KR20200075867A - 단백 분해 효소의 쌍두형 저해제 - Google Patents

단백 분해 효소의 쌍두형 저해제 Download PDF

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겐이치 고모리
유스케 시라이시
사토시 우메자키
나오야 기노시타
고지 이토
도모코 간다
겐지 요네다
야스노리 도쿠나가
도미오 기무라
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우베 고산 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 안전성이 높고, 또한 엔테로펩티다아제 저해 및/또는 트립신 저해가 관여하는 다양한 질환의 예방, 완화 및/또는 치료에 유용한 화합물, 상기 화합물을 포함하는 의약 조성물, 및 상기 화합물의 제조 방법 등을 제공한다. 구체적으로는, 본 발명은, 하기 일반식 (I):
Figure pct00487

[식 중, A1 및 A2는 각각 독립적으로, 엔테로펩티다아제 저해 활성 및 트립신 저해 활성에서 선택되는 적어도 하나의 활성을 갖는 저해제 잔기이고; Z는 A1과 A2를 연결하는 스페이서이다]로 표시되는 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.

Description

단백 분해 효소의 쌍두형 저해제
본 발명은, 의약품으로서 유용한 단백 분해 효소저해 활성을 갖는 쌍두형의 (double-headed) 신규 화합물 및 그것을 함유하는 의약 조성물, 특히 엔테로펩티다아제 저해 및/또는 트립신 저해에 의해 증상이 개선되는 질환의 예방, 완화 및/또는 치료를 위한, 신규 화합물 및 그것을 함유하는 의약 조성물, 그리고 그의 제조 방법에 관한 것이다.
식사 유래의 단백질은 소화 효소에 의해 분해되고, 최종적으로 아미노산 혹은 펩티드가 되어 체내로 흡수된다. 그 주요한 단백 분해 효소는 트립신이다. 엔테로펩티다아제는 십이지장 점막 세포로부터 분비되고, 식사에 의해 췌장으로부터 분비되는 트립시노겐을 트립신으로 변환하는 세린 프로테아제이다. 또한 트립신은 키모트립시노겐, 프로카르복시펩티다아제, 프로엘라스타아제 및 프로코리파아제 등의 프로테아제 전구체에 작용해서 다양한 효소를 활성화하는 것도 알려져 있다. 따라서, 엔테로펩티다아제 및/또는 트립신을 저해하는 화합물은, 단백질의 분해와 흡수를 억제하는 작용이나 지질의 흡수를 억제하는 작용, 및 당질의 소화 능력을 저하시키는 작용을 갖는 것이 기대되며, 비만증 치료약이나 항당뇨병약으로서 유용할 것으로 생각된다.
특허문헌 1에는, 엔테로펩티다아제 및 트립신을 모두 저해하는 화합물이 항비만 작용을 나타내는 기재가 있다. 특허문헌 2에는, 엔테로펩티다아제, 트립신, 플라스민 및 카리크레인 등의 저해 활성을 갖는 화합물이 항비만 작용을 갖는 것이 보고되어 있다. 특허문헌 3에는, 엔테로펩티다아제 저해약의 투여에 의해 항비만 작용 및 2형 당뇨병을 개선하는 작용을 갖는 것이 보고되어 있다. 트립신 저해 활성을 갖고, 췌염 및 역류성 식도염의 예방, 완화 및/또는 치료에 유용한 화합물로서는, 특허문헌 4에 하기 식의 메실산 카모스타트가 개시되어 있고, 임상에 있어서 만성 췌염 및 역류성 식도염의 치료에 사용되고 있다.
Figure pct00001
트립신 저해 활성을 갖고, 신장 질환이나 트립신이 관여하는 질환의 예방, 완화 및/또는 치료에 유용한 화합물로서는, 특허문헌 5 및 6에 구아니디노벤조산 화합물이 개시되어 있지만, 본 발명의 쌍두형 화합물의 개시는 없다. 엔테로펩티다아제 저해 활성을 갖고, 비만이나 이상 지방 대사에 관련된 질환의 예방, 완화 및/또는 치료에 유용한 화합물로서는, 특허문헌 2에 붕소 펩티드가 개시되어 있지만, 본 발명의 쌍두형 화합물의 개시는 없다. 세린 프로테아제 저해 활성, 특히 엔테로펩티다아제 및 트립신 저해 활성을 갖고, 비만증이나 당뇨병증 등의 예방, 완화 및/또는 치료에 유용한 화합물로서는, 특허문헌 7 내지 9에 헤테로아릴카르복실산 에스테르 유도체가 개시되어 있지만, 본 발명의 쌍두형 화합물의 개시는 없다. 엔테로펩티다아제 저해 활성을 갖고, 비만증이나 당뇨병증 등의 예방, 완화 및/또는 치료에 유용한 화합물로서는, 특허문헌 3 및 10 내지 12에 복소환 화합물이 개시되어 있지만, 본 발명의 쌍두형 화합물의 개시는 없다.
국제공개 제2006/050999호 공보 국제공개 제2009/071601호 공보 국제공개 제2015/122187호 공보 일본특허공개 소52-089640호 공보 국제공개 제2013/039187호 공보 국제공개 제2014/142219호 공보 국제공개 제2011/071048호 공보 국제공개 제2012/169579호 공보 국제공개 제2013/187533호 공보 국제공개 제2015/122188호 공보 국제공개 제2016/104630호 공보 국제공개 제2016/158788호 공보
본 발명은 엔테로펩티다아제 저해 및/또는 트립신 저해에 의해 증상이 개선되는 질환의 예방, 완화 및/또는 치료에 유용한 쌍두형의 신규 화합물 및 그것을 함유하는 의약 조성물, 그리고 그의 제조 방법을 제공한다.
본 발명자들은, 엔테로펩티다아제 저해 활성 및/또는 트립신 저해 활성을 갖고, 또한 경구 투여 후의 혈중으로의 폭로량이 매우 낮은 화합물에 대해서 예의 연구를 거듭한 결과, 엔테로펩티다아제 저해 활성 및 트립신 저해 활성에서 선택되는 적어도 하나의 활성을 갖는 2개의 저해제 분자를, 단결합 또는 적절한 스페이서로 연결한 쌍두형의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염이, 우수한 엔테로펩티다아제 저해 활성 및/또는 트립신 저해 활성을 갖고, 경구 투여 후에 장관 내에서 엔테로펩티다아제 및/또는 트립신을 강하게 저해하고, 또한 혈중으로의 폭로량이 매우 낮고, 엔테로펩티다아제 저해 및/또는 트립신 저해에 의해 증상이 개선되는 질환의 예방, 완화 및/또는 치료, 특히 비만증의 예방, 완화 및/또는 치료에 유용한 것을 발견하고, 본 발명을 완성시켰다.
본 발명은, 이하의 [1] 내지 [29]를 제공한다.
[1]
하기 일반식 (I):
Figure pct00002
[식 중,
A1 및 A2는 각각 독립적으로, 엔테로펩티다아제 저해 활성 및 트립신 저해 활성에서 선택되는 적어도 하나의 활성을 갖는 저해제 잔기이고;
Z는 A1과 A2를 연결하는 스페이서이다]
로 표시되는 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
[2]
A1 및 A2가 각각 독립적으로, 이하의 저해제 분자군:
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
에서 선택되는 저해제 분자, 또는 하기 일반식 (II)
Figure pct00007
[식 중,
환 B 및 환 C는 각각 독립적으로, 아릴기, 또는 헤테로아릴기이고;
각 R1은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COO-(C1-C4알킬기)이고;
W는 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
X는 -C(=O)-, -O-C(=O)-, 또는 -NG-SO2-이고;
G는 수소 원자, C1-C4알킬기, 또는 -COOR2이고;
R2는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
Y는 -NG2G4, -NG2-L1-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NH2, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-C(=O)-NG3-L2-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-C(=O)-NH2, -NG2-L3-OH, 또는 -NG2-(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-COOH이고;
q는 1 내지 6의 정수이고;
G2 및 G3은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
G4는 수소 원자, C1-C4알킬기, 또는 C1-C4알콕시-C1-C4알킬기이고;
R3은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, 히드록시기 및 카르복시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C7-C12아르알킬기로 치환된 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
L3은 페닐렌 부분이 1 내지 3개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬렌-페닐렌기이고;
R4는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 아릴기 및 트리메틸실릴기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, 카르복시기, 또는 -C(=O)-NG2G4이고;
s 및 t는 각각 독립적으로, 1 내지 4의 정수이고;
복수의 R5 및/또는 복수의 R6은, 각각 동일하거나 상이해도 되고;
또는, R5 중 어느 하나 및 R6 중 어느 하나는 서로 결합하여, C1-C4알킬렌옥시기를 형성해도 된다]
로 표시되는 저해제 분자로부터 어느 하나의 수소 원자 또는 히드록시기를 제외한 저해제 잔기를 나타내고;
Z가 단결합, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 또는 C2-C30알킬렌기(단, 해당 알킬렌기의 쇄 중 1개 이상의 메틸렌기는, -C(=O)-, -NR7-, -O-, -SiR8R9-, -SOr-, 아릴렌 및 헤테로아릴렌으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기로 치환되어 있어도 되고, R7은 수소 원자, 또는 C1-C4알킬기이고, R8 및 R9는 각각 독립적으로, C1-C4알킬기이고, r은 0 내지 2의 정수이다)인
[1]에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
[3]
A1 및 A2가 각각 독립적으로, 일반식 (II)로 표시되는 저해제 분자로부터 어느 하나의 수소 원자 또는 히드록시기를 제외한 저해제 잔기를 나타내는
[2]에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
[4]
A1이
Figure pct00008
또는
Figure pct00009
로 표시되는 구조를 갖고:
A2가
Figure pct00010
또는
Figure pct00011
로 표시되는 구조를 갖고:
[식 중,
환 B1, 환 B2, 환 C1 및 환 C2는 각각 독립적으로, 아릴기이고;
각 R1은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COO-(C1-C4알킬기)이고;
W1 및 W2는 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
X1은 -C(=O)-, -O-C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X1'는 -NGZ-SO2-이고;
X2는 -C(=O)-, -C(=O)-O-, 또는 -SO2-NG12-이고;
X2'는 -SO2-NGZ-이고;
G11 및 G12는 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-C4알킬기, 또는 -COOR2이고;
GZ는 X1' 또는 X2'와 Z를 결합하는 단결합이고;
R2는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
Y1은 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-, -NG21-L3-O-, 또는 -NG21-G4'-이고;
Y1'는 -NG21H, -NG21-L11-COOH, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-COOH이고;
Y2는 -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -O-L3-NG22-, 또는 -G4'-NG22-이고;
Y2'는 HNG22-, HOOC-L12-NG22-, 또는 HOOC-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
G21, G31, G22 및 G32는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
G4'는 C1-C4알킬렌기, 또는 C1-C4알킬렌옥시-C1-C4알킬렌기이고;
R3은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
L11, L21, L12 및 L22는 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
L3은 페닐렌 부분이 1 내지 3개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬렌-페닐렌기이고;
R4는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 아릴기 및 트리메틸실릴기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4알킬기, 또는 C1-C4알콕시기이고;
s 및 t는 각각 독립적으로, 1 내지 4의 정수이고;
복수의 R5 및/또는 복수의 R6은, 각각 동일하거나 상이해도 되고;
또는, R5 중 어느 하나 및 R6 중 어느 하나는 서로 결합하여, C1-C4알킬렌옥시기를 형성해도 되고;
기호
Figure pct00012
는 Z와의 결합점을 나타낸다]
Z가 단결합, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 또는 C2-C30알킬렌기(단, 해당 알킬렌기의 쇄 중 1개 이상의 메틸렌기는, -C(=O)-, -NR7-, -O-, 아릴렌 및 헤테로아릴렌으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기로 치환되어 있어도 되고, R7은 수소 원자, 또는 C1-C4알킬기이다)인
[2] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
[5]
A1이
Figure pct00013
또는
Figure pct00014
로 표시되는 구조를 갖고:
A2가
Figure pct00015
또는
Figure pct00016
로 표시되는 구조를 갖고:
Z가 단결합, C6-C12아릴렌, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-(C6-C12아릴렌)-(CH2)m-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
[4]에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
[6]
A1이
Figure pct00017
또는
Figure pct00018
로 표시되는 구조를 갖고:
A2가
Figure pct00019
또는
Figure pct00020
로 표시되는 구조를 갖는 [4] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
[7]
A1이
Figure pct00021
로 표시되는 구조를 갖고:
A2가
Figure pct00022
로 표시되는 구조를 갖는 [4] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
[8]
하기 일반식 (III):
Figure pct00023
또는, 하기 일반식 (IV):
Figure pct00024
로 표시되는 [4] 내지 [7] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
[9]
각 R1이 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 tert-부톡시카르보닐기이고;
W1 및 W2가 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
X1이 -C(=O)-, -O-C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X1'가 -NGZ-SO2-이고;
X2가 -C(=O)-, -C(=O)-O-, 또는 -SO2-NG12-이고;
X2'가 -SO2-NGZ-이고;
G11 및 G12가 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-C4알킬기, 또는 -COOR2이고;
GZ가 X1' 또는 X2'와 Z를 결합하는 단결합이고;
R2가 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
Y1이 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-, -NG21-L3-O-, 또는 -NG21-G4'-이고;
Y1'가 -NG21H, -NG21-L11-COOH, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-COOH이고;
Y2가 -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -O-L3-NG22-, 또는 -G4'-NG22-이고;
Y2'가 HNG22-, HOOC-L12-NG22-, 또는 HOOC-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
G21, G31, G22 및 G32가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
G4'가 C1-C4알킬렌기, 또는 C1-C4알킬렌옥시-C1-C4알킬렌기이고;
R3이 각각 독립적으로, 수소 원자, 벤질기, 또는 tert-부틸기이고;
L11, L21, L12 및 L22가 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
L3이 페닐렌 부분이 1 내지 3개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬렌-페닐렌기이고;
R4가 각각 독립적으로, 수소 원자, 벤질기, 2-(트리메틸실릴)에틸기, 또는 tert-부틸기이고;
R5 및 R6이 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4알킬기, 또는 C1-C4알콕시기이고;
각 R5가 각각 동일하거나 상이해도 되고;
Z가 단결합, C6-C12아릴렌, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-(C6-C12아릴렌)-(CH2)m-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
[8]에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
[10]
각 R1이 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 tert-부톡시카르보닐기이고;
W1 및 W2가 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
X1이 -C(=O)-, -O-C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X1'가 -NGZ-SO2-이고;
X2가 -C(=O)-, -C(=O)-O-, 또는 -SO2-NG12-이고;
X2'가 -SO2-NGZ-이고;
G11 및 G12가 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-C4알킬기, 또는 -COOR2이고;
GZ가 X1' 또는 X2'와 Z를 결합하는 단결합이고;
R2가 1 내지 3개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
Y1이 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-, 또는 -NG21-L3-O-이고;
Y1'가 -NG21H, -NG21-L11-COOH, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-COOH이고;
Y2가 -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, 또는 -O-L3-NG22-이고;
Y2'가 HNG22-, HOOC-L12-NG22-, 또는 HOOC-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
G21, G31, G22 및 G32가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
R3이 각각 독립적으로, 수소 원자, 벤질기, 또는 tert-부틸기이고;
L11, L21, L12 및 L22가 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
L3이 페닐렌 부분이 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C2알킬렌-페닐렌기이고;
R4가 각각 독립적으로, 수소 원자, 벤질기, 2-(트리메틸실릴)에틸기, 또는 tert-부틸기이고;
R5 및 R6이 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4알킬기, 또는 C1-C4알콕시기이고;
각 R5가 각각 동일하거나 상이해도 되고;
Z가 단결합, 비페닐렌, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-비페닐렌-(CH2)m-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
[9]에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
[11]
각 R1이 각각 수소 원자이고;
W1 및 W2가 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
X1이 -C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X1'가 -NGZ-SO2-이고;
X2가 -C(=O)-, 또는 -SO2-NG12-이고;
X2'가 -SO2-NGZ-이고;
G11 및 G12가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COOR2이고;
GZ가 X1' 또는 X2'와 Z를 결합하는 단결합이고;
R2가 1개의 페닐기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
Y1이 -NG21-이고;
Y1'가 -NG21H이고;
Y2가 -NG22-이고;
Y2'가 HNG22-이고;
G21 및 G22가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 카르복시기로 치환된 C1-C3알킬기이고;
R5 및 R6이 각각 독립적으로, 수소 원자, 불소 원자, 메틸기, 또는 메톡시기이고;
각 R5가 각각 동일하거나 상이해도 되고;
Z가 단결합, [1,1'-비페닐]-3,3'-디일, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-([1,1'-비페닐]-3,3'-디일)-(CH2)m-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
[10]에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
[12]
하기 일반식 (V):
Figure pct00025
[식 중,
각 R1은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COO-(C1-C4알킬기)이고;
W1 및 W2는 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
X1은 -C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X2는 -C(=O)-, 또는 -SO2-NG12-이고;
G11 및 G12는 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-C4알킬기, 또는 -COOR2이고;
R2는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
Y1은 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-, -NG21-L3-O-, 또는 -NG21-G4'-이고;
Y2는 -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -O-L3-NG22-, 또는 -G4'-NG22-이고;
G21, G31, G22 및 G32는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
G4'는 C1-C4알킬렌기, 또는 C1-C4알킬렌옥시-C1-C4알킬렌기이고;
R3은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
L11, L21, L12 및 L22는 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
L3은 페닐렌 부분이 1 내지 3개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬렌-페닐렌기이고;
R4는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 아릴기 및 트리메틸실릴기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
각 R5는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4알킬기, 또는 C1-C4알콕시기이고;
Z는 단결합, C6-C12아릴렌, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-(C6-C12아릴렌)-(CH2)m-, 또는 -(CH2)n-이고;
m은 1 내지 6의 정수이고;
n은 2 내지 12의 정수이다]
로 표시되는 [4] 내지 [7] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
[13]
하기 일반식 (VI):
Figure pct00026
로 표시되는 [12]에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
[14]
각 R1이 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 tert-부톡시카르보닐기이고;
W1 및 W2가 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C2알킬렌기이고;
X1이 -C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X2가 -C(=O)-, 또는 -SO2-NG12-이고;
G11 및 G12가 각각 수소 원자이고;
Y1이 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-, -NG21-L3-O-, 또는 -NG21-G4'-이고;
Y2가 -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -O-L3-NG22-, 또는 -G4'-NG22-이고;
G21, G31, G22 및 G32가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬기이고;
G4'가 C1-C2알킬렌기, 또는 C1-C2알킬렌옥시-C1-C2알킬렌기이고;
R3이 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 tert-부틸기이고;
L11, L21, L12 및 L22가 각각 독립적으로, C1-C2알킬렌기이고;
L3이 페닐렌 부분이 1 내지 3개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬렌-페닐렌기이고;
R4가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 아릴기 및 트리메틸실릴기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
각 R5가 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4알킬기, 또는 C1-C4알콕시기이고;
Z가 단결합, 비페닐렌, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-비페닐렌-(CH2)m-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
[13]에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
[15]
각 R1이, 각각 수소 원자이고;
W1 및 W2가, 각각 단결합이고;
X1이 -C(=O)-이고;
X2가 -C(=O)-이고;
Y1이 -NG21-, -NG21-L3-O-, 또는 -NG21-G4'-이고;
Y2가 -NG22-, -O-L3-NG22-, 또는 -G4'-NG22-이고;
G21 및 G22가 각각 독립적으로, 1 내지 3개의 카르복시기로 치환된 C1-C3알킬기이고;
G4'가 C1-C2알킬렌기, 또는 C1-C2알킬렌옥시-C1-C2알킬렌기이고;
L3이, 페닐렌 부분이 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C2알킬렌-페닐렌기이고;
R4가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 아릴기 및 트리메틸실릴기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
각 R5가 각각 독립적으로, 수소 원자, 불소 원자, 메틸기, 또는 메톡시기이고;
Z가 단결합, [1,1'-비페닐]-3,3'-디일, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-([1,1'-비페닐]-3,3'-디일)-(CH2)m-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
[14]에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
[16]
A1이
Figure pct00027
로 표시되는 구조를 갖고:
A2가
Figure pct00028
로 표시되는 구조를 갖고:
[식 중,
각 R1은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COO-(C1-C4알킬기)이고;
W1 및 W2는 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
X1은 -C(=O)-, -O-C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X2는 -C(=O)-, -C(=O)-O-, 또는 -SO2-NG12-이고;
G11 및 G12는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COOR2이고;
R2는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
Y1은 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-이고;
Y2는 -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, 또는 -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
G21, G31, G22 및 G32는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
R3은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
L11, L21, L12 및 L22는 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
R4는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-C4알킬기, 또는 C1-C4알콕시기이거나, 또는 R5 및 R6은 서로 결합하여, C1-C4알킬렌옥시기를 형성해도 되고;
기호
Figure pct00029
는 Z와의 결합점을 나타낸다]
Z가 -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
[1] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
[17]
A1이
Figure pct00030
로 표시되는 구조를 갖고:
A2가
Figure pct00031
로 표시되는 구조를 갖는 [16]에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
[18]
하기 일반식 (VII):
Figure pct00032
[식 중,
각 R1은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COO-(C1-C4알킬기)이고;
W1 및 W2는 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
X1은 -O-C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X2는 -C(=O)-O-, 또는 -SO2-NG12-이고;
G11 및 G12는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COOR2이고;
R2는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
Y1은 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-이고;
Y2는 -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, 또는 -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
G21, G31, G22 및 G32는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
R3은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
L11, L21, L12 및 L22는 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
R4는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
Z는 -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, 또는 -(CH2)n-이고;
m은 1 내지 6의 정수이고;
n은 2 내지 12의 정수이다]
로 표시되는 [1] 및 [16] 내지 [17] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
[19]
각 R1이 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 tert-부톡시카르보닐기이고;
W1 및 W2가, 각각 C1-C4알킬렌기이고;
X1이 -O-C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X2가 -C(=O)-O-, 또는 -SO2-NG12-이고;
G11 및 G12가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COOR2이고;
R2가 1 내지 3개의 페닐기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
Y1이 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-이고;
Y2가 -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, 또는 -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
G21, G31, G22 및 G32가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
R3이 각각 독립적으로, 수소 원자, 벤질기, 또는 tert-부틸기이고;
L11, L21, L12 및 L22가 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
R4가 각각 독립적으로, 수소 원자, 벤질기, 또는 tert-부틸기이고;
Z가 -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
[18]에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
[20]
각 R1이 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 tert-부톡시카르보닐기이고;
W1 및 W2가, 각각 C1-C2알킬렌기이고;
X1이 -O-C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X2가 -C(=O)-O-, 또는 -SO2-NG12-이고;
G11 및 G12가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COOR2이고;
R2가 1개의 페닐기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
Y1이 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-이고;
Y2가 -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, 또는 -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
G21, G31, G22 및 G32가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬기이고;
R3이 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 tert-부틸기이고;
L11, L21, L12 및 L22가 각각 독립적으로, 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C2알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C2알킬렌기, C1-C2알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C2알킬렌기이고;
R4가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 tert-부틸기이고;
Z가 -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
[19]에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
[21]
각 R1이 각각 수소 원자이고;
W1 및 W2가 각각 C1-C2알킬렌기이고;
X1이 -NG11-SO2-이고;
X2가 -SO2-NG12-이고;
G11 및 G12가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COOR2이고;
R2가 1개의 페닐기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
Y1이 -NG21-이고;
Y2가 -NG22-이고;
G21 및 G22가 각각 독립적으로, 1개의 카르복시기로 치환된 페닐기 및 카르복시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-C3알킬기이고;
Z가 -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
[20]에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
[22]
하기 일반식 (VIII):
Figure pct00033
[식 중,
각 R1은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COO-(C1-C4알킬기)이고;
W1 및 W2는 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
X1은 -C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X2는 -C(=O)-, 또는 -SO2-NG12-이고;
G11 및 G12는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COOR2이고;
R2는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
Y1은 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-이고;
Y2는 -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, 또는 -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
G21, G31, G22 및 G32는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
R3은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
L11, L21, L12 및 L22는 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
R4는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
Z는 -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, 또는 -(CH2)n-이고;
m은 1 내지 6의 정수이고;
n은 2 내지 12의 정수이다]
로 표시되는 [1] 및 [16] 내지 [17] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
[23]
각 R1이 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 tert-부톡시카르보닐기이고;
W1 및 W2가 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C2알킬렌기이고;
X1이 -C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X2가 -C(=O)-, 또는 -SO2-NG12-이고;
G11 및 G12가 각각 수소 원자이고;
Y1이 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-이고;
Y2는 -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, 또는 -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
G21, G31, G22 및 G32가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬기이고;
R3이 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 tert-부틸기이고;
L11, L21, L12 및 L22가 각각 독립적으로, C1-C2알킬렌기이고;
Z가 -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
[22]에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
[24]
각 R1이 각각 수소 원자이고;
W1 및 W2가 각각 단결합이고;
X1이 -C(=O)-이고;
X2가 -C(=O)-이고;
Y1이 -NG21-이고;
Y2가 -NG22-이고;
G21 및 G22가 각각 독립적으로, 1 내지 3개의 카르복시기로 치환된 C1-C3알킬기이고;
Z가 -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-이고;
m이 1 내지 6의 정수인
[23]에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
[25]
(2S,2'S)-2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))이숙신산;
(2S,13S)-3,12-비스(N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산;
(2S,16S)-3,15-비스(N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9,12-트리옥사-3,15-디아자헵타데칸-1,2,16,17-테트라카르복실산;
(2S,19S)-3,18-비스(N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9,12,15-테트라옥사-3,18-디아자이코산-1,2,19,20-테트라카르복실산;
(2S,22S)-3,21-비스(N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9,12,15,18-펜타옥사-3,21-디아자트리코산-1,2,22,23-테트라카르복실산;
(2S,25S)-3,24-비스(N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9,12,15,18,21-헥사옥사-3,24-디아자헥사코산-1,2,25,26-테트라카르복실산;
(2S,2'S)-2,2'-(프로판-1,3-디일비스((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))이숙신산;
(2S,2'S)-2,2'-(부탄-1,4-디일비스((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))이숙신산;
(2S,2'S)-2,2'-(펜탄-1,5-디일비스((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))이숙신산:
3,18-비스(((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)-6,9,12,15-테트라옥사-3,18-디아자이코산-1,2,19,20-테트라카르복실산;
2,2'-(1,20-비스(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)페닐)-3,18-디옥소-2,19-디옥사-4,17-디아자이코산-4,17-디일)이숙신산;
(3S,6S,25S,28S)-6,25-비스(카르복시메틸)-3,28-비스((((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)-4,7,24,27-테트라옥소-11,14,17,20-테트라옥사-5,8,23,26-테트라아자트리아콘탄-1,30-이산;
(3S,6S,23S,26S)-6,23-비스(카르복시메틸)-3,26-비스((((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)-4,7,22,25-테트라옥소-5,8,21,24-테트라아자옥타코산-1,28-이산;
(3S,22S)-3,22-비스(2-((3-카르복시벤질)(((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)아세트아미도)-4,21-디옥소-8,11,14,17-테트라옥사-5,20-디아자테트라코산-1,24-이산;
(4S,7S,26S,29S)-4,7,26,29-테트라키스(카르복시메틸)-3,30-비스(((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)-5,8,25,28-테트라옥소-12,15,18,21-테트라옥사-3,6,9,24,27,30-헥사아자도트리아콘탄-1,32-이산;
(3S,22S)-3,22-비스((3-카르복시벤질)(((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)-4,21-디옥소-8,11,14,17-테트라옥사-5,20-디아자테트라코산-1,24-이산;
(2S,2'S)-2,2'-((((5,8,11,14-테트라옥사-2,17-디아자옥타데칸-1,18-디오일)비스(3,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스((((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아잔디일))이숙신산;
(2S,2'S)-2,2'-((((5,8,11,14-테트라옥사-2,17-디아자옥타데칸-1,18-디오일)비스(3,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))이숙신산;
3,12-비스(10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산;
(2S,13S)-3,12-비스(10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산;
(2R,13R)-3,12-비스(10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산;
(2S,13S)-3,12-비스(N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)-N-메틸술파모일)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산;
3,3'-(((에탄-1,2-디일비스(옥시))비스(에탄-2,1-디일))비스((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))디펜탄이산;
(2S,2'S)-2,2'-((1,12-비스(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)페닐)-5,8-디옥사-2,11-디아자도데칸디술포닐)비스(아잔디일))이숙신산;
(2S,13S)-3,12-비스(N-(3-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산;
(2S,2'S)-2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스((10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)아잔디일))이숙신산;
(2S,16S)-3,15-비스(10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9,12-트리옥사-3,15-디아자헵타데칸-1,2,16,17-테트라카르복실산;
(2S,2'S)-2,2'-(([1,1'-비페닐]-3,3'-디일비스(메틸렌))비스((10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)아잔디일))이숙신산;
(2S,2'S)-2,2'-(((((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(3-카르복시-5,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스((10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)아잔디일))이숙신산;
및
(2S,2'S)-2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스((3-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤조일)아잔디일))이숙신산
으로 이루어지는 군에서 선택되는 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
[26]
(2S,2'S)-2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))이숙신산;
(2S,13S)-3,12-비스(N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산;
(2S,2'S)-2,2'-(부탄-1,4-디일비스((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))이숙신산;
(2S,13S)-3,12-비스(10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산;
(2S,2'S)-2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스((10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)아잔디일))이숙신산;
(2S,16S)-3,15-비스(10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9,12-트리옥사-3,15-디아자헵타데칸-1,2,16,17-테트라카르복실산;
(2S,2'S)-2,2'-(([1,1'-비페닐]-3,3'-디일비스(메틸렌))비스((10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)아잔디일))이숙신산;
및
(2S,2'S)-2,2'-(((((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(3-카르복시-5,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스((10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)아잔디일))이숙신산
으로 이루어지는 군에서 선택되는 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
[27]
분자량이 1000 이상인, [1] 내지 [26] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
[28]
[1] 내지 [27] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물.
[29]
비만증을 예방, 완화 및/또는 치료하기 위한, [28]에 기재된 의약 조성물.
본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염은, 우수한 엔테로펩티다아제 저해 활성 및/또는 우수한 트립신 저해 활성을 갖고, 경구 투여 후에 장관 내에서 엔테로펩티다아제 및/또는 트립신을 강하게 저해하고, 또한 혈중으로의 폭로량이 매우 낮다고 하는 약물 동태 특성을 갖고 있다. 따라서, 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염은, 엔테로펩티다아제 저해 및/또는 트립신 저해에 의해 증상이 개선되는 다양한 질환, 예를 들어 비만증 등의 예방제, 완화제 및/또는 치료제로서 유용하다. 또한, 본 발명 화합물은, 혈중으로의 폭로에 의한 부작용이 저감된 안전성이 높은 의약으로서도 유용하다.
본 발명의 실시 형태에 대해서, 이하에 설명한다. 부언하면, 본 명세서 중, 「일반식 (I)로 표시되는 화합물」 등을 편의상, 각각 「화합물 (I)」 등이라고도 한다. 이하에 정의 또는 예시되는 각종 치환기는, 임의로 선택해서 조합할 수 있다. 또한, 이하에 정의되는 각 실시 형태를 임의로 선택해서 조합한 실시 형태도 본 발명에 포함된다.
본 명세서에 있어서 사용하는 각 용어의 정의는 이하와 같다.
본 명세서에 기재된 「저해제」, 「저해제 분자」 및 「저해제 잔기」의 「저해제」는, 엔테로펩티다아제 저해 활성 및 트립신 저해 활성에서 선택되는 적어도 하나의 활성을 갖는 화합물을 의미한다.
본 명세서에 기재된 「할로겐 원자」란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자를 의미한다. 할로겐 원자로서는, 불소 원자 및 염소 원자가 바람직하다.
본 명세서에 기재된 「C1-C4알킬기」란, 탄소수 1 내지 4의 직쇄상, 또는 분지상의 포화 탄화수소기를 의미한다. C1-C4알킬기로서는, 예를 들어 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 및 tert-부틸기 등을 들 수 있다. 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기 및 tert-부틸기가 바람직하다.
또한, 본 명세서에 기재된 「C1-C6알킬기」란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄상, 또는 분지상의 포화 탄화수소기를 의미한다. C1-C6알킬기로서는, 상기 「C1-C4알킬기」에 포함되는 기에 더하여, 예를 들어 n-펜틸기, 이소펜틸기, n-헥실기 및 이소헥실기 등을 들 수 있다. 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기 및 n-헥실기가 바람직하다.
「C1-C4알킬기」 및 「C1-C6알킬기」의 더욱 바람직한 형태로서는, 예를 들어 C1-C3알킬기(즉 메틸기, 에틸기, n-프로필기 및 이소프로필기, 바람직하게는 메틸기, 에틸기 및 n-프로필기), 그리고 C1-C2알킬기(즉 메틸기 및 에틸기, 바람직하게는 메틸기) 등을 들 수 있다.
본 명세서에 기재된 「C1-C4알킬렌기」란, 상기 「C1-C4알킬기」의 임의의 수소 원자 1개를 제거한 2가기를 의미한다. C1-C4알킬렌기로서는, 예를 들어 메틸렌기, 에틸렌기, 메틸메틸렌기, 트리메틸렌기, 에틸메틸렌기, 디메틸메틸렌기 및 테트라메틸렌기 등을 들 수 있다. 메틸렌기, 에틸렌기, 메틸메틸렌기, 트리메틸렌기 및 테트라메틸렌기가 바람직하다.
본 명세서에 기재된 「C1-C6알킬렌기」란, 상기 「C1-C6알킬기」의 임의의 수소 원자 1개를 제거한 2가기를 의미한다. C1-C6알킬렌기로서는, 상기 「C1-C4알킬렌기」에 포함되는 기에 더하여, 예를 들어 펜타메틸렌기 및 헥사메틸렌기 등을 들 수 있다. 메틸렌기, 에틸렌기, 메틸메틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기 및 헥사메틸렌기가 바람직하다.
「C1-C4알킬렌기」 및 「C1-C6알킬렌기」의 더욱 바람직한 형태로서는, C1-C2알킬렌기(즉 메틸렌기 및 에틸렌기, 바람직하게는 메틸렌기) 등을 들 수 있다.
본 명세서에 기재된 「C2-C30알킬렌기(단, 해당 알킬렌기의 쇄 중 1개 이상의 메틸렌기는, -C(=O)-, -NR7-, -O-, -SiR8R9-, -SOr-, 아릴렌 및 헤테로아릴렌으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기로 치환되어 있어도 되고, R7은 수소 원자, 또는 C1-C4알킬기이고, R8 및 R9은 각각 독립적으로, C1-C4알킬기이고, r은 0 내지 2의 정수이다)」란, 탄소수 2 내지 30의 직쇄상, 또는 분지상의 포화 탄화수소기의 임의의 수소 원자 1개를 제거한 2가기에 있어서, 쇄 중 1개 이상의 메틸렌기가 -C(=O)-, -NR7-, -O-, -SiR8R9-, -SOr-, 아릴렌, 및 헤테로아릴렌으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 기를 의미하고, 예를 들어 -(CH2-CH2-C(=O))M-CH2-CH2-(M은 1 내지 9의 정수이다), -(CH2-CH2-NR7)M-CH2-CH2-(M은 1 내지 9의 정수이다), -(CH2-CH2-O)M-CH2-CH2-(M은 1 내지 9의 정수이다), -(CH2-CH2-SiR8R9)M-CH2-CH2-(M은 1 내지 9의 정수이다), -(CH2-CH2-SOr)M-CH2-CH2-(M은 1 내지 9의 정수이다), -(CH2-CH2-아릴렌)M-CH2-CH2-(M은 1 내지 9의 정수이다), -(CH2-CH2-헤테로아릴렌)M-CH2-CH2-(M은 1 내지 9의 정수이다), -(CH2)N-(N은 2 내지 30의 정수이다) 등을 들 수 있다. -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-(m은 1 내지 6의 정수이다), -(CH2-O-CH2)m-(m은 1 내지 6의 정수이다), -(CH2)m-(C6-C12아릴렌)-(CH2)m-(m은 1 내지 6의 정수이다) 및 -(CH2)n-(n은 2 내지 12의 정수이다)이 바람직하다. -(CH2)m-(C6-C12아릴렌)-(CH2)m-(m은 1 내지 6의 정수이다)은, 바람직하게는 -(CH2)m-비페닐렌-(CH2)m-(m은 1 내지 6의 정수이다), 보다 바람직하게는 -(CH2)m-([1,1'-비페닐]-3,3'-디일)-(CH2)m-(m은 1 내지 6의 정수이다)이다.
