MX2011011653A - Pirazolopiridinas. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de la proteincinasa. La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos y métodos de uso de las composiciones en el tratamiento de varias enfermedades, afecciones o trastornos. La invención también proporciona procesos para preparar los compuestos de la invención.

Description

PIRAZOLOPIRIDINAS ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las proteincinasas constituyen una gran familia de enzimas estructuralmente relacionadas que son responsables del control de una cantidad de procesos de transducción de señales dentro de la célula (véase Hardie, G y Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I y II, Academic Press, San Diego, CA: 1995) .

En general, las proteincinasas median la señalización intracelular afectando la transferencia de fosforilos de un trifosfato de nucleósido a un aceptor de proteínas que está involucrado en una vía de señalización. Esos eventos de fosforilación actúan como interruptores moleculares de encendido/apagado que pueden modular o regular la función biológica de la proteína diana. Estos eventos de fosforilación se activan en última instancia en respuesta a una variedad de estímulos extracelulares y de otro tipo. Los ejemplos de los estímulos incluyen señales de estrés ambiental y químico (p. ej . choque, choque de calor, radiación ultravioleta, endotoxina bacteriana y ?2?2)·, citocinas (p. e . interleucina-1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a, por sus siglas en inglés), y factores de crecimiento (p. ej . el factor de estimulación de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF, por sus siglas Ref.:225087 en inglés) y el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF, por sus siglas en inglés) ) . Un estímulo extracelular puede afectar una o más respuestas celulares relacionadas con el crecimiento celular, la migración, la diferenciación y la secreción de hormonas, la activación de factores de transcripción, la contracción muscular, el metabolismo de la glucosa, el control de la síntesis de proteínas, la supervivencia y la regulación del ciclo celular.

Las cinasas pueden categorizarse en familias a través de los sustratos que fosforilan (p. ej . proteín- tirosina , proteín-serina/treonina, lípidos, etc.) . Se han identificado motivos de secuencias que generalmente se corresponden con cada una de estas familias de cinasas (véase, por ejemplo, Hanks, S.K., Hunter, T. , FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton y col., Science 1991, 253, 407-414; Hiles y col., Cell 1992, 70, 419-429; Kunz y col., Cell 1993, 73, 585-596; García-Bustos y col., EMBO J 1994, 13, 2352-2361) .

Una serina/treonina cinasa, proteincinasa C-theta (PKC-theta) , es un miembro de una subfamilia novedosa de PKC independiente de calcio que está selectivamente expresada en las células T y el músculo esqueletal . Varias líneas de evidencia indican que la PKC-theta desempeña un papel esencial en la activación de las células T. Tras la estimulación de antígenos de las células T, PKC-theta, pero no otras isoformas de PKC, se transloca rápidamente del citoplasma al sitio de contacto celular entre la célula T y la célula presentadora de antígenos (APC) , donde se localiza con el receptor de células T (TCR) en una región denominada el complejo de activación supramolecular central (cSMAC) (Monks y col., 1997, Nature, 385: 83-86; Monks y col., 1998, Nature, 395 : 82-86) .

Se ha informado que la PKC-theta activa selectivamente los factores de transcripción AP-1 y NF-kB e integra las señales coestimulantes TCR y CD28 que conducen a la activación del elemento de respuesta a CD28 (CD28RE) en el promotor IL-2 (Baier-Bitterlich y col., 1996, Mol. Cell . Biol., 16: 1842-1850; Coudronniere y col., 2000, PNAS, 97: 3394-3399) . El papel específico de PKC-theta en la coestimulación CD3/CD28 de las células T se destaca en un estudio en el que se observó que la expresión de plásmido con una forma mutada de PKC-theta sin actividad cinásica (vector de PKC-theta en orientación inversa) inhibió la activación del factor nuclear kB (NF-kB) inducida por la coestimulación de los receptores CD3 y CD28, de una manera dependiente de la dosis, pero no la activación del NF-kB inducida por el factor de necrosis tumoral alfa. Esto no se observó con otras isoformas de PKC (Lin y col., 2000, Mol. Cell. Biol., 20: 2933-2940). Se ha informado que el reclutamiento de PKC-theta a SMAC está mediado por su dominio regulador N-terminal y, si es necesario, para la activación de las células T, como un fragmento catalítico de PKC-theta sobreexpresado que no se translocó y no pudo activar NF-kB, mientras que una quimera del dominio de unión a la membrana del dominio Lck catalítico de PKC-theta fue capaz de reconstituir la señalización (Bi y col., 2001, Nat. Immunol., 2:556-563).

La translocación de PKC-theta a SMAC parece estar mediada por un mecanismo ampliamente independiente de PLC gamma/DAG, que involucra Vav y PI3-cinasa (Villalba y col., 2002, JCB 157: 253-263), mientras que la activación de PKC-theta requiere estímulo de varios componentes de señalización, inclusive Lck, ZAP-70, SLP-76, PLC gamma, Vav y cinasa PI3 (Liu y col., 2000, JBC, 275: 3606-3609; Herndon y col., 2001, J. Immunol., 166:. 5654-5664; Dienz y col., 2002, J. Immunol., 169: 365-372; Bauer y col., 2001 JBC, 276: 31627-31634). Estos estudios bioquímicos en células T humanas han alcanzado credibilidad a partir de los estudios en los ratones carentes de PKC teta que han confirmado el papel crucial para esta enzima en la función T celular. Los ratones PKC-theta-/- son saludables y fértiles, normalmente han desarrollado un sistema inmunitario, pero presentan profundos defectos en la activación de las células T maduras (Sun y col., 200, Nature, 404:402-407). Las respuestas proliferativas a la coestimulación de TCR y TCR/CD28 se inhibieron (>90%), así como también las respuestas in vivo al antígeno. De acuerdo con los estudios en células T humanas, la activación de los factores de transcripción AP-1 y NF-kB se anuló, produciendo un déficit severo en la producción de IL-2 y la sobrerregulacion de IL-2 (Baier-Bitterlich y col., 1996, MBC, 16, 1842; Lin y col., 2000, MCB, 20, 2933; Courdonniere, 2000, 97, 3394). Más recientemente, los estudios en los ratones deficientes en PKC-theta han señalado un papel para PKC-theta en el desarrollo de modelos de ratones de enfermedades autoinmunes, inclusive esclerosis múltiple (EM) , artritis reumatoide (AR) y el síndrome del intestino irritable (Sil) (Salek-Ardakani y col., 2006; Tan y col., 2006; Healy y col., 2006; Anderson y col., 2006). En estos modelos, los ratones carentes de PKC-theta exhibieron una marcada reducción en la gravedad de la enfermedad que se asoció con un profundo defecto en el desarrollo y la función efectora de las células autorreactivas .

Además de su papel en la activación de las células T, se ha informado que PKC-theta media la señal de supervivencia activada por forbol éster que protege las células T de la apoptosis inducida por Fas y UV (Villalba y col., 2001, J. Immunol . 166: 5955-5963; Berttolotto y col., 2000, 275: 37246-37250) . Este papel pro supervivencia es de interés porque se ha mapeado el gen de PKC-theta al cromosoma 10 (10pl5) , una región asociada con las mutaciones que provocan leucemias y linfornas de célula T (Erdel y col., 1995, Genomics 25: 295-297; Verma y col., 1987, J. Cáncer Res.

Clin. Oncol., 113: 192-196).

In vivo, el papel de PKC-theta en las respuestas inmunitarias a la infección depende del tipo de patógeno encontrado. Los ratones carentes de PKC-theta suscitan respuestas mediadas por células T citotoxicas y Thl normales ante varias infecciones virales y parásitos protozoos, Leishmania majos: y eliminan efectivamente estas infecciones (Marsland y col., 2004; Berg-Bro n y col., 2004; Marsland y col., 2005; Giannoni y col., 2005) . Sin embargo, los ratones carentes de PKC-theta no son capaces de desarrollar respuestas a las células T Th2 normales contra los parásitos Nippostrongylus brasiliensis y ciertos alérgenos (Marsland y col., 2004; Salek-Ardakani y col., 2004) y son capaces de eliminar la infección de Listeria monocitogen.es (Sakowicz-Burkiewicz y col., 2008). Claramente, en algunas circunstancias, la necesidad de PKC-theta en la activación de las células T puede evitarse y esto probablemente involucra el suministro de señales adicionales a las células T, desde las células del sistema inmunitario innato, o directamente desde el patógeno en forma de patrones moleculares asociados con patógenos (PAMP) (Marsland y col., 2007) .

Más recientemente, los estudios realizados en los ratones carentes de PKC-theta han señalado un papel para PKC-theta en el desarrollo de modelos de ratones de enfermedades autoinmunitarias , inclusive la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide y la enfermedad del intestino irritable. En todos los casos examinados, los ratones carentes de PKC-theta exhibieron una marcada reducción en la gravedad de la enfermedad asociada con un profundo defecto en el desarrollo de una nueva clase descubierta de células T, las células Thl7 (Salek-Ardakani y col., 2006; Tan y col., 2006; Healy y col., 2006; Anderson y col., 2006; Nagahama y col., 2008). Por lo tanto, la PKC-theta parece ser esencial para el desarrollo de células Thl7 autorreactivas patógenas en el contexto de la autoinmunidad. Estas observaciones apoyan la noción de que la dianización de la PKC-theta proporcionará una forma de dianizar las respuestas autoinmunes de las células T, dejando muchas respuestas de las células T (p. ej . , a las infecciones virales) intactas.

Además de su papel en la activación de las células, la PKC-theta media la señal de supervivencia activada por forbol éster que protege las células T de la apoptosis inducida por Fas y UV (Villalba y col., 2001, J. Immunol . 166: 5955-5963; Berttolotto y col., 2000, 275: 37246-37250). Este papel pro supervivencia es de interés debido a que se ha mapeado el gen PKC-theta humano al cromosoma 10 (10pl5) , una región asociada con las mutaciones que producen leucemias y linfomas de células T (Erdel y col., 1995, Genomics 25: 295-297; Verma y col., 1987, J. Cáncer Res. Clin. Oncol . , 113: 192-196).

Conjuntamente, estos datos indican que PKC-theta es una diana atractiva para intervención terapéutica en trastornos inflamatorios, trastornos inmunes, linfomas y leucemias de célula T.

En forma acorde, hay una gran necesidad de desarrollar compuestos útiles como inhibidores de proteincinasas . En particular, seria deseable desarrollar compuestos que sean útiles como inhibidores de cinasas, como PKC-theta, en particular debido a los tratamientos inadecuados actualmente disponibles para la mayoría de los trastornos involucrados en su activación.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona, en general, compuestos que son útiles como inhibidores de cinasa.

En una modalidad, los compuestos de la presente invención están representados por una fórmula estructural I o IA: o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.

Cada anillo A es independientemente un anillo heteroaromático de cinco miembros, opcionalmente sustituidos con uno o más Rx .

El anillo B es un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado de cinco o seis miembros.

Cada Ri es -H, halógeno, -CN, -N02 o -Tl-Ql.

TI está ausente o es un alifático Cl-10 donde una o más unidades de metileno de TI se reemplazan opcional e independientemente con G donde G es -0-, -S(0)p-, -N(R')-, o -C(0)-; y TI se sustituye opcional e independientemente con uno o más JTi.

Ql está ausente o es un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o totalmente insaturado de 3 a 8 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de los grupos compuestos por 0, N, y S, o un anillo bicíclico saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado de 8 a 12 miembros que tiene de 0 a 5 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo compuesto por 0, N, y S, donde Ql se sustituye opcional e independientemente con uno o más JQi; donde cuando Ri es Tl-Ql, entonces TI y Ql no están ambos ausentes.

R2 es -H, -(CR++2)nCN, - (CR++2)„C (O) N (R* ) 2 , -(CR++2)n 0R* , - (CR++2)n N(R*)2, - (CR++2)nN(R*)C(0)R*, o alifático Cl-10 opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno o fenilo.

Cada R3 y R4 son independientemente -H, halógeno, alifáticoCl-10 , heterociclilo, heterocicliloalquilo, arilo, o aralquilo, donde R3 y R4 están opcional e independientemente sustituidos con uno o más seleccionados del grupo compuesto por alquilo Cl-10, halógeno , -CN, -N02, -N(R*)2, -S(0)pR*, -S(0)pNR*, -C(0)N(R*)2, -NR*C(0), -0C (0) N (R*) 2 , -N (R*) C (0) OR* , -N (R*) C (O) N (R*) 2 y -OR*; o R3 y R4 tomados conjuntamente con el carbono al cual están unidos forman C=0, o un anillo monociclico saturado, parcialmente saturado o totalmente insaturado de 3 a 8 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de los grupos compuestos por O, N, y S, donde el anillo se sustituye opcional e independientemente con uno o más seleccionados del grupo compuesto por =0, =S, =N-R*, alifático Cl-10, haloalifático Cl-10, halógeno , -CN, -N02, -N(R*)2( -S(0)pR*, -S(0)pNR\ -C(0)N(R*)2, -NR*C(0), -0C (O)N(R*) 2, -N (R*) C (0) 0R* , -N (R* ) C (O) N (R*) 2 y -OR*.

Cada R5 y R6 son independientemente -H, halógeno, haloalifático Cl-10 o alifático Cl-10.

Cada R7 es independientemente haloalifático Cl-10, alifático Cl-10, halógeno, -N02, -(CR++2)nCN, - (CR++2) nN (R**) 2, - (CR++2) n0R**, o - (CR++2) nC (0) N (R**) 2, o dos grupos R7 junto con el carbono al cual están unidos forman C=0.

Cada JT1 es independientemente halógeno, -OR , -N(R )2 o -CN.

Cada JQI es independientemente halógeno, alquilo Cl-10, haloalquilo Cl-10, -0R' ' , -N(R'')2, -CN, -N02, -S(0)pR", -S(0)pNR", -C(0) N(R'')2, -N(R")C(0)R" , acilo, carbalcoxialquilo o acetoxialquilo .

Cada R++ es independientemente -H o halógeno.

Cada R' es independientemente -H o alquilo Cl-10 opcional e independientemente sustituidos con hasta cinco grupos halógeno.

Cada R es independientemente -H, alquilo Cl-10, o aralquilo donde cada R se sustituye opcional e independientemente con hasta cinco grupos halógeno.

Cada R' ' es independientemente -H o alquilo Cl-10 opcional e independientemente sustituidos con hasta cinco grupos halógeno.

Cada R* es independientemente -H o alquilo Cl-10 o aralquilo opcional e independientemente sustituidos con hasta cinco grupos halógeno.

Cada R** es independientemente -H o alquilo Cl-10 opcional e independientemente sustituidos con hasta cinco grupos halógeno. y es 0 , 1 ó 2.

Cada n es independientemente 0, o 1 a 10.

Cada p es independientemente 0, 1 ó 2.

En una modalidad, la presente invención es un método para tratar o prevenir una afección mediada por proteincinasa en un sujeto, que comprende la administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto o una composición de la presente invención.

En una modalidad, la presente invención es la fabricación de un compuesto o una composición de la presente invención para uso para el tratamiento o la prevención de una afección mediada por proteincinasa en un sujeto.

En otra modalidad, los compuestos y las composiciones de la presente invención también son útiles para el estudio de las cinasas en fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de la transducción de señales intracelulares mediadas por las cinasas; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de cinasa .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos y composiciones (como, composiciones farmacéuticas) útiles como inhibidores de proteincinasa.

En una modalidad, los compuestos y las composiciones de la presente invención son efectivos como inhibidores de PKC-theta .

Los compuestos de esta invención incluyen los que se describen en general en el presente, y se ilustran adicionalmente a través de las clases, las subclases y las especies divulgadas en el presente. Según se las utiliza aquí, se aplicarán las siguientes definiciones, a menos que se indique lo contrario. Para los fines de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75.a Ed. Adicionalmente , los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry", 5.a Ed., Ed. : Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, cuyo contenido se incorpora por referencia en su totalidad en el presente.

En una primera modalidad los compuestos de la presente invención se representan con una fórmula estructural I y las variables restantes son como se describe anteriormente. En una modalidad alternativa, los compuestos de la presente invención se representan con una fórmula estructural IA, y las variables restantes se describen anteriormente.

En una segunda modalidad de los compuestos representados con la Fórmula I e IA, cada Rx es independientemente -H, halógeno, o -Tl-Ql, y las restantes variables son como se describe en la primera modalidad.

En una tercera modalidad de los compuestos representados con las Fórmulas I e IA, TI está ausente o es un alifático Cl-10 donde hasta tres unidades de metileno de TI se reemplazan opcional e independientemente con G donde G es -O- , -N(R')-, o -C(O)-; y TI se sustituye opcional e independientemente con uno o más JTi. Ql está ausente o es un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o totalmente insaturado de 3 a 8 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de los grupos compuestos por 0, N, y S, donde Ql se sustituye opcional e independientemente con uno o más JQI y las variables restantes son como se describe en la segunda modalidad.

En una cuarta modalidad de los compuestos representados por las Fórmulas I e IA, cada JT1 es independientemente -0R , -N(R )2, o -CN. Cada JQ1 es independientemente alquilo Cl-10, -0R' ' , -N(R' ')2# o acilo y las variables restantes son como se describe en la tercera modalidad.

En una quinta modalidad de los compuestos representados por la Fórmula I, R2 es -H, -(CR++2)nCN, - (CR++2 ) nC (0) N (R* ) 2 , - (CR++2)n0R*, - (CR++2 ) nN (R* ) 2 / o alifático Cl-3 opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno. Cada R3 y R4 independientemente son -H, alifático Cl-10, cicloalquilalquilo, heterociclilo , heterocicliloalquilo, arilo, o aralquilo donde R3 y R4 están opcional e independientemente sustituidos con uno o más seleccionados del grupo compuesto por halógeno, -CN, -N02, -N(R*)2, y -0R*; o R3 y R4 tomados conjuntamente con el carbono al cual están unidos forman C=0, o un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o totalmente insaturado de 3 a 8 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de los grupos compuestos por O, N, y S, donde el anillo se sustituye opcional e independientemente con uno o más seleccionados del grupo compuesto por =0, =S, alifático Cl-10, haloalifático Cl-10, halógeno , -CN, -N(R*)2, y -0R* y las variables restantes son como se describe en la cuarta modalidad .

En una sexta modalidad para los compuestos representados por la Fórmula I, cada R3 y R4 es independientemente -H, alifático Cl-10, cicloalquilalquilo, donde R3 y R4 están opcional e independientemente sustituidos con uno o más seleccionados del grupo compuesto por halógeno, -CN, -N02, - (R*)2/ y -0R*; o R3 y R4 tomados conjuntamente con el carbono al cual están unidos forman C=0, o un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o totalmente insaturado de 3 a 8 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de los grupos compuestos por 0, N, y S, donde el anillo se sustituye opcional e independientemente con uno o más seleccionados del grupo compuesto por alifático Cl-10, haloalifático Cl-10, halógeno , -CN, -N(R*)2, y -0R* y las variables restantes son como se describe en la primera modalidad.

En una séptima modalidad para los compuestos representados por la Fórmula I e IA, JTi es -0R y las variables restantes son como se describe en la sexta modalidad.

En una octava modalidad de los compuestos representados por la Fórmula I, R2 es -H, -(CR++2)nCN, - (CR++2) n0R* , (CR++2) nN (R* ) 2 o alifático Cl-3 opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno y las variables restantes son como se describe en la séptima modalidad.

En una novena modalidad para los compuestos representados por las Fórmulas I e IA, R2 es -H, -(CR++2)nCN, - (CR++2)nOR*, - (CR++2) nN (R* ) 2 ; o alifático Cl-3 opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno. R3 y R4 tomados conjuntamente con el carbono al cual están unidos forman un anillo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3 a 8 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de los grupos compuestos por O, N, y S, donde el anillo se sustituye opcional e independientemente con uno o más seleccionados del grupo compuesto por =0, =S, alifático Cl-10, haloalifático Cl-10, halógeno , -CN, -N(R*)2, y -0R* y las variables restantes son como se describe en la octava modalidad .

En una décima modalidad de los compuestos representados por la Fórmula I, R2 es -H, -(CR++2)nCN, - (CR++2) n0R* , (CR++2) nN (R* ) alifático Cl-3 opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno. R3 y R4 tomados conjuntamente con el carbono al cual están unidos forman un anillo monocíclico seleccionado del grupo compuesto por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo, imidazolinilo, tiazolidinilo, o oxazolidinilo, donde el anillo se sustituye opcional e independientemente con uno o más seleccionados del grupo compuesto por =0, =S, alifático Cl-10, haloalifático Cl-10, halógeno , -CN, -N(R*)2, y -0R* y las variables restantes son como se describe en la novena moda1idad .

