KR20240068806A - Skin brightening composition comprising κ-opioid receptor agonist - Google Patents

Skin brightening composition comprising κ-opioid receptor agonist Download PDF

Info

Publication number
KR20240068806A
KR20240068806A KR1020220141276A KR20220141276A KR20240068806A KR 20240068806 A KR20240068806 A KR 20240068806A KR 1020220141276 A KR1020220141276 A KR 1020220141276A KR 20220141276 A KR20220141276 A KR 20220141276A KR 20240068806 A KR20240068806 A KR 20240068806A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
opioid receptor
agonist
pigmentation
cells
present
Prior art date
Application number
KR1020220141276A
Other languages
Korean (ko)
Inventor
조동형
손미경
Original Assignee
주식회사 오가시스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 오가시스 filed Critical 주식회사 오가시스
Priority to KR1020220141276A priority Critical patent/KR20240068806A/en
Priority to PCT/KR2022/016821 priority patent/WO2024090634A1/en
Publication of KR20240068806A publication Critical patent/KR20240068806A/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4946—Imidazoles or their condensed derivatives, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5044—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics involving specific cell types
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2200/00—Function of food ingredients
    • A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
    • A23V2200/318—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on skin health and hair or coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2250/00—Food ingredients
    • A23V2250/30—Other Organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트를 포함하는 피부 미백 또는 색소침착 관련 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. The present invention relates to a composition for preventing, improving or treating diseases related to skin whitening or pigmentation, comprising an agonist of the κ-opioid receptor.

Description

κ-오피오이드 수용체의 아고니스트를 포함하는 피부 미백용 조성물{Skin brightening composition comprising κ-opioid receptor agonist}Skin brightening composition comprising κ-opioid receptor agonist}

본 발명은 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트를 포함하는 피부 미백용 또는 색소 침착 장애의 예방, 개선 또는 치료 조성물에 관한 것이다. The present invention relates to a composition for skin whitening or for preventing, improving or treating pigmentation disorders, comprising an agonist of the κ-opioid receptor.

피부는 자외선 노출로부터 우리를 보호할 수 있는 신체의 가장 큰 기관으로, 멜라닌 세포는 피부세포에서 각질 세포로 둘러싸여 있어 멜라닌 색소를 전달한다. 멜라닌 세포에는 멜라닌을 함유하는 세포 소기관인 멜라노솜과 멜라닌 세포에서 발견되는 리소솜 관련 세포 기관이 있다. 멜라닌 합성 과정에서 멜라닌이 과도하거나 부족하게 생성되면 기미, 백색증 및 백반증을 비롯한 피부 변색을 유발하는 일부 색소 침착 장애가 발생한다고 알려져 있다.The skin is the body's largest organ that can protect us from UV exposure, and melanocytes are surrounded by keratinocytes in the skin cells and deliver melanin pigment. Melanocytes include melanosomes, organelles that contain melanin, and lysosome-related organelles found in melanocytes. It is known that when melanin is produced excessively or insufficiently during the melanin synthesis process, some pigmentation disorders that cause skin discoloration, including freckles, albinism, and vitiligo, occur.

멜라노솜은 멜라노파지라고 하는 선택적 자가포식에 의해 분해된다고 보고되는데, 멜라노파지는 오토파지의 한 유형이다. 오토파지(Autophagy)는 잘못 접히거나 응집된 단백질을 제거하고 손상된 세포 소기관을 제거하는 자가 분해 과정으로, 크게 매크로파지(macroautophagy), 마이크로파지(microautophagy) 및 샤프론(chaperone) 매개 오토파지의 세 가지 유형이 있다. 그 중 가장 많이 연구된 매크로파지는 거대자가포식이 발생하면 분리막이 세포질의 일부를 둘러싸고 세포내 이중막 결합 구조인 자가포식소체를 형성한다. 그런 다음, 오토파고좀(autophagosome)이 리소좀(lysosome)과 융합하여 오토리소좀(autolysosome)을 형성하여 분해된다. It is reported that melanosomes are degraded by selective autophagy called melanophage, which is a type of autophagy. Autophagy is an autolytic process that removes misfolded or aggregated proteins and damaged organelles. It is broadly divided into three types: macroautophagy, microautophagy, and chaperone-mediated autophagy. there is. Among them, macrophages, the most studied, form an autophagosome, an intracellular double-membrane structure, when macroautophagy occurs, a separation membrane surrounds part of the cytoplasm. Then, the autophagosome fuses with the lysosome to form an autolysosome and is decomposed.

한편, 호르몬은 신체 전체의 다양한 세포와 조직의 활동을 가능하게 하는 화학적 전달자로 일반적으로 호르몬은 고친화성 수용체와 상호작용한다. 다양한 유형의 수용체 중 오피오이드 수용체는 뇌에 널리 분포되어 있으며 척수 및 말초 감각 및 자율 신경에서 발견된다. 또한, 멜라닌 세포, 각질 세포 및 섬유아세포와 같은 피부 세포에서도 발현된다. 오피오이드 수용체는 2차 메신저 시스템을 통해 단백질 인산화에 영향을 줄 수 있는 G 단백질 결합 수용체(GPCR)로, 구조적 상동성을 가진 세 가지 오피오이드 수용체 유형으로 μ(또는 MOR), δ(또는 DOR) 및 κ(또는 KOR)이 있다. 그 중 KOR은 천연 내인성 리간드로 중추 신경계에서 발현되며, 소양증 등에서 중요한 역할을 한다고 보고된다.Meanwhile, hormones are chemical messengers that enable the activities of various cells and tissues throughout the body, and hormones generally interact with high-affinity receptors. Among the various types of receptors, opioid receptors are widely distributed in the brain and are found in the spinal cord and peripheral sensory and autonomic nerves. It is also expressed in skin cells such as melanocytes, keratinocytes, and fibroblasts. Opioid receptors are G protein-coupled receptors (GPCRs) that can affect protein phosphorylation through second messenger systems. There are three types of opioid receptors with structural homology: μ (or MOR), δ (or DOR), and κ. (or KOR). Among them, KOR is a natural endogenous ligand expressed in the central nervous system and is reported to play an important role in pruritus.

그 중, 날푸라핀(Nalfurafine, TRK-820)은 요독증 및 만성 통증 간 질환 환자의 가려움증을 치료하는 데 사용되는 고도의 선택적 KOR 아고니스트로, 혐오감 없이 항통각수용성을 생성하는 것으로 보고된다. 그러나, 멜라닌 생성에 대하여 날푸라핀과 같은 KOR 아고니스트가 미치는 영향은 아직 보고된 바 없다.Among them, nalfurafine (TRK-820) is a highly selective KOR agonist used to treat itching in patients with uremia and chronic painful liver disease, and is reported to produce antinociception without aversion. However, the effect of KOR agonists such as nalfurafine on melanin production has not yet been reported.

이러한 배경 하에, 본 발명자는 날푸라핀과 같은 KOR 아고니스트가 피부세포 내 멜라노파지를 유도하여 멜라노솜 분해를 촉진함으로써, 피부미백을 비롯하여 색소침착 관련 질환의 예방, 개선 또는 치료에 있어 효과적임을 확인하였으며, KOR 아고니스트의 새로운 멜라노파지 조절제로의 가능성을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.Against this background, the present inventor confirmed that KOR agonists such as nalfurafine are effective in preventing, improving, or treating diseases related to pigmentation, including skin whitening, by inducing melanophage in skin cells and promoting melanosome decomposition. The present invention was completed by confirming the potential of the KOR agonist as a new melanophage regulator.

본 발명의 하나의 목적은 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트를 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.One object of the present invention is to provide a cosmetic composition for skin whitening containing an agonist of the κ-opioid receptor.

본 발명의 다른 하나의 목적은 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트를 포함하는 색소침착 관련 질환의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a cosmetic composition for preventing or improving pigmentation-related diseases containing an agonist of the κ-opioid receptor.

본 발명의 또 다른 하나의 목적은 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트를 포함하는 색소침착 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다. Another object of the present invention is to provide a health functional food composition for preventing or improving pigmentation-related diseases containing an agonist of the κ-opioid receptor.

본 발명의 또 다른 하나의 목적은 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트를 포함하는 피부미백용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다. Another object of the present invention is to provide a health functional food composition for skin whitening containing an agonist of the κ-opioid receptor.

본 발명의 또 다른 하나의 목적은 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트를 포함하는 색소침착 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating diseases related to pigmentation, including an agonist of the κ-opioid receptor.

본 발명의 또 다른 하나의 목적은 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 색소침착 관련 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a method for preventing or treating diseases related to pigmentation, including the step of administering a pharmaceutical composition to a subject.

본 발명의 또 다른 하나의 목적은 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트를 포함하는 피부미백용 의약외품 조성물을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a quasi-drug composition for skin whitening containing an agonist of the κ-opioid receptor.

본 발명의 또 다른 하나의 목적은 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트를 포함하는 피부세포 내 자가포식 유도제를 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide an autophagy inducing agent in skin cells containing an agonist of the κ-opioid receptor.

본 발명의 또 다른 하나의 목적은 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트를 포함하는 조성물의 피부미백 용도를 제공하는 것이다. Another object of the present invention is to provide a skin whitening use of a composition containing an agonist of the κ-opioid receptor.

본 발명의 또 다른 하나의 목적은 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트를 포함하는 조성물의 색소침착 관련 질환의 예방 또는 개선용도를 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a use for preventing or improving pigmentation-related diseases using a composition containing an agonist of the κ-opioid receptor.

본 발명의 또 다른 하나의 목적은 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트를 포함하는 조성물의 색소침착 관련 질환의 예방 또는 치료용도를 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a composition containing an agonist of the κ-opioid receptor for use in the prevention or treatment of pigmentation-related diseases.

본 발명의 또 다른 하나의 목적은 κ-오피오이드 수용체 아고니스트를 포함하는 조성물의 아고니스트의 피부세포 내 자가포식 유도 용도를 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a use of a composition containing a κ-opioid receptor agonist for inducing autophagy in skin cells.

본 발명의 또 다른 하나의 목적은 κ-오피오이드 수용체 아고니스트를 피부세포에 처리하는 단계를 포함하는 피부미백 개선 방법을 제공하는 것이다. Another object of the present invention is to provide a method for improving skin whitening comprising treating skin cells with a κ-opioid receptor agonist.

본 발명의 또 다른 하나의 목적은 κ-오피오이드 수용체 아고니스트를 피부세포에 처리하는 단계를 포함하는 색소침착 관련 질환의 예방 또는 개선 방법을 제공하는 것이다. Another object of the present invention is to provide a method for preventing or improving pigmentation-related diseases, which includes treating skin cells with a κ-opioid receptor agonist.

본 발명의 또 다른 하나의 목적은 κ-오피오이드 수용체 아고니스트를 피부세포에 처리하는 단계를 포함하는 색소침착 관련 질환을 개선할 수 있는 물질의 스크리닝 방법을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a screening method for substances that can improve pigmentation-related diseases, which includes treating skin cells with a κ-opioid receptor agonist.

본 발명을 구현하는 하나의 양태는 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트를 포함하는 조성물을 제공한다.One embodiment of the present invention provides a composition comprising an agonist of the κ-opioid receptor.

하나의 실시형태로서, 본 발명은 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트를 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물인 것을 특징으로 한다. In one embodiment, the present invention is characterized as a cosmetic composition for skin whitening containing an agonist of the κ-opioid receptor.

다른 실시형태로서, 상기 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트는 날푸라핀, MCOPPB, 미안세린 또는 이들 각각의 염으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 한다. In another embodiment, the agonist of the κ-opioid receptor is characterized in that at least one selected from the group consisting of nalfurafine, MCOPPB, mianserin, or salts thereof.

앞선 실시형태 중 어느 하나에 따른 조성물로서, 상기 염은 염산염인 것을 특징으로 한다. A composition according to any one of the preceding embodiments, wherein the salt is a hydrochloride salt.

앞선 실시형태 중 어느 하나에 따른 조성물로서, 상기 염산염은 날푸라핀 또는 미안세린의 염산염인 것을 특징으로 한다.The composition according to any one of the preceding embodiments, wherein the hydrochloride salt is the hydrochloride salt of nalfurafine or mianserin.

앞선 실시형태 중 어느 하나에 따른 조성물로서, 상기 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트는 피부세포에서 멜라노파지를 유도하여 멜라노솜 분해를 촉진하는 것을 특징으로 한다.In the composition according to any one of the preceding embodiments, the agonist of the κ-opioid receptor induces melanophage in skin cells and promotes melanosome decomposition.

본 발명을 구현하는 다른 양태는 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트를 포함하는 색소침착 관련 질환의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다. Another aspect embodying the present invention provides a cosmetic composition for preventing or improving pigmentation-related diseases, including an agonist of the κ-opioid receptor.