본 명세서에 기재된 「페닐렌기」란, 페닐기의 임의의 수소 원자 1개를 제거한 2가기를 의미한다. 페닐렌기로서는, o-페닐렌기, m-페닐렌기 및 p-페닐렌기를 들 수 있다. 본 명세서에 기재된 「비페닐렌기」란, 2개의 페닐렌기가 단결합으로 연결된 2가기를 의미한다. 비페닐렌기로서는, 예를 들어 [1,1'-비페닐]-2,2'-디일기, [1,1'-비페닐]-3,3'-디일기 및 [1,1'-비페닐]-4,4'-디일기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 [1,1'-비페닐]-3,3'-디일기이다.
본 명세서에 기재된 「아릴기」란, 환 구성 탄소수 6 내지 12(C6 내지 C12), 예를 들어 C6 내지 C11의 단환식 또는 이환식의 방향족 탄화수소기를 의미한다. 예를 들어, 페닐기 등의 단환식의 아릴기; 나프틸기, 테트라히드로나프틸기, 인데닐기 및 인다닐기 등의 일부 포화되어 있어도 되는 환 구성 탄소수 9 내지 12(C9 내지 C12)의, 예를 들어 C9 내지 C11의 이환식의 아릴기를 들 수 있다. 아릴기로서는, 페닐기 및 나프틸기가 바람직하고, 페닐기가 보다 바람직하다.
본 명세서에 기재된 「아릴렌기」또는 「C6-C12아릴렌기」란, 상기 「아릴기」의 임의의 수소 원자 1개를 제거한 2가기를 의미한다.
본 명세서 기재된 「헤테로아릴기」란, 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 포함하는 5 내지 11원의 단환식 또는 이환식의 방향족 복소환기를 의미하고, 예를 들어, 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 트리아지닐기 등의 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 포함하는 5 내지 6원의 단환식의 헤테로아릴기; 인돌릴기, 인돌리닐기, 이소인돌리닐기, 인다졸릴기, 테트라히드로인다졸릴기, 벤조푸라닐기, 디히드로벤조푸라닐기, 디히드로이소벤조푸라닐기, 벤조티오페닐기, 디히드로벤조티오페닐기, 디히드로이소벤조티오페닐기, 벤조옥사졸릴기, 디히드로벤조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 디히드로벤조티아졸릴기, 퀴놀릴기, 테트라히드로퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 테트라히드로이소퀴놀릴기, 나프티리디닐기, 테트라히드로나프티리디닐기, 퀴녹살리닐기, 테트라히드로퀴녹살리닐기, 퀴나졸리닐기 등의 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 포함하는 8 내지 11원의 이환식의 헤테로아릴기를 들 수 있다. 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 및 트리아지닐기가 바람직하고, 피롤릴기, 푸릴기, 및 티에닐기가 보다 바람직하다.
본 명세서에 기재된 「헤테로아릴렌기」란, 상기 「헤테로아릴기」의 임의의 수소 원자 1개를 제거한 2가기를 의미한다.
본 명세서에 기재된 「C1-C4알콕시기」란, 상기 C1-C4알킬기가 옥시기와 결합한 1가 기를 의미한다. C1-C4알콕시기로서는, 예를 들어 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기 및 tert-부톡시기 등을 들 수 있다. 메톡시기, 에톡시기 및 n-프로폭시기가 바람직하다.
본 명세서에 기재된 「C1-C4알콕시-C1-C4알킬기」란, 상기 C1-C4알킬기가 C1-C4알콕시기로 치환된 기를 의미한다. C1-C4알콕시-C1-C4알킬기로서는, 예를 들어 메톡시메틸기, 메톡시에틸기, 에톡시메틸기, 에톡시에틸기, n-프로폭시메틸기, 이소프로폭시메틸기, n-부톡시메틸기, 이소부톡시메틸기, sec-부톡시메틸기 및 tert-부톡시메틸기 등을 들 수 있다. 메톡시메틸기, 메톡시에틸기, 에톡시메틸기 및 에톡시에틸기가 바람직하다.
본 명세서에 기재된 「C1-C4알킬렌옥시기」란, 상기 C1-C4알킬렌기가 옥시기와 결합한 2가기를 의미한다. C1-C4알킬렌옥시기로서는, 예를 들어 메틸렌옥시기, 에틸렌옥시기, 메틸메틸렌옥시기, 트리메틸렌옥시기, 에틸메틸렌옥시기, 디메틸메틸렌옥시기 및 테트라메틸렌옥시기 등을 들 수 있다. 에틸렌옥시기, 트리메틸렌옥시기 및 테트라메틸렌옥시기가 바람직하다.
본 명세서에 기재된 「C7-C12아르알킬기」란, 상기 C1-C6알킬기가 상기 아릴기로 치환된 기를 의미한다. C7-C12아르알킬기로서는, 예를 들어 벤질기 및 페네틸기 등을 들 수 있다. 벤질기가 바람직하다.
본 명세서에 기재된 「어느 하나의 수소 원자 또는 히드록시기를 제외한 기」에 있어서의 「어느 하나의 수소 원자」는, 탄소 원자, 질소 원자, 또는 산소 원자에 결합한 어느 하나의 수소 원자를 의미한다.
본 명세서에 기재된 「어느 하나의 수소 원자 또는 히드록시기를 제외한 기」에 있어서의 「어느 하나의 히드록시기」는, 히드록시기여도 되고, 또는 카르복시기에 존재하는 히드록시기여도 된다.
본 명세서에 기재된 「실온」이란 1 내지 30℃, 바람직하게는 10 내지 30℃의 범위의 온도를 의미한다.
화합물 (I)
본 발명의 일 실시 형태는, 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염이다.
Figure pct00034
일반식 (I)에 있어서,
A1 및 A2는 각각 독립적으로, 엔테로펩티다아제 저해 활성 및 트립신 저해 활성에서 선택되는 적어도 하나의 활성을 갖는 저해제 잔기이고;
Z는 A1과 A2를 연결하는 스페이서이고, 단결합도 포함된다.
여기서, 「저해제 잔기」란 엔테로펩티다아제 저해 활성 및 트립신 저해 활성에서 선택되는 적어도 하나의 활성을 갖는 저해제 분자로부터 수소 원자 또는 히드록시기를 제외한 저해제 잔기를 의미한다. 그러한 저해제로서는, 한정되는 것은 아니지만, 특허문헌 1 내지 12에 기재된 화합물 및 본 명세서에서 합성하고 있는 화합물 등을 들 수 있다.
또한, 「스페이서」란 2개의 잔기를 결합하는 구조를 의미하고, 예를 들어 링커 등도 포함한다.
화합물 (I)에 있어서, A1과 A2는 동일한 구조를 갖고 있어도 되고, 또한 다른 구조를 갖고 있어도 된다.
본 발명의 일 실시 형태에서는,
A1 및 A2는 각각 독립적으로, 이하의 저해제 분자군:
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
에서 선택되는 저해제 분자, 또는 하기 일반식 (II)
Figure pct00039
[식 중,
환 B 및 환 C는 각각 독립적으로, 아릴기, 또는 헤테로아릴기이고;
각 R1은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COO-(C1-C4알킬기)이고;
W는 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
X는 -C(=O)-, -O-C(=O)-, 또는 -NG-SO2-이고;
G는 수소 원자, C1-C4알킬기, 또는 -COOR2이고;
R2는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
Y는 -NG2G4, -NG2-L1-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NH2, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-C(=O)-NG3-L2-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-C(=O)-NH2, -NG2-L3-OH, 또는 -NG2-(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-COOH이고;
q는 1 내지 6의 정수이고;
G2 및 G3은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
G4는 수소 원자, C1-C4알킬기, 또는 C1-C4알콕시-C1-C4알킬기이고;
R3은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, 히드록시기 및 카르복시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C7-C12아르알킬기로 치환된 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
L3은 페닐렌 부분이 1 내지 3개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬렌-페닐렌기이고;
R4는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 아릴기 및 트리메틸실릴기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, 카르복시기, 또는 -C(=O)-NG2G4이고;
s 및 t는 각각 독립적으로, 1 내지 4의 정수이고;
복수의 R5 및/또는 복수의 R6은, 각각 동일하거나 상이해도 되고;
또는 R5 중 어느 하나 및 R6 중 어느 하나는 서로 결합하여, C1-C4알킬렌옥시기를 형성해도 된다]
로 표시되는 저해제 분자로부터 어느 하나의 수소 원자 또는 히드록시기를 제외한 저해제 잔기를 나타내고;
Z는 단결합, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 또는 C2-C30알킬렌기(단, 해당 알킬렌기의 쇄 중 1개 이상의 메틸렌기는, -C(=O)-, -NR7-, -O-, -SiR8R9-, -SOr-, 아릴렌 및 헤테로아릴렌으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기로 치환되어 있어도 되고, R7은 수소 원자, 또는 C1-C4알킬기이고, R8 및 R9는 각각 독립적으로, C1-C4알킬기이고, r은 0 내지 2의 정수이다)이다.
본 발명의 일 실시 형태에서는, A1 및 A2는 각각 독립적으로, 일반식 (II)로 표시되는 저해제 분자로부터 어느 하나의 수소 원자 또는 히드록시기를 제외한 저해제 잔기를 나타낸다.
본 발명의 일 실시 형태에서는,
A1은
Figure pct00040
또는
Figure pct00041
로 표시되는 구조를 갖고:
A2는
Figure pct00042
또는
Figure pct00043
로 표시되는 구조를 갖고:
[식 중,
환 B1, 환 B2, 환 C1 및 환 C2는 각각 독립적으로, 아릴기이고;
각 R1은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COO-(C1-C4알킬기)이고;
W1 및 W2는 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
X1은 -C(=O)-, -O-C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X1'는 -NGZ-SO2-이고;
X2는 -C(=O)-, -C(=O)-O-, 또는 -SO2-NG12-이고;
X2'는 -SO2-NGZ-이고;
G11 및 G12는 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-C4알킬기, 또는 -COOR2이고;
GZ는 X1' 또는 X2'와 Z를 결합하는 단결합이고;
R2는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
Y1은 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-, -NG21-L3-O-, 또는 -NG21-G4'-이고;
Y1'는 -NG21H, -NG21-L11-COOH, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-COOH이고;
Y2는 -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -O-L3-NG22-, 또는 -G4'-NG22-이고;
Y2'는 HNG22-, HOOC-L12-NG22-, 또는 HOOC-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
G21, G31, G22 및 G32는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
G4'는 C1-C4알킬렌기, 또는 C1-C4알킬렌옥시-C1-C4알킬렌기이고;
R3은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
L11, L21, L12 및 L22는 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
L3은 페닐렌 부분이 1 내지 3개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬렌-페닐렌기이고;
R4는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 아릴기 및 트리메틸실릴기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4알킬기, 또는 C1-C4알콕시기이고;
s 및 t는 각각 독립적으로, 1 내지 4의 정수이고;
복수의 R5 및/또는 복수의 R6은, 각각 동일하거나 상이해도 되고;
또는, R5 중 어느 하나 및 R6 중 어느 하나는 서로 결합하여, C1-C4알킬렌옥시기를 형성해도 되고;
기호
Figure pct00044
는 Z와의 결합점을 나타낸다]
Z는 단결합, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 또는 C2-C30알킬렌기(단, 해당 알킬렌기의 쇄 중 1개 이상의 메틸렌기는, -C(=O)-, -NR7-, -O-, 아릴렌 및 헤테로아릴렌으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기로 치환되어 있어도 되고, R7은 수소 원자, 또는 C1-C4알킬기이다)이다.
화합물 (I)의 각 치환기의 실시 형태는 이하와 같다.
일 실시 형태에서는, 환 B 및 환 C에 있어서의 아릴기는 각각 독립적으로, C6 내지 C12아릴기이고, 바람직하게는 페닐기 또는 나프틸기이고, 보다 바람직하게는 페닐기이다.
일 실시 형태에서는, 환 B 및 환 C에 있어서의 헤테로아릴기는 각각 독립적으로, 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 포함하는 5 내지 11원의 단환식 또는 이환식의 방향족 복소환기이고, 바람직하게는 피롤릴기, 푸릴기 및 티에닐기이고, 보다 바람직하게는 티에닐기이다.
일 실시 형태에서는, 환 B 및 환 C는 각각 독립적으로, 아릴기이고, 바람직하게는 모두 페닐기이다.
일 실시 형태에서는, 환 B 및 환 C는 각각 독립적으로, 페닐기, 나프틸기, 또는 티에닐기이고, 바람직하게는 환 B 및 환 C는, 모두 페닐기이다.
일 실시 형태에서는, 환 B1, 환 B2, 환 C1 및 환 C2는 각각 독립적으로, 페닐기 또는 나프틸기이고, 바람직하게는 환 B1, 환 B2, 환 C1 및 환 C2는 모두 페닐기이다.
일 실시 형태에서는, R1에 있어서의 「-COO-(C1-C4알킬기)」의 C1-C4알킬기는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 또는 tert-부틸기이다.
일 실시 형태에서는, R1은 수소 원자 또는 tert-부톡시카르보닐기이고, 바람직하게는 수소 원자이다.
일 실시 형태에서는, W는 C1-C4알킬렌기, 예를 들어 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 또는 테트라메틸렌기이고, 바람직하게는 C1-C2알킬렌기, 예를 들어 메틸렌기이다. 다른 실시 형태에서는, W는 단결합, 또는 C1-C2알킬렌기이고, 바람직하게는 단결합 또는 메틸렌기이다.
일 실시 형태에서는, W1은 C1-C4알킬렌기, 예를 들어 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 또는 테트라메틸렌기이고, 바람직하게는 C1-C2알킬렌기, 예를 들어 메틸렌기이다. 다른 실시 형태에서는, W1은 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고, 바람직하게는 단결합, 또는 C1-C2알킬렌기이고, 보다 바람직하게는 단결합, 또는 메틸렌기이고, 더욱 바람직하게는 단결합이다.
일 실시 형태에서는, W2는 C1-C4알킬렌기, 예를 들어 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 또는 테트라메틸렌기이고, 바람직하게는 C1-C2알킬렌기, 예를 들어 메틸렌기이다. 다른 실시 형태에서는, W2는, 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고, 바람직하게는 단결합, 또는 C1-C2알킬렌기이고, 보다 바람직하게는 단결합, 또는 메틸렌기이고, 더욱 바람직하게는 단결합이다.
일 실시 형태에서는, X는 -O-C(=O)- 또는 -NG-SO2-이고, 바람직하게는 -NG-SO2-이다. 다른 실시 형태에서는, X는 -C(=O)- 또는 -NG-SO2-이고, 바람직하게는 -C(=O)-이다.
일 실시 형태에서는, X1은 -O-C(=O)- 또는 -NG11-SO2-이고, 바람직하게는 -NG11-SO2-이다. 다른 실시 형태에서는, X1은 -C(=O)- 또는 -NG11-SO2-이고, 바람직하게는 -C(=O)-이다.
일 실시 형태에서는, X2는 -C(=O)-O- 또는 -SO2-NG12-이고, 바람직하게는 -SO2-NG12-이다. 다른 실시 형태에서는, X2는 -C(=O)- 또는 -SO2-NG12-이고, 바람직하게는 -C(=O)-이다.
일 실시 형태에서는, G에 있어서의 「C1-C4알킬기」는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 또는 tert-부틸기이고, 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이다.
일 실시 형태에서는, G에 있어서의 「-COOR2기」의 R2는, 1 내지 3개의 페닐기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기, 예를 들어 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 또는 벤질기이고, 바람직하게는 1개의 페닐기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고, 보다 바람직하게는, tert-부틸기 또는 벤질기이다.
일 실시 형태에서는, G는 수소 원자, 메틸기, tert-부톡시카르보닐기, 또는 벤질옥시카르보닐기이고, 바람직하게는 수소 원자, 메틸기, 또는 벤질옥시카르보닐기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸기이다.
일 실시 형태에서는, G11 및 G12에 있어서의 「C1-C4알킬기」는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 또는 tert-부틸기이고, 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이다.
일 실시 형태에서는, G11 및 G12에 있어서의 「-COOR2기」의 R2는, 1 내지 3개의 아릴기, 예를 들어 페닐기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기, 예를 들어 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 또는 벤질기이고, 바람직하게는 1개의 페닐기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고, 보다 바람직하게는, tert-부틸기 또는 벤질기이다.
일 실시 형태에서는, G11은 수소 원자, 메틸기, tert-부톡시카르보닐기, 또는 벤질옥시카르보닐기이고, 바람직하게는 수소 원자, 메틸기, 또는 벤질옥시카르보닐기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸기이다. 다른 실시 형태에서는, G11은 수소 원자, 또는 -COOR2이고, 바람직하게는 수소 원자, tert-부톡시카르보닐기, 또는 벤질옥시카르보닐기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자, 또는 벤질옥시카르보닐기이고, 더욱 바람직하게는 수소 원자이다.
일 실시 형태에서는, G12는 수소 원자, 메틸기, tert-부톡시카르보닐기, 또는 벤질옥시카르보닐기이고, 바람직하게는 수소 원자, 메틸기, 또는 벤질옥시카르보닐기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸기이다. 다른 실시 형태에서는, G12는 수소 원자, 또는 -COOR2이고, 바람직하게는 수소 원자, tert-부톡시카르보닐기, 또는 벤질옥시카르보닐기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자, 또는 벤질옥시카르보닐기이고, 더욱 바람직하게는 수소 원자이다.
일 실시 형태에서는, Y는 -NG2G4, -NG2-L1-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NH2, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-C(=O)-NH2, -NG2-L3-OH, 또는 -NG2-(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-COOH이고, 바람직하게는 -NG2G4, -NG2-L1-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NH2, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-C(=O)-NH2, 또는 -NG2-L3-OH이고, 보다 바람직하게는 -NG2G4이다.
일 실시 형태에서는, Y1은 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-, 또는 -NG21-L3-O-이다. 다른 실시 형태에서는, Y1은 -NG21-, -NG21-L3-O-, 또는 -NG21-G4'-이다. 바람직하게는, Y1은 -NG21-이다.
일 실시 형태에서는, Y1'는 -NG21H이다.
일 실시 형태에서는, Y2는 -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, 또는 -O-L3-NG22-이다. 다른 실시 형태에서는, Y2는 -NG22-, -O-L3-NG22-, 또는 -G4'-NG22-이다. 바람직하게는, Y2는 -NG22-이다.
일 실시 형태에서는, Y2'는 HNG22-이다.
일 실시 형태에서는, q는 1 내지 4의 정수이고, 바람직하게는 1 내지 3의 정수이고, 보다 바람직하게는 1 내지 2의 정수이다.
일 실시 형태에서는, G2 및 G3에 있어서의 「1 내지 5개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기」로서는, 바람직하게는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 1개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 예를 들어 2-(COOR3)-페닐기, 3-(COOR3)-페닐기, 또는 4-(COOR3)-페닐기 등을 들 수 있다.
일 실시 형태에서는, G2 및 G3에 있어서의 「-COOR3기」의 R3은 각각 독립적으로, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 또는 벤질기이고, 바람직하게는 수소 원자, 벤질기, 또는 tert-부틸기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자, 또는 tert-부틸기이고, 더욱 바람직하게는 수소 원자이다.
일 실시 형태에서는, G2는 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고, 바람직하게는 수소 원자, 또는 1개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬기이고, 보다 바람직하게는 1개의 카르복시기로 치환된 페닐기 및 카르복시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-C3알킬기이다.
다른 실시 형태에서는, G2는, 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬기이고, 바람직하게는 1 내지 3개의 카르복시기로 치환된 C1-C3알킬기이다.
일 실시 형태에서는, G3은 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고, 바람직하게는 수소 원자, 또는 1개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
다른 실시 형태에서는, G3은 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬기이고, 바람직하게는 수소 원자이다.
일 실시 형태에서는, G21, G31, G22 및 G32에 있어서의 「1 내지 5개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기」로서는, 바람직하게는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 1개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 예를 들어 2-(COOR3)-페닐기, 3-(COOR3)-페닐기, 또는 4-(COOR3)-페닐기 등을 들 수 있다.
일 실시 형태에서는, G21, G31, G22 및 G32에 있어서의 「-COOR3기」의 R3은 각각 독립적으로, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 또는 벤질기이고, 바람직하게는 수소 원자, 벤질기, 또는 tert-부틸기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자, 또는 tert-부틸기이고, 더욱 바람직하게는 수소 원자이다.
일 실시 형태에서는, G21은 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고, 바람직하게는 수소 원자, 또는 1개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬기이고, 보다 바람직하게는 1개의 카르복시기로 치환된 페닐기 및 카르복시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-C3알킬기이다.
다른 실시 형태에서는, G21은, 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬기이고, 바람직하게는 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 카르복시기로 치환된 C1-C3알킬기이고, 보다 바람직하게는, 1 내지 3개의 카르복시기로 치환된 C1-C3알킬기이다.
일 실시 형태에서는, G31은 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고, 바람직하게는 수소 원자, 또는 1개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
다른 실시 형태에서는, G31은 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬기이고, 바람직하게는 수소 원자이다.
일 실시 형태에서는, G22는 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고, 바람직하게는 수소 원자, 또는 1개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬기이고, 보다 바람직하게는 1개의 카르복시기로 치환된 페닐기 및 카르복시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-C3알킬기이다.
다른 실시 형태에서는, G22는 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬기이고, 바람직하게는 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 카르복시기로 치환된 C1-C3알킬기이고, 보다 바람직하게는, 1 내지 3개의 카르복시기로 치환된 C1-C3알킬기이다.
일 실시 형태에서는, G32는 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고, 바람직하게는 수소 원자, 또는 1개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
다른 실시 형태에서는, G32는 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬기이고, 바람직하게는 수소 원자이다.
일 실시 형태에서는, G4는 수소 원자, C1-C2알킬기, 또는 C1-C2알콕시-C1-C2알킬기이고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 또는 메톡시에틸기이고, 보다 바람직하게는, 메틸기 또는 메톡시에틸기이다.
일 실시 형태에서는, G4'는 C1-C2알킬렌기, 또는 C1-C2알킬렌옥시-C1-C2알킬렌기이고, 바람직하게는 메틸렌기, 에틸렌기, 또는 메틸렌옥시에틸렌기이고, 보다 바람직하게는, 메틸렌기, 또는 메틸렌옥시에틸렌기이다.
일 실시 형태에서는, L1 및 L2에 있어서의 「-COOR4기」의 R4는 각각 독립적으로, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 또는 벤질기이고, 바람직하게는 수소 원자, tert-부틸기, 또는 벤질기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자, 또는 tert-부틸기이고, 더욱 바람직하게는 수소 원자이다.
일 실시 형태에서는, L1은 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, 페닐기 부분이 히드록시기 및 카르복시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 벤질기로 치환된 C1-C4알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고, 바람직하게는 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 메틸렌기, 메틸렌페닐렌기, 또는 페닐렌메틸렌기이다.
다른 실시 형태에서는, L1은, C1-C2알킬렌기이고, 바람직하게는 메틸렌기이다.
다른 실시 형태에서는, L1은, 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C2알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C2알킬렌기, C1-C2알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C2알킬렌기이다.
일 실시 형태에서는, L2는 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, 페닐기 부분이 히드록시기 및 카르복시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 벤질기로 치환된 C1-C4알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고, 바람직하게는 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 메틸렌기이다.
다른 실시 형태에서는, L2는 C1-C2알킬렌기이고, 바람직하게는 메틸렌기이다.
다른 실시 형태에서는, L2는 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C2알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C2알킬렌기, C1-C2알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C2알킬렌기이다.
일 실시 형태에서는, L11, L21, L12 및 L22에 있어서의 「-COOR4기」의 R4는 각각 독립적으로, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 또는 벤질기이고, 바람직하게는 수소 원자, tert-부틸기, 또는 벤질기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자, 또는 tert-부틸기이고, 더욱 바람직하게는 수소 원자이다.
일 실시 형태에서는, L11은 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, 페닐기 부분이 히드록시기 및 카르복시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 벤질기로 치환된 C1-C4알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고, 바람직하게는 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고, 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, 또는 C1-C4알킬렌-페닐렌기이고, 더욱 바람직하게는 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 메틸렌기, 또는 메틸렌페닐렌기이다.
다른 실시 형태에서는, L11은 C1-C2알킬렌기이고, 바람직하게는 메틸렌기이다.
다른 실시 형태에서는, L11은 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C2알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C2알킬렌기, 또는 C1-C2알킬렌-페닐렌기이다.
일 실시 형태에서는, L21은 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, 페닐기 부분이 히드록시기 및 카르복시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 벤질기로 치환된 C1-C4알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고, 바람직하게는 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고, 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, 또는 C1-C4알킬렌-페닐렌기이고, 더욱 바람직하게는 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 메틸렌기이다.
다른 실시 형태에서는, L21은 C1-C2알킬렌기이고, 바람직하게는 메틸렌기이다.
다른 실시 형태에서는, L21은 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C2알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C2알킬렌기, 또는 C1-C2알킬렌-페닐렌기이다.
일 실시 형태에서는, L12는 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, 페닐기 부분이 히드록시기 및 카르복시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 벤질기로 치환된 C1-C4알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고, 바람직하게는 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고, 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고, 더욱 바람직하게는 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 메틸렌기, 또는 페닐렌메틸렌기이다.
다른 실시 형태에서는, L12는 C1-C2알킬렌기이고, 바람직하게는 메틸렌기이다.
다른 실시 형태에서는, L12는 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C2알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C2알킬렌기, 또는 페닐렌-C1-C2알킬렌기이다.
일 실시 형태에서는, L22는 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, 페닐기 부분이 히드록시기 및 카르복시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 벤질기로 치환된 C1-C4알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고, 바람직하게는 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고, 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고, 더욱 바람직하게는 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 메틸렌기이다.
다른 실시 형태에서는, L22는 C1-C2알킬렌기이고, 바람직하게는 메틸렌기이다.
다른 실시 형태에서는, L22는 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C2알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C2알킬렌기, 또는 페닐렌-C1-C2알킬렌기이다.
일 실시 형태에서는, L3에 있어서의 「-COOR4기」의 R4는 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 1개의 트리메틸실릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고, 바람직하게는 수소 원자 또는 2-(트리메틸실릴)에틸기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
일 실시 형태에서는, L3은, 페닐렌 부분이 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C2알킬렌-페닐렌기이고, 바람직하게는 페닐렌 부분이 1개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 메틸렌페닐렌기이다.
일 실시 형태에서는, R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4알킬기, 또는 C1-C4알콕시기이고, 바람직하게는 수소 원자, 불소 원자, 메틸기, 또는 메톡시기이고, 보다 바람직하게는, R5 및 R6은 모두 수소 원자이다.
다른 실시 형태에서는, R5 중 어느 하나 및 R6 중 어느 하나는 서로 결합하여, C1-C4알킬렌옥시기, 바람직하게는 트리메틸렌옥시기를 형성한다.
일 실시 형태에서는, s 및 t는 각각 독립적으로, 1 내지 3의 정수이고, 바람직하게는 1 내지 2의 정수이고, 보다 바람직하게는 모두 1이다.
일 실시 형태에서는, R1, R3, R4 및 G의 적어도 하나는 수소 원자이다. 다른 실시 형태에서는, R1 및 R4의 적어도 하나는 수소 원자이다. 다른 실시 형태에서는, R1, R3, R4 및 G는 모두 수소 원자이다.
일 실시 형태에서는, R1, R3, R4, G11 및 G12의 적어도 하나는 수소 원자이다. 다른 실시 형태에서는, R1 및 R4의 적어도 하나는 수소 원자이다. 다른 실시 형태에서는, R1, R3, R4, G11 및 G12는 모두 수소 원자이다.
일 실시 형태에서는, Z는 아릴렌, 헤테로아릴렌, 단결합, 또는 C2-C30알킬렌기(단, 해당 알킬렌기의 쇄 중 1개 이상의 메틸렌기는, -C(=O)-, -NR7-, -O-, 아릴렌 및 헤테로아릴렌으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기로 치환되어 있어도 되고, R7은 수소 원자, 또는 C1-C4알킬기이다)이다.
다른 실시 형태에서는, Z는 단결합, C6-C12아릴렌, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-(C6-C12아릴렌)-(CH2)m-, 또는 -(CH2)n-이고, 바람직하게는 단결합, 비페닐렌, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-비페닐렌-(CH2)m-, 또는 -(CH2)n-이고, 보다 바람직하게는, 단결합, [1,1'-비페닐]-3,3'-디일, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-([1,1'-비페닐]-3,3'-디일)-(CH2)m-, 또는 -(CH2)n-이고, 더욱 바람직하게는 -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, 또는 -(CH2)n-이고, 특히 바람직하게는 -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-이다.
일 실시 형태에서는, m은 1 내지 6의 정수이고, n은 2 내지 12의 정수이고, 바람직하게는 m은 1 내지 4의 정수이고, n은 2 내지 6의 정수이다.
다른 실시 형태에서는, m은 1 내지 6의 정수이고, n은 2 내지 12의 정수이고, 바람직하게는 m은 1 내지 4의 정수이다.
일 실시 형태에서는, 「일반식 (II)로 표시되는 화합물로부터 어느 하나의 수소 원자 또는 히드록시기를 제외한 기」는, 일반식 (II)로 표시되는 화합물의 X 또는 Y에 존재하는 어느 하나의 수소 원자 또는 히드록시기를 제외한 기이다. 「어느 하나의 수소 원자」는, 바람직하게는 어느 하나의 질소 원자 또는 산소 원자와 결합한 수소 원자이고, 보다 바람직하게는 어느 하나의 질소 원자와 결합한 수소 원자이다. 「어느 하나의 히드록시기」는, 어느 하나의 히드록시기 또는 카르복시기에 존재하는 히드록시기를 의미하고, 보다 바람직하게는 어느 하나의 카르복시기에 존재하는 히드록시기를 의미한다.
화합물 (I)의 일 실시 형태에서는,
A1은
Figure pct00045
또는
Figure pct00046
로 표시되는 구조를 갖고:
A2는
Figure pct00047
또는
Figure pct00048
로 표시되는 구조를 갖고:
Z는 단결합, C6-C12아릴렌, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-(C6-C12아릴렌)-(CH2)m-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수이다.
화합물 (I)의 일 실시 형태에서는,
A1은
Figure pct00049
로 표시되는 구조를 갖고:
A2는
Figure pct00050
로 표시되는 구조를 갖는다.
화합물 (I)의 일 실시 형태에서는,
A1은
Figure pct00051
로 표시되는 구조를 갖고:
A2는
Figure pct00052
로 표시되는 구조를 갖는다.
화합물 (I)의 일 실시 형태에서는,
A1은
Figure pct00053
로 표시되는 구조를 갖고:
A2는
Figure pct00054
로 표시되는 구조를 갖는다.
화합물 (I)의 일 실시 형태에서는,
A1은
Figure pct00055
로 표시되는 구조를 갖고:
A2는
Figure pct00056
로 표시되는 구조를 갖는다.
화합물 (I)의 일 실시 형태에서는, A1은
Figure pct00057
또는
Figure pct00058
로 표시되는 구조를 갖고:
A2는
Figure pct00059
또는
Figure pct00060
로 표시되는 구조를 갖는다.
화합물 (I)의 일 실시 형태에서는, A1은
Figure pct00061
로 표시되는 구조를 갖고:
A2는
Figure pct00062
로 표시되는 구조를 갖는다.
화합물 (III) 및 화합물 (IV)
일 실시 형태에서는, 화합물 (I)은 하기 일반식 (III):
Figure pct00063
또는, 하기 일반식 (IV):
Figure pct00064
로 표시되는 구조를 갖는다.
화합물 (III) 및 화합물 (IV)의 일 실시 형태에서는,
각 R1이 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 tert-부톡시카르보닐기이고;
W1 및 W2가 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
X1이 -C(=O)-, -O-C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X1'가 -NGZ-SO2-이고;
X2가 -C(=O)-, -C(=O)-O-, 또는 -SO2-NG12-이고;
X2'가 -SO2-NGZ-이고;
G11 및 G12가 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-C4알킬기, 또는 -COOR2이고;
GZ가 X1' 또는 X2'와 Z를 결합하는 단결합이고;
R2가 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
Y1이 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-, -NG21-L3-O-, 또는 -NG21-G4'-이고;
Y1'가 -NG21H, -NG21-L11-COOH, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-COOH이고;
Y2가 -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -O-L3-NG22-, 또는 -G4'-NG22-이고;
Y2'가 HNG22-, HOOC-L12-NG22-, 또는 HOOC-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
G21, G31, G22 및 G32가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
G4'가 C1-C4알킬렌기, 또는 C1-C4알킬렌옥시-C1-C4알킬렌기이고;
R3이 각각 독립적으로, 수소 원자, 벤질기, 또는 tert-부틸기이고;
L11, L21, L12 및 L22가 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
L3이 페닐렌 부분이 1 내지 3개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬렌-페닐렌기이고;
R4가 각각 독립적으로, 수소 원자, 벤질기, 2-(트리메틸실릴)에틸기, 또는 tert-부틸기이고;
R5 및 R6이 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4알킬기, 또는 C1-C4알콕시기이고;
각 R5가 각각 동일하거나 상이해도 되고;
Z가 단결합, C6-C12아릴렌, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-(C6-C12아릴렌)-(CH2)m-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
화합물 (III) 및 화합물 (IV)의 일 실시 형태에서는,
각 R1이 각각 수소 원자이고;
W1 및 W2가 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
X1이 -C(=O)-, -O-C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X1'가 -NGZ-SO2-이고;
X2가 -C(=O)-, -C(=O)-O-, 또는 -SO2-NG12-이고;
X2'가 -SO2-NGZ-이고;
G11 및 G12가 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-C4알킬기, 또는 -COOR2이고;
GZ가 X1' 또는 X2'와 Z를 결합하는 단결합이고;
R2가 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
Y1이 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-, -NG21-L3-O-, 또는 -NG21-G4'-이고;
Y1'가 -NG21H, -NG21-L11-COOH, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-COOH이고;
Y2가 -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -O-L3-NG22-, 또는 -G4'-NG22-이고;
Y2'가 HNG22-, HOOC-L12-NG22-, 또는 HOOC-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
G21, G31, G22 및 G32가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
G4'가 C1-C4알킬렌기, 또는 C1-C4알킬렌옥시-C1-C4알킬렌기이고;
R3이 각각 독립적으로, 수소 원자, 벤질기, 또는 tert-부틸기이고;
L11, L21, L12 및 L22가 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
L3이 페닐렌 부분이 1 내지 3개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬렌-페닐렌기이고;
R4가 각각 수소 원자이고;
R5 및 R6이 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4알킬기, 또는 C1-C4알콕시기이고;
각 R5가 각각 동일하거나 상이해도 되고;
Z가 단결합, C6-C12아릴렌, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-(C6-C12아릴렌)-(CH2)m-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
화합물 (III) 및 화합물 (IV)의 일 실시 형태에서는,
각 R1이, 각각 수소 원자이고;
W1 및 W2가 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
X1이 -C(=O)-, -O-C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X1'가 -NGZ-SO2-이고;
X2가 -C(=O)-, -C(=O)-O-, 또는 -SO2-NG12-이고;
X2'가 -SO2-NGZ-이고;
G11 및 G12가 각각 수소 원자이고;
GZ가 X1' 또는 X2'와 Z를 결합하는 단결합이고;
Y1이 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-, -NG21-L3-O-, 또는 -NG21-G4'-이고;
Y1'가 -NG21H, -NG21-L11-COOH, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-COOH이고;
Y2가 -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -O-L3-NG22-, 또는 -G4'-NG22-이고;
Y2'가 HNG22-, HOOC-L12-NG22-, 또는 HOOC-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
G21, G31, G22 및 G32가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
G4'가 C1-C4알킬렌기, 또는 C1-C4알킬렌옥시-C1-C4알킬렌기이고;
R3이 각각 수소 원자이고;
L11, L21, L12 및 L22가 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
L3이 페닐렌 부분이 1 내지 3개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬렌-페닐렌기이고;
R4가, 각각 수소 원자이고;
R5 및 R6이 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4알킬기, 또는 C1-C4알콕시기이고;
각 R5가 각각 동일하거나 상이해도 되고;
Z가 단결합, C6-C12아릴렌, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-(C6-C12아릴렌)-(CH2)m-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
화합물 (III) 및 화합물 (IV)의 다른 실시 형태에서는,
각 R1이 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 tert-부톡시카르보닐기이고;
W1 및 W2가 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
X1이 -C(=O)-, -O-C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X1'가 -NGZ-SO2-이고;
X2가 -C(=O)-, -C(=O)-O-, 또는 -SO2-NG12-이고;
X2'가 -SO2-NGZ-이고;
G11 및 G12가 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-C4알킬기, 또는 -COOR2이고;
GZ가 X1' 또는 X2'와 Z를 결합하는 단결합이고;
R2가 1 내지 3개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
Y1이 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-, 또는 -NG21-L3-O-이고;
Y1'가 -NG21H, -NG21-L11-COOH, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-COOH이고;
Y2가 -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, 또는 -O-L3-NG22-이고;
Y2'가 HNG22-, HOOC-L12-NG22-, 또는 HOOC-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
G21, G31, G22 및 G32가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
R3이 각각 독립적으로, 수소 원자, 벤질기, 또는 tert-부틸기이고;
L11, L21, L12 및 L22가 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
L3이 페닐렌 부분이 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C2알킬렌-페닐렌기이고;
R4가 각각 독립적으로, 수소 원자, 벤질기, 2-(트리메틸실릴)에틸기, 또는 tert-부틸기이고;
R5 및 R6이 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4알킬기, 또는 C1-C4알콕시기이고;
각 R5가 각각 동일하거나 상이해도 되고;
Z가 단결합, 비페닐렌, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-비페닐렌-(CH2)m-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
화합물 (III) 및 화합물 (IV)의 다른 실시 형태에서는,
각 R1이 각각 수소 원자이고;
W1 및 W2가 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
X1이 -C(=O)-, -O-C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X1'가 -NGZ-SO2-이고;
X2가 -C(=O)-, -C(=O)-O-, 또는 -SO2-NG12-이고;
X2'가 -SO2-NGZ-이고;
G11 및 G12가 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-C4알킬기, 또는 -COOR2이고;
GZ가 X1' 또는 X2'와 Z를 결합하는 단결합이고;
R2가 1 내지 3개의 페닐기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
Y1이 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-, 또는 -NG21-L3-O-이고;
Y1'가 -NG21H, -NG21-L11-COOH, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-COOH이고;
Y2가 -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, 또는 -O-L3-NG22-이고;
Y2'가 HNG22-, HOOC-L12-NG22-, 또는 HOOC-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
G21, G31, G22 및 G32가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
R3이, 각각 수소 원자이고;
L11, L21, L12 및 L22가 각각 독립적으로, 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
L3이 페닐렌 부분이 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C2알킬렌-페닐렌기이고;
R4가, 각각 수소 원자이고;
R5 및 R6이 각각 독립적으로, 수소 원자, 불소 원자, 메틸기, 또는 메톡시기이고;
각 R5가 각각 동일하거나 상이해도 되고;
Z가 단결합, 비페닐렌, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-비페닐렌-(CH2)m-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
화합물 (III) 및 화합물 (IV)의 다른 실시 형태에서는,
각 R1이 각각 수소 원자이고;
W1 및 W2가 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
X1이 -C(=O)-, -O-C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X1'가 -NGZ-SO2-이고;
X2가 -C(=O)-, -C(=O)-O-, 또는 -SO2-NG12-이고;
X2'가 -SO2-NGZ-이고;
G11 및 G12가 각각 수소 원자이고;
GZ가 X1' 또는 X2'와 Z를 결합하는 단결합이고;
Y1이 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-, 또는 -NG21-L3-O-이고;
Y1'가 -NG21H, -NG21-L11-COOH, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-COOH이고;
Y2가 -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, 또는 -O-L3-NG22-이고;
Y2'가 HNG22-, HOOC-L12-NG22-, 또는 HOOC-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
G21, G31, G22 및 G32가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
R3이, 각각 수소 원자이고;
L11, L21, L12 및 L22가 각각 독립적으로, 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
L3이 페닐렌 부분이 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C2알킬렌-페닐렌기이고;
R4가, 각각 수소 원자이고;
R5 및 R6이 각각 독립적으로, 수소 원자, 불소 원자, 메틸기, 또는 메톡시기이고;
각 R5가 각각 동일하거나 상이해도 되고;
Z가 단결합, 비페닐렌, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-비페닐렌-(CH2)m-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
화합물 (III) 및 화합물 (IV)의 다른 실시 형태에서는,
각 R1이, 각각 수소 원자이고;
W1 및 W2가 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
X1이 -C(=O)-, -O-C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X1'가 -NGZ-SO2-이고;
X2가 -C(=O)-, -C(=O)-O-, 또는 -SO2-NG12-이고;
X2'가 -SO2-NGZ-이고;
G11 및 G12가 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-C4알킬기, 또는 -COOR2이고;
GZ가 X1' 또는 X2'와 Z를 결합하는 단결합이고;
R2가 1개의 페닐기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
Y1이 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-, 또는 -NG21-L3-O-이고;
Y1'가 -NG21H, -NG21-L11-COOH, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-COOH이고;
Y2가 -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, 또는 -O-L3-NG22-이고;
Y2'가 HNG22-, HOOC-L12-NG22-, 또는 HOOC-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
G21 및 G22가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 카르복시기로 치환된 C1-C3알킬기이고;
G31 및 G32가 각각 수소 원자이고;
L11 및 L21이 각각 독립적으로, 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, 또는 C1-C4알킬렌-페닐렌기이고;
L12 및 L22가 각각 독립적으로, 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
L3이 페닐렌 부분이 1개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 메틸렌페닐렌기이고;
R4가, 수소 원자이고;
R5 및 R6이 각각 독립적으로, 수소 원자, 불소 원자, 메틸기, 또는 메톡시기이고;
각 R5가 각각 동일하거나 상이해도 되고;
Z가 단결합, [1,1'-비페닐]-3,3'-디일, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-([1,1'-비페닐]-3,3'-디일)-(CH2)m-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
화합물 (III) 및 화합물 (IV)의 다른 실시 형태에서는,
각 R1이, 각각 수소 원자이고;
W1 및 W2가 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
X1이 -C(=O)-, -O-C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X1'가 -NGZ-SO2-이고;
X2가 -C(=O)-, -C(=O)-O-, 또는 -SO2-NG12-이고;
X2'가 -SO2-NGZ-이고;
G11 및 G12가 각각 수소 원자이고;
GZ가 X1' 또는 X2'와 Z를 결합하는 단결합이고;
Y1이 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-, 또는 -NG21-L3-O-이고;
Y1'가 -NG21H, -NG21-L11-COOH, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-COOH이고;
Y2가 -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, 또는 -O-L3-NG22-이고;
Y2'가 HNG22-, HOOC-L12-NG22-, 또는 HOOC-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
G21 및 G22가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 카르복시기로 치환된 C1-C3알킬기이고;
G31 및 G32가 각각 수소 원자이고;
L11 및 L21이 각각 독립적으로, 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, 또는 C1-C4알킬렌-페닐렌기이고;
L12 및 L22가 각각 독립적으로, 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
L3이 페닐렌 부분이 1개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 메틸렌페닐렌기이고;
R4가 수소 원자이고;
R5 및 R6이 각각 독립적으로, 수소 원자, 불소 원자, 메틸기, 또는 메톡시기이고;
각 R5가 각각 동일하거나 상이해도 되고;
Z가 단결합, [1,1'-비페닐]-3,3'-디일, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-([1,1'-비페닐]-3,3'-디일)-(CH2)m-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
화합물 (III) 및 화합물 (IV)의 다른 실시 형태에서는,
각 R1이, 각각 수소 원자이고;
W1 및 W2가 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
X1이 -C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X1'가 -NGZ-SO2-이고;
X2가 -C(=O)-, 또는 -SO2-NG12-이고;
X2'가 -SO2-NGZ-이고;
G11 및 G12가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COOR2이고;
GZ가 X1' 또는 X2'와 Z를 결합하는 단결합이고;
R2가 1개의 페닐기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
Y1이 -NG21-이고;
Y1'가 -NG21H이고;
Y2가 -NG22-이고;
Y2'가 HNG22-이고;
G21 및 G22가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 카르복시기로 치환된 C1-C3알킬기이고;
R5 및 R6이 각각 독립적으로, 수소 원자, 불소 원자, 메틸기, 또는 메톡시기이고;
각 R5가 각각 동일하거나 상이해도 되고;
Z가 단결합, [1,1'-비페닐]-3,3'-디일, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-([1,1'-비페닐]-3,3'-디일)-(CH2)m-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
화합물 (III) 및 화합물 (IV)의 다른 실시 형태에서는,
각 R1이 각각 수소 원자이고;
W1 및 W2가 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
X1이 -C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X1'가 -NGZ-SO2-이고;
X2가 -C(=O)-, 또는 -SO2-NG12-이고;
X2'가 -SO2-NGZ-이고;
G11 및 G12가 각각 수소 원자이고;
GZ가 X1' 또는 X2'와 Z를 결합하는 단결합이고;
Y1이 -NG21-이고;
Y1'가 -NG21H이고;
Y2가 -NG22-이고;
Y2'가 HNG22-이고;
G21 및 G22가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 카르복시기로 치환된 C1-C3알킬기이고;
R5 및 R6이 각각 독립적으로, 수소 원자, 불소 원자, 메틸기, 또는 메톡시기이고;
각 R5가 각각 동일하거나 상이해도 되고;
Z가 단결합, [1,1'-비페닐]-3,3'-디일, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-([1,1'-비페닐]-3,3'-디일)-(CH2)m-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
화합물 (III) 및 화합물 (IV)의 다른 실시 형태에서는,
각 R1이, 각각 수소 원자이고;
W1 및 W2가 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C2알킬렌기이고;
X1이 -C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X1'가 -NGZ-SO2-이고;
X2가 -C(=O)-, 또는 -SO2-NG12-이고;
X2'가 -SO2-NGZ-이고;
G11 및 G12가 각각 수소 원자이고;
GZ가 X1' 또는 X2'와 Z를 결합하는 단결합이고;
Y1이 -NG21-이고;
Y1'가 -NG21H이고;
Y2가 -NG22-이고;
Y2'가 HNG22-이고;
G21 및 G22가 각각 독립적으로, 1 내지 3개의 카르복시기로 치환된 C1-C3알킬기이고;
R5 및 R6이, 각각 수소 원자이고;
Z가 단결합, [1,1'-비페닐]-3,3'-디일, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-([1,1'-비페닐]-3,3'-디일)-(CH2)m-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
화합물 (V) 및 화합물 (VI)
일 실시 형태에서는, 화합물 (I)은 하기 일반식 (V):
Figure pct00065
[식 중,
각 R1은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COO-(C1-C4알킬기)이고;
W1 및 W2는 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
X1은 -C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X2는 -C(=O)-, 또는 -SO2-NG12-이고;
G11 및 G12는 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-C4알킬기, 또는 -COOR2이고;
R2는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
Y1은 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-, -NG21-L3-O-, 또는 -NG21-G4'-이고;
Y2는 -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -O-L3-NG22-, 또는 -G4'-NG22-이고;
G21, G31, G22 및 G32는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
G4'는 C1-C4알킬렌기, 또는 C1-C4알킬렌옥시-C1-C4알킬렌기이고;
R3은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
L11, L21, L12 및 L22는 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
L3은 페닐렌 부분이 1 내지 3개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬렌-페닐렌기이고;
R4는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 아릴기 및 트리메틸실릴기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
각 R5는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4알킬기, 또는 C1-C4알콕시기이고;
Z는 단결합, C6-C12아릴렌, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-(C6-C12아릴렌)-(CH2)m-, 또는 -(CH2)n-이고;
m은 1 내지 6의 정수이고;
n은 2 내지 12의 정수이다]
로 표시되는 구조를 갖는다.
화합물 (V)의 일 실시 형태에서는,
각 R1이, 각각 수소 원자이고;
W1 및 W2가 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
X1이 -C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X2가 -C(=O)-, 또는 -SO2-NG12-이고;
G11 및 G12가 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-C4알킬기, 또는 -COOR2이고;
R2가 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
Y1이 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-, -NG21-L3-O-, 또는 -NG21-G4'-이고;
Y2가 -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -O-L3-NG22-, 또는 -G4'-NG22-이고;
G21, G31, G22 및 G32가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
G4'가 C1-C4알킬렌기, 또는 C1-C4알킬렌옥시-C1-C4알킬렌기이고;
R3이 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
L11, L21, L12 및 L22가 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
L3이, 페닐렌 부분이 1 내지 3개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬렌-페닐렌기이고;
R4가 각각 수소 원자이고;
각 R5가 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4알킬기, 또는 C1-C4알콕시기이고;
Z가 단결합, C6-C12아릴렌, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-(C6-C12아릴렌)-(CH2)m-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
화합물 (V)의 다른 실시 형태에서는,
각 R1이, 각각 수소 원자이고;
W1 및 W2가 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
X1이 -C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X2가 -C(=O)-, 또는 -SO2-NG12-이고;
G11 및 G12가 각각 수소 원자이고;
Y1이 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-, -NG21-L3-O-, 또는 -NG21-G4'-이고;
Y2가 -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -O-L3-NG22-, 또는 -G4'-NG22-이고;
G21, G31, G22 및 G32가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
G4'가 C1-C4알킬렌기, 또는 C1-C4알킬렌옥시-C1-C4알킬렌기이고;
R3이, 각각 수소 원자이고;
L11, L21, L12 및 L22가 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
L3이, 페닐렌 부분이 1 내지 3개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬렌-페닐렌기이고;
R4가 각각 수소 원자이고;
각 R5가 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4알킬기, 또는 C1-C4알콕시기이고;
Z가 단결합, C6-C12아릴렌, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-(C6-C12아릴렌)-(CH2)m-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
일 실시 형태에서는, 화합물 (V)은 하기 일반식 (VI):
Figure pct00066
으로 표시되는 구조를 갖는다.
화합물 (VI)의 일 실시 형태에서는,
각 R1이 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 tert-부톡시카르보닐기이고;
W1 및 W2가 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C2알킬렌기이고;
X1이 -C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X2가 -C(=O)-, 또는 -SO2-NG12-이고;
G11 및 G12가 각각 수소 원자이고;
Y1이 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-, -NG21-L3-O-, 또는 -NG21-G4'-이고;
Y2가 -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -O-L3-NG22-, 또는 -G4'-NG22-이고;
G21, G31, G22 및 G32가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬기이고;
G4'가 C1-C2알킬렌기, 또는 C1-C2알킬렌옥시-C1-C2알킬렌기이고;
R3이 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 tert-부틸기이고;
L11, L21, L12 및 L22가 각각 독립적으로, C1-C2알킬렌기이고;
L3이 페닐렌 부분이 1 내지 3개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬렌-페닐렌기이고;
R4가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 아릴기 및 트리메틸실릴기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
각 R5가 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4알킬기, 또는 C1-C4알콕시기이고;
Z가 단결합, 비페닐렌, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-비페닐렌-(CH2)m-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
화합물 (VI)의 다른 실시 형태에서는,
각 R1이, 각각 수소 원자이고;
W1 및 W2가 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C2알킬렌기이고;
X1이 -C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X2가 -C(=O)-, 또는 -SO2-NG12-이고;
G11 및 G12가 각각 수소 원자이고;
Y1이 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-, -NG21-L3-O-, 또는 -NG21-G4'-이고;
Y2가 -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -O-L3-NG22-, 또는 -G4'-NG22-이고;
G21, G31, G22 및 G32가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬기이고;
G4'가 C1-C2알킬렌기, 또는 C1-C2알킬렌옥시-C1-C2알킬렌기이고;
R3이, 각각 수소 원자이고;
L11, L21, L12 및 L22가 각각 독립적으로, C1-C2알킬렌기이고;
L3이 페닐렌 부분이 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C2알킬렌-페닐렌기이고;
R4가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 아릴기 및 트리메틸실릴기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
각 R5가 각각 독립적으로, 수소 원자, 불소 원자, 메틸기, 또는 메톡시기이고;
Z가 단결합, [1,1'-비페닐]-3,3'-디일, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-([1,1'-비페닐]-3,3'-디일)-(CH2)m-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
화합물 (VI)의 다른 실시 형태에서는,
각 R1이, 각각 수소 원자이고;
W1 및 W2가 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C2알킬렌기이고;
X1이 -C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X2가 -C(=O)-, 또는 -SO2-NG12-이고;
G11 및 G12가 각각 수소 원자이고;
Y1이 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-, -NG21-L3-O-, 또는 -NG21-G4'-이고;
Y2가 -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -O-L3-NG22-, 또는 -G4'-NG22-이고;
G21, G31, G22 및 G32가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬기이고;
G4'가 C1-C2알킬렌기, 또는 C1-C2알킬렌옥시-C1-C2알킬렌기이고;
R3이 각각 수소 원자이고;
L11, L21, L12 및 L22가 각각 독립적으로, C1-C2알킬렌기이고;
L3이 페닐렌 부분이 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C2알킬렌-페닐렌기이고;
R4가 각각 수소 원자이고;
각 R5가 각각 독립적으로, 수소 원자, 불소 원자, 메틸기, 또는 메톡시기이고;
Z가 단결합, [1,1'-비페닐]-3,3'-디일, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-([1,1'-비페닐]-3,3'-디일)-(CH2)m-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
화합물 (VI)의 다른 실시 형태에서는,
각 R1이, 각각 수소 원자이고;
W1 및 W2가 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C2알킬렌기이고;
X1이 -C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X2가 -C(=O)-, 또는 -SO2-NG12-이고;
G11 및 G12가 각각 수소 원자이고;
Y1이 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-, -NG21-L3-O-, 또는 -NG21-G4'-이고;
Y2가 -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -O-L3-NG22-, 또는 -G4'-NG22-이고;
G21 및 G22가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬기이고;
G31 및 G32가 각각 수소 원자이고;
G4'가 C1-C2알킬렌기, 또는 C1-C2알킬렌옥시-C1-C2알킬렌기이고;
R3이, 각각 수소 원자이고;
L11, L21, L12 및 L22가 각각 독립적으로, C1-C2알킬렌기이고;
L3이, 페닐렌 부분이 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C2알킬렌-페닐렌기이고;
R4가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 아릴기 및 트리메틸실릴기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
각 R5가 각각 독립적으로, 수소 원자, 불소 원자, 메틸기, 또는 메톡시기이고;
Z가 단결합, [1,1'-비페닐]-3,3'-디일, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-([1,1'-비페닐]-3,3'-디일)-(CH2)m-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
화합물 (VI)의 다른 실시 형태에서는,
각 R1이, 각각 수소 원자이고;
W1 및 W2가 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C2알킬렌기이고;
X1이 -C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X2가 -C(=O)-, 또는 -SO2-NG12-이고;
G11 및 G12가 각각 수소 원자이고;
Y1이 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-, -NG21-L3-O-, 또는 -NG21-G4'-이고;
Y2가 -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -O-L3-NG22-, 또는 -G4'-NG22-이고;
G21 및 G22가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬기이고;
G31 및 G32가 각각 수소 원자이고;
G4'가 C1-C2알킬렌기, 또는 C1-C2알킬렌옥시-C1-C2알킬렌기이고;
R3이, 각각 수소 원자이고;
L11, L21, L12 및 L22가 각각 독립적으로, C1-C2알킬렌기이고;
L3이 페닐렌 부분이 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C2알킬렌-페닐렌기이고;
R4가, 각각 수소 원자이고;
Z가 단결합, [1,1'-비페닐]-3,3'-디일, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-([1,1'-비페닐]-3,3'-디일)-(CH2)m-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
화합물 (VI)의 일 실시 형태에서는,
각 R1이, 각각 수소 원자이고;
W1 및 W2가, 각각 단결합이고;
X1이 -C(=O)-이고;
X2가 -C(=O)-이고;
Y1이 -NG21-, -NG21-L3-O-, 또는 -NG21-G4'-이고;
Y2가 -NG22-, -O-L3-NG22-, 또는 -G4'-NG22-이고;
G21 및 G22가 각각 독립적으로, 1 내지 3개의 카르복시기로 치환된 C1-C3알킬기이고;
G4'가 C1-C2알킬렌기, 또는 C1-C2알킬렌옥시-C1-C2알킬렌기이고;
L3이, 페닐렌 부분이 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C2알킬렌-페닐렌기이고;
R4가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 아릴기 및 트리메틸실릴기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
각 R5가 각각 독립적으로, 수소 원자, 불소 원자, 메틸기, 또는 메톡시기이고;
Z가 단결합, [1,1'-비페닐]-3,3'-디일, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-([1,1'-비페닐]-3,3'-디일)-(CH2)m-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
화합물 (VI)의 일 실시 형태에서는,
각 R1이, 각각 수소 원자이고;
W1 및 W2가, 각각 단결합이고;
X1이 -C(=O)-이고;
X2가 -C(=O)-이고;
Y1이 -NG21-, -NG21-L3-O-, 또는 -NG21-G4'-이고;
Y2가 -NG22-, -O-L3-NG22-, 또는 -G4'-NG22-이고;
G21 및 G22가 각각 독립적으로, 1 내지 3개의 카르복시기로 치환된 C1-C3알킬기이고;
G4'가 C1-C2알킬렌기, 또는 C1-C2알킬렌옥시-C1-C2알킬렌기이고;
L3이 페닐렌 부분이 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C2알킬렌-페닐렌기이고;
R4가 각각 수소 원자이고;
R5가 각각 수소 원자이고;
Z가 단결합, [1,1'-비페닐]-3,3'-디일, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-([1,1'-비페닐]-3,3'-디일)-(CH2)m-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 일 실시 형태에서는,
A1은
Figure pct00067
로 표시되는 구조를 갖고:
A2는
Figure pct00068
로 표시되는 구조를 갖고:
[식 중,
각 R1은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COO-(C1-C4알킬기)이고;
W1 및 W2는 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
X1은 -C(=O)-, -O-C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X2는 -C(=O)-, -C(=O)-O-, 또는 -SO2-NG12-이고;
G11 및 G12는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COOR2이고;
R2는, 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
Y1은 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-이고;
Y2는 -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, 또는 -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
G21, G31, G22 및 G32는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
R3은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
L11, L21, L12 및 L22는 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
R4는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-C4알킬기, 또는 C1-C4알콕시기이거나, 또는 R5 및 R6은 서로 결합하여, C1-C4알킬렌옥시기를 형성해도 되고;
기호
Figure pct00069
는 Z와의 결합점을 나타낸다]
Z는 -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, 또는 -(CH2)n-이고;
m은 1 내지 6의 정수이고;
n은 2 내지 12의 정수이다.
본 발명이 다른 실시 형태에서는,
A1이
Figure pct00070
로 표시되는 구조를 갖고:
A2가
Figure pct00071
로 표시되는 구조를 갖고:
[식 중,
각 R1은, 각각 수소 원자이고;
W1 및 W2는 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
X1은 -C(=O)-, -O-C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X2는 -C(=O)-, -C(=O)-O-, 또는 -SO2-NG12-이고;
G11 및 G12는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COOR2이고;
R2는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
Y1은 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-이고;
Y2는 -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, 또는 -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
G21, G31, G22 및 G32는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
R3은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
L11, L21, L12 및 L22는 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
R4는, 각각 수소 원자이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-C4알킬기, 또는 C1-C4알콕시기이거나, 또는 R5 및 R6은 서로 결합하여, C1-C4알킬렌옥시기를 형성해도 되고;
기호
Figure pct00072
는 Z와의 결합점을 나타낸다]
Z가 -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명이 다른 실시 형태에서는,
A1이
Figure pct00073
로 표시되는 구조를 갖고:
A2가
Figure pct00074
로 표시되는 구조를 갖고:
[식 중,
각 R1은, 각각 수소 원자이고;
W1 및 W2는 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
X1은 -C(=O)-, -O-C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X2는 -C(=O)-, -C(=O)-O-, 또는 -SO2-NG12-이고;
G11 및 G12는, 각각 수소 원자이고;
Y1은 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-이고;
Y2는 -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, 또는 -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
G21, G31, G22 및 G32는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
R3은, 각각 수소 원자이고;
L11, L21, L12 및 L22는 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
R4는, 각각 수소 원자이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-C4알킬기, 또는 C1-C4알콕시기이거나, 또는 R5 및 R6은 서로 결합하여, C1-C4알킬렌옥시기를 형성해도 되고;
기호
Figure pct00075
는 Z와의 결합점을 나타낸다]
Z가 -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
화합물 (I)의 일 실시 형태에서는,
A1은
Figure pct00076
로 표시되는 구조를 갖고:
A2는
Figure pct00077
로 표시되는 구조를 갖는다.
화합물 (I)의 다른 실시 형태에서는,
A1은
Figure pct00078
로 표시되는 구조를 갖고:
A2는
Figure pct00079
로 표시되는 구조를 갖는다.
화합물 (I)의 다른 실시 형태에서는,
A1은
Figure pct00080
로 표시되는 구조를 갖고:
A2는
Figure pct00081
로 표시되는 구조를 갖는다.
화합물 (I)의 다른 실시 형태에서는,
A1은
Figure pct00082
로 표시되는 구조를 갖고:
A2는
Figure pct00083
로 표시되는 구조를 갖는다.
화합물 (I)의 다른 실시 형태에서는,
A1은
Figure pct00084
로 표시되는 구조를 갖고:
A2는
Figure pct00085
로 표시되는 구조를 갖는다.
화합물 (VII)
본 발명의 일 실시 형태에서는, 화합물 (I) 또는 그의 약학상 허용되는 염은, 하기 일반식 (VII):
Figure pct00086
[식 중,
각 R1은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COO-(C1-C4알킬기)이고;
W1 및 W2는 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
X1은 -O-C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X2는 -C(=O)-O-, 또는 -SO2-NG12-이고;
G11 및 G12는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COOR2이고;
R2는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
Y1은 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-이고;
Y2는 -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, 또는 -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
G21, G31, G22 및 G32는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
R3은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
L11, L21, L12 및 L22는 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
R4는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
Z는 -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, 또는 -(CH2)n-이고;
m은 1 내지 6의 정수이고;
n은 2 내지 12의 정수이다]
로 표시되는 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염이다.
화합물 (VII)의 각 치환기의 실시 형태로서는, 상기 화합물 (I)의 각 치환기의 실시 형태 이외에 이하를 들 수 있다.
일 실시 형태에서는, R1에 있어서의 「-COO-(C1-C4알킬기)」의 C1-C4알킬기는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 또는 tert-부틸기이다.
일 실시 형태에서는, R1은 수소 원자 또는 tert-부톡시카르보닐기이고, 바람직하게는 수소 원자이다.
일 실시 형태에서는, W1은 C1-C4알킬렌기, 예를 들어 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 또는 테트라메틸렌기이고, 바람직하게는 C1-C2알킬렌기, 예를 들어 메틸렌기이다.
일 실시 형태에서는, W2는, C1-C4알킬렌기, 예를 들어 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 또는 테트라메틸렌기이고, 바람직하게는 C1-C2알킬렌기, 예를 들어 메틸렌기이다.
일 실시 형태에서는, X1은 -NG11-SO2-이다.
일 실시 형태에서는, X2는 -SO2-NG12-이다.
일 실시 형태에서는, G11 및 G12에 있어서의 「-COOR2기」의 R2는, 1 내지 3개의 페닐기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기, 예를 들어 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 또는 벤질기이고, 바람직하게는 1개의 페닐기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고, 보다 바람직하게는, tert-부틸기 또는 벤질기이다.
일 실시 형태에서는, G11은, 수소 원자, tert-부톡시카르보닐기, 또는 벤질옥시카르보닐기이고, 바람직하게는 수소 원자, 또는 벤질옥시카르보닐기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
일 실시 형태에서는, G12는, 수소 원자, tert-부톡시카르보닐기, 또는 벤질옥시카르보닐기이고, 바람직하게는 수소 원자, 또는 벤질옥시카르보닐기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
일 실시 형태에서는, Y1은 -NG21-이다.
일 실시 형태에서는, Y2는 -NG22-이다.
일 실시 형태에서는, G21, G31, G22 및 G32에 있어서의 「1 내지 5개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기」는, 2-(COOR3)-페닐기, 3-(COOR3)-페닐기, 또는 4-(COOR3)-페닐기 등을 들 수 있다.
일 실시 형태에서는, G21, G31, G22 및 G32에 있어서의 「-COOR3기」의 R3은 각각 독립적으로, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 또는 벤질기이고, 바람직하게는 수소 원자, 벤질기, 또는 tert-부틸기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자, 또는 tert-부틸기이고, 더욱 바람직하게는 수소 원자이다.
일 실시 형태에서는, G21은, 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고, 바람직하게는 수소 원자, 또는 1개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬기이고, 보다 바람직하게는 1개의 카르복시기로 치환된 페닐기 및 카르복시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-C3알킬기이다.
일 실시 형태에서는, G31은, 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고, 바람직하게는 수소 원자, 또는 1개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
일 실시 형태에서는, G22는, 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고, 바람직하게는 수소 원자, 또는 1개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬기이고, 보다 바람직하게는 1개의 카르복시기로 치환된 페닐기 및 카르복시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-C3알킬기이다.
일 실시 형태에서는, G32는, 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고, 바람직하게는 수소 원자, 또는 1개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
일 실시 형태에서는, L11, L21, L12 및 L22에 있어서의 「-COOR4기」의 R4는 각각 독립적으로, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 또는 벤질기이고, 바람직하게는 수소 원자, tert-부틸기, 또는 벤질기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자, 또는 tert-부틸기이고, 더욱 바람직하게는 수소 원자이다.
일 실시 형태에서는, L11은, 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, 또는 C1-C4알킬렌-페닐렌기이고, 바람직하게는 -COOR4로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 메틸렌기, 또는 메틸렌페닐렌기이다.
다른 실시 형태에서는, L11은, 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C2알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C2알킬렌기, 또는 C1-C2알킬렌-페닐렌기이다.
일 실시 형태에서는, L21은, 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, 또는 C1-C4알킬렌-페닐렌기이고, 바람직하게는 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 메틸렌기이다.
다른 실시 형태에서는, L21은, 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C2알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C2알킬렌기, 또는 C1-C2알킬렌-페닐렌기이다.
일 실시 형태에서는, L12는, 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고, 바람직하게는 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 메틸렌기, 또는 페닐렌메틸렌기이다.
다른 실시 형태에서는, L12는, 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C2알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C2알킬렌기, 또는 페닐렌-C1-C2알킬렌기이다.
일 실시 형태에서는, L22는, 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고, 바람직하게는 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 메틸렌기이다.
다른 실시 형태에서는, L22는, 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C2알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C2알킬렌기, 또는 페닐렌-C1-C2알킬렌기이다.
일 실시 형태에서는, R1, R3, R4, G11 및 G12의 적어도 하나는 수소 원자이다. 다른 실시 형태에서는, R1 및 R4의 적어도 하나는 수소 원자이다. 다른 실시 형태에서는, R1, R3, R4, G11 및 G12는 모두 수소 원자이다.
일 실시 형태에서는, Z는 -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, 또는 -(CH2)n-이고, 바람직하게는 -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-이다.
일 실시 형태에서는, m은 1 내지 6의 정수이고, n은 2 내지 12의 정수이고, 바람직하게는 m은 1 내지 4의 정수이고, n은 2 내지 6의 정수이다.
화합물 (VII)의 일 실시 형태에서는,
각 R1이, 각각 수소 원자이고;
W1 및 W2가 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
X1이 -O-C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X2가 -C(=O)-O-, 또는 -SO2-NG12-이고;
G11 및 G12가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COOR2이고;
R2가 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
Y1이 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-이고;
Y2가 -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, 또는 -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
G21, G31, G22 및 G32가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
R3이 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
L11, L21, L12 및 L22가 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
R4가, 각각 수소 원자이고;
Z가 -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
화합물 (VII)의 일 실시 형태에서는,
각 R1이, 각각 수소 원자이고;
W1 및 W2가 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
X1이 -O-C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X2가 -C(=O)-O-, 또는 -SO2-NG12-이고;
G11 및 G12가 각각 수소 원자이고;
Y1이 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-이고;
Y2가 -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, 또는 -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
G21, G31, G22 및 G32가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
R3이, 각각 수소 원자이고;
L11, L21, L12 및 L22가 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
R4가, 각각 수소 원자이고;
Z가 -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
화합물 (VII)의 다른 실시 형태에서는,
각 R1이 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 tert-부톡시카르보닐기이고;
W1 및 W2가, 각각 C1-C4알킬렌기이고;
X1이 -O-C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X2가 -C(=O)-O-, 또는 -SO2-NG12-이고;
G11 및 G12가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COOR2이고;
R2가 1 내지 3개의 페닐기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
Y1이 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-이고;
Y2가 -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, 또는 -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
G21, G31, G22 및 G32가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
R3이 각각 독립적으로, 수소 원자, 벤질기, 또는 tert-부틸기이고;
L11, L21, L12 및 L22가 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
R4가 각각 독립적으로, 수소 원자, 벤질기, 또는 tert-부틸기이고;
Z가 -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
화합물 (VII)의 다른 실시 형태에서는,
각 R1이, 각각 수소 원자이고;
W1 및 W2가, 각각 C1-C4알킬렌기이고;
X1이 -O-C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X2가 -C(=O)-O-, 또는 -SO2-NG12-이고;
G11 및 G12가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COOR2이고;
R2가 1 내지 3개의 페닐기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
Y1이 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-이고;
Y2가 -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, 또는 -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
G21, G31, G22 및 G32가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
R3이 각각 독립적으로, 수소 원자, 벤질기, 또는 tert-부틸기이고;
L11, L21, L12 및 L22가 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
R4가, 각각 수소 원자이고;
Z가 -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
화합물 (VII)의 다른 실시 형태에서는,
각 R1이, 각각 수소 원자이고;
W1 및 W2가, 각각 C1-C4알킬렌기이고;
X1이 -O-C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X2가 -C(=O)-O-, 또는 -SO2-NG12-이고;
G11 및 G12가 각각 수소 원자이고;
Y1이 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-이고;
Y2가 -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, 또는 -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
G21, G31, G22 및 G32가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
R3이, 각각 수소 원자이고;
L11, L21, L12 및 L22가 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
R4가, 각각 수소 원자이고;
Z가 -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
화합물 (VII)의 일 실시 형태에서는,
각 R1이 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 tert-부톡시카르보닐기이고;
W1 및 W2가, 각각 C1-C2알킬렌기이고;
X1이 -O-C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X2가 -C(=O)-O-, 또는 -SO2-NG12-이고;
G11 및 G12가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COOR2이고;
R2가 1개의 페닐기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
Y1이 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-이고;
Y2가 -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, 또는 -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
G21, G31, G22 및 G32가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬기이고;
R3이 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 tert-부틸기이고;
L11, L21, L12 및 L22가 각각 독립적으로, 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C2알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C2알킬렌기, C1-C2알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C2알킬렌기이고;
R4가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 tert-부틸기이고;
Z가 -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
화합물 (VII)의 일 실시 형태에서는,
각 R1이, 각각 수소 원자이고;
W1 및 W2가, 각각 C1-C2알킬렌기이고;
X1이 -O-C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X2가 -C(=O)-O-, 또는 -SO2-NG12-이고;
G11 및 G12가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COOR2이고;
R2가 1개의 페닐기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
Y1이 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-이고;
Y2가 -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, 또는 -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
G21 및 G22가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬기이고;
G31 및 G32가 각각 수소 원자이고;
R3이, 각각 수소 원자이고;
L11, L21, L12 및 L22가 각각 독립적으로, 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C2알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C2알킬렌기, C1-C2알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C2알킬렌기이고;
R4가, 각각 수소 원자이고;
Z가 -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
화합물 (VII)의 일 실시 형태에서는,
각 R1이, 각각 수소 원자이고;
W1 및 W2가, 각각 C1-C2알킬렌기이고;
X1이 -O-C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X2가 -C(=O)-O-, 또는 -SO2-NG12-이고;
G11 및 G12가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COOR2이고;
R2가 1개의 페닐기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
Y1이 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-이고;
Y2가 -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, 또는 -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
G21 및 G22가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬기이고;
G31 및 G32가 각각 수소 원자이고;
R3이, 각각 수소 원자이고;
L11 및 L21이 각각 독립적으로, 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C2알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C2알킬렌기, 또는 C1-C2알킬렌-페닐렌기이고;
L12 및 L22가 각각 독립적으로, 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C2알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C2알킬렌기, 또는 페닐렌-C1-C2알킬렌기이고;
R4가, 각각 수소 원자이고;
Z가 -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
화합물 (VII)의 일 실시 형태에서는,
각 R1이, 각각 수소 원자이고;
W1 및 W2가, 각각 C1-C2알킬렌기이고;
X1이 -O-C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X2가 -C(=O)-O-, 또는 -SO2-NG12-이고;
G11 및 G12가 각각 수소 원자이고;
Y1이 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-이고;
Y2가 -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, 또는 -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
G21 및 G22가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬기이고;
G31 및 G32가 각각 수소 원자이고;
R3이, 각각 수소 원자이고;
L11 및 L21이 각각 독립적으로, 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C2알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C2알킬렌기, 또는 C1-C2알킬렌-페닐렌기이고;
L12 및 L22가 각각 독립적으로, 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C2알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C2알킬렌기, 또는 페닐렌-C1-C2알킬렌기이고;
R4가, 각각 수소 원자이고;
Z가 -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
화합물 (VII)의 일 실시 형태에서는,
각 R1이, 각각 수소 원자이고;
W1 및 W2가, 각각 C1-C2알킬렌기이고;
X1이 -NG11-SO2-이고;
X2가 -SO2-NG12-이고;
G11 및 G12가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COOR2이고;
R2가 1개의 페닐기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
Y1이 -NG21-이고;
Y2가 -NG22-이고;
G21 및 G22가 각각 독립적으로, 1개의 카르복시기로 치환된 페닐기 및 카르복시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-C3알킬기이고;
Z가 -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
화합물 (VII)의 일 실시 형태에서는,
각 R1이, 각각 수소 원자이고;
W1 및 W2가, 각각 C1-C2알킬렌기이고;
X1이 -NG11-SO2-이고;
X2가 -SO2-NG12-이고;
G11 및 G12가 각각 수소 원자이고;
Y1이 -NG21-이고;
Y2가 -NG22-이고;
G21 및 G22가 각각 독립적으로, 1개의 카르복시기로 치환된 페닐기 및 카르복시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-C3알킬기이고;
Z가 -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
화합물 (VIII)
본 발명의 일 실시 형태에서는, 화합물 (I) 또는 그의 약학상 허용되는 염은, 하기 일반식 (VIII):
Figure pct00087
[식 중,
각 R1은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COO-(C1-C4알킬기)이고;
W1 및 W2는 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
X1은 -C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X2는 -C(=O)-, 또는 -SO2-NG12-이고;
G11 및 G12는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COOR2이고;
R2는, 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
Y1은 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-이고;
Y2는 -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, 또는 -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
G21, G31, G22 및 G32는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
R3은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
L11, L21, L12 및 L22는 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
R4는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
Z는 -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, 또는 -(CH2)n-이고;
m은 1 내지 6의 정수이고;
n은 2 내지 12의 정수이다]
로 표시되는 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염이다.
화합물 (VIII)의 각 치환기의 실시 형태로서는, 상기 화합물 (I)의 각 치환기의 실시 형태 이외에 이하를 들 수 있다.
일 실시 형태에서는, R1에 있어서의 「-COO-(C1-C4알킬기)」의 C1-C4알킬기는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 또는 tert-부틸기이다.
일 실시 형태에서는, R1은, 수소 원자 또는 tert-부톡시카르보닐기이고, 바람직하게는 수소 원자이다.
일 실시 형태에서는, W1은, 단결합, 또는 C1-C2알킬렌기이고, 바람직하게는 단결합이다.
일 실시 형태에서는, W2는, 단결합, 또는 C1-C2알킬렌기이고, 바람직하게는 단결합이다.
일 실시 형태에서는, X1은 -C(=O)- 또는 -NG11-SO2-이고, 바람직하게는 -C(=O)-이다.
일 실시 형태에서는, X2는 -C(=O)- 또는 -SO2-NG12-이고, 바람직하게는 -C(=O)-이다.
일 실시 형태에서는, G11 및 G12에 있어서의 「-COOR2기」의 R2는, 1 내지 3개의 페닐기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고, 바람직하게는 1개의 페닐기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 또는 벤질기이다.
일 실시 형태에서는, G11은, 수소 원자, tert-부톡시카르보닐기, 또는 벤질옥시카르보닐기이고, 바람직하게는 수소 원자, 또는 벤질옥시카르보닐기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
일 실시 형태에서는, G12는, 수소 원자, tert-부톡시카르보닐기, 또는 벤질옥시카르보닐기이고, 바람직하게는 수소 원자, 또는 벤질옥시카르보닐기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
일 실시 형태에서는, Y1은 -NG21-이다.
일 실시 형태에서는, Y2는 -NG22-이다.
일 실시 형태에서는, G21, G31, G22 및 G32에 있어서의 「1 내지 5개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기」는, 2-(COOR3)-페닐기, 3-(COOR3)-페닐기, 또는 4-(COOR3)-페닐기 등을 들 수 있다.
일 실시 형태에서는, G21, G31, G22 및 G32에 있어서의 「-COOR3기」의 R3은 각각 독립적으로, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 또는 벤질기이고, 바람직하게는 수소 원자, 벤질기, 또는 tert-부틸기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자, 또는 tert-부틸기이고, 더욱 바람직하게는 수소 원자이다.
일 실시 형태에서는, G21은, 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬기이고, 바람직하게는 1 내지 3개의 카르복시기로 치환된 C1-C3알킬기이다.
일 실시 형태에서는, G31은, 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬기이고, 바람직하게는 수소 원자이다.
일 실시 형태에서는, G22는, 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬기이고, 바람직하게는 1 내지 3개의 카르복시기로 치환된 C1-C3알킬기이다.
일 실시 형태에서는, G32는, 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬기이고, 바람직하게는 수소 원자이다.
일 실시 형태에서는, L11, L12, L21 및 L22에 있어서의 「-COOR4기」의 R4는 각각 독립적으로, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 또는 벤질기이고, 바람직하게는 수소 원자, tert-부틸기, 또는 벤질기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자, 또는 tert-부틸기이고, 더욱 바람직하게는 수소 원자이다.
일 실시 형태에서는, L11은, C1-C2알킬렌기이고, 바람직하게는 메틸렌기이다.
일 실시 형태에서는, L12는, C1-C2알킬렌기이고, 바람직하게는 메틸렌기이다.
일 실시 형태에서는, L21은, C1-C2알킬렌기이고, 바람직하게는 메틸렌기이다.
일 실시 형태에서는, L22는, C1-C2알킬렌기이고, 바람직하게는 메틸렌기이다.
일 실시 형태에서는, R1, R3, R4, G11 및 G12의 적어도 하나는 수소 원자이다. 다른 실시 형태에서는, R1 및 R4의 적어도 하나는 수소 원자이다. 다른 실시 형태에서는, R1, R3, R4, G11 및 G12는 모두 수소 원자이다.
일 실시 형태에서는, Z는 -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, 또는 -(CH2)n-이고, 바람직하게는 -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-이다.
일 실시 형태에서는, m은 1 내지 6의 정수이고, n은 2 내지 12의 정수이고, 바람직하게는 m은 1 내지 4의 정수이고, n은 2 내지 6의 정수이다.
화합물 (VIII)의 일 실시 형태에서는,
각 R1이, 각각 수소 원자이고;
W1 및 W2가 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
X1이 -C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X2가 -C(=O)-, 또는 -SO2-NG12-이고;
G11 및 G12가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COOR2이고;
R2가 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
Y1이 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-이고;
Y2가 -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, 또는 -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
G21, G31, G22 및 G32가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
R3이 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
L11, L21, L12 및 L22가 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
R4가, 각각 수소 원자이고;
Z가 -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
화합물 (VIII)의 다른 실시 형태에서는,
각 R1이, 각각 수소 원자이고;
W1 및 W2가 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
X1이 -C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X2가 -C(=O)-, 또는 -SO2-NG12-이고;
G11 및 G12가 각각 수소 원자이고;
Y1이 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-이고;
Y2가 -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, 또는 -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
G21, G31, G22 및 G32가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
R3이, 각각 수소 원자이고;
L11, L21, L12 및 L22가 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
R4가, 각각 수소 원자이고;
Z가 -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
화합물 (VIII)의 다른 실시 형태에서는,
각 R1이 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 tert-부톡시카르보닐기이고;
W1 및 W2가 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C2알킬렌기이고;
X1이 -C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X2가 -C(=O)-, 또는 -SO2-NG12-이고;
G11 및 G12가 각각 수소 원자이고;
Y1이 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-이고;
Y2는 -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, 또는 -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
G21, G31, G22 및 G32가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬기이고;
R3이 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 tert-부틸기이고;
L11, L21, L12 및 L22가 각각 독립적으로, C1-C2알킬렌기이고;
Z가 -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
화합물 (VIII)의 다른 실시 형태는,
각 R1이, 각각 수소 원자이고;
W1 및 W2가 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C2알킬렌기이고;
X1이 -C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X2가 -C(=O)-, 또는 -SO2-NG12-이고;
G11 및 G12가 각각 수소 원자이고;
Y1이 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-이고;
Y2는 -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, 또는 -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
G21, G31, G22 및 G32가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬기이고;
R3이 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 tert-부틸기이고;
L11, L21, L12 및 L22가 각각 독립적으로, C1-C2알킬렌기이고;
Z가 -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
화합물 (VIII)의 다른 실시 형태는,
각 R1이, 각각 수소 원자이고;
W1 및 W2가 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C2알킬렌기이고;
X1이 -C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
X2가 -C(=O)-, 또는 -SO2-NG12-이고;
G11 및 G12가 각각 수소 원자이고;
Y1이 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-이고;
Y2는 -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, 또는 -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
G21 및 G22가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬기이고;
G31 및 G32가 각각 수소 원자이고;
R3이, 각각 수소 원자이고;
L11, L21, L12 및 L22가 각각 독립적으로, C1-C2알킬렌기이고;
Z가 -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, 또는 -(CH2)n-이고;
m이 1 내지 6의 정수이고;
n이 2 내지 12의 정수인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
화합물 (VIII)의 다른 실시 형태는,
각 R1이, 각각 수소 원자이고;
W1 및 W2가, 각각 단결합이고;
X1이 -C(=O)-이고;
X2가 -C(=O)-이고;
Y1이 -NG21-이고;
Y2가 -NG22-이고;
G21 및 G22가 각각 독립적으로, 1 내지 3개의 카르복시기로 치환된 C1-C3알킬기이고;
Z가 -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-이고;
m이 1 내지 6의 정수인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염이다.
본 발명의 일 실시 형태에서는, A1 및 A2는 각각 독립적으로, 이하의 저해제 분자군에서 선택되는 저해제 분자로부터 어느 하나의 수소 원자 또는 히드록시기를 제외한 저해제 잔기이다.
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
본 발명의 일 실시 형태에서는, A1 및 A2는 각각 독립적으로, 이하의 군에서 선택되는 저해제 잔기이다.
Figure pct00094
[식 중, 기호
Figure pct00095
는 Z와의 결합점을 나타낸다.]
실시예 화합물
본 발명의 일 실시 형태에서는, 화합물 (I) 또는 그의 약학상 허용되는 염은,
(2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스((N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))디숙시네이트;
(2S,2'S)-2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))이숙신산;
(2S,13S)-테트라-tert-부틸 3,12-비스(N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실레이트;
(2S,13S)-3,12-비스(N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산;
(2S,16S)-테트라-tert-부틸 3,15-비스(N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9,12-트리옥사-3,15-디아자헵타데칸-1,2,16,17-테트라카르복실레이트;
(2S,16S)-3,15-비스(N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9,12-트리옥사-3,15-디아자헵타데칸-1,2,16,17-테트라카르복실산;
(2S,19S)-테트라-tert-부틸 3,18-비스(N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9,12,15-테트라옥사-3,18-디아자이코산-1,2,19,20-테트라카르복실레이트;
(2S,19S)-3,18-비스(N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9,12,15-테트라옥사-3,18-디아자이코산-1,2,19,20-테트라카르복실산;
(2S,22S)-테트라-tert-부틸 3,21-비스(N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9,12,15,18-펜타옥사-3,21-디아자트리코산-1,2,22,23-테트라카르복실레이트;
(2S,22S)-3,21-비스(N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9,12,15,18-펜타옥사-3,21-디아자트리코산-1,2,22,23-테트라카르복실산;
(2S,25S)-테트라-tert-부틸 3,24-비스(N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9,12,15,18,21-헥사옥사-3,24-디아자헥사코산-1,2,25,26-테트라카르복실레이트;
(2S,25S)-3,24-비스(N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9,12,15,18,21-헥사옥사-3,24-디아자헥사코산-1,2,25,26-테트라카르복실산;
(2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-(프로판-1,3-디일비스((N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))디숙시네이트;
(2S,2'S)-2,2'-(프로판-1,3-디일비스((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))이숙신산;
(2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-(부탄-1,4-디일비스((N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))디숙시네이트;
(2S,2'S)-2,2'-(부탄-1,4-디일비스((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))이숙신산;
(2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-(펜탄-1,5-디일비스((N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))디숙시네이트;
(2S,2'S)-2,2'-(펜탄-1,5-디일비스((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))이숙신산;
테트라-tert-부틸 3,18-비스(((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)-6,9,12,15-테트라옥사-3,18-디아자이코산-1,2,19,20-테트라카르복실레이트;
3,18-비스(((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)-6,9,12,15-테트라옥사-3,18-디아자이코산-1,2,19,20-테트라카르복실산;
테트라-tert-부틸 2,2'-(1,20-비스(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)페닐)-3,18-디옥소-2,19-디옥사-4,17-디아자이코산-4,17-디일)디숙시네이트;
2,2'-(1,20-비스(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)페닐)-3,18-디옥소-2,19-디옥사-4,17-디아자이코산-4,17-디일)이숙신산;
(3S,6S,25S,28S)-디-tert-부틸 3,28-비스((((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)-6,25-비스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-4,7,24,27-테트라옥소-11,14,17,20-테트라옥사-5,8,23,26-테트라아자트리아콘탄-1,30-디오에이트;
(3S,6S,25S,28S)-6,25-비스(카르복시메틸)-3,28-비스((((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)-4,7,24,27-테트라옥소-11,14,17,20-테트라옥사-5,8,23,26-테트라아자트리아콘탄-1,30-이산;
(3S,6S,23S,26S)-디-tert-부틸 3,26-비스((((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)-6,23-비스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-4,7,22,25-테트라옥소-5,8,21,24-테트라아자옥타코산-1,28-디오에이트;
(3S,6S,23S,26S)-6,23-비스(카르복시메틸)-3,26-비스((((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)-4,7,22,25-테트라옥소-5,8,21,24-테트라아자옥타코산-1,28-이산;
(3S,22S)-디-tert-부틸 3,22-비스(2-((((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)(3-(tert-부톡시카르보닐)벤질)아미노)아세트아미도)-4,21-디옥소-8,11,14,17-테트라옥사-5,20-디아자테트라코산-1,24-디오에이트;
(3S,22S)-3,22-비스(2-((3-카르복시벤질)(((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)아세트아미도)-4,21-디옥소-8,11,14,17-테트라옥사-5,20-디아자테트라코산-1,24-이산;
(4S,7S,26S,29S)-디-tert-부틸 3,30-비스(((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)-4,7,26,29-테트라키스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-5,8,25,28-테트라옥소-12,15,18,21-테트라옥사-3,6,9,24,27,30-헥사아자도트리아콘탄-1,32-디오에이트;
(4S,7S,26S,29S)-4,7,26,29-테트라키스(카르복시메틸)-3,30-비스(((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)-5,8,25,28-테트라옥소-12,15,18,21-테트라옥사-3,6,9,24,27,30-헥사아자도트리아콘탄-1,32-이산;
(3S,22S)-디-tert-부틸 3,22-비스((((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)(3-(tert-부톡시카르보닐)벤질)아미노)-4,21-디옥소-8,11,14,17-테트라옥사-5,20-디아자테트라코산-1,24-디오에이트;
(3S,22S)-3,22-비스((3-카르복시벤질)(((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)-4,21-디옥소-8,11,14,17-테트라옥사-5,20-디아자테트라코산-1,24-이산;
(2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-((((5,8,11,14-테트라옥사-2,17-디아자옥타데칸-1,18-디오일)비스(3,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스((((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아잔디일))디숙시네이트;
(2S,2'S)-2,2'-((((5,8,11,14-테트라옥사-2,17-디아자옥타데칸-1,18-디오일)비스(3,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스((((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아잔디일))이숙신산;
(2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-((((5,8,11,14-테트라옥사-2,17-디아자옥타데칸-1,18-디오일)비스(3,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스((N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))디숙시네이트;
(2S,2'S)-2,2'-((((5,8,11,14-테트라옥사-2,17-디아자옥타데칸-1,18-디오일)비스(3,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))이숙신산;
테트라-tert-부틸 3,12-비스(10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실레이트;
3,12-비스(10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산;
(2S,13S)-테트라-tert-부틸 3,12-비스(10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실레이트;
(2S,13S)-3,12-비스(10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산;
(2R,13R)-테트라-tert-부틸 3,12-비스(10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실레이트;
(2R,13R)-3,12-비스(10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산;
(2S,13S)-3,12-비스(N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)-N-메틸술파모일)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산;
테트라벤질 3,3'-(((에탄-1,2-디일비스(옥시))비스(에탄-2,1-디일))비스((N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))디펜탄디오에이트;
3,3'-(((에탄-1,2-디일비스(옥시))비스(에탄-2,1-디일))비스((N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))디펜탄이산;
3,3'-(((에탄-1,2-디일비스(옥시))비스(에탄-2,1-디일))비스((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))디펜탄이산;
(2S,2'S)-2,2'-((1,12-비스(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)페닐)-5,8-디옥사-2,11-디아자도데칸디술포닐)비스(아잔디일))이숙신산;
(2S,13S)-테트라-tert-부틸 3,12-비스(N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(3-(((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실레이트;
(2S,13S)-3,12-비스(N-(3-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산;
(2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스((10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)아잔디일))디숙시네이트;
(2S,2'S)-2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스((10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)아잔디일))이숙신산;
(2S,16S)-테트라-tert-부틸 3,15-비스(10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9,12-트리옥사-3,15-디아자헵타데칸-1,2,16,17-테트라카르복실레이트;
(2S,16S)-3,15-비스(10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9,12-트리옥사-3,15-디아자헵타데칸-1,2,16,17-테트라카르복실산;
(2S,2'S)-테트라벤질 2,2'-(([1,1'-비페닐]-3,3'-디일비스(메틸렌))비스((10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)아잔디일))디숙시네이트;
(2S,2'S)-테트라벤질 2,2'-(([1,1'-비페닐]-3,3'-디일비스(메틸렌))비스((10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)아잔디일))디숙시네이트;
(2S,2'S)-2,2'-(([1,1'-비페닐]-3,3'-디일비스(메틸렌))비스(((10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)아잔디일))이숙신산;
(2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-(((((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)-5,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스((10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)아잔디일))디숙시네이트;
(S)-5,5'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(3-((10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-N-((S)-1,4-디-tert-부톡시-1,4-디옥소부탄-2-일)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르복사미드)메틸)벤조산);
(2S,2'S)-2,2'-(((((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(3-카르복시-5,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스((10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)아잔디일))이숙신산;
및
(2S,2'S)-2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스((3-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤조일)아잔디일))이숙신산
으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염이다.
본 발명의 일 실시 형태에서는, 화합물 (I) 또는 그의 약학상 허용되는 염은,
(2S,2'S)-2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))이숙신산;
(2S,13S)-3,12-비스(N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산;
(2S,16S)-3,15-비스(N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9,12-트리옥사-3,15-디아자헵타데칸-1,2,16,17-테트라카르복실산;
(2S,19S)-3,18-비스(N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9,12,15-테트라옥사-3,18-디아자이코산-1,2,19,20-테트라카르복실산;
(2S,22S)-3,21-비스(N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9,12,15,18-펜타옥사-3,21-디아자트리코산-1,2,22,23-테트라카르복실산;
(2S,25S)-3,24-비스(N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9,12,15,18,21-헥사옥사-3,24-디아자헥사코산-1,2,25,26-테트라카르복실산;
(2S,2'S)-2,2'-(프로판-1,3-디일비스((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))이숙신산;
(2S,2'S)-2,2'-(부탄-1,4-디일비스((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))이숙신산;
(2S,2'S)-2,2'-(펜탄-1,5-디일비스((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))이숙신산:
3,18-비스(((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)-6,9,12,15-테트라옥사-3,18-디아자이코산-1,2,19,20-테트라카르복실산;
2,2'-(1,20-비스(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)페닐)-3,18-디옥소-2,19-디옥사-4,17-디아자이코산-4,17-디일)이숙신산;
(3S,6S,25S,28S)-6,25-비스(카르복시메틸)-3,28-비스((((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)-4,7,24,27-테트라옥소-11,14,17,20-테트라옥사-5,8,23,26-테트라아자트리아콘탄-1,30-이산;
(3S,6S,23S,26S)-6,23-비스(카르복시메틸)-3,26-비스((((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)-4,7,22,25-테트라옥소-5,8,21,24-테트라아자옥타코산-1,28-이산;
(3S,22S)-3,22-비스(2-((3-카르복시벤질)(((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)아세트아미도)-4,21-디옥소-8,11,14,17-테트라옥사-5,20-디아자테트라코산-1,24-이산;
(4S,7S,26S,29S)-4,7,26,29-테트라키스(카르복시메틸)-3,30-비스(((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)-5,8,25,28-테트라옥소-12,15,18,21-테트라옥사-3,6,9,24,27,30-헥사아자도트리아콘탄-1,32-이산;
(3S,22S)-3,22-비스((3-카르복시벤질)(((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)-4,21-디옥소-8,11,14,17-테트라옥사-5,20-디아자테트라코산-1,24-이산;
(2S,2'S)-2,2'-((((5,8,11,14-테트라옥사-2,17-디아자옥타데칸-1,18-디오일)비스(3,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스((((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아잔디일))이숙신산;
(2S,2'S)-2,2'-((((5,8,11,14-테트라옥사-2,17-디아자옥타데칸-1,18-디오일)비스(3,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))이숙신산;
3,12-비스(10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산;
(2S,13S)-3,12-비스(10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산;
(2R,13R)-3,12-비스(10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산;
(2S,13S)-3,12-비스(N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)-N-메틸술파모일)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산;
3,3'-(((에탄-1,2-디일비스(옥시))비스(에탄-2,1-디일))비스((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))디펜탄이산;
(2S,2'S)-2,2'-((1,12-비스(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)페닐)-5,8-디옥사-2,11-디아자도데칸디술포닐)비스(아잔디일))이숙신산;
(2S,13S)-3,12-비스(N-(3-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산;
(2S,2'S)-2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스((10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)아잔디일))이숙신산;
(2S,16S)-3,15-비스(10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9,12-트리옥사-3,15-디아자헵타데칸-1,2,16,17-테트라카르복실산;
(2S,2'S)-2,2'-(([1,1'-비페닐]-3,3'-디일비스(메틸렌))비스((10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)아잔디일))이숙신산;
(2S,2'S)-2,2'-(((((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(3-카르복시-5,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스((10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)아잔디일))이숙신산;
및
(2S,2'S)-2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스((3-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤조일)아잔디일))이숙신산
으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염이다.
본 발명의 일 실시 형태에서는, 화합물 (I) 또는 그의 약학상 허용되는 염은,
(2S,2'S)-2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))이숙신산;
(2S,13S)-3,12-비스(N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산;
(2S,2'S)-2,2'-(부탄-1,4-디일비스((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))이숙신산;
(2S,13S)-3,12-비스(10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산;
(2S,2'S)-2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스((10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)아잔디일))이숙신산;
(2S,16S)-3,15-비스(10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9,12-트리옥사-3,15-디아자헵타데칸-1,2,16,17-테트라카르복실산;
(2S,2'S)-2,2'-(([1,1'-비페닐]-3,3'-디일비스(메틸렌))비스((10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)아잔디일))이숙신산;
및
(2S,2'S)-2,2'-(((((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(3-카르복시-5,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스((10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)아잔디일))이숙신산
으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염이다.
화합물 (II)
본 발명은, 하기 일반식 (II)
Figure pct00096
[식 중,
환 B 및 환 C는 각각 독립적으로, 아릴기, 또는 헤테로아릴기이고;
각 R1은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COO-(C1-C4알킬기)이고;
W는 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
X는 -C(=O)-, -O-C(=O)-, 또는 -NG-SO2-이고;
G는 수소 원자, C1-C4알킬기, 또는 -COOR2이고;
R2는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
Y는 -NG2G4, -NG2-L1-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NH2, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-C(=O)-NG3-L2-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-C(=O)-NH2, -NG2-L3-OH, 또는 -NG2-(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-COOH이고;
q는 1 내지 6의 정수이고;
G2 및 G3은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
G4는 수소 원자, C1-C4알킬기, 또는 C1-C4알콕시-C1-C4알킬기이고;
R3은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, 히드록시기 및 카르복시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C7-C12아르알킬기로 치환된 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
L3은 페닐렌 부분이 1 내지 3개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬렌-페닐렌기이고;
R4는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 아릴기 및 트리메틸실릴기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, 카르복시기, 또는 -C(=O)-NG2G4이고;
s 및 t는 각각 독립적으로, 1 내지 4의 정수이고;
복수의 R5 및/또는 복수의 R6은, 각각 동일해도 좋고 상이해도 좋다]
로 표시되는 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
일 실시 형태에서는, 환 B 및 환 C에 있어서의 아릴기는 각각 독립적으로, C6 내지 C12아릴기이고, 바람직하게는 페닐기 또는 나프틸기이고, 보다 바람직하게는 페닐기이다.
일 실시 형태에서는, 환 B 및 환 C에 있어서의 헤테로아릴기는 각각 독립적으로, 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 포함하는 5 내지 11원의 단환식 또는 이환식의 방향족 복소환기이고, 바람직하게는 피롤릴기, 푸릴기 및 티에닐기이고, 보다 바람직하게는 티에닐기이다.
일 실시 형태에서는, 환 B 및 환 C는 각각 독립적으로, 아릴기이고, 바람직하게는 모두 페닐기이다.
일 실시 형태에서는, 환 B 및 환 C는 각각 독립적으로, 페닐기, 나프틸기, 또는 티에닐기이고, 바람직하게는 환 B 및 환 C는 모두 페닐기이다.
일 실시 형태에서는, R1에 있어서의 「-COO-(C1-C4알킬기)」의 C1-C4알킬기는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 또는 tert-부틸기이다.
일 실시 형태에서는, R1은, 수소 원자 또는 tert-부톡시카르보닐기이고, 바람직하게는 수소 원자이다.
일 실시 형태에서는, W는 C1-C4알킬렌기, 예를 들어 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 또는 테트라메틸렌기이고, 바람직하게는 C1-C2알킬렌기, 예를 들어 메틸렌기이다. 다른 실시 형태에서는, W는 단결합, 또는 C1-C2알킬렌기이고, 바람직하게는 단결합 또는 메틸렌기이다.
일 실시 형태에서는, X는 -O-C(=O)- 또는 -NG-SO2-이고, 바람직하게는 -NG-SO2-이다. 다른 실시 형태에서는, X는 -C(=O)- 또는 -NG-SO2-이고, 바람직하게는 -C(=O)-이다.
일 실시 형태에서는, G에 있어서의 「C1-C4알킬기」는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 또는 tert-부틸기이고, 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이다.
일 실시 형태에서는, G에 있어서의 「-COOR2기」의 R2는, 1 내지 3개의 페닐기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기, 예를 들어 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 또는 벤질기이고, 바람직하게는 1개의 페닐기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고, 보다 바람직하게는, tert-부틸기 또는 벤질기이다.
일 실시 형태에서는, G는 수소 원자, 메틸기, tert-부톡시카르보닐기, 또는 벤질옥시카르보닐기이고, 바람직하게는 수소 원자, 메틸기, 또는 벤질옥시카르보닐기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸기이다.
일 실시 형태에서는, Y는 -NG2G4, -NG2-L1-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NH2, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-C(=O)-NH2, -NG2-L3-OH, 또는 -NG2-(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-COOH이고, 바람직하게는 -NG2G4, -NG2-L1-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NH2, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-C(=O)-NH2, 또는 -NG2-L3-OH이고, 보다 바람직하게는 -NG2G4이다.
다른 실시 형태에서는, Y는 -NG2G4, -NG2-L3-OH, 또는 -NG2-(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-COOH이다.
다른 실시 형태에서는, Y는 -NG2G4, -NG2-L1-C(=O)-NH2, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-C(=O)-NH2, 또는 -NG2-(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-COOH이다.
다른 실시 형태에서는, Y는 -NG2G4, -NG2-L1-C(=O)-NH2, 또는 -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-C(=O)-NH2이다.
일 실시 형태에서는, q는 1 내지 4의 정수이고, 바람직하게는 1 내지 3의 정수이고, 보다 바람직하게는 1 내지 2의 정수이다.
일 실시 형태에서는, G2 및 G3에 있어서의 「1 내지 5개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기」로서는, 바람직하게는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 1개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 예를 들어 2-(COOR3)-페닐기, 3-(COOR3)-페닐기, 또는 4-(COOR3)-페닐기 등을 들 수 있다.
일 실시 형태에서는, G2 및 G3에 있어서의 「-COOR3기」의 R3은 각각 독립적으로, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 또는 벤질기이고, 바람직하게는 수소 원자, 벤질기, 또는 tert-부틸기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자, 또는 tert-부틸기이고, 더욱 바람직하게는 수소 원자이다.
일 실시 형태에서는, G2는, 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고, 바람직하게는 수소 원자, 또는 1개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬기이고, 보다 바람직하게는 1개의 카르복시기로 치환된 페닐기 및 카르복시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-C3알킬기이다.
다른 실시 형태에서는, G2는, 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬기이고, 바람직하게는 1 내지 3개의 카르복시기로 치환된 C1-C3알킬기이다.
일 실시 형태에서는, G3은, 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고, 바람직하게는 수소 원자, 또는 1개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
다른 실시 형태에서는, G3은, 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬기이고, 바람직하게는 수소 원자이다.
일 실시 형태에서는, G4는, 수소 원자, C1-C2알킬기, 또는 C1-C2알콕시-C1-C2알킬기이고, 바람직하게는 에틸기 또는 메톡시에틸기이고, 보다 바람직하게는 메톡시에틸기이다.
일 실시 형태에서는, L1 및 L2에 있어서의 「-COOR4기」의 R4는 각각 독립적으로, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 또는 벤질기이고, 바람직하게는 수소 원자, tert-부틸기, 또는 벤질기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자, 또는 tert-부틸기이고, 더욱 바람직하게는 수소 원자이다.
일 실시 형태에서는, L1은, 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, 페닐기 부분이 히드록시기 및 카르복시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 벤질기로 치환된 C1-C4알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고, 바람직하게는 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 메틸렌기, 메틸렌페닐렌기, 또는 페닐렌메틸렌기이다.
다른 실시 형태에서는, L1은, C1-C2알킬렌기이고, 바람직하게는 메틸렌기이다.
다른 실시 형태에서는, L1은, 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C2알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C2알킬렌기, C1-C2알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C2알킬렌기이다.
일 실시 형태에서는, L2는, 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, 페닐기 부분이 히드록시기 및 카르복시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 벤질기로 치환된 C1-C4알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고, 바람직하게는 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 메틸렌기이다.
다른 실시 형태에서는, L2는, C1-C2알킬렌기이고, 바람직하게는 메틸렌기이다.
다른 실시 형태에서는, L2는, 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C2알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C2알킬렌기, C1-C2알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C2알킬렌기이다.
일 실시 형태에서는, L3에 있어서의 「-COOR4기」의 R4는 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 1개의 트리메틸실릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고, 바람직하게는 수소 원자 또는 2-(트리메틸실릴)에틸기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
일 실시 형태에서는, L3은, 페닐렌 부분이 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C2알킬렌-페닐렌기이고, 바람직하게는 페닐렌 부분이 1개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 메틸렌페닐렌기이다.
일 실시 형태에서는, R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4알킬기, 또는 C1-C4알콕시기이고, 바람직하게는 수소 원자, 불소 원자, 메틸기, 또는 메톡시기이고, 보다 바람직하게는, R5 및 R6은 모두 수소 원자이다.
일 실시 형태에서는, s 및 t는 각각 독립적으로, 1 내지 3의 정수이고, 바람직하게는 1 내지 2의 정수이고, 보다 바람직하게는 모두 1이다.
일 실시 형태에서는, R1, R3, R4 및 G의 적어도 하나는 수소 원자이다. 다른 실시 형태에서는, R1 및 R4의 적어도 하나는 수소 원자이다. 다른 실시 형태에서는, R1, R3, R4 및 G는 모두 수소 원자이다.
일 실시 형태에서는, 화합물 (II)는
Figure pct00097
로 표시되는 구조를 갖는다.
일 실시 형태에서는, 화합물 (II)는
Figure pct00098
로 표시되는 구조를 갖는다.
일 실시 형태에서는, 화합물 (II)는
Figure pct00099
로 표시되는 구조를 갖는다.
일 실시 형태에서는, 화합물 (II)는 하기 일반식 (II'):
Figure pct00100
로 표시되는 구조를 갖는다.
화합물 (II')의 일 실시 형태에서는,
각 R1이 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 tert-부톡시카르보닐기이고;
W가 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
X가 -C(=O)-, -O-C(=O)-, 또는 -NG-SO2-이고;
G가 수소 원자, C1-C4알킬기, 또는 -COOR2이고;
R2가 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
Y가 -NG2G4, -NG2-L1-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-COOH, -NG2-L3-OH, 또는 -NG2-(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-COOH이고;
q가 1 내지 6의 정수이고;
G2 및 G3이 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
G4가 수소 원자, C1-C4알킬기, 또는 C1-C4알콕시-C1-C4알킬기이고;
R3이 각각 독립적으로, 수소 원자, 벤질기, 또는 tert-부틸기이고;
L1 및 L2가 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, 히드록시기 및 카르복시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C7-C12아르알킬기로 치환된 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
L3이, 페닐렌 부분이 1 내지 3개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬렌-페닐렌기이고;
R4가 각각 독립적으로, 수소 원자, 벤질기, 또는 tert-부틸기이고;
R5 및 R6이 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4알킬기, 또는 C1-C4알콕시기인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
화합물 (II')의 다른 실시 형태에서는,
각 R1이 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 tert-부톡시카르보닐기이고;
W가 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
X가 -O-C(=O)-, 또는 -NG-SO2-이고;
G가 수소 원자, C1-C4알킬기, 또는 -COOR2이고;
R2가 1 내지 3개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
Y가 -NG2G4, -NG2-L1-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-COOH, 또는 -NG2-(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-COOH이고;
q가 1 내지 6의 정수이고;
G2 및 G3이 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
G4가 수소 원자, C1-C4알킬기, 또는 C1-C4알콕시-C1-C4알킬기이고;
R3이 각각 독립적으로, 수소 원자, 벤질기, 또는 tert-부틸기이고;
L1 및 L2가 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
L3이 페닐렌 부분이 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C2알킬렌-페닐렌기이고;
R4가 각각 독립적으로, 수소 원자, 벤질기, 또는 tert-부틸기이고;
R5 및 R6이 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4알킬기, 또는 C1-C4알콕시기인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
화합물 (II')의 다른 실시 형태에서는,
각 R1이, 각각 수소 원자이고;
W가 C1-C4알킬렌기이고;
X가 -O-C(=O)-, 또는 -NG-SO2-이고;
G가 수소 원자이고;
Y가 -NG2G4, -NG2-L1-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-COOH, 또는 -NG2-(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-COOH이고;
q가 1 내지 6의 정수이고;
G2가 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 카르복시기로 치환된 C1-C3알킬기이고;
G3이 수소 원자이고;
G4가 수소 원자, C1-C2알킬기, 또는 C1-C2알콕시-C1-C2알킬기이고;
L1 및 L2가 각각 독립적으로, 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, 또는 C1-C4알킬렌-페닐렌기이고;
L3이 페닐렌 부분이 1개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 메틸렌페닐렌기이고;
R4가 수소 원자이고;
R5 및 R6이 각각 독립적으로, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 또는 메톡시기인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
일 실시 형태에서는, 화합물 (II)는 하기 일반식 (II''):
Figure pct00101
로 표시되는 구조를 갖는다.
화합물 (II'')의 일 실시 형태에서는,
각 R1이 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 tert-부톡시카르보닐기이고;
W가 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
X가 -C(=O)-, -O-C(=O)-, 또는 -NG-SO2-이고;
G가 수소 원자, C1-C4알킬기, 또는 -COOR2이고;
R2가 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
Y가 -NG2G4, -NG2-L1-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-COOH, -NG2-L3-OH, 또는 -NG2-(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-COOH이고;
q가 1 내지 6의 정수이고;
G2 및 G3이 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
G4가 수소 원자, C1-C4알킬기, 또는 C1-C4알콕시-C1-C4알킬기이고;
R3이 각각 독립적으로, 수소 원자, 벤질기, 또는 tert-부틸기이고;
L1 및 L2가 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, 히드록시기 및 카르복시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C7-C12아르알킬기로 치환된 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
L3이 페닐렌 부분이 1 내지 3개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬렌-페닐렌기이고;
R4가 각각 독립적으로, 수소 원자, 벤질기, 또는 tert-부틸기이고;
R5 및 R6이 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, 카르복시기, 또는 -C(=O)-NG2G4인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
화합물 (II'')의 다른 실시 형태에서는,
각 R1이 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 tert-부톡시카르보닐기이고;
W가 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
X가 -O-C(=O)-, 또는 -NG-SO2-이고;
G가 수소 원자, C1-C4알킬기, 또는 -COOR2이고;
R2가 1 내지 3개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
Y가 -NG2G4, -NG2-L1-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-COOH, 또는 -NG2-(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-COOH이고;
q가 1 내지 6의 정수이고;
G2 및 G3이 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
G4가 수소 원자, C1-C4알킬기, 또는 C1-C4알콕시-C1-C4알킬기이고;
R3이 각각 독립적으로, 수소 원자, 벤질기, 또는 tert-부틸기이고;
L1 및 L2가 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
L3이 페닐렌 부분이 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C2알킬렌-페닐렌기이고;
R4가 각각 독립적으로, 수소 원자, 벤질기, 또는 tert-부틸기이고;
R5 및 R6이 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, 카르복시기, 또는 -C(=O)-NG2G4인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
화합물 (II'')의 다른 실시 형태에서는,
각 R1이, 각각 수소 원자이고;
W가 C1-C4알킬렌기이고;
X가 -O-C(=O)-, 또는 -NG-SO2-이고;
G가 수소 원자이고;
Y가 -NG2G4, -NG2-L1-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-COOH, 또는 -NG2-(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-COOH이고;
q가 1 내지 6의 정수이고;
G2가 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 카르복시기로 치환된 C1-C3알킬기이고;
G3이 수소 원자이고;
G4가 수소 원자, C1-C2알킬기, 또는 C1-C2알콕시-C1-C2알킬기이고;
L1 및 L2가 각각 독립적으로, 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, 또는 C1-C4알킬렌-페닐렌기이고;
L3이 페닐렌 부분이 1개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 메틸렌페닐렌기이고;
R4가 수소 원자이고;
R5 및 R6이 각각 독립적으로, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 메톡시기, 카르복시기, 또는 -C(=O)-NG2G4인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
일 실시 형태에서는, 화합물 (II)는:
Figure pct00102
로 표시되는 구조를 갖는다.
일 실시 형태에서는, 화합물 (II)는 하기 일반식 (II'''):
Figure pct00103
[식 중,
각 R1은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COO-(C1-C4알킬기)이고;
W는 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
X는 -O-C(=O)-, 또는 -NG-SO2-이고;
G는 수소 원자, 또는 -COOR2이고;
R2는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
Y는 -NG2G4, -NG2-L1-C(=O)-NH2, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-C(=O)-NH2, 또는 -NG2-(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-COOH이고;
q는 1 내지 6의 정수이고;
G2 및 G3은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
G4는 수소 원자, C1-C4알킬기, 또는 C1-C4알콕시-C1-C4알킬기이고;
R3은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
R4는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이다]
로 표시되는 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염이다.
화합물 (II''')의 다른 실시 형태에서는,
각 R1이 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 tert-부톡시카르보닐기이고;
W가 C1-C4알킬렌기이고;
X가 -O-C(=O)-, 또는 -NG-SO2-이고;
G가 수소 원자, 또는 -COOR2이고;
R2가 1 내지 3개의 페닐기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
Y가 -NG2G4, -NG2-L1-C(=O)-NH2, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-C(=O)-NH2, 또는 -NG2-(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-COOH이고;
q가 1 내지 6의 정수이고;
G2 및 G3이 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
G4가 수소 원자, C1-C2알킬기, 또는 C1-C2알콕시-C1-C2알킬기이고;
R3이 각각 독립적으로, 수소 원자, 벤질기, 또는 tert-부틸기이고;
L1 및 L2가 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
R4가 각각 독립적으로, 수소 원자, 벤질기, 또는 tert-부틸기인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
화합물 (II''')의 다른 실시 형태에서는,
각 R1이 각각 수소 원자이고;
W가 C1-C2알킬렌기이고;
X가 -NG-SO2-이고;
G가 수소 원자이고;
Y가 -NG2G4이고;
G2가 1개의 카르복시기로 치환된 페닐기 및 카르복시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-C3알킬기이고;
G4가 수소 원자, C1-C2알킬기, 또는 C1-C2알콕시-C1-C2알킬기인
화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
화합물 (I)의 제조 방법
본 발명의 일 실시 형태는, 화합물 (I)의 제조 방법을 제공한다. 일 실시 형태에서는, 화합물 (I)의 제조 방법은, 하기 일반식 (I-A-1)
Figure pct00104
[식 중, A는 A1 또는 A2로부터-W-X-Y-을 제외한 구조를 의미한다.]
로 표시되는 화합물 또는 그의 염을, 하기 일반식 (I-A-2')
Figure pct00105
[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]
로 표시되는 화합물 또는 그의 염과, 화합물 (I)을 제조하기에 적절한 조건 하에서 반응시키는 공정을 포함한다.
일 실시 형태에서는, 화합물 (I-A-2')를, 용매(예를 들어, 테트라히드로푸란 및 1,4-디옥산 등의 에테르류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 그리고 이들의 혼합물 등) 중, 아조디카르복실산 유도체(디에틸 아조디카르복실레이트 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 등의 아조디카르복실산디알킬에스테르; 그리고 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) 등의 아조디카르복사미드 등) 및 포스핀 유도체(트리페닐포스핀 등의 트리아릴포스핀; 및 트리부틸포스핀 등의 트리알킬포스핀 등)의 존재 하에, 화합물 (I-A-1)과 반응시킴으로써, 화합물 (I)을 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III), 화합물 (IV), 화합물 (V), 화합물 (VI), 화합물 (VII), 또는 화합물 (VIII)은, 호변 이성체의 형태 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III), 화합물 (IV), 화합물 (V), 화합물 (VI), 화합물 (VII), 또는 화합물 (VIII)은, 에난티오머, 또는 디아스테레오머 등의 입체 이성체의 형태 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III), 화합물 (IV), 화합물 (V), 화합물 (VI), 화합물 (VII), 또는 화합물 (VIII)은, 호변 이성체나 입체 이성체의 혼합물 또는 각각 순수한 혹은 실질적으로 순수한 이성체를 포함한다.
본 발명의 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III), 화합물 (IV), 화합물 (V), 화합물 (VI), 화합물 (VII), 또는 화합물 (VIII)이 디아스테레오머 또는 에난티오머의 형태로 얻어지는 경우, 이들을 이 기술 분야에서 주지의 관용 방법, 예를 들어 크로마토그래피, 분별 결정법으로 분리할 수 있다.
본 발명의 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III), 화합물 (IV), 화합물 (V), 화합물 (VI), 화합물 (VII), 또는 화합물 (VIII)은, 동위 원소(예를 들어, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18F, 32P, 35S, 125I 등) 등으로 표지된 화합물 및 중수소 변환체를 포함한다.
화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III), 화합물 (IV), 화합물 (V), 화합물 (VI), 화합물 (VII), 또는 화합물 (VIII)의 약학상 허용되는 염으로서는, 리튬, 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리 금속염; 마그네슘 및 칼슘 등의 제2족 금속염; 알루미늄 또는 아연과의 염; 암모니아, 콜린, 디에탄올아민, 리신, 에틸렌디아민, tert-부틸아민, tert-옥틸아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, N-메틸-글루코사민, 트리에탄올아민 및 데히드로아비에틸아민 등의 아민과의 염; 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 황산, 질산 및 인산 등의 무기산과의 염; 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 및 벤젠술폰산 등의 유기산과의 염; 또는 아스파르트산, 글루탐산 등의 산성 아미노산과의 염을 들 수 있다.
또한, 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III), 화합물 (IV), 화합물 (V), 화합물 (VI), 화합물 (VII), 또는 화합물 (VIII)의 약학상 허용되는 염에는, 그들의 분자 내 염, 수화물, 용매화물을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 「약학상 허용되는」이란, 일반적으로, 투여를 받는 사람에 대하여 유해성이 없는 것이고, 의약 조성물을 제조할 때에 성분이 서로 적합성이 있는 것을 의미하고, 인간의 의약으로서의 사용뿐만 아니라 수의학에서의 사용에도 유용한 것을 포함한다.
(용도)
상기 각 실시 형태 및 그들의 조합으로 정의되는 본 발명의 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III), 화합물 (IV), 화합물 (V), 화합물 (VI), 화합물 (VII), 혹은 화합물 (VIII), 또는 그의 약학상 허용되는 염은, 모두 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용이고, 어느 실시 형태 및 그들의 조합으로 정의되는 화합물이어도 대상(바람직하게는 인간)에게 투여할 수 있다. 일 실시 형태에서는, tert-부톡시카르보닐기 및 벤질옥시카르보닐기 등의 보호기가 부분적 또는 완전히 탈보호된 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III), 화합물 (IV), 화합물 (V), 화합물 (VI), 화합물 (VII), 혹은 화합물 (VIII), 또는 그의 약학상 허용되는 염이 투여된다.
일 실시 형태에서는, 상기 각 실시 형태 및 그들의 조합 중 어느 하나의 실시 형태에 있어서 R1, R3, R4 및 G의 적어도 하나가 수소 원자인 화합물 (I) 혹은 화합물 (II), 또는 그의 약학상 허용되는 염이 투여된다. 다른 실시 형태에서는, 상기 각 실시 형태 및 그들의 조합 중 어느 하나의 실시 형태에 있어서 R1 및 R4의 적어도 하나가 수소 원자인 화합물 (I) 혹은 화합물 (II), 또는 그의 약학상 허용되는 염이 투여된다. 다른 실시 형태에서는, 상기 각 실시 형태 및 그들의 조합 중 어느 하나의 실시 형태에 있어서 R1, R3, R4 및 G가 모두 수소 원자인 화합물 (I) 혹은 화합물 (II), 또는 그의 약학상 허용되는 염이 투여된다.
일 실시 형태에서는, 상기 각 실시 형태 및 그들의 조합 중 어느 하나의 실시 형태에 있어서 R1, R3, R4, G11 및 G12의 적어도 하나가 수소 원자인 화합물 (I), 화합물 (III), 화합물 (IV), 화합물 (V), 화합물 (VI), 화합물 (VII), 혹은 화합물 (VIII), 또는 그의 약학상 허용되는 염이 투여된다. 다른 실시 형태에서는, 상기 각 실시 형태 및 그들의 조합 중 어느 하나의 실시 형태에 있어서 R1 및 R4의 적어도 하나가 수소 원자인 화합물 (I), 화합물 (III), 화합물 (IV), 화합물 (V), 화합물 (VI), 화합물 (VII), 혹은 화합물 (VIII), 또는 그의 약학상 허용되는 염이 투여된다. 다른 실시 형태에서는, 상기 각 실시 형태 및 그들의 조합 중 어느 하나의 실시 형태에 있어서 R1, R3, R4, G11 및 G12가 모두 수소 원자인 화합물 (I), 화합물 (III), 화합물 (IV), 화합물 (V), 화합물 (VI), 화합물 (VII), 혹은 화합물 (VIII), 또는 그의 약학상 허용되는 염이 투여된다.
본 발명의 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III), 화합물 (IV), 화합물 (V), 화합물 (VI), 화합물 (VII), 혹은 화합물 (VIII), 또는 그의 약학상 허용되는 염은, 단독으로, 또는 이것과 약학상 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물로서, 경구적으로도 비경구적으로도 투여할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 의약 조성물은, 본 발명의 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III), 화합물 (IV), 화합물 (V), 화합물 (VI), 화합물 (VII), 혹은 화합물 (VIII), 또는 그의 약학상 허용되는 염 및 약학상 허용되는 담체를 함유한다. 약학상 허용되는 담체로서는, 당분야에서 관용인 담체여도 되고, 예를 들어 희석제, 결합제(시럽, 아라비아 고무, 젤라틴, 소르비트, 트라가칸트 및 폴리비닐피롤리돈 등), 부형제(유당, 자당, 옥수수 전분, 인산칼륨, 소르비트 및 글리신 등), 활택제(스테아르산마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜 및 실리카 등), 붕괴제(감자 전분 등), 그리고 습윤제(라우릴황산나트륨 등) 등을 들 수 있다. 또한, 의약 조성물의 제형은 특별히 한정되는 것은 아니며, 정제, 과립제, 캡슐제, 산제, 주사제, 흡입제, 또는 좌제 등의 관용의 의약 제제로서 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III), 화합물 (IV), 화합물 (V), 화합물 (VI), 화합물 (VII), 혹은 화합물 (VIII), 또는 그의 약학상 허용되는 염의 투여량(즉 유효량)은, 투여 방법, 환자의 연령, 체중, 상태에 따라도 다르지만, 통상, 1일당 0.001 내지 500㎎/㎏, 특히 0.01 내지 10㎎/㎏으로 하는 것이 바람직하고, 1회 또는 2회 내지 4회로 나누어서 투여한다.
본 발명의 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III), 화합물 (IV), 화합물 (V), 화합물 (VI), 화합물 (VII), 혹은 화합물 (VIII), 또는 그의 약학상 허용되는 염은, 엔테로펩티다아제 저해 활성 및 트립신 저해 활성에서 선택되는 적어도 하나의 활성을 갖고 있고, 엔테로펩티다아제 저해 및/또는 트립신 저해에 의해 증상이 개선되는 질환의 예방, 완화 및/또는 치료에 유효하다. 그러한 질환으로서는, 비만증, 비만에 수반하는 병태 또는 질환, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 신장 질환, 관동맥 질환, 골·관절 질환, 대사 증후군, 고혈압증, 고요산혈증, 지방간(비알콜성 지방 간염을 포함한다), 인슐린 저항성 증후군, 내당능 장애, 뇌경색, 파킨슨병, 근디스트로피, 알츠하이머병, 섭식 장애, 고인슐린 혈증, 급성 또는 만성 설사, 염증성 질환, 골조송증 및 여러가지의 암 등을 들 수 있다. 본 발명의 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III), 화합물 (IV), 화합물 (V), 화합물 (VI), 화합물 (VII), 혹은 화합물 (VIII), 또는 그의 약학상 허용되는 염은, 비만증의 예방, 완화 및/또는 치료에 특히 유용하다.
본 발명의 일 실시 형태는, 본 발명의 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III), 화합물 (IV), 화합물 (V), 화합물 (VI), 화합물 (VII), 혹은 화합물 (VIII), 또는 그의 약학상 허용되는 염 및 약학상 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다. 바람직한 실시 형태에서는, 상기 의약 조성물은 엔테로펩티다아제 저해 및/또는 트립신 저해에 의해 증상이 개선되는 질환의 예방, 완화 및/또는 치료에 사용된다. 더욱 바람직한 실시 형태에서는, 상기 의약 조성물은 비만증을 예방, 완화 및/또는 치료하기 위해서 사용된다.
본 발명의 일 실시 형태는, 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III), 화합물 (IV), 화합물 (V), 화합물 (VI), 화합물 (VII), 혹은 화합물 (VIII), 또는 그의 약학상 허용되는 염의 사용에 관한 것이다. 바람직한 실시 형태에서는, 상기 의약은 엔테로펩티다아제 저해 및/또는 트립신 저해에 의해 증상이 개선되는 질환의 예방, 완화 및/또는 치료에 사용된다. 더욱 바람직한 실시 형태에서는, 상기 의약은 비만증을 예방, 완화 및/또는 치료하기 위해서 사용된다.
본 발명의 일 실시 형태는, 예방, 완화 및/또는 치료를 위한 본 발명 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III), 화합물 (IV), 화합물 (V), 화합물 (VI), 화합물 (VII), 혹은 화합물 (VIII), 또는 그의 약학상 허용되는 염의 사용에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 실시 형태는, 엔테로펩티다아제 저해 및/또는 트립신 저해에 의해 증상이 개선되는 질환의 예방, 완화 및/또는 치료를 위한 본 발명 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III), 화합물 (IV), 화합물 (V), 화합물 (VI), 화합물 (VII), 혹은 화합물 (VIII), 또는 그의 약학상 허용되는 염에 관한 것이다. 더욱 바람직한 실시 형태는, 비만증을 예방, 완화 및/또는 치료를 위한 본 발명 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III), 화합물 (IV), 화합물 (V), 화합물 (VI), 화합물 (VII), 혹은 화합물 (VIII), 또는 그의 약학상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시 형태는, 본 발명의 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III), 화합물 (IV), 화합물 (V), 화합물 (VI), 화합물 (VII), 혹은 화합물 (VIII), 또는 그의 약학상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 엔테로펩티다아제 저해 및/또는 트립신 저해에 의해 증상이 개선되는 질환의 예방, 완화 및/또는 치료 방법에 관한 것이다. 더욱 바람직한 실시 형태는, 본 발명의 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III), 화합물 (IV), 화합물 (V), 화합물 (VI), 화합물 (VII), 혹은 화합물 (VIII), 또는 그의 약학상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 비만증의 예방, 완화 및/또는 치료 방법에 관한 것이다.
화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III), 화합물 (IV), 화합물 (V), 화합물 (VI), 화합물 (VII), 혹은 화합물 (VIII), 또는 그의 약학상 허용되는 염은, 이하의 방법으로 제조할 수 있지만, 이것에 한정되는 것은 아니다. 또한, 이하의 제조 방법에 있어서의 각 공정은, 적절히 조합해서 실시해도 된다.
이하에 설명하는 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III), 화합물 (IV), 화합물 (V), 화합물 (VI), 화합물 (VII), 또는 화합물 (VIII)의 각 제조 공정에 있어서, 화합물에 포함되는 관능기의 보호가 필요한 경우에는, 이하에서 구체적으로 기재되어 있는 방법 또는 관용의 방법에 의해, 적절히 실시할 수 있다. 보호기 및 그들 사용의 일반적인 기술에 대해서는, T.W.Greene 외, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, Fifth Edition에 기재되어 있다. 보호기는, 이하에서 구체적으로 기재되어 있는 방법 또는 관용의 방법을 사용하여, 그 후의 공정으로 제거할 수 있다. 또한, 부언하면 카르복실산 화합물 또는 그의 염 및 아민 화합물 또는 그의 염은, 각각 이하에서 구체적으로 기재되어 있는 방법 또는 관용의 조염 처리 또는 탈염 처리를 함으로써 상호 변환할 수 있다.
제조 방법 A
식 (I)로 표시되는 화합물 중, X1이 -NG11-SO2-이고, X2가 -SO2-NG12-이고, Y1이 -NG21-이고, Y2가 -NG22-이고, G11 및 G12가 각각 독립적으로 수소 또는 벤질옥시카르보닐기인 화합물 (I-A)는, 예를 들어 이하의 스킴에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00106
[식 중, P1은 2-니트로벤젠술포닐기 등의 보호기를 의미하고; Cbz는 벤질옥시카르보닐기를 의미하고; G11' 및 G12'는 각각 독립적으로 수소 또는 벤질옥시카르보닐기를 의미하고; 그 밖의 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]
공정 1
화합물 (I-A-6)은 시판 중인 물질을 사용해도 되고, 또한 시판 중인 물질로부터 공지된 방법으로 제조해도 된다.
화합물 (I-A-6)을, 용매 중, 아조디카르복실산 유도체 및 포스핀 유도체의 존재 하에, 화합물 (I-A-5)와 반응시킴으로써, 화합물 (I-A-4)를 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
아조디카르복실산 유도체로서는, 예를 들어 디에틸 아조디카르복실레이트 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 등의 아조디카르복실산디알킬에스테르; 그리고 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) 등의 아조디카르복사미드 등을 들 수 있다.
포스핀 유도체로서는, 예를 들어 트리페닐포스핀 등의 트리아릴포스핀; 및 트리부틸포스핀 등의 트리알킬포스핀 등을 들 수 있다.
화합물 (I-A-5)의 사용량은, 화합물 (I-A-6)에 대하여 몰비로 1.8 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.8 내지 3.0당량으로 할 수 있다.
아조디카르복실산 유도체의 사용량은, 화합물 (I-A-6)에 대하여 몰비로 2.0 내지 6.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 5.0당량으로 할 수 있다.
포스핀 유도체의 사용량은, 화합물 (I-A-6)에 대하여 몰비로 2.0 내지 6.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 5.0당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
공정 2
화합물 (I-A-4)를, 용매 중, 티올 및 염기의 존재 하에서 반응시킴으로써, 화합물 (I-A-3)을 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 N-메틸피롤리돈 및 N,N-디메틸포름아미드(이하, 디메틸포름아미드라고도 칭한다) 등의 아미드류; 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 디메틸술폭시드; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
티올로서는, 예를 들어 4-tert-부틸티오페놀 등의 티오페놀류; 1-도데칸티올 등의 알킬티올류; 및 티오살리실산 등을 들 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염; 삼염기성 인산칼륨, 인산나트륨 및 인산수소나트륨 등의 알칼리 금속 인산염; 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 알킬아민류; 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘 등의 피리딘류 등 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등의 유기 염기; 그리고 불화세슘 및 불화칼륨 등의 알칼리 금속 불화물 등을 들 수 있다.
티올의 사용량은, 화합물 (I-A-4)에 대하여 몰비로 2.0 내지 7.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 5.0당량으로 할 수 있다.
염기의 사용량은, 화합물 (I-A-4)에 대하여 몰비로 2.0 내지 10.0당량, 바람직하게는 2.5 내지 7.0당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
공정 3
화합물 (I-A-3)을, 용매 중, 염기의 존재 하에, 클로로술포닐 이소시아네이트(CSI) 및 벤질알코올(BnOH)을 반응시킴으로써 제조되는 화합물인 벤질 클로로술포닐카르바메이트의 존재 하에서 반응시킴으로써, 화합물 (I-A-2)를 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 알킬아민류; 그리고 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘 등의 피리딘류 등 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등의 유기 염기 등을 들 수 있다.
염기의 사용량은, 화합물 (I-A-3)에 대하여 몰비로 2.0 내지 10.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 7.0당량으로 할 수 있다.
클로로술포닐 이소시아네이트의 사용량은, 화합물 (I-A-3)에 대하여 몰비로 2.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 3.0당량으로 할 수 있다.
벤질알코올의 사용량은, 화합물 (I-A-3)에 대하여 몰비로 2.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 3.0당량으로 할 수 있다.
벤질 클로로술포닐카르바메이트를 직접 사용하는 경우, 그 사용량은, 화합물 (I-A-3)에 대하여 몰비로 2.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 3.0당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 빙냉 하 내지 가열 하, 예를 들어 빙냉 하 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 실시할 수 있다.
공정 4
화합물 (I-A-2)를, 용매 중, 아조디카르복실산 유도체 및 포스핀 유도체의 존재 하에, 화합물 (I-A-1)과 반응시킴으로써, 화합물 (I-A)를 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
아조디카르복실산 유도체로서는, 예를 들어 디에틸 아조디카르복실레이트 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 등의 아조디카르복실산디알킬에스테르; 그리고 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) 등의 아조디카르복사미드 등을 들 수 있다.
포스핀 유도체로서는, 예를 들어 트리페닐포스핀 등의 트리아릴포스핀; 및 트리부틸포스핀 등의 트리알킬포스핀 등을 들 수 있다.
화합물 (I-A-1)의 사용량은, 화합물 (I-A-2)에 대하여 몰비로 2.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 3.0당량으로 할 수 있다.
아조디카르복실산 유도체의 사용량은, 화합물 (I-A-2)에 대하여 몰비로 2.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 3.5당량으로 할 수 있다.
포스핀 유도체의 사용량은, 화합물 (I-A-2)에 대하여 몰비로 2.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 3.5당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
공정 5
화합물 (I-A)에 존재하는 보호기는 탈보호해도 된다.
공정 5-1
예를 들어, 화합물 (I-A)를, 용매 중, 환원제의 존재 하 또는 비존재 하에, 산과 반응시킴으로써, tert-부틸기나 tert-부톡시카르보닐기 등의 보호기를 제거할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 아세트산에틸 등의 에스테르류; 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류 ; 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 아세트산 등의 카르복실산; 물; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
산으로서는, 포름산, 염산 및 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있다.
환원제로서는, 트리에틸실란 등의 트리알킬실란 등을 들 수 있다.
산의 사용량은, 화합물 (I-A)에 대하여 몰비로 10.0 내지 600당량, 바람직하게는 15.0 내지 500당량으로 할 수 있다.
환원제의 사용량은, 화합물 (I-A)에 대하여 몰비로 3.0 내지 20당량, 바람직하게는 5.0 내지 10당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
공정 5-2
예를 들어, 화합물 (I-A)를, 용매 중, 수소 분위기 하에, 촉매로 처리함으로써, 벤질옥시카르보닐기나 벤질기 등의 보호기를 제거할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 등의 알코올류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 아세트산 등의 카르복실산; 물; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
촉매로서는, 예를 들어 팔라듐 탄소 등을 들 수 있다.
촉매의 사용량은, 화합물 (I-A)에 대하여 몰비로 0.01 내지 20.0당량, 바람직하게는 0.01 내지 10.0당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
공정 5-1과 공정 5-2는 동시에 행해도 된다.
공정 4 또는 공정 5에서 얻어진 화합물을 공지된 방법으로 산, 예를 들어 염산 및 트리플루오로아세트산 등과 반응시킴으로써, 산 부가염, 예를 들어 염산염 및 트리플루오로아세트산염 등을 얻을 수 있다.
산의 사용량은, 공정 4 또는 공정 5에서 얻어진 화합물에 대하여 몰비로 2.0 내지 20.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 15.0당량으로 할 수 있다.
제조 방법 A-1(중간체의 제조)
화합물 (I-A-5)는, 예를 들어 이하의 스킴에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00107
[식 중, V1은 염소 원자 등의 할로겐 원자를 의미하고; 그 밖의 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]
화합물 (I-A-7) 및 화합물 (I-A-8)은 시판 중인 물질을 사용해도 되고, 또한 시판 중인 물질로부터 공지된 방법으로 제조해도 된다. 또한, 화합물 (I-A-8)은, 염산염 등의 염 형태여도 된다.
화합물 (I-A-8)을, 용매 중, 염기의 존재 하에, 화합물 (I-A-7)과 반응시킴으로써, 화합물 (I-A-5)를 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 알킬아민류; 그리고 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘 등의 피리딘류 등 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등의 유기 염기 등을 들 수 있다.
화합물 (I-A-7)의 사용량은, 화합물 (I-A-8)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.0당량으로 할 수 있다.
염기의 사용량은, 화합물 (I-A-4)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 3.0당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
제조 방법 A-2(중간체의 제조)
화합물 (I-A-1) 중 화합물 (I-A-1')
Figure pct00108
[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]
는, 예를 들어 이하의 스킴에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00109
[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]
공정 1
화합물 (I-A-1'-5)는 시판 중인 물질을 사용해도 되고, 또한 시판 중인 물질로부터 공지된 방법으로 제조해도 된다.
화합물 (I-A-1'-5)를, 용매 중, 염기의 존재 하에, 화합물 (I-A-1'-4)와 반응시킴으로써, 화합물 (I-A-1'-3)을 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 등의 알코올류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 물; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염; 삼염기성 인산칼륨, 인산나트륨 및 인산수소나트륨 등의 알칼리 금속 인산염; 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 아민; 그리고 불화세슘 및 불화칼륨 등의 알칼리 금속 불화물 등을 들 수 있다.
화합물 (I-A-1'-4)의 사용량은, 화합물 (I-A-1'-5)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.0당량으로 할 수 있다.
염기의 사용량은, 화합물 (I-A-1'-5)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 3.0당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
공정 2
화합물 (I-A-1'-3)을, 용매 중, 염기의 존재 하 또는 비존재 하에, 축합제의 존재 하에, 화합물 (I-A-1'-2)와 반응시킴으로써, 화합물 (I-A-1'-1)을 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 탄산수소나트륨 등의 탄산수소 알칼리 금속류; 탄산칼륨 등의 탄산 알칼리 금속류; 수산화나트륨 등의 수산화 알칼리 금속류 등의 무기 염기; 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 알킬아민류; 그리고 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘 등의 피리딘류 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등의 유기 염기 등을 들 수 있다.
축합제로서는, 예를 들어 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로인산염 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 등을 들 수 있다.
화합물 (I-A-1'-2)의 사용량은, 화합물 (I-A-1'-3)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.0당량으로 할 수 있다.
염기의 사용량은, 화합물 (I-A-1'-3)에 대하여 몰비로 0.1 내지 3.0당량, 바람직하게는 0.1 내지 1.0당량으로 할 수 있다.
축합제의 사용량은, 화합물 (I-A-1'-3)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.0당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
공정 3
화합물 (I-A-1'-1)을, 용매 중, 산의 존재 하 또는 비존재 하에, 환원제로 처리함으로써, 화합물 (I-A-1')를 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 아세트산 등의 카르복실산; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
산으로서는, 아세트산 등을 들 수 있다.
환원제로서는, 나트륨트리아세톡시보로히드라이드 및 나트륨보로히드라이드 등을 들 수 있다.
산의 사용량은, 화합물 (I-A-1'-1)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 4.0당량으로 할 수 있다.
환원제의 사용량은, 화합물 (I-A-1'-1)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 4.0당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
제조 방법 A-3(중간체의 제조)
화합물 (I-A-4) 대신에 화합물 (I-A-4')를 사용할 수도 있다.
Figure pct00110
[식 중, P1'는 tert-부톡시카르보닐기 등의 보호기를 의미하고, 그 밖의 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]
화합물 (I-A-4')는, 이하의 스킴에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00111
[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]
공정 1
화합물 (I-A-4'-4)는 시판 중인 물질을 사용해도 되고, 또한 시판 중인 물질로부터 공지된 방법으로 제조해도 된다.
화합물 (I-A-4'-4)를, 용매 중, 산 및 환원제의 존재 하에, 화합물 (I-A-4'-3)과 반응시킴으로써, 화합물 (I-A-4'-2)를 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 아세트산 등의 카르복실산; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
산으로서는, 아세트산 등을 들 수 있다.
환원제로서는, 나트륨트리아세톡시보로히드라이드및 나트륨보로히드라이드 등을 들 수 있다.
화합물 (I-A-4'-3)의 사용량은, 화합물 (I-A-4'-4)에 대하여 몰비로 0.4 내지 1.0당량, 바람직하게는 0.5 내지 0.8 당량으로 할 수 있다.
산의 사용량은, 화합물 (I-A-4'-4)에 대하여 몰비로 2.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 3.0당량으로 할 수 있다.
환원제의 사용량은, 화합물 (I-A-4'-4)에 대하여 몰비로 2.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 3.0당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
공정 2
화합물 (I-A-4'-2)를, 용매 중, 화합물 (I-A-4'-1)과 반응시킴으로써, 화합물 (I-Ａ'-4)를 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 아세트산 등의 카르복실산; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
화합물 (I-A-4'-1)의 사용량은, 화합물 (I-A-4'-2)에 대하여 몰비로 2.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 3.0당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
제조 방법 B
식 (I)로 표시되는 화합물 중, X1이 -O-C(=O)-이고, X2가 -C(=O)-O-이고, Y1이 -NG21-이고, Y2가 -NG22-이고, G21이 -CH(COOR3)-CH2-COOR3이고, G22가 -CH(COOR3)-CH2-COOR3인 화합물 (I-B)는, 예를 들어 이하의 스킴에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00112
[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]
공정 1
화합물 (I-B-3) 및 화합물 (I-B-4)는 시판 중인 물질을 사용해도 되고, 또한 시판 중인 물질로부터 공지된 방법으로 제조해도 된다.
화합물 (I-B-4)를, 용매 중, 염기의 존재 하 또는 비존재 하에, 화합물 (I-B-3)과 반응시킴으로써, 화합물 (I-B-2)를 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 알킬아민류; 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘 등의 피리딘류 등 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등의 유기 염기; 그리고 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 및 수소화나트륨 등의 무기 염기 등을 들 수 있다.
화합물 (I-B-3)의 사용량은, 화합물 (I-B-4)에 대하여 몰비로 2.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 3.0당량으로 할 수 있다.
염기의 사용량은, 화합물 (I-B-4)에 대하여 몰비로 0.5 내지 5.0당량, 바람직하게는 0.5 내지 2.0당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
공정 2
화합물 (I-B-2)를, 용매 중, 염기의 존재 하 또는 비존재 하에, 화합물 (I-B-1)과 반응시킴으로써, 화합물 (I-B)를 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 아세트산 등의 카르복실산; 물; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 알킬아민류; 그리고 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘 등의 피리딘류 등 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등의 유기 염기 등을 들 수 있다.
화합물 (I-B-1)의 사용량은, 화합물 (I-B-2)에 대하여 몰비로 2.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 3.0당량으로 할 수 있다.
염기의 사용량은, 화합물 (I-B-2)에 대하여 몰비로 2.0 내지 10.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 4.0당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
공정 3
화합물 (I-B)에 보호기가 존재하는 경우, 제조 방법 A의 공정 5-1 및/또는 공정 5-2에 기재된 방법과 마찬가지 방법으로 탈보호해도 된다.
공정 2 또는 공정 3에서 얻어진 화합물을 공지된 방법으로 산, 예를 들어 염산 및 트리플루오로아세트산 등과 반응시킴으로써, 산 부가염, 예를 들어 염산염 및 트리플루오로아세트산염 등을 얻을 수 있다.
산의 사용량은, 공정 2 또는 공정 3에서 얻어진 화합물에 대하여 몰비로 2.0 내지 20.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 15.0당량으로 할 수 있다.
제조 방법 B-1(중간체의 제조)
화합물 (I-B-1)은, 예를 들어 이하의 스킴에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00113
[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]
공정 1
화합물 (I-B-6)은, 화합물 (I-A-1)과 마찬가지 방법으로 제조할 수 있다.
화합물 (I-B-6)을, 용매 중, 염기의 존재 하 또는 비존재 하에, 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI)과 반응시킴으로써, 화합물 (I-B-5)를 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 아세트산 등의 카르복실산; 물; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 알킬아민류; 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘 등의 피리딘류 등 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등의 유기 염기; 그리고 수소화나트륨 등의 금속 수소화물 등을 들 수 있다.
1,1'-카르보닐디이미다졸의 사용량은, 화합물 (I-B-6)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.0당량으로 할 수 있다.
염기의 사용량은, 화합물 (I-B-6)에 대하여 몰비로 0.1 내지 3.0당량, 바람직하게는 0.1 내지 1.0당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
공정 2
화합물 (I-B-5)를, 용매 중, 메틸트리플루오로메탄술포네이트(MeOTf)와 반응시킴으로써, 화합물 (I-B-1)을 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 아세트산 등의 카르복실산; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
메틸트리플루오로메탄술포네이트의 사용량은, 화합물 (I-B-5)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.0당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
제조 방법 C
식 (I)로 표시되는 화합물 중, X1이 -O-C(=O)-이고, X2가 -C(=O)-O-이고, Y1이 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-이고, Y2가 -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-인 화합물 (I-C)는, 예를 들어 이하의 스킴에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00114
[식 중, P2 및 P3은 각각 독립적으로 벤질옥시카르보닐기 등의 보호기를 의미하고; 그 밖의 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]
공정 1
화합물 (I-C-7) 및 화합물 (I-C-8)은 시판 중인 물질을 사용해도 되고, 또한 시판 중인 물질로부터 공지된 방법으로 제조해도 된다.
화합물 (I-C-8)을, 용매 중, 염기의 존재 하 또는 비존재 하에, 축합제의 존재 하에, 화합물 (I-C-7)과 반응시킴으로써, 화합물 (I-C-6)을 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 아세트산 등의 카르복실산; 물; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염; 삼염기성 인산칼륨, 인산나트륨 및 인산수소나트륨 등의 알칼리 금속 인산염; 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 아민; 그리고 불화세슘 및 불화칼륨 등의 알칼리 금속 불화물 등을 들 수 있다.
축합제로서는, 예를 들어 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로인산염, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 및 (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노(모르폴리노)카르베늄 헥사플루오로인산염(COMU) 등을 들 수 있다.
화합물 (I-C-7)의 사용량은, 화합물 (I-C-8)에 대하여 몰비로 2.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 3.5당량으로 할 수 있다.
염기의 사용량은, 화합물 (I-C-8)에 대하여 몰비로 2.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 4.0당량으로 할 수 있다.
축합제의 사용량은, 화합물 (I-C-8)에 대하여 몰비로 2.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 4.0당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
공정 2
화합물 (I-C-6)을 제조 방법 A의 공정 5-2와 마찬가지 방법으로 반응시킴으로써, 화합물 (I-C-5)를 제조할 수 있다.
공정 3
화합물 (I-C-5)와 화합물 (I-C-4)를, 공정 1과 마찬가지 방법으로 반응시킴으로써, 화합물 (I-C-3)을 제조할 수 있다.
공정 4
화합물 (I-C-3)을 제조 방법 A의 공정 5-2와 마찬가지 방법으로 반응시킴으로써, 화합물 (I-C-2)를 제조할 수 있다.
공정 5
화합물 (I-C-2)와 화합물 (I-C-1)을 제조 방법 B의 공정 2와 마찬가지 방법으로 반응시킴으로써, 화합물 (I-C)을 제조할 수 있다. 화합물 (I-C-1)은 화합물 (I-B-1)과 마찬가지 방법으로 제조할 수 있다.
공정 6
화합물 (I-C)에 보호기가 존재하는 경우, 제조 방법 A의 공정 5-1 및/또는 공정 5-2에 기재된 방법과 마찬가지 방법으로 탈보호해도 된다.
공정 5 또는 공정 6에서 얻어진 화합물을 공지된 방법으로 산, 예를 들어 염산 및 트리플루오로아세트산 등과 반응시킴으로써, 산 부가염, 예를 들어 염산염 및 트리플루오로아세트산염 등을 얻을 수 있다.
산의 사용량은, 공정 5 또는 공정 6에서 얻어진 화합물에 대하여 몰비로 2.0 내지 20.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 15.0당량으로 할 수 있다.
제조 방법 D
식 (I)로 표시되는 화합물 중, X1이 -O-C(=O)-이고, X2가 -C(=O)-O-이고, Y1이 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-이고, Y2가 -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-인 화합물 (I-D)은, 예를 들어 이하의 스킴에 따라서 제조할 수도 있다.
Figure pct00115
[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]
공정 1
화합물 (I-D-2)는 화합물 (I-C-5)와 마찬가지 방법으로 제조할 수 있다.
화합물 (I-D-2)를, 용매 중, 염기의 존재 하 또는 비존재 하에, 축합제의 존재 하에, 활성화제의 존재 하 또는 비존재 하에, 화합물 (I-D-1)과 반응시킴으로써, 화합물 (I-D)을 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 아세트산 등의 카르복실산; 물; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염; 삼염기성 인산칼륨, 인산나트륨 및 인산수소나트륨 등의 알칼리 금속 인산염; 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 아민; 그리고 불화세슘 및 불화칼륨 등의 알칼리 금속 불화물 등을 들 수 있다.
축합제로서는, 예를 들어 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로인산염, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 및 (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노(모르폴리노)카르베늄 헥사플루오로인산염(COMU), 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
활성화제로서는, 예를 들어 tert-부틸퍼옥시드, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt), 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 및 4-디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있다.
화합물 (I-D-1)의 사용량은, 화합물 (I-D-2)에 대하여 몰비로 2.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 3.0당량으로 할 수 있다.
염기의 사용량은, 화합물 (I-D-2)에 대하여 몰비로 2.0 내지 6.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 5.0당량으로 할 수 있다.
축합제의 사용량은, 화합물 (I-D-2)에 대하여 몰비로 2.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 3.0당량으로 할 수 있다.
활성화제의 사용량은, 화합물 (I-D-2)에 대하여 몰비로 2.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 3.0당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
공정 2
화합물 (I-D)에 보호기가 존재하는 경우, 제조 방법 A의 공정 5-1 및/또는 공정 5-2에 기재된 방법과 마찬가지 방법으로 탈보호해도 된다.
공정 1 또는 공정 2에서 얻어진 화합물을 공지된 방법으로 산, 예를 들어 염산 및 트리플루오로아세트산 등과 반응시킴으로써, 산 부가염, 예를 들어 염산염 및 트리플루오로아세트산염 등을 얻을 수 있다.
산의 사용량은, 공정 1 또는 공정 2에서 얻어진 화합물에 대하여 몰비로 2.0 내지 20.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 15.0당량으로 할 수 있다.
제조 방법 D-1(중간체의 제조)
화합물 (I-D-1)은, 예를 들어 이하의 스킴에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00116
[식 중, P4는 2-트리메틸실릴에틸기 등의 보호기를 의미하고; 그 밖의 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]
공정 1
화합물 (I-D-5)는 화합물 (I-B-1)과 마찬가지 방법으로 제조할 수 있다.
화합물 (I-D-5)를 용매 중, 염기의 존재 하 또는 비존재 하에, 화합물 (I-D-4)와 반응시킴으로써, 화합물 (I-D-3)을 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 아세트산 등의 카르복실산; 물; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 알킬아민류; 그리고 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘 등의 피리딘류 등 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등의 유기 염기 등을 들 수 있다.
화합물 (I-D-4)의 사용량은, 화합물 (I-D-5)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 3.0당량으로 할 수 있다.
염기의 사용량은, 화합물 (I-D-5)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.0당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
공정 2
화합물 (I-D-3)을 용매 중, 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리함으로써, 화합물 (I-D-1)을 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
테트라부틸암모늄 플루오라이드의 사용량은, 화합물 (I-D-3)에 대하여 몰비로 1.0 내지 20.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 15.0당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
제조 방법 D-2(중간체의 제조)
화합물 (I-D-4)는, 예를 들어 이하의 스킴에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00117
[식 중, V2는 염소 원자 등의 할로겐 원자를 의미하고; 그 밖의 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]
화합물 (I-D-6)은, 시판 중인 물질을 사용해도 되고, 또한 시판 중인 물질로부터 공지된 방법으로 제조해도 된다.
화합물 (I-D-7)을 용매 중, 염기의 존재 하에, 화합물 (I-D-6)과 반응시킴으로써, 화합물 (I-D-4)를 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염; 삼염기성 인산칼륨, 인산나트륨 및 인산수소나트륨 등의 알칼리 금속 인산염; 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 아민; 그리고 불화세슘 및 불화칼륨 등의 알칼리 금속 불화물 등을 들 수 있다.
화합물 (I-D-6)의 사용량은, 화합물 (I-D-7)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.0당량으로 할 수 있다.
염기의 사용량은, 화합물 (I-D-7)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 4.0당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 150℃, 바람직하게는 50 내지 100℃에서 실시할 수 있다.
제조 방법 D-3(중간체의 제조)
화합물 (I-D-4) 중, G2가 1 내지 5개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 1개의 페닐기로 치환된 C1-C6알킬기인 화합물은, 예를 들어 이하의 스킴에 따라서 제조할 수도 있다.
Figure pct00118
[식 중, o는 1 내지 5의 정수이고; p는 0 내지 5의 정수이고; 그 밖의 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]
화합물 (I-D-6')는, 시판 중인 물질을 사용해도 되고, 또한 시판 중인 물질로부터 공지된 방법으로 제조해도 된다.
화합물 (I-D-7)을 용매 중, 탈수제의 존재 하 또는 비존재 하 및 아세트산나트륨의 존재 하 또는 비존재 하에, 화합물 (I-D-6')와 반응시키고, 이어서 산의 존재 하 또는 비존재 하에, 환원제로 처리함으로써, 화합물 (I-D-4')를 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
탈수제로서는, 예를 들어 황산마그네슘 및 몰레큘러시브 등을 들 수 있다.
산으로서는, 아세트산 등을 들 수 있다.
환원제로서는, 예를 들어 나트륨트리아세톡시보로히드라이드및 나트륨보로히드라이드 등을 들 수 있다.
화합물 (I-D-6')의 사용량은, 화합물 (I-D-7)에 대하여 몰비로 0.5 내지 5.0당량, 바람직하게는 0.8 내지 2.0당량으로 할 수 있다.
탈수제의 사용량은, 화합물 (I-D-7)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.0당량으로 할 수 있다.
아세트산나트륨의 사용량은, 화합물 (I-D-7)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.0당량으로 할 수 있다.
산의 사용량은, 화합물 (I-D-7)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.0당량으로 할 수 있다.
환원제의 사용량은, 화합물 (I-D-7)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.0당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 150℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
제조 방법 D-4(중간체의 제조)
화합물 (I-D-7)은, 예를 들어 이하의 스킴에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00119
[식 중, P5는 벤질옥시카르보닐기 등의 보호기를 의미하고; 그 밖의 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]
공정 1
화합물 (I-D-9) 및 화합물 (I-D-10)은, 시판 중인 물질을 사용해도 되고, 또한 시판 중인 물질로부터 공지된 방법으로 제조해도 된다.
화합물 (I-D-10)을, 용매 중, 염기의 존재 하 또는 비존재 하에, 축합제의 존재 하에, 화합물 (I-D-9)와 반응시킴으로써, 화합물 (I-D-8)을 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 아세트산 등의 카르복실산; 물; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 탄산수소나트륨 등의 탄산수소 알칼리 금속류; 탄산칼륨 등의 탄산 알칼리 금속류; 수산화나트륨 등의 수산화 알칼리 금속류 등의 무기 염기; 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 알킬아민류; 그리고 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘 등의 피리딘류 등의 유기 염기 등을 들 수 있다.
축합제로서는, 예를 들어 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로인산염, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 및 (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노(모르폴리노)카르베늄 헥사플루오로인산염(COMU), 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
화합물 (I-D-9)의 사용량은, 화합물 (I-D-10)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.0당량으로 할 수 있다.
염기의 사용량은, 화합물 (I-D-10)에 대하여 몰비로 0.1 내지 5.0당량, 바람직하게는 0.1 내지 2.0당량으로 할 수 있다.
축합제의 사용량은, 화합물 (I-D-10)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.0당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
공정 2
화합물 (I-D-8)을 제조 방법 A의 공정 5-2와 마찬가지 방법으로 반응시킴으로써, 화합물 (I-D-7)을 제조할 수 있다.
제조 방법 E
식 (I)로 표시되는 화합물 중, X1이 -O-C(=O)-이고, X2가 -C(=O)-O-이고, Y1이 -NG21-L11-C(=O)-이고, Y2가 -C(=O)-L12-NG22-인 화합물 (I-E)는, 예를 들어 이하의 스킴에 따라서 제조할 수도 있다.
Figure pct00120
[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]
공정 1
화합물 (I-E-2)와 화합물 (I-E-1)을 제조 방법 D의 공정 1과 마찬가지 방법으로 반응시킴으로써, 화합물 (I-E)를 제조할 수 있다. 화합물 (I-E-2)는 시판 중인 물질을 사용해도 되고, 또한 시판 중인 물질로부터 공지된 방법으로 제조해도 된다.
공정 2
화합물 (I-E)에 보호기가 존재하는 경우, 제조 방법 A의 공정 5-1 및/또는 공정 5-2에 기재된 방법과 마찬가지 방법으로 탈보호해도 된다.
얻어진 화합물을 공지된 방법으로 산, 예를 들어 염산 및 트리플루오로아세트산 등과 반응시킴으로써, 산 부가염, 예를 들어 염산염 및 트리플루오로아세트산염 등을 얻을 수 있다.
산의 사용량은, 공정 1 또는 공정 2에서 얻어진 화합물에 대하여 몰비로 2.0 내지 20.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 15.0당량으로 할 수 있다.
제조 방법 E-1(중간체의 제조)
화합물 (I-E-1)은 제조 방법 D-1과 마찬가지 방법으로 화합물 (I-D-1)과 마찬가지로 제조할 수 있다. 이 중, 화합물 (I-D-4)에 있어서 L1이 C1-C4알킬렌-페닐렌기인 화합물 (I-E-3)은, 예를 들어 이하의 스킴에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00121
[식 중, q는 0 내지 3의 정수이고; 그 밖의 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]
공정 1
화합물 (I-E-7) 및 화합물 (I-E-6)은, 시판 중인 물질을 사용해도 되고, 또한 시판 중인 물질로부터 공지된 방법으로 제조해도 된다.
화합물 (I-E-7)을, 용매 중, 촉매의 존재 하 또는 비존재 하에, 염소화제와 반응시켜서, 이어서, 염기의 존재 하 또는 비존재 하에, 화합물 (I-E-6)과 반응시킴으로써, 화합물 (I-E-5)를 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
촉매로서는, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있다.
염소화제로서는, 염화옥살릴 등을 들 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 알킬아민류; 그리고 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘 등의 피리딘류 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등의 유기 염기 등을 들 수 있다.
화합물 (I-E-6)의 사용량은, 화합물 (I-E-7)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.0당량으로 할 수 있다.
촉매의 사용량은, 화합물 (I-E-7)에 대하여 몰비로 0.01 내지 0.1당량, 바람직하게는 0.03 내지 0.06 당량으로 할 수 있다.
염소화제의 사용량은, 화합물 (I-E-7)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.0당량으로 할 수 있다.
염기의 사용량은, 화합물 (I-E-7)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.0당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
공정 2
화합물 (I-E-4)는, 시판 중인 물질을 사용해도 되고, 또한 시판 중인 물질로부터 공지된 방법으로 제조해도 되고, 또한 염산염 등의 염 형태여도 된다.
화합물 (I-E-5)를 용매 중, 탈수제의 존재 하 또는 비존재 하 및 아세트산나트륨의 존재 하 또는 비존재 하에, 화합물 (I-E-4)와 반응시키고, 이어서 산의 존재 하 또는 비존재 하에, 환원제로 처리함으로써, 화합물 (I-E-3)을 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
탈수제로서는, 예를 들어 황산마그네슘 및 몰레큘러시브 등을 들 수 있다.
산으로서는, 아세트산 등을 들 수 있다.
환원제로서는, 예를 들어 나트륨트리아세톡시보로히드라이드및 나트륨보로히드라이드 등을 들 수 있다.
화합물 (I-E-4)의 사용량은, 화합물 (I-E-5)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.0당량으로 할 수 있다.
탈수제의 사용량은, 화합물 (I-E-5)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.0당량으로 할 수 있다.
아세트산나트륨의 사용량은, 화합물 (I-E-5)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.0당량으로 할 수 있다.
산의 사용량은, 화합물 (I-E-5)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.0당량으로 할 수 있다.
환원제의 사용량은, 화합물 (I-E-5)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.0당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 150℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
제조 방법 F
식 (I)로 표시되는 화합물 중, X1이 -NG11-SO2-이고, X2가 -SO2-NG12-이고, Y1이 -NG21-L11-C(=O)-이고, Y2가 -C(=O)-L12-NG22-인 화합물 (I-F)은, 예를 들어 이하의 스킴에 따라서 제조할 수도 있다.
Figure pct00122
[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]
공정 1
화합물 (I-F-2)는 시판 중인 물질을 사용해도 되고, 또한 시판 중인 물질로부터 공지된 방법으로 제조해도 된다.
화합물 (I-F-2)를, 용매 중, 염기의 존재 하 또는 비존재 하에, 축합제의 존재 하에, 활성화제의 존재 하 또는 비존재 하에, 화합물 (I-F-1)과 반응시킴으로써, 화합물 (I-F)을 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 아세트산 등의 카르복실산; 물; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염; 삼염기성 인산칼륨, 인산나트륨 및 인산수소나트륨 등의 알칼리 금속 인산염; 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 아민; 그리고 불화세슘 및 불화칼륨 등의 알칼리 금속 불화물 등을 들 수 있다.
축합제로서는, 예를 들어 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로인산염, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 및 (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노(모르폴리노)카르베늄 헥사플루오로인산염(COMU), 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
활성화제로서는, 예를 들어 tert-부틸퍼옥시드, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt), 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 및 4-디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있다.
화합물 (I-F-1)의 사용량은, 화합물 (I-F-2)에 대하여 몰비로 2.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 3.0당량으로 할 수 있다.
염기의 사용량은, 화합물 (I-F-2)에 대하여 몰비로 2.0 내지 6.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 4.0당량으로 할 수 있다.
축합제의 사용량은, 화합물 (I-F-2)에 대하여 몰비로 2.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 3.0당량으로 할 수 있다.
활성화제의 사용량은, 화합물 (I-F-2)에 대하여 몰비로 2.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 3.0당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
공정 2
화합물 (I-F)에 보호기가 존재하는 경우, 제조 방법 A의 공정 5-1 및/또는 공정 5-2에 기재된 방법과 마찬가지 방법으로 탈보호해도 된다.
공정 1 또는 공정 2에서 얻어진 화합물을 공지된 방법으로 산, 예를 들어 염산 및 트리플루오로아세트산 등과 반응시킴으로써, 산 부가염, 예를 들어 염산염 및 트리플루오로아세트산염 등을 얻을 수 있다.
산의 사용량은, 공정 1 또는 공정 2에서 얻어진 화합물에 대하여 몰비로 2.0 내지 20.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 15.0당량으로 할 수 있다.
제조 방법 F-1(중간체의 제조)
화합물 (I-F-1) 중 화합물 (I-F-1')
Figure pct00123
[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]
는, 예를 들어 이하의 스킴에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00124
[식 중, P6은 2-트리메틸실릴에틸기 등의 보호기를 의미하고; 그 밖의 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]
공정 1
화합물 (1-F-1'-4)는 화합물 (1-D-4)와 마찬가지 방법으로 제조할 수 있다.
화합물 (1-F-1'-4)를, 용매 중, 염기 및 클로로술포닐 이소시아네이트(CSI) 및 벤질알코올(BnOH)을 반응시킴으로써 제조되는 화합물인 벤질 N-클로로술포닐카르바메이트의 존재 하에서 반응시킴으로써, 화합물 (1-F-1'-3)을 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 알킬아민류; 그리고 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘 등의 피리딘류 등 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등의 유기 염기 등을 들 수 있다.
염기의 사용량은, 화합물 (1-F-1'-4)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 3.5당량으로 할 수 있다.
클로로술포닐 이소시아네이트의 사용량은, 화합물 (1-F-1'-4)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.0당량이다.
벤질알코올의 사용량은, 화합물 (1-F-1'-4)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.0당량이다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
공정 2
화합물 (1-F-1'-2)는, 화합물 (I-A-1')와 마찬가지 방법으로 제조할 수 있다.
화합물 (1-F-1'-3)을, 용매 중, 아조디카르복실산 유도체 및 포스핀 유도체의 존재 하에, 화합물 (1-F-1'-2)와 반응시킴으로써, 화합물 (1-F-1'-1)을 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
아조디카르복실산 유도체로서는, 예를 들어 디에틸 아조디카르복실레이트 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 등의 아조디카르복실산디알킬에스테르; 그리고 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) 등의 아조디카르복사미드 등을 들 수 있다.
포스핀 유도체로서는, 예를 들어 트리페닐포스핀 등의 트리아릴포스핀; 및 트리부틸포스핀 등의 트리알킬포스핀 등을 들 수 있다.
화합물 (1-F-1'-2)의 사용량은, 화합물 (1-F-1'-3)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.0당량으로 할 수 있다.
아조디카르복실산 유도체의 사용량은, 화합물 (1-F-1'-3)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.0당량으로 할 수 있다.
포스핀 유도체의 사용량은, 화합물 (1-F-1'-3)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.0당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
공정 3
화합물 (1-F-1'-1)을 제조 방법 D-1의 공정 2와 마찬가지 방법으로 반응시킴으로써, 화합물 (1-F-1')를 제조할 수 있다.
제조 방법 G
식 (I)로 표시되는 화합물 중, X1이 -C(=O)-이고, X2가 -C(=O)-이고, Y1이 -NG21-이고, Y2가 -NG22-인 화합물 (I-G)는, 예를 들어 이하의 스킴에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00125
[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]
공정 1
화합물 (I-G-2)는, 화합물 (I-A-3)과 마찬가지 방법으로 제조할 수 있다.
화합물 (I-G-2)를, 용매 중, 염기의 존재 하 또는 비존재 하에, 축합제의 존재 하에, 활성화제의 존재 하 또는 비존재 하에, 화합물 (I-G-1)과 반응시킴으로써, 화합물 (I-G)을 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 아세트산 등의 카르복실산; 물; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염; 삼염기성 인산칼륨, 인산나트륨 및 인산수소나트륨 등의 알칼리 금속 인산염; 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 아민; 그리고 불화세슘 및 불화칼륨 등의 알칼리 금속 불화물 등을 들 수 있다.
축합제로서는, 예를 들어 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로인산염, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염, (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노(모르폴리노)카르베늄 헥사플루오로인산염(COMU) 및 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드 등을 들 수 있다.
활성화제로서는, 예를 들어 tert-부틸퍼옥시드, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt), 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 및 4-디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있다.
화합물 (I-G-1)의 사용량은, 화합물 (I-G-2)에 대하여 몰비로 2.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 3.5당량으로 할 수 있다.
염기의 사용량은, 화합물 (I-G-2)에 대하여 몰비로 2.0 내지 10.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 7.0당량으로 할 수 있다.
축합제의 사용량은, 화합물 (I-G-2)에 대하여 몰비로 2.0 내지 10.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 7.0당량으로 할 수 있다.
활성화제의 사용량은, 화합물 (I-G-2)에 대하여 몰비로 2.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 3.0당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
공정 2
화합물 (I-G)에 보호기가 존재하는 경우, 제조 방법 A의 공정 5-1 및/또는 공정 5-2에 기재된 방법과 마찬가지 방법으로 탈보호해도 된다.
공정 1 또는 공정 2에서 얻어진 화합물을 공지된 방법으로 산, 예를 들어 염산, 포름산 및 트리플루오로아세트산 등과 반응시킴으로써, 산 부가염, 예를 들어 염산염, 포름산염 및 트리플루오로아세트산염 등을 얻을 수 있다.
산의 사용량은, 공정 1 또는 공정 2에서 얻어진 화합물에 대하여 몰비로 2.0 내지 20.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 15.0당량으로 할 수 있다.
제조 방법 G(별법)
화합물 (I-G)는, 화합물 (I-G-2)와 화합물 (I-G'-1)을 공정 1과 마찬가지 방법으로 반응시켜서 화합물 (I-G')를 제조하고, 이어서 화합물 (I-G')를 하기 제조 방법 H의 공정 4 및 5와 마찬가지 방법으로 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.
Figure pct00126
[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]
화합물 (I-G-1')는 시판 중인 물질을 사용해도 되고, 또한 시판 중인 물질로부터 공지된 방법으로 제조해도 된다.
제조 방법 G-1(중간체의 제조)
화합물 (I-G-1) 중 화합물 (I-G-1')
Figure pct00127
[식 중, ｓ' 및 ｔ'는 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, 그 밖의 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]
는, 예를 들어 이하의 스킴에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00128
[식 중, P7은 tert-부톡시카르보닐기 등의 보호기를 의미하고; P8은 벤질기 등의 보호기를 의미하고; P9는 벤질기 등의 보호기를 의미하고; P10은 2-트리메틸실릴에틸기 등의 보호기를 의미하고; 그 밖의 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]
공정 1
화합물 (I-G-1'-8)을 용매 중, 아조디카르복실산 유도체 및 포스핀 유도체의 존재 하에, 화합물 (I-G-1'-7)과 반응시킴으로써, 화합물 (I-G-1'-6)을 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
아조디카르복실산 유도체로서는, 예를 들어 디에틸 아조디카르복실레이트 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 등의 아조디카르복실산디알킬에스테르; 그리고 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) 등의 아조디카르복사미드 등을 들 수 있다.
포스핀 유도체로서는, 예를 들어 트리페닐포스핀 등의 트리아릴포스핀; 및 트리부틸포스핀 등의 트리알킬포스핀 등을 들 수 있다.
화합물 (I-G-1'-7)의 사용량은, 화합물 (I-G-1'-8)에 대하여 몰비로 0.9 내지 5.0당량, 바람직하게는 0.9 내지 2.0당량으로 할 수 있다.
아조디카르복실산 유도체의 사용량은, 화합물 (I-G-1'-8)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 3.0당량으로 할 수 있다.
포스핀 유도체의 사용량은, 화합물 (I-G-1'-8)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 3.0당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
공정 2
화합물 (I-G-1'-6)을 제조 방법 A의 공정 5-2와 마찬가지 방법으로 반응시킴으로써, 화합물 (I-G-1'-5)를 제조할 수 있다.
공정 3
화합물 (I-G-1'-5)를, 용매 중, 염기의 존재 하 또는 비존재 하에, 축합제로 처리함으로써, 화합물 (I-G-1'-4)를 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류;
클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 피리딘 등의 복소환식 방향족 화합물류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 아세트산 등의 카르복실산; 물; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 탄산수소나트륨 등의 탄산수소 알칼리 금속류; 탄산칼륨 등의 탄산 알칼리 금속류; 수산화나트륨 등의 수산화 알칼리 금속류 등의 무기 염기; 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 알킬아민류; 그리고 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘 등의 피리딘류 등의 유기 염기 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등의 유기 염기 등을 들 수 있다.
축합제로서는, 예를 들어 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로인산염 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 등을 들 수 있다.
염기의 사용량은, 화합물 (I-G-1'-5)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.0당량으로 할 수 있다.
축합제의 사용량은, 화합물 (I-G-1'-5)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.0당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
공정 4
화합물 (I-G-1'-4)를 제조 방법 D-1의 공정 2와 마찬가지 방법으로 반응시킴으로써, 화합물 (I-G-1'-3)을 제조할 수 있다.
공정 5
화합물 (I-G-1'-3)을, 용매 중, 산과 반응시킴으로써, 화합물 (I-G-1'-2)를 제조할 수 있다. 화합물 (I-G-1'-2)는 염산염 등의 염 형태여도 된다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
산으로서는, 예를 들어 염화수소의 시클로펜틸메틸에테르 용액 등을 들 수 있다.
산의 사용량은, 화합물 (I-G-1'-3)에 대하여 몰비로 1 내지 20당량, 바람직하게는 5 내지 15당량으로 할 수 있다.
공정 6
화합물 (I-G-1'-1)은 시판 중인 물질을 사용해도 되고, 또한 시판 중인 물질로부터 공지된 방법으로 제조해도 된다.
화합물 (I-G-1'-2)를, 용매 중, 염기의 존재 하에, 화합물 (I-G-1'-1)과 반응시킴으로써, 화합물 (I-G-1')를 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 테트라히드로푸란디옥산 및 시클로펜틸메틸에테르 등의 에테르류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 tert-부틸알코올 등의 알코올류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 물; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염; 삼염기성 인산칼륨, 인산나트륨 및 인산수소나트륨 등의 알칼리 금속 인산염; 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 아민; 그리고 불화세슘 및 불화칼륨 등의 알칼리 금속 불화물 등을 들 수 있다.
화합물 (I-G-1'-1)의 사용량은, 화합물 (I-G-1'-2)에 대하여 몰비로 1.0 내지 10.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 5.0당량으로 할 수 있다.
염기의 사용량은, 화합물 (I-G-1'-2)에 대하여 몰비로 1.0 내지 10.0당량, 바람직하게는 3.0 내지 7.0당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
제조 방법 G-2(중간체의 제조)
화합물 (I-G-1'-8)은, 예를 들어 이하의 스킴에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00129
[식 중, V3은 브롬 원자 등의 할로겐 원자를 의미하고; 그 밖의 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]
공정 1
화합물 (I-G-1'-13) 및 화합물 (I-G-1'-14)는 시판 중인 물질을 사용해도 되고, 또한 시판 중인 물질로부터 공지된 방법으로 제조해도 된다.
화합물 (I-G-1'-14)를 용매 중, 염기의 존재 하에, 촉매의 존재 하 또는 비존재 하에, 화합물 (I-G-1'-13)과 반응시킴으로써, 화합물 (I-G-1'-12)를 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 등의 알코올류; 아세톤, 메틸에틸케톤 및 시클로헥사논 등의 케톤류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 디메틸술폭시드; 디메틸아세트아미드; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염; 삼염기성 인산칼륨, 인산나트륨 및 인산수소나트륨 등의 알칼리 금속 인산염; 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 아민; 그리고 불화세슘 및 불화칼륨 등의 알칼리 금속 불화물 등을 들 수 있다.
촉매로서는, 테트라부틸암모늄 브로마이드 등을 들 수 있다.
화합물 (I-G-1'-13)의 사용량은, 화합물 (I-G-1'-14)에 대하여 몰비로 2.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 3.0당량으로 할 수 있다.
염기의 사용량은, 화합물 (I-G-1'-14)에 대하여 몰비로 2.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 3.0 내지 4.0당량으로 할 수 있다.
촉매의 사용량은, 화합물 (I-G-1'-14)에 대하여 몰비로 0.01 내지 1.0당량, 바람직하게는 0.01 내지 0.1당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
공정 2
화합물 (I-G-1'-12)를 용매 중, 염기로 처리함으로써, 화합물 (I-G-1'-11)을 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 등의 알코올류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 물; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 탄산수소나트륨 등의 탄산수소 알칼리 금속류; 탄산칼륨 등의 탄산 알칼리 금속류; 수산화나트륨 등의 수산화 알칼리 금속류 등의 무기 염기; 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 알킬아민류; 그리고 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘 등의 피리딘류 등의 유기 염기 등을 들 수 있다.
염기의 사용량은, 화합물 (I-G-1'-12)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 3.0당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 100℃, 바람직하게는 40℃ 내지 100℃에서 실시할 수 있다.
공정 3
화합물 (I-G-1'-11)을 용매 중, 아민으로 처리함으로써, 화합물 (I-G-1'-10)을 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 N-메틸피롤리돈 및 N,N-디메틸포름아미드(이하, 디메틸포름아미드라고도 칭한다) 등의 아미드류; 테트라히드로푸란 등의 에테르류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 디메틸술폭시드; 디메틸아세트아미드; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
아민으로서는, 예를 들어 피롤리딘, 피페리딘 및 모르폴린 등을 들 수 있다.
아민의 사용량은, 화합물 (I-G-1'-11)에 대하여 몰비로 1.0 내지 10.0당량, 바람직하게는 3.0 내지 6.0당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 200℃, 바람직하게는 100℃ 내지 200℃에서 실시할 수 있다.
공정 4
화합물 (I-G-1'-10)을 용매 중, 아조디카르복실산 유도체 및 포스핀 유도체의 존재 하에, 화합물 (I-G-1'-9)와 반응시킴으로써, 화합물 (I-G-1'-8)을 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
아조디카르복실산 유도체로서는, 예를 들어 디에틸 아조디카르복실레이트 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 등의 아조디카르복실산디알킬에스테르; 그리고 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) 등의 아조디카르복사미드 등을 들 수 있다.
포스핀 유도체로서는, 예를 들어 트리페닐포스핀 등의 트리아릴포스핀; 및 트리부틸포스핀 등의 트리알킬포스핀 등을 들 수 있다.
화합물 (I-G-1'-9)의 사용량은, 화합물 (I-G-1'-10)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 3.0당량으로 할 수 있다.
아조디카르복실산 유도체의 사용량은, 화합물 (I-G-1'-10)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 3.0당량으로 할 수 있다.
포스핀 유도체의 사용량은, 화합물 (I-G-1'-10)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 3.0당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
제조 방법 G-3(중간체의 제조)
화합물 (I-G-1'-7)은, 예를 들어 이하의 스킴에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00130
[식 중, LG는 탈리기, 예를 들어 브롬 원자 등의 할로겐 원자를 의미하고; V 4는 브롬 원자 등의 할로겐 원자를 의미하고; 그 밖의 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]
공정 1
화합물 (I-G-1'-20) 및 화합물 (I-G-1'-21)은 시판 중인 물질을 사용해도 되고, 또한 시판 중인 물질로부터 공지된 방법으로 제조해도 된다.
화합물 (I-G-1'-21)을 용매 중, 염기의 존재 하에, 촉매 1의 존재 하에, 유기 포스핀 화합물의 존재 하 또는 비존재 하에, 촉매 2의 존재 하에, 화합물 (I-G-1'-20)과 반응시킴으로써, 화합물 (I-G-1'-19)를 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염; 삼염기성 인산칼륨, 인산나트륨 및 인산수소나트륨 등의 알칼리 금속 인산염; 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 아민; 그리고 불화세슘 및 불화칼륨 등의 알칼리 금속 불화물 등을 들 수 있다.
촉매 1로서는, 예를 들어 아세트산팔라듐(II), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로로메탄 부가물, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드 등의 팔라듐 촉매 등을 들 수 있다.
유기 포스핀 화합물로서는, 예를 들어 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀 등의 트리아릴포스핀; 트리-tert-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀 등의 트리알킬포스핀; 그리고 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 및 4,5'-비스(디페닐포스피노)-9,9'-디메틸크산텐 등의 2좌 포스핀 등을 들 수 있다.
촉매 2로서는, 예를 들어 요오드화구리(I) 및 철(III)아세틸아세토네이트 등을 들 수 있다.
화합물 (I-G-1'-20)의 사용량은, 화합물 (I-G-1'-21)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 3.0당량으로 할 수 있다.
염기의 사용량은, 화합물 (I-G-1'-21)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.0당량으로 할 수 있다.
촉매 1의 사용량은, 화합물 (I-G-1'-21)에 대하여 몰비로 0.01 내지 1.0당량, 바람직하게는 0.01 내지 0.1당량으로 할 수 있다.
유기 포스핀 화합물의 사용량은, 화합물 (I-G-1'-21)에 대하여 몰비로 0.01 내지 1.0당량, 바람직하게는 0.01 내지 0.1당량으로 할 수 있다.
촉매 2의 사용량은, 화합물 (I-G-1'-21)에 대하여 몰비로 0.01 내지 1.0당량, 바람직하게는 0.01 내지 0.1당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 200℃, 바람직하게는 실온 내지 100℃에서 실시할 수 있다.
공정 2
화합물 (I-G-1'-19)를, 용매 중, 수소 분위기 하에, 촉매로 처리함으로써, 화합물 (I-G-1'-18)을 얻을 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 등의 알코올류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 아세트산 등의 카르복실산; 물; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
촉매로서는, 예를 들어 팔라듐 탄소 등을 들 수 있다.
촉매의 사용량은, 화합물 (I-G-1'-19)에 대하여 몰비로 0.01 내지 20.0당량, 바람직하게는 0.01 내지 10.0당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
공정 3
화합물 (I-G-1'-18)을 용매 중, 염기로 처리하고, 화합물 (I-G-1'-17)과 반응시킴으로써, 화합물 (I-G-1'-16)을 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 등의 알코올류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 물; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 탄산수소나트륨 등의 탄산수소 알칼리 금속류; 탄산칼륨 등의 탄산 알칼리 금속류; 수산화나트륨 등의 수산화 알칼리 금속류 등의 무기 염기 등을 들 수 있다.
화합물 (I-G-1'-17)의 사용량은, 화합물 (I-G-1'-18)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 3.0당량으로 할 수 있다.
염기의 사용량은, 화합물 (I-G-1'-18)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 3.0당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온 내지 60℃에서 실시할 수 있다.
공정 4
화합물 (I-G-1'-16)을 용매 중, 염기의 존재 하에, 화합물 (I-G-1'-15)와 반응시킴으로써, 화합물 (I-G-1'-7)을 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 아세트산 등의 카르복실산; 물; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 탄산수소나트륨 등의 탄산수소 알칼리 금속류; 탄산칼륨 등의 탄산 알칼리 금속류; 수산화나트륨 등의 수산화 알칼리 금속류 등의 무기 염기; 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 알킬아민류; 그리고 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘 등의 피리딘류 등의 유기 염기 등을 들 수 있다.
화합물 (I-G-1'-15)의 사용량은, 화합물 (I-G-1'-16)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.0당량으로 할 수 있다.
염기의 사용량은, 화합물 (I-G-1'-16)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 3.0당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
제조 방법 H
식 (I)로 표시되는 화합물 중, 각 R1이 각각 수소 원자이고, X1이 -NG11-SO2-이고, X2가 -SO2-NG12-이고, Y1이 -NG21-이고, Y2가 -NG22-인 화합물 (I-H)는, 예를 들어 이하의 스킴에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00131
[식 중, P11은 벤질옥시카르보닐기 등의 보호기를 의미하고; 그 밖의 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]
공정 1
화합물 (I-H-7)은 화합물 (I-A-2)와 마찬가지 방법으로 제조할 수 있다.
화합물 (I-H-6)은 시판 중인 물질을 사용해도 되고, 또한 시판 중인 물질로부터 공지된 방법으로 제조해도 된다.
화합물 (I-H-7)을, 용매 중, 아조디카르복실산 유도체 및 포스핀 유도체의 존재 하에, 화합물 (I-H-6)과 반응시킴으로써, 화합물 (I-H-5)를 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
아조디카르복실산 유도체로서는, 예를 들어 디에틸 아조디카르복실레이트 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 등의 아조디카르복실산디알킬에스테르; 그리고 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) 등의 아조디카르복사미드 등을 들 수 있다.
포스핀 유도체로서는, 예를 들어 트리페닐포스핀 등의 트리아릴포스핀; 및 트리부틸포스핀 등의 트리알킬포스핀 등을 들 수 있다.
화합물 (I-H-6)의 사용량은, 화합물 (I-H-7)에 대하여 몰비로 2.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 3.0당량으로 할 수 있다.
아조디카르복실산 유도체의 사용량은, 화합물 (I-H-7)에 대하여 몰비로 2.0 내지 6.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 5.0당량으로 할 수 있다.
포스핀 유도체의 사용량은, 화합물 (I-H-7)에 대하여 몰비로 2.0 내지 6.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 5.0당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
공정 2
화합물 (I-H-5)를 제조 방법 A의 공정 5-2와 마찬가지 방법으로 반응시킴으로써, 화합물 (I-H-4)를 제조할 수 있다.
공정 3
화합물 (I-H-3)은 시판 중인 물질을 사용해도 되고, 또한 시판 중인 물질로부터 공지된 방법으로 제조해도 된다.
화합물 (I-H-4)를, 용매 중, 아조디카르복실산 유도체 및 포스핀 유도체의 존재 하에, 화합물 (I-H-3)과 반응시킴으로써, 화합물 (I-H-2)를 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
아조디카르복실산 유도체로서는, 예를 들어 디에틸 아조디카르복실레이트 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 등의 아조디카르복실산디알킬에스테르; 그리고 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) 등의 아조디카르복사미드 등을 들 수 있다.
포스핀 유도체로서는, 예를 들어 트리페닐포스핀 등의 트리아릴포스핀; 및 트리부틸포스핀 등의 트리알킬포스핀 등을 들 수 있다.
화합물 (I-H-3)의 사용량은, 화합물 (I-H-4)에 대하여 몰비로 2.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 3.0당량으로 할 수 있다.
아조디카르복실산 유도체의 사용량은, 화합물 (I-H-4)에 대하여 몰비로 2.0 내지 6.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 5.0당량으로 할 수 있다.
포스핀 유도체의 사용량은, 화합물 (I-H-4)에 대하여 몰비로 2.0 내지 6.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 5.0당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
공정 4-1
화합물 (I-H-2)를 제조 방법 G-3의 공정 2와 마찬가지 방법으로 반응시킴으로써, 화합물 (I-H-1)을 제조할 수 있다.
공정 4-2
화합물 (I-H-1)은 필요에 따라서 염산염으로 변환해도 된다.
예를 들어 화합물 (I-H-1)을 염화수소의 시클로펜틸메틸에테르 용액 또는 염화수소의 디옥산 용액과 반응시킴으로써, 염산염으로 변환할 수 있다.
염화수소의 사용량은, 화합물 (I-H-1)의 G21 및 G22에 있어서의 tert-부톡시카르보닐기의 탈보호를 수반하는 경우에는, 화합물 (I-H-1)에 대하여 몰비로 10 내지 150당량, 바람직하게는 20 내지 100당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
공정 5
화합물 (I-H-1)을, 용매 중, 산의 존재 하에, 시안아미드와 반응시킴으로써, 화합물 (I-H)을 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 tert-부탄올 등의 알코올류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 아세트산 등의 카르복실산; 물; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
산으로서는, 예를 들어 염화수소의 디옥산 용액 및 염화수소의 시클로펜틸메틸에테르 용액 등을 들 수 있다.
화합물 시안아미드의 사용량은, 화합물 (I-H-1)에 대하여 몰비로 3.0 내지 15.0당량, 바람직하게는 3.0 내지 10.0당량으로 할 수 있다.
산의 사용량은, 화합물 (I-H-1)에 대하여 몰비로 2.0 내지 15.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 10.0당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 100℃, 바람직하게는 50 내지 100℃에서 실시할 수 있다.
제조 방법 I
식 (I)로 표시되는 화합물 중, 각 R1이 각각 수소 원자이고, X1'가 -NGZ-SO2-이고, X2'가 -SO2-NGZ-이고, Y1'가 -NG21H이고, Y2'가 HNG22-인 화합물 (I-I)은, 예를 들어 이하의 스킴에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00132
[식 중, P12는 벤질옥시카르보닐기 등의 보호기를 의미하고; P13은 tert-부톡시카르보닐기 등의 보호기를 의미하고; 그 밖의 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]
공정 1
화합물 (I-I-8)을, 용매 중, 염기의 존재 하에, 화합물 (I-I-7)과 반응시킴으로써, 화합물 (I-I-6)을 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 알킬아민류; 그리고 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘 등의 피리딘류 등 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등의 유기 염기 등을 들 수 있다.
화합물 (I-I-7)의 사용량은, 화합물 (I-I-8)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 3.0당량으로 할 수 있다.
염기의 사용량은, 화합물 (I-I-8)에 대하여 몰비로 2.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 2.5 내지 3.5당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
공정 2
화합물 (I-I-6)을, 제조 방법 A의 공정 5-2와 마찬가지 방법으로 반응시킴으로써, 화합물 (I-I-5)를 제조할 수 있다.
공정 3
화합물 (I-I-5)와 화합물 (I-I-4)를, 제조 방법 H의 공정 3과 마찬가지 방법으로 반응시킴으로써, 화합물 (I-I-3)을 제조할 수 있다.
공정 4
화합물 (I-I-3)을, 제조 방법 G-3의 공정 2와 마찬가지 방법으로 반응시킴으로써, 화합물 (I-I-2)를 제조할 수 있다.
공정 5
화합물 (I-I-2)를, 제조 방법 H의 공정 4-2와 마찬가지 방법으로 반응시킴으로써, 화합물 (I-I-1)을 제조할 수 있다.
공정 6
화합물 (I-I-1)을, 제조 방법 H의 공정 5와 마찬가지 방법으로 반응시킴으로써, 화합물 (I-I)을 제조할 수 있다.
제조 방법 I-1(중간체의 제조)
화합물 (I-I-8)은, 예를 들어 이하의 스킴에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00133
[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]
화합물 (I-I-9)은 화합물 (I-A-6)과 마찬가지인 화합물을 사용해도 된다.
화합물 (I-I-10)을, 용매 중, 아조디카르복실산 유도체 및 포스핀 유도체의 존재 하에, 화합물 (I-I-9)와 반응시킴으로써, 화합물 (I-I-8)을 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
아조디카르복실산 유도체로서는, 예를 들어 디에틸 아조디카르복실레이트 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 등의 아조디카르복실산디알킬에스테르; 그리고 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) 등의 아조디카르복사미드 등을 들 수 있다.
포스핀 유도체로서는, 예를 들어 트리페닐포스핀 등의 트리아릴포스핀; 및 트리부틸포스핀 등의 트리알킬포스핀 등을 들 수 있다.
화합물 (I-I-9)의 사용량은, 화합물 (I-I-10)에 대하여 몰비로 0.3 내지 0.5당량, 바람직하게는 0.4 내지 0.5당량으로 할 수 있다.
아조디카르복실산 유도체의 사용량은, 화합물 (I-I-10)에 대하여 몰비로 1.0 내지 3.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.0당량으로 할 수 있다.
포스핀 유도체의 사용량은, 화합물 (I-I-10)에 대하여 몰비로 1.0 내지 3.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.0당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
제조 방법 I-2(중간체의 제조)
화합물 (I-I-10) 중, P12가 벤질옥시카르보닐기인 화합물 (I-I-10')는, 예를 들어 이하의 스킴에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00134
[식 중, 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]
화합물 (I-I-11)은 시판 중인 물질을 사용해도 되고, 또한 시판 중인 물질로부터 공지된 방법으로 제조해도 된다. 또한, 화합물 (I-I-11)은, 염산염 등의 염 형태여도 된다.
화합물 (I-I-11)을, 용매 중, 염기의 존재 하에, 클로로술포닐 이소시아네이트(CSI) 및 벤질알코올(BnOH)과 반응시킴으로써, 화합물 (I-I-10')를 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 알킬아민류; 그리고 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘 등의 피리딘류 등 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등의 유기 염기 등을 들 수 있다.
염기의 사용량은, 화합물 (I-I-11)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 3.0당량으로 할 수 있다.
클로로술포닐 이소시아네이트의 사용량은, 화합물 (I-I-11)에 대하여 몰비로 1.0 내지 3.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 1.5당량으로 할 수 있다.
벤질알코올의 사용량은, 화합물 (I-I-11)에 대하여 몰비 1.0 내지 3.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 1.5당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
제조 방법 J
식 (I)로 표시되는 화합물 중, X1이 -C(=O)-이고, X2가 -C(=O)-이고, Y1이 -NG21-L3-O-이고, Y2가 -O-L3-NG22-인 화합물 (I-J)는, 예를 들어 이하의 스킴에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00135
[식 중, L4는 C1-C4알킬렌기를 의미하고; P14 및 P15는 각각 독립적으로 벤질기 등의 보호기를 의미하고; u는 0 내지 3의 정수이고, 그 밖의 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]
공정 1
화합물 (I-J-7)은 화합물 (I-G-1)과 마찬가지인 화합물을 사용해도 된다.
화합물 (I-J-8)을, 용매 중, 염기의 존재 하 또는 비존재 하에, 축합제의 존재 하에, 화합물 (I-J-7)과 반응시킴으로써, 화합물 (I-J-6)을 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 아세트산 등의 카르복실산; 물; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염; 삼염기성 인산칼륨, 인산나트륨 및 인산수소나트륨 등의 알칼리 금속 인산염; 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 아민; 그리고 불화세슘 및 불화칼륨 등의 알칼리 금속 불화물 등을 들 수 있다.
축합제로서는, 예를 들어 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로인산염, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노(모르폴리노)카르베늄 헥사플루오로인산염(COMU) 및 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진―2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드) 등을 들 수 있다.
화합물 (I-J-7)의 사용량은, 화합물 (I-J-8)에 대하여 몰비로 1.0 내지 3.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.0당량으로 할 수 있다.
염기의 사용량은, 화합물 (I-J-8)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 4.0당량으로 할 수 있다.
축합제의 사용량은, 화합물 (I-J-8)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 3.0당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
공정 2
화합물 (I-J-6)을 제조 방법 A의 공정 5-2와 마찬가지 방법으로 반응시킴으로써, 화합물 (I-J-5)를 제조할 수 있다.
공정 3
화합물 (I-J-4)는 시판 중인 물질을 사용해도 되고, 또한 시판 중인 물질로부터 공지된 방법으로 제조해도 된다.
화합물 (I-J-5)를, 용매 중, 아조디카르복실산 유도체 및 포스핀 유도체의 존재 하에, 화합물 (I-J-4)와 반응시킴으로써, 화합물 (I-J-3)을 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
아조디카르복실산 유도체로서는, 예를 들어 디에틸 아조디카르복실레이트 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 등의 아조디카르복실산디알킬에스테르; 그리고 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) 등의 아조디카르복사미드 등을 들 수 있다.
포스핀 유도체로서는, 예를 들어 트리페닐포스핀 등의 트리아릴포스핀; 및 트리부틸포스핀 등의 트리알킬포스핀 등을 들 수 있다.
화합물 (I-J-4)의 사용량은, 화합물 (I-J-5)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.0당량으로 할 수 있다.
아조디카르복실산 유도체의 사용량은, 화합물 (I-J-5)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 3.0당량으로 할 수 있다.
포스핀 유도체의 사용량은, 화합물 (I-J-5)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 3.0당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
공정 4
화합물 (I-J-3)을 제조 방법 A의 공정 5-2와 마찬가지 방법으로 반응시킴으로써, 화합물 (I-J-2)를 제조할 수 있다.
공정 5
화합물 (I-J-1)은 화합물 (I-J-5)와 마찬가지인 화합물을 사용해도 된다.
화합물 (I-J-2)를, 용매 중, 아조디카르복실산 유도체 및 포스핀 유도체의 존재 하에, 화합물 (I-J-1)과 반응시킴으로써, 화합물 (I-J)을 제조할 수 있다. 화합물 (I-J)는 염산염 등의 염 형태여도 된다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
아조디카르복실산 유도체로서는, 예를 들어 디에틸 아조디카르복실레이트 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 등의 아조디카르복실산디알킬에스테르; 그리고 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) 등의 아조디카르복사미드 등을 들 수 있다.
포스핀 유도체로서는, 예를 들어 트리페닐포스핀 등의 트리아릴포스핀; 및 트리부틸포스핀 등의 트리알킬포스핀 등을 들 수 있다.
화합물 (I-J-1)의 사용량은, 화합물 (I-J-2)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.0당량으로 할 수 있다.
아조디카르복실산 유도체의 사용량은, 화합물 (I-J-2)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 3.0당량으로 할 수 있다.
포스핀 유도체의 사용량은, 화합물 (I-J-2)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 3.0당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
공정 6
화합물 (I-J)에 존재하는 보호기는 탈보호해도 된다. 예를 들어, 화합물 (I-J)을 제조 방법 A의 공정 5-1이나 제조 방법 D-1의 공정 2와 마찬가지 방법으로 반응시킴으로써, tert-부톡시카르보닐기 및 2-트리메틸실릴에틸기 등의 보호기를 제거할 수 있다.
제조 방법 J-1(중간체의 제조)
화합물 (I-J-8) 중, R4가 2-트리메틸실릴에틸기인 COOR4기를 갖는 화합물 (I-J-8')는, 예를 들어 이하의 스킴에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00136
[식 중, L5는 단결합 또는 C1-C3알킬렌기를 의미하고; R10은 메틸기 또는 에틸기를 의미하고; v는 0 내지 2의 정수이고; P16은 tert-부톡시카르보닐기 등의 보호기를 의미하고; 그 밖의 기호는 상기와 동일 의미를 갖는다.]
공정 1
화합물 (I-J-8'-7) 및 화합물 (I-J-8'-8)은, 시판 중인 물질을 사용해도 되고, 또한 시판 중인 물질로부터 공지된 방법으로 제조해도 되고, 또한 염산염 등의 염 형태여도 된다.
화합물 (I-J-8'-8)을 용매 중, 염기의 존재 하에, 산의 존재 하 및 환원제의 존재 하에, 화합물 (I-J-8'-7)과 반응시킴으로써, 화합물 (I-J-8'-6)을 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염; 삼염기성 인산칼륨, 인산나트륨 및 인산수소나트륨 등의 알칼리 금속 인산염; 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 알킬아민류; 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘 등의 피리딘류 등 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등의 유기 염기; 그리고 불화세슘 및 불화칼륨 등의 알칼리 금속 불화물 등을 들 수 있다.
산으로서는, 아세트산 등을 들 수 있다.
환원제로서는, 예를 들어 나트륨트리아세톡시보로히드라이드및 나트륨보로히드라이드 등을 들 수 있다.
화합물 (I-J-8'-7)의 사용량은, 화합물 (I-J-8'-8)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 3.0당량으로 할 수 있다.
염기의 사용량은, 화합물 (I-J-8'-8)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 4.0당량으로 할 수 있다.
산의 사용량은, 화합물 (I-J-8'-8)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 4.0당량으로 할 수 있다.
환원제의 사용량은, 화합물 (I-J-8'-8)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 4.0당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 150℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
공정 2
화합물 (I-J-8'-5)와 화합물 (I-J-8'-6)을 제조 방법 I의 공정 1과 마찬가지 방법으로 반응시킴으로써, 화합물 (I-J-8'-4)를 제조할 수 있다.
공정 3
화합물 (I-J-8'-4)를 용매 중, 염기 및 산과 반응시킴으로써, 화합물 (I-J-8'-3)을 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 등의 알코올류; 물; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 수산화나트륨 등을 들 수 있다.
산으로서는, 염산 등을 들 수 있다.
염기의 사용량은, 화합물 (I-J-8'-4)에 대하여 몰비로 1.0 내지 10.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 5.0당량으로 할 수 있다.
산의 사용량은, 화합물 (I-J-8'-4)에 대하여 몰비로 1.0 내지 10.0당량, 바람직하게는 2.0 내지 5.0당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 150℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
공정 4
화합물 (I-J-8'-3)을, 용매 중, 염기의 존재 하 또는 비존재 하에, 축합제의 존재 하에, 화합물 (I-J-8'-2)와 반응시킴으로써, 화합물 (I-J-8'-1)을 제조할 수 있다.
용매는, 본 반응에 영향을 주지 않는 것이면 되고, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류; 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 그리고 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 탄산수소나트륨 등의 탄산수소 알칼리 금속류; 탄산칼륨 등의 탄산 알칼리 금속류; 수산화나트륨 등의 수산화 알칼리 금속류 등의 무기 염기; 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 알킬아민류; 그리고 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘 등의 피리딘류 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등의 유기 염기 등을 들 수 있다.
축합제로서는, 예를 들어 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로인산염 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 등을 들 수 있다.
화합물 (I-J-8'-2)의 사용량은, 화합물 (I-J-8'-3)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.0당량으로 할 수 있다.
염기의 사용량은, 화합물 (I-J-8'-3)에 대하여 몰비로 0.1 내지 3.0당량, 바람직하게는 0.1 내지 1.0당량으로 할 수 있다.
축합제의 사용량은, 화합물 (I-J-8'-3)에 대하여 몰비로 1.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.0당량으로 할 수 있다.
본 반응은, 실온 내지 가열 하, 예를 들어 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
공정 5
화합물 (I-J-8'-1)을, 제조 방법 A의 공정 5-1과 마찬가지 방법으로 반응시킴으로써, 화합물 (I-J-8')를 제조할 수 있다.
얻어진 목적 화합물은, 필요에 따라, 통상의 방법, 예를 들어 재결정, 재침전, 여과, 농축, 건조, 또는, 통상, 유기 화합물의 분리 정제에 관용되고 있는 방법(예를 들어, 칼럼 크로마토그래피)을 적절히 조합함으로써, 분리·정제 할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 중간체는, 상기의 제조 방법에 의해 제조할 수 있는 것 이외에, 후기 실시예나 참고예에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 또한 본 발명의 화합물 및 중간체는, 상기 제조 방법, 후기 실시예 및 참고예에 기재된 방법 및/또는 기지 방법 또는 그들의 조합에 의해, 별도의 목적 화합물, 또는 중간체로 변환할 수 있다. 그러한 방법으로서는, 예를 들어이하의 (1) 내지 (5)에 기재된 방법이 포함된다.
(1) 알콕시카르보닐기로부터 벤질옥시카르보닐기로의 변환
알콕시카르보닐기를 갖는 화합물을 가열 하에서 벤질알코올과 반응시킴으로써, 벤질옥시카르보닐기로 변환할 수 있다.
(2) 알콕시카르보닐기로부터 카르복시기로의 변환
알콕시카르보닐기를 갖는 화합물을, 용매 중(예를 들어 테트라히드로푸란 및 메탄올 등), 염기(예를 들어 수산화나트륨 등) 또는 산(예를 들어 황산 등)으로 처리함으로써, 대응하는 카르복시기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다.
(3) 카르복시기로부터 알콕시카르보닐기로의 변환
카르복시기를 갖는 화합물을, 산(예를 들어 황산 등) 또는 염기(예를 들어 수산화나트륨 등)의 존재 하에, 알코올(예를 들어 메탄올 및 에탄올 등)과 반응시킴으로써, 알콕시카르보닐기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다.
(4) 카르복실기로부터 벤질옥시카르보닐기로의 변환
카르복시기를 갖는 화합물을, 용매 중(예를 들어 클로로포름 등), 활성화제(예를 들어 4-디메틸아미노피리딘 등)의 존재 하에, 축합제(예를 들어 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 등)의 존재 하에, 벤질알코올과 반응시킴으로써, 대응하는 벤질옥시카르보닐기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 혹은, 카르복실기를 갖는 화합물을, 용매 중(예를 들어 디메틸포름아미드 등), 염기(예를 들어 탄산세슘 등)의 존재 하에, 할로겐화 벤질(예를 들어 벤질 브로마이드 등)과 반응시킴으로써, 대응하는 벤질옥시카르보닐기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다.
(5) 알콕시카르보닐기의 에스테르 교환 반응
알콕시카르보닐기를 갖는 화합물을, 산(예를 들어 황산 등) 또는 염기(예를 들어 수산화나트륨 등)의 존재 하에, 알코올(예를 들어 메탄올 및 에탄올 등)과 반응시킴으로써, 다른 알콕시카르보닐기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 상기 제조 방법, 후기 실시예 및 참고예에 기재된 출발 물질과 다른 출발 물질을 사용하고, 상기 제조 방법, 후기 실시예 및 참고예에 기재된 방법 및/또는 기지 방법 또는 그들을 조합해서 사용함으로써, 별도의 본 발명 화합물, 또는 중간체를 제조할 수 있다.
실시예
이하에, 본 발명의 실시 형태에 따른 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염에 대해서, 실시예, 참고예 및 약리 시험예를 나타내어 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 이들 예시는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것이고, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 있어서의 「DIOL 실리카겔」이란, 후지 시리시아 가가꾸사제 CHROMATOREX(상품명) DIOL을 나타낸다.
실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 있어서의 「DNH 실리카겔」이란, 후지 시리시아 가가꾸사제 CHROMATOREX(상품명) DNH를 나타낸다.
매스 스펙트럼의 이온화 모드의 「DUIS」란, ESI와 APCI의 믹스 모드이다.
1H-NMR은, 특기하지 않는 한, 테트라메틸실란을 내부 표준(0ppm)으로 하는 화학 시프트(δ)로 표시되고, 커플링 상수(J값)는 ㎐ 단위로 표기한다. 또한, 각 피크의 분열 패턴의 약호는, 다음과 같은 의미이다. s: 싱글렛, d: 더블렛, br: 브로드, m: 멀티플렛.
이하의 실시예 및 참고예에 있어서의 화합물의 명칭 및 구조식에 있어서 입체 배치가 기재되어 있는 경우, 당해 화합물은, 실시예 혹은 참고예에 기재된 입체 배치를 갖는 화합물, 그의 거울상 이성체, 디아스테레오머, 또는 그들의 각 거울상 이성체끼리의 혼합물이다.
실시예, 참고예 및 화학 구조식 중에 기재되는 약호는, 통상, 유기 화학, 또는 약학의 분야에서 일반적으로 사용되는 의미로 사용된다. 각 약호는, 구체적으로는, 이하와 같이 당업자에게 이해되는 것이다.
Boc: tert-부톡시카르보닐기
Cbz: 벤질옥시카르보닐기
t-Bu: tert-부틸기
Bn: 벤질기
Ns: 2-니트로벤젠술포닐기
TMS: 트리메틸실릴기
TFA: 트리플루오로아세트산
tert-: 터셔리-
N: 규정
M: 몰 농도
COMU: (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노(모르폴리노)카르베늄 헥사플루오로인산염
ESI: 전기분무 이온화법
APCI: 대기압 이온화법
(실시예)
실시예 1
실시예 1-(a)
(2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스((N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))디숙시네이트의 제조
Figure pct00137
300mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 1-(d)와 마찬가지로 하여 제조한 (2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스((N-((벤질옥시)카르보닐)술파모일)아잔디일))디숙시네이트(10.74g)의 테트라히드로푸란(100mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 참고예 1-(g)와 마찬가지로 하여 제조한 4-(히드록시메틸)페닐 4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조에이트(11.52g), 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.9M 톨루엔 용액)(12.60mL), 및 트리페닐포스핀(6.42g)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(14.47g)을 백색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(DUIS, m/z): 962[M+2H]2+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ： 11.62(s, 2H), 10.63(s, 2H), 8.19-8.12(m, 4H), 7.84-7.77(m, 4H), 7.42-7.23(m, 14H), 7.15-7.09(m, 4H), 5.22-5.12(m, 4H), 5.00-4.90(m, 4H), 4.68(dd, J=6.3, 7.9㎐, 2H), 3.75-3.60(m, 2H), 3.58-3.44(m, 4H), 3.39-3.26(m, 2H), 2.87(dd, J=7.9, 16.6㎐, 2H), 2.64(dd, J=6.3, 16.6㎐, 2H), 1.55(s, 18H), 1.53(s, 18H), 1.46(s, 18H), 1.45(s, 18H).
실시예 1-(b)
(2S,2'S)-2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))이숙신산의 제조
Figure pct00138
500mL 가지 플라스크에 넣은 실시예 1-(a)에서 제조한 (2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스((N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))디숙시네이트(14.47g)의 디클로로메탄(80mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(20mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 24시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사에, 디클로로메탄(40mL) 및 트리플루오로아세트산(10mL)을 첨가해서 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 20mL 정도까지 감압 농축하고, 거기에 디이소프로필에테르(10mL)를 첨가하고, 석출한 고체를 여과취출하고, 감압 건조했다. 200mL 가지 플라스크에 넣은 얻어진 고체의 테트라히드로푸란(80mL)/물(40mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 5% 팔라듐 탄소(54.28% 함수, N·E 켐캣사제 STD-type)(3.5g)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 하에, 실온에서 8시간 교반했다. 반응 종료 후, 고체를 여과 분별하고, 테트라히드로푸란/물로 세정했다. 테트라히드로푸란을 감압 증류 제거하고, 아세토니트릴을 첨가해서 균일한 용액으로 한 후, 동결 건조했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 실온에서 교반하면서 10% 아세트산 암모늄 수용액을 적하해서 pH4로 조정했다. 석출한 고체를 여과취출하고, 물로 세정하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물(5.86g)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 515[M+2H]2+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 7.87-7.77(m, 4H), 7.28-7.18(m, 8H), 7.07-6.99(m, 4H), 4.51(dd, J=5.0, 9.1㎐, 2H), 4.22(br d, J=14.5㎐, 2H), 4.14(br d, J=14.5㎐, 2H), 3.89-3.20(m, 8H), 2.96(br dd, J=9.1, 15.7㎐, 2H), 2.64-2.31(m, 2H).
실시예 2
실시예 2-(a)
(2S,13S)-테트라-tert-부틸 3,12-비스(N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실레이트의 제조
Figure pct00139
200mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 1-(g)와 마찬가지로 하여 제조한 4-(히드록시메틸)페닐 4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조에이트(2.67g), 참고예 2-(c)와 마찬가지로 하여 제조한 (2S,13S)-테트라-tert-부틸 3,12-비스(N-((벤질옥시)카르보닐)술파모일)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실레이트(2.70g), 및 트리페닐포스핀(2.05g)의 탈수 테트라히드로푸란(20mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.9M 톨루엔 용액)(4.15mL)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(4.68g)을 백색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 984[M+2H]2+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ： 11.63(s, 2H), 10.64(s, 2H), 8.19-8.12(m, 4H), 7.84-7.75(m, 4H), 7.43-7.23(m, 14H), 7.15-7.09(m, 4H), 5.20(d, J=11.9㎐, 2H), 5.15(d, J=11.9㎐, 2H), 5.10-4.87(m, 4H), 4.68(dd, J=6.2, 8.0㎐, 2H), 3.79-3.63(m, 2H), 3.61-3.43(m, 8H), 3.42-3.27(m, 2H), 2.90(dd, J=8.0, 16.7㎐, 2H), 2.66(dd, J=6.2,16.7㎐, 2H), 1.55(s, 18H), 1.53(s, 18H), 1.45(s, 36H).
실시예 2-(b)
(2S,13S)-3,12-비스(N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure pct00140
200mL 가지 플라스크에 넣은 실시예 2-(a)에서 제조한 (2S,13S)-테트라-tert-부틸 3,12-비스(N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실레이트(4.68g)의 탈수 디클로로메탄(15mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(5.00mL)을 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄(6mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(5.00mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 2시간 교반한 후, 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사의 메탄올(6mL) 용액에, 10% 팔라듐 탄소(약 55% 물 습윤품, 도꾜 가세이 고교사제)(350㎎)를 첨가하고, 반응계 내를 수소 분위기로 치환한 후, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응계 내를 질소 분위기로 치환하고, 반응액을 셀라이트 여과했다. 제거한 고체를 메탄올:아세토니트릴=1:1(v/v) 혼합 용매로 세정하고, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 동결 건조함으로써, 표기 화합물(1.65g)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 537[M+2H]2+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 8.20-8.14(m, 4H), 7.47-7.38(m, 8H), 7.26-7.21(m, 4H), 4.61(dd, J=5.6, 8.4㎐, 2H), 4.11(d, J=15.1㎐, 2H), 4.06(d, J=15.1㎐, 2H), 3.64-3.24(m, 12H), 2.96(dd, J=8.4, 16.6㎐, 2H), 2.68(dd, J=5.6, 16.6㎐, 2H).
실시예 2-(c)
(2S,13S)-3,12-비스(N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산의 제조
Figure pct00141
100mL 가지 플라스크에 넣은 실시예 2-(b)에서 제조한 (2S,13S)-3,12-비스(N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산 트리플루오로아세트산염(1.00g)의 물(24.0mL)/아세토니트릴(6.00mL) 용액에, 교반하면서 포화 아세트산 암모늄 수용액을 첨가하여 pH4.0으로 조정했다. 실온에서 1시간 교반하고, 석출한 고체를 여과취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물(756㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 537[M+2H]2+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 7.90-7.79(m, 4H), 7.34-7.19(m, 8H), 7.12-7.06(m, 4H), 4.57-4.47(m, 2H), 4.26(d, J=14.9㎐, 2H), 4.19(d, J=14.9㎐, 2H), 3.66-3.12(m, 12H), 3.00-2.87(m, 2H), 2.59-2.30(m, 2H).
실시예 3
실시예 3-(a)
(2S,16S)-테트라-tert-부틸 3,15-비스(N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9,12-트리옥사-3,15-디아자헵타데칸-1,2,16,17-테트라카르복실레이트의 제조
Figure pct00142
200mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 1-(g)와 마찬가지로 하여 제조한 4-(히드록시메틸)페닐 4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조에이트(1.68g), 참고예 3-(c)와 마찬가지로 하여 제조한 (2S,16S)-테트라-tert-부틸 3,15-비스(N-((벤질옥시)카르보닐)술파모일)-6,9,12-트리옥사-3,15-디아자헵타데칸-1,2,16,17-테트라카르복실레이트(1.69g), 및 트리페닐포스핀(1.07g)의 테트라히드로푸란(30mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.9M 톨루엔 용액)(2.15mL)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 또한, 트리페닐포스핀(165㎎) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.9M 톨루엔 용액)(330μL)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 디클로로에탄:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(3.21g)을 백색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1006[M+2H]2+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ： 11.63(s, 2H), 10.64(s, 2H), 8.19-8.13(m, 4H), 7.85-7.77(m, 4H), 7.43-7.22(m, 14H), 7.15-7.08(m, 4H), 5.19(d, J=12.2㎐, 2H), 5.15(d, J=12.2㎐, 2H), 5.08-4.89(m, 4H), 4.68(dd, J=6.1, 8.3㎐, 2H), 3.80-3.67(m, 2H), 3.63-3.49(m, 12H), 3.40-3.25(m, 2H), 2.91(dd, J=8.3, 16.8㎐, 2H), 2.66(dd, J=6.1, 16.8㎐, 2H), 1.55(s, 18H), 1.53(s, 18H), 1.45(s, 36H).
실시예 3-(b)
(2S,16S)-3,15-비스(N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9,12-트리옥사-3,15-디아자헵타데칸-1,2,16,17-테트라카르복실산 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure pct00143
30mL 원통형 플라스크에 넣은 실시예 3-(a)에서 제조한 (2S,16S)-테트라-tert-부틸 3,15-비스(N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9,12-트리옥사-3,15-디아자헵타데칸-1,2,16,17-테트라카르복실레이트(300㎎)의 디클로로메탄(2.5mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(500μL)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사의 디클로로메탄(1mL) 용액에, 트리플루오로아세트산(1mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사의 메탄올(3mL) 용액에, 5% 팔라듐 탄소(54.28% 함수, N·E 켐캣사제 STD-type)(106㎎)를 첨가하고, 반응계 내를 수소 분위기로 치환한 후, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 셀라이트를 첨가하고, 여과하고, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 동결 건조했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액: 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 동결 건조했다. 얻어진 잔사의 0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액(3mL)/0.1% 트리플루오로아세트산 수용액(3mL) 용액에, 포화 아세트산 암모늄 수용액을 첨가하고, pH4.0으로 조정하고, 실온에서 30분 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액: 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 동결 건조함으로써, 표기 화합물(78㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 559[M+2H]2+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 8.21-8.13(m, 4H), 7.47-7.38(m, 8H), 7.28-7.19(m, 4H), 4.65-4.54(m, 2H), 4.11(d, J=15.2㎐, 2H), 4.06(d, J=15.2㎐, 2H), 3.68-3.19(m, 16H), 2.95(dd, J=8.3, 16.6㎐, 2H), 2.75-2.63(m, 2H).
실시예 3-(c)
(2S,16S)-3,15-비스(N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9,12-트리옥사-3,15-디아자헵타데칸-1,2,16,17-테트라카르복실산 염산염의 제조
Figure pct00144
300mL 가지 플라스크에 넣은 실시예 3-(a)와 마찬가지로 하여 제조한 (2S,16S)-테트라-tert-부틸 3,15-비스(N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9,12-트리옥사-3,15-디아자헵타데칸-1,2,16,17-테트라카르복실레이트(6.77g)의 디클로로메탄(40mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(20mL)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사의 테트라히드로푸란(45mL)/물(15mL) 용액에, 5% 팔라듐 탄소(54.28% 함수, N·E 켐캣사제 STD-type)(1.20g)를 첨가하고, 반응계 내를 수소 분위기로 치환한 후, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 셀라이트를 첨가하고, 여과하고, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액: 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 동결 건조했다. 얻어진 잔사에 0.1N 염산(168mL) 용액을 동결 건조함으로써, 표기 화합물(1.36g)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 559[M+2H]2+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 8.21-8.13(m, 4H), 7.48-7.38(m, 8H), 7.27-7.20(m, 4H), 4.60(dd, J=5.5, 8.4㎐, 2H), 4.11(d, J=15.4㎐, 2H), 4.06(d, J=15.4㎐, 2H), 3.71-3.21(m, 16H), 2.96(dd, J=8.4, 16.6㎐, 2H), 2.73-2.65(m, 2H).
실시예 4
실시예 4-(a)
(2S,19S)-테트라-tert-부틸 3,18-비스(N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9,12,15-테트라옥사-3,18-디아자이코산-1,2,19,20-테트라카르복실레이트의 제조
Figure pct00145
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 4-(c)와 마찬가지로 하여 제조한 (2S,19S)-테트라-tert-부틸 3,18-비스(N-((벤질옥시)카르보닐)술파모일)-6,9,12,15-테트라옥사-3,18-디아자이코산-1,2,19,20-테트라카르복실레이트(1.30g), 참고예 1-(g)와 마찬가지로 하여 제조한 4-(히드록시메틸)페닐 4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조에이트(1.31g), 및 트리페닐포스핀(0.88g)의 테트라히드로푸란(20mL) 용액에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.9M 톨루엔 용액)(1.80mL)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(2.00g)을 백색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1028[M+2H]2+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ： 11.61(s, 2H), 10.64(s, 2H), 8.19-8.12(m, 4H), 7.84-7.77(m, 4H), 7.43-7.21(m, 14H), 7.15-7.09(m, 4H), 5.19(d, J=12.1㎐, 2H), 5.15(d, J=12.1㎐, 2H), 5.03-4.89(m, 4H), 4.68(dd, J=6.0, 8.3㎐, 2H), 3.78-3.67(m, 2H), 3.65-3.51(m, 16H), 3.39-3.27(m, 2H), 2.91(dd, J=8.3, 16.7㎐, 2H), 2.66(dd, J=6.0, 16.7㎐, 2H), 1.55(s, 18H), 1.53(s, 18H), 1.45(s, 36H).
