KR20230080854A - pH-responsive hydrogel contact lens for drug delivery and manufacturing method thereof - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 pH 감응형 셀룰로오스 고분자를 이용한 약물전달용 하이드로겔 콘택트렌즈와 이의 제조방법에 관한 것으로서, 특정 pH에서 분해되는 셀룰로오스 고분자에 약물을 담지하여 렌즈의 보관시에는 약물이 방출되지 않으나 눈에 착용시 약물이 방출되도록 제어함으로써 안과질환의 치료효과를 높일 수 있는 pH감응형 약물전달용 하이드로겔 콘택트렌즈 및 그 제조방법에 관한 것이다. The present invention relates to a hydrogel contact lens for drug delivery using a pH-sensitive cellulose polymer and a method for manufacturing the same, wherein the drug is contained in a cellulose polymer that decomposes at a specific pH, so that the drug is not released when the lens is stored, but worn on the eye It relates to a pH-sensitive hydrogel contact lens for drug delivery that can enhance the therapeutic effect of ophthalmic diseases by controlling the drug to be released when the drug is released, and a method for manufacturing the same.
콘택트렌즈(Contact lens)는 안경에 비하여 시야가 넓고 안경의 착용에서 오는 미용상의 불이익을 피할 수 있는 장점 때문에 널리 사용되어 오고 있으며, 현재 콘택트렌즈는 시력교정, 치료용 외에도 미용용 등으로 그 영역이 확대되면서 시장이 지속적으로 성장하고 있다.Contact lenses have been widely used because they have a wider field of view than glasses and can avoid cosmetic disadvantages caused by wearing glasses. Currently, contact lenses are used for vision correction and treatment as well as for beauty As the market expands, it continues to grow.
이러한 콘택트렌즈는 안구에 직접 접촉함으로써, 눈의 안전과 효능을 유지하는 동시에 콘택트렌즈의 투명성과 표면 습윤성을 유지해야 하고, 안구의 각막을 향해 산소를 잘 투과하여야 한다. 즉, 콘택트렌즈는 안구 및 각막을 보호함과 동시에 눈물 층의 흐름이 원활해야 하고, 눈꺼풀과 눈 표면과의 과다한 마찰도 피해야 하는 임상학적인 측면도 고려하여 설계되어야 하며, 기계적 강도(tensile strength), 생체적합성(biocompatibility), 무독성(non toxicity), 광학적 투명도(optical transparent), 굴절율(refractive index), 표면친수성(surface wetability), 각막에 적합한 함수율(water content), 팽윤비(welling rate), 산소투과성(oxygen permeability) 등의 조건들을 충족시켜야 한다.By directly contacting the eyeball, these contact lenses must maintain the safety and efficacy of the eye, while maintaining the transparency and surface wettability of the contact lens, and must transmit oxygen well toward the cornea of the eyeball. In other words, contact lenses should be designed in consideration of the clinical aspect of protecting the eyeball and cornea, the flow of the tear layer should be smooth, and excessive friction between the eyelid and the eye surface should be avoided. Biocompatibility, non toxicity, optical transparency, refractive index, surface wetability, water content suitable for the cornea, welling rate, oxygen permeability ( oxygen permeability).
상기와 같은 콘택트렌즈는 재료에 따라 크게 하드(hard) 콘택트렌즈와 소프트(soft) 콘택트렌즈로 나눌 수 있으며, 기능에 따라 시력교정용, 치료용, 미용 콘택트렌즈 등으로 분류되며, 최근에는 하이드로겔 소프트 콘택트렌즈가 대부분 현대인들의 시력교정 및 치료 등의 목적으로 사용되고 있다.Contact lenses as described above can be largely divided into hard contact lenses and soft contact lenses according to materials, and are classified into vision correction, treatment, and cosmetic contact lenses according to functions. Recently, hydrogels have been developed. Soft contact lenses are mostly used for vision correction and treatment of modern people.
한편, 각종 안질환이나 각막 손상과 같은 문제의 해결을 위해 약물을 안구에 투입하는 방법으로 점안액 또는 점안제를 이용하는 것이 가장 일반적이다. 이러한 점안액 또는 점안제의 경우 치료효과를 유지할 수 있는 일정 농도를 유지하기 위하여 자주 투여해야 하는 불편함이 있고, 눈꺼풀의 깜빡임에 의해 약물이 안구에서 씻겨나가게 됨에 따라 유효한 치료 농도의 유지시간이 짧다는 점, 약물의 농도가 낮은 상태가 장시간 계속되면서 치료효과를 반감시킨다는 문제점이 있다.On the other hand, it is most common to use eye drops or eye drops as a method of injecting drugs into the eye to solve problems such as various eye diseases or corneal damage. In the case of these eye drops or eye drops, it is inconvenient to administer frequently to maintain a certain concentration that can maintain the therapeutic effect, and the maintenance time of the effective therapeutic concentration is short as the drug is washed out of the eye by blinking of the eyelids However, there is a problem in that the low concentration of the drug continues for a long time, reducing the therapeutic effect by half.
이러한 점안제를 대신하는 방법으로 점성의 반고체 제제인 안과용 연고를 사용하는 경우도 많이 있다. 연고 형태의 약물은 점안액에 비해 상대적으로 안구에서의 접촉시간이 길기 때문에 약물의 흡수 기회가 커지지만 연고를 바른 후에는 시인성이 현저하게 저하되며, 안구 전체와 눈 주변에 연고에 의한 이물감이 남아 불편함을 느끼게 된다.As a substitute for these eye drops, ophthalmic ointments, which are viscous semi-solid preparations, are often used. Ointment-type drugs have a relatively long contact time on the eyeball compared to eye drops, so the chance of absorption of the drug increases, but after applying the ointment, the visibility is significantly lowered, and the ointment causes a foreign body sensation on the entire eyeball and around the eye, which is uncomfortable. feel like
이와 같은 문제점을 해결하기 위해 약물을 방출하는 콘택트렌즈에 대한 개발이 진행되었다. 콘택트렌즈에 탑재된 약물은 효과적으로 각막을 통과하며, 적정 농도로 지속적으로 방출되기 때문에, 안구건조증 및 녹내장 환자 등에게 적용하여 치료 효과를 높일 수 있다.In order to solve this problem, development of contact lenses that release drugs has been progressed. Since the drug loaded in the contact lens effectively passes through the cornea and is continuously released at an appropriate concentration, it can be applied to patients with dry eye syndrome and glaucoma to increase the therapeutic effect.
기존에 제안된 약물방출 콘택트렌즈들은 용액(생리식염수, 렌즈보존액 등) 내에서 약물이 즉시 방출되어, 유통 전 세척이 불가능하고 유통 시 제품 안정성 및 유효성에 문제가 있으며, 약물방출 지속시간 또한 2~3시간 이내로 짧아 효용성이 낮은 단점을 가지고 있다. 이에 따라 특정 환경에서 약물을 방출하는 콘택트렌즈 기술이 개발되고 있다. Previously proposed drug-releasing contact lenses release the drug immediately in the solution (physiological saline, lens preservative solution, etc.), making it impossible to wash before distribution, causing problems in product stability and effectiveness during distribution, and the duration of drug release is also 2-2. It is short, less than 3 hours, and has a disadvantage of low effectiveness. Accordingly, contact lens technology that releases drugs in a specific environment is being developed.
대한민국 등록특허 제10-1860667호에는 라소자임 감응 약물 전달용 하이드로겔 콘택트렌즈 및 그 제조방법이 개시되어 있고, 대한민국 공개특허 제10-2019-0051318호에는 온도감응성 약물전달용 하이드로겔 콘택트렌즈 및 그 제조방법이 개시되어 있다. Korean Patent Registration No. 10-1860667 discloses a hydrogel contact lens for lasozyme-sensitive drug delivery and a method for manufacturing the same, and Korean Patent Publication No. 10-2019-0051318 discloses a hydrogel contact lens for temperature-sensitive drug delivery and its manufacturing method. A manufacturing method is disclosed.
