KR20210118891A - TGF-β R1 키나아제 억제제로서의 5-(4-피리딜옥시)피라졸 화합물 - Google Patents

TGF-β R1 키나아제 억제제로서의 5-(4-피리딜옥시)피라졸 화합물 Download PDF

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시앙유 후
찰스 지 딩
리홍 허
슈후이 첸
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지앙수 아오사이캉 파마수티칼 씨오., 엘티디.
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Abstract

본 발명은 TGF-β R1 억제제로서의 5-(4-피리딜옥시)피라졸 화합물 및 TGF-β R1 억제제 약물을 제조하기 위한 이들의 용도를 개시하였다. 구체적으로 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 이성질체를 개시하였다.

Description

TGF-β R1 키나아제 억제제로서의 5-(4-피리딜옥시)피라졸 화합물
본원 발명은 다음과 같은 우선권을 주장한다.
CN201910069936.2, 출원일 2019년 01월 24일.
본 발명은 TGF-β R1 억제제로서의 5-(4-피리딜옥시)피라졸 화합물 및 TGF-β R1 억제제 약물을 제조하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다. 구체적으로 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 이성질체를 개시하였다.
형질전환 성장인자β(Transforming growth factor-β, TGF-β)는 광범위한 생물학적 활성을 갖는 다기능 성장인자 슈퍼패밀리로서, 초기 배아 발달, 연골 및 뼈의 형성, 외부 기질의 합성, 염증, 간질 섬유증, 면역 및 내분비 기능의 조절, 종양의 형성 및 발달에 참여한다.
TGF-β슈퍼패밀리는 구조적 및 기능적으로 관련된 폴리펩티드 성장인자로 구성되고, TGF-β는 상기 패밀리의 중요한 구성원 중 하나이다. 포유 동물에서 TGF-β는 주로 TGF-β1, TGF-β2 및 TGF-β3의 세 가지 형태로 존재하고, 이들은 상이한 염색체에 위치하며, 여기서 TGF-β1은 체세포에서 가장 높은 비율(>90%)을 차지하고, 이의 활성은 가장 강하며, 기능은 가장 많고, 분포도 가장 광범위하다.
TGF-β 신호 분자는 막횡단 수용체 복합체를 통해 신호 전달을 수행한다. TGF-β 수용체는 세포 표면에 존재하는 막횡단 단백질로서, Ⅰ형 수용체(TGF-β R1), Ⅱ형 수용체(TGF-β R2) 및 Ⅲ형 수용체(TGF-β R3)로 구분되고, 여기서 TGF-β R1은 또한 액티빈 수용체 유사 키나아제5(activin receptor-like kinase 5, ALK5)로 지칭된다. TGF-β R3은 주로 TGF-β의 저장과 관련된 고유 활성이 결핍하다. TGF-β R1 및 TGF-β R2는 세린/트레오닌 키나아제 패밀리에 속하고, Ⅱ형 수용체는 높은 친화력으로 TGF-β 리간드에 결합될 수 있으며, Ⅰ형 수용체와 이종 수용체 복합체를 형성하고, Ⅰ형 수용체 막 근처의 글리신, 세린 잔기가 풍부한 영역(GS 도메인)을 인산화시켜, 세포 내 신호의 연쇄 반응을 시작한다.
Smads는 세포 내에서 중요한 TGF-β 신호 전달 및 조절 분자로서, TGF-β 신호를 직접 세포막에서 세포핵 내에 전달할 수 있고, TGF-β/Smads 신호 경로는 종양의 발생과 발달에 중요한 작용을 한다. TGF-β/Smads 신호 전달에서, 활성화된 TGF-β는 먼저 세포막 표면의 TGF-β R2에 결합되고, 이종 이량체 복합체를 형성하며, TGF-β R1은 상기 이원 복합체를 인식하여 결합시킨다.
TGF-β R2는 TGF-β R1의 세포질 영역에서 GS 도메인의 세린/트레오닌을 인산화시킴으로써 TGF-β R1을 활성화시키고; 활성화된 TGF-β R1은 R-Smads(Smad2/Smad3) 단백질을 추가로 인산화시키며, 후자는 다시 Co-Smad(Smad4)에 결합되어 이종 삼량체 복합체를 형성하고, 이 복합체는 세포핵에 진입하며, 다른 보조 활성인자(co-activator) 및 보조 억제인자(co-inhibitor)와 함께 작용하고, 표적 유전자의 전사를 조절한다. TGF-β/Smads 신호 경로의 어느 하나가 변경되면 모두 신호 전달 경로의 이상을 야기한다.
현재 연구에 따르면, 종양 세포에서, TGF-β는 종양의 성장(TGF-β 신호의 비고유 영향)에 직접 영향을 미치거나, 또는 상피 중간엽 전이 유도, 항종양 면역 응답 차단, 종양 관련 섬유증 증가 및 혈관 신생 강화를 통해 종양 성장(TGF-β의 고유 영향)에 간접적으로 영향을 미친다. 동시에, TGF-β는 강한 섬유화 유도 작용을 갖고, 이는 종양과 관련된 섬유아세포의 활성화제이다. 이러한 섬유아세포는 콜라겐 Ⅰ형 및 다른 섬유화 인자의 주요 공급원이다. 섬유아세포 및 다른 섬유화 인자의 유도 생성물은 하나의 미세 환경을 계속하여 배양할 수 있고, 이 환경은 면역 응답을 감소시킬 수 있으며, 약물 내성을 증가시키고 종양 혈관 신생을 강화시키는 외에, 개체 발달 및 종양 성장 과정에서, TGF-β는 혈관 신생 및 재생에 영향을 미친다. 예를 들어, TGF-β R1형 결핍은 마우스 배아는 심각한 혈관 발달 결핍을 나타내고, TGF-β 신호 경로는 혈관 내피 및 평활근 세포 발달의 핵심 조절자임을 입증하였다.
최근 연구 보고에서, TGF-β가 분명히 면역 탈출과 관련이 있고, CD8+ T 세포에 의해 매개되는 항종양 면역 반응에 큰 영향을 미친다고 더 지적하였다. 전이형 요로상피암에 대한 임상 시험에서, TGF-β 유전자 고발현된 환자는 PD-L1 단일 클론 항체에 대한 응답 및 시뮬레이션 생존율이 낮다. TGF-β 단일 클론 항체의 기초 연구에서도, 이를 PD-L1 단일 클론 항체와 함께 사용하면 CD8+ T 세포는 침투되어 작용을 하고, TGF-β를 차단하는 것이 면역에 대한 활성화 작용 및 이의 메커니즘을 개시하였다. TGF-β의 면역 조절 작용으로 인해, 소분자 TGF-β R1 억제제 단일 약물 또는 PD-(L)1 단일 클론 항체와의 조합 사용은 다양한 고형종양의 치료에서 큰 응용 전망을 갖는다.
일라이릴리(Eli Lilly) 회사의 특허 출원 WO2002094833A1은 화합물A(즉 LY2157299 또는 Galunisertib)가 TGF-β 억제 활성을 갖고 있다고 보고하였다. 상기 화합물은 종양 세포의 침윤 및 전이를 억제함과 동시에, 종양 세포가 혈관으로 침투하는 것을 억제할 수 있다. 현재 이 분야에서 가장 진보된 화합물인 복수개의 임상 실험이 진행 중이다. 일라이릴리(Eli Lilly) 회사의 다른 특허 출원 WO2016057278A1은 화합물B(즉 LY3200882)가 회사에서 새로 개발한 TGF-β 소분자 억제제임을 보고하였다. 상기 화합물과 PD-L1을 조합 사용하여 고형종양을 치료하는 임상 1기 실험은 진행 중이다.
Figure pct00001
기술적 과제
한편, 본 발명은 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 이성질체를 제공하는데,
Figure pct00002
(I),
여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, -CN,
Figure pct00003
, C1-3알콕시기, C1-3알킬기 또는 C3-6시클로알킬기이고, 여기서 상기 C1-3알콕시기, C1-3알킬기 및 C3-6시클로알킬기는 선택적으로 F 또는 Cl로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환되거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 연결되어
Figure pct00004
이
Figure pct00005
및
Figure pct00006
으로부터 선택되도록 하며;
R3은 C1-6알킬기, 5원 내지 6원 헤테로아릴기, 페닐기 또는 5원 내지 6원 헤테로시클로알킬기이고, 여기서 상기 C1-6알킬기, 5원 내지 6원 헤테로아릴기, 페닐기 및 5원 내지 6원 헤테로시클로알킬기는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 Rc에 의해 치환되며;
각 Rc는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, C1-3알콕시기 또는 C1-3알킬기이고;
R4는 5원 내지 6원 헤테로아릴기 또는 페닐기이며, 여기서 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴기 및 페닐기는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 Rd에 의해 치환되고;
각 Rd는 독립적으로 H, -CN,
Figure pct00007
, C1-6알콕시기이거나 또는 선택적으로 F, Cl, Br, I, -OH, -OCH3, -CN 및 NH2로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기에서 임의로 선택되며;
Ra, Rb, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 또는 -CH(CH3)2이고;
상기 5원 내지 6원 헤테로아릴기 및 5원 내지 6원 헤테로시클로알킬기는 각각 N, -O- 및 -S-로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, -CN,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
또는
Figure pct00014
이고, 여기서 상기 -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
및
Figure pct00018
는 선택적으로 F 또는 Cl로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환되며, 기타 변수는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, -CN,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH3, -CF3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2Cl,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
또는
Figure pct00029
이고, 기타 변수는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 화합물은 식(I-A)로 표시되는 구조를 갖되,
Figure pct00030
(I-A),
여기서, 상기 R1, R3 및 R4는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 화합물은 식(I-B) 또는 식(I-C)로 표시되는 구조를 갖되,
Figure pct00031
(I-B) 또는
Figure pct00032
(I-C),
여기서, 상기 R3 및 R4는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 각 Rc는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -OCH3, -CH3 또는 -CH2CH3이고, 기타 변수는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 R3은 C1-3알킬기, 피리딜기, 페닐기 또는 테트라히드로-2H-피라닐기이고, 여기서 상기 C1-3알킬기, 피리딜기, 페닐기 및 테트라히드로-2H-피라닐기는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 Rc에 의해 치환되며, Rc 및 기타 변수는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 R3은 -C(Rc)3, -CH2CH2Rc,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
또는
Figure pct00039
이고, Rc 및 기타 변수는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 R3은 -CH3, -CF3, -CH2CH3, -CH2CH2F,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
또는
Figure pct00048
이고, 기타 변수는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 화합물은 식(I-A1) 내지 식(I-A3)으로 표시되는 구조를 갖되,
Figure pct00049
(I-A1),
Figure pct00050
(I-A2) 또는
Figure pct00051
(I-A3),
여기서, 상기 각 Rc, R1 및 R4는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 화합물은 식(I-B1) 내지 식(I-B3) 또는 식(I-C1) 내지 식(I-C3)으로 표시되는 구조를 갖되,
Figure pct00052
(I-B1),
Figure pct00053
(I-B2),
Figure pct00054
(I-B3),
Figure pct00055
(I-C1),
Figure pct00056
(I-C2) 또는
Figure pct00057
(I-C3),
여기서, 상기 각 Rc 및 R4는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 각 Rd는 독립적으로 H, -CN,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
, C1-3알콕시기이거나 또는 선택적으로 F, Cl, Br, I, -OH, -OCH3, -CN 및 NH2로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C1-4알킬기이고, 기타 변수는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 각 Rd는 독립적으로 H, -CN,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
또는
Figure pct00076
이고, 기타 변수는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 R4는 피롤릴기, 피라졸릴기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리미디닐기 또는 페닐기이고, 여기서 상기 피롤릴기, 피라졸릴기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리미디닐기 및 페닐기는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 Rd에 의해 치환되며, Rd 및 기타 변수는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 R4는
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
또는
Figure pct00081
이고, Rd 및 기타 변수는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 R4는
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
또는
Figure pct00088
이고, Rd 및 기타 변수는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 R4는
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
또는
Figure pct00104
이고, 기타 변수는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 R4는
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
또는
Figure pct00121
이고, 기타 변수는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 화합물은 식(I-A4) 내지 식(I-A15)로 표시되는 구조를 갖되,
Figure pct00122
(I-A4),
Figure pct00123
(I-A5),
Figure pct00124
(I-A6),
Figure pct00125
(I-A7),
Figure pct00126
(I-A8),
Figure pct00127
(I-A9),
Figure pct00128
(I-A10),
Figure pct00129
(I-A11),
Figure pct00130
(I-A12),
Figure pct00131
(I-A13),
Figure pct00132
(I-A14) 또는
Figure pct00133
(I-A15),
여기서, 상기 각 Rc, R1 및 Rd는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에서, 상기 화합물은 식(I-B4) 내지 식(I-B6) 또는 식(I-C4) 내지 식(I-C6)으로 표시되는 구조를 갖되,
Figure pct00134
(I-B4),
Figure pct00135
(I-B5),
Figure pct00136
(I-B6),
Figure pct00137
(I-C4),
Figure pct00138
(I-C5) 또는
Figure pct00139
(I-C6),
여기서, 상기 각 Rc 및 Rd는 본 발명에 정의된 바와 같다.
또한 본 발명의 일부 해결수단은 상기 변수의 임의의 조합으로부터 유래된다.
본 발명은 또한,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
또는
Figure pct00159
인 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 이성질체를 더 제공한다.
다른 한편으로, 본 발명은 TGF-βR1 억제제 약물을 제조하기 위한 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 이성질체의 용도를 제공한다. 본 발명은 고형종양 약물을 제조하기 위한 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 이성질체의 용도를 더 제공한다.
또 다른 한편으로, 본 발명은 치료 유효량의 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 이성질체 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
발명의　효과
본 발명의 화합물은 세포에서 TGF-β 다운스트림 신호에 대한 현저한 억제를 나타내는 동시에 우수한 약동학, 약력학 특성 및 체내 약효를 갖는다.
본 발명의 화합물은 우수한 체외 pSmad 억제 활성을 갖는다. 동시에, 본 발명의 화합물은 우수한 약동학 특성을 나타내고, 마우스 약동학 체내 실험 또는 연속 투여 체내 약효 시험에서 모두 우수한 시스템 노출량을 나타내는 바, 이는 본 발명의 화합물이 임상적으로 잘 흡수되고 더 높은 노출량에 도달할 수 있으며, 표적 점유율 및 억제율을 더 향상시키고, 약효를 더 확보한다는 것을 제시한다. 마우스 CT26 모델에서 본 발명의 화합물은 예상외로 우수한 종양 성장 억제율을 나타내어 임상적으로 본 발명의 화합물이 우수한 약효를 가질 것임을 제시한다. 또한 본 발명의 화합물은 매우 높은 종양 조직 약물 농도를 나타내어 본 발명의 화합물이 더 우수한 조직 분포를 갖고, 고형종양의 치료에 더 유리함을 제시한다.
정의 및 설명
달리 명시되지 않는 한, 본문에서 사용되는 이하 용어 및 문구는 다음과 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다. 하나의 특정된 문구 또는 용어는 특별한 정의가 없는 경우에 불확실하거나 불명확한 것으로 간주되어서는 아니되고, 일반적인 의미로 이해되어야 한다. 본문에서 상품명이 나타날 경우, 이의 대응되는 상품 또는 이의 활성 성분을 지칭하려는 것으로 의도된다.
여기서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 이러한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형에 대한 것으로 이들은 신뢰할 수 있는 의학적 판단 범위 내에서,인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하는데 적용되지만 과도한 독성, 자극성, 알레르기 반응 또는 기타 문제점 또는 합병증이 없으며, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명의 화합물의 염을 지칭하는 바, 본 발명에서 발견된 특정 치환기를 갖는 화합물과 상대적 무독성 산 또는 염기로부터 제조된다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 산성의 작용기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충분한 양의 염기가 이러한 화합물과 접촉하는 방식으로 염기 부가염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아민 또는 마그네슘염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 염기성의 작용기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충분한 양의 산이 이러한 화합물과 접촉하는 방식으로 산 부가염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가염의 구현예는 무기산염 및 유기산염을 포함하고, 상기 무기산은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 탄산수소기, 인산, 인산일수소기, 인산이수소기, 황산, 황산수소기, 요오드화수소산, 아인산을 포함하며; 또한 상기 유기산은 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 젖산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 구연산, 타르타르산 및 메탄설폰산 등 유사한 산을 포함하고; 또한 아미노산(아르기닌 등)의 염 및 글루쿠론산과 같은 유기산의 염을 더 포함한다. 본 발명의 일부 특정된 화합물은 염기성 및 산성의 작용기를 포함함으로써 임의의 염기 또는 산 부가염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 산기 또는 염기 라디칼을 함유하는 모체 화합물이 통상적인 화학적 방법을 통해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염의 제조 방법은 다음과 같다. 물 또는 유기 용매 또는 양자의 혼합물에서, 유리산 또는 염기 형태의 이러한 화합물을 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조한다.
본 발명의 화합물은 특정된 기하학적 또는 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 화합물을 고려하는 바, 시스 및 트랜스 이성질체, (-)- 및 (+)-거울상 이성질체, (R)- 및 (S)-거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체 및 이의 라세미 혼합물 및 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체가 풍부한 혼합물과 같은 다른 혼합물을 포함하며, 모든 이러한 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다. 알킬기와 같은 치환기에는 별도의 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "거울상 이성질체" 또는 "광학 이성질체"는 서로 거울상 관계인 입체 이성질체를 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "시스-트랜스 이성질체" 또는 "기하학적 이성질체"는 이중 결합 또는 고리를 형성하는 탄소 원자의 단일 결합이 자유롭게 회전할 수 없기 때문에 발생된다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "부분 입체 이성질체"는 분자가 두 개 또는 복수개의 키랄 중심을 갖고, 분자 사이가 비거울상 관계인 입체 이성질체를 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, "(+)"는 우선을 나타내고, "(-)"는 좌선을 나타내며, "(±)"는 라세미를 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 쐐기형 실선 결합(
Figure pct00160
) 및 쐐기형 점선 결합(
Figure pct00161
)으로 하나의 입체 중심의 절대 배열을 나타내고, 물결선(
Figure pct00162
)으로 쐐기형 실선 결합(
Figure pct00163
) 또는 쐐기형 점선 결합(
Figure pct00164
)을 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 화합물에 탄소-탄소 이중 결합, 탄소-질소 이중 결합 및 질소-질소 이중 결합과 같은 이중 결합 구조가 존재하고, 이중 결합의 각 원자에 모두 두 개의 상이한 치환기가 연결될 경우(질소 원자를 포함하는 이중 결합에서, 질소 원자의 한쌍의 고립 전자쌍은 이에 연결된 하나의 치환기로 간주됨), 만약 상기 화합물의 이중 결합의 원자와 그 치환기 사이가 물결선(
Figure pct00165
)으로 연결되면 상기 화합물의 (Z)형 이성질체, (E)형 이성질체 또는 두 가지 이성질체의 혼합물을 나타낸다. 예를 들어, 하기 (A)는 상기 화합물이 식(A-1) 또는 식(A-2)의 단일 이성질체 형태로 존재하거나 식(A-1) 및 식(A-2)의 두 가지 이성질체의 혼합물 형태로 존재하는 것을 나타내고; 하기 식(B)는 상기 화합물이 식(B-1) 또는 식(B-2)의 단일 이성질체 형태로 존재하거나 식(B-1) 및 식(B-2)의 두 가지 이성질체의 혼합물 형태로 존재하는 것을 나타낸다. 하기 식(C)는 상기 화합물이 식(C-1) 또는 식(C-2)의 단일 이성질체 형태로 존재하거나 식(C-1) 및 식(C-2)의 두 가지 이성질체의 혼합물 형태로 존재하는 것을 나타낸다.
Figure pct00166
(A),
Figure pct00167
(A-1),
Figure pct00168
(A-2),
Figure pct00169
(B),
Figure pct00170
(B-1),
Figure pct00171
(B-2),
Figure pct00172
(C),
Figure pct00173
(C-1) 또는
Figure pct00174
(C-2).
달리 명시되지 않는 한, 용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는 실온에서 상이한 작용기의 이성질체가 동적 평형 상태에 있고, 신속하게 상호 형질전환될 수 있음을 지칭한다. 호변 이성질체가 가능할 경우(예: 용액에서), 호변 이성질체의 화학적 평형에 도달할 수 있다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체(proton tautomer)(또한 양성자 전달 호변 이성질체(prototropic tautomer))는 케토-에놀 이성질체화 및 이민-엔아민 이성질체화와 같은 양성자 전이를 통한 상호 형질전환을 포함한다. 원자가 이성질체(valence tautomer)는 일부 본딩 전자의 재조합으로 진행한 상호 형질전환을 포함한다. 여기서 케토-에놀 호변 이성질체화의 구체적인 구현예는 펜탄-2,4-디온 및 4-히드록시펜트-3-엔-2-온의 두 개의 호변 이성질체 사이의 호변이다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "하나의 이성질체가 풍부한", "이성질체가 풍부한", "하나의 거울상 이성질체가 풍부한" 또는 "거울상 이성질체가 풍부한"은 하나의 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 100%보다 작고, 또한, 상기 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 60%, 또는 70%, 또는 80%, 또는 90%, 또는 95%, 또는 96%, 또는 97%, 또는 98%, 또는 99%, 또는 99.5%, 또는 99.6%, 또는 99.7%, 또는 99.8%, 또는 99.9%보다 크거나 같은 것을 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "이성질체 과량" 또는 "거울상 이성질체 과량"은 두 가지 이성질체 또는 두 가지 거울상 이성질체의 상대적 백분율 사이의 차이값을 지칭한다. 예를 들어, 하나의 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 90%이고, 다른 하나의 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 10%이면 이성질체 또는 거울상 이성질체 과량(ee값)은 80%이다.
키랄 합성 또는 키랄 시약 또는 기타 통상적인 기술을 통해 광학 활성의 (R)- 및 (S)-이성질체 및 D 및 L이성질체를 제조할 수 있다. 만약 본 발명의 화합물의 거울상 이성질체를 얻고자 하면 비대칭 합성 또는 키랄 보조제를 갖는 유도체화를 통해 제조할 수 있고, 여기서 얻은 부분 입체 이성질체의 혼합물을 분리시키며, 보조기가 절단되어 순수한 필요한 거울상 이성질체를 제공한다. 또는, 분자에 염기성 작용기(예: 아미노기) 또는 산성 작용기(예: 카르복실기)가 존재할 경우, 적절한 광학 활성의 산 또는 염기와 부분 입체 이성질체의 염을 형성한 후, 본 분야에 공지된 통상적인 방법을 통해 부분 입체 이성질체를 분해하고 회수하여 순수한 거울상 이성질체를 얻는다. 이 밖에, 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체의 분리는 일반적으로 크로마토그래피로 완성되고, 상기 크로마토그래피는 키랄 고정상을 사용하며, 선택적으로 화학적 유도체에 결합(예를 들어 아민에 의해 카바메이트를 생성)시킨다.
본 발명의 화합물은 상기 화합물을 구성하는 하나 또는 복수개의 원자에 비 천연 비율의 원자 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 C-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 화합물을 표지 할 수 있다. 또한 예를 들어, 중수소로 수소를 대체하여 중수소화 약물을 형성할 수 있고, 중수소와 탄소가 구성하는 결합은 일반 수소와 탄소가 구성하는 결합보다 견고하며, 비중수소화 약물에 비해, 중수소화 약물은 독성 및 부작용 감소, 약물 안정성 증가, 치료 효과 향상, 약물의 생물학적 반감기 연장 등 장점을 갖는다. 본 발명의 화합물의 동위원소 조성의 모든 변환은 방사성 여부에 관계없이 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
약물 또는 약리학적 활성제에 있어서, 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 무독성이지만 원하는 효과를 달성할 수 있는 약물 또는 약제의 충분한 양을 지칭한다. 본 발명의 경구 제형에 있어서, 조성물 중 하나의 활성 물질의 "유효량"은 상기 조성물의 다른 하나의 활성 물질과 병용할 경우 원하는 효과를 달성하는데 필요한 용량을 지칭한다. 유효량의 결정은 사람에 따라 상이하고, 수용자의 연령과 일반적인 상태에 따라 결정되며, 또한 구체적인 활성 물질에 따라 결정되고, 각각의 경우에 적합한 유효량은 본 분야의 통상의 지식을 가진 자가 통상적인 시험에 근거하여 결정할 수 있다.
용어 "임의로" 또는 "선택적으로"는 나중에 설명되는 이벤트 또는 상황이 가능하지만 반드시 발생하여야 하는 것이 아님을 지칭하고, 상기 설명은 여기서 상기 이벤트 또는 상황이 발생하는 상황 및 상기 이벤트 또는 상황이 발생하지 않는 상황을 포함한다.
용어 "치환된"은 특정 원자의 임의의 하나 또는 복수개의 수소 원자가 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하고, 특정 원자의 원자가가 정상이고 치환 후의 화합물이 안정한 중수소 및 수소의 변이체를 포함할 수 있다. 치환기가 산소(즉, =O)일 경우, 두 개의 수소 원자가 치환되는 것을 의미한다. 산소 치환은 방향기에서 발생하지 않는다. 용어 "선택적으로 치환된"은 치환될 수 있거나, 치환되지 않을 수 있고, 달리 명시되지 않는 한, 치환기의 종류 및 개수는 화학적으로 구현될 수 있는 기초 상에서 임의적일 수 있다.
임의의 변수(예: R)가 화합물의 조성 또는 구조에서 1회 이상 나타날 경우, 각 경우의 정의는 모두 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 만약 하나의 라디칼이 0개 내지 2개의 R에 의해 치환되면 상기 라디칼은 선택적으로 최대로 두 개의 R에 의해 치환될 수 있고, 각 경우의 R은 모두 독립적인 옵션을 갖는다. 이 밖에, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
-(CRR)0-와 같이 하나의 연결기의 개수가 0일 경우, 연결기가 단일 결합임을 나타낸다.
변수 중 하나가 단일 결합으로부터 선택될 경우, 이에 연결된 두 개의 라디칼이 직접 연결되어 있음을 나타내고, 예를 들어 A-L-Z에서 L이 단일 결합을 나타내는 경우 상기 구조는 실제로 A-Z임을 나타낸다.
하나의 치환기가 비어 있을 경우, 상기 치환기는 존재하지 않는 것을 나타내는 바, 예를 들어 A-X에서 X가 비어 있을 경우 상기 구조는 실제로 A임을 나타낸다. 나열된 치환기에서 이가 어느 원자를 통해 치환된 라디칼에 연결된 것을 나타내지 않는 경우, 이러한 치환기는 임의의 원자를 통해 결합될 수 있고, 예를 들어, 피리딜기는 치환기로서 피리딘 고리 중 임의의 하나의 탄소 원자를 통해 치환된 라디칼에 연결될 수 있다.
나열된 연결 그룹이 연결 방향을 나타내지 않는 경우, 이의 연결 방향은 임의적인 것이고, 예를 들어,
Figure pct00175
에서 연결 그룹 L은 -M-W-이며, 이때 -M-W-는 왼쪽에서 오른쪽으로 향하는 판독 순서와 동일한 방향으로 고리A 및 고리B를 연결시켜
Figure pct00176
를 구성할 수 있거나, 왼쪽에서 오른쪽으로 향하는 판독 순서와 상반되는 방향으로 고리A 및 고리B를 연결시켜
Figure pct00177
를 구성할 수 있다. 상기 연결 그룹, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
달리 명시되지 않는 한, 어느 하나의 라디칼에 하나 또는 복수개의 연결 가능한 사이트가 있을 경우, 상기 라디칼의 임의의 하나 또는 복수개의 사이트는 화학 결합을 통해 다른 라디칼에 연결될 수 있다. 상기 라디칼과 다른 라디칼 사이의 화학 결합은 직선 실선 결합(
Figure pct00178
), 직선 점선 결합(
Figure pct00179
), 또는 물결선(
Figure pct00180
)으로 나타낼 수 있다. 예를 들어, -OCH3의 직선 실선 결합은 상기 라디칼의 산소 원자를 통해 다른 라디칼에 연결되는 것을 나타내고;
Figure pct00181
의 직선 점선 결합은 상기 라디칼의 질소 원자의 양단을 통해 다른 라디칼에 연결되는 것을 나타내며;
Figure pct00182
의 물결선은 상기 페닐기 라디칼의 1개 사이트 및 2개 사이트의 탄소 원자를 통해 다른 라디칼에 연결되는 것을 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 고리의 원자 개수는 일반적으로 고리 구성원의 개수로 정의되고, 예를 들어, "5원 내지 7원 고리"는 5개 내지 7개의 원자를 둘러싸며 배열된 "고리"를 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "5원 내지 6원 고리"는 5개 내지 6개의 고리 원자로 구성된 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 시클로알케닐기, 헤테로시클로알케닐기, 시클로알키닐기, 헤테로시클로알키닐기, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 지칭한다. 상기 고리는 단일 고리를 포함하거나, 스피로 고리, 앤드 고리 및 브리지 고리와 같은 이중 고리 시스템을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 고리는 선택적으로 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 포함한다. 상기 5원 내지 6원 고리는 5원, 6원 고리 등을 포함한다. "5원 내지 6원 고리"는 예를 들어 페닐기, 피리딜기 및 피페리디닐기 등을 포함하고; 다른 한편, 용어 "5원 내지 6원 헤테로시클로알킬기"는 피페리디닐기 등을 포함하지만, 페닐기를 포함하지 않는다. 용어 "고리"는 적어도 하나의 고리를 함유하는 고리 시스템을 더 포함하고, 여기서 매 하나의 "고리"는 모두 독립적으로 상기 정의를 충족시킨다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-6알킬기"는 1개 내지 6개의 탄소 원자로 구성된 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소기를 나타낸다. 상기 C1-6알킬기는 C1-5알킬기, C1-4알킬기, C1-3알킬기, C1-2알킬기, C2-6알킬기, C2-4알킬기, C6알킬기 및 C5알킬기를 포함하고; 이는 1가(예: 메틸기), 2가(예: 메틸렌기) 또는 다가(예: 메틴기)를 포함한다. C1-6알킬기의 구현예는 메틸기(Me), 에틸기(Et), 프로필기(n-프로필기 및 이소프로필기를 포함), 부틸기(n-부틸기, 이소부틸기, s-부틸기 및 t-부틸기를 포함), 펜틸기(n-펜틸기, 이소펜틸기 및 네오펜틸기를 포함), 헥실기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-4알킬기"는 1개 내지 4개의 탄소 원자로 구성된 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소기를 나타낸다. 상기 C1-4알킬기는 C1-2알킬기, C1-3알킬기 및 C2-3알킬기를 포함하고; 이는 1가(예: 메틸기), 2가(예: 메틸렌기) 또는 다가(예: 메틴기)를 포함한다. C1-4알킬기의 구현예는 메틸기(Me), 에틸기(Et), 프로필기(n-프로필기 및 이소프로필기를 포함), 부틸기(n-부틸기, 이소부틸기, s-부틸기 및 t-부틸기를 포함) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-3알킬기"는 1개 내지 3개의 탄소 원자로 구성된 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소기를 나타낸다. 상기 C1-3알킬기는 C1-2알킬기 및 C2-3알킬기 등을 포함하고; 이는 1가(예: 메틸기), 2가(예: 메틸렌기)또는 다가(예: 메틴기)를 포함한다. C1-3알킬기의 구현예는 메틸기(Me), 에틸기(Et), 프로필기(n-프로필기 및 이소프로필기를 포함) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-6알콕시기"는 하나의 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 1개 내지 6개의 탄소 원자를 포함한 알킬기를 지칭한다. 상기 C1-6알콕시기는 C1-4알콕시기, C1-3알콕시기, C1-2알콕시기, C2-6알콕시기, C2-4알콕시기, C6알콕시기, C5알콕시기, C4알콕시기 및 C3알콕시기 등을 포함한다. C1-6알콕시기의 구현예는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기(n-프로폭시기 및 이소프로폭시기를 포함), 부톡시기(n-부톡시기, 이소부톡시기, s-부톡시기 및 t-부톡시기를 포함), 펜톡시기(n-펜톡시기, 이소펜톡시기 및 네오펜톡시기를 포함), 헥실옥기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-4알콕시기"는 하나의 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한 알킬기를 지칭한다. 상기 C1-4알콕시기는 C1-3알콕시기, C1-2알콕시기, C2-4알콕시기, C4알콕시기 및 C3알콕시기 등을 포함한다. C1-6알콕시기의 구현예는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기(n-프로폭시기 및 이소프로폭시기를 포함), 부톡시기(n-부톡시기, 이소부톡시기, s-부톡시기 및 t-부톡시기를 포함), 펜톡시기(n-펜톡시기, 이소펜톡시기 및 네오펜톡시기를 포함), 헥실옥기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-3알콕시기"는 하나의 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함한 알킬기를 지칭한다. 상기 C1-3알콕시기는 C1-2알콕시기, C2-3알콕시기, C3알콕시기 및 C2 알콕시기 등을 포함한다. C1-3 알콕시기의 구현예는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기(n-프로폭시기 및 이소프로폭시기를 포함) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "할로겐" 또는 "할로겐"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C3-6시클로알킬기"는 3개 내지 6개의 탄소 원자로 구성된 포화 고리형 탄화수소기를 나타내고, 이는 단일 고리 및 이중 고리 시스템이며, 상기 C3-6시클로알킬기는 C3-5시클로알킬기, C4-5시클로알킬기 및 C5-6시클로알킬기 등을 포함하고; 이는 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. C3-6시클로알킬기의 구현예는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C5-6시클로알킬기"는 5개 내지 6개의 탄소 원자로 구성된 포화 고리형 탄화수소기를 나타내고, 이는 단일 고리 및 이중 고리 시스템이며, 상기 C5-6시클로알킬기는 C5시클로알킬기 및 C6시클로알킬기 등을 포함하고; 이는 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. C5-6시클로알킬기의 구현예는 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "5원 내지 6원 헤테로시클로알킬기"는 자체로 또는 다른 용어와 조합하여 각각 5개 내지 6개의 고리 원자로 구성된 포화 고리기를 나타내고, 이의 1개, 2개, 3개 또는 4개의 고리 원자는 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로 원자이며, 나머지는 탄소 원자이고, 여기서 질소 원자는 선택적으로 4차화되며, 질소 및 황 헤테로 원자는 선택적으로 산화(즉 NO 및 S(O)p, p는 1 또는 2임)될 수 있다. 이는 단일 고리 및 이중 고리 시스템을 포함하고, 여기서 이중 고리 시스템은 스피로 고리, 앤드 고리 및 브리지 고리를 포함한다. 이 밖에, 상기 "5원 내지 6원 헤테로시클로알킬기"에 있어서, 헤테로 원자는 헤테로시클로알킬기와 분자의 나머지 부분의 연결 위치를 차지한다. 상기 5원 내지 6원 헤테로시클로알킬기는 5원 및 6원 헤테로시클로알킬기를 포함한다. 5원 내지 6원 헤테로시클로알킬기의 구현예는 피롤리디닐기, 피라졸리디닐기, 이미다졸리디닐기, 테트라히드로티에닐기(테트라히드로티오펜-2-일 및 테트라히드로티오펜-3-일 등을 포함), 테트라히드로푸라닐기(테트라히드로푸란-2-일 등을 포함), 테트라히드로피라닐기, 피페리디닐기(1-피페리디닐기, 2-피페리디닐기 및 3-피페리디닐기 등을 포함), 피페라지닐기(1-피페라지닐기 및 2-피페라지닐기 등을 포함), 모르폴리닐기(3-모르폴리닐기 및 4-모르폴리닐기 등을 포함), 디옥사닐기, 디티아지닐기, 이속사졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 1,2-옥사진, 1,2-티아지닐기, 헥사히드로피리다지닐기, 호모피페라지닐기 또는 호모피페리디닐기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C6-12방향족 고리" 및 "C6-12아릴기"는 상호 교환적으로 사용될 수 있고, 용어 "C6-12방향족 고리" 또는 "C6-12아릴기"는 6개 내지 12개의 탄소 원자로 구성된, 공액 π 전자 시스템을 갖는 고리형 탄화수소기를 나타내며, 이는 단일 고리, 융합 이중 고리 또는 융합 삼중 고리 시스템일 수 있고, 여기서 각 고리는 모두 방향성이다. 이는 1가, 2가 또는 다가일 수 있고, C6-12아릴기는 C6-10아릴기, C6-9아릴기, C6-8아릴기, C12아릴기, C10아릴기 및 C6아릴기 등을 포함한다. C6-12아릴기의 구현예는 페닐기, 나프틸기(1-나프틸기 및 2-나프틸기 등을 포함)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C6-10방향족 고리" 및 "C6-10아릴기"는 상호 교환적으로 사용될 수 있고, 용어 "C6-10방향족 고리" 또는 "C6-10아릴기"는 6개 내지 10개의 탄소 원자로 구성된, 공액 π 전자 시스템을 갖는 고리형 탄화수소기를 나타내며, 이는 단일 고리, 융합 이중 고리 또는 융합 삼중 고리 시스템일 수 있고, 여기서 각 고리는 모두 방향성이다. 이는 1가, 2가 또는 다가 일 수 있고, C6-10아릴기는 C6-90아릴기, C90아릴기, C100아릴기 및 C6아릴기 등을 포함한다. C6-10아릴기의 구현예는 페닐기, 나프틸기(1-나프틸기 및 2-나프틸기 등을 포함)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "5원 내지 6원 헤테로방향족 고리" 및 "5원 내지 6원 헤테로아릴기"는 상호 교환적으로 사용될 수 있고, 용어 "5원 내지 6원 헤테로아릴기"는 5개 내지 6개의 고리 원자로 구성된, 공액 π 전자 시스템을 갖는 단일 고리기를 나타내며, 이의 1개, 2개, 3개 또는 4개의 고리 원자는 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지는 탄소 원자이다. 여기서 질소 원자는 선택적으로 4차화되고, 질소 및 황 헤테로 원자는 선택적으로 산화(즉 NO 및 S(O)p, p는 1 또는 2임)될 수 있다. 5원 내지 6원 헤테로아릴기는 헤테로 원자 또는 탄소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴기는 5원 및 6원 헤테로아릴기를 포함한다. 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴기의 구현예는 피롤릴기(N-피롤릴기, 2-피롤릴기 및 3-피롤릴기 등을 포함), 피라졸릴기(2-피라졸릴기 및 3-피라졸릴기 등을 포함), 이미다졸릴기(N-이미다졸릴기, 2-이미다졸릴기, 4-이미다졸릴기 및 5-이미다졸릴기 등을 포함), 옥사졸릴기(2-옥사졸릴기, 4-옥사졸릴기 및 5-옥사졸릴기 등을 포함), 트리아졸릴기(1H-1,2,3-트리아졸릴기, 2H-1,2,3-트리아졸릴기, 1H-1,2,4-트리아졸릴기 및 4H-1,2,4-트리아졸릴기 등을 포함), 테트라졸릴기, 이속사졸릴기(3-이속사졸릴기, 4-이속사졸릴기 및 5-이속사졸릴기 등을 포함), 티아졸릴기(2-티아졸릴기, 4-티아졸릴기 및 5-티아졸릴기 등을 포함), 푸릴기(2-푸릴기 및 3-푸릴기 등을 포함), 티에닐기(2-티에닐기 및 3-티에닐기 등을 포함), 피리딜기(2-피리딜기, 3-피리딜기 및 4-피리딜기 등을 포함), 피리딜기 또는 피리미디닐기(2-피리미디닐기 및 4-피리미디닐기 등을 포함)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, Cn-n+m 또는 Cn-Cn+m은 n개 내지 n+m개의 탄소의 임의의 하나의 구체적인 경우를 포함하고, 예를 들어 C1-12는 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12를 포함하며, 또한 n 내지 n+m의 임의의 하나의 범위를 포함하고, 예를 들어 C1-12는 C1-3, C1-6, C1-9, C3-6, C3-9, C3-12, C6-9, C6-12 및 C9-12 등을 포함하며; 마찬가지로, n원 내지 n+m원은 고리의 원자 개수가 n개 내지 n+m개임을 나타내고, 예를 들어 3원 내지 12원 고리는 3원 고리, 4원 고리, 5원 고리, 6원 고리, 7원 고리, 8원 고리, 9원 고리, 10원 고리, 11원 고리 및 12원 고리를 포함하며, 또한 n 내지 n+m의 임의의 하나의 범위를 포함하고, 예를 들어 3원 내지 12원 고리는 3원 내지 6원 고리, 3원 내지 9원 고리, 5원 내지 6원 고리, 5원 내지 7원 고리, 6원 내지 7원 고리, 6원 내지 8원 고리 및 6원 내지 10원 고리 등을 포함한다.
용어 "이탈기"는 치환 반응(예를 들어 친화성 치환 반응)을 통해 다른 작용기 또는 원자에 의해 치환될 수 있는 작용기 또는 원자를 지칭한다. 예를 들어, 대표적인 이탈기는 트리플루오로메탄설포네이트; 염소, 브롬, 요오드; 메탄설포네이트, 토실레이트, p-브로모벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트과 같은 설포네이트기; 아세톡시기, 트리플루오로아세톡시기와 같은 아실옥시기 등을 포함한다.
용어 "보호기"는 "아미노 보호기", "히드록시 보호기" 또는 "티올 보호기"를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 용어 "아미노 보호기"는 아미노 질소 위치의 부반응을 방지하기 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 아미노 보호기는 포르밀기; 예를 들어 알카노일기(예를 들어 아세틸기, 트리클로로아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기)와 같은 아실기; tert-부톡시카르보닐기(Boc)와 같은 알콕시카르보닐기; 벤질옥시카르보닐기(Cbz) 및 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기(Fmoc)와 같은 아릴메틸옥시카르보닐기; 벤질기(Bn), 트리틸기(Tr), 1,1-디-(4'-메톡시페닐)메틸과 같은 아릴메틸기; 트리메틸실릴기(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴기(TBS)와 같은 실릴기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 용어 “히드록시 보호기"는 히드록시기 부반응을 방지하기 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 히드록시 보호기는 메틸기, 에틸기 및 tert-부틸기와 같은 알킬기; 예를 들어 알카노일기(예 아세틸기)와 같은 아실기; 벤질기(Bn), p-메틸옥시벤질기(PMB), 9-플루오레닐메틸기(Fm) 및 디페닐메틸기(디페닐메틸기, DPM)와 같은 아릴메틸기; 트리메틸실릴기(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴기(TBS)와 같은 실릴기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 본 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 숙지된 다양한 합성 방법으로 제조될 수 있고, 이하 나열된 구체적인 실시형태, 이와 다른 화학적 합성 방법이 결합하여 형성된 실시형태 및 본 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 숙지된 동등한 대체 방식을 포함하며, 바람직한 실시형태는 본 발명의 실시예를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용되는 용매는 시판되는 것이다.
본 발명은 하기 약어를 사용한다. CDCl3은 중수소화클로로포름을 대표하고; DMSO는 디메틸설폭사이드를 대표하며; Boc는 tert-부톡시카르보닐기를 대표한다.
본 발명의 화합물은 본 분야의 통상의 명명 원칙에 따르거나 또는 ChemDraw® 소프트웨어를 사용하여 명명되고, 시판 화합물은 공급 업체 카탈로그 명칭을 사용한다.
이하 실시예를 통해 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명에 대한 어떠한 불리한 제한을 의미하는 것이 아니다. 본문에서는 이미 본 발명을 상세하게 설명하였고, 여기서 이의 구체적인 실시형태를 더 개시하였으며, 본 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 본 발명의 구체적인 실시형태에 대해 다양한 변경 및 개선이 이루어질 수 있는 것은 자명한 것이다.
실시예1: 화합물1
Figure pct00183
단계A: 화합물1-1(4.7g, 38.47mmol, 1당량) 및 1-2(5.26g, 40.40mmol, 5.10ml, 1.05당량)를 40ml의 초산에 용해시키고, 80℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 혼합액을 진공 농축시켜 용매를 제거하고, 물(100ml)을 넣어 희석하며 포화 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 용액의 pH를 7로 조절하였다. 에틸아세테이트(100ml×2)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수(100ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시키고, 컬럼 분리 및 정제하여 화합물1-3을 얻었다. MS (ESI) m/z: 189.1 [M+H+].
단계B: 1-3(1g, 5.31mmol, 1당량) 및 1-4(768.70mg, 5.84mmol, 1.1당량)를 10ml의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 탄산칼륨(2.20g, 15.94mmol, 3당량)을 넣으며, 120℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 물(60ml)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(70ml×2)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수(60ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시키고, 컬럼 분리 및 정제하여 화합물1-5를 얻었다. MS (ESI) m/z: 300.1 [M+H+].
단계C: 1-5(0.77g, 2.57mmol, 1당량), 1-6(333.81mg, 2.83mmol, 96.31μl, 1.1당량), 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸크산텐(148.63mg, 256.88μmol, 0.1당량), 탄산세슘(2.51g, 7.71mmol, 3당량), 팔라듐 아세테이트(57.67mg, 256.88μmol, 0.1당량)를 10ml의 디옥산에 용해시키고, 질소 가스 분위기 하, 100℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 물(40ml)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(70ml×2)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수(60ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시켜 화합물1-7을 얻었다. MS (ESI) m/z: 382.3 [M+H+].
단계D: 수산화나트륨(140.52mg, 3.51mmol, 1당량)을 2ml의 물에 용해시키고, 20ml의 메탄올을 넣으며, 화합물1-7(1.34g, 3.51mmol, 1당량) 및 디메틸설폭사이드(411.72mg, 5.27mmol, 411.72μl, 1.5당량)를 더 넣었다. 과산화수소(597.40mg, 5.27mmol, 506.27μl, 농도 30%, 1.5당량)를 0.5ml의 물에 용해시킨 후, 상기 반응액에 적가하고, 25℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 물(100ml)을 넣어 희석하고, 디클로로메탄(100ml×2)으로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 물(100ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시키고, 제조 고성능 액체 크로마토그래피(포름산 조건)로 정제하여 화합물1을 얻었다. MS (ESI) m/z: 400.2 [M+H+].
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.23 (s, 1H), 8.10 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.02 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 4H), 7.27 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 6.57 (dd, J=2.4, 6.0 Hz, 1H), 6.43 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.28 - 2.24 (m, 3H).
실시예2: 화합물2
Figure pct00184
단계A: 화합물2-1(19g, 148.94mmol, 16.24ml, 1당량)을 히드라진 수화물(59.26g, 1.16mol, 57.53ml, 순도 98%, 7.79당량)에 용해시키고, 질소 가스 분위기 하, 120℃에서 30시간 동안 반응시켰다. 반응액을 -10℃로 냉각시키고, 다량의 백색 고체가 석출되며, 여과하고, 필터 케이크를 수집하며, 진공 건조시켜 화합물2-2를 얻었다. MS (ESI) m/z: 124.1 [M+H+].
단계B: 2-3(15.26g, 181.48mmol, 15.11ml, 1.5당량)을 100ml의 메탄올에 용해시키고, 0℃에서 2-2(14.9g, 120.99mmol, 1당량)의 메탄올(60ml) 용액을 적가하며, 25℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 25℃로 냉각시키고, 물(100ml)을 넣어 희석하며, 디클로로메탄(200ml×2)으로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수(100ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시켜 화합물2-4를 얻었다. MS (ESI) m/z: 208.0 [M+H+].
단계C: 화합물2-4(13.6g, 65.63mmol, 1당량)를 136ml의 메탄올에 용해시키고, 트리에틸아민(3.32g, 32.81mmol, 4.57ml, 0.5당량)을 넣으며, 70℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 진공 농축시켜 용매를 제거하고, 물(100ml)을 넣어 희석하며, 디클로로메탄(150ml×2)으로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수(80ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시키고, 컬럼 분리 및 정제하여 화합물2-5를 얻었다. MS (ESI) m/z: 176.0 [M+H+].
단계D: 2-5(1g, 5.71mmol, 1당량) 및 1-4(825.91mg, 6.28mmol, 1.1당량)를 10ml의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 탄산칼륨(2.37g, 17.12mmol, 3당량)을 반응액에 넣고, 120℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 물(60ml)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(70ml×2)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수(60ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시키고, 컬럼 분리 및 정제하여 화합물2-6을 얻었다. MS (ESI) m/z: 287.0 [M+H+].
단계E: 2-6(414mg, 1.44mmol, 1당량), 1-6(187.64mg, 1.59mmol, 96.31μl, 1.1당량), 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸크산텐(83.55mg, 144.39μmol, 0.1당량), 탄산세슘(1.41g, 4.33mmol, 3당량) 및 팔라듐 아세테이트(32.42mg, 144.39μmol, 0.1당량)를 5ml의 1,4-디옥산에 용해시키고, 질소 가스 분위기 하, 100℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 물(40ml)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(70ml×2)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수(60ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시켰다. 에틸아세테이트(70ml)를 넣어 조품을 용해시키고, 1g의 머캅토 실리카겔을 넣으며, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여과하고, 여과액을 진공 농축시켜 화합물2-7을 얻었다. MS (ESI) m/z: 369.1 [M+H+].
단계F: 수산화나트륨(77.31mg, 1.93mmol, 1당량)을 0.9ml의 물에 용해시키고, 8ml의 에탄올을 넣으며, 화합물2-7(712mg, 1.93mmol, 1당량) 및 디메틸설폭사이드(226.51mg, 2.90mmol, 226.51μl, 1.5당량)를 더 넣었다. 과산화수소(328.66mg, 2.90mmol, 78.53μl, 농도 30%, 1.5당량)를 0.3ml의 물에 용해시키고, 상기 반응액에 적가하며, 25℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 물(100ml)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(100ml×2)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수(100ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시키고, 제조 고성능 액체 크로마토그래피(포름산 조건)로 정제하여 화합물2를 얻었다. MS (ESI) m/z: 387.0 [M+H+].
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 10.09 (br s, 1H), 8.08 (br d, J=6.0 Hz, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.70 - 7.52 (m, 3H), 7.50 - 7.32 (m, 2H), 7.18 (br d, J=7.2 Hz, 1H), 6.71 (br d, J=5.2 Hz, 1H), 6.48 (br s, 2H), 2.25 (br s, 3H).
실시예3: 화합물3
Figure pct00185
단계A: 화합물2-2(3g, 24.36mmol, 1당량) 및 3-1(4.15g, 24.36mmol, 3.91ml, 1당량)을 빙초산(30ml)에 용해시키고, 120℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 물(30ml)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(30ml×2)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수(10ml×2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시켜 화합물3-2를 얻었다. MS (ESI) m/z: 230.0 [M+H+].
단계B: 화합물3-2(1g, 4.36mmol, 1당량) 및 1-4(860.54mg, 6.54mmol, 1.5당량)를 N,N-디메틸포름아미드(10ml)에 용해시키고, 질소 가스 분위기에서 탄산칼륨(1.81g, 13.08mmol, 3당량)을 넣으며, 질소 가스 분위기를 유지하면서 120℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 물(20ml)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(20ml×2)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수(60ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시키고, 컬럼 분리 및 정제하여 화합물3-3을 얻었다. MS (ESI) m/z: 341.1 [M+H+].
단계C: 화합물3-3(0.28g, 821.58μmol, 1당량), 1-6(97.06mg, 821.58μmol, 1당량), 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸크산텐(47.54mg, 82.16μmol, 0.1당량), 탄산세슘(803.06mg, 2.46mmol, 3당량) 및 팔라듐 아세테이트(18.45mg, 82.16μmol, 0.1당량)를 디옥산(3ml)에 용해시키고, 질소 가스 분위기 하, 100℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 물(10ml)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(10ml×2)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수(30ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시켜 화합물3-4를 얻었다. MS (ESI) m/z: 423.0 [M+H+].
단계D: 화합물3-4(0.13g, 307.71μmol, 1당량), 디메틸설폭사이드(48.08mg, 615.41μmol, 48.08μl, 2당량) 및 수산화나트륨(6.15mg, 153.85μmol, 0.5당량)을 에탄올(2ml)에 용해시키고, 과산화수소수(52.33mg, 461.56μmol, 44.35μl, 30% 순도, 1.5당량)를 적가하며, 25℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 물(20ml)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(30ml×2)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수(60ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시키고, 제조용 고성능 액체 크로마토그래피(포름산 조건)로 정제하여 화합물3을 얻었다. MS (ESI) m/z: 441.2 [M+H+].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.68 - 1.76 (m, 2 H) 1.78 - 1.86 (m, 2 H) 2.22 (s, 3 H) 2.35 - 2.41 (m, 2 H) 2.65 - 2.70 (m, 3 H) 6.26 - 6.32 (m, 1 H) 6.46 - 6.53 (m, 1 H) 7.06 - 7.12 (m, 1 H) 7.22 - 7.32 (m, 2 H) 7.33 - 7.38 (m, 1 H) 7.45 - 7.50 (m, 1 H) 7.72 - 7.87 (m, 3 H) 8.00 - 8.04 (m, 1 H) 8.06 - 8.12 (m, 1 H) 9.11 - 9.16 (m, 1 H).
실시예4: 화합물4
Figure pct00186
단계A: 화합물2-2(10g, 81.20mmol, 1당량) 및 에틸프로피오닐아세테이트(12.29g, 85.26mmol, 1.05당량)를 초산(100ml)에 용해시키고, 80℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 진공에서 용매를 제거하고, 물(100ml)을 넣어 희석하며, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 7로 조절하고, 에틸아세테이트(100ml×2)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수(100ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시키고, 컬럼 분리 및 정제하여 화합물4-1을 얻었다. MS (ESI) m/z: 204.1 [M+H+].
단계B: 4-1(1g, 4.92mmol, 1당량) 및 1-4(711.91mg, 5.41mmol, 1.1당량)의 N,N-디메틸포름아미드(10ml) 용액에, 탄산칼륨(2.04g, 14.76mmol, 3당량)을 넣고, 120℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 물(60ml)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(70ml×2)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수(60ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시키고, 컬럼 분리 및 정제하여 화합물4-2를 얻었다. MS (ESI) m/z: 315.0 [M+H+].
단계C: 4-2(1.09g, 3.46mmol, 1당량), 1-6(450.00mg, 3.81mmol, 96.31μl, 1.1당량), 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸크산텐(200.37mg, 346.29μmol, 0.1당량), 탄산세슘(3.38g, 10.39mmol, 3당량), 팔라듐 아세테이트(77.74mg, 346.29μmol, 0.1당량)를 디옥산(10ml)에 용해시키고, 질소 가스 분위기 하, 100℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 물(40ml)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(70ml×2)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수(60ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시키고, 잔류물을 에틸아세테이트(70ml)에 용해시키며, 1g의 머캅토 실리카겔을 넣고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여과하고, 여과액을 농축시켜 화합물4-3을 얻었다. MS (ESI) m/z: 397.2 [M+H+].
단계D: 수산화나트륨(181.61mg, 4.54mmol, 1당량)을 물(2ml) 및 메탄올(20ml)에 용해시키고, 화합물4-3(1.8g, 4.54mmol, 1당량) 및 디메틸설폭사이드(532.11mg, 6.81mmol, 532.11μl, 1.5당량)를 넣었다. 과산화수소(772.09mg, 6.81mmol, 654.31μl, 농도 30%, 1.5당량)를 물(0.6ml)에 용해시키고, 상기 반응액에 적가하며, 25℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 아황산나트륨(0.5g)을 넣어 퀀칭시키고, 물(60ml)을 넣어 희석하며, 디클로로메탄(80ml×2)으로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수(70ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시키고, 제조용 고성능 액체 크로마토그래피(포름산 조건)로 정제하여 화합물4를 얻었다. MS (ESI) m/z: 415.1 [M+H+].
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.15 (s, 1H), 8.08 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 - 7.73 (m, 3H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.12 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=2.0, 5.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 2.65 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.26 (t, J=7.6 Hz, 3H).
실시예5: 화합물5
Figure pct00187
단계A: 에틸아세토아세테이트(3.33g, 25.58mmol, 3.23ml, 1.05당량)를 빙초산(30ml)에 용해시키고, 화합물2-2(3g, 24.36mmol, 1당량)를 넣으며, 80℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 25℃로 냉각시키고, 물(50ml)을 넣어 희석하며, 수산화나트륨 수용액(4mol/L)으로 pH를 6으로 조절하고, 0℃ 내지 5℃로 냉각시키며, 15분 동안 교반하였다. 여과하고, 필터 케이크를 물(10ml×3)로 세척하며, 감압 건조시켜 화합물5-1을 얻었다. MS (ESI) m/z: 190.0 [M+H+].
단계B: 화합물5-1(1g, 5.29mmol, 1당량) 및 화합물1-4(834.20mg, 6.34mmol, 1.2당량)를 N,N-디메틸포름아미드(20ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(2.19g, 15.86mmol, 3당량)을 넣으며, 120℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 25℃로 냉각시키고, 물(50ml)을 넣어 희석하며, 에틸아세테이트(30ml×3)로 추출하고, 유기상을 합병하며, 포화 식염수(50ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축시키며, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물5-2를 얻었다. MS (ESI) m/z: 301.1 [M+H+].
단계C: 화합물5-2(200mg, 665.02μmol, 1당량), 화합물3-1(154.81mg, 997.53μmol, 1.5당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(60.90mg, 66.50μmol, 0.1당량), 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸크산텐(76.96mg, 133.00μmol, 0.2당량) 및 탄산세슘(650.03mg, 2.00mmol, 3당량)을 순차적으로 디옥산(30ml)에 넣고, 질소 가스를 3회 치환한 후 100℃로 가열하여 12시간 동안 교반하였다. 시스템 온도를 25℃로 낮추고, 머캅토 실리카겔(1g)을 넣어 15분 동안 교반하며, 여과하고, 여과액을 염산(1mol/L)으로 pH4로 조절하며, 물(20ml)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(20ml×3)로 세척하였다. 수상의 pH를 수산화나트륨 수용액(1mol/L)으로 9로 조절하고, 에틸아세테이트(20ml×3)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화 식염수(20ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시키고, 제조용 고성능 액체 크로마토그래피(포름산 조건)로 정제하여 화합물5를 얻었다. MS (ESI) m/z: 420.4 [M+H+].
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.78 (s, 1H), 8.00 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1H ), 7.34 (s, 1H), 7.11 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.35 (dd, J=2.4, 6.4 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.12 (d, J=2.4 Hz, 1H ), 3.93 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.03 (s, 6H).
실시예6: 화합물6
Figure pct00188
단계A: 화합물5-2(3.09g, 10.27mmol, 1당량), 화합물1-6(1.82g, 15.40mmol, 1.5당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(940.25mg, 1.03mmol, 0.1당량), 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸크산텐(1.19g, 2.05mmol, 0.2당량) 및 탄산세슘(10.04g, 30.80mmol, 3당량)을 1,4-디옥산(90ml)을 넣고, 질소 가스 분위기 하, 100℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 25℃로 냉각시키고, 물(100ml)을 넣어 희석하며, 여과하고, 염산(1mol/L)으로 여과액의 pH를 4로 조절하며, 에틸아세테이트(30mlХ3)로 세척하였다. 다시 수산화나트륨 수용액(1mol/L)으로 수상의 pH를 9로 조절하고, 에틸아세테이트(60ml×3)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화 식염수(60ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시켜 화합물6-1을 얻었다. MS (ESI) m/z: 383.4 [M+H+].
단계B: 수산화나트륨 수용액(1mol/L, 9.94ml, 1당량)을 에탄올(40ml)에 넣고, 화합물6-1(3.8g, 9.94mmol, 1당량) 및 디메틸설폭사이드(1.55g, 19.87mmol, 1.55ml, 2당량)를 넣었다. 과산화수소수(2.25g, 19.87mmol, 1.91ml, 순도: 30%, 2당량)를 물(2ml)에 용해시키고, 25℃ 내지 35℃에서 반응액에 천천히 적가하며, 적가 완료 후 25℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 포화 아황산나트륨 수용액(5ml) 및 물(20ml)을 넣고, 진공에서 에탄올을 제거한 후, 에틸아세테이트(20ml×3)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화 식염수(30ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시키고, 제조용 고성능 액체 크로마토그래피(포름산 조건)로 정제하여 화합물6을 얻었다. MS (ESI) m/z: 401.1 [M+H+].
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.16(s, 1H), 8.09(d, J=6.0 Hz, 1H), 8.04(s, 1H), 7.83 - 7.77(m, 3H), 7.50(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.36(d, J=7.6 Hz, 1H ), 7.29(t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.12(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.52(dd, J=2.0, 5.6 Hz, 1H), 6.35(d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.24(s, 1H), 2.30(s, 3H), 2.25(s, 3H).
실시예7: 화합물7
Figure pct00189
화합물5-2(200mg, 665.02μmol, 1당량), 화합물7-1(138.85mg, 997.53μmol, 1.5당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(60.90mg, 66.50μmol, 0.1당량), 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸크산텐(76.96mg, 133.00μmol, 0.2당량) 및 탄산세슘(650.03mg, 2.00mmol, 3당량)을 순차적으로 1,4-디옥산(5ml)에 넣고, 질소 가스 분위기 하, 100℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 25℃로 냉각시키고, 머캅토 실리카겔(0.1g)을 넣으며, 15분 동안 교반하고, 여과하며, 여과액을 염산(1mol/L)으로 pH 4로 조절하고, 물(20ml)을 넣어 희석하며, 에틸아세테이트(20ml×3)로 세척하였다. 수산화나트륨 수용액(1mol/L)으로 수상의 pH를 9로 조절하고, 에틸아세테이트(20ml×3)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화 식염수(20ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시키고, 제조용 고성능 액체 크로마토그래피(포름산 조건)로 정제하여 화합물7을 얻었다. MS (ESI) m/z: 404.2 [M+H+].
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.76(s, 1H), 8.00(d, J=5.6 Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.77(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.46(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.33(s, 1H ), 7.11(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.35(dd, J=2.0, 5.6 Hz, 1H), 6.18(s, 1H), 6.12 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.82(d, J=7.2 Hz, 2H), 2.27(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.10 - 2.00(m, 1H), 0.81(d, J=6.8 Hz, 6H).
실시예8: 화합물8
Figure pct00190
화합물5-2(0.15g, 498.77μmol, 1당량), 8-1(56.92mg, 598.52μmol, 1.2당량), 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸크산텐(28.86mg, 49.88μmol, 0.1당량), 팔라듐 아세테이트(11.20mg, 49.88μmol, 0.1당량) 및 탄산세슘(487.52mg, 1.50mmol, 3당량)을 1,4-디옥산(2ml)에 용해시켰다. 질소 가스 분위기 하, 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 물(20ml)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(20ml×2)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수(60ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시키고, 제조용 고성능 액체 크로마토그래피(포름산 조건)로 정제하여 화합물8을 얻었다. MS (ESI) m/z: 360.1 [M+H+].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.10 - 9.98 (m, 1H), 9.07 - 8.94 (m, 1H), 8.24 - 8.13 (m, 2H), 8.11 - 8.05 (m, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 1H), 6.64 - 6.53 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.23 - 2.18 (m, 3H).
실시예9: 화합물9
Figure pct00191
화합물5-2(150mg, 498.77μmol, 1당량), 화합물9-1(91.09mg, 598.52μmol, 1.2당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(45.67mg, 49.88μmol, 0.1당량), 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸크산텐(57.72mg, 99.75μmol, 0.2당량) 및 탄산세슘(487.52mg, 1.5mmol, 3당량)을 순차적으로 1,4-디옥산(3ml)에 용해시키고, 질소 가스 분위기 하, 100℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 25℃로 냉각시키고, 머캅토 실리카겔(0.1g)을 넣어 15분 동안 반응시키며, 여과하고, 여과액을 염산(1mol/L)으로 pH4로 조절하며, 물(20ml)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(20ml×3)로 세척하였다. 수상을 수산화나트륨 수용액(1mol/L)으로 pH9로 조절하고, 에틸아세테이트(20ml×3)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화 식염수(20ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시키고, 제조용 고성능 액체 크로마토그래피(포름산 조건)로 정제하여 화합물9를 얻었다. MS (ESI) m/z: 417.1 [M+H+].
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.52(s, 1H), 8.20 - 8.16(m, 3H), 7.78(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.71(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.66(dd, J=2.0, 5.6 Hz, 1H), 7.50(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.10(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.61(dd, J=2.0, 5.6 Hz, 1H), 6.43(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.25(s, 1H), 2.29(s, 3H), 2.20(s, 3H), 1.40(s, 6H).
실시예10: 화합물10
Figure pct00192
5-2(200mg, 665.02μmol, 1당량), 10-1(109.92mg, 864.53μmol, 1.3당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(60.90mg, 66.50μmol, 0.1당량), 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸크산텐(76.96mg, 133.00μmol, 0.2당량) 및 탄산세슘(650.03mg, 2.00mmol, 3당량)을 4ml의 디옥산에 용해시키고, 질소 가스 분위기 하, 100℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 냉각시키고, 물(40ml)을 넣어 희석하며, 디클로로메탄(70ml×2)으로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수(60ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시키고, 제조용 고성능 액체 크로마토그래피(트리플루오로아세트산 조건)로 정제하여 화합물10을 얻었다. MS (ESI) m/z: 392.1 [M+H+].
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.92 (br s, 1H), 7.98 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=2.4, 6.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.13 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.74 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
실시예11: 화합물11
Figure pct00193
단계A: 화합물11-1(1.1g, 5.94mmol, 1당량)을 메탄올(20ml)에 용해시키고, 습식 팔라듐탄소(400mg, 10%)를 넣으며, 수소 가스로 치환하고, 수소 가스 분위기 하, 25℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 여과하고, 농축시켜 화합물11-2를 얻었다.
단계B: 화합물5-2(300mg, 997.53μmol, 1당량), 11-2(170.30mg, 1.10mmol, 1.1당량), 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸크산텐(115.44mg, 199.51μmol, 0.2당량), 탄산세슘(975.04mg, 2.99mmol, 3당량) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(91.35mg, 99.75μmol, 0.1당량)을 1,4-디옥산(10ml)에 용해시켰다. 질소 가스 분위기 하, 100℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 물(50ml)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(50ml×3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수(50ml×3)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시키고, 제조용 고성능 액체 크로마토그래피(염기성 조건)로 정제하여 화합물11을 얻었다. MS (ESI) m/z: 420.2[M+H+].
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.22 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.41 - 6.37 (m, 1H), 6.18 - 6.13 (m, 2H), 4.65 - 4.60 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.03 (s, 6H).
실시예12: 화합물12
Figure pct00194
단계A: 화합물12-1(10g, 69.65mmol, 8.26ml, 1당량)의 히드라진 수화물(35.58g, 696.52mmol, 34.54ml, 10당량) 용액을 120℃에서 12시간 동안 반응시키고, 농축시켜 화합물12-2를 얻었다.
단계B: 화합물12-2(16g, 114.98mmol, 1당량)의 초산(160ml) 용액에 화합물 에틸아세토아세테이트(17.96g, 137.98mmol, 17.43ml, 1.2당량)를 넣고, 80℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 냉각시키고, 포화 탄산나트륨 용액으로 pH를 9로 조절하며, 에틸아세테이트(100ml×3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 염화나트륨으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시켜 화합물12-3을 얻었다. MS (ESI) m/z: 206.1 [M+H+].
단계C: 화합물12-3(1g, 4.87mmol, 1당량)의 N,N-디메틸포름아미드(15ml) 용액에 1-4(769.16mg, 5.85mmol, 1.2당량) 및 탄산칼륨(2.02g, 14.62mmol, 3당량)을 넣고, 80℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 에틸아세테이트(50ml)를 넣어 희석하고, 포화 식염수(50ml×3)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시키고, 제조용 고성능 액체 크로마토그래피(포름산계)로 정제하여 화합물12-4를 얻었다. MS (ESI) m/z: 317.0 [M+H+].
단계D: 화합물12-4(100mg, 315.71μmol, 1당량) 및 1-6(55.95mg, 473.57μmol, 1.5 당량)의 1,4-디옥산(10ml) 용액에 탄산세슘(308.60mg, 947.14μmol, 3당량), 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸크산텐(18.27mg, 31.57μmol, 0.1당량) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(28.91mg, 31.57μmol, 0.1당량)을 넣고, 질소 가스 분위기 하, 100℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 에틸아세테이트(30ml)를 넣고, 여과하며, 여과액을 포화 염화나트륨 용액(30ml×3)으로 세척하였다. 유기상을 20ml의 1mol/L의 염산에 넣고, 분액시켜 얻은 수상을 에틸아세테이트(20ml)로 세척하며, 다시 포화 탄산나트륨 용액으로 pH를 9로 조절하고, 에틸아세테이트(20ml×2)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수(30ml×3)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시켜 화합물12-5를 얻었다. MS (ESI) m/z: 399.1 [M+H+].
단계E: 화합물12-5(60mg, 150.60μmol, 1당량)의 에탄올(2ml) 및 물(1ml) 용액에 디메틸설폭사이드(23.53mg, 301.19μmol, 23.53μl, 2당량), 수산화나트륨(12.05mg, 301.19μmol, 2당량) 및 과산화수소수(34.15mg, 301.19μmol, 28.94μl, 순도 30%, 2당량)를 넣고, 25℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 에틸아세테이트(20ml)를 넣어 희석하고, 포화 아황산나트륨 용액으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시키고, 제조용 고성능 액체 크로마토그래피(포름산계)로 정제하여 화합물12를 얻었다. MS (ESI) m/z: 417.2 [M+H+].
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.19 (br s, 1H), 8.10 - 8.00 (m, 2H), 7.87 - 7.72 (m, 3H), 7.40 - 7.15 (m, 4H), 6.69 (br s, 1H), 6.56 (br s, 1H), 6.39 (br s, 1H), 6.21 (br s, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
실시예13: 화합물13
Figure pct00195
단계A: 화합물2-2(2g, 16.24mmol, 1당량) 및 화합물13-1(2.54g, 16.24mmol, 2.42ml, 1당량)을 에탄올(20ml)에 용해시켰다. 25℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 농축시켜 화합물13-2를 얻었다. MS (ESI) m/z: 262.1 [M+H+].
단계B: 화합물13-2(4g, 15.31mmol, 1당량) 및 나트륨 메톡사이드(1.65g, 30.61mmol, 2당량)를 메탄올(40ml)에 용해시키고, 80℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 물(30ml)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(30ml×2)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수(10ml×2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시켜 화합물13-3을 얻었다. MS (ESI) m/z: 216.1 [M+H+].
단계C: 화합물13-3(1.74g, 8.08mmol, 1당량) 및 1-4(1.59g, 12.13mmol, 1.5당량)를 N,N-디메틸포름아미드(20ml)에 용해시키고, 질소 가스 분위기 하에서 탄산칼륨(3.35g, 24.25mmol, 3당량)을 넣으며, 질소 가스 분위기 하, 120℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 물(20ml)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(20ml×2)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수(60ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물13-4를 얻었다. MS (ESI) m/z: 327.1 [M+H+].
단계D: 화합물13-4(1.1g, 3.37mmol, 1당량), 1-6(437.43mg, 3.70mmol, 1.1당량), 팔라듐 아세테이트(75.57mg, 336.62μmol, 0.1당량), 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸크산텐(194.77mg, 336.62μmol, 0.1당량) 및 탄산세슘(3.29g, 10.10mmol, 3당량)을 디옥산(15ml)에 용해시키고, 질소 가스 분위기 하, 100℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 물(10ml)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(10ml×2)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수(30ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시켜 화합물13-5를 얻었다. MS (ESI) m/z: 409.1 [M+H+].
단계E: 화합물13-5(1.2g, 2.94mmol, 1당량), 디메틸설폭사이드(459.10mg, 5.88mmol, 459.10μl, 2당량) 및 수산화나트륨(58.75mg, 1.47mmol, 0.5당량)을 에탄올(15ml)에 용해시켰다. 질소 가스 분위기 하에서 과산화수소수(499.66mg, 4.41mmol, 423.44μl, 순도 30%, 1.5당량)를 반응액에 적가하고, 25℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 물(30ml)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(30ml×2)로 추출하며, 유기상을 포화 식염수(60ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축시키며, 제조 고성능 액체 크로마토그래피(포름산 조건)로 정제하여 화합물13을 얻었다. MS (ESI) m/z: 427.3 [M+H+].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.19 - 9.11 (m, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 1H), 8.03 - 8.00 (m, 1H), 7.86 - 7.73 (m, 3H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 3H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 6.53 - 6.48 (m, 1H), 6.37 - 6.30 (m, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.60 - 2.57 (m, 2H), 2.42 - 2.37 (m, 2H), 2.25 - 2.22 (m, 3H).
실시예14: 화합물14
Figure pct00196
단계A: 화합물14-1(10g, 99.88mmol, 1당량)을 메탄올(150ml)에 용해시키고, tert-부틸카르바자이트(13.20 g, 99.88mmol, 1당량)를 넣으며, 25℃에서 10시간 동안 반응시켰다. 농축시켜 화합물14-2를 얻었다.
단계B: 화합물14-2(8g, 37.34mmol, 1당량)를 초산(50ml) 및 물(50ml)의 혼합 용매에 용해시키고, 25℃에서 1시간 동안 교반하며, 차수를 나누어 나트륨 시아노보로하이드라이드(2.58g, 41.07mmol, 1.1당량)를 넣고, 20℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 1mol/L의 수산화나트륨 수용액으로 pH를 7로 조절하고, 디클로로메탄(100ml×3)으로 추출하며, 포화 탄산수소나트륨 수용액(100ml×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축시켜 화합물14-3을 얻었다.
단계C: 화합물14-3(7.2g, 33.29mmol, 1당량)을 메탄올(10ml)에 용해시키고, 염산메탄올(4mol/L, 40ml)을 넣으며, 20℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 농축시켜 화합물14-4를 얻었다.
단계D: 화합물14-4(4.1g, 35.30mmol, 1당량, 2염산염) 및 에틸아세토아세테이트(9.19g, 70.59mmol, 2당량)를 초산(40ml)에 용해시키고, 질소 가스 분위기 하, 90℃에서 10시간 동안 반응시켰다. 냉각시키고, 농축시키며, 제조용 고성능 액체 크로마토그래피(트리플루오로아세트산 조건)로 정제하여 화합물14-5를 얻었다. MS (ESI) m/z: 183.1 [M+H+].
단계E: 화합물14-5(1.1g, 6.04mmol, 1당량) 및 화합물1-4(873.44mg, 6.64mmol, 1.1당량)를 N,N-디메틸포름아미드(20ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(2.5g, 18.11mmol, 3당량)을 넣으며, 90℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 물(50ml)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(100ml×3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수(100ml×3)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시키고, 컬럼 분리 및 정제하여 화합물14-6을 얻었다. MS (ESI) m/z: 294.1 [M+H+].
단계F: 화합물14-6(300mg, 1.02mmol, 1당량), 1-6(144.78mg, 1.23mmol, 1.2당량), 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸크산텐(118.19mg, 204.26μmol, 0.2당량), 탄산세슘(998.26mg, 3.06mmol, 3당량) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(187.04mg, 204.26μmol, 0.2당량)을 디옥산(10ml)에 용해시키고, 질소 가스 분위기 하, 100℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 물(20ml)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(20ml×3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수(20ml×3)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시키고, 컬럼 분리 및 정제하여 화합물14-7을 얻었다. MS (ESI) m/z: 376.1 [M+H+].
단계G: 화합물14-7(270mg, 718.19μmol, 1당량), 수산화나트륨(719.19μl, 2mol/L, 2당량) 및 디메틸설폭사이드(112.39mg, 1.44mmol, 2당량)를 에탄올(5ml)에 용해시켰다. 실온에서 과산화수소수(163.09mg, 1.44mmol, 138.21μl, 순도 30%, 2당량)를 반응액에 천천히 넣고, 25℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 물(10ml)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(10ml×3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수(10ml×3)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시키고, 제조용 고성능 액체 크로마토그래피(포름산 조건)로 정제하여 화합물14를 얻었다. MS (ESI) m/z: 394.2[M+H+].
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.26 (s, 1H), 8.13 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 2H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 6.57 (dd, J = 2.4, 6.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.20 (tt, J = 4.0, 11.6 Hz, 1H), 3.90 (br dd, J = 4.0, 11.6Hz, 2H), 3.35 (br s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.99 (dq, J = 4.4, 12.3 Hz, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 2H).
실시예15: 화합물15
Figure pct00197
단계A: 화합물14-4(1g, 5.29mmol, 1.0당량)를 빙초산(10ml)에 용해시키고, 화합물15-1(991.84mg, 6.88mmol, 972.39μl, 1.30당량)을 넣으며, 80℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 냉각시키고, 물(20 ml)을 넣어 희석하며, 수산화나트륨 수용액(4mol/L)으로 pH를 7로 조절하고, 디클로로메탄/이소프로판올 혼합 용매(체적비 3:1, 30ml×3)로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시켜 화합물15-2를 얻었다. MS (ESI) m/z: 197.1 [M+H+].
단계B: 화합물15-2(0.8g, 4.08mmol, 1당량) 및 화합물1-4(589.83mg, 4.48mmol, 1.1당량)를 N,N-디메틸포름아미드(10ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(1.69g, 12.23mmol, 3당량)을 넣으며, 90℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 냉각시키고, 물(30ml)을 넣어 희석하며, 에틸아세테이트(30ml×3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수(30ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시키고, 컬럼 분리 및 정제하여 화합물15-3을 얻었다. MS (ESI) m/z: 308.1 [M+H+].
단계C: 화합물15-3(200mg, 649.83μmol, 1당량) 및 화합물1-6(92.12mg, 779.79μmol, 1.2당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(59.51mg, 64.98μmol, 0.1당량), 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸크산텐(75.20mg, 129.97μmol, 0.2당량) 및 탄산세슘(635.18mg, 1.95mmol, 3당량)을 디옥산(3ml)에 넣고, 질소 가스 분위기 하, 100℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 냉각시키고, 머캅토 실리카겔(0.1g)을 넣어 15분 동안 교반하며, 여과하고, 여과액을 염산(1mol/L)으로 pH4로 조절하며, 물(20ml)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(20ml×3)로 세척하였다. 수상을 수산화나트륨 수용액(1mol/L)으로 pH9로 조절하고, 에틸아세테이트(20ml×3)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화 식염수(20ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시켜 화합물15-4를 얻었다. MS (ESI) m/z: 390.3 [M+H+].
단계D: 화합물15-4(252mg, 647.07μmol, 1당량)를 에탄올(5ml)에 용해시키고, 수산화나트륨 수용액(1mol/L, 647.07μl, 1당량), 디메틸설폭사이드(101.12mg, 1.29mmol, 101.12μl, 2당량) 및 과산화수소수(146.73mg, 1.29mmol, 124.35μl, 순도 30%, 2당량)를 넣으며, 25℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 포화 아황산나트륨 수용액(1ml) 및 물(20ml)을 넣고, 감압하여 에탄올을 제거하며, 에틸아세테이트(20ml×3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수(30ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시키고, 제조용 고성능 액체 크로마토그래피(포름산 조건)로 정제하여 화합물15를 얻었다. MS (ESI) m/z: 408.4 [M+H+].
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.25 (s, 1H), 8.12 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.85 (d, J=5.6 Hz, 2H), 7.38 - 7.36 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 6.51 (dd, J=2.4, 6.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 3.88 (dd, J=3.2, 11.2 Hz, 2H), 3.35 (t, J=11.2 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.72 - 1.67 (m, 5H).
실시예16: 화합물16
Figure pct00198
단계A: 화합물13-1(1.02g, 6.53mmol, 971.43μl, 1.23당량)을 메탄올(10ml)에 용해시키고, 화합물14-4(1g, 5.29mmol, 1.0당량)를 넣으며, 25℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 나트륨 메톡사이드(1.06g, 19.62mmol, 3.7당량)를 넣고, 70℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 냉각시키고, 물(20 ml)을 넣어 희석하며, 수산화나트륨 수용액(4mol/L)으로 pH를 7로 조절하고, 감압하여 에탄올을 제거하며, 디클로로메탄/이소프로판올 혼합 용매(체적비 3:1, 30ml×3)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축시켜 화합물16-1을 얻었다. MS (ESI) m/z: 209.6 [M+H+].
단계B: 화합물16-1(1.13g, 5.43mmol, 1당량) 및 화합물1-4(785.08mg, 5.97mmol, 1.1당량)를 N,N-디메틸포름아미드(10ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(2.25g, 16.28mmol, 3당량)을 넣으며, 90℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 냉각시키고, 물(30ml)을 넣어 희석하며, 에틸아세테이트(30ml×3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수(30ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시키고, 컬럼 분리 및 정제하여 화합물16-2를 얻었다. MS (ESI) m/z: 320.0 [M+H+].
단계C: 화합물16-2(200mg, 625.42μmol, 1당량), 화합물1-6(88.66mg, 750.50μmol, 1.2당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(57.27mg, 62.54μmol, 0.1당량), 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸크산텐(72.38mg, 125.08μmol, 0.2당량) 및 탄산세슘(611.32mg, 1.88mmol, 3당량)을 1,4-디옥산(3ml)에 넣고, 질소 가스 분위기 하, 100℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 냉각시키고, 머캅토 실리카겔(0.1g)을 넣어 15분 동안 교반하며, 여과하고, 여과액을 염산(1mol/L)으로 pH4로 조절하며, 물(20ml)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(20ml×3)로 세척하였다. 수상을 수산화나트륨 수용액(1mol/L)으로 pH9로 조절하고, 에틸아세테이트(20ml×3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수(20ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시켜 화합물16-3을 얻었다. MS (ESI) m/z: 402.3 [M+H+].
단계D: 화합물16-3(177mg, 440.89μmol, 1당량)을 에탄올(5ml)에 용해시키고, 수산화나트륨 수용액(1mol/L, 440.89μl, 1당량), 디메틸설폭사이드(68.90mg, 881.78μmol, 68.90μl, 2당량) 및 과산화수소수(99.98mg, 881.78μmol, 84.73μl, 순도 30%, 2당량)를 넣으며, 25℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 포화 아황산나트륨 수용액(1ml) 및 물(20ml)을 넣고, 감압하여 에탄올을 제거한 후, 에틸아세테이트(20ml×3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수(30ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시키고, 제조용 고성능 액체 크로마토그래피(포름산 조건)로 정제하여 화합물16을 얻었다. MS (ESI) m/z: 420.1 [M+H+].
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.25 (s, 1H), 8.13 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 - 7.85 (m, 2H), 7.38 - 7.37 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 6.56 (dd, J=2.0, 6.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 3.92- 3.88 (m, 2H), 2.62 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.43 - 2.39 (m, 2H), 2.35 - 2.30 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.75 - 1.71 (m, 2H).
실시예17: 화합물17
Figure pct00199
단계A: 화합물14-4(520mg, 2.75mmol, 1.0당량)를 메탄올(6ml)에 용해시키고, 화합물3-1(761.93mg, 4.48mmol, 718.80μl, 1.63당량)을 넣으며, 25℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 나트륨 메톡사이드(724.74mg, 13.42mmol, 4.88당량)를 넣고, 70℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 냉각시키고, 진공에서 메탄올을 제거하며, 물(20ml)을 넣어 희석하고, 염산(1mol/L)으로 pH를 6으로 조절하며, 디클로로메탄/이소프로판올(체적비 3:1, 20ml×3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수(20ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시켜 화합물17-1을 얻었다. MS (ESI) m/z: 223.2 [M+H+].
단계B: 화합물17-1(400mg, 1.80mmol, 1당량)을 N,N-디메틸포름아미드(5ml)에 용해시키고, 화합물1-4(260.37mg, 1.98mmol, 1.1당량) 및 탄산칼륨(746.11mg, 5.40mmol, 3당량)을 넣으며, 100℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 냉각시키고, 물(30ml)을 넣어 희석하며, 에틸아세테이트(20ml×3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수(20ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시키고, 컬럼 분리 및 정제하여 화합물17-2를 얻었다. MS (ESI) m/z: 334.1 [M+H+].
단계C: 화합물17-2(273mg, 817.83μmol, 1당량), 화합물1-6(107.16mg, 899.61μmol, 1.1당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(74.89mg, 81.78μmol, 0.1당량), 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸크산텐(94.64mg, 163.57μmol, 0.2당량) 및 탄산세슘(799.39mg, 2.45mmol, 3당량)을 순차적으로 1,4-디옥산(10ml)에 넣고, 질소 가스 분위기 하, 100℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 냉각시키고, 머캅토 실리카겔(0.1g)을 넣어 15분 동안 교반하며, 여과하고, 여과액을 염산(1mol/L)으로 pH4로 조절하며, 물(20ml)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(20ml×3)로 세척하였다. 수상의 pH를 수산화나트륨 수용액(1mol/L)으로 9로 조절하고, 에틸아세테이트(20ml×3)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화 식염수(20ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시켜 화합물17-3을 얻었다. MS (ESI) m/z: 416.1 [M+H+].
단계D: 수산화나트륨 수용액(1mol/L, 324.92μl, 1당량)을 에탄올(5ml)에 넣고, 순차적으로 화합물17-3(135mg, 324.92μmol, 1당량), 디메틸설폭사이드(50.77mg, 649.84μmol, 50.77μl, 2당량) 및 과산화수소수(73.68mg, 649.84μmol, 62.44μl, 순도 30%, 2당량)를 넣으며, 25℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응액에 포화 아황산나트륨 수용액(1ml) 및 물(20ml)을 넣고, 진공에서 에탄올을 제거하며, 에틸아세테이트(20ml×3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수(20ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시키고, 제조용 고성능 액체 크로마토그래피(포름산 조건)로 정제하여 화합물17을 얻었다. MS (ESI) m/z: 434.3 [M+H+].
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.26 (s, 1H), 8.12 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.86 - 7.84 (m, 2H), 7.38 - 7.36 (m, 1H), 7.30 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.53 (dd, J=2.0, 6.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 3.89 (dd, J=3.6, 11.2 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.55 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.17 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 6H).
실시예18: 화합물18의 트리플루오로아세테이트염
Figure pct00200
단계A: 14-4(3 g, 15.87mmol, 1당량) 및 18-1(2.60g, 16.66mmol, 89.55μl, 1.05당량)을 초산(20 ml)에 용해시키고, 질소 가스 분위기 하, 80℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 냉각시키고, 농축시키며, 물(100ml)을 넣어 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 용액의 pH를 7로 조절하였다. 디클로로메탄(100ml×2)으로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 물(100ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시키고, 컬럼 분리 및 정제하여 화합물18-2를 얻었다. MS (ESI) m/z: 209.0 [M+H+].
단계B: 화합물18-2(1g, 4.8mmol, 1당량) 및 1-4(694.76mg, 5.28mmol, 1.1당량)를 N,N-디메틸포름아미드(10ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(2.65g, 19.21mmol, 4당량)을 넣으며, 100℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 물(100ml)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(90ml×2)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수(90ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시키고, 컬럼 분리 및 정제하여 화합물18-3을 얻었다. MS (ESI) m/z: 320.1 [M+H+].
단계C: 화합물18-3(300mg, 938.13μmol, 1당량), 1-6(121.91mg, 1.03mmol, 96.31μl, 1.1당량), 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸크산텐(54.28mg, 93.81μmol, 0.1당량), 탄산세슘(916.98 mg, 2.81mmol, 3당량) 및 팔라듐 아세테이트(21.06mg, 93.81μmol, 0.1당량)를 디옥산(4ml)에 용해시키고, 질소 가스 분위기 하, 100℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 물(40ml)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(70ml×2)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수(60ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시켜 화합물18-4를 얻었다. MS (ESI) m/z: 402.3 [M+H+].
단계D: 수산화나트륨(39.85mg, 996.36μmol, 1당량)을 0.5ml의 물에 용해시키고, 5ml의 메탄올을 넣으며, 화합물18-4(400mg, 996.36μmol, 1당량) 및 디메틸설폭사이드(116.77mg, 1.49mmol, 116.77μl, 1.5당량)를 더 넣었다. 과산화수소(169.43mg, 1.49mmol, 143.59μl, 30% 순도, 1.5당량)를 0.15ml의 물에 용해시킨 후, 상기 반응액에 적가하고, 25℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 물(80ml)을 넣어 희석하고, 디클로로메탄(80ml×2)으로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 물(80ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시키고, 제조 고성능 액체 크로마토그래피(트리플루오로아세트산 조건)로 정제하여 화합물18의 트리플루오로아세테이트염을 얻었다. MS (ESI) m/z: 420.2 [M+H+].
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.85 (br s, 1H), 8.70 (br s, 1H), 8.12 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.05 - 7.86 (m, 2H), 7.73 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.29 (m, 2H), 6.71 (dd, J=2.4, 6.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.21 (tt, J=4, 11.6 Hz, 1H), 3.91 (br dd, J=3.6, 11.2 Hz, 2H), 3.46 - 3.33 (m, 2H), 2.00 (dq, J=4.4, 12.4 Hz, 2H), 1.87 (tt, J=5.2, 8.4 Hz, 1H), 1.72 (br dd, J=2.4, 12.4 Hz, 2H), 0.93 - 0.82 (m, 2H), 0.70 - 0.61 (m, 2H).
실시예19: 화합물19
Figure pct00201
단계A: 14-4(3 g, 15.87mmol, 1당량, 2개 염산염) 및 19-1(2.64g, 16.66mmol, 2.69ml, 1.05당량)을 초산(20 ml)에 용해시키고, 질소 가스 분위기 하, 80℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 냉각시키고, 농축시키며, 물(100ml)을 넣어 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 용액의 pH를 7로 조절하였다. 디클로로메탄(100ml×2)를 넣어 추출하였다. 유기상을 합병하고, 물(100ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시키고, 컬럼 분리 및 정제하여 화합물19-2를 얻었다. MS (ESI) m/z: 211.0 [M+H+].
단계D: 화합물19-2(0.872g, 4.15mmol, 1당량)　및 1-4(600.03mg, 4.56mmol, 1.1당량)를 N,N-디메틸포름아미드(10ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(2.29g, 16.59mmol, 4당량)을 넣으며, 100℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 물(100ml)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(100ml×2)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수(100ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시키고, 컬럼 분리 및 정제하여 화합물19-3을 얻었다. MS (ESI) m/z: 322.1 [M+H+].
단계E: 화합물19-3(300mg, 932.25μmol, 1당량), 1-6(121.15mg, 1.03mmol, 96.31μl, 1.1당량), 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸크산텐(53.94mg, 93.23μmol, 0.1당량), 탄산세슘(911.24 mg, 2.80mmol, 3당량) 및 팔라듐 아세테이트(20.93mg, 93.23μmol, 0.1당량)를 디옥산(4ml)에 용해시키고, 질소 가스 분위기 하, 100℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 물(40ml)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(70ml×2)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수(60ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시켜 화합물19-4를 얻었다. MS (ESI) m/z: 404.3 [M+H+].
단계F: 수산화나트륨(39.66mg, 991.38μmol, 1당량)을 0.5ml의 물에 용해시키고, 5ml의 메탄올을 넣으며, 화합물19-4(0.4g, 991.38μmol, 1당량) 및 디메틸설폭사이드(116.19mg, 1.49mmol, 116.19μl, 1.5당량)를 더 넣었다. 과산화수소(168.58mg, 1.49mmol, 142.87μl, 순도 30%, 1.5당량)를 0.15ml의 물에 용해시킨 후, 상기 반응액에 적가하고, 25℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 물(80ml)을 넣어 희석하고, 디클로로메탄(80ml×2)으로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 물(80ml)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축시키고, 제조 고성능 액체 크로마토그래피(트리플루오로아세트산 조건)로 정제하여 화합물19를 얻었다. MS (ESI) m/z: 422.2 [M+H+].
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.78 (br s, 1H), 8.17 - 8.08 (m, 1H), 7.97 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.54 (br d, J=8 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 6.68 (dd, J=2.4, 6.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.23 (tt, J=4.4, 11.6 Hz, 1H), 3.91 (br dd, J=4.0, 11.2 Hz, 2H), 3.46 - 3.31 (m, 2H), 2.84 (J=7.2 Hz, 1H), 2.09 - 1.91 (m, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.18 (s, 3H).
활성 테스트
실험예1: Smad 인산화 억제 활성 실험
실험 재료:
HEK-Blue-TGFβ세포 및 Quanti-Blue 시약은 모두 Invivogen 회사에서 구입하였다. TGFβ는 PeproTech에서 구입하였다.
실험 방법:
테스트 화합물을 멀티 채널 피펫을 사용하여 8번째 농도로 5배, 즉 1mmol/L에서 12.8nmol/L로 희석하고, 디메틸설폭사이드의 최종 농도는 100%이며, 이중 웰 실험을 설정하였다. 마이크로웰 플레이트에 2μl의 각 농도 구배의 억제제, 18μl의 TGFβ(20ng/ml), 180μl의 세포 현탁액(140000세포/ml)을 넣고, 이때 화합물의 최종 농도 구배는 10μmol/L에서 0.13nmo/L로 희석되었다. 세포 플레이트를 37℃, 5%의 CO2 인큐베이터에 넣고 계속하여 24시간 동안 배양하였다. 반응이 완료된 후, 각 웰에서 40μl의 세포 배지 상층액을 취하여 새로운 투명한 마이크로웰 플레이트에 놓고, 각 웰에 160μl의 Quanti-Blue 시약을 넣으며, 37℃에서 계속하여 60분 동안 반응시키고, 반응이 완료된 후 PerkinElmer Envision 다중 라벨 분석기는 630nm 흡수광을 판독하였다.
데이터 분석:
원 데이터를 억제율로 환산하고, IC50의 값은 4개의 파라미터를 통해 곡선 피팅하여 얻었다. 표 1은 Smad 인산화에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성을 제공하였다.
실험 결과: 표 1을 참조한다.
화합물 pSmad 억제 IC 50 (nmol/L)
화합물1 65.45
화합물2 246.8
화합물3 54.27
화합물4 53.83
화합물5 440.8
화합물6 79.15
화합물7 354.1
화합물8 683.9
화합물9 267.7
화합물10 354.7
화합물11 191
화합물12 432.3
화합물13 59.58
화합물14 335.5
화합물15 415.9
화합물16 165.7
화합물17 620.9
화합물18의 트리플루오로아세테이트염 282.9
화합물19 587
결론: 본 발명의 화합물은 우수한 pSmad 억제 활성을 갖는다. 본 발명의 화합물이 TGF-β/SMAD 신호 경로를 억제하는 작용을 하는 것이 입증되었다.
실험예2: 카세트 투여 체내 약동학 연구
실험 목적:
본 실험 목적은 화합물을 단일 정맥 주사 및 위내 투여 후의 약동학 행위를 평가하고, 위내 투여 후의 생체 이용률을 고찰하는 것이다.
실험 작업:
7주령 내지 10주령의 CD-1 웅성 마우스를 선택하고, 정맥 및 경구 투여 용량은 각각 1mg/kg 및 1.5mg/kg이였다. 마우스는 투여 전 적어도 12시간 동안 금식하고, 투여 4시간 후에 먹이를 공급하며, 전체 시험 기간 동안 자유롭게 물을 마실 수 있었다.
실험 당일, 정맥군 동물은 꼬리 정맥을 통해 상응한 화합물을 단일 투여하였고, 투여 체적은 5ml/kg이며; 경구군은 상응한 화합물을 단일 위내 투여하였고, 투여 체적은 5ml/kg이였다. 투여 전 동물의 체중을 측정하고, 체중에 근거하여 투여 체적을 계산하였다. 샘플 수집 시간: 주사군은 0.083시간, 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 24시간이고, 위내 투여군은 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 24 시간이였다. 각 시점에서 복재 정맥을 통해 약 30 μL의 전혈을 수집하고 혈장을 제조하여 고성능 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS)으로 농도를 측정하였다. 마지막 시점의 PK 샘플을 수집한 후 모든 동물을 CO2 마취하여 안락사시켰다. WinNonlin? Version 6.3 (Pharsight, Mountain View, CA) 약동학 소프트웨어의 비구획 모델을 사용하여 혈장 농도를 처리하고, 선형 로그 사다리꼴 방법을 사용하여 약동학 파라미터를 계산하였다.
실험 결과: PK 특성 평가 결과는 표 2를 참조한다.
실험 결론:
본 발명의 화합물은 문헌에 보고된 화합물A에 비해, 반감기가 더 길고, 조직 분포가 더 넓으며, 생체 이용률이 현저하게 향상되었다. 화합물A보다 현저하게 우수한 약동학 특성을 갖는다.
카세트 투여 체내 약동학 특성 평가 결과
투여 주사
(1mg/kg)		 경구
(1.5mg/kg)
파라미터 T1/2
(h)		 Vdss
(L/kg)		 Cl
(mL/min/kg)		 AUC0-last
(nM·h)		 Cmax
(nM)		 Tmax
(h)		 T1/2
(h)		 AUC0-last
(nM·h)		 F(%)
화합물A 0.477 0.679 37.3 1151 712 0.25 1.45 586 34.9
화합물6 1.32 1.05 24.9 1807 804 0.25 2.84 1452 54.6
화합물14 1.37 2.39 37 1064 567 0.25 1.61 1156 75.9
T1/2: 반감기; Vdss: 분포 부피; Cl: 제거율; AUC0-last: 곡선 하부 면적; Cmax: 최대 농도; Tmax: 최고 농도 도달 시간; F: 생체 이용률.
실험예3: 마우스 결장암 CT-26 세포 BALB/c 마우스 피하 동종 이식 종양 모델의 체내 항종양 약효 연구
실험 목적:
본 연구의 주요한 목적은 CT26 마우스 동종 이식 종양 모델에서 테스트 화합물의 항종양 약효를 연구하는 것이다.
실험 작업:
세포 배양: 마우스 결장암 CT-26 세포를 체외 단층 배양하고, 배양 조건은 RPMI-1640 배지에 10％의 소태아 혈청을 넣으며, 37℃, 5%의 이산화탄소 인큐베이터에서 배양하였다. 일주일에 2회씩 트립신-에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)으로 일상적인 소화 처리 계대를 진행하였다. 세포 포화도가 80% 내지 90%이고, 개수가 요구에 도달할 경우, 세포를 수집하고, 계수하며, 접종하였다.
동물: BALB/c마우스, 웅성, 6주령 내지 8주령.
종양 접종: 0.1ml의 3Х105개의 CT26 세포를 함유하는 DPBS 세포 현탁액을 각 마우스의 우측 사타구니에 피하 접종하고, 접종 당일 투여를 시작하였다.
실험 지수: 실험 지수는 종양 성장이 억제, 지연 또는 치유되었는 지의 여부를 고찰하는 것이다. 종양 직경은 주 2회 버니어캘리퍼로 측정하였다. 종양 체적의 계산 공식은 다음과 같다. V = 0.5L Х W 2, L 및 W은 각각 종양의 긴 직경과 짧은 직경을 나타낸다.
실험 결과: 화합물의 종양 억제 효과는 표 3을 참조한다.
실험 결론: 본 발명의 화합물은 마우스 결장암 CT-26 세포 BALB/c 마우스 피하 동종 이식 종양 모델에서 현저한 체내 항종양 약효를 갖는다. 동일한 용량(50mg/kg, 1일 2회)에서 화합물A보다 현저하게 우수한 종양 억제 효과를 나타냈다.
CT26 동종 이식 실험 결과
화합물 투여 용량
(mg/kg) 		투여 빈도 투여 방식 평균 종양 체적
(mm 3 ) 		제29일
%억제율 		종양 조직 약물 농도
(nmol/kg) 		혈장 AUC
(nmol/L·시간)
제29일 투여 후 1시간 투여 후 12시간
용매 0 1일 2회 경구 2261.3
(안락사)		 - - - -
화합물A 50 1일 2회 경구 758.19 66% 988 180 6172
화합물6 50 1일 2회 경구 601.7 73% - - -
화합물14 50 1일 2회 경구 424.78 81% 11318 820 30113
실험예4: 체내 약동학 연구
실험 목적:
본 실험 목적은 화합물을 단일 정맥 주사 및 위내 투여 후의 약동학 행위를 평가하고, 위내 투여 후의 생체 이용률을 고찰하는 것이다.
실험 작업:
7주령 내지 10주령의 CD-1 웅성 마우스를 선택하고, 정맥 및 경구 투여 용량은 각각 1mg/kg 및 2.5mg/kg이였다. 마우스는 투여 전 적어도 12시간 동안 금식하고, 투여 4시간 후에 먹이를 공급하며, 전체 시험 기간 동안 자유롭게 물을 마실 수 있었다.
실험 당일, 정맥군 동물은 꼬리 정맥을 통해 상응한 화합물을 단일 투여하였고, 투여 체적은 5ml/kg이며; 경구군 동물은 상응한 화합물을 단일 위내 투여하였고, 투여 체적은 10ml/kg이였다. 투여 전 동물의 체중을 측정하고, 체중에 근거하여 투여 체적을 계산하였다. 샘플 수집 시간: 주사군은 0.083시간, 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 24시간이고, 위내 투여군은 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 24 시간이였다. 각 시점에서 복재 정맥을 통해 약 30 μL의 전혈을 수집하고 혈장을 제조하여 고성능 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS)으로 농도를 측정하였다. 마지막 시점의 PK 샘플을 수집한 후 모든 동물을 CO2 마취하여 안락사시켰다. WinNonlin? Version 6.3 (Pharsight, Mountain View, CA) 약동학 소프트웨어의 비구획 모델을 사용하여 혈장 농도를 처리하고, 선형 로그 사다리꼴 방법을 사용하여 약동학 파라미터를 계산하였다.
실험 결과: PK 특성 평가 결과는 표 4를 참조한다.
실험 결론:
본 발명의 화합물은 문헌에 보고된 화합물A에 비해, 반감기가 더 길고, 생체 이용률이 현저하게 향상되었다. 화합물A보다 현저하게 우수한 약동학 특성을 갖는다.
체내 PK 특성 평가 결과
투여 파라미터 화합물A 화합물14
주사 용량(mg/kg) 1 1
T1/2(h) 0.45 1.17
Vdss(L/Kg) 1.31 1.64
Cl(mL/min/Kg) 56.0 31.5
AUC0-last(nm/h) 814 1339
경구 용량(mg/kg) 5 2.5
Cmax(nM) 1837 1560
Tmax(h) 0.25 0.500
T1/2(h) 1.10 1.15
AUC0-last(nM/h) 1368 2696
F(%) 33.5 80.9

Claims (22)

  1. 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 이성질체:
    Figure pct00202
    (I),
    여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, -CN,
    Figure pct00203
    , C1-3알콕시기, C1-3알킬기 또는 C3-6시클로알킬기이고, 여기서 상기 C1-3알콕시기, C1-3알킬기 및 C3-6시클로알킬기는 선택적으로 F 또는 Cl로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환되거나;
    또는, R1 및 R2는 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 연결되어,
    Figure pct00204
    이
    Figure pct00205
    및
    Figure pct00206
    으로부터 선택되도록 하며;
    R3은 C1-6알킬기, 5원 내지 6원 헤테로아릴기, 페닐기 또는 5원 내지 6원 헤테로시클로알킬기이고, 여기서, 상기 C1-6알킬기, 5원 내지 6원 헤테로아릴기, 페닐기 및 5원 내지 6원 헤테로시클로알킬기는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 Rc에 의해 치환되며;
    각 Rc는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, C1-3알콕시기 또는 C1-3알킬기이고;
    R4는 5원 내지 6원 헤테로아릴기 또는 페닐기이며, 여기서 상기 5원 내지 6원 헤테로아릴기 및 페닐기는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 Rd에 의해 치환되고;
    각 Rd는 독립적으로 H, -CN,
    Figure pct00207
    , C1-6알콕시기이거나 또는 선택적으로 F, Cl, Br, I, -OH, -OCH3, -CN 및 NH2로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬기에서 선택되며;
    Ra, Rb, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 또는 -CH(CH3)2이고;
    상기 5원 내지 6원 헤테로아릴기 및 5원 내지 6원 헤테로시클로알킬기는 각각 N, -O- 및 -S-로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로 원자를 포함한다
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, -CN,
    Figure pct00208
    ,
    Figure pct00209
    ,
    Figure pct00210
    , -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2,
    Figure pct00211
    ,
    Figure pct00212
    ,
    Figure pct00213
    또는
    Figure pct00214
    이고, 여기서, 상기 -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2,
    Figure pct00215
    ,
    Figure pct00216
    ,
    Figure pct00217
    및
    Figure pct00218
    는 선택적으로 F 또는 Cl로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 이성질체.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, -CN,
    Figure pct00219
    ,
    Figure pct00220
    ,
    Figure pct00221
    , -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH3, -CF3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2Cl,
    Figure pct00222
    ,
    Figure pct00223
    ,
    Figure pct00224
    ,
    Figure pct00225
    ,
    Figure pct00226
    ,
    Figure pct00227
    ,
    Figure pct00228
    또는
    Figure pct00229
    인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 이성질체.
  4. 제1항에 있어서,
    식(I-A)로 표시되는 구조를 갖되,
    Figure pct00230
    (I-A),
    여기서, 상기 R1, R3 및 R4는 제1항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 이성질체.
  5. 제1항에 있어서,
    식(I-B) 또는 식(I-C)로 표시되는 구조를 갖되,
    Figure pct00231
    (I-B) 또는
    Figure pct00232
    (I-C),
    여기서, 상기 R3 및 R4는 제1항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 이성질체.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 각 Rc는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -OCH3, -CH3 또는 -CH2CH3인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 이성질체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R3은 C1-3알킬기, 피리딜기, 페닐기 또는 테트라히드로-2H-피라닐기이고, 여기서, 상기 C1-3알킬기, 피리딜기, 페닐기 및 테트라히드로-2H-피라닐기는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 Rc에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 이성질체.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 R3은 -C(Rc)3, -CH2CH2Rc,
    Figure pct00233
    ,
    Figure pct00234
    ,
    Figure pct00235
    ,
    Figure pct00236
    ,
    Figure pct00237
    ,
    Figure pct00238
    또는
    Figure pct00239
    인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 이성질체.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 R3은 -CH3, -CF3, -CH2CH3, -CH2CH2F,
    Figure pct00240
    ,
    Figure pct00241
    ,
    Figure pct00242
    ,
    Figure pct00243
    ,
    Figure pct00244
    ,
    Figure pct00245
    ,
    Figure pct00246
    ,
    Figure pct00247
    또는
    Figure pct00248
    인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 이성질체.
  10. 제8항에 있어서,
    식(I-A1) 내지 식(I-A3)으로 표시되는 구조를 갖되,
    Figure pct00249
    (I-A1),
    Figure pct00250
    (I-A2) 또는
    Figure pct00251
    (I-A3),
    여기서, 상기 각 Rc는 제1항 또는 제6항에 정의된 바와 같고; R1은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같으며; R4는 제1항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 이성질체.
  11. 제8항에 있어서,
    식(I-B1) 내지 식(I-B3) 또는 식(I-C1) 내지 식(I-C3)으로 표시되는 구조를 갖되,
    Figure pct00252
    (I-B1),
    Figure pct00253
    (I-B2),
    Figure pct00254
    (I-B3),
    Figure pct00255
    (I-C1),
    Figure pct00256
    (I-C2) 또는
    Figure pct00257
    (I-C3),
    여기서, 상기 각 Rc는 제1항 또는 제6항에 정의된 바와 같고; R4는 제1항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 이성질체.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 각 Rd는 독립적으로 H, -CN,
    Figure pct00258
    ,
    Figure pct00259
    ,
    Figure pct00260
    , C1-3알콕시기이거나 또는 선택적으로 F, Cl, Br, I, -OH, -OCH3, -CN 및 NH2로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C1-4알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 이성질체.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 각 Rd는 독립적으로 H, -CN,
    Figure pct00261
    ,
    Figure pct00262
    ,
    Figure pct00263
    ,
    Figure pct00264
    ,
    Figure pct00265
    ,
    Figure pct00266
    ,
    Figure pct00267
    ,
    Figure pct00268
    ,
    Figure pct00269
    ,
    Figure pct00270
    ,
    Figure pct00271
    ,
    Figure pct00272
    ,
    Figure pct00273
    ,
    Figure pct00274
    ,
    Figure pct00275
    또는
    Figure pct00276
    인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 이성질체.
  14. 제1항, 제4항, 제5항 또는 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R4는 피롤릴기, 피라졸릴기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리미디닐기 또는 페닐기이고, 여기서 상기 피롤릴기, 피라졸릴기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리미디닐기 및 페닐기는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 Rd에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 이성질체.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 R4는
    Figure pct00277
    ,
    Figure pct00278
    ,
    Figure pct00279
    ,
    Figure pct00280
    ,
    Figure pct00281
    ,
    Figure pct00282
    또는
    Figure pct00283
    인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 이성질체.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 R4는
    Figure pct00284
    ,
    Figure pct00285
    ,
    Figure pct00286
    ,
    Figure pct00287
    ,
    Figure pct00288
    ,
    Figure pct00289
    ,
    Figure pct00290
    ,
    Figure pct00291
    ,
    Figure pct00292
    ,
    Figure pct00293
    ,
    Figure pct00294
    ,
    Figure pct00295
    ,
    Figure pct00296
    ,
    Figure pct00297
    ,
    Figure pct00298
    ,
    Figure pct00299
    또는
    Figure pct00300
    인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 이성질체.
  17. 제15항에 있어서,
    식(I-A4) 내지 식(I-A15)로 표시되는 구조를 갖되,
    Figure pct00301
    (I-A4),
    Figure pct00302
    (I-A5),
    Figure pct00303
    (I-A6),
    Figure pct00304
    (I-A7),
    Figure pct00305
    (I-A8),
    Figure pct00306
    (I-A9),
    Figure pct00307
    (I-A10),
    Figure pct00308
    (I-A11),
    Figure pct00309
    (I-A12),
    Figure pct00310
    (I-A13),
    Figure pct00311
    (I-A14) 또는
    Figure pct00312
    (I-A15),
    여기서, 상기 각 Rc는 제1항 또는 제6항에 정의된 바와 같고; R1은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같으며; Rd는 제1항, 제12항 또는 제13항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 이성질체.
  18. 제15항에 있어서,
    식(I-B4) 내지 식(I-B6) 또는 식(I-C4) 내지 식(I-C6)으로 표시되는 구조를 갖되,
    Figure pct00313
    (I-B4),
    Figure pct00314
    (I-B5),
    Figure pct00315
    (I-B6),
    Figure pct00316
    (I-C4),
    Figure pct00317
    (I-C5) 또는
    Figure pct00318
    (I-C6),
    여기서, 상기 각 Rc는 제1항 또는 제6항에 정의된 바와 같고; Rd는 제1항, 제12항 또는 제13항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 이성질체.
  19. Figure pct00319
    ,
    Figure pct00320
    ,
    Figure pct00321
    ,
    Figure pct00322
    ,
    Figure pct00323
    ,
    Figure pct00324
    ,
    Figure pct00325
    ,
    Figure pct00326
    ,
    Figure pct00327
    ,
    Figure pct00328
    ,
    Figure pct00329
    ,
    Figure pct00330
    ,
    Figure pct00331
    ,
    Figure pct00332
    ,
    Figure pct00333
    ,
    Figure pct00334
    ,
    Figure pct00335
    ,
    Figure pct00336
    ,
    Figure pct00337
    또는
    Figure pct00338
    인 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 이성질체.
  20. TGF-β R1 억제제 약물을 제조함에 있어서의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 이성질체의 용도.
  21. 고형종양 약물을 제조함에 있어서의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 이성질체의 용도.
  22. 치료 유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 이성질체 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 약학 조성물.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113993859B (zh) * 2019-06-25 2024-07-02 益方生物科技(上海)股份有限公司 杂环化合物、其制备方法及其使用方法
CN114867723B (zh) * 2020-07-23 2023-05-30 江苏奥赛康药业有限公司 作为TGF-βR1抑制剂的吡啶氧基连吡唑类化合物的盐型、晶型以及其药物组合物

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1397364E (pt) 2001-05-24 2007-10-22 Lilly Co Eli Novos derivados de pirrole como agentes farmacêuticos
TW201329067A (zh) * 2011-12-08 2013-07-16 Amgen Inc 作為ｇｋａ活化劑之脲化合物
CA2951971A1 (en) * 2014-06-17 2015-12-23 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Pyridino[1,2-a]pyrimidone analogue used as pi3k inhibitor
TWI582083B (zh) * 2014-10-07 2017-05-11 美國禮來大藥廠 胺基吡啶基氧基吡唑化合物
CA3050346C (en) * 2017-01-22 2020-07-14 Fujian Cosunter Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridine derivative as ask1 inhibitor and preparation method and use thereof
CN113993859B (zh) * 2019-06-25 2024-07-02 益方生物科技(上海)股份有限公司 杂环化合物、其制备方法及其使用方法

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