puede ser aislado de la centrifugación sanguínea de sangre entera citrada a 200 g durante 20 minutos. El plasma rico en plaquetas es luego transferido a un tubo de polietileno fresco. Este PRP es luego centrifugado a 800 g para sedimentar las plaquetas y el sobrenadante (plasma deficiente en plaquetas [PPP]) puede guardarse para análisis, por ejemplo, por ELISA, en una etapa posterior. Las plaquetas pueden ser luego resuspendidas suavemente en un regulador de pH tal como regulador de pH Tyrodes que contenga 1 U/ml de PGE2 y sedimentarse por centrifugación de nuevo. El lavado puede repetirse dos veces de esta manera antes de retirar la fracción de membrana de las plaquetas por centrifugación con Tritón X, y lisar el sedimento de plaquetas para análisis PF4 derivado de plaqueta. Las plaquetas pueden ser Usadas usando 50 mM de Tris HCL, 100-120 mM de NaCI, 5 mM de EDTA, 1 % de Igepal y tableta inhibidora de proteasa (mezcla TM completa, Boehringer Manheim, Indianápolis, IN.
En una modalidad, las plaquetas son separadas de sangre entera y los SNPs o transcritos de hsCRP pueden ser determinados a partir de la misma. Cuando sangre entera es centrifugada como se describe en la presente para separar las células hemáticas del plasma, se forma un sedimento al final de la centrifugación, con el plasma por arriba de éste. La centrifugación separa los componentes de sangre (glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas) por sus diferentes densidades. Los glóbulos rojos son más densos y serán los primeros en moverse al fondo del tubo de recolección/centrifugación, seguidos por los glóbulos blancos más pequeños y finalmente las plaquetas. La fracción de plasma es la menos densa y se encuentra en la parte superior del sedimento. La capa leucocitaria que contiene la mayoría de las plaquetas será emparedado entre el plasma y por arriba de los glóbulos rojos. La centrifugación de sangre entera (con anticoagulante, PGE y tiofilina) puede producir una "capa leucocitaria" especial rica en plaquetas aislada que se encuentre justo arriba de la boya. El recubrimiento especial contiene las plaquetas concentradas y glóbulos blancos.
En otra modalidad, las plaquetas pueden ser separadas a partir de la sangre de acuerdo con métodos descritos en la patente de E.U.A. No. 4,656,035 usando lectina para aglutinar las plaquetas en sangre entera. Como alternativa, los métodos y aparatos descritos en la patente de E.U.A. No. 7,223,346 pueden usarse incluyendo un dispositivo de recolección de plaquetas que comprenda un recipiente centrifugo-separador con una cavidad que tenga una superficie interior longitudinal para recolectar la "capa leucocitaria" enriquecida con plaquetas después de centrifugación. Como otra alternativa, los métodos y aparatos como los descritos en WO/2001/066172 pueden ser usados. Cada una de estas referencias se incorpora por referencia en la presente.
En otra modalidad, las plaquetas pueden ser aisladas por los dos métodos descritos en A. L. Copley y R. B. Houlihan, Blood, 1947, 2:170-181 , que se incorpora por referencia aquí. Ambos métodos se basan en el principio de que la capa de plaquetas puede obtenerse por centrifugación fraccional repetida.
En algunas modalidades, aparatos y métodos relacionados se usan para obtener la muestra, por ejemplo, máquinas descritas en la patente de E.U.A. No. 4, 120,448, 5,879,280 y 7,241 ,281 , las cuales se incorporan en la presente por referencia.
Los métodos para recolectar diferentes tipos de una muestra de prueba se conocen en la técnica y pueden emplearse para preparar una muestra de prueba para los ensayos y métodos descritos en la presente.
SNPs, polimorfismos y alelos Los genomas de todos los organismos sufren mutación espontánea durante el curso de su evolución continua, generando formas variantes de secuencias genéticas progenitoras (Gusella, Ann. Rev. Biochem. 55, 831 -854 (1986)). La coexistencia de varias formas de una secuencia genética da origen a polimorfismos genéticos, incluyendo SNPs.
Aproximadamente 90% de todos los polimorfismos en el genoma humano son SNPs. Los SNPs son posiciones de una sola base en ADN en las cuales diferentes alelos, o nucleótidos alternativos, existen en una población. La posición SNP (indistintamente denominada en la presente SNP, sitio SNP, alelo SNP o locus SNP) normalmente es precedida por y seguida por secuencias altamente conservadas del alelo (por ejemplo, secuencias que varían en menos de 1/100 o 1/1 ,000 miembros de las poblaciones). Un individuo puede ser homocigótico o heterocigótico para un alelo en cada posición SNP. Un SNp puede, en algunos casos, ser denominado un "cSNP" para indicar que la secuencia de nucleótidos que contiene el SNP es una secuencia de codificación de aminoácidos.
Un SNP se puede originar a partir de una sustitución de un nucleótido por otro en el sitio polimórfico. Las sustituciones pueden ser transiciones o transversiones. Una transición es el reemplazo de un nucleótido de purina por otro nucleótido de purina, o una pirimidina por otra pirimidina. Una transversión es el remplazo de una purina por una pirimidina, o viceversa. Un SNP también puede ser una inserción de una sola base o variante de supresión denominada "in/del" (Weber et al., "Human diallelic insertion/deletion polymorphisms", Am J Hum Genet October 2002;71 (4):854-62).
Un cambio de codón sinónimo, o mutación silenciosa/SNP (los términos "SNP" y "mutación" se usan en la presente indistintamente), es uno que no se traduce en un cambio de aminoácido debido a la degeneración del código genético. Una sustitución que cambia un codón que codifica para un aminoácido por un codón que codifica para un aminoácido diferente (es decir, un cambio de codón no sinónimo) se denomina una mutación de sentido erróneo. Una mutación sin sentido se traduce en un tipo de cambio de codón no sinónimo en el cual un codón de paro es formado, llevando de esta manera a la terminación prematura de una cadena de polipéptidos y a una proteína truncada. Una mutación de lectura es otro tipo de cambio de codón no sinónimo que causa la destrucción de un codón de paro, dando como resultado entonces un producto polipéptido extendido. Aunque SNPs pueden ser bi-, tri- o tetra-alélicos, la vasta mayoría de los SNPs son bi-alélicos, y se les conoce entonces como "marcadores bi-alélicos", o "marcadores di-alélicos".
Una gran base de datos de SNPs humanos se mantiene en NCBI como dbSNP, y contiene datos para SNPs humanos únicos que consisten en 1.78 x 10 SNPs presentados (identificados por un número "ss") y 5.2 x 107 SNPs de referencia (identificados por un número "rs"), según Build History 135: human_9606 con base en la versión de genoma humano de NCBI 37.3. Los números rs son únicos, no cambian y permiten el análisis del SNP identificado particularmente en cualquier muestra genética. A lo largo de la descripción, los SNPs descritos en la presente también pueden ser identificados por un número "rs". Por ejemplo, el SNP en la posición 677 de SEQ ID NO: 1 puede identificarse por rs 1801 131 , el SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO: 2 puede identificarse por rs 1805087; el SNP en la posición 66 de SEQ ID NO: 2 puede identificarse por rs 1801394. Con los números "rs" conocidos para cada SNP, un experto en la técnica será capaz de determinar la posición de un SNP específico dentro de un cromosoma respectivo.
Aunque un SNP concebiblemente podría tener tres o cuatro alelos, casi todos los SNPs tienen sólo dos alelos. El análisis de los SNPs identificados en la presente se basa generalmente en los dos alelos que están listados en relación con cada SNP. Por ejemplo, los SNPs en el locus MTHFH descrito en la presente son cada uno indicados como teniendo dos alelos, "C" o "T" en la posición 677 de SEQ ID NO: 1 , y "A" o "C" en la posición 1298 de SEQ ID NO: 1 , en donde SEQ ID NO: 1 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómica de MTHFR. La presencia de al menos un alelo "T" en la posición 677 de SEQ ID NO: 1 y/o al menos un alelo "C" en la posición 1298 de SEQ ID NO: 1 indica que un sujeto con depresión es recomendado para un régimen de tratamiento que comprende un compuesto que contiene folato. El SNP en el locus MTR descrito en la presente se indica que tiene dos alelos, "A" o "G". La presencia de un alelo "G" en la posición 2756 de SEQ ID NO: 2, en donde SEQ ID NO: 2 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómica de metionina sintasa (MTR), indica el sujeto recomendado para un régimen de tratamiento que comprende un compuesto que contiene folato. El SNP en el locus MTRR descrito en la presente se indica que tiene dos alelos "A" o "G". La presencia de al menos un alelo "G" en la posición 66 de SEQ ID NO: 3, en donde SEQ ID NO: 3 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa reductasa (MTRR), indica el sujeto recomendado para un régimen de tratamiento que comprende un compuesto que contiene folato.
Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente que moléculas de ácido nucleico pueden ser moléculas de doble hebra y que la referencia a un sitio particular en una hebra se refiere, también, al sitio correspondiente en una hebra complementaria. Al definir una posición SNP, alelo SNP o secuencia de nucleótidos, la referencia a adenina "A", una timina "T" (uridina "U"), una citosina "C", o una guanina 2G" en un sito particular en una hebra de una molécula de ácido nucleico también define la timina "T") (uridina "U"), adenina "A", guanina "G" o citosina "C" (respectivamente) en el sitio correspondiente en una hebra complementaria de la molécula de ácido nucleico. Así, se puede hacer referencia a cualquier hebra para la referencia a una posición SNP, alelo SNP o secuencia de nucleótido particular. Se pueden diseñar sondas y cebadores para hibridar a cualquier hebra y métodos de determinación de genotipo de SNP descritos en la presente pueden dirigirse generalmente a cualquier hebra.
En consecuencia, las reivindicaciones intentan cubrir el análisis de la hebra opuesta también. Para el análisis de hebra opuesta, los SNPs en el locus MTHFR es alelo "A" en la posición 677 o alelo "G" en la posición 1298 de la secuencia complementaria de SEQ ID NO: 1 , en donde SEQ ID NO: 1 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómica de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); mientras que el SNP en el locus MTR es el alelo "C" en la posición 2756 de la secuencia complementaria de SEQ ID NO: 2, en donde SEQ ID NO: es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómica de metionina sintasa (MTR), y el SNP en el locus MTRR es el alelo "C" en la posición 66 de la secuencia complementaria de SEQ ID NO: 3, en donde SEQ ID NO: 3 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómica de metionina sintasa reductasa (MTRR).
Los métodos de identificación de SNPs pueden ser ya sea de un tipo positivo (inclusión de un alelo) o un tipo negativo (exclusión de un alelo). Los métodos tipo positivo determina la identidad de un nucleótido contenido en un sitio polimórfico, mientras que los métodos tipo negativo determinan la identidad de un nucleótido no presente en un sitio polimórfico. Así, un sitio tipo silvestre puede identificarse ya sea como tipo silvestre o no mutante. Por ejemplo, en un sitio polimórfico bialélico en donde el alelo tipo silvestre contiene timina y el alelo mutante contiene citosina, un sitio puede ser determinado positivamente como ya sea timina o citosina o determinado negativamente como no timina (y entonces citosina) o no citosina (y entonces timina).
Métodos para detectar los SNPs descritos en la presente De acuerdo con un aspecto descrito en la presente, se abarca un método para determinar si un sujeto es homocigótico para un polimorfismo, heterocigótico para un polimorfismo o carece del polimorfismo completo (es decir, tipo silvestre homocigótico). Como una modalidad ejemplar únicamente, se proporcionan un método para detectar en la varianza C>T en la posición 677 de SEQ ID NO: 1 , un método para determinar el alelo, heterocigótico para los alelos C y T, y homocigótico para el alelo C o el alelo T en los locus de SNP. Puede usarse sustancialmente cualquier método para detectar cualquier alelo de los SNPs descritos en la presente, tal como digestión con enzimas de restricción, hibridación de sondas específicas de alelos, extensión de cebadores específicos de alelos, amplificación específica de alelos, secuenciación, digestión con nucleasa 5', ensayo de baliza molecular, ensayo de ligación de oligonucleotidos, análisis de tamaño y polimorfismo de conformación de hebra individual.
En una modalidad, se puede usar un método de discriminación alélica para identificar los genotipos de SNPs de un humano descrito en la presente. Este método puede incluir el uso de sondas de oligonucleotidos distintas, por ejemplo una complementaria a una secuencia que tenga un alelo mayor y otra complementaria a una secuencia que tenga un alelo menor. El método de discriminación alélica también incluye el uso de al menos uno, y de preferéncia un par de cebadores de amplificación para amplificar una región de referencia del locus MTHFR, MTR o MTRR de un sujeto. La región de referencia incluye al menos una porción del locus MTHFR, MTR o MTRR.
Para genes de longitud completa y secuencias de codificación de proteínas completas, una secuencia de flanqueo de SNP puede ser, por ejemplo, hasta aproximadamente 10 Kb, 9 Kb, 8 Kb, 7 Kb, 6Kb, 5 Kb, 4 Kb, 3 Kb, 2 Kb, 1 Kb en cada lado del SNP. Más aún, en tales casos, la molécula de ácido nucleico aislada comprende secuencias exónicas (incluyendo secuencias exónicas de codificación y/o no codificación de proteínas), pero también pueden incluir secuencias intrónicas. Así, cualquier secuencia de codificación de proteínas puede ser ya sea contigua o separada por intrones. El punto importante es que el ácido nucleico sea aislado de secuencias de flanqueo remotas y no importantes y sea de longitud adecuada de tal manera que puede ser sujeto a las manipulaciones o usos específicos descritos en la presente tales como expresión de proteínas recombinantes, preparación de sondas y cebadores para ensayar la posición SNP.
La sonda es de preferencia un oligonucleótido de ADN que tiene una longitud en el intervalo de aproximadamente 20 a alrededor de 40 residuos de nucleótido, de preferencia alrededor de 20 a aproximadamente 30 residuos de nucleótido y más preferiblemente que tiene una longitud de aproximadamente 25 residuos de nucleótido. En una modalidad, la sonda se hace incapaz de extensión por una enzima de catálisis de PCR tal como Taq, por ejemplo al tener una sonda fluorescente unida en una o ambos extremos de la misma. Aunque las sondas de oligonucleótidos no marcadas pueden usarse en los kits y métodos descritos en la presente, las sondas son de preferencia marcadas en forma detectable. Ejemplos de marcadores incluyen radionúclidos, porciones químicas absorbentes de luz (por ejemplo, colorantes), porciones fluorescentes y similares. De preferencia, el marcador es una porción fluorescente, tal como 6-carboxifluoresceína (FAM), 6-carboxi-4,7,2',7'-tetraclorofluoresceína (TET), rodamina, JOE (2,7-dimetoxi-4,5-dicloro-6-carboxifluoresceína), HEX (hexacloro-6-carboxifluoresceína), o VIC.
En algunas modalidades, la sonda puede comprender tanto un marcador fluorescente como una porción de extinción de fluorescencia tal como 6-carboxi-N,N,N',N'-tetrametilrodamina (TAMRA), o ácido 4-(4'-dimetilaminofenilazo)benzoico (DABCYL). Cuando la etiqueta fluorescente y la porción de extinción de fluorescencia se unan al mismo oligonucleótido y sean separadas por no más de aproximadamente 40 residuos de nucleótido, y de preferencia por no más de aproximadamente 30 residuos de nucleótido, la intensidad fluorescente del marcador fluorescente es disminuida. Cuando uno o ambos del marcador fluorescente y la porción de extinción de fluorescencia se separan del oligonucleótido, la intensidad del marcador fluorescente ya no se reduce más. De preferencia, la sonda para usarse en los ensayos, métodos, sistemas y kits descritos en la presente puede tener un marcador fluorescente unido en o cerca (es decir, dentro de aproximadamente 10 residuos de nucleótido de) un extremo de la sonda y una porción de extinción de fluorescencia unida en o cerca del otro extremo. La degradación de la sonda por una enzima de catálisis por PCR libera al menos uno del marcador fluorescente y la porción de extinción de fluorescencia de la sonda, descontinuando de esta manera la extinción de fluorescencia e incrementando I intensidad detectable de los marcadores fluorescentes. Así, el corte de la sonda (el cual, como se describió arriba, está correlacionado con complementariedad completa de la sonda con la porción objetivo) puede detectarse como un incremento en fluorescencia de la mezcla de ensayo.
Si se usan marcadores detectablemente diferentes, más de una sonda marcada puede ser usada. Por ejemplo, la mezcla de ensayo puede contener una primera sonda que sea completamente complementaria a la porción objetivo del polimorfismo del gen MTHFR, MTR o MTRR y al cual se fije un primer marcador, y una segunda sonda que sea completamente complementaria a la porción objetivo del alelo tipo silvestre o mayor. En algunas modalidades, a manera de ejemplo únicamente, la mezcla de ensayo puede contener una primera sonda que sea completamente complementaria a la porción objetivo del polimorfismo del gen MTHFR y a la cual se fije un primer marcador, y una segunda sonda que sea completamente complementaria a la porción objetivo de otro gen, por ejemplo, MTR o MTRR. Cuando se usen dos sondas, las sondas son detectablemente diferentes entre sí, teniendo, por ejemplo, tamaño, absorbancia, excitación o espectros de emisión diferentes detectablemente, propiedades de emisión radiactivas o similares. Por ejemplo, una primera sonda puede ser completamente complementaria a la porción objetivo del polimorfismo y tener FAM y TAMRA unidos en o cerca de extremos opuestos de la misma. La primera sonda se puede usar en los métodos, ensayos, sistemas y kits descritos en la presente junto con una segunda sonda que sea completamente complementaria a la porción objetivo del alelo tipo silvestre y tenga TET y TAMRA unidos en o cerca de extremos opuestos de la misma. El incremento fluorescente de FAM (es decir, llevado a cabo por la detección de la extinción de fluorescencia después de la degradación de la primera sonda por polimerasa Taq) puede detectarse a una longitud de onda (por ejemplo, 518 nanómetros), y el incremento fluorescente de TET (es decir, llevado a cabo por la detención de la extinción de fluorescencia después de la degradación de la segunda sonda por polimerasa Taq) puede detectarse a una longitud de onda diferente (por ejemplo, 582 nanómetros).
Cualquier enfoque que detecte mutaciones o polimorfismos en un gen se puede usar para detectar la presencia o ausencia de biomarcadores de SNP descritos en la presente, incluyendo pero no imitados a análisis de polimorfismo conformacional de hebra individual (SSCP) (Orita et al. (1989) Proc. Nati. Acad. Sci. E.U.A. 86:2766-2770), análisis de heterodúplex Prior et al. (1995) Hum: Mutat. 5:263-268), ligación de oligonucleótidos (Nickerson et al. (1990) Proc. Nati. Acad. Sci. E.U.A. 87:8923-8927) y ensayos de hibridación (Conner et al. (1983) Proc. Nati. Acad. Sci. E.U.A. 80:278-282). Estrategias a base de PCR con polimerasa Taq tradicionales, tales como PCR-RFLP, amplificación específica de alelos (ASA) (Ruano y Kidd (1989) Nucleic Acids Res. 17:8392), dilución de una molécula (SMD) (ruano et al. (1990) Proc. Nati. Acad. Sci.
E.U.A. 87:6296-6300), y amplificación y secuenciación acopladas (CAS) (Ruano y Kidd (1991 ) Nucleic Acids Res. 19:6877-6882), se llevan a cabo fácilmente y son métodos altamente sensibles para determinar haplotipos (Michalatos-Beloin et al. (1996) Nucleic Acids Res. 24:4841 -4843; Barnes (1994) Proc. Nati. Acad. Sci. E.U.A. 91 :5695-5699; Ruano y Kidd (1991 ) Nucleic Acids Res. 19:6877-6882).
Análisis de polimorfismo de longitud de fragmento de restricción En algunas modalidades, enzimas de restricción pueden utilizarse para identificar variaciones o un sitio polimórfico usando análisis de "polimorfismo de longitud de fragmento de restricción" (RFLP) (Lentes et al. , Nucleic Acids Res. 16:2359 (1988) y C.K. McQuitty et al., Hum. Genet. 93:225 (1994)). En RFLP, al menos un polinucleótido objetivo es digerido con por lo menos una enzima de restricción y los fragmentos de restricción resultantes son separados con base en movilidad en un gel. Típicamente, los fragmentos más pequeños migran más rápido que los fragmentos más grandes. En consecuencia, un polinucleótido objetivo que contenga un sitio de reconocimiento de enzima de restricción particular será digerido en dos o más fragmentos más pequeños, los cuales migrarán más rápido que un fragmento más grande que carezca del sitio de enzima de restricción. El conocimiento de la secuencia de nucleótidos del polinucleótido objetivo, la naturaleza del sitio polimórfico y el conocimiento de las secuencias de reconocimiento de enzimas de restricción guían al diseño de estos ensayos. En otra modalidad, el análisis del sitio de restricción de una secuencia de nucleótidos particular para identificar un nucleótido en un sitio polimórfico se determina por la presencia o ausencia de un sito de enzima de restricción. Un gran número de enzimas de restricción se conocen en la técnica y, tomadas juntas, son capaces de reconocer al menos un alelo de muchos polimorfismos. Sin embargo, estos polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) raramente resultan en cambios en un sito de endonucleasa de restricción. Así, los SNPs son raramente detectables por el análisis de longitud de fragmento de restricción.
Ensayos a base de ligación (por ejemplo, ensayo de ligación de oligonucleótidos) Un número de enfoques usan ADN ligasa, una enzima que se puede unir a dos oligonucleótidos adyacentes hibridados a una plantilla de ADN. En ensayo de ligación de oligonucleótidos (OLA) la secuencia que rodea el sitio de mutación se amplifica primero y una hebra sirve como una plantilla para tres sondas de ligación, dos de éstas son ASO (oligonucleótidos específicos de alelo) y una tercera sonda común. Se pueden usar numerosos enfoques para la detección de los productos ligados, por ejemplo, las ASOs marcadas diferencialmente con fluorescente de etiquetas de hapteno y productos ligados detectados por ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas fluorogénicos o colorimétricos (Tobe et al, Nucleic Acid Res, 1996;24;3728-32). Para sistemas a base de electroforesis, el uso de una etiqueta modificadora de morbidez o variación en la longitud de la sonda acoplada con detección de fluorescencia hace posible la determinación de genotipo múltiple de varias sustituciones de un solo nucleótido en un solo tubo (Barón et al, 1997; Clinical Chem., 43;1984-6). Cuando se usa en disposiciones, los ASOs pueden ser localizados en diferentes ubicaciones o direcciones en un chip, ADN amplificado por PCR puede ser luego añadido y la ligación a oligonucleótidos marcados en direcciones específicas en la disposición medirse (Zhong et al, Proc Nati Acad Sci 2003; 100; 1 1559-64).
Extensión de base individual La extensión de base individual o mini-secuenciación incluye fijar un cebador de oligonucleótido a la hebra individual de un producto de PCR y la adición de un solo didesoxinucleótido por ADN polimerasa térmica. El oligonucleótido se diseña para ser una base corta del sitio de mutación. El didesoxinucléotido incorporado es complementario a la base en el sitio de mutación. Los enfoques pueden usar diferentes marcadores fluorescentes o haptenos para cada uno de los cuatro didesoxinucleótidos diferentes (Pastinen et al, Clin Chem 1996, 42;1391 -7). El didesoxinucleótido difiere en peso molecular y esta es la base para los métodos de extensión de una sola base que utilizan espectrometría de masas, y determinación de genotipo a base de la masa del cebador de oligonucleótido extendida, puede usarse, por ejemplo, espectrometría de masas de adsorción/ionización láser asistida por matriz/tiempo de vuelo MALDI-TOF (Li et al., Electrophoresis, 1999, 20; 1258-65), que es cuantitativa y puede usarse para calcular la relativa abundancia de alelos haciendo al enfoque adecuado para otras aplicaciones tales como estudios de dosificación génica (por ejemplo para estimación de frecuencias de alelos en muestras de ADN agrupadas).
La mini-secuenciación o micro-secuenciación por MALDI-TOF pueden llevarse a cabo por medios conocidos por las personas expertas en la técnica. En una variación de la técnica MALDI-TOF, algunas modalidades pueden usar la Tecnología de Disposición de Masas de Sequenom (www.sequenom.com) (Sauser et al, Nucleic Acid Res, 2000, 28;E13 and Sauser et al, Nucleic Acid Res 2000, 28: E100), y también el ensayo GOOD (Sauer S et al, Nucleic Acid Res, 2000; 28, E13 y Sauer et al, Nucleic Acid Res, 2000;28:E100).
En algunas modalidades, variaciones de MALDI-TOF pueden llevarse a cabo para análisis de variaciones en los genes asociados con SNPs descritos en la presente. Por ejemplo, MALDI y ionización por electroaspersión (ESI) (Sauer S. Clin Chem Acta, 2006; 363; 93-105) también se pueden usar en varios aspectos descritos en la presente.
Determinación de genotipo a base de hibridación (por ejemplo, amplificación específica de alelos (ASA)) La amplificación específica de alelos también se conoce como sistema de mutación refractaria de amplificación (ARMS) y usa oligonucleótidos específicos de alelo (ASO) cebadores de PCR y es un método a base de PCR bien establecido y conocido para determinación de genotipo (Newton et al, J Med Genet, 1991 ;28;248-51 ). Típicamente, uno de los dos cebadores de oligonucleótidos usados para la PCR se une al sitio de mutación, y la amplificación sólo tiene lugar si el nucleótido de la mutación está presente, con una no coincidencia siendo refractaria a amplificación. Los productos de PCR resultantes pueden ser analizados por cualquier medio conocido por las personas expertas en la técnica. En una variación del enfoque, llamada PCR separada mutagénicamente (MS-PCR), los dos cebadores de ARMS de diferentes longitudes, uno específico para e gen normal y uno para la mutación son usados, para producir productos de PCR de diferentes longitudes para los alelos normales y mutantes (Rust et al, Nucí Acids Res, 1993; 21 ;3623-9). La posterior electroforesis en gel, por ejemplo demostrará al menos uno de los dos productos alélicos, con algunos genes mutantes normales o ambos (heterocigotos). Una variación más de esto forma la base del Masscode System™ (www.bioserve.com) que usa marcadores de pequeño peso molecular unidos covalentemente a través de un enlazador foto-cortable a los cebadores ARMS, con cada uno de los cebadores ARMS marcados con un marcador de diferente peso (Kokoris et al, 2000, 5;329-40). Un catálogo de numerosos marcadores permite la amplificación/determinación de genotipo simultánea (multiplexión) de 24 marcadores diferentes en una sola reacción de PCR. Para cualquier mutación, la determinación de genotipo se basa en la comparación de la abundancia relativa de los dos marcadores de masa relevantes por espectrometría de masas.
Alelos normales o mutantes pueden ser genotipificados al medir la unión de sondas de hibridación a oligonucleótidos específicos de alelos (ASO). En tales modalidades, dos sondas ASO, una complementaria al alelo normal y la otra al alelo mutante son hibridadas al ADN amplificado por PCR que abarca el sitio de mutación. En algunas modalidades, los productos amplificados pueden ser inmovilizados en una superficie sólida y la hibridación a oligonucleótidos radiomarcados tales como un ensayo 'dot-blot'. En modalidades alternativas, la unión de los productos de PCR que contengan un marcador cuantificable (por ejemplo, biotina o marcadores fluorescentes) a un oligonucleótido específico de alelo de fase sólida puede ser medida. Como alternativa, para un ensayo de hibridación inversa o "dot-blot inverso", la unión de productos de PCR que contengan un marcador cuantificable (por ejemplo pero no limitado a marcadores de biotina o fluorescentes) a un oligonucleótido específico de alelos de fase sólida puede ser medida. En algunas modalidades, el uso de microdisposiciones que comprenden cientos de ASO inmovilizados en una superficie de soporte sólida para formar una disposición de ASO también se puede usar para la determinación de genotipo a gran escala de varios polimorfismos individuales simultáneamente, por ejemplo Affymetrix GENECHIP® Mapping 10K Array, que puede llevarse a cabo fácilmente por las personas expertas en la técnica.
Ensayos homogéneos Ensayos homogéneos, también llamados disposiciones de "tubo cerrado", ADN genómico y todos los reactivos requeridos para la amplificación y determinación de genotipo se añaden simultáneamente. La determinación de genotipo puede lograrse sin ningún procesamiento después de la amplificación. En algunas modalidades, uno de estos ensayos homogéneos es el ensayo de nucleasa 5' fluorogénica, conocido también como el ensayo TAQMAN® (Livak et al, Genet Anal, 1999; 14:143-9) y en modalidades alternativas análisis de curva de fusión de sondas FRET es usado. Estos métodos se llevan a cabo usando termociclizadores en "tiempo real", y utilizan dos sondas de hibridación ASO de doble marcado complementarias a alelos normales y mutantes, en donde las dos sondas tienen diferentes marcadores reportados pero un colorante extintor común. En tales modalidades, los cambios en las características de fluorescencia de las sondas después de unirse a productos de PCR de genes objetivo durante la amplificación hace posible el monitoreo en "tiempo real" de amplificación por PCR y diferencias en afinidad de las sondas fluorogénicas para los productos de PCR de genes normales y mutantes hacen posible la diferenciación de genotipos. El enfoque usa dos sondas de hibridación ASO de marcación doble complementarias a los alelos mutantes y normales. Las dos sondas tienen diferentes colorantes reportados fluorescentes pero un colorante extintor común. Cuando están intactas, las sondas no fluorescen debido a la proximidad del reportero y colorantes extintores. Durante la fase de fijación de PCR, dos sondas compiten para hibridación a sus secuencias objetivo, hacia el extremo 3' de los sitios cebadores y son posteriormente cortadas por actividad 5' nucleasa de polimerasa de Thermophilis aquaticus (Taq) como el cebador es extendida, dando como resultado la separación de los colorantes reporteros del extintor. La determinación de genotipo se determina por la medición de la intensidad de fluorescencia de los colorantes reporteros después de la amplificación por PCR. Así, cuando están intactas las sondas no fluorescen debido a la proximidad de los colorantes de extintores, mientras que durante la fase de fijación de la PCR las sondas compiten para hibridación de las secuencias objetivo y la separación de una de las sondas del extintor que puede ser detectado.
Curva de fusión de hibridación FRET El análisis por curva de fusión de la hibridación FRET es otro enfoque que se puede usar para detectar la presencia o ausencia de biomarcadores de SNP descritos en la presente. Brevemente, la reacción incluye dos sondas de oligonucleótidos que cuando están en cercana proximidad forman un complejo fluorescente, en donde una sonda comúnmente llamada la sonda "sensora mutante" se diseña para hibridar específicamente a través del sitio de mutación y la otra sonda (también denominada la "sonda ancla") híbrida a un sitio adyacente. Luz fluorescente es emitida por el "donador" que excita al fluoróforo "receptor" formando una cresta única de complejo fluorogénico, que sólo se forma cuando las sondas se unen a sitios adyacentes en el ADN amplificado. La sonda "sensora" es complementaria ya sea al alelo normal o mutante. Una vez que se completa la PCR, el calentamiento de la muestra a través de las temperaturas de fusión de la sonda produce una curva de temperatura fluorescente que difiere para el alelo mutante y normal.
Una variación del método de hibridación FET es el método LCGREEN™, que obvia el requisito de sondas marcadas fluorescentes juntas. LOGREEN™ es un colorante de unión a ADN de doble hebra (ADNds) fluorogénico altamente sensible que se usa para detectar la disociación de sondas no marcadas (Liew et al, Clin Chem, 2004; 50; 1 156-64 y Zhou et al, Clin Chem, 2005; 51 ;1761 2). El método usa sondas de oligonucleótidos específicas de alelos no marcadas que son perfectamente complementarias ya sea al alelo normal o mutante, y la no coincidencia del complejo de ADN de doble hebra ASO/plantilla se traduce en una temperatura de fusión más baja y una reducción más temprana en la señal fluorescente del colorante de unión a ADNds con temperatura cada vez más alta.
La OLA también se puede llevar a cabo por el uso de sondas FRET (Chen et al, Genome Res, 1998;8: 549-56). En tal modalidad, la mezcla de PCR/ligación contiene cebadores de PCR, una ADN polimerasa termoestable sin actividad exonucleasa 5' (para evitar el corte de sondas de ligación durante la fase de ligación), una ADN ligasa termoestable así como los oligonucleótidos para la reacción de ligación. La ligación del ASO tienen cada uno un diferente fluoróforo aceptor y el tercer oligonucleótido de ligación que se une adyacentemente al ASO tiene un fluoróforo donador. Los tres oligonucleótidos de ligación están diseñados para tener una temperatura de fusión más baja que la temperatura de fijación para los cebadores de PCR para de esta manera evitar su interferencia en la amplificación por PCR. Después de PCR, la temperatura se baja para permitir que proceda la ligación. La ligación da como resultado FRET entre colorantes donadores y aceptores, y los alelos pueden ser discernidos al comparar la emisión de fluorescencia de los dos colorantes.
Ensayos de baliza molecular Además, variaciones de las técnicas a base de PCR e hibridación homogéneas para detectar polimorfismos también se pueden usar para detectar la presencia o ausencia de biomarcadores SNP descritos en la presente. Por ejemplo, el uso de balizas moleculares (Tyagi et al, Nat Biotech 1998; 16; 49-53) y sondas SCORPION® (Thelwell et al, Nucleic Acid Res 2000;28;3752-61 ). Las balizas moleculares están comprendidas de oligonucleótidos que tienen reportero fluorescente y colorantes en sus extremos 5' y 3', con la porción central del oligonucleótido hibridando a través de la secuencia objetivo, pero las regiones de flanqueo 5' y 3' complementarias entre sí. Cuando no se hibridan a su secuencia objetivo, las regiones de flanqueo 5' y 3' hibridan para formar una estructura de tallo-asa, y hay poca fluorescencia debido a la proximidad del reportero y los colorantes extintores. Sin embargo, después de la hibridación a su secuencia objetivo, los colorantes son separados y hay un gran incremento en la fluorescencia. Los híbridos sonda-objetivo no acoplados se disocian a temperaturas sustancialmente más bajas que los híbridos complementarios coincididos exactamente. Existe un número de variaciones del enfoque de "baliza molecular". En algunas modalidades, esta variación incluye el uso de sondas SCORPION® que son similares pero incorporan una secuencia cebadora de PCR como parte de la sonda (Thelwell et al, Nucleic Acid Res 2000;28;3752 61 ). En otra variación, el formato 'dúplex' da una mejor señal fluorescente (Solinas et al, Nucleic Acid Res, 2001 , 29; E96).
En otra modalidad, los polimorfismos pueden detectarse al determinar el genotipo usando un análisis homogéneo o en tiempo real en muestras de sangre entera, sin la necesidad de extracción de ADN o PCR en tiempo real. Este método es compatible con FRET y TAQMAN® (Castley et al, Clin Chem, 2005;51 ; 2025-30) haciendo posible un análisis extremadamente rápido del polimorfismo de interés particular.
Polarización fluorescente (FP) En FP, el grado al cual la luz emitida permanece polarizada en un plano particular es proporcional a la velocidad a la cual las moléculas giran y ruedan en solución. Bajo presión, temperatura y viscosidad constantes, FP se relaciona directamente con el peso molecular de una especie fluorescente. Por lo tanto, cuando una molécula fluorescente pequeña se incorpora en una molécula más grande, hay un incremento en FP. Puede usarse FP para genotipificar polimorfismos de interés (Chen et al, Genome Res, 1999; 9: 492-8 and Latif et al, Genome Res, 2001 ; 1 1 ;436-40). Se puede utilizar FP en ensayos de nucleasa 5' (como se describe arriba), en donde la sonda de oligonucleótidos sea digerida a una especie de peso molecular más bajo, por ejemplo sea propensa a análisis por FP, pero con el beneficio añadido de no requerir un extintor. Por ejemplo, el kit de detección de SNP Perkin-Elmers AcycloPrime™-FP puede usarse como un método de mini-secuenciación FP. Después de la amplificación por PCR, cebadores y nucleótidos no incorporados son degradados enzimáticamente, las enzimas inactivadas con calor y una reacción de mini-secuenciación usando ADN polimerasa y desoxinucleótidos marcados fluorescentes es llevada a cabo. Después se mide FP, típicamente en un formato de placa de 96 a 386 pocilios en un lector de placa FP.
Pirosecuenciación En algunas modalidades, la reacción y análisis de extensión de cebadores se lleva a cabo usando PYROSEQUENCING™ (Uppsala, Suecia) que esencialmente es secuenciación por síntesis. Un cebador de secuenciación, diseñado directamente después del ácido nucleico difiere entre la mutación que causa enfermedad y el alelo normal o los diferentes alelos de SNP es primero hibridado a una plantilla de ADN amplificada por PCR de hebra individual del individuo, e incubada con las enzimas, ADN polimerasa, ATP sulfurilasa, luciferasa y apirasa, y los substratos, 5'-fosfosulfato de adenosina (APS) y luciferina. Uno de cuatro trifosfatos de desoxinucleótido (dNTP), por ejemplo, que corresponde al nucleótido presente en la mutación o polimorfismo, es luego añadido a la reacción. ADN Polimerasa cataliza la incorporación del dNTP en la hebra de ADN estándar. Cada evento de incorporación es acompañado por liberación de pirofosfato (PPi) en una cantidad equimolar a la cantidad de nucleótido incorporada. En consecuencia, ATP sulforilasa convierte PPi en ATP en presencia de 5'-fosfosulfato de adenosina. Este ATP conduce la conversión mediada por luciferasa de luciferina en oxiluciferina que genera luz visible en cantidades que son proporcionales a la cantidad de ATP. La luz producida en la reacción catalizada por lucrferasa es detectada por una cámara de dispositivo acoplado a carga (CCD) y vista como un pico en un PYROGRAM™. Cada señal de luz es proporcional al número de nucleótidos incorporado y permite una clara determinación de la presencia o ausencia de, por ejemplo, la mutación o polimorfismo. Posteriormente, apirasa, una enzima degradadora de nucleótidos, degrada continuamente dNTPs no incorporados y exceso de ATP. Cuando se completa la degradación, otro dNTP es añadido que corresponde al dNTP presente en, por ejemplo, el SNP seleccionado. La adición de dNTPs se lleva a cabo una a la vez. Alfa-tio trifosfato de desoxiadenosina (dATPS) se usa como un sustituto para el trifosfato de desoxiadenosina natural (dATP) toda vez que se usa eficientemente por la ADN polimerasa, pero no es reconocido por la luciferasa. Para información detallada acerca de condiciones de reacción para la PYROSEQUENCING, véase, por ejemplo, patente de E.U.A. No. 6,210,891 , que se incorpora en la presente por referencia.
Ensayo INVADER® Como alternativa, se puede usar un ensayo INVADER® (Third Wave Technologies, Inc (Madison, Wl)). Este ensayo se basa generalmente en una actividad nucleasa específica de estructura de una variedad de enzimas, las cuales se usan para cortar estructura de corte dependiente de objetivo, indicando de esta manera la presencia de secuencias de ácido nucleico específicas o variaciones específicas de las mismas en una muestra (véase, por ejemplo, patente de E.U.A. No. 6,458,535). Por ejemplo, un sistema operativo INVADER® (OS), proporciona un método para detectar y cuantificar ADN y ARN. El OS INVADER® se basa en una reacción del substrato-enzima de "coincidencia perfecta". El OS INVADER® usa enzimas CLEAVASE® privadas (Third Wave Technologies, Inc (Madison, Wl)), que reconocen y cortan sólo la estructura específica formada durante el proceso INVADER®, estructura que difiere entre los diferentes alelos seleccionados para detección, es decir, el alelo causante de enfermedad y el alelo normal así como entre los diferentes SNPs seleccionados. A diferencia de los métodos a base de PCR, el OS INVADER® se basa en amplificación lineal de la señal generada por el proceso INVADER®, más que en la amplificación exponencial del objetivo.
En el proceso INVADER®, dos sondas de ADN cortas hibridan al objetivo para formar una estructura reconocida por la enzima CLEAVASE®. La enzima corta después una de las sondas para liberar una "solapa" de ADN corta. Cada solapa liberada se une a una sonda marcada fluorescentemente y forma otra estructura de corte. Cuando la enzima CLEAVASE® corta la sonda marcada, la sonda emite una señal de fluorescencia detectable.
Mutaciones o polimorfismos también pueden detectarse usando hibridación específica de alelos seguida por una detección MALDI-TOF-MS de los diferentes productos de hibridación. En la modalidad preferida, la detección de los ácidos nucleicos mejorados o amplificados que representan los alelos diferentes se lleva a cabo usando análisis espectrométrico de masas (MS) de ionización por desorción láser asistida con matriz/tiempo de vuelo (MALDI-TOF) descrito en los ejemplos abajo. Este método diferencia a los alelos con base en su masa diferente y puede ser aplicado para analizar los productos de los diferentes métodos de extensión de cebadores descritos arriba o el proceso INVADER®.
Métodos a base de migración en gel (por ejemplo, polimorfismo de conformación de hebra individual) En otras modalidades, alteraciones en la movilidad electroforetica se usan para identificar la variante alélica particular. Por ejemplo, polimorfismo de conformación de hebra individual (SSCP) puede usarse para detectar diferencias en movilidad electroforética entre ácidos nucleicos mutantes y tipo silvestre (Orita et al. (1989) Proc Nati. Acad. Sol USA 86:2766; Cotton (1993) Mutat. Res. 285:125-144 y Hayashi (1992) Genet Anal Tech Appl 9:73-79). Fragmentos de ADN de hebra individual de ácidos nucleicos de muestra y control son desnaturalizados y dejados renaturalizar. La estructura secundaria de los ácidos nucleicos de hebra individual varía de acuerdo con la secuencia, la alteración resultante en la movilidad electroforética hace posible la detección de incluso un solo cambio de base. Las alteraciones en la movilidad de los productos resultantes son entonces indicadoras de un cambio de base. Controles adecuados y conocimiento de los patrones de migración "normales" de los alelos tipo silvestre pueden usarse para identificar variantes polimórficas. Los fragmentos de ADN pueden ser marcados o detectados con sondas marcadas. La sensibilidad del ensayo puede ser mejorada usando ARN (en lugar de ADN), en el cual la estructura secundaria es más sensible a un cambio en secuencia. En otra modalidad preferida, el presente método utiliza análisis heterodúplex para separar moléculas heterodúplex de doble hebra con base en los cambios en movilidad electroforética (Keen et al. (1991 ) Trends Genet. 7:5).
En otra modalidad más, la identidad de la variante alélica se obtiene al analizar el movimiento de un ácido nucleico que comprende la región polimórfica en geles de poliacrilamida que contienen un gradiente de desnaturalizante, el cual se ensaya usando electroforesis en gel de gradiente de desnaturalización (DGGE) (Myers et al. (1985) Nature 313:495). Cuando se usa DGGE como el método de análisis, ADN será modificado para asegurar que no se desnaturalice completamente, al, por ejemplo, añadir una pinza GC de aproximadamente 40 pb de ADN rico en GC de alta fusión por PCR. En una modalidad más, se usa un gradiente de temperaturas en lugar de un gradiente de agente desnaturalizante para identificar diferencias en la movilidad de ADN de control y muestra (Rosenbaum y Reissner (1987) Biophys Chem 265:1275).
Otros ensayos Otros métodos para análisis genético pueden usarse para detectar la presencia o ausencia de cualquiera de los biomarcadores de SNP descritos en la presente, por ejemplo, para detectar mutaciones en muestras de ADN genómico, ADNc y/o ARN. Los métodos usados comúnmente, o recién desarrollados o métodos aún desconocidos son abarcados para usarse en la detección de la presencia o ausencia de cualquiera de los marcadores SNP descritos en la presente. Ejemplos de métodos recién descubiertos incluyen por ejemplo, pero no están limitados a: mapeo de SNP (Davis et al, ethods Mol Biology, 2006; 351 ;75-92); Nanogen Nano Chip, (keen-Kim et al, 2006; Expert Rev Mol Diagnostic, 6;287-294); amplificación de circulo rodante (RCA) combinada con sondas de oligonucleótidos circulables (sondas c) para la detección de ácidos nucleicos (Zhang et al, 2006: 363;61 -70), el sistema luminiex SXMAP para detectar varios SNPs en un solo recipiente de reacción (Dunbar SA, Clin Chim Acta, 2006; 363;71 -82; Dunbar et al, Methods Mol Med, 2005; 1 14:147-1471 ) y métodos de detección por mutación enzimática (Yeung et al, Biotechniques, 2005; 38;749-758).
En una modalidad, un método para analizar las mutaciones por puntos se basa en el corte con RNasa de no coincidencias entre pares de bases en heterodúplex de ARN/ADN o ARN/ARN. Según se usa aquí, el término "no coincidencia" se define como una región de uno o más nucleotidos no apareados o apareados erróneamente en una molécula de ARN/ARN, ARN/ADN o ADN/ADN de doble hebra. Esta definición incluye entonces no coincidencias debido a mutaciones de inserción/supresión, así como mutaciones de puntos de base individuales o múltiples.
En tales modalidades, la protección contra agentes de corte (tales como una nucleasa, hidroxilamina o tetróxido de osmio y con piperidina) se puede usar para detectar bases no igualadas en heterodúplex de ARN/ARN, ADN/ADN o ARN/ADN (véase, por ejemplo, Myers et al. (1985) Science 230:1242). En general, la técnica de "corte no coincidente" inicia al proporcionar heterodúplex formados al hibridar un ácido nucleico de control, que es opcionalmente marcado, por ejemplo, ARN o ADN, que comprende una secuencia de nucleótidos de la variante alélica del gen de interés con un ácido nucleico de muestra, por ejemplo, ARN o ADN, obtenida de una muestra de tejido. Los dúplex de doble hebra son tratados con un agente que corte regiones de hebra individual del dúplex tales como dúplex formados con base en no coincidencias de pares de bases entre las hebras de control y muestra. Por ejemplo, dúplex ARN/ADN pueden ser tratados con RNasa e híbridos ADN/ADN tratados con S1 nucleasa para digerir enzimáticamente las regiones no coincididas. En otras modalidades, cualquiera de dúplex de ADN/ADN o ARN/ADN pueden tratarse con hidroxilamina o tetróxido de osmio y con piperidina para digerir regiones no coincididas. Después de la digestión de las regiones no coincididas, el material resultante es luego separado por tamaño en geles de poliacrilamida de desnaturalización para determinar si los ácidos nucleicos de control y muestra tienen una secuencia de nucleótidos idéntica o en cuáles nucleótidos difieren. Véase, por ejemplo, patente de E.U.A. No 6,455,249, Cotton et al. (1988) Proc. Nati. Acad. Sci. E.U.A. 85:4397; Saleeba et al. (1992) Methods Enzy. 217:286-295. En otra modalidad, el ácido nucleico de control o muestra se marca para detección.
La patente de E.U.A. No. 4,946,773 describe ensayo de corte no coincidente de RNasaA que incluye fijar muestras de prueba de ADN o ARN de hebra individual a una sonda de ARN, y el tratamiento posterior de los dúplex de ácido nucleico con RNasaA. Para la detección de no coincidencias, los productos de hebra individual del tratamiento con RNasaA, separados electroforéticamente de acuerdo con tamaño, se comparan con dúplex de control tratados similarmente. Muestras que contienen fragmentos más pequeños (productos cortables) no vistos en el dúplex de control se califican como positivas. El uso de RNasal para detección de no coincidencias también se describe en literatura de Promega Biotech. Promega comercializa un kit que contiene RNasal que se reporta corta tres de cuatro no coincidencias conocidas.
En una modalidad, una PCR de largo alcance (LR-PCR) se usa para detectar mutaciones o polimorfismos. Los productos de LR-PCR son genotipificados para mutaciones o polimorfismos usando cualesquiera métodos de determinación de genotipo conocidos por un experto en la técnica, y los haplotipos inferidos usando enfoques matemáticos (por ejemplo, Clark's algorithm (Clark (1990) Mol. Biol. Evol. 7:1 1 1 -122).
Por ejemplo, métodos que incluyan disposiciones de ADN complementario (ADNc) (Shalon et al., Genome Research 6(7):639-45, 1996; Bernard et al., Nucleic Acids Research 24(8): 1435-42, 1996), técnica de mini-secuenciación en fase sólida (patente de E.U.A. No. 6,013,431 , Suomalainen et al. Mol. Biotechnol. Jun; 15(2):123-31 , 2000), cromatografía de líquidos de alto rendimiento de pares iónicos (Doris et al. J. Chromatogr. A can 8; 806(1 ):47-60, 1998), y RT-PCR en tiempo real o ensayo de 5' nucleasa (Holland et al. Proc Nati Acad Sci E.U.A. 88: 7276-7280, 1991 ), o métodos de extensión de cebadores descritos en la patente de E.U.A. No. 6,355,433, pueden ser usados.
Otro método para detectar mutaciones o polimorfismos usando dNTP/ddNTPs marcados por fluorescencia. Además el uso del marcador fluorescente en el método de mini-secuenciación en fase sólida, un gel de secuenciación de ácido nucleico estándar puede usarse para detectar el marcador fluorescente incorporado en el producto de amplificación por PCR. Un cebador de secuenciación se diseña para fijarse cerca de la base que diferencia al alelo causante de enfermedad del normal o los alelos SNP seleccionados. Una reacción de extensión de cebador se lleva a cabo usando trifosfatos de didesoxirribonucieósido (ddNTPs) de terminación en cadena marcados con un colorante fluorescente, un marcador unido al ddNTP que será añadido al ácido nucleico estándar y otro al ddNTP que será añadido al ácido nucleico objetivo.
Otros han descrito el uso de la proteína MutS o las enzimas de reparación de ADN para la detección de no coincidencias de bases individuales. Métodos alternativos para la detección de mutaciones de supresión, inserción o sustitución se pueden usar en la práctica de varios aspectos descritos en la presente como se describe en las patentes de E.U.A. Nos. 5,849,483, 5,851 ,770, 5,866,337, 5,925,525 y 5,928,870, cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia.
En otra modalidad, procedimientos de PCR múltiples usando cebadores específicos de alelos, se pueden usar para amplificar simultáneamente varias regiones de una molécula objetivo (solicitud de PCT WO89/10414), haciendo posible la amplificación sólo si un alelo particular está presente en una muestra. Otras modalidades que usan procedimientos de incorporación de oligonucleótidos guiados por cebadores alternativos para ensayar sitios polimórficos en ADN pueden ser usados, y han sido descritas (Komher, J. S. et al., Nucí. Acids. Res. 17:7779-7784 (1989); Sokolov, B. P., Nucí. Acids Res. 18:3671 (1990); Syvanen, A.-C, et al., Genomics 8:684-692 (1990); Kuppuswamy, M.N. et al., Proc. Nad. Acad. Scí. (E.U.A.) 88:1 143-1 147_(1_991 ); Bajaj et al. (patente de E.U.A. No. 5,846,710); Prezant, T.R. et al., Hum Mutat. 1 : 159-164 (1992); Ugozzoli, L. et al., GATA 9:107-1 12 47 (1992); Nyr6n, P. et al., Anal. Biochem. 208:171 -175 (1993)).
También pueden usarse otros procedimientos de amplificación de ácido nucleico conocidos incluyen sistemas a base de transcripción y amplificación (Malek, L.T. et al., Upatente de E.U.A. No. 5,130,238; Davey, C. et al., European Patent Application 329,822; Schuster et al.) patente de E.U.A. No. 5,169, 766; Miller, H.l. et al., solicitud de PCT W089/06700; Kwoh, D. et al., Proc. Nati. Acad Sci. (E.U.A.) 86:1 173 Z1989); Gingeras, T.R. et al., solicitud de PCT W088/10315)), o métodos de amplificación isotérmica (Walker, G.T. et al., Proc. Nati. 4cad Sci. (E.U.A.) 89:392-396 (1992)).
Otro método para determinar variación genética es el uso de "chips génicos". El uso de microdisposiciones que comprenden una multiplicidad de secuencias se está volviendo cada vez más común en la técnica. En consecuencia, una microdisposición que tenga al menos una sonda de oligonucleótidos, como la descrita arriba, anexa en la misma, se puede usar para la determinación de genotipo de SNP para interrogar la presencia o ausencia de al menos un SNP descrito en la presente y/o alelos adicionales asociados con la capacidad de respuesta a un compuesto que contenga folato.
Las sondas pueden ser fijadas a superficies para usarse como "chips génicos". Estos chips génicos pueden usarse para detectar variaciones genéticas por un número de técnicas conocidas por un experto en la técnica. En una técnica, los oligonucleótidos son dispuestos en un chip génico para determinar la secuencia de ADN por la secuenciación de enfoque de hibridación, tal como la que se detalla en las patentes de E.U.A. Nos. 6,025,136 y 6,018,041. Las sondas también se pueden usar para detección fluorescente de una secuencia genética. Estas técnicas han sido descritas, por ejemplo, en las patentes de E.U.A. Nos. 5,968,740 y 5,858,659. Una sonda también puede ser fijada a una superficie de electrodos para la detección electroquímica de secuencias de ácido nucleico tal como se describe por Kayyem et al. patente de E.U.A. No. 5,952,172 y por Kelley, S.O. et al. (1999) Nucleic Acids Res. 27:4830-4837.
Ejemplos de identificación de polimorfismos y aplicación de esa información de una manera que produzca información útil con respecto a los pacientes pueden encontrarse, por ejemplo, en la patente de E.U.A. No. 6,472,157; publicaciones de solicitudes de patente de E.U.A. Nos. 20020016293, 20030099960, 20040203034, WO 0180896, todas las cuales se incorporan en la presente por referencia.
Determinación de niveles de expresión de biomarcadores de suero/plasma (por ejemplo, SAM, SAH, 4-HNE, hsCRP) Al menos uno de los biomarcadores en suero/plasma como los descritos en la presente (por ejemplo, SAM, SAH, 4-HNE y/o hsCRP) se pueden medir de acuerdo con los métodos por un experto en la técnica. En algunas modalidades, niveles de expresión de biomarcadores en suero/plasma (por ejemplo, hsCRP) pueden determinarse al medir niveles de proteínas. En algunas modalidades, los niveles de expresión de biomarcadores en suero/plasma (por ejemplo, hsCRP) pueden determinarse al medir niveles de ARNm.
Determinación de nivel de expresión al medir proteína: A manera de ejemplo únicamente, los niveles de biomarcadores en suero/plasma (por ejemplo, SAM, SAH, 4-HNE y/o hsCRP) pueden medirse al poner en contacto una muestra de prueba con una porción de unión a base de anticuerpos que se une específicamente a por lo menos uno de los biomarcadores en suero/plasma descritos en la presente, o a un fragmento de los mismos. La formación del complejo anticuerpo-proteína es luego detectada por una variedad de métodos conocidos en la técnica.
El término "porción de unión a base de anticuerpos" o "anticuerpo" puede incluir moléculas de inmunoglobulina y determinantes inmunológicamente activos de moléculas de inmunoglobulina, por ejemplo, moléculas que contengan un sito de unión a antígeno que se una específicamente (inmunorreaccione con) las proteínas de suero/plasma (por ejemplo, SAM, SAH, 4-HNE y/o hsCRP). El término "porción de unión a base de anticuerpos" intenta incluir anticuerpos enteros, por ejemplo, de cualquier isotipo (IgG, IgA, IgM, IgE, etc.), e incluye fragmentos de los mismos que también son específicamente reactivos con las proteínas de suero/plasma (por ejemplo, SAM, SAH, 4-HNE y/o hsCRP). Los anticuerpos pueden ser fragmentados usando técnicas convencionales. Así, el término incluye segmentos de porciones cortadas proteolíticamente o preparadas recombinantemente de una molécula de anticuerpo que son capaces de reaccionar selectivamente con cierta proteína. Ejemplos no limitativos de estos fragmentos proteolíticos y/o recombinantes incluyen Fab, F(ab')2, Fab' , Fv, dAbs y anticuerpos de cadena individual (scFv) que contienen un dominio VL y VH unidos por un enlazador péptido. Los scFv's pueden ser ligados covalente o no covalentemente para formar anticuerpos que tengan dos o más sitios de unión. Así, "porción de unión a base de anticuerpos" incluyen preparaciones policlonales, monoclonales y otras purificadas de anticuerpos y anticuerpos recombinantes. El término "porción de unión a base de anticuerpos" intenta además incluir anticuerpos humanizados, anticuerpos biespecíficos y moléculas quiméricas que tengan al menos un determinante de unión a antígeno derivado de una molécula de anticuerpo. En algunas modalidades, la porción de unión a base de anticuerpos puede ser marcada detectablemente.
"Anticuerpo marcado", según se usa en la presente, incluye anticuerpos que son marcados por un medio detectable e incluyen, pero no están limitados a, anticuerpos que son marcados enzimáticamente, radioactivamente, fluorescentemente y quimioluminiscentemente. Los anticuerpos también pueden ser marcados con un marcador detectable, tal como c-Myc, HA, VSV-G, HSV, FLAG, V5, o HIS. La detección y cuantificación de las proteínas en suero/plasma (por ejemplo, SAM, SAH, 4-HNE y/o hsCRP) en muestras de prueba se correlacionan con la intensidad de la señal emitida a partir del anticuerpo marcado detectablemente.
En algunas modalidades, la porción de unión a base de anticuerpos puede ser marcada detectablemente al enlazar el anticuerpo a una enzima. La enzima, a su vez, cuando sea expuesta a su substrato, reaccionará con el substrato de tal manera que produzca una porción química que pueda ser detectada, por ejemplo, por medios espectrofotométricos, fluorométricos o visuales. Las enzimas que pueden usarse para marcar detectablemente los anticuerpos contra las proteínas de suero/plasma (por ejemplo, SAM, SAH, 4-HNE y/o hsCRP) pueden incluir, pero no están limitadas a, malato deshidrogenasa, nucleasa estafilococica, delta-V-esteroide isomerasa, levadura alcohol deshidrogenasa, alfa-glicerofosfato deshidrogenasa, triosa fosfato isomerasa, peroxidasa de rábano, fosfatasa alcalina, asparaginasa, glucosa oxidasa, beta-galactosidasa, ribonucleasa, ureasa, catalasa, glucosa-VI-fosfato deshidrogenasa, glucoamilasa y acetilcolinesterasa.
La detección también se puede lograr usando cualquiera de una variedad de otros inmunoensayos. Por ejemplo, al marcar radioactivamente un anticuerpo, es posible detectar el anticuerpo a través del uso de ensayos radioinmunes. El isótopo radioactivo puede ser detectado por medios tales como el uso de un contador gamma o un contador de centelleo o por autorradiografía. Los isótopos que son particularmente útiles para el propósito de detección son 3H, 131l, 35S, 14C, y 125l.
También es posible marcar un anticuerpo con un compuesto fluorescente. Cuando el anticuerpo marcado fluorescentemente sea expuesto a luz de la longitud de onda adecuada, su presencia puede ser entonces detectada gracias a la fluorescencia. Ejemplos de los compuestos marcadores fluorescentes más comúnmente usados incluyen, pero no están limitados a, colorante CYE, isotiocianato de fluoresceína, rodamina, picoeriterina, ficocianina, aloficocianina, o-ftaldehído y fluorescamina.
Un anticuerpo también se puede marcador detectablemente usando metales emisores de fluorescencia tales como 152Eu, u otros de la serie de los lantanuros. Estos metales pueden ser fijados al anticuerpo usando grupos quelantes de metales tales como ácido dietilentriaminopentaacético (DTPA) o ácido etilendiaminotetraacético (EDTA).
Un anticuerpo también puede ser marcado detectablemente al acoplarlo a un compuesto quimioluminiscente. La presencia del anticuerpo quimioluminiscente es luego determinada al detectar la presencia de luminiscencia que se origina durante el curso de una reacción química. Ejemplos de compuestos marcadores quimioluminiscentes pueden incluir, pero no están limitados a, luminol, luciferina, isoluminol, éster de acridinio teromático, ¡midazol, sal de acridinio y éster de oxalato.
Sin limitaciones, los niveles de las proteínas de suero/plasma (por ejemplo, SA , SAH, 4-HNE y/o hsCRP) pueden detectarse por inmunoensayos, tales como ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), radioinmunoensayo (RIA), ensayo inmunorradiométrico (IRMA), Western blotting, inmunocitoquímica o inmunohistoquímica, cada uno de los cuales se describe en más detalle abajo. En algunas modalidades, los inmunoensayos tales como ELISA o RIA pueden usarse para determinar niveles de expresión de las protéinas en suero/plasma (por ejemplo, SAM, SAH, 4-HNE y/o hsCRP). Disposiciones de anticuerpos o chips de proteínas también pueden emplearse, véase, por ejemplo, solicitudes de patente de E.U.A. Nos. 2003/0013208A1 ; 2002/0155493A1 ; 2003/0017515 y patentes de E.U.A. Nos. 6,329,209, 6,365,418, las cuales se incorporan en la presente por referencia. Anticuerpos y/o inmunoensayos disponibles comercialmente (tales como ELISA) para detectar las proteínas en suero/plasma (por ejemplo, SAM, SAH, 4-HNE y/o hsCRP), por ejemplo, de Cell BioLabs, Abcam, Novus Biologicals, y Thermo Scientific Pierce Antibodies, pueden usarse en los ensayos y/o métodos descritos en la presente.
