MX2007000264A - Metodo y composicion para desinfeccion de nivel alto empleando compuestos de amonio cuaternario. - Google Patents

Abstract

Se describen metodos y composiciones para desinfeccion de nivel alto (como se define en la presente invencion) de una superficie. Los metodos incluyen tratar la superficie con una composicion que incluya un compuesto de amonio cuaternario a una concentracion que sea mayor de 1% p/p y la temperatura de tratamiento este en el intervalo de 30 degree C a 80 degree C. Se logra una reduccion de 6 unidades logaritmicas en Mycobacterium terrae en la superficie en menos de 10 minutos. La temperatura se puede producir mediante un caotropo fisico, un caotropo quimico (tal como) boro o un compuesto o complejo de boro o una combinacion de agentes caotropicos. Se pueden agregar agentes secuestrantes y enzimas.

Description

MÉTODO Y COMPOSICIÓN PARA DESINFECCIÓN DE NIVEL ALTO EMPLEANDO COMPUESTOS DE AMONIO CUATERNARIO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos y composiciones que incluyen compuestos de amonio cuaternario las cuales proveen niveles altos de desinfección.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Un "desinfectante de nivel alto" es un producto quimico del que se puede esperar que destruya todos los microorganismos, excepto números elevados de esporas bacterianas. Se han establecido normas para "esterilización", y para desinfección de nivel "bajo", "intermedio" y "alto". Estas normas se basan en el riesgo conocido o posible de contaminación de un dispositivo médico particular por un microorganismo particular, la naturaleza patogénica del organismo y otros principios en el control de infección. Las normas típicamente requieren la demostración de esterilización y/o eficacia de desinfección contra un panel particular de organismos de prueba, los cuales colectivamente representan la infección conocida o posible y los riesgos de contaminación. Los paneles y criterios de prueba son diferentes para desinfección de nivel "bajo", "intermedio" o "nivel alto". Estos términos se utilizan en la presente invención de conformidad con los criterios actuales de la Administración para Alimentos y Fármacos ("FDA") respecto a los niveles de desinfección que se describen en forma detallada en Notificación Previa a la Comercialización [510 (k) ] Propuesta para Esterilizantes Químicos Líquidos y Desinfectantes de Nivel Al to FDA 1997: "Un germicida que inactiva todos los patógenos microbianos excepto números elevados de endosporas bacterianas cuando se utiliza de conformidad con el marbete" ( Premarket Notif ica tion [510 (k) ] Submission for Liquid Chemical Sterilants and High Level Disinfectants FDA 1997: "A germicide that inactivates all microbial pathogens except large number of bacterial endospores when used according to labelling") . En breve, el requisito regulatorio de la FDA respecto a desinfectantes de nivel alto incluye como la prueba más desafiante un 100% de aniquilación de Mycobacterium tuberculosis var. bovis (o una cepa especifica de un sustituto apropiado, tal como Mycobacterium terrae) en agua con dureza de 400 ppm en presencia de 2% de suero de caballo en una prueba tuberculocida cuantitativa. Mycobacterium tuberculosis var. bovis es un organismo que es refractario al tratamiento con la mayoría de compuestos bactericidas. Además, los requerimientos de la FDA respecto a desinfectantes de nivel alto incluyen eficacia contra bacterias Gram negativas y Gram positivas especificas, hongos y virus. Las pruebas esporicida, tuberculocidas, virucidas y bactericidas de la AOAC relevantes son referidas en el anexo 1 de la presente invención. Un requisito regulatorio adicional de la FDA respecto a desinfectantes de nivel alto es que estos también deben lograr una esterilización aunque se permite un tiempo de exposición más largo que el tiempo del régimen de desinfección. La esterilización se analiza con una prueba de actividad esporicida utilizando esporas de especies de Bacillus o Clostridium . Se ha demostrado que los microorganismos más resistentes a esterilizantes químicos son las esporas de las especies de Bacillus B. subtilis y C. sporogens . La esterilización es un procedimiento que elimina o destruye completamente todas las formas de vida microbiana, incluyendo esporas fúngicas y bacterianas. Para que sea utilizado como un desinfectante de nivel alto, un compuesto químico debe estar registrado como tal ante las autoridades regulatorias apropiadas tales como la FDA (en los Estados Unidos de Norteamérica) o la TGA (en Australia) . Se sabe que un desinfectante de nivel alto ("HLD" por sus siglas en inglés) también cumple con las normas de eficacia de desinfección de desinfección de nivel intermedio y bajo. Es universalmente aceptado que el desempeño de desinfección de bajo nivel no puede predecir el desempeño de desinfección de nivel intermedio o elevado. De hecho, se considera antes de la evaluación que un desinfectante de bajo nivel no puede lograr un nivel de desinfección de nivel más alto. Los desinfectantes de nivel alto se utilizan exhaustivamente en la industria del cuidado de la salud y médica, por ejemplo para desinfectar endoscopios, dializadores renales y otros instrumentos y dispositivos médicos, especialmente aquellos susceptibles de ser dañados por calor. Estos también son utilizados exhaustivamente por consultorios médicos y dentales en donde muchos de los instrumentos incorporan hules o plásticos en su construcción y no se pueden calentar repetidamente por encima de 60 °C sin que se dañen. Los desinfectantes de nivel alto comercialmente disponibles comunes incluyen soluciones de glutaraldehido entre 0.3 y 3.4%, las cuales típicamente requieren de activación con una solución reguladora alcalina justo antes de ser utilizadas. También están disponibles una solución de peróxido de hidrógeno acida (pH 1.6-2.0) al 7.5% peso complementario/volumen (Sporox®, Reckitt and Colman, Inc.) y una mezcla acida (pH 1.87) de peróxido de hidrógeno al 1.0% + 0.08% de ácido peracético ("PAA") (Peract™ 20, Minntech Corp. o Cidex OPA®, Johnson & Johnson) . La concentración efectiva minima de PAA para desinfección de nivel alto a 25 minutos (min.) y 20°C es 0.05% (500 ppm) (Peract™) . La concentración efectiva minima de peróxido para desinfección de nivel alto a 30 minutos y 20°C es 6.0% (Sporox®) . Para que sea aceptable como un desinfectante de nivel alto una composición, además de cumplir con las normas regulatorias de eficacia microbiológica, debe ser compatible con los materiales de construcción utilizados en instrumentos médicos tales como hule, plásticos, elastómeros y metales, y debe ser fácil de utilizar. Es claramente conveniente que el desinfectante tenga un orden bajo de toxicidad y que se pueda enjuagar fácilmente con agua. Este debe ser susceptible de que se pueda aplicar procedimiento de monitoreo y validación sencillo. Este debe tener un tiempo de vida en anaquel y estabilidad en anaquel comercialmente adecuadas. De manera deseable éste también debe ser económico en cuanto a su fabricación, y lograr desinfección de nivel alto en un tiempo relativamente corto. Ninguno de los desinfectantes de nivel alto conocidos cumple todos estos criterios. Glutaraldehido, ácido peracético, y los fenoles son todos nocivos y tóxicos. Además, se ha demostrado que los residuos de algunos aldehidos sobre los instrumentos reaccionan en forma no conveniente con muestras de biopsia e incluso causan choque anafiláctico inducido químicamente en pacientes sometidos a endoscopia. Se ha demostrado que los residuos de peróxido de hidrógeno interfieren con las muestras de citoscopia tomadas a través de un citoscopio desinfectado, y con muestras para biopsia tomadas a través de un endoscopio. Incluso los desinfectantes de nivel alto más benignos presentan tendencia a ocasionar irritación de la piel o reacción alérgica mientras que otros son considerados como carcinógenos potenciales. Los compuestos de amonio cuaternario ("cuaternarios") se han utilizado ampliamente para desinfección industrial y doméstica durante muchos años y son seguros y fáciles de utilizar. Lamentablemente, aunque se sabe que las formulaciones que contienen compuestos cuaternarios son efectivas contra organismos Gram positivos tales como Streptococcus y Staphylococcus , estos están entre los desinfectantes menos efectivos cuando se utilizan solos. Los compuestos cuaternarios son relativamente no eficaces contra organismos Gram negativos, son notables por su falta de efecto esporicida, y se ha reportado ampliamente que virtualmente no tienen actividad tuberculocida (véase por ejemplo "Disinfection, Sterilization, and Preservation", Seymour S. Block, quinta edición, página 306) . Los cuaternarios son utilizados típicamente a concentraciones que varian desde partes por millón hasta 0.25% p/p. Muchos colaboradores han evaluado compuestos de amonio cuaternario sustituidos en forma diferente, y/o buscado coadyuvantes, que puedan aumentar su efectividad hasta un nivel de desinfección más alto. Por ejemplo, el documento US 6,245,361 describe una combinación de 600-800 ppm de un compuesto cuaternario con un compuesto clorado tal como hipoclorito o diisocianato en el cual el compuesto clorado provee la actividad tuberculocida. Los compuestos clorados son por si mismos excelentes esterilizantes (a los niveles especificados en la patente) y parece ser que la adición de un compuesto cuaternario no produce mejoras en la eficacia esporicida/tuberculocida cuando se compara con el cloro solo. La mejora reclamada es que se dice que la combinación con el compuesto de amonio cuaternario es "menos" tóxica y "menos" irritante para la piel que si fuera el compuesto de cloro solo. Sin embargo, la presencia del compuesto de cloro podria hacer que la composición sea corrosiva hacia muchos materiales de construcción y la combinación comparte la mayoría de las desventajas de la técnica antecedente.