하나의 실시형태에서, 본 발명은 상기 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트는 날푸라핀, MCOPPB, 미안세린 또는 이들 각각의 염으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 한다. In one embodiment, the present invention is characterized in that the agonist of the κ-opioid receptor is at least one selected from the group consisting of nalfurafine, MCOPPB, mianserin, or salts thereof.

하나의 실시형태에서, 상기 색소침착 관련 질환은 과색소침착증, 흑색종, 기미, 백색증 또는 백반증인 것을 특징으로 한다.In one embodiment, the pigmentation-related disease is characterized as hyperpigmentation, melanoma, melasma, albinism, or vitiligo.

본 발명을 구현하는 또 다른 양태는 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트를 포함하는 색소침착 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.Another aspect embodying the present invention provides a health functional food composition for preventing or improving pigmentation-related diseases comprising an agonist of the κ-opioid receptor.

본 발명을 구현하는 또 다른 양태는 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트를 포함하는 피부미백용 건강기능식품 조성물을 제공한다.Another aspect embodying the present invention provides a health functional food composition for skin whitening containing an agonist of the κ-opioid receptor.

본 발명을 구현하는 또 다른 양태는 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트를 포함하는 색소침착 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.Another aspect embodying the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating diseases related to pigmentation, including an agonist of the κ-opioid receptor.

하나의 실시형태에서, 본 발명은 상기 색소침착 관련 질환은 과색소침착증, 흑색종, 기미, 백색증 또는 백반증인 것을 특징으로 한다.In one embodiment, the present invention is characterized in that the pigmentation-related disease is hyperpigmentation, melanoma, melasma, albinism, or vitiligo.

본 발명을 구현하는 또 다른 양태는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 색소침착 관련 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. Another aspect embodying the present invention provides a method for preventing or treating diseases related to pigmentation, comprising administering a pharmaceutical composition to a subject.

본 발명을 구현하는 또 다른 양태는 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트를 포함하는 피부미백용 의약외품 조성물을 제공한다.Another aspect embodying the present invention provides a quasi-drug composition for skin whitening containing an agonist of the κ-opioid receptor.

본 발명을 구현하는 또 다른 양태는 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트를 포함하는 피부세포 내 자가포식 유도제를 제공한다.Another aspect embodying the present invention provides an autophagy inducing agent in skin cells comprising an agonist of the κ-opioid receptor.

하나의 실시형태에서, 본 발명은 상기 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트는 피부세포 내 멜라노파지를 유도하여 멜라노솜 분해를 촉진하는 것을 특징으로 한다. In one embodiment, the present invention is characterized in that the agonist of the κ-opioid receptor promotes melanosome decomposition by inducing melanophage in skin cells.

본 발명을 구현하는 또 다른 양태는 κ-오피오이드 수용체 아고니스트를 피부세포에 처리하는 단계를 포함하는 피부미백 개선 방법을 제공한다.Another aspect embodying the present invention provides a method for improving skin whitening comprising treating skin cells with a κ-opioid receptor agonist.

본 발명을 구현하는 또 다른 양태는 κ-오피오이드 수용체 아고니스트를 피부세포에 처리하는 단계를 포함하는 색소침착 관련 질환의 예방 또는 개선 방법을 제공한다.Another aspect embodying the present invention provides a method for preventing or improving pigmentation-related diseases comprising treating skin cells with a κ-opioid receptor agonist.

본 발명을 구현하는 또 다른 양태는 κ-오피오이드 수용체 아고니스트를 포함하는 자가포식 유도용 조성물을 제공한다.Another aspect embodying the present invention provides a composition for inducing autophagy comprising a κ-opioid receptor agonist.

본 발명을 구현하는 또 다른 양태는 날푸라핀 염산염, MCOPPB 및 미안세린 염산염으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 κ-오피오이드 수용체 아고니스트를 양성 대조 물질로 처치한 멜라닌 생성 세포, 예를 들어, B16F1 세포에서 나타나는 멜라노파지 유도 활성 및/또는 색소침착 억제 활성(예컨대, 색소 침착 유발 PKA 비활성화를 억제 활성)과, 후보물질을 처리한 멜라닌 생성 세포에서 나타나는 멜라노파지 유도 활성 및/또는 색소침착 억제 활성(예컨대, 색소 침착 유발 PKA 비활성화를 억제 활성)을 대비하여 색소침착 관련 질환을 치료 또는 예방할 수 있는 유효물질의 스크리닝 방법을 제공하는 것이다.Another embodiment embodying the present invention is melanin-producing cells, for example, B16F1 cells, treated with one or more κ-opioid receptor agonists selected from the group consisting of nalfurafine hydrochloride, MCOPPB and mianserin hydrochloride as a positive control. Melanophage-inducing activity and/or pigmentation-inhibiting activity (e.g., inhibiting pigmentation-inducing PKA inactivation) and melanophage-inducing activity and/or pigmentation-inhibiting activity (e.g., inhibiting pigmentation-inducing activity in melanin-producing cells treated with the candidate substance) The purpose is to provide a screening method for effective substances that can treat or prevent pigmentation-related diseases by inhibiting pigmentation-causing PKA inactivation.

본 발명의 일 실시예에 따른 조성물은 피부미백 또는 색소침착 관련 질환의 예방, 개선 또는 치료 효과를 가지고 있으며, 이에 따라 화장료, 약품, 의약외품, 건강기능식품 등으로 다양하게 활용될 수 있다.The composition according to an embodiment of the present invention has the effect of preventing, improving, or treating diseases related to skin whitening or pigmentation, and accordingly, it can be used in various ways as cosmetics, drugs, quasi-drugs, health functional foods, etc.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라 날푸라핀 염산염이 자가포식 활성화를 유도하고, B16F1 세포에서 a-MSH 유도 멜라닌 생성을 억제하는 것을 확인한 도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 날푸라핀 염산염이 B16F1 세포에서 멜라노파지를 유도하는 것을 확인한 도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따라 ATG5의 손실이 B16F1 세포에서 날푸라핀 염산염의 탈색소 활성을 억제하는 것을 확인한 도이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따라 KOR 아고니스트가 B16F1 세포에서 멜라노파지를 유도하는 것을 확인한 도이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따라 KOR 아고니스트가 B16F1 세포에서 색소 침착 유발 PKA 비활성화를 억제하는 것을 확인한 도이다.Figure 1 is a diagram confirming that nalfurafine hydrochloride induces autophagy activation and inhibits a-MSH-induced melanin production in B16F1 cells according to an embodiment of the present invention.
Figure 2 is a diagram confirming that nalfurafine hydrochloride induces melanophage in B16F1 cells according to an embodiment of the present invention.
Figure 3 is a diagram confirming that loss of ATG5 inhibits the depigmentation activity of nalfurafine hydrochloride in B16F1 cells according to an embodiment of the present invention.
Figure 4 is a diagram confirming that the KOR agonist induces melanophage in B16F1 cells according to an embodiment of the present invention.
Figure 5 is a diagram confirming that the KOR agonist inhibits pigmentation-induced PKA inactivation in B16F1 cells according to an embodiment of the present invention.

본 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용을 설명하면 다음과 같다. 한편, 본원에서 개시되는 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본원에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술되는 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 할 수 없다. Specific details for carrying out the present invention are described as follows. Meanwhile, each description and embodiment disclosed herein may also be applied to each other description and embodiment. That is, all combinations of the various elements disclosed herein fall within the scope of the present invention. Additionally, it cannot be said that the scope of the present invention is limited by the specific description described below.

또한, 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 통상의 실험만을 사용하여 본 출원에 기재된 본 발명의 특정 양태에 대한 다수의 등가물을 인지하거나 확인할 수 있다. 또한, 이러한 등가물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.Additionally, those skilled in the art will recognize, or be able to ascertain using no more than routine experimentation, many equivalents to the specific embodiments of the invention described in this application. Additionally, such equivalents are intended to be encompassed by this invention.

본 발명을 구현하는 하나의 양태는 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트를 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물이다. 구체적으로, 본 발명은 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트를 유효성분으로 포함한다.One embodiment of the present invention is a cosmetic composition for skin whitening containing an agonist of the κ-opioid receptor. Specifically, the present invention includes an agonist of the κ-opioid receptor as an active ingredient.

본 발명에서 용어, "κ-오피오이드 수용체(KOR)"는 오피오이드 수용체 중 하나의 유형으로, 오피오이드 수용체는 2차 메신저 시스템으로 단백질 인산화에 영향을 주는 G 단백질 결합 수용체(GPCR)이다. KOR은 천연 내인성 리간드로 중추 신경계에서 발현되며, 소양증 등에서 중요한 역할을 한다고 보고된다.In the present invention, the term “κ-opioid receptor (KOR)” refers to a type of opioid receptor, which is a G protein-coupled receptor (GPCR) that affects protein phosphorylation as a second messenger system. KOR is a natural endogenous ligand expressed in the central nervous system and is reported to play an important role in pruritus.

상기 κ-오피오이드 수용체(KOR) 아고니스트는 KOR을 활성화하는 작용제로, 날푸라핀, MOPPB, 미안세린, 또는 이들 각각의 염일 수 있다. 구체적으로, 염은 염산염일 수 있으며, 보다 구체적으로는 날푸라핀이나 미안세린의 염산염일 수 있다. The κ-opioid receptor (KOR) agonist is an agonist that activates KOR and may be nalfurafine, MOPPB, mianserin, or a salt thereof. Specifically, the salt may be a hydrochloride salt, and more specifically, it may be a hydrochloride salt of nalfurafine or mianserin.

상기 날푸라핀(Nalfurafine, TRK-820)은 요독증 및 만성 통증 간 질환 환자의 가려움증을 치료하는 데 사용되는 고도의 선택적 KOR 아고니스트로, 혐오감 없이 항통각수용성을 생성하는 것으로 보고된다. 그 중 날푸라핀 염산염은 날푸라핀의 염 형태 중 하나로, (2E)-N-[(5α,6β)-17-(시클로프로필메틸)-3,14-디히드록시-4,5-에폭시모르피난-6-일]-3-(3-푸릴)-N-메틸아크릴아미드 염산염이다.Nalfurafine (TRK-820) is a highly selective KOR agonist used to treat itching in patients with uremia and chronic pain liver disease, and is reported to produce antinociception without aversion. Among them, nalfurafine hydrochloride is one of the salt forms of nalfurafine, (2E)-N-[(5α,6β)-17-(cyclopropylmethyl)-3,14-dihydroxy-4,5-epoxy It is morphinan-6-yl]-3-(3-furyl)-N-methylacrylamide hydrochloride.

상기 MCOPPB는 1-[1-(1-메틸시클로옥틸)-4-피페리디닐]-2-(3R)-3-피페리디닐-1H-벤즈이미다졸, 트리히드로클로라이드로 PubChem CID는 24800108이고, C26H40N4의 구조를 가지며, 분자량은 408.6인 KOR 아고니스트 중 하나이다.The MCOPPB is 1-[1-(1-methylcyclooctyl)-4-piperidinyl]-2-(3R)-3-piperidinyl-1H-benzimidazole, trihydrochloride, and the PubChem CID is 24800108. , C 26 H 40 N 4 and is one of the KOR agonists with a molecular weight of 408.6.

상기 미안세린은 신경절에서 노르에피네프린과 세로토닌 수송체를 억제하여 노르에피네프린과 세로토닌의 신경절 활성을 증가시키는 삼환계 항우울약, 항우울, 항불안, 수면, 항히스타민 작용을 나타내는 화합물로, KOR 아고니스트 중 하나이다. 미안세린 염산염은 미안세린의 염 형태 중 하나로서, 1,2,3,4,10,14b-헥사하이드로-2-메틸-디벤조[c,f]피라지노[1,2-a]아제핀 염산염이다. The mianserin is a tricyclic antidepressant that increases the ganglion activity of norepinephrine and serotonin by inhibiting norepinephrine and serotonin transporters in the ganglia, and is a compound that exhibits antidepressant, anti-anxiety, sedative, and antihistamine effects, and is one of the KOR agonists. . Mianserin hydrochloride is one of the salt forms of mianserin, 1,2,3,4,10,14b-hexahydro-2-methyl-dibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepine. It is hydrochloride.

본 발명에서 용어, "피부미백"은 멜라닌 등의 색소의 과다로 인하여 명도가 감소된 피부의 명도를 증가시키거나 또는 피부의 명도를 일정 수준으로 유지하는 방법, 상기 방법으로 형성된 명도가 증가된 피부 등을 포괄하여 의미하는 것으로서, 피부세포 내 멜라닌 색소의 과다로 인하여 피부의 명도가 감소된 것을 증가시키거나 일정 수준으로 유지시키는 것을 말한다. 나아가 티로시나제 활성 저해됨에 따라 이로 비롯되는 증상, 예컨대 기미, 주근깨 개선으로서 이해될 수 있다. In the present invention, the term "skin whitening" refers to a method of increasing the brightness of skin whose brightness has been reduced due to excessive pigment such as melanin or maintaining the brightness of the skin at a certain level, and skin with increased brightness formed by the above method. It refers to increasing or maintaining the reduced brightness of the skin at a certain level due to excessive melanin pigment in skin cells. Furthermore, as tyrosinase activity is inhibited, it can be understood as an improvement in the symptoms resulting from this, such as spots and freckles.

상기 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트는 피부세포에서 멜라노파지를 유도하여 멜라노솜 분해를 촉진하는 것이 특징일 수 있다.The agonist of the κ-opioid receptor may be characterized by inducing melanophage in skin cells and promoting melanosome decomposition.

상기 용어, "멜라노파지(melanophagy)"는 피부세포 내 존재하는 멜라노솜을 자가포식으로 분해하는 것을 말한다. The term “melanophagy” refers to the decomposition of melanosomes present in skin cells through autophagy.

상기 용어, "멜라노솜"은 멜라노소체라고도 하며, 동물계에서 발견되는 가장 흔한 흡광 색소인 멜라닌을 포함하는 있는 세포소기관이다. 멜라노솜을 생산하는 세포를 멜라닌 세포라고 하며, 멜라노솜을 잡아먹는 세포를 멜라닌 탐식세포라고 한다.The term "melanosome", also called melanosome, is a cellular organelle containing melanin, the most common light-absorbing pigment found in the animal kingdom. Cells that produce melanosomes are called melanocytes, and cells that eat melanosomes are called melanin phagocytic cells.

본 발명에 있어서, 화장료 조성물은 유연화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 영양크림, 마사 지크림, 에센스, 팩, 피부접착용 패치, 피부접착용 겔, 파우더, 연고, 페이스트, 젤, 서스펜션, 에멀젼, 스프레이, 미용액 또는 캡슐로 제형화되는 것일 수 있으나, 특별히 이에 제한되지 않는다. In the present invention, the cosmetic composition includes softening lotion, astringent lotion, nourishing lotion, nourishing cream, massage cream, essence, pack, skin adhesive patch, skin adhesive gel, powder, ointment, paste, gel, suspension, emulsion, It may be formulated as a spray, serum, or capsule, but is not particularly limited thereto.

본 발명의 화장료 조성물은 일반 피부 화장료에 배합되는 화장품학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 추가로 포함할 수 있으며, 통상의 성분으로 예를 들면, 유분, 물, 계면활성제, 보습제, 저급 알콜, 증점제, 킬레이트제, 색소, 방부제, 향 료 등을 적절히 배합할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 화장료 조성물에 포함되는 화장품학적으로 허용 가능한 담체는 제형에 따라 다양하다. The cosmetic composition of the present invention may further include one or more cosmetically acceptable carriers that are blended with general skin cosmetics, and common ingredients include, for example, oil, water, surfactant, moisturizer, lower alcohol, and thickener. , chelating agents, pigments, preservatives, fragrances, etc. may be appropriately mixed, but are not limited thereto. Cosmetically acceptable carriers included in the cosmetic composition of the present invention vary depending on the formulation.

본 발명의 제형이 연고, 페이스트, 크림 또는 젤인 경우에는, 담체 성분으로서 동물성 유, 식물성 유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화아연 또는 이들의 혼합물이 이용될 수 있다When the formulation of the present invention is an ointment, paste, cream or gel, the carrier ingredient may be animal oil, vegetable oil, wax, paraffin, starch, tracant, cellulose derivative, polyethylene glycol, silicone, bentonite, silica, talc, zinc oxide or Mixtures of these can be used

본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는, 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록사이드, 칼슘 실케이트, 폴리아미드 파우더 또는 이들의 혼합물이 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로 플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진제를 포함할 수 있다.When the formulation of the present invention is a powder or spray, lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silcate, polyamide powder, or mixtures thereof may be used as the carrier ingredient, and especially in the case of a spray, chloro May contain propellants such as fluorohydrocarbons, propane/butane or dimethyl ether.

본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는, 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되며, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일이 이용될 수 있으며, 특히, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 배종 오일, 올리브오일, 피마자 오일 및 참깨 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 이용될 수 있다. When the formulation of the present invention is a solution or emulsion, a solvent, solubilizing agent or emulsifying agent is used as a carrier component, such as water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-Butyl glycol oils may be used, in particular cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil, aliphatic esters of glycerol, fatty acid esters of polyethylene glycol or sorbitan. there is.

본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는, 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소 결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다When the formulation of the present invention is a suspension, the carrier components include water, a liquid diluent such as ethanol or propylene glycol, a suspending agent such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol ester and polyoxyethylene sorbitan ester, and miso. Crystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar or tracant can be used.

한편, 본 발명의 제형이 캡슐인 경우에는, 알지네이트(alginate) 캡슐, 아 가(agar) 캡슐, 젤라틴(gelatin) 캡슐, 왁스(wax)류 캡슐, 또는 이중 캡슐의 형태 로 제형화될 수 있으나, 특별히 이에 제한되지 않는다. Meanwhile, when the dosage form of the present invention is a capsule, it may be formulated in the form of an alginate capsule, agar capsule, gelatin capsule, wax-like capsule, or double capsule. It is not particularly limited thereto.

또한, 본 발명의 화장료 조성물은 음나무, 황칠나무, 홍삼 및 가시오가피의 복합 발효추출물 이외에 통상적으로 이용되는 보조제, 예컨대 친수성 또는 친지성 겔화제, 친수성 또는 친지성 활성제, 보존제, 항산화제, 용매, 방향제, 충전제, 차단제, 안료, 흡취제 및 염료 등을 포함할 수 있다.In addition, the cosmetic composition of the present invention contains commonly used auxiliaries, such as hydrophilic or lipophilic gelling agents, hydrophilic or lipophilic activators, preservatives, antioxidants, solvents, fragrances, It may contain fillers, blocking agents, pigments, odorants and dyes.

본 발명을 구현하는 다른 양태는 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트를 포함하는 색소침착 관련 질환의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다. Another aspect embodying the present invention provides a cosmetic composition for preventing or improving pigmentation-related diseases, including an agonist of the κ-opioid receptor.

상기 용어, "κ-오피오이드 수용체", "아고니스트", 및 "화장료 조성물"은 상기에서 설명한 바와 같다. The terms “κ-opioid receptor”, “agonist”, and “cosmetic composition” are as described above.

본 발명에서 용어, "색소침착"은 피부세포 내에 멜라닌 색소와 같은 색소가 축적되는 것을 의미하는 것으로서, "색소침착 관련 질환"은 과색소침착증, 기미, 백색증 또는 백반증일 수 있으나, 이에 제한된 것은 아니다.In the present invention, the term “pigmentation” refers to the accumulation of pigment such as melanin pigment in skin cells, and “pigmentation-related disease” may include hyperpigmentation, melasma, albinism, or vitiligo, but is not limited thereto. .

상기 용어 '예방'은 본 발명의 화장료 조성물에 의해 색소침착 관련 질환이 발생하지 않도록 하는 모든 행위를 의미하고, '개선'은 본 발명의 화장료 조성물에 의해 이미 유발된 색소침착 관련 질환의 증세가 호전되는 모든 행위를 의미한다.The term 'prevention' refers to all actions to prevent pigmentation-related diseases from occurring due to the cosmetic composition of the present invention, and 'improvement' refers to improvement of symptoms of pigmentation-related diseases already caused by the cosmetic composition of the present invention. It means all actions that occur.

본 발명을 구현하는 다른 양태는 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트를 포함하는 색소침착 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다. Another aspect embodying the present invention provides a health functional food composition for preventing or improving pigmentation-related diseases, including an agonist of the κ-opioid receptor.

상기 용어, "κ-오피오이드 수용체", "아고니스트", "색소침착 관련 질환", "예방" 및 "개선"은 상기에서 설명한 바와 같다. The terms “κ-opioid receptor,” “agonist,” “pigmentation-related disease,” “prevention,” and “improvement” are as described above.

본 발명의 "건강기능식품"은 상기 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트와 함께 색소침착 관련 질환의 개선 또는 치료 효과를 갖는 공지의 유효성분을 1종 이상 더 함유할 수 있다. The “health functional food” of the present invention may further contain one or more known active ingredients that have the effect of improving or treating diseases related to pigmentation, along with the agonist of the κ-opioid receptor.

본 발명에 있어서, "건강기능식품"이란, 질병의 예방 및 개선, 생체방어, 면역, 병후의 회복, 노화 억제 등 생체조절 기능을 가지는 식품을 말하는 것으로, 장기적으로 복용하였을 때 인체에 무해해야 한다. In the present invention, “health functional food” refers to food that has bioregulatory functions such as disease prevention and improvement, biological defense, immunity, recovery from illness, and anti-aging, and must be harmless to the human body when taken for a long period of time. .

본 발명에 있어서, κ-오피오이드 수용체의 아고니스트를 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적 (예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트는 원료에 대하여 일 예로 15중량% 이하, 다른 예로 10 중량% 이하의 양으로 첨가될 수 있다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다. In the present invention, when an agonist of the κ-opioid receptor is used as a food additive, the agonist of the κ-opioid receptor can be added as is or used together with other foods or food ingredients, and can be used appropriately according to a conventional method. You can. The mixing amount of the active ingredient can be appropriately determined depending on the purpose of use (prevention, health, or therapeutic treatment). In general, when manufacturing a food or beverage, the agonist of the κ-opioid receptor of the present invention may be added in an amount of, for example, 15% by weight or less, and in another example, 10% by weight or less, based on the raw materials. However, in the case of long-term intake for the purpose of health and hygiene or health control, the amount may be below the above range, and since there is no problem in terms of safety, the active ingredient may be used in amounts above the above range.

상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 수프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함할 수 있다. There are no special restrictions on the types of foods above. Examples of foods to which the above substances can be added include meat, sausages, bread, chocolate, candies, snacks, confectionery, pizza, ramen, other noodles, gum, dairy products including ice cream, various soups, beverages, tea, drinks, etc. These include alcoholic beverages and vitamin complexes, and can include all health foods in the conventional sense.

본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 포함할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토오스, 수크로오스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ml 당 일반적으로 일 예로 약 0.01 내지 10 g, 다른 예로 약 0.01 내지 0.1 g일 수 있다. The health drink composition of the present invention may include various flavoring agents or natural carbohydrates as additional ingredients, like conventional drinks. The above-mentioned natural carbohydrates may include monosaccharides such as glucose and fructose, disaccharides such as maltose and sucrose, natural sweeteners such as dextrin and cyclodextrin, and synthetic sweeteners such as saccharin and aspartame. The ratio of the natural carbohydrate may generally be about 0.01 to 10 g, for example, about 0.01 to 0.1 g per 100 ml of the composition of the present invention.

상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다. In addition to the above, the composition of the present invention contains various nutrients, vitamins, electrolytes, flavors, colorants, pectic acid and its salts, alginic acid and its salts, organic acids, protective colloidal thickeners, pH adjusters, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohol, It may include carbonating agents used in carbonated drinks. Additionally, the composition of the present invention may include pulp for the production of natural fruit juice, fruit juice beverages, and vegetable beverages. These ingredients can be used independently or in combination. The ratio of these additives is not very important, but is generally selected in the range of 0.01 to 0.1 parts by weight per 100 parts by weight of the composition of the present invention.

본 발명을 구현하는 다른 양태는 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트를 포함하는 피부미백용 건강기능식품 조성물을 제공한다.Another aspect embodying the present invention provides a health functional food composition for skin whitening containing an agonist of the κ-opioid receptor.

상기 용어, "κ-오피오이드 수용체", "아고니스트", "피부미백" 및 "건강기능식품 조성물"은 상기에서 설명한 바와 같다. The terms “κ-opioid receptor,” “agonist,” “skin whitening,” and “health functional food composition” are as described above.

본 발명을 구현하는 다른 양태는 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트를 포함하는 색소침착 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.Another aspect embodying the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating diseases related to pigmentation, including an agonist of the κ-opioid receptor.

상기 용어, "κ-오피오이드 수용체", "아고니스트", "색소침착" 및 "예방"은 상기에서 설명한 바와 같다. The terms “κ-opioid receptor,” “agonist,” “pigmentation,” and “prevention” are as described above.

상기 용어, "색소침착 관련 질환"은 피부세포에 멜라닌 색소가 과하게 또는 부족하게 축적되어 유발되는 질환을 의미하는 것으로서 구체적으로는 기미, 과색소침착증, 백색증 또는 백반증일 수 있으나 이에 제한된 것은 아니다.The term "pigmentation-related disease" refers to a disease caused by excessive or insufficient accumulation of melanin pigment in skin cells, and may specifically include, but is not limited to, melasma, hyperpigmentation, albinism, or vitiligo.

상기 용어, '치료'는 본 발명의 약학적 조성물에 의해 색소침착 부족 또는 과한 축적에 의한 질병의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.The term 'treatment' refers to any action in which symptoms of a disease caused by insufficient or excessive pigmentation are improved or beneficially changed by the pharmaceutical composition of the present invention.

