MX2010003249A - Inhibidores de quinasas símil polo. - Google Patents

Inhibidores de quinasas símil polo.

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Betty Lam
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Abstract

Se proporcionan compuestos de la siguiente fórmula para utilizarse con quinasas: (ver fórmula (I)) en donde las variables son como se definen en la presente. También se proveen composiciones farmacéuticas, kits y artículos de fabricación que comprenden tales compuestos; los métodos e intermediarios de utilidad para preparar los compuestos; y métodos de uso de dichos compuestos.

Description

INHIBIDORES DE QUINASAS SÍMIL POLO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos que se pueden usar para inhibir quinasas, así como composiciones de material, kits y artículos fabricados que comprenden estos compuestos. La invención también se. refiere a métodos para inhibir quinasas y métodos de tratamiento usando compuestos de acuerdo con la presente invención. Además, la invención se refiere a métodos para preparar los compuestos de la presente invención, así como intermediarios útiles en dichos métodos. En particular, la presente invención se refiere a inhibidores de quinasa símil Polo (PLK) , composiciones de material, kits y artículos fabricados que comprenden estos compuestos, métodos para inhibir PLK, y métodos e intermediarios útiles para preparar los inhibidores.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a inhibidores de las enzimas que catalizan la transferencia de fosforilo y/o que fijan nucleótidos de ATP/GTP, composiciones que comprenden los inhibidores, y métodos para usar los inhibidores y composiciones inhibidoras.
Muchos estados patológicos se caracterizan por la proliferación y la diferenciación incontroladas de las células. Estos estados patológicos abarcan una variedad de tipos celulares y enfermedades tales como cáncer, aterosclerosis, reestenosis y psoriasis. Se ha implicado las señales no controladas debido a un control defectuoso de la fosforilación de proteínas en numerosas enfermedades y condiciones patológicas, incluso, por ejemplo, inflamación, cáncer, alergia/asma, enfermedades y condiciones del sistema inmune, enfermedades y condiciones del sistema nervioso central (SNC) , enfermedades cardiovasculares, dermatología, y angiogénesis .
Los inhibidores y las composiciones que los comprenden son útiles para tratar o modular enfermedades en las cuales pueden intervenir fosforilatransferasas , incluso quinasas, síntomas de dichas enfermedades, o el efecto de otros eventos fisiológicos mediados por fosforiltransferasas , incluso quinasas. La invención también provee métodos para preparar los compuestos inhibidores y métodos para tratar enfermedades en las cuales intervienen una o más actividades de fosforiltransferasa, incluso de quinasa.
Las fosforiltransferasas son una gran familia de enzimas que transfieren grupos que contienen fósforo de un sustrato a otro. De acuerdo con las convenciones establecidos por la Comisión de Nomenclatura de la Unión Internacional de Bioquímica y Biología Molecular (IUBMB) , las enzimas de este tipo tienen números de la Comisión de Enzimas (EC) que comienzan con 2,7.- (ver, Bairoch A., The ENZYME datábase n Nucleic Acids Res. 28:204-305 (2000)). Las quinasas son una clase de enzimas que funcionan como catalizadores de la transferencia de fosforilo. Las proteína quinasas constituyen la mayor subfamilia de fosforiltransferasas relacionadas estructuralmente y son responsables del control de una amplia variedad de procesos de transducción de señales dentro de la célula (ver, Hardie, G. y Hanks, S. (1995) The Protein Quinasa Facts Book, I y II, Academic Press, San Diego, CA) . Se cree que las proteína quinasas evolucionaron de un gen ancestral común debido a la conservación de su estructura y función catalítica. Casi todas las quinasas contienen un dominio catalítico similar de 250-300 aminoácidos. Las proteína quinasas se pueden categorizar en familias según los sustratos que fosforilan (por ejemplo, proteína tirosina, proteína serina/treonina, histidina, etc.). Se han identificado motivos de secuencias de proteína quinasas que generalmente corresponden a cada una de estas familias de quinasas (ver, por ejemplo, Hanks, S.K.; Hunter, T., FASEB J. 9:576-596 (1995); Kinghton et al., Science, 253:407-414 (1991); Hiles et al., Cell 70:419-429 (1992); unz et al., Cell, 73:585-596 (1993); García-Bustos et al., EMBO J. , 13:2352-2361 (1994)). Las lipidoquinasas (por ejemplo PI3K) constituyen un grupo separado de quinasas con similitudes estructurales con las proteína quinasas.
Las proteína quinasas y las lipidoquinasas regulan muchos procesos celulares diferentes incluso, sin limitaciones, proliferación, crecimiento, diferenciación, metabolismo, eventos del ciclo celular, apoptosis, motilidad, transcripción, traducción y otros procesos de señales, por el agregado de grupos fosfato a blancos tales como proteínas o lípidos. Los eventos de fosforilación catalizados por quinasas actúan como interruptores de activación/desactivación capaces de modular o regular la función biológica de la proteína blanco. La fosforilación de las proteínas blanco tiene lugar en respuesta a diversas señales extracelulares (hormonas, neurotransmisores , factores de crecimiento y diferenciación, etc.), eventos del ciclo celular, estreses ambientales o nutricionales , etc. Las proteína quinasas y las lipidoquinasas pueden actuar en las vías de señales para activar o inactivar, o modular la actividad de los blancos (en forma directa o indirecta) . Estos blancos pueden incluir, por ejemplo, enzimas metabólicas, proteínas reguladoras, receptores, proteínas citoesqueléticas , canales o bombas iónicas, o factores de transcripción. El interés inicial en las proteína quinasas como objetivos farmacológicos fue estimulado por los hallazgos de que muchos oncogenes virales codifican proteína quinasas celulares modificadas estructuralmente con actividad de enzima constitutiva. Estos hallazgos apuntaban al posible compromiso de las proteína quinasas relacionadas con oncogenes en los trastornos proliferativos humanos. Más tarde se implicó a la actividad desregulada de las proteína quinasas, que resulta de diversos mecanismos más sutiles, en la fisiopatología de numerosos trastornos humanos importantes incluso, por ejemplo, cáncer, condiciones de SNC, y enfermedades relacionadas inmunológicamente . El desarrollo de inhibidores selectivos de proteína quinasas capaces de bloquear las patologías y/o síntomas de enfermedad que resultan de la actividad aberrante de las proteína quinasas ha generado en consecuencia mucho interés.
El cáncer es el resultado de la desregulación de los procesos normales que controlan la división celular, la diferenciación celular y la muerte celular por apoptosis . Las proteína quinasas juegan un papel esencial en este proceso regulatorio. Una lista parcial no limitante de dichas quinasas incluye abl, Aurora-A, Aurora-B, Aurora-C, Akt, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-Kit, c-Met, c-Src, CDK1 , CDK2 , CDK4 , CDK6, cRafl, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2 , ErbB4 , ERK, Fak, fes, FGFR1 , FGFR2 , FGFR3 , FGFR4 , FGFR5 , Fgr, Flt-4, Flt-1, FER, Frk, Fin, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lin, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PLKs , PYK2 , Ros, Tiel, Tie2, Trk, Yes y Zap70. En la biología de mamíferos, dichas proteína quinasas comprenden vías de señal de proteína quinasas activadas por mitógeno (MAPK) . Las vías de señales de MAPK son activadas inapropiadamente por diversos mecanismos comunes asociados con enfermedad tales como mutación de genes ras y desregulación de receptores de factor de crecimiento (Magnuson et al., Seminars en Cáncer Biology 5:247-252 (1994)). En consecuencia, la inhibición de las proteína quinasas es un objeto de la presente invención.
Las quinasa símil Polo (PLK que incluyen PLK1, PLK2 , PLK3 y PLK4 ) son serina/treonina proteína quinasas que se han implicado en cáncer humano, tales como de colon, de mama y otros tumores sólidos. Se cree que las quinasas símil Polo (también referidas PLK) intervienen en eventos de fosforilación de proteínas que regulan el ciclo celular. Específicamente, PLK1 puede jugar un papel importante en el control de la segregación exacta de cromosomas durante la mitosis. La regulación errónea del ciclo celular puede conducir a proliferación celular y otras anomalías. En tejido de cáncer de colon humano, se halló sobreexpresión de PLK (ver, Barr et al en Nat . Rev. Mol. Cell Biol . 5: 429 (2004); van Vugt et al en Ocogene, 24: 2844 (2005)) . Recientemente se informó que PLK1 es una molécula candidata atractiva para la terapia dirigida a tumor (ver Takai et al en Oncogene, 24:287 (2005); Mclnnes et al en Current Topics en Med. Chem. , 5: 181 (2005) ) .
Hay una necesidad continua de hallar nuevos agentes terapéuticos para tratar enfermedades humanas. Las proteína quinasas, específicamente y sin limitaciones las quinasas símil Polo (PLK) , son objetivos particularmente atrayentes para el descubrimiento de nuevas terapéuticas, debido a su importante papel en trastornos hiperproliferativos ; cáncer (por ejemplo, tumores sólidos, leucemias, linfornas, cánceres de pulmón de células no pequeñas y carcinomas esofágicos) ; enfermedades inflamatorias y autoinmunes (por ejemplo, psoriasis, alopecia; esclerosis múltiple; colitis, artritis, enfermedad de Alzheimer, glomerulonefritis y cicatrización de heridas) ; alopecia inducida por agentes quimioterápicos y mucositis; enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, estenosis, arteriesclerosis, reestenosis, e hipertrofia) ; enfermedades infecciosas virales, bacterianas, fúngicas y/o parasitarias (por ejemplo, infecciones citomegálicas , herpes, hepatitis B y C, sarcoma de Karposi, enfermedades por HIV) ; enfermedades nefrológicas (por ejemplo, glomerulonefritis) ; enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas (por ejemplo, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Parkinson, demencia por sida, enfermedad de Alzheimer, isquemias cerebrales y neurotraumas ) ; enfermedades de la piel (por ejemplo, psoriasis) ; enfermedades óseas; la protección de células proliferativas (por ejemplo, células del pelo, intestinales, de la sangre y progenitoras ) contra el daño de ADN causado por, tratamiento UV y/o tratamiento citostático; y otras enfermedades . Determinados inhibidores de PLK se describen en el documento WO 2007/095188. La presente invención provee inhibidores de PLK, incluyendo algunos que tienen una reducida susceptibilidad a la resistencia de multifármacos .
SÍNTESIS DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad para inhibir quinasas . La presente invención también provee composiciones, artículos fabricados y kits que comprenden estos compuestos. Además, la invención se refiere a métodos para preparar los compuestos de la presente invención, así como intermediarios útil en tales métodos.
En una forma de realización, se provee una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de quinasa de acuerdo con la presente invención como ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención opcionalmente pueden comprender 0,001%-100% de uno o más inhibidores de la presente invención. Estas composiciones farmacéuticas se pueden administrar o coadministrar por una amplia variedad de vías, incluso por ejemplo, oral, parenteral, intraperitoneal , intravenosa, intraarterial , transdérmica, sublingual, intramuscular, rectal, transbucal, intranasal, liposomal, por inhalación, vaginal, intraocular, por provisión local (por ejemplo por catéter o stent) , subcutánea, intraadiposa, intraarticular o intratecal . Las composiciones también se pueden administrar o coadministrar en formas de dosificación de liberación lenta.
La invención también está dirigida a kits y otros artículos fabricados para tratar estados de enfermedad asociados con quinasas .
En una forma de realización, se provee un kit que comprende una composición que comprende al menos un inhibidor de quinasa de la presente invención en combinación con instrucciones. Las instrucciones pueden indicar el estado de enfermedad para el cual se debe administrar la composición, información de almacenamiento, información de dosificación y/o instrucciones referidas a la forma de administración de la composición. El kit también puede comprender materiales de embalaje. El material de embalaje puede comprender un contenedor para contener la composición. El kit también opcionalmente puede comprender componentes adicionales, tales como jeringas para la administración de la composición. El kit puede comprender la composición en formas de dosificación únicas o múltiples.
En otra forma de realización, se provee un artículo fabricado que comprende una composición que comprende al menos un inhibidor de quinasa de la presente invención en combinación con materiales de embalaje. El material de embalaje puede comprender un contenedor para contener la composición. El contenedor opcionalmente puede comprender un rótulo que indique el estado de enfermedad para el cual se debe administrar la composición, información de almacenamiento, información de dosificación y/o instrucciones referidas a la forma de administración de la composición.
También se proveen métodos para preparar compuestos, composiciones y kits de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, se proveen varios esquemas de síntesis en la presente para sintetizar compuestos de acuerdo con la presente invención.
También se proveen métodos para usar compuestos, composiciones, kits y artículos fabricados de acuerdo con la presente invención.
En una forma de realización, los compuestos, composiciones, kits y artículos fabricados se usan para inhibir quinasas . En particular, los compuestos, composiciones, kits y artículos fabricados se pueden usar para inhibir una PLK.
En otra forma de realización, los compuestos, composiciones, kits y artículos fabricados se usan para tratar un estado de enfermedad para el cual las quinasas poseen actividad . que contribuye a la patología y/o la sintomatología del estado de enfermedad.
En otra forma de realización, se administra un compuesto a un sujeto en el cual la actividad de quinasa dentro del sujeto está alterada, de preferencia reducida.
En otra forma de realización, se administra un profármaco de un compuesto a un sujeto, que es convertido en el compuesto en vivo, donde inhibe la quinasa.
En otra forma de realización, se provee un método para inhibir la quinasa que comprende poner en contacto una quinasa con un compuesto de acuerdo con la presente invención .
En otra forma de realización, se provee un método para inhibir la quinasa que comprende causar la presencia de un compuesto de acuerdo con la presente invención en un sujeto a fin de inhibir la quinasa en vivo.
En otra forma de realización, se provee un método para inhibir una quinasa que comprende administrar un primer compuesto a un sujeto, que se convierte en vivo en un segundo compuesto en donde el segundo compuesto inhibe la quinasa en vivo. Cabe destacar que los compuestos de la presente invención pueden ser el primero o el segundo compuesto.
En otra forma de realización, se provee un método terapéutico que comprende administrar un compuesto de acuerdo con la presente invención.
En otra forma de realización, un método para tratar una condición patológica en un paciente que es conocida por ser mediada por quinasas, o que es conocida por ser tratadas por inhibidores de quinasas, comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la presente invención.
En otra forma de realización, se provee un método para tratar un estado de enfermedad para el cual una quinasa posee actividad que contribuye a la patología y/o sintomatología del estado de enfermedad, en donde el método comprende: causar la presencia de un compuesto de acuerdo con la presente invención en un sujeto en una cantidad terapéuticamente efectiva para el estado de enfermedad.
En otra forma de realización, se provee un método para tratar una estado de enfermedad para el cual una quinasa posee actividad que contribuye a la patología y/o sintomatología del estado de enfermedad, en donde el método comprende: administrar un primer compuesto a un sujeto, que se convierte en vivo en un segundo compuesto en donde el segundo compuesto está presente en el sujeto en una cantidad terapéuticamente efectiva para el estado de enfermedad. Cabe destacar que los compuestos de la presente invención pueden ser el primero o el segundo compuesto.
En otra forma de realización, se provee un método para tratar un estado de enfermedad para el cual una quinasa; posee actividad que contribuye a la patología y/o sintomatología del estado de enfermedad, el método que comprenden: administrar un compuesto de acuerdo con la presente invención a un sujeto de manera tal que el compuesto está presente en el sujeto en una cantidad terapéuticamente efectiva para el estado de enfermedad.
En otra forma de realización, se provee un método para usar un compuesto de acuerdo con la presente invención a fin de fabricar un medicamento para usar en el tratamiento de un estado de enfermedad conocido por ser mediado por una quinasa, o conocido por ser tratado por inhibidores de quinasas .
Cabe destacar respecto de todas las anteriores formas de realización que la presente invención pretende abarcar todas las formas ionizadas farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales) y solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos, con independencia de si se especifican dichas formas ionizadas o solvatos, dado que es bien conocida en la técnica la administración de dichos agentes farmacéuticos en una forma ionizada y de solvato. También se debe destacar que a menos que se especifique una estereoquímica particular, la cita de un compuesto pretende abarcar todos los posibles estereoisómeros (por ejemplo, enantiómeros o diastereómeros , según la cantidad de centros quirales e isómeros geométricos) , con independencia de que el compuesto esté presente como estereoisómero individual o como mezcla de estereoisómeros. Además, a menos que se especifique otra cosa, la cita de un compuesto pretende abarcar todas las posibles formas de resonancia y tautómeros . Respecto de las reivindicaciones, los términos "compuesto que comprende la fórmula", "compuesto que tiene la fórmula" y "compuesto de la fórmula" pretenden abarcar el compuesto y todas las formas ionizadas y solvatos farmacéuticamente aceptables, todos los posibles estereoisómeros y todas las posibles formas de resonancia y tautómeros, a menos que se especifique específicamente otra cosa en la reivindicación particular.
Cabe destacar además que también se pueden administrar profármacos que se alteren en vivo y se transformen en un compuesto de acuerdo con la presente invención. Los diversos métodos para usar los compuestos de la presente invención pretenden abarcar, con independencia de que se especifique la provisión de profármaco, la administración de un profármaco que es convertido en vivo en un compuesto de acuerdo con la presente invención. Cabe destacar también que ciertos compuestos de la presente invención se pueden alterar en vivo antes de inhibir la quinasa y en consecuencia pueden ser ellos mismos profármacos de otro compuesto. Dichos profármacos de otro compuesto pueden o no independientemente por sí mismos tener actividad inhibidora de quinasas .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA FIGURA La Figura 1 ilustra las SEQ. ID N.° 1-6 a que se refiere la presente solicitud.
DEFINICIONES A menos que se especifique otra cosa, los siguientes términos usados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones tendrán los siguientes significados a los fines de la presente solicitud.
Cabe destacar que, tal como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un" , "una" y "el/la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto claramente dicte otra cosa. Además, se pueden hallar definiciones de términos químicos estándar en los trabajos de referencia, incluso Carey y Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4° ED." Vols . A (2000) y B (2001), Plenum Press, Nueva York. Además, a menos que se indique otra cosa, se emplean los métodos convencionales de espectroscopia de masa, RMN, HPLC, química de proteínas, bioquímica, técnicas de ADN recombinante y f rmacología, dentro de la pericia en la técnica.
"Alicíclico" significa un resto que comprende una estructura de anillo no aromática. Los restos alicíclicos pueden estar saturados o parcialmente insaturados con uno, dos o más enlaces dobles o triples. Los restos alicíclicos también pueden comprender opcionalmente heteroátomos tales como, nitrógeno, oxígeno y azufre. Los átomos de nitrógeno se pueden opcionalmente cuaternizar u oxidar y los átomos de azufre se pueden opcionalmente oxidar. Los ejemplos de restos alicíclicos incluyen, pero sin limitación, restos con anillos (C3-8) tales como ciclopropilo, ciclohexano, ciclopentano, ciclopenteno , ciclopentadieno, ciclohexano, ciclohexeno, ciclohexadieno, cicloheptano, ciclohepteno, cicloheptadieno, ciclooctano, cicloocteno y ciclooctadieno . Otros ejemplos de restos alicíclicos incluyen tetrahidrofurano, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, y similares.
"Alifático" significa un resto caracterizado por una disposición de cadena lineal o ramificada de átomos de carbono constituyentes y pueden estar saturados o parcialmente insaturados con uno, dos o más enlaces dobles o triples .
"Alquenilo" significa una cadena lineal o ramificada que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono (-CR=CR'- o -CR=CR'R'', en donde R, R ' y R ' ' son cada uno, de modo independiente, hidrógeno u otros sustituyentes) . Los ejemplos de alquenilo incluyen vinilo, alilo, isopropenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, 1-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-butenilo y similares. En formas de realización particulares, "alquenilo", ya sea solo o representado junto con otro radical, puede ser un alquenilo (G2-20) / un alquenilo (C2-i5) , un alquenilo (C2-io) , un alquenilo (C2-5) o un alquenilo (C2-3) · De modo alternativo, "alquenilo", ya sea solo o representado junto con otro radical, puede ser un alquenilo (C2) , un alquenilo (C3) o un alquenilo (C4) .
"Alquenileno" significa una cadena carbonada divalente lineal o ramificada que tiene uno o varios enlaces dobles de carbono-carbono (-CR=CR'-, en donde R y R' son cada uno, de modo independiente, hidrógeno u otros sustituyentes) . Los ejemplos de alquenileno incluyen eten-1 , 2-diílo , propen-1,3-diílo, metilen-1 , 1-diílo , y similares. En formas de realización particulares, "alquenileno", ya sea solo o representado junto con otro radical, puede ser un alquenileno (C2-20) / un alquenileno (C2-15) , un alquenileno (C2-io) , un alquenileno (C2_5) o un alquenileno (C2-3) · De modo alternativo, "alquenileno", ya sea solo o representado junto con otro radical, puede ser un alquenileno (C2) , un alquenileno (C3) o un alquenileno (C4) .
"Alcoxi" significa un resto de oxígeno que tiene otro sustituyente de alquilo. Los grupos alcoxi de- la presente invención pueden estar opcionalmente sustituidos. Cuando estaban sustituidos, los grupos particulares para alcoxi incluyen sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste eri amino, alcoxi (Ci_4) , alquilo (Ci_4) , ciano, cicloalquilp (C3_8) , halo, hidroxi, nitro, oxo y fenilo opcionalmente sustituido. Un alcoxi (Ci-4) opcionalmente sustituido tiene de 1 á 6 de esos sustituyentes.
"Alquilo" representado por sí mismo significa un radical alifático saturado o insaturado lineal o ramificado que tiene una cadena de átomos de carbono, opcionalmente con uno o varios de los átomos de carbono reemplazados por oxígeno (ver "oxaalquilo" ) , un grupo carbonilo (ver "oxoalquilo" ) , azufre (ver "tioalquilo" ) y/o nitrógeno (ver "azaalquilo" ) . Alquilo (Cx) y alquilo (Cx_y) se usan típicamente cuando X e Y indican la cantidad de átomos de carbono en la cadena. Por ejemplo, alquilo (Ci_6) incluye alquilos que tienen una cadena de entre 1 y 6 carbonos (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metilalilo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo y similares) . Alquilo representado junto con otro radical (por ejemplo, como en arilalquilo, heteroarilalquilo y similares) significa un radical divalente alifático saturado o insaturado de cadena lineal o ramificada que tiene la cantidad de átomos indicada o cuando no se indican átomos, un enlace (por ejemplo, aril ( C6-io ) alquilo ( Ci-3 ) incluye bencilo, fenetilo, 1-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-tienilmetilo , 2-piridinilmetilo y similares) . En formas de realización particulares, "alquilo", ya sea solo o representado junto con otro radical, puede ser un alquilo (Ca_2o ) / un alquilo ( Ci_i5 ) , un alquilo ( Ci_i0 ) , un alquilo ( Ci_s ) , alquilo ( Ci_4 ) o un alquilo ( Ci-3 ) . De modo alternativo, "alquilo", ya sea solo o representado junto con otro radical, puede ser un alquilo ( Ci ) , un alquilo (C2) o un alquilo (C3) . Cuando estaban sustituidos, los grupos particulares para alquilo incluyen sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en amino, alcoxi ( Ci_4 ) , alquilo ( Ci_4 ) , amido, carboxi, ciano, cicloalquilo (C3-8) , halo, hidroxi, nitro,1 oxo, un éster de ácido fosfórico (-OP (O) (OH) 2) , y fenilo opcionalmente sustituido. Un alquilo (Ci_4) opcionalmente sustituido o alquilo (Ci-io) tiene de 1 a 6 de dichos sustituyentes .
"Alquileno", salvo que se indique otra cosa, significa un radical divalente alifático saturado o insaturado lineal o ramificado. Alquileno (Cx) y alquileno ( CX_Y) se usan típicamente cuando X e Y indican la cantidad de átomos de carbono en la cadena. Por ejemplo, alquileno (Ci-.6) incluye metileno (-CH2-) , etileno (-CH2CH2-) , trimetileno (-CH2 CH2 CH2 - ) , tetrametileno ( -CH2CH2CH2CH2-) , 2-butenileno (-CH2CH=CHCH2-) , 2-metiltetrametileno ( -CH2CH (CH3 ) CH2CH2-) , pentametileno (-CH2CH2CH2CH2CH2-) y similares. En formas de realización particulares, "alquileno", ya sea solo o representado junto con otro radical, can be un alquileno (Ci_ 20 ) , un alquileno (Ci_i5) , un alquileno ( C1 -10 ) , un alquileno (Ci_5.) o un alquileno ( C1-3 ) . De modo alternativo, "alquileno", ya sea solo o representado junto con otro radical, puede ser un alquileno (Ci) , un alquileno (C2) o un alquileno (C3) .
"Alquilideno" significa un radical alifático saturado o insaturado lineal o ramificado conectado con la molécula principal por medio de un enlace doble. Alquilideno (Cx) y alquilideno (CX_Y) se usan típicamente cuando X e Y indican la cantidad de átomos de carbono en la cadena. Por ejemplo, alquilideno (Ci-6) incluye metileno (=CH2), etilideno (=CHCH3) , isopropilideno (=C(CH3)2), propilideno (=CHCH2CH3) , alilideno (=CH-CH=CH2) y similares. En formas de realización particulares, "alquilideno", ya sea solo o representado junto con otro radical, puede ser un alquilideno (Ci_2o) un alquilideno (Ci_i5) , un alquilideno (Ci_i0) , un alquilideno (d-5) o un alquilideno (Ci_3) . De modo alternativo, "alquilideno" , ya sea solo o representado junto con otro radical, puede ser un alquilideno (Ci) , un alquilideno (C2) o un alquilideno (C3) .
"Alquinilo" significa una cadena carbonada lineal o ramificada que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono (-C=C- o -C=CR, en donde R es hidrógeno u otro sustituyante) . Los ejemplos de alquinilo incluyen etinilo, propargilo, 3-metil-l-pentinilo, 2-heptinilo y similares. En formas de realización particulares, "alquinilo", ya sea solo o representado junto con otro radical, puede ser un alquinilo (C2-20) un alquinilo (C2-15) , un alquinilo (C2-io) , un alquinilo (C2_5) o un alquinilo (C2_3) . De modo alternativo, "alquinilo", ya sea solo o representado junto con otro radical, puede ser un alquinilo (C2) , un alquinilo (C3) o un alquinilo (C4) .
"Alquinileno" significa una cadena carbonada divalente lineal o ramificada que tiene uno o varios enlaces triples carbono-carbono (-CR=CR'-( en donde R y R' son cada uno, de modo independiente, hidrógeno u otros sustituyentes ) .
Los ejemplos de alquinileno incluyen etin-1, 2-diílo, propin-1,3-diílo y similares. En formas de realización particulares, "alquinileno", ya sea solo o representado junto con otro radical, puede ser un alquinileno (C2-2o) un alquinileno (C_ i5) , un alquinileno (C2-i0) , un alquinileno (C2.5) o un alquinileno (C2_3) . De modo alternativo, "alquinileno", ya sea solo o representado junto con otro radical, puede ser un alquinileno (C2) alquinileno, un alquinileno (C3) o un alquinileno (C4) .
"Amido" significa el radical -C(=0)-NR-, -C(=0)- NRR ' , -NR-C(=0)- y/o -NR-C(=0)R', en donde cada R y R' son, de modo independiente, hidrógeno u otro sustituyente . R, cuando está unido a nitrógeno, se selecciona típicamente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (Ci-4) . R' , cuando está unido a nitrógeno, se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, cada uno no sustituido o sustituido. Cuando R' es un alquilo (Ci_4) sustituido, los sustituyentes típicos son alcoxi (Ci_4) , amido, carboxi, ciano, cicloalquilo (C3-8) , halo, hidroxi, nitro, oxo y fenilo opcionalmente sustituido. Cuando R' es un cicloalquilo (C3_8) sustituido, los sustituyentes típicos son alcoxi (C!_4) , alquilo (Ci_4) , amido, carboxi, ciano, halo, hidroxi, nitro, oxo y fenilo opcionalmente sustituido. Cuando R' es un heterocicloalquilo (C3-6) sustituido, los sustituyentes típicos son alcoxi ( Ci-4 ) , alquilo ( Ci_4 ) , amido, carboxi, ciano, cicloalquilo (C3_8) , halo, hidroxi, nitro, oxo y fenilo opcionalmente sustituido.
"Amino" significa un resto de nitrógeno que tiene dos u otros sustituyentes donde, por ejemplo, un átomo de hidrógeno o de carbono está unido al nitrógeno. Por ejemplo, los grupos amino representativos incluyen -NH2, -NHCH3, N(CH3)2, -NH (alquilo ( Ci-io ) ) , -N (alquilo ( Ci_i0 ) ) 2 , -NH(arilo), -NH (heteroarilo) , -N(arilo)2, -N (heteroarilo) 2 , NH (cicloalquilo) , -NH (heterocicloalquilo) , y similares y los demás sustituyentes en el nitrógeno pueden estar, a su vez, sustituidos o no sustituidos. Cuando otro sustituyente es alquilo ( Ci_4 ) , los típicos sustituyentes son alcoxi (C3.-4) , amido, carboxi, ciano, cicloalquilo (C3_8) , halo, hidroxi, nitro, oxo y fenilo opcionalmente sustituido. Cuando otro sustituyente es cicloalquilo (C-3_8) , los típicos sustituyentes son alcoxi ( Ci_4 ) , alquilo ( Ci_4 ) , amido, carboxi, ciano, halo, hidroxi, nitro, oxo y fenilo opcionalmente sustituido. Cuando otro sustituyente es heterocicloalquilo (C3_6) , los típicos sustituyentes son alcoxi ( Ci_4 ) , alquilo ( Ci_4 ) , amido, carboxi, ciano, cicloalquilo (C3_8) , halo, hidroxi, nitro, oxo y fenilo opcionalmente sustituido. Opcionalmente, los dos sustituyentes junto con el nitrógeno también pueden formar un anillo. Salvo que se indique otra cosa, los compuestos de la invención que contienen restos amino pueden incluir sus derivados protegidos . Los grupos protectores apropiados para restos amino incluyen acetilo, ter-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y similares.
"Animal" incluye humanos, mamíferos no humanos (por ejemplo, perros, gatos, conejos, vacas, caballos, ovejas, cabras, cerdos, ciervos y similares) y no mamíferos (por ejemplo, aves y similares) .
"Aromático" significa un resto en donde el átomo constituyente forma un sistema de anillos conjugados, que tienen una cantidad total de electrones pi igual a 4n+2 o que tienen un carácter aromático o que tienen la cantidad máxima de enlaces dobles. Un anillo aromático puede ser tal que los átomos del anillo sean sólo átomos de carbono o pueden incluir átomos de carbono y átomos de no carbono (ver "heteroarilo" ) .
"Arilo" significa una reunión de anillos monocíclicos o policíclicos en donde cada anillo es aromático o cuando están fusionados con uno o varios anillos, forma una reunión de anillos aromáticos. Cuando uno o varios átomos de anillos no son carbono (por ejemplo, N, S) , el arilo es un heteroarilo. Arilo (Cx) y arilo (Cx-Y) se usan típicamente cuando X e Y indican la cantidad de átomos de carbono en el anillo. En formas de realización particulares, "arilo", ya sea solo o representado junto con otro radical, puede ser un arilo (C3_i4) , un arilo (C3_i0) , un arilo (C3_7) , un arilo (C8_10) o un arilo (C5-7) . De modo alternativo, "arilo", ya sea solo o representado junto con otro radical, puede ser un arilo (C5) , un arilo (C6) , un arilo (C7) , un arilo (Ce) , un arilo (C9) o un arilo (Ci0) . Los arilos particulares son fenilo y naftilo. Cuando estaban sustituidos, los grupos particulares para arilo incluyen sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en amino, alcoxi (Ci_4) opcionalmente sustituido, alquilo (Ci-4) opcionalmente sustituido, amido, carboxi, ciano, cicloalquilo (C3-8) , halo, hidroxi y nitro. Un arilo (C4-i2) opcionalmente susttituido tiene de 1 a 4 de dichos sustituyentes .
"Azaalquilo" significa un alquilo, tal como se definió con anterioridad, excepto cuando uno o varios de los átomos de carbono que forman la cadena de alquilo están reemplazados por átomos de nitrógeno sustituidos o no sustituidos (-NR- o -NRR', en donde R y R' son cada uno, de modo independiente, hidrógeno u otros sustituyentes) . Por ejemplo, un azaalquilo (Ci_i0) se refiere a una cadena que comprende entre 1 y 10 carbonos y uno o varios átomos de nitrógeno .
"Bicicloalquilo" significa una reunión de anillos fusionados, espiro o en puente saturados o parcialmente insaturados. En formas de realización particulares, "bicicloalquilo", ya sea solo o representado junto con otro radical, puede ser un bicicloalquilo (C4_15) , un bicicloalquilo (C4-io) , un bicicloalquilo (C6_10) , un bicicloalquilo (C7_i0) o un bicicloalquilo (C8_io) · De modo alternativo, "bicicloalquilo", ya sea solo o representado junto con otro radical, puede ser un bicicloalquilo (C8) , un bicicloalquilo (C9) o un bicicloalquilo (Ci0) · "Bicicloarilo" significa una reunión de anillos bicíclicos fusionados, espiro o en puente, en donde al menos uno de los anillos que comprende la reunión es aromático. Bicicloarilo (Cx) y bicicloarilo (CX_Y) se usan típicamente cuando X e Y indican la . cantidad de átomos de carbono en la reunión de anillos bicíclicos y están directamente unidos con el anillo. En formas de realización particulares, "bicicloarilo", ya sea solo o representado junto con otro radical, puede ser un bicicloarilo (C4_15) , un bicicloarilo (C4_10) , un bicicloarilo (C6-io) un bicicloarilo o un bicicloarilo (C8-io) · De modo alternativo, "bicicloalquilo", ya sea solo o representado junto con otro radical, puede ser un bicicloarilo (C8) , un bicicloarilo (C9) o un bicicloarilo (Cío) · "Anillo en puente" y "anillo empuentado" tal como se usa en la presente se refiere a un anillo que está unido con otro anillo para formar un compuesto que tiene una estructura bicíclica o policíclica donde dos átomos de anillo que son comunes a ambos anillos no están unidos directamente entre sí. Los ejemplos no exclusivos de compuestos comunes que tienen un anillo en puente incluyen borneol, norbornano, 7-oxabiciclo [2 , 2 , 1] heptano y similares. Uno o dos anillos del sistema bicíclico también pueden comprender heteroátomos.
"Carbamoiloxi" significa el radical -OC(0)NRR', en donde R y R' son cada uno, de modo independiente, hidrógeno u otros sustituyentes .
"Carbociclo" significa un anillo que consiste en átomos de carbono .
"Carbonilo" significa el radical -C(=0)- y/o C(=0)R, en donde R es hidrógeno u otro sustituyente . Se observa que el radical carbonilo también puede estar sustituido con una variedad de sustituyentes para formar diferentes grupos carbonilo que incluyen ácidos, haluros de ácido, aldehidos, amidas, ésteres y cetonas .
"Carboniloxi" significa el radical R-C(=0)0-, donde el sustituyente está unido a través de oxígeno y R es hidrógeno u otros sustituyentes, en particular alquilo (Ci-4) opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido.
"Carboxi" significa el radical -C(=0)-0- y/o -C(=o)-OR, en donde R és hidrógeno u otro sustituyente . Se observa que los compuestos de la invención que contienen restos carboxi pueden incluir sus derivados protegidos, es decir, cuando el oxígeno está sustituido con un grupo protector. Los grupos protectores apropiados para restos de carboxi incluyen bencilo, ter-butilo y similares.
"Ciano" significa el radical -CN.
"Cicloalquilo" significa una reunión de anillos monocíclicos , bicíclico o policíclicos no aromáticos, saturados o parcialmente insaturados . Cicloalquilo (Cx) y cicloalquilo (Cx-Y) se usan típicamente cuando X e Y indican la cantidad de átomos de carbono en la reunión de anillos. Por ejemplo, cicloalquilo (C3_i0) incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, 2,5-ciclohexadienilo, biciclo [2 , 2 , 2] octilo, adamantan-l-ilo, decahidronaftilo, oxociclohexilo, dioxociclohexilo, tiociclohexilo, 2-oxobiciclo [2 ,2 , 1] hept-l-ilo y similares. En formas de realización particulares, "cicloalquilo", ya sea solo o representado junto con otro radical, puede ser un cicloalquilo (C3-i4) , un cicloalquilo (C3-i0) , un cicloalquilo (C3-7) , un cicloalquilo (C8-io) o un cicloalquilo (C5_7) . De modo alternativo, "cicloalquilo" , ya sea solo o representado junto con otro radical, puede ser un cicloalquilo (C5) , un cicloalquilo (C6) , un cicloalquilo (C7) , un cicloalquilo (C8) , un cicloalquilo (C9) o un cicloalquilo (Ci0) . Cuando estaban sustituidos, los grupos particulares para cicloalquilo incluyen sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en amino, alcoxi (Ci_4) opcionalmente sustituido, alquilo (Ci_4) opcionalmente sustituido, amido, carboxi, ciano, halo, hidroxi, nitro, oxo, un éster de ácido fosfórico (-OP(O) (OH) 2) y fenilo opcionalmente sustituido. Un alquilo (C3-8) opcionalmente sustituido tiene de 1 a 5 de dichos sustituyentes.
"Cicloalquileno" significa una reunión de anillos monocíclicos , bicíclicos o policíclicos divalentes, saturados o parcialmente insaturados . Cicloalquileno (Cx) y cicloalquileno (Cx-Y) se usan típicamente cuando X e Y indican la cantidad de átomos de carbono en la reunión de anillos. En formas de realización particulares, "cicloalquileno", ya sea solo o representado junto con otro radical, puede ser un cicloalquileno (C3_i4) , un cicloalquileno (C3-i0) , un cicloalquileno (C3_7) , un cicloalquileno (C8-io) o un cicloalquileno (C5-7) . De modo alternativo, "cicloalquileno", ya sea solo o representado junto con otro radical, puede ser un cicloalquileno (C5) , un cicloalquileno (C6) , un cicloalquileno (C7) , un cicloalquileno (C8) . , un cicloalquileno (C9) o un cicloalquileno (Ci0) .
"Enfermedad" , "trastorno" o "condición patológica" incluye específicamente cualquier condición patológica de un animal o parte de él e incluye una condición patológica que puede estar causada o puede ser un incidente de terapia médica o veterinaria aplicada a ese animal, es decir, los "efectos colaterales" de dicha terapia.
"Anillo fusionado" tal como se usa en la presente se refiere a un anillo que está unido con otro anillo para formar un compuesto que tiene una estructura bicíclica, donde los átomos del anillo que son comunes a ambos anillos están directamente unidos entre sí. Los ejemplos no exclusivos de anillos fusionados comunes incluyen decalina, naftaleno, antraceno, fenantreno, indol, furano, benzofurano, quinolina, y similares. Los compuestos que tienen sistemas de anillos fusionados pueden ser carbocíclicos , heterocíclicos , aromáticos, heteroaromáticos saturados o parcialmente insaturados, y similares.
"Halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo.
"Heteroalquilo" significa alquilo, tal como se define en esta solicitud, con la condición de que uno o varios de los átomos dentro de la cadena de alquilos es un heteroátomo. En formas de realización particulares, "heteroalquilo", ya sea solo o representado junto con otro radical, puede ser un heteroalquilo (C1-20) # un heteroalquilo (Ci-is) / un heteroalquilo (Ci_i0) , un heteroalquilo (Ci_5) , un heteroalquilo (Ci_3) o un heteroalquilo (Ci_2) . De modo alternativo, "heteroalquilo", ya sea solo o representado junto con otro radical, puede ser un heteroalquilo (Ci) , un heteroalquilo (C2) o un heteroalquilo (C3) .
"Heteroarilo" significa un grupo aromático monocíclico, bicíclico o policíclico, en donde al menos un átomo del anillo es un heteroátomo y los demás átomos del anillo son carbono. Los grupos heteroarilo monocíclicos incluyen, pero sin limitación, grupos aromáticos cíclicos que tienen cinco o seis átomos de anillo, en donde al menos un átomo del anillo es un heteroátomo y los demás átomos del anillo son carbono. Los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados y los átomos de azufre pueden estar opcionalmente oxidados. Los grupos heteroarilo de esta invención incluyen, pero sin limitación, aquellos derivados de furano, tiofeno, pirrol, imidazol, isotiazol, isoxazol, oxadiazol, oxazol, 1 , 2 , 3-oxadiazol , pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, tiazol, 1 , 3 , 4-tiadiazol , triazol y tetrazol. "Heteroarilo" también incluye, pero sin limitación, anillos bicíclicos o tricíclicos, en donde el anillo heteroarilo está fusionado con uno o dos anillos seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en un anillo arilo, un anillo cicloalquilo, un anillo cicloalquenilo y otro anillo heteroarilo o heterocicloalquilo monocíclico . Estos heteroarilos bicíclicos o tricíclicos incluyen, pero sin limitación, aquellos derivados de benzo [b] furano, benzo [b] tiofeno, bencimidazol , imidazo [4, 5-c] piridina, quinazolina, tieno [2 , 3-c] iridina, tieno [3, 2-b] piridina, tieno [2 , 3-b] iridina, indolizina, imidazo [1 , 2a] iridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, quinoxalina, naftiridina, quinolizina, indol, isoindol, indazol, indolina, 2-oxoindolina, benzoxazol, benzopirazol , benzotiazol, imidazo [1 , 5-a] piridina, pirazolo [1 , 5-a] piridina, imidazo [1 , 2-a] pirimidina, imidazo [1 , 2-c] pirimidina, imidazo [1 , 5-a] pirimidina, imidazo [1 , 5-c] pirimidina, pirrólo [2 , 3-b] piridina, pirrólo [2 , 3-c] piridina, pirrólo [3,2-c] iridina, pirrólo [3 , 2-b] piridina, pirrólo [2 , 3-d] pirimidina, pirrólo [ , 2-d] pirimidina, pirrólo [2 , 3-b] pirazina, pirazolo [1 , 5-a] iridina, pirrólo [1 , 2-b] piridazina, pirrólo [1 , 2-c] irimidina, pirrólo [1 , 2-a] pirimidina, pirrólo [1 , 2-a] irazina, triazo [1 , 5-a] piridina, pteridina, purina, carbazol, acridina, fenazina, fenotiazeno, fenoxazina, 1 , 2-dihidropirrolo [3 , 2 , 1-hi] indol , indolizina, pirido [1 , 2-a] indol y 2 (1H) -piridinona, benzo [b] [1 , 4] oxazina, benzo [b] [1 , 4] oxazin-3 (4H) -ona, benzo [d] [l,3]dioxol, 2,2-difluorobenzo [d] [1 , 3] dioxol . Los anillos heteroarilo bicíclicos o tricíclicos se pueden unir con la molécula principal ya sea a través del grupo heteroarilo en sí o el grupo arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquill al que está fusionado. Los grupos heteroarilo de esta invención pueden ser sustituidos o no sustituidos. En formas de realización particulares, "heteroarilo" , ya sea solo o representado junto con otro radical, puede ser un heteroarilo (Ci_i0) , heteroarilo (Ci_i3) , un heteroarilo (C2-13) , un heteroarilo (C2-6) , un heteroarilo (C3_9) o un heteroarilo (C5-9) . De modo alternativo, "heteroarilo" , ya sea solo o representado junto con otro radical, puede ser un heteroarilo (C3) , un heteroarilo (C4) , un heteroarilo (C5) , un heteroarilo (C6) , un heteroarilo (C7) , un heteroarilo (C8) o un heteroarilo (C9) . Cuando están sustituidos, los grupos particulares para heteroarilo incluyen sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en amino, alcoxi (Ci-4) opcionalmente sustituido, alquilo (Ci_4) opcionalmente sustituido, amido, carboxi, ciano, cicloalquilo (C3-8) , halo, hidroxi y nitro. Un heteroarilo (Ci_i0) opcionalmente sustituido tiene de 1 a 4 de dichos sustituyentes. Se entiende que los heteroarilos que contienen nitrógeno pueden estar sustituidos en el nitrógeno, en particular con alcoxi (Ci- ) opcionalmente sustituido, alquilo (C^) opcionalmente sustituido, carboxi y fenilo opcionalmente sustituido.
"Heteroátomo" se refiere a un átomo que no es un átomo de carbono. Los ejemplos particulares de heteroátomos incluyen, pero sin limitación, nitrógeno, oxígeno y azufre.
"Resto de heteroátomo" incluye un resto donde el átomo al que está unido el resto no es un carbono. Los ejemplos de restos de heteroátomos incluyen -NR-, -N+(0~)=, -O-, -S- o -S(0)2-, en donde R es hidrógeno u otros sustituyente .
"Heterobicicloalquilo" significa bicicloalquilo, tal como se define en esta solicitud, con la condición de que uno o varios de los átomos dentro del anillo sea un heteroátomo. Por ejemplo, heterobicicloalquilo (C9_i2) tal como se usa en esta solicitud incluye, pero sin limitación, 3-aza-biciclo [4,1,0] hept-3-ilo, 2-aza-biciclo [3,1,0] hex-2-ilo, 3-aza-biciclo [3 , 1 , 0] hex-3-ilo y similares. En formas de realización particulares, "heterobicicloalquilo", ya sea solo o representado junto con otro radical, puede ser un heterobicicloalquilo (Ci_i4) , un heterobicicloalquilo (C4_14) , un heterobicicloalquilo (C4-9) o un heterobicicloalquilo (C5_ 9) . De modo alternativo, "heterobicicloalquilo", ya sea solo o representado junto con ,otro radical, puede ser un heterobicicloalquilo (C5) , un heterobicicloalquilo (C6) , un heterobicicloalquilo (C7) , un heterobicicloalquilo (C8) o un heterobicicloalquilo (C9) .
"Heterobicicloarilo" significa bicicloarilo, tal como se define en esta solicitud, con la condición de que uno o varios de los átomos dentro del anillo sea un heteroátomo. Por ejemplo, heterobicicloarilo (C4-i2) tal como se usa en esta solicitud incluye, pero sin limitación, 2-amino-4-oxo-3 , 4-dihidropteridin-6-ilo, tetrahidroisoquinolinilo y similares. En formas de realización particulares, "heterobicicloarilo", ya sea solo o representado junto con otro radical, puede ser un heterobicicloarilo (Ci_1 ) , un heterobicicloarilo (C4-i ) , un heterobicicloarilo (C4-9) o un heterobicicloarilo (C5_9) . De modo alternativo, "heterobicicloarilo" , ya sea solo o representado junto con otro radical, puede ser un heterobicicloarilo (C5) , un heterobicicloarilo (C6) , un heterobicicloarilo (C7) , un heterobicicloarilo (C8) o un heterobicicloarilo (C9) .
"Heterocicloalquilo" significa cicloalquilo, tal como se define en esta solicitud, con la condición de que uno o varios de los átomos que forman el anillo sea un heteroátomo seleccionados, de modo independiente, de N, 0 o S. Los ejemplos no exclusivos de heterocicloalquilo incluyen azetidinilo, piperidilo, 4-morfolilo, piperazinilo , pirrolidinilo, perhidropirrolizinilo, 1,4-diazaperhidroepinilo, tetrahidrofuranilo, 1 , 3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo y similares. En formas de realización particulares, "heterocicloalquilo" , ya sea solo o representado junto con otro radical, puede ser un heterocicloalquilo (Ci_i3) , un heterocicloalquilo (Ci_9) , un heterocicloalquilo (Ci_6) , un heterocicloalquilo (C5-9) o un heterocicloalquilo (C2-6) o un heterocicloalquilo (C3_6) · De modo alternativo, "heterocicloalquilo", ya sea solo o representado junto con otro radical, puede ser un heterocicloalquilo (C2) , un heterocicloalquilo (C3) , un heterocicloalquilo (C4) , un heterocicloalquilo (C5) , un heterocicloalquilo (C6) , un heterocicloalquilo (C7) , un heterocicloalquilo (C8) o un heterocicloalquilo (C9) . Cuando están sustituidos, los grupos particulares para heterocicloalquilo incluyen sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en amino, alcoxi (Ci_4) opcionalmente sustituido, alquilo (Ci_ 4) opcionalmente sustituido, amido, carboxi, ciano, halo, hidroxi , nitro, oxo, un éster de ácido fosfórico (-0P(0) (0H)2) y fenilo opcionalmente sustituido. Un heteroalquilo (C3_6) opcionalmente sustituido tiene de 1 a 5 de dichos sustituyentes. Se entiende que los heterocicloalquilos que contienen nitrógeno pueden estar sustituidos en el nitrógeno, en particular con alcoxi (Ci_4) opcionalmente sustituido, alquilo (Ci_4) opcionalmente sustituido, carboxi y fenilo opcionalmente sustituido.
"Heterocicloalquileno" significa cicloalquileno, tal como se define en esta solicitud, con la condición de que uno o varios de los átomos de carbono del anillo estén reemplazados por un heteroátomo. En formas de realización particulares, "heterocicloalquileno", ya sea solo o representado junto con otro radical, puede ser un heterocicloalquileno (Ci_i3) , un heterocicloalquileno (Ci_9) , un heterocicloalquileno (Ci_6) , un heterocicloalquileno (C5-9) o un heterocicloalquileno (C2 - 6 ) · De modo alternativo, "heterocicloalquileno", ya sea solo o representado junto con otro radical, puede ser un heterocicloalquileno (C2) , un heterocicloalquileno (C3) , un heterocicloalquileno (C4) , un heterocicloalquileno (C5) , un heterocicloalquileno (C6) , un heterocicloalquileno (C7) , un heterocicloalquileno (C8) o un heterocicloalquileno (C9) .
"Hidroxi" significa el radical -OH.
"IC50" significa la concentración molar de un inhibidor que produce el 50% de inhibición de la enzima blanco .
"Imino" significa el radical -CR(=N ') y/o C(=NR')-, en donde R y R' son cada uno, de modo independiente, hidrógeno u otro sustituyente , en particular alquilo (Ci_4) opcionalmente sustituido.
"Isómeros" significa compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas, pero que difieren en la naturaleza o secuencia de unión de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros . " Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereómeros" y los estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles se denominan "enantiómeros" o en ocasiones "isómeros ópticos" . Un átomo de carbono ligado a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina "centro quiral" . Un compuesto con un centro quiral tiene dos formas enantioméricas de quiralidad opuesta. Una mezcla de las dos formas enantioméricas se denomina "mezcla racémica" . Un compuesto que tiene más de un centro quiral tiene 213-1 pares enantioméricos , en donde n es la cantidad de centros quirales . Los compuestos con más de un centro quiral pueden existir como diastereómeros individuales o como mezcla de diastereómeros, denominados "mezcla diastereomérica" . Cuando está presente un centro quiral, un estereoisómero se puede caracterizar por la configuración absoluta de dicho centro quiral. La configuración absoluta se refiere a la disposición en el espacio de los sustituyentes adosados al centro quiral. Los enantiómeros se caracterizan por la configuración absoluta de sus centros quirales y se describen por las normas de secuencia de R y S de Cahn, Ingold y Prelog. Las convenciones para la nomenclatura estereoquímica, los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica (por ejemplo, ver "Advanced Organic Chemistry" , 4° edición, March, Jerry, John Wiley & Sons, Nueva York, 1992) .
"Grupo lábil" significa el grupo con el significado convencionalmente asociado en la química orgánica de síntesis, es decir, un átomo o grupo que se desplaza en las condiciones de reacción (por ejemplo, alquilación) . Los ejemplos grupos hábiles incluyen, sin limitaciones, halo (por ejemplo, F, Cl, Br y I) , alquilo (por ejemplo, metilo y etilo) y sulfoniloxi (por ejemplo, mesiloxi, etansulfoniloxi , bencensulfoniloxi y tosiloxi) , tiometilo, tieniloxi, dihalofosf inoiloxi , tetrahalofosfoxi , benciloxi, isopropiloxi , aciloxi, y similares.
"Resto que provee la separación de X átomos" y "enlace que provee la separación de X átomos" entre otros dos restos significa que la cadena de átomos que liga directamente los otros dos restos tiene X átomos de longitud. Cuando se provee X como rango (por ejemplo, ??-?2) , entonces la cadena de átomos tiene al menos ?? y no más de X2 átomos de longitud. Se debe entender que las cadenas de átomos se pueden formar a partir de una combinación de átomos incluso, por ejemplo, átomos de carbono, nitrógeno, azufre y oxígeno. Además, cada átomo puede estar opcionalmente ligado a uno o más sustituyentes , según permitan las valencias. Además, la cadena de átomos puede formar parte de un anillo. Eii consecuencia, en una forma de realización, un resto que provee una separación de X átomos entre otros dos restos (R y R' ) se puede representar por R-(L)X-R', en donde cada L se selecciona independientemente del grupo que consiste en CR^R''', NR 1 1 1 ' , O, S, CO, CS , C=NR ' ' ' ' ' , SO, S02 , y similares , en donde cualesquiera dos o más de R' ' , R' ' 1 , R' :' ' · y R 1 ' ' ' ' pueden ser tomados juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido . El ligador pretende dar como resultado compuestos estables. Aquí, el término estable significa compuestos que no están sustancialmente alterados por producción, recuperación y almacenamiento. Se excluyen del término^ salvo que se indique otra cosa, peróxidos, tioperóxidos , cetales, aminales, cetenos y similares.
"Nitro" significa el radical -N02.
"Oxaalquilo" significa un alquilo, tal como se definió con anterioridad, excepto donde uno o varios de los átomos de carbono que forman la cadena de alquilo están reemplazados por átomos de oxígeno (-0- u -0R, en donde R es hidrógeno u otro sustituyente) . Por ejemplo, un oxaalquilo (Ci-io) se refiere a una cadena que comprende entre 1 y 10 carbonos y uno o varios átomos de oxígeno .
"Oxo" se refiere a un átomo de carbono sustituido con un oxígeno con enlace doble, para dar un grupo carbonilo que puede ser, según los demás sustituyentes unidos, el grupo carbonilo de un aldehido, cetona, éster, amida o ácido.
"Oxoalquilo" significa un alquilo, tal como se definió con anterioridad, excepto cuando uno o varios de los átomos de carbono que forman la cadena de alquilo están reemplazados por grupos carbonilo (-C(=0)- o -C(=0)-R, en donde R es hidrógeno u otro sustituyente) . El grupo carbonilo puede ser un aldehido, cetona, éster, amida, ácido o haluro de ácido. Por ejemplo, un oxoalquilo (Ci_i0) se refiere a una cadena que comprende entre 1 y 10 átomos de carbono y uno o varios grupos carbonilo.
"Oxi" significa el radical -O- u -OR, en donde R es hidrógeno u otro sustituyente. Conforme a ello, se observa que el radical oxi puede estar también sustituido con una variedad de sustituyentes para formar diferentes grupos oxi incluyendo hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi o carboniloxi.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que es de utilidad para preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y ni biológicamente indeseable ni indeseable de otro modo en las cantidades usadas, e incluye aquella que es aceptable para uso veterinario, así como para uso farmacéutico humano.
"Sales farmacéuticamente aceptables" significa sales de compuestos de la presente invención que son farmacéuticamente aceptables. Estas sales incluyen sales por adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido o- (4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 1,2-etandisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-clorobencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo [2 , 2 , 2] oct-2-en-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 4 , 4 ' -metilenbis (3-hidroxi-2-en-l-carboxílico) , ácido 3-fenilpropiónico , ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico , ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales por adición de bases que se pueden formar cuando los protones ácidos presentes son capaces de reaccionar con bases inorgánicas u orgánicas. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de aluminio e hidróxido de calcio. Las bases orgánicas aceptables incluyen etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares. ¦¦ ¦ "Fenilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo fenilo que opcionalmente tiene 1 a 5 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en amino, alquilo Ci_4 opcionalmente sustituido, alcoxi (Ci_4) opcionalmente sustituido, amido, amino, carboxi, ciano, halógeno, hidroxilo y nitro.
"Oxicarbonilo" significa el radical R-0(=0)C-, donde el sustituyente está unido a través de carbono y R es otros sustituyentes, en particular alquilo (Ci_4) opcionalmente sustituido.
"Anillo policíclico" incluye anillos bicíclicos y multicíclicos . Los anillos individuales que comprenden el anillo policíclico pueden ser anillos fusionados, espiro o en puente .
"Profármaco" significa un compuesto que es convertible en vivo metabólicamente en un inhibidor de acuerdo con la presente invención. El profármaco en sí puede tener o puede no tener también actividad con respecto a una proteína blanco dada. Por ejemplo, un compuesto que comprende un grupo hidroxi se puede administrar como un éster que se convierte por hidrólisis en vivo en el compuesto hidroxi. Los ésteres apropiados que se pueden convertir en vivo en compuestos hidroxi incluyen acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metilen-bis-b-hidroxinaftoatos , gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos , metansulfonatos , etansulfonatos , bencensulfonatos , p-toluensulfonatos , ciclohexilsulf matos , quinatos, ésteres de aminoácidos y similares. De modo similar, un compuesto que comprende un grupo amina se puede administrar como una amida que se convierte por hidrólisis en vivo en el compuesto amina.
"Derivados protegidos" significa derivados de inhibidores en los que un sitio o sitios reactivos están bloqueados con grupos protectores. Los derivados protectores son de utilidad en la preparación de inhibidores o en sí mismos pueden ser activos como inhibidores. Una lista comprehensiva de grupos protectores apropiados puede ser experimental en T.. W. Greene, Protecting Qro ps en Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
"Anillo" y "reunión de anillos" significa un sistema carbocíclicos o un sistema heterocíclico e incluye sistemas aromáticos y no aromáticos. El sistema puede ser monocíclico, bicíclico o policíclico. Además, para los sistemas bicíclicos y policíclicos , los anillos individuales que comprenden el anillo policíclico pueden estar fusionados, espiro o en puente.
"Sujeto" y "paciente" incluye humanos, mamíferos no humanos (por ejemplo, perros, gatos, conejos, vacas, caballos, ovejas, cabras, cerdos, renos y similares) y no mamíferos (por ejemplo, aves y similares) . Un sujeto o paciente particular es un ser humano.
"Sustituyente convertible en hidrógeno en vivo" significa cualquier grupo que es convertible a un átomo de hidrógeno por medios enzimológicos o químicos que incluyen, pero sin limitación, hidrólisis e hidrogenólisis . Los ejemplos incluyen grupos hidrolizables , tales como grupos acilo, grupos que tienen un grupo oxicarbonilo, residuos de aminoácidos, residuos de péptidos, o-nitrofenilsulfenilo, trimetilsililo, tetrahidro-piranilo, difenilfosfinilo y similares. Los ejemplos de grupos acilo incluyen formilo, acetilo, trifluoroacetilo y similares. Los ejemplos de grupos que tienen un grupo oxicarbonilo incluyen etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo [ (CH3) 3C-OCO-] , benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, ß- (p-toluensulfonil) etoxicarbonilo y similares. Los ejemplos de residuos de aminoácidos apropiados incluyen residuos de aminoácidos per se y residuos de aminoácidos que están protegidos con un grupo protector. Los residuos de aminoácidos apropiados incluyen, pero sin limitación, residuos de Gly (glicina), Ala (alanina; CH3CH (NH2) CO-) , Arg (arginina) , Asn (asparagina) , Asp (ácido aspártico) , Cys (cisteína) , Glu (ácido glutámico) , His (histidina) , lie (isoleucina) , Leu (leucina; (CH3) 2CHCH2CH (NH2) C0-) , Lys (lisina), Met (metionina) , Phe (fenilalanina) , Pro (prolina), Ser (serina) , Thr (treonina) , Trp (triptófano) , Tyr (tirosina) , Val (valina) , Nva (norvalina) , Hse (homoserina) , 4-Hyp (4-hidroxiprolina) , 5-Hil ( 5-hidroxilisina) , Orn (ornitina) y ß-Ala. Los ejemplos de grupos protectores apropiados incluyen aquellos típicamente empleados en la síntesis de los péptidos, que incluyen grupos acilo (tales como formilo y acetilo) , grupos arilmetiloxicarbonilo (tales como benciloxicarbonilo y p-nitrobenciloxicarbonilo) , grupos t-butoxicarbonilo [ (CH3) 3C-OCO-] y similares. Los residuos de péptidos apropiados incluyen residuos de péptidos que comprenden dos a cinco y opcionalmente dos a tres de los residuos de aminoácidos antes mencionados. Los ejemplos de tales residuos de péptidos incluyen, pero sin limitación, residuos de tales péptidos como Ala-Ala [CH3CH (NH2) C0-NHCH (CH3) C0-] , Gly-Phe, Nva-Nva, Ala-Phe, Gly-Gly, Gly-Gly-Gly, Ala- et, Met-Met, Leu-Met y Ala-Leu. Los residuos de estos aminoácidos o péptidos pueden estar presentes en configuraciones estereoquímicas de la forma D, la forma L o mezclas de ellas. Además, el aminoácido o residuo de péptido puede tener un átomo de carbono asimétrico. Los ejemplos de residuos de aminoácidos apropiados que tienen un átomo de carbono asimétrico incluyen residuos de Ala, Leu, Phe, Trp, Nva, Val, Met, Ser, Lys, Thr y Ty . Los residuos peptídicos que tienen un átomo de carbono asimétrico incluyen residuos de péptidos que tienen uno o varios residuos de aminoácidos constituyentes que tienen un átomo de carbono asimétrico. Los ejemplos de grupos protectores de aminoácidos apropiados incluyen aquellos empleados típicamente en la síntesis de los péptidos, incluyendo grupos acilo (tales como formilo y acetilo) , grupos arilmetiloxicarbonilo (tales como benciloxicarbonilo y p-nitrobenciloxicarbonilo) , grupos t-butoxicarbonilo [ ( CH3 ) 3C-OCO-] y similares. Otros ejemplos de sustituyentes "convertibles en hidrógeno en vivo" incluyen grupos hidrogenolizables eliminables por reducción. Los ejemplos de grupos hidrogenolizables eliminables por reducción apropiados incluyen, pero sin limitación, grupos arilsulfonilo (tal como o-toluensulfonilo) ; grupos metilo sustituidos con fenilo o benciloxi (tales como bencilo, tritilo y benciloximetilo) grupos arilmetoxicarbonilo (tales como benciloxicarbonilo y o-metoxi-benciloxicarbonilo) ; y grupos halogenetoxicarbonilo (tales como ß,ß,ß-tricloroetoxicarbonilo y ß-yodoetoxicarbonilo) .
"Sustituido o no sustituido" significa que un resto dado puede consistir sólo en sustituyentes de hidrógeno a través de valencias disponibles (no sustituidas) o también pueden comprender uno o varios sustituyentes no hidrógeno a través de valencias disponibles (sustituidas) que no se especifican de otro modo con el nombre del resto dado. Por ejemplo, isopropilo es un ejemplo de un resto de etileno que está sustituido con -CH3. En general, un sustituyente no hidrógeno puede ser cualquier sustituyente que puede estar unido a un átomo del resto dado especificado como sustituido. Los ejemplos de sustituyentes incluyen, pero sin limitación, aldehido, grupo alicíclico, alifático, alquilo (Ci_i0) , alquileno, alquilideno, amido, amino, aminoalquilo , aromático, arilo, bicicloalquilo, bicicloarilo, carbamoiloxi , carbociclilo, carboxilo, grupo carbonilo, carboniloxi, cícloalquilo, cicloalquileno, éster, halo, heterobicicloalquilo, heterocicloalquileno, heteroarilo, heterobicicloarilo, heterocicloalquilo, oxo, hidroxi, imino, iminocetona, cetona, nitro, oxicarbonilo, restos oxaalquilo y oxoalquilo, cada uno de los cuales puede también estar opcionalmente sustituido o no sustituido. En una forma de realización particular, los ejemplos de sustituyentes incluyen, pero sin limitación, halo, nitro, ciano, tio, oxi , hidroxi, carboniloxi, alcoxi (Ci_i0) , aril (C4_i2)-oxi, heteroaril (Ci_io) -oxi , carbonilo, oxicarbonilo, amido, amino, álquilamino (Ci_i0) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquiló -'(Ci_i0) , haloalquilo (CI-ÍO) , hidroxialquilo (C!_10) , carbonilalquilo (Ci_i0) , tiocarbonilalquilo (C!-10) , sulfonilalquilo (Ci-io) , sulfinilalquilo (Ci-10) , azaalquilo (Ci_io) , iminoalquilo (Ci_i0) , cicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3-i2) -alquilo (C1-10) , arilalquilo ( xo) , heteroaril (Ci_io) -alquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9-i2) -alquilo (G1-5) , heterobicicloaril (G8-i2) -alquilo (Ci_5) , cícloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3-12) , bicicloalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4 i2) , heteroarilo (CX-IÓ)', bicicloarilo (C9_i2) y heterobicicloarilo (C4_12) . Además, el sustituyente en sí está opcionalmente sustituido con otro sustituyente. En una forma de realización particular ¡ los ejemplos del otro sustituyente incluyen, pero sin limitación, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi (Ci-io) , aril (C4_12)-oxi, heteroaril (Ci_i0) -oxi, carbonilo, pxicarbonilo, amido, amino, alquilamino (Ci_i0) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_ 10) , hidroxialquilo (Ci_i0) , carbonilalquilo (Ci_i0) , tiocarbonilalquilo (Ci_i0) sulfonilalquilo (Ci_i0) , sulfinilalquilo (Ci-io) , azaalquilo (Ci_i0) , irainoalquilo (Ci_ 10) , cicloalquil (C3-12) -alquilo (Ci-s), heterocicloalquil (C3_ 12) -alquilo (Ci_i0) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril (C1-10) -alquilo (Ci_s) , bicicloaril (C9_i2) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8-i2) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo ( 3-i2) , bicicloalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3-12) / arilo (C4_i2) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_i2) y heterobicicloarilo (C4_i2) .
"Sulfinilo" significa el radical -SO- y/o -SO-R, en donde R es hidrógeno u otro sustituyente , en particular alquilo (Ci_4) y fenilo opcionalmente sustituido. Se observa que el radical sulfinilo también puede estar sustituido con una variedad de sustituyentes para formar diferentes grupos sulfinilo incluyendo ácidos sulfínicos, sulfinamidas , ésteres de sulfinilo y sulfóxidos.
"Sulfonilo" significa el radical -S02- y/o -S02-R, en donde R es hidrógeno u otro sustituyente, en particular alquilo (Ci_4) y fenilo opcionalmente sustituido. Se observa que el radical sulfonilo también puede estar sustituido con una variedad de sustituyentes para formar diferentes grupos sulfonilo que incluyen ácidos sulfónicos, sulfonamidas , ésteres de sulfonato y sulfonas.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" significa aquella cantidad que, cuando se administra a un animal para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento para la enfermedad.
"TÍO" denota reemplazo de un oxígeno por un azufre e incluye, pero sin limitación, grupos que contienen -SR, -S-y =S.
"Tioalquilo" significa un alquilo, tal como se definió con anterioridad, excepto cuando uno o varios de los átomos de carbono que forman la cadena de alquilo están reemplazados por átomos de azufre (-S- o -S-R, en donde R es hidrógeno u otro sustituyente) . Por ejemplo, un tioalquilo (Ci-io) se refiere a una cadena que comprende entre 1 y 10 carbonos y uno o varios átomos de azufre.
"Tiocarbonilo" significa el radical -C(=S)- y/o -C(=S)-R, en donde R es hidrógeno u otro sustituyente. Se observó que el radical tiocarbonilo también puede estar sustituido con una variedad de sustituyentes para formar diferentes grupos tiocarbonilo que incluyen tioácidos, tioamidas, tioésteres y tiocetonas.
"Tratamiento" o "tratar" significa cualquier administración de un compuesto de la presente invención e incluye : (1) prevenir la aparición de la enfermedad en un animal que pueda tener predisposición a la enfermedad pero que aún no experimenta o muestra la patología o s intomatología de la enfermedad, (2) inhibir la enfermedad en un animal que experimenta o demuestra la patología o s intomatologí de la enfermedad (es decir, detener el desarrollo ulterior de la patología o s intomatología) , o (3) aliviar la enfermedad en un animal que experimenta o demuestra la patología o s intomatología de la enfermedad (es decir, revertir la patología o sintomatología ) , e incluye todos los procesos que proveen el enlentecimiento, interrupción, detención, control o paro de la progresión de las condiciones patológicas descritas en la presente, pero no necesariamente indica una eliminación total de todos los síntomas o una cura de la enfermedad.
Cabe destacar respecto de todas las definiciones provistas en la presente que las definiciones se deben interpretar como de extremo abierto en el sentido de que se pueden incluir otros sustituyentes además de los especificados. En consecuencia, un alquilo Cx indica que hay un átomo de carbono pero no indica cuáles son los sustituyentes en el átomo de carbono. En consecuencia, un alquilo (Ci) comprende metilo (es decir, -CH3) así como -CRR'R' ' en donde R, R' , y R ' ' pueden ser cada uno independientemente hidrógeno u otros sustituyentes, en donde el átomo adosado al carbono es un heteroátomo o ciano. En consecuencia, CF3, CH2OH y CH2CN, por ejemplo, son todos alquilos (Ci) . De modo similar, los términos tales como alquilamino y similares comprenden dialquilamino y similares.
Además, los átomos que componen los compuestos de la presente invención pretenden incluir todas las formas isotópicas de dichos átomos. Los isótopos, tal como se usan en la presente, incluyen los átomos que tienen igual número atómico pero diferentes números de masa. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio, y los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos que se pueden usar para inhibir quinasas y, en particular, quinasas símil Polo (referidas en la presente como PLK) . La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas, kits y artículos fabricados que comprenden dichos compuestos. Además, la presente invención se refiere a métodos e intermediarios útiles para preparar los compuestos. Además, la presente invención se refiere a métodos para usar dichos compuestos . Cabe destacar que los compuestos de la presente invención también pueden poseer actividad para otros miembros de la misma familia de proteínas y en consecuencia se pueden usar para solucionar estados de enfermedad asociados con estos otros miembros de la familia.
La desregulación de PLK se ha implicado en áreas tales como trastornos hiperproliferativos ; cáncer (por ejemplo, tumores sólidos, leucemias, linfornas, cánceres de pulmón de células no pequeñas y carcinomas esofágicos) ; enfermedades inflamatorias y autoinmunes (por ejemplo, psoriasis, alopecia; esclerosis múltiple; colitis, artritis, enfermedad de Alzheimer, glomerulonefritis y cicatrización de heridas) ; alopecia inducida por agentes quimioterápicos y mucositis; enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, estenosis, arteriosclerosis , reestenosis, y hipertrofia); enfermedades infecciosas virales, bacterianas, fúngicas y/o parasitarias (por ejemplo, infecciones citomegálicas , herpes, hepatitis B y C, sarcoma de Karposi, enfermedades por HIV) ; enfermedades nefrológicas (por ejemplo, glomerulonefritis) ; enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas (por ejemplo, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Parkinson, demencia por sida, enfermedad de Alzheimer, isquemias cerebrales y neurotraumas) ; enfermedades de la piel (por ejemplo, psoriasis); enfermedades óseas; la protección de células proliferativas (por ejemplo, células del pelo, intestinales, de la sangre y progenitoras) contra el daño de ADN causado por, tratamiento UV y/o tratamiento citostático.
Cabe destacar que los compuestos de la presente invención también pueden poseer actividad inhibidora de otros miembros de la familia de proteína quinasas y en consecuencia se pueden usar para solucionar estados de enfermedad asociados con estos otros miembros de la familia.
Inhibidores de quinasas símil Polo En una forma de realización, los inhibidores de PLK de la presente invención comprenden: y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde W está seleccionado del grupo que consiste en CR8 y N; Y es - ( CR9R10) n- ; n está seleccionado del grupo que consiste en 1, 2, 3 y 4 ; L está ausente o es un ligador que provee 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 separaciones de átomos entre R7 y el nitrógeno al que L está unido, en donde los átomos del ligador que proveen la separación están seleccionados del grupo que consiste en carbono, oxigeno, nitrógeno y azufre Ri está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, tío, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroari loxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci_i0) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_10) , haloalquilo '(Ci_10), hidroxialquilo (Ci_10) , carboni lalqui lo (Ci_3) , t iocarbonilalquilo (C1-3) , sul foni lalqui lo (Ci_3) , sulf inilalquilo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_10) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (C1-10) , heteroarilalquilo (Ci-5) , bicicloaril (C9_i2)-alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8-i2)_ alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bic ic loalqui lo (C9-.12) , heterobicicloalquilo (03-12) , arilo (C4_i2) / heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, carbonilo, oxicarbonilo , sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) , haloalquilo (Ci_10) , carboni lalqui lo (C1-3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sul foni lalqui lo (Ci_3) , sul f ini lalqui lo (Ci_ 3) , azaalquilo (Ci-10) , iminoalqui lo (Ci_3) , cicloalquil (C3_12) -alquilo (C1-5) , heterocicloalquil ( C3_i2 ) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroarilalquilo (C1-5) , bicicloaril (C9-12 ) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril ( C8-12 ) -alqui lo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4_i2) , heteroarilo (Ci-10) , bicicloarilo (C9_i2) y heterobicicloarilo (C _i2) , cada uno sustituido o no sustituido o R2 y i o R14 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido; R3 es hidrógeno o un sustituyente convertible en vivo en hidrógeno; R4 es halo; R5 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi (Ci_ 10) , aril ( C4_i2 ) -oxi , heteroaril ( Ci_io ) -oxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci_i0) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-10) , haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (Ci-io) , tiocarbonilalquilo (Ci-io) , sul foni lalqui lo (Ci-10) , sulf inilalquilo (Ci_i0) , azaalquilo (Ci_i0) / iminoalquilo (Ci_io) , cicloalquil (C3-12) -alquilo (Ci-5) , heterocic loalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_i0) , arilalquilo (C1-10) heteroaril ( Cn-io ) -alquilo (Ci_5) , bicicloaril ( C9-12 ) -alqui lo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8-12) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3-i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci-io) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-12) , cada uno sustituido o no sustituido; R6 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, carbonilo, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) , haloalquilo (Ci_ 10) , carboni lalqui lo (Ci_3) , t iocarbonilalquilo (C1-3) , sul f onilalqui lo (C1-3) , sulf inilalquilo (C1-3) , azaalquilo (Ci_ 10) , iminoalqui lo (Ci_3) , cicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_5) , heterocic loalquil (C3-12) -alquilo (£1-5) , arilalquilo (Ci-io) # heteroarilalquilo (C1-5) , bicicloaril (C9_i2) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8-i2) -alquilo (C1-5) , cicloalquilo (C3-i2) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-.12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-12) / cada uno sustituido o no sustituido; R7 está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3-12) , bic ic loalqui lo (C9-.12) , heterobicicloalquilo (C3_12) ; arilo (C4_12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R8 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi , hidroxi , carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci_ 10·)', - sulf onamido , imino, sulfonilo, sulfinilo, - alquilo (Ci-10) , haloalquilo (Gi_ 10) , hidroxialqui lo (C1-10) , carboni lalqui lo (Ci-3) , tiócarbonilalquilo (Ci_3) , sulf onilalquilo (G1-3) , sul f ini lalqui lo (Ci_ 3) , aza'alquilo :(Ci_i0) iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil ( C3 -12 ) -alqui lo (Ci_5) , he teroc ic loalqui 1 ( C3_12 ) -alqui lo (Ci-5) , arilalquilo (C1-10) , he teroar i lalqui lo (Ci-S) , bicicloaril ( C9_12 ) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril ( C8_i2 ) -alqui lo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3. 12) , bicicloalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4_i2) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9-i2) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R9 y Rio están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi (Ci_i0) , aril (C4-i2) -oxi, heteroaril (Ci_i0)-oxi, carbonilo, oxicarboni lo , amido, amino, alquilamino (Ci_ 10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_ 10) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (Ci_io) , tiocarbonilalquilo (C1-10) , sul foni lalqui lo (Ci_i0) , sul f ini lalqui lo (Ci_ 10) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci_i0) , cicloalquil ( C3-12 ) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil ( C3_i2 ) -alqui lo (Ci_i0) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril ( C1-10 ) -alqui lo (C1-5) , bicicloaril ( C9_i2 ) -alqui lo (Ci_5) , heterobicicloaril (Ce-n) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (03-12) » he t eroc ic loalqui lo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9_12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4_i2) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_i2) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido . o no sustituido o R9 y Ri0 se toman juntos con el carbono al que están unidos para formar C= 0, C = S, C=NRn o C = CR12R13 R11 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci-10) , hidroxialqui lo (C1-10) , carboni lalqui lo (Ci_ 10) , tiocarbonilalquilo (Ci-10) , sul foni lalqui lo (Ci_i0) , sul f ini lalqui lo (Ci_ 10) , azaalquilo (Ci_i0) / iminoalquilo (Ci_i0) / cicloalquil ( C3-12 ) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3-i2) -alquilo (Ci_i0) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril ( C1-10 ) -alquilo (C1-5) , bicicloaril ( C9_i2 ) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril ( C8-i2 ) -alquilo (Ci-5) , he teroalqui lo (Ci_i0) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-.12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R12 y R13 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, oxicarboni lo , amido, araino, alquilamino (Ci_ 10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-io) haloalquilo (Ci_ 10) , hidroxialquilo (Ci-io) , carbonilalquilo (Ci-io) tiocarbonilalquilo (Ci-io) / sul f oni lalqui lo (Ci_i0) , sul f ini lalqui lo (Ci_ 10) , azaalquilo (Ci_10) , oxaalquilo (Ci-10) , oxoalquilo (Ci-io) iminoalquilo (Ci_i0) , cicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_5) , he teroc ic loalqui 1 (C3-i2) -alquilo (Ci-i0) , arilalquilo (Cx-xo) , heteroaril ( Ci_i0 ) -alquilo (Ci_5) , bicicloaril ( C9-i2 ) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8_i2) -alquilo (Ci_5) , heteroalquilo (Ci_i0) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3-12) , bicicloalquilo (C9_12) , heterobicicloalquilo (C3_12) , arilo (C4-12) / heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_12) , cada uno sustituido o no sustituido; R14 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_ 10) , hidroxialquilo (Ci_i0) , carbonilalquilo (Ci-io) , tiocarbonilalquilo (Ci_i0) , sul foni lalqui lo (Ci-io) , sul f ini lalqui lo (Ci_ 10) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalqui lo (Ci_10) , cicloalquil ( C3-i2 ) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil ( C3_i2 ) -alqui lo (Ci-io) , arilalquilo (Ci-io) , heteroaril (Ci-i0) -alquilo (Ci-s) , bicicloaril (C9-12) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8-i2) -alquilo (Ci_5) , heteroalquilo (Ci_i0) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bic ic loalqui lo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_12) , arilo (C4-.12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R32 y R33 se toman juntos para formar X o R32 y R33 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tío, oxi , hidroxi, carboniloxi, alcoxi (Ci_i0) , aril (C4-12) -oxi, heteroaril ( Ci_i0 ) -oxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci_ 10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_ 10) , hidroxialqui lo (Ci_10) , carbonilalquilo \ (Ci-io) , tiocarbonilalquilo (Gi-10) , sul f oni lalqui lo (Ci-io) , sul f ini lalqui lo (Ci_ 10) , azaalquilo (Ci-io) , oxaalquilo (Ci_i0) , oxoalquilo (Ci-io) # iminoalquilo (Ci_i0) , cicloalquil ( C3-12 ) -alquilo (C1-5 ) , he teroc ic loalqui 1 (C3-i2) -alquilo (Ci_i0) , arilalquilo (C1-10) , heteroaril (Ci-i0) -alquilo (Ci-5) # bicicloaril ( C9_i2 ) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril ( C8-i2 ) -alqui lo (Ci_5) , heteroalquilo ( !_10) , cicloalquilo (C3_12) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) / heterobicicloalquilo (C3-12) / arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; y X está seleccionado del grupo que consiste en C-R40, NR14, O y S o dos R2, R5, Re, R9, Rio R32 y R33 cualesquiera se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido; p está seleccionado del grupo que consiste en 0 y 1; R34 está seleccionado del grupo que consiste en -CONJ34 -, -NJ34 CO -, -NJ34 -, S02NJ34 -, -NJ34 S02-, J34 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (Ci_4) ; R35 está seleccionado del grupo que consiste en amino, arilo (C4_i2) , heteroarilo (C1-10) , cicloalquilo (C3_8) , heterocicloalquilo (C3-6) , bic ic loalqui lo (C7_ 12) , heterobicicloalquilo (C3-12) , cada uno no sustituido o sustituido; q está seleccionado del grupo que consiste en 0 y 1; R36 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo (Cx-4) , azaalquilo (Ci_4) , cicloalquilo (C3_8) , heterocicloalquilo (C3_ 8) , cada uno sustituido o no sustituido; r está seleccionado del grupo que consiste en 0 y 1; R37 es cicloalquilo (C3_B) opcionalmente sustituido, cuando R36 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo (Ci-4) opcionalmente sustituido y azaalquilo (Ci_4) opcionalmente sustituido; R37 es alquilo (Ci-4) opcionalmente sustituido, cuando R36 está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo (C3-.8) opc ionalmente sustituido y heterocicloalquilo (C3-8) opc ionalmente sustituido; y R40 está seleccionado del grupo que consiste en dihidrógeno, halo, nitro, ciano, alcoxi (Ci-io) y alquilo (Ci_io) · En otra forma de realización, los inhibidores de PLK de la presente invención comprenden: y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde W está seleccionado del grupo que consiste en CR8 y N; X está seleccionado del grupo que consiste en NRi4 , 0 y S; Y es - ( CR9Rio) n- ; n está seleccionado del grupo que consiste en 1, 2, 3 y 4 ; L está ausente o es un ligador que provee 1, 2, 3, 4, 5 0 6 separaciones de átomos entre R7 y el nitrógeno al que L está unido, en donde los átomos del ligador que proveen la separación están seleccionados del grupo que consiste en carbono, oxígeno , nitrógeno y azufre; Ri está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, tio, hidroxi , carboniloxi, alcoxi, ariloxi, he teroar i loxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino , alquilamino (Ci_10) , sulfonamido, iraino , sulfonilo, sulfinilo, alquilo ( Ci -10 ) , haloalquilo (Ci_10) , hidroxialquilo (Cuo) , carbonilalquilo (Ci_3) , t iocarboni lalqui lo (C1-3) , sul foni lalqui lo (Cx-3) , sul f ini lalqui lo (Ci_3) , azaalquilo ( Ci-10 ) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3-12) " alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3-12) ~ alquilo (Ci_5) , arilalquilo ( Ci-10 ) , heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9_12) -alquilo (Ci_5) , he t erobic ic loar i 1 (c8_12) -alquilo (C1-5) , cicloalquilo (C3-12) , he t eroc ic loalqui lo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-.12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , ariló (C4-12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, carbonilo, oxicarbonilo , sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-io) haloalquilo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (C1-3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sulf onilalquilo (C1-3) , sul f ini lalqui lo (Ci_ 3) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3-i2) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil ( C3-12 ) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Cx-io) , heteroar i lalqui lo (Ci_5) , bicicloaril ( C9-12 ) -alqui lo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8-12) -alquilo (C1-5) , cicloalquilo (C3-12) he t eroc ic loalqui lo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3-i2) , arilo (C4_12) , heteroarilo (Ci-10) , bicicloarilo (C9_12) y heterobicicloarilo (C4_12) , cada uno sustituido o no sustituido o R2 y Ri o R 1 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido; R3 es hidrógeno o un sustituyente convertible en vivo en hidrógeno; R4 es halo; R5 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi (Ci_ 10) , aril ( C4_i2 ) -oxi , heteroaril (Ci-io)-oxi, carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci_i0) , sulfonaraido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-io)/ haloalquilo (Ci_i0), hidroxialqui lo (Ci-io) , carboni lalqui lo (C1-10) , t iocarbonilalquilo (Ci-io), sulfonilalquilo (Ci_i0) , sul f ini lalqui lo (Ci_i0), azaalquilo (Ci-i0) , iminoalquilo (Ci_i0), cicloalquil (C3_i2)-alquilo (Ci_5), heterocicloalquil (C3_12)-alquilo (Ci_i0), arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril (Ci-10) -alquilo (C1-5) , bicicloaril ( C9-12 ) -alquilo (Ci_5), heterobicicloaril (C8_ 12)-alquilo (Ci_5), cicloalquilo (C3_12) , heterocicloalquilo (C3-12) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2), arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_i0) bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R6 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, carbonilo, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_ 10) , carboni lalqui lo (Ci-3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sul foni lalqui lo (Ci-3) , sulf inilalquilo (C1-3) , azaalquilo (Ci_ 10) , iminoalquilo (C1-3) , cicloalquil (C3_12)-alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3-12) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9-i2)-alquilo (C1-5) , heterobicicloaril {Ca-12) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3_12) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3-i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_12) , cada uno sustituido o no sustituido; R7 está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_12) , arilo (C4-.12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_12) , cada uno sustituido o no sustituido; R8 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi , hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci_ 10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C!-10) , haloalquilo (Ci_ 10) , hidroxialquilo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sul foni lalqui lo (Ci_3) , sul f ini lalqui lo (Ci_ 3) , azaalquilo (Ci_io) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3-.i2 ) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3-i2) -alquilo (C1-5) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9-i2) -alquilo (C1-5) , heterobicicloaril ( C8-i2 ) -alqui lo (Ci_5) , cicloalquilo (C3_12) , heterocicloalquilo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9_12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4_12), heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9-12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R9 y Rio están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi (Ci_i0) , aril ( C4-12 ) -oxi , heteroaril (Ci-io)-oxi, carbonilo, oxicarboni lo , amido, amino, alquilamino (Ci_ 10) , sul f onamido , imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_ 10) , hidroxialqui lo (C1-10) , carbonilalquilo (C1-10) , tiocarbonilalquilo (C1-10) / sul f oni lalqui lo (Ci_i0) , sul f ini lalqui lo (Ci_ 10) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci_i0) , cicloalquil ( C3-12 ) -alqui lo (Ci_5) , he teroc ic loalqui 1 ( C3-12 ) -alqui lo (C1-10) arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril (Ci_i0) -alquilo (C1-5) , bicicloaril ( C9-i2 ) -alqui lo (Ci_5) , heterobicicloaril ( C8_i2 ) -alqui lo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9-.12) / heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (C4-12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_12) y heterobicicloarilo (C _i2) , cada uno sustituido o no sustituido o R9 y R10 se toman juntos con el carbono al que están unidos para formar C =0, C = S, C =N n o C = CR12Ri3 ; R11 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-io) , haloalquilo (Ci-io) , hidroxialqui lo (Ci-i0) , carboni lalqui lo (Ci_ 10) , tiocarboni lalquilo (Ci_10) , sulf onilalquilo (Ci-io) i sul f ini lalqui lo (Ci_ io) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci_i0) , cicloalquil (C3-12 ) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil ( C3-12 ) -alquilo (Ci_i0) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril (Ci_i0 ) -alquilo (C1-5) , bicicloaril ( 9.12 ) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril ( C8-i2 ) -alqui lo (Ci_5) , he teroalqui lo (Ci-10) , cicloalquilo (C3_12) , he teroc ic loalqui lo (C3-.12) , bicicloalquilo (C9_12) , heterobicicloalquilo (C3_12) , arilo (C4-12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-12) , cada uno sustituido o no sustituido; R12 y R13 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, oxicarboni lo , araido, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialqui lo (Ci_10) , carboni lalqui lo (C1-10) , t iocarbonilalquilo (Ci_io) , sul foni lalqui lo (Ci_10) , sulf inilalquilo (Ci_io) , azaalquilo (C-1-10 oxaalquilo ( i-io) , oxoalquilo (CX-10) , iminoalquilo (Ci-io) , cicloalquil (C3-12)-alquilo (C1-5) , heterocicloalquil (C3-.12) -alquilo (C1-10) / arilalquilo (Ci-10) , heteroaril (C1-10) -alquilo (Ci_5) , bicicloaril ( C9-12 ) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8_ 12) -alquilo (Ci_5) , heteroalquilo (Ci_10) , cicloalquilo (C3-12) , het eroc ic loalqui lo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9_12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4_12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_i2) y heterobicicloarilo (C4-i2) , cada uno sustituido o no sustituido; y R14 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_ 10) , hidroxialqui lo (C1-10) , carboni lalqui lo (C1-10) , tiocarboni lalqui lo (C]._10) , sulf onilalquilo (Cx-io) , sul f ini lalqui lo (Ci_ 10) , azaalquilo (Ci_10) , iminoalquilo (Ci_10) , cicloalquil ( C3-i2 ) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3-12)—alquilo (C1-10) arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril ( Ci_i0 ) -alquilo (C1-5) , bicicloaril ( C9_i2 ) -alquilo (Ci_5) , heterpbicicloaril ( C8-12 ) -alqui lo (Ci_5) , heteroalquilo (Ci-io) i cicloalquilo (C3-i2)., heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci-10) , bicicloarilo (C9_ 12) Y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido, o dos R5 , R6, 9 y Rio cualesquiera se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido.
En otra forma de realización, los inhibidores de PLK de la presente invención comprenden: y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R15 y Ri6 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, carbonilo, oxicarbonilo , amido, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (C1-10) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carbonilalqui lo (C1-3) , t iocarbonilalquilo (Ci-3) , sul f oni lalqui lo (Ci_3) , sulf inilalquilo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_ 10) , iminoalqui lo (Ci_3) , cicloalquil (C3_12) -alquilo (Ci-5) , heterocicloalquil (C3-12) -alquilo (C1-5) , arilalquilo (Ci-io) # heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9_12) -alquilo (Ci_5) , he t erobic ic loar i 1 (C8_12) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) ; heteroarilo (C1-10) / bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido o R14 y R15 se toman juntos con el átomo al que están unidos para formar un grupo carbonilo o imino, o dos R5 , R6, R15 y Ri6 cualesquiera se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido.
En otra forma de realización más, los inhibidores la presente invención comprenden: y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra forma de realización más, los inhibidores de PLK de la presente invención comprenden: y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra forma de realización, los inhibidores de PLK de l presente invención comprenden: y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde m está seleccionado del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3, 4 y 5; y cada R17 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi , hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , carbamoi loxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci_ io) , sulfonamido, carboxiamino , ureido, imino, sulfonilo, aminosul foni lo , sulfinilo, alquilo (Ci-i0) , haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialqui lo (Ci-io) , carboni lalqui lo (Ci_3) , t iocarbonilalquilo (Ci_3) , sul foni 1 alqui lo (Ci-3) , sulf inilalquilo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_ 10) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3_i2) - alquilo (C1-5) , heterocicloalquil (C3.12)- alquilo (Ci-5) , arilalquilo (C1-10) , heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9_i2) - alquilo (03.-5) , heterobicicloaril (C8-i2) - alquilo . (Ci_5) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3_12) , bicicloalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) / heteroarilo (Ci-10) , bicicloarilo (C9_ i2) y heterobicicloarilo (C4-i2) , cada uno sustituido o no sustituido o dos Ri7 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sus t i tuido .
En otra forma de realización más, los inhibidores de PLK de la presente invención comprenden: sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde m está seleccionado del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3, 4 y 5 (entendiéndose que m-2 es m tal como se define aquí menos 2) ; cada R17 está- seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi , hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroari loxi , carbamoi loxi , carbonilo, oxicarboni lo , amido, amino, alquilamino (Ci_ io) , sulfonamido, carboxiamino , ureído, imino, sulfonilo, aminosul foni lo , sulfinilo, alquilo " (Ci_i0) , haloalquilo (Cx-io) hidroxialqui lo (Ci_i0) , carbonilalqui lo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sulfonilalquilo (•Ci_3) , sulf inilalquilo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_ 10) , iminoalquilo (Ci-3), cicloalquil (C3-12)-alquilo (Ci_5), heterocicloalquil (C3_i2)-alquilo (Gi-5), arilalquilo (Ci-io) , heteroarilalquilo (Ci_5), bicicloaril (C9_i2)-alquilo (Ci-5), heterobic ic loaril (C8-i2)-alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3_i2) ; heterocicloalquilo (C3-i2), bicicloalquilo (C9-i2), heterobicicloalquilo (C3_i2), arilo (C -i2), heteroarilo (Ci-i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y héterobicicloariló (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido o dos Ri7 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido; y Ri7 y Ri7b están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano tio, oxi , hidroxi, carboniloxi, alcoxi ariloxi, heteroariloxi , carbamoiloxi carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino alquilamino (Ci_i0), sulfonamido carboxiamino , ureído, imino, sulfonilo aminosul foni lo , sulfinilo, alquilo (Ci_i0) haloalquilo (C^io) , hidroxialqui lo (Ci_i0) carbonilalquilo (Ci-3), tiocarbonilalquilo (Ci_3), sulfonilalquilo (Ci-3), sul f ini lalqui lo (Ci_3) , azaalquilo (Cx -10) ( iminoalquilo (Ci _3 ) , cicloalquil (C3 -12) - alqui lo ( Ci_5 ) , he terocic loalquil (C3 -12) - alquilo (Ci-5), arilalquilo -10 ) / heteroari l lqui lo (Ci_5) , bicicloaril (c9 -12) - alqui lo ( Ci_5 ) , heterobicicloaril (C8 -12) - alquilo (Ci-5), c ic loalqui lo ( c3 -12 ) heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-.12) , heteroarilo (Ci_io), bicicloarilo (C9_ 12) y he te robic ic loari lo (C4-.12) , cada uno sustituido o no sustituido.
En una forma de realización más, los inhibidores de PLK de la presente invención comprenden: y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde m está seleccionado del grupo que consiste en 2, 3, 4 y 5; cada Ri7 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , carbamoi loxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci_ 10) , sul f onamido , carboxiamino , ureído, iminp, sulfonilo, aminosul foni lo , sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_i0) ; hidroxialqui lo (Ci_io) , carbonilalqui lo (Ci_3) , t iocarboni lalqui lo (Ci-3) , sulf onilalquilo ( Ci_3 ) , sul f ini lalqui lo (C1-3)-, azaalquilo (Cx-io) , ¦ iminoalqui lo (Ci_3) , cicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_5) , ¦ heterocicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (C1-10) , heteroarilalquilo {C -5) , bicicloaril (C9_i2) -alquilo (Ci_5) , he terobicicloar il (C8-i2) _ alquilo (C1-5) , cicloalquilo (C3_i2) , heteroeicloalquilo (C3_12) , bicicloalquilo ( 9_i2) , he t erobi c ic loalqu i lo (C3_i2) , arilo (C4-.12) , heteroarilo (Ci_10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-i2) , cada uno sustituido o no sustituido o dos R17 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido; y R17a está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, he teroar i loxi , carbamoi loxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci_io) # sulfonamido, carboxiamino , ureído, imino, sulfonilo, aminosulf onilo , sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci-i0) , hidroxialqui lo (Ci-10) , carboni lalqui lo (Ci-3) , t iocarbonilalquilo (Ci_3) , sul foni lalqui lo (C1.-.3) , sulf inilalquilo (Ci_3) , azaalquilo (C1-10) , iminoalquilo (C1-3) , cicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3-12) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci-i0) , heteroarilalquilo (C1-5) , bicicloaril (C9-12) -alquilo (C1-5) , heterobicicloaril (C8.12)-alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-i2) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) , he terobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_10) , b cicloarilo (C9_ i2) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; y Ría está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci_ 10), sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_ 10) , hidroxialquilo (Ci_i0) , carbonilalquilo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sul foni lalqui lo (Ci_3) , sulf inilalquilo (Ci_ 3) , azaalquilo (Ci-io) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil ( C3_i2 ) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril ( Cg_i2 ) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8-i2) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-i2) , heteroc ic loalqui lo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9-i2) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4_i2) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_i2) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido.
En otra forma de realización, los inhibidores de PLK resente invención comprenden: y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde X es O; L está ausente ; m está seleccionado del grupo que consiste en 2 y 3 ; Ri7 es halo; y Ri7a está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo y alcoxi opcionalmente sustituido; y Ría es amino.
En otra forma de realización, los inhibidores de PLK de la presente invención comprenden: y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde X es 0; L está ausente; Ri7a está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo y alcoxi opcionalmente sustituido; Ri7b está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y halo; y Ríe es amino.
En otra forma de realización, los inhibidores de PLK de la presente invención comprenden: sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde m está seleccionado del grupo que consiste en 2, 3, 4 y 5 ; cada R17 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tío, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , carbamoi loxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alqui lamino (Ci_ 10) sul fonamido , carboxiamino , ureído, imino, sulfonilo, aminosul foni lo , sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialqui lo (Ci_10) , carbonilalquilo (Ci_3) , t iocarboni lalqui lo (Ci-3) , sul foni lalqui lo (Ci-3) , sulf inilalquilo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_ 10) , iminoalqui lo (Ci_-3) , cicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3_i2) -alquilo (C1-5) , arilalquilo (C1-10), heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9_i2) -alquilo (Ci-S) , heterobicicloaril (C8-i2) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) / heteroarilo (C1-10), bicicloarilo (C9_ X2) y heterobicicloarilo (C4_12) , cada uno sustituido o no sustituido o dos Ri7 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido; y Ri7a está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano tio, oxi , hidroxi, carboniloxi, alcoxi ariloxi, heteroari loxi , carbamoi loxi carbonilo, oxi carboni lo , amido, amino alquilamino (Ci_i0), sulfonamido carboxiamino , ureído, imino, sulfonilo aminosulfonilo , sulfinilo, alquilo (Ci_i0) haloalquilo (Ci_i0), hidroxialqui lo (Ci-io) carboni lalqui lo (Ci-3), t iocarbonilalquilo (Ci-3) , sul foni lalqui lo (Cx -3) , sul f ini lalqui lo (Ci_3), azaalquilo (Cx-10 ) / iminoalqui lo (Ci_3) , cicloalquil (C3_ 12) -alquilo (Ci_5), heterocicloalquil 12) -alquilo (C1-5) , arilalquilo (Ci-lo) heteroarilalquilo (Ci_5), bicicloaril (C9_ 12) -alquilo (Cx-5), heterobicicloaril (C8_ 12) -alquilo (Ci_5), cicloalquilo (C3_ 12 ) / heterocicloalquilo (C3_12), bicicloalquilo (C9-X2) , heterobicicloalquilo (C3-x2), arilo (C4-12) ' heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_12) , cada uno sustituido o no sustituido; y R19 y R20 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, oxi , hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, het eroar i loxi , carbonilo, oxicarboni lo , amino, alquilaraino (Ci_i0) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-io) , haloalquilo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (C^) , t iocarboni lalqui lo (C1-3) , sul foni lalqui lo ( 1-3) , sulf inilalquilo (Ci_3) , azaalquilo ( C1-10 ) iminoalquilo (Ci-.3 ) , cicloalquil (C3-12) - alqui lo (C1-5) , heterocicloalquil (C3-12) - alqui lo ( Ci_5 ) , arilalquilo ( Ci_io ) , he t eroar i lalqui lo (C1-5) , bicicloaril (C9-i2) - alqui lo ( Ci_5 ) , heterobicicloaril (Ce-ia) - alqui lo (Ci-5) , c ic loalqui lo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3-12) , bic ic loalqui lo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (C4-12) , heteroarilo (C3.-10) bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido o Ri9 y R20 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido o Ri9 es un sustituyente convertible en vivo en hidroxi.
En otra forma de realización más, los inhibidores de PLK de la presente invención comprenden: sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde m está seleccionado del grupo que consiste en 2, 3, 4 y 5 ; cada R17 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , carbamoi loxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci_ io) , sul fonamido , carboxiamino , ureído, imino, sulfonilo, aminosul foni lo , sulfinilo, alquilo (Ci-io) , haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carbonilalqui lo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (Ci-3) , sul f oni lalqui lo (Ci_3) , sul f ini lalqui lo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_ io) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3-12) - alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3_12) - alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci-io) , he teroari lalqui lo (Ci_5) ( bicicloaril (C9-i2) -alquilo (Ci-s) , heterobicicloaril (C8-i2) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3_12) , heterocicloalquilo (C3-12) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3-i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido o dos R17 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido; y Ri7a está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi , hidroxi , carboniloxi, alcoxi, ariloxi, he teroari loxi , carbamoi loxi , carbonilo, oxicarboni lo , amido, amino, alquilamino (Ci_10) , sulfonamido, carboxiamino , ureído, imino, sulfonilo, aminosulf onilo , sulfinilo, alquilo (Ci-10)', haloalquilo (C1-10) , hidroxialqui lo (Ci-i0) , carboni lalqui 1 o (C1-3) , t iocarbonilalquilo (Ci_3) , sul foni lalqui lo (Ci_3) , sulf inilalquilo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3_i2) - alquilo (Ci_5), heterocic loalquil (C3_12)-alquilo (Ci_5), arilalquilo (C1-10) , heteroarilalquilo (Ci_5), bicicloaril (C9_12)-alquilo (Ci-5) , heterobic ic loari 1 (C8-i2) -alquilo (Ci-5), cicloalquilo (C3-i2), heterocicloalquilo (C3_i2), bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2), arilo (C4-12) , heteroarilo (C1-10) bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2), cada uno sustituido o no sustituido; y R19 y R20 están seleccionados cada uno, de. modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, oxi, hidroxi, cárboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroarl loxi , carbonilo, oxi carboni lo , amino, alqui lamino (Ci_i0) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Cx-xo), haloalquilo (Ci_10), carboni lalqui lo (Ci_3), t iocarboni lalqui lo (Ci_3), sul foni lalqui lo (Ci_3), sul f ini lalqui lo (Ci_3), azaalquilo (C1-10) , iminoalquilo (0?-3), cicloalquil (C3_i2)-alquilo (Ci_5), heterocicloalquil (C3_i2)-alquilo (Ci_5), arilalquilo (Ci_i0), heteroarilalquilo (C1-5) , bicicloaril (C9_i2)- alquilo (Ci_5), heterobicicloaril (C8_i2)- alquilo (Ci_5), cicloalquilo (C3-i2), heteroc ic loalqui lo (C3_12) , bic ic loalqui lo (C9-i2), he terobic icloalquilo (C3_12), arilo (C4-i2), heteroarilo (Ci-10), bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4.12) , cada uno sustituido o no sustituido o Ri9 y R20 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido o R19 es un sustituyente convertible en vivo en hidroxi .
