KR20240007760A

KR20240007760A - 항-icos 항체의 용도

Info

Publication number: KR20240007760A
Application number: KR1020237043292A
Authority: KR
Inventors: 리차드 찰스 알프레드 사인손; 로잘린트 홀름스
Original assignee: 키맵 리미티드
Priority date: 2021-05-18
Filing date: 2022-05-18
Publication date: 2024-01-16
Also published as: IL308603A; EP4340943A1; AU2022276349A1; CN117460529A; JP2024518843A

Abstract

예를 들어, 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 사용하여, 단독치료법 또는 조합 치료법으로서, 조절 T 세포와 효과기 T 세포 사이의 비를 조절하고/하거나, 환자의 면역계를 자극하고/하거나 종양 또는 암을 치료하기 위한 항-ICOS 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 치료 용도 및 투약 요법.

Description

항-ICOS 항체의 용도

본 출원은 2021년 5월 18일에 출원된 미국 특허 가출원 일련 번호 제63/190,016호의 이익을 주장하며, 전체 개시내용이 본원에 참조로 포함된다.

ASCII 텍스트 파일(이름: 728466-SA9-642PC_SL_ST25.txt; 크기: 290.6 KB; 생성일: 2022년 5월 17일)로 전자적으로 제출된 서열 목록의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.

1.2. 발명의 분야

본 발명은 포유동물 면역 반응, 특히 T 세포 반응을 자극하기 위한 항-ICOS 항체(전장 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함할 수 있음)를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 환자의 항-종양 T 세포 반응의 촉진에 의한 항-종양 치료법을 포함하는 면역종양학에서의 이러한 조성물의 의학적 용도뿐만 아니라, 예를 들어 효과기 T 세포의 자극 및/또는 조절 T 세포의 고갈을 통해, 효과기 T 세포 활성에 유리하게 효과기 T 세포와 조절 T 세포 사이의 균형을 조절하여 치료적 이점을 갖는 다른 질환 및 질병에서의 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명은 단독치료법으로서의 항-ICOS 항체에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은, 예를 들어 항-PD -L1 항체(전장 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함할 수 있음)를 추가로 포함하는, 조합 치료법의 일부로서의 항-ICOS 항체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 대상체에서 포유동물 면역 반응, 예를 들어 항-종양 T 세포 반응을 자극하는 데 놀랍도록 효과적인 항-ICOS 항체(단독치료법으로서 또는 조합 치료법의 일환으로서)의 투약량 및/또는 빈도에 관한 것이다.

1.3. 배경

ICOS(유도성 T 세포 공동-자극인자)는 면역 반응, 특히 체액성 면역 반응 조절에 관여하는 CD28 유전자 패밀리의 구성원으로, 1999년에 처음 확인되었다[1]. 이는 55 kDa의 막관통 단백질로, 두 개의 차별적으로 글리코실화된 서브유닛을 갖는 이황화 연결 동종이량체로 존재한다. ICOS는 T 림프구 상에서만 독점적으로 발현되며 다양한 T 세포 하위세트 상에서 발견된다. 이는 나이브 T 림프구에 낮은 수준으로 존재하지만 면역 활성화 시 그 발현이 빠르게 유도되며, TCR의 참여 및 CD28를 사용하는 공동 자극과 같은 친염증성 자극에 반응하여 상향조절된다[2, 3]. ICOS는 T 세포 활성화의 후기 단계, 기억 T 세포 형성에서 역할을 하며, 중요하게는 T 세포 의존적 B 세포 반응을 통한 체액성 반응의 조절에서 역할을 한다[4, 5]. 세포내에서 ICOS는 PI3K에 결합하고 포스포이노시티드 의존적 키나제 1(PDK1) 및 단백질 키나제 B(PKB)인, 키나제를 활성화한다. ICOS의 활성화는 세포 사멸을 예방하고 세포 대사를 상향조절한다. ICOS가 부재하거나(ICOS 녹아웃) 항-ICOS 중화 항체가 존재하는 경우 친염증성 반응이 억제될 수 있다.

ICOS는 B 세포 및 항원 제시 세포(APC) 상에 발현된 ICOS 리간드(ICOSL)에 결합한다[6, 7]. 공동 자극 분자로서 이는 TCR 매개 면역 반응 및 항원에 대한 항체 반응을 조절하는 역할을 한다. 이 세포 유형이 암 세포의 면역감시에서 부정적인 역할을 한다는 것이 제안되었으므로 - 난소암에서 이에 대한 새로운 증거가 있어서 - T 조절 세포 상에서 ICOS의 발현은 중요할 수 있다[8]. 중요하게는 ICOS 발현은 종양 미세환경에 존재하는 CD4+ 및 CD8+ 효과기 세포와 비교하여 종양내 조절 T 세포(TReg) 상에서 더 높은 것으로 보고되었다. Fc 매개 세포 효과기 기능을 갖는 항체를 사용한 TReg의 고갈은 전임상 모델에서 강력한 항-종양 유효성을 실증하였다[9]. ICOS가 동물 모델뿐만 아니라 면역 체크포인트 억제제로 치료된 환자 둘 모두에서의 항-종양 효과에 연루된다는 증거가 늘어나고 있다. ICOS 또는 ICOSL이 결핍된 마우스에서는 항-CTLA4 치료법의 항-종양 효과가 감소되는 반면[10] 정상 마우스에서는 ICOS 리간드가 흑색종 및 전립샘암에서 항-CTLA4 치료의 효과를 증가시킨다[11]. 더욱이, 인간에서의 진행성 흑색종 환자의 후향적 연구는 이필리무맙(항-CTLA4) 치료 후 증가된 ICOS 수준을 나타내었다[12]. 또한, ICOS 발현은 항-CTLA4로 치료된 방광암 환자에서 상향조절된다[13]. 또한 항-CTLA4 치료법으로 치료된 암 환자에서 종양 특이적 IFN□ 생성 CD4 T 세포의 대부분은 ICOS 양성인 반면 ICOS 양성 CD4 T 세포의 지속적인 증가는 생존과 상관관계가 있는 것으로 관찰되었다[12, 13, 14].

WO2016/120789는 항-ICOS 항체를 기재하고 T 세포 활성화 및 암, 감염성 질환 및/또는 패혈증 치료를 위한 이의 용도를 제안했다. 다수의 쥣과 항-ICOS 항체가 생성되었으며, 그 중 하위세트가 인간 ICOS 수용체의 효능제인 것으로 보고되었다. 항체 "422.2"가 선도 항-ICOS 항체로 선택되었고 인간화되어 "H2L5"로 지정된 인간 "IgG4PE" 항체를 생성했다. H2L5는 인간 ICOS에 대해 1.34 nM 및 게잡이원숭이 ICOS에 대해 0.95 nM의 친화도를 갖고, T 세포에서 사이토카인 생산을 유도하고, CD3 자극과 함께 T 세포 활성화 마커를 상향조절하는 것으로 보고되었다. 그러나 이식된 인간 흑색종 세포를 보유하는 마우스는 대조 처리군과 비교하여 H2L5 hIgG4PE로 치료될 때 최소 종양 성장 지연 또는 생존 증가만을 나타내는 것으로 보고되었다. 또한 이 항체는 이필리무맙 또는 펨브롤리주맙 단독치료법과 비교하여 이필리무맙(항-CTLA-4) 또는 펨브롤리주맙(항-PD-1)과의 조합 실험에서 종양 성장의 유의한 추가 억제를 일으키지 못했다. 마지막으로, 이식된 결장암 세포(CT26)를 보유하는 마우스에서 이필리무맙 또는 펨브롤리주맙의 마우스 대리물과 조합된 낮은 용량의 마우스 교차반응성 대리물 H2L5는 항-CTLA4 및 항-PD1 단독 치료법과 비교하여 전체 생존을 약간만 개선하였다. 이식된 EMT6 세포를 보유하는 마우스에서 강력한 치료적 이점의 유사한 결여가 나타났다.

WO2016/154177은 항-ICOS 항체의 추가 예를 기재하였다. 이들 항체는 효과기 CD8+ T 세포(TEff)를 포함한 CD4+ T 세포의 효능제이고 T 조절 세포(TReg)를 고갈시키는 것으로 보고되었다. TEff 대 TReg 세포에 대한 항체의 선택적 효과가 기재되었으며, 이에 따라 항체는 더 낮은 수준의 ICOS를 발현하는 TEff에 최소 영향을 미치면서 TReg를 우선적으로 고갈시킬 수 있었다. 항-ICOS 항체는 암 치료에서 사용하기 위해 제안되었으며, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체와의 조합 치료법이 기재되었다.

1.4. 발명의 요약

효과기 T 세포 활성을 증가시키는 작용을 하는 ICOS에 대한 항체는 면역종양학 및 다양한 질환 및 질병 그리고 백신접종 요법을 포함하는 CD8+ T 세포 반응이 유익한 다른 의학적 상황에서의 치료적 접근을 나타낸다. 면역 성분이 관여되는 많은 질환 및 질병에서는 CD8+ T 세포 면역 반응을 발휘하는 효과기 T 세포(TEff)와 TEff를 하향조절하여 면역 반응을 억제하는 조절 T 세포(TReg) 사이에 균형이 존재한다. 본 발명은 효과기 T 세포 활성에 유리하게 이러한 TEff/TReg 균형을 조절하는 항체에 관한 것이다. ICOS 고도 양성 조절 T 세포의 고갈을 유발하는 항체는 TEff의 억제를 완화(relieve)시키고, 따라서 효과기 T 세포 반응을 촉진하는 순 효과를 가질 것이다. 항-ICOS 항체에 대한 추가적 또는 보완적 메커니즘은 ICOS 수용체 수준에서의 효능작용 활성을 통해 효과기 T 세포 반응을 자극하는 것이다.

조절 T 세포(TReg)와 비교하여 효과기 T 세포(TEff) 상에서의 ICOS의 상대적 발현, 및 이들 세포 집단의 상대적 활성은 생체내 항-ICOS 항체의 전체 효과에 영향을 미칠 것이다. 예상되는 작용 방식은 효과기 T 세포의 효능작용과 ICOS 양성 조절 T 세포의 고갈을 조합한다. 이들 두 개의 상이한 T 세포 집단에 대한 차별적이고 심지어 반대되는 효과는 이의 상이한 수준의 ICOS 발현으로 인해 달성 가능할 수 있다. 항-ICOS 항체의 가변 영역 및 불변 영역 각각의 이중 조작은 CD8/TReg 비에 영향을 줌으로써 효과기 T 세포 반응에 긍정적 순 효과를 발휘하는 분자를 제공할 수 있다. ICOS 수용체를 활성화하는 효능제 항체의 항원-결합 도메인은 항체가 결합된 고도 발현 세포의 하향조절 및/또는 제거를 촉진하는 항체 불변(Fc) 영역과 조합될 수 있다. 효과기 양성 불변 영역은 예를 들어 항체 의존적 세포 매개 세포독성(ADCC) 또는 항체 의존적 세포 식세포작용(ADCP)을 촉진하기 위해 표적 세포(TReg)에 대해 세포 효과기 기능을 동원하기 위해 사용될 수 있다. 따라서 항체는 효과기 T 세포 활성화를 촉진하고 면역억제 T 조절 세포를 하향조절하는 역할 둘 모두를 할 수 있다. ICOS는 TEff보다 TReg 상에서 더 고도 발현되므로 TReg가 고갈되는 동안 Teff 기능이 촉진되어 T 세포 면역 반응(예를 들어, 항-종양 반응 또는 다른 치료적으로 유익한 T 세포 반응)의 순 증가를 초래하는 치료 균형이 달성될 수 있다.

몇몇 전임상 및 임상 연구는 종양 미세환경(TME)에서 높은 효과기 T-세포 대 T-reg 세포 비와 전체 생존 사이에 강한 양의 상관관계를 나타내었다. 난소암 환자에서 CD8:T-reg 세포의 비는 우수한 임상 결과의 지표인 것으로 보고되었다[15]. 이필루무맙(ipilumumab)을 제공받은 후 전이성 흑색종 환자에서 유사한 관찰이 이루어졌다[16]. 또한 전임상 연구에서 TME의 높은 효과기 세포:T-reg 비가 항-종양 반응과 관련된 것으로 나타났다[43].

본 발명은 놀랍게도 낮은 용량에서 유효성을 갖는 것들을 포함하여 인간 ICOS에 결합하는 항체를 제공한다. 항체는 ICOS 세포외 도메인을 표적화하고, 이에 따라 ICOS를 발현하는 T 세포에 결합한다. IFNγ 발현 및 분비를 증가시키는 능력에 의해 표시되는 바와 같이, ICOS에 대한 효능작용 효과를 갖도록 설계되고 이에 따라 효과기 T 세포의 기능을 향상시키는 항체의 예가 제공된다. 주지된 바와 같이, 항-ICOS 항체는 또한 이들이 결합하는 세포를 고갈시키도록 조작될 수 있으며, 이는 조절 T 세포를 우선적으로 하향조절하는 효과를 가질 것이며, 효과기 T 세포 반응에 대한 이들 세포의 억제 효과를 높이고 이에 따라 전체 효과기 T 세포 반응을 촉진한다. 이의 작용 메커니즘과 관계없이, 실시예에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 항-ICOS 항체가 T 세포 반응을 자극하고 생체내에서 항-종양 효과를 갖는다는 것이 경험적으로 실증되었다. 원하는 수준의 Fc 효과기 기능을 갖는 불변 영역을 포함하거나 적절한 경우 이러한 효과기 기능이 없는 것들과 같은 적절한 항체 형식의 선택을 통해 항-ICOS 항체는 효과기 T 세포 반응이 유익한 및/또는 조절 T 세포의 억제가 바람직한 질환 및 질병의 치료를 포함하는 다양한 의학적 상황에서의 사용을 위해 맞춤화될 수 있다.

예시적인 항체에는 STIM001, STIM002, STIM002-B, STIM003, STIM004, STIM005, STIM006, STIM007, STIM008 및 STIM009가 포함되며, 그 서열은 본원에 제시되어 있다.

일부 구현예에서, 본 발명은 조절 T 세포(Treg)를 고갈시키고/시키거나 효과기 T 세포(Teff) 반응을 증가시키는 것이 필요한 대상체에서 조절 T 세포(Treg)를 고갈시키고/시키거나 효과기 T 세포(Teff) 반응을 증가시킴으로써 치료법에 적합한 질환 또는 질병을 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 인간 및/또는 마우스 ICOS의 세포외 도메인에 결합하는 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에 투여하는 단계를 포함하고, 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 약 0.8 mg 내지 240 mg의 용량으로 대상체에 투여된다.

일부 양태에서, 조절 T 세포(Treg)를 고갈시키고/시키거나 효과기 T 세포(Teff) 반응을 증가시킴으로써 치료법에 적합한 질환 또는 질병을 치료하는 방법에서 사용되는 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 그리고 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하고, (a) HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 363, SEQ ID NO: 364, 및 SEQ ID NO: 365와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 370, SEQ ID NO: 371, SEQ ID NO: 372와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나; (b) HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 377, SEQ ID NO: 378, 및 SEQ ID NO: 379와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 384, SEQ ID NO: 385, SEQ ID NO: 386과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나; (c) HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 391, SEQ ID NO: 392, 및 SEQ ID NO: 393과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 398, SEQ ID NO: 399, SEQ ID NO: 400과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나; (d) HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 405, SEQ ID NO: 406, 및 SEQ ID NO: 407과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 412, SEQ ID NO: 413, SEQ ID NO: 414와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나; (e) HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 419, SEQ ID NO: 420, 및 SEQ ID NO: 421과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 426, SEQ ID NO: 427, SEQ ID NO: 428과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나; (f) HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 435, SEQ ID NO: 436, 및 SEQ ID NO: 437과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 442, SEQ ID NO: 443, SEQ ID NO: 444와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나; (g) HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 449, SEQ ID NO: 450, 및 SEQ ID NO: 451과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 456, SEQ ID NO: 457, SEQ ID NO: 458과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나; (h) HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 463, SEQ ID NO: 464, 및 SEQ ID NO: 465와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 470, SEQ ID NO: 471, SEQ ID NO: 472와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나; (i) HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 477, SEQ ID NO: 478, 및 SEQ ID NO: 479와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 484, SEQ ID NO: 485, SEQ ID NO: 486과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나, (j) HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 491, SEQ ID NO: 492, 및 SEQ ID NO: 493과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 498, SEQ ID NO: 499, SEQ ID NO: 500과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, (a) HCDR1은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 363을 포함하고, HCDR2는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 364를 포함하고, HCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 365를 포함하고, LCDR1은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 370을 포함하고, LCDR2는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 371을 포함하고, LCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 372를 포함하거나; (b) HCDR1은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 377을 포함하고, HCDR2는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 378을 포함하고, HCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 379를 포함하고, LCDR1은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 384를 포함하고, LCDR2는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 385를 포함하고, LCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 386을 포함하거나; (c) HCDR1은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 391을 포함하고, HCDR2는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 392를 포함하고, HCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 393을 포함하고, LCDR1은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 398을 포함하고, LCDR2는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 399를 포함하고, LCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 400을 포함하거나; (d) HCDR1은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 405를 포함하고, HCDR2는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 406을 포함하고, HCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 407을 포함하고, LCDR1은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 412를 포함하고, LCDR2는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 413을 포함하고, LCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 414를 포함하거나; (e) HCDR1은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 419를 포함하고, HCDR2는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 420을 포함하고, HCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 421을 포함하고, LCDR1은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 426을 포함하고, LCDR2는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 427을 포함하고, LCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 428을 포함하거나; (f) HCDR1은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 435를 포함하고, HCDR2는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 436을 포함하고, HCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 437을 포함하고, LCDR1은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 442를 포함하고, LCDR2는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 443을 포함하고, LCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 444를 포함하거나; (g) HCDR1은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 449를 포함하고, HCDR2는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 450을 포함하고, HCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 451을 포함하고, LCDR1은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 456을 포함하고, LCDR2는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 457을 포함하고, LCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 458을 포함하거나; (h) HCDR1은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 463을 포함하고, HCDR2는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 464를 포함하고, HCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 465를 포함하고, LCDR1은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 470을 포함하고, LCDR2는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 471을 포함하고, LCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 472를 포함하거나; (i) HCDR1은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 477을 포함하고, HCDR2는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 478을 포함하고, HCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 479를 포함하고, LCDR1은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 484를 포함하고, LCDR2는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 485를 포함하고, LCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 486을 포함하거나; (j) HCDR1은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 491을 포함하고, HCDR2는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 492를 포함하고, HCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 493을 포함하고, LCDR1은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 498을 포함하고, LCDR2는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 499를 포함하고, LCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 500을 포함한다.

또 다른 구현예에서, 조절 T 세포(Treg)를 고갈시키고/시키거나 효과기 T 세포(Teff) 반응을 증가시킴으로써 치료법에 적합한 질환 또는 질병을 치료하는 방법은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 405를 포함하는 HCDR1, 아미노산 서열 SEQ ID NO: 406을 포함하는 HCDR2, 아미노산 서열 SEQ ID NO: 407을 포함하는 HCDR3, 아미노산 서열 SEQ ID NO: 412를 포함하는 LCDR1, 아미노산 서열 SEQ ID NO: 413을 포함하는 LCDR2, 및 아미노산 서열 SEQ ID NO: 414를 포함하는 LCDR3을 포함하는, 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 구현예에서, 조절 T 세포(Treg)를 고갈시키고/시키거나 효과기 T 세포(Teff) 반응을 증가시킴으로써 치료법에 적합한 질환 또는 질병을 치료하는 방법은 중쇄 가변(VH) 도메인 및 경쇄 가변(VL) 도메인을 포함하고, (a) VH 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 366과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고 VL 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 373과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나; (b) VH 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 380과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고 VL 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 387과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나; (c) VH 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 394와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고 VL 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 401과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나; (d) VH 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 408과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고 VL 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 415와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나; (e) VH 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 422와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고 VL 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 429와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나; (f) VH 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 438과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고 VL 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 445와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나; (g) VH 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 452와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고 VL 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 459와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나; (h) VH 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 467과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고 VL 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 473과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나; (i) VH 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO 481:과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고 VL 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 488과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나; (j) VH 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 494와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고 VL 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 501과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는, 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, (a) VH 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 366을 포함하고 VL 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 373을 포함하거나; (b) VH 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 380을 포함하고 VL 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 387을 포함하거나; (c) VH 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 394를 포함하고 VL 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 401을 포함하거나; (d) VH 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 408을 포함하고 VL 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 415를 포함하거나; (e) VH 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 422를 포함하고 VL 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 429를 포함하거나; (f) VH 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 438을 포함하고 VL 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 445를 포함하거나; (g) VH 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 452를 포함하고 VL 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 459를 포함하거나; (h) VH 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 467을 포함하고 VL 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 473을 포함하거나; (i) VH 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 480을 포함하고 VL 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 487을 포함하거나; (j) VH 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 494를 포함하고 VL 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 501을 포함한다.

또 다른 구현예에서, 조절 T 세포(Treg)를 고갈시키고/시키거나 효과기 T 세포(Teff) 반응을 증가시킴으로써 치료법에 적합한 질환 또는 질병을 치료하는 방법은 SEQ ID NO: 408과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 VH 도메인 및 SEQ ID NO: 415와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는, 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, VH 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 408을 포함하고, VL 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 415를 포함한다.

또 다른 구현예에서, 조절 T 세포(Treg)를 고갈시키고/시키거나 효과기 T 세포(Teff) 반응을 증가시킴으로써 치료법에 적합한 질환 또는 질병을 치료하는 방법은 중쇄 및 경쇄를 포함하고, (a) 중쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 368과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고 경쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 375와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나; (b) 중쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 385와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고 경쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 389와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나; (c) 중쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 396과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고 경쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 403과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나; (d) 중쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 410과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고 경쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 417과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나; (e) 중쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 424와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고 경쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 432와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나; (f) 중쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 440과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고 경쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 447과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나; (g) 중쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 454와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고 경쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 461과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나; (h) 중쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 468과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고 경쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 475와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나; (i) 중쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 482와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고 경쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 489와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나; (j) 중쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 496과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고 경쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 503과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는, 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, (a) 중쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 368을 포함하고 경쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 375를 포함하거나; (b) 중쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 382를 포함하고 경쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 389를 포함하거나; (c) 중쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 396을 포함하고 경쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 403을 포함하거나; (d) 중쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 410을 포함하고 경쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 417을 포함하거나; (e) 중쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 424를 포함하고 경쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 432를 포함하거나; (f) 중쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 440을 포함하고 경쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 447을 포함하거나; (g) 중쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 454를 포함하고 경쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 461을 포함하거나; (h) 중쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 468을 포함하고 경쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 475를 포함하거나; (i) 중쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 482를 포함하고 경쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 489를 포함하거나; (j) 중쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 496을 포함하고 경쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 503을 포함한다.

또 다른 구현예에서, 조절 T 세포(Treg)를 고갈시키고/시키거나 효과기 T 세포(Teff) 반응을 증가시킴으로써 치료법에 적합한 질환 또는 질병을 치료하는 방법은 SEQ ID NO: 410과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 417과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 중쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 410을 포함하고 경쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 417을 포함한다.

또 다른 구현예에서, 방법은 인간 IgG1 항체인 항-ICOS 항체를 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 구현예에서, 방법은 KY1044를 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 구현예에서, 방법은 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, KY1044)을 약 0.5 mg 내지 약 10 mg의 용량으로 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, KY1044)을 약 0.8 mg 내지 약 8 mg의 용량으로 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, KY1044)을 약 8 mg 미만의 용량으로(예를 들어, 7.5 mg 이하의 용량, 7 mg 이하의 용량으로) 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, KY1044)을 약 0.8 mg 내지 약 2.4 mg의 용량으로 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, KY1044)을 약 2.4 mg 내지 약 8 mg의 용량으로 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 구현예에서, 방법은 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, KY1044)을 약 0.8 mg의 용량으로 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, KY1044)을 약 2.4 mg의 용량으로 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, KY1044)을 약 8 mg의 용량으로 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 구현예에서, 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, KY1044)은 2 내지 6주마다, 예를 들어 2주마다, 3주마다, 4주마다, 5주마다, 또는 6주마다 대상체에 투여된다. 일부 구현예에서, 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, KY1044)은 3주마다 투여된다. 일부 구현예에서 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, KY1044)은 6주마다 투여된다. 일부 구현예에서 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, KY1044)은 매월 투여된다.

또 다른 구현예에서, 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, KY1044)은 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, KY1044)은 1회 초과로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, KY1044)은 적어도 6개월 동안, 예를 들어 6개월, 12개월, 또는 12개월 초과 동안 투여된다.

또 다른 구현예에서, 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, KY1044)은 단독치료법으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, KY1044)은 조합 치료법으로 투여된다. 예를 들어, 일부 구현예에서 조절 T 세포(Treg)를 고갈시키고/시키거나 효과기 T 세포(Teff) 반응을 증가시킴으로써 치료법에 적합한 질환 또는 질병을 치료하는 방법은 제2 치료제를 대상체에 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

또 다른 구현예에서, 제2 치료제는 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙이다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원 결합 단편(예를 들어, 아테졸리주맙)은 약 1200 mg의 용량으로 대상체에 투여된다.

또 다른 구현예에서, 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원 결합 단편(예를 들어, 아테졸리주맙)은 2 내지 6주마다, 예를 들어 2주마다, 3주마다, 4주마다, 5주마다 또는 6주마다 대상체에 투여된다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원 결합 단편(예를 들어, 아테졸리주맙)은 3주마다 투여된다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원 결합 단편(예를 들어, 아테졸리주맙)은 6주마다 투여된다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원 결합 단편(예를 들어, 아테졸리주맙)은 매월 투여된다.

또 다른 구현예에서, 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원 결합 단편(예를 들어, 아테졸리주맙)은 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원 결합 단편(예를 들어, 아테졸리주맙)은 1회 초과로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원 결합 단편(예를 들어, 아테졸리주맙)은 적어도 6개월 동안, 예를 들어 6개월, 12개월, 또는 12개월 초과 동안 투여된다. 또 다른 구현예에서, 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 함께 3주마다 대상체에 공동-투여된다.

또 다른 구현예에서, 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 아테졸리주맙)은 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, KY1044)과 교대 용량으로 대상체에 투여되며, 예를 들어 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 3주마다 투여되고, 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 6주마다 투여된다.

또 다른 구현예에서, 방법은 종양을 치료하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 암을 치료하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 진행성 및/또는 전이성 암을 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 삼중 음성 유방암, 두경부 편평 세포 암종, 음경암, 췌장암, 비소세포 폐암, 간세포 암종, 식도암, 위암, 흑색종, 신장 세포 암종 및/또는 자궁경부암을 포함한다.

항체를 포함하는 약학적 조성물도 제공된다.

교차반응성 항체를 생성하기 위해 ICOS 녹아웃 동물이 사용되었다. 특히, ICOS 녹아웃 마우스에서 강한 역가가 얻어졌으며, 바람직한 교차반응성 항체를 포함하여, 항체 레퍼토리 중에서 고기능성 항체가 단리되었다. WO 2018/029474 A2를 참고한다(본원에 그 전체가 참조로 포함됨).

본 발명의 예시적인 구현예는 도면, 아래의 설명 및 첨부된 청구범위에 제시되어 있다.

1.5. 도면의 간략한 설명
이제 본 발명의 특정 양태 및 구현예가 첨부 도면을 참조하여 더 상세히 기재될 것이다.
도 1, 도 2, 도 3, 도 4: 실시예 1에 기재된 연구에 대해 마우스에서의 시간 경과에 따른 A20 종양의 부피를 나타내는 그래프. 각 처리군은 개별 동물의 종양 크기를 나타내는 스파이더 플롯으로 표시되며, 그룹당 n = 8이다. 각 그룹에 대해 종양의 징후가 없는(질환이 치유되었음을 도시함) 동물의 수는 그래프의 왼쪽 하단에 표시된다. 투약은 종양 세포 이식 후 제8일, 제11일, 제15일, 제18일, 제22일, 제25일 및 제29일에 수행되었으며 투약 시간은 회색 음영 영역으로 표시된다. 대조군(도 1) 및 항-PD-L1 처리군(도 2)과 비교하여, STIM001 mIgG2a(도 3) 및 STIM003 mIgG2a(도 4) 처리군은 A20 종양 성장의 유의한 억제를 나타내었다.
도 5: STIM001, STIM002B 및 관련 항체 CL-61091, CL-64536, CL-64837, CL-64841 및 CL-64912 및/또는 인간 생식계열의 상응하는 서열이 상이한 잔기를 나타내는, STIM002 VH(상단) 및 VL(하단) 도메인 아미노산 서열. 서열 넘버링은 IMGT에 따른다.
도 6: 관련 항체 CL-71642 및 CL-74570 및/또는 인간 생식계열의 상응하는 서열이 상이한 잔기를 나타내는, STIM003 VH(상단) 및 VL(하단) 도메인 아미노산 서열. 서열 넘버링은 IMGT에 따른다. 시퀀싱으로부터 얻은 항체 CL-71642의 VL 도메인은 N 말단 잔기 없이 본원에 나타낸다. 정렬로부터 전체 VH 도메인 서열이 N 말단 글루탐산을 포함할 것임을 알 수 있다.
도 7: STIM008 및/또는 인간 생식계열의 상응하는 서열이 상이한 잔기를 나타내는, STIM007 VH(상단) 및 VL(하단) 도메인 아미노산 서열. 서열 넘버링은 IMGT에 따른다.
도 8: J558 동계 모델에서의 STIM003(항-ICOS) 및 AbW(항-PD-L1) mIgG2a 항체의 효과. 각 처리군은 개별 동물의 종양 크기를 나타내는 "스파이더 플롯"으로 표시된다(그룹당 n=10 또는 n=8). STIM003 단독치료법은 일부 유효성을 실증했고 8마리 중 3마리의 동물은 질환이 치유되었다. 유사하게 항-PDL1은 이 모델에서 효과적이었으며 8마리 중 6마리의 동물은 제37일까지 질환이 치유되었다. 항-PDL1 항체와 조합될 때 STIM003 mIgG2는 종양 성장을 완전히 억제하고 치유받은 동물의 생존을 개선하였다. 각 그룹에 대해 이의 질환이 치유된 동물의 수는 각각의 그래프의 오른쪽 하단에 표시된다. 투약일은 점선으로 표시된다(제11일, 제15일, 제18일, 제22일, 제25일 및 제29일).
도 9: 종양 조직 내의 상이한 TILS 세포 하위유형에 대한 ICOS 발현(양성 세포의 백분율 및 상대적 발현/dMFI)의 정량. (a) ICOS 발현에 대해 양성인 면역 세포 하위유형% 및 (b) 식염수 또는 항-PD-L1 또는 항-PD-1 대리물 항체로 처리된 동물의 면역 세포 하위유형의 ICOS dMFI(ICOS 양성 세포 상의 상대적 ICOS 발현). 제0일에 마우스에 1 x 10⁶개의 생활성 세포/ml를 이식했다(n=7 또는 n=8). 제13일 및 제15일에 동물에 130 ug의 항체를 i.p. 투약했다. 조직 샘플을 제16일에 단리하고 분석했다. CD4+/FOXP3+ 세포는 TReg 집단(오른쪽 끝 그래프)에만 포함되었으며 모두 Foxp3 음성인 "효과기" CD4 세포(왼쪽 끝 그래프)로부터 제외되었다. 실시예 3을 참고한다.
도 10: A20 생체내 유효성 연구로부터의 데이터. 각 처리군은 개별 동물의 종양 크기를 나타내는 "스파이더 플롯"으로 표시된다(그룹당 n=10). 각 그룹에 대해 이의 질환이 치유된 동물의 수는 각각의 그래프에 표시된다. 다중 용량의 경우, 점선으로 표시된 제8일, 제11일, 제15일, 제18일, 제22일 및 제25일에 투약했다. 단일 용량의 경우, 동물은 제8일에만 IP 주사를 제공받았다. (도 10a) 식염수; (도 10b) STIM003 mIgG2a 다중 용량; (도 10c) STIM003 mIgG2a 단일 용량. 실시예 4를 참고한다.
도 11: STIM003 mIgG2a 60 μg 고정 용량을 사용하는 실시예 4에서 보고된 연구에 대한 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 곡선. SD = 단일 용량, 제8일. MD = 제8일로부터의 다중 용량 BIW.
도 12: 식염수를 투약한 CT26 종양 보유 동물(시점당 n=4)로부터의 주요 T 세포 하위세트(T-reg[CD4+/FoxP3+], CD4 Eff[CD4+/FoxP3-] 세포 및 CD8+) 상의 ICOS 발현. 면역 세포 표현형 분석은 처리 후 제1일, 제2일, 제3일, 제4일 및 제8일에 수행되었으며 모든 시점에 모든 조직에서 ICOS 발현에 대해 염색되었다. 도 12a 내지 도 12d는 4개의 상이한 조직에서 모든 시점에서의 ICOS 양성 세포의 백분율을 나타낸다. 도 12e 내지 도 12h는 4개의 상이한 조직 모두에서 모든 시점의 ICOS dMFI(상대적 발현)를 나타낸다. 실시예 5를 참고한다.
도 13: STIM003 mIgG2a 항체에 반응한 TME에서 T-reg 고갈을 실증하는 FACS 분석. CT-26 종양 보유 동물은 종양 세포 이식 후 제12일에 STIM003의 단일 용량(6, 60 또는 200 μg)으로 처리되었다. 처리 후 제1일, 제2일, 제3일, 제4일 및 제8일에 FACS 분석을 위해 수확된 조직(시점당 n=4). 전체 종양내 T-reg 세포(CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺)의 백분율(도 13a) 및 혈액 내 T-reg 세포의 백분율(도 13b)이 상이한 시점에 나타난다. 실시예 5를 참고한다.
도 14: STIM003 mIgG2a에 반응한 CD8:T-reg 및 CD4 eff:T-reg 비의 증가. CT-26 종양 보유 동물은 종양 세포 이식 후 제12일에 STIM003 mIgG2a의 단일 용량(6, 60 또는 200 μg)을 제공받았다. 처리 후 제1일, 제2일, 제3일, 제4일 및 제8일에 FACS 분석을 위해 조직(시점당 n=4)이 수확되었고 T eff 대 T-reg 비가 계산되었다. (도 14a) 및 (도 14b), 종양 및 혈액내 CD8:T-reg 비, (도 14c) 및 (도 14d) 종양 및 혈액내 CD4-eff:T-reg 비. 실시예 5를 참고한다.
도 15: STIM003 처리는 TIL에 의한 증가된 탈과립화 및 Th1 사이토카인 생산과 상관관계가 있다. 처리 후 제8일에 TIL이 단리되고 FACS 분석이 수행되어 CD4 및 CD8 T 세포(도 15a 및 도 15b) 상의 CD107a 발현을 검출했다. 동시에, 해리된 종양의 세포가 브레펠딘-A의 존재 하에 4시간 동안 휴지되고, 세포가 T 세포 마커에 대해 염색되고 세포내 염색을 위해 투과화되어 IFN-γ 및 TNF-α(도 15c 내지 도 15h)를 검출했다. 실시예 5를 참고한다.
도 16a: ICOS 양성 CD4 기억 세포(ICOS+CD3+CD4+FoxP3-CD45RA-로 정의됨)에 대한 KY1044 표적 참여의 증거. Y축은 샘플 수집 날짜의 함수로 CD4 기억 세포의 점유 백분율을 측정한다. 혈액 샘플은 주기 1 제1일(C1D1), 주기 1 제8일(C1D8), 주기 2 제1일(C2D1) 및 주기 2 제8일(C2D8)에 수집되었다. 용량 수준 1 = 0.8 mg. 용량 수준 2 = 2.4 mg. 선은 동일한 환자의 데이터 포인트를 연결한다.
도 16b: ICOS 양성 CD4 기억 세포(ICOS+CD3+CD4+FoxP3-CD45RA-로 정의됨)에 대한 KY1044 표적 참여의 증거. Y축은 샘플 수집 날짜의 함수로 CD4 기억 세포의 점유 백분율을 측정한다. 혈액 샘플은 주기 1 제1일(C1D1), 주기 1 제8일(C1D8), 주기 2 제1일(C2D1) 및 주기 2 제8일(C2D8)에 수집되었다. 용량 수준 3 = 8 mg. 용량 수준 4 = 24 mg. 용량 수준 5 = 80 mg. 용량 수준 6 = 240 mg. 선은 동일한 환자의 데이터 포인트를 연결한다.
도 17a: 순환 사이토카인 수준을 측정함으로써 평가된 KY1044 의존적 효능작용. 실선 플롯은 평균을 표시하고 음영 영역은 KY1044로 처리된 환자에 대한 GM-CSF의 방문과 기준선 측정값 간 비의 95% 신뢰도 구간을 표시한다. 밝은 회색 데이터 포인트는 더 낮은 KY1044 용량 수준(0.8 mg 및 2.4 mg)을 받은 환자(n = 27)로부터 얻은 것이며, 불완전한 수용체 점유를 초래하였다. 진한 회색 데이터 포인트는 더 높은 KY1044 용량 수준(8 mg 이상)을 받은 환자(n = 14)로부터 얻은 것이며, 완전한 수용체 점유를 초래했다.
도 17b: 순환 사이토카인 수준을 측정함으로써 평가된 KY1044 의존적 효능작용. 실선 플롯은 평균을 표시하고 음영 영역은 KY1044로 처리된 환자에 대한 TNFα의 방문과 기준선 측정값 간 비의 95% 신뢰도 구간을 표시한다. 밝은 회색 데이터 포인트는 더 낮은 KY1044 용량 수준(0.8 mg 및 2.4 mg)을 받은 환자(n = 27)로부터 얻은 것이며, 불완전한 수용체 점유를 초래하였다. 진한 회색 데이터 포인트는 더 높은 KY1044 용량 수준(8 mg 이상)을 받은 환자(n = 14)로부터 얻은 것이며, 완전한 수용체 점유를 초래했다.
도 18a: 치료 지속기간에 관한 I/II상 임상 시험의 중간 결과. 등록된 모든 환자에 대한 치료 지속기간 중앙값은 9주였다.
도 18b: 치료법 요법 및 부분적 또는 완전 수용체 점유와 관련된 치료 지속기간을 나타내는, I/II상 임상 시험의 중간 결과.
도 18c: ICOS 수용체 점유와 관련된 치료 지속기간을 나타내는 I/II상 임상 시험의 중간 결과.

1.6. 상세한 설명

1.6.1. ICOS

본 발명에 따른 항체는 인간 ICOS의 세포외 도메인에 결합한다. 따라서 항체는 ICOS 발현 T 림프구에 결합한다. 본원에 언급된 "ICOS" 또는 "ICOS 수용체"는 문맥상 달리 지시하지 않는 한, 인간 ICOS일 수 있다. 인간, 게잡이원숭이 및 마우스 ICOS의 서열은 첨부된 서열 목록에 나타나며 NCBI로부터 인간 NCBI ID: NP_036224.1, 마우스 NCBI ID: NP_059508.2 및 게잡이원숭이 GenBank ID: EHH55098.1로 이용 가능하다.

1.6.2. 교차반응성

본 발명에 따른 항체는 바람직하게는 교차반응성이고, 예를 들어 마우스 ICOS의 세포외 도메인뿐만 아니라 인간 ICOS에도 결합할 수 있다. 항체는 게잡이원숭이와 같은 영장류의 ICOS를 포함하여 다른 비인간 ICOS에 결합할 수 있다. 인간에서 치료 용도로 의도된 항-ICOS 항체는 인간 ICOS에 결합해야 하는 반면, 다른 종의 ICOS에 대한 결합은 인간 임상 상황에서 직접적인 치료 관련성을 갖지 않을 것이다. 그럼에도 불구하고, 본원의 데이터는 인간 및 마우스 ICOS 둘 모두에 결합하는 항체가 이를 효능제 및 고갈 분자로서 특히 적합하게 만드는 특성을 가짐을 표시한다. 이는 교차반응성 항체에 의해 표적화되는 하나 이상의 특정 에피토프로부터 발생할 수 있다. 그러나 기저 이론에 관계없이 교차반응성 항체는 가치가 높으며 전임상 및 임상 연구를 위한 치료 분자로서 탁월한 후보이다.

실험예에 기재된 바와 같이, 본원에 기재된 STIM 항체는 마우스 ICOS의 발현이 결여되도록(ICOS 녹아웃) 마우스를 조작한 Kymouse™ 기술을 사용하여 생성되었다. ICOS 녹아웃 트랜스제닉 동물 및 교차반응성 항체를 생성하기 위한 이의 용도는 본 발명의 추가 양태이다.

항체의 종 교차반응성 정도를 정량하는 한 가지 방식은 또 다른 종의 항원과 비교하여 항원 또는 한 종에 대한 그 친화도의 배율-차이, 예를 들어 인간 ICOS 대 마우스 ICOS에 대한 친화도의 배율 차이이다. 친화도는 본원의 다른 곳에서 기재된 바와 같이 Fab 형식의 항체를 사용한 SPR에 의해 결정된 항체-항원 반응의 평형 해리 상수를 참조하여, K_D로 정량될 수 있다. 종 교차반응성 항-ICOS 항체는 인간 및 마우스 ICOS 결합에 대한 친화도에서 30배 이하, 25배 이하, 20배 이하, 15배 이하, 10배 이하 또는 5배 이하의 배율-차이를 가질 수 있다. 다르게 말하면, 인간 ICOS의 세포외 도메인 결합 K_D는 마우스 ICOS의 세포외 도메인의 결합 K_D의 30배, 25배, 20배, 15배, 10배 또는 5배 이내일 수 있다. 두 종의 항원에 대한 결합 K_D가 역치 값을 충족하는 경우, 예를 들어 인간 ICOS의 결합 K_D 및 마우스 ICOS의 결합 K_D 둘 모두는 10 mM 이하, 바람직하게는 5 mM 이하, 보다 바람직하게는 1 mM 이하인 경우 항체는 또한 교차반응성인 것으로 간주될 수 있다. K_D는 10 nM 이하, 5 nM 이하, 2 nM 이하, 또는 1 nM 이하일 수 있다. K_D는 0.9 nM 이하, 0.8 nM 이하, 0.7 nM 이하, 0.6 nM 이하, 0.5 nM 이하, 0.4 nM 이하, 0.3 nM 이하, 0.2 nM 이하, 또는 0.1 nM 이하일 수 있다.

인간 ICOS 및 마우스 ICOS 결합에 대한 교차반응성의 대안적인 측정은 HTRF 검정에서와 같이 ICOS 수용체에 결합하는 ICOS 리간드를 중화시키는 항체의 능력이다(미국 특허 제9,957,323호의 실시예 8 참고). STIM001, STIM002, STIM002-B, STIM003, STIM005 및 STIM006을 포함하는 종 교차반응성 항체의 예가 본원에 제공되며, 이들 각각은 HTRF 검정에서 인간 ICOS에 대한 인간 B7-H2(ICOS 리간드)의 결합 중화 및 마우스 ICOS에 대한 마우스 B7-H2의 결합 중화로 확인되었다. 인간 및 마우스 ICOS에 대해 교차반응하는 항체가 요망되는 경우 임의의 이들 항체 또는 이의 변이체가 선택될 수 있다. 종 교차반응성 항-ICOS 항체는 인간 ICOS 수용체에 대한 인간 ICOS의 결합을 억제하는 IC50이 HTRF 검정에서 결정된 바와 같이 마우스 ICOS 수용체로의 마우스 ICOS 수용체의 억제에 대한 IC50의 25배, 20배, 15배, 10배 또는 5배 이내일 수 있다. 인간 ICOS 수용체에 대한 인간 ICOS의 결합을 억제하는 IC50 및 마우스 ICOS 수용체에 대한 마우스 ICOS의 결합을 억제하는 IC50 둘 모두가 1 mM 이하, 바람직하게는 0.5 mM 이하, 예를 들어 30 nM 이하, 20 nM 이하, 10 nM 이하인 경우 항체가 또한 교차반응성인 것으로 간주될 수 있다. IC50은 5 nM 이하, 4 nM 이하, 3 nM 이하 또는 2 nM 이하일 수 있다. 일부 경우에는 IC50이 적어도 0.1 nM, 적어도 0.5 nM 또는 적어도 1 nM일 것이다.

1.6.3. 특이성

본 발명에 따른 항체는 바람직하게는 ICOS에 특이적이다. 즉, 항체는 표적 단백질 ICOS(인간 ICOS, 바람직하게는 위에서 주지된 바와 같이 마우스 및/또는 게잡이원숭이 ICOS) 상의 그의 에피토프에 결합하지만, CD28 유전자 패밀리 내의 다른 분자를 포함하여 해당 에피토프를 제시하지 않는 분자에 대해서는 유의한 결합을 나타내지 않는다. 본 발명에 따른 항체는 바람직하게는 인간 CD28에 결합하지 않는다. 항체는 바람직하게는 또한 마우스 또는 게잡이원숭이 CD28에 결합하지 않는다.

CD28은 TCR을 통한 항원 인식과 관련하여 전문 항원 제시 세포 상의 그의 리간드 CD80 및 CD86에 의해 참여될 때 T 세포 반응을 공동 자극한다. 본원에 기재된 항체의 다양한 생체내 용도에 있어서, CD28에 대한 결합의 회피가 유리한 것으로 간주된다. CD28에 대한 항-ICOS 항체의 비결합은 CD28이 그 천연 리간드와 상호작용하고 T 세포 활성화를 위해 적절한 공동자극 신호를 생성하도록 허용해야 한다. 추가로, CD28에 대한 항-ICOS 항체의 비결합은 과효능작용의 위험을 회피한다. CD28의 과자극은 TCR을 통한 동족 항원의 인식을 위한 일반적인 요구사항 없이 휴지 T 세포에서 증식을 유도할 수 있고, 잠재적으로, 특히 인간 대상체에서, T 세포의 폭주(runaway) 활성화 및 결과적인 사이토카인 방출 증후군을 야기할 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 항체에 의한 CD28의 비인식은 인간에서 이의 안전한 임상적 사용 측면에서의 이점을 표시한다.

본원의 다른 곳에서 논의된 바와 같이, 본 발명은 다중특이적 항체(예를 들어, 이중특이적 항체)까지 확장된다. 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) 항체는 (i) ICOS에 대한 항체 항원 결합 부위 및 (ii) 다른 항원(예를 들어 PD-L1)을 인식하는 추가 항원 결합 부위(선택적으로 본원에 기재된 바와 같은 항체 항원 결합 부위)를 포함할 수 있다. 개별 항원 결합 부위의 특이적 결합이 결정될 수 있다. 따라서, ICOS에 특이적으로 결합하는 항체에는 ICOS에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 항체가 포함되며, 선택적으로 ICOS에 대한 항원 결합 부위는 하나 이상의 다른 항원에 대한 하나 이상의 추가 결합 부위를 추가로 포함하는 항원-결합 분자, 예를 들어, ICOS 및 PD-L1에 결합하는 이중특이적 항체 내에 포함된다.

1.6.4. 친화도

ICOS에 대한 항체의 결합 친화도가 결정될 수 있다. 항원에 대한 항체의 친화도는 항체-항원 상호작용의 평형 해리 상수 K_D, 결합(association) 또는 온 속도(Ka)와 해리 또는 오프 속도(kd)의 비 Ka/Kd의 측면에서 정량될 수 있다. 항체-항원 결합에 대한 Kd, Ka 및 Kd는 표면 플라즈몬 공명(SPR)을 사용하여 측정될 수 있다.

본 발명에 따른 항체는 10 mM 이하, 바람직하게는 5 mM 이하, 더욱 바람직하게는 1 mM 이하의 K_D로 인간 ICOS의 EC 도메인에 결합할 수 있다. K_D는 50 nM 이하, 10 nM 이하, 5 nM 이하, 2 nM 이하, 또는 1 nM 이하일 수 있다. K_D는 0.9 nM 이하, 0.8 nM 이하, 0.7 nM 이하, 0.6 nM 이하, 0.5 nM 이하, 0.4 nM 이하, 0.3 nM 이하, 0.2 nM 이하, 또는 0.1 nM 이하일 수 있다. K_D는 적어도 0.001 nM, 예를 들어 적어도 0.01 nM 또는 적어도 0.1 nM일 수 있다.

친화도 정량은 Fab 형식의 항체를 사용하는, SPR을 사용하여 수행될 수 있다. 적합한 프로토콜은 하기와 같다:

1. 예컨대 1차 아민 커플링에 의해 항-인간(또는 종 일치된 다른 항체 불변 영역) IgG를 바이오센서 칩(예를 들어, GLM 칩)에 커플링하고;

2. 항-인간 IgG(또는 다른 일치된 종 항체)를 예를 들어, Fab 형식의 시험 항체에 노출시켜 시험 항체를 칩 상에 포획하고;

3. 시험 항원을 다양한 농도, 예를 들어 5000 nM, 1000 nM, 200 nM, 40 nM, 8 nM 및 2 nM, 그리고 0 nM(즉, 완충액 단독)로 칩의 포획 표면 위로 통과시키고;

4. 25℃에서 SPR을 사용하여 시험 항원에 대한 시험 항체의 결합 친화도를 결정한다. 완충액은 pH 7.6, 150 mM NaCl, 0.05% 세제(예를 들어, P20) 및 3 mM EDTA일 수 있다. 완충액은 선택적으로 10 mM HEPES를 함유할 수 있다. HBS-EP는 수행 완충액으로 사용될 수 있다. HBS-EP는 Teknova Inc(California, 카탈로그 번호 H8022)로부터 이용 가능하다.

포획 표면의 재생은 pH 1.7에서 10 mM 글리신을 사용하여 수행될 수 있다. 이는 포획된 항체를 제거하고 표면이 또 다른 상호작용에 사용될 수 있게 된다. 결합 데이터는 표준 기술을 사용하여, 예를 들어 ProteOn XPR36TM 분석 소프트웨어에 고유한 모델을 사용하여 고유한 1:1 모델에 피팅될 수 있다.

다양한 SPR 장비, 예컨대 Biacore™, ProteOn XPR36™(Bio-Rad®), 및 KinExA®(Sapidyne Instruments, Inc)가 알려져 있다.

기재된 바와 같이, 친화도는 Fab 형식의 항체를 사용하며, 항원이 칩 표면에 커플링되고 시험 항체가 용액 중 Fab 형식의 칩 위로 통과되는 SPR에 의해 결정되어, 단량체 항체-항원 상호작용의 친화도를 결정할 수 있다. 친화도는 임의의 원하는 pH(예를 들어, pH 5.5 또는 pH 7.6) 및 임의의 원하는 온도(예를 들어, 25℃ 또는 37℃)에서 결정될 수 있다.

ICOS에 대한 항체의 결합을 측정하는 다른 방식은 예를 들어 ICOS의 외인성 표면 발현을 갖는 세포(예를 들어, CHO 세포) 또는 내인성 수준의 ICOS를 발현하는 활성화 1차 T 세포를 사용하는 형광 활성화 세포 분류(FACS)를 포함한다. FACS에 의해 측정된 ICOS-발현 세포에 대한 항체 결합은 항체가 ICOS의 세포외(EC) 도메인에 결합할 수 있음을 표시한다.

1.6.5. ICOS 수용체 효능작용

ICOS 리간드(ICOSL, B7-H2로도 알려짐)는 ICOS 수용체에 결합하는 세포 표면 발현 분자이다[17]. 이러한 세포간 리간드-수용체 상호작용은 T 세포 표면 상에서 ICOS의 다량체화를 촉진하여 수용체를 활성화하고 T 세포의 하류 신호전달을 자극한다. 효과기 T 세포에서 이 수용체 활성화는 효과기 T 세포 반응을 자극한다.

항-ICOS 항체는 ICOS의 효능제로서 작용하여 수용체 상의 천연 ICOS 리간드의 이러한 자극 효과를 모방하거나 심지어 능가할 수 있다. 이러한 효능작용은 T 세포 상에서 ICOS의 다량체화를 촉진하는 항체의 능력으로부터 발생할 수 있다. 이에 대한 한 가지 메커니즘은 항체가 T 세포 표면 상의 ICOS와 Fc 수용체와 같은 인접 세포(예를 들어, B 세포, 항원 제시 세포 또는 다른 면역 세포) 상의 수용체 사이에 세포간 가교를 형성하는 것이다. 또 다른 메커니즘은 다중(예를 들어, 2개의) 항원-결합 부위(예를 들어, 2개의 VH-VL 도메인 쌍)를 갖는 항체가 다중 ICOS 수용체 분자를 가교하여 다량체화를 촉진하는 것이다. 이러한 메커니즘의 조합이 발생할 수 있다.

효능작용은 가교제를 포함하거나 제외하는 가용성 형태(예를 들어, 면역글로불린 형식 또는 공간적으로 분리된 2개의 항원 결합 부위, 예를 들어 2개의 VH-VL 쌍을 포함하는 다른 항체 형식)의 항체를 사용하거나 항원 결합 부위의 테더링된 배열을 제공하기 위해 고체 표면에 결합된 항체를 사용하여 시험관내 T 세포 활성화 검정에 대해 시험할 수 있다. 효능작용 검정은 이러한 검정에서의 활성화를 위한 표적 T 세포로서 MJ 세포(ATCC CRL-8294)와 같은 인간 ICOS 양성 T 림프구 세포주를 사용할 수 있다. T 세포 활성화의 하나 이상의 측정은 시험 항체에 대해 결정되고 참조 분자 또는 음성 대조군과 비교되어 참조 분자 또는 대조군에 비해 시험 항체에 의해 영향을 받는 T 세포 활성화에 통계적으로 유의한(p<0.05) 차이가 존재하는지 여부를 결정할 수 있다. T 세포 활성화의 한 가지 적합한 측정은 사이토카인, 예를 들어 IFNγ, TNFα 또는 IL-2의 생산이다. 당업자는 시험 항체와 대조군 사이의 검정 조건을 표준화하는 적절한 대조를 적절하게 포함할 것이다. 적합한 음성 대조군은 ICOS에 결합하지 않는 동일한 형식(예를 들어, 이소형 대조군)의 항체, 예를 들어 검정 시스템에 존재하지 않는 항원에 특이적인 항체이다. 검정의 동적 범위 내에서 동족 이소형 대조군에 비해 시험 항체에 대해 유의한 차이가 관찰된다는 것은 항체가 해당 검정에서 ICOS 수용체의 효능제로서 작용함을 나타낸다.

효능제 항체는 T 세포 활성화 검정에서 시험될 때 다음과 같은 것으로 정의될 수 있다:

대조군 항체와 비교하여 IFNγ 생산 유도에 대한 EC50이 유의하게 더 낮고/낮거나;

대조군 항체와 비교하여 유의하게 더 높은 최대 IFNγ 생산을 유도하고/하거나;

ICOSL-Fc와 비교하여 IFNγ 생산 유도에 대한 EC50이 유의하게 더 낮고/낮거나;

ICOSL-Fc와 비교하여 유의하게 더 높은 최대 IFNγ 생산을 유도하고/하거나;

참조 항체 C398.4A와 비교하여 IFNγ 생산 유도에 대한 EC50이 유의하게 더 낮고/낮거나;

참조 항체 C398.4A와 비교하여 유의하게 높은 최대 IFNγ 생산을 유도한다.

예시적인 시험관내 T 세포 검정에는 미국 특허 제9,957,323호의 실시예 13 내지 15에 개시된 바와 같은 비드 결합 검정, 플레이트 결합 검정 및 가용성 형태 검정이 포함된다.

유의하게 더 낮거나 유의하게 더 높은 값은 참조 또는 대조군 값과 비교하여, 예를 들어 최대 0.5배 상이할 수 있거나, 최대 0.75배 상이할 수 있거나, 최대 2배 상이할 수 있거나, 최대 3배 상이할 수 있거나, 최대 4배 상이할 수 있거나 최대 5배 상이할 수 있다.

따라서, 한 예에서, 본 발명에 따른 항체는 대조군과 비교하여 비드 결합 형식의 항체를 사용한 MJ 세포 활성화 검정에서 IFNγ 유도에 대한 EC50이 유의하게 더 낮다, 예를 들어 적어도 2배 더 낮다.

비드 결합 검정은 비드 표면에 결합된 항체(및 대조군 또는 참조 실험의 경우 대조군 항체, 참조 항체 또는 ICOSL-Fc)를 사용한다. 자성 비드가 사용될 수 있으며, 다양한 종류가 시판되고 있고, 예를 들어 토실-활성화 DYNABEADS M-450(DYNAL Inc, 5 Delaware Drive, Lake Success, N.Y. 11042 Prod No. 140.03, 140.04)이 있다. 비드는 코팅될 수 있거나, 일반적으로 코팅 물질을 카보네이트 완충액(pH 9.6, 0.2 M)에 용해하거나 당업계에 알려진 다른 방법으로 처리될 수 있다. 비드의 사용은 비드 표면에 결합된 단백질의 양을 매우 정확하게 측정할 수 있게 하여 편리하다. 표준 Fc-단백질 정량 방법은 비드 상에 커플링된 단백질 정량을 위해 사용될 수 있다. DELFIA, ELISA 또는 다른 방법을 포함하는 임의의 적합한 방법이 검정의 동적 범위 내에서 관련 표준을 참조하여 사용될 수 있다.

항체의 효능작용 활성은 또한 생체외 1차 인간 T 림프구에서 측정될 수 있다. 이러한 T 세포에서 IFNγ의 발현을 유도하는 항체의 능력은 ICOS 효능작용을 나타낸다. 바람직하게는, 항체는 T 세포 활성화 검정 1 및/또는 T 세포 활성화 검정 2에서 대조군 항체와 비교하여 5 μg/ml에서 IFNγ의 유의한(p<0.05) 유도를 나타낼 것이다. 위에서 주지된 바와 같이, 항-ICOS 항체는 이러한 검정에서 ICOS-L 또는 C398.4보다 더 높은 정도로 T 세포 활성화를 자극할 수 있다. 따라서, 항체는 T 세포 활성화 검정 1 또는 2에서 대조군 또는 참조 항체와 비교하여 5 μg/ml에서 IFNγ의 유의하게(p<0.05) 더 큰 유도를 나타낼 수 있다. TNFα 또는 IL-2 유도는 대안적 검정 판독으로 측정될 수 있다.

항-ICOS 항체의 효능작용은 생체내, 예를 들어 종양 미세환경과 같은 병리 부위에서 TEff 세포에 유리하게 TReg와 TEff 세포 집단 사이의 균형을 변화시키는 능력에 기여할 수 있다. 활성화 ICOS-양성 효과기 T 세포에 의한 종양 세포 사멸을 향상시키는 항체의 능력은 본원의 다른 곳에서 논의된 바와 같이 결정될 수 있다.

더 낮은 용량에서의 ICOS 수용체 효능작용 및 치료 유효성

본 발명은 부분적으로 대상체로의 더 낮은 용량의 투여로부터 발생하는 더 낮은 항-ICOS 항체 농도가 더 높은 용량으로부터 발생하는 더 높은 항-ICOS 농도와 비교하여 임상 유효성을 개선할 수 있다는 발견에 기반한다. 놀랍게도, 본원에 제시된 데이터에 나타난 바와 같이, 단지 부분적 수용체/일시적 점유를 초래하는 항-ICOS 항체 용량이 완전 수용체 점유를 초래하는 항-ICOS 항체 용량과 비교하여 치료 후 더 강력한 GM-CSF 및 TNFα 신호를 유도할 수 있다.

이론에 의해 제한되지 않고, KY1044와 같은 항-ICOS 항체는 T 세포 상에서 ICOS의 다량체화를 촉진함으로써 ICOS의 효능제로서 작용할 수 있다. ICOS 수용체는 동종이량체로 구성되는 성향을 갖는다. 따라서, ICOS에 대한 다중 항원 결합 부위를 갖는 항체는 다중 ICOS 수용체 분자를 가교할 수 있고 리간드-유도 클러스터링 또는 다량체화를 초래할 수 있다. 이러한 리간드 가교는 리간드-수용체 상호작용의 증가된 안정성을 통해 결합력 효과를 매개하는 것으로 제안되었다.

ICOS 수용체의 다량체화는 부분적으로 항체 농도와 수용체의 화학양론적 비에 좌우될 수 있다. 예를 들어, 이론에 의해 제한되지 않고, 항체의 농도가 이용 가능한 수용체의 수보다 유의하게 더 큰 경우, 이는 2개의 상이한 항체에 결합된 단리된 수용체의 형성을 선호하고 FcγR 의존적 자극을 감소시킬 것이지만, 수용체의 수가 존재하는 항체의 수를 크게 초과하면 리간드를 가교가 발생할 가능성이 낮고 또한 결과적으로 FcγR 의존적 자극의 감소를 야기할 것이다. 일부 구현예에서, 동일한 농도의 항체 및 수용체가 존재하고 다량체성 복합체의 형성을 촉진하고 FcγR 의존적 자극을 최대로 유도하여 더 큰 친염증성 사이토카인의 방출을 초래한다. 또한 이론에 의해 제한되지 않고, 높은 항-ICOS 항체 옵소닌화는 클러스터링이 없고/없거나 면역학적 시냅스가 불량하고 공동 자극이 없을 수 있는 반면, 낮은 항-ICOS 항체 옵소닌화는 클러스터링을 개선하여 FcγR 의존적 공동 자극을 초래할 수 있다.

일부 구현예에서, 부분적 ICOS 수용체/일시적 점유를 생성하고/하거나, 클러스터링을 개선하고/하거나 공동자극을 개선하는 데 효과적인 용량으로 투여되는 항-ICOS 항체는 KY1044의 CDR을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항-ICOS 항체는 KY1044의 중쇄 및 경쇄 가변 도메인과 적어도 85%, 90% 또는 95% 서열 동일성을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 이러한 구현예에서, KY1044의 중쇄 및 경쇄 가변 도메인과 적어도 85%, 90% 또는 95% 서열 동일성을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 도메인은 KY1044의 CDR을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항-ICOS 항체는 KY1044의 중쇄 및 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 약 8 mg의 항-ICOS 항체 용량은 완전한 ICOS 수용체 점유를 생성한다. 따라서, 일부 구현예에서, 부분적 ICOS 수용체/일시적 점유를 생성하고/하거나, 클러스터링을 개선하고/하거나 공동자극을 개선하는 데 효과적인 항-ICOS 항체 용량은 약 8 mg 미만, 예를 들어 약 7 mg, 약 6 mg, 약 5 mg, 약 4 mg, 약 3 mg, 약 2 mg, 약 1 mg, 또는 약 1 mg 미만이다. 한 구현예에서, 항-ICOS 항체의 용량은 약 2.4 mg이다. 또 다른 구현예에서, 항-ICOS 항체의 용량은 약 0.8 mg이다.

또 다른 구현예에서, 부분적인 ICOS 수용체/일시적 점유를 생성하고/하거나, 클러스터링을 개선하고/하거나 공동자극을 개선하는 데 효과적인 용량으로 투여되는 항-ICOS 항체는 KY1044의 중쇄 및 경쇄와 적어도 85%, 90% 또는 95% 서열 동일성을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 일부 이러한 구현예에서, KY1044의 중쇄 및 경쇄와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 중쇄 및 경쇄는 KY1044의 CDR을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항-ICOS 항체는 KY1044의 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항-ICOS 항체는 KY1044이다. 일부 구현예에서, 약 8 mg의 항-ICOS 항체 용량은 완전 ICOS 수용체 점유를 생성한다. 따라서, 일부 구현예에서, 부분적 ICOS 수용체/일시적 점유를 생성하고/하거나, 클러스터링을 개선하고/하거나 공동자극을 개선하는 데 효과적인 항-ICOS 항체 용량은 약 8 mg 미만, 예를 들어 약 7 mg, 약 6 mg, 약 5 mg, 약 4 mg, 약 3 mg, 약 2 mg, 약 1 mg, 또는 약 1 mg 미만이다. 한 구현예에서, 항-ICOS 항체의 용량은 약 2.4 mg이다. 또 다른 구현예에서, 항-ICOS 항체의 용량은 약 0.8 mg이다.

일부 구현예에서, 종양내 ICOS+ Treg 고갈(ICOS+FOXP3+ 세포의 감소)은 항-ICOS 항체(예를 들어, KY1044) 약 8 mg에서 가장 높다. 일부 구현예에서, 항-ICOS 항체에 의해 생성된 종양 미세환경에서의 CD8/ICOS+FOXP3+ Treg 비의 개선은 항-ICOS 항체(예를 들어, KY1044)의 약 8 mg 이상의 용량에서 정체(plateau)된다.

일부 구현예에서, ICOS 효능작용은 약 8 mg 미만의 항-ICOS 항체(예를 들어, KY1044)의 용량에서 가장 명백하다. 일부 구현예에서, 항-ICOS 항체(예를 들어, KY1044)의 효능작용 활성은 약 2.4 내지 8 mg에서 효과적이다. 일부 구현예에서, 항-ICOS 항체(예를 들어, KY1044)의 효능작용 활성은 약 0.8 내지 2.4 mg에서 효과적이다. 일부 구현예에서, 항-ICOS 항체(예를 들어, KY1044)의 효능작용 활성은 약 2.4 mg에서 효과적이다. 또 다른 구현예에서, 항-ICOS 항체(예를 들어, KY1044)의 효능작용 활성은 약 0.8 mg에서 효과적이다.

1.6.6. T 세포 의존적 사멸

종양 세포가 관련 면역 세포와 함께 인큐베이션되어 면역 세포 의존적 살해를 유발하며, TEff에 의한 종양 세포 사멸에 대한 항-ICOS 항체의 효과가 관찰되는, 효과기 T 세포 기능은 시험관내 공동 배양 검정을 사용하여 생물학적으로 관련된 맥락에서 결정될 수 있다.

활성화 ICOS-양성 효과기 T 세포에 의한 종양 세포 사멸을 향상시키는 항체의 능력이 결정될 수 있다. 항-ICOS 항체는 대조군 항체와 비교하여 유의하게 더 큰(p<0.05) 종양 세포 사멸을 자극할 수 있다. 항-ICOS 항체는 ICOS 리간드 또는 C398.4 항체와 같은 참조 분자와 비교하여 이러한 검정에서 유사하거나 더 큰 종양 세포 사멸을 자극할 수 있다. 유사한 정도의 종양 세포 사멸은 시험 항체에 대한 검정 판독이 참조 분자에 대한 판독과 2배 미만으로 상이한 것으로 표시될 수 있다.

1.6.7. ICOS 리간드-수용체 중화 효능

본 발명에 따른 항체는 ICOS가 그의 리간드 ICOSL에 결합하는 것을 억제하는 것일 수 있다.

항체가 ICOS 수용체의 그의 리간드로의 결합을 억제하는 정도가 그의 리간드-수용체 중화 효능으로 지칭된다. 효능은 달리 명시되지 않는 한 일반적으로 IC50 값(pM)으로 표현된다. 리간드 결합 연구에서 IC50은 수용체 결합을 최대 특이적 결합 수준의 50%까지 감소시키는 농도이다. IC50은 항체 농도 로그의 함수로서 특이적 수용체 결합%를 플롯팅하고, 프리즘(GraphPad)과 같은 소프트웨어 프로그램을 사용하여 S자형 함수를 데이터에 피팅해서 IC50 값을 생성함으로써 계산될 수 있다. 중화 효능은 미국 특허 제9,957,323호의 실시예 8에 개시된 바와 같이 HTRF 검정에서 결정될 수 있다.

IC50 값은 복수의 측정값의 평균을 나타낼 수 있다. 따라서, 예를 들어, 3회 반복 실험 결과로부터 IC50 값을 얻을 수 있으며, 이어서 평균 IC50 값을 계산할 수 있다.

항체는 리간드-수용체 중화 검정에서 1 mM 이하, 예를 들어 0.5 mM 이하의 IC50을 가질 수 있다. IC50은 30 nM 이하, 20 nM 이하, 10 nM 이하, 5 nM 이하, 4 nM 이하, 3 nM 이하 또는 2 nM 이하일 수 있다. IC50은 적어도 0.1 nM, 적어도 0.5 nM 또는 적어도 1 nM일 수 있다.

1.6.8. 항체

미국 특허 제9,957,323호의 실시예에 기재된 바와 같이, 본 발명자들은 STIM001, STIM002, STIM002-B, STIM003, STIM004, STIM005, STIM006, STIM007, STIM008 및 STIM009로 지정된 특정 관심 항체를 단리하고 특성화하였다. 본 발명의 다양한 양태에서, 문맥상 달리 지시하지 않는 한, 항체는 임의의 이들 항체로부터 또는 STIM001, STIM002, STIM003, STIM004 및 STIM005의 하위세트로부터 선택될 수 있다. 이들 항체 각각의 서열은 첨부된 서열 목록에 제공되며, 각 항체에 대해 다음 서열이 각각 표시된다: VH 도메인을 암호화하는 뉴클레오티드 서열; VH 도메인의 아미노산 서열; VH CDR1 아미노산 서열, VH CDR2 아미노산 서열; VH CDR3 아미노산 서열; VL 도메인을 암호화하는 뉴클레오티드 서열; VL 도메인의 아미노산 서열; VL CDR1 아미노산 서열; VL CDR2 아미노산 서열; 및 VL CDR3 아미노산 서열. 본 발명은 첨부된 서열 목록 및/또는 도면에 표시된 모든 항체의 VH 및/또는 VL 도메인 서열을 갖는 항-ICOS 항체뿐만 아니라 그러한 항체의 HCDR 및/또는 LCDR을 포함하고, 선택적으로 전체 중쇄 및/또는 전체 경쇄 아미노산 서열을 갖는 항체를 포괄한다.

STIM001은 Seq ID No: 363의 CDRH1 아미노산 서열, Seq ID No: 364의 CDRH2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 365의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 366의 중쇄 가변 영역(V_H) 아미노산 서열을 갖는다. V_H 도메인의 중쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 367이다. STIM001은 Seq ID No: 370의 CDRL1 아미노산 서열, Seq ID No: 371의 CDRL2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 372의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 373의 경쇄 가변 영역(V_L) 아미노산 서열을 갖는다. V_L 도메인의 경쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 374이다. V_H 도메인은 본원에 기재된 임의의 중쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 193, Seq ID No: 195, Seq ID No: 197, Seq ID No: 199, Seq ID No: 201, Seq ID No: 203, Seq ID No: 205, Seq ID No: 340, Seq ID No: 524, Seq ID No: 526, Seq ID No: 528, Seq ID No: 530, Seq ID No: 532 또는 Seq ID No: 534와 조합될 수 있다. V_L 도메인은 본원에 기재된 임의의 경쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233,235, 237, 536 및 538과 조합될 수 있다. 전장 중쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 368(중쇄 핵산 서열 Seq ID No: 369)이다. 전장 경쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 375(경쇄 핵산 서열 Seq ID No: 376)이다.

STIM002는 Seq ID No: 377의 CDRH1 아미노산 서열, Seq ID No: 378의 CDRH2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 379의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 380의 중쇄 가변 영역(V_H) 아미노산 서열을 갖는다. V_H 도메인의 중쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 381이다. STIM002는 Seq ID No: 384의 CDRL1 아미노산 서열, Seq ID No: 385의 CDRL2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 386의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 387의 경쇄 가변 영역(V_L) 아미노산 서열을 갖는다. V_L 도메인의 경쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 388 또는 Seq ID No: 519이다. V_H 도메인은 본원에 기재된 임의의 중쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 193, Seq ID No: 195, Seq ID No: 197, Seq ID No: 199, Seq ID No: 201, Seq ID No: 203, Seq ID No: 205, Seq ID No: 340, Seq ID No: 524, Seq ID No: 526, Seq ID No: 528, Seq ID No: 530, Seq ID No: 532 또는 Seq ID No: 534와 조합될 수 있다. V_L 도메인은 본원에 기재된 임의의 경쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233,235, 237, 536 및 538과 조합될 수 있다. 전장 중쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 382(중쇄 핵산 서열 Seq ID No: 383)이다. 전장 경쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 389(경쇄 핵산 서열 Seq ID No: 390 또는 Seq ID No: 520)이다.

STIM002-B는 Seq ID No: 391의 CDRH1 아미노산 서열, Seq ID No: 392의 CDRH2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 393의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 394의 중쇄 가변 영역(V_H) 아미노산 서열을 갖는다. V_H 도메인의 중쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 395이다. STIM002-B는 Seq ID No: 398의 CDRL1 아미노산 서열, Seq ID No: 399의 CDRL2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 400의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 401의 경쇄 가변 영역(V_L) 아미노산 서열을 갖는다. V_L 도메인의 경쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 402이다. V_H 도메인은 본원에 기재된 임의의 중쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 193, Seq ID No: 195, Seq ID No: 197, Seq ID No: 199, Seq ID No: 201, Seq ID No: 203, Seq ID No: 205, Seq ID No: 340, Seq ID No: 524, Seq ID No: 526, Seq ID No: 528, Seq ID No: 530, Seq ID No: 532 또는 Seq ID No: 534와 조합될 수 있다. V_L 도메인은 본원에 기재된 임의의 경쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233,235, 237, 536 및 538과 조합될 수 있다. 전장 중쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 396(중쇄 핵산 서열 Seq ID No: 397)이다. 전장 경쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 403(경쇄 핵산 서열 Seq ID No: 404)이다.

KY1044로 본원에서 상호교환적으로 지칭되는 STIM003은 Seq ID No: 405의 CDRH1 아미노산 서열, Seq ID No: 406의 CDRH2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 407의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 408의 중쇄 가변 영역(V_H) 아미노산 서열을 갖는다. V_H 도메인의 중쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 409 또는 Seq ID No: 521이다. STIM003은 Seq ID No: 412의 CDRL1 아미노산 서열, Seq ID No: 413의 CDRL2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 414의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 415의 경쇄 가변 영역(V_L) 아미노산 서열을 갖는다. V_L 도메인의 경쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 4416이다. V_H 도메인은 본원에 기재된 임의의 중쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 193, Seq ID No: 195, Seq ID No: 197, Seq ID No: 199, Seq ID No: 201, Seq ID No: 203, Seq ID No: 205, Seq ID No: 340, Seq ID No: 524, Seq ID No: 526, Seq ID No: 528, Seq ID No: 530, Seq ID No: 532 또는 Seq ID No: 534와 조합될 수 있다. V_L 도메인은 본원에 기재된 임의의 경쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 536 및538과 조합될 수 있다. 전장 중쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 410(중쇄 핵산 서열 Seq ID No: 411 또는 Seq ID No: 522)이다. 전장 경쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 417(경쇄 핵산 서열 Seq ID No: 418)이다.

STIM004는 Seq ID No: 419의 CDRH1 아미노산 서열, Seq ID No: 420의 CDRH2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 421의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 422의 중쇄 가변 영역(V_H) 아미노산 서열을 갖는다. V_H 도메인의 중쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 423이다. STIM004는 Seq ID No: 426의 CDRL1 아미노산 서열, Seq ID No: 427의 CDRL2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 428의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 429의 경쇄 가변 영역(V_L) 아미노산 서열을 갖는다. V_L 도메인의경쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 430 또는 Seq ID No: 431이다. V_H 도메인은 본원에 기재된 임의의 중쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 193, Seq ID No: 195, Seq ID No: 197, Seq ID No: 199, Seq ID No: 201, Seq ID No: 203, Seq ID No: 205, Seq ID No: 340, Seq ID No: 524, Seq ID No: 526, Seq ID No: 528, Seq ID No: 530, Seq ID No: 532 또는 Seq ID No: 534와 조합될 수 있다. V_L 도메인은 본원에 기재된 임의의 경쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 536 및538과 조합될 수 있다. 전장 중쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 424(중쇄 핵산 서열 Seq ID No: 425)이다. 전장 경쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 432(경쇄 핵산 서열 Seq ID No: 433 또는 Seq ID no: 434)이다.

STIM005는 Seq ID No: 435의 CDRH1 아미노산 서열, Seq ID No: 436의 CDRH2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 437의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 438의 중쇄 가변 영역(V_H) 아미노산 서열을 갖는다. V_H 도메인의 중쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 439이다. STIM005는 Seq ID No: 442의 CDRL1 아미노산 서열, Seq ID No: 443의 CDRL2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 444의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 445의 경쇄 가변 영역(V_L) 아미노산 서열을 갖는다. VL 도메인의 경쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 446이다. V_H 도메인은 본원에 기재된 임의의 중쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 193, Seq ID No: 195, Seq ID No: 197, Seq ID No: 199, Seq ID No: 201, Seq ID No: 203, Seq ID No: 205, Seq ID No: 340, Seq ID No: 524, Seq ID No: 526, Seq ID No: 528, Seq ID No: 530, Seq ID No: 532 또는 Seq ID No: 534와 조합될 수 있다. V_L 도메인은 본원에 기재된 임의의 경쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 536 및538과 조합될 수 있다. 전장 중쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 440(중쇄 핵산 서열 Seq ID No: 441)이다. 전장 경쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 447(경쇄 핵산 서열 Seq ID No: 448)이다.

STIM006은 Seq ID No: 449의 CDRH1 아미노산 서열, Seq ID No: 450의 CDRH2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 451의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 452의 중쇄 가변 영역(V_H) 아미노산 서열을 갖는다. V_H 도메인의 중쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 453이다. STIM006은 Seq ID No: 456의 CDRL1 아미노산 서열, Seq ID No: 457의 CDRL2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 458의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 459의 경쇄 가변 영역(V_L) 아미노산 서열을 갖는다. V_L 도메인의경쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 460이다. V_H 도메인은 본원에 기재된 임의의 중쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 193, Seq ID No: 195, Seq ID No: 197, Seq ID No: 199, Seq ID No: 201, Seq ID No: 203, Seq ID No: 205, Seq ID No: 340, Seq ID No: 524, Seq ID No: 526, Seq ID No: 528, Seq ID No: 530, Seq ID No: 532 또는 Seq ID No: 534와 조합될 수 있다. V_L 도메인은 본원에 기재된 임의의 경쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 536 및538과 조합될 수 있다. 전장 중쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 454(중쇄 핵산 서열 Seq ID No: 455)이다. 전장 경쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 461(경쇄 핵산 서열 Seq ID No: 462)이다.

STIM007은 Seq ID No: 463의 CDRH1 아미노산 서열, Seq ID No: 464의 CDRH2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 465의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 466의 중쇄 가변 영역(V_H) 아미노산 서열을 갖는다. V_H 도메인의 중쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 467이다. STIM007은 Seq ID No: 470의 CDRL1 아미노산 서열, Seq ID No: 471의 CDRL2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 472의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 473의 경쇄 가변 영역(V_L) 아미노산 서열을 갖는다. V_L 도메인의 경쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 474이다. V_H 도메인은 본원에 기재된 임의의 중쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 193, Seq ID No: 195, Seq ID No: 197, Seq ID No: 199, Seq ID No: 201, Seq ID No: 203, Seq ID No: 205, Seq ID No: 340, Seq ID No: 524, Seq ID No: 526, Seq ID No: 528, Seq ID No: 530, Seq ID No: 532 또는 Seq ID No: 534와 조합될 수 있다. V_L 도메인은 본원에 기재된 임의의 경쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 536 및538과 조합될 수 있다. 전장 중쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 468(중쇄 핵산 서열 Seq ID No: 469)이다. 전장 경쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 475(경쇄 핵산 서열 Seq ID No: 476)이다.

STIM008은 Seq ID No: 477의 CDRH1 아미노산 서열, Seq ID No: 478의 CDRH2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 479의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 480의 중쇄 가변 영역(V_H) 아미노산 서열을 갖는다. V_H 도메인의 중쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 481이다. STIM008은 Seq ID No: 484의 CDRL1 아미노산 서열, Seq ID No: 485의 CDRL2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 486의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 487의 경쇄 가변 영역(V_L) 아미노산 서열을 갖는다. V_L 도메인의경쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 488이다. V_H 도메인은 본원에 기재된 임의의 중쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 193, Seq ID No: 195, Seq ID No: 197, Seq ID No: 199, Seq ID No: 201, Seq ID No: 203, Seq ID No: 205, Seq ID No: 340, Seq ID No: 524, Seq ID No: 526, Seq ID No: 528, Seq ID No: 530, Seq ID No: 532 또는 Seq ID No: 534와 조합될 수 있다. V_L 도메인은 본원에 기재된 임의의 경쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 536 및538과 조합될 수 있다. 전장 중쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 482(중쇄 핵산 서열 Seq ID No: 483)이다. 전장 경쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 489(경쇄 핵산 서열 Seq ID No: 490)이다.

STIM009는 Seq ID No: 491의 CDRH1 아미노산 서열, Seq ID No: 492의 CDRH2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 493의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 494의 중쇄 가변 영역(V_H) 아미노산 서열을 갖는다. V_H 도메인의 중쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 495이다. STIM009는 Seq ID No: 498의 CDRL1 아미노산 서열, Seq ID No: 499의 CDRL2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 500의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 501의 경쇄 가변 영역(V_L) 아미노산 서열을 갖는다. V_L 도메인의경쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 502이다. V_H 도메인은 본원에 기재된 임의의 중쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 193, Seq ID No: 195, Seq ID No: 197, Seq ID No: 199, Seq ID No: 201, Seq ID No: 203, Seq ID No: 205, Seq ID No: 340, Seq ID No: 524, Seq ID No: 526, Seq ID No: 528, Seq ID No: 530, Seq ID No: 532 또는 Seq ID No: 534와 조합될 수 있다. V_L 도메인은 본원에 기재된 임의의 경쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 536 및538과 조합될 수 있다. 전장 중쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 496(중쇄 핵산 서열 Seq ID No: 497)이다. 전장 경쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 503(경쇄 핵산 서열 Seq ID No: 504)이다.

추가의 예시적인 항-ICOS 항체에는 37A10S713(보프라텔리맙 또는 JTX-2011로도 지칭됨)(예를 들어, 미국 특허 제10023635호 및 제11,292,840호; WO2017070423; WO 2016154177 참고); XMAb23104(XmAb104로도 지칭됨)(미국 특허 제10981992호 참고); 314.8 mAb(Icos 314-8로도 지칭됨)(WO2014033327A1, WO2012131004A2; 미국 특허 제11180556호), JMab-136(IC009로도 지칭됨)(예를 들어, WO2008137915; 미국 특허 제9193789호, 제US20110243929A1호 참고) 및 ICOS.33 IgG1f S267E(미국 특허 제10898556호)가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. ICOS에 대한 항체 및 질환 치료에서의 사용 방법은 WO2019222188A1 및 미국 특허 제11292840호에 기재되어 있다. ICOS에 대한 항체는 또한 EP1374902, EP1374901 및 EP1125585에 개시된다. ICOS에 대한 효능제 항체는 또한 US20210340250A1; WO2018222711A2; WO2021209356A1; WO2016120789; US20160215059A1; 및 WO2012131004A2에 개시된다.

37A10S713의 중쇄 및 경쇄의 서열은 SEQ ID NO: 611 및 612로 개시된다.

37A10S713 중쇄: (SEQ ID NO: 611)

37A10S713 경쇄: (SEQ ID NO: 612)

한 구현예에서, ICOS 결합 단백질은 보프라텔리맙이다. 한 구현예에서, ICOS 결합 단백질은 JTX-2011이다.

XMAb23104의 중쇄 및 경쇄의 서열은 SEQ ID NO: 613 및 614로 개시된다.

XmAb23104 중쇄: (SEQ ID NO: 613)

XmAb23104 경쇄: (SEQ ID NO: 614)

314.8 mAb의 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 서열은 SEQ ID NO: 615 및 616으로 개시된다.

314.8 mAb 중쇄 가변 영역: (SEQ ID NO: 615)

314.8 mAb 경쇄 가변 영역: (SEQ ID NO: 616)

JMab-136의 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 서열은 SEQ ID NO: 617 및 618로 개시된다.

JMab-136 중쇄 가변 영역: (SEQ ID NO: 617)

JMab-136 경쇄 가변 영역: (SEQ ID NO: 618)

ICOS.33 IgG1f S267E의 중쇄 및 경쇄의 서열은 SEQ ID NO: 619 및 620으로 개시된다.

ICOS.33 IgG1f S267E 중쇄: SEQ ID NO: 619.

ICOS.33 IgG1f S267E 경쇄: SEQ ID NO: 620.

용어 "항체"는 (전장) 항체뿐만 아니라 이의 항원 결합 단편도 지칭한다. 본 발명에 따른 항체는 자연 또는 부분적으로 또는 전체적으로 합성에 의해 생성된 면역글로불린 또는 면역글로불린 도메인을 포함하는 분자이다. 항체는 항체를 자연적으로 생성하는 임의의 종으로부터 유래되거나 재조합 DNA 기술에 의해 생성되거나, 혈청, B-세포, 하이브리도마, 트랜스펙토마, 효모, 또는 박테리아로부터 단리되는 IgG, IgM, IgA, IgD, 또는 IgE 분자 또는 이의 항원 특이적(항원-결합) 항체 단편(예컨대 비제한적으로, Fab, F(ab')2, Fv, 이황화 연결된 Fv, scFv, 단일 도메인 항체, 폐쇄 형태의 다중특이적 항체, 이황화 연결된 scfv, 디아바디)일 수 있다. 항체는 일상적인 기술을 사용하여 인간화될 수 있다. 용어 항체는 항체 항원 결합 부위를 포함하는 모든 폴리펩티드 또는 단백질을 포괄한다. 항원 결합 부위(파라토프)는 그의 표적 항원(예를 들어, ICOS)의 에피토프에 결합하고 이에 대해 상보적인 항체의 일부이다.

용어 "에피토프"는 항체에 의해 결합된 항원의 영역을 지칭한다. 에피토프는 구조적 또는 기능적으로 정의될 수 있다. 기능적 에피토프는 일반적으로 구조적 에피토프의 하위세트이고 상호작용의 친화도에 직접적으로 기여하는 잔기를 갖는다. 에피토프는 또한 입체형태적일 수 있으며, 즉 비선형 아미노산으로 이루어질 수 있다. 특정 구현예에서, 에피토프는 아미노산, 당 측쇄, 포스포릴기, 또는 설포닐기와 같은 분자의 화학적 활성 표면 그룹인 결정인자를 포함할 수 있고, 특정 구현예에서, 특이적 삼차원 구조 특징 및/또는 특이적 전하 특징을 가질 수 있다.

항원 결합 부위는 항체의 하나 이상의 CDR을 포함하고 항원에 결합할 수 있는 폴리펩티드 또는 도메인이다. 예를 들어, 폴리펩티드는 CDR3(예를 들어, HCDR3)을 포함한다. 예를 들어, 폴리펩티드는 항체의 가변 도메인의 CDR 1 및 2(예를 들어, HCDR 1 및 2) 또는 CDR 1 내지 3(예를 들어, HCDR 1 내지 3)을 포함한다.

항체 항원 결합 부위는 하나 이상의 항체 가변 도메인에 의해 제공될 수 있다. 한 예에서, 항체 결합 부위는 단일 가변 도메인, 예를 들어 중쇄 가변 도메인(VH 도메인) 또는 경쇄 가변 도메인(VL 도메인)에 의해 제공된다. 다른 예에서, 결합 부위는 VH/VL 쌍 또는 2개 이상의 이러한 쌍을 포함한다. 따라서, 항체 항원 결합 부위는 VH 및 VL을 포함할 수 있다.

항체는 불변 영역을 포함하는 전체 면역글로불린일 수 있거나, 항체 단편, 예를 들어 항체의 항원 결합 단편일 수 있다. 항체 단편은 예를 들어 온전한 항체의 항원 결합 및/또는 가변 영역을 포함하는 온전한 항체의 일부이다. 항체 단편의 예에는 다음이 포함된다:

(i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 구성된 1가 단편인 Fab 단편;

(ii) 힌지 영역에서 이황화 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편;

(iii) VH 및 CH1 도메인으로 구성된 Fd 단편;

(iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 구성된 Fv 단편,

(v) VH 또는 VL 도메인으로 구성된 dAb 단편(문헌[Ward et al., (1989) Nature 341:544-546]; 이는 그 전체가 본원에 참조로 포함됨); 및

(vi) 특이적 항원 결합 기능을 유지하는 단리된 상보성 결정 영역(CDR).

항체의 추가 예는 중쇄(5'-VH-(임의 힌지)-CH2-CH3-3')의 이량체를 포함하고 경쇄가 결여된 H2 항체이다.

단일쇄 항체(예를 들어, scFv)는 일반적으로 사용되는 단편이다. 다중특이적 항체는 항체 단편으로부터 형성될 수 있다. 본 발명의 항체는 적절한 경우 임의의 이러한 형식을 사용할 수 있다.

선택적으로, 항체 면역글로불린 도메인은 추가적인 폴리펩티드 서열 및/또는 표지, 태그, 독소, 또는 다른 분자에 융합되거나 접합될 수 있다. 항체 면역글로불린 도메인은 하나 이상의 상이한 항원 결합 영역에 융합되거나 접합되어 ICOS 외에 제2 항원에 결합할 수 있는 분자를 제공할 수 있다. 본 발명의 항체는 (i) ICOS에 대한 항체 항원 결합 부위 및 (ii) 다른 항원(예를 들어, PD-L1)을 인식하는 추가 항원 결합 부위(선택적으로 본원에 기재된 바와 같은 항체 항원 결합 부위)를 포함하는 다중특이적 항체, 예를 들어 이중특이적 항체일 수 있다.

항체는 일반적으로 항체 VH 및/또는 VL 도메인을 포함한다. 항체의 단리된 V_H 및 VL 도메인 또한 본 발명의 일부이다. 항체 가변 도메인은 상보성 결정 영역(CDR, 즉 CDR1, CDR2, 및 CDR3) 및 프레임워크 영역(FR)의 아미노산 서열을 포함하는 항체의 경쇄 및 중쇄 부분이다. 따라서, 각각의 VH 및 VL 도메인 내에 CDR 및 FR이 있다. VH 도메인은 HCDR의 세트를 포함하고, VL 도메인은 LCDR의 세트를 포함한다. VH는 중쇄의 가변 도메인을 지칭한다. VL은 경쇄의 가변 도메인을 지칭한다. 각각의 VH 및 VL은 전형적으로 아미노 말단에서 카복시 말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 이루어진다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 본 발명에서 사용된 방법에 따르면, CDR 및 FR에 할당된 아미노산 위치는 Kabat(Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1987 and 1991)) 또는 IMGT 명명법에 따라 정의될 수 있다. 항체는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3 그리고 프레임워크를 포함하는 항체 VH 도메인을 포함할 수 있다. 이는 대안적으로, 또는 또한 VL CDR1, CDR2 및 CDR3 그리고 프레임워크를 포함하는 항체 VL 도메인을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 항체 VH 및 VL 도메인과 CDR의 예는 본 개시내용의 일부를 형성하는 첨부된 서열 목록에 나열되어 있다. 서열 목록에 나타낸 CDR은 IMGT 시스템에 따라 정의된다[18]. 본원에 개시된 모든 VH 및 VL 서열, CDR 서열, CDR 세트 및 HCDR 세트 및 LCDR 세트는 본 발명의 양태 및 구현예를 나타낸다. 본원에 기재된 바와 같이, "CDR 세트"는 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다. 따라서, HCDR 세트는 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 지칭하고, LCDR 세트는 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, "CDR 세트"는 HCDR 및 LCDR을 포함한다.

본 발명의 항체는 본원에 기재된 하나 이상의 CDR, 예를 들어 CDR3, 및 선택적으로 CDR1 및 CDR2를 또한 포함하여 CDR 세트를 형성할 수 있다. CDR 또는 CDR 세트는 STIM001, STIM002, STIM002-B, STIM003, STIM004, STIM005, STIM006, STIM007, STIM008 및 STIM009 중 임의의 것의 CDR 또는 CDR 세트일 수 있거나, 본원에 기재된 바와 같은 이의 변이체일 수 있다.

본 발명은 항체 STIM001, STIM002, STIM002-B, STIM003, STIM004, STIM005, STIM006, STIM007, STIM008 및 STIM009 중 임의의 것의 HCDR1, HCDR2 및/또는 HCDR3 및/또는 이러한 항체 중 하나의 LCDR1, LCDR2 및/또는 LCDR3(예를 들어, CDR 세트)을 포함하는 항체를 제공한다. 항체는 이들 항체 중 하나의 VH CDR 세트를 포함할 수 있다. 선택적으로 이는 또한 이들 항체 중 하나의 VL CDR 세트를 포함할 수 있으며, VL CDR은 VH CDR과 동일하거나 상이한 항체로부터 유래될 수 있다.

개시된 HCDR 세트를 포함하는 VH 도메인 및/또는 개시된 LCDR 세트를 포함하는 VL 도메인이 또한 본 발명에 의해 제공된다.

전형적으로, VH 도메인은 VL 도메인과 쌍을 이루어 항체 항원-결합 부위를 제공하지만, 아래에서 추가로 논의되는 바와 같이 VH 또는 VL 도메인 단독이 항원에 결합하는 데 사용될 수 있다. STIM003 VH 도메인은 STIM003 VL 도메인과 쌍을 이루어 STIM003 VH 및 VL 도메인 둘 모두를 포함하는 항체 항원 결합 부위가 형성될 수 있다. 유사한 구현예가 본원에 개시된 다른 VH 및 VL 도메인에 대해 제공된다. 또 다른 구현예에서, STIM003 VH는 STIM003 VL 이외의 VL 도메인과 쌍을 이룬다. 경쇄 난잡함은 상응하는 분야에서 잘 확립되어 있다. 다시 말하면, 본 발명에 개시된 다른 VH 및 VL 도메인에 대한 유사한 구현예가 본 발명에 의해 제공된다.

따라서, 임의의 항체 STIM001, STIM002, STIM003, STIM004 및 STIM005의 VH는 임의의 항체 STIM001, STIM002, STIM003, STIM004 및 STIM005의 VL과 쌍을 이룰 수 있다. 또한, 임의의 항체 STIM001, STIM002, STIM002-B, STIM003, STIM004, STIM005, STIM006, STIM007, STIM008 및 STIM009의 VH는 임의의 항체 STIM001, STIM002, STIM002-B, STIM003, STIM004, STIM005, STIM006, STIM007, STIM008 또는 STIM009의 VL과 쌍을 이룰 수 있다.

항체는 항체 프레임워크 내에 하나 이상의 CDR, 예를 들어 CDR의 세트를 포함할 수 있다. 프레임워크 영역은 인간 생식계열 유전자 절편 서열일 수 있다. 따라서, 항체는 인간 생식계열 프레임워크에 HCDR 세트를 포함하는 VH 도메인을 갖는 인간 항체일 수 있다. 일반적으로, 항체는 또한 예를 들어 인간 생식계열 프레임워크에 LCDR의 세트를 포함하는 VL 도메인을 갖는다. 항체 "유전자 절편", 예를 들어 VH 유전자 절편, D 유전자 절편, 또는 JH 유전자 절편은 항체의 상응하는 부분이 유래된 핵산 서열을 갖는 올리고뉴클레오티드를 지칭하며, 예를 들어 VH 유전자 절편은 FR1에서부터 CDR3의 일부까지의 폴리펩티드 VH 도메인에 해당하는 핵산 서열을 포함하는 올리고뉴클레오티드이다. 인간 V, D, 및 J 유전자 절편은 재조합되어 VH 도메인을 생성하고, 인간 V 및 J 절편은 재조합되어 VL 도메인을 생성한다. D 도메인 또는 영역은 항체 쇄의 다양성 도메인 또는 영역을 의미한다. J 도메인 또는 영역은 항체 쇄의 연결 도메인 또는 영역을 의미한다. 체세포성 과돌연변이는 상응하는 유전자 절편과 정확하게 일치하지 않거나 정렬되지 않는 프레임워크 영역을 갖는 항체 VH 또는 VL 도메인을 생성할 수 있지만, 서열 정렬을 사용하여 가장 가까운 유전자 절편을 식별하여 특정 VH 또는 VL 도메인이 유래되는 유전자 절편의 특정 조합을 확인할 수 있다. 항체 서열을 유전자 절편과 정렬하는 경우, 항체 아미노산 서열은 유전자 절편에 의해 암호화된 아미노산 서열과 정렬될 수 있거나, 항체 뉴클레오티드 서열은 유전자 절편의 뉴클레오티드 서열과 직접 정렬될 수 있다.

관련 항체 및 인간 생식계열 서열에 대한 STIM 항체 VH 및 VL 도메인 서열의 정렬을 도 5, 도 6 및 도 7에 나타낸다.

본 발명의 항체는 인간 항체일 수 있거나, 인간 가변 영역 및 비인간(예를 들어, 마우스) 불변 영역을 포함하는 키메라 항체일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항체는 인간 가변 영역을 갖고, 선택적으로 인간 불변 영역을 또한 갖는다.

따라서, 항체는 선택적으로 불변 영역 또는 이의 일부, 예를 들어 인간 항체 불변 영역 또는 이의 일부를 포함한다. 예를 들어, VL 도메인은 이의 C-말단에서 항체 경쇄 카파 또는 람다 불변 도메인에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 항체 VH 도메인은 이의 C-말단에서 임의의 항체 이소형, 예를 들어 IgG, IgA, IgE, 및 IgM 및 임의의 이소형 하위클래스, 예컨대 IgG1 또는 IgG4로부터 유래된 면역글로불린 중쇄 불변 영역의 전체 또는 일부(예를 들어, CH1 도메인 또는 Fc 영역)에 부착될 수 있다.

인간 중쇄 불변 영역의 예를 표 S1에 나타낸다.

본 발명의 항체의 불변 영역은 대안적으로 비인간 불변 영역일 수 있다. 예를 들어, 항체가 트랜스제닉 동물에서 생성되는 경우(예는 본원의 다른 곳에서 기재됨), 인간 가변 영역 및 비인간(숙주 동물) 불변 영역을 포함하는 키메라 항체가 생성될 수 있다. 일부 트랜스제닉 동물은 완전 인간 항체를 생성한다. 다른 것들은 키메라 중쇄 및 완전 인간 경쇄를 포함하는 항체를 생성하도록 조작되었다. 항체가 하나 이상의 비인간 불변 영역을 포함하는 경우, 이는 인간 불변 영역으로 대체되어, 면역원성이 감소됨으로써 치료 조성물로서 인간에 투여하기 보다 적합한 항체를 제공할 수 있다.

파파인 효소로 항체를 소화하면 "Fab" 단편으로도 알려진 두 개의 동일한 항원 결합 단편 및 항원 결합 활성은 없지만 결정화 능력이 있는 "Fc" 단편이 생성된다. 본원에 사용된 "Fab"은 각각의 중쇄 및 경쇄의 하나의 불변 도메인 및 하나의 가변 도메인을 포함하는 항체의 단편을 지칭한다. 본원에서 용어 "Fc 영역"은 자연 서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 포함하는 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하기 위해 사용된다. "Fc 단편"은 이황화물에 의해 함께 고정된 두 H 쇄의 카복시 말단 부분을 지칭한다. 항체의 효과기 기능은 특정 유형의 세포에서 발견되는 Fc 수용체(FcR)에 의해 인식되는 Fc 영역의 서열에 의해 결정된다. 효소 펩신으로 항체를 소화하면 항체 분자의 두 아암이 연결된 상태로 유지되고 두 개의 항원 결합 부위를 포함하는 F(ab')2 단편이 생성된다. F(ab')2 단편은 항원을 가교시키는 능력을 갖는다.

본원에 사용된 "Fv"는 항원 인식 부위 및 항원 결합 부위를 모두 보유하는 항체의 적어도 단편을 지칭한다. 이 영역은 단단하고, 비공유적인 또는 공유적인 회합으로 1개의 중쇄 및 1개의 경쇄 가변 도메인의 이량체로 구성된다. 이러한 구성에서, 각각의 가변 도메인의 3개의 CDR이 상호작용하여 VH-VL 이량체의 표면 상의 항원 결합 부위를 정의한다. 전체적으로, 6개의 CDR이 항체에 항원 결합 특이성을 부여한다. 그러나 단일 가변 도메인(또는 항원에 특이적인 3개의 CDR만을 포함하는 Fv의 절반)도 항원을 인식하고 결합하는 능력을 갖지만, 전체 결합 부위에 비해 친화도가 낮다.

본원에 개시된 항체는 혈청 반감기를 증가시키거나 감소시키도록 변형될 수 있다. 한 구현예에서, 항체의 생물학적 반감기를 증가시키기 위해 하기 돌연변이: T252L, T254S, 또는 T256F 중 하나 이상이 도입된다. 미국 특허 제5,869,046호 및 제6,121,022호(문헌에 기재된 변형은 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이, 생물학적 반감기는 또한 IgG의 Fc 영역의 CH₂ 도메인의 2개 루프로부터 취한 회수(salvage) 수용체 결합 에피토프를 함유하도록 중쇄 불변 영역 CH₁ 도메인 또는 CL 영역을 변경함으로써 증가될 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 항원 결합 단편의 Fc 힌지 영역은 항체 또는 단편의 생물학적 반감기를 감소시키도록 돌연변이된다. 항체 또는 단편이 자연 Fc-힌지 도메인 스타필로코커스 단백질 A(SpA) 결합에 비해 손상된 SpA 결합을 갖도록 하나 이상의 아미노산 돌연변이가 Fc-힌지 단편의 CH₂-CH₃ 도메인 인터페이스 영역 내로 도입된다. 혈청 반감기를 증가시키는 다른 방법은 당업자에게 알려져 있다. 따라서, 한 구현예에서, 항체 또는 단편은 PEG화된다. 다른 구현예에서, 항체 또는 단편은 알부민 결합 도메인, 예를 들어 알부민 결합 단일 도메인 항체(dAb)에 융합된다. 다른 구현예에서, 항체 또는 단편은 PAS화된다(즉, 큰 유체역학적 부피를 갖는 비전하 무작위 코일 구조를 형성하는 PAS로 구성된 폴리펩티드 서열의 유전적 융합(XL-Protein GmbH)). 다른 구현예에서, 항체 또는 단편은 XTEN화(XTENylated)^®/rPEG화된다(즉, 치료 펩티드에 대한 정확하지 않은 반복 펩티드 서열의 유전적 융합(Amunix, Versartis)). 다른 구현예에서, 항체 또는 단편은 ELP화된다(즉, ELP 반복 서열에 대한 유전적 융합(PhaseBio)). 이러한 다양한 반감기 연장 융합은 문헌[Strohl, BioDrugs (2015) 29:215-239]에 보다 상세히 기재되어 있으며, 예를 들어 표 2 및 6에 기재된 융합은 본원에 참조로 포함된다.

항체는 안정성을 증가시키는 변형된 불변 영역을 가질 수 있다. 따라서, 한 구현예에서, 중쇄 불변 영역은 Ser228Pro 돌연변이를 포함한다. 다른 구현예에서, 본원에 개시된 항체 및 단편은 시스테인 잔기의 수를 변경하도록 변형된 중쇄 힌지 영역을 포함한다. 이러한 변형은 경쇄 및 중쇄의 조립을 촉진하거나 항체의 안정성을 증가 또는 감소시키기 위해 사용될 수 있다.

1.6.9. Fc 효과기 기능, ADCC, ADCP 및 CDC

위에서 논의된 바와 같이, 항-ICOS 항체는 다양한 이소형 및 상이한 불변 영역으로 제공될 수 있다. 인간 IgG 항체 중쇄 불변 영역 서열의 예를 표 S1에 나타낸다. 항체의 Fc 영역은 주로 Fc 결합, 항체 의존적 세포 매개 세포독성(ADCC) 활성, 보체 의존적 세포독성(CDC) 활성 및 항체 의존적 세포 식세포작용(ADCP) 활성과 관련하여 그의 효과기 기능을 결정한다. 효과기 T 세포 기능과 구별되는 이러한 "세포 효과기 기능"은 Fc 수용체를 보유하는 세포의 표적 세포 부위로의 모집에 관여하여 항체-결합 세포의 사멸을 초래한다. ADCC 및 CDC 외에도 ADCP 메커니즘은 항체-결합 T 세포를 고갈시키고 이에 따라 결실을 위해 높은 ICOS 발현 TReg를 표적화하는 수단을 표시한다[19].

세포 효과기 기능 ADCC, ADCP 및/또는 CDC는 또한 Fc 영역이 결여된 항체에 의해 나타날 수 있다. 항체는 다수의 상이한 항원-결합 부위를 포함할 수 있으며, 하나는 ICOS에 대한 것이고 또 다른 하나는 표적 분자의 참여가 ADCC, ADCP 및/또는 CDC를 유도하는 표적 분자에 대한 것, 예를 들어 링커에 의해 연결된 2개의 scFv 영역을 포함하는 항체를 포함할 수 있으며, 하나의 scFv는 효과기 세포와 결합할 수 있다.

본 발명에 따른 항체는 ADCC, ADCP 및/또는 CDC를 나타내는 것일 수 있다. 대안적으로, 본 발명에 따른 항체는 ADCC, ADCP 및/또는 CDC 활성이 결여될 수 있다. 두 경우 모두, 본 발명에 따른 항체는 하나 이상의 유형의 Fc 수용체에 결합하는 Fc 영역을 포함할 수 있거나 선택적으로 이것이 결여될 수 있다. 상이한 항체 형식의 사용, 그리고 FcR 결합 및 세포 효과기 기능의 존재 또는 부재는 항체가 본원의 다른 곳에서 논의된 바와 같이 특정 치료 목적에서 사용하기 위해 맞춤화될 수 있게 한다.

일부 치료 적용에 적합한 항체 형식은 야생형 인간 IgG1 불변 영역을 사용한다. 불변 영역은 선택적으로 ADCC 및/또는 CDC 및/또는 ADCP 활성을 갖는, 효과기-활성화 IgG1 불변 영역일 수 있다. 적합한 야생형 인간 IgG1 불변 영역 서열은 SEQ ID NO: 340(IGHG1*01)이다. 인간 IgG1 불변 영역의 추가 예를 표 S1에 나타낸다.

인간 질환의 마우스 모델에서 후보 치료 항체를 시험하기 위해, 효과기 양성 인간 불변 영역 대신 마우스 IgG2a(mIgG2a)와 같은 효과기 양성 마우스 불변 영역이 포함될 수 있다.

불변 영역은 향상된 ADCC 및/또는 CDC 및/또는 ADCP에 대해 조작될 수 있다.

Fc 매개 효과의 효능은 다양한 확립 기술에 의해 Fc 도메인을 조작함으로써 향상될 수 있다. 이러한 방법은 특정 Fc-수용체에 대한 친화도를 증가시키고, 이에 따라 잠재적으로 다양한 활성화 향상 프로파일을 생성한다. 이는 하나의 또는 몇몇 아미노산 잔기 변형에 의해 달성될 수 있다[20]. 잔기 Asn297 상에 특정 돌연변이 또는 변경된 글리코실화를 포함하는(예를 들어, N297Q, EU 인덱스 넘버링) 인간 IgG1 불변 영역은 Fc 수용체에 대한 결합을 향상시키는 것으로 나타났다. 예시적 돌연변이는 인간 IgG1 불변 영역에 대해 239, 332 및 330(또는 다른 IgG 이소형의 동등한 위치)으로부터 선택되는 잔기 중 하나 이상이다. 따라서 항체는 N297Q, S239D, I332E 및 A330L(EU 인덱스 넘버링)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 돌연변이를 갖는 인간 IgG1 불변 영역을 포함할 수 있다. FcRn에 대한 결합을 향상시키기 위해 삼중 돌연변이(M252Y/S254T/T256E)가 사용될 수 있으며, FcRn 결합에 영향을 미치는 다른 돌연변이는 [21]의 표 2에 논의되어 있고, 이들 중 임의의 것이 본 발명에서 사용될 수 있다.

Fc 수용체에 대한 증가된 친화도는 또한 예를 들어 저푸코실화된 또는 탈푸코실화된 변이체 하에서 생성되어 Fc 도메인의 천연 글리코실화 프로파일을 변경함으로써 달성될 수 있다[22]. 푸코실화되지 않은 항체는 푸코스 잔기가 없는 Fc의 복합체 유형 N-글리칸의 트리-만노실 코어 구조를 보유한다. Fc N-글리칸의 코어 푸코스 잔기가 결여된 이러한 당조작된 항체는 FcγRIIIa 결합 능력의 향상으로 인해 푸코실화된 등가물보다 강력한 ADCC를 나타낼 수 있다. 예를 들어, ADCC를 증가시키기 위해 힌지 영역의 잔기가 변경되어 Fc-감마 RIII에 대한 결합을 증가시킬 수 있다[23]. 따라서, 항체는 야생형 인간 IgG 중쇄 불변 영역의 변이체인 인간 IgG 중쇄 불변 영역을 포함할 수 있으며, 변이체 인간 IgG 중쇄 불변 영역은 야생형 인간 IgG 중쇄 불변 영역이 인간 Fcγ 수용체에 결합하는 것보다 높은 친화도로 FcyRIIB 및 FcyRIIA로 구성된 군으로부터 선택된 인간 Fcγ 수용체에 결합한다. 항체는 야생형 인간 IgG 중쇄 불변 영역의 변이체인 인간 IgG 중쇄 불변 영역을 포함할 수 있으며, 변이체 인간 IgG 중쇄 불변 영역은 야생형 인간 IgG 중쇄 불변 영역이 인간 FcγRIIB에 결합하는 것보다 높은 친화도로 인간 FcγRIIB에 결합한다. 변이체 인간 IgG 중쇄 불변 영역은 변이체 인간 IgG1, 변이체 인간 IgG2, 또는 변이체 인간 IgG4 중쇄 불변 영역일 수 있다. 한 구현예에서, 변이체 인간 IgG 중쇄 불변 영역은 G236D, P238D, S239D, S267E, L328F 및 L328E(EU 인덱스 넘버링 시스템)로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 돌연변이를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 변이체 인간 IgG 중쇄 불변 영역은 S267E 및 L328F; P238D 및 L328E; P238D 및 E233D, G237D, H268D, P271G 및 A330R로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환; P238D, E233D, G237D, H268D, P271G 및 A330R; G236D 및 S267E; S239D 및 S267E; V262E, S267E 및 L328F; 및 V264E, S267E 및 L328F(EU 인덱스 넘버링 시스템)로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 돌연변이의 세트를 포함한다. CDC의 향상은 전통적인 보체 활성화 캐스케이드의 첫 번째 구성요소인 C1q에 대한 친화도를 증가시키는 아미노산 변화에 의해 달성될 수 있다[24]. 또 다른 접근은 C1q에 대한 IgG3의 더 높은 친화도를 이용하는 인간 IgG1 및 인간 IgG3 절편으로부터 생성된 키메라 Fc 도메인을 생성하는 것이다[25]. 본 발명의 항체는 C1q 결합 및/또는 감소 또는 폐지된 CDC 활성을 변경하기 위해 잔기 329, 331 및/또는 322에 돌연변이된 아미노산을 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본원에 개시된 항체 또는 항체 단편은 잔기 231 및 239에 변형을 갖는 Fc 영역을 함유할 수 있으며, 이에 따라 아미노산이 대체되어 보체를 고정하는 항체의 능력을 변경한다. 한 구현예에서, 항체 또는 단편은 E345K, E430G, R344D 및 D356R로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이, 특히 R344D 및 D356R(EU 인덱스 넘버링 시스템)을 포함하는 이중 돌연변이를 포함하는 불변 영역을 갖는다.

WO2008/137915는 향상된 효과기 기능을 갖는 변형된 Fc 영역을 갖는 항-ICOS 항체를 기재한다. 항체는 VH 및 VK 도메인 그리고 야생형 Fc 영역을 포함하는 모 항체에 의해 매개되는 ADCC 활성 수준과 비교하여 향상된 ADCC 활성을 매개하는 것으로 보고되었다. 본 발명에 따른 항체는 본원에 기재된 바와 같은 효과기 기능을 갖는 이러한 변이체 Fc 영역을 사용할 수 있다.

항체의 ADCC 활성은 WO2008/137915에 개시된 검정과 같은 검정에서 결정될 수 있다. 항-ICOS 항체의 ADCC 활성은 미국 특허 제9,957,323호의 실시예 10에 기재된 바와 같이 ICOS 양성 T 세포주를 사용하여 시험관내에서 결정될 수 있다. 항-PD-L1 항체의 ADCC 활성은 PD-L1 발현 세포를 사용한 ADCC 검정에서 시험관내에서 결정될 수 있다.

특정 적용의 경우(예를 들어, 예방접종의 측면에서) Fc 효과기 기능이 없는 항체를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 항체는 불변 영역 없이 또는 Fc 영역 없이 제공될 수 있다 - 이러한 항체 형식의 예는 본원의 다른 곳에서 기재된다. 대안적으로, 항체는 효과기 비포함(null)인 불변 영역을 가질 수 있다. 항체는 Fcγ 수용체에 결합하지 않는 중쇄 불변 영역을 가질 수 있으며, 예를 들어 불변 영역은 Leu235Glu 돌연변이를 포함할 수 있다(즉, 야생형 류신 잔기가 글루탐산 잔기로 돌연변이되는 경우). 중쇄 불변 영역에 대한 또 다른 선택적 돌연변이는 Ser228Pro이며, 이는 안정성을 증가시킨다. 중쇄 불변 영역은 Leu235Glu 돌연변이 및 Ser228Pro 돌연변이 둘 모두를 포함하는 IgG4일 수 있다. 이 "IgG4-PE" 중쇄 불변 영역은 효과기 비포함이다.

대안적인 효과기 비포함 인간 불변 영역은 비활성화 IgG1이다. 비활성화 IgG1 중쇄 불변 영역은 위치 235 및/또는 237(EU 인덱스 넘버링)에 알라닌을 함유할 수 있으며, 예를 들어 이는 L235A 및/또는 G237A 돌연변이("LAGA")를 포함하는 IgG1*01 서열일 수 있다.

변이체 인간 IgG 중쇄 불변 영역은 인간 FcγRIIIA, 인간 FcγRIIA 또는 인간 FcγRI에 대한 IgG의 친화도를 감소시키는 하나 이상의 아미노산 돌연변이를 포함할 수 있다. 한 구현예에서, FcγRIIB는 대식구, 단핵구, B 세포, 수지상 세포, 내피 세포 및 활성화 T 세포로 구성된 군으로부터 선택된 세포 상에서 발현된다. 한 구현예에서, 변이체 인간 IgG 중쇄 불변 영역은 하기 아미노산 돌연변이 G236A, S239D, F243L, T256A, K290A, R292P, S298A, Y300L, V305I, A330L, I332E, E333A, K334A, A339T 및 P396L(EU 인덱스 넘버링 시스템) 중 하나 이상을 포함한다. 한 구현예에서, 변이체 인간 IgG 중쇄 불변 영역은 S239D; T256A; K290A; S298A; I332E; E333A; K334A; A339T; S239D 및 I332E; S239D, A330L 및 I332E; S298A, E333A 및 K334A; G236A, S239D 및 I332E; 그리고 F243L, R292P, Y300L, V305I 및 P396L(EU 인덱스 넘버링 시스템)로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 돌연변이의 세트를 포함한다. 한 구현예에서, 변이체 인간 IgG 중쇄 불변 영역은 S239D, A330L 또는 I332E 아미노산 돌연변이(EU 인덱스 넘버링 시스템)를 포함한다. 한 구현예에서, 변이체 인간 IgG 중쇄 불변 영역은 S239D 및 I332E 아미노산 돌연변이(EU 인덱스 넘버링 시스템)를 포함한다. 한 구현예에서, 변이체 인간 IgG 중쇄 불변 영역은 S239D 및 I332E 아미노산 돌연변이(EU 인덱스 넘버링 시스템)를 포함하는 변이체 인간 IgG1 중쇄 불변 영역이다. 한 구현예에서, 항체 또는 단편은 비푸코실화된 Fc 영역을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체 또는 이의 단편은 탈푸코실화된다. 다른 구현예에서, 항체 또는 단편은 저푸코실화된다.

항체는 Fc 수용체의 하나 이상의 유형에 결합하지만 세포 효과기 기능을 유도하지 않는, 즉 ADCC, CDC, 또는 ADCP 활성을 매개하지 않는 중쇄 불변 영역을 가질 수 있다. 이러한 불변 영역은 ADCC, CDC, 또는 ADCP 활성을 유발하는 특정 Fc 수용체(들)에 결합하지 못할 수 있다.

1.6.10. 항체 생성 및 변형

항체를 식별하고 제조하는 방법은 잘 알려져 있다. 항체는 ICOS 또는 이의 단편 또는 관심 ICOS 서열 모티프를 포함하는 합성 펩티드로 면역화된 트랜스제닉 마우스(예를 들어, Kymouse™, Velocimouse®, Omnimouse®, Xenomouse®, HuMab Mouse® 또는 MeMo Mouse®), 래트(예를 들어, Omnirat®), 낙타류, 상어, 토끼, 닭 또는 다른 비인간 동물을 사용하고, 이어서 선택적으로 불변 영역 및/또는 가변 영역을 인간화하여 인간 또는 인간화 항체를 생성함으로써 생성될 수 있다. 한 예로, 당업자에게 자명할 디스플레이 기술, 예컨대 효모, 파지, 또는 리보솜 디스플레이를 사용할 수 있다. 예를 들어 디스플레이 기술을 사용하는 표준 친화도 성숙은 트렌스제닉 동물, 파지 디스플레이 라이브러리, 또는 다른 라이브러리로부터 항체 선도를 단리한 후 추가 단계에서 수행될 수 있다. 적합한 기술의 대표적인 예는 US20120093818(Amgen, Inc), 예를 들어 문단 [0309] 내지 [0346]에 제시된 방법에 기재되어 있으며, 이의 전체가 본원에 참조로 포함된다.

인간 ICOS 항원을 사용하는 ICOS 녹아웃 비인간 동물의 면역화는 인간 및 비인간 ICOS 둘 모두를 인식하는 항체의 생성을 촉진한다. 본원에 기재되고 실시예에 예시된 바와 같이, ICOS 녹아웃 마우스는 인간 ICOS를 발현하는 세포로 면역화되어 마우스에서 인간 및 마우스 ICOS에 대한 항체의 생산을 자극할 수 있으며, 이는 회수되고 인간 ICOS 및 마우스 ICOS에 대한 결합에 대해 시험될 수 있다. 따라서 교차반응성 항체가 선택될 수 있으며, 이는 본원에 기재된 바와 같이 다른 바람직한 특성에 대해 스크리닝될 수 있다. 동물에서 내인성 항원(예를 들어, 내인성 마우스 항원)의 발현이 녹아웃된 항원을 사용하는 동물 면역화를 통해 항원(예를 들어, 인간 항원)에 대한 항체를 생성하는 방법은 인간 가변 도메인을 포함하는 항체를 생성할 수 있는 동물에서 수행될 수 있다. 이러한 동물의 게놈은 인간 가변 영역 유전자 절편, 및 선택적으로 내인성 불변 영역 또는 인간 불변 영역을 암호화하는 인간 또는 인간화 면역글로불린 유전자좌를 포함하도록 조작될 수 있다. 인간 가변 영역 유전자 절편의 재조합은 인간 항체를 생성하며, 이는 비인간 또는 인간 불변 영역을 가질 수 있다. 비인간 불변 영역은 이어서 항체가 인간의 생체내 사용을 위해 의도되는 경우 인간 불변 영역으로 대체될 수 있다. 이러한 방법 및 녹아웃 트랜스제닉 동물은 WO2013/061078에 기재되어 있다.

일반적으로 Kymouse™, VELOCIMMUNE® 또는 다른 마우스 또는 래트(주지된 바와 같이 선택적으로 ICOS 녹아웃 마우스 또는 래트)는 관심 항원으로 유발접종될 수 있으며 림프 세포(예컨대, B 세포)가 항체를 발현하는 마우스로부터 회수된다. 림프 세포는 골수종 세포주와 융합되어 불멸 하이브리도마 세포주를 제조할 수 있으며, 이러한 하이브리도마 세포주가 스크리닝되고 선택되어 관심 항원에 특이적인 항체를 생산하는 하이브리도마 세포주를 식별한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 암호화하는 DNA가 단리되고 중쇄 및 경쇄의 원하는 이소형 불변 영역에 연결될 수 있다. 이러한 항체 단백질은 CHO 세포와 같은 세포에서 생산될 수 있다. 대안적으로, 항원 특이적 키메라 항체 또는 경쇄 및 중쇄의 가변 도메인을 암호화하는 DNA가 항원 특이적 림프구로부터 직접적으로 단리될 수 있다.

처음에, 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는 고친화도 키메라 항체가 단리된다. 항체는 친화도, 선택성, 효능작용, T 세포 의존적 사멸, 중화 효능, 에피토프 등을 포함하는 원하는 특성에 대해 특성규명되고 선택된다. 마우스 불변 영역은 선택적으로 원하는 인간 불변 영역으로 대체되어 본 발명의 완전 인간 항체, 예를 들어 야생형 또는 변형된 IgG1 또는 IgG4(예를 들어 US2011/0065902(그 전체가 본원에 참조로 포함됨)의 SEQ ID NO: 751, 752, 753)를 생성한다. 선택된 불변 영역은 특정 용도, 고친화도 항원 결합 및 가변 영역에 존재하는 표적 특이성 특성에 따라 달라질 수 있다.

따라서, 추가 양태에서, 본 발명은 인간 또는 인간화 면역글로불린 유전자좌를 포함하는 게놈을 갖는 트랜스제닉 비인간 포유류를 제공하며, 포유류는 ICOS를 발현하지 않는다. 포유류는 예를 들어 녹아웃 마우스 또는 래트, 또는 다른 실험 동물 종일 수 있다. Kymouse™와 같은 트랜스제닉 마우스는 상응하는 내인성 마우스 면역글로불린 유전자좌에 삽입된 인간 중쇄 및 경쇄 면역글로불린 유전자좌를 함유한다. 본 발명에 따른 트랜스제닉 포유류는 이러한 표적화된 삽입을 포함하는 것일 수도 있고, 인간 중쇄 및 경쇄 면역글로불린 유전자좌 또는 그의 게놈에 무작위로 삽입되거나, 내인성 Ig 유전자좌 이외의 유전자좌에 삽입되거나 추가 염색체 또는 염색체 단편에 제공되는 면역글로불린 유전자를 함유할 수도 있다.

본 발명의 추가 양태는 ICOS에 대한 항체를 생산하기 위한 이러한 비-인간 포유류의 용도, 및 이러한 포유류에서 항체 또는 항체 중쇄 및/또는 경쇄 가변 도메인을 생산하는 방법이다.

인간 및 비-인간 ICOS의 세포외 도메인에 결합하는 항체를 생산하는 방법은 인간 또는 인간화 면역글로불린 유전자좌를 포함하는 게놈을 갖는 트랜스제닉 비-인간 포유류를 제공하는 단계로서, 포유류는 ICOS를 발현하지 않는, 단계, 및

(a) 포유류를 인간 ICOS 항원(예를 들어, 인간 ICOS를 발현하는 세포 또는 정제된 재조합 ICOS 단백질)으로 면역화하는 단계;

(b) 포유류에 의해 생성된 항체를 단리하는 단계;

(c) 인간 ICOS 및 비-인간 ICOS에 결합하는 능력에 대해 항체를 시험하는 단계; 및

(d) 인간 및 비-인간 ICOS 둘 모두에 결합하는 하나 이상의 항체를 선택하는 단계를 포함할 수 있다.

인간 ICOS 및 비-인간 ICOS에 결합하는 능력에 대한 시험은 표면 플라즈몬 공명, HTRF, FACS 또는 본원에 기재된 임의의 다른 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 선택적으로, 인간 및 마우스 ICOS에 대한 결합 친화도가 결정된다. 인간 ICOS 및 마우스 ICOS에 대한 결합의 친화도 또는 친화도 배율-차이가 결정될 수 있고, 따라서 종 교차반응성을 표시하는 항체가 선택될 수 있다(선택 기준으로 사용될 수 있는 친화도 역치 및 배율 차이는 본원의 다른 곳에서 예시됨). 각각 인간 및 마우스 ICOS 수용체에 대한 인간 및 마우스 ICOS 리간드 결합을 억제하는 항체의 중화 효능, 또는 중화 효능의 배율-차이가 또한 또는 대안적으로 교차반응성 항체를 스크리닝하기 위한 방식으로서, 예를 들어 HTRF 검정에서 결정될 수 있다. 다시, 선택 기준으로 사용될 수 있는 가능한 역치 및 배율-차이가 본원의 다른 곳에서 예시된다.

방법은 면역화된 포유류와 동일한 종 또는 상이한 종으로부터의 비-인간 ICOS에 결합하는 능력에 대해 항체를 시험하는 단계를 포함할 수 있다. 따라서, 트랜스제닉 포유류가 마우스(예를 들어, Kymouse™)인 경우,항체는 마우스 ICOS에 결합하는 능력에 대해 시험될 수 있다. 트랜스제닉 포유류가 래트인 경우, 항체는 래트 ICOS에 결합하는 능력에 대해 시험될 수 있다. 그러나 또 다른 종의 비인간 ICOS에 대한 단리된 항체의 교차반응성을 결정하는 것이 동일하게 유용할 수 있다. 따라서, 염소에서 생성된 항체가 래트 또는 마우스 ICOS에 대한 결합에 대해 시험될 수 있다. 선택적으로 염소 ICOS에 대한 결합이 대신 또는 추가적으로 결정될 수 있다.

다른 구현예에서, 트랜스제닉 비인간 포유류는 인간 ICOS 대신에 비-인간 ICOS, 선택적으로 동일한 포유동물 종의 ICOS로 면역화될 수 있다(예를 들어, ICOS 녹아웃 마우스가 마우스 ICOS로 면역화될 수 있음). 그런 다음 인간 ICOS 및 비인간 ICOS로의 결합에 대한 단리된 항체의 친화도가 동일한 방식으로 결정되고, 인간 및 비인간 ICOS 둘 모두에 결합하는 항체가 선택된다.

선택된 항체의 항체 중쇄 가변 도메인 및/또는 항체 경쇄 가변 도메인을 암호화하는 핵산이 단리될 수 있다. 이러한 핵산은 전장 항체 중쇄 및/또는 경쇄, 또는 관련된 불변 영역(들)이 없는 가변 도메인(들)을 암호화할 수 있다. 주지된 바와 같이, 암호화 뉴클레오티드 서열은 마우스의 항체 생산 세포로부터 직접 얻을 수 있거나, B 세포가 불멸화되거나 융합되어 항체를 발현하고 이러한 세포로부터 얻은 핵산을 암호화하는 하이브리도마를 생성할 수 있다. 이어서 선택적으로, 가변 도메인(들)을 암호화하는 핵산은 인간 중쇄 불변 영역 및/또는 인간 경쇄 불변 영역을 암호화하는 뉴클레오티드 서열에 접합되어 인간 항체 중쇄 및/또는 인간 항체 경쇄를 암호화하는, 예를 들어 중쇄 및 경쇄 둘 모두를 포함하는 항체를 암호화하는 핵산을 제공한다. 본원의 다른 곳에서 기재된 바와 같이, 이 단계는 면역화된 포유류가 비-인간 불변 영역을 갖는 키메라 항체를 생산하는 경우 특히 유용하며, 이는 바람직하게는 인간 불변 영역으로 대체되어 인간에게 약제로서 투여될 때 면역원성이 더 적을 항체를 생성한다. 특정 인간 이소형 불변 영역의 제공이 또한 항체의 효과기 기능을 결정하는 데 유의하며, 여러 적합한 중쇄 불변 영역이 본원에서 논의된다.

항체 중쇄 및/또는 경쇄 가변 도메인을 암호화하는 핵산에 대한 다른 변경, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 잔기의 돌연변이 및 변이체의 생성이 수행될 수 있다.

단리된(선택적으로 돌연변이된) 핵산은 논의된 바와 같이 숙주 세포, 예를 들어 CHO 세포 내로 도입될 수 있다. 그런 다음 숙주 세포는 임의의 원하는 항체 형식으로 항체 또는 항체 중쇄 및/또는 경쇄 가변 도메인의 발현을 위한 조건 하에 배양된다. 일부 가능한 항체 형식, 예를 들어 전체 면역글로불린, 항원 결합 단편 및 다른 설계가 본원에 기재되어 있다.

서열이 본원에 구체적으로 개시된 임의의 VH 및 VL 도메인 또는 CDR의 가변 도메인 아미노산 서열 변이체가 논의된 바와 같이 본 발명에 따라 사용될 수 있다.

대규모 제조를 위해 항체 서열을 개선하거나, 정제를 용이하게 하거나, 안정성을 향상시키거나, 원하는 약학적 제형에 포함되도록 적합성을 개선하는 것을 포함하여, 변이체를 생성하는 것이 바람직할 수 있는 여러 이유가 있다. 예를 들어 1개의 아미노산을 대안적인 아미노산으로 치환시키고 (선택적으로, 이 위치에서 가능하게는 Cys 및 Met를 제외한 모든 자연 발생 아미노산을 함유하는 변이체를 생성함), 최상의 치환을 결정하도록 기능 및 발현에 대한 영향을 모니터링하기 위해, 항체 서열의 하나 이상의 표적 잔기에서 단백질 조작 작업을 수행할 수 있다. 일부 경우에는, 잔기를 Cys 또는 Met로 치환시키거나, 또는 이들 잔기를 서열에 도입하는 것이 바람직하지 않을 수 있으며, 그렇게 하는 경우 예를 들어 새로운 분자내 또는 분자간 시스테인-시스테인 결합의 형성을 통해 제조에 어려움이 생길 수 있기 때문이다. 선도 후보가 선택되고, 제조 및 임상 개발을 위해 변경되는 경우, 일반적으로 이의 항원 결합 성질을 가능한 한 적게 변화시키거나, 적어도 모 분자의 친화도 및 효능을 유지하는 것이 바람직할 것이다. 그러나 친화도, 교차반응성, 또는 중화 효능과 같은 주요 항체 특성을 조절하기 위해 변이체를 또한 생성할 수 있다.

항체는 개시된 H 및/또는 L CDR 세트 내에 하나 이상의 아미노산 돌연변이를 갖는 개시된 임의의 항체의 H 및/또는 L CDR 세트를 포함할 수 있다. 돌연변이는 아미노산 치환, 결실, 또는 삽입일 수 있다. 따라서, 예를 들어 개시된 H 및/또는 L CDR 세트 내에 하나 이상의 아미노산 치환이 있을 수 있다. 예를 들어, H 및/또는 L CDR의 세트 내에 최대 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 또는 2개의 돌연변이, 예를 들어 치환이 있을 수 있다. 예를 들어, HCDR3에서 최대 6, 5, 4, 3, 또는 2개의 돌연변이, 예를 들어 치환이 있을 수 있고/있거나, LCDR3에서 최대 6, 5, 4, 3, 또는 2개의 돌연변이, 예를 들어 치환이 있을 수 있다. 항체는 본원의 임의의 STIM 항체에 대해 제시된 HCDR, LCDR 세트 또는 6개의(H 및 L) CDR 세트를 포함할 수 있거나 1개 또는 2개의 보존적 치환을 갖는 CDR 세트를 포함할 수 있다.

하나 이상의 아미노산 돌연변이는 선택적으로 본원에 개시된 항체 VH 또는 VL 도메인의 프레임워크 영역에서 만들어질 수 있다. 예를 들어, 상응하는 인간 생식계열 절편 서열과 상이한 하나 이상의 잔기는 생식계열로 복귀될 수 있다. 예시적인 항-ICOS 항체의 VH 및 VL 도메인에 상응하는 인간 생식계열 유전자 절편 서열이 표 E12-1, 표 E12-2 및 표 E12-3에 나타내며, 상응하는 생식계열 서열에 대한 항체 VH 및 VL 도메인의 정렬을 도면에 나타낸다.

항체는 첨부된 서열 목록에 제시된 임의의 항체의 VH 도메인과 적어도 60, 70, 80, 85, 90, 95, 98, 또는 99%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH 도메인을 포함할 수 있고/있거나 임의의 항체의 VL 도메인과 적어도 60, 70, 80, 85, 90, 95, 98, 또는 99%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL 도메인을 포함할 수 있다. 두 아미노산 서열의 동일성(%)을 계산하는 데 사용할 수 있는 알고리즘에는 예를 들어 BLAST, FASTA, 또는 Smith-Waterman 알고리즘(예를 들어, 디폴트 파라미터를 사용)이 포함된다. 특정 변이체에는 하나 이상의 아미노산 서열 변경(아미노산 잔기의 부가, 결실, 치환, 및/또는 삽입)이 포함될 수 있다.

하나 이상의 프레임워크 영역 및/또는 하나 이상의 CDR에서 변경이 이루어질 수 있다. 변이체는 CDR 돌연변이 유발에 의해 선택적으로 제공된다. 변경은 일반적으로 기능 손실을 초래하지 않으므로, 변경된 아미노산 서열을 포함하는 항체는 ICOS에 결합하는 능력을 유지할 수 있다. 이는 예를 들어 본원에 기재된 검정에서 측정되는 바와 같이, 변경이 이루어지지 않은 항체와 동일한 정량적 결합 능력을 유지할 수 있다. 이렇게 변형된 아미노산 서열을 포함하는 항체는 ICOS에 결합하고/하거나 이를 억제하는 개선된 능력을 가질 수 있다.

변경은 하나 이상의 아미노산 잔기를 비자연 발생 또는 비표준 아미노산으로 대체하거나, 하나 이상의 아미노산 잔기를 비자연 발생 또는 비표준 형태로 변경시키거나, 하나 이상의 비자연 발생 또는 비표준 아미노산을 서열에 삽입하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 서열에서 변경의 개수 및 위치의 예는 본원의 다른 곳에 기재되어 있다. 자연 발생 아미노산에는 표준 단일-문자 코드에 의해 G, A, V, L, I, M, P, F, W, S, T, N, Q, Y, C, K, R, H, D, E로 식별되는 20개의 "표준" L-아미노산이 포함된다. 비표준 아미노산에는 폴리펩티드 골격에 통합될 수 있거나 기존 아미노산 잔기의 변형에 의해 생성될 수 있는 다른 잔기가 포함된다. 비표준 아미노산은 자연 발생 또는 비자연 발생일 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "변이체"는 하나 이상의 아미노산 또는 핵산 결실, 치환, 또는 부가에 의해, 모 폴리펩티드 또는 핵산과 상이하지만 모 분자의 하나 이상의 특이적 기능 또는 생물학적 활성을 유지하는 펩티드 또는 핵산을 지칭한다. 아미노산 치환에는 아미노산이 상이한 자연 발생 아미노산 잔기로 대체되는 변형이 포함된다. 이러한 치환은 "보존적인" 것으로 분류될 수 있고, 이 경우에 폴리펩티드에 함유된 아미노산 잔기는 극성, 측쇄 관능성 또는 크기와 관련하여 유사한 특징을 갖는 또 다른 자연 발생 아미노산으로 대체된다. 이러한 보존적 치환은 당업계에 잘 알려져 있다. 본 발명에 포함되는 치환은 또한 "비보존적"일 수 있고, 펩티드에 존재하는 아미노산 잔기가 상이한 성질을 갖는 아미노산, 예컨대 상이한 그룹에서 유래된 자연 발생 아미노산으로 치환되거나(예를 들어, 하전된 또는 소수성 아미노산이 알라닌으로 치환됨), 또는 대안적으로, 자연 발생 아미노산이 비-통상적인 아미노산으로 치환된다. 일부 구현예에서, 아미노산 치환은 보존적이다. 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드와 관련하여 사용될 때 변이체라는 용어에, 각각 기준 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드와 비교하여(예를 들어, 야생형 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드와 비교하여) 일차, 이차, 또는 삼차 구조가 다를 수 있는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드가 포함된다.

일부 양태에서, 당업계에 널리 알려진 방법을 사용하여 단리되거나 생성되는 "합성 변이체", "재조합 변이체", 또는 "화학적으로 변형된" 폴리뉴클레오티드 변이체 또는 폴리펩티드 변이체를 사용할 수 있다. "변형된 변이체"는 하기 기재된 바와 같이 보존적 또는 비보존적 아미노산 변화를 포함할 수 있다. 폴리뉴클레오티드 변화는 기준 서열에 의해 암호화된 폴리펩티드에서 아미노산 치환, 부가, 결실, 융합, 및 절단을 초래할 수 있다. 일부 양태 용도는 변이체의 기반인 펩티드 서열에서 일반적으로 발생하지 않는 아미노산 및 다른 분자의 삽입 및 치환을 비롯하여, 예를 들어 인간 단백질에서 일반적으로 발생하지 않는 오르니틴의 삽입으로 제한되지 않는 아미노산의 치환을 갖는 삽입 변이체, 결실 변이체, 또는 치환된 변이체를 포함한다. 폴리펩티드를 설명할 때 용어 "보존적 치환"은 폴리펩티드의 활성을 실질적으로 변경시키지 않는 폴리펩티드의 아미노산 조성에서의 변화를 지칭한다. 예를 들어, 보존적 치환은 아미노산 잔기를 유사한 화학적 성질(예를 들어, 산성, 염기성, 양으로 또는 음으로 하전된, 극성 또는 비극성 등)을 갖는 상이한 아미노산 잔기로 치환하는 것을 지칭한다. 보존적 아미노산 치환에는 류신에서 이소류신 또는 발린으로, 아스파르테이트에서 글루타메이트로, 또는 트레오닌에서 세린으로의 대체가 포함된다. 기능적으로 유사한 아미노산을 제공하는 보존적 치환 표는 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 각각의 하기 6가지 그룹은 서로 보존적 치환인 아미노산을 함유한다: 1) 알라닌(A), 세린(S), 트레오닌(T); 2) 아스파르트산(D), 글루탐산(E); 3) 아스파라긴(N), 글루타민(Q); 4) 아르기닌(R), 리신(K); 5) 이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V); 및 6) 페닐알라닌(F), 티로신(Y), 트립토판(W)(또한, 문헌[Creighton, Proteins, W. H. Freeman and Company (1984)] 참고, 이 문헌은 전체가 본원에 참조로 포함됨). 일부 구현예에서, 단일 아미노산 또는 적은 백분율의 아미노산을 변경시키거나, 부가하거나 또는 결실시키는 개별 치환, 결실 또는 부가가 펩티드의 활성을 감소시키지 않는 경우 "보존적 치환"으로 간주될 수 있다. 삽입 또는 결실은 일반적으로 약 1 내지 5개 범위의 아미노산이다. 보존적 아미노산의 선택은 펩티드에서 치환되는 아미노산의 위치, 예를 들어 아미노산이 펩티드의 외부에 있어서 용매에 노출되는지 또는 내부에 있어서 용매에 노출되지 않는지를 기반으로 하여 선택될 수 있다.

용매에 대한 노출을 비롯하여 기존 아미노산의 위치를 기반으로 하여(즉, 용매에 노출되지 않은 내부에 국소화된 아미노산과 비교하여 아미노산이 용매에 노출되거나 또는 펩티드 또는 폴리펩티드의 외부 표면 상에 존재하는 경우) 기존 아미노산을 치환시키는 아미노산을 선택할 수 있다. 이러한 보존적 아미노산 치환의 선택은 예를 들어 문헌[Dordo et al, J. MoI Biol, 1999, 217, 721-739 및 Taylor et al, J. Theor. Biol. 119(1986);205-218 및 S. French and B. Robson, J. Mol. Evol. 19(1983)171]에 개시된 바와 같이 당업계에 잘 알려져 있다. 따라서, 단백질 또는 펩티드의 외부에 있는 아미노산(즉, 용매에 노출된 아미노산)에 적합한 보존적 아미노산 치환을 선택할 수 있으며, 예를 들어, 비제한적으로 하기 치환이 사용될 수 있다: Y가 F로, T가 S 또는 K로, P가 A로, E가 D 또는 Q로, N이 D 또는 G로, R이 K로, G가 N 또는 A로, T가 S 또는 K로, D가 N 또는 E로, I가 L 또는 V로, F가 Y로, S가 T 또는 A로, R이 K로, G가 N 또는 A로, K가 R로, A가 S, K 또는 P로 치환됨.

대안적 구현예에서, 단백질 또는 펩티드의 내부에 있는 아미노산에 적합한 보존적 아미노산 치환을 선택할 수 있으며, 예를 들어 단백질 또는 펩티드의 내부에 있는 아미노산(즉, 아미노산이 용매에 노출됨)에 적합한 보존적 치환을 사용할 수 있으며, 예를 들어 비제한적으로, 하기의 보존적 치환을 사용할 수 있다: Y가 F로, T가 A 또는 S로, I가 L 또는 V로, W가 Y로, M이 L로, N이 D로, G가 A로, T가 A 또는 S로, D가 N으로, I가 L 또는 V로, F가 Y 또는 L로, S가 A 또는 T로 및 A가 S, G, T 또는 V로 치환됨. 일부 구현예에서, 비보존적 아미노산 치환은 또한 변이체라는 용어 내에 포괄된다.

본 발명에는 첨부된 서열 목록에 나타낸 항체 VH 및/또는 VL 도메인의 VH 및/또는 VL 도메인 변이체를 함유하는 항체를 생산하는 방법이 포함된다. 이러한 항체는 다음 단계를 포함하는 방법에 의해 생산될 수 있다:

(i) 모 항체 VH 도메인의 아미노산 서열에 하나 이상의 아미노산의 부가, 결실, 치환 또는 삽입에 의해, 모 항체 VH 도메인의 아미노산 서열 변이체인 항체 VH 도메인을 제공하는 단계로서,

모 항체 VH 도메인은 임의의 항체 STIM001, STIM002, STIM002-B, STIM003, STIM004, STIM005, STIM006, STIM007, STIM008 및 STIM009의 VH 도메인 또는 임의의 이들 항체의 중쇄 상보성 결정 영역을 포함하는 VH 도메인인, 단계,

(ii) 선택적으로 이렇게 제공된 VH 도메인을 VL 도메인과 조합하여 VH/VL 조합을 제공하는 단계, 및

(iii) 이렇게 제공된 VH 도메인 또는 VH/VL 도메인 조합을 시험하여 하나 이상의 원하는 특성을 갖는 항체를 식별하는 단계.

바람직한 특성에는 인간 ICOS에 대한 결합, 마우스 ICOS에 대한 결합, 및 게잡이원숭이 ICOS와 같은 다른 비인간 ICOS에 대한 결합이 포함된다. 인간 및/또는 마우스 ICOS에 대해 필적하거나 더 높은 친화도를 갖는 항체가 식별될 수 있다. 다른 원하는 특성에는 면역억제성 TReg의 고갈을 통해 간접적으로 또는 T 효과기 세포에 대한 ICOS 신호전달 활성화를 통해 직접적으로 효과기 T 세포 기능을 증가시키는 것이 포함된다. 원하는 특성을 갖는 항체를 식별하는 단계는 그 친화도, 교차반응성, 특이성, ICOS 수용체 효능작용, 중화 효능 및/또는 T 세포 의존적 사멸의 촉진과 같은 본원에 기재된 기능적 속성을 갖는 항체를 식별하는 것을 포함할 수 있으며, 이들 중 임의의 것이 본원에 기재된 바와 같은 검정에서 결정될 수 있다.

VL 도메인이 방법에 포함되는 경우, VL 도메인은 STIM001, STIM002, STIM002-B, STIM003, STIM004, STIM005, STIM006, STIM007, STIM008 또는 STIM009 중 임의의 것의 VL 도메인일 수 있거나, 모 VL 도메인의 아미노산 서열에 하나 이상의 아미노산의 부가, 결실, 치환 또는 삽입에 의해 제공되는 변이체일 수 있고, 모 VL 도메인은 STIM001, STIM002, STIM002-B, STIM003, STIM004, STIM005, STIM006, STIM007, STIM008 및 STIM009 중 임의의 것의 VL 도메인 또는 이들 항체 중 임의의 것의 경쇄 상보성 결정 영역을 포함하는 VL 도메인이다.

변이체 항체를 생성하는 방법은 선택적으로 항체 또는 VH/VL 도메인 조합의 카피를 생성하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 생성된 항체를 발현시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 선택적으로 하나 이상의 발현 벡터에서 원하는 항체 VH 및/또는 VL 도메인에 상응하는 뉴클레오티드 서열을 생성하는 것이 가능하다. 숙주 세포에서의 재조합 발현을 포함하는 적합한 발현 방법이 본원에 상세히 제시되어 있다.

1.6.11. 암호화 핵산 및 발현 방법

본 발명에 따른 항체를 암호화하는 단리된 핵산이 제공될 수 있다. 핵산은 DNA 및/또는 RNA일 수 있다. 합성 기원의 게놈 DNA, cDNA, mRNA, 또는 다른 RNA, 또는 이들의 임의의 조합이 항체를 암호화할 수 있다.

본 발명은 상기와 같은 하나 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 플라스미드, 벡터, 전사, 또는 발현 카세트 형태의 작제물을 제공한다. 예시적인 뉴클레오티드 서열은 서열 목록에 포함되어 있다. 본원에 제시된 뉴클레오티드 서열에 대한 언급은 문맥상 달리 요구되지 않는 한 특정 서열을 갖는 DNA 분자를 포함하며, U가 T로 치환된 특정 서열을 갖는 RNA 분자를 포함한다.

본 발명은 또한 항체를 암호화하는 하나 이상의 핵산을 포함하는 재조합 숙주 세포를 제공한다. 암호화된 항체를 생산하는 방법은 예를 들어, 핵산을 함유하는 재조합 숙주 세포를 배양함으로써 핵산으로부터 발현시키는 단계를 포함할 수 있다. 따라서 항체가 얻어질 수 있고, 임의의 적합한 기술을 사용하여 단리 및/또는 정제된 후 적절하게 사용될 수 있다. 생성 방법은 적어도 하나의 추가의 구성요소, 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물로 생성물을 제형화하는 단계를 포함할 수 있다.

다양한 상이한 숙주 세포에서 폴리펩티드의 클로닝 및 발현을 위한 시스템이 널리 알려져 있다. 적합한 숙주 세포에는 박테리아, 포유동물 세포, 식물 세포, 사상성 진균, 효모 및 바쿨로바이러스 시스템, 및 트랜스제닉 식물 및 동물이 포함된다.

원핵생물 세포에서 항체 및 항체 단편의 발현은 당업계에 널리 확립되어 있다. 일반적인 박테리아 숙주는 대장균(E. coli)이다. 배양물에서 진핵생물 세포의 발현은 또한 생성을 위한 옵션으로서 당업자에게 이용 가능하다. 이종성 폴리펩티드의 발현을 위해 당업계에서 이용 가능한 포유동물 세포주에는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포, HeLa 세포, 새끼 햄스터 신장 세포, NSO 마우스 흑색종 세포, YB2/0 래트 골수종 세포, 인간 배아 신장 세포, 인간 배아 망막 세포, 및 다른 다수가 포함된다.

벡터는 적절한 경우 프로모터 서열, 종결자 서열, 폴리아데닐화 서열, 인핸서 서열, 마커 유전자 및 다른 서열을 포함하는 적절한 조절 서열을 함유할 수 있다. 항체를 암호화하는 핵산은 숙주 세포에 도입될 수 있다. 핵산은 인산칼슘 형질감염, DEAE-덱스트란, 전기천공, 리포솜 매개 형질감염, 및 레트로바이러스 또는 다른 바이러스, 예를 들어 백시니아, 또는 곤충 세포의 경우, 바쿨로바이러스를 사용하는 형질도입을 포함하는 다양한 방법에 의해 진핵생물 세포에 도입될 수 있다. 숙주 세포, 특히 진핵생물 세포에서 핵산의 도입은 바이러스 또는 플라스미드 기반 시스템을 사용할 수 있다. 플라스미드 시스템은 에피솜으로 유지될 수 있거나 숙주 세포 또는 인공 염색체에 통합될 수 있다. 통합은 단일 또는 다중 유전자좌에서 하나 이상의 카피를 무작위로 통합하거나 표적화하여 통합할 수 있다. 박테리아 세포의 경우, 적합한 기술에는 염화칼슘 형질전환, 전기천공, 및 박테리오파지를 사용한 형질감염이 포함된다. 도입 후에, 예를 들어 유전자 발현을 위한 조건 하에 숙주 세포를 배양함으로써 핵산을 발현시킨 후, 선택적으로 항체를 단리하거나 정제할 수 있다.

본 발명의 핵산은 숙주 세포의 게놈(예를 들어 염색체) 내로 통합될 수 있다. 통합은 표준 기술에 따라 게놈과의 재조합을 촉진하는 서열을 포함함으로써 촉진될 수 있다.

본 발명은 또한 항체를 발현하기 위해 발현 시스템에서 본원에 기재된 핵산을 사용하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

1.6.12. 치료 용도

본원에 기재된 항체(예를 들어, 전장 항체 또는 이의 항원 결합 단편)는 치료법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용될 수 있다. 항체는 효과기 T 세포 반응을 증가시키는 데 사용되며, 이는 암 또는 고형 종양 치료를 포함하며 백신접종 상황에서의 다양한 질환 또는 질병에 대하여 이점을 갖는다. 증가된 Teff 반응은 Teff 활성에 유리하게 Teff와 Treg 사이의 균형 또는 비를 조절하는 항체를 사용하여 달성될 수 있다.

항-ICOS 항체는 환자의 조절 T 세포를 고갈시키고/시키거나 효과기 T 세포 반응을 증가시키는 데 사용될 수 있으며, 조절 T 세포를 고갈시키고/시키거나 효과기 T 세포 반응을 증가시켜 치료법에 적합한 질환 또는 질병을 치료하기 위해 환자에 투여될 수 있다.

본 발명의 항체, 또는 이러한 항체 분자 또는 이를 암호화하는 핵산을 포함하는 조성물은 임의의 이러한 방법에서 사용되거나 사용을 위해 제공될 수 있다. 임의의 이러한 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 항체, 또는 항체 또는 항체를 암호화하는 핵산을 포함하는 조성물의 용도도 예상된다. 방법은 전형적으로 항체 또는 조성물을 포유류에 투여하는 단계를 포함한다. 적합한 제형물 및 투여 방법은 본원의 다른 곳에 기재되어 있다.

항체의 예상되는 치료 용도 중 하나는 암의 치료이다. 암은 고형 종양, 예를 들어 신장 세포암(선택적으로 신장 세포 암종, 예를 들어 투명 세포 신장 세포 암종), 두경부암, 흑색종(선택적으로 악성 흑색종), 비소세포 폐암(예를 들어 샘암종), 방광암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 간암, 췌장암, 유방암, 고환 생식 세포 암종, 또는 나열된 것과 같은 고형 종양의 전이일 수 있거나 액체 혈액학적 종양, 예를 들어 림프종(예컨대 호지킨 림프종 또는 비호지킨 림프종, 예를 들어 미만성 거대 B세포 림프종, DLBCL) 또는 백혈병(예를 들어 급성 골수성 백혈병)일 수 있다. 항-ICOS 항체는 흑색종, 두경부암, 비소세포 폐암 그리고 중등도 내지 높은 돌연변이 부하를 갖는 다른 암에서 종양 제거를 향상시킬 수 있다[26]. 일부 구현예에서, 암은 유방암이다. 일부 구현예에서, 암은 삼중 음성 유방암이다. 일부 구현예에서, 암은 두경부 편평 세포 암종이다. 일부 구현예에서, 암은 음경암이다. 일부 구현예에서, 암은 췌장암이다. 일부 구현예에서, 암은 비소세포 폐암이다. 일부 구현예에서, 암은 간세포 암종이다. 일부 구현예에서, 암은 식도암이다. 일부 구현예에서, 암은 위암이다. 일부 구현예에서, 암은 흑색종이다. 일부 구현예에서, 암은 신장 세포 암종이다. 일부 구현예에서, 암은 자궁경부암이다. 일부 구현예에서, 암은 진행성 암이다. 일부 구현예에서, 암은 전이성 암이다.

일부 구현예에서, 하나 이상의 용량의 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 사용한 치료는 부분적인 항-종양 반응을 초래한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 용량의 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 사용한 치료는 완전한 항-종양 반응을 초래한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 용량의 항-ICOS 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 하나 이상의 용량의 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 사용한 치료는 부분적인 항-종양 반응을 초래한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 용량의 항-ICOS 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 하나 이상의 용량의 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 사용한 치료는 완전한 항-종양 반응을 초래한다.

일부 구현예에서, 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 KY1044의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 KY1044의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 KY1044의 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 KY1044의 중쇄 및 경쇄 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-ICOS 항체는 KY1044이다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙이다. 일부 구현예에서, KY1044를 사용한 치료는 항-PD-L1 항체(예를 들어, 아테졸리주맙)의 유효성을 촉진한다.

환자의 종양성 병변에 대한 환자의 면역 반응을 향상시킴으로써 항-ICOS 항체를 사용한 면역치료법은 잠재적으로 말기 질환의 상황에서도 지속적인 치유 또는 장기 관해 가능성을 제공한다.

암은 다양한 질환 그룹이지만, 항-ICOS 항체는 암세포를 정상 조직과 구별하는 돌연변이체 또는 과발현된 에피토프의 인식을 통하여 임의의 암 세포를 죽일 수 있는 잠재력을 가진, 환자 자신의 면역계를 활용하여 다양한 상이한 암을 치료하는 가능성을 제공한다. Teff/Treg 균형을 조절함으로써 항-ICOS 항체는 면역 인식 및 암 세포의 사멸을 가능하게 하고/하거나 촉진할 수 있다. 따라서 항-ICOS 항체는 매우 다양한 암에 유용한 치료제이지만, 항-ICOS 치료법이 특히 적합하고/하거나 다른 치료제가 효과적이지 않을 때 항-ICOS 치료법이 효과적일 수 있는 특정 범주의 암이 존재한다.

이러한 그룹 중 하나는 ICOS 리간드 발현에 양성인 암이다. 흑색종에 대해 기재된 바와 같이[27], 암 세포는 ICOS 리간드의 발현을 획득할 수 있다. ICOS 리간드의 발현은 표면 발현된 리간드가 Treg 상의 ICOS에 결합하여 Treg의 증식 및 활성화를 촉진하고 이에 따라 암에 대한 면역 반응을 억제하므로 세포에 선택적인 장점을 제공할 수 있다. ICOS 리간드를 발현하는 암 세포는 이의 생존을 위해 Treg에 의한 면역계의 이러한 억제에 의존할 수 있고, 이에 따라 Treg를 표적화하는 항-ICOS 항체를 사용한 치료에 취약할 수 있을 것이다. 이는 ICOS 리간드를 자연적으로 발현하는 세포로부터 유래된 암에도 적용된다. 이들 세포에 의한 ICOS 리간드의 지속적인 발현은 면역 억제를 통해 생존 장점을 다시 제공한다. ICOS 리간드를 발현하는 암은 B 세포, 수지상 세포 및 단핵구와 같은 항원 제시 세포로부터 유래될 수 있고, 본원에 언급된 것들과 같은 액체 혈액학적 종양일 수 있다. 흥미롭게도 이러한 유형의 암은 ICOS 및 FOXP3 발현도 높은 것으로 나타났다(TCGA 데이터) - 실시예 6을 참고한다. 본원의 실시예 1은 ICOS 리간드를 발현하는 암성 B 세포(A20 동계 세포)로부터 유래된 종양을 치료하는 데 있어서 예시적인 항-ICOS 항체의 유효성을 실증한다.

따라서, 항-ICOS 항체는 ICOS 리간드의 발현에 대해 양성인 암을 치료하는 방법에서 사용될 수 있다. 추가로, 본 발명에 따른 항-ICOS 항체로 치료될 암은 ICOS 및/또는 FOXP3의 발현에 대해 양성이고 선택적으로 또한 ICOS 리간드를 발현하는 암일 수 있다.

환자는 예를 들어 환자로부터 시험 샘플(예를 들어, 종양 생검)을 채취하고 관심 단백질의 발현을 결정함으로써 암이 관심 단백질(예를 들어, ICOS 리간드, ICOS 및/또는 FOXP3)의 발현에 대해 양성인지 여부를 결정하기 위한 시험을 거칠 수 있다. 암이 하나, 둘 또는 모든 이러한 관심 단백질의 발현에 대해 양성인 것으로 특성규명된 환자가 항-ICOS 항체를 사용한 치료를 위해 선택된다. 본원의 다른 곳에서 논의된 바와 같이, 항-ICOS 항체는 단독치료법으로 또는 하나 이상의 다른 치료제와의 조합으로 사용될 수 있다.

항-ICOS 항체는 또한 이들의 암이 CTLA-4, PD-1, PD-L1, CD137, GITR 또는 CD73과 같은 면역 체크포인트 분자에 대한 항체 또는 다른 약물을 사용한 치료에 불응성인 환자에게 희망을 제공한다. 이러한 면역치료법은 일부 암에 대해 효과적이지만 일부 경우에는 암이 반응하지 않을 수 있거나 항체를 사용한 지속적인 치료에 반응하지 않게 될 수 있다. 면역 체크포인트 억제제에 대한 항체와 마찬가지로 항-ICOS 항체는 환자의 면역계를 조절한다 - 그럼에도 불구하고 항-ICOS 항체는 이러한 다른 항체가 실패하는 경우 성공할 수 있다. A20 B 세포 림프종을 보유하는 동물은 항-ICOS 항체로 치료되어 종양의 성장을 감소시키고, 종양을 축소시키며 실제로 신체에서 종양을 제거할 수 있는 반면, 항-PD-L1 항체를 사용한 치료는 대조군보다 낫지 않음이 본원에 나타난다. A20 세포주도 항-CTLA-4에 내성이 있는 것으로 보고되었다[28].

따라서, 항-ICOS 항체는 하나 이상의 면역치료법, 예컨대 항-CTLA-4 항체, 항-PD1 항체, 항-PD1 L1 항체, 항-CD137 항체, 항-GITR 항체 또는 항-CD73 항체(중 임의의 것 또는 전부)를 사용한 치료에 불응성인 암을 치료하는 방법에서 사용될 수 있다. 항체나 약물을 사용한 치료가 암의 성장을 유의하게 감소시키지 않는 경우, 예를 들어, 종양이 계속 성장하거나 크기가 감소하지 않는 경우 또는 반응 기간 후 종양이 그 성장을 다시 시작하는 경우 암은 항체 또는 다른 약물을 사용한 치료에 불응성인 것으로 특성규명될 수 있다. 치료제에 대한 무반응은 암 세포 사멸 또는 성장 억제에 대해 샘플(예를 들어, 종양 생검 샘플)을 시험함으로써 생체외에서, 및/또는 임상 환경에서 치료법으로 치료된 환자가 치료에 반응하지 않음을 관찰함으로써(예를 들어, MRI를 포함한 영상화 기술을 사용하여) 결정될 수 있다. 환자의 암이 이러한 면역치료법을 사용한 치료에 불응성인 것으로 특성규명된 환자가 항-ICOS 항체를 사용한 치료를 위해 선택된다.

또한, 항-ICOS 항체는 항-CD20 항체를 사용한 치료에 내성이 있는 B 세포 유래 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 항-ICOS 항체는 리툭시맙과 같은 항-CD20 항체를 사용한 치료법에 반응하지 않거나 내성이 된 암에 대한 치료법을 표시한다. 항-ICOS 항체는 이러한 암에 대한 2선(또는 추가 또는 추가적인) 치료로 사용될 수 있다. 항-CD20 항체 내성 암은 B 세포 암, 예를 들어 B 세포 림프종, 예컨대 미만성 거대 B 세포 림프종일 수 있다. 항-CD20에 대한 암의 내성은 항-CD20 항체에 의한 암 세포 사멸 또는 성장 억제에 대해 샘플(예를 들어, 종양 생검 샘플)을 시험함으로써 생체외에서, 및/또는 임상 환경에서 항-CD20 항체로 치료된 환자가 치료에 반응하지 않음을 관찰함으로써 결정될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 암(예를 들어, 종양 생검 샘플)은 CD20의 발현을 평가하기 위해 시험될 수 있으며, CD20 발현의 부재 또는 낮은 수준은 항-CD20 항체에 대한 민감성 상실을 표시한다.

따라서 환자로부터 얻은 샘플이 시험되어 관심 단백질, 예를 들어 ICOS 리간드, ICOS, FOXP3 및/또는 또 다른 치료제(예를 들어, 항수용체 항체)가 유도되는 표적 수용체의 표면 발현을 결정할 수 있다. 표적 수용체는 CD20(리툭시맙과 같은 항-CD20 항체 치료법이 유도됨) 또는 PD1, EGFR, HER2 또는 HER3과 같은 또 다른 수용체일 수 있다. ICOS 리간드, ICOS, FOXP3의 표면 발현 및/또는 표적 수용체의 표면 발현의 결여 또는 상실은 암이 항-ICOS 항체 치료법에 민감하다는 표시이다. 항-ICOS 항체는 환자의 암이 ICOS 리간드, ICOS, FOXP3의 표면 발현 및/또는 표적 수용체의 표면 발현의 결여 또는 상실을 특징으로 하는 환자에 대한 투여를 위해 제공될 수 있으며, 선택적으로 환자는 이전에 항-CTLA4, 항-PD1, 항-PD-L1 또는 표적 수용체에 대한 항체로 치료되었고 예를 들어, 지속적인 또는 갱신된 암 세포 성장, 예를 들어 종양 크기의 증가에 의해 측정되는, 해당 항체를 사용한 치료에 반응하지 않았거나 반응을 중단하였다.

암 세포가 ICOS 리간드, CD20 또는 본원에 언급된 다른 표적 수용체와 같은 단백질의 표면 발현에 대해 양성 반응을 보이는지 여부를 결정하기 위해 임의의 적합한 방법이 사용될 수 있다. 전형적인 방법은 면역조직화학이며, 세포 샘플(예를 들어, 종양 생검 샘플)이 관심 단백질에 대한 항체와 접촉되고 항체의 결합이 표지된 시약 - 전형적으로 1차 항체의 Fc 영역을 인식하며 형광 마커와 같은 검출 가능한 표지를 운반하는 2차 항체를 사용하여 검출된다. 세포 염색 또는 다른 표지 검출에 의해 시각화된 바와 같이 적어도 5%의 세포가 표지된 경우 샘플은 양성 반응을 보인 것으로 선언될 수 있다. 선택적으로 10% 또는 25%와 같은 더 높은 컷오프가 사용될 수 있다. 항체는 일반적으로 과량으로 사용될 것이다. 관심 분자에 대한 시약 항체가 이용 가능하거나 간단한 방법으로 생성될 수 있다. ICOS 리간드를 시험하기 위해 항체 MAB1651은 인간 ICOS 리간드를 인식하는 마우스 IgG로 현재 R&D systems에서 이용 가능하다. CD20 발현을 시험하기 위해 리툭시맙이 사용될 수 있다. ICOS 리간드 또는 관심 표적 수용체의 mRNA 수준 검출은 대안적 기술이다[27].

종양이 항-ICOS 항체를 사용한 치료에 반응할 것이라는 추가 표시는 종양 미세환경에서의 Treg 존재이다. 활성화 Treg는 ICOS-고 및 Foxp3-고 표면 발현을 특징으로 한다. 종양에서 특히 상승된 수의, Treg의 존재는 환자가 항-ICOS 항체를 사용한 치료를 위해 선택될 수 있는 추가 기반을 제공한다. Treg는 예를 들어 면역조직화학(상술한 바와 같이 표적 단백질에 대한 항체를 사용한 후 표지를 검출하는, Foxp3 및 ICOS 둘 모두의 공동 발현에 대한 검정)에 의해 또는 ICOS 및 Foxp3에 대한 표지 항체를 사용하는 FACS에서 사용하기 위한 샘플의 단일 세포 분산에 의해, 종양 생검 샘플에서 생체외 검출될 수 있다.

항-ICOS 항체는 바이러스-유도 암과 같은 감염원과 관련된 암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 이 범주에는 두경부 편평 세포 암종, 자궁경부암, 메르켈 세포 암종 등이 있다. 암과 관련된 바이러스에는 HBV, HCV, HPV(자궁경부암, 구인두암) 및 EBV(버키트 림프종, 위암, 호지킨 림프종, 다른 EBV 양성 B 세포 림프종, 비인두 암종 및 이식 후 림프증식성 질환)가 포함된다. 국제 암 연구 기관(Monograph 100B)은 감염원과 관련된 하기 주요 암 부위를 확인했다:

· 위부(stomach)/위: 헬리오박터 파일로리(Heliobacter pylori)

· 간: B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스(HCV), 오피스토르키스 비베리니(Opisthorchis viverrini), 클로노르키스 시넨시스(Clonorchis sinensis)

· 자궁경: HIV를 갖거나 갖지 않는 인유두종 바이러스(HPV)

· 항문생식기(음경, 외음부, 질, 항문): HIV를 갖거나 갖지 않는 HPV

· 비인두: 엡스타인-바 바이러스(EBV)

· 구인두: 담배 또는 알코올 소비를 갖거나 갖지 않는 HPV

· 카포시 육종: HIV를 갖거나 갖지 않는 인간 헤르페스 바이러스 8형

· 비호지킨 림프종: H. 파일로리, HIV를 갖거나 갖지 않는 EBV, HCV, 인간 T 세포 림프친화 바이러스 1형

· 호지킨 림프종: HIV를 갖거나 갖지 않는 EBV

· 방광: 스키스토소마 해마토비움(Schistosoma haematobium).

본 발명에 따른 항체는 상기 특정된 암과 같은 임의의 이들 감염원과 관련되거나 이에 의해 유도된 암을 치료하는 데 사용될 수 있다.

효과기 T 세포 반응의 자극은 또한 감염성 질환에 대한 면역성 및/또는 환자의 감염성 질환으로부터의 회복에 기여할 수 있다. 따라서, 항-ICOS 항체는 환자에게 항체를 투여함으로써 감염성 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다.

감염성 질환에는 병원체, 예를 들어 박테리아, 진균, 바이러스 또는 원생동물 병원체에 의해 유발되는 질환이 포함되며, 치료는 병원체 감염에 대해 환자의 면역 반응을 촉진하는 것일 수 있다. 세균성 병원체의 예는 결핵이다. 바이러스성 병원체의 예는 B형 간염 및 HIVdl다. 원생동물 병원체의 예로는 P. 팔시파럼(P. falciparum)과 같이 말라리아를 유발하는 플라스모디움 종이 있다.

항체는 감염, 예를 들어 본원에 언급된 임의의 병원체에 의한 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다. 감염은 지속적인 또는 만성 감염일 수 있다. 감염은 국소적 또는 전신적일 수 있다. 병원체와 면역계 사이의 장기간 접촉은 표시된 병원체 항원의 진화 및 변형을 통해 병원체에 의한 면역계의 소진 또는 내성 발달(예를 들어 Treg 수준의 증가 및 Treg에 유리하게 기울어진 Treg:Teff 균형을 통해 나타남) 및/또는 면역 회피를 야기할 수 있다. 이러한 특징은 암에서 발생하는 것으로 여겨지는 유사한 프로세스를 반영한다. 항-ICOS 항체는 Teff 및/또는 본원에 기재된 다른 효과에 유리한 Treg:Teff 비의 조절을 통해 병원체에 의한 감염, 예를 들어 만성 감염을 치료하기 위한 치료적 접근을 제시한다.

치료는 감염성 질환 또는 감염을 갖는 것으로 진단된 환자에 대한 것일 수 있다. 대안적으로, 치료는 예방적일 수 있고, 예를 들어 본원의 다른 곳에서 기재된 바와 같이 백신으로서, 질환에 걸리는 것을 방지하기 위해 환자에 투여될 수 있다.

또한 면역 반응, 특히 IFNγ 의존적 전신 면역 반응이 알츠하이머병 및 신경염증 구성요소를 일부로서 공유하는 다른 CNS 병리의 치료에 유익할 수 있다고 제안되었다[29]. WO2015/136541에서는 항-PD-1 항체를 사용한 알츠하이머병의 치료를 제안했다. 항-ICOS 항체는 선택적으로 하나 이상의 다른 면역조절제(예를 들어, PD-1에 대한 항체)와의 조합으로, 알츠하이머병 또는 다른 신경변성 질환의 치료에 사용될 수 있다.

1.6.13. 조합 치료법

항-CTLA4, 항-PD1 또는 항-PDL1과 같은 면역조절 항체, 특히 Fc 효과기 기능이 있는 항체를 사용한 치료는 면역억제 세포를 고도로 발현하는 ICOS의 추가 고갈이 유익한 환경을 생성할 수 있다. 그 치료 효과를 향상시키기 위해 항-ICOS 항체를 이러한 면역조절제와 조합하는 것이 유리할 수 있다.

면역조절 항체(예를 들어, 항-PDL-1, 항-PD-1, 항-CTLA-4)로 치료된 환자는 항-ICOS 항체로의 치료로부터 특히 이점을 얻을 수 있다. 이에 대한 한 가지 이유는 면역조절 항체가 환자에서 ICOS 양성 Treg(예를 들어, 종양내 Treg)의 수를 증가시킬 수 있다는 것이다. 이 효과는 재조합 IL-2와 같은 다른 특정 치료제로도 관찰된다. 항-ICOS 항체는 환자를 또 다른 치료제로 치료함으로써 초래되는 ICOS+ Treg(예를 들어, 종양내 Treg)의 급증 또는 상승을 감소 및/또는 역전시킬 수 있다. 따라서 항-ICOS 항체를 사용한 치료를 위해 선택된 환자는 제1 치료제로 이미 치료를 받은 환자일 수 있으며, 제1 치료제는 항체(예를 들어, 면역조절제 항체) 또는 환자의 ICOS+ Treg 수를 증가시키는 다른 제제(예를 들어, IL-2)이다.

항-ICOS 항체가 조합될 수 있는 면역조절제에는 PDL1(예를 들어, 아벨루맙), PD-1(예를 들어, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙) 또는 CTLA-4(예를 들어, 이필리무맙 또는 트레멜리무맙) 중 임의의 것에 대한 항체가 포함된다. 항-ICOS 항체는 피딜리주맙과 조합될 수 있다. 다른 구현예에서, 항-ICOS 항체는 항-CTLA-4 항체와 조합으로 투여되지 않고/않거나 선택적으로 항-CTLA-4 항체가 아닌 치료 항체와의 조합으로 투여된다.

예를 들어, 항-ICOS 항체는 항-PDL1 항체와 조합 치료법에서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 항-ICOS 항체는 ADCC, ADCP 및/또는 CDC를 매개하는 항체이다. 바람직하게는, 항-PDL1 항체는 ADCC, ADCP 및/또는 CDC를 매개하는 항체이다. 이러한 조합 치료법의 한 예는 항-ICOS 항체를 항-PDL1 항체와의 투여이며, 두 항체 모두 효과기 양성 불변 영역을 갖는다. 따라서, 항-ICOS 항체 및 항-PDL1 항체 둘 모두는 ADCC, CDC 및/또는 ADCP를 매개할 수 있다. Fc 효과기 기능 및 불변 영역의 선택은 본원의 다른 곳에 상세히 기재되어 있지만, 한 예로서 항-ICOS 인간 IgG1이 항-PD-L1 인간 IgG1과 조합될 수 있다. 항-ICOS 항체 및/또는 항-PD-L1 항체는 야생형 인간 IgG1 불변 영역을 포함할 수 있다. 대안적으로, 항체의 효과기 양성 불변 영역은 향상된 효과기 기능, 예를 들어 향상된 CDC, ADCC 및/또는 ADCP를 위해 조작된 것일 수 있다. 야생형 인간 IgG1 서열 및 효과기 기능을 변경하는 돌연변이를 포함하는 예시적인 항체 불변 영역은 본원의 다른 곳에서 상세히 논의된다.

항-ICOS 항체와 조합될 수 있는 항-PDL1 항체에는 다음이 포함된다:

· PD-1의 PDL1에 대한 결합을 억제하고/하거나 선택적으로 효과기 양성 인간 IgG1로서 PDL1을 억제하는 항-PDL1 항체;

· PD-1의 PDL1 및/또는 PDL2에 대한 결합을 억제하는 항-PD-1 항체;

· PD-1이 PDL-1에 결합하는 것을 억제하는 인간 IgG1 항체인 아벨루맙. WO2013/079174를 참고한다;

· 돌연변이 L234A, L235A 및 331을 갖는 변이체 인간 IgG1 항체인 두르발루맙(또는 "MEDI4736"). WO2011/066389를 참고한다;

· 돌연변이 N297A, D356E 및 L358M을 갖는 변이체 인간 IgG1 항체인 아테졸리주맙. US2010/0203056을 참고한다;

· 돌연변이 S228P를 포함하는 인간 IgG4 항체인 BMS-936559. WO2007/005874를 참고한다.

일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙이다.

항-PD-L1 항체의 여러 추가 예가 본원에 개시되어 있으며 다른 것들은 당업계에 알려져 있다. 본원에 언급된 많은 항-PD-L1 항체에 대한 특성규명 데이터는 US9,567,399 및 US9,617,338에 공개되었으며, 둘 모두는 본원에 참조로 포함된다. 예시적인 항-PD-L1 항체는 US9,567,399 또는 US9,617,338에 제시된 바와 같은 1D05, 84G09, 1D05 HC 돌연변이체 1, 1D05 HC 돌연변이체 2, 1D05 HC 돌연변이체 3, 1D05 HC 돌연변이체 4, 1D05 LC 돌연변이체 1, 1D05 LC 돌연변이체 2, 1D05 LC 돌연변이체 3, 411B08, 411C04, 411D07, 385F01, 386H03, 389A03, 413D08, 413G05, 413F09, 414B06 또는 416E01 중 임의의 것의 HCDR 및/또는 LCDR을 포함하는 VH 및/또는 VL 도메인을 갖는다. 항체는 임의의 이들 항체의 VH 및 VL 도메인을 포함할 수 있고, 선택적으로 임의의 이들 항체의 중쇄 및/또는 경쇄 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및/또는 경쇄를 포함할 수 있다. 이러한 항-PD-L1 항체의 VH 및 VL 도메인은 본원의 다른 곳에서 추가로 기재된다.

추가의 예시적인 항-PD-L1 항체는 WO2017/034916, WO2017/020291, WO2017/020858, WO2017/020801, WO2016/111645, WO2016/197367, WO2016/061142, WO2016/149201, WO2016/000619, WO2016/160792, WO2016/022630, WO2016/007235, WO2015/179654, WO2015/173267, WO2015/181342, WO2015/109124, WO2015/112805, WO2015/061668, WO2014/159562, WO2014/165082, WO2014/100079, WO2014/055897, WO2013/181634, WO2013/173223, WO2013/079174, WO2012/145493, WO2011/066389, WO2010/077634, WO2010/036959, WO2010/089411 및 WO2007/005874 중 임의의 것에 개시된 KN-035, CA-170, FAZ-053, M7824, ABBV-368, LY-3300054, GNS-1480, YW243.55.S70, REGN3504, 또는 항-PD-L1 항체의 HCDR 및/또는 LCDR을 포함하는 VH 및/또는 VL 도메인을 갖는다. 항체는 이들 항체 중 임의의 것의 VH 및 VL 도메인을 포함할 수 있고, 선택적으로 이들 항체 중 임의의 것의 중쇄 및/또는 경쇄 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및/또는 경쇄를 포함할 수 있다. 항-PD-L1과의 조합 치료법에서 사용되는 항-ICOS 항체는 본원에 개시된 바와 같은 본 발명의 항체일 수 있다. 대안적으로, 항-ICOS 항체는 임의의 하기 공보에 개시된 항-ICOS 항체의 CDR, 또는 VH 및/또는 VL 도메인을 포함할 수 있다:

WO2016154177, US2016304610 - 예를 들어, 항체 7F12, 37A10, 35A9, 36E10, 16G10, 37A10S713, 37A10S714, 37A10S715, 37A10S716, 37A10S717, 37A10S718, 16G10S71, 16G10S72, 16G10S73, 16G10S83, 35A9S79, 35A9S710, 또는 35A9S89 중 임의의 것;

WO16120789, US2016215059 - 예를 들어 422.2 및/또는 H2L5로 알려진 항체;

WO14033327, EP2892928, US2015239978 - 예를 들어 314-8로 알려진 및/또는 하이브리도마 CNCM I-4180으로부터 생산된 항체;

WO12131004, EP2691419, US9376493, US20160264666 - 예를 들어 항체 Icos145-1 및/또는 하이브리도마 CNCM I-4179에 의해 생산된 항체;

WO10056804 - 예를 들어 항체 JMAb 136 또는 "136";

WO9915553, EP1017723B1, US7259247, US7132099, US7125551, US7306800, US7722872, WO05103086, EP1740617, US8318905, US8916155 - 예를 들어 항체 MIC-944 또는 9F3;

WO983821, US7932358B2, US2002156242, EP0984023, EP1502920, US7030225, US7045615, US7279560, US7226909, US7196175, US7932358, US8389690, WO02070010, EP1286668, EP1374901, US7438905, US7438905, WO0187981, EP1158004, US6803039, US7166283, US7988965, WO0115732, EP1125585, US7465445, US7998478 - 예를 들어 임의의 JMAb 항체, 예를 들어 JMAb-124, JMAb-126, JMAb-127, JMAb-128, JMAb-135, JMAb-136, JMAb-137, JMAb-138, JMAb-139, JMAb-140, JMAb-141 중 임의의 것, 예를 들어, JMAb136;

WO2014/089113 - 예를 들어 항체 17G9;

WO12174338;

US2016145344;

WO11020024, EP2464661, US2016002336, US2016024211, US8840889;

US8497244.

항-ICOS 항체는 선택적으로 WO2016154177에 개시된 바와 같이 37A10S713의 CDR을 포함한다. 이는 37A10S713의 VH 및 VL 도메인을 포함할 수 있고, 선택적으로 37A10S713의 항체 중쇄 및 경쇄를 가질 수 있다.

항-ICOS 항체와 면역조절제의 조합은 단독치료법과 비교하여 증가된 치료 효과를 제공할 수 있고, 더 낮은 용량의 면역조절제(들)로 치료 이익을 달성할 수 있도록 할 수 있다. 따라서, 예를 들어 항-ICOS 항체와 조합으로 사용되는 항체(예를 들어 항-PD-L1 항체, 선택적으로 이필리무맙 또는 아테졸리주맙)는 보다 일반적인 10 mg/kg의 용량보다는 3 mg/kg으로 투약될 수 있다. 항-PD-L1 항체 또는 다른 항체의 투여 요법에는 총 4회 용량에 대해 3주마다 90분 기간에 걸친 정맥내 투여가 관여할 수 있다.

항-ICOS 항체는 항-PD-L1 항체를 사용한 치료에 대한 종양의 민감도를 증가시키기 위해 사용될 수 있으며, 이는 항-PD-L1 항체가 치료적 이점을 발휘하는 용량의 감소로 인식될 수 있다. 따라서, 항-ICOS 항체는 환자의 암 또는 종양을 치료하는 데 효과적인 항-PD-L1 항체의 용량을 감소시키기 위해 환자에 투여될 수 있다. 항-ICOS 항체의 투여는 항-PD-L1 항체가 항-ICOS 없이 투여될 때의 투여량과 비교하여 해당 환자에 대한 항-PD-L1 항체 투여의 권장되거나 요구되는 투여량을 예를 들어 75%, 50%, 25%, 20%, 10% 이하로 감소시킬 수 있다. 환자는 본원에 기재된 바와 같은 조합 치료법에서 항-ICOS 항체 및 항-PD-L1 항체의 투여에 의해 치료될 수 있다.

항-PD-L1과 항-ICOS를 조합하는 것의 이점은 단독치료법으로 사용하는 경우와 비교될 때 각 제제의 투여량을 줄이는 데까지 확장될 수 있다. 항-PD-L1 항체는 항-ICOS 항체가 치료적 이점을 발휘하는 용량을 감소시키기 위해 사용될 수 있으며, 이에 따라 환자에 투여되어 환자의 암 또는 종양을 치료하는 데 효과적인 항-ICOS 항체의 용량을 감소시킬 수 있다. 따라서, 항-PD-L1 항체는 항-ICOS 항체가 항-PD-L1 없이 투여될 때의 투여량과 비교하여 해당 환자에 대한 항-ICOS 항체 투여의 권장되거나 요구되는 투여량을, 예를 들어, 75%, 50%, 25%, 20%, 10% 이하로 감소시킬 수 있다. 환자는 본원에 기재된 바와 같은 조합 치료법에서 항-ICOS 항체 및 항-PD-L1 항체의 투여에 의해 치료될 수 있다.

본원의 다른 곳에서 논의된 바와 같이, 항-PD-L1 항체, 특히 효과기 양성 Fc를 갖는 항체를 사용한 치료는 Teff 세포 상에서 ICOS의 발현을 증가시키지 않는 것으로 보인다. 이는 이러한 항체를 효과기 양성 항-ICOS 항체와 조합으로 투여할 때 유리하며, Teff 상의 ICOS 발현의 증가는 바람직하지 않게 이들 세포를 항-ICOS 항체에 의한 고갈에 더 민감하게 만들 것이다. 따라서 항-PD-L1과의 조합으로. 항-ICOS 치료법은 Treg와 비교하여 Teff 상에서 ICOS의 차별적 발현을 활용하여 고갈에 대해 ICOS-고 Treg를 우선적으로 표적화할 수 있다. 이는 결과적으로 TEff의 억제를 완화하고 환자의 효과기 T 세포 반응을 촉진하는 순 효과를 갖는다. T 세포 상의 ICOS의 발현에 대한 면역 체크포인트 분자를 표적화하는 효과도 이전에 연구되었다 - 참고문헌 [30]의 도 S6C를 참고하며(보충 자료), CTLA-4 항체 및/또는 항-PD-1 항체를 사용한 치료는 ICOS를 발현하는 CD4+ Treg의 백분율을 증가시키는 것으로 보고되었다. Treg 및 Teff에서 ICOS 발현에 대한 치료제의 효과는 항-ICOS 항체와 조합으로 사용하기 위한 적절한 제제를 선택하는 데 있어서 요인이 될 수 있으며, 항-ICOS 항체의 효과는 Treg 대 Teff 상의 ICOS의 큰 차별적 발현이 존재하는 조건 하에 향상될 수 있음을 주지한다.

본원에 기재된 바와 같이, 항-ICOS 항체의 단일 용량은 특히 항-PD-L1 항체와 같은 다른 치료제와의 조합으로, 치료 효과를 제공하기에 충분할 수 있다. 종양 치료법에서, 이러한 단일 용량 이점에 대한 기저 근거는 항-ICOS 항체가 종양을 면역 공격 및/또는 언급된 것들과 같은 다른 면역조절제의 효과에 더 민감하게 만들기에 충분하도록 종양의 미세환경을 재설정하거나 변경함으로써 적어도 부분적으로 그 효과를 매개한다는 것일 수 있다. 종양 미세환경 재설정은 예를 들어 ICOS 양성 종양 침윤 T-reg의 고갈을 통해 유발된다. 따라서, 예를 들어, 환자는 단일 용량의 항-ICOS 항체에 이어 하나의 또는 다중 용량의 항-PD-L1 항체로 치료될 수 있다. 치료 지속기간, 예를 들어 6개월 또는 1년에 걸쳐, 항-ICOS 항체는 단일 용량으로 투여될 수 있는 반면, 다른 효능제, 예를 들어 항-PD-L1 항체는 선택적으로 해당 치료 지속기간에 걸쳐 여러 번 투여되며, 바람직하게는 항-ICOS 항체를 사용한 치료 후에 적어도 하나의 이러한 용량이 투여된다.

조합 치료법의 추가 예에는 항-ICOS 항체와 다음의 조합이 포함된다:

- 아데노신 A2A 수용체의 길항제("A2AR 억제제");

- CD137 효능제(예를 들어, 효능제 항체);

- 트립토판의 분해를 촉매하는 효소 인돌아민-2,3 디옥시게나제의 길항제("IDO 억제제"). IDO는 수지상 세포 및 대식구에서 활성화되는 면역 체크포인트로, 면역 억제/관용성에 기여한다.

항-ICOS 항체는 IL-2(예를 들어, 알데스류킨과 같은 재조합 IL-2)와의 조합 치료법에서 사용될 수 있다. IL-2는 높은 용량(HD)으로 투여될 수 있다. 전형적인 HD IL-2 치료법은 치료법 주기당 500,000 IU/kg 초과의 볼루스 주입, 예를 들어 600,000 또는 720,000 IU/kg의 볼루스 주입이 관여되며, 10 내지 15회의 이러한 볼루스 주입이 5 내지 10시간의 간격으로, 예를 들어 8시간마다 최대 15회 볼루스 주입이 주어지고, 최대 6 내지 8주기 동안 대략 14 내지 21일마다 치료법 주기를 반복한다. HD IL-2 치료법은 종양, 특히 흑색종(예를 들어, 전이성 흑색종) 및 신장 세포 암종을 치료하는 데 성공적이었지만, 그 사용은 중증 유해 효과를 유발할 수 있는 IL-2의 높은 독성으로 제한된다.

높은 용량의 IL-2를 사용한 치료는 암 환자에서 ICOS 양성 Treg의 집단을 증가시키는 것으로 나타났다[31]. HD IL-2 치료법의 첫 번째 주기 후 ICOS+ TReg의 이러한 증가는 더 나쁜 임상 결과와 상관관계가 있는 것으로 보고되었다 - ICOS+ Treg의 수가 높을수록 예후가 더 나쁘다. IL-2 변이체 F42K는 ICOS+ Treg 세포의 이러한 바람직하지 않은 증가를 회피하기 위한 대안적 치료법으로 제안되었다[32]. 그러나 또 다른 접근은 본 발명에 따른 항체를 2선 치료제로 사용하여 ICOS+ T reg의 증가를 활용할 것이다.

IL-2 치료법을 항-ICOS 항체와 조합하여 ICOS를 고도로 발현하는 TReg를 표적화하는 항-ICOS 항체의 능력을 활용하고 이들 세포를 억제하고 IL-2 치료법을 받는 환자의 예후를 개선하는 것이 유익할 수 있다. IL-2와 항-ICOS 항체의 병용 투여는 치료되는 환자 집단에서 유해 사례를 회피하거나 감소시키면서 반응률을 증가시킬 수 있다. 이 조합은 IL-2 단독치료법과 비교하여 IL-2를 더 낮은 용량으로 사용할 수 있도록 허용하여 IL-2 치료법으로부터 발생하는 유해 사례의 위험 또는 수준을 감소시키면서 임상적 이점(예를 들어, 종양 성장 감소, 고형 종양의 제거 및/또는 전이의 감소)을 유지하거나 향상시킬 수 있다. 이러한 방식으로 항-ICOS의 추가는 높은 용량(HD) IL-2이든 낮은 용량(LD) IL-2이든 관계없이 IL-2를 제공받는 환자의 치료를 개선할 수 있다.

따라서, 본 발명의 한 양태는 환자에게 항-ICOS 항체를 투여함으로써 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 환자는 또한 IL-2, 예를 들어 HD IL-2로 치료된다. 본 발명의 또 다른 양태는 환자를 치료하는 데 사용하기 위한 항-ICOS 항체이며, 환자는 또한 IL-2, 예를 들어 HD IL-2로 치료된다. 항-ICOS 항체는 2선 치료법으로 사용될 수 있다. 따라서, 환자는 IL-2로 치료되었고, 예를 들어 적어도 1주기의 HD IL-2 치료법을 제공받았고 ICOS+ Treg의 수준이 증가된 환자일 수 있다. ICOS, Foxp3, ICOSL 및 선택적으로 하나 이상의 추가 관심 마커에 대해 양성인 세포를 검출하기 위해 본원의 다른 곳에서 기재된 바와 같이 면역조직화학 또는 FACS를 사용하여 암 세포 샘플, 예를 들어 종양 생검 샘플에 대해 검정이 수행될 수 있다. 방법은 IL-2 치료 후 환자가 증가된 수준의 ICOS+ Treg을 갖는지(예를 들어, 말초혈 또는 종양 생검에서) 결정하는 단계를 포함할 수 있으며, 증가된 수준은 환자가 항-ICOS 항체를 사용한 치료로부터 이익을 얻을 것임을 나타낸다. Treg의 증가는 대조군(치료되지 않은) 개체 또는 IL-2 치료법 전 환자와 대비될 수 있다. 상승된 Treg를 갖는 이러한 환자는 지속적인 IL-2 치료 단독으로는 이익을 얻지 못할 수 있지만 항-ICOS 항체와 IL-2 치료법의 조합 또는 항-ICOS 항체만으로의 치료가 치료 이익을 제공하는 그룹을 나타낸다. 따라서, 환자가 증가된 수준의 ICOS+ Treg을 갖는 긍정적인 결정 이후, 항-ICOS 항체 및/또는 추가 IL-2 치료법이 투여될 수 있다. 항-ICOS 항체를 사용한 치료는 이러한 환자의 다른 T 세포 집단에 비해 ICOS+ Treg를 선택적으로 표적화하고 고갈시킬 수 있다. 이는 이들 세포에 의해 매개되는 면역억제를 완화하고 이에 따라 표적 세포, 예를 들어 종양 세포 또는 감염된 세포에 대한 Teff의 활성을 향상시킴으로써 치료 효과를 제공한다.

항-ICOS 항체 및 IL-2와의 조합 치료법은 본원에 기재된 임의의 치료 적응증에 대해, 특히 종양, 예를 들어 전이성 흑색종과 같은 흑색종 또는 신장 세포 암종을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 한 예에서, 항-ICOS 항체로 치료된 환자는 전이성 흑색종을 제시하고 IL-2, 예를 들어 HD IL-2 치료법 또는 LD IL-2 치료법으로 치료된 환자이다.

일반적으로, 항-ICOS 항체가 제1 치료제(예를 들어, 면역조절제 항체) 또는 다른 제제(예를 들어, IL-2)로 치료를 받은 환자에 투여되는 경우, 항-ICOS 항체는 예를 들어 제1 치료제 투여 후 24시간, 48시간, 72시간, 1주 또는 2주의 최소 기간 후에 투여될 수 있다. 항-ICOS 항체는 제1 치료제의 투여 후 2, 3, 4 또는 5주 이내에 투여될 수 있다. 환자의 순응도를 높이고 비용을 절감하기 위해, 투여되는 치료 횟수를 최소화하는 것이 바람직할 수 있지만 이는 언제든지 어느 한 제제의 추가 투여를 배제하지 않는다. 오히려, 투여의 상대적 시기는 이의 조합 효과를 향상시키기 위해 선택될 것이며, 제1 치료제는 항-ICOS 항체의 효과가 특히 유리한 면역학적 환경(예를 들어, 상승된 ICOS+ Treg 또는 아래 논의된 항원 방출)을 생성한다. 따라서, 제1 치료제 및 이어서 항-ICOS 항체의 순차적 투여는 제1 제제가 작용할 시간을 허용하여 항-ICOS 항체가 그 향상된 효과를 나타낼 수 있는 생체내 조건을 생성할 수 있다. 동시 또는 순차적 조합 치료를 포함한 다양한 투여 요법이 본원에 기재되어 있으며 적절하게 활용될 수 있다. 제1 치료제가 환자에서 ICOS+ Treg의 수를 증가시키는 경우, 환자에 대한 치료 요법은 환자가 증가된 수의 ICOS+ Treg를 가짐을 결정하고 그 다음 항-ICOS 항체를 투여하는 것을 포함할 수 있다.

주지된 바와 같이, 조합 치료법에서 항-ICOS 항체의 사용은 치료제의 유효 용량을 감소시키고/시키거나 환자에서 ICOS+ Treg을 증가시키는 치료제의 유해 효과에 대응하는 장점을 제공할 수 있다. "면역학적 세포 사멸"을 통해 표적 세포로부터 항원의 방출을 유발하는 제1 치료제를 선택하고 제1 치료제를 항-ICOS 항체와 조합으로 투여하는 것을 통해 추가 치료 이점이 달성될 수 있다. 주지된 바와 같이, 항-ICOS 항체의 투여는 제1 치료제의 투여를 순차적으로 따를 수 있으며, 2개의 제제의 투여는 상기 논의된 바와 같이 특정 시간 윈도우에 의해 분리된다.

면역학적 세포 사멸은 아폽토시스와 대조되는, 인식되는 세포 사멸 방식이다. 이는 세포로부터 ATP 및 HMGB1의 방출 및 원형질막 상의 칼레티쿨린의 노출을 특징으로 한다[33, 34].

표적 조직 또는 표적 세포에서의 면역학적 세포 사멸은 항원 제시 세포에 의한 세포의 포식작용(engulfment)을 촉진하여 표적 세포로부터의 항원 표시를 초래하고, 이는 결과적으로 항원 특이적 Teff 세포를 유도한다. 항-ICOS 항체는 Teff 세포 상에서 ICOS의 효능제로 작용하여 Teff 반응의 규모 및/또는 지속기간을 증가시킬 수 있다. 또한, 항-ICOS 항체에서 Fc 효과기 기능이 활성화된 경우(예를 들어, 인간 IgG1 항체), 항-ICOS 항체는 항원-특이적 Treg의 고갈을 유발할 수 있다. 따라서 이러한 효과 중 하나 또는 둘 모두의 조합을 통해 Teff와 Treg 세포 사이의 균형이 Teff 활성 향상에 유리하게 조절된다. 항-ICOS 항체를 표적 조직 또는 세포 유형, 예컨대 종양 또는 암 세포에서 면역학적 세포 사멸을 유도하여 표적 조직 또는 세포에 대한 환자의 면역 반응을 촉진하는 치료와 조합하여 백신 항원이 생체내에서 생성되는 백신접종의 한 형태를 표시한다.

따라서, 본 발명의 한 양태는 이의 암 세포에 대한 환자의 생체내 백신접종에 의해 환자의 암을 치료하는 방법이다. 본 발명의 또 다른 양태는 이러한 방법에서 사용하기 위한 항-ICOS 항체이다. 항-ICOS 항체는 다음 단계를 포함하는 방법에서 사용될 수 있다:

암 세포의 면역학적 세포 사멸을 유발하는 치료법으로 환자를 치료하여 항원 특이적 효과기 T 세포에 대한 항원 제시를 초래하는 단계, 및

항-ICOS 항체를 환자에 투여하는 단계로서, 항-ICOS 항체는 암 세포에 대한 항원-특이적 효과기 T 세포 반응을 향상시키는, 단계.

면역학적 세포 사멸을 유도하는 치료법에는 방사선(예를 들어, UVC 광선 또는 γ선을 사용한 세포의 이온화 조사), 화학치료제(예를 들어, 옥살리플라틴, 독소루비신, 이다루비신 또는 미톡산트론과 같은 안트라사이클린, 플로레틴 또는 피마르산과 같은 BK 채널 효능제, 보르테조밉, 강심 배당체, 사이클로포스파미드, 미토마이신을 포함하는 GADD34/PP1 억제제, 히페리신을 포함하는 PDT, 폴리이노신-폴리시티딜산, 5-플루오로우라실, 젬시타빈, 게피티닙, 에를로티닙 또는 시스플라틴을 포함하는 탑시가르긴) 및 종양 관련 항원에 대한 항체가 포함된다. 종양 관련 항원은 동일한 조직의 비종양 세포에 비해 종양 세포에 의해 과발현되는 임의의 항원, 예를 들어 HER2, CD20, EGFR일 수 있다. 적합한 항체에는 허셉틴(항-HER2), 리툭시맙(항-CD20) 또는 세툭시맙(항-EGFR)이 포함된다.

따라서, 일부 구현예에서, 항-ICOS 항체를 하나 이상의 이러한 치료와 조합하는 것이 유리하다. 선택적으로, 항-ICOS 항체는 이미 이러한 치료를 받은 환자에 투여된다. 항-ICOS 항체는 일정 기간 후, 예를 들어 면역학적 세포 사멸을 유도하는 치료 24시간, 48시간, 72시간, 1주 또는 2주 후, 예를 들어 치료 24 내지 72시간 후에 투여될 수 있다. 항-ICOS 항체는 치료 후 2, 3, 4 또는 5주 이내에 투여될 수 있다. 조합 치료법을 위한 다른 요법은 본원의 다른 곳에서 논의된다.

"생체내 백신접종"이 상술되었지만, 종양 세포를 치료하여 생체외에서 면역학적 세포 사멸을 유도하는 것도 가능하며, 그 후 세포가 환자에 재도입될 수 있다. 면역학적 세포 사멸을 유도하는 제제 또는 치료를 환자에 직접 투여하는 것보다는, 치료된 종양 세포가 환자에 투여된다. 환자의 치료는 상술된 투여 요법에 따를 수 있다.

이미 주지된 바와 같이, 항-ICOS 항체의 단일 용량은 치료 이점을 제공하기에 충분할 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 치료 방법에서, 항-ICOS 항체는 선택적으로 단일 용량으로 투여된다. 항-ICOS 항체의 단일 용량은 환자의 Treg를 고갈시킬 수 있으며, 그 결과 암과 같은 질환에서 유익한 효과를 갖는다. Treg의 일시적인 절제는 종양 진행 감소, 확립된 종양 및 전이 치료, 그리고 생존 연장을 포함하는 항-종양 효과를 가지며 종양 조사의 치료 효과를 향상시킬 수 있음이 이전에 보고되었다[35]. 단일 용량의 항-ICOS 투여는 이러한 Treg 고갈을 제공할 수 있으며, 방사선 치료법과 같이 조합으로 사용되는 다른 치료 접근의 효과를 향상시키기 위해 사용될 수 있다.

1.6.14. PD-L1에 대한 항체

별도 치료제로서 또는 본원에 기재된 바와 같은 다중특이적 항체에서 항-ICOS 항체와 조합으로 사용하기 위한 PD-L1에 대한 항체는 임의의 항-PD-L1 항체의 항원-결합 부위를 포함할 수 있다. 항-PD-L1 항체의 여러 예가 본원에 개시되어 있고 다른 것들은 당업계에 알려져 있다. 본원에 언급된 여러 항-PD-L1 항체에 대한 특성규명 데이터는 US9,567,399 및 US9,617,338에 공개되었으며, 둘 모두 본원에 참조로 포함된다.

1D05는 Seq ID No: 27(IMGT) 또는 Seq ID No: 30(Kabat)의 CDRH1 아미노산 서열, Seq ID No: 28(IMGT) 또는 Seq ID No: 31(Kabat)의 CDRH2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 29(IMGT) 또는 Seq ID No: 32(Kabat)의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 33의 중쇄 가변 영역(V_H) 아미노산 서열을 갖는다. V_H 도메인의 중쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 34이다. 1D05는 Seq ID No: 37(IMGT) 또는 Seq ID No: 40(Kabat)의 CDRL1 아미노산 서열, Seq ID No: 38(IMGT) 또는 Seq ID No: 41(Kabat)의 CDRL2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 39(IMGT) 또는 Seq ID No: 42(Kabat)의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 43의 경쇄 가변 영역(V_L) 아미노산 서열을 갖는다. V_L 도메인의 경쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 44이다. V_H 도메인은 본원에 기재된 임의의 중쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 193, Seq ID No: 195, Seq ID No: 197, Seq ID No: 199, Seq ID No: 201, Seq ID No: 203, Seq ID No: 205, Seq ID No: 340, Seq ID No: 524, Seq ID No: 526, Seq ID No: 528, Seq ID No: 530, Seq ID No: 532 또는 Seq ID No: 534와 조합될 수 있다. V_L 도메인은 본원에 기재된 임의의 경쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 536 및 538과 조합될 수 있다. 전장 중쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 35(중쇄 핵산 서열 Seq ID No: 36)이다. 전장 경쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 45(경쇄 핵산 서열 Seq ID No: 46)이다.

84G09는 Seq ID No: 7(IMGT) 또는 Seq ID No: 10(Kabat)의 CDRH1 아미노산 서열, Seq ID No: 8(IMGT) 또는 Seq ID No: 11(Kabat)의 CDRH2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 9(IMGT) 또는 Seq ID No: 12(Kabat)의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 13의 중쇄 가변(V_H) 영역 아미노산 서열을 갖는다. V_H 도메인의 중쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 14이다. 84G09는 Seq ID No: 17(IMGT) 또는 Seq ID No: 20(Kabat)의 CDRL1 아미노산 서열, Seq ID No: 18(IMGT) 또는 Seq ID No: 21(Kabat)의 CDRL2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 19(IMGT) 또는 Seq ID No: 22(Kabat)의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 23의 경쇄 가변 영역(V_L) 아미노산 서열을 갖는다. V_L 도메인의 경쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 24이다. V_H 도메인은 본원에 기재된 임의의 중쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 193, Seq ID No: 195, Seq ID No: 197, Seq ID No: 199, Seq ID No: 201, Seq ID No: 203, Seq ID No: 205, Seq ID No: 340, Seq ID No: 524, Seq ID No: 526, Seq ID No: 528, Seq ID No: 530, Seq ID No: 532 또는 Seq ID No: 534와 조합될 수 있다. V_L 도메인은 본원에 기재된 임의의 경쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 536 및538과 조합될 수 있다. 전장 중쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 15(중쇄 핵산 서열 Seq ID No: 16)이다. 전장 경쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 25(경쇄 핵산 서열 Seq ID No: 26)이다.

1D05 HC 돌연변이체 1은 Seq ID No: 27(IMGT) 또는 Seq ID No: 30(Kabat)의 CDRH1 아미노산 서열, Seq ID No: 28(IMGT) 또는 Seq ID No: 31(Kabat)의 CDRH2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 29(IMGT) 또는 Seq ID No: 32(Kabat)의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 47의 중쇄 가변(V_H) 영역 아미노산 서열을 갖는다. 1D05 HC 돌연변이체 1은 Seq ID No: 37(IMGT) 또는 Seq ID No: 40(Kabat)의 CDRL1 아미노산 서열, Seq ID No: 38(IMGT) 또는 Seq ID No: 41(Kabat)의 CDRL2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 39(IMGT) 또는 Seq ID No: 42(Kabat)의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 43의 경쇄 가변 영역(V_L) 아미노산 서열을 갖는다. V_L 도메인의 경쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 44이다. V_H 도메인은 본원에 기재된 임의의 중쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 193, Seq ID No: 195, Seq ID No: 197, Seq ID No: 199, Seq ID No: 201, Seq ID No: 203, Seq ID No: 205, Seq ID No: 340, Seq ID No: 524, Seq ID No: 526, Seq ID No: 528, Seq ID No: 530, Seq ID No: 532 또는 Seq ID No: 534와 조합될 수 있다. V_L 도메인은 본원에 기재된 임의의 경쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 536 및538과 조합될 수 있다. 전장 경쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 45(경쇄 핵산 서열 Seq ID No: 46)이다.

1D05 HC 돌연변이체 2는 Seq ID No: 27(IMGT) 또는 Seq ID No: 30(Kabat)의 CDRH1 아미노산 서열, Seq ID No: 28(IMGT) 또는 Seq ID No: 31(Kabat)의 CDRH2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 29(IMGT) 또는 Seq ID No: 32(Kabat)의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 48의 중쇄 가변(V_H)영역 아미노산 서열을 갖는다. 1D05 HC 돌연변이체 2는 Seq ID No: 37(IMGT) 또는 Seq ID No: 40(Kabat)의 CDRL1 아미노산 서열, Seq ID No: 38(IMGT) 또는 Seq ID No: 41(Kabat)의 CDRL2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 39(IMGT) 또는 Seq ID No: 42(Kabat)의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 43의 경쇄 가변 영역(V_L) 아미노산 서열을 갖는다. V_L 도메인의 경쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 44이다. V_H 도메인은 본원에 기재된 임의의 중쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 193, Seq ID No: 195, Seq ID No: 197, Seq ID No: 199, Seq ID No: 201, Seq ID No: 203, Seq ID No: 205, Seq ID No: 340, Seq ID No: 524, Seq ID No: 526, Seq ID No: 528, Seq ID No: 530, Seq ID No: 532 또는 Seq ID No: 534와 조합될 수 있다. V_L 도메인은 본원에 기재된 임의의 경쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 536 및538과 조합될 수 있다. 전장 경쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 45(경쇄 핵산 서열 Seq ID No: 46)이다.

1D05 HC 돌연변이체 3은 Seq ID No: 27(IMGT) 또는 Seq ID No: 30(Kabat)의 CDRH1 아미노산 서열, Seq ID No: 28(IMGT) 또는 Seq ID No: 31(Kabat)의 CDRH2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 29(IMGT) 또는 Seq ID No: 32(Kabat)의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 49의 중쇄 가변(V_H) 영역 아미노산 서열을 갖는다. 1D05 HC 돌연변이체 3은 Seq ID No: 37(IMGT) 또는 Seq ID No: 40(Kabat)의 CDRL1 아미노산 서열, Seq ID No: 38(IMGT) 또는 Seq ID No: 41(Kabat)의 CDRL2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 39(IMGT) 또는 Seq ID No: 42(Kabat)의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 43의 경쇄 가변 영역(V_L) 아미노산 서열을 갖는다. V_L 도메인의 경쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 44이다. V_H 도메인은 본원에 기재된 임의의 중쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 193, Seq ID No: 195, Seq ID No: 197, Seq ID No: 199, Seq ID No: 201, Seq ID No: 203, Seq ID No: 205, Seq ID No: 340, Seq ID No: 524, Seq ID No: 526, Seq ID No: 528, Seq ID No: 530, Seq ID No: 532 또는 Seq ID No: 534와 조합될 수 있다. V_L 도메인은 본원에 기재된 임의의 경쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 207, 209,211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 536 및 538과 조합될 수 있다. 전장 경쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 45(경쇄 핵산 서열 Seq ID No: 46)이다.

1D05 HC 돌연변이체 4는 Seq ID No: 27(IMGT) 또는 Seq ID No: 30(Kabat)의 CDRH1 아미노산 서열, Seq ID No: 28(IMGT) 또는 Seq ID No: 31(Kabat)의 CDRH2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 29(IMGT) 또는 Seq ID No: 32(Kabat)의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 342의 중쇄 가변(V_H) 영역 아미노산 서열을 갖는다. 1D05 HC 돌연변이체 4는 Seq ID No: 37(IMGT) 또는 Seq ID No: 40(Kabat)의 CDRL1 아미노산 서열, Seq ID No: 38(IMGT) 또는 Seq ID No: 41(Kabat)의 CDRL2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 39(IMGT) 또는 Seq ID No: 42(Kabat)의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 43의 경쇄 가변 영역(V_L) 아미노산 서열을 갖는다. V_L 도메인의 경쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 44이다. V_H 도메인은 본원에 기재된 임의의 중쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 193, Seq ID No: 195, Seq ID No: 197, Seq ID No: 199, Seq ID No: 201, Seq ID No: 203, Seq ID No: 205, Seq ID No: 340, Seq ID No: 524, Seq ID No: 526, Seq ID No: 528, Seq ID No: 530, Seq ID No: 532 또는 Seq ID No: 534와 조합될 수 있다. V_L 도메인은 본원에 기재된 임의의 경쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 536 및538과 조합될 수 있다. 전장 경쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 45(경쇄 핵산 서열 Seq ID No: 46)이다.

1D05 LC 돌연변이체 1은 Seq ID No: 27(IMGT) 또는 Seq ID No: 30(Kabat)의 CDRH1 아미노산 서열, Seq ID No: 28(IMGT) 또는 Seq ID No: 31(Kabat)의 CDRH2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 29(IMGT) 또는 Seq ID No: 32(Kabat)의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 33의 중쇄 가변(V_H) 영역 아미노산 서열을 갖는다. V_H 도메인의 중쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 34이다. 1D05 LC 돌연변이체 1은 Seq ID No: 37(IMGT) 또는 Seq ID No: 40(Kabat)의 CDRL1 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 39(IMGT) 또는 Seq ID No: 42(Kabat)의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 50의 경쇄 가변 영역(V_L) 아미노산 서열을 갖는다. 1D05 LC 돌연변이체 1의 CDRL2 서열은 Seq ID No: 50의 V_L 서열로부터 Kabat 또는 IMGT 시스템에 의해 정의된 바와 같다. V_H 도메인은 본원에 기재된 임의의 중쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 193, Seq ID No: 195, Seq ID No: 197, Seq ID No: 199, Seq ID No: 201, Seq ID No: 203, Seq ID No: 205 또는 Seq ID No: 340, Seq ID No: 524, Seq ID No: 526, Seq ID No: 528, Seq ID No: 530, Seq ID No: 532 또는 Seq ID No: 534와 조합될 수 있다. V_L 도메인은 본원에 기재된 임의의 경쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 536 및 538과 조합될 수 있다. 전장 중쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 35(중쇄 핵산 서열 Seq ID No: 36)이다.

1D05 LC 돌연변이체 2는 Seq ID No: 27(IMGT) 또는 Seq ID No: 30(Kabat)의 CDRH1 아미노산 서열, Seq ID No: 28(IMGT) 또는 Seq ID No: 31(Kabat)의 CDRH2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 29(IMGT) 또는 Seq ID No: 32(Kabat)의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 33의 중쇄 가변(V_H) 영역 아미노산 서열을 갖는다. V_H 도메인의 중쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 34이다. 1D05 LC 돌연변이체 2는 Seq ID No: 37(IMGT) 또는 Seq ID No: 40(Kabat)의 CDRL1 아미노산 서열, Seq ID No: 38(IMGT) 또는 Seq ID No: 41(Kabat)의 CDRL2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 39(IMGT) 또는 Seq ID No: 42(Kabat)의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 51의 경쇄 가변 영역(V_L) 아미노산 서열을 갖는다. V_H 도메인은 본원에 기재된 임의의 중쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 193, Seq ID No: 195, Seq ID No: 197, Seq ID No: 199, Seq ID No: 201, Seq ID No: 203, Seq ID No: 205, Seq ID No: 340, Seq ID No: 524, Seq ID No: 526, Seq ID No: 528, Seq ID No: 530, Seq ID No: 532 또는 Seq ID No: 534와 조합될 수 있다. V_L 도메인은 본원에 기재된 임의의 경쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 536 및538과 조합될 수 있다. 전장 중쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 35(중쇄 핵산 서열 Seq ID No: 36)이다.

1D05 LC 돌연변이체 3은 Seq ID No: 27(IMGT) 또는 Seq ID No: 30(Kabat)의 CDRH1 아미노산 서열, Seq ID No: 28(IMGT) 또는 Seq ID No: 31(Kabat)의 CDRH2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 29(IMGT) 또는 Seq ID No: 32(Kabat)의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 33의 중쇄 가변(V_H) 영역 아미노산 서열을 갖는다. V_H 도메인의 중쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 34이다. 1D05 LC 돌연변이체 3은 Seq ID No: 37(IMGT) 또는 Seq ID No: 40(Kabat)의 CDRL1 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 39(IMGT) 또는 Seq ID No: 42(Kabat)의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 298의 경쇄 가변 영역(V_L)아미노산 서열을 갖는다. 1D05 LC 돌연변이체 3의 CDRL2 서열은 Seq ID No: 298의 V_L 서열로부터 Kabat 또는 IMGT 시스템에 의해 정의된 바와 같다. V_L 도메인의 경쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 44이다. V_H 도메인은 본원에 기재된 임의의 중쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 193, Seq ID No: 195, Seq ID No: 197, Seq ID No: 199, Seq ID No: 201, Seq ID No: 203, Seq ID No: 205 또는 Seq ID No: 340, Seq ID No: 524, Seq ID No: 526, Seq ID No: 528, Seq ID No: 530, Seq ID No: 532 또는 Seq ID No: 534와 조합될 수 있다. V_L 도메인은 본원에 기재된 임의의 경쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 536 및538과 조합될 수 있다. 전장 중쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 35(중쇄 핵산 서열 Seq ID No: 36)이다. 전장 경쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 45(경쇄 핵산 서열 Seq ID No: 46)이다.

411B08은 Seq ID No: 52(IMGT) 또는 Seq ID No: 55(Kabat)의 CDRH1 아미노산 서열, Seq ID No: 53(IMGT) 또는 Seq ID No: 56(Kabat)의 CDRH2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 54(IMGT) 또는 Seq ID No: 57(Kabat)의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 58의 중쇄 가변(V_H) 영역 아미노산 서열을 갖는다. V_H 도메인의 중쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 59이다. 411B08은 Seq ID No: 62(IMGT) 또는 Seq ID No: 65(Kabat)의 CDRL1 아미노산 서열, Seq ID No: 63(IMGT) 또는 Seq ID No: 66(Kabat)의 CDRL2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 64(IMGT) 또는 Seq ID No: 67(Kabat)의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 68의 경쇄 가변 영역(V_L) 아미노산 서열을 갖는다. V_L 도메인의 경쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 69이다. V_H 도메인은 본원에 기재된 임의의 중쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 193, Seq ID No: 195, Seq ID No: 197, Seq ID No: 199, Seq ID No: 201, Seq ID No: 203, Seq ID No: 205, Seq ID No: 340, Seq ID No: 524, Seq ID No: 526, Seq ID No: 528, Seq ID No: 530, Seq ID No: 532 또는 Seq ID No: 534와 조합될 수 있다. V_L 도메인은 본원에 기재된 임의의 경쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 536 및538과 조합될 수 있다. 전장 중쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 60(중쇄 핵산 서열 Seq ID No: 61)이다. 전장 경쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 70(경쇄 핵산 서열 Seq ID No: 71)이다.

411C04는 Seq ID No: 72(IMGT) 또는 Seq ID No: 75(Kabat)의 CDRH1 아미노산 서열, Seq ID No: 73(IMGT) 또는 Seq ID No: 76(Kabat)의 CDRH2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 74(IMGT) 또는 Seq ID No: 77(Kabat)의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 78의 중쇄 가변(V_H) 영역 아미노산 서열을 갖는다. V_H 도메인의 중쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 79이다. 411C04는 Seq ID No: 82(IMGT) 또는 Seq ID No: 85(Kabat)의 CDRL1 아미노산 서열, Seq ID No: 83(IMGT) 또는 Seq ID No: 86(Kabat)의 CDRL2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 84(IMGT) 또는 Seq ID No: 87(Kabat)의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 88의 경쇄 가변 영역(V_L) 아미노산 서열을 갖는다. V_L 도메인의 경쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 89이다. V_H 도메인은 본원에 기재된 임의의 중쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 193, Seq ID No: 195, Seq ID No: 197, Seq ID No: 199, Seq ID No: 201, Seq ID No: 203, Seq ID No: 205, Seq ID No: 340, Seq ID No: 524, Seq ID No: 526, Seq ID No: 528, Seq ID No: 530, Seq ID No: 532 또는 Seq ID No: 534와 조합될 수 있다. V_L 도메인은 본원에 기재된 임의의 경쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 536 및538과 조합될 수 있다. 전장 중쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 80(중쇄 핵산 서열 Seq ID No: 81)이다. 전장 경쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 90(경쇄 핵산 서열 Seq ID No: 91)이다.

411D07은 Seq ID No: 92(IMGT) 또는 Seq ID No: 95(Kabat)의 CDRH1 아미노산 서열, Seq ID No: 93(IMGT) 또는 Seq ID No: 96(Kabat)의 CDRH2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 94(IMGT) 또는 Seq ID No: 97(Kabat)의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 98의 중쇄 가변(V_H) 영역 아미노산 서열을 갖는다. V_H 도메인의 중쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 99이다. 411D07은 Seq ID No: 102(IMGT) 또는 Seq ID No: 105(Kabat)의 CDRL1 아미노산 서열, Seq ID No: 103(IMGT) 또는 Seq ID No: 106(Kabat)의 CDRL2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 104(IMGT) 또는 Seq ID No: 107(Kabat)의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 108의 경쇄 가변 영역(V_L) 아미노산 서열을 갖는다. V_L 도메인의 경쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 109이다. V_H 도메인은 본원에 기재된 임의의 중쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 193, Seq ID No: 195, Seq ID No: 197, Seq ID No: 199, Seq ID No: 201, Seq ID No: 203, Seq ID No: 205, Seq ID No: 340, Seq ID No: 524, Seq ID No: 526, Seq ID No: 528, Seq ID No: 530, Seq ID No: 532 또는 Seq ID No: 534와 조합될 수 있다. V_L 도메인은 본원에 기재된 임의의 경쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 536 및538과 조합될 수 있다. 전장 중쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 100(중쇄 핵산 서열 Seq ID No: 101)이다. 전장 경쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 110(경쇄 핵산 서열 Seq ID No: 111)이다.

385F01은 Seq ID No: 112(IMGT) 또는 Seq ID No: 115(Kabat)의 CDRH1 아미노산 서열, Seq ID No: 113(IMGT) 또는 Seq ID No: 116(Kabat)의 CDRH2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 114(IMGT) 또는 Seq ID No: 117(Kabat)의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 118의 중쇄 가변(V_H) 영역 아미노산 서열을 갖는다. V_H 도메인의 중쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 119이다. 385F01은 Seq ID No: 122(IMGT) 또는 Seq ID No: 125(Kabat)의 CDRL1 아미노산 서열, Seq ID No: 123(IMGT) 또는 Seq ID No: 126(Kabat)의 CDRL2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 124(IMGT) 또는 Seq ID No: 127(Kabat)의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 128의 경쇄 가변 영역(V_L)아미노산 서열을 갖는다. V_L 도메인의 경쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 129이다. V_H 도메인은 본원에 기재된 임의의 중쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 193, Seq ID No: 195, Seq ID No: 197, Seq ID No: 199, Seq ID No: 201, Seq ID No: 203, Seq ID No: 205, Seq ID No: 340, Seq ID No: 524, Seq ID No: 526, Seq ID No: 528, Seq ID No: 530, Seq ID No: 532 또는 Seq ID No: 534와 조합될 수 있다. V_L 도메인은 본원에 기재된 임의의 경쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 536 및538과 조합될 수 있다. 전장 중쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 120(중쇄 핵산 서열 Seq ID No: 121)이다. 전장 경쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 130(경쇄 핵산 서열 Seq ID No: 131)이다.

386H03은 Seq ID No: 152(IMGT) 또는 Seq ID No: 155(Kabat)의 CDRH1 아미노산 서열, Seq ID No: 153(IMGT) 또는 Seq ID No: 156(Kabat)의 CDRH2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 154(IMGT) 또는 Seq ID No: 157(Kabat)의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 158의 중쇄 가변(V_H) 영역 아미노산 서열을 갖는다. V_H 도메인의 중쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 159이다. 386H03은 Seq ID No: 162(IMGT) 또는 Seq ID No: 165(Kabat)의 CDRL1 아미노산 서열, Seq ID No: 163(IMGT) 또는 Seq ID No: 166(Kabat)의 CDRL2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 164(IMGT) 또는 Seq ID No: 167(Kabat)의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 168의 경쇄 가변 영역(V_L) 아미노산 서열을 갖는다. V_L 도메인의 경쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 169이다. V_H 도메인은 본원에 기재된 임의의 중쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 193, Seq ID No: 195, Seq ID No: 197, Seq ID No: 199, Seq ID No: 201, Seq ID No: 203, Seq ID No: 205, Seq ID No: 340, Seq ID No: 524, Seq ID No: 526, Seq ID No: 528, Seq ID No: 530, Seq ID No: 532 또는 Seq ID No: 534와 조합될 수 있다. V_L 도메인은 본원에 기재된 임의의 경쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 536 및538과 조합될 수 있다. 전장 중쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 160(중쇄 핵산 서열 Seq ID No: 161)이다. 전장 경쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 170(경쇄 핵산 서열 Seq ID No: 171)이다.

389A03은 Seq ID No: 172(IMGT) 또는 Seq ID No: 175(Kabat)의 CDRH1 아미노산 서열, Seq ID No: 173(IMGT) 또는 Seq ID No: 176(Kabat)의 CDRH2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 174(IMGT) 또는 Seq ID No: 177(Kabat)의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 178의 중쇄 가변(V_H) 영역 아미노산 서열을 갖는다. V_H 도메인의 중쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 179이다. 389A03은 Seq ID No: 182(IMGT) 또는 Seq ID No: 185(Kabat)의 CDRL1 아미노산 서열, Seq ID No: 183(IMGT) 또는 Seq ID No: 186(Kabat)의 CDRL2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 184(IMGT) 또는 Seq ID No: 187(Kabat)의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 188의 경쇄 가변 영역(V_L) 아미노산 서열을 갖는다. V_L 도메인의 경쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 189이다. V_H 도메인은 본원에 기재된 임의의 중쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 193, Seq ID No: 195, Seq ID No: 197, Seq ID No: 199, Seq ID No: 201, Seq ID No: 203, Seq ID No: 205, Seq ID No: 340, Seq ID No: 524, Seq ID No: 526, Seq ID No: 528, Seq ID No: 530, Seq ID No: 532 또는 Seq ID No: 534와 조합될 수 있다. V_L 도메인은 본원에 기재된 임의의 경쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 536 및538과 조합될 수 있다. 전장 중쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 180(중쇄 핵산 서열 Seq ID No: 181)이다. 전장 경쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 190(경쇄 핵산 서열 Seq ID No: 191)이다.

413D08은 Seq ID No: 132(IMGT) 또는 Seq ID No: 135(Kabat)의 CDRH1 아미노산 서열, Seq ID No: 133(IMGT) 또는 Seq ID No: 136(Kabat)의 CDRH2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 134(IMGT) 또는 Seq ID No: 137(Kabat)의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 138의 중쇄 가변(V_H) 영역 아미노산 서열을 갖는다. V_H 도메인의 중쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 139이다. 413D08은 Seq ID No: 142(IMGT) 또는 Seq ID No: 145(Kabat)의 CDRL1 아미노산 서열, Seq ID No: 143(IMGT) 또는 Seq ID No: 146(Kabat)의 CDRL2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 144(IMGT) 또는 Seq ID No: 147(Kabat)의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 148의 경쇄 가변 영역(V_L) 아미노산 서열을 갖는다. V_L 도메인의 경쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 149이다. V_H 도메인은 본원에 기재된 임의의 중쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 193, Seq ID No: 195, Seq ID No: 197, Seq ID No: 199, Seq ID No: 201, Seq ID No: 203, Seq ID No: 205, Seq ID No: 340, Seq ID No: 524, Seq ID No: 526, Seq ID No: 528, Seq ID No: 530, Seq ID No: 532 또는 Seq ID No: 534와 조합될 수 있다. V_L 도메인은 본원에 기재된 임의의 경쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 536 및538과 조합될 수 있다. 전장 중쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 140(중쇄 핵산 서열 Seq ID No: 141)이다. 전장 경쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 150(경쇄 핵산 서열 Seq ID No: 151)이다.

413G05는 Seq ID No: 238(IMGT) 또는 Seq ID No: 241(Kabat)의 CDRH1 아미노산 서열, Seq ID No: 239(IMGT) 또는 Seq ID No: 242(Kabat)의 CDRH2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 240(IMGT) 또는 Seq ID No: 243(Kabat)의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 244의 중쇄 가변(V_H) 영역 아미노산 서열을 갖는다. V_H 도메인의 중쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 245이다. 413G05는 Seq ID No: 248(IMGT) 또는 Seq ID No: 251(Kabat)의 CDRL1 아미노산 서열, Seq ID No: 249(IMGT) 또는 Seq ID No: 252(Kabat)의 CDRL2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 250(IMGT) 또는 Seq ID No: 253(Kabat)의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 254의 경쇄 가변 영역(V_L) 아미노산 서열을 갖는다. V_L 도메인의 경쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 255이다. V_H 도메인은 본원에 기재된 임의의 중쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 193, Seq ID No: 195, Seq ID No: 197, Seq ID No: 199, Seq ID No: 201, Seq ID No: 203, Seq ID No: 205, Seq ID No: 340, Seq ID No: 524, Seq ID No: 526, Seq ID No: 528, Seq ID No: 530, Seq ID No: 532 또는 Seq ID No: 534와 조합될 수 있다. V_L 도메인은 본원에 기재된 임의의 경쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 536 및538과 조합될 수 있다. 전장 중쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 246(중쇄 핵산 서열 Seq ID No: 247)이다. 전장 경쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 256(경쇄 핵산 서열 Seq ID No: 257)이다.

413F09는 Seq ID No: 258(IMGT) 또는 Seq ID No: 261(Kabat)의 CDRH1 아미노산 서열, Seq ID No: 259(IMGT) 또는 Seq ID No: 262(Kabat)의 CDRH2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 260(IMGT) 또는 Seq ID No: 263(Kabat)의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 264의 중쇄 가변(V_H) 영역 아미노산 서열을 갖는다. V_H 도메인의 중쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 265이다. 413F09는 Seq ID No: 268(IMGT) 또는 Seq ID No: 271(Kabat)의 CDRL1 아미노산 서열, Seq ID No: 269(IMGT) 또는 Seq ID No: 272(Kabat)의 CDRL2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 270(IMGT) 또는 Seq ID No: 273(Kabat)의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 274의 경쇄 가변 영역(V_L) 아미노산 서열을 갖는다. V_L 도메인의 경쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 275이다. V_H 도메인은 본원에 기재된 임의의 중쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 193, Seq ID No: 195, Seq ID No: 197, Seq ID No: 199, Seq ID No: 201, Seq ID No: 203, Seq ID No: 205, Seq ID No: 340, Seq ID No: 524, Seq ID No: 526, Seq ID No: 528, Seq ID No: 530, Seq ID No: 532 또는 Seq ID No: 534와 조합될 수 있다. V_L 도메인은 본원에 기재된 임의의 경쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 536 및538과 조합될 수 있다. 전장 중쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 266(중쇄 핵산 서열 Seq ID No: 267)이다. 전장 경쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 276(경쇄 핵산 서열 Seq ID No: 277)이다.

414B06은 Seq ID No: 278(IMGT) 또는 Seq ID No: 281(Kabat)의 CDRH1 아미노산 서열, Seq ID No: 279(IMGT) 또는 Seq ID No: 282(Kabat)의 CDRH2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 280(IMGT) 또는 Seq ID No: 283(Kabat)의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 284의 중쇄 가변(V_H) 영역 아미노산 서열을 갖는다. V_H 도메인의 중쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 285이다. 414B06은 Seq ID No: 288(IMGT) 또는 Seq ID No: 291(Kabat)의 CDRL1 아미노산 서열, Seq ID No: 289(IMGT) 또는 Seq ID No: 292(Kabat)의 CDRL2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 290(IMGT) 또는 Seq ID No: 293(Kabat)의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 294의 경쇄 가변 영역(V_L) 아미노산 서열을 갖는다. V_L 도메인의 경쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 295이다. V_H 도메인은 본원에 기재된 임의의 중쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 193, Seq ID No: 195, Seq ID No: 197, Seq ID No: 199, Seq ID No: 201, Seq ID No: 203, Seq ID No: 205, Seq ID No: 340, Seq ID No: 524, Seq ID No: 526, Seq ID No: 528, Seq ID No: 530, Seq ID No: 532 또는 Seq ID No: 534와 조합될 수 있다. V_L 도메인은 본원에 기재된 임의의 경쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 536 및538과 조합될 수 있다. 전장 중쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 286(중쇄 핵산 서열 Seq ID No: 287)이다. 전장 경쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 296(경쇄 핵산 서열 Seq ID No: 297)이다.

416E01은 Seq ID No: 343(IMGT) 또는 Seq ID No: 346(Kabat)의 CDRH1 아미노산 서열, Seq ID No: 344(IMGT) 또는 Seq ID No: 347(Kabat)의 CDRH2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 345(IMGT) 또는 Seq ID No: 348(Kabat)의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 349의 중쇄 가변 영역(V_H) 아미노산 서열을 갖는다. V_H 도메인의 중쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 350이다. 416E01은 Seq ID No: 353(IMGT) 또는 Seq ID No: 356(Kabat)의 CDRL1 아미노산 서열, Seq ID No: 354(IMGT) 또는 Seq ID No: 357(Kabat)의 CDRL2 아미노산 서열, 및 Seq ID No: 355(IMGT) 또는 Seq ID No: 358(Kabat)의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 Seq ID No: 359의 경쇄 가변 영역(V_L) 아미노산 서열을 갖는다. V_L 도메인의 경쇄 핵산 서열은 Seq ID No: 360이다. V_H 도메인은 본원에 기재된 임의의 중쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 193, Seq ID No: 195, Seq ID No: 197, Seq ID No: 199, Seq ID No: 201, Seq ID No: 203, Seq ID No: 205, Seq ID No: 340, Seq ID No: 524, Seq ID No: 526, Seq ID No: 528, Seq ID No: 530, Seq ID No: 532 또는 Seq ID No: 534와 조합될 수 있다. V_L 도메인은 본원에 기재된 임의의 경쇄 불변 영역 서열, 예를 들어 Seq ID No: 207, 209, 211, 213, 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229, 231, 233, 235, 237, 536 및538과 조합될 수 있다. 전장 중쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 351(중쇄 핵산 서열 Seq ID No: 352)이다. 전장 경쇄 아미노산 서열은 Seq ID No: 361(경쇄 핵산 서열 Seq ID No: 362)이다.

1.6.15. 항체-약물 접합체

항-ICOS 항체는 Treg를 표적화하기 위해 세포독성제의 담체로 사용될 수 있다. 종양 미세환경(TME)에 위치한 Treg는 ICOS를 강력하게 발현한다(미국 특허 제9,957,323호 참고). ICOS는 종양내 Teff 또는 말초 Treg 상에서보다 종양내 Treg 상에서 더 강력하게 발현된다. 따라서 독성 약물 또는 전구약물로 표지된 항-ICOS 항체는 독성 페이로드를 전달하기 위해 TME의 Treg를 우선적으로 표적화하여 이들 세포를 선택적으로 억제할 수 있다. 세포독성제의 이러한 표적화는 Treg의 면역 억제 효과를 제거하는 추가 경로를 제공하여 Treg:Teff 균형을 Teff 활성에 유리하게 변경하며 본원에 논의된 다른 치료 접근(예를 들어, Treg의 Fc 효과기-매개 억제, 효과기 T 세포의 효능작용) 중 임의의 하나 이상에 대한 대안으로 또는 이와 조합으로 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명은 세포독성 약물 또는 전구약물에 접합된 항-ICOS 항체를 제공한다. 전구약물의 경우, 전구약물은 TME 또는 다른 치료 활성의 표적 부위에서 활성화 가능하여 세포독성제를 생성한다. 활성화는 예를 들어 광흡수 접합체를 활성화하기 위해 근적외선을 사용하는, 광활성화와 같은 유발제에 반응하여 이루어질 수 있다[36]. 전구약물의 공간 선택적 활성화는 항체-약물 접합체의 세포독성 효과를 추가로 향상시켜, 종양내 Treg 상의 높은 ICOS 발현과 조합하여 이들 세포에 대해 고도로 선택적인 세포독성 효과를 제공한다.

항체-약물 접합체에서 사용하기 위해, 세포독성 약물 또는 전구약물은 혈액 내 항체-약물 접합체의 순환 동안 바람직하게는 비면역원성 및 무독성(휴면 또는 불활성)이다. 바람직하게는 세포독성 약물(또는 활성화될 때, 전구약물)은 강력하다 - 예를 들어 약물의 2 내지 4개 분자가 표적 세포를 사멸시키기에 충분할 수 있다. 광활성화 가능 전구약물은 실리카프탈로시아닌 염료(IRDye 700 DX)로, 이는 근적외선 노출 후 세포막에 치명적인 손상을 유도한다. 세포독성 약물에는 모노메틸 아우리스타틴 E와 같은 항유사분열제 및 메이탄신 유도체, 예를 들어, 메르탄신, DM1, 엠탄신과 같은 미세소관 억제제가 포함된다.

항체에 대한 약물(또는 전구약물)의 접합은 일반적으로 링커를 통해 이루어질 것이다. 링커는 절단 가능 링커, 예를 들어 이황화물, 하이드라존 또는 펩티드 링크일 수 있다. 카텝신 절단 가능 링커가 사용되어 약물이 종양 세포에서 카텝신에 의해 방출될 수 있다. 대안적으로, 절단 불가능 링커, 예를 들어 티오에테르 연결이 사용될 수 있다. 추가 부착기 및/또는 스페이서도 포함될 수 있다.

항체-약물 접합체의 항체는 Fab'2 또는 본원에 기재된 다른 항원-결합 단편과 같은 항체 단편일 수 있는데, 이는 이러한 단편의 작은 크기가 조직 부위(예를 들어, 고형 종양)로의 침투를 보조할 수 있기 때문이다.

본 발명에 따른 항-ICOS 항체는 면역사이토카인으로 제공될 수 있다. 항-ICOS 항체는 또한 조합 치료법에서 면역사이토카인과 함께 투여될 수 있다. 항-ICOS와의 조합 치료법에서 사용하기 위한 항체의 다수의 예가 본원에 기재되며, 이들 중 임의의 것(예를 들어, 항-PD-L1 항체)이 본 발명에서 사용하기 위한 면역사이토카인으로 제공될 수 있다. 면역사이토카인은 IL-2와 같은 사이토카인에 접합된 항체 분자를 포함한다. 따라서 항-ICOS:IL-2 접합체 및 항-PD-L1:IL-2 접합체는 본 발명의 추가 양태이다.

IL-2 사이토카인은 고(aβγ)친화도 IL-2 수용체 및/또는 중간 친화도(aβ) IL-2 수용체에서 활성을 가질 수 있다. 면역사이토카인에 사용되는 IL-2는 인간 야생형 IL-2 또는 하나 이상의 아미노산 결실, 치환 또는 부가를 갖는 변이체 IL-2 사이토카인, 예를 들어 N-말단에 1 내지 10개의 아미노산 결실을 갖는 IL-2일 수 있다. 다른 IL-2 변이체에는 돌연변이 R38A 또는 R38Q가 포함된다.

예시적인 항-PD-L1 면역사이토카인은 면역글로불린 중쇄 및 면역글로불린 경쇄를 포함하며, 중쇄는 N-말단에서 C-말단 방향으로:

a) CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 V_H 도메인; 및

b) 중쇄 불변 영역;

을 포함하고, 경쇄는 N-에서 C-말단 방향으로:

c) CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함하는 V_L 도메인;

d) 경쇄 불변 영역(C_L);

e) 선택적으로, 링커(L); 및

f) IL-2 사이토카인;

을 포함하고, V_H 도메인 및 V_L 도메인은 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 항원-결합 부위에 포함되고;

면역사이토카인은 모티프 X₁GSGX₂YGX₃X₄FD(SEQ ID NO: 609)를 포함하는 CDRH3을 포함하는 V_H 도메인을 포함하며, X₁, X₂ 및 X₃은 독립적으로 임의의 아미노산이고_, X₄는 존재하거나 부재하며, 존재하는 경우 임의의 아미노산일 수 있다.

VH 및 VL 도메인은 본원에 언급된 임의의 항-PD-L1 항체의 VH 및 VL 도메인, 예를 들어 1D05 VH 및 VL 도메인일 수 있다.

IL-2는 인간 야생형 또는 변이체 IL-2일 수 있다.

1.6.16. 백신접종

항-ICOS 항체는 백신 조성물에서 제공되거나 백신 조제물과 공동-투여될 수 있다. ICOS는 T 여포 헬퍼 세포 형성 및 배중심 반응에 관여한다[37]. 따라서 효능제 ICOS 항체는 백신 유효성을 향상시키는 분자 보조제로서 잠재적인 임상적 유용성을 갖는다. 항체는 B형 간염, 말라리아, HIV에 대한 백신과 같은 다양한 백신의 보호 유효성을 증가시키기 위해 사용될 수 있다.

백신접종 상황에서, 항-ICOS 항체는 일반적으로 Fc 효과기 기능이 결여되고, 따라서 ADCC, CDC 또는 ADCP를 매개하지 않는 항체일 것이다. 항체는 Fc 영역이 결여되거나 효과기 비포함 불변 영역을 갖는 형식으로 제공될 수 있다. 선택적으로, 항-ICOS 항체는 하나 이상의 유형의 Fc 수용체에 결합하지만 ADCC, CDC 또는 ADCP 활성을 유도하지 않거나 야생형 인간 IgG1과 비교하여 더 낮은 ADCC, CDC 및 ADCP 활성을 나타내는 중쇄 불변 영역을 가질 수 있다. 이러한 불변 영역은 ADCC, CDC 또는 ADCP 활성을 유발하는 역할을 하는 특정 Fc 수용체(들)에 결합할 수 없거나 더 낮은 친화도로 결합할 수 있다. 대안적으로, 세포 효과기 기능이 백신접종 상황에서 허용가능하거나 바람직한 경우, 항-ICOS 항체는 Fc 효과기 기능이 양성인 중쇄 불변 영역을 포함할 수 있다. 임의의 IgG1, IgG4 및 IgG4.PE 형식이 예를 들어 백신접종 요법에서 항-ICOS 항체를 위해 사용될 수 있으며, 적합한 이소형 및 항체 불변 영역의 다른 예는 본원의 다른 곳에서 더 상세히 제시되어 있다.

1.6.17. 제형 및 투여

항체는 모노클로날 또는 폴리클로날일 수 있지만, 바람직하게는 치료 용도를 위해 모노클로날 항체로 제공된다. 이는 선택적으로 상이한 결합 특이성의 항체를 포함하는 다른 항체 혼합물의 일부로 제공될 수 있다.

본 발명에 따르며 핵산을 암호화하는 항체는 일반적으로 단리된 형태로 제공될 것이다. 따라서, 항체, VH 및/또는 VL 도메인, 및 핵산은 이의 자연 환경 또는 이의 생산 환경으로부터 정제되어 제공될 수 있다. 단리된 항체 및 단리된 핵산에는 이들과 자연적으로 결합된 물질, 예컨대 생체내에서 이들과 함께 발견되거나, 제조가 시험관내 재조합 DNA 기술에 의해 이루어지는 경우 이들이 제조되는 환경(예를 들어, 세포 배양물)에서 발견되는 다른 폴리펩티드 또는 핵산이 없거나 또는 실질적으로 없을 것이다. 선택적으로, 단리된 항체 또는 핵산은 (1) 일반적으로 함께 발견되는 적어도 일부 다른 단백질이 없는 것, (2) 동일한 공급원(예를 들어, 동일한 종)에서 유래된 다른 단백질이 본질적으로 없는 것, (3) 상이한 종의 세포에 의해 발현되는 것, (4) 자연에서 이와 결합되는 폴리뉴클레오티드, 지질, 탄수화물, 또는 다른 물질의 적어도 약 50%로부터 분리된 것, (5) 자연에서 이와 결합되지 않는 폴리펩티드와 (공유 또는 비공유 상호작용에 의해) 작동 가능하게 결합된 것, 또는 (6) 자연에서 존재하지 않는 것이다.

항체 또는 핵산은 희석제 또는 보조제와 함께 제형화될 수 있고, 여전히 실용적인 목적을 위해 단리될 수 있으며, 예를 들어 이들은 면역검정에서 사용하기 위해 미세역가 플레이트를 코팅하는 데 사용될 때 담체와 혼합될 수 있고, 치료법에서 사용되는 경우 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 혼합될 수 있다. 본원의 다른 곳에서 기재된 바와 같이, 다른 활성 성분이 또한 치료 조제물에 포함될 수 있다. 항체는 생체내에서 자연적으로 또는 이종성 진핵생물 세포, 예컨대 CHO 세포의 시스템에 의해 글리코실화될 수 있거나, 이들은(예를 들어 원핵생물 세포에서 발현에 의해 생성되는 경우) 글리코실화되지 않을 수 있다. 본 발명은 변형된 글리코실화 패턴을 갖는 항체를 포괄한다. 일부 적용에서는 바람직하지 않은 글리코실화 부위를 제거하기 위한 변형, 또는 예를 들어 ADCC 기능을 증가시키기 위한 푸코스 모이어티의 제거가 유용할 수 있다[38]. 다른 적용에서는 CDC를 변형하기 위해 갈락토실화의 변형이 이루어질 수 있다.

전형적으로, 단리된 생성물은 주어진 샘플의 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 50%를 구성한다. 항체는 치료, 진단, 예방(prophylactic), 연구, 다른 용도에 방해될 수 있는, 자연 또는 생산 환경에서 발견되는 단백질 또는 폴리펩티드 또는 다른 오염물질이 실질적으로 없을 수 있다.

항체는 그 생산 환경의 구성요소로부터(예를 들어, 자연적으로 또는 재조합적으로) 식별, 분리 및/또는 회수되었을 수 있다. 단리된 항체는 예를 들어 항체가 FDA 승인 가능하거나 승인된 표준에 따라 단리되었도록, 그 생산 환경의 모든 다른 구성요소와 결합되지 않을 수 있다. 재조합 형질감염 세포에서 발생하는 것과 같은 그 생산 환경의 오염 구성요소는 전형적으로 항체에 대한 연구, 진단 또는 치료 용도를 방해할 물질이며, 효소, 호르몬 및 다른 단백질성 또는 비단백질성 용질이 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는: (1) 예를 들어 로우리(Lowry) 방법에 의해 결정된 95중량% 초과, 일부 구현예에서는 99중량% 초과의 항체; (2) 회전 컵 서열분석기를 사용하여 N-말단 또는 내부 아미노산 서열의 적어도 15개의 잔기를 얻기에 충분한 정도로, 또는 (3) 쿠마시 블루 또는 은 염색을 사용하여 비환원 또는 환원 조건 하에서 SDS-PAGE에 의한 균질성까지 정제될 것이다. 단리된 항체에는 항체의 자연 환경 중 적어도 하나의 구성요소가 존재하지 않을 것이므로 재조합 세포 내의 제자리 항체가 포함된다. 그러나 일반적으로 단리된 항체 또는 그의 암호화 핵산은 적어도 하나의 정제 단계에 의해 제조될 것이다.

본 발명은 본원에 기재된 항체를 포함하는 치료 조성물을 제공한다. 이러한 항체를 암호화하는 핵산을 포함하는 치료 조성물도 제공된다. 암호화 핵산은 본원의 다른 곳에서 더 상세히 기재되어 있으며 DNA 및 RNA, 예를 들어, mRNA가 포함된다. 본원에 기재된 치료 방법에서, 항체를 암호화하는 핵산 및/또는 이러한 핵산을 함유하는 세포의 사용이 항체 자체를 포함하는 조성물에 대한 대안으로(또는 이에 추가적으로) 사용될 수 있다. 항체를 암호화하는 핵산을 함유하는 세포는, 선택적으로 핵산이 게놈 내로 안정하게 통합되고, 따라서 환자의 치료 용도를 위한 약제를 표시한다. 항-ICOS 항체를 암호화하는 핵산은 인간 B 림프구, 선택적으로 의도된 환자로부터 유래되고 생체외에서 변형된 B 림프구 내로 도입될 수 있다. 선택적으로 기억 B 세포가 사용된다. 환자에 대한 암호화 핵산을 함유하는 세포 투여는 항-ICOS 항체를 발현할 수 있는 세포 저장소를 제공하며, 이는 단리된 핵산 또는 단리된 항체의 투여와 비교하여 더 긴 기간에 걸쳐 치료 이점을 제공할 수 있다.

조성물은 적절한 담체, 부형제, 및 개선된 수송, 전달, 관용성 등을 제공하기 위하여 제형 내에 포함되는 다른 제제를 함유할 수 있다. 모든 약제사에게 알려진 처방집[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa]에서 다수의 적절한 제형이 확인될 수 있다. 이러한 제형에는, 예를 들어 산제, 페이스트, 연고, 젤리, 왁스, 오일, 지질, 지질(양이온성 또는 음이온성) 함유 소포체(예컨대, LIPOFECTINT™), DNA 접합체, 무수 흡수 페이스트, 수중유 및 유중수 에멀젼, 에멀젼형 카보왁스(다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반고체 겔, 및 카보왁스를 함유한 반고체 혼합물이 포함된다. 또한, 문헌[Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311]을 참고한다. 조성물은 의료용 주사 완충액 및/또는 보조제와 조합된 항체 또는 핵산을 포함할 수 있다.

항체 또는 이를 암호화하는 핵산은 환자에 대한 원하는 투여 경로를 위해, 예를 들어 주사용 액체(선택적으로 수용액)에 제형화될 수 있다. 다양한 전달 시스템이 알려져 있으며 본 발명의 약학적 조성물을 투여하기 위해 사용될 수 있다. 투여 방법에는 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 및 경구 경로가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 피하 투여용 항체를 제형화하는 것은 전형적으로 정맥내 조제물과 비교하여 항체를 더 작은 부피로의 농축을 필요로 한다. 본 발명에 따른 항체의 높은 효능은 피하 제형을 실용화하기 위해 충분히 낮은 용량(sufficiently low dose)으로 사용할 수 있도록 하여, 덜 강력한 항-ICOS 항체와 비교하여 장점을 나타낼 수 있다.

조성물은 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들어 주입 또는 볼루스 주사에 의해, 상피 또는 점막피부의 내벽(예컨대, 구강 점막, 직장 점막, 및 내장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있으며, 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신적 또는 국소적일 수 있다.

또한, 약학적 조성물은 소포, 특히 리포솜으로 전달될 수 있다(문헌[Langer (1990) Science 249:1527-1533; Treat et al. (1989) in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365; Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327; 일반적으로 동일 문헌 참고).

특정 상황에서, 약학적 조성물은 제어 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 하나의 구현예에서, 펌프가 사용될 수 있다(문헌[Langer, 상기 문헌; Sefton (1987) CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201] 참고). 다른 구현예에서, 중합체성 물질이 사용될 수 있다; 문헌[Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974)]을 참고한다. 다른 구현예에서, 제어 방출 시스템이 조성물 표적의 인근에 배치될 수 있고, 따라서 전신 용량의 일부만을 필요로 한다(예를 들어, 문헌[Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138, 1984] 참고).

주사용 조제물(injectable preparation)은 정맥내, 피하, 피내, 및 근육내 주사, 점적 주입 등을 위한 투여형을 포함할 수 있다. 이러한 주사용 조제물은 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사용 조제물은, 예를 들어 주사용으로 통상적으로 사용되는 멸균 수성 매질 또는 유성 매질에 상기 항체 또는 이의 염을 용해, 현탁, 또는 유화시킴으로써 제조될 수 있다. 주사용 수성 매질로서, 예를 들어 생리 식염수, 글루코스 및 다른 보조제를 함유하는 등장성 용액 등이 있으며, 이들은 알코올(예를 들어, 에탄올), 폴리알코올(예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제(예를 들어, 폴리소르베이트 80, HCO-50(수소화된 피마자유의 폴리옥시에틸렌(50 mol) 부가물)) 등과 같은 적절한 가용화제와 조합하여 사용될 수 있다. 유성 매질로서, 예를 들어 참깨유, 대두유 등이 사용될 수 있으며, 이들은 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올 등과 같은 가용화제와 조합하여 사용될 수 있다. 이렇게 제조된 주사제는 일반적으로 적절한 앰플에 채워질 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 표준 주사바늘 및 시린지를 사용하여 피하 또는 정맥내 전달될 수 있다. 치료는 클리닉 내 사용으로만 제한되지 않을 것으로 고려된다. 따라서 주사바늘 없는 디바이스를 이용한 피하주사에도 유리하다. 또한, 피하 전달과 관련하여, 펜 전달 디바이스는 본 발명의 약학적 조성물을 전달하는 데 용이하게 활용된다. 이러한 펜 전달 디바이스는 재사용이 가능하거나 일회용일 수 있다. 재사용이 가능한 펜 전달 디바이스는 일반적으로 약학적 조성물을 함유하는 교체 가능한 카트리지를 이용한다. 카트리지 내의 약학적 조성물이 전부 투여되어 카트리지가 비게 되면, 빈 카트리지는 용이하게 폐기되고, 약학적 조성물을 함유하는 새로운 카트리지로 교체될 수 있다. 이후, 펜 전달 디바이스는 재사용될 수 있다. 일회용 펜 전달 디바이스에는, 교체 가능한 카트리지가 없다. 대신, 일회용 펜 전달 디바이스는 디바이스 내의 저장소에 보유된 약학적 조성물로 미리 채워진다. 약학적 조성물의 저장소가 비게 되면, 전체 디바이스가 폐기된다. 다수의 재사용 가능 펜 및 자동주사기 전달 디바이스가 본 발명의 약학적 조성물의 피하 전달에 활용된다. 몇 가지만 예를 들면, AUTOPEN™(Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK), DISETRONIC™ 펜(Disetronic Medical Systems, Burghdorf, Switzerland), HUMALOG MIX 75/25™ 펜, HUMALOG™ 펜, HUMALIN 70/30™ 펜(Eli Lilly and Co., Indianapolis, Ind.), NOVOPEN™I, II 및 III(Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), NOVOPEN JUNIOR™(Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), BD™ 펜(Becton Dickinson, Franklin Lakes, N.J.), OPTIPENT™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™, 및 OPTICLIKT™(Sanofi-Aventis, Frankfurt, Germany)이 있으나, 이에 제한되지 않음이 명확하다. 본 발명의 약학적 조성물의 피하 전달에 적용되는 일회용 펜 전달 디바이스의 예로는 SOLOSTAR™ 펜(Sanofi-Aventis), FLEXPEN™(Novo Nordisk), 및 KWIKPEN™(Eli Lilly)이 있으나, 이에 제한되지 않음이 명확하다.

유리하게는, 상기 기재된 경구 또는 비경구용 약학적 조성물은 활성 성분의 용량을 맞추기에 적합한 단위 용량의 투여형으로 제조된다. 단위 용량의 이러한 투여형은, 예를 들어 정제, 환제, 캡슐제, 주사제(앰플), 좌제 등을 포함한다. 포함된 상기 항체의 양은 일반적으로 단위 용량; 특히 주사 형태의 투여형 당 약 5 내지 약 500 mg이고, 상기 항체는 다른 투여형의 경우 약 5 내지 약 100 mg 및 약 10 내지 약 250 mg으로 포함될 수 있다.

항체, 핵산, 또는 이를 포함하는 조성물은 약병, 시린지, IV 용기, 또는 주사 디바이스와 같은 의료 용기에 함유될 수 있다. 한 예에서, 항체, 핵산, 또는 조성물은 시험관내에 있고, 멸균성 용기에 담길 수 있다. 한 예에서, 항체, 패키징, 및 본원에 기재된 치료 방법에서 사용하기 위한 지침을 포함하는 키트가 제공된다.

본 발명의 한 양태는 본 발명의 항체 또는 핵산 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물이며, 그 예는 상기 나열되어 있다. "약학적으로 허용가능한"은 인간을 포함하여 동물에서 사용하기 위해 미국 연방 정부 또는 주 정부의 관리 기관에 의해 승인되거나 승인 가능하거나 미국 약전, 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전에 열거된 것을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 또는 보조제는 제제, 예를 들어 본원에 기재된 임의의 항체 또는 항체 사슬과 함께 환자에 투여될 수 있고, 이의 약리 활성을 파괴하지 않으며, 치료량의 제제가 전달하기에 충분한 용량으로 투여될 때 무독성이다.

일부 구현예에서, 항체는 본 발명에 따른 조성물에서 단독 활성 성분일 것이다. 따라서, 조성물은 항체로 구성되거나 항체와 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제로 구성될 수 있다. 그러나, 본 발명에 따른 조성물에는 선택적으로 하나 이상의 추가의 활성 성분이 포함된다. 항-ICOS 항체와 조합될 수 있는 제제에 대한 상세한 설명은 본원의 다른 곳에서 제공된다. 선택적으로, 조성물은 조합 조제물, 예를 들어 항-ICOS 항체 및 하나 이상의 다른 항체를 포함하는 단일 제형물에 다중 항체(또는 암호화 핵산)를 함유한다. 본 발명에 따른 항체 또는 핵산과 함께 투여하는 것이 바람직할 수 있는 다른 치료제에는 진통제가 포함된다. 임의의 이러한 제제 또는 제제의 조합이 조합된 또는 별도 조제물로서 본 발명에 따른 항체 또는 핵산과 조합되어 투여되거나 이와의 조성물로 제공될 수 있다. 본 발명에 따른 항체 또는 핵산은 별도로 및 순차적으로, 또는 동시에 및 선택적으로 조합된 조제물로서, 언급된 것들과 같은 다른 치료제 또는 제제와 함께 투여될 수 있다.

특정 치료 적응증에 사용하기 위한 항-ICOS 항체는 허용된 표준 치료와 조합될 수 있다. 따라서, 항암 치료를 위해, 항체 치료법은 예를 들어 화학치료법, 수술 및/또는 방사선 치료법이 또한 포함되는 치료 요법에서 사용될 수 있다. 방사선치료법은 단일 용량 또는 분할 용량으로 영향을 받은 조직에 직접 또는 전신으로 전달될 수 있다.

다수의 조성물이 별도로 또는 동시에 투여될 수 있다. 별도 투여는 두 조성물을 상이한 시간에, 예를 들어 적어도 10, 20, 30, 또는 10 내지 60분의 간격으로, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12시간의 간격으로 투여하는 것을 지칭한다. 또한 조성물은 24시간의 간격으로 또는 심지어 더 긴 간격으로 투여할 수 있다. 대안적으로, 2개 이상의 조성물은 동시에, 예를 들어 10분 미만 또는 5분 미만의 간격으로 투여될 수 있다. 동시에 투여되는 조성물은 일부 양태에서 각각의 구성요소에 대한 유사한 또는 상이한 시간 방출 메커니즘을 갖거나 갖지 않고, 혼합물로서 투여될 수 있다.

항체, 및 이의 암호화 핵산은 치료제로서 투여될 수 있다. 본원에서 환자는 일반적으로 포유류, 전형적으로 인간이다. 항체 또는 핵산은 포유류에게 예를 들어 본원에서 언급된 임의의 투여 경로에 의해 투여될 수 있다.

투여는 일반적으로 "치료 유효량"이며, 이는 투여시 목적하는 효과를 생성하고 환자에게 유익을 나타내는 데 충분한 양이다. 정확한 양은 치료 목적에 따라 달라질 것이며, 알려진 기술을 사용하여 당업자에 의해 확인될 수 있을 것이다(예를 들어, 문헌[Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding] 참고). 치료의 처방, 예를 들어 용량 등의 결정은 일반 개업의 및 그밖의 의사의 책임 내에 있으며, 치료할 질환의 증상 및/또는 진행의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 항체 또는 핵산의 치료 유효량 또는 적합한 용량은 동물 모델에서 이의 시험관내 활성 및 생체내 활성을 비교함으로써 측정될 수 있다. 마우스 및 다른 시험 동물에서 효과적인 투여량을 인간에게 외삽하는 방법은 알려져 있다.

본원의 실시예에 기재된 생체내 연구에 의해 나타난 바와 같이, 항-ICOS 항체는 놀랍도록 낮은 용량을 포함하는 다양한 용량에서 효과적일 수 있다. 놀랍게도, 이러한 전임상 연구를 고려할 때, 체중당 낮은 용량의 항-ICOS 항체(예를 들어, KY1044) 또는 낮은 고정 용량의 항-ICOS 항체(예를 들어, KY1044)가 다양한 암에 걸쳐 인간 환자에서 부분적 또는 완전 항-종양 활성을 생성하는 데 효과적이었다.

항-ICOS 항체(예를 들어, 전장 항체 또는 이의 항원 결합 단편)는 용량당 하기 값 또는 범위 중 하나의 양으로 대상체에 투여될 수 있다:

약 10 μg/kg 체중 내지 약 3 mg/kg 체중,

약 10 μg/kg 체중 내지 약 1 mg/kg 체중,

약 10 μg/kg 체중 내지 약 0.3 mg/kg 체중,

약 10 μg/kg 체중 내지 약 0.1 mg/kg 체중, 또는

약 10 μg/kg 체중 내지 약 30 μg/kg 체중.

성인 인간에서의 고정 투약의 경우, 적합한 용량은 약 10 mg 이하, 9 mg 이하, 또는 약 8 mg 이하, 예를 들어 약 8 mg, 약 7 mg, 약 6 mg, 약 5 mg, 약 4 mg, 약 3 mg, 약 2.4 mg, 약 2 mg, 약 1 mg, 약 0.8 mg, 또는 약 0.5 mg, 또는 그 사이의 임의의 값일 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체에는 항-ICOS 항체(예를 들어, KY1044)가 용량당 약 0.5 내지 10 mg으로 투여된다. 일부 구현예에서, 대상체에는 항-ICOS 항체(예를 들어, KY1044)가 용량당 약 0.5 내지 8 mg으로 투여된다. 일부 구현예에서, 대상체에는 항-ICOS 항체(예를 들어, KY1044)가 용량당 약 0.8 내지 8 mg으로 투여된다. 일부 구현예에서, 대상체에는 항-ICOS 항체(예를 들어, KY1044)가 용량당 약 0.8 내지 2.4 mg으로 투여된다.

일부 구현예에서, 대상체에는 항-ICOS 항체(예를 들어, KY1044)가 용량당 약 8 mg으로 투여된다. 일부 구현예에서, 대상체에는 항-ICOS 항체(예를 들어, KY1044)가 용량당 약 2.4 mg으로 투여된다. 일부 구현예에서, 대상체에는 항-ICOS 항체(예를 들어, KY1044)가 용량당 약 0.8 mg으로 투여된다.

본원에 기재된 치료 방법에서, 하나 이상의 용량이 투여될 수 있다. 일부 경우에, 단일 용량은 장기 이익을 달성하는 데 효과적일 수 있다. 따라서, 방법은 항체, 그 암호화 핵산, 또는 조성물의 단일 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 대안적으로, 다중 용량은 일반적으로 순차적으로 및 수일, 수주, 또는 수개월 기간으로 분리되어 투여될 수 있다. 항-ICOS 항체는 2 내지 6주 간격으로, 예를 들어 2주마다, 3주마다, 4주마다, 5주마다 또는 6주마다 대상체에 반복적으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-ICOS 항체는 3주마다 대상체에 투여된다. 일부 구현예에서, 항-ICOS 항체는 6주마다 대상체에 투여된다. 일부 구현예에서, KY1044는 3주마다 대상체에 투여된다. 일부 구현예에서, KY1044는 6주마다 대상체에 투여된다. 선택적으로, 항-ICOS 항체는 대상체에 한 달에 한 번, 또는 덜 빈번하게, 예를 들어 2개월마다 또는 3개월마다 투여될 수 있다. 따라서, 환자를 치료하는 방법은 대상체에 항-ICOS 항체의 단일 용량을 투여하고, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월 동안 투여를 반복하지 않는, 선택적으로 적어도 12개월 동안 투여를 반복하지 않는 단계를 포함할 수 있다.

일부 구현예에서 항-ICOS 항체, 예를 들어 KY1044는 대상체에 적어도 6개월 동안 투여된다. 일부 구현예에서 항-ICOS 항체, 예를 들어 KY1044는 대상체에 6개월 동안 투여된다. 일부 구현예에서 항-ICOS 항체, 예를 들어 KY1044는 대상체에 적어도 12개월 동안 투여된다. 일부 구현예에서 항-ICOS 항체, 예를 들어 KY1044는 대상체에 12개월 동안 투여된다. 일부 구현예에서 항-ICOS 항체, 예를 들어 KY1044는 12개월 초과 동안 대상체에 투여된다.

일부 구현예에서, KY1044는 적어도 6개월 동안, 예를 들어 6개월 동안, 12개월 동안, 또는 12개월 초과 동안 3주마다 대상체에 투여된다.

항-ICOS 항체의 하나의 또는 다중 용량을 사용하여 필적하는 치료 효과를 얻을 수 있으며, 이는 단일 용량의 항체가 종양 미세환경을 재설정하는 데 효과적인 결과일 수 있다. 의사는 항-ICOS 항체가 조합되는 질환 상태 및 임의의 다른 치료제 또는 치료 조치(예를 들어, 수술, 방사선치료법 등)를 고려하여 질환 및 치료법을 거치는 환자에 대한 항-ICOS 항체의 투여 요법을 맞춤화할 수 있다. 일부 구현예에서, 항-ICOS 항체의 유효 용량은 한 달에 1회보다 더 자주, 예를 들어 3주 1회, 2주 1회, 또는 매주 1회 투여된다. 항-ICOS 항체를 사용한 치료에는 적어도 1개월, 적어도 6개월 또는 적어도 1년의 기간에 걸쳐 투여되는 다중 용량이 포함될 수 있다. 다중 용량은 동일할 수도 있고 상이할 수도 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료", "치료하는", 또는 "완화"는 치료적 처치를 지칭하며, 질환 또는 장애와 관련된 질병의 진행 또는 중증도를 역전시키거나, 경감시키거나, 완화하거나, 억제하거나, 늦추거나, 중단시키는 것을 목적으로 한다. 용어 "치료하는"에는 질병, 질환, 또는 장애의 적어도 하나의 유해 효과 또는 증상을 감소시키거나 경감시키는 것이 포함된다. 하나 이상의 증상 또는 임상적 마커가 감소되는 경우, 치료는 일반적으로 "효과적"이다. 대안적으로, 질환의 진행이 감소되거나 멈추는 경우, 치료는 "효과적"이다. 즉, "치료"에는 증상 또는 마커의 개선뿐만 아니라, 치료의 부재시 예상될 것과 비교하여 증상의 진행 또는 악화의 중단 또는 적어도 늦춤이 포함된다. 유익한 또는 목적하는 임상 결과에는 하나 이상의 증상(들)의 경감, 질환 정도의 감소, 질환의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 늦춤, 질환 상태의 완화 또는 경감, 관해(부분적 또는 전체적), 및/또는 감소된 사망률(검출 가능하거나 검출 불가능함)이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 용어 질환의 "치료"에는 또한 질환의 증상 또는 부작용의 경감(완화 치료 포함)을 제공하는 것이 포함된다. 효과적인 치료를 위해, 완전 치유는 고려되지 않는다. 특정 양태에서, 방법에는 치유가 또한 포함된다. 본 발명의 맥락에서, 치료는 예방적 치료일 수 있다.

일부 구현예에서, "치료하는"은 조절 T 세포(Treg)를 고갈시키고/시키거나 효과기 T 세포(Teff) 반응을 증가시킴으로써 치료법에 적합한 질환 또는 질병을 치료하는 것을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 이러한 질환 또는 질병에는 종양 및/또는 암이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 암은 진행성 및/또는 전이성 암이다.

본원에서 사용된, mg 단위의 투약량의 언급에서 "약"은 명시된 값이 1.5 mg 미만인 경우 명시된 값의 ±0.1 mg을 지칭하고, 명시된 값이 적어도 1.5 mg인 경우 명시된 값의 ±0.5 mg을 지칭한다.

1.6.18. T 세포 치료법

WO2011/097477은 T 세포 집단을 1차 활성화 신호를 제공하는 제1 제제(예를 들어, 항-CD3 항체) 및 ICOS를 활성화하는 제2 제제(예를 들어, 항-ICOS 항체)와, 선택적으로 IL-1β, IL-6과 같은 Th17 극성화제, 중화 항-IFNγ 및/또는 항-IL-4의 존재 하에 접촉시킴으로써 T 세포를 생성하고 증식시키기 위한 항-ICOS 항체의 용도를 기재했다. 본원에 기재된 항-ICOS 항체는 T 세포 집단을 제공하기 위해 이러한 방법에서 사용될 수 있다. 치료 활성(예를 들어, 항-종양 활성)을 갖는 배양된 증식 T 세포 집단이 생성될 수 있다. WO2011/097477에 기재된 바와 같이, 이러한 T 세포는 면역치료법에 의해 환자를 치료하는 방법에서 치료적으로 사용될 수 있다.

1.6.19. 치료 후보로서의 항-ICOS 항체에 대한 형태학적 검정

후보 치료 항-ICOS 항체가 고체 표면에 커플링되어 ICOS-발현 T 세포와 접촉될 때 세포에서 형태학적 변화를 유도할 수 있음이 관찰되었다. 항-ICOS 항체로 내부 코팅된 웰에 ICOS+ T 세포를 첨가할 때, 세포는 이의 초기의 둥근 모양으로부터 변화하여 스핀들 모양을 채택하고 확산되어 항체 코팅 표면에 부착하는 것으로 나타났다. 이러한 형태학적 변화는 대조군 항체로는 관찰되지 않았다. 더욱이, 효과는 용량 의존적인 것으로 확인되었으며, 표면의 항체 농도가 증가함에 따라 더 빠르고/빠르거나 더 뚜렷한 형태 변화가 발생했다. 형태 변화는 T 세포가 ICOS에 결합하는 것 및/또는 항-ICOS 항체에 의한 효능작용의 대리 지표를 제공한다. 검정은 T 세포 표면 상에서 ICOS의 다량체화를 촉진하는 항체를 식별하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 항체는 치료 후보 효능제 항체를 나타낸다. 편리하게도 이 검정에 의해 제공되는 시각적 지표는 특히 많은 수의, 항체 또는 세포를 스크리닝하는 간단한 방법이다. 검정은 자동화되어 고처리량 시스템에서 수행될 수 있다.

따라서, 본 발명의 한 양태는 ICOS에 결합하는 항체를 선택하기 위한, 선택적으로 ICOS 효능제 항체를 선택하기 위한 검정이고, 검정은 다음을 포함한다:

시험 웰의 기판에 고정화된(부착 또는 접착된) 항체 어레이를 제공하고;

ICOS 발현 세포(예를 들어 활성화 1차 T 세포 또는 MJ 세포)를 시험 웰에 첨가하고;

세포의 형태를 관찰하고;

웰 내의 기판에 대해 둥근 모양으로부터 편평한 모양으로 세포의 모양 변화를 검출하고; 형태 변화는 항체가 ICOS에 결합하는 항체, 선택적으로 ICOS 효능제 항체임을 나타내고,

시험 웰로부터 항체를 선택함.

검정은 각각 시험을 위해 상이한 항체를 함유하는 여러 시험 웰을 사용하여, 선택적으로 병렬로, 예를 들어 96웰 플레이트 형식으로 수행될 수 있다. 기판은 바람직하게는 웰의 내부 표면이다. 따라서, 세포의 편평화가 관찰될 수 있는 2차원 표면이 제공된다. 예를 들어, 웰의 바닥 및/또는 벽이 항체로 코팅될 수 있다. 기판에 대한 항체의 테더링은 항체의 불변 영역을 통해 이루어질 수 있다.

ICOS에 결합하지 않는 것으로 알려진 항체, 바람직하게는 사용될 ICOS-발현 세포의 표면 상 항원에 결합하지 않는 항체와 같은 음성 대조군이 포함될 수 있다. 검정은 형태학적 변화의 정도를 정량하고, 다수의 항체가 시험되는 경우 하나 이상의 다른 시험 항체보다 더 큰 형태학적 변화를 유도하는 항체를 선택하는 것을 포함할 수 있다.

항체의 선택은 관심 시험 웰에 존재하는 항체를 암호화하는 핵산을 발현하거나 해당 항체의 CDR 또는 항원 결합 도메인을 포함하는 항체를 발현하는 것을 포함할 수 있다. 항체는 예를 들어 선택된 항체의 항원 결합 도메인을 포함하는 항체, 예를 들어 항체 단편, 또는 상이한 불변 영역을 포함하는 항체를 제공하기 위해 선택적으로 재형식화될 수 있다. 선택된 항체에는 바람직하게는 인간 IgG1 불변 영역 또는 본원에 기재된 바와 같은 다른 불변 영역이 제공된다. 선택된 항체는 하나 이상의 추가 성분을 포함하는 조성물로 추가 제형화될 수 있으며 - 적합한 약학적 제형은 본원의 다른 곳에서 논의된다.

본 발명의 다양한 추가 양태 및 실시예는 본 개시내용을 고려하여 당업자에게 자명할 것이다. 지칭된 임의의 특허 또는 특허 출원의 공개된 미국 대응물을 포함하여 본 명세서에서 언급된 모든 문서는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.

1.7. 실험예

항-ICOS 항체의 생성, 특성규명 및 성능은 이전에 미국 특허 제9,957,323호에 개시되었다.

1.8. 실시예 1: 마우스에서 A20 종양 성장에 대한 항-ICOS Ab의 단독치료 유효성

항-ICOS 항체 STIM001 mIgG2a 및 STIM003 mIgG2a는 각각 마우스 A20 동계 모델에서 생체내 단독치료법으로 사용되었을 때 강력한 항-종양 유효성을 나타냈다.

1.8.1. 재료 및 방법

유효성 연구를 피하 A20 망상 세포 육종 모델(ATCC, TIB-208)을 사용하여 BALB/c 마우스에서 수행하였다. A20 세포주는 늙은 BALB/cAnN 마우스에서 발견된 자발적 망상 세포 신생물에서 유래된 BALB/c B 세포 림프종 세포주이다. 이 세포주는 ICOSL에 대해 양성인 것으로 보고되었다.

18 그램 초과의 BALB/c 마우스를 Charles River UK에의해 공급받았으며 특정 병원체가 없는 조건 하에 수용하였다. 총 5x10e5개 A20 세포(P20 미만의 계대 수)를 마우스의 오른쪽 옆구리에 피하 주사했다. A20 세포를 시험관내에서 계대배양하고 PBS로 2회 세척하고 10% 송아지 태아 혈청이 보충된 RPMI에 재현탁하였다. 종양세포 주사시 세포 생활성은 85% 초과로 확인되었다. 달리 명시되지 않는 한, 항체 또는 이소형 투여는 종양 세포 주사 제8일 후부터 개시하였다.

STIM001 및 STIM003 항-ICOS 항체를 마우스 IgG2a 이소형 형식으로 생성하였다. 마우스 교차반응성 항-PD-L1 항체(AbW)도 동일한 이소형 형식(마우스 IgG2a)으로 생성하였다. STIM001, STIM003 및 항-PD-L1 항체를 종양 세포 이식 후 제8일로부터 시작하여 주 2회 각 항체 200 μg을 복강내(IP) 투약했다(제8일 내지 제29일에 3주 동안 투약). 동물 체중 및 종양 부피를 종양 세포 주사일로부터 주 3회 측정하였다. 종양 부피를 변형된 타원체 공식 1/2(길이 × 너비2)을 사용하여 계산하였다. 마우스의 종양이 평균 직경 12 mm에 도달할 때까지 마우스를 계속 연구했다. 실험은 종양 세포 이식 후 제43일에 중단하였다. 종양 성장을 모니터링하고 이소형 대조(mIgG2a) 항체로 처리된 동물의 종양과 비교했다. 처리군을 아래 표 E20에 나타낸다.

[표 E20]

A20 연구를 위한 처리군.

1.8.2. 결과

A20 종양 모델에서 STIM001 또는 STIM003(mIgG2a)의 단독치료법 투여는 완전 항-종양 반응을 일으켰다(도 3, 도 4). STIM001 또는 STIM003이 투여된 모든 동물은 질환이 치유되었다. 이는 이소형 대조군 및 PD-L1 mIgG2a 그룹의 결과와 대조된다(도 1, 도 2). 드물게 이소형 대조군(자발적 퇴행) 및 항-PDL-1 그룹의 일부 동물에 대하여 종양의 퇴행이 관찰되었지만 항-ICOS 항체를 사용한 처리는 유의하게 더 큰 유효성을 일으켰다. 연구 종료 시, 대조군 동물 8마리 중 3마리 및 항-PDL-1 처리 동물 8마리 중 2마리는 종양을 갖지 않았다. 그러나 STIM001 또는 STIM003으로 처리된 모든 동물은 연구 종료 시 종양이 없어서(두 그룹 모두에서 마우스 8마리 중 8마리) 항-ICOS 항체를 사용한 100% 치유를 나타냈다.

1.9. 실시예 2: 항-ICOS 항체와 항-PD-L1 항체의 조합에 대한 J558 골수종 동계 모델에서의 생체내 강력한 항-종양 유효성

항-ICOS 항체 STIM003 mIgG2a 및 항-PD-L1 항체 AbW mIgG2a를 J558 종양 모델에 개별적으로 및 조합으로 투여하였다. 이는 골수종의 동계 마우스 모델이다. 항-ICOS 항체는 단독치료법으로 또는 항-PD-L1과의 조합으로 투약될 때 종양 성장을 억제하는 것으로 밝혀졌다.

1.9.1. 재료 및 방법

항-종양 유효성 연구를 피하 J558 형질세포종:골수종 세포주(ATCC, TIB-6)를 사용하여 Balb/c 마우스에서 수행하였다. Balb/c 마우스는 6 내지 8주령 및 18 g 초과로 Charles River UK로부터 공급받았으며, 이를 특정 병원체가 없는 조건 하에 수용하였다. 총 5 x 10⁶개의 세포(P15 미만 계대 수)를 마우스의 오른쪽 옆구리에 피하 주사했다(100 μl). 달리 명시되지 않는 한, 종양 세포 주사 후 제11일에, 동물을 종양 크기에 기반하여 무작위화하고 처리를 개시했다. J558 세포를 TrypLE™ 익스프레스 효소(Thermofisher)를 사용하여 시험관내에 계대배양하고, PBS로 2회 세척하여 10% 송아지 태아 혈청이 보충된 DMEM에 재현탁하였다. 종양 세포 주사시 세포 생활성은 90% 초과로 확인되었다.

종양이 약 140 mm^3의 평균 부피에 도달했을 때 처리를 개시하였다. 그런 다음 동물을 유사한 평균 종양 크기를 갖는 4개 그룹에 할당했다(투약군에 대해서는 표 E-21 참고). 동물이 복지(희귀) 또는 종양 크기로 인해 연구에서 제외되어야 하지 않는 한, 마우스 교차반응성인 두 항체 모두를 제11일(종양 세포 이식 후)부터 3주 동안 주 2회 IP 투약하였다(도 8). 대조군으로서 하나의 동물 그룹(n=10)에 식염수 용액을 사용하여 동시에 투약했다. 조합 그룹의 경우, STIM003 및 항-PDL1 항체를 둘 모두를 각각 60 μg 및 200 μg(0.9% 식염수 중)으로 동시에 IP 투약했다. 종양 성장을 37일에 걸쳐 모니터링하고 식염수로 처리된 동물의 종양과 비교했다. 동물 체중 및 종양 부피를 종양 세포 주사일로부터 주 3회 측정하였다. 종양 부피는 변형된 타원체 공식 1/2(길이 x 너비²)을 사용하여 계산하였다. 마우스의 종양이 평균 직경 12 mm³에 도달할 때까지 또는 드물게 종양 궤양 발생이 관찰될 때까지(복지) 마우스를 계속 연구했다.

[표 E21]

J558 유효성 연구를 위한 처리군.

1.9.2. 결과

J558 동계 종양은 매우 공격적이었고 식염수 대조군(n=10)의 모든 동물을 종양 크기로 인해 제21일까지 연구에서 제외해야 했다. 항-STIM003 mIgG2a 및 항-PDL1 mIgG2a 둘 모두는 이 모델에서 단독치료법으로서 우수한 유효성을 실증했으며 각각 37.5% 및 75%의 동물이 질환을 치유했다. 중요하게는, 두 항체의 조합으로 제37일까지 동물의 100%에서 형질세포종 종양의 거부가 초래되었다. 데이터를 도 8에 나타낸다.

1.10. 실시예 3: 항-PD1의 투여가 항-PD-L1 항체보다 TIL 상의 ICOS 발현을 유의하게 더 증가시킴

종양 침윤 림프구(TIL) 하위세트 상의 ICOS 발현에 대한 항-PD-L1 또는 항-PD-1 항체를 사용하는 처리의 효과를 평가하기 위해 확립된 CT26 종양을 보유하는 동물에서 약력학 연구를 수행했다. 하기 항체를 비교했다:

· 항-PD-L1 AbW mIgG1[제한된 효과기 기능]

· 항-PD-L1 AbW mIgG2a[효과기 기능 있음]

· 항-PD-L1 10F9.G2 래트 IgG2b[효과기 기능 있음]

· 항-PD1 항체 RMT1-14 래트 IgG2a[효과기 비포함].

처리된 마우스의 종양을 단리하고, 단일 세포로 해리하고, CD45, CD3, CD4, CD8, FOXP3 및 ICOS에 대해 염색했다.

1.10.1. 재료 및 방법

래트 항-PD-1 RMP1-14 IgG2a(BioXCell; 카탈로그 번호: BE0146), 래트 항-PD-L1 10F9.G2 IgG2b(Bio-Legend; 카탈로그 번호: 124325) 그리고 항-PD-L1 AbW mIgG1 및 mIgG2a를 종양 세포 이식 후 제13일 및 제15일에 130 μg으로 i.p. 투약하여 CT26 종양 모델에서 시험했다. 제16일에 동물을 도태시키고 FACS 분석을 위해 마우스 종양을 수확했다. 마우스 종양 해리 키트(Miltenyi Biotec)를 사용하여 종양을 해리하고 균질화했다. 생성된 세포 현탁액을 70 μM 필터를 통해 정화하고, 펠릿화하고 96웰 플레이트에서 200만 개 세포/웰로 FACS 완충액에 재현탁했다. 세포 현탁액을 항-16/32 mAb(eBioscience)와 함께 인큐베이션하고 모두 eBioscience Ltd.에서 얻은 CD3(17A2), CD45(30-F11), CD4(RM4-5), CD8(53-6.7) 및 ICOS(7E.17G9)에 특이적인 FACS 항체로 염색했다. 세포를 또한 라이브데드(LiveDead) 황색 고정 가능한 생활성 염료(Life Technologies)로 염색하였다. Foxp3 세포내 염색을 위해 샘플을 고정하고 투과화하여 Foxp3에 특이적인 항체(eBioscience, FJK-16s)로 염색했다. 샘플을 PBS에 재현탁하고 Attune 유세포 분석기(Invitrogen)에서 데이터를 획득하고 FlowJo V10 소프트웨어(Treestar)를 사용하여 분석했다.

1.10.2. 결과

항-PD1 및 항-PD-L1 항체를 사용한 처리는 측정된 시점에 ICOS를 발현하는 CD8 세포 및 T Reg 백분율의 약간의 증가만 초래했다. 그러나, 항-PD1 래트 IgG2a에 반응한, ICOS+ve CD8 세포의 표면 상에서 ICOS 발현(증가된 dMFI)의 명확하고 유의한 증가(식염수 처리군 대비)가 관찰되었다. ICOS 발현은 또한 CD4 효과기 및 CD4 T Reg 세포 상에서 상향조절됨이 주지되었으나 이는 통계적 유의성에는 도달하지 못했다. 이 항-PD1 항체는 항-PD-L1 mIgG2a로는 거의 나타나지 않던 CD8 효과기 세포 상의 ICOS 발현의 현저한 증가를 유도했다. 유사하게, 항-PD-L1 항체의 상이한 형식을 비교할 때, 처리된 동물 중 일부에서 가장 낮은 효과기 기능을 갖는 항체(mIgG1)는 이를 거의 나타내지 않고 효과기 기능을 갖는 항체(mIgG2a 및 래트IgG2b)와 비교될 때 효과기 CD8 및 CD4 세포 상에서 더 높은 ICOS 발현과 관련됨이 관찰되었다. 도 9를 참고한다.

효과기 CD8/CD4 T 세포 상의 ICOS 발현의 증가는 이들 세포를 항-ICOS 항체에 의한 고갈에 더 민감하게 만드는 효과를 가질 수 있다(예를 들어, STIM003 mIgG2a로의 마우스 처리 시). 효과기 CD8 및 CD4 T 세포에서 더 낮은 ICOS 유도를 나타내는 항체가 항-ICOS 항체와 조합으로 사용하기 위해 바람직할 수 있다. 본 연구로부터의 데이터는 항-PD-L1 효과기 양성 항체가 항-ICOS 효과기 양성 항체와의 조합에 특히 적합할 수 있음을 표시하여, 본원의 다른 실시예에 보고된 항-PDL1 mIgG2a와 STIM003 mIgG2a를 조합할 때 관찰된 항-종양 유효성을 반영한다.

1.11. 실시예 4: B 세포 림프종 동계 모델에서 생체내 단일 용량 항-ICOS 항체 단독치료법의 강력한 항-종양 유효성

이 실험은 단독치료법으로서 STIM003 mIgG2a의 항-종양 유효성을 확인시켜 준다. STIM003 mIgG2a의 짧은 노출 후 강력한 항-종양 유효성이 실증되었다.

1.11.1. 재료 및 방법

피하 A20 망상 세포 육종 모델(ATCC 번호 CRL-TIB-208)을 사용하여 BALB/c 마우스에서 유효성 연구를 수행했다. BALB/c 마우스는 6 내지 8주령 및 18 g 초과로 Charles River UK로부터 공급되었으며 특정 병원체가 없는 조건 하에 수용하였다. 총 5x10E5개 A20 세포(P20 미만 계대 수)를 마우스의 오른쪽 옆구리에 피하 주사했다. 아래 표에 나타낸 바와 같이 종양 세포 주사 후 제8일에 처리를 개시하였다. A20 세포를 TrypLE™ 익스프레스 효소(Thermofisher)를 사용하여 시험관내 계대배양하고, PBS로 2회 세척하여 10% 송아지 태아 혈청이 보충된 RPMI에 재현탁하였다. 종양 세포 주사시 세포 생활성은 85% 초과로 확인되었다. STIM003 mIgG2a는 60 μg(20 g 동물의 경우 3 mg/kg에 해당)의 단일 용량(SD) 또는 60 μg의 다중 용량(MD, 3주 동안 주 2회)으로 사용하였다. 두 가지 일정에 대하여 관찰된 항-종양 유효성을 식염수(MD, 3주 동안 주 2회)로 "처리된" 동물의 유효성과 비교했다. 항체를 0.9% 식염수 중 1 mg/ml로 복강내(IP) 투약했다. 동물 체중 및 종양 부피를 종양 세포 주사일로부터 주 3회 측정하였다. 종양 부피를 변형된 타원체 공식 1/2(길이 x 너비²)을 사용하여 계산하였다. 마우스의 종양이 평균 직경 12 mm에 도달할 때까지 또는 드물게 종양 궤양의 발생이 관찰될 때까지(복지) 마우스를 계속 연구했다.

[표 E23-1]

처리군.

1.11.2. 결과

STIM003 mIgG2a의 다중 및 단일 용량 둘 모두는 종점(제41일)에 종양 성장의 징후가 없는 동물 수에 의해 나타나듯이 강력하고 유의한 단독치료법 항-종양 유효성을 초래했다. SD는 동물 10마리 중 7마리에서 질환 치유를 초래한 반면, 다중 용량은 A20 B 세포 림프모세포가 주사된 동물 10마리 중 9마리를 치유하였다. 식염수 처리군의 모든 동물은 종양 크기로 인해 제40일까지 연구에서 제외해야 했다. 도 10을 참고한다.

인간적 종점 생존 통계를 GraphPad Prism V7.0을 사용하여 카플란-마이어 곡선(도 11)으로부터 계산하였다. 이 접근은 처리가 개선된 생존과 관련되는지를 결정하기 위해 사용하였다. 위험 비(만텔-핸젤(Mantel-Haenszel)) 값 및 이의 관련 P 값(로그 순위 만텔-콕스(Log-Rank Mantel-Cox))을 아래 표에 나타낸다.

[표 E23-1]

도 11 카플란-마이어 곡선에 상응하는 위험 비(만텔-핸젤) 값 및 이의 관련 P 값(로그 순위 만텔 콕스).

1.12. 실시예 5: CT-26 종양 보유 동물에서 항-ICOS 항체의 시간 및 용량 의존적 효과

이 실시예는 CT-26 종양을 보유하는 마우스의 면역 세포에 대한 항-ICOS 항체의 효과를 평가하는 약력학 연구 결과를 제시한다. 상이한 조직으로부터의 T 및 B 세포 하위유형을 STIM003 mIgG2a의 단일 용량 후 FACS로 분석했다.

1.12.1. 방법

CT-26 종양 보유 동물에 종양 세포 이식 후 제12일에 식염수 또는 STIM003 200 μg, 60 μg 또는 6 μg을 i.p. 투약했다. 종양 조직, 혈액, 종양 배액 림프절(TDLN) 및 비장을 처리 후 제1일, 제2일, 제3일, 제4일 및 제8일에 수확했다. 마우스 종양 해리 키트(Miltenyi Biotec)를 사용해서 종양을 해리하여 단일 세포 현탁액을 만들었다. 온건한 MACS 해리를 사용하여 비장 조직을 해리하고, RBC 용해 완충액을 사용하여 적혈구를 용해했다. 종양 배액 림프절을 기계적으로 분해하여 단일 세포 현탁액을 만들었다. 생성된 세포 현탁액을 조직에 따라 70 μM 또는 40 μM 필터를 통해 정화한 후, 세포를 RMPI 완전 배지에서 2회 세척하고 마지막으로 빙냉 FACS 완충액에 재현탁하였다. 전체 혈액을 혈장 튜브 내에 수집하고 적혈구를 RBC 용해 완충액을 사용하여 용해했으며, 세포를 RMPI 완전 배지에서 2회 세척하고 마지막으로 빙냉 FACS 완충액에 재현탁하였다. FACS 분석을 위해 모든 조직으로부터의 단일 세포 현탁액을 96 깊은 웰 플레이트에 분배했다. 세포를 라이브 데드 고정 가능한 황색 생활성 염료(Life Technologies)로 염색했다. 세포 현탁액을 항-CD16/CD32 mAb(eBioscience)와 함께 인큐베이션하고 모두 eBioscience Ltd.로부터 얻은 CD3(17A2), CD45(30-F11), CD4(RM4-5), CD8(53-6.7), CD25(PC61.5), ICOSL(HK5.3), B220(RA3-6B2), Ki-67(SolA15), CD107a(eBio1D4B), IFN-γ(XMG1.2), TNF-α(MP6-XT22), Foxp3(FJK-16s) 및 ICOS(7E.17G9)에 특이적인 FACS 항체로 염색하였다. FACS에 의한 사이토카인 판독을 위해 종양으로부터의 단일 세포 현탁액을 브레펠딘-A의 존재 하에 4시간 동안 24웰 플레이트에 플레이팅했다. 세포내 염색을 위해 샘플을 고정하고 투과화하고 특이적 항체로 염색했다. 샘플을 최종적으로 PBS에 재현탁하고 Attune 유세포 분석기(Invitrogen)에서 데이터를 획득하고 FlowJo V10 소프트웨어(Treestar)를 사용하여 분석했다.

결과가 아래에 제시되고 논의된다.

1.12.2. ICOS 발현이 CT26 모델의 종양내 T-reg 상에서 높음.

ICOS를 발현하는 종양 침윤 림프구(TIL)의 백분율을 비장, 혈액 및 TDLN의 면역 세포의 백분율과 비교했을 때, 본 발명자들은 CT-26 종양의 미세 환경에서 더 많은 면역 세포가 다른 조직에 비해 ICOS를 발현함을 실증했다. 더 중요하게는, 모든 조직 및 모든 시점에서 ICOS 양성 T-reg 세포의 백분율이 ICOS에 양성인 CD4 또는 CD8 효과기 T 세포의 백분율보다 높았다. 중요하게는, ICOS에 대한 dMFI(상대적 발현)도 유사한 발현 순위를 따랐으며 다른 TIL 하위유형에 비해 ICOS 발현에 대해 종양내 T-reg가 고도 양성이었다. 흥미롭게도 이 실험 시기 내에 ICOS⁺ TIL의 백분율에는 눈에 띄는 변화가 없었다. 비장 및 TDLN에서도 유사한 결과가 나타났다. 반면, 혈액에서는 ICOS 발현이 T 효과기 세포 상에서 상대적으로 안정적이지만 실험 과정 동안 T-reg 상에서는 증가했다. 전체적으로 데이터는 종양 미세환경에서 더 많은 세포가 ICOS를 발현하며 이들 양성 세포가 또한 이의 표면 상에 더 많은 ICOS 분자를 발현함을 실증했다. 더 중요하게는 TIL의 T reg는 ICOS에 대해 고도 양성이다. 도 12를 참고한다.

1.12.3. STIM003 투여에 반응한 종양내 T-reg 세포의 강력한 고갈

STIM003 mIgG2a 항체에 반응하여 TME에서 T-reg 세포(CD4+CD25+Foxp3)가 강력하고 빠르게 고갈되었다. T-reg는 다른 T 세포 하위세트와 비교하여 높은 ICOS 발현을 가지므로 효과기 기능을 갖는 항-ICOS 항체가 이들 세포를 우선적으로 고갈시킬 것으로 예상된다. 더 낮은 용량의 STIM003(20 g 동물의 경우 0.3 mg/kg에 상응하는 6 μg)으로는 T-reg가 지속적으로 고갈되었으며 제3일까지 대부분의 T-reg가 TME로부터 고갈되었다. 흥미롭게도, 제8일까지 T-reg 세포가 TME를 재증식한 후 식염수 처리 동물에서 관찰된 것보다 약간 높은 수준에 도달한다. 더 낮은 용량에서 T-reg 세포의 재증식은 Ki-67+ CD4 T 세포의 관찰된 증가에 의해 입증된 바와 같이 TME에서 증식하는 CD4 T 세포의 증가에 기인할 수 있다. 6 μg보다 높은 용량에서는 이 연구에서 분석된 마지막 시점(제8일)까지 전체 T Reg 고갈에 의해 나타난 바와 같이 TME에서 T-reg 세포가 장기간 고갈되었다. 반면 혈액에서는 모든 용량에서, T-reg 세포가 일시적으로 고갈되었다. 중요하게는 제8일까지 모든 처리 동물이 식염수 처리 동물과 비교하는 경우 유사한(또는 6 μg 용량의 경우 더 높은) 혈액 내 T-reg 세포 수준을 가졌다. 데이터를 도 13에 나타낸다. 특히 CTLA-4 항체 고갈에 대해 이전에 공개된 데이터와 유사하게 비장 또는 TDLN 조직의 T-reg 세포의 백분율에는 큰 변화가 없고, T-reg 세포가 이 기관에서 고갈로부터 보호될 수 있음을 제시하였다.

요약하면, TME에서 T-reg 세포의 강력한 고갈은 동물당 6 μg만큼 낮은 용량으로 CT-26 모델에서 달성되었다. 그러나 60 μg 용량은 STIM003 mIgG2a 주사 후 최대 8일까지 장기 고갈을 초래했다. 이는 더 높은 용량(200 μg)을 사용해도 개선되지 않았다.

1.12.4. STIM003 mIgG2a가 CD8:T Reg 및 CD4:T Reg 비를 증가시킴

T-eff:T-reg 비에 대한 STIM003의 효과를 도 14에 나타낸다.

STIM003 mIgG2a는 CD8:T-reg 비뿐만 아니라 CD4 eff:T-reg 비도 증가시켰다. 모든 치료 용량이 T-eff 대 T-reg 비의 증가와 관련되지만 중간 용량인 60 μg(20 g 동물의 경우 3 mg/kg에 해당)이 처리 후 제8일까지 가장 높은 비와 관련되었다.

흥미롭게도 6 μg 용량에서는 비가 제4일까지 높았지만 처리 후 제8일까지는 식염수 처리 동물의 비와 일치했다. 이는 치료 후 제8일까지 이 용량에 대해 관찰된 TReg의 재증식에 의해 설명될 수 있다. 반면, 60 또는 200 μg의 용량에서는 Teff 대 T-reg 비가 모든 시점에서 높게 유지되었다. 이는 이러한 용량에서의 Treg의 장기 고갈에 의해 설명된다. 특히, 더 높은 용량(200 μg)에서는 장기 Treg 고갈에도 불구하고 제8일까지 비가 중등도로만 개선되었다. 이는 고농도의 STIM003에서의 ICOS^INT 효과기 세포의 일부 고갈에 의해 설명될 수 있다.

전체적으로, 데이터는 시험된 모든 용량에서 TReg 고갈 및 증가된 효과기:T reg 비를 실증하였다. 그러나 60 μg(약 3 mg/kg)의 용량은 T-reg의 장기 고갈뿐만 아니라 항-종양 면역 반응을 개시하기 위한 가장 유리한 면역 상황과 관련될 가장 높은 T-eff 대 T-reg 비 둘 모두를 달성했다. 흥미롭게도 유사한 패턴이 혈액에서 관찰되었으며, 60 μg의 중간 용량이 가장 높은 T-eff 대 T-reg 비와 관련되었다. 중요하게는, 혈액에서 비의 개선은 더 이른 시점(제3일 내지 제4일)에 관찰되었다.

1.12.5. STIM003에 반응한 효과기 세포의 활성화

종양 침윤 T 효과기 세포 상에서 CD107a의 표면 발현은 활성화되어 세포독성 활성을 발휘하는 세포에 대한 신뢰할 수 있는 마커로 이전에 확인되었다[39]. 본 연구에서는 STIM003이 T-reg를 고갈시키는 것 외에도 TME에서 효과기 T 세포의 세포독성 활성을 자극할 수 있음을 확인하기 위해 이 마커를 사용했다. 흥미롭게도 처리 후 제8일에, 모든 용량의 STIM003에서 CD4 및 CD8 효과기 T 세포 구획 둘 모두에서 CD107a의 표면 발현이 증가했다. 더욱이, CD4 및 CD8 T 세포 둘 모두의 표면 상에서 CD107a 발현의 이러한 상향조절은 200 μg 투약에서는 개선이 나타나지 않았으므로 동물에 60 μg이 투약될 때 정체되는 것으로 드러났다.

TME에서 효과기 세포의 활성화를 추가 실증하기 위해 CD4 및 CD8 TIL에 의한 사이토카인 방출을 FACS에 의해 분석했다. 예상대로, 그리고 본원의 이전 실시예에 제시된 시험관내 효능작용 데이터와 일치하게, 모든 용량에서 STIM003 mIgG2a는 효과기 CD4 및 CD8 T 세포에 의한 친염증성 사이토카인 IFN-γ 및 TNF-α 생산을 촉진했다. 친염증성 사이토카인 생산의 유도는 60 μg의 용량에서 높게 나타났다. 실제로, 60 μg의 STIM003은 CD4 T 세포에 의한 사이토카인 생산을 유의하게 증가시켰다. TME의 효과기 CD8 T 세포에 의한 친염증성 사이토카인 IFN-γ 및 TNF-α 생산에 대해서도 유사한 경향이 나타났다. 데이터를 도 15에 나타낸다.

요약하면, 모든 용량의 STIM003은 (1) 이의 표면 상에 탈과립 마커 CD107a의 존재 및 (2) T 세포에 의한 Th1 사이토카인(IFNγ 및 TNFα)의 생산에 의해 나타난 바와 같이 TME에서 T 세포 활성화를 초래했다. 이는 STIM003이 TME의 면역 환경에 강력하게 영향을 미치고 Treg 세포를 고갈시키고 T 효과기 세포의 사멸 활성을 자극하는 이중 역할을 한다는 것을 나타낸다.

1.12.6. 인간 용량 추정

마우스에서 나타난 전임상 유효성 데이터에 기반하여, 상응하는 생물학적 표면적(BSA)에 기반하여 인간 환자에게 적절한 임상 용량에 대한 초기 예측을 할 수 있다[40].

예를 들어, 마우스의 항-ICOS IgG 용량을 3 mg/kg(60 μg)으로 취하고, 참고문헌 [40]의 방법을 따르면, 인간에 대해 상응하는 용량은 0.25 mg/kg이다.

모스텔러(Mosteller) 공식을 사용하면 60 kg 및 1.70 m의 개체에 있어서 BSA는 1.68 m²이다. mg/kg 단위의 용량에 35.7(60/1.68)을 곱하면 고정 용량 15 mg이 된다. 80 kg 개인의 경우 상응하는 고정 용량은 20 mg일 것이다.

안전하고 효과적인 치료 요법을 결정하기 위해 임상 시험에서 인간 치료법에 맞게 용량을 조정할 수 있다.

1.13. 실시예 6: 종양 샘플로부터의 데이터의 생물정보학적 분석

본 발명에 따른 암의 한 표적 그룹은 비교적 높은 수준의 ICOS+ 면역억제 Treg와 관련된 암이다.

높은 함량의 Treg와 관련된 암 유형을 식별하기 위해 암 게놈 아틀라스(TCGA) 공개 데이터세트로부터 전사체 데이터를 얻고 ICOS 및 FOXP3 발현 수준에 대해 분석했다. TCGA는 여러 상이한 유형의 암에 대해 축적된 카탈로그화 유전체 게놈 및 전사체 데이터를 갖고 돌연변이, 카피 수 변이, mRNA 및 miRNA 유전자 발현, 그리고 DNA 메틸화와 함께 상당한 샘플 메타데이터룰 포함하는 대규모 연구이다.

유전자 세트 농축 분석(GSEA)을 하기와 같이 수행하였다. TCGA 컨소시엄의 일환으로 수집된 유전자 발현 RNA seq 데이터를 UCSC Xena 기능적 게노믹스 브라우저에서 log2(정규화_카운트+1)로 다운로드하였다. 비종양 조직 샘플을 데이터세트에서 제거하여 9732개 샘플로부터 20530개 유전자에 대한 데이터가 남았다. 특정된 유전자 세트 내의 유전자에 대한 농축 점수를 계산하는 [41]으로부터의 알고리즘 및 [42]의 이의 구현을 사용하여 유전자 수준 카운트를 각 샘플에 대한 유전자 세트 점수로 전치했다. 관심 유전자 세트를 ICOS 및 FOXP3 둘 모두를 함유하는 것으로 정의하였다. 샘플을 1차 질환별로 그룹화하고 각 그룹에 대한 ssGSEA 점수를 33개 1차 질환 그룹에 걸쳐 비교했다. 가장 높은 점수 중앙값을 나타낸 질환 그룹은 림프성 신생물 미만성 거대 b-세포 림프종, 가슴샘종, 두경부 편평 세포 암종인 것으로 나타났으나 미만성 거대 b-세포 림프종은 하위세트를 갖는 점수는 높고 나머지 점수는 그룹 중앙값보다 낮은 다중모드 분포를 나타내었다.

ICOS 및 FOXP3 발현에 대해 ssGSEA 점수가 가장 높은 것부터 가장 낮은 것까지 순위를 매기면 상위 15개 암 유형은 다음과 같았다:

DLBC(n=48) 림프성 신생물 미만성 거대 b-세포 림프종

THYM (n=120) 가슴샘종

HNSC(n = 522) 두경부 편평 세포 암종

TGCT(n = 156) 고환 생식 세포 종양

STAD(n = 415) 위부 샘암종

SKCM(n = 473) 표피 피부 흑색종

CESC(n = 305) 자궁경부 편평 세포 암종 및 자궁경내 샘암종

LUAD(n = 517) 폐 샘암종

LAML(n = 173) 급성 골수성 백혈병

ESCA(n = 185) 식도 암종

LUSC(n = 502) 폐 편평 세포 암종

READ(n = 95) 직장 샘암종

COAD(n = 288) 결장 샘암종

BRCA(n = 1104) 유방 침습성 암종

LIHC(n = 373) 간 간세포 암종

n은 TCGA 데이터세트에서 해당 암 유형에 대한 환자 샘플 수이다. 본원에 기재된 항-ICOS 항체를 이들 암 및 다른 암의 치료를 위해 사용할 수 있다.

상대적으로 높은 수준의 ICOS+ 면역억제 Treg와 관련되고 PD-L1을 추가 발현하는 암은 항-ICOS 항체 및 항-PD-L1 항체의 조합을 사용한 치료에 특히 잘 반응할 수 있다. 이러한 목적을 위해 적절한 치료 요법 및 항체는 상기 설명에서 이미 상세하게 기재되었다.

이전과 같이 TCGA 데이터세트를 사용하여 ICOS 및 FOXP3에 대한 농축 점수를 스피어만(Spearman) 순위 상관관계를 사용하여 PD-L1의 발현 수준과 상관시키고 1차 질환 적응증별로 그룹화했다. P-값을 각 그룹에 대해 계산하였으며 0.05의 p-값 (본페로니(Bonferroni) 다중 비교 보정 사용)이 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다. ICOS/FOXP3와 PD-L1 발현 사이에서 가장 높은 상관관계를 갖는 질환 그룹은 다음과 같았다:

TGCT(n = 156) 고환 생식 세포 종양

COAD(n = 288) 결장 샘암종

READ(n = 95) 직장 샘암종

BLCA(n = 407) 방광 요로상피 암종

OV(n = 308) 난소 장액성 낭샘암종

BRCA(n = 1104) 유방 침습성 암종

SKCM(n = 473) 표피 피부 흑색종

CESC(n = 305) 자궁경부 편평 세포 암종 및 자궁경내 샘암종

STAD(n = 415) 위부 샘암종

LUAD(n = 517) 폐 샘암종

환자의 암이 ICOS+ 면역억제 Treg 및 PD-L1 발현과 관련됨을 결정하는 검정 후 환자를 치료를 위해 선택할 수 있다. 위와 같이 상관관계 점수가 높은 암 유형의 경우, ICOS+ 면역억제 Treg 및 PD-L1 발현 중 하나가 존재하는지(예를 들어, 역치 값 초과)를 결정하는 것으로 충분할 수 있다. PD-L1 면역조직화학 검정을 이러한 맥락에서 사용할 수 있다.

1.14. 실시예 7: 추가 항-ICOS 항체의 평가

CL-74570 및 CL-61091 항체 서열을 합성하고 HEK 세포에서 IgG1 형식으로 발현하였다.

BCT 상청액보다는 정제된 IgG1을 사용하기 위해 검정을 조정하도록 변형된, 이전에 기재된 바와 같은 HTRF 검정(예를 들어, 미국 특허 제9,957,323호의 실시예 6 참고)을 사용하여 이들 항체의 기능적 특성규명을 수행하였다. HEK 세포로부터 발현된 인간 IgG1 항체를 함유하는 상청액 5 μL를 BCT 상청액 대신 사용했으며, 이전과 같이 HTRF 완충액을 사용하여 총 부피를 웰당 최대 20 μl로 만들었다. 인간 IgG1 항체를 음성 대조군으로 사용했다. 두 항체 모두 공식 1을 사용하여 계산된 바와 같이 인간 및 마우스 ICOS로의 결합에 대해 5% 초과의 효과를 나타냈고, 따라서 이 검정에서 양성 반응을 보인 것을 확인하였다.

CHO-S 세포의 표면 상에 발현된 인간 및 마우스 ICOS에 결합하는 이들 항체의 능력을 미러볼(Mirrorball) 검정을 사용하여 추가 확인하였다. 이 검정에서, 항-ICOS IgG1을 함유하는 5 μl 상청액을 384개의 미러볼 블랙 플레이트(Corning)의 각 웰로 옮겼다. 검정 완충액(PBS + 1% BSA + 0.1% 아지드화나트륨)에 희석된 10 μl의 염소 항-인간 488(Jackson Immunoresearch)을 0.8 mg/ml의 농도로 모든 웰에 첨가하여 항-ICOS 항체의 결합을 검출했다.

양성 대조군 웰의 경우 검정 배지에서 2.2 μg/mL로 희석된 5 μL 참조 항체를 플레이트에 첨가했다. 음성 대조군 웰의 경우 검정 배지에서 2.2 μg/mL로 희석된 5 μl의 하이브리드 대조군 IgG1을 플레이트에 첨가했다. 10 μM의 DRAQ5(Thermoscientific)를 검정 완충액에 재현탁된 0.4 X 10⁶개/ml 세포에 첨가하고 5 μl를 모든 웰에 첨가했다. 플레이트를 4℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다.

형광 강도를 미러볼 플레이트 판독기(TTP Labtech)를 사용하여 500 내지 700개의 단일 세포 집단으로부터의 Alexaflur 488(여기 493 nm, 방출 519 nm)을 측정하여 측정했다. 검정 신호를 평균 강도 중앙값(FL2) 으로 측정하였다.

총 결합을 2.2 μg/mL의 검정 농도에서 참조 항체를 사용하여 정의하였다. 비특이적 결합은 2.22 μg/mL의 검정 농도에서 하이브리드 대조군 hIgG1을 사용하여 정의하였다. 두 항체 모두 1% 초과 효과를 나타냈고, 이에 따라 이 검정에서 양성 반응을 보인 것을 확인하였다.

CL-74570 및 CL-61091 각각은 또한 유세포 분석에 의해 결정된 바와 같이 CHO-S 세포 상에서 발현된 인간 및 마우스 ICOS에 대한 결합을 실증했다. BCT 상청액보다는 정제된 IgG1을 사용하여 FACS 스크리닝을 수행하였다. 두 항체 모두 hICOS, mICOS 및 WT CHO 세포에 결합하는 음성 대조군의 기하 평균(geomean)의 평균보다 10배를 초과하는 높은 결합을 나타냈다.

[표 E26-1]

CL-74570 및 CL-61091의 기능적 특성규명.

1.15. 실시예 8: KY1044의 임상 시험 I/II상 공개 표지 연구.

단일 제제로 및 아테졸리주맙과의 조합으로, 이중 작용 메커니즘을 갖는 항-ICOS 항체인 KY1044의 I/II상 공개 표지 연구를 진행성 악성종양을 갖는 성인 환자에서 수행하였다. 참가자에는 고형 종양의 반응 평가 기준 버전 1.1(RECIST 1.1)에 의해 결정된 측정 가능 질환(측정 불가능 질환은 I상에서만 허용되었음)을 가졌던 진행성/전이성 악성종양을 갖는 환자가 포함되었고 국가 종합 암 네트워크(NCCN) 지침에 따라 이의 질환에 대해 임상적 이점을 부여하는 것으로 알려진 이용 가능한 치료법이 없거나 이들이 이러한 이용 가능한 옵션을 모두 소진한 경우, 적격이었다.

1.15.1. 방법

연구 아암:

KY1044 단독치료법 I상: KY1044 단독치료법 용량 증량

KY1044 및 아테졸리주맙 I상: KY1044 및 아테졸리주맙 조합 용량 증량

KY1044 단독치료법 II상: KY1044 단독치료법

KY1044 및 아테졸리주맙 II상: KY1044 및 아테졸리주맙 조합

I상: 진행성/전이성 악성종양 및 선호 적응증(비소세포 폐암(NSCLC), 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 간세포 암종(HCC), 흑색종, 자궁경부암, 식도암, 위암, 신장 세포 암종, 췌장암 및 삼중 음성 유방암)을 갖는 참가자.

II상 KY1044 단일 제제: 단일 제제로서 KY1044의 용량 증량 동안 항-종양 활성(완전 반응(CR), 부분적 반응(PR) 또는 PR에 적합하지 않은 종양 수축을 갖는 지속성 안정 질환(SD))의 징후가 나타난 적응증에서 진행성/전이성 악성종양을 갖는 참가자.

아테졸리주맙과 조합된 II상 KY1044: 아래 선택된 적응증 및/또는 I상에서 유망한 활성을 나타낸 적응증에서 진행성/전이성 악성종양을 갖는 참가자:

NSCLC(항-PD-(L)1 치료법 경험이 없고 사전 치료됨)

위(항-PD-(L)1 치료법 경험이 없고 사전 치료됨)

HNSCC(항-PD-(L)1 치료법 경험이 없고 사전 치료됨)

식도(항-PD-(L)1 치료법 경험이 없고 사전 치료됨)

자궁경부(항-PD-(L)1 치료법 경험이 없고 사전 치료됨)

아테졸리주맙과 조합된 KY1044를 사용하여 I상에서 항-종양 활성의 징후가 관찰된 적응증.

진행성/전이성 악성종양을 갖는 환자는 질환이 진행되거나 허용 불가능한 독성이 나타날 때까지 KY1044의 증량 용량을 단일 제제로 또는 항-PD-L1 항체인 아테졸리주맙 1200 mg과의 조합으로 3주마다 IV 주입에 의해 제공받았다. 용량 증량은 변형된 독성 확률 간격 설계에 의해 안내받았다. 1차 목적은 안전성, 내약성, 최대 내약 용량을 결정하는 것이었다. 내약된 코호트는 나중에 더 많은 대상체로 강화하였다. 유해 사례(AE)를 유해 사례에 대한 공통 용어 기준 버전 5(CTCAE v5)에 따라 분류하였으며, 유효성 측정을 고형 종양의 반응 평가 기준 버전 1.1(RECIST v1.1)에 따라 처음 16주 동안은 8주마다, 그 다음에는 12주마다 수행하였다.

1.15.2. 환자 포함 기준:

참가자는 하기 추가적 포함 기준을 모두 충족했어야 한다:

1. 사전 항-PD-(L)1 및/또는 항-PD-L1 지향 치료법에 기인한 임의의 독성이 치료법의 중단을 야기하지 않은 한, 항-PD-(L)1 및/또는 항-PD-L1 억제제를 사용한 시전 치료법은 허용되었다.

2. 동부 협력 종양 그룹(ECOG) 수행 상태 0 내지 1;

3. 기대 수명 12주 초과; 및

4. 치료 기관의 지침에 따라 생검에 적합하고 종양 생검의 후보가 되는 질환 부위.

1.15.3. 환자 제외 기준:

환자는 하기 제외 기준 중 하나라도 가져서는 안 된다:

1. 증상이 있는 중추 신경계(CNS) 전이 또는 국소 CNS 지향 치료법이 필요한 CNS 전이의 존재, 또는 연구 치료의 첫 번째 투약 전 2주 이내에 코르티코스테로이드 용량의 증가,

2. 다른 모노클로날 항체 및/또는 이의 부형제에 대한 중증 과민반응 이력;

3. 중화 항-아테졸리주맙 항체의 알려진 존재(이전에 아테졸리주맙으로 치료된 환자의 경우);

4. 범위를 벗어난 실험실 수치를 가짐: 크레아티닌, 빌리루빈, 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 절대 호중구 카운트(ANC), 혈소판 카운트, 헤모글로빈;

5. 손상된 심장 기능 또는 임상적으로 유의한 심장 질환;

6. 알려진 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 활성 B형 간염 바이러스(HBV) 또는 활성 C형 간염 바이러스(HCV) 감염;

7. 이 연구에서 치료되는 질환 이외의 악성 질환;

8. 연구자의 판단에 따라 안전성 문제, 임상 연구 절차의 준수 또는 연구 결과의 해석으로 인해 임상 연구 참가를 방해할 임의의 의학적 질병;

9. 활성 자가면역 질환 또는 기록된 자가면역 질환 이력;

10. 이전에 항-PD-(L)1 치료에 노출되었으나 피부 발진에 대해 적절한 치료를 받지 않았거나 내분비병증에 대한 대체 치료법을 받은 적이 없는 참가자는 제외해야 한다;

11. 약물 유도 폐렴의 이력 또는 현재 폐렴을 앓고 있는 참가자;

12. 전신 스테로이드 치료법 또는 임의의 면역억제 치료법. 국소, 흡입, 비강 및 안과용 스테로이드는 금지되지 않는다;

13. 연구 치료의 첫 번째 투약 4주 이내에 감염성 질환에 대한 약독화 생백신의 사용;

14. 연구 치료의 첫 번째 투약 4주 이내에 항-CTLA4, 항-PD-(L)1 치료;

15. T 세포 공동자극 또는 체크포인트 경로를 특이적으로 표적화하는 임의의 다른 항체 또는 약물과 조합된 항-CTLA4 항체를 사용한 이전 치료;

16. 사전 암 치료로 인한, 유해 사례에 대한 공통 용어 기준 버전 5(CTCAE v5)의 2등급 이상의 독성의 존재(CTCAE v5 3등급 이상인 경우 제외되는 탈모증, 말초 신경병증 및 내이독성 제외);

17. 뼈 통증 또는 중심적으로 통증이 있는 종양 덩어리의 치료와 같은 제한된 분야에 대한 완화적 방사선치료법을 제외하고, 연구 치료의 첫 번째 투약 2주 이내에 방사선치료법. 치료에 대한 반응 평가를 허용하기 위해, II상 부분에 등록된 참가자는 방사선 조사를 받지 않은 측정 가능 질환이 남아 있어야 한다; 및

18. 임산부 또는 수유부.

1.15.4. 투약

KY1044를 3주마다 0.8 mg, 2.4 mg, 8 mg, 24 mg, 80 mg, 또는 240 mg의 용량으로 단일 제제로 또는 아테졸리주맙 1200 mg과의 조합으로 투여하였다.

1.15.5. 중간 결과

103명의 환자가 연구에 등록하였다(단독치료법으로 6개 코호트에서 0.8 내지 240 mg 범위의 용량으로 38명의 환자, 및 아테졸리주맙과의 조합으로 5개 코호트에서 0.8 내지 80 mg 용량으로 65명). 환자의 63% 및 55%가 단일 제제 및 조합 코호트에서 각각 4회 이상의 사전 항암 치료법을 제공받았다.

모든 코호트는 치료 첫 21일 동안 용량 제한 독성(DLT) 없이 완료되었다. KY1044 단일 제제 코호트에서는 환자의 47.4%가 치료 관련 AE(TRAE)를 경험했으며 모두 1등급 또는 2등급이었다. 조합 코호트에서는 환자의 58%에서 TRAE가 관찰되었다. 대부분의 TRAE는 1등급 또는 2등급이었으며, 8% 미만의 환자에서 3등급 이상의 TRAE가 8회 발생했다. 주입 관련 반응, 발열 및 림프구감소증이 환자의 10% 이상에서 가장 흔히 발생하는 TRAE였다. 용량 중단을 야기하는 TRAE는 단일 제제 코호트에서는 1명의 환자 그리고 조합 코호트에서는 4명의 환자에서 발생했다. 단 1명의 환자만 조합과 관련된 것으로 간주되는 근염으로 인해 치료를 중단하였다.

69명의 환자로부터의 예비 KY1044 데이터는 약동학(PK) 모델 예측과 일치했다.

1.15.6. 결론:

이러한 결과는 KY1044가 단일 제제로서 그리고 아테졸리주맙과의 조합에서 내약성이 우수하였음을 나타낸다.

1.16. 실시예 9: I/II상 다기관 시험으로부터의 임상 시험 예비 약력학 마커.

종방향 혈액 샘플을 사용하여 KY1044 표적 참여 수준을 순환에서의 약력학적(PD) 특성과 상관시켰다.

1.16.1. 방법:

실시예 8에 기재된 I/II상 대상체가 KY1044의 효과를 3주마다 단독치료법으로(80 내지 240 mg), 및 3주마다 아테졸리주맙(1200 mg)과의 조합으로(0.8 내지 80 mg) 평가하기 위해 용량 증량 및 강화 코호트에 등록하였다. 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), 혈장 및 종양 생검을 처음 3주기에 걸쳐 수집하여 표적 참여 및 KY1044 작용 방법(MoA)을 확인했다. 샘플 분석에는 다음이 포함되었다: 칩 세포계측에 의한 순환 T 세포 수용체 점유; PBMC 및 종양 샘플 처리-전 및 -후 전사체 분석; 및 순환 사이토카인(예를 들어, GM-CSF 및 TNFα)의 평가.

1.16.2. 중간 결과:

PBMC에서 평가된 바와 같이, T 세포에 대한 전체/연장된 ICOS 표적 참여가 8 내지 240 mg의 KY1044라는 더 높은 균일 용량을 제공받은 대상체에서 확인되었으며, 부분/일시적 포화가 더 낮은 균일 용량(0.8 내지 2.4 mg)을 제공받은 대상체에서 관찰되었다. ICOS 표적 참여는 환자 혈장 샘플로부터 칩 세포계측에 의해 측정된 바와 같이 CD4 기억 세포의 점유 백분율로 정량하였다. 표적 참여는 아테졸리주맙에 의해 영향받지 않았다. 도 16a 및 도 16b는 상이한 용량 수준을 제공받은 환자의 CD4 기억의 점유 백분율을 나타낸다.

KY1044 의존적 효능작용을 순환 사이토카인 수준을 측정하여 간접적으로 평가하였다. GM-CSF 및 TNFα 수준을 처음 3주기에 걸쳐 평가하였으며 기준선에서의 값과 비교하였다. 투약 후 GM-CSF의 일시적 유도는 0.8 mg 및 2.4 mg KY1044가 투약된 대상체에서 명백했지만, 8 mg 이상의 용량에서는 최소 유도가 관찰되었다. 도 17a를 참고한다. 투약 후 TNFα의 일시적 유도가 또한 0.8 및 2.4 mg 용량으로 KY1044가 투약된 대상체에서 명백했지만, 8 mg 이상의 용량에서는 최소 유도가 관찰되었다. 도 17b를 참고한다. 치료와 IFNγ 수준 간 관련은 관찰되지 않았다.

1.16.3. 결론:

부분적 수용체 점유를 초래하는 더 낮은 용량 KY1044(0.8 mg 및 2.4 mg)는 처리 후 더 강력한 GM-SCF 및 TNFα 신호를 유도했다. 따라서, 완전 미만의 수용체 점유를 달성하는 양으로 KY1044를 투약하는 것은 펄스형 사이토카인 반응을 생성하는 한 유리할 수 있으며, 더 높은 용량 수준과 비교하여 더 낮은 용량 수준의 반복 투여 시 사이토카인 수준의 투약 후 피크가 더 높다.

1.17. 실시예 10: 종방향 약력학 데이터가 예상되는 KY1044 작용 방법을 확인시켜줌.

종방향 샘플을 사용하여 종양 미세환경(TME)에서의 KY1044 표적 참여 수준을 약력학적(PD) 특성(예를 들어, 이중 작용 방법)과 상관시켰다.

1.17.1. 방법

실시예 8에 기재된 I/II상 대상체가 KY1044의 효과를 3주마다 단독치료법으로(0.8 내지 240 mg), 및 3주마다 아테졸리주맙(1200 mg)과의 조합으로(0.8 내지 80 mg) 평가하기 위해 용량 증량 및 강화 코호트에 등록하였다. 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), 혈장 및 종양 생검을 처음 3주기에 걸쳐 수집하여 표적 참여 및 KY1044 작용 방법(MoA)을 확인했다. 샘플 분석에는 다음이 포함되었다: 종양 샘플의 면역조직화학(IHC)(ICOS, FOXP3 및 CD8) 및 순환 T 세포 면역프로파일링.

1.17.2. 중간 결과:

면역 세포 프로파일링은 일부 집단에서 변화를 나타냈으나 말초 ICOS+ 세포의 상당한 고갈은 존재하지 않았다. 대조적으로, 종양 생검에서 ICOS+/FOXP3+ 세포의 처리-전 및 -후 IHC 분석으로 TME에서 ICOS+ Treg의 KY1044 용량 의존적 감소 및 CD8+ T 세포의 유지를 확인하였으며, 가장 높은 종양내 ICOS+ Treg 고갈은 8 mg 이상 용량으로 관찰되었다. KY1044는 TME에서 모든 시험된 용량으로 ICOS+ Treg를 감소시키고 CD8 대 ICOS+ Treg의 비를 개선했으며, 8 mg 이상의 KY1044 용량을 제공받은 대상체에서 정체되었다. 이러한 결과는 KY1044 지향 효능작용이 부분적인 ICOS 수용체 점유를 달성한 용량인 더 낮은 용량(0.8 mg 및 2.4 mg)에서 가장 명백함을 나타낸다.

1.17.3. 결론:

종방향 PD 데이터는 KY1044 작용 방법, 즉 ICOS+ Treg 고갈 및 TME에서의 CD8+/ICOS+ Treg 비 증가뿐만 아니라 T 세포 공동 자극을 확인시켜 주었다. 실시예 9에 보고된 결과와 함께 이러한 결과는 KY1044의 이중 작용 방법을 뒷받침한다. 이론에 얽매이지 않으면서, KY1044의 더 낮은 용량(예를 들어, 8 mg 미만, 예를 들어, 2.4 mg 또는 0.8 mg)은 사이토카인 반응의 증가(친염증성 사이토카인 GM-CSF 및 TNFα의 증가)를 자극하고 동시에 ICOS+ Treg에서 종양내 감소를 매개하고 CD8 대 ICOS+ Treg의 비를 개선할 수 있다.

1.18. 실시예 11: I/II상 시험으로부터의 중간 결과: 조합 치료법에 대한 부분적 및 완전 반응.

1.18.1. 방법

사용된 방법을 실시예 8에서 인용한다.

1.18.2. 환자 포함 기준:

환자는 실시예 8에 기재된 바와 같이 등록하였다.

1.18.3. 중간 결과:

I/II상으로부터의 중간 결과는 항-종양 활성의 징후를 나타낸다. 부분적 반응(PR) 또는 완전 반응(CR)이 시험에서 관찰되었다. 문서화된 객관적 반응에는 다음이 포함된다:

삼중 음성 유방암(TNBC)의 CR 2.4 mg KY1044 + 1200 mg 아테졸리주맙

TNBC의 PR 2.4 mg KY1044 + 1200 mg 아테졸리주맙

두경부 편평 세포 암종의 PR 8 mg KY1044 + 1200 mg 아테졸리주맙

음경암의 PR 24 mg KY1044 + 1200 mg 아테졸리주맙

췌장암의 PR 0.8 mg KY1044 + 1200 mg 아테졸리주맙

이들 환자에 투여된 KY1044 용량(아테졸리주맙 1200 mg 포함)이 표시된다.

완전 반응을 RECIST 1.1 및 irRESIST에 따라 하기와 같이 정의하였다: 완전 반응(CR): 모든 표적 병변의 소실. 모든 병리학적 림프절(표적이건 비표적이건)이 10 mm 미만의 단축으로 감소해야 한다. CR: 모든 비표적 병변의 소실 및 (해당되는 경우) 종양 표지 수준의 정상화). 모든 림프절은 크기가 비병리적이어야 한다(10 mm 미만의 단축).

부분적 반응을 RECIST 1.1 및 iRESIST에 따라 하기와 같이 정의하였다: 부분적 반응(PR): 기준선 직경의 합을 참조하여 표적 병변 직경의 합의 적어도 30% 감소. 비-CR/비-PD: 하나 이상의 비표적 병변(들)의 지속 및/또는 (해당되는 경우) 정상 한계를 초과하는 종양 표지 수준의 유지.

1.18.4. 결론:

항-ICOS 항체 KY1044는 항-PD-L1 항체 치료법의 유효성을 촉진한다.

1.19. 실시예 12: I/II상 시험으로부터의 중간 결과: 치료 지속기간.

1.19.1. 방법

사용된 방법은 실시예 8에서 인용한다. 간략하게, 진행성/전이성 악성종양을 갖는 환자는 질환 진행 또는 허용 불가능한 독성까지 3주마다 IV 주사에 의해 단일 제제로서 또는 항-PD-L1 항체 아테졸리주맙 1200 mg과의 조합으로 KY1044의 용량을 받았다.

1.19.2. 환자 포함 기준:

환자를 실시예 8에 기재된 바와 같이 등록하였다.

1.19.3. 중간 결과:

모든 등록된 환자에 있어서 치료 지속기간 중앙값은 9주였다. 16주 이상 치료 지속기간이 각각 단일 제제 및 조합 코호트에서 24%(9/38) 및 27%(17/64) 환자에서 관찰되었다. 단독치료법 및 조합 치료법의 치료 지속기간에 대한 추가 데이터를 도 18a에 제공한다. 예를 들어, 도 18a는 단일 제제로서 KY1044를 사용하여 치료된 환자의 18%(7/38) 및 조합 치료법으로 치료된 환자의 10%(11/110)에서 20주 이상의 치료 지속기간이 관찰되었음을 나타낸다.

도 18b에서, 도 18a의 데이터를 각각 더 낮은(0.8 또는 2.4 mg) 또는 더 높은(8 mg 이상) 용량의 KY1044에 의해 얻은 부분적 또는 완전 포화(수용체 점유)에 따라 추가로 계층화한다. 단일 제제로서 더 낮은 용량(0.8 mg 또는 2.4 mg)의 KY1044를 제공받은 환자의 22%(2/9)에서 20주 이상의 치료 지속기간이 관찰되었으며, 이는 부분적인 수용체 점유를 초래했다. 단일 제제로서 더 높은 용량(8 mg 이상)의 KY1044를 제공받은 환자의 17%(5/29)에서 20주 이상의 치료 지속기간이 관찰되었다. 아테졸리주맙(1200 mg)과 조합된 더 낮은 용량(0.8 mg 또는 2.4 mg)의 KY1044를 제공받은 환자의 8%(4/49)에서 20주 이상의 치료 지속기간이 관찰되었다. 아테졸리주맙(1200 mg)과 조합된 더 높은 용량(8 mg 이상)의 KY1044를 제공받은 환자의 11%(7/61)에서 20주 이상의 치료 지속기간이 관찰되었다. 도 18b를 참고한다. 또한, 부분적 수용체 점유를 초래하는 용량(0.8 mg 또는 2.4 mg KY1044)으로 KY1044를 제공받은 환자의 10%(6/58)에서 20주 이상의 치료 지속기간이 관찰되었다. 완전 수용체 점유를 초래하는 용량(8 mg 이상)으로 KY1044를 제공받은 환자의 13%(12/90)에서 20주 이상의 치료 지속기간이 관찰되었다. 도 18c를 참고한다.

1.19.4. 결론:

이들 데이터는 특히 항-PD-L1 항체 치료법과의 조합으로, 항-ICOS 항체 KY1044의 더 낮은 용량(예를 들어, 0.8 mg, 2.4 mg)의 놀라운 유효성을 뒷받침한다.

1.20. 실시예 13: HNSCC 환자에서 아테졸리주맙과 조합된 KY1044

1.20.1. 방법

연구의 이 단계에서는 두경부 편평 세포 암종(HNSCC)을 갖는 환자에서 2상 코호트(2개 코호트, PD-L1 경험이 없고 사전 치료됨)를 개시한다. 각 코호트에 대략 40명의 환자를 등록할 것이다. 사용된 방법은 실시예 8에서 인용한다. 유효성 측정은 고형 종양의 반응 평가 기준 버전 1.1(RECIST 1.1)에 따라 처음 16주 동안은 8주마다, 그 다음에는 12주마다 수행할 것인 한편, 유해 사례(AE)를 유해 사례에 대한 공통 용어 기준 버전 5(CTCAE v5)에 따라 분류할 것이다.

1.20.2. 포함/제외 기준

주요 포함 기준: 항-PD-L1 치료법 경험이 없고 사전 치료된, 진행성 질환에 대한 1 내지 2선 사전 전신 치료법, 조직학적으로 문서화된 진행성/전이성 악성종양, RECIST 1.1에 의해 측정 가능한 질환, 생검이 적합한 질환 부위.

주요 제외 기준: CNS 전이, 활성 자가면역 질환, 유의한 심장 질환 및/또는 QT 연장, 스테로이드 치료법 또는 임의의 면역억제 치료법.

1.20.3. 중간 결과:

KY1044는 내약성이 우수했으며 HNSCC 치료에 대한 초기 활성 징후를 나타내었다. 연구의 1상 단계에서, 사전 5선 치료법(니볼루맙 포함)에서 진행된 HPV+ HNSCC를 갖는 59세 남성 환자는 부분적 반응(42% 종양 수축)을 경험했으며, 이는 이후에도 주기 26 제1일(C26D1) 상태를 유지하고 있고, 20개월 초과 치료 중이다(2022년 2월 10일 이후).

1.20.4. 결론:

두경부암의 종양내 Treg 상의 ICOS의 강력한 발현 문헌[(Sainson R et al. Cancer Immunol Res. 8, 2020:1568-82)]뿐만 아니라 치료 지속기간이 20개월을 초과하는 1명의 HNSCC 환자에서 유망한 임상 활성 문헌[(Patel MR et al. J Clinical Oncology 39, 2021(suppl 15; abstract 2624))은 HNSCC가 KY1044(SAR445256)에 대해 유리한 적응증임을 제시한다.

참고문헌

1.21. 서열

1.21.1.1. 항체 STIM001

VH 도메인 뉴클레오티드 서열: SEQ ID NO: 367

VH 도메인 아미노산 서열: SEQ ID NO: 366

VH CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 363

VH CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 364

VH CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 365

VL 도메인 뉴클레오티드 서열: SEQ ID NO: 374

VL 도메인 아미노산 서열: SEQ ID NO: 373

VL CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 370

VL CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 371

VL CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 372

1.21.1.2. 항체 STIM002

VH 도메인 뉴클레오티드 서열: SEQ ID NO: 381

VH 도메인 아미노산 서열: SEQ ID NO: 380

VH CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 377

VH CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 378

VH CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 379

VL 도메인 뉴클레오티드 서열: 388

수정된 STIM002 VL 도메인 뉴클레오티드 서열: SEQ ID NO: 519

VL 도메인 아미노산 서열: SEQ ID NO: 387

VL CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 384

VL CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 385

VL CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 386

1.21.1.3. 항체 STIM002-B

VH 도메인 뉴클레오티드 서열: SEQ ID NO: 395

VH 도메인 아미노산 서열: SEQ ID NO: 394

VH CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 391

VH CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 392

VH CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 393

VL 도메인 뉴클레오티드 서열: SEQ ID NO: 402

VL 도메인 아미노산 서열: SEQ ID NO: 401

VL CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 398

VL CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 399

VL CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 400

1.21.1.4. 항체 STIM003

VH 도메인 뉴클레오티드 서열: SEQ ID NO: 409

수정된 STIM003 VH 도메인 뉴클레오티드 서열: SEQ ID NO: 521

VH 도메인 아미노산 서열: SEQ ID NO: 408

VH CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 405

VH CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 406

VH CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 407

VL 도메인 뉴클레오티드 서열: SEQ ID NO: 416

VL 도메인 아미노산 서열: SEQ ID NO: 415

VL CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 412

VL CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 413

VL CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 414

1.21.1.5. 항체 STIM004

VH 도메인 뉴클레오티드 서열:

VH 도메인 아미노산 서열:

VH CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 419

VH CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 420

VH CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 421

VL 도메인 뉴클레오티드 서열: SEQ ID NO: 431

상기 VL 도메인 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 VL 도메인 아미노산 서열.

수정된 VL 도메인 뉴클레오티드 서열: SEQ ID NO: 430

수정된 VL 도메인 아미노산 서열: SEQ ID NO: 432

VL CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 426

VL CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 427

VL CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 428

1.21.1.6. 항체 STIM005

VH 도메인 뉴클레오티드 서열: SEQ ID NO: 439

VH 도메인 아미노산 서열: SEQ ID NO: 438

VH CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 435

VH CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 436

VH CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 437

VL 도메인 뉴클레오티드 서열: SEQ ID NO: 446

VL 도메인 아미노산 서열: SEQ ID NO: 445

VL CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 442

VL CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 443

VL CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 444

1.21.1.7. 항체 STIM006

VH 도메인 뉴클레오티드 서열: SEQ ID NO: 453

VH 도메인 아미노산 서열: SEQ ID NO: 454

VH CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 449

VH CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 450

VH CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 451

VL 도메인 뉴클레오티드 서열: SEQ ID NO: 460

VL 도메인 아미노산 서열: SEQ ID NO: 459

VL CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 456

VL CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 457

VL CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 458

1.21.1.8. 항체 STIM007

VH 도메인 뉴클레오티드 서열: SEQ ID NO: 467

VH 도메인 아미노산 서열: SEQ ID NO: 466

VH CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 463

VH CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 464

VH CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 465

VL 도메인 뉴클레오티드 서열: SEQ ID NO: 474

VL 도메인 아미노산 서열: SEQ ID NO: 473

VL CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 470

VL CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 471

VL CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 472

1.21.1.9. 항체 STIM008

VH 도메인 뉴클레오티드 서열: SEQ ID NO: 481

VH 도메인 아미노산 서열: SEQ ID NO: 480

VH CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 477

VH CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 478

VH CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 479

VL 도메인 뉴클레오티드 서열: SEQ ID NO: 488

VL 도메인 아미노산 서열: SEQ ID NO: 489

VL CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 484

VL CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 485

VL CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 486

1.21.1.10. 항체 STIM009

VH 도메인 뉴클레오티드 서열: SEQ ID NO: 495

VH 도메인 아미노산 서열: SEQ ID NO: 494

VH CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 491

VH CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 492

VH CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 493

VL 도메인 뉴클레오티드 서열: SEQ ID NO: 502

VL 도메인 아미노산 서열: SEQ ID NO: 501

VL CDR1 아미노산 서열: SEQ ID NO: 498

VL CDR2 아미노산 서열: SEQ ID NO: 499

VL CDR3 아미노산 서열: SEQ ID NO: 500

1.21.1.11. 표 S1. SEQ ID NO: 1 내지 342

1.21.1.12. 표 S2. SEQ ID NO: 343 내지 538

1.21.1.13. 표 S3. SEQ ID NO: 539 내지 562

1.21.1.14. 표 S4: 추가 클론으로부터 얻은 항체 중쇄 가변 영역의 서열

CDR은 IMGT에 따라 정의된다.

1.21.1.15. 표 S5: 추가 클론으로부터 얻은 항체 경쇄 가변 영역의 서열

CL-71642에서의 N 말단 E 및 5' 뉴클레오티드 부가를 볼드체로 나타낸다. 이들은 시퀀싱에서 회수되지 않았지만 도 6에 나타낸 바와 같이 관련 클론과의 비교에 의해 서열에 존재하는 것으로 결정되었다. CDR은 IMGT에 따라 정의된다.

SEQUENCE LISTING <110> Kymab Limited <120> Uses of Anti-ICOS Antibodies <130> P211136WO/AH <150> US 63/190,016 <151> 2021-05-18 <160> 620 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 290 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 1 Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu 1 5 10 15 Asn Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr 20 25 30 Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu 35 40 45 Asp Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile 50 55 60 Ile Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser 65 70 75 80 Tyr Arg Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn 85 90 95 Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr 100 105 110 Arg Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val 115 120 125 Lys Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val 130 135 140 Asp Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr 145 150 155 160 Pro Lys Ala Glu Val Ile Trp 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cctgtgcagc ctctggattc acctttgatg attatgccat 180 gcactgggtc cgacaaactc cagggaaggg cctggagtgg gtctcaggta taagttggaa 240 gagtaatatc ataggctatg cggactctgt gaagggccga ttcaccatct ccagagacaa 300 cgccaagaac tccctgtatc tgcaaatgaa cagtctgaga gctgaggaca cggccttgta 360 ttattgtgca agagatataa cgggttcggg gagttatggc tggttcgacc cctggggcca 420 gggaaccctg gtcaccgtct cctcagccaa aacgacaccc ccatctgtct atccactggc 480 ccctgaatct gctaaaactc agcctccg 508 <210> 15 <211> 449 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 15 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Trp Lys Ser Asn Ile Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Ile Thr Gly Ser Gly Ser Tyr Gly Trp Phe Asp Pro Trp 100 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accgccctgt actactgcgc cagagacatc 300 accggctccg gctcctacgg atggttcgat ccttggggcc agggcaccct cgtgaccgtg 360 tcctctgcca gcaccaaggg cccctctgtg ttccctctgg ccccttccag caagtccacc 420 tctggcggaa cagccgctct gggctgcctc gtgaaggact acttccccga gcctgtgacc 480 gtgtcctgga actctggcgc tctgaccagc ggagtgcaca ccttccctgc tgtgctgcag 540 tcctccggcc tgtactccct gtcctccgtc gtgaccgtgc cttccagctc tctgggcacc 600 cagacctaca tctgcaacgt gaaccacaag ccctccaaca ccaaggtgga caagaaggtg 660 gaacccaagt cctgcgacaa gacccacacc tgtccccctt gtcctgcccc tgaactgctg 720 ggcggacctt ccgtgttcct gttcccccca aagcccaagg acaccctgat gatctcccgg 780 acccccgaag tgacctgcgt ggtggtggat gtgtcccacg aggaccctga agtgaagttc 840 aattggtacg tggacggcgt ggaagtgcac aacgccaaga ccaagcctag agaggaacag 900 tacaactcca cctaccgggt ggtgtccgtg ctgaccgtgc tgcaccagga ttggctgaac 960 ggcaaagagt acaagtgcaa ggtgtccaac aaggccctgc ctgcccccat cgaaaagacc 1020 atctccaagg ccaagggcca gccccgggaa ccccaggtgt acacactgcc ccctagcagg 1080 gacgagctga ccaagaacca ggtgtccctg acctgtctcg tgaaaggctt ctacccctcc 1140 gatatcgccg tggaatggga gtccaacggc cagcctgaga acaactacaa gaccaccccc 1200 cctgtgctgg actccgacgg ctcattcttc ctgtacagca agctgacagt ggacaagtcc 1260 cggtggcagc agggcaacgt gttctcctgc tccgtgatgc acgaggccct gcacaaccac 1320 tacacccaga agtccctgtc cctgagcccc ggcaag 1356 <210> 17 <211> 6 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 17 Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 1 5 <210> 18 <211> 3 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 18 Val Ala Ser 1 <210> 19 <211> 9 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 19 Gln Gln Ser Tyr Ser Asn Pro Ile Thr 1 5 <210> 20 <211> 11 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 20 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 21 <211> 7 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 21 Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 22 <211> 9 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 22 Gln Gln Ser Tyr Ser Asn Pro Ile Thr 1 5 <210> 23 <211> 107 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 23 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser 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atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagcccct gatctatgtt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 agtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta atccgatcac cttcggccaa 300 gggacacgac tggagatcaa acgtacggtg gccgctccct ccgtgttcat cttcccacct 360 tccgacgagc agctgaagtc cggcaccgct tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420 ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagtccgg caactcccag 480 gaatccgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctact ccctgtcctc caccctgacc 540 ctgtccaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 600 ctgtctagcc ccgtgaccaa gtctttcaac cggggcgagt gt 642 <210> 27 <211> 8 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 27 Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala 1 5 <210> 28 <211> 8 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 28 Ile Ser Trp Ile Arg Thr Gly Ile 1 5 <210> 29 <211> 16 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 29 Ala Lys Asp Met Lys Gly Ser Gly Thr Tyr Gly Gly Trp Phe Asp Thr 1 5 10 15 <210> 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tcaatagaca agtccaagaa tcagttctcc 240 ctgaggctga gctctgtgac cgccgcggac acggccgtgt attactgtgc gagagatggt 300 tcggggagtt actggggcca gggaaccctg gtcaccgtct cctcag 346 <210> 100 <211> 445 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 100 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ile Val Ser Gly Gly Ser Ile Ile Ser Ser 20 25 30 Asp Trp Trp Asn Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Ile Gly Glu Ile Phe His Ser Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Ile Asp Lys Ser Lys Asn Gln Phe Ser 65 70 75 80 Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Ser Gly Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro 115 120 125 Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val 130 135 140 Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala 145 150 155 160 Leu Thr Ser Gly Val His Thr 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attcaccatc tccagagaca attccgacaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatatg 300 gactacttcg gtatggacgt ctggggccaa gggaccacgg tcaccgtctc ctcag 355 <210> 140 <211> 448 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 140 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ile Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Asp Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Met Asp Tyr Phe Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly 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catgaaggga gcaccgtgga gaagacagtg 300 gcccctgcag aatgctct 318 <210> 237 <211> 106 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 237 Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser 1 5 10 15 Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Val Ser Asp 20 25 30 Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro 35 40 45 Val Lys Val Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn 50 55 60 Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys 65 70 75 80 Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Arg Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val 85 90 95 Glu Lys Thr Val Ala Pro Ala Glu Cys Ser 100 105 <210> 238 <211> 8 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 238 Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr 1 5 <210> 239 <211> 8 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 239 Ile Ser Thr Ser Gly Ser Thr Ile 1 5 <210> 240 <211> 16 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 240 Ala Arg Gly Ile Thr Gly Thr Asn Phe Tyr His Tyr Gly Leu Gly Val 1 5 10 15 <210> 241 <211> 5 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 241 Asp Tyr Tyr Met 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ctggagggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactactaca tgagctggat ccgccaggtt 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attagtacta gtggtagtac catatactac 180 gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctacaaatga acagcctgag agccgaggac gcggccgtgt atcactgtgc gagaggtata 300 actggaacta acttctacca ctacggtttg ggcgtctggg gccaagggac cacggtcacc 360 gtctcctcag 370 <210> 246 <211> 453 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 246 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Ser Thr Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Ala Ala Val Tyr His Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ile Thr Gly Thr Asn Phe Tyr His Tyr Gly Leu Gly Val 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr 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agggacgagc tgaccaagaa ccaggtgtcc ctgacctgtc tcgtgaaagg cttctacccc 1140 tccgatatcg ccgtggaatg ggagtccaac ggccagcctg agaacaacta caagaccacc 1200 ccccctgtgc tggactccga cggctcattc ttcctgtaca gcaagctgac agtggacaag 1260 tcccggtggc agcagggcaa cgtgttctcc tgctccgtga tgcacgaggc cctgcacaac 1320 cactacaccc agaagtccct gtccctgagc cccggcaag 1359 <210> 268 <211> 6 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 268 Gln Asp Ile Ser Thr Tyr 1 5 <210> 269 <211> 3 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 269 Gly Thr Ser 1 <210> 270 <211> 9 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 270 Gln Gln Leu His Thr Asp Pro Ile Thr 1 5 <210> 271 <211> 11 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 271 Trp Ala Ser Gln Asp Ile Ser Thr Tyr Leu Gly 1 5 10 <210> 272 <211> 7 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 272 Gly Thr Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 273 <211> 9 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 273 Gln Gln Leu His Thr Asp Pro Ile Thr 1 5 <210> 274 <211> 107 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 274 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val 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gacatccagt tgacccagtc tccatccttc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgct gggccagtca ggacattagc acttatttag gctggtatca gcaaaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt acatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcaacag cttcatactg acccgatcac cttcggccaa 300 gggacacgac tggagatcaa acgtacggtg gccgctccct ccgtgttcat cttcccacct 360 tccgacgagc agctgaagtc cggcaccgct tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420 ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagtccgg caactcccag 480 gaatccgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctact ccctgtcctc caccctgacc 540 ctgtccaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 600 ctgtctagcc ccgtgaccaa gtctttcaac cggggcgagt gt 642 <210> 278 <211> 8 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 278 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp 1 5 <210> 279 <211> 8 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 279 Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys 1 5 <210> 280 <211> 12 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 280 Ala 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ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagttcga 300 caatggtccg actactctga ctactggggc cagggaaccc cggtcaccgt ctcctcagcc 360 agcaccaagg gcccctctgt gttccctctg gccccttcca gcaagtccac ctctggcgga 420 acagccgctc tgggctgcct cgtgaaggac tacttccccg agcctgtgac cgtgtcctgg 480 aactctggcg ctctgaccag cggagtgcac accttccctg ctgtgctgca gtcctccggc 540 ctgtactccc tgtcctccgt cgtgaccgtg ccttccagct ctctgggcac ccagacctac 600 atctgcaacg tgaaccacaa gccctccaac accaaggtgg acaagaaggt ggaacccaag 660 tcctgcgaca agacccacac ctgtccccct tgtcctgccc ctgaactgct gggcggacct 720 tccgtgttcc tgttcccccc aaagcccaag gacaccctga tgatctcccg gacccccgaa 780 gtgacctgcg tggtggtgga tgtgtcccac gaggaccctg aagtgaagtt caattggtac 840 gtggacggcg tggaagtgca caacgccaag accaagccta gagaggaaca gtacaactcc 900 acctaccggg tggtgtccgt gctgaccgtg ctgcaccagg attggctgaa cggcaaagag 960 tacaagtgca aggtgtccaa caaggccctg cctgccccca tcgaaaagac catctccaag 1020 gccaagggcc agccccggga accccaggtg tacacactgc cccctagcag ggacgagctg 1080 accaagaacc 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ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agaagctact tagcctggta ccagcagaaa 120 cgtggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcgatgg gtctgggaca gacttcactc tctccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcac cagtatgata tgtcaccatt cactttcggc 300 cctgggacca aagtggatat caaacgtacg gtggccgctc cctccgtgtt catcttccca 360 ccttccgacg agcagctgaa gtccggcacc gcttctgtcg tgtgcctgct gaacaacttc 420 tacccccgcg aggccaaggt gcagtggaag gtggacaacg ccctgcagtc cggcaactcc 480 caggaatccg tgaccgagca ggactccaag gacagcacct actccctgtc ctccaccctg 540 accctgtcca aggccgacta cgagaagcac aaggtgtacg cctgcgaagt gacccaccag 600 ggcctgtcta gccccgtgac caagtctttc aaccggggcg agtgt 645 <210> 419 <211> 8 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 419 Gly Leu Thr Phe Asp Asp Tyr Gly 1 5 <210> 420 <211> 8 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 420 Ile Asn Trp Asn Gly Asp Asn Thr 1 5 <210> 421 <211> 17 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 421 Ala Arg Asp Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser 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cagtatggta gttcaccatt cacttcggcc 300 ctgggaccaa agtggatatc aaacgtacgg tggccgctcc ctccgtgttc atcttcccac 360 cttccgacga gcagctgaag tccggcaccg cttctgtcgt gtgcctgctg aacaacttct 420 acccccgcga ggccaaggtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagtcc ggcaactccc 480 aggaatccgt gaccgagcag gactccaagg acagcaccta ctccctgtcc tccaccctga 540 ccctgtccaa ggccgactac gagaagcaca aggtgtacgc ctgcgaagtg acccaccagg 600 gcctgtctag ccccgtgacc aagtctttca accggggcga gtgt 644 <210> 435 <211> 8 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 435 Gly Tyr Thr Phe Asn Ser Tyr Gly 1 5 <210> 436 <211> 8 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 436 Ile Ser Val His Asn Gly Asn Thr 1 5 <210> 437 <211> 17 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 437 Ala Arg Ala Gly Tyr Asp Ile Leu Thr Asp Phe Ser Asp Ala Phe Asp 1 5 10 15 Ile <210> 438 <211> 124 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 438 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Ser Tyr 20 25 30 Gly Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala 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atccgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagatcac 300 tacgatggtt cggggattta tcccctctac tactattacg gtttggacgt ctggggccag 360 gggaccacgg tcaccgtctc ctcagccagc accaagggcc cctctgtgtt ccctctggcc 420 ccttccagca agtccacctc tggcggaaca gccgctctgg gctgcctcgt gaaggactac 480 ttccccgagc ctgtgaccgt gtcctggaac tctggcgctc tgaccagcgg agtgcacacc 540 ttccctgctg tgctgcagtc ctccggcctg tactccctgt cctccgtcgt gaccgtgcct 600 tccagctctc tgggcaccca gacctacatc tgcaacgtga accacaagcc ctccaacacc 660 aaggtggaca agaaggtgga acccaagtcc tgcgacaaga cccacacctg tcccccttgt 720 cctgcccctg aactgctggg cggaccttcc gtgttcctgt tccccccaaa gcccaaggac 780 accctgatga tctcccggac ccccgaagtg acctgcgtgg tggtggatgt gtcccacgag 840 gaccctgaag tgaagttcaa ttggtacgtg gacggcgtgg aagtgcacaa cgccaagacc 900 aagcctagag aggaacagta caactccacc taccgggtgg tgtccgtgct gaccgtgctg 960 caccaggatt ggctgaacgg caaagagtac aagtgcaagg tgtccaacaa ggccctgcct 1020 gcccccatcg aaaagaccat ctccaaggcc aagggccagc cccgggaacc ccaggtgtac 1080 acactgcccc ctagcaggga cgagctgacc 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caacaccaag 660 gtggacaaga aggtggaacc caagtcctgc gacaagaccc acacctgtcc cccttgtcct 720 gcccctgaac tgctgggcgg accttccgtg ttcctgttcc ccccaaagcc caaggacacc 780 ctgatgatct cccggacccc cgaagtgacc tgcgtggtgg tggatgtgtc ccacgaggac 840 cctgaagtga agttcaattg gtacgtggac ggcgtggaag tgcacaacgc caagaccaag 900 cctagagagg aacagtacaa ctccacctac cgggtggtgt ccgtgctgac cgtgctgcac 960 caggattggc tgaacggcaa agagtacaag tgcaaggtgt ccaacaaggc cctgcctgcc 1020 cccatcgaaa agaccatctc caaggccaag ggccagcccc gggaacccca ggtgtacaca 1080 ctgcccccta gcagggacga gctgaccaag aaccaggtgt ccctgacctg tctcgtgaaa 1140 ggcttctacc cctccgatat cgccgtggaa tgggagtcca acggccagcc tgagaacaac 1200 tacaagacca ccccccctgt gctggactcc gacggctcat tcttcctgta cagcaagctg 1260 acagtggaca agtcccggtg gcagcagggc aacgtgttct cctgctccgt gatgcacgag 1320 gccctgcaca accactacac ccagaagtcc ctgtccctga gccccggcaa gtgatga 1377 <210> 498 <211> 11 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 498 Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr 1 5 10 <210> 499 <211> 3 <212> PRT 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cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240 tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300 aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420 gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540 agcacgtacc gggtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720 ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg 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Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro His Ser Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Thr Tyr Tyr Tyr Asp Thr Ser Gly Tyr Tyr His Asp Ala Phe 100 105 110 Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 130 135 140 Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190 Val Val Ile Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 195 200 205 Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asp Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 210 215 220 Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240 Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 245 250 255 Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 260 265 270 Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 275 280 285 Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr Asn 290 295 300 Ser Thr Tyr Arg Trp Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 305 310 315 320 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 325 330 335 Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 340 345 350 Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln 355 360 365 Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 370 375 380 Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 385 390 395 400 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 405 410 415 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser Cys Ser 420 425 430 Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 435 440 445 Leu Ser Pro Gly Lys 450 <210> 614 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> XmAb23104 Light Chain <400> 614 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Arg Leu 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 615 <211> 142 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 314.8 mAb Heavy Chain Variable Region <400> 615 Met Gly Trp Arg Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ser Thr Ala Thr Gly 1 5 10 15 Val His Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Thr Glu Leu Met Lys 20 25 30 Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe 35 40 45 Thr Thr Tyr Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu 50 55 60 Glu Trp Ile Gly Glu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Val Asn Tyr Asn 65 70 75 80 Gln Asn Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser 85 90 95 Thr Ala Tyr Ile Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val 100 105 110 Tyr Phe Cys Ala Arg Ser Pro Asp Tyr Tyr Gly Thr Ser Leu Ala Trp 115 120 125 Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Thr 130 135 140 <210> 616 <211> 132 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 314.8 mAb Light Chain Variable Region <400> 616 Met Arg Cys Leu Ala Glu Phe Leu Gly Leu Leu Val Leu Trp Ile Pro 1 5 10 15 Gly Val Ile Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Ala Ala Pro Ser Val Pro 20 25 30 Val Thr Pro Gly Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser 35 40 45 Pro Leu His Ser Asn Gly Asn Ile Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln Arg 50 55 60 Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala 65 70 75 80 Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Thr Phe 85 90 95 Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr 100 105 110 Cys Met Gln His Leu Glu Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys 115 120 125 Leu Glu Ile Lys 130 <210> 617 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> JMab-136 Heavy Chain Variable Region <400> 617 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro His Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Thr Tyr Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr His Asp Ala Phe 100 105 110 Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 618 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> JMab-136 Light Chain Variable Region <400> 618 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Arg Leu 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 619 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ICOS.33 IgGlf S267E heavy chain <400> 619 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Phe Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Val Ile Asp Thr Lys Ser Phe Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ser Asp 50 55 60 Leu Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Thr Ala Thr Ile Ala Val Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Glu His 260 265 270 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 325 330 335 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 340 345 350 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 355 360 365 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 370 375 380 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445 Pro Gly 450 <210> 620 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ICOS.33 IgGlf S267E light chain <400> 620 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Asn Leu Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Tyr Arg Thr 85 90 95 Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210

Claims

조절 T 세포(Treg)를 고갈시키고/시키거나 효과기 T 세포(Teff) 반응을 증가시키는 것이 필요한 대상체에서 조절 T 세포(Treg)를 고갈시키고/시키거나 효과기 T 세포(Teff) 반응을 증가시킴으로써 치료법에 적합한 질환 또는 질병을 치료하는 방법으로서, 인간 및/또는 마우스 ICOS의 세포외 도메인에 결합하는 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 약 0.8 mg 내지 240 mg의 용량으로 대상체에 투여되는, 방법.
제1항에 있어서, 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 그리고 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하고,
(a) HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 363, SEQ ID NO: 364, 및 SEQ ID NO: 365와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 370, SEQ ID NO: 371, SEQ ID NO: 372와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나;
(b) HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 377, SEQ ID NO: 378, 및 SEQ ID NO: 379와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 384, SEQ ID NO: 385, SEQ ID NO: 386과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나;
(c) HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 391, SEQ ID NO: 392, 및 SEQ ID NO: 393과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 398, SEQ ID NO: 399, SEQ ID NO: 400과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나;
(d) HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 405, SEQ ID NO: 406, 및 SEQ ID NO: 407과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 412, SEQ ID NO: 413, SEQ ID NO: 414와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나;
(e) HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 419, SEQ ID NO: 420, 및 SEQ ID NO: 421과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 426, SEQ ID NO: 427, SEQ ID NO: 428과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나;
(f) HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 435, SEQ ID NO: 436, 및 SEQ ID NO: 437과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 442, SEQ ID NO: 443, SEQ ID NO: 444와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나;
(g) HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 449, SEQ ID NO: 450, 및 SEQ ID NO: 451과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 456, SEQ ID NO: 457, SEQ ID NO: 458과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나;
(h) HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 463, SEQ ID NO: 464, 및 SEQ ID NO: 465와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 470, SEQ ID NO: 471, SEQ ID NO: 472와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나;
(i) HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 477, SEQ ID NO: 478, 및 SEQ ID NO: 479와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 484, SEQ ID NO: 485, SEQ ID NO: 486과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나,
(j) HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 491, SEQ ID NO: 492, 및 SEQ ID NO: 493과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 498, SEQ ID NO: 499, SEQ ID NO: 500과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3, 그리고 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하고,
(a) HCDR1은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 363을 포함하고, HCDR2는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 364를 포함하고, HCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 365를 포함하고, LCDR1은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 370을 포함하고, LCDR2는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 371을 포함하고, LCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 372를 포함하거나;
(b) HCDR1은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 377을 포함하고, HCDR2는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 378을 포함하고, HCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 379를 포함하고, LCDR1은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 384를 포함하고, LCDR2는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 385를 포함하고, LCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 386을 포함하거나;
(c) HCDR1은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 391을 포함하고, HCDR2는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 392를 포함하고, HCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 393을 포함하고, LCDR1은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 398을 포함하고, LCDR2는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 399를 포함하고, LCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 400을 포함하거나;
(d) HCDR1은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 405를 포함하고, HCDR2는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 406을 포함하고, HCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 407을 포함하고, LCDR1은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 412를 포함하고, LCDR2는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 413을 포함하고, LCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 414를 포함하거나;
(e) HCDR1은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 419를 포함하고, HCDR2는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 420을 포함하고, HCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 421을 포함하고, LCDR1은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 426을 포함하고, LCDR2는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 427을 포함하고, LCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 428을 포함하거나;
(f) HCDR1은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 435를 포함하고, HCDR2는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 436을 포함하고, HCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 437을 포함하고, LCDR1은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 442를 포함하고, LCDR2는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 443을 포함하고, LCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 444를 포함하거나;
(g) HCDR1은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 449를 포함하고, HCDR2는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 450을 포함하고, HCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 451을 포함하고, LCDR1은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 456을 포함하고, LCDR2는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 457을 포함하고, LCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 458을 포함하거나;
(h) HCDR1은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 463을 포함하고, HCDR2는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 464를 포함하고, HCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 465를 포함하고, LCDR1은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 470을 포함하고, LCDR2는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 471을 포함하고, LCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 472를 포함하거나;
(i) HCDR1은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 477을 포함하고, HCDR2는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 478을 포함하고, HCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 479를 포함하고, LCDR1은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 484를 포함하고, LCDR2는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 485를 포함하고, LCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 486을 포함하거나;
(j) HCDR1은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 491을 포함하고, HCDR2는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 492를 포함하고, HCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 493을 포함하고, LCDR1은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 498을 포함하고, LCDR2는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 499를 포함하고, LCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 500을 포함하는, 방법.
제3항에 있어서,
HCDR1은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 405를 포함하고,
HCDR2는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 406을 포함하고,
HCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 407을 포함하고,
LCDR1은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 412를 포함하고,
LCDR2는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 413을 포함하고,
LCDR3은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 414를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 중쇄 가변(V_H) 도메인 및 경쇄 가변(V_L) 도메인을 포함하고,
(a) VH 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 366과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고 VL 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 373과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나;
(b) VH 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 380과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고 VL 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 387과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나;
(c) VH 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 394와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고 VL 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 401과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나;
(d) VH 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 408과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고 VL 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 415와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나;
(e) VH 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 422와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고 VL 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 429와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나;
(f) VH 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 438과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고 VL 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 445와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나;
(g) VH 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 452와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고 VL 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 459와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나;
(h) VH 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 467과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고 VL 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 473과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나;
(i) VH 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO 481:과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고 VL 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 488과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나;
(j) VH 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 494와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고 VL 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 501과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는, 방법.
제5항에 있어서, VH 도메인이 SEQ ID NO: 408과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고 VL 도메인이 SEQ ID NO: 415와 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는, 방법.
제5항에 있어서,
(a) VH 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 366을 포함하고 VL 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 373을 포함하거나;
(b) VH 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 380을 포함하고 VL 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 387을 포함하거나;
(c) VH 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 394를 포함하고 VL 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 401을 포함하거나;
(d) VH 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 408을 포함하고 VL 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 415를 포함하거나;
(e) VH 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 422를 포함하고 VL 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 429를 포함하거나;
(f) VH 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 438을 포함하고 VL 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 445를 포함하거나;
(g) VH 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 452를 포함하고 VL 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 459를 포함하거나;
(h) VH 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 467을 포함하고 VL 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 473을 포함하거나;
(i) VH 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 480을 포함하고 VL 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 487을 포함하거나;
(j) VH 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 494를 포함하고 VL 도메인은 아미노산 서열 SEQ ID NO: 501을 포함하는, 방법.
제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, VH 도메인이 아미노산 서열 SEQ ID NO: 408을 포함하고 VL 도메인이 아미노산 서열 SEQ ID NO: 415를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ICOS 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 중쇄 및 경쇄를 포함하고,
(a) 중쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 368과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고 경쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 375와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나;
(b) 중쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 385와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고 경쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 389와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나;
(c) 중쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 396과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고 경쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 403과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나;
(d) 중쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 410과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고 경쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 417과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나;
(e) 중쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 424와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고 경쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 432와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나;
(f) 중쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 440과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고 경쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 447과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나;
(g) 중쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 454와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고 경쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 461과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나;
(h) 중쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 468과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고 경쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 475와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나;
(i) 중쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 482와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고 경쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 489와 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나;
(j) 중쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 496과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고 경쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 503과 적어도 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는, 방법.
제9항에 있어서, 중쇄가 SEQ ID NO: 410과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고 경쇄가 SEQ ID NO: 417과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는, 방법.
제9항에 있어서,
(a) 중쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 368을 포함하고 경쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 375를 포함하거나;
(b) 중쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 382를 포함하고 경쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 389를 포함하거나;
(c) 중쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 396을 포함하고 경쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 403을 포함하거나;
(d) 중쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 410을 포함하고 경쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 417을 포함하거나;
(e) 중쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 424를 포함하고 경쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 432를 포함하거나;
(f) 중쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 440을 포함하고 경쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 447을 포함하거나;
(g) 중쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 454를 포함하고 경쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 461을 포함하거나;
(h) 중쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 468을 포함하고 경쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 475를 포함하거나;
(i) 중쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 482를 포함하고 경쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 489를 포함하거나;
(j) 중쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 496을 포함하고 경쇄는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 503을 포함하는, 방법.
제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 중쇄가 아미노산 서열 SEQ ID NO: 410을 포함하고 경쇄가 아미노산 서열 SEQ ID NO: 417을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ICOS 항체가 인간 IgG1 항체인, 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ICOS 항체가 KY1044인, 방법.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 약 0.5 mg 내지 약 10 mg의 용량으로 대상체에 투여되는, 방법.
제15항에 있어서, 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 약 0.8 mg 내지 약 8 mg의 용량으로 대상체에 투여되는, 방법.
제15항에 있어서, 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 대상체에 약 8 mg 미만의 용량으로(예를 들어, 7.5 mg 이하, 7 mg 이하의 용량으로) 투여되는, 방법.
제15항에 있어서, 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 약 0.8 mg 내지 약 2.4 mg의 용량으로 대상체에 투여되는, 방법.
제15항에 있어서, 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 약 2.4 mg 내지 약 8 mg의 용량으로 대상체에 투여되는, 방법.
제15항에 있어서, 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 약 0.8 mg의 용량으로 대상체에 투여되는, 방법.
제15항에 있어서, 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 약 2.4 mg의 용량으로 대상체에 투여되는, 방법.
제15항에 있어서, 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 약 8 mg의 용량으로 대상체에 투여되는, 방법.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 2 내지 6주마다, 예를 들어 2주마다, 3주마다, 4주마다, 5주마다 또는 6주마다 대상체에 투여되는, 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 3주마다 대상체에 투여되는, 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 6주마다 대상체에 투여되는, 방법.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 매월 대상체에 투여되는, 방법.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 대상체에 적어도 6개월 동안, 예를 들어 6개월, 12개월, 또는 12개월 초과 동안 투여되는, 방법.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에 제2 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제28항에 있어서, 제2 치료제가 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는, 방법.
제29항에 있어서, 항-PD-L1 항체가 아테졸리주맙인, 방법.
제29항 또는 제30항에 있어서, 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 약 1200 mg의 용량으로 대상체에 투여되는, 방법.
제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 대상체에 2 내지 6주마다, 예를 들어 2주마다, 3주마다, 4주마다, 5주마다 또는 6주마다 투여되는, 방법.
제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 3주마다 대상체에 투여되는, 방법.
제29항 내지 32항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 6주마다 대상체에 투여되는, 방법.
제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 매월 대상체에 투여되는, 방법.
제29항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 적어도 6개월 동안, 예를 들어 6개월, 12개월, 또는 12개월 초과 동안 대상체에 투여되는, 방법.
제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 3주마다 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 함께 대상체에 공동-투여되는, 방법.
제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 교대 용량으로 대상체에 투여되고, 예를 들어 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 3주마다 투여되고, 항-ICOS 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 6주마다 투여되는, 방법.
제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 조절 T 세포(Treg)를 고갈시키고/시키거나 효과기 T 세포(Teff) 반응을 증가시킴으로써 치료법에 적합한 질환 또는 질병이 종양을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 조절 T 세포(Treg)를 고갈시키고/시키거나 효과기 T 세포(Teff) 반응을 증가시킴으로써 치료법에 적합한 질환 또는 질병이 암을 포함하는, 방법.
제40항에 있어서, 암이 진행성 및/또는 전이성 암을 포함하는, 방법.
제40항 또는 제41항에 있어서, 암이 삼중 음성 유방암, 두경부 편평 세포 암종, 음경암, 췌장암, 비소세포 폐암, 간세포 암종, 식도암, 위암, 흑색종, 신장 세포 암종, 및/또는 자궁경부암을 포함하는, 방법.