본 발명에 있어서, 약학적 조성물에 포함되는 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트의 함량은, 치료제의 사용방법, 복용자의 상태, 질환의 종류 및 중증 정도에 따라 적절히 조절할 수 있다.In the present invention, the content of the κ-opioid receptor agonist contained in the pharmaceutical composition can be appropriately adjusted depending on the method of use of the therapeutic agent, the condition of the recipient, and the type and severity of the disease.

본 발명에 있어서, 약학적 조성물은 색소침착으로 유발되는 질병 또는 증상을 치료, 개선, 완화, 경감, 지연시키는 데 유효한 성분이라면 제한 없이 포함할 수 있다. In the present invention, the pharmaceutical composition may include without limitation any ingredient that is effective in treating, improving, alleviating, alleviating, or delaying diseases or symptoms caused by pigmentation.

본 발명에 있어서, 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약제적으로 허용가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명에 따른 약제적으로 허용가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1 내지 90 중량부 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.In the present invention, the pharmaceutical composition may further include pharmaceutically acceptable additives. In this case, the pharmaceutically acceptable additives include starch, gelatinized starch, microcrystalline cellulose, lactose, povidone, colloidal silicon dioxide, and phosphoric acid. Calcium hydrogen, lactose, mannitol, taffy, gum arabic, pregelatinized starch, corn starch, powdered cellulose, hydroxypropyl cellulose, Opadry, sodium starch glycolate, carnauba lead, synthetic aluminum silicate, stearic acid, magnesium stearate, aluminum stearate. , calcium stearate, white sugar, etc. may be used, but are not limited thereto. The pharmaceutically acceptable additive according to the present invention may be included in an amount of 0.1 to 90 parts by weight based on the composition, but is not limited thereto.

본 발명에 있어서, 약학적 조성물은 실제 임상투여시에 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제할 수 있으며, 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제는 문헌 (Remington's Pharmaceutical Science, 최근, Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 것을 이용될 수 있다. In the present invention, the pharmaceutical composition can be administered in various oral or parenteral dosage forms during actual clinical administration. When formulated, diluents such as commonly used fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, and surfactants are used. Alternatively, it can be prepared using excipients, and suitable preparations known in the art can be used that are disclosed in the literature (Remington's Pharmaceutical Science, recently published by Mack Publishing Company, Easton PA).

상기 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 올리고당, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다. Carriers, excipients and diluents that may be included in the composition include lactose, dextrose, sucrose, oligosaccharides, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, gum acacia, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, Cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxy benzoate, propylhydroxy benzoate, talc, magnesium stearate, mineral oil, etc., but are not limited thereto.

상기 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스 (Sucrose) 또는 락토오스(Lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제 들도 사용될 수 있다. 또한, 상기 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당될 수 있는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc., and these solid preparations contain at least one excipient, such as starch, calcium carbonate, sucrose, or It can be prepared by mixing lactose, gelatin, etc. Additionally, in addition to simple excipients, lubricants such as magnesium styrate talc may also be used. In addition, the liquid preparation for oral administration may include suspensions, oral solutions, emulsions, syrups, etc. In addition to the commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin, various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, etc. Preservatives, etc. may be included.

상기 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 상기 비경구투여는 피부 외용 또는 복강 내 주사, 직장 내 주사, 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사 주입방식을 사용하여 이루어질 수 있다.Preparations for parenteral administration may include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations, and suppositories. Non-aqueous solvents and suspensions may include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, and injectable ester such as ethyl oleate. As a base for suppositories, witepsol, macrogol, tween 61, cacao, laurin, glycerogenatin, etc. can be used. The parenteral administration may be performed externally on the skin or by intraperitoneal injection, intrarectal injection, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, or intrathoracic injection.

본 발명을 구현하는 다른 양태는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 색소침착 관련 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.Another aspect embodying the present invention provides a method for preventing or treating diseases related to pigmentation, including the step of administering a pharmaceutical composition to a subject.

상기 용어, "약학적 조성물", "색소침착 관련 질환", "예방" 및 "치료"는 상기에서 설명한 바와 같다. The terms “pharmaceutical composition,” “pigmentation-related disease,” “prevention,” and “treatment” are as described above.

상기 용어, "대상체"는 상기 색소침착 관련 질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함한 모든 동물을 의미하고, 본 발명의 약학적 조성물을 대상체에게 투여함으로써 상기 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 기존의 치료제와 병행하여 투여될 수 있다.The term "subject" refers to monkeys, cows, horses, sheep, pigs, chickens, turkeys, quail, cats, dogs, mice, rats, rabbits or guinea pigs, including humans who have or may develop the pigmentation-related disease. refers to all animals, including, and the disease can be effectively prevented or treated by administering the pharmaceutical composition of the present invention to the subject. The pharmaceutical composition of the present invention can be administered in combination with existing therapeutic agents.

본 발명의 용어, "투여"는 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수도 있다. 바람직한 투여방식 및 제제는 정맥 주사제, 피하 주사제, 피내 주사제, 근육 주사제, 점적 주사제 등이다. 주사제는 생리식염액, 링겔액 등의 수성 용제, 식물유, 고급 지방산 에스테르(예, 올레인산에칠 등), 알코올 류(예, 에탄올, 벤질알코올, 프로필렌글리콜, 글리세린 등) 등의 비수성 용제 등을 이용하여 제조할 수 있고, 변질 방지를 위한 안정화제(예, 아스코르빈산, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, BHA, 토코페롤, EDTA 등), 유화제, pH 조절을 위한 완충제, 미생물 발육을 저지하기 위한 보존제(예, 질산페닐수은, 치메로살, 염화벤잘코늄, 페놀, 크레솔, 벤질알코올 등) 등의 약학적 담체를 포함할 수 있다.The term "administration" of the present invention means providing a predetermined substance to a patient by any suitable method, and the administration route of the composition of the present invention can be administered through any general route as long as it can reach the target tissue. there is. It may be administered intraperitoneally, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intradermally, orally, topically, intranasally, intrapulmonaryly, or rectally, but is not limited thereto. Additionally, the pharmaceutical composition of the present invention may be administered by any device that allows the active agent to move to target cells. Preferred administration methods and formulations include intravenous injection, subcutaneous injection, intradermal injection, intramuscular injection, and drip injection. Injections include aqueous solvents such as physiological saline solution and Ringer's solution, non-aqueous solvents such as vegetable oil, higher fatty acid esters (e.g., ethyl oleate, etc.), and alcohols (e.g., ethanol, benzyl alcohol, propylene glycol, glycerin, etc.). It can be manufactured using stabilizers to prevent deterioration (e.g., ascorbic acid, sodium bisulfite, sodium pyrosulphite, BHA, tocopherol, EDTA, etc.), emulsifiers, buffers for pH adjustment, and agents to prevent microbial growth. It may contain pharmaceutical carriers such as preservatives (e.g., phenylmercuric nitrate, thimerosal, benzalkonium chloride, phenol, cresol, benzyl alcohol, etc.).

이때, 상기 투여는 약학적으로 유효한 양으로 이루어질 수 있다. 본 발명의 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.At this time, the administration may be done in a pharmaceutically effective amount. As used herein, the term "pharmaceutically effective amount" refers to an amount that is sufficient to treat a disease with a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment and does not cause side effects, and the effective dose level is determined by the patient's health condition. , depending on factors including the type of disease, severity, activity of the drug, sensitivity to the drug, method of administration, time of administration, route of administration and excretion rate, duration of treatment, drugs combined or used simultaneously, and other factors well known in the field of medicine. can be decided. The composition of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents, and may be administered singly or multiple times. Considering all of the above factors, it is important to administer an amount that can achieve maximum effect with the minimum amount without side effects, and this can be easily determined by a person skilled in the art.

예컨대, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.For example, the dosage may increase or decrease depending on the route of administration, severity of disease, gender, weight, age, etc., so the above dosage does not limit the scope of the present invention in any way.

구체적으로, 본 발명의 조성물에서 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 kg 당 1 내지 100 mg, 바람직하게는 5 내지 60 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.Specifically, the effective amount of the compound in the composition of the present invention may vary depending on the patient's age, gender, and body weight, and is generally administered at 1 to 100 mg per kg of body weight, preferably 5 to 60 mg per kg of body weight every day or every other day, or 1 It can be administered in divided doses 1 to 3 times a day. However, since it may increase or decrease depending on the route of administration, severity of disease, gender, weight, age, etc., the above dosage does not limit the scope of the present invention in any way.

본 발명에 있어서, 약학적 조성물은 색소침착으로 발생되는 질병의 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다. In the present invention, the pharmaceutical composition can be used alone or in combination with methods using surgery, radiation therapy, hormone therapy, chemotherapy, and biological response regulators to treat diseases caused by pigmentation.

본 발명을 구현하는 또 다른 양태는 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트를 포함하는 피부 미백용 의약외품 조성물을 제공한다.Another aspect embodying the present invention provides a quasi-drug composition for skin whitening containing an agonist of the κ-opioid receptor.

상기 용어, "κ-오피오이드 수용체", "아고니스트", 및 "피부미백"은 상기에서 설명한 바와 같다. The terms “κ-opioid receptor”, “agonist”, and “skin whitening” are as described above.

본 발명에 있어서 의약외품 조성물은 피부에 침착된 멜라닌 색소의 색을 엷게 하는데 도움을 주는 기능을 가질 수 있으며, 멜라노파지를 유도하여 멜라노솜 분해를 촉진함으로써 피부에 멜라닌 색소가 과다 침착하는 것을 방지하여 피부 색소 침착 질환의 발생을 억제함으로써 피부의 미백에 도움을 주는 기능을 가질 수 있다.In the present invention, the quasi-drug composition may have the function of helping to lighten the color of melanin pigment deposited on the skin, and prevents excessive deposition of melanin pigment on the skin by inducing melanophage and promoting melanosome decomposition, thereby protecting the skin. It can have the function of helping whiten the skin by suppressing the occurrence of pigmentation diseases.

본 발명의 의약외품 조성물에는 상기 성분 외에 필요에 따라 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 더욱 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제는 본 발명의 효과를 해하지 않는 한 제한되지 않으며, 예를 들어 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제, 윤활제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함할 수 있다. In addition to the above ingredients, the quasi-drug composition of the present invention may further include pharmaceutically acceptable carriers, excipients, or diluents as needed. The pharmaceutically acceptable carrier, excipient, or diluent is not limited as long as it does not impair the effect of the present invention, and includes, for example, fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants, lubricants, sweeteners, fragrances, preservatives, etc. It can be included.

본 발명의 의약외품 조성물은 소독 청결제, 샤워폼, 연고액, 물티슈, 코팅제 등을 예시할 수 있으나 이에 제한되는 것이 아니며, 의약외품의 제제화 방법, 용 량, 이용방법, 구성성분 등은 기술분야에 공지된 통상의 기술로부터 적절히 선택될 수 있다. The quasi-drug composition of the present invention may include, but is not limited to, disinfectant cleaner, shower foam, ointment, wet tissue, coating agent, etc., and the formulation method, dosage, usage method, and components of the quasi-drug are known in the technical field. It can be appropriately selected from conventional techniques.

본 발명의 조성물은 피부 색소침착 관련 질환의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로 사용할 수 있고, 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.The composition of the present invention can be used alone for the prevention or treatment of diseases related to skin pigmentation, and can be used in combination with methods using surgery, hormone therapy, drug therapy, and biological response regulators.

본 발명을 구현하는 또 다른 양태는 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트를 포함하는 피부세포 내 자가포식 유도제를 제공한다.Another aspect embodying the present invention provides an autophagy inducing agent in skin cells comprising an agonist of the κ-opioid receptor.

상기 용어, "κ-오피오이드 수용체" 및 "아고니스트"는 상기에서 설명한 바와 같다. The terms “κ-opioid receptor” and “agonist” are as defined above.

상기 용어, "피부세포 내 자가포식"은 피부세포에서 세포가 영양소 결핍 상황이 됐을 때 자신의 단백질을 분해하거나 불필요한 세포 성분을 스스로 제거해 에너지를 얻는 활동을 말한다.The above term, “autophagy in skin cells,” refers to the activity of obtaining energy by breaking down own proteins or removing unnecessary cellular components when skin cells are deficient in nutrients.

상기 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트는 피부세포 내 멜라노파지를 유도하여 멜라노솜 분해를 촉진하는 것이 특징일 수 있다. The agonist of the κ-opioid receptor may be characterized by inducing melanophage in skin cells and promoting melanosome decomposition.

상기 κ-오피오이드 수용체는 피부세포에서 PKA를 억제하여 멜라노파지를 유도하는 것이 특징일 수 있다. The κ-opioid receptor may be characterized in that it induces melanophage by inhibiting PKA in skin cells.

상기 용어, "PKA(protein　kinase　A)"는 카이네이즈(kinase)의 하나로 세포내 사이클릭 AMP (cAMP) 의존적으로 활성화되는 단백질이며 cAMP-dependent protein kinase로도 알려져 있다. 이의 기능은 다양한 대사 조절 세포들에서 에너지 대사 및 세포 분열 관련 신호전달, 전자조절단백질 활성 등 매우 다양한 기능을 조절하는 것으로 알려져 있다. The term "PKA (protein Kinase A)" is a protein that is activated in a cellular cyclic AMP (cAMP)-dependent manner as one of the kinases, and is also known as cAMP-dependent protein kinase. Its function is known to regulate a wide variety of functions, such as energy metabolism, cell division-related signaling, and electron regulatory protein activity, in various metabolic regulatory cells.

본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 날푸라핀 염산염 처리가 α-MSH로 자극된 B16F1 세포에서 PKA의 인산화를 억제하는 것을 확인하였다. 이로써 피부세포에서 κ-오피오이드 수용체 매개 멜라노파지의 잠재적인 조절 메커니즘을 확인하였다. 이러한 결과는 κ-오피오이드 수용체 작용제가 B16F1 세포에서 PKA 활성화를 억제함으로써 멜라닌 소화작용을 유도하는 것을 시사한다.In a specific example of the present invention, it was confirmed that nalfurafine hydrochloride treatment inhibits the phosphorylation of PKA in B16F1 cells stimulated with α-MSH. This confirmed the potential regulatory mechanism of κ-opioid receptor-mediated melanophage in skin cells. These results suggest that κ-opioid receptor agonists induce melanin digestion by inhibiting PKA activation in B16F1 cells.

본 발명을 구현하는 또 다른 양태는 κ-오피오이드 수용체 아고니스트를 피부세포에 처리하는 단계를 포함하는 피부미백 개선 방법을 제공한다. Another aspect embodying the present invention provides a method for improving skin whitening comprising treating skin cells with a κ-opioid receptor agonist.

본 발명을 구현하는 또 다른 양태는 κ-오피오이드 수용체 아고니스트를 피부세포에 처리하는 단계를 포함하는 색소침착 관련 질환의 예방 또는 개선 방법을 제공한다. Another aspect embodying the present invention provides a method for preventing or improving pigmentation-related diseases comprising treating skin cells with a κ-opioid receptor agonist.

본 발명을 구현하는 또 다른 양태는 κ-오피오이드 수용체 아고니스트를 포함하는 자가포식 유도용 조성물을 제공한다. Another aspect embodying the present invention provides a composition for inducing autophagy comprising a κ-opioid receptor agonist.

상기 용어, "κ-오피오이드 수용체", "피부미백", "개선", "색소침착 관련 질환", "예방" 및 "자가포식"은 상기에서 설명한 바와 같다. The terms “κ-opioid receptor,” “skin whitening,” “improvement,” “pigmentation-related disease,” “prevention,” and “autophagy” are as described above.

본 발명을 구현하는 또 다른 양태는 κ-오피오이드 수용체 아고니스트를 유효성분으로 포함하는 조성물의 피부미백 용도를 제공한다.Another aspect embodying the present invention provides the use of a composition containing a κ-opioid receptor agonist as an active ingredient for skin whitening.

본 발명을 구현하는 또 다른 양태는 κ-오피오이드 수용체 아고니스트를 유효성분으로 포함하는 조성물의 색소침착 관련 질환의 예방 또는 개선 용도를 제공한다.Another aspect embodying the present invention provides the use of a composition containing a κ-opioid receptor agonist as an active ingredient to prevent or improve pigmentation-related diseases.

본 발명을 구현하는 또 다른 양태는 색소침착으로 유발되는 질병의 예상 또는 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조에 있어서 κ-오피오이드 수용체 아고니스트의 용도를 제공한다. Another embodiment of the present invention provides the use of a κ-opioid receptor agonist in the preparation of a pharmaceutical composition for anticipating or treating diseases caused by pigmentation.

상기 용어, "κ-오피오이드 수용체", "피부미백", "개선", "색소침착 관련 질환", "예방", 및 "치료"는 상기에서 설명한 바와 같다. The terms “κ-opioid receptor,” “skin whitening,” “improvement,” “pigmentation-related disease,” “prevention,” and “treatment” are as described above.

본 발명을 구현하는 또 다른 양태는 κ-오피오이드 수용체를 유효성분으로 포함하는 조성물의 색소침착으로 유발되는 질병의 예방, 개선 또는 치료를 위한 용도를 제공한다. Another aspect embodying the present invention provides the use of a composition containing a κ-opioid receptor as an active ingredient for preventing, improving, or treating diseases caused by pigmentation.

본 발명을 구현하는 또 다른 양태는 κ-오피오이드 수용체를 유효성분으로 포함하는 조성물의 자가포식 유도 용도를 제공한다. Another aspect embodying the present invention provides the use of a composition containing κ-opioid receptor as an active ingredient for inducing autophagy.

상기 용어, "κ-오피오이드 수용체", "피부미백", "개선", "색소침착", "자가포식", "예방" 및 "치료"는 상기에서 설명한 바와 같다. The terms “κ-opioid receptor,” “skin whitening,” “improvement,” “pigmentation,” “autophagy,” “prevention,” and “treatment” are as described above.

본 발명을 구현하는 또 다른 양태는 κ-오피오이드 수용체 아고니스트를 피부세포에 처리하는 단계를 포함하는 색소침착 관련 질환을 개선할 수 있는 물질의 스크리닝 방법을 제공하는 것이다.Another aspect embodying the present invention is to provide a screening method for a substance that can improve pigmentation-related diseases, including the step of treating skin cells with a κ-opioid receptor agonist.

상기 용어, "κ-오피오이드 수용체", "아고니스트", "색소침착 관련 질환"은 상기에서 설명한 바와 같다. The terms “κ-opioid receptor,” “agonist,” and “pigmentation-related disease” are as described above.

일 예로, 본 발명은 날푸라핀 염산염, MCOPPB 및 미안세린 염산염으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 κ-오피오이드 수용체 아고니스트를 양성 대조 물질로 처치한 멜라닌 생성 세포, 예를 들어, B16F1 세포에서 나타나는 멜라노파지 유도 수준 및/또는 색소침착 억제 수준, 예컨대, 색소 침착 유발 PKA 비활성화를 억제 수준과, 후보물질을 처리한 멜라닌 생성 세포에서 나타나는 멜라노파지 유도 수준 및/또는 색소침착 억제 수준을 대비하여 색소침착 관련 질환을 치료 또는 예방할 수 있는 유효물질을 스크리닝하는 방법을 제공할 수 있다.As an example, the present invention provides melanophage that appears in melanin-producing cells, for example, B16F1 cells, treated with one or more κ-opioid receptor agonists selected from the group consisting of nalfurafine hydrochloride, MCOPPB, and mianserin hydrochloride as a positive control substance. Pigmentation-related diseases by contrasting the level of induction and/or pigmentation inhibition, such as the level of inhibition of pigmentation-inducing PKA inactivation, with the level of melanophage induction and/or pigmentation inhibition shown in melanin-producing cells treated with the candidate substance. A method of screening for effective substances that can treat or prevent can be provided.

하나의 실시형태로서, 멜라닌 생성 세포는 당업계에 공지된 멜라닌 세포주이면 제한없이 사용 가능하나, 바람직하게는 B16F1 세포를 사용할 수 있다.In one embodiment, melanin-producing cells can be used without limitation as long as they are melanin cell lines known in the art, but B16F1 cells are preferably used.

다른 하나의 실시형태로서, 멜라노파지 유도 수준 및/또는 색소침착 억제 수준은 당업계에 공지된 분자생물학 검정, 생화학 검정 등을 이용하여 확인할 수 있고, 예시적으로 본 명세서의 실시예에 기술한 방법을 이용할 수 있다.In another embodiment, the level of melanophage induction and/or the level of pigmentation inhibition can be confirmed using molecular biology assays, biochemical assays, etc. known in the art, illustratively using the methods described in the Examples of this specification. can be used.

중복되는 내용은 본 명세서의 복잡성을 고려하여 생락하며, 본 명세서에서 달리 정의되지 않은 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적으로 사용되는 의미를 갖는 것이다.Redundant content is omitted in consideration of the complexity of the present specification, and terms not otherwise defined in the present specification have meanings commonly used in the technical field to which the present invention pertains.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail through examples. These examples are for illustrating the present invention in more detail, and the scope of the present invention is not limited by these examples.

실험예 1: 시약 및 플라스미드 Experimental Example 1: Reagents and Plasmids

메드켐익스프레스(MedChemExpress, Monmouth Junction, NJ, 미국)에서 날푸라핀 염산염 ((2E)-N-[(5α,6β)-17-(시클로프로필메틸)-3,14-디히드록시-4,5-에폭시모르피난-6-일]-3-(3-푸릴)-N-메틸아크릴아미드 염산염) 및 미안세린 염산염(1,2,3,4,10,14b-헥사하이드로-2-메틸-디벤조[c,f]피라지노[1,2-a]아제핀 염산염)을 구입하였다. 케이맨켐(Caymanchem, Ann Arbor, MI, USA)에서 MCOPPB(1-[1-(1-메틸시클로옥틸)-4-피페리디닐]-2-(3R)-3-피페리디닐-1H-벤즈이미다졸, 트리히드로클로라이드, 수화물)을 구입하였다. 시그마-알드리히(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)에서 α-멜라닌 세포 자극 호르몬(α-MSH), 바필로마이신 A1 및 포스콜린을 구입하였다. 타모츄 요시모리(Tamotsu Yoshimori, 일본 오사카 대학)에서 발현 플라스미드 pEGFP-LC3을 입수하였다. 애드젠(Addgene, Watertown, MA, USA)에서 플라스미드 pmRFP-EGFP-LC3(21074) 및 pEGFP-2기공 채널(TPC2)(80153)을 구입하였다. pcDNA/TPC2-mRFP-EGFP 플라스미드를 제작하기 위해, pcDNA3.1/Myc-His(-)A에 PCR 증폭 제품 TPC2 및 mRFP-EGFP를 개별적으로 서브클로닝하였다. 바이오니어(Bioneer, 대전, 한국)에서 마우스 Atg5 siRNA(5'-ACCGGAAACUCAUGGAAUA-3') 및 검증된 스크램블 컨트롤 siRNA(scrambled control siRNA)(5'-CCUACGCCACCCAAUUUCGU-3')를 합성하였다.Nalfurafine hydrochloride ((2E)-N-[(5α,6β)-17-(cyclopropylmethyl)-3,14-dihydroxy-4, was purchased from MedChemExpress (Monmouth Junction, NJ, USA). 5-epoxymorphinan-6-yl]-3-(3-furyl)-N-methylacrylamide hydrochloride) and mianserin hydrochloride (1,2,3,4,10,14b-hexahydro-2-methyl- Dibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepine hydrochloride) was purchased. MCOPPB (1-[1-(1-methylcyclooctyl)-4-piperidinyl]-2-(3R)-3-piperidinyl-1H-benz from Caymanchem (Caymanchem, Ann Arbor, MI, USA). Imidazole, trihydrochloride, hydrate) were purchased. α-Melanocyte-stimulating hormone (α-MSH), bafilomycin A1, and forskolin were purchased from Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA). Expression plasmid pEGFP-LC3 was obtained from Tamotsu Yoshimori (Osaka University, Japan). Plasmids pmRFP-EGFP-LC3 (21074) and pEGFP-2pore channel (TPC2) (80153) were purchased from Addgene (Watertown, MA, USA). To construct the pcDNA/TPC2-mRFP-EGFP plasmid, the PCR amplification products TPC2 and mRFP-EGFP were individually subcloned into pcDNA3.1/Myc-His(-)A. Mouse Atg5 siRNA (5'-ACCGGAAACUCAUGGAAUA-3') and a validated scrambled control siRNA (5'-CCUACGCCACCCAAUUUCGU-3') were synthesized at Bioneer (Daejeon, Korea).

실험예 2: 세포 배양Experimental Example 2: Cell Culture

ATCC(American Type Culture Collection, Manassas, VA)에서 입수한 B16F1 흑색종 세포주에서 얻은 B16F1 흑색종 세포를 5% CO2 인큐베이터에서 37℃에서 배양하고, 10% 소태아혈청 및 1% 페니실린/스트렙토마이신(Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)을 포함하는 Dulbecco's Modified Eagle's 배지에서 유지하였다. 안정한 세포주를 제조하기 위해, 상기 B16F1 흑색종 세포를 제조사의 프로토콜(Invitrogen)에 따라 Lipofectamine 2000으로 pEGFP-LC3(B16F1/GFP-LC3 세포), pcDNA/TPC2-mRFP-EGFP(B16F1/TPC2-mRFP-EGFP cell)에 형질감염하였다. 이 후, G418(Invitrogen) 1.25 mg/ml가 포함된 선별배지에서 10일 동안 성장시켜 안정한 형질감염체를 선별하고, 단일 형질감염된 세포에서 유래한 콜로니를 분리하였다. 형광 현미경을 사용하여 안정한 클론을 선택하였다.B16F1 melanoma cells obtained from the B16F1 melanoma cell line obtained from ATCC (American Type Culture Collection, Manassas, VA) were cultured at 37°C in a 5% CO 2 incubator and incubated with 10% fetal bovine serum and 1% penicillin/streptomycin ( Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) were maintained in Dulbecco's Modified Eagle's medium. To prepare stable cell lines, the B16F1 melanoma cells were incubated with pEGFP-LC3 (B16F1/GFP-LC3 cells), pcDNA/TPC2-mRFP-EGFP (B16F1/TPC2-mRFP-) with Lipofectamine 2000 according to the manufacturer's protocol (Invitrogen). EGFP cells) were transfected. Afterwards, stable transfectants were selected by growing for 10 days in selection medium containing 1.25 mg/ml of G418 (Invitrogen), and colonies derived from single transfected cells were isolated. Stable clones were selected using fluorescence microscopy.

실험예 3: 세포 기반 호르몬 라이브러리 스크리닝Experimental Example 3: Cell-based hormone library screening

내분비 호르몬 라이브러리를 타르겟몰(TargetMol 미국, L2400)에서 구입하여 세포 기반 호르몬 라이브러리 스크리닝을 하였다. 구체적으로, B16/GFP-LC3 세포를 96웰 플레이트에 접종하고, 24시간 후 10μM의 호르몬 라이브러리를 각 웰에 추가하였다. 이 후, 세포의 GFP-LC3 반점을 형광 현미경(Olympus)으로 모니터링하였다. 실험은 2회 반복하였다.An endocrine hormone library was purchased from TargetMol (USA, L2400) and cell-based hormone library screening was performed. Specifically, B16/GFP-LC3 cells were seeded in a 96-well plate, and 24 hours later, 10 μM of the hormone library was added to each well. After this, GFP-LC3 spots in cells were monitored by fluorescence microscopy (Olympus). The experiment was repeated twice.

실험예 4: 멜라닌 함량 분석Experimental Example 4: Melanin content analysis

멜라닌 함량 측정을 위해, B16F1 세포를 트립신 처리하여 수확하고 100℃에서 30분 동안 가용화 완충액에 용해시켰다. 이후 멜라닌 함량은 ELISA 플레이트 판독기(PerkinElmer, Victor X3)를 사용하여 405 nm에서 측정하여 분석하였다.To measure melanin content, B16F1 cells were harvested by trypsinization and dissolved in solubilization buffer for 30 min at 100°C. Afterwards, melanin content was measured and analyzed at 405 nm using an ELISA plate reader (PerkinElmer, Victor X3).

실험예 5: 자가포식 및 멜라노파지 분석Experimental Example 5: Autophagy and melanophage analysis

날푸라핀 염산염(100μM) 또는 ARP101(10μM)을 B16F1/GFP-LC3 세포에 처리하고 자가포식 분석을 하였다. 오토파지는 형광 현미경 (IX71, Olympus, Japan)으로 오토파고좀을 나타내는 GFP-LC3 점 구조를 가진 세포 수를 확인하여 분석하였다. B16F1/GFP-LC3 cells were treated with nalfurafine hydrochloride (100 μM) or ARP101 (10 μM) and autophagy analysis was performed. Autophagy was analyzed by checking the number of cells with GFP-LC3 dot structures representing autophagosomes using a fluorescence microscope (IX71, Olympus, Japan).

멜라노파지 분석을 위해 B16F1/TPC2-mRFP-EGFP 세포를 12웰 플레이트의 커버슬립에 접종 후, 상기 세포를 48시간 동안 α-MSH(0.5μM)로 전처리한 다음, 바필로마이신 A1(100nM)의 존재 또는 부재 하에 날푸라핀 염산염(100μM)과 함께 24시간 동안 인큐베이션하였다. 그런 다음, 상기 세포를 인산완충식염수(PBS, pH 7.4)로 세척하고 4% 파라포름알데히드로 상온에서 20분간 고정한 후 PBS로 세척하였다. 이후, 세포를 커버슬립으로 장착한 후 공초점 현미경(LSM 800; Objective C-Apochromat 40x/1.2 W Corr UV-VIS-IR M27; Carl Zeiss, Thornwood, NY, USA)으로 분석하였다. 이 때, 빨간색 점 모양의 구조를 가진 세포의 수를 세고, 그 결과를 200개 세포의 개수에서 총 세포의 백분율로 표시하였다.For melanophage analysis, B16F1/TPC2-mRFP-EGFP cells were inoculated onto coverslips in a 12-well plate, and the cells were pretreated with α-MSH (0.5 μM) for 48 hours, followed by bafilomycin A1 (100 nM). Incubation was performed with or without nalfurafine hydrochloride (100 μM) for 24 h. Then, the cells were washed with phosphate-buffered saline (PBS, pH 7.4), fixed with 4% paraformaldehyde at room temperature for 20 minutes, and then washed with PBS. Afterwards, the cells were mounted with a coverslip and analyzed using a confocal microscope (LSM 800; Objective C-Apochromat 40x/1.2 W Corr UV-VIS-IR M27; Carl Zeiss, Thornwood, NY, USA). At this time, the number of cells with a red dot-shaped structure was counted, and the results were expressed as a percentage of the total cells out of the number of 200 cells.

실험예 6: 웨스턴 블랏팅Experimental Example 6: Western blotting

모든 용해물은 2 Х Laemmli 샘플 버퍼(Bio-Rad, Hercules, CA, USA)로 준비하였다. 총 단백질은 제조업체의 프로토콜에 따라 브래드포드 어세이(Bradford assay, Bio-Rad)를 사용하여 측정하였다. SDS-폴리아크릴아미드겔 전기영동(PAGE)으로 샘플을 분리하고 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF) 막으로 옮겼다. Tween-20이 보충된 트리스 완충 식염수에서 4% 탈지유로 차단한 후, 항-LC3(NOVUS Biologicals, Centennial, CO, USA), 항-ATG5(NOVUS Biologicals), 항- TYR(Santa Cruz Biotechnology, Dallas, TX, USA) 및 항-액틴(NB600-501; NOVUS Biologicals, Littleton, CO, USA)을 포함하는 1차 항체로 상기 막을 인큐베이션하였다. 항-PKA 및 포스포-PKA 단백질을 검출하기 위해, 상기 막을 HRP-접합된 이차 항체(Pierce, Rockford, IL USA)와 함께 배양하였다.All lysates were prepared with 2 Х Laemmli sample buffer (Bio-Rad, Hercules, CA, USA). Total protein was measured using the Bradford assay (Bio-Rad) according to the manufacturer's protocol. Samples were separated by SDS-polyacrylamide gel electrophoresis (PAGE) and transferred to polyvinylidene fluoride (PVDF) membranes. After blocking with 4% skim milk in Tris-buffered saline supplemented with Tween-20, anti-LC3 (NOVUS Biologicals, Centennial, CO, USA), anti-ATG5 (NOVUS Biologicals), and anti-TYR (Santa Cruz Biotechnology, Dallas; The membrane was incubated with primary antibodies including anti-actin (TX, USA) and anti-actin (NB600-501; NOVUS Biologicals, Littleton, CO, USA). To detect anti-PKA and phospho-PKA proteins, the membrane was incubated with HRP-conjugated secondary antibodies (Pierce, Rockford, IL USA).

실험예 7: 통계 분석Experimental Example 7: Statistical Analysis

최소 3번의 독립적인 실험에서 데이터를 얻고 평균 ± SEM으로 표시하였다. 통계적 평가는 일원(one-way) ANOVA로 수행하였다. 데이터는 p<0.05의 값에서 유의미한 것으로 간주된다.Data were obtained from at least three independent experiments and expressed as mean ± SEM. Statistical evaluation was performed by one-way ANOVA. Data are considered significant at a value of p<0.05.

실시예 1: B16F1 세포에서 날푸라핀 염산염의 α-MSH 자극 멜라닌 생성 억제 효과 확인Example 1: Confirmation of the inhibitory effect of nalfurafine hydrochloride on α-MSH-stimulated melanin production in B16F1 cells

오토파지는 피부 노화의 중요한 메커니즘이므로, 피부에서 새로운 자가포식 조절자를 식별하기 위해, B16F1 세포(B16F1/GFP-LC3)에서 자가포식 모니터링 단백질을 과도하게 사용하는 GFP-LC3를 사용하여 부실 세포주를 설정하고 내분비학-호르몬 라이브러리로 세포 기반 고함량 스크리닝하여 B16F1 세포에서 강력한 자가포식 유도제로 날푸라핀 염산염을 확인하였다. 이러한 스크리닝 결과를 확인하기 위해, 날푸라핀 염산염 또는 강력한 자가포식 유도제로 보고된 ARP101로 B16F1/GFP-LC3 세포에 처리하였다. Since autophagy is an important mechanism of skin aging, to identify new autophagy regulators in the skin, we established a stale cell line using GFP-LC3 overusing autophagy monitoring protein in B16F1 cells (B16F1/GFP-LC3). And through cell-based high-content screening with an endocrinology-hormone library, nalfurafine hydrochloride was identified as a potent autophagy inducer in B16F1 cells. To confirm these screening results, B16F1/GFP-LC3 cells were treated with nalfurafine hydrochloride or ARP101, which has been reported to be a potent autophagy inducer.

그 결과, 도 1a 및 도 1b에서 확인할 수 있는 바와 같이, 날푸라핀 염산염이 처리된 세포에서 점상 GFP-LC3 단백질의 형성이 현저히 증가하는 것을 확인하였다(도 1a 및 도 1b). As a result, as can be seen in Figures 1a and 1b, the formation of punctate GFP-LC3 protein was confirmed to significantly increase in cells treated with nalfurafine hydrochloride (Figures 1a and 1b).

또한, 날푸라핀 염산염에 의해 증가된 자가포식 플럭스(flux)를 확인하기 위해, 자가포식소체와 리소좀의 융합 억제제인 바필로마이신 A1(Baf)을 B16F1 세포를 처리하거나 처리하지 않았다. 그 결과, LC3-±의 단백질 수준은 화합물 단독으로 처리된 세포보다 날푸라핀 염산염 및 바필로마이신 A1이 모두 처리된 세포에서 더 많이 축적되는 것을 확인하였다. 이러한 결과는 ARP101과 유사하게 날푸아르핀 염산염이 B16F1 세포에서 강력한 자가포식 유도제임을 나타내는 것이다.In addition, to confirm the increased autophagy flux by nalfurafine hydrochloride, B16F1 cells were treated or not with bafilomycin A1 (Baf), an inhibitor of fusion of autophagosomes and lysosomes. As a result, it was confirmed that the protein level of LC3-± accumulated more in cells treated with both nalfurafine hydrochloride and bafilomycin A1 than in cells treated with the compound alone. These results indicate that, similar to ARP101, nalpuarpine hydrochloride is a strong autophagy inducer in B16F1 cells.

최근 자가포식 유도가 멜라닌 함량에 영향을 미친다고 보고되고 있어(Park HJ, BBRC, 2020), 날푸라핀 염산염 처리 세포에서의 멜라닌 함량을 추가로 분석하여 미백 효과를 확인하였다. 구체적으로, α-MSH로 자극된 B16F1 세포를 날푸라핀 염산염과 함께 배양하였으며, 이 때 강력한 항멜라닌 생성제로 알부틴을 사용하였다. 그 결과, 알부틴이 처리된 α-MSH 처리된 세포에서 멜라닌 함량이 높게 축적되는 것을 확인하였다. 반면, α-MSH에 의한 강력한 멜라닌 생성에도 불구하고, 날푸라핀 염산염의 처리는 B16F1 세포에서 멜라닌 함량을 유의하게 감소시키는 것을 확인하였다(도 1c).Recently, it has been reported that autophagy induction affects melanin content (Park HJ, BBRC, 2020), so the whitening effect was confirmed by further analyzing the melanin content in cells treated with nalfurafine hydrochloride. Specifically, B16F1 cells stimulated with α-MSH were cultured with nalfurafine hydrochloride, and arbutin was used as a potent antimelanogenic agent. As a result, it was confirmed that melanin content was highly accumulated in arbutin-treated α-MSH-treated cells. On the other hand, despite strong melanin production by α-MSH, treatment with nalfurafine hydrochloride significantly reduced melanin content in B16F1 cells (Figure 1c).

추가로, B16F1 세포주에 자가포식 조절 유전자의 전사인자로 알려진 TFEB-GFP를 과발현시킨 후, 날푸라핀 염산염의 농도별 처리에 따른 TFEB-GFP 세포내 위치변화를 확인해 보았다. 그 결과, 도 1d에서 확인할 수 있듯이, 날푸라핀 염산염의 농도별 처리에 따라 TFEB-GFP가 핵으로 이동하여 활성화되는 것을 확인하였다(도 1d에서, 상단 우측, 하단 좌측). 여기에서 mTOR 단백질 저해제로 TFEB의 핵 이동을 촉진시키는 화합물로 알려진 Torin1(TOCRIS, Bristol, UK)을 양성 대조 물질로 사용하였다.Additionally, after overexpressing TFEB-GFP, known as a transcription factor for autophagy regulatory genes, in the B16F1 cell line, changes in the intracellular location of TFEB-GFP according to treatment with different concentrations of nalfurafine hydrochloride were confirmed. As a result, as can be seen in Figure 1d, it was confirmed that TFEB-GFP moves to the nucleus and is activated according to treatment with nalfurafine hydrochloride at different concentrations (Figure 1d, top right, bottom left). Here, Torin1 (TOCRIS, Bristol, UK), a compound known to promote nuclear translocation of TFEB as an mTOR protein inhibitor, was used as a positive control.

마지막으로, 날푸라핀 염산염 처리시의 mTOR 저해 효과를 확인하기 위해, B16F1 세포주에 a-MSH와 날푸라핀 염산염 처리 후 mTOR에 의해 활성화되는 p70S6K 단백질의 인산화를 웨스턴 블랏을 통해 확인해 보았다. 그 결과, 도 1e에서 확인할 수 있듯이, a-MSH 처리에 의해 증가한 p70S6K 인산화가 날푸라핀 염산염 처리에 의해 저해됨을 확인하였다. 이로써, 날푸라핀 염산염에 의해 자가포식 작용이 촉진 내지 활성화되는 것을 확인할 수 있었다.Finally, to confirm the effect of mTOR inhibition upon treatment with nalfurafine hydrochloride, the phosphorylation of p70S6K protein activated by mTOR was confirmed through Western blotting after treatment with a-MSH and nalfurafine hydrochloride in the B16F1 cell line. As a result, as can be seen in Figure 1e, it was confirmed that p70S6K phosphorylation increased by a-MSH treatment was inhibited by nalfurafine hydrochloride treatment. As a result, it was confirmed that autophagy was promoted or activated by nalfurafine hydrochloride.

종합하면, 날푸라핀 염산염은 자가포식 작용을 촉진 및 활성화할 수 있을 뿐 아니라, 멜라닌 함량을 효과적으로 감소시켜 미백 활성을 나타냄을 확인할 수 있었다.In summary, it was confirmed that nalfurafine hydrochloride can not only promote and activate autophagy, but also exhibit whitening activity by effectively reducing melanin content.

실시예 2: 멜라노파지 유도로 멜라노솜 분해를 촉진하는 날푸라핀 염산염 효과 확인Example 2: Confirmation of the effect of nalfurafine hydrochloride in promoting melanosome decomposition by inducing melanophage

상기 실시예 1에서 날푸라핀 염산염이 멜라닌 함량을 감소시키고 B16F1 세포에서 자가포식을 유도하는 것을 확인한 것을 토대로, 날푸라핀 염산염이 멜라노포식, 즉 멜라노파지에 미치는 영향을 추가로 확인하였다. Based on the confirmation in Example 1 that nalfurafine hydrochloride reduces melanin content and induces autophagy in B16F1 cells, the effect of nalfurafine hydrochloride on melanophagy, that is, melanophage, was further confirmed.

먼저, 멜라노솜 막 단백질인 TPC2와 탠덤 형광 태그(mRFP-EGFP)가 연속되는 멜라노파지 모니터링 시스템을 개발하였다. 자가포식 플럭스 분석을 위한 mRFP-GFP-LC3 단백질과 유사하게, 직렬 분석의 기본 원리는 적색(mRFP) 및 녹색(EGFP) 형광 단백질(참조)의 pH 안정성 차이를 기반으로 한다. 멜라노파지 동안 표적화된 멜라노좀은 자가포식소체로 둘러싸이고, 이는 후속적으로 리소좀으로 수송된다. 리소좀에서 GFP는 RFP보다 산에 더 민감하기 때문에 녹색 형광 신호는 쉽게 소멸되는 반면, 적색 신호는 훨씬 더 안정적으로 남아 있어 멜라노파지 과정을 암시한다. 이 모니터링 시스템에 기초하여, α-MSH로 미리 자극된 B16F1/TPC2-mRFP-EGFP 세포를 바필로마이신 A1의 존재 또는 부재하에 날푸라핀 염산염으로 처리하고 그 결과를 도 2에 나타내었다. First, we developed a melanophage monitoring system in which TPC2, a melanosome membrane protein, and a tandem fluorescent tag (mRFP-EGFP) are sequential. Similar to the mRFP-GFP-LC3 protein for autophagic flux analysis, the basic principle of tandem analysis is based on the differences in pH stability of red (mRFP) and green (EGFP) fluorescent proteins (reference). During melanophage, targeted melanosomes are surrounded by autophagosomes, which are subsequently transported to lysosomes. In lysosomes, GFP is more sensitive to acid than RFP, so the green fluorescence signal quenches easily, while the red signal remains much more stable, suggesting a melanophage process. Based on this monitoring system, B16F1/TPC2-mRFP-EGFP cells pre-stimulated with α-MSH were treated with nalfurafine hydrochloride in the presence or absence of bafilomycin A1, and the results are shown in Figure 2.

그 결과, 도 2a에 나타난 바와 같이, 날푸라핀 염산염으로 처리하면 B16F1/TPC2-mRFP-EGFP 세포에서 바필로마이신 A1에 의해 효율적으로 차단된 RFP 양성점이 현저하게 증가하는 것을 확인하였다(도 2a). As a result, as shown in Figure 2a, it was confirmed that treatment with nalfurafine hydrochloride significantly increased the number of RFP-positive dots efficiently blocked by bafilomycin A1 in B16F1/TPC2-mRFP-EGFP cells (Figure 2a) .

멜라노솜 소기관의 선택적 자가포식을 확인하기 위하여, 날푸라핀 염산염 처리 세포에서 미토콘드리아, ER 및 과산화소체를 포함한 다른 소기관을 추가로 확인하였다. 구체적으로, B16F1 세포를 48시간 동안 α-MSH(0.5μM)로 전처리한 다음, 날푸라핀 염산염(Nalf, 100μM)과 함께 추가로 인큐베이션하였다. 세포를 수확하고 표시된 항체(TYR: 티로시나제(멜라노솜, ABCD3(퍼옥시솜), TOMM20(미토콘드리아), P4HB(소포체), FTCD(골지))로 웨스턴 블롯팅하여 분석하였다. 그 결과, 상기 결과와 일관되게, 멜라노솜 단백질이 날푸라핀 염산염 처리 세포에서 자가포식 과정으로 분해되는 것을 확인하였다(도 2b). 반면, 다른 미토콘드리아 단백질, ER 단백질, 또는 퍼옥시솜 단백질은 날푸라핀 염산염 처리된 세포에서 극적으로 분해되지 않았다(도 2b). 이러한 결과는 날푸라핀 염산염이 멜라노솜 소기관을 선택적으로 자가포식하여 멜라노솜 분해를 유도함을 시사하는 것이다.To confirm selective autophagy of melanosome organelles, other organelles including mitochondria, ER, and peroxisomes were further identified in nalfurafine hydrochloride-treated cells. Specifically, B16F1 cells were pretreated with α-MSH (0.5 μM) for 48 hours and then further incubated with nalfurafine hydrochloride (Nalf, 100 μM). Cells were harvested and analyzed by Western blotting with the indicated antibodies (TYR: tyrosinase (melanosome, ABCD3 (peroxisome)), TOMM20 (mitochondria), P4HB (endoplasmic reticulum), FTCD (Golgi)). As a result, the above results Consistently, it was confirmed that melanosome proteins were degraded by autophagy in cells treated with nalfurapine hydrochloride (Figure 2b), whereas other mitochondrial proteins, ER proteins, or peroxisomal proteins were degraded in cells treated with nalfurapine hydrochloride. was not dramatically decomposed (Figure 2b). This result suggests that nalfurafine hydrochloride induces melanosome decomposition through selective autophagy of melanosome organelles.

다음으로, 날푸라핀 염산염으로 유도된 멜라노파지에 대한 자가포식 활성화 억제 효과를 추가로 확인하였다. ATG5는 오토파고좀에서 파고포릭(phagophoric) 막 확장에 관여하는 필수 오토파지 조절 단백질로, ATG5의 손실은 자가포식 활성화를 가장 완전히 차단하는 것으로 보고된다. 이러한 보고와 유사하게, 도 3a에서 확인할 수 있는 것처럼, ATG5 고갈이 날푸라핀 염산염 처리 세포에서 자가포식 활성화를 억제하는 것을 확인하였다(도 3a). 또한, ATG5 고갈이 α-MSH로 자극된 B16F1 세포에서 날푸라핀 염산염에 의한 멜라닌 함량 감소를 억제하는 것도 확인하였다(도 3b). 더욱이, ATG5 고갈이 날푸라핀 염산염 처리된 세포에서 감소된 수준의 티로시나아제를 회복시키는 것도 확인하였다(도 3b). Next, the inhibitory effect of autophagy activation on melanophage induced by nalfurafine hydrochloride was further confirmed. ATG5 is an essential autophagy regulatory protein involved in phagophoric membrane expansion in autophagosomes, and loss of ATG5 is reported to most completely block autophagy activation. Similar to these reports, it was confirmed that ATG5 depletion inhibited autophagy activation in cells treated with nalfurafine hydrochloride, as shown in Figure 3a ( Figure 3a ). In addition, it was confirmed that ATG5 depletion inhibited the reduction of melanin content by nalfurafine hydrochloride in B16F1 cells stimulated with α-MSH (Figure 3b). Moreover, we confirmed that ATG5 depletion restored the reduced level of tyrosinase in cells treated with nalfurafine hydrochloride (Figure 3b).

종합하면, 이러한 결과는 날푸라핀 염산염이 B16F1 세포에서 멜라노파지를 촉진하여 멜라노솜 분해를 유도함을 시사하는 것이다.Taken together, these results suggest that nalfurafine hydrochloride promotes melanophage in B16F1 cells and induces melanosome degradation.

실시예 3: B16F1 세포에서 κ-오피오이드 수용체 작용제의 멜라노파지 유도 효과Example 3: Melanophage-inducing effect of κ-opioid receptor agonists in B16F1 cells

날푸라핀 염산염은 선택적 카파(κ)-오피오이드 수용체 작용제로(Nakao K et al., J Pharma Sci 2016), 다른 선택적 카파(κ)-오피오이드 수용체 작용제가 날푸라핀 염산염과 유사하게 B16F1 세포에서 멜라노파지를 유도하는지 확인하였다.Nalfurafine hydrochloride is a selective kappa(κ)-opioid receptor agonist (Nakao K et al., J Pharma Sci 2016), and other selective kappa(κ)-opioid receptor agonists, similar to nalfurafine hydrochloride, inhibit melanocytes in B16F1 cells. It was confirmed whether phage was induced.

멜라노파지 유도 여부 확인은 상기 실시예 2에서 확인한 방법과 같다. Confirmation of melanophage induction is the same as the method confirmed in Example 2 above.

그 결과, 날푸라핀 염산염의 처리 결과와 유사하게, 다른 선택적 카파(κ)-오피오이드 수용체 작용제인 MCOPPB 또는 미안세린의 경우에도, B16F1 세포에서 GFP-LC3 및 LC3 ±축적이 있는 자가포식 반점이 높게 유도되는 것을 확인할 수 있었다(도 4a, 도 4b). 또한, MCOPPB와 미안세린 모두 α-MSH로 자극된 B16F1 세포에서 과도한 멜라닌 함량을 유의하게 억제함으로써 피부 미백 효과를 가짐을 알 수 있었다(도 4c). 종합하면, 이러한 결과는 κ-오피오이드 수용체 작용제가 κ-오피오이드 수용체를 활성화하여, B16F1 세포에서 멜라노파지를 효과적으로 유도함을 시사하는 것이다.As a result, similar to the results of treatment with nalfurafine hydrochloride, other selective kappa(κ)-opioid receptor agonists, MCOPPB or mianserin, resulted in high levels of autophagic spots with GFP-LC3 and LC3 accumulation in B16F1 cells. It was confirmed that it was induced (Figures 4a, 4b). In addition, both MCOPPB and mianserin were found to have a skin whitening effect by significantly suppressing excessive melanin content in B16F1 cells stimulated with α-MSH (Figure 4c). Taken together, these results suggest that κ-opioid receptor agonists effectively induce melanophage in B16F1 cells by activating κ-opioid receptors.

실시예 4: 날푸라핀 염산염은 세포에서 PKA를 억제하여 멜라노파지를 매개함Example 4: Nalfurafine hydrochloride mediates melanophage by inhibiting PKA in cells

B16F1 세포에서 κ-오피오이드 수용체 매개 멜라노파지의 잠재적인 조절 메커니즘을 확인하였다. 그 결과, 도 5a에서 확인할 수 있는 바와 같이, 날푸라핀 염산염 처리가 α-MSH로 자극된 B16F1 세포에서 PKA의 인산화를 억제하는 것을 확인하였다(도 5a). 그러나 이는 아데닐 사이클레이즈(adenylyl cyclase)의 활성화로 세포 내 cAMP 수준을 직접 증가시키는 포스콜린(forskolin) 처리에 의해 고도로 회복되는 것을 확인하였다(도 5a). 따라서 날푸라핀 염산염 처리 세포에서 멜라닌 포식에 대한 PKA의 억제 효과를 추가로 확인해 보았다. 그 결과, 도 5B에서 확인할 수 있는 것과 같이, 날푸라핀 염산염에 의한 강화된 GFP-LC3 반점이 특히 포스콜린과의 조합으로 크게 감소되는 것을 확인할 수 있었다(도 5b). 또한, 포스콜린 처리는 B16F1/TPC2-mRFP-EGFP 세포에서 날푸라핀 염산염에 의한 멜라노솜의 자가포식 분해를 유의하게 억제하는 것을 확인하였다(도 5c). 나아가, 날푸라핀 염산염으로 처리하여 감소된 멜라닌 함량이 α-MSH로 자극된 B16F1 세포에서 포스콜린과의 조합 처리로 역전되는 것을 확인하였다(도 5d). The potential regulatory mechanism of κ-opioid receptor-mediated melanophage was identified in B16F1 cells. As a result, as can be seen in Figure 5a, it was confirmed that nalfurafine hydrochloride treatment inhibited the phosphorylation of PKA in B16F1 cells stimulated with α-MSH (Figure 5a). However, it was confirmed that this was highly recovered by treatment with forskolin, which directly increases intracellular cAMP levels through activation of adenylyl cyclase (Figure 5a). Therefore, we further confirmed the inhibitory effect of PKA on melanin phagocytosis in cells treated with nalfurafine hydrochloride. As a result, as can be seen in Figure 5B, it was confirmed that the GFP-LC3 spots enhanced by nalfurafine hydrochloride were significantly reduced, especially in combination with forskolin (Figure 5b). In addition, it was confirmed that forskolin treatment significantly inhibited the autophagic degradation of melanosomes caused by nalfurafine hydrochloride in B16F1/TPC2-mRFP-EGFP cells (Figure 5c). Furthermore, it was confirmed that the melanin content decreased by treatment with nalfurafine hydrochloride was reversed by combined treatment with forskolin in B16F1 cells stimulated with α-MSH (Figure 5d).

이러한 결과는 κ-오피오이드 수용체 작용제가 B16F1 세포에서 PKA 활성화를 억제함으로써 멜라닌 소화작용을 유도하는 것을 시사한다.These results suggest that κ-opioid receptor agonists induce melanin digestion by inhibiting PKA activation in B16F1 cells.

종합하면 KOR를 활성화하는 날푸라핀 염산염, MCOPPB 및 미안세린과 같은 KOR 작용자가 멜라노파지를 유도하여 멜라노솜 분해를 효과적으로 촉진하고 멜라닌 세포의 색소 침착을 감소시켜 우수한 피부 미백제 또는 과색소침착 질환의 예방, 개선 또는 치료에 사용할 수 있고, 자가포식 유도제로 활용이 가능함을 알 수 있다. Taken together, KOR agonists such as nalfurafine hydrochloride, MCOPPB and mianserin that activate KOR induce melanophage, effectively promote melanosome degradation and reduce pigmentation of melanocytes, making it an excellent skin whitener or prevention of hyperpigmentation disease. , it can be used for improvement or treatment, and it can be used as an autophagy inducer.

이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.From the above description, those skilled in the art to which the present invention pertains will understand that the present invention can be implemented in other specific forms without changing its technical idea or essential features. In this regard, the embodiments described above should be understood in all respects as illustrative and not restrictive. The scope of the present invention should be construed as including the meaning and scope of the claims described below rather than the detailed description above, and all changes or modified forms derived from the equivalent concepts thereof.

서열목록 전자파일 첨부Sequence list electronic file attached

Claims (21)

κ-오피오이드 수용체의 아고니스트를 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물.
A cosmetic composition for skin whitening comprising an agonist of the κ-opioid receptor.
 제1항에 있어서,
상기 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트는 날푸라핀, MCOPPB, 미안세린 또는 이들 각각의 염으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것인, 화장료 조성물.
According to paragraph 1,
A cosmetic composition, wherein the agonist of the κ-opioid receptor is at least one selected from the group consisting of nalfurafine, MCOPPB, mianserin, or salts thereof.
 제2항에 있어서,
상기 염은 염산염인 것인, 화장료 조성물.
According to paragraph 2,
A cosmetic composition wherein the salt is hydrochloride.
 제1항에 있어서,
상기 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트는 피부세포에서 멜라노파지를 유도하여 멜라노솜 분해를 촉진하는 것이 특징인, 화장료 조성물.
According to paragraph 1,
A cosmetic composition characterized in that the agonist of the κ-opioid receptor induces melanophage in skin cells and promotes melanosome decomposition.
 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트를 포함하는 색소침착 관련 질환의 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
A cosmetic composition for preventing or improving pigmentation-related diseases comprising an agonist of the κ-opioid receptor.
 제5항에 있어서,
상기 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트는 날푸라핀, MCOPPB, 미안세린 또는 이들 각각의 염으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것인, 화장료 조성물.
According to clause 5,
A cosmetic composition, wherein the agonist of the κ-opioid receptor is at least one selected from the group consisting of nalfurafine, MCOPPB, mianserin, or salts thereof.
 제5항에 있어서,
상기 색소침착 관련 질환은 과색소침착증, 기미, 백색증 또는 백반증인 것인, 화장료 조성물.
According to clause 5,
A cosmetic composition, wherein the pigmentation-related disease is hyperpigmentation, melasma, albinism, or vitiligo.
 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트를 포함하는 색소침착 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
A health functional food composition for preventing or improving pigmentation-related diseases containing an agonist of the κ-opioid receptor.
 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트를 포함하는 피부미백용 건강기능식품 조성물.
A health functional food composition for skin whitening containing an agonist of the κ-opioid receptor.
 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트를 포함하는 색소침착 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
A pharmaceutical composition for preventing or treating diseases related to pigmentation, comprising an agonist of the κ-opioid receptor.
 제10항에 있어서,
상기 색소침착 관련 질환은 과색소침착증, 기미, 백색증 또는 백반증인 것인, 약학적 조성물.
According to clause 10,
A pharmaceutical composition, wherein the pigmentation-related disease is hyperpigmentation, melasma, albinism, or vitiligo.
 제10항 또는 제11항의 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 색소침착 관련 질환의 예방 또는 치료 방법.
A method for preventing or treating diseases related to pigmentation, comprising administering the pharmaceutical composition of claim 10 or 11 to a subject.
 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트를 포함하는 피부미백용 의약외품 조성물.
A quasi-drug composition for skin whitening containing an agonist of the κ-opioid receptor.
 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트를 포함하는 색소침착 관련 질환의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물.
A quasi-drug composition for preventing or improving pigmentation-related diseases, comprising an agonist of the κ-opioid receptor.
 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트를 포함하는 피부세포 내 자가포식 유도제.
An autophagy inducer in skin cells containing an agonist of the κ-opioid receptor.
 제15항에 있어서,
상기 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트는 피부세포 내 멜라노파지를 유도하여 멜라노솜 분해를 촉진하는 것이 특징인, 자가포식 유도제.
According to clause 15,
The agonist of the κ-opioid receptor is an autophagy inducer characterized by promoting melanosome decomposition by inducing melanophage in skin cells.
 제16항에 있어서,
상기 κ-오피오이드 수용체는 피부세포에서 PKA를 억제하여 멜라노파지를 유도하는 것이 특징인, 자가포식 유도제.
According to clause 16,
The κ-opioid receptor is an autophagy inducer characterized in that it induces melanophage by inhibiting PKA in skin cells.
 κ-오피오이드 수용체 아고니스트를 피부세포에 처리하는 단계를 포함하는 피부미백 개선 방법.
A method of improving skin whitening comprising treating skin cells with a κ-opioid receptor agonist.
 κ-오피오이드 수용체 아고니스트를 피부세포에 처리하는 단계를 포함하는 색소침착 관련 질환의 예방 또는 개선 방법.
A method of preventing or improving pigmentation-related diseases comprising treating skin cells with a κ-opioid receptor agonist.
 κ-오피오이드 수용체 아고니스트를 포함하는 자가포식 유도용 조성물.
A composition for inducing autophagy comprising a κ-opioid receptor agonist.
 κ-오피오이드 수용체 아고니스트를 피부세포에 처리하는 단계를 포함하는 색소침착 관련 질환을 개선할 수 있는 물질의 스크리닝 방법.
A screening method for a substance that can improve pigmentation-related diseases, comprising treating skin cells with a κ-opioid receptor agonist.
KR1020220141276A 2022-10-28 2022-10-28 Skin brightening composition comprising κ-opioid receptor agonist KR20240068806A (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020220141276A KR20240068806A (en) 2022-10-28 2022-10-28 Skin brightening composition comprising κ-opioid receptor agonist
PCT/KR2022/016821 WO2024090634A1 (en) 2022-10-28 2022-10-31 Skin whitening composition including κ-opioid receptor agonist

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020220141276A KR20240068806A (en) 2022-10-28 2022-10-28 Skin brightening composition comprising κ-opioid receptor agonist

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20240068806A true KR20240068806A (en) 2024-05-20

Family

ID=90831104

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020220141276A KR20240068806A (en) 2022-10-28 2022-10-28 Skin brightening composition comprising κ-opioid receptor agonist

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR20240068806A (en)
WO (1) WO2024090634A1 (en)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004040000A2 (en) * 2002-09-09 2004-05-13 Nura, Inc G protein coupled receptors and uses thereof
US20120202780A1 (en) * 2009-12-23 2012-08-09 Paul David Gavin Carrier composition
TWI507193B (en) * 2010-03-30 2015-11-11 Phosphagenics Ltd Transdermal delivery patch
US9526718B2 (en) * 2011-06-28 2016-12-27 Vivozon, Inc. Combination of effective substances causing synergistic effects of multiple targeting and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
WO2024090634A1 (en) 2024-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20140065489A (en) Composition for preventing or treating dementia comprising tenebrio molitor extract
KR20200043852A (en) Composition comprising azelaic acid or as active ingredients for muscle strengthening, development, differentiation, regeneration or inhibiting muscle atrophy
KR20240068806A (en) Skin brightening composition comprising κ-opioid receptor agonist
KR101996124B1 (en) Composition comprising Suberic acid or as active ingredients for Preventing or treating muscle disease
KR101935492B1 (en) Composition comprising yarayara for preventing hair loss or stimulating hair growth
KR102115667B1 (en) Composition comprising irone for preventing hair loss or stimulating hair growth
KR102115666B1 (en) Composition comprising nonanal for preventing hair loss or stimulating hair growth
US20170304175A1 (en) Composition for inducing facilitation of cell rejuvenation comprising genistein or epigallocatechin gallate
KR20200080892A (en) Composition comprising piperonal as active ingredients for muscle strengthening, development, differentiation, regeneration or inhibiting muscle atrophy
KR20200091925A (en) Composition comprising a horse chestnut extract
CN109862891A (en) Skin lightening compositions are used for comprising Cytochalasin D
KR102106712B1 (en) Composition comprising phellandrene for preventing hair loss or stimulating hair growth
KR101997334B1 (en) Composition comprising furaneol or as active ingredients for muscle strengthening, development, differentiation, regeneration or inhibiting muscle atrophy
KR101906896B1 (en) Composition Comprising Thymol and Myrcene for Preventing or Treating in Atopic Dermatitis as Active Ingredient
KR101956667B1 (en) Composition for inducing male hormone production
US20140336135A1 (en) Novel use of rhododendrin
KR102728780B1 (en) Composition for whitening comprising deoxyvasicinone as active ingredient and method for preparing the deoxyvasicinone
KR102264593B1 (en) Composition for preventing, improving or treating disease related with melanin depletion comprising extract of Vaccinium oldhamii
KR101910507B1 (en) Composition for skin whitening comprising Fusarisatin compounds
KR102544229B1 (en) Composition for antistress comprising natural substance extract mixture and uses thereof
KR102577431B1 (en) Composition for anti-inflammation comprising (9Z,11E)-13-Oxooctadeca-9,11-dienoic acid
KR101492706B1 (en) Compositions for prevention and treatment of obesity and/or lipid-related metabolic disease comprising of dihydroartemisinic acid or pharmaceutically, cosmetically or food acceptable salt thereof as an active ingredient
KR102081003B1 (en) Composition comprising suberic acid for preventing hair loss or stimulating hair growth
KR20240133923A (en) Anti-Aging Composition Comprising Peptide Complex As Active Ingredient
KR101996130B1 (en) Composition comprising perillyl alcohol or as active ingredients for muscle strengthening, development, differentiation, regeneration or inhibiting muscle atrophy

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal