KR900006742B1 - N-[(2-옥소피롤리딘-1-일)아세틸]피페라진 유도체 및 노인성 치매용 약제 - Google Patents

N-[(2-옥소피롤리딘-1-일)아세틸]피페라진 유도체 및 노인성 치매용 약제 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

N-[(2-옥소피롤리딘-1-일)아세틸]피페라진 유도체 및 노인성 치매용 약제
본 발명은 N-[(2-옥소피롤리딘-1-일)아세틸]피페라진 유도체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 노인성 치매, 향정신성 및/또는 건망증 방지제용 약제로 특히 유용하다고 밝혀진 N-[(2-옥소피롤리딘-1-일)아세틸]피페라진 유도체, 그의 제조방법, 그의 용도 및 이 화합물을 함유하는 약학제제에 관한 것이다.
N-[(2-옥소피롤리딘-1-일)아세틸]피페라진 유도체는 예를들면, 영국 특허 공개 제2162843-A호 및 유럽 특허 공고 제89900-B호에 유용한 건망증 방지제로 공지되었었다.
본 발명의 발명가들은 이러한 화합물을 포함하는 피페라진족의 건망증 방지제에 대해 연구해왔었다. 그러므로, 본 발명이 완성되었다.
본 발명의 화합물은 몇몇 종류의 노인성 치매를 치료하는데 적용될 수 있다.
본 발명에 따라서, 하기 일반식( I )의 N-[(2-옥소피롤리딘-1-일)아세틸]피페라진 유도체 및 그의 약학적으로 허용 가능한 산-부가염이 제공된다 :
Figure kpo00001
(식중, R은-SO2R1또는-CONHR2이고 ; R1은C1∼C5알킬, C8∼C12페닐알케닐, 아미노. 디메틸아미노, 임의치환된 C6∼C12아릴, 또는 N,S 및 O로 이루어진 군에서 선택된 최소한 하나의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클기이며 ; R2는 아미노, C1∼C5알킬아미노, C1∼C5알킬, 또는 임의 치환된 C6∼C12아릴이다).
상기 정의에서 사용되는 용어는 하기에 설명된다.
알킬로는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 이소부틸, 3차-부틸, n-펜틸, 및 이소펜틸을 예로들 수 있다.
페닐알케닐로는, 스티릴, 페닐프로페닐, 페닐부테닐, 및 페닐펜테닐을 예로들 수 있다.
아릴로는, 페닐, α-나프틸, 및 β-나프틸을 예로들 수 있다.
헤테로사이클기로는, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 및 피리미디닐을 예로들 수 있다.
아릴에 존재할 수 있는 치환체로는, 상술한 알킬, 알콕시, 할로겐, 아세틸아미노, 및 니트로를 예로들 수있다.
할로겐으로는 염소, 불소, 브롬 및 요오드를 예로들 수 있다.
알콕시로는, 메톡시, 에톡시, 및 프로폭시를 예로들 수 있다.
본 발명의 화합물( I )은 주로 하기 도식에 따라 제조된다 :
Figure kpo00002
(식중, Hal 및 X는 각각 할로겐이고 ; R1및 R2는 상기 정의와 동일하다. 그러나, 방법 B에서 R2는 알킬 또는 임의 치환된 아릴이다. )
(방법 A)
화합물(II)를 적절한 용매내에서 설포닐 할라이드(III)과 반응시켜 화합물( I a )을 수득한다.
용매로는, 반응 시약이 용해될 수 있는 불활성 유기 용매를 사용할 수 있다. 예를들면, 벤젠, 톨루엔, 및 크실렌과 같은 방향족 용매 ; 메탄올, 에탄올, 및 이소프로판올과 같은 알칸올 ; 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸렌글리콜, 디에틸 에테르, 및 디부틸 에테르와 같은 에테르 ; 디메틸포름아미드, 및 디메틸설폭시드를 사용할 수 있다.
또한, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 3차 아민을 산 수용체로 가하여 반응을 가속시킬 수 있다.
반응은 -20∼100℃, 바람직하게는 -5∼30℃의 온도에서 수행한다.
(방법 B)
화합물(II)를 적절한 용매내에서 이소시아네이트(IV)와 반응시켜 목적 화합물( I b )를 수득한다. 용매로는, 메탄올, 에탄올, 벤젠, 클로로포름, 디클로로메탄, 및 사염화탄소를 사용할 수 있다.
반응은 -10∼100℃, 바람직하게는 실온 부근(1∼30℃)의 온도에서 수행한다.
(방법 C)
(1) 화합물(II)를 적절한 용매내에서 페닐 할로게노포르메이트(V)와 반응시켜 화합물(VI)을 수득한다. 용매로는, 메탄올, 에탄올, 벤젠, 클로로포름, 디클로로메탄, 및 사염화탄소를 사용할 수 있고, 산 수용체로는, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기를 사용할 수 있다.
반응은 -10∼100℃, 바람직하게는 실온 부근에서 수행한다.
(2) 이전 단계(1)에서 수득된 화합물(VI)을 아민(VII)과 반응시켜 목적 화합물( I b )을 수득한다.
반응은 50∼150℃, 바람직하게는 100℃부근에서 수행한다.
상기 방법 A∼방법 C와는 별도로, 하기 방법을 목적 화합물( I )의 합성 방법으로 제시한다.
(a)
Figure kpo00003
(식중, R1은 상기 정의와 동일하고 ; R3는 C1∼C3알킬이다.)
(b)
Figure kpo00004
(식중, R1은 상기 정의와 동일하고 ; Ha1은 할로겐이고 ; M은 금속원자(예. 나트륨,칼륨)이다.)
(c)
Figure kpo00005
(식중, R1은 상기 정의와 동일하고 ; R4는 히드록시 또는 할로겐이다.)
출발물질(II)는 예를들면, 하기 제조방법으로 제조된다.
Figure kpo00006
(식중, R3는 상기 정의와 동일하다.)
화합물( I )은 그의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 산으로는 염산, 황산, 인산, 질산, 브롬화수소산, 및 요오드화 수소산과 같은 무기산 및 아세트산, 말레산, 말산, 시트르산, 락트산, 숙신산, 및 메탄설폰산과 같은 유기산이 포함된다.
본 발명의 화합물( I )은 노인성치매, 정신병, 또는 건망증 환자를 치료하는데 효과적이며 노인성 치매, 향정신성 또는 건망증 방지제용 약제로서 유용하다.
본 발명의 목적 화합물( I )을 사람 또는 동물이 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 예를들면, 화합물( I )을 정제, 입제, 분제, 캡슐, 또는 액형의 형태로 경구 투여, 또는 주사제 또는 좌제로 비경구 투여할 수 있다. 이 제제는 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 안정제, 교미제, 현탁제, 분산제, 가용화제 및 방부제와 같은 부가제를 사용하여 공지된 제조방법으로 제조한다. 희석제로는 락토오스,슈크로오스, 녹말, 셀룰로오스, 및 소르비트 ; 결합제로는 아라비아검, 젤라틴 및 폴리비닐피롤리돈 ; 및 윤활제로는, 마그네슘 스테아레이트, 활석 및 실리카겔을 각각 예로들 수 있다. 본 발명의 목적 화합물( I )을 노인성 치매의 치료에서 사용할때에, 약 0.01∼20mg/kg의 일일 투여량을 일회에 또는 몇차례에 걸쳐 경구 또는 비경구 투여할 수있다.
본 발명의 구현은 하기 제시되는 실시예, 참고예 및 제조예에서 기술하겠다.
실시예, 참고예 및 표에서 사용되는 약어는 하기 의미를 갖는다.