Inmunoensayos: El inmunoensayo enzimático más común es el "ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA)". ELISA es una técnica para detectar y medir la concentración de un antígeno usando una forma marcada (por ejemplo, enlazada a enzima) del anticuerpo. Existen diferentes formas de ELISA, las cuales se conocen bien por aquellos expertos en la técnica. Las técnicas estándares conocidas en la técnica para ELISA se describen en "Methods in Immunodiagnosis", 2a edición, Rose y Bigazzi, eds. John Wiley & Sons, 1980; Campbell et al., "Methods and Immunology", W. A. Benjamín, Inc., 1964; y Oellerich, M. 1984, J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 22:895-904.
En un "ELISA de emparedado", un anticuerpo (por ejemplo, anti-enzima) es enlazado a una fase sólida (es decir, una placa de microtitulacion) y expuesto a una muestra biológica que contiene antígeno (por ejemplo, enzima). La fase sólida es luego lavada para retirar antígeno no unido. Un anticuerpo marcado (por ejemplo, enlazado a enzimas) es luego unido al antígeno unido (si está presente) formando un emparedado anticuerpo-antígeno-anticuerpo. Ejemplos de enzimas que pueden enlazarse al anticuerpo son fosfatasa alcalina, peroxidasa de rábano, luciferasa, ureasa y B-galactosidasa. El anticuerpo enlazado a enzima reacciona con un substrato para generar un producto de reacción coloreado que puede ser medido.
En un "ELISA competitivo", anticuerpo es incubado con una muestra que contiene antígeno (es decir, enzima). La mezcla antígeno-anticuerpo es luego puesta en contacto con una fase sólida (por ejemplo, una placa de microtitulacion que está recubierta con antígeno (es decir, enzima). Entre más antígeno esté presente en la muestra, menos anticuerpo libre estará disponible para unirse a la fase sólida. Un anticuerpo secundario marcado (por ejemplo, enlazado a enzima) es luego añadido a la fase sólida para determinar la cantidad de anticuerpo primario unido a la fase sólida.
En un "ensayo de inmunohistoquímica" una muestra de prueba se prueba para proteínas específicas al exponer la muestra de prueba a anticuerpos que sean específicos para la proteína que esté siendo ensayada. Los anticuerpos son luego visualizados mediante cualquiera de un número de métodos para determinar la presencia y cantidad de la proteína presente. Ejemplos de métodos usados para visualizar anticuerpos son, por ejemplo, a través de enzimas enlazadas a anticuerpos (por ejemplo, luciferasa, fosfatasa alcalina, peroxidasa de rábano o beta-galactosidasa), o métodos químicos (por ejemplo, DAB/cromágeno de substrato). La muestra es luego analizada microscópicamente, por ejemplo, mediante microscopía de luz de una muestra teñida con una tinción que se detecta en el espectro visible, usando cualquiera de una variedad de los métodos y reactivos de tinción conocidos por aquellos expertos en la técnica.
Como alternativa, se pueden emplear "radioinmunoensayos". Un radioinmunoensayo es una técnica para detectar y medir la concentración de un antígeno usando una forma marcada (por ejemplo, marcada radioactivamente o fluorescentemente) del antígeno. Ejemplos de marcadores radioactivos para antígenos incluyen 3H, 14C, y 125l. La concentración de enzima de antígeno en una muestra de prueba o una muestra biológica puede ser medida al hacer que el antígeno en la muestra biológica compita con el antígeno marcado (por ejemplo, radioactivamente) para unir un anticuerpo al antígeno. Para asegurar unión competitiva entre el antígeno marcado y el antígeno no marcado, el antígeno marcado está presente en una concentración suficiente para saturar los sitios de unión del anticuerpo. Entre más alta sea la concentración de antígeno en la muestra, más baja la concentración de antígeno marcado que se unirá al anticuerpo.
En un radioinmunoensayo, para determinar la concentración de antígeno marcado unido a anticuerpo, el complejo antígeno-anticuerpo debe ser separado del antígeno libre. Un método para separar el complejo antígeno-anticuerpo del antígeno libre es al precipitar el complejo antígeno-anticuerpo con un antisuero anti-isotipo. Otro método para separar el complejo antígeno-anticuerpo del antígeno libre es al llevar a cabo un "radioinmunoensayo de fase sólida" en donde el anticuerpo es enlazado (por ejemplo, covalentemente) a esferas de Sepharose, pocilios de poliestireno, pocilios de cloruro de polivinilo o pocilios de placa de microtitulación. Al comparar la concentración de antígeno marcado unido a anticuerpo con una curva estándar con base en muestras que tengan una concentración conocida de antígeno, se puede determinar la concentración de antígeno en la muestra biológica.
Un "ensayo inmunorradiométrico" (IRMA) es un inmunoensayo en el cual el reactivo de anticuerpo es marcado radioactivamente. Un IRMA requiere la producción de un conjugado de antígeno multivalente, por técnicas tales como conjugación a una proteína, por ejemplo, albúmina de suero de conejo (RSA). El conjugado de antígeno multivalente debe tener al menos dos residuos de antígeno por molécula y los residuos de antígeno deben estar a suficiente distancia aparte como para permitir la unión por al menos dos anticuerpos al antígeno. Por ejemplo, en un IRMA el conjugado de antígeno multivalente puede ser unido a una superficie sólida tal como una esfera de plástico. Una "muestra" no marcada de antígeno y anticuerpo a antígeno que es marcada radioactivamente se añade a un tubo de ensayo que contiene la esfera recubierta con conjugado de antígeno multivalente. El antígeno en la muestra compite con el conjugado de antígeno multivalente para sitios de unión a anticuerpo de antígeno. Después de un periodo de incubación adecuado, los reactivos no unidos son retirados por lavado y la cantidad de radioactividad en la fase sólida es determinada. La cantidad de anticuerpo radioactivo unido es inversamente proporcional a la concentración de antígeno en la muestra.
En algunas modalidades, Western blotting (Towbin et at., Proc. Nat. Acad. Sci. 76:4350 (1979)) puede usarse para medir nivele de expresión de las proteínas de suero/plasma (por ejemplo, SAM, SAH, 4-HNE y/o hsCRP, en donde una muestra tratada adecuadamente se ejecuta en un gel SDS-PAGE antes de ser transferida a un soporte sólido) tal como un filtro de nitrocelulosa. Anticuerpos anti-enzima marcados detectablemente pueden ser luego usados para evaluar niveles de enzima, en donde la intensidad de la señal del marcador detectable corresponda a la cantidad de enzima presente. Los niveles pueden ser cuantificados, por ejemplo por densítometría.
Además de los inmunoensayos, el nivel de expresión de al menos uno de los biomarcadores de suero/plasma puede determinarse por espectrometrías de masas tales como MALDI/TOF (tiempo de vuelo), SELDI/TOF, cromatografía de líquidos-espectrometría de masas (LC-MS), cromatografía de gases-espectrometría de masas (GC-MS), cromatografía de líquidos de alto rendimiento-espectrometría de masas (HPLC-MS), electroforesis capilar-espectrometría de masas, espectrometría de resonancia magnética nuclear o espectrometría de masas en tándem (por ejemplo, MS/MS, MS/MS/MS, ESI-MS/MS, etc.). Véase, por ejemplo, solicitudes de patente de E.U.A. Nos. 20030199001 , 20030134304, 20030077616, las cuales se incorporan en la presente por referencia. Métodos de espectrometría de masas se conocen bien en la técnica y se han usado para cuantificar y/o identificar moléculas (véase, por ejemplo, Lí et al. (2000) Tibtech 18: 151 -160; Rowley et al. (2000) Methods 20: 383-397; y Kuster y Mann (1998) Curr. Opin. Structural Biol. 8: 393-400).
En ciertas modalidades, se usa un espectrómetro de iones en fase de gas. En otras modalidades, se usa un espectrómetro de masas de desorción láser/ionización para analizar la muestra. La espectrometría de masas de desorción/ionización láser moderna ("LDI-MS") puede practicarse en dos variaciones principales: espectrometría de masas de desorción/ionización láser asistida por matriz ("MALDI") y desorción/ionización incrementada en superficie por láser ("SELDI"). En MALDI, el analito es mezclado con una solución que contiene una matriz, y una gota de líquido se pone sobre la superficie de un substrato. La solución de matriz se co-cristaliza después con las moléculas biológicas. El substrato es insertado en el espectrómetro de masas. Energía láser es dirigida a la superficie del substrato en donde desorbe y ioniza las moléculas biológicas sin fragmentarlas significativamente. Véase, por ejemplo, patente de E.U.A. No, 5,1 18,937 (Hillenkamp et al.), y patente de E.U.A. No. 5,045,694 (Beavis & Chait).
En SELDI, la superficie del substrato se modifica de tal manera que sea un participante activo en el proceso de desorción. En una vanante, la superficie es derivada con reactivos adsorbentes y/o de captura que unen selectivamente la proteína de interés. En una variante, la superficie se deriva con moléculas adsorbentes de energía que no son desorbidas cuando son golpeadas con el láser. En otra variante, la superficie es derivada con moléculas que se unen a la proteína e interés y que contienen un enlace fotolítico que se rompe después de la aplicación del láser. En cada uno de estos métodos, el agente de derivación generalmente se ubica en una ubicación específica sobre la superficie del substrato en donde la muestra es aplicada. Véase, por ejemplo, patente de E.U.A. No. 5,719,060 y WO 98/59361 . Los dos métodos pueden combinarse al, por ejemplo, usar una superficie de afinidad SELDI para capturar un analito y añadir líquido que contenga matriz al analito capturado para proporcionar el material absorbente de energía.
Para información adicional con respecto a espectrómetros de masas, véase, por ejemplo, Principies of Instrumental Analysis, 3a edición, Skoog, Saunders College Publishing, Philadelphia, 1985; y Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 4a ed. Vol. 15 (John Wiley & Sons, Nueva York 1995), páginas 1071 -1094. Programas de Software tales como el programa Biomarker Wizard (Ciphergen Biosystems, Inc., Fremont, Calif.) se pueden usar para ayudar a analizar espectros de masas, por ejemplo, comparar la fuerza de señal de valores máximos a partir de espectros de una muestra de sujeto de prueba y una muestra de control (por ejemplo, una persona sana normal). Los espectrómetros de masas y sus técnicas se conocen bien por aquellos expertos en la técnica.
Determinación del nivel de expresión de un gen o proteína al medir ARNm: PCR En tiempo real es una técnica de amplificación que se puede usar para determinar niveles de expresión de ARNm que correspondan a una proteína de interés (por ejemplo, hsCRP). (Véase, por ejemplo, Genome Research 6:995-1001 , 1996; Heid et al., Genome Research 6:986-994, 1996). PCR en tiempo real evaluó el nivel de acumulación de productos de PCR durante amplificación. Esta técnica permite la evaluación cuantitativa de los niveles de ARNm en varias muestras. Para niveles de ARNm, ARNm puede ser extraído de una muestra biológica, por ejemplo, una muestra de sangre (tal como glóbulos blancos y/o plaquetas) y se prepara ADNc usando técnicas estándares. La PCR en tiempo real puede llevarse a cabo, por ejemplo, usando un instrumento Perkin Elmer/Applied Biosystems (Foster City, Calif.) 7700 Prism. La igualación de cebadores y sondas fluorescentes puede diseñarse para genes de interés usando, por ejemplo, el programa express primer provisto por Perkin Elmer/Applied Biosystems (Foster City, Calif.). Concentraciones óptimas de cebadores y sondas pueden determinarse inicialmente por aquellos de capacidad ordinaria en la técnica, y cebadores de control (por ejemplo, beta-actina) y sondas pueden obtenerse comercialmente de, por ejemplo, Perkin Elmer/Applied Biosystems (Foster City, Calif.). Para cuantificar la cantidad del ácido nucleico de interés específico en una muestra, se genera una curva estándar usando un control. Las curvas estándares pueden generarse usando los valores Ct determinados en la PCR en tiempo real, los cuales están relacionados con la concentración inicial del ácido nucleico de interés usado en el ensayo. Diluciones estándares que varían de 101-106 copias del gen de interés generalmente son suficientes.
Además, una curva estándar se genera para la secuencia de control. Esto permite la estandarización del contenido inicial del ácido nucleico de interés en una muestra de prueba a la cantidad de control para efectos de comparación.
Los métodos de PCR cuantitativa en tiempo real usando sondas TaqMan se conocen bien en la técnica. Los protocolos detallados para PCR cuantitativa en tiempo real se proporcionan, por ejemplo, para ARN en: Gibson et al., 1996, A novel method for real time quantitative RT-PCR. Genome Res., 10:995-1001 ; and for DNA in: Heid et al., 1996, Real time quantitative PCR. Genome Res., 10:986-994.
Los ensayos a base de TaqMan usan una sonda de oligonucleótidos fluorogénica que contiene un colorante fluorescente 5' y un agente extintor 3'. La sonda híbrida a un producto de PCR, pero no puede ser a su vez extendida debido a un agente de bloqueo en el extremo 3'. Cuando el producto de PCR es amplificado en ciclos subsecuentes, la actividad 5' nucleasa de la poiimerasa, por ejemplo, AmpliTaq, se traduce en el corte de la sonda TaqMan. Este corte separa el colorante fluorescente 5' y el agente extintor 3', dando como resultado entonces un incremento en fluorescencia como una función de amplificación (véase, por ejemplo, Perkin-Elmer).
En otra modalidad, la detección de transcriptos de ARN puede lograrse por Northern blotting, en donde una preparación de ARN se ejecuta en un gel de agarosa desnaturalizante, y se transfiere a un soporte adecuado, tal como celulosa activada, nitrocelulosa o membranas de vidrio y nylon. ADNc o ARN marcado (por ejemplo, radiomarcado) es luego hibridado a la preparación, lavado y analizado por métodos tales como autorradiografía.
La detección de transcritos de ARN puede lograrse usando métodos de amplificación conocidos. Por ejemplo, ARNm puede ser transcrito en forma inversa en ADNc seguido por reacción en cadena de la poiimerasa (RT-PCR); o, para usar una sola enzima para ambas etapas como se describe en la patente de E.U.A. No. 5,322,770, o transcribir inversamente ARNm en ADNc seguido por reacción en cadena de la lipasa de espacio simétrico (RT-AGLCR) como se describe por R. L. Marshall, et al., PCR Methods and Applications 4: 80-84 (1994). Un método adecuado para detectar transcriptos de ARNm de enzima se describe en la referencia Pabic et. al. Hepatology, 37(5): 1056-1066, 2003, la cual se incorpora en la presente por referencia.
La visualización por hibridación in situ también puede emplearse, en donde una sonda de ARN antisentido marcada radioactivamente es hibridada con biomarcadores objetivo en una muestra de prueba, lavada, cortada con RNasa y expuesta a una emulsión sensible para autorradiografía. Las muestras pueden ser teñidas con hematoxilina para demostrar la composición histológica de la muestra, y formación de imágenes en campo oscuro con un filtro de luz adecuado muestra la emulsión revelada. Los marcadores no radioactivos tales como digoxigenina también pueden ser usados.
Como alternativa, la expresión de ARNm puede detectarse en una disposición de ADN, chip o una microdisposición. Oligonucleótidos que correspondan a enzima son inmovilizados en un chip que luego es hibridado con ácidos nucleicos marcados de una muestra de prueba obtenida de un paciente. Una señal de hibridación positiva se obtiene con la muestra que contiene transcriptos biomarcadores. Métodos para preparar disposiciones de ADN y su uso se conocen bien en la técnica. (Véanse, por ejemplo, patentes de E.U.A. Nos. 6,618,6796; 6,379,897; 6,664,377; 6,451 ,536; 548,257; U.S. 20030157485 y Schena et al. 1995 Science 20:467-470; Gerhold et al. 1999 Trends in Biochem. Sci. 24, 168-173; y Lennon et al. 2000 Drug discovery Today 5: 59-65, las cuales se incorporan en la presente por referencia). Análisis en Serie de Expresión Génica (SAGE) también puede ser llevado a cabo (véase por ejemplo solicitud de patente de E.U.A. 20030215858).
Métodos para tratar a un sujeto humano con depresión De acuerdo con varios aspectos descritos en la presente, si un sujeto con depresión se detecta que tiene la presencia de al menos una de las condiciones (A)-(X) determinadas en el ensayo descrito en la presente, el sujeto es recomendado para y/o administrado con un régimen de tratamiento que comprende un compuesto que contiene folato. En tales modalidades, el sujeto puede ser además administrado o prescrito con un régimen de tratamiento que comprenda un fármaco antidepresivo y un compuesto que contenga folato. En consecuencia, también se proporcionan en la presente métodos para tratar un sujeot con depresión. En algunas modalidades, el método comprende llevar a cabo cualesquiera de las modalidades del ensayo para seleccionar un régimen de tratamiento para un sujeto con depresión descrito en la presente. En algunas modalidades, el método puede comprender además prescribir y/o administrar un régimen de tratamiento que comprende un compuesto que contenga folato al sujeto humano seleccionado.
En algunas modalidades, un método para tratar un sujeto humano con depresión puede comprender administrar una composición que comprenda una cantidad efectiva de un compuesto que contenga folato al sujeto humano, quien esté diagnosticado como teniendo, o estando en riesgo de, depresión, y se determina además que lleve al menos una o más (incluyendo al menos dos, al menos tres, al menos cuatro o más), o cualesquiera combinaciones de las condiciones (A)-(X) descritas en la presente.
En ciertas modalidades, el método puede comprender administrar una composición que comprenda una cantidad efectiva de un compuesto que contenga folato al sujeto humano, quien esté diagnosticando como teniendo, o estando en riesgo de, depresión, y se determina además que lleve al menos uno de los siguientes SNPs o una combinación de los mismos: (i) un SNP en posición 677 de SEQ ID NO: 1 o posición 27 de SEQ ID NO: 7 (identificado por rs1801 133) que comprende al menos un alelo de timina "T", y (ii) un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO: 2 o posición 27 de SEQ ID NO: 9 que comprende al menos un alelo de guanina "G". En estas modalidades, el método puede comprender además determinar la presencia o ausencia de cualquiera de las condiciones (A)-(X) descritas en la presente.
En algunas modalidades, el sujeto administrado con un régimen de tratamiento que comprende un compuesto que contiene folato puede determinarse además como obeso (por ejemplo, con un valor BMI de al menos aproximadamente 30 kg/m2 o más alto).
Los términos "tratamiento" y "tratar" según se usan en la presente, con respecto al tratamiento de una enfermedad, significan prevenir la progresión de la enfermedad, o alterar el curso del trastorno (por ejemplo, pero no están limitados a, hacer más lenta la progresión del trastorno), o revertir un síntoma del trastorno o reducir uno o más síntomas y/o uno o más marcadores bioquímicos en un sujeto, prevenir que uno o más síntomas empeoren o progresen, promover recuperación o mejorar pronóstico. Por ejemplo, en el caso de tratar depresión, tratamiento terapéutico se refiere al alivio de al menos un síntoma asociado con depresión. Reducción mesurable incluye cualquier reducción estadísticamente significativa en un marcador o síntoma mesurable, tales como medir marcadores para depresión en la sangre como se describe más adelante o evaluar el grado de depresión, por ejemplo, usando los criterios listados en DSM-IV o las medidas de eficacia como las descritas en los ejemplos, por ejemplo, HAMD-17, HAMD-28, CGI, Maier o HAMD-7, después del tratamiento. En una modalidad, por lo menos un síntoma de depresión es aliviado por al menos aproximadamente 10%, al menos alrededor de 15%, por lo menos aproximadamente 20%, al menos alrededor de 30%, por lo menos aproximadamente 40%, o al menos alrededor de 50%. En otra modalidad, al menos un síntoma es aliviado en más de 50%, por ejemplo, al menos 60% o al menos 70%. En una modalidad, al menos un síntoma es aliviado en al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90% o más, en comparación con un control (por ejemplo, un sujeto que tenga el mismo o similar grado de depresión que el sujeto tratado es administrado sin un compuesto que contiene folato, o un sujeto que no ha cumplido ninguna de las condiciones descritas en la presente es administrado con régimen de tratamiento que comprende un compuesto que contiene folato). En algunas modalidades, por lo menos una prueba neuropsicológica se mejora (por ejemplo, la calificación HAMD-17 es reducida) en al menos aproximadamente 10%, por lo menos alrededor de 15%, al menos aproximadamente 20%, por lo menos alrededor de 30%, al menos aproximadamente 40% o por lo menos alrededor de 50%. En otra modalidad, al menos una prueba neuropsicológica es mejorada (por ejemplo, calificación HAMD-17 es reducida) en más de 50%, por ejemplo, al menos aproximadamente 60% o por lo menos alrededor de 70%. En una modalidad, al menos una prueba neuropsicológica es mejorada (por ejemplo, la calificación HAMD-17 se reduce) en al menos aproximadamente 80%, por lo menos alrededor de 90% o más, en comparación con un control (por ejemplo, un sujeto que tenga el mismo o similar grado de depresión que el sujeto tratado es administrado sin un compuesto que contiene folato, un sujeto que no ha cumplido ninguna de las condiciones descritas en la presente es administrado con régimen de tratamiento que comprende un compuesto que contiene folato). En algunas modalidades, al menos un síntoma de depresión puede ser aliviado en al menos aproximadamente 10%, al menos alrededor de 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos alrededor de 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos alrededor de 50% o más dentro de un periodo de al menos aproximadamente 10 días, incluyendo, por ejemplo, al menos aproximadamente 20 días, por lo menos alrededor de 30 días, al menos aproximadamente 40 días, o más. En algunas modalidades, al menos una prueba neuropsicológica es mejorada (por ejemplo, la calificación HAMD-17 se reduce) en al menos aproximadamente 10%, al menos alrededor de 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos alrededor de 30%, al menos aproximadamente 40% o al menos alrededor de 50% o más dentro de un periodo de por lo menos aproximadamente 10 días, incluyendo, por ejemplo, al menos aproximadamente 20 días, por lo menos alrededor de 30 días, al menos aproximadamente 40 días o más.
En algunas modalidades de este aspecto y todos los demás aspectos descritos en la presente, un compuesto que contenga folato puede ser administrado en una cantidad efectiva para reducir al menos un síntoma (por ejemplo, pero no limitado a, estado de ánimo deprimido, anhedonia, baja energía, insomnio, agitación, ansiedad y/o pérdida de peso) asociado con depresión, por ejemplo, trastornos depresivos mayores. En algunas modalidades, la cantidad efectiva de un compuesto que contiene folato puede proporcionar al menos 0.1 a alrededor de 1 mg/kg de peso corporal al día de administración al sujeto humano. En algunas modalidades, la cantidad efectiva de un compuesto que contiene folato puede proporcionar al menos aproximadamente 7.5 gm/día a alrededor de 50 mg/día de administración al sujeto humano. En una modalidad, la cantidad efectiva de un compuesto que contiene folato puede proporcionar al menos aproximadamente 15 mg/día de administración de folato al sujeto humano.
La cantidad efectiva de compuesto que contiene folato puede administrarse a un sujeto humano seleccionado como una sola dosis diaria, o como alternativa, en más de una dosis dividida al día por medio de cualquier ruta de administración adecuada, por ejemplo, administración oral.
En algunas modalidades de este aspecto y todos los demás aspectos descritos aquí, el régimen de tratamiento puede comprender además seleccionar y opcionalmente administrar un fármaco antidepresivo. En algunas modalidades, el fármaco antidepresivo puede incluir un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, incluyendo, pero no limitado a, fluoxetina, citalopram, paroxetína, escitalopram, sertralina y cualesquiera combinaciones de los mismos.
El sujeto con depresión que esté siendo tratado con los métodos descritos en la presente puede ser un sujeto que actualmente esté tomando un antidepresivo. En consecuencia, los métodos para tratar un sujeto humano con depresión descritos en la presente también se pueden usar para seleccionar un sujeto humano que será tratado con la combinación de un compuesto que contenga folato y un antidepresivo para mejorar la eficacia de un fármaco antidepresivo actualmente tomado por el sujeto en consecuencia. De esta manera, si el sujeto humano que actualmente está tomando un antidepresivo se determina que tiene al menos una (incluyendo, por ejemplo, al menos dos, al menos tres o más) de las condiciones (A)-(X) descritas en la presente, al sujeto se le puede administrar o prescribir además un compuesto que contenga folato como un adyuvante al antidepresivo que él/ella esté tomando actualmente.
En otras modalidades, si el sujeto que actualmente está tomando un antidepresivo se determina que tiene al menos una (incluyendo, por ejemplo, al menos dos, al menos tres o más) de las condiciones (A)-(X) descritas aquí, al sujeto se le puede administrar un régimen de tratamiento que comprenda un compuesto que contenga folato sin el antidepresivo.
En algunas modalidades, los métodos descritos en la presente pueden usarse para tratar al menos uno o más síntomas centrales de depresión (por ejemplo, pero no limitados a estado de ánimo bajo o deprimido, anhedonia (por ejemplo, pérdida de interés o placer en casi todas las actividades), bajos niveles de energía) en un sujeto quien se determine tenga al menos una (incluyendo, por ejemplo, al menos dos, al menos tres o más) de las condiciones (A)-(X) descritas en la presente.
Régimen de tratamiento que comprende un compuesto que contiene folato Un compuesto que contiene folato incluido en un régimen de tratamiento puede administrarse junto por medio de una forma de dosis individual o por administración separada. En ciertas modalidades el compuesto que contiene folato puede administrarse en una sola forma de dosis. Por ejemplo, la forma de dosis única puede ser administrada como una sola tableta, pildora, cápsula para administración oral o una solución para administración parenteral. Como alternativa, el compuesto que contiene folato puede administrarse como composiciones separadas, por ejemplo, como tabletas o soluciones separadas. La longitud de tiempo entre la administración de una subdosis de un compuesto que contiene folato puede ajustarse para lograr el efecto terapéutico deseado.
En algunas modalidades, un régimen de tratamiento que comprenda un compuesto que contenga folato comprende además al menos un antidepresivo (por ejemplo, 1 , 2, 3 o más antidepresivos). Un régimen de tratamiento que comprenda un compuesto que contenga folato y al menos un antidepresivo puede administrarse junto por medio de una sola de dosificación o por administración separada. En ciertas modalidades, el antidepresivo y el compuesto que contenga folato se administran juntos en una sola forma de dosis. Por ejemplo, la forma de dosis única puede administrarse como una sola tableta, pildora, cápsula para administración oral o una solución para administración parenteral. Como alternativa, el antidepresivo y el compuesto que contenga folato pueden administrarse como composiciones separadas, por ejemplo, como tabletas o soluciones separadas. El antidepresivo puede ser administrado al mismo tiempo que el compuesto que contenga folato, o el antidepresivo puede ser administrado intermitentemente con el compuesto que contenga folato. La longitud de tiempo entre la administración del antidepresivo y el compuesto que contenga folato puede ajustarse para lograr el efecto terapéutico deseado. En particular, el compuesto que contenga folato puede administrarse a cualquier frecuencia o protocolo de administración para incrementar la eficacia del fármaco antidepresivo, en comparación con la eficacia del fármaco antidepresivo solo (por ejemplo, en ausencia del compuesto que contenga folato).
En algunas modalidades, el compuesto que contenga folato puede sr administrado sólo pocos minutos (por ejemplo, 1 , 2, 5, 10, 30 ó 60 min) antes o después de la administración del antidepresivo. Como alternativa, el compuesto que contenga folato puede administrarse varias horas (por ejemplo, 2, 4, 6, 10, 12, 24 ó 36 horas) antes o después de la administración del antidepresivo. Dependiendo de las vidas medias del antidepresivo y el compuesto que contenga folato, en ciertas modalidades, puede ser adecuado administrar más de una dosis del compuesto que contenga folato entre administraciones del antidepresivo. Por ejemplo, el compuesto que contenga folato puede ser administrado 3 horas y después nuevamente 6 horas después de la administración del antidepresivo. Como alternativa, puede ser adecuado administrar más de una dosis del antidepresivo entre administraciones del compuesto que contenga folato. Importantemente, en algunas modalidades, el efecto terapéutico de cada antidepresivo y compuesto que contenga folato puede superponerse para al menos una porción de la duración de cada agente terapéutico de tal manera que el efecto terapéutico total de la terapia en combinación sea atribuible en parte a la terapia en combinación. En algunas modalidades, el compuesto que contiene folato y el antidepresivo pueden administrarse en una administración por pulsos. En otras modalidades, se pueden administrar como una administración de seguimiento de pulsos, por ejemplo, en donde un compuesto que contenga folato se administre durante un breve periodo de tiempo (pulso), seguido por la administración del antidepresivo durante un periodo de tiempo más largo (por ejemplo, seguimiento).
En algunas modalidades en donde el antidepresivo y el compuesto que contenga folato se administren en composiciones separadas, el antidepresivo y el compuesto que contenga folato pueden ser administrados por la misma o diferentes rutas. Por ejemplo, el antidepresivo puede ser administrado por inyección intravenosa mientras que el compuesto que contenga folato puede ser administrado oralmente, o viceversa. Como alternativa, por ejemplo, tanto el antidepresivo como el compuesto que contenga folato pueden ser administrados juntos por inyección intravenosa o por administración oral.
En cualesquiera modalidades de los métodos descritos aquí, el efecto adyuvante del compuesto que contiene folato administrado en combinación con un antidepresivo puede ser aditivo. El término "aditivo" según se usa en la presente en el contexto de un agente tiene un efecto aditivo en un segundo agente, se refieren a un incremento en la eficacia de un primer agente en presencia de un segundo agente en comparación con el uso del primer agente solo. Dicho de otra manera, el segundo agente puede funcionar como un agente que potencie la respuesta fisiológica de un órgano u organismo a la presencia de un primer agente. Así, un segundo agente incrementará la eficacia del primer agente al incrementar la respuesta de un individuo a la presencia del primer agente.
En cualesquiera modalidades de los métodos descritos en la presente, el efecto adyuvante del compuesto que contiene folato administrado en combinación con un antidepresivo puede ser sinérgico. El término "sinergia" o "sinérgico" según se usa en la presente se refiere a la interacción de dos o más agentes de tal manera que su efecto combinado sea mayor que cada uno de sus efectos individuales a la misma dosis sola.
En algunas modalidades, el régimen de tratamiento puede comprender además consejo de estilo de vida incluyendo, por ejemplo, prescribir un régimen de ejercicio, consejos dietarios y/o administrar otro agente farmacéutico efectivo en el tratamiento de depresión.
Folato o compuestos que contienen folato Cualquier compuesto que contenga folato reconocido en la técnica puede seleccionarse y/o administrarse opcionalmente a un sujeto humano seleccionado para llevar al menos una o más condiciones (A)-(X) descritas en la presente. El término "compuesto que contiene folato" según se usa en la presente se refiere a un compuesto que contiene una cantidad efectiva de al menos un folato para usarse en los métodos descritos aquí. Folato es una forma de la vitamina B9 soluble en agua. El término "folato" según se usa en la presente abarca la forma de origen natural de folato, ácido fólico (también conocido como vitamina B9 o folacina) y metabolitos o derivados del mismo tales como metilfolato, tetrahidrofolato y metiltetrahidrofolato. El término "folato" según se usa en la presente también se puede referir tanto a monoglutamato de ácido pteroico (ácido fólico) como a formas reducidas tales como dihidrofolatos y tetrahidrofolatos, por ejemplo, ácido 5-formiltetrahidrofólico, ácido 5-metiltetrahidrofólico, ácido 5,10-metilentetrahidrofólico, ácido 5,10-metilentetrahidrofólico, ácido 10-formiltetrahidrofólico y ácido tetrahidrofolico, poliglutamatos de los mismos, isómeros ópticos de los mismos (por ejemplo, isómeros naturales ópticamente puros de los mismos, y también mezclas de isómeros ópticos tales como mezclas racémicas), derivados de los mismos, sales y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, sales de glucosamina de los mismos y sales galactosamina de los mismos.
Según se usa en la presente, el término "sales y ésteres farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales y ésteres farmacológicamente aceptables y farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacológicamente y farmacéuticamente aceptables pueden incluir, pero no están limitadas a, sales de metal alcalino o metal alcalinotérreo, por ejemplo, sales sodio, potasio, magnesio o calcio. Los ésteres farmacológica y farmacéuticamente aceptables pueden incluir, pero no están limitados a, ésteres de alquilo de C1 -C4, cicloalquilo de C5 o cicloalquilo de C6, fenilo, alquilfenilo de C1 -C4, bencilo o alquilbencilo de C1 -C4. Los ésteres pueden ser monoésteres o diésteres. Los diésteres pueden ser homogéneos o heterogéneos. En algunas modalidades, los ésteres farmacológica y farmacéuticamente aceptables pueden ser diésteres homogéneos tales como ésteres dialquílicos de C1 -C4, por ejemplo, ésteres dimetílicos o dietílicos.
En algunas modalidades, el compuesto que contiene folato puede incluir al menos una (incluyendo al menos dos, al menos tres o más) sales de metal alcalino o metal alcalinotérreo de folato, por ejemplo, pero no limitadas a, una sal calcio de folato.
En algunas modalidades, el compuesto que contenga folato puede incluir al menos una (incluyendo al menos dos, al menos tres o más) sales de glucosamina y/o sales de galactosamina de folato (incluyendo, por ejemplo, ácido fólico y folato reducido, por ejemplo, pero no limitado a, tetrahidrofolato, y derivados de los mismos). Ejemplos de glucosamina-folato y/o galactosamina-folato y derivados de los mismos, por ejemplo, descritos en la patente de E.U.A. No. 7,947,662, pueden administrarse en un sujeto humano en los métodos o incluirse en las composiciones descritas aquí. En una modalidad, QUATREFOLIC® (Gnosis S.p.A, Milán, IT) o ácido N-[4-[[[(6S)-2-amino-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-5-metil-4-oxo-6-pteridinil]metil]amino]benzoil]-L-glutamínico, sal glucosamina se puede administrar a un sujeto humano en los métodos o incluso en las composiciones descritas en la presente.
El ácido fólico, folato y sus metabolitos o folatos reducidos, por ejemplo, metilfolato, son sustancias que se caracterizan como vitaminas, nutrientes esenciales disponibles en pequeñas cantidades en vegetales foliados y otros alimentos. El ácido fólico es a su vez no biológicamente activo, pero puede ser biológicamente convertido en tetrahidrofolato y otros derivados después de su conversión en ácido dihidrofólico en el hígado en presencia de enzimas adecuadas.
En forma de una serie de compuestos de tetrahidrofolato (THF), los derivados de folato son substratos en un número de reacciones de transferencia de un solo carbono y también están implicados en la síntesis de dtMP (2'-desoxitimid¡n-5'-fosfato) de dUMP (2'-desoxiuridin-5'-fosfato).
La vía que lleva a la formación de metilfolato tal como tetrahidrofolato (THF) empieza cuando ácido fólico (F), como folato, es reducido a dihidrofolato (DHF), el cual es luego reducido a tetrahidrofolato (THF). La enzima dihidrofolato reductasa cataliza la última etapa. En consecuencia, en algunas modalidades, para un sujeto con depresión quien esté deficiente en la enzima dihidrofolato reductasa, metilfolato, también conocido como Me-THF, N5-Metil-THF, MTHF, 5-MTHF, L-metilfolato, y ácido levomefólico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, sal sodio, sal potasio, sal magnesio, sal calcio, sal glucosamina o sal galactosamina), es más deseable para usarse como un compuesto que contiene folato. Por ejemplo, sal calcio de metilfolato está disponible por prescripción en Estados Unidos como DEPLIN® (sal calcio de L-metilfolato). La sal calcio de metilfolato también está disponible fuera de los Estados Unidos como METAFOLIN®, BODYFOLIN®, y NUTRIFOLIN®.
Ejemplos adicionales de folatos o compuestos que contienen folato que pueden administrarse a un sujeto en los métodos o incluirse en las composiciones descritas aquí pueden incluir, pero no están limitados a, los descritos en las patentes de E.U.A. Nos. US 4,336,185; US 6,921 ,754; y US 7,947,662; y solicitud de patente de E.U.A. No.: US 2008/0064702, los contenidos de las cuales se incorporan en la presente por referencia.
Efectos biológicos de folato en el sistema nervioso central: El papel de folato en la función del sistema nervioso central ha sido previamente discutido, incluyendo el papel esencial del folato en el ciclo de un carbono que produce SAMe, el principal donador de metilo para una amplia variedad de reacciones que incluyen la síntesis de sustancias neuroactivas, la formación de fosfolípidos de membrana y el metabolismo de ácidos nucleicos [10]. Cuando se administra en formas parenterales y en ciertas formas orales, SAM se ha reportado en estudios europeos que tiene eficacia antidepresiva mayor que placebo y comparable con aquella de los antidepresivos tricíclicos [41]. El folato también parece influir en la velocidad de síntesis de tetrahidrobiopterina [21 ], un cofactor en la hidroxilación de fenilalanina y triptófano, etapas limitadoras de velocidad en la biosíntesis de dopamina, norepinefrina y serotonina, neurotransmisores que se postula juegan un papel en la patogénesis de depresión. Además, MTHF ha mostrado unirse a receptores de glutamato presinápticos [42], en donde pueden modular potencialmente la liberación de otros neurotransmisores, incluyendo las monoaminas. Niveles elevados de homocisteína, que resulta de la deficiencia en folato, pueden jugar un papel en mediar algunas de sus complicaciones neuropsiquiátricas tanto al generar niveles elevados de S-adenosil-homocisteína, que inhibe ampliamente reacciones de metilación [43], como también posiblemente al ejercer efectos exitotóxicos directos por medio de actividad en los receptores de N-metil-asparatato glutamato [44].
Bajos niveles de fluido cerebroespinal del metabolito de serotonina ácido 5-hidroxiindol-acético y el metabolito de dopamina ácido homovanílico han sido detectados, aunque no siempre [45], entre pacientes deficientes en folato con epilepsia [46], otros trastornos neuropsiquiátricos [47] y estados de deficiencia de folato congénitos [48]. Si la suplementación con folato realmente potencia la síntesis o liberación de monoamina o produce SAMe adicional aún no ha sido establecido. Estudios en humanos que examinan el impacto de dosis supra isiológicas de folato en metabolitos de fluido cerebroespinal están ausentes. De hecho, un estudio previo en ratas creó el descubrimiento paradójico de que la suplementación con folato y la deficiencia en folato reducían la serotonina en el cerebro [47], lo cual puede a su vez indicar la posibilidad de un patrón similarmente complejo en humanos.
Folato y depresión: Los síntomas neuropsiquiátricos y depresivos, incluyendo apatía, fatiga, insomnio, irritabilidad y concentración alterada, han sido descritos en descripciones clínicas de estados de deficiencia de folato asociados con mal absorción [13], epilepsia tratada con anticonvulsivos [14, 15], anemia megaloblástica [16], y restricción de folato en dieta [1 ]. Estudios previos han reportado que tanto como un tercio de pacientes entre las cohortes psiquiátricas, principalmente del Reino Unido, exhibieron bajos o deficientes valores de folato en suero, con descubrimientos generalmente comparables en los pocos estudios que han evaluado folato en glóbulos rojos (RBC) como una reflexión más precisa de los almacenamientos de folato en tejido [12, 17, 18]. En el subconjunto de los estudios en los cuales pacientes deprimidos fueron comparados con sujetos de control psiquiátricos o no pquiquiátricos, se reportó que los pacientes deprimidos tenían niveles de folato en suero [2, 19], folato en glóbulos rojos [21 ] o metiltetrahidrofolato (MTHF) en suero [22] que eran más bajos que los niveles en todos los demás grupos excepto para pacientes con alcoholismo quienes habían tenido una prevalencia similar de folato bajo [20]. Además, bajo folato en suero o glóbulos rojos y MTHF en suero comúnmente estuvieron asociados con mayor severidad de síntomas entre pacientes deprimidos [22, 23, 24, 25]. Entre los estudios que no pudieron demostrar esta relación entre bajos niveles de folato y severidad de depresión, se observó una relación inversa entre folato y la duración del episodio depresivo [26] o la longitud de hospitalización [27].
Niveles de folato y respuesta a tratamiento con antidepresivos: Los inventores han evaluado previamente folato en suero y la respuesta al inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina como antidepresivo, fluoxetina, entre 213 adultos con depresión mayor [28]. Entre aquellos pacientes ambulatorios deprimidos, pero de otra manera sanos, la prevalencia de deficiencia de folato real (definida como <1 .5 ng/mL) fue baja (2%), mientras que bajos valores de línea limítrofe (1.5-2.5 ng/mL) fueron más comunes (17%). Individuos con folato en suero bajo o deficiente exhibieron una tasa de 35% de no respuesta a un curso adecuado de fluoxetina en comparación con una tasa de 20% de no respuesta entre aquellos con niveles de folato en suero en el intervalo normal. Un resultado similar se reportó entre 22 pacientes deprimidos de más de 60 años de edad tratados con nortriptilina o sertralina para quienes hubo una relación inversa entre folato en glóbulos rojos y respuesta antidepresiva [29]. De acuerdo con este descubrimiento, en un estudio anterior de 101 pacientes internos deprimidos que recibían una variedad de tratamientos, incluyendo terapia electroconvulsiva, antidepresivos o triptófano, el resultado fue significativamente más deficiente para pacientes con bajo folato en suero [24]. Sin embargo, para un pequeño número de pacientes que sufrían terapia electroconvulsiva, MTHF en suero no pareció correlacionarse con respuesta [22]. Así, predictores precisos y sensibles de carácter refractario a tratamiento con antidepresivos han permanecido elusivos [30].
Suplementación/incremento de folato y MTHF: Godifrey et al. [31 ] administraron MTHF [15 mg), una forma oral de folato transportada activamente a través de la barrera hematoencefálica, a 24 pacientes con depresión mayor y bajo o deficiente folato (RBC folato < 200 vg/L). En esta prueba de doble ceguera aleatorizada de 6 meses, aquellos 13 pacientes deprimidos que recibieron metilfolato fueron calificados globalmente como teniendo mejorías en síntomas superiores y ajuste social a los 3 y 6 meses cuando se les comparó con los 1 1 pacientes que fueron asignados a placebo. Sin embargo, este reporte fue inconcluso, con base en la muestra relativamente pequeña y la necesidad de replicación de tratamientos concomitantes no sistemáticos (por ejemplo, antidepresivos, litio o ningún medicamento), mejoría de síntomas en algunos pero no todas las medidas, y una respuesta similar, aunque un poco menos dramática a MTHF entre pacientes tratados comparablemente con esquizofrenia, indicando que los efectos positivos de MTHF podrían no haber sido específicos de depresión. Los reportes anteriores extendieron trabajo previo sobre reemplazo de folato, reportando un resultado neuropsiquiátrico a largo plazo mejorado entre los pacientes deficientes en folato con trastornos psiquiátricos [32] y gastrointestinales [13] y en algunos, aunque no todos, estudios en pacientes tratados con anticonvulsivos con epilepsia [14].
La relevancia clínica real de estos estudios previos, sin embargo, es probable que sea cada vez más limitada. Trabajo reciente ha reportado que la prevalencia de deficiencia de folato o bajos niveles limítrofes es más baja entre las cohortes psiquiátricas contemporáneas que lo que se creía originalmente [28] y también que los estimados occidentales podrían no ser comparables con otras partes del mundo incluyendo Asia [33]. Además, la mayoría de los estudios sobre folato y depresión se basan en datos acumulados antes de la implementación de programas de fortificación con ácido fólico y la conciencia pública ampliamente difundida acerca de los posibles beneficios del folato para la salud. En los Estados Unidos, el mandato de la Administración de Fármacos y Alimentos que requiere fortificación con ácido fólico de todos los productos de grano enriquecidos para 1998 parece haber ejercido un impacto rápido y sustancial en la prevalencia de folato bajo y deficiente en la comunidad, casi erradicando los bajos niveles de folato en suero (<3 ng/mL) entre 350 adultos de edad media y más grandes en la Cohorte del Estudio de la Progenie de Framingham [34].
Se requiere un estudio comparable sobre la prevalencia de bajos niveles de folato entre cohortes deprimidas diagnosticadas cuidadosamente en esta era de post-fortificación, particularmente debido al que grado al cual la ingesta dietaria contribuye a bajos niveles de folato entre individuos deprimidos no está bien establecido [2, 24, 25, 28, 35, 36]. No obstante, la prevalencia de bajo folato entre sujetos de muestra deprimidos se cree que es reducida muy por debajo de los estimados antes de la implementación de los programas de fortificación con ácido fólico. Si es así, el foco clínico más prometedor para los médicos que tratan depresión parece desplazarse de un reemplazo con folato a suplementación con folato y a la pregunta de si dosis suprafisiológicas de folato, como monoterapia o incremento de agentes convencionales, puede conferir beneficio antidepresivo entre pacientes normofolatémicos deprimidos.
A pesar de tremendos avances en el desarrollo de antidepresivos seguros y efectivos, tanto como 30-40% de los pacientes deprimidos continúan siendo sintomáticos y funcionalmente deteriorados a pesar de un curso adecuado de terapia con antidepresivos [30]. Así, el desarrollo de estrategias de tratamiento novedosas tiene considerable significado para la salud pública.
Análisis correlaciónales han reportado que, entre individuos con trastornos de estado de ánimo mayores, niveles de folato más altos predijeron mejor resultado agudo [25] y a largo plazo [37]. En el estudio posterior, individuos con depresión unipolar o niveles de folato de trastorno bipolar fueron reforzados con suplementación con folato a baja dosis diariamente (200 junto con profilaxis farmacológica de síntomas afectivos. Demostración adicional del beneficio antidepresivo potencial del folato proviene de un estudio de doble ceguera de 96 pacientes no deficientes en folato con demencia senil y síntomas depresivos en los cuales una mejoría significativa de la depresión se reportó entre pacientes aleatorizados a THF (50 mg), similar a aquella observada en el comparador antidepresivo activo, trazodona (100 mg/d) [38]. Entre 16 sujetos no dementes ancianos con depresión mayor, una prueba abierta de MTHF (50 mg) también dio como resultad mejoría sustancial en síntomas depresivos, incluso entre los 14 sujetos quienes tenían folato en suero de línea de base normal [39].
Los inventores también han evaluado previamente la eficacia de metilfolato como un tratamiento adjunto entre adultos con MDD y respuesta inadecuada a un SSRI [40]. Veintidós adultos (59% mujeres; edad promedio 45.2 +/- 1 1.0 años) con DSM-IV MDD, respuesta parcial o nula a un SSRI después de al menos 4 semanas de tratamiento y una puntuación de Escala de Calificación de Hamilton de 17 puntos (HAM-D-17) mayor que o igual a 12 fueron inscritos en esta prueba abierta prospectiva de 8 semanas. Los criterios de exclusión incluyeron uso actual de anticonvulsivos o psicotrópicos que no fueran un SSRI, o deficiencia en B12. Acido folínico se seleccionó como una forma altamente biodisponible sintética y oral de folato que se metaboliza a MTHF después de la absorción y, a diferencia de MTHF, está disponible para prescripción en los Estados Unidos. De esta manera, ácido folínico se añadió a SSRIs a 15-30 mg/día. Los niveles de folato se elevaron de 28 +/- 19 ng/mL a 301 +/- 203 ng/mL (p < 0.001). Las calificaciones HAM-D-17 entre los 16 que terminaron el estudio se redujeron de 19.1 +/-1 3.9 a 12.8 +/- 7.0 (p < 0.01 ). 31 % De los que terminaron el estudio y 27% de la muestra con intención de tratamiento (ITT) lograron respuesta (con reducción de al menos 50% en calificaciones HAMD-D-17), y 19% de los que terminaron el estudio y 18% de la muestra de ITT lograron remisión (HAM-D-17 no mayor que 7). En este reporte, el ácido folínico pareció ser sólo modestamente efectivo como un auxiliar en individuos deprimidos refractarios a SSRI con niveles de folato normales, y sorprendentemente una porción significativa de individuos deprimidos aún no respondieron al ácido folínico como un auxiliar a un antidepresivo. Así, el aumento de folato en depresión resistente a tratamiento no produce una respuesta efectiva en todos los individuos [49], y en particular, tanto como 29% a 46% de los pacientes con MDD muestran sólo respuesta parcial o nula a un curso adecuado de antidepresivo [50]. En particular, estos reportes no identificaron en qué pacientes fue efectivo el aumento de folato o aquellos pacientes en los que la eficacia de fármacos antidepresivos no se incrementó por folato. De hecho, ninguno de estos reportes identificó biomarcadores o un método de análisis para identificar a aquellos sujetos en quienes el folato pudiera incrementar la eficacia del fármaco antidepresivo.
Los ensayos y/o métodos descritos en la presente pueden usarse como un tamiz para identificar y seleccionar pacientes particulares con depresión, en donde un régimen de tratamiento que comprenda un antidepresivo y un compuesto que contenga folato sea benéfico para incrementar el efecto terapéutico del fármaco antidepresivo.
De acuerdo con los ensayos y/o métodos descritos en la presente, sujetos con depresión quienes han sido determinados como teniendo la presencia de al menos una de las condiciones descritas en la presente (por ejemplo, SNPs y/o biomarcadores en plasma/suero descritos aquí) pueden beneficiarse del efecto terapéutico de un antidepresivo administrado en combinación con una cantidad efectiva de un compuesto que contenga folato. En algunas modalidades, el compuesto que contiene folato puede comprender L-metilfolato. En algunas modalidades, el compuesto que contenga folato puede comprender 6(S)-5-metiltetrahidrofolato (también conocido como 6-(S)-5-MTHF) o DEPLIN®.
La cantidad efectiva de folato para usarse en los métodos de tratamiento descritos en la presente puede variar, dependiendo de los tipos y/o dosis del antidepresivo (si lo hay), tipos de folato, severidad de la depresión, condiciones físicas de un sujeto (por ejemplo, edades, géneros, pesos). El término "cantidad efectiva" según se usa en la presente se refiere generalmente a una cantidad de folato o compuesto que contiene folato que, cuando se administre a un sujeto seleccionado, puede reducir al menos un síntoma asociado con depresión como se describe más adelante, por ejemplo, en al menos aproximadamente 5%, por lo menos alrededor de 10%, al menos aproximadamente 20%, por lo menos alrededor de 30%, al menos aproximadamente 40%, por lo menos alrededor de 50%, al menos aproximadamente 60%, por lo menos alrededor de 70%, al menos aproximadamente 80%, por lo menos alrededor de 90% o más, en comparación con el tratamiento en ausencia de un compuesto que contenga folato.
En algunas modalidades, el término "cantidad efectiva" según se usa en la presente se refiere a una cantidad de folato o compuesto que contiene folato, cuando se administre a un sujeto seleccionado en combinación con un antidepresivo, que puede incrementar el efecto (por ejemplo, eficacia o efecto terapéutico) del antidepresivo, por ejemplo, en al menos aproximadamente 5%, al menos alrededor de 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos alrededor de 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos alrededor de 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos alrededor de 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos alrededor de 90% o más, en comparación con el tratamiento con antidepresivo solo. Dicho de otra manera, el término "cantidad efectiva" según se usa en la presente se refiere a una cantidad de folato o a un compuesto que contiene folato, cuando se administre a un sujeto seleccionado en combinación con un antidepresivo, que puede reducir al menos un síntoma asociado con depresión como se describe más adelante, por ejemplo, en al menos aproximadamente 5%, al menos alrededor de 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos alrededor de 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos alrededor de 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos alrededor de 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos alrededor de 90% o más, en comparación con el tratamiento con antidepresivo solo.
En algunas modalidades, la cantidad efectiva de folato en el régimen de tratamiento como el descrito en la presente puede variar de aproximadamente 1 mg/día a alrededor de 70 mg/día, de aproximadamente 1 mg/día a alrededor de 50 mg/día, de aproximadamente 2.5 mg/día a alrededor de 40 mg/día, de aproximadamente 5 mg/día a alrededor de 40 mg/día, de aproximadamente 5 mg/día a alrededor de 30 mg/día o de aproximadamente 7 mg/día a alrededor de 15 mg/día. En algunas modalidades, la cantidad efectiva de folato en el régimen de tratamiento descrito en la presente puede variar de aproximadamente 7.5 mg/día a alrededor de 50 mg/día. En algunas modalidades, la cantidad efectiva de folato en el régimen de tratamiento como el descrito en la presente puede variar de aproximadamente 7.5 mg/día a alrededor de 40 mg/día. En algunas modalidades, la cantidad efectiva de folato en el régimen de tratamiento puede ser de aproximadamente 15 mg/día.
Antidepresivos Según se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, el término "antidepresivo" o "anti-depresivo" o "fármaco antidepresivo" se refiere a cualquier agente farmacéutico que trata depresión. En algunas modalidades, el fármaco antidepresivo administrado al sujeto de acuerdo con los métodos descritos en la presente puede ser cualquier agente farmacéutico convencional que se indique comúnmente para tratar depresión. Ejemplos de antidepresivos o fármacos antidepresivos pueden incluir, pero no están limitados a, inhibidores de monamina oxidasa tales como fenelzina, tranilcipromina y moclobemida; tricíclicos tales como imipramina, amitriptilina, desipramina, nortriptilina, doxepina, protriptilina, trimipramina, clomipramina y amoxapina; tetracíclicos tales como maprotilina; no cíclicos tales como nomifensina; triazolopiridinas tales como trazodona; inhibidores de la recaptación de serotonina tales como fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram y fluvoxamina; antagonistas de receptor de serotonina tales como nefazadona; inhibidores de la recaptación de serotonina noradrenérgica tales como venlafaxina, y milnacipran; agentes noradrenérgicos y serotonérgicos específicos tales como mirtazapina; inhibidores de recaptación de noradrenalina tales como reboxetina. Los antidepresivos adicionales que pueden usarse en los métodos descritos en la presente pueden incluir, pero no están limitados a, bupropión; productos naturales tales como Kava-Kava y hierba de San Juan; suplementos dietarios tales como s-adenosilmettonina; neuropéptidos tales como hormona liberadora de tirotropina; compuestos que se dirigen a receptores de neuropéptidos tales como antagonistas del receptor de neurocinina y hormonas tales como triyodotironina.
En algunas modalidades, el antidepresivo o el fármaco antidepresivo puede ser un inhibidor de la recaptación de serotonina (SRI) o inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI). Ejemplos de SRIs y/o SSRIs incluyen, sin limitaciones, citalopram, escitalopram, fluoxetina, R-fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, duloxetina, dapoxetina, nefazodona, imipramina, N-óxido de imipramina, desipramina, pirandamina, dazepinil, nefopam, befuralina, fezolamina, femoxetina, clomipramina, cianoimipramina, litoxetina, cericlamina, seproxetina, WY 27587, WY 27866, imeldina, ifoxetina, tiflucarbina, vicualina, minacipran, bazinaprina, YM 922, S 33005, F 98214TA, OPC 14523, alaproclato, cianodotepina, trimipramina, quinupramina, dotiepin, amoxapina, ntroxazepina, McN 5652, McN 5707, OI 77, Org 6582, Org 697, Org 6906, amitriptilina, N-óxido de amitriptilina, nortriptilina, CL 255, 663, pirlindol, indatralina, LY-1 13 821 , LY 214 281 , CGP 6085 A, RU 25 591 , napamezol, diclofensina, trazodona, E D 68,843, BMY 42,569, NS 2389, sercloremina, nitroquipazina, ademetionina, subutramina y clovoxamina. Los SRIs pueden usarse en forma de la base o una sal de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En algunas modalidades, otros compuestos terapéuticos que pueden causar una elevación en el nivel extracelular de 5-HT en la hendidura sináptica, por ejemplo, tianeptina, se pueden usar como un antidepresivo en los métodos descritos aquí.
En algunas modalidades, el antidepresivo o el fármaco antidepresivo puede ser un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI). El término "inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI) según se usa en la presente, se refiere a un inhibidor de los transportadores de monoamina, el cual tiene efecto inhibitorio más potente en el transportador de serotonina que los transportadores de dopamina y noradrenalina. Ejemplos de inhibidores selectivos de la recaptación de serotoninas (SSRIs) pueden incluir, sin limitaciones, fluoxetina, citalopram, paroxetina, escitalopram, sertralina y cualesquiera combinaciones de los mismos.
SRIs y/o SSRIs adicionales que pueden ser administrados a un sujeto con depresión en combinación con un compuesto que contenga folato pueden incluir, por ejemplo, los descritos en la solicitud de patente de E.U.A. No. US 2005/0054688 y US 2008/013841 1 ; y patentes de E.U.A. Nos. 6,720,003; 6,787,560; 7,893,261 y 7148238.
Un experto en la técnica sería capaz de determinar fácilmente niveles de dosis recomendados para fármacos antidepresivos conocidos y/o comercializados al consultar referencias adecuadas tales como insertos en envases de fármacos, lineamientos de la FDA y la Physician's Desk Reference. En algunas modalidades, la dosis de fármaco antidepresivo puede variar de 0.1 mg/día a aproximadamente 1 ,000 mg/día, de alrededor de 0.5 mg/día a aproximadamente 500 mg/día, de alrededor de 1 mg/día a aproximadamente 400 mg/día, de alrededor de 5 mg/día a aproximadamente 300 mg/día, o de alrededor de 10 mg/día a aproximadamente 200 mg/día. Alguien de capacidad ordinaria en la técnica puede ajustar fácilmente la dosis para cada fármaco antidepresivo diferente, dependiendo de un número de factores tales como tipos y/o potencia de antidepresivos, severidad de depresión, condición física de un sujeto (por ejemplo, edades, géneros y pesos), rutas de administración, otros medicamentos tomados por un sujeto, y cualesquiera combinaciones de los mismos.
Composiciones farmacéuticas para tratamiento de depresión Para administración in vivo a sujetos quienes hayan cumplido al menos una (por ejemplo, al menos dos, al menos tres o más) de las condiciones (A)-(X) determinadas en los ensayos descritos en la presente, se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que contiene folato y un portador farmacéuticamente aceptable.
En varias modalidades, la cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que contiene folato o folato, administrado opcionalmente con un antidepresivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es suficiente para incrementar el grado de mejoría en al menos una prueba neuropsicologica, por ejemplo, según se mide por HAMD-17, HAMD-28 u otras medidas de eficacia como las descritas en los ejemplos, en al menos aproximadamente 5%, al menos alrededor de 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos alrededor de 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos alrededor de 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos alrededor de 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos alrededor de 90% o más, en comparación con el grado de mejoría obtenido en ausencia del compuesto que contiene folato (por ejemplo, con o sin la monoterapia con antidepresivos). En algunas modalidades, la cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que contiene folato o folato, administrado opcionalmente con un antidepresivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es suficiente para incrementar el grado de mejoría en al menos una prueba neuropsicologica, por ejemplo, según se mide por HAMD-17, HAMD-28 u otras medidas de eficacia como las descritas en los ejemplos, en al menos aproximadamente 1 vez, al menos aproximadamente 2 veces, al menos aproximadamente 3 veces, al menos alrededor de 4 veces, por lo menos aproximadamente 5 veces o más, en comparación con el grado de mejoría obtenido en ausencia del compuesto que contiene folato (por ejemplo, con o sin la monoterapia con antidepresivos).
En algunas modalidades, una dosis de un compuesto que contenga folato o folato para su administración a un humano puede estar en el intervalo de alrededor de 0.01 a aproximadamente 50 mg por kilogramo de peso corporal del receptor al día, en el intervalo de alrededor de 0.05 a aproximadamente 5 mg por kilogramo de peso corporal del receptor al día, o en el intervalo de alrededor de 0.1 a aproximadamente 1 mg por kilogramo de peso corporal del receptor al día. En ciertas modalidades, la dosis deseada puede presentarse como una forma de dosis única individual, por ejemplo, conteniendo alrededor de 0.5 mg a aproximadamente 500 mg, alrededor de 5 mg a aproximadamente 250 mg, alrededor de 10 mg a aproximadamente 100 mg, o alrededor de 10 mg a aproximadamente 50 mg. En algunas modalidades, una sola forma de dosis única puede proporcionar aproximadamente 1 mg a alrededor de 70 mg de folato, aproximadamente 5 mg a alrededor de 60 mg de folato o aproximadamente 7 mg a alrededor de 50 mg de folato. En algunas modalidades, una sola forma de dosis única puede proporcionar aproximadamente 7.5 mg a alrededor de 50 mg de folato. En otras modalidades, la dosis deseada puede presentarse en dos, tres, cuatro, cinco o más subdosis administradas a intervalos adecuados a lo largo del día. Estas subdosis pueden administrarse en forma de dosis única, por ejemplo, conteniendo alrededor de 0.1 mg a aproximadamente 250 mg, alrededor de 1 mg a aproximadamente 100 mg, alrededor de 2 mg a aproximadamente 20 mg, o alrededor de 2 mg a aproximadamente 10 mg.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica puede comprender además por lo menos un antidepresivo. En general, una dosis de un antidepresivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo adecuada para su administración a un humano está en el intervalo de alrededor e 0.01 a 50 mg por kilogramo de peso corporal del receptor al día, o en el intervalo de 0.1 a 5 mg por kilogramo de peso corporal al día. En ciertas modalidades, la dosis deseada puede presentarse como una sola forma de dosis única, por ejemplo, conteniendo aproximadamente 1 mg a alrededor de 500 mg, o aproximadamente 5 mg a alrededor de 300 mg. En otras modalidades, la dosis deseada puede presentarse en dos, tres, cuatro, cinco o más subdosis administradas a intervalos adecuados a lo largo del día. Estas subdosis pueden administrarse en formas de dosis única, por ejemplo, conteniendo aproximadamente 0.1 mg a alrededor de 100 mg o aproximadamente 1 mg a alrededor de 50 mg.
