KR20240160519A - Biodegradable nerve conduit having microchannels and micropores and manufacturing method of the same - Google Patents
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Abstract
본 발명은 스피닝 드럼을 이용하여 제조된 유리섬유다발을 유리관에 삽입하고, 유리관 내부에 생성된 유리섬유다발 사이의 공극에 친수성 용매에 용해된 소수성의 생분해성 고분자 용액을 주입함으로써 제조된 미세채널 및 기공을 가지는 생분해성 신경도관으로서, 상기 유리섬유다발 제조시의 스피닝 드럼의 선속도(v)가 35~65m/s이고, 상기 미세채널 한 개의 지름은 18~25um이며, 상기 미세채널 전체 표면적과 미세기공 전체 표면적의 비율은 1 : 33~40인 것을 특징으로 하는 생분해성 신경도관 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 생분해성 신경도관은 생체적합성 및 생분해성이 우수하고, 미세채널 및 미세기공이 형성되어 효과적으로 신경을 재생할 수 있다.The present invention relates to a biodegradable nerve conduit having microchannels and pores, which is manufactured by inserting a glass fiber bundle manufactured using a spinning drum into a glass tube and injecting a hydrophobic biodegradable polymer solution dissolved in a hydrophilic solvent into the gaps between the glass fiber bundles created inside the glass tube, wherein the linear velocity (v) of the spinning drum when manufacturing the glass fiber bundle is 35 to 65 m/s, the diameter of one microchannel is 18 to 25 um, and the ratio of the total surface area of the microchannel to the total surface area of the micropores is 1:33 to 40, and a method for manufacturing the same. The biodegradable nerve conduit according to the present invention has excellent biocompatibility and biodegradability, and can effectively regenerate nerves due to the formation of microchannels and micropores.
Description
본 발명은 미세채널 및 미세기공이 형성된 생분해성 신경도관 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 스피닝 드럼을 이용하여 제조된 유리섬유다발을 유리관에 삽입하고, 유리관 내부에 생성된 유리섬유다발 사이의 공극에 친수성 용매에 용해된 소수성의 생분해성 고분자 용액을 주입함으로써 제조된 미세채널 및 기공을 가지는 생분해성 신경도관으로서, 상기 미세채널 한 개의 지름은 18~25um이며, 상기 미세채널 전체 표면적과 미세기공 전체 표면적의 비율은 1 : 33~40인 것을 특징으로 하는 생분해성 신경도관 및 이의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a biodegradable nerve conduit having microchannels and micropores formed therein and a method for manufacturing the same, and more specifically, to a biodegradable nerve conduit having microchannels and pores manufactured by inserting a glass fiber bundle manufactured using a spinning drum into a glass tube and injecting a hydrophobic biodegradable polymer solution dissolved in a hydrophilic solvent into the gaps between the glass fiber bundles formed inside the glass tube, wherein the diameter of each microchannel is 18 to 25 um and the ratio of the total surface area of the microchannel to the total surface area of the micropores is 1:33 to 40, and to a method for manufacturing the same.
성숙한 뉴런(mature neuron)이 재생되지 않는 손상된 신경을 재생하는 것은 매우 어렵다. 그러나 신경 세포(뉴런)의 세포체에서 길게 뻗어 나온 가지인 축삭을 신장시킬 수 있는 적절한 환경이 제공된다면 신경기능의 회복이 가능하게 된다.It is very difficult to regenerate damaged nerves where mature neurons do not regenerate. However, if an appropriate environment is provided to elongate the axon, a long branch extending from the cell body of the nerve cell (neuron), recovery of nerve function is possible.
손상된 신경을 치료하기 위해 시행되고 있는 방법으로는 환자의 신경을 전달 및 수득하여 이식하는 자가이식법(autologous)이 있으며, 이는 절단된 신경의 양쪽을 봉합하는 방법이다. 그러나 상기와 같은 방법의 경우 손상 부위의 신경 조직과 이식되어지는 신경조직의 굵기 및 형태를 일치시키기 어렵고, 채취 가능한 신경에도 제한이 있으며, 이식 신경을 채취한 부위에서도 기능의 저하가 일어날 수 있다는 문제점이 있으므로, 이러한 문제점을 해소하기 위한 시도들이 필요하다.One method being used to treat damaged nerves is the autologous method, which involves transferring and harvesting the patient's nerves and transplanting them, which involves suturing both sides of the severed nerve. However, in the case of the above method, it is difficult to match the thickness and shape of the nerve tissue of the damaged area with the nerve tissue being transplanted, there are limitations on the nerves that can be harvested, and there is a problem that functional decline may occur in the area where the transplanted nerve is harvested, so attempts are needed to solve these problems.
인공신경(artificial graft)인 신경도관은 자가이식법의 대체수단으로서 주목받고 있다. 신경도관은 합성재료로 구성되어 있으며, 손상된 신경부위 사이를 연결해줌으로써 신경이 재생될 수 있도록 가교(bridge) 역할을 한다. 신경도관의 이용은 신경 재생에 부정적인 영향을 미치는 반흔 조직 및 물질들의 침투를 막을 수 있고, 신경 재생을 올바른 방향으로 유도할 수 있을 뿐만 아니라 신경 자체에서 분비되는 신경 재생 촉진물질들이 도관 내에 유지시킬 수 있는 이점을 갖기 때문에 각광받고 있다.Artificial nerve grafts, or nerve conduits, are gaining attention as an alternative to autografting. Nerve conduits are made of synthetic materials and act as bridges to connect damaged nerve areas, thereby allowing nerve regeneration. The use of nerve conduits is gaining attention because they can prevent the infiltration of scar tissue and substances that have a negative effect on nerve regeneration, and can induce nerve regeneration in the right direction, as well as maintain nerve regeneration-promoting substances secreted by the nerve itself within the conduits.
신경도관은 조직 거부 반응이 나타나지 않아야 하며, 신경 재생 후 별도의 제거 시술을 하지 않도록 해야 하므로, 생체적합성 및 생분해성을 가져야 한다. 신경도관의 재료로는 생체적합성이 우수한 천연 고분자 재료인 콜라겐이 가장 많이 사용된다. 그러나 콜라겐은 추출 및 보관 방법이 까다롭고 대량 생산이 어렵다는 문제점이 있고, 제작비용이 비싸 경제적인 측면에서 이용에 어려움이 있다. 신경도관은 신경도관 삽입 후 움직임에도 신경도관의 말단 부위가 안정적으로 유지될 수 있도록 적절한 신축성 및 인장강도를 가져야하지만 콜라겐의 경우에는 인장력이 약하므로 임상 사용에 한계가 있다. 또한, 생분해성을 갖는 신경도관을 제조하기 위한 신경도관의 재료로는 구조 안정성 및 우수한 인장강도를 제공할 수 있는 PLA, PLGA 등의 합성 고분자가 가장 많이 사용된다. 그러나 합성 고분자 기반 신경도관은 물성 제어가 어려우며, 지금까지 알려진 합성 고분자 기반 신경도관은 체액의 교환의 쉽게 이루어지지 않는 단점이 있다. 이외에도 신경도관은 신경 재생이 일어나는 동안 도관 내부 공간을 유지시킬 수 있는 기계적 물성을 가져야 하며, 시술 부위 주변 정상 조직이 손상되지 않는 재료이어야 하고 시술 용이성을 가져야 한다.Nerve conduits should not cause tissue rejection and should not require separate removal after nerve regeneration, so they should be biocompatible and biodegradable. Collagen, a natural polymer material with excellent biocompatibility, is the most commonly used as a nerve conduit material. However, collagen has the problem that its extraction and storage methods are difficult, mass production is difficult, and its production cost is high, making it difficult to use in terms of economy. Nerve conduits should have appropriate elasticity and tensile strength so that the terminal part of the nerve conduit can be stably maintained even after movement after insertion of the nerve conduit. However, collagen has weak tensile strength, so it has limitations in clinical use. In addition, synthetic polymers such as PLA and PLGA, which can provide structural stability and excellent tensile strength, are the most commonly used materials for manufacturing biodegradable nerve conduits. However, it is difficult to control the physical properties of synthetic polymer-based nerve conduits, and the synthetic polymer-based nerve conduits known so far have the disadvantage of not easily allowing body fluid exchange. In addition, the nerve conduit must have mechanical properties that can maintain the internal space of the conduit while nerve regeneration occurs, be made of a material that does not damage normal tissue around the procedure site, and be easy to operate.
한편, 종래의 신경도관은 속이 비어있는 구조를 가지고 있으며, 이를 이용하여 신경을 재생시킬 경우 신경이 방향성 없이 자라게 되어 회복이 현저히 늦어지게 되므로, 신경에게 방향성을 제공한다면 회복 속도를 향상시킬 수 있다. 또한 신경은 신경 축삭이 신장됨으로써 재생될 수 있는데, 이는 손상된 신경으로부터 분비되는 영양인자들이 신경도관 내에서 잘 분비되고, 체액 교환이 용이한 환경을 제공한다면 신경 축삭의 성장을 촉진시킴으로써 회복 속도를 향상시킬 수 있다.On the other hand, conventional nerve conduits have a hollow structure, and when nerves are regenerated using this, the nerves grow without directionality, which significantly delays recovery, so if directionality is provided to the nerves, the recovery speed can be improved. In addition, nerves can be regenerated by the elongation of nerve axons, and if nutritional factors secreted from damaged nerves are well secreted within the nerve conduit and an environment in which body fluid exchange is easy is provided, the recovery speed can be improved by promoting the growth of nerve axons.