Me : 메틸, Et : 에틸, i-Pr : i-프로필, n-Bu : n-부틸, Ac : 아세틸, MeOH : 메탄올, EtOH : 에탄올, Et2O : 디에틸 에테르, Et3N : 트리에틸아민
[실시예]
[실시예 1]
1-[(2-옥소피롤리디닐-1-일)아세틸]-4-(4-메톡시벤젠설포닐)피페라진
Figure kpo00007
1.030g(4.88밀리몰)의 [(2-옥소피롤리디닐-1-일)아세틸]피페라진(II)을 15ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 1.108g(5.36밀리몰)의 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드 및 0.748ml(5.36밀리몰)의 트리에틸아민을 빙냉 교반하에서 혼합물을 가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 45분동안 교반한 후, CH2Cl2로 희석한다. 용액을 묽은 HCl, 물, 수성 NaHCO3, 및 물로 각각 세척하고 건조시킨다. 용매를 증발시킨후, 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피(실리카겔 : 91g)시키고 CHCl3-MeOH(30 : 1∼9 : 1 v/v)로 용출시킨다. 용출분획으로부터 수득된 1.63g의 결정을 MeOH에서 재결정시켜, 1.339g의 프리즘상 목적 화합물(수율 : 72.0%)을 수득한다.
원소분석 : C17H23N3O5S
계산치 : C ; 53.53, H ; 6.08, N ; 11.02, S ; 8.41(%)
실측치 : C ; 53.30, H ; 6.06, N ; 10.97, S ; 8.29(%)
IR(Nujo1) : 3082,1687,1668,1598,1578,1498,1458,1448,1408cm-1
NMR(CDC13-CD3OD=4 : 1 v/v) : δ1.9∼2.2(m,2H), 2.41(t,J=7Hz,2H), 3.03(br,4H), 3.45(t,J=7Hz,2H), 3.61(br,4H), 3.89(s,3H), 4.04(s,2H), 7.05(d, J =10Hz,2H), 7.71(d, J =10Hz,2H)
[실시예 2 내지 17]
Figure kpo00008
(식중, R1은 상기 정의와 동일하다. )
실시예 1와 동일한 방법에서, 반응을 표 1에 제시된 조건에서 수행하여, 목적 화합물( I )을 수득한다. 그 성질은 표 2에 제시한다.
[표 1]
Figure kpo00009
[표 2]
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
[실시예 18]
1-메틸카르바모일-4-[(2-옥소피롤리딘-l-일)아세틸]피페라진(Ib-1)
Figure kpo00013
700mg(3.31밀리몰)의 (2-옥소피롤리딘-1-일)아세틸피페라진을 10.5m1의 CH2C12에 용해시키고, 0.215ml(3.64밀리몰)의 메틸 이소시아네이트를 빙냉하에서 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간동안 교반한다. CH2C12를 증발시킨 후, 침전된 결정을 Et2O로 세척하고 여과로 수거한다. EtOH-Et2O에서 재결정하여, 856mg의 무색 프리즘상 목적 화합물(수율 : 96.3%)을 수득한다.
융점 : 203.0∼205.0℃
원소분석 : C12H20N4O3
계산치 : C ; 53.72, H ; 7.51, N ; 20.88(%)
실측치 : C ; 53.77, H ; 7.53, N ; 20.69(%)
IR(Nujo1) : 3347,1681,1658,1620,1552,1492,1469,1454,1411,1398(cm-1)
NMR(CDCl3-CD3OD=4 : 1 v/v) : δ2.14(q,J=7Hz,2H) ; 2.46(t,J=7Hz,2H) ; 2.77(s,3H) ; 3.37∼3.60(m,10H) ; 4.13(s,2H)
[실시예 19 내지 22]
Figure kpo00014
(식중, R2는 상기 정의와 동일하다. )
실시예 17과 동일한 방법으로, 반응을 표 3에 제시된 조건하에서 수행하여, 목적 화합물( I b )을 수득한다. 그 성질은 표 4에 제시된다.
[표 3]
Figure kpo00015
[표 4]
Figure kpo00016
[실시예 23]
1-[(2-옥소피롤리딘-1-일)아세틸]-4-히드라지노카르보닐피페라진( I b-5)
Figure kpo00017
(1) 5.026g(23.790밀리몰)의 [(2-옥소피롤리딘-1-일)아세틸]피페라진을 90ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 3.283ml(26.169밀리몰)의 페닐 클로로포르메이트 및 3.982ml(28.549밀리몰)의 트리에틸아민을 빙냉 교반하에서 혼합물에 가한다. 10분후, 혼합물을 실온으르 가온하고 1시간동안 교반한다. 반응용액을 묽은 HCl, 수성 NaHCO3, 및 물로 각각 세척한다. 건조후, 용매를 유거한다. 잔류물을 Et2O로 세척하고 CH2CI2-Et2O에서 재결정하여, 7.710g의 프리즘상 목적 화합물(수율 : 97.8%, 융점 : 185.0∼186.0℃)을 수득한다.
원소분석 : C17H21N3O4
계산치 : C ; 61.62, H ; 6.39, N ; 12.68(%)
실측치 : C ; 61.56, H ; 6.40, N ; 12.65(%)
IR(Nujo1) : 1722,l679,1661,1592,1494,1460,1443,1419cm-1
IR(CHC13) : 1719,1682,1664,1594,1495,146l,1421cm-1
NMR[CDC13) : δ2.12(오중선,J=7Hz,2H), 243(t,J=7Hz,2H), 330∼3.85(m,10H), 4.12(s,2H), 7.00∼7.50(m,5H)
(2) 3.380g(10.200밀리몰)의 1-페녹시카르보닐-4-(2-옥소피롤리딘-1-일) 아세틸피페라진에 10ml의 히드라진 수화물(100%)을 가하고, 혼합물을 90℃에서 30분 동안 교반한다. 감압하에서, 용액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 : 273.9g)시키고, CHC13-MeOH-진한 암모니아수(32 : 6 : 1 v/v/v)로 용출시켜, 1.302g의 프리즘상 표제 화합물(수율.46.8%)을 수득한다.
융점 : 164.0∼166.0℃(i-프로필 알콜에서 재결정)
원소분석 : C11H19N5O3·1/5H2O
계산치 : C ; 48.41, H ; 7.17, N ; 25.66(%)
실측치 : C ; 48.35, H ; 7.12, N ; 25.88(%)
IR(Nujo1) : 3200,1683,1648,1510,1500,1454,1412cm-1
NMR(CDC13-CD3OD=10 : 1 v/v) : δ2.0g(오중선,2H), 2.44(t,2H,J=7Hz), 320∼3.80(m,10H), 411(s,2H)
[참고예]
(2 - 옥소피롤리딘-1-일) 아세틸피페라진
18.133g(115밀리몰)의 메틸 2-옥소-1-피롤리디닐 아세테이트에 19.778g(230밀리몰)의 피페라진을 가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 20분 동안 가열한다. 감압하에서 과량의 피페라진을 증발시킨후, 잔류물을 실라카겔 컬럼 크로마토그래피시키고 CHCl3-MeOH-진한 암모니아수(32 : 4 : 0.5∼32 : 6 : 1 v/v/v)의 혼합물로 용출시킨다. 용출 분획을 감압하에서 농축시켜, 16,856g의 결정상 목적 화합물(수율 : 69.1%)을 수득한다.
융점 : 1l6.0∼l17.0℃(i-프로판올-Et2O에서 재결정)
원소분석 : C10H17N3O2
계산치 : C ; 56.85, H ; 8.11, N ; 19.89(%)
실측치 : C ; 56.74, H ; 8.08, N ; 19.75(%)
IR(Nujo1) : 3295,1676,1642,l488,1463,1451,1436,1408cm-1
NMR(CDC13) : δ1.87(br,s,1H ; CD3OD의 첨가로 감소됨) 1.95∼2.25(m,2H), 2.43(t,J=7Hz,2H), 3.84(t,J=6Hz,4H), 3.4∼3.6(m,5H), 4.10(s,2H)
[실험예]
마우스에서 ECS-유도된 건망증에 대한 예방
시험 장치는 백색 나무단(10×10×1cm)이 한쪽 가장자리에 놓인 전기 전도성 격자 바닥의 흑색 아크릴수지 상자(30×30×30cm)이다. 계단 내려서기 수동적 회피(step-down passive avoidance) 시험을 각각 10SD마우스(수컷,4∼5주됨)의 3군에 대해 수행한다. 대조군인 첫번째 군의 동물에게 용매를 경구 투여하고 획득 시도 60분전에 다른 2군에 5 및 50mg/kg투여량의 시험 화합물을 경구 투여한다. 획득 시도에서, 마우스를 각각 단에 놓고 마우스가 단을 벗어나자마자 격자 바닥을 통해 기어오르는 발에 충격(3mA,5초 동안)을 주었다. 발에 충격을 준지 5∼10분후, 전기 경련 충격(30mA,l00Hz(장방형 파선),0.2초 동안)을 각막을 통해 1회 준후 각 동물을 원래의 케이지에 놓는다. 24시간후에, 각각의 마우스를 다시 단에 놓고 격자 바닥으로 내려서는 잠복기를 측정한다. 기억력 시험에서 잠복기가 길면 잘 획득했음을 나타낸다. 단을 내려가는데 있어서의 잠복기는 맨-휘트니(Mann-Whitney) U-시험을 사용하여 평가한다.
표 5에서, 결과는 대조군에 대한 잠복기를 100으로 정의할때의 백분율 변화로 나타낸다.
[표 5]
전기 경련 충격에 의해 유도된 건망증에 대한 화합물의 효과
Figure kpo00018
*p＜0.05 **p＜0.025 ***＜0.01

Claims (7)

  1. 하기 일반식( I )의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 산-부가염 :
    Figure kpo00019
    (식중, R은-SO2R1또는-CONHR2이고 ; R1은 C1∼C5알킬, C8∼C12페닐알케닐, 아미노, 디메틸아미노, 임의 치환된 C6∼C12아릴, 또는 N,S, 및 O로 이루어진 군에서 선택된 최소한 하나의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로 사이클기이며 ; R2는 아미노, C1∼C5알킬아미노, C1∼C5알킬, 또는 임의 치환된 C6∼C12아릴이다)·
  2. 제 1 항에 있어서, 1- [(2-옥소피롤리딘-1-일)아세틸]-4- [(4-플루오로벤젠) 설포닐]피페라진인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 1- [(2-옥소피롤리딘-1-일)아세틸]-4- [(2-페닐에테닐)설포닐]피페라진인 화합물.
  4. 제 l 항에 있어서, 1-카르바조일-4-[(2-옥소피롤리딘-1-일)아세틸]피페라진인 화합물.
  5. 하기 일반식( I )의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 산-부가염을 약리학적 유효량으로 함유하는 노인성 치매, 정신병, 또는 건망증 환자의 치료용 약학 조성물 :
    Figure kpo00020
    (식중, R은 -SO2R1또는 -CONHR2이고 ; R1은 C1∼C5알킬, C8∼C12페닐알케닐, 아미노, 디메틸아미노, 임의 치환된 C6∼C12아릴, 또는 N,S, 및 O로 이루어진 군에서 선택된 최소한 하나의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클기이며 ; R2는 아미노, C1∼C5알킬아미노, C1∼C5알킬, 또는 임의 치환된 C6∼C12아릴이다).
  6. 하기 일반식(II}의 화합물을 하기 일반식(III)의 설포닐할라이드, 또는 하기 일반식(IV)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식( I )의 화합물의 제조방법 :
    Figure kpo00021
    Hal-SO2R1(III)
    R2NCO (IV)
    (식중, R은 -SO2R1또는 -CONHR2이고 , R1은 C1∼C5알킬, C8∼C12페닐알케닐, 아미노, 디메틸아미노, 임의 치환된 C6∼C12아릴, 또는 N,S, 및 O로 이루어진 군에서 선택된 최소한 하나의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클기이며 ; R2는 아미노, C1∼C5알킬아미노, C1∼C5알킬, 또는 임의 치환된 C6∼C12아릴이고, Ha1은 할로겐이다).
  7. 하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(V)의 페닐 할로게노포르메이트와 반응시켜 하기 일반식(VI)의 화합물을 수득하고, 화합물(VI)를 하기 일반식(VII)의 아민과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식( I )의 화합물의 제조방법 :
    Figure kpo00022
    X-COO-Ph (V)
    Figure kpo00023
    R2NH2 (VII)
    (식중, R은-SO2R1또는-CONHR2이고, R1은C1∼C5알킬, C8∼C12페닐알케닐, 아미노, 디메틸아미노, 임의 치환된 C6∼C12아릴, 또는 N,S, 및 O로 이루어진 군에서 선택된 최소한 하나의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클기이며 ; R2는 아미노, C1∼C5알킬아미노, C1∼C5알킬, 또는 임의 치환된 C6∼C12아릴이고 ; Ph는 페닐이고, X는 할로겐이다).
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1231477B (it) * 1989-07-12 1991-12-07 Sigma Tau Ind Farmaceuti (pirrolidin-2-one-1-il) acetammidi quali attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti
US5250528A (en) * 1989-08-02 1993-10-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New aminopiperazine derivatives
IT1243702B (it) * 1990-08-08 1994-06-21 Pulitzer Italiana Composti ad attivita' nootropa, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
CA2287292A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfonamide derivatives, their production and use
CN1290254A (zh) 1998-02-05 2001-04-04 武田药品工业株式会社 氨磺酰衍生物及其制备和用途
AUPP818099A0 (en) 1999-01-14 1999-02-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New n-containing heterocyclic compounds
CA2440389A1 (en) 2001-03-09 2002-10-03 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aminopyrrolidine sulfonamides as serine protease inhibitors
US6710061B2 (en) 2001-03-09 2004-03-23 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Aminopyrrolidine sulfonamides as serine protease inhibitors
ATE445838T1 (de) 2001-07-25 2009-10-15 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
WO2006116718A2 (en) 2005-04-28 2006-11-02 Proteus Biomedical, Inc. Pharma-informatics system
JP2010503710A (ja) 2006-09-18 2010-02-04 ラプトール ファーマシューティカル インコーポレイテッド 受容体関連タンパク質（ｒａｐ）結合体の投与による肝障害の処置
WO2010095940A2 (en) 2009-02-20 2010-08-26 To-Bbb Holding B.V. Glutathione-based drug delivery system
KR101741629B1 (ko) 2009-05-06 2017-05-31 라보라토리 스킨 케어, 인크. 활성제-칼슘 포스페이트 입자 복합체를 포함하는 피부 전달 조성물 및 이들을 이용하는 방법
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE864269A (fr) * 1977-03-03 1978-06-16 Parke Davis & Co Nouveaux n-(aminoalkyl substitue)-2-oxo-1-pyrrolidine-acetamides et procedes pour les produire
EP0005689B1 (fr) * 1978-05-08 1981-03-18 U C B, S.A. Nouveaux acides lactame-N-acétiques et leurs amides, leurs procédés de préparation et compositions thérapeutiques
US4372960A (en) * 1980-12-12 1983-02-08 Warner-Lambert Company Quaternary derivatives of N-(substituted-aminoalkyl)-2-oxo-1-pyrrolidine-acetamides as cognition activators
FR2515179A1 (fr) * 1981-07-24 1983-04-29 Hoffmann La Roche Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique
EP0089900B1 (en) * 1982-03-24 1985-12-27 Prodes S.A. New n-((2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetyl)piperazines, the methods of producing such new compounds and their salts as well as pharmaceutical preparations for therapeutic use containing these compounds or salts
US4668687A (en) * 1984-07-23 1987-05-26 Bristol-Myers Company Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones
CA1250291A (en) * 1984-07-23 1989-02-21 Bristol-Myers Company Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)-piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones
GB8512163D0 (en) * 1985-05-14 1985-06-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Oxothiazolidine compound

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