Según se usa en la presente, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosis que son, dentro del alcance del juicio médico correcto, adecuados para usarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, conmensurado con una relación beneficio/riesgo razonable.
Según se usa en la presente, el término "portador farmacéuticamente aceptable" significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un relleno líquido o sólido, diluyente, excipiente, auxiliar de fabricación (por ejemplo, lubricante, talco, magnesio, estearato de calcio o zinc o ácido estérico), o material encapsulante de solvente, implicado en portar o transportar el presente compuesto de un órgano, o porción del cuerpo, a otro órgano, o porción del cuerpo. Cada portador debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen: (i) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sucrosa; (ii) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa; (iii) celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metílcelulosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina y acetato de celulosa; (iv) tragacanto en polvo; (v) malta; (vi) gelatina; (vii) agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, laurisulfato de sodio y talco; (viii) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; (ix) aceites, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; (x) glicoles, tales como propilenglicol; (xi) poioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol (PEG); (xii) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (xiii) agar; (xiv) agentes reguladores de pH, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (xv) ácido algínico (xvi) agua libre de pirógenos; (xvii) solución salina isotónica; (xviii) solución de Ringer; (xix) alcohol etílico; (xx) soluciones de pH regulado; (xxi) poliésteres, policarbonatos y/o polianhídridos; (xxii) agentes de volumen, tales como polipéptidos y aminoácidos; (xxiii) componentes séricos, tales como albúmina sérica, HDL y LDL; (xxiv) alcoholes de C2-C12, tales como etanol; y (xxv) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas. Agentes humectantes, agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes perfumantes, conservadores y antioxidantes también pueden estar presentes en la formulación.
Los portadores farmacéuticamente aceptables pueden variar en una composición descrita en la presente, dependiendo de la ruta de administración y formulación. Por ejemplo, la composición farmacéuticamente aceptable descrita en la presente puede ser suministrada por medio de inyección. Estas rutas para administración (suministro) incluyen, pero no están limitadas a, subcutánea o parenteral incluyendo técnicas intravenosas, intraarteriales, intramusculares, ¡ntraperitoneales, intramiocardiacas y de infusión. En una modalidad, la composición farmacéuticamente aceptable está en una forma que es adecuada para inyección. En otra modalidad, la composición farmacéutica se formula para suministro por un catéter.
Cuando se administra una composición farmacéutica parenteralmente, puede formularse generalmente en una forma inyectable de dosis única (solución, suspensión, emulsión). Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para inyección incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles. El portador puede ser un solvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, medio de cultivo celular, reguladores de pH (por ejemplo, solución salina de pH regulado con fosfato), poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido y similares), y mezclas adecuadas de los mismos. En algunas modalidades, el portador farmacéutico puede ser una solución de pH regulado por ejemplo, PBS).
En algunas modalidades, la composición farmacéutica puede formularse en una emulsión o un gel.
En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente pueden formularse para administración oral o para inhalación. Para administración oral, las formas de dosificación adecuadas pueden incluir tabletas, trociscos, sobres, caplets y cápsulas, incluyendo cápsulas de gelatina dura y suave.
En algunas modalidades, tanto un antidepresivo como un compuesto que contenga folato pueden formularse en una sola composición farmacéutica. Por ejemplo, tanto un antidepresivo como un compuesto que contenga folato pueden formularse en una sola tableta para administración oral.
En algunas modalidades en donde el antidepresivo y compuesto que contenga folato se formulen en una sola composición, pueden ser liberado de la composición al mismo tiempo o en tiempos diferentes. A manera de ejemplo únicamente, si el compuesto que contiene folato se formula en una capa exterior de una composición (por ejemplo, una tableta o partícula de suministro de fármaco) mientras el antidepresivo se formula en una capa interior de la composición, el compuesto que contenga folato podría ser liberado de la composición primero con una velocidad más rápida, mientras que el antidepresivo podría ser liberado de la composición más tarde con una velocidad más lenta. Por otro lado, si el antidepresivo y el compuesto que contiene folato se mezclan homogéneamente dentro de la composición, ambos pueden ser liberados simultáneamente de la composición.
En otras modalidades, un antidepresivo y un compuesto que contiene folato pueden formularse en composiciones farmacéuticas separadas para la misma o diferentes rutas de administración durante un curso de terapia. Por ejemplo, un antidepresivo puede formularse para administración por inhalación mientras que un compuesto que contenga folato puede formularse para administración oral. En otras modalidades, tanto el antidepresivo como el compuesto que contenga folato pueden formularse para administración oral, por ejemplo, en tabletas separadas.
La cantidad efectiva de folato administrada a un sujeto humano seleccionado para tratamiento de depresión como se describe aquí es significativamente más alta que la cantidad típica tomada como un suplemento dietario (entre 50-600 g/día). En algunas modalidades, la cantidad efectiva de folato administrada a un sujeto humano seleccionado es de al menos aproximadamente 2 veces, al menos alrededor de 5 veces, al menos aproximadamente 10 veces, al menos alrededor de 25 veces, al menos aproximadamente 50 veces, al menos alrededor de 100 veces, al menos aproximadamente 250 veces, al menos alrededor de 500 veces, al menos aproximadamente 1 ,000 veces o más que la cantidad típica tomada como un suplemento dietario. En consecuencia, en algunas modalidades, el compuesto que contiene folato es deseable que sea formulado en composición de liberación lenta o liberación prolongada.
En consecuencia, en algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto que contiene folato (con o sin un antidepresivo) pueden formularse para liberación prolongada o suministro prolongado. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en sistemas de suministro de fármaco de liberación controlada, por ejemplo, para proporcionar liberación controlada de un compuesto que contenga folato (y opcionalmente un antidepresivo). Según se usa aquí, el término "liberación prolongada" o "suministro prolongado" se refiere al suministro continuo de un agente terapéutico in vivo durante un periodo de tiempo después de administración. Por ejemplo, la liberación prolongada puede presentarse durante un periodo de al menos aproximadamente 4 horas, la menos alrededor de 5 horas, al menos aproximadamente 6 horas, al menos alrededor de 9 horas, al menos aproximadamente 12 horas, al menos alrededor de 16 horas, al menos aproximadamente 24 horas después de la administración. En algunas modalidades, la liberación prolongada puede presentarse durante un periodo de al menos aproximadamente 1 día, al menos alrededor de 2 días, al menos aproximadamente 3 días, al menos alrededor de 4 días, al menos aproximadamente 5 días, al menos alrededor de 6 días, al menos aproximadamente 7 días después de la administración. En algunas modalidades, la liberación de un compuesto que contenga folato de un sistema de suministro de fármaco puede ser en estado fijo (cinética de orden cero) con al menos aproximadamente 30% (por ejemplo, incluyendo al menos alrededor de 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos alrededor de 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos alrededor de 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos alrededor de 95% o más) del compuesto que contenga folato (y opcionalmente un antidepresivo) liberados entre alrededor de 3-6 horas después de la administración, o entre aproximadamente 4-5 horas después de la administración. En una modalidad, la liberación de un compuesto que contenga folato (y opcionalmente un antidepresivo) del sistema de suministro de fármaco puede ser en estado uniforme (cinética de orden cero) con una liberación sustancialmente completa (por ejemplo, -100%) del compuesto que contenga folato liberada entre aproximadamente 3-6 horas después de la administración o entre alrededor de 4-5 horas después de la administración. En algunas modalidades, el compuesto que contenga folato puede ser liberado de un sistema de suministro de fármaco a una velocidad que sea lo suficientemente baja como para no sobrecargar la capacidad de absorción intestinal del duodeno de un paciente (primero 1/3 de los intestinos delgados en donde -90% de la absorción se presenta para un compuesto que contiene folato, por ejemplo, L-MTHF). En algunas modalidades, el compuesto que contenga folato y un antidepresivo (si lo hay) puede liberarse de un sistema de suministro de fármaco concurrentemente o por separado, con la misma o una velocidad de liberación diferente.
Cualquier sistema de suministro de fármaco (por ejemplo, pero no limitado a, a base de polímero) que proporcione una liberación prolongada de un compuesto que contenga folato (y opcionalmente un antidepresivo durante un periodo de tiempo predeterminado se puede usar para la administración de un compuesto que contenga folato (y opcionalmente un antidepresivo). En una modalidad, el sistema de suministro de fármaco puede ser un diseño de caplet lo suficientemente grande como para ser bloqueado por una válvula pilórica entre el estómago y el duodeno, permitiendo así que la caplet se disuelva lentamente y parcialmente durante un periodo de tiempo deseable, por ejemplo, durante un periodo de aproximadamente 2-3 horas, durante el cual el compuesto que contenga folato se libere uniformemente de la caplet. Al disolverse la caplet hasta un tamaño que pueda pasar a través de la válvula pilórica tiempo en el cual completa su liberación en estado fijo (por ejemplo, periodo de tiempo adicional, por ejemplo, 2 horas adicionales), la caplet puede continuar viajando al interior del yeyuno (el segundo tercio de los intestinos delgados) en donde la absorción es mínima.
En algunas modalidades, un sistema de suministro de fármaco puede usar una mezcla de polímeros hidrófilos e hidrófobos para controlar la liberación de un compuesto que contenga folato (y opcionalmente un antidepresivo) por medio de difusión a través de, y erosión de, una matriz polimérica.
En algunas modalidades, un sistema de suministro de fármaco puede comprender un compuesto que contenga folato (y opcionalmente un antidepresivo) encapsulado en partículas a base de polímero. Estas partículas a base de polímero que contienen folato pueden ser llenadas en cápsulas o en sobres de dosis única para control adicional de la liberación.
Los sistemas de suministro de fármaco de liberación controlada (por ejemplo, liberación prolongada) para métodos de administración diferentes (por ejemplo, administración oral, inyección, implantación, inhalación) se conocen en la técnica y pueden ser adoptados para suministrar un compuesto que contenga folato (y opcionalmente un antidepresivo) para los métodos de tratamiento descritos aquí. Véase, por ejemplo, solicitudes de patente internacional Nos. WO 2012/1 1 1961 (formulación oral), WO 2012/131678 (formulación inyectable); solicitudes de patente de E.U.A. Nos. US 2012/0258161 (formulación implantable), US 2001/0038854, US 2001/0033866; y patente de E.U.A. NO. 8268347 (formulación por inhalación), el contenido de las cuales se incorpora en la presente por referencia, para varios tipos de sistemas de suministro de fármaco para suministrar un agente activo por medio de varias rutas de administración.
Además, varios aditivos que incrementen la estabilidad, esterilidad e isotonicidad de las composiciones, incluyendo conservadores antimicrobianos, antioxidantes, agentes quelantes y reguladores de pH, pueden ser añadidos. La prevención de la acción de microorganismos puede asegurarse por varios agentes antibacterianos y antimicóticos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. En muchos casos, puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio y similares.
Las composiciones también pueden contener sustancias auxiliares tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes reguladores de pH, agentes potenciadores de gelificación o viscosidad, conservadores, colorantes, aglutinantes y similares, dependiendo de la ruta de administración y de la preparación deseada. Textos estándares, tales como "REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCE", 71 a edición, 1985, incorporada en la presente por referencia, se pueden consultar para preparar preparaciones adecuadas, sin experimentación indebida. Con respecto a las composiciones descritas aquí, sin embargo, cualquier vehículo, diluyente o aditivo usado debe tener que ser compatible con el antidepresivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y/o un compuesto que contenga folato.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser isotónicas, es decir, pueden tener la misma presión osmótica que la sangre y fluido lagrimal. La isotonicidad deseada de las composiciones de la composición descrita en la presente puede lograrse usando cloruro de sodio, u otros agentes farmacéuticamente aceptables tales como dextrosa, ácido úrico, tartrato de sodio, propilenglicol u otros solutos inorgánicos u orgánicos. En una modalidad, se usa cloruro de sodio en reguladores de pH que contienen iones de sodio.
La viscosidad de las composiciones puede mantenerse al nivel seleccionado usando un agente espesante farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, se usa metilcelulosa porque está fácil y económicamente disponible y es fácil de trabajar con ella. Otros agentes espesantes adecuados incluyen, por ejemplo, goma xantánica, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carbómero y similares. La concentración preferida del espesante dependerá del agente seleccionado. El punto importante es usar una cantidad que logre la viscosidad seleccionada. Las composiciones viscosas se preparan normalmente a partir de soluciones mediante la adición de estos agentes espesantes.
Típicamente, cualesquiera aditivos (además del antidepresivo y/o el compuesto que contenga folato) pueden estar presentes en una cantidad de 0.001 a 50% en peso de solución en solución salina de pH regulado con fosfato, y el ingrediente activo está presente en el orden de microgramos a miligramos a gramos, tal como alrededor de 0.0001 a aproximadamente 5% en peso, alrededor de 0.0001 a aproximadamente 1 % en peso, alrededor de 0.0001 a aproximadamente 0.05% en peso o alrededor de 0.001 a aproximadamente 20% en peso, alrededor de 0.01 a aproximadamente 10% en peso, y alrededor de 0.05 a aproximadamente 5% en peso. Para cualquier composición terapéutica que será administrada a un sujeto con compresión, y para cualquier método de administración particular, es preferible determinar la toxicidad, tal como al determinar la dosis letal (LD) y LD50 en un modelo animal adecuado, por ejemplo, roedor tal como ratón; y la dosis de las composiciones, concentración de componentes en la misma y sincronización de administración de las composiciones, lo cual provoca una respuesta adecuada. Estas determinaciones no requieren experimentación indebida a partir del conocimiento del experto en la técnica.
Aquellos expertos en la técnica reconocerán que los componentes de las composiciones deben seleccionarse para ser compatibles con respecto al agente activo, por ejemplo, el antidepresivo y/o compuesto que contenga folato. Esto no presentará problemas para aquellos expertos en los principios químicos y farmacéuticos, o los problemas pueden evitarse fácilmente al hacer referencia a textos estándares o por experimentos simples (que no incluyan experimentación indebida).
Las composiciones descritas aquí pueden prepararse al mezclar los ingredientes siguiendo procedimientos aceptados generalmente. Por ejemplo, los ingredientes pueden mezclarse en un portador farmacéuticamente aceptable adecuado y la mezcla puede ajustarse a la concentración y viscosidad finales por la adición de agua o agente espesante y posiblemente un regulador de pH para controlar el pH o un soluto adicional para controlar tonicidad. Generalmente el pH puede variar de alrededor de 3 a aproximadamente 7.5. En algunas modalidades, el pH de la composición puede ser aproximadamente 6.5 a alrededor de 7.5. Las composiciones pueden administrarse en dosis y por técnicas bien conocidas por aquellos expertos en las técnicas médicas y veterinarias tomando en consideración factores tales como la edad, sexo, peso y condición del paciente particular, y la forma de composición usada para administración (por ejemplo, líquida). Las dosis para humanos u otros mamíferos pueden determinarse sin experimentación indebida por un experto en la técnica.
Un aspecto más y adicional provisto en la presente se refiere a usos de una composición que comprende folato en el tratamiento de depresión en un sujeto humano que porte al menos una de las condiciones (A)-(X) descritas en la presente (por ejemplo, pero no limitadas a, cualquiera una o ambas condiciones (A) y (C)). Otro aspecto provisto en la presente se refiere a una composición que comprende folato en combinación con un antidepresivo para usarse en el tratamiento de depresión en un sujeto humano que porte al menos una de las condiciones (A)-(X) descritas en la presente (por ejemplo, pero no limitadas a, cualesquiera una o ambas condiciones (A) y (C)). En algunas modalidades de estos aspectos descritos en la presente, la composición que comprenda folato puede comprender al menos aproximadamente 5 mg de folato (por ejemplo, alrededor de 7.5 mg a aproximadamente 50 mg de folato). En algunas modalidades, la composición que comprenda folato puede formularse para un perfil de liberación predeterminado (por ejemplo, una liberación prolongada). En algunas modalidades, un sujeto humano es un adulto.
Selección de sujetos con depresión En algunas modalidades, los sujetos susceptibles de ensayos, métodos y composiciones descritos en la presente deben ser sujetos que hayan sido diagnosticados con o que se sospeche tengan o desarrollen depresión. En consecuencia, en algunas modalidades, los sujetos que hayan sido diagnosticados o que se sospeche tengan o desarrollen depresión se seleccionan antes de someterlos a los análisis como métodos y/o composiciones descritos aquí. En algunas modalidades, se selecciona un sujeto para un régimen de tratamiento que comprende un compuesto que contiene folato que está siendo tratado para depresión. En algunas modalidades, al sujeto se le administra específicamente un compuesto que contiene folato para incrementar (o como un adyuvante) el efecto del fármaco antidepresivo, y no por otra razón). Por ejemplo, una mujer con depresión que desee embarazarse, o quien esté embarazada, o esté lactando puede tomar suplementos prenatales que contengan ácido fólico en combinación con un fármaco antidepresivo. En tal caso, un sujeto humano susceptible a los ensayos, métodos y/o composiciones descritos aquí se selecciona específicamente para depresión antes de llevar a cabo los ensayos y/o métodos descritos en la presente y/o administrar las composiciones descritas aquí.
En algunas modalidades, al sujeto se le administra específicamente un compuesto que contiene folato para el tratamiento de depresión, y no por otra razón. Por ejemplo, un sujeto humano diagnosticado como teniendo, o teniendo el riesgo de, depresión puede tomar una cantidad efectiva de un compuesto que contenga folato (con o sin un antidepresivo). En tal caso, un sujeto humano susceptible de los ensayos, métodos y/o composiciones descritos aquí se selecciona específicamente para depresión antes de llevar a cabo los ensayos y/o métodos descritos en la presente y/o administrar las composiciones descritas aquí.
La frase "que tiene un riesgo de depresión" o "que se sospeche tenga o desarrolle depresión" o "que se sospeche tenga o desarrolle trastorno depresivo mayor" se refiere a un sujeto que presenta uno o más síntomas indicadores de una depresión incluyendo trastornos depresivo mayor (por ejemplo, insomnio inexplicable, fatiga, irritabilidad, etc.) o esté siendo analizado para depresión incluyendo trastorno depresivo mayor (por ejemplo, durante un examen físico de rutina, por ejemplo, de acuerdo con los criterios listados en DSM-IV o ICD-10 como se describe abajo).
Según se usa en la presente, el término "depresión" se refiere generalmente a un estado mental de estado de ánimo deprimido caracterizado por sensaciones de tristeza, desesperación y desaliento. En algunas modalidades, la depresión es un síntoma clínico, y puede incluir, pero no está limitado a, trastorno depresivo mayor (incluyendo episodios individuales y recurrentes, depresión unipolar, depresión refractaria a tratamiento, depresión resistente, depresión ansiosa y distimia (también conocida como trastorno distímico). Además, el término "depresión" puede abarcar cualquier trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastornos del estado de ánimo debido a condiciones médicas con características depresivas, trastornos del estado de ánimo debido a condiciones médicas con episodios tipo depresivos mayores, trastornos de estado de ánimo inducidos por sustancias con características depresivas y trastorno depresivo de otra manera no específico como definido por sus criterios de diagnóstico, como se lista en los American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a edición (DSM-IV) o cualquier edición posterior del mismo, o en la Clasificación Estadística de Enfermedades y Problemas de Salud Relacionados de la Organización Mundial de la Salud (ICD-10). En una modalidad, la depresión es un trastorno depresivo mayor.
Los DSM-IV e ICD-10 proporcionan un lenguaje común y criterios estándares para la clasificación de trastornos mentales, y han sido comúnmente usados por cualquier practicante general adecuadamente entrenado, o por un psiquiatra o psicólogo para el diagnóstico de depresión incluyendo trastornos depresivos mayores. Los síntomas de depresión pueden incluir, pero no están limitados a, problemas de concentración, problemas para recordar y/o tomar decisiones, cambios en hábitos alimenticios y/o de sueño, una pérdida de interés en actividades disfrutables, dificultad para ir a trabajar o hacerse cargo de las responsabilidades diarias, sensaciones de culpa y/o desesperanza, pensamientos y/o habla más lentos, y preocupación con pensamientos de muerte y suicidio. Un experto en la técnica puede determinar la calificación o clasificación de la depresión con base en DSM-IV o ICD-10.
Otras escalas o criterios para la clasificación de trastornos mentales conocidos en la técnica, por ejemplo, la escala de Maier o HAMD-7, o el cuestionario de funcionamiento social (SFQ), escala análoga visual (VAS), y/o cuestionario de función cognitiva y física (CPFQ) también se pueden usar para determinar el grado de depresión.
Durante el diagnóstico de depresión, el médico también puede evaluar el historial médico del paciente, discutir las formas actuales del paciente para regular su estado de ánimo (saludable o de otra manera) tales como el uso de alcohol y drogas, y/o llevar a cabo un examen de estado mental, que sea una evaluación del estado de ánimo actual de la persona y contenido de pensamiento, en particular la presencia de temas de desesperanza o pesimismo, autoflagelación o suicidio, y una ausencia de pensamientos o planes positivos. Además, un médico puede llevar a cabo generalmente un examen médico para descartar otras causas no cognitivas de síntomas depresivos. Por ejemplo, análisis de sangre que midan TSH y tiroxina pueden usarse para excluir hipotiroidismo; electrolitos básicos y calcio en suero para descartar una alteración metabólica; y un recuento sanguíneo completo incluyendo ESR para descartar una infección sistémica o enfermedad crónica. Los niveles de testosterona también pueden ser evaluados para diagnosticar hipogonadismo, una causa de depresión en hombres.
Cualquier método genético o de biomarcadores conocido en la técnica también se puede usar para el diagnóstico de depresión. Por ejemplo, la solicitud de patente de E.U.A. No. US 2010/0273153 describe que la presencia del haplotipo TG7A7 puede ser indicadora de predisposición a trastorno depresivo mayor. Un gen marcador adicional para depresión tal como ATP2A2, SCYA5, STIP1 , EEF1 A1 , GRB10, CASP6, TSSC1 , RAB9, NFATC3, TPR, y cualesquiera otros listados en, por ejemplo, solicitud de patente de E.U.A. No. US 2005/02391 10 también se puede usar para diagnosticar depresión.
En algunas modalidades, los sujetos susceptibles a los ensayos, métodos y composiciones descritos aquí son sujetos que han sido diagnosticados con o se sospecha tienen o desarrollan un trastorno depresivo mayor. Un episodio depresivo mayor se caracteriza por la presencia de un estado de ánimo severamente deprimido que persiste durante al menos dos semanas. Los episodios pueden ser aislados o recurrentes y pueden ser clasificados por un practicante experto como leves (pocos síntomas en exceso de criterios mínimos), moderados o severos (marcado impacto en funcionamiento social u ocupacional).
En algunas modalidades, los sujetos susceptibles a los ensayos, métodos y composiciones descritos en la presente son sujetos que han sido diagnosticados con trastorno depresivo mayor (MDD) y son resistentes a monoterapia con antidepresivos, es decir, un tratamiento para depresión con un solo antidepresivo únicamente. La frase "resistentes a monoterapia con antidepresivos" se usa en la presente en referencia a un sujeto con depresión que es resistente a por lo menos un antidepresivo en una o más clases. Esto incluye sujetos con depresión que son resistentes a por lo menos dos, por lo menos tres, por lo menos cuatro o más antidepresivos en una o más clases. En algunas modalidades, los sujetos susceptibles a los ensayos, métodos y composiciones descritos aquí son sujetos que han sido diagnosticados con trastorno depresivo mayor (MDD) y son resistentes a por lo menos inhibidores de la recaptación de serotonina (SSRI), incluyendo al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro o más SSRIs. En algunas modalidades, los sujetos susceptibles a los ensayos, métodos y composiciones descritos en la presente son sujetos que han sido diagnosticados con trastorno depresivo mayor (MDD) y son resistentes a por lo menos un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI), incluyendo al menos dos, al menos tres, al menos cuatro o SSRIs.
En algunas modalidades, el sujeto seleccionado para los ensayos, métodos y composiciones descritos en la presente ha estado en remisión de depresión y ahora está diagnosticado con una recaída o una predisposición a una recaída. En otras modalidades, el sujeto seleccionado para los ensayos, métodos y composiciones descritos en la presente ha sido diagnosticado con depresión y actualmente está tomando por lo menos un antidepresivo.
Según se usa en la presente, un "sujeto" puede significar un humano o un animal. Ejemplos de sujetos incluyen primates (por ejemplo, humanos y monos). Generalmente, el animal es un vertebrado tal como un primate, roedor, animal doméstico o animal de juego. Los primates incluyen chimpancés, macacos asiáticos, monos araña y macacos, por ejemplo, Rhesus. Los roedores incluyen ratones, ratas, marmotas de América, hurones, conejos y hámsteres. Un paciente o un sujeto incluye cualquier subconjunto de los anteriores, por ejemplo, todos los anteriores, o incluye uno o más grupos o especies tales como humanos, primates o roedores. En ciertas modalidades de los aspectos descritos en la presente, el sujeto es un mamífero, por ejemplo, un primate, por ejemplo, un humano. Los términos "paciente", "individuo" o "sujeto" se usan indistintamente en la presente. Un sujeto puede ser masculino o femenino. En algunas modalidades, los sujetos susceptibles a los ensayos, métodos y/o composiciones descritos en la presente pueden ser sujetos femeninos.
En ciertas modalidades, el sujeto es un sujeto humano. Los sujetos humanos pueden provenir de cualquier etnia o raza, por ejemplo, pero no limitados a, caucásicos, afroamericanos, asiáticos e hispanos, indios africanos y nativos de Alaska, hawaianos nativos y otros de las islas del Pacífico. En algunas modalidades, los sujetos humanos susceptibles a los ensayos, métodos y/o composiciones descritas en la presente pueden ser sujetos caucásicos. Según se usa en la presente, el término "caucásico" se refiere a un miembro de la raza blanca que consiste en individuos de ancestros europeos, de Africa del Norte o de Asia del Sureste. En algunas modalidades, los sujetos humanos susceptibles a los ensayos, métodos y/o composiciones descritos en la presente pueden ser sujetos afroamericanos. En algunas modalidades, los sujetos humanos susceptibles a los ensayos, métodos y/o composiciones descritos en la presente pueden ser sujetos asiáticos. En algunas modalidades, los sujetos humanos susceptibles a los ensayos, métodos y/o composiciones descritos aquí pueden ser sujetos hispanos.
En algunas modalidades, los sujetos humanos susceptibles a los ensayos, métodos y composiciones descritos en la presente pueden tener cualquier edad. En algunas modalidades, los sujetos humanos susceptibles a los ensayos, métodos y/o composiciones descritos pueden tener una edad de al menos 18 años. En otras modalidades, sujetos humanos debajo de 18 años también pueden ser sometidos a los ensayos, métodos y/o composiciones descritos en la presente.
Sistemas y medios legibles por computadora para usarse en los ensayos y/o métodos descritos aquí Las modalidades de un aspecto adicional también proporcionan sistemas (y medios legibles por computadora para hacer que sistemas de computadora) lleven a cabo un ensayo para seleccionar un régimen de tratamiento para un sujeto con depresión con base en al menos información de secuencia de los biomarcadores de SNP (i)-(xxi) descritos en la presente y/o niveles de expresión de los biomarcadores periféricos (xxii)-(xxiv).
Se proporciona un sistema de computadora para obtener datos de por lo menos una muestra de ensayo obtenida de al menos un sujeto. El sistema comprende: (a) un módulo de determinación configurado para recibir al menos una muestra de prueba y llevar a cabo por lo menos un ensayo en al menos una muestra de prueba para determinar parámetros de al menos dos biomarcadores (i) a (xxiv) descritos en la presente; (b) un dispositivo de almacenamiento configurado para almacenar datos de salida provenientes del módulo de determinación; (c) un módulo de computación, por ejemplo, una máquina no humana, que comprende instrucciones programadas específicamente para determinar a partir de los datos de salida la presencia de al menos una condición (A) a (X) descrita en la presente; y (d) un módulo de presentación visual para presentar visualmente un contenido con base en parte en los datos enviados desde el módulo de cómputo, en donde el contenido comprende una señal indicadora de la presencia de al menos una condición (A) a (X) descrita en la presente, y opcionalmente la ausencia de cualquiera de las condiciones (A) a (X) descritas aquí, o una señal indicadora de la ausencia de todas las condiciones (A) a (X) descritas aquí.
En algunas modalidades, el módulo de determinación puede configurarse para llevar a cabo al menos un análisis de determinación de genotipo en por lo menos una muestra de prueba para determinar los genotipos de al menos dos locus que comprendan la posición 677 de SEQ ID NO: 1 (o posición 27 de SEQ ID NO: 7) y posición 2756 de SEQ ID NO: 2 (o posición 27 de SEQ ID NO: 9). En estas modalidades, el módulo de cómputo puede configurarse para determinar la presencia de al menos un SNP ubicado en la posición 677 de SEQ ID NO: 1 (o posición 27 de SEQ ID NO: 7) que comprende por lo menos un alelo de timina "T" y/o en posición 2756 de SEQ ID NO: 2 (o posición 27 de SEQ ID NO: 9) que comprende al menos una guanina "G".
En otra modalidad, el módulo de determinación puede configurarse para llevar a cabo al menos un análisis en por lo menos una muestra de prueba para determinar la presencia o ausencia de al menos una de las siguientes condiciones: i. una relación de expresión de s-adenosilmetionina (SAM) a s-adenosithomocisteína (SAH) más pequeña que una relación de referencia predeterminada; ii. expresión de 4-hidroxinonenal (4-HNE) mayor que un valor de referencia predeterminado; iii. un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en la posición 677 de SEQ ID NO: 1 que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO: 1 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómica de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); iv. un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO: 2 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO: 2 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómica de metionina sintasa (MTR); y v. un SNP en la posición 66 SEQ ID NO: 3 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO: 3 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómica de metionina sintasa reductasa (MTRR).
En estas modalidades, el módulo de determinación puede configurarse además para determinar la presencia o ausencia de al menos otra condición (A)-(X) descrita aquí. Por ejemplo, en algunas modalidades, el módulo de determinación puede configurarse además para determinar la expresión de proteína reactiva c de alta sensibilidad (hsCRP). En algunas modalidades, el módulo de determinación puede configurarse además para determinar la presencia o ausencia de un SNP en la posición 1298 de la SEQ ID NO: 1 que comprenda al menos un alelo de citosina "C".
En algunas modalidades, el módulo de determinación del sistema de computadora puede configurarse para analizar por lo menos una muestra de prueba para determinar la presencia o ausencia de al menos dos de las condiciones (i)-(v) descritas arriba y expresión de hsCRP.
En algunas modalidades, el módulo de determinación del sistema de computadora puede comprender además un módulo de comparación adaptado para comparar los datos enviados desde el módulo de determinación con datos de referencia almacenados en el dispositivo de almacenamiento. En algunas modalidades, los datos de referencia pueden incluir, pero no están limitados a, variantes mayores y/o raras de alelos que correspondan a los SNPs descritos en la presente, un valor de referencia predeterminado de 4-HNE (por ejemplo, al menos 3.2 mg/L o más según se mide en una muestra de plasma), un valor de referencia predeterminado de hsCRP (por ejemplo, mayor que 2.3 mg/L según se mide en una muestra de plasma), una relación de referencia predeterminada de SAM/SAH (por ejemplo, menos de 2.8 según se mide en una muestra de plasma), y cualesquiera combinaciones de los mismos.
Las modalidades del sistema de computadora descrito en la presente también comprende un dispositivo de almacenamiento configurado para almacenar datos enviados desde el módulo de determinación; y un módulo de presentación visual para presentar visualmente un contenido con base en parte en los datos enviados desde el módulo de determinación, en donde el contenido comprende una señal indicadora de la presencia de al menos una de las condiciones (i)-(v) descritas arriba, o una señal indicadora de la ausencia de al menos una de estas condiciones. En algunas modalidades, el contenido presentado visualmente en el módulo de presentación visual puede comprender además una señal indicadora del sujeto recomendado para recibir un régimen de tratamiento que comprenda un compuesto que contenga folato, o una señal indicadora del sujeto recomendado para recibir un régimen de tratamiento alternativo.
En algunas modalidades, el dispositivo de almacenamiento del sistema de computadora puede configurarse además para almacenar información física de por lo menos un sujeto que será probado. Ejemplos de la información física puede incluir indicador de obesidad (por ejemplo, BMI) y/o género de al menos un sujeto probado. En estas modalidades, el contenido presentado visualmente en el módulo de presentación visual del sistema de computadora puede comprender además el indicador de obesidad (por ejemplo, el valor BMI) o una señal indicadora de si el sujeto humano es obeso o no (por ejemplo, si el valor BMI es de al menos 30 kg/m2 o no).
Un medio legible por computadora tangible o no transitorio (por ejemplo, formas no transitorias de transmisión de señales) que tenga instrucciones legibles por computadora grabadas en el mismo para definir módulos de software para implementar un método en una computadora también es provisto en la presente. En una modalidad, el medio de almacenamiento legible por computadora comprende: (a) instrucciones para comparar los datos almacenados en un dispositivo de almacenamiento con datos de referencia para proporcionar un resultado de la comparación, en donde la comparación identifica la presencia o ausencia de al menos una condición (A)-(X) descrita en la presente; y (b) instrucciones para presentar visualmente un contenido con base en parte en los datos enviados desde el módulo de determinación, en donde el contenido comprende una señal indicadora de la presencia de al menos una de las condiciones (A)-(X) descritas en la presente, y opcionalmente en ausencia de estas condiciones (A)-(X) descritas en la presente. En otras modalidades, el contenido puede comprender una señal indicadora de la ausencia de todas las condiciones (A)-(X) descritas en la presente.
En algunas modalidades, las instrucciones pueden ser programadas específicamente para llevar a cabo una comparación para identificar la presencia de la menos un SNP ubicado en la posición 677 de SEQ ID NO: 1 (o posición 27 de SEQ ID NO: 7) que comprende al menos un alelo de timina "T", y/o en la posición 2756 de SEQ ID NO: 2 (o posición 27 de SEQ ID NO: 9) que comprende al menos un alelo de guanina "G".
En otras modalidades, las instrucciones pueden ser programadas específicamente para llevar a cabo una comparación para identificar cualquiera e las siguientes condiciones: i. una relación de expresión de s-adenosilmetionina (SAM) a s-adenosilhomocisteína (SAH) más pequeña que una relación de referencia predeterminada; ii. expresión de 4-hidroxinonenal (4-HNE) mayor que un valor de referencia predeterminado; iii. un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en la posición 677 de SEQ ID NO: 1 que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO: 1 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómica de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); iv. un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO: 2 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO: 2 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómica de metionina sintasa (MTR); y v. un SNP en la posición 66 SEQ ID NO: 3 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO: 3 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómica de metionina sintasa reductasa (MTRR).
En estas modalidades, el medio legible por computadora puede comprender además instrucciones para identificar la presencia o ausencia de al menos otra condición (A)-(X) descrita en la presente. Por ejemplo, en una modalidad, el medio legible por computadora puede comprender además instrucciones para identificar la presencia o ausencia de un SNP en la posición 1298 de la SEQ ID NO: 1 que comprenda al menos un alelo de citosina "C". En algunas modalidades, el medio legible por computadora puede comprender además instrucciones para comparar la expresión de proteína reactiva C de alta sensibilidad (hsCRP) con los datos de referencia, por ejemplo, un valor de referencia predeterminado del nivel de expresión de hsCRP mayor que 2.3 mg/L según se mide en una muestra de plasma.
Las modalidades del módulo de presentación visual del medio legible por computadora descrito en la presente también comprenden instrucciones para presentar visualmente un contenido con base en parte en los datos enviados desde el módulo de comparación, en donde el contenido comprende una señal indicadora de la presencia de por lo menos una de las condiciones, o una señal indicadora de la ausencia de al menos una de las condiciones. En algunas modalidades, el módulo de presentación visual puede comprender además instrucciones para presentar visualmente una señal indicadora del sujeto recomendado para recibir un régimen de tratamiento que comprenda un compuesto que contenga folato, o una señal indicadora del sujeto recomendado para recibir un régimen de tratamiento alternativo.
En algunas modalidades, el módulo de comparación del medio legible por computadora puede comprender además instrucciones para determinar si un sujeto humano es obeso (por ejemplo, si el BMI de al menos un sujeto es de al menos 30 kg/m2 o no). En tales modalidades, el módulo de presentación visual puede comprender además instrucciones para presentar visualmente el indicador de obesidad (por ejemplo, el valor BMI o una señal indicadora de si el sujeto es obeso (por ejemplo, si el valor BMI es de al menos 30 kg/m2 o no).
Modalidades de los sistemas descritos en la presente han sido descritas a través de módulos funcionales, los cuales se definen por instrucciones ejecutables por computadora grabadas en medios legibles por computadora y las cuales causan que una computadora lleve a cabo etapas de método cuando se ejecutan. Los módulos han sido segregados por función por motivos de claridad. Sin embargo, debe entenderse que los módulos no tienen que corresponder a bloques discretos de código y las funciones descritas pueden llevarse a cabo por la ejecución de varias porciones de código almacenadas en varios medios y ejecutadas en varios tiempos. Además, se debe apreciar que los módulos pueden llevar a cabo otras funciones, de esta manera los módulos no están limitados a tener ninguna función o conjunto de funciones particulares.
Los medios legibles por computadora pueden ser cualquier medio tangible que pueda ser excedido por una computadora. El medio legible por computadora incluye medios tangibles volátiles y no volátiles, removibles y no extraíbles implementados en cualquier método o tecnología para almacenamiento de información tales como instrucciones legibles por computadora, estructuras de datos, módulos de programa u otros datos. El medio legible por computadora incluye, pero no está limitado a RAM (memoria de acceso aleatorio), ROM (memoria de sólo lectura), EPROM (memoria de sólo lectura borrable y programable), EEPROM (memoria de sólo lectura eléctricamente borrable y programable), memoria flash u otra tecnología de memoria, CD-ROM (memoria de sólo lectura de disco compacto), DVDs (discos versátiles digitales) u otros medios de almacenamiento óptico, casetes magnéticos, cinta magnética, almacenamiento en disco magnético u otros medios de almacenamiento magnéticos, otros tipos de memoria volátil y no volátil, y cualquier otro medio tangible que pueda usarse para almacenar la información deseada y que pueda ser accedido por una computadora incluyendo cualquier combinación de las anteriores.
En algunas modalidades, el medio de almacenamiento legible por computadora 700 puede incluir el sistema de "nube", en el cual un usuario puede almacenar datos en un servidor remoto, y posteriormente acceder a los datos o llevar a cabo análisis adicional de los datos desde el servidor remoto.
Datos legibles por computadora incorporados en uno o más medios legibles por computadora, o medio legible por computadora 700, pueden definir instrucciones, por ejemplo, como parte de uno o más programas, que, como resultado de ser ejecutado por una computadora, instruya a la computadora llevar a cabo una o más de las funciones descritas en la presente (por ejemplo, en relación con el sistema 600, o medio legible por computadora 700), y/o varias modalidades, variaciones y combinaciones de las mismas. Estas instrucciones pueden ser escritas en cualquiera de una pluralidad de lenguajes de programación, por ejemplo, Java, J#, Visual Basic, C, C#, C++, Fortran, Pascal, Eiffel, Basic, lenguaje de ensamble COBOL y similares, o cualquiera de una variedad de combinaciones de los mismos. El medio legible por computadora en el cual estas instrucciones sean incorporadas puede residir en uno o más de los componentes ya sea del sistema 600 o medio legible por computadora 700 descritos en la presente, pueden distribuirse a través de uno o más de estos componentes, y pueden estar en transición entre ellos.
Los medios legibles por computadora pueden ser transportables de tal manera que las instrucciones almacenadas en los mismos puedan ser cargadas en cualquier recurso de computadora para implementar los ensayos y/o métodos descritos aquí. Además, se debe apreciar que las instrucciones almacenadas en el medio legible por computadora, o medio legible por computadora 200, descrito arriba, no están limitadas a instrucciones incorporadas como parte de un programa de aplicación que se ejecute en una computadora anfitriona. Más bien, las instrucciones pueden incorporarse como cualquier tipo de código de computadora (por ejemplo, software o microcódigo) que puede emplearse para programar una computadora para implementar los ensayos y/o métodos descritos en la presente. Las instrucciones ejecutables por computadora pueden ser escritas en un lenguaje de computadora adecuado o combinación de varios lenguajes. Los métodos de biología computacional Básicos se conocen por aquellos de capacidad ordinaria en la técnica y se describen en, por ejemplo, Setubal y Meidanis et al., Introduction to Computational Biology Methods (PWS Publishing Company, Boston, 1997); Salzberg, Searles, Kasif, (Ed.), Computational Methods in Molecular Biology, (Elsevier, Amsterdam, 1998); Rashidi and Buehler, Bioinformatics Basics: Application in Biological Science and Medicine (CRC Press, Londres, 2000) y Ouelette and Bzevanis Bioinformatics: A Practical Guide for Analysis of Gene and Proteins (Wiley & Sons, Inc., 2a edición, 2001 ).
Los módulos funcionales de ciertas modalidades del sistema descrito en la presente pueden incluir un módulo de determinación, un dispositivo de almacenamiento y un módulo de presentación visual. En algunas modalidades, el sistema puede incluir además un módulo de comparación. Los módulos funcionales pueden ser ejecutados en una, o varias, computadoras, o mediante el uso de una, o varias, redes de computadoras. El módulo de determinación 602 tiene instrucciones ejecutables por computadora para proporcionar información de secuencia en forma legible por computadora. Según se usa en la presente, "información de secuencia" se refiere a cualquier secuencia de nucleotidos y/o aminoácidos, incluyendo pero no limitada a secuencias de nucleotidos y/o aminoácidos de longitud completa, secuencias de nucleotidos y/o aminoácidos parciales, o secuencias mutadas. Además, información "relacionada con" la información de secuencia incluye detección de la presencia o ausencia de una secuencia (por ejemplo, detección de una mutación o supresión), determinación de la concentración de una secuencia en la muestra (por ejemplo, niveles de expresión de secuencia de aminoácidos, o niveles de expresión de nucleotidos (ARN o ADN)), y similares. El término "información de secuencia" intenta incluir la presencia o ausencia de modificaciones después de la traducción (por ejemplo, fosforilación, glicosilación, sumilación, farnesilación y similares).
Como un ejemplo, módulos de determinación 602 para determinar información de secuencia pueden incluir sistemas conocidos para análisis de secuencia automático incluyendo pero no limitados a escáneres fluorescentes Hitachi FMBIO® and Hitachi FMBIO® II (disponibles de Hitachi Genetic Systems, Alameda, California); sistemas de análisis genético por electroforesis capilar 96 completamente automáticos (disponibles de SpectruMedix LLC, State College, Pennsylvania); secuenciador de ADN ABI PRISM® 377, secuenciador de ADN ABI® 373, analizador genético ABI PRISM® 310, analizador genético ABI PRISM® 3100, y analizador de ADN ABI PRISM® 3700 (disponible de Applied Biosystems, Foster City, California); escáneres fluorescentes SI Molecular Dynamics Fluorlmager™ 575, SI, y escáneres fluorescentes Molecular Dynamics Fluorlmager™ 595 (disponibles de Amersham Biosciences UK Limited, Little Chalfont, Buckinghamshire, Englaterra); sistema de secuenciación de ADN GenomyxSC™ DNA (disponible de Genomyx Corporation (Foster City, California); y secuenciador de ADN Pharmacia ALF™ y Pharmacia ALFexpress™ (disponibles de Amersham Biosciences UK Limited, Little Chalfont, Buckinghamshire, Inglaterra).
Métodos alternativos para determinar información de secuencia, es decir, módulos de determinación 602, incluyen sistemas para análisis de proteínas y ADN. Por ejemplo, sistemas de espectrometría de masas incluyendo Sistemas de Ionización por Desorción Láser Asistida con Matriz - Tiempo de Vuelo (MALDI-TOF) y sistemas de perfilado de disposición SELDI-TOF-MS ProteinChip; sistemas para analizar datos de expresión génica (véase, por ejemplo, solicitud de patente de E.U.A. publicada No. de publicación U.S. 2003/019471 1 ); sistemas para análisis de expresión a base de disposiciones; por ejemplo, sistemas de disposición HT y sistemas de disposición en cartucho tales como GeneChip® AutoLoader, Complete GeneChip® Instrument System, GeneChip® Fluidics Station 450, GeneChip® Hybridization Oven 645, GeneChip® QC Toolbox Software Kit; sistemas de GeneChip® Scanner 3000 7G plus Targeted Genotyping System, GeneChip® Scanner 3000 7G Whole-Genome Association System, GeneTitan™ Instrument, y GeneChip® Array Station (cada uno disponible de Affymetrix, Santa Clara, California); sistemas de ELISA automáticos (por ejemplo, DSX® o DS2® (disponibles de Dynax, Chantilly, VA) o Triturus® (disponible de Grifols E.U.A., Los Angeles, California), The Mago® Plus (disponible de Diamedix Corporation, Miami, Florida); Densitómetros (por ejemplo, X-Rite-508-Spectro Densitometer® (disponible de RP Imaging™, Tucson, Arizona), el densitómetro HYRYS™ 2 HIT (disponible de Sebia Electrophoresis, Norcross, Georgia); sistemas de hibridación in situ por fluorescencia automáticos (véase, por ejemplo, patente de Estados Unidos 6,136,540); sistemas de formación de imágenes en gel 2D acopladas con software de formación de imágenes en 2D; lectores de microplaca; clasificadores de células activados pro fluorescencia (FACS) (por ejemplo, citómetro de flujo FACSVantage SE, (disponible de Becton Dickinson, Franklin Lakes, Nueva Jersey); y analizadores de radio isótopos (por ejemplo, contadores de centelleo).
La información de secuencia de SNPs y/o información de nivel de expresión de biomarcadores en plasma/suero determinados en el módulo de determinación pueden leerse por el dispositivo de almacenamiento 604. Según se usa en la presente el "dispositivo de almacenamiento" 604 intenta incluir cualquier aparato de cómputo o procesamiento adecuado u otro dispositivo configurado o adaptado para almacenar datos o información. Ejemplos de aparatos electrónicos adecuados para usarse con el sistema descrito en la presente pueden incluir un aparato de cómputo independiente, redes de telecomunicaciones de datos, incluyendo redes de área local (LAN), redes de área ancha (WAN), internet, intranet y extranet, y sistemas de procesamiento por computadora locales y distribuidos. Los dispositivos de almacenamiento 604 también incluyen, pero no están limitados a: medios de almacenamiento magnéticos, tales como discos flexibles, medios de almacenamiento por disco duro, cinta magnética, medios de almacenamiento ópticos tales como CD-ROM, DVD, medios de almacenamiento electrónicos tales como RAM, ROM, EPROM, EEPROM y similares, discos duros generales e híbridos de estas categorías tales como medios de almacenamiento magnéticos/ópticos. El dispositivo de almacenamiento 604 está adaptado o configurado para tener grabado en el mismo información de secuencia o información de niveles de expresión. Esta información puede ser provista en forma digital que puede ser transmitida y leída electrónicamente, por ejemplo, por medio de internet, en disquete, por medio de USB (bus en serie universal) o por medio de cualquier otro modo de comunicación adecuada, por ejemplo, la "nube".
Según se usa en la presente, "información de nivel de expresión" se refiere a cualquier información de nivel de expresión de nucleotidos y/o aminoácidos, incluyendo pero no limitado a secuencias de nucleotidos y/o aminoácidos de longitud completa, secuencias de nucleotidos y/o aminoácidos parciales, o secuencias mutadas. Además, la información "relacionada con" la información de nivel de expresión incluye detección de la presencia o ausencia de una secuencia (por ejemplo, presencia o ausencia de una secuencia de aminoácidos, secuencia de nucleótidos o modificación después de la traducción), determinación de la concentración de una secuencia en la muestra (por ejemplo, niveles de secuencia de aminoácidos, o niveles de expresión de nucleótidos (ARN o ADN), o nivel de modificación después de traducción), y similares. En algunas modalidades, la información de nivel de expresión también incluye manipulación aritmética de niveles de expresión de al menos dos o más biomarcadores (por ejemplo, relación de expresión de SAM a SAH).
Según se usa en la presente, "almacenado" se refiere a un proceso para codificar información en el dispositivo de almacenamiento 604. Aquellos expertos en la técnica pueden adoptar fácilmente cualquiera de los métodos actualmente conocidos para grabar información en medios conocidos para generar manufactura que comprenda una información de secuencia o información de nivel de expresión.
Una variedad de programas de software y formatos pueden usarse para almacenar la información de secuencia o información de nivel de expresión en el dispositivo de almacenamiento. Cualquier número de formatos de estructuración de procesadores de datos (por ejemplo, archivo de texto o base de datos) puede emplearse para obtener o crear un medio que tenga grabado en el mismo la información de secuencia o información de nivel de expresión.
Al proporcionar información de secuencia y/o información de nivel de expresión en forma legible por computadora, se puede usar la información de secuencia y/o información de nivel de expresión en forma legible en el módulo de comparación 606 para comparar una secuencia específica o perfil de expresión con los datos de referencia dentro del dispositivo de almacenamiento 604. Por ejemplo, se pueden usar programas de búsqueda para identificar fragmentos o regiones de las secuencias que coincidan con una secuencia particular (datos de referencia, por ejemplo, información de secuencia de alelos mayores o raros que correspondan a los SNPs descritos en la presente) o comparación directa del nivel de expresión determinado puede compararse con el nivel de expresión de datos de referencia (por ejemplo, información de nivel de expresión medio obtenido a partir de una población de sujetos). La comparación hecha en forma legible por computadora proporciona un resultado de comparación legible por computadora que puede ser procesado por una variedad de medios. Contenido 608 a base del resultado de la comparación puede ser recuperado del módulo de determinación 600 o el módulo de comparación 606 para indicar la presencia o ausencia de al menos un SNP y biomarcadores de suero/plasma descritos en la presente.
En una modalidad de los datos de referencia almacenados en el dispositivo de almacenamiento 604 que serán leídos por el módulo de determinación 600 o el módulo de comparación 606 son datos de información de secuencia obtenidos de una muestra biológica de control del mismo tipo que la muestra biológica que será probada. Como alternativa, los datos de referencia son una base de datos, por ejemplo, una parte de la secuencia de genoma completo de un organismo, o una familia de proteína de secuencias, o un perfil de nivel de expresión (ARN, proteína o péptido). En una modalidad, los datos de referencia son información de secuencia y/o perfiles de nivel de expresión que se usan para facilitar la determinación de si un sujeto con depresión debería ser recomendado para un régimen de tratamiento que comprenda un compuesto que contenga folato.
En una modalidad, los datos de referencia son una o más secuencias de polinucleótidos o polipéptidos de referencia. En algunas modalidades, las secuencias de polinucleótidos de referencia pueden ser derivadas de secuencias de nucleótidos seleccionadas del grupo que consiste en SEQ ID NO: 1 , SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, y una porción de las mismas que comprende el nucleótido en la ubicación de SNP correspondiente, y complementos de la misma. En algunas modalidades, las secuencias de polipéptidos de referencia pueden derivarse de secuencias de aminoácidos seleccionadas del grupo que consiste en SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, y una porción de las mismas que comprenda un residuo de aminoácido en la ubicación de mutación correspondiente.
En una modalidad, los datos de referencia son grabados y anotados electrónica o digitalmente de bases de datos incluyendo, pero no limitadas a bases de datos de proteínas y ADN GenBank (NCBI) tales como genoma, ESTs, SNPS, Traces, Celara, Ventor Reads, Watson reads, HGTS, y similares; bases de datos del Instituto Suizo de Bioinformática, tales como bases de datos ENZYME, PROSITE, SWISS-2DPAGE, Swiss-Prot y TrEMBL; el paquete de software Melanie o el servidor ExPASy WWW y similares; las herramientas computacionales a base de red SWISS-MODEL, Swiss-Shop u otras; la base de datos de Recursos Microbianos Comprensivos (disponible del Instituto de Investigación Genómica). La información resultante puede ser almacenada en una base de datos por relación que pueda emplearse para determinar homologías entre los datos de referencia o genes o proteínas dentro y entre genomas.
El "módulo de comparación" 606 puede usar una variedad de programas de software y formatos disponibles para la comparación que funcionen para comparar información de secuencia determinada en el módulo de determinación 602 con datos de referencia. En una modalidad, el módulo de comparación 606 se configura para usar técnicas de reconocimiento de patrón para comparar información de secuencia de una o más entradas con uno o más patrones de datos de referencia. El módulo de comparación 606 puede configurarse usando software libremente disponible o comercialmente disponible existente para comparar patrones, y se puede optimizar para comparaciones de datos particulares que se lleven a cabo. El módulo de comparación 606 proporciona información legible por computadora relacionada con la información de secuencia que puede incluir, por ejemplo, detección de la presencia o ausencia de una secuencia (por ejemplo, detección de una mutación o supresión (proteínas o ADN), información relacionada con alelos distintos, detección de modificación después de la traducción, u omisión o repetición de secuencias); determinación de la concentración de una secuencia en la muestra (por ejemplo, niveles de expresión de secuencia de aminoácidos/proteínas, o niveles de expresión de nucleótidos (ARN o ADN), con niveles de modificación posttraducción), o determinación de un perfil de expresión.
En una modalidad, el módulo de comparación 606 permite la predicción de secuencias de proteína de secuencias de polinucleótidos, permite la predicción de marcos de lectura abiertos (ORF), o permite la predicción de información de secuencias homologas en comparación con datos de referencia, es decir, dominios de proteínas homólogos, secuencias de ADN o ARN homologas o exones y/o intrones homólogos.
En una modalidad, el módulo de comparación 606 usa programas de alineación de información de secuencias tales como BLAST (Herramienta de Búsqueda de Alineación Local Básica) o FAST (usando el algoritmo de Smith-Waterman) pueden emplearse individualmente o en combinación. Estos algoritmos determinan la alineación entre regiones similares de secuencias y un porcentaje de identidad entre secuencias. Por ejemplo, la alineación puede calcularse al coincidir, base por base o aminoácido por aminoácido.
El módulo de comparación 606, o cualquier otro módulo del sistema descrito en la presente, puede incluir un sistema operativo (por ejemplo, UNIX) en el cual se ejecute un sistema de administración de bases de datos por relación, una aplicación de la red a nivel mundial, y un servidor de la red a nivel mundial. La aplicación de la red a nivel mundial incluye el código ejecutable necesario para la generación de frases en lenguaje de base de datos (por ejemplo, frases en Lenguaje de Consulta Estructurado (SQL)). Generalmente, los ejecutables incluirán frases SQL integradas. Además, la aplicación de red a nivel mundial puede incluir un archivo de configuración que contenga punteros y direcciones a las diferentes entidades de software que comprendan el servidor así como las diferentes bases de datos externas e internas que deban ser accedidas para dar servicio a solicitudes de usuario. El archivo de configuración también dirige las solicitudes para recursos de servidor al hardware adecuado - según sea necesario si el servidor se distribuyera sobre dos o más computadoras separadas. En una modalidad, el servidor de red a nivel mundial soporta un protocolo TCP/IP. Redes locales tales como ésta son algunas veces denominadas "¡ntranets". Una ventaja de estas intranets es que permiten fácil comunicación con bases de datos de dominio público que residen en la red a nivel mundial (por ejemplo, el sitio de red a nivel mundial GenBank o Swiss Pro). Así, en una modalidad particular, los usuarios pueden acceder directamente a datos (por medio de enlaces de hipertexto por ejemplo) que residan en bases de datos de internet usando una interfaz HTML provista por navegadores de red y servidores de red. En otra modalidad, los usuarios pueden acceder directamente a 1os datos que residan en la "nube" provista por los proveedores de servicios de cómputo en nube.
En una modalidad, el módulo de comparación 606 lleva a cabo comparaciones con espectros de espectrometría de masas, por ejemplo comparaciones de información de secuencias de fragmentos de péptidos pueden llevarse a cabo usando espectros procesados en MATLAB con lenguaje llamado "Qcealing" (véase por ejemplo WO2007/022248, incorporado en la presente por referencia) y "Qpeaks" ((Spectrum Square Associates, Ithaca, NY), o software Ciphergen Peaks 2.1TM. Los espectros procesados pueden ser luego alineados usando algoritmos de alineación que alineen datos de muestra con los datos de control usando algoritmos de entropía mínima al tomar datos corregidos de línea de base (véase por ejemplo publicación de WIPO WO2007/022248, incorporada en la presente por referencia). El resultado de la comparación puede procesarse más al calcular relaciones. Perfiles de expresión de proteínas pueden ser discernidos.
En una modalidad, se usan algoritmos computacionales en el módulo de comparación 606 tal como expectación-maximización (EM), substracción y PHASE se usan en métodos para estimación estadística de haplotipos (véase, por ejemplo, Clark, A.G. Mol Biol Evol 7: 1 1 1 -22 (1990); Stephens, M., Smith, N.J. & Donnelly, P. Am J Hum Genet 68:978-89 (2001 ); Templeton, A.R., Sing, C.F., Kessling, A. & Humphries, Genetics 120:1 145-54 (1988)).
Están disponibles varios algoritmos que son útiles para comparar datos e identificar las firmas génicas predictivas. Por ejemplo, algoritmos tales como aquellos identificados en Xu et al. , Physiol. Genomics 1 1 : 1 1 -20 (2002). Hay numerosos software disponibles para detección de SNPs y polimorfismos que se pueden usar en el módulo de comparación, incluyendo, pero no limitados a: HaploSNPer, un programa a base de web para detectar SNPs y alelos en las secuencias de entrada especificadas por usuario de especies tanto diploides como poliploides (disponible en la red a nivel mundial en bioinformatics.nl/tools/haplosnper/; véase también Tang et al., BMC Genetics 9:23 2008)); Polybayes, a tool for SNP discovery in redundant DNA sequences (Marth, GT., et al., Nature Genetics 23(4):452-6 (1999); SSAHA-SNP, una herramienta de detección de polimorfismos que usa el algoritmo de alineación SSAHA (disponible de Wellcome Trust Sanger Institute, Cambridge, Reino Unido, véase también Ning Z., et al., Genome Research 1 1 (10): 1725-9 (2001 )); Polifred, un paquete de descubrimiento de SNP construido en herramientas fred, frap y consed (disponible en la red a nivel mundial, véase Nickerson, DA et al., Nucleic Acids Research 25(14):2745-51 (1997)); NovoSNP, un programa a base de Java gráfico (PC/Mac/Linux) para identificar SNPs e indels (disponible en la red a nivel mundial, véase Weckx, S. et al., Genome Research 15(3):436-442 (2005)); SNPdetectorTM, para identificación automática de SNPs y mutaciones en lecturas de re-secuenciación a base de fluorescencia (disponible de Affymetrix, Santa Clara, California), véase también Zhang et al. PLoS Comput Biol (5):e53 (2005). SNPdetector se ejecuta en plataforma Unix/Linux y está disponible públicamente; Affymetrix (Santa Clara, California) tiene múltiple software de análisis de datos que puede ser usado, por ejemplo, software Genotyping Consolé™ Software, GeneChip®, software de análisis de secuencia GeneChip® (GSEQ), software de análisis de determinación de genotipo seleccionado GeneChip® (GTGS) y software Expression Consolé™.
En una modalidad, el módulo de comparación 606 compara perfiles de expresión génica. Por ejemplo, la detección de perfiles de expresión génica puede determinarse usando el software Affymetrix Microarray Suite versión 5.0 (MAS 5.0) (disponible de Affymetrix, Santa Clara, California) para analizar la abundancia relativa de un gen o genes con base en la intensidad de la señal de conjuntos de sondas, y los archivos de datos MAS 5.0 pueden ser transferidos a una base de datos y analizarse con software Microsoft Excel y GeneSpring 6.0 (disponible de Agilent Technologies, Santa Clara, California). El algoritmo de detección de software MAS 5.0 puede usarse para obtener una perspectiva detallada de cuántos transcritos son detectados en muestras determinadas y permitir un análisis comparativo de dos o más conjuntos de datos en microdisposición.