하지만 상기의 기술들은 약물방출 시간이 짧을 뿐만 아니라 라소자임의 흡착으로 백탁현상이 일어나거나 온도감응에 의해 약물이 방출되므로 렌즈의 보관시에도 약물이 방출될 우려가 있다. However, the above techniques not only have a short drug release time, but also cause cloudiness due to the adsorption of lasozyme or release the drug by temperature response, so there is a concern that the drug may be released even when the lens is stored.
본 발명은 상기의 문제점을 개선하고자 창출된 것으로서, 특정 pH에서 분해되는 셀룰로오스 고분자에 약물을 담지하여 렌즈의 보관시에는 약물이 방출되지 않으나 눈에 착용시에만 pH에 감응하여 약물이 방출되도록 제어함으로써 안과질환의 치료효과를 높일 수 있는 pH감응형 셀룰로오스 고분자를 이용한 약물전달용 하이드로겔 콘택트렌즈 및 그 제조방법을 제공하는 데 그 목적이 있다. The present invention was created to improve the above problems, and the drug is contained in a cellulose polymer that is decomposed at a specific pH so that the drug is not released when the lens is stored, but only when worn on the eye. By controlling the drug to be released in response to the pH The purpose is to provide a hydrogel contact lens for drug delivery using a pH-sensitive cellulose polymer that can enhance the therapeutic effect of ophthalmic diseases and a manufacturing method thereof.
상기의 목적을 달성하기 위한 본 발명의 pH 감응형 셀룰로오스 고분자를 이용한 약물전달용 하이드로겔 콘택트렌즈의 일 예는 하이드로겔 기반의 렌즈본체와; 상기 렌즈본체에 함유되며, 약물이 담지된 pH감응 미립자;를 구비하고, 상기 pH감응 미립자는 특정 pH 환경에서 분해되는 셀룰로오스 고분자에 상기 약물이 담지되어 특정 pH에서 감응하여 상기 약물을 방출한다.One example of a hydrogel contact lens for drug delivery using the pH-sensitive cellulose polymer of the present invention for achieving the above object is a hydrogel-based lens body; It is contained in the lens body and includes a drug-supported pH-sensitive particulate, wherein the pH-sensitive particulate is loaded with a cellulose polymer that decomposes in a specific pH environment and reacts at a specific pH to release the drug.
그리고 상기의 목적을 달성하기 위한 본 발명의 pH 감응형 셀룰로오스 고분자를 이용한 약물전달용 하이드로겔 콘택트렌즈의 다른 예는 하이드로겔 기반의 렌즈본체와; 상기 렌즈본체의 내측에 형성되는 약물층;을 구비하고, 상기 약물층은 특정 pH 환경에서 분해되는 셀룰로오스 고분자에 상기 약물이 담지되어 특정 pH에서 감응하여 상기 약물을 방출한다. And another example of a hydrogel contact lens for drug delivery using the pH-sensitive cellulose polymer of the present invention for achieving the above object is a hydrogel-based lens body; and a drug layer formed on the inside of the lens body, wherein the drug layer is supported on a cellulose polymer that decomposes in a specific pH environment and reacts at a specific pH to release the drug.
상기 약물층은 상기 셀룰로오스 고분자를 용매에 용해시킨 pH감응 매트릭스 용액에 상기 약물이 분산되어 형성된다.The drug layer is formed by dispersing the drug in a pH-sensitive matrix solution in which the cellulose polymer is dissolved in a solvent.
상기 셀룰로오스 고분자는 pH 7.4 내지 7.6에서 분해된다.The cellulosic polymer decomposes at pH 7.4 to 7.6.
상기 셀룰로오스 고분자는 셀룰로오스아세테이트프탈레이트(Cellulose Acetate Phthalate) 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(Hydroxypropyl methylcellulose phthalate)이다.The cellulose polymer is cellulose acetate phthalate (Cellulose Acetate Phthalate) or hydroxypropylmethylcellulose phthalate (Hydroxypropyl methylcellulose phthalate).
상기 약물층을 덮도록 형성되어 상기 약물층에서 방출되는 약물의 속도와 양을 조절하는 코팅막;을 더 구비한다. A coating film formed to cover the drug layer and controlling the rate and amount of the drug released from the drug layer; is further provided.
상기의 목적을 달성하기 위한 본 발명의 pH 감응형 셀룰로오스 고분자를 이용한 약물전달용 하이드로겔 콘택트렌즈의 제조방법의 일 예는 특정 pH 환경에서 분해될 수 있는 셀룰로오스 고분자에 약물을 봉입하여 pH감응 미립자를 수득하는 합성단계와; 상기 pH감응 미립자를 렌즈본체용 고분자액에 첨가하여 혼합하는 혼합단계와; 상기 pH감응 미립자가 첨가된 렌즈본체용 고분자액을 렌즈성형용 암몰드에 주입하는 주입단계와; 렌즈성형용 숫몰드를 상기 암몰드와 결합시킨 후 중합시키는 성형단계;를 포함하고, 상기 pH감응 미립자는 특정 pH에서 감응하여 상기 약물을 방출한다.One example of a method for manufacturing a hydrogel contact lens for drug delivery using a pH-sensitive cellulose polymer of the present invention to achieve the above object is to encapsulate a drug in a cellulose polymer that can be decomposed in a specific pH environment to produce pH-sensitive microparticles A synthesis step to obtain; a mixing step of adding and mixing the pH-sensitive fine particles to the polymer solution for the lens body; an injection step of injecting the polymer liquid for a lens body to which the pH-sensitive fine particles are added into an arm mold for forming a lens; and a forming step of combining the male mold for lens molding with the female mold and then polymerizing the mold, wherein the pH-sensitive microparticles react at a specific pH to release the drug.
상기 합성단계는 a)유기용매에 상기 셀룰로오스 고분자 및 상기 약물을 용해하여 약물용액을 수득하는 단계와, b)상기 약물용액에 계면활성제를 첨가한 후 균질화시켜 수중유 에멀전을 생성시키는 단계와, c)상기 수중유 에멀전 중의 유기용매를 제거한 후 동결건조하는 단계를 통해 상기 pH감응 미립자를 합성한다. The synthesis step is a) dissolving the cellulose polymer and the drug in an organic solvent to obtain a drug solution, b) adding a surfactant to the drug solution and then homogenizing to generate an oil-in-water emulsion, c ) The pH-sensitive fine particles are synthesized through the step of lyophilizing after removing the organic solvent in the oil-in-water emulsion.
상기의 목적을 달성하기 위한 본 발명의 pH 감응형 셀룰로오스 고분자를 이용한 약물전달용 하이드로겔 콘택트렌즈의 제조방법의 다른 예는 특정 pH 환경에서 분해될 수 있는 셀룰로오스 고분자에 약물을 분산시켜 pH감응 매트릭스 용액을 수득하는 합성단계와; 렌즈성형용 숫몰드에 코팅막용 고분자액을 코팅하여 코팅막을 형성하는 코팅막형성단계와; 상기 코팅막의 표면에 상기 pH감응 매트릭스 용액을 코팅하여 약물층을 형성하는 약물층형성단계와; 렌즈성형용 암몰드에 렌즈본체용 고분자액을 주입하는 주입단계와; 상기 숫몰드를 상기 암몰드와 결합시킨 후 중합시키는 성형단계;를 포함하고, 상기 약물층은 특정 pH에서 감응하여 상기 약물을 방출한다.Another example of a method for manufacturing a hydrogel contact lens for drug delivery using a pH-sensitive cellulose polymer of the present invention for achieving the above object is a pH-sensitive matrix solution by dispersing a drug in a cellulose polymer that can be decomposed in a specific pH environment A synthesis step to obtain; A coating film forming step of forming a coating film by coating a polymer liquid for a coating film on a male mold for forming a lens; a drug layer forming step of coating the surface of the coating film with the pH-sensitive matrix solution to form a drug layer; an injection step of injecting a polymer solution for a lens body into an arm mold for forming a lens; and a molding step of combining the male mold with the female mold and then polymerizing the drug layer, wherein the drug layer reacts at a specific pH to release the drug.
상기 셀룰로오스 고분자는 셀룰로오스아세테이트프탈레이트(Cellulose Acetate Phthalate) 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(Hydroxypropyl methylcellulose phthalate)이다. The cellulose polymer is cellulose acetate phthalate (Cellulose Acetate Phthalate) or hydroxypropylmethylcellulose phthalate (Hydroxypropyl methylcellulose phthalate).
상술한 바와 같이 본 발명은 특정 pH에서 분해되는 셀룰로오스 고분자에 약물을 담지시켜 특정 pH에 감응하여 고분자가 분해되면서 약물을 방출하는 소재를 제공한다. As described above, the present invention provides a material that releases a drug while the polymer decomposes in response to a specific pH by supporting a drug in a cellulose polymer that decomposes at a specific pH.
이에 따라 본 발명은 렌즈의 유통 및 보관시에는 약물이 방출되지 않으나 눈에 착용하면 안구의 pH 7.4 내지 7.6에 감응하여 약물이 방출된다. 따라서 눈에 착용시에만 pH에 감응하여 약물이 방출되도록 제어할 수 있으므로 장시간 동안 적절한 농도의 약물 방출이 가능하여 안과질환의 치료효과를 높일 수 있다.Accordingly, in the present invention, the drug is not released during distribution and storage of the lens, but when worn on the eye, the drug is released in response to the pH of the eyeball of 7.4 to 7.6. Therefore, since the drug can be controlled to be released in response to pH only when worn on the eye, the drug can be released at an appropriate concentration for a long time, thereby increasing the therapeutic effect of ophthalmic diseases.
도 1은 본 발명의 일 예에 따른 콘택트렌즈의 단면도이고,
도 2는 본 발명의 일 예에 따른 콘택트렌즈의 사시도이고,
도 3은 도 2의 단면도이고,
도 4는 pH감응 미립자의 모식도이고,
도 5는 25℃에서 pH감응 미립자의 약물방출 실험결과를 나타낸 그래프이고,
도 6은 37℃에서 pH감응 미립자의 약물방출 실험결과를 나타낸 그래프이고,
도 7은 37℃, pH 7.4에서 콘택트렌즈의 약물방출 실험결과를 나타낸 그래프이고,
도 8은 4℃, pH 5.4에서 콘택트렌즈의 약물방출 실험결과를 나타낸 그래프이다. 1 is a cross-sectional view of a contact lens according to an example of the present invention;
2 is a perspective view of a contact lens according to an example of the present invention;
Figure 3 is a cross-sectional view of Figure 2,
4 is a schematic diagram of pH-sensitive particulates;
5 is a graph showing the results of drug release experiments of pH-sensitive microparticles at 25 ° C.
6 is a graph showing the results of drug release experiments of pH-sensitive microparticles at 37 ° C.
7 is a graph showing the results of drug release experiments of contact lenses at 37° C. and pH 7.4;
8 is a graph showing the results of drug release experiments of contact lenses at 4° C. and pH 5.4.
이하, 본 발명의 바람직한 실시 예에 따른 pH 감응형 셀룰로오스 고분자를 이용한 약물전달용 하이드로겔 콘택트렌즈와 이의 제조방법에 대하여 설명한다.Hereinafter, a hydrogel contact lens for drug delivery using a pH-sensitive cellulose polymer and a manufacturing method thereof according to a preferred embodiment of the present invention will be described.
도 1을 참조하면, 본 발명의 pH 감응형 셀룰로오스 고분자를 이용한 약물전달용 하이드로겔 콘택트렌즈(10)는 하이드로겔 기반의 렌즈본체(11)와, 렌즈본체(11)에 함유된 pH감응 미립자(12)를 구비한다. Referring to FIG. 1, the
렌즈본체(11)는 구면으로 형성된다. 렌즈본체의 형상은 통상적인 콘택트렌즈의 형상과 동일하다. The
렌즈본체(11)는 히드록시메타크릴레이트(HEMA, hydroxyethyl methacrylate) 58 내지 98중량%, 친수성을 위한 N-비닐피롤리돈(N-vinyl-pyrrolidone) 0.1 내지 40중량%, 가교제로서 에틸렌글리콜디메타크릴레이트(ethylene glycol dimethacrylate) 0.1 내지 2.0중량%, 개시제로서 아조비시소부티로니트릴(AIBN, azobisisobutyronitrile) 0.01 내지 0.5중량%를 함유하는 렌즈본체용 고분자액을 중합시켜 형성된다.The
상기의 렌즈본체용 고분자액으로 중합 형성된 렌즈본체(11)는 하이드로겔 구조를 갖는다. 하이드로겔은 다량의 수분을 함유할 수 있는 삼차원의 친수성 고분자 망상구조를 가진 물질이다. 하이드로겔은 단일중합체 또는 공중합체로 이루어지며, 유동성이 거의 없이 구조적으로 안정한 삼차원 네트워크 구조를 형성한다.The
pH감응 미립자(12)는 하이드로겔 구조의 렌즈본체(11)에 골고루 분산되어 있다. pH감응 미립자는 평균 지름이 0.01 내지 1000㎛일 수 있다. pH감응 미립자는 특정 pH 환경에서 분해되어 약물을 방출하는 pH 감응성을 갖는다. 가령, pH감응 미립자는 pH 7.4 내지 7.6에서 감응하여 분해될 수 있다. The pH
pH감응 미립자는 셀룰로오스 고분자에 약물을 봉입하여 형성한다. 여기서 셀룰로오스 고분자는 약물이 담지되는 매트릭스(matrix) 역할을 한다. 셀룰로오스 고분자는 특정 pH 환경에서 분해되어 pH감응 미립자에 pH감응성을 부여한다. 이러한 셀룰로오스 고분자로 셀룰로오스아세테이트프탈레이트(Cellulose Acetate Phthalate, CAP) 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(Hydroxypropyl methylcellulose phthalate, HPMCP)를 이용할 수 있다. pH-sensitive microparticles are formed by encapsulating a drug in a cellulose polymer. Here, the cellulose polymer serves as a matrix in which the drug is loaded. The cellulose polymer is decomposed in a specific pH environment and imparts pH sensitivity to the pH-sensitive microparticles. Cellulose acetate phthalate (CAP) or hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HPMCP) may be used as the cellulose polymer.
셀룰로오스 고분자에 담지될 수 있는 약물로 안과질환을 치료할 수 있는 약물이라면 제한이 없다. 일 예로, 약물로서 디쿠아포솔(Diquafosol), 사이클로스포린(Cyclosporine), 오플록사신(Ofloxacin) 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다. As long as the drug that can be supported on the cellulose polymer can be used to treat ophthalmic diseases, there is no limitation. For example, the drug may be any one selected from Diquafosol, Cyclosporine, and Ofloxacin.
상술한 본 발명의 pH 감응형 셀룰로오스 고분자를 이용한 약물전달용 하이드로겔 콘택트렌즈(10)는 식염수(통상 pH 5.5 내외) 등에 보관시에는 약물이 방출되지 않는다. 그리고 눈에 착용하면 안구에서의 pH 7.4 내지 7.6에 감응하여 약물층의 pH감응 미립자가 분해되면서 약물이 방출된다. pH감응 미립자로부터 방출된 약물은 하이드로겔 구조의 렌즈본체를 통과하여 안구로 노출된다. The
이와 같이 본 발명은 안구에 착용하는 조건의 pH에서만 약물을 방출하도록 제어되므로 장시간 동안 적절한 농도의 약물 방출이 가능하여 안과질환의 치료효과를 높일 수 있다.As described above, since the present invention is controlled to release the drug only at the pH of the condition of being worn on the eyeball, it is possible to release the drug at an appropriate concentration for a long time, thereby increasing the therapeutic effect of ophthalmic diseases.
본 발명의 다른 예에 따른 pH 감응형 셀룰로오스 고분자를 이용한 약물전달용 하이드로겔 콘택트렌즈의 모습을 도 2 및 도 3에 도시하고 있다. Figures 2 and 3 show a hydrogel contact lens for drug delivery using a pH-sensitive cellulose polymer according to another example of the present invention.
도 2 및 도 3을 참조하면, 본 발명의 pH 감응형 셀룰로오스 고분자를 이용한 약물전달용 하이드로겔 콘택트렌즈(10)는 하이드로겔 기반의 렌즈본체(11)와, 렌즈본체(11)의 내측에 형성되는 코팅막(13)과, 렌즈본체(11)와 코팅막(13) 사이에 형성되는 약물층(15)을 구비한다. 2 and 3, the
렌즈본체(11)는 도 1의 도시된 렌즈본체와 동일하다. The
코팅막(13)은 구면으로 형성된 렌즈본체(11)의 내측면에 형성되어 안구와 접촉하는 부위이다. 코팅막(13)은 약물층(15)을 덮도록 형성된다. 코팅막(13)은 약물층(15)으로부터 방출되는 약물의 속도와 양을 조절하는 역할을 한다. The
코팅막(13)을 형성하기 위한 코팅막용 고분자액은 렌즈본체용 고분자액과 동일하다. 가령, 코팅막은 히드록시메타크릴레이트(HEMA, hydroxyethyl methacrylate) 58 내지 98중량%, 친수성을 위한 N-비닐피롤리돈(N-vinyl-pyrrolidone) 0.1 내지 40중량%, 가교제로서 에틸렌글리콜디메타크릴레이트(ethylene glycol dimethacrylate) 0.1 내지 2.0중량%, 개시제로서 아조비시소부티로니트릴(AIBN, azobisisobutyronitrile) 0.01 내지 0.5중량%를 함유하는 코팅막용 고분자액을 중합시켜 형성된다. The polymer liquid for the coating film for forming the
코팅막(13) 역시 렌즈본체(11)와 동일하게 하이드로겔 구조를 갖는다. 코팅막용 고분자액의 점도를 조절하거나 코팅막(13)의 두께를 조절함으로써 코팅막(13)을 통과하는 약물의 속도와 양을 변화시킬 수 있다. The
약물층(15)은 렌즈본체(11)의 내측에 형성된다. 이러한 약물층(15)은 렌즈본체(11)와 코팅막(13) 사이에 위치한다. 약물층(15)은 렌즈본체(11)의 중앙부분의 주위에 환형으로 형성될 수 있다. The
약물층(15)은 셀룰로오스 고분자의 매트릭스(matrix)에 약물이 담지된 구조를 갖는다. 가령, 셀룰로오스 고분자를 용매에 용해시킨 pH감응 매트릭스 용액에 약물을 분산시켜 약물층(15)을 형성할 수 있다. The
상술한 본 발명의 pH 감응형 셀룰로오스 고분자를 이용한 약물전달용 하이드로겔 콘택트렌즈(10)를 눈에 착용하면 안구에서의 pH 7.4 내지 7.6에 감응하여 약물층(15)이 분해되면서 약물이 방출된다. 약물층(15)으로부터 방출된 약물은 코팅막(13)을 통과하여 안구로 노출된다. When the above-described
한편, 도시된 바와 달리 본 발명의 콘택트렌즈(10)는 코팅막이 생략될 수 있다. 이 경우 본 발명의 콘택트렌즈(10)는 렌즈본체(11)와, 렌즈본체(11)의 내측에 형성된 약물층(15)으로 이루어진다. On the other hand, unlike shown, the
이하, 도 1에 도시된 본 발명의 pH 감응형 셀룰로오스 고분자를 이용한 약물전달용 하이드로겔 콘택트렌즈의 제조방법에 대하여 설명한다.Hereinafter, a method for manufacturing a hydrogel contact lens for drug delivery using the pH-sensitive cellulose polymer of the present invention shown in FIG. 1 will be described.
본 발명의 pH 감응형 셀룰로오스 고분자를 이용한 약물전달용 하이드로겔 콘택트렌즈의 제조방법은 특정 pH 환경에서 분해될 수 있는 셀룰로오스 고분자에 약물을 봉입하여 pH감응 미립자를 수득하는 합성단계와, pH감응 미립자를 렌즈본체용 고분자액에 첨가하여 혼합하는 혼합단계와, pH감응 미립자가 첨가된 렌즈본체용 고분자액을 렌즈성형용 암몰드에 주입하는 주입단계와, 렌즈성형용 숫몰드를 암몰드와 결합시킨 후 중합시키는 성형단계를 포함한다. 각 단계별로 살펴본다. The method for manufacturing a hydrogel contact lens for drug delivery using a pH-sensitive cellulose polymer of the present invention includes a synthesis step of obtaining pH-sensitive microparticles by encapsulating a drug in a cellulose polymer that can be decomposed in a specific pH environment, and the pH-sensitive microparticles A mixing step of adding and mixing the polymer liquid for lens body, an injection step of injecting the polymer liquid for lens body with pH-sensitive fine particles added into an arm mold for lens molding, and combining the male mold for lens molding with the arm mold It includes a molding step of polymerization. Let's look at each step.
A-1. 합성단계A-1. synthesis step
먼저, pH감응 미립자를 합성하여 준비한다.First, pH-sensitive microparticles are synthesized and prepared.
pH감응 미립자는 pH 변화에 의해 분해될 수 있는 셀룰로오스 고분자에 약물을 봉입하여 수득한다. 이러한 pH감응 미립자를 합성하기 위해 수중유(oil in water(o/w)) 에멀전 제조법을 이용할 수 있다. pH-sensitive microparticles are obtained by encapsulating a drug in a cellulose polymer that can be degraded by pH change. In order to synthesize these pH-sensitive microparticles, an oil in water (o/w) emulsion preparation method may be used.
구체적으로, pH감응 미립자를 합성하기 위한 합성단계는 a)유기용매에 셀룰로오스 고분자 및 약물을 용해하여 약물용액을 수득하는 단계와, b)약물용액에 계면활성제를 첨가한 후 균질화시켜 수중유 에멀전을 생성시키는 단계와, c)수중유 에멀전 중의 유기용매를 제거한 후 동결건조하는 단계로 이루어진다. Specifically, the synthesis steps for synthesizing pH-sensitive microparticles are a) dissolving a cellulose polymer and a drug in an organic solvent to obtain a drug solution, and b) adding a surfactant to the drug solution and then homogenizing to obtain an oil-in-water emulsion and c) removing the organic solvent in the oil-in-water emulsion and then freeze-drying it.
유기용매로 메틸렌클로라이드, 아세톤, 에탄올 중에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상을 혼합한 것을 이용할 수 있다. Any one or a mixture of two or more selected from methylene chloride, acetone, and ethanol may be used as the organic solvent.
셀룰로오스 고분자로 셀룰로오스아세테이트프탈레이트(Cellulose Acetate Phthalate, CAP) 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(Hydroxypropyl methylcellulose phthalate, HPMCP)일 수 있다. The cellulose polymer may be cellulose acetate phthalate (CAP) or hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HPMCP).
약물로 안과질환을 치료할 수 있는 다양한 종류의 약물을 사용할 수 있다. 일 예로, 약물로서 디쿠아포솔(Diquafosol), 사이클로스포린(Cyclosporine), 오플록사신(Ofloxacin) 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다. A wide variety of medications are available to treat eye diseases with medications. For example, the drug may be any one selected from Diquafosol, Cyclosporine, and Ofloxacin.
유기용매 100중량부에 대하여 셀룰로오스 고분자 10 내지 60중량부 및 약물 10 내지 30중량부를 용해하여 약물용액을 수득할 수 있다. A drug solution may be obtained by dissolving 10 to 60 parts by weight of a cellulose polymer and 10 to 30 parts by weight of a drug with respect to 100 parts by weight of an organic solvent.
다음으로, 약물용액에 계면활성제를 첨가한 후 균질화시켜 수중유 에멀전을 생성시킨다.Next, a surfactant is added to the drug solution and homogenized to produce an oil-in-water emulsion.
계면활성제로 폴리비닐알코올 또는 폴록사머를 이용할 수 있다. 계면활성제는 증류수, 생리식염수, 인산완충용액 등의 용매에 용해시켜 수용액 형태로 이용한다. 이때 계면활성제는 용매 100중량부에 대하여 0.1 내지 10중량부를 용해시킬 수 있다. Polyvinyl alcohol or poloxamer may be used as a surfactant. The surfactant is dissolved in a solvent such as distilled water, physiological saline, or phosphate buffered solution and used in the form of an aqueous solution. At this time, the surfactant may be dissolved in an amount of 0.1 to 10 parts by weight based on 100 parts by weight of the solvent.
계면활성제를 약물용액에 첨가한 후 균질화시킨다. 균질화방법으로 초음파분쇄기를 이용하거나 초고압균질화기를 이용할 수 있다. A surfactant is added to the drug solution and then homogenized. As a homogenization method, an ultrasonic grinder or an ultra-high pressure homogenizer can be used.
약물용액에 계면활성제를 첨가한 후 균질화시키면 수중유(o/w) 에멀전이 생성된다. Homogenization after adding a surfactant to the drug solution produces an oil-in-water (o/w) emulsion.
다음으로, 수중유 에멀전 중의 유기용매를 제거한 후 동결건조시킨다.Next, the organic solvent in the oil-in-water emulsion is removed and freeze-dried.
유기용매는 회전증발농축법 또는 질소퍼징 감압법 등으로 제거할 수 있다. 유기용매가 제거 후 동결건조시키면 미세한 분말형태의 pH감응 미립자가 최종적으로 합성된다. 이와 같이 합성된 미립자는 도 4의 모식도와 같이 나타낼 수 있다. The organic solvent can be removed by a rotary evaporation method or a nitrogen purging pressure reduction method. When the organic solvent is removed and freeze-dried, pH-sensitive microparticles in the form of fine powder are finally synthesized. The synthesized microparticles can be represented as shown in the schematic diagram of FIG. 4 .
A-2. 혼합단계A-2. mixing stage
다음으로, pH감응 미립자를 렌즈본체용 고분자액에 첨가하여 혼합한다. Next, the pH-sensitive microparticles are added to the polymer solution for the lens body and mixed.
렌즈본체용 고분자액으로 히드록시메타크릴레이트(HEMA, hydroxyethyl methacrylate) 58 내지 98중량%, 친수성을 위한 N-비닐피롤리돈(N-vinyl-pyrrolidone) 0.1 내지 40중량%, 가교제로서 에틸렌글리콜디메타크릴레이트(ethylene glycol dimethacrylate) 0.1 내지 2.0중량%, 개시제로서 아조비시소부티로니트릴(AIBN, azobisisobutyronitrile) 0.01 내지 0.5중량%를 혼합한 것을 이용할 수 있다. 58 to 98% by weight of hydroxyethyl methacrylate (HEMA) as a polymer liquid for the lens body, 0.1 to 40% by weight of N-vinyl-pyrrolidone for hydrophilicity, and ethylene glycol di as a crosslinking agent A mixture of 0.1 to 2.0% by weight of ethylene glycol dimethacrylate and 0.01 to 0.5% by weight of azobisisobutyronitrile (AIBN) as an initiator may be used.
렌즈본체용 고분자액 100중량부에 대하여 pH감응 미립자 0.1 내지 70중량부를 첨가할 수 있다. 0.1 to 70 parts by weight of the pH-sensitive fine particles may be added to 100 parts by weight of the polymer solution for the lens body.
A-3. 주입단계A-3. injection step
다음으로, pH감응 미립자가 첨가된 렌즈본체용 고분자액을 렌즈성형용 암몰드에 주입한다. Next, the polymer liquid for the lens body to which the pH-sensitive fine particles are added is injected into the arm mold for forming the lens.
통상적으로 콘택트렌즈를 성형하기 위해서는 볼록면을 형성하는 숫몰드와 오목면을 형성하는 암몰드가 이용된다. In general, in order to mold a contact lens, a male mold forming a convex surface and a female mold forming a concave surface are used.
암몰드의 오목한 면에 렌즈본체용 고분자액을 일정량 주입한다. A certain amount of polymer liquid for the lens body is injected into the concave surface of the arm mold.
A-4. 성형단계A-4. molding step
암몰드에 렌즈본체용 고분자액이 주입된 상태에서 숫몰드를 암몰드와 결합시킨 후 광경화 또는 열경화 방식으로 고분자액을 중합하여 경화시킨다. After the male mold is combined with the female mold in a state where the polymer liquid for the lens body is injected into the female mold, the polymer liquid is polymerized and cured by photocuring or thermal curing.
그리고 숫몰드를 암몰드로부터 분리하면 렌즈본체(11)에 pH감응 미립자(12)가 함유된 콘택트렌즈(10)를 얻을 수 있다. In addition, when the male mold is separated from the female mold, the
한편, 도 2 및 도 3에 도시된 본 발명의 pH 감응형 셀룰로오스 고분자를 이용한 약물전달용 하이드로겔 콘택트렌즈의 제조방법에 대하여 설명한다.Meanwhile, a method for manufacturing a hydrogel contact lens for drug delivery using the pH-sensitive cellulose polymer of the present invention shown in FIGS. 2 and 3 will be described.
본 발명의 pH 감응형 셀룰로오스 고분자를 이용한 약물전달용 하이드로겔 콘택트렌즈의 제조방법은 특정 pH 환경에서 분해될 수 있는 셀룰로오스 고분자에 약물을 분산시켜 pH감응 매트릭스 용액을 수득하는 합성단계와, 렌즈성형용 숫몰드에 코팅막용 고분자액을 코팅하여 코팅막을 형성하는 코팅막형성단계와, 코팅막의 표면에 pH감응 매트릭스 용액을 코팅하여 약물층을 형성하는 약물층형성단계와, 렌즈성형용 암몰드에 렌즈본체용 고분자액을 주입하는 주입단계와, 숫몰드를 암몰드와 결합시킨 후 중합시키는 성형단계를 포함한다. 각 단계별로 살펴본다. The method for manufacturing a hydrogel contact lens for drug delivery using a pH-sensitive cellulose polymer of the present invention includes a synthesis step of obtaining a pH-sensitive matrix solution by dispersing a drug in a cellulose polymer that can be decomposed in a specific pH environment, and A coating film formation step of forming a coating film by coating a polymer liquid for a coating film on a male mold, a drug layer formation step of coating a pH-sensitive matrix solution on the surface of the coating film to form a drug layer, and a lens body arm mold for lens molding It includes an injection step of injecting a polymer liquid and a molding step of polymerizing after combining the male mold with the female mold. Let's look at each step.
B-1: 합성단계B-1: synthesis step
특정 pH 환경에서 분해될 수 있는 셀룰로오스 고분자에 약물을 분산시켜 pH감응 매트릭스 용액을 수득한다. A pH-sensitive matrix solution is obtained by dispersing a drug in a cellulose polymer that can be degraded in a specific pH environment.
pH감응 매트릭스 용액을 수득하기 위해 유기용매에 셀룰로오스 고분자 및 약물을 용해시킨다. A cellulose polymer and a drug are dissolved in an organic solvent to obtain a pH-sensitive matrix solution.
유기용매로 메틸렌클로라이드, 아세톤, 에탄올 중에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상을 혼합한 것을 이용할 수 있다. 셀룰로오스 고분자 및 약물은 상술한 바와 동일하다. 유기용매 100중량부에 대하여 셀룰로오스 고분자 10 내지 60중량부 및 약물 10 내지 30중량부를 용해하여 pH감응 매트릭스 용액을 수득할 수 있다. Any one or a mixture of two or more selected from methylene chloride, acetone, and ethanol may be used as the organic solvent. Cellulose polymer and drug are the same as described above. A pH-sensitive matrix solution may be obtained by dissolving 10 to 60 parts by weight of a cellulose polymer and 10 to 30 parts by weight of a drug with respect to 100 parts by weight of an organic solvent.
이와 같이 수득한 pH감응 매트릭스 용액은 셀룰로오스 고분자의 매트릭스(matrix)에 약물이 담지된 구조를 갖는다. The pH-sensitive matrix solution thus obtained has a structure in which a drug is supported in a matrix of cellulose polymer.
B-2: 코팅막형성단계B-2: coating film formation step
다음으로, 렌즈성형용 숫몰드에 코팅막용 고분자액을 코팅하여 코팅막을 형성한다.Next, a coating film is formed by coating a polymer solution for a coating film on a male mold for forming a lens.
코팅막용 고분자액으로 히드록시메타크릴레이트(HEMA, hydroxyethyl methacrylate) 58 내지 98중량%, 친수성을 위한 N-비닐피롤리돈(N-vinyl-pyrrolidone) 0.1 내지 40중량%, 가교제로서 에틸렌글리콜디메타크릴레이트(ethylene glycol dimethacrylate) 0.1 내지 2.0중량%, 개시제로서 아조비시소부티로니트릴(AIBN, azobisisobutyronitrile) 0.01 내지 0.5중량%를 혼합한 것을 이용할 수 있다. 58 to 98% by weight of hydroxyethyl methacrylate (HEMA) as a polymer liquid for coating film, 0.1 to 40% by weight of N-vinyl-pyrrolidone for hydrophilicity, and ethylene glycol dimera as a crosslinking agent A mixture of 0.1 to 2.0% by weight of ethylene glycol dimethacrylate and 0.01 to 0.5% by weight of azobisisobutyronitrile (AIBN) as an initiator may be used.
코팅막용 고분자액은 통상적인 방법으로 숫몰드에 코팅할 수 있다. 예를 들어 패드프린팅 방법으로 코팅할 수 있다. 코팅된 코팅막용 고분자액은 코팅막을 형성한다. The polymer liquid for the coating film may be coated on the male mold by a conventional method. For example, it may be coated by a pad printing method. The polymer liquid for the coated coating film forms a coating film.
B-3: 약물층형성단계B-3: drug layer formation step
다음으로, 코팅막의 표면에 pH감응 매트릭스 용액을 코팅하여 약물층을 형성한다.Next, a pH sensitive matrix solution is coated on the surface of the coating film to form a drug layer.
pH감응 매트릭스 용액은 패드프린팅 방법으로 코팅할 수 있다. 이때, pH감응 매트릭스 용액은 코팅막의 중앙부분과 자장자리 부분을 제외한 영역에만 코팅될 수 있다. 이와 같이 코팅막 위에 코팅된 약물용 고분자액은 환형의 약물층을 형성한다. The pH-sensitive matrix solution may be coated by a pad printing method. At this time, the pH-sensitive matrix solution may be coated only on a region other than the central portion and the magnetic edge portion of the coating film. In this way, the polymer liquid for drug coated on the coating film forms an annular drug layer.
B-4: 주입단계B-4: injection step
다음으로, 렌즈본체용 고분자액을 렌즈성형용 암몰드에 일정량 주입한다. Next, a certain amount of the polymer liquid for the lens body is injected into the arm mold for forming the lens.
렌즈본체용 고분자액으로 히드록시메타크릴레이트(HEMA, hydroxyethyl methacrylate) 58 내지 98중량%, 친수성을 위한 N-비닐피롤리돈(N-vinyl-pyrrolidone) 0.1 내지 40중량%, 가교제로서 에틸렌글리콜디메타크릴레이트(ethylene glycol dimethacrylate) 0.1 내지 2.0중량%, 개시제로서 아조비시소부티로니트릴(AIBN, azobisisobutyronitrile) 0.01 내지 0.5중량%를 혼합한 것을 이용할 수 있다. 58 to 98% by weight of hydroxyethyl methacrylate (HEMA) as a polymer liquid for the lens body, 0.1 to 40% by weight of N-vinyl-pyrrolidone for hydrophilicity, and ethylene glycol di as a crosslinking agent A mixture of 0.1 to 2.0% by weight of ethylene glycol dimethacrylate and 0.01 to 0.5% by weight of azobisisobutyronitrile (AIBN) as an initiator may be used.
B-5: 성형단계B-5: molding step
다음으로, 암몰드에 렌즈본체용 고분자액이 주입된 상태에서 숫몰드를 암몰드와 결합시킨 후 광경화 또는 열경화 방식으로 고분자액을 중합하여 경화시킨다. 그리고 숫몰드를 암몰드로부터 분리하면 렌즈본체(11)와 코팅막(13) 사이에 약물층(15)이 형성된 콘택트렌즈(10)를 얻을 수 있다. Next, in a state where the polymer liquid for the lens body is injected into the female mold, the male mold is combined with the female mold, and then the polymer liquid is polymerized and cured by photocuring or thermal curing. In addition, when the male mold is separated from the female mold, a
이하, 실시 예를 통하여 본 발명에 대해 설명하고자 한다. 다만, 하기의 실시 예는 본 발명을 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 하기의 실시 예로 한정하는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described through examples. However, the following examples are intended to specifically explain the present invention, and the scope of the present invention is not limited to the following examples.
<실시예><Example>
(1)제 1콘택트렌즈 제조(1) Manufacture of the first contact lens
a. pH감응미립자 합성a. Synthesis of pH-sensitive microparticles
유기용매인인 메틸렌클로라이드 100중량부에 대하여 셀룰로오스아세테이트프탈레이트 30중량부와, 싸이클로스포린 A 약물 10중량부를 용해하여 약물용액을 수득하였다. A drug solution was obtained by dissolving 30 parts by weight of cellulose acetate phthalate and 10 parts by weight of cyclosporin A drug with respect to 100 parts by weight of methylene chloride as an organic solvent.
그리고 증류수 100중량부에 대하여 폴리비닐알코올 10중량부를 혼합하여 계면활성제 용액를 준비하였다. 계면활성제 용액과 약물용액을 1:1의 부피비로 혼합한 다음 초고속교반기를 이용하여 교반하여 수중유 에멀전을 수득하였다. 회전증발농축기를 이용하여 수중유 에멀전 중의 유기용매를 제거한 다음 동결건조시켜 미세한 분말 형태의 pH감응미립자를 합성하였다.Then, a surfactant solution was prepared by mixing 10 parts by weight of polyvinyl alcohol with respect to 100 parts by weight of distilled water. The surfactant solution and the drug solution were mixed at a volume ratio of 1:1 and then stirred using a high-speed stirrer to obtain an oil-in-water emulsion. The organic solvent in the oil-in-water emulsion was removed using a rotary evaporator, and then lyophilized to synthesize fine powdery pH-sensitive microparticles.
pH감응미립자는 계면활성제 용액과 약물용액의 양에 따라 총 5종류를 합성하였다.A total of five types of pH-sensitive microparticles were synthesized according to the amount of surfactant solution and drug solution.
b. 제 1콘택트렌즈 성형b. 1st contact lens molding
2-히드록시메타크릴레이트(2-hydroxyethyl methacrylate) 96중량%, N-비닐피롤리돈(N-vinyl-pyrrolidone) 3중량%, 에틸렌글리콜디메타크릴레이트(ethylene glycol dimethacrylate) 0.8중량%, 2,2'-아조비시소부티로니트릴(2,2'-azobisisobutyronitrile) 0.2중량%를 혼합하여 렌즈본체용 고분자액을 준비하였다. 그리고 렌즈본체용 고분자액 100중량부에 대하여 pH감응 미립자 20중량부를 첨가하여 혼합하였다. 2-hydroxyethyl methacrylate 96 wt%, N-vinyl-
패드프린트기를 이용하여 pH감응 미립자가 첨가된 렌즈본체용 고분자액을 렌즈성형용 암몰드에 주입한 다음 숫몰드를 암몰드와 결합시켰다. 그리고 건조오븐(drying oven)을 이용하여 110℃에서 4시간 동안 중합시켜 도 1의 구조를 갖는 제 1콘택트렌즈를 제조하였다. Using a pad printer, the polymer liquid for the lens body to which the pH-sensitive fine particles were added was injected into the female mold for forming the lens, and then the male mold was combined with the female mold. Then, a first contact lens having the structure of FIG. 1 was prepared by polymerization at 110° C. for 4 hours using a drying oven.
(2)제 2콘택트렌즈 제조(2) Manufacture of the 2nd contact lens
a. pH감응 매트릭스 용액 합성a. Synthesis of pH-sensitive matrix solution
유기용매인인 메틸렌클로라이드 100중량부에 대하여 셀룰로오스아세테이트프탈레이트 30중량부와, 싸이클로스포린 A 약물 10중량부를 용해하여 pH감응 매트릭스 용액을 합성하였다. A pH-sensitive matrix solution was synthesized by dissolving 30 parts by weight of cellulose acetate phthalate and 10 parts by weight of cyclosporin A drug with respect to 100 parts by weight of methylene chloride as an organic solvent.
b. 제 2콘택트렌즈 성형b. 2nd contact lens molding
2-히드록시메타크릴레이트(2-hydroxyethyl methacrylate) 96중량%, N-비닐피롤리돈(N-vinyl-pyrrolidone) 3중량%, 에틸렌글리콜디메타크릴레이트(ethylene glycol dimethacrylate) 0.8중량%, 2,2'-아조비시소부티로니트릴(2,2'-azobisisobutyronitrile) 0.2중량%를 혼합하여 코팅막용 고분자액을 준비하였다. 2-hydroxyethyl methacrylate 96 wt%, N-vinyl-
그리고 위의 코팅막용 고분자액과 동일한 조성으로 렌즈본체용 고분자액을 준비하였다. In addition, a polymer liquid for a lens body was prepared with the same composition as the above polymer liquid for a coating film.
패드프린트기를 이용하여 코팅막용 고분자액을 렌즈성형용 숫몰드에 코팅하여 코팅막을 형성하였다. 그리고 코팅막 위에 패드프린트기를 이용하여 pH감응 매트릭스 용액을 코팅하여 환형의 약물층을 형성하였다. A polymer liquid for coating film was coated on a male mold for forming a lens using a pad printer to form a coating film. Then, a pH-sensitive matrix solution was coated on the coating film using a pad printer to form an annular drug layer.
그리고 렌즈성형용 암몰드에 렌즈본체용 고분자액을 주입한 후 암몰드에 숫몰드를 결합시킨 다음 건조오븐(drying oven)을 이용하여 110℃에서 4시간 동안 중합시켜 도 3의 구조를 갖는 제 2콘택트렌즈를 제조하였다. In addition, after injecting the polymer liquid for the lens body into the female mold for lens molding, combining the male mold with the female mold, and then polymerizing at 110 ° C. for 4 hours using a drying oven, a second structure having the structure of FIG. Contact lenses were made.
<pH감응 미립자 특성><Characteristics of pH-sensitive microparticles>
pH감응 미립자의 입자도, 싸이클로스포린 A 봉입율 및 탑재율에 대하여 평가하여 하기 표 1에 그 결과를 나타내었다. 표 1에서 'scale'은 계면활성제 용액과 약물용액의 혼합량을 의미한다. 'scale'에서 2:2는 계면활성제 용액과 약물용액을 2ml씩을 혼합한 것이고, 5:5는 계면활성제 용액과 약물용액을 5ml씩을 혼합한 것이고, 10:10은 계면활성제 용액과 약물용액을 10ml씩을 혼합한 것이고, 15:15는 계면활성제 용액과 약물용액을 15ml씩을 혼합한 것이고, 20:20은 계면활성제 용액과 약물용액을 20ml씩을 혼합한 것이다.The pH-sensitive microparticles were also evaluated for cyclosporin A encapsulation rate and loading rate, and the results are shown in Table 1 below. In Table 1, 'scale' means the mixing amount of the surfactant solution and the drug solution. In 'scale', 2:2 is a mixture of surfactant solution and drug solution of 2 ml each, 5:5 is a mixture of surfactant solution and drug solution of 5 ml each, and 10:10 is a mixture of surfactant solution and drug solution of 10 ml. 15:15 is a mixture of 15 ml each of the surfactant solution and the drug solution, and 20:20 is a mixture of 20 ml each of the surfactant solution and the drug solution.
Capacity (%)Loading
Capacity (%)
입자크기는 입도분석기(Otsuka사의 ELSZ-2000)를 이용하여 측정하였고, 약물의 봉입농도는 pH감응 미립자를 유기용매에 용해 후 HPLC-UV법을 이용하여 약물의 농도를 검출하여 구하였다. The particle size was measured using a particle size analyzer (ELSZ-2000 from Otsuka), and the drug concentration was obtained by dissolving the pH-sensitive fine particles in an organic solvent and then detecting the concentration of the drug using the HPLC-UV method.
상기 표 1의 결과를 참조하면, pH감응 미립자는 나노미터 크기의 미세한 입자 형태임을 확인할 수 있다. 그리고 pH감응 미립자는 계면활성제 용액과 약물용액이 5ml:5ml 및 15ml:15ml로 혼합된 스케일에서 봉입율과 로딩율이 우수한 것으로 나타났다. Referring to the results of Table 1, it can be confirmed that the pH-sensitive microparticles are in the form of nanometer-sized microparticles. In addition, the pH-sensitive microparticles showed excellent encapsulation and loading rates in the scales in which the surfactant solution and the drug solution were mixed at 5ml:5ml and 15ml:15ml.
<pH감응 미립자의 약물방출실험><Drug release test of pH-sensitive microparticles>
온도별 pH환경에 따른 pH감응 미립자의 약물 방출을 평가하였다. 25℃, 37℃의 1%(w/w) 라우릴황산나트륨을 함유한 pH 5.4 및 pH 7.4 PBS용액에서 실험하였다. pH감응 미립자로 표 1의 No.4를 이용하였다. Drug release of the pH-sensitive microparticles was evaluated according to the temperature and pH environment. Experiments were conducted in PBS solutions at pH 5.4 and pH 7.4 containing 1% (w/w) sodium lauryl sulfate at 25°C and 37°C. No. 4 in Table 1 was used as the pH-sensitive fine particles.
실험결과를 도 5 및 도 6에 나타내었다. 도 5는 25℃에서 실험결과이고, 도 6은 37℃에서의 실험결과이다. Experimental results are shown in FIGS. 5 and 6 . 5 is an experimental result at 25 ° C, and FIG. 6 is an experimental result at 37 ° C.
도 5 및 도 6을 참조하면, 설계 의도대로 pH 5.4에서는 약물 방출속도가 느린 것으로 나타났으며, 특히 25℃에서는 37℃에 비해 상대적으로 방출이 크게 억제된 것으로 나타났다. Referring to Figures 5 and 6, it was found that the drug release rate was slow at pH 5.4 as designed, and in particular, the release was significantly suppressed at 25 ° C compared to 37 ° C.
반면에 pH 7.4에서는 약물 방출속도가 상대적으로 빨라 pH감응 미립자는 pH 7.4에서 감응성을 갖고 있는 것으로 확인되었다. On the other hand, at pH 7.4, the drug release rate was relatively fast, and the pH-sensitive microparticles were confirmed to have sensitivity at pH 7.4.
<콘택트렌즈의 약물방출실험><Contact lens drug release test>
온도별 pH환경에 따른 제 1 및 제 2콘택트렌즈의 약물 방출을 평가하였다. 37℃, 4℃의 1%(w/w) 라우릴황산나트륨을 함유한 pH 5.4 및 pH 7.4 PBS용액에서 실험하였다. Drug release of the first and second contact lenses according to temperature and pH environment was evaluated. Experiments were conducted in PBS solutions at pH 5.4 and pH 7.4 containing 1% (w/w) sodium lauryl sulfate at 37°C and 4°C.
실험결과를 도 7 및 도 8에 나타내었다. 도 7은 37℃, pH 7.4에서의 실험결과이고, 도 8은 4℃, pH 5.4에서의 실험결과이다. 도 7 및 도 8에서 'CAP_NC'는 제 1콘택트렌즈를 의미하고, 'CAP_C'는 제 2콘택트렌즈를 의미한다. Experimental results are shown in FIGS. 7 and 8 . 7 is an experimental result at 37° C., pH 7.4, and FIG. 8 is an experimental result at 4° C., pH 5.4. 7 and 8, 'CAP_NC' means the first contact lens, and 'CAP_C' means the second contact lens.
도 7을 참조하면, 37℃, pH7.4 환경에서는 24시간 동안 약물이 지속적으로 방출되는 특성을 갖는 것을 확인할 수 있었다. 그리고 코팅막의 유무에 따라 약물 방출속도에서 차이가 있는 것으로 나타났다. 코팅막이 있는 경우 약물의 방출속도를 조절할 수 있을 것으로 확인되었다. Referring to FIG. 7, it was confirmed that the drug was continuously released for 24 hours in an environment of 37° C. and pH 7.4. In addition, it was found that there was a difference in the drug release rate depending on the presence or absence of the coating film. It was confirmed that the release rate of the drug can be controlled when the coating layer is present.
도 8을 참조하면, 콘택트렌즈의 보관, 유통에 사용하는 용액조건인 4℃, pH5.4 환경에서는 90일간 콘택트렌즈 내 약물 총함유량 대비 5% 미만의 약물만 방출되는 것으로 확인되었다. Referring to FIG. 8, it was confirmed that only less than 5% of the total drug content in the contact lens was released for 90 days in a solution condition of 4° C. and pH 5.4, which is a solution condition used for storage and distribution of contact lenses.
위의 실험결과들을 통해 본 발명의 콘택트렌즈는 눈에 착용시에만 pH에 감응하여 약물이 방출되도록 설계가 가능하여 장시간 동안 적절한 농도의 약물을 방출함으로써 안과질환의 치료효과를 높일 수 있을 것으로 기대된다. Through the above experimental results, it is expected that the contact lens of the present invention can be designed so that the drug is released in response to pH only when worn on the eye, thereby increasing the therapeutic effect of ophthalmic diseases by releasing the drug at an appropriate concentration for a long time. .
이상 살펴본 바와 같은 본 발명은 일 실시 예를 참고로 설명되었으나 이는 예시적인 것에 불과하며, 본 기술분야의 통상의 지식을 가진 자라면 이로부터 다양한 변형 및 균등한 타 실시 예가 가능하다는 점을 이해할 것이다. 따라서 본 발명의 진정한 기술적인 보호 범위는 첨부된 청구범위의 기술적 사상에 의해 정해져야 할 것이다. As described above, the present invention has been described with reference to an embodiment, but this is merely exemplary, and those skilled in the art will understand that various modifications and equivalent other embodiments are possible therefrom. Therefore, the true technical protection scope of the present invention should be determined by the technical spirit of the appended claims.
10: 콘택트렌즈 11: 렌즈본체
13: 코팅막 15: 약물층10: contact lens 11: lens body
13: coating film 15: drug layer
Claims (10)
상기 렌즈본체에 함유되며, 약물이 담지된 pH감응 미립자;를 구비하고,
상기 pH감응 미립자는 특정 pH 환경에서 분해되는 셀룰로오스 고분자에 상기 약물이 담지되어 특정 pH에서 감응하여 상기 약물을 방출하는 것을 특징으로 하는 pH 감응형 셀룰로오스 고분자를 이용한 약물전달용 하이드로겔 콘택트렌즈. a hydrogel-based lens body;
It is contained in the lens body and has a pH-sensitive particulate loaded with a drug;
The pH-sensitive microparticle is a hydrogel contact lens for drug delivery using a pH-sensitive cellulose polymer, characterized in that the drug is supported on a cellulose polymer that is decomposed in a specific pH environment and reacts at a specific pH to release the drug.
상기 렌즈본체의 내측에 형성되는 약물층;을 구비하고,
상기 약물층은 특정 pH 환경에서 분해되는 셀룰로오스 고분자에 상기 약물이 담지되어 특정 pH에서 감응하여 상기 약물을 방출하는 것을 특징으로 하는 pH 감응형 셀룰로오스 고분자를 이용한 약물전달용 하이드로겔 콘택트렌즈. a hydrogel-based lens body;
And a drug layer formed inside the lens body,
The drug layer is a hydrogel contact lens for drug delivery using a pH-sensitive cellulose polymer, characterized in that the drug is supported on a cellulose polymer that is decomposed in a specific pH environment and reacts at a specific pH to release the drug.
상기 pH감응 미립자를 렌즈본체용 고분자액에 첨가하여 혼합하는 혼합단계와;
상기 pH감응 미립자가 첨가된 렌즈본체용 고분자액을 렌즈성형용 암몰드에 주입하는 주입단계와;
렌즈성형용 숫몰드를 상기 암몰드와 결합시킨 후 중합시키는 성형단계;를 포함하고,
상기 pH감응 미립자는 특정 pH에서 감응하여 상기 약물을 방출하는 것을 특징으로 하는 pH 감응형 셀룰로오스 고분자를 이용한 약물전달용 하이드로겔 콘택트렌즈의 제조방법. A synthesis step of obtaining pH-sensitive microparticles by encapsulating a drug in a cellulose polymer that can be degraded in a specific pH environment;
a mixing step of adding and mixing the pH-sensitive fine particles to the polymer solution for the lens body;
an injection step of injecting the polymer liquid for a lens body to which the pH-sensitive fine particles are added into an arm mold for forming a lens;
A molding step of combining a male mold for forming a lens with the female mold and then polymerizing the mold;
The pH-sensitive microparticles are a method for producing a hydrogel contact lens for drug delivery using a pH-sensitive cellulose polymer, characterized in that to release the drug in response to a specific pH.
렌즈성형용 숫몰드에 코팅막용 고분자액을 코팅하여 코팅막을 형성하는 코팅막형성단계와;
상기 코팅막의 표면에 상기 pH감응 매트릭스 용액을 코팅하여 약물층을 형성하는 약물층형성단계와;
렌즈성형용 암몰드에 렌즈본체용 고분자액을 주입하는 주입단계와;
상기 숫몰드를 상기 암몰드와 결합시킨 후 중합시키는 성형단계;를 포함하고,
상기 약물층은 특정 pH에서 감응하여 상기 약물을 방출하는 것을 특징으로 하는 pH 감응형 셀룰로오스 고분자를 이용한 약물전달용 하이드로겔 콘택트렌즈의 제조방법. A synthesis step of obtaining a pH-sensitive matrix solution by dispersing a drug in a cellulose polymer that can be degraded in a specific pH environment;
A coating film forming step of forming a coating film by coating a polymer liquid for a coating film on a male mold for forming a lens;
a drug layer forming step of coating the surface of the coating film with the pH-sensitive matrix solution to form a drug layer;
an injection step of injecting a polymer solution for a lens body into an arm mold for forming a lens;
Including; a molding step of combining the male mold with the female mold and then polymerizing it,
The drug layer is a method for producing a hydrogel contact lens for drug delivery using a pH-sensitive cellulose polymer, characterized in that to release the drug in response to a specific pH.
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KR20190051318A (en) | 2017-11-06 | 2019-05-15 | 대구가톨릭대학교산학협력단 | Thermo-Responsive Hydrogel Contact Lens for Controlled Drug Delivery and Manufacturing Method Thereof |
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2021
- 2021-11-30 KR KR1020210168371A patent/KR20230080854A/en not_active Application Discontinuation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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