En una decimoprimera modalidad para los compuestos representados por la Fórmula I, R2 es -H, -(CR++2)nCN, (CR++2)n0R*, - (CR++2)nN(R*)2, o alifático Cl-3 opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno. R3 y R4 tomados conjuntamente con el carbono al cual están unidos forman un anillo monocíclico seleccionado del grupo compuesto por azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo, imidazolinilo, tiazolidinilo u oxazolidinilo, donde el anillo se sustituye opcional e independientemente con uno o más seleccionados del grupo compuesto por =0, =S, alifático Cl-10, haloalif tico Cl-10, halógeno , -CN, -N(R*)2, y -0R* y las variables restantes son como se describe en la décima modalidad.

En una vigésimosegunda modalidad para los compuestos representados por la Fórmula I e IA, R2 es -H, -(CR++2)nCN, -(CR++2)nOR*, - (CR++2) nN (R*) 2, o alifático Cl-3 opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno. R3 y R tomados conjuntamente con el carbono al cual están unidos forman un anillo monocíclico seleccionado del grupo compuesto por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, o ciclopentilo, donde el anillo se sustituye opcional e independientemente con uno o más seleccionados del grupo compuesto por =0, =S, alifático Cl-10, haloal'ifático Cl-10, halógeno, -CN, -N(R*)2, y -0R* y las variables restantes son como se describe en la decimoprimera modalidad.

En una decimotercera modalidad para los compuestos representados por la Fórmula I, R2 es -H, -(CR++2)nCN, (CR++2)n0R*, - (CR++2)nN(R*)2, o alifático Cl-3 opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno. Cada R3 y R4 independientemente es -H, alifático Cl-10, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicliloalquilo, arilo, o aralquilo donde R3 y R4 están opcional e independientemente sustituidos con uno o más seleccionados del grupo compuesto por halógeno, -CN, -N02, -N(R*)2 y -0R* y las variables restantes son como se describe en la octava modalidad .

En una decimocuarta modalidad para los compuestos representados por las Fórmulas I e IA, R5 es -H, Cl, haloalquilo Cl-4, o alquilo Cl-4. R6 es -H o alquilo Cl-4 y las variables restantes son como se describe en la decimosegunda y la decimotercera modalidades.

En una decimoquinta modalidad para los compuestos representados por las Fórmulas I e IA, R5 es -H, Cl , trifluorometilo , metilo, etilo o ciclopropilo . R6 es -H y las variables restantes son como se describe en la decimocuarta modalidad.

En una decimosexta modalidad para los compuestos representados por las Fórmulas I e IA, R5 es trifluorometilo . R6 es -H y las variables restantes son como se describe en la decimoquinta modalidad.

En una decimoséptima modalidad para los compuestos representados por Fórmula IA, el anillo B es un anillo carbocíclico f saturado de cinco o seis miembros y las variables restantes son como se describe en la cuarta modalidad.

En una decimooctava modalidad para los compuestos representados por la Fórmula IA, cada R7 es independientemente alifático Cl-10, haloalif tico Cl-10, halógeno, -CN, -N(R**)2, o -OR**; o dos grupos R7 junto con el carbono al cual están unidos forman C=0 y las variables restantes son como se describe en la decimoséptima modalidad.

En una decimonovena modalidad para los compuestos representados por la Fórmula IA, A es -C(R+)- y las variables restantes son como se describe en la decimooctava modalidad.

En una vigésima modalidad para los compuestos representados por la Fórmula IA, JT1 es -0R y las variables restantes son como se describe en la decimonovena modalidad.

En una vigésimoprimera modalidad para los compuestos representados por la Fórmula IA, cada JQ1 es independientemente alquilo Cl-10, -OR' ' , -N(R' ' )2# o acilo y las variables restantes son como se describe en la vigésima modalidad.

En una vigésimosegunda modalidad para los compuestos representados por la Fórmula IA, el anillo B es anillo carbocíclico saturado de cinco miembros y las variables restantes son como se describe en la vigésimoprimera modalidad .

Según se utiliza aquí, "uno o más" significa, por ejemplo, que todos los átomos de carbono sustituibles pueden sustituirse, por ejemplo, hasta 6 átomos de carbono, hasta 5 átomos de carbono, hasta 3 átomos de carbono, hasta 2 átomos de carbono o un átomo de carbono .

Según se describe aquí, un intervalo numérico específico de átomos incluye todo número entero contenido allí. Por ejemplo, un grupo que tiene entre 1 y 4 átomos puede tener 1, 2, 3 ó 4 átomos.

Según ses utiliza aquí, los términos "ausente" y "un enlace" pueden utilizarse intercambiablemente para significar que la variable no existe en esa modalidad, es decir que la variable no representa un átomo o grupos de átomos.

El término "estable", según se utiliza aquí, hace referencia a los compuestos que no se alteran sustancialmente cuando son sometidos a condiciones para permitir su producción, detección, recuperación, almacenamiento, purificación y uso para uno o más de los fines divulgados en el presente. En algunas modalidades, un compuesto estable o un compuesto químicamente viable es uno que no está sustancialmente alterado cuando se mantiene a una temperatura de 40°C o inferior, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas durante al menos una semana .

El término "alifático" o "grupo alifático" , según se utiliza aquí, significa una cadena de hidrocarburos de cadena lineal (es decir, no ramificada) , ramificada o cíclica que es completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación pero es no aromática. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alifáticos contienen entre 1 y 20 átomos de carbono alifáticos. En algunas modalidades, los grupos alifáticos contienen entre 1 y 10 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades, los grupos alifáticos contienen entre 1 y 8 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades aún, los grupos alifáticos contienen entre 1 y 6 átomos de carbono alifáticos, y en otras modalidades aun, los grupos alifáticos contienen entre 1 y 4 átomos de carbono alifáticos. En ciertas modalidades, los grupos alifáticos pueden ser lineales o ramificados. A menos que se lo indique, los grupos alifáticos incluyen, pero sin limitación, grupos alquilo, alquenilo o alquinilo. Los ejemplos específicos incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, sec-butilo, vinilo, metenilo (=CH2) , etenilo, n-butenilo, etinilo, y tere-butilo. Específicamente, los ejemplos incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, un alifático Cl-10 sustituido con alquilo Cl-6 que incluye n-butileno sustituido con ciclohexilo.

El término "alquilo" según se utiliza aquí significa un hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico saturado. El término "alquenilo", según se utiliza aquí, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que comprende uno o más enlaces dobles. El término "alquinilo", según se utiliza aquí, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que comprende uno o más enlaces triples. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo contienen entre 1 y 20 átomos de carbono. En algunas modalidades, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo contienen entre 1 y 10 átomos de carbono. En otras modalidades, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo contienen entre 1 y 8 átomos de carbono. En otras modalidades aún, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo contienen entre 1 y 6 átomos de carbono, y en otras modalidades aún, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo contienen entre 1 y 4 átomos de carbono.

El término "cicloalifático" (o "carbociclo" o "carbociclilo" o "carbocíclico") hace referencia a un anillo que contiene carbono monocíclico o policíclico no aromático que puede estar saturado o contener una o más unidades de insaturación, que tiene entre tres y catorce átomos de carbono en el anillo. El término incluye sistemas de anillos carbocíclicos fusionados, espiro o policíclicos donde el radical o el punto de unión es en el anillo carbocíclico. El término también incluye sistemas de anillos policíclicos en los cuales el anillo carbocíclico puede unirse a uno o más anillos carbocíclicos o heterocíclicos no aromáticos o uno o más anillos aromáticos o una combinación de éstos, donde el radical o el punto de unión está en el anillo carbocíclico. Los sistemas de anillos bicíclicos fusionados comprenden dos anillos que comparten dos átomos en el anillo adyacentes, el grupo bicíclico con puentes comprende dos anillos que comparten tres o cuatro átomos en el anillo adyacentes, los sistemas de anillos bicíclicos espiro comparten un átomo en el anillo. Los ejemplos de grupos cicloalifáticos incluyen, pero sin limitación, grupos cicloalquilo y cicloalquenilo . Los ejemplos específicos incluyen, pero sin limitación, ciclohexilo, ciclopropentilo y ciclobutilo.

El término "heterociclo" (o "heterociclilo" o "heterocíclico" ) , según se utiliza aquí, hace referencia a un anillo monocíclico o policíclico no aromático que puede estar saturado o puede contener una o más unidades de insaturación, que tiene entre tres y catorce átomos en el anillo en los cuales uno o más carbonos en el anillo se reemplazan con un heteroátomo como, N, S u 0. El término incluye sistemas de anillos heterocíclicos fusionados, espiro o con puentes, policíclicos donde el radical o el punto de unión está en el anillo heterocíclico . El término también incluye sistemas de anillos policíclicos en los cuales el anillo heterocíclico puede unirse a uno o más anillos carbocíclicos o heterocíclicos no aromáticos o uno o más anillos aromáticos o una combinación de éstos, donde el radical o el punto de unión está en el anillo heterocíclico. Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero sin limitación, piperidinilo, piperizinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, azepanilo, diazepanilo, triazepanilo, azetidinilazocanilo, diazocanilo, triazocanilo, oxazolidinilo, oxetenilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolinilo, isotiazolidinilo, oxazocanilo, oxazepanilo, tiazepanilo, tiazocanilo, benzimidazolonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, morfolino, inclusive, por ejemplo, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3 -tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-tetrahidropiperazinilo, 2-tetrahidropiperazinilo, 3 -tetrahidropiperazinilo, 1-piperidinilo, 2 -piperidinilo, 3-piperidinilo, 1-pirazolinilo, 3 -pirazolinilo, 4 -pirazolinilo, 5-pirazolinilo, 1-piperidinilo, 2 -piperidinilo, 3-piperidinilo, 4 -piperidinilo , 2 -tiazolidinilo, 3 -tiazolidinilo, 4-tiazolidinilo, 1-imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-iraidazolidinilo, 5-imidazolidinilo, indolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzotiolanilo, benzoditianilo, 3-(1-alquilo) -benzimidazol-2-onilo, y 1 , 3 -dihidro- imidazol-2 -onilo .

El término "heteroátomo" significa uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicona (inclusive toda forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicona; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3 , 4 -dihidro-2H-pirrolilo) , NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido) ) .

El término " insaturado" , según se utiliza aquí, significa una porción que tiene una o más unidades de insaturación .

El término "alcoxi" o "tioalquilo" , según se utiliza aquí, hace referencia a un grupo alquilo, según se define aquí, unido a la molécula a través de un átomo de oxígeno ("alcoxi" p. ej . , -O-alquilo) o azufre ("tioalquilo" p. ej . , -S-alquilo) .

Los términos "haloalquilo" , "haloalquenilo" , "haloalifático" y "haloalcoxi" (o "aminoalquilo" , "hidroxialquilo" etc.,) significan alquilo, alquenilo, alifático, o alcoxi, según sea el caso, sustituido con uno o más átomos de halógeno (o amino o hidroxi) . Los términos haloalquilo etc., incluyen, grupos halo mono, di y trisustituidos . En particular, estos términos incluyen grupos alquilo perfluorados, como -CF3 y -CF2CF3.

Los términos "halógeno", "halo", y "nal" significan F, Cl, Br o I.

El término "grupo acilo" significa -C(0)R donde R es un grupo alifático, según se define aquí, o un grupo arilo según se define aquí.

El término "arilo" utilizado solo o como parte de una porción mayor, como en "heteroarilo" , "aralquilo" , "aralcoxi" , o "ariloxialquilo" hace referencia a los sistemas de anillos aromáticos carbocíclicos y/o heterocíclicos . El término "arilo" puede utilizarse intercambiablemente con el término "anillo de arilo" .

Los grupos de anillos aromáticos carbocíclicos sólo tienen átomos de carbono en el anillo (típicamente entre seis y catorce) e incluyen sistemas de anillos aromáticos monocíclicos , como fenilo, y sistemas de anillos aromáticos policíclicos fusionados en los cuales uno de los anillos aromáticos carbocíclicos se fusiona con uno o más anillos aromáticos en los cuales el radical o el punto de unión está en el anillo aromático carbocíclico. Los ejemplos incluyen 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo y 2-antracilo. También se incluye dentro del alcance del término "anillo aromático carbocíclico", según se utiliza en el presente documento, un grupo en el cual un anillo aromático se fusiona con uno o más anillos no aromáticos (carbocíclico o heterocíclico) , como en un indanilo, ftalimidilo, naftimidilo, fenantridinilo o tetrahidronaftilo, donde el radical o el punto de unión está en el anillo aromático carbocíclico.

El término "heteroarilo", "heteroaromático" , "anillo de heteroarilo", "grupo heteroarilo" y "grupo heteroaromático", utilizado solo o como parte de una fracción mayor, como en "heteroaralquilo" o "heteroariloalcoxi" , hace referencia a grupos heteroaromáticos en el anillo que tienen entre cinco y catorce miembros, inclusive anillos monocíclicos heteroaromáticos y anillos policíclicos aromáticos en los cuales un anillo de heteroarilo monocíclico se fusiona con uno o más de otros anillos aromáticos en los cuales el radical o el punto de unión está en el anillo de heteroarilo. Los grupos heteroarilo tienen uno o más heteroátomos en el anillo. También se incluye dentro del espectro del término "heteroarilo", según se utiliza en el presente, un grupo en el cual un anillo aromático se fusiona con uno o más anillos no aromáticos (carbocíclico o heterocíclico) , en los cuales el radical o el punto de unión es en el anillo de heteroarilo. El anillo bicíclico heteroaromático 6,5, según se utiliza aquí, por ejemplo, es un anillo heteroaromático de seis miembros fusionado con un segundo anillo de cinco miembros, donde el radical o el punto de unión está en el anillo de seis miembros. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo o tiadiazolilo inclusive, por ejemplo, 2-furanilo, 3-furanilo, N- imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5 - isoxazolilo, 2-oxadiazolilo, 5 -oxadiazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4 -pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 3-piridazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-triazolilo, 5-triazolilo, tetrazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, carbazolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, benzotriazolilo , benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, isoquinolinilo, indolilo, isoindolilo, acridinilo, benzisoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1 , 2 , 5-oxadiazolilo, 1 , 2 , 4 -oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1 , 2 , 3 -tiadiazolilo, 1 , 3 , 4 -tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, purinilo, pirazinilo, 1, 3 , 5-triazinilo, quinolinilo (p. ej . , 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo) , y isoquinolinilo (p. ej . , 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo o 4-isoquinolinilo) .

Los términos "aralquilo" , "heteroaralquilo" , "cicloalifáticoalquilo" , y "heterocicliloalquilo" hacen referencia a grupos alquilo según ses define aquí, sustituidos con grupos arilo, heteroarilo, cicloalifático o heterocíclico, respectivamente.

El término "grupo protector" y "grupo de protección" según ses utiliza aquí, son intercambiables y hacen referencia a un agente utilizado para bloquear temporalmente uno o más grupos funcionales deseados en un compuesto con múltiples sitios reactivos. En algunas modalidades, un grupo protector tiene una o más, o preferentemente todas, las siguientes características: a) se añade selectivamente a un grupo funcional con buen rendimiento para dar un sustrato protegido que es b) estable a las reacciones que se producen en uno o más de los otros sitios reactivos; y e) es eliminado selectivamente con buen rendimiento por reactivos que no atacan el grupo funcional desprotegido regenerado. Como lo entenderá el experto en la técnica, en algunos casos, los reactivos no atacan otros grupos reactivos en el compuesto. En otros casos, los reactivos también pueden reaccionar con otros grupos reactivos en el compuesto. Los ejemplos de grupos protectores se detallan en Greene, T.W., Wuts, P. G en "Protective Groups in Organic Synthesis" , Tercera edición, John Wiley & Sons, New York: 1999 (y otras ediciones del libro) , cuyo contenido se incorpora en el presente por referencia. El término "grupo protector nitrógeno", según se utiliza aquí, hace referencia a un agente utilizado para bloquear temporalmente uno o más sitios reactivos de nitrógeno deseados en un compuesto multifuncional . Los grupos protectores de nitrógeno preferidos también poseen las características ejemplificadas para un grupo protector anterior, y ciertos grupos protectores de nitrógeno ejemplares también se detallan en el capítulo 7 en Greene, T.W., Wuts, P. G en "Protection Groups in Organic Synthesis", Tercera edición, John Wiley & Sons, New York: 1999, cuyo contenido se incorpora al presente por referencia en su totalidad.

En algunas modalidades, cuando así se lo indica, una unidad de metileno del grupo alifático o del grupo alquilo se reemplaza opcionalmente con otro átomo o grupo. Ejemplos de los átomos o grupos incluyen, pero sin limitación, -N(R')-, -O-, -C(O)-, -C(=N-CN)-, -C(= R')-, -C(=NO R')-, -S-, -S (0) -, y -S(0)2-. Estos átomos o grupos pueden combinarse para formar grupos mayores. Los ejemplos de los grupos mayores incluyen, pero sin limitación, -0C(0)-, -C(0)C0-, -C02-, -C(0)N R'-, -C(=N-CN) , -N(R')C(0)-, - (R' ) C (O) O- , -S(0)2N(R' ) -, -N(R')S02-, -N (R' ) C (0) N (R' ) - , -0C (0) N (R' ) - , y -N (R' ) S02N (R' ) - , donde R' es como se define en el presente.

Sólo se contemplan los grupos de reemplazo y las combinaciones de los mismos que producen estructuras estables. Los reemplazos opcionales pueden producirse dentro de la cadena y/o en cualquier extremo de la cadena; es decir, en el punto de unión y/o también en el extremo terminal . Dos reemplazos opcionales también pueden ser adyacentes entre sí dentro de una cadena siempre que esto produzca un compuesto químicamente estable. Los reemplazos opcionales también pueden reemplazar completamente todos los átomos de carbono en una cadena. Por ejemplo, un alifático C3 puede reemplazarse opcionalmente con -N(R')-, -C(0)-, y -N (Rapara formar -N(R' )C(0)N(R' ) - (una urea).

A menos que se indique lo contrario, si el reemplazo se produce en el extremo terminal, el átomo de reemplazo se une a un H en el extremo terminal. Por ejemplo, si se reemplaza opcionalmente una unidad de metileno en -CH2CH2CH3 con -0-, el compuesto resultante podría ser -OCH2CH3, -CH2OCH3 o -CH2CH2OH.

A menos que se indique lo contrario, las estructuras descritas en el presente también pretenden incluir todas las formas isoméricas (p. ej . , enantioméricas , diastereoméricas , geométricas, conformacionales y rotatorias) de la estructura. Por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, los isómeros de enlace doble (Z) y (E) , y los isómeros conformacionales (Z) y (E) se incluyen en esta invención. Como lo entenderá un experto en la técnica, un sustituyente puede rotar libremente alrededor de los enlaces rotables . Por ejemplo, un sustituyente dibujado como también representa Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos únicos, así como también las mezclas enantioméricas , diastereoméricas , geométricas, conformacionales y rotacionales de los presentes compuestos quedan comprendidos dentro del alcance de la invención .

A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención quedan comprendidas dentro del espectro de la invención.

Adicionalmente , a menos que se indique lo contrario, las estructuras descritas en el presente también pretenden incluir los compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras, excepto por el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono con un átomo enriquecido con 13C- o 1C quedan comprendidos dentro del espectro de esta invención. Los compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos .

Según se describe aquí, cuando así se indica, los compuestos y los grupos de la invención pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes , como se ilustra generalmente en el presente, o como se ejemplifica con clases, subclases y especies particulares de la invención. Se apreciará que la frase "opcionalmente sustituidos" se utiliza intercambiablemente con la frase "sustituidos o "insustituidos" . En general, el término "sustituido", precedido o no por el término "opcionalmente" , hace referencia al reemplazo de los radicales hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando puede sustituirse más de una posición en cualquier estructura dada con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser tanto el mismo como distinto en cada posición. Por lo tanto, cuando no se indica que un compuesto o un grupo está sustituido, se entenderá que el grupo no está sustituido. Esto es, si los términos "opcionalmente sustituido" o "sustituido" no están presentes en una instancia de la definición de un compuesto o un grupo, se entenderá que el compuesto o el grupo no está sustituido en esa instancia. Por ejemplo, Ri es alquilo, Rii es alquilo opcionalmente sustituido y Riii es alquilo opcionalmente sustituido con halo, significa que Rii e Riii están opcionalmente sustituidos y Ri no está sustituido en esta instancia .