En una modalidad, el módulo de comparación 606 compara perfiles de expresión de proteínas. Cualquier software de comparación disponible puede ser usado, incluyendo pero no limitado a, el paquete de software Ciphergen Express (CE) y Biomarker Patterns (BPS) (disponible de Ciphergen Biosystems, Inc, Freemont, California). Análisis comparativo puede hacerse con software de sistemas de chip de proteínas (por ejemplo, el Proteinchip Suite (disponible de Bio-Rad Laboratories, Hercules, California). Algoritmos para identificar perfiles de expresión pueden incluir el uso de algoritmos de optimización tales como el algoritmo de varianza media (por ejemplo, algoritmo JMP Genomics disponible de JMP Software Cary, Carolina del Norte).
En una modalidad, software de comparación de patrones puede usarse para determinar si patrones de expresión o mutaciones son indicadores de la presencia o la ausencia de las condiciones detectadas en una muestra de prueba de un sujeto.
El módulo de comparación 606 proporciona un resultado de comparación legible por computadora que puede ser procesado en forma legible por computadora por criterios predefinidos, o criterios definidos por un usuario, para proporcionar un contenido con base en parte en el resultado de la comparación que puede ser almacenado y enviado según se solicite por un usuario usando un módulo de presentación visual 610.
El módulo de presentación visual 610 hace posible la presentación visual de un contenido 608 con base en parte en el resultado de comparación para el usuario, en donde el contenido 608 es una señal indicadora de la presencia de al menos una de las condiciones descritas en la presente o una señal indicadora de la ausencia de al menos una de las condiciones descritas en la presente. Esta señal, puede ser por ejemplo una presentación visual de contenido 608 que indique la presencia o ausencia de al menos una de las condiciones en un monitor de computadora, una página de contenido impresa 608 que indique la presencia o ausencia de al menos una de las condiciones desde una impresora, o una luz o sonido indicador de la presencia o ausencia de al menos una de las condiciones.
En varias modalidades del sistema de computadora descrito en la presente, el módulo de comparación 606 puede ser integrado en el módulo de determinación 602.
El contenido 608 a base del resultado de la comparación también puede incluir un perfil de expresión de uno o más biomarcadores en plasma/suero descritos en la presente. En una modalidad, el contenido 608 a base de la comparación incluye una secuencia de un gen o proteína particular y una determinación de la presencia de una o más mutaciones, o modificación después de la traducción específica. En una modalidad, el contenido 608 a base del resultado de la comparación es simplemente una señal indicadora de la presencia o ausencia de al menos una de las condiciones descritas aquí. En algunas modalidades, el contenido 608 puede ser una señal indicadora de un indicador de obesidad (por ejemplo, un valor BMI) o una señal indicadora de si el sujeto es obeso (por ejemplo, si el valor BMI es de al menos 30 kg/m2 o no). En algunas modalidades, el contenido 608 puede ser una señal indicadora del sujeto recomendado para recibir un régimen de tratamiento que comprenda un compuesto que contenga folato, o una señal indicadora del sujeto recomendado para recibir un régimen de tratamiento alternativo.
En una modalidad, el contenido 608 a base del resultado de comparación es presentado visualmente en un monitor de computadora. En una modalidad, el contenido 608 a base del resultado de la comparación se presenta visualmente a través de medios imprimibles. El módulo de presentación visual 610 puede ser cualquier dispositivo adecuado configurado para recibir desde una computadora y presentar visualmente información legible por computadora a un usuario. Ejemplos no limitativos incluyen, por ejemplo, computadoras de propósitos generales tales como aquellas a base de procesadores tipo PENTIUM de Intel, Motorola PowerPC, Sun UltraSPARC, procesadores PA-RISC de Hewlett-Packard, cualquiera de una variedad de procesadores disponibles de Advanced Micro Devices (AMD) of Sunnyvale, California, o cualquier otro tipo de procesador, dispositivos de presentación visual tales como presentadores visuales de pantalla plana, tubos de rayos catódicos y similares, así como impresoras de computadora de varios tipos.
En una modalidad, un navegador de red a nivel mundial se usa para proporcionar una interfaz de usuario para presentar visualmente el contenido 608 con base en el resultado de la comparación. Se debe entender que otros módulos del sistema descrito en la presente pueden adaptarse para tener una interfaz de navegación en red. A través del navegador en red, un usuario puede construir solicitudes para recuperar datos del medio de recuperación. Así, el usuario apuntará y dará clic típicamente en elementos de interfaz de usuario tales como botones, menús emergentes, barras giratorias y similares empleados convencionalmente en interíaces de usuario gráficas. Las solicitudes así formuladas con el navegador de red del usuario son transmitidas a una solicitud de red que las formatea para producir una consulta que puede emplearse para extraer la información pertinente relacionada con la información de secuencia, por ejemplo, presentación visual de una indicación de la presencia o ausencia de mutación o supresión (ADN o proteína); presentación visual de niveles de expresión de una secuencia de aminoácidos (proteína); presentación visual de niveles de expresión de nucleótidos (ARN o ADN); presentación visual de expresión, SNP o perfiles de mutación, o haplotipos, o presentación visual de información a base de los mismos. En una modalidad, la información de secuencia de los datos de muestra de referencia también se presenta visualmente.
En cualesquiera modalidades, el módulo de comparación puede ser ejecutado por un software implementado en computadora como se describió anteriormente. En tales modalidades, un resultado del módulo de comparación puede ser presentado visualmente en un presentador visual electrónico. El resultado puede ser presentado visualmente por gráficas, números, caracteres o palabras. En modalidades adicionales, los resultados del módulo de comparación pueden transmitirse desde una ubicación hasta al menos otra ubicación. Por ejemplo, los resultados de comparación pueden ser transmitidos mediante cualquier medio electrónico, por ejemplo, internet, fax, teléfono, un sistema de "nube" y cualesquiera combinaciones de los mismos. Usando el sistema de "nube", los usuarios pueden almacenar y acceder a archivos y datos personales o llevar a cabo análisis adicional en un servidor remoto en lugar de llevar a cabo físicamente un medio de almacenamiento tal como un DVD o unidad de viñeta.
El sistema 600, y medio legible por computadora 700, son simplemente modalidades ilustrativas para llevar a cabo ensayos para seleccionar un régimen de tratamiento para un sujeto con depresión, con base en información de nivel de expresión o información de secuencia, y no se intenta que limiten el alcance de las invenciones descritas aquí. Variaciones del sistema 600, y medio legible por computadora 700, son posibles y se intenta que estén dentro del alcance de las invenciones descritas en la presente.
Los módulos de la máquina, o usados en el medio legible por computadora, pueden asumir numerosas configuraciones. Por ejemplo, la función puede ser provista en una sola máquina o distribuirse sobre varias máquinas.
Kits Con base en la identificación de SNPs y/o marcadores periféricos asociados con una respuesta al uso de un compuesto que contenga folato, un aspecto descrito en la presente también proporciona el diseño y preparación de reactivos de detección necesarios para identificar los SNPs y/o marcadores periféricos descritos en la presente en una muestra de prueba de un sujeto. Por ejemplo, los reactivos de detección pueden diseñarse y prepararse para identificar SNPs en locus MTHFR y locus MTR y opcionalmente locus MTRR implicados en ensayos y métodos descritos en la presente, y/o medir niveles de expresión de SAM, SAH y 4-HNE en una muestra de prueba. Ejemplos de reactivos de detección que se pueden usar para identificar los SNPs descritos en una muestra de prueba pueden incluir un cebador y una sonda, en donde la sonda puede hibridar selectivamente a las moléculas de ácido nucleico que contengan SNP, en comparación con una molécula de ácido nucleico que no contenga el SNP en la misma posición de nucleótido. Ejemplos de reactivos de detección que se pueden usar para medir niveles de expresión de proteínas periféricas (por ejemplo, SAM, SAH y/o 4-HNE) en una muestra de prueba pueden incluir anticuerpos contra estas proteínas, o un cebador y una sonda, en donde la sonda hibride específicamente a una molécula de ácido nucleico que corresponda a tales proteínas.
En consecuencia, en la presente se proporcionan kits para seleccionar un régimen de tratamiento para un sujeto con depresión. En algunas modalidades, los kits se pueden usar para monitorear la respuesta de eficacia de un sujeto tratado con una terapia en combinación que comprenda un compuesto que contenga folato, por ejemplo como se muestra en el ejemplo 5. Los kits pueden incluir al menos un reactivo específico para detectar la presencia o ausencia de marcadores de SNP (i)-(xxi) descritos en la presente (por ejemplo, MTHFR C677T, MTR A2756G, y/o MTRR A66G) y/o anticuerpos específicos para detectar biomarcadores periféricos (xxii)-(xxiv) (por ejemplo, SAM, SAH y 4-HNE), e instrucciones para determinar que el sujeto es recomendado para un régimen de tratamiento que comprende un compuesto que contiene folato si la presencia de al menos una de las condiciones descritas en la presente se detecta en una muestra de prueba (por ejemplo, una muestra de sangre, una muestra de saliva o una muestra bucal) del sujeto, por ejemplo, los procedimientos mostrados en el ejemplo 5. El kit puede incluir opcionalmente un ácido nucleico para la detección del gen de interés.
En una modalidad, un kit puede comprender una disposición de oligonucleótidos fijada con una pluralidad de sondas de oligonucleótidos que interroguen no más de 30 SNPs (incluyendo no más de 25 SNPs, no más de 20 SNPs, no más de 15 SNPs, no más de 10 SNPs, no más de 5 SNPs o menos), en donde los SNPs comprenden al menos dos o cualesquiera combinaciones de las condiciones (A)-(U) descritas en la presente (por ejemplo, pero no limitadas a, una combinación de las condiciones (A) y (C)); y un recipiente opcional que contenga un marcador detectable (por ejemplo, que comprende una molécula fluorescente) que será conjugada a una molécula de nucleótido derivada de una muestra de prueba de un sujeto humano; y al menos un reactivo. Ejemplos de un reactivo que se puede incluir en el kit pueden incluir, sin limitaciones, una enzima de restricción, un adaptador universal que será conjugado a una molécula de nucleótido, un cebador complementario al adaptador universal, un agente de lavado y cualesquiera combinaciones de los mismos.
En algunas modalidades, la pluralidad de sondas de oligonucleótidos fijadas a una disposición de oligonucleótidos pueden interrogar aproximadamente 2-30 SNPs, por ejemplo, alrededor de 3-25 SNPs, aproximadamente 3-20 SNPs, alrededor de 3-10 SNPs o aproximadamente 3-5 SNPs, en donde los SNPs comprenden al menos dos o cualesquiera combinaciones de las condiciones (A)-(U) descritas en la presente (por ejemplo, pero no limitadas a, una combinación de las condiciones (A) y (C)).
En una modalidad alternativa, un kit puede comprender una pluralidad de cebadores de oligonucleótidos que se unan a por lo menos un alelo de no más de 30 SNPs (incluyendo no más de 25 SNPs, no más de 20 SNPs, no más de 15 SNPs, no más de 10 SNPs, no más de 5 SNPs o menos), en donde cada subconjunto de cebadores de oligonucleótidos que se unan a un alelo específico de SNP sea marcado con un reportero distinto, y en donde los SNPs comprenden al menos dos o cualesquiera combinaciones de las condiciones de SNP (A)-(U) descritas en la presente (por ejemplo, pero no limitadas a una combinación de las condiciones (A) y (C)); y a menos un reactivo, por ejemplo, pero no limitado a, bases de nucleótidos libres, una polimerasa, o ambos.
En algunas modalidades, la pluralidad de cebadores de oligonucleótidos pueden unirse a por lo menos un alelo de alrededor de 2-30 SNPs, por ejemplo, aproximadamente 3-25 SNPs, alrededor de 3-20 SNPs, aproximadamente 3-10 SNPs, o alrededor de 3-5 SNPs, en donde los SNPs comprenden por lo menos dos o cualesquiera combinaciones de las condiciones (A)-(U) descritas en la presente (por ejemplo, pero no limitadas a, una combinación de las condiciones (A) y (C)).
Reactivos adicionales incluidos en el kit pueden variar con la selección de un ensayo de determinación de genotipo, por ejemplo, pero no limitados a, hibridación de sonda específica de alelos, extensión de cebadores específicos de alelos, amplificación específica de alelos, secuenciación, digestión con nucleasa 5', ensayo de baliza molecular, análisis de chip de ADN, ensayo de ligación de oligonucleótidos, análisis de tamaño, polimorfismo de conformación de hebra individual, reacción en cadena de la polimerasa (PCR), PCR cuantitativa en tiempo real y cualesquiera combinaciones de las mismas.
En algunas modalidades, el kit puede comprender además por lo menos un reactivo para determinar la expresión de al menos un biomarcador descrito en la presente (por ejemplo, SAM, SAH, 4-HNE y hsCRP). Por ejemplo, en una modalidad, el kit puede comprender además un soporte de substrato sólido fijado con al menos una porción de unión a base de proteína (por ejemplo, un anticuerpo) que se una específicamente a uno o más de los biomarcadores descritos aquí. Ejemplos de soportes de substratos sólidos pueden incluir, pero no están limitados a, una placa de microtitulación para ELISA, una tira reactiva, una esfera magnética o cualesquier combinaciones de los mismos. Diferentes soportes de substratos sólidos pueden seleccionarse con base en varios tipos de ensayos de expresión, por ejemplo, pero no limitados a, Western blot, ensayo de absorbancia ligado a enzimas, espectrometría de masas, inmunoensayo, citometría de flujo, análisis inmunohistoquímico y cualesquiera combinaciones de los mismos.
En otra modalidad, el kit puede comprender además por lo menos un cebador diseñado para sondar uno o más biomarcadores descritos en la presente.
Las modalidades de los diversos aspectos descritos en el presente documento también pueden ser descritas por cualquiera de los siguientes párrafos numerados. 1. Un ensayo para seleccionar un régimen de tratamiento para un sujeto humano con depresión, que comprende: (a) someter una muestra de prueba de un sujeto humano, que ha sido diagnosticado como teniendo depresión o teniendo un riesgo de depresión, a por lo menos un ensayo de determinación de genotipo adaptado para determinar los genotipos de al menos dos locus, en donde los por lo menos dos locus son: i. posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificada por rs1801 133), en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); ii. posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 (identificado por rs1805087), en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa (MTR); y (b) detectar de los genotipos de los por lo menos dos locus la presencia de un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) seleccionado de los siguientes: i. un SNP677 en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 que comprende al menos un alelo de timina "T"; ii. un SNP2756 en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 que comprende al menos un alelo de guanina "G"; y iii. una combinación de al menos un alelo T de SNP677 y al menos un alelo G de SNP2756; y si se detecta por lo menos uno de alelo T en la posición SNP677 o al menos un alelo G en la posición SNP2756 o ambos al menos un alelo T en la posición SNP677 y al menos un alelo G en la posición SNP2756, entonces seleccionar, y, opcionalmente administrar, un régimen de tratamiento que comprenda una cantidad eficaz de un compuesto que contenga folato. 2. El ensayo del párrafo 1 , en el que si no se detecta ningún alelo T de SNP677 ni alelo T de SNP2756 entonces seleccionar un régimen de tratamiento sin un compuesto que contenga folato. 3. Un ensayo para seleccionar un régimen de tratamiento para un sujeto humano que tiene depresión, que comprende: someter una muestra de prueba del sujeto humano, que ha sido diagnosticado como teniendo depresión o teniendor un riesgo para depresión, a por lo menos un ensayo para detectar la presencia o ausencia de al menos una de las siguientes condiciones: i. una relación de expresión de s-adenosil metionina (SAM) a s-adenosil homocisteína (SAH) más pequeña que una relación de referencia predeterminada; ¡i. expresión de 4-hidroxinonenal (4-HNE) mayor que un valor de referencia predeterminado; ii¡. un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 133) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); iv. un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa (MTR); y V. un SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 3 y SEQ ID NO. 10 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa reductasa (MTRR); y si al menos una de dichas condiciones se detecta como estando presente entonces recomendar que se seleccione un régimen de tratamiento que comprenda un compuesto que contenga folato; y si ninguna de estas condiciones se determina como presente, entonces recomendar un régimen de tratamiento sin un compuesto que contenga folato. 4. El ensayo de cualquiera de los párrafos anteriores, que comprende además la determinación de un parámetro de al menos un biomarcador de los siguientes: i. genotipo de un locus de SNP en la posición 1793 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 8 (identificado por rs2274976), en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 8 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); ii. genotipo de un locus de SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 (identificado por rs1801394), en donde la SEQ ID NO. 3 y SEQ ID NO. 10 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa reductasa (MTRR); i¡¡. genotipo de un locus de SNP en rs1006737 (posición 27 de SEQ ID NO. 1 1 ) , en donde la SEQ ID NO. 1 1 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de subunidad alfa 1 C de canal de calcio, dependiente de voltaje, tipo L (CACNA1 C)); iv. genotipo de un locus de SNP en rs1883729 (posición 27 de SEQ ID NO. 12) , en donde la SEQ ID NO. 12 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ADN (citosina-5)-metiltransferasa 3 beta (DN T3B); v. genotipo de un locus de SNP en rs7 63862 (posición 27 de SEQ ID NO. 13) , en donde la SEQ ID NO. 13 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína reguladora de retroalimentación de GTP ciclohidrolasa 1 (GCHFR); vi. genotipo de un locus de SNP en rs12659 (posición 27 de SEQ ID NO. 14) , en donde la SEQ ID NO. 14 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de una proteína transportadora de folato reducido (RCF2); vii. genotipo de un locus de SNP en rs202676 (posición 27 de SEQ ID NO. 15), en donde la SEQ ID NO. 15 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de folato hidrolasa (antígeno de membrana específico de próstata) 1 (FOLH1 ); viii. genotipo de un locus de SNP en rs2297291 (posición 27 de SEQ ID NO. 16), en donde la SEQ ID NO. 16 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 ); ix. genotipo de un locus de SNP en rs1051266 (posición 27 de SEQ ID NO. 17) , en donde la SEQ ID NO. 17 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 ); x. genotipo de un locus de SNP en rs8007267 (posición 27 de SEQ ID NO. 18) , en donde la SEQ ID NO. 18 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de GTP ciclohidrolasa 1 (GCH1 ); xi. genotipo de un locus de SNP en rs7639752 (posición 27 de SEQ ID NO. 19) , en donde la SEQ ID NO. 19 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de colina-fosfato citidililtransferasa A (PCYT1 A); xii. genotipo de un locus de SNP en rs6275 (posición 27 de SEQ ID NO. 20), en donde la SEQ ID NO. 20 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xiii. genotipo de un locus de SNP en rs1079596 (posición 27 de SEQ ID NO. 21 ), en donde la SEQ ID NO. 21 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xiv. genotipo de un locus de SNP en rs1 1240594 (posición 27 de SEQ ID NO. 22), en donde la SEQ ID NO. 22 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xv. genotipo de un locus de SNP en rs4633 (posición 27 de SEQ ID NO. 23) , en donde la SEQ ID NO. 23 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xvi. genotipo de un locus de SNP en rs4680 (posición 27 de SEQ ID NO. 24) , en donde la SEQ ID NO. 24 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xvii. genotipo de un locus de SNP en rs250682 (posición 27 de SEQ ID NO. 25, en donde la SEQ ID NO. 25 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico del miembro 3 de la familia de portadores de soluto 6 (neurotransmitido transportado, dopamina) (SLC6A3); xviii. genotipo de un locus de SNP en rs2277820 (posición 27 de SEQ ID NO. 26), en donde la SEQ ID NO. 26 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ciclodesaminasa formiminotransferasa (FTCD); xix. genotipo de un locus de SNP en rs2236225 (posición 27 de SEQ ID NO. 27), en donde la SEQ ID NO. 27 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato deshidrogenase (NADP+ dependiente) 1 (MTHFD1 ); xx. un indicador de la obesidad (por ejemplo, un valor de BMI); xxi. expresiones de SAM y SAH; xxii. expresión de 4-HNE; xxiii. expresión de hsCRP; y cualquier combinación de los mismos. 5. El ensayo del párrafo 4, que comprende además determinar, a partir del parámetro determinado del por lo menos un biomarcador, la presencia de al menos una condición de las siguientes: i. un SNP en la posición 1793 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 8 que comprende al menos un alelo de alanina "A"; ii. un SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 que comprende al menos un alelo de guanina "G"; iii. un SNP en rs1006737 (posición 27 de SEQ ID NO. 1 1 ) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; iv. un SNP en rs1883729 (posición 27 de SEQ ID NO. 12) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; v. un SNP en rs7163862 (posición 27 de SEQ ID NO. 13) que comprende al menos un alelo de timina "T"; vi. un SNP en rs12659 (posición 27 de SEQ ID NO. 14) que comprende al menos un alelo de timina "T"; vii. un SNP en rs202676 (posición 27 de SEQ ID NO. 15) que comprende al menos un alelo de guanina "G"; viii. un SNP en rs2297291 (posición 27 de SEQ ID NO. 16) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; ix. un SNP en rs1051266 (posición 27 de SEQ ID NO. 17) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; x. un SNP en rs8007267 (posición 27 de SEQ ID NO. 18) que comprende al menos un alelo de timina "T"; xi. un SNP en rs7639752 (posición 27 de SEQ ID NO. 19) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xii. un SNP en rs6275 (posición 27 de SEQ ID NO. 20) que comprende al menos un alelo de timina "T"; xiii. un SNP en rs1079596 (posición 27 de SEQ ID NO. 21 ) que comprende al menos un alelo de timina "T"; xiv. un SNP en rs1 1240594 (posición 27 de SEQ ID NO. 22) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xv. un SNP en rs4633 (posición 27 de SEQ ID NO. 23) que comprende al menos un alelo de citosina "C"; xvi. un SNP en rs4680 (posición 27 de SEQ ID NO. 24) que comprende al menos un alelo de guanina "G"; xvii. un SNP en rs250682 (posición 27 de SEQ ID NO. 25) que comprende al menos un alelo de citosina "C"; xviii. un SNP en rs2277820 (posición 27 de SEQ ID NO. 26) que comprende al menos un alelo de timina "T"; y xix. un SNP en rs2236225 (posición 27 de SEQ ID NO. 27) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xx. obesidad (por ejemplo, definida por un valor de BMI de 30 kg/m2 o mayor); xxi. una relación de expresión de SAM a SAH más pequeña que una relación de referencia predeterminada; xxii. una expresión de 4-HNE mayor que un valor de referencia predeterminado; xxiii. una expresión de hsCRP mayor de aproximadamente 2.3 mg por litro tal como se mide en una muestra de plasma; y cualquier combinación de los mismos; y si se detecta por lo menos una de la condición, entonces seleccionar, y opcionalmente administrar, un régimen de tratamiento que comprenda una cantidad eficaz de un compuesto que contenga folato. 6. Un ensayo para seleccionar un régimen de tratamiento para un sujeto humano que tenga depresión, que comprende: (a) someter una muestra de prueba del sujeto humano, que ha sido diagnosticado como teniendo depresión o teniendo un riesgo de depresión, al menos a un análisis para determinar los parámetros de al menos dos biomarcadores a partir de: i. genotipo de un locus de SNP en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 133), en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); ii. genotipo de un locus de SNP en rs2274976 (posición 1793 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 8), en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 8 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); iii. genotipo de un locus de SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 (identificado por rs1805087), en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa (MTR); iv. genotipo de un locus de SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 (identificado por rs1801394), en donde la SEQ ID NO. 3 y SEQ ID NO. 10 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa reductasa (MTRR); v. genotipo de un locus de SNP en rs1006737 (posición 27 de SEQ ID NO. 1 1 , en donde la SEQ ID NO. 1 es una porción de una secuencia de subunidad alfa 1 C de canal de calcio, dependiente de voltaje, tipo L (CACNA1 C)); vi. genotipo de un locus de SNP en rs1883729 (posición 27 de SEQ ID NO. 12, en donde la SEQ ID NO. 12 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ADN (citosina-5)-metiltransferasa 3 beta (DNMT3B)); vii. genotipo de un locus de SNP en rs7163862 (posición 27 de SEQ ID NO. 13, en donde la SEQ ID NO. 13 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína reguladora de retroalimentación de GTP ciclohidrolasa 1 (GCHFR)); viii. genotipo de un locus de SNP en rs12659 (posición 27 de SEQ ID NO. 14, en donde la SEQ ID NO. 14 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF2)); ix. genotipo de un locus de SNP en rs202676 (posición 27 de SEQ ID NO. 15, en donde la SEQ ID NO. 15 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de folato hidrolasa (antígeno de membrana específico de próstata) 1 (FOLH1 )); x. genotipo de un locus de SNP en rs2297291 (posición 27 de SEQ ID NO. 16, en donde la SEQ ID NO. 16 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 )); xi. genotipo de un locus de SNP en rs1051266 (posición 27 de SEQ ID NO. 17, en donde la SEQ ID NO. 17 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 )); xii. genotipo de un locus de SNP en rs8007267 (posición 27 de SEQ ID NO. 18, en donde la SEQ ID NO. 18 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de GTP ciclohidrolasa 1 (GCH1 )); xiii. genotipo de un locus de SNP en rs7639752 (posición 27 de SEQ ID NO. 19, en donde la SEQ ID NO. 19 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de colina-fosfato citidililtransferasa A (PCYT1A)); xiv. genotipo de un locus de SNP en rs6275 (posición 27 de SEQ ID NO. 20, en donde la SEQ ID NO. 20 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2)); xv. genotipo de un locus de SNP en rs1079596 (posición 27 de SEQ ID NO. 21 ), en donde la SEQ ID NO. 21 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xvi. genotipo de un locus de SNP en rs1 1240594 (posición 27 de SEQ ID NO. 22), en donde la SEQ ID NO. 22 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xvii. genotipo de un locus de SNP en rs4633 (posición 27 de SEQ ID NO. 23, en donde la SEQ ID NO. 23 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT)); xviii. genotipo de un locus de SNP en rs4680 (posición 27 de SEQ ID NO. 24), en donde la SEQ ID NO. 24 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xix. genotipo de un locus de SNP en rs250682 (posición 27 de SEQ ID NO. 25, en donde la SEQ ID NO. 25 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico del miembro 3 de la familia de portadores de soluto 6 (neurotransmitido transportado, dopamina) (SLC6A3)); xx. genotipo de un locus de SNP en rs2277820 (posición 27 de SEQ ID NO. 26, en donde la SEQ ID NO. 26 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ciclodesaminasa formiminotransferasa (FTCD)); y xxi. genotipo de un locus de SNP en rs2236225 (posición 27 de SEQ ID NO. 27, en donde la SEQ ID NO. 27 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato deshidrogenasa (NADP+ dependiente) 1 (MTHFD1 )); xxii. un indicador de obesidad (por ejemplo, un valor de BMI); xxiii. nivel de expresión de SAM y SAH; xxiv. nivel de expresión de 4-HNE; xxv. nivel de expresión de hsCRP; y cualquier combinación de los mismos; (b) detectar, opcionalmente con una máquina no humana, a partir de los parámetros de los por lo menos dos biomarcadores, la presencia de al menos una condición seleccionada de las siguientes: i. un SNP en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 que comprende al menos un alelo de timina "T"; i¡. un SNP en rs2274976 (posición 1793 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 8) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; iii. un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 que comprende al menos un alelo de guanina "G"; iv. un SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 que comprende al menos un alelo de guanina "G"; v. un SNP en rs1006737 (posición 27 de SEQ ID NO. 1 1 ) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; vi. un SNP en rs1883729 (posición 27 de SEQ ID NO. 12) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; vii. un SNP en rs7163862 (posición 27 de SEQ ID NO. 13) que comprende al menos un alelo de timina "T"; viii. un SNP en rs12659 (posición 27 de SEQ ID NO. 14) que comprende al menos un alelo de timina "T"; ix. un SNP en rs202676 (posición 27 de SEQ ID NO. 15) que comprende al menos un alelo de guanina "G"; x. un SNP en rs2297291 (posición 27 de SEQ ID NO. 16) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xi. un SNP en rs1051266 (posición 27 de SEQ ID NO. 17) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xii. un SNP en rs8007267 (posición 27 de SEQ ID NO. 18) que comprende al menos un alelo de timina "T"; xiii. un SNP en rs7639752 (posición 27 de SEQ ID NO. 19) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xiv. un SNP en rs6275 (posición 27 de SEQ ID NO. 20) que comprende al menos un alelo de timina "T"; xv. un SNP en rs1079596 (posición 27 de SEQ ID NO. 21 ) que comprende al menos un alelo de timina "T"; xvi. un SNP en rs1 1240594 (posición 27 de SEQ ID NO. 22) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xvii. un SNP en rs4633 (posición 27 de SEQ ID NO. 23) que comprende al menos un alelo de citosina "C"; xviii. un SNP en rs4680 (posición 27 de SEQ ID NO. 24) que comprende al menos un alelo de guanina "G"; xix. un SNP en rs250682 (posición 27 de SEQ ID NO. 25) que comprende al menos un alelo de citosina "C"; xx. un SNP en rs2277820 (posición 27 de SEQ ID NO. 26) que comprende al menos un alelo de timina "T"; xxi. un SNP en rs2236225 (posición 1958 de SEQ ID NO. 27) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xxii. obesidad (por ejemplo, definido por un valor de BMI de al menos 30 kg/m2 o mayor); xxiii. una relación de nivel de expresión de SAM a SAH más pequeña que una relación de referencia predeterminada; xxiv. un nivel de expresión de 4-HNE mayor que un valor de referencia predeterminado; xxv. una expresión de hsCRP mayor de aproximadamente 2.3 mg por litro de plasma como se mide en una muestra de plasma; y cualquier combinación de los mismos, y si al menos una de dichas condiciones se detecta, entonces seleccionar y opcionalmente administrare un régimen de tratamiento que comprenda una cantidad eficaz de un compuesto que contenga folato. 7. El ensayo de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la relación de referencia predeterminada es de aproximadamente 2.8 si se mide en una muestra de plasma. 8. El ensayo de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la relación de referencia predeterminada es de aproximadamente 3.0 si se mide en una muestra de plasma. 9. El ensayo de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde el valor de referencia predeterminado es de aproximadamente 3.0 mg por litro de plasma si se mide en una muestra de plasma. 10. El ensayo de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde el valor de referencia predeterminado es de aproximadamente 3.2 mg por litro de plasma como se mide en una muestra de plasma. 1 1 . El ensayo de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la muestra de prueba se analiza para determinar al menos dos de las condiciones. 12. El ensayo de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la muestra de prueba se analiza para determinar al menos tres de las condiciones. 13. El ensayo de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la muestra de prueba comprende una muestra de sangre. 14. El ensayo de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la muestra de prueba comprende una muestra de orina. 15. El ensayo de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la muestra de prueba comprende una muestra bucal. 16. El ensayo de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la muestra de prueba comprende una muestra de saliva. 17. El ensayo de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la determinación de genotipo comprende la etapa de amplificar la muestra de prueba con un conjunto de cebadores que flanquean cualquiera de los SNPs. 18. El ensayo del párrafo 17, en donde al menos dos conjuntos de cebadores que amplifican al menos dos de los SNPs se utilizan en un ensayo de amplificación múltiple. 19. El ensayo de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la muestra de prueba comprende una muestra de proteína, y la muestra de prueba que comprende una muestra de proteína se somete a por lo menos un análisis seleccionado del grupo que consiste de western blot, ensayo de absorbancia ligado a enzimas, espectrometría de masas, ¡nmunoensayo, citometría de flujo, análisis inmunohistoquímico, y cualquiera de sus combinaciones. 20. El ensayo de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde el régimen de tratamiento comprende además seleccionar y opcionalmente administrar un medicamento antidepresivo. 21 . El ensayo del párrafo 20, en donde el fármaco antidepresivo comprende un inhibidor selectivo de reabsorción de serotonina. 22. El ensayo de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la depresión es un trastorno depresivo mayor. 23. Un método para el tratamiento de un sujeto humano con depresión, que comprende administrar una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto que contenga folato a un sujeto humano, que esté diagnosticado con depresión o teniendo un riesgo de depresión, y que además se determine que lleve al menos uno de los siguientes polimorfismos de un solo nucleotido (SNP) o una combinación de los mismos: i. un SNP en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 33) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); y ii. un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa (MTR). 24. Un método para tratar un sujeto humano con depresión, que comprende a. determinar los genotipos de al menos dos locus en una muestra biológica de un sujeto, que ha sido diagnosticado como teniendo depresión o teniendo un riesgo de depresión, en donde los por lo menos dos locus son: i. SNP677, en donde el SNP677 es la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 133), en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); y ii. SNP2756, en donde el SNP2756 es la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 (identificado por rs1805087), en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa (MTR); y b. administrar un régimen de tratamiento que comprenda una composición que comprenda una cantidad eficaz de un compuesto que contenga folato al sujeto si se detecta por lo menos una de las siguientes condiciones: i. al menos un alelo de timina "T" en SNP677; ii. por lo menos un alelo de guanina "G" en SNP2756; o iii. al menos un alelo de timina "T" en SNP677 y al menos un alelo de guanina "G" en SNP2756. 25. Un método para mejorar la eficacia de un fármaco antidepresivo administrado a un sujeto humano, que comprende administrar una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto que contenga folato, en combinación con el fármaco antidepresivo, al sujeto humano si se determina que el sujeto humano porta cualquiera de los siguientes polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) o una combinación de los mismos: i. un SNP en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 133) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); y ii. un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa (MTR). 26. El método de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde se determina demás que el sujeto porta por lo menos una de las siguientes condiciones o cualquiera de sus combinaciones: i. un SNP en rs2274976 (posición 1793 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 8) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; ¡i. un SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 3 y SEQ ID NO. 10 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa reductasa (MTRR); iii. un SNP en rs1006737 (posición 27 de SEQ ID NO. 1 1 ) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 1 1 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de subunidad alfa 1 C de canal de calcio, dependiente de voltaje, tipo L (CACNA1 C); iv. un SNP en rs1883729 (posición 27 de SEQ ID NO. 12) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 12 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ADN (citosina-5)-metiltransferasa 3 beta (DNMT3B); v. un SNP en rs7163862 (posición 27 de SEQ ID NO. 13) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 13 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína reguladora de retroalimentación de GTP ciclohidrolasa 1 (GCHFR); vi. un SNP en rs12659 (posición 27 de SEQ ID NO. 14) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 14 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF2); vii. un SNP en rs202676 (posición 27 de SEQ ID NO. 15) que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 15 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de folato hidrolasa (antígeno de membrana específico de próstata) 1 (FOLH1 ); viii. un SNP en rs2297291 (posición 27 de SEQ ID NO. 16) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 16 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 ); ix. un SNP en rs1051266 (posición 27 de SEQ ID NO. 17) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 17 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 ); x. un SNP en rs8007267 (posición 27 de SEQ ID NO. 18) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 18 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de GTP ciclohidrolasa 1 (GCH1 ); xi. un SNP en rs7639752 (posición 27 de SEQ ID NO. 19) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 19 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de colina-fosfato citidililtransferasa A (PCYT1 A); xii. un SNP en rs6275 (posición 27 de SEQ ID NO. 20) que comprende al menos un alelo de timina "T"), en donde la SEQ ID NO. 20 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xiíi. un SNP en rs1079596 (posición 27 de SEQ ID NO. 21 ) que comprende al menos un alelo de timina "T"), en donde la SEQ ID NO. 21 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xiv. un SNP en rs1 1240594 (posición 27 de SEQ ID NO. 22) que comprende al menos un alelo de alanina "A",), en donde la SEQ ID NO. 22 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xv. un SNP en rs4633 (posición 27 de SEQ ID NO. 23) que comprende al menos un alelo de citosina "C", en donde la SEQ ID NO. 23 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xv¡. un SNP en rs4680 (posición 27 de SEQ ID NO. 24) que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 24 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genomico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xvii. un SNP en rs250682 (posición 27 de SEQ ID NO. 25) que comprende al menos un alelo de citosina "C", en donde la SEQ ID NO. 25 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genomico del miembro 3 de la familia de portadores de soluto 6 (neurotransmitido transportado, dopamina) (SLC6A3); xviii. un SNP en rs2277820 (posición 27 de SEQ ID NO. 26) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 26 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genomico de ciclodesaminasa formiminotransferasa (FTCD); y xix. un SNP en rs2236225 (posición 27 de SEQ ID NO. 27) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 27 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genomico de metilentetrahidrofolato deshidrogenasa (NADP+ dependiente) 1 (MTHFD1 ); xx. obesidad (por ejemplo, definido por un valor de BMI de al menos 30 kg/m2 o mayor); xxi. una relación de expresión de SAM a SAH más pequeña que una relación predeterminada; xxii. una expresión de 4-HNE mayor que un estándar predeterminado; y xxiii. una expresión de hsCRP mayor que aproximadamente 2.3 mg por litro de plasma como se mide en una muestra de plasma. 27. Un método para tratar un sujeto humano con depresión, que comprende administrar una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto que contiene folato al sujeto humano que ha sido diagnosticado con depresión 0 con un riesgo de depresión, y que además se determina que porta por lo menos una de las siguientes condiciones o cualquier combinación de los mismos: i. un SNP en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 133) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); ii. un SNP en rs2274976 (posición 1793 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 8) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 8 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); iii. un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa (MTR); iv. un SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 3 y SEQ ID NO. 10 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa reductasa (MTRR); v. un SNP en rs1006737 (posición 27 de SEQ ID NO. 1 1 ) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 1 1 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de subunidad alfa 1 C de canal de calcio, dependiente de voltaje, tipo L (CACNA1 C); vi. un SNP en rs1883729 (posición 27 de SEQ ID NO. 12) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 12 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ADN (citosina-5)-metiltransferasa 3 beta (DNMT3B); vii. un SNP en rs7163862 (posición 27 de SEQ ID NO. 13) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 13 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína reguladora de retroalimentación de GTP ciclohidrolasa 1 (GCHFR); viii. un SNP en rs12659 (posición 27 de SEQ ID NO. 14) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 14 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF2); ix. un SNP en rs202676 (posición 27 de SEQ ID NO. 15) que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 15 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de folato hidrolasa (antígeno de membrana específico de próstata) 1 (FOLH1 ); x. un SNP en rs2297291 (posición 27 de SEQ ID NO. 16) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 16 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 ); xi. un SNP en rs1051266 (posición 27 de SEQ ID NO. 17) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 17 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 ); xii. un SNP en rs8007267 (posición 27 de SEQ ID NO. 18) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 18 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de GTP ciclohidrolasa 1 (GCH1 ); xiii. un SNP en rs7639752 (posición 27 de SEQ ID NO. 19) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 19 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de colina-fosfato citidililtransferasa A (PCYT1 A); xiv. un SNP en rs6275 (posición 27 de SEQ ID NO. 20) que comprende al menos un alelo de timina "T"), en donde la SEQ ID NO. 20 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xv. un SNP en rs1079596 (posición 27 de SEQ ID NO. 21 ) que comprende al menos un alelo de timina "T",), en donde la SEQ ID NO. 21 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xvi. un SNP en rs1 1240594 (posición 27 de SEQ ID NO. 22) que comprende al menos un alelo de alanina "A",), en donde la SEQ ID NO. 22 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xvii. un SNP en rs4633 (posición 27 de SEQ ID NO. 23) que comprende al menos un alelo de citosina "C", en donde la SEQ ID NO. 23 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xviii. un SNP en rs4680 (posición 27 de SEQ ID NO. 24) que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 24 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xix. un SNP en rs250682 (posición 27 de SEQ ID NO. 25) que comprende al menos un alelo de citosina "C", en donde la SEQ ID NO. 25 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico del miembro 3 de la familia de portadores de soluto 6 (neurotransmitido transportado, dopamina) (SLC6A3); xx. un SNP en rs2277820 (posición 27 de SEQ ID NO. 26) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 26 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ciclodesaminasa formiminotransferasa (FTCD); y xx¡. un SNP en rs2236225 (posición 27 de SEQ ID NO. 27) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 27 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato deshidrogenasa (NADP+ dependiente) 1 (MTHFD1 ); xxii. obesidad (por ejemplo, definida por un valor de BMI de al menos 30 kg/m2 o mayor); xxiii. una relación de expresión de SAM a SAH más pequeña que una relación predeterminada; xxiv. una expresión de 4-HNE mayor que un estándar predeterminado; y xxv. una expresión de hsCRP mayor que aproximadamente 2.3 mg por litro de plasma como se mide en una muestra de plasma. 28. Un método para tratar depresión en un sujeto humano que comprende la detección de al menos una de las siguientes condiciones en una muestra biológica del sujeto humano y si cualquiera de ellas está presente, entonces administrar al sujeto humano un régimen de tratamiento que comprenda una cantidad eficaz de un compuesto que contenga folato, en donde la por lo menos una de las condiciones se selecciona de las siguientes: i. un SNP en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 133) que comprende al menos un alelo de timina "T"; ii. un SNP en rs2274976 (posición 1793 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 8) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; iii. un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 que comprende al menos un alelo de guanina "G"; iv. un SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 que comprende al menos un alelo de guanina "G"; v. un SNP en rs1006737 (posición 27 de SEQ ID NO. 1 1 ) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; vi. un SNP en rs1883729 (posición 27 de SEQ ID NO. 12) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; vii. un SNP en rs7163862 (posición 27 de SEQ ID NO. 13) que comprende al menos un alelo de timina "T"; viii. un SNP en rs12659 (posición 27 de SEQ ID NO. 14) que comprende al menos un alelo de timina "T"; ix. un SNP en rs202676 (posición 27 de SEQ ID NO. 15) que comprende al menos un alelo de guanina "G"; x. un SNP en rs2297291 (posición 27 de SEQ ID NO. 16) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xi. un SNP en rs105 266 (posición 27 de SEQ ID NO. 17) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xii. un SNP en rs8007267 (posición 27 de SEQ ID NO. 18) que comprende al menos un alelo de timina "T"; xiii. un SNP en rs7639752 (posición 27 de SEQ ID NO. 19) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xiv. un SNP en rs6275 (posición 27 de SEQ ID NO. 20) que comprende al menos un alelo de timina "T"; xv. un SNP en rs1079596 (posición 27 de SEQ ID NO. 21 ) que comprende al menos un alelo de timina "T"; xvi. un SNP en rs1 1240594 (posición 27 de SEQ ID NO. 22) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xvii. un SNP en rs4633 (posición 27 de SEQ ID NO. 23) que comprende al menos un alelo de citosina "C"; xviii. un SNP en rs4680 (posición 27 de SEQ ID NO. 24) que comprende al menos un alelo de guanina "G"; xix. un SNP en rs250682 (posición 27 de SEQ ID NO. 25) que comprende al menos un alelo de citosina "C"; xx. un SNP en rs2277820 (posición 27 de SEQ ID NO. 26) que comprende al menos un alelo de timina "T"; xxi. un SNP en rs2236225 (posición 1958 de SEQ ID NO. 27) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xxii. obesidad (por ejemplo, definida por un valor de BMI de al menos 30 kg/m2 o mayor); xxiii. una relación de nivel de expresión de SAM a SAH más pequeña que una relación de referencia predeterminada; xxiv. un nivel de expresión de 4-HNE mayor que un valor de referencia predeterminado; xxv. una expresión de hsCRP mayor de aproximadamente 2.3 mg por litro de plasma como se mide en una muestra de plasma; y cualquier combinación de las mismas. 29. El método de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde se determina además que el sujeto porta por lo menos dos de las condiciones o más. 30. El método de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la cantidad eficaz del compuesto que contiene folato varía de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal por día. 31 . El método de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la cantidad eficaz del compuesto que contiene folato es de aproximadamente 7.5 mg/día a aproximadamente 50 mg/día. 32. El método de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la cantidad eficaz del compuesto que contiene folato es de aproximadamente 15 mg/día. 33. El método de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la cantidad eficaz del compuesto que contiene folato es administrada como una única dosis diaria. 34. El método de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la cantidad eficaz del compuesto que contiene folato se administra en más de una dosis dividida por día. 35. El método de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la administración es oral. 36. El método de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la composición se formula para liberar al menos una porción del compuesto que contiene folato durante un período de al menos aproximadamente 3-6 horas, después de la administración de la composición, en donde la liberación es opcionalmente una liberación de régimen permanente. 37. El método de cualquiera de los párrafos anteriores, que comprende además la selección y opcionalmente la administración de un fármaco antidepresivo en combinación con el compuesto que contiene folato. 38. El método del párrafo 37, en donde el fármaco antidepresivo comprende un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina. 39. El método del párrafo 38, en donde el inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina se selecciona del grupo que consiste de fluoxetina, citalopram, paroxetina, escitalopram, sertralina, y cualesquiera combinaciones de los mismos. 40. El método de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde el sujeto que es diagnosticado como teniendo depresión es resistente a por lo menos una monoterapia antidepresiva. 41 . El método de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la depresión es el trastorno depresivo mayor. 42. El método de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la muestra de prueba comprende una muestra bucal. 43. El método de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la muestra de prueba comprende una muestra de saliva. 44. El método de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la muestra de prueba comprende una muestra de sangre. 45. El método de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la muestra de prueba comprende una muestra de orina. 46. Un sistema de computadora para obtener datos de al menos una muestra de prueba obtenida de al menos un sujeto, comprendiendo el sistema: (a) al menos un módulo de determinación configurado para recibir la por lo menos una muestra de prueba y realizar al menos un análisis en la por lo menos una muestra de prueba para determinar la presencia o ausencia de al menos una de las siguientes condiciones o cualesquiera combinaciones de las mismas: i. una relación de expresión de s-adenosil metionina (SAM) a s-adenosil homocisteína (SAH) más pequeña que una relación de referencia predeterminada; ii. expresión de 4-hidroxinonenal (4-HNE) mayor que un valor de referencia predeterminado; iii. un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 133) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); iv. un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa (MTR); y v. un SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 3 y SEQ ID NO. 10 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa reductasa (MTRR); (b) al menos un dispositivo de almacenamiento configurado para almacenar datos de salida del módulo de determinación; y (d) al menos un módulo de presentación visual para presentar visualmente un contenido basado en parte en la salida de datos proveniente del módulo de determinación, en donde el contenido comprende una señal indicativa de la presencia de al menos una de estas condiciones, y opcionalmente la ausencia de cualquiera de estas condiciones, o una señal indicativa de la ausencia de todas estas condiciones. 47. El sistema de computadora del párrafo 46, en donde el módulo de determinación está configurado para analizar la por lo menos una muestra de prueba para determinar la presencia o ausencia de al menos dos de las condiciones. 48. El sistema de computadora del párrafo 46 ó 47, en donde el módulo de determinación comprende además un módulo de comparación adaptado para comparar dicha salida de datos proveniente del módulo de determinación con datos de referencia almacenados en dicho dispositivo de almacenamiento. 49. Un sistema de computadora para la obtención de datos de al menos una muestra de prueba obtenida de al menos un sujeto, comprendiendo el sistema: (a) un módulo de determinación configurado para recibir la por lo menos una muestra de prueba y realizar al menos un análisis de determinación de genotipo en la por lo menos una muestra de prueba para determinar los genotipos de al menos dos locus, en donde los por lo menos dos locus comprenden: (i) la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 133), en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); (¡i) la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 (identificado por rs1805087), en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa (MTR); y (¡¡i) opcionalmente, la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 (identificado por rs1801394), en donde la SEQ ID NO. 3 y SEQ ID NO. 10 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa reductasa (MTRR); (b) un dispositivo de almacenamiento configurado para almacenar datos de salida del módulo de determinación; (c) un módulo de computación que comprende instrucciones específicamente programadas para determinar a partir de los datos de salida la presencia de al menos un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) de los siguientes: i. un SNP en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 que comprende al menos un alelo de timina "T"; ¡i. un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 que comprende al menos un alelo de guanina "G"; y ii¡. opcionalmente un SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 que comprende al menos un alelo de guanina "G". (d) un módulo de presentación visual para presentar visualmente un contenido basado en parte en la salida de datos proveniente del módulo de computación, en donde el contenido comprende una señal indicativa de la presencia de al menos uno de estos SNPs, y opcionalmente la ausencia de cualquiera de estos SNPs, o una señal indicativa de la ausencia de todos estos SNPs. 50. El sistema de computadora de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde el módulo de determinación está configurado además para determinar un parámetro de al menos uno de los siguientes biomarcadores o cualesquiera combinaciones de los mismos: i. genotipo de un locus de SNP en rs2274976 (posición 1793 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 8), en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 8 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); ii. genotipo de un locus de SNP en rs1006737 (posición 27 de SEQ ID NO. 1 1 , en donde la SEQ ID NO. 1 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de subunidad alfa 1 C de canal de calcio, dependiente de voltaje, tipo L (CACNA1 C)); iii. genotipo de un locus de SNP en rs1883729 (posición 27 de SEQ ID NO. 12, en donde la SEQ ID NO. 12 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ADN (citosina-5)-metiltransferasa 3 beta (DNMT3B)); iv. genotipo de un locus de SNP en rs7163862 (posición 27 de SEQ ID NO. 13, en donde la SEQ ID NO. 13 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína reguladora de retroalimentación de GTP ciclohidrolasa 1 (GCHFR)); v. genotipo de un locus de SNP en rs12659 (posición 27 de SEQ ID NO. 14, en donde la SEQ ID NO. 14 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF2)); vi. genotipo de un locus de SNP en rs202676 (posición 27 de SEQ ID NO. 20, en donde la SEQ ID NO. 15 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de folato hidrolasa (antígeno de membrana específico de próstata) 1 (FOLH1 )); vii. genotipo de un locus de SNP en rs2297291 (posición 27 de SEQ ID NO. 16, en donde la SEQ ID NO. 16 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 )); viii. genotipo de un locus de SNP en rs1051266 (posición 27 de SEQ ID NO. 17, en donde la SEQ ID NO. 17 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 )); ix. genotipo de un locus de SNP en rs8007267 (posición 27 de SEQ ID NO. 18, en donde la SEQ ID NO. 18 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de GTP ciclohidrolasa 1 (GCH1 )); x. genotipo de un locus de SNP en rs7639752 (posición 27 de SEQ ID NO. 19, en donde la SEQ ID NO. 19 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de colina-fosfato citidililtransferasa A (PCYT1 A)); xi. genotipo de un locus de SNP en rs6275 (posición 27 de SEQ ID NO. 20, en donde la SEQ ID NO. 20 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2)); xii. genotipo de un locus de SNP en rs1079596 (posición 27 de SEQ ID NO. 21 ), en donde la SEQ ID NO. 21 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xiii. genotipo de un locus de SNP en rs1 240594 (posición 27 de SEQ ID NO. 22), en donde la SEQ ID NO. 22 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xiv. genotipo de un ¡ocus de SNP en rs4633 (posición 27 de SEQ ID NO. 23, en donde la SEQ ID NO. 23 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol- O-metiltransferasa (CO T)); xv. genotipo de un locus de SNP en rs4680 (posición 27 de SEQ ID NO. 24), en donde la SEQ ID NO. 24 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xvi. genotipo de un locus de SNP en rs2506S2 (posición 27 de SEQ ID NO. 25, en donde ia SEQ ID NO. 25 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico del miembro 3 de la familia de portadores de soluto 6 (neurotransmitido transportado, dopamina) (SLC6A3)); xvi¡. genotipo de un locus de SNP en rs2277820 (posición 27 de SEQ ID NO. 26, en donde la SEQ ID NO. 26 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ciclodesaminasa formiminotransferasa (FTCD)); y xviii. genotipo de un locus de SNP en rs2236225 (posición 27 de SEQ ID NO. 27, en donde la SEQ ID NO. 27 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato deshidrogenasa (NADP+ dependiente) 1 (MTHFD1 )); xix. un indicador de obesidad (por ejemplo, un valor de BMI); xx. nivel de expresión de SA y SAH; xxi. nivel de expresión de 4-HNE; xxii. nivel de expresión de hsCRP. 51 . El sistema de computadora del párrafo 50, en donde el módulo de computación está adaptado además para determinar la presencia de al menos una de las siguientes condiciones o cualesquiera combinaciones de las mismas: i. un SNP en rs2274976 (posición 1793 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 8) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; ¡i. un SNP en rs1006737 (posición 27 de SEQ ID NO. 1 1 ) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; iii. un SNP en rs1883729 (posición 27 de SEQ ID NO. 12) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; iv. un SNP en rs7163862 (posición 27 de SEQ ID NO. 13) que comprende al menos un alelo de timina "T"; v. un SNP en rs12659 (posición 27 de SEQ ID NO. 14) que comprende al menos un alelo de timina "T"; vi. un SNP en rs202676 (posición 27 de SEQ ID NO. 15) que comprende al menos un alelo de guanina "G"; vii. un SNP en rs2297291 (posición 27 de SEQ ID NO. 16) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; viii. un SNP en rs1051266 (posición 27 de SEQ ID NO. 17) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; ix. un SNP en rs8007267 (posición 27 de SEQ ID NO. 18) que comprende al menos un alelo de timina "T"; x. un SNP en rs7639752 (posición 27 de SEQ ID NO. 19) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xi. un SNP en rs6275 (posición 27 de SEQ ID NO. 20) que comprende al menos un alelo de timina "T"; x¡¡. un SNP en rs1079596 (posición 27 de SEQ ID NO. 21 ) que comprende al menos un alelo de timina "T"; xiü. un SNP en rs1 1240594 (posición 27 de SEQ ID NO. 22) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xiv. un SNP en rs4633 (posición 27 de SEQ ID NO. 23) que comprende al menos un alelo de citosina "C"; xv. un SNP en rs4680 (posición 27 de SEQ ID NO. 24) que comprende al menos un alelo de guanina "G"; xvi. un SNP en rs250682 (posición 27 de SEQ ID NO. 25) que comprende al menos un alelo de citosina "C"; xvii. un SNP en rs2277820 (posición 27 de SEQ ID NO. 26) que comprende al menos un alelo de timina "T"; xviii. un SNP en rs2236225 (posición 27 de SEQ ID NO. 27) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xix. obesidad (por ejemplo, definido por un valor de BMI de al menos 30 kg/mz o mayor); xx. una relación de nivel de expresión de SAM a SAH más pequeña que una relación de referencia predeterminada; xxi. un nivel de expresión de 4-HNE mayor que un valor de referencia predeterminado; xxii. una expresión de hsCRP mayor que aproximadamente 2.3 mg por litro de plasma como se mide en una muestra de plasma. 52. Un sistema de computadora para la obtención de datos de al menos una muestra de prueba obtenida de al menos un sujeto, comprendiendo el sistema: (a) un módulo de determinación configurado para recibir la por lo menos una muestra de prueba y realizar al menos un análisis en la por lo menos una muestra de prueba para determinar los parámetros de al menos dos biomarcadores, en donde los parámetros de los por lo menos dos biomarcadores se seleccionan de los siguientes: i. genotipo de un locus de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 133), en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); i¡. genotipo de un locus de SNP en rs2274976 (posición 1793 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 8), en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 8 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); iii. genotipo de un locus de SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 (identificado por rs1805087), en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa (MTR); iv. genotipo de un locus de SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 (identificado por rs1801394), en donde la SEQ ID NO. 3 y SEQ ID NO. 10 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa reductasa (MTRR); v. genotipo de un locus de SNP en rs1006737 (posición 27 de SEQ ID NO. 1 1 ), en donde la SEQ ID NO. 1 1 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de subunidad alfa 1 C de canal de calcio, dependiente de voltaje, tipo L (CACNA1 C); vi. genotipo de un locus de SNP en rs1883729 (posición 27 de SEQ ID NO. 12), en donde la SEQ ID NO. 12 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ADN (citosina-5)-metiltransferasa 3 beta (DNMT3B); vii. genotipo de un locus de SNP en rs7163862 (posición 27 de SEQ ID NO. 13), en donde la SEQ ID NO. 13 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína reguladora de retroalimentación de GTP ciclohidrolasa 1 (GCHFR); viii. genotipo de un locus de SNP en rs12659 (posición 27 de SEQ ID NO. 14), en donde la SEQ ID NO. 14 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF2); ix. genotipo de un locus de SNP en rs202676 (posición 27 de SEQ ID NO. 15), en donde la SEQ ID NO. 15 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de folato hidrolasa (antígeno de membrana específico de próstata) 1 (FOLH1 ); x. genotipo de un locus de SNP en rs2297291 (posición 27 de SEQ ID NO. 16), en donde la SEQ ID NO. 16 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 ); xi. genotipo de un locus de SNP en rs1051266 (posición 27 de SEQ ID NO. 17), en donde la SEQ ID NO. 17 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 ); xii. genotipo de un locus de SNP en rs8007267 (posición 27 de SEQ ID NO. 18), en donde la SEQ ID NO. 18 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de GTP ciclohidrolasa 1 (GCH1 ); xiii. genotipo de un locus de SNP en rs7639752 (posición 27 de SEQ ID NO. 19), en donde la SEQ ID NO. 19 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de colina-fosfato citidililtransferasa A (PCYT1A); xiv. genotipo de un locus de SNP en rs6275 (posición 27 de SEQ ID NO. 20), en donde la SEQ ID NO. 20 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xv. genotipo de un locus de SNP en rs1079596 (posición 27 de SEQ ID NO. 21 ), en donde la SEQ ID NO. 21 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xvi. genotipo de un locus de SNP en rs1 1240594 (posición 27 de SEQ ID NO. 22), en donde la SEQ ID NO. 22 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xvii. genotipo de un locus de SNP en rs4633 (posición 27 de SEQ ID NO. 23), en donde la SEQ ID NO. 23 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xviii. genotipo de un locus de SNP en rs4680 (posición 27 de SEQ ID NO. 24), en donde la SEQ ID NO. 24 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xix. genotipo de un locus de SNP en rs250682 (posición 27 de SEQ ID NO. 25), en donde la SEQ ID NO. 25 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico del miembro 3 de la familia de portadores de soluto 6 (neurotransmitido transportado, dopamina) (SLC6A3); xx. genotipo de un locus de SNP en rs2277820 (posición 27 de SEQ ID NO. 26), en donde la SEQ ID NO. 26 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ciclodesaminasa formiminotransferasa (FTCD); xxi. genotipo de un locus de SNP en rs2236225 (posición 27 de SEQ ID NO. 27), en donde la SEQ ID NO. 27 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato deshidrogenasa (NADP+ dependiente) 1 (MTHFD1 ); xxii. expresiones de SAM y SAH; xxiü. expresión de 4-HNE; xxiv. expresión de hsCRP; y cualquier combinación de los mismos. (b) un dispositivo de almacenamiento configurado para almacenar datos de salida del módulo de determinación; (c) un módulo de computación que comprende instrucciones específicamente programadas para determinar a partir de los datos de salida la presencia de al menos una condición de las siguientes: i. un SNP en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 que comprende al menos un alelo de timina "T"; ¡i. un SNP en rs2274976 (posición 1793 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 8) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; iii. un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 que comprende al menos un alelo de guanina "G"; iv. un SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 que comprende al menos un alelo de guanina "G"; v. un SNP en rs1006737 (posición 27 de SEQ ID NO. 1 1 ) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; vi. un SNP en rs1883729 (posición 27 de SEQ ID NO. 12) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; vii. un SNP en rs7163862 (posición 27 de SEQ ID NO. 13) que comprende al menos un alelo de timina "T"; vüi. un SNP en rs12659 (posición 27 de SEQ ID NO. 14) que comprende al menos un alelo de timina "T"; ix. un SNP en rs202676 (posición 27 de SEQ ID NO. 15) que comprende al menos un alelo de guanina "G"; x. un SNP en rs2297291 (posición 27 de SEQ ID NO. 16) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xi. un SNP en rs1051266 (posición 27 de SEQ ID NO. 17) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xii. un SNP en rs8007267 (posición 27 de SEQ ID NO. 18) que comprende al menos un alelo de timina "T"; xiii. un SNP en rs7639752 (posición 27 de SEQ ID NO. 19) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xiv. un SNP en rs6275 (posición 27 de SEQ ID NO. 20) que comprende al menos un alelo de timina "T"; xv. un SNP en rs 079596 (posición 27 de SEQ ID NO. 21 ) que comprende al menos un alelo de timina "T"; xvi. un SNP en rs1 1240594 (posición 27 de SEQ ID NO. 22) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xvü. un SNP en rs4633 (posición 27 de SEQ ID NO. 23) que comprende al menos un alelo de citosina "C"; xviii. un SNP en rs4680 (posición 27 de SEQ ID NO. 24) que comprende al menos un alelo de guanina "G"; xix. un SNP en rs250682 (posición 27 de SEQ ID NO. 25) que comprende al menos un alelo de citosina "C"; xx. un SNP en rs2277820 (posición 27 de SEQ ID NO. 26) que comprende al menos un alelo de timina "T"; y xxi. un SNP en rs2236225 (posición 27 de SEQ ID NO. 27) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xxü. una relación de expresión de SAM a SAH más pequeña que una relación de referencia predeterminada; xxiii. una expresión de 4-HNE mayor que un valor de referencia predeterminado; xxiv. una expresión de hsCRP mayor de aproximadamente 2.3 mg por litro de plasma como se mide en una muestra de plasma; y cualquier combinación de los mismos. (d) un módulo de presentación visual para presentar visualmente un contenido basado en parte en la salida de datos proveniente del módulo de computación, en donde el contenido comprende una señal indicativa de la presencia de al menos una de las condiciones, y opcionalmente la ausencia de cualquiera de las condiciones, o una señal indicativa de la ausencia de todas las condiciones. 53. El sistema de computadora de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la relación de referencia predeterminada es de aproximadamente 3.0 como se mide en una muestra de plasma. 54. El sistema de computadora de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la relación de referencia predeterminada es de aproximadamente 2.8 como se mide en una muestra de plasma. 55. El sistema de computadora de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde el valor de referencia predeterminado es de aproximadamente 3.0 mg por litro, medido en una muestra de plasma. 56. El sistema de computadora de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde el valor de referencia predeterminado es de aproximadamente 3.2 mg por litro, medido en una muestra de plasma. 57. El sistema de computadora de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde el módulo de determinación está configurado para determinar los parámetros de al menos tres o más biomarcadores. 58. El sistema de computadora de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde el módulo de computación está configurado para determinar la presencia de al menos dos o más condiciones. 59. El sistema de computadora de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde el módulo de computación comprende además un módulo de comparación adaptado para comparar los datos de salida del módulo de determinación con datos de referencia almacenados en dicho dispositivo de almacenamiento. 60. El sistema de computadora de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde el dispositivo de almacenamiento está configurado además para almacenar información física del por lo menos un sujeto. 61. El sistema de computadora del párrafo 60, en donde la información física comprende un indicador de obesidad (por ejemplo, índice de masa corporal) del por lo menos un sujeto. 62. El sistema de computadora de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde el contenido presentado visualmente en el módulo de presentación visual comprende además el indicador de obesidad (por ejemplo, el valor de BMI) o una señal indicativa de si el sujeto es obeso (por ejemplo, si el valor de BMI es por lo menos 30 kg/m2 o no). 63. El sistema de computadora de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde el contenido de muestra en dicho módulo de presentación visual comprende además una señal indicativa del sujeto recomendado para recibir un régimen de tratamiento que comprende un compuesto que contiene folato, o una señal indicativa del sujeto recomendado para recibir un régimen de tratamiento alternativo sin un compuesto que contenga folato. 64. El sistema de computadora de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la depresión es un trastorno depresivo mayor. 65. Un medio legible por computadora que tiene instrucciones legibles por computadora grabadas en el mismo para definir módulos de software para la implementación de un método en una computadora, dicho medio de almacenamiento legible por computadora comprende: (a) instrucciones para comparar los datos almacenados en un dispositivo de almacenamiento con datos de referencia para proporcionar un resultado de la comparación, en donde la comparación identifica la presencia o ausencia de al menos una de las siguientes condiciones o cualesquiera combinaciones de las mismas: i. una relación de expresión de s-adenosil metionina (SAM) a s-adenosil homocisteína (SAH) más pequeña que una relación de referencia predeterminada; ii. expresión de 4-hidroxinonenal (4-HNE) mayor que un valor de referencia predeterminado; ¡ii. polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 133) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); iv. un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa (MTR); y v. un SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 3 y SEQ ID NO. 10 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa reductasa (MTRR); (b) instrucciones para presentar visualmente un contenido basado en parte en la salida de datos proveniente del módulo de determinación, en donde el contenido comprende una señal indicativa de la presencia de al menos una de las condiciones, y opcionalmente la ausencia de cualquiera de las condiciones, o una señal indicativa de la ausencia de todas las condiciones. 66. Un medio legible por computadora que tiene instrucciones legibles por computadora grabadas en el mismo para definir módulos de software para la implementación de un método en una computadora, el medio de almacenamiento legible por computadora comprende: (a) instrucciones para comparar los datos almacenados en un dispositivo de almacenamiento con datos de referencia para proporcionar un resultado de la comparación, en donde la comparación identifica la presencia o ausencia de al menos una de las siguientes condiciones: i. un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 133) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); ¡i. un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa ( TR); y (b) instrucciones para presentar visualmente un contenido basado en parte en la salida de datos proveniente del módulo de determinación, en donde el contenido comprende una señal indicativa de la presencia de al menos una de las condiciones, y opcionalmente la ausencia de cualquiera de las condiciones, o una señal indicativa de la ausencia de todas las condiciones. 67. El medio legible por computadora de cualquiera de los párrafos anteriores, que comprende además instrucciones para identificar la presencia o ausencia de al menos una de las siguientes condiciones o cualesquiera combinaciones de las mismas: i. un SNP en rs2274976 (posición 1793 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 8) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 8 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); ii. un SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 3 y SEQ ID NO. 10 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa reductasa (MTRR); iii. un SNP en rs1006737 (posición 27 de SEQ ID NO. 1 1 ) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 1 1 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de canal de calcio, dependiente del voltaje, tipo L, 1 C subunidad alfa (CACNA1 C); iv. un SNP en rs1883729 (posición 27 de SEQ ID NO. 12) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 12 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ADN (citosina-5)-metiltransíerasa 3 beta (DNMT3B); v. un SNP en rs7163862 (posición 27 de SEQ ID NO. 13) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 13 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína reguladora de retroalimentación de GTP ciclo idrolasa 1 (GCHFR); vi. un SNP en rs12659 (posición 27 de SEQ ID NO. 14) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 14 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF2); vii. un SNP en rs202676 (posición 27 de SEQ ID NO. 15) que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 15 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de folato hidrolasa (antígeno de membrana específico de próstata) 1 (FOLH1 ); viü. un SNP en rs2297291 (posición 27 de SEQ ID NO. 16) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 16 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 ); ix. un SNP en rs1051266 (posición 27 de SEQ ID NO. 17) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 17 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 ); x. un SNP en rs8007267 (posición 27 de SEQ ID NO. 18) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 18 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de GTP ciclohidrolasa 1 (GCH1 ); xi. un SNP en rs7639752 (posición 27 de SEQ ID NO. 19) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 19 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genomico de colina-fosfato citidililtransferasa A (PCYT1 A); xii. un SNP en rs6275 (posición 27 de SEQ ID NO. 20) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 20 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genomico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xiii. un SNP en rs1079596 (posición 27 de SEQ ID NO. 21 ) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 21 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genomico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xiv. un SNP en rs1 1240594 (posición 27 de SEQ ID NO. 22) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 22 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genomico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xv. un SNP en rs4633 (posición 27 de SEQ ID NO. 23) que comprende al menos un alelo de citosina "C", en donde la SEQ ID NO. 23 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genomico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xvi. un SNP en rs4680 (posición 27 de SEQ ID NO. 24) que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 24 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genomico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xvii. un SNP en rs250682 (posición 27 de SEQ ID NO. 25) que comprende al menos un alelo de citosina "C", en donde la SEQ ID NO. 25 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genomico del miembro 3 de la familia de portadores de soluto 6 (neurotransmitido transportado, dopamina) (SLC6A3); xviii. un SNP en rs2277820 (posición 27 de SEQ ID NO. 26) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 26 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genomico de ciclodesaminasa formiminotransferasa (FTCD); y xix. un SNP en rs2236225 (posición 27 de SEQ ID NO. 27) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 27 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato deshidrogenasa (NADP+ dependiente) 1 (MTHFD1 ); xx. obesidad (por ejemplo, definido por un valor de BMI de al menos 30 kg/m2 o mayor); xxi. una relación de expresión de SAM a SAH más pequeña que una relación predeterminada; xxii. una expresión de 4-HNE mayor que un estándar predeterminado; y xxiii. una expresión de hsCRP mayor que aproximadamente 2.3 mg por litro de plasma como se mide en una muestra de plasma. 68. Un medio legible por computadora que tiene instrucciones legibles por computadora grabadas en el mismo para definir módulos de software para la implementación de un método en una computadora, el medio de almacenamiento legible por computadora comprende: (a) instrucciones para comparar los datos almacenados en un dispositivo de almacenamiento con datos de referencia para proporcionar un resultado de la comparación, en donde la comparación identifica la presencia o ausencia de al menos una de las siguientes condiciones: i. un SNP en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 133) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); ii. un SNP en rs2274976 (posición 1793 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 8) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 8 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa ( THFR); iü. un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa (MTR); iv. un SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 3 y SEQ ID NO. 10 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa reductasa (MTRR); v. un SNP en rs1006737 (posición 27 de SEQ ID NO. 1 1 ) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 1 1 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de subunidad alfa 1 C de canal de calcio, dependiente de voltaje, tipo L (CACNA1 C); vi. un SNP en rs1883729 (posición 27 de SEQ ID NO. 12) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 12 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ADN (citosina-5)-metiltransferasa 3 beta (DNMT3B); vii. un SNP en rs7163862 (posición 27 de SEQ ID NO. 13) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 13 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína reguladora de retroalimentación de GTP ciclohidrolasa 1 (GCHFR); viii. un SNP en rs12659 (posición 27 de SEQ ID NO. 14) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 14 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF2); ix. un SNP en rs202676 (posición 27 de SEQ ID NO. 15) que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 15 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de folato hidrolasa (antígeno de membrana específico de próstata) 1 (FOLH1 ); x. un SNP en rs2297291 (posición 27 de SEQ ID NO. 16) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 16 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 ); xi. un SNP en rs1051266 (posición 27 de SEQ ID NO. 17) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 17 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 ); xii. un SNP en rs8007267 (posición 27 de SEQ ID NO. 18) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 18 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de GTP ciclohidrolasa 1 (GCH1 ); xiii. un- SNP en rs7639752 (posición 27 de SEQ ID NO. 19) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 19 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de colina-fosfato citidililtransferasa A (PCYT1 A); xiv. un SNP en rs6275 (posición 27 de SEQ ID NO. 20) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 20 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xv. un SNP en rs1079596 (posición 27 de SEQ ID NO. 21 ) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 21 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xvi. un SNP en rs1 1240594 (posición 27 de SEQ ID NO. 22) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 22 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xvii. un SNP en rs4633 (posición 27 de SEQ ID NO. 23) que comprende al menos un alelo de citosina "C", en donde la SEQ ID NO. 23 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xviii. un SNP en rs4680 (posición 27 de SEQ ID NO. 24) que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 24 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xix. un SNP en rs250682 (posición 27 de SEQ ID NO. 25) que comprende al menos un alelo de citosina "C", en donde la SEQ ID NO. 25 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico del miembro 3 de la familia de portadores de soluto 6 (neurotransmitido transportado, dopamina) (SLC6A3); xx. un SNP en rs2277820 (posición 27 de SEQ ID NO. 26) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 26 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ciclodesaminasa formiminotransferasa (FTCD); y xxi. un SNP en rs2236225 (posición 27 de SEQ ID NO. 27) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 27 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato deshidrogenasa (NADP+ dependiente) 1 (MTHFD1 ); xxii. obesidad (por ejemplo, definido por un valor de BMI de al menos 30 kg/m2 o mayor); xxüi. una relación de expresión de SA a SAH más pequeña que una relación predeterminada; xxiv. una expresión de 4-HNE mayor que un estándar predeterminado; xxv. una expresión de hsCRP mayor de aproximadamente 2.3 mg por litro de plasma como se mide en una muestra de plasma; y cualquier combinación de los mismos; y (b) instrucciones para presentar visualmente un contenido basado en parte en la salida de datos proveniente del módulo de determinación, en donde el contenido comprende una señal indicativa de la presencia de al menos una de las condiciones, y opcionalmente la ausencia de cualquiera de las condiciones, o una señal indicativa de la ausencia de todas las condiciones. 69. El medio legible por computadora del párrafo 68, que comprende además instrucciones para presentar visualmente una señal indicativa del sujeto recomendado para recibir un régimen de tratamiento que comprende un compuesto que contiene folato, o una señal indicativa del sujeto recomendado para recibir un régimen de tratamiento alternativo sin compuesto que contenga folato. 70. El medio legible por computadora de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la depresión es un trastorno depresivo mayor. 71 . Un kit que comprende: una disposición de oligonucleótidos fijada con una pluralidad de sondas de oligonucleótidos que interrogan no más de 30 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), en donde los SNPs comprenden al menos dos de los siguientes SNPs o cualesquiera combinaciones de los mismos: i. un SNP en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 133) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); ¡i. un SNP en rs2274976 (posición 1793 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 8) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 8 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); iii. un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa (MTR); iv. un SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 3 y SEQ ID NO. 10 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa reductasa (MTRR); v. un SNP en rs1006737 (posición 27 de SEQ ID NO. 1 1 ) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 1 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de subunidad alfa 1 C de canal de calcio, dependiente de voltaje, tipo L (CACNA1 C); vi. un SNP en rs1883729 (posición 27 de SEQ ID NO. 12) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 12 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ADN (citosina-5)-metiltransferasa 3 beta (DNMT3B); vii. un SNP en rs7163862 (posición 27 de SEQ ID NO. 13) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 13 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína reguladora de retroalimentación de GTP ciclohidrolasa 1 (GCHFR); viii. un SNP en rs12659 (posición 27 de SEQ ID NO. 14) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 14 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF2); ix. un SNP en rs202676 (posición 27 de SEQ ID NO. 15) que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 15 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de folato hidrolasa (antígeno de membrana específico de próstata) 1 (FOLH1 ); x. un SNP en rs2297291 (posición 27 de SEQ ID NO. 16) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 16 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 ); xi. un SNP en rs1051266 (posición 27 de SEQ ID NO. 17) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 17 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 ); xii. un SNP en rs8007267 (posición 27 de SEQ ID NO. 18) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 18 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de GTP ciclohidrolasa 1 (GCH1 ); xiii. un SNP en rs7639752 (posición 27 de SEQ ID NO. 19) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 19 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de colina-fosfato citidililtransferasa A (PCYT1 A); xiv. un SNP en rs6275 (posición 27 de SEQ ID NO. 20) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 20 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xv. un SNP en rs1079596 (posición 27 de SEQ ID NO. 21 ) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 21 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xvi. un SNP en rs1 1240594 (posición 27 de SEQ ID NO. 22) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 22 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xvii. un SNP en rs4633 (posición 27 de SEQ ID NO. 23) que comprende al menos un alelo de citosina "C", en donde la SEQ ID NO. 23 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xviii. un SNP en rs4680 (posición 27 de SEQ ID NO. 24) que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 24 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xix. un SNP en rs250682 (posición 27 de SEQ ID NO. 25) que comprende al menos un alelo de citosina "C", en donde la SEQ ID NO. 25 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico del miembro 3 de la familia de portadores de soluto 6 (neurotransmitido transportado, dopamina) (SLC6A3); xx. un SNP en rs2277820 (posición 27 de SEQ ID NO. 26) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 26 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ciclodesaminasa formiminotransferasa (FTCD); y xxi. un SNP en rs2236225 (posición 27 de SEQ ID NO. 27) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 27 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato deshidrogenase (NADP+ dependiente) 1 (MTHFD1 ); y un recipiente opcional que contiene un marcador detectable que será conjugado con una molécula de nucleotido derivada de una muestra de prueba de un sujeto; y al menos un reactivo. 72. Un kit que comprende: una disposición de oligonucleótidos fijada a una pluralidad de sondas de oligonucleótidos que interrogan no más de 5 polimorfismos de un solo nucleotido (SNP), comprendiendo dicho SNP: (i) un SNP en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 133), en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); (ii) un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 (identificado por rs1805087), en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa (MTR); un recipiente opcional que contiene un marcador detectable que será conjugado con una molécula de nucleótidos derivada de una muestra de prueba de un sujeto; y al menos un reactivo. 73. El kit del párrafo 71 ó 72, en donde el al menos un reactivo se selecciona del grupo que consiste en una enzima de restricción, un adaptador universal para ser conjugado a una molécula de nucleótido, un cebador complementario al adaptador universal, un agente de lavado, y cualesquiera combinación de los mismos. 74. El kit de cualquiera de los párrafos 71 -73, en donde el marcador detectable comprende una molécula fluorescente. 75. Un kit que comprende: una pluralidad de cebadores de oligonucleótidos que se unen a por lo menos un alelo de no más de 30 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), en donde cada subconjunto de cebadores de oligonucleótidos que se unen a un alelo específico de un SNP se marca con un reportero distinto, y en donde los SNPs comprenden al menos dos de los siguientes SNP o cualesquiera combinaciones de los mismos: i. un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 133) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); ii. un SNP en rs2274976 (posición 1793 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 8) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 8 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); ni. un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa (MTR); iv. un SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 3 y SEQ ID NO. 10 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa reductasa (MTRR); v. un SNP en rs1006737 (posición 27 de SEQ ID NO. 1 1 ) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 1 1 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de subunidad alfa 1 C de canal de calcio, dependiente de voltaje, tipo L (CACNA1 C); vi. un SNP en rs1883729 (posición 27 de SEQ ID NO. 12) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 12 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ADN (citosina-5)-metiltransferasa 3 beta (DNMT3B); vii. un SNP en rs7163862 (posición 27 de SEQ ID NO. 13) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 13 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína reguladora de retroalimentación de GTP ciclohidrolasa 1 (GCHFR); viii. un SNP en rs12659 (posición 27 de SEQ ID NO. 14) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 14 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF2); ix. un SNP en rs202676 (posición 27 de SEQ ID NO. 15) que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 15 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de folato hidrolasa (antígeno de membrana específico de próstata) 1 (FOLH1 ); x. un SNP en rs2297291 (posición 27 de SEQ ID NO. 16) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 16 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 ); xi. un SNP en rs1051266 (posición 27 de SEQ ID NO. 17) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 17 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 ); xii. un SNP en rs8007267 (posición 27 de SEQ ID NO. 18) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 18 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de GTP ciclohidrolasa 1 (GCH1 ); xiii. un SNP en rs7639752 (posición 27 de SEQ ID NO. 19) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 19 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de colina-fosfato citidililtransferasa A (PCYT1A); xiv. un SNP en rs6275 (posición 27 de SEQ ID NO. 20) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 20 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xv. un SNP en rs1079596 (posición 27 de SEQ ID NO. 21 ) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 21 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xvi. un SNP en rs1 1240594 (posición 27 de SEQ ID NO. 22) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 22 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xvi i. un SNP en rs4633 (posición 27 de SEQ ID NO. 23) que comprende al menos un alelo de citosina "C", en donde la SEQ ID NO. 23 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xviü. un SNP en rs4680 (posición 27 de SEQ ID NO. 24) que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 24 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xix. un SNP en rs250682 (posición 27 de SEQ ID NO. 25) que comprende al menos un alelo de citosina "C", en donde la SEQ ID NO. 25 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico del miembro 3 de la familia de portadores de soluto 6 (neurotransmitido transportado, dopamina) (SLC6A3); xx. un SNP en rs2277820 (posición 27 de SEQ ID NO. 26) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 26 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ciclodesaminasa formiminotransferasa (FTCD); y xxi. un SNP en rs2236225 (posición 27 de SEQ ID NO. 27) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 27 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato deshidrogenasa (NADP+ dependiente) 1 (MTHFD1 ); y al menos un reactivo. 76. Un kit que comprende: una pluralidad de cebadores de oligonucleótidos que se unen a por lo menos un alelo de no más de 5 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), en donde cada subconjunto de cebadores de oligonucleótidos que se unen a un alelo específico de un SNP se marca con un reportero distinto, y en donde los SNPs comprenden los siguientes SNPs: (i) un SNP en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 133) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); (ii) un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa (MTR); y al menos un reactivo. 77. El kit de cualquiera de los párrafos 75-76, en donde el por lo menos un reactivo comprende bases de nucleótidos libres, una polimerasa, o ambos. 78. Un kit para seleccionar un régimen de tratamiento para un sujeto con depresión, que comprende al menos un reactivo para determinar en una muestra de prueba de un sujeto humano diagnosticado con depresión o teniendo un riesgo de depresión, la presencia o ausencia de los siguientes SNP: i. polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 133) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); y ii. un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa (MTR); e instrucciones de uso en el ensayo de cualquiera de los párrafos 1 -69, en el método de cualquiera de los párrafos 70 a 129, o en el sistema de cualquiera de los párrafos 130 a 171 , o cualquier combinación de los mismos. 79. El kit del párrafo 78, en donde el SNP comprende además uno o cualquier combinación de los siguientes: i. un SNP en rs2274976 (posición 1793 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 8) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); ii. un SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 3 y SEQ ID NO. 10 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa reductasa (MTRR); iii. un SNP en rs1006737 (posición 27 de SEQ ID NO. 1 1 ) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 1 1 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de subunidad alfa 1 C de canal de calcio, dependiente de voltaje, tipo L (CACNA1 C); iv. un SNP en rs1883729 (posición 27 de SEQ ID NO. 12) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 12 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ADN (citosina-5)-metiltransferasa 3 beta (DNMT3B); v. un SNP en rs7163862 (posición 27 de SEQ ID NO. 13) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 13 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína reguladora de retroalimentación de GTP ciclohidrolasa 1 (GCHFR); vi. un SNP en rs12659 (posición 27 de SEQ ID NO. 14) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 14 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF2); vii. un SNP en rs202676 (posición 27 de SEQ ID NO. 15) que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 15 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de folato hidrolasa (antígeno de membrana específico de próstata) 1 (FOLH1 ); viii. un SNP en rs2297291 (posición 27 de SEQ ID NO. 16) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 16 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 ); ix. un SNP en rs1051266 (posición 27 de SEQ ID NO. 17) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 17 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 ); x. un SNP en rs8007267 (posición 27 de SEQ ID NO. 18) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 18 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de GTP ciclohidrolasa 1 (GCH1 ); xi. un SNP en rs7639752 (posición 27 de SEQ ID NO. 19) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 19 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de colina-fosfato citidililtransferasa A (PCYT1 A); xii. un SNP en rs6275 (posición 27 de SEQ ID NO. 20) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 20 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xiii. un SNP en rs1079596 (posición 27 de SEQ ID NO. 21 ) que comprende al menos un alelo de timina T", en donde la SEQ ID NO. 21 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xiv. un SNP en rs1 1240594 (posición 27 de SEQ ID NO. 22) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 22 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xv. un SNP en rs4633 (posición 27 de SEQ ID NO. 23) que comprende al menos un alelo de citosina "C", en donde la SEQ ID NO. 23 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xvi. un SNP en rs4680 (posición 27 de SEQ ID NO. 24) que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 24 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xvü. un SNP en rs250682 (posición 27 de SEQ ID NO. 25) que comprende al menos un alelo de citosina "C", en donde la SEQ ID NO. 25 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico del miembro 3 de la familia de portadores de soluto 6 (neurotransmitido transportado, dopamina) (SLC6A3); xviii. un SNP en rs2277820 (posición 27 de SEQ ID NO. 26) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 26 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ciclodesaminasa formiminotransferasa (FTCD); y xix. un SNP en rs2236225 (posición 27 de SEQ ID NO. 27) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 27 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato deshidrogenasa (NADP+ dependiente) 1 (MTHFD1 ). 80. El kit de cualquiera de los párrafos anteriores, que comprende además un soporte de sustrato sólido fijado con al menos una porción de unión a base de proteínas que se une específicamente a un biomarcador seleccionado del grupo que consiste en SAM, HSA, 4-HNE y hsCRP. 81 . El kit del párrafo 80, en donde la porción de unión a base de proteínas comprende un anticuerpo. 82. El kit del párrafo 80 ó 81 , en donde el soporte de sustrato sólido es una placa de microtitulación para ELISA. 83. El kit del párrafo 80 ó 8 , en donde el soporte de sustrato sólido es una tira reactiva. 84. El kit del párrafo 80 ó 81 , en donde el soporte de sustrato sólido comprende una perla magnética. 85. El kit de cualquiera de los párrafos anteriores, que comprende además al menos un cebador diseñado para sondear un biomarcador seleccionado del grupo que consiste en SAM, HSA, 4-HNE, y hsCRP. 86. El kit de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la depresión es trastorno depresivo mayor. 87. Un método para seleccionar un régimen de tratamiento para un sujeto humano con depresión, que comprende: a. obtener una muestra de prueba del sujeto humano diagnosticado como teniendo depresión; b. someter la muestra de prueba a por lo menos un análisis para determinar los parámetros de al menos dos biomarcadores, en donde los parámetros de los por lo menos dos biomarcadores se seleccionan de los siguientes: i. genotipo de un locus de SNP en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 133), en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); i¡. genotipo de un locus de SNP en rs2274976 (posición 1793 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 8), en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 8 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); i¡¡. genotipo de un locus de SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 (identificado por rs1805087), en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa (MTR); iv. genotipo de un locus de SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 (identificado por rs1801394), en donde la SEQ ID NO. 3 y SEQ ID NO. 10 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa reductasa (MTRR); v. genotipo de un locus de SNP en rs1006737 (posición 27 de SEQ ID NO. 1 1 ), en donde la SEQ ID NO. 1 1 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de subunidad alfa 1 C de canal de calcio, dependiente de voltaje, tipo L (CACNA1 C); vi. genotipo de un locus de SNP en rs1883729 (posición 27 de SEQ ID NO. 12), en donde la SEQ ID NO. 12 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ADN (citosina-5)-metiltransferasa 3 beta (DNMT3B); vii. genotipo de un locus de SNP en rs7163862 (posición 27 de SEQ ID NO. 13), en donde la SEQ ID NO. 13 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína reguladora de retroalimentación de GTP ciclohidrolasa 1 (GCHFR); viii. genotipo de un locus de SNP en rs12659 (posición 27 de SEQ ID NO. 14), en donde la SEQ ID NO. 14 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF2); ix. genotipo de un locus de SNP en rs202676 (posición 27 de SEQ ID NO. 15), en donde la SEQ ID NO. 15 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de folato hidrolasa (antígeno de membrana específico de próstata) 1 (FOLH1 ); x. genotipo de un locus de SNP en rs2297291 (posición 27 de SEQ ID NO. 16), en donde la SEQ ID NO. 16 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 ); xi. genotipo de un locus de SNP en rs1051266 (posición 27 de SEQ ID NO. 17, en donde la SEQ ID NO. 17 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 )); xii. genotipo de un locus de SNP en rs8007267 (posición 27 de SEQ ID NO. 18), en donde la SEQ ID NO. 18 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de GTP ciclohidrolasa 1 (GCH1 ); xiii. genotipo de un locus de SNP en rs7639752 (posición 27 de SEQ ID NO. 19), en donde la SEQ ID NO. 19 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de colina-fosfato citidililtransferasa A (PCYT1A); xiv. genotipo de un locus de SNP en rs6275 (posición 27 de SEQ ID NO. 20), en donde la SEQ ID NO. 20 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xv. genotipo de un locus de SNP en rs1079596 (posición 27 de SEQ ID NO. 21 ), en donde la SEQ ID NO. 21 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xvi. genotipo de un locus de SNP en rs1 1240594 (posición 27 de SEQ ID NO. 22), en donde la SEQ ID NO. 22 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xvii. genotipo de un locus de SNP en rs4633 (posición 27 de SEQ ID NO. 23), en donde la SEQ ID NO. 23 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xvüi. genotipo de un locus de SNP en rs4680 (posición 27 de SEQ ID NO. 24), en donde la SEQ ID NO. 24 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xix. genotipo de un locus de SNP en rs250682 (posición 27 de SEQ ID NO. 250, en donde la SEQ ID NO. 25 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico del miembro 3 de la familia de portadores de soluto 6 (neurotransmitido transportado, dopamina) (SLC6A3); xx. genotipo de un locus de SNP en rs2277820 (posición 27 de SEQ ID NO. 26), en donde la SEQ ID NO. 26 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ciclodesaminasa formiminotransferasa (FTCD); xxi. genotipo de un locus de SNP en rs2236225 (posición 27 de SEQ ID NO. 27), en donde la SEQ ID NO. 27 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato deshidrogenasa (NADP+ dependiente) 1 (MTHFD1 ); xxii. expresiones de SAM y SAH; xxiii. expresión de 4-HNE; xxiv. expresión de sCRP; y cualquier combinación de los mismos; y c. determinar, a partir de los parámetros de los por lo menos dos biomarcadores, la presencia de al menos una condición seleccionada de las siguientes: i. un SNP en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 que comprende al menos un alelo de timina "T"; ii. un SNP en rs2274976 (posición 1793 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 8) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; i¡¡. un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 que comprende al menos un alelo de guanina "G"; iv. un SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 que comprende al menos un alelo de guanina "G"; v. un SNP en rs1006737 (posición 27 de SEQ ID NO. 1 1 ) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; vi. un SNP en rs1883729 (posición 27 de SEQ ID NO. 12) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; vii. un SNP en rs7163862 (posición 27 de SEQ ID NO. 13) que comprende al menos un alelo de timina "T"; vüi. un SNP en rs12659 (posición 27 de SEQ ID NO. 14) que comprende al menos un alelo de timina "T"; ix. un SNP en rs202676 (posición 27 de SEQ ID NO. 15) que comprende al menos un alelo de guanina "G"; x. un SNP en rs2297291 (posición 27 de SEQ ID NO. 16) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xí. un SNP en rs1051266 (posición 27 de SEQ ID NO. 17) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xii. un SNP en rs8007267 (posición 27 de SEQ ID NO. 18) que comprende al menos un alelo de timina "T"; xiii. un SNP en rs7639752 (posición 27 de SEQ ID NO. 19) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xiv. un SNP en rs6275 (posición 27 de SEQ ID NO. 20) que comprende al menos un alelo de timina "T"; xv. un SNP en rs1079596 (posición 27 de SEQ ID NO. 21 ) que comprende al menos un alelo de timina "T"; xvi. un SNP en rs1 1240594 (posición 27 de SEQ ID NO. 22) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xvü. un SNP en rs4633 (posición 27 de SEQ ID NO. 23) que comprende al menos un alelo de citosina "C"; xviii. un SNP en rs4680 (posición 27 de SEQ ID NO. 24) que comprende al menos un alelo de guanina "G"; xix. un SNP en rs250682 (posición 27 de SEQ ID NO. 25) que comprende al menos un alelo de citosina "C"; xx. un SNP en rs2277820 (posición 27 de SEQ ID NO. 26) que comprende al menos un alelo de timina "T"; y xxi. un SNP en rs2236225 (posición 27 de SEQ ID NO. 27) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xxii. una relación de expresión de SAM a SAH más pequeña que una relación de referencia predeterminada; xxiü. una expresión de 4-HNE mayor que un valor de referencia predeterminado; xxiv. una expresión de hsCRP mayor de aproximadamente 2.3 mg por litro de plasma como se mide en una muestra de plasma; y cualquier combinación de los mismos; d. proporcionar una salida de resultados que establezca si al menos uno de dicha condición se detecta a partir de la muestra de prueba y si se detecta por lo menos una condición, entonces seleccionar y opcionalmente administrar un régimen de tratamiento que comprenda una cantidad eficaz de un compuesto que contenga folato al sujeto humano. 88. Un método para seleccionar un régimen de tratamiento para un sujeto con depresión, que comprende: a. obtener una muestra de prueba del sujeto humano diagnosticado como teniendo depresión; b. someter la muestra de prueba a por lo menos un análisis para determinar los parámetros de al menos dos biomarcadores, en donde los parámetros de los por lo menos dos biomarcadores comprenden lo siguiente: i. genotipo de un locus de SNP en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 133), en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); ii. genotipo de un locus de SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 (identificado por rs1805087), en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa (MTR); c. determinar, a partir de los parámetros determinados de los por lo menos dos biomarcadores, la presencia de al menos una condición de las siguientes o una combinación de las mismas: i. un SNP en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 que comprende al menos un alelo de timina "T"; ii. un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 que comprende al menos un alelo de guanina "G"; d. proporcionar una salida de resultados que establezca si al menos una de dicha condición se detecta a partir de la muestra de prueba y si al menos una condición o ambas se detectan, entonces seleccionar y opcionalmente administrar un régimen de tratamiento que comprenda una cantidad eficaz de un compuesto que contenga folato al sujeto humano. 89. El método del párrafo 88, en donde la muestra de prueba se somete adicionalmente para determinar un parámetro de al menos uno de los siguientes biomarcadores o cualesquiera combinaciones de los mismos: i. genotipo de un locus de SNP en rs2274976 (posición 1793 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 8), en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 8 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); ii. genotipo de un locus de SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 (identificado por rs1801394), en donde la SEQ ID NO. 3 y SEQ ID NO. 10 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa reductasa (MTRR); iii. genotipo de un locus de SNP en rs1006737 (posición 27 de SEQ ID NO. 1 1 ), en donde la SEQ ID NO. 1 1 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de subunidad alfa 1 C de canal de calcio, dependiente de voltaje, tipo L (CACNA1 C); iv. genotipo de un locus de SNP en rs1883729 (posición 27 de SEQ ID NO. 12), en donde la SEQ ID NO. 12 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ADN (citosina-5)-metiltransferasa 3 beta (DNMT3B); v. genotipo de un locus de SNP en rs7163862 (posición 27 de SEQ ID NO. 13), en donde la SEQ ID NO. 13 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína reguladora de retroalimentación de GTP ciclohidrolasa 1 (GCHFR); vi. genotipo de un locus de SNP en rs12659 (posición 27 de SEQ ID NO. 14), en donde la SEQ ID NO. 14 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF2); vii. genotipo de un locus de SNP en rs202676 (posición 27 de SEQ ID NO. 15), en donde la SEQ ID NO. 15 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de folato idrolasa (antígeno de membrana específico de próstata) 1 (FOLH1 ); viii. genotipo de un locus de SNP en rs2297291 (posición 27 de SEQ ID NO. 16), en donde la SEQ ID NO. 16 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 ); ix. genotipo de un locus de SNP en rs 1051266 (posición 27 de SEQ ID NO. 17, en donde la SEQ ID NO. 17 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 )); x. genotipo de un locus de SNP en rs8007267 (posición 27 de SEQ ID NO. 18), en donde la SEQ ID NO. 18 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de GTP ciclohidrolasa 1 (GCH1 ); xi. genotipo de un locus de SNP en rs7639752 (posición 27 de SEQ ID NO. 19), en donde la SEQ ID NO. 19 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de colina-fosfato citidililtransferasa A (PCYT1 A); xii. genotipo de un locus de SNP en rs6275 (posición 27 de SEQ ID NO. 20), en donde la SEQ ID NO. 20 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xiii. genotipo de un locus de SNP en rs1079596 (posición 27 de SEQ ID NO. 21 ), en donde la SEQ ID NO. 21 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xiv. genotipo de un locus de SNP en rs1 1240594 (posición 27 de SEQ ID NO. 22), en donde la SEQ ID NO. 22 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xv. genotipo de un locus de SNP en rs4633 (posición 27 de SEQ ID NO. 23), en donde la SEQ ID NO. 23 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xvi. genotipo de un locus de SNP en rs4680 (posición 27 de SEQ ID NO. 24), en donde la SEQ ID NO. 24 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xvii. genotipo de un locus de SNP en rs250682 (posición 27 de SEQ ID NO. 25), en donde la SEQ ID NO. 25 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico del miembro 3 de la familia de portadores de soluto 6 (neurotransmitido transportado, dopamina) (SLC6A3); xviii. genotipo de un locus de SNP en rs2277820 (posición 27 de SEQ ID NO. 26), en donde la SEQ ID NO. 26 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ciclodesaminasa formiminotransferasa (FTCD); xix. genotipo de un locus de SNP en rs2236225 (posición 27 de SEQ ID NO. 27), en donde la SEQ ID NO. 27 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato deshidrogenase (NADP+ dependiente) 1 (MTHFD1 ); xx. expresiones de SAM y SAH; xxi. expresión de 4-HNE; y xxii. expresión de hsCRP. 90. El método del párrafo 89, que comprende además determinar la presencia de al menos una de las siguientes condiciones o cualesquiera combinaciones de las mismas: i. un SNP en rs2274976 (posición 1793 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 8) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; ii. un SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 que comprende al menos un alelo de guanina "G"; ni. un SNP en rs1006737 (posición 27 de SEQ ID NO. 1 1 ) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; iv. un SNP en rs1883729 (posición 27 de SEQ ID NO. 12) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; v. un SNP en rs7163862 (posición 27 de SEQ ID NO. 13) que comprende al menos un alelo de timina "T"; vi. un SNP en rs12659 (posición 27 de SEQ ID NO. 14) que comprende al menos un alelo de timina "T"; vii. un SNP en rs202676 (posición 27 de SEQ ID NO. 15) que comprende al menos un alelo de guanina "G"; viii. un SNP en rs2297291 (posición 27 de SEQ ID NO. 16) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; ix. un SNP en rs1051266 (posición 27 de SEQ ID NO. 17) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; x. un SNP en rs8007267 (posición 27 de SEQ ID NO. 18) que comprende al menos un alelo de timina "T"; xi. un SNP en rs7639752 (posición 27 de SEQ ID NO. 19) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; x¡¡. un SNP en rs6275 (posición 27 de SEQ ID NO. 20) que comprende al menos un alelo de timina "T"; xiii. un SNP en rs1079596 (posición 27 de SEQ ID NO. 21 ) que comprende al menos un alelo de timina "T"; xiv. un SNP en rs1 1240594 (posición 27 de SEQ ID NO. 22) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xv. un SNP en rs4633 (posición 27 de SEQ ID NO. 23) que comprende al menos un alelo de citosina "C"; xvi. un SNP en rs4680 (posición 27 de SEQ ID NO. 24) que comprende al menos un alelo de guanina "G"; xvi i. un SNP en rs250682 (posición 27 de SEQ ID NO. 25) que comprende al menos un alelo de citosina "C"; xviii. un SNP en rs2277820 (posición 27 de SEQ ID NO. 26) que comprende al menos un alelo de timina "T"; y xix. un SNP en rs2236225 (posición 27 de SEQ ID NO. 27) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xx. una relación de expresión de SAM a SAH más pequeña que una relación de referencia predeterminada; xxi. una expresión de 4-HNE mayor que un valor de referencia predeterminado; y xxii. una expresión de hsCRP mayor que aproximadamente 2.3 mg por litro de plasma como se mide en una muestra de plasma. 91 . El método de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde el valor de referencia predeterminado es de aproximadamente 3.0 mg por litro tal como se mide en una muestra de plasma. 92. El método de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde el valor de referencia predeterminado es de aproximadamente 3.2 mg por litro tal como se mide en una muestra de plasma. 93. El método de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la etapa (b) comprende además opcionalmente envasar y enviar la muestra de prueba a un laboratorio de ensayo. 94. El método del párrafo 93, en donde el laboratorio de ensayo es un proveedor de servicios certificado por la CLIA de terceros. 95. El método de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la etapa (d) se lleva a cabo por una máquina no humana. 96. El método de cualquiera de los párrafos anteriores, que comprende además determinar un indicador de obesidad (por ejemplo, medir un valor de BMI) del sujeto. 97. El método de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde se determinan al menos tres de los anteriores parámetros de biomarcadores. 98. El método de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la depresión es trastorno depresivo mayor. 99. Una composición que comprende folato para su uso en el tratamiento de depresión en un sujeto humano que porta por lo menos uno de los siguientes polimorfismos de un solo nucleótido o una combinación de los mismos: a. al menos un alelo de timina "T" en SNP677, en donde el SNP677 está en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 133), en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); y b. al menos un alelo de guanina "G" a SNP2756, en donde el SNP2756 está en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 (identificado por rs1805087), en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa (MTR). 100. Una composición que comprende folato para su uso en el tratamiento de depresión en un sujeto humano que porta por lo menos una de las siguientes condiciones o cualquier combinación de las mismas: a. al menos un alelo de timina "T" en el locus de SNP en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 133), en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); b. al menos un alelo de alanina "A" en el locus de SNP en rs2274976 (posición 1793 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 8), en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 8 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); c. al menos un alelo de guanina "G" en el locus de SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 (identificado por rs1805087), en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa (MTR); d. al menos un alelo de guanina "G" en el locus de SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 (identificado por rs1801394), en donde la SEQ ID NO. 3 y SEQ ID NO. 10 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa reductasa (MTRR); e. al menos un alelo de alanina "A" en el locus de SNP en rs1006737 (posición 27 de SEQ ID NO. 1 1 , en donde la SEQ ID NO. 1 1 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genomico de una subunidad alfa 1 C de canal de calcio, dependiente de voltaje, tipo L (CACNA1 C)); f. al menos un alelo de alanina "A" en el locus de SNP en rs1883729 (posición 27 de SEQ ID NO. 12, en donde la SEQ ID NO. 12 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genomico de ADN (c¡tosina-5)-metiltransferasa 3 beta (DNMT3B)); g. al menos un alelo de timina "T" en el locus de SNP en rs7163862 (posición 27 de SEQ ID NO. 13, en donde la SEQ ID NO. 13 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genomico de proteína reguladora de retroalimentación de GTP ciclohidrolasa 1 (GCHFR)); h. al menos un alelo de timina "T" en el locus de SNP en rs12659 (posición 27 de SEQ ID NO. 14, en donde la SEQ ID NO. 14 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genomico de proteína transportadora de folato reducido (RCF2)); i. al menos un alelo de guanina "G" en el locus de SNP en rs202676 (posición 27 de SEQ ID NO. 15, en donde la SEQ ID NO. 15 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genomico de folato hidrolasa (antígeno de membrana específico de próstata) 1 (FOLH1 )); j. al menos un alelo de alanina "A" en el locus de SNP en rs2297291 (posición 27 de SEQ ID NO. 16, en donde la SEQ ID NO. 16 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genomico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 )); k. al menos un alelo de alanina "A" en el locus de SNP en rs1051266 (posición 27 de SEQ ID NO. 17), en donde la SEQ ID NO. 17 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genomico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 ); I. al menos un alelo de timina "T" en el locus de SNP en rs8007267 (posición 27 de SEQ ID NO. 18, en donde la SEQ ID NO. 18 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de GTP ciclohidrolasa 1 (GCH1 )); m. al menos un alelo de alanina "A" en el locus de SNP en rs7639752 (posición 27 de SEQ ID NO. 19, en donde la SEQ ID NO. 19 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de colina-fosfato citidililtransferasa A (PCYT1 A)); n. al menos un alelo de timina "T" en el locus de SNP en rs6275 (posición 27 de SEQ ID NO. 20, en donde la SEQ ID NO. 20 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2)); o. al menos un alelo de timina "T" en el locus de SNP en rs1079596 (posición 27 de SEQ ID NO. 21 ), en donde la SEQ ID NO. 21 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); p. al menos un alelo de alanina "A" en el locus de SNP en rs1 1240594 (posición 27 de SEQ ID NO. 22), en donde la SEQ ID NO. 22 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); q. al menos un alelo de citosina "C" en el locus de SNP en rs4633 (posición 27 de SEQ ID NO. 23, en donde la SEQ ID NO. 23 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT)); r. al menos un alelo de guanina "G" en el locus de SNP en rs4680 (posición 27 de SEQ ID NO. 24), en donde la SEQ ID NO. 24 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); s. al menos un alelo de citosina "C" en el locus de SNP en rs250682 (posición 27 de SEQ ID NO. 25, en donde la SEQ ID NO. 25 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico del miembro 3 de la familia de portadores de soluto 6 (neurotransmitido transportado, dopamina) (SLC6A3)); t. al menos un alelo de timina "T" en el locus de SNP en rs2277820 (posición 27 de SEQ ID NO. 26, en donde la SEQ ID NO. 26 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ciclodesaminasa formiminotransferasa (FTCD)); y u. al menos un alelo de alanina "A" en el locus de SNP en rs2236225 (posición 27 de SEQ ID NO. 27, en donde la SEQ ID NO. 27 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato deshidrogenasa (NADP+ dependiente) 1 (MTHFD1 )); v. obesidad (por ejemplo, definida por un valor de BMI de al menos 30 kg/m2 o mayor); w. una relación de nivel de expresión de SAM a SAH más pequeña que una relación de referencia predeterminada; x. un nivel de expresión de 4-HNE mayor que un valor de referencia predeterminado; y y. una expresión de hsCRP mayor que aproximadamente 2.3 mg por litro de plasma como se mide en una muestra de plasma. 101 . Una composición que comprende folato en combinación con un antidepresivo para uso en el tratamiento de depresión en un sujeto humano que porta por lo menos uno de los siguientes polimorfismos de un solo nucleótido o una combinación de los mismos: a. un SNP677 en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 133) que comprende al menos un alelo de timina "T"; y b. un SNP2756 en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 que comprende al menos un alelo de guanina "G". 102. Una composición que comprende folato en combinación con un antidepresivo para uso en el tratamiento de depresión en un sujeto humano que porta por lo menos una de las siguientes condiciones o cualquier combinación de las mismas: a. al menos un alelo de timina "T" en el locus de SNP en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 133), en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); b. al menos un alelo de alanina "A" en el locus de SNP en rs2274976 (posición 1793 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 8), en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 8 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); c. al menos un alelo de guanina "G" en el locus de SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 (identificado por rs1805087), en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa (MTR); d. al menos un alelo de guanina "G" en el locus de SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 (identificado por rs1801394), en donde la SEQ ID NO. 3 y SEQ ID NO. 10 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa reductasa (MTRR); e. al menos un alelo de alanina "A" en el locus de SNP en rs1006737 (posición 27 de SEQ ID NO. 1 1 , en donde la SEQ ID NO. 1 1 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de canal de una subunidad alfa 1 C de canal de calcio, dependiente de voltaje, tipo L (CACNA1C)); f. al menos un alelo de alanina "A" en el locus de SNP en rs1883729 (posición 27 de SEQ ID NO. 12, en donde la SEQ ID NO. 12 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ADN (citosina-5)-metiltransferasa 3 beta (DNMT3B)); g. al menos un alelo de timina "T" en el locus de SNP en rs7163862 (posición 27 de SEQ ID NO. 13, en donde la SEQ ID NO. 13 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína reguladora de retroalimentación de GTP ciclohidrolasa 1 (GCHFR)); h. al menos un alelo de timina "T" en el locus de SNP en rs12659 (posición 27 de SEQ ID NO. 14, en donde la SEQ ID NO. 14 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF2)); i. al menos un alelo de guanina "G" en el locus de SNP en rs202676 (posición 27 de SEQ ID NO. 15, en donde la SEQ ID NO. 15 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de folato hidrolasa (antígeno de membrana específico de próstata) 1 (FOLH1 )); j. al menos un alelo de alanina "A" en el locus de SNP en rs2297291 (posición 27 de SEQ ID NO. 16, en donde la SEQ ID NO. 16 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 )); k. al menos un alelo de alanina "A" en el locus de SNP en rs1051266 (posición 27 de SEQ ID NO. 17), en donde la SEQ ID NO. 17 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 ); I. al menos un alelo de timina "T" en el locus de SNP en rs8007267 (posición 27 de SEQ ID NO. 18, en donde la SEQ ID NO. 18 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de GTP ciclohidrolasa 1 (GCH1 )); m. al menos un alelo de alanina "A" en el locus de SNP en rs7639752 (posición 27 de SEQ ID NO. 19, en donde la SEQ ID NO. 19 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de colina-fosfato citidililtransferasa A (PCYT1 A)); n. al menos un alelo de timina "T" en el locus de SNP en rs6275 (posición 27 de SEQ ID NO. 20, en donde la SEQ ID NO. 20 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2)); o. al menos un alelo de timina "T" en el locus de SNP en rs1079596 (posición 27 de SEQ ID NO. 21 ), en donde la SEQ ID NO. 21 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); p. al menos un alelo de alanina "A" en el locus de SNP en rs1 1240594 (posición 27 de SEQ ID NO. 22), en donde la SEQ ID NO. 22 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); q. al menos un alelo de citosina "C" en el locus de SNP en rs4633 (posición 27 de SEQ ID NO. 23, en donde la SEQ ID NO. 23 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT)); r. al menos un alelo de guanina "G" en el locus de SNP en rs4680 (posición 27 de SEQ ID NO. 24), en donde la SEQ ID NO. 24 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); s. al menos un alelo de citosina "C" en el locus de SNP en rs250682 (posición 27 de SEQ ID NO. 25, en donde la SEQ ID NO. 25 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico del miembro 3 de la familia de portadores de soluto 6 (neurotransmitido transportado, dopamina) (SLC6A3)); t. al menos un alelo de timina "T" en el locus de SNP en rs2277820 (posición 27 de SEQ ID NO. 26, en donde la SEQ ID NO. 26 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ciclodesaminasa formiminotransferasa (FTCD)); u. al menos un alelo de alanina "A" en el locus de SNP en rs2236225 (posición 27 de SEQ ID NO. 27, en donde la SEQ ID NO. 27 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato deshidrogenasa (NADP+ dependiente) 1 (MTHFD1 )); v. obesidad (por ejemplo, definido por un valor de BMI de al menos 30 kg/m2 o mayor); w. una relación de nivel de expresión de SAM a SAH más pequeña que una relación de referencia predeterminada; x. un nivel de expresión de 4-HNE mayor que un valor de referencia predeterminado; y y. una expresión de hsCRP mayor que aproximadamente 2.3 mg por litro de plasma como se mide en una muestra de plasma. 103. La composición de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la composición que comprende folato comprende al menos aproximadamente 5 mg de folato. 104. La composición de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la composición que comprende folato comprende aproximadamente 7.5 a 50 mg de folato. 105. La composición de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la composición que comprende folato comprende además un perfil de liberación predeterminado. 106. La composición del párrafo 105, en donde el perfil de liberación predeterminado comprende un perfil de liberación prolongada. 107. La composición del párrafo 106, en donde la liberación prolongada es una liberación de régimen permanente. 108. La composición del párrafo 105, en donde el perfil de liberación predeterminado comprende un perfil de liberación pulsátil. 109. La composición del párrafo 105, en donde el perfil de liberación predeterminado comprende un perfil de liberación controlado cronológicamente. 1 10. La composición de cualquiera de los párrafos 105-109, en donde la composición que comprende folato se formula para liberar al menos 30% del compuesto que contenga folato durante un período de al menos aproximadamente 3-6 horas, después de la administración de la composición. 1 1 1 . La composición de cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la depresión es un trastorno depresivo mayor.
Algunas definiciones seleccionadas Para conveniencia, ciertos términos empleados en la solicitud completa (incluyendo la descripción, ejemplos y reivindicaciones anexas) se recolectan aquí. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por alguien de capacidad ordinaria en la técnica a la cual esta invención pertenece.
Debe entenderse que esta invención no está limitada a la metodología, protocolos y reactivos particulares, etc., descritos en la presente y de esta manera pueden variar. La terminología usada aquí es para efectos de describir modalidades particulares únicamente, y no se intenta que limite el alcance de la presente invención, el cual es definido únicamente por las reivindicaciones.
A diferencia de los ejemplos operativos, o en donde se indique de otro modo, todos los números que expresen cantidades de ingredientes o condiciones de reacción usados en la presente deben entenderse como modificados en todos los casos por el término "aproximadamente". El término "aproximadamente" cuando se usa para describir la presente invención, en relación con porcentajes, significa ± 1 %.
En un aspecto, la presente invención se refiere a las composiciones, métodos y componentes respectivos de las mismas descritos en la presente, según sea esencial para la invención, pero abiertos a la inclusión de elementos no especificados, esenciales o no "que comprende". En algunas modalidades, otros elementos que serán incluidos en la descripción de la composición, método o componente respectivo de la misma se limitan a aquellos que no afectan materialmente las características básicas y novedosas de la invención "que consiste esencialmente en"). Esto aplica igualmente a etapas dentro de un método descrito así como a composiciones y componentes en la misma. En otras modalidades, las invenciones, composiciones, métodos y componentes respectivos de los mismos, descritos en la presente intentan ser exclusivos de cualquier elemento no considerado un elemento esencial para el componente, composición o método ("que consiste en").
Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones identificadas se incorporan expresamente en la presente por referencia para los efectos de describir y divulgar, por ejemplo, las metodologías descritas en tales publicaciones que pudieran usarse en relación con la presente invención. Estas publicaciones se proporcionan únicamente para su divulgación antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada a este respecto debe considerarse como una admisión de que los inventores no tengan el derecho de antedatar esta divulgación en virtud de una invención previa o por cualquier otra razón. Todas las declaraciones a partir de la fecha o representación en cuanto a los contenidos de estos documentos se basan en la información disponible para los solicitantes y no constituye ninguna admisión en cuanto a lo correcto de las fechas o contenidos de estos documentos.
El término "adyuvante" según se usa en la presente se refiere generalmente a cualquier agente o entidad que incremente el efecto de otro agente o entidad. En ciertas modalidades, el término "adyuvante" se usa en la presente en referencia a un compuesto que contiene folato como un adyuvante para incrementar o potenciar el efecto (por ejemplo, eficacia y/o efecto terapéutico) de un fármaco antidepresivo.
Según se usa aquí, el término "poliglutamatos" se refiere a folatos que tienen por lo menos dos o más grupos glutamato.
El término "derivado" según se usa en la presente se refiere a una sustancia química relacionada estructuralmente con otra, es decir, una sustancia "orgánica", que puede ser denominada un compuesto "de origen". Un "derivado" puede hacerse a partir del compuesto de origen estructuralmente relacionado en una o más etapas. En algunas modalidades, las propiedades físicas y químicas generales de un derivado pueden ser similares a o diferentes de las del compuesto de origen.
Según se usa en la presente el término "isómero" se refiere a compuestos que tienen la misma fórmula molecular que difieren en estructura. Los isómeros que difieren sólo en configuración y/o conformación son denominados "estereoisómeros". El término "isómero" también se usa para referirse a un enantiómero.
El término "enantiómero" se usa para describir uno de un par de isómeros moleculares que son imágenes especulares entre sí y no pueden superponerse. Otros términos usados para designar o referirse a enantiómeros incluyen "esteroisómeros" (debido a la diferente disposición o estereoquímica alrededor del centro quiral; aunque todos los enantiómeros son estereoisómeros, no todos los estereoisómeros son enantiómeros) o "isómeros ópticos" (debido a la actividad óptica de enantiómeros puros, que es la capacidad de diferentes enantiómeros puros para girar luz polarizada en plano en diferentes direcciones). Los enantiómeros tienen generalmente propiedades físicas idénticas, tales como puntos de fusión y puntos de ebullición, y tienen también propiedades espectroscópicas idénticas. Los enantiómeros pueden diferir unos de otros con respecto a su interacción con luz polarizada en plano y con respecto a actividad biológica.
Las designaciones "R" y "S" se usan para indicar la configuración absoluta de la molécula alrededor de sus centros quirales. Las designaciones pueden aparecer como un prefijo o como un sufijo; pueden o no estar separadas del isómero por un guión; pueden o no estar con guiones; y pueden o no ser rodeadas por paréntesis. Las designaciones o prefijos "(+) y (-)" se emplean para designar el signo de rotación de luz polarizada en plano por el compuesto, con (-) significando que el compuesto es levogiratorio (gira a la izquierda). Un compuesto con un prefijo (+) es dextrogiratorio (gira a la derecha).
El término "mezcla racémica" se refiere a una mezcla de los enantiómeros de un compuesto, en cualquier relación. Una mezcla racémica ideal es una en la que hay una mezcla 50:50 de ambos enantiómeros de un compuesto de tal manera que la rotación óptica del enantómero (+) cancele la rotación óptica del enantiómero (-).
El término "ácido nucleico" se conoce bien en la técnica. Un "ácido nucleico" según se usa en la presente se referirá generalmente a una molécula (es decir, hebra) de ADN, ARN o un derivado o análogo de la misma, que comprenda una nucleobase. Una nucleobase incluye, por ejemplo, una base de purina y piridina de origen natural encontrada en ADN (por ejemplo, una adenina "A", una guanina "G", una timina "T" o una citosina "C") o ARN (por ejemplo, una A, una G, un "U" una C). El término "ácido nucleico" abarca los términos "oligonucleótido" y "polinucleótido", cada uno como un subgénero del término "ácido nucleico". El término "oligonuleótido" se refiere a una molécula de entre aproximadamente 3 y alrededor de 100 nucleobases de largo. El término "polinucleótido" se refiere a por lo menos una molécula de más de aproximadamente 100 nucleobases de largo.
El término "secuencia de ácido nucleico" se refiere a un polímero de hebra individual o doble hebra de bases de desoxirribonucleótido o ribonucleótido leídas desde el extremo 5' hasta el 3'. Incluye ADN cromosómico, plásmidos de auto-replícación, polímeros infecciosos de ADN o ARN y ADN o ARN que lleva a cabo un papel estructural primario. "Secuencia de ácido nucleico" se refiere también a una lista consecutiva de abreviaturas, letras, caracteres o palabras, que representan nucleótidos. En una modalidad, un ácido nucleico puede ser una "sonda" que sea un ácido nucleico relativamente corto, normalmente de menos de 100 nucleótidos de largo.
El término "oligonucleótido", según se usa en la presente se refiere a cebadores y sondas descritos en la presente, y se define como una molécula de ácido nucleico que comprende al menos dos o más ribo o desoxirribonucleótidos. El tamaño exacto del oligonucleótido dependerá de varios factores y de la aplicación y uso particulares del oligonucleótido. El término "sonda" según se usa en la presente se refiere a un oligonucleótido, polinucleótido o ácido nucleico, ya sea ARN o ADN, ya sea de origen natural como en una digestión con enzimas de restricción purificada o producido sintéticamente, el cual sea capaz de fijarse con o de hibridar específicamente a un ácido nucleico con secuencias complementarias a la sonda. Una sonda puede ser ya sea de hebra individual o doble hebra. La longitud exacta de la sonda dependerá de muchos factores, incluyendo temperatura, fuente de la sonda y el método usado. Por ejemplo, para aplicaciones de diagnóstico, dependiendo de la complejidad de la secuencia objetivo, una sonda de oligonucleótidos típicamente contiene 15-25 o más nucleótidos, aunque puede contener menos nucleótidos. Las sondas descritas en la presente se seleccionan para ser sustancialmente complementarias a diferentes hebras de una secuencia de ácido nucleico objetivo particular. Esto significa que las sondas deben ser suficientemente complementarias para de esta manera poder "hibridar específicamente" o fijarse con sus hebras objetivo respectivas. Por lo tanto, la secuencia de sonda no tiene que reflejar la secuencia complementaria exacta del objetivo. Por ejemplo, un fragmento de nucleótido no complementario puede ser fijado al extremo 5' o 3' de la sonda, con el resto de la secuencia de sonda siendo complementario a la hebra objetivo. Como alternativa, bases no complementarias o secuencias más largas pueden ser intercaladas en la sonda, siempre y cuando la secuencia de la sonda tenga suficiente complementariedad con la secuencia del ácido nucleico objetivo como para fijarse con el mismo de manera específica.
En el contexto de algunas modalidades de varios aspectos descritos en la presente, el término "sonda" se refiere a una molécula que puede distinguir detectablemente entre moléculas objetivo que difieran en estructura (por ejemplo, secuencia de ácido nucleico o proteína). La detección puede lograrse de una variedad de formas diferentes dependiendo del tipo de sonda usado y del tipo de molécula objetivo. Así, por ejemplo, la detección puede basarse en discriminación en la detección de unión específica. Ejemplos de esta unión específica incluyen unión a anticuerpos y ácido nucleico, unión de anticuerpo a proteína, unión de ácido nucleico a ácido nucleico, o unión de aptámero a proteína o ácido nucleico. Así, por ejemplo, las sondas pueden incluir substratos de enzima, anticuerpos y fragmentos de anticuerpo, y de preferencia sondas de hibridación a ácido nucleico.
El término "hibridan específicamente" se refiere a la asociación entre dos moléculas de ácido nucleico de hebra individual de suficiente secuencia complementaria como para permitir esta hibridación bajo condiciones predeterminadas usadas generalmente en la técnica (algunas veces las secuencias son denominadas "sustancialmente complementarias"). En particular, el término hibridan específicamente se refiere también a hibridación de un oligonucleótido con una secuencia sustancialmente complementaria en comparación con una secuencia no complementaria.
El término "específicamente" según se usa en la presente con referencia a una sonda que se usa para detectar específicamente una diferencia de secuencia, se refiere a una sonda que identifica una diferencia en secuencia particular con base en hibridación exclusiva a la diferencia en secuencia bajo condiciones de hibridación severas y/o amplificación o replicación exclusivas de la diferencia en secuencia.
En su sentido más amplio, el término "sustancialmente" según se usa aquí con respecto a "sustancialmente complementaria", o cuando se usa en la presente con respecto a una secuencia de nucleótidos en relación a una secuencia de nucleótidos de referencia u objetivo, significa una secuencia de oligonucleótidos que tiene un porcentaje de identidad entre la secuencia de nucleótidos sustancialmente complementaria y la secuencia complementaria exacta de la secuencia de nucleótidos de referencia u objetivo de al menos 60%, por lo menos 70%, al menos 80% u 85%, al menos 90%, por lo menos 93%, al menos 95% o 96%, por lo menos 97% u 98%, al menos 99% o 100% (este último siendo equivalente al término "idéntico" en este contexto). Por ejemplo, la identidad se evalúa sobre una longitud de al menos 10 nucleótidos, o al menos 1 1 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22 o hasta 50 nucleótidos de la longitud completa de la secuencia de ácido nucleico a la secuencia de referencia (si no se especifica de otro modo abajo). Comparaciones de secuencias pueden llevarse a cabo usando análisis GAP preestablecidos con la Universidad de Wisconsin GCG, la aplicación SEQWEB de GAP, con base en el algoritmo de Needleman y Wunsch (Needleman y Wunsch (1970) J Mol. Biol. 48: 443-453; como se definió arriba. Una secuencia de nucleótidos "sustancialmente complementaria" a una secuencia de nucleótidos de referencia hibrida a la secuencia de nucleótidos de referencia bajo condiciones de baja severidad, de preferencia condiciones de media severidad, más preferiblemente condiciones de alta severidad.
En su sentido más amplio, el término "sustancialmente idéntica", cuando se usa en la presente con respecto a una secuencia de nucleótidos, significa una secuencia de nucleótidos que corresponde a una secuencia de nucleótidos de referencia u objetivo, en donde el porcentaje de identidad entre la secuencia de nucleótidos sustancialmente idéntica y la secuencia de nucleótidos de referencia objetivo es al menos 60%, por lo menos 70%, al menos 80% u 85%, al menos 90%, por lo menos 93%, al menos 95% o 96%, por lo menos 97% u 98%, al menos 99% o 100% (éste último siendo equivalente al término "idéntico" en este contexto). Por ejemplo, la identidad se evalúa sobre una longitud de 10-20 nucleótidos, tal como al menos 10, 1 1 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22 o hasta 50 nucleótidos de una secuencia de ácido nucleico con la secuencia de referencia (si no se especifica de otro modo abajo). Comparaciones de secuencias pueden llevarse a cabo usando análisis GAP preestablecidos con la Universidad de Wisconsin GCG, la aplicación SEQWEB de GAP, con base en el algoritmo de Needleman y Wunsch (Needleman y Wunsch (1970) J Mol. Biol. 48: 443-453; como se definió arriba. Una secuencia de nucleótidos "sustancialmente idéntica" a una secuencia de nucleótidos de referencia híbrida a la secuencia complementaria exacta de la secuencia de nucleótidos de referencia (es decir, su hebra correspondiente en una molécula de doble hebra), bajo condiciones de baja severidad, de preferencia condiciones de media severidad, más preferiblemente condiciones de alta severidad (como las definidas arriba). Homólogos de una secuencia de nucleótidos específica incluyen secuencias de nucleótidos que codifican para una secuencia de aminoácidos que es al menos 24% idéntica, por lo menos 35% idéntica, al menos 50% idéntica, por lo menos 65% idéntica a la secuencia de aminoácidos de referencia, según se mide usando los parámetros descritos arriba, en donde la secuencia de aminoácidos codificada por el homólogo tiene la misma actividad biológica que la proteína codificada por el nucleótido específico. El término "sustancialmente no idéntica" se refiere a una secuencia de nucleótidos que no híbrida a la secuencia de ácido nucleico bajo condiciones severas. El término "sustancialmente idéntica", cuando se usa en la presente con respecto a un polipéptido, significa una proteína que corresponde a un polipéptido de referencia, en donde el polipéptido tiene sustancialmente la misma estructura y función que la proteína de referencia, por ejemplo, en donde sólo cambios en la secuencia de aminoácidos que no afectan la función del polipéptido se presentan. Cuando se usa para una secuencia de polipéptidos o de aminoácidos, el porcentaje de identidad entre la secuencia de polipéptidos o aminoácidos sustancialmente similar y la de referencia es al menos 24%, por lo menos 30%, al menos 45%, por lo menos 60%, al menos 75%, por lo menos 90%, al menos 95%, por lo menos 99%, usando parámetros de análisis GAP preestablecidos como los descritos arriba. Los homólogos son secuencias de aminoácidos que son al menos 24% idénticas, más preferiblemente por lo menos 35% idénticas, aún más preferiblemente al menos 50% idénticas, más de preferencia al menos 65% idénticas a la secuencia de polipéptidos o aminoácidos de referencia, según se mide usando los parámetros descritos arriba, en donde la secuencia de aminoácidos codificada por el homólogo tiene la misma actividad biológica que el polipéptido de referencia.
El término "cebador" según se usa en la presente se refiere a un oligonucleótido, ya sea ARN o ADN, ya sea de doble hebra o hebra individual, ya sea derivado de un sistema biológico, generado por indigestión con enzimas de restricción o producido sintéticamente el cual, cuando se pone en el ambiente adecuado, es capaz de actuar funcionalmente como un iniciador de la síntesis de ácido nucleico dependiente de plantilla. Cuando se presentan con una plantilla de ácido nucleico adecuada, los precursores de trifosfato de nucleósido adecuados de ácidos nucleicos, una enzima polimerasa, cofactores adecuados y condiciones tales como una temperatura y pH adecuados, el cebador puede ser extendido en su extremo 3' por la adición de nucleótidos por la acción de una polimerasa o una actividad similar para producir un producto de extensión de cebador. El cebador puede variar en longitud dependiendo de las condiciones particulares y de la necesidad de la aplicación. Por ejemplo, en aplicaciones de diagnóstico, el cebador de oligonucleótidos tiene típicamente 15-25 o más nucleótidos de largo. El cebador debe ser de suficiente complementariedad a la plantilla deseada como para cebar la síntesis del producto de extensión deseado, es decir, ser posible de fijarse con la hebra de plantilla deseada de una manera suficiente como para proporcionar la porción 3' hidroxilo del cebador en yuxtaposición adecuada para usarse en el inicio de la síntesis por una polimerasa o enzima similar. No se requiere que la secuencia de cebadores represente un complemento exacto de la plantilla deseada. Por ejemplo, una secuencia de nucleótidos no complementaria puede ser fijada al extremo 5' de un cebador de otra manera complementario. Como alternativa, bases no complementarias pueden ser intercaladas dentro de la secuencia de cebadores de oligonucleótidos, siempre y cuando la secuencia de cebadores tenga suficiente complementariedad con la secuencia de la hebra de plantilla deseada para proporcionar funcionalmente un complejo plantilla-cebador para la síntesis de producto de extensión.
El término "complementaria" o "complemento" según se usa en la presente se refiere al amplio concepto de complementariedad de secuencia entre regiones de dos hebras de ácido nucleico o entre dos regiones de la misma hebra de ácido nucleico. Se sabe que un residuo de adenina de una primera región de ácido nucleico es capaz de formar enlaces de hidrógeno específicos ("apareo de bases") con un residuo de una segunda región de ácido nucleico que es anti-paralelo a la primera región si el residuo es timina o uracilo. Similarmente, se sabe que un residuo de citosina de una primera hebra de ácido nucleico es capaz del apareo de bases con un residuo de una segunda hebra de ácido nucleico que es anti-paralela a la primera hebra si el residuo es guanina. Una primera región de un ácido nucleico es complementaria a una segunda región del mismo o diferente ácido nucleico si, cuando las dos regiones estén dispuestas en una forma anti-paralela, al menos un residuo de nucleótido de la primera región es capaz del apareo de bases con un residuo de la segunda región. De preferencia, la primera región comprende una primera porción y la segunda región comprende una segunda porción, con lo cual, cuando la primera y segunda porciones son dispuestas en una forma anti-paralela, de tal manera que aproximadamente 50%, y preferiblemente al menos aproximadamente 75%, al menos alrededor de 90% o por lo menos 95%, o al menos 100% de los residuos de nucleótidos de la primera porción sean capaces del apareo de bases con residuos de nucleótido en la segunda porción. Más preferiblemente, todos los residuos de nucleótidos de la primera porción son capaces de apareo de bases con residuos de nucleótido en la segunda porción.
Los términos "variante", "varianza", "mutación" o "polimorfismo" se usan indistintamente en la presente, y se refieren a una diferencia en secuencia de ácido nucleico entre miembros de una población de individuos. Los polimorfismos algunas veces pueden ser conocidos como "polimorfismo de un solo nucleótido" o "SNP" cuando varíen en un solo nucleótido. En algunas modalidades, los polimorfismos pueden ser sinónimos o no sinónimos. Los polimorfismos sinónimos cuando están presentes en la región de codificación o región de no codificación típicamente no dan como resultado un cambio de aminoácido, sino que dan como resultado estabilidad de ARNm alterada o sitios de empalme alternativos alterados. Un polimorfismo no sinónimo, cuando está presente en la región de codificación, puede dar como resultado la alteración de uno o más codones traduciéndose en un reemplazo de aminoácido en la cadena de aminoácidos. Estas mutaciones y polimorfismos pueden ser ya sea heterocigóticos u homocigóticos dentro de un individuo. Los individuos homocigóticos tienen alelos idénticos en uno o más locus correspondientes en cromosomas homólogos, mientras que los individuos heterocigóticos tienen dos alelos diferentes en uno o más locus correspondientes en cromosomas homólogos. Se dice entonces que un polimorfismo es "alélico", ya que, debido a la existencia del polimorfismo, algunos miembros de una especie portan un gen con una secuencia (por ejemplo, el "alelo" normal o tipo silvestre), mientras que otros miembros pueden tener una secuencia alterada (por ejemplo, el "alelo" variante o muíante).
El término "genotipo" se refiere a la composición alélica específica de una célula completa o cierto gen, mientras que el término "fenotipo" se refiere a las manifestaciones exteriores detectables de un genotipo específico.
El término "alelo", según se usa aquí, se refiere a un miembro de un par de diferentes formas de un gen. Según se usa en la presente los alelos se refieren a secuencias de codificación y no codificación. Los alelos ocupan el mismo locus o posición en cromosomas homólogos. Cuando un sujeto tiene dos alelos idénticos de un gen, se dice que el sujeto es homocigótico para el gen o alelo. Cuando un sujeto tiene dos alelos diferentes de un gen, se dice que el sujeto es heterocigótico para el gen. Alelos de un gen específico pueden diferir unos de otros en un solo nucleótido, o varios nucleótidos, y pueden incluir sustituciones, supresiones e inserciones de nucleótidos. Un alelo de un gen también puede ser una forma de un gen que contenga una mutación.
Según se usa en la presente, el término "administrar" se refiere a la colocación de una composición en un sujeto por un método o ruta que se traduzca en al menos ubicación parcial de la composición en un sitio deseado de tal manera que se produzca el efecto deseado. Las rutas de administración adecuadas para los métodos descritos en la presente pueden incluir administración tanto local como sistémica. Generalmente, la administración local se traduce en una cantidad más alta de un antidepresivo (por ejemplo, SSRI) y/o compuesto que contenga folato que se suministre a un lugar específico (por ejemplo, receptores de serotonina en los sistemas nerviosos central y/o periférico) en comparación con el cuerpo completo del sujeto, mientras que administración sistémica da como resultado el suministro de un antidepresivo (por ejemplo, SSRI) y/o un compuesto que contenga folato esencialmente al cuerpo completo del sujeto. En algunas modalidades, las composiciones descritas en la presente se administran a sujetos con depresión oralmente. En otras modalidades, las composiciones descritas aquí pueden administrarse a sujetos con depresión por inyección.
EJEMPLOS Los ejemplos presentados aquí, en parte, se refieren al uso de un compuesto que contiene folato, por ejemplo, 6(S)-5-MTHF, solo o como un auxiliar de un fármaco antidepresivo para tratar a un paciente con depresión, por ejemplo, trastorno depresivo mayor (MDD). Los ejemplos presentados aquí también se refieren a métodos para identificar polimorfismos genéticos, biomarcadores periféricos y características clínicas implicadas en seleccionar pacientes con depresión para recibir un compuesto que contenga folato, por ejemplo, como un tratamiento adjunto o un fármaco antidepresívo, por ejemplo, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI). A lo largo de esta solicitud, se hace referencia a varias publicaciones. Las descripciones de todas las publicaciones y aquellas referencias citadas dentro de esas publicaciones en sus totalidades se incorporan en la presente a manera de referencia en esta solicitud para de esta manera describir más completamente el estado de la técnica a la cual esta invención pertenece. Los siguientes ejemplos no intentan limitar el alcance de los párrafos a la invención, sino que más bien intentan ser ejemplos de ciertas modalidades. Cualesquiera variaciones en los métodos ejemplificados que se presenten para el experto en la técnica se intenta que estén dentro del alcance de la presente invención.
Ejemplo 1. Un estudio controlado por placebo de doble ceguera de un compuesto que contiene folato entre pacientes externos resistentes a SSRI con trastorno depresivo mayor (MDD) Ejemplo de diseño de estudio Usando el diseño paralelo secuencial [51] (véase, por ejemplo, figuras 1 A-1 B, y 2), el tratamiento de doble ceguera de 60 días, ya sea administración con un compuesto que contiene folato (por ejemplo, un 6(S)-5-MTHF) o un placebo como un auxiliar a un SSRI, puede dividirse en dos fases de 30 días cada uno, con evaluaciones llevadas a cabo cada 10 días. Durante la primera fase del tratamiento de doble ceguera, los pacientes elegibles pueden ser aleatorizados a 30 días de tratamiento ya sea con 6(S)-5-MTHF (15 mg/día) (n-19) o placebo (n-56), con una relación 2:3:3 para asignación aleatoria a las secuencias de tratamiento fármaco/fármaco (con referencia a 6(S)-5-MTHF), placebo/placebo y placebo/fármaco. A manera de ejemplo únicamente, si hay un índice de abandono del 10% durante la primera fase, 50 pacientes en placebo completarían la primera fase de 30 días, 17 pacientes en 15 mg/día de 6(S)-5MTHF completarían la primera fase. Los pacientes aleatoriamente asignados a la secuencia fármaco/fármaco permanecen con la misma dosis de 6(S)-5-THF (15 mg/día) durante la segunda fase, no obstante de si los pacientes han respondido durante la primera fase o no. Para aquellos asignados aleatoriamente a la secuencia placebo/placebo, tanto los respondedores como no respondedores a placebo durante la primera fase (n=25) siguen con placebo durante la segunda fase. Por otro lado, para aquellos asignados aleatoriamente a la secuencia de placebo/fármaco, tanto respondedores como no respondedores a placebo durante la primera fase (n=25) siguen recibiendo 15 mg/día de 6(S)-5-TMHF durante la segunda fase. En algunas modalidades, algunos de los pacientes tratados con placebo (por ejemplo, aproximadamente 27% de los pacientes tratados con placebo) pueden responder durante la primera fase, y una porción de los no respondedores a placebo restantes (por ejemplo, aproximadamente 9% de los no respondedores a placebo) durante la primera fase pueden seguir respondiendo durante la segunda fase, mientras que una porción más grande de pacientes tratados con 6(S)-5-MTHF (por ejemplo, alrededor de 48% de los pacientes tratados con 6(S)-5-MTHF) pueden responder durante la primera fase; y que una porción de los no respondedores a placebo (por ejemplo, aproximadamente 35% de no respondedores a placebo) durante la primera fase pueden continuar recibiendo 15 mg/día de 6(S)-5-MTHF) durante la segunda fase. Datos del estudio controlado por placebo de doble ceguera anterior (prueba 1 ) pueden agruparse en el presente estudio (prueba 2) para proporcionar un estimado más preciso del tamaño del efecto del placebo, con un promedio ponderado de las dos Fases 1 (una de la Prueba 1 y una de la Prueba 2) y dos Fases 2 (una de la Prueba 1 y una de la Prueba 2). Con 148 pacientes aleatorizados a placebo durante la fase 1 o a permanecer en placebo durante la fase 2 después de la no respuesta a placebo en la Prueba 1 ; y con pacientes aleatorizados a placebo durante la fase 1 (n=56) o permanecer en placebo durante la fase 2 después de la no respuesta a placebo en la Prueba 2 (n=18) en la Prueba 2, y una velocidad de respuesta promedio ponderada de aproximadamente 19% a través de las pruebas 1 y 2 (total n = 222); y pacientes aleatorizados a 15 mg/día de 6(S)-5- THF) durante la fase 1 (n = 19) o a 15 mg/día de 6(S)-5-MTHF) durante la fase 2 después de la no respuesta a placebo (n = 18) y una tasa de respuesta promedio ponderada de aproximadamente 41.5% (total n = 37) en la Prueba 2, la potencia estadística para demostrar una diferencia a fármaco-placebo en tasas de respuesta es mayor que 0.8.
Selección de sujetos Criterios de inclusión. (1 ) Edad 18-65; (2) consentimiento informado escrito; (3) cumplir con los criterios de DSM-IV (por Entrevista Clínica Estructurada para DSM-IV-SCID-I/P) para MDD, pacientes actuales; (4) Inventario Rápido de Sintomatología Depresiva - Auto Clasificado (QIDS-SR) [52] calificación de al menos 12 en visitas tanto de análisis como de línea de base; (5) pacientes tratados con un SSRI a dosis adecuadas, por ejemplo, como se muestra en la tabla 1 (definidas como 20 mg/día o más de fluoxetina, citalopram o paroxetina, 10 mg/día o más de escitaiopram y 50 mg/día o más de sertralina) durante el episodio actual durante al menos 8 semanas, y (6) durante la visita de línea de base, los pacientes deben estar en una dosis estable de SSRI para las pasadas 4 semanas.
En algunas modalidades, 40% de los pacientes seleccionados para el estudio de la Prueba 2 estaban en dosis iniciales. En algunas modalidades, 90% de los pacientes seleccionados por el estudio de la Prueba 2 no habían sido maximizados en un intervalo de dosis terapéutica.
Tabla 1 Dosis medias de SSFIIs en línea de base - Prueba 2 Criterios de exclusión. (1 ) Mujeres embarazadas o mujeres potencialmente fértiles quienes no estén usando un medio médicamente aceptado de contracepción (para incluir contraceptivos orales o implantes, condón, diafragma, espermicida, dispositivo intrauterino, ligación de tubos, o compañero con vasectomía); (2) pacientes quienes ya no cumplan con los criterios de DSM-IV para MDD durante la visita de línea de base; (3) pacientes que muestren una reducción de más de 25% en síntomas depresivos según se refleje por la calificación total QID-SR - análisis a línea de base; (4) pacientes con serio riesgo de suicidio u homicidio, evaluado por un médico evaluador; (5) pacientes con enfermedad médica inestable incluyendo enfermedad cardiovascular, hepática, renal, respiratoria, endocrina, neurológica o hematológica; (6) pacientes con los siguientes diagnósticos de DSM-IV: trastornos de uso de sustancias activas dentro de los últimos seis meses, cualquier trastorno bipolar (actual o pasado), cualquier trastorno psicótico (actual o pasado); (7) pacientes con un historial de un trastorno convulsivo o evidencia clínica de hipotiroidismo no tratado; (8) pacientes que requieren medicamentos excluidos (véase tabla 2 para detalles); (9) pacientes con características psicóticas en el episodio actual o un historial de características psicóticas, evaluados por SCID; (10) pacientes con curso previo de aumento de MTHF, o intolerancia a MTHF en cualquier dosis; (1 1 ) pacientes con cualquier fármaco psicotrópico e investigación dentro de los últimos 3 meses; (12) pacientes quienes no hayan pasado más de 2 pruebas con antidepresivos adecuados durante el actual episodio depresivo mayor. Algunos ejemplos de dosis adecuada de una prueba de antidepresivos incluyen ya sea más de 150 mg de imipramina (o su equivalente tricíclico), más de 60 mg de fenelzina (o su equivalente inhibidor de monoamina oxidasa), más de 20 mg de fluoxetina (o su SSRI equivalente), más de 150 mg de bupropión, más de 300 mg de trazodona (o nefazodona), o más de 150 mg de venlafaxina. Una prueba de duración adecuada se definió como una durante la cual el paciente estaba bajo cualquier antidepresivo dado a una dosis adecuada durante un mínimo de 6 semanas; y (13) pacientes con un historial de hipomanía inducida por antidepresivos.
Implicación y características de sujetos humanos: Un total de 75 individuos con edad de 18-65 con MDD son implicados. Los sujetos deben estar médicamente estables según se defina en el protocolo descrito en la presente. Los pacientes excluidos del estudio incluyen pacientes en riesgo agudo de suicidio, abuso o dependencia de sustancias activas, con depresión leve, tratados inadecuadamente con RRSIs o quienes hayan pasado más de dos pruebas, quienes hayan recibido MTHF para depresión en el pasado, y aquellos con psicosis o enfermedad bipolar. Los pacientes debajo de 18 años o más de 65 años también son excluidos.
Fármacos permitidos o excluidos como medicamentos concomitantes durante el estudio Los fármacos que pueden ser dados al paciente incluyen cualquier medicamento de receta u OTC tal como aspirina, acetaminofeno y preparaciones para resfriado no excluidas específicamente por el protocolo. Los pacientes que requieran terapia con fármacos concomitantes con fármacos excluidos son descontinuados del estudio. La tabla 2 muestra una lista de fármacos permitidos (Y) y no permitidos (N) como medicamentos concomitantes. Algunos de las clases de fármacos en la tabla 2 tienen un valor numérico entre paréntesis, en referencia a notas adicionales mostradas abajo.
Tabla 2 Terapia con fármacos concomitantes Clase de fármaco Uso episódico Uso crónico Analgésicos (no narcótico) S S Anoréxicos N N Benzodiazepinas S S ansiolíticas (1 ) Agentes anti-anginales S S Antiarrítmicos S S Agentes anti-asma S S Anticoagulantes N S Antidepresivos (2) N S Anti ipertensivos (3) S S Agentes antiinflamatorios S S (NSAIDS) Antináuseas S S Preparaciones de S S tos/resfriado Diuréticos S S Hormonas (4) N S Bloqueadores H2 S S Sedantes no de S S benzodiazepina (1 ) Agentes hipoglucémicos N S orales Agentes psicotrópicos N S (otros) (2) Esteroides N S Suplementos vitamínicos N S dietarios (5) (1 ) Ansioíticos de benzodiazepina y sedantes-hipnóticos no benzodiazepina indicados arriba se permiten sólo si los sujetos están en un régimen estable durante al menos 2 semanas antes de la línea de base a dosis no mayores que las siguientes o su equivalente: clonazepan 1 .0 qd y zolpidem 10 mg qhs. (2) Los pacientes deben haber sido tratados antes de la entrada al estudio con dosis adecuadas de SSRIs (por ejemplo, dosis mínimas: fluoxetina/paroxetina/citalopram 20 mg/día, escitalopram 10 mg/día, sertralina 50 mg/día) durante al menos 8 semanas con sólo no respuesta. Deben estar en un SSRI en el momento de su inscripción al estudio y deben haber estado a la dosis actual durante al menos 4 semanas en la visita de línea de base. Los pacientes también deben estar de acuerdo en continuar tomando su medicamento SSRI a la misma dosis mientras están siendo tratados con 6(S)-5-MTHF. Si los pacientes están en otros fármacos psicotrópicos también, deben haber estado a la dosis actual del fármaco psicotrópico durante al menos 4 semanas, y también deben estar de acuerdo con continuar tomando su medicamento a la misma dosis mientras estén siendo tratados con 6(S)-5-MTHF. (3) Se excluyen propanolol, metoprolol, acebutolol, reserpina, clonidina y aldomet. (4) Reemplazo con tiroides adecuado que ha sido estable durante 6 meses o más es aceptable ya que es reemplazo de estrogenos para mujeres postmenopáusicas o el uso de contraceptivos orales, el inicio de los cuales no coincida con el inicio o exacerbación de depresión. (5) Multivitamínicos estándares con o sin minerales son permitidos (con no más de 400 mcg de folato y 6 mcg de B12) si se inician al menos 12 semanas antes de la línea de base. Suplementos dietarios con actividad del SNC putativa se excluyen incluyendo SAMe, hierba de San Juan, DHEA, inositol, Ginko biloba y ácidos grados omega-3 incluyendo DHA y aceite de semilla de lino.
Inscripción de sujetos Setenta y cinco sujetos ingresan a un tratamiento de doble ceguera durante 12 meses (Prueba 2, la inscripción total a las pruebas 1 y 2 es 225). Esta prueba se conduce de acuerdo con los lineamientos de la FDA. Consentimiento informado escrito se obtiene de todos los pacientes antes de que se lleven a cabo los procedimientos especificados en el protocolo. Los sujetos son sacados principalmente de una muestra de pacientes externos de pacientes con MDD, diagnosticados mediante el uso de la Entrevista Clínica Estructurada de Trastornos de Eje I para DSM-IV-Edición Pacientes (SCID-l/P). Al entrar al estudio, los sujetos deben cumplir criterios de SCID para un episodio depresivo, y tener una calificación QIDS-SR de por lo menos 12 tanto en las visitas de análisis como de línea de base. Además, su episodio depresivo mayor (MDE) actual debe ser considerado resistente a SSRIs: durante la MDE actual, todos los pacientes deben haber recibido al menos una prueba previa de un SSRI a una dosis y duración adecuada, como se define por el Cuestionario de Respuesta a Tratamiento con Antidepresivos MGH (MGH-ATR) [53]. El MGH-ATR define una prueba adecuada de SSRIs a 10 mg o más de escitalopram, 20 mg o más de fluoxetina, citalopram o paroxetina, 50 mg o más de sertralina durante un mínimo de 6 semanas. Además, durante la visita de línea de base, los pacientes deben estar en una dosis estable de SSRI durante las pasadas 4 semanas o más.
Procedimientos de estudio Una vez que los pacientes acurdan participar en el estudio al firmar el documento de consentimiento informado, un historial médico y psiquiátrico completo se toma y se lleva a cabo un examen físico. Las escalas de calificación de análisis son llevadas a cabo. A los pacientes analizados y elegibles se les pide regresar dos semanas más tarde para una visita de línea de base cuando son aleatorizados a tratamiento de doble ceguera con placebo o 6(S)-5-MTHF 15 mg/día con el diseño de estudio detallado arriba. El tratamiento de doble ceguera dura 60 días, durante el cual los pacientes son vistos cada 10 días (visitas 1 a 6 de fase 1 - véase tabla 4 abajo). Los sujetos son asignados a números de aleatorización en un orden consecutivo. La lista de aleatorización es provista por una lista de números aleatorios generada por computadora y se mantiene por el médico de investigación. Además, la presencia de cualquier efecto secundario o evento adverso es cuidadosamente documentada con el SAFTEE-SI [54].
Las razones de descontinuación prematura, incluyendo efectos secundarios intolerables, son registradas.
Todos los medicamentos concomitantes tomados durante el estudio se registran en la forma de reporte de caso, junto con la información de dosis y fechas de inicio y detención. Los pacientes que requieren fármacos excluidos (véase tabla 2 para detalles) son descontinuados del estudio. El manejo de medicamentos y clasificaciones clínicas se llevan a cabo por los médicos del estudio.
Para pacientes asignados aleatoriamente a la secuencia de fármaco/fármaco, la dosis de 6(S)-5-MTHF es 15 mg/día durante ambas fases del estudio. Para pacientes asignados aleatoriamente a la secuencia placebo/fármaco, la dosis de 6(S)-5-MTHF es de 15 mg/día durante la segunda fase del estudio también. A todos los pacientes se les pide tomar una tableta de medicamento de estudio en ciego por la mañana, además de sus dosis estables de tratamiento con SSRI continuo. Cada tableta de medicamento de estudio es ya sea 15 mg de 6(S)-5-MTHF o placebo coincidente. Por lo tanto, para pacientes asignados aleatoriamente a la secuencia de placebo/placebo, las tabletas de medicamento de estudio son placebo durante ambas fases del estudio. Para pacientes asignados aleatoriamente a la secuencia fármaco/fármaco, las tabletas son 15 mg de 6(S)-5-MTHF durante ambas fases del estudio. Para pacientes asignados aleatoriamente a la secuencia placebo/fármaco, las tabletas son placebo durante la primera fase del estudio, mientras que las tabletas son 15 mg de 6(S)-5-MTHF durante la segunda fase del estudio.
Los sujetos incapaces de tolerar los medicamentos de estudio son retirados del mismo. Los pacientes tienen que cumplir con el régimen de dosificación y tomar todos los medicamentos como se indique. A todos los pacientes se les instruye regresar cualquier exceso de medicamento en cada visita. Se hace un recuento de pildoras para corroborar el registro de fármacos del estudio. La violación al protocolo se define como menos de 80% de cumplimiento por recuento de pildoras.
Procedimiento de recolección de especímenes Muestras de sangre deben ser tomadas de sujetos después de ayuno nocturno. Los siguientes especímenes mostrados en la tabla 3 se incluyen para pruebas metabólicas.
Tabla 3 Especímenes y pruebas metabólicas Instrucciones para recolección de especímenes Plasma. Aproximadamente 5 mi de sangre se toman a un tubo Vacutainer con heparina de sodio. Los especímenes deben ser centrifugados dentro de 1 hora después de la recolección a -2,000 g durante ~ 10 minutos. Aproximadamente 10 mi de plasma se hacen alícuotas en dos viales de almacenamiento de plástico (-1 mi en cada uno). Los viales son etiquetados y congelados a -80°C.
Suero: Aproximadamente 5 mi de sangre se reirán al interior de un tubo Vacutainer (con tapa rojo simple), que no contiene aditivo. El tubo que contiene sangre se deja reposar a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 minutos y se deja coagular. La muestra es luego centrifugada a -2,000 g durante - 10 minutos. Aproximadamente 2 mi de plasma se hace alícuotas en dos viales de almacenamiento de plástico (-1 mi en cada uno), los viales son etiquetados y congelados a -20°C u 80 °C.
Hemolisado de sangre entera: Se pipetean de manera precisa 100 pL de sangre heparinizada completamente suspendida en un subo de ensayo con una solución pre-elaborada, seguido por remolinado y congelación a -20°C y 80"C.
Sangre entera: Aproximadamente 5 mis de sangre se retiran en un tubo Vacutainer EDTA (tapón púrpura). Aproximadamente 4 mi de sangre entera se hace alícuotas en 2 viales de almacenamiento de plástico (~2ml cada uno). Los viales se etiquetan y congelan a -20°C o -80°C, Medidas de eficacia Cualesquiera pruebas neuropisocológicas pueden usarse para medir respuesta de eficacia de un paciente tratado con un placebo 6(S)-5-MTHF en conjunto con un SSRI. La medida de eficacia primaria puede incluir el cambio en la calificación de Escala de Clasificación de Depresión de Hamilton de 17 puntos (HAM-D-17) [55]. En este estudio, una respuesta es, por ejemplo, definida como una reducción de 50% o más en la calificación HAM-D-17 a partir de la línea de base. Una remisión es, por ejemplo, definida como una calificación HAM-D-17 de menos de 8 en el punto final. Medidas secundarias de eficacia pueden incluir cambio en severidad de CGI, con "respuesta clínica definida como CGI-S de 1 ó 2 en el punto final. Los pacientes con una calificación CGI-I de más de 5 en cualquier visita de línea de base posterior o un 50 por ciento o más de empeoramiento de síntomas depresivos a partir de la línea de base a aquella visita son descontinuados del estudio. Los sujetos también son descontinuados del estudio con cualquier surgimiento de tendencias suicidas, tendencias homicidas, manía o psicosis. Ejemplos de instrumentos adicionales que pueden administrarse de acuerdo con el programa de estudio incluyen lo siguiente: (1 ) Entrevista clínica estructurada para DSM-IV. El SCID-I/P, administrado por el médico, procede por módulos para diagnosticar los trastornos del eje I diferentes. Se hacen preguntas exactamente según se escriben, y cada una se basa en los criterios individuales a partir de DSM-IV. Las respuestas se califican generalmente en una escala de 1 -3 (1 = dudoso, 2 = probable, 3 = definido), y con base en el número de respuestas positivas, se determina un diagnóstico por un médico. Aunque el SCID-I/P completo se administra en el análisis, el módulo de estado de ánimo se administra en cada visita de seguimiento. (2) El Cuestionario de Historial de Tratamiento con Antidepresivos MGH (MGH-ATR) [53]. El MGH-ATR proporciona criterios específicos para la dosis adecuada y longitud adecuada de una prueba para que se le considere una falla, permitiendo entonces a los métodos recolectar sistemáticamente datos enfocados a evaluar el grado de resistencia a tratamiento del episodio depresivo mayor actual. (3) La Escala de Depresión de Hamilton de 28 puntos (HAM-D-28) [55].
Esta versión permite la calificación de las escalas de HAM-D-17, 21 -25 y 28 puntos. Este instrumento se completa por el médico usando una entrevista estructurada y puntos de anclaje definidos, y se enfoca en cuantificar el grado de depresión durante los últimos siete días. La HMA-D es el instrumento más ampliamente usado, para depresión, y su contabilidad y Valdez son altas. (4) Impresiones Globales Clínicas - Severidad y mejoría (CGI-S, CGI-I): Estos dos instrumentos son calificados 1 -7 por el médico con base en la evaluación del estado clínico del paciente. Miden, con base en historial y calificaciones en otros instrumentos: a) severidad depresiva (CGI-S) y b) mejoría clínica (CGI-I). Las versiones calificadas de pacientes de ambas escalas también se utilizan (la PGI-S/I). (5) QIDS-SR [52]: Este es un breve inventario de auto-reporte (16 puntos) de síntomas depresivos centrales tales como sueño, estado de ánimo deprimido, apetito, concentración, ideas suicidas, interés, energía, retraso psicomotor o agitación. (6) El Cuestionario de Funcionamiento Cognitivo y Físico del Hospital General de Massachusetts: Este es un breve inventario de auto-reporte (7 puntos) para evaluar índices de síntomas cognitivos significativos, somnolencia y fatiga. (7) El Cuestionario de Funcionamiento Sexual del Hospital General de Massachusetts [56]: Esta es una escala de auto-calificación que mide síntomas comunes de disfunción sexual, tal como libido reducida y dificultades para orgasmo. (8) La escala análoga visual [57]: Esta es una breve escala de auto-reporte (8 puntos) para medir síntomas dolorosos de depresión durante tratamiento con el medicamento de estudio (6(S)-5-MTHF) o placebo.
Mediciones de seguridad Una vez que el paciente ha acordado participar en el estudio al firmar el documento de consentimiento informado, los signos vitales (peso y presión de pulso y sanguínea de pie y supina) son registrados en cada visita y un examen físico se lleva a cabo en el análisis y visita 6 (día 60, o punto final de fase I). Los hábitos de consumo (por ejemplo, tabaquismo, alcohol y bebidas cafeinadas) se registran en la línea de base, día 30, día 60, día 150, día 240, día 330 y día 420 (o punto final) (véanse tablas 4 y 5 abajo). Una prueba de embarazo en orina (para mujeres potencialmente fértiles) también se administra en la visita de inicio y la visita 3 (día 30). Las mujeres embarazadas no pueden inscribirse en este estudio.
Además, muestras de sangre de línea de base se recolectan para la evaluación de polimorfismos genéticos para (i) alelo T677C para la metilentetrahidrofolato redutasa (MTHFR), (ii) alelo A1298C para el gen MTHFR, (iii) alelo A66G para el gen de metionina sintasa reductasa, y (iv) alelo A276G para el gen de metionina sintasa. Además, muestras de sangre de línea de base, día 30, día 60 y día 420 (o punto final) se toman para la medición de folato en plasma, folato en glóbulos rojos, homocisteína en plasma, vitamina B12, M A (ácido metilmatlónico), SAMe, dimetilarginina asimétrica (ADMA), malondialdehído (MDA), 4-hidroxinonenal (4-HNE), F2-isoprostanos y Proteína Reactiva C de alta sensibilidad (hs-CRP).
Efectos secundarios o eventos adversos La documentación de la presencia de cualquier efecto secundario o evento adverso se completa en cada visita usando el SAFTEE-SI. Los sujetos pueden hacer contacto con un médico en cualquier momento entre visitas con relación a adversos adversos o empeoramiento de síntomas. Ideas suicidas se evalúan en cada visita. Los sujetos que se sientan por el médico de estudio como en riesgo de suicidio son descontinuados del estudio y referidos para hospitalización y tratamiento adicional si se indica clínicamente (véanse tablas 4 y 5 abajo).
Tabla 4 Tabla de calificaciones de médicos/sujetos y prueba de plasma, fase de doble ceguera Medición Análisi Línea Visita 1 Visita 2 Visita 3 Visita 4 Visita 5 Visita 6 s de base Día 14 Día O Día 10 Día 20 Día 30 Día 40 Día 50 Día 60 Módulo de X X X X X X X estado de ánimo SCID HAM-D-28 X X X X X X X X CGI X X X X X X X X QIDS-SR X X X X X X X X MGH-CPFQ X X X X X X X X SAFTEE-SI X X X X X X X X Examen X físico Signos x X X X X X X X vitales Prueba de x X embarazo Hábitos de X X X consumo glóbulos rojos Homocisteín X X X a en plasma isoprostanos Tabla 5 Programa de calificación de clínicos/sujetos y pruebas de plasma - fase d seguimiento Medición Visita 7 Visita 8 Visita 9 Visita 10 Día 150 Día 240 Día 330 Día 420 Módulo de X X X X estado de ánimo SCID HAMD-D-28 X X X X MGH-CPFQ X X X X MGH-SFQ X X X X SAFTEE-SI X X X X Signos vitales X X X X Hábitos de X X X X consumo glóbulos rojos F2-lsoprostanos X Terminación Las razones aceptables para una descontinuación temprana incluye las siguiente: 1 ) solicitud de paciente, 2) decisión del médico, 3) evento adverso serio, 4) violación al protocolo, 5) empeoramiento de depresión o deterioro clínico que requiera hospitalización.
Ejemplo de manejo de datos Datos clínicos en cada visita son registrados usando una forma de evaluación médica estandarizada y un conjunto de escalas de calificación de pacientes. Datos editados y corregidos son añadidos a una base de datos que está lista para ser usada como entrada a software estadístico (por ejemplo, STATA) para desarrollo y análisis de datos. Todos los datos son almacenados en gabinetes de archivo con llave. Ningún identificador que no sea los identificadores del estudio se incluyen en los datos.
Personal del estudio y sujetos pueden tener opción de ingresar datos clínicos en la base de datos directamente, usando DatStat lllume TM, una plataforma para captura de datos electrónicos que agiliza la recolección y manejo de datos, y asegura integridad de los datos, dando como resultado calidad de datos mejorada. Los sujetos y/o personal de investigación ingresan respuestas de encuesta en formas de evaluación electrónicas, y las respuestas son luego transmitidas en forma segura por medio de conexión encriptada y almacenadas en una base de datos asegurada.
Ejemplo de análisis estadísticos Consideraciones generales: Los datos son ingresados y verificados para errores en cada sitio médico implicado en el estudio. Personal de estudio y sujetos pueden tener la opción de ingresar auto-evaluaciones en el sistema directamente usando DatStat lllumne TM. El proceso de ingreso de datos es supervisado por el personal de DCRP. Una vez que el conjunto de datos es ingresado y verificado, se llevan a cabo análisis. Tanto un análisis completador de todos los pacientes que terminan en la prueba como un análisis de intento a tratar que examina todos los pacientes que se inscribieron en la prueba se usan para definir la severidad de depresión al punto final. El examen tanto de completadores de estudio como de todos los pacientes aleatorizados puede proporcionar la evaluación más amplia de los efectos de tratamiento en pruebas de este tipo. Los datos de la Prueba 2 pueden ser agrupados con aquellos de la Prueba 1 con el diseño de comparación paralelo secuencial, para proporcionar un estimado de la respuesta a placebo con base en un tamaño de muestra más grande. De acuerdo con el plan analítico de diseño de comparación paralelo secuencial, el efecto de tratamiento activo se evalúa usando una puntuación z. Bajo la hipótesis nula de ninguna diferencia fármaco-placebo, la puntuación z tiene una media de 0. Supóngase que p1 , q1 , sean las tasas de respuesta a la primera administración de fármaco y placebo respectivamente y que p2, q2 sean las tasas de respuesta al segundo tratamiento. Para analizar estos datos, se usa una estadística a base de h = w(p1 - q1 ) + (1 - w) (p2 - q2). El peso (w) y la fracción de aleatorización (a) se seleccionan para maximizar la potencia de la prueba, con base en la hipótesis alternativa. La fracción de aleatorización (a) puede ser incluida en el cálculo de p1 , q1 , p2 y/o q2. Por ejemplo, se multiplica el tamaño de muestra total por la fracción de aleatorización (a) para obtener el denominador de las tasas de respuesta, por ejemplo, p1. El error estándar para h requiere una fórmula especial porque algunos de los mismos pacientes quienes son incluidos en el estimado de p2, q2 se incluyen en el estimado de p1 , q1 . El cálculo se facilita al considerar una tabla de resultados, en donde en este caso p1 , p2, q1 , q2 son las probabilidades teóricas en lugar de las frecuencias relativas observadas. Una descripción más detallada de los análisis se describe en la referencia Fava et al en el diseño de comparación paralelo secuencial [51 ].
Análisis de atrición del estudio: Un análisis detallado del número y sincronización de abandono de estudio es calculado. Las diferencias potenciales entre grupos de tratamiento en abandono se examinan con una prueba exacta de Fisher; si incluso tendencias débiles (p < 0.05) indicadoras de abandono diferencial son detectadas, un análisis de supervivencia más detallado se completa para ¡lustrar la sincronización y magnitud de estas diferencias. Estos análisis de abandono pueden usarse para entender mejor los resultados ilustrados por los siguientes análisis.
Análisis de la magnitud de respuestas: La magnitud de respuesta entre los dos grupos de tratamiento puede medirse por una reducción en calificaciones HAM-D-17 de línea de base. El análisis de una vía de covarianza (ajusfando para calificaciones HAM-D- 7 de línea de base) se puede usar para evaluar las diferencias en las calificaciones HAM-D-17 en el punto final, agrupando datos de las pruebas 1 y 2 y de ambas fases usando el diseño paralelo secuencial.
Análisis de porcentaje de respondedores y remisores: Un ejemplo de prueba estadística para análisis de diferencias en proporción de respondedores en las condiciones de tratamiento es una prueba exacta de Fisher, que agrupa datos de pruebas 1 y 2 y de ambas fases usando el diseño paralelo secuencial. Análisis de regresión logística también puede ser llevado a cabo, con respuesta o no respuesta y remisión o no remisiones como las variables dependientes, con la calificación HAM-D de línea de base, género y edad, como las variables independientes. Análisis covariado exploratorio puede llevarse a cabo para investigar cualesquiera diferencias en tasas de remisión vistas con género, edad y otras variables.
Análisis del número de efectos adversos: El análisis de varianza de una vía puede usarse para evaluar las diferencias en el número total de SAFTEE-SI AEs entre línea de base y punto final.
Análisis de predictores de una mayor diferencia 6-(S)-5-MTHF/placebo en tasas de respuesta: Los niveles de folato se clasifican ya sea como bajos (<=2.5 ng/ml) o normales, y los niveles de homocisteína ya sea como normales o elevados (>=13.2 mmol/litro). La presencia o ausencia de al menos un alelo T677C para el gen MTHFR se ingresan como una variable dicótoma (presente o ausente). Un análisis 2x2 de varianza (ANOVA) puede usarse para probar si la presencia de un nivel de folato en suero bajo predice una mayor diferencia fármaco/placebo en respuesta. Usando folato como un ejemplo de predicador, la presencia o ausencia de un bajo nivel de folato en suero junto con asignación de tratamiento pueden ingresarse en una ANOVA factorial 2x2, usando calificaciones de mejoría de depresión (calificaciones HAM-D-7 de línea de base menos punto final) como la variable dependiente. El efecto del predictor puede indicarse por el término de interacción, reflejando el potencial efecto diferencial de 6(S)-5-MTHF en individuos con folato bajo vs. normal. Análisis similares (es decir, ANOVAs 2x2 separados) pueden llevarse a cabo sustituyendo la presencia de bajos niveles de folato por la presencia de otros predictores como se describe en la presente. De manera similar, el efecto de otros predictores puede indicarse por el término de interacción que representa la potencial influencia moduladora de esas variables.
Ejemplo 2. Evaluación de la eficacia de 6(S)-5-MTHF como una estrategia de aumento en pacientes de MDD (Prueba 1) Usando el diseño de estudio y diseño paralelo secuencial como el descrito en el ejemplo 1 , un estudio controlado por placebo de doble ceguera multicéntrico y de 60 días (Prueba 1 ) sobre la eficacia del aumento de 6(S)-5-MTHF oral en los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRIs) se ha completado en 148 pacientes con trastorno depresivo mayor (MDD) resistente a tratamiento con SSRIs. El estudio incluyó la inscripción de un total de 148 pacientes con MDD durante el curso de 12 meses a través de 0 centros médicos u hospitales en los Estados Unidos. Pacientes externos que sufrían de MDD fueron tratados ya sea con 7.5 mg/día de 6(S)-5-MTHF o con placebo con un adyuvante a SSRIs durante 60 días usando el diseño de comparación paralelo secuencial [51 ]. De acuerdo con el diseño paralelo secuencial [51 ], el tratamiento de doble ceguera de 60 días se dividió en dos fases de 30 días cada una, con evaluaciones llevadas a cabo cada 10 días. Como se muestra en la figura 1 , durante la primera fase de tratamiento de doble ceguera, 148 pacientes elegibles fueron aleatorizados a 30 días de tratamiento ya sea con 7.5 mg/día de 6(S)-5-MTHF ("fármaco") o placebo, con una relación 2:3:3 para asignación aleatoria a las secuencias de tratamiento fármaco/fármaco, placebo/placebo y placebo/fármaco. Los pacientes asignados aleatoriamente a la secuencia a fármaco/fármaco tuvieron su dosis de 6(S)-5-MTHF incrementada de 7.5 mg/día a 15 mg/día durante la segunda fase, no obstante de si los pacientes habían respondido durante la primera fase (n=12) o no (n=20). Para aquellos asignados aleatoriamente a la secuencia placebo/placebo, tanto respondedores como no respondedores a placebo durante la primera fase permanecieron en placebo durante la segunda fase. Por otro lado, para aquellos asignados aleatoriamente a la secuencia placebo/fármaco, tanto respondedores como no respondedores a placebo durante la primera fase continuaron recibiendo 7.5 mg/día de 6(S)-5-MTHF durante la segunda fase.
Los descubrimientos de la Prueba 1 , como se muestra en las tablas 6-7, indican que los 7.5 mg/día de 6(S)-5-MTHF no son efectivos para actuar como un auxiliar para los SSRIs. Aunque 6(S)-5-MTHF no parece causar ningún efecto secundario adverso cuando se administra con un SSRI, no hubo diferencia significativa en el resultado de eficacia (según se midió por varios parámetros tales como HDRS-17, QIDS-SR y CGI-S) entre los pacientes con MDD tratados con un SSRI en combinación ya sea con 7.5 mg/día de 6(S)-5-MTHF o placebo.
Tabla 6: Resultados de eficacia de pacientes de MDD que tienen 7.5 mg/día de 6(S)-5-MTHF o placebo como un auxiliar para un SSRI * De acuerdo con el modelo SPCD, sólo los completadores/no respondedores de Fase 1 (de acuerdo con la HDRS-17) son analizados en Fase 2. 1 Resultados agrupados de fases 1 y 2.
+ Análisis SPCD usando método de fava et al. para medidas dicótomas (2003) y método de Tanura y Huang (2007) para medidas continuas.
Tabla 7. Efectos secundarios adversos de un SSRI administrado con o sin 6(S)-5-MTHF * n se basa en el número total de sujetos que recibieron placebo o L-metilfolato 7.5 mg o 15 mg en algún punto durante la prueba.
Sin embargo, un incremento en dosis de 6(S)-5-MTHF de 7.5 mg/día a 15 mg/día en los pacientes asignados a la secuencia fármaco fármaco durane la segunda fase demostró un incremento significativo en la respuesta y tasa de remisión, por ejemplo, un incremento de al menos 2 veces, en comparación con el grupo que tomaba placebo con los SSRIs (24% vs. 9%, p = 0.1 : este resultado no se incluye en la tabla 6). En consecuencia, una dosis más alta de aumento de 6(S)-5-MTHF oral, 15 mg/día, se determinó como usado en la Prueba 2.
Ejemplo 3. Evaluación de la eficacia de 6(S)-5-MTHF como una estrategia de aumento en pacientes con MDD (Prueba 2) Usando el diseño de estudio y diseño paralelo secuencial como el descrito en el ejemplo 1 , este ejemplo 3 muestra un estudio piloto controlado por placebo de doble ceguera multicéntrico de 60 días (Prueba 2) sobre la eficacia de una dosis más alta (15 mg qd) de aumento de 6(S)-5-MTHF oral de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRIs) en 75 pacientes con trastorno depresivo mayor (MDD) resistente a tratamiento con SSRIs. El diseño de la Prueba 2 (como se muestra en la figura 1 B) fue idéntico a aquél de la Prueba 1 , con excepción de la dosis de 6(S)-5-MTHF, que fue 15 mg/día a lo largo de la prueba para aquellos pacientes asignados al grupo de placebo-fármaco y la grupo de fármaco-fármaco.
El propósito clínico crítico de estudio fue determinar si el uso de una dosis más alta de 6(S)-5-MTHF oral como un auxiliar para SSRIs sería más efectivo que el placebo como un auxiliar para SSRIs en reducir síntomas depresivos en pacientes externos con MDD con respuesta parcial o nula a tratamiento con SSRI. Un objetivo adicional del estudio fue demostrar la seguridad y tolerabilidad de un aumento de 6(S)-5-MTHF de 15 mg/día. El estudio incluye la inscripción de un total de 75 pacientes con MDD durante el curso de 12 meses a través de 6 centros médicos diferentes u hospitales a lo largo de los Estados Unidos. Pacientes externos que sufrían de MDD fueron tratados ya sea con 6(S)-5-MTHF 15 mg/día o con placebo durante 60 días usando el diseño de comparación paralelo secuencial [51 ]. La figura 2 muestra el número real de quienes terminaron en cada grupo al final del estudio.
La figura 3A muestra que hay una diferencia estadísticamente significativa en el porcentaje de respondedores (50% o mayor reducción en HAM-D-17 en punto final) en las dos condiciones de tratamiento (es decir, SSRI + 15 mg/día de 6(S)-5-MTHF vs.
SSRI + placebo) después de 30 días. Usando el diseño de comparación paralelo secuencial [51 ], se determinó que la tasa de respuesta es más alta para el grupo de 6(S)-5-MTHF que el grupo de placebo, con la tasa de respuesta en placebo estimada de las pruebas 1 y 2.
La figura 3B muestra que hay una diferencia estadísticamente significativa entre las dos condiciones de tratamiento (es decir, SSRI + 15 mg/día de 6(S)-5-MTHF vs. SSRI + placebo) después de 30 días en el grado de mejoría, medido por el cambio en la puntuación de la Escala de Calificación de Depresión de Hamilton de 17 puntos (HAM-D-17) a partir de la línea de base al punto final, QID-SR o Impresiones Globales Clínicas -Severidad (CGI-S), usando el diseño de comparación paralelo secuencial [51 ]. Usando el diseño de comparación paralelo secuencial [51 ], se determinó que hay un mayor grado de reducción en las calificaciones de HAM-D-17, QIDS-SR y CGI-S, respectivamente, en el grupo de 6(S)-5-MTHF que en el grupo de placebo, con el cambio en placebo estimado a partir de las pruebas 1 y 2.
Las figuras 3C-3D muestran que no hay diferencia significativa en el porcentaje de remisores (calificación HAM-D-17 <8 en punto final o calificación QIDS-SR < en punto final) en las dos condiciones de tratamiento (es decir, SSRI + 15 mg/día de 6(S)-5-MTHF vs. SSRI + placebo) después de 30 días.
Los resultados de las figuras 3A-3D se resumen en la siguiente tabla 8.
Tabla 8. Resultados de eficacia de pacientes con MDD que tienen 15 mg/dfa de 6(S)-5-MTHF o placebo como un complemento a un SSRI ¿ '1 '·. ,:·:.- s« m ¿,>: HDKS ? 15 ?J. ij? 11 i 1J,B 0.
HUHS )/ ¦i -í ¦3.1» coa 5: 1¿ ue ? : ' '.1 1 f: í¾ ' l( .í) 0- 4 (0.6¡ . n i* * De acuerdo con el modelo SPCD, sólo los completadores/no respondedores de Fase 1 (de acuerdo con la HDRS-17) son analizados en Fase 2. 1 Resultados agrupados de fases 1 y 2.
+ Análisis SPCD usando método de fava et al. para medidas dicótomas (2003) y método de Tanura y Huang (2007) para medidas continuas.
La tabla 9 muestra que no hay diferencias significativas en el número de eventos adversos, tal como se mide por SAFTEE-SI entre los dos grupos de tratamiento (es decir, SSRI + 15 mg/día de 6(S)-5-MTHF vs. SSRI + placebo).
Tabla 9. Efectos secundarios adversos de un SSRI administrado con 15 mg/día de 6(S)-5-MTHF o placebo Gastrointestinal 3 (14.8%) ? (1E.7%) 53 C.9S Sueño 3 (6.¾%) •i ¡2 4"4¡ < plar.e o O.Sfi Psicológico 3 í i 6 '^i 4 ¡S S¾) Somático S f 23 S%¡ 6 iM.3%) < placebo 0.13 Infeccioso / (< 3.ü%) 5 (11 3%) -' (iía:ob'j 0.66 Cardiovas ular 0 {0%¡ a ¡0%) = placebo 0.99 Sexual O (0%) 1 ¡2.4%} 9B G 9C Misceláneo 1 ÍJ 4¾i < placahn C.3* * n se basa en el número total de sujetos que recibieron placebo o L-metilfolato 7.5 mg o 15 mg en algún punto durante la prueba.
Como se muestra en la figura 3E, no hay diferencia en la interrupción del estudio debido a efectos secundarios adversos generales o eventos de exclusión. El paciente administrado con 6(S)-5-MTHF como un complemento a su SSRI se retiró del ensayo debido a la elevación del humor. La historia médica del paciente indicó trastorno bipolar que no fue detectado en la visita de línea de base.
Estudio de seguimiento Al final del estudio a de doble ceguera, ambos respondedores y no respondedores que han completado la fase de doble ceguera tienen la opción de recibir tratamiento adyuvante de etiqueta abierta y gratuito con 15 mg/día de 6(S)-5-MTHF durante 12 meses. Los sujetos que están de acuerdo en recibir tratamiento abierto con 6(S)-5-MTHF por 12 meses son evaluados cada tres (3) meses, hasta el final de la fase de seguimiento. En cada visita, se administran a los pacientes la HAM-D-28, el CGI, el QIDS-SR, el SAFTEE-SI, el MGH-CPFQ y el MGH-SFQ (Véase, por ejemplo, la Tabla 10 a continuación). La dosis de su SSRI concomitante puede ajustarse durante los 12 meses de seguimiento, al igual que la dosis de 6(S)-5-MTHF (por ejemplo, hasta 15 mg dos veces al día). A los sujetos también se les permite cambiar su antidepresivo durante el transcurso del seguimiento, si se considera apropiado. Para los pacientes que se niegan a los 12 meses de atención libre de seguimiento, se ofrece una derivación a un psiquiatra.
La tabla 10 muestra que los remitentes al final de la fase de doble ceguera que recibieron tratamiento adyuvante con 15 mg/día de 6(S)-5-MTHF no tuvieron una recaída durante una fase de mantenimiento de 12 meses.
Tabla 10. Resultados de seguimiento en los remitentes durante la fase de mantenimiento de 12 meses Ejemplo 4. Identificación de biomarcadores para la selección de pacientes con depresión para un tratamiento que comprende un compuesto que contiene folato en combinación con un SSRI Se realiza un estudio de doble ceguera, controlado con placebo de 6(S)-5-MTHF entre los pacientes ambulatorios resistentes a SSRI con trastorno depresivo mayor (MDD), tal como se describe en los Ejemplos 1 -3, para identificar polimorfismos genéticos, biomarcadores periféricos y/o características clínicas que se asocien con una mayor respuesta de eficacia cuando un paciente se le administra con un compuesto que contiene folato (por ejemplo, 6(S)-5-MTHF), además de un fármaco antidepresivo, por ejemplo, un SSRI.
Las figuras 4A-4B muestran el efecto del polimorfismo genético único (SNP) en el gen de MTHFR (MTHFR C677T) sobre la eficacia del tratamiento que comprende un compuesto que contiene folato 5(por ejemplo, 6(S)-5-MTHF) y un SSRI en un paciente con depresión, según lo medido por HDRS-28 (Escala de Calificación de Depresión de Hamilton de 28 Puntos) y CGI-S (Impresión-Severidad Clínica Global), respectivamente.
Los hallazgos de las figuras 4A-4B indican que los pacientes que tienen al menos un alelo T (por ejemplo, CT o TT) en la posición 677 de SEQ ID NO: 1 , que corresponden a una porción de la secuencia genómica del gen de MTHFR, demuestran un mayor grado de mejora en la prueba HDRS-28 o CGI-S cuando se tratan con un compuesto que contiene folato en combinación con un SSRI, en comparación con los pacientes sin alelo T detectado en la posición 677 de SEQ ID NO: 1.
Las figuras 5A-5B muestran el efecto de obesidad (es decir, BMI de al menos 30 kg/m2 o más arriba) sobre la eficacia del tratamiento que comprende un compuesto que contiene folato (por ejemplo, 6(S)-5-MTHF) y un SSRI en un paciente con depresión, según lo medido por HDRS-28 (Escala de Calificación de Depresión de Hamilton de 28 Puntos) y CGI-S (Impresión-Severidad Clínica Global), respectivamente. Los hallazgos de las figuras 5A-5B indican que los pacientes obesos (es decir, con un B I de al menos 30 kg/m2 o más arriba) demuestran un mayor grado de mejora en la prueba HAMD-28 o CGI-S cuando se tratan con un compuesto que contiene folato en combinación con un SSRI, en comparación con los pacientes no obesos.
Algunos predictores ejemplares para mayores tasas de respuesta de eficacia en los pacientes que recibieron 6(S)-5-MTHF en combinación con sus respectivos SSRIs en combinación con SSRIs, pueden incluir bajos niveles de folato en plasma y/o RBC, bajos niveles de B12 y SA en plasma, bajos índices de niveles de SA /SAH, un nivel de homocisteína plasmática elevado, presencia de autoanticuerpos del receptor de folato (FRA), dimetilarginina asimétrica (ADMA), malondialdehído (MDA), 4-hidroxinonenal (4-HNE), proteína C-reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP), F2-isoprostanos (8-OH-Dg), niveles de factor neutrópico derivado del cerebro (BDNF), y los siguientes polimorfismos genéticos: a) alelo T677C para la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); b) alelo A1298C para el gen de MTHFR; c) alelo A66G para el gen de la metionina sintasa; y d) alelo A2746G para el gen de la metionina sintasa.
Varias combinaciones de marcadores genéticos y biomarcadores se evaluaron para sus efectos sobre la eficacia del tratamiento que comprende un compuesto que contiene folato (por ejemplo, 6(S)-5-MTHF) y un SSRI en pacientes con depresión. En particular, los marcadores genéticos y biomarcadores específicos que fueron evaluados son los siguientes: (a) cálculo del BMI de al menos aproximadamente 30 kg/m2; (b) una relación de expresión de SAM/SAH menor que 2.8 (por ejemplo, 2.71 ) como se mide en una muestra de plasma; (c) un nivel de 4-HNE no menor que 3.28 pg/ml (tal como se mide en una muestra de plasma); (d) presencia de variantes CT o TT raras en la posición 677 de SEQ ID NO: 1 que corresponde a una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetra idrofolato reductasa (MTHFR) (abreviado como "MTHFR 677" a continuación); (e) presencia de variantes AG o GG raras en la posición 2756 de SEQ ID NO: 2 que corresponde a una porción de la secuencia genómica de ácido nucleico de metionina sintasa (MTR) (abreviado como "MTR 2756" a continuación); y (f) presencia de variantes AG o GG raras en la posición 66 de SEQ ID NO: 3 que corresponde a una porción de la secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa reductasa (MTRR) (abreviado como "MTRR 66" a continuación).
Los resultados de cómo varias combinaciones de las condiciones anteriores (a)-(f) afectan el grado en mejora, según lo medido por las puntuaciones HAMD-17 y HAMD-28, cuando los pacientes son tratados con un compuesto que contiene folato (por ejemplo, 6(S)-5-MTHF) y un SSRI, se muestran en las Tablas 1 1 -36 a continuación. El efecto de eficacia se determina midiendo el cambio medio en la puntuación de HAMD-17 y puntuación de HAMD-28 para el final de la Fase I y Fase II, en comparación con la línea de base.
Tabla 1 1. Efecto de al menos una variante rara tanto en MTHFR 677 como en MTR 2756, a diferencia a la normalidad total en ambos, en pacientes con MDD en el cambio en las puntuaciones HAMD- 17 y HAMD-28, cuando los pacientes son tratados con un compuesto que contiene folato (por ejemplo, 6(S)-5-MTHF) y un SSRI.
*Los valores numéricos dentro de los paréntesis corresponden al número de pacientes que tienen la condición indicada Tabla 12. Efecto de al menos una variante rara tanto en MTR 2756 como en MTfíR 66 y BMI de línea de base de al menos 30 kg/rrf, en lugar de completamente normales en ambos genes y BMI de línea de base inferior a 30 kg/rrf, en pacientes con MDD sobre el cambio en las puntuaciones de HAMD- 17 y HAMD-28, cuando los pacientes son tratados con un compuesto que contiene folato (por ejemplo, 6(S)-5-MTHF) y un SSfíl.
Tabla 13. Efecto de al menos una variante rara en MTR de 2756 y BMI de línea de base de al menos 30 kg/m2, a diferencia de completamente normal en el gen y BMI de línea de base inferior a 30 kg/m2, en pacientes con MDD en el cambio en las puntuaciones de HAMD-17 y HAMD-28, cuando los pacientes son tratados con un compuesto que contiene folato (por ejemplo, 6(S)-5-MTHF) y un SSRI.
Tabla 14. Efecto de al menos una variante rara en MTR 2756 y SAM/SAH de línea de base más pequeño que una proporción predeterminada de referencia (por ejemplo, la relación de la mediana de un grupo de referencia), a diferencia de completamente normal en el gen y SAM/SAH de línea de base no menor que la proporción de referencia predeterminada, en pacientes con MDD sobre el cambio en las puntuaciones de HAMD- 17 y HAMD-28, cuando los pacientes son tratados con un compuesto que contiene folato (por ejemplo, 6(S)-5-MTHF) y un SSRI.
Tabla 15. Efecto de al menos una variante rara tanto en MTR 2756 como en MTRR 66 en combinación con SAM/SAH de línea de base más pequeño que una proporción de referencia predeterminada (por ejemplo, la relación de la mediana de un grupo de referencia), a diferencia de totalmente normales en ambos genes en combinación con SAM/SAH de línea de base no menor que la proporción de referencia predeterminada, en pacientes con MDD en el cambio en las puntuaciones de HAMD- 17 y HAMD-28, cuando los pacientes son tratados con un compuesto que contiene folato (por ejemplo, 6(S)-5-MTHF) y un SSRI.
Tabla 16. Efecto de al menos una variante rara tanto en MTR 2756 como en MTRR 66 en combinación con HNE-His (o 4-HNE) de línea de base no menor que un nivel predeterminado (por ejemplo, un nivel de mediana de un grupo de referencia), en contraposición a completamente normal en ambos genes en combinación con HNE-His de línea de base menor que el nivel predeterminado, en pacientes con MDD en el cambio en las puntuaciones HAMD-17 y HAMD-28, cuando los pacientes son tratados con un compuesto que contiene folato (por ejemplo, 6(S)-5-MTHF) y un SSRI.
Tabla 17. Efecto de al menos una variante rara tanto en MTHFR 677 como en BMI basal de al menos aproximadamente 30 kg/m2, a diferencia de completamente normal en el gen y BMI de línea de base inferior a 30 kg/rrf, en pacientes con MDD sobre el cambio en las puntuaciones HAMD- 17 y HAMD-28, cuando los pacientes son tratados con un compuesto que contiene folato (por ejemplo, 6(S)-5-MTHF) y un SSRI.
Tabla 18. Efecto de al menos una variante rara tanto en MTHFR 677 como en HNE-His (o 4-HNE) de línea de base no menor que un nivel predeterminado (por ejemplo, un nivel de mediana de un grupo de referencia), a diferencia de totalmente normal en el gen y el HNE-His de línea de base menor que el nivel predeterminado, en pacientes con MDD sobre el cambio en las puntuaciones de HAMD- 17 y HAMD-28, cuando los pacientes son tratados con un compuesto que contiene folato (por ejemplo, 6(S)-5-MTHF) y un SSRI.
Tabla 19. Efecto de al menos una variante rara tanto en MTR 2756 como en HNE-His (o 4-HNE) de línea de base no menor que un nivel predeterminado (por ejemplo, un nivel de mediana de un grupo de referencia), a diferencia de totalmente normal en el gen y el HNE-His de línea de base menor que el nivel predeterminado, en pacientes con MDD sobre el cambio en las puntuaciones de HAMD-17 y HAMD-28, cuando los pacientes son tratados con un compuesto que contiene folato (por ejemplo, 6(S)-5-MTHF) y un SSRI.
Tabla 20. Efecto de la relación SAM/SAH de línea de base más pequeña que una proporción de referencia predeterminada (por ejemplo, una relación de la mediana de un grupo de referencia) y el nivel de HNE-His (o 4-HNE) de línea de base no inferior a un nivel predeterminado (por ejemplo, un nivel de mediana de un grupo de referencia), a diferencia de la relación de SAM/SAH de línea de base no menor que la relación predeterminada de referencia y el nivel de HNE-His de línea de base menor que el nivel predeterminado, en pacientes con MDD en el cambio en las puntuaciones de HAMD-17 y HAMD-28, cuando los pacientes son tratados con un compuesto que contiene folato (por ejemplo, 6(S)-5-MTHF) y un SSFII.
Tabla 21. Efecto de al menos una variante rara en MTR 2756 y MTRR 66, a diferencia de completamente normal en ambos genes, en pacientes con MDD en el cambio en las puntuaciones de HAMD- 17 y HAMD-28, cuando los pacientes son tratados con un compuesto que contiene folato (por ejemplo, 6(S)-5-MTHF) y un SSRI.
Tabla 22. Efecto de al menos una variante rara en MTR de 2756, a diferencia de completamente normal en el gen, en pacientes con MDD en el cambio en las puntuaciones de HAMD- 17 y HAMD-28, cuando los pacientes son tratados con un compuesto que contiene folato (por ejemplo, 6(S)-5-MTHF) y un SSRI.
Tabla 23. Efecto del BMI de línea de base de al menos 30 kg/m2 y la relación SAM/SAH de línea de base más pequeña que una proporción de referencia predeterminada (por ejemplo, una relación de la mediana de un grupo de referencia), a diferencia del BMI de línea de base menor a 30 kg/m2 y la relación SAM/SAH de línea de base no menor que la proporción de referencia predeterminada, en pacientes con MDD sobre el cambio en las puntuaciones de HAMD-17 y HAMD-28, cuando los pacientes son tratados con un compuesto que contiene folato (por ejemplo, 6(S)-5-MTHF) y un SSRI.
Tabla 24. Efecto de al menos una variante rara en nivel de MTRR 66 y HNE-His (o 4-HNE) de línea de base de no inferior a un nivel predeterminado (por ejemplo, un nivel de mediana de un grupo de referencia), a diferencia de totalmente normal en el gen y el nivel de HNE-His de línea de base menor que el nivel predeterminado, en pacientes con MDD en el cambio en las puntuaciones de HAMD-17 y HAMD-28, cuando los pacientes son tratados con un compuesto que contiene folato (por ejemplo, 6(S)-5-MTHF) y un SSRI.
Tabla 25. Efecto de al menos una variante rara en MTRR 66 y SAM/SAH de línea de base más pequeño que una proporción de referencia predeterminada (por ejemplo, una proporción de mediana determinada a partir de un grupo de referencia), a diferencia de completamente normal en el gen y la relación SAM/SAH de línea de base no menor que la proporción de referencia predeterminada, en pacientes con MDD en el cambio en las puntuaciones de HAMD- 17 y HAMD-28, cuando los pacientes son tratados con un compuesto que contiene folato (por ejemplo, 6(S)-5-MTHF) y un SSRI.
Tabla 26. Efecto de BMI de línea de base de al menos aproximadamente 30 kg/m2 y nivel de HNE-His (o 4-HNE) de línea de base no inferior a un nivel predeterminado (por ejemplo, un nivel medio determinado a partir de un grupo de referencia), a diferencia de BMI de línea de base menor que 30 kg/nf y nivel de HNE-His de línea de base menor que el nivel predeterminado, en pacientes con MDD en el cambio en las puntuaciones de HAMD- 17 y HAMD-28, cuando los pacientes son tratados con una que contiene folato compuesto (por ejemplo, 6(S)-5-MTHF) y un SSRI.
Tabla 27. Efecto de BMI de línea de base de al menos aproximadamente 30 kg/m2, a diferencia de IMC de línea de base inferior a 30 kg/m2, en pacientes con MDD sobre el cambio en las puntuaciones de HAMD- 17 y HAMD-28, cuando los pacientes son tratados con un compuesto que contiene folato (por ejemplo, 6(S)-5-MTHF) y un SSRI. La frase "BMI*trat" como se usa en la Tabla 27 se refiere a la interacción del BMI con el tratamiento.
Tabla 28. Efecto de la proporción SAM/SAH de línea de base más pequeña que una proporción de referencia predeterminada (por ejemplo, una proporción de mediana determinada a partir de un grupo de referencia), a diferencia de la relación de SAM/SAH de línea de base no menor que la proporción de referencia predeterminada, en pacientes con MDD sobre el cambio en las puntuaciones de HAMD-17 y HAMD-28, cuando los pacientes son tratados con un compuesto que contiene folato (por ejemplo, 6(S)-5-MTHF) y un SSRI. Las frases "baseHAMD-17*trat" y "SAM/SAH*trat" como se usan en la Tabla 28 se refieren a la interacción de HAMD- 17 de base y SAM/SAH, respectivamente, con el tratamiento.
Tabla 29. Efecto de HNE-His (o 4-HNE) de línea de base no menor que un nivel predeterminado (por ejemplo, un nivel medio determinado a partir de un grupo de referencia), a diferencia de HNE-His de línea de base menor que el nivel predeterminado, en pacientes con MDD sobre el cambio en las puntuaciones de HAMD-17 y HAMD-28, cuando los pacientes son tratados con un compuesto que contiene folato (por ejemplo, 6(S)-5-MTHF) y un SSRI. La frase "HNE-His*trat" como se usa en la Tabla 29 se refiere a la interacción de HNE-His con el tratamiento.
Tabla 30. Efecto de al menos una variante rara en MTHFfí 677 y MTR 2756 en combinación con HNE-His (o 4-HNE) de línea de base no menor que un nivel predeterminado (por ejemplo, un nivel medio determinado a partir de un grupo de referencia), en contraposición a la normalidad completamente en ambos genes en combinación con la HNE-His de línea de base menor que el nivel predeterminado, en pacientes con MDD en el cambio en las puntuaciones de HAMD- 17 y HAMD-28, cuando los pacientes son tratados con un compuesto que contiene folato (por ejemplo, 6(S)-5-MTHF) y un SSRI.
Tabla 31. Efecto de al menos una variante rara en MTHFR 677 y MTR 2756 en combinación con una relación SAM/SAH de linea de base más pequeña que una proporción de referencia predeterminada (por ejemplo, una proporción de mediana determinada a partir de un grupo de referencia), a diferencia de totalmente normales en ambos genes en combinación con la relación SAM/SAH de línea de base no menor que la proporción de referencia predeterminada, en pacientes con MDD en el cambio en las puntuaciones de HAMD-17 y HAMD-28, cuando los pacientes son tratados con un compuesto que contiene folato (por ejemplo, 6(S)-5-MTHF) y un SSRI.
Tabla 32. Efecto de al menos una variante rara en MTHFR 677 y MTR 2756 en combinación con BMI de línea de base de al menos aproximadamente 30 kg/m2, a diferencia de completamente normal en ambos genes en combinación con BMI de línea de base menor que 30 kg/m2, en pacientes con MDD sobre el cambio en las puntuaciones de HAMD-17 y HAMD-28, cuando los pacientes son tratados con un compuesto que contiene folato (por ejemplo, 6(S)-5-MTHF) y un SSRI.
Tabla 33. Efecto de al menos una variante rara en MTRR 66 en combinación con BMI de línea de base de al menos aproximadamente 30 kg/m2, en contraposición a la normalidad completamente en el gen en combinación con BMI de línea de base más pequeño que 30 kg/m2, en pacientes con MDD sobre el cambio en puntuaciones de HAMD- 17 y HAMD-28, cuando los pacientes son tratados con compuesto que contiene folato (por ejemplo, 6(S)-5-MTHF) y un SSñl.
Tabla 34. Efecto de al menos una variante rara en MTHFR 677 y relación SAM/SAH de línea de base más pequeña que una proporción de referencia predeterminada (por ejemplo, una proporción de mediana determinada a partir de un grupo de referencia), en lugar de completamente normal en MTHFR 677 y relación SAM/SAH de línea de base no menor que la proporción de referencia predeterminada, en pacientes con MDD en el cambio en las puntuaciones de HAMD- 17 y HAMD-28, cuando los pacientes son tratados con un compuesto que contiene folato (por ejemplo, 6(S)-5- MTHF) y un SSRI.
Tabla 35. Efecto de al menos una variante rara tanto en MTHFR 677 como en MTRR 66, a diferencia de la normalidad totalmente en ambos, en pacientes con MDD en el cambio en las puntuaciones de HAMD- 17 y HAMD-28, cuando los pacientes son tratados con un compuesto que contiene folato (por ejemplo, 6(S)-5-MTHF) y un SSRI.
Tabla 36 Resultados globales que combinan todas las condiciones de (a)- (f), cuando los pacientes son tratados con un compuesto que contiene folato (por ejemplo, 6(S)-5-MTHF) y un SSRI.
Tabla 37. Resumen de los resultados de las Tablas 11 a 19 y 36. s AG'GG Tabla 38. Resumen de los resultados de las Tablas 20-29. 10 11 12 13 14 16 16 17 18 19 »S !.¾¦/, !."/¦ Además de usar escalas de HAMD-17 o HA D-28 para evaluar los efectos, otras escalas como cuestionario de funcionamiento social (SFQ), escala analógica visual (EAV), cuestionario de la función cognitiva y física (CPFQ), Maier, y subescalas HAMD-7 de HAMD también se utilizaron para analizar los efectos y los resultados se muestran en las figuras 9A-9C y las figuras 10A-1 OE.
Otros biomarcadores de SNP también se evaluaron para sus efectos sobre el cambio en la HAMD-28 en pacientes con MDD con al menos una variante rara como se indica a continuación a diferencia de completamente normal en el gen, cuando fueron tratados con un compuesto que contiene folato (por ejemplo, 6(S)-5-MTHF) y un SSRI. Mientras que la tabla 39 lista biomarcadores de SNP individuales en un orden de sus efectos en cada vez más bajos en pacientes con MDD (es decir, un marcador SNP con una mayor reducción en HAMD-28 se enumera al principio de la tabla), no debe ser interpretado como un biomarcador de SNP es más preferible que otro para su uso en los ensayos, métodos, sistemas y kits descritos en el presente documento, ya que todos estos biomarcadores de SNP han indicado un cambio significativo en HAMD-28 cuando un paciente con MDD que lleva al menos una variante rara indicada se trató con un compuesto que contiene folato, en comparación con un paciente con MDD que porta alelos normales en el gen. En algunas modalidades, una cierta combinación de cualesquiera marcadores de SNP individualmente con baja prioridad de efecto puede producir un efecto sinérgico y/o incluso producir un mejor poder de predicción que un solo marcador de SNP con mayor prioridad de efecto.
La tabla 39, como se muestra en la página siguiente, indica los efectos de la presencia de al menos una variante rara en un biomarcador de SNP indicado, a diferencia de completamente normal en el gen, en pacientes con MDD en el cambio en la puntuación de HAMD-28, cuando los pacientes fueron tratados con un compuesto que contiene folato (por ejemplo, 6(S)-5-MTHF) y un SSRI. ft • i .33Í nvs '· -5 ·*.<· ¡ -n 1 -" 3 t ii -li .?») Ejemplo 5. Ejemplos de métodos para la selección de pacientes para terapia de reemplazo que contiene folato (con un SSRI) y pronóstico personalizado de los pacientes con MDD sometidos a dicha terapia Con base en el estudio multicéntrico controlado con placebo de doble ceguera en el aumento del tratamiento de MDD con un compuesto que contiene folato, por ejemplo, Deplin® 15, en el que 36 pacientes recibieron un compuesto que contiene folato, por ejemplo, Deplin® 15, que tenían una reducción en su HAMD-28 a partir de la medición de línea de base, los pacientes diagnosticados con al menos una de las condiciones que se describen en el panel de pruebas (PT) con los correspondientes "Valores" (como se muestra en detalle más adelante), generalmente respondieron de acuerdo con la reducción de HAMD-28 esperada como se muestra en la Tabla 40 a continuación.
Por consiguiente, los métodos de tratamiento de un paciente de MMD y/o la determinación o la mejora de la eficacia de un fármaco anti-depresivo tomado por el paciente MMD también se proporcionan en el presente documento. Por ejemplo, en algunas modalidades, el método puede incluir (1 ) la detección de un paciente de MDD resistente a tratamiento (véase, por ejemplo, Paso 1 para detalles a continuación); y (2) llevar a cabo el Grupo de Pruebas (PT) en una muestra de prueba del paciente con MDD (véase, por ejemplo, el paso 2 para los detalles abajo). En algunas modalidades, si los resultados de PT muestran al menos una de la agrupación de códigos como se muestra en la tabla 40 a continuación, el paciente puede ser recomendado para un régimen de tratamiento que comprenda un fármaco antidepresivo y un compuesto que contenga folato (por ejemplo, Deplin® 15). En algunas modalidades, si los resultados de PT muestran al menos una de la agrupación de código como se muestra en la tabla 40 a continuación, se puede esperar que la reducción correspondiente en la HAMD-28 a partir del valor de línea de base (por ejemplo, el valor medido en la visita de línea de base) sería alcanzable con un mínimo de 4 semanas de tratamiento con un compuesto que contenga folato (por ejemplo, Deplin® 15) en combinación con un fármaco antidepresivo (por ejemplo, un SSRI).
Paso 1 : Pacientes con MDD resistentes a tratamiento se analizan para determinar: (a) si cumplen los criterios del DSM-IV para MDD; y (b) si están en una dosis adecuada de un SSRI y no han respondido adecuadamente a uno o más cursos de un SSRI. En caso de que el paciente satisfaga ambos de los criterios de análisis (a) y (b) a continuación, entonces se recomienda que el médico ordene el panel de prueba (PT) como se describe a continuación.
Paso 2: Un ejemplo de un panel de prueba (PT) como se muestra a continuación se puede realizar.
Códiqo Panel de Pruebas Muestra Valor Decisión A Cálculo de BMI Altura y peso = 30 kg/m2 S N B Relación SAM/SAH Plasma (nmol/L) < 2.71 S N C 4-HNE Plasma > 3.28 mg/ml S N D MTHFR 677 CT/TT Sangre Entera Sí/No S N E MTR 2756 AG/GG Sangre Entera Sí/No S N F MTRR 66 AG/GG Sangre Entera Sí/No S N El panel de prueba (PT) como se muestra más arriba puede ser modificado para eliminar o agregar al menos una o cualquier combinación de los biomarcadores, como se muestra en las tablas 41 A -41 B que aquí se adjuntan.
Paso 3: Con base a los resultados de prueba de las condiciones enumeradas en el PT del paso (2), se identifican cualesquiera de los PTs (puntos A a F) que dieron positivo (es decir, con la decisión de Y), y después se registran en orden alfabético de los "Códigos" el mayor número de códigos que están representados en la Tabla 40 a continuación. Una vez que la agrupación de Códigos ha sido seleccionada para el PT de un paciente dado, el correspondiente "Cl del 95%" (intervalos de confianza del 95%) para esa agrupación de Códigos se puede revisar en la Tabla 40. En algunas modalidades, si el extremo superior del intervalo de confianza es inferior a cero, la reducción de HAMD-28 a partir del valor de línea de base es probable que sea significativo. En otras modalidades, si el extremo superior del Cl está por encima de cero, entonces la reducción de HAMD-28 a partir del valor de línea de base debe interpretarse con precaución.
Paso 4: La reducción esperada en HAMD-28 de línea de base se puede determinar, por ejemplo, de la siguiente manera: (a) Si un paciente tiene un solo acierto del PT (es decir, una condición es positiva), entonces la reducción de HAMD-28 desde el valor inicial puede basarse en el Código "Todos"; o (b) Si un paciente tiene un doble acierto del PT (es decir, dos condiciones son positivas), entonces la reducción de HAMD-28 desde el valor inicial puede ser con base en la respuesta más alta (es decir, el mayor cambio en HAM-D-28) obtenida, ya sea A, B, C, E o "TODOS" como se muestra en la Tabla 40. En algunas modalidades, si el acierto doble es "D+F", entonces la reducción puede estar basada en el Código "Todos"; (c) Si un paciente tiene un triple acierto del PT (es decir, tres condiciones son positivas), entonces la reducción de HAMD-28 de la línea de base se puede basar en la respuesta más alta (es decir, mayor cambio en HAM-D-28) obtenida a partir de la mejor combinación (es decir, la mejor de las combinaciones de 2 códigos) como se muestra en la Tabla 40. A modo de ejemplo solamente, si un paciente tiene un triple acierto en A, C y E del PT, las combinaciones posibles de 2 códigos son A+C, A+E y C+E. Entre estas combinaciones, como la combinación "A+E" corresponde a la mayor reducción de HAMD-28, como se muestra en la Tabla 40, la combinación "A+E" se considera como la mejor combinación que corresponde a la mayor reducción de HAMD-28. Sin embargo, si el triple acierto contiene "D+C", entonces la reducción de HAM-D-28 se debe basar en la mayor respuesta obtenida de los códigos individuales de A, B, C, E, o "TODOS"; (d) Los números HAMDA negativos en la tabla 40 reflejan el potencial de reducción del HAMD-28 de Línea Base de la Prueba 2 (~ 24.47). El número HAMDA representa la reducción esperada en una escala HAMD-28 que un paciente puede obtener en respuesta a la terapia de aumento con Deplin® 15 (con un SSRI) en tan sólo 4 semanas. En algunas modalidades, la reducción real puede caer en cualquier lugar dentro del 95 % como se muestra en la Tabla 40 a continuación.
Tabla 40: La reducción de HAMD-28 esperada con base en un valor basal medio de la Prueba 2 de 24.47 por varias combinaciones de Código Referencias 1 . V. Herbert, Experimental nutritional folate deficiency in man. Trans Assoc Am Phys 75 (1961 ), p. 307. 2. M.W.P. Carney, Serum folate valúes in 423 psychiatric patients. Br Med J 4 (1967), p. 512. 3. E.H. Reynolds, J.M. Preece, J. Bailey and A. Coppen, Folate deficiency in depressive illness. Br J Psychiatry 1 17 (1970), p. 287. 4. S.D. Shorvon, M.W.P. Carney, I. Chanarin and E.H. Reynolds, The neuropsychiatry of megaloblastic anaemia. Br Med J 281 (1980), p. 1036. 5. MRC Vitamin Study Research Group, Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin Study. Lancet 338 (1991 ), p. 131. 6. E.B. Rimm, W.C. Willett, F.B. Hu et al., Folate and vitamin B6 from diet and supplements in relation to risk of coronary heart disease among women. JAMA 279 (1998), p. 359. 7. D. 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Se entiende que la descripción detallada y los ejemplos anteriores son ilustrativos solamente y no deben ser tomados como limitaciones del alcance de la invención. Diversos cambios y modificaciones a las modalidades descritas, que serán evidentes para los expertos en la técnica, se pueden hacer sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención. Además, todas las patentes y otras publicaciones identificadas se incorporan expresamente en el presente documento por referencia con el propósito de describir y revelar, por ejemplo, las metodologías descritas en dichas publicaciones que podrían ser utilizadas en conexión con la presente invención. Estas publicaciones se proporcionan únicamente para su divulgación antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada en este sentido debe ser interpretado como una admisión de que los inventores no tengan derecho a anteceder a dicha divulgación, en virtud de una invención anterior o por cualquier otra razón. Todas las declaraciones en cuanto a la fecha o representación en cuanto al contenido de estos documentos se basa en la información disponible para los solicitantes y no constituye admisión alguna sobre la exactitud de las fechas o el contenido de estos documentos.

Claims (109)

REIVINDICACIONES
1 . Un ensayo para seleccionar un régimen de tratamiento para un sujeto humano con depresión, caracterizado porque comprende: (a) someter una muestra de prueba de un sujeto humano, que ha sido diagnosticado como teniendo depresión o teniendo un riesgo de depresión, a por lo menos un ensayo de determinación de genotipo adaptado para determinar los genotipos de al menos dos locus, en donde los por lo menos dos locus son: i. posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificada por rs1801 133), en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); ii. posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 (identificado por rs1805087), en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa (MTR); y (b) detectar de los genotipos de los por lo menos dos locus la presencia de un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) seleccionado de los siguientes: i. un SNP677 en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 que comprende al menos un alelo de timina "T"; ii. un SNP2756 en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 que comprende al menos un alelo de guanina "G"; y ¡ii. una combinación de al menos un alelo T de SNP677 y al menos un alelo G de SNP2756; y si se detecta por lo menos uno de alelo T en la posición SNP677 o al menos un alelo G en la posición SNP2756 o ambos al menos un alelo T en la posición SNP677 y al menos un alelo G en la posición SNP2756, entonces seleccionar, y, opcionalmente administrar, un régimen de tratamiento que comprenda una cantidad eficaz de un compuesto que contenga folato.
2. El ensayo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque si no se detecta ningún alelo T de SNP677 ni alelo T de SNP2756 entonces seleccionar un régimen de tratamiento sin un compuesto que contenga folato.
3. Un ensayo para seleccionar un régimen de tratamiento para un sujeto humano que tiene depresión, caracterizado porque comprende: someter una muestra de prueba del sujeto humano, que ha sido diagnosticado como teniendo depresión o teniendor un riesgo para depresión, a por lo menos un ensayo para detectar la presencia o ausencia de al menos una de las siguientes condiciones: i. una relación de expresión de s-adenosil metionina (SAM) a s-adenosil homocisteína (SAH) más pequeña que una relación de referencia predeterminada; ii. expresión de 4-hidroxinonenal (4-HNE) mayor que un valor de referencia predeterminado; iii. un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 133) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); iv. un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa (MTR); y v. un SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 3 y SEQ ID NO. 10 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa reductasa (MTRR); y si al menos una de dichas condiciones se detecta como estando presente entonces recomendar que se seleccione un régimen de tratamiento que comprenda un compuesto que contenga folato; y si ninguna de estas condiciones se determina como presente, entonces recomendar un régimen de tratamiento sin un compuesto que contenga folato.
4. El ensayo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende además la determinación de un parámetro de al menos un biomarcador de los siguientes: i. genotipo de un locus de SNP en la posición 1793 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 8 (identificado por rs2274976), en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 8 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); ii. genotipo de un locus de SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 (identificado por rs180 394), en donde la SEQ ID NO. 3 y SEQ ID NO. 10 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa reductasa (MTRR); iii. genotipo de un locus de SNP en rs1006737 (posición 27 de SEQ ID NO. 1 1 ), en donde la SEQ ID NO. 1 1 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de subunidad alfa 1 C de canal de calcio, dependiente de voltaje, tipo L (CACNA1 C); ¡v. genotipo de un locus de SNP en rs1883729 (posición 27 de SEQ ID NO. 12) , en donde la SEQ ID NO. 12 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ADN (citosina-5)-metiltransferasa 3 beta (DNMT3B); v. genotipo de un locus de SNP en rs7163862 (posición 27 de SEQ ID NO. 13) , en donde la SEQ ID NO. 13 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína reguladora de retroalimentación de GTP ciclohidrolasa 1 (GCHFR); vi. genotipo de un locus de SNP en rs1 659 (posición 27 de SEQ ID NO. 14) , en donde la SEQ ID NO. 14 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de una proteína transportadora de folato reducido (RCF2); vii. genotipo de un locus de SNP en rs202676 (posición 27 de SEQ ID NO. 15) , en donde la SEQ ID NO. 15 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de folato hidrolasa (antígeno de membrana específico de próstata) 1 (FOLH1 ); viii. genotipo de un locus de SNP en rs2297291 (posición 27 de SEQ ID NO. 16), en donde la SEQ ID NO. 16 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 ); ix. genotipo de un locus de SNP en rs1051266 (posición 27 de SEQ ID NO. 17) , en donde la SEQ ID NO. 17 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 ); x. genotipo de un locus de SNP en rs8007267 (posición 27 de SEQ ID NO. 18) , en donde la SEQ ID NO. 18 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de GTP ciclohidrolasa 1 (GCH1 ); xi. genotipo de un locus de SNP en rs7639752 (posición 27 de SEQ ID NO. 19) , en donde la SEQ ID NO. 19 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de colina-fosfato citidililtransferasa A (PCYT1 A); xii. genotipo de un locus de SNP en rs6275 (posición 27 de SEQ ID NO. 20), en donde la SEQ ID NO. 20 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xiii. genotipo de un locus de SNP en rs1079596 (posición 27 de SEQ ID NO. 21 ), en donde la SEQ ID NO. 21 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xiv. genotipo de un locus de SNP en rs1 1240594 (posición 27 de SEQ ID NO. 22), en donde la SEQ ID NO. 22 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xv. genotipo de un locus de SNP en rs4633 (posición 27 de SEQ ID NO. 23) , en donde la SEQ ID NO. 23 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xvi. genotipo de un locus de SNP en rs4680 (posición 27 de SEQ ID NO. 24) , en donde la SEQ ID NO. 24 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xvii. genotipo de un locus de SNP en rs250682 (posición 27 de SEQ ID NO. 25, en donde la SEQ ID NO. 25 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico del miembro 3 de la familia de portadores de soluto 6 (neurotransmitido transportado, dopamina) (SLC6A3); xviii. genotipo de un locus de SNP en rs2277820 (posición 27 de SEQ ID NO. 26), en donde la SEQ ID NO. 26 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ciclodesaminasa formiminotransferasa (FTCD); xix. genotipo de un locus de SNP en rs2236225 (posición 27 de SEQ ID NO. 27), en donde la SEQ ID NO. 27 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato deshidrogenasa (NADP+ dependiente) 1 (MTHFD1 ); ??. un indicador de la obesidad (por ejemplo, un valor de BMI); xxi. expresiones de SAM y SAH; xxü. expresión de 4-HNE; xxiii. expresión de hsCRP; y cualquier combinación de los mismos.
5. El ensayo de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque comprende además determinar, a partir del parámetro determinado del por lo menos un biomarcador, la presencia de al menos una condición de las siguientes: i. un SNP en la posición 1793 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 8 que comprende al menos un alelo de alanina "A"; ii. un SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 que comprende al menos un alelo de guanina "G"; iii. un SNP en rs1006737 (posición 27 de SEQ ID NO. 1 1 ) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; iv. un SNP en rs1883729 (posición 27 de SEQ ID NO. 12) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; v. un SNP en rs7163862 (posición 27 de SEQ ID NO. 13) que comprende al menos un alelo de timina "T"; vi. un SNP en rs12659 (posición 27 de SEQ ID NO. 14) que comprende al menos un alelo de timina "T"; vii. un SNP en rs202676 (posición 27 de SEQ ID NO. 15) que comprende al menos un alelo de guanina "G"; viii. un SNP en rs2297291 (posición 27 de SEQ ID NO. 16) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; ix. un SNP en rs1051266 (posición 27 de SEQ ID NO. 17) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; x. un SNP en rs8007267 (posición 27 de SEQ ID NO. 18) que comprende al menos un alelo de timina "T"; xi. un SNP en rs7639752 (posición 27 de SEQ ID NO. 19) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xii. un SNP en rs6275 (posición 27 de SEQ ID NO. 20) que comprende al menos un alelo de timina "T"; xiii. un SNP en rs1079596 (posición 27 de SEQ ID NO. 21 ) que comprende al menos un alelo de timina "T"; xiv. un SNP en rs1 1240594 (posición 27 de SEQ ID NO. 22) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xv. un SNP en rs4633 (posición 27 de SEQ ID NO. 23) que comprende al menos un alelo de citosina "C"; xvi. un SNP en rs4680 (posición 27 de SEQ ID NO. 24) que comprende al menos un alelo de guanina "G"; xvii. un SNP en rs250682 (posición 27 de SEQ ID NO. 25) que comprende al menos un alelo de citosina "C"; xviii. un SNP en rs2277820 (posición 27 de SEQ ID NO. 26) que comprende al menos un alelo de timina "T"; y xix. un SNP en rs2236225 (posición 27 de SEQ ID NO. 27) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xx. obesidad (por ejemplo, definida por un valor de BMI de 30 kg/m2 o mayor); xxi. una relación de expresión de SAM a SAH más pequeña que una relación de referencia predeterminada; xxü. una expresión de 4-HNE mayor que un valor de referencia predeterminado; xxiii. una expresión de hsCRP mayor de 2.3 mg por litro tal como se mide en una muestra de plasma; y cualquier combinación de los mismos; y si se detecta por lo menos una de la condición, entonces seleccionar, y opcionalmente administrar, un régimen de tratamiento que comprenda una cantidad eficaz de un compuesto que contenga folato.
6. Un ensayo para seleccionar un régimen de tratamiento para un sujeto humano que tenga depresión, caracterizado porque comprende: (a) someter una muestra de prueba del sujeto humano, que ha sido diagnosticado como teniendo depresión o teniendo un riesgo de depresión, al menos a un análisis para determinar los parámetros de al menos dos biomarcadores a partir de: i. genotipo de un locus de SNP en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 133), en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); ii. genotipo de un locus de SNP en rs2274976 (posición 1793 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 8), en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 8 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); iii. genotipo de un locus de SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 (identificado por rs1805087), en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa (MTR); iv. genotipo de un locus de SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 (identificado por rs1801394), en donde la SEQ ID NO. 3 y SEQ ID NO. 10 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa reductasa (MTRR); v. genotipo de un locus de SNP en rs1006737 (posición 27 de SEQ ID NO. 1 1 , en donde la SEQ ID NO. 1 1 es una porción de una secuencia de subunidad alfa C de canal de calcio, dependiente de voltaje, tipo L (CACNA1 C)); vi. genotipo de un locus de SNP en rs1883729 (posición 27 de SEQ ID NO. 12, en donde la SEQ ID NO. 12 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ADN (citosina-5)-metiltransferasa 3 beta (DNMT3B)); vii. genotipo de un locus de SNP en rs7163862 (posición 27 de SEQ ID NO. 13, en donde la SEQ ID NO. 13 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína reguladora de retroalimentación de GTP ciclohidrolasa 1 (GCHFR)); viii. genotipo de un locus de SNP en rs12659 (posición 27 de SEQ ID NO. 14, en donde la SEQ ID NO. 14 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF2)); ix. genotipo de un locus de SNP en rs202676 (posición 27 de SEQ ID NO. 15, en donde la SEQ ID NO. 15 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de folato hidrolasa (antígeno de membrana específico de próstata) 1 (FOLH1 )); x. genotipo de un locus de SNP en rs2297291 (posición 27 de SEQ ID NO. 16, en donde la SEQ ID NO. 16 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 )); xi. genotipo de un locus de SNP en rs1051266 (posición 27 de SEQ ID NO. 17, en donde la SEQ ID NO. 17 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 )); xii. genotipo de un locus de SNP en rs8007267 (posición 27 de SEQ ID NO. 18, en donde la SEQ ID NO. 18 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de GTP ciclohldrolasa 1 (GCH1 )); xiii. genotipo de un locus de SNP en rs7639752 (posición 27 de SEQ ID NO. 19, en donde la SEQ ID NO. 19 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de colina-fosfato citidililtransferasa A (PCYT1 A)); xiv. genotipo de un locus de SNP en rs6275 (posición 27 de SEQ ID NO. 20, en donde la SEQ ID NO. 20 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2)); xv. genotipo de un locus de SNP en rs1079596 (posición 27 de SEQ ID NO. 21 ), en donde la SEQ ID NO. 21 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xvi. genotipo de un locus de SNP en rs1 1240594 (posición 27 de SEQ ID NO. 22), en donde la SEQ ID NO. 22 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xvii. genotipo de un locus de SNP en rs4633 (posición 27 de SEQ ID NO. 23, en donde la SEQ ID NO. 23 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT)); xviii. genotipo de un locus de SNP en rs4680 (posición 27 de SEQ ID NO. 24), en donde la SEQ ID NO. 24 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xix. genotipo de un locus de SNP en rs250682 (posición 27 de SEQ ID NO. 25, en donde la SEQ ID NO. 25 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico del miembro 3 de la familia de portadores de soluto 6 (neurotransmitido transportado, dopamina) (SLC6A3)); xx. genotipo de un locus de SNP en rs2277820 (posición 27 de SEQ ID NO. 26, en donde la SEQ ID NO. 26 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ciclodesaminasa formiminotransferasa (FTCD)); y xxi. genotipo de un locus de SNP en rs2236225 (posición 27 de SEQ ID NO. 27, en donde la SEQ ID NO. 27 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato deshidrogenase (NADP+ dependiente) 1 (MTHFD1 )); xxii. un indicador de obesidad (por ejemplo, un valor de BMI); xxiii. nivel de expresión de SAM y SAH; xxiv. nivel de expresión de 4-HNE; xxv. nivel de expresión de hsCRP; y cualquier combinación de los mismos; (b) detectar, opcionalmente con una máquina no humana, a partir de los parámetros de los por lo menos dos biomarcadores, la presencia de al menos una condición seleccionada de las siguientes: i. un SNP en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 que comprende al menos un alelo de timina "T"; ii. un SNP en rs2274976 (posición 1793 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 8) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; iii. un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 que comprende al menos un alelo de guanina "G"; iv. un SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 que comprende al menos un alelo de guanina "G"; v. un SNP en rs1006737 (posición 27 de SEQ ID NO. 1 1 ) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; vi. un SNP en rs1883729 (posición 27 de SEQ ID NO. 12) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; vii. un SNP en rs7163862 (posición 27 de SEQ ID NO. 13) que comprende al menos un alelo de timina "T"; viii. un SNP en rs12659 (posición 27 de SEQ ID NO. 14) que comprende al menos un alelo de timina "T"; ix. un SNP en rs202676 (posición 27 de SEQ ID NO. 15) que comprende al menos un alelo de guanina "G"; x. un SNP en rs2297291 (posición 27 de SEQ ID NO. 16) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xi. un SNP en rs1051266 (posición 27 de SEQ ID NO. 17) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xii. un SNP en rs8007267 (posición 27 de SEQ ID NO. 18) que comprende al menos un alelo de timina "T"; xiii. un SNP en rs7639752 (posición 27 de SEQ ID NO. 19) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xiv. un SNP en rs6275 (posición 27 de SEQ ID NO. 20) que comprende al menos un alelo de timina "T"; xv. un SNP en rs1079596 (posición 27 de SEQ ID NO. 21 ) que comprende al menos un alelo de timina "T"; xvi. un SNP en rs1 1240594 (posición 27 de SEQ ID NO. 22) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xvii. un SNP en rs4633 (posición 27 de SEQ ID NO. 23) que comprende al menos un alelo de citosina "C"; xviii. un SNP en rs4680 (posición 27 de SEQ ID NO. 24) que comprende al menos un alelo de guanina "G"; xix. un SNP en rs250682 (posición 27 de SEQ ID NO. 25) que comprende al menos un alelo de citosina "C"; xx. un SNP en rs2277820 (posición 27 de SEQ ID NO. 26) que comprende al menos un alelo de timina "T"; xxi. un SNP en rs2236225 (posición 1958 de SEQ ID NO. 27) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xxü. obesidad (por ejemplo, definido por un valor de BMI de al menos 30 kg/m2 o mayor); xxiii. una relación de nivel de expresión de SAM a SAH más pequeña que una relación de referencia predeterminada; xxiv. un nivel de expresión de 4-HNE mayor que un valor de referencia predeterminado; xxv. una expresión de hsCRP mayor de 2.3 mg por litro de plasma como se mide en una muestra de plasma; y cualquier combinación de los mismos, y si al menos una de dichas condiciones se detecta, entonces seleccionar y opcionalmente administrare un régimen de tratamiento que comprenda una cantidad eficaz de un compuesto que contenga folato.
7. El ensayo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la relación de referencia predeterminada es de 2.8 si se mide en una muestra de plasma.
8. El ensayo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la relación de referencia predeterminada es de 3.0 si se mide en una muestra de plasma.
9. El ensayo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el valor de referencia predeterminado es de 3.0 mg por litro de plasma si se mide en una muestra de plasma.
10. El ensayo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el valor de referencia predeterminado es de 3.2 mg por litro de plasma como se mide en una muestra de plasma.
1 1 . El ensayo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la muestra de prueba se analiza para determinar al menos dos de las condiciones.
12. El ensayo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la muestra de prueba se analiza para determinar al menos tres de las condiciones.
13. El ensayo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la muestra de prueba comprende una muestra de sangre.
14. El ensayo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la muestra de prueba comprende una muestra de orina.
15. El ensayo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la muestra de prueba comprende una muestra bucal.
16. El ensayo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la muestra de prueba comprende una muestra de saliva.
17. El ensayo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la determinación de genotipo comprende la etapa de amplificar la muestra de prueba con un conjunto de cebadores que flanquean cualquiera de los SNPs.
18. El ensayo de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque al menos dos conjuntos de cebadores que amplifican al menos dos de los SNPs se utilizan en un ensayo de amplificación múltiple.
19. El ensayo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la muestra de prueba comprende una muestra de proteína, y la muestra de prueba que comprende una muestra de proteína se somete a por lo menos un análisis seleccionado del grupo que consiste de western blot, ensayo de absorbancia ligado a enzimas, espectrometría de masas, inmunoensayo, citometría de flujo, análisis inmunohistoquímico, y cualquiera de sus combinaciones.
20. El ensayo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el régimen de tratamiento comprende además seleccionar y opcionalmente administrar un medicamento antidepresivo.
21 . El ensayo de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el fármaco antidepresivo comprende un inhibidor selectivo de reabsorción de serotonina.
22. El ensayo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la depresión es un trastorno depresivo mayor.
23. Un método para el tratamiento de un sujeto humano con depresión, caracterizado porque comprende administrar una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto que contenga folato a un sujeto humano, que esté diagnosticado con depresión o teniendo un riesgo de depresión, y que además se determine que lleve al menos uno de los siguientes polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) o una combinación de los mismos: i. un SNP en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 133) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); y ii. un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa (MTR).
24. Un método para tratar un sujeto humano con depresión, caracterizado porque comprende a. determinar los genotipos de al menos dos locus en una muestra biológica de un sujeto, que ha sido diagnosticado como teniendo depresión o teniendo un riesgo de depresión, en donde los por lo menos dos locus son: i. SNP677, en donde el SNP677 es la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 133), en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); y ii. SNP2756, en donde el SNP2756 es la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 (identificado por rs1805087), en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa (MTR); y b. administrar un régimen de tratamiento que comprenda una composición que comprenda una cantidad eficaz de un compuesto que contenga folato al sujeto si se detecta por lo menos una de las siguientes condiciones: i. al menos un alelo de timina "T" en SNP677; ii. por lo menos un alelo de guanina "G" en SNP2756; o ¡i¡. al menos un alelo de timina "T" en SNP677 y al menos un alelo de guanina "G" en SNP2756.
25. Un método para mejorar la eficacia de un fármaco antidepresivo administrado a un sujeto humano, caracterizado porque comprende administrar una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto que contenga folato, en combinación con el fármaco antidepresivo, al sujeto humano si se determina que el sujeto humano porta cualquiera de los siguientes polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) o una combinación de los mismos: i. un SNP en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 133) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa ( THFR); y ii. un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa (MTR).
26. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se determina demás que el sujeto porta por lo menos una de las siguientes condiciones o cualquiera de sus combinaciones: i. un SNP en rs2274976 (posición 1793 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 8) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; ii. un SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 3 y SEQ ID NO. 10 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa reductasa (MTRR); ¡ii. un SNP en rs1006737 (posición 27 de SEQ ID NO. 1 1 ) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 1 1 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de subunidad alfa 1 C de canal de calcio, dependiente de voltaje, tipo L (CACNA1 C); iv. un SNP en rs1883729 (posición 27 de SEQ ID NO. 12) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 12 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ADN (citosina-5)-metiltransferasa 3 beta (DNMT3B); v. un SNP en rs7163862 (posición 27 de SEQ ID NO. 13) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 13 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína reguladora de retroalimentacion de GTP ciclohidrolasa 1 (GCHFR); vi. un SNP en rs12659 (posición 27 de SEQ ID NO. 14) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 14 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF2); vii. un SNP en rs202676 (posición 27 de SEQ ID NO. 15) que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 15 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de folato hidrolasa (antígeno de membrana específico de próstata) 1 (FOLH1 ); viii. un SNP en rs2297291 (posición 27 de SEQ ID NO. 16) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 16 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 ); ¡x. un SNP en rs1051266 (posición 27 de SEQ ID NO. 17) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 17 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 ); x. un SNP en rs8007267 (posición 27 de SEQ ID NO. 18) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 18 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de GTP ciclohidrolasa 1 (GCH1 ); xi. un SNP en rs7639752 (posición 27 de SEQ ID NO. 19) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 19 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de colina-fosfato citidililtransferasa A (PCYT1 A); xii. un SNP en rs6275 (posición 27 de SEQ ID NO. 20) que comprende al menos un alelo de timina "T"), en donde la SEQ ID NO. 20 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xiii. un SNP en rs1079596 (posición 27 de SEQ ID NO. 21 ) que comprende al menos un alelo de timina "T"), en donde la SEQ ID NO. 21 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xiv. un SNP en rs1 240594 (posición 27 de SEQ ID NO. 22) que comprende al menos un alelo de alanina "A",), en donde la SEQ ID NO. 22 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xv. un SNP en rs4633 (posición 27 de SEQ ID NO. 23) que comprende al menos un alelo de citosina "C", en donde la SEQ ID NO. 23 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xvi. un SNP en rs4680 (posición 27 de SEQ ID NO. 24) que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 24 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xvii. un SNP en rs250682 (posición 27 de SEQ ID NO. 25) que comprende al menos un alelo de citosina "C", en donde la SEQ ID NO. 25 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico del miembro 3 de la familia de portadores de soluto 6 (neurotransmitido transportado, dopamina) (SLC6A3); xviii. un SNP en rs2277820 (posición 27 de SEQ ID NO. 26) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 26 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ciclodesaminasa formiminotransferasa (FTCD); y xix. un SNP en rs2236225 (posición 27 de SEQ ID NO. 27) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 27 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato deshidrogenase (NADP+ dependiente) 1 (MTHFD1 ); xx. obesidad (por ejemplo, definido por un valor de BMI de al menos 30 kg/m2 o mayor); xxi. una relación de expresión de SAM a SAH más pequeña que una relación predeterminada; xxii. una expresión de 4-HNE mayor que un estándar predeterminado; y xxiii. una expresión de hsCRP mayor que 2.3 mg por litro de plasma como se mide en una muestra de plasma.
27. Un método para tratar un sujeto humano con depresión, que comprende adinistrar una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto que contiene folato al sujeto humano que ha sido diagnosticado con depresión o con un riesgo de depresión, y que además se determina que porta por lo menos una de las siguientes condiciones o cualquier combinación de los mismos: i. un SNP en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 33) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); ii. un SNP en rs2274976 (posición 1793 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 8) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 8 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); iii. un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa (MTR); iv. un SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 3 y SEQ ID NO. 10 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa reductasa (MTRR); v. un SNP en rs1006737 (posición 27 de SEQ ID NO. 1 1 ) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 11 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de subunidad alfa 1 C de canal de calcio, dependiente de voltaje, tipo L (CACNA1 C); vi. un SNP en rs1883729 (posición 27 de SEQ ID NO. 12) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 12 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ADN (citosina-5)-metíltransferasa 3 beta (DNMT3B); vii. un SNP en rs7163862 (posición 27 de SEQ ID NO. 3) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 13 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína reguladora de retroalimentación de GTP ciclohidrolasa 1 (GCHFR); viii. un SNP en rs12659 (posición 27 de SEQ ID NO. 14) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 14 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF2); ix. un SNP en rs202676 (posición 27 de SEQ ID NO. 15) que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 15 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de folato hidrolasa (antígeno de membrana específico de próstata) 1 (FOLH1 ); x. un SNP en rs2297291 (posición 27 de SEQ ID NO. 16) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 16 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 ); xi. un SNP en rs1051266 (posición 27 de SEQ ID NO. 17) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 17 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 ); xii. un SNP en rs8007267 (posición 27 de SEQ ID NO. 18) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 18 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de GTP ciclohidrolasa 1 (GCH1 ); xiii. un SNP en rs7639752 (posición 27 de SEQ ID NO. 19) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 19 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de colina-fosfato citidililtransferasa A (PCYT1 A); xiv. un SNP en rs6275 (posición 27 de SEQ ID NO. 20) que comprende al menos un alelo de timina "T"), en donde la SEQ ID NO. 20 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico efe receptor de dopamina D2 (DRD2); xv. un SNP en rs1079596 (posición 27 de SEQ ID NO. 21 ) que comprende al menos un alelo de timina "T",), en donde la SEQ ID NO. 21 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xvi. un SNP en rs1 1240594 (posición 27 de SEQ ID NO. 22) que comprende al menos un alelo de alanina "A",), en donde la SEQ ID NO. 22 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xvii. un SNP en rs4633 (posición 27 de SEQ ID NO. 23) que comprende al menos un alelo de citosina "C", en donde la SEQ ID NO. 23 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xviii. un SNP en rs4680 (posición 27 de SEQ ID NO. 24) que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 24 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xix. un SNP en rs250682 (posición 27 de SEQ ID NO. 25) que comprende al menos un alelo de citosina "C", en donde la SEQ ID NO. 25 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico del miembro 3 de la familia de portadores de soluto 6 (neurotransmitido transportado, dopamina) (SLC6A3); xx. un SNP en rs2277820 (posición 27 de SEQ ID NO. 26) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 26 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ciclodesaminasa formiminotransferasa (FTCD); y xxi. un SNP en rs2236225 (posición 27 de SEQ ID NO. 27) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 27 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato deshidrogenase (NADP+ dependiente) 1 (MTHFD1 ); xxii. obesidad (por ejemplo, definida por un valor de BMI de al menos 30 kg/m2 o mayor); xxiii. una relación de expresión de SAM a SAH más pequeña que una relación predeterminada; xxiv. una expresión de 4-HNE mayor que un estándar predeterminado; y xxv. una expresión de hsCRP mayor que 2.3 mg por litro de plasma como se mide en una muestra de plasma.
28. Un método para tratar depresión en un sujeto humano que comprende la detección de al menos una de las siguientes condiciones en una muestra biológica del sujeto humano y si cualquiera de ellas está presente, entonces administrar al sujeto humano un régimen de tratamiento que comprenda una cantidad eficaz de un compuesto que contenga folato, en donde la por lo menos una de las condiciones se selecciona de las siguientes: i. un SNP en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 133) que comprende al menos un alelo de timina "T"; ii. un SNP en rs2274976 (posición 1793 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 8) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; iii. un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 que comprende al menos un alelo de guanina "G"; iv. un SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 que comprende al menos un alelo de guanina "G"; v. un SNP en rs1006737 (posición 27 de SEQ ID NO. 1 1 ) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; vi. un SNP en rs1883729 (posición 27 de SEQ ID NO. 12) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; vii. un SNP en rs7163862 (posición 27 de SEQ ID NO. 13) que comprende al menos un alelo de timina "T"; viii. un SNP en rs12659 (posición 27 de SEQ ID NO. 14) que comprende al menos un alelo de timina "T"; ix. un SNP en rs202676 (posición 27 de SEQ ID NO. 15) que comprende al menos un alelo de guanina "G"; x. un SNP en rs2297291 (posición 27 de SEQ ID NO. 16) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xi. un SNP en rs1051266 (posición 27 de SEQ ID NO. 17) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xii. un SNP en rs8007267 (posición 27 de SEQ ID NO. 18) que comprende al menos un alelo de timina "T; xiii. un SNP en rs7639752 (posición 27 de SEQ ID NO. 19) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xiv. un SNP en rs6275 (posición 27 de SEQ ID NO. 20) que comprende al menos un alelo de timina "T"; xv. un SNP en rs1079596 (posición 27 de SEQ ID NO. 21 ) que comprende al menos un alelo de timina "T"; xvi. un SNP en rs1 1240594 (posición 27 de SEQ ID NO. 22) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xvii. un SNP en rs4633 (posición 27 de SEQ ID NO. 23) que comprende al menos un alelo de citosina "C"; xviii. un SNP en rs4680 (posición 27 de SEQ ID NO. 24) que comprende al menos un alelo de guanina "G"; xix. un SNP en rs250682 (posición 27 de SEQ ID NO. 25) que comprende al menos un alelo de citosina "C"; xx. un SNP en rs2277820 (posición 27 de SEQ ID NO. 26) que comprende al menos un alelo de timina "T"; xxi. un SNP en rs2236225 (posición 1958 de SEQ ID NO. 27) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xxii. obesidad (por ejemplo, definida por un valor de BMI de al menos 30 kg/m2 o mayor); xxiii. una relación de nivel de expresión de SAM a SAH más pequeña que una relación de referencia predeterminada; xxiv. un nivel de expresión de 4-HNE mayor que un valor de referencia predeterminado; xxv. una expresión de hsCRP mayor de 2.3 mg por litro de plasma como se mide en una muestra de plasma; y cualquier combinación de las mismas.
29. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se determina además que el sujeto porta por lo menos dos de las condiciones o más.
30. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la cantidad eficaz del compuesto que contiene folato varía de 0.1 a 1 mg/kg de peso corporal por día.
31 . El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la cantidad eficaz del compuesto que contiene folato es de 7.5 mg/día a 50 mg/día.
32. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la cantidad eficaz del compuesto que contiene folato es de 15 mg/día.
33. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la cantidad eficaz del compuesto que contiene folato es administrada como una única dosis diaria.
34. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la cantidad eficaz del compuesto que contiene folato se administra en más de una dosis dividida por día.
35. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la administración es oral.
36. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la composición se formula para liberar al menos una porción del compuesto que contiene folato durante un período de al menos 3-6 horas, después de la administración de la composición, en donde la liberación es opcionalmente una liberación de régimen permanente.
37. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende además la selección y opcionalmente la administración de un fármaco antidepresivo en combinación con el compuesto que contiene folato.
38. El método de conformidad con la reivindicación 37, en donde el fármaco antidepresivo comprende un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina.
39. El método de conformidad con la reivindicación 38, en donde el inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina se selecciona del grupo que consiste de fluoxetina, citalopram, paroxetina, escitalopram, sertralina, y cualesquiera combinaciones de los mismos.
40. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el sujeto que es diagnosticado como teniendo depresión es resistente a por lo menos una monoterapia antidepresiva.
41 . El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la depresión es trastorno depresivo mayor.
42. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la muestra de prueba comprende una muestra bucal.
43. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la muestra de prueba comprende una muestra de saliva.
44. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la muestra de prueba comprende una muestra de sangre.
45. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la muestra de prueba comprende una muestra de orina.
46. Un sistema de computadora para obtener datos de al menos una muestra de prueba obtenida de al menos un sujeto, comprendiendo el sistema: (a) al menos un módulo de determinación configurado para recibir la por lo menos una muestra de prueba y realizar al menos un análisis en la por lo menos una muestra de prueba para determinar la presencia o ausencia de al menos una de las siguientes condiciones o cualesquiera combinaciones de las mismas: i. una relación de expresión de s-adenosil metionina (SAM) a s-adenosil homocisteína (SAH) más pequeña que una relación de referencia predeterminada; i¡. expresión de 4-hidroxinonenal (4-HNE) mayor que un valor de referencia predeterminado; i¡¡. un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 133) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); iv. un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa (MTR); y v. un SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 3 y SEQ I D NO. 10 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa reductasa (MTRR); (b) al menos un dispositivo de almacenamiento configurado para almacenar datos de salida del módulo de determinación; y (d) al menos un módulo de presentación visual para presentar visualmente un contenido basado en parte en la salida de datos proveniente del módulo de determinación, en donde el contenido comprende una señal indicativa de la presencia de al menos una de estas condiciones, y opcionalmente la ausencia de cualquiera de estas condiciones, o una señal indicativa de la ausencia de todas estas condiciones.
47. El sistema de computadora de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el módulo de determinación está configurado para analizar la por lo menos una muestra de prueba para determinar la presencia o ausencia de al menos dos de las condiciones.
48. El sistema de computadora de conformidad con la reivindicación 46 ó 47, caracterizado porque el módulo de determinación comprende además un módulo de comparación adaptado para comparar dicha salida de datos proveniente del módulo de determinación con datos de referencia almacenados en dicho dispositivo de almacenamiento.
49. Un sistema de computadora para la obtención de datos de al menos una muestra de prueba obtenida de al menos un sujeto, comprendiendo el sistema: (a) un módulo de determinación configurado para recibir la por lo menos una muestra de prueba y realizar al menos un análisis de determinación de genotipo en la por lo menos una muestra de prueba para determinar los genotipos de al menos dos locus, en donde los por lo menos dos locus comprenden: (i) la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 133), en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); (ii) la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 (identificado por rs1805087), en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa (MTR); y (iii) opcionalmente, la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 (identificado por rs1801394), en donde la SEQ ID NO. 3 y SEQ ID NO. 10 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa reductasa (MTRR); (b) un dispositivo de almacenamiento configurado para almacenar datos de salida del módulo de determinación; (c) un módulo de computación que comprende instrucciones específicamente programadas para determinar a partir de los datos de salida la presencia de al menos un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) de los siguientes: i. un SNP en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 que comprende al menos un alelo de timina "T"; ¡i. un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 que comprende al menos un alelo de guanina "G"; y iii. opcionalmente un SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 que comprende al menos un alelo de guanina "G". (d) un módulo de presentación visual para presentar visualmente un contenido basado en parte en la salida de datos proveniente del módulo de computación, en donde el contenido comprende una señal indicativa de la presencia de al menos uno de estos SNPs, y opcionalmente la ausencia de cualquiera de estos SNPs, o una señal indicativa de la ausencia de todos estos SNPs.
50. El sistema de computadora de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el módulo de determinación está configurado además para determinar un parámetro de al menos uno de los siguientes biomarcadores o cualesquiera combinaciones de los mismos: i. genotipo de un locus de SNP en rs2274976 (posición 1793 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 8), en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 8 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); ii. genotipo de un locus de SNP en rs1006737 (posición 27 de SEQ ID NO. 1 1 , en donde la SEQ ID NO. 1 1 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de subunidad alfa 1 C de canal de calcio, dependiente de voltaje, tipo L (CACNA1 C)); ni. genotipo de un locus de SNP en rs1883729 (posición 27 de SEQ ID NO. 12, en donde la SEQ ID NO. 12 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ADN (citosina-5)-metiltransferasa 3 beta (DNMT3B)); iv. genotipo de un locus de SNP en rs7163862 (posición 27 de SEQ ID NO. 13, en donde la SEQ ID NO. 13 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína reguladora de retroalimentación de GTP ciclohidrolasa 1 (GCHFR)); v. genotipo de un locus de SNP en rs12659 (posición 27 de SEQ ID NO. 14, en donde la SEQ ID NO. 14 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF2)); vi. genotipo de un locus de SNP en rs202676 (posición 27 de SEQ ID NO. 20, en donde la SEQ ID NO. 15 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de folato hidrolasa (antígeno de membrana específico de próstata) 1 (FOLH1 )); vii. genotipo de un locus de SNP en rs2297291 (posición 27 de SEQ ID NO. 16, en donde la SEQ ID NO. 16 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 )); viii. genotipo de un locus de SNP en rs1051266 (posición 27 de SEQ ID NO. 17, en donde la SEQ ID NO. 7 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 )); ix. genotipo de un locus de SNP en rs8007267 (posición 27 de SEQ ID NO. 18, en donde la SEQ ID NO. 18 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de GTP ciclohidrolasa 1 (GCH1 )); x. genotipo de un locus de SNP en rs7639752 (posición 27 de SEQ ID NO. 19, en donde la SEQ ID NO. 9 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de colina-fosfato citidililtransferasa A (PCYT1 A)); xi. genotipo de un locus de SNP en rs6275 (posición 27 de SEQ ID NO. 20, en donde la SEQ ID NO. 20 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2)); xii. genotipo de un locus de SNP en rs1079596 (posición 27 de SEQ ID NO. 21 ), en donde la SEQ ID NO. 21 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xiii. genotipo de un locus de SNP en rs1 1240594 (posición 27 de SEQ ID NO. 22), en donde la SEQ ID NO. 22 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xiv. genotipo de un locus de SNP en rs4633 (posición 27 de SEQ ID NO. 23, en donde la SEQ ID NO. 23 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT)); xv. genotipo de un locus de SNP en rs4680 (posición 27 de SEQ ID NO. 24), en donde la SEQ ID NO. 24 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xvi. genotipo de un locus de SNP en rs250682 (posición 27 de SEQ ID NO. 25, en donde la SEQ ID NO. 25 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico del miembro 3 de la familia de portadores de soluto 6 (neurotransmitido transportado, dopamina) (SLC6A3)); xvii. genotipo de un locus de SNP en rs2277820 (posición 27 de SEQ ID NO. 26, en donde la SEQ ID NO. 26 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ciclodesaminasa formiminotransferasa (FTCD)); y xviii. genotipo de un locus de SNP en rs2236225 (posición 27 de SEQ ID NO. 27, en donde la SEQ ID NO. 27 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato deshidrogenasa (NADP+ dependiente) 1 (MTHFD1 )); xix. un indicador de obesidad (por ejemplo, un valor de BMI); xx. nivel de expresión de SAM y SAH; xxi. nivel de expresión de 4-HNE; xxii. nivel de expresión de hsCRP.