Los desinfectantes que contienen combinaciones de componentes activos tales como en este ejemplo también son inconvenientes con respecto al procedimiento regulatorio. En algunos paises, aunque cada uno de los ingredientes activos sea bien conocido por separado con respecto a la toxicologia y compatibilidad con materiales, la combinación se debe tratar como una nueva entidad previamente desconocida para propósitos regulatorios. El documento US 5,444,094 reconoce que las formulaciones de sal de amonio cuaternario han sido utilizadas desde hace mucho como desinfectantes pero no muestran ninguna actividad tuberculocida. Ni tampoco los éteres de glicol. Sin embargo, el documento US 5,444,094 enseña que una combinación de un compuesto cuaternario a una concentración de 0.1% hasta 0.2% p/p con por lo menos 8% p/p aproximadamente de éter de glicol es tuberculocida, mientras que combinaciones con 6% de éter de glicol no lo son. Esto es sorpresivo, y se atribuye a la disrupción de la pared celular trilaminar de la micobacteria la cual está constituida por 60% de lipidos, por parte del éter de glicol . Los éteres de glicol son solventes fuertes y a estos niveles elevados no son compatibles con una gran mayoría de plásticos y hules utilizados como materiales de construcción. Otra desventaja de la composición del documento US 5,444,094 es que el producto no presenta propiedades esporicidas (de conformidad con los Métodos Oficiales de Análisis de la AOAC (1955) prueba esporicida, referencia No. 966.04) y por lo tanto no es un desinfectante de nivel alto ("HLD") . Se ha sugerido utilizar los desinfectantes con ultrasonido para aniquilar esporas vegetativas. Para dicho uso se ha propuesto cloruro de bencetonio a una concentración de 0.25% y a una temperatura por encima de 60°C. Sin embargo, como se demuestra en la presente invención, dicho tratamiento no es efectivo contra Mycobacterium y el tratamiento no es apropiado para desinfección de nivel alto. Es una práctica actual del usuario de dispositivos médicos utilizar, para dispositivos médicos semi-criticos (es decir, aquellos que entran en contacto con piel y membranas mucosas intactas tales como endoscopios, instrumentos dentales y similares) , tiempos y pasos de limpieza y desinfección cortos separados, y soluciones re-utilizables. Tiempos de limpieza o desinfección por inmersión más largos y soluciones de un solo uso podrian ser en su mayor parte no económicos e imprácticos en la práctica médica o dental actual. Cualquier discusión de la técnica antecedente a lo largo de toda la descripción no deber ser considerada de ninguna manera como una admisión que dicha técnica antecedente es ampliamente conocida o que forma parte del conocimiento general común en el campo. Es un objetivo de la presente invención proveer un desinfectante de nivel alto que evite o mejore por lo menos algunas desventajas de la técnica antecedente. Es un objetivo de modalidades preferidas de la invención proveer un desinfectante de nivel alto que sea estable en anaquel, efectivo en un tiempo breve, y que posea un riesgo ocupacional a la salud significativamente reducido. Las modalidades preferidas de la invención dan como resultado una reducción en 6 unidades logarítmicas regulada en la población de Mycobacterium terrae dentro de un intervalo de 2-10 minutos en las pruebas tuberculocidas de la AOAC y en esporas tanto de B . Subtilis como de Clostridium sporogenes en un tiempo menor de 5 horas de conformidad con los requerimientos de la FDA para desinfección de nivel alto (como se define en Premarket Notification [510 (k)] Submissions for Liquid Chemical Sterilants and High Level Disinfectants, FDA 1993) .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De conformidad con un primer aspecto, la invención provee un método de desinfección de nivel alto (como se define en la presente invención) de una superficie que incluye el paso de tratar la superficie con una composición que incluye un compuesto de amonio cuaternario y en la cual la concentración de dicho compuesto de amonio cuaternario se selecciona de modo tal que sea mayor de 1.0% p/p y la temperatura de tratamiento se selecciona de modo tal que esté en el intervalo de 30°C hasta 80°C, con lo cual se logra una reducción de 6 unidades logarítmicas en Mycobacterium tuberculosis, si estuviera presente en la superficie, en menos de 10 minutos. En modalidades preferidas de la invención, la concentración del compuesto de amonio cuaternario ("cuaternario") es mayor de 2% p/p y de preferencia mayor de 4% p/p. La temperatura se debe elevar a más de 30°C, de preferencia más de 40°C, y más preferido más de 50°C aproximadamente. Sin embargo, de manera deseada la temperatura no supera los 60 °C aproximadamente en vista del riesgo de daño a los instrumentos, aunque con materiales resistentes al calor puede ser de hasta 80°C. Las concentraciones y temperaturas seleccionadas preferidas logran una reducción de 6 unidades logarítmicas en Mycobacterium terrae en menos de 5 minutos. Los expertos en la técnica reconocerán que los compuestos cuaternarios hasta hoy en dia han sido reportados como incapaces de proveer desinfección de nivel alto. Block (citado supra ) , un manual reconocido en la técnica de desinfección, dice de los compuestos cuaternarios "estos no son tuberculocidas o esporicidas o virucidas contra virus hidrofílicos a niveles de concentración altos" . Cuando se utiliza como un "germicida" de nivel bajo, los compuestos cuaternarios típicamente se aplican a las superficies a temperaturas ambientales y a concentraciones de 0.1% aproximadamente hasta 0.25% aproximadamente. No existen sugerencias en la literatura antecedente que un compuesto cuaternario pueda aniquilar Mycobacteri um tuberculosis en ninguna concentración a temperatura ambiente, o que incrementar las temperaturas por encima de 30 °C pueda tener algún efecto benéfico sobre la efectividad biocida del compuesto cuaternario. En efecto, los inventores de la presente invención han descubierto que a temperatura ambiente y a concentraciones de hasta 1% p/p, los compuestos cuaternarios no tienen capacidad de desinfección de nivel alto, e incluso a concentraciones menores de 2% p/p estos no logran dicho nivel en un intervalo breve de tiempo prácticamente corto. Por lo tanto, es sorpresivo descubrir que se puede lograr una desinfección de nivel alto en un tiempo prácticamente corto utilizando un compuesto cuaternario y seleccionando una concentración y condiciones de tratamiento apropiadas.

La temperatura seleccionada de 30°C hasta 80°C se puede producir mediante calor o utilizando otro caótropo fisico. Por ejemplo, el incremento en la temperatura puede ser el resultado de la aplicación de calor (el cual es un caótropo) , o la aplicación de un agente caotrópico fisico tal como radiaciones electromagnéticas (por ejemplo, ultrasonido, micro-ondas, ultravioleta, infrarrojo u otras radiaciones) , campos eléctricos o magnéticos, o incluso agitación o vibración. Otros métodos para aplicar energía incluyen radiación electromagnética o vibración enérgica proveniente de medios mecánicos tales como agitación magnética o con acción de remolino. La energía se puede aportar a partir de irradiación de haz electrónico, láser, electrólisis, o chorros de alta energía. Se puede utilizar en forma conveniente una selección de una combinación de dichas influencias caotrópicas. El incremento en la temperatura también se puede producir mediante otros medios, por ejemplo, reacción química exotérmica. De conformidad con un segundo aspecto, la invención provee un método de conformidad con el primer aspecto, en el cual la composición también incluye un caótropo químico. Un caótropo preferido es boro o un compuesto o complejo de boro. De manera deseable, la composición también incluye un agente secuestrante tal como, por ejemplo, EDTA.

Un agente caotrópico es una interacción fisica o química con la mezcla de compuesto cuaternario y microorganismos que tiende a incrementar la solubilidad de partículas hidrofóbicas en soluciones acuosas, o la cual tiende a desestabilizar las agregaciones de partículas de soluto no polares y micelas, o desnaturaliza (pliega o desdobla) proteínas. Los caótropos físicos para uso en la invención se discutieron anteriormente. Se pueden utilizar algunos caótropos químicos, tales como iones metálicos, aniones orgánicos e inorgánicos, urea, etc, solos con el compuesto cuaternario o en combinación con un caótropo fisico. De preferencia se emplea una combinación de agentes caotrópicos . De conformidad con un tercer aspecto, la invención provee un método de conformidad con el primero o segundo aspectos en el cual la composición también incluye una enzima. De conformidad con un cuarto aspecto, la invención incluye una composición para uso en un método de desinfección de nivel alto (como se define en la presente invención) de conformidad con cualquiera de los aspectos precedentes, y que incluye más de 1% de un compuesto de amonio cuaternario a 30 °C a una concentración de trabajo. Se entenderá que los requerimientos para lograr desinfección de nivel alto implican que el método debe poder cumplir otros requerimientos definidos por la FDA además de lograr una reducción de 6 unidades logarítmicas en Mycobacterium tuberculosis var. bovis. Los métodos preferidos de conformidad con la invención también pueden lograr una reducción de 6 unidades logarítmicas en esporas tanto de B. subtilis como de Clostridium sporogenes en menos de 5 horas de conformidad con los métodos de prueba de la FDA apropiados (que especifica menos de 24 horas) . De conformidad con un quinto aspecto, la invención provee un desinfectante de nivel alto que comprende un compuesto de amonio cuaternario en una concentración mayor de 1% a una concentración de trabajo y en combinación con uno o más compuestos químicos que sean un agente caotrópico pero que no sea un compuesto químico que abra esporas. A menos que el contexto claramente requiera lo contrario, a través de toda la descripción y las reivindicaciones, las palabras "comprende", "que comprende", y similares se deben considerar en un sentido incluyente en oposición a un sentido excluyente o exhaustivo; es decir, en el sentido de "incluyendo, pero sin limitarse a" .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A continuación se describe la invención en forma más particular a manera de ejemplo únicamente. La invención utiliza un compuesto de amonio cuaternario bajo condiciones seleccionadas para lograr desinfección de nivel alto. Son apropiados en la presente invención cualesquiera compuestos cuaternarios comercialmente disponibles. Un compuesto de amonio cuaternario se puede representar mediante la fórmula general (R?R2R3R4N+) X"; Ri, R2, R3 y R4 pueden ser de manera independiente cualesquiera grupos lineales o cíclicos sustituidos o no sustituidos apropiados tales como alquilo, arilo, alcarilo, aralquilo, éter y similares. De preferencia, en la presente invención Ri y R2 se eligen de manera independiente a partir del grupo que consiste de grupos alquilo que tienen de 1 a 3 átomos de carbono, R3 se elige a partir del grupo que consiste de grupos alquilo que tienen de 8 a 20 átomos de carbono, y R4 se elige a partir del grupo que consiste de grupos alquilo que tienen de 8 a 20 átomos de carbono, grupos arilo y grupos alquilo sustituidos con arilo en los cuales dichos grupos alquilo sustituidos tienen 1-3 átomos de carbono y X" se elige para hacer que dicho compuesto de amonio cuaternario sea soluble en agua. Se puede utilizar cualquier compuesto cuaternario apropiado pero, de preferencia, el compuesto cuaternario utilizado en la invención es un compuesto cuaternario de dialquilo y de manera más preferida es un compuesto cuaternario en el cual uno de los alquilos tiene una longitud de cadena menor de 18. De manera deseable, por lo menos uno de los alquilos es un alquilo de C?4-C?8 siendo bastante preferido Ci2. El compuesto cuaternario puede tener más de una cadena alquilo, o puede ser un compuesto cuaternario arilico. El compuesto cuaternario puede ser, por ejemplo, CHG. El contra-ión X" puede ser cualquier contra-ión apropiado, inorgánico u orgánico. Los ejemplos apropiados de X" pueden incluir, pero no se limitan a halogenuro (fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro), hidróxido, tetrafluoroborato, fosfato o carbonato. El término cuaternario tal como se utiliza en la presente invención también abarca mezclas de compuestos de amonio cuaternario. En formas preferidas de la invención, las condiciones seleccionadas incluyen aplicación de una combinación de agentes caotrópicos. Por ejemplo, se utiliza un compuesto cuaternario a 4% p/p en combinación con un compuesto de boro junto con calor o calor y ultrasonido, por ejemplos a 50°C. O como otro ejemplo de uso, se puede utilizar un compuesto cuaternario a 5% p/p con un agente tensoactivo y/o un solvente apropiado, junto con un aporte de energía tal como para incrementar la temperatura hasta 40°C. No es claro si el aporte de energía, tal como el proveniente de calentamiento, ayuda a desplazar el equilibrio de pliegue/desdoble en favor del desdoblamiento de las proteinas/lipoproteinas de la cubierta de la espora y de la membrana celular de Mycobacterium, o si éste únicamente ayuda a proveer un acceso momentáneo de las moléculas cuaternarias a partes de otra manera "inaccesibles" de la superficie de la espora, o supera la inactivación inherente a los compuestos cuaternarios por parte de materia proteinica o si éste es efectivo para activar el compuesto cuaternario o los microorganismos elegidos como blanco en alguna otra manera. En formas bastante preferidas de la invención se utiliza un compuesto cuaternario junto con una proteasa en presencia de bórax y a temperatura elevada. Las condiciones seleccionadas incluyen aporte de energía para incrementar la temperatura desde 30 °C hasta 80°C, de preferencia mayor de 40°C y menor de 60°C. Las temperaturas mayores de 60 °C no son deseables debido al efecto perjudicial de la temperatura sobre los materiales de construcción de instrumentos médicos sensibles al calor. La temperatura se puede elevar mediante aplicación de calor, pero el aporte de energía se puede efectuar por medio de aplicación de energía ultrasónica, radiación en infrarrojo o de microondas, presión alta, la acción de campos eléctricos y/o magnéticos, e incluso agitación o vibración de los cuales todos pueden influir para promover el desdoblamiento (repliegue) . Los caótropos químicos que se pueden combinar con el compuesto cuaternario incluyen: (1) Solventes orgánicos selectos de un tipo que tienda a desnaturalizar, disolver o hinchar las proteínas. En términos generales, los productos no están completamente desdoblados y poseen una conformación ordenada que difiere del estado original. Los solventes que favorecen las conformaciones helicoidales (es decir desdoble) se ejemplifican mediante N-dimetilformamida, formamida, m-cresol, dioxano, CHC13, piridina, dicloroetileno, y 2-cloroetanol. Este grupo también incluye solventes que tienen una tendencia débil a formar puentes de hidrógeno tales como alcoholes, etanol, n-propanol, metanol (especialmente en mezcla con 0.01% de HCl). También, solventes que tienden a desorganizar la estructura, por ejemplo sulfóxido de dimetilo (DMSO) a concentraciones altas, ácido dicloroacético y ácido trifluoroacético, y otros solventes electrofilicos . Se debe mencionar que la gran mayoría de estos compuestos en realidad refuerzan la cubierta de la espora en oposición a actuar como un abre-esporas . (2) Ciertos solutos orgánicos y agentes caotrópicos, tales como urea o clorhidrato de guanidina (GuHCl) . La transición hacia polipéptido enrollado en forma aleatoria es completa para GuHCl 6-8 M a temperatura ambiente excepto por algunas proteínas excepcionalmente estables. Estos agentes pueden ser influenciados marcadamente por la temperatura, pH y otros reactivos y condiciones. Las sales inorgánicas pueden inducir transiciones de configuración en las proteínas. Por ejemplo LiBr, CaCl2, KSCN, Nal, NaBr, bórax, azida de sodio son desnaturalizantes fuertes. Aunque estas sales no necesariamente conducen a una proteina completamente desdoblada, la estructura ordenada residual puede ser alterada mediante aporte de energía, por ejemplo, incrementando la temperatura. Aniones tales como CNS~> I" > Br"> N03"> Cl"> CH3COO"> S042" presentan comportamiento similar al de las sales de guanidinio y sales de tetraalquilamonio. Sin embargo se ha observado que (GuH)2S0 protege algunas proteínas contra la desnaturalización. Se puede utilizar boro en forma de un compuesto o complejo . Adsorción sobre ciertas superficies e interfaces que incluyen zeolitas, incluyendo interfaces aire/liquido. (3) Enzimas, por ejemplo proteasas, amilasa, lipidasa, celulasas y similares.

EJEMPLOS En las siguientes tablas, a menos que se especifique de otra manera, las referencias a "tiempo de aniquilación" significan el tiempo requerido para lograr la aniquilación completa como se define en la prueba de AOAC relevante (identificada de manera más particular en el anexo 1) . "No aniquilación" significa una reducción menor de 2 unidades logarítmicas a partir de la población inicial. A menos que se especifique de otra manera "QUAT" es cloruro de benzalconio, específicamente Gardiquat NC-50 (Albright & ilson) . Los puntos de prueba para bacterias vegetativas (M. terrae) son 2, 5, 10, 20 y 60 minutos, los puntos de prueba para esporas son 0.5, 1, 2, 4, 16, 24, 48 horas. La última columna en cada tabla indica si la combinación evaluada satisface o no el requerimiento de la FDA respecto a desinfección de nivel alto ("HLD") o no la satisface ("F") .

TABLA 1 Ejemplos de la técnica antecedente La tabla 1 muestra ejemplos del uso de compuestos cuaternarios de conformidad con la técnica antecedente en los cuales se utilizan concentraciones en el intervalo de 0.025% hasta 0.25% a temperatura ambiente. Se puede observar que hasta 0.25% (lo cual se considera una concentración alta para formulación de compuestos cuaternarios) , el "tiempo de aniquilación" de Mycobacteri um es mayor de 1 hora a 25°C, y para B . subtilis y C. sporogenes el tiempo de aniquilación es mayor de 24 horas. Como lo muestra la prueba 1.3, el resultado es el mismo a 62°C, incluso en presencia de ultrasonido. Ninguno de los ejemplos en la tabla 1 se puede considerar útil para desinfección de nivel alto. La tabla 2 muestra algunos ejemplos de conformidad con la invención.

TABLA 2 Ejemplos de conformidad con la invención De manera sorprendente, en contraste con los ejemplos de la tabla 1, a una concentración mayor de 1% p/p de compuesto cuaternario y a 40°C, se puede lograr un tiempo de aniquilación de Mycobacterium terrae menor de 5 minutos, y para B. subtilis y C. sporogenes menor de 2 horas, reduciéndose a menos de 1 hora a 5% y 50°C o 1% a 80 °C. Todos los ejemplos de la tabla 2 producen desinfección de nivel alto. El inventor de la presente demuestra que incrementar la temperatura desde 25°C hasta 60°C no tiene un efecto benéfico sobre la capacidad de los compuestos cuaternarios para aniquilar Mycobacterium terrae a las concentraciones de la técnica antecedente de 0.25% p/p. (Pruebas 3.1-3.3 de la tabla 3), con o sin ultrasonido, De igual manera, las pruebas 3.5-3.9 muestran que incrementar la concentración desde 0.25% (1 en 400) hasta 5.0% (1 en 20) lo cual es un incremento de aproximadamente 20 veces por encima de las concentraciones utilizadas en la técnica antecedente no tiene efecto significativo a 25°C. Los inventores de la presente por lo tanto se sorprenden al descubrir que a 50 °C aproximadamente y a una concentración mayor de 0.6%, el tiempo de aniquilación de Mycobacteri um terrae cae repentinamente y de manera abrupta en un tiempo entre 20 y 60 minutos, y para B . subtilis y C. sporogenes a menos de 16 horas. Estos tiempos no son suficientes para desinfección práctica de nivel alto. Para desinfección práctica de nivel alto se debe seleccionar una combinación de una concentración mayor de 1% y un incremento en la temperatura por encima de la temperatura ambiente, y de preferencia mayor de 30°C, más preferido mayor de 40°C (o efecto caotrópico equivalente) . La tabla 4 ejemplifica el efecto de un caótropo químico, en este caso boro.

TABLA 4 Efecto de Bórax Las pruebas 4.1 y 4.2 se efectúan a 25°C y por lo tanto fuera del intervalo seleccionado de la invención. Sin embargo, los resultados para las pruebas 4.3-4.7 que se eligen de conformidad con la invención están en marcado contraste con las pruebas 4.1 y 4.2. La tabla 5 muestra el efecto de ultrasonido.

TABLA 5 Efecto de ultrasonido Una comparación de las pruebas 5.2 con las pruebas 2.2 y 2.3 muestra el efecto benéfico de ultrasonido en combinación con calor, mientras que las pruebas 5.5-5.7 muestran el efecto combinado de caótropos químicos y físicos. La combinación de los ejemplos 5.5-5.7 reduce el tiempo de aniquilación a menos de 2 minutos para M. terrae . El experimento 5.7 muestra que el resultado se puede obtener en presencia de proteasa. La columna 2 de la tabla 6 muestra una concentración de compuesto cuaternario combinado con 0.2% de proteasa, mientras que la columna 3 muestra la temperatura, concentración de bórax (si existiera) , y presencia o ausencia de ultrasonido. De nuevo, se puede observar que a 25°C, ni la proteasa, bórax, ni ultrasonido tienen un beneficio significativo incluso hasta un 2% de concentración de compuesto cuaternario, pero que a temperaturas más altas se presenta un cambio sorpresivo y dramático en el tiempo de aniquilación a 2%.

TABLA 6 Efecto de proteasa, bórax, ultrasonido * Savinase 16L La tabla 7 muestra que se obtienen resultados similares con otros compuestos cuaternarios.

TABLA 7 Otros compuestos cuaternarios (Quat 1) es el compuesto cuaternario de cadena doble, cloruro de didecildimetilamonio (Bardac 2280 de Lonza) . (Quat 2) es el compuesto cuaternario de cadena doble, cloruro de dioctildimetilamonio (Bardac LF-80 de Lonza) . (Quat 3) es Barquat MB-50 (cloruro de N-alquildimetilamonio, C14-50%, C12-40%, C16-10%) , y (Quat 4) es el compuesto cuaternario de cadena individual Dodigen 225 LF (cloruro de N-alquildimetil-amonio, C14-60%, C12-30%, C10-10%) . Como será evidente para los expertos en la técnica a partir de las enseñanzas de la presente, se pueden utilizar compuestos cuaternarios diferentes a aquellos ejemplificados, o se pueden combinar compuestos cuaternarios para los propósitos de la invención. En modalidades preferidas, el compuesto cuaternario se puede formular con uno o más caótropos, por ejemplo boro o un compuesto de boro, enzimas y/o agentes tensoactivos y dentro del intervalo seleccionado de concentraciones o se puede formular como un concentrado pretendido para ser diluido de modo tal que se tenga una concentración de la magnitud seleccionada en la dilución de trabajo. Aunque el incremento de la temperatura tiene un efecto caotrópico directo, se puede recurrir al uso de microondas, ultrasonido, infrarrojo u otra radiación electromagnética sola o en combinación con agentes caotrópicos químicos.