En otra forma de realización más, los inhibidores de PLK de la presente invención comprenden: y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R15 y Ri6 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, carbonilo, oxicarbonilo , amido, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_10) , hidroxialqui lo (Ci_i0), carbonilalqui lo (Ci_3), tiocarbonilalquilo (Ci_3), sul foni lalqui lo (Ci_3) , sulf inilalquilo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_ 10) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3-12) -alquilo (C1-5) , heterocicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_10) , heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9-12) -alquilo (Ci_5) , he t erobic ic loar il (C8-i2) -alquilo (Ci-5) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-.12) , heteroarilo (Ci_10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido o Ri5 y R16 se toman juntos con el átomo al que están unidos para formar un grupo carbonilo o imino; y R21 y R22 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tío, óxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi (Ci_i0) , aril (C4-12) -oxi, heteroaril (Ci-io)-oxi, carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci_ 10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_ 10) , hidroxialqui lo (C1-10) , carboni lalqui lo (CX-ÍO) , tiocarbonilalquilo (Ci_10) , sulf onilalquilo (Ci_i0) , sul f ini lalqui lo (Ci_ 10) , azaalquilo (Ci-i0) / iminoalquilo (Ci_i0) ; cicloalquil ( C3-i2 ) -alqui lo (Ci-S) , he teroc ic loalqui 1 (C3-12) -alquilo (Ci-io) , arilalquilo (Ci_io) , heteroaril (Ci-i0) -alquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9-i2) -alquilo (Ci-5) , he t erobic ic loari 1 ( C8-12 ) -alqui lo (Ci_5) , cicloalquilo (C3_i2) , he t eroc ic loalqui lo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4_i2) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_i2) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido, o dos R5, R6, R15, Ri6, R21 y R22 cualesquiera se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido.
En otra forma de realización, los inhibidores de PLK de presente invención comprenden: y sus sales farmacéuticamente aceptables .
En otra forma de realización más, los inhibidores de PLK de la presente invención comprenden: sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde Ri5 y Ri6 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, carbonilo, oxicarboni lo , amido, alquilo (Ci-io) , haloalquilo (Ci-io) , hidroxialqui lo (Ci-io) , carbonilalquilo (Ci_3) , t iocarbonilalquilo (Ci_'3) , sul f oni lalqui lo (Ci_3) , sulf inilalquilo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_ 10) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3-12) - alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3_i2) - alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_i0) , he t eroar i lalqui lo (Ci_5) , bicicloaril (C9_i2) - alquilo (C1-5) , heterobic icloaril (^8-12) — alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3_12) , bicicloalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) ; heteroarilo (Ci-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y he t erobic ic loar i lo (C4-12) , cada uno sustituido o no sustituido o Ri5 y Ri6 se toman juntos con el átomo al que están unidos para formar un grupo carbonilo o imino, o dos R5 , R6 , Ri5 y Ri6 cualesquiera se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido.
En una forma de realización más, los inhibidores de PLK de la presente invención comprenden: y sus sales farmacéuticamente aceptables .
En otra forma de realización, los inhibidores de PLK de la presente invención comprenden: y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra forma de realización más, los inhibidores de PLK de la presente invención comprenden: sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde m está seleccionado del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 , 4 y 5; y cada Riv está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroa i loxi , carbamoi loxi , carbonilo, oxicarbonilo, amido, amino, alquilamino (Ci- io) , sulfonamido, carboxiamino , ureído, imino, sulfonilo, aminosul foni lo , sulfinilo, alquilo (Ci-i0) , haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialquilo (Ci_i0) , carbonilalqui lo (C!_3) , t iocarbonilalquilo (Ci_3) , sulfonilalquilo (Ci_3) , sul f ini lalqui lo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_ 10) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3_i2) - alquilo (Ci-5) , heterocicloalquil (C3-12) - alquilo (C1-5) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (Cg_i2) - alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8-i2) - alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-i2) , heterocicloalquilo (C3-12) / bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido o dos Ri7 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido.
En otra forma de realización más, los inhibidores de PLK de la presente invención comprenden: y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde m está seleccionado del grupo que consiste en 2 , 3 , 4 y 5 ; cada R17 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , carbamoiloxi , carbonilo, oxicarboni lo , amido, amino, alquilamino (Ci_i0) , sulfonamido, carboxiamino , ureído, imino, sulfonilo, aminosulf onilo , sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci-i0) , hidroxialqui lo (Ci-10) , carboni lalqui lo (Ci_3) , t iocarboni lalqui lo (Ci_3) , sulf onilalquilo (C 1-3) , sul f ini lalqui lo (Ci_3) , azaalquilo (Cx -10 ) / iminoalquilo (Cx _3 ) , cicloalquil (C3 -12) -alquilo ( Ci_5 ) , heterocic loalquil (C3 -12) -alqui lo ( Ci_5 ) , arilalquilo (Ci -10 ) he teroar i lalqui lo (C1-5) , bicicloaril (C9 -12) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8 -12) " alquilo (Ci_5) , c ic loalqui lo (C3 -12 ) heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido o dos Ri7 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido; y Ri7a y Ri7b están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, he t eroar i loxi , carbamoi loxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci_i0) , sul f onamido , carboxiamino , ureído, imino, sulfonilo, aminosulf onilo , sulfinilo, alquilo 10 ) haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialquilo (CI- 10 ) / carboni lalqui lo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (Ci-3) , sul foni lalqui lo (Cx -3) , sul f ini lalqui lo (Ci-3) , azaalquilo (CX- 10 ) / iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3- 12) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3. 12) -alquilo (C1-.5) , arilalquilo (Ci-10) heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (c9_ 12) -alquilo (Ci_5) , he t erobic ic loar il (c8_ 12) " alquilo (C3.-5) , cicloalquilo (c3. 12 ) heterocicloalquilo (C3-12) , bic ic loalqui lo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (C4-.12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ heterobicicloarilo (C4-12) , cada uno sustituido o no sustituido En otra forma de realización, los inhibidores de PLK presente invención comprenden: y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde m está seleccionado del grupo que consiste en 2, 3, 4 y 5; cada R17 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , carbamoiloxi , carbonilo, oxicarboni lo , amido, amino, alquilamino (Ci_10) , sulfonamido, carboxiamino , ureído, imino, sulfonilo, aminosulf onilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) , haloalquilo (Ci_10) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sul foni lalqui lo (Ci_3) , sul f ini la lqui lo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_io) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3_12)-alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3_12) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_i0) , he teroari lalqui lo (Ci_5) , bicicloaril (C9_i2) -alquilo (Ci_5) , he t erobi c ic loar i 1 (C8_12)-alquilo (Ci-5) , cicloalquilo (C3_12) , heteroc icloalquilo (C3-12) , bic ic loalqui lo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-i2) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_12) , cada uno sustituido o no sustituido o dos R17 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido; y Riva está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano tio, oxi , hidroxi , carboniloxi, alcoxi ariloxi, he teroari loxi , carbamoiloxi carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino alqui lamino (Ci_i0) , sulfonamido carboxiamino , ureído, imino, sulfonilo aminosul f oni lo , sulfinilo, alquilo (Ci_i0) haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialqui lo (C^IQ) carboni lalqui lo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (C1-3) , sulf onilalquilo (Ci_3) , sul f ini lalqui lo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3-12) -alquilo (C1-5) , heterocicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroarilalquilo (C1-5) , bicicloaril (C9_12)-alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8-i2) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (03-12) , heterocicloalquilo (C3-12) , bi c ic loalqui lo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-.12) , cada uno sustituido o no sustituido; y R18 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroar iloxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci_ 10) , sulfonamido, invino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) , haloalquilo (Ci_ 10) , hidroxialqui lo (C1-10) , carboni lalqui lo (C1-3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sulf onilalquilo (C1-3) , sulf inilalquilo (Ci_ 3) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil ( C3_i2 ) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_i0) , he teroar i lalqui lo (Ci_5) , bicicloaril (C9-i2) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril ( C S - 1 2 ) -alqui lo (Ci_5) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9-12) , he terobic ic loalqui lo (C3-i2) , arilo (C4-i2) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_i2) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido.
En otra forma de realización más., los inhibidores de PLK de la presente invención comprenden: y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde m está seleccionado del grupo que consiste en 2, 3, 4 y 5; cada R17 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, tío, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , carbamoiloxi , carbonilo, oxicarboni lo , amido, amino, alquilamino (Cj-io) / sulf onamido, carboxiamino , ureído, imino, sulfonilo, aminosulf onilo , sulfinilo, alquilo ( Ci_io ) , haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialqui lo ( Ci_ 10 ) , carboni lalqui lo (Ci_3) , t iocarbonilalquilo (C!_3) , sul foni lalqui lo (Ci-3) , sul f ini lalqui lo (Ci_3) , azaalquilo ( C1-10 ) / iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3-12) " alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3_12) -alquilo (C1-5) , arilalquilo ( Ci_io ) , heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9-12) -alquilo (Ci_5) , he t erobic ic loar il (CB-12) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (c3_12) , he teroc ic loalqui lo (C3_i2) , bic ic loalqui lo (C9-.12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-i2) , cada uno sustituido o no sustituido o dos R17 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido; y R17a está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano tio, oxi , hidroxi, carboniloxi, alcoxi ariloxi, he teroar i loxi , carbamoiloxi carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino alquilamino (Ci-io) , sulfonamido carboxiamino , ureído, imino, sulfonilo aminosulf oni lo , sulfinilo, alquilo (Cx_10) haloalquilo (Ci-io) , hidroxialqui lo (Ci_10) carboni lalqui lo (Ci-3) , t iocarboni lalqui lo (Ci-3) , sul f oni lalqui lo (??_3) , sul f ini lalqui lo (Ci_3) , azaalquilo ( Ci-io ) , iminoalquilo (Ci_ .3 ) , cicloalquil (C3-12) -alqui lo ( Ci_5 ) , heterocicloalquil (C3-12) -alquilo ( Ci-5 ) , arilalquilo ( Ci-10 ) , he teroar i lalqui lo (Ci_s) , bicicloaril (C9.12) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8.12) -alquilo (Ci_5 ) , cicloalquilo ( c 3.1 2 ) , heterocicloal quilo (C3-12) , bicicloalquilo (C9_12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C -.12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-12) , cada uno sustituido o no sustituido; y Ri9 y R2o están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroar i loxi , carbonilo, oxicarboni lo , amino, alquilamino (Ci-10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci-io) , carboni lalqui lo (Ci-3) , t iocarbonilalquilo (Ci-3) , sul foni lalqui lo (Ci_3) , sul f ini lalqui lo (Ci_3) , azaalquilo ( Ci-10 ) / iminoalquilo (Ci. .3 ) , cicloalquil (C3-12) - alqui lo ( Ci_5 ) , he terocic loalquil (C3-12) - alqui lo (-Ci-s ) , arilalquilo ( C1 - 10 ) , he t eroar i lalqui lo ( C 1 _ 5 ) , bicicloaril (c9.12) - alqui lo ( Ci_5 ) , heterobicic loar il (Ce-12) - alqui lo (Ci-5) , c ic loalqui lo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3-12) , bicicloalquilo (Cg-12) / heterobicicloalquilo (C3_12) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (Cg- 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido o R19 y R2o sé toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido o R3.9 es un sustituyente convertible en vivo en hidroxi.
En una forma de realización más, ' los inhibidores de' PLK de la presente invención comprenden: s farmacéuticamente aceptables, en donde m está seleccionado del grupo que consiste en 2, 3, 4 y 5; cada R17 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, tio, oxi , hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, he teroar i loxi , carbamoi loxi , carbonilo, oxicarboni lo , amido, amino, alquilamino (Ci_i0) , sulfonamido, carboxiamino , ureído, imino, sulfonilo, aminosul f oni lo , sulfinilo, alquilo (Ci_io) # haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialqui lo (Ci_10) , carboni lalqui lo (Ci-3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sul f oni lalqui lo (Ci-3) , sul f ini lalqui lo (Ci-3) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3-12) - alquilo (Ci_5) , he t eroc ic loalqui 1 (C3_i2) -alquilo (Ci-5) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroarilalquilo (Ci-5) , bicicloaril (C9-12) - alquilo (Ci-5) , heterobic icloaril (^8-12)— alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4_i2) , heteroarilo (Ci_io) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-12) , cada uno sustituido o no sustituido o dos R17 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido; y R17a está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, he t eroar i loxi , carbamoi loxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci-io) , sul f onamido , carboxiamino , ureído, imino, sulfonilo, aminosulf onilo , sulfinilo, alquilo (Ci_io) , haloalquilo (Ci-10) , hidroxialqui lo (Ci_10) , carbonilalquilo (Ci_3) , t iocarboni lalqui lo (C1-3) , sul foni lalqui lo (Ci_3) , sul f ini lalqui lo (Ci_3) , azaalquilo (Ci-io)' # iminoalquilo (Cx_3) , cicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3-i2) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9_i2) -alquilo (Ci_5) , he t erobic ic loar i 1 (C8-i2) -alquilo (C1-5) , cicloalquilo (C3-12) , he t eroc ic loalqui lo (C3_i2) bic ic loalqui lo (C9-i2) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4_12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; y R19 are R20 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, oxi , hidroxi, carboniloxi, alcoxi, . ariloxi, heteroariloxi , carbonilo, oxi carboni lo , amino, alquilamino (C1-10) , sulf onamido , imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) , haloalquilo (Cx-10) , carbonilalquilo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sulf onilalquilo (Ci_3) , sul f ini lalqui lo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_ 10) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9_i2) - alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8-i2) - alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-i2) , he t eroc ic loalqui lo (C3-12) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (04-12) , cada uno sustituido o no sustituido o 19 y R20 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido o Ri9 es un sustituyente convertible en vivo en hidroxi .
En otra forma de realización, los inhibidores de PLK presente invención comprenden: sales farmacéuticamente aceptables, en donde R15 y Ri6 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, carbonilo, oxi carboni lo , amido, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialquilo (Cn-io) , carboni lalqui lo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sul foni lalqui lo (C1-3) , sulf inilalquilo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_ 10) , iminoalquilo (C1-3) , cicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroari lalqui lo (Ci_5) , bicicloaril (C9_i2) -alquilo (Ci_5) , heterobic ic loaril (C8-i2) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (Cg_i2) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4_i2) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-i2) , cada uno sustituido o no sustituido o R15 y R16 se toman juntos con el átomo al que están unidos para formar un grupo carbonilo o imino; y R21 y R22 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi (Ci_i0) , aril ( C4-12 ) -oxi , heteroaril (C1-10) -oxi, carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci_ 10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-i0) , haloalquilo (Ci_ 10) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (Ci_io) i tiocarbonilalquilo (Ci_i0) , sulf onilalquilo (Ci-io) , sul f ini lalqui lo (Ci_ 10) , azaalquilo (Ci-io) , iminoalqui lo (Ci_i0) , cicloalquil (C3-i2) -alquilo ( Ci_5) , heterocicloalquil ( C3_i2 ) -alqui lo (Ci_i0) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril (Ci-io) -alquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9-i2) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril ( C8-i2 ) -alqui lo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-12) , he t eroc ic loalqui lo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9_i2) , heterobicicloalqui lo (C3_12) , arilo (C4_i2) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_12) y heterobicicloarilo (C4-i2) , cada uno sustituido o no sustituido, o dos R5, R6 , Ris Ríe , R21 y R22 cualesquiera se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido.
En otra forma de realización más, los inhibidores de PLK de la presente invención comprenden: y sus sales farmacéuticamente aceptables .
En otra forma de realización más, los inhibidores de PLK de la presente invención comprenden: y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde Ri5 y Ri6 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, carbonilo, oxicarboni lo', amido, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_10) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carbonilalquilo (C1-3) , t iocarboni lalqui lo (Ci_3) , sul f oni lalqui lo (Ci_3) , sulf inilalquilo (Ci-3) , azaalquilo (Ci_ 10) , iminoalquilo (C1-3) , cicloalquil (C3_12)- alquilo (C1-5) , heterocicloalquil (C3_i2) - alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_10) , heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9-12) - aíquilo (Ci_5) , he t erobi c i c loar i 1 (C8-i2) - alquilo (Ci._s) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-12) , cada uno sustituido o no sustituido o Ri5 y R16 se toman juntos con el átomo al que están unidos para formar un grupo carbonilo o imino, o dos R6 , R15 y Ri6 cualesquiera se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido.
En otra forma de realización, los inhibidores de PLK de la presente invención comprenden: y sus sales farmacéuticamente aceptables .
En otra forma de realización más, los inhibidores de PLK de la presente invención comprenden: y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una forma de realización más, los inhibidores de PLK de la presente invención comprenden: y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde m está seleccionado del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3, 4 y 5; y cada R17 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, tio, oxi , hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroari loxi , carbamoi loxi , carbonilo, oxicarboni lo , amido, ámino, alquilamino (Ci_10) , sulfonamido, carboxiamino , ureído, iraino, sulfonilo, aminosul foni lo , sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialqui lo (Cx-io) , carboni lalqui lo (Ci-3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sulfonilalquilo (Ci_3) , sul f ini lalqui lo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci_3), cicloalquil (C3-12)- alquilo (C1-5) , heterocicloalquil (C3_12)- alquilo (Ci-5), arilalquilo (Ci-io), heteroarilalquilo (Ci-5), bicicloaril (C9-i2)- alquilo (Ci_5), heterobicicloaril (C8-i2)- alquilo (Ci-5), cicloalquilo (C3_12), heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2), arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido o dos Ri7 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido .
En otra forma de realización, los inhibidores de PLK de la presente invención comprenden: y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde m está seleccionado del grupo que consiste en 2, 3, 4 y 5; cada R17 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroari loxi , carbamo i loxi , carbonilo, oxicarboni lo , amido, amino, alquilamino (Ci_i0) , sulfonamido, carboxiamino , ureído, imino, sulfonilo, aminosulfoni lo , sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci-i0) / hidroxialqui lo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (C!_3), t iocarboni lalqui lo (Ci-3) , sul foni lal qui lo (Cx -3) , sul f ini lalqui lo (Ci_3) , azaalquilo (Ci- 10 ) iminoalquilo (C1-3) , cicloalquil (C3-12) ~ alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3-12) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci- 10) heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (c9. 12) ~ alquilo (Ci_5) , he terobic ic loari 1 (CB_ 12) -alquilo (Ci-5) , cicloalquilo (c3_ 12 ) heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , ariló (C4-12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-i2) , cada uno sustituido o no sustituido o dos Ri7 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido; y Ri7a y Ri7b están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano tio, oxi , hidroxi, carboniloxi, alcoxi ariloxi, heteroariloxi , carbamoiloxi carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino alquilamino (Ci-io) , sulfonamido carboxiamino , ureído, imino, sulfonilo aminosulfoni lo , sulfinilo, alquilo (Ci_io) haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialqui lo (Ci_i0) carboni lalqui lo (Ci_3) , t iocarbonilalquilo (C1-3) , sulfonilalquilo -3) , sul f ini lalqui lo (C1-3) , azaalquilo (C:-10 ) / iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (c3. 12) -alquilo (Ci_5) , heterocic loalquil (C3- 12) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo 10 ) ( heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (c9_ 12) -alquilo (Ci_5) , he terobi c ic loari 1 (c8_ 12) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3- 12) heterocicloalquilo (C3_12) , bicicloalquilo (C9_12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-.12) , heteroarilo (Ci_10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-12) , cada uno sustituido o no sustituido..
En otra forma de realización más, los inhibidores de PLK de la presente invención comprenden: y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde m está seleccionado del grupo que consiste en 2 , 3 , 4 y 5 ; cada R17 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, tío, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroari loxi , carbamoiloxi , carbonilo, oxi carboni lo , amido, amino, alquilamino (Ci_i0) , sulfonamido, carboxiamino , ureído, imino, sulfonilo, aminosulfoni lo , sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialqui lo (C1-10) / carboni lalqui lo (C1-3) , t iocarboni lalqui lo sul f ini lalqui lo (C1-.3) , azaalquilo (Ci -10 ) iminoalquilo (Ci _3 ) , cicloalquil (C3 -12) -alqui lo ( Ci_s ) , heterocicloalquil (c3 -12) -alquilo ( Ci_5 ) , arilalquilo (Ci -10 ) heteroarilalquilo (C1-5) , bicicloaril (C9 -12) -alqui lo ( Ci_5 ) , hetero ic ic loaril (C8 -12) -alqui lo ( Ci_5 ) , cicloalquilo (C3 -12) , heterocicloalquilo (C3-i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (G4-12') , heteroarilo (C'1-10) , bicicloarilo (C9_ 12)· y he te robi c i c loari lo ' ( C4-12 ) , cada uno sustituido o no sustituido o dos- R17 se toman juntos para formar un' anillo sustituido o no sustituido; y R17a está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, ¦ heteroari loxi , carbamoi loxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino ( i_i0) , ¦ sulfonamido, carboxiamino , ureído, imino, sulfonilo, aminosul foni lo , sulfinilo, alquilo (C1-10) , haloalquilo (C1-10) , hidroxialqui lo (C1-10) , carboni lalqui lo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sulf onilalquilo (Cj._3) , sulfinilal quilo (Ci-3) , azaalquilo (C1 -10 ) iminoalquilo (Ci _3) , cicloalquil (C3 -12) -alqui lo ( Ci_5 ) , heterocicloalquil (C3 -12) -alqui lo ( Ci_5 ) , arilalquilo (Cx -10 ) / heteroarilalquilo (C1-5) , bicicloaril (C9 -12) -alqui lo ( C1-5 ) , he t erobic icloaril (C8 -12) -alquilo ( Ci_5 ) , cicloalquilo (c3 -12 ) ; heterocicloalquilo (C3-12) , bicicloalquilo (C9-12) / heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_10) ,. bicicloarilo (C9-12) y heterobicicloarilo (C4-i2) , cada uno sustituido o no sustituido; y Ríe está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, he t eroar i loxi , carbonilo, oxicarboni lo , amido, amino, alqui lamino (Ci_ 10) , sulf onamido, imino, sulfonilo, sulf inilo, alquilo (C1-10) , haloalquilo (Ci_ 10) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (C1-3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sul foni lalqui lo (Ci_3) , sul f ini lalqui lo (Ci_ 3) , azaalquilo (Cx-io) , iminoalquilo (C1-3) , cicloalquil ( C3_i2 ) -alqui lo (Ci-5) , heterocicloalquil (C3-i2) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci-io) , heteroari lalqui lo (Ci_5) ( bicicloaril (C9-i2) -alquilo (Ci_5) , heterobic ic loari 1 ( C8-i2 ) -alqui lo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-i2) , heteroc ic loalqui lo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9-i2) , heterobic i c loalqui lo (C3_12) , arilo (C4-i2) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9-i2) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido.
En otra forma de realización más, los inhibidores de PLK de la presente invención comprenden: y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde m está seleccionado del grupo que consiste en 2 y 3; Ri7 es halo; y Riva está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno , halo y alcoxi opcionalmente sustituido; y R18 es amino .
En otra forma de realización más, los inhibidores de PLK de la presente invención comprenden: y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde X es O; L está ausente; R17a está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo y alcoxi opcionalmente sustituido; Ri7b está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y halo; y Ris es amino.
En otra forma de realización más, los inhibidores de PLK de la presente invención comprenden: sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde m está seleccionado del grupo que consiste en 2, 3, 4 y 5; cada R17 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroari loxi , carbamoi loxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci_i0) , sulfonamido, carboxiamino , ureído, imino, sulfonilo, aminosulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci-io) , hidroxialqui lo (C1-10) , carboni lalqui lo (Ci-3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sul foni lalqui lo (Ci_3) , sul f ini lalqui lo (Ci-3) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3_i2) - alquilo (Ci_5) , he t erocic loalqui 1 (C3-i2) -alquilo (Ci-5) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9-i2) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8-i2) -alquilo (Ci-5) , cicloalquilo (C3-i2) , he teroc ic loalqui lo (C3-12) , bicicloalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido o dos R17 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido; y Riva está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, héteroariloxi , carbamoi loxi , carbonilo, oxicarboni lo , aminocarboni lo , amino, alquilamino (C1-10) , sulfonamido, carboxiamino , ureído, imino, sulfonilo, amido, sulf inilo, alquilo (C3.-.10) , haloalquilo (C1-10) , hidroxialquilo (C1-10) , carboni lalqui lo (Ci_3) , t iocarbonilalquilo (C1-3) , sulf onilalquilo (Ci_3) , sul f ini lalqui lo (Ci_3) , azaalquilo (C1-10) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3_12) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3_12) -alquilo (C1-5) , arilalquilo (Ci-i0) , heteroarilalqui 1 o ( Ci-5 ) , bicicloaril (C9-i2) — alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (Ca-12)-alquilo (Ci-5) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3-12) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-i2) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; y R19 y R20 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroar iloxi , carbonilo, oxicarbonilo , amino, alquilamino (Ci_i0) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-i0) , haloalquilo (C1-10) , carboni lalqui lo (Ci_3) , t iocarboni lalqui lo (Ci_3) , sul foni lalqui lo (Ci_3) , sul f ini lalqui lo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3-12) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (C1-10) , heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9-12) - alquilo (C1-5) , heterobic ic loari 1 (C8_i2) - alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3_12) , heterocicloalquilo (C3-12) , bic ic loalqui lo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (C4-12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido o Ri9 y R20 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido o R19 es un sustituyente convertible en vivo en hidroxi.
En otra forma de realización, los inhibidores de PLK resente invención comprenden: y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde m está seleccionado del grupo que consiste en 2 , 3, 4 y 5 ; cada R17 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, he teroar i loxi , carbamoiloxi , carbonilo, oxicarboni lo , amido, amino, alquilamino (Ci_i0) , sul f onamido , carboxiamino , ureido, imino, sulfonilo, aminosulf onilo , sulfinilo, alquilo (Ci-10) , haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (C1-3) , sulfonilalquilo (C1-3) , sul f ini lalqui lo (C1-3) , azaalquilo ( C 1 -10) iminoalqui lo (Ci _3 ) , cicloalquil ( c3 -12) -alqui lo ( Ci_5 ) , he teroc i c loalqui 1 (C3 -12) -alquilo ( Ci_5 ) , arilalquilo (Cx -10 ) > he teroari lalqui lo (C1-5) , bicicloaril (C9 -12) -alqui lo ( C1-5 ) , heterobicicloaril < c8 -12) -alquilo (C1-5) , cicloalquilo (C3 -12 ) / heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-.12) , heterobicicloalquilo (C3_12) , arilo (C4-.12) , heteroarilo (Ci-10) , bicicloarilo (C9. 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido o dos Ri7 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido; y R17a está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, he teroar i loxi , carbamoi loxi , carbonilo, oxicarboni lo , amido, amino, alquilaraino (Ci-10) , sul f onamido , carboxiamino , ureído, imino, sulfonilo, aminosulf oni lo , sulfinilo, alquilo (Ci_10) , haloalquilo (Ci_io) hidroxialqui lo (Ci-10) , carboni lalqui lo (Ci-3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sul f oni lalqui lo (Ci_3) , sul f ini lalqui lo (Ci_3) , azaalquilo (Ci.10) , iminoalqui lo (Ci_3) , cicloalquil (C3_12) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_10) , heteroarilalquilo (C1-5) , bicicloaril (C9_i2) -alquilo (Ci_5) , he terobic ic loar i 1 (C8-i2) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-12) , he teroc ic loalqui lo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo ( £4-12 heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-i2) , cada uno sustituido o no sustituido; y Ri9 y R2o están seleccionados, cada uno, de modo independien e, del grupo que consiste en hidrógeno, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, he t eroar i loxi , carbonilo, oxicarbonilo , amino, alquilamino (Ci_i0) , sul f onamido , imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci-i0) , carbonilalquilo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (C1-3) , sulf onilalquilo (Ci_3) , sul f ini lalqui lo ( Ci-3) , azaalquilo ( Ci-10 ) iminoalquilo (Ci-.3 ) , cicloalquil (C3-12) -alqui lo ( C1-5 ) , heterocicloalquil (C3-12) -alquilo (C1-5) , arilalquilo ( Ci-10 ) , he t eroari lalqui lo (C1-5) , bicicloaril (C9.12) -alqui lo ( Ci_5 ) , heterobicicloaril (C8-12) " alqui lo ( Ci_5 ) , c ic loalqui lo (C3-12) , heterocicloalq ilo (C3-12) , bicicloalquilo (C9-i2) , heterobicicloalquilo (C3-i2) , arilo (C4_i2) , heteroarilo (Ci-io) i bicicloarilo (C9_ 12) y he terobic ic loar i lo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido o Ri9 y R2o se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido o Ri9 es un sustituyente convertible en vivo en hidroxi.
En otra forma de realización más, los inhibidores de PLK de la presente invención comprenden: y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde Ris y Ri6 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, carbonilo, oxicarbonilo , amido, alquilo (Ci_io) , haloalquilo (CÍ-IO) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carbonilalqui lo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sulf onilalquilo (Ci-3) , sulf inilalquilo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_ 10) , iminoalquilo (Ca.-^) , cicloalquil (C3_i2) - alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3_i2) - alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci-io) r heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9_i2) - alquilo (Ci_5) , he t erobic i c loar i 1 (C8-i2) - alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3_12) , bicicloalquilo (C9-12) , he terobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-i2) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-12) , cada uno sustituido o no sustituido o R15 y Ri6 se toman juntos con el átomo al que están unidos para formar un grupo carbonilo o imino; y R21 y R22 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi (C1-10) / aril ( C4-12 ) -oxi , heteroaril (Ci_i0)-oxi, carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino ( Ci_ 10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_ 10) , hidroxialqui lo (Ci_i0) ; carboni lalqui lo (C1-10) i tiocarbonilalquilo (Ci-i0) , sulf onilalquilo (C1-10) , sul f ini lalqui lo ( Ci_ 10) , azaalquilo (Ci_i0) , iminbalquilo (Ci-.10) , cicloalquil ( C3-12 ) -alqui lo ( Ci-5) , hetérocicloalquil (C3-i2) -alquilo (Ci-10) , arilalquilo (C1-10) , heteroaril (Ci_10) -alquilo (Ci-5) , bicicloaril (C9_12) -alquilo (Ci_5) , heterobieicloaril (Ce-n) -alquilo (Ci-S) , cicloal'quilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3_ 12) , ¦ bicicloalquilo (C9.12) , heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (C4-12) / heteroarilo (Ci_io) # bicicloarilo (C9-i2) y heterobicicloarilo (C4-12) , cada uno sustituido o no sustituido, o dos R6, Ri5, Ríe, R21 y R22 cualesquiera se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido.
En una forma de realización más, los inhibidores de PLK de la presente invención comprenden: sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde m está seleccionado del grupo que consiste en 2, 3, 4 y 5; Ri5 y Ri6 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, carbonilo, oxicarboni lo , amido, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (C1-10) , hidroxialquilo (C1-10) , carbonilalquilo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sulfoni lalquilo (Ci_3) , sulf inilalquilo (Ci_3), azaalquilo (Ci-10) , iminoalquilo (Ci_3), cicloalquil (C3.12)-alquilo (Ci-5), heterocicloalquil (C3-i2)-alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci-10) , heteroarilalquilo (Ci-5), bicicloaril (C9-12)-alquilo (Ci_5), heterobicicloaril (C8_12)-alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9_i2), heterobicicloalquilo (C3_12), arilo (C4-12) / heteroarilo (Ci_i0), bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-12) , cada uno sustituido o no sustituido o Ri5 y Ri6 se toman juntos con el átomo al que están unidos para formar un grupo carbonilo o imino; cada Ri7 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, tio, oxi , hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , carbamoiloxi , carbonilo, oxicarboni lo , amido, amino, alqui lamino (Ci_i0) , sulfonamido, carboxiamino , ureído, imino, sulfonilo, aminosul foni lo , sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_i0), hidroxialqui lo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (C^), t iocarbonilalqui lo (Ci_3)-, sul f oni lalqui lo (Ci_3) , sul f ini lalqui lo (C1-3) , azaalquilo (C1-10) , iminoalquilo (C1-3) , cicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3_12) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_io) # heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9-12) -alq ilo (Ci-5) , he t erobic i c loar i 1 (Ca-12) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3_12) , bic ic loalqui lo (C9-.12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (G4-.12) , heteroarilo (Ci_10) , bicicloarilo ( C9'_ 12) y hete obicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido o dos R17 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido Ri7a está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi , hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , carbamoiloxi , carbonilo, oxicarboni lo , aminocarboni lo , amino, alquilamino (Cn-io) , sulfonamido, carboxiamino , ureído, imino, sulfonilo, amido, sulfinilo, alquilo (Gi_i0) , haloalquilo (CÍ-IO) , hidroxialquilo (Ci- o) , carboni lalquí lo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (C1- 3 ) , sulf onilalquilo (Ci_3) , sulfinilalquilo (Ci_3) , azaalquilo -10 ) iminoalqui lo (Ci _3) , cicloalquil (c3 -12) " alqui lo ( Ci_5 ) , heterocicloalquil (c3 -12) " alquilo (Ci_5) , ar i lalqui lo -10 ) heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (c9 -12) ~ alqui lo ( Ci_5 ) , heterobicicloaril (C8 -12) ~ alquilo (Ci_5) , c ic loalqui lo (c3 -12 ) / heterocicloalquilo (C3-12) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-.12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y he terobic ic loar i lo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; y R19 y R20 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , carbonilo, oxicarbonilo , amino, alquilamino (Ci_i0) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (C1-10) , carboni lalqui lo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sulfonilalquilo (Ci_3) , sulfinilalquilo (C1- 3 ) , azaalquilo (C1-10) / iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3-12) - alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3_12)- alquilo (C1-5) , arilalquilo (C1-10) , heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9-i2)- alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8-i2) - alquilo (C1-5) , cicloalquilo (C3_i2) , he teroc ic loalqui lo (C3_12) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3-i2) , arilo (C _12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y he t e robic i c loar i lo (C.4-12) , cada uno sustituido o no sustituido o R19 y R2o se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido o Ri9 es un sustituyente convertible en vivo en hidroxi .
En otra forma de realización, los inhibidores de PLK resente invención comprenden: y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra forma de realización más, los inhibidores de PLK de la presente invención comprenden: y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Se entiende que-, cuando p es 0, todos los R34, R35, R3g y R37' están ausentes.' En otra forma de realización, los inhibidores de PLK de la presente invención comprenden: L (R37)r-(R36)q—R35—(R34)p-R ¦y sus sales farmacéuticamente aceptables ; n es l ; L está ausente; Ri está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi y alquilo (Ci_4) , cada uno sustituido o no sustituido; R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (Ci_10) opcxonalmente sustituido; R4 es halo; R5 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y halo; R6 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (Ci_4), y cicloalquilo (C3-8), cada uno sustituido o no sustituido; R7 es arilo (C4-.12) opc ionalmente sustituido; R9 y R10 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo y alquilo (Ci_4) opcionalment e sustituido; X está seleccionado del grupo que consiste en O y S; p está seleccionado del grupo que consiste en 0 y 1; R34 es -CONJ34; J34 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (Ci_4) ; R35 está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilp (C3_8), heteroc ic loalqui lo (C3-6), bicicloalquilo (C7-i2) , he terobicicloalqui lo (C3. 12) , cada uno sustituido o no sustituido; q está seleccionado del grupo que consiste en 0 y 1; R36 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo (Cl-4), cicloalquilo (C3-8), heterocicloalquilo (C3-8) , cada uno sustituido o no sustituido; r está seleccionado del grupo que consiste en 0 y 1; R37 es cicloalquilo (C3-8) opcionalmente sustituido, cuando R36 es alquilo (Cl-4) opc ionalmente sustituido; R37 es alquilo (Cl-4) opc ionalmente sustituido, cuando R36 está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo (C3-8) opcionalmente sustituido · y heterocicloalquilo (C3-8) opcionalmente sustituido.
En otra forma de realización, los inhibidores de PLK de la presente invención comprenden: sus sales farmacéuticamente aceptables ; Y es - ( CR9R10 ) n- ; n es 1 ; L está ausente; Rl está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi y alquilo (Cl-4) , cada uno sustituido o no sustituido; R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (Ci_4) opc ionalmente sustituido; R4 es halo; R5 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y halo; R6 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (Ci_4) , y cicloalquilo (C3-8) , cada uno sustituido o no sustituido; R7 es arilo (C4_i2) , opc ionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo (Ci-4) , alcoxi (Ci_4) , ciano, halógeno, hidroxilo, nitro y tr i f luorome t i lo ; Rg y R10 son hidrógeno; p está seleccionado del grupo que consiste en 0 y 1; R34 es -CONJ34; J34 está seleccionado del grupo que consiste hidrógeno y alquilo (Ci_4) ; R35 está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo (C3-8) , heterocicloalquilo (C3-6) , bicicloalquilo (C7-12) , he terobic ic loalqui lo (C3-12) , cada uno sustituido o no sustituido; q está seleccionado del grupo que consiste en 0 y 1; R36 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo (Cl-4) , cicloalquilo (C3-8) , heterocicloalquilo (C3-8) , cada uno sustituido o no sustituido; r está seleccionado del grupo que consiste en 0 y 1; R37 es cicloalquilo (C3-8) opc ionalmente sustituido, cuando R36 es alquilo (Cl-4) opcionalmente sustituido; R37 es alquilo (Cl-4) opcionalmente sustituido, cuando R36 está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo (C3-8) opc ionalmente sustituido y heterocicloalquilo (C3-8) opcionalmente sustituido.
En otra forma de realización, los inhibidores de PLK presente invención comprenden: y sus sales farmacéuticamente aceptables; Y es - ( CR9R10) n- ; n es 1; L está ausente; Rx está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi y alquilo {Cx- i) , cada uno sustituido o no sustituido; R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (Ci_i0) opcionalmente sustituido; R4 es halo; Rs está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y hale- Re está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (Ci-4) , y cicloalquilo (C3-i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R7 es arilo (C4_i2) , opc ionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo (Ci_4) , alcoxi (Ci_4) , ciano, halógeno, hidroxilo, nitro y trif luorometilo ; R9 y RIO son hidrógeno; p e s 1 ; R34 está seleccionado del grupo que consiste en -CONJ34; J34 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (Cl-4) ; p e s 1 ; R35 está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo (C3-8) opc ionalmente sustituido; q es 1 ; R36 es he teroc ic loalqui lo (C3-8) opc ionalmente sus t i tu i do ; r es 1 ; y R37 es alquilo (Ci_4) opc ionalmente sustituido.
En otra forma de realización, los inhibidores de PLK resente invención comprenden: y sus sales farmacéuticamente aceptables; Y es - ( CR9R10) n- ; n está seleccionado del grupo que consiste en 1, 2, 3 y 4; Rx está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, tio, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, he teroari loxi-, carbonilo, oxicarboni lo , amido, amino, alquil ( Ci-10 ) -amino , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-i0) , haloalquilo (Ci_ 10) , hidroxialqui lo (Ci-:o) , carboni lalqui lo (C!_3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sulf onilalquilo (Ci_3) , sul f ini lalqui lo (Ci_ 3) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3-i2) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil ( C3_i2) -alquilo (Ci_5) , arilalqyilo (Ci-io) , heteroar i lalqui lo (Ci-5) , bicicloaril ( C9-12 ) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8-i2) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4_i2) , heteroarilo (Ci_i0) , b icicloarilo (C9-12) y heterobicicloarilo (C4-12) / cada uno sustituido o no sustituido; R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, carbonilo, oxicarbonilo , sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) / haloalquüo (C1-10) / carboni lalqui lo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sulf onilalquilo (C1-3) , sulf inilalquilo (Ci_ 3) , azaalquilo (C1-10) iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil ( C3 _12 ) -alqui lo (Ci-5) , heterocicloalquil ( C3_i2 ) -alquilo (Ci-s) , arilalquilo (C1-10) , he teroar i lalqui lo (Ci_5) , bicicloaril (C9-i2) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril ( C8-i2 ) -alqui lo (Ci_5) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3-12), arilo (C4-12), heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_i2) y heterobicicloarilo (C _i2) , cada uno sustituido o no sustituido, o R2 y Ri se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido; R3 es hidrógeno o un sustituyente convertible en vivo en hidrógeno ; R4 es halo; R5 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi , hidroxi, carboniloxi, alcoxi (Cx_ 10), aril ( C4_i2 ) -oxi , heteroaril (Ci_i0)-oxi, carbonilo, oxicarboni lo , amido, amino, alquil (Ci-io) -atnino, sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_ 10), hidroxialqui lo (Ci_i0) , carbonilalqui lo (C1-10), tiocarbonilalquilo (C1-10) ; sul foni lalqui lo (Ci_i0) , sul f ini lalqui lo (Ci_ 10) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (C1-10) , cicloalquil (C3-i2) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil ( C3_i2 ) -alqui lo (Ci_10) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril ( Ci_10 ) -alqui lo (Ci_5) , bicicloaril (09-12) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril ( C8-i2 ) -alqui lo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9.12) , heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (C4_i2) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9-i2) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R6 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, carbonilo, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_10) , haloalquilo (C1. 10) , carboni lalqui lo (Ci_3) , t iocarboni lalqui lo (Ci_3) , sulf onilalquilo (C1-3) , sulf inilalquilo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_ 10) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3_i2)-alquilo (C1.5) , heterocicloalquil (C3-12) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroarilalquilo (C1-5) , bicicloaril (C9-12)-alquilo (C1-5) , heterob icicloaril (Cg-i2)— alquilo (C-¡_- ) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3_12) , bicicloalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R9 y Rio están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi (Ci-io) , aril (C4_i2)-oxi, heteroaril (Ci_i0)-oxi, carbonilo, oxicarboni lo , amido, amino, alquil (Ci_io)- amino, sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_ 10) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (Ci-io) , tiocarbonilalquilo (Ci-10) , sulf onilalquilo (Ci-io) » sul f ini lalqui lo (Ci_ 10) , azaalquilo (Ci-io) , iminoalquilo (C1-10) , cicloalquil ( C3-i2 ) -alqui lo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3-12) -alquilo (Ci_10) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril ( Ci_i0 ) -alqui lo (C1-5) , bicicloaril ( C9-12 )- alqui lo (Ci_5) , heterobicicloaril ( C8-i2 ) -alqui lo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-12) , he t eroc ic loalqui lo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9_12) , he t erobic i c loalqui lo (C3-i2) , arilo (C4_12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9-12) y heterobicicloarilo (C4-12) , cada uno sustituido o no sustituido, o R9 y Ri0 se toman junto con el carbono al que están unidos para formar C =0, C = S, C=NRn o C= CRi2Ri3 ; Rn está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-io) , haloalquilo (Ci-io) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (Ci_ 10) , tiocarbonilalquilo (Ci_i0) , sulf onilalquilo (Ci-io) , sulf inilalquilo (Ci_ 10) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci_i0) , cicloalquil (C3-12) -alquilo (Ci-5) , heterocicloalquil ( C3-12 ) -alquilo (Ci_i0) , arilalquilo (C1-10) , heteroaril ( C1-10 ) -alqui lo (Ci-5) , bicicloaril ( C9_i2 ) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril ( C8_12 ) -alqui lo (C1-5) , he teroalqui lo (Ci_i0) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3-12) , bic ic loalqui lo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (??_10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C -i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R12 y R13 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, oxicarboni lo , amido, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci-io) , hidroxialqui lo (Ci_io) , carbonilalquilo (Ci_i0) , tiocarbonilalquilo ( Ci-io ) , sulfonilalquilo (Ci_i0) , sulf inilalquilo (Ci_i0) , azaalquilo (Ci_i0) , oxaalquilo (Ci-io) , oxoalquilo (Ci-i0) , iminoalquilo (Ci_i0) , cicloalquil (C3_i2) - alquilo (Ci-5) , heterocicloalquil (C3_12) - alquilo (Ci_i0) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril ( Ci_i0 ) -alquilo (Ci_5) , bicicloaril ( C9-12 ) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8- 12) -alquilo (Ci_5) , heteroalqui lo (Ci_i0) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4_i2) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9-12) y heterobicicloarilo (C4-i2) , cada uno sustituido p no sustituido; o dos R2, R5 ) R6, R9 y Rio cualesquiera se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido; p está seleccionado del grupo que consiste en 0 y 1; ,4 está seleccionado del grupo que consiste en , -NJ34 CQ -, -NJ34 -, -S02NJ34 -, -NJ34 S02-, J34 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (0?-4) ; R35 está seleccionado del grupo que consiste en amino, arilo (C4_i2) , heteroarilo (Ci_10) , cicloalquilo (C3_8) , heterocicloalquilo (C3_6) , bicicloalquilo (C7-12) , heterobicicloalquilo (C3_12) , cada uno sustituido o no sustituido; q está seleccionado del grupo que consiste en 0 y 1; R36 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo (Ci_4) , azaalquilo (Ci-4) , cicloalquilo (C3_8) , heterocicloalquilo (C3_8) , cada uno sustituido o no sustituido; r está seleccionado del grupo que consiste en 0 y 1; R37 es cicloalquilo (C3_8) opc ionalment e sustituido, cuando R36 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo (Ci_4) opc ionalment e sustituido y azaalquilo (Ci_4) opcionalmente sustituido; R37 es alquilo (Ci_4) opcionalmente sustituido, cuando R36 está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo (C3_8) opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo (C3_8) opcionalmente sustituido ; R38 es flúor o cloro,- s está seleccionado del grupo que consiste en 0 , 1 , 2 , 3 y 4 ; y R39 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en amino, opc ionalmente sustituido alcoxi (Ci_4) , alquilo (Ci_4) opc ionalmente sustituido, amido, carboxi, ciano, cicloalquilo (C3_ a) , halo, hidroxi y nitro.
Se espera que estos compuestos tengan una susceptibilidad reducida a tumores resistentes a multif rmacos .
En particular, los inhibidores de PLK de la presente invención comprenden: y sus sales farmacéuticamente aceptables; n es 1 ; Y es - ( CR9Rio) n- ; Ri está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi (Ci_4) y alquilo (Ci_4) , cada uno sustituido o no sustituido; R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (Ci_i0) opc ionalmente sustituido; R4 e s halo ; R5 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y halo; R6 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (Ci_i0) y cicloalquilo (C3-i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R9 y Rio son hidrógeno; R19 y R20 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, amino, alquilo (Cl- 10), haloalquilo (Cl-10) , carboni lalqui lo (Cl-3), tiocarbonilalquilo (Cl-3), sulfonilalquilo (Cl-3), cicloalquil (C3-12)-alquilo (Cl-5), heterocicloalquil (C3-12)-alquilo (Cl-5), arilalquilo (Cl-10) , heteroarilalquilo (Cl-5) , bicicloaril (C9-12)-alquilo (Cl-5), heterobicicloaril (C8-12)-alquilo (Cl-5), cicloalquilo (C3-12), heterocicloalquilo (C3-12), bic ic loalqui lo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Cl-10) , bicicloarilo (C9-12) y heterobicicloarilo (C4-12) , cada uno sustituido o no sustituido; R38 está seleccionado del grupo que consiste en fluoro y cloro; s está seleccionado del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 y 4; cada R39 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi , carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , carbamoiloxi , carbonilo, oxicarboni lo , amido, amino, alquil (Ci_i0) -amino, sulfonamido, carboxiamino , ureido, imino, sulfonilo, aminosul f oni lo , sulfinilo, alquilo (Ci-io) , haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sul f oni lalqui lo (Ci_3) , sulf inilalquilo (C!_3) , azaalquilo (Ci_ io) # iminoalquilo (Ci-3) , cicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3-i2) -alquilo (Ci-5) , arilalquilo ( i-i0) , heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9_i2) - alquilo (Ci_5), he terobi c ic loari 1 (C8-i2)- alquilo (Ci_5), cicloalquilo (C3-i2), heterocicloalquilo (C3_i2) , bic ic loalqui lo (C9_i2), heterobic ic loalqui lo (C3-12), arilo (C4_i2), heteroarilo (Ci_i0), bicicloarilo (C9_ i2) y heterobicicloarilo (C4_i2), cada uno sustituido o no sustituido, o dos R17 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido.
En particular, los inhibidores de PLK de la presente invención comprenden: y sus sales farmacéuticamente aceptables ; n e s 1 ; es - ( CR9Rio) n- ; Ri está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi (Ci-4) y alquilo (Ci_4) , cada uno sustituido o no sustituido; R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (Cx-io) opc ionalment e sustituido; R4 es halo; R5 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y halo; R6 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (Cl-10) y cicloalquilo (C3-12) , cada uno sustituido o no · sustituido; R9 y Rio son hidrógeno; R19 es hidrógeno; R20 es heterocicloalquilo (C3-12) opcionalmente sustituido; R38 está seleccionado del grupo que consiste en flúor y cloro; s está seleccionado del grupo que consiste en 0 , 1, 2, 3 y 4 ; cada R39 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, alcoxi (Ci_4) , alquilo (Ci_4) , cada uno sustituido o no sustituido.
En particular, los inhibidores de PLK de la presente invención comprenden: y sus sales farmacéuticamente aceptables; n es 1 ; Y es - ( CR9R10) n- ; Ri está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi (Ci_4) y alquilo (Ci_4) , cada uno sustituido o no sus ituido ; R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (Ci_10) opc ionalmente sustituido; R4 es halo; R5 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y halo; R6 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-10) y cicloalquilo (C3_12) , cada uno sustituido o no sus t i tuido ; R9 y Rio son hidrógeno; R35 está seleccionado del grupo que consiste en arilo (C4-12) , heteroarilo (C1-10) , cicloalquilo (C3_8) , heterocicloalquilo (C3_ 8) , bicicloalquilo (C7-12) , heterobicicloalquilo (C3_12) , cada uno sustituido o no sustituido; R36 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo (Ci_4) , azaalquilo (Ci_4)', cicloalquilo (C3_8) , heterocicloalquilo (C3_ 8) , cada uno sustituido o no sustituido; R37 es cicloalquilo (C3_8) opc ionalment e sustituido, cuando R36 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo (Ci_4) opcionalraente sustituido y azaalquilo {C1-i) opcionalmente sustituido; R37 es alquilo (Ci_4) opcionalmente sustituido, cuando R36 está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo (C3_8) opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo (C3_8) opcionalmente sustituido ; R38 está seleccionado del grupo que consiste en flúor y cloro; s está seleccionado del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 y 4 ; cada R39 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, alcoxi (Ci_4) , alquilo (Ci_4), arilalquilo (Ci_i0) y heteroarilo (Ci_i0) ¦ En particular, los inhibidores de PLK de la presente invención comprenden: R37 sus sales farmacéuticamente aceptables; n es 1 ; Y es - (CR9R10) n- ; Rx está seleccionado del grupo consiste en hidrógeno, alcoxi (Cx_4) alquilo (Ci_4) , cada uno sustituido o sustituido ; R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (Ci_i0) opc ionalmente sustituido; R4 es halo; R5 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y halo; R6 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (Ci-io) y cicloalquilo (C3_i2), cada uno sustituido o no sustituido; R9 y Rio son hidrógeno; R35 es cicloalquilo (C3_8) opc ionalmente sustituido; R36 es heterocicloalquilo (C3_8) opc ionalmente sustituido; R37 es alquilo (Ci_4) opc ionalmente sustituido; R38 está seleccionado del grupo que consiste en flúor y cloro; s está seleccionado del grupo que consiste en 0, 1 y 2; cada R39 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, alcoxi (Ci_4) , alquilo (Ci_i4) , cada uno sustituido o no sustituido.
En otra forma de realización, los inhibidores de PLK resente invención comprenden: y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde W está seleccionado del grupo que consiste en CR8 y N; X está seleccionado del grupo que consiste en NR-_4 , O y S ; Y es - ( CR9R10) n- ; n está seleccionado del grupo que consiste en 1, 2, 3 y 4; L está ausente o es un ligador que provee 1, 2, 3, 4, 5 0 6 separaciones de átomos entre R7 y el nitrógeno al que L está unido, en donde los átomos del ligador que proveen la separación están seleccionados del grupo que consiste en carbono, oxígeno, nitrógeno y azufré; Ri está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, tio, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , carbonilo, oxicarboni lo , amido, amino, alquilamino (Ci-10) , sul f ónamido , imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_10) , haloalquilo (Ci_io) / hidroxialqui lo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (Ci-3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sulf onilalquilo (C1-3) , sul f ini lalqui lo (C1-3) , azaalquilo -10 ) / iminoalquilo (Ci _3 ) , cicloalquil (c3 -12) -alqui lo ( C3.-5 ) , heterocicloalquil (c3 -12) -alqui lo ( Ci_5 ) , arilalquilo (Ci -10 ) heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9 -12) -alqui lo ( Ci_5 ) , heterobicicloaril (C8 -12) -alqui lo ( Ci_5 ) , c ic loalqui lo (c3 -12 ) heterocicloalquilo (C3-12) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3-i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C _i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, carbonilo, oxicarbonilo , sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) , haloalquilo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (C1-3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sul foni lalqui lo (Ci_3) , sul f ini lalqui lo (Ci_ 3) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci-3) , cicloalquil ( C3-12 ) -alquilo (Ci_5) , he teroc ic loalqui 1 ( C3_i2 ) -alqui lo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_i0) , he teroar i lalqui lo (Ci_5) , bicicloaril ( C9-12 ) -alqui lo (Ci-5) , heterobicicloaril ( C8-i2 ) -alqui lo (C1-5) , cicloalquilo (C3-i2) , heterocicloalquilo (C3_ 12) , bicic loalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo. (C3_i2) , arilo (C4-12) / heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_i2) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido o R2 y Rx o Ri4 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido; R3 es hidrógeno o un sustituyente convertible en vivo en hidrógeno; R4 es halo; R5 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi (Ci_ 10) , aril ( C4-12 ) -oxi , heteroaril ( Ci_i0 ) -oxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci_i0) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci-i0) , hidroxialqui lo (Ci-i0) , carboni lalqui lo (Ci-io) , tiocarbonilalquilo (Ci_io) , sulfonilalquilo (Ci-i0) , sul f ini lalqui lo (Ci-10) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci_i0) , cicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3_12) -alquilo (Ci-io) , arilalquilo (Ci-i0) , heteroaril (Ci-i0) -alquilo (Ci_5) , bicicloaril ( C9-12 ) -alquilo (Ci_5) , he t erobic ic loar i 1 (C8-12) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3_12) , bicicloalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-.12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R6 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, carbonilo, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) , haloalquilo (Ci_ 10) , carbonilalquilo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sulf onilalquilo (Ci_3) , sul f ini lalqui lo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_ 10) , iminoalquilo (C1-3) , cicloalquil (C3-12)-alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3_i2) -alquilo (C1-5) , arilalquilo (Ci_i0) , he teroar i lalqui lo (Ci-5) , bicicloaril (C9-i2) -alqu'ilo (C^s) , heterobicicloaril (C8_12)-alquilo (Ci-s) , cicloalquilo (C3-12) , he teroc ic loalqui lo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-12) , cada uno sustituido o no sustituido; R7 está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo (C3-i2) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4_i2) , heteroarilo (Ci-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R8 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi , hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, he teroar iloxi , carbonilo, oxicarboni lo , amido, amino, alquilamino (Ci_ 10) , sulf onamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_10) , haloalquilo (Ci_ 10) , hidroxialquilo (C1.10) , carboni lalqui lo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sulf onilalquilo (Ci_3) , sul f ini lalqui lo (Ci_ 3) , azaalquilo (C1-10) , iminoalqui lo (Ci_3) , cicloalquil ( C3-12 ) -alqui lo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3-i2) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (C1-10) , he teroar i lalqui lo (Ci_5) , bicicloaril ( C9_i2 ) -alqui lo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8-i2) -alquilo (,Ci-5) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3_ 12) , bicic loalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_12) , arilo (C4-i2) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloaril.o (C9-12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R9 y Rio están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi (Ci_i0) , aril ( C4-12 ) -oxi , heteroaril ( C1-10 ) -oxi , carbonilo, oxicarboni lo , amido, amino, alquilamino (Ci_ 10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) , haloalquilo (Ci_ 10) , hidroxialquilo (C1-10) , carboni lalqui lo (Ci_10) , t iocarbonilalquilo (Ci_i0) , sul foni lalqui lo (Cn-m) , sul f ini lalqui lo (Ci_ 10) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci-i0) , cicloalquil ( C3-12 ) -alqui lo (Ci_5) , heterocicloalquil ( C3-12 ) -alquilo (C1-10) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril (Ci-10) -alquilo (C1-5) , bicicloaril ( Cg-12 ) -alqui lo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8-12) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9-i2) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4_i2) , heteroarilo (Ci-io) , bicicloarilo (C9-12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido o R9 y Ri0 se toman juntos con el carbono al que están unidos para formar C = 0, C = S, C=NRU o C = CRi2Ri3 ; R11 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo ( i_i0) , hidroxialqui lo (Cx-io) , carboni lalqui lo (Ci_ 10) , tiocarbonilalquilo (Ci-10) , sul foni lalqui lo (C1-10) , sul f ini lalqui lo (Cinc) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci_i0) , cicloalquil ( C3 -12 ) -alqui lo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3.i2) -alquilo (C1-10) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril (Ci-i0) -alquilo (C1-5) , bicicloaril ( C9-12 ) -alqui lo (C1-5) , heterobicicloaril ( C8-i2 ) -alqui lo (Ci_5) , he teroalquilo (Ci_10) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3-12) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3-i2) , arilo (C4_12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y he terobic ic loar i lo (C4-i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R12 y Ri3 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci_ 10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_10) , haloalquilo (Ci_ 10) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (C1-10) , tiocarbonilalquilo (Ci_i0) , sul foni lalqui lo (C1-10) , sul f ini lalqui lo (Ci_ 10) , azaalquilo (Ci_io) , oxaalquilo (Ci_i0) , oxoalquilo (Ci_i0) , iminoalqui lo (??.??) , cicloalquil ( C3-12 ) -alqui lo (Ci_s)-, heterocieloalquil (C3.i2) -alquilo (G1-10) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril ( G1-10 ) -alqui lo (Ci_5) , bicicloaril (C9-i2) -alquilo (Ci-5) , heterobicicloaril ( C8-i2 ) -alqui lo (Ci_5) , heteroalquilo (Ci_10) , cicloalquilo (C3-i2) , heterocicloalquilo (C3-i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3-12) / arilo (C4-12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9. 12) y heterobicicloarilo (C4-12) / . cada uno sustituido o no sustituido; R14 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_ 10) / hidroxialqui lo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (C1-10) , tiocarbonilalquilo (C1-10) , sul f oni lalqui lo (Ci_i0) , sul f ini lalqui lo (Ci_ 10) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci_i0) cicloalquil (C3-i2) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil ( C3-12 ) -alqui lo (Ci_i0) , arilalquilo (Ci-i0) , heteroaril (C1-1()) -alquilo (C1-5) , bicicloaril ( C9_i2 ) -alqui lo (C1-5) , heterobicicloaril (C8-i2) -alquilo (Ci_5) ( heteroalquilo (Ci_i0) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_12) , arilo (C4-i2) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-12) , cada uno sustituido o no sustituido; y R3i está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi (Cx_ 10) , aril (C4-i2)-oxi, heteroaril ( Ci_i0 ) -oxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alqui lamino (Ci_i0) , sul fonamido', imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialqui lo (Ci_10) , carboni lalqui lo (Ci_10) , tiocarbonilalquilo (Ci-io) , sulf onilalquilo (Cx-io) , sulf inilalquilo (Ci_i0) , azaalquilo (Ci_10) , oxaálquilo ' (Ci-10) , oxoalquilo (Ci_i0) , iminoal'qui lo (Ci_10) , cicloalquil (03_?2)·-alquilo (Ci-5) , heterocic loalquil ' (C3-12) -alquilo (Ci-io) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril (Ci-i0 ) -alquilo (Cx-s) , bicicloaril ( C9-12 ) -alquilo •(C1.5) , heterobicicloaril (C8_ 12) -alquilo (Ci-5) , heteroalquilo (Cx-io) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3_ 12) , biciclóalquilo (C9_12) , heterobicicíoalquilo (C3_i2) , arilo (G4-12) , heteroarilo (d-10) , bicicloarilo (C9-i2) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido, o dos R5 , R6, R9 y Rio cualesquiera se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido.
Los ejemplos particulares de compuestos de acuerdo con la presente invención incluyen, pero sin 1 imi tac ión : ácido 4- (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5- metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H- pirimido [5, 4-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) - 3 -me toxibenzoi co ; 4 - (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5- metil-6-oxo-6 , 7 , 8 , 9- tetrahidro- 5H- pirimido [4 , 5-b] [ 1 , 4 ] diazepin- 2 - i lamino ) - N-ciclopropil-3 -me toxibenzamida ; 4 - (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5- metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H- pirimido[4,5-b] [1,4] diazepin-2 -i lamino) - 3-metoxi-N- ( 1-meti lpiperidin-4 - il ) benzamida 4 - (9-ciclopentil-7, 7-dif luoro-5- metil-6-oxo-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H- pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) - 3 -me toxi-N- (l-metilazetidin-3- i 1 ) benzamida ; 4 - (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [l,4]diazepin-2-ilamino) N- (1- (2-hidroxietil)piperidin-4-il) - 3 -me toxi enzamida ; 4- ( 9-ciclopent i 1-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8, 9- tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-i lamino ) 3-metoxi-N- ( 4 -me t i lpiperaz in- 1 -il ) e nz amida ; 4 - (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-me t i 1 - 6 -oxo- 6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-p ir imido [4, 5-b] [1,4] diazepin- 2 - i lamino ) N- (l-etilpiperidin-4-il) -3-me toxibenzamida ; {R) -4- (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-te trahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2- i lamino) -3-metoxi-N-(piperidin-3-il) benzamida; (S)-4-(9-ciclopentil-7,7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2- i lamino) -3-metoxi-N- (piperidin-3-il) benzamida; 4 - (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-met il-6-???-d , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) 3-metoxi-N- (piperidin-4-il) benzamida ; 4 - (9-ciclopentil-7, 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-i lamino ) N- (1- (2- (dimetilamino) acetil) piperidin- 4- il) -3 -metoxibenzamida ; 4-(9-ciclopentil-7,7-difluoro-5-me t i 1 - 6 -oxo- 6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) 3-metoxi-N- (1- (2- (pirrolidin-1-il) acetil) piperidin-4-il) benzamida ; 4 - (9-ciclo entil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7, 8; 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-2-i lamino ) 3-metoxi-N- (pirrolidin-l-il) benzamida; N- (Azepan-4-il) -4- (9-ciclopentil 7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [ 1 , 4 ] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzamida; 4- ( 9-ciclopent i 1-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) 3-metoxi-N- ( 1-me t i lazepan-4 -i 1 ) benzamida ; 4-(9-ciclopentil-7,7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) 3-metoxi-N- (1- (2- (metilamino) -2-oxoet il ) iperidin-4-il) benzamida ; 9-ciclopentil-2- (4- (2-( dime t i lamino ) etoxi ) fenilamino) -7, 7 -difluoro-5-metil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona; 6 - (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) 2H-benzo[b] [1,4] oxazin-3 ( 4H) -ona ; 9-ciclopentil-7 , 7-dif luoro-5-metil-2- (2-oxoindolin-6- i lamino ) - 8 , 9 -dihidro-5H-pir imido [4, 5-b] [1,4] diazepin 6 (7H) -ona; 2- (lH-Indol-5-ilamino) -9-ciclopentil-7, 7-dif luoro-5-metil-8 , 9- dihidro-5H-pirimido[4,5-b] [1,4] diazepin 6 ( 7H) -ona ; 9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-2- (3- (1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4 il ) -lH-indol-5-ilamino) -8 , 9 -dihidro- 5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -on ; 4- (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, , 8, 9-tetrahidro-SH-pirimido[4,5-b] [l,4]diazepin-2- i lamino ) 3-f luoro-N- ( 1 -rae t i lpiper idin-4 -i 1 ) enz amida ; 4 - (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-i lamino ) N- (l-metilpiperidin-4-il) benz amida ; 3 - Cloro -4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [ , 5-b] [1,4] diazepin- 2- i lamino) -N- ( 1-metilpiperidin-4-il) benz amida ; 4- (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [1,4] diazepin- 2 - i lamino ) N- (l-metilpiperidin-4-il) -3- ( trif luorometoxi ) -benz amida,· 4- (9-ciclopentil-7, 7-dif luoro-5-metil-6-???-ß, 7 , 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4, 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) 3-metil-N- (l-metilpiperidin-4-il ) enz amida ; 4- (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [l,4]diazepin-2-ilamino) 3-etil-N- (l-metilpiperidin-4-i 1 ) benz amida ; 4- (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-i lamino ) 2- f luoro-N- ( 1-meti lpiperidin-4 -i 1 ) benz amida ; 4-(9-ciclopentil-7,7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-il mino) 3- etoxi-N- (l-metilpiperidin-4-i 1 ) benz amida ; 4- (9-ciclopentil-7 , 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2- i lamino ) N- (l-metilpiperidin-4-il) -3 -(trifluorometil) enz mida ; ácido 4- ( 9-ciclopent il-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2- i lamino ) -2-f luoro-5-metoxibenzoico; ácido 4 - ( 9 -c ic lohexi 1 -7 , 7¦ difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico; 4- ( 9-cic lohexi 1-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- ( l-metilpiperidin-4-il ) benzamida ; 4- (9-ciclohexil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-677 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [1,4] diazepin-2- i lamino ) -3-metoxi-N- ( 4 -me t i lpiperaz in- 1 -i 1 ) enzamida ; 4 - (9-ciclohexil-7, 7-difluoro-5-me t i 1 - 6 -oxo- 6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H- pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) 3-metoxi-N- ( 1 -me t i laze t idin- 3 -i 1 ) e nz amida ; 4- (9-ciclohexil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) N- ( l-etilpiperidin-4-il) -3-me toxibenzamid ; (S) -4- (9-ciclohexil-7, 7-difluoro 5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [1,4] diazepin-2- i lamino ) 3-metoxi-N- (piperidin-3-il) benz amida ; ( R ) -4- ( 9-ciclohexil-7 , 7-difluoro 5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9 - 1 e t rahidro- 5H-pir imido [4, 5-b] [1,4] diazepin-2- i lamino ) 3-metoxi-N- (piperidin-3-il) benz amida ; (R) -4- (9-ciclohexil-7, 7-difluoro 5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) 3-metoxi-N- ( l-raetilpirrolidin-3-i 1 ) benzamida ; 4- ( 9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) N- ( (Ir, 4r) -4 -hidroxiciclohexil) -3-metoxibenzamida ; dihidrógeno- fos fato de (lR,4R)-4- (4 - (9-ciclopentil-7, 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6,7,8, 9- tetrahidro- 5H-pirimido[4,5-b] [1,4] diazepin-2- i lamino ) -3 -me toxibenzamido ) ciclohexilo; N- (azepan-4-il) -4- ( 9-ciclohexil-7 , 7-dif luoro- 5 -me til- 6 -oxo- 6 ,7,8,9-tetrahidro- 5H-pirimido [4 , 5-b] [ 1 , 4 ] diazepin-2 - ilamino ) -3 -metoxibenzamida ; N-(azetidin-3-il)-4-(9-ciclohexil-7 , 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4, 5-b] [ 1 , 4 ] diazepin- 2 - i lamino ) -3 -metoxibenzamida ; 4- (9-ciclohexil-7, 7-difluoro-5-me ti 1-6 -oxo- 6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirim do [4, 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -N- (1- (2-hidroxietil)piperidin-4-il) -3-metoxibenzamida ; (R) -4- (9-ciclohexil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H- pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-itiet oxi-N- (quinuclidin-3-il)benz amida ; (S) -4- (9-ciclohexil-7, 7-difluoro-5-met il-6-oxo-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [ 1 , 4 ] diazepin-2- i lamino ) - 3-me t oxi-N- (quinuclidin-3-il) benz amida; 4- ( 9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -N- ( ( cis) -2-hidroxiciclohexil) -3-me toxibenzamida ; 4 - ( 9-ciclohexil-7 , 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidró-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -N- ( ( trans) - 2 -hidroxi c ie lohexi 1 ) -3-me toxibenzamida ; 4 - (9-ciclohexil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -N- (4- (dimetilamino ) ciclohexil) -3-me toxibenzamida ; 4 - (9-ciclohexil-7, 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, ] diazepin-2-i l mino ) - 3-metoxi-N- ( 1- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetil) piperidin-4-il) benzamida ; 4 - (9-ciclohexil-7, 7-di£luoro-5-metil-6-oxo-6, 7 , 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4, 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) 3-metoxi-N- (8-metil-8-azabiciclo [3 , 2 , 1] octan-3-il) benz amida ; 4- ( 9-ciclohexil-7 , 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) N- ( 4 -ciclopent ilpiperazin-l-il ) -3-metoxibenzamida ; 4 - (9-ciclohexil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [1,4] diazepin- 2 - i lamino ) N- (2- (dimetilamino) etil) -3-me toxibenz amida ; 4 - (9-ciclohexil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2- i lamino ) N- (3- (dimetilamino)propil) -3-me t ox benzamida ; N-(azetidin-3-il)-4-(9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo- 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4, 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-me toxibenzamida ; 4- ( 9-ciclohexil-7 , 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-i lamino ) 3-metoxi-N- (2- (pirrolidin-1-il) etil)benzamida; 9-ciclohexil-7, 7-difluoro-2- (2-metoxi-4- ( 4 -me t i l ipe raz in- l-carboni 1 ) -fenilamino) -5-metil-8, 9 -dihidro- 5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona ; 4- ( 9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) 3-metoxibenzamida; 4 - (9-ciclohexil-7, 7-difluoro-5-met il-6-oxo-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) N- ( 3 - ( dimet i lamino )propil)-3-me toxibenzamida ; 4- ( -ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-2- i lamino ) 3 -rae toxi-N-me t i 1be nz amida ; 4- ( 9-ciclohexil-7 , 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [1,4] diaz e in- 2 - i lamino ) 3-metoxi-N' ,?' -dimetilbenzohidrazida; (R) -4- (9-ciclohexil-7, 7-dif luoro 5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-i lamino ) N- ( 2 -hidroxipropil ) - 3 -me t oxibenz amida ; (S) -4- (9-ciclohexil-7, 7-dif luoro 5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-i lamino ) N- ( 2-hidroxipropil ) -3 -me toxibenzamida ; 4- ( 9-ciclohexil-7 , 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetra idro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) 3-metoxi-N- (piperidin-l-il) benz amida ,· 4- ( 9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) 3 -me t ox i -N-mor folinobenz amida ; 4 - (9-ciclohexil-7, 7-dif luoro-5-raetil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) 3-metoxi-N- ( tetrahidro-2H-piran-4 -il ) benz amida ; 4- ( 9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [l,4]diazepin-2-ilamino) 3-metoxi-N- (pirrolidin-l-il) benz amida 4 - (9-ciclohexil-7, 7-difluoro-5-me t i 1 - 6 -oxo- 6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [l,4]diazepin-2-ilamino) 3-metoxi-N- (1- (metilsulf onil) iperidin-4 - i 1 ) nzamida ; N- (l-acetilazetidin-3-il) -4- (9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4, 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-me toxi enz amida ; 4-(9-ciclohexil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4,5-b] [1,4] diaz ep in- 2 - i lamino ) 3-metoxi-N- (piperidin-4-il) benzamida ; 4- ( 9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-???-ß, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) N- ( 1 - ( 2 - ( dimet i lamino ) acetil) piperidin- 4- il) -3 -metoxibenzamida ; (S) -4- (9-ciclohexil-7, 7-dif luoro 5-metil-6-oxo-6, 7 , 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) 3-metoxi-N-(pirrolidin-3-il)benzamida; (R) -4- (9-ciclohexil-7, 7-difluoro 5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [1, 4] diazepin-2-ilaminp) 3-metoxi-N-(pirrolidin-3-il)benz amida ; (S) -4 - (9-ciclohexil-7, 7-difluoro 5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [1,4] diazepi?-2-i lamino) 3-metoxi-N- ( l-metilpiperidin-3-il ) benz amida ; (R) -4- (9-ciclohexil-7, 7-difluoro 5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) 3-metoxi-N-(l-metil iperidin-3-i 1 ) enzamida ; 4- ( 9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) N-c i clopropi 1-3 -metoxibenz mida ; 4- ( 9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5- met il-6-oxo-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) 3-metoxi-N- (piperazin-l-il) benzamida; 4- ( 9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [l,4]diazepin-2- i lamino ) N- (4-etilpiperazin-l-il) -3-me toxibenz amida ; 4 - (9-ciclohexil-7, 7-difluoro-5-me t i 1 - 6 -oxo- 6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) N- ( 4 - i soprop i l iperaz in-l-il) -3 -metox i benzamida ; 4 - (9-ciclohexil-7, 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) N- (4- (ciclopropilmetil)piperazin-l-il) -3 -me toxiben zam i dame toxiben z amida ; 4 - (9-ciclohexil-7, -difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, -tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, ] diazepin-2-ilamino) N- (4- (2- (dimetilamino) acetil) piperazin-l-il) -3 -metoxibenzamida ; ácido 4- ( 7 , 7-dif luoro-5-metil- ( (3R) -3 -metilciclopentil ) -6-0x0-6 ,7,8,9 tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico; 4-(7,7-difluoro-5-metil-9-((3R)-3-metilciclopentil) -6-0x0-6 , 7 , 8 , 9 -tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2- i lamino ) - 3-metoxi-N-(l-metilpiperidin-4-il) benzamida; 4- ( 9 -c ic lopent i 1 - 7 - f luoro- 5 -me ti 1-6-0x0^6 ,7,8 , 9- tetrahidro-5H-pirimido [4 ,5-b] [l,4]diazepin-2-i lami o ) 3-metoxi-N- ( l-metilpiperidin-4-il ) benzamida ; 4- ( 9 - c i c lopent i 1 - 7 - f luoro- 5 -metil-6-oxo-7-(trifluorometil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2- i lamino ) - 3 -me t oxi -N-(l-metilpiperidin-4-il) enzamida ; 4- ( 9 -c i c lopent il-7-f luoro- 5 , 7-dimetil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahid'ro-5H-pirimido[4,5-b] [1,4] diazepin- 2 - i lamino ) 3-metoxi-N- ( l-metilpiperidin-4-il ) benzamida ; 4 - (9-ciclopentil-7-fluoro-5, 7-dimetil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1,4] diazepin-2 - i lamino ) 3-metoxi- - ( 1-meti lpiperidin-4 -il ) benzamida ; 4- ( 9-ciclopent il-7-f luoro-5 , 7-dimet il-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-i lamino ) 3-metoxi-N- ( 1 -me t i laze t idin- 3 -il) enzamida; 4- ( 9 -ciclohexi 1-7 -f luoro-5 , 7-dimet il-6-???-ß , 7, 8, 9 - 1e trahidro- 5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) 3-metoxi-N- ( 1 -me ti lpiperidin-4 -il ) benzamida ; 4 - (9-ciclohexil-7-fluoro-5 , 7-dimet il-6-oxo-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-i lamino ) 3-metoxi-N- ( 1-meti laze tidin-3 -i 1 ) benzamida ; (R) -4- (9-ciclopentil-7-etil-7-f luoro-5-metil-6-oxo-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro 5H-pirimido [4, 5-b'] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (l-metilpiperidin-4 i 1 ) benzamida ; 4 - ( 9 -c ic lopent il-7-etil-7-fluoro 5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [ 1 , ,4 ] diazepin-2-i lamino ) 3 -metoxi-N- ( l-metilpiperidin-4-il) benzamida; (R) -4- (9-ciclopentil-7-etil-7-fluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro 5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-2-i lamino ) -3-metoxi-N- (l-metilpiperidin-4 i 1 ) benzamida ; (S) -4- ( 9 -cíe lopent il-7-etil-7-fluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro 5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (l-metilpiperidin-4 il ) enzamida ; 4-(9-ciclopentil-7-etil-7-fluoro 5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [l,4]diazepin-2-ilamino) 3-metoxi-N- ( 1-me t i laze t idin- 3 -i 1 ) benz amida ; 4- ( 9-ciclohexil-7-etil-7-f luoro-5-metil-6-oxo-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) 3-metoxi-N- ( 1-me t i lpiperidin-4 -i 1 ) enzamida ; 4-(9-ciclohexil-7-etil-7-fluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (l-metilazetidin-3-il ) benzamida ; ácido 4- ( 9-ciclopentil-7-f luoro-5-metil-6-oxo-7-vinil-6, 7, 8, 9-te trahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico ; 4 - ( 9 - c i c lopent i l-7-fluoro-5-metil-6-oxo-7-vinil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3 -me toxi-N- ( 1-met ilpiperidin-4-il ) benzamida ; 4 - ( -c i c lopent il-7-f luoro-5-metil-6-oxo-7-vinil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-i lamino ) -3-metoxi-N- (l-metilazetidin-3-i 1 ) benzamida ; 4- ( 9-ciclopentil-7-f luoro-5-metil-6-oxo-7-vinil-6, 7, 8, 9-tetrahidro- 5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-2-i lamino ) -3-metoxi-N- (4-metilpiperazin-l i 1 ) benzamida ; 4- ( 9-ciclopent il-7-f luoro-5-metil-6-oxo-7-vinil-6 , 7, 8, 9- tetrahi.dro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- ( (R) -piperidin- 3 -i 1 ) benzamida ; (R) -4- (9-ciclopent il-7-fluoro-5-metil-6-oxo-7-vinil-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [ , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- ( l-metilpiperidin-4 i 1 ) benzamida ; (S) -4- (9-ciclopentil-7-fluoro-5-metil-6-oxo-7-vinil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4, 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (l-metilpiperidin-4 il ) benzamida ; (R) -4- (9-ciclopent il-7-fluoro-5-metil-6-oxo-7-vinil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-2-i lamino ) -N- (l-etilpiperidin-4-il) -3-metoxibenzamida ; (R) -4- (9-ciclopentil-7-f luoro-5- metil-6-oxo-7-vinil-6, 7, 8, 9-tetrahidro 5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -N- (1- (2-hidroxietil)piperidin 4^il) -3 -metoxibenzamida ; 4 - ( ( R ) -9-ciclopentil-7-f luoro-5 metil-6-oxo-7-vinil-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro 5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilaraino) -3 -me toxi-N- ( (R) -piperidin-3 -il ) enz amida ; (R) -4- (9-ciclopentil-7-f luoro-5 metil-6-oxo-7-vinil-6, 7, 8, 9-tetrahidro 5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino)-N-(l-(2- ( dimet i lamino ) acetil) piperidin-4-il) -3 metoxibenzamida ; (R) -4- (9-ciclopentil-7-f luoro-5 metil-6-oxo-7-vinil-6 , 7, 8, 9-tetrahidro 5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- ( 4 -me t i lp ipe raz in-il ) benz amida ; (S) -4 - (9-ciclopentil-7-f luoro-5 metil-6-oxo-7-vinil-6, 7, 8, 9-tetrahidro 5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-i lamino ) -3-metoxi-N- (4-metilpiperazin- il ) benzamida ; dihidrógeno- fos fato de (R)-2-(4 (4-(9-ciclopentil-7-fluoro-5-metil-6-oxo-7-vinil-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3 -metoxibenzamido ) piperidin-l-il) etilo; ácido (R) -4- ( 9-ciclopent il-7 f luoro-5-met il-6-oxo-7-vinil-6 ,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5 -b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -2-f luoro-5-metoxibenzoico; (R) -4- (9-ciclopentil-7-f luoro-5-metil-6-oxo-7-vinil-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -2-f luoro-5-metoxi-N- (1-metilpiperidin-4-il) benzamida ; N- ( 1- ( 2-amino-2-oxoetil)piperidin-4-il) -4- ( 9 -ciclopentil-7, 7 -di f luoro- 5 -met i 1 - 6 -oxo-6,7,8, 9-te trahidro-5H-pirimido [4,5-b] [ 1 , 4 ] diazepin-2-ilamino) -3-me toxibenz amida ; 4- (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9- tetrahidro-5H- pirimido[4,5-b] [l,4]diazepin-2-ilamino) N- (1- (2- (dimetilamino) -2-oxoetil)piperidin-4-il) -3-metoxibenzamida; 4- ( 9-ciclopent i 1-7 ,7-difluoro-5-me t i 1 - 6-0x0-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) 2-f luoro-5-raetoxi-N- (l-metilpiperidin-4 i 1 ) enz amida ; 4 - ( 9 -c i c lopent i 1 - 7 , 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-i lamino ) 2-f luoro-N- (1- (2-hidroxietil) piperidin-4-il) -5-metoxibenzamida; 4 - (9-ciclopentil-7, 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, -tetrahidro-5H-pirimido[4, 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) N- (1- (2- (dimetilamino) acetil)piperidin-4 - i 1 ) - 2 -f luoro -5-metoxibenzamida ; (R) -4- (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-te trahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -2-f luoro-5-metoxi-N- (piperidin-3-il ) benzamida; 9-ciclopentil-7, 7-difluoro-2- (5-f luoro-2-metoxifenilamino) -5-metil-8 , 9 -dihidro-5H- í rimido [4,5-b] [l,4]diazepin-6 (7H) -ona; ácido 4- ( 9-ciclopent il-7 , 7 difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7 , 8 , 9 -tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-f luoro-5-metoxibenzoico; 4 - ( 9 -c i c lopent i 1-7, 7-dif luoro-5-me t i 1 - 6 -oxo- 6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-fluoro-5-metoxi-N-(l-metilpiperidin-4-il ) enzamida ; ácido 4- ( 9-ciclopent il-7 , 7 difluoro-5-raetil- 6 -oxo- 6 ,7,8,9-tetrahidro- 5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] di zepin-2-ilamino) -2-f luoro-3-metoxibenzoico; 4 - ( 9 - c i c lopent i 1-7 , 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [1,4] diazepin- 2 - i lamino ) -2-fluoro-3-metoxi-N-(l-metilpiperidin-4-i 1 ) benz mid ; 4 - (9-ciclohexil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9- te trahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) N- (l-isopropilazetidin-3-il) -3 -me toxibenz amida ; 4- ( 9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [1,4] diazepin-2- i lamino ) N-(l-etilazetidin-3-il)-3-me toxibenz amida ; N-(azetidin-3-il)-4-(9-ciclopentil-7 , 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4, 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -2-f luoro-5-me toxibenz amida ; 4- ( - c i c lopent i 1 - 7 , 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8, 9- t e t rahidro- 5H-pirimido[4,5-b] [l,4]diazepin-2-ilamino) N-(l-etilazetidin-3-il)-3-metoxibenzamida,- 4 - (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-i lamino ) N- ( 1 - i so ropi laz e t idin- 3 - i 1 ) - 3 - me toxibenzamida ; N-(azetidin-3-il)-4-(9-ciclopentil-7, 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6 , 7, 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -2-f luoro-5-me toxibenzamida ; 4 - (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) N- ( 1-et ilazetidin-3-il ) -2-f luoro-5-me toxibenzamida ; 4 - (9-ciclopentil-7, 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-i lamino ) 2-f luoro-N- (l-isopropilazetidin-3-il) -5 me toxibenzamida ; 4 - ( 9-ciclopent il-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1,4] diaz epin- 2 - i lamino ) N- (l-ciclopentilazetidin-3-il) -2-fluoro 5 -me toxibenzamida ; 9-ciclopentil-2- (4- (4-( c ic lopropilmet il ) piperazin-l-carbonil) 2-metoxifeni lamino ) -7 , 7-dif luoro-5- metil-8, 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [ 1 , 4 ] diazepin- 6 ( 7H ) -ona ; 9-ciclopentil-2- (4- (4- ( ciclopropilmetil ) piperazin-l-carbonil) 5-f luoro-2 -metoxif enilamino) -7, 7-difluoro-5-metil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona ; 9-ciclopentil-2- (2, 2-difluorobenzo [d] [1, 3] dioxol-4-ilamino) -7, 7-dif luoro-5-metil-8 , 9 -dihidro- 5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona ; 4 - ( 9 -c i c lopent i 1-7, 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-i lamino ) 3-metoxi-N- (2- ( irrol idin- 1-il) etil) enzamida; 4 - (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-me t i 1 - 6 -oxo- 6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4,5-b] [ 1 , 4 ] diazepin-2- i lamino ) 3 -me toxibenz amida ; 4 - (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirim do [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) N- (2- (dimetilamino) etil) -3- me toxibenzamida ,· 4-(9-ciclopentil-7,7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) N- ( 2 -hidroxiet i 1 ) - 3 -metoxibenzamida ; 4 - (9-ciclopentil-7, 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-i l mino ) N-etil-3-metoxibenzamida 4 - (9-ciclopentil-7 , 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [1,4] diazepin-2 - i lamino-) N- (3- (dimetilamino)propil) - 3 -metoxibenzamida; 4 - (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-óxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [ 1 , 4 ] diazepin-2 -i laminó ) 3-metoxi-N-metil enzamida; 4- (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) 3 -me toxi- ' ,?1 -dimetilbenzohidrazida; (S) -4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil- 6 -oxo- 6 ,7,8,9- tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -N- (2-hidroxipropil) -3 -me toxibenz amida ; (R) -4- (9-ciclopentil-7, 7-dif luoro-5-met il-6-oxo-6 ,7,8,9-te t rahidro- 5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -N- (2-hidroxipropil) -3 -me to ibenz mida ; 4- ( 9-ciclopent il-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [l,4]diazepin-2-ilamino) N- ( ( 1S , 2S ) -2 -hidroxic ic lohexi 1 ) - 3 -me toxibenz amida ; 4-(9-ciclopentil-7,7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [1,4] diazepin-2- i lamino ) N- ( ( 1S , 2RS) - 2 -hidroxic ic lohexi 1 ) -3-me toxibenzamida ,· 4- (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) 3-metoxi-N- (piperidin-l-il) be nz amida ; 4- (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-me t i 1 - 6 -oxo- 6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H- pirimido[4,5-b] [l,4]diazepin-2-ilamino) 3 -me toxi-N-morfol inobenz amida ; 4- (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7 , 8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [l,4]diazepin-2-ilamino) 3 -me toxi-N- ( te rahidro-2H-piran-4 -il ) benzamida ; 4- (9-ciclopentil-7, 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [1,4] diazepin-2- i lamino ) N- (4- (dimeti lamino ) ciclohexil) - 3 -metoxibenzamida ; 4 - (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-me t i 1 - 6 -oxo- 6 , 7, 8, 9- tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) N- (4- (2-hidroxietil)piperazin-l-il) -3-me toxibenzamida ; 4- (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [1,4] diazepin-2- i lamino ) 3 -me toxi-N- ( 2 -oxoaz epan- 3 - i 1 ) benzamida ; (R) -4- (9-ciclopentil-7, 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5- b] [1,4] diaze in-2- i lamino) -3-metoxi-N- ( quinuc 1 idin- 3 - i 1 ) benzamida; 4 - (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7 , 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [1,4] diazepin-2- i lamino ) N- ( l-isopropilpiperidin-4-il ) -3-me toxibenz amida ; 4 - ( 9 -c i clo ent i 1-7, 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-i lamino ) N- (4- (2-hidroxietil)piperazin-l-il) -3 -me toxibenz mida ; 4 - (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, -tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2- i lamino ) 3 -metoxi-N- ( (IR, 5S)-8-metil-8-azabiciclo [3 , 2 , 1] octan-3-il) benzamida ; N- (l-acetilpiperidin-4-il) -4- (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , ] diazepin-2-ilamino) -3-me toxibenz amida ; 4 - (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, -tetrahidro-5H- pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) - 3 -me toxi -N- (1- (metilsulfonil) iperidin- 4- il ) benzamida ; 4- (9-ciclopentil-7, 7-dif luoro-5- metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H- pirimido[4,5-b] [1,4] diazepin-2-i lamino) - N- (4-ciclopentilpiperazin-l-il) - 3 - metoxibenzamida ; (S) -4- ( 9-ciclopentil-7 , 7- difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9- tetrahid o-5H-pirimido [4 , 5- b] [l,4]diazepin-2- i lamino ) -3-metoxi-N- (quinuclidin-3-il) benzamida; y 4 - (9-ciclopentil-7, 7-dif luoro-5- metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H- pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) - 3-metoxi-N- ( 1- ( 2 , 2 , 2- trif luoroetil) piperidin-4-il) benzamida. Además, los ejemplos particulares de compuestos de acuerdo con la presente invención incluyen, pero sin limitación: 4 - ( 9-ciclopent il-7 , 7-difluoro-5-metil-6- oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5- b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (2- (pirro lidin-l-il) et i 1 ) benzamida ; 4- (9-ciclopentil-7, 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) 3-metoxi-N- ( 1- (2 , 2 , 2-trif luoroetil) piperidin-4-il) benzamida; 4- (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) 3 -me t oxi-N- (1- (metilsulfonil)piperidin-4 - i 1 ) benzamida ; 4- (9-ciclopentil-7, 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) N- ( ( 1 S , 2 RS ) -2 -hidroxiciclohexil ) -3-metoxibenz amida ; 4- (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) 3 -metoxi-N- ( l-metilazetidin-3-i 1 ) enzamida ; ( R ) -4- (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5- b] [1, ] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (piperidin-3-il) benzamida; (S)-4-(9-ciclopentil-7,7-dif luoro-5-met il-6-???-ß ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [l,4]diazepin-2- i lamino ) - 3-metoxi-N- (piperidin-3-il) benzamida ; 4 - (9-ciclopentil-7, 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-i lamino ) 3-metoxi-N- (piperidin-4-il) benzamida; 4 - (9-ciclopentil-7, 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [l,4]diazepin-2- i lamino ) N- (1- (2- (dimetilamino) acetil)piperidin- 4- il) -3 -metoxibenzamida ; 4 - (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-tnetil-6-oxo-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [l,4]diazepin-2- i lami o ) 3-f l oro-N- ( 1 -me t i lpiper idin-4 -il ) enzamida ; 4 - (9-ciclohexil-7, 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) 3 -me toxi-N- ( 1-meti lpiperidin-4 -i 1 ) enzamida ; 4- ( 9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-met i 1 -6 -oxo- 6 , 7,8, 9- tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilaraino) 3-metoxi^N- ( 4 -met i lpiperaz in- 1 -il ) benzamida ; 4 - (9-ciclohexil-7, 7-dif luoro-5-me ti 1-6 -oxo- 6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) 3 -metoxi-N- ( 1 -met i lazet idin- 3 -i 1 ) benz mida ; N-(azetidin-3-il)-4-(9-ciclohexil-7 , 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [ 1 , 4 ] diaz epin- 2 - ilamino ) - 3 -metoxibenzamida 4- ( 9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-i lamino ) N- (1- (2-hidroxietil)piperidin-4-il) -3-me to ibenzamida ; 4- ( 9-ciclohexil-7 , 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H- pirimido [4, 5-b] [l,4]diazepin-2-ilamino) 3-metoxi-N-(l-(2,2,2-trifluoroetil) piperidin-4-il)benz amida ; (S) -4 - (9-ciclohexil-7, 7-difluoro 5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [1,4] diazepin-2 -i lamino) 3-metoxi-N-(pirrolidin-3-il)benzamida; 4 - (9-ciclohexil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetra idro-5H-pirimido[4,5-b] [1,4] diazepin-2- i lamino ) 3-metoxi-N- (piperazin-l-il) benzamida; 4 - (9-ciclohexil-7, 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) N- (4-etilpiperazin-l-il) -3 -me toxibenzamida ; 4 - (9-ciclohexil-7, 7-difluoro-5-me t i 1 - 6 -oxo- 6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) N- (4 - (ciclopropilmetil)piperazin-l-il) -3 -me toxibenzamidame toxibenzamida ; 4- ( 9-ciclohexil-7 , 7-dif luoro-5-me ti 1-6 -oxo- 6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) N- (4 - (2- (dimetilamino)acetil)piperazin-1-il) -3 -metoxibenzamida ; 4 - (9-ciclohexil-7-fluoro-5, 7-dimet il-6-oxo-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4 ] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- ( 1-met i lazet idin-3 -il ) benzamida (R) -4- (9-ciclopentil-7-f luoro-5-metil-6-oxo-7-vinil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [ , 5-b] [1, ] diazepin-2-ilamino) -3 -metoxi-N- ( 4 -met i lpiperaz in- 1 -i 1 ) benzamida ; y 4- (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [l,4]diazepin-2- i lamino ) -3-metoxi-N- ( 1 -met i lpiperidin-4 -i 1 ) benzamida . plos particulares de compuestos de acuerdo con ención también incluyen, pero sin limitación: (R) -4- (9-ciclopentil-7-etinil-7-f luoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- ( 1 -met i lpiperidin-4 -i 1 ) benzamida ; ( R ) -4 - ( 9-ciclohexil-7-etinil-7-f luoro-5-metil-6-oxo-6 , 7, 8, 9-tetrahidro 5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- ( l-metilpiperidin-4 il ) enzamida ( R ) - 4 - ( 9-ciclobutil-7-etinil-7-f luoro-5-met il-6-oxo-6 , 7, 8, 9-tetrahidro 5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (l-metilpiperidin-4 i 1 ) benzamida ; (R) -4- (9-ciclopentil-7-etinil-7-fluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro 5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (l-metilazetidin-3-il ) benzamida ; 4- ( (R) -9-ciclopentil-7-etinil-7-f luoro- 5-me t i 1 - 6 -oxo- 6 , 7, 8, 9-tetrahidro 5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-fluoro-N- ( (R) -piperidin-3-i 1 ) benzamida ; (R) -4- (9-ciclopentil-7-etinil-7-fluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro 5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -N- (1- (2-hidroxietil)piperidin- 4-il) -3 -me toxibenzamida ; 4- ( (R) -9-ciclopentil-7-etinil-7-f luoro-5-met il-6-???-ß , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- ( (R) -quinuc 1 idin- 3 -i 1 ) benzamida ; (R) -4- (9-ciclopentil-7-fluoro-5-metil-6-oxo-7- (prop- 1 - ini 1 ) -6,7,8,9-te trahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (l-metilpiperidin-4-il) benzamida ; (S) -4- (9-ciclopentil-7-etinil-7-f luoro-5-metil-6-oxo-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [ , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-i lamino ) -3-metoxi-N- (l-metilpiperidin-4-il ) benzamida ; (S) -4- ( 9-ciclohexil-7-etinil-7-f luoro-5-met l-6-oxo-6 , 7,8, 9- tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-i lamino ) -3-metoxi-N- (l-metilpiperidin-4-i 1 ) benzamida ; (S) -4 - ( 9-ciclobutil-7-etinil-7-f luoro-5-metil-6-oxo-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-2- ilamino) -3 -metoxi-N- ( l-metilpiperidin-4- i 1 ) enz amida ; y N-(azepan-4-il)-4-( (R) -9- ciclopentil-7-etinil-7-fluoro-5-metil-6- oxo-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5- b] [ 1 , ] dia zepin- 2 - i lamino ) - 3 - me toxibenzamida .
Por otra parte, los ejemplos particulares de compuestos de acuerdo con la presente invención incluyen, pero sin limitación: 4 - (5-ciclopentil-7 , 7-dif luoro-6 , 7- dihidro-5H-imidazo [1, 2-d] pirimido [4 , 5- b] [1, 4] diazepin-3-ilamino) -3-metoxi-N- (l-metilpiperidin-4-il) benz amida ; 4- ( 5-ciclopentil-7-f luoro-7- metil-6 , 7-dihidro-5H-imidazo [1, 2 - d] pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-3- ilamino) -3 -metoxi-N- ( 1-me t i lpiper idin-4 - i 1 ) benz amida ; 4 - ( 6 - c i c lopent il-4 , 4-difluoro- 5, 6-dihidro-4H-pirimido [4 , 5- b] [1,2,4] triazolo [4, 3-d] [ 1 , 4 ] dia zepin- 8 - ilamino) -3-metoxi-N- ( 1-met ilpiperidin-4- il ) benz amida ; 4 - (6-ciclopentil-4-fluoro-4- metil-5 , 6-dihidro-4H-pirimido [ , 5- b] [1 , 2 , 4] triazolo [ , 3-d] [ 1 , 4 ] diazep in- 8 - ilamino) -3-raetoxi-N- ( l-metilpiperidin-4- 5 i 1 ) enzamida ; 4 - ( 6 -c i c lopent il-4 , 4-difluoro- 5 , 6-dihidro-4H-pirimido [4 , 5- b] [1,2,4] triazolo [1, 5-d] [ 1 , 4 ] diazepin- 8- ilamino) -3-raetoxi-N- ( l-metilpiperidin-4-10 i 1 ) benzamida ; 4 - (6-ciclopentil-4 -flúoro-4- metil-5 , 6-dihidro-4H-pirimido [4 , 5- b] [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-d] [ 1 , 4 ] diazepin- 8- ilamino) -3 -metoxi-N- ( 1-met ilpiperidin-4-15 il ) benzamida ; 4-(G-ciclopentil-4,4-difluoro- 5, 6-dihidro-4H-pirimido [4 , 5- b] tetrazolo [1, 5-d] [1, 4] diazepin-8- ilamino) -3-metoxi-N- (l-metilpiperidin-4-20 il) benzamida; 4 - (6-ciclopentil-4-f luoro-4- metil-5 , 6-dihidro-4H-pirimido [4 , 5- b] tetrazolo [1, 5-d] [1, 4] diazepin-8- ilamino) -3-metoxi-N- (l-metilpiperidin-4- il ) benzamida ; 4- (9-ciclopentil-7, 7-dif luoro-6-( hidroxi iraino ) -5-metil-6, 7, 8, 9-t e t rahidro- 5H-pirimido [5,4-b] [1,4] diazepin-2- i lamino) -3 -metoxi-N-(l-metilpiperidin-4-il)benzamida; 4- (9-ciclopentil-7-fluoro-6-( hidroxi imino ) -5, 7-dimetil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4 -b] [l,4]diazepin-2- i lamino ) -3-metoxi-N-(l-metilpiperidin-4-il) benzamida ; 4 - ( 6 - ( c ianoimino ) -9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6, 7, 8, 9-tetrahidro 5H-pirimido [5, 4-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- ( 1-me t ilpiperidin-4 il ) benzamid ; 4 - ( 6- (c ianoimino) -9-ciclopentil-7-fluoro-5,7-dimetil-6,7,8, 9-tetrahidro 5H-pirimido [5, 4-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- ( 1 -me t i lpipe r idin-4 il ) enzamida ; 4- (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-6-(metoxiimino) -5-metil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5, 4- b] [1,4] diazepin-2- i lamino) -3-metoxi-N- (l-metilpiperidin-4-il) benz mida ; 4 - (9-ciclopentil-7-fluoro-6- (metoxiimino) -5, 7-dimetil-6, 7 , 8, 9 - tetrahidro-5H-pirimido [5, 4 - b] [1,4] diazepin-2- i lamino ) -3-metoxi-N- (l-metilpiperidin-4-il)benzamida; 4 - (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5- metil-6- (nitroimino) -6, 7, 8, 9-tetrahidro- 5H-pirimido [5, 4-b] [1, 4] diazepin-2- ilamino)-3-metoxi-N-(l-metilpiperidin-4- i 1 ) benzamida ; y 4 - (9-ciclopentil-7-fluoro-5, 7- dimetil-6- (nitroimino) -6, 7, 8, 9- tetrahidro-5H-pirimido [5,4- b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (l-metilpiperidin-4-il) benzamida .
Además, los ejemplos particulares de compuestos de acuerdo con la presente invención incluyen, pero sin limitación : (4- (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil- 6 , 7 ,8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5- b] [ 1 , 4 ] diazepin-2-ilamino) -3- metoxifeni 1 ) metanol ; y 4-(9-ciclopentil-7,7-difluoro-5- metil-6, 7 , 8, 9-tetrahidro-5H- pirimido [4 , 5-b] [ 1 , 4 ] diaz ep in- 2 - i lamino ) - 3-metoxi-N- ( 1-meti lpiperidin-4 - i 1 ) benzamida .
Además, los ejemplos particulares de compuestos de acuerdo con la presente invención incluyen, pero sin limitación : ácido 3- (ciclopentil (2- (2-metoxi-4- (1- metilpiperidin-4-ilcarbamoil ) fenilamino) -5- (metilamino)pirimidin-4-il) amino) -2 , 2- difluoropropanoico; y ácido 3- (ciclopentil (2- (5-fluoro-2- metoxi-4- ( l-metilpiperidin-4- ilcarbamoil) fenilamino) -5- (metilamino) pirimidin-4-il ) amino) -2 , 2- difluoropropanoico .
En otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a métodos de preparación de compuestos que son de utilidad como inhibidores de PLK. En una forma de realización, los métodos comprenden las etapas de: hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula con un compuesto que tiene la fórmula en condiciones que forman un primer producto de reacción que tiene la fórmula tratar el primer producto de reacción en condiciones que forman un segundo producto de reacción que tiene la fórmula hacer reaccionar el primer producto de reacción con un compuesto que tiene la fórmula R2—Z3 en condiciones que forman un segundo producto eacción que tiene la fórmula hacer reaccionar el segundo producto de reacción con un compuesto que tiene la fórmula R7-L-NR3H en condiciones que forman un tercer producto de reacción que tiene la fórmula en donde está seleccionado del grupo que consiste en CR8 y N; X está seleccionado del grupo que consiste en NRi4 , 0 y S ; Y es - ( CR9 10 ) n- ; n está seleccionado del grupo que consiste en 1, 2, 3 y 4; L está ausente o es un ligador que provee 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 separaciones de átomos entre R7 y el nitrógeno al que L está unido, en donde los átomos del ligador que proveen la separación están seleccionados del grupo que consiste en carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre; Ri está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, tio, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, he teroari loxi , carbonilo, oxicarboni lo , amido, amino, alquilamino (Ci_10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_10) , haloalquilo (C1-10) , hidroxialqui lo (Ci-i0) , carboni lalqui lo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sul foni lalqui lo (Ci_3) , sulf inilalquilo (Ci_3) , azaalquilo (Ci-i0) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3-i2) -alquilo (C1-5) , heterocicloalquil (C3_12)-alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroarilalquilo (Ci:5) , bicicloaril (C9-12) -alquilo (Ci_s) , he t e robi c i c loar i 1 (C8-i2) -alquilo (C1-5) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bi c ic loa lqui lo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, carbonilo, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_ 10) , carboni lalqui lo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (Ci-3) , sul foni lalqui lo (Ci-3) , sul f ini lalqui lo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_ 10) , iminoalquilo (Cx-3), cicloalquil (C3-i2) -alquilo (Ci_5) , heteroc i c 1oa1qui 1 (C3-12) — alquilo (C1-5) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroari lalqui lo (Ci_5) , bicicloaril (C9-i2) -alquilo (Ci_5) , he terobic ic loaril (C8-i2) - alquilo (Cx-5) , cicloalquilo (C3-i2) , heterocicloalquilo (C3_12), bic ic loalqui lo (C9-.12) , heterobicicloalquilo (C3-i2) , arilo (C4_i2) , heteroarilo (Ci-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido o R2 y Ri o Ri4 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido; R3 es hidrógeno o un sustituyente convertible en vivo en hidrógeno; R4 es halo; R5 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi (Ci_ 10) , aril ( C4_i2 ) -oxi , heteroaril (Ci-10) -oxi, carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci-10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-i0) , haloalquilo (Ci-io) / hidroxialqui lo (Ci_i0) , carbonilalquilo (Ci_i0) # t iocarboni lalqui lo ( i-io) , sul foni lalqui lo (Ci-10) , sul f ini lalquilo ( Ci_i:0 ) , azaalquilo ( C i .10 ) · , iminoalquilo ( ?t..10 ) , cicloalquil (C3-12) -alquilo (Ci_5) , heterocic loalquil (C3-i2) -alquilo (Ci-i0) , árilalquilo (Ci_i0) , heteroaril (Ci-io) -alquilo (Ci_5) , bicicloaril ( C9_i2 )—alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8-i2)-alquilo (Ci-5) , cicloalquilo (C3-i2) , heterocicloalquilo (C3-.12) , bic ic loalqui lo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (C4_12) , heteroarilo (Ci_i0) bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) ; cada uno sustituido o no sustituido; R6 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, carbonilo, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-i0) , haloalquilo (Ci_ 10) , carbonilalquilo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sulf onilalquilo (C1-3) , sulf ini lalqui lo (Ci_3) , azaalquilo (Cx-10) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3_i2)-alquilo (Ci-5) , heterocicloalquil (C3_i2)-alquilo (C!_5) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9-12)-alquilo (C1-5) , he t erobi c ic loar i 1 (C8-i2) -alquilo (C1-5) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (C3.-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y he terobic ic loar i lo (C _i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R7 está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo (C3-12) / heterocicloalquilo (C3_12) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) / heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9-12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R8 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci_ 10) , sul f onamido , imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-10) , haloalquilo (Ci_ 10) , hidroxialquilo (Ci_io) » carboni lalqui lo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sulf onilalquilo (C1-3) , sulf ini lalqui lo (Ci_ 3) , azaalquilo (C1-10) , iminoalqui lo (C1-3) , cicloalquil ( C3-12 ) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil ( C3_i2 ) -alquilo (Ci-5) > arilalquilo (C1-10) , heteroarilalquilo (Ci-5) , bicicloaril ( C9_i2 ) -alqui lo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8-i2) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_i2) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R9 y Rio están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi (C1-10) , aril {C4-12)-oxi, heteroaril (Ci-i0) -oxi, carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci_ 10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_10) , haloalquilo (Ci_ 10) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (Ci-io) tiocarbonilalquilo (Ci_i0) , sul foni lalqui lo (Ci_i0) , sul f ini lalqui lo (Ci_ 10) , azaalquilo (Ci_10) , iminoalquilo (Ci_i0) , cicloalquil ( C3_i2 ) -alquilo (Ci_5) , he teroc ic loalqui 1 ( C3_i2 ) -alquilo (Ci_10) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril ( Ci_i0 ) -alquilo (Ci_5) , bicicloaril ( C9_i2 ) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril ( C8-i2 ) -alqui lo (Ci_5) , cicloalquilo (C3_12) , heterocicloalquilo (C3_ i2) , bicicloalquilo (C9_i2) , he te robic ic loalqui lo (C3_i2) , arilo (C4_12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_i2) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido o R9 y R10 se toman juntos con el carbono al que están unidos para formar C = 0, C = S, C = NRn o C = CRi2R13 ; Rn está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Cx-io) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (Ci_ 10 ) , t iocarboni lalqui lo (Ci_i0) , sul foni lalqui lo (Ci_io) » sulf inilalquilo (Ci_ 10) , azaalquilo (Ci_io) # iminoalquilo (Ci-i0) / cicloalquil ( C3_i2 ) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3-i2) -alquilo (Ci-io) , arilalquilo (Ci_10) , heteroaril (C1-10) -alquilo (C!-s) , bicicloaril (C9.12 ) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8-i2) -alquilo (Ci_5) , he teroalqui lo (Ci_i0) , cicloalquilo (C3-i2) , heterocicloalquilo (C3-12) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4_12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9-12) y heterobicicloarilo (C4-i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R12 y R13 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, oxicarboni lo , amido, amino, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci-10) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (C1-10) , tiocarbonilalquilo (C1-10) , sul foni lalqui lo (Ci_i0) , sulf inilalquilo (C1-10) , azaalquilo (Ci-io) , oxaalquilo (Ci_i0) , oxoalquilo (Ci_i0) , iminoalqui lo (Ci_i0) , cicloalquil (C3-12) -alquilo (C1-5) , heterocicloalquil (C3_i2) -alquilo (C1-10) / arilalquilo (C1-10) , heteroaril ( C1-10 ) -alquilo (Ci_5) , bicicloaril ( C9-.12 ) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8_ 12) -alquilo (Ci_5) , he t eroalqui lo (Ci-10) , cicloalquilo (C3-i2) , heterocicloalquilo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C _12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_12) y heterobicicloarilo (C4_12) , cada uno sustituido o no sustituido; R1 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo (C1-10) , haloalquilo (Ci_ 10) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (C1-10) , tiocarbonilalquilo (Ci-i0) , sul f oni lalqui lo (Ci_i0) , sulf inilalquilo (Ci_ 10) , azaalquilo (C1-10) , iminoalqui lo (Ci_i0) , cicloalquil ( C3-12 ) -alquilo (C1-5) , heterocicloalquil ( C3_i2 ) -alquilo (Ci-10) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril (C1-10) -alquilo (C1-5) , bicicloaril ( C9-12 ) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8-i2) -alquilo (Ci_5) , heteroalquilo (Ci_i0) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3_12) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-.12) , heteroarilo (Ci_10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-i2) , cada uno sustituido o no sustituido; o dos R5, R6, R9 y Rio cualesquiera se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido; y Zi, Z2 y Z3 son cada uno, de modo independiente, un grupo saliente.
En otra forma de realización, los métodos comprenden las etapas de: hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula con un compuesto que tiene la fórmula en condiciones que forman un primer producto de reacción que tiene la fórmula tratar el primer producto de reacción condiciones que forman un segundo producto reacción que tiene la fórmula hacer reaccionar el segundo producto de reacción con un compuesto que tiene la fórmula R2-Z3 en condiciones que forman un tercer producto de reacción que tiene la fórmula hacer reaccionar el tercer producto reacción con un compuesto que tiene la fórmula en condiciones que forman un cuarto product reacción que tiene la fórmula en donde X está seleccionado del grupo que consiste en NRi4 , 0 y S ; Y es - (CR9R10) n- ; n está seleccionado del grupo que consiste en 1, 2, 3 y 4 L está ausente o es un ligador que provee 1, 2, 3, 4, 5 0 6 separaciones de átomos entre el anillo y el nitrógeno al que L está unido, en donde los átomos del ligador que proveen la separación están seleccionados del grupo que consiste en carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre; Ri está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, tio, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroari loxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci_10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-io) , haloalquilo (Ci-i0) , hidroxialqui lo (C1-10) , carbóni lalquilo (C1-3) , t iócarboni lalqui lo (C1-3) , sul foni lalquilo (Ci_3) , s'ulf inilalquilo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalqui lo (C1-3) , cicloalquil (C3.12)-alquilo (C.1-5)' , heterocicloalquil ' (C3-12)-alquilo (C1-5) , arilalquilo (Ci-10) , he teroar i lalqui lo (Ci_5) , bicicloaril (C9.12)-alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8_i2) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-i2) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bic ic loalqui lo (C9-12)', heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4_i2) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ i2) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, carbonilo, oxicarbonilo , sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-io) haloalquilo (Ci-io) / carboni lalqui lo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sulf onilalquilo (C1-3) , sul f ini lalqui lo (Ci_ 3) , azaalquilo (C1-10) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3-i2) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil ( C3_i2 ) -alquilo (Ci-5) , arilalquilo (C1-10) , he te roar i lalqui lo (Ci_5) , bicicloaril ( C9-12 ) -alqui lo (Ci_5) , héterobicicloaril (C8-i2) -alquilo (C3.-.5) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci-10) , bicicloarilo (C9_i2) y heterobicicloarilo (C _i2) , cada uno sustituido o no sustituido o R2 y Rx o Ri4 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido; R es halo; R5 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tío, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi (Ci_ 10) , aril ( C4-12 ) -oxi , heteroaril (Ci-i0) -oxi, carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (C1-10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialqui lo (C1-10) , carboni lalqui lo (Ci-io) # t iocarboni lalqui lo (C1-10) , sulfonilalquilo (C1-10) , sul f ini lalqui lo (Ci_i0) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (C1-10) , cicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3-i2) -alquilo (C1-10) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril (Ci-10) -alquilo (C1-5) , bicicloaril ( 9-12 ) -alqui lo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8-12)-alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-12) , he teroc ic loalqui lo (C3.12) , bic ic loalqui lo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R6 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, carbonilo, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-10) , haloalquilo (Ci_ 10) , carboni lalqui lo (C1-3) , t iocarboni la lqui lo (Ci_3) , sul foni lalqui lo (Ci_3) , sulf inilalquilo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_ 10) , iminoalquilo (C1-3) , cicloalquil (C3_i2)-alquilo (C1-5) , heterocicloalquil (C3-12)-alquilo (Ci_5) , arilalquilo (C1-10) , he t eroari lalqui lo (Ci_5) , bicicloaril (C9_i2)-alquilo (C1-5) , heterobicicloaril (C8-i2)_ alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-12) , he t e roe ic loalqui lo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-12) / cada uno sustituido o no sustituido; R-9 y Rio están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi , hidroxi, carboniloxi, alcoxi (Ci -10) aril ( C4-12 ) -oxi , heteroaril (Ci-10) -oxi, carbonilo, oxicarboni lo , amido, araino, alquilamino (Ci_ 10) , sulf onamido, imino, sulf onilo, sulfinilo, alquilo (Ci-10) , haloalquilo (Ci_ 10) , hidroxialqui lo (Ci_10) , carboni lalqui lo (C -10) , tiocarbonilalquilo (Ci-10) , sulf onilalquilo (C1-10) , sul f ini lalqui lo (Ci_ 10) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci_10) , cicloalquil ( C3-12 ) -alqui lo (Ci_5) , he teroc ic loalqui 1 ( C3_i2 ) -alquilo (C3.-10) , arilalquilo (C1-10) , heteroaril ( C1-10 ) -alqui lo (Ci_5) , bicicloaril ( C9-12 ) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril ( C8-i2 ) -alqui lo (Ci_5) , cicloalquilo (C.3-12) , heterocicloalquilo (C3_ 12) , bicic loalquilo (C9_12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4_i2) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9-12) y heterobicicloarilo (C4-i2) , cada uno sustituido o no sustituido o R9 y Ri0 se toman juntos con el carbono al que están unidos para formar C= 0, C= S, C=NRU o C = CRi2Ri3 Ru está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) , haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialqui lo (C1.10) , carboni lalqui lo (Ci_ 10) , tiocarbonilalquilo (C!_10) , sulf onilalquilo (Ci_i0) , sul f ini lalqui lo (Ci_ 10) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci_10) , cicloalquil ( C3-12 ) -alqui lo (Ci_5) , heterocicloalquil ( C3_12 ) -alquilo (Ci_i0) , arilalquilo (C1-10) , heteroaril (C1-10) -alquilo (Ci-s) , bicicloaril ( C9-i2 ) -alquilo (Ci_5), heterobicicloaril (CB_i2) -alquilo (Ci_5), he teroalqui lo (Ci_10), cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3-.12) , arilo (C4-12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-12) , cada, uno sustituido o no sustituido; R12 y R13 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, oxicarbonilo , amido, alquilo ( i_i0), haloalquilo (Ci_i0), hidroxialqui lo (C1-10) , carboni lalqui lo (Ci_i0), tiocarbonilalquilo (C1-10) , sulfonilalquilo (C1-10) , sul f ini lalqui lo (Ci_i0), azaalquilo (C1-10) , oxaalquilo (Ci_i0), oxoalquilo ( i_i0) , iminoalqui lo (Ci_10), cicloalquil (C3_12)-alquilo (Ci_5), heterocicloalquil (C3-i2)-alquilo (Ci_i0) , arilalquilo (C1-10) , heteroaril ( Ci_i0 ) -alquilo (Ci_5), bicicloaril ( C9_i2 ) -alqui lo (C1-. 5 ) , heterobicicloaril (C8-12) -alquilo (Ci_5), heteroalquilo (Ci_i0), cicloalquilo {C3-12) , heterocicloalquilo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9-i2) , heterobicicloalqui lo (C3-12) , arilo (C4_12), heteroarilo ( C1-10 ) » bicicloarilo (C9_12) y heterobicicloarilo (C4-12), cada uno sustituido o no sustituido; y R14 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Cx_ 10) , hidroxialquilp (Ci_i0) , carboni lalqui lo (Ci_io) , tiocarbonilalquilo (C1-10) , sul foni lalqui lo (Ci_10) , sul f ini lalqui lo (Ci_ 10) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalqui lo (Ci_i0) , cicloalquil (C3-i2) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil ( C3_i2 ) - alqui lo (C1-10) , arilalquilo (Ci_10) , heteroaril (Ci-i0) -alquilo (C1-.5) , bicicloaril ( C9-12 ) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8-i2) -alquilo (Ci_5) , heteroalquilo (Ci_i0) , cicloalquilo (C3_i2) , hsterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-i2) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-i2) , cada uno sustituido o no sustituido, m está seleccionado del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3, 4 y 5; cada Riv está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi carbamoiloxi , carbonilo, oxicarbonilo aminocarboni lo , amino, alquilamino (Ci-io) sul f onamido , carboxiamino , ureído, imino sulfonilo, amido, sulf inilo, alquilo (Ci_i0) haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialqui lo (Ci_i0) carboni lalqui lo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sulf onilalquilo (Ci-3) , sul f ini lalqui lo (Ci_3) , azaalquilo (C1-10) iminoalquilo (Ci_ .3 ) , cicloalquil (C3-12) -alqui lo ( Ci_5 ) , heterocicloalquil (C3-12) -alquilo ( Ci_5 ) , arilalquilo ( Ci-10 ) he t e roari lalqui lo (C1-5) , bicicloaril (C9.12) -alquilo ( C3.-.5 ) , heterobicicloaril (C8-12) " alquilo ( Ci_5 ) , c ic loalqui lo (C3-12) , he terocicloal quilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) , he terobicicloalquilo (C3_12) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci-10) , bicicloarilo (C9_ 12 ) y heterobicicloarilo (C4-12) , cada uno sustituido o no sustituido o dos R17 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido; y ?a y Z3 son cada uno, de modo independiente, un grupo saliente.
En otra forma de realización más, los métodos comprenden las etapas de: tratar un compuesto que tiene la fórmula en condiciones que forman un primer product reacción que tiene la fórmula primer producto de reacción forman un segundo producto la fórmula tratar el segundo producto de reacción en condiciones que forman un tercer producto de reacción que tiene la fórmula hacer reaccionar el tercer producto de reacción con un compuesto que tiene la fórmula en condiciones que forman un cuarto producto reacción que tiene la fórmula tratar el cuarto producto de reacción en condiciones que forman un quinto producto de reacción que tiene la fórmula hacer reaccionar el quinto producto reacción con un compuesto que tiene la fórmula en condiciones que forman un sexto producto de reacción que tiene la fórmula hacer reaccionar el sexto producto de reacción con un compuesto que tiene la fórmula R2_Z3 en condiciones que forman un séptimo producto de reacción que tiene la fórmula hacer reaccionar el séptimo producto de reacción con un compuesto que tiene la fórmula NHR19R20 en condiciones que forman un octavo producto de reacción que tiene la fórmula en donde W está seleccionado del grupo que consiste en CR8 y N ; X está seleccionado del grupo que consiste en NR14 , O y S; L está ausente o es un ligador que provee 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 separaciones de átomos entre el anillo y el nitrógeno al que L está unido, en donde los átomos del ligador que proveen la separación están seleccionados del grupo que consiste en carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre ; Ri está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, tio, hidroxi , carboniloxi, alcoxi, ariloxi, he t eroar i loxi , carbonilo, oxicarbonilo , araido, amino, alquilamino (Ci_i0) , sulfonamido, iraino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo '(Ci-io) / haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carbonilalq ilo (Ci_3) , t iocarboni lalqui lo { i-3) , sul foni lalqui lo (Ci_3) , sul f ini lalqui lo (Ci_3) , azaalquilo (Ci-io) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3_i2)-alquilo (Ci-5) , heterocicloalquil (C3_i2)-alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9_i2)-alquilo (C1-5) , heterobicicloaril (C8-i2)-alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-.12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, carbonilo, oxicarbonilo, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) , haloalquilo (Ci_i0) , carbonilalquilo (C1-3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sulf onilalquilo (Ci-3) , sul f ini lalqui lo (Ci_ 3) , azaalquilo (C1-10) , iminoalquilo (C!-3) , cicloalquil ( C3-12 ) -alqui lo (Ci_5) , he t eroc ic loalqui 1 ( C3_i2 ) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_10) , he te roar i lalqui lo (Ci_5) , bicicloaril (C9-i2) -alquilo ( i-S) , heterobicicloaril ( C8-i2 ) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-i2) , he t eroc ic loalqui lo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3-i2) , arilo (C4_i2) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_i2) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido o R2 y Ri o R14 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido; R4 es halo; R5 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi (Ci_ 10) , aril (C4-12) -oxi, heteroaril (Ci_10)-oxi, carbonilo, oxi carboni lo , amido, amino, alquil ( Ci_i0 ) -amino , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_ 10) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carbonilalquilo (Ci-io) , tiocarbonilalquilo (Ci-io) , sul f oni lalqui lo (Ci_10) , sul f ini lalqui lo (Ci_ io) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalqui lo (Ci-i0) , cicloalquil ( C3-i2 ) -alqui lo (Ci_5) , heterocicloalquil ( C3-i2 ) -alqui lo (Ci-i0) , arilalquilo (Ci-io) , heteroaril (Ci-io) -alquilo (C1-5) , bicicloaril ( C9-12 ) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8-i2) -alquilo (C1-5) , cicloalquilo (C3-i2) , heterocicloalquilo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9_12) , heterobicicloalquilo (C3_12) , arilo (C4_12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_i2) y heterobicicloarilo (C4-i2) , cada uno. sustituido o no sustituido; R6 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, carbonilo, amino, alquilamino (Ci_10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) , haloalquilo (Ci_10) , carboni lalqui lo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sul f oni lalqui lo (C1-3) , sul f ini lalqui lo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_ 10) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3_12)-alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3_X2) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9-12) -alquilo (Ci-5) , he t erobi c i c loar i 1 (C8-i2)-alquilo (Ci-5) , cicloalquilo (C3-i2) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bi c ic loalqui lo (C9-12) / heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R8 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroar iloxi , carbonilo, oxicarboni lo , amido, amino, alquilamino (Ci_ 10) , sul f onamido , imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) , haloalquilo (Ci_ 10) , hidroxialquilo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sul foni lalqui lo (C1-3) , sulf ini lalqui lo (Ci_ 3) , azaalquilo (Ci_i0) , irainoalqui lo (Ci_3) cicloalquil (C3-i2) -alquilo (C1-5) heterocicloalquil ( C3_i2 ) -alqui lo (Ci_5) arilalquilo (Ci_i0) , heteroarilalquilo (C1-5) bicicloaril (C9-i2) -alquilo (Ci_5) heterobicicloaril ( C8-i2 ) -alqui lo (Ci_5) cicloalquilo (C3_i2) , he t eroc ic loalqui lo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (C4_i2) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_i2) y heterobicicloarilo (C4-i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R14 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo (Ci-10) , haloalquilo (Ci_ 10) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (C1-10) , tiocarbonilalquilo (C1-10) , sulf onilalquilo (Ci_i0) , sulf inilalquilo (Ci_ 10) , azaalquilo (Ci_i0) ,: iminoalquilo (Ci_i0) , cicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_5) , he te roe ic loalqui 1 (C3-i2) -alquilo (C1-10) , arilalquilo (C1-10) , heteroaril ( Cx-io ) -alqui lo (Ci_5) , bicicloaril (C9-i2) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril ( C8-i2 ) -alqui lo (Ci_5) , heteroalquilo (Cx-i0) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (G4-12) , heteroarilo (Ci_10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_12) , cada uno sustituido o no sustituido; R15 y Ri6 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, carbonilo, oxi carboni lo , amido, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci-i0) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (Ci_3) , t iocarbonilalquilo (Ci_3) , sul foni lalqui lo (C1-3) , sulf inilalquilo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_ 10) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9_i2) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8_i2) -alquilo (C1-5) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3-i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (C!-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicic loarilo (C4-12) , cada uno sustituido o no sustituido o Ri4 y R15 se toman juntos con el átomo al que están unidos para formar un grupo carbonilo o imino; m está seleccionado del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3, 4 y 5 ; cada R17 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , carbamoiloxi , carbonilo, oxicarboni lo , amido, amino, alquilamino (Ci_i0) , sulfonamido, carboxiamino , ureido, imino, sulfonilo, aminosulf onilo , sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_i0) ', hidroxialqui lo (Ci_i0) , carboni lalqui lo · (Ci_3) , t iocarbonilalquilo (Ci-3) , sul f oni lalqui lo (Ci_3) , sul f ini lalqui lo (Ci_3) , azaalquilo ( Ci-io ) / iminoalqui lo (Ci-.3 ) , c i c loalqui 1 (C3-12) -alqui lo ( Ci_5 ) , heterocicloalquil (C3-12) -alqui lo ( Ci_5 ) ,- arilalquilo ( C1-10 ) , heteroarilal quilo (C1-5) , bicicloaril (C9-12) -alqui lo ( Ci_5 ) , heterobicicloaril (C8-12) -alquilo (Ci_5) , cic loalqui lo (C3-12) , he te roe ie loalqui lo (C3-12) ' bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3-12) / arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-i2) , cada uno sustituido o no sustituido o dos R17 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido ; R19 y R2o están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , carbonilo, oxicarbonilo , amino, alquilamino (Ci-io) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (Ci-3) , t iocarboni lalqui lo (Ci-3) , sulf onilalquilo (Ci_3) , sul f i ni lalqui lo (C1-3 ) , azaalquilo (C1 -10 ) / iminoalqui lo (Ci _3 ) , cicloalquil (c3 -12) -alqui lo ( Ci_5 ) , heterocicloalquil (C3 -12) -alquilo ( d-5 ) , arilalquilo (Ci -10 ) heteroari lalqui lo (Ci_5) , bicicloaril (C9 -12) -alquilo ( Ci_5 ) , heterobicicloaril (C8 -12) -alqui lo ( Ci_5 ) , cicloalquilo (C3 -12 ) , he teroc ic loalqui lo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-.12) / he terobicicloalqui lo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci-m) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-i2) , cada uno sustituido o no sustituido o R19 y R2o se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido o Ri'9 es un sustituyente convertible en vivo en hidroxilo; y Z3 es un grupo sal iente .
En otra forma de realización más, los métodos comprenden las etapas de : tratar un compuesto que tiene la fórmula en condiciones que forman un primer producto reacción que tiene la fórmula tratar el primer producto de reacción condiciones que forman un segundo producto reacción que tiene la fórmula hacer reaccionar el segundo producto de reacción con un compuesto que tiene la fórmula en condiciones que forman un tercer product reacción que tiene la fórmula hacer reaccionar el tercer producto de reacción con un compuesto que tiene la fórmula H 19R2o en condiciones que forman un cuarto producto de reacción que tiene la fórmula X está seleccionado del grupo que consiste en NR14, O y S; Ri está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, tio, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, he teroar i loxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alqui lamino (Ci_i0) , sul f onaraido , imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (C1-3) , t iocarboni lalqui lo (Ci_3) , sul foni lalqui lo (C1-3) , sul f ini lalqui lo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_i0) / iminoalquilo (C!_3) , cicloalquil (C3_i2)-alquilo (C1-.5) , heterocicloalquil (C3_i2)-alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_i0) , he teroari lalqui lo (Ci_5) , bicicloaril (C9-12)-alquilo {C1- 5 ) , heterobicicloaril (C8_12)-alquilo (Ci-s) / cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3-i2) , bicicloalquilo (C9-12) / heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4_12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, carbonilo, oxicarbonilo , sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-io) / haloalquilo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sulf onilalquilo (C1-3) , sulf ini lalquilo (Ci_ 3) , azaalquilo (Ci_10) , iminoalquilo ( i-3) , cicloalquil (C3-i2) -alquilo (C3.-5) , heterocicloalquil ( C3-12 ) -alqui lo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_i0) , he teroar i lalqui lo (C1-5) , bicicloaril (C9-12) -alquilo (C1-5) , heterobicicloaril ( C8:i2 ) -alqui lo (C1-5) , cicloalquilo (C3-i2) , heterocicloalquilo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9-i2) , he terobic ic loalqui lo (C3-12) / arilo (C4-i2) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_i2) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido o R2 y Ri o Ri4 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido; R4 es halo; R5 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi (Ci_ 10) , aril ( C4-12 ) -oxi , heteroaril (Ci_i0)-oxi, carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci_10) , sul fonamido , imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-io) haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialqui lo (Ci_i0)., carboni lalqui lo (Ci_i0) , t iocarboni lalqui lo (Ci-io) , sulf onilalquilo (Ci_i0) , sul f ini lalqui lo (Ci-io) , azaalquilo (Ci_io) , iminoalquilo (Ci_10) , cicloalquil (C3-i2) -alquilo (Ci-5) , heterocicloalquil (C3-12) -alquilo (Ci-10) , arilalquilo (C1-10) , heteroaril ( C1-10 ) -alquilo ( !_5) , bicicloaril (C9-i2) -alquilo (C1-5) , heterobicicloaril (C8_ 12) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (03-12) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-.12) , heterobicicloalquilo (C3_12) , arilo (C4-12) / heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R6 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, carbonilo, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) , haloalquilo (Ci_ 10) , carboni lalqui lo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sulf onilalquilo (C1-.3 ) , sul f ini lalqui lo (Ci_3) , azaalquilo ( Ci_ ??) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3-i2)-alquilo (Ci-5) , heterocicloalquil (C3-12) -alquilo (C1-5) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroarilalquilo (Ci_5) , bic lCloa il ( C9 _ ? 2 )— alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8_i2)-alquilo (Ci-5) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) , he terobic ic loalqui lo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R14 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_ 10) , hid oxialqui lo (C1-10) / carboni lalqui lo (C1-10) , tiocarbonilalquilo (Ci_i0) , su I fon i lalqui lo (Ci_i0) , sul f ini lalqui lo (Cx-10) , azaalquilo (Ci_10) , iminoalquilo (C1-10) , cicloalquil ( C3 -i2 ) -alqui lo ( x-S) , heterocicloalquil (C3-i2)— alquilo ( C 1 _ 1 o ) » arilalquilo (C1-10) , heteroaril (C1-10) -alquilo (C1-5) , bicicloaril ( C9_12 ) - alqui lo (C1-5) , heterobicicloaril ( C8-i2 ) -alqui lo (Ci_5) , heteroalquilo (Ci_i0) , cicloalquilo (C3-i2) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-i2) , heterobicicloalquilo (C3-i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido, R15 y Ri6 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, carbonilo, oxi carboni lo , amido, alquilo (C1-10) haloalquilo (C1-10) , hidroxialquilo (Ci_i0) , carbonilalqui lo (Ci_3) , t iocarboni lalqui lo (Ci_3) , sul f oni lalqui lo (C1-3) , sulf inilalquilo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_ 10) / iminoalqui lo (Ci_3) , cicloalquil (C3-i2)-alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3_i2)-alquilo (Ci_5) , arilalquilo (C1-10) , he teroar i lalqui lo (Ci_5) , bicicloaril (C9_12)-alquilo (Ci_5) , he t erobic ic loar i 1 (C8-i2) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3_12) , bicicloalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo { x-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido o Ri4 y R15 se toman juntos con el átomo al que están unidos para formar un grupo carbonilo o imino; m está seleccionado del grupo que consiste en 2 , 3, 4 y 5; cada R17 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi , carboniloxi, alcoxi, ariloxi, he teroari loxi , carbamoi loxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci_ io) , sul f onamido , carboxiamino , ureído, imino, sulfonilo, aminosul f oni lo , sulfinilo, alquilo (Ci-i0) , haloalqui o ' l C1 - 10 / hidroxialquilo (??-10) , carbonilalquilo (Ci_3) , t iocarbonilalquilo (Ci_3) , sulf onilalquilo (Ci_3) , sulf inilalquilo (C1-3) , azaalquilo (Ci-10) , iminoalquilo (Ci-3) , cicloalquil (C3-12) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3-i2) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_10) , heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9-12) -alquilo (Ci_5) , heterobic ic loar il (C8_12) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3_i2) , he t e roe ic loalqui lo (C3_i2) , bic ic loalqui lo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4_i2) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y he terobic ic loar ilo (C _i2) , cada uno sustituido o no sustituido o dos R17 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido; y R19 y R20 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroar i loxi , carbonilo, oxicarbonilo , amino, alquilamino (Ci-io) / sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_10) , carboni lalqui lo (Ci_3) , t iocarbonilalquilo (C1-3) , sul foni lalqui lo (Ci_3) , sul f ini lalqui lo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3_12) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci-5) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9_i2) -alquilo (Ci-5) , heterobicicloaril (C8-i2) -alquilo (Ci-5) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido o R19 y R2o se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido o Ri9 es un sustituyente convertible en vivo en hidroxi.
En otra forma de realización, los métodos comprenden las etapas de: tratar un compuesto que tiene la fórmula en condiciones que forman un primer producto de reacción que tiene la fórmula tratar el primer producto de reacción en condiciones que forman un segundo producto de reacción que tiene la fórmula tratar el segundo producto de reacción en condiciones que forman un tercer producto de reacción que tiene la fórmula tratar el tercer producto de reacción en condiciones que forman un cuarto producto de reacción que tiene la fórmula tratar el cuarto producto de reacción en condiciones que forman un quinto producto de reacción que tiene la fórmula COOH hacer reaccionar el quinto product reacción con un compuesto que tiene la fórmula en condiciones que forman un sexto producto de reacción que tiene la fórmula hacer reaccionar el sexto producto de reacción un compuesto que tiene la fórmula NHR19R2o en condiciones que forman un séptimo producto reacción que tiene la fórmula en donde X está seleccionado del grupo que consiste en Ri4 , 0 y S; Rx está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, tio, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alqui lamino (C1-10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (C1-10) , hidroxialquilo ( Ci-io ) , carboni lalqui lo (Ci_3) , t iocarbonilalquilo (Ci_3) , sul foni lalqui lo (Ci_3) , sul f ini lalqui lo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_10) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo ( i_i0) , he teroari lalqui lo (Ci_5) , b icicloaril ( C 9-.1 )— alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8-i2) - alquilo (Ci-5) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-12) , cada uno sustituido o no sustituido; R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, carbonilo, oxicarbonilo , amino, alquilamino (Ci_i0) , sulf onamido , imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) / haloalquilo (C1-10) carboni lalqui lo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (C!_3) , sulf onilalquilo (Ci-3) , sul f ini lalqui lo ( Ci_3) , azaalquilo ( Ci-10 ) / iminoal quilo (Ci-.3 ) , cicloalquil (C3.12) -alqui lo ( Ci_5 ) , he te oe i c loalqui 1 (C3-12) -alquilo ( Ci_5 ) , arilalquilo ( C1-10 ) ' he teroari lalqui lo (C1-.5) , bicicloaril ( c 9 _ 1 2 ) -alquilo ( C1-5 ) , heterobicicloaril (C8.12) -alqui lo ( Ci_5 ) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3-.12) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) / heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-12) , cada uno sustituido o no sustituido o R2 y Ri o Ri se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido; R4 es halo; R5 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi (Ci_ 10) , aril ( C4_i2 ) -oxi , · heteroaril (Ci_i0)-oxi, carbonilo, oxi carboni lo , amido, amino, alquilamino (Ci_i0) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialqui lo (Ci_10) , carboni lalqui lo (Ci_i0) , tiocarbonilalquilo (Ci-io) , sul foni lalqui lo (Ci_i0) , sul f ini lalqui lo (Ci_i0) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci_i0) , cicloalquil (C3-i2) -alquilo (Ci_5) , heterocic loalquil (C3-i2) -alquilo (Ci_i0) , arilalquilo (Ci-i0) , heteroaril ( Ci_i0 ) -alquilo (Ci_5) , bicicloaril (C3-12) -alquilo (C1-5) , heterobicicloaril (C8_ 12) -alquilo (C1.-5) , cicloalquilo (C3_12) , heterocicloalquilo (C3-i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_12) , arilo (C4-.12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R6 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, carbonilo, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_ 10) , carboni lalqui lo (Ci-3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sul foni lalqui lo (Ci_3) , sul f ini lalqui lo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_ 10) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3_i2)-alquilo (Ci-5) , heterocic loalquil (C3_12) -alquilo ( Ci-5 ) , arilalquilo (Ci_10) , heteroarilalquilo (Ci-5):, bicicloaril (C9_i2)-alquilo (Ci-5) , ¦ he t erobic ic loar i 1 (C8-i2)-alquilo (Ci_5) , . cicloalquilo (C3-x2) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bic ic loalqui lo (C9-.12) , heterobici'cloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-i2) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R14 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo (Ci_io) , haloalquilo (Ci_ 10) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carbonilalqui lo (C1-10) , tiocarbonilalquilo (Cx-??) , sul foni lalqui lo (Ci_i0) , ' sul f ini lalqui lo (Ci_ ??) , azaalquilo (Ci_10) , iminoalquilo (Ci_10) , cicloalquil ( C3-12 ) -alquilo (Ci_5) , he t eroc ic loalqui 1 ( C3-i2 ) -alqui lo (Ci_i0) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril (C1-10) -alquilo (Ci-5) , bicicloaril (C9-i2) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril ( C8-i2 ) -alqui lo (Ci_5) , heteroalquilo (Ci_i0) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4L12) , cada uno sustituido o no sustituido,- R15 y Ri6 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, carbonilo, oxi carboni lo , amido, alquilo (Ci_io) , haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialqui lo (C1-10) , carbonilalquilo ( 1-2) , t iocarbonilalquilo (C1-3) , sul f oni lalqui lo (C1-3) , sulf inilalquilo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_ 10) 1 iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3_12) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3-i2) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_i0) , he teroar i lalqui lo (Ci-5) , bicicloaril (C9_12) -alquilo (C1-5) , heterobicicloaril (C8-i2) - alquilo (Ci-5) , cicloalquilo (C3.i2) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) / heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (C4_12) , heteroarilo (Ci_i0) , biciclóarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-12) , cada uno sustituido o no sustituido o R1 y Ri5 se toman juntos con el átomo al que están unidos para formar un grupo carbonilo o imino; m está seleccionado del grupo que consiste en 2, 3, 4 y 5; cada R17 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , carbamoiloxi , carbonilo, oxicarboni lo , amido, amino, alquilamino (Ci_i0) , sulfonamido, carboxiamino , ureído, imino, sulfonilo, aminpsul f oni lo , sulfinilo, alquilo (Ci_10) ; haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialqui lo (Ci_10) , carboni lalqui lo (Ci_3) , t iocarboni lalqui lo (Ci_3) , sul f oni lalqui lo (??_3) , sul f ini lalqui lo (Ci_3) , azaalquilo (Ci-10) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3_12) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3_i2) - alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9-i2) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8_12) -alquilo (Gi_5) , cicloalquilo (C3-i2) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-.12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido o dos Ri7 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido; y R19 y R20 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, oxi , hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, het eroar i loxi , carbonilo, oxicarbonilo , amino, alquilamino (Ci_i0) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (C2.-3) , t iocarboni lalqui lo (Cx-3) , sulfonilalquilo (Ci_3) , sul f ini lalqui lo (Ci_3) , azaalquilo (Cx-io) , iminbalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci-s) , heterocicloalquil (C3_i2) -alquilo (C1-5) , arilalquilo (Ci-10) , he teroar i lalqui lo (Ci_5) , bicicloaril (C9_12)- alquilo (C1-5) , heterobicicloaril (C8-i2) - alquilo (Ci-5) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3-12) , bic ic loalqui lo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (C4-12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9- 12) y heterobicicloarilo (C4-i2) , cada uno sustituido o no sustituido o Ri9 y R2o se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido o R19 es un sustituyente convertible en vivo en hidroxi.
En otra forma de realización más, los métodos comprenden las etapas de: hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula con un compuesto que tiene la fórmula Cbz- '??2 en condiciones que forman un primer product reacción que tiene la fórmula tratar el primer producto de reacción condiciones que forman un segundo producto reacción que tiene la fórmula hacer reaccionar el segundo producto reacción con un compuesto que tiene la fórmula R30-Br en condiciones que forman un tercer producto de reacción que tiene la fórmula en donde W está seleccionado del grupo que consiste en CR8 y N; X está seleccionado del grupo que consiste en NR1 , 0 y S; Rx está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, tío, hidroxi carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino alquilamino (Ci_i0) , sulfonamido, imino sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-io) haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialqui lo (Ci_i0) carboni lalqui lo (C1-.3) , tiocarbonilalquilo (d-3) , sulfonilalquilo (Cx-3) , sulf inilalquilo (C1-3) , azaalquilo (Ci- 10 ) / iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3- 12) -alquilo (Ci-5) , heterocicloalquil (C3- 12) -alquilo (C1-5) , arilalquilo (Cx- 10) 1 he teroar i lalqui lo (Ci_5) , bicicloaril <c9. 12) -alquilo (C1-5) , heterobicicloaril (C8. 12) -alquilo (C1-5) , cicloalquilo (C3- 12 ) / heterocicloalquilo (C3_12) , bic ic loalqui lo (C9-.12) , heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (C4-.12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, carbonilo, oxicarbonilo , sulf onilo, sulf inilo, alquilo (C1-10) , haloalquilo (C1-10) , carboni lalqui lo (C1-.3) , tiocarbonilalquilo (Ci-3) , sulf onilalquilo (Ci_3) , sul f inilalqui lo (Cx_ 3) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil ( C3_i2 ) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_i0) , he teroar i lalqui lo (Ci_5) , bicicloaril (C9-i2) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril ( C8-i2 ) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (C4.12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_i2) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido o R2 y Ri o Ri4 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido; R3 es hidrógeno o un sustituyente convertible en vivo en hidrógeno; R4 es halo; R5 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi (Cx-10) , aril (C4-12) -oxi, heteroaril (Ci_i0)-oxi, carbonilo, oxicarboni lo , amido, amino, alquilamino (C1-10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) , haloalquilo (Ci-10) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (C1-10) , tiocarbonilalquilo (C1-10) , sulfonilalquilo (C1-10) sul f ini lalqui lo (C1-10) , azaalquilo (Ci_10). , iminoalquilo (Ci_i0) , cicloalquil (C3-12) - alquilo (Ci_5) , heterocic loalquil (C3.12) -alquilo (Ci_i0) , arilalquilo (Ci-i0) , heteroaril ( Ci-io ) -alqui lo (Ci_5) , bicicloaril ( C9_i2 ) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8_ 12) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) , he terobicicloalquilo (C3-i2) , arilo (C4-i2) , heteroarilo (Ci-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R6 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, carbonilo, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_ 10) , carboni lalqui lo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sul foni lalqui lo (C1-3) , sul f ini lalqui lo (Cx-2) , azaalquilo (Ci_ 10) , iminoalqui lo (Ci-3) , cicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci-5) , arilalquilo (Ci_10) , heteroarilalquilo (Ci-s) , bicicloaril (C9-i2) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8-i2) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3-i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3-12) / arilo (C4-i2)f heteroarilo (Ci-10) , bicicloarilo (C9. 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R8 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci_ 10) , sul fonamido , imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0), haloalquilo (Cx-io) / hidroxialquilo (Ci_i0), carboni lalqui lo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sulfonilalquilo (Ci_3), sul f ini lalqui lo (Ci_ 3), azaalquilo (C1-10) , iminoalquilo (C1-3) , cicloalquil ( C3-12 ) -alqui lo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3-12) -alquilo (C1-5) , arilalquilo (C1-10) , heteroari lalqui lo (Ci_5), bicicloaril (C9-12) -alquilo (C.-s), heterobicicloaril ( C8_i2 ) -alqui lo (C1-5) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3_ 12) , bicic loalquilo (C9_i2) ; heterobicicloalquilo (C3_i2), arilo (C4_i2) , heteroarilo (Ci_i0), bicicloarilo (C9-i2) y heterobicicloarilo (C4_i2), cada uno sustituido o no sustituido; Ri4 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo (Ci-io) , haloalquilo (Ci_ 10) , hidroxialqui lo (Ci-io) , carboni lalqui lo (Ci-10) , tiocarbonilalquilo (Ci-i0l , sulf onilalquilo (Ci_i0) , sul f ini lalqui lo (Ci_ 10) , azaalquilo (Ci_io) # iminoalquilo (Ci_i0) , cicloalquil (C3-12) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil ( C3_i2 ) -alquilo (Ci_i0) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril (Ci-i0) -alquilo (Ci_5) , bicicloaril ( C9-12 ) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril ( C8-i2 ) -alqui lo (Ci_5) , heteroalquilo (Ci_10) , cicloalquilo (C3-12) » heterocicloalquilo (C3-i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ i2) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R15 y Ri6 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, carbonilo, oxi carboni lo , amido, alquilo (??.??) , haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialqui lo (Ci-i0) , carbonilalquilo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sul foni lalqui lo (Ci_3) , sulf inilalquilo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_ 10) , iminoalquilo (Ci-3) , cicloalquil (C3-12) -alquilo (Ci-s) , heterocicloalquil (C3-i2) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_i0) , he teroar i lalqui lo (Ci_5) , bicicloaril (C9_i2) -alquilo (Ci_5) , he t erobi c i c loar i 1 (CB-12) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3-i2) , bicicloalquilo (C9-.12) / heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada' uno sus t i tuido o no sustituido o Rn y R15 se toman juntos con el átomo al que están unidos para formar un grupo carbonilo o imino; m está seleccionado del grupo que consiste en.' 1, 2, 3, 4 y 5 (entendiéndose que m-1 es m como se definió menos 1) ; cada R17 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tío, oxi , hidroxi , carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , carbamoi loxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci_ 10) , sulf'onamido, carboxiamino , ureído, imino, sulfonilo, aminosul f oni lo , sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci-io) hidroxialqui lo (Ci-io) , carboni lalqui lo (Ci_3) , t iocarboni lalqui lo (Ci_3) , sul f oni lalqui lo (C1-3) , sulf inilalquilo (C1-3) , azaalquilo (Ci_ 10) , iminoalqui lo (Ci_3) , cicloalquil (C3-12) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3-i2) -alquilo (C1-5) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9_i2) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8-i2) -alquilo (C1-5) , cicloalquilo (C3_i2) , he t eroc ic loalqui lo (C3-i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) / heteroarilo (C1-10) / bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido o dos Ri se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido; y R30 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi (C1-10) , aril ( C4_i2 ) -oxi , heteroaril ( Ci_i0 ) -oxi , carbonilo, oxicarbonilo , amino, alquilamino (C3.-10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (Ci- 10) , tiocarbonilalquilo (Ci-i0) > sulf onilalquilo (Ci_io) , sul f ini lalqui lo (Ci_ 10) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci-io) / cicloalquil (C3_i2 ) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil ( C3-i2 ) -alquilo (Ci_i0) , arilalquilo (Ci-io) , heteroaril (Ci_i0) -alquilo (Ci-s) , bicicloaril ( C9-i2 ) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8-i2) -alquilo (Ci_5) , he teroalquilo (Ci_10) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3-12) , bicicloalquilo (C9-.12) , heterobicicloalquilo (C3_12) , arilo (C4-.12) , heteroarilo (Ci_i0) / bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-i2) , cada uno sustituido o no sustituido o R30 es un sustituyente convertible en vivo en hidroxi o R29 y R30 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido.
En una forma de realización más, los métodos comprenden las etapas de: hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula con un compuesto que tiene la fórmula R5— Z4 en condiciones que forman un primer producto reacción que tiene la fórmula tratar el primer producto de reacción condiciones que forman un segundo producto reacción que tiene la fórmula tratar el segundo producto de reacción en condiciones que forman un tercer producto de reacción que tiene la fórmula hacer reaccionar el tercer producto reacción con un compuesto que tiene la fórmula en condiciones que forman un cuarto product reacción que tiene la fórmula tratar el cuarto producto de reacción en condiciones que forman un quinto producto de reacción que tiene la fórmula hacer reaccionar el quinto producto de reacción con un compuesto que tiene la fórmula R2-Z5 en condiciones que forman un sexto producto ión que tiene la fórmula hacer reaccionar el sexto producto de reacción compuesto que tiene la fórmula en condiciones que forman un séptimo product reacción que tiene la fórmula hacer reaccionar el séptimo producto de reacción con un compuesto que tiene la fórmula NHR19R2o en condiciones que forman un octavo producto reacción que tiene la fórmula en donde está seleccionado del grupo que consiste en CR8 y N; X está seleccionado del grupo que consiste en NRi4 , O y S ; L está ausente o es un ligador que provee 1, 2, 3, 4, 5 0 6 separaciones de átomos entre el anillo y el nitrógeno al que L está unido, en donde los átomos del ligador que proveen la separación están seleccionados del grupo que consiste en carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre; Ri está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, tio, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, carbonilo, oxicarbonilo, amido, amino, alquilamino (Ci_i0) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-io) , haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialqui lo (Ci-i0) , carbonilalquilo (C1-3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sulf onilalquilo (C1-3) , sul f ini lalqui lo (C1-3) , azaalquilo (Cx -10 ) / iminoalquilo (Ci _3 ) , cicloalquil (C3 -12) -alqui lo ( C1-5 ) , heterocicloalquil (c3 -12) -alqui lo ( Ci_5 ) , arilalquilo -10 ) / he teroar i lalqui lo (Ci_5) , bicicloaril (C9 -12) -alqui lo ( Ci_5 ) , heterobicicloaril (C8 -12) -alquilo (Ci_5) , c ic loalqui lo (c3 -12 ) he teroc ic loalqui lo (C3_i2) , bic ic loalqui lo (C9-.12) , heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (C _12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9. 12) y heterobicicloarilo (C4-i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, carbonilo, oxicarbonilo , sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) , haloalquilo (C1-10) , carbonilalquilo (Ci-3) ( tiocarbonilalquilo (Ci-3) , sul foni lalqui lo (C1-3) , sulf inilalquilo (Ci_ 3) , azaalquilo (C1-10) / iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3-i2) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3-i2) -alquilo (??-5) , arilalquilo (Ci-io) , he teroar i lalqui lo (Ci_5) , bicicloaril ( C9-12 ) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril ( C8-i2 ) -alqui lo (Ci-5) , cicloalquilo (C3-i2) , heterocicloalquilo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (C4_i2) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9-12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido o R2 y Ri o Ri4 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido; R4 es halo; R5 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi (Ci_ 10) , aril (C4_i2)-oxi, heteroaril (Ci_i0)-oxi, carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci_10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-i0) , haloalquilo (C1-10) , hidroxialqui lo (Ci-10) , carboni lalqui lo (Ci_10) , t iocarboni lalqui lo (Ci_i0) , sul foni lalqui lo (Ci_i0) , sul f ini lalqui lo (Ci_10) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci_10) , cicloalquil (C3-12) - alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_i0) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril (Ci_i0) -alquilo (Ci_5) , bicicloaril ( 9-12 ) -alquilo (C1-5) , heterobicicloaril (C8-12) -alquilo (Ci-5) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3-12) , bicicloalquilo (C9-.12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-.12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-12) / cada uno sustituido o no sustituido; R6 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, carbonilo, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) , haloalquilo (Ci_ 10) , carboni lalqui lo (C1-3) , t iocarboni lalqui lo (Ci_3) , sul foni lalqui lo (C1-3) , sulf inilalquilo (C .-2) , azaalquilo (Ci_ 10) , iminoalquilo (C!_3) , cicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3.12) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9_i2) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8-i2) _ alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) / heteroarilo (Ci-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) cada uno sustituido o no sustituido; R8 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi , hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , carbonilo, oxicarbonilo, amido, amino, alquilamino (Ci_ 10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulf inilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Cx-10) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (C1-3) , tiocarbonilalquilo (C!_3) , sulf onilalquilo (Ci_3) , sul f ini lalqui lo (Ci_ 3) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3-i2 ) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil ( C3_i2 ) -alqui lo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril ( C9_X2 ) -alqui lo (Ci_5) , heterobicicloaril ( C8_i2 ) -alqui lo (Ci_5) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9_i2) , he terobicicloalqui lo (C3_i2) , arilo (C _i2) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_i2) y heterobicicloarilo (C4-12) / cada uno sustituido o no sustituido; R1 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_ io) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carboni 1 alqui lo (Ci_io) , tiocarbonilalquilo (Ci_i0) , sul foni lalqui lo (Ci_io) , sul f ini lalqui lo (Ci_ io) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalqui lo (CL-i0) , cicloalquil (C3-i2) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil ( C3_i2 ) -alqui lo (Ci-io) , arilalquilo (Ci_i0) / heteroaril (Ci-io) -alquilo (Ci_5) , bicicloaril ( C9-12 ) -alquilo (Ci_5) , heterobic ic loari 1 (C8-i2) -alquilo (Ci_5) , heteroalquilo (Ci_10) , cicloalquilo (C3-i2) , heterocicloalquilo (C3-i2) , bic i c loalqui lo (C9_12), heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (C4-12) / heteroarilo (Ci-i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; m está seleccionado del grupo que consiste en 2, 3, 4 y 5; cada R17 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroari loxi , carbamoi lqxi , carbonilo, oxicarboni lo , amido, amino, alquilamino (Ci_ 10) , sul fonamido , carboxiamino , ureido, imino, sulfonilo, aminosul foni lo , sulfinilo, alquilo (Ci_i0), haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carbonilalqui lo (Ci_3), tiocarbonilalquilo (Ci_3), sul foni lalqui lo (C1-3) , sulf inilalquilo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_ 10) , iminoalqui lo (C1-3) , cicloalquil (C3_i2) - ^ alquilo (C1-5) , he teroe i c loalqui 1 (C3.12)-alquilo (C1-5) , arilalquilo (Ci-10) , heteroari lalqui lo (Ci_5), bicicloaril (C9_12)-alquilo (C1-5) , heterobicicloaril (C8-i2)-alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3_12) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2), arilo (C4-.12) , heteroarilo (Ci_i0), bicicloarilo (C9. i2) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido o dos Ri7 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido; Ri7a está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi , hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, he t eroa i loxi , carbamoi loxi , carbonilo, oxicarbonilo , aminocarboni lo , amino, alquilamino (Ci-io) , sulfonamido, carboxiamino , ureido, imino, sulfonilo, amido, sulfinilo, alquilo (Ci-10) , haloalquilo (Ci-io) , hidroxialquilo (Ci-10) , carboni lalqui lo (Ci_3) , t iocarboni lalqui lo (0?_3) , sulf onilalquilo -3) , sul f ini lalqui lo (Ci_3) , azaalquilo (Ci- 10 ) / iminoalquilo (Cx- ) , cicloalquil (C3- 12 ) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (c3_ 12 ) -alquilo (C1-5) , arilalquilo (Ci-' 10 ) heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9. 12 ) -alquilo (Ci-5) , heterobicicloaril (C8_ 12 ) -alquilo (Ci-5) , cicloalquilo (C3- 12 ) heterocicloalquilo (C3-12) / bic ic loalqui lo ( C9-12 ) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4_12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12 ) y heterobicicloarilo (C4-12 ) , cada uno sustituido o no sustituido; R19 y R2o están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, he t eroar i loxi , carbonilo, oxicarbonilo , amino, alquilamino (Ci-i0) , sul f onamido , imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-io) , haloalquilo (Ci-10) , carboni lalqui lo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (C1-3) , sulfonilalquilo (Ci_3) , sul f ini lalqui lo (C1-3) , azaalquilo ( C1-10 ) , iminoalquilo (Ci-.3 ) , cicloalquil (C3-12) - alquilo ( Ci_5 ) , heterocicloalquil (C3-12) - alquilo ( Ci_5 ) , arilalquilo ( Ci-10 ) / he t eroar i 1 lquilo (C1-5) , bicicloaril (C9-12) - alquilo { i-S) , heterobicicloaril (C8-12) - alqui lo ( Ci_5 ) , c ic loalqui lo (C3-12) , he te roe ic loalqui lo (C3-.12) , bicicloalquilo (C9-12) , he t erobic ic loalqui lo (C3-.12) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-i2) , cada uno sustituido o no sustituido o R19 y R2o se toman juntos para formar un anillo sustituido o rio sustituido o R19 es un sustituyente convertible en vivo en hidroxilo; y Z4 y Z5 son cada uno, de modo independiente, un grupo saliente.
En otra forma de realización, los métodos comprenden las etapas de : tratar un compuesto que tiene la fórmula en condiciones que forman un primer producto de reacción que tiene la fórmula tratar el primer producto de reacción condiciones que forman un segundo producto reacción que tiene la fórmula tratar el segundo producto de reacción en condiciones que forman un tercer producto de reacción que tiene la fórmula hacer reaccionar el tercer producto de reacción con un compuesto que tiene la fórmula R6-NH2 en condiciones que forman un cuarto producto de reacción que tiene la fórmula HN R6 R5 OH tratar el cuarto producto de reacción en condiciones que forman un quinto producto de reacción que tiene la fórmula tratar el quinto producto de reacción en condiciones que forman un sexto producto de reacción que tiene la fórmula tratar el sexto producto reacción en condiciones que forman un sépt producto de reacción que tiene la fórmula hacer reaccionar el séptimo producto reacción con un compuesto que tiene la fórmula en condiciones que forman un octavo producto de reacción que tiene la fórmula tratar el octavo producto de reacción en condiciones que forman un noveno producto de reacción que tiene la fórmula hacer reaccionar el noveno producto de reacción con un compuesto que tiene la fórmula R2-Z5 en condiciones que forman un décimo productc reacción que tiene la fórmula hacer reaccionar el décimo producto reacción con un compuesto que tiene la fórmula en condiciones que forman un decimoprimer producto de reacción que tiene la fórmula ; y hacer reaccionar el decimoprimer producto de reacción con un compuesto que tiene la fórmula NHR1gR2o en condiciones que forman un duodécimo producto de reacción que tiene la fórmula W está seleccionado del grupo que consiste en CR8 y ; X está seleccionado del grupo que consiste en NR14 , 0 y S L está ausente o es un ligador que provee 1, 2, 3, 4, 5 0 6 separaciones de átomos entre el anillo y el nitrógeno al que L está unido, en donde los átomos del ligador que proveen la separación están seleccionados del grupo que consiste en carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre; Ri está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, tio, hidroxi carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi carboni lo , oxicarbonilo , amido, amino alqui lamino (Ci-io) , sulfonamido, imino sul f oni lo , sulfinilo, alquilo (Ci-io) haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialqui lo (Ci_i0) carboni lalqui lo (Ci-3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sul foni lalqui lo -3) , sul f ini lalqui lo (Ci_3) , azaalquilo (Cx- 10 ) / iminoalqui lo (Ci_3) , cicloalquil (C3- 12) -alquilo {C1-5) , heterocicloalquil (C3- 12) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (CL 10 ) he teroari lalqui lo (Ci_5) , bicicloaril (C9- 12) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (Ce- 12) -alquilo (C1-5) , cicloalquilo (C3- 12 ) / he teroc ic loalqui lo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4_12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, carbonilo, oxicarbonilo , sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-io) , haloalquilo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (C1-3) , t iocarbonilalquilo (Ci_3) , sul f oni lalqui lo (Ci_3) , sul f ini lalqui lo (Ci_ 3) , azaalquilo (C1-10) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil ( C3-12 ) -alqui lo (Ci_5) , heterocicloalquil ( C3_i2 ) -alqui lo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_i0) / heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril ( C9-12 ) -alqui lo (Ci-5) , he terobicicloaril ( C8-i2 ) -alqui lo (Ci_5) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9_12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4_i2) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_12) y he t erobic ic loar i lo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido o R2 y R1 o R14 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido; R5 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi (Ci_ 10) , aril (C4-12) - oxi, heteroaril (Ci_i0)-oxi, carbonilo, oxicarbonilo, amido, amino, alquilamino (Ci_i0) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci-io) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (Ci_i0) , tiocarbonilalquilo (Ci-io) , sulf onilalquilo (Ci_10) , sulf inilalquilo (Ci_10) , azaalquilo (Ci-i0) , iminoalquilo (Ci_i0) # cicloalquil (C3_12)-alquilo (Ci_5) , héterocicloalquil (C3_i2)-alquilo (Ci-10) , arilalquilo (Ci-i0) , heteroaril ( Ci_i0 ) -alqui lo (Ci_5) , bicicloaril ( C9-12 ) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8-12) -alquilo (C1-5) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3_12) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_12) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci-m) , bicicloarilo (C9. 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R6 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, carbonilo, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-10) , haloalquilo (Ci_ 10) , carboni lalqui lo (Cx_3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sul foni lalqui lo (Ci_3) , sulf inilalquilo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_ 10) , iminoalquilo (Ci-3) , cicloalquil (C3_i2)-alquilo (Ci_5) , héterocicloalquil (C3_12)-- alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_io) heteroarilalquilo (Ci-5) , bicicloaril (C9_i2) -alquilo (Ci-5) , heterobicicloaril (C8_i2) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3-12) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3-.12) , arilo (C4-.12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-12) , cada uno sustituido o no sustituido; R8 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi , hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroar iloxi , carbonilo, oxicarboni lo , amido, amino, alquilamino (Ci_ 10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulf inilo, alquilo (C1-10) / haloalquilo (Ci_ 10) , hidroxialqui lo (C1-10) , carboni lalqui lo (Cx-3) , t iocarbonilalquilo (Ci_3) , sulf onilalquüo (Ci_3) , sul f ini lalqui lo (Ci_ 3 ) , azaalquilo (Ci_10) , iminoalquilo (C1-3) cicloalquil ( C3-12 ) -alqui lo (Ci_5) heterocicloalquil (C3-i2) -alquilo (Ci_5) arilalquilo (Ci_i0) , heteroarilalquilo (Ci_5) bicicloaril (C9-12) -alquilo (Ci_5) heterobicicloaril ( C8-i2 ) -alqui lo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-i2) , he t eroc ic loalqui lo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9-i2) , heterobicicloalqyilo (C3-i2) , arilo (C4-12) / heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_i2) y heterobicicloarilo (C4-i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R14 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_ 10) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carbonilalquilo ( 1-10) , t iocarbonilalquilo (C1-10) , sulf onilalquilo (Ci_i0) , sul f ini lalqui lo (Ci_ 10) , azaalquilo (C1-10) iminoalquilo (C1-10) / cicloalquil ( C3 _i2 ) -a lqui lo (Ci_5) , heterocicloalquil ( C3_i2 ) -alqui lo (Ci_i0) , arilalquilo (Gi_i0) , heteroaril (Ci-i0) -alquilo (C1-5) , bicicloaril ( C9-12 ) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril ( C8_12 ) -alqui lo (Ci_5) , he teroalqui lo (Ci_i0) , cicloalquilo (C3-i2) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; m está seleccionado del grupo que consiste en 2 , 3, 4 y 5; cada R17 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, he teroari loxi., carbaraoiloxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci_i0) , sulfonamido, carboxiamino , ureído, imino, sulfonilo, aminosulfonilo , sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (Ci_3) , t iocarboni lalqui lo (C1-3) , sulfonilalquilo (Ci -3) , sulf inilalquilo (Ci_3) , azaalquilo (Cx- 10 ) / iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3- 12) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3_ 12) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Cx- 10 ) / heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9. 12) -alquilo (Ci_5) , heterobic ic loari 1 (C8- 12) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3_ 12 ) , heteroc ic loalqui lo (C3-i2) , bicicloalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-i2) , cada uno sustituido o no sustituido o dos Ri7 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido ; R17a está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi , hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, he t eroari loxi , carbamoi loxi , carbonilo, oxicarbonilo , aminocarboni lo , amino, alquilamino (Ci_i0) , sulfonamido, carboxiamino , ureído, imino, sulfonilo, amido, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci-io) , hidroxialquilo (Ci-i0) , carboni lalquilo (C1-3) , t iocarbonilalquilo (Ci-3) , sulfonilalquilo (C 1-3) , sul f ini lalqui lo (C1-3) , azaalquilo -10 ) iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (c3 -12) -alquilo (Ci_5) , heterocic loalquil (C3 -12) -alquilo ( x-s) , arilalquilo (CX -10 ) / he teroar i lalqui lo (Ci_5) , bicicloaril (C9 -12) -alquilo (Ci-5) , heterobicic loar il (C8 -12) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (c3 -12 ) / heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (C -.12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R19 y R20 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, he t eroar i loxi , carbonilo, oxicarbonilo , amino, alquilamino (Ci_i0) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) , haloalquilo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (C1-3) , tiocarbonilalquilo (C1-3) , sulf onilalquilo (C 1-3 ) , sul f ini lalqui lo (Ci_3) , azaalquilo (Ci -10 ) iminoalquilo (C1-3) , cicloalquil (C3 -12) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil <c3 -12) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo -10 ) heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9 -12) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8 -12) -alquilo (C1-5) , cicloalquilo (C3 -12 ) / heterocicloalquilo (C3-12) , bic ic loalqui lo (Cg-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido o Ri9 y R2o se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido o Ri9 es un sustituyente convertible en vivo en hidroxilo; y Z5 es un grupo saliente.
En otra forma de realización más, los métodos comprenden las etapas de: tratar un compuesto que tiene la fórmula en condiciones que forman un primer producto reacción que tiene la fórmula primer producto de reacción forman un segundo producto la fórmula tratar el segundo producto de reacción en condiciones que forman un tercer producto de reacción que tiene la fórmula hacer reaccionar el tercer producto reacción con un compuesto que tiene la fórmula en condiciones que forman un cuarto producto reacción que tiene la fórmula hacer reaccionar el cuarto producto de reacción con un compuesto que tiene la fórmula NHR19R20 en condiciones que forman un quinto producto reacción que tiene la fórmula W está seleccionado del grupo que consiste en CR8 y N ,· X está seleccionado del grupo que consiste en NRi4 , O y S; L está ausente o es un ligador que provee 1, 2, 3, 4, 5 0 6 separaciones de átomos entre el anillo y el nitrógeno al que L está unido, en donde los átomos del ligador que proveen la separación están seleccionados del grupo que consiste en carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre; Ri está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, tio, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci_i0) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-io) , haloalquilo (Ci-i0) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carboni lalquilo (Ci-3) , tiocarbonilalquilo (C1-3) , sul foni lalqui lo (C 1-3) , sul f ini lalqui lo (Ci_3) , azaalquilo (Cx -10 ) / iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (c3 -12) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil <c3 -12) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo -10 ) heteroarilalquilo (C1-5) , bicicloaril (c9 -12)-alquilo (C1-5) , heterobicicloaril (c8 -12) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3 -12 ) / heterocicloalquilo (C3-i2) , bicicloalquilo (C9-.12) , heterobicicloalquilo (C3-i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y he terobic ic loar ilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, carbonilo, oxicarbonilo, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Cx-io) , haloalquilo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sul f oni lalqui lo (Ci_3) , sul f i ni 1 a lqui 1 o (Ci_ 3) , azaalquilo (Cx-io) , irainoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3-i2) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil ( C3_i2 ) -alqui lo (Ci_5) , arilalquilo (Ci-io) / he teroar i lalqui lo ( i-5) , bicicloaril ( C9_i2 ) -alqui lo (Ci-5) , heterobicicloaril ( C8-i2 ) -alqui lo (Ci_5) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-i2) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido o R2 y Ri o Ri4 se ,toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido; R4 es halo; R6 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, carbonilo, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-i0) , haloalquilo (Ci_ 10 ) , carboni lalqui lo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sulfonilalquilo (Ci_3) , sulf inilalquilo (Ci_3) , azaalquilo (C1-10) > iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3_i2)-alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3_i2)-alquilo (C1-5) , arilalquilo ( i_i0) , heteroarilalquilo (Ci-5) , bicicloaril (C9-i2)-alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8-i2)-alquilo (Ci-5) , cicloalquilo (C3-i2) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (C:-i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-12) , cada uno sustituido o no sustituido; R8 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroáriloxi , carbonilo, oxicarboni lo , amido, amino, alquilamino (Ci_ 10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_ 10) , hidroxialqui lo (Cx-io) , carboni 1 alqui lo (C1-.3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sul f oni lalqui lo (Ci_3) , sul f ini lalqui lo (Ci_ 3) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci_3) cicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_5) heterocicloalquil (C3-12) -alquilo (Ci_5) arilalquilo (Ci_i0) , heteroarilalquilo (Ci_5) bicicloaril ( C9-12 ) -alqui lo (Ci_5) heterobicicloaril ( C8-i2 ) -alqui lo (Ci_5) cicloalquilo (C3-i2) , heterocicloalquilo (C3-12) , bicicloalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3-i2) , arilo (C4_i2) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9.12) y heterobicicloarilo (C _i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R14 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_ io) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carbonilalquilo (Ci-io) , t iocarboni lalqui lo (Ci_10) , sulf onilalquilo (Ci_i0) , sulf inilalquilo (Ci_ 10) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalqui lo (Ci_i0) , cicloalquil ( C3_i2 ) -alquilo (Ci-s) , he t eroc ic loalqui 1 (C3-i2) -alquilo (Ci_i0) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril ( Ci_i0 ) -alqui lo (Ci-5) , bicicloaril ( C9_i2 ) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril ( C8-i2 ) -alqui lo (Ci_5) , he t eroalqui lo (Ci_i0) , cicloalquilo (C3_12) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R15 y Ri6 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, carbonilo, oxicarboni lo , amido, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_io) i hidroxialqui lo (Ci_i0) f carbonilalqui lo (Ci_3) , t iocarbonilalquilo (Ci-3) , sulfonilalquilo (Ci-3) , sulf ini lalqui lo (Ci-3) , azaalquilo (Ci_ 10) , iminoalquilo (C1-3) , cicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3_i2) -alquilo (C1-5) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroarilalquilo (Ci_5), bicicloaril (C9-12) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8-i2) ~ alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-i2) , cada uno sustituido o no sustituido o R14 y R 15 se toman juntos con el átomo al que están unidos para formar un grupo carbonilo o imino; m está seleccionado del grupo que consiste en 2, 3, 4 y 5; cada R17 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , carbamoiloxi , carbonilo, oxicarboni lo , amido, amino, alquilamino (Ci_io) # sulfonamido, carboxiamino , ureido, imino, sulfonilo, aminosulf oni lo , sulfinilo, alquilo (Ci_10) , haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (Ci-3) , sulfonilalquilo (Cx-^) , sul f ini lalqui lo (Ci_3) , azaalquilo ( C1-10 ) , iminoalquilo (Ci-.3 ) , c i c loalqui 1 (C3-12) -alquilo ( Ci_5 ) , heterocicloalquil (C3-12) -alqui lo ( C1-5 ) , arilalquilo ( C1-10 ) , he t eroari lalqui lo (C1-5) , bicicloaril (C9_i2) -alqui lo ( Ci_5 ) , he t erobic icloaril (C8-12) -alquilo (C1-5) , cicloalquilo (C3-12) , he teroc ic loalquilo (C3-12) , bicicloalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3_12) , arilo (C4-12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_ i2) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido o dos R17 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido; Ri7a está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi , hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, he teroar i loxi , carbamoi loxi , carbonilo, oxicarbonilo, aminocarboni lo , amino, alqui lamino (Ci_io) , sulfonamido, carboxiamino , ureido, imino, sulfonilo, amido, sulfinilo, alquilo (Ci-io) / haloalquilo (Ci_io) , hidroxialquilo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (C1-3) , sul foni lalqui lo (C1-3) , sul f ini lalqui lo (Ci_3) , azaalquilo (C1-10) , iminoalqui lo (C1-3) , cicloalquil (C3-i2) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3-12) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroarilalquilo (C1-5) , bicicloaril (C9-i2) -alquilo (Ci_5) , he terobic ic loar il (C8-i2) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_12) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-i2) , cada uno sustituido o no sustituido; y R19 y R2o están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , carbonilo, oxicarbonilo , amino, alquilamino (Ci_10) / sul f onamido , imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_i0) , carbonilalquilo (Ci-3) , tiocarbonilalquilo (C1-3) , sulfonilalquilo (C 1-3) , sulf inilalquilo (Ci_3) , azaalquilo (C1 -10 ) iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3 -12) - alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil ( c3 -12) - alquilo (C1-5) , arilalquilo (Ci -10 ) / heteroarilalquilo (Ci-5) , bicicloaril (C9 -12) - alquilo (C1- 5 ) , he t erobic ic loar i 1 (C8 -12) - alquilo (C1-5) , cicloalquilo (C3 -12 ) heterocicloalquilo (C3_i2) , bic ic loalqui lo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_12) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido o Ri9 y R2o se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido o R19 es un sustituyente convertible en vivo en hidroxi .
En otra forma de realización más, los métodos comprenden las etapas de : tratar un compuesto que tiene la fórmula en condiciones que forman un primer product reacción que tiene la fórmula tratar el primer producto de reacción condiciones que forman un segundo producto reacción que tiene la fórmula hacer reaccionar el segundo producto de reacción con un compuesto que tiene la fórmula ci en condiciones que forman un tercer producto reacción que tiene la fórmula tratar el tercer producto de reacción en condiciones que forman un cuarto producto de reacción que tiene la fórmula hacer reaccionar el cuarto producto de reacción con un compuesto que tiene la fórmula R2-Z5 en condiciones que forman un quinto producto de reacción que tiene la fórmula tratar el quinto producto de reacción en condiciones que forman un sexto producto de reacción que tiene la fórmula tratar el sexto producto de reacción condiciones que forman un séptimo producto reacción que tiene la fórmula tratar el séptimo producto de reacción en condiciones que forman un octavo producto de reacción que tiene la fórmula hacer reacc ionar el octavo producto reacción con un compuesto que tiene la fórmula en condiciones que forman un noveno producto reacción que tiene la fórmula hacer reaccionar el noveno producto de reacción con un compuesto que tiene la fórmula NHRigR2o en condiciones que forman un décimo producto de reacción que tiene la fórmula en donde W está seleccionado del grupo que consiste en CR8 y N; X está seleccionado del grupo que consiste en NR14 , O y S ; L está ausente o es un ligador que provee 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 separaciones de átomos entre el anillo y el nitrógeno al que L está unido, en donde los átomos del ligador que proveen la separación están seleccionados del grupo que consiste en carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre; Ri está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, tio, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci_i0) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_io) ; haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (Ci-3) , sulfonilalquilo (C1-3) , sul f ini lalqui lo (Ci_3) , azaalquilo (C1-10) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3_i2) -alquilo (C1-5) , heterocicloalquil (C3_i2) -alquilo (C1-5) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroarilalquilo (C1-5) , bicicloaril (C9_i2) -alquilo (Ci_5) , heterobic ic loari 1 (C8-i2) _ alquilo (Cx-s) , cicloalquilo (C3-i2) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3-i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (C1-10) / bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, carbonilo, oxicarbonilo , sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Cx-io) , haloalquilo (Ci_10) , carboni lalqui lo (C1-3) , tiocarbonilalquilo (Ci÷.3) , sülf onilalquilo (C;L-3) , - sulf inilalquilo ·' (Ci_ 3) ,· · azaalquilo (Ci_i0) , iminoalqui lo (Ci_3) , cicloalqúil ( C3_12 ) -alqui lo (Ci_5) , he teroc ic loalqui 1 ' ' ( C3_i2 ) -alquilo (Ci_5) ( arilalquilo (Ci-i0) , he teroar i lalqui lo (Ci-s) , bicicloaril (C¾_12 ) -alquilo (Ci_5) , he terobic ic loari 1 (C8-i2) -alquilo (C1-5) , cicloalquilo (C3-12)', heterocicloalquilo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9-i2) , heterobicicloalquilo: (C3_i2) , arilo (C4_i2) , heteroarilo (C1-10) / bicicloarilo (C9_i2) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido o R2 y i o Ri4 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido; R4 es halo; R6 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, carbonilo, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-io) , haloalquilo (Ci_ 10 ) , carboni lalqui lo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sul foni lalqui lo (Ci-3) , sulf inilalquilo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_ 10) , iminoalquilo (C1-3) , cicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci-5) , arilalquilo (Ci-io) » heteroarilalquilo (C1-5) , bicicloaril (C9_i2) -alquilo (Ci_5) , he t erobi c i c loar i 1 (C8-i2) -alquilo (C1-5) , cicloalquilo (C3-12) , he t eroc ic loalqui lo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) / heterobicicloalquilo (C3-12) / arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-12) , cada uno sustituido o no sustituido; R8 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tío, oxi , hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroar iloxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Cx_ 10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_ 10) , hidroxialquilo (Ci_i0) ; carboni lalqui lo (C1-3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sulf onilalquilo (Ci_3) , sulf inilalquilo (Cx_ 3) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalqui lo (Ci_3) , cicloalquil (C3-i2) -alquilo (Ci_5) , heteroc ic loalqui 1 ( C3_i2 ) -alqui lo (Ci_5) ( arilalquilo (Ci_i0) , he teroar i lalqui lo (Ci_5) , bicicloaril ( C9-i2 ) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8-12) -alquilo (Ci_5) ( cicloalquilo (C3-i2) , he t eroc ic loalqui lo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9_12) , heterobicicloalquiló (C3_i2) , arilo (C4_i2) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_i2) y heterobicicloarilo (C4-i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R14 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_ 10) , hidroxialquilo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (C1-10) , tiocarbonilalquilo (C1-10) , sulf onilalquilo (Ci_i0) , sul f ini lalqui lo (Ci_ 10) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalqui lo (C1-10) , cicloalquil (C3_i2 ) -alquilo (Ci_5) , he te roe ic loalqui 1 (C3-i2) -alquilo (Ci-i0) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril ( Ci_i0 ) -alqui lo (Ci_5) , bicicloaril (C9-i2) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril ( C8-i2 ) -alqui lo (Ci_5) ( heteroalquilo (Ci_i0) , cicloalquilo (C3-i2) , heterocicloalquilo (C3-i2) , bic ic loalqui lo (C9-.12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4_i2) , heteroarilo (Ci-10) , bicicloarilo (C9_ i2) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; m está seleccionado del grupo que consiste en 2, 3, 4 y 5; cada R17 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroari loxi carbamoiloxi , carbonilo, oxicarboni lo , amido amino, alquilamino (C1-10) , sulfonamido carboxiamino , ureído, itnino, sulfonilo aminosulfoni lo , sulfinilo, alquilo (C1-10) haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialqui lo (Ci_i0) carboni lalqui lo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (C1-3) , sulfonilalquilo (Ci_3) , sulfinilalquilo (Ci-3) , azaalquilo (Cx-10 ) / iminoalquilo (Ci _3) , cicloalquil (C3 -12) -alquilo ( Ci_5 ) , heterocicloalquil (C3 -12) -alqui lo ( Ci_5 ) , arilalquilo -10 ) he teroarilalquilo (C1-5) , bicicloaril (C9 -12) -alqui lo ( Ci-s ) , heterobicicloaril (c8 -12) -alqui lo ( Ci_5 ) , c ic loalqui lo (c3 -12 ) heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido o dos R17 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido ; Ri7a está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, he t eroar i loxi , carbamoi loxi , carbonilo, oxicarbonilo , aminocarboni lo , amino, alquilamino (Ci-10) , sulfonamido, carboxiamino , ureído, imino, sulfonilo, amido, sulfinilo, alquilo (C1-10) , haloalquilo (C1-10) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (Ci_3) , t iocarboni lalqui lo (Ci_3) , sulfonilalquilo -3) , sul f ini lalqui lo (Ci-3) , azaalquilo (Ci- 10 ) ; iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3- 12 ) -alquilo (C1-5) , heterocicloalquil (c3. 12 ) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci- 10 ) / heterparilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9. 12 ) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (CB- 12 ) -alquilo (C1-5 ) , cicloalquilo (c3. 12 ) heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-.12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_ 12 ) y heterobicicloarilo (C4-12 ) , cada uno sustituido o no sustituido; R19 y R20 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, oxi , hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroar iloxi , carbonilo, oxicarbonilo , amino, alquilamino (C1-10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10 ) / haloalquilo (C1-10) , carboni lalqui lo (Ci_3) , t iocarboni lalqui lo (Ci_3) , sul foni lalqui lo (Ci_3) , sul f ini lalqui lo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_io) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3-12) - alquilo (0i-5), heterocicloalquil (C3_i2)- alquilo (Ci_5), arilalquilo (Ci_i0), heteroarilalquilo (Ci_5), bicicloaril (C9_i2)- alquilo (Ci_5), heterobicicloaril (C8-i2)- alquilo (Ci_5), cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3-i2) , bicicloalquilo (C9_i2), heterobicicloalquilo (C3_i2), arilo (C4-i2), heteroarilo (Ci_10), bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_12), cada uno sustituido o no sustituido o Ri9 y R20 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido o R19 es un sustituyente convertible en vivo en hidroxilo; y Z5 es un grupo saliente.
En otra forma de realización, los métodos comprenden las etapas de: tratar un compuesto que tiene la fórmula en condiciones que forman un primer producto reacción que tiene la fórmula hacer reaccionar el primer producto reacción con un compuesto que tiene la fórmula H2N OH en condiciones que forman un segundo producto reacción que tiene la fórmula tratar el segundo producto de reacción en condiciones que forman un tercer producto de reacción que tiene la fórmula ; y hacer reaccionar el tercer producto reacción con un. compuesto que tiene la fórmula en condiciones que forman un cuarto producto reacción que tiene la fórmula donde Y es - (CR9R10) n- ; n está seleccionado del grupo que consiste en 1, 2, 3 y 4; L está ausente o es un ligador que provee 1, 2, 3, 4, 5 0 6 separaciones de átomos entre el anillo y el nitrógeno al que L está unido, en donde los átomos del ligador que proveen la separación están seleccionados del grupo que consiste en carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre; Rx está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, tio, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, araino, alquilamino (Ci_i0) / sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_10) , hidroxialqui lo (Cx-io) , carboni lalqui lo (Ci_3) , t iocarbonilalquilo (Cx-3) , sul foni lalqui lo (Ci_3) , sulf inilalquilo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalqui lo (Ci_3) , cicloalquil (C3_i2) -alquilo (C1-5) , heterocicloalquil (C3-12) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (C1-10) / heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9-12) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8_12) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-i2) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bic ic loalqui lo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_12) , cada uno sustituido o no sustituido; R4 es halo; R5 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi (Ci_ 10) , aril ( C4-12 ) -oxi , heteroaril ( Ci_i0 ) -oxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci_i0) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0), haloalquilo (Ci_i0), hidroxialqui lo (Ci_i0), carboni lalqui lo (Ci_i0), t iocarbonilalquilo (Ci_io), sulfonilalquilo (Ci_i0), sulf inilalquilo (C1-10), azaalquilo (Ci_i0), iminoalqui lo (C1-10), cicloalquil (C3_i2)-alquilo (Ci_5-)',; heterocicloalquil (C3_12)-alquiló (Ci_i0)';' arilálquilo (Ci_i0) , heteroaril ( Ci_i0 ) -alquilo (Ci_5), bicicloaril ( C9-.12 ) -alqui lo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8-12) -alquilo (C1-5) , cicloalquilo (C3_i2), heterocic loalqui lo (C3_i2) , bic i c loalqui lo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_12), arilo (C4-12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R6 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, carbonilo, atnino, alquilamino (Ci-i0) , sul f onamido , imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_io) / haloalquilo (Ci-l0) , carboni lalqui lo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sul foni lalqui lo (C1-3) , sul f ini lalqui lo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_ 10) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3-i2) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3-12)-alquilo (Ci-5) , arilalquilo (Ci_i0). , heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9_12) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8-i2) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3-i2) , bicicloalquilo (C9-12) , he terobic ic loalqui lo (C3_12) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_12) , cada uno sustituido o no sustituido; R9 y Rio están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi , hidroxi, carboniloxi, alcoxi (Ci_10) , aril (C4_12)-oxi, heteroaril ( C1-10 ) -oxi , carbonilo, oxicarboni lo , araido, amino, alquilamino (Ci_ 10) , sulf onamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_io) , haloalquilo (Ci_ 10) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carbonilalquilo (Ci_io) , tiocarbonilalquilo (Ci-io) , sul f oni lalqui lo (Ci_i0) , sul f ini lalqui lo (Ci_ 10) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci-i0) , cicloalquil ( C3-12 ) -alqui lo (C1-5) , heterocicloalquil ( C3_i2 ) -alqui lo (Ci-io) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril ( Ci_10 ) -alqui lo (Ci_5) , bicicloaril ( C9-12 ) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril ( C8-i2 ) -alqui lo (Ci-5) , cicloalquilo (C3_12) , heterocicloalquilo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-i2) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9-12) y heterobicicloarilo (C4_12) / cada uno sustituido o no sustituido o R9 y R10 se toman juntos con el carbono al que están unidos para formar C= 0, C= S, C=NRn o C= CRi2Ri3 ; Rn está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi (Ci_i0) , aril ( ) -oxi , heteroaril (Ci_i0)-oxi, carbonilo, oxicarboni lo , amino, alquilamino (Ci_i0) , sulf onamido , imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-i0) , haloalquilo (Ci_10) , hidroxialquilo (Ci-io) , carboni lalqui lo (Ci_ 10) , t iocarboni lalquilo (Ci_i0) , sulf onilalquilo (Ci-io) , sul f ini lalqui lo (Ci_ 10) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci_i0) , cicloalquil ( C3-12 ) -alqui lo (Ci_5) , heterocicloalquil ( C3-12 ) -alqui lo (C1-10) / arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril (Ci-i0) -alquilo (C1-5) , bicicloaril (C3-i2) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril ( C8-i2 ) -alqui lo (Ci-5) , he teroalqui lo (Ci_i0) , cicloalquilo (C3_12) , he teroc ic loalqui lo (C3_12) , bic ic loalqui lo (C9-.12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-.12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C -i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R12 y R13 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, carboniloxi, oxicarboni lo , ainido, amino, alqui lamino (C1-10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialquilo (Ci_i0) , carbonilalquilo (Ci-10) , t iocarbonilalquilo (Cx-io) , sylfonilalquilo (Ci_i0) , sulf inilalquilo (Ci-io) , azaalquilo (Ci_i0) , oxaalquilo (Ci-io) , oxoalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci-io) , cicloalquil (C3-i2) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3_12) -alquilo (Ci_i0) , arilalquilo (Ci-10) , heteroaril (Ci-i0) -alquilo (Ci_5) , bicicloaril ( C9-12 ) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8_ 12) -alquilo. (Ci_5) , he teroalquilo (C1-10) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9_i2) , heterobieicloalquilo (C3-i2) , arilo (C4-i2) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_i2) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; m está seleccionado del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3, 4 y 5; y cada R17 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi , carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , carbamoi loxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alqui lamino (Ci_ 10) , sulfonamido, carboxiamino , ureído, imino, sulfonilo, aminosul f oni lo , sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carbonilalqui lo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sulf onilalquilo (C1-3) , sulf inilalquilo (C1-3) , azaalquilo (Ci_ 10) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3_12) - alquilo (C1-5) , he t e roe i c 1 oal qui 1 (C3-i2) - alquilo (C1-5) , arilalquilo (C1-10) , heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9_i2) - alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8-i2) - alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9. i2) y he terobic ic loar ilo (C4-.12) / cada uno sustituido o no sustituido o dos R1 7 se toman juntos' para formar un anillo sustituido o no sustituido.
En otro más de sus aspectos, la presente invención se refiere a intermediarios que son de utilidad para preparar inhibidores de PLK. En una forma de realización, los intermediarios comprenden nde está seleccionado del grupo que consiste en CR8 y N ; X está seleccionado del grupo que consiste en NRi , O y S; Y es - (CR9R10) n- ; n está seleccionado del grupo que consiste en 1, 2 , 3 y 4 ; Ri está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, tio, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroari loxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci_i0), sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-io) haloalquilo (Ci-??), hidroxialqui lo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (Ci_3), t iocarbonilalquilo (Ci_3) , , sul foni lalqui lo (Ci_3) , sul f ini lalqui lo (Ci_3), azaalquilo (Ci_i0), iminoalquilo (Ci-3), cicloalquil (C3_12)-alquilo (Ci_5), het.erocicloalquil (C3-12) - alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci-io) , heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9_i2) -alquilo (Ci-5) , heterobicicloaril (C8-i2) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-i2) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3-i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterpbicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, carbonilo, oxi carboni lo , sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) , haloalquilo (d-io) , carboni lalqui lo (C1-3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sul foni lalqui lo (Ci_3) , sulf ini lalqui lo (Ci_ 3) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil ( C3_i2 ) -alquilo (Ci_5) , he te roe ic loalqui 1 (C3-i2) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9-i2) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8_i2) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3_12) , heterocicloalquilo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9-i2) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) / heteroarilo (Ci-io) , bicicloarilo (C9_12) y heterobicicloarilo (C4_12) , cada uno sustituido o no sustituido o R2 y Ri o Ri4 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido; R4 es halo; R5 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tío, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi (Ci_ 10) , aril (C4_i2)-oxi, heteroaril ( Ci_i0 ) -oxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alqui lamino (Ci_i0) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-10) > haloalquilo (Ci_io) hidroxialqui lo (Ci-i0) , carbonilalquilo (Ci_i0) , tiocarbonilalquilo (Ci-io) » sulfonilalquilo (Ci_10) , sul f ini lalqui lo (C!_10) azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci-io) , cicloalquil (C3_i2)-alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3_i2)-alquilo (Ci-io) / ar i lalqui lo ' Ci_10) , heteroaril (Ci_i0) -alquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9-12) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8_ i2)-alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3-.12) , bic ic loalqui lo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (C1-10), bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R6 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, carbonilo, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) , haloalquilo (Ci_ io) , carbonilalqui lo (C1-3) , tiocarbonilalquilo (C1-3) , sul foni lalqui lo (C1-3) , sulf inilalquilo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_ 10) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3-i2) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroari lalqui lo (Ci_5) , bicicloaril (C9_i2) -alquilo (C1-5) , heterobicicloaril (C8_i2) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-i2) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-12) , cada uno sustituido o no sustituido; R8 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci_ 10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_10) , haloalquilo (Ci_ io) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carbonilalquilo (C1-3 ) , t iocarbonilalquilo (C1-3 ) , sulf onilalquilo (Ci_3) , sulf inilalquilo (Ci_ 3) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil ( C3_i2 ) -alqui lo ( i-5) , heterocicloalquil ( C3_12 ) -alqui lo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_i0) , he teroar i lalqui lo (Ci_5) , bicicloaril ( C9_12 ) -alqui lo (Ci_5) , heterobicicloaril ( C8-i2 ) -alqui lo (C1-5 ) , cicloalquilo (C3-i2) , heterocicloalquilo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (C4_12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_i2) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R9 y Rio están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi , hidroxi, carboniloxi, alcoxi (Ci_i0) , aril (C4-12) - oxi, heteroaril ( Ci_10 ) -oxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci_ 10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfiniló, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (d-10) , hidroxialqui lo (Ci-io) , carbonilalquilo (Ci-io) , tiocarbonilalquilo (Ci_i0) , sul f oni lalqui lo (Ci_io) , sul fini lalqui lo (Ci_ 10) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci_i0) , cicloalquil ( C3-12 ) -alqui lo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3-i2) -alquilo (Ci_i0) , arilalquilo (C1-10) , heteroaril (C1-10) -alquilo (C1-5) , bicicloaril ( C9_i2 ) -alqui lo (Ci-5) , heterobicicloaril (C8_i2) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-12) , he t eroc ic loalqui lo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9-i2) , heterobicicloalquilo (C3-.12) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_10) , bicicloarilo (C9_12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido o R9 y R10 se toman juntos con el carbono al que están unidos para formar C=0, C=S, C=NR1X o C = CRi2Ri3 ; R11 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, sulfonilo, sulfiniló, alquilo (C1-10) , haloalquilo ( i_i0) , hidroxialquilo (Ci_i0) , carbonilalquilo (Ci_ io) , tiocarbonilalquilo (Ci_i0) , sulf onilalquilo (Ci_i0) , sul f ini lalqui lo (Ci_ 10) , azaalquilo (Ci-io) , iminoalquilo (Ci_i0) , cicloalquil ( C3-i2 ) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil ( C3-i2 ) -alquilo (Ci_i0) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril (Ci-i0) -alquilo (Ci-s) , bicicloaril ( C9.12 ) -alquilo (CX-5) , heterobicicloaril ( C8-i2 ) -alqui lo (Ci_5) , heteroalquilo (Ci_i0) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3-.12) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3-i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R12 y R13 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, oxicarbonilo , araido, amino, alquilamino (Ci_ 10) , sul f onatnido , imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_ 10) , hidroxialquilo (Ci_10) , carbonilalquilo (Cx-io) , tiocarbonilalquilo (Ci_i0) , sulf onilalquilo (Ci_i0) , sul f ini lalqui lo (Ci_ io) , azaalquilo (Ci_i0) , oxaalquilo (Ci_10) , oxoalquilo (Ci-io) / iminoalqui lo (Ci-i0) , cicloalquil ( C _i2 ) -alqui lo (Ci_5) , heterocicloalquil (G3-i2) -alquilo (Ci-io) , arilalquilo (Ci-io) , heteroaril (Ci-io) -alquilo (Ci-5) , bicicloaril (C9-12) -alquilo (C1-5) , heterobicicloaril ( C8-i2 ) -alqui lo (Ci_5) , heteroalquilo (Ci_i0) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3-12) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) / heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R14 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_ 10) , hidroxialquilo (CÍ-KJ) , carboni lalqui lo (C1-10) , t iocarbonilalqui lo (C1-10) , sulf onilalquilo (Ci_i0) , sulf inilalquilo (Ci_ 10) , azaalquilo (Ci_i0) , irainoalquilo (Ci_i0) , cicloalquil ( C3_12 ) -alqui lo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3-i2) -alquilo ( 1-10) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril (Ci-i0) -alquilo (C1-5) , bicicloaril ( C9_i2 ) -alqui lo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8-12) -alquilo (Ci_5) , heteroalquiío (Ci_io) , cicloalquilo (C3-i2) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bic ic loalqui lo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; y Z2 es un grupo saliente.
En otra forma de realización, los intermediarios prenden en donde Y es - (CR9R10) n- ; n está seleccionado del grupo que consiste en 1, 2, 3 y 4 ; Ri está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, tio, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, he teroari loxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci_i0) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-10) , haloálquilo (Ci_i0) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (C1-3) , t iocarboni lalqui lo (C1-3) , sulf onilalquilo (Ci_3) , sul f i ni lalqui lo (C1-3) , azaalquilo (Ci -10 ) iminoalquilo (C 1-3) , cicloalquil (C3 -12) -alqui lo ( Ci_5 ) , heterocicloalquil (c3 -12) -alquilo (Ci_5) arilalquilo (Cx -10 ) / he t eroari lalqui lo (C1-5) , bicicloaril (C9 -12) -alqui lo ( Ci_5 ) , heterobicic loar il (C8 -12) -alquilo ( Ci_5 ) , cicloalquilo (C3 -12 ) heterocicloalquilo (C3-12) , bicicloalquilo (C9-12) / heterobicicloalquilo (C3-i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno -sustituido o no sustituido; R4 es halo,- R5 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi , hidroxi, carboniloxi, alcoxi (Ci_ 10) , aril ( C4-12 ) -oxi , heteroaril (Ci-10) -oxi carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino alqui lamino ( !_10) , sulfonamido, imino sulf onilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) haloálquilo (Ci_10) , hidroxialqui lo (Ci_10) carbonilalquilo (Ci_io) # t iocarboni lalqui lo ( i-io) , sulfonilalquilo (Cx-10) , sulf inilalquilo (Ci-i0) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci-io) , cicldalquil (C3_12).-alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3_i2)-alquilo (Ci_i0) , arilalquilo (Ci-10) , héteroaril ( Ci-io ) -alqui lo (Ci_5) , bicicloaril (C9-12) -alquilo (C1-5) , heterobicicloaril (C8-i2)-alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3_12) , he teroc ic loalqui lo (C3-12) , bicicloalquilo (G9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-.12) , heteroarilo (Ci-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; Rs está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, carbonilo, amino, alquilamino (C1-10) , sul fonamido , imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (C1-10) , carbonilalquilo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sulf onilalquilo (C1-3) , sulf inilalquilo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_ 10) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3_12)-alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3_i2)-alquilo (Ci_5) , arilalquilo (C1-10) , he teroar i lalqui lo (Ci_5) , bicicloaril (C9_12)-alquilo (Ci-5) , he t erobic ic loar il (C8-i2) -alquilo (Ci-5) , cicloalquilo (C3_i2) , he teroc ic loalqui lo (C3-12) , bicicloalquilo (C9-.12) , heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (C4-12) ; heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R9 y Rio están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi , hidroxi, carboniloxi, alcoxi (Ci_10) , aril (C4-12) -oxi, heteroaril (Ci_i0)-oxi, carbonilo, oxicarboni lo , amido, amino, alquilamino (Ci_ 10) , sulfonamido, iraino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (G1-10) / haloalquilo (Ci_ 10) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (Ci-10) , tipcarbonilalquilo (Ci_i0) , sulf onilalquilo ' (Gi_i0) , sul f ini lalqui lo (Ci_ 10) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci_i0) , cicloalquil (C3-I2) -alquilo (Ci_5) , heteroeicloalquil (C3-i2) -alquilo (Ci_10) , arilalquilo (Gi_i0) , heteroaril' ( Ci_i0 ) -alqui lo (Ci_5) , bicicloaril (C9-12) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril ( C8-i2 ) -alqui lo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-i2) , heterocicloalquilo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (C4_i2) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9-i2) y heterobicicloarilo (C4-12) , cada uno sustituido o no sustituido o R9 y R 1 0 se toman juntos con el carbono al que están unidos para formar C = 0, C= S, C =NRn o C = CR12Ri3; R11 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, oxí , hidroxi, carboniloxi, alcoxi (Ci_i0) , aril (C4_i2)-oxi, heteroaril (C1-10) -oxi, carbonilo, oxicarboni lo , amino, alquilamino (C1-10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-io) , haloalquilo (Ci-m) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carbonilalquilo (Ci_ 10) , tiocarbonilalquilo (Ci_i0) , sulf onilalquilo (Ci-m) , sul f ini lálqui lo (Ci_ 10) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci_i0) , cicloalquil (C3-12) -alquilo (C1-5) , heterocicloalquil (C3-i2) -alquilo (Cx-io) , arilalquilo (Ci_i_) , heteroaril (Ci-io) -alquilo (Ci-s) , bicicloaril ( C9-12 ) -alquilo (Ci_5) , he erobic icloaril (Ca-12) -alquilo (Ci-s) , heteroalquilo (C1-10) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (C4_i2) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (Cg. 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R12 y R13 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, oxicarboni lo , amido, amino, alquilamino (Ci_ 10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_10) , haloalquilo (Ci_ 10) , hidro'xialqui lo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (C1-10) , tiocarbonilalquilo (Ci-10)', sulf onilalquilo (Ci_10) , sul f ini lalqui lo (Cx-10) , azaalquilo (C1-10) , oxaalquilo (Ci_i0) , oxoalquilo (Ci_i0) , iminoalqui lo (Ci_i0) , cicloalquil (C3-12) -alquilo {C1-s) , he t eroc ic loalqui 1 (C3-i2) -alquilo (Ci_i0) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril (Ci-i0) -alquilo (C1-5) , bicicloaril ( C9-X2 ) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8-i2> -alquile (Ci_5) , heteroalquilo (Ci_i0) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3-i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (C1-10) / bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; y Zi es un grupo saliente.
En otra forma de realización más, los intermediarios comprenden en donde W est seleccionado del grupo que consiste en CR8 y N; Rx está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, tio, hidroxi carboniloxi, alcoxi, ariloxi, he teroar i loxi carboni lo , oxicarbonilo , amido, amino alquilamino (Ci-10) , sulfonamido, imino sul f oni lo , sulfinilo, alquilo (Ci-??) haloalquilo (Ci_i¿) , hidroxialqui lo (Ci_i0) carbonilalquilo (Ci_3) , t iocarboni 1 a 1 qu i 1 o (Ci-3) , sul foni lalqui lo (Ci_3) , sulf inilalquilo (Ci-3) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci-3) , cicloalquil (C3_i2)-alquilo (Ci-5) , heterocicloalquil (C3-i2)-alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Cx-.10) , heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9_12)-alquilo (Ci_5) ( heterob icicloaril (C8-i2) — alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_io) > bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-12) , cada uno sustituido o no sustituido; R4 es halo; R5 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi (Ci_ 10) , aril ( C4_i2 ) -oxi , heteroaril (C1-10) -oxi carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino alquilamino (C1-1Q) , sul fonamido , imino sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) haloalquilo (Ci_10) , hidroxialqui lo (C1-10) carbonilalquilo (Ci_i0) , tiocarbonilalquilo (C1-10) , sulf onilalquilo (Ci-10) , sulf inilalquilo (Ci-io) azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci_i0) , cicloalquil (C3-12)-alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3-12)-alquilo (C1-10) , arilalquilo (Ci-10) , heteroaril ( Ci_i0 ) -alquilo (Ci_5) , bicicloaril ( C9-12 ) -alqui lo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8-12) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3_i2) , he teroc ic loalqui lo (C3_i2) , bic ic loalqui lo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3-i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-12) , cada uno sustituido o no sustituido; Rs está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, carbonilo, amino, alquilamino (C1-10) , sul fonamido , imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-i0) , . haloalquilo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (Ci_3) ( t iocarbonilalquilo (Ci_3) , sulf onilalquilo (C1-3) , sulf inilalquilo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_ 10) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3_i2)-alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3_12)-alquilo (Ci_5) , arilalquilo ( i_i0) , heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9_12)-alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8_i2)- alquilo (Ci-5) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3-12) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R8 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi , hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroar iloxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci_ 10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) , haloalquilo (Ci_ 10) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) sul foni lalqui lo (Ci_3) , sul f ini lalqui lo (Ci_ 3) , azaalquilo (Ci_io) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3-12 ) -alquilo (Ci-s) , heterocicloalquil ( C3-12 ) -alqui lo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_i0) , he teroar i lalqui lo (Ci_5) , bicicloaril ( C9-12 ) -alquilo ( 1-5) , he terobic ic loari 1 ( Ca-12 ) -alqui lo (Ci_s) , cicloalquilo (C3-12) / heterocicloalquilo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9_i2) , heterobicicioalquilo (C3-i2) , arilo (C4_i2) , heteroarilo (Ci_10) , bicicloarilo (C9_i2) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; y R15 y Ri6 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, carbonilo, oxicarbonilo , amido, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci-10) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carbonilalquilo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sul f oni lalqui lo (Ci-3) , sulf inilalquilo (Gi_3) , azaalquilo (Ci_ 10) , iminoalquilo (Ci-3) , cicloalquil (C3-i2) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3-12) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9-12) -alquilo {C1-5) , he t erobic ic loar il (C8_i2) -alquilo (C1-5) , cicloalquilo (C3-i2) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_12) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido o RX4 y Ri5 se toman juntos con el átomo al que están unidos para formar un grupo carbonilo o imino .