Sólo se contemplan las opciones y las combinaciones de sustituyentes que pueden producir estructuras estables. Las opciones y combinaciones serán aparentes para los expertos en la técnica y podrán determinarse sin experimentación indebida .

El término "átomo en el anillo" es un átomo como C, N, 0 o S que está en el anillo de un grupo aromático, un grupo cicloalquilo o anillo heterocíclico no aromático.

Un "átomo sustituible en el anillo" en un grupo aromático es un átomo en el anillo de carbono o nitrógeno enlazado a un átomo de hidrógeno. El hidrógeno puede reemplazarse opcionalmente con un grupo sustituyente adecuado. Así, el término "átomo sustituible en el anillo" no incluye átomos de carbono o nitrógeno en el anillo que se comparten cuando se fusionan dos anillos. Además, "átomo sustituible en el anillo" no incluye átomos de carbono o nitrógeno en el anillo cuando la estructura ilustra que ya están unidos a una fracción distinta de hidrógeno, o cuando la estructura muestra que ya están unidos por un hidrógeno.

Un grupo arilo opcionalmente sustituido, según se define aquí, contiene uno o más átomos sustituibles en el anillo, que pueden estar opcionalmente unidos a uno o más sustituyentes adecuados. Los ejemplos de sustituyentes adecuados en un átomo de carbono sustituible en el anillo de un grupo arilo incluyen Rk . Rk es -Ra, -Br, -Cl, -I, -F, ORa, -SRa, -0-CORa, -CORa, -CSRa, -CN, -N02, -NCS, -S03H, -N(RaRb), -COORa, -NRcNRcCORa, -NRcNRcC02Ra, -CHO, -CON (RaRb) , -OC(0)N(RaRb) , -CSN(RaRb), -NRcCORa, -NRcCOORa, -NRcCSRa, -NRcCON (RaRb) , -NRcNRcC (O) N (RaRb) , -NRcCS (RaRb) , -C(=NRc)-N(RaRb), -C(=S)N(RaRb) , -NRd-C (=NRc) - (RaRb) , -NRcNRaRb, -S(0)pNRaRb, -NRcS02N(RaRb) , -NRcS(0)pRa, -S(0)pRa, 0S(0)pNRaRb o -OS(0)pRa; donde p es 1 ó 2.

Ra-Rd son cada uno independientemente -H, un grupo alifático, un grupo aromático, un grupo carbocíclico o heterocíclico no aromático o -N(RaRb), los cuales tomados conjuntamente forman un grupo heterocíclico no aromático. El grupo alifático, aromático y heterocíclico no aromático representados por Ra-Rd y el grupo heterocíclico no aromático representado por -N(RaRb) están cada uno opcional e independientemente sustituidos con uno o más grupos representados por Rl . Preferentemente, Ra-Rd están insustituidos .

Rl es halógeno , Rm, -0Rm, -SRm, -N02, -CN, -N(Rm)2, -CORm, -COORm, -NHC02Rm, -NHC(0)Rm, -NHNHC (O) Rm, -NHC (O) N (Rm) 2 , -NHNHC(0)N(Rm)2, -NHNHC02Rm, -C(0)N(Rm)2, -OC(0)Rm, -OC (O) N (Rm) 2 , -S(0)2Rm, -S02N(Rm)2, -S(0)Rm, -NHS02N (Rm) 2, -NHS02Rm( C(=S)N(Rra+)2, o -C(=NH) -N(Rm)2.

Rm es -H, un grupo alquilo C1-C4, un grupo arilo monocíclico, un grupo carbocíclico o heterocíclico no aromático, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, halógeno, -CN, -N02, amina, alquilamina o dialquilamina insustituidos . Preferentemente Rm está insustituido .

Un grupo heterocíclico o carbocíclico alifático o no aromático opcionalmente sustituido, según se define aquí, contiene uno o más átomos sustituibles que pueden unirse opcionalmente a uno o más sustituyentes adecuados. Los ejemplos de sustituyentes adecuados para un grupo alifático o un carbono en el anillo de un grupo heterocíclico no aromático es Rn. Rn incluye los sustituyentes enumerados anteriormente para Rk y =0, =S, =N HRo, =NN(Ro)2, =NNHC(0)Ro, =NNHC02 (alquilo) , =NNHS02 (alquilo) , =NRo, un grupo cicloalquilo espiro o un grupo cicloalquilo fusionado. Cada Ro se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alquilo insustituido o un grupo alquilo sustituido. Los ejemplos de sustituyentes en el grupo alquilo representados por Ro incluyen amino, alquilamino, dialquilamino , aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alqúilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi , dialquilaminocarboniloxi , alcoxi, nitro, ciano, carboxi , alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi o haloalquilo. Preferentemente Ro está insustituido .

Cuando un grupo heterociclilo, heteroarilo o heteroaralquilo contiene un átomo de nitrógeno, puede estar sustituido o insustituido, según se indica en el presente. Cuando un átomo de nitrógeno en el anillo aromático de un grupo heteroarilo tiene un sustituyente , el nitrógeno puede ser un nitrógeno cuaternario.

En algunas modalidades, el grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático o el grupo heteroarilo están opcionalmente sustituidos en el átomo de nitrógeno en el anillo. Los sustituyentes adecuados en el nitrógeno de un grupo heterocíclico no aromático o un grupo heteroarilo incluyen -Rq, -N(Rq)2, -C(0)Rq, C02Rq, -C(0)C(0)Rq, -S02Rq, S02 N(Rq)2, -C(=S)N(Rq) 2, -C (=NH) -N (Rq) 2 , y -NRqS02Rq; donde Rq es hidrógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, arilo, arilo sustituido, un anillo heterocíclico o carbocíclico o un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido. Los ejemplos de sustituyentes en el grupo representados por RA incluyen alquilo, haloalcoxi, haloalquilo, alcoxialquilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, arilo, carbocíclico o un anillo heterocíclico, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarboniloxi , alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo o alquilcarbonilo . Preferentemente, RA no está sustituido.

Los anillos heterocíclicos que contienen nitrógeno no aromáticos y heteroarilo que están sustituidos en un nitrógeno en el anillo y unidos al resto de la molécula en un átomo de carbono en el anillo se consideran N-sustituidos . Por ejemplo, un grupo piperidinilalquilo N está unido al resto de la molécula ' en la posición dos, tres o cuatro del anillo de piperidinilo y sustituido en el nitrógeno en el anillo con un grupo alquilo. Los anillos heterocíclicos que contienen nitrógeno no aromático como piperazinilo que están sustituidos en un nitrógeno en el anillo y unidos al resto de la molécula en un segundo átomo de nitrógeno en el anillo se considera que son N' sustituidos-N-heterociclos . Por ejemplo, un grupo N' acilo N-piperazinilo está unido al resto de la molécula en un átomo de nitrógeno en el anillo y sustituido en el segundo átomo de nitrógeno en el anillo con un grupo acilo .

Según se utiliza aquí, un aralquilo opcionalmente sustituido puede sustituirse tanto en la porción alquilo como arilo. En algunas modalidades, el aralquilo opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido en la porción arilo.

Los compuestos de la invención se definen en el presente por sus estructuras químicas y/o nombres químicos. Cuando se hace referencia a un compuesto mediante una estructura química y un nombre químico, y la estructura química y el nombre químico están en conflicto, la estructura química es determinante de la identidad del compuesto.

Los compuestos de esta invención pueden existir en forma libre para tratamiento, o cuando corresponde, como una sal farmacéuticamente aceptable.

Según se utiliza aquí, el término "sal farmacéuticamente aceptable" hace referencia a las sales de un compuesto que son, a criterio juicioso del médico, adecuadas para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin efectos colaterales indebidos, como toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y están acorde con una relación riesgo/beneficio razonable.

Las sales farmacéuticamente aceptables son conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge y col., describe sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J". Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporado en el presente por referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y bases orgánicos e inorgánicos adecuados. Estas sales pueden prepararse in sifcu durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos. Las sales de adición de ácido pueden prepararse mediante 1) la reacción del compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y 2) el aislamiento de la sal así formada .

Los ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido perclórico o con ácidos orgánicos como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o mediante el uso de otros métodos utilizados en la técnica como el intercambio de iones. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, camforato, camforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato , digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, glicolato, gluconato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2 -hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactáto, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato , 2 -naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato , undecanoato, valerato y similares .

Las sales de adición de base se pueden preparar: 1) haciendo reaccionar el compuesto purificado en su forma ácida con una base orgánica o inorgánica adecuada y 2) aislando la sal así formada. Las sales derivadas de las bases apropiadas incluyen sales de metal álcali (p. ej . , sodio, litio y potasio), metal alcalinotérreo (p. ej . , magnesio y calcio), amonio y N+ (alquiloCi-4) 4. Esta invención también prevé la cuaternización de cualquiera de los grupos básicos que contienen nitrógeno de los compuestos divulgados en el presente. Los productos dispersables o solubles en aceite o en agua pueden obtenerse a través de la cuaternización.

Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando corresponde, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados utilizando contraiones, como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y arilsulfonato . Otros ácidos y bases, aunque no sean farmacéuticamente aceptables en sí mismos, pueden emplearse en la preparación de sales útiles como intermedios para la obtención de los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables.

Se entenderá que esta invención incluye mezclas/combinaciones de diferentes sales farmacéuticamente aceptables y también mezclas/combinaciones de compuestos en forma libre y sales farmacéuticamente aceptables.

Además de los compuestos de esta invención, los solvatos farmacéuticamente aceptables (p. ej . , hidratos) y los clatratos de los compuestos de esta invención también pueden emplearse en composiciones para tratar o prevenir los trastornos identificados en el presente.

Según se utiliza aquí, el término "solvato farmacéuticamente aceptable," es un solvato formado a .partir de la asociación de una o más moléculas de solvente farmacéuticamente aceptables con uno de los compuestos la invención. El término solvato incluye hidratos (p. ej . , hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares) .

Según se utiliza aquí, el término "hidrato" significa un compuesto de la presente invención o una sal del mismo, que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes .

Según se utiliza aquí, el término "clatrato" significa un compuesto de la presente invención o una de sus sales en forma de una trama de cristales que contiene espacios (p. ej . , canales) que tienen una molécula huésped (p. ej . , un solvente o agua) atrapada dentro.

Además de los compuestos de esta invención, los profármacos o derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención también pueden emplearse en composiciones para tratar o prevenir los trastornos identificados en el presente.

Según se utiliza aquí, y a menos que se indique lo contrario, el término "profármaco" significa un derivado de un compuesto que puede hidrolizarse , oxidarse o reaccionar de otra manera en condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para proporcionar un compuesto de esta invención. Los profármacos pueden volverse activos bajo la reacción en condiciones biológicas o pueden exhibir actividad en sus formas sin reaccionar. Los ejemplos de profármacos contemplados en esta invención incluyen, pero sin limitación, análogos o derivados de compuestos de la invención que comprenden fracciones biohidrolizables como amidas biohidrolizables , ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidas biohidrolizables y análogos de fosfato biohidrolizables. Otros ejemplos de profármacos incluyen derivados de compuestos de la invención que comprenden fracciones de -NO, -N02, -0N0 o -0N02. Los profármacos pueden prepararse típicamente a través de métodos conocidos, como los que se describen en BURGER ' S MEDICINAL CHEMISTRY and DRUG DISCOVERY (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed. , 5.a ed) .

Un "derivado farmacéuticamente aceptable" es un aducto o un derivado que, cuando se lo administra a un paciente necesitado, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto según se describe de otro modo en el presente, o un metabolito o residuo del mismo. Los ejemplos de derivados farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, ésteres y sales de los ásteres.

Un "derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable" incluye cualquier éster, sal de un éster u otro derivado de una de sus sales farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención que, al ser administrado a un receptor, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito inhibitoriamente activo o residuo del mismo. En particular, los derivados o profármacos favorecidos son aquéllos que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando los compuestos se le administran a un paciente (p. ej . , permitiendo un compuesto administrado oralmente para que se absorba más rápidamente en la sangre) o que mejoran la administración del compuesto original a un compartimiento biológico (p. ej . , el cerebro o el sistema linfático) relacionado con las especies parentales .

Los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen, sin limitación, ésteres, ésteres de aminoácidos, ésteres fosfatos, sales metálicas y ésteres sulfonato.

Según se utiliza aquí, la frase "efectos colaterales" comprende los efectos indeseados y adversos de una terapia (p. ej . , un agente terapéutico profiláctico). Los efectos colaterales son siempre indeseados, pero los efectos indeseados no son necesariamente adversos. Un efecto adverso de una terapia (p. ej . , un agente profiláctico o terapéutico) puede ser perjudicial, incómodo o riesgoso. Los efectos colaterales incluyen, pero sin limitación fiebre, escalofríos, letargo, toxicidades gastrointestinales (inclusive úlceras gástricas e intestinales y erosiones), náuseas, vómitos, neurotoxicidades , nefrotoxicidades , toxicidades renales (inclusive las afecciones como necrosis papilar y nefritis intersticial crónica) , toxicidades hepáticas (inclusive niveles de enzimas hepáticas elevadas en suero) , mielotoxicidades (inclusive leucopenia, mielosupresión, trombocitopenia y anemia) , boca seca, gusto metálico, prolongación de la gestación, debilidad, somnolencia, dolor (inclusive dolor muscular, dolor óseo y dolor de cabeza), pérdida de cabello, astenia, mareos, síntomas extrapiramidales , acatisia, alteraciones cardiovasculares y disfunción sexual .

En una modalidad, la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un portador, diluyente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención y un portador, diluyente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, diluyentes farmacéuticos, excipientes o portadores adecuadamente seleccionados en función de la forma pretendida de administración y que es consistente con las prácticas farmacéuticas convencionales.

Un portador farmacéuticamente aceptable puede contener ingredientes inertes que no inhiban indebidamente la actividad biológica de los compuestos. Los portadores farmacéuticamente aceptables deberían ser biocompatibles , p. ej . , no tóxicos, no inflamatorios, no inmunogénicos o desprovistos de reacciones indeseadas o efectos colaterales al ser administrados al sujeto. Se pueden emplear técnicas de formulación farmacéutica estándar.

El portador, el adyuvante o el vehículo farmacéuticamente aceptables, según ses utiliza aquí, incluyen cualquiera y todos los solventes, diluyentes u otros vehículos líquidos, adyuvantes de suspensiones o dispersiones, agentes activos en superficie, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, según corresponda para la forma de dosificación deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, decimosexta edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) divulga varios portadores utilizados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de las mismas. A menos que cualquier medio portador convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, y produzca cualquier efecto biológico indeseable o interactúe de otro modo de manera nociva con cualquier otro del/de los componente/s de la composición farmacéuticamente aceptable/s, su uso queda contemplado dentro del espectro de esta invención.

Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, como albúmina de suero humana, sustancias amortiguadores como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales, agua, sales o electrolitos, como sulfato de protamina, hidrógeno fosfato disódico, hidrógeno fosfato potásico, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, pirrolidona de polivinilo, poliacrilatos , ceras, polímeros de bloques de polietileno-polioxipropileno, grasa de lana, azúcares como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, como carboximetilcelulosa de sodio, celulosa de etilo y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes como manteca de cacao y ceras para supositorio; aceites como aceite de maní, aceite de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soya; glicoles, como propilenglicol o polietilenglicol ; esteres como oleato de etilo y laureato de etilo; agar; agentes amortiguadores como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones de amortiguador fosfato, así como también otros lubricantes compatibles no tóxicos como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como también agentes colorantes, agentes liberadores, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes y agentes perfumantes, conservantes y antioxidantes, todos los cuales también pueden estar presentes en la composición de acuerdo con el criterio del formulador.

Los inhibidores de proteincinasa o sus sales farmacéuticas pueden formularse en composiciones farmacéuticas para administración a un sujeto, según se define aquí. Estas composiciones farmacéuticas, que comprenden una cantidad del inhibidor proteico eficaz para tratar o prevenir una afección mediada por proteincinasa y un portador farmacéuticamente aceptable, representan otra modalidad de la presente invención.

En una modalidad, la presente invención es un método para tratar o prevenir un trastorno mediado por proteincinasa en un sujeto que lo necesita, que comprende administrarle al sujeto una cantidad eficaz de una composición de compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención según se describe aquí. En otra modalidad, la presente invención trata del uso de una cantidad eficaz de un compuesto, una composición o una sal farmacéuticamente aceptable según se describe en el presente para tratar o prevenir una enfermedad o un trastorno, descrito en el presente, en un sujeto que lo necesita. En otra modalidad, la presente invención es el uso de una cantidad eficaz de un compuesto, una composición o una sal farmacéuticamente aceptable descritos en el presente para tratar una enfermedad o un trastorno, descritos en el presente, en un sujeto que lo necesita. En otra modalidad aún, la presente invención trata del uso de una cantidad eficaz de un compuesto, una composición o una sal farmacéuticamente aceptable descritos en el presente para la fabricación de un método medicamentoso para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o un trastorno descritos en el presente en un sujeto que lo necesita. En otra modalidad aún, la presente invención trata del uso de una cantidad eficaz de un compuesto, una composición o una sal farmacéuticamente aceptable, según se describe en el presente, para la fabricación de un método medicamentoso para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno, descritos en el presente, en un sujeto que lo necesita. En una modalidad la enfermedad mediada por proteincinasa es una enfermedad mediada por proteincinasa C (PKC) . En otra modalidad, la enfermedad mediada por proteincinasa es una enfermedad mediada por proteincinasa C theta (PKC-theta) .

Según se utiliza aquí, los términos "sujeto", "paciente" y "mamífero" se utilizan intercambiablemente. Los términos "sujeto" y "paciente" hacen referencia a un animal (p. ej . , un ave como un pollo, una codorniz o un pavo, o un mamífero) , preferentemente un mamífero inclusive un mamífero no primate (p. ej . , una vaca, un cerdo, un caballo, una oveja, un conejo, un conejillo de indias, una rata, un gato, un perro y un ratón) y un primate (p. ej . , un mono, un chimpancé y un humano) , y más preferentemente un humano. En una modalidad, el sujeto es un animal no humano, como un animal de granja (p. ej . , un caballo, una vaca, un cerdo o una oveja) , o una mascota (p. ej . , un perro, un gato, un conejillo de Indias o un conejo) . En una modalidad preferida, el sujeto es un humano .

Según se utiliza aquí, una "cantidad eficaz" hace referencia a una cantidad suficiente para obtener la respuesta biológica deseada. En la presente invención, la respuesta biológica deseada es para reducir o mejorar la gravedad, la duración, el progreso o el inicio de una afección mediada por proteincinasa, prevenir el progreso de una afección mediada por proteincinasa, provocar la regresión de una afección mediada por proteincinasa, prevenir la recurrencia, el desarrollo y el inicio o el progreso de un síntoma asociado con una afección mediada por proteincinasa , o favorecer o mejorar el (los) efecto (s) profiláctico (s) o terapéutico (s) de otra terapia. La cantidad precisa de un compuesto administrado a un sujeto dependerá del modo de administración, el tipo y la gravedad de la enfermedad o la afección y de las características del sujeto, como el estado general de salud, la edad, el sexo, el peso corporal y la tolerancia a los fármacos. También dependerá del grado, la gravedad y el tipo de la afección mediada por proteincinasa y el modo de administración. El artesano experto podrá determinar las dosis apropiadas en función de éstos y de otros factores. Cuando se lo coadministra con otros agentes, p. ej . , cuando se lo coadministra con un agente para una afección mediada por proteincinasa, una "cantidad eficaz" del segundo agente dependerá del tipo de fármaco utilizado. Se conocen las dosis adecuadas para los agentes aprobados y éstas pueden ser ajustadas por el experto de acuerdo con la afección del sujeto, el tipo de afección(es) que se trata(n) y la cantidad de compuesto de la invención que se utiliza. En los casos en los que no se establece expresamente una cantidad, se asumirá una cantidad eficaz.