51. El sistema de computadora de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque el módulo de computación está adaptado además para determinar la presencia de al menos una de las siguientes condiciones o cualesquiera combinaciones de las mismas: i. un SNP en rs2274976 (posición 1793 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 8) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; ¡i. un SNP en rs1006737 (posición 27 de SEQ ID NO. 1 1 ) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; iii. un SNP en rs1883729 (posición 27 de SEQ ID NO. 12) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; iv. un SNP en rs7163862 (posición 27 de SEQ ID NO. 13) que comprende al menos un alelo de timina "T"; v. un SNP en rs12659 (posición 27 de SEQ ID NO. 14) que comprende al menos un alelo de timina "T"; vi. un SNP en rs202676 (posición 27 de SEQ ID NO. 15) que comprende al menos un alelo de guanina "G"; vii. un SNP en rs2297291 (posición 27 de SEQ ID NO. 16) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; viii. un SNP en rs1051266 (posición 27 de SEQ ID NO. 17) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; ix. un SNP en rs8007267 (posición 27 de SEQ ID NO. 18) que comprende al menos un alelo de timina "T"; x. un SNP en rs7639752 (posición 27 de SEQ ID NO. 19) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xi. un SNP en rs6275 (posición 27 de SEQ ID NO. 20) que comprende al menos un alelo de timina "T"; xii. un SNP en rs1079596 (posición 27 de SEQ ID NO. 21 ) que comprende al menos un alelo de timina "T"; xiii. un SNP en rs1 1240594 (posición 27 de SEQ ID NO. 22) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xiv. un SNP en rs4633 (posición 27 de SEQ ID NO. 23) que comprende al menos un alelo de citosina "C"; xv. un SNP en rs4680 (posición 27 de SEQ ID NO. 24) que comprende al menos un alelo de guanina "G"; xvi. un SNP en rs250682 (posición 27 de SEQ ID NO. 25) que comprende al menos un alelo de citosina "C"; xvii. un SNP en rs2277820 (posición 27 de SEQ ID NO. 26) que cozprende al menos un alelo de timina "T"; xviii. un SNP en rs2236225 (posición 27 de SEQ ID NO. 27) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xix. obesidad (por ejemplo, definido por un valor de BMI de al menos 30 kg/m2 o mayor); xx. una relación de nivel de expresión de SAM a SAH más pequeña que una relación de referencia predeterminada; xxi. un nivel de expresión de 4-HNE mayor que un valor de referencia predeterminado; xx¡¡. una expresión de hsCRP mayor que 2.3 mg por litro de plasma como se mide en una muestra de plasma.
52. Un sistema de computadora para la obtención de datos de al menos una muestra de prueba obtenida de al menos un sujeto, el sistema se caracteriza porque comprende: (a) un módulo de determinación configurado para recibir la por lo menos una muestra de prueba y realizar al menos un análisis en la por lo menos una muestra de prueba para determinar los parámetros de al menos dos biomarcadores, en donde los parámetros de los por lo menos dos biomarcadores se seleccionan de los siguientes: i. genotipo de un locus de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 133), en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); ii. genotipo de un locus de SNP en rs2274976 (posición 1793 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 8), en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 8 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); iii. genotipo de un locus de SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 (identificado por rs1805087), en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa (MTR); iv. genotipo de un locus de SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 (identificado por rs1801394), en donde la SEQ ID NO. 3 y SEQ ID NO. 10 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa reductasa (MTRR); v. genotipo de un locus de SNP en rs1006737 (posición 27 de SEQ ID NO. 1 1 ), en donde la SEQ ID NO. 1 1 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de subunidad alfa 1 C de canal de calcio, dependiente de voltaje, tipo L (CACNA1 C); vi. genotipo de un locus de SNP en rs1883729 (posición 27 de SEQ ID NO. 12), en donde la SEQ ID NO. 12 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ADN (citosina-5)-metiltransferasa 3 beta (DNMT3B); vii. genotipo de un locus de SNP en rs7 63862 (posición 27 de SEQ ID NO. 13), en donde la SEQ ID NO. 13 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína reguladora de retroalimentación de GTP ciclohidrolasa 1 (GCHFR); viii. genotipo de un locus de SNP en rs12659 (posición 27 de SEQ ID NO. 14), en donde la SEQ ID NO. 14 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF2); ix. genotipo de un locus de SNP en rs202676 (posición 27 de SEQ ID NO. 15), en donde la SEQ ID NO. 15 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de folato hidrolasa (antígeno de membrana específico de próstata) 1 (FOLH1 ); x. genotipo de un locus de SNP en rs2297291 (posición 27 de SEQ ID NO. 16), en donde la SEQ ID NO. 16 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 ); xi. genotipo de un locus de SNP en rs105 266 (posición 27 de SEQ ID NO. 17), en donde la SEQ ID NO. 17 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 ); xii. genotipo de un locus de SNP en rs8007267 (posición 27 de SEQ ID NO. 18), en donde la SEQ ID NO. 18 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de GTP ciclohidrolasa 1 (GCH1 ); xiii. genotipo de un locus de SNP en rs7639752 (posición 27 de SEQ ID NO. 19), en donde la SEQ ID NO. 19 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de colina-fosfato citidililtransferasa A (PCYT1 A); xiv. genotipo de un locus de SNP en rs6275 (posición 27 de SEQ ID NO. 20), en donde la SEQ ID NO. 20 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xv. genotipo de un locus de SNP en rs1079596 (posición 27 de SEQ ID NO. 21 ), en donde la SEQ ID NO. 21 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xvi. genotipo de un locus de SNP en rs1 1240594 (posición 27 de SEQ ID NO. 22), en donde la SEQ ID NO. 22 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xvii. genotipo de un locus de SNP en rs4633 (posición 27 de SEQ ID NO. 23), en donde la SEQ ID NO. 23 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xviii. genotipo de un locus de SNP en rs4680 (posición 27 de SEQ ID NO. 24), en donde la SEQ ID NO. 24 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xix. genotipo de un locus de SNP en rs250682 (posición 27 de SEQ ID NO. 25), en donde la SEQ ID NO. 25 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico del miembro 3 de la familia de portadores de soluto 6 (neurotransmitido transportado, dopamina) (SLC6A3); xx. genotipo de un locus de SNP en rs2277820 (posición 27 de SEQ ID NO. 26), en donde la SEQ ID NO. 26 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ciclodesaminasa formiminotransferasa (FTCD); xxi. genotipo de un locus de SNP en rs2236225 (posición 27 de SEQ ID NO. 27), en donde la SEQ ID NO. 27 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato deshidrogenase (NADP+ dependiente) 1 (MTHFD1 ); xxii. expresiones de SAM y SAH; xxiii. expresión de 4-HNE; xxiv. expresión de hsCRP; y cualquier combinación de los mismos. (b) un dispositivo de almacenamiento configurado para almacenar datos de salida del módulo de determinación; (c) un módulo de computación que comprende instrucciones específicamente programadas para determinar a partir de los datos de salida la presencia de al menos una condición de las siguientes: i. un SNP en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 que comprende al menos un alelo de timina "T"; ii. un SNP en rs2274976 (posición 1793 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 8) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; iii. un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 que comprende al menos un alelo de guanina "G"; iv. un SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 que comprende al menos un alelo de guanina "G"; v. un SNP en rs1006737 (posición 27 de SEQ ID NO. 1 1 ) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; vi. un SNP en rs1883729 (posición 27 de SEQ ID NO. 12) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; vii. un SNP en rs7163862 (posición 27 de SEQ ID NO. 13) que comprende al menos un alelo de timina "T"; viii. un SNP en rs12659 (posición 27 de SEQ ID NO. 14) que comprende al menos un alelo de timina "T"; ix. un SNP en rs202676 (posición 27 de SEQ ID NO. 15) que comprende al menos un alelo de guanina "G"; x. un SNP en rs2297291 (posición 27 de SEQ ID NO. 16) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xi. un SNP en rs1051266 (posición 27 de SEQ ID NO. 17) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xii. un SNP en rs8007267 (posición 27 de SEQ ID NO. 18) que comprende al menos un alelo de timina "T"; xiii. un SNP en rs7639752 (posición 27 de SEQ ID NO. 19) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xiv. un SNP en rs6275 (posición 27 de SEQ ID NO. 20) que comprende al menos un alelo de timina "T"; xv. un SNP en rs1079596 (posición 27 de SEQ ID NO. 21 ) que comprende al menos un alelo de timina "T"; xvi. un SNP en rs1 1240594 (posición 27 de SEQ ID NO. 22) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xvii. un SNP en rs4633 (posición 27 de SEQ ID NO. 23) que comprende al menos un alelo de citosina "C"; xviii. un SNP en rs4680 (posición 27 de SEQ ID NO. 24) que comprende al menos un alelo de guanina "G"; xix. un SNP en rs250682 (posición 27 de SEQ ID NO. 25) que comprende al menos un alelo de citosina "C"; xx. un SNP en rs2277820 (posición 27 de SEQ ID NO. 26) que comprende al menos un alelo de timina "T"; y xxi. un SNP en rs2236225 (posición 27 de SEQ ID NO. 27) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xxii. una relación de expresión de SAM a SAH más pequeña que una relación de referencia predeterminada; xxiii. una expresión de 4-HNE mayor que un valor de referencia predeterminado; xxiv. una expresión de hsCRP mayor de 2.3 mg por litro de plasma como se mide en una muestra de plasma; y cualquier combinación de los mismos. (d) un módulo de presentación visual para presentar visualmente un contenido basado en parte en la salida de datos proveniente del módulo de computación, en donde el contenido comprende una señal indicativa de la presencia de al menos una de las condiciones, y opcionalmente la ausencia de cualquiera de las condiciones, o una señal indicativa de la ausencia de todas las condiciones.
53. El sistema de computadora de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la relación de referencia predeterminada es de aproximadamente 3.0 como se mide en una muestra de plasma.
54. El sistema de computadora de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la relación de referencia predeterminada es de 2.8 como se mide en una muestra de plasma.
55. El sistema de computadora de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el valor de referencia predeterminado es de 3.0 mg por litro, medido en una muestra de plasma.
56. El sistema de computadora de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el valor de referencia predeterminado es de 3.2 mg por litro, medido en una muestra de plasma.
57. El sistema de computadora de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el módulo de determinación está configurado para determinar los parámetros de al menos tres o más biomarcadores.
58. El sistema de computadora de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el módulo de computación está configurado para determinar la presencia de al menos dos o más condiciones.
59. El sistema de computadora de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el módulo de computación comprende además un módulo de comparación adaptado para comparar los datos de salida del módulo de determinación con datos de referencia almacenados en dicho dispositivo de almacenamiento.
60. El sistema de computadora de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el dispositivo de almacenamiento está configurado además para almacenar información física del por lo menos un sujeto.
61 . El sistema de computadora de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque la información física comprende un indicador de obesidad (por ejemplo, índice de masa corporal) del por lo menos un sujeto.
62. El sistema de computadora de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el contenido presentado visualmente en el módulo de presentación visual comprende además el indicador de obesidad (por ejemplo, el valor de BMI) o una señal indicativa de si el sujeto es obeso (por ejemplo, si el valor de BMI es por lo menos 30 kg/m2 o no).
63. El sistema de computadora de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el contenido de muestra en dicho módulo de presentación visual comprende además una señal indicativa del sujeto recomendado para recibir un régimen de tratamiento que comprende un compuesto que contiene folato, o una señal indicativa del sujeto recomendado para recibir un régimen de tratamiento alternativo sin un compuesto que contenga folato.
64. El sistema de computadora de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la depresión es un trastorno depresivo mayor.
65. Un medio legible por computadora que tiene instrucciones legibles por computadora grabadas en el mismo para definir módulos de software para la implementación de un método en una computadora, dicho medio de almacenamiento legible por computadora se caracteriza porque comprende: (a) instrucciones para comparar los datos almacenados en un dispositivo de almacenamiento con datos de referencia para proporcionar un resultado de la comparación, en donde la comparación identifica la presencia o ausencia de al menos una de las siguientes condiciones o cualesquiera combinaciones de las mismas: i. una relación de expresión de s-adenosil metionina (SAM) a s-adenosil homocisteína (SAH) más pequeña que una relación de referencia predeterminada; ¡i. expresión de 4-hidroxinonenal (4-HNE) mayor que un valor de referencia predeterminado; iii. polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 133) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa ( THFR); iv. un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa (MTR); y v. un SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 3 y SEQ ID NO. 10 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa reductasa (MTRR); (b) instrucciones para presentar visualmente un contenido basado en parte en la salida de datos proveniente del módulo de determinación, en donde el contenido comprende una señal indicativa de la presencia de al menos una de las condiciones, y opcionalmente la ausencia de cualquiera de las condiciones, o una señal indicativa de la ausencia de todas las condiciones.
66. Un medio legible por computadora que tiene instrucciones legibles por computadora grabadas en el mismo para definir módulos de software para la implementación de un método en una computadora, el medio de almacenamiento legible por computadora se caracteriza porque comprende: (a) instrucciones para comparar los datos almacenados en un dispositivo de almacenamiento con datos de referencia para proporcionar un resultado de la comparación, en donde la comparación identifica la presencia o ausencia de al menos una de las siguientes condiciones: i. un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 133) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); ii. un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa (MTR); y (b) instrucciones para presentar visualmente un contenido basado en parte en la salida de datos proveniente del módulo de determinación, en donde el contenido comprende una señal indicativa de la presencia de al menos una de las condiciones, y opcionalmente la ausencia de cualquiera de las condiciones, o una señal indicativa de la ausencia de todas las condiciones.
67. El medio legible por computadora de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende además instrucciones para identificar la presencia o ausencia de ai menos una de las siguientes condiciones o cualesquiera combinaciones de las mismas: i. un SNP en rs2274976 (posición 1793 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 8) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 8 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); ii. un SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 3 y SEQ ID NO. 10 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa reductasa (MTRR); ¡ü. un SNP en rs1006737 (posición 27 de SEQ ID NO. 1 1 ) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 1 1 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de canal de calcio, dependiente del voltaje, tipo L, 1 C subunidad alfa (CACNA1 C); iv. un SNP en rs1883729 (posición 27 de SEQ ID NO. 12) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 12 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ADN (citosina-5)-metiltransferasa 3 beta (DNMT3B); v. un SNP en rs7163862 (posición 27 de SEQ ID NO. 13) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 13 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína reguladora de retroalimentación de GTP ciclohidrolasa 1 (GCHFR); vi. un SNP en rs12659 (posición 27 de SEQ ID NO. 14) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 14 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF2); vii. un SNP en rs202676 (posición 27 de SEQ ID NO. 15) que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 15 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de folato hidrolasa (antígeno de membrana específico de próstata) 1 (FOLH1 ); viii. un SNP en rs2297291 (posición 27 de SEQ ID NO. 16) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 16 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 ); ¡x. un SNP en rs1051266 (posición 27 de SEQ ID NO. 17) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 17 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 ); x. un SNP en rs8007267 (posición 27 de SEQ ID NO. 18) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 18 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de GTP ciclohidrolasa 1 (GCH1 ); xi. un SNP en rs7639752 (posición 27 de SEQ ID NO. 19) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 19 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de colina-fosfato citidililtransferasa A (PCYT1 A); xii. un SNP en rs6275 (posición 27 de SEQ ID NO. 20) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 20 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xiii. un SNP en rs1079596 (posición 27 de SEQ ID NO. 21 ) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 21 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xiv. un SNP en rs1 1240594 (posición 27 de SEQ ID NO. 22) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 22 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xv. un SNP en rs4633 (posición 27 de SEQ ID NO. 23) que comprende al menos un alelo de citosina "C", en donde la SEQ ID NO. 23 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xvi. un SNP en rs4680 (posición 27 de SEQ ID NO. 24) que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 24 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xvii. un SNP en rs250682 (posición 27 de SEQ ID NO. 25) que comprende al menos un alelo de citosina "C", en donde la SEQ ID NO. 25 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico del miembro 3 de la familia de portadores de soluto 6 (neurotransmitido transportado, dopamina) (SLC6A3); xviii. un SNP en rs2277820 (posición 27 de SEQ ID NO. 26) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 26 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ciclodesaminasa formiminotransferasa (FTCD); y xix. un SNP en rs2236225 (posición 27 de SEQ ID NO. 27) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 27 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato deshidrogenasa (NADP+ dependiente) 1 (MTHFD1 ); xx. obesidad (por ejemplo, definido por un valor de BMI de al menos 30 kg/m2 o mayor); xxi. una relación de expresión de SAM a SAH más pequeña que una relación predeterminada; xxii. una expresión de 4-HNE mayor que un estándar predeterminado; y xxiii. una expresión de hsCRP mayor que 2.3 mg por litro de plasma como se mide en una muestra de plasma.
68. Un medio legible por computadora que tiene instrucciones legibles por computadora grabadas en el mismo para definir módulos de software para la implementación de un método en una computadora, el medio de almacenamiento legible por computadora se caracteriza porque comprende: (a) instrucciones para comparar los datos almacenados en un dispositivo de almacenamiento con datos de referencia para proporcionar un resultado de la comparación, en donde la comparación identifica la presencia o ausencia de al menos una de las siguientes condiciones: i. un SNP en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 133) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); ii. un SNP en rs2274976 (posición 1793 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 8) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 8 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); iii. un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa (MTR); iv. un SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 3 y SEQ ID NO. 10 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa reductasa (MTRR); v. un SNP en rs1006737 (posición 27 de SEQ ID NO. 1 1 ) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 1 1 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de subunidad alfa 1 C de canal de calcio, dependiente de voltaje, tipo L (CACNA1 C); vi. un SNP en rs1883729 (posición ~27 de SEQ ID NO. 12) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 12 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ADN (citosina-5)-metiltransferasa 3 beta (DNMT3B); vii. un SNP en rs7163862 (posición 27 de SEQ ID NO. 13) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 13 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína reguladora de retroalimentación de GTP ciclo idrolasa 1 (GCHFR); viii. un SNP en rs12659 (posición 27 de SEQ ID NO. 14) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 14 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF2); ix. un SNP en rs202676 (posición 27 de SEQ ID NO. 15) que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 15 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de folato hidrolasa (antígeno de membrana específico de próstata) 1 (FOLH1 ); x. un SNP en rs2297291 (posición 27 de SEQ ID NO. 16) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 16 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 ); xi. un SNP en rs1051266 (posición 27 de SEQ ID NO. 17) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 17 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 ); xii. un SNP en rs8007267 (posición 27 de SEQ ID NO. 18) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 18 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de GTP ciclohidrolasa 1 (GCH1 ); xiii. un SNP en rs7639752 (posición 27 de SEQ ID NO. 19) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 19 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de colina-fosfato citidililtransferasa A (PCYT1A); xiv. un SNP en rs6275 (posición 27 de SEQ ID NO. 20) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 20 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xv. un SNP en rs1079596 (posición 27 de SEQ ID NO. 21 ) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 21 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xvi. un SNP en rs1 1240594 (posición 27 de SEQ ID NO. 22) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 22 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xvii. un SNP en rs4633 (posición 27 de SEQ ID NO. 23) que comprende al menos un alelo de citosina "C", en donde la SEQ ID NO. 23 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xviii. un SNP en rs4680 (posición 27 de SEQ ID NO. 24) que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 24 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xix. un SNP en rs250682 (posición 27 de SEQ ID NO. 25) que comprende al menos un alelo de citosina "C", en donde la SEQ ID NO. 25 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico del miembro 3 de la familia de portadores de soluto 6 (neurotransmitido transportado, dopamina) (SLC6A3); xx. un SNP en rs2277820 (posición 27 de SEQ ID NO. 26) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 26 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ciclodesaminasa formiminotransferasa (FTCD); y xxi. un SNP en rs2236225 (posición 27 de SEQ ID NO. 27) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 27 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato deshidrogenasa (NADP+ dependiente) 1 (MTHFD1 ); xxii. obesidad (por ejemplo, definido por un valor de B I de al menos 30 kg/m2 o mayor); xxiii. una relación de expresión de SAM a SAH más pequeña que una relación predeterminada; xxiv. una expresión de 4-HNE mayor que un estándar predeterminado; xxv. una expresión de hsCRP mayor de 2.3 mg por litro de plasma como se mide en una muestra de plasma; y cualquier combinación de los mismos; y (b) instrucciones para presentar visualmente un contenido basado en parte en la salida de datos proveniente del módulo de determinación, en donde el contenido comprende una señal indicativa de la presencia de al menos una de las condiciones, y opcionalmente la ausencia de cualquiera de las condiciones, o una señal indicativa de la ausencia de todas las condiciones.
69. El medio legible por computadora de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque comprende además instrucciones para presentar visualmente una señal indicativa del sujeto recomendado para recibir un régimen de tratamiento que comprende un compuesto que contiene folato, o una señal indicativa del sujeto recomendado para recibir un régimen de tratamiento alternativo sin compuesto que contenga folato.
70. El medio legible por computadora de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la depresión es un trastorno depresivo mayor.
71. Un kit caracterizado porque comprende: una disposición de oligonucleótidos fijada con una pluralidad de sondas de oligonucleótidos que interrogan no más de 30 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), en donde los SNPs comprenden al menos dos de los siguientes SNPs o cualesquiera combinaciones de los mismos: i. un SNP en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 133) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa ( THFR); ii. un SNP en rs2274976 (posición 1793 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 8) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 8 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); iii. un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa (MTR); iv. un SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 3 y SEQ ID NO. 10 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa reductasa (MTRR); v. un SNP en rs1006737 (posición 27 de SEQ ID NO. 1 1 ) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 1 1 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de subunidad alfa 1 C de canal de calcio, dependiente de voltaje, tipo L (CACNA1 C); vi. un SNP en rs1883729 (posición 27 de SEQ ID NO. 12) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 12 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ADN (citosina-5)-metiltransferasa 3 beta (DNMT3B); vii. un SNP en rs7163862 (posición 27 de SEQ ID NO. 13) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 13 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína reguladora de retroalimentación de GTP ciclohidrolasa 1 (GCHFR); viii. un SNP en rs12659 (posición 27 de SEQ ID NO. 14) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 14 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF2); ix. un SNP en rs202676 (posición 27 de SEQ ID NO. 15) que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 15 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de folato hidrolasa (antígeno de membrana específico de próstata) 1 (FOLH1 ); x. un SNP en rs2297291 (posición 27 de SEQ ID NO. 16) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 16 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 ); xi. un SNP en rs1051266 (posición 27 de SEQ ID NO. 17) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 17 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 ); xii. un SNP en rs8007267 (posición 27 de SEQ ID NO. 18) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 18 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de GTP ciclohidrolasa 1 (GCH1 ); xiü. un SNP en rs7639752 (posición 27 de SEQ ID NO. 19) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 19 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de colina-fosfato citidililtransferasa A (PCYT1A); xiv. un SNP en rs6275 (posición 27 de SEQ ID NO. 20) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 20 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xv. un SNP en rs1079596 (posición 27 de SEQ ID NO. 21 ) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 21 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xvi. un SNP en rs1 1240594 (posición 27 de SEQ ID NO. 22) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 22 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xvii. un SNP en rs4633 (posición 27 de SEQ ID NO. 23) que comprende al menos un alelo de citosina "C", en donde la SEQ ID NO. 23 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xviii. un SNP en rs4680 (posición 27 de SEQ ID NO. 24) que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 24 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xix. un SNP en rs250682 (posición 27 de SEQ ID NO. 25) que comprende al menos un alelo de citosina "C", en donde la SEQ ID NO. 25 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico del miembro 3 de la familia de portadores de soluto 6 (neurotransmitido transportado, dopamina) (SLC6A3); xx. un SNP en rs2277820 (posición 27 de SEQ ID NO. 26) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 26 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ciclodesaminasa formiminotransferasa (FTCD); y xxi. un SNP en rs2236225 (posición 27 de SEQ ID NO. 27) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 27 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato deshidrogenasa (NADP+ dependiente) 1 (MTHFD1 ); y un recipiente opcional que contiene un marcador detectable que será conjugado con una molécula de nucleótido derivada de una muestra de prueba de un sujeto; y al menos un reactivo.
72. Un kit caracterizado porque comprende: una disposición de oligonucleótidos fijada a una pluralidad de sondas de oligonucleótidos que interrogan no más de 5 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), comprendiendo dicho SNP: (i) un SNP en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 133), en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); (ii) un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 (identificado por rs1805087), en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa (MTR); un recipiente opcional que contiene un marcador detectable que será conjugado con una molécula de nucleótidos derivada de una muestra de prueba de un sujeto; y al menos un reactivo.
73. El kit de conformidad con la reivindicación 71 ó 72, caracterizado porque el al menos un reactivo se selecciona del grupo que consiste en una enzima de restricción, un adaptador universal para ser conjugado a una molécula de nucleótido, un cebador complementario al adaptador universal, un agente de lavado, y cualesquiera combinación de los mismos.
74. El kit de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 71 -73, caracterizado porque el marcador detectable comprende una molécula fluorescente.
75. Un kit caracterizado porque comprende: una pluralidad de cebadores de oligonucleótidos que se unen a por lo menos un alelo de no más de 30 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), en donde cada subconjunto de cebadores de oligonucleótidos que se unen a un alelo específico de un SNP se marca con un reportero distinto, y en donde los SNPs comprenden al menos dos de los siguientes SNP o cualesquiera combinaciones de los mismos: i. un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 133) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahldrofolato reductasa (MTHFR); i¡. un SNP en rs2274976 (posición 1793 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 8) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 8 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); iii. un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa (MTR); iv. un SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 3 y SEQ ID NO. 10 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa reductasa (MTRR); v. un SNP en rs1006737 (posición 27 de SEQ ID NO. 1 1 ) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 1 1 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de subunidad alfa 1 C de canal de calcio, dependiente de voltaje, tipo L (CACNA1 C); vi. un SNP en rs1883729 (posición 27 de SEQ ID NO. 12) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 12 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ADN (citosina-5)-metiltransferasa 3 beta (DNMT3B); vii. un SNP en rs7163862 (posición 27 de SEQ ID NO. 13) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 13 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína reguladora de retroalimentación de GTP ciclohidrolasa 1 (GCHFR); viü. un SNP en rs12659 (posición 27 de SEQ ID NO. 14) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 14 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF2); ix. un SNP en rs202676 (posición 27 de SEQ ID NO. 15) que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 15 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de folato hidrolasa (antígeno de membrana específico de próstata) 1 (FOLH1 ); x. un SNP en rs2297291 (posición 27 de SEQ ID NO. 16) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 16 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 ); xi. un SNP en rs1051266 (posición 27 de SEQ ID NO. 17) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 17 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 ); xii. un SNP en rs8007267 (posición 27 de SEQ ID NO. 18) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 18 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de GTP ciclohidrolasa 1 (GCH1 ); xiii. un SNP en rs7639752 (posición 27 de SEQ ID NO. 19) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 19 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de colina-fosfato citidililtransferasa A (PCYT1 A); xiv. un SNP en rs6275 (posición 27 de SEQ ID NO. 20) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 20 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xv. un SNP en rs1079596 (posición 27 de SEQ ID NO. 21 ) que comprende al menos un alelo de timina ", en donde la SEQ ID NO. 21 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xvi. un SNP en rs1 1240594 (posición 27 de SEQ ID NO. 22) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 22 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xvii. un SNP en rs4633 (posición 27 de SEQ ID NO. 23) que comprende al menos un alelo de citosina "C", en donde la SEQ ID NO. 23 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xviii. un SNP en rs4680 (posición 27 de SEQ ID NO. 24) que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 24 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xix. un SNP en rs250682 (posición 27 de SEQ ID NO. 25) que comprende al menos un alelo de citosina "C", en donde la SEQ ID NO. 25 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico del miembro 3 de la familia de portadores de soluto 6 (neurotransmitido transportado, dopamina) (SLC6A3); xx. un SNP en rs2277820 (posición 27 de SEQ ID NO. 26) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 26 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ciclodesaminasa formiminotransferasa (FTCD); y xxi. un SNP en rs2236225 (posición 27 de SEQ ID NO. 27) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 27 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato deshidrogenasa (NADP+ dependiente) 1 (MTHFD1 ); y al menos un reactivo.
76. Un kit caracterizado porque comprende: una pluralidad de cebadores de oligonucleótidos que se unen a por lo menos un alelo de no más de 5 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), en donde cada subconjunto de cebadores de oligonucleótidos que se unen a un alelo específico de un SNP se marca con un reportero distinto, y en donde los SNPs comprenden los siguientes SNPs: (i) un SNP en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs180 133) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); (¡i) un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa (MTR); y al menos un reactivo.
77. El kit de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 75-76, caracterizado porque el por lo menos un reactivo comprende bases de nucleótidos libres, una polimerasa, o ambos.
78. Un kit para seleccionar un régimen de tratamiento para un sujeto con depresión, caracterizado porque comprende al menos un reactivo para determinar en una muestra de prueba de un sujeto humano diagnosticado con depresión o teniendo un riesgo de depresión, la presencia o ausencia de los siguientes SNP: i. polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 133) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetra idrofolato reductasa (MTHFR); y ii. un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa (MTR); e instrucciones de uso en el ensayo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -69, en el método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 70 a 129, o en el sistema de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 130 a 171 , o cualquier combinación de los mismos.
79. El kit de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque el SNP comprende además uno o cualquier combinación de los siguientes: i. un SNP en rs2274976 (posición 1793 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 8) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); ii. un SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 3 y SEQ ID NO. 10 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa reductasa (MTRR); ¡ii. un SNP en rs1006737 (posición 27 de SEQ ID NO. 1 1 ) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 1 1 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de subunidad alfa 1 C de canal de calcio, dependiente de voltaje, tipo L (CACNA C); ¡v. un SNP en rs1883729 (posición 27 de SEQ ID NO. 12) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 12 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ADN (citosina-5)-metiltransferasa 3 beta (DN T3B); v. un SNP en rs7163862 (posición 27 de SEQ ID NO. 13) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 13 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína reguladora de retroalimentación de GTP ciclo idrolasa 1 (GCHFR); vi. un SNP en rs 2659 (posición 27 de SEQ ID NO. 14) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 14 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF2); vii. un SNP en rs202676 (posición 27 de SEQ ID NO. 15) que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 15 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de folato hidrolasa (antígeno de membrana específico de próstata) 1 (FOLH1 ); viii. un SNP en rs2297291 (posición 27 de SEQ ID NO. 16) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 16 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 ); ix. un SNP en rs1051266 (posición 27 de SEQ ID NO. 17) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 17 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 ); x. un SNP en rs8007267 (posición 27 de SEQ ID NO. 18) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 18 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de GTP ciclohidrolasa 1 (GCH1 ); xi. un SNP en rs7639752 (posición 27 de SEQ ID NO. 19) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 19 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de colina-fosfato citidililtransferasa A (PCYT1 A); xii. un SNP en rs6275 (posición 27 de SEQ ID NO. 20) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 20 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xiii. un SNP en rs1079596 (posición 27 de SEQ ID NO. 21 ) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 21 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xiv. un SNP en rs1 1240594 (posición 27 de SEQ ID NO. 22) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 22 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xv. un SNP en rs4633 (posición 27 de SEQ ID NO. 23) que comprende al menos un alelo de citosina "C", en donde la SEQ ID NO. 23 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xvi. un SNP en rs4680 (posición 27 de SEQ ID NO. 24) que comprende al menos un alelo de guanina "G", en donde la SEQ ID NO. 24 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xvii. un SNP en rs250682 (posición 27 de SEQ ID NO. 25) que comprende al menos un alelo de citosina "C", en donde la SEQ ID NO. 25 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico del miembro 3 de la familia de portadores de soluto 6 (neurotransmitido transportado, dopamina) (SLC6A3); xviii. un SNP en rs2277820 (posición 27 de SEQ ID NO. 26) que comprende al menos un alelo de timina "T", en donde la SEQ ID NO. 26 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ciclodesaminasa formiminotransferasa (FTCD); y xix. un SNP en rs2236225 (posición 27 de SEQ ID NO. 27) que comprende al menos un alelo de alanina "A", en donde la SEQ ID NO. 27 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato deshidrogenasa (NADP+ dependiente) 1 (MTHFD1 ).
80. El kit de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende además un soporte de sustrato sólido fijado con al menos una porción de unión a base de proteínas que se une específicamente a un biomarcador seleccionado del grupo que consiste en SAM, HSA, 4-HNE y hsCRP.
81 . El kit de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque la porción de unión a base de proteínas comprende un anticuerpo.
82. El kit de conformidad con la reivindicación 80 ó 81 , caracterizado porque el soporte de sustrato sólido es una placa de microtitulación para ELISA.
83. El kit de conformidad con la reivindicación 80 ó 81 , caracterizado porque el soporte de sustrato sólido es una tira reactiva.
84. El kit de conformidad con la reivindicación 80 ó 81 , caracterizado porque el soporte de sustrato sólido comprende una perla magnética.
85. El kit de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende además al menos un cebador diseñado para sondear un biomarcador seleccionado del grupo que consiste en SAM, HSA, 4-HNE, y hsCRP.
86. El kit de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la depresión es trastorno depresivo mayor.
87. Un método para seleccionar un régimen de tratamiento para un sujeto humano con depresión, que comprende: a. obtener una muestra de prueba del sujeto humano diagnosticado como teniendo depresión; b. someter la muestra de prueba a por lo menos un análisis para determinar los parámetros de al menos dos biomarcadores, en donde los parámetros de los por lo menos dos biomarcadores se seleccionan de los siguientes: i. genotipo de un locus de SNP en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 133), en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); ¡i. genotipo de un locus de SNP en rs2274976 (posición 1793 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 8), en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 8 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); iii. genotipo de un locus de SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 (identificado por rs1805087), en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa (MTR); iv. genotipo de un locus de SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 (identificado por rs1801394), en donde la SEQ ID NO. 3 y SEQ ID NO. 10 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa reductasa (MTRR); v. genotipo de un locus de SNP en rs1006737 (posición 27 de SEQ ID NO. 1 1 ), en donde la SEQ ID NO. 1 1 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de subunidad alfa 1 C de canal de calcio, dependiente de voltaje, tipo L (CACNA1 C); vi. genotipo de un locus de SNP en rs1883729 (posición 27 de SEQ ID NO. 12), en donde la SEQ ID NO. 12 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ADN (citosina-5)-metiltransferasa 3 beta (DNMT3B); vi¡. genotipo de un locus de SNP en rs7163862 (posición 27 de SEQ ID NO. 13), en donde la SEQ ID NO. 13 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína reguladora de retroalimentación de GTP ciclohidrolasa 1 (GCHFR); viii. genotipo de un locus de SNP en rs12659 (posición 27 de SEQ ID NO. 14), en donde la SEQ ID NO. 14 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF2); ix. genotipo de un locus de SNP en rs202676 (posición 27 de SEQ ID NO. 15), en donde la SEQ ID NO. 15 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de folato hidrolasa (antígeno de membrana específico de próstata) 1 (FOLH1 ); x. genotipo de un locus de SNP en rs2297291 (posición 27 de SEQ ID NO. 16), en donde la SEQ ID NO. 16 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 ); xi. genotipo de un locus de SNP en rs1051266 (posición 27 de SEQ ID NO. 17, en donde la SEQ ID NO. 17 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 )); xii. genotipo de un locus de SNP en rs8007267 (posición 27 de SEQ ID NO. 18), en donde la SEQ ID NO. 18 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de GTP ciclohidrolasa 1 (GCH1 ); xiii. genotipo de un locus de SNP en rs7639752 (posición 27 de SEQ ID NO. 19), en donde la SEQ ID NO. 19 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de colina-fosfato citidililtransferasa A (PCYT1A); xiv. genotipo de un locus de SNP en rs6275 (posición 27 de SEQ ID NO. 20), en donde la SEQ ID NO. 20 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xv. genotipo de un locus de SNP en rs1079596 (posición 27 de SEQ ID NO. 21 ), en donde la SEQ ID NO. 21 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xvi. genotipo de un locus de SNP en rs1 1240594 (posición 27 de SEQ ID NO. 22), en donde la SEQ ID NO. 22 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xvii. genotipo de un locus de SNP en rs4633 (posición 27 de SEQ ID NO. 23), en donde la SEQ ID NO. 23 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xviii. genotipo de un locus de SNP en rs4680 (posición 27 de SEQ ID NO. 24), en donde la SEQ ID NO. 24 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xix. genotipo de un locus de SNP en rs250682 (posición 27 de SEQ ID NO. 250, en donde la SEQ ID NO. 25 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico del miembro 3 de la familia de portadores de soluto 6 (neurotransmitido transportado, dopamina) (SLC6A3); xx. genotipo de un locus de SNP en rs2277820 (posición 27 de SEQ ID NO. 26), en donde la SEQ ID NO. 26 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ciclodesaminasa formiminotransferasa (FTCD); xxi. genotipo de un locus de SNP en rs2236225 (posición 27 de SEQ ID NO. 27), en donde la SEQ ID NO. 27 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato deshidrogenasa (NADP+ dependiente) 1 (MTHFD1 ); xxii. expresiones de SAM y SAH; xxiii. expresión de 4-HNE; xxiv. expresión de hsCRP; y cualquier combinación de los mismos; y c. determinar, a partir de los parámetros de los por lo menos dos biomarcadores, la presencia de al menos una condición seleccionada de las siguientes: i. un SNP en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 que comprende al menos un alelo de timina "T"; ¡i. un SNP en rs2274976 (posición 1793 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 8) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; iii. un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 que comprende al menos un alelo de guanina "G"; iv. un SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 que comprende al menos un alelo de guanina "G"; v. un SNP en rs1006737 (posición 27 de SEQ ID NO. 1 1 ) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; vi. un SNP en rs1883729 (posición 27 de SEQ ID NO. 12) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; vii. un SNP en rs7163862 (posición 27 de SEQ ID NO. 13) que comprende al menos un alelo de timina "T"; viii. un SNP en rs12659 (posición 27 de SEQ ID NO. 14) que comprende al menos un alelo de timina "T"; ix. un SNP en rs202676 (posición 27 de SEQ ID NO. 15) que comprende al menos un alelo de guanina "G"; x. un SNP en rs2297291 (posición 27 de SEQ ID NO. 16) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xi. un SNP en rs1051266 (posición 27 de SEQ ID NO. 17) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xii. un SNP en rs8007267 (posición 27 de SEQ ID NO. 18) que comprende al menos un alelo de timina "T"; xüi. un SNP en rs7639752 (posición 27 de SEQ ID NO. 19) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xiv. un SNP en rs6275 (posición 27 de SEQ ID NO. 20) que comprende al menos un alelo de timina "T"; xv. un SNP en rs1079596 (posición 27 de SEQ ID NO. 21 ) que comprende al menos un alelo de timina "T"; xvi. un SNP en rs1 1240594 (posición 27 de SEQ ID NO. 22) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xvü. un SNP en rs4633 (posición 27 de SEQ ID NO. 23) que comprende al menos un alelo de citosina "C"; xviii. un SNP en rs4680 (posición 27 de SEQ ID NO. 24) que comprende al menos un alelo de guanina "G"; xix. un SNP en rs250682 (posición 27 de SEQ ID NO. 25) que comprende al menos un alelo de citosina "C"; xx. un SNP en rs2277820 (posición 27 de SEQ ID NO. 26) que comprende al menos un alelo de timina "T"; y xxi. un SNP en rs2236225 (posición 27 de SEQ ID NO. 27) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xxii. una relación de expresión de SAM a SAH más pequeña que una relación de referencia predeterminada; xxiii. una expresión de 4-HNE mayor que un valor de referencia predeterminado; xxiv. una expresión de hsCRP mayor de 2.3 mg por litro de plasma como se mide en una muestra de plasma; y cualquier combinación de los mismos; d. proporcionar una salida de resultados que establezca si al menos uno de dicha condición se detecta a partir de la muestra de prueba y si se detecta por lo menos una condición, entonces seleccionar y opcionalmente administrar un régimen de tratamiento que comprenda una cantidad eficaz de un compuesto que contenga folato al sujeto humano.
88. Un método para seleccionar un régimen de tratamiento para un sujeto con depresión, caracterizado porque comprende: a. obtener una muestra de prueba del sujeto humano diagnosticado como teniendo depresión; b. someter la muestra de prueba a por lo menos un análisis para determinar los parámetros de al menos dos biomarcadores, en donde los parámetros de los por lo menos dos biomarcadores comprenden lo siguiente: i. genotipo de un locus de SNP en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 133), en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa ( THFR); ii. genotipo de un iocus de SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 (identificado por rs1805087), en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa (MTR); c. determinar, a partir de los parámetros determinados de los por lo menos dos biomarcadores, la presencia de al menos una condición de las siguientes o una combinación de las mismas: i. un SNP en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 que comprende al menos un alelo de timina "T"; ¡i. un SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 que comprende al menos un alelo de guanina "G"; d. proporcionar una salida de resultados que establezca si al menos una de dicha condición se detecta a partir de la muestra de prueba y si al menos una condición o ambas se detectan, entonces seleccionar y opcionalmente administrar un régimen de tratamiento que comprenda una cantidad eficaz de un compuesto que contenga folato al sujeto humano.
89. El método de conformidad con la reivindicación 88, caracterizado porque la muestra de prueba se somete adicionalmente para determinar un parámetro de al menos uno de los siguientes biomarcadores o cualesquiera combinaciones de los mismos: i. genotipo de un locus de SNP en rs2274976 (posición 1793 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 8), en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 8 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); ¡i. genotipo de un locus de SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 (identificado por rs1801394), en donde la SEQ ID NO. 3 y SEQ ID NO. 10 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa reductasa (MTRR); ¡i¡. genotipo de un locus de SNP en rs1006737 (posición 27 de SEQ ID NO. 1 1 ), en donde la SEQ ID NO. 1 1 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de subunidad alfa 1 C de canal de calcio, dependiente de voltaje, tipo L (CACNA1 C); iv. genotipo de un locus de SNP en rs1883729 (posición 27 de SEQ ID NO. 12), en donde la SEQ ID NO. 12 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ADN (citosina-5)-metiltransferasa 3 beta (DNMT3B); v. genotipo de un locus de SNP en rs7163862 (posición 27 de SEQ ID NO. 13), en donde la SEQ ID NO. 13 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína reguladora de retroalimentación de GTP ciclohidrolasa 1 (GCHFR); vi. genotipo de un locus de SNP en rs12659 (posición 27 de SEQ ID NO. 14), en donde la SEQ ID NO. 14 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF2); vii. genotipo de un locus de SNP en rs202676 (posición 27 de SEQ ID NO. 15), en donde la SEQ ID NO. 15 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de folato hidrolasa (antígeno de membrana específico de próstata) 1 (FOLH1 ); viii. genotipo de un locus de SNP en rs2297291 (posición 27 de SEQ ID NO. 16), en donde la SEQ ID NO. 16 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 ); ix. genotipo de un locus de SNP en rs1051266 (posición 27 de SEQ ID NO. 17, en donde la SEQ ID NO. 17 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1)); x. genotipo de un locus de SNP en rs8007267 (posición 27 de SEQ ID NO. 18), en donde la SEQ ID NO. 18 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de GTP ciclohidrolasa 1 (GCH1 ); xi. genotipo de un locus de SNP en rs7639752 (posición 27 de SEQ ID NO. 19), en donde la SEQ ID NO. 19 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de colina-fosfato citidililtransferasa A (PCYT1 A); xii. genotipo de un locus de SNP en rs6275 (posición 27 de SEQ ID NO. 20), en donde la SEQ ID NO. 20 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xiii. genotipo de un locus de SNP en rs1079596 (posición 27 de SEQ ID NO. 21 ), en donde la SEQ ID NO. 21 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xiv. genotipo de un locus de SNP en rs1 1240594 (posición 27 de SEQ ID NO. 22), en donde la SEQ ID NO. 22 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); xv. genotipo de un locus de SNP en rs4633 (posición 27 de SEQ ID NO. 23), en donde la SEQ ID NO. 23 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xvi. genotipo de un locus de SNP en rs4680 (posición 27 de SEQ ID NO. 24), en donde la SEQ ID NO. 24 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); xvii. genotipo de un locus de SNP en rs250682 (posición 27 de SEQ ID NO. 25), en donde la SEQ ID NO. 25 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico del miembro 3 de la familia de portadores de soluto 6 (neurotransmitido transportado, dopamina) (SLC6A3); xviii. genotipo de un locus de SNP en rs2277820 (posición 27 de SEQ ID NO. 26), en donde la SEQ ID NO. 26 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ciclodesaminasa formiminotransferasa (FTCD); xix. genotipo de un locus de SNP en rs2236225 (posición 27 de SEQ ID NO. 27), en donde la SEQ ID NO. 27 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato deshidrogenase (NADP+ dependiente) 1 (MTHFD1 ); xx. expresiones de SAM y SAH; xxi. expresión de 4-HNE; y xxii. expresión de hsCRP.
90. El método de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado porque comprende además determinar la presencia de al menos una de las siguientes condiciones o cualesquiera combinaciones de las mismas: i. un SNP en rs2274976 (posición 1793 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 8) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; ¡i. un SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 que comprende al menos un alelo de guanina "G"; iii. un SNP en rs1006737 (posición 27 de SEQ ID NO. 1 1 ) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; iv. un SNP en rs1883729 (posición 27 de SEQ ID NO. 12) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; v. un SNP en rs7163862 (posición 27 de SEQ ID NO. 13) que comprende al menos un alelo de timina "T"; vi. un SNP en rs12659 (posición 27 de SEQ ID NO. 14) que comprende al menos un alelo de timina "T"; vii. un SNP en rs202676 (posición 27 de SEQ ID NO. 15) que comprende al menos un alelo de guanina "G"; viii. un SNP en rs2297291 (posición 27 de SEQ ID NO. 16) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; ix. un SNP en rs1051266 (posición 27 de SEQ ID NO. 17) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; x. un SNP en rs8007267 (posición 27 de SEQ ID NO. 18) que comprende al menos un alelo de timina "T"; xi. un SNP en rs7639752 (posición 27 de SEQ ID NO. 19) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xii. un SNP en rs6275 (posición 27 de SEQ ID NO. 20) que comprende al menos un alelo de timina "T"; xiii. un SNP en rs1079596 (posición 27 de SEQ ID NO. 21 ) que comprende al menos un alelo de timina "T"; xiv. un SNP en rs1 1240594 (posición 27 de SEQ ID NO. 22) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xv. un SNP en rs4633 (posición 27 de SEQ ID NO. 23) que comprende al menos un alelo de citosina "C"; xvi. un SNP en rs4680 (posición 27 de SEQ ID NO. 24) que comprende al menos un alelo de guanina "G"; xvii. un SNP en rs250682 (posición 27 de SEQ ID NO. 25) que comprende al menos un alelo de citosina "C"; xviii. un SNP en rs2277820 (posición 27 de SEQ ID NO. 26) que comprende al menos un alelo de timina "T"; y xix. un SNP en rs2236225 (posición 27 de SEQ ID NO. 27) que comprende al menos un alelo de alanina "A"; xx. una relación de expresión de SAM a SAH más pequeña que una relación de referencia predeterminada; xxi. una expresión de 4-HNE mayor que un valor de referencia predeterminado; y xxii. una expresión de hsCRP mayor que 2.3 mg por litro de plasma como se mide en una muestra de plasma.
91 . El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el valor de referencia predeterminado es de 3.0 mg por litro tal como se mide en una muestra de plasma.
92. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el valor de referencia predeterminado es de 3.2 mg por litro tal como se mide en una muestra de plasma.
93. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la etapa (b) comprende además opcionalmente envasar y enviar la muestra de prueba a un laboratorio de ensayo.
94. El método de conformidad con la reivindicación 93, caracterizado porque el laboratorio de ensayo es un proveedor de servicios certificado por la CLIA de terceros.
95. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la etapa (d) se lleva a cabo por una máquina no humana.
96. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende además determinar un indicador de obesidad (por ejemplo, medir un valor de BMI del sujeto).
97. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se determinan al menos tres de los anteriores parámetros de biomarcadores.
98. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la depresión es trastorno depresivo mayor.
99. Una composición que comprende folato para su uso en el tratamiento de depresión en un sujeto humano que porta por lo menos uno de los siguientes polimorfismos de un solo nucleótido o una combinación de los mismos: a. al menos un alelo de timina "T" en SNP677, en donde el SNP677 está en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 133), en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa ( THFR); y b. al menos un alelo de guanina "G" a SNP2756, en donde el SNP2756 está en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 (identificado por rs1805087), en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa (MTR).
100. Una composición caracterizada porque comprende folato para su uso en el tratamiento de depresión en un sujeto humano que porta por lo menos una de las siguientes condiciones o cualquier combinación de las mismas: a. al menos un alelo de timina "T" en el locus de SNP en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 133), en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); b. al menos un alelo de alanina "A" en el locus de SNP en rs2274976 (posición 1793 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 8), en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 8 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); c. al menos un alelo de guanina "G" en el locus de SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 (identificado por rs1805087), en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa (MTR); d. al menos un alelo de guanina "G" en el locus de SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 (identificado por rs1801394), en donde la SEQ ID NO. 3 y SEQ ID NO. 10 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa reductasa (MTRR); e. al menos un alelo de alanina "A" en el locus de SNP en rs1006737 (posición 27 de SEQ ID NO. 1 1 , en donde la SEQ ID NO. 1 1 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de una subunidad alfa 1 C de canal de calcio, dependiente de voltaje, tipo L (CACNA1 C)); f. al menos un alelo de alanina "A" en el locus de SNP en rs1883729 (posición 27 de SEQ ID NO. 12, en donde la SEQ ID NO. 12 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ADN (citosina-5)-metiltransferasa 3 beta (DNMT3B)); g. al menos un alelo de timina "T" en el locus de SNP en rs7163862 (posición 27 de SEQ ID NO. 13, en donde la SEQ ID NO. 13 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína reguladora de retroalimentación de GTP ciclohidrolasa 1 (GCHFR)); h. al menos un alelo de timina "T" en el locus de SNP en rs12659 (posición 27 de SEQ ID NO. 14, en donde la SEQ ID NO. 14 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF2)); i. al menos un alelo de guanina "G" en el locus de SNP en rs202676 (posición 27 de SEQ ID NO. 15, en donde la SEQ ID NO. 15 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de folato hidrolasa (antígeno de membrana específico de próstata) 1 (FOLH1 )); j. al menos un alelo de alanina "A" en el locus de SNP en rs2297291 (posición 27 de SEQ ID NO. 16, en donde la SEQ ID NO. 16 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 )); k. al menos un alelo de alanina "A" en el locus de SNP en rs1051266 (posición 27 de SEQ ID NO. 17), en donde la SEQ ID NO. 17 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 ); I. al menos un alelo de timina "T" en el locus de SNP en rs8007267 (posición 27 de SEQ ID NO. 18, en donde la SEQ ID NO. 18 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de GTP ciclohidrolasa 1 (GCH1 )); m. al menos un alelo de alanina "A" en el locus de SNP en rs7639752 (posición 27 de SEQ ID NO. 19, en donde la SEQ ID NO. 19 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de colina-fosfato citidililtransferasa A (PCYT1 A)); n. al menos un alelo de timina "T" en el locus de SNP en rs6275 (posición 27 de SEQ ID NO. 20, en donde la SEQ ID NO. 20 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2)); o. al menos un alelo de timina "T" en el locus de SNP en rs1079596 (posición 27 de SEQ ID NO. 21 ), en donde la SEQ ID NO. 21 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); p. al menos un alelo de alanina "A" en el locus de SNP en rs1 1240594 (posición 27 de SEQ ID NO. 22), en donde la SEQ ID NO. 22 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genomico de receptor de dopamina D2 (DRD2); q. al menos un alelo de citosina "C" en el locus de SNP en rs4633 (posición 27 de SEQ ID NO. 23, en donde la SEQ ID NO. 23 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genomico de catecol-O-metiltransferasa (COMT)); r. al menos un alelo de guanina "G" en el locus de SNP en rs4680 (posición 27 de SEQ ID NO. 24), en donde la SEQ ID NO. 24 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genomico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); s. al menos un alelo de citosina "C" en el locus de SNP en rs250682 (posición 27 de SEQ ID NO. 25, en donde la SEQ ID NO. 25 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genomico del miembro 3 de la familia de portadores de soluto 6 (neurotransmitido transportado, dopamina) (SLC6A3)); t. al menos un alelo de timina "T" en el locus de SNP en rs2277820 (posición 27 de SEQ ID NO. 26, en donde la SEQ ID NO. 26 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genomico de ciclodesaminasa formiminotransferasa (FTCD)); y u. al menos un alelo de alanina "A" en el locus de SNP en rs2236225 (posición 27 de SEQ ID NO. 27, en donde la SEQ ID NO. 27 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genomico de metilentetrahidrofolato deshidrogenasa (NADP+ dependiente) 1 (MTHFD1 )); v. obesidad (por ejemplo, definida por un valor de BMI de al menos 30 kg/m2 o mayor); w. una relación de nivel de expresión de SAM a SAH más pequeña que una relación de referencia predeterminada; ?. un nivel de expresión de 4-HNE mayor que un valor de referencia predeterminado; y y. una expresión de hsCRP mayor que 2.3 mg por litro de plasma como se mide en una muestra de plasma.
101 . Una composición caracterizada porque comprende folato en combinación con un antidepresivo para uso en el tratamiento de depresión en un sujeto humano que porta por lo menos uno de los siguientes polimorfismos de un solo nucleótido o una combinación de los mismos: a. un SNP677 en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 133) que comprende al menos un alelo de timina "T"; y b. un SNP2756 en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 que comprende al menos un alelo de guanina "G".
102. Una composición caracterizada porque comprende folato en combinación con un antidepresivo para uso en el tratamiento de depresión en un sujeto humano que porta por lo menos una de las siguientes condiciones o cualquier combinación de las mismas: a. al menos un alelo de timina "T" en el locus de SNP en la posición 677 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 7 (identificado por rs1801 133), en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 7 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); b. al menos un alelo de alanina "A" en el locus de SNP en rs2274976 (posición 1793 de SEQ ID NO. 1 o posición 27 de SEQ ID NO. 8), en donde la SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 8 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR); c. al menos un alelo de guanina "G" en el locus de SNP en la posición 2756 de SEQ ID NO. 2 o posición 27 de SEQ ID NO. 9 (identificado por rs1805087), en donde la SEQ ID NO. 2 y SEQ ID NO. 9 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa (MTR); d. al menos un alelo de guanina "G" en el locus de SNP en la posición 66 de SEQ ID NO. 3 o posición 27 de SEQ ID NO. 10 (identificado por rs1801394), en donde la SEQ ID NO. 3 y SEQ ID NO. 10 son cada una independientemente una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metionina sintasa reductasa (MTRR); e. al menos un alelo de alanina "A" en el locus de SNP en rs1006737 (posición 27 de SEQ ID NO. 1 1 , en donde la SEQ ID NO. 1 1 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de canal de una subunidad alfa 1 C de canal de calcio, dependiente de voltaje, tipo L (CACNA1 C)); f. al menos un alelo de alanina "A" en el locus de SNP en rs1883729 (posición 27 de SEQ ID NO. 12, en donde la SEQ ID NO. 12 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ADN (citosina-5)-metiltransferasa 3 beta (DNMT3B)); g. al menos un alelo de timina "T" en el locus de SNP en rs7163862 (posición 27 de SEQ ID NO. 13, en donde la SEQ ID NO. 13 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína reguladora de retroalimentación de GTP ciclohidrolasa 1 (GCHFR)); . al menos un alelo de timina "T" en el locus de SNP en rs12659 (posición 27 de SEQ ID NO. 14, en donde la SEQ ID NO. 14 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF2)); i. al menos un alelo de guanina "G" en el locus de SNP en rs202676 (posición 27 de SEQ ID NO. 15, en donde la SEQ ID NO. 15 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de folato hidrolasa (antígeno de membrana específico de próstata) 1 (FOLH1 )); j. al menos un alelo de alanina "A" en el locus de SNP en rs2297291 (posición 27 de SEQ ID NO. 16, en donde la SEQ ID NO. 16 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 )); k. al menos un alelo de alanina "A" en el locus de SNP en rs1051266 (posición 27 de SEQ ID NO. 17), en donde la SEQ ID NO. 17 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de proteína transportadora de folato reducido (RCF1 ); I. al menos un alelo de timina "T" en el locus de SNP en rs8007267 (posición 27 de SEQ ID NO. 18, en donde la SEQ ID NO. 18 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de GTP ciclohidrolasa 1 (GCH1 )); m. al menos un alelo de alanina "A" en el locus de SNP en rs7639752 (posición 27 de SEQ ID NO. 19, en donde la SEQ ID NO. 19 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de colina-fosfato citidililtransferasa A (PCYT1A)); n. al menos un alelo de timina "T" en el locus de SNP en rs6275 (posición 27 de SEQ ID NO. 20, en donde la SEQ ID NO. 20 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2)); o. al menos un alelo de timina "T" en el locus de SNP en rs1079596 (posición 27 de SEQ ID NO. 21 ), en donde la SEQ ID NO. 21 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); p. al menos un alelo de alanina "A" en el locus de SNP en rs1 1240594 (posición 27 de SEQ ID NO. 22), en donde la SEQ ID NO. 22 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de receptor de dopamina D2 (DRD2); q. al menos un alelo de citosina "C" en el locus de SNP en rs4633 (posición 27 de SEQ ID NO. 23, en donde la SEQ ID NO. 23 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT)); r. al menos un alelo de guanina "G" en el locus de SNP en rs4680 (posición 27 de SEQ ID NO. 24), en donde la SEQ ID NO. 24 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de catecol-O-metiltransferasa (COMT); s. al menos un alelo de citosina "C" en el locus de SNP en rs250682 (posición 27 de SEQ ID NO. 25, en donde la SEQ ID NO. 25 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico del miembro 3 de la familia de portadores de soluto 6 (neurotransmitido transportado, dopamina) (SLC6A3)); t. al menos un alelo de timina "T" en el locus de SNP en rs2277820 (posición 27 de SEQ ID NO. 26, en donde la SEQ ID NO. 26 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de ciclodesaminasa formiminotransferasa (FTCD)); y u. al menos un alelo de alanina "A" en el locus de SNP en rs2236225 (posición 27 de SEQ ID NO. 27, en donde la SEQ ID NO. 27 es una porción de una secuencia de ácido nucleico genómico de metilentetrahidrofolato deshidrogenasa (NADP+ dependiente) 1 (MTHFD1 )); v. obesidad (por ejemplo, definido por un valor de BMI de al menos 30 kg/m2 o mayor); w. una relación de nivel de expresión de SAM a SAH más pequeña que una relación de referencia predeterminada; x. un nivel de expresión de 4-HNE mayor que un valor de referencia predeterminado; y y. una expresión de hsCRP mayor que 2.3 mg por litro de plasma como se mide en una muestra de plasma.
103. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones, caracterizada porque la composición que comprende folato comprende al menos 5 mg de folato.
104. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones, caracterizada porque la composición que comprende folato comprende 7.5 a 50 mg de folato.
105. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones, caracterizada porque la composición que comprende folato comprende además un perfil de liberación predeterminado.
106. La composición de conformidad con la reivindicación 105, caracterizada porque el perfil de liberación predeterminado comprende un perfil de liberación prolongada.
107. La composición de conformidad con la reivindicación 106, caracterizada porque la liberación prolongada es una liberación de régimen permanente.
108. La composición de conformidad con la reivindicación 105, caracterizada porque el perfil de liberación predeterminado comprende un perfil de liberación pulsátil.
109. La composición de conformidad con la reivindicación 105, caracterizada porque el perfil de liberación predeterminado comprende un perfil de liberación controlado cronológicamente. 1 10. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 105-109, caracterizada porque la composición que comprende folato se formula para liberar al menos 30% del compuesto que contenga folato durante un período de al menos 3-6 horas, después de la administración de la composición. 1 1 1 . La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la depresión es un trastorno depresivo mayor. 1 12. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el sujeto humano actualmente está tomando un antidepresivo. 1 13. La composición de conformidad con la reivindicación 1 12, caracterizada porque al sujeto humano que satisface al menos una o cualquier combinación de las condiciones se le administra una composición que contiene folato. 1 14. La composición de conformidad con la reivindicación 1 13, caracterizada porque la composición que contiene folato incluye un antidepresivo. 1 15. La composición de conformidad con la reivindicación 1 13, caracterizada porque la composición que contiene folato no incluye un antidepresivo.
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