ANEXO 1 Pruebas de la AOAC para determinación de desinfección de nivel alto como se define en los criterios de la FDA actuales (detallados en "Premarket Notification [510 (k)] Submissions for Liquid Chemical Sterilants and High Level Disinfectants FDA 1993") .

Prueba Esporicida de la AOAC: AOAC Ref. No. 966.04, Métodos Oficiales de Análisis de la AOAC.

Actividad Tuberculocida de Desinfectantes de la AOAC AOAC Ref. No. 965.12, Métodos Oficiales de Análisis de la AOAC (1995) .

Pruebaio de Portador de Superficie Dura de la AOAC AOAC Ref. No. 991.47, 991.48 y 991.49, Métodos Oficiales de Análisis de la AOAC (1995) .

Prueban para Productos para Aspersión Germicidas de la AOAC AOAC Ref. No. 961.02, Métodos Oficiales de Análisis de la AOAC (1995) .

Prueba Funguicida de la AOAC AOAC Ref. No. 955.17, Métodos Oficiales de Análisis de la AOAC (1995) .

Claims (65)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1.- Un método para desinfección de nivel alto (como se define en la presente invención) de una superficie que incluye el paso de tratar la superficie con una composición que incluye un compuesto de amonio cuaternario, caracterizado porque la concentración de dicho compuesto de amonio cuaternario es mayor del 1% p/p y la temperatura de tratamiento está en el intervalo de 30°C hasta 80°C, con lo cual se logra una reducción de 6 unidades logarítmicas en Mycobacteri um terrae, si estuviera presente, sobre la superficie en menos de 10 minutos.

2.- Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición logra una reducción de 6 unidades logarítmicas en Mycobacterium terrae, si estuviera presente, sobre la superficie en menos de 5 minutos.

3.- Un método de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque la concentración de compuesto de amonio cuaternario es mayor de 2% p/p.

4.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la concentración de compuesto de amonio cuaternario es mayor de 4% p/p.

5.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el compuesto de amonio cuaternario es (R?R2R3R4N+) X" en la cual Ri, R2, R3 y R son de manera independiente grupos lineales o cíclicos sustituidos o no sustituidos.

6.- Un método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Ri, R2, R3 y R4 son de manera independiente alquilo, arilo, alcarilo, aralquilo o éter.

7. - Un método de conformidad con la reivindicación 5 ó la reivindicación 6, caracterizado porque Ri y R2 se eligen de manera independiente a partir del grupo que consiste de grupos alquilo que tienen de 1 a 3 átomos de carbono, R3 se elige a partir del grupo que consiste de grupos alquilo que tienen 8 a 20 átomos de carbono, y R4 se elige a partir del grupo que consiste de grupos alquilo que tienen 8 a 20 átomos de carbono, grupos arilo y grupos alquilo sustituidos con arilo, en los cuales dichos grupos alquilo sustituidos tienen 1-3 átomos de carbono y X~ se elige de manera tal que dicho compuesto de amonio cuaternario se torne soluble en agua.

8. - Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizado porque por lo menos uno de Ri, R2, R3 y R4 es un grupo alquilo de C?4-C?ß.

9.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, caracterizado porque por lo menos uno de Ri, R2, R3 y R4 es un grupo alquilo de C?2.

10.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el compuesto de amonio cuaternario es gluconato de clorhexidina.

11.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, caracterizado porque X" es un contra-ión inorgánico u orgánico.

12.- Un método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque X~ es halogenuro, hidróxido, tetrafluoroborato, fosfato, o carbonato.

13.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el compuesto de amonio cuaternario es una mezcla de compuestos de amonio cuaternario.

14.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la temperatura es mayor de 40°C.

15.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la temperatura es mayor de 50 °C.

16.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la temperatura no es mayor de 60°C.

17.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la temperatura de 30°C a 80°C se produce mediante un caótropo fisico.

18.- Un método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el caótropo fisico es calor.

19.- Un método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el calor se produce mediante una reacción química exotérmica.

20.- Un método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el agente caotrópico es radiación electromagnética, ultrasonido, agitación o vibración.

21.- Un método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el agente caotrópico es radiación de microondas, radiación UV, radiación IR, un campo eléctrico, un campo magnético, irradiación de haz electrónico, láser, electrólisis, agitación magnética, agitación con acción de remolino, chorros de alta energía, adsorción sobre superficies e interfaces activas.

22.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque la temperatura de 30°C a 80°C se puede producir mediante un caótropo químico.

23.- Un método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el caótropo químico es un metal o ion metálico, un ion orgánico o un ion inorgánico.

24.- Un método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el caótropo químico es boro o un compuesto o complejo de boro.

25.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 24, caracterizado porque se emplea una combinación de agentes caotrópicos.

26.- Un método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque se utiliza una combinación de agentes caotrópicos físicos y químicos.

27.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la composición también incluye un agente secuestrante.

28.- Un método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el agente secuestrante es EDTA.

29.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la composición también incluye una enzima.

30.- Una composición cuando se utiliza en un método de desinfección de nivel alto (como se define en la presente invención) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque incluye más de 1% de un compuesto de amonio cuaternario a 30 °C a una concentración de trabajo.

31.- Una composición de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque incluye también una sustancia que sea un agente caotrópico pero que no es un agente químico que abra esporas.

32.- Una composición de conformidad con la reivindicación 30 ó 31, caracterizada porque la concentración de compuesto de amonio cuaternario es mayor de 2% p/p.

33.- Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 32, caracterizada porque la concentración de compuesto de amonio cuaternario es mayor de 4% p/p.

34.- Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 33, caracterizada porque el compuesto de amonio cuaternario es (R?R2R3R4N+) X~ en la cual Ri, R2, R3 y R son de manera independiente cualquier grupo lineal o ciclico sustituido o no sustituido apropiado.

35.- Una composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque Ri, R2, R3 y R4 son de manera independiente alquilo, arilo, alcarilo, aralquilo o éter.

36.- Una composición de conformidad con la reivindicación 34 ó 35, caracterizada porque Ri y R2 se eligen de manera independiente a partir del grupo que consiste de grupos alquilo que tienen 1 a 3 átomos de carbono, R3 se elige a partir del grupo que consiste de grupos alquilo que tienen 8 a 20 átomos de carbono, y R se elige a partir del grupo que consiste de grupos alquilo que tienen 8 a 20 átomos de carbono, grupos arilo y grupos alquilo sustituidos con arilo, en los cuales dichos grupos alquilo sustituidos tienen 1-3 átomos de carbono y X" se elige de manera tal que dicho compuesto de amonio cuaternario se torne soluble en agua.

37.- Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34 a 36, caracterizada porque uno de Ri, R2, R3 y R es un grupo alquilo con una longitud de cadena menor de 18.

38.- Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34 a 37, caracterizada porque uno de Ri, R2, R3 y R4 es un grupo alquilo de C?4-C?g.

39.- Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34 a 38, caracterizada porque uno de Ri, R2, R3 y R4 es un grupo alquilo de C?2.

40.- Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 39, caracterizada porque el compuesto de amonio cuaternario es un compuesto cuaternario de dialquilo.

41.- Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34 a 40, caracterizada porque X" es un contra-ión inorgánico u orgánico.

42.- Una composición de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque X~ es halogenuro, hidróxido, tetrafluoroborato, fosfato, o carbonato.

43.- Una composición de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque el compuesto cuaternario es gluconato de clorhexidina.

44.- Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 43, caracterizada porque incluye una mezcla de compuestos de amonio cuaternario .

45.- Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 44, caracterizada porque incluye uno o más componentes para una reacción química exotérmica.

46.- Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 45, caracterizada porque incluye también un caótropo químico.

47.- Una composición de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque el caótropo químico es un ion metálico, aniones orgánicos o inorgánicos.

48.- Una composición de conformidad con la reivindicación 47, caracterizada porque el caótropo químico es boro o un compuesto o complejo de boro.

49.- Una composición de conformidad con la reivindicación 47, caracterizada porque el caótropo químico es urea, una sal de guanidinio o sal de tetra-alquil-amonio.

50.- Una composición de conformidad con la reivindicación 47, caracterizada porque el caótropo químico es clorhidrato de guanidina.

51.- Una composición de conformidad con la reivindicación 47, caracterizada porque el caótropo químico es LiBr, CaCl2, KSCN, Nal, NaBr, bórax, azida de sodio.

52.- Una composición de conformidad con la reivindicación 47, caracterizada porque el caótropo químico es un anión que se selecciona a partir de CNS", I", Br", N03", Cl", CH3COO" o S042.

53.- Una composición de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque el caótropo químico es un solvente orgánico de un tipo que tienda a desnaturalizar, disolver o hinchar las proteínas.

54.- Una composición de conformidad con la reivindicación 53, caracterizada porque el caótropo químico es N-dimetilformamida, formamida, m-cresol, dioxano, CHC13, piridina, dicloroetileno, o 2-cloroetanol .

55.- Una composición de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque el caótropo químico es un solvente que tiene una tendencia débil a formar puentes de hidrógeno.

56.- Una composición de conformidad con la reivindicación 55, caracterizada porque el caótropo químico es un alcohol.

57.- Una composición de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque el caótropo químico es etanol, n-propanol, metanol, etanol/0.01% de HCl, n-propanol/0.01% de HCl o metanol/0.01% de HCl.

58.- Una composición de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque el caótropo químico es un solvente que tiende a desorganizar la estructura.

59.- Una composición de conformidad con la reivindicación 58, caracterizada porque el caótropo químico es sulfóxido de dimetilo (DMSO) , ácido dicloroacético, ácido trifluoroacético o un solvente electrofilico.

60.- Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 46 a 59, caracterizada porque se emplea una combinación de agentes caotrópicos.

61.- Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 60, caracterizada porque incluye también un agente secuestrante.

62. - Una composición de conformidad con la reivindicación 61, caracterizada porque el agente secuestrante es EDTA.

63.- Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 62, caracterizada porque también incluye una enzima.

64.- Una composición de conformidad con la reivindicación 63, caracterizada porque la enzima es una proteasa, amilasa, lipidasas o celulasa.

65.- Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 64, caracterizada porque incluye una proteasa y bórax.