종래에 신경이 방향성을 갖고, 체액 교환이 용이하게 이루어질 수 있도록 형성된 신경도관이 알려진 바 있다. 구체적으로, 한국등록특허 제2041231호는 신경도관 제조방법에 관한 것으로, 신경이 방향성을 갖도록 신경도관 내에 미세채널이 형성되어 있고, 체액 교환이 용이하게 이루어질 수 있도록 신경도관 내에 기공이 형성되어 있다. 그러나 종래 기술은 단순히 신경도관에 미세채널 및 기공 형성 여부만을 개시하고 있을 뿐, 신경 재생 효율에 영향을 줄 수 있는 신경도관에 형성된 미세채널 전체 표면적과 미세기공 전체 표면적 비율에 대한 구성과 적절한 지름을 갖는 미세채널을 제조하기 위한 유리섬유다발 제조 조건에 대한 구성은 전혀 개시되어 있지 않다.Conventionally, a nerve conduit formed so that the nerves have directionality and body fluid exchange can be easily performed has been known. Specifically, Korean Patent No. 2041231 relates to a method for manufacturing a nerve conduit, in which microchannels are formed in the nerve conduit so that the nerves have directionality, and pores are formed in the nerve conduit so that body fluid exchange can be easily performed. However, the conventional technology only discloses whether microchannels and pores are formed in the nerve conduit, and does not disclose at all the configuration for the ratio of the total surface area of the microchannels formed in the nerve conduit to the total surface area of the micropores, which can affect the nerve regeneration efficiency, and the configuration for the manufacturing conditions of a glass fiber bundle for manufacturing microchannels having an appropriate diameter.
이에, 본 발명자들은 상기 종래기술들의 문제점들을 극복하기 위하여 예의 연구노력한 결과, 적절한 지름을 갖는 미세채널을 제조하기 위한 조건과 신경도관에 형성된 미세채널 전체 표면적 및 미세기공 전체 표면적의 비율을 설정함으로써 형성된 생분해성 신경도관의 경우, 신경 재생이 효과적으로 이루어질 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.Accordingly, the inventors of the present invention have conducted extensive research efforts to overcome the problems of the above-mentioned prior arts, and have confirmed that nerve regeneration can be effectively achieved in the case of a biodegradable nerve conduit formed by setting conditions for manufacturing microchannels having an appropriate diameter and the ratio of the total surface area of the microchannels formed in the nerve conduit to the total surface area of the micropores, thereby completing the present invention.
따라서, 본 발명의 주된 목적은 생체적합성 및 생분해성이 우수하고, 미세채널 및 미세기공이 형성되어 효과적으로 신경을 재생할 수 있는 미세채널 및 미세기공이 형성된 생분해성 신경도관을 제공하는 데 있다.Accordingly, the main purpose of the present invention is to provide a biodegradable nerve conduit having excellent biocompatibility and biodegradability and having microchannels and micropores formed therein, which can effectively regenerate nerves.
본 발명의 다른 목적은 상기 미세채널 및 미세기공이 형성된 생분해성 신경도관을 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.Another object of the present invention is to provide a method for manufacturing a biodegradable nerve conduit having microchannels and micropores formed therein.
본 발명의 한 양태에 따르면, 본 발명은 스피닝 드럼을 이용하여 제조된 유리섬유다발을 유리관에 삽입하고, 유리관 내부에 생성된 유리섬유다발 사이의 공극에 친수성 용매에 용해된 소수성의 생분해성 고분자 용액을 주입함으로써 제조된 미세채널 및 미세기공을 가지는 생분해성 신경도관으로서, 상기 미세채널 한 개의 지름은 18~25um이며, 상기 미세채널 전체 표면적과 미세기공 전체 표면적의 비율은 1 : 33~40인 것을 특징으로 하는 생분해성 신경도관을 제공한다.According to one aspect of the present invention, the present invention provides a biodegradable nerve conduit having microchannels and micropores, which is manufactured by inserting a glass fiber bundle manufactured using a spinning drum into a glass tube and injecting a hydrophobic biodegradable polymer solution dissolved in a hydrophilic solvent into the gaps between the glass fiber bundles created inside the glass tube, wherein the diameter of each microchannel is 18 to 25 um and the ratio of the total surface area of the microchannel to the total surface area of the micropores is 1:33 to 40.
본 발명에 따른 용어 ‘신경도관’은 신경이 재생될 수 있도록 손상된 신경부위 사이를 연결해주는 가교(bridge) 역할을 하는 인공신경(artificial graft)으로서, 상기 신경은 중추신경 또는 말초신경일 수 있다. The term ‘nerve conduit’ according to the present invention refers to an artificial nerve (artificial graft) that acts as a bridge to connect damaged nerve areas so that the nerve can be regenerated, and the nerve may be a central nerve or a peripheral nerve.
척추동물의 신경계는 뇌와 척수로 구성된 중추신경계와 그 이외의 신경계인 말초신경계로 나눌 수 있으며, 손상 이후 일부 자발적 재생이 가능한 말초신경과는 다르게 중추신경은 자발적 재생이 어려워 영구적 기능 상실이 초래된다. 그러나 말초신경도 손상이 심각할 경우에는 사회생활이 어려울 정도의 장애를 일으키게 된다. 손상된 중추신경 또는 말초신경의 재생은 신경도관을 이용함으로써 이루어질 수 있으며, 간략하게는 절단된 신경의 양쪽 끝을 신경도관에 연결하여 신경도관 내에서 한쪽의 신경에서 신경섬유가 자라나 신경이 재생된다. 그러나 신경도관을 이용한다고 해서 신경의 재생이 효율적으로 이루어지는 것은 아니다. The nervous system of vertebrates can be divided into the central nervous system, which consists of the brain and spinal cord, and the peripheral nervous system, which is the rest of the nervous system. Unlike the peripheral nerves, which can spontaneously regenerate to some extent after damage, the central nervous system has difficulty spontaneously regenerating, resulting in permanent loss of function. However, if the peripheral nerves are severely damaged, they can cause disabilities that make social life difficult. Regeneration of damaged central or peripheral nerves can be achieved by using a nerve conduit. Simply put, both ends of the severed nerve are connected to a nerve conduit, and nerve fibers grow from one end of the nerve within the nerve conduit, allowing the nerve to regenerate. However, using a nerve conduit does not ensure efficient nerve regeneration.
따라서 본 발명자들은 신경도관의 연결만으로도 신경의 재생이 효율적으로 이루어질 수 있는 신경도관을 발명하고자 하였으며, 이하 상세히 서술할 본 발명에 따른 신경도관은 미세채널과 미세기공을 가지며, 이러한 구성을 통해 효과적으로 신경을 재생할 수 있도록 하였다.Accordingly, the inventors of the present invention have attempted to invent a nerve conduit capable of efficiently regenerating nerves simply by connecting the nerve conduit, and the nerve conduit according to the present invention, which will be described in detail below, has microchannels and micropores, and through this configuration, enables effective nerve regeneration.
본 발명에 따른 용어 ‘미세채널’은 신경도관 내부에 형성된 미세구조의 채널을 의미하는 것으로, 유리섬유다발이 분해된 공간에 형성되는 18 내지 25um 크기의 빈 공간을 말한다. 이러한 미세채널에 의해 신경의 축삭이 방향성을 갖게 됨으로써 올바른 방향으로 자랄 수 있도록 하고, 신경 재생에 부정적인 영향을 미치는 반흔 조직의 침투를 막음으로써 효율적으로 신경의 재생이 이루어질 수 있도록 한다. 상기 미세채널은 신경도관 단면적당 1,000 내지 10,000개/mm2로 형성될 수 있으며, 바람직하게는 1,600개 내지 2,500개/mm2로 형성될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.The term 'microchannel' according to the present invention refers to a microstructured channel formed inside a nerve conduit, and refers to an empty space of 18 to 25 μm in size formed in a space where a glass fiber bundle is decomposed. These microchannels allow nerve axons to have directionality, thereby allowing them to grow in the correct direction, and prevent the penetration of scar tissue, which has a negative effect on nerve regeneration, thereby enabling efficient nerve regeneration. The microchannels may be formed at 1,000 to 10,000/ mm2 per cross-sectional area of the nerve conduit, and preferably at 1,600 to 2,500/ mm2 , but are not limited thereto.
본 발명에 따른 용어 ‘미세기공’은 신경도관에 형성된 나노 사이즈의 구멍을 의미하는 것으로, 친수성 유기용매가 분해된 공간에 형성되는 1um 이하의 작은 구멍을 말한다. 이러한 미세기공에 의해 신경으로부터 분비되는 영양인자들이 신경도관 내에서 잘 분비되고, 체액 교환을 용이하게 함으로써 효율적으로 신경 재생이 이루어질 수 있도록 한다. The term ‘micropore’ according to the present invention refers to a nano-sized hole formed in a nerve conduit, and refers to a small hole of 1 μm or less formed in a space where a hydrophilic organic solvent is decomposed. These micropores allow nutrient factors secreted from nerves to be well secreted within the nerve conduit, and facilitate exchange of body fluids, thereby enabling efficient nerve regeneration.
상기 미세채널과 미세기공의의 형성은 간략하게는 스피닝 드럼을 이용하여 제조된 유리섬유다발이 삽입되어 형성된 유리관 내부의 공극에 친수성 유기용매에 용해된 소수성 생분해성 고분자 용액을 주입하여 튜브를 제조한 후, 튜브 내부의 유리섬유다발 및 친수성 유기용매를 분해함으로써 이루어질 수 있다.The formation of the above microchannels and micropores can be achieved simply by manufacturing a tube by injecting a hydrophobic biodegradable polymer solution dissolved in a hydrophilic organic solvent into the gaps inside a glass tube formed by inserting glass fiber bundles manufactured using a spinning drum, and then decomposing the glass fiber bundles and hydrophilic organic solvent inside the tube.