Según ses utiliza aquí, los términos "tratar", "tratamiento" y "tratando" hacen referencia a la reducción o la mejora del progreso, la gravedad y/o la duración de una afección mediada por proteincinasa, o la mejora de uno o más síntomas (preferentemente, uno o más síntomas discernibles) de una afección mediada por proteincinasa producida por la administración de una o más terapias (p. ej . , uno o más agentes terapéuticos como un compuesto de la invención) . En modalidades específicas, los términos "tratar", "tratamiento" y "tratando" hacen referencia a la mejora de al menos un parámetro físico mensurable de una afección mediada por proteincinasa. En otras modalidades, los términos "tratar", "tratamiento" y "tratando" hacen referencia a la inhibición del progreso de una afección mediada por proteincinasa, por medios físicos mediante, p. ej . , la estabilización de un síntoma discernible; por medios fisiológicos mediante, p. ej . , la estabilización de un parámetro físico, o ambos. En otras modalidades, los términos "tratar", "tratamiento" y "tratando" hacen referencia a la reducción o la estabilización de una afección mediada por proteincinasa.

Según ses utiliza aquí, los términos "prevenir", "prevención" y "previniendo" hacen referencia a la reducción del riesgo de contraer o desarrollar una afección específica mediada por proteincinasa, o la reducción o inhibición de la recurrencia de una afección mediada por proteincinasa. En una modalidad, se administra un compuesto de la invención como medida preventiva para un paciente, preferentemente un humano, que tiene una predisposición genética a cualquiera de las afecciones, enfermedades o trastornos descritos en el presente .

Según ses utiliza aquí, los términos, "enfermedad", "trastorno" y "afección" pueden utilizarse intercambiablemente para hacer referencia a una afección mediada por proteincinasa.

En un aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, una afección o un trastorno en el cual una proteincinasa está implicada en la patología. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, una afección o un trastorno mediados por cinasa en los cuales la inhibición de la actividad enzimática está implicada en el tratamiento de la enfermedad. En otro aspecto, esta invención proporciona un método para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, una afección o un trastorno con compuestos que inhiben la actividad enzimática a través de la unión con la proteincinasa. Otro aspecto proporciona un método para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, una afección o un trastorno mediados por cinasa a través de la inhibición de la actividad enzimática de la cinasa con un inhibidor de proteincinasa. En algunas modalidades, el inhibidor de proteincinasa es un inhibidor de PKC-theta.

El término "afección mediada por proteincinasa" , según se utiliza aquí, significa cualquier enfermedad u otra condición nociva en las cuales una proteincinasa desempeña una función. Las afecciones incluyen, sin limitación, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades proliferativas e hiperproliferativas , enfermedades mediadas inmunológicamente , trastornos de inmunodeficiencia, trastornos inmunomoduladores o inmunodepresivos , enfermedades óseas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades relacionadas con hormonas, diabetes, alergias, asma y mal de Alzheimer. En una modalidad, la afección mediada por proteincinasa es una afección mediada por PKC.

El término "afección mediada por PKC" , según se utiliza aquí, significa cualquier enfermedad u otras afecciones nocivas en las cuales la PKC desempeña una función. Las afecciones incluyen, sin limitación, las que se enumeran anteriormente, y en particular, las enfermedades mediadas por células T inclusive, sin limitación, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias crónicas o agudas, y enfermedades proliferativas e hiperproliferativas . En una modalidad, la afección mediada por PKC es una afección mediada por PKC-theta El término "afección mediada por PKC-theta" , según se utiliza aquí, significa cualquier enfermedad u otra afección nociva en la cual PKC-theta desempeña una función. Las afecciones incluyen, sin limitación, las enumeradas anteriormente, y en particular, las enfermedades autoinmunes, las enfermedades inflamatorias crónicas o agudas, y las enfermedades proliferativas e hiperproliferativas .

Según se utiliza aquí, el término "enfermedad inflamatoria" o "trastorno inflamatorio" hace referencia a estados patológicos que producen inflamación típicamente causada por infiltración de leucocitos. Los ejemplos de los trastornos incluyen enfermedades inflamatorias de la piel, inclusive, pero sin limitación, soriasis y dermatitis atópica; escleroderma y esclerosis sistémica; respuestas asociadas con la enfermedad del intestino irritable (IBD, por sus siglas en inglés) (como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa) ; los trastornos de reperfusión isquémica, inclusive la lesión por reperfusión de tejido quirúrgica, las afecciones isquémicas de miocardio, como las afecciones como el infarto de miocardio, el paro cardiaco, la cirugía cardiaca después de reperfusión y la constricción después de la angioplastia coronaria transluminal percutánea, el accidente cerebrovascular y los aneurismas aórticos abdominales; el edema cerebral derivado de un accidente cerebrovascular; el trauma craneal; el choque hipovolémico; la asfixia; el síndrome de distrés respiratorio en el adulto; la lesión pulmonar aguda; la enfermedad de Behcet; dermatomiositis ; la poliraiositis ; la esclerosis múltiple (EM) ; la dermatitis; la meningitis; la encefalitis; la uveítis; la osteoartritis ; la nefritis lúpica; las enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide (AR) , el síndrome de Sjorgen, la vasculitis; las enfermedades que involucran la diapédesis de leucocitos; el trastorno inflamatorio del sistema nervioso central (SNC) , el síndrome de lesión de órganos múltiples secundaria a septicemia o trauma; hepatitis alcohólica; neumonía bacteriana; enfermedades mediadas por el complejo antígeno-anticuerpo inclusive glomerulonefritis ; sepsia; sarcoidosis; respuestas inmunopatológicas al trasplante de tejidos u órganos; inflamaciones de pulmón, inclusive pleuresía, alveolitis, vasculitis, neumonía, bronquitis crónica, bronquiectsia , panbronquiolitis difusa, neumonitis hipersensible , fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y fibrosis cística, etc.

Las enfermedades proliferativas e hiperproliferativas se caracterizan por la proliferación celular excesiva o anormal. Las enfermedades incluyen, sin limitación, el cáncer y los trastornos mieloproliferativos .

El término "cánceres" incluye, pero sin limitación, los siguientes cánceres: epidermoide, oral, cardiaco, pulmonar, gastrointestinal, del tracto genitourinario, hepático, óseo, del sistema nervioso, ginecológico, hematológico, de la glándula tiroidea y de las glándulas adrenales. Los cánceres hematológicos incluyen: el cáncer de sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica] , leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas , mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico) , la enfermedad de Hodgkin, el linfoma de no Hodgkin [linfoma maligno] , el linfoma de célula peluda; los trastornos linfoides; el cáncer de piel: melanoma maligno, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa,' sarcoma de Karposi, queratocantoma, lunares, nevi displásico, lipoma, angioma, dermatofibroma , queloides y soriasis. Entonces, el término "célula cancerosa", según se proporciona en el presente, incluye una célula afectada por una o más de las afecciones antemencionadas.

El término "trastornos mieloproliferativos" incluye trastornos como policitemia vera, trombocitemia , metaplasia mieloide con mielofibrosis , síndrome hipereosinofílico, leucemia mielomonocítico juvenil, enfermedad sistémica de mastocitos y trastornos hematopoyé icos, en particular, leucemia mieloide aguda (LMA) , leucemia mieloide crónica (LMC) , leucemia promielocítica aguda (LPA) y leucemia linfocítica aguda (LLA) .

Los ejemplos de enfermedades neurodegenerativas incluyen, sin limitación, el mal de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, el mal de Parkinson, la demencia asociada con SIDA y el trastorno bipolar.

En una modalidad, la enfermedad mediada por PKC-theta incluye, sin limitación, la inflamación crónica, la diabetes autoinmune, la artritis reumatoide (AR) , la espondilitis reumatoide, la artritis gotosa y otras afecciones artríticas, la esclerosis múltiple (EM) , el asma, el lupus sistémico eritematoso, el síndrome de distrés respiratorio en el adulto, la enfermedad de Behcet , la soriasis, la enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, la reacción de injerto frente a huésped, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerativa, la enfermedad del intestino irritable (EII) , que incluye la enfermedad celiaca y el síndrome del intestino irritable; el mal de Alzheimer, la leucemia T celular, el linfoma, el rechazo de trasplante, el cáncer y la piresis, junto con cualquier enfermedad o trastorno relacionado con la inflamación y trastornos relacionados.

En una modalidad, la enfermedad mediada por PKC-theta incluye enfermedades como, sin limitación, la artritis, la artritis reumatoide, la osteoartritis , la inflamación de las articulaciones, el lupus, la esclerosis múltiple, el asma, la soriasis, el cáncer, los linfornas de célula T, la leucemia, la diabetes de tipo I o II, y la enfermedad del intestino irritable, el rechazo de trasplante, la enfermedad de Crohn y la colitis.

Los ejemplos de enfermedades autoinmunes incluyen, sin limitación, la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide y la enfermedad del intestino irritable.

Las composiciones f rmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar a los humanos y a otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal , intravaginal , intraperitoneal , tópica (como mediante polvos, ungüentos o gotas), bucal, como un pulverizador oral o nasal, o similares, en función de la gravedad de la infección sometida a tratamiento.

Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen, pero sin limitación, emulsiones, microemulsiones , soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes como alcohol etílico, alcohol isopropílico , carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato bencílico, propilenglicol , 1 , 3 -butilenglicol , dimetilformamida , ungüentos (en particular, aceites de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, castor y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurilo, polietilenglicoles y esteres de ácidos grasos de sorbitán y sus mezclas. Además de los diluyente inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, como agentes humectantes, emulsificantes y suspensores, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumadores.

Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones estériles inyectables acuosas u oleosas, pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, una suspensión o una emulsión inyectable estéril en un diluyente o un solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1 , 3 -butandiol . Entre los vehículos y los solventes aceptables que pueden emplearse se encuentran el agua, la solución de inger, U.S.P. y la solución de cloruro de sodio isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites estériles, fijos como un solvente o medio de suspensión. A tales efectos, se puede emplear cualquier aceite fijo blando, inclusive mono y diglicéridos sintéticos. Además, se utilizan ácidos grasos como el ácido oleico en la preparación de inyectables.

Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención bacteriana, o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril o en otro medio inyectable estéril antes de uso.

Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, frecuentemente es deseable retardar la absorción del compuesto de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con baja solubilidad en agua. La tasa de absorción del compuesto entonces depende de la tasa de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de un compuesto administrado parenteralmente se logra mediante la disolución o la suspensión del compuesto en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables pueden fabricarse a partir de la formación de matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables como poliláctido-poliglicólido . En función de la relación de compuesto a polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, es posible controlar la tasa de liberación de un compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli (anhídridos) . Las formulaciones de depósito inyectables también se preparan atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los te idos del cuerpo .

Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados, como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorio, todos los cuales son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a temperatura corporal, y por lo tanto se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.

Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos y gránulos . En las formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador inerte farmacéuticamente aceptable, como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o prolongadores , como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido salicílico, b) aglutinantes como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia, c) humectantes como glicerol, d) agentes desintegrantes como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardadores de solución como parafina, f ) aceleradores de la absorción como compuestos de amonio cuaternarios, g) agentes humectantes como, por ejemplo, alcohol cetílico y monostearato de glicerol, h) absorbentes como caolín y arcilla de bentonita, y i) lubricantes como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y sus mezclas. En el caso de las cápsulas, los comprimidos y las pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes amortiguadores.

Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como rellenos en cápsulas rellenas de gelatina blandas y duras utilizando excipientes como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y otros similares. Las formas de dosificación sólida como comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cáscaras como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Opcionalmente , pueden contener agentes opacificantes y también pueden tener una composición de modo de liberar el (los) ingrediente ( s ) activo (s) únicamente, o preferentemente, en un cierto lugar del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de las composiciones de implantación que pueden utilizarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. También se pueden emplear composiciones sólidas de tipo similar, como rellenos en cápsulas rellenas de gelatina blandas y duras utilizando los excipientes, como lactosa o azúcar de leche, asi como también polietilenglicoles de alto peso molecular y similares .

Los compuestos activos también pueden presentarse en forma microencapsulada con uno o más excipientes, según se observa anteriormente. Las formas de dosificación sólida de los comprimidos, las grageas, las cápsulas, las pildoras y los gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cáscaras como recubrimientos entéricos, recubrimientos de liberación controlada y otros recubrimientos conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En las formas de dosificación sólida, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte, como sacarosa, lactosa o almidón. Las formas de dosificación también pueden comprender, como es normal en la práctica, sustancias adicionales aparte de los diluyentes inertes, p. ej . , lubricantes para tableteado y otros auxiliares de tableteado, como estearato de magnesio y celulosa microcristalina . En el caso de las cápsulas, los comprimidos y las pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguadores. Estos pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden tener una composición que libere el (los) ingrediente (s) activo (s) únicamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de implantación que pueden utilizarse incluyen las sustancias poliméricas y las ceras.

Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizadores, inhaladores o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y todos los conservantes o tampones que puedan ser necesarios . La formulación oftálmica, las gotas para los oídos y las gotas para los ojos también se contemplan como dentro del espectro de esta invención. Adicionalmente , la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos , que tienen la ventaja añadida de proporcionar una liberación controlada de un compuesto al cuerpo. Las formas de dosificación pueden fabricarse mediante disolución o dispensación del compuesto en el medio adecuado. Los mej oradores de absorción también pueden utilizarse para aumentar el flujo del compuesto en la piel . La tasa puede controlarse proporcionando una membrana de control de tasas o dispersando el compuesto en una matriz de polímero o gel .

Las composiciones de la presente invención también pueden administrarse oralmente, parenteralmente , mediante spray por inhalación, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente o mediante un reservorio implantado. El término "parenteral " , según se utiliza aquí, incluye, sin limitación, la inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticula , intrasinovial , intraesternal , intratecal, intrahepática , intralesional e intracraneal o técnicas de infusión. Preferentemente, las composiciones se administran oralmente, intraperitonealmente o intravenosamente .

Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones pueden formularse de acuerdo con las técnicas conocidas en la técnica utilizando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o una suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1 , 3 -butandiol . Entre los vehículos y los disolventes aceptables que pueden emplearse figuran el agua, la solución de Ringer y la solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos, estériles se emplean convenientemente como un solvente o un medio de suspensión. Para estos fines, puede emplearse cualquier aceite fijo blando, inclusive los mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, como el ácido oleico y sus derivados de glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, como son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, como el aceite de oliva o el aceite de castor, especialmente en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o un dispersante de alcohol de cadena larga, como carboximetilcelulosa u otros agentes dispersantes similares que se utilizan normalmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables, inclusive emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos comúnmente utilizados, como Tweens, Spans y otros agentes emulsificantes o mejoradores de la biodisponibilidad que se utilizan comúnmente en la fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas o de otro tipo farmacéuticamente aceptables también se pueden utilizar para los fines de la formulación.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse oralmente en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable, inclusive, pero sin limitación, en cápsulas, comprimidos, suspensiones acuosas o soluciones. En el caso de los comprimidos para uso oral, los portadores comúnmente utilizados incluyen, pero sin limitación, lactosa y almidón de maíz. Los agentes lubricantes, como el estearato de magnesio, típicamente, también se añaden. Para administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y maicena seca. Cuando se necesitan suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsificantes y de suspensión. Si así se lo desea, también se pueden añadir ciertos agentes saborizantes o colorantes.

Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal . Éstas pueden prepararse mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Los materiales incluyen, pero sin limitación, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles .

Las composiciones farmacéuticas de esta invención también se administran tópicamente, en especial cuando la diana de tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, inclusive enfermedades de la vista, la piel o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos.

La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede efectuarse en una formulación de supositorio rectal (véase arriba) o en una formulación de enema adecuada. También se pueden utilizar parches transdérmicos tópicos.

Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en un ungüento adecuado que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilenglicol , polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsificante y agua.

Alternativamente, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una loción o una crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de esteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2 octildodecanol , alcohol bencílico y agua.

Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas pueden formularse como suspensiones micronizadas en soluciones salinas isotónicas estériles con pH ajustado, o, preferentemente, como soluciones en una solución salina isotónica estéril con pH ajustado con o sin un conservante como cloruro de bencilalconio . Alternativamente, para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en un ungüento como petrolato.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden administrarse mediante aerosol nasal o inhalación. Las composiciones se preparan de acuerdo con las técnicas conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en suero fisiológico, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos , y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.

El régimen de dosificación para los compuestos de las fórmulas estructurales I e IA puede determinarse a través de varios factores, inclusive el trastorno tratado y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración; la vía de administración, y la tasa de excreción del compuesto específico empleado; la función renal y hepática del sujeto, y el compuesto particular o la sal del mismo empleada; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o concomitantemente con el compuesto específico empleado; y factores similares conocidos en la técnica médica. El entendido en la técnica podrá determinar fácilmente y prescribir la cantidad eficaz del compuesto de las fórmulas estructurales I e IA necesaria para tratar, por ejemplo, prevenir, inhibir (total o parcialmente) o detener el progreso de la enfermedad.

Las dosificaciones de los compuestos de las fórmulas estructurales I e IA podrán variar entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg/kg en peso corporal/día, aproximadamente 0,01 y aproximadamente 50 mg/kg en peso corporal/día, aproximadamente 0,1 y aproximadamente 50 mg/kg en peso corporal/día, o aproximadamente 1 y aproximadamente 25 mg/kg en peso corporal/día. Se entenderá que la cantidad total diaria se puede administrar en una única dosis o se puede administrar en varias dosis como dos, tres o cuatro veces por día.

Los compuestos para uso en el método de la invención pueden formularse en una forma de dosificación unitaria. El término "forma de dosificación unitaria" hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos sometidos a tratamiento, cada una de las cuales unidades contiene una cantidad predeterminada de material activa calculada para producir el efecto terapéutico deseado, opcionalmente en asociación con un portador farmacéutico adecuado. La forma de dosificación unitaria puede ser para una única dosis diaria o una de múltiples dosis diarias (p. ej . , aproximadamente entre 1 y 4 o más veces por día) . Cuando se utilizan múltiples dosis, la forma de dosificación unitaria puede ser la misma o diferente para cada dosis.

Una cantidad eficaz puede alcanzarse en el método o la composición farmacéutica de la invención empleando un compuesto de las fórmulas estructurales I e IA o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato (p. ej . , un hidrato) del mismo individualmente o en combinación con un agente terapéutico adecuado adicional, por ejemplo, un agente terapéutico contra el cáncer. Cuando se emplea una terapia combinada, se puede alcanzar una cantidad eficaz utilizando una primera cantidad de un compuesto de las fórmulas estructurales I e IA o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato (p. ej . , hidrato) del mismo y una segunda cantidad de un agente terapéutico adecuado adicional.

En una modalidad, el compuesto de las fórmulas estructurales I e IA y el agente terapéutico adicional, se administran cada uno en una cantidad eficaz (es decir, cada uno en una cantidad que podría resultar terapéuticamente eficaz si se la administrara individualmente) . En otra modalidad, el compuesto de las fórmulas estructurales I e IA y el agente terapéutico adicional, se administran cada uno en una cantidad que individualmente no proporciona un efecto terapéutico (una dosis subterapéutica) . En otra modalidad aún, el compuesto de las fórmulas estructurales I e IA puede administrarse en una cantidad eficaz, aunque el agente terapéutico adicional se administra en una dosis subterapéutica. En otra modalidad aún, el compuesto de las fórmulas estructurales I e IA puede administrarse en una dosis subterapéutica, aunque el agente terapéutico adicional, por ejemplo, un agente terapéutico contra el cáncer adecuado se administra en una cantidad eficaz.

Según se utiliza aquí, los términos "en combinación" o "coadministración" pueden utilizarse intercambiablemente para hacer referencia al uso de más de una terapia (p. ej . , uno o más agentes terapéuticos y/o profilácticos) . El uso de los términos no restringe el orden en el cual se administran las terapias (p. ej . , los agentes terapéuticos y/o profilácticos) al sujeto.

La coadministración abarca la administración de la primera y la segunda cantidades de los compuestos coadministrados de manera esencialmente simultánea, como en una única composición farmacéutica, por ejemplo, en una cápsula o un comprimido que tiene una relación fija de la primera y la segunda cantidades, o en múltiples cápsulas o comprimidos individuales o comprimidos para cada una. Además, la coadministración también abarca el uso de cada compuesto de manera secuencial en cualquier orden.

Cuando la coadministración involucra la administración separada de la primera cantidad de un compuesto de las fórmulas estructurales I e IA y una segunda cantidad de un agente terapéutico adicional, los compuestos se administran suficientemente próximos en el tiempo como para obtener el efecto terapéutico deseado. Por ejemplo, el período temporal entre cada administración que puede producir el efecto terapéutico deseado puede variar de minutos a horas, y puede ser determinado en función de las propiedades de cada compuesto como la potencia, la solubilidad, la biodisponibilidad, la vida media en plasma y el perfil cinético. Por ejemplo, un compuesto de las fórmulas estructurales I e IA y el segundo agente terapéutico pueden administrarse en cualquier orden con una diferencia de aproximadamente 24 horas entre sí, con una diferencia de aproximadamente 16 horas entre sí, con una diferencia de aproximadamente 8 horas entre sí, con una diferencia de aproximadamente 4 horas entre sí, con una diferencia de aproximadamente 1 hora entre sí o con una diferencia de aproximadamente 30 minutos entre sí.

Más específicamente, una primera terapia (p. ej . , un agente profiláctico o terapéutico como un compuesto de la invención) puede administrarse antes (p. ej . , 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas antes), concomitantemente o después (p. ej . , 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas después) de la administración de una segunda terapia (p. ej . , un agente profiláctico o terapéutico como un agente contra el cáncer) a un sujeto.

Se entenderá que el método de coadministración de una primera cantidad de un compuesto de las fórmulas estructurales I e IA y una segunda cantidad de un agente terapéutico adicional puede producir un efecto terapéutico mejorado o sinérgico, donde el efecto combinado es superior al efecto aditivo que se generaría a partir de la administración separada de la primera cantidad del compuesto de las fórmulas estructurales I e IA y la segunda cantidad del agente terapéutico adicional.

Según se utiliza aquí, el término "sinérgico" hace referencia a una combinación de un compuesto de la invención y otra terapia (p. ej . , un agente profiláctico o terapéutico) , que resulta más efectiva que los efectos aditivos de las terapias. Un efecto sinérgico de una combinación de terapias (p. ej . , una combinación de agentes terapéuticos o profilácticos) permite el uso de dosis inferiores de una o más de las terapias y/o la administración menos frecuente de las terapias a un sujeto. La capacidad de utilizar dosis inferiores de una terapia (p. ej . , un agente profiláctico o terapéutico) y/o de administrar la terapia menos frecuentemente reduce la toxicidad asociada con la administración de la terapia a un sujeto sin reducir la eficacia de la terapia en la prevención, el manejo o el tratamiento de un trastorno. Además, un efecto sinérgico puede producir una eficacia mejorada de los agentes en la prevención, el manejo o el tratamiento de un trastorno. Finalmente, un efecto sinérgico de una combinación de terapias (p. ej . , una combinación de agentes profilácticos o terapéuticos) puede evitar o reducir los efectos colaterales adversos o indeseados asociados con el uso de cualquier terapia individual .

La presencia de un efecto sinérgico puede determinarse utilizando métodos adecuados para evaluar la interacción de los fármacos. Los métodos adecuados incluyen, por ejemplo, la ecuación Sigmoid-Emax (Holford, N.H.G. y Scheiner, L.B., Clin. Pharmacokinet . 6: 429-453 (1981)), la ecuación de aditividad de Loewe (Loewe, S. y Muischnek, H., Arch. Exp . Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)) y la ecuación de efecto mediano (Chou, T.C. y Talalay, P., Adv. Enzyme Regul . 22: 27-55 (1984)) . Cada ecuación a la que se hace referencia anteriormente puede aplicarse con los datos experimentales para generar un gráfico correspondiente para colaborar con la evaluación de los efectos de la combinación de fármacos. Los gráficos correspondientes asociados con las ecuaciones a las que se hace referencia anteriormente son la curva concentración-efecto, la curva de isobologramas y la curva del índice de combinación, respectivamente.

En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional se selecciona de un agente terapéutico contra el cáncer, como, un agente contra el cáncer, un agente antiproliferativo o un agente quimioterapéutico .

En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional se selecciona de camptotecina , el inhibidor MEK: U0126, un inhibidor de KSP (proteína de huso de cinesina) , adriamicina, interferones y derivados de platino, como cisplatino.

En otras modalidades, el agente terapéutico adicional se selecciona de detaxanos; inhibidores de bcr-abl (como Gleevec, dasatinib, y nilotinib) ; inhibidores de EGFR (como Tarceva e Iressa) ; agentes damnificantes de ADN (como cisplatino, oxaliplatina, carboplatina , inhibidores de topoisomerasa y antraciclinas) ; y antimetabolitos (como AraC y 5-FU) .

En otras modalidades aun, el agente terapéutico adicional se selecciona de decamptotecina , doxorubicina, idarubicina, cisplatino, taxol, taxotere, vincristina, tarceva, el inhibidor de MEK, U0126, un inhibidor de KSP, vorinostat, Gleevec, dasatinib y nilotinib.

En otra modalidad, el agente terapéutico adicional se selecciona de inhibidores de deHer-2 (como Herceptin) ; inhibidores de HDAC (como vorinostat) , inhibidores de VEGFR (como Avastin) , inhibidores de c-KIT y FLT-3 (como sunitinib) , inhibidores de BRAF (como BAY 43-9006 de Bayer) ; inhibidores de MEK (como PD0325901 de Pfizer) ; y los venenos de huso (como Epotilonas y las partículas unidas a paclitaxel (como Abraxane®) · Otras terapias o agentes anticancerígenos que pueden utilizarse en combinación con los agentes de la invención incluyen cirugía, radioterapia (en algunos pocos ejemplos, radiación gamma, radioterapia de haz de neutrones, radioterapia de haz de electrones, terapia de protones, braquiterapia, e isótopos radiactivos sistémicos, para nombrar algunos) , terapia endocrina, modificadores de la respuesta biológica ( interferones , interleucinas , y factor de necrosis tumoral (FNT) para nombrar algunos) , hipertermia y crioterapia, agentes para atenuar los efectos adversos (p. ej . , antieméticos) , y otros fármacos quimioterapéuticos aprobados, inclusive, pero sin limitación, fármacos alquilantes (mecloretamina , clorambucilo, ciclofosfamida , melfalán, ifosfamida) , antimetabolitos (metotrexato) , antagonistas de purina y antagonistas de pirimidina (6-mercaptopurina , 5-fluorouracilo, citarabila, gemcitabina) , venenos de huso (vinblastina, vincristina, vinorelbina, paclitaxel) , podofilotoxinas (etoposida, irinotecán, topotecán) , antibióticos (doxorubicina, bleomicina, mitomicina) , nitrosoureas (carmustina, lomustina) , iones inorgánicos (cisplatino, carboplatina) , enzimas (asparaginasa) , y hormonas (tamoxifeno, leuprolida, flutamida y megestrol) , Gleevec™, adriamicina, dexametasona y ciclofosfamida .

Un compuesto de la presente invención también puede ser útil para tratar el cáncer en combinación con cualquiera de los siguientes agentes terapéuticos: abarelix (Plenaxis depot®) ; aldesleukin (Prokine®) ; Aldesleukin (Proleukin®) ; Alemtuzumabb (Campath ) alitretinoina (Panretin ) ; alopurinol (Zyloprim®) ; altretamina (Hexalen®) ; amifostina (Ethyol®) ; anastrozol (Arimidex®) ; trióxido de arsénico (Trisenox®) ; asparaginasa (Elspar®) ; azacitidina (Vidaza®) ; bevacuzimab (Avastin®) ; cápsulas de bexaroteno (Targretin®) gel de bexaroteno (Targretin®) ; bleomicina (Blenoxane®) bortezomib (Velcade ®) ; busulfán intravenoso (Busulfex®) busulfán oral (Myleran®) ; calusterona (Methosarb®) capecitabina (Xeloda®) ; carboplatina (Paraplatin®) carmustina (BCNU ® , BiCNU®) ; carmustina (Gliadel®) ; carmustina con Polifeprosan 20 Implant (Gliadel Wafer ) ; celecoxib (Celebrex ®) ; cetuximab (Erbitux®) ; clorambucilo (Leukeran®) cisplatino (Platinol ) ; cladribina (Leustatin , 2-CdA ) clofarabina (Clolar ®) ; ciclofosfamida (Citoxan® , Neosar®) ciclofosfamida (Citoxan Injection ); ciclofosfamida (Citoxan Tablet ®) ; citarabina (Citosar-U®) ; citarabina liposomal (DepoCyt®) ; dacarbazina (DTIC-Dome®) ; dactinomicina, actinomicina D (Cosmegen®) ; Darbepoetina alfa (Aranesp®) ; daunorubicina liposomal (DanuoXome ) ; daunorubicina, daunomicina (Daunorubicin®) ; daunorubicina, daunomicina (Cerubidine ®) ; Denileukin diftitox (Ontak®) ; dexrazoxana (Zinecard ) ; docetaxel (Taxotere ) ; doxorubicina (Adriamicina PFS ) ; doxorubicina (Adriamicina , Rubex ) ; doxorubicina (Adriamicina PFS Injection®) ; doxorubicina liposomal (Doxil®) ; propionato de dromostanolona (dromostanolone®) ; propionato de dromostanolona (masterone injection ) ; Solución B de Elliott (Elliott's B Solución®); epirubicina (Ellence®) ; Epoetin alfa (epogen ) ; erlotinib (Tarceva ) ; estramustina (Emcyt®) ; fosfato de etoposida (Etopophos®) ; etoposida, VP-16 (Vepesid®) ; exemestano (Aromasin®) ; Filgrastim (Neupogen®) ; floxuridina ( intraarterial ) (FUDR®) ; fludarabina (Fludara®) ; fluorouracilo, 5-FU (Adrucil ®) ; fulvestrant (Faslodex®) ; gefitinib (Iressa®); gemcitabina (Gemzar®) ; ozogamicina de gemtuzumab (Mylotarg ) ; acetato de goserelina (Zoladex Implant®) ; acetato de goserelina (Zoladex®) ; acetato de > ® ® histrelma (Histrelin implant ) ; hidroxiurea (Hydrea ) ,- Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin ®); idarubicina (Idamycin®); ifosfamida (IFEX®) ; mesilato de imatinib (Gleevec®) interferon alfa 2a (Roferon A ) ; Interferon alfa-2b (Intron A®) ; irinotecan (Camptosar®) ; lenalidomida (Revlimid®) ; letrozol (Femara®); leucovorina ( ellcovorin® , Leucovorin®) ; acetato de leuprolida (Eligard®) ; levamisol (Ergamisol®) ; lomustina, CCNU (CeeBU®) ; mecloretamina , mostaza de nitrógeno (M stargen®) ,· acetato de megestrol (Megace®) ; melfalán, L-PAM (Alkeran"); mercaptopurina, 6-MP (Purinethol ) ; mesna (Mesnex®) ; mesna (Mesnex tabs®) ; metotrexato (Metotrexate®) ; metoxsaleno (Uvadex®) ; mitomicina C (Mutamycin®) ; mitotano (Lysodren®) ; mitoxantrona (Novantrone®) ; fenpropionato de nandrolona (Durabolin-50®) ; nelarabina (Arranon®) ; Nofetumomab (Verluma®) ; Oprelvekin (Neumega®) ; oxaliplatina (Eloxatin®) ; paclitaxel (Paxene®) ; paclitaxel (Taxol®) ; partículas unidas a proteínas de paclitaxel (Abraxane ) ; palifermina (Kepivance ) ; pamidronato (Aredia ) ; pegademasa (Adagen (Pegademase Bovine) ) ; pegaspargasa (Oncaspar ®) ; Pegf ilgrast im (Neulasta® ) ; disodio de pemetrexed (Alimta®) ; pentostatina (Nipent®) ; pipobroman (Vercyte®); plicamicina , mitramicina (Mithracin®) ; porfímero sódico (Photofrin®) ; procarbazina (Matulane®) ; quinacrina (Atabrine®) ; Rasburicasa (Elitek®) ; Rituximab (Rituxan®) ; sargramost ima (Leukine® ) ; Sargramost ima (Prokine®); sorafenib (Nexavar®); estreptozocina (Zanosar®); maleato de sunitinib (Sutent®) ; talco ( Sclerosol® ) ; tamoxifeno (Nolvadex® ) temozolomida (Temodar®); teniposida, VM-26 (Vumon®); testolactona (Teslac®) ; tioguanina, 6-TG (Tioguanine® ) ; tiotepa (Tioplex®) ; topotecán (Hycamtin®) ; toremifeno (Fareston®) ; Tositumomab (Bexxar®) ; Tos itumomab/ I - 131 tositumomab (Bexxar ) ; Trastuzumab (Herceptin ) ; tretinoína, ATRA (Vesanoid ) ; mostaza de uracilo (Uracil Mustard Capsules ) ; valrubicina (Valstar ) ; vinblastina (Velban ) ; vincristina (Oncovin ) ; vinorelbina (Navelbine®) ; zoledronato (Zometa®) y vorinostat (Zolinza®) .

Para un análisis integral de las terapias anticancerígenas actualizadas, véase https://www.nci.nih.gov/, una lista de los fármacos oncológicos aprobados por la FDA en https://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm, y The Merck Manual, decimoséptima ed. 1999, cuyo contenido se incorpora al presente documento por referencia en su total idad .

Otros ejemplos de los agentes con los que los compuestos de esta invención pueden combinarse también incluyen, sin limitación: tratamientos contra el mar de Alzheimer como Aricept"8 y Excelon*; tratamientos contra el mal de Parkinson como L-DOPA/carbidopa , entacapona, ropinrol, pramipexol, bromocript ina , pergolida, trihexefendi lo y amantadina; agentes para tratar la esclerosis múltiple (EM) como interferón beta (p. ej . , Avonex* y Rebif®), Copaxone* y mitoxantroña ; tratamientos para el asma como albuterol y Singulair ; agentes para tratar la esquizofrenia como zyprexa, risperdal, seroquel y haloperidol ; agentes antiinflamatorios, como cort icosteroides , bloqueadores de TNF, azatioprina IL-1 RA, ciclofosfamida y sul fasalaz ina ; agentes inmunomoduladores e inmunosupresores , como ciclosporina , tacrólimo, rapamicina, micofenolato mofetil, interferones , corticosteroides , ciclofofamida , azatioprina y sul fasalaz ina ; factores neurotróf icos como inhibidores de acet i Icol inesterasa , inhibidores de MAO , interferones , anticonvulsivos, bloqueadores del canal de iones, riluzol, y agentes contra el Parkinson; agentes para tratar enfermedades cardiovasculares como beta-bloqueadores , inhibidores de ACE, diuréticos, nitratos, bloqueadores del canal de calcio y estatinas; agentes para tratar la enfermedad hepática como cort icosteroides , colest iramina , interferones y agentes antivirales; agentes para tratar trastornos sanguíneos como cort icosteroides , agentes antileucémicos y factores de crecimiento; y agentes para tratar trastornos de inmunodef iciencia como gamma globulina.

Como inhibidores de prote inc inasas , los compuestos y las composiciones de esta invención también son útiles en las muestras biológicas. Un aspecto de la invención se refiere a la inhibición de la actividad proteincinasa en una muestra biológica, el cual método comprende contactar la muestra biológica con un compuesto de las Fórmulas I e IA o una composición que comprende el compuesto. El término "muestra biológica", según se utiliza aquí, significa una muestra in vitro o ex vivo, inclusive, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material biopsado obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y la sangre, la saliva, la orina, las heces, el semen, las lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.

La inhibición de la actividad proteincinasa en una muestra biológica es útil para una variedad de propósitos que son conocidos para el entendido en la técnica. Los ejemplos de los propósitos incluyen, pero sin limitación, transfusiones sanguíneas, trasplante de órganos y almacenamiento de muestras biológicas.

Otro aspecto de esta invención se refiere al estudio de proteincinasas en fenómenos biológicos y patológicos, el estudio de las vías de transducción de señales intracelulares mediadas por las proteincinasas y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de proteincinasa. Los ejemplos de los usos incluyen, pero sin limitación, ensayos biológicos, como ensayos enzimáticos y ensayos basados en células.

La actividad de los compuestos como inhibidores de proteincinasa puede someterse a prueba in vitro, in vivo o en una línea celular. Los ensayos in vitro incluyen ensayos que determinan la inhibición de la actividad cinasa o la actividad ATPasa de la cinasa activada. Los ensayos in vitro alternativos cuantifican la capacidad del inhibidor para unir la proteincinasa y puede medirse mediante radiomarcado del inhibidor antes de la unión, el aislamiento del complejo de inhibidor/cinasa y la determinación de la cantidad de radiomarca unida, o realizando un experimento de competencia donde se incuban los inhibidores con la cinasa unida a radiol igandos conocidos. Las condiciones detalladas para someter a prueba un compuesto utilizado en esta invención se establecen en los siguientes Ejemplos.

Otro aspecto de la invención proporciona un método para modular la actividad enzimática a través del contacto de un compuesto de las Fórmulas I e IA con una proteincinasa .

Abreviaturas Se utilizan las siguientes abreviaturas: DMSO dimetilsulfóxido TCA ácido tricloroacético ATP trifosfato de adenosina BSA albúmina de suero bovino DTT ditiotreitol MOPS ácido 4 -morfolinpropansulfónico NMR resonancia magnética nuclear HPLC cromatografía líquida de alta resolución LCMS cromatografía líquida - espectrometría de masas TLC cromatografía de capa fina Rt tiempo de retención En algunas modalidades, los compuestos de esta invención En algunas modalidades, las variables utilizadas en el presente, como, y, A, Rlt R2, R3, R4, R5, R6, R7, y B son como se definen en la Tabla 1.

Metodología sintética general Los compuestos de esta invención pueden prepararse a la luz de la memoria descriptiva en las etapas generalmente conocidas por los entendidos en la técnica. Los compuestos pueden analizarse a través de métodos conocidos, inclusive pero sin limitación LCMS (cromatografía líquida - espectrometría de masas) , HPLC y NMR (resonancia magnética nuclear) . Se entenderá que las condiciones específicas que se muestran a continuación son únicamente ejemplares y no pretenden limitar el alcance de las condiciones que pueden utilizarse para la fabricación de los compuestos de esta invención. En su lugar, esta invención también incluye condiciones que resultarían evidentes para los entendidos en la técnica a la luz de esta memoria descriptiva para la fabricación de los compuestos de esta invención. A menos que se indique lo contrario, todas las variables en los siguientes esquemas de reacción son como se define aquí. Esquemas de reacción generales: , Esquema de reacción 1: Rx es -H o dos Rx forman conjuntam Reactivos y condiciones: a) N2H4, THF, 90 °C; b) NaH, PgCl, DMF; c) K2C03, [B(OR7)2]2, Pd (dppf) 2Cl2. DCM, dioxano, 120°C; d) Na2C03, Pd[P(tBu3)]2 dioxano; e) condiciones de desprotección.

El esquema de reacción 1 anterior describe una vía sintética general para preparar los compuestos de las Fórmulas I e IA de esta invención en los cuales R2, R3 R4, R5 y R6 son según se describe aquí (el anillo de cinco miembros con A, A' se define como el anillo A en el presente; se entenderá que anillo B sustituido con (R )y puede reemplazar el grupo CR2R3R4) . La ciclización de 1 en presencia de hidracina proporciona el intermedio 2. La introducción de un grupo protector adecuado (p. ej . tosilo, tritilo, Sem) seguido de la boración del derivado de yodo 3 da 4. El acoplamiento Suzuki del intermedio 4 con un derivado de bromo 5 conduce a 6 que produce los compuestos 7 de esta invención después de desprotección en las condiciones conocidas en la técnica.

Esquema de reacción 2 : Reactivos y condiciones: a) 2C03, [B(OR7)2]2, Pd(dppf )2C12.DCM, DME, 100°C; b) Na2C03, Pd(PPh3)4, DME , irradiaciones de microondas, 150 °C.

El esquema de reacción 2 anterior describe otra vía sintética general para preparar los compuestos de las Fórmulas I e IA de esta invención en las cuales R2, R3 R4, R5 y R6 son según se describe aquí (el anillo de cinco miembros con A, A' se define como el anillo A en el presente; se entenderá que el anillo B sustituido con (R7)y puede reemplazar el grupo CR2R3R4) . Los materiales de partida para 8 están disponibles a nivel comercial o se pueden preparar mediante reacciones conocidas en la técnica (p. ej . Knochel, Buchwald) . La boración del derivado 8, seguida de la reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki -Miyaura con el intermedio 10 conduce a los compuestos 11 de esta invención. squema de reacción Reactivos y condiciones: a) LiAlH4, THF o alano : dimetilamina , THF.