실시예 4-(b)
(2S,19S)-3,18-비스(N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9,12,15-테트라옥사-3,18-디아자이코산-1,2,19,20-테트라카르복실산 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure pct00146
50mL 가지 플라스크에 넣은 실시예 4-(a)에서 제조한 (2S,19S)-테트라-tert-부틸 3,18-비스(N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9,12,15-테트라옥사-3,18-디아자이코산-1,2,19,20-테트라카르복실레이트(2.00g)의 디클로로메탄(15mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(15mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 90시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사를 디클로로메탄(15mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(15mL)을 첨가해서 실온에서 4시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사의 메탄올(20mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 5% 팔라듐 탄소(54.28% 함수, N·E 켐캣사제 STD-type)(1.03g)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 하에, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 메탄올로 세정하고, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 동결 건조함으로써, 표기 화합물(710㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1161[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 8.20-8.13(m, 4H), 7.47-7.38(m, 8H), 7.27-7.20(m, 4H), 4.60(dd, J=5.5, 8.4㎐, 2H), 4.11(d, J=15.3㎐, 2H), 4.06(d, J=15.3㎐, 2H), 3.66-3.22(m, 20H), 2.96(dd, J=8.4, 16.6㎐, 2H), 2.74-2.64(m, 2H).
실시예 4-(c)
(2S,19S)-3,18-비스(N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9,12,15-테트라옥사-3,18-디아자이코산-1,2,19,20-테트라카르복실산 염산염의 제조
Figure pct00147
1,000mL 가지 플라스크에 넣은 실시예 4-(b)와 마찬가지로 하여 (2S,19S)-3,18-비스(N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9,12,15-테트라옥사-3,18-디아자이코산-1,2,19,20-테트라카르복실산 트리플루오로아세트산염(4.60g)을 아세토니트릴(40mL) 및 0.1M 염산(150mL)에 용해하고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물(4.02g)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1161[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 8.20-8.14(m, 4H), 7.47-7.39(m, 8H), 7.26-7.20(m, 4H), 4.60(dd, J=5.4, 8.5㎐, 2H), 4.12(d, J=15.3㎐, 2H), 4.06(d, J=15.3㎐, 2H), 3.77-3.21(m, 20H), 2.96(dd, J=8.5, 16.7㎐, 2H), 2.69(dd, J=5.4, 16.7㎐, 2H).
실시예 5
실시예 5-(a)
(2S,22S)-테트라-tert-부틸 3,21-비스(N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9,12,15,18-펜타옥사-3,21-디아자트리코산-1,2,22,23-테트라카르복실레이트의 제조
Figure pct00148
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 5-(c)에서 제조한 (2S,22S)-테트라-tert-부틸 3,21-비스(N-((벤질옥시)카르보닐)술파모일)-6,9,12,15,18-펜타옥사-3,21-디아자트리코산-1,2,22,23-테트라카르복실레이트(443㎎), 참고예 1-(g)와 마찬가지로 하여 제조한 4-(히드록시메틸)페닐 4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조에이트(390㎎), 및 트리페닐포스핀(225㎎)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.9M 톨루엔 용액)(0.450mL)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(591㎎)을 백색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 2121[M+Na]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ： 11.63(s, 2H), 10.64(s, 2H), 8.19-8.12(m, 4H), 7.85-7.77(m, 4H), 7.42-7.21(m, 14H), 7.15-7.09(m, 4H), 5.19(d, J=12.0㎐, 2H), 5.15(d, J=12.0㎐, 2H), 4.97(d, J=16.1㎐, 2H), 4.94(d, J=16.1㎐, 2H), 4.68(dd, J=6.0, 8.2㎐, 2H), 3.78-3.47(m, 22H), 3.38-3.26(m, 2H), 2.91(dd, J=8.2,16.7㎐, 2H), 2.66(dd, J=6.0, 16.7㎐, 2H), 1.55(s, 18H), 1.53(s, 18H), 1.45(s, 36H).
실시예 5-(b)
(2S,22S)-3,21-비스(N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9,12,15,18-펜타옥사-3,21-디아자트리코산-1,2,22,23-테트라카르복실산 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure pct00149
50mL 가지 플라스크에 넣은 실시예 5-(a)에서 제조한 (2S,22S)-테트라-tert-부틸 3,21-비스(N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9,12,15,18-펜타옥사-3,21-디아자트리코산-1,2,22,23-테트라카르복실레이트(591㎎)의 디클로로메탄(5mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(5mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사의 에탄올(10mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 5% 팔라듐 탄소(54.28% 함수, N·E 켐캣사제 STD-type)(200㎎)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 하에, 실온에서 40분간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 제거한 고체를 에탄올로 세정했다. 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액: 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 동결 건조함으로써, 표기 화합물(167㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 603[M+2H]2+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 8.20-8.12(m, 4H), 7.46-7.39(m, 8H), 7.26-7.20(m, 4H), 4.64-4.52(m, 2H), 4.20-4.04(m, 4H), 3.76-3.23(m, 24H), 3.02-2.89(m, 2H), 2.75-2.42(m, 2H).
실시예 5-(c)
(2S,22S)-3,21-비스(N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9,12,15,18-펜타옥사-3,21-디아자트리코산-1,2,22,23-테트라카르복실산 염산염의 제조
Figure pct00150
300mL 가지 플라스크에 넣은 실시예 5-(a)와 마찬가지로 하여 제조한 (2S,22S)-테트라-tert-부틸 3,21-비스(N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9,12,15,18-펜타옥사-3,21-디아자트리코산-1,2,22,23-테트라카르복실레이트(3.36g)의 디클로로메탄(25mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(12.5mL)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 14시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사의 에탄올(40mL) 용액에, 5% 팔라듐 탄소(54.28% 함수, N·E 켐캣사제 STD-type)(1.12g)을 첨가하고, 반응계 내를 수소 분위기로 치환한 후, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 셀라이트를 첨가하고, 여과하고, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액: 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액: 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 동결 건조했다. 얻어진 잔사의 0.1N 염산(160mL) 용액을 동결 건조함으로써, 표기 화합물(1.29g)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 603[M+2H]2+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 8.20-8.13(m, 4H), 7.47-7.39(m, 8H), 7.27-7.20(m, 4H), 4.61(dd, J=5.3, 8.5㎐, 2H), 4.12(d, J=15.3㎐, 2H), 4.06(d, J=15.3㎐, 2H), 3.71-3.21(m, 24H), 2.96(dd, J=8.5, 16.7㎐, 2H), 2.69(dd, J=5.3, 16.7㎐, 2H).
실시예 6
실시예 6-(a)
(2S,25S)-테트라-tert-부틸 3,24-비스(N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9,12,15,18,21-헥사옥사-3,24-디아자헥사코산-1,2,25,26-테트라카르복실레이트의 제조
Figure pct00151
200mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 6-(c)에서 제조한 (2S,25S)-테트라-tert-부틸 3,24-비스(N-((벤질옥시)카르보닐)술파모일)-6,9,12,15,18,21-헥사옥사-3,24-디아자헥사코산-1,2,25,26-테트라카르복실레이트(2.50g), 참고예 1-(g)와 마찬가지로 하여 제조한 4-(히드록시메틸)페닐 4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조에이트(2.21g), 및 트리페닐포스핀(1.41g)의 테트라히드로푸란(30mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.9M 톨루엔 용액)(2.83mL)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(3.84g)을 무색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1072[M+2H]2+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ： 11.63(s, 2H), 10.64(s, 2H), 8.19-8.13(m, 4H), 7.85-7.78(m, 4H), 7.43-7.23(m, 14H), 7.16-7.10(m, 4H), 5.19(d, J=12.0㎐, 2H), 5.15(d, J=12.0㎐, 2H), 4.97(d, J=16.1㎐, 2H), 4.94(d, J=16.1㎐, 2H), 4.68(dd, J=6.0, 8.3㎐, 2H), 3.79-3.47(m, 26H), 3.39-3.25(m, 2H), 2.91(dd, J=8.3, 16.7㎐, 2H), 2.66(dd, J=6.0, 16.7㎐, 2H), 1.55(s, 18H), 1.53(s, 18H), 1.45(s, 36H).
실시예 6-(b)
(2S,25S)-3,24-비스(N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9,12,15,18,21-헥사옥사-3,24-디아자헥사코산-1,2,25,26-테트라카르복실산 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure pct00152
30mL 원통형 플라스크에 넣은 실시예 6-(a)에서 제조한 (2S,25S)-테트라-tert-부틸 3,24-비스(N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9,12,15,18,21-헥사옥사-3,24-디아자헥사코산-1,2,25,26-테트라카르복실레이트(300㎎)의 디클로로메탄(2.5mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(0.43mL)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 14시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사의 디클로로메탄(1mL) 용액에, 트리플루오로아세트산(1mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사의 메탄올(3mL) 용액에, 5% 팔라듐 탄소(54.28% 함수, N·E 켐캣사제 STD-type)(100㎎)을 첨가하고, 반응계 내를 수소 분위기로 치환한 후, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 셀라이트를 첨가하고, 여과하고, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 동결 건조함으로써, 표기 화합물(115.3㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 625[M+2H]2+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 8.20-8.14(m, 4H), 7.47-7.39(m, 8H), 7.27-7.20(m, 4H), 4.60(dd, J=5.4, 8.5㎐, 2H), 4.11(d, J=15.2㎐, 2H), 4.06(d, J=15.2㎐, 2H), 3.67-3.21(m, 28H), 2.96(dd, J=8.5, 16.6㎐, 2H), 2.74-2.64(m, 2H).
실시예 6-(c)
(2S,25S)-3,24-비스(N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9,12,15,18,21-헥사옥사-3,24-디아자헥사코산-1,2,25,26-테트라카르복실산 염산염의 제조
Figure pct00153
100mL 가지 플라스크에 넣은 실시예 6-(a)에서 제조한 (2S,25S)-테트라-tert-부틸 3,24-비스(N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9,12,15,18,21-헥사옥사-3,24-디아자헥사코산-1,2,25,26-테트라카르복실레이트(3.23g)의 디클로로메탄(24mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(12mL)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 8시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사의 테트라히드로푸란(20mL)/물(20mL) 용액에, 5% 팔라듐 탄소(54.28% 함수, N·E 켐캣사제 STD-type)(1.00g)을 첨가하고, 반응계 내를 수소 분위기로 치환한 후, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 셀라이트를 첨가하고, 여과하고, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 동결 건조했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액: 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축했다. 얻어진 잔사의 0.1N 염산(100mL)/아세토니트릴(20mL) 용액을 동결 건조했다. 얻어진 잔사의 아세토니트릴(20mL) 용액을 동결 건조함으로써, 표기 화합물(1.23g)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 625[M+2H]2+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 8.21-8.13(m, 4H), 7.47-7.38(m, 8H), 7.27-7.20(m, 4H), 4.60(dd, J=5.6, 8.5㎐, 2H), 4.12(d, J=15.2㎐, 2H), 4.06(d, J=15.2㎐, 2H), 3.80-3.19(m, 28H), 2.96(dd, J=8.5, 16.6㎐, 2H), 2.69(dd, J=5.6, 16.6㎐, 2H).
실시예 7
실시예 7-(a)
(2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-(프로판-1,3-디일비스((N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))디숙시네이트의 제조
Figure pct00154
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 1-(g)와 마찬가지로 하여 제조한 4-(히드록시메틸)페닐 4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조에이트(2.24g), 참고예 7-(c)에서 제조한 (2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-(프로판-1,3-디일비스((N-((벤질옥시)카르보닐)술파모일)아잔디일))디숙시네이트(2.10g), 및 트리페닐포스핀(1.40 g)의 탈수 테트라히드로푸란(12mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.9M 톨루엔 용액)(2.80mL)을 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(3.13g)을 백색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 947[M+2H]2+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ： 11.62(s, 2H), 10.63(s, 2H), 8.19-8.12(m, 4H), 7.85-7.77(m, 4H), 7.43-7.23(m, 14H), 7.15-7.10(m, 4H), 5.19(d, J=12.0㎐, 2H), 5.15(d, J=12.0㎐, 2H), 5.04-4.89(m, 4H), 4.61(dd, J=5.8, 8.6㎐, 2H), 3.43-3.28(m, 2H), 3.10-2.97(m, 2H), 2.87(dd, J=8.6, 16.4㎐, 2H), 2.58(dd, J=5.8, 16.4㎐, 2H), 1.99-1.85(m, 2H), 1.55(s, 18H), 1.53(s, 18H), 1.45(s, 18H), 1.45(s, 18H).
실시예 7-(b)
(2S,2'S)-2,2'-(프로판-1,3-디일비스((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))이숙신산의 제조
Figure pct00155
200mL 가지 플라스크에 넣은 실시예 7-(a)에서 제조한 (2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-(프로판-1,3-디일비스((N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))디숙시네이트(3.13g)의 탈수 디클로로메탄(15mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(5.00mL)을 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사의 에탄올(10mL) 용액에, 10% 팔라듐 탄소(약 55% 물 습윤품, 도꾜 가세이 고교사제)(200㎎)을 첨가하고, 반응계 내를 수소 분위기로 치환한 후, 실온에서 5시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응계 내를 질소 분위기로 치환하고, 반응액을 셀라이트 여과했다. 제거한 고체를 에탄올:아세토니트릴=1:1(v/v) 혼합 용매로 세정하고, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 합일하고, 포화 아세트산 암모늄 수용액을 첨가하여 pH4.0으로 했다. 실온에서 1시간 교반하고, 석출한 고체를 여과취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물(925㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 999[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 7.72-7.52(m, 4H), 7.25-7.16(m, 4H), 7.02-6.90(m, 8H), 4.50-4.31(m, 4H), 3.97-3.74(m, 2H), 3.70-2.78(m, 6H), 2.59-2.29(m, 2H), 2.15-1.99(m, 2H).
실시예 8
실시예 8-(a)
(2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-(부탄-1,4-디일비스((N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))디숙시네이트의 제조
Figure pct00156
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 1-(g)와 마찬가지로 하여 제조한 4-(히드록시메틸)페닐 4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조에이트(2.90g), 참고예 8-(c)에서 제조한 (2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-(부탄-1,4-디일비스((N-((벤질옥시)카르보닐)술파모일)아잔디일))디숙시네이트(2.72g), 및 트리페닐포스핀(1.80 g)의 탈수 테트라히드로푸란(15mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.9M 톨루엔 용액)(3.60mL)을 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(3.23g)을 백색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(DUIS, m/z): 954[M+2H]2+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ： 11.62(s, 2H), 10.63(s, 2H), 8.20-8.12(m, 4H), 7.85-7.77(m, 4H), 7.45-7.23(m, 14H), 7.15-7.10(m, 4H), 5.19(d, J=12.0㎐, 2H), 5.15(d, J=12.0㎐, 2H), 5.03-4.89(m, 4H), 4.60(dd, J=5.6, 8.8㎐, 2H), 3.43-3.28(m, 2H), 3.11-2.96(m, 2H), 2.83(dd, J=8.8, 16.4㎐, 2H), 2.56(dd, J=5.6, 16.4㎐, 2H), 1.55(s, 18H), 1.53(s, 18H), 1.45(s, 18H), 1.45(s, 18H), 1.73-1.19(m, 4H).
실시예 8-(b)
(2S,2'S)-2,2'-(부탄-1,4-디일비스((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))이숙신산 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure pct00157
200mL 가지 플라스크에 넣은 실시예 8-(a)에서 제조한 (2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-(부탄-1,4-디일비스((N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))디숙시네이트(3.23g)의 탈수 디클로로메탄(15mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(5.00mL)을 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사의 에탄올(10mL) 용액에, 10% 팔라듐 탄소(약 55% 물 습윤품, 도꾜 가세이 고교사제)(210㎎)를 첨가하고, 반응계 내를 수소 분위기로 치환한 후, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응계 내를 질소 분위기로 치환하고, 반응액을 셀라이트 여과했다. 제거한 고체를 에탄올:아세토니트릴=1:1(v/v) 혼합 용매로 세정하고, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 합일하고, 포화 아세트산 암모늄 수용액을 첨가하여 pH4.0으로 했다. 실온에서 1시간 교반하고, 석출한 고체를 여과취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물(1.25g)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1011[M-H]-.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 7.86-7.74(m, 4H), 7.30-7.15(m, 8H), 7.06-6.97(m, 4H), 4.58-4.42(m, 2H), 4.30-4.10(m, 4H), 3.94-2.79(m, 6H), 2.63-2.29(m, 2H), 1.68-1.44(m, 4H).
실시예 8-(c)
(2S,2'S)-2,2'-(부탄-1,4-디일비스((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))이숙신산 염산염의 제조
Figure pct00158
300mL 가지 플라스크에 넣은 실시예 8-(b)에서 제조한 (2S,2'S)-2,2'-(부탄-1,4-디일비스((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))이숙신산 트리플루오로아세트산염(730㎎)을 아세토니트릴(10mL) 및 0.1M 염산(31mL)에 용해하고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물(731㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1011[M-H]-.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 8.20-8.13(m, 4H), 7.47-7.39(m, 8H), 7.26-7.20(m, 4H), 4.56-4.46(m, 2H), 4.14(d, J=15.2㎐, 2H), 4.09(d, J=15.2㎐, 2H), 3.30-3.03(m, 4H), 2.97(dd, J=9.2,16.5㎐, 2H), 2.62(br dd, J=4.8, 16.5㎐, 2H), 1.65-1.46(m, 4H).
실시예 9
실시예 9-(a)
(2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-(펜탄-1,5-디일비스((N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))디숙시네이트의 제조
Figure pct00159
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 9-(c)에서 제조한 (2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-(펜탄-1,5-디일비스((N-((벤질옥시)카르보닐)술파모일)아잔디일))디숙시네이트(505㎎)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 참고예 1-(g)와 마찬가지로 하여 제조한 4-(히드록시메틸)페닐 4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조에이트(524㎎), 트리페닐포스핀(308㎎) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.9M 톨루엔 용액)(0.595mL)를 실온 하에서 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(388.1㎎)을 백색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 961[M+2H]2+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ： 11.62(s, 2H), 10.63(s, 2H), 8.19-8.13(m, 4H), 7.84-7.77(m, 4H), 7.45-7.22(m, 14H), 7.16-7.10(m, 4H), 5.19(d, J=12.2㎐, 2H), 5.15(d, J=12.2㎐, 2H), 4.97(d, J=16.0㎐, 2H), 4.92(d, J=16.0㎐, 2H), 4.61(dd, J=5.7, 8.8㎐, 2H), 3.42-3.31(m, 2H), 3.09-2.96(m, 2H), 2.83(dd, J=8.8, 16.4㎐, 2H), 2.55(dd, J=5.7, 16.4㎐, 2H), 1.53(s, 18H), 1.45(s, 18H), 1.45(s, 18H), 1.74-1.19(m, 22H), 1.00-0.82(m, 2H).
실시예 9-(b)
(2S,2'S)-2,2'-(펜탄-1,5-디일비스((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))이숙신산의 제조
Figure pct00160
100mL 가지 플라스크에 넣은 실시예 9-(a)에서 제조한 (2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-(펜탄-1,5-디일비스((N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))디숙시네이트(388㎎)의 디클로로메탄(10mL) 용액에, 공기 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(3.56mL)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사의 에탄올(10mL) 용액에, 공기 분위기 하 교반하면서 5% 팔라듐 탄소(55.32% 함수, N·E 켐캣사제 STD-type)(181㎎)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 하 실온에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 에탄올:아세토니트릴=1:1(v/v) 혼합 용매로 세정하고, 여액을 감압 농축했다. 농축 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 동결 건조했다. 얻어진 고체를 물(4mL) 및 아세토니트릴(1mL)에 용해하고, 포화 아세트산 암모늄 수용액을 첨가하고, pH4.0으로 조정했다. 실온에서 1시간 교반하고, 석출물을 여과취출하고, 건조함으로써, 표기 화합물(50.7㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1025[M-H]-.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 7.94-7.77(m, 4H), 7.41-6.93(m, 12H), 4.60-4.39(m, 2H), 4.35-4.00(m, 4H), 3.74-2.77(m, 6H), 2.62-2.26(m, 2H), 1.79-1.43(m, 4H), 1.32-1.09(m, 2H).
실시예 10
실시예 10-(a)
테트라-tert-부틸 3,18-비스(((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)-6,9,12,15-테트라옥사-3,18-디아자이코산-1,2,19,20-테트라카르복실레이트의 제조
Figure pct00161
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 10-(c)에서 제조한 테트라-tert-부틸 6,9,12,15-테트라옥사-3,18-디아자이코산-1,2,19,20-테트라카르복실레이트(403㎎)의 디클로로메탄(15mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 참고예 10-(b)와 마찬가지로 하여 제조한 1-(((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)-3-메틸-1H-이미다졸-3-이움 트리플루오로메탄술포네이트(1.03g)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 24시간 교반하고, 15시간 정치했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(235.1㎎)을 무색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1738[M+Na]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ: 11.62(s, 2H), 10.64(s, 2H), 8.19-8.12(m, 4H), 7.84-7.78(m, 4H), 7.44-7.38(m, 4H), 7.22-7.16(m, 4H), 5.27-5.02(m, 4H), 4.62-4.41(m, 2H), 3.76-3.52(m, 18H), 3.50-3.35(m, 2H), 3.15-2.95(m, 2H), 2.79-2.64(m, 2H), 1.61-1.49(m, 36H), 1.46-1.33(m, 36H).
실시예 10-(b)
3,18-비스(((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)-6,9,12,15-테트라옥사-3,18-디아자이코산-1,2,19,20-테트라카르복실산 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure pct00162
100mL 가지 플라스크에 넣은 실시예 10-(a)와 마찬가지로 하여 제조한 테트라-tert-부틸 3,18-비스(((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)-6,9,12,15-테트라옥사-3,18-디아자이코산-1,2,19,20-테트라카르복실레이트(1.50g)의 디클로로메탄(21.4mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(5.35mL)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액: 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 동결 건조함으로써, 표기 화합물(790㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1091[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CD3CN/D2O=1/1)δ: 8.26-8.17(m, 4H), 7.52-7.41(m, 8H), 7.30-7.22(m, 4H), 5.18-5.08(m, 4H), 4.62-4.48(m, 2H), 3.66-3.48(m, 20H), 3.19-3.00(m, 2H), 2.89-2.76(m, 2H).
실시예 11
실시예 11-(a)
테트라-tert-부틸 2,2'-(1,20-비스(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)페닐)-3,18-디옥소-2,19-디옥사-4,17-디아자이코산-4,17-디일)디숙시네이트의 제조
Figure pct00163
200mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 11-(a)에서 제조한 테트라-tert-부틸 2,2'-(도데칸-1,12-디일비스(아잔디일))디숙시네이트(0.920g)의 아세토니트릴(30mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 참고예 10-(b)와 마찬가지로 하여 제조한 1-(((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)-3-메틸-1H-이미다졸-3-이움 트리플루오로메탄술포네이트(2.5g)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 71시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(1.64g)을 무색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1702[M+Na]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ: 11.62(s, 2H), 10.64(s, 2H), 8.18-8.14(m, 4H), 7.85-7.77(m, 4H), 7.48-7.37(m, 4H), 7.29-7.16(m, 4H), 5.28-5.00(m, 4H), 4.47-4.31(m, 2H), 3.56-3.36(m, 2H), 3.18-2.98(m, 4H), 2.73-2.43(m, 2H), 1.72-1.18(m, 92H).
실시예 11-(b)
2,2'-(1,20-비스(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)페닐)-3,18-디옥소-2,19-디옥사-4,17-디아자이코산-4,17-디일)이숙신산 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure pct00164
100mL 가지 플라스크에 넣은 실시예 11-(a)와 마찬가지로 하여 제조한 테트라-tert-부틸 2,2'-(1,20-비스(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)페닐)-3,18-디옥소-2,19-디옥사-4,17-디아자이코산-4,17-디일)디숙시네이트(260㎎)의 디클로로메탄(4mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(0.947mL)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 14시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 동결 건조했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액: 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 동결 건조함으로써, 표기 화합물(117.6㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1055[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CD3CN/D2O=1/1)δ: 8.28-8.12(m, 4H), 7.51-7.39(m, 8H), 7.29-7.19(m, 4H), 5.17-5.02(m, 4H), 4.51-4.42(m, 2H), 3.46-3.29(m, 2H), 3.27-2.99(m, 4H), 2.77-2.60(m, 2H), 1.61-1.40(m, 4H), 1.32-1.09(m, 16H).
실시예 11-(c)
2,2'-(1,20-비스(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)페닐)-3,18-디옥소-2,19-디옥사-4,17-디아자이코산-4,17-디일)이숙신산의 제조
Figure pct00165
200mL 가지 플라스크에 넣은 실시예 11-(a)에서 제조한 테트라-tert-부틸 2,2'-(1,20-비스(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)페닐)-3,18-디옥소-2,19-디옥사-4,17-디아자이코산-4,17-디일)디숙시네이트(1.64g)의 디클로로메탄(24mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(6.00mL)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 19시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액: 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축했다. 농축 현탁액을 실온에서 30분간 교반하고, 석출한 고체를 여과취출하고, 감압 건조함으로써 표기 화합물(497㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1055[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 8.13-8.00(m, 4H), 7.51-7.32(m, 8H), 7.23-6.86(m, 4H), 5.21-4.77(m, 4H), 4.39-3.94(m, 2H), 3.79-2.78(m, 6H), 2.60-2.38(m, 2H), 1.52-0.69(m, 20H).
실시예 12
실시예 12-(a)
(3S,6S,25S,28S)-디-tert-부틸 3,28-비스((((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)-6,25-비스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-4,7,24,27-테트라옥소-11,14,17,20-테트라옥사-5,8,23,26-테트라아자트리아콘탄-1,30-디오에이트의 제조
Figure pct00166
200mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 12-(d)와 마찬가지로 하여 제조한 (3S,6S,25S,28S)-디-tert-부틸 3,28-디아미노-6,25-비스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-4,7,24,27-테트라옥소-11,14,17,20-테트라옥사-5,8,23,26-테트라아자트리아콘탄-1,30-디오에이트(1.50g)의 디클로로메탄(30mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 참고예 10-(b)와 마찬가지로 하여 제조한 1-(((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)-3-메틸-1H-이미다졸-3-이움 트리플루오로메탄술포네이트(2.91g)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 20시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(1.79g)을 백색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 973[M+2H]2+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ： 11.62(s, 2H), 10.64(s, 2H), 8.19-8.13(m, 4H), 7.85-7.78(m, 4H), 7.55(d, J=8.5㎐, 2H), 7.46-7.38(m, 4H), 7.23-7.18(m, 4H), 7.15-7.06(m, 2H), 5.93(d, J=8.3㎐, 2H), 5.17(d, J=12.4㎐, 2H), 5.11(d, J=12.4㎐, 2H), 4.80-4.66(m, 2H), 4.58-4.42(m, 2H), 3.70-3.33(m, 20H), 2.95-2.81(m, 4H), 2.72(dd, J=6.4, 16.8㎐, 2H), 2.61(dd, J=6.0, 16.8㎐, 2H), 1.55(s, 18H), 1.53(s, 18H), 1.44(s, 18H), 1.43(s, 18H).
실시예 12-(b)
(3S,6S,25S,28S)-6,25-비스(카르복시메틸)-3,28-비스((((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)-4,7,24,27-테트라옥소-11,14,17,20-테트라옥사-5,8,23,26-테트라아자트리아콘탄-1,30-이산 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure pct00167
200mL 가지 플라스크에 넣은 실시예 12-(a)에서 제조한 (3S,6S,25S,28S)-디-tert-부틸 3,28-비스((((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)-6,25-비스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-4,7,24,27-테트라옥소-11,14,17,20-테트라옥사-5,8,23,26-테트라아자트리아콘탄-1,30-디오에이트(1.79g)의 디클로로메탄(12mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(3mL)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사에 디클로로메탄(5mL) 및 트리플루오로아세트산(10mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사의 물(15mL)/아세토니트릴(10mL) 용액에, 포화 아세트산 암모늄 수용액을 첨가하고, pH4.0으로 조정했다. 반응액을 감압 농축하고, 농축 용액을 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에, 메탄올을 첨가하고, 실온에서 2일간 정치했다. 반응액에, 트리플루오로아세트산(80μL)을 첨가하고, pH=4.0으로 조정했다. 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 동결 건조함으로써, 표기 화합물(900㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 660[M+2H]2+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CD3CN/D2O=1/1)δ: 8.26-8.17(m, 4H), 7.52-7.41(m, 8H), 7.30-7.22(m, 4H), 5.20-5.07(m, 4H), 4.70-4.59(m, 2H), 4.52-4.45(m, 2H), 3.65-3.45(m, 16H), 3.37-3.25(m, 4H), 2.92-2.65(m, 8H).
실시예 12-(c)
(3S,6S,25S,28S)-6,25-비스(카르복시메틸)-3,28-비스((((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)-4,7,24,27-테트라옥소-11,14,17,20-테트라옥사-5,8,23,26-테트라아자트리아콘탄-1,30-이산의 제조
Figure pct00168
30mL 원통형 플라스크에 넣은 실시예 12-(a)와 마찬가지로 하여 제조한 (3S,6S,25S,28S)-디-tert-부틸 3,28-비스((((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)-6,25-비스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-4,7,24,27-테트라옥소-11,14,17,20-테트라옥사-5,8,23,26-테트라아자트리아콘탄-1,30-디오에이트(180㎎)의 디클로로메탄(1.132mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(283μL)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 14시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사의 물(1.5mL)/아세토니트릴(0.75mL) 용액에, 포화 아세트산 암모늄 수용액을 첨가하고, pH4.0으로 조정했다. 실온에서 1시간 교반하고, 석출한 고체를 여과취출하고, 감압 건조함으로써 표기 화합물(72㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 660[M+2H]2+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 8.12-7.94(m, 4H), 7.47-7.26(m, 8H), 7.21-7.11(m, 4H), 5.18-4.90(m, 4H), 4.45-4.17(m, 4H), 3.71-3.25(m, 16H), 3.23-3.02(m, 4H), 2.65-2.32(m, 8H).
실시예 13
실시예 13-(a)
(3S,6S,23S,26S)-디-tert-부틸 3,26-비스((((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)-6,23-비스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-4,7,22,25-테트라옥소-5,8,21,24-테트라아자옥타코산-1,28-디오에이트의 제조
Figure pct00169
200mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 13-(d)에서 제조한 (3S,6S,23S,26S)-디-tert-부틸 3,26-디아미노-6,23-비스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-4,7,22,25-테트라옥소-5,8,21,24-테트라아자옥타코산-1,28-디오에이트(950㎎)의 디클로로메탄(30mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 참고예 10-(b)와 마찬가지로 하여 제조한 1-(((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)-3-메틸-1H-이미다졸-3-이움 트리플루오로메탄술포네이트(1.80g)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 농축 용액에, 헥산120mL를 첨가하고, 실온에서 10분간 교반하고, 석출한 고체를 여과취출하고, 감압 건조함으로써 표기 화합물(1.60g)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 955[M+2H]2+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ： 11.62(s, 2H), 10.64(s, 2H), 8.19-8.13(m, 4H), 7.85-7.78(m, 4H), 7.50 (br d, J=8.7㎐, 2H), 7.46-7.39(m, 4H), 7.24-7.18(m, 4H), 6.89-6.77(m, 2H), 5.77 (br d, J=8.2㎐, 2H), 5.17(d, J=12.2㎐, 2H), 5.12(d, J=12.2㎐, 2H), 4.76-4.65(m, 2H), 4.55-4.38(m, 2H), 3.27-3.13(m, 4H), 3.00 (br dd, J=4.0, 17.2㎐, 2H), 2.86(dd, J=5.0, 17.2㎐, 2H), 2.76(dd, J=6.8, 17.0㎐, 2H), 2.54(dd, J=6.0, 17.0㎐, 2H), 1.55(s, 18H), 1.53(s, 18H), 1.44(s, 18H), 1.43(s, 18H), 1.72-1.35(m, 4H), 1.33-1.18(m, 16H).
실시예 13-(b)
(3S,6S,23S,26S)-6,23-비스(카르복시메틸)-3,26-비스((((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)-4,7,22,25-테트라옥소-5,8,21,24-테트라아자옥타코산-1,28-이산 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure pct00170
30mL 가지 플라스크에 넣은 실시예 13-(a)와 마찬가지로 하여 제조한 (3S,6S,23S,26S)-디-tert-부틸 3,26-비스((((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)-6,23-비스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-4,7,22,25-테트라옥소-5,8,21,24-테트라아자옥타코산-1,28-디오에이트(228.4㎎)의 디클로로메탄(3mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(733μL)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 17시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 동결 건조함으로써, 표기 화합물(137.7㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 640[M-2H]2-.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 8.24-8.13(m, 4H), 7.50-7.41(m, 8H), 7.30-7.21(m, 4H), 5.14-5.00(m, 4H), 4.55-4.43(m, 2H), 4.42-4.27(m, 2H), 3.10-2.93(m, 4H), 2.77-2.43(m, 8H), 1.42-1.29(m, 4H), 1.27-1.14(m, 16H).
실시예 13-(c)
(3S,6S,23S,26S)-6,23-비스(카르복시메틸)-3,26-비스((((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)-4,7,22,25-테트라옥소-5,8,21,24-테트라아자옥타코산-1,28-이산의 제조
Figure pct00171
100mL 가지 플라스크에 넣은 실시예 13-(a)에서 제조한 (3S,6S,23S,26S)-디-tert-부틸 3,26-비스((((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)-6,23-비스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-4,7,22,25-테트라옥소-5,8,21,24-테트라아자옥타코산-1,28-디오에이트(1.60g)의 디클로로메탄(20mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(10mL)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액: 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축했다. 농축 현탁액을 실온에서 30분 교반하고, 석출한 고체를 여과취출하고, 감압 건조함으로써 표기 화합물(583㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 640[M-2H]2-.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 8.12-7.97(m, 4H), 7.48-7.29(m, 8H), 7.21-7.10(m, 4H), 5.23-4.91(m, 4H), 4.46-4.30(m, 2H), 4.26-4.14(m, 2H), 3.08-2.82(m, 4H), 2.71-2.30(m, 8H), 1.33-0.89(m, 20H).
실시예 14
실시예 14-(a)
(3S,22S)-디-tert-부틸 3,22-비스(2-((((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)(3-(tert-부톡시카르보닐)벤질)아미노)아세트아미도)-4,21-디옥소-8,11,14,17-테트라옥사-5,20-디아자테트라코산-1,24-디오에이트의 제조
Figure pct00172
200mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 14-(e)에서 제조한 2-((((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)(3-(tert-부톡시카르보닐)벤질)아미노)아세트산(3.83g)의 탈수 디클로로메탄(10mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 1-히드록시벤조트리아졸(0.700g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(1.00g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.70 mL)을 빙냉 하에서 첨가하고, 이어서, 참고예 12-(b)에서 제조한 (3S,22S)-디-tert-부틸 3,22-디아미노-4,21-디옥소-8,11,14,17-테트라옥사-5,20-디아자테트라코산-1,24-디오에이트(1.36g)의 탈수 디클로로메탄(5mL) 용액을 교반 하에 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 그 혼합 용액을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화 중조수 및 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(3.17g)을 백색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1049[M+2H]2+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ: 11.62(s, 2H), 10.64(s, 2H), 8.19-8.12(m, 4H), 7.94-7.78(m, 8H), 7.53-6.95(m, 16H), 5.27-5.16(m, 4H), 4.80-4.54(m, 6H), 3.97-3.81(m, 4H), 3.67-3.32(m, 20H), 2.97-2.38(m, 4H), 1.76-1.30(m, 72H).
실시예 14-(b)
(3S,22S)-3,22-비스(2-((3-카르복시벤질)(((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)아세트아미도)-4,21-디옥소-8,11,14,17-테트라옥사-5,20-디아자테트라코산-1,24-이산 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure pct00173
200mL 가지 플라스크에 넣은 실시예 14-(a)에서 제조한 (3S,22S)-디-tert-부틸 3,22-비스(2-