En otra forma de realización más, los intermediarios comprenden en donde W está seleccionado del grupo que consiste en CR8 y N; X está seleccionado del grupo que consiste en NR14 , O y S; Ri está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, tio, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, he teroar i loxi , carbónilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci_i0) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-io) / haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (Ci-3) , t iocarboni lalqui lo (Ci-3) , sulfonilalquilo (Ci_3) , sul f ini lalqui lo (Ci_3) , azaalquilo ( i_i0) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3-12) - alquilo (C1-5) , heterocicloalquil (C3_i2) - alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci-io) heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9_i2) -alquilo (Cx-5) , heterobicicloaril (C8-i2) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3_i2) / heterocicloalquilo (C3-12) , bic ic loalqui lo (C9-.12) , heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (C4_i2) , heteroarilo (Ci-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R5 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi (Ci_ 10) , aril (C4-12) -oxi, heteroaril ( C1-10 ) -oxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci_i0) / sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialqui lo (C1-10) , carboni lalqui lo (Ci_i0) , tiocarbonilalquilo (Ci_io) , sul foni lalqui lo (Ci_10) , sul f ini lalqui lo (Ci_10) , azaalquilo (??.??) , iminoalquilo (Ci_i0) , cicloalquil (C3_12) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3_12) -alquilo (Ci-io) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril ( Ci_i0 ) -alquilo (Ci_5) , bicicloaril ( C9-12 ) -alqui lo (Ci_5) ( heterobicicloaril (C8-12) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-i2) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo ( 9-12) heterobicicloalquilo (03-12) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-12) , cada uno sustituido o no sustituido; R6 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, carbonilo, amino, alquilamino (Ci_i0) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_10) , carboni lalqui lo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sulf onilalquilo (C1-3) , sul f ini lalqui lo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_ 10) , iminoalqui lo (Ci_3) , cicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3-i2) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (C1-10) , heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9_i2) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8_i2) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-.12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; y R8 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi , hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci_ 10) , sul f onamido , imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) haloalquilo (Ci_ 10) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carbonilalquilo (C1-3) , t iocarbonilalquilo (Ci_3) , sul f oni lal.qui lo (C1-3) , sul f ini lalqui lo (Ci_ 3) , azaalquilo (C1-10) / iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil 1 (C3-12) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil ( C3_12 ) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (C1-10) , heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril ( C9.12 ) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril ( C8-i2 ) -alqui lo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_12) , arilo (C4_i2) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9-12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; y R14 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_ io) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (Ci_io) , tiocarbonilalquilo (Ci_i0) , sul foni lalqui lo (Ci-io) , sul f ini lalqui lo (Ci_ io) , azaalquilo (Ci_10) , iminoalquilo (Ci-!o) , cicloalquil (C3-i2) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil ' (C3-i2) -alquilo (Ci-i0) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril ( Ci_i0 ) -alquilo (Ci_5) , bicicloaril ( C9-12 ) -alquilo (Ci-5) , heterobicicloaril ( C8-i2 ) -alqui lo (C1-5) / he t eroalqui lo (Ci_i0) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloálquilo (C3_12) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (G4-12) , heteroarilo (Ci-i0) bic ic loari lo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-12) , cada uno sustituido o no sustituido.
En otra forma de realización, los intermediarios comprenden en donde está seleccionado del grupo que consiste en CR8 y N; X está seleccionado del grupo que consiste en NR14, 0 y S; Rx está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, tio, hidroxi carboniloxi, alcoxi, ariloxi, he teroari loxi carboni lo , oxicarbonilo , amido, amino alqui lamino (Ci-io) , sulfonamido, imino sul f oni lo , sulfinilo, alquilo (Ci_i0) haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialqui lo (Ci_i0) carboni lalquilo ¦ (Ci-3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sul foni lalqui lo -3) , sul f ini 1 alqui lo (Ci-3) , azaalquilo (Ci- 10 ) / iminoalquilo (Ci _3) , cicloalquil (c3. 12 ) -alqui lo ( Ci_5 ) , heterocicloalquil (c3_ 12 ) -alqui lo ( Ci_5 ) , arilalquilo (Ci- 10 ) heteroarilalquilo (C1-.5) , bicicloaril tCs. 12 ) -alquilo (Ci-5) , heterobicicloaril (CB_ 12 ) -alqui lo ( Ci_5 ) , c ic loalqui lo (c3_ 12 ) he teroc ic loalqui lo (C3-i2) , bicicloalquilo (C9-12 ) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo ( C4-12 ) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12 ) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, carbonilo, oxicarboni lo , sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-io) / haloalquilo (Ci-io) » carbonilalquilo (Ci-3) , tiocarboni lalqui lo (C1-3) , sul foni lalqui lo (Ci_3) , sulf inilalquilo (Ci_ 3) , azaalquilo (Ci_i0) / iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3-i2) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil ( C3-12 ) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril ( C9-12 ) -alqui lo (Ci_5) , heterobicicloa il (C8-iZ) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_io) # bicicloarilo (C9_i2) y heterobicicloarilo (C4-12) , cada uno sustituido o no sustituido o R2 y Ri o Ri4 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido; R6 esta seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, carbonilo, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , - haloalquilo (Ci_ 10) , carbonilalquilo (Ci_3) , t iocarboni lalqui lo (Ci_3) , sulf onilalquilo (Ci_3) , sulf inilalquilo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_ 10) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3_12) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (C1-10) , heteroarilalquilo (C1-5) , bicicloaril (C9-i2) ^ alquilo (Ci_5) , he t erobic ic loar il (C8-i2) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3_12) , arilo (C4-12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R8 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi , hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , carbonilo, oxicarboni lo , amido, amino, alquilamino (C1-; 10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_ 10) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (C1-3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) ,-sulf onilalquilo (Ci_3) , sulf inilalquilo (Ci_ 3) , azaalquilo (C^10) , iminoalquilo (C!_3) , cicloalquil ( C3-12 ) -alqui lo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3-i2) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_i0) , he teroar i lalqui lo (Ci_5) , bicicloaril (C9-i2) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril ( C8-i2,) -alqui lo (Ci_5) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9-i2) , heterobicicloalquilo (C3_12) , arilo (C -12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_i2) y he terobic ic loari lo (C4.12) , cada uno sustituido o no sustituido; R14 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Cx_ 10) , hidroxialqui lo (Ci_10) , carboni lalqui lo ( i_io) , tiocarbonilalquilo (Ci_i0) , sulf onilalquilo (? .??) , sulf inilalquilo (C _ xo) , azaalquilo (Cx_10) , iminoalqui lo (Cx-x0) , cicloalquil ( C3 _12 ) -alqui lo (C:L-5) , heterocicloalquil ( C3-12 ) -alqui lo (Cx-10) , arilalquilo (Ci_10) , heteroaril ( Cx-10 ) -alqui lo (Cx-5) , bicicloaril ( C9-12 ) -alquilo (Cx_5) , heterobicicloaril ( C8-x2 ) -alqui lo (Ci_5) , heteroalquilo (Cx_i0) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-12) , cada uno sustituido o no sustituido; y R15 y Ri6 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, carbonilo, oxicarboni lo , amido, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialqui lo (C1-10) , carbonilalqui lo (C1-3) , t iocarboni lalqui lo (C1-3) , sul f oni lalqui lo (C1-3) , sulf inilalquilo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_ 10) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3_i2)-alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_10) , heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9_i2)-alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8-i2)-alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3-12) , bic ic loalqui lo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-i2) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-12) , cada uno sustituido o no sustituido o Ri4 y R15 se toman juntos con el átomo al que están unidos para formar un grupo carbonilo o imino .
En otra forma de realización más, los intermediarios comprenden en donde W está seleccionado del grupo que consiste en CR8 y N; X está seleccionado del grupo que consiste en NR14 , 0 y S ; i está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, tio, hidroxi , carboniloxi , , álcoxi , ariloxi, heteroariloxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci_i0) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalqüilo (Ci_i0) , hidroxialqui lo (C3.-10) , carbonilalquilo (Ci_3) , t iocarbonilalquilo (C1.-3) , sulf onilálquilo (Ci_3) , sul f ini lalqui lo (Ci_3) , azaalquilo (Ci-10) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3-12) - alqúilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3_'i2) - alquilo (Ci_5) , arilalquilo (C1-10) , heteroarilaiquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9_i2)-alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8-i2) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-i2) , heterocicloalquilo (C3_12) , bi c ic loalqui lo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-12) , cada uno sustituido o no sustituido; R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, carbonilo, óxicarboni lo , sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) f haloalquilo (Ci_10) , carboni lalqui lo (Gi_3) ( tiocarbonilalquilo (C1-.3) , sul foni lalqui lo (Ci_3) , sulf inilalquilo (Ci_ 3) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalqui lo (Ci_3) , cicloalquil ( C3-i2 ) -alquilo (Ci_5) , he teroc ic loalqui 1 ( C3-12 ) -alqui lo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroarilaiquilo (Ci_5) , bicicloaril ( C9_i2 ) -alquilo (Ci-s) , heterobicicloaril ( C8_12 ) -alqui lo (Ci_5) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilp (C9_i2) y heterobicicloarilo (C4-12) , cada uno sustituido o no sustituido o R2 y Ri o R3.4 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido; R4 es halo; R6 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, carbonilo, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_10) , haloalquilo (Ci_ 10) , carbonilalquilo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (Ci^) , sul foni lalqui lo (Ci-3) , sulf inilalquilo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_ 10)-, iminoalquilo > (Cx_3) > cicloalquil (C3-12) -alquilo ' ' (Ci_5)' , heterocicloalquil (C3-i2) -alquilo (Gi_5) , arilalquilo (C1-10) , heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9-12) -alquilo (C1-5) , heterobic ic loari 1 (C8_i2) -alquilo (C1-5) , cicloalquilo (C3-i2) , heterocicloalquilo (C3_12), bicicloalquilo (C9-.12) , heterobicicloalquilo (C3_12), arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; y R8 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tío, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroar iloxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (C1-10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_io) , haloalquilo ( x. 10) , hidroxialqui lo (Ci-io) , carboni lalqui lo (C1-3) , tiocarbonilalquilo (C1-3) , sul foni lalqui lo (Ci_3) , sul f ini lalqui lo (Ci_ 3) , azaalquilo (C1-10) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3-12) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3-i2) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_10) he teroar i lalqui lo (Ci_5) , bicicloaril ( C9.12 ) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril ( C8-i2 ) -alqui lo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-12) , he t eroc ic loalqui lo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3-i2) , arilo (C .12) , heteroarilo (Ci_i0) / bicicloarilo (C9_i2) y heterobicicloarilo (C4-12) , cada uno sustituido o no sustituido; y R14 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo (Ci-10) , haloalquilo (Cj._ 10) , hidroxialqui lo (C1-10) , carboni lalqui lo (C1-10) , tiocarbonilalquilo (Ci_10) , sulfonilalquilo (Ci_i0) , sulf inilalquilo (Ci_ 10) , azaalquilo (C:-i0) , iminoalqui lo (Ci_10) , cicloalquil ( C3 _i2 ) -alqui lo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3-i2) -alquilo (Ci-io) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril ( Ci_i0 ) -alqui lo (Ci-5) ( bicicloaril ( C9_12 ) -alqui lo (Ci-5) , heterobicicloaril ( C8-i2 ) -alqui lo (Ci_s) , heteroalquilo (Ci_i0) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4_i2) , heteroarilo (Ci_io) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_12) , cada uno sustituido o no sustituido.
En una forma de realización más, los intermediarios comprenden en donde Y es - (CR9R10) n- ; n está seleccionado del grupo que consiste en 1, 2, 3 y 4; Ri está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, tio, hidroxi , carboniloxi, alcoxi, ariloxi, he teroariloxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci-10), sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_i0), hidroxialqui lo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (Ci_3), t iocarboni lalqui lo (C1-3) , sul foni lalqui lo (Ci_3) , sul f ini lalqui lo (C!-3) , azaalquilo (Ci-10) , iminoalquilo ( Ci_3 ) , cieloalquil " ( C3-12 ) -alquilo (Gi-5) , ' heterocic loalquil (C3_i2)-álquilo ¦ ( Ci_5 )',''·¦ arilálquilo (Ci_i:0), heteroarilalquilo (Ci_5), bicicloaril (C9-12)-alquilo (Ci_5), heterobicicloaril (C8_12)-alquilo ( x-s), cicloalquilo (G3-12) / heteroc ic loalqui lo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4_i2) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido ó no sustituido; R4 es halo; R5 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tío, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi (Ci_ 10) , aril ( C4--12 ) -oxi , heteroaril ( C1-10 ) -oxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci-io) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_10) , haloalquilo (C1-10), hidroxialqui lo (C1-10) , carboni lalqui lo (Ci_i0) , t iocarboni lalqui lo (C1-10), sul foni lalqui lo (Ci_10) , sul f ini lalqui lo (Ci_i0) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci_i0) , cicloalquil (C3_12) -alquilo (C1-.5), heterocicloalquil (C3_12)-alquilo (C1-10) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril ( C1-10 ) -alquilo (Ci_5) , bicicloaril ('C9-12 ) -alquilo {Cx-5) , heterobicicloaril (C8. 12) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-i2) , heteroc ic loalqui lo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9-.12), heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido; R6 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, carbonilo, amino, alquilamino (Ci_i0) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci-i0), carboni lalqui lo (Ci_3), tiocarbonilalquilo (Ci-3), sulfonilalquilo (d-3) , sulf inilalquilo (Ci_3), azaalquilo (Ci_ 10), irainoalquilo (C1-3) , cicloalquil (C3_i2)-alquilo (Ci_5), heterocicloalquil (C _i2)-alquilo (Ci_5), arilalquilo (C1-10) , heteroarilalquilo (Ci_5), bicicloaril (C9_i2)-alquilo (Ci_5), heterobicicloaril (C8-i2)-alquilo (Ci_5), cicloalquilo (C3-i2), heterocicloalquilo (C3-12) , bicicloalquilo ( C9-12 )-, heterobicicloalquilo ' (C3-12) , arilo (C4_i2y , heteroarilo (C^io) , bicicloarilb (O9-12) y heterobicicloarilo (C4_i2), cada uno sustituido o no sustituido,- R9 y R10 están¦ seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi , hidroxi , carboniloxi, alcoxi (Cx-io), aril (C4-12) -oxi, heteroaril ( Ci_i0 ) -oxi , carbonilo, oxicarbónilo , amido, amino, alquilamino (Ci_ 10) , sulfonaraido, iminó, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) / haloalquilo (Ci_ 10) , hidroxialqui lo (C1-10) , carboni lalqui lo (Ci-io) , tiocarbonilalquilo (Ci_i0) , sulf onilalquilo (Ci_i0) , sul f ini lalqui lo (Ci_ 10) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalqui lo (Ci-10) , cicloalquil ( C3-12 ) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil ( C3-12 ) -alquilo (C1-10) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril ( Ci_10 ) -alquilo (C1-5) , bicicloaril ( C9-12 ) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8-i2) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-12) , he t eroc ic loalqui lo (C3_ 12) , bicicloalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (C4_i2) , heteroarilo (Ci-10) , bicicloarilo (C9-12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido o R9 y Ri0 se toman juntos con el carbono al que están unidos para formar C=0, C = S, C=NRn o C= CRi2Ri3 /' Rn está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, oxi, hidroxi carboniloxi, alcoxi (Ci_i0) , aril (C4-i2)-oxi heteroaril (Ci_i0)-oxi, carbonilo oxicarbonilo , amino, ' alquilamino (C1-10) sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo alquilo (Ci-10) , haloalquilo ( !-10) hidroxialqui lo (Ci-io) , carbonilalquilo (Ci_ 10) , tiocarbonilalquilo '(Ci_i0) , sul f oni lalqui lo (Ci_10) , sul f ini lalqui lo (Ci_ 10) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci_i0) , cicloalquil (C3-12) -alquilo (C1-5) , heterocicloalquil ( C3-12 ) -alqui lo (Ci_i0) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril (Ci-io) -alquilo (Ci_5) , bicicloaril ( C9-12 ) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8-i2) -alquilo (C1- 5 ) , heteroalquilo (Ci_10) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3-i2) , bicicloalquilo (G9-12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) / heteroarilo (C1-10 ) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-12) , cada uno sustituido o no sustituido; y R12 y R13 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, oxicárboni lo , amido, amino, alquilamino (Ci_ 10) / sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfiniló, alquilo '(Ci¿i0) , haloalquilo (Ci_ 10) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (C1-10) , tiocarbonilalquilo (Ci_i0) , sulf onilalquilo (Ci-io) , sulf inilalquilo (Ci_ 10) , azaalquilo (C1-10) , oxaalquilo (Ci_i0) , oxoalquilo (Ci_i0) , iminoalqui lo (Ci_i0) , cicloalquil (C3-i2) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil ( C3-i2 ) -alqui lo (Ci_i0) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril (Ci-io) -alquilo (Ci-5) , bicicloaril ( C9-12 ) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril ( C8-i2 ) -alqui lo (Ci_5) , he teroalquilo (Ci_10) , cicloalquilo ( C3-12 ) , heterocicloalquilo ( C3-12 ) / bicicloalquilo ( C9-12 ) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo ( C4-12 ) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido.
En una variación de cada una de las formas de realización anteriores, W es N.
En otra variación de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, X es O.
En otra variación más de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores,. L es un alquilo (C1-3) sustituido o no sustituido. En otra variación de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, -L está ausente .
En otra variación más de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, L es -CHR23-; y R23 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , carbonilo, oxicarbonilo, amido, amino, alquilamino (Ci_i0) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-io) , haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialquilo (Ci-io) ,. carbonilalquilo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sulfonilalquilo (Ci_3) , sulfinilalquilo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_ 10) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3_12) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_10) , heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9-i2) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8-i2) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3_12) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_i2) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido.
En otra variación de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, Rx es hidrógeno.
En otra variación más de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y un alquilo (Ci_3) sustituido o no sustituido. En otra variación más de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, R2 es metilo.
En otra variación de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, R3 es hidrógeno. En otra variación más de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, R3 es un sustituyente convertible en vivo en hidrógeno. En otra variación más de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, R3 está seleccionado del grupo que consiste en grupos hidrolizables , grupos que tienen un grupo oxicarbonilo, residuos de aminoácidos, residuos de péptidos, o-nitrofenilsulfenilo, trimetilsililo, tetrahidro-piranilo, difenilfosfinilo, grupos arilsulfonilo, grupos metilo sustituidos con fenilo o benciloxi, grupos arilmetoxicarbonilo y grupos halogenetoxicarbonilo .
En otra variación de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, R4 es flúor. En otra variación más de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, R4 es bromo.
En otra variación más de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, R5 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, un alquilo (Ci_3) sustituido o no sustituido y un alquenilo (Ci_3) sustituido o no sustituido. En otra variación de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, R5 es un alquenilo (Ci_ 3) sustituido o no sustituido. En otra variación más de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, R5 es halo. En otra variación más de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, en donde R5 es flúor. En otra variación de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, en donde R5 es bromo.
En otra variación más de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, R6 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo (Ci_5) y cicloalquilo (C3_ 12) , cada uno sustituido o no sustituido. En otra variación más de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, R6 está seleccionado del grupo que consiste en isopropilo, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo, cada uno sustituido o no sustituido.
En otra variación de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, R6 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo (Ci_5) y -Li-R24 ; Li está ausente o es un ligador que provee 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 separaciones de átomos entre R24 y el anillo al que Lx está unido, en donde los átomos del ligador que proveen la separación están seleccionados del grupo que consiste en carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre; y R24 está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo (C3-i2) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci-10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-i2) , cada uno sustituido o no sustituido.
En otra variación más de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, R7 es un heteroarilo (Ci_io) sustituido o no sustituido.
En otra variación de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, R7 es m está seleccionado del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3, 4 y 5; y cada R17 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroari loxi , carbamoiloxi , carbonilo, oxi carboni lo , amidocarboni lo , amino, alquilamino (Ci_i0) , sulfonamido, carboxiamino , ureído, imino, sulfonilo, aminosulfonilo , sulfinilo, alquilo (C1-10) , haloalquilo (C1-10) , hidroxialqui lo (Ci-io) , carboni lalqui lo {CX-3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sul f oni lalquilo (C1-3) , sulf inilalquilo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_ 10) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3_i2) - alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3_i2) - alquilo (C1-5) , arilalquilo (C1-10) , heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9_i2) - alquilo (C1-5) , heterobicicloaril (C8-i2) - alquilo (Ci-5) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3_12) , bicicloalquilo (C9-.12) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_10) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-i2) , cada uno sustituido o no sustituido o dos R17 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido.
En otra variación más de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, R7 es Rl Rl7c nde m está seleccionado del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3, 4 y 5; y R17ai Ri7b y Ri7c/ están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, he t eroari loxi , carbamoi loxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci_i0) , sulfonamido, carboxiamino , ureído, imino, sulfonilo, aminosulf onilo , sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_i0) hidroxialqui lo (Ci-i0) , carboni lalqui lo (Ci_3) , t iocarboni lalqui lo (Ci_3) , sulfonilalquilo (Ci_3) , sul f ini lalqui lo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3_i2)-alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3_i2)-alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_io) , heteroarilalquilo (Ci-5) , bicicloaril (C9-12)-alquilo (Ci_5) , he t erobic ic loar i 1 (C8_i2)-alquilo (Ci-5) , cicloalquilo (C3_12) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bic ic loalqui lo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3-i2) , arilo (C4-12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4-12) / cada uno sustituido o no sustituido.
En otra variación más de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, R8 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y un alquilo (C1-5) sustituido o no sustituido.
En otra variación de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, Ri5 es hidrógeno. En otra variación más de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, Ri5 es un alquilo (Ci_3) sustituido o no sustituido.
En otra variación más de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, R16 es hidrógeno. En otra variación de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, Ri6 es un alquilo (Ci_3) sustituido o no sustituido.
En otra variación más de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, al menos un Ri7 es un alcoxi sustituido o no sustituido. En otra variación más de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, al menos un Ri7 es metoxi . En otra variación de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, al menos un R17 es un halo. En otra variación más de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, al menos un R17 es flúor.
En otra variación más de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, al menos un R17 comprende -C (0) NR25R26 / en donde R25 y R26 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , carbonilo, oxicarbonilo, amino, alquilamino (Ci_io) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_ 10) , haloalquilo (Ci_i0) , carbonilalquilo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sulfonilalquilo (Ci_3) , sulfinilalquilo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9_i2) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8-i2) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3_12) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3_12) , arilo (C4_ 12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_i2) y heterobicicloarilo (C4-i2) , cada uno sustituido o no sustituido o R25 y R26 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido.
En otra variación de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, al menos un R17 comprende -C(0)OR27, en donde R27 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi (Ci_i0) , aril (C4-i2) -oxi , heteroaril (Ci-io)-oxi, carbonilo, oxicarbonilo, amido, amino, alquilamino (Ci-io) , sulfonamido , imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialquilo (Ci_i0) , carbonilalquilo (Ci_i0) , tiocarbonilalquilo (Ci-i0) , sulfonilalquilo (Ci-io) , sulfinilalquilo (Ci_i0) , azaalquilo (Ci_io) , iminoalquilo (Ci-i0) , cicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3-12) -alquilo (Ci-io) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril (Ci_i0) -alquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9_i2) -alquilo (Ci-5)-, ' heterobicicloaril (C8_i2) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3-12) ', heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4-i2) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_i2) y heterobicicloarilo (C4_12) , cada uno sustituido o no sustituido.
En otra variación más de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, m es 2.
En otra variación más de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, Ri a está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alcoxi y alquilo (C1-10) , cada uno sustituido o no sustituido. En otra variación de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, Ri7a es un alcoxi sustituido o no sustituido. En otra variación más de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, Ri7a es metoxi.
En otra variación más de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, Ri7 comprende C(0)NR25R26, en donde R25 y R26 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , carbonilo, oxicarbonilo , amino, alquilamino (Ci_i0) , sulfonamido, imino, sulfonilp, sulfinilo, alquilo (Ci_i0} , haloalquilo (Ci_10) / carbonilalquilo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (C1-3) ,·' ' sulfonilalquilo (Gi_3) , " sulfinilalquilo (C -3) , azaálquiló (Ci-i0) , · iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3-12)-alquilo (C1-5) , heterocicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_5) , arilalquilo (C1-10) , heteroarilalquil (Ci_5) , bicicloaril (C9_ 12) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (08-?2) -alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3_12) , heterocicloalquilo (C3-12) , bicicloalquilo (G9-i2)',' heterobicicloalquilo- (C3_i2) , arilo (C4-i2) , heteroarilo (Ci-io)'v bicicloarilb (C9_i2) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido o R2s- y R26 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido.
En otra variación de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, R17b comprende -C(0)OR2?, en donde R27 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, ' halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi", carb niloxi, alcoxi (Ci_i0) , aril (C4-i2)-oxi, heteroaril (Ci-10)-oxi, carbonilo, oxicarbonilo, amido, amino, alquilamino (Ci-io) , sulfonámido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Cj.. 10) , haloalquiló (Ci_i0) , hidroxialquilo ¦ (Ci_i0) , carbon'ilalquilo (Ci-i0) , tiocarbonilalquilo (Ci-io) , sulfonilalquilo (Ci_10) , sulfinilalquilo (Ci_i0) , azaalqiiilo (Ci_io) , iminoalquilo ' (Ci_io) , cicloalquil (C3_i2 ) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3-i2) -alquilo (Ci_i0) , arilalquilo (Ci_10) , heteroaril (C1-10) -alquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9_i2) -alquiló (Ci_5) , heterobicicloaril (C8_i2) -alquilo { xs) , cicloalquilo (¦C3-12) ', heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9_i2) , heterbbicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4_i2) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_i2) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido.
En otra variación de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, al menos un Ri7c es un halo. En otra variación más de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, al menos un Ri7c es flúor .
En otra variación más de cada una de las formas de realización y- variaciones anteriores, Ri8 es hidroxi .
En otra variación más de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, R19 es hidrógeno. En otra variación de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, R3.9 es un fosfato.
En . otra variación más de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, R2o está seleccionado del. grupo que consiste en hidrógeno, halo, amano, alquilo ( Ci_ 10 ) , cicloalquilo ( C3-i2 ) , heterocicloalquilo ( C3-12 ) , azaalquilo ( Ci_i0 ) , cada uno sustituido o no sustituido.
En otra variación más de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, R20 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo ( C1-5) y -L2-R28; L2 está ausente o es un ligador que provee 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 separaciones de átomos entre R28 y el anillo al que está unido L2, en donde los átomos del ligador que proveen la separación están seleccionados del grupo que consiste en carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre; y R28 está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo (C3_12) , heterocicloalquilo (C3 _i2 ) , bicicloalquilo (C9_i2 ) , heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (C4-.12 ) , heteroarilo ( Ci_i0 ) , bicicloarilo ( C9_ 12 ) y heterobicicloarilo (C4_12) , cada uno sustituido o no sustituido.
En otra variación de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, R2o está seleccionado del grupo que consiste en ; R30 q está seleccionado del grupo que consiste en 0, 1, 2 , 3 , 4 y 5 ; R29 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi , carboniloxi, alcoxi (Ci_ 10) , aril ( C4-12 ) -oxi , heteroaril (Ci_i0)-oxi, carbonilo, pxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci_i0) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (C1-10) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (Ci_i0) , t iocarboni lalqui lo (C1-10) , sulfonilalquilo (Ci_10) , sul f ini lalqui lo (Ci_i0) , azaalquilo (Ci-10) , oxaalquilo (Ci_10) , oxoalquilo (Ci_10) , iminoalquilo (C1-10) , cicloalquil (C3_12)-alquilo (Ci_5) , heterocic loalquil (C3_i2)-alquilo (C1-10) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroaril (Ci-io) -alquilo (Ci-5) , bicicloaril (C9_i2) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8_ 12 ) -alquilo (Ci_5) , he t eroalqui lo (C1-10) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3_ i2) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalqui lo (C3_i2) , arilo (C4_i2) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9-i2) y heterobicicloarilo (C4-i2) , cada uno sustituido o no sustituido o dos R29 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido o R29 es un sustituyente convertible en vivo en hidroxi; y R30 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi (Ci_i0) , aril ( 4.12 ) -oxi , heteroaril ( Ci-io ) -oxi , carbonilo, oxicarbonilo , amino, alqui lamino (Ci-10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-i0) , haloalquilo (Ci_i0) , hidroxialqui lo (Ci_i0) , carboni lalqui lo (Ci_ 10) , t iocarboni lalquilo (Ci_10) , sul foni lalqui lo (Ci_i0) , sul f ini lalqui lo (Ci-10) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci_i0) , cicloalquil (C3-i2) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil ( C3-i2 ) -alquilo (C:-i0) , arilalquilo (Ca_i0) , heteroaril (Ci-io) -alquilo (Ci_5) , bicicloaril ( C9-12 ) -alqui lo (Ci_5) , heterobicicloaril (C8_i2) -alquilo ( x-s) , heteroalquilo (Ci_i0) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3_12) , bicicloalquilo (C9-i2) , he terobicicloalquilo (C3-i2) , arilo (C4-.12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_ 12) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido o R30 es un sustituyente convertible en vivo en hidroxi o R29 y R30 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido.
En otra variación más de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, R15 y R21 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido de 5, 6, 7 u 8 miembros. En otra variación más de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, R15 y R21 se toman juntos para formar una pirrolidina sustituida o no sustituida. En otra variación de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, el anillo formado por R15 y R21 está sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi , hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , carbonilo, oxicarbonilo, amido, amino, alquilamino (C1-10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci_i0) , haloalquilo (Ci_ 10) , hidroxialquilo (Ci_io) , carbonilalquilo (Ci_3) , tiocarbonilalquilo (Ci_3) , sulfonilalquilo (Ci_3) , sulfinilalquilo (Ci_3) , azaalquilo (Ci_i0) , iminoalquilo (Ci_3) , cicloalquil (C3_i2) -alquilo (Ci_5) , heterocicloalquil (C3_i2)-alquilo (Ci_5) , arilalquilo (Ci_i0) , heteroarilalquilo (Ci_5) , bicicloaril (C9_i2) -alquilo (Ci_5) , heterobicicloaril (CB-i2)-alquilo (Ci_5) , cicloalquilo (C3_i2) , heterocicloalquilo (C3_i2) , bicicloalquilo (C9_i2) , heterobicicloalquilo (C3_i2) , arilo (C4_ 12) , heteroarilo (Ci_i0) , bicicloarilo (C9_i2) y heterobicicloarilo (C4_i2) , cada uno sustituido o no sustituido .
En otra variación más de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, R27 es hidroxi .
En otra variación más de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, Ril es hidroxi.
En otra variación de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, R32 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (Ci_3) . En otra variación más de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, R32 es hidrógeno.
En otra variación más de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, R33 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (Ci_3) . En otra variación de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, R33 es hidrógeno.
En otra variación más de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, Zi es halo. En otra variación de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, Z2 es halo. En otra variación más de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, Z3 es halo. En otra variación más de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, Z4 es halo. En otra variación de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, Z5 es halo. En otra variación más de cada una de las formas de realización y variaciones anteriores, R7 es un 3-fluoro o 3-cloro-l,4-fenileno opcionalmente sustituido. En otra variación de cada una de las formas de realización anteriores, R7 es un 3-fluoro o 3-cloro-l , 4-fenileno opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, alcoxi ( x-^) opcionalmente sustituido y alquilo (Ci- ) opcionalmente sustituido .
Cabe destacar que los compuestos de la presente invención pueden estar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, éster biohidrolizable , amida biohidrolizable, carbamato biohidrolizable, solvato, hidrato o sus profármacos. Por ejemplo, el compuesto opcionalmente comprende un sustituyente que es convertible en vivo en un sustituyente diferente tal como un hidrógeno.
Cabe destacar también que el compuesto puede estar presente en una mezcla de estereoisómeros , o el compuesto puede comprender un único estereoisómero .
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las anteriores formas de realización y variaciones como medicamento.
Además, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las anteriores formas de realización y variaciones en la fabricación de un medicamento para inhibir una quinasa símil Polo.
Además, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las anteriores formas de realización y variaciones en la fabricación de un medicamento paira tratar un estado de enfermedad para el cual una quinasa símil Polo posee actividad que contribuye a la patología y/o sintomatología del estado de enfermedad.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las anteriores formas de realización y variaciones en la fabricación de un medicamento para tratar un estado de enfermedad para tratar trastornos hiperproliferativos ; cáncer; enfermedades inflamatorias; enfermedades autoinmunes; alopecia inducida por agentes quimioterápicos y mucositis; enfermedades cardiovasculares; enfermedades infecciosas virales, bacterianas, fúngicas y/o parasitarias; enfermedades nefrológicas ,- enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas; enfermedades de la piel; enfermedades óseas; y la protección de células proliferativas .
La presente invención también provee una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto de acuerdo con cualquiera de las anteriores formas de realización y variaciones. En una variación particular, la composición es una formulación sólida adaptada para la administración oral. En otra particular variación, la composición es una formulación líquida adaptada para la administración oral. En¦ aún otra variación particular, la composición es un comprimido. En aun otra variación particular, : la composición es una formulación líquida adaptada para la administración parenteral.
Eri otro de sus aspectos, se provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de ¦ las anteriores formas de realización y variaciones, en dónde la composición está adaptada para la administración por una vía seleccionada del grupo que consiste en oral, parenteral, intraperitoneal , intravenosa, intraarterial , transdérmica, sublingual, intramuscular, rectal, transbucal, intranasal, lipósomal, por inhalación, vaginal, intraocular, por provisión local (por ejemplo por catéter o stent) , subcutánea, intraadiposa, intraarticular e ihtratecal .
En aún otro de sus aspectos, se provee un kit que comprende un compuesto de cualquiera de las anteriores formas de realización y variaciones; e instrucciones que comprenden una o más formas de información que se seleccionan del grupo que consiste de indicar un estado de enfermedad para el cual se administra la composición, información de almacenamiento de la composición, información sobre dosificación e instrucciones sobre la forma de administrar la composición. En una variación particular, el kit comprende el compuesto en una forma de dosis múltiple.
En aún otro de sus aspectos, se provee un artículo fabricado que comprende un compuesto de cualquiera de las anteriores formas de realización y variaciones; y materiales de embalaje. En una variación, el material de embalaje comprende un contenedor para contener el compuesto. En una variación particular, el contenedor comprende un rótulo que indica uno o más miembros del grupo que consiste de un estado de enfermedad para el cual se debe administrar el compuesto, información de almacenamiento, información de dosis e/o instrucciones sobre la forma de administrar el compuesto. En otra variación, el artículo fabricado comprende el compuesto en una forma de dosis múltiple.
En otro de sus aspectos, se provee un método terapéutico que comprende administrar un compuesto de cualquiera de las anteriores formas de realización y variaciones a un sujeto.
En otro de sus aspectos, se provee un método para inhibir una quinasa que comprende poner en contacto la quinasa con un compuesto de cualquiera de las anteriores formas de realización y variaciones.
En aún otro de sus aspectos, se provee un método para inhibir una quinasa que comprende causar la presencia de un compuesto de cualquiera de las anteriores formas de realización y variaciones en un sujeto a fin de inhibir la quinasa en vivo.
En otro de sus aspectos, se provee un método para inhibir una quinasa que comprende administrar un primer compuesto a un sujeto, que se convierte en vivo en un segundo compuesto, en donde el segundo compuesto inhibe la quinasa en vivo, en donde el segundo compuesto es un compuesto de acuerdo con cualquiera de las anteriores formas de realización y variaciones.
En otro de sus aspectos, se provee un método para tratar- un estado de enfermedad para el cual una quinasa posee actividad que contribuye a la patología y/o sintomatología del estado de enfermedad, en donde el método comprende causar la presencia de un compuesto de cualquiera de las anteriorés formas de realización y variaciones en un sujeto en una cantidad terapéuticamente efectiva para el estado de enfermedad.
En aún otro de sus aspectos, se provee un método para tratar un estado de enfermedad para el cual una quinasa posee actividad que contribuye a la patología y/o sintomatología del estado de enfermedad, en donde el método comprende administrar un compuesto de cualquiera de las anteriores formas de realización y variaciones a un sujeto, en donde el compuesto está presente en el sujeto en una cantidad terapéuticamente efectiva para el estado de enfermedad.
En otro de sus aspectos, se provee un método para tratar un estado de enfermedad para el cual una quinasa posee actividad que contribuye a la patología y/o sintomatología del estado de enfermedad, en donde el método comprende administrar un primer compuesto a un sujeto, que se convierte en vivo en un segundo compuesto, en donde el segundo compuesto inhibe la quinasa en vivo, en donde el segundo compuesto es un compuesto de acuerdo con cualquiera de las anteriores formas de realización y variaciones.
En una variación de cada uno de los anteriores métodos, el estado de enfermedad se selecciona del grupo que consiste de trastornos hiperproliferativos ; cáncer (por ejemplo, tumores sólidos, leucemias, linfornas, cánceres de pulmón de células no pequeñas y carcinomas esofágicos) ; enfermedades inflamatorias y autoinmunes (por ejemplo, psoriasis, alopecia; esclerosis múltiple; colitis, artritis, enfermedad de Alzheimer, glomerulonefritis y cicatrización de heridas) ; alopecia inducida por agentes quimioterápicos y mucositis; enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, estenosis, arteriosclerosis , reestenosis, y hipertrofia); enfermedades infecciosas virales, bacterianas, fúngicas y/o parasitarias (por ejemplo, infecciones citomegálicas , herpes, hepatitis B y C, sarcoma de Karposi, enfermedades por HIV) ; enfermedades nefrológicas (por ejemplo, glomerulonefritis) ; enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas (por ejemplo, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Parkinson, demencia por sida, enfermedad de Alzheimer, isquemias cerebrales y neurotraumas) ; enfermedades de la piel (por ejemplo, psoriasis); enfermedades óseas; la protección de células proliferativas (por ejemplo, células del pelo, intestinales, de la sangre y progenitoras) contra el daño de ADN causado por, tratamiento UV y/o tratamiento citostático.
En otra variación de cada uno de los métodos anteriores, la quinasa es una proteína tirosina quinasa. En aún otra variación de cada uno de los anteriores métodos, la quinasa es una quinasa símil Polo (PL ) . En aún otra variación, la PLK es PLK1 , PLK2 , PLK3 , PLK4 , TTK, FAK y/o AIK Sales, hidratos y profármacos de inhibidores de quinasas Se debe reconocer que los compuestos de la presente invención pueden estar presentes y opcionalmente administrarse en la forma de sales, hidratos y profármacos que son convertidos en vivo en los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, está dentro del alcance de la presente invención convertir los compuestos de la presente invención y usarlos en la forma de sus sales f rmacéuticamente aceptables derivados de diversos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica.
Cuando los compuestos de la presente invención poseen una forma de base libre, los compuestos se pueden preparar como sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptables al hacer reaccionar la forma de base libre del compuesto con un ácido farmacéuticamente aceptables inorgánico u orgánico, por ejemplo, halohidratos tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato; otros ácidos minerales y sus correspondientes sales tales como sulfato, nitrato, fosfato, etc.; y alquil- y monoarilsulfonatos tales como etansulfonato, toluensulfonato y bencensulfonato; y otros ácidos orgánicos y sus correspondientes sales tales como acetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato y ascorbato. Otras sales por adición de ácido de la presente invención incluyen, sin limitaciones: adipato, alginato, arginato, aspartato, bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato , ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrógeno-fosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, fumarato, galacteriato (de ácido múcico) , galacturonato, glucoheptonato , gluconato, glutamato, · glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, yoduro, isotionato, iso-butirato, lactato, lactobionato, malato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, monohidrogenfosfato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato y ftalato. Se debe reconocer que las formas de bases libres generalmente difieren en parte de sus respectivas formas de sales en propiedades físicas tales como solubilidad en solventes polares, pero en otros aspectos las sales son equivalentes a sus respectivas formas de bases libres a los fines de la presente invención.
Cuando los compuestos de la presente invención poseen una forma de ácido libre, se puede preparar una sal por adición de base farmacéuticamente aceptable al hacer reaccionar la forma de ácido libre del compuesto con una base inorgánico u orgánica farmacéuticamente aceptables . Los ejemplos de dichas bases son hidróxidos de are metales alcalinos que incluyen hidróxidos de potasio, sodio y litio; hidróxidos de metales alcalinotérreos tales como hidróxidos de bario y calcio; alcóxidos de metales alcalinos, por ejemplo, etanolato de potasio y propanolato de sodio; y diversas bases orgánicas tales como hidróxido de amonio, piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina . También se incluyen las sales de aluminio de los compuestos de la presente invención. Otras sales de bases de la presente invención incluyen, sin limitaciones: sales de cobre, férricas, ferrosas, de litio, magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, sodio y zinc. Las sales de bases orgánicas incluyen, sin limitaciones, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen las aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, ?,?'-dibenciletilendiamina (benzatina) , diciclohexilamina, dietanolamina, 2-dietilaminoetanol , 2-dimetilaminoetanol , etanolamine , etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaina, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y tris-(hidroximetil) -metilamina (trometamina) . Cabe reconocer que las formas de ácidos libres generalmente difieren en parte de sus respectivas formas de sales en propiedades físicas tales como solubilidad en solventes polares, pero en otros aspectos las sales' son equivalentes a sus respectivas formas de ácidos libres a los" fines de -la présente invención.
'Los N-óxidos de los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden préparar por métodos conocidos por los expertos- en la técnica. Por ejemplo, N-óxidos se pueden preparar al tratar una forma no oxidada del compuesto con un agente oxidante (por ejemplo, ácido trifluóroperacético, ácido permaleico, ácido perbenzoico, ácido peracético, ácido meta-cloroperoxibenzoico, o similares) en un solvente inorgánico inerte adecuado (por ejemplo, un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano) a aproximadamente 0 °C. Alternativamente, los N-óxidos de los compuestos se pueden preparar a partir del N-óxido de un material de inicio adecuado.
Los derivados profármacos de los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden preparar al modificar los sustituyentes de los compuestos de la presente invención, que luego son convertidos en vivo en un sustituyente diferente. Cabe destacar que en muchas instancias, los propios profármacos también se incluyen en el alcance del rango de compuestos de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, los profármacos se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto con un agente carbamilante (por ejemplo, clorhidrato de 1 , 1-aciloxialquilcarbono, carbonato de para-nitrofenilo, o similares) o un agente acilante. Otros ejemplos de métodos para preparar profármacos se describen en Saulnier et al. (1994), Bioorganic y Medicinal Chemistry Letters,- Vol . 4, p. 1985.
También se pueden preparar derivados protegidos de compuestos de la presente invención. Los ejemplos de técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su remoción se pueden encontrar en T. . Greene, Protecting Groups en Organic Synthesis, 3o edición, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
Los compuestos de la presente invención también se pueden preparar convenientemente, o formar durante el proceso de la invención, como solvatos (por ejemplo, hidratos) . Los hidratos de compuestos de la presente invención se pueden preparar convenientemente por recristalización a partir de una mezcla de solventes acuosos/orgánicos mezcla, usando solventes orgánicos tales como dioxina, tetrahidrofurano o metanol.
Una "sal farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en la presente, pretende abarcar cualquier compuesto de acuerdo con la presente invención que se utilice en la forma de una de sus sales, especialmente cuando la sal confiere al compuesto mejores propiedades farmacocinéticas , comparado con la forma libre del compuesto o una sal diferente del compuesto. La forma de sal farmacéuticamente aceptable también puede conferir en principio propiedades farmacocinéticas deseables al compuesto que no posee previamente, e incluso puede afectar positivamente la farmacodinámica del compuesto con respecto a su actividad terapéutica en el organismo. Un ejemplo de una propiedad farmacocinética que puede ser afectada favorablemente es la forma en la cual el compuesto es transportado a través de las membranas celulares, lo cual a su vez puede afectar en forma directa y positiva la ab'sorción, distribución, biotransformación y excreción del compuesto. Si bien la vía de administración de la composición farmacéutica es importante, y diversos factores anatómicos, fisiológicos y patológicos pueden afectar críticamente la biodisponibilidad, usualmente la solubilidad del compuesto depende de la característica de su forma de sal particular que se utiliza. Un experto en la técnica apreciará que una solución acuosa del compuesto proveerá la absorción más rápida del compuesto en el organismo de un sujeto tratado, mientras que las soluciones y suspensiones lipídicas, así como las formas de dosificación sólidas, darán por resultado una absorción menos rápida del compuesto.
Composiciones que comprenden inhibidores de quinasas Se puede usar una amplia variedad de composiciones y métodos de administración en conjunción con los compuestos de la presente invención. Dichas composiciones pueden incluir, además de los compuestos de la presente invención, excipientes farmacéuticos convencionales, y otros agentes convencionales farmacéuticamente inactivos. Además, las composiciones pueden incluir agentes activos además de los compuestos de la presente invención. Estos agentes activos adicionales pueden incluir compuestos adicionales de acuerdo con la invención, y/o uno o más de otros agentes farmacéuticamente activos.
Las composiciones pueden estar en forma gaseosa, líquida, semilíquida o sólida, formuladas de manera adecuada para la vía de administración a usar. Para la administración oral, generalmente se usan cápsulas y comprimidos. Para la administración parenteral, generalmente se usa la reconstitución de un polvo liofilizado, preparado tal como se describe en la presente.
Las composiciones que comprenden compuestos de la presente invención se pueden administrar o coadministrar por vía oral, parenteral, intraperitoneal , intravenosa, intraarterial , transdérmica, sublingual, intramuscular, rectal, transbucal, intranasal, liposomal, por inhalación, vaginal, intraocular, por suministro local (por ejemplo por catéter, c -stent)', 'subcutánea, intraadiposal, intraarticular ó intráteeal . Los compuestos y/o composiciones de acuerdo con la invención también se pueden administrar o coadministrar en formas- de dosificación de liberación lenta.
Los inhibidores de quinasas y las composiciones que lós ' comprenden se pueden administrar o coadministrar en cualquier forma de dosificación convencional. Por coadministración en el contexto de la presente invención se entiende el significado de la administración de más de un agente terapéutico, uno de los cuales incluye un inhibidor de quinasa, en el curso de un tratamiento coordinado para obtener un mejor resultado clínico. Dicha coadministración también puede ser coexterisiva, es decir, que ocurre durante periodos superpuestos .
Las soluciones o suspensiones usadas para la aplicación parenteral, intradérmica, subcutánea o tópica opcionalmente pueden incluir uno o más de los siguientes componentes: un diluyente estéril, tal como agua para inyección, solución salina, aceite fijo,, polietilenglicol , glicerina, propilenglicol o otros solventes sintéticos; agentes antimicrobianos tales como alcohol bencílico y metilparabenos ; antioxidantes tales como ácido ascórbico y bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) ; buffer, tales como acetatos, citratos y fosfatos; agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa, y agentes para ajustar la acidez o la alcalinidad de la composición, tales como agentes alquilantes o acidificantes o buffer tales como carbonatos, bicarbonatos, fosfatos, ácido clorhídrico, y ácidos orgánicos tales como ácido acético y ácido cítrico. Las preparaciones parenterales opcionalmente pueden estar incluidas en ampollas, jeringas descartables o viales de dosis única o múltiple preparados de vidrio, plástico u otro material adecuado.
Cuando los compuestos de acuerdo con la presente invención exhiben insuficiente solubilidad, se pueden usar métodos para solubilizar los compuestos. Dichos métodos son conocidos por los expertos en la técnica, e incluyen, sin limitaciones, el uso de cosolventes tales como dimetilsulfóxido (DMSO) , el uso de agentes tensioactivos tales como TWEEN, o disolución en bicarbonato de sodio acuoso. Los derivados de los compuestos tales como los profármacos de los compuestos también se pueden usar en composiciones farmacéuticas de formulaciones efectivas.
Luego de mezclar o agregar compuestos de acuerdo con la presente invención a una composición, se puede formar una solución, suspensión, emulsión o similares. La forma de la composición obtenida dependerá de numerosos factores, que incluyen el modo de administración pretendido, y la solubilidad del compuesto en el portador o vehículo seleccionado. La concentración efectiva necesaria para aliviar la enfermedad que se trata se puede determinar empíricamente.
Las composiciones de acuerdo con la presente invención se proveen opcionalmente para la administración a humanos y animales en formas de dosificación unitarias, tales como comprimidos, cápsulas, pildoras, polvos, polvos secos para inhaladores, granulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, y soluciones o suspensiones orales, y emulsiones de aceite en agua que contienen cantidades adecuadas de los compuestos, particularmente las sales farmacéuticamente aceptables, de preferencia sus sales de sodio. Los compuestos farmacéuticos terapéuticamente activos y sus derivados generalmente se formulan y se administran en formas de dosificación unitaria o formas de dosificación múltiples. Las formas de dosificación unitaria, tal como se usan en la presente, se refieren a unidades físicamente divididas adecuadas para sujetos humanos y animales y embaladas individualmente tal como se conoce en la técnica. Cada dosis unitaria contiene una cantidad predeterminada del compuesto terapéuticamente activo suficiente para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el portador, vehículo o dilüyente farmacéutico requerido. Los ejemplos de formas de dosificación unitaria incluyen ampollas y jeringas, comprimidos envueltos individualmente - o cápsulas. Las formas de dosificación unitaria se pueden administrar en fracciones o:' sus- múltiplos. Una forma de dosificación múltiple es una pluralidad de formas de dosificación unitaria idénticas embaladas en un único contenedor para ser administradas en formas de dosificación unitaria dividida. Los ejemplos formas de dosificación múltiple incluyen viales, frascos de comprimidos o cápsulas o frascos de mililitros o litros. En consecuencia, la forma de dosificación múltiple es una multiplicidad de dosis unitarias que no se separan en embalaj es Además de uno o más compuestos de acuerdo con la presente invención, la composición puede comprender: un diluyente tal como lactosa, sacarosa, fosfato dicálcico, o earboximetilcelulosa; un lubricante tal como estearato de magnesio, estearato de calcio y talco; y un aglutinante tal como almidón, gomas naturales, tales como goma acacia, gelatina, glucosa, melazas, polivinilpirrolidina, celulosas y sus derivados, povidona, crospovidonas y otros de dichos aglutinantes conocidos por los expertos en la técnica. Las composiciones líquidas farmacéuticamente administrable se pueden preparar·> por ejemplo-, por disolución, dispersión o de otros modo mezclar un compuesto activo tal como se definió antes y opcionales coadyuvantes farmacéuticos en un portador, tales como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, glicoles, etanól y similares, para formar una solución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica que se administra también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes o agentes solubilizantes , agentes buffer de pH y similares, por ejemplo, acetato, citrato de sodio, derivados de ciclodextrina, monolaureato de sorbitano, acetato de tfietanolamina sódica, oleato de trietanolamina, y otros de dichos agentes. Los métodos reales para preparar dichas formas de dosificación son conocidas en la técnica, o serán aparentes para los expertos en la técnica; por ejemplo, ver Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15° Edición, 1975. La composición o formulación que se administra deberá contener,, en cualquier caso, una cantidad suficiente de un inhibidor de la presente invención para reducir la actividad de quinasa en vivo, y así tratar el estado de enfermedad del sujeto.
Las formas de dosificación o composiciones opcionalmente pueden comprender uno o más compuestos de acuerdo con la presente invención en el rango de 0,005% a 100% (peso/peso) con el resto que comprende sustancias adicionales tales como las descritas en la presente. Para la administración oral, una composición farmacéuticamente aceptable opcionalmente puede comprender cualquiera de uno o más excipientes usados comúnmente, tales como, por ejemplo grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, derivados de celulosa, croscarmelosa sódica, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio, sacarina sódica, talco. Dichas composiciones incluyen soluciones, suspensiones, comprimidos, cápsulas, polvos, polvos secos para inhaladores y formulaciones de liberación sostenida, tales como, sin limitaciones, implantes y sistemas de suministro microencapsulados , y polímeros biodegradables , biocompatibles tales cómo colágeno, vinilacetato de etileno, polianhídridos , ácido poliglicólico, poliortoésteres , ácido poliláctico y otros. Los métodos para preparar estas formulaciones son conocidos por los expertos en la técnica. Las composiciones opcionalmente pueden contener 0,01%-100% (peso/peso) de uno o más inhibidores de quinasas, opcionalmente 0,1-95%, y opcionalmente 1-95%.
Las sales, de preferencia sales de sodio, de los inhibidores se pueden preparar con portadores que protegen el compuesto contra la rápida eliminación del organismo, tales como formulaciones de liberación temporal o cubiertas. Las formulaciones también pueden incluir otros compuestos activos para obtener combinaciones de propiedades deseadas.
Formulaciones para la administración oral Las formas de dosificación farmacéuticas orales pueden ser sólidas, geles o líquidos. Los ejemplos de formas de dosificación sólida incluyen, sin limitaciones comprimidos, cápsula, gránulos, y polvos en masa. Los ejemplos más específicos de comprimidos orales incluyen grageas masticables comprimidas y comprimidos que pueden tener cubierta entérica, cubierta de azúcar o cubierta de película. Los ejemplos de cápsulas incluyen cápsulas de gelatina blanda o dura. Los gránulos y polvos se pueden proveer en formas no efervescentes o efervescentes. Cada una puede estar combinada con otros ingredientes conocidos por los expertos en la técnica.
En ciertas formas de realización, los compuestos de acuerdo con la presente invención se proveen como formas de dosificación sólidas, de preferencia cápsula o comprimidos. Los comprimidos, pildoras, cápsulas, obleas y similares opcionalmente pueden contener uno o más de los siguientes ingredientes, o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante; un diluyente; un agente desintegrante; un lubricante; un deslizante; un agente edulcorante; y un agente saborizante.
Los ejemplos de aglutinantes que se pueden usar incluyen, sin limitaciones, celulosa microcristalina, goma tragacanto, solución de glucosa, mucílago de acacia, solución de gelatina, sacarosa, y pasta de almidón.
Los ejemplos de lubricantes que se pueden usar incluyen, sin limitaciones, talco, almidón, estearato de magnesio o calcio, licopodio y ácido esteárico.
Los ejemplos de diluyentes que se pueden usar incluyen, sin limitaciones, lactosa, sacarosa, almidón, caolín, sal, manitol, y fosfato dicálcico.
Los ejemplos de deslizantes que se pueden usar incluyen, sin limitaciones, dióxido de silicio coloidal.
Los ejemplos dé agentes desintegrantes que se pueden usar incluyen, sin limitaciones, croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico, ácido algínico, almidón de maíz, almidón de papa, bentonita, metilcelulosa, agar y carboximetilcelulosa .
Los ejemplos de agentes colorantes que se pueden usar incluyen, sin limitaciones, cualquiera de las tinturas hidrosolubles certificados aprobados FD y C, sus mezclas; y tinturas insolubles en agua FD y C suspendidos en hidrato de aluminio.
Los ejemplos de agentes edulcorantes que se pueden usar incluyen, sin limitaciones, sacarosa, lactosa, manitol y agentes edulcorantes artificiales tales como ciclamato de sodio y sacarina, y cualquier cantidad de sabores secos por aspersión.
Los ejemplos de agentes saborizantes que se pueden usar incluyen, sin limitaciones, saborizantes naturales extraídos de plantas tales como frutas y mezclas sintéticas de compuestos que producen una sensación placentera, tales como, sin limitaciones menta piperina y salicilato de metilo.
Los ejemplos de agentes humectantes que sé pueden usar incluyen, sin limitaciones, monoestearato de propilenglicol , monooleato de sorbitano, monolaureato de dietilenglicol y polioxietilenlauriléter .
Los ejemplos de cubiertas antieméticas que se pueden usar incluyen, sin limitaciones, ácidos grasos, grasas, ceras, laca, laca amoniacal y acetato-ftalato de celulosa.
Los ejemplos de cubiertas de película que se pueden usar incluyen, sin limitaciones, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polietilenglicol 4000 y acetato-ftalato de celulosa.
Si se desea una administración oral, la sal del compuesto puede opcionalmente proveerse en una composición que lo protege del medio ácido del estómago. Por ejemplo, la composición se puede formular en una cubierta entérica que mantiene su integridad en el estómago y libera el compuesto activo en el intestino. La composición también se puede formular en combinación con un antiácido u otro de dichos ingredientes.
Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, opcionalmente también puede comprender un portador líquido tal como un aceite graso. Además, las formas de dosificación unitaria opcionalmente pueden comprender también diversos otros materiales que modifican la forma física de la unidad de dosis, por ejemplo, las cubiertas de azúcar y otros agentes entéricos .
Los compuestos de acuerdo con la presente invención también se pueden administrar como un componente de un elixir, suspensión, jarabe, oblea, rocío, goma de mascar o similares. Un jarabe opcionalmente puede comprender, además de los compuestos activos, azúcar como agente edulcorante y ciertos conservadores, tinturas y colorantes y sabores.
Los compuestos de la presente invención también se pueden mezclar con otros materiales activos que no deterioran la acción deseada, o con materiales que suplementan la acción deseada, tales como antiácidos, bloqueadores de H2 y diuréticos. Por ejemplo, si se usa un compuesto para tratar asma o hipertensión, se puede usar con otros agentes broncodilatadores y agentes antihipertensivos , respectivamente.
Los ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables que se pueden incluir ¦ en los comprimidos que comprenden compuestos de la presente invención incluyen, sin limitaciones aglutinantes, lubricantes, diluyentes, agentes desintegrantes, agentes colorantes, agentes saborizantes , y agentes humectantes. Los comprimidos con cubierta entérica, debido a la cubierta entérica resisten la acción del ácido gástrico y se disuelven o desintegran en el intestino neutro o alcalino. Los comprimidos recubiertos de azúcar pueden ser comprimidos obtenidos por compresión a los que se aplican diferentes capas de sustancias farmacéuticamente aceptables. Los comprimidos con cubierta de película pueden ser comprimidos obtenidos por compresión que han sido recubiertos con polímeros u otro recubrimiento adecuado. Los comprimidos de compresión múltiple pueden ser comprimidos obtenidos por compresión preparados en más de un ciclo de compresión que utilizan las sustancias farmacéuticamente aceptables antes mencionadas. Los agentes colorantes también se pueden usar en comprimidos. Los agentes saborizantes y edulcorantes se pueden usar en comprimidos, y son especialmente útiles en la formación de comprimidos masticables y grageas.
Los ejemplos de formas de dosificación orales líquidas que se pueden usar incluyen, sin limitaciones, soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de de granulos no efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de gránulos efervescentes.
Los ejemplos de soluciones acuosas que se pueden usar incluyen, sin limitaciones, elixires y jarabes. Tal como se usan en la presente, los elixires se refieren a preparaciones hidroalcohólicas límpidas edulcoradas. Los ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en elixires incluyen, sin limitaciones solventes. Los ejemplos particulares de solventes que se pueden usar incluyen glicerina, sorbitol, alcohol etílico y jarabe. Tal como se usan en la presente, los jarabes se refieren a soluciones acuosas concentradas de un azúcar, por ejemplo, sacarosa. Los jarabes opcionalmente también pueden comprender un conservador.
Las emulsiones se refieren a sistemas de dos fases en los cuales un líquido se dispersa en la forma de pequeños glóbulos en otro líquido. Las emulsiones opcionalmente pueden ser emulsiones de aceite en agua o agua en aceite. Los ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en emulsiones incluyen, sin limitaciones líquidos no acuosos, agentes emulsionantes y conservadores.
Los ejemplos de sustancias farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en gránulos no efervescentes que se reconstituyen en una forma de dosificación líquida oral, incluyen diluyentes, edulcorantes y agentes humectantes.
Los ejemplos de sustancias farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en gránulos efervescentes que se reconstituyen en una forma de dosificación líquida oral, incluyen ácidos orgánicos y una fuente de dióxido de carbono.
Opcionalmente se pueden usar agentes colorantes y saborizantes en todas las anteriores formas de dosificación.
Los ejemplos particulares de conservadores que se pueden usar incluyen glicerina, metil y propilparabeno, ácido benzoico, benzoato de sodio y alcohol.
Los ejemplos particulares de líquidos no acuosos que se pueden usar en emulsiones incluyen aceite mineral y aceite de semilla de algodón.
Los ejemplos particulares de agentes emulsionantes que se pueden usar incluyen gelatina, acacia, tragacanto, bentonita y agentes tensioactivos tales como monooleato de polioxietilensorbitano .
Los ejemplos particulares de agentes de suspensión que se pueden usar incluyen carboximetilcelulosa sódica, pectina, tragacanto, goma Vee y acacia. Los diluyentes incluyen lactosa y sacarosa. Los agentes edulcorantes incluyen sacarosa, jarabes, glicerina y agentes edulcorantes artificiales tales como ciclamato sódico y sacarina.
Los ejemplos particulares de agentes humectantes que se pueden usar incluyen monoestearato de propilenglicol , monooleato de sorbitano, monolaureato de dietilenglicol y polioxietilenlauriléter .
Los ejemplos particulares de ácidos orgánicos que se pueden usar incluyen ácido cítrico y ácido tartárico.
Las fuentes de dióxido de carbono que se pueden usar en composiciones efervescentes incluyen bicarbonato de sodio y carbonato de sodio. Los agentes colorantes incluyen cualquiera de las tinturas hidrosolubles certificados aprobados FD y C, y sus mezclas.
Los ejemplos particulares de agentes saborizantes que se pueden usar incluyen sabores naturales extraídos de plantas tales como frutas y mezclas sintéticas de compuestos que producen una sensación de sabor placentero.
Para una forma de dosificación sólida, la solución o suspensión, en por ejemplo carbonato de propileno, aceites vegetales o triglicéridos , de preferencia se encapsula en una cápsula de gelatina. Dichas soluciones, y su preparación y encapsulación, se describen en las patentes de los Estados Unidos N.° 4,328,245; 4,409,239; y 4,410,545. Para una forma de dosificación líquida, la solución, por ejemplo, en un polietilenglicol , se puede diluir con una cantidad suficiente de un portador líquido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua, para ser medido fácilmente para la administración.
Alternativamente, las formulaciones orales líquidas o semisólidas se pueden preparar por disolución o dispersión del compuesto activo o sal en aceites vegetales, glicoles, triglicéridos, ésteres de propilenglicol (por ejemplo, carbonato de propileno) y otros de dichos portadores, y encapsular estas soluciones o suspensiones en vainas de cápsulas de gelatina dura o blanda. Otras formulaciones Útiles incluyen las establecidas en las patentes de los Estados Unidos N. ° Re 28,819 y 4,358,603.
Inyectables, soluciones y emulsiones La presente invención también está dirigida a composiciones diseñadas para administrar los compuestos de la presente invención por administración parenteral, generalmente caracterizada por inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa. Los inyectables se pueden preparar de cualquier forma convencional, por ejemplo como soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en líquido antes de la inyección, o como emulsiones.
Los ejemplos de excipientes que se pueden usar en conjunción con inyectables de acuerdo con la presente invénción incluyen', sin limitaciones agua, solución salina, dextrosa, glicerol o etanol . Las composiciones inyectables también opcionalmente pueden comprender cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas talés como agentes humectantes o emulsionantes, agentes buffer de pH, estabilizantes, mejoradores de la solubilidad y otros de dichos agentes, tales como por ejemplo, acetato de sodio, monólaureato de sorbitano, oleato de trietanolamina y ciclodextrinas . La implantación de un sistema de liberación lenta o de liberación sostenida, de manera tal que sé mantenga un nivel de dosificación constante (ver, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos N. ° 3,710,795) también se contempla en la presente. El porcentaje de compuesto activo contenido en dichas composiciones parenterales depende en gran medida de su naturaleza específica, así como la actividad del compuesto y las necesidades del sujeto.
La administración parenteral de las formulaciones incluye administraciones intravenosa, subcutánea e intramuscular. Las preparaciones para la administración parenteral incluyen soluciones estériles listas para la inyección, productos solubles secos estériles, tales como los polvos liofilizados descritos en la presente, listos para ser combinados con un solvente justo antes del uso, incluso comprimidos hipodérmicos , suspensiones estériles listas para la inyección, productos insolubles secos estériles listos para ser combinados con un vehículo justo antes de su uso y emulsiones estériles. Las soluciones pueden ser acuosas o no acuosas .
Cuando se administran por vía intravenosa, los ejemplos de portadores adecuados incluyen, sin limitaciones solución salina fisiológica o solución salina con buffer fosfato (PBS) , y soluciones que contienen agentes espesantes y solubilizantes ' tales como glucosa, polietilenglicol , y polipropilenglicol y sus mezclas.
Los ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables que opcionalmente se pueden usar en preparaciones parenterales incluyen, sin limitaciones vehículos acuosos, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos, agentes isotónicos, buffer, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de suspensión y dispersión, agentes emulsionantes,, agentes secuestrantes o quelantes y otras sustancias farmacéuticamente aceptables .
Los ejemplos de vehículos acuosos que opcionalmente se usan incluyen inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección isotónica de dextrosa, inyección de agua estéril, inyección de dextrosa y lactato de Ringer.
Los ejemplos de vehículos parenterales no' acuosos que opcionalmente se pueden usar incluyen aceites fijos de origen vegetal, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de sésamo y aceite de maní.
Se pueden añadir agentes antimicrobianos en concentraciones bacteriostáticas o fungistáticas a las preparaciones parenterales, particularmente cuando las preparaciones se embalan en contenedores de dosis múltiples y en consecuencia están diseñadas para ser almacenadas y que se extraigan múltiples alícuotas. Los ejemplos de agentes antimicrobianos que se pueden usar incluyen fenoles o cresoles, mercuriales, alcohol becílico, clorobutanol , ásteres metílicos y propílicos de ácido p-hidroxibenzoico, timerosal, cloruro de benzalconio y cloruro de bencetonio.
Los ejemplos de agentes isotónicos que se pueden usar incluyen cloruro de sodio y dextrosa. Los ejemplos de buffer que se pueden usar incluyen fosfato y citrato. Los ejemplos de antioxidantes que se pueden usar incluyen bisulfato de sodio. Los ejemplos de anestésicos locales que se pueden usar incluyen clorhidrato de procaína . Los ejemplos de agentes de suspensión y de dispersión que se pueden usar incluyen carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona . Los ejemplos de agentes emulsionantes qué se pueden usar incluyen Polisorbato 80 (TWEE 80). Un agente secuestrante o quelante de iones metálicos incluye EDTA Los portadores farmacéuticos incluyen también opcionalmente' alcohol etílico, polietilenglicol y propilenglicol para vehículos miscibles en agua e hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, ácido cítrico o ácido láctico para el ajuste de pH.
La concentración de un inhibidor en la formulación parenteral se puede ajustar de manera tal que una inyección administra una cantidad farmacéuticamente efectiva para producir el efecto farmacológico deseado. La concentración exacta de un inhibidor y/o la dosis usada dependerán en última instancia de la edad, el peso y la condición del paciente o animal tal como es conocido en la técnica.
Las preparaciones parenterales de dosis unitaria se pueden embalar én una ampolla, un vial o una jeringa con una aguja. Todas las preparaciones para administración parenteral deben ser estériles, tal como es conocido y puesto en práctica en la técnica.
Los inyectables se pueden diseñar para administración local y sistémica. Generalmente se formula una dosis terapéuticamente efectiva que contiene una concentración de al menos aproximadamente 0,1% p/p hasta aproximadamente 90% p/p o más , de preferencia más de 1% p/p del inhibidor de quinasa- a los tejidos tratados: El inhibidor- se puede administrar de uria vez, o se puede dividir en cierta cantidad de ..dosis más pequeñas que se administran' con intervalos de tiempo. Sé entiende que la dosis precisa y la duración del tratamiento serán función de la ubicación en la cual se administra la composición por vía parenteral, el portador y otras variables que se pueden determinar empíricamente usando protocolos de prueba conocidos o por extrapolación a partir de datos de pruebas en vivo ó en vitro. Cabe destacar que las concentraciones y los valores de dosis también pueden variar con la edad del individuo tratado. También se debe entender que para cualquie sujeto particular, puede ser necesario ajustar los regímenes de dosificación específicos con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las formulaciones. En consecuencia, los rangos de concentración establecidos en la presente pretenden ser ej emplificativos y no se deben tomar como limitantes del alcance o la puesta en práctica de las formulaciones reivindicadas .
El inhibidor de quinasa opcionalmente puede ser suspendido en forma micronizada u otra adecuada o se puede derivar para formar un producto activo más soluble o producir un profármaco. La forma de la mezcla obtenida depende de numerosos factores, incluso el modo de administración pretendido y la solubilidad del compuesto en el portador o vehículo seleccionado. La concentración efectiva · es suficiente para aliviar los síntomas del estado de enfermedad y se pueden determinar empíricamente .
Polvos liofilizados Los compuestos de la presente invención también se pueden preparar como polvos liofilizados, los cuales se pueden reconstituir para la administración como soluciones, emulsiones y otras mezclas. Los polvos liofilizados también se pueden formular como sólidos o geles.
El polvo liofilizado estéril se puede preparar al disolver el compuesto en una solución de buffer fosfato que contiene dextrosa u otro excipiente adecuado. La posterior filtración estéril de la solución, seguida de liofilización en condiciones estándar conocidas por los expertos en 1 técnica provee la formulación deseada. Brevemente, el polvo liofilizado opcionalmente se puede preparar al disolver dextrosa, sorbitol, fructosa, jarabe de maíz, xilitol, glicerina, glucosa, sacarosa u otro agente adecuado, aproximadamente 1-20%, de preferencia aproximadamente 5 hasta 15%, en un buffer adecuado, tal como citrato, fosfato de sodio o potasio u otro de dichos buffer conocidos por los expertos en la técnica, generalmente a pH aproximadamente neutro. Luego se agrega un inhibidor de quinasa a la mezcla obtenida, de preferencia por encima de la temperatura ambiente, con mayor preferencia a aproximadamente 30-35 °C, y se agita hasta disolución. La mezcla obtenida se diluye por agregado de niás buffer hasta una concentración deseada. La mezcla obtenida se filtra en forma estéril o se trata para extraer las partículas y asegurar la esterilidad, y se coloca en porciones en viales para la liofilización . Cada vial puede contener una única dosis o dosis múltiples del inhibidor.
Administración tópica Los compuestos de la presente invención también ser pueden administrar como mezclas tópicas. Se pueden usar mezclas tópicas para la administración local y sistémica. La mezcla obtenida puede ser una solución, suspensión, emulsiones p similares y se formula como cremas, geles, ungüentos, emulsiones, soluciones, elixires, lociones, suspensiones, tinturas, pastas, espumas, aerosoles, irrigaciones, rocíos, supositorios, vendajes, parches dérmicos o cualquier otra formulación adecuada para la administración tópica.
Los inhibidores de quinasas se pueden formular como aerosoles para la aplicación tópica, tales como por inhalación (ver, patentes de los Estados Unidos N.° 4,044,126, 4,414,209, y 4,364,923, que describen aerosoles para la provisión de un esteroide útil para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, particularmente asma) . Estas formulaciones para la administración al tracto respiratorio pueden estar en la forma de un aerosol o solución para un nebulizador, o como polvo microfino para la insuflación, solo o en combinación con un portador inerte tal como lactosa. En tal caso, las partículas de la formulación generalmente tienen diámetros inferiores a 50 micrones, de preferencia inferiores a 10 micrones.
Los inhibidores también se pueden formular para la aplicación local o tópica, tal como para la aplicación tópica a la piel y las membranas mucosas, tales como en el ojo, en la forma de geles, cremas y lociones y para la aplicación al ojo o para la aplicación intracisternal o intraespinal . La administración tópica se contempla para el suministro transdérmico y también para la administración a los ojos o la mucosa, o para terapias de inhalación. También se pueden administrar soluciones nasales del inhibidor de quinasa solo o en combinación con otros excipientes farmacéuticamente aceptables.
Formulaciones para otras vías de administración Según el estado de enfermedad tratado, también se pueden usar otras vías de administración, tales como aplicación tópica, parches transdérmicos , y administración rectal. Por ejemplo, las formas de dosificación farmacéuticas para administración rectal son supositorios rectales, cápsulas y comprimidos para efecto sistémico. Los supositorios rectales como se usan en la presente significan cuerpos sólidos para la inserción en el recto que se funden o ablandan a temperatura . ambiente para liberar uno o más ingredientes farmacológicamente o terapéuticamente activos.
Las sustancias farmacéuticamente aceptables utilizadas en supositorios rectales son bases o vehículos y agentes para elevar el punto de fusión. Los ejemplos de bases incluyen manteca de cacao (aceite de teobroma) , glicerina-gelatina, carbocera, (polioxietilenglicol ) y adecuadas mezclas de mono-, di- y triglicéridos de ácidos grasos. Se pueden usar combinaciones de las diversas bases. Los agentes para elevar el punto de fusión de los supositorios incluyen espermaceti y cera. Los supositorios rectales se pueden preparar por el método de compresión o por moldeado. El peso típico de un supositorio rectal es de aproximadamente 2 a 3 g. Los comprimidos y las cápsulas para la administración rectal se pueden fabricar usando la misma sustancia farmacéuticamente ácéptable y por los mismos métodos que las formulaciones para la administración oral.
Ejemplos de formulaciones Los siguientes son ejemplos particulares de formulaciones orales, intravenosas y comprimidos que opcionalmente se pueden usar con compuestos de la presente invención. Cabe destacar que estas formulaciones se pueden variar, según el compuesto particular que se usa y la indicación para la cual se usará la formulación.
FORMULACIÓN ORAL Compuesto de la presente invención 10-100 mg Ácido cítrico monohidrato 105 mg Hidróxido de sodio 18 mg Saborizante Agua csp 100 mL FORMULACIÓN INTRAVENOSA Compuesto de la presente invención 0,1-10 mg Dextrosa monohidrato csp isotonicidad Ácido cítrico monohidrato 1,05 mg Hidróxido de sodio 0,18 mg Agua para - inyección csp 1,0 mL FORMULACIÓN DE COMPRIMIDO Compuesto de la presente invención 1% Celulosa microcristalina 73% Ácido esteárico 25% Sílice coloidal 1%.
Kits que comprenden inhibidores de guinasas La ' invención también está dirigida a kits y otros artículos fabricados para tratar enfermedades asociadas con quinasas . Cabe destacar que por enfermedades se pretende cubrir todas las condiciones patológicas para las cuales la quinasa posee actividad que contribuye a la patología y/o sintomatología de la condición patológica.
En una forma de realización, se provee un kit que comprende una composición que comprende al menos un inhibidor de la presente invención en combinación con instrucciones. Las instrucciones pueden indicar el estado de enfermedad para el cual se debe administrar la composición, información de almacenamiento, información sobre dosis y/o instrucciones sobre la forma de administrar la composición. El kit también puede comprender materiales de embalaje. El material de embalaje puede comprender un contenedor para aloj r la composición. El kit opcionalmente también puede comprender componentes adicionales tales como jeringas para la administración de la composición. El kit puede comprender la composición en formas de dosificación única o múltiple.
En otra forma de realización, se provee un artículo fabricado que comprende una composición que comprende al menos un inhibidor de la presente invención en combinación con materiales de embalaje. El material de embalaje puede comprender un contenedor para alojar la composición. El contenedor opcionalmente puede comprender un rótulo que indique el estado de enfermedad para el cual se debe administrar la composición, información de almacenamiento, información sobre dosis y/o instrucciones sobre la forma de administrar la composición. El kit opcionalmente también puede comprender componentes adicionales tales como jeringas para la administración de la composición. El kit puede comprender la composición en formas de dosificación única o múltiple .
Cabe destacar que el material de embalaje usado en los kits y artículos fabricados de acuerdo con la presente invención puede formar una pluralidad de contenedores divididos tales como un frasco dividido o un paquete de folio dividido. El contenedor puede tener cualquier forma convencional conocida en la técnica, armado de un material farmacéuticamente aceptable, por ejemplo una caja de papel o cartón, un frasco o envase de vidrio o plástico, una bolsa de resellado (por ejemplo, para contener un "rellenado" de comprimidos para colocar en un contenedor diferente) , o un paquete de blister con dosis individuales para sacar por presión del paquete de acuerdo con un esquema terapéutico. El contenedor empleado depende de la forma de dosificación exacta que se usa, por ejemplo generalmente no se usa una caja de cartón convencional para sostener una suspensión líquida. Es posible que se use más de un contenedor juntos en un único paquete, para comercializar una única forma de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos pueden estar contenidos en un frasco que a su vez está contenido en una caja. Generalmente, el kit incluye direcciones para la administración de los distintos componentes. La forma de kit es particularmente ventajosa cuando los distintos componentes de preferencia se administran en diferentes formas de dosificación (por ejemplo, oral, tópica, transdérmica y parenteral) , con diferentes intervalos de dosis, o cuando el médico tratante desea la titulación de los componentes individuales de la combinación.
Un ejemplo particular de un kit de acuerdo con la presente invención es el denominado paquete blister. Los paquetes blister son bien conocidos en la industria del embalaje y se usan ampliamente para el embalaje de formas de dosificación farmacéuticas unitarias (comprimidos, cápsulas y similares) . Los paquetes blister generalmente consisten de una hoja de material relativamente rígido cubierto con un folio, de preferencia de material plástico transparente. Durante el proceso de embalaje se forman recesos en el folio de plástico. Los recesos tienen el tamaño y la forma de cada comprimido o cápsula que se va a embalar o pueden tener el tamaño y la forma para acomodar múltiples comprimidos y/o cápsula que se embalan. A continuación, los comprimidos o cápsulas se colocan en los recesos en consecuencia y la lámina de material relativamente rígido se sella contra el folio plástico en la cára del folio opuesta a la dirección en la cual se formaron los recesos. Como consecuencia, los comprimidos o cápsulas se sellan individualmente o se sellan colectivamente, según se desee, en los recesos entre el folio de plástico y la lámina. De preferencia, la resistencia de la lámina es tal que los comprimidos o cápsulas se pueden retirar del paquete blister al aplicar presión manualmente sobre el receso, por lo que se forma una abertura en la lámina en el lugar del receso. El comprimido o cápsula luego se retira a través de dicha abertura.
Otra forma de realización específica de un kit es un dispensador diseñado para dispensar las dosis diarias una por vez en el orden de su uso pretendido. De preferencia, el dispensado está equipado con un ayuda memoria, a fin de facilitar el cumplimiento del régimen. Un ejemplo de dicho ayuda memoria es un contador mecánico que indica la cantidad de dosis diarias que se han dispensado. Otro ejemplo de dicho ayuda memoria es una memoria en microchip operado con baterías, acoplado con un lector de cristal líquido, o señal recordatoria audible que, por ejemplo, lee la fecha en que se tomó la última dosis diaria y/o recuerda cuando se debe tomar la próxima dosis.
Dosis, huésped y seguridad Los compuestos de la presente invención son estables y ser pueden usar en forma segura. En particular, los compuestos de la presente invención son útiles como inhibidores de PLK para diversos sujetos (por ejemplo, humanos, mamíferos no humanos y no mamíferos) . La dosis óptima puede variar según condiciones tales como, por ejemplo, el tipo de sujeto, el peso corporal del sujeto, la vía de administración, y propiedades específicas del compuesto particular usado. En general, la dosis diaria para la administración oral a un adulto (peso corporal de aproximadamente 60 kg) es de aproximadamente 1 a 1000 mg, aproximadamente 3 a 300 mg, o aproximadamente 10 a 200 mg . Se apreciará que la dosis diaria se puede dar en una administración única o en múltiples (por ejemplo, 2 o 3) porciones por día.
Terapias de combinación Una amplia variedad de agentes terapéuticos puede tener efecto terapéutico aditivo o sinérgico con los inhibidores de quinasas de acuerdo con la presente invención. Las terapias de combinación que comprenden uno o más compuestos de la presente invención con uno o más de otros agentes terapéuticos se pueden usar, por ejemplo, para: 1) mejorar el efecto terapéuticos de uno o más compuestos de la presente invención y/o de uno o más de otros agentes terapéuticos; 2) reducir los efectos secundarios exhibidos por uno o más compuestos de la presente invención y/o uno o más de otros agentes terapéuticos; y/o 3) reducir la dosis efectiva de uno o más compuestos de la presente invención y/o uno o más de otros agentes terapéuticos. Por ejemplo, dichos otros agentes terapéuticos se pueden combinar en forma aditiva o sinérgica con los inhibidores de quinasas para inhibir el crecimiento indeseado de las células, tales como el crecimiento celular inadecuado que da por resultado condiciones benignas no deseadas o crecimiento tumoral .
En una forma de realización, se provee un método para tratar un estado de enfermedad proliferativo que comprende tratar las células con un compuesto de acuerdo con la presente invención en combinación con un agente antiproliferativo, en donde las células son tratadas con el compuesto de acuerdo con la presente invención antes, al mismo tiempo, y/o después de que las células son tratadas con el agente antiproliferativo, referido en la presente como terapia de combinación. Cabe destacar que el tratamiento de un agente antes que otro se refiere como terapia en secuencia, incluso si los agentes . también se administran juntos. Cabe destacar que la terapia de combinación pretende cubrir cuando los agentes se administran antes o después del otro (terapia en secuencia) así como cuando los agentes se administran al mismo tiempo.
Los ejemplos de agentes terapéuticos que se pueden usar en combinación con inhibidores de quinasas incluyen, sin limitaciones, agentes anticáncer, agentes alquilantes, agentes antibióticos, agentes antimetabólicos , agentes hormonales, agentes derivados de plantas, y agentes biológicos .
Los agentes alquilantes son compuestos polifuncionales que tiene capacidad para sustituir grupos alquilo por iones hidrógeno. Los ejemplos de agentes alquilantes incluyen, sin limitaciones, biscloroetilaminas (mostazas nitrogenadas, por ejemplo clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, mecloretamina, melfalan, mostaza de uracilo) , aziridinas (por ejemplo tiotepa) , sulfonatos de alquilalcona (por ejemplo, busulfano) , nitrosoureas (por ejemplo carmustina, lomustina, estreptozocina) , agentes alquilantes no clásicos (altretamina, dacarbazina y procarbazina) , compuestos de platino (carboplastina y cisplatino) . Estos compuestos reaccionan con grupos fosfato, amino, hidroxilo, sulfihídrilo, carboxilo e imidazol . En condiciones fisiológicas, estos fármacos se ionizan y producen iones con carga positiva que se adosan a ácidos nucleicos susceptibles y proteínas, lo cual conduce a la detención del ciclo celular y/o la muerte celular. La terapia de combinación que incluye un inhibidor de quinasa y un agente alquilante puede tener efectos terapéuticos sinérgicos sobre cáncer y reducir los efectos secundarios asociados con estos agentes quimioterápicos .
Los agentes antibióticos son un grupo de fármacos que son producidos de manera similar a los antibióticos como modificación de productos naturales. Los ejemplos de agentes antibióticos incluyen, sin limitaciones, antraciclinas (por ejemplo doxórrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina y antracenodiona) , mitomicina C, bleomicina, dáctinomicina, plicatomicina . Estos agentes antibióticos interfieren con el crecimiento celular al dirigirse a diferentes componentes celulares. Por ejemplo, en general se cree que las antraciclinas interfieren con la acción de ADN-topoisomerasa II en las regiones del ADN activo en la transcripción, lo cual conduce a escisiones de la cadena de ADN. En general se cree que la bleomicina quela el hierro y forma un complejo activado que luego se une a bases de ADN, causando escisiones de la cadena y muerte celular. La terapia de combinación que incluye un inhibidor de quinasa y un agente antibiótico puede tener efectos terapéuticos sinérgicos sobre cáncer y reducir los efectos secundarios asociados con estos agentes quimioterápicos .
Los agentes antimetabólicos son un grupo de fármacos que interfiere con los procesos metabólicos vitales para la fisiología y la proliferación de las células cancerosas. Las células cancerosas con activa proliferación requieren la síntesis continua de grandes cantidades de ácidos nucleicos, proteínas, lípidos, y otros constituyentes celulares vitales. Muchos de los antimetabolitos inhiben la síntesis de nucleósidos de purina o pirimidina o inhiben las enzimas de la réplicación de ÁDN. Algunos antimetabolitos también interfieren en la síntesis de ribonueleósideo y ARN y/o también en el' metabolismo de aminoácidos y la síntesis de proteínas. Al interferir en la síntesis de constituyentes celulares vitales, los antimetabolitos pueden retrasar o detener el crecimiento de las células cancerosas. Los ejemplos de agentes antimetabólicos incluyen, ·¦ sin limitaciones, fluorouracilo (5-FU), floxuridina (5-FUdR) , metotrexato, leucovorina, · hidroxiurea, tioguanina (6-TG) , mercaptopurina (6-MP) , citarabina, pentostatina, fosfato de fludarabina, cladribina (2-CDA) , asparaginasa y gemcitabina. La terapia de combinación que incluye un inhibidor de quinasa y un agente antimetabólico puede tener efectos terapéuticos sinérgicos sobre cáncer y reducir los efectos secundarios asociados con estos agentes quimioterápicos .
Los agentes hormonales son un grupo de fármacos que regulan el crecimiento y el desarrollo de sus órganos blanco. La mayoría de los agentes hormonales son esteroides sexuales y sus derivados y análogos, tales como estrógenos, andrógenos, y progestágenos . Estos agentes hormonales pueden servir como antagonistas de receptores de los esteroides sexuales para regular hacia abajo la expresión y transcripción de genes de receptor vitales. Los ejemplos de dichos agentes hormonales son estrógenos sintéticos (por ejemplo dietilstibestrol) , antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, fluoximesterol y raloxifeno) , antiandrógenos (bicalutamida , nilutamida, flutamida) , inhibidores de aromatasa (por ejemplo, aminoglutetimida, anastrozol y tetrazol) , ketoconazol, acetato de goserelina, leuprolida, acetato de megestrol y mifepristona . La terapia de combinación que incluye un inhibidor de quinasa y un agente hormonal puede tener efectos terapéuticos sinérgicos sobre cáncer y reducir los efectos secundarios asociados con estos agentes quimioterápicos.
Los agentes derivados de plantas son un grupo de fármacos que deriva de plantas o se modifica sobre la base de la estructura molecular de los agentes. Los ejemplos de agentes derivados de plantas incluyen, sin limitaciones, alcaloides de vinca (por ejemplo, vincristina, vinblastina, vindesina, vinzolidina y vinorelbina) , podofilotoxinas (por ejemplo, etopósido (VP-16) y tenipósido (VM-26) ) , taxanos (por ejemplo, paclitaxel y docetaxel) . Estos agentes derivados de plantas generalmente actúan como agentes antimitóticos que se fijan a la tubulina e inhiben la mitosis. Se cree que las podofilotoxinas tales como etopósido interfieren con la síntesis de ADN al interactuar con topoisomerasa II, lo cual conduce a la escisión de la cadena de At>N. La terapia de combinación que incluye un inhibidor de quiriása un agente derivado de plantas puede tener efectos terapéuticos sinérgicos sobre cáncer y reducir los efectos secundarios asociados con estos agentes quimioterápicos .
Los agentes biológicos son un grupo de biomoléculás qué inducen la regresión de cáncer/tumores cuando se usan solos o en combinación con quimioterapia y/o radioterapia. Los ejemplos de agentes biológicos incluyen, sin limitaciones, proteínas inmunomoduladoras tales como citoquinas, anticuerpos monoclonales contra antígenos tumorales, genes supresores de tumor, y vacunas contra cáncer. La terapia de combinación que incluye un inhibidor de quinasa y un agente biológico puede tener efectos terapéuticos sinérgicos sobre cáncer, mejorar la respuesta inmune del paciente a las señales tumorogénicas , y reducir los efectos secundarios asociados con estos agentes quimioterápicos .
Las citoquinas poseen profunda actividad inmunomoduladora . Se ha demostrado que algunas citoquinas tales como interleuquina-2 (IL-2, aldesleuquina) e interferón tienen actividad antitumoral y han sido aprobados para el tratamiento de pacientes con carcinoma metastatico de células renales y melanoma maligno metastático. IL-2 es un factor de crecimiento de células T que es central para las respuestas inmunes mediadas por células T. Se cree que los efectos tumorales selectivos de IL-2 en algunos pacientes es el resultado de una respuesta inmune celular que discrimina entre lo propio y lo no propio. Los ejemplos de interleuquinas que se pueden usar en conjunción con un inhibidor de quinasa incluyen, sin limitaciones, interleuquina 2 (IL-2) , interleuquina 4 (IL-4) , interleuquina 12 (IL-12) 4 El interferón .incluye más de 23 subtipos relacionados con actividades superpuestas, todos los subtipos de IFN se incluyen en el alcance de la presente invención. Se ha demostrado que IFN tiene actividad contra muchas enfermedades malignas sólidas y hematológicas , en donde estas últimas son particularmente sensibles.
Otras citoquinas que se pueden usar en conjunción con un inhibidor de quinasa incluyen las citoquinas que ejercen profundos efectos sobre la hematopoyesis y las funciones inmunes. Los ejemplos de dichas citoquinas incluyen, sin limitaciones eritropoyetina, CSF de granulocitos ( filgrastina) , y CSF de granulocitos, macrófagos ( sargramostim) . Estas citoquinas se pueden usar en conjunción con un inhibidor de quinasa para reducir la toxicidad mielopoyética inducida por la quimioterapia.
Otros agentes inmunomoduladores distintos de las citoquinas también se pueden usar en conjunción con un inhibidor de quinasa para inhibir el crecimiento celular anormal. Los ejemplos de dichos agentes inmunomoduladores incluyen, sin limitaciones bacilo de Calmette-Guerin, levamisol, y octreotido, un octapéptido de acción prolongada que simula los efectos de la hormona natural somatostatina .
Los anticuerpos monoclonales contra antígenos tumorales son anticuerpos generados contra antígenos expresados por los tumores, de preferencia antígenos específicos de tumor. Por ejemplo, el anticuerpo monoclonal HERCEPTIN® (Trastruzumab) se genera contra receptor 2 de factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) que se sobreexpresa en algunos tumores de mama que incluyen el cáncer de mama metastático. La sobreexpresión de la proteína HER2 se asocia con enfermedad más agresiva y peor pronóstico en la clínica. HERCEPTIN® se usa como agente único para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastático cuyo tumor expresa la proteína HER2. La terapia de combinación que incluye un inhibidor de quinasa y HERCEPTIN® puede tener efectos terapéuticos sinérgicos sobre los tumores, especialmente en cánceres metastáticos .
Otro ejemplo de anticuerpos monoclonales contra antígenos tumorales es RITUXAN® (Rituximab) generado contra CD20 en células de linfoma y selectivamente elimina células B normales y malignas CD20+ pre-B y B maduras. RITUXAN® se usa como agente único para el tratamiento de pacientes con linfoma no Hodgkin recidivo o refractario de grado bajo o folicular, GD20+, de células B. La terapia de combinación que incluye un inhibidor de quinasa y RITUXAN® puede tener efectos terapéuticos sinérgicos no sólo sobre linfoma, sino también sobre otras formas o tipos de tumores malignos.
Los genes supresores de tumor son genes que actúan para inhibir el crecimiento celular y los ciclos de división, por lo que previenen el desarrollo de neoplasias. Las mutaciones de los genes supresores de tumor hacen que la célula ignore uno o más de los componentes de la red de señales inhibidoras, supere los puntos de control del ciclo celular y resulte en una mayor tasa de crecimiento celular incontrolado-cáncer . Los ejemplos de genes supresores de tumor incluyen, sin limitaciones, DPC-4, NF-1, NF-2, RB, p53 , WT1 , BRCA1 y BRCA2.
DPC-4 interviene cáncer pancreático y participa en una vía citoplasmática que inhibe la división celular. NF-1 codifica una proteína que inhibe Ras, una proteína inhibidora citoplasmática. NF-1 interviene en neurofibromas y feocromocitomas del sistema nervioso y la leucemia mieloide. NF-2 codifica una proteína nuclear que interviene en meningioma, schwanoma, y ependimoma del sistema nervioso. RB codifica la proteína pRB, una proteína nuclear que es un importante inhibidor del ciclo celular. RB interviene en retinoblastoma así como cáncer de hueso, vejiga, pulmón de células pequeñas y mama. P53 codifica la proteína p53 que regula la división celular y puede inducir apoptosis. La mutación y/o inacción de p53 se encuentra en un amplio rango de cánceres . WT1 interviene en el tumor de ilms de los ríñones. BRCA1 interviene en cáncer de mama y de ovario, y BRCA2 interviene en cáncer de mama. El supresor de tumor puede ser transferido al interior de la célula tumoral, donde ejerce sus funciones de supresor de tumor. La terapia de combinación que incluye un inhibidor de quinasa y un supresor de tumor puede tener efectos terapéuticos sinérgicos en pacientes que padecen diversas formas de cáncer.
Las vacunas contra cáncer son un grupo de agentes que inducen la respuesta inmune específica del organismo contra los tumores . La mayoría de las vacunas contra cáncer en investigación y desarrollo y los estudios clínicos son antígenos asociados a tumor (TAA) . Los TAA son estructuras (es decir proteínas, enzimas o hidratos de carbono) que están presentes en las células tumorales y relativamente ausentes o disminuidas en las células normales. En virtud de ser bastante singulares para las células tumorales, los TAA proveen objetivos para que el sistema inmune pueda reconocerlos y cause su destrucción. Los ejemplos de TAA incluyen, sin limitaciones gangliósidos (GM2) , antígeno específico de próstata (PSA) , alfa-fetoproteína (AFP) , antígeno carcinoembrionario (CEA) (producido por cánceres de colon y otros adenocarcinomas , por ejemplo cáncer de mama, pulmón, estómago y páncreas) , antígenos asociados con melanoma (MART-1, gplOO, MAGE 1,3 tirosinasa) , fragmentos de papilomavirus E6 y E7, células enteras o porciones/lisados de células tumorales autólogas y células tumorales alogénicas.
Se puede usar un coadyuvante para aumentar la respuesta inmune a TAA. Los ejemplos de coadyuvantes incluyen, sin limitaciones, bacilo de Calmette-Guerin (BCG) , lipopolisacáridos de endotoxinas, hemocianina de lapa (GKLH) , interleuquina-2 (IL-2), factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) y citoxano, un agente quiraioterápico que se cree reduce la supresión inducida por tumor cuando se da en dosis bajas.
EJEMPLOS Preparación de inhibidores de quinasas Se pueden desarrollar diversos métodos para sintetizar los compuestos de acuerdo con la presente invención. Los métodos representativos para sintetizar estos compuestos se proveen en los Ejemplos. Cabe destacar, sin embargo, que los compuestos de la presente invención también se pueden sintetizar por : otras vías de síntesis que puedan- 'ser diseñados por -otros.
Se reconocerá fácilmente que ciertos compuestos de acuerdo con la · presente invención tienen átomos con enlaces con otros átomos que confieren una particular estereoquímica al compuesto (por ej emplo, centros quiraies) . Se reconoce qué la síntesis de los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden dar por resultado la creación de mezclas de diferentes estéreoisómeros (es decir, enantiómeros y diástereómerós) . A menos que se especifique una particular éstereoquimica, la citación de un compuesto pretende abarcar todos los diferentes estéreoisómeros posibles.
Se conocen diversos métodos para separar mezclas de diferentes estéreoisómeros en la técnica. Por ejemplo, se puede hacer reaccionar una mezcla racémica de un compuesto con un agente de resolución óptimamente activo para formar un par de compuestos diastereoisoméricos . Los diastereómeros luego se pueden separar a fin de recuperar los enantiómeros óptimamente puros. Los complejos disociables también se pueden usar para resolver enantiómeros (por ejemplo, sales cristalinas de diastereoisómeros) . Los diastereómeros generalmente tienen propiedades físicas suficientemente diferenciadas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.) y se pueden separar -con facilidad aprovechando estas diferencias. Por ejémplo .pór lo general, los diastereómeros se pueden separar por cromatografía o por técnicas de separación/resoiución basadas eri diferencias de solubilidad. Una descripción más detallada de las técnicas que se pueden usar para resolver éstereoisómeros de compuestos a partir de su mezcla racémica se pueden hallar en Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wileh, Enantiomers, . Racemates y Resolutions, John Wiley & Sons, Inc.' (1981) ; Los compuestos de acuerdo con la presente invención también se pueden preparar como sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable al hacer reaccionar la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, se puede preparar una sal por adición de base farmacéuticamente aceptable de un compuesto al hacer reaccionar la forma de ácido libre del compuesto con una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Los ácidos y las bases inorgánicas y orgánicas adecuadas para la preparación de las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos se establecen en la sección de definiciones de la presente solicitud. Alternativamente, las formas de sales de los compuestos se pueden preparar usando sales de los materiales de inicio o intermediarios.
; Las formas de ácido libre o de base libre de los compuestos se pueden preparar a partir de la correspondiente sal por adición de base o forma de sal por adición de ácido. Por ejemplo, un compuesto en una forma de sal por adición de ácido se puede convertir en la correspondiente base libre al tratarlo con una base adecuada (por ejemplo, solución de hidróxido de amonio, hidróxido de sodio, y similares) . Un compuesto en una forma de sal por adición de base se puede convertir en el correspondiente ácido libre al tratarlo con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico, etc.).
Los N-óxidos de los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden preparar por métodos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los N-óxidos se pueden preparar al tratar una forma no oxidada del compuesto con un agente oxidante (por ejemplo, ácido trifluoroperacético, ácido permaleico, ácido perbenzoico, ácido peracético, ácido meta-cloroperoxibenzoico, o similares) en un solvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo, un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano) a aproximadamente 0 °C. Alternativamente, los N-óxidos de los compuestos se pueden preparar a partir del N-óxido de un material de inicio adecuado.
Los compuestos en una forma no oxidada se pueden preparar a partir de N-óxidos de compuestos por tratamiento cón un agente reductor (por ejemplo, azufre, dióxido de azufre, trifenilfosfino, borhidruro de litio, borhidruro de sodio, tricloruro de fósforo, tribromuro, o similares) en un solvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso o similares) a 0 a 80 °C.
Los derivados de profármacos de los compuestos se pueden preparar por métodos conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, para ulteriores detalles ver Saulnier et al. (1994), Bioorganic y Medicinal Chemistry Letters, Vol . 4, p. 1985). Por ejemplo, los profármacos adecuados se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto no derivado con un agente carbamilante adecuado (por ejemplo, clorhidrato de 1 , 1-aciloxialquilcarbono, carbonato de para-nitrofenilo, o similares) .
Los derivados protegidos de los compuestos se pueden preparar por métodos conocidos por los expertos en la técnica. Una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su remoción se puede hallar en T.W. Greene, Protecting Groups en Organic Synthesis, 3o edición, John Wiley £¿ Sons, Inc. 1999.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden preparar convenientemente, o formar durante el proceso de la invención, como solvatos (por ejemplo, hidratos) . Los hidratos de los compuestos de la presente invención se pueden preparar convenientemente por recristalización a partir de una mezcla de solventes acuosos/orgánicos, usando solventes orgánicos tales como dióxina, tetrahidrofurano o metanol .
Los compuestos de acúerdo con la presente invención también se pueden preparar como sus estereoisómeros individuales al hacer reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución óptimamente activo para formar un par de compuestos diastereoisoméricos , separar los diastereómeros y recuperar el enantiómero óptimamente puro. Si bien la resolución de los enantiómeros se puede llevar a cabo usando derivados covalentes diastereoméricos de los compuestos, se prefieren complejos disociables (por ejemplo, sales cristalinas diastereoisoméricas ) . Los diastereómeros tienen propiedades físicas diferenciadas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.) y se pueden separar fácilmente aprovechando estas diferencias. Los diastereómeros se pueden separar por cromatografía o, de preferencia, por técnicas de separación/resolución basadas en las diferencias de solubilidad. Luego se recupera el enantiómero óptimamente puro, junto con el agente de resolución, por cualquier medio práctico que no cause racemización . Una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de estereoisómeros de compuestos a partir de su mezcla racémica se puede hallar en Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates y Resolutions, John Wiley & Sons , Inc . (1981) .
Tal como se usan en la presente, los símbolos y convenciones usados en estos procesos, esquemas y ejemplos concuerdan con los usados en la bibliografía científica contemporánea, por ejemplo, Journal of the American Chemical Society o Journal of Biological Chemistry. En general se usan las abreviaciones estándar de letra única o de tres letras para designar los residuos de aminoácidos, los cuales se presume que está en configuración L, a menos que se indique otra cosa. A menos que se indique otra cosa, todos los materiales de inicio se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin ulterior purificación. Específicamente, se pueden usar las siguientes abreviaciones en los ejemplos y en toda la memoria descriptiva: pL (microlitros ) Ac (acetilo) atm (atmósfera) ATP (Adenosina Tri fofatasa ) BOC ( ter-butiloxicarbonilo) BOP (cloruro de bis(2-oxo- 3 -oxazol idini 1 ) fosf ínico) BSA (Albúmina sérica CBZ (benciloxicarbonilo) bovina ) CDI (1,1- DCC carbonildiimidazol) (diciclohexilcarbodiimida) DCE (dicloroetano) DCM (diclorometano) DMAP (4- DME ( 1 , 2-dimetoxietano) dime t i lamino iridina ) DMF (N, -dimetilformamida) DMPU (?,?'- dime ti lpropi lenurea ) DMSO (dimetilsulfóxido) EDCI (clorhidrato de etilcarbodiimida) EDTA (ácido Et (etilo) et i lendiaminotetraacét ico ) Et20 (éter dietílico) EtOAc (acetato de etilo) FMOC (9- g (gramos) f luoreni 1metoxicarboni lo ) h (horas) HOAc o AcOH (ácido acético) HOBT (1- HOSu (N-hidrpxibenzotriazol ) hidroxi succ inimida ) HPLC (cromatografía Hz (Hertz) líquida de alta presión) i.v. (intravenoso) IBCF ( c loroformiato de isobut i lo ) i-PrOH ( isopropanol ) L (li ros) (molar) mCPBA (ácido meta- cloroperbenzoico) Me (metilo) MeOH (metanol) mg (miligramos) MHz (megahertz) min (minutos) mL (mililitros) mM (milimolar) mmol (milimoles) mol (moles) MOPS (ácido morfol inpropansul fónico) mp (?µ?^ de fusión) NaOAc (acetato de sodio).
OMe (metoxi) psi (libras por pulgada cuadrada) RP (fase inversa) RT (temperatura ambiente ) SPA (ensayo de proximidad TBAF (fluoruro de tetra- de centello) n-butilamonio) TBS ( t-but ildimetilsililo) tBu (ter-butilo) TEA ( triet ilamina) TFA (ácido trifluoroacético) TFAA (anhídrido THF ( te trahidrofurano ) trif luoroacético) TIPS (triisopropilsililo) TLC (cromatografía de capa fina) TMS ( trimetilsililo) TMSE (2- (trimetilsilil) etilo Tr (tiempo de retención) Todas las referencias a éter o Et20 son a éter dietílico; y salmuera se refiere a solución acuosa saturada de NaCl . A menos que se indique otra cosa, todas las temperaturas se expresan en °C (grados centígrados) . Todas las reacciones se conducen en atmósfera inerte a RT, a menos que se indique otra cosa.
Los espectros de XH RMN se registraron con un Bruker Avance 400. Los cambios químicos se expresan en partes por millón (ppm) . Las constantes de acoplamiento están en unidades de Hertz (Hz) . Los patrones de división describen aparentes multiplicidades y se designan como s (singulete) , d (doblete) , t (triplete) , q (cuarteto) , m (multiplete) , br (ancho) .
Los espectros de masa de baja resolución (MS) y los datos de pureza del compuesto se adquirieron de un sistema de cuadrupolo único Waters ZQ LC/MS equipado con fuente de ionización de electrorrociado (ESI) , un detector UV (220 y 254 nm) , y un detector de dispersión evaporadora de la luz (ELSD) . Se realizó cromatografía de capa fina en placas de gel de sílice de 0,25 mm de E. Merck (60F-254), visualizadas con luz UV, 5% de ácido fosfomolíbdico etanólico, ninhidrina o solución de p-anisaldehído . Se realizó cromatografía flash en columna en gel de sílice (malla 230-400, Merck).
Los materiales de inicio y reactivos usados en la preparación de estos compuestos están disponibles de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI) , Bachem (Torrance, CA) , Sigma (St. Louis, MO) , o se pueden preparar por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, según procedimientos descritos en referencias estándar tales como Fieser y Fieser's Reagents for Organic Synthesis, vols. 1-17, John iley y Sons, Nueva York, NY, 1991; Rodd' s Chemistry of Carbón Compounds, vols. 1-5 y sups . , Elsevier Science Publishers, 1989; Organic Reactions, vols. 1-40, John Wiley y Sons, Nueva York, NY, 1991; March J.: Advanced Organic Chemistry, 4o ed. , John Wiley y Sons, Nueva York, NY; y Larock: Comprehensive Organic Transformations , VCH Publishers, Nueva York, 1989.
La descripción total de todos los documentos citados en la presente solicitud se incorporan en la presente por referencia.
Esquemas de síntesis para los compuestos de la presente invención Los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden sintetizar de acuerdo con los esquemas de reacción que se muestran a continuación. Otros esquemas de reacción pueden ser representados fácilmente por los expertos en la técnica. También se debe apreciar que se pueden variar una variedad de diferentes solventes, temperaturas y otras condiciones de reacción para optimizar el rendimiento de las reacciones.
En las reacciones descritas en adelante puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo los grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, cuando estos se desean en el producto final, a fin de evitar su participación no deseada en las reacciones. Se pueden usar los grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar, por ejemplos ver T.W. Greene y P. G. M. uts en "Protective Groups en Organic Chemistry" John Wiley y Sons, 1991.
Las vías de síntesis generales para producir compuestos de la presente invención se muestran en los siguientes esquemas.
Esquema 1: 1A C (Y= -CH2-) Haciendo referencia al Esquema 1, el compuesto C se obtiene por aminación reductiva del compuesto IB por medio del compuesto 1A usando, por ejemplo, triacetoxiborhidruro de sodio o cianoborhidruro de sodio. En formas de realización particulares, Zi es Me o Et; R6 es ciclopentilo, isopropilo o un puente de alquilo de 2-6 miembros con R2 o R3 de Y; y R2 y R3 de Y son cada uno, de modo independiente, H, Me, Et o un puente de alquilo de 2-6 miembros. En otras formas de realización particulares, el compuesto IB es ciclopentanona, ciclohexanona o cetona.
Esquema 2 : 2A Y= -CH2 C (Y= -CH2-) Haciendo referencia al Esquema 2, el compuesto C se prepara por adición de Michael del compuesto 2A (es decir, acrilato de etilo) con el compuesto 2B (es decir, ciclopropilamina o ciclopentilamina) seguido de alquilación con R5-Z3.
Esquema 3 : 3A C (Y= -CH2-) Haciendo referencia al Esquema 3, el compuesto 3A se convierte en el compuesto C usando el compuesto 3B (es decir, ciclopropilamina o ciclopentilamina) en presencia de una base (es decir, K2C03) y yoduro de sodio.
Esquema 4 : C 4B 4C 4E 4G Haciendo referencia al Esquema 4, el compuesto C se trata con el compuesto 4A en presencia de una base (es decir, K2C03 o diisopropiletilamina) para dar el compuesto 4B. El compuesto 4B se transforma por reducción usando hierro reducido y posterior reacción de ciclación para obtener el compuesto 4C. El compuesto 4E se prepara por W-alquilación del compuesto 4C con el compuesto 4D (por ejemplo, haluro de alquilo (por ejemplo, yodometano) ) . El compuesto 4E se trata con el compuesto 4F en presencia de una cantidad catalítica de ácido (es decir, HC1 concentrado o cloruro de piridinio) (aproximadamente 0,1 a 10 equivalentes) para obtener el compuesto 4G. El compuesto 4F es uno que tiene R7 tal como se desea en el producto final, o bien produce R7 tal como se desea en el producto final.
E s quema 5 : 5G Haciendo referencia al Esquema 5, el compuesto C se trata con el compuesto 5A en presencia de una base (es decir, K2C03 o diisopropiletilamina) para dar el compuesto 5B . El compuesto 5B se transforma por reducción usando hierro reducido y ulterior reacción de ciclación para obtener el compuesto 5C. El compuesto 5E se prepara por N-alquilación del compuesto 5C con haluro de alquilo 5D (es decir, yodometano) . El compuesto 5E se trata con anilina o bencilamina (compuesto 5F, L = CHRi4) en presencia de una cantidad catalítica de ácido (es decir, HC1 concentrado o cloruro de piridinio) para obtener el compuesto 5G.
E s quema 6 : La reacción de acoplamiento del compuesto 6A con amina (compuesto 6B, es decir, metilamina o 1-metilpiperidin-4 -amina) usando reactivos de acoplamiento apropiados (es decir, HATU, TBTU, etc.) se lleva a cabo para dar el compuesto 6C.
Esquema 7 : 7A b) 7D 7E 7F 7G Haciendo referencia al Esquema 7, el compuesto 7A se trata con dibencilamina (7B) en etanol para obtener 7C. Reacción de Reformatsky de a-bromoacetato de etilo (7D) con 7C en presencia de cinc en polvo, cloruro de trimetilsililo para obtener el compuesto 7E, que se somete a hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio (es decir, Pd(OH)2 sobre carbón) para obtener 7F. Aminación reductiva del compuesto 7F con aldehido o cetona (es decir, ciclopentanona o ciclohexanona) en presencia de triacetoxiborhidruro de sodio y acetato de sodio para obtener 7G. El compuesto 7G se somete a reacción de SNAr con pirimidina sustituida 7H (es decir, 2 , 4-dicloro-5-nitropirimidina) en presencia de una base (es decir, K2C03) para obtener el compuesto 71, con ciclación reductiva usando un catalizador metálico/ácido (es decir, Fe/HCl o Sn/HCl) para obtener el compuesto 7J. El compuesto 7J se calienta a reflujo con el compuesto 7K (es decir, ácido 4-amino-3-metoxibenzoico) en presencia de un catalizador ácido (es decir, HC1 concentrado o TsOH) para obtener el compuesto 7L, que se acopla con una amina (es decir, metilamina o l-metilpiperidin-4-amina) para obtener el compuesto 7M.
El compuesto 7N se somete a N-alquilación usando un agente de alquilación (es decir, yoduro de metilo) para obtener el compuesto 70. El compuesto 70 se calienta a reflujo con el compuesto 7P (es decir, ácido 4-amino-3-metoxibenzoico) en presencia de un catalizador ácido (es décir, HC1 concentrado o TsOH) para obtener el compuesto 7Q, que se somete a una amina (es decir, metilamina o 1-metilpiperidin-4-amina) usando reactivos ' de acoplamiento apropiados (es decir, ' HATU, TBTU etc.) para dar el compuesto 7R.
Esquema 8: Haciendo referencia al Esquema 8, el compuesto 8A se trata con una. base (es decir, metóxido de sodio) en metanol para obtener el compuesto 8B, que se hidrogena en presencia de un catalizador (es decir, Pd/C) para obtener el compuesto 8C. El compuesto 8D se calienta a reflujo con el compuesto 8C en presencia de un catalizador ácido (es decir, HCl concentrado o TsOH) para dar el compuesto 8E. El compuesto 8E se condensa con una amina (es decir, metilamina o 1-metilpiperidin-4-amina) usando reactivos de acoplamiento apropiados (es decir, HATU, TBTU, etc.) para dar el compuesto 8F.
Esquema 9 : Haciendo referencia al Esquema 9, el compuesto 9A se trata con un agente de oxidación (por ejemplo, perborato de sodio en ácido acético) para obtener el compuesto 9B, que se convierte en su éter metílico usando una base (es decir, NaOMe) en metanol para dar el compuesto 9C. El compuesto 9C se somete a una reacción de sustitución nucleofílica en presencia de CuCN para obtener el compuesto 9D, que se hidroliza a su ácido 9E en presencia de un ácido fuerte (es decir, HC1 concentrado) . El compuesto 9E se hidrogena en presencia de un catalizador (es decir, Pd/C) y ácido acético en alcohol cómo metanol para obtener el compuesto 9F.' El compuesto 9F se' calienta a reflujo con el compuesto 9G en presencia de un catalizador ácido (es decir, HC1 concentrado o TsOH) para dar el compuesto 9H. El compuesto 9H se trata con una amina (es decir, metilamina o l-metilpiperidin-4-amina) usando reactivos de acoplamiento- apropiados (es decir, HATU, TBTU etc.) para dar el compuesto 91. 10A 1 0B 10C 1 DD Haciendo referencia al Esquema 10, el compuesto 10A se acopla con un derivado de piperazina (es decir, 4-aminopiperazin-l-carboxilato de bencilo) usando reactivos de acoplamiento apropiados (es decir, HATU, TBTU etc.) para dar el compuesto 10B. El compuesto 10B se somete a hidrogenación para la desprotección del grupo Cbz en presencia de un catalizador (es decir, Pd-C) en alcohol para obtener el compuesto 10C. El compuesto 10C se alquila usando un haluro de alquilo (es decir, bromuro de etilo o bromuro de isopropilo) en presencia de una base como diisopropiletilamida para obtener el compuesto 10D.
Esquema 11 : Haciendo referencia al Esquema 11, el compuesto 7M se somete a O-alquilación usando un agente de alquilación (es 10 decir, yoduro de metilo) para obtener el compuesto 11A.
Esquema 12 : NaH. DMF H. R^AI^ NC oa *· H2N 0B 2. RjZ, Rt"S NH-/E10H 12A Haciendo referencia al Esquema 12, el compuesto 12A se alquila con un agente de alquilación (es decir, yodometano) en presencia de una base fuerte (es decir, 60% de NaH en aceite mineral) para obtener el compuesto 12B, que se reduce en su amina 12C por medio de hidrogenación en presencia de un catalizador (es decir, Rh-Al203) en medio básico NH3 en etanol . El compuesto 12C se somete a aminación reductiva con un aldehido o una cetona (es decir, ciclopentanona o ciclohexanona) en presencia de triacetoxiborhidruro de sodio y acetato de sodio para obtener 12D. El compuesto 12D se somete a reacción de SNAr con 12E (es decir, 2 , -dicloro-5-nitropirimidina) en presencia de una base (es decir, K2C03) para obtener el compuesto 12F, en ciclación reductiva usando un catalizador metálico/ácido en ácido acético (es decir, Fe/HCl o Sn/HCl) para obtener el compuesto 12G. El compuesto 12G se alquila con un haluro de alquilo (es decir, yodometano) para obtener el compuesto 12H. El compuesto 12H se calienta a reflujo con el compuesto 121 en presencia de un catalizador ácido (es decir, HC1 concentrado o TsOH) en isopropanol para obtener el compuesto 12J, que se acopla con una amina (es decir, metilamina o 1-métilpiperidin-4-amina) usando reactivos de acoplamiento apropiados (es decir, HATU, TBTU, etc.) para dar el compuesto 12K.
Esquema 13 13A 13 B Haciendo referencia al Esquema 13, 13B se puede preparar por medio del tratamiento de 13A con formaldehído y dimetilamina en condición de reflujo. Después de la conversión de 13B en el éster metílico 13C, el enlace doble se oxida en un epóxido 13D, que se transforma en aminoalcohol 13E con alquilamina. El grupo hidroxilo se puede convertir en un fluoruro 13G después de proteger el secundario con un grupo bencilo. 13G se desprotege a través de idrogenación catalítica en 13H, que luego se trata con 131 en presencia de una base para dar 13J. Después de la reducción del grupo nitro con un agente de reducción en condiciones de calentamiento ácido, el compuesto 13K se puede obtener con facilidad. El compuesto 13L se prepara por N-alquilación del compuesto 13K con R2-Z4 (es decir, yodometano) . El compuesto 13L se trata con anilina o bencilamina en presencia de una cantidad catalítica de ácido (es decir, HC1 conc . o cloruro de piridinio) para obtener el compuesto 13N. La reacción de acoplamiento del compuesto 13N con amina (es decir, metilamina o l-metilpiperidin-4-amina) usando reactivos de acoplamiento apropiados (es decir, HATU, TBTU, etc.) se lleva a cabo para dar el compuesto 130.
Esquema 14 : Haciendo referencia al Esquema 14, el compuesto 14A se trata con acetaldehído en presencia de una base (es decir LDA) para dar 14B. El grupo hidroxilo en 14B luego se mesila a baja temperatura seguido de tratamiento de la base (es decir, NaH) para obtener el producto eliminado, compuesto 14C. En condiciones de enfriamiento, el compuesto 14C luego se hace reaccionar con fuente de halógeno 14H (por ejemplo, N-fluorobencensufonamida) en presencia de una base como LDA para dar fluorovinilo, compuesto 14D. El compuesto - 14D se calienta a reflujo con el compuesto 14E en presencia de un catalizador ácido (es decir, HC1 concentrado o TsOH) en isopropanol para obtener el compuesto 14F, que se acopla con una amina (es decir, metilamina o l-metilpiperidin-4-amina) usando reactivos de acoplamiento apropiados (es decir, HATU, TBTU, etc.) para dar el compuesto 14G.
Esquema 15 : 15M Haciendo referencia al Esquema 15, hidrogenación del compuesto 15A en presencia de un catalizador (es decir, Rh-Al203 usando medio básico como NH3/etanol para dar el compuesto 15B. Aminación reductiva del compuesto 15B con aldehido o cetona (es decir, ciclopentanona o ciclohexanona) en presencia de triacetoxiborhidruro de sodio para obtener 15C. El compuesto 15C se somete a una reacción de SNAr con 15D (es decir, 2,4-dicloro 5-nitropirimidina) en presencia de una base (es decir, K2C03) para obtener el compuesto 15E, en ciclación reductiva usando un catalizador metálico/ácido en ácido acético (es decir, Fe/HCl o Sn/HCl) para obtener el compuesto 15F. El compuesto 15F se N-alquila usando una base (es decir, NaH o t-BuOK) y haluro de alquilo (es decir, yodometano) en DMA para obtener el compuesto 15G. El compuesto 15G se hace reaccionar con cloruro de oxalilo en presencia de una base (es decir, BuLi) para obtener el compuesto 15H, que luego se hace reaccionar con CBr4/PPh3 para obtener el compuesto 151. El compuesto 151 se hace reaccionar con una base fuerte (es decir, BuLi). para obtener el compuesto 15J. El compuesto 15J se calienta a reflujo con el compuesto 15K en presencia de un catalizador ácido (es decir, HC1 concentrado o TsOH) para obtener el compuesto 15L, que se acopla con una . amina (es decir, metilamina o 1-metilpiperidin-4-amina) usando reactivos de acoplamiento apropiados (es decir, HATU, TBTU, etc.) para dar el compuesto 15M.
El compuesto 15M final se somete a separación quiral para obtener los enantiómeros puros.
Esquema 16 : Haciendo referencia al Esquema 16, el compuesto 16A se trata con un agente de tiolación para dar el compuesto 16B: El compuesto 16B se transforma en el compuesto de amidina 16D por reacción con una amina etanólica representada por 16C. El compuesto 16E se prepara por oxidación y ciclación del compuesto 16D. El compuesto 16E se trata con anilina o bencilamina (el compuesto 16G) en presencia de una cantidad catalítica de ácido (es decir, HC1 conc . o cloruro de piridinio) para obtener el compuesto 16F.
Esquema 17 '¦·¦¦' ¦ Los compuestos bicíclicos 17A se pueden someter a una reacción de apertura de anillo a fin de formar los compuestos 17B. En particular, la exposición del compuesto 17A a una base como NaOH abre el anillo A para formar el compuesto 17B . Por el contrario, la exposición del compuesto 17B a un ácido formará el compuesto 17A. Conforme a ello, se apreciará que los compuestos de la presente- invención se puedan formular con una base para forzar el equilibrio hacia la derecha o con un ácido, para forzar el equilibrio hacia la izquierda. Además, el equilibrio se puede afectar en vivo, por ejemplo, al exponer el compuesto 17B a ácido en el intestino.
Los ' componentes quirales se pueden separar y purificar. Usando cualquiera de una variedad de técnicas conocidas por los especialistas en el arte. Por ejemplo, los componentes quirales se pueden purificar usando cromatografía líquida supercrítica (SFC) . En una variación particular, los análisis analíticos quirales de SFC/MS se llevan a cabo usando un sistema analítico de SFC Berger (AutoChem, Newark, Alemania) que consiste en un módulo de control de líquidos con bomba dual Berger SFC con una bomba de fluidos supercrítica Berger FC 1100/1200 y una bomba de fluidos modificadora FCM 1200, un horno Berger TCM 2000 y un automuestreador Alcott 718. El sistema integrado se puede controlar por medio del software BI-SFC Chemstation versión 3,4. La detección se puede llevar a cabo con un detector Watrers ZQ 2000 operado en modo positivo con una interfase ESI y a un rango de barrido de 200-800 Da con 0,5 segundos por barrido; Las · separaciones cromatográficas se pueden llevar a cabo en una columna ChiralPak AD-H, ChiralPak AS-H, ChiralCel OD-H o ChiralCel OJ-H (5 µ, 4,6 x 250 mm; Chiral Technologies, Inc. West Chester, PA) con 10 al 40% de metanol como el modificador y con o sin acetato de amonio (10 m ) . Se puede utilizar cualquiera de una variedad de velocidades de flujo, que incluye, por ejemplo, 1,5 ó 3,5 mL/min con una presión de entrada fijada en 100 bar. Conforme a ello, se puede usar una variedad de condiciones de inyección de muestra que incluye, por ejemplo, inyecciones de muestra de 5 o 10 ih en metanol a 0,1 mg/mL de concentración.
En otra variación, se llevan a cabo separaciones quirales preparativas usando un sistema de purificación Berger MultiGram II SFC. Por ejemplo, las muestras se pueden cargar en una columna ChiralPak AD (21 x 250 mm, 10 µ) . En variaciones particulares, la velocidad de flujo para la separación puede ser de 70 mL/min, el volumen de inyección de hasta 2 mL y la presión de entrada fijada en 130 bar. Se pueden aplicar varias inyecciones para aumentar la eficacia.
En cada uno de los procedimientos o esquemas de reacción anteriores, los diversos sustituyentes se pueden seleccionar de entre los diferentes sustituyentes enseñados en la presente.
Las descripciones de las síntesis de compuestos particulares de acuerdo con la presente invención en base al esquema de reacción anterior se establecen en la presente.
Ejemplos de inhibidores de quinasa La presente invención también se ejemplo, pero sin limitación, por medio de los siguientes ejemplos que describen la síntesis de compuestos particulares de acuerdo con la invención.
Compuesto 1: ácido 4 - ( 9 -c i c l'opent i 1 - 7 , 7 -difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H- pirimido[5,4-b] [l,4]diazepin-2-ilamino)-3-metoxibenzoico N- (Dibencilaminometil) benzotriazol : El 1H-benzotriazol-l-metanol (51,0 g, 0,342 mol) se pesó en un recipiente de base redonda y se solubilizó en EtOH (800 mL) . Se añadió lentamente dibencilamina (67,5 g, 0,342 mol) (durante 5 min) a la solución rápidamente agitada. La formación de un precipitado blanco se observó poco después de iniciar la adición. La solución se dejó de agitar durante 24 h. En este momento, la reacción se juzgó completa por RMN (fragmentos de producto en LCMS para mostrar sólo benzotriazol) . La mayor parte del solvente se eliminó por rotovap y el éter dietílico (1 L) se añadió al residuo con agitación vigorosa. Esta mezcla se filtró, el filtrado se lavó con éter y se secó al vacío para obtener el producto deseado en forma de un sólido blanco esponjoso (112 g, rendimiento cuant . ) . 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 3,80 (s, 4 H) 5,48 (s, 2 H) 7,21 (d, J = 8,34 Hz , 1 H) 7,34 -7,43 (m, 11 H) 7,49 (d, 1 H) 8,09 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) . 3- (dibencilamino) -2 , 2-difluoropropanoato de etilo: A una suspensión de cinc en polvo (2,7 g, 41,6 mmol) en THF seco (75 mL) , agitada bajo una atmósfera de argón, se añadió clorotrimetilsilano (2,63 mL, 20,8 mmol) seguido, 10 min después, de dibromo-fluoroacetato de etilo (3,92 g, 20,8 mmol) . Al cabo de 10 min, se detectó una ligera exotermia. La reacción se dejó activar durante 1 hora, tras lo cual se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota una solución de N- (dibencilaminometil ) benzotriazol (6,83 g, 20,8 mmol) en THF (50 mL) (durante 30 minutos) y luego la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 18 h a temperatura ambiente, se añadió NaHC03 (sat., 50 mL) , se dejó agitar durante 20 minutos, la reacción se filtró en Celite y el taco filtrante se lavó con EtOAc . Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x50 mL) . Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con HC1 1 N (70 mL) , salmuera (70 mL) , luego se secaron sobre gS04 : Después de evaporar el solvente, el residuo se vertió en éter rápidamente agitado (100 mL) ; · el sólido formado se eliminó por filtración y se descartó. El éter se evaporó del filtrado para obtener un jarabe de color amarillo oscuro. Este residuo crudo se purificó por cromatografía en columna dé gel de sílice (0-10% de EtOAc : hexanos ) para obtener el producto deseado en forma de un líquido claro (3,6 g, 50% de rendimiento) . *H RMN en CDC13 : (400 Hz) d ppm 1,18 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 3,14 (t, J = 13,26 Hz, 2 H) 3,69 (s, 4 H) 4 , 14 (q, J = 7,16 Hz, 2 H) 7,14 - 7,33 (m, 10 H) . [M+H] cale, para C19H21F2NO2 , 334; experimental 334.
Sal de TFA de 3-amino-2 , 2-difluoropropanoato de etilo: En un recipiente de base redonda, se solubilizó 3-(dibencilamino) -2 , 2-difluoropropanoato de etilo (1,72 g, 5,2 mmol) en EtOH (25 mL) y se añadió TFA (0,4 mL, 5,5 mmol) . Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió Pd(OH)2/C (170 mg de Pd al 20% en peso húmedo) . La mezcla de reacción se purgó repetidamente con nitrógeno y luego se dejó bajo hidrógeno durante la noche. En este momento, la reacción se juzgó completa por medio de LCMS, se filtró a través de un taco de Celite, el taco se lavó con EtOH y el filtrado se concentró sin calentamiento para obtener un jarabe turbio que comienza a cristalizar en reposo (1,31 g, 94% de rendimiento) . ?? RMN en dff-DMSÓ (400 MHz) d ppm 1,29 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 3,72 (t, J = 16,17 Hz', 2 H) 4,34 (q, J = 7,24 Hz , 2 H) . [M+H] cale, para C5H9F2N02, 154; experimental 154. 3- (ciclopentilamino) -2 , 2-difluoropropanóato de etilo: A' ' un recipiente de - base redonda se añadió 3-amino-2,2-difluoropropanóato de etilo (1,31 g, 4,9 mmol), THF (50 mL) , ciclopentanona (0,46 mL, 5,1 mmol) y NaOAc (400 mg, 4,9 mmol) . A esta mezcla se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (1,6 g, 7,3 mmol) en porciones durante 15 minutos. La reacción se dejó agitar durante la noche. Luego se añadió lentamente a una solución en agitación de hielo (30 mL) , NaHC03 (sat., 10 mL) y EtOAc (100 mL) se enfrió en un baño de hielo-sal. Las capas luego se separaron y el pH acuoso luego se ajustó a 11 usando 25% de NaOH mientras se enfriaba en el baño. La capa acuosa se lavó con EtOAc (2 x 50 mL) , los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con NaHC03 frío (sat. 20 mL x 2), salmuera (20 mL) , se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron para obtener el producto deseado en forma de un jarabe claro (960 mg, 89 %) . XH RMN (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 1,25 (t, J = 7,07 Hz, 2 H) 1,34 - 1,74 (m, 8 H) 3,00 (q, 1 H) 3,11 (t, J = 14,15 Hz , 2 H) 4,27 (q, J - 7,07 Hz , 2 H) . [M+H] cale, para Ci0H17F2NO2, 222; experimental 222. 3- ( (2-cloro-5-nitropirimidin-4-il) (ciclopentil) amino) -2, 2-difluoropropanoato de etilo: El compuesto 3- (ciclopentil mino) -2 , 2-difluoropropanoato de etilo (396 mg, 1,79 mmol) se solubilizó en acetona (40 mL, seca) . La solución se enfrió en en un baño de sal y hielo bajo una atmósfera de nitrógeno y se añadió K2C03 (495 mg, 3,58 mmol) . A ello, se añadió gota a gota una solución de 2 , 4-dicloro-5-nitropirimidina (378 mg, 1,97 mmol) en acetona (10 mL, seca) . Tras completar la adición, la mezcla de reacción se abandonó y se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla luego se filtró a través de papel, el taco filtrante se lavó con acetona y el filtrado se concentró. El concentrado luego se solubilizó en EtOAc (10 mL) . Luego se añadieron hexanos (70 mL) y la solución se colocó en el rotovap para concentrar lentamente. Se formaron cristales amarillos y se recolectaron por filtración para obtener 360 mg del producto deseado 3- ( (2-cloro-5-nitropirimidin-4-il) (ciclopentil) amino) -2 , 2-difluoropropanoato de etilo (53%) . Se halló que el filtrado contenía una mezcla 1:1:1 de producto, dicloronitropirimidina y el producto de adición 2. Este material se concentró y se dejó de lado para un futuro uso. 1H RMN (400 MHz , cloroformo-d) d ppm 1,22 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 1,36 - 1,98 (m, 8 H) 3,64 (q, 1 H) 4,25 (q, J = 7,24 Hz, 2 H) 4,35 (t, J = 13,77 Hz , 2 H) 8,94 (s, 1 H) . [M+H] cale . para C14H17F2N 404, 379; experimental 379. 2-Cloro-9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-8, 9-dihidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona: el compuesto 3-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-il ) (ciclopentil) amino) -2 , 2-difluoropropanoato de etilo (1,0 g, 2,7 mmol)' se disolvió en ÁcOH (10 mL) y luego se enfrió en un baño de hielo. Se añadió hierro en polvo (296 mg, 5,3 mmol) seguido de la adición lenta de HC1 (1,5 mL, conc . ) . Al cabo de 10 minutos, la reacción se transfirió a un baño de calentamiento y se dejó bajo agitación a 60 °C durante 5 horas. La reacción luego se enfrió, la barra de agitación y el hierro sin reaccionar se eliminaron por filtración a través de papel y el volumen del solvente se redujo en aproximadamente 75% en un rotova . La mezcla luego se diluyó con agua helada (15 mL) y EtOAc (20 mL) , las capas se separaron, la capa acuosa se lavó con EtOAc (2 x 30 mL) , los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con NaHC03 sat . (20 mL) , salmuera (20 mL) , se secaron sobre MgS04( se filtraron y se concentraron para obtener un jarabe marrón. Se usó trituración con EtOAc (15 mL) y éter (100 mL) para extraer un sólido amarillo claro (535 mg, 65% de rendimiento) . 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 1,41 -1,96 (m, 8 H) 3,98 (t, J = 11,49 Hz, 2 H) 4,87 (q, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 11,06 (br. s., 1 H) . [M+H] cale, para C12H13C1F2N 40, 303; experimental 303. 2-Cloro-9-ciclopentil-7,7-difluoro-5-metil-8, 9-dihidro-5H-pirimido [5, 4-b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona: 2-Cloro-9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona (2,4 g, 7, 95 mmol) se disolvió en DMA (20 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió lentamente hidruro de sodio (348 mg de 65% en aceite mineral, 8, 75 mmol) y se dejó agitar durante 10 minutos. Luego se añadió yoduro de metilo (0,546 mL, 8,75 mmol) y luego después de 10 minutos la solución se retiró del baño. Después de 30 minutos, la reacción se juzgó completa por medio de LCMS, se vertió en agua helada (300 mL) , la solución se acidificó con HC1 1 N, el producto se filtró en forma de un sólido amarillo (2,36 g, 94% de rendimiento) . H RMN (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 1, 38 - 2,00 (m, 8 H) 3,34 (s, 3 H) 4,15 (t, J = 13,26 Hz, 2 H) 4,80 (q, 1 H) 8,35 (s, 1 H) . [M+H] cale . para C13H15CIF2 4O, 317; experimental 317. Ácido 4- (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5, 4-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico : 2-Cloro-9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1,4] diazepin-6(7H)-ona (2,77 g, 8,8 mmol), ácido 4-amino-3-metoxi benzoico (1,61 g, 9,6 mmol), i-PrOH (30 mL) y HC1 conc . (30 gotas) se calentaron hasta 95 °C durante 18 horas. En este momento, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró para revelar el producto en ¦ forma de un sólido de color tostado (2,74 g, 70% de rendimiento) . *H RMN (400 MHz , cloroformo-d) : d ppm 1,50 - 2,01 (m, 8 H) 3,32 (s, 3 H) 3,89 (s, 3 H) 4,04 (t, J = 14,15 Hz , 2 H) 4,75 (q, 1 H) 7,50 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,52 (s, 1 H) 7,90 (s, 1 H) 8,19 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 8,25 (s, 1 H) ; [M+H] cale, para C21H23CIF2 5O4 , 447; experimental 447.
Procedimiento general para la síntesis de enlace amida A una mezcla de ácido carboxílico (0,2 mmol), amina (0,3 mmol), DIEA (0,054 mL, 0,3 mmol) en 3 mL de DMF anhidra se añadió HATU (114 mg, 0,3 mmol). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se purificó directamente por HPLC o se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, luego se secó la capa orgánica sobre Na2S04 y se purificó en HPLC. La sal de TFA obtenida luego se convirtió en su base libre lavándola con solución sat . de NaHC03 , que finalmente se cristalizó en éter para dar el producto deseado en forma de cristales blancos .
Compuesto 2: 4 - ( 9 -ci clopent i 1 - 7 , 7 -di f luoro- 5 -metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -N-ciclopropil-3-me toxibenzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4-(9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y 1-propilamina . El compuesto final se ' purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. XU RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 0,57 (dd, J = 3,66, 2,40 Hz , , 2 H) 0,70 (dd, J = 6,95, 2,15 Hz , 2 H) 1,50 - 1,77 (m, 6 H) 1,88 - 1,97 (m, 2 H) 2,82 (td, J = 7,33, 3,54 Hz, 1 H) 3,17 (s, 3 H) 3,92 (s, 3 H) 3,99 - 4,08 (m, 3 H) 4,75 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 7,40 - 7,51 (m, 2 H) 7,96 (s, 1 H) 8,26 (d, J = 8,34 Hz , 1 H) 8,35 (d, J = 4,04 Hz, 1 H) . [M+H] C24H28F2 603 cale, para 487; experimental 487.
Compuesto 3: 4 - ( 9 -c i c lopent i 1 - 7 , 7 -di f luoro- 5 -metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5 -b] [ 1 , 4 ] diazepin- 2 - i lamino ) - 3 -me toxi -N- ( 1 -me t i lpiper idin-4 - i 1 ) benz amida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4-(9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5, 4-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y l-metilpiperidin-4-amina . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,46 - 1,78 (m, 10 H) 1,98 (m, 4 H) 2,18 (s, 3 H) 2,79 (d, J = 11,4 Hz, 2 H) 3,33 (s, 3 H) 3,74 (ra, 1 H) 3,94 (s, 3 H) 4,04 (t, J = 14,0 Hz, 2 H) 4,75 (q, J = 7,9 Hz , 1 H) 7,50 (s, 1 H) 7,47 (d, J = 1,5 Hz, 1 H) 7,94 (s, 1 H) 8,09 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 8,27 (d, J = 8,1 Hz , 1 H) 8,26 (s, 1 H) . [M+H] cale, para C27H35F2 7O3 , 544; experimental 544.
Compuesto 4: 4 - ( 9 - ci c lopent i 1 - 7 , 7 -di f luoro- 5 -metil-6-oxo-6 ,7,8, 9- tetra idro-5H-pirimido [4,5-b] [ 1 , 4 ] diazepin- 2 - i lamino ) - 3 -metoxi -N- ( 1 -metilazetidin-3-il) benzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y clorhidrato de 1-metilazetidin-3-amina . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre.
?? RMN (400 ???, DMSO-dg) d ppm 1,58-1,71 (m, 7 H) 1,90 (m, 3 H) 2,42 (s, 3 H) 3,32 (s, 3 H) 3,76 (t, J = 7,2 Hz , 2 H) 3,94 (s, 3 H) 4,05 (t, J = 13,8 Hz, 2 H) 4,38 - 4,60 (m, 1 H) 4,76 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,35 - 7,59 (m, 2 H) 7,99 (s, 1 H) 8,26 (s, 1 H) 8,29 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 8,72 (d, J = 6,6 Hz, 1 H) . Punto de fusión: 157-162 °C. [M+H] cale, para C25H31F2 7O3 , 516; experimental 516.
Compuesto 5: 4 - ( 9 -ci c lopent i 1 - 7 , 7 -di f luoro- 5 -me ti 1-6 -oxo- 6 ,7,8, 9- te trahidro-5H- irimido [4,5-b] [ 1 , 4] diazepin-2-il amino )-N- (1- (2-hid oxietil)piperidin-4-il)-3-me toxibenz mida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y 4-aminopiperidin-l-etanol . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 1,44 - 2,07 (ra, 12 H) 2,38 (t, J = 6,32 Hz, 2 H) 2,89 (d, J = 11,37 Hz, 2 H) 3,27 - 3,34 (s, 3 H) 3,49 (q, J = 6,06 Hz , 2 H) 3,65 - 3,83 (m, 1 H) 3,93 (s, 2 H) 3,97 - 4,14 (m, 2 H) 4,37 (t, J = 5,31 Hz, 1 H) 4,76 (t, J = 7,83 Hz, 1 H) 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) , 7,49 (br. s.; 1 H) 7,96 (s, 1 H) 8,12 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) ) , 8,26 (s, 1 H) 8,27 (d, J" = 8,0 Hz, 1 H) . [M+H] calculado para C28H37F2 7O4 , 574; experimental 574.
Compuesto 6: 4 - ( 9 -c iclopent i 1 - 7 , 7 -di f luoro- 5 -metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro- 5H-pi rimido [4,5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-raetoxi-N- (4-metilpiperazin-l-il) benzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4-(9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y 4-metilpiperazin-l-amina . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. XH RMN (400 MHz , DMSO-ds) d ppm 1,59 - 1,64 (m, 4 H) 1,67 - 1,75 (m, 2 H) 1,89 - 1,97 (m, 2 H) 2,79 (d, J = 4,6 Hz , 3 H) 3,11 - 3,30 (m, 6 H) 3,32 (s, 3 H) 3,44 (d, J = 12,6 Hz, 2 H) 3,93 (s, 3 H) 4,09 (t, J = 13,9 Hz, 2 H) 4,76 - 4,81 (m, 1 H) 7,46 (d, J = 8,3 Hz , 1 H) 7,48 (s, 3 H) 8,24 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 8,27 (s, 1 H) 9,79 (s, 1 H) . Punto de fusión: 168-174 °C. [M+H] cale, para C26H34F2 803 , 545; experimental 545.
Compuesto 7: 4 - ( 9 -c i c1opent i 1 - 7 , 7 -di f luoro- 5 -metil-6-oxo-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino )-N- (l-etilpiperidin-4-il) -3 -me toxibenzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4-(9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y 4-etilpiperidin-l-amina . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) d ppm 1,26 (t, J = 7,2 Hz , 3 H) 1,58 - 1,72 (m, 6 H) 1,87 -2,04 (m, 6 H) 2,96 - 3,06 (br. s., 4 H) 3,32 (s, 3 H) 3,47 (d, 2 H) 3,94 (s, 3 H) 4,03 (m, 1 H) 4,16 (t, J = 13,4 Hz, 2 H) 4,78 - 4,88 (m, 3 H) 7,55 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz , 3 H) 7,59 (d, J = 1,5 Hz, 1 H) 8,13 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) 8,30 (s, 1 H) 8,54 (d, J = 7,3 Hz, 1 H) . [M+H] cale . para C28H37F2N7O3 , 558; experimental 558.
Compuesto 8: ( R ) - 4 - ( 9 - c i c 1 opent i 1 - 7 , 7 -dif luoro-5-met Í1-6-OXO-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [ 1 , 4 ] dia z ep in- 2 - i lamino ) - 3 -me toxi -N-(piperidin-3-il) enz amida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y 3-aminopiperidin-l-carboxilato de (R) -ter-butilo, donde Boc se eliminó usando TFA en DCM. El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. 1H R N (400 Hz, DMSO-de) d ppm 1,41 - 1,52 (m, 2 H) 1,52 - 1,77 (m, 7 H) 1,85 - 1,99 (m, 3 H) 2,45 (t, J = 9,9 Hz , 2 H) 2,85 (d, J = 12,4 Hz , 1 H) 3,01 (dd, J = 11,8, 3,4 Hz, 1 H) 3,32 (s, 3 H) 3,85 (m, 1 H) 3,94 (s, 3 H) 4,05 (t, J = 14,0 Hz, 3 H) 4,76 (quin, J = 8,2 Hz, 1 H) 7,47 (dd, J = 1,8 Hz , 1 H) 7,49 (s, 1 H) 7,97 (s, 1 H) 8,04 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 8,26 (s, 1 H) 8,28 (d, 1 H) . [M+H] cale, para C26H33 F2 7O3 , 530; experimental 530.
Compuesto 9: ( S) - 4 - ( 9 -ci c lopent i 1 - 7 , 7 -dif luoro-5-metil-6-oxo-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5 -b] [ 1 , 4 ] diazepin- 2 - i lamino ) - 3 -me t oxi -N- (piperidin-3-il) benz amida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y 3-aminopiperidin-l-carboxilato de (S) -ter-butilo, donde Boc se eliminó usando TFA en DCM. El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. XH RMN (400 MHz , DMSO-de) d ppm 1,41 - 1,52 (m, 2 H) 1,52 - 1,77 (ra, 7 H) 1,85 - 1,99 (m, 3 H) 2,45 (t, J = 9,9 Hz , 2 H) 2,85 (d, J = 12,4 Hz , 1 H) 3,01 (dd, J = 11,8, 3,4 Hz, 1 H) 3,32 (s, 3 H) 3,85 (m, 1 H) 3,94 (s, 3 H) 4,05 (t, J = 14,0 Hz , 3 H) 4,76 (quin, J = 8,2 Hz, 1 H) 7,47 (dd, J = 1,8 Hz, 1 H) 7,49 (s, 1 H) 7,97 (s, 1 H) 8,04 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 8,26 (s, 1 H) 8,28 (d, 1 H) . [M+H] cale, para C26H33 F2 7O3 , 530; experimental 530.
Compuesto 10: 4- ( 9-ciclopent il-7 , 7-dif luoro-5-met i 1-6 -oxo- 6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [ 1 , 4 ] diazepin- 2 - i lamino ) - 3 -metoxi -N- (piperidin- 4 -il ) enzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y 4-aminopiperidin-l-carboxilato de ter-butilo, donde Boc se eliminó usando TFA en DCM. El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d ppm 1,43 (qd, J = 11,9, 3,8 Hz, 2 H) 1,54 - 1,66 (m, 5 H) 1,66 - 1,77 (m, 4 H) 1,98 (br. s., 2 H) 2,52 (d, J = 1,8 Hz, 2 H) 2,98 (d, J = 11,9 Hz, 2 H) 3,79 - 3,87 (m, 1 H) 3,93 (s, 3 H) 4,04 (t, J = 14,2 Hz, 2 H) 4,76 (quin, J = 8,1 Hz , 1 H) 7,48 (d, 1 H) 7,50 (s, 1 H) 7,96 (s, 1 H) 8,13 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 8,26 (d, J = 8,1 Hz , 1 H) 8,26 (s, 1 H) . [M+H] cale . para C26H33 F2 7O3 , 530; experimental 530.
Compuesto 11: 4 - ( 9 - c ic lopent i 1 - 7 , 7 -di f luoro- 5 -me ti 1-6 -oxo-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -N- (1- ( 2 - ( dime ti lamino ) acetil) piperidin-4-il) -3 -me toxibenzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N-(piperidin-4-il) benzamida de acuerdo con el Esquema 6, usando cloruro de 2- (dimetilamino) acetilo . lH R N (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 1,38 (dd, J = 13,1, 4,0 Hz, 1 H) 1,58 (m, 5 H) 1,71 (m, 2 H) 1,83 (m, 2 H) 1,93 (m, 2 H) 2,21 (s, 5 H) 2,52 (d, J = 1,8 Hz, 1 H) 2,63 - 2,73 (m, 1 H) 3,05 (t, J = 12,1 Hz, 2 H) 3,17 - 3,24 (m, 1 H) 3,32 (s, 5 H) 3,93 (s, 3 H) 4,05 (t, J = 14,2 Hz, 3 H) 4,36 (d, J = 12,6 Hz, 1 H) 4,77 (q, J = 8,3 Hz, 1 H) 7,48 (dd, !H)7,50 (s, 1 H) 7,97 (s, 1 H) 8,17 (d, J = ¡ 5 7,8 Hz, 1 H) 8,26 (s, 1 H) 8,29 (d, 1H) . [M+H] cale, para i C30H40F2 8O4 , 615; experimental 615.
Compuesto 12: 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-dif luoro-5- meti 1-6 -oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4,5- b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (1- ( 2 - 10 (pirrolidin-l-il) acetil) piperidin-4-il) benzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido (R)-4- ( 9-ciclohexil-7-fluoro-7-vinil-5-metil-6-oxo-6 ,7,8,9- tetrahidro-5H-pirimido [5, 4-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3- metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y 1- Boc-4-aminopiperidina . Además, después de lavar con agua (10 mi) , el grupo protector t-butoxicarbonilo (Boc) se eliminó usando 40% de TFA en diclorometano (6 mi) . El producto resultante luego se aciló usando cloruro de 2- (pirrolidin-1-il)acetilo. El producto del título usando HPLC preparativa y se neutralizó con bicarbonato. 1H RMN (400 MHz, DMF) d ppm 1,53 - 2,30 (m, 18 H) 2,79 - 3,01 (m, 2 H) 3,21 - 3,47 (m, 5 H) 4,17 (s, 3 H) 4,21 - 4,41 (m, 6 H) 4,59 (d, J = 12,13 Hz, 1 H) 5,00 (t, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,71 (d, J = 1,77 Hz , 2 H) 8,21 (s, 1 H) 8,40 (d, J = 7,83 Hz , 1 H) 8,50 (s, 2 H) . [M+H] cale, para C32H42F2 804 , 641; experimental 641.
Compuesto 13: 4 - ( 9 - c ic lopent i 1 - 7 , 7 -di f luoro- 5 -metil-6-oxo-6, 7, 8, 9 - tetrahidro- 5H-p irimido [4,5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (pirrolidin-1-i 1 ) benz amida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y pirrolidin-l-amina . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. 1H R N (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1,43 - 1,75 (m, 6 H) 1,90 - 2,02 (m, 2 H) 2,67 - 3,03 (m, 4 H) 3,57 (s, 3 H) 3,95 (s, 3 H) 4,05 (t, 2 H) 4,73 - 4,81 (m, 1 H) 7,48 - 7,54 (m, 2 H) 8,00 (s, 1 H) 8,20 (d, 1 H) 8,27 (s, 1 H) 8,30 (d, 1 H) . [M+H] cale, para C25H31F2 7O3 , 516; experimental 516.
[0401] Compuesto 14: N- (Azepan-4-il) -4- (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , -b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y 4-aminoazepan-l-carboxilato de ter-butilo, donde Boc se eliminó usando TFA en DCM. El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,41 - 1,65 (m, 4 H) 1,65 - 1,83 (m, 3 H) 1,83 - 1,99 (m, 4 H) 2,07 (m., 2 H) 3,16 (s, 3 H) 3,32 (s, 3 H) 3,93 (s, 3 H) 4,07 (t, J = 13,8 Hz, 3 H) 4,78 (t, J = 8,1 Hz , 1 H) 7,41 - 7.54 (m, 2 H) 8,14 - 8,29 (m, 2 H) 8,31 (d, J = 7,6 Hz , 1 H) 8.55 (br. s., 2 H) ~ . [M+H] cale . para C27H35F2 7O3 , 544; experimental 544.
Compuesto 15: 4 - ( 9- c ic lopent i 1 - 7 , 7 -di f luoro- 5 -me ti 1-6 -oxo- 6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1,4] diazepin-2- i lamino ) -3-meto i-N- ( 1-metilazepan-4 - i 1 ) benzamida El compuesto del título se sintetizó metilando N-(azepan-4-il) -4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzamida usando yoduro de metilo. El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. H RMN (400 MHz , DMSO-de) d ppm 1,58-1,93 (m, 17 H) 2,28 (br. s., 3 H) 2,33 (br. s., 1 H) 3,93 (s, 3 H) 4,05 (t, J = 14,0 Hz , 3 H) 4,75 (d, J = 7,1 Hz , 1 H) 7,37 - 7,53 (m, 2 H) 7,96 (s, 1 H) 8,15 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 8,26 (t, J = 4,0 Hz, 2 H) .. [M+H] cale . para C2 BH37F2N7O3 , 558; experimental 558.
Compuesto 16: 4 - ( 9 -c ic lopent i 1 - 7 , 7 -di f luoro- 5 -me t i 1 - 6-oxo- 6,7,8, 9-1etrahidro- 5H-pirimido [4,5-b] [ 1 , 4 ] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- ( 1- ( 2- ( met i lamino ) -2-oxoetil)piperidin-4-il) enzamida 2- (4-aminopiperidin-l-il) -N-metilacetamida : A una solución de 2,0 g (10 mmoles) de piperidina, que se disolvió en DMF, anhidro, 100 mL, se añadieron 2,8 g (20 mmoles) de K2C03 y 1,2 g (11 mmoles) de 2-cloro-N-metilacetamida . Después de agitar a 50 °C durante la noche, la mezcla se diluyó con 500 mL de EtOAc, se lavó con salmuera (3 x 500 mL) , se secó sobre Na2S04 y el solvente se evaporó al vacío. El residuo resultante se trató con 50% de TFA/DCM y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y el solvente se evaporó al vacío. La mezcla resultante se purificó por HPLC prep. para dar aceite amarillo, rendimiento 1,5 g (88%) . [M+H] cale, para C8H1N30, 172; experimental 172. 4- (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (1- (2- (metilamino) -2-oxoetil) iperidin-4-il) benzamida: El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y 2- (4-aminopiperidin-l-il) -N-metilacetamida . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. XH RMN (400 MHz, D SO-de) d ppm 1,51 - 1,86 (m, 11 H) 1,95 (d, J = 4,29 Hz , 2 H) 2,15 (t, J = 10,61 Hz , 2 H) 2,62 (s, 3 H) 2,81 (d, J = 11,37 Hz, 2 H) 2,90 (s, 2 H) 3,33 (s, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 4,05 (t, J = 14,02 Hz, 2 H) 4,77 (t, J = 8,46 Hz, 1 H) 7,43 - 7,53 (m, 2 H) 7,57 - 7,69 (m, 1 H) 7,97 (s, 1 H) 8,14 (d, J = 7,58 Hz, 1 H) 8,20 - 8,35 (m, 2 H) [M+H] cale, para C29H38F2 80 , 601; experimental 601.
Compuesto 17: 9 -c ic lopent i 1- 2 - ( 4 - ( 2 - (dime ti lamino) etoxi) feni lamino) -7 , 7-dif luoro-5-metil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [ 1 , 4 ] diazepin- 6 ( 7H ) -ona El compuesto del título se sintetizó usando un procedimiento análogo al descrito en conexión con ácido 4- (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico a partir de 2-cloro-9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [5, 4-b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona y 4-(2-(dimetilamino) etoxi) anilina. XH RMN (400 Hz, DMSO-dG) d ppm 1,44 - 1,79 (m, 6 H) 1,93 (br. s., 2 H) 2,20 (s, 6 H) 2,59 (t, J = 5,81 Hz, 2 H) 3,32 (s, Hz , 3 H) 3,88 - 4,10 (m, 4 H) 4,68 (t, J = 8,34 Hz, 1 H) 6,85 (d, J = 8,84 Hz, 2 H) 7,55 (d, J = 9,09 Hz, 2 H) 8,18 (s, 1 H) 9,20 (s, 1 H) . [M+H] cale . para C23H30F2 6O2 , 461; experimental 461.
Compuesto 18: 6 - ( 9 - c ic lopent i 1- 7 , 7 -di f luoro- 5 -me t i 1 - 6-oxo- 6,7,8, 9-1e trahidro- 5H-pirimido [4,5-b] [ 1 , ] diazepin-2-ilamino) -2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-3 (4H) -ona El compuesto del título se sintetizó usando un procedimiento análogo al descrito en conexión con ácido 4- (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico a partir de 2-cloro-9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona y 6-amino-2H-benzo [b] [1, 4] oxaz¿Ln-3 (4H) -ona. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,48 - 1,80 (m, 6 H) 1,95 (br. s., 2 H) 3,40 (s, 3 H) 4,01 (t, J = 14,15 Hz, 2 H) 4,52 (s, 2 H) 4,72 (t, J = 8,08 Hz, 1 H) 6,77 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,20 (dd, J = 8,59, 2,02 Hz, 1 H) 7,46 (d, J = 2,27 Hz , 1 H) 8,20 (s, 1 H) 9,35 (s, 1 H) 10,54 (br. s., 1 H) [M+H] cale . para C2iH22F2N603 , 445; experimental 445.
Compuesto 19: 9 -c i c lopent i 1 - 7 , 7 -di f luoro- 5 -metil-2- ( 2-oxoindolin-6-ilamino) -8, 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5 -b] [ 1 , 4 ] diazepin- 6 ( 7H ) -ona El compuesto del título se sintetizó usando un procedimiento análogo al descrito en conexión con ácido 4- (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico a partir de 2-cloro-9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona y 6-aminoindolin-2-ona. XH RMN (400 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 1,45 - 1,86 (m, 6 H) 1,92 - 2,16 (m, 2 H) 3,39 (s, 3 H) 3,54 (s, 2 H) 3,87 (t, J = 13,39 Hz , 2 H) 4,74 (quin, J = 8,27 Hz , 1 H) 6,81 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,00 (br. s., 1 H) 7,26 (s, 1 H) 7,50 (br. s., 1 H) 7,58 (s, 1 H) 7,97 (s, 1 H) . [M+H] cale . para C21H22F2N6O2 , 429; experimental 429.
Procedimiento general para la reacción Buchwaid Los compuestos 20-30 se prepararon de la siguiente manera. Una mezcla de 2-cloro-9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1,4] diazepin-6 (7H) -ona (1 equiv.), anilina (1,5 equiv.), el catalizador Pd(OAc)2 (0,1 equiv.), el ligando XANPHOS (0,2 equiv.) y Cs2C03 (4 equiv.) se disolvieron en dioxano y N, N-dimetilacetamida (1:1, 0,5 M) . La mezcla de reacción se sometió a reacción con microondas a 160 °C durante 30 min. Luego se vertió en agua helada, se filtró a través de celite. El filtrado acuoso se acidificó con HCl , se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se concentraron en un sólido de color amarillo pálido, que se purificó en HPLC. Cuando hay ácido carboxílico en las anilinas, los productos obtenidos de las reacciones de Buchwaid se usaron directamente para la siguiente etapa de reacción de formación de enlaces amida usando HATU.
Compuesto 20: 2 - ( 1H- Indol - 5 - i lamino ) - 9 -ciclopent il-7 , 7-dif luoro-5-metil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [ 1 , 4 ] diazepin- 6 ( 7H ) -ona El compuesto del título se preparó usando reacción de Buchwald a partir de 2-cloro-9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona y 5-aminoindol. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,55 (m, 4 H) 1,69 (m, 2 H) 1,97 (m, 2 H) 3,3 (s, 3 H) 3,99 (t, J = 14,3 Hz, 2 H) 4,75 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) 6,29 (br. s., 1 H) 7,18 -7,41 (m, 3 H) 7,96 (s, 1 H) 8,18 (s, 1 H) 9,16 (s, 1 H) 10,91 (br. s., 1 H) ~ . [M+H] cale, para C2iH22F2N60, 413; experimental 413.
Compuesto 21: 9- cic lopent i 1 - 7 , 7 -di f luoro- 5 -metil-2-(3-(l,2,3, 6- 1 e t rahidropir i din- 4- i 1) -lH-indol-5 - i lamino ) -8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5 - b] [1 , 4] diazepin-6 ( 7H) -ona El compuesto del título se preparó usando reacción de Buchwald a partir de 2-cloro-9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona y 3- (1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -lH-indol-5-amina . XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 1,10 - 1,31 (m, 4 H) 1,65 (m, 8 H) 2,02 (m, 3 H) 2,98 (br. s., 2 H) 3,46 (s, 3 H) 4,02 - 4,25 (m, 2 H) 4,88 (br. s., 2 H) 6,26 (s, 1 H) , 6,65 (d, J = 8 Hz , 1 H) , 7,10 (s, 1 H) , 7,98 (s, 1 H) 8,34 (d, J = 8,0 Hz , 1 H) 8,45 (s, 1 H) ~ . [M+H] cale, para C26H29F2 70, 494; experimental 494.
Compuesto 22: 4 - ( 9 -c ic lopent il - 7 , 7 -di f luoro- 5 -metil-6-oxo-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-fluoro-N- (1-metilpiperidin-4-il) benzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-fluorobenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y l-metilpiperidin-4-amina. El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,50-1,75 (m, 12 H) 1,99 (m, 3 H) 2,19 (s, 3 H) 2,79 (m, 2 H) 3,74 (m, 1 H) 4,01 (t, J = 14,0 Hz, 2 H) 4,68 (m, 1 H) 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) 7,72 (d, J = 12,4 Hz, 1 H) 7,99 (t, J = 8,2 Hz, 1 H) 8,20 (d, J = 7,3 Hz , 1 H) 8,23 (s, 1 H) 9,08 (s, 1 H) ~ . [M+H] cale, para C26H32F3 702 , 532; experimental 532.
Compuesto 23: 4 - ( 9 - c iclopent i 1 - 7 , 7 -di f luoro- 5 -metil-6-oxo-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [l,4]diazepin-2- i lamino ) -N- (l-metilpiperidin-4-i 1 ) benz amida H El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -benzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y l-metilpiperidin-4-amina . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,43 - 1,66 (m, 6 H) 1,72 (m, 4 H) 1,92-1,99 (m, 5 H) 2,15 (s, 3 H) 2,76 (d, J = 11,4 Hz, 2 H) 3,71 (m, 1 H) 4,04 (t, J = 14,2 Hz, 2 H) 4,78 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,77 (s, 4 H) 8,03 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) 8,27 (s, 1 H) 9,67 (s, 1 H) . Punto de fusión: 234-235 °C. [M+H] cale, para C26H33F2 702 , 514 ; experimental 514.
Compuesto 24: 3 - Cloro- 4 - ( 9- c i c lopent i 1 - 7 , 7 -dif luoro-5-met il-6-oxo-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [1,4] diazepin-2- i lamino ) -N- ( 1 - metilpiperidin-4-il) benz amida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-^ilamino) -3-clorobenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y l-metilpiperidin-4-amina . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,44 - 1,77 (m, 15 H) 2,23 (s, 3 H) 2,84 (m, 2 H) 3,96 -4,07 (t, J = 12 Hz, 2 H) 4,66 (m, 1 H) 7,80 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1 H) 8,00 (d, J = 1,8 Hz, 1 H) 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) 8,19 - 8,33 (m, 2 H) 8,58 (s, 1 H) ~ . [M+H] cale. para C26H32CIF2 7O2, 548; experimental 548.
Compuesto 25: 4 - ( 9 -ciclopent i 1 - 7 , 7 -di f luoro- 5 -me ti 1—6 -oxo- 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -N- (l-metilpiperidin-4-il) -3- ( t ri f luorome toxi ) -benzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-trifluoprometilbenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y l-metilpiperidin-4-amina . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 1,53-2,11 (m, 17 H) 2,23 (s, 3 H) 2,84 (m, 2 H) 4,02 (t, J = 14,0 Hz, 2 H) 4,66 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,77 - 7,92 (ra, 2 H) 8,13 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) 8,24 (s, 1 H) 9,01 (s, 1 H) ~ . [M+H] cale, para C27H32F5N703 , 598; experimental 598.
Compuesto 26: 4 - ( 9 - cic lopent i 1 - 7 , 7 -di f luoro- 5 -metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5 -b] [1,4] diazepin-2 - i lamino ) -3-metil-N- ( 1-me t i lpiperidin-4 - i 1 ) benzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metilbenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y l-metilpiperidin-4-amina . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,42-2,04 (m, 16 H) 2,10-2,22 (m, 3 H) 2,29 (s, 3 H) 2,77 (d, J = 11,1 Hz, 2 H) 3,72 (dd, J = 7,3, 4,0 Hz, 1 H) 3,98 (t, J = 14,0 Hz, 2 H) 4,60 (t, J = 8,2 Hz , 1 H) 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 7,68-7,80 (m, 2 H) 8,08 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 8,19 (s, 1 H) 8,60 (s, 1 H) ~ . [M+H] cale . para C27H35F2N7O2 , 528; experimental 528.
Compuesto 27: 4 - ( 9 - c ic lopent i 1 - 7 , 7 -di f 1uoro- 5 -metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5 -b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-etil-N- ( 1 -metilpiperidin-4-il) benzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-etilbenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y l-metilpiperidin-4-amina . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre XH R N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,14 (t, J = 8,0 Hz, 3 H) 1,23-1,69 (m, 11 H) 1,77 (m, 4 H) 1,99 (m, 2 H) 2,20 (s, 3 H) 2,69 (q, J = 7,3 Hz, 2 H) 3,75 (s, 1 H) 3,97 (t, J = 14,2 Hz , 2 H) 4,54 (t, J = 8,1 Hz , 1 H) 7,57 - 7,81 (m, 3 H) 8,12 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 8,17 (s, 1 H) 8,61 (s, 1 H) ~ . [M+H] cale, para C28H37F2N702 , 542; experimental 542.
Compuesto 28: 4 - ( 9 - cic lopent i 1 - 7 , 7 -di f luoro- 5 -metil-6-oxo-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -2-fluoro-N- ( 1 -metilpiperidin-4-il) benzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -2-fluorobenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y l-metilpiperidin-4-amina . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,44 -1,74 (m, 11 H) 1,86 - 2,09 (m, 5 H) 2,15 (s, 3 H) 2,63 - 2,81 (m, 2 H) 3,57 - 3,79 (m, 1 H) 3,94 - 4,16 (m, 2 H) 4,81 (t, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,32 - 7,46 (m, 1 H) 7,51 (t, J = 8,6 Hz, 1 H) 7,85 (br. s., 1 H) 7,88 (dd, J = 4,3, 2,3 Hz , 1 H) 8,30 (s, 1 H) 9,88 (s, 1 H) ~ . [ +H] cale. para C26H32 F3N7O2 , 532; experimental 532.
Compuesto 29: 4 - ( 9-ci c lopent i 1 -7 , 7 -di f luoro- 5 -metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [l,4]diazepin-2- i lamino ) -3-etoxi-N- (1-metilpiperidin-4-il) benzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-etoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y l-metilpiperidin-4-amina . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,41 (t, J = 6,7 Hz, 3 H) 1,60 (m, 6 H) 1,74 (m, 4 H) 1,95 (m, 4 H) 2,18 (s, 3 H) 2,79 (d, J = 10,6 Hz, 2 H) 3,73 (m, 1 H) 4,05 (t, J = 13,9 Hz, 2 H) 4,19 (d, J = 7,1 Hz , 2 H) 4,74 (m, 1 H) 7,40 - 7,59 (m, 2 H) 7,91 (s, 1 H) 8,11 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) 8,26 (m, 2 H) ~ . [M+H] cale, para Cze^Fz-^Oa , 558; experimental 558.
Compuesto 30: 4 - ( 9- cic lopent i 1 - 7 , 7 -di f luoro- 5 -metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5 -b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -N- (l-metil iperidin-4-il) -3- (trifluorometil) benzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3- (trifluorometil) enzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y l-metilpiperidin-4-amina . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. ? RMN (400 MHz , CLOROFOR O-d) d ppm 1,34 - 1,67 (m, 9 H) 1,70 - 1,85 (m, 3 H) 2,13 (br. S. , 1 H) 2,27 (s, 3 H) 2,84 - 2,93 (m, 1 H) 3,32 (s, 3 H) 3,74 - 3,86 (m, 1 H) 4,00 (t, J = 14,0 Hz, 1 H) 4,50 (quin, 1 H) 7,96 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) 8,12 (dd, 1 H) 8,20 (s, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,48 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 8,52 (s, 1 H) . [M+H] cale . para C27H32F5 702í 582; experimental 582.
Compuesto 31: ácido 4 - ( 9-ciclopent il-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2- i lamino ) -2-f luoro-5-metoxibenzoico Acido 2-fluoro-5-metoxi-4-nitrobenzoico : A una solución de 2 , 5-difluoro-4-nitrobenzoato de metilo (10 g, 46 mmol) en metanol (100 mL) se añadió hidróxido de potasio (7,73 g, 184 mmol) en dos lotes. La mezcla de reacción se agitó en un baño de aceite a 80 °C durante 1 h. Luego se concentró, se acidificó con HC1. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el producto en forma de un polvo de color amarillo claro (10 g, rendimiento cuantitativo) . 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 3,95 (s, 3 H) 7,66 (d, J = 4 Hz, 1 H) 8,01 (d, J = 8 Hz, 1 H) . [M+H] cale, para C8H6FN05, 216; experimental 216. Ácido 4-amino-2-fluoro-5-metoxibenzoico : Una solución de ácido 2-fluoro-5-metoxi-4-nitrobenzoico (10 g, 46 mmol) , HOAc (50 mL) y MeOH (50 mL) se hidrogenó usando un balón de hidrógeno durante la noche. La solución luego se filtró a través de celite y se concentró en un residuo, que se trituró con éter y acetato de etilo. El sólido se filtró y se secó para dar el producto en forma de un polvo de color amarillo claro (8,3 g, 98%). ?? RMN (400 MHz, DMSO-dff) d ppm 3,76 (s, 3 H) 5,88 (br s, 2 H) 6,36 (d, J = 16 Hz , 1 H) 7,13 (d, J = 8 5 Hz, 1 H) 12,32 (br s, 1 H) . [M+H] cale, para C8H8FN03, 186; I I experimental 186. Ácido 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo- 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2- ilamino) -2-fluoro-5-metoxibenzoico: Se llevaron a cabo once 10 lotes en las mismas reacciones a escala de la siguiente manera: Una mezcla de cloropirimidina (1,1 g, 3,48 mmol) , ácido 4-amino-2-fluoro-5-metoxibenzoico (676 mg, 3,65 mmol), el catalizador Pd(OAc)2 (78 mg, 0,35 mmol), el ligando XANTPHOS (405 mg, 0,7 mmol) y Cs2C03 (4,5 g, 13,9 mmol) se 15 disolvieron en dioxano y N, -dimetilacetamida (1:3, 5 mL/15 mL, 0,2 M) . La mezcla de reacción se sometió a reacción con microondas a 160 °C durante 15 min. Todos los once lotes de mezclas de reacción se combinaron y se vertieron en agua helada, se filtraron a través de celite. El filtrado acuoso 20 se acidificó con HC1 cuidadosamente y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Tras lo cual se filtró el sólido, se lavó con agua. El sólido oscuro se disolvió luego en mínima cantidad de metanol, se trituró con acetato de etilo y éter y se concentró en una suspensión que se filtró y se lavó con éter para dar un sólido de color tostado claro (8,5 g) . El filtrado luego se concentró y se volvió a triturar para dar un segundo lote de sólido (2,5 g) . El filtrado final se purificó por HPLC preparativa para dar otros 500 mg de producto. El rendimiento total era de 11,5 g (65%). 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 1,61 (m, 3 H) 1,73 (m, 2 H) 1,84 -2,04 (m, 3 H) 3,34 (s, 2 H) 3,85 - 3,99 (m, 3 H) 4,12 (t, J = 13,8 Hz, 2 H) 4,84 (d, J = 8,1 Hz , 2 H) 7,38 (d, J = 6,8 Hz , 1 H) 8,27 (d, J = 13,6 Hz, 1 H) 8,33 (s, 1 H) . [M+H] cale. para C2iH22F3 504 , 466; experimental 466.
Compuesto 32: ácido 4- ( 9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4,5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico 3- (ciclohexilamino) -2 , 2-difluoropropanoato de etilo: A un recipiente de base redonda se añadió 4 (13,35 g, 50 mmol) , THF (150 mL) , ciclohexanona (5,89 g, 60 mmol) y NaOAc (4,51 g, 55 mmol) . A esta mezcla se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (15,90 g, 75 mmol) en porciones durante 15 minutos. La reacción se dejó agitar durante 14 h. Luego se enfrió en un baño de hielo y se agregó solución de bicarbonato de sodio (100 mL, sat . ) seguido de EtOAc (200 mi) . En este momento, las capas se separaron y se lavó la capa orgánica con más NaHC03 sat. (hasta que el pH de la capa acuosa fuera básico ~9) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 150 mL) , los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (100 mL) , se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para obtener el producto deseado en forma de un jarabe turbio (9,94 g, 90 %) . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,90-1,77 (m, 10 H) 2,32 (m, 1 H) 3,17 (t, J = 16, 0 Hz, 2 H) 3, 81 (s, 1 H) . 4- ( (2-cloro-5-nitropirimidin-4-il) (ciclohexil) amino) -3 , 3-difluoro-2-oxobutanoato de etilo: En un recipiente de base redonda, se disolvió 3- (ciclohexilamino) -2 , 2-difluoropropanoato de etilo (11,05 g, 50 mmol) en acetona (100 mL) y se añadió K2C03 (13,8 g, 100 mmol). Se enfrió el recipiente de base redonda hasta 0°C en un baño de hielo. Tras 20 min, se añadió 2 , 4-dicloro-5-nitropirimidina (9,70 g, 50 mmol) en acetona (25 mL) gota a gota y se continuó agitando durante otros 30 min a 0 °C, luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente, se continuó durante 12 h. Luego se evaporó la acetona, se lavó con agua y se extrajo en EtOAc (300 mL) , se secó sobre Na2S0 y se evaporó. El sólido de goma cruda se purificó en Combiflash (ISCO) usando hexano-EtOAc como sistema de solventes para obtener el compuesto deseado (11,85 g, 60%). XH RMN (400 MHz, DMSO-ds) d ppm 1,02 - 1,31 (m, 3 H) 1,42 - 1,68 (m, 3 H) 1,75 (d, J = 9,09 Hz, 4 H) 3,33 (m, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 4,40 (t, J = 14,02 Hz, 2 H) 8,92 (s, 1 H) . MS (ES) [M+H] calculado para C15Hi9ClF2 404, 393; experimental 393. 2-Cloro-9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-6 (7H) -ona : En un recipiente de base redonda, se disolvió el compuesto 4- ( ( 2-cloro-5-nitropirimidin-4-il ) (ciclohexil) amino) -3 , 3-difluoro-2-oxobutanoato de etilo (11,85 g, 31,35 mmol) en ácido acético (30 mL) y se añadió hierro en polvo (3,51 g, 62,7 mmol). Luego se enfrió el recipiente de base redonda hasta 0 °C en un baño de hielo. Tras 10 min, se añadió HC1 concentrado (12 mL) gota a gota usando embudo de adición y se continuó la reacción a 60 °C en un baño de aceite precalentado hasta la desaparición del material de partida. Luego se concentró al vacío, se diluyó con EtOAc, se alcalinizó con solución al 10% de NaOH a 0 °C. Todo se filtró a través de celite, se lavó con EtOAc . Luego se separó el filtrado. La capa orgánica se secó sobre Na2S04. La solución se concentró al vacío seguido de precipitación en éter para obtener el compuesto deseado (6,0 i i ·, 5 g, 62% de rendimiento) en forma de un solido amarillo. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0, 96 - 1,85 (m, 10 H) 4,02 (t, J = 11,37 Hz, 2 H) 4,47 (m, 1 H) 8,11 (s, 1 H) 11,02 (br. s., 1 H) . [ +H] cale, para Ci3Hi5ClF2 40, 317; experimental 317. 2-Cloro-9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-8 , 9- 10 dihidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona: A una solución de compuesto 2-cloro-9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-8 , 9- dihidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4 ] diazepin-6 ( 7H) -ona (6,0 g, 18,98 mmol) en 30 mL de DMA se añadió hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 1,138 g, 28,47 mmol) a 0 °C , 15 seguido de la adición gota a gota de yoduro de metilo (1,42 mL, 22,78 mmol) . La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Todo se vertió en agua helada, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. La 20 solución se concentró al vacío seguido de precipitación en éter/EtOA para obtener el compuesto deseado (3,0 g, 47,9% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,97 - 1,85 (m, 10 H) 3,33 (s, 3 H) 4,15 (t, J = 12,88 Hz, 2 H) 4,44 (m, 1 H) 8,31 (s, 1 H) . [M+H] cale . para Ci4Hi7ClF2 0, 331; experimental 331. Ácido 4- (9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo- 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico : 2-Cloro-9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1,4] diazepin-6 (7H) -ona (2,77 g, 8,8 mmol) , ácido 4-amino-3-metoxibenzoico (1,61 g, 9,6 mmol) , i-PrOH (30 mL) y HC1 conc . (30 gotas) se calentaron hasta 95 °C durante 18 horas. En este momento, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró para revelar el producto en forma de un sólido de color tostado (2,74 g, 70% de rendimiento) . R RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,21 (d, J = 12,13 Hz, 1 H) 1,23 - 1,42 (m, 2 H) I, 53 - 1,78 (m, 5 H) 1,82 (d, J = 12,63 Hz , 2 H) 3,32 (s, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 4,26 (t, J = 12,38 Hz, 2 H) 4,52 (t, J = II, 62 Hz, 1 H) 7,47 - 7,65 (m, 2 H) 8,13 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 8,28 - 8,45 (m, 1 H) 9,43 (br. s., 1 H) . [M+H] cale, para C22H25F2 504 , 462; experimental 462.
Compuesto 33: 4- ( 9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (l-metilpiperidin-4-il) benzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y 1-amino 4-metilpipridina . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,19-1,26 (m, 2 H) 1,39 (m, 2 H) 1,50 - 1,71 (m, 5 H) 1,78-1,85 (m, 6 H) 1,96 (t, J = 10,9 Hz, 2 H) 2,18 (s, 3 H) 2,79 (d, J = 10,6 Hz, 2 H) 3,74 (m, 1 H) 3,94 (s, 3 H) 4,05 (t, J = 13,2 Hz, 2 H) 4,46 (m., 1 H) 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 7,51 (br. s., 1 H) 7,89 (s, 1 H) 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,26 (d, J = 8,1 Hz , 1 H) . [M+H] cale, para C28H37F2N7O3 , 558; experimental 558.
Compuesto 34: 4 - ( 9 -c ic lohexi 1 - 7 , 7 -di f luoro- 5 -me ti 1-6 -oxo- 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (4- me tilpiperazin-l-il)benzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y 1-amino 4-metilpiperazina . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó.ppm 1,20-1,85 (m, 10 H) 2,18 (s, 3 H) 2,93 (br. s., 3 H) 3,22 - 3,47 (m, 7 H) 3,93 (s, 3 H) 4,06 (t, J = 13,39 Hz, 2 H) 4,46 (m, 1 H) 7,44 (br. s., 1 H) 7,42 (d, J = 8,84 Hz , 1 H) 7,90 (s, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,27 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 9,40 (s, 1 H) . [M+H] calculado para C27H36F2 8O3 , 559; experimental 559.
Compuesto 35: 4 - ( 9 -c ic lohexi 1 - 7 , 7 -di f luoro- 5 -metil-6-oxo-6 ,7,8, 9- tetra idro-5H-pirimido [4,5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (1- metilazetidin-3-il) benzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepiri-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y clorhidrato de 1-metilazetidin-3-amina . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d ppm 1,18-1,82 (m, 12 H) 2,32 (s, 3 H) 3,10 (s, 3 H) 3,62 (s, 2 H) 3,95 (s, 3 H) 4,06 (t, J = 13,4 Hz, 2 H) 4,47 (m, 1 H) 4,45 (d, J = 6,8 Hz, 1 H) 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,53 (s, 1 H) 7,90 (s., 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,28 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 8,65 (d, J = 5,8 Hz, 1 H) . [M+H] cale, para C26H33 F2 7O3 , 530; experimental 530.
Compuesto 36: 4 - ( 9 -c ic lohexi 1 - 7 , 7 -di f luoro- 5 -metil-6-oxo-6, 7, 8, 9 - 1et ahidro- 5 H-p irimido [ 4 , 5 -b] [1,4] diazepin-2 - i lamino ) -N- (l-etilpiperidin-4-il) - 3-metoxibenzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclohexil-7 , 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , -b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y 1- (3-aminopropil) irrolidin-2-ona . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,00 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,17 (m, 2 H) 1,35-1,80 (m, 12 H) 2,32 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 2,87 (br. d . , 2 H) 3,33 (s, 3 H) 3,76 (m, 1 H) 3,94 (s, 3 H) 4,06 (t, J = 13,64 Hz, 2 H) 4,46 (m, 1 H) 7,47 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,50 (s, 1 H) 8,14 (d, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,26 (d, J = 8,34 Hz , 1 H) . [M+H] calculado para C29H39F2 7O3 , 572; experimental 572.
Compuesto 37: ( S) - 4 - ( 9 -c i'c lohexi 1 - 7 , 7 -di flúoro- 5 -me ti 1-6 -oxo- 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [l,4]diazepin-2- i lamino ) -3-metoxi-N- (piperidin-3-il) benz amida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazépin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y (S) -l-Boc-3-aminopiperidina . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. Además, después de lavar con agua (10 mi) , se eliminó el grupo protector de t-butoxicarbonilo (Boc) usando 40% de TFA en diclorometano (6 mi) y se purificó el producto usando HPLC preparativa. ?? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,08-1,95 (m., 14 H) 2,40 (t, J = 7,38 Hz, 2 H) 2,80 (br. s., 1 H) 2,96 (br. s., 1 H) 3,33 (s, 3 H) 3,81 (br. s., 1 H) 3,94 (s, 3 H) 4,06 (t, J = 13,64 Hz , 2 H) 4,45 (m, 1 H) 7,34 - 7,55 (m, 2 H) 7,90 (s, 1 H) 8,03 (d, J = 7,58 Hz, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,26 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) . [M+H] calculado para C27H35F2 7O3 , 544; experimental 544.
Compuesto 38: ( R) -4 - ( 9 -c ic lohexi 1 - 7 , 7 - difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7 , 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2- i lamino ) -3-metoxi-N- (piperidin-3-il) benz amida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4-(9-ciclóhexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7 ,8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como s describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y ( R) -l-Boc-3-aminopiperidina . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base, libre. Además, después de lavar con agua (10 mi) , se eliminó el grupo protector de t-butoxicarbonilo (Boc) usando 40% de TFA en diclorometano (6 mi) y se purificó el producto usando HPLC preparativa. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 1,15-1,95 (m., 14 H) 2,52 (t, J = 7,38 Hz, 2 H) 2,92 (br. d., 1 H) 3,07 (br. d. , 1 H) 3,39 (s, 3 H) 3,81 (br. s., 1 H) 3,94 (s, 3 ?)· 4,06 (t, J = 13,64 Hz, 2 H) 4,45 (m, 1 H) 7,34 - 7,55 (m, 2 H) 7,90 (s, 1 H) 8,03 (d, J = 7,58 Hz, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,26 (d, J = 8,34 Hz, H) . [M+H] calculado para C27H35F2N703, 544; experimental 544.
Compuesto 39: ( R ) - 4 - ( 9 -c i c lohexi 1- 7 , difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (l-metilpirrolidin-3-il) enz amida El compuesto' del título se sintetizó en ácido 4-(9-ciclohexi1-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal corrió se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y diclorhidrato de l-metil-3-(R) -aminopirrolidina. El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,15 - 1,90 (m, 12 H) 2,18 (m, 1H) 2,26 (s, 3 H) 2,32 - 2,56 (m, 2 H) 2,60 - 2,68 (m, 2 H) 3,34 (s, 3 H) 3,95 (s, 3 H) 4,07 (t, J = 13,52 Hz , 2 H) 4,34 - 4 , 54 ' (m, 2 H) 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1 ?) , 7, 54 (br. s . , 1 H) 7,90 (s, 1 H) , 8,21 (s, 1 H) 8,27 (d, J" = 8,0 Hz , 1 H) 8,40 (br. s., 1 H) . Punto de fusión: 98-99 °C. [M+H] calculado para C27H35F2 7O3 , 544; experimental 544.
Compuesto 40: 4 - ( 9 -c i c1ohexi 1 - 7 , 7 -di f 1uoro- 5 -me ti 1-6 -oxo- 6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -N- ( (Ir, 4r) -4 -hi droxi ci el ohexi 1 ) -3 -metoxibenzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclohexil-7, 7.^difíuoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirim'ido [5 ,'4-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y .fcrans-4-aminociclohexanol . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,12-1,69 (m, 12 H) 1,83 (br. m., 6 H) 3,34 (s, 3 H) 3,72 (m, 1 H) 3,94 (s, 3 H) 4,06 (t, J = 13,14 Hz, 2 H) 4,45 (m, 1H) 4,59 (br s., 1 H) 7,47 (d, J" = 8,0 Hz, 1 H) , 7,51 (br. s., 1 H) 7,89 (s, 1 H) , 8,10 (br d., 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) . [M+H] calculado para C28H36F2N604, .559 ; experimental 559.
Compuesto 41: dihidrógeno- f os f ato de (1R,4R) -4 - (4-(9-ciclopentil-7, 7-dif luoro-5-metil- 6-oxo-6 ,7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [ 1 , 4 ] diazepin- 2 -ilamino) - 3 -me toxibenzamido ) ciclohexilo (IR, 4R) -4- (4- (9-ciclohexil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzamido) ciclohexilfosfato de di-ter-butilo: 4- ( 9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -N-( ( Ir , 4r) -4-hidroxiciclohexil) -3-metoxibenzamida (214 mg, 0,383 mmol) se suspendió en DMA (4 mL) y se trató con tetrazol (3% en peso en agua, 4,50 mL, 1,53 mmol) y dietilfosforamidita de di-ter-butilo (0,23 mL, 0,827 mmol) .
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se enfrió hasta -10 °C y se trató con peróxido de hidrógeno (30% acuoso, 0,3 mL) . Luego se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se añadió otra porción de peróxido de hidrógeno (30%, 0,3 mL) y se agitó durante 3 h. Una solución de Na2S205 (500 mg) en agua (5 mL) se añadió luego lentamente a 0 °C, la mezcla de reacción se agitó durante 2 h y se vertió gota a. gota en una mezcla de NaHC03 (sat. ac . , 25 mL) y agua (25 mL) con agitación. El precipitado resultante se agitó vigorosamente hasta que resultó una suspensión fina y él precipitado se filtró y se purificó por HPLC (acetonitrilo - agua, tamponado con 10 mM de NH4HC03) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (42,0 mg, 15%). [M+H] cale, para C36H53F2N607P , 751; experimental 751,5. dihidrógeno-fosf to de (IR, R) -4- (4- (9-ciclohexil- 7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6,7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzamido) ciclohexilo: El ( Ir, 4r) -4- (4- ( 9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzamido) ciclohexilfosfato de di-ter-butilo (42,0 mg, 0,0560 mmol) se disolvió en diclorometano (1 mL) y metanol (0,2 mL) y se trató con HCl (4 N, dioxano, 1 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 4 h y se concentró al vacío. El material crudo se suspendió en acetonitrilo, se agitó vigorosamente durante 20 min y el sólido fino resultante se filtró y se secó al vacío para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (23,0 mg, 64%) . XH RMN (400 MHz , DMSO-dg) d ppm 1,10 - 1,37 (m, 3 H) 1,37 - 1,53 (m, 4 H) 1,56 - 1,69 (m, 3 H) 1,68 - 1,77 (m, 2 H) 1,77 - 1,95 (m, 4 H) 1,98 - 2,07 (m, 2 H) 3,31 (s, 3 H) 3,71 - 3,83 (m, 1 H) 3,94 (s, 3 H) 3,98 - 4,11 (m, 1 H) 4,20 (t, J = 12,88 Hz , 2 H) 4,43 - 4,54 (m, 1 H) 7,50 (dd, J = 8,34, 1,77 Hz , 1 H) 7,56 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 8,06 (d, J = 8,34 Hz , 1 H) 8,20 (d, J = 7/58 Hz, 1 H) 8,26 (s, 1 H) . [M+H] cale, para C28H37F2 607P, 639; experimental 639.
Compuesto 42: N- ( azepan- 4 - i 1 ) -4 - ( 9 -c i c lohexi 1 -7 , 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9- tetrahidro- 5H-pirimido [4 , 5-b] [ 1 , 4 ] diaz epin- 2 - i lamino ) - 3 -me toxibenzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y l-N-Boc- exahidroazepin-4-amina. El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. Además, después de lavar con agua (10 mi) , se eliminó el grupo protector de t-butoxicarbonilo (Boc) usando 40% de TFA en diclorometano (6 mi) y se purificó el producto usando HPLC preparativa. ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,10-2,05 (m, 16 H) 2,88 (d, J = 3,28 Hz, 1 H) 3,01 (br. s., 2 H) 3,31 (s, 3 H) 3,34 (br. s., 1 H) 3,94 (s, 3 H) 4,06 (t, J = 13,26 Hz , 3 H) 4,46 (m, 1 H)' 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,50 (s, 1 H) 7,91 (s, 1: H) 8,21 (s, !¦ H) 8,23 - 8,30 (m, 2 H) . [M+H] calculado para C2BH37F2N703I 558; experimental 558.
Compuesto 43¦: N-(azétidin-3-il)-4-(9-ciclohexil-7, 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-te trahidro- 5 H- irimido [4,5—b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3 -metoxibenzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y l-N-Boc-3-aminoazetidina . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. Además, después de lavar con agua (10 mi), se eliminó el grupo protector de t-butoxicarbonilo (Boc) usando 40% de TFA en diclorometano (6 mi) y se purificó el producto usando HPLC preparativa, ""? RMN (400 MHz; DMSO-ds) d ppm 1,22 — 1,85 (m,: 10 H) 3,32 (s, 3 H) 3,35 - 3,41 (m, 1 H) 3,79 (br. s. , 2 H) 3,95 (s, 3 H) 4,01 -4,11 (m, 4 H) 4,47 (m, 1 H) 7,45 - 7,58 (m, 2 H) 7,93 (s, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 8,30 (d, J = 8,1 Hz, l'H) 8,86 (br. d., 1 H) . [M+H] calculado para C25H31F2 7O3 , 516; experimental 516.
Compuesto 44: 4 - ( 9 -c ic lohexi 1 - 7 , 7 -di f luoro- 5 -metí 1-6 -oxo- 6 ,7,8, 9- te t a idro-5H- irimi'do [4,5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -N- (1- (2-hidroxietil)piperidin-4-il) -3 -me toxibenzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y 2- (4-aminopiperidin-l-il)etanol. El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. 1H RMN (400 MHz, DMS0-ds) d ppm 1,20 (m, 1 H) 1,39 (m, 3 H) 1, 54-1,90 (m, 10 H) 2,02 (t, J = 10,99 Hz, 2 H) 2,38 (t, J = 6,32 Hz , 2 H) 2,89 (d, J = 10,86 Hz, 2 H) 3,31 (s, 3 H) 3,49 (br. s., 2 H) 3,74 (m, 1 H) 3,94 (s, 3 H) 4,06 (t, J = 13,39 Hz , 2 H) 4,45 (m, 2 H) 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,51 (s, 1 H) 7,90 (s, 1 H) 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,26(d, J = 8,0 Hz, 1 H) . [M+H] calculado para C29H39F2 704, 588; experimental 588.
Compuesto 45: ( R) -4 - ( 9 -c ic lohexi 1 - 7 , 7 -dif luoro-5-metil-6-oxo-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] diaz epin- 2 - i lamino ) -3-metoxi-N-( quinuc 1 idin- 3 -il) enzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4-(9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y (R) - (+) -3-aminoquinuclidina . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 1,10-1,43 (m, 3 H) 1,57-1,92 (m, 12 H) 2,69 (d, J = 6,57 Hz, 2 H) 2,71 (m, 3 H) 2,89 (m, 1 H) 3,13 (m, 1 H) 3,31 (s, 3 H) 3,95 (s, 3 H) 3,97 - 4,16 (m, 2 H) 4,45 (m, 1 H) 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,49 (s, 1 H) 7,93 (s, 1 H) 8,14 (d, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,26(d, J = 8,0 Hz , 1 H) . [M+H] calculado para C29H37F2N7O3 , 570; experimental 570.
Compuesto 46: ( S ) -4 - ( 9-c ic lohexi 1-7 , 7 -dif luoro-5-metil-6-oxo-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2- i lamino ) -3-metoxi-N-( quinuc lidin-3-il) benz amida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (sacielohexi1-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y (S) - (-) -3-aminoquinuclidina. El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,10-1,42 (m, 3 H) 1,57-1,92 (m, 12 H) 2,71-89 (m, 4 H) 2,96 (m, 1 H) 3,13 (m, 1 H) 3,31(s, 3 H) 3,95 (s, 3 H) 3,97 -4,10 (m, 2 H) 4,45 (m, 1 H) 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,50 (s, 1 H) 7,93 (s, 1 H) 8,19 (d, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,26(d, J = 8,0 · Hz, 1 H) . [M+H] calculado para C29H37F2 703, 570; experimental 570.
Compuesto 47:. 4 - ( 9 -c ic lohexi 1 - 7 , 7 -di f luoro- 5 -metil-6-oxo-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -N- ( (cis) -2-hidroxiciclohexil) -3-metoxibenzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H- · pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y cis- (+) -2-aminociclohexanol . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizo para dar la base libre. 1H R N (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 1,13-1,93 (m, 18 H) 3,31 (s, 3 H) 3,73 - 3,91 (m, 2 H) 3,95(s, 3 H) 4,06 (t, J = 13,39 Hz, 2 H) 4,47 (m, 1 H) 4,70 (br. s., 1 H) 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,53 (s, 1 H) 7,79 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 7,90 (s, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,27 (d, J = 8>34 Hz, 1 H) . [M+H] calculado para Czs^eFzNeC 559; experimental 559.
Compuesto 48 : 4-(9-ciclohexil-7,7-difluoro-5-me t i 1 - 6 -oxo- 6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -N- ( ( trans) -2-hidroxiciclohexil) -3-metoxibenzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y trans- (±) -2-aminociclohexanol . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 1,11-1,93 (m, 18 H) 3,32 (s, 1 K) 3,45 (m, 1 H) 3,64 (m, 1 H) 3,95(s, 3 H) 4,07 (t, J = 13,39 Hz, 2 H) 4,48 (m, 1 H) 4,64 (br. s., 1 H) 7,49 (d, J = 8,0 Hz , 1H) 7,55 (s, 1 H) 7,90 (s, 1 H) 8,03 (d, J = 8,08 Hz , 1 H) 8,22 (s, 1 H) 8,28 (d, J = 8,34 Hz, I- H) . [M+H] calculado para C28H36F2 604, 559; experimental 559.
Compues to 49:. 4 - ( 9 -c ic lohexi 1- 7 , 7 -di f luoro- 5 -metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1, ] diazepin-2-ilamino) -N- (4-(dimetilamino) ciclohexil) -3-metoxibenzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y NI , Nl-dimetilciclohexan-1 , 4-diamina. El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 1,11-1,96 (m, 18 H) 2,17 (s, 6 H) 3,31 (s, 3 H) 3,73 (m, 1 H) 3,92 9m, 1 H) 3,94 (s, 3 H) 4,06 (t, J = 13,52 Hz, 2 H) 4,46 (m, 1 H) 7,42 - 7,59 (m, 2 H) 7,89 (s, 1 H) 8,11 (m, ? H) 8 , 21 (s, 1 H) 8,26 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) . Punto de fusión: 208-214 °C. [M+H] calculado para C30H41F2N7O3 , 586; experimental 586.
Compuesto 50: 4 - ( 9 -c ic lohexi 1 - 7 , 7 -di f luoro- 5 -metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4,5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (1- (2, 2, 2-trifluoroetil) piperidin-4-il ) benzamida El compuesto del titulo se sintetizó en ácido 4- (9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y 1-N- ( 2,2,2-trifluoroetil ) piperidin-4-amina . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,15-1,44 (m, 4 H) 1,55-1,89 (m, 10 H) 2,42 (t, J = 8,0 Hz, 2 H) 2,94 (br. d., 2 H) 3,17 (q, J = 10,11 Hz , 2 H) 3,31 (s, 3 H) 3,78 (m, 1 H) 3,94 (s, 3 H) 4,06 (t, J = 13,39 Hz , 2 H) 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,50 (s, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 8,15 (d, J = 8,02 Hz, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,27 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) . Punto de fusión: 213-215 °C. [M+H] calculado para C29H36F5 703, 626; experimental 626.
Compue s tp 51 : 4 - (9-ciclohexil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2 - i lamino ) -3-metoxi-N- (8-metil-8-azabiciclo [3 , 2 , 1] octan-3-il ) benzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , -b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y diclorhidrato de 8-metil-8-azabiciclo [3,2,1] octan-3-amina . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. XH RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1,13-1,45 (m, 4 H) 1,37-1,85 (m, 12 H) 1,99 (s, 2 H) 2,29 (br. s., 2 H) 3,31 (s, 3 H) 3,93 (s, 3 H) 3,97 - 4,22 (m, 3 H) 4,45 (m, 1 H) 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,49 (s, 1 H) 7,90 (s, 1 H) 8,15' (d, 1 H) 8,20 (s, 1 H) 8,25 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) . [M+H] calculado para C30H39F2N7O3 , 584; experimental 584.
Compuesto 52: 4 - ( 9 -c ic lohexi 1 - 7 , 7 -di f luoro- 5 -meti 1-6 -oxo- 6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -N- (4-ciclopentilpiperazin-1-il) -3 -metoxibenzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y l-N-ciclopentilpiperzin-4-amina. El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar*, la base libre. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,11-1,92 (m, 18 H) 2,93 (br. s., 4 H) 3,31 (s, 3 H) 3,93 (s, 3 H) 4,06 (t, J = 13,39 Hz , 2 H) 4,44 (m, 1 H) 7,41(d, J = 8,0 Hz , 1H) 7,43 (s, 1 H) 7,90 (s, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,27 (d, J = 8,34 Hz , 1 H) 9,37 (s, 1 H) . Punto de fusión: 98-99 °C. [M+H] calculado para C31H42F2 8O3 , 613; experimental 613.
Compuesto 53: 4- ( 9-ciclohexil-7 , 7-dif luoro-5-me ti 1-6 -oxo- 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2- i lamino ) -N- (2- (dimet i lamino ) et i 1 ) -3-metoxibenzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (sacielohexi1-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y N, -dimetiletilendiamina . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 1,13 - 1,27 (m, 2 H) 1,27 - 1,51 (m, 2 H) 1,51 - 1,86 (m, 6 H) 2,17 (s, 6 H) 2,39 (t, J = 7,8 Hz, 2 H) 3,31 (s, 3 H) 3,38 (m, 2 H) 3,93 (s, 3 H) 4,06 (t, J = 13,39 Hz , 2 H) 4,46 (m, 1 H) 7,48 (d, J = 8,0 Hz-, 1H) 7,52 (s, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,28 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 8,35 (br. s., 1 H) . [M+H] calculado para C26H35F2 703, 532; experimental 532.
Compuesto 54: 4 - ( 9 -c ic lohexi 1- 7 , 7 -di f luoro- 5 -metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-i lamino) -N- ( 3 -( dimet i lamino ) ropil) -3-metoxibenzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y N, -dimetil-1 , 3-propanediamina . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. 1H RMN (400 Hz, DMSO-dg) d ppm 1,14-1,49 (m, 3 H) 1,53-1,87 (m. , 9 H) 2,13 (s, 6 H) 2,25 (t, J = 6,44 Hz, 2 H) 3,29 (m, 2 H) 3,31 (s, 3 H) 3,93 (s, 3 H) 4,06 (t, J = 13,26 Hz , 2 H) 4,46 (m, 1 H) 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,51 (s, 1 H) 7,90 (s, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,27 (d, J = 8,08 Hz , 1 H) 8,48 (br. s., 1 H) . [M+H] calculado para C27H37F2N7O3, 546; experimental 546.
Compuesto 55: N- ( aze t idin- 3 - i 1 ) -4 - ( 9 -ciclohexil-7, 7 -di f luoro- 5 -me t il- 6 -oxo- 6 ,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , -b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y l-N-Boc-3-aminoazetidina . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. Además, después de lavar con agua (10 mi) , se eliminó el grupo protector de t-butoxicarbonilo (Boc) usando 40% de TFA en diclorometano (6 mi) y el compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,13 - 1,28 (m, 1 H) 1,33 - 1,46 (m, 2 H) 1,59 - 1,66 (m, 2 H) l,75 - 1,87 (m, 4 H) 3,32 (s, 3 ?) ·3,67 -3>80 (m, 4 H) 3,95 (s, 3 H) 4,07 (t, 2 H) 4,4 - 4,5 (m, 1 H) 4,65 - 4,83 (m, 1 H) 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 7,54 (d, J = 1,5 Hz, 1 H) 7,93 (s, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,29 (d, J = 8,1 Hz , 1 H) 8,81 (d, J = 6,8 Hz, 1 H) . [M+H] cale, para C25H31F2 7O3 516; experimental 516.
Compuesto 56: 4 - ( 9 -c ic lohexi 1 - 7 , 7 -di f luoro- 5 -met i 1-6 -oxo-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1,4] diazepin-2- ilamino ) -3-meto i-N- (2- (pirrolidin-1- i 1 ) et i 1 ) enzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y 2- (pirrolidin-l-il) etanamina . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. ?? RMN (400 MHz, D SO-d6) d ppm 1,22 (m, 1H) 1,38 (m, 2 H) 1,65 (t, J = 13,1 Hz, 3 H) 1,79 - 1,92 (m, 6 H) 2,03 (m, 2 H) 3,08 (m, 2 H) 3,33 (s, 3 H) 3,35 (d, J = 5,8 Hz, 2 H) 3,61 (m, 4 H) 3,96 (s, 3 H) 4,12 (t, J = 13,0 Hz, 2 H) 4,40 - 4,58 (m, 1 H) 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) 7,56 (s, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 8,24 (d, J = 1,3 Hz, 1 H) 8,29 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 8,7 (dd, J = 10,1, 1,3 Hz , 1 H) . [M+H] cale, para C28H37F2N703 558; experimental 558.
Compuesto 57: 9-ciclohexil-7 , 7-dif luoro-2- ( 2-metoxi-4- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -fenilamino) -5-metil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-6 ( 7H) -ona El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y N-metilpiperazina . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 1,27 - 1,35 (m, 2 H) 1,54 - 1,67 (m, 3 H) 1,72 - 1,84 (m, 5 H) 2,83 (s, 3 H) 3,31 (d, J = 3,2 Hz , 3 H) 3,91 (d, J = 4,6 Hz, 3 H) 3,95 - 4,33 (m, 10 H) 4,39 - 4,54 (m, 1 H) 7,06 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1 H) 7,13 (d, J = 1,0 Hz , 1 H) 8,10 - 8,18 (m, 1 H) 8,22 (d, J = 3,0 Hz , 1 H) . [M+H] cale, para C27H35F2N7O3 544; experimental 544.
Compuesto 58: 4- ( 9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9- ciclohexil-7 , 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H- pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y cloruro de amonio. El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,10 - 1,41 (m, 3 H) 1,54 - 1,86 (m, 7 H) 3,32 (s, 3 H) 3,93 (s, 3 H) 4,17 (t, J = 12,5 Hz , .2 H) 4,44 - 4,55 (m, 1 H) 7,33 (s, 1 H) 7,55 (d, J = 8,3 Hz , 1 H) 7,59 (s, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 8,13 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 8,24 (s, 1 H) 8,61 (s, 1 -H) . [M+H] cale, para C22H26 2 6O3 461; experimental 461.
Compuesto 59: 4 - ( 9 -c i clohexi 1 - 7 , 7 -di f luoro-5 -metil-6-oxo-6, 7, 8, 9 - 1 e t rahidro- 5H-p ir imido [4,5-b] [ 1 , 4 ] diazepin-2 - ilamino ) -N- ( 3 - ( dime t i lamino ) propi 1 ) -3 -me t oxibenz amida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y N, -dimetil-1 , 3-propandiamina . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,16 -1,30 (m, 2 H) 1,43 - 1,57 (m, 3 H) 1,58 - 1,80 (m, 2 H) 2,67 (m, 6 H) 2..91 - 3,01 (m, 2 H) 3,20 (br. s., 3 H) 3,22 (m, 2 H) 3,82 (s, 3 H) 4,02 (t, J = 13,0 Hz, 2 H) 4,36 (quin., 1 H) 7,39 (d, J = 6,1 Hz, 1 H) 7,43 (br. s., 1 H) 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) 8,10 - 8,13 (m, 1 H) 8,31 (br. s., 1 H) 8,50 (br. s., 1 H) . [M+H] calculado para C27H37F2 703 546; experimental 546.
Compuesto 60: 4 - ( 9 -c ic lohexi 1 - 7 , 7 -di f luoro- 5 -metil-6-oxo-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N-metilbenzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y metilamina. El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,13 - 1,42 (m, 2 H) 1,52 - 1,91 (m, 8 H) 2,80 (d, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 4,16 (t, 2 H) 4,49 (quin, 1 H) 7,50 (d, 1 H) 7,55 (s, 1 H) 8,14 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 8,24 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) 8,42 (d, J = 4,3 Hz, 1 H) 8,58 (br. s., 1 H) . [M+H] calculado para C23H28F2 603 475; experimental 475.
Compuesto 61: 4 - ( 9 -c ic lohexi 1 - 7 , 7 -di f luoro- 5 -metil-6-oxo-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3 -metoxi -N ' , 1 - dimetilbenzohidrazida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y N, N-dimetil-hidrazina . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. ? RMN (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 1,15 - 1,43 (m, 2 H) 1,53 - 1,92 (m, 8 H) 2,92 (s, 6 H) 3,32 (S, 3 H) 3,96 (s, 3 H) 4,14 (t, J = 13,0 Hz , 2 H) 4,42 -4,52 (m, 1 H) 7,44 - 7,52 (m, 2 H) 8,20 - 8,27 (m, 2 H) 8,49 (br. s., 1 H) . [M+H] calculado para C24H31F2 7O3 504; experimental 504.
Compuesto 62: (R) -4- ( 9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -N- (2-hidroxipropil) -3-metoxibenzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y (S) -l-aminopropan-2-ol . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,07 (d, J = 6,1 Hz, 3 H) 1,12 - 1,41 (m, 3 H) 1,55 -1,87 (m, 8 H) 1,70 - 1,88 (m, 4 H) 3,21 (q, J = 6,3 Hz , 1 H) 3,32 ( S , 3 H) 3,77 (m, 1 H) 3,94 (s, 3 H) 4,16 (t, J = 13,0 Hz, 2 H) 4,49 (quin., J = 12,1 Hz , 1 H) 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) 7,58 (s, 1 H) 8,14 (d, J = 8,3 Hz , 1 H) 8,23 (s, 1 H) 8,41 - 8,47 (m, 1 H) 8,51 - 8,57 (m, 1 H) . [M+H] calculado para C25H32 F2 6O4 519; experimental 519.
Compuesto 63: ( S ) -4 - ( 9 -c ic lohexi 1 - 7 , 7 -dif luoro-5-met i 1-6 -oxo- 6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -N- (2-hidroxipropi 1 ) -3 -metoxibenzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y (R) -l-aminopropan-2-ol . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,07 (d, J = 6,1 Hz, 3 H) 1,12 - 1,41 (m, 3 H) 1,55 -1,87 (m, 8 H) 1,70 - 1,88 (m, 4 H) 3,21 (q, J = 6,3 Hz, 1 H) 3,32 (s, 3 H) 3,77 (m, 1 H) 3,94 (s, 3 H) 4,16 (t, J = 13,0 Hz, 2 H) 4,49 (quin., J = 12,1 Hz, 1 H) 7,53 (d, J = 8,6 Hz , 1 H) 7,58 (s, 1 H) 8,14 (d, J = 8,3 Hz , 1 H) 8,23 (s, 1 H) 8,41 - 8,47 (m, 1 H) 8,51 - 8,57 (m, 1 H) . [M+H] calculado para C25H32 F2 6O4 519; experimental 519.
Compuesto 64: 4 - ( 9 -c ic lohexi 1- 7 , 7 -di f luoro- 5 -metil-6-oxo-6, 7, 8, 9- 1etrahidro- 5H-pi rimido [4,5-b] [1,4] diazepin-2- i lamino ) - 3 -metoxi -N- (piperidin-1-il ) benzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y piperidin-l-amina . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. ?? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,15 - 1,90 (m, 16 H) 3,16 (br. s., 6 H) 3,32 (s, 3 H) 3,96 (s, 3 H) 4,14 (t, 2 H) 4,48 (quin, 1 H) 7,47 (d, 1 H) 7,49 (s, 1 H) 8,22 (d, 1 H) 8,24 (s, 1 H) 8,47 (br. s., 1 H) . [M+H] calculado para C27H35F2 703 544 ; experimental 544.
Compuesto 65: 4- ( 9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N-morfolinobenzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y morfolin-4-amina . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. XH RMN (400 MHz , DMSO-de) d ppm 1,12 -1,41 (m, 2 H) 1,59 - 1,86 (m, 8 H) 2,94 (br. s., 4 H) 3,31 (s, 3 H) 3,67 (br. s., 4 H) 3,94 (s, 3 H) 4,16 (t, 2 H) 4,38 - 4,54 (m, 1 H) 7,45 (d, J = 8,7 Hz , 1 H) 7,48 (s, 1 H) 8,14 (d, 1 H) 8,23 (s, 1 H) 8,57 (br. s., 1 H) 9,57 (s, 1 H) .
[M+H] calculado para C2SH33 F2 7O4 546; experimental 546.
Compuesto 66: 4 - ( 9 -c ic lohexi 1 - 7 , 7 -di fluoro- 5 -metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4,5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- ( tet rahidro-2H-piran-4-il) benzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y tetrahidro-2H-piran-4-amina . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,08 - 1,43 (m, 3 H) 1,49 -'l,90 (ra, 11 H) 3,19 - 3,32 (m, 3 H) 3,32 - 3,46 (m, 2 H) 3,84 -· 3,92 (m, 2 H) 3,94 (d, J = 9,0 Hz, 3 H) 3,97 - 4,08 (m, 1 H) 4,07 - 4,23 (m, 2 H) 4,38 - 4,58 (m, 1 H) 7,42 - 7,61 (m, 2 H) 8,06 - 8,17 (m, 1 H) 8,24 (br. s., 2 H) 8,62 (br. s., 1 H) . [M+H] calculado para C27H34 F2 6O4 545; experimental 545.
Compuesto 67: 4 - ( 9 -c i c lohexi 1 - 7 , 7 -di f luoro- 5 -metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5 -b] [1, 4]'diazepin-2-il mino) -3-metoxi-N- (pirrolidin-1-i 1 ) enzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4-(9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y pirrolidin-l-amina . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,12 - 1,45 (m, 3 H) 1,55 - 1,90 (m, 7 H) 2,02 (br. s., 4 H) 3,33 (s, 3 H) 3,52 (br. s., 4 H) 3,97 (s, 3 H) 4,14 (t, 2 H) 4,49 (quin, 1 H) 7,48 (d, 1 H) 7,52 (s, 1 H) 8,26 (s, 1 H) 8,31 (d, 1 H) 8,42 (s, 1 H) . [M+H] calculado para Cze^Fz ^ 530; experimental 530.
Compuesto 68: 4 - ( 9 - c ic lohexi 1 - 7 , 7 -di f luoro-5 -metil-6-oxo-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [ 1 , 4 ] diaz epin- 2 - i lamino ) - 3 -metoxi -N- ( 1 - (metilsulfonil)piperidin-4-il)benzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4 ] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y 1- (metilsulfonil) piperidin-4-amina. El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 1,03 - 1,35 (m, 3 H) 1,47 - 1,90 (m, 11 H) 2,75 - 2,80 (m, 1 H) 2,82 (s, 3 H) 3,25 (s, 3 H) 3,79 -3,86 (m, 1 H) 3,88 (s, 3 H) 4,08 (t, 1 H) 4,36 - 4,47 (ra, 1 H) 7,43 (dd, J = 8,6, 1,77 Hz, 1 H) 7,47 (d, J = 1,8 Hz, 1 H) 8,09 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 8,16 (s, 1 H) 8,22 (d, 1 H) 8,41 (br. s., 1 H) . [M+H] cale . para C28H37F2 7O5S 622; experimental = 622 Compuesto 69: N- ( 1-acet i lazet idin-3 - i 1 ) -4 - ( 9 -ciclohexil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-i lamino ) - 3 -metoxibenzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4-(9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y 1- (3-aminoazetidin-l-il)etanona. El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. ¾ RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 1,20 (t, J = 12,4 Hz, 1 H) 1,34 - 1,45 (bq, 2 H) 1,57 - 1,68 (m, 3 H) 1,78 (s, 3 H) 1,84 (m, 3 H) 3,32 (s, 3 H) 3,88 (ra, 1 H) 3,95 (s, 3 H) 4,03 - 4,12 (m, 4 H) 4,42 (t, J = 8,2 Hz, 1 H) 4,45 - 4,51 (m, 1 H) 4,68 (q, J = 6,8 Hz, 3 H) 7,51 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1 H) 7,54 (d, J = 1,5 Hz, 1 H) 7,93 (s, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 8,30 (d, J = 8,3 Hz , 1 H) 8,89 (d, J = 6,8 Hz, 1 H) . [M+H] calculado para C27H33 F2N7O 558; experimental 558.
Compuesto 70: 4 - ( 9 -c ic lohexi 1 - 7 , 7 -di f luoro- 5 -met i 1 - 6-0x0-6 ,7,8, 9- 1etrahidro- 5 H-p irimido [4,5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (piperidin-4-il)benzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4-(9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y 1-N-Boc 4-amino piperidina. Además, después de lavar con agua (10 mi) , se eliminó el grupo protector de t-butoxicarbonilo (Boc) usando 40% de TFA en diclorometano (6 mi) . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. ]H RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 1,11 - 1,27 (m, 1 H) 1,30 -1,51 (m, 4 H) 1,52 - 1,69 (m, 3 H) 1,69 - 1,90 (m, 6 H) 2,41 - 2,59 (m, 2 H) 2,97 (d, J = 12,38 Hz , 2 H) 3,31 (s, 3 H) 3,73 - 3,89 (m, 1 H) 3,94 (s, 3 H) 4,06 (t, J = 13,52 Hz , 2 H) 4,38 - 4,52 (m, 1 H) 7,48 (dd, J = 8,34, 1,77 Hz , 1 H) 7,51 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 7,90 (s, 1 H) 8,14 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,26 (d, J = 8,34 Hz , 1 H) . [M+H] cale, para C27H35 F2 O3 544; experimental 544.
Compuesto 71: 4 - ( 9 -c ic lohexi 1 - 7 , 7 -di f luoro- 5 -meti 1-6 -oxo-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -N- (1- (2-(dimetilamino) cetil) piperidin-4-il) - 3 -me toxibenzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4-(9-ciclohexi1-7 , 7-difluoro-5-meti1-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N-(piperidin-4-il) benzamida y cloruro de 2- (dimetilamino) acetilo . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 1,14 - 1,25 (m, 1 H) 1,33 -1,46 (m, 3 H) 1,48 - 1,65 (m, 3 H) 1,72 - 1,90 (m, 6 H) 2,35 (s, 6 H) .2,72 (t, J = 12,2 Hz, 1 H) 2,72 (t, 1 H) 3,10 (t, J = 11,8 Hz, 1 H) 3,31 (s, 3 H) 3,47 (d, 1 H) 3,94 (s, 3 H) 4,06 (t, J = 13,5 Hz, 2 H) 3,97 -.4,12 (m, 2 H) 4,35 (d, 1 H) 4,46 (br. s., 1 H) 7,47 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz , 1 H) 7,50 (d, J = 1,7 Hz, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 8,19 (d, J = 8,1 Hz , 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,27 (d, J = 8,3 Hz , 1 H) . Melting point : 190-191°C. [M+H] calculado para C3iH42F2N804629; experimental 629.
Compue s to 72 : (S) -4 - ( 9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro- 5H-pirimido[4,5-b] [1,4] diazepin-2- i lamino ) -3-metoxi- ( pirrol idin- 3 - i 1 ) benzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y (S) -l-N-Boc-3-aminopirolidin . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. Además, después de lavar con agua (10 mi) , se eliminó el grupo protector de t-butoxicarbonilo (Boc) usando 40% de TFA en diclorometano (6 mi) . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar una base libre. 1H RM (400 MHz, DMSO-dg) d ppm 1,09 - 1,28 (m, 1 H) 1,30 - 1,47 (m, 2 H) 1,51 - 1,72 (m, 4 H) 1,73 - 1,88 (m, 4 H) 1,90 - 2,06 (m, 1 H) 2,64 (dd, J = 11,24, 4,93 Hz , 1 H) 2,75 (ddd, J = 10,67, 7,89, 6,44 Hz, 1 H) 2,82-3,03 (m , 2 H) 3,31 (s, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 4,06 (t, J = 13,52 Hz , 2 H) 4,23 - 4,37 (m, 1 H) 4,39 - 4,53 (m, 1 H) 7,44 - 7,50 (m, 1 H) 7,51 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 7,90 (s, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,23 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 8,26 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) . Melting point : 258-163 °C. [M+H] calculado para C26H33 F2 7O3 530; experimental 530.
Compuesto 73: (R) -4- ( 9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5 -met i 1- 6 -oxo- 6 , 7, 8, 9-tetra idro-5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N-(pirrolidin-3-il) benzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y (R) -i-N-Boc-3-aminopirolidina . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. Además, después de lavar con agua (10 mi) , se eliminó el grupo protector de t-butoxicarbonilo (Boc) usando 40% de TFA en diclorometano (6 mi) . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,11 - 1,27 (m, 1 H) 1,28 - 1,47 (m, 2 H) 1,52 - 1,71 (m, 4 H) 1,71 - 1,89 (m, 4 H) 1,89 - 2,04 (m, 1 H) 2,64 (dd, J = 11,12, 5,05 Hz , 1 H) 2,75 (ddd, J = 10,74, 7,96, 6,32 Hz, 1 H) 2,83 - 3,03 (m, 2 H) 3,31 (s, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 4,06 (t, J = 13,52 Hz, 2 H) 4,22 - 4,36 (m, 1 H) 4,38 - 4,54 (m, 1 H) 7,47 (dd, J = 8,46, 1,64 Hz, 1 H) 7,51 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 7,90 (s, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,23 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 8,26 (d, J = 8,34 Hz , 1 H) . Melting point : 195-198 °C. [M+H] cale . para C26H33F2 703 530; experimental 530.
Compuesto 74: ( S ) -4 - ( 9-c ic lohexil-7 , 7 -difluoro-5-metil- 6 -oxo- 6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [l,4]diazepin-2- i lamino ) -3-metoxi-N- (l-metilpiperidin-3-il) benzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 ,'4-b] [1/4] diazepin-2-ilámino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y (S) -l-metilpiperidin-3-amina . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 1,17 - 1,26 (m, 2 H) 1,29 - 1,46 (m, 3 H) 1,55 - 1,73 (m, 5 H) 1,75 - 1,90 (m, 6 H) 2,23 (br s, 3 H) 2,64 - 2,78 (m, 1 H) 2,79 - 2,95 (m, 1 H) 3,31 (s, 3 H) 3,90 - 4,01 (m, 1 H) 3,94 (s, 3 H) 4,07 (t, J = 12,63 Hz, 2 H) 4,37 - 4,53 (m, 1 H) 7,47 (dd, J = 8,46, 1,64 Hz , 1 H) 7,51 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 8,10 (d, J = 7,33 Hz , 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,27 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) . [M+H] cale . para C28H37F2N7O3 558; experimental 558.
Compuesto 75: ( R ) -4 - ( 9 -c ic lohexi 1 - 7 , 7 - difluoro-5-metil- 6 -oxo- 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H- pirimido[4,5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (l-metilpiperidin-3-il) enzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9- ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H- pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y (R) -l-metilpiperidin-3-amina . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 1,15 - 1,26 (m, 2 H) 1,29 - 1,46 (m, 3 H) 1,55 - 1,73 (m, 5 H) 1,75 - 1,90 (m, 6. H) 2,17 (s, 3 H) 2,63 - 2,69 (m, 1 H) 2,78 - 2,84 (m, 1 H) 3,31 (s, 3 H) 3,90 - 4,01 (m, 1 H) 3,94 { s , 3 H) 4,06 (t, J = 12,63 Hz , 2 H) 4,41 - 4,51 (m, 1 H) 7,47 (dd, J = 8,46, 1,64 Hz , 1 H) 7,51 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 8,09 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,27 (d, J = 8,32 Hz, 1 H) . [M+H] cale . para C28H37F2N703 558; experimental 558.
Compuesto 76: 4- ( 9-ciclohexil-7 , 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-S , 7 , 8 , 9- 1etrahidro- 5H-pi rimido [4,5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -N-ciclopropil-3-me toxibenzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y ciclopropilamina . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. XH RMN (400 MHz , DMS0-d6) d ppm 0,50 - 0,61 (m, 2 H) 0,70 (dd, J = 7,07, 2,27 Hz , 2 H) 1,31 - 1,48 (m, 2 H) 1,51 - 1,70 (m, 4 H) 1,71 - 1,91 (m, 4 H) 2,81 (dt, J = 7,14, 3,63 Hz, 1 H) 3,17 (s, 3 H) 3,93 (s, 3 H) 4,03 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 4,46 (t, J = 11,62 Hz, 1 H) 7,40 - 7,55 (m, 2 H) 7,90 (s, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,26 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 8,37 (d, J - 3,79 Hz, 1 H) [M+H] C25H30F2 6O3 cale . para 501; experimental 501.
Compue s to 77 : 4- (9-ciclohexil-7, 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5 b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (piperaz i 1 ) benz amida 4- (4- (9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzamido) iperazin-l-carboxilato de bencilo: El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y 4-aminopiperazin-l-carboxilato de bencilo. 4- (9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (piperazin-l-il) benzamida: 4- (4- ( 9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzamido) piperazin-1-carboxilato de bencilo (850 mg, 1,25 mmols) se disolvió en etanol (15 mL) , se añadió Pd-C al 10% (170 mg, 20% en peso) bajo una atmósfera inerte y se hidrogenó usando un balón durante 8 h. Luego se filtró la solución a través de un lecho de celite y se evaporó para dar el producto (630 mg) . 1H R N (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 1,12-1,89 (m, 10 H) 2,70 - 2,85 (m, 8 H) 3,31 (s, 3 H) 3,93 (s, 3 H) 4,06 (t, J = 13,26 Hz, 2 H) 4,46 (m, 1 H) 7,42(d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,44 (s, 1 H) 7,90 (s, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,26 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 9,38 (s, 1 H) . [M+H] calculado para C26H35F2 803, 545; experimental 545.
Compuesto 78: 4- ( 9-ciclohexil-7 , 7-dif luoro metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -N- (4-etilpiperazin-l-il) 3 -me toxi enzamida 4- ( 9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (piperazin-l-il) benzamida (108 mg, 0,2 mmols) , bromuro de etilo (33 mg, 0,3 mmols) y N,N-diisopropiletilamina (106 , 0,3 mmols) se mezclaron en un vial con tapa a rosca (5 mL) en DMF (2 mL) , se calentó a 40 °C durante 5-8 h, luego se purificó para proveer el compuesto del título (76,9 mg) . XH RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) 1,14 - 1,89 (m, 10 H) 2,33 (q, J = 6,99 Hz , 2 H) 2,48 (m, 4 H) 2,93 (t, J = 4,55 Hz, 4 H) 3,31(s, 3 H) 3,93 (s, 3 H) 4,06 (t, J = 13,22 Hz , 2 H) 4,45 (m, 1 H) . 7,41(d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,43 (s, 1 H) 7,90 (s, 1 H) 8,20 (s, 1 H) 8,26 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 9,38 (s, 1 H) [M+H] calculado para C28H38F2 8O3 , 572; experimental 572.
Compuesto 79: 4 - ( 9 -c ic lohexi 1 - 7 , 7 -di f luoro- 5 -me ti 1-6 -oxo- 6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H- irimido [4,5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -N- (4-isopropilpiperazin-l-il) - 3 -metoxibenzamida El compuesto del título se sintetizó usando un procedimiento que es análogo al descrito en conexión con 4-( 9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -N- (4-isopropilpiperazin-l-il) -3-metoxibenzamida excepto por bromuro de isopropilo. XH RMN (400 MHz, DMSO-ds) d ppm 0,98 (d, J = 6,32 Hz, 6 H) 1,16 - 1,89 (m, 10 H) 2,66 (dt, J = 12,95, 6,54 Hz, 1 H) 2,53 (m, 4 H) 2,92 (t, J = 4,42 Hz, 4 H) 3,31 (s, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 4,06 (t, J = 13,26 Hz, 2 H) 4,46 (m, 1 H) . 7,41.(d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,44 (s, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,27 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 9,35 (s, 1 H) . [M+H] calculado para C29H40F2 8O3 , 587; experimental 587.
Compuesto 80: 4 - ( 9 -c ic lohexi 1- 7 , 7 -di f luoro- 5 - met i 1 - 6 -???- 6 , 7 , 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -N- ( 4 - (ciclo ro ilmetil) piperazin-l-il) -3 -me toxibenzamidameto ibenzamida El compuesto del título se sintetizó usando un procedimiento que es análogo al descrito en conexión con 4-( 9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -N- (4-isopropilpiperazin-l-il ) -3-metoxibenzamida excepto por el (bromometil) ciclopropano . H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,08 (q, J = 4,88 Hz, 2 H) 0,38 - 0,58 (m, 2 H) 0,70 - 0,93 (m, 1 H) 1,14-1,89 (m, 10 H) 2,19 (d, J = 6,32 Hz, 2 H) 2,52 (m, 4 H) 2,95 (m, 4 H) 3,31 (s, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 4,06 (t, J = 13,39 Hz, 2 H) 4,46 (m, 1 H) 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,44 (s, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,27 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 9,39 (s, 1 H) . [M+H] calculado para C3oH4oF2N803, 599; experimental 599.
Compuesto 81: 4 - ( 9 -c ic lohexi 1 - 7 , 7 -di f luoro- 5 - metil-6-oxo-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [l,4]diazepin-2-ilamino)-N-(4-(2- ( dimet i lamino ) acetil) piperazin-l-il) -3 -metoxibenz mida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N-(piperazin-l-il) benzamida usando un procedimiento que es análogo al descrito en conexión con formación de amida excepto por N, N-dimetilglicina . 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 1,12 - 1,89 (m, 10 H) 2,19 (s, 6 H) 2,89 (br. s., 2 H) 2,94 (br. s., 2 H) 3,31 (s, 3 H) 3,54 (br. s., 2 H) 3,63 (br. s., 2 H) 3,93 (s, 3 H) 4,06 (t, J = 13,39 Hz, 2 H) 4,46 (m, 1 H) 7,42 (d, J = 8,0 Hz , 1H) 7,44 (s, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,28 (d, J = 8,33 Hz, 1 H) 9,52 (s, 1 H) . [M+H] calculado para ?3??41?2?904, 630; experimental 630.
Compuesto 82: ácido 4 - ( 7 , 7 -di f luoro- 5 -met i 1 - 9 -( ( 3R ) - 3 -met i le ic lopent i 1 ) - 6 -oxo- 6 , 7,8, 9-tetrahidro- 5H-pirimido [4 , 5-b] [1, ] diazepin-2 -i lamino) -3-metoxibenzoico 4- ( (2-cloro-5-nitropirimidin-4-il) ((3R)-3-metilciclopentil) amino) -3 , 3-difluoro-2-oxobutanoato de etilo: Luego se obtuvo 3- ( (2-cloro-5-nitropirimidin-4-il) ( (3R) -3-metilciclopentil) amino) -2 , 2-difluoropropanoato de etilo por medio de aminación reductiva de 4-amino-3 , 3-difluoro-2-oxobutanoato de etilo y (R) -3-metilciclopentanona . El producto resultante se hizo reaccionar luego con 2,4-dicloronitropirimidina para obtener 4- ( ( 2-cloro-5- nitropirimidin-4-il) ( (3R) -3-metilciclopentil) amino) -3 , 3- difluoro-2-oxobutanoato de etilo. El producto se trituró y se • recogió. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0, 87 - 1, 03 (m, 3 H). 1,16 - 1,34 (m, 4 H) 1,47 - 2,18 (m, 6 H) 3,62 - 3,81 (m, 1 H) 4,25 (q, J = 7,07 Hz, 4 H) 8,94 (s, 1 H) . m/z 393. 2-cloro-7 , 7-difluoro-9- ( (3R) -3-metilciclopentil) -8 , 9- dihidro-5H-pirimido [ , 5-b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona: el compuesto 4- ( (2-cloro-5-nitropirimidin-4-il) ((3R)-3- metilciclopentil) amino) -3 , 3-difluoro-2-oxobutanoato de etilo se disolvió en AcOH y luego se enfrió en un baño de hielo (a veces, se cristaliza con enfriamiento) . Se añadió hierro en polvo (2 equivalentes) seguido de la adición lenta de HCl (15 mL, conc . ) . Después de 10 minutos, la reacción se transfirió a un baño de calentamiento y se dejó bajo agitación a 60 °C durante 5 horas. La reacción luego se enfrió, la barra de agitación y el hierro sin reaccionar se eliminaron con un imán (o por filtración a través de papel) y el volumen del solvente se redujo en aproximadamente 75% en un rotovap . La mezcla luego se diluyó con agua helada (150 mL) y EtOAc (1500 mL) , las capas se separaron, la capa acuosa se lavó con EtOAc (2 x 150 mL) , los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con NaHC03 sat. (100 mL) , salmuera (100 mL) , se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se concentraron para obtener un jarabe marrón. La trituración con EtOAc (15 mL) y éter (100 mL) para extraer un sólido acanelado. XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 0,91 - 2,29 (m, 10 H) 3,80 - 4,20 (m, 2 H) 4,81 - 5,07 (m, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 11,07 (br. s., 1 H) . m/z 317. 2-cloro-7 , 7-difluoro-5-metil-9- ( (3R) -3-metilciclopentil) -8, 9-dihidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona: 2-Cloro-7 , 7-difluoro-9- ( ( 3R) -3-metilciclopentil) -8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona se metilo en posición 5 usando hidruro de sodio y yoduro de metilo. Después de 30 minutos, la reacción se juzgó completa por medio de LCMS, se vertió en hielo, la solución se acidificó con HC1 1 N, el producto se filtró en forma de un sólido tostado. ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,91 - 2,22 (m, 10 H) 3,34 (s, 3 H) 4,04 - 4,35 (m, 2 H) 4,72 - 5,04 (m, 1 H) 8,35 (s, 1 H) . m/z 331,2 (M+H)+. Ácido 4- (7, 7-difluoro-5-metil-9- ( (3R) -3-metilciclopentil) -6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico : 2-Cloro-7,7-difluoro-5-metil-9- ( (3R) -3-metilciclopentil) -8, 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepiri-6 (7H) -ona (500 mg, 1,51 mmol) y 4-amino-3-metoxibenzoico. (316,0 mg, 1,89 mmol) se pesaron en un recipiente.- Se separó el ácido 4-metilbencensulfónico monohidratado (230, O mg, 1,21 mmol) en un recipiente separado y se disolvió en dioxano (15 mi) . La solución ácida tóxica se añadió luego al recipiente que contenía los dos materiales de partida. La reacción se agitó a 85 °C durante 48 horas seguido de 100 °C durante 48 horas más. La mezcla de color marrón oscuro se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de papel. Los sólidos se lavaron con acetato de etilo (15 mi)., m/z 462,4 (M+H) + .
Compuesto 83: 4 - ( 7 , 7 -di f luoro- 5 -me t i 1 - 9 - ( ( 3R ) -3-metilciclopentil) -6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (l-metilpiperidin-4-il) enzamida A una mezcla de ácido 4- ( 7 , 7-difluoro-5-metil-9-( (3R) -3-metilciclopentil) -6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico, 1-metilpiperidin-4-amina (1,1 equivalentes) y DIEA (3-6 equivalentes) en 20 mL de DMF anhidra, se añadió HATU (1,5 a 2 equivalentes) . La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción luego se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 seguido de purificación con HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0, 96 - 1,06 (m, 3 H) 1,06 - 2,12 (m, 13 H) 2,16 (s, 3 H) 2,77 (d, J = 11,87 Hz, 2 H) 3,32 (br. s., 3 H) 3,65 - 3,80 (m, 1 H) 3,93 (s, 3 H) 3,97 - 4,12 (m, 2 H) 4,73 - 4,96 (m, 1 H) 7,44 - 7,52 (m, 2 H) 7,97 (d, J = 6,06 Hz, 1 H) 8,12 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 8,25 (d, 2 H) . [M+H] cale, para C28H37F2N7O3 558; experimental 558.
Compuesto 84: 4 - ( 9- c ic lopent il- 7 - f luoro- 5 -metil-6-oxo-6, 7, 8, 9 - 1e t rahidro- 5H-pi r imido [4,5-b] [l,4]diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (1-metilpiperidin-4-il) benz amida El compuesto del título se sintetizó usando un procedimiento análogo al descrito en conexión con el compuesto 3 excepto en que se usó 2-fluoro-beta-alaninato como el material de partida. El producto final se purificó en HPLC en fase inversa como sal de TFA. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,55 - 1,87 (m, 11 H) 1,91 - 2,08 (m, 3 H) 2,18 (s, 3 H) 2,79 (d, J = 11,4 Hz , ' 2 H) 3,24 (s, 3 H) 3,61 - 3,83 (m, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 4,77 (quin., J = 8,3 Hz, 1 H) 5,52 (qd, 1 H) 7,47 (dd, J = 1,8 Hz, 1 H) 7,49 (s, 1 H) 7,86 (s, 1 H) 8,11 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 8,16 (s, 1 H) 8,33 (d, J = 8,34. Hz , 1 H) . [M+H] cale, para C27H36F 7O3 526; experimental 526.
Compuesto 85: 4 - ( 9 - c i c lopent i 1 - 7 - f luoro- 5 -met i 1- 6 -oxo- 7- (trifluorometil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [ 1 , 4 ] diaz epin- 2 - i lamino ) - 3 -metoxi-N-(l-metilpiperidin-4-il) enzamida El compuesto del título se sintetizó usando el procedimiento análogo al descrito en conexión con el compuesto 3 excepto en que se usó ácido 2- (aminometil) -2 , 3 ,3 , 3-tetrafluoropropanoico como el material de partida. El producto final se purificó en HPLC en fase inversa como sal de TFA. H RMN (400 MHz , DMSQ-d6) d ppm 1,46 - 1,76. (m, 10 H) 1,83 - 2,09 (m, 4 H) 2,19 (s, 3 H) 2,80 (d, J = 11,9 Hz, 2 H) 3,32 (s, 3 H) 3,69 - 3,81 (m, 1 H) 3,89 (t, 1 H) 3,94 (s, 3 H) 4,15 - 4,35 (q, 1 H) 4,72 (quin., J = 8,1 Hz, 1 H) 7,48 (dd, J = 1,77 Hz, 1 H) 7,50 (s, 1 H) 8,00 (s, 1 H) 8,10 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 8,32 (s, 1 H) . [M+H] cale, para C28H35F4N703 594 ; experimental 594.
Compuesto 86: 4 - ( 9 -ci c lopent i 1 - 7 - f luoro- 5 , 7 - dimetil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4, 5- b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (1- metilpiperidin-4-il) enz amida 3- (ciclopentilamino) -2-hidroxi-2-raetilpropanoato de etilo: Una mezcla de 2-metilglicidato de metilo (3,18 g, 27 mmol) y ciclopentilamina (4 mL, 41 mmol) en etanol (50 mL) se calentó a 80 °C durante 3 d. La mezcla de reacción luego se concentró, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 , salmuera y agua. La fase orgánica se secó, se concentró para dar un residuo que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional (3,9 g, 60%) . [M+H] calculado para CnH2iN03, 216; experimental 216. 3- (bencil (ciclopentil) amino) -2-hidroxi-2-metilpropanoato de etilo: A 3- (ciclopentilamino) -2-hidroxi-2-metilpropanoato de etilo (3,9 g, 18 mmol) en 50 mi de acetonitrilo a temperatura ambiente, se añadió bromuro de bencilo (3,2 mi, 27,2 mmol) gota a gota, seguido por K2C03 (7,5 g, 54,3 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 18 h. Luego se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera y agua. El extracto orgánico, se secó y se concentró a un residuo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (Hex/EtOAc = 100:1 a 10:1) para dar 4,2 g de producto (77%) . [M+H] calculado para Ci8H27N03, 306; experimental 306. 3- (bencil (ciclopentil) amino) -2-fluoro-2-metilpropanoato de etilo: A 3- (bencil (ciclopentil) mino) -2-hidroxi-2-metilpropanoato de etilo (4,2 g, 14 mmol) en 50 mi de diclorometano a -78 °C, se añadió DAST (2,7 mi, 21 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción' se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Luego se diluyó con diclorometano, se lavó con NaHC03, salmuera y agua. El extracto orgánico se secó y se concentró a un residuo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (Hex/EtOAc = 40:1 a 20:1) para dar 3,5 g de producto (83%) como un líquido amarillo claro. [M+H] calculado para Ci8H26FN02, 308; experimental 308. 3- (ciclopentilamino) -2-fluoro-2-metilpropanoato de etilo: Una solución de 3- (bencil (ciclopentil) amino) -2-fluoro-2-metilpropanoato de etilo (3,5 g, 11,4 mmol) en etanol (30 mL) se hidrogenó con Pd(0H)2 (20%, 400 mg, 0,57 mmol) en presencia de TFA (11,4 mmol) a presión atmosférica durante 20 h. La mezcla de reacción se filtró a través celite. El filtrado se concentró y se diluyó- con EtOAc/H20, la fase acuosa se alcalinizó a pH = 11-12 con NaOH 1N. La fase orgánica luego se secó y se concentró para dar el producto (2,1 g, 85%) como líquido amarillo claro. [M+H] calculado para CiiH20FNO2 , 218; experimental 218. 3- ( ( 2-cloro-5-nitropirimidin-4-il) (ciclopentil) amino) -2-fluoro-2-metilpropanoato de etilo: A una solución de 2 , 4-dicloro-5-nitropirimidina (2,14 g, 11,0 mmol) en acetona anhidra (30 mi) a 0 °C, se añadió gota a gota una solución de compuesto de 3- (ciclopentilamino) -2-fluoro-2-metilpropanoato de etilo (2 g, 9,22 mmol) en acetona (10 mL) durante 10 min. Después de lo cual se agregó, carbonato de potasio (3,8 g, 27,7 mraol) se añadió y el total se agitó a ta durante 18 h. Después de evaporar al vacío, el residuo se dividió entre acetato de etilo (200 mi) y agua (200 mi) . La fase orgánica se lavó con NaHC03 , salmuera y agua, se secó con Na2S04 y se concentró al vacío para dar un residuo rojo que se usó directamente en la próxima etapa. [M+H] calculado para C15H20CIF 4O4 , 375; experimental 375. 2-Cloro-9-ciclopentil-7-fluoro-7-metil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [ , 5-b] [1 , 4] diazepin-6 (7H) -ona : A una suspensión de 3- ( (2-cloro-5-nitropirimidin-4-il) (ciclopentil) amino) -2-fluoro-2-metilpropanoato de etilo (3,4 g, 9 mmol) , hierro reducido (1,2 g, 23 mmol) en ácido acético (20 mi) se añadió gota a gota ácido clorhídrico concentrado (2 mi) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 18 h. Luego se concentró al vacío, se diluyó con EtOAc, se alcalinizó con solución 10% de NaOH a 0 °C. El total se filtró a través de celite, se lavó con EtOAc . El filtrado luego se separó. La fase orgánica se secó con Na2S04. La solución se concentró al vacío seguido por precipitación del éter para suministrar el producto (620 mg, 23% de rendimiento) como un sólido blanco. ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) ? ppm 1,42 - 1,67 (m, 7 H) 1,72 (d, J = 4,0 Hz, 2 H) 1,77 - 1,91 (m, 2 H) 3,58 - 3,77 (m, 2 H) 5,01 (t, J = 8,2 Hz, 1 H) 7,97 (s, 1 H) 10,36 (s, 1 H) . [M+H] calculado para Ci3H16ClFN40, 299; experimental 299. 2-Cloro-9-ciclopentil-7-fluoro-5 , 7-dimetil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1,4] diazepin-6 (7H) -ona: A una solución de 2-cloro-9-ciclopentil-7-fluoro-7-metil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-6 ( 7H) -ona (3 mmol) en 10 mL de DMA se añadió hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 124 mg, 3,1 mmol) a 0 °C , seguido por la adición gota a gota de yoduro de metilo (0,193 mL, 3,1 mmol) . La mezcla de reacción se calentó hasta ta y se agitó durante 1 h. El total se volcó en hielo-agua, se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na2S04. La solución se concentró al vacío y se usó en la próxima etapa de reacción. [M+H] calculado para Ci4H18ClFN40, 313; experimental 313. ácido 4- ( 9-ciclopentil-7-fluoro-5 , 7-dimetil-6-oxo-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico : Una mezcla de 2-cloro-9-ciclopentil-7-fluoro-5 , 7-dimetil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4,5-b] [1 , 4] diazepin-6 ( 7H) -ona (obtenido anteriormente) , ácido 4-amino-3-metoxibenzoico (585 mg, 3,5 mmol) , isopropanol (10 mi) , agua (5 mL) y ácido clorhídrico concentrado (10 gotas) se agitó a 100 °C durante 20 h. El sólido se filtró para dar el producto como un sólido blanco (396 mg) . [M+H] calculado para C22H26FN5O4 , 444; experimental 444.
Compuesto 87: 4- ( 9-ciclopentil-7-fluoro-5 , 7-dimetil-6-0x0-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (l-metilpiperidin-4-il) enzamida El compuesto del título se sintetizó a partir de ácido 4- ( 9-ciclopentil-7-fluoro-5 , 7-dimetil-6-oxo-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico y l-metilpiperidin-4-amina como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU'. El compuesto final se purificó por HPLC en fase reversa y se alcalinizó para dar la base libre. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ? ppm 1,41 - 1,65 (m, 6 H) 1,65 - 1,86 (m, 6 H) 1,93 (d, J = 3,3 Hz, 1 H) 2,07 (s, 1 H) 2,04 (d, J" = 13,1Hz, 1 H) 2,81 (d, J = 5,1 Hz, 1 H) 2,78 (d, J = 4,6 Hz, 3 H) 2,99 - 3,17 (m, 2 H) 3,27 (s, 4 H) 3,48 (d, J = 11,6 Hz , 2 H) 4,83 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,53 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1 H) 7,55 (s, 1 H) 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 8,17 (s, 1 H) 8,43 (d, J = 7,3 Hz, 1 H) 8,98 (br. s., 1 H) 9,54 (br. s., 1 H) . [M+H] calculado para C28H38FN7O3 , 540; experimental 540.
Compuesto 88: 4- ( 9-ciclopentil-7-fluoro-5 , 7-dimetil-6-9x0-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- ( l-metilazetidin-3-il ) enzamida El compuesto del título se sintetizó a partir de ácido 4- ( 9-ciclopentil-7-fluoro-5 , 7-dimetil-6-oxo-6 ,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y clorhidrato de l-metilazetidin-3-amina. El compuesto final se purificó por HPLC en fase reversa y se alcalinizó para dar la base libre. H R N (400 MHz , DMSO-d6) ? ppm 1,44 - 1,65 (m, 5 H) 1,65 - 1,88 (m, 4 H) 1,88 - 2,01 (m, 1 H) 2,92 (dd, J = 4,7, 2,4 Hz, 3 H) 3,28 (s, 3 H) 3,95 (s, 3 H) 4,01 - 4,25 (m, 2 H) 4,31 - 4,55 (m, 2 H) 4,64 - 4,89 (m, 2 H) 7,44 - 7,63 (m, 2 H) 8,21 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 8,18 (s, 1 H) 8,97 - 9,09 (m, 1 H) 9,78 (br. s., 1 H) . [M+H] calculado para C26H34 FN7O3 , 512; experimental 512.
Compuesto 89: 4- ( 9-ciclohexil-7-fluoro-5 , 7-dimetil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (l-metilpiperidin-4-il) benzamida 3- (ciclohexilamino) -2-hidroxi-2-metilpropanoato de etilo: Una mezcla de 2-metilglicidato de metilo (3,2 mL, 30 mmol) y ciclohexilamina (5,2 mL, 45 mmol) en etanol (50 mL) se calentó a 80 °C durante 24 h. La mezcla de reacción luego se concentró, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03, salmuera y agua. La fase orgánica se secó, se concentró para dar un residuo que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional (6,7 g, 97%). [M+H] calculado para C12H23NO3, 230; experimental 230. 3- (bencil (ciclohexil) amino) -2-hidroxi-2-metilpropanoato de etilo: Al 3- (ciclohexilamino) -2-hidroxi-2-metilpropanoato de etilo (6,7 g, 29,2 mmol) en 50 mi de acetonitrilo a temperatura ambiente, se añadió bromuro de bencilo (5,2 mi, 43,8 mmol) gota a gota, seguido por K2C03 (12 g, 87,6 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 18 h. Luego se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera y agua. El extracto orgánico se secó y se concentró a un residuo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (Hex/EtOAc = 100:1 a 10:1) para dar 7 g de producto (75%). [M+H] calculado para C19H29 03, 320; experimental 320. 3- (bencil (ciclohexil) amino) -2-fluoro-2-metilpropanoato de etilo: A 3- (bencil (ciclohexil) amino) -2-hidroxi-2-metilpropanoato de etilo (7 g, 21,9 mmol) en 50 mi de diclorometano a -78 °C, se añadió DAST (4,3 mi, 32,8 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Luego se diluyó con diclorometano, se lavó con NaHC03í salmuera y agua. El extracto orgánico se secó y se concentró a un residuo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (Hex/EtOAc = 40:1 a 20:1) para dar 6,8 g de producto (97%) como líquido amarillo claro. [M+H] calculado para C19H28F O2, 322; experimental 322. 3- (ciclohexilamino) -2-fluoro-2-metilpropanoato de etilo: Una solución de 3- (bencil (ciclohexil) amino) -2-fluoro-2-metilpropanoato de etilo (1,6 g, 5 mmol) en etanol (20 mL) se hidrogenó con Pd(0H)2 (20%, 176 mg, 0,25 mmol) en presencia de TFA (5 mmol) a presión atmosférica durante 20 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y se diluyó con EtOAc/H20, la fase acuosa se alcalinizó a pH = 11-12 con NaOH 1N. La fase orgánica luego se secó y se concentró para dar el producto (1,1 g, 95%) como líquido amarillo claro. [M+H] calculado para Ci2H22FN02 , 232; experimental 232. 3- ( (2-cloro-5-nitropirimidin-4-il) (ciclohexil) amino) - 2-fluoro-2-metilpropanoato de etilo: A una solución de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (970 mg, 5 mmol) en acetona anhidra (20 mi) a 0 °C, se añadió gota a gota una solución de 3-(ciclohexilamino) -2-fluoro-2-metilpropanoato de etilo (1,1 g, 4,76 mmol) en acetona (5 mL) durante 10 min. Después de lo cual se añadió, carbonato de potasio (1,66 g, 12 mmol) y el total se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después de evaporar al vacío, el residuo se dividió entre acetato de etilo (200 mi) y agua (200 mi) . La fase orgánica se lavó con NaHC03 , salmuera y agua, se secó con Na2S04 y se concentró al vacío para dar un residuo rojo (1,9 g) que se usó directamente en la próxima etapa. [M+H] calculado para Ci6H22ClF 404, 389; experimental 389. 2-Cloro-9-ciclohexil-7-fluoro-7-metil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona: A una suspensión de 3- ( (2-cloro-5-nitropirimidin-4-il) (ciclohexil) amino) -2-fluoro-2-metilpropanoato de etilo (1,9 g, 4,76 mmol) , hierro reducido (0,66 g, 12 mmol) en ácido acético (20 mi) se añadió gota a gota ácido clorhídrico concentrado (2 mi) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 18 h. Luego se concentró al vacío, se diluyó con EtOAc, se alcalinizó con solución de NaOH 10% a 0 °C. El total se filtró a través- de celite, se lavó con EtOAc . El filtrado luego se separó. La fase orgánica se secó con Na2S04. La solución se concentró al vacío seguido por precipitación en éter para proporcionar el-compuesto del título (780 mg, 52% de rendimiento) como un sólido blanco. [M+H] calculado para Ci4H18ClFN40, 313; experimental 313. 2-Cloro-9-ciclohexil-7-fluoro-5 , 7-dimetil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona: A una solución de 2-cloro-9-ciclohexil-7-fluoro-7-metil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-6 (7H) -ona (313 mg, 2,85 mmol) en 10 mL de DMA se añadió hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 44 mg, 1,1 mmol) a 0 °C , seguido por la adición gota a gpta de yoduro de metilo (0,07 mL, 1,1 mmol) . La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agit durante 1 h. El total se volcó en hielo-agua, se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na2S04. La solución se concentró al vacío y se usó en la próxima etapa de reacción (330 mg) . [M+H] calculado para C15H20CIF 40 , 327; experimental 327.
Acidó 4- (9-ciclohexil-7-fluoro-5, 7-dimetil-6-oxo- 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metpxibenzoico : Una mezcla de 2-cloro-9-ciclohexil-7-fluorp-5 , 7-dimetil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4,5-b] [1 , 4 ] diazepin-6 ( 7H) -ona (330 mg, 1 mmol), ácido 4-amino-3-metoxibenzoico (184 mg, 1,1 mmol), isopropanol (10 mi) y ácido clorhídrico concentrado (10 gotas) se agitó a 100 °C durante 20 h. El sólido se filtró para dar 146 mg de producto como un sólido blanco (32%). [M+H] calculado para C23H28F 5O4 , 458; experimental 458. 4- ( 9-ciclohexil-7-flupro-5 , 7-dimetil-6-oxo-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (l-metilpiperidin-4-il)benzamida: El compuesto del título se sintetizó usando un procedimiento análogo al que se describe en relación con el Compuesto 87 excepto que se usó el 3- (ciclohexilamino) -2-fluoro-2-metilpropanoato de etilo, obtenido a partir del material inicial disponible en el comercio 2-metiloxirano-2-carboxilato de metilo y el compuesto final se purificó por HPLC en fase reversa y se alcalinizó para dar la base libre. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ? ppm 1,04 - 1,36 (m, 2 H) 1,28 - 2,08 (m, 17 H) 2,19 (s, 3 H) 2,81 (d, J = 10,6 Hz, 2 H) 3,26 (s, 3 H) 3,60 - 3,85 (m, 3 H) 3,95 (s, 3 H) 4,45 (m, 1 H) 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 7,50 (s, 1 H) 7,75 (s, 1 H) 7,97 - 8,20 (m, 2 H) 8,32 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) . [M+H] calculado para C29H40FN7O3 , 554; experimental 554.
Compuesto 90: 4- ( 9-ciclohexil-7-fluoro-5 , 7-dimetil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (l-metilazetidin-3-il) benzamida El compuesto del título se sintetizó a partir de ácido 4- (9-ciclohexil-7-fluoro-5 , 7-dimetil-6-oxo-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y clorhidrato de l-metilazetidin-3-amina . El compuesto final se purificó por HPLC en fase reversa y se alcalinizó para dar la base libre. XH RMN (400 MHz, DMS0-d5) ? ppm 1,39 (m, 2 H) 1,62-2,06 (m, 14 H) , 2,29 (s, 1 H) 2,50 (s, 3 H)3,25 (t, J = 6,3 Hz, 2 H) 3,47 (s, 3 H) 3,80 (t, J" = 6,6 Hz, 2 H) 3,88 - 4,09 (m, 2 H) 4,16 (s, 3 H) 4,52 - 4,77 (m, 1 H) 7,70 (d, J" = 8,3 Hz, 1 H) 8,00 (s, 1 H) . [M+H] calculado para C27H3eF 703, 526; experimental 526.
Compuesto 91: (R) -4- ( 9-ciclopentil-7-etil-7-fluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- ( l-metilpiperidin-4-il ) benzamida 604 Ácido 2-metilenbutanoico: El ácido etilmalónico (25,8 g, 195 mmol) se disolvió en 200 mL de agua y se añadieron 37% de formaldehído (15 mL, 200 mmol) y dietilamina (2M en THF, 100 mL, 200 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y luego se sometió a reflujo a 80 °C durante 5 h. Luego se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó con HC1 concentrado, se extrajo con diclorometano (3 x 200 mL) . Los extractos combinados se combinaron, se secaron con Na2S04 y se concentraron para dar el producto como un líquido transparente (14 g, 72%) . 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) ? ppm 1,12 (t, J" = 7,4 Hz, 3 H) 2,35 (q, J = 7,3 Hz, 2 H) 5,66 (s, 1 H) 6,30 (s, 1 H) . 2-metilenbutanoato de metilo: una mezcla de ácido 2-metilenbutanoico (14 g, 140 mmol), ácido metasulfónico (40 gotas) en diclorometano (200 mL) y metanol (50 mL) se sometió a reflujo 80 °C durante 3 d. Luego se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con NaHC03. El extracto orgánico luego se secó con Na2S04, se concentró a vacío bajo y temperatura baja. (<20 °C) para dar el producto como líquido transparente (rendimiento cuantitativo). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) ? ppm 1,08 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 2,33 (q, J = 7,3 Hz , 2 H) 3,76 (s, 3 H) 5,53 (d, J = 1,5 Hz, 1 H) 6,13 (d, J = 1,0 Hz , 1 H) . 2-etiloxirano-2-carboxilato de metilo: una mezcla de 2-metilenebutanoato de metilo (140 mmol) , mCPBA (77%, 67 g, 300 mmol) y 4 , 4 ' -tiobis (2-ter-butil-6-metilfenol) (250 mg, 0,7 mraol) en 100 mi de 1 , 2-dicloroetano seco se sometió a reflujo 80 °C durante 2 d. Luego se enfrió, el sólido se filtró. El filtrado se lavó con Na2S03, NaHC03 , salmuera y agua hasta la limpidez. Luego se concentró a un líquido amarillo claro (7,5 g, 41%) . XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-c?) ? ppm 1,02 (td, J = 7,4, 1,3 Hz , 3 H) 1,78 (dq, J = 14,6, 7,3 Hz, 1 H) 2,10 (dq, J = 15,4, 7,6 Hz , 1 H) 2,80 (dd, J = 5,8, 1,0 Hz, 1 H) 3,05 (dd, J = 5,8, 1,0 Hz, 1 H) 3,77 (d, J" = 1,5 Hz, 3 H) . 2- ( (ciclopentilamino) metil) -2-hidroxibutanoato de etilo: una mezcla de 2-etiloxirano-2-carboxilato de metilo (1,9 g, 15 mmol) y ciclopentilamina (2,2 mL, 22 mmol) en etanol (50 mL) se calentó a 80 °C durante 3 d. La mezcla de reacción luego se concentró, se diluyó conEtOAc, se lavó con NaHC03 , salmuera y agua. La fase orgánica se secó, se concentró para dar un residuo que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional (2,7 g, 80%) . [M+H] calculado para C12H23NO3 , 230; experimental 230. 2- ( (bencil (ciclopentil) amino)metil) -2-hidroxibutanoato de ' etilo: A 2- ( (ciclopentilamino) metil) -2-hidroxibutanoato de etilo (2,7 g, 12 mmol) en 50 mi de acetonitrilo a temperatura ambiente, se añadió bromuro de bencilo (2,1 mi, 18 mmol) gota a gota, seguido por K2C03 (5 g, 35 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 18 h. Luego se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera y agua. El extracto orgánico se secó y se concentró a un residuo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (Hex/EtOAc = 100:1 a 4:1) para dar 2,9 g de producto (77%) . [M+H] calculado para Ci9H29NC>3 , 320; experimental 320. 2- ( (bencil (ciclopentil) amino) metil) -2-fluorobutanoato de etilo: A 2- ( (bencil (ciclopentil) amino) metil) -2-hidroxibutanoato de etilo (2,9 g, 9,1 mmol) en 30 mi de diclorometano a -78 °C, se añadió DAST (2,4 mi, 18 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Luego se diluyó con diclorometano, se lavó con ÑaHC03, salmuera y agua. El extracto orgánico se secó y se concentró a un residuo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (Hex/EtOAc = 40:1 a 20:1) para dar 2,2 g de producto (75%) como líquido amarillo claro. [M+H] calculado para Ci9H28FN02, 322; experimental 322. 2- ( (ciclopentilamino) metil) -2-fluorobutanoato de etilo: Una solución de 2- ( (bencil (ciclopentil ) amino) metil ) -2-f luorobutanoato de etilo (2,2 g, 6,8 mmol) en etanol (20 mL) se hidrogenó con Pd(OH)2 (20%, 240 mg, 0,34 mmol) en presencia de TFA (6,8 mmol) a presión atmosférica durante 20 h. 'La mezcla de reacción se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y se diluyó con Et0Ac/H2O, la fase acuosa se alcalinizó a pH = 11-12 con NaOH 1N. La fase orgánica luego se secó y se concentró para dar el producto (1,38 g, 88%) como líquido amarillo claro. lH RMN (400 Hz, CLOROFORMO-d) ? ppm 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 4 H) 1,41 - 1,94 (m, 9 H) 2,88 - 3,08 (m, 3 H) 4,26 (qd, J = 7,12, 2,40 Hz , 2 H) . [M+H] calculado para C12H22FN02, 232; experimental 232. 2- ( ( (2-cloro-5-nitropirimidin-4-il) (ciclopentil) amino) metil) -2-fluorobutanoato de etilo: A una solución de 2 , 4-dicloro-5-nitropirimidina (1,4 g, 7,2 mmbl) en acetona anhidra (50 mi) a 0 °C, se añadió gota a gota una solución de 2- ( (ciclopentilamino) metil) -2-fluorobutanoato de etilo (1,38 g, 6 mmol) en acetona (10 mL) durante 10 min. Después de lo cual se añadió, carbonato de potasio (2,5 g, 18 mmol) se añadió y el total se agitó a ta durante 18 h. Después de evaporar al vacío, el residuo se dividió entre acetato' de etilo (200 mi) y agua (200 mi) . La fase orgánica se lavó con NaHC03 , salmuera y agua, se secó con Na2S0 y se concentró al vacío para dar un residuo rojo que se usó directamente en la próxima etapa (2,6 g) . [M+H] calculado para Ci6H22ClFN404 , 389; experimental 389. 2-Cloro-9-ciclopentil-7-etil-7-fluoro-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona: A una suspensión de 2- ( ( (2-cloro-5-nitropirimidin-4-il) (ciclopentil) amino) metil) -2-f luorobutanoato de etilo (2,6 g, 6 mmol) , hierro reducido (840 mg, 15 mmol) en ácido acético (20 mi) se añadió gota a gota ácido clorhídrico concentrado (2 mi) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 18 h. Luego se concentró al vacío, se diluyó con EtOAc, se alcalinizó con solución de NaOH 10% a 0 °C. El total se filtró a través celite, se lavó con EtOAc . El filtrado luego se separó. La fase orgánica se secó con Na2S04. La solución se concentró al vacío seguido por precipitación en éter para proporcionar el producto (0,9 g, 48% dé rendimiento) -como un sólido blanco. 1H RM (400 MHz", DMSG-dc ) I ppir. C, 9C (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1,53 - 1,91 (ra, 10 H) 3,53 - 3,69 (m, 1 H) 3, 78 (d, J = 13,4 Hz, 1 H) 5, 05 (t, J = 8,5 Hz, 1 H) .7, 96 (s, 1 H) 10,31 (d, J" = 1 , 5 Hz , 1 H) . [M+H] calculado para Ci4H18ClFN40, 313; experimental 313. ' 2-Cloro-9-ciclopentil-7-etil-7-fluoro-5-metil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 ,-5-b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona: A una solución de 2-cloro-9-ciclopentil-7-etil-7-fluoro-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-6 (7H) -ona (890 mg, 2, 85 mmol) en 10 mL de DMA se añadió hidruro de sodio (60% de dispersión en · aceite mineral, 116 mg, 2,9 mmol) a 0 °C , seguido por la adición gota a gota de yoduro de metilo (0,18 mL, 2,9 mmol) . La mezcla de reacción se calentó hasta ta y se agitó durante 1 h: El total se volcó en hielo-agua, se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na2S04. La solución se concentró al vacío seguido por precipitación en éter/EtOA para proporcionar el producto el producto (750 mg, 80% de rendimiento) como un sólido tostado claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg) ? ppm 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1,55-1,98 (m, 10 H) 3,28 (s, 3 H) 3,70 - 3,93 (m, 2 H) 4,74 (t, J = 7,9 Hz , 1 H) 8,25 (s, 1 H) . [M+H] calculado para C15H20ClFN4O, 327; experimental 327. Ácido 4- ( 9-ciclopentil-7-etil-7-fluoro-5-metil-6-oxo- 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico : una mezcla de 2-cloro-9-ciclopentil-7-etil-7-fluoro-5-metil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-6 ( 7H) -ona (630 mg, 1,93 mmol) , ácido 4-amino-3-metoxibenzoico (484 mg, 2,9 mmol), isopropanol (20 mi) y ácido clorhídrico concentrado (10 gotas) se agitó a 100 °C durante 20 h. El sólido se filtró para dar 730 mg de producto como un sólido blanco (83%) . 1H RMN (400 MHz, DMSO-<¾) ? ppm 0,92 (t, J = 7 , 3 Hz, 3 H) 1,56 (br. s., 3 H) 1,67 - 1,96 (m, 6 H) 3,28 (s, 3 H) 3,74 - 3,92 (m, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 4,91 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,21 - 7,43 (m, 1 H) 7,47 - 7,69 (m, 2 H) 8,13 (d, J = 8,1 Hz , 1 H) 8,24 (s, 1 H) 9,32 (br. s., 1 H) . [M+H] calculado para C23H28F 5O4 , 458; experimental 458.
Compuesto 92: 4- ( 9-ciclopentil-7-etil-7-fluoro metil~6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- ( l-metilpiperidin-4-il ) benzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclopentil-7-etil-7-fluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y l-metilpiperidin-4-amina. El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. R N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1,60-1,75 (m, 11 H) 1,84-2,09 (m, 5 H) 2,19 (s, 3 H) 2,80 (d, J = 11,1 Hz, 2 H) 3,26 (s, 3 H) 3,60 - 3,83 (m, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 4,78 (t, J = 8,1 Hz, l'H) 7,35 - 7,60 (m, 2 H) 7,80 (s, 1 H) 8,08 (d/ J. = 7,6 Hz, 1 H) 8,16 (s, 1 H) 8,32 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) . Melting point : 149-153°C. [M+H] cale, para 554; experimental 554; Compuesto 93: ( R) -4 - ( 9-c ic lopen i 1- 7 -et il-7 - f luoro- 5 -me t i 1- 6-0x0-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N-(l-metilpiperidin-4-il) enz amida Los enantiómeros de 4- ( 9-ciclopentil-7-etil-7-fluoro- 5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- ( l-metilpiperidin-4-il)benzamida se separaron usando SFC (ChiralPak OD-H en C02 supercrítico) . La configuración absoluta se determinó usando cocristal del compuesto del título y enzima PLK1. 1H RMN (400 Hz, CLOROFORMO -d) d ppm 0,99 (t, J = 7,33 Hz , 3 H) , 1,58 -1,82 (m, 9 H) , 1,85 - 2,14 (m, 5 H) , 2,22 (t, J = 10,86 Hz, 2 H) , 2,35 (s, 3 H) , 2,90 (d, J = 12,13 Hz, 2 H) , 3,37 (s, 3 H) , 3,58 - 3,82 (m, 2 H) , 3,95 - 4,08 (m, 4 H) , 4,84 - 4,99 (m, 1 H) , 5,97 (d, J = 7,83 Hz, :1 H) , 7,24 (dd, J = 8,46, 1,89 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 1,77 Hz , 1 H) , 7,70 (s, 1 H) , 7,98 (s, 1 H) , 8,49 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) [M+H] cale, para C29H40F 7O3 554; experimental 554.
Compuesto 94: ( S ) -4 - ( 9 - c ic lopent i 1 - 7 - et i 1- 7 - f luoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8, 9- te t rahidro- 5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (l-metilpiperidin-4-il) benz amida Los enantiómeros de 4- ( 9-ciclopentil-7-etil-7-fluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- ( l-metilpiperidin-4-iDbenzamida se separaron usando SFC (ChiralPak OD-H en C02 supercrítico) . XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO -d) d ppm 0,99 (t, J = 7,33 Hz, 3 H) , 1,58 - 1,82 (m, 9 H) , 1,85 - 2,14 (m, 5 H) , 2,22 (t, J = 10,86 Hz , 2 H) , 2,35 (s, 3 H) , 2,90 (d, J = 12,13 Hz, 2 H) , 3,37 (s, 3 H) , 3,58 - 3,82 (m, 2 H) , 3,95 -4,08 (m, 4 H) , 4,84 - 4,99 (m, 1 H) , 5,97 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) , 7,24 (dd, J = 8,46, 1,89 Hz, 1 H) , 7,43 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) , 7,70 (s, 1 H) , 7,98 (s, 1 H) , 8,49 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) [M+H] cale, para C29H40 F 7O3 554; experimental 554.
Compuesto 95: 4 - ( 9 - c i c lopent i 1 - 7 -e t i 1 - 7 -fluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N-(l-metilazetidin-3-il) benz amida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4-(9-ciclopentil-7-etil-7-fluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y clorhidrato de 1-metilazetidin-3-amina . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. H RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1,6-1,87 (m, 7 H) 1,89-1,99 (m, 3 H) 2,29 (s, 3 H) 3,04 (t, J = 7,1 Hz, 2 H) 3,27 (s, 3 H) 3,59 (t, J = 7,2 Hz , 2 H) 3,64 -3,87 (m, 2 H) 3,95 (s, 3 H) 4,29 - 4,53 (m, 1 H) 4,79 (t, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,42 - 7,59 (m, 2 H) 7,82 (s, 1 H) 8,17 (s, 1 H) 8,34 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 8,61 (d, J = 6,8 Hz , 1 H) . [M+H] cale, para C27H36FN7O3 , 526; experimental 526.
Compuesto 96: 4 - ( 9 - c ic lohexi 1 - 7 -e i 1 - 7 - f luoro-5 -me t il-6-oxp-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (1-metilpiperidin-4-il) enzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4-(9-ciclohexil-7-etil-7-fluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y l-metilpiperidin-4-amina. El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. ?? RMN (400 MHz, DMSO-dE) d ppm 0,89 (t, J = 7,4 Hz , 3 H) 1,08-2,06 (m, 16 H) 2,20 (s, 3 H) 2,82 (d, J = 11,1 Hz , 2 H) 3,25 (s, 4 H) 3,60 - 3,85 (m, 3 H) 3,95 (s, 3 H) 4,49 (m, 1 H) 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 7,50 (s, 1 H) 7,77 (s, 1 H) 8,01 - 8,19 (m, 2 H) 8,31 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) . [M+H] cale, para C3oH42F 703, 568; experimental 568.
Compuesto 97: 4 - ( 9 - c ic lohexi 1 - 7 -e t i 1 - 7 - f luoro- 5-metil-6-oxo-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (1-metilazetidin-3-il) be??amida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-cic'lohexil-7-etil-7-fluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y clorhidrato de 1-metilazetidin-3-amina . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 0,71 - 0,95 (m, 1 H) 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1,07-1,92 (m, 12 H) 2,29 (s, 3 H) 3,03 (t, J = 7,1 Hz, 2 H) 3,26 (s, 3 H) 3,51 - 3,76 (m, 1 H) 3,58 (t, J = 7,2 Hz, 2 H) 3,76 - 3,87 (m, 1 H) 3,95 (s, 3 H) 4,44 (m, 1 H) 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 7,52 (s, 1 H) 7,78 (s, 1 H) 8,11 (s, 1 H) 8,33 (d, J = 8,6 Hz , 1 H) 8,63 (d, J = 6,8 Hz, 1 H) . [M+H] cale, para C28H38F 7O3 , 540; experimental 540.
Compuesto 98: ácido 4 - ( 9 -c ic lopent i 1 - 7 - f luoro- 5-metil-6-oxo-7-vinil-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-pirimido [ 4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-i lamino ) - 3 metoxibenzoico 2-Cloro-9-ciclopentil-7- (1-hidroxietil) -5-metil-8, 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona: En un recipiente de base redonda, el 2-cloro-9-ciclopentil-5-metil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-6 ( 7H) -ona (0,840 g, 3,0 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano seco (12 mL) , se enfrió hasta -78 °C, luego se añadieron 2,0 M de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano (6,0 mmol) gota a gota. Después de 30 minutos, se añadió lentamente acetaldehído (1,056 g, 24,0 mmol) en 6,0 mL de tetrahidrofurano , se continuó agitando durante 60 minutos. Después de desaparecer el material de partida, se enfrió el frasco de reacción hasta -78 °C, luego se enfrió rápidamente con solución saturada de cloruro de amonio (3 mL) . A temperatura ambiente, la mezcla de reacción resultante se extrajo en acetato de etilo (50 mL) , se lavó con HC1 0,1 N, solución de cloruro de amonio y finalmente con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El producto se purificó usando cromatografía en columna con mezclas de hexano: acetato de etilo para dar el producto (0,842 g, 86%). [M+H] calculado para C15H2iCl 402, 325; experimental 325. 2-Cloro-9-ciclopentil-7-etiliden-5-metil-8 , 9-dihidro- 5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona: En un recipiente de base redonda, se disolvió 2-cloro-9-ciclopentil-7- (1-hidroxietil) -5-metil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona (1,60 g, 4,94 mmol) en diclorometano (15 mL) y se enfrió hasta 0 °C. Luego se añadió trietilamina (1,39 mL, 9,88 mmol), a los 5 minutos se añadió cloruro de metansulfonilo (0,46 mL, 5,93 mmol) gota a gota, se continuó agitando a temperatura ambiente durante 14 h. Luego después de completar, la mezcla de reacción se extrajo en diclorometano, se lavó con agua helada (50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El compuesto resultante de O-metansulfonilo se disolvió en tetrahidrofurano seco y se enfrió hasta 0 °C y luego se añadió 60% de hidruro de sodio en aceite mineral (0,218 g, 5,47 mmol) en porciones lentamente, se continuó a temperatura ambiente durante otros 30 minutos. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se adicionó lentamente a agua helada (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) , la capa de acetato de etilo se secó, se evaporó y se purificó usando cromatografía en columna para obtener el compuesto 23-2 (1,38 g, 94%) . ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,12 (d, J = 6,06 Hz, 3 H) 1,42 - 2,10 (m, 8 H) 3,18 (s, 3 H) 3,42-4,05 (m, 3 H) 4,75 (d, J "=¦ 6,06 Hz, 1 H) 4,85 (quin, J = 8,39 Hz , 1 H) 8,06 - 8,23 -(m, 1 H) . [M+H] calculado para C15Hi9ClN40, 307; experimental 307. 2-Cloro-9-ciclopentil-7-fluoro-5-metil-7-vinil-8, 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona: 2-Cloro-9-ciclopentil-7-etiliden-5-metil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4,5-b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona (1,01 g, 3,30 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 mL) se añadió a diisopropilamida de litio 1:1 molar 2 M en tetrahidrofurano y hexametilfosforamida (HMPA) (3,96 mmol cada uno) en tetrahidrofurano (5 mL) a -78 °C. Después de 20 minutos, se añadió N-fluorobencensulfoimida (2,46 mmol) gota a gota. Se continuó la reacción a -78 °C durante 30 minutos y luego se elevó la temperatura hasta 0 °C durante 30 minutos. Después de desaparecer el material de partida, se enfrió el recipiente de reacción hasta -78 °C, luego se neutralizó con solución saturada de cloruro de amonio (6 mL) . A temperatura ambiente, la mezcla de reacción resultante se extrajo en acetato de etilo (70 mL) , se lavó con solución de cloruro de amonio y finalmente con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. Se purificó el producto usando cromatografía en columna con mezclas de hexano: acetato de etilo para dar el producto. RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1,53-2,10 (m, 8 H) 3,38 (S, 3 H) 3,63 - 3,88 (m, 1 H) 4,12 (m, 1 H) 4,96 (quin, J = 8,59 Hz , 1 H) 5,41 (d, J = 11,12 Hz, 1 H) 5,49 (dd, J = 17,18, 2,02 Hz, 1 H) 6,02 (ddd, J = 17,37, 14,72, 10,86 Hz, 1 H) 7,97 (s, 1 H) . [M+H] calculado para CI5HI8C1FN40, 325; experimental 325. Ácido 4- (9-ciclopentil-7-fluoro-5-metil-6-oxo-7-vinil-6, 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico : 2-Cloro-9-ciclopentil-7-fluoro-5-metil-7-vinil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-6(7H)-ona, ácido 4-amino-3-metoxibenzoico (1,2 equivalentes), i-PrOH y HC1 conc . (30 gotas) se calentaron hasta 95 °C durante 18 horas. En este momento, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró para revelar el producto en forma de un sólido de color tostado con buen rendimiento). 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,51 - 1,75 (m, 6 H) 1,85 (m, 2 H) 3,29 (s, 3 H) 3,73 - 3,97 (m, 2 H) 3,93 (s, 3 H) 4,94 (m, 1 H) 5,40 - 5,54 (m, 2 H) 6,05 (m, 1 H) 7,48 - 7,65 (m, 2 H) 8,09 (d, J = 8,34 Hz , 1 H) 8,23 (s, 1 H) 9,51 (br. s., 1 H) . [M+H] calculado para C23H26F 504, 456; experimental 456.
El compuesto ácido 4- ( 9-ciclopentil-7-fluoro-5-metil-6-oxo-7-vinil-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico se separó en sus eñántiómeros usando SFC · (ChiralPak OD-H en C02 supercrítico)' . Lá quiralidad absoluta se determinó por cocristalización de ünó de los componentes enantioméricos con enzima PLK1.
Compuesto 99: 4 - ( 9-c i c lopent i 1 - 7 - f luoro- 5 -met i 1 - 6 -oxo- 7 - ini 1- 6 , 7 , 8 , 9 - 1etrahidro-5H-pirimidó [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2- i laminó) -3-metoxi- -(l-metilpiperidin-4-il) benzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclohexil-7- fluoro-7-vini1-5-metil-6-0x0-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y 4-amino-l-N-metilpiperidina. XH RMN (400 MHz, D SO-d6) d ppm 1,53-1,86 (m, 8 H) 1,93 (t, J = 10,86 Hz, 4 H) 2,16 (s, 3 H) 2,78 (d, J = 11,12 Hz, 2 H) 3,28 (s, 3 H) 3,65 - 3,83 (m, 4 H) 3,93 (s, 3 H) 4,88 (m, 1 H) 5,38 (d, J = 11,87 Hz, 2 H) 6,01 (m, 1 H) 7,48 (d, J = 8,0 Hz , 1 H) , 7,49 (br. s., 1 H) 7,82 (s, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 8,12 (d, J = 7,83 Hz , 1 H) 8,30 (d, ¦ J = 8,0 Hz, 1 H) . [ +H] calculado para C29H38FN703, 552; experimental 552.
Compuesto 100: 4 - ( 9 -c ic lopent i 1 - 7 - f luoro- 5 -metil-6-oxo-7-vinil-6 ,7,8, 9- tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [1,4] diazepin-2- i lamino) -3-metoxi-N-(l-metilazetidin-3-il) benzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclohexil-7- fluoro-7-vini1-5-metil-6-0x0-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [5, 4-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y bis-clorhidrato de l-metilazetidin-3-amina . 1H RMN (400 MHz , DMS0-d6) d ppm 1,48-2,10 (m, 8 H) 2,32 (br. s., 3 H) 3,08 (t, J = 6,82 Hz, 2 H) 3,29 (br. s., 3 H) 3,62 (t, J = 6,95 Hz, 2 H) 3,82 (m, 2 H) 3,94 (br. s., 3 H) 4,44 (m, 1 H) 4,88 (m, 1 H) 5,38 (d, J = 12,13 Hz , 2 H) 5,99 (m, 1 H) 7,50 (br. s., 2 H) 7,84 (br. s., 1 H) 8,13 (br. s., 1 H) ) 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) 8,65 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) . [M+H] calculado para C27H34 FN7O3 , 524; experimental 524.
Compuesto 101: 4 - ( 9-c i c lopent i 1 - 7 - f luoro- 5 -metil-6-oxo-7-vinil-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [1,4] diazepin- 2- i lamino ) -3-metoxi-N-( 4 -met ilpipéraz in-l-il ) enz amida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4-(9-ciclohexil-7- fluoro-7-vinil-5-met l-6-oxo-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y 1-amino-4-metilpiperazina . XH R N (400 MHz , DMS0-d6) d ppm 1,48-2,05 (m, 8 H) 2,22 (br. s., 3 H) 2,42 (m, 4 H) 2,93 (t, J = 4,55 Hz, 4 H) 3,28 (br. s., 3 H) 3,72 (m, 2 H) 3,93 (br. s., 3 H) 4,87 (m, 1 H) 5,39 (d, 2 H) 5,99 (m, 1 H) 7,43 (br. s., 2 H) 7,82 (s, 1 H) 8,12 (br. s., 1 H) 8,32 (d, J = 8,0 Hz , 1 H) 9,36 (s, 1 H) . Melting point : 253-263°C. [M+H] calculado para C28H37F 803i 553; experimental 553.
Compuesto 102: 4 - ( 9 -c i c lopent i 1 - 7 - f luoro- 5 -metil-6-???—7-vinil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [ , 5-b] [ 1 , 4 ] diaz epin- 2 - i lamino ) - 3 -metoxi -N-( (R) -piperidin- 3 - i 1 ) enzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4-(9-ciclohexil-7- fluoro-7-vinil-5-metil-6-oxo-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3- metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y (R) -l-Boc-3-aminopiperidina . Además, después de lavar con agua (10 mi) , se eliminó el grupo protector de t-butoxicarbonilo (Boc) usando 40% de TFA en diclorometano (6 mi) y se purificó el producto usando HPLC preparativa. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,41-2,00 (m, 12 H) 2,39 (t, J = 6,5 Hz, 2 H) 2,81 (d, J = 12,38 Hz, 1 H) 2,96 (d, J = 12,38 Hz , 1 H) 3,28 (s, 3 H) 3,70 - 3,88 (m, 3 H) 3,94 (s, 2 H) 4,88 (m, 1 H) 5,37 (d, 2 H) 6,00 (m, 1 H) 7,47 (d, J = 8,0 Hz , 1 H) , 7,48 (br. s., 1 H) 7,82 (s, 1 H) 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) . MS (ES) . Melting point: 169-172°C. [M+H] calculado para C28H36FN703, 538; experimental 538.
Compuesto 103 : (R) -4- ( 9-ciclopent il-7-f luoro-5-metil-6-oxo-7-vinil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [1,4] diazepin-2- i lamino ) -3-metoxi-N-(l-metilpiperidin-4-il)benzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido (R)-4- ( 9-ciclohexil-7- fluoro-7-vinil-5-metil-6-oxo-6 ,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y 4-amino-l-N-metilpiperidina. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,79 - 0,93 (m, 2 H) 1,18 - 1,31 (m, 2 H) 1,50 - 1,80 (m, 6 H) 1,83 - 2,00 (m, 4 H) 2,17 (s, 3 H) 2,71 - 2,95 (m, 2 H) 3,29 (s, 3 H) 3,67 - 3,87 (m, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 4,89 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 5,30 - 5,47 (m, 2 H) 6,01 (ddd, J = 17,49, 12,69, 10,74 Hz, 1 H) 7,41 - 7,54 (m, 2 H) 7,82 (s, 1 H) 8,12 (s, 2 H) 8,30 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) . [M+H] cale, para C29H38F 7O3 , 552; experimental 552.
Compuesto 104 : (S) -4- (9-ciclopentil-7-fluoro-5-metil-6-oxo-7-vinil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [l,4]diazepin-2- i lamino ) - 3 -metoxi -N-(l-metilpiperidin-4-il) benzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido (S)-4- ( 9-ciclohexil-7- fluoro-7-vinil-5-metil-6-oxo-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y 4-amino-l-N-metilpiperidina . 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 0,79 - 0,93 (m, 2 H) 1,18 - 1,31 (m, 2 H) 1,50 - 1,80 (m, 6 H) 1,83 - 2,00 (m, 4 H) 2,17 (s, 3 H) 2,71 - 2,95 (m, 2 H) 3,29 (s, 3 H) 3,67 - 3,87 (m, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 4,89 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 5,30 - 5,47 (m, 2 H) 6,01 (ddd, J = 17,49, 12,69, 10,74 Hz, 1 H) 7,41 - 7,54 (m, 2 H) 7,82 (s, 1 H) 8,12 (s, 2 H) 8,30 (d, J = 8,34 Hz , 1 H) [M+H] cale, para C29H38F 703, 552; experimental 552.
Compue s to 105 : (R) -4- (9-ciclopentil-7-fluoro- 5-met il-6-oxo-7-vinil-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-i lamino ) -N- ( 1 -etilpiperidin-4-il) - 3 -me toxibenzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido (R) -4- ( 9-ciclohexil-7- fluoro-7-vinil-5-metil-6-oxo-6 ,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y 4-amino-l-N-etilpiperidina. XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 1,47 - 2,04 (m, 16 H) 2,32 (q, J = 7,07 Hz , 3 H) 2,88 (d, J = 11,62 Hz, 2 H) 3,28 (s, 3 H) 3,67 - 3,87 (m, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 4,87 (d, J - 8,34 Hz , 1 H) 5,30 - 5,45 (m, 2 H) 6,01 (ddd, J = 17,43, 12,88, 10,86 Hz , 1 H) 7,46 (d, J = 1,77 Hz , 2 H) 7,82 (s, 1 H) 8,12 (s, 2 H) 8,30 (d, J = 8,08 Hz , 1 H) . [M+H] calculado para C30H4oF 703, 566; experimental 566.
Compuesto 106: ( R ) -4 - ( 9 - c i c lopent i 1 - 7 - f luoro-5-m t il-6-oxo-7-vinil-6 , 7, 8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [ 1 , 4 ] diazepin-2 - i lamino ) -N- (1 -( 2 -hidroxiet il ) piperidin-4 -il )- 3 -metoxibenzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido (R)-4- ( 9-ciclohexil-7- fluoro-7-vinil-5-metil-6-oxo-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y 2- (4-aminopiperidin-l-il) etanol . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm I, 47 - 2,14 (m, 15 H) 2,38 (t, J = 6,32 Hz, 3 H) 2,89 (d, J = II, 62 Hz, 2 H) 3,28 (s, 3 H) 3,49 (q, J = 6,23 Hz, 2 H) 3,67 - 3,85 (m, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 4,37 (t, J = 5,43 Hz, 1 H) 4,89 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 5,28 - 5,48 (m, 2 H) 6,01 (ddd, J = 17,56, 12,76, 10,86 Hz , 1 H) 7,40 - 7,54 (m, 2 H) 7,82 (s, 1 H) 8,10 (d, J = 7,58 Hz, 2 H) 8,30 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) . [M+H] calculado para C30H40FN7O4 , 582; experimental 582.
Compuesto 107: 4 - ( ( R) - 9 -c i c lopent i 1 - 7 - f luoro- 5-metil-6-oxo-7-vinil-6 ,7,8, 9 -tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi ( (R) -piperidin-3-il)benzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido (R)-4- ( 9-ciclohexil-7- fluoro-7-vinil-5-metil-6-oxo-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [5, 4-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y (R)-l-Boc-3-aminopiperidina . Además, después de lavar con agua (10 mi) , se eliminó el grupo protector de t-butoxicarbonilo (Boc) usando 40% de TFA en diclorometano (6 mi) y se purificó el producto usando HPLC preparativa y se alcalinizó usando solución de bicarbonato de sodio para dar una base libre, ""? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,20 - 1;33 (m, 2 H) 1,30 - 1,80 (m, 7 H) 1,81 - 2, 02 (m, 4 H) 2,31 - 2,45 (m, 2 H) 2, 81 (d, J = 12,63 Hz, 1 H) 2,97 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 3,29 (s, 3 H) 3,71 - 3,90 (m, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 4,89 (d, J = 8,59 Hz , 1 H) 5,32 - 5/45 (m, 2 H) 6,01 (ddd, J = 17,56, 12,76, 10,86 Hz, 1 H) 7,41 - 7,53 (m, 2 H) 7,82 (s, 1¦ H) 8,00 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 8,31 (d, J = 8, 08 ??,- 1 H) . [M+H] cale . para C28H36F 703, 538; experimental 538.
Compuesto 108: ( R ) -4 - ( 9 -c i c lopent i 1 - 7 - f luoro-5-metil-6-oxo-7-vinil-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -N- (1- (2-( dime t i lamino )acetil)piperidin-4-il)-3-me toxibenzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido (R)-4-( 9-ciclohexil-7- fluoro-7-vinil-5-metil-6-oxo-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y 1-Boc-4-aminopiperidina . Además, después de lavar con agua (10 mi) , se eliminó el grupo protector de t-butoxicarbonilo (Boc) usando 40% de TFA en diclorometano (6 mi) . El producto resultante luego se aciló usando cloruro de N,N-dimetilacetilo . El producto del título usando HPLC preparativa y se neutralizó con bicarbonato. RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1 , 1 - 2,05 (m, 12 H) 2,19 (s, 6 H) 2,92 -3,21 (m, 4 H) 3,28 (s, 3 H) 3,72 - 3,87 (m, 2 H) 3,94 (s, 3 H) 3,99 - 4,20 (m, 2 H) 4,36 (d, J = 15,41 Hz, 1 H) 4,89 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 5,31 - 5,45 (m, 2 H) 6,01 (ddd, J = 17,49, 12,69, 10,74 Hz, 1 H) 7,47 (d, J = 1,77 Hz, 2 H) 7,83 (s, 1 H) 8,15 (d, J = 7,83 Hz, 2 H) 8,31 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) . [ +H] cale, para C32H43FN804, 623; experimental 623.
Compuesto 109: ( R ) -4 - ( 9 - c i c lopent i 1 - 7 - f luoro-5-metil-6-oxo-7-vinil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [ 1 , 4 ] diaz ep in- 2 - i lamino ) - 3 -metoxi -N-(4-metilpiperazin-l-il) enzamida El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto 101 después de la separación quiral usando SFC (ChiralPak OD-H en C02 supercrítico) . La quiralidad absoluta se determinó por cocristalización de uno de los componentes enantioméricos con enzima PLK1. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,48-2,05 (m, 8 H) 2,22 (br. s., 3 H) 2,42 (m, 4 H) 2,93 (t, J = 4,55 Hz, 4 H) 3,28 (br. s., 3 H) 3,72 (m, 2 H) 3,93 (br. s., 3 H) 4,87 (m, 1 H) 5,39 (d, 2 H) 5,99 (m, 1 H) 7,43 (br. s., 2 H) 7,82 (s, 1 H) 8,12 (br. s., 1 H) 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) 9,36 (s, 1 H) . [M+H] calculado para C28H37F 8O3 , 553; experimental 553.
Compuesto 110: ( S ) -4 - ( 9 - c ic lopent i 1 - 7 - f luoro-5-metil-6-oxo-7-vinil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N-(4-metilpiperazin-l-il) benzamida •El compuesto' del título sé obtuvo a partir del compuesto 101 después de la separación quiral usando SFC (ChiralPak OD-H en CO¿ supercrítico) . La quiralidad absoluta se determinó por cocristalizacion de uno de los componentes enantioméricos con enzima PLK1. ¦ XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,48-2,05 (m, 8 H) 2,22 (br. s., 3 H) 2,42 (m, 4 H) 2,93 (t, J = 4,55 Hz, 4 H) 3,28 (br. s., 3 H) 3,72 (m, 2 H) 3,93 (br. s.; 3 H) 4,87 (m, 1 H) 5,39 (d, 2 H) 5,99 (m, 1 H) 7,43 (br. s., 2 H) 7,82 (s, 1 H) 8,12 (br. s., 1 H) 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) 9,36 (s, 1 ?).' [M+H] calculado para C28H37FN803, 553; experimental 553.
Compuesto 111: dihidrógeno- fos fato de (R)-2-(4- (4- (9-ciclopentil-7-f luoro- 5 -met i 1 - 6 -oxo- 7 -vini 1- 6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4, 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzamido) piperidin-l-il) etilo El compuesto del título¦ se sintetizó en (R)-4-(9-ciclopentil-7-fluoro-5-metil-6-oxo-7-vinil-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -N- ( 1-(2-hidroxietil) piperidin-4-il) -3-metoxibenzamida tal como se describió en el procedimiento para la preparación del compuesto 41. El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg) d ppm 1, 48 - 1,82 (m, 9 H) 1,83 - 2,15 (m, 4 H) 2,27 - 2,45 (m, 2 H) 2,79 - 3,03 (m, 2 H) 3,29 (s, 3 H) 3,50 (d, J = 4,80 Hz, 2 H) 3,66 - 3,86 (m, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 4,21 (s, 1 H) 4,39 (dd, J = 11,12, 5,81 Hz , 1 H) 5,29 - 5,47 (m, 2 H) 6,01 (dd, J = 17,43, 1,77 Hz , 1 H) 7,39 - 7,57 (m, 2 H) 7,82 (s, 1 H) 8,12 (s, 2 H) 8,31 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 9, (s, 2 H) [M+H] cale, para C3oH41F 707P 662; experimental 662.
Compuesto 112: ácido ( R) -4 - ( 9-cic lopentil-fluoro-5-metil-6-oxo-7-vinil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -2-fluoro-5-metoxibenzoico (R) -2-cloro-9-ciclopentil-7-fluoro-5-metil-7-vinil-8, 9-dihidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona y (S)-2-cloro-9-ciclopentil-7-fluoro-5-metil-7-vinil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona: La forma racémica de los compuestos del título se sintetizó en cloro-9-ciclopentil-7- ( 1-hidroxietil ) -5-metil-8, 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona tal como se describió en el procedimiento general. Los enantiómeros se separaron usando SFC (CHIRAPAK AS 50 mm ID x 500 mmL, fase móvil: n-hexano/2-propanol = 900/100 v/v) . Fracción 1 (Fl) era (R) -2-cloro-9-ciclopentil-7-fluoro-5-metil-7-vinil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-6 ( 7H) -ona . El compuesto ácido 4-( 9-ciclopentil-7-fluoro-5-metil-6-oxo-7-vinil-6 ,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico se separó en sus enantiómeros usando SFC (ChiralPak OD-H en C02 supercrítico) . La quiralidad absoluta se determinó por cocristalización de uno de los componentes enantioméricos después de la conversión en una amida con enzima PLK1. ¾ RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 1, 48 - 1,79 (m, 8 H) 1,81 - 1,99 (m, 2 H) 3,30 (s, 3 H) 3,77 - 3,95 (m, 2 H) 4,83 (quin, J = 8,27 Hz, 1 H) 5,32 - 5,52 (m, 2 H) 6,01 (ddd, J = 17,43, 12,38, 11,12 Hz , 1 H) 8,21 (s, 1 H) [M+H] cale, para C15H18C1FN40 325; experimental 325. Fracción 2 (F2) era (S) -2-cloro-9-ciclopentil-7-fluoro-5-metil-7-vinil-8 , 9- dihidro-5H-pirimido[4,5-b] [1 , 4] diazepin-6 (7H)-ona) . H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,48 - 1,79 (m, 8 H) 1,81 - 1,99 (m, 2 H) 3,30 (s, 3 H) 3,77 - 3,95 (m, 2 H) 4,83 (quin, J = 8,27 Hz, 1 H) 5,32 - 5,52 (m, 2 H) 6,01 (ddd, J = 17,43, 12,38, 11,12 Hz, 1 H) 8,21 (s, 1 H) [M+H] cale, para C15H18C1FN40 325; experimental 325. 4-amino-2-fluoro-5-metoxibenzoato de metilo: A una cantidad de ácido 4-amino-2-fluoro-5-metoxibenzoico (4 g, 21,62 mmol) que se disolvió en DCM (40 mi) y MeOH (1 mL) , se añadió TMS-diazometano (16,2 mL, 32,43 mmol) lentamente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después de la eliminación del solvente, él sólido tostado resultante (4,0 g, 93%) se usó en la siguiente reacción sin purificación. [M+H] cale, para C9H10FNO3, 200; experimental 20?.' 4- ( 9-ciclopentil-7-fluoro-5-metil-6-oxo-7-vinil-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -2-fluoro-5-metoxibenzoato de (R) -metilo : Una mezcla de (R) -2-cloro-9-ciclopentil-7-fluoro-5-metil-7-vinil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona (1,0 g, 3,086 mmol) y 4-amino-2-fluoró-5-metoxibenzoato de metilo ( 3,07 g, 15,43 mmol) se disolvió en dioxano (20 mi) y se añadió ácido p-toluensulfónico, monohidratado (2,99 g, 15,74 mmol) . La mezcla se agitó a 95 °C durante 24-48 h. El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa para dar 400 mg de producto en forma de un sólido blanco (40%) . H RMN (400 MHz , DMS0-d6) d ppm 1, 48 - 1,82 (m, 4 H) 1,93-1,98 (m, 4 H) 3,29 (s, 3 H) 3,51 (br. s., 2 H) 3,61 (m, 3 H) , 3,86 (m, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 4,88 (t, J = 8,08 Hz, 1 H) 5,30 - 5,47 (m, 2 H) 6,01 (ddd, J = 17,43, 12,63, 10,86 Hz, 1 H) 7,41 - 7,57 (m, 1 H) 7,82 (s, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 8,31 (d, J = 8,08 Hz , 1 H) . [M+H] cale, para C24H27F2N5O4 , 488; experimental 488. Ácido (R) -4- (9-ciclopentil-7-fluoro-5-metil-6-oxo-7-vinil-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, ] diazepin-2-ilamino) -2-fluoro-5-metoxibenzoico: Una mezcla de 4- (9-ciclopentil-7-fluoro-5-metil-6-oxo-7 -vinil-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -2-f luoro-5-metoxibenzoato de (R) -metilo (400 mg, 0,821 mmol) se suspendió en HC1 conc . (1,0 mL) y se agitó a 95 °C durante 3-4 h. En este momento, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró para revelar el producto en forma de un sólido de color tostado (295 mg, 77%) . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,48 - 1,82 (m, 4 H) 1,98-2,02 (m, 4 H) 3,29 (s, 3 H) 3,51 (br. s., 2 H) 3,94 (s, 3 H) 4,88 (t, J = 8,08 Hz , 1 H) 5,30 - 5,47 (m, 2 H) 6,01 (ddd, J = 17,43, 12,63, 10,86 Hz, 1 H) 7,41 - 7,57 (m, 1 H) 7,82 (s, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 8;31 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) . [M+H] cale, para C23H25 F2N5O4 , 474; experimental 4'74.
Compuesto 113: (R) -4 - (9-cicíopen il-7-fluoro-5-metil-6-oxo-7-vinil-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [ 1 , 4 ] diaz epin- 2 - i lamino ) - 2 - f luoro- 5 -metoxi-N- (l-metilpiperidin-4-il) benzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido (R)-4- ( 9-ciclopentiT-7-fluoro-5-metil-6-oxo-7-vinil-6 ,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -2-fluoro-5-metoxibenzoico tal como se describió en el procedimiento general . para la síntesis del enlace amida usando HATU y 4-amino-l-metilpiperidina . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizo para dar la base libre. ¾ RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1,19 -1,90 (m, 8 H) 2,05 (dd, J = 4,29, 1,52 Hz , 4 H) 2,16 - 2,28 (m, 2 H) 2,34 (s, 3 H) 2,83 (br. s., 2 H) 3,39 (s, 3 H) 3,69 - 3,89 (m, 2 H) 3,96 (s, 3 H) 4,00 - 4,10 (m, 1 H) 4,97 (quin, J = 8,46 Hz, 1 H) 5,37 (d, J = 11,12 Hz, 1 H) 5,50 (dd, J = 17,30, 1,89 Hz, 1 H) 6,02 (ddd, J = 17,30, 14,53, 10,86 Hz, 1 H) 6,67 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 7,56 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 7,76 (s, 1 H) 7,96 (s, 1 H) 8,37 (d, J = 15,16 Hz , 1 H) , [M+H] cale, para C29H37F2 703 570; experimental 570.
Compuesto 114: N- ( 1- ( 2 -amino-2 -oxoetil)piperidin-4-il) -4- ( 9 -ciclopent i 1 - 7 , 7 -dif luoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [1,4] diazepin-2- i lamino ) - 3 -me toxibenzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4-(9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del compuesto 16 usando HATU excepto en que se usó 2-(4-aminopiperidin-l-il) acetamida. El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 1,43 - 2,16 (m, 14 H) 3,17 (br. s., 2 H) 3,33 (s, 3 H) 3,82 - 4,21 (m, 8 H) 4,78 (t, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,51 (d, J = 1,52 Hz , 2 H) 7,73 (s, 1 H) 7,98 (s, 1 H) 8,04 - 8,20 (m, 1 H) 8,27 (s, 2 H) 8,37 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 9,61 (br. s., 1 H) [M+H] cale . para C28H36F2 804 , 586; experimental 586.
Compuesto 115: 4 - ( 9-c i c lopent i 1 - 7 , 7 -di f luoro-5-met il-6-oxo-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2- i lamino ) -N- ( 1 - ( 2 - ( dimet i lamino ) -2 -oxoetil) piperidin-4-il) -3-metoxibenzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis del compuesto 16 usando HATU excepto en que se usó 2- (4-aminopiperidin-l-il) -N, N-dimetilacetamida . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,46 - 2,17 (m, 14 H) 2,94 (d, J = 10,61 Hz , 6 H) 3,01 - 3,20 (m, 2 H) 3,33 (S, 3 H) 4,06 (t, J = 13,89 Hz, 5 H) 4,24 (d, J = 4,55 Hz , 2 H) 4,78 (t, J = 7,45 Hz , 1 H) 7,43 - 7,62 (m, 2 H) 8,06 (br. s., 1 H) 8,27 (s, 2 H) 8,36 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 9,52 (br. s., 1 H) [M+H] cale, para C3oH4oF2 804 , 614 ; experimental 614.
Compuesto 116: 4 - ( 9-c i c lopent i 1 - 7 , 7 -di f luoro-5-metil-6-oxo-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -2-f luoro- 5 -me toxi -N- ( 1-metilpiperidin-4-il) benzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -2-fluoro-5-metoxibenzoico y l-metilpiperidin-4-amine tal como se describió en el procedimiento general para la síntesis de enlaces amida. El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d5) d ppm 1,60-1,73 (m, 11 H) , 1,88 - 2,21 (m, 8 H) 2,78 (br. s., 2 H) 3,73 (br. s., 1 H) 3,91 (s, 3 H) 4,08 (t, J = 13,8 Hz, 2 H) 4,81 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,18 (d, J 6,6 Hz, 1 H) 7,91 (br. s., 1 H) 8,04 (s, 1 H) 8,24 (d, J 13,4 Hz, 1 H) .8,30 (s, 1 H) . [M+H] cale . para C27H34F3 703 562; experimental 562.
Compuesto 117: 4 - ( 9-c ic lopent i 1 - 7 , 7 -di f luoro 5-metil-6-oxo-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [l,4]diazepin-2-ilamino)-2-fluoro-N-(l-(2-hidroxietil) iperidin-4-il) -5 -metoxibenzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -2-fluoro-5-metoxibenzoico y 2- (4-aminopiperidin-l-il) etanol tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis de enlaces amida. El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d ppm 1,40 - 1,86 (m, 12 H) 1,88 - 2,10 (m, 5 H) 2,33 - 2,42 (m, 2 H) 2,84 (d, J = 11,4 Hz, 2 H) 3,48 (q, J = 6,2 Hz, 2 H) 3,73 (d, J = 4,6 Hz, 1 H) 4,08 (t, J = 14,0 Hz, 2 H) 4,37 (t, J = 5,4 Hz, 1 H) 4,82 (t, J = 8,2 Hz, 1 H) 7,18 (d, J = 6,6 Hz , 1 H) 7,90 (dd, J = 7,7, 3,4 Hz, 1 H) 8,04 (s, 1 H) 8,18 - 8,34 (m, 2 H) . [M+H] cale . para C28H36F3 704 , 592; experimental 592.
Compuesto 118: 4 - ( 9 -c i c lopent i 1 - 7 , 7 -di f luoro- 5-metil-6-oxo-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -N- (1- (2-( dime t i lamino ) acetil)piperidin-4-il) -2-f luoro-5-metoxibenz amida TFA/DCM Usando el procedimiento general para la síntesis de enlaces amida, se hizo reaccionar primero ácido 4- (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -2-fluoro-5-metoxibenzoico con 4-aminopiperidin-l-carboxilato de ter-butilo. El producto se diluyó en acetato de etilo, se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera. El extracto orgánico se secó y se concentró en un residuo. Se disolvió luego en una mezcla de TFA y MeOH (1:1) y se agitó durante 1 h. Después se concentró al vacío, se separó entre acetato de etilo y solución acuosa de bicarbonato de sodio. El extracto orgánico se secó y se concentró en un residuo, que se sometió a síntesis de enlaces amida con ácido 2- (dimetilamino) cético . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. ?? RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 1,38 (m, 2 H) 1,61 (m, 4 H) 1,73 (br. s., 4 H) 1,99 (s, 3 H) 2,19 (s, 6 H) 2,73 (m, 1 H) 3,14 (m, 3 H) 3,80 - 3,95 (m, 3 H) 3,95 - 4,20 (m, 4 H) 4,26 (m., 1 H) 4,81 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,19 (d, J = 6,8 Hz, 1 H) 7,92 - 8,10 (m, 2 H) 8,18 - 8,35 (m, 2 H) . [M+H] cale, para C30H39F3 8O4 , 633; experimental 633.
Compuesto 119: ( R) - - ( 9-ciclopent i 1-7 , 7 -dif luoro-5-met i 1-6 -oxo- 6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] dia z ep in- 2 - i lamino ) -2-f luoro-5- metoxi-N-(piperidin-3-il)benz amida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -2-fluoro-5-metoxibenzoico y 3-aminopiperidin-l-carboxilato de (R) -ter-butilo tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis de enlaces amida. El grupo Boc luego se desprotegió usando TFA. El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,47 (m, 3 H) 1,61 (m, 9 H) 1,99 (s, 3 H) 2,73 (m, 1 H) 2,93 (m, 1 H) 3,92 (s, 4 H) 4,01 - 4,20 (t, J = 14 Hz, 2 H) 4,82 (m, 1 H) 7,24 (d, J = 6,8 Hz , 1 H) 7,71 - 7,90 (m, 1 H) 8,05 (s, 1 H) 8,14 - 8,38 (m, 2 H) .
[M+H] cale, para C26H32 F3N7O3 , 548; experimental 548.
Compuesto 120: 9-ciclopent il-7 , 7-dif luoro-2- ( 5 - f luoro- 2 -me toxi feni lamino ) -5-metil-8, 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-6 (7H) -ona El compuesto del título era un subproducto de la reacción entre la cloropirimidina y el ácido 4-amino-2-fluoro-5-metoxibenzoico cuando se calentó en solución de isopropanol en presencia de una cantidad catalítica de HC1 concentrado a 100 °C. El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa. XH RMN (400 MHz , DMSO-de) d ppm 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 2 H) 1,57 (m, 4 H) 1,70 (m, 2 H) 1,92 (m, 2 H) 3,80 -3,93 (m, 3 H) 4,05 (t, J = 13,9 Hz, 2 H) 4,62 - 4,85 (m, 1 H) 6,76 (td, J = 8,5, 2,8 Hz, 1 H) 7,01 (dd, J = 8,8, 5,3 Hz, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 8,11 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1 H) 8,26 (s, 1 H) . [M+H] cale, para C2oH22F3N502 , 422; experimental 422.
Compuesto 121: ácido 4 - ( 9-cic lopent i 1-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-fluoro-5-metoxibenzoico 5-Bromo-l , 3-difluoro-2-nitrobenceno : A una mezcla de ácido acético (30 mL) , 30% de H202 (20 mL) y ácido sulfúrico concentrado (1 mL) se añadió l-bromo-2 , 6-difluoroanilina (5 g, 24 mmol) en ácido acético (10 mL) gota a gota a 85 °C. La mezcla de reacción se calentó durante 1 h. Luego se enfrió, se diluyó en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró en un residuo rojo, que se purificó por columna flash (EtOAc en hexano 2-5%) para dar el producto en forma de un sólido amarillo (2,7 g, 47%). -"? RMN (400 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 7,33 (m, 2 H) . 5-Bromo-l-fluoro-3-metoxi-2-nitrobenceno : A una solución de 5-bromo-l , 3-difluoro-2-nitrobenceno (2,7 g, 11,3 mmol) en metanol (20 mL) se añadió hidróxido de potasio (680 mg, 12 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 90 °C durante 1 h. Luego se concentró, se diluyó en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La mezcla luego se purificó por columna flash para dar el producto en forma de aceite rojo (1,8 g, 63%). XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 3,94 (s, 3 H) 7,01 (s, 1 H) 7,04 (d, J = 8 Hz, 1 H) . 3-Fluoro-5-metoxi-4-nitrobenzonitrilo : Una mezcla de 5-bromo-l-fluoro-3-metoxi-2-nitrobenceno (1,5 g, 6 mmol) y CuCN (698 mg, 7,8 mmol) en 10 mL de DMF se calentó en un tubo sellado a 160" °C durante la noche. Luego se enfrió, se diluyó en acetato de etilo, se lavó con salmuera y agua. El El extractó orgánico se secó y se concentró en un sólido rojo (1 g, 85%) que se usó para la siguiente etapa sin ulterior purificación. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 4,01 (s, 3 H) 7,14 (s, 1 H) 7,17 (d, J = 8 Hz, 1 H) . Ácido 3-fluoro-5-metoxi-4-nitrobenzoico . Una suspensión de 3-fluoro-5-metoxi-4-nitrobenzonitrilo (940 mg, 4,8 mmol) en una mezcla de H2S04 concentrado y agua (2 mL/2 mL) se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción luego se enfrió, se filtró el sólido y se secó para dar el producto en forma de un sólido marrón (770 mg, 75%) . Ácido 4-amino-3-fluoro-5-metoxibenzoico . Una solución de ácido 3-fluoro-5-metoxi-4-nitrobenzoico (obtenido con anterioridad) , HOAc (5 mL) y MeQH (5 mL) se hidrogenó usando un balón de hidrógeno durante la noche. La solución luego se filtró a través de celite y se concentró en un sólido rojo (590 mg, 66%). [M+H] cale, para C8H8FN03, 186; experimental 186. Ácido 4- (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-fluoro-5-metoxibenzoico : Una mezcla de te cloropirimidina (158 mg, 0,5 mmol) , ácido 4-amino-3-fluoro-5-metoxibenzoico (139 mg, 0,75 mmol), el catalizador Pd(0Ac)2 (12 mg, 0,05 mmol), el ligando XA TPHOS (58 mg, 0,1 mmol) y CS2 O3 (652 mg, 2 mmol) se disolvieron en dioxano y N,N-dimetilacetamida (1 mL/ 1 mL) . La mezcla de reacción se sometió a reacción con microondas a 160 °C durante 30 min. Luego se vertió en agua helada, se filtró a través de celite. El filtrado acuoso se acidificó con HC1 y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó y se concentró en un residuo que se purificó por HPLC en fase inversa (68 mg, 30%) . [M+H] cale, para C21H22F3 5O4 , 466; experimental 466.
Compuesto 122: 4- ( 9-ciclopent il-7 , 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6 , 7, 8, 9- te trahidro- 5H-pi rimido [4,5-b] [1 , ] diazepin-2-ilamino) -3-f luoro-5-metoxi-N- (1-metilpiperidin-4-il) enz amida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-fluoro-5-metoxibenzoico y l-metilpiperidin-4-amina tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis de enlaces amida. El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. 1H RMÑ (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 1,33 (m, 4 H) 1,58 (d, J = 14,4 Hz, 6 H) 1,75 (m, 2 H) 1,93 (m, 2 H) 1,99 (s, 1 H) 2,16 (s, 3 H) 2,78 (d, J = 10,6 Hz, 2 H) 3,29 (s, 3 H) 3,83 (s, 2 H) 3,89 -4,01 (t, J = 12 Hz, 2 H) 4,32 (m, 1 H) 7,24 - 7,48 (m, 2 H) 8,10 (s, 1 H) 8,26 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) 8,53 (s, 1 H) . [M+H] cale, para C27H3 F3 7O3 , 562; experimental 562.
Compuesto 123: ácido 4 - ( 9 -c i c lopent i 1 - 7 , 7 - dif luoro-5-met i 1- 6-???-ß , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -2-fluoro-3-metoxibenzoico 4-Bromo-3-fluoro-2-metoxianilina : A 3-fluoro-2-metoxianilina (2,8 g, 20 mmol) en 10 mL de ácido acético se añadió bromo (0,82 mL, 16 mmol) en ácido acético (10 mL) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El sólido se filtró y se lavó con ácido acético para dar la sal de HBr. Se disolvió luego en agua, se alcalinizó con adición de KOH, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró para dar un sólido blanco (2,8 g, 80 %) . H RM (400 Hz, CLOROFORMO-d) d ppm 3,93 (s, 3 H) 6,42 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H) 7,01 (dd, J = 8,6, 7,1 Hz, 1 H) . [M+H] cale, para C7H7BrFNO, 222; experimental 222. 1-Bromo-2-fluoro-3-metoxi-4-nitrobenceno : A 4-bromo-3-fluoro-2-metoxianilina (1 g, 4,5 mmol) en una mezcla de TFA y ácido acético (10 mL/10 mL) se añadió perborato de sodio tetrahidratado (3,2 g, 21 mmol) . La mezcla de reacción se calentó hasta 60 °C y se calentó durante 24 h. Luego se diluyó en agua, se extrajo con acetato de etilo. El producto se obtuvo por columna flash en forma de un sólido amarillo (450 mg, 40%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 4,11 (s, 3 H) 7,40 (dd, J = 9,0, 6,2 Hz , 1 H) 7,54 (dd, J = 9,0, 1,9 Hz, 1 H) . 2-Fluoro-3-metoxi-4-nitrobenzonitrilo: Una mezcla de l-bromo-2-fluoro-3-metoxi-4-nitrobenceno (250 mg, 1 mmol) y cianuro de cinc (70 mg, 0,6 mmol) se agitaron en DMA (5 mL) y se purgaron con nitrógeno. El catalizador de paladio, Pd2(dba)3 (92 mg, 0,1 mmol) y el ligando, Davefos (79 mg, 0,2 mmol) se añadieron y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante la noche. Luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó en acetato de etilo, se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó, se concentró y se purificó por columna flash (EtOAc/hexano = 1:20) para dar 170 mg de producto (87%). ½ RMN (400 Hz, CL0R0F0RM0-d) d ppm 4,15 (s, 3 H) 7,42 (dd, J = 9,0, 6,2 Hz, 1 H) 7,65 (dd, J = 9,0, 1,9 Hz, 1 H) . Ácido 4-amino-2-fluoro-3-metoxibenzoico : Una solución de 2-fluoro-3-metoxi-4-nitrobenzonitrilo (170 mg) en H2S04 y H20 (0,5 mL/0,5 mL) se calentó a 100 °C durante 18 h. Después de ello, se separó entre acetato de etilo y agua. El extracto orgánico se secó y se concentró para dar un residuo, que se disolvió luego en una mezcla de metanol y ácido acético (2 mL/2 mL) y se hidrogenó usando un balón de hidrógeno durante la noche. La solución se filtró a través de celite y el filtrado se concentró para dar un sólido rojo como producto. [M+H] cale, para C8H8FN03, 186; experimental 186. Ácido 4- (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo- 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -2-fluoro-3-metoxibenzoico : Una mezcla de cloropirimidina (145 mg, 0,46 mmol) , ácido 4-amino-2-fluoro-3-metoxibenzoico (85 mg, 0,46 mmol), el catalizador Pd(0Ac)2 (11 mg, 0,05 mmol), el ligando XA TPHOS (58 mg, 0,1 mmol) y Cs2C03 (652 mg, 2 mmol) . se disolvieron en dioxano y N,N- dimetilacetamida (1,5 mL/l,5 mL) . La mezcla de reacción se sometió a reacción con microondas a 160 °C durante 30 min. Luego se vertió en agua helada, se filtró a través de celite. El filtrado acuoso se acidificó con HC1 cuidadosamente y el sólido se filtró, se lavó con agua. El sólido oscuro se usó luego para la siguiente etapa de acoplamiento sin ulterior purificación. [M+H] cale, para C21H22 F3 5O4 , 466; experimental 466.
Compuesto 124: 4 - ( 9-c ic lopent i 1 - 7 , 7 -di f luoro-5 -me t i 1 - 6 -oxo- 6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, ] diazepin-2-ilamino) -2-fluoro-3-metoxi-N- (1-met i lpiperidin-4 - i 1 ) enzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -2-fluoro-3-metoxibenzoico y l-metilpiperidin-4-amina tal como se describe en el procedimiento general para la síntesis de enlaces amida. El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. 1H RMN (400 MHz , DMS0-d6) d ppm 1, 37 - 1,66 (m, 7 H) 1,75 (m, 4 H) 1,82 - 2,04 (m, 4 H) 2,15 (m, 3 H) 2,66 - 2,81 (m, 2 H) 3,16 (s, 1 H) 3,70 (m, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 4,05 (t, J = 13,8 Hz , 2 H) 4,77 (m, 1 H) 7,24 (t, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,96 - 8,13 (m, 2 H) 8,26 (s, 1 H) 8,35 (s, 1 H) . [M+H] cale . para C27H34F3N703 , 562; experimental 562.
Compuesto 125: 4 - ( 9 -c ic lohexi 1 -7 , 7 -di f luoro- 5 -metil-6-oxo-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1,4] diazepin-2-ilámino) -N- ( 1 - i sopropi lazet idin-3 -il) - 3 -me toxibenzamida El compuesto del título se sintetizó solubilizando N-(azetidin-3-il) -4- ( 9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6,7,8, 9-tetrahidro-5tf-pirimido [4 , 5-jb] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzamida (33 mg, 0,07 mmol) en ácido acético : metanol : diclorometano (1 mL de 1:2:2) y tratamiento con acetona (58 mg, 1,0 mmol) y borano-piridina (100 pL, -0,8 mmol) . La reacción se dejó agitar durante 3 horas. El solvente de reacción se eliminó y el compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre (5,7 mg, 16% de rendimiento) . ""? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,87 (d, J = 6,06 Hz, 6 H) 1,48 -1,78 (m, 8 H) 1,93 (br. s., 2 H) 2,24 - 2,36 (m, 1 H) 2,94 (t, J = 6,82 Hz, 2 H) 3,33 (s, 3 H) 3,51 (t, J = 6,82 Hz , 2 H) 3,94 (s, 3 H) 4,05 (t, J = 14,02 Hz, 2 H) 4,39 (q, J = 6,99 Hz, 1 H) 4,70 - 4,83 (m, 1 H) 7,49 (d, 0 H) 7,51 (s, 1 H) 7,98 (s, 1 H) 8,26 (s, 1 H) 8,29 (d, 1 H) 8,61 (d, J = 6,82 Hz, 1 H) . [M+H] calculado para C28H37F2N7O3 , 574; experimental 574.
Compuesto 126: 4 - ( -c ic lohexi 1 - 7 , 7 -di f luoro- 5 -· me t i 1 - 6 -oxo- 6 , 7 , 8 , 9- 1e t rahidro- 5H-pir imido [ , 5 -b] [ 1 , 4] diazepin-2- i lamino ) -N— (l-etilazetidin-3-il) - 3 -me toxibenz amida El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento de aminación reductiva para sintetizar el compuesto 111 excepto en que se usó acetaldehído . XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) d ppm 1,01 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 1,05 - 1,20 (m, 2 H) 1,23 - 1,40 (m, 2 H) 1,48 - 1,63 (m, 3 H) 1,66 -1,83 (m, 4 H) 3,25 (s, 3 H) 3,89 (s, 3 H) 4,01 (t, J = 13,26 Hz, 2 H) 4,15 (br. s., 1 H) 4,34 - 4,46 (m, 1 H) 4,54 - 4,68 (m, 1 H) 7,44 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,47 (s, 1 H) 7,89 (s, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 8,26 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 8,92 (br. s., 1 H) . [M+H] calculado para C27H35F2N7O3 , 544; experimental 544.
Compuesto 127: N- (azetidin-3-il) -4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -2-fluoro-5-metoxibenzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -2-fluoro-5-metoxibenzoico tal como se describió en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y 3-amino-N-Boc-azetidina . El grupo Boc luego se eliminó por tratamiento con 1:1 ácido trifluoroacético y diclorometano durante 1 hora. En este momento, se eliminó el solvente y se añadieron NaHC03 (sat.) y EtOAc al residuo. Las capas se separaron, la capa orgánica luego se secó sobre MgS04, se filtró, el solvente se eliminó y el compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. U RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,49 - 1,79 (m, 6 H) 1,93 (br. s., 2 H) 3,52 - 3,66 (m, 4 H) 3,94 (s, 3 H) 4,05 (t, J = 14,02 Hz, 2 H)-4,56 - 4,84 (m, 2 H) 7,45 - 7,58 (m, 2 H) 7,98 (s, 1 H) 8,26 (s, 1 H) 8,28 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 8,75 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) . [M+H] calculado para C24H29F2N7O3 , 502; experimental 502.
Compuesto 128: 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil- 6-0x0-6 , ,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -N- (l-etilazetidin-3-il) -3-metoxibenzamida El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento de aminación reductiva usando N- (azetidin-3-il) -4- ( 9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-jb] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzamida y acetaldehído . H RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 0,89 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 1,49 - 1,76 (m, 6 H) 1,93 (br. s., 2 H) 2,45 (q, J = 6,91 Hz , 2 H) 2,98 (t, J = 6,95 Hz , 1 H) 3,33 (s, 3 H) 3,56 (t, J = 6,95 Hz , 2 H) 3,94 (s, 3 H) 4,05 (t, J = 14,02 Hz, 2 H) 4,40 - 4,51 (m, 1 H) 4,77 (t, 1 H) 7,49 (d, 0 H) 7,52 (s, 1 H) 7,98 (s, 1 H) 8,26 (s, 1 H) 8,29 (d, 1 H) 8,66 (d, J = 6,82 Hz , 1 H) . [M+H] calculado para C26H33 F2 7O3 , 530; experimental 530.
Compuesto 129: 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-0x0-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -N- (l-isopropilazetidin-3-il) -3-metoxibenzamida El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento de aminación reductiva usando N- (azetidin-3-il) -4- ( 9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8,9- tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzamida y acetona. H RMN (400 ??? , DMSO-d6) d ppm 0,87 (d, J = 6,06 Hz, 6 H) 1,48 - 1,78 (m, 6 H) 1,93 (br. s., 2 H) 2,24 - 2,36 (m, 1 H) 2,94 (t, J = 6,82 Hz, 2 H) 3,33 (s, 3 H) 3,51 (t, J = 6,82 Hz, 2 H) 3,94 (s, 3 H) 4,05 (t, J = 14,02 Hz, 2 H) 4,39 (q, J = 6,99 Hz, 1 H) 4,70 - 4,83 (m, 1 H) 7,49 (d, 0 H) 7,51 (s, 1 H) 7,98 (s, 1 H) 8,26 (s, 1 H) 8,29 (d, 1 H) 8,61 (d, J = 6,82 Hz, 1 H) . [M+H] calculado para C27H35F2 703, 544; experimental 544.
Compuesto 130: N- ( azet idin- 3 - i 1 ) -4 - ( 9 -cielopentil-7, 7 -di f luoro- 5 -me ti 1 - 6 -oxo- 6 ,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, ] diazepin-2-ilamino) -2-f luoro- 5 -me toxibenzamida El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -2-fluoro-5-metoxibenzoico tal como se describió en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y 3- amino-N-Boc-azetidine . El grupo Boc luego se eliminó por tratamiento con 1:1 ácido trifluoroacético y diclorometano durante 1 hora. En este momento, se eliminó el solvente y se añadieron NaHC03 (sat.) y EtOAc al residuo. Las capas se separaron, la capa orgánica luego se secó sobre MgS04, se filtró, el solvente se eliminó y el compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) . d ppm 1,48 - 1,77 (m, 6 H) 1,96 (br. s., 2 H) 3,56 (dd, J = 7,45, 4,42 Hz, 4 H) 3,91 (s, 3 H) 4,08 (t, J = 14,02 Hz, 2 H) 4,62 - 4,73 (m, 1 H) 4,76 - 4,90 (m, 1 H) 7,20 (d, J = 6,82 Hz, 1 H) 8,05 (s, 1 H) 8,26 (d, J = 13,39 Hz, 1 H) 8,30 (s, 1 H) 8,51 (d, J = 3,54 Hz, 1 H) . [M+H] calculado para C24H2BF3 703, 520; experimental 520.
Compuesto 131: 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil- 6-0x0-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -N- (l-etilazetidin-3-il) -2-fluoro-5-metoxibenzamida El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento de aminación reductiva usando N- (azetidin-3-il) -4- (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -2-fluoro-5-metoxibenzamida y acetaldehído . a? RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 0,87 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 1,61 (br. s., 6 H) 1,96 (br. s., 2 H) 2,40 (q, 2 H) 2,88' (t, J = 6,32 Hz, 2 H) 3,52 (t, J = 5,81 Hz, 2 H) 3,91 (s, 3 H) 4,08 (t, J = 13,77 Hz, 2 H) 4,33 - 4,48 (m, 1 H) 4,71 - 4,89 (m, 1 H) 7,20 (d, J = 4,04 Hz, 1 H) 8,05 (s, 1 H) 8,26 (d, J = 13,39 Hz, 1 H) 8,31 (d, J = 3,28 Hz, 1 H) 8,43 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) : [M+H] calculado para C26H32F3Ñ7O3 , 548; experimental 548.
Compuesto 132: 4- ( 9-ciclopéntil- , 7-dif luoro-5-metil-6-0x0-6 , 7 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimidó [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -2—fluoro-N- ( l-isopropilazetidin-3-il ) -5-metoxibenzamida El compuesto ¦ del título se sintetizó según procedimiento de aminación reductiva usando N-(azetidin il) -4- (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8,9- tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -2-fluoro-5-metoxibenzamida y acetona. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,85 (d, J = 6,06 Hz, 6 H) 1,44 - 1,80 (m, 6 H) 1,95 (br. s., 2 H) 2,27 (m, 6,09 Hz, 1 H) 2,89 (t, J = 7,33 Hz, 2 H) 3,50 (t, J = 7,33 Hz , 2 H) 3,92 (s, 3 H) 4,08 (t, J = 13,89 Hz, 2 H) 4,29 - 4,42 (m, 1 H) 4,72 - 4,89 (m, 1 H) 7,19 (d, J = 6,82 Hz, 1 H) 8,05 (s, 1 H) 8,25 (d, J = 13,39 Hz, 1 H) 8,29 - 8,32 (m, 1 H) 8,40 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) . [M+H] calculado para C27H34 F3 7O3 , 562; experimental 562.
Compuesto 133: 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil- 6-0x0-6 , 7 ; 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepiñ-2-ilamino)'-N- (l-óiclopentilazetidirí-3-il) -2-fluoro-5-metoxibenz mida El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento de aminación reductiva usando N- (azetidin-3-il) -4- (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro^5-metil-6-oxo-6 ,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -2-flubro-5-metoxibenzamida y ciclopentanona . ?? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1, 23 - 1,35 (m, 2 H) 1,38 - 1,78 (m, 11 H) 1,96 (br. s., 2 H) 2,67 (br. s., 1 H) 2,87 (t, J = 7,33 Hz , 2 H) 3,49 (t, J = 7,33 Hz , 2 H) 3,91 (s, 3 H) 4,08 (t, J = 13,77 Hz, 2 H) 4,33 - 4,44 (m, 1 H) 4,78 - 4,88 (m, 1 H) 7,19 (q, J = 6,57 Hz, 1 H) 8,05 (s, 1 H) 8,25 (d, J = 13,39 Hz, 1 H) 8,30 (s, 1 H) 8,41 (dd, J = 6,82, 3,03 Hz, 1 H) . [M+H] calculado para C29H36F3N7O3 , 588; experimental 588.
Compuesto 134: 9-ciclopentil-2- (4- ( 4 - (ciclopropilmetil) piperazin-l-carbonil) -2-metoxifenilamino) -7 , 7-difluoro-5-metil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-6 (7H) -ona El compuesto del título se sintetizó en ácido 4- (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico tal como se describió' en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y 1-(ciclopropilmetil) piperazina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,07 (br. s., 2 H) 0,47 (br. s., 2 H) 1,55 (br. s., 5 H) 1,68 (br. s., 2 H) 1,90 (br. s., 2 H) 2,21 (br. s., 1 H) 2,40 - 2,48 (m, 3 H) 3,31 (s, 4 H) 3,32 (br. s., 3 H) 3,88 (s, 3 H) 4,03 (t, J = 13,89 Hz, 2 H) 4,64 - 4,76 (m, 1 H) 6,96 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 7,04 (s, 1 H) 8,00 (s, 1 H) 8,15 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 8,23 (s, 1 H) . [M+H] calculado para C29H37F2 703, 570; experimental 570.
Compuesto 135: 9-ciclopentil-2- (4- (4- ( ciclopropilmetil) piperazin-l-carbonil) -5-fluoro-2-metoxifenilamino) -7 , 7-difluoro-5-metil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-6 (7H) -ona El compuesto del título se sintetizó en ácido 4-(9-cicloperitil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimid [4 , 5-b] [1 ; 4] diazepin-2-ilamino) -2-fluoro-5-metoxibenzoico tal como se describió en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y 1-(ciclopropilmetil) piperazina. ?? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,07 (d, J = 4,55 Hz, 2 H) 0,45 (d, J = 8,08 Hz, 2 H) 0,75 -0,87 (m, 1 H) 1,47 - 1,77 (m, 6 H) 1,92 (br. s., 2 H) 2,20 (d, J = 6,57 Hz, 2 H) 2,32 - 2,43 (m, 2 H) 3,22 - 3,31 (m, 2 H) 3, 64 (br. s . , 2 H) 3, 88 (s, .3 H) 4, 06 (t, J = 13,77 Hz, 3 H) 4,70 - 4,84 (m., 1 H) 6,97 (d, J = 6,06 Hz, 1 H) 8,04 (s, 1 H) 8,16. (d, J = 11,87 Hz, 1 H) 8,28 (s, 1 H) . [M+H] calculado para C29H36 F3N7O3 , 588; experimental 588..
Compuesto 136: 9-ciclopentil-2- ( , 2 -difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-4-ilamino) -7, 7-difluoro-5-metil-8, 9-dihidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona El compuesto del título se sintetizó en 2-clóro-9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-8 , 9^dihidro-5H-pirimido [4,5-b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona y 2 , 2-difluorobenzo [d] [1 , 3] dioxol-4-ámina usando el procedimiento descrito en el esquema general de reacción de Buchwald. ?? RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 1,20 - 1,84 (m, 9 H) 3,97 (t, J = 14,40 Hz , 2 H) 4,50 -4,70 (m, 1 H) 7,14 (d, J = 2,27. Hz, 1 H) 7,31 (dd, J = 7,45, 2,15 Hz, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 9,39 (s, 1 H) . [M+H] calculado para 02(^^4^03, 454; experimental 454.
Compuesto 137: ( 4 - ( 9 - c i c lopent i 1 - 7 , 7 -di f luoro-5-metil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxif enil)raetanol El compuesto del título se sintetizó solubilizando el ácido 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diázepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico (0,36 mmol) en THF (20 mL) y añadiendo borano-dimetilsulfuro (2,0 M, 1,8 mL, 3,6 mmol) lentamente. La solución se agitó durante 18 h y luego se calentó hasta 50 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó luego con agua (x2) , salmuera y el solvente se evaporó. El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre (8,1 mg, 5% de rendimiento) . 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 1,37 - 1,96 (m, 8 H) 2, 82 (s, 3 H) 3,48 (t, J = 13,39 Hz, 2 H) 3,78' (t, J = 12,00 Hz , 2 H) 3,86 (s, 3 H) 4,43 (d, 2 H) 4,84 (t, J = 7,83 Hz, 1 H) 5,07 (t, J ' = 5,81 Hz, 'l H) d,82 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 6,95 (s, 1 H) 7,31 (s, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 8,21 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) . [M+H] calculado para C2iH27F2N502/ 420; experimental 420.
Compuesto 138: 4 - ( 9 -c ic lopent i 1 - 7 , 7 -di f luoro-5-metil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [ 1 , 4 ] diazepin-2- ilamino ) -3 -metoxi-N- ( 1-me t i lpiperidin-4 - i 1 ) benzamida ¦ El compuesto del título se sintetizó primero según el procedimiento de reducción general del anillo amida usando 4-( 9-ciclopentil-7 , 7-difluóro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoato dé isópropilo para obtener 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoato de isópropilo. Este éster luego se saponificó tratándolo con HC1 4 N y MeOH (10:1) y calentándolo a 100 °C durante la noche. El solvente se evaporó y la amida del título se formó tal como se describió en el procedimiento general para la síntesis del enlace amida usando HATU y 4-amino-N-metilpiperidina . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,51 - 1,97 (m, 8 H) 2,16 (s, 3 H) 2,78 (d, J = 10,61 Hz, 2 H) 2,83 (s, 3 H) 3,31 (br. s., 10 H) 3,50 (t, J = 13,52 Hz, 2 H) 3,81 (t, J = 12,13 Hz , 2 H) 3,93 (s, 3 H) 4,72 - 4,93 (m, 1 H) 7,46 (s, 1 H) 7,52 (s, 1 H) 7,70 (s, 1 H). 8,06 (d, J = 7,83 Hz , .1. H) 8,39 (d, J = 8,34 Hz , 1 H) . [M+H] calculado para C27H37F2 7O2 , 530; experimental 530.
Compuesto 139: ácido 3 - ( c ic lopent i 1 ( 2 - ( 2 -metoxi-4- ( 1 -me t i lpiperidin-4 - ilcarbamoi 1 ) f enilamino) -5 - ( me t i lamino ) irimidin-4-il) amino ) - 2 , 2 -di f luoropropanoico A' una mezcla de 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4,5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (l-metilpiperidin-4-il)benzamida (543 mg, 1 mmol) en 10 mi de DMF, se añadió NaOH 1 (5 mi) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se sometió a purificación por HPLC en fase inversa usando una columna básica. El compuesto final se obtuvo por liofilización primero y luego por secado en un horno del vacío a 60 °C durante 3 d (380 mg, 68%) . ?? RMN (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 1,47-1,99 (m, 12 H) 2,54 (d, J = 2,8 Hz, 2 H) 2,64 - 2,79 (m, 5 H) 3,00 (d, J = 4,6 Hz, 2 H) 3,85 - 4,10 (m, 6 H) 4,20 (d, J = 7,3 Hz, 1 H) 7,42 (s, 2 H) 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 7,61 - 7,80 (m, 1 H) 8,23 (br. s., 1 H) 8,42 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) . [M+H] cale, para C27H37F2N7O4 , 562; experimental 562.
Compuesto 140: ácido 3- (ciclopentil (2- (5-fluoro-2-metoxi-4-(l-metilpiperidin-4-ilcarbamoil) fenilamino) - 5 - ( me t i lamino ) pirimidin-4-iD'amino) -2 , 2-dif luoropropanoico A una mezcla de compuesto 116 (300 mg, 0,53 mmol) en 2 mi de D F, se añadió NaOH 1 N (1 mi) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se sometió a purificación por HPLC en fase inversa usando una columna básica (columna Gemini 5µ C18, fase móvil A: H20; B: 20% de H20 en CH3CN que contiene 10 µ? de NH4HCO3) .
El compuesto final se liofilizó directamente y luego se secó en horno al vacío a 60 °C durante 3 días para dar 234 mg de sólido blanco (76%). H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 1,48-1,98 (m, 12 H) 2,60 - 2,81 (m, 6 H) 3,03 (m, 2 H) 3,79 - 4,08 (s&m, 6 H) 4,16 (m, 1 H) 7,14 (d, J = 6,8 Hz, 1 H) 7,52 (s, 1 H) 7,71 (s, 1 H) 8,03 (br. s., 1 H) 8,34 - 8,38 (d, J = 16 Hz, 1 H) 9,81 (br. s., 1 H) . [M+H] cale, para , 580; experimental 580.
Compuesto 141: 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-0x0-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (l-métilpiperidin-4-il) bénzamida Sal de HC1 de 3-amino-2 , 2-difluoropropanoato de metilo: En un recipiente de base redonda, se solubilizó ácido 3-amino-2 , 2-difluoropropanoico (500 mg, 4 mmol) en MeOH (10 mL) . A 0 °C, se añadió gota a gota S0C12 (1 mL) . La mezcla de reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante la noche. La evaporación de la mezcla de reacción dio un sólido blanco para ser el producto como sal de HCl (570 mg, 81%) . 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) ? ppm 3,63 (t, J" = 16 Hz , 2 H) 3,87 (s, 3 H) 9, 07 (br . s . , 2 H) . 3- (ciclopentilamino) -2 , 2-difluoropropanoato de metilo: A un recipiente de base redonda se añadió 3-amino-2 , 2-difluoropropanoato de metilo (570 mg, 3,24 mmol) , THF (20 mL) , ciclopentanona (0,433 mL, 4,87 mmol) y HOAc (1 mL) . A esta mezcla, se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (1,06 g, 5 mmol) en porciones. La reacción se dejó reposar durante la noche. Se añadió luego lentamente a una solución agitada de hielo, NaHC03 (sat.) y EtOAc . La capa acuosa luego se extrajo con EtOAc, los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSCv, se filtraron y se concentraron para obtener el producto deseado en forma de un jarabe claro (400 mg, 60%) . 1H 'RMN (400 MHz , DMSO-<¾) ? ppm 1,30- (td, J = 13 , 6 Hz, 2 H) 1,43 (d, J = 8 Hz, 1 H) 1,47 - 1,70 (m, 4 H) 1,77 (dt, J = 12, 6 Hz, 2 H) 3,12 (t, J = 6 Hz, 1 H) 3,19 (t, J = 14 Hz, 2 H) 3, 88 (s, 3 H) . 3- ( ( 2-cloro-5-nitropirimidin-4-il) (ciclopentil) amino) -2 , 2-difluoropropanoato de metilo: El compuesto 3- (ciclopentilamino) -2 , 2-difluoropropanoato de metilo (400 mg, 2 mmol) se solubilizó en acetona (20 mL, seco) . La solución se enfrió en un baño de agua helada bajo una atmósfera de nitrógeno y se añadió K2C03 (552 mg, 4 mmol) .
A esto, se agregó gota a gota una solución de 2 , 4-dicloro-5-nitropirimidina (407 mg, 2,1 mmol) en acetona (5 mL, seco). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. Después de ello, se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera y agua. Los extractos combinados se secaron sobre MgS04 , se filtraron y se concentraron para obtener el producto deseado que se usó directamente en la siguiente etapa sin ulterior purificación. [M+H] calculado para C13H15CIF2 4O4 , 365; experimental 365. 2-Cloro-9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1, 4]diazepin-6 (7H) -oha: El compuesto ántes obtenido> 3- ( (2-cloro-5-nitropirimidin-4-il) (ciclopéntil) amino) -2 , 2-difluoropropanoato de metilo se disolvió en AcOH (10 mL) . Se añadió hierro en polvo (224 mg, 4 mmol)' seguido de -la adición lenta dé HCl (1,5 mL, conc . ) . Lá mezcla' de reacción se dejó agitar a 60 °C durante 1 h. La reacción luego-' se enfrió, la barra de agitación y el hierro sin reaccionar' se eliminaron por filtración a través de papel y él volumen del solvente se redujo en aproximadamente el 75% en un rotovap. La- mezcla luego se diluyó con agua helada y EtOÁc . La capa acuosa se alcalinizó por medio de la adición cuidadosa de NaHC03 sat. Los extractos combinados se combinaron, se secaron sobre' MgS04 , se filtraron y se concentraron para obtener un jarabe marrón (550 mg) que se usó directamente en la siguiente etapa sin ulterior purificación. [M+H] calculado para C3.2H13CIF2 4O, 303; experimental 303. 2-Cloro-9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-6 ( 7H) -ona : 2-Cloro-9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [5,4-b] [1 , 4] diazepin-6 (7H) -ona (550 mg, 1,82 mmol) se disolvió en DMA (10 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó hidruro de sodio (80 mg, 60% en aceite mineral, 2 mmol) lentamente y se dejó bajo agitación durante 10 minutos. Se agregó luego yoduro de metilo (0,125 mL, 2 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente. Al cabo de 30 minutos, la reacción se juzgó completa por LCMS, se vertió en agua helada, la solución se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera y agua, se secó sobre MgS0 y se concentró para dar un residuo marrón que se usó directamente para la siguiente etapa. [M+H] calculado para C13Hi5ClF2 40, 317; experimental 317. Ácido 4- (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4 ] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico : 2-Cloro-9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1,4] diazepin-6(7H)-ona (obtenida con anterioridad), ácido 4-amino-3-metoxibenzoico (334 mg, 2 mmol) , i-PrOH (10 mL) y HC1 concentrado (10 gotas) se calentaron hasta 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró y se redisolvió en MeOH, se trató con NaOH y se calentó a reflujo durante 1 hr. Tras lo cual se concentró, se acidificó con HC1 y se filtró para dar el producto en forma de un sólido tostado (300 mg) . [M+H] calculado para C21H23 F2 5O4 , 448; experimental 448.
El compuesto del título se sintetizó a partir de ácido 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico (obtenido con anterioridad, 300 mg) tal como sé describió en el procedimiento general para la' síntesis de enlacé amida usando HATU y l-metilpipéridin-4-amina . El compuesto final se' purificó en HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre (40 mg) . 1H RM (400 MHz, DMSO-d6) ? ppm 1,59-2,01 (ra, 16 H) 2,17 (s, 3 H) 2,78 (d, J = 11 Hz, 2 H) 3,28 (s, 1 H) 3,33 (s, 3 H) 3,73 (m. , 1 H) 3,94 (s, 3 H) 4,04 (t, J = 14 Hz, 2 H) 4,76 (m, 1 H) 7,47 (s, 1H) 7, 50 (s, 1 H) 7,95 (s, 1 H) 8, 09 (d, J = 8 Hz, 1 H) 8, 26 (d, J" = 8 Hz, 1 H) 8,26 (s, 1 H) . [M+H] calculado para G27H35F2N703 , 544 ; experimental 544.
Compuesto 142: 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-0x0-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -2-fluoro-5-metoxi-N- (l-metilpiperidin-4-il) benzamida Ácido 2-fluoro-5-metoxi-4-nitrobenzoico : A una solución de 2 , 5-difluoro-4-nitrobenzoato de metilo (1 g, 4,6 mmol) en metanol (10 mL) se añadió metóxido de sodio (95%, 393 mg, 6,9 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se concentró, se acidificó con HC1. El sólido se filtró y se secó para dar el producto en forma de un polvo amarillo claro (728 mg, 70%) . XH RMN (400 MHz, DMS0-de) ? ppm 3,95 (s, 3 H) 7,66 (d, J = 4 Hz, 1 H) 8,01 (d, J = 8 Hz, 1 H) . Ácido 4-amino-2-fluoro-5-metoxibenzoico: Una solución de ácido 2-fluoro-5-metoxi-4-nitrobenzoico de etilo (217 mg, 1 mmol), HOAc (cat.) y MeOH (10 mL) se hidrogenó usando un hidrogenador de cuba H. La solución luego se concentró y se secó para dar el producto que se puede usar para la siguiente etapa sin ulterior purificación. XH RMN (400 MHz, DMSO-de) ? ppm 3,76 (s, 3 H) 5,88 (br s, 2 H) 6,36 (d, J = 16 Hz , 1 H) 7,13 (d, J = 8 Hz, 1 H) 12,32 (br s, 1 H) . Ácido 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -2-fluoro-5-metoxibenzoico : 2-Cloro-9-ciclopentil-7 , 7-di luoro-5-metil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [5,4-b] [1 , 4] diazepin-6 ( 7H) -ona (158 mg, 0,5 mmol) , ácido 4-amino-2-fluoro-5-metoxibenzoico (obtenido con anterioridad) , i-PrOH (5 mL) y HC1 conc . (10 gotas) se. calentaron hasta 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción contiene el producto deseado más lotes de subproducto de descarboxilación que se separaron por RP-HPLC para dar el producto en forma de Un sólido blanco (G2 mg) . [M+H] calculado para C21H22F3 5O4 , 466'; experimental 466.
El compuesto del título se sintetizó a partir de ácido 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -2-fluoro-5-metoxibenzoico (obtenido con anterioridad, 12 mg) tal como se describió en el procedimiento general para la síntesis de enlace amida usando HATU y l-metilpiperidin-4-amina. El compuesto final se purificó en HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre (8 mg, 55%) . 1H RMN (400 MHz , DMSO-ds) ? ppm 1,60-1,73 (m, 11 H) , 1,88 - 2,21 (m, 8 H) 2,78 (br. s., 2 H) 3,73 (br. s., 1 H) 3,91 (s, 3 H) 4,08 (t, J = 14 Hz, 2 H) 4,81 (d, J = 8 Hz, 1 H) 7,18 (d, J = 7 Hz, 1 H) 7,91 (br. s., 1 H) 8,04 (s, 1 H) 8,24 (d, J = 13 Hz , 1 H) 8,30 (s, 1 H) . [M+H] calculado para C27H34 F3N7O3 , 562; experimental 562.
Compuesto 143: 9-ciclopentil-2- ( 2 , 5-difluorofenilamino) -7 , 7-difluoro-5-metil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona 2-Cloro-9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-6 (7H) -ona (50 mg, 0,16 mmol), 2 , 5-difluoroanilina (31 mg, 0,24 mmol) , i-PrOH (2 mL) y HC1 conc . (5 gotas) se calentaron hasta 100 °C durante la noche para dar el compuesto del título. El compuesto final se purificó en HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre (20 mg, 31%) . H RMN (400 MHz , DMSO-d6) D.ppm 1,23-1,85 (m, 11 H) 4,02 (t, J" = 14 Hz, 2 H) 4,68 (d, J = 8 Hz, 1 H) 6,88 (t, J = 8 Hz, 1 H) 7,26 (td, J = 10, 6 Hz , 1 H) 7,74 - 7,96 (m, 1 H) 8,24 (s, 1 H) 9,04 (br. s., 1 H) . [M+H] calculado para Ci9Hi9F4 50, 410; experimental 410.
Compuesto 144: 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-2- (3-f luorofenilamino) -5-metil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona 2-Cloro-9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona (100 mg, 0,32 mmol) , 3-fluoroanilina (54 mg, 0,48 mmol) , i-PrOH (2 mL) y HG1 conc . (5 gotas) se calentaron hasta 100 °C durante la noche para dar el compuesto del título. El compuesto final se purificó en HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre (50 mg, 40%) . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) ü.ppm 1,58-1,96 (m, 8 H) 4,04 (t, J = 14 Hz , 2 H) 4,78 (m, 1 H) 6,59 -6,87 (m, 1 H) 7,16 - 7,33 (m, 1 H) 7,38 (d, J = 8 Hz , 1 H) 7,79 (d, J = 12 Hz, 1 H) 8,26 (s, 1 H) 9,66 (br. s., 1 H) . [M+H] calculado para Ci9H2oF3N50, 392; experimental 392.
Compuesto 145: 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-2- (5-fluoro-2-metilfenilamino) -5-metil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-6 ( 7H) -ona 2-Cloro-9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [5, 4-b] [1, 4] diazepin-6 (7?) -ona (100 mg, 0,32 mmol) , 5-fluoro-2-metilanilina (60 mg, 0,48 mmol) , i-PrOH (2 mL) y HC1 conc . (5 gotas) se calentaron hasta 100 °C durante la noche para dar el compuesto del título. El compuesto final se purificó en HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre (50 mg, 39%) . XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) D.ppm 1, 40 - 1,96 (m, 9 H) 2,22 (s, 3 H) 3,99 (t, J" = 14 Hz, 2 H) 4,62 (t, J = 8 Hz, 1 H) 6,81 (td, J = 8 , 3 Hz, 1 H) 7,19 (t, J = 8 Hz, 1 H) 7,58 (dd, J = 12, 3 Hz , 1 H) 8,20 (s, 1 H) 8,57 (s, 1 H) . [M+H] calculado para C20H22 F3 5O , 406; experimental 406.
Compuesto 146: 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-0x0-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilámino) -2-metil-N- ( l-metilpiperidin-4-il ) enzamida El compuesto del título se sintetizó a partir de 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4 ] diazepin-2-ilamino) -2-metilbenzoico tal como se describió en el procedimiento general para la síntesis de enlace amida usando HATU y l-metilpiperidin-4-amina. El compuesto final se purificó en HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre, ""? R N (400 Hz , DMSO-d6) ? ppm 1,36 - 1,77 (m, 11 H) 1,98 (m, 4 H) 2,16 (s, 3 H) 2,31 (s, 3 H) 2,75 (d, J = 11 Hz , 2 H) 3,17 (br. s., 2 H) 3,67 (d, J - 7 Hz, 1 H) 4,03 (t, J = 14 Hz , 3 H) 4,81 (m, 1 H) 7,22 (d, J = 8 Hz, 1 H) 7,46 (d, J = 8 Hz , 1 H) 7,68 (br. s., 1 H) 7,99 (d, J = 8 Hz, 1 H) 8,25 (s, 1 H) 9,51 (br. s.( 1 H) ~ , [M+H] calculado para C27H35F2 702 , 528; experimental 528.
Compuesto 147: 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-0x0-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -2-metoxi-N- ( l-metilpiperidin-4-il ) enzamida El compuesto del título se sintetizó a partir de ácido 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -2-metoxibenzoico tal como se describió en el procedimiento general para la síntesis de enlace amida usando HATU y 1-metilpiperidin-4-amina . El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) ? ppm 1,48-2,22 (m, 14 H) 2,66 - 2,88 (m, 2 H) 3,05 (m, 2 H) 3,33 (s, 3 H) 3,46 (d, J = 11 Hz, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 4,05 (t, J = 14 Hz , 3 H) 4,81 (m, 1 H) 7,49 (m, 2 H) 7,64 (m, 1 H) 7,93 (d, J" = 7 Hz, 1 H) 8,28 (s, 1 H) 9,69 (s, 1 H) . [M+H] calculado para C27H35F2N03 , 544 ; experimental 544.
Compuesto 148: 5- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-0x0-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -N- (l-metilpiperidin-4-il) picolinamida El compuesto del título se sintetizó a partir de ácido 5- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) picolínico tal como se describió en el procedimiento general para la síntesis de enlace amida usando HATU y 1-metilpiperidin-4-amina. El compuesto final se purificó por HPLC en fase inversa. 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) ? ppm 1,44 -2,04 (m, 13 H) 2,77 (d, J = 5 Hz , 2 H) 3,01 - 3,22 (m, 2 H) 3,34 (s, 3 H) 3,47 (d, J = 11 Hz, 2 H) 4,08 (m, 3 H) 4,80 (m, 1 H) 7,85 - 8,02 (m, 1 H) 8,30 (s, 1 H) 8,44 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H) 8,69 (d, J" = 8 Hz, 1 H) 8,80 - 8,92 (m, 1 H) 9,85 -10,01 (m, 1 H) . [M+H] calculado para C25H32F2 802 , 516; experimental 516.
Compuesto 149: 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-0x0-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (4- ( (4-metilpiperazin-l-il) metil) fenil) benzamida En un recipiente de base redonda seco, se disolvieron ácido 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [5, 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico (89,4 mg, 0,2 mmol) , clorhidrato de 4- ( (4-metilpiperazin-l-il) metil) anilina (66,7 mg, 0,24 mmol) en N, -dimetilformamida seca (3,0 mL) . Luego se añadieron diisopropiletilamina (107 pL, 0,6 mmol) y finalmente HATU (114 mg, 0,3 mmol) a la reacción, se continuó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de completar, se purificó el producto usando HPLC en fase inversa usando sistema de solventes de agua-acetonitrilo . Las fracciones puras se mezclaron y se evaporaron hasta una cantidad mínima, luego se alcalinizaron con solución sat . de NaHC03 y se extrajeron en EtOAc ((2x100 mL) , la capa orgánica combinada se lavó con solución saturada de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó para obtener el producto puro 72 mg (57 % de rendimiento) . 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) ? ppm 1,51 - 1,80 (m, 6 H) 1,97 (br. s., 2 H) 2,15 (s, 3 H) 2,34 (br. s., 8 H) 3,42 (s, 2 H) 3,93 (s, 3 H) 4,07 (t, J = 12 Hz , 2 H) 4,80 (t, J = 8,21 Hz, 1 H) 7,26 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 7,51 - 7,67 (m, 2 H) 7,70 (m, J = 8,59 Hz, 2 H) 8,05 (s, 1 H) 8,29 (s, 1 H) 8,37 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 10,09 (s, 1 H) . [M+H] calculado para C33H4oF2 803 , 635; experimental 635.
Compuesto 150 A: 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5,4-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -N- (3-fluoro-4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil) -3-metoxibenzamida El compuesto del título se preparó de una manera análoga al compuesto 149 a partir de ácido 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico y 3-fluoro-4- (4-metilpiperazin-l-il) anilina con un rendimiento de 52,4 mg (41%). XH RMN (400 Hz, DMSO-d6) ? ppm 1,60 (br. s., 6 H) 1,99 (s, 2 H) 2,22 (s, 3 H) 2,40 - 2,51 (m, 4 H) 2,98 (br. s., 4 H) 3,97 (s, 3 H) 4,22 (t, 2 H) 4,79 (m, 1 H) 7,03 (t, J = 9,35 Hz, 1 H) 7,45 (dd, J = 8,72, 1,64 Hz , 1 H) 7,54 - 7,78 (m, 3 H) 8,04 (s, 1 H) 8,28 (s, 1 H) 8,36 (d, J = 8,34 Hz , 1 H) 10,11 (s, 1 H) . [M+H] calculado para C32H37F2N8O3 , 639; experimental 639.
Compuesto 150B 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-0x0-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (4- (4-metilpiperazin-l-il) -3- ( trifluorometil) fenil) benzamida El , compuesto del título se preparó de una manera análoga al compuesto 149 a partir de ácido 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico y 4-(4-metilpiperazin-l-il) -3- (trifluorometil) anilina con un rendimiento de 46 mg (34%) . XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) ? ppm 1,43 - 1,72 (m, 6 H) 1,99 (br. s., 2 H) 2,23 (s, 3 H) 2,47 (br.s., 4 H) 2,85 (t, J = 4,29 Hz , 4 H) 3,99 (s, 3 H) 4,07 (t, J = 12 Hz, 2 H) 4,80 (t, J = 7,96 Hz, 1 H) 7,46 - 7,73 (m, 3 H) 7,97 - 8,10 (m, 2 H) 8,14 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 8,29 (s, 1 H) 8,38 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 10,31 (s, 1 H) . [M+H] calculado para C33H37F5 803 , 689; experimental 689.
Compuesto 151: 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-0x0-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5, 4-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (3- (4-metilpiperazin-l-il) fenil ) benzamida El compuesto del título se preparó de una manera análoga al compuesto 149 a partir de ácido 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico y 3-(4-metilpiperazin-l-il) nilina con un rendimiento de 35 mg (28%) . XH RMN (400 MHz , DMS0-d6) ? ppm 1,43 - 1,72 (m, 6 H) 1,98 (br. s., 2 H) 2,22 (s, 2 H) 2,35 - 2,50 (m, 4 H) 2,97 -3,23 (m, 4 H) 3,98 (s, 3 H) 4,06 (t, J = 12 Hz , 2 H) 4,79 (m, 1 H) 6,55 - 6,79 (m, 1 H) 7,12 - 7,26 (m, 2 H) 7,40 (s, 1 H) 7,52 - 7,72 (m, 2 H) 8,03 (s, 1 H) 8,28 (s, 1 H) 8,35 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 9,94 (s, 1 H) . [M+H] calculado para C32H38F2 803 , 621; experimental 621.
Compuesto 152: 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-0x0-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -2-fluoro-5-metoxi-N- (4- ( (4-metilpiperazin-l-il) metil) fenil) enzamida El compuesto del título se preparó de una manera análoga al compuesto 149 a partir de ácido 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -2-fluoro-5-metoxibenzoico y clorhidrato de 4- ( (4-metilpiperazin-l-il) metil) anilina con un rendimiento de 48 mg (37%). R N (400 MHz, DMSO-ds) ? ppm 1,62 (br. s., 4 H) 1,73 (br. s., 2 H) 1,98 (m, 2 H) 2,14 (s, 3 H) 2,17 - 2,45 (m, 8 H) 3,40 (s, 2 H) 3,94 (s, 3 H) 4,09 (t, J = 12 Hz, 2 H) 4,84 (t, J = 8,08 Hz, 1 H) 7,16 - 7,37 (m, 3 H) 7,66 (d, J = 8,34 Hz , 2 H) 8,10 (s, 1 H) 8,19 - 8,39 (m, 2 H) 10,13 (s, 1 H) . [M+H] calculado para C33H39F3 803 , 653 ; experimental 653.
Compuesto 153: 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-0x0-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1,4] diazepin-2- ilamino) -2-fluoro-5-metoxi-N- (3- ( (4-metilpiperazin-l-il) metil) fenil) benzamida El compuesto del título se preparó de una manera análoga al compuesto 149 a partir de ácido 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , -b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -2-fluoro-5-metoxibenzoico y clorhidrato de 3- ( (4-metilpiperazin-l-il) metil) anilina con un rendimiento de 43 mg (33%) . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ? ppm 1,62 (br. s., 6 H) 1,99 (br. s., 2 H) 2,14 (s, 3 H) 2,33 (br. s., 8 H) 3,43 (s, 2 H) 3,94 (s, 3 H) 4,09 (t, J = 13,89 Hz, 2 H) 4,84 (br. s., 1 H) 7,01 (d, J = 7,58 Hz, 1 H) 7,20 - 7,35 (m, 2 H) 7,61 (br. s., 1 H) 7,67 (br. s., 1 H) 8,10 (s, 1 H) 8,23 - 8,40 (m, 2 H) 10,14 (s, 1 H) . [M+H] calculado para C33H39F3 803 , 653 ; experimental 653.
Compuesto 154: 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-0x0-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -2-fluoro-N- (3-fluoro-4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil) -5-metoxibenzamida El compuesto del título se preparó de una manera análoga al compuesto 149 a partir de ácido 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -2-fluoro-5-metoxibenzoico y 3-fluoro-4- (4-metilpiperazin-l-il) anilina con un rendimiento de 70 mg (53%) . XH R N (400 MHz, DMSO-d6) ? ppm 1,42 - 1,73 (m, 6 H) 1,86 - 2,06 (m, 2 H) 2,22 (s, 3 H) 2,35 - 2,49 (m, 4 H) 2,97 (br. S. , 4 H) 3,94 (s, 3 H) 4,09 (t, J = 13,89 Hz, 2 H) 4,82 (t, J = 7,83 Hz, 1 H) 7,01 (t, J = 9,35 Hz, 1 H) 7,26 (d, J = 6,82 Hz, 1 H) 7,32 - 7,45 (m, 1 H) 7,63 (dd, J = 15,03, 1,89 Hz , 1 H) 8,10 (s, 1 H) 8,19 -8,46 (m, 2 H) 10,16 (s, 1 H) . [M+H] calculado para C32H36F4 803 , 657; experimental 657.
Compuesto 155: 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil- 6-0x0-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -2-fluoro-5-metoxi-N- (4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil) benzamida El compuesto del título se preparó de una manera análoga al compuesto 149 a partir de ácido 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -2-fluoro-5-metoxibenzoico y 4- (4-metilpiperazin-l-il) anilina con un rendimiento de 82 mg (53%) . ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) ? ppm 1,61 (br. s., 4 H) 1,73 (br. s., 2 H) 1,99 (br. s., 2 H) 2,22 (s, 3 H) 2,45 (br. s., 4 H) 3,09 (br. s., 4 H) 3,94 (s, 3 H) 4,08 (t, J = 13,89 Hz, 2 H) 4,84 (br. s., 1 H) 6,91 (d, J = 8,84 Hz, 2 H) 7,26 (d, J = 6,32 Hz, 1 H) 7,56 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 8,08 (s, 1 H) 8,18 - 8,41 (m, 2 H) 9,91 (br. s., 1 H) . [M+H] calculado para C32H37F3 803 , 639; experimental 639.
Compuesto 156: N- (azetidin-3-il) -4- ( 9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -2-fluoro-5-metoxibenzamida A una solución de ácido 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4,5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -2-fluoro-5-metoxibenzoico (1 g, 2,2 mmol) en DMF (4 mL) se añadió 3-aminoazetidin-l-carboxilato de ter-butilo (413 mg, 2,4 mmol), HATU (1,43 g, 3,75 mmol) y DIEA (973 DL, 5,5 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Luego se vertió en 100 mL de agua bajo agitación rápida. Se forma un sólido marrón oscuro y se filtró, se lavó con agua y se secó para dar 884 mg del intermediario protegido con Boc . Este sólido se trató con TFA en DCM (10 mL 1:1) durante 30 minutos. El solvente luego se eliminó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio (sat. ac . ) . Las capas se separaron y la capa acuosa luego se extrajo con una porción de DCM con 3% de MeOH. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04 , se filtraron y se concentraron para obtener un alquitrán marrón (568 mg, 50 % de rendimiento) que se usó crudo en posteriores reacciones. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ? ppm 1,48 - 1,77 (m, 6 H) 1,96 (br. s., 2 H) 3,56 (dd, J = 7,45, 4,42 Hz, 3 H) 3,91 (s, 2 H) 4,08 (t, J = 14,02 Hz , 2 H) 4,62 - 4,73 (m, 1 H) 4,76 - 4,90 (m, 1 H) 7,20 (d, J = 6,82 Hz, 1 H) 8,05 (s, 1 H) 8,26 (d, J = 13,39 Hz, 1 H) 8,30 (s, 1 H) 8,51 (d, J = 3,54 Hz, 1 H) . [M+H] calculado para C24H28F3 7O3 , 520; experimental 520.
Compuesto 157:. 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil- 6-0x0- 6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2- ilamino) -2-fluoro-N- ( l-isopropilazetidin-3-il) -5- metoxibenzamida A una solución de N- (azetidin-3-il) -4- (9-ciclopentil- 7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H- pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -2-fluoro-5- metoxibenzamida (100 mg, 0,19 mmol) en AcOH : DCM : MeOH (2,5 mL, 1:2:2) se añadió acetona (100 DL, 1,36 mmol), complejo de borano-p'iridina (100 DL, 0,8 mmol) y se dejó agitar durante 3 h. El solvente luego se eliminó y el producto se purificó por HPLC en fase inversa, se alcalinizó libremente y se liofilizó para obtener un sólido blanco (3,3 mg, 3%). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ? ppm 0,85 (d, J = 6,06 Hz, 4 H) 1,05 (d, J = 6,57 Hz, 2 H) 1,44 - 1,80 (m, 6 H) 1,95 (br. s., 2 H) 2,27 (dt, J = 12,32, 6,09 Hz, 1 H) 2,89 (t, J = 7,33 Hz, 2 H) 3,50 (t, J = 7,33 Hz, 1 H) 3,92 (s, 3 H) 4,08 (t, J = 13,89 Hz, 2 H) 4,29 - 4,42 (m, 1 H) 4,72 - 4,89 (m, 1 H) 7,19 (d, J = 6,82 Hz, 1 H) 8,05 (s, 1 H) 8,25 (d, J" = 13,39 Hz , 1 H) 8,29 -8,32 (m, 1 H) 8,40 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) . [ +H] calculado para C27H34 F3 7O3 , 562; experimental 562.
Compuesto 158: 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-0x0-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4 ] diazepin-2-ilamino) -N- ( l-ciclopentilazetidin-3-il) -2-fluoro-5-metoxibenzamida A una solución de N- (azetidin-3-il) -4- (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -2-fluoro-5-metoxibenzamida (100 mg, 0,19 mmol) en AcOH : DCM : MeOH (2,5 mL, 1:2:2) se añadió ciclopentanona (100 DL, 1,09 mmol), complejo de borano-piridina (100 DL, 0,8 mmol) y se dejó agitar durante 3 h. El solvente luego se eliminó y el producto se purificó por HPLC en fase inversa, se alcalinizó libremente y se liofilizó para obtener un sólido blanco (5,0 mg, 9 %) . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ? ppm 1,23 - 1,35 (m, 2 H) 1,38 - 1,78 (m, 11 H) 1,96 (br. s., 2 H) 2,67 (br. s., 1 H) 2,87 (t, J = 7,33 Hz, 2 H) 3,49 (t, J = 7,33 Hz , 2 H) 3,91 (s, 3 H) 4,08 (t, J = 13,77 Hz, 2 H) 4,33 - 4,44 (m, 1 H) 4,78 - 4,88 (m, 1 H) 7,19 (d, J = 6,57 Hz, 1 H) 8,05 (s, 1 H) 8,25 (d, J = 13,39 Hz, 1 H) 8,30 (s, 1 H) 8,41 (dd, J = 6,82, 3,03 Hz, 1 H) . [M+H] calculado para C29H36F3 703 , 588; experimental 588.
Compuesto 159: N- (azetidin-3-il ) -4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzamida A una solución de ácido 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico (100 mg, 0,22 mmol) en DMF (1 mL) se añadió 3-aminoazetidin-l-carboxiláto de ter-butilo (41,3 mg, 0,24 mmol), HATU (125 mg, 0,33 mmol) y DIEA (80 DL, 0,44 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Luego se vertió en 100 mL de agua en agitación rápida. Se formó un sólido de color durazno y se filtró, se lavó con agua y se secó. Este sólido se trató con TFA en DCM (3 mL 1:1) durante 30 minutos. El solvente luego se eliminó y el producto se purificó por HPLC en fase inversa, se alcalinizó libremente y se liofilizó para obtener un sólido blanco (37,4 mg, 34 % de rendimiento) . XH RM (400 Hz, DMSO-d6) ? ppm 1,49 - 1,79 (m, 6 H) 1,93 (br. s., 2 H) 3,52 - 3,66 (m, 4 H) 3,94 (s, 3 H) 4,05 (t, J = 14,02 Hz, 2 H) 4,56 -4,84 (m, 2 H) 7,45 - 7,58 (m, 2 H) 7,98 (s, 1 H) 8,26 (s, 1 H) 8,28 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 8,75 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) . [M+H] calculado para C24H29F2 7O3 , 502; experimental 502.
Compuesto 160: 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-0x0-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- ( 1- (metilsulfonil) azetidin-3-il) benzamida A una solución de N- (azetidin-3-il ) -4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -2-fluoro-5-metoxibenzamida (100 mg, 0,19 mmol) en DCM (2,5 mL, 1:2:2) se añadió DIEA (50 DL, 0,285 mmol), seguido de cloruro de metansulfonilo (23 DL, 0,21 mmol) . Después de agitar durante la noche, el solvente se eliminó y el producto se purificó por HPLC en fase inversa, se alcalinizó libremente y se liofilizó para obtener un sólido blanco (9,3 mg, 9 %) . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) ? ppm 1,54 - 1,79 (m, 6 H) 1,96 (br. s., 2 H) 3,05 (s, 3 H) 3,92 (s, 3 H) 3,94 (d, J = 1,77 Hz , 2 H) 4,03 - 4,15 (m, 4 H) 4,61 - 4,72 (m, 1 H) 4,76 - 4,87 (m, 1 H) 7,24 (d, J = 6,57 Hz , 1 H) 8,08 (s, 1 H) 8,27 (d, 1 H) 8,31 (s, 1 H) 8,73 (d, J" = 3,79 Hz , 1 H) . [M+H] calculado para C25H3oF3N705S , 598; experimental 598.
Compuesto 161: 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil- 6-0x0-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (1- (piperidin-4-il ) azetidin-3-il) benzamida .
A una solución de ácido 4- ( 9-ciclopentil-7 difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [ , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico (100 mg, 0 mmol) en DMF (1 mL) se añadió 4- ( 3-aminoazetidin-l-il) iperidin-l-carboxilato de ter-butilo (72 mg, 0,25 mmol), HATU (125 mg, 0,33 mmol) y DIEA (80 DL, 0,44 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Luego se vertió en 100 mL de agua en agitación rápida. Se formó un sólido blanco y se filtró, se lavó con agua y se secó. Este sólido se trató con TFA en DCM (3 mL 1:1) durante 2 días. El solvente luego se eliminó y el producto se purificó por HPLC en fase inversa, se alcalinizó libremente y se liofilizó para obtener un sólido blanco (17,8 mg, 14 % de rendimiento XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) ? ppm 1,02 (br-. s., 2 H) 1,50 - 1,79 (m, 9 H) 1,93 (br. s., 2 H) 2,07 (br. s. , 1 H) 2,35 - 2,44 (m, 2 H) 2,85 -3,00 (m, 4 H) 3,52 (t, J = 7,20 Hz , 2 H) 3,94 (s, 3 H) 4,05 (t, J = 14,02 Hz, 2 H) 4,37 - 4,50 (m, 1 H) 4,68 - 4,84 (m, 1 H) 7,47 - 7,52 (m, 2 H) 7,98 (s, 1 H) 8,26 (s, 1 H) 8,29 (d, 1 H) 8,61 (d, J" = 6,57 Hz , 1 H) . [ +H] calculado para C29H38F2N803 , 585; experimental 585.
Compuesto 162: 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-0x0-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -N- ( 1- ( 1- (ciclopropilmetil) piperidin-4-il ) azetidin-3-il ) -3-metoxibenzamida A una solución de 4- (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4,5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (1- (piperidin-4-il) azetidin-3-il) benzamida (13 mg, 0,023 mmol) en MeOH (2,5 mL) se añadió AcOH (0,03 mL) , ciclopropanaldehído (3 DL, 0,034 mmol), complejo de borano-piridina (10 DL, 0,08 mmol) y se dejó agitar durante la noche. El solvente luego se eliminó y el producto se purificó por HPLC en fase inversa, se alcalinizó libremente y se liofilizó para obtener un sólido blanco (6,4 mg, 44 %) . H R N (400 MHz, DMSO-d6) ? ppm -0,03 -0,14 (m, 3 H) 0,34 - 0,51 (m, 2 H) 0,80 (s, 1 H) 1,17 (d, J = 2,53 Hz, 2 H) 1,60 (br. s., 6 H) 1,71 (br. s., 2 H) 1,94 (br. s., 5 H) 2,13 (d, J" = 6,32 Hz , 2 H) 2,82 (br. s., 2 H) 2,96 (t, J" = 7,20 Hz, 2 H) 3,52 (t, J = 7,20 Hz , 2 H) 3,92 (s, 1 H) 4,05 (t, J = 14,02 Hz, 2 H) 4,38 - 4,50 (m, 1 H) 4,70 -4,82 (m, 1 H) 7,41 - 7,58 (m, 2 H) 7,98 (s, 1 H) 8,22 - 8,33 (m, 2 H) 8,61 (d, J = 6,57 Hz , 1 H) . [M+H] calculado para C33H44F2 803 , 638; experimental 638.
Compuesto 163: 4- (7 , 7-difluoro-9-isopropil-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- ( l-metilpiperidin-4-il) benzamida 2 , 2-difluoro-3- ( isopropilamino) propanoato de etilo: El 3- (dibencilamino) -2 , 2-difluoropropanoato de etilo (5,00 g, 15,0 mmol) se disolvió en EtOH (25 mL) y se añadió ácido trifluoroacético (1,15 mL, 15,5 mmol) . A esta mezcla, se añadió Pd(0H)2/C (20%, 250 mg) y la mezcla de reacción se hidrogenó a 60 psi durante la noche. La mezcla se filtró a través de un taco de Celite, el taco de Celite se lavó - con etanol y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en THF (65 mL) y a la solución se añadió acetona (0,872 g, 15,0 mmol) y acetato de sodio (1,23 g, 15,0 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y NaBH(OAc)3 (4,77 g, 22,5 mmol) se añadió en porciones en 5 min. La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante la noche y luego se vertió en una solución fría (0 °C) de salmuera (100 mL) . El pH se ajustó a 12,5 con NaOH (50%) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3X50 mL) . El extracto orgánico combinado se secó (MgS04) y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro (1,54 g, 54%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) ? ppm 1,04 (d, J = 6,32 Hz, 6 H) 1,36 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 2,73 - 2,94 (m, 1 H) 3,20 (t, J = 13,52 Hz , 2 H) 4,34 (q, J = 7,24 Hz, 2 H) 3- ( (2-cloro-5-nitropirimidin-4-il) (isopropil) amino) - 2 , 2-difluoropropanoato de etilo: Se disolvió 2 , 2-difluoro-3- ( isopropilamino) propanoato de etilo (1,50 g, 7,68 mmol) en acetona y se añadió K2CO3 (2,12 g, 15,3 mmol). La solución se purgó con gas nitrógeno y se enfrió hasta 0 °C. Una solución de 2 , 4-dicloro-5-nitropirimidina (1,64 g, 8,45 mmol) en acetona (10 mL) se añadió gota a gota a 0 °C durante lh. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se diluyó con diclorometano (50 mL) y se filtró a través de un tapón de celite. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía flash en columna de gel de sílice (120 g Si02, hexanos : acetato de etilo 10:1 - 3:1) para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (1,96 g, 72%). XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) ? ppm 1,29 (d, J = 6,82 Hz, 6 H) 1,34 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 3,63 -3,75 (m, 1 H) 4,24 (t, J = 13,14 Hz, 2 H) 4,34 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 8, 74 (s, 1 H) . 2-cloro-7 , 7-difluoro-9-isopropil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona: El 3- ( ( 2-cloro-5-nitropirimidin-4-il) (isopropil) mino) -2, 2-difluoropropanoato de etilo (1,90 g, 5,39 mmol) se disolvió en HOAc (10 raL) y HC1 (conc, 3,1 mL) . Se añadió hierro (0,610 g, 10,9 mmol) y el rm se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y a 60 °C durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó usando cromatografía flash en columna de gel de sílice (40 g Si02, hexanos : acetato de etilo 2:1 - 1:1) para obtener los compuestos del título en forma de un sólido de color amarillo claro (0,809 g, 54%) . ? RMN (400 MHz , CLOROFORMO-d) ? ppm 1,27 (d, J" = 6,82 Hz, 6 H) 3,42 (s, 3 H) 3,89 (t, J" = 12,38 Hz, 2 H) 4,97-5,10 (m, 1 H) 8,06 (s, 1 H) . 2-cloro-7 , 7-difluoro-9-isopropil-5-metil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-6 (7H) -ona: 2-cloro-7,7-difluoro-9-isopropil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona (0,800 g, 2,89 mmol) se disolvió en DMA (7 mL) y se enfrió hasta 0 °C bajo nitrógeno. Se añadió NaH (140 mg, 3,50 mmol) , la mezcla se agitó durante 20 min y se agitó Mel (0,23 mL, 3,61 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se neutralizó con agua (25 mL) . El pH se ajustó a 1 (HCl ac . ) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (4x20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío, se disolvieron en diclorometano/ácido trifluoroacético (5:1, 6 mi) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna de gel de sílice (80 g Si02, hexanos : acetato de etilo 1:1) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,753 g, 90%) . 2-cloro-7 , 7-difluoro-9-isopropil-5-metil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona (100 mg, 0,344 mmol) y 4-amino-3-metoxi-N- (l-metilpiperidin-4-il) enzamida (95,0 mg, 0,361 mmol) se suspendieron en agua (2 mL) y se agregó ácido sulfúrico (118 mg, 1,20 mmol) . La mezcla de reacción se agitó en un vial cerrado a 100 °C durante 18 h, se enfrió, se diluyó con agua (8 mL) y se llevó a pH = 7 usando Na2C03 sólido. La mezcla resultante se diluyó con etanol (0,5 mL) y se agitó durante 5 min. El precipitado se filtró y se secó al aire durante 20-30 min. Luego se suspendió en etanol (-10 mL) , se trató con bicarbonato de sodio sólido (350 mg) y se agitó vigorosamente durante 1 h. Las sales insolubles se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se cristalizó en etanol-agua (1:10; 11 mL) y se secó al vacío para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (115 mg, 65%) . H RMN (400 MHz , DMSO-de) ? ppm 1,25 (d, J = 6,82 Hz, 6 H) 1,52 - 1,65 (m, 2 H) 1,70 - 1,80 (m, 2 H) 1,87 - 1,97 (m, 2 H) 2,17 (s, 3 H) 2,78 (d, J = 11,62 Hz, 2 H) 3,32 (s, 3 H) 3,64 - 3,82 (m, 1 H) 3,94 (s, 3 H) 4,04 (t, J = 13,52 Hz, 2 H) 4,88 (spt, 1 H) 7,46 - 7,54 (m, 2 H) 7,88 (s, 1 H) 8,11 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 8,30 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) ; [M+H] calculado para C25H33 F2 7O3 , 518; experimental 518.
Compuesto 164: 4- (7 , 7-difluoro-9-isopropil-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -2-fluoro-5-metoxi-N- (l-metilpiperidin-4-il) benzamida 2-cloro-7 , 7-difluoro-9-isopropil-5-metil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona (100 mg, 0,344 mmol) y 4-amino-2-fluoro-5-metoxi-N- ( l-metilpiperidin-4-il) benzamida (100 mg, 0,355 mmol) se suspendieron en agua (2 mL) y se añadió ácido sulfúrico (118 mg, 1,20 mmol) . La mezcla de reacción se agitó en un vial cerrado a 100 °C durante 18 h, se enfrió, se diluyó con agua (5 mL) y se llevó a pH = 7 usando carbonato de sodio sólido. La mezcla resultante se diluyó con etanol (0,5 mL) y se agitó durante 5 min. El precipitado se filtró, se lavó con agua (5 mL) y se secó al aire durante 20-30 min. Luego se suspendió en etanol (-10 mL) , se trató con bicarbonato de sodio sólido (130 mg) y se agitó vigorosamente durante 45 min. Las sales insolubles se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se cristalizó en etanol-agua (1:7; 8 mL) y se secó al vacío para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (65 mg, 35%). XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) ? ppm 1,26 (d, J = 6,82 Hz, 6 H) 1,49 - 1,62 (m, 2 H) 1,77 (br. d., 2 H) 1,95 (app. t, J = 11,2 Hz, 2 H) 2,15 (s, 3 H) 2,73 (br. d. , J = 11,12 Hz, 2 H) 3,33 (s, 3 H) 3,71 (m, J" = 7,83 Hz , 1 H) 3,91 (s, 3 H) 4,07 (t, J" = 13,52 Hz, 2 H) 4,90 (m, 1 H) 7,19 (d, J" = 6,57 Hz, 1 H) 7,88 (dd, J = 7,33, 3,03 Hz, 1 H) 7,97 (s, 1 H) 8,20 - 8,32 (m, 2 H) ; [M+H] calculado para C25H32F3N703 , 536; experimental 536.
Compuesto 165: N- ( (Ir, 4r) -4- (4- (ciclopropilmetil) piperazin-l-il) ciclohexil ) -4- ( 7 , 7-difluoro-9-isopropil-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4,5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -2-fluoro-5-metoxibenzamida El compuesto del título se preparó usando reacción de Buchwald a partir de 2-cloro-7 , 7-difluoro-9-isopropil-5-metil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [5 , 4-b] [1,4] diazepin-6 (7H) -ona (573 mg, 1,98 mmol) y 4-amino-N- ( ( Ir, 4r) -4- (4-(ciclopropilmetil) piperazin-l-il) ciclohexil) -2-fluoro-5-metoxibenzamida (958 mg, 2,372 mraole) y el producto final se purificó en HPLC en fase inversa y se alcalinizó para dar la base libre. XH ' RMN (400 MHz, CL0R0F0RM0-d) ? ppm 0,53 (br. s., 2 H) 0,88 (br. s., 2 H) 1,34 (d, J = 6,82 Hz, 8 H) 1,57 (s, 6 H) 1,98 (br. s., 2 H) 2,19 (br. s., 6 H) 2,67 (br. s., 6 H) 3,41 (s, 3 H) 3,80 - 4,10 (m, 4 H) 4,88 - 5,09 (m, 1 H) 6,60 (dd, J" = 15,16, 7,83 Hz, 1 H) 7,56 (d, J" = 7,07 Hz , 1 H) 7,78 (s, 1 H) 8,04 (s, 1 H) 8,37 (d, J = 15,16 Hz, 1 H) . [M+H] calculado para C33H 5F3 803 , 659; experimental 659·.
Compuesto 166: 4- (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-0x0-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (l-metilpiperidin-4-il) benzamida El 3- (dibencilamino) -2 , 2-difluoropropanoato (241 g, 0,72 mol) se disolvió en EtOH (1L) y luego se añadieron Pd(OH)2/C al 20% (24 g) y ácido trifluoroacético (60 mL, 0,78 mol) . El recipiente se purgó repetidamente con hidrógeno tres veces y luego se dejó bajo hidrógeno (60 psi, 413 kP) y se agitó durante la noche. La mezcla se filtró a través de un taco de Celite®, se lavó con etanol y el filtrado se concentró sin calentamiento para dar 200 g de compuesto 3-amino-2 , 2-difluoropropanoato de etilo que contenía un poco de etanol .
A una solución de 3-amino-2 , 2-difluoropropanoato de etilo (401 g, 1,5 mol), ciclopentanona (140 mL, 1,575 mol) y acetato de sodio (123 g, 1,5 mol) en THF (6,5 L) se añadió NaBH(OAc)3 (477 g, 2, 25. mol) en porciones durante un período de 40 min en baño de hielo. La mezcla resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante la noche . La mezcla se añadió lentamente a una solución agitada de hielo (3300 mL) , bicarbonato de sodio saturado acuoso (3300 mL) y acetato de etilo (3300 mL) enfriado en baño de sal y hielo durante un período de 30 min. En este momento, las capas se separaron y el pH de la fase acuosa luego se ajustó en 11 por adición de NaOH acuoso al 25% mientras se enfriaba en el baño. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3,5Lx2) y todas las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con NaHC03 saturado frío (l,5Lx2), salmuera (1,5L), se secaron sobre MgS04 , se filtraron y se concentraron para dar 280 g de 3- (ciclopentilamino) -2 , 2-difluoropropanoato de etilo.
En un recipiente de tres bocas de 12 L se cargaron 3-(ciclopentilamino) -2 , 2-difluoropropanoato · de etilo (268 g, 1,21 mol) y acetona (2,7L) y la solución se enfrió en baño de sal y hielo. Luego se añadió carbonato de potasio (337 g, 2,44 mol) seguido de la adición de una solución de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (260 g, 1,34 mol) en acetona (1,3 L) durante un período de 1 h. La mezcla resultante luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente lentamente y se agitó durante la noche que se controló con LC-MS . El solvente se eliminó en rotavapor y el residuo resultante se redisolvió en agua (2L) y acetato de etilo (2L) . Después de separar, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2Lx2) y todos los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua (2L) , salmuera (2L) , se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El sólido resultante se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con hexanos/acetato de etilo = 20/1, 15/1 luego 10/1) para dar 289 g de compuesto 3-( (2-cloro-5-nitropirimidin-4-il) (ciclopentil) amino) -2 , 2-difluoropropanoato de etilo.
A una solución de 3- ( (2-cloro-5-nitropirimidin-4-il) (ciclopentil) mino) -2, 2-difluoropropanoato de etilo (289 g, 0,763 mol) en ácido acético (1,75 L) en baño de hielo se añadió hierro en polvo (86 g, 1,53 mol) seguido de la adición de HC1 conc . (435 mL) durante un período de 30 min. La mezcla resultante se continuó agitando en baño de hielo durante 10 min y luego se transfirió a una manta de calentamiento y se calentó a 60 °C lo cual se controló con LC-MS . Después de 5 h, la mezcla se concentró en aproximadamente el 75% y el residuo se vertió en 3,5 L de agua helada y 3,5 L de acetato de etilo. Después de separar, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4Lx2) y todos los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con bicarbonato de sodio saturado (2,5 L) , salmuera (2,5 L) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo resultante se trituró con acetato de etilo (420 mL) y éter dietílico (3L) para dar 169 g de compuesto 2-cloro-9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-6 (7H) -ona. 2-Cloro-9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona (100 g, 0,33 mol) se disolvió en DMA (700 mL) y se enfrió en baño de hielo bajo nitrógeno. Se agregó NaH (14,35 g, 60% en aceite mineral, 0,363 mol) en porciones durante un período de 20 min y la mezcla resultante se continuó agitando en baño de hielo durante 10 min. Luego se agregó yodometano (21 mL, 0,363 mol) durante un período de 10 min en baño de hielo y la mezcla se agitó en baño de hielo durante 10 min y luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se vertió en agua helada (2,5 L) y el sólido resultante se filtró, se lavó con agua, se secó para dar 98 g de 2-cloro-9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona.
Una mezcla de 2-cloro-9-ciclopentil-7 , 7-difluoró-5-metil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-6 (7H) -ona (98 g, 0,31 mol), ácido 3-metoxi-4-aminobenzoico (57 g, 0,341 mol) en i-PrOH (1,05L) y HCl conc . (30mL) se calentó a reflujo durante un día. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el sólido se filtró, se lavó con isopropanol y se secó para dar 96,5 g de ácido 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro- 5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4,5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico .
Una mezcla de ácido 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4,5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico (96,5 g, 0,216 mol), N-metil-4-aminopiperidina (29,3 g, 0,259 mol), HOBt (35 g, 0,259 mol), diisopropiletilamina (45 mL, 0,259 mol) en DMF anhidra (2,6 L) se enfrió en baño de hielo bajo nitrógeno. Se agregó EDCI (49,8 g, 0,259 mol) y la mezcla resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se vertió en agua helada (8 L) y acetato de etilo (3L) y se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4Lx2) y todos los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El sólido resultante se trituró con éter dietílico para dar 47 g del compuesto del título. Pico de DSC a 241,42 °C.
Compuesto 167: 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil- 6-0x0-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- ( l-metilpiperidin-4-il ) benzamida 2-Cloro-9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona (3598 g, 11,89 mol) se disolvió en NMP (11,108 kg) y se enfrió hasta aproximadamente -3 °C. Se añadió una solución 1 M de NaAH DS (11,919 kg, 1,1 durante un período de 80 minutos, mateniendo temperatura a menos de 4 °C. Se agregó yodometano (1,858 kg) durante un período de 10 minutos manteniendo la temperatura a menos de 35 °C. El embudo de adición se lavó con THF. La temperatura se ajustó de 20 a 25 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. Se agregó una solución 1 M de NaHMDS (1,2 kg) a 23 °C seguido de yodometano (0,188 kg) . El embudo de adición se lavó con THF. La temperatura se ajustó de 20 a 25 °C y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La temperatura se ajustó a 10 °C, se añadió ácido clorhídrico acuoso concentrado (6,42 L) , el THF se eliminó por destilación a presión reducida, la temperatura se ajustó a 20 °C y se añadió agua (53,31 kg) lentamente durante aproximadamente 60 minutos, manteniendo la temperatura a aproximadamente 23 - 25 °C. La temperatura se ajustó a aproximadamente 10° seguido de la agitación durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, la torta filtrante se lavó con alcohol isopropílico/agua (1:1, 2 X 2 L) y se secó en una corriente de nitrógeno. La torta filtrante se disolvió en alcohol isopropílico (4,17 kg) a 76 °C, se agregó agua (20,70 kg) lentamente durante aproximadamente 85 minutosmateniendo la temperatura a aproximadamente 73 a 76 °C, después de 20 minutos se enfrió hasta aproximadamente 11° durante aproximadamente 3 horas y se agitó durante la noche. Se recogió el sólido por filtración, se enjuagó con alcohol isopropílico/aguá (1:1, 2 X 1,7 L) y se secó bajo una corriente de nitrógeno, seguido de secado en un horno durante 4 días para dar 2-cloro-9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-6 (7H) -ona .
Una mezcla de 2-cloro-9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-6 (7H) -ona (2,542 kg, 8,05 mol), ácido 3-metoxi-4-aminobenzoico (1,50 kg) en alcohol t-butílico (23 L) y se calentó hasta aproximadamente 53 °C. Se añadió HC1 conc . (951 g) durante aproximadamente 10 minutos, se calentó hasta 80 °C y se agitó durante 60 horas. La temperatura se ajustó a 15 °C y se agitó durante 40 horas para dar un sólido que se recogió por filtración, se enjuagó con alcohol isopropílico/agua (1:1, 2X 2,5L) y se secó bajo una corriente de nitrógeno durante aproximadamente 1,5 horas, luego en un horno al vacio a 40 °C durante 4 días para dar ácido 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4,5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico .
Una mezcla de ácido 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4,5-b] [1 , 4 ] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico (5,125 kg, 6,51 mol), diclorometano (12 kg) y NMP (0,058 L, 0,09 eq.) se ajustó a 18 °C. Se añadió cloruro de tionilo (1,868 kg, 2,4 eq.) durante aproximadamente 10 minutos y la reacción se agitó a aproximadamente 18 - 19 °C durante 17,5 horas. La temperatura se ajustó a 25 °C y la reacción se agitó durante 7 horas, se ajustó a 18 - 20 °C y se agitó durante la noche, luego durante 2 días. El diclorometano se eliminó por destilación a presión reducida, se añadió tolueno (6,2 kg) y la destilación continuó. Aproximadamente 6 L de diclorometano se eliminaron. Se añadió tolueno (6,18 L) , la temperatura se ajustó a aproximadamente 20 - 25 °C y una suspensión se agitó durante la noche. El sólido se recogió por filtración, se enjuagó con tolueno (2 X 2,12 kg) , se secó durante 3,5 horas en una corriente de nitrógeno y luego en un horno de vacío a 40 °C durante 2 días para dar ácido 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico .
Se combinó ácido 4- ( 9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4,5-b] [1 , 4 ] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzoico (3,108 kg, 6,17 mol) y acetonitrilo (14,56 kg) y se ajustó la temperatura a aproximadamente 0 °C. Se añadió N-metil-4-aminopiperidina (0,775 k, 1,1 eq.). Se añadió diisopropiletilamina (1,595 kg) durante aproximadamente 29 minutos a una temperatura de aproximadamente 6 a 12 °C, la temperatura se ajustó a aproximadamente 20 - 25 °C y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. El sólido se recogió por filtración, se enjuagó con acetonitrilo (4,47 kg) y se secó bajo una corriente de nitrógeno durante 1 hora, luego en un horno de vacío a 40 °C durante 2 días para dar el compuesto del título .
El compuesto del título (3,35 kg) , alcohol etílico (10,65 kg) y solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N se combinaron a aproximadamente 20 °C y se filtró. Se añadió hidróxido de sodio acuoso 2 N y la mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 20 - 25 °C durante la noche. Se añadieron cristales (0,5 g) similares a los obtenidos en el Compuesto 166 y se continuó agitando durante 24 horas. Se agregó agua (5,39 kg) y la suspensión se agitó durante 4 horas, se filtró, se enjuagó con agua (1,7 kg) y alcohol etílico (1,7 kg) , se secó con una corriente de nitrógeno y luego en un horno de vacío a 40 °C durante 3,8 días para dar el compuesto del título. Pico de DSC a 242,12 °C.
Compuesto 168: 4 - ( 9-c ic lopent i 1 - 7 , 7 -di f luoro-5-metil-6-oxo-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [l,4]diazepin-2-ilamino) -2 - f luoro-5 -metoxi-N- ( 1-metilpiperidin-4-il) benz amida Ácido 2-fluoro-5-metoxi-4-nitrobenzoico : A una solución de 2 , 5-difluoro-4-nitrobenzoico (55 g, 291 mmol) en metanol (800 mL) a 80 °C se añadió una solución metanólica de hidróxido de potasio (48,9 g, 873 mmol en 175 mL de MeOH, precalentado a 80 °C para disolver) gota a gota en un período de 2 h usando un embudo de adición. La mezcla de reacción se agitó de forma continua durante 1 h, después de la adición, se completó. Luego se concentró, se acidificó con HC1 hasta pH = 1-2. La mezcla de reacción se agitó luego vigorosamente durante la noche. Se filtró polvo fino, se lavó con más agua y se secó para dar el producto en forma de un polvo amarillo claro (55,4 g, 90%) . XH RMN (400 MHz, DMS0-de) ? ppm 3,95 (s, 3 H) 7,66 (d, J = 4 Hz, 1 H) 8,01 (d, J" = 8 Hz , 1 H) . [M+H] calculado para C8H6FN05, 216; experimental 216. 2 -Fluoro- 5 -me t oxi -N- (l-metilpiperidin-4-il) -4 -ni t robenzamida : A una mezcla de ácido 2-f luoro-5-metoxi-4-nitrobenzoico (53, 8 g, 250 mmol) , 1-metilpiperidin-4-amina (31,4 g, 275 mmol) , DI EA (134 mL, 750 mmol) en 1 L de DCM a 0 °C se añadió HATU (114 g, 300 mmol) en cuatro lotes. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Tras lo cual se concentró y se diluyó hasta 1 L de una mezcla de eOH en agua (5%) . La suspensión se agitó vigorosamente durante 2 h hasta ver una suspensión de polvo fino. El sólido se filtró, se lavó con más agua y se secó para dar 55 g de un producto de color amarillo claro. El filtrado se extrajo con EtOAc, se concentró y se resuspendió en agua (5% de MeOH) y se repitió el mismo procedimiento que antes, tras lo cual se obtuvo otro lote de sólido (total 67 g, 86%) . 1B. RMN (400 MHz, DMSO-dJ ? ppm 1,53 (m, 2 H) 1,81 (m, 2 H) 2, 04 (m, 2 H) 2,19 (s, 3 H) 2,77 (d, J = 8 Hz, 2 H) 3,73 (m, 1 H) 3,94 (s, 3 H) 7,42 (d, J = 5,6 Hz, 1 H) 7,98 (d, J = 8,8 Hz , 1 H) 8,51 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) . [M+H] calculado para C 14 H 1 8 FN3 O 4 , 312; experimental 312. 4 -Amino- 2 -fluoro-5 -metoxi-N- (1-metilpiperidin-4 - i 1 ) benzamida : A una solución de 2-f luoro- 5 -me toxi -N- ( 1 -me t i lpiperidin-4 - i 1 ) -4 -nitrobenzamida (55 g, 177 mmol) en EtOH (450 mL) se añadió Pd/C al 10% (11 g) , seguido de 4,4 mL de HC1 concentrado. La mezcla de reacción se hidrogenó usando un balón de hidrógeno durante 22 h. La solución se filtró a través de celite y se concentró hasta un volumen mínimo, tras lo cual el sólido se filtró, se lavó con éter. El filtrado se volvió a concentrar y se trituró con EtOH y se repitió varias veces para obtener más productos. El sólido se combinó y luego se secó para dar 50 g de producto total en forma de un polvo amarillo claro (> 98%) . H RMN (400 MHz, DMSO-de) ? 1,64 - 2,02 (m, 4 H) 2,61 (s, 3 H) 2,90 (t, J = 11,0 Hz , 2 H) 3,24 (m, 2 H) 3,72 - 3,81 (m, 3 H) 3,84 - 4,03 (m, 1 H) 5,60 (s, 2 H) 6,29 - 6,50 (m, 1 H) 7,01 (d, J = 6,8 Hz, 1 H) 7,69 (dd, J" = 7,3, 4,8 Hz, 1 H) . [M+H] calculado para C 14 H 2 0 FN 3 O 2 , 282; experimental 282. 4- (9-ciclopentil-7, 7-dif luoro- 5 -met i 1 - 6 -oxo-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] diazepin-2- ilamino) - 2 - f luoro- 5 -me toxi -N- ( 1 -met i lpiperidin- -i 1 ) enz amid : Una mezcla de 2 - c loro- 9 - c ic lopent i 1-7 , 7 -di f luoro- 5 -metil- 8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-6 (7H) -ona (25 g, 79,1 mmol), 4-amino-2-fluoro-5-metoxi-N-(l-metilpiperidin-4-il) benzamid . (23,3 g, 83 mmol) , isopropanol (197 mi) y ácido clorhídrico concentrado (8 mL) se agitó en un baño de aceite de 100 °C (temp. interior del envase = 83 °C) durante 3 días (lotes de precipitado aparecieron después del primer día de agitación) . La mezcla de reacción se enfrió y el sólido blanco se filtró y se lavó con más iPrOH, finalmente se secó para dar 40 g de sólido tostado en forma de sal de HC1.
La sal de HC1 antes obtenida (40 g) se disolvió en 1 L de MeOH con una barra de agitación efectiva. Se enfrió hasta 0 °C, se añadió sólido de bicarbonato de sodio (28,1 g, 0,33 mol) lentamente. La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Tras lo cual se filtró a través de un taco de celite. El filtrado se concentró al vacío hasta 500 mL en volumen y 500 mL de agua se cargaron en el recipiente. La mezcla luego se mantuvo en rotavap a 20 °C. Aparecieron lotes de precipitado rosa. Hasta quedar aproximadamente 100 mL de MeOH, se añadieron 500 itiL más de agua al recipiente. Todo se filtró, el sólido se lavó con más agua (500 mL) y se secó para dar 35 g de producto en forma de un sólido rosa claro (>99 % puro por LC) .
A un recipiente de base redonda de 500 mL, se añadieron 60 g de la base libre y EtOH (200 mi) . Se calentó a 85 °C durante 0,5 h. Luego se enfrió, el sólido se filtró y se lavó con más EtOH (200 mL) . Cuando se secó, se obtuvieron aproximadamente 48 g de un sólido blanquecino (filtrado contenía color y algunas impurezas) . El sólido luego se disolvió por completo en 4 L de MeOH, se filtró en el papel. El filtrado se concentró en un sólido. Luego se disolvió en 200 mL de EtOH. La suspensión luego se calentó a 60 °C con agitación efectiva durante 24 h. La suspensión luego se enfrió gradualmente hasta temperatura ambiente, se filtró. El sólido se lavó con más EtOH (200 mL) , se secó en un horno de vacío (60 °C) durante 3 días. Finalmente, se obtuvieron 44 g de producto en forma de sólido blanco (73%. de recuperación). El filtrado combinado (contenía mayormente producto) se concentró y se dejó de lado para ulterior purificación por HPLC preparativa. ¾ RMN (400 MHz, DMS0-d6) ? ppm 1,47 - 1,82 (m, 10 H) 1,90 - 2,04 (m, 4 H) 2,16 (s, 3 H) 2,74 (d, J = 11,6 Hz, 2 H) 3,63 - 3,77 (m, 1 H) 3,92 (s, 3 H) 4,09 (t, J = 13,9 Hz, 2 H) 4,82 (m, 1 H) 7,19 (d, J" = 6,8 Hz , 1 H) 7,91 (dd, J = 7,7, 3,4 Hz, 1 H) 8,04 (d, J = 1,3 Hz, 1 H) 8,25 (d, J" = 13,4 Hz, 1 H) 8,31 (s, 1 H) . Melting point 194,5-195,5 °C. [M+H] calculado para C27H34 F3 7O3 , 562; experimental 562.
Además de lo anterior, se usaron los esquemas de reacción y sus variaciones anteriores para preparar los siguientes compuestos: 4-(9-ciclopentil-7,7- 4-(9-ciclopentil-7, 7- difluoro-5 -me t i 1- 6 -oxo- difluoro-5-metil-6-oxo- 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H- 6,7, 8, 9-tetrahidro-5H- pirimido [4,5- pirimido [4,5- b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) - b] [1 , 4] diazepin-2- 3-metoxi-N- (2- (pirrolidin-1- ilamino) -3- il ) etil ) benz amida metoxibehzamida ' m/z = 544 m/z = 447 4- ( 9- 4- (9-ciclopentil-7, 7- ciclopentil-7, 7-dif luoro-5-metil-S-oxo- di f luoro- 5 -metil-6-???-6,7,8, 9-tetrahidro-5H- 6,7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4,5- pirimido [4,5-b] [1 , 4] diazepin-2-ilamino) - b] [ 1 , 4 ] diazepin-2 -N- (2- (dimetilamino) etil) - 3 - ilamino) -N- (2-metoxibenz amida hidroxietil) -3- m/z = 517 metoxibenz amida m/z = 491 4- (9-ciclopentil-7,7- 4 - (9-ciclopentil-dif luoro-5-metil-6-oxo- 7 , 7-dif luoro-5-metil-6- 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H- oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5 - pirimido [4,5-b] [ 1 , 4 ] diaz epin- 2 - i lamino ) - b] [1 , 4 ] diazepin-2- 3 -metoxi-N- (piperidin-1- ilamino) -3 -metoxi-N-i 1 ) benzamida mor f ol inobenzamida m/z = 530 m/z = 531 4 - (9-ciclopentil- ?- (l-acetilpiperidin-4-il) - 7, 7-difluoro-5-metil-5- 4-(9-ciclopentil-7,7- oxo-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-difluoro-5-metil-6-oxo- pirimido [4,5- 6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H- b] [1 , 4] diazepin-2-pir imido [4,5- ilamino) -3-metoxi-N- (1-b] [ 1 , 4 ] diazepin- 2 - i lamino ) - (metilsulfonil)piperidin- 3 -metoxibenzamida 4 - i 1 ) be nz amida m/z = 572 m/z = 608 4- (9-ciclopentil-7, 7-difluoro- 5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H- pirimido [ , 5-b] [1 , 4 ] diazepin-2- i lamino) -3 -metoxi-N- ( 1- ( 2 , 2 , 2- trifluoroetil)piperidin-4- i 1 ) enzamida m/z = 612 Además, los siguientes compuestos se pueden preparar usando variaciones del procedimiento descrito en conexión con el Esquema 15.
(R) -4- (9- (R) -4- (9-ciclopentil-7-etinil-7- ciclohexil-7-etinil-7-f luoro-5-metil-6-oxo- f luoro-5-metil-6-oxo-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H- 6,7,8', 9-tetrahidro-5H-pirimido [4,5- pirimido [4,5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) - b] [1 , 4 ] diazepin-2-3-metoxi-N- (1- ilamino) -3 -metoxi-N- timetilpiperidin-4- me tilpiperidin-4-il ) enzamida i 1 ) benz amida (R) -4- (9- (R) -4- (9-ciclobutil-7-etinil-7- ciclopentil-7-etinil-7-fluoro-5-metil- 5-oxo- fluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H- 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pir imido [4,5- pir imido [4,5-b] [1 , 4 ] diazepin-2- b] [ 1 , 4 ] diazepin-2-ilamino) -3 -metoxi-N- (1- ilamino) -3 -metoxi-N- (1-metilpiperidin-4- metilazetidin-3-il ) benzaraida i 1 ) benzamida (R) -4- ( 9- - ( (R) -9- ciclopentil-7-etinil-ciclopentil-7-etinil-7- f luoro-5-metil-6-oxo-f luoro- 5 -met i 1- 6 -oxo- 6,7,8, 9-tetrahidro-5H 6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H- pirimido [4,5-pirimido [4,5- b] [1 , 4 ] diazepin-2-b] [1 , 4 ] diazepin-2- ilamino) -N- (1- (2-ilamino) -3-f luoro-N- ( (R) - hidroxietil) piperidin piperidin-3-il) enzamida il) - 3 -metoxibenzamida (R) -4- ( 9- 4- ( (R) -9- ciclopentil-7-f luoro-ciclopentil-7-etinil-7- metil-6-oxo-7- (prop-1 fluoro-5-metil-6-oxo- inil ) -6,7, 8, 9-6, 7 , 8, 9-tetrahidro-5H- tetrahidro-5H-pir imido [4,5- pirimido [4,5-b] [1,4] diazepin-2- b] [ 1 , 4 ] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- ( (R) - ilamino) -3 -metoxi-N- (¦ quinuc 1 idin- 3 - i 1 ) benz amida metilpiperidin-4- i 1 ) benzamida Además , se pueden preparar los siguientes compuestos usando variaciones del procedimiento descrito en conexión con el Esquema 16 . 4- ( 6- 4- (6- (cianoimino) - ( cianoimino ) -9- 9-ciclopentil-7, 7- ciclopentil-7-fluoro-difluoro-5-metil-6, 7, 8, 9- 5, 7-dimetil-6, 7, 8 , 9-tetrahidro-5H- tetrahidro-5H-pir imido [5,4- pirimido [5 , 4-b] [1,4] diazepin-2- b] [1 , 4 ] diazepin-2-ilamino) -3 -metoxi-N- (1- ilamino) -3-metoxi-N-metilpiperidin-4- (l-metilpiperidin-4-il ) benzamida i 1 ) benzaraida Pruebas biológicas Actividad de PLK La actividad de los compuestos como inhibidores de PLK se puede analizar en vi tro, en vivo o en una linea celular. Se provee a continuación un ensayo en vi tro de actividad enzimática para la actividad contra PLK1.
Se obtuvo PLK1 purificado como sigue. Se aisló cADN codificador de PLK1 humano (SEQ ID N. ° 1, número de acceso: NM_005030) por reacción de cadena de polimerasas (PCR) con cebadores (SEQ ID N.° 2 y 3) y se clonó en pcADN4/His-Max-TOPO (Invitrogen, USA) de acuerdo con el manual del fabricante. Se realizó PCR usando el vector como plantilla. En la PCR, se. usaron cebadores que contienen las secuencias codificadoras de un rótulo FLAG (DYKDDDDK) en la región amino-terminal (SEQ ID No. 4) y la secuencia del vector (SEQ ID No . 5) . Después de digestión con Xbal y Xhol del producto de PCR, el fragmento se subclonó en pFASTBACl (Invitrogen, EE . UU. ) . Se prepararon baculovirus recombinantes de acuerdo con el procedimiento del sistema de expresión del baculovirus Bac-to-Bac (Invitrogen, EE. UU. ) . Se adquirieron células Sf21 de Invitrogen y se cultivaron en medio Sf-900 II SFM que contiene 10% de suero fetal bovino, 50 Dg/mL de gentamicina y 0,1% de plurónico F-68 (Invitrogen, EE. UU.) a 28 °C. Para la preparación de la enzima PLK1, se infectaron las células Sf21 con baculovirus recombinantes y se cultivaron a 28 °C durante 72 h. Las células se lisaron y se purificó la proteína PLK-1 con rótulo FLAG (SEQ ID No. 6) por cromatografía de afinidad usando gel de afinidad anti-FLAG M2 (Sigma, EE . UU. ) .
Cabe destacar que también son adecuados una variedad de otros sistemas de expresión y huéspedes para la expresión de PLK1, tal como apreciará fácilmente un experto en la técnica.
La inhibición de PLK1 por los compuestos se determinó con el siguientes ensayo, que mide la fosforilación de alfa caseína por PLK1 recombinante . Las reacciones de quinasa se llevaron a cabo a temperatura ambiente durante 40 min en el buffer de reacción de quinasa (25 mmol/L HEPES, pH 7,5, 10 mmol/L acetato de magnesio, 1 mmol/L ditiotreitol) que contiene 50 ng de enzima PLK1, 0,1 DCi [D-32P]ATP, 500 nmol/L de ATP y 3 Dg de alfa caseína ( P Biomedicals Inc., EE . UU. ) en un volumen final de 50 DL . La incubación se terminó por agregado de 10% de ácido tricloroacético (Wako, Japón) . Las proteínas fosforiladas se filtraron en placas de filtro GF/C (Packard, EE. UU.) con un cosechador de células (Packard, EE . UU.) y se lavaron para liberar [?-32?] -ATP libre con 250 mmol/L de ácido fosfórico. Luego se secaron . las placas al aire durante 60 min a 45 °C, seguido de la adición de 20 pL de MicroScint-0 (Packard, EE . UU.). Se contó la radiactividad mediante un contador de centelleo Top-count (Packard, EE. UU.) . Se calcularon los valores de IC50 para los compuestos de prueba mediante Prism 3,02 (GraphPad Software, EE . UU. ) .
El ensayo de cultivo celular y proliferación se puede realizar como sigue: la línea celular HT29 de adenocarcinoma colorrectal humano (ATCC, EE. UU.) se mantuvo en medio Dulbecco ' s Modified Eagle (Invitrogen, EE . UU. ) suplementado con 10% de suero fetal bovino (JRH, EE . UU. ) . El ensayo de proliferación celular se llevó a cabo con el ensayo de viabilidad celular luminiscente Cell Titer-Glo (Promega, EE. UU. ) de acuerdo con las instrucciones del fabricante después de 72 h de tratamiento de las células en presencia de los compuestos. Se demostró la viabilidad de la célula como porcentaje de células tratadas con DMSO. Los valores de IC50 para los compuestos se calculó por Prism 4 (GraphPad Software, EE. UU. ) .
Para el análisis de la distribución del ciclo celular y la fosforilación de la histona H3 , se cosecharon las células y se fijaron con etanol 70% helado después de 48 h de tratamiento de las .células en presencia de los compuestos . Las células se lavaron dos veces con PBS que contiene 2% de FCS (JRH) , luego se incubarojn con anticuerpo anti-fosfohistoma H3 conjugado con Alexa Flour 647 (Cell signaling, EE . UU.) y RNasa (Invitrogen) durante 30 min a temperatura ambiente. Después de lavar dos veces con PBS que contiene 2% FCS, las células se tiñeron por contraste con yoduro de propidio. La distribución del ciclo celular y la fosforilación de histona H3 se analizaron usando el sistema FACSCalibur (BD Bioscience, San José, CA, EE . UU. ) .
La actividad de los compuestos como inhibidores de PLK se puede evaluar en vivo usando ratones BALB/cA Jcl-nu/nu portadores de las células HCT116 o HT29 inoculadas por vía subcutánea en la zona axilar. Se puede determinar el retraso de crecimiento, por ejemplo, por medición con calibre del volumen del tumor.
Se pueden calcular los valores de pIC50 mediante ajuste a curva no lineal de concentraciones de compuesto e intensidades de fluorescencia respecto de la ecuación estándar para pIC50. Los valores de pIC50 para el ensayo de células proliferativas de compuestos seleccionados de la presente invención se proveen en la Tabla 1.
TABLA 1 P Compues to ic50 (PLKl) < 2 8 , 7 = 3 8 , 7 > 4 8 , 7 5 8 , 7 < 7 8 , 7 8 8 , 7 9 8 , 7 = 10 8 , 7 11 8 , 7 P Compuesto IC50 (PLKl) < 12 8 , 7 = 14 8 , 7 > 15 8 , 7 < 17 8 , 7 < 18 8 , 7 < 19 8 , 7 < 20 8,7 < 20 21 8 , 7 > 22 8 , 7 > 23 8 , 7 P Compues to IC50 (PLKl) 5 < 24 8 , 7 < 25 8 , 7 < 26 8 , 7 > 27 8 , 7 < 28 8 , 7 < 29 8 , 7 < 30 8 , 7 20 31 8 , 7 33 8 , 7 > 34 8,7 ' P Compues to IC50 (PLKl) > 35 8 , 7 > 36 8 , 7 < 37 8 , 7 = 38 8 , 7 < 39 8 , 7 > 40 8 , 7 > 41 8 , 7 > 20 42 8 , 7 > 43 8 , 7 > 44 8 , 7 P Compues to IC50 (PLKl) > 45 8 , 7 < 46 8 , 7 = 47 ¦ 8 , 7 48 8 , 7 = 49 8 , 7 = 50 8 , 7 = 51 8 , 7 < 52 8 , 7 < 54 8 , 7 < 56 -8 , 7 P Compues to IC50 (PLKl) < 57 8 , 7 = 58 8 , 7 = 60 8 , 7 61 8 , 7 62 8 , 7 63 8 , 7 = 64 8 , 7 20 65 8 , 7 66 8 , 7 67 8 , 7 P Compues to IC50 (PLKl) = 69 8 , 7 70 8 , 7 > 71 8 , 7 72 8 , 7 73 8 , 7 > 74 8 , 7 > 75 8 , 7 > 76 8 , 7 > 77 8 , 7 > 78 8 , 7 P Compues to IC50 (PLKl) > 79 8 , 7 80 8 , 7 81 8 , 7 > 83 8 , 7 84 8 , 7 < 85 8 , 7 = 87 8 , 7 = 88 8 , 7 = 89 8, 7 > 90 8 , 7 P Compues to IC50 (PLKl) < 92 8 , 7 = 95 8 , 7 < 96 8 , 7 < 97 8 , 7 = 99 8 , 7 = 100 8 , 7 < 101 8 , 7 20 102 8 , 7 < 103 8 , 7 < 104 8 , 7 P Compues to IC50 (PLKl) > 105 8 , 7 < 106 8 , 7 < 107 8 , 7 = 109 8 , 7 < 110 8 , 7 = 111 8 , 7 = 113 8 , 7 < 114 8,7 < 115 8 , 7 = 116 8, 7 P Compues to IC50 (PLKl) = 117 8 , 7 < 118 8 , 7 < 119 8 , 7 < 120 8,7 < 122 8 , 7 < 123 8 , 7 < 124 8 , 7 = 125 8 , 7 < 126 8 , 7 = 127 8 , 7 P Compues to IC50 (PLKl) = 128 8 , 7 > 129 8 , 7 = 130 8 , 7 = 131 8 , 7 > 132 8 , 7 > 133 8 , 7 < 134 8 , 7 < 20 135 8 , 7 < 136 8,7 < 137 8 , 7 P Compues to IC50 (PLK1) < 138 8 , 7 < 139 8 , 7 Resistencia a fármacos Se demostró que la sobreexpresión de glicoproteína P (PgP, MDR1) se correlaciona con resistencia a agentes anticáncer tales como taxanos y antraciclinas . En consecuencia, el desarrollo de compuestos que no son susceptibles a PgP puede ser capaz de superar la resistencia a fármacos en cáncer (Nat Rev Drug Discov., 2006 Mar; 5(3): 219-34) .
A fin de evaluar si los compuestos son susceptibles a PgP, se realizaron estudios inhibidores de crecimiento en vi tro usando MES-SA y su derivado MES-SA/Dx5, de las que se sabe que son líneas celulares resistentes a antraciclina que sobre expresan PgP (Anticancer Res., 2005 Jan-Feb; 25(1A): 383-9) . Las células se sembraron a 1000 células/cavidad en medio de McCoy's 5A (Invitrogen) con 10% de FCS en placas de 96 cavidades (Falcon) . Después de 24 horas, se añadieron los compuestos al medio de cultivo celular en las concentraciones finales de 1000, 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0,3 y 0,1 nM. Se cuantificó la viabilidad celular usando kits CellTiter-Glo (Promega) después de tres días de incubación. La IC50 de cada compuesto se calculó usando software GraphPad (Prism) . Los valores de IC50 para ejemplos seleccionados se muestran en la Tabla 2. Los datos se informan como la relación entre el valor de IC50 para el ensayo de MES-SA/Dx5 y el valor de IC50 para el ensayo MES-SA.
TABLA 2 Será aparente para los expertos en la técnica que se pueden hacer diversas modificaciones y variaciones en los compuestos, composiciones, kits, y métodos de la presente invención sin apartarse del espíritu o alcance de la invención. En consecuencia se entiende que la presente invención cubre las modificaciones y variaciones de la presente invención siempre que estén dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes .

Claims (38)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente invención se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo descrito en las siguientes: REIVINDICACIONES
1. compuesto de la fórmula y las sales del mismo farmacéuticamente aceptables,, caracterizado porque W se selecciona del grupo que consiste de CR8 y N; Y es - (CR9R10) n- ; n se selecciona del grupo que consiste de 1, 2, 3 y 4; L está ausente o es un enlazante que proporciona una separación de 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos entre R7 y el nitrógeno al cual se unen, en donde los átomos del enlazante que proporciona la separación se seleccionan del grupo que consiste de carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre; Ri se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, ciano, tio, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, he t eroar i loxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci_10) , sulf onamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-io) , halo (Ci-10) alquilo, hidroxi ( Ci_ i0 ) alqui lo , carbonil (Ci-3) alqui lo, tiocarbonil (C1-3) alqui lo , sulfonil (Ci-3)alq ilo, sulfinil (Ci-3) alqui lo , azaalquilo (Ci_i0) , imino ( Ci-3 ) alquilo , (C3-i2) cicloalquil (Ci-5) alquilo, hetero ( C3. x2 ) c ic loalqui 1 ( CX- 5 ) alqui lo , aril (Ci-io)alquilo, heteroaril (Ci_5) alqui lo , ( C9.12 ) bicicloaril (Ci_5) alqui lo , hetero (C8-i2) bicicloaril (Ci-5) alquilo, cicloal quilo (C3-12) , hetero (C3-12) cicloalquilo, bicicloalquilo (C9-12) , hetero ( C3- 12 ) bic ic loalqui lo , arilo (C4-i2) , hetero (C1-10) arilo, bicícloarilo (C9-i2) y hetero ( C4-i2 ) bicicloarilo , cada uno sustituido o insusti tuido ; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, carbonilo, oxicarbonil sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-i0) , halo ( Ci-i0 ) alquilo , carbóni 1 ( Ci- 3 ) alqui lo , t iocarboni 1 ( Ci - 3 ) alqui lo , sulfonil(Ci-3)alquilo, sulfinil(Ci-3)alquilo, azaalquilo (Ci-i0) , iraino ( Ci- 3 ) alqui lo , ( C3-12 ) cicloalquil ( Ci-5 ) alquilo, hetero (C3-i2) ci c loalqui 1 ( Ci- 5 ) alqui lo , aril (Ci-io) alqui lo , heteroaril (Ci_5) alqui lo , ( C9-12 ) bicicloaril ( Ci-5 ) alquilo , hetero (C8-i2) bicicloaril (C1-5) alquilo, ( C3.12 ) c ic loalq i lo , he tero ( C3. i2 ) cicloalquilo, bicicloalquilo (C9-12) , hetero (C3.12) bicicloalquilo, arilo (C4-i2) , hetero (Ci-io) arilo, bicicloarilo (C9-i2) y he t ero ( C4 - 12 ) bic icloar i lo , cada uno sustituido o insust i tuido , o R2 y Ri o Ri4 se toman conjuntamente para formar un anillo sustituido o insustituido; R3 es hidrógeno o un sustituyente convertible in vivo a hidrógeno; R4 es halo; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi , hidroxi, carboniloxi, alcoxi de (C1-10) , ariloxi de (C4-i2) , hetero ( Ci-io ) ariloxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci-io) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-io) , halo (Ci-io) alquilo, hidroxiíCi-io) alquilo, carbonil ( Ci- 10.) alquilo, tiocarbonil (C1-10)al quilo, sulfonil (Ci-io) alquilo, sulfinil ( Ci-i0 ) alquilo , azaalquilo (Ci-i0) , imino (Ci-i0 ) alquilo , ( C3 -12 ) c ic loalqui 1 ( Ci-5 ) alquilo, he tero (C3-i2) cicloalquil ( Ci-i0) alquilo, aril (Ci-io) alquilo, hetero (Ci-10) aril (Ci-5) alquilo, (C9_i2) bicicloaril (C1-5') alquilo, hetero (C8-i2) bicicloaril (Ci-5) alquilo, cicloalquilo (C3-12)', hete ro (C3-12) cicloalquilo, bicicloalquilo (C9-12) , hetero (C3-i2) bicicloalquilo, arilo (C4-i2) , hetero (C1-10) arilo, bicicloarilo (C9-i2) y hetero (C4-12) icicloarilo, cada uno sustituido o insustituido; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, carbonilo, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) , halo ( C1-10 ) alquilo , carbonil ( C1-3 ) alquilo , tiocarbonil (C1-3) alquilo, sulfonil (C!-3) alquilo, sul f ini 1 ( Ci- 3 ) alqui lo , azaalquilo (Ci-m) , imino (Ci-3) alquilo, ( C3-12 ) cicloalquil (Ci-5) alquilo, hetero ( C3 - i2 ) ci c loalqui 1 ( Ci - 5 ) alqui lo , aril (Ci-io) alquilo, heteroaril (C1-5) alquilo, (C9-i2)bicicloaril(Ci-5)alquilo, hetero(C8-i2)t>icicloaril (Ci-5)alquilo, cicloalquilo (C3-12) , hetero ( C3-i2 ) cicloalquilo , bicicloalquilo (C9-12) , hetero (C3-12) bicicloalquilo, arilo (C4-12) / hetero (Cx-io) arilo, bicicloarilo (C9-12) y hetero {C4-12) bicicloarilo, cada uno sustituido o insus t i tuido ; R7 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo (C3-i2) , hetero (C3-i2) cicloalquilo, bicicloalquilo (C9-12) , hetero ( C3-12 ) bicicloalquilo , arilo (C4-12) , hetero (C1-10) arilo, bicicloarilo (C9-i2) y hetero ( C4-i2 ) bicicloarilo , cada uno sustituido o insustituido ; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, he t eroar i loxi , carbonilo, oxicarboni lo , amido, amino, alquilamino (C1-10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) , halo ( Ci- 10 ) alqui lo, hidroxi(Ci-:Lo) alqui lo , carbonil (C1-3) alquilo, tiocarbonil ( Ci-3 ) alquilo , sulf onil (C1.3) alquilo, sulfinil(Ci-3) alquilo, azaalquilo (Ci-i0) , imino ( Ci-3 ) alqui lo , ( C3.12 ) c ic loalqui 1 ( Ci- 5 ) lqui lo , hetero (C3-i2) cicloalquil (d-5)alquilo, aril (Ci-io) alquilo, heteroaril(Ci-5) alquilo, (C9-12) bicicloaril (Ci-5) alquilo, hetero (C8-i2) bicicloaril (C1-5) alquilo, cicloalquilo (C3-12) , hetero (C3.12) cicloalquilo, bic ic loalqui lo (C9-i2) , hetero ( C3- 12 ) bic ic loalqui lo , arilo (C4-12), he tero ( Ci-io ) ari lo , bic icloarilo (C9-12) y hetero ( C4-12 ) icicloarilo , cada uno sustituido o insustituido; R9 y R10 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi de (C1-10) , ariloxi de (C -12), hetero ( Cj- 10 ) ari loxi , carbonilo, oxicarboni lo ,· amido, amino, alqui lamino ( C -io ) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) , halo(Ci-i0)alquilo, hidroxi (Ci-i0)alquilo, carbonil ( Ci- 10 ) alqui lo , tiocarbonil (C!-10) alqui lo , sulfonil (C1-10) alquilo, sulfinilíCx-io) alquilo , ( Ci- 10 ) azaal qui lo, imino (C1-10) alqui lo , ( C3-12 ) cicloalquil (Ci-5) alquilo, hetero (C3-12) cicloalquil (C1-10) alquilo, aril(Ci-io) alquilo, hetero (CÍ-IO) aril (C1-5) alquilo, (C9-12) bicicloaril (Ci-5) alquilo, hetero(C8-12)bicicloaril (Ci-5)alquilo, cicloalquilo (C3-12) , hetero ( C3-12 ) cicloalquilo , bicicloalquilo (C9-12) , hetero (C3-12) bicicloalquilo, arilo (C4-i2) , hetero (C1-10) arilo, bicicloarilo (C9-i2) y hetero ( C4-i2 ) bicicloarilo , cada uno sustituido o insus t i tuido , o R9 y Ri0 se toman conjuntamente con el carbono al cual se unen para formar C =0, C = S, C = NRn o C = CRi2Ri3 R11 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) , halo (C1-1.0) alquilo, hidroxi ( Ci. i0 ) alqui lo , carboni 1 ( Ci- 10 ) alqui lo , t iocarboni 1 ( Ci- 10 ) alqui lo , sulfonil (C1-10) alquilo, sul f ini 1 ( Ci- 10 ) alqui lo , aza (C1-10) alquilo, imino (Ci-i0) alquilo, ( 3-12 ) cicloalquil (Ci-5) alquilo, hetero (C3-12) cicloalquil ( Ci-10) alquilo , aril (C1-10) alquilo, hetero (C1-10) aril (Ci-5) alquilo, ( Cg -12 ) bicicloaril (C1-5) alqui lo , hetero (C8-i2) bicicloaril ( C1-5 ) alquilo, hetero ( Cx-xo ) alquilo , cicloalquilo (C3-i2) , hetero ( C3-12 ) cicloalquilo , bicicloalquilo (C9-i2) , hetero (C3.12) bicicloalquilo, arilo (C4-12) , hetero (Ci-io) arilo, bicicloarilo (C9-12) y he tero ( C4.12 ) i c i c loari lo , cada uno sustituido o insustituido ; R12 y R13 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halo, nitro, ciano, oxicarbonilo , amido, alquilo (Ci_i0) , halo ( Ci.10 ) a lqui lo , hidroxi (Ci-io) alqui lo , carbóni 1 ( Ci-m ) alquilo, tiocarbonil ( Ci-i0 ) alquilo, sulfonil ( Ci-i0 ) alqui lo , sulfinil (Ci-io) alqui lo , aza ( Ci.10 ) alqui lo , oxaalquilo (Ci-i0) , · oxoalquilo (Ci-i0) , imino (Ci-io) alqui lo , (C3-12) cicloalquil (Ci-5) alquilo, hetero (C3-i2) cicloalquil (C1-10) alquilo, aril (C1-10) alquilo, hetero (Ci-i0) aril (Ci-5)alquilo, (C9-12) bicicloaril (Ci-5) alquilo , hetero ( Ce - 12 ) bicicloaril (Ci-5) alqui lo , he tero ( Ci-io ) alquilo , cicloalquilo (C3-i2) , hetero ( C3-i2 ) cicloalquilo , bicicloalquilo (C9-i2) , hetero ( C3-12 ) bicicloalquilo , arilo (C4-i2) , hetero ( Ci- 10 ) ari lo , bicicloarilo (C9-12) y hetero ( C4-12 ) bicicloarilo , cada uno sustituido o insustituido ; R14 se selecciona del grupo que consiste de alquilo (Ci-i0) , halo ( Ci- 10 ) alqui lo , hidroxi (Ci-io) alquilo, carbonil (Ci-i0) alquilo , tiocarbonil (Ci-i0) alquilo, sulfonil (Ci-i0) alquilo, sulfinil(C1-10) alquilo, aza(C1-10) alquilo, imino (Ci-io) alquilo, (C3-i2) cicloalquil (Ci-5) alquilo, hetero (C3-i2) cicloalquil ( Ci-i0) alquilo, aril (Ci-io) alqui lo, hetero (Ci_i0) aril (Ci_5) alqui lo , ( C9-12 ) bicicloaril (Ci-5) alq ilo, hetero (C8-i2)bicicloaril (Ci-5) alquilo , hete ro ( Ci- io ) al quilo, (C3-i2) c ic loalqui lo , hetero (C3-12) cicloalquilo, bicicloalquilo (C9_i2) , hetero ( C3-i2 ) bicicloalquilo , arilo (C4-i2) , he tero ( Ci-io ) ar i lo , bicicloarilo (C9-i2) y hetero (C4-12) icicloarilo, cada uno sustituido o insus t i tuido ; R32 y R33 se toman conjuntamente para formar X, o R32 y R33 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi , hidroxi, carboniloxi, alcoxi (C1-10) , ariloxi (C4-12) / he tero ( Ci-10 ) ariloxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci-10) / sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-io) , halo (Ci-io) alquilo, hidroxi ( Ci- 10 ) alqui lo , carbonil (Ci-i0) alquilo, tioc rbonil (C1-10) alquilo, sulfonil(Ci-io)al quilo, sulfinil(Ci-io)al quilo, aza(Ci-io) alquilo, oxaalquilo (Ci-i0) , oxoalquilo (Ci-io) , imino (Ci-io ) alquilo , ( C3 - 12 ) c ic loalqui 1 ( Ci - 5 ) lq i lo , hetero (C3-i2) cicloalquil ( Ci- 10 ) alquilo, aril ( Ci . io ) alqui lo , hetero (Ci-i0) aril (Ci-5) alqui lo , (C9-12) bicicloaril (Ci-5) alquilo, hetero ( Ce - 12 ) bicicloaril (Ci-5) alqui lo , he tero ( Ci-io ) alquilo , cicloalquilo (C3-i2) , he t ero ( C3 - 12 ) c i c loalqui lo , bicicloalquilo (C9-i2) , hetero ( C3-i2 ) bicicloalquilo , arilo (C4-i2) , hetero (CÍ-JO) arilo, bicicloarilo (C3.12) y hetero ( C4-12 ) bicicloarilo , cada uno sustituido o insus t i tuido ; y X se selecciona del grupo que consiste de C-R40, R14, O, y S, o cualquiera de dos R2, R5 , R6, R9, Rxo R32 y R33 se toman conjuntamente para formar un anillo sustituido o insus tituido ; p se selecciona del grupo que consiste de 0 y 1; R34 se selecciona del grupo que consiste de -CONJ34 -NJ34 CO -, -NJ34 -, -SO2NJ34 -, -NJ34 S02- , J34 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo (Ci-4) ; R35 se selecciona del grupo que consiste de amino, arilo (C4-i2) , he t ero ( C1-10 ) ari lo , cicloalquilo (C3-8) , hetero (C3-6 ) cicloalquilo , bicicloalquilo (C7-i2) , hetero ( C3-12 ) bicicloalquilo , cada uno sustituido o insustituido; q se selecciona del grupo que consiste de 0 y 1; R36 se selecciona del grupo que consiste de alquilo (C1-4) , azaalquilo (Ci-4) , cicloalquilo (C3-8) , hetero ( C3-8 ) cicloalquilo , cada uno sustituido o insustituido; r se selecciona del grupo que consiste de 0 y 1; R37 es cicloalquilo (C3-8) opc ionalmen t e sustituido, cuando R36 se selecciona del grupo que consiste de alquilo (Ci-4) opcionalmente sustituido y azaalquilo (Ci-4) opcionalmente sustituido ; R37 es alquilo (Ci-4) opcionalmente sustituido, cuando R36 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo (C3-8) opc ionalmente sustituido y hetero ( C3-8 ) cicloalquilo opcionalmente sustituido; y R40 se selecciona del grupo que consiste de dihidrógeno, halo, nitro, ciano, alcoxi (Ci-m) , y alquilo (Ci-i0); y excluyendo el compuesto 4- (9- Ci c lopent i 1-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9 - tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-2- ilamino) - 3 -metoxi -N- ( 1 -met i lpiperidin- 4 - il ) benzamida .
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque p es 0 y R32 y R33 se toman conjuntamente para formar X.
3. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque n es 1 y R9 y Rio son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halo, y alquilo (Ci-i0) opcionalmente sustituido.
4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque W es N.
5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R7 es en donde m se selecciona del grupo que consiste de 0, 1, 2 , 3, 4 y 5; y cada Riv se selecciona independientemente del grupo que consiste de halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, he teroariloxi , carbamoi loxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (C1-10) , sulfonamido, carboxiamino , ureido, imino, sulfonilo, aminosul foni lo , sulfinilo, alquilo (Ci-io) , halo (Ci-io) alquilo, hidroxi ( Ci_ 10 ) alqui lo , carbónil(Ci-3)alquilo, tiocarbonil(Ci-3)alquilo, sulfonil(Ci-3)alquilo, sulfinil(Ci- 3 ) alqui lo , azaalquilo (Ci-i0) , imino ( C1-3 ) alqui lo , (C3-12) cicloalquil (Ci- 5) alquilo, hetero ( C3 -i2 ) cicloalquil ( Ci- 5 ) alquilo , aril( Ci-io)alquilo, heteroaril (Ci.5)alquilo, ( C9-12 ) bicicloaril (Ci- 5) alq ilo, hetero (C8-i2) bicicloaril (C1-5) alquilo, cicloalquilo (C3-12) / hetero ( C3-i2 ) cicloalquilo , bicicloalquilo (C9-12) , hetero ( C3-12 ) bicicloalquilo , arilo (C4.12)/ hetero (Ci-io) arilo, bicicloarilo (C9-i2) y hetero (C4-12) icicloarilo, cada uno sustituido o insustituido, o dos Ri7 se toman conjuntamente para formar un anillo sustituido o insustituido.
6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de · las rei indicaciones 1 a 4, caracterizado porque en donde m se selecciona del grupo que consiste de 2, 3, 4 y 5; Ri7a y Ri7b son cada uno independientemente seleccionados del. grupo que consiste de hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi , hidroxi , carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , carbamoiloxi , carbonilo, oxi carboni lo , amido, amino, alquilamino (C1-10) , sulfonamido, carboxiamino , ureido, imino, sulfonilo, aminosulfonilo , sulfinilo, alquilo (Ci-10) , halo (C1-10) alquilo, hidroxi (C1-10) alquilo, carbonil(Ci-3) alquilo, tiocarbonil (Ci_3) alquilo, sulfonil (Ci-3) alquilo, sulfinil ( Ci-3 ) alquilo , azaalquilo (C1-10) , imino ( Ci-3 ) alqui lo , (C3-12) cicloalquil (Ci-5) alquilo, hetero(C3-i2) cicloalquil (Ci_5) alquilo, aril(Ci-io) alquilo, heteroaril (C1-5) alquilo, (C9-i2)bicicloaril ( Ci-5 ) alquilo, he tero ( C8-i2 ) bicicloaril ( Ci- 5 ) alqui lo , cicloalquilo (C3-12) , hetero ( C3_i2 ) cicloalquilo , bicicloalquilo (C9-12) , hetero (C3-12) bicicloalquilo, arilo (C4-12) , hetero ( Ci-10 ) arilo , bicicloarilo (C9-i2) y he t ero ( C4 - 12 ) bic ic loar i lo , cada uno sustituido o insusti tuido ; cada R17 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halo, nitro, ciano, tio, oxi , hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , carbamoi loxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci-i0) , sulfonamido, carboxiamino , ureido, imino, sulfonilo, aminosul f oni lo , sulfinilo, alquilo (Ci-io) , halo ( Ci-10 ) alqui lo , hidroxi ( Ci- 10 ) alqui lo , carbonil (Ci-3) alquilo, tiocarbonil (Ci-3) alqui lo , sulfonil (Ci-3) al quilo, sulfinil (C1-3)al quilo, azaalquilo (Ci_i0) , imino ( Ci-3 ) alquilo , (C3-12) cicloalquil (Ci-5) alquilo, hetero (C3-12) cicloalquil (C1-5) alquilo, aril(Ci-io) alquilo, heteroaril (C1-5) alquilo, (C9-i2)bicicloaril (Ci-5) alquilo, hetero(C8-i2)bicicloaril(Ci-5)alquilo, cicloalquilo (C3-12) , hetero ( C3-12 ) cicloalquilo , bicicloalquilo (C9-12) , hetero (C3-12) bicicloalquilo, arilo (C -i2) , hetero ( Ci-10 ) arilo , bicicloarilo (C9-i2) y hetero ( C4-12 ) bicicloarilo , cada uno sustituido o insus t i tuido .
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R4 y R5 son fluoro; R17a se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halo, y alcoxi; R17b se selecciona del grupo que consiste de amido; y R17 es halo.
8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R7 es m se selecciona del grupo que consiste de 2, 3, 4 y 5; cada Riv se selecciona independientemente del grupo que consiste de halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroari loxi , carbamoi loxi , carbonilo, oxicarboni lo , amido, amino, alquilamino (C1-10), sulfonamido, carboxiamino , ureido, imino, sulfonilo, aminosul foni lo , sulfinilo, alquilo (Ci-io) , halo (Ci-io) alquilo, hidroxi (Ci-i0) alquilo, carbonil (Ci-3) alquilo, t iocarboni 1 ( Ci-3 ) alqui lo , sulfonil (Ci-3) alqui lo , sulfinil (Ci-3) alqui lo , azaalquilo (Ci_i0) , imino ( Ci-3 ) alquilo , ( C3 -i2 ) c ic loalqui 1 ( Ci- 5 ) alqui lo , hetero (C3-12) c ic loalqui 1 ( Ci-5 ) alquilo, aril (C1-10) alqui lo , heteroaril (Ci-5) alqui lo , (C9-i2)bicicloaril (Ci-5) alqui lo , hetero (C8_i2) bicicloaril (Ci_5) alqui lo, c ic loalqui lo (C3-12) , hetero ( C3-12 ) cicloalquilo , bicicloalquilo (C9_i2) , hetero (C3.12) bicicloalquilo, arilo (C4_i2) , hetero ( Ci-io ) arilo, bicicloarilo (C9-12) y hetero ( C4-i2 ) bicicloarilo , cada uno sustituido o insust ituido , o dos R17 se toman conjuntamente para formar un anillo sustituido o insus t i tuido ; y R17a se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi , carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroari loxi , carbamoi loxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci-io) , sulfonamido, carboxiamino , ureido, imino, sulfonilo, aminosul foni lo , sulfinilo, alquilo (Ci-io) , halo (Ci-io) alquilo, hidroxi ( Ci-i0 ) alquilo , carbonil (Ci-3) alquilo , tiocarbonil ( Ci-3 ) alquilo , sulfonil(Ci-3)alq ilo, sulfinil(C1-3) alqui lo , azaalquilo (Ci-10) , imino ( C1-3 ) alqui lo , ( C3.12 ) c ic loalqui 1 ( Ci- 5 ) alqui lo , hetero ( C3. i2 ) ci c loalqui 1 ( Ci- 5 ) alqui lo , aril(Ci-io)alquilo, heteroaril(Ci-5)alquilo, (C9_12)bicicloaril (Ci_5) alqui lo , hetero ( C8-i2 ) bicicloaril (C1-5) alquilo , cic loalqui lo (C3-12) , hetero (C3-12) cicloalquilo, bicicloalquilo (C9-12) , hetero ( C3_ 12 ) bic ic loalqui lo , arilo (C4-i2) , he tero ( Ci-io ) ari lo , bicicloarilo (C9-12) y hetero ( C4 -i2 ) icicloarilo , cada uno sustituido o insus ti tuido ; cada Ri7 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, he teroariloxi , carbamoi loxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci-i0) , sul f onamido , carboxiamino , ureido, imino, sulfonilo, aminosulf onilo , sulfinilo, alquilo (Ci-io) , halo ( Ci-io ) alquilo , hidroxi (Ci-i0) alquilo, carbonil (Ci- 3) alquilo, tiocarbonil (Ci- 3) alquilo, sulfonil (Ci- 3) alqui lo , sulfinil (Ci- 3 ) alqui lo , azaalquilo (Ci-i0) , imino ( Ci-3 ) alqui lo , ( C3.12 ) c ic loalqui 1 ( Ci - 5 ) alqui lo , hetero (C3 -i2 ) cic loalqui 1 ( Ci- 5 ) alqui lo , aril ( Ci-io) alqui lo , heteroaril (Ci- 5) alqui lo , ( C9-12 ) bicicloaril (Ci- 5) alquilo , hetero ( C8. i2 ) bicicloaril (Ci- 5) alqui lo , c ic loalqui lo (C3-12) , hetero ( C3-i2 ) cicloalquilo , bicicloalquilo (C9-i2) , he tero ( C3- 12 ) bic ic loalqui lo , arilo (C4 -i2) , he tero ( Ci-10 ) ar i lo , bicicloarilo (C9-i2) y he tero ( C4.12 ) bic icloar i lo , cada uno sustituido o insus t i tuido ; y Ri8 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, y amino.
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R4 y R5 son fluoro; Ri7a se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halo, y alcoxi; R17b se selecciona del grupo que consiste de amido; y R17 es halo.
10. Un compuesto de la fórmula las sales del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque L está ausente o es un enlazante que proporciona una separación de 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos entre R7 y el nitrógeno al cual se unen, en donde los átomos del enlazante que proporciona la separación se seleccionan del grupo que consiste de carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre; Ri se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, ciano, tio, hidroxi , carboniloxi, alcoxi, ariloxi, he teroari loxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (C1-10) , sul f onamido , imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-io) , halo (Ci-io) alquilo, hidroxi ( Ci- 10 ) alqui lo , carbonil (Ci-3) alqui lo , t iocarboni 1 ( Ci-3 ) alqui lo , sulfonil(Ci-3)alquilo, sulfinil(d-3)alquilo, azaalquilo (Ci-io) , imino (C1-3) alquilo, ( C3.12 ) c ic loalqui 1 ( Ci-5 ) alqui lo , hetero ( C3.12 ) ci c loalqui 1 ( Ci - 5 ) alqui lo , aril (Ci-io)al quilo, heteroaril (C1.5) alquilo , (C9-12) bicicloaril (Ci-5) alquilo, hetero (C8.i2) bicicloaril (Ci-5)alquilo, cicloalquilo (C3-12) , hetero (C3-12) cicloalquilo, bicicloalquilo (C9-i2) , hetero (C3-12) bicicloalquilo, arilo (C4..12) , hetero ( Ci-io ) arilo, bicicloarilo (C9-12) y hetero ( C4-12 ) bicicloarilo , cada uno sustituido o insusti tuido ; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, carbonilo, oxicarbonil sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) , halo ( Ci- 10 ) alqui lo , carbonil (Ci-3) alqui lo , tiocarbonil(Ci-3) alqui lo , sulf onil (C1-3) alquilo, sulfinil(Ci-3) alquilo , azaalquilo (Ci_i0) , imino (Ci_3) alquilo, ( C3 -i2 ) c ic loalqui 1 (Ci-5) alquilo, hetero (C3_i2) cic loalqui 1 ( Ci-5 ) alquilo , aril (Ci-io) alquilo, heteroaril (Ci-5) alquilo, (C9-12) bicicloaril (Ci-5) alqui lo , hetero (C8-i2)bicicloaril (Ci-5)alquilo, cicloal quilo (C3.12) , hetero ( C3-12 ) cicloalquilo , bicicloalquilo (C9-12) , hetero (C3-12) bicicloalquilo, arilo (C4-12) , he tero ( Ci- 10 ) ar i lo , bicicloarilo (C9-12) y hetero ( C4-12 ) bicicloarilo , cada uno sustituido o insus t i tuido , o R2 y i o Ri4 se toman conjuntamente para formar un anillo sustituido o insustituido; R3 es hidrógeno o un sustituyente convertible in vivo a hidrógeno; R4 es halo; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi , hidroxi, carboniloxi, alcoxi (Ci-i0) , ariloxi (C4-i2) , hetero (C1-10) ariloxi, carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci_10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) · halo (Ci_10) alqui lo , hidroxi (C1-10) alqui lo , carbonil ( Ci-10 ) alquilo , tiocarbonil (Ci_i0) alquilo, sulfonil (Ci-io) a lqui lo , sulfinil (Ci-io) alqui lo , azaalquilo (C1-10) , imino ( Ci-10 ) alquilo , ( C3 -12 ) cicloal quil (Ci-5) alquilo, he tero ( C3 -12 ) cicloalquil (Ci-i0) alquilo, aril(Ci-io) alquilo, hetero(C1-10)aril(C1-5) alquilo, ( C9-12 ) bicicloaril (Ci-5) alquilo, hetero (C8-i2) bicicloaril (Ci-5) alquilo , cicloal quilo (C3-12) , hetero ( C3-i2 ) cicloalquilo , bicicloalquilo (C9-12) , hetero (C3.12) bicicloalquilo, arilo (C4.12) , hetero ( Ci-io ) arilo , bicicloarilo (C9-i2) ' y hetero ( C -12 ) bicicloarilo , cada uno sustituido o insusti tuido ; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, carbonilo, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-i0) , halo (Ci_i0) alquilo, carbonil (Ci_3) alquilo, tiocarbonil (C1-3) alquilo, sulf onil (C1-3) alquilo, sulfinil(C1-3) alquilo , azaalquilo (C1-10) , iraino ( Ci-3 ) alquilo , ( C3 -12 ) cicloal quil (Ci-5) alquilo, hetero (C3-i2) cicloal quil (Ci-5) alqui lo , aril (C1-10) alquilo, heteroaril ( Ci-5 ) alquilo , ( C9-12 ) bicicloaril ( Ci_5 ) alquilo, he tero ( C8_i2 ) bic icloaril ( Ci_5 ) alqui lo , cicloalquilo (C3-12) , hetero (C3-12) cicloalquilo, bicicloalquilo (C9-12) , hetero (C3-i2) bicicloalquilo, arilo (C4-12) , hetero ( Ci-io ) arilo , bicicloarilo (C9-3.2) y hetero (C4-12) bicicloarilo, cada uno sustituido o insustituido; R7 se selecciona del grupo que consiste de (C3-12) cicloalquilo, he tero (C3.12) cicloalquilo, bicicloalquilo (C9-i2) , hetero ( C3-i2 ) bicicloalquilo , arilo (C4-i2) , hetero ( Ci-10 ) arilo , bicicloarilo (C9-i2) y hetero ( C4-12 ) bicicloarilo , cada uno sustituido o insustituido; R9 y R10 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halo, nitro, ciano, tío, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi (Ci-10) , ariloxi (C4-i2) , hetero (C1-10) riloxi, carbonilo, oxicarboni lo , amido, amino, alquilamino (C1-10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulf inilo, alquilo (C1-10) / halo ( Ci-10 ) alquilo, hidroxi (C1-i0)alquilo, carbonil (Ci-i0) alquilo, tiocarbonil (Ci_i0) alquilo, sulfonil (Ci-io) alquilo, sulf inil (Ci_i0) alqui lo , azaalquilo (C1-10) , imino ( Ci- 10 ) alqui lo , (C3-i2) cicloalquil (Ci-5) alquilo, hetero (C3-i2) c ic loalqui 1 ( Ci - 10 ) alquilo, aril (C1-10) alquilo, hetero (Ci-i0) aril (C1-5) alquilo, (C9-12) bicicloaril (Ci-5) alquilo, hetero (C8.i2) bicicloaril (Ci-5)alquilo, cicloalquilo (C3-12) / hetero (C3-12) c ic loalqui lo , bicicloalquilo (C9-12) , hetero (C3-12) bicicloalquilo, arilo (C4-i2) , hetero (Ci-io) arilo, bicicloarilo (C9-i2) y hetero ( C4-12 ) bicicloarilo , cada uno sustituido o insusti tuido , o R9 y Ri0 se toman conjuntamente con el carbono al cual se unen para formar C= 0, C = S, C = NRn o C= CRi2Ri3; R1X se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo (C1-10) , halo (C1-10) alquilo, hidroxi ( Ci-io ) alquilo, carbón i 1 ( C1-10 ) alqui lo , tiocarbonil (Ci-io)alquilo, sulfonil (C1-10) alquilo, sulfinil(Ci-io) alquilo, aza (Ci-i0) alquilo, imino (C1-10) alquilo, (C3-12) cicloalquil (Ci-5) alqui lo , hetero (C3-i2) c ic loalqui 1 ( Ci- 10 ) alquilo, aril (C1-10) alquilo, hetero (Ci_10) aril (Ci-5) alquilo, (C9-i2)bicicloaril (C1-5) alquilo, hetero (C8-i2) bicicloaril (C1- 5 ) alqui lo , hetero (Ci-io) alquilo, cicloalquilo (C3-i2) , hetero ( C3-i2 ) cicloalquilo , bicicloalquilo (C9-i2) , hetero (C3-12) bicicloalquilo, arilo (C4-i2) , hetero (C1-10) arilo, bicicloarilo (C9-i2) y he tero ( C4-12 ) bic ic loar i lo , cada uno sustituido o insus t i tuido ; Ri2 y Ri3 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halo, nitro, ciano, oxicarboni lo , amido, alquilo (Ci-i0) , halo (Ci-i0) alquilo, hidroxi(Ci-io) alquilo, carbonil ( Ci-io ) alquilo, tiocarbonil (Ci-i0) alquilo, sulfonil (Ci-i0) alquilo, sulfinil(Ci-io) alquilo, aza(Ci-10) alquilo, oxaalquilo (Ci-i0) , oxoalquilo (Ci-10) , imino (Ci-io) alquilo, ( C3.12 ) cicloalquil (C3.- 5 ) alquilo, he tero ( C3 -i2 ) cicloalquil ( Ci-i0 ) alquilo, aril (Ci-io) alquilo, hetero (C1-10) aril (Ci-5) alquilo, (C9-i2)bicicloaril(Ci-5) alquilo, hetero ( C8-i2 ) bicicloaril (Ci_5) alquilo , hetero ( Ci-io ) alquilo, cicloalquilo (C3-12) , hetero ( C3- 2 ) cicloalquilo , bicicloalquilo (C9_i2) , hetero ( C3-i2 ) bicicloalquilo , arilo (C4-i2) , hetero (C1-10) arilo, bicicloarilo (C9-i2) y hetero ( C4-i2 ) bicicloarilo , cada uno sustituido o insustituido; R14 se selecciona del grupo que consiste de alquilo (C1-10) , halo ( Ci-10 ) alquilo , hidro i(Ci-io) alquilo, carbonil (C1-10) alquilo, tiocarbonil (Ci-io)alquilo, sulfonil (C1-10) alquilo, sulfinil(Ci-io) alquilo, aza(Ci-i0) alquilo, imino (Ci-io) alq i lo , (C3-12) cicloalquil (Ci- 5) alquilo, he tero ( C3 -i2 ) cicloalquil (Ci-10) alquilo, aril (Ci-io ) alquilo, hetero (Ci-10) aril (Ci-5) alquilo, ( C9-i2 ) bicicloaril (Ci- 5) alq ilo , hetero (C8-i2) bicicloaril (Ci- 5) alqui lo , hetero ( Ci-io ) alquilo , cicloalquilo ( C3-i2) , hetero (C3-12) cicloalquilo, bicicloalquilo (C9-12) , hetero ( C3-i2 ) bicicloalquilo , arilo (C4_i2) , hetero (C1-10) arilo, bicicloarilo (C9-12) y hetero (C4-12) icicloarilo, cada uno sustituido o • insustituido; X se selecciona del grupo que consiste de R14 , 0 y S o cualquiera de dos R2, Rs , -Re R9, Rio R32 y R33 se toman conjuntamente para formar un anillo sustituido o insustituido; m se selecciona del grupo que consiste de 2 , 3 , 4 y 5 ; cada R17 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , carbamoi loxi , carbonilo, oxicarbonilo , araido, amino, alquilamino (Ci-i0) , sul f onamido , carboxiamino , ureido, imino, sulfonilo, aminosul f oni lo , sulfinilo, alquilo (Ci-io) / halo (Ci-io) alquilo, hidroxi ( Ci-i0 ) alquilo , carbonil (Ci-3) alquilo, tiocarbonil(Ci-3)al quilo, sul f oni 1 (Ci- 3) alquilo, sulf inil (C1-3) alquilo, azaalquilo (C1-10) , imino (C1-3) alquilo, ( C3 - 12 ) c ic loalqui 1 ( Ci- 5 ) alqui lo , hetero(C3-i2) cicloalquil (Ci-5)alquilo, aril(Ci-io) alquilo, heteroaril (Ci-5) alquilo, (C9-i2)bicicloaril (Ci-5) alquilo, heteró ( C8. i2 ) bicicloaril (Ci-5) alqui lo , cicloalqui lo (C3-12) , hetero ( C3-12 ) cicloalquilo , bicicloalquilo (C9-12) , hetero (C3-12) bicicloalquilo, arilo (C -i2) , hetero (C1-10) arilo, bicicloarilo (C9-12) y hetero ( C4-12 ) bicicloarilo , cada uno sustituido o insusti tuido , o dos Ri7 se toman conjuntamente para formar un anillo sustituido o insusti tuido ; y R17a se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halo, nitro, ciano, tío, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, he teroar i loxi , carbamoi loxi , carbonilo, oxicarbonilo, amido, amino, alquilamino (C1-10) , sulfonamido, carboxiamino , ureido, imino, sulfonilo, aminosul foni lo , sulfinilo, alquilo (Ci-io), halo ( Ci-io ) alquilo , hidroxi ( Ci. i0 ) alqui lo , carbonil (Ci-3) alquilo, tiocarbonil (d-3) alquilo, sulfonil(Ci-3) alquilo, sulfinil(Ci-3) alquilo, azaalquilo (Ci-i0), imino (Ci-3) alquilo, (C3-i2) cicloalquil (Ci-5) alquilo, hetero(C3-i2) cicloalquil (Ci-5) alquilo , aril(Ci-i0)alquilo, heteroaril(Ci-5)alquilo, (C9-i2)bicicloaril (Ci-5) alquilo, he tero (C8-i2) bicicloaril (Ci-5) alqui lo , cicloalquilo (C3-12) , hetero (C3-12) cicloalquilo, bicicloalquilo (C9-i2), hetero (C3-i2) bicicloalquilo, arilo (C4-12), hetero ( C1-10 ) arilo , bicicloarilo (C9-i2) y hetero (C4-12) icicloarilo, cada uno sustituido o insus t i tuido ; y R19 y R20 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , carbonilo, oxicarboni lo , amino, alquilamino (C1-10), sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo ( C1- 1o ) , halo(Ci-i0)alquilo, carbonil (Ci_3)alquilo, tiocarbonil (Ci_3) alquilo, sulfonil(C1-3) alqui lo , sulfinil (Ci-3) alquilo, azaalquilo (Ci-i0), imino (Ci-3) alqui lo , ( C3 - 12 ) c ic loalqui 1 ( Ci- 5 ) alqui lo , hetero(C3 -i2)cicloalquil(Ci-5)alquilo, aril(Ci-io) alquilo, heteroaril (Ci_5) alquilo, (C9-i2)bicicloaril(Ci-5) alquilo, hetero (C8-i2) bicicloaril (C1-5) alquilo , cic loalqui lo (C3-12) , hetero ( C3-12 ) cicloalquilo , bicicloalquilo (C9-12) , hetero (C3.12) bicicloalquilo, arilo (C4-i2) , hetero (Ci-io) arilo, bicicloarilo (C9-12) y hetero ( C4 - 12 ) bi c icloari lo , cada uno sustituido o insus t i tuido , o R19 y R2o se toman conjuntamente para formar un anillo sustituido o insus tituido , o Ri9 es un sustituyente convertible in vivo en hidroxi ; y excluyendo el compuesto 4- (9- Ciclopentil-7,7-difluoro-5-metil-6- oxo -6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2- ilamino) -3-metoxi-N- (l-metilpiperidin-4- i 1 ) benzamida .
11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque X es 0.
12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque R4 e s f luoro .
13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque R5 es fluoro.
1 . Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 13, caracterizado porque el punto de unión de R7 a L es la posición 1 uno de Ri7 es 3-fluoro.
15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque L está ausente.
16. Un compuesto de la fórmula y las sales del mismo farmacéuticamente aceptable ; Y es - (CR9R10) n- ; n se selecciona del grupo que consiste de 1, 2 , 3 y 4 ; Ri se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno , c i ano , t io , hidroxi carboni loxi , alcoxi, ariloxi, he t eroari loxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci-io) , sul f onamido , imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-io) , halo (Ci-io) alquilo, hidroxi ( Ci_i0 ) alquilo , carbonil (Ci-3) alquilo, tiocarbonil (C1-3) alquilo, sulfonil (C1-3) alquilo, sulfinil(Ci-3) alqui lo , azaalquilo (C1-10) , imino ( Ci-3 ) alquilo , ( C3-12 ) cicloalquil (Ci-5) alquilo, hete ro (C3.12) cicloalquil (C1-5) al quilo, aril (C1-10) alquilo, heteroaril(Ci-5) alquilo, ( C9-12 ) bicicloaril (Ci-5) alquilo, he tero (C8-i2) bicicloaril ( Ci-5 ) alquilo , cic loalqui lo (C3-12) , hetero (C3-12) cicloalquilo, bicicloalquilo (C9-12) , hetero (C3-i2) bicicloalquilo, arilo (C4-12) , hetero ( Ci-10 ) arilo , bicicloarilo (C9-i2) y he tero ( C4 -12 ) bic icloar i lo , cada uno sustituido o insustituido; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, carbonilo, oxicarbonil sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) , halo (Ci_i0) alquilo, carbonil (C1-3) alquilo, tiocarbonil (C1-3) alquilo, sulfonil (C1-3) alquilo, sulfinil(C1-3) alquilo, azaalquilo (C1-10J , imino ( Ci-3 ) alqui lo , ( C3-12 ) cicloalquil (Ci_5) alquilo, hetero(C3-i2) cicloalquil (Ci-5) alquilo, . aril (Ci-io) alquilo, heteroaril (Ci-5) alquilo, (C9-12)bicicloaril (C1-5) alquilo, hetero ( C8-i2 ) bicicloaril (Ci-5) alquilo , cicloalquilo (C3-12) , hetero ( C3-i2 ) cicloalquilo , bicicloalquilo (C9-12) , hetero (C3.12) bicicloalquilo, arilo (C4-i2) , hetero ( Ci-io ) arilo , bicicloarilo (C9-i2) y hetero ( C4-12 ) bicicloarilo , cada uno sustituido o insus t i tuido , o R2 y Ri se toman conjuntamente para formar un anillo sustituido o insus tituido ; . R3 es hidrógeno o un sustituyente convertible in vivo a hidrógeno; R4 es halo; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi , hidroxi , carboniloxi, alcoxi (Ci-10) , ariloxi (C4-i2) , hetero (G1-10) ariloxi, carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (C1-10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) , halo (Ci-i0) alqui lo , hidroxi (Ci_10) alqui lo , carbonil ( Ci - 10 ) alquilo, tiocarbonil (C1-10) alqui lo , sulfonil (Ci-i0) alquilo, sulf inil (Ci_i0) alqui lo , azaalquilo (C1-10) , imino ( C1-10 ) alqui lo , ( 3-12 ) cicloalquil (Ci-5) alquilo, hetero (C3-i2) cicloalquil { Ci-i0 ) alquilo, aril (Ci-io) alqui lo , he t ero ( Ci-io ) aril (C1-5) alqui lo , (C9-i2)bicicloaril (Ci-5) alquilo, hetero (C8-i2) bicicloaril (Ci-5) alquilo , cicloalquilo (C3-12) , hetero ( C3-i2 ) cicloalquilo , bicicloalquilo (C9-12) , hetero (C3-12) bicicloalquilo, arilo (C4-i2) , hetero (C1-10) arilo, bicicloarilo (C9-i2) y hetero ( C4-12 ) bicicloarilo , cada uno sustituido o insusti tuido ; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, carbonilo, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) , halo ( Ci-i0 ) alquilo , carbonil (Ci-3) alq ilo, iocarboni l(Ci-3)alquilo, sulfonil(Ci-3)alquilo, sulfinil(Ci-3) alqui lo , azaalquilo (Ci-10) , imino ( C1-3 ) alqui lo , ( 3-12 ) cicloalquil ( Ci_5 ) alquilo , hetero (C3-i2) ci c loalqui 1 ( d - 5 ) alqui lo , aril (Ci-io) lqui lo, heteroaril (Ci_5) alqui lo , (C9-12) bicicloaril (Ci-5) alquilo, hetero ( C8-i2 ) bicicloaril ( C1-5 ) alquilo , cicloalquilo (C3I12) , hetero (C3-12) cicloalquilo, bicicloalquilo (C9.12) , hetero (C3-12) bicicloalquilo, arilo (C4-i2) , hetero (C1-10) arilo, bicicloarilo (C9-i2) y hetero (C4-12) bicicloarilo, cada uno sustituido o insusti tuido ; R9 y Rio son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi (Ci-io) , ariloxi (C4-i2) , hetero ( Ci- 10 ) ari loxi , carbonilo, oxicarbonilo , amido, amino, alquilamino (Ci-i0) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-m) , halo (Ci-io) alquilo, hidroxi (Ci-i0) alquilo, carbonil (Ci-io) alquilo, tiocarbonil ( Ci-10 ) alquilo , sulfonil(Ci-io) alquilo, sulfinil(Ci-io) alquilo, azaalquilo (Ci-i0) , imino ( Cx .1Q ) alqui lo , (C3-i2) cicloalq il (Ci-5) alquilo, hetero(C3-i2) cicloalquil (Ci-io) alquilo, aril (Ci-io) alquilo, hetero (Ci-10) aril (Ci-5) alquilo, (C9-12) bicicloaril (Ci_5) alquilo, he tero (C8-i2)t>icicloaril(Ci-5) alquilo, cicloalquilo (C3-12) , hetero ( C3 -i2 ) cicloalquilo , bicicloalquilo (C9-12) , hetero (C3-12) bicicloalquilo, arilo (0 -12) , hetero ( Ci-io ) arilo , bicicloarilo (C9_i2) y hetero (C4-12) bicicloarilo, cada uno sustituido o insustituido , o R9 y Rio se toman co juntamente con el carbono al cual se unen para formar C=0, C = S, C = NRn o C = CRi2Ri3; Ru se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (Ci-i0) , ha lo(Ci-io)al quilo, hidroxi(Ci-i0)al quilo, carbonil (Ci-i0) alquilo, tiocarbonil (Ci-i0) alquilo, sulfonil (Ci-io) al quilo, sulfinil(Ci-i0)al quilo, aza ( Ci- 10 ) alqui lo , imino(C1-10) lqui lo , (C3-i2) cicloalquil (Ci-5) alquilo, hetero (C3-i2) cicloalquil ( Ci-10) alquilo , aril(Ci-io) alquilo, hetero(Ci-io) aril (Ci.5) alquilo , (C9-12) bicicloaril (Ci-5) alq ilo , hetero (C8-i2) bicicloaril (Ci-5) alquilo , he tero ( Ci- io ) alquilo , cicloalquilo (C3-i2) , he t ero ( C3. i2 ) cic loalqui lo , bicicloalquilo (C9-i2) , hetero (C3-12) bicicloalquilo, arilo (C4-i2) , hetero ( Ci-10 ) arilo., bicicloarilo (C9-i2) y hetero (C4-12) icicloarilo, cada uno sustituido o insustituido; R12 y R13 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halo, nitro, ciano, oxicarboni lo , amido, alquilo (C1-10) , halo ( C1-10 ) alqui lo , hidroxi (C1-10) alquilo, carbón i 1 ( Ci_i0 ) alquilo , tiocarbonil ( Ci- i0 ) alqui lo , sulfonil (C1-10) alqui lo , sulfinil ( Ci- 10 ) alqui lo , aza ( C1-10 ) alqui lo , oxaalquilo (Ci-i0) , oxoalquilo (Ci-i0) , imino ( Cx- 10 ) alquilo , (C3-i2) cicloalquil (Ci-5) alquilo, he tero (C3-i2) cicloalquil { Ci-i0) alquilo, aril (Ci-io) alquilo, hetero (Ci-i0) aril (C1-5) alquilo, (C9-i2) icicloaril (Ci-5) alquilo, hetero(C8-i2)bicicloaril(Ci-5)alq ilo, hetero ( Ci-io ) alquilo , cicloalquilo (C3-i2) , hetero (C3-12) cicloalquilo, bicicloalquilo (C9-i2) , hetero ( C3-12 ) bicicloalquilo , arilo (C4-i2) , hetero (C1-10) arilo, bicicldarilo (C9-i2) y hetero ( C4-i2 ) bicicloarilo , cada uno sustituido o insustituido; o cualquiera de dos R2 , R5 , R6 , R9, y Rio se toman conjuntamente para formar un anillo sustituido o insustituido; p se selecciona del grupo que consiste de 0 y 1; R34 se selecciona del grupo que consiste de -CONJ34 - , -NJ34 CO -, -NJ34 -, -S02NJ34 - , -NJ34 S02- , J34 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo (Ci_4) ; R35 se selecciona del grupo que consiste de amino, arilo (C4-i2), hetero ( Ci-i0 ) arilo , cicloalquilo (C3-8)/ hetero ( C3.6 ) c i c loalqui lo , bicicloalquilo (C7.12) , hetero ( C3.12 ) ic icloalqui lo , cada uno sustituido o insustituido ; q se selecciona del grupo que consiste de 0 y 1; R36 se selecciona del grupo que consiste de alquilo (Ci-4), azaalquilo (Ci-4), cicloalquilo (C3-8), hetero (C3-8) cicloalquilo, cada uno sustituido o insustituido; r se selecciona del grupo que consiste de 0 y 1; R37 es opcionalmente sustituido cicloalquilo (C3-8), cuando R36 se selecciona del grupo que consiste de alquilo (Ci- ) opcionalmente sustituido y azaalquilo (Ci- ) opcionalmente sustituido ; R37 es alquilo (C1-4) opcionalmente sustituido, cuando R36 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo (C3-8) opcionalmente sustituido y hetero (C3-8) cicloalquilo opcionalmente sustituido; R38 es fluoro o cloro s se selecciona del grupo que consiste de 0, 1 , 2 , 3, y 4 ; y R39 se selecciona independientemente del grupo que consiste de amino, alcoxi (Ci-4) opc ionalmente sustituido, alquilo (Ci-4) opc ionalmente sustituido, amido, carboxi, ciano, cicloalquilo (C3-8), halo, hidroxi, y nitro; y excluyendo el compuesto 4 - ( 9 - Ciclopent i 1 - 7 , 7 - difluoro-5-metil-6 -oxo - 6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H- pirimido[4,5-b] [1,4] diazepin-2- i lamino ) -3-metoxi- N- (l-metilpiperidin-4-il) benzamida .
17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque p es 1 y q es 1.
18. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 y 17, caracterizado porque R34 es - CONJ34 - .
19. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, caracterizado porque J34 es hidrógeno.
20. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 y 19, caracterizado porque n es 1.
21. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20, caracterizado porque cada R9 y Rio es hidrógeno.
22. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 21, caracterizado porque R5 es halo.
23. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 22, caracterizado porque R4 e s f luoro .
24. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 23, caracterizado porque R5 es fluoro.
25. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 24, caracterizado porque R35 se selecciona de cicloalquilo (C3-8) opcionalmente sustituido; R36 es hetero (C3.8) cicloalquilo opcionalmente sustituido; y R37 es alquilo (Ci-4) opcionalmente sustituido.
26. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 25, caracterizado porque Ri es hidrógeno; R2 es alquilo (Ci-4) opcionalmente sustituido ; R6 se selecciona del grupo que consiste de alquilo (Ci-10) y cicloalquilo (C3-12), cada uno sustituido o insus ti tuido .
27. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 26, caracterizado porque uno de R39 se selecciona del grupo que consiste de alcoxi (Ci-4) opcionalmente sustituido y alquilo (Ci-4) opcionalmente sustituido .
28. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 27, caracterizado porque s es 1 y R39 es metoxi .
29. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 28, caracterizado porque R38 es fluoro.
30. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: Ácido 4 - ( 9 - cic lopent i 1 - 7 , 7 - di f luoro - 5 - metil-6- oxo -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5, - b] [l,4]diazepin-2- ilamino ) -3-metoxibenzoico; 4 - (9-Ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6- oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5 - b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -N-ciclopropil-3- metoxibenzamida ; 4 - (9-Ciclopentil-7 , 7-dif luoro-5-metil-6- oxo- 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5 -b] [l,4]diazepin-2- i lamino ) - 3 -rae to i - - ( 1 -metilazetidin-3-il) enz amida ; 4 - ( 9 - c i c lopent il-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo- 6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5 -b] [1,4] diazepin-2-ilamino) - - (1- ( 2 -hidroxiet i 1 ) piperidin-4-il) -3-metoxibenzamida ; 4 - (9-ciclopentil-7, 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6,7,8,9- tetrahidro- 5H-pirimido [4 , 5 -b] [ 1 , 4 ] diazepin- 2 - ilamino ) - 3 -me toxi -N- ( 4 -metilpiperazin-l-il) benz amida ; 4- (9-ciclopentil-7, 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro- 5H-pirimido [4,5-b] [1,4] diazepin-2- ilamino ) - N- (l-etilpiperidin-4-il) -3-metoxibenzamida; (R) -4- (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-0x0-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5 -b] [1,4] diazepin-2- ilamino ) -3-metoxi-N- (piperidin-3 - il ) benz amida ; ( S) - 4 - ( 9 - ciclopent il - 7 , 7 - dif luoro- 5 -me t il - 6-0x0-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (piperidin-3 - i 1 ) benz amida ; 4 - ( 9 - c i c lopent i 1-7, 7-difluoro-5-metil-6- ???- 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5 -b] [l,4]diazepin-2- i lamino ) -3-meto i-N- (piperidin- 4 - i 1 ) benzamida ; 4 - ( 9 - c i c lopent il-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [1, 4] diazepinv-2-il mino) - - (1- ( 2 -( dimeti lamino) acetil) piperidin-4-il) -3 -metoxibenzamida ; 4 - (9-ciclopentil-7 , 7 - dif luoro - 5 -met i 1 - 6 -oxo - 6. , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5 -b] [l,4]diazepin-2- i lamino ) -3-metoxi-N- (1- ( 2 -(pirrolidin-l-il) acetil) piperidin-4-il) benzamida; 4 - (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5 -b] [ 1 , 4 ] diazepin- 2 - ilamino ) - 3 -me toxi -N- (pirrolidin-l-il)benzamida ; N- (Azepan-4-il) -4- (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6 -oxo- 6,7,8,9- tetrahidro- 5H -pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxibenzamida ; 4 - ( 9 - cic lopent i 1 - 7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [l,4]diazepin-2- ilamino ) -3-metoxi-N- (1-metilazepan-4-il) benzamida ; 4 - (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro- 5H-pirimido [4,5-b] [l,4]diazepin-2 - i lamino).- 3-metoxi-N- (1- ( 2 - ( me ti lam i no) - 2 -oxoetil ) piperidin-4-il) e nz amida ; 9-ciclopentil-2- (4- (2- ( dimet i lamino ) e toxi ) f en i lamino ) -7,7-difluoro-5-metil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5 -b] [1 , 4] diazepin-6 (7H) -ona; · 6 - (9-ciclopentil-7,7-difluoro-5 -me t i 1 - 6 -oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [ 1 , 4 ] diazepin- 2 - ilamino) - 2H-benzo [b] [1, ] oxazin-3 (4H) -ona; 9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-2- (2-oxoindolin- 6 - i lamino ) -8, 9 - dihidro - 5H -pir imido [4 , 5 -b] [ 1 , 4 ] diazepin- 6 ( 7H) - ona ; 2 - ( 1H- Indol - 5 - ilamino) -9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [ 1 , 4 ] diazepin- 6 ( 7H ) - ona ; 9 - Ciclopent il - 7,7-difluoro-5-metil-2- (3-(l,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -lH- indol - 5 -ilamino) -8 , 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-6 (7H) -ona; 4 - (9-Ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5- b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-fluoro-N- ( 1 -metilpiperidin-4-il) be nz amida ; 4- (9-Ciclopentil-7,7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7 , 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [ 1 , 4 ] diazepin- 2 - ilamino ) -N- ( 1 -me t i lpiper idin- 4 -il ) benz amida ; 3- Cloro-4- ( 9 - c ic lopent il - 7 , 7 - di f luoro - 5 -metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro- 5H-pirimido [4,5-b] [l,4]diazepin-2- i lamino ) -N- (l-metilpiperidin-4-i 1 ) benz amida ; 4- (9-Ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H - pir imido [4,5-b] [l,4]diazepin-2- i lamino ) -N- (l-metilpiperidin-4-il) -3- ( trif luorometoxi ) -benzamida; 4- (9-Ciclopentil-7,7-difluoro-5-metil-6-oxo- 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5 -b] [1,4] diazepin-2- i lamino ) - 3 - me t i 1 - N- ( 1 -metilpiperidin-4-il) benzamida ; 4- ( 9 - Ciclopent il - 7 , 7 - dif luoro- 5 -me t il - 6 -oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-etil-N- (1-metilpiperidin-4-il) benzamida ; 4- (9-Ciclopentil-7,7-difluoro-5-metil-6-oxo- 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5- b] [l,4]diazepin-2-ilamino)-2-fluoro-N- ( 1 -metilpiperidin-4-il) enzamid ; 4 - (9-Ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro- 5H-pirimido [4,5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-etoxi-N- (1-metilpiperidin-4-il) benz mida ; 4- (9-ciclopentil-7 , 7 - dif luoro - 5 -me t il - 6 -oxo-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5 -b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -N- (l-metilpiperidin-4 il) -3- ( trif luorometil ) benzamida ; Ácido 4 - ( 9 - ciclopent11 - 7 , 7 - di f luoro - ! metil-6- oxo -6,7,8,9- tetrahidro -5H-pirimido [4 , 5 -b] [l,4]diazepin-2- i lamino ) -2-fluoro-5-metoxibenzoico; Ácido4- (9-ciclohexil-7, 7-difluoro-5-metil 6-oxo-6,7,8,9- tetrahidro- 5H-pirimido [4 , 5 -b] [ 1 , 4 ] diazepin- 2 - ilamino ) -3-metoxibenzoico; 4 - (9-ciclohexil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo- 6,7,8,9- tetrahidro- 5H-pirimido [4 , 5-b] [l,4]diazepin-2-ilamino)-3- metoxi - - ( 1 -metilpiperidin-4-il) benzamida ; 4 - (9-ciclohexil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [l,4]diazepin-2- i lamino ) -3-metoxi-N- (4- me t i lpiper z in - 1 - i 1 ) benz amida ; 4 - (9-Ciclohexil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo- 6 , 7 , 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5 -b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- ( 1 -me t i laze t idin- 3 - i 1 ) benzamida ; 4 - (9-ciclohexil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5 -b] [1,4] diazepin-2- i lamino ) -N- (l-etilpiperidin-4-il) - 3 -metoxibenzamida ; (5) -4- (9-ciclohexil-7, 7-dif luoro-5-metil- 6-0x0-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5 -b] [l,4] diazepin-2-ilamino) -3 -me toxi -N- (piperidin-3-il) benzamida; (R) -4- (9-ciclohexil-7, 7-dif luoro-5-metil-ß-???-6,7,8, 9- t e t r hidro - 5 H - p ir imido [4,5-b] [1,4] diazepin-2- i lamí no) -3-metoxi-N- (piperidin-3 - i 1 ) enzamida ; (R) -4- (9-ciclohexil-7, 7-difluoro-5-metil-6 -oxo- 6,7,8, 9- tetrahidro- 5H-pirimido [4 , 5-b] [ 1 , 4 ] diazepin - 2 - i lamino ) - 3 - me t oxi - N- ( 1 -metilpirrolidin-3-il) benzamida; 4 - (9-ciclohexil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo- 6 , 7 , 8 , 9 - tetrahidro- 5H-pirimido [4 , 5 -b] [1,4] diazepin-2-ilami o) - - ( (lr,4r) -4- hidroxi ci clo exi 1 ) - 3 - metoxibenzamida ; Fosfato diácido de ( IR , 4 R ) - 4 - (4 - ( 9 -ciclopentil-7,7-difluoro-5-metil-6- oxo -6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) - 3 -me toxibenzamido ) ciclohexilo; N- (azepan-4-il) -4- (9-ciclohexil-7, 7 -difluoro-5-metil-6 -oxo- 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-2-i lamino ) - 3 -me toxi enzamida ; N-(azetidin-3-il)-4- ( 9 - c ic lohexi 1 - 7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [l,4]diazepin-2- i lamino ) - 3 -me toxibenzamida ; 4- (9-ciclohexil-7, 7 - di f luoro - 5 -me t i 1 - 6 -oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) - N - (1- (2-hidroxietil)piperidin-4-il) -3 -me toxibenzamida ; (R) -4- (9-ciclohexil-7, 7-dif luoro-5-raetil-6-0x0-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2- i lamino ) - 3 - me toxi - - ( quinuc 1 idin - 3 - i 1 ) benzamida ; (S) -4- (9-ciclohexil-7, 7-dif luoro-5-metil-6-0x0-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2- i lamino ) - 3 - me toxi - N- ( quinuc lidin- 3 - i 1 ) benz amida ; 4 - (9-ciclohexil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) - - ( (cis) - 2 -hidroxiciclohexil) - 3 -metoxibenzamida ; 4 - (9-ciclohexil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5 -b] [l,4]diazepin-2- i lamino) -N- ( ( trans) -2-hidroxiciclohexil) -3-metoxibenzamida; 4 - ( 9 - cic lohexi 1 - 7 , 7 - di f luoro - 5 -me t i 1 - 6 -oxo- 6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5 -b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -N- ( 4 -( dimet i lamino ) c ic lohexi 1 ) - 3 -metoxi enzamida ; 4 - ( 9 - c ic lohexi 1 -7, 7-dif luoro-5 -me t i 1 - 6 -oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (1- (2,2,2-trifluoroetil) piperidin-4-il) benz amida ; 4- (9-ciclohexil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo- 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [ 1 , 4 ] diazepin - 2 - i lamino ) - 3 -me t oxi - - ( 8 -me t i 1 - 8 -azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) benzamida; 4 - ( 9 - ciclohexil -7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo- 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [l,4]diazepin-2- i lamino ) - N- ( 4 - ciclopentilpiperazin-l-il) -3 -metoxibenzaraida ; 4 - (9-ciclohexil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5 -b] [ 1 , 4 ] diazepin- 2 - ilamino ) -N- ( 2 -(dimetilamino) etil) - 3 -me toxibenzamida ; 4 - (9-ciclohexil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo- 6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5 -b] [l,4]diazepin-2- ilamino ) -N- ( 3 -( dimeti lamino ) propil ) - 3 -me toxibenzamida ; N- (azetidin-3-il) -4- (9-ciclohexil-7 , 7-difluoro-5-metil-6 -oxo- 6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [1, 4] diazepin-2- i lamino ) - 3 -metoxibenzamida ; 4 - (9-ciclohexil-7, 7-dif luoro-5-metil-6-oxo- 6, 7, 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2- ilamino ) -3-metoxi-N- (2-(pirrolidin-l-il)etil)benzamida ; 9-ciclohexil-7, 7-difluoro-2- (2-metoxi-4-( 4 -me t i lpiperaz in- 1 - carboni 1 ) -fenilamino) -5-metil-8,9-dihidro-5H-pirimido[4,5-b] [ 1 , 4 ] diazepin- 6 ( 7H) - ona ; 4 - (9-ciclohexil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo- 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1,4] diazepin-2- ilamino ) - 3 -metoxibenzamida ; 4 - (9-ciclohexil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7 , 8, 9-tetrahidro-5H-piriraido [4, 5 -b] [1, ] diazepin-2-ilamino) -N- ( 3 - ( dime t i lamino ) ropi 1 ) -3-metoxibenzamida; 4 - (9-ciclohexil-7, 7 - di f luoro- 5 -me t i 1 - 6 -oxo- 6, 7 , 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5 -b] [l,4]diazepin-2- i lamíno ) -3-metoxi-N-met ilbenzamida ; 4 - (9-ciclohexil-7, 7 - di f luoro - 5 -me t i 1 - 6 -oxo-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5 -b] [l,4]diazepin-2- i lamíno ) - 3 -me toxi - N 1 , ' -dimetilbenzohidrazida; (R) - 4 - (9 - ciclohexil - 7,7-difluoro-5-metil-6-oxo-6,7,8,9- tetrahidro- 5H-pirimido [4 , 5 -b] [l,4]diazepin-2- i lamino ) -N- (2-hidroxipropil) -3 me toxibenz amida ; (S ) - 4 - (9 - ciclohexil - 7,7-difluoro-5-metil-6-0x0-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [l,4]diazepin-2- i lamino ) -N- (2 - hidroxipro i 1 ) - 3 me toxibenz amida ; 4 - (9-ciclohexil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo- 6,7,8,9- tetrahidro- 5H-pirimido [ , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (piperidin 1-il) benzamida; 4 - ( 9 - c iclohexi 1 - 7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo- 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5 -b] [l,4]diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N-mor f ol inobenzamida ; 4 - ( 9 - c iclohexi 1 - 7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5 -b] [l,4]diazepin-2- i lamino ) -3-metoxi-N-(tetrahidro- 2H- piran- 4 - il ) benz amida ; 4 - ( 9 - cic lohexi 1 -7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4,5-b] [ 1 , ] diazepin- 2 - ilamino ) -3-metoxi-N-(pirrolidin-l-il) benz amida ; 4 - ( 9 - cic lohexi 1 -7, 7-difluoro- 5 -me t i 1 - 6 -oxo- 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5 -b] [ 1 , 4 ] diazepin- 2 - ilamino ) - 3 -me toxi -N- ( 1 - (metilsulfonil)piperidin-4-il) benz amida ; N- ( 1 - ace t ilaze t idin- 3 - i 1 ) -4- ( 9 - c ic lohexi 1 -7 , 7 - dif luoro- 5 -met il - 6 -oxo- 6 ,7,8,9 - tetrahidro- 5H-pir imido [4,5-b] [ 1 , 4 ] diazepin- 2 - i lamino ) -3-metoxibenzamida; 4 - ( 9 - cic lohexi 1 -7, 7-difluoro-5 -me t i 1 - 6 -oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [l,4]diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (piperidin-4 - i 1 ) benzamida; 4 - (9-ciclohexil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7 , 8, 9-tetrahidro- 5H-pirimido [4,5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) - N - (1- ( 2 - ( dime t i lamino ) acetil) piperidin-4-il) - 3 -me toxibenzamida ; (S) - 4- (9-ciclohexil-7, 7-dif luoro-5-raetil 6-oxo-6,7,8, 9- tetrahidro- 5H-pirimido [4 , 5 -b] [l,4]diazepin-2-ilamino) -3 -me toxi -N-(pirrolidin-3-il)benz amida; (R) -4- (9-ciclohexil-7, 7-dif luoro-5-metil 6-0x0-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5 -b] [1,4] diazepin-2- i lamino ) -3-metoxi-N-(pirrolidin-3-il)ben z amida ; (S) -4 - (9-ciclohexil-7, 7-dif luoro-5-metil 6-0x0-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5 -b] [1, 4] diazepin-2- i lamino) -3-metoxi-N- ( 1 -metilpiperidin-3-il) benz amida ; (R) - 4 - ( 9 - c iclohexil - 7, 7-difluoro-5-metil 6 - oxo -6,7,8, 9- tetrahidro -5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3 -metoxi -N- ( 1 -metilpiperidin-3-il) benz amida ; 4 - (9-ciclohexil-7, 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1,4] diazepin-2 - i lamino ) -N-ciclopropil-3- me oxi enzaraida ; 4 - (9-ciclohexil-7, 7-difluoro-5 -met i 1 - 6 -oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5 -b] [l,4]diazepin-2- ilamíno ) - 3 -metoxi - - (piperaz 1 - i 1 ) benzamida ; 4- (9-ciclohexil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo- 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5 -b] [1,4] diazepin-2- ilamino ) - N - (4-etilpiperazin-il) - 3 -metoxibenzamida ; 4 - (9-ciclohexil-7, 7-difluoro-5 -me t i 1 - 6 -oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5 -b] [1,4] diazepin-2-ilamino) - - ( 4 -i sopropilpiperaz in- 1 - i 1 ) - 3 -metoxibenzamida ; 4 - (9-ciclohexil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo- 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, ] diazepin-2- ilamíno ) - - ( 4 -(ciclopropilmetil)piperazin-l-il)-3-metoxibenzamidametoxibenzamida ; 4- (9-ciclohexil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo- 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diaze in-2-ilamino) - - (4- (2-( dime t i lamino )acetil)piperazin-l-il) -3-me to ibenzamida ; Ácido 4- (7,7-difluoro-5-metil-9- ( (3R) metilciclopentil) -6- oxo -6,7,8,9- te t rahidro - 5H -pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-i lamino ) - 3 -metoxibenzoico; 4- (7,7-difluoro-5-metil-9- ( (3R) -3-metilciclopentil) - 6 - oxo - 6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [l,4]diazepin-2- i lamino ) -3-metoxi N- (l-metilpiperidin-4-il)benz amida ; 4 - (9-ciclopentil-7-fluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5 -b] [1, 4] diazepin-2- i lamino ) -3-metoxi-N- ( 1 -metilpiperidin-4-il) enz amida ; 4 - (9-ciclopentil-7-fluoro-5-metil-6-oxo-7 (trif luorometil) -6,7,8, 9 - te t rahidro - 5H -pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2- i lamino ) -3-metoxi N- (l-metilpiperidin-4-il) benz amida ; 4 - (9-Ciclopentil-7-fluoro-5, 7-dimetil-6-oxo- 6,7,8,9- tetrahidro- 5H-pirimido [4 , 5 -b] [1, 4] diazepin-2- i lamino ) - 3 -me toxi -N- ( 1 -metilpiperidin-4-il) benz amida ; 4 - (9-ciclopentil-7-fluoro-5, 7-dimetil-6-oxo-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2- i lamino ) -3-metoxi-N- (1-metilpiperidin-4-il) benz amida ; 4 - (9-Ciclopentil-7-f luoro-5, 7-dimetil-6- oxo-6, 7 , 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5 -b] [l,4]diazepin-2- i lamino ) - 3 -metoxi - N - ( 1 -metilazetidin-3-il) benz amida ; 4 - (9-Ciclohexil-7-f luoro-5, 7-dimetil-6-oxo- 6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5 -b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- ( 1 -metilpiperidin-4-il) benzamida; 4 - ( 9 - Ciclohexil - 7-f luoro-5, 7-dimetil-6-oxo- 6,7,8,9- tetrahidro- 5H-pirimido [4 , 5 -b] [ 1 , 4 ] diazepin- 2 - ilamino ) - 3 -me toxi -N- ( 1 -metilazetidin-3-il) benzamida ; (R) -4 - (9-ciclopentil-7-etil-7-f luoro-5-me t i 1 - 6 - oxo -6,7,8,9- tetrahidro- 5H-pirimido [4 , 5 -b] [l,4]diazepin-2- ilamino ) -3-metoxi-N- ( 1 -metilpiperidin-4-il) benzamida ; 4- (9-Ciclopentil-7-etil-7-fluoro-5-metil-6- oxo-6, 7, 8, 9- e rahidro- 5H-pirimido [ , 5 -b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3 -metoxi -N- ( 1 -metilpiperidin-4 -il) benzamida; (R) -4- (9-ciclopentil-7-etil-7-fluoro-5-metil-6- oxo -6, 7, 8, 9-tetrahidro- 5H -pi r imi do [4,5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (1-metilpiperidin-4-il) benzamida; (S) -4 - (9-ciclopentil-7-etil-7 -f luoro-5 - me ti 1 - 6 -oxo- 6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [ , 5 -b] [l,4]diazepin-2- i lamino) -3-metoxi-N- ( 1 -metilpiperidin-4-il)benz amida ,· 4- (9-Ciclopentil-7-etil-7-fluoro-5-metil-ß-???-6,7,8, 9- tetrahidro- 5H-pirimido [4 , 5 -b] [l,4]diazepin-2- i lamino) - 3 -metoxi -N- ( 1 -metilazetidin-3-il) be nz amida ; 4- (9- Ciclohexil - 7 - et il - 7 - f luoro- 5 -met il -6-0x0-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5 -b] [ 1 , 4 ] diazepin- 2 - ilamino ) - 3 -metoxi -N- ( 1 -metilpiperidin-4 -il) benzamida; 4- (9-Ciclohexil-7-etil-7-fluoro-5-metil-6-oxo- 6,7,8,9- tetrahidro- 5H-pirimido [4 , 5 -b] [1,4] diazepin-2- ilamino) -3-metoxi-N- ( 1 -metilazetidin-3-il) benzamida ; Ácido 4- ( 9 - c ic lopent i 1 - 7 - f luoro - 5 -me t i 1 - 6 -oxo-7-vinil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1,4] diazepin-2- ilamino ) - 3 -me toxibenzoico ; 4- ( 9 - c iclopent i 1 - 7 - f luoro- 5 -me t il - 6 - oxo - 7 -vinil-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [1,4] diazepin-2- ilamino ) -3-metoxi-N- (1-metilpiperidin-4-il) benzamida ; 4- (9-ciclopentil-7-fluoro-5-metil-6-oxo-7-vinil-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5- b] [1,4] diazepin-2^ilamino) -3-metoxi-N- ( 1 -metilazetidin-3-il) enzamida; 4 - (9-ciclopentil-7- f luoro -5-metil-6- oxo- 7 -vinil-6,7,8,9- tetrahidro- 5H-pirimido [4 , 5 -b] [ 1 , 4 ] diazepin- 2 - ilamino ) - 3 -metoxi -N- ( 4 -metilpiperazin-l-il) benzamida ; 4 - (9-ciclopentil-7- f luoro- 5 -met il - 6 - oxo- 7 -vinil-6,7,8,9- te trahidro -5H-pirimido [4 , 5 -b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- ( (R) -piperidin- 3 - il ) benzamida ; (R) -4- (9-ciclopentil-7-fluoro-5-metil-6-oxo-7-vinil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-piritnido [4, 5 -b] [l,4]diazepin-2- i lamino ) -3-metoxi-N- ( 1 -metilpiperidin-4-il) benzamida (S)-4-(9-ciclopentil-7-fluoro-5-metil-6-oxo-7-vinil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5 -b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3- meto i - N- ( 1 -metilpiperidin-4-il) benzamida ; (R) -4- (9-ciclopentil-7- f luoro - 5 -met i 1 - 6 -oxo-7-vinil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [l,4]diazepin-2- ilamino ) - - (l-etilpiperidin-4-il) - 3 -metoxibenzamida ; (R) -4 - (9-ciclopentil-7-fluoro-5-metil-6-oxo -7-vinil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5- b] [1,4] diazepin-2-il mino) - - (1- ( 2 -hidroxietil)piperidin-4-il) -3 -me to i enzamida ; 4- ( (R) -9-ciclopentil-7- f luoro -5-metil-6 oxo-7-vinil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5 b] [l,4] diazepin-2- i lamino ) -3-metoxi-N- ( (R) -piperidin-3-il) enzamida ; (R) -4 - (9-ciclopentil-7-fluoro-5-metil-6 oxo-7-vinil-6, 7, 8, 9-tetrahidro- 5H -pir imido [4,5 b] [l,4]diazepin-2-ilamino) -N- (1- ( 2 - ( dime t i lamino ) acetil) piperidin-4 -il) - 3 -me toxibenzamida ; (R) -4 - (9-ciclopentil-7-fluoro-5-metil-6 oxo -7-vinil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5 b] [1,4] diazepin-2- i lamino ) - 3 -me t oxi - - ( 4 -metilpiperazin-l-il) benz amida ; (S) -4- ( 9-ciclopentil-7-f luoro-5-metil-6 oxo- 7-vinil-6, 7, 8, 9-tetrahidro- 5H-pirimido [4 , 5 b] [1,4] diazepin-2- i laminó ) -3-metoxi-N- ( 4 -metilpiperazin-l-.il) benz amida ; Fosfato diácido de (R) -2- (4- (4-c i c lopent i 1 - 7 - f luoro -5-metil-6-oxo-7-vinil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4, 5 -b] [1,4] diazepin-2- i lamino ) - 3 -me t oxi benz am i do ) piperidin-l-il) etilo; Ácido (R) -4- (9-ciclopentil-7-fluoro-5-me t i 1 - 6 -oxo -7-vinil-6, 7 , 8, 9 - tet rahidro - 5H-pirimido[4,5-b] [l,4]diazepin-2-ilamino) -2-fluoro-5-metoxibenzoico; (R) -4- (9-ciclopentil-7-fluoro-5-metil-6-oxo-7-vinil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5 -b] [l,4]diazepin-2- i lamino ) -2-f luoro-5 -metoxi-N-(l-metilpiperidin-4-il) benz amida ; N- (1- (2-amino-2-oxoetil)piperidin-4-il) - 4 - ( 9 - c ic lopent i 1 - 7 , 7-dif luoro-5-metil-6- oxo- 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5 -b] [1, ] diazepin-2- i lamino ) - 3 -me toxi benz amida ; 4 - (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5 -b] [ 1 , 4] diazepin-2- i lamino ) -N- ( 1 - ( 2 - ( dimet i lamino ) -2-oxoetil) piperidin- 4 - il ) -3-me toxibenz amida ; 4 - (9-Ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo- 6,7,8,9- tetrahidro- 5H-pirimido [4 , 5-b] [ 1 , 4 ] diazepin- 2 - ilamino ) - 2 - f luoro -N- ( 1 - ( 2 -hidroxietil) piperidin-4-il) -5-met oxibenz amida ; 4- (9-Ciclopentil-7,7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) - - (1- (2- ( dime t i lamino ) acetil) piperidin-4-il) -2-f luoro-5-metoxibenzamida ,- (R) - 4 - (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6,7,8,9- tetrahidro- 5H-pirimido [4 , 5 -b] [ 1 , 4 ] diazepin- 2 - ilamino ) - 2 - f luoro - 5 -me toxi -N- (piperidin-3-il) benzamida ; 9-Ciclopentil-7, 7-difluoro-2- (5-f luoro-2-metoxifenilamino) -5-metil-8, 9-dihidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-6 (7H) -ona ; Ácido 4 - ( 9 - Ciclopent i 1 - 7 , 7 - di f luoro - 5 -met i 1 - 6 -oxo- 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5 -b] [1,4] diazepin-2- i lamino ) -3-fluoro-5-metoxibenzoico; 4 - (9-Ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-fluoro-5-metoxi-N-(l-metilpiperidin-4-il)benzamida; Ácido 4- ( 9 - Ciclopent il - 7 , 7 -dif luoro- 5 -metil-6- oxo -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [ 1 , 4 ] diazepin- 2 - ilamino) - 2 - f luoro- 3 -metoxibenzoico; 4 - (9-Ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4. , 5-b] [1,4] diazepin-2- ilamino) -2-f luoro-3-metoxi-N- (l-metilpiperidin-4-il) enz amida ; 4 - (9-ciclohexil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6,7,8,9- tetrahidro- 5H-pirimido [4 , 5 -b] [l,4]diazepin-2- i lamino ) - - ( 1 -isopro ilazetidin-3-il) -3 -me toxibenzamida ; 4 - (9-ciclohexil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro- 5H-pirimido [4,5-b] [l,4]diazepin-2- i lamino ) -N- (l-etilazetidin-3-il) - 3 -me toxibenzamida ; N- (azetidin-3-il) -4- (9-ciclopentil-7, 7 -difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -2-fluoro 5 -me to ibenzamida ; 4- (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo- 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5 -b] [l,4]diazepin-2- i lamino ) -N- (l-etilazetidin-3-il) - 3 -me toxibenzamida ; 4- ( 9 - c ic lopent i 1 - 7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6,7,8,9- tetrahidro- 5H-pirimido [4 , 5-b] [l,4]diazepin-2- i lamino ) -N- ( 1 -isopropilazetidin-3-il) -3 -me toxibenzamida N- (azetidin-3-il) -4- ( 9 -cic lopent il - 7,7-difluoro-5-metil-6 - oxo - 6, 7, 8,"9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -2-fluoro 5 -me toxibenzamida ; 4 - (9-ciclopentil-7,7-difluoro-5 -me i 1 - 6 -oxo- 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5 -b] [1,4] diazepin-2- ilamino ) -N- (l-etilazetidin-3-il) - 2- f luoro-5 -metoxibenzamida ; 4 - (9-ciclopentil-7 , 7-dif luoro-5 -met i 1 - 6 -oxo- 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5 -b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -2-fluoro-N- ( 1 -isopropilazetidin-3-il) -5 -me toxibenzamida ; 4 - (9-ciclopentil-7, 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5 -b] [1,4] diazepin-2- i lamino ) - - ( 1 -ciclopentilazetidin-3-il) -2- f luoro- 5 -metoxibenzamida ; 9-ciclopentil-2- (4- (4-(ciclopropilmetil) iperazin-1- carbóni 1 ) - 2 -metoxi f eni lamino ) -7, 7-difluoro-5-metil-8, 9-dihidro-5H-pirimido[4,5-b] [l,4]diazepin-6(7H) -ona ,· 9-ciclopentil-2- (4- (4-(ciclopropilmetil) piperazin-1 - carbóni 1 ) - 5 - f luoro -2-metoxifenilamino) -7, 7- di f luoro -5-metil-8,9-dihidro-5H-pirimido[4,5-b] [l,4]diazepin-6(7H) -ona ; 9-ciclopentil-2- (2,2-di f luorobenzo [d] [l,3]dioxol-4- i lamino ) -7,7-difluoro-5-metil-8 , 9-dihidro-5H-pirimido [ , 5 -b] [ 1 , 4 ] diazepin- 6 ( 7H) -ona ; 4- (9-ciclopentil-7,7-difluoro-5-metil-6-oxo- 6,7,8,9- tetrahidro- 5H-pirimido [4 , 5 -b] [l,4]diazepin-2-ilamino) -3- me t oxi - N- ( 2 - (pirrolidin-l-il) etil) benz amida ; 4 - (9-ciclopentil-7,7 - dif luoro- 5 -me i 1 - 6 -oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3 -me t oxibenzamida ; 4 - (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo- 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5 -b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -N- (2- (dimetilamino) etil) - 3 -me toxibenzamida ; 4 - (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo- 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [l,4]diazepin-2- i lamino ) -N- (2-hidroxietil) -3-me toxibenzamida ; 4- (9-ciclopentil-7,7-difluoro-5-me il-6-oxo- 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [ 1 , 4 ] diaz epin - 2 - ilamino ) - - e t i 1 - 3 - . me toxibenzamida 4 - (9-ciclopentil-7, 7 - dif luoro - 5 -me t i 1 - 6 - ???-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5 -b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -N- ( 3 -(dimetilamino)propil)-3-metoxibenzamida; 4 - ( 9 - cic lopen il - 7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo- 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5 -b] [l,4]diazepin-2 - ilamino ) - 3 -metoxi - lime t i 1benzamida ; 4 - (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo- 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5 -b] [ 1 , 4 ] diazepin - 2 - i lamino ) - 3 - metoxi - N 1 , ' -dimetilbenzohidrazida ; (S) - 4- (9-ciclopentil-7, 7-dif luoro-5-metil-6 - oxo - 6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5 -b] [l,4]diazepin-2- i lamino ) -N- (2 - hidroxipropi 1 ) - 3 -metoxibenzamida ; (R) - 4- (9-ciclopen,til-7,7-difluoro-5-metil-6-0x0-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [l,4]diazepin-2- i lamino ) -N- (2 - hidroxipropi 1 ) - 3 -metoxi enzamida ; 4- ( 9 - c iclopent i 1 - 7 , 7 - dif luoro - 5 -met i 1 - 6 -oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) - - ( ( 1S , 2S ) - 2-hidroxiciclohexil ) -3-metoxibenzamida; 4 - (9-ciclopentil-7 , 7-dif luoro-5-metil-6- oxo-6, 7 , 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5 -b] [l,4]diazepin-2- i lamino) - N - ( (1S, 2RS) - 2 -hidroxic i c lohexi 1) -3 -me toxibenz amida ; 4- (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [1,4] diazepin-2- i lamino) - 3 -metoxi -N- (piperidin-1 - i 1 ) benz amida ; 4 - (9-ciclopentil-7, 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5 -b] [ 1 , 4 ] diazepin- 2 - ilamino) - 3 -metoxi -N-morf olinobenzamida ; 4 - (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo- 6,7,8,9- tetrahidro- 5H-pirimido [4 , 5 -b] [l,4]diazepin-2- i lamino ) -3-metoxi-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il) benz amida ; 4- (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo- 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1,4] diazepin-2- i lamino ) - - ( 4 -( dime t i lamino ) cic lohexi 1 ) - 3 -me toxibenz amida ; 4- (9-ciclopentil-7,7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) - N - (4- (2-hidroxietil)piperazin-l-il) -3 -me toxibenz amida ; 4 - ( 9 - c i c lopent il-7 , 7-dif luoro-5-metil-6- oxo- 6,7,8,9 - tetrahidro- 5H-pirimido [4 , 5 -b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3 -me t oxi - - ( 2 -oxoaze an- 3 - i 1 ) benzamida ; (R) -4- (9-ciclopentil-7 , 7-dif luoro-5-raetil-6-oxo-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [l,4]diazepin-2- i lamino ) -3-metoxi-N-(quinuclidin-3 -il) benz amida ; 4 - (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5 -b] [ 1 , 4 ] diazepin- 2 - ilamino ) -N- ( 1 -isopropilpiperidin-4-il) -3 -me toxibenzamida ; 4 - (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo- 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5 -b] [1,4] diazepin-2-ilamino) - - (4- ( 2 -hidroxietil ) piperazin- 1 - il ) - 3 -me toxibenzamida ; 4 - (9-ciclopentil-7, 7-dif luoro-5-raetil-6-oxo- 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- ( (IR, 5S) -8-metil - 8 -azabiciclo [3.2.1] octan- 3 - il ) benz amida ; N - ( 1 -acet ilpiperidin-4 - i 1 ) -4- (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) - 3 -metoxibenzamida ; 4 - (9-ciclopentil-7 , 7 - dif luoro- 5 -me t i 1 - 6 - ???- 6,7,8,9 - te trahidro -5H-pirimido [ 4 , 5 - b] [l,4]diazepin-2- ilamino ) - 3 -metoxi -N- ( 1 - (metilsulfonil)piperidin-4-il) benzamida; 4- (9-ciclopentil-7,7-difluoro-5 -met i 1 - 6 - oxo-6, 7 ,8,9 - te trahidro- 5H-pirimido [4, 5 - b] [l,4]diazepin-2- i lamino ) -N- ( 4 - ciclopentilpiperazin- 1-il) -3 -metoxibenzamida ; (S) - 4- (9-ciclopentil-7,7-difluoro-5-metil- 6- oxo-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5 - b] [ 1 , 4 ] diazepin- 2 - i lamino ) - 3 - metoxi - - ( quinuc lidin-3-il) benzamida ; 4- (9-ciclopentil-7, 7-díf luoro-5-raetil-6- oxo-6 , 7,8,9- tetrahidro- 5H-pirimido [4,5- b] [l,4]diazepin-2- ilamino ) - 3 - metoxi -N- (1- (2,2,2- trif luoroet il ) piperidin- 4 - i 1 ) benzamida ; y las sales del mismo farmacéuticamente aceptable.
31. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 4 - (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6- oxo- 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5 - b] [l,4]diazepin-2- i lamino ) -3-metoxi-N- ( 2 - (pirrolidin-l-il) etil) enzamida; 4- (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6- oxo- 6 , 7 , 8 , 9 - te trahidro- 5H-pirimido [4,5- b] [l,4]diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- ( 1 - ( 2 , 2 , 2 -trifluoroetil) piperidin-4-il) be ?? amida. ; 4- (9-ciclopentil-7,7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5 -b] [ 1 , 4 ] diazepin- 2 - ilamino ) - 3 -me t oxi -N- ( 1 - (metilsulfonil) piperidin-4 -il) benzamida; 4 - (9-ciclopentil-7,7-difluoro-5 -me t i 1 - 6 -oxo-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5 -b] [l,4]diazepin-2-ilamino) - - ( (1S, 2RS) -2-hidroxiciclohexil) - 3 -metoxibenzamida ; 4 - (9-Ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5 -b] [l,4]diazepin-2- ilamino ) - 3 -me t oxi -N- ( 1 -metilazetidin-3-il) benz mida ; (i?) -4- (9-ciclopentil-7,7-difluoro-5-metil-6-oxo-6,7,8, 9- t e t rahidro -5H-pirimido [4 , 5 -b] [l,4]diazepin-2- ilamino ) - 3 -me t oxi -N- (piperidin-3 - i 1 ) benzamid ; (S) -4- (9-ciclopentil-7,7-difluoro-5-metil-6-oxo-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [l,4]diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (piperidin-3 - i 1 ) benzamida ; 4 - (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo- 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5- b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (piperidin-4 - i 1 ) benzamida; 4 - (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo- 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5 -b] [1, 4] diazepin-2- i lamino ) - N - ( 1 - ( 2 - ( dime ti lamino ) acetil) piperidin-4-il) -3-me tox i benzamida ; 4 - (9-Ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo- 6, 7, 8, 9-tetrahidro- 5H-pirimido [4,5-b] [ 1 , 4 ] diazepin- 2 - ilamino ) - 3 - fluoro -N- ( 1 -metilpiperidin-4-il) benzamida 4 - (9-ciclohexil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo- 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1,4] diazepin-2- ilamino ) -3-metoxi-N- (1-metilpiperidin-4-il) benzamida,· 4 - (9-ciclohexil-7, 7-dif luoro-5-metil-6-oxo- 6,7,8,9- tetrahidro- 5H-pirimido [4 , 5-b] [1,4] diazepin-2- ilamino ) -3-metoxi-N- (4-metilpiperazin-l-il) benzamida; 4- (9-Ciclohexil-7,7-difluoro-5-metil-6-oxo- 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [ 1 , 4 ] diazepin- 2 - ilamino) - 3 -metoxi -N- ( 1 -metilazetidin-3-il) benzamida N- (azetidin-3-il) -4- (9-ciclohexil-7,7- difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7 , 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4,5-b] [l,4]diazepin-2- i lamino ) - 3 -me toxibenz amida ; 4 - ( 9 - c iclohexi 1 - 7 , 7-difluoro-5-metil-6-oxo- 6 , 7 , 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5 -b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) - - (1- (2-hidroxietil)piperidin-4-il) -3 -me toxibenzamida ; 4 - (9-ciclohexil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo- 6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5 -b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (1- (2,2,2-t ri f luoroe t i 1) piperidin-4-il) benz amida; (S) - 4- (9-ciclohexil-7, 7-dif luoro-5-metil-6-oxo-6,7,8,9- te t rahidro -5H-pirimido [4 , 5-b] [l,4]diazepin-2-ilamino)-3- me toxi - -(pirrolidin- 3 - il ) benzamida ; 4 - (9-ciclohexil-7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo- 6,7,8,9- tetrahidro- 5H-pirimido [4 , 5-b] [l,4]diazepin-2- i lamino ) - 3 -me toxi -N- (piperazin-1 - i 1 ) benzamida ; 4 - ( 9 - cic lohexi 1 -7, 7-difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7 , 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [l,4]diazepin-2- i lamino ) -N- (4-etilpiperazin-l-il) - 3 -metoxibenzamida ; 4- (9-ciclohexil-7, 7-dif luoro-5-metil-6- oxo- 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5 - b] [1, 4] diazepin-2- i lamino ) - - ( 4 - ( c iclopropi lme t i 1 )piperazin-l-il) - 3 - me toxibenzamidametoxibenzamida ; 4 - ( 9 - ciclohexi 1 - 7 , 7-difluoro-5-metil-6- oxo- 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5 - b] [1,4] diazepin-2-ilamino) - - (4- ( 2 - ( dime t i lamino ) acetil) piperazin-l-il) - 3 - metoxibenzamida ; 4 - ( 9 - Ciclohexi 1 -7-f luoro-5 , 7-dimetil-6- oxo- 6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5 - b] [1,4] diazepin-2- i lamino ) -3-metoxi-N- ( 1 - metilazetidin-3-il) enzamida; (R) -4- ( 9 - c ic lopent i 1 - 7 - f luoro - 5 -met i 1 - 6 - oxo -7-vinil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5- b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (4- meti lpiperaz in- 1 - i 1 ) benzamida ; y las sales del mismo farmacéuticamente aceptable.
32. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: (R) -4- (9-ciclopentil-7-etinil-7-fluoro-5- metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5- b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- (1- metilpiperidin-4-il) benz amida ; (R) - 4 - (9 - ciclohexi 1 -7-etinil-7-fluoro-5-metil-6- oxo - 6 , 7, 8, 9Jtetrahidro-5H-pirimido [4, 5 -b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- ( 1 -metilpiperidin-4-il) enz amida ( R ) - 4 - ( 9-ciclobutil-7-etinil-7-f luoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro- 5H -pir imido [4,5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- ( 1 -metilpiperidin-4-il) benz amida ; (R) -4- (9-ciclopentil-7-etinil-7-fluoro-5-metil-6-oxo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4,5-b] [l,4]diazepin-2- i lamino) -3-metoxi-N- ( 1 -met i lazetidin- 3 - il ) benzamida ; 4- ( ( R } - 9 - ciclopentil -.7 - etinil - 7 - f luoro- 5 -metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5 -b] [ 1 , 4] diazepin-2- i lamino ) -3-fluoro-N- ( (R) -piperidin-3-il) benzamida ; (R) -4- ( 9-ciclopentil-7-etinil-7-f luoro-5-me t i 1 - 6 - oxo -6,7,8, 9- t e t rahidro- 5H-pirimido [4 , 5-b] [1, ] diazepin-2-ilamino) - - (1- (2-hidroxie t i 1 ) piper idin- 4 - i 1 ) - 3 -metoxibenzamida ; 4- ( (R) -9-ciclopentil-7-etinil-7-fluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-b] [1,4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- ( (R) -quinuc lidin-3-il) enzamida ; (R) -4- ( 9 - ciclopent il - 7 - f luoro- 5 -met il - 6 -oxo-7- (prop-l-inil) - 6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b] [l,4]diazepin-2- i lamino ) - 3 -me toxi -N- (l-metilpiperidin-4-il) benz amida ; (S) -4- (9-ciclopentil-7-etinil-7-fluoro-5-metil-6 - oxo -6,7,8, 9- te t rahi.dro - 5H-pirimido [4 , 5 -b] [l,4]diazepin-2- i lamino) - 3 -me toxi -N- ( 1 -metilpiperidin-4-il) benz amida ; (S) - 4- (9-ciclohexil-7-etinil-7-fluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5 -b] [l,4]diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- ( 1 -metilpiperidin-4-il) benz amida,· ( S ) - 4 - ( 9 - ciclobut il - 7-etinil-7-fluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [l,4]diazepin-2- i lamino ) -3-metoxi-N- (1-metilpiperidin-4-il) benz amida ; N- (azepan-4-il) -4- ( (R) -9-ciclopentil-7-etinil-7-f luoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-me toxibenzamida ; y las sales del mismo farmacéu icamente aceptable.
33. Un compuesto, caracterizado porque se cciona del grupo que consiste de: 4 - (5-ciclopentil-7, 7-difluoro-6, 7-dihidro- 5H-imidazo [1, 2-d]pirimido [4, 5-b] [1, 4] diazepin-3-ilamino) - 3 -metoxi -N- ( 1 -met ilpiperidin- 4 -i 1 ) benzamida ; 4 - (5-ciclopentil-7-fluoro-7-metil-6, 7 -dihidro-5H-imidazo[l,2-d]pirimido[4,5-b] [l,4]diazepin-3- i lamino ) -3-metoxi-N- ( 1 -metilpiperidin-4-il) benzamida ; 4 - (6-ciclopentil-4 , 4 - dif luoro - 5 , 6-dihidro-4H-pirimido[4,5-b] [l,2,4]triazolo[4,3-d] 11 , ] diazepin- 8 - i lamino ) - 3 -metoxi - - ( 1 -metilpiperidin-4-il) benz amida ; 4 - ( 6 - c i c lopent il-4-fluoro- -metil-5 , 6 -dihidro-4H-pirimido[4, 5-b] [1, 2,4] triazolo [4 , 3 -d] [1,4] diazepin-8-ilamino) -3 -me toxi - - ( 1 -metilpiperidin-4-il) benzamida ; 4-(6-ciclopentil-4,4-difluoro-5,6-dihidro-4H-pirimido [4, 5-b] [l,2,4]triazolo[l,5-d] [l,4]diazepin-8- i lamino ) -3-metoxi-N- (1-metilpiperidin-4-il) benz amida ; 4 - ( 6 - c i c lopent il-4-f luoro-4-metil-5, 6-dihidro-4H-pirimido[4,5-b] [1,2,4] triazolo [1, 5-d] [1,4] diazepin-8-ilamino) -3 -me toxi -N- ( 1 -metilpiperidin-4-il) benzamida ; 4 - ( 6 - c i c lopent i 1-4 , 4-dif luoro-5 , 6-dihidro- 4H-pirimido[4,5-b] tetrazolo[l,5-d] [l,4]diazepin-8-ilamino) - 3 -metoxi-N- ( 1 -me t i lpiperidin- 4 -il ) enz amida ; 4 - ( 6 - c i c lo ent il-4 -f luoro-4 -raetil-5 , 6 -dihidro-4H-pirimido [4, 5-b] tetrazólo [1,5-d] [l,4]diazepin-8- i lamino) - 3 -metoxi -N- ( 1 -metilpiperidin-4 -il) benzamida ; 4 - (9-ciclopentil-7 , 7-difluoro-6-(hidroxiimino) -5-metil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [ 5 , 4 -b] [ 1 , 4 ] diaz epin- 2 - i lamino ) - 3 - metoxi - N-(l-metilpiperidin-4-il)benzamida ; 4- ( 9 - c iclopent i 1 - 7 - f luoro - 6 -( hidroxiimino) -5, 7-dimetil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5, 4-b] [1, 4] diazepin-2-ilamino) -3-metoxi-N- ( 1 -metilpiperidin-4 - il ) enzamida ; 4 - (6 - (cianoimino) -9-ciclopentil-7,7-difluoro-5-metil-6,7, 8, - tetrahidro - 5H -pirimido[5,4-b] [l,4]diazepin-2- i lamino ) - 3 -metoxi -N- (l-metilpiperidin-4-il) benzamida ; 4- (6- (cianoimino) - 9 - c ic lopent i 1 - 7 - f luoro - 5, 7-dimetil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5, 4-b] [l,4]diazepin-2- i lamino) -3-metoxi-N- (1-metilpiperidin-4-il) benzamida; 4 - (9-ciclopentil-7, 7-dif luoro-6- (metoxiimino) -5-metil-6, 7, 8, 9-tetrahidro -5H-pirimido [5, 4-b] [1, 4] diazepin-2-i lamino ) -3-metoxi-N-(l-metilpiperidin-4-il)benzamida ; 4- (9-ciclopentil-7-f luoro-6- ( metoxi imino ) -5,7-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-b] [1, ] diazepin-2-ilamino) -3-meto i-N- ( 1 -metilpiperidin-4-il) enzamida ; 4 - (9-ciclopentil-7, 7-difluoro-5-metil-6-(nitroimino) - 6 , 7, 8, 9- etrahidro- 5H-pirimido[5,4-b] [ 1 , 4 ] diazepin - 2 - i lamino ) - 3 -metoxi - - ( 1 -metilpiperidin-4-il)benzamida ; (4 - (9-ciclopentil-7, 7-dif luoro-5-metil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5 -b] [1,4] diazepin-2- ilamino ) - 3 -metoxi fenil)metanol; 4 - ( 9 - c ic lopent il - 7 - f luoro -5,7 -dime il - 6 - (nitroimino) -6,7,8,9 - tetrahidro -5H-pirimido[5,4-b] [l,4]diazepin-2-ilamino)-3-metoxi-N- (1-met i lpiperidin- 4 - i 1 ) benzamida ; y las sales del mismo farmacéuticamente aceptable.
34. El compuesto 4 - ( 9 - Ci c lopent i 1 - 7 , 7 -difluoro-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5 -b] [ 1 , 4 ] diazepin - 2 - i lamino )- 2 - f luoro -5 -me toxi -N- ( 1 -meti lpiperidin- 4 - i 1 ) benzamida y las sales del mismo farmacéuticamente aceptable.
35. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 y un excipiente f rmacéuticamente aceptable.
36. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 como un medi camento .
37. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 para la manufactura de un medicamento para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste cáncer, enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmunitaria , mucositis y alopecia inducida por agente quimioterapéut ico , enfermedad cardiovascular, enfermedad infecciosa, enfermedades nef rológicas , enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de la piel, y enfermedad ósea.
38. Un método para tratar cáncer, enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmuni taria , mucositis y alopecia inducida por agente quimioterapéutico , enfermedad cardiovascular, enfermedad infecciosa, enfermedades nefrológicas , enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de la piel, o enfermedad ósea en un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34.
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