특히, 미세채널이 18 내지 25um 크기로 형성되기 위해서는 유리섬유의 지름이 18 내지 25um인 것이 바람직하다. 지름이 18 내지 25um인 유리섬유를 제조하기 위해서는 유리섬유의 제조에 이용되는 스피닝 드럼의 선속도의 조절이 필수적이며, 본 발명에서는 스피닝 드럼의 선속도(v)를 25 내지 75m/s, 바람직하게는 35 내지 65m/s로 설정하여 유리섬유를 제조한다. 스피닝 드럼의 선속도가 상기 범위 미만일 경우 회전속도가 감소되어 지름이 25um을 초과한 유리섬유가 제조되고, 스피닝 드럼의 선속도가 상기 범위를 초과할 경우 회전속도가 증가되어 지름이 18um 미만인 유리섬유가 제조된다. 즉, 스피닝 드럼의 선속도가 상기 범위를 벗어날 경우 지름이 18 내지 25um의 유리섬유를 제조하는 것이 어려우므로, 스피닝 드럼의 선속도 범위의 설정은 본 발명의 신경도관을 제조함에 있어 중요한 구성 요소이다. 또한, 도가니의 토출구 사이즈도 유리섬유의 지름을 조절할 수 있는 중요한 구성으로서 도가니의 토출구 사이즈는 외경 3 내지 5mm, 내경 0.5 내지 1.5mm인 것이 바람직하며, 토출구의 사이즈가 상기 범위보다 좁거나 넓을 경우, 18 내지 25um의 지름을 갖는 유리섬유를 제조하기 어렵다.In particular, in order to form microchannels with a size of 18 to 25 μm, it is preferable that the diameter of the glass fiber is 18 to 25 μm. In order to manufacture glass fibers with a diameter of 18 to 25 μm, it is essential to control the linear speed of the spinning drum used in the manufacture of the glass fibers. In the present invention, the linear speed (v) of the spinning drum is set to 25 to 75 m/s, preferably 35 to 65 m/s, to manufacture the glass fibers. When the linear speed of the spinning drum is less than the above range, the rotational speed is reduced and glass fibers with a diameter exceeding 25 μm are manufactured, and when the linear speed of the spinning drum exceeds the above range, the rotational speed is increased and glass fibers with a diameter of less than 18 μm are manufactured. That is, when the linear speed of the spinning drum is out of the above range, it is difficult to manufacture glass fibers with a diameter of 18 to 25 μm, and therefore, setting the linear speed range of the spinning drum is an important component in manufacturing the nerve conduit of the present invention. In addition, the size of the outlet of the crucible is also an important component that can control the diameter of the glass fiber. It is preferable that the size of the outlet of the crucible be an outer diameter of 3 to 5 mm and an inner diameter of 0.5 to 1.5 mm. If the size of the outlet is narrower or wider than the above range, it is difficult to manufacture glass fibers having a diameter of 18 to 25 um.
본 발명의 신경도관에 형성된 미세채널 전체 표면적과 미세기공 전체 표면적의 비율 또한 효율적으로 신경을 재생시키기 위한 중요한 구성요소 중 하나로서, 본 발명에 따른 생분해성 신경도관에 형성된 미세채널 전체 표면적과 미세기공 전체 표면적의 비율은 1: 25~50, 바람직하게는 1 : 33~40이다. 상기 미세채널 전체 표면적은 미세채널의 지름에 따라 달라질 수 있고, 미세기공 전체 표면적의 비율은 PCL-TG 용액의 농도, 즉 PCL와 TG의 w/v 비율에 따라 달라질 수 있으므로, 본 발명의 1: 25~50, 바람직하게는 1 : 33~40인 생분해성 신경도관에서 미세채널의 지름 및 PCL-TG 용액의 농도는 중요한 구성요소이다. 상기 미세기공 전체 표면적의 비율이 상기 범위 미만일 경우 신경도관의 모든 미세채널에 체액 및 신경 재생인자와 같은 물질 교환 이 고루 이루어지기 어렵고, 상기 범위를 초과할 경우 미세기공으로부터 반흔 조직과 같은 물질이 침투될 가능성이 높아지므로, 결론적으로는 신경 재생이 효율적으로 이루어지기 어렵다.The ratio of the total surface area of the microchannels formed in the nerve conduit of the present invention to the total surface area of the micropores is also an important component for efficiently regenerating the nerve, and the ratio of the total surface area of the microchannels formed in the biodegradable nerve conduit according to the present invention to the total surface area of the micropores is 1:25 to 50, preferably 1:33 to 40. The total surface area of the microchannels may vary depending on the diameter of the microchannels, and the ratio of the total surface area of the micropores may vary depending on the concentration of the PCL-TG solution, that is, the w/v ratio of PCL and TG. Therefore, in the biodegradable nerve conduit of the present invention having a ratio of 1:25 to 50, preferably 1:33 to 40, the diameter of the microchannels and the concentration of the PCL-TG solution are important components. If the ratio of the total surface area of the above micropores is less than the above range, it is difficult for exchange of substances such as body fluids and nerve regeneration factors to occur evenly in all the microchannels of the nerve conduit, and if it exceeds the above range, the possibility of substances such as scar tissue infiltrating from the micropores increases, so ultimately it is difficult for nerve regeneration to occur efficiently.
본 발명의 미세채널 전체 표면적은 미세채널의 직경, 길이 및 개수를 통해 전체 표면적을 계산하여 도출할 수 있다. 미세기공 전체 표면적은 생분해성 신경도관의 단면을 SEM으로 관찰하여 측정한 미세기공의 크기, 길이 및 개수를 통해 전체 표면적을 계산하여 도출하거나 수은 기공률 분석 장비를 이용하여 수은 압력의 변화를 측정하고, 가해지는 압력 당 들어간 수은의 양을 통해 기공 사이즈를 계산한 후, 기공 사이즈 당 들어간 수은의 양을 통해 도출할 수 있다. 압력에 해당하는 기공 사이즈는 Washburn Equation를 통해 계산 가능하다.The total surface area of the microchannels of the present invention can be derived by calculating the total surface area through the diameter, length, and number of the microchannels. The total surface area of the micropores can be derived by calculating the total surface area through the size, length, and number of micropores measured by observing the cross-section of the biodegradable nerve conduit with a SEM, or can be derived by measuring the change in mercury pressure using a mercury porosity analysis device, calculating the pore size through the amount of mercury that has entered per applied pressure, and then deriving it through the amount of mercury that has entered per pore size. The pore size corresponding to the pressure can be calculated through the Washburn Equation.
본 발명의 일 실험예에 따르면, 미세채널의 지름 및 PCL-TG 용액의 농도를 다르게 설정하여 제조한 생분해성 신경도관의 신경 재생효과를 확인하기 위하여 신경 세포 성장을 확인한 결과, 실시예에서 제조된 신경도관 위에서 자란 피질의 뉴런은 신경도관 내부의 채널을 따라 축삭이 잘 자랐으나, 비교예 3 및 4에서 제조된 신경도관 위에서 자란 피질의 뉴런은 축삭을 잘 자라지 못하였다. 실시예에 따른 생분해성 신경도관은 영양인자들 및 체액 교환이 미세기공을 통해 용이하게 이루어져 신경 재생이 효과적으로 이루어진 것으로, 이러한 결과는 실시예에 따른 생분해성 신경도관의 미세채널 전체 표면적과 미세기공 전체 표면적의 비율은 손상된 신경으로부터 분비되는 영양인자들 및 체액 교환이 미세기공을 통해 잘 이루어지도록 함으로써 신경의 재생을 효과적으로 달성하기 위한 중요한 요소임을 보여준다.According to one experimental example of the present invention, in order to confirm the nerve regeneration effect of biodegradable nerve conduits manufactured by setting the diameter of the microchannel and the concentration of the PCL-TG solution differently, nerve cell growth was confirmed, and as a result, the cortical neurons grown on the nerve conduits manufactured in the example grew axons well along the channels inside the nerve conduit, but the cortical neurons grown on the nerve conduits manufactured in Comparative Examples 3 and 4 did not grow axons well. The biodegradable nerve conduits according to the example effectively achieved nerve regeneration because nutritional factors and fluid exchange were easily achieved through the micropores. These results show that the ratio of the total surface area of the microchannels to the total surface area of the micropores of the biodegradable nerve conduits according to the example is an important factor for effectively achieving nerve regeneration by ensuring that nutritional factors secreted from damaged nerves and fluid exchange are well achieved through the micropores.
본 발명에 따른 생분해성 신경도관은 1 내지 3 MPa의 인장강도를 가지며, 인장강도가 상기 범위 미만일 경우 시술 시 봉합이 어려우며, 인장강도가 상기 범위 초과할 경우 임상에 적용하기 어렵다는 문제점이 있다. 상기 본 발명에 따른 생분해성 신경도관의 인장강도는 전술한 생분해성 신경도관에 형성된 미세채널 전체 표면적과 미세기공 전체 표면적의 비율(1: 25~50, 바람직하게는 1 : 33~40)에 영향을 받을 수 있으며, 상기 미세기공 전체 표면적의 비율이 상기 범위를 초과할 경우 많은 미세기공으로 인해 인장강도가 1 MPa 미만으로 약해지는 문제가 있다.The biodegradable nerve conduit according to the present invention has a tensile strength of 1 to 3 MPa. If the tensile strength is below the above range, it is difficult to suture during surgery, and if the tensile strength exceeds the above range, it is difficult to apply clinically. The tensile strength of the biodegradable nerve conduit according to the present invention may be affected by the ratio of the total surface area of the microchannels formed in the biodegradable nerve conduit to the total surface area of the micropores (1:25 to 50, preferably 1:33 to 40). If the ratio of the total surface area of the micropores exceeds the above range, there is a problem that the tensile strength becomes weak to less than 1 MPa due to many micropores.
본 발명에 따른 생분해성 신경도관에 있어서, 상기 유리섬유는 유리섬유의 제조에 이용되는 어떠한 원료도 이용가능하며, 바람직하게는 인산화무수물(P2O5), 생석회(CaO) 및 산화나트륨(Na2O)으로 구성된 인산유리섬유이며, 이에 제한되지 않는다.In the biodegradable nerve conduit according to the present invention, any raw material used in the production of glass fibers may be used as the glass fiber, and is preferably a phosphate glass fiber composed of phosphoric anhydride (P 2 O 5 ), quicklime (CaO), and sodium oxide (Na 2 O), but is not limited thereto.
본 발명에 따른 생분해성 신경도관에 있어서, 상기 친수성 유기용매는 물과 혼화 가능한 용매일 수 있으며, 바람직하게는 에탄올(ethanol), 이소프로필 알코올(isopropyl alcohol), N-메틸-2-피롤리돈(N-Methyl-2-pyrrolidone), 2-피롤리돈(2-pyrrolidone), 글리세롤(glycerol), 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 테트라글리콜(tetraglycol), 글리세롤 포르말(glycerol formal), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 에틸 락테이트(ethyl lactate), 디에틸 카보네이트(diethyl carbonate), 프로필렌 카보네이트(proplyene carbonate), 아세톤(acetone), 메틸 에틸 케톤(methyl ethyl ketone), 디메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide), 디메틸 설폰(dimethylsulfone), 테트라하이드로푸란(tetrahydrofurane), 테트라하이드로퍼푸릴 알코올(tetrahydrofurfuryl alcohol), 석시닉 애씨드 디에틸 에스테르(succinic acid diethyl ester), 트리에틸 시트레이드(triethyl citrate), 디부틸 세바케이트(dibutyl sebacate), 디메틸 아세트아미드(dimethyl acetamide), 락틱 애씨드 부틸 에스테르(lactic acid butyl ester), 프로필렌 글리콜 디아세테이트(propylene glycol diacetate), 디에틸렌 글리콜 모노 에틸 에테르(diethylene glycol mono ethyl ether) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 에탄올, 이소프로필 알코올, 2-피롤리돈, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 테트라 글리콜 및 아세톤으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.In the biodegradable nerve conduit according to the present invention, the hydrophilic organic solvent may be a solvent miscible with water, and is preferably ethanol, isopropyl alcohol, N-Methyl-2-pyrrolidone, 2-pyrrolidone, glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol, tetraglycol, glycerol formal, ethyl acetate, ethyl lactate, diethyl carbonate, proplyene carbonate, acetone, methyl ethyl ketone, dimethyl sulfoxide, dimethyl sulfone, tetrahydrofurane, and tetrahydrofurfuryl. It may be selected from the group consisting of tetrahydrofurfuryl alcohol, succinic acid diethyl ester, triethyl citrate, dibutyl sebacate, dimethyl acetamide, lactic acid butyl ester, propylene glycol diacetate, diethylene glycol mono ethyl ether, and mixtures thereof, and more preferably, it may be selected from the group consisting of ethanol, isopropyl alcohol, 2-pyrrolidone, glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol, tetraglycol, and acetone, but is not limited thereto.
본 발명에 따른 생분해성 신경도관에 있어서, 상기 소수성 생분해성 고분자는 신경도관을 생체적합성, 생분해성과 같은 특성을 갖고, 우수한 신축성 및 인장강도를 나타낼 수 있도록 제조하기 위한 고분자라면 제한 없이 사용가능하며, 바람직하게는 폴리카프로락톤(Polycaprolactone), 폴리락트산(polylactic acid), 폴리글리콜산(polyglycolic acid), 폴리(락틱산-글리콜산) 공중합체(poly(lactic-co-glycolic acid)), 폴리(락틱산-카프로락톤) 공중합체(poly(lactic-co-caprolactone)), 폴리(하이드록시부티릭산-하이드록시발러릭산) 공중합체(poly(hydroxybutyric-co-hydroxyvalerate), 폴리포스포에스터(polyphosphoester) 및 폴리-L/D-락타이드(PLDLA)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상이나, 이에 제한되지 않는다.In the biodegradable nerve conduit according to the present invention, the hydrophobic biodegradable polymer is not limited to any polymer that can be used to manufacture the nerve conduit so that it has properties such as biocompatibility and biodegradability, and exhibits excellent elasticity and tensile strength, and is preferably at least one selected from the group consisting of polycaprolactone, polylactic acid, polyglycolic acid, poly(lactic-co-glycolic acid), poly(lactic-co-caprolactone), poly(hydroxybutyric-co-hydroxyvalerate), polyphosphoester, and poly-L/D-lactide (PLDLA), but is not limited thereto.
본 발명의 다른 한 양태에 따르면, 본 발명은 선속도(v)가 35~65m/s인 스피닝 드럼을 이용하여 유리섬유다발을 제조하여 유리관에 삽입하는 제1 단계, 친수성 유기용매에 용해된 소수성 생분해성 고분자 용액을 제조하는 제2 단계, 상기 제1 단계의 유리관을 실린지의 입구에 실리콘 튜브가 결합된 실린지를 연결한 압력장치의 실리콘 튜브에 결합시킨 후, 제2 단계에서 제조한 고분자 용액을 유리관 방향에서 실리콘 튜브 방향으로 주입함으로써 생분해성 튜브를 제조하는 제3 단계, 및 상기 제3 단계의 생분해성 튜브를 유리관으로부터 분리한 후, 상기 생분해성 튜브 내부의 유리섬유다발 및 친수성 유기용매를 분해하는 제4 단계를 포함하는 미세채널 전체 표면적과 미세기공 전체 표면적의 비율이 1 : 33~40인 생분해성 신경도관의 제조방법을 제공한다.According to another aspect of the present invention, the present invention provides a method for manufacturing a biodegradable nerve conduit having a ratio of the total surface area of microchannels to the total surface area of micropores of 1:33 to 40, the method including the steps of: a first step of manufacturing a glass fiber bundle using a spinning drum having a linear velocity (v) of 35 to 65 m/s and inserting the manufactured glass fiber bundle into a glass tube; a second step of manufacturing a hydrophobic biodegradable polymer solution dissolved in a hydrophilic organic solvent; a third step of manufacturing a biodegradable tube by connecting the glass tube of the first step to a silicone tube of a pressure device connected to a syringe having a silicone tube coupled to the inlet of the syringe, and then injecting the polymer solution manufactured in the second step from the glass tube toward the silicone tube; and a fourth step of separating the biodegradable tube of the third step from the glass tube and then decomposing the glass fiber bundle and the hydrophilic organic solvent inside the biodegradable tube.
이하, 본 발명에 따른 신경도관의 제조방법을 단계에 따라 구체적으로 설명한다. Hereinafter, a method for manufacturing a nerve conduit according to the present invention will be specifically described step by step.
제1 단계는 제조된 유리섬유다발을 유리관에 삽입하는 단계로서 상기 유리섬유의 지름은 18 내지 25um이고, 상기 유리섬유는 선속도(v)가 25 내지 75m/s, 바람직하게는 35 내지 65m/s인 스피닝 드럼을 이용하여 제조한다. 전술한 바와 같이, 지름이 18 내지 25um인 유리섬유를 제조하기 위해서는 유리섬유의 제조에 이용되는 스피닝 드럼의 선속도의 조절이 필수적이며, 선속도는 드럼에 도포되는 유리물의 양을 조절함으로써 적정 지름을 갖는 유리섬유를 제조할 수 있으므로, 상기 선속도의 범위를 벗어날 경우 본 발명에서 구현하고자 하는 미세채널이 형성된 신경도관을 제조하는 것이 어렵다.The first step is a step of inserting the manufactured glass fiber bundle into a glass tube. The glass fiber has a diameter of 18 to 25 μm. The glass fiber is manufactured using a spinning drum having a linear velocity (v) of 25 to 75 m/s, preferably 35 to 65 m/s. As described above, in order to manufacture glass fibers having a diameter of 18 to 25 μm, it is essential to control the linear velocity of the spinning drum used in the manufacture of the glass fibers. Since the linear velocity can manufacture glass fibers having an appropriate diameter by controlling the amount of glass applied to the drum, if the linear velocity is out of the range, it is difficult to manufacture a nerve conduit having microchannels formed as intended in the present invention.
상기 유리섬유는 유리섬유의 제조에 이용되는 어떠한 원료도 이용가능하며, 바람직하게는 인산화무수물(P2O5), 생석회(CaO) 및 산화나트륨(Na2O)으로 구성된 인산유리섬유이며, 이에 제한되지 않는다.The above glass fiber may be any raw material used in the production of glass fiber, and is preferably a phosphate glass fiber composed of phosphoric anhydride (P 2 O 5 ), quicklime (CaO), and sodium oxide (Na 2 O), but is not limited thereto.
본 발명의 생분해성 신경도관 제조방법에 있어서, 상기 유리섬유다발은 외경 3 내지 5mm, 내경 0.5 내지 1.5mm의 토출구가 형성된 백금도가니를 이용하여 유리물을 상기 토출구에서 스피닝 드럼으로 방출시켜 제조할 수 있다. 백금도가니의 토출구 사이즈 또한 유리섬유의 지름을 조절할 수 있는 중요한 구성으로서 토출구의 사이즈가 상기 범위보다 좁거나 넓을 경우, 18 내지 25um의 지름을 갖는 유리섬유를 제조하기 어렵다.In the method for manufacturing a biodegradable nerve conduit of the present invention, the glass fiber bundle can be manufactured by discharging glass material from a discharge port formed in a platinum crucible with an outer diameter of 3 to 5 mm and an inner diameter of 0.5 to 1.5 mm into a spinning drum. The size of the discharge port of the platinum crucible is also an important component that can control the diameter of the glass fiber. If the size of the discharge port is narrower or wider than the above range, it is difficult to manufacture glass fibers having a diameter of 18 to 25 um.
제2 단계는 친수성 유기용매에 용해된 소수성 생분해성 고분자 용액을 제조하는 단계로서 상기 친수성 유기용매는 물과 혼화 가능한 용매일 수 있으며, 바람직하게는 에탄올, 이소프로필 알코올, 2-피롤리돈, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 테트라 글리콜 및 아세톤으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.The second step is a step of preparing a hydrophobic biodegradable polymer solution dissolved in a hydrophilic organic solvent, wherein the hydrophilic organic solvent may be a solvent miscible with water, and is preferably selected from the group consisting of ethanol, isopropyl alcohol, 2-pyrrolidone, glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol, tetraglycol, and acetone, but is not limited thereto.
또한, 상기 소수성 생분해성 고분자는 신경도관을 생체적합성, 생분해성과 같은 특성을 갖고, 우수한 신축성 및 인장강도를 나타낼 수 있도록 제조하기 위한 고분자라면 제한 없이 사용가능하며, 바람직하게는 폴리카프로락톤, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리(락틱산-글리콜산) 공중합체, 폴리(락틱산-카프로락톤) 공중합체, 폴리(하이드록시부티릭산-하이드록시발러릭산) 공중합체, 폴리포스포에스터 및 폴리-L/D-락타이드(PLDLA)로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.In addition, the hydrophobic biodegradable polymer can be used without limitation as long as it is a polymer for manufacturing a nerve conduit having properties such as biocompatibility and biodegradability and exhibiting excellent elasticity and tensile strength, and is preferably selected from the group consisting of, but not limited to, polycaprolactone, polylactic acid, polyglycolic acid, poly(lactic acid-glycolic acid) copolymer, poly(lactic acid-caprolactone) copolymer, poly(hydroxybutyric acid-hydroxyvaleric acid) copolymer, polyphosphoester, and poly-L/D-lactide (PLDLA).
상기 소수성 생분해성 고분자는 상기 친수성 유기용매 10 내지 40 중량/부피%(w/v%) 농도로 용해될 수 있으며(여기서, 중량/부피%(w/v%)는 유기용매 100mL에 녹는 소수성 고분자의 무게(g)를 의미한다), 바람직하게는 10 내지 25 w/v%, 보다 바람직하게는 10 내지 20 w/v%, 가장 바람직하게는 15 w/v%일 수 있다. 만약 상기 농도 범위가 10 w/v% 미만일 경우, 친수성 유기용매를 많이 사용하게 되어 기공률(porosity)이 증가하는 문제가 발생할 수 있고, 상기 농도 범위가 40 w/v%를 초과하는 경우에는 미세기공 형성이 충분하게 이루어지지 않는 문제점이 발생할 수 있다.The above hydrophobic biodegradable polymer can be dissolved in the hydrophilic organic solvent at a concentration of 10 to 40 w/v% (wherein, w/v% means the weight (g) of the hydrophobic polymer dissolved in 100 mL of the organic solvent), preferably 10 to 25 w/v%, more preferably 10 to 20 w/v%, and most preferably 15 w/v%. If the concentration range is less than 10 w/v%, a large amount of hydrophilic organic solvent is used, which may cause a problem of increased porosity, and if the concentration range exceeds 40 w/v%, a problem of insufficient micropore formation may occur.
제3 단계는 생분해성 튜브를 제조하는 단계로서, 본 발명에 용어 ‘생분해성 튜브’는 유리섬유다발 및 친수성 유기용매가 제거되지 않아 미세채널 및 미세기공이 형성되지 않은 소수성의 생분해성 고분자 튜브를 의미한다. 생분해성 튜브를 제조하는 단계는 유리섬유다발이 삽입된 유리관을 실린지의 입구에 실리콘 튜브가 결합된 실린지 압력장치의 실리콘 튜브에 결합시킨 다음, 제2 단계에서 제조한 고분자 용액을 유리관 방향에서 실리콘 튜브 방향으로 주입함으로써, 즉 실린지의 피스톤을 후방으로 당겨 고분자 용액을 흡입하여 고분자 용액이 유리관 방향에서 실리콘 튜브 방향으로 유입되어 유리관에 머물게 함으로써 생분해성 튜브를 제조한다. 제2 단계에서 제조한 고분자 용액은 유리관 내에 채워진 유리섬유들 사이로 침투하여 공간을 채우며, 고분자 용액의 침투는 음압 또는 양압을 사용하여 용이하게 침투 시킬 수 있다. 상기 유리관은 하부 통로와 상부 통로로 구분될 수 있으며, 하부 통로는 생분해성 고분자와 접촉하는 통로로서 상부 통로와 같거나 작은 직경을 가지며, 상부 통로는 실리콘 튜브와 결합되는 통로로서 하부 통로와 같거나 큰 직경을 가진다.The third step is a step of manufacturing a biodegradable tube, and the term "biodegradable tube" in the present invention means a hydrophobic biodegradable polymer tube in which glass fiber bundles and hydrophilic organic solvents are not removed, so that microchannels and micropores are not formed. The step of manufacturing a biodegradable tube is to connect a glass tube with a glass fiber bundle inserted to a silicone tube of a syringe pressure device in which a silicone tube is connected to the inlet of a syringe, and then inject the polymer solution manufactured in the second step from the glass tube direction toward the silicone tube direction, that is, by pulling the piston of the syringe backward to suck the polymer solution so that the polymer solution flows from the glass tube direction toward the silicone tube and remains in the glass tube, thereby manufacturing a biodegradable tube. The polymer solution manufactured in the second step permeates between the glass fibers filled in the glass tube to fill the space, and the permeation of the polymer solution can be easily achieved by using negative or positive pressure. The above glass tube can be divided into a lower passage and an upper passage, the lower passage being a passage that comes into contact with the biodegradable polymer and having a diameter equal to or smaller than that of the upper passage, and the upper passage being a passage that is combined with the silicone tube and having a diameter equal to or larger than that of the lower passage.
제4 단계는 상기 제3 단계에서 제조된 생분해성 튜브를 유리관으로부터 분리한 후, 상기 생분해성 튜브 내부의 유리섬유다발 및 친수성 유기용매를 분해하는 단계이다. 구체적으로는 생분해성 튜브를 와이어를 이용하여 유리관으로부터 분리하고, 분리한 생분해성 튜브를 5 내지 30℃, 바람직하게는 10 내지 20℃의 증류수에 3 내지 9일, 바람직하게는 5 내지 7일 동안 침지시켜 유리다발섬유 및 친수성 유기용매가 제거된 생분해성 신경도관을 수득한다. 생분해성 튜브를 침지시키는 기간이 상기 범위 미만일 경우 유리다발섬유 및 친수성 유기용매가 충분히 제거되지 않아 본 발명에서 구현하고자 하는 미세채널 및 미세기공의 형성이 이루어지기 어렵다.The fourth step is a step of separating the biodegradable tube manufactured in the third step from the glass tube, and then decomposing the glass fiber bundle and hydrophilic organic solvent inside the biodegradable tube. Specifically, the biodegradable tube is separated from the glass tube using a wire, and the separated biodegradable tube is immersed in distilled water at 5 to 30°C, preferably 10 to 20°C, for 3 to 9 days, preferably 5 to 7 days, to obtain a biodegradable nerve conduit from which the glass fiber bundle and hydrophilic organic solvent have been removed. If the period of immersing the biodegradable tube is less than the above range, the glass fiber bundle and hydrophilic organic solvent are not sufficiently removed, making it difficult to form the microchannels and micropores intended to be implemented in the present invention.
유리다발섬유 및 친수성 유기용매가 제거되는 단계에 대하여 좀 더 상세하게 설명하면, 생분해성 튜브를 증류수에 침지시키면 유리다발섬유는 증류수에 의해 용해되는 동시에 경화되어 미세채널이 형성되고, 소수성의 생분해성 고분자가 용해된 친수성 유기용매는 물과 섞이면서 소수성의 생분해성 고분자 용액으로부터 빠져 나오게 되면서 미세기공이 형성된다. To explain in more detail the step in which the glass bundle fibers and hydrophilic organic solvent are removed, when the biodegradable tube is immersed in distilled water, the glass bundle fibers are dissolved by the distilled water and hardened at the same time to form microchannels, and the hydrophilic organic solvent in which the hydrophobic biodegradable polymer is dissolved mixes with water and comes out of the hydrophobic biodegradable polymer solution, thereby forming micropores.
본 발명에 따라 제조된 미세채널 및 미세기공이 형성된 신경도관은 사용 목적 및 용도에 따라 직경과 길이를 자유롭게 변경하여 제작할 수 있다.The nerve conduit formed with microchannels and micropores according to the present invention can be manufactured by freely changing the diameter and length according to the purpose and use.
전술한 바와 같이, 본 발명에 따른 생분해성 신경도관은 미세채널이 형성되어 신경의 축삭이 올바른 방향으로 자랄 수 있도록 해줄 뿐만 아니라 신경 재생에 부정적인 영향을 미치는 반흔 조직의 침투를 막을 수 있고, 미세기공의 형성으로 체액 교환을 용이하게 함으로써 효율적으로 신경 재생이 이루어질 수 있다.As described above, the biodegradable nerve conduit according to the present invention not only allows the axons of the nerve to grow in the correct direction by forming microchannels, but also prevents the penetration of scar tissue that has a negative effect on nerve regeneration, and facilitates fluid exchange by forming micropores, thereby enabling efficient nerve regeneration.
또한, 본 발명에 따른 생분해성 신경도관은 미세채널 전체 표면적과 미세기공 전체 표면적이 최적의 비율을 갖도록 형성되어 있어 신경 재생 효과를 향상시킬 수 있다.In addition, the biodegradable nerve conduit according to the present invention is formed so that the total surface area of the microchannel and the total surface area of the micropores have an optimal ratio, thereby improving the nerve regeneration effect.
도 1은 본 발명의 생분해성 신경도관의 구조를 확인한 SEM 이미지이다(a; 신경도관 단면도, b; 신경도관 단면 확대도, c: 미세기공 단면도, d; 미세체널 단면도)
도 2는 실시예에 따른 신경도관에서 신경세포의 생존 및 부착을 확인한 결과이다.
도 3은 비교예 3에 따른 신경도관에서 신경세포의 생존 및 부착을 확인한 결과이다.
도 4는 비교예 4에 따른 신경도관에서 신경세포의 생존 및 부착을 확인한 결과이다.Figure 1 is a SEM image confirming the structure of the biodegradable nerve conduit of the present invention (a; cross-sectional view of the nerve conduit, b; enlarged cross-sectional view of the nerve conduit, c: cross-sectional view of micropores, d; cross-sectional view of microchannels)
Figure 2 shows the results of confirming the survival and attachment of nerve cells in a nerve conduit according to an embodiment.
Figure 3 shows the results of confirming the survival and attachment of nerve cells in a nerve conduit according to Comparative Example 3.
Figure 4 shows the results of confirming the survival and attachment of nerve cells in a nerve conduit according to Comparative Example 4.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail through examples. These examples are only intended to illustrate the present invention, and therefore, the scope of the present invention is not to be construed as being limited by these examples.
실시예: 미세채널 및 미세기공이 형성된 생분해성 신경도관의 제조Example: Fabrication of biodegradable nerve conduits with microchannels and micropores
소수성 고분자인 폴리카프로락톤(PCL)과 친수성 유기용매인 테트라글리콜(TG)(밀도: 1.09g/ml, Sigma-Aldrich, 미국)을 중량 대 용량(w/v) 비율이 15%(w/v)가 되도록 혼합한 후 120℃에서 12시간 동안 녹여 15%(w/v) PCL-TG 용액(고분자 재료)을 준비하였다.Polycaprolactone (PCL), a hydrophobic polymer, and tetraglycol (TG) (density: 1.09 g/ml, Sigma-Aldrich, USA), a hydrophilic organic solvent, were mixed at a weight-to-volume (w/v) ratio of 15% (w/v) and then melted at 120°C for 12 hours to prepare a 15% (w/v) PCL-TG solution (polymer material).
다음으로, 유리섬유다발을 제조하기 위하여 스피닝 방법(spinning method)을 사용하였다. 구체적으로 P2O5, CaO, Na2O를 50:40:10의 몰 비율로 혼합하여 700℃에서 30분, 1100℃에서 1시간 동안 녹이고 상온에서 식힌 후, 1100℃의 오븐에 넣어 다시 녹였다. 녹인 용액을 외경 3 내지 5mm, 내경 0.5 내지 1.5mm의 토출구가 형성된 백금도가니에 주입하여 녹인 용액을 토출구에서 스피닝 드럼(spinning drum)으로 방출시켰으며, 이 때 스피닝 드럼의 선속도(v)는 35~65m/s가 되도록 조절하여 직경이 20 μm인 수용성 유리섬유(50P2O5-20CaO-30Na2O in mol %)를 5000 ~ 7000 가닥 제조하였다.Next, a spinning method was used to manufacture a glass fiber bundle. Specifically, P 2 O 5 , CaO, and Na 2 O were mixed in a molar ratio of 50:40:10 and melted at 700°C for 30 minutes and 1100°C for 1 hour, cooled to room temperature, and then placed in an oven at 1100°C for remelting. The melted solution was injected into a platinum crucible having a discharge port with an outer diameter of 3 to 5 mm and an inner diameter of 0.5 to 1.5 mm, and the melted solution was discharged from the discharge port into a spinning drum. At this time, the linear speed (v) of the spinning drum was adjusted to 35 to 65 m/s to manufacture 5,000 to 7,000 strands of water-soluble glass fibers (50P 2 O 5 -20CaO-30Na 2 O in mol %) having a diameter of 20 μm.
내경 1.6mm, 길이 13cm인 모세 유리관의 중앙 부위를 가열하여 병목 지점을 만들어, 불연속적인 각도로 경사진 상부 및 하부 통로를 형성하였다. 이때, 하부 통로는 상부 통로보다 작은 직경을 형성하도록 제작하였다. 이후, 상기 제조한 직경이 20 μm인 수용성 유리섬유(50P2O5-20CaO-30Na2O in mol %) 5000 ~ 7000 가닥을 5 ~ 6cm 단위로 잘라 유리관의 상부 통로 내에 축방향으로 빽빽하게 삽입하였다.The central portion of a capillary glass tube having an inner diameter of 1.6 mm and a length of 13 cm was heated to create a bottleneck, thereby forming upper and lower passages inclined at discontinuous angles. At this time, the lower passage was manufactured to have a smaller diameter than the upper passage. Thereafter, 5,000 to 7,000 strands of water-soluble glass fibers (50P 2 O 5 -20CaO-30Na 2 O in mol %) having a diameter of 20 μm manufactured as described above were cut into 5 to 6 cm units and densely inserted in the axial direction into the upper passage of the glass tube.
유리섬유가 삽입된 유리관의 상부 통로에 내경 0.8mm, 길이 15cm인 실리콘 튜브에 2-방향 밸브가 부착된 루어락(Luer lock) 주사기를 연결하여 제조한 압력 장치를 끼워 준비하였다.A pressure device was prepared by connecting a Luer lock syringe with a two-way valve attached to a silicone tube with an inner diameter of 0.8 mm and a length of 15 cm to the upper passage of a glass tube into which glass fibers were inserted.
상온에서 유리관의 하부 통로가 15%(w/v) PCL-TG 용액에 잠기도록 한 후, 주사기를 이용하여 유리관 내부에 반복적으로 진공을 가해 15%(w/v) PCL-TG 용액이 유리섬유 사이의 빈틈에 완전히 침투하도록 빨아들였다.After the lower passage of the glass tube was immersed in a 15% (w/v) PCL-TG solution at room temperature, a vacuum was repeatedly applied inside the glass tube using a syringe to suck up the 15% (w/v) PCL-TG solution so that it completely penetrated the gaps between the glass fibers.
PCL-TG 용액이 침투된 유리섬유를 직경 1.5mm 길이 15cm의 와이어(wire)를 이용하여 유리관으로부터 분리한 즉시 10~20℃의 증류수(DW)에 7일 동안 완전히 침지시켜 유리섬유 및 테트라글리콜을 모두 용해하고 유리섬유가 녹은 공간에 PCL으로 이루어지는 20 μm 크기의 미세채널이 약 5000 ~ 7000개가 형성되도록 하였다. 10~20℃의 DW 내에서 유리섬유가 용해되는 동시에, 소수성 고분자인 PCL이 물과 접촉하면서 경화되어 미세채널을 형성하였다. 또한, PCL-TG 용액이 침투된 유리섬유를 DW에 침지하는 과정에서 수혼화성 용매인 TG가 물과 섞이면서 소수성 고분자, 즉 미세채널로부터 빠져나오면서 미세채널 내부에 미세기공을 형성하였다.The glass fibers impregnated with the PCL-TG solution were separated from the glass tube using a wire that was 1.5 mm in diameter and 15 cm long, and were immediately completely immersed in distilled water (DW) at 10–20°C for 7 days to dissolve both the glass fibers and tetraglycol, and approximately 5,000–7,000 20 μm-sized microchannels made of PCL were formed in the space where the glass fibers were dissolved. As the glass fibers dissolved in DW at 10–20°C, the hydrophobic polymer PCL hardened upon contact with water to form microchannels. In addition, during the process of immersing the glass fibers impregnated with the PCL-TG solution in DW, the water-miscible solvent TG mixed with water and the hydrophobic polymer, i.e., escaped from the microchannels, forming micropores inside the microchannels.
DW 처리를 통해 유리섬유와 TG가 제거되고, PCL으로 이루어지는 미세기공을 가지는 다공성 미세채널이 제조되었다. 제조된 신경도관을 액체 질소에 약 30초간 얼린 후 사용 목적에 맞는 크기로 절단하고 성형하였다.Through DW treatment, glass fibers and TG were removed, and porous microchannels with micropores made of PCL were manufactured. The manufactured nerve conduits were frozen in liquid nitrogen for approximately 30 seconds, cut to a size appropriate for the intended use, and shaped.
실험예 1: 신경도관의 내부 미세구조 확인Experimental Example 1: Confirmation of the internal microstructure of the nerve conduit
상기 실시예에서 제조된 신경도관의 내부의 구조를 SEM(scanning electron microscopy)를 이용하여 확인하였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1a는 신경도관의 단면도이고, 도 1b는 신경도관 단면 확대도이며, 도 1c는 미세기공의 단면도이고, 도 1d는 미세체널 단면도이다.The internal structure of the nerve conduit manufactured in the above example was confirmed using SEM (scanning electron microscopy), and the results are shown in Fig. 1. Fig. 1a is a cross-sectional view of the nerve conduit, Fig. 1b is an enlarged cross-sectional view of the nerve conduit, Fig. 1c is a cross-sectional view of the micropores, and Fig. 1d is a cross-sectional view of the microchannels.
도 1에서 확인할 수 있듯이, 본 발명에 따른 신경도관은 미세채널이 연속되어 있으며, 미세채널 구조에 미세기공이 형성되어 있다.As can be seen in Fig. 1, the nerve conduit according to the present invention has continuous microchannels and micropores formed in the microchannel structure.
실험예 2: 생분해성 신경도관에서 미세채널 전체 표면적과 미세기공 전체 표면적의 비율 확인Experimental Example 2: Confirmation of the ratio of total surface area of microchannels to total surface area of micropores in a biodegradable nerve conduit
실시예에서 제조한 생분해성 신경도관에서의 미세채널 전체 표면적과 미세기공 전체 표면적의 비율을 확인하였다. 미세채널 전체 표면적은 미세채널의 겉넓이를 계산하여 도출하였고, 미세기공의 전체 표면적은 수은 기공률 분석 장비를 이용하여 도출하였으며, 그 결과 미세채널 전체 표면적 : 미세기공 전체 표면적 비율은 1:33임을 확인하였다.In the examples, the ratio of the total surface area of the microchannels to the total surface area of the micropores in the biodegradable nerve conduits manufactured was confirmed. The total surface area of the microchannels was derived by calculating the surface area of the microchannels, and the total surface area of the micropores was derived using a mercury porosity analysis device. As a result, the ratio of the total surface area of the microchannels to the total surface area of the micropores was confirmed to be 1:33.
또한, 본 발명에 따른 생분해성 신경도관은 1 내지 3 MPa의 인장강도를 가지며, 인장강도가 상기 범위 미만일 경우 시술 시 봉합이 어려우며, 인장강도가 상기 범위 초과할 경우 임상에 적용하기 어렵다는 문제점이 있다. 상기 본 발명에 따른 생분해성 신경도관의 인장강도는 전술한 생분해성 신경도관에 형성된 미세채널 전체 표면적과 미세기공 전체 표면적의 비율(1: 25~50, 바람직하게는 1 : 33~40)에 영향을 받을 수 있으며, 상기 미세기공 전체 표면적의 비율이 상기 범위를 초과할 경우 많은 미세기공으로 인해 인장강도가 1 MPa 미만으로 약해지는 문제가 있다.In addition, the biodegradable nerve conduit according to the present invention has a tensile strength of 1 to 3 MPa. If the tensile strength is below the above range, it is difficult to suture during surgery, and if the tensile strength exceeds the above range, there is a problem that it is difficult to apply clinically. The tensile strength of the biodegradable nerve conduit according to the present invention may be affected by the ratio of the total surface area of the microchannels formed in the biodegradable nerve conduit to the total surface area of the micropores (1:25 to 50, preferably 1:33 to 40). If the ratio of the total surface area of the micropores exceeds the above range, there is a problem that the tensile strength becomes weak to less than 1 MPa due to many micropores.
신경 재생 효율에 영향을 줄 수 있는 신경도관에 형성된 미세채널 전체 표면적과 미세기공 전체 표면적 비율에 대한 구성과 적절한 지름을 갖는 미세채널을 제조하기 위한 유리섬유다발 제조 조건에 대한 구성은 전혀 개시되어 있지 않다.The composition of the ratio of the total surface area of the microchannels and the total surface area of the micropores formed in the nerve conduit, which can affect the nerve regeneration efficiency, and the composition of the conditions for manufacturing glass fiber bundles for manufacturing microchannels with an appropriate diameter are not disclosed at all.
비교예 1 내지 4: 미세채널 및 미세기공이 형성된 생분해성 신경도관의 제조Comparative Examples 1 to 4: Manufacturing of biodegradable nerve conduits with microchannels and micropores formed
상기 실시예에 기재된 방법과 동일한 방법으로 신경도관을 제조하되, 하기 표 1과 같은 구성의 조건을 변경하여 생분해성 신경도관을 제조하였다.A nerve conduit was manufactured using the same method as described in the above example, but the conditions of the composition as shown in Table 1 below were changed to manufacture a biodegradable nerve conduit.
실시예, 비교예 3 및 4의 조건의 경우 신경도관이 제조되었으나, PCL-TG 용액이 40%(w/v)인 비교예 1의 경우 PCL solution의 점도가 너무 높아 유리섬유의 내부로 충진이 어려워 신경도관 제작이 불가능하였으며, PCL-TG 용액이 10%(w/v)인 비교예 2의 경우 유리섬유가 모두 바스라지는 문제와 온전한 형태로 섹션(section)을 해도 세포를 시딩(seeding) 하기에 적절한 채널(channel)의 형태가 보존되지 않은 문제가 발생하였다. 결과적으로 비교예 1 및 2의 조건에서는 미세채널 및 미세기공이 형성된 생분해성 신경도관의 제조가 불가능함을 확인하였다.For the conditions of Examples, Comparative Examples 3 and 4, nerve conduits were manufactured, but in Comparative Example 1 with a 40% (w/v) PCL-TG solution, the viscosity of the PCL solution was too high to make it difficult to fill the inside of the glass fiber, making it impossible to manufacture a nerve conduit. In addition, in Comparative Example 2 with a 10% (w/v) PCL-TG solution, the glass fibers were all crumbled, and even when sectioned in an intact form, the shape of the channels suitable for seeding cells was not preserved. As a result, it was confirmed that it was impossible to manufacture a biodegradable nerve conduit with microchannels and micropores formed under the conditions of Comparative Examples 1 and 2.
실험예 3: 신경 세포성장의 측정을 위한 in vitro 실험Experimental Example 3: In vitro experiment for measuring neuronal cell growth
생체 외(in vitro) 실험을 위해 상기 실시예와 비교예 3 및 4에서 제조된 생분해성 신경도관을 횡단으로 자른 후 슬라이드에 길이방향으로 부착한 후 해당 절편을 D.W를 사용해서 세척하고 70% EtOH와 E.O Gas로 멸균한다. 멸균된 슬라이드에 20μg/ml의 폴리-D-라이신(Sigma)을 얹어 4℃에서 하루동안 코팅 하였고, 이후 10μg/ml의 라미닌(Sigma)으로 37℃ 1시간 코팅하였다. 17일차 Spargue-Dawley 랫드 배아의 뇌로부터 피질(cortex)을 적출한 후 해부현미경하에서 피질을 둘러싼 막들을 제거하였다. 이 후 2.5mg/ml 농도의 파파인을 37℃ 배양기에서 30분간 처리하였다. 그런 후 낮은 속도로 원심분리하여 파파인을 걷어 내고 미리 데워진 배양 배지를 넣어 잔류 파파인을 씻어내었다. 배지를 걷어 내고 새로 준비한 5ml의 배양배지를 넣고 피질 뉴런들을 조심스럽게 풀어 준 후 8*10^5 cells/ml로 희석하여 미리 준비해두었던 라미닌/폴리-D-라이신으로 코팅된 신경도관의 절편 위에서 총 5일간 배양 하였다. 대조군의 경우 신경도관 절편이 없는 15mm 커버슬립을 동일한 방법으로 코팅한 뒤 5*10^4 cells/ml로 희석하여 마찬가지로 5일간 배양하였다. 배양 후 24시간마다 배지를 갈아주었으며, 이후 생분해 신경 도관이 신경세포의 생존에 주는 영향과 축삭의 방향성에 어떠한 영향을 주는지 관찰하기 위해 4% 파라포름알데하이드로 상온에서 15분간 처리하여 세포를 고정한 후 면역형광염색을 진행하였다. 1차 항체는 신경세포의 축삭 염색을 위해 Rabbit Tuj-1 단클론 항체를 사용하였고, 이를 통해 신경도관 유무에 따른 세포의 생존률과 축삭의 방향성을 공초점 현미경을 통해 관찰하였다. 실험 결과는 도 2 내지 도 4에 나타내었다.For in vitro experiments, the biodegradable nerve conduits manufactured in the above examples and comparative examples 3 and 4 were cut transversely and attached longitudinally to slides. The sections were washed using D.W and sterilized with 70% EtOH and E.O Gas. 20 μg/ml of poly-D-lysine (Sigma) was placed on the sterilized slides and coated at 4°C for one day, and then 10 μg/ml of laminin (Sigma) was coated at 37°C for 1 hour. The cortex was extracted from the brain of a 17-day Spargue-Dawley rat embryo, and the membranes surrounding the cortex were removed under a dissecting microscope. Thereafter, 2.5 mg/ml of papain was treated in an incubator at 37°C for 30 minutes. Thereafter, the papain was removed by centrifugation at low speed and the residual papain was washed away by adding pre-warmed culture medium. After removing the medium, 5 ml of freshly prepared culture medium was added, and the cortical neurons were carefully released, diluted to 8*10^5 cells/ml, and cultured on the previously prepared laminin/poly-D-lysine-coated neural conduit sections for a total of 5 days. For the control group, 15 mm coverslips without neural conduit sections were coated in the same way, diluted to 5*10^4 cells/ml, and cultured in the same way for 5 days. The medium was changed every 24 hours after culture, and the cells were fixed by treating with 4% paraformaldehyde for 15 minutes at room temperature to observe the effect of the biodegradable neural conduit on the survival of neurons and the directionality of axons, and then immunofluorescence staining was performed. Rabbit Tuj-1 monoclonal antibody was used as the primary antibody to stain the axons of neurons, and the cell survival rate and axonal directionality according to the presence or absence of the neural conduit were observed using a confocal microscope. The experimental results are shown in Figs. 2 to 4.
도 2a 내지 도 2f는 선속도 40 m/s로 제조한 유리섬유를 이용하여 제작한 신경도관(실시예)에서의 신경세포 부착 및 생존과 축삭생성을 확인한 결과이다. 도 2a 및 도 2b에서 확인할 수 있듯이 실시예의 신경도관에서는 신경세포의 부착 및 생존에 이어 축삭생성(Neurite outgrowth)이 확인되었으며, 채널 사이사이에 부착된 세포가 채널을 따라 방사형이 아닌 정렬된(align) 형태로 자라는 것을 확인하였다. 또한, 도 2c 및 도 2d에서 확인할 수 있듯이 실시예의 신경도관에서 신경의 축삭이 방향성을 가지고 성장하는 것을 확인하였다. 더욱이, 도 2e 및 도 2f에서 확인할 수 있듯이 실시예와 비교예의 세포 생존률에는 차이가 없었으므로 실시예의 신경도관은 신경 생장에 영향을 미치지 않음을 입증하였다.FIGS. 2A to 2F are the results of confirming the attachment and survival of nerve cells and axon outgrowth in the nerve conduit (Example) manufactured using glass fibers manufactured at a linear speed of 40 m/s. As can be confirmed in FIGS. 2A and 2B, in the nerve conduit of the Example, axon outgrowth was confirmed following the attachment and survival of nerve cells, and it was confirmed that the cells attached between the channels grew in an aligned form rather than a radial form along the channels. In addition, as can be confirmed in FIGS. 2C and 2D, it was confirmed that the axons of the nerves in the nerve conduit of the Example grew directionally. Furthermore, as can be confirmed in FIGS. 2E and 2F, there was no difference in the cell survival rates between the Example and the Comparative Example, thereby proving that the nerve conduit of the Example did not affect nerve outgrowth.
도 3은 선속도 80 m/s로 제조한 유리섬유를 이용하여 제작한 신경도관(비교에 3)에서의 신경세포 부착 및 생존과 축삭생성을 확인한 결과이다. 도 3에서 확인할 수 있듯이 비교예 3의 신경도관에서는 신경세포의 생존을 확인할 수 없었으며, 특히 축삭생성(Neurite outgrowth)의 흔적으로 잘게 끊어진 듯한 형태의 선과 부착은 되었으나 더 성장하지 못하고 죽어가는 과정(Cell Senescence)에서의 조각난 세포와 세포 잔해(cell debris)가 다수 관찰되었다.Figure 3 shows the results of confirming the attachment and survival of nerve cells and axonogenesis in a nerve conduit (Comparative Example 3) manufactured using glass fibers manufactured at a linear speed of 80 m/s. As can be seen in Figure 3, in the nerve conduit of Comparative Example 3, nerve cell survival could not be confirmed, and in particular, many fragmented lines that appeared to be traces of axonogenesis (neurite outgrowth) and fragmented cells and cell debris in the process of attaching but failing to grow further and dying (cell senescence) were observed.
도 4는 선속도 20 m/s로 제조한 유리섬유를 이용하여 제작한 신경도관(비교예 3)에서의 신경세포 부착 및 생존과 축삭생성을 확인한 결과이다. 도 4에서 확인할 수 있듯이 비교예 4의 신경도관에서는 신경세포의 생존을 확인할 수 없었으며, 같이 정상적인 형태로 볼 수 없는 세포 클럼프(cell clump)가 관찰되었다.Figure 4 shows the results of confirming attachment and survival of nerve cells and axonal generation in a nerve conduit (Comparative Example 3) manufactured using glass fibers manufactured at a linear speed of 20 m/s. As can be confirmed in Figure 4, nerve cell survival could not be confirmed in the nerve conduit of Comparative Example 4, and cell clumps that could not be seen in a normal form were observed.
Claims (12)
상기 미세채널 한 개의 지름은 18~25um이며,
상기 미세채널 전체 표면적과 미세기공 전체 표면적의 비율은 1 : 33~40인 것을 특징으로 하는 생분해성 신경도관.
A biodegradable nerve conduit having microchannels and micropores, manufactured by inserting a glass fiber bundle manufactured using a spinning drum into a glass tube and injecting a hydrophobic biodegradable polymer solution dissolved in a hydrophilic organic solvent into the gaps between the glass fiber bundles created inside the glass tube.
The diameter of each of the above microchannels is 18 to 25 um.
A biodegradable nerve conduit characterized in that the ratio of the total surface area of the microchannel to the total surface area of the micropores is 1:33 to 40.
상기 유리섬유다발은 외경 3 내지 5mm, 내경 0.5 내지 1.5mm의 토출구가 형성된 도가니를 이용하여 유리물을 상기 토출구에서 선속도(v)가 35~65m/s인 스피닝 드럼으로 방출시킴으로서 제조된 것을 특징으로 하는 생분해성 신경도관.
In the first paragraph,
A biodegradable nerve conduit characterized in that the above glass fiber bundle is manufactured by using a crucible having an outlet having an outer diameter of 3 to 5 mm and an inner diameter of 0.5 to 1.5 mm to discharge glass material from the outlet to a spinning drum having a linear velocity (v) of 35 to 65 m/s.
상기 미세채널의 개수는 신경도관 단면적당 1,600 내지 2,500 개/㎟인 것을 특징으로 하는 생분해성 신경도관.
In the first paragraph,
A biodegradable nerve conduit, characterized in that the number of microchannels is 1,600 to 2,500/㎟ per cross-sectional area of the nerve conduit.
상기 유리섬유는 인산화무수물(P2O5), 생석회(CaO) 및 산화나트륨(Na2O)으로 구성된 인산유리섬유인 것을 특징으로 하는 생분해성 신경도관.
In the first paragraph,
A biodegradable nerve conduit characterized in that the above glass fiber is a phosphate glass fiber composed of phosphoric anhydride (P 2 O 5 ), quicklime (CaO), and sodium oxide (Na 2 O).
상기 친수성 유기용매는 에탄올, 이소프로필 알코올, 2-피롤리돈, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 테트라 글리콜 및 아세톤으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 생분해성 신경도관.
In the first paragraph,
A biodegradable nerve conduit, characterized in that the hydrophilic organic solvent is at least one selected from the group consisting of ethanol, isopropyl alcohol, 2-pyrrolidone, glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol, tetraglycol, and acetone.
상기 소수성 생분해성 고분자는 폴리카프로락톤, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리(락틱산-글리콜산) 공중합체, 폴리(락틱산-카프로락톤) 공중합체, 폴리(하이드록시부티릭산-하이드록시발러릭산) 공중합체, 폴리포스포에스터 및 폴리-L/D-락타이드(PLDLA)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 생분해성 신경도관.
In the first paragraph,
A biodegradable nerve conduit, characterized in that the hydrophobic biodegradable polymer is at least one selected from the group consisting of polycaprolactone, polylactic acid, polyglycolic acid, poly(lactic acid-glycolic acid) copolymer, poly(lactic acid-caprolactone) copolymer, poly(hydroxybutyric acid-hydroxyvaleric acid) copolymer, polyphosphoester, and poly-L/D-lactide (PLDLA).
선속도(v)가 35~65m/s인 스피닝 드럼을 이용하여 유리섬유다발을 제조하여 유리관에 삽입하는 제1 단계;
친수성 유기용매에 용해된 소수성 생분해성 고분자 용액을 제조하는 제2 단계;
상기 제1 단계의 유리관을 실린지의 입구에 실리콘 튜브가 결합된 실린지를 연결한 압력장치의 실리콘 튜브에 결합시킨 후, 제2 단계에서 제조한 고분자 용액을 유리관 방향에서 실리콘 튜브 방향으로 주입함으로써 생분해성 튜브를 제조하는 제3 단계; 및
상기 제3 단계의 생분해성 튜브를 유리관으로부터 분리한 후, 상기 생분해성 튜브 내부의 유리섬유다발 및 친수성 유기용매를 분해하는 제4 단계.
A method for manufacturing a biodegradable nerve conduit having a ratio of the total surface area of microchannels to the total surface area of micropores of 1:33 to 40, comprising the following steps:
The first step is to manufacture a glass fiber bundle using a spinning drum having a linear speed (v) of 35 to 65 m/s and insert it into a glass tube;
A second step of preparing a hydrophobic biodegradable polymer solution dissolved in a hydrophilic organic solvent;
A third step of manufacturing a biodegradable tube by connecting the glass tube of the first step to the silicone tube of a pressure device that connects a syringe with a silicone tube attached to the inlet of the syringe, and then injecting the polymer solution manufactured in the second step from the direction of the glass tube to the direction of the silicone tube; and
A fourth step of decomposing the glass fiber bundle and hydrophilic organic solvent inside the biodegradable tube after separating the biodegradable tube of the third step from the glass tube.
상기 제1 단계의 유리섬유다발은 외경 3 내지 5mm, 내경 0.5 내지 1.5mm의 토출구가 형성된 도가니를 이용하여 유리물을 상기 토출구에서 스피닝 드럼으로 방출시킴으로서 제조하는 것을 특징으로 하는 생분해성 신경도관의 제조방법.
In Article 7,
A method for manufacturing a biodegradable nerve conduit, characterized in that the glass fiber bundle of the first step is manufactured by discharging glass material from a crucible having an outlet having an outer diameter of 3 to 5 mm and an inner diameter of 0.5 to 1.5 mm to a spinning drum.
상기 제4 단계는,
상기 생분해성 튜브를 와이어를 이용하여 유리관으로부터 분리하는 제4-1 단계;
상기 분리한 생분해성 튜브를 10 내지 20℃의 증류수에 침지시키는 제4-2 단계; 및
유리다발섬유 및 친수성 유기용매가 제거된 생분해성 신경도관을 수득하는 제4-3 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 생분해성 신경도관의 제조방법.
In Article 7,
The fourth step above is,
Step 4-1 of separating the biodegradable tube from the glass tube using a wire;
Step 4-2 of immersing the separated biodegradable tube in distilled water at 10 to 20°C; and
A method for producing a biodegradable nerve conduit, characterized by comprising a step 4-3 of obtaining a biodegradable nerve conduit from which glass bundle fibers and hydrophilic organic solvents are removed.
상기 유리섬유는 인산화무수물(P2O5), 생석회(CaO) 및 산화나트륨(Na2O)으로 구성된 인산유리섬유인 것을 특징으로 하는 생분해성 신경도관의 제조방법.
In Article 7,
A method for manufacturing a biodegradable nerve conduit, characterized in that the above glass fiber is a phosphate glass fiber composed of phosphoric anhydride (P 2 O 5 ), quicklime (CaO), and sodium oxide (Na 2 O).
상기 친수성 유기용매는 에탄올, 이소프로필 알코올, 2-피롤리돈, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 테트라 글리콜 및 아세톤으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 생분해성 신경도관의 제조방법.
In Article 7,
A method for producing a biodegradable nerve conduit, characterized in that the hydrophilic organic solvent is at least one selected from the group consisting of ethanol, isopropyl alcohol, 2-pyrrolidone, glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol, tetraglycol, and acetone.
상기 소수성의 생분해성 고분자는 폴리카프로락톤, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리(락틱산-글리콜산) 공중합체, 폴리(락틱산-카프로락톤) 공중합체, 폴리(하이드록시부티릭산-하이드록시발러릭산) 공중합체, 폴리포스포에스터 및 폴리-L/D-락타이드(PLDLA)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 생분해성 신경도관의 제조방법.In Article 7,
A method for producing a biodegradable nerve conduit, characterized in that the hydrophobic biodegradable polymer is at least one selected from the group consisting of polycaprolactone, polylactic acid, polyglycolic acid, poly(lactic acid-glycolic acid) copolymer, poly(lactic acid-caprolactone) copolymer, poly(hydroxybutyric acid-hydroxyvaleric acid) copolymer, polyphosphoester, and poly-L/D-lactide (PLDLA).
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