El Esquema de reacción 3 anterior muestra una vía sintética general para la preparación de los compuestos de las Fórmulas I e IA de esta invención en los cuales R2/ R3 R4, R5 y R6 son según se describe aquí (el anillo de cinco miembros con A, A' se define como el anillo A en el presente), y R2 es CH2NH2. Los compuestos 13 de esta invención pueden prepararse mediante la reducción de la funcionalidad del ciano en condiciones conocidas en la técnica.

Esquema de reacción 4 : Ra "0 Rx es-H o dos Rx 14 forman conjuntamente: 15 Reactivos y condiciones: a) Pd(AcO)2, Cul, Pd(o-tol)3, K2C03, THF, reflujo; b) condiciones de desprotección.

El esquema de reacción 4 anterior muestra otra vía sintética general para la preparación de los compuestos de las Fórmulas I e IA de esta invención en las cuales R2, R3 R4, R5 y R6 son según se describe aquí (el anillo de cinco miembros con A, A' se define como el anillo A en el presente; se entenderá que anillo B sustituido con (R7)y puede reemplazar el grupo CR2R3R4) . El acoplamiento de Suzuki del intermedio 15 con los derivados de bromo 14 conduce a los compuestos 16 . Los compuestos 17 de esta invención finalmente se obtuvieron después de la desprotección de los intermedios 16 .

Esquema de reacción 5 : Reactivos y condiciones: a) i. iPr gCl-LiCl , THF, C02 , 20°C; ií. NH4CI, Et3N, TBTU, DMF; b) reactivo de Lawesson, THF, 80°C; c) BrCH2C(0)R, EtOH, reflujo; d) condiciones de desprotección .

El Esquema de reacción 5 anterior muestra otra vía sintética general para la preparación de compuestos de las Fórmulas I e IA de esta invención en las cuales A, A', R2, R3 R4/ R5 y R6 son según se describe aquí (el anillo de cinco miembros con A se define como el anillo A en el presente; se entenderá que anillo B sustituido con (R?)y puede reemplazar el grupo CR2R3R4) . El Intermedio 18 se convirtió en el derivado de carboxilato correspondiente mediante la neutralización del intermedio de Grignard con C02. El carboxilato entonces se transformó en la amida primaria 19. Los compuestos 19 se trataron con reactivo de Lawsson para producir la tioamida 20. Los compuestos de Fórmula 20 se convirtieron en los tlazoles correspondientes a través de reflujo con las alfa bromocetonas . Los compuestos 22 de esta invención finalmente se obtuvieron después de la desprotección .

EJEMPLOS Métodos de HPLC Se analizaron las muestras de la espectrometría de de masas en un espectrómetro de masas MicroMass Quattro Micro operado en modo EM simple con ionización por electrospray. Se introdujeron las muestras en el espectrómetro de masas utilizando cromatografía. La fase móvil para todos los análisis de espectrometría de masas se compuso de acetato de amonio pH7 lOmM y una mezcla de acetonitrilo-metanol 1:1. Las condiciones del gradiente de columna fueron acetonitrilo-metanol al 5%-100% en un tiempo de gradiente de 3,5 min y un tiempo de ejecución de 4,8 min en una columna ACE5C8 de 3,0 x 75mm. La velocidad de flujo fue de 1,2 ml/min.

Según se utiliza aquí, el término "Rt (min) " hace referencia al tiempo de retención de la LCMS, en minutos, asociado con el compuesto. A menos que se indique lo contrario, el método de la LCMS utilizado para obtener el tiempo de retención informado es como se detalla anteriormente .

Los espectros 1H-NMR se registraron a 400 MHz utilizando un instrumento Bruker DPX 400.

Los siguientes compuestos de las Fórmulas I e IA se prepararon y analizaron según sigue.

Ejemplo 1: 2 - (2 - (lH-pirazolo [3 , 4-J ] piridin-4 - il) tiazol-4-il) etanonitrilo (Compuesto 1) o Método A: Paso 1: 4-yodo-l-tritil-líí-pirazolo [3 , 4-¿] piridina Se disolvió 4-yodo- lH-pirazolo [3 , 4 -b] piridina (15 g, 61,22 mmol) en DMF (300 mL) y la solución se enfrió en un baño frío a 5°C. Se añadió hidruro de sodio (60%, 2,938 g, 73,46 mmol) por porciones y se dejó en agitación a esta temperatura durante 2 horas. Después de esto, se añadió una solución de cloruro de tritilo (18,77 g, 67,34 mmol) en DMF (150 mL) por goteo durante 30 minutos. Después de 2 horas adicionales de agitación, el solvente se eliminó por evaporación, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato saturado (2 x 100 mi) . La capa orgánica se lavó adicionalmente con salmuera (100 mi) , se secó (MgS0 ) y se concentró al vacío para dar un aceite marrón. Este residuo se purificó en gel de sílice mediante cromatografía en columna ultrarrápida para dar el compuesto del título como un sólido blanco (13,71 g, rendimiento del 46%). XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 7,16-7,31 (15H, m) , 7,59 (1H, d) , 7,89 (1H, d) , 8,10 (1H, s) ; MS (ES+) 488.

Paso 2: 4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) - 1-tritil-lH-pirazolo [3 , 4-Jb] piridina Se disolvió una mezcla de 4-yodo-l-tritil-lH-pirazolo [3 , 4 -b] piridina (9,61 g, 19,72 mmol), acetato de potasio (5,806 g, 59,16 mmol) y bis (pinacol ) diboro (6,008 g, 23,66 mmol) en dioxano (100 mL) . Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 20 minutos, después se añadió un complejo de dicloruro de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (II) diclorometano (805 , 2 mg, 0,99 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se selló y se calentó a 120°C detrás de una protección contra explosiones durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de celite y se lavó con EtOAc . El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó en gel de sílice mediante cromatografía en columna ultrarrápida para dar el compuesto del título como un sólido beige (7,08 g, rendimiento del 74%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 1,35 (12H, s), 7,19-7,32 (16H, m) , 8,25-8,29 (2H, m) ; MS (ES+) 488.

Paso 3: ( 2 -bromotiazol-4 - il ) metanol Se enfrió una solución de 2-bromotiazol-4-carboxilato de etilo (7,821 g, 33,13 mmol) en THF (100 mL) en un baño de hielo y se trató por porciones con borohidruro de litio (1,083 g, 49,70 mmol). Después de 1 hora, se añadió MeOH (1,614 g, 2,040 mL, 50,36 mmol) durante un período de media hora. La reacción se dejó en agitación durante 3 horas y entonces el solvente se concentró al vacío y el residuo resultante se disolvió en EtOAc, se lavó con HCl (2x) , bicarbonato de sodio saturado, seguido de salmuera, se secó (Na2S04) , se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/éter de petróleo 1:1) para dar el producto requerido como un aceite incoloro (4,30g, rendimiento del 67%). ¾ NMR (CDC13, 400 MHz) d 2,51 (1H, m) , 4,75 (2H, m) , 7,19 (1H, s) ; MS (ES+) 195,96 Paso 4: 2-bromo-4- (yodometil) tiazol Se trató una solución enfriada de 2-bromotiazol-4-il)metanol (1,488 g, 7,668 mmol) , trifenilfosfina (3,016 g, 2,664 mL, 11,50 mmol) y 4H-imidazol (1,044 g, 15,34 mmol) en THF (20 mL) bajo nitrógeno con yodo molecular (2,919 g, 592,1 µL, 11,50 mmol) en una porción y la reacción se mantuvo a esta temperatura. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con una solución de metabisulfito de sodio al 1% seguido de salmuera y se secó sobre MgS04. La mezcla se concentró al vacío y se purificó utilizando cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc 3:1) para dar el producto crudo como un sólido blanco (2,12g, rendimiento del 91%) . ""? NMR (CDC13, 400 MHz) d 4,49 (2H, s) , 7,22 (1H, s); MS (ES+) 305, 74 Paso 5: 2- (2 -bromotiazol -4 - il ) etanonitrilo Se trató una solución de 2-bromo-4- (yodometil) tiazol (2,11 g, 6,942 mmol) en DMSO (15 mL) bajo nitrógeno con cianuro de sodio (345,0 mg, 7,039 mmol) y se dejó agitar durante 40 minutos. La reacción se diluyó con dietiléter/agua y las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo adicionalmente con éter (2x) y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc 3:1) para dar el producto como un sólido blanco (l,20g, rendimiento del 86%). ¾ NMR (CDCI3, 400 MHz) d 3,91 (2H, s) , 7,31 (1H, s) ; MS (ES+) 204,95.

Paso 6: 2- (2- (1-tritil-lH-pirazolo [3 , 4-£>] piridin-4-il) tiazol-4-il) etanonitrilo Se calentó una mezcla de 2- (2-bromotiazol-4-il) acetonitrilo (575 mg, 2,832 ramol) , 4 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil -1,3, 2-dioxaborolan-2-il) -1-tritil-pirazolo [3 , 4-b] piridina (1,840 g, 3,398 mmol) , Na2C03 (4,248 mL de 2 M, 8,496 mmol) y tetrak s (trifenilfosfina) aladio ( 0 ) (130,9 mg, 0,1133 mmol) en el microondas a 150°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se trató con agua/EtOAc y se extrajo dos veces. Los orgánicos se secaron (MgS04) , se filtraron, se concentraron y purificaron (éter de petróleo/EtOAc 1:1). La mezcla se sometió nuevamente a cromatografía en columna (éter de petróleo) para dar el producto puro deseado (827 mg, rendimiento del 60%). XH NMR (CDC13, 400 MHz) d 4,04 (2H, s) , 7,47 (2H, m) , 8,34 (1H, m) , 8,75 (1H, m) ; MS (ES+) 484,12 Paso 7: 2- (2- (lK-pirazolo [3 , 4-¿] piridin-4-il) tiazol-4-il) etanonitrilo Se trató una solución de 2- [2 - ( 1 -tritilpirazolo [5 , 4 -b] iridin-4 - il ) tiazol-4-il] acetonitrilo (83 mg, 0,1716 mmol) en DCM (3 mi) con trietilsilano (0,5 mi) seguido de TFA (0,5 mL) . Después de 15 minutos, la mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna (DCM/MeOH/NH4OH 70:9:1) para dar el producto como un sólido pardo claro (6,5mg, rendimiento del 16%). ?? NMR (DMSO, 400 MHz) d 4,37 (2H, s) , 7,72 (1H, d) , 7,94 (1H, s) , 8,63 (1H, s) , 8,66 (1H, d) , 13,98 (1H, br s) ; MS (ES+) 242,00 Ejemplo 2: 2 - (2 - ( lH-pirazolo [3 , 4 -b] iridin-4- il) tiazol -4-il) -2 -metilpropanonitrilo (Compuesto 2) Se preparó el compuesto 2 utilizando el Método A, pasos 1 a 6, seguido del Método B, pasos 1 y 2.

Método B: Paso 1: 2-metil-2- (2- (1-tritil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridin-4 - il ) tiazol-4-il) propanonitrilo Se trató una solución enfriada de 2-[2-(l-tritilpirazolo [5 , 4-b] piridin-4-il) tiazol-4-il] acetonitrilo (253 mg, 0,5232 mmol) en THF (2 mL) bajo nitrógeno con LHMDS (1,024 g, 1,151 mL de 1 M en THF, 1,151 mmol) por goteo. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1,5 horas y después se trató con Mel (185,7 mg, 81,45 pL, 1,308 mmol) . La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche y después se neutralizó con MeOH y se concentró. El residuo se trató con EtOAc/salmuera y se extrajo dos veces. Los orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc 2:1) para dar el producto como una espuma blanca: (239 mg, rendimiento del 89%). MS (ES+) 512,20.

! Paso 2: 2- (2- (líí-pirazolo [3 , 4-b] piridin-4-il) tiazol-4-il) -2-metilpropanonitrilo Se trató una solución de 2-metil-2- [2- (1-tritilpirazolo [5, 4-b] piridin-4-il) tiazol-4-il] ropanonitrilo (239 mg, 0,4671 mmol) en DCM (6 mL) con trietilsilano (727,8 mg, 999,7 UL, 6,259 mmol) seguido de la adición por goteo de TFA (296,0 mg, 200,0 µ?,?, 2,596 mmol). La mezcla se dejó agitar durante 1 hora y después se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc) para dar el producto deseado como un sólido amarillo (97,5 mg, rendimiento del 78%). ¾ MR (DMSO, 400 MHz) d 1,84 (6H, s) , 7,73 (1H, d) , 8,04 (1H, s) , 8,64 (1H, S) , 8,67 (1H, d) , 13,98 (1H, br s) ; MS (ES+) 270,03 En líneas generales, los siguientes compuestos se prepararon a través de una vía similar a la descrita en el Ej emplo 2.

Compuesto 5 Compuesto 6 Compuesto 7 Ejemplo 3: 2 - (2 - ( lH-pirazolo [3 , -J ] piridin-4 - il) tiazol -4-il) -2-metilropan-l-amina (Compuesto 3) El compuesto 3 se preparó a través del Método A, pasos 1 a 6; seguido del Método B, pasos 1 y 2 ; seguido del Método C, Paso 1.

Método C: Paso 1: 2- (2- (lH-pirazolo [3 , -b] piridin-4 - il ) tiazol-4-il) -2-metilpropan-l-amina Se añadió por goteo alumano, N, N-dimetiletanaraina (1,842 mL de 0,5 M, 0,9208 mmol) , a una solución de 2-metil-2- [2-(lH-pirazolo[3,4-b] piridin-4 -il ) tiazol-4-il] propanonitrilo (62 mg, 0,2302 mmol) en THF (7,5 mL) con enfriamiento en baño de hielo durante 10 minutos. La mezcla se dejó calentar a RT durante la noche. La reacción no se completó y, por lo tanto, se enfrió nuevamente en un baño frío y se trató con más alumano; N, N-dimetiletanamina (1,842 mL of 0,5 M, 0,9208 mmol) durante 3 minutos. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 6 horas y después se enfrió (con la ayuda de un baño de hielo) y se trató por goteo con agua. La capa acuosa se trató con NaCl saturado y se extrajo con EtOAc (3x) , se secó con (MgS04) , se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (70:9:1 DCM/MeOH/NH4OH) para dar el compuesto del título que se liofilizó para dar un sólido blancuzco (63 mg, rendimiento del 19%) . ? NMR (DMSO, 400 MHz) d 1,35 (6H, s) , 2,83 (2H, s) , 7,64 (1H, s) , 7,66 (1H, d) , 8,62 (1H, s) , 8,63 (1H, d) ; MS (ES+) 274 , 04.

Los siguientes compuestos se prepararon en general mediante un vía similar a la descrita en el Ejemplo 3.

Compuesto 9 Compuesto 10 Compuesto 119 Ejemplo 4: 2 - (2 - (3 -cloro-lH-pirazolo [3 , 4-b] piridin-4 -il) tiazol-4-il) -2 -metilpropanonitrilo (Compuesto 8) Se preparó el compuesto 8 con el Método A, pasos 1 a 6 ; seguido del Método B, pasos 1 y 2 ; seguido del Método D, paso 1.

Método D : Paso 1: 2- (2- (3-cloro-lH-pirazolo [3 , 4-±>] piridin-4-il) tiazol-4-il) -2 -metilpropanonitrilo Se suspendió 2-metil-2- [2- (lH-pirazolo [3 , 4-b] iridin-4-il) tiazol-4-il] butanonitrilo (82 mg, 0,2894 mmol) en una solución de NaOH (46,32 mg, 1,158 mmol) en agua (5,000 mL) . La mezcla se sonicó para dar un tamaño de partícula menor y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió lentamente por goteo hipoclorito de sodio (282,8 ih de 8 %p/v, 0,3039 mmol) durante 2 minutos y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se diluyó con Na2C03 acuoso saturado y después se extrajo dos veces con EtOAc . Los orgánicos combinados se secaron (MgS0 ) , se filtraron, se concentraron y purificaron mediante cromatografía en columna (1:1, éter de petróleo/EtOAc) para dar el compuesto puro como un sólido blanco (3,9 mg, rendimiento del 4%). XH NMR (DMSO, 400 MHz) d 0,93 (3H, t) , 1,76 (3H, s) , 1,99-2,21 (2H, m) , 7,54 (1H, s) , 8,00 (1H, s) , 8,71 (1H, s) , 14,29 (1H, br s) ; MS (ES+) 318,08.

Ejemplo 5: 2 -metil-2 - (5 -metil-2 - (lff-pirazolo [3 , 4 - Jb] piridin-4-il) tiazol-4-il) propan- 1- amina (Compuesto 4) Se preparó el compuesto 4 de acuerdo con el Método A, paso 1, seguido del Método E, pasos 1 a 5.

Método E : Paso 1: ácido 1-tritil-lH-pirazolo [3 , 4-£>] piridina-4-carboxílico Se enfrió una solución de complejo de cloruro de isopropilomagnesio-cloruro de litio (21,99 mL de 14 % p/v, 21,20 mmol) en THF (2,5 mL) a menos de -20°C. Ésta se trató con 4-yodo-l-tritil-pirazolo [5 , 4-b] piridina (9,84 g, 20,19 mmol) bajo nitrógeno y se dejó agitar durante 30 minutos. La reacción entonces se trató con 3 pellets de C02 y se dejó calentar. Después de una hora más, la mezcla se diluyó con EtOAc y se acidificó con cloruro de amonio acuoso saturado. 'Las capas se separaron, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc 1:1 hacia MeOH al 10%/EtOAc) para dar el producto como un aceite blancuzco (7,0g, rendimiento del 86%). ?? NMR (DMSO, 400 MHz) d 7,17-7,26 (15H, m) , 7,47-7,49 (1H, m) , 8,18 (1H, d) , 8,56- 8,58 (1H, m) Paso 2: l-tritil-líí-pirazolo [3 , 4-¿>] piridina-4- carboxamida Se trató secuencialmente una suspensión de ácido 1- tritilpirazolo [5 , 4 -b] piridina-4 -carboxílico (3 , 996 g, 9,856 mmol) en DMF (70,01 mL) con trietilamina (2,194 g, 3,022 mL, 21,68 mmol), cloruro de amonio (2,636 g, 1,723 mL, 49,28 mmol) y TBTU (4,746 g, 14,78 mmol) a RT bajo nitrógeno. La reacción se dejó agitar durante 4 horas y después se trató con DCM y NH4C1 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM y la capa orgánica se lavó con NH4C1 acuoso, seguido de NaOH 0,5M, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (70:9:1 DCM/MeOH/NH4OH) para dar el producto como un sólido blanco (3,08g, rendimiento del 77%) . 1H NMR (DMSO, 400 MHz) d 7,18-7,29 (15H, m) , 7,44 (1H, m) , 7,83 (1H, br s) , 8,27 (1H, br s), 8,37 (1H, m) , 8,46 (1H, m) ; MS (ES+) 405,12.

Paso 3: 1-tritil-lH-pirazolo [3 , 4-£>] piridina-4-carbotioamida Se trató una solución de 1-tritilpirazolo [5 , 4-b] piridina-4-carboxamida (2,843 g, 7,029 ramol) en THF (50 tnL) con reactivo de Lawesson (2,843 g, 7,029 mmol) a RT bajo nitrógeno. La solución amarilla resultante se dejó calentar a 80 °C durante 4 horas y después se trató con salmuera y se extrajo con EtOAc (2 x) . Los orgánicos se secaron (Na2S04) , se filtraron, se concentraron y purificaron mediante cromatografía en columna (MeOH al 2%/DCM) para dar el producto como una espuma amarilla (rendimiento cuantitativo) . ?? NMR (DMSO, 400 MHz) d 7,18-7,30 (16H, m) , 8,28 (1H, m) , 8,40 (1H, s) , 10,34 (1H, br s) ; MS (ES+) 421,16 Paso 4: N- ( 2 -metil - 2 - ( 5 -metil - 2 - ( lJJ-pirazólo [3,4-jb]piridin-4-il)tiazol-4-il) propil) benzamida Se calentó una solución de 1-tritilpirazolo [5 , 4 -b] piridina-4 -carbotioamida (274 mg, 0,6516 mmol), N- (4-bromo-2 , 2-dimetil-3-oxo-pentil) benzamida (203,4 mg, 0,6516 mmol) en EtOH (6,999 mL) a 90°C durante 16 horas. La mezcla se trató con Na2C03 acuoso saturado y EtOAc y las dos capas se separaron. La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna (70:9:1 DCM/MeOH/NH4OH) para dar el producto requerido (103 mg, rendimiento del 40%) . ?? NMR (CDC13, 400 MHz) d 0,38-0,73 (6H, s) , 1,79 (3H, s) , 3,07 (2H, s) , 6,36 (3H, m) , 6,78 (3H, m) , 7,80 (2H, m) , 10,81(1H, br s) ; MS (ES+) 392,03.

Paso 5: 2-metil-2- (5-metil-2- (lH-pirazolo [3 , 4-£>] piridin-4-il)tiazol-4-il) ropan- 1 -amina Se disolvió N- [2 -met il -2 - [5 -metil -2 - ( 1H-pi razólo [3, 4-b]piridin-4-il)tiazol-4-il] propil] benzamida (55 mg, 0,1405 mmol) en EtOH (1 mL) y se trató con NaOH 5M (2,5 mL) . La reacción se calentó a 170°C en el microondas durante 500 minutos. La mezcla se extrajo con EtOAc seguido de DCM y los orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (70:9:1, DC /MeOH/NH4OH ) para dar el producto requerido como un sólido de color limón pálido (18,9mg, rendimiento del 47%) . 1 NMR (DMSO, 400 MHz) d 1,40 (6H, s) , 2,61 (3H, s) , 2,88 (2H, s) , 7,51 (1H, s) , 8,56 (2H, m) ; MS (ES+) 288,00.

Ejemplo 6: (4-metil-2- (lH-pirazolo [3 , 4-jb] piridin-4 -il) -4, 5, 6,7-tetrahidrobenzo [d] tiazol-4-il)metanamina (Compuesto 12) Se preparó el Compuesto 12 de acuerdo con el Método A, paso 1; seguido del Método E, pasos 1 a 3 ; seguido del Método F, pasos 1 a 2.

Método F : Paso 1: 4-metil-2- ( lfí-pirazolo [3 , 4-L>] piridin-4 - il ) -4,5,6, 7-tetrahidrobenzo [d] tiazol-4-carbonitrilo Se calentó una solución de 1-tritilpirazolo [5 , 4 -b] piridina-4 -carbotioamida (220 mg, 0,5232 mraol) y 3-bromo-l-metil-2-oxo-ciclohexano-l-carbonitrilo (125,0 mg, 0,5785 mmol) en EtOH (10 mL) /THF (1,5 mL) a 90 °C durante la noche bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna (DCM/MeOH/NH4OH 70:9:1) para dar un sólido blanco después de la precipitación (67 mg, rendimiento del 39%) . MS (ES+) 296 , 08.

Paso 2: (4-metil-2- (lH-pirazolo [3 , 4-£>] piridin-4 - il ) -4,5,6, 7-tetrahidrobenzo [d] t iazol-4 - il ) metanamina Se dejó enfriar una solución de 4-metil-2- (1H-pirazolo [3,4 -b] piridin-4 - il ) -6 , 7-dihidro-5H-l , 3 -benzotiazol -4-carbonitrilo (67 mg, 0,2268 mmol) en THF (7 mL) en un baño frío y se trató con LiAlH4 en THF (453,6 pL of 2 M, 0,9072 mmol) por goteo. La mezcla se dejó calentar a RT, se agitó durante 3 horas y después se neutralizó con agua durante enfriamiento. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x) y los orgánicos combinados se secaron (MgS0 ) , se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa [Waters Sunfire C18, lOmM, columna 100 Á, gradiente B al 10% - 95% (solvente A: TFA al 0,05%en agua; solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 mL/min] . Las fracciones se recolectaron, se pasaron a través de un cartucho de bicarbonato de sodio y se liofilizaron para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2,7 mg, rendimiento del 4%). XH NMR (DMSO, 400 MHz) d 1,29 (3H, s) , 1,50-1,55 (1H, m) , 1,85-1,98 (3H, m) , 2,77-2,93 (4H, m) , 7,58 (1H, d) , 8,58 (1H, s) , 8,60 (1H, d) ; MS (ES+) 300,05.

Ejemplo 7: 2 - (4 - (lH-pirazolo [3 , 4 -Jb] piridin-4- il) - lff-pirazol-l-il)butanonitrilo (Compuesto 15) Se preparó el compuesto 15 de acuerdo con el Método A, paso 1, seguido del Método G, pasos 1 a 3.

Método G: Paso 1: 4- (lH-pirazol-4-il) -1-tritil-lH-pirazolo [3, 4-b] piridina Se trató una mezcla de 4 -yodo- 1-tritil -pirazolo [5 , 4 -b]piridina (1,404 g, 2,880 mmol) , 4- (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil -1, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -3H-pirazol (950 mg, 4,896 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (166,4 mg, 0,1440 mmol) en DME (20 mL) con Na2C03 (5,559 g, 5,040 mL de 2 M, 10,08 mmol) y se calentó en el microondas durante 60 minutos a 150°C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua y las capas se separaron. Los orgánicos se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron y purificaron mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc 1:1 hacia EtOAc) para dar el compuesto puro como un sólido blanco (597 mg, rendimiento del 49%). XH NMR (DMSO, 400 MHz) d 6,25 (1H, m) , 7,20-7,25 (15H, m) , 7,33 (1H, m) , 7,65 (2H, m) , 8,19 (1H, m) , 8,71 (1H, s) , 8,60 (1H, br S) ; MS (ES+) 428,18.

Paso 2: 2- (4- (1-tritil-lJÍ-pirazolo [3 , 4-£>] piridin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il) etanonitrilo Se .trató una mezcla de 4- ( lH-pirazol -4 -il ) -1-tritil-pirazolo [5 , 4 -b] iridina (3,824 g, 8,945 mmol) y carbonato de potasio (9,890 g, 71,56 mmol) en THF seco (100,0 mL) con 2-bromoacetonitrilo (8,583 g, 4,984 mL, 71,56 mmol) y se calentó a 90 °C durante 5 horas. La reacción se dejó enfriar y se trató con salmuera/EtOAc y las 2 capas se separaron. Los orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron, se concentraron y purificaron mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc 1:1) para dar un sólido blanco al concentrarse. El material se llevó al paso siguiente. 1H NMR (CDC13, 400 MHz) d 5,21 (2H, s) , 7,06 (1H, s) , 7,27-7,28 (15H, m) , 8,04 (2H, m) , 8,25 (2H, m) ; MS (ES+) 467,19.

Paso 3: 2- (4- ( líí-pirazolo [3 , 4-jb] piridin-4 - il ) -1H-pirazol-l-il) butanonitrilo Se trató una solución de diisopropilamina (229,8 mg, 318,3 L, 2,271 mmol) en THF (10 mL) a 0°C con butillitio (698,8 \ih de 2,5 M, 1,747 mmol) y después se dejó enfriar a -78°C. Ésta se añadió entonces por goteo a una solución de 2- [4-(1-tritilpirazolo [5, 4-b] piridin-4-il) pirazol-l-il] acetonitrilo (815 mg, 1,747 mmol) durante 20 minutos. Después de otros 30 minutos, la reacción se trató con yodoetano (544,9 mg, 279,4 pL, 3,494 mmol) a -78°C y se eliminó el baño de hielo. La reacción se dejó agitar durante 1,5 horas y después se trató con salmuera/EtOAc y las dos capas se separaron. Los orgánicos se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se absorbió en DCM (12 mL) y se trató con trietilsilano (4 mL) y TFA (0,5 mL) , y se dejó agitar a RT durante 2 horas. La reacción se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna (MeOH al 10%/DCM) para dar el producto como un sólido blanco puro (252 mg, rendimiento del 57%) . ¾ NMR (DMSO, 400 MHz) d 0,95 (3H, t) , 2,23-2,28 (2H, m) , 5,79 (1H, t) , 7,46 (1H, d) , 8,46 (1H, s) , 8,48 (1H, d) , 8,52 (1H, d) , 8,83 (1H, s) , 13,73 (1H, br s) ; S (ES+) 253,09.

Ejemplo 8: 2 - (4 - (lH-pirazolo [3 , 4 -J] piridin-4-il) -1H-pirazol-l-il)butan-l-amina (Compuesto 17) Se preparó el Compuesto 17 de acuerdo con el Método A, paso 1; seguido del Método G, pasos 1 a 3; seguido del Método H, paso 1.

Método H: Paso 1: 2- (4- (lH-pirazolo [3 , -b] iridin-4 - il ) -1H-pirazol-l-il)butan-l-amina A una solución agitada de 2 - [4 - ( lH-pirazolo [3 , 4 -b] iridin-4-il)pirazol-l-il]butanonitrilo (252 mg, 0,9989 mmol) en THF (10 raL) enfriada en un baño frío se añadió LiAlH4 (1,998 mL de 2 M, 3,996 mmol) por goteo durante 10 minutos. La reacción se dejó agitar durante 1,5 horas a RT y después se neutralizó por goteo con MeOH y se concentró al vacío. El residuo se filtró a través de una almohadilla de Celite con la ayuda de MeOH y después se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa [ aters Sunfire C18, 10 mM, columna 10Ó Á, gradiente B al 10% - 95% (solvente A: TFA al 0,05% en agua; solvente B: CH3CN) durante 16 minutos a 25 mL/min] . Las fracciones se recolectaron, se pasaron a través de un cartucho de bicarbonato de sodio y se liofilizaron para dar el compuesto del título como un sólido blanco (26,2 mg, rendimiento del 10%) . 2? NMR (DMSO, 400 Hz) d 0,72 (3H, t) , I, 41 (2H, br s) , 1,80-1,86 (2H, m) , 2,88-2,94 (2H, m) , 4,09-4,13 (1H, m) , 7,41 (1H, d) , 8,31 (1H, s) , 8,45 (1H, d) , 8,57 (1H, s) , 8,65 (1H, s) , 13,62 (1H, br s) ; MS (ES+) 257,03 En líneas generales, se preparó el siguiente compuesto mediante una vía similar a la descrita en el Ejemplo 8.

Compuesto 16 Ejemplo 9: 2- (5- ( lff-pirazolo [3 , 4-b] piridin- 4 - il) tiofen-3-il) -2-metilbutan-l-amina (Compuesto 13) ^^ O »··· ! H K El compuesto 13 se preparó de acuerdo con el Método I, pasos 1 a 5.

Método I : Paso 1: 2- (tiofen-3-il) butanonitrilo Se trató por goteo una solución enfriada de 2- (3-tienilo) acetonitrilo (3,144 g, 25,52 mmol) en THF (30 mL) bajo nitrógeno con LHMDS en THF (22,70 g, 25,51 mL de 1 M, 25,50 mmol) durante 20 minutos. La mezcla se dejó en agitación durante 30 minutos y después se trató con yodoetano (4,180 g, 2,144 mL, 26,80 mmol) por goteo. La reacción se agitó a RT durante una hora más y después se neutralizó mediante la adición de MeOH y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2x) . Los orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron, se concentraron y purificaron mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc 6:1) para dar el producto como un aceite (708 mg, rendimiento del 18%). XH NMR (CDC13, 400 MHz) d 1,08 (3?, t) , 1,93-2,00 (2?, q) , 3,86 (1H, m) , 7,03 (1H, m) , 7,25 (1H, m) , 7,37 (1H, m) .

Paso 2: 2-metil-2- (tiofen-3-il)butanonitrilo Se trató una solución enfriada de 2-(tiofen-3-il) butanonitrilo (708 mg, 4,682 mmol) en THF (15 mL) bajo nitrógeno con LHMDS en THF (4,375 g, 4,916 mL de 1 M, 4,916 mmol) por goteo. Después de 1 hora, la reacción se trató con yodometano (731,0 mg, 320,6 ]ih, 5,150 mmol) y después se dejó calentar a RT . Después de 2,5 horas, la reacción se desactivó con MeOH y después se concentró al vacío. La mezcla se diluyó con EtOAc/agua y las dos capas se separaron. Los orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc 5:1) para dar el producto como un aceite incoloro (693 mg, rendimiento del 90%) .

Paso 3: 2- (5-bromotiofen-3-il) -2 -metilbutanonitrilo Se trató por goteo una solución de 2-metil-2- (3-tienilo) butanonitrilo (695 mg, 4,206 mmol) en ácido acético (5 mL) a RT con bromo molecular (672,2 mg, 216,7 µL, 4,206 mmol) en ácido acético (1,5 mL) y se dejó agitar durante 3,5 horas. La mezcla se trató con tiosulfato de sodio acuoso y éter de petróleo y las dos capas se separaron. Los orgánicos se secaron (MgS04) , se filtraron, se concentraron y purificaron mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc 10:1) para dar el producto requerido (911mg, rendimiento del 47%). 1H NMR (CDC13 , 400 MHz) d 1,06 (3H, m) , 1,70 (3H, s) , 1,94 (2H, m) , 7,00 (1H, m) , 7,20 (1H, m) Paso 4: 2 - ( 5 - ( líí-pirazolo [3 , 4 -b] piridin-4- il ) tiofen-3 -il) -2-metilbutanonitrilo Se calentó una mezcla de 2- (5-bromo-3-tienil) -2-metilbutanonitrilo (789 mg, 3,232 mmol) , 4 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) -1-tritil-pirazolo [3 , 4-b] piridina (1,750 g, 3,232 mmol), Na2C03 (4,848 mL de 2 M, 9,696 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio(O) (112,0 mg, 0,09696 mmol) en DME (12 mL) a 150°C durante 10 minutos en el microondas. La mezcla se trató con agua/EtOAc y las dos capas se separaron. Los orgánicos se secaron (MgS04) , se filtraron, se concentraron y el residuo resultante se disolvió en DCM (8 mL) y se trató con trietilsilano (5 mL) y TFA (1,5 mL) a RT . La reacción se dejó en agitación durante 2 horas, se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc 1:1 a 2:1) para dar el producto requerido (236 mg, rendimiento del 26%) . 1H NMR (CDC13, 400 MHz) d 1,06 (3H, m) , 1,78 (3H, s) , 2,05 (2H, m) , 7,49 (1H, m) , 7,53 (1H, m) , 7,63 (1H, m) , 8,42 (1H, m) , 8,60 (1H, m) ; MS (ES+) 283 , 09.

Paso 5: 2 - ( 5 - ( lH-pirazolo [3 , 4 -£>] piridin-4 - il ) tiofen-3 -il) -2-metilbutan-l-amina Se trató una solución enfriada de 2-metil-2- [5- (1H-pirazolo [3 , 4-b] piridin-4-il) -3-tienil] butanonitrilo (234 mg, 0,8287 mmol) en THF (10,00 mL) con LÍA1H4 en THF (1,658 mL of 2 M, 3,315 mmol) por goteo durante un período de 3 minutos. La reacción se dejó agitar a RT durante la noche y después se neutralizó con agua durante enfriamiento. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x) y los orgánicos se secaron (MgS04) , se filtraron, se concentraron y purificaron mediante cromatografía en columna (DCM / MeOH / NH4OH 70:9:1) para dar el producto como un sólido blanco (19,0mg, rendimiento del 8%). H NMR (DMSO, 400 MHz) d 0,71 (3H, t) , 1,25 (3H, s) , 1,50-1,64 (1H, m) , 1,70-1,84 (1H, m) , 2,67 (1H, d) , 2,79 (1H, d) , 7,46-7,48 (2H, m) , 7,89 (1H, s) , 8,48 (1H, s), 8,50 (1H, d) ; MS (ES+) 287, 09.

En líneas generales, el siguiente compuesto se preparó a través de una vía similar a la descrita en el Ejemplo 9.

Compuesto 14 La Tabla 2 abajo muestra los datos para ciertos compuestos ejemplares fabricados en general a través de una vía similar a la esbozada en los Ejemplos anteriores.

Tabla 2 M + 1 RT # (obs) (min) 1H- MR (DMSO, 400MHz) : 4,37 (2H, s) , 7,72 1H, d) , 7, 94 (1H, S) , 1 242, 01 2,45 8,63 1H, s), 8, 66 (1H, d) , 13 , 98 (1?, br £3) .

(DMSO, 400MHz) 1,84 (6?, s) , 7,73 (1?, d) , 8, 04 (1H, s) , 8, 64 (1H, s) , 8,67 (1H, d) , 270, 04 2,86 13, 98 (1H, br s) . (400 MHz, DMSO) 1,35 (6H, s) , 2, 83 (2H, s) , 7, 64 (1H, s) , 7,66 (1H, d) , 8,62 (1H, s) , 274 , 04 2 , 05 8, 63 (1H, d) .

(DMSO, 400 MHz) 1,40 (6H, s) , 2,61 (3H, s) , 2,89 (2H, s) , 7,51 (1H, s) , 8,56 (1H, app br 288 2,62 s) .

(DMSO, 400 MHz) 1,06 (3H, t), 2,08-2,12 (2H, m) , 4,59 (1H, t) , 7,72 (1H, d) , 7,99 (1H, s) , 8,63 (1H, s) , 8,66 (1H, d) , 270, 03 2,77 14, 00 (1H, br s) .

(DMSO, 400MHz) 0,97 (3H, t), 1,79 (3H, s) , 2,03-2,51 (2H, m) , 7,72 (1H, d) , 8,01 (1H, s) , 8,63 (1H, s) , 8,66 (1H, d) , 284, 05 2 , 94 13, 98 (1H, br s) . 298, 06 3 , 16 (DMSO, 400MHz) 0,92 (6H, t) , 2, 10-2,21 (4H, m) , 7,72 (1H, d) , 7,99 (1?, s) , 8,63 (1H, s) , 8, 66 (1H, d) , 13, 98 (1H, br s) .

(DMSO, 400 ??) 0,95 (3H, t) , 1, 77 (3H, s), 1, 99-2, 08 (1H, m) , 2, 16-2 , 21 (1H, m) , 7, 57 (1?, d) , 8,00 (1H, s), 8 , 71 318, 08 3 , 13 (1?, d) , 14, 29 (1H, s) .

(DMSO, 400MHz) : 0,82 (3H, t) , 1,70- 1,86 (2H, m) , 2 , 83-2, 97 (3H, m) , 7,65 (1H, s), 7 , 68 (1H, d) , 8,60 (1H, s), 8, 63 274 , 07 1, 96 (1H, d) .

(DMSO, 400MHz) 0,73 (3H, t) , 1,32 (3H, s), 1, 64-1, 70 (1H, m) , 1, 86-1, 91 (1H, m) , 2 , 78 (1H, d) , 2,94 (1H, d) , 7 , 62 (1H, s) , 7,66 (1H, d)', 8,61 (1H, s) , 8,63 (1H, d) . (400 MHz , DMSO) 0,69 (3H, t) , 1, 29 (3H, s), 1, 60-1, 65 (1H, m) , 1, 81-1, 88 (1H, m) , 2,75 (1H, d) , 2,93 (1H, d) , 7,50 (1H, d) , 7,60 (1H, s), 8,67 (1H, d) .

(DMSO, 400MHz) 1,29 (3H, s) , 1,50-1,55 (1H, m) , 1,85- 1, 98 (3H, m) , 2, 77-2, 93 (4H, m) , 7,58 (1H, d), 8, 58 (1H, s) , 300, 05 2, 18 8,60 (1H, d) .

(DMSO, 400MHz) 0,71 (3H, t) , 1,25 (3H, s), 1,50- 1, 64 (1H, ra) , 1, 70-1, 84 (1H, m) , 2 , 67 (1H, d) , 2,79 (1H, d) , 7,46- 7,48 (2H, m) , 7,89 (1H, s) , 287, 09 2, 13 8,48 (1H, s) , 8,50 (1H, d) . (400MHz, DMSO) 0, 64 (3H, t) , 0,90 (3H, s) , 1, 24- 1,31 (1H, m) , 1, 52-1, 59 (1H, m) , 2, 44 (1H, d) , 2 , 68 (1H, d) , 7, 14 (1H, d) , 7, 22 (1H, d) , 7, 64 (1H, d) , 7,95 (1H, s) , 8, 52 287, 07 2, 13 (1H, d) .

(DMSO, 400MHz) 0, 95 (3H, t) , 2,23-2,28 (2H, m) , 5,79 (1H, t) , 7,46 (1H, d) , 8,46 (1H, s) , 8,48 (1H, d) , 8, 52 (1H, d) , 253, 09 2,36 8, 83 (1H, s) , 13, 73 (1H, br s) . (DMSO, 400MHz) 2,99 (2H, t) , 4,18 (2H, t), 7,38 (1H, t) , 8,28 (1H, s) , 8, 44 (1H, d) , 8,53 (1H, s), 8,65 (1H, s) , 16 229, 05 0,66 13, 69 (1H, br s' (DMSO, 400MHz) 0, 72 (3H, t) , 1,41 (2H, br s) , ,80 -1,86 (2H, m) , 2 , 88-2 , 94 (2H, m) , 4 , 09- 4, 13 (1H, m) , 7,41 (1H, d) , 8,31 (1H, s) , 8,45 (1H, d) , 8,57 (1H, s) , 8,65 (1H, s) , 17 257, 07 1,63 13,62 (1H, br s .

Ejemplo 10: PKC-theta Se preparó una solución amortiguadora de ensayo compuesta por HEPES 100 mM (pH 7,5), MgCl2 10 mM, NaCl 25 mM, EDTA 0,1 mM y Brij al 0,01%. Se preparó un amortiguador de enzima que contenía reactivos a concentraciones de ensayo final de Tritón X-100 al 0,00001%, fosfatidilserina 200 pg/mL, diacilglicerol 20 pg/mL, NADH 360 µ?, fosfoenolpiruvato 3 mM, piruvato cinasa 70 pg/mL, lactato deshidrogenasa 24 pg/mL, DTT 2 mM, péptido sustrato 100 µ? (ERMRPRKRQGSVRRRV ID DE SEC.N.° 1) y PKC-theta cinasa 18 nM en un amortiguador de ensayo. A 60 µ?? de este amortiguador de enzima, en una placa de 384 pocilios, se le añadieron 2 µ?. de solución madre de VRT en DMSO. Se dejó equilibrar la mezcla durante 10 min a 30 °C. La reacción enzimática se inhibió mediante la adición de una solución madre de ATP 5 µ?? preparada en un amortiguador de ensayo a una concentración de ensayo final de 240 µ?. Los datos de la tasa inicial se determinaron a partir de la tasa de cambio de absorbancia a 340 nM (correspondientes al consumo estequiométrico de NADH) utilizando un lector de placas de Molecular Devices Spectramax (Sunnyvale, CA) durante 15 min a 30 °C. Para cada determinación de Ki, se obtuvieron 12 mediciones sucesivas que cubrían el intervalo de concentraciones de VRT de 0 - 20 µ? por duplicado (las soluciones madre de DMSO se prepararon a partir de una solución madre de VRT inicial de 10 mM con diluciones seriales subsiguientes 1:2). Los valores Ki se calcularon a partir de los datos de la tasa inicial mediante regresión no lineal utilizando el paquete de software Prism (Prism 4.0a, Graphpad Software, San Diego, CA) . Los valores Ki se representan como A < 0,05 µ?, B < 0,5 µ?, C < 2,8 µ?, C** > 1,25 µ?, D* > 2,0 µ?, D > 2,8 µ?.

Los compuestos A son: 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, y 13.

Los compuestos B son: 1, 4, 12, 14, 15 y 16.

Los compuestos C son: 17.

PKC Delta Se preparó una solución amortiguadora de ensayo compuesta por HEPES 100 mM (pH 7,5), MgCl2 10 mM, NaCl 25 mM, EDTA 0,1 mM y Brij al 0,01%. Se preparó un amortiguador enzimático que contenía reactivos a concentraciones de ensayo finales de Tritón X-100 al 0,002%, fosfatidilserina 200 g/mL, diacilglicerol 20 ug/mL, NADH 360 µ?, fosfoenolpiruvato 3 mM, piruvato cinasa 70 ug/mL, lactato deshidrogenasa 24 µg/mL, DTT 2 mM, sustrato péptido 150 µ? (ERMRPRKRQGSVRRRV ID DE SEC. N.° 2) y cinasa PKC cinasa 46 nM en un amortiguador de ensayo. A 16 L de este amortiguador enzimático, en una placa de 384 pocilios, se añadió 1 ]ih de solución madre de VRT en DMSO . La mezcla se dejó equilibrar durante 10 min a 30 °C. La reacción enzimática se inició mediante la adición de 16 L de una solución madre de ATP preparada en un amortiguador de ensayo a una concentración de ensayo final de 150 µ?. Los datos de la tasa inicial se determinaron a partir de la tasa del cambio de absorbancia a 340 nM (correspondientes al consumo estequiométrico de NADH) con un lector de placas Molecular Devices Spectramax (Sunnyvale, CA) durante 15 min a 30 °C. Para cada determinación de Ki , se obtuvieron 12 mediciones consecutivas que cubrían el intervalo de concentración de VRT de 0 - 20 µ? por duplicado (las soluciones madre de DMSO se prepararon a partir de la solución madre inicial de VRT 10 mM con diluciones seriales subsiguientes 1:2). Los valores Ki se calcularon a partir de los datos de la tasa inicial mediante regresión no lineal utilizando el paquete de software Prism (Prism 4.0a, Graphpad Software, San Diego, CA) .

Los compuestos A son: 11.

Los compuestos B son: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 y 13. Los compuestos C son: 1, 12, 15, 16 y 17.

Los compuestos D* son 14.

PKC Alfa Se preparó una solución amortiguadora de ensayo compuesta por HEPES 100 mM (pH 7,5), MgCl2 lOmM, NaCl 25 mM, EDTA 0,1 mM, CaCl2 100 µ? y Brij al 0,01%. Se preparó un amortiguador enzimático que contenía reactivos a concentraciones finales de Tritón X-100 al 0,002%, fosfatidilserina 100 µg/mL, diacilglicerol 20 µg/mL, NADH 360 µ?, fosfoenolpiruvato 3 mM, piruvato cinasa 70 µg/mL, 24 µg/mL lactato deshidrogenasa, DTT 2 mM, sustrato péptido 150 µ? (RRRRRKGSFKRKA ID DE SEC. N. ° 3) y PKC alfa cinasa 4,5 nM en amortiguador de ensayo. A 16 µL de este amortiguador enzimático, en una placa de 384 pocilios, se añadió 1 µL de una solución madre de VRT en DMSO . La mezcla se dejó equilibrar durante 10 min a 30 °C. La reacción enzimática se inició mediante la adición de una solución madre de ATP 16 µL preparada en un amortiguador de ensayo a una concentración de ensayo final de 130 µ?. Los datos de la tasa inicial se determinaron a partir de la tasa de cambio de absorbancia a 340 nM (correspondiente al consumo estequiométrico de NADH) utilizando un lector de placas de Molecular Devices Spectramax (Sunnyvale, CA) durante 15 min a 30 °C. Para cada determinación de Ki, se obtuvieron 12 mediciones consecutivas que cubrían un intervalo de concentraciones de VRT de 0 a 20 µ? por duplicado (se prepararon soluciones madre de DMSO a partir de una solución madre inicial de VRT 10 mM con diluciones seriales subsiguientes 1:2) . Los valores de Ki se calcularon a partir de la tasa inicial mediante regresión no lineal utilizando el paquete de software Prism (Prism 4.0a, Graphpad Software, San Diego, CA) .

Los compuestos B son: 5, 7, 11 y 13.

Los compuestos C son: 2, 3, 4, 6, 8 y 10.

Los compuestos C** son: 1, 9, 12, 14, 15, 16 y 17.

Aunque hemos descrito una cantidad de modalidades de esta invención, resulta evidente que nuestros ejemplos básicos pueden alterarse para proporcionar otras modalidades que utilizan los compuestos, los métodos y los procesos de esta invención. Por lo tanto, se apreciará que el alcance de esta invención quedará definido más bien por las reivindicaciones anexas que por las modalidades específicas presentadas a modo ejemplar en la presente.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (48)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido -en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto representado por las fórmulas estructurales I o IA: IA o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas caracterizado porque: cada anillo A es independientemente un anillo heteroaromát ico de cinco miembros, opcionalmente sustituido con uno o más Rx; el anillo B es un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado de cinco o seis miembros; cada Ri es -H, halógeno , -CN, -N02 o -Tl-Ql; TI está ausente o es un alifático Cl-10 en el cual una o más unidades de metileno de TI se reemplazan opcional e independientemente con G, donde G es -0-, -S(0)p-, -N(R')-, o -C(0)-; y TI se sustituye opcional e independientemente con uno o más JT1; Ql está ausente o es un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o totalmente insaturado de 3 a 8 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de los grupos compuestos por O, N, y S, o un anillo bicíclico saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado de 8 a 12 miembros que tiene de 0 a 5 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo compuesto por 0, N, y S, donde Ql se sustituye opcional e independientemente con uno o más JQi; donde cuando Ri es Tl-Ql, entonces TI y Ql no están ambos ausentes; R2 es -H, -(CR++2)nCN, - (CR++2)nC(0)N(R*)2, -(CR++2)n OR* , - (CR++2)n N(R*)2, - (CR++2)nN(R*)C(0)R*, o alifático Cl-10 opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno o fenilo; cada R3 y R son independientemente -H, halógeno, alifático Cl-10, heterociclilo, heterocicliloalquilo , arilo o aralquilo, donde R3 y R4 están opcional e independientemente sustituidos con uno o más seleccionados del grupo compuesto por alquilo Cl-10, halógeno, -CN, -N02, -N(R*)2, -S(0)pR*, -S(0)pNR\ -C(0)N(R*)2, -NR*C(0), -0C(0)N(R*)2, -N(R*) C (0) 0R*, -N(R*) C (O)N(R*) 2 y -CR*; o R3 y R4 tomados conjuntamente con el carbono al cual están unidos forman C=0, o un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o totalmente insaturado de 3 a 8 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de los grupos compuestos por 0, N, y S, donde el anillo se sustituye opcional e independientemente con uno o más seleccionados del grupo compuesto por =0, =S, =N-R*, alifático Cl-10, haloalifático Cl-10, halógeno , -CN, -N02, -N(R*)2, -S(0)pR*, -S(0)pNR\ -C(0)N(R*)2, -NR*C(0), -0C(0)N(R*) 2, -N (R*) C (0) 0R* , -N (R* ) C (0) N (R*) 2 y -0R*; cada R5 y R6 son independientemente -H, halógeno, haloalifático Cl-10 o alifático Cl-10; cada R7 es independientemente haloalifático Cl-10, alifático Cl-10, halógeno, -N02, -(CR++2)nCN, - (CR++2) nN (R**) 2, - (CR++2)n0R** o - (CR++2)nC(0)N(R**)2, o dos grupos R7 junto con el carbono al cual están unidos forman C=0; cada JTi es independientemente halógeno, -0R , -N(R )2 o - CN; cada JQ1 es independientemente halógeno, alquilo Cl-10, haloalquilo Cl-10, -0R' ' , -N(R'')2, -CN, -N02, -S(0)pR", -S(0)pNR", -C(0) N(R'')2, -N(R")C(0)R" , acilo, carbalcoxialquilo o acetoxialquilo; cada R++ es independientemente -H o halógeno; cada R' es independientemente -H o alquilo Cl-10 opcional e independientemente sustituidos con hasta cinco grupos halógeno; cada R es independientemente -H, alquilo Cl-10 o aralquilo donde cada R se sustituye opcional e independientemente con hasta cinco grupos halógeno; cada R' ' es independientemente -H o alquilo Cl-10 opcional e independientemente sustituidos con hasta cinco grupos halógeno; cada R* es independientemente -H o alquilo Cl-10 o aralquilo opcional e independientemente sustituidos con hasta cinco grupos halógeno; cada R** es independientemente -H o alquilo Cl-10 opcional e independientemente sustituidos con hasta cinco grupos halógeno; y es 0, 1 ó 2; cada n es independientemente 0, o 1 a 10; y cada p es independientemente 0, 1 ó 2.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque la Fórmula estructural está representada por la Fórmula I .

3. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque: cada Rx es independientemente -H, halógeno o -Tl-Ql.

4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque: TI está ausente o es un alifático Cl-10 donde hasta tres unidades de metileno de TI se reemplazan opcional e independientemente con G donde G es -O-, -N(R')- o -C(O)-; y TI se sustituye opcional e independientemente con uno o más JTi .

5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque: Ql está ausente o es un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o totalmente insaturado de 3 a 8 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de los grupos compuestos por 0, N, y S, donde Ql se sustituye opcional e independientemente con uno o más JQi .

6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque: cada JT1 es independientemente -0R , -N(R )2, o -CN.

7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque: cada JQi es independientemente alquilo Cl-10, -0R' ' , N (R' ' ) 2 o acilo.

8. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque: R2 es -H, -(CR++2)nCN, - (CR++2) nC (0) N (R* ) 2 , - (CR++2) n0R* , - (CR++2) nN (R*) 2, o alifático Cl-3 opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno .

9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque: cada R3 y R4 independientemente es -H, alifático Cl-10, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicliloalquilo, arilo o aralquilo donde R3 y R4 están opcional e independientemente sustituidos con uno o más seleccionados del grupo compuesto por halógeno, -CN, -N02, -N(R*)2, y -0R*; o R3 y R4 tomados conjuntamente con el carbono al cual están unidos forman C=0, o un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o totalmente insaturado de 3 a 8 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de los grupos compuestos por 0, N, y S, donde el anillo se sustituye opcional e independientemente con uno o más seleccionados del grupo compuesto por =0, =S, alifático Cl-10, haloalifático Cl-10, halógeno , -CN, -N(R*)2 y -0R* .

10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque: cada R3 y R4 independientemente es -H, alifático Cl-10, cicloalquilalquilo, donde R3 y R4 están opcional e independientemente sustituidos con uno o más seleccionados del grupo compuesto por halógeno , -CN, -N02, -N(R*)2, y -0R*; o R3 y R4 tomados conjuntamente con el carbono al cual están unidos forman C=0 o un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o totalmente insaturado de 3 a 8 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de los grupos compuestos por O, N, y S, donde el anillo se sustituye opcional e independientemente con uno o más seleccionados del grupo compuesto por alifático Cl-10, haloalifático Cl-10, halógeno, -CN, -N(R*)2 y -OR* .

11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque: JTi es -OR .

12. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque: R2 es -H, -(CR++2)nCN, - (CR++2) n0R* , - (CR++2) nN (R* ) 2 o alifático Cl-3 opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno .

13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque: R2 es -H, -(CR++2)nCN, - (CR++2) nOR* , - (CR++2) nN (R* ) 2 , o alifático Cl-3 opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno; y R3 y R4 tomados conjuntamente con el carbono al cual están unidos forman un anillo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3 a 8 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de los grupos compuestos por O, N, y S, donde el anillo se sustituye opcional e independientemente con uno o más seleccionados del grupo compuesto por =0, =S, alifático Cl-10, haloalifático Cl-10, halógeno, -CN, -N(R*)2, y -OR*.

14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque: R2 es -H, -(CR++2)nCN, - (CR++2) n0R* , - (CR++2) nN (R* ) 2 o alifático Cl-3 opcionalímente sustituidos con uno o más halógeno; y R3 y R4 tomados conjuntamente con el carbono al cual están unidos forman un anillo monocíclico seleccionados del grupo compuesto por ciclopropilo , ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo, imidazolinilo, tiazolidinilo u oxazolidinilo, donde el anillo se sustituye opcional e independientemente con uno o más seleccionados del grupo compuesto por =0, =S, alifático Cl-10, haloalifático Cl-10, halógeno, -CN, -N(R*)2 y -0R* .

15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque: R2 es -H, -(CR++2)nCN, - (CR++2) n0R* , - (CR++2) nN (R* ) o alifático Cl-3 opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno; y R3 y R tomados conjuntamente con el carbono al cual están unidos forman un anillo monocíclico seleccionado del grupo compuesto por azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo, imidazolinilo, tiazolidinilo, o oxazolidinilo, donde el anillo se sustituye opcional e independientemente con uno o más seleccionados del grupo compuesto por =0, =S, alifático. Cl-10, haloalifático Cl-10, halógeno, -CN, -N(R*)2 y -0R*.

16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque: R2 es -H, -(CR++2)nCN, - (CR++2) n0R* , - (CR++2) nN (R* ) 2 o alifático Cl-3 opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno; y R3 y R4 tomados conjuntamente con el carbono al cual están unidos forman un anillo monocíclico seleccionado del grupo compuesto por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo o ciclopentilo, donde el anillo se sustituye opcional e - independientemente con uno o más seleccionados del grupo compuesto por =0, =S, alifático Cl-10, haloalifático Cl-10, halógeno, -CN, -N(R*)2 y -0R* .

17. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 , caracterizados porque: R2 es -H, -(CR++2)nCN, - (CR++2) n0R* , - (CR++2) nN (R* ) 2 o alifático Cl-3 opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno; y cada R3 y R4 independientemente es -H, alifático Cl-10, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocicliloalquilo, arilo o aralquilo donde R3 y R4 están opcional e independientemente sustituidos con uno o más seleccionados del grupo compuesto por halógeno, -CN, -N02, -N(R*)2, y -0R*.

18. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizados porque R5 es -H, Cl, haloalquilo Cl-4 o alquilo Cl-4; y R6 es -H o alquilo Cl-4.

19. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizados porque R5 es -H, Cl, trifluorometilo, metilo, etilo, o ciclopropilo ; y R6 es -H.

20. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizados porque R5 es trifluorometilo; y R5 es -H.

21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la Fórmula estructural se representa con la Fórmula IA.

22. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 21, caracterizado porque: cada Rx es independientemente -H, halógeno, o -Tl-Ql.

23. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 21 y 22, caracterizado porque: TI está ausente o es un alifático Cl-10 donde hasta tres unidades de metileno de TI se reemplazan opcional e independientemente con G donde G es -0-, -N(R')-, o -C(0)-; y TI se sustituye opcional e independientemente con uno o más J

24. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 21 a 23, caracterizado porque: Ql está ausente o es un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o totalmente insaturado de 3 a 8 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de los grupos compuestos por 0, N, y S, donde Ql se sustituye opcional e independientemente con uno o más JQi.

25. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 21 a 24, caracterizado porque: cada JT1 es independientemente -0 , -N(R )2 o -CN.

26. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 21 a 25, caracterizado porque: cada JQI es independientemente alquilo Cl-10, -0R' ' , N(R' ' ) 2 o acilo.

27. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 21 a 26, caracterizados porque R5 es -H, Cl, haloalquilo Cl-4 o alquilo Cl-4; y Re es -H o alquilo Cl-4.

28. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 21 a 27, caracterizados porque R5 es -H, Cl, trifluorometilo, metilo, etilo, o ciclopropilo; y R6 es -H.

29. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 21 a 28, caracterizados porque R5 es trifluororaetilo; y R6 es -H.

30. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 21 a 29, caracterizado porque: el anillo B es un anillo carbocíclico saturado de cinco o seis miembros.

31. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 21 a 30, caracterizado porque: cada R7 es independientemente alifático Cl-10, haloalifático Cl-10, halógeno, -CN, -N(R**)2, o -0R**; o dos R7 grupos junto con el carbono al cual están unidos forman C=0.

32. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 21 a 31, caracterizado porque: A es -C (R+) - .

33. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 21 a 32, caracterizado porque: JTI es -0R .

34. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 21 a 33, caracterizado porque: cada JQI es independientemente alquilo Cl-10, -OR' ' , N(R' ' ) 2 o acilo.

35. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 21 a 24, caracterizado porque: el anillo B es un anillo carbocíclico saturado de cinco miembros .

36. Un compuesto caracterizado porque es representado por una fórmula estructural seleccionada de la Tabla 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

37. Una composición caracterizada porque comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, y un portador, un adyuvante o un vehículo farmacéuticamente aceptable.

38. Un método para tratar o prevenir una afección mediada por proteincinasa en un sujeto que lo necesita, caracterizado porque comprende administrarle al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37.

39. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque la afección mediada por proteincinasa es una afección mediada por PKC.

40. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque la afección mediada por PKC es una afección mediada por PKC-theta.

41. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque la afección mediada por PKC-theta es una enfermedad autoinmune, una enfermedad inflamatoria o una enfermedad proliferativa o hiperproliferativa .

42. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque la afección mediada por PKC-theta se selecciona del grupo compuesto por asma, soriasis, artritis, artritis reumatoide, inflamación de las articulaciones, esclerosis múltiple, diabetes, enfermedad del intestino irritable, rechazo de trasplante, leucemias de célula T, linfornas y lupus.

43. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque la afección mediada por PKC-theta es una enfermedad autoinmune .

44. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque la enfermedad autoinmune se selecciona del grupo compuesto por esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad del intestino irritable.

45. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque la enfermedad autoinmune es esclerosis múltiple.

46. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque la enfermedad autoinmune es artritis reumatoide .

47. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque la enfermedad autoinmune es la enfermedad del intestino irritable.

48. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque la afección mediada por PKC-theta se selecciona del grupo compuesto por linfoma y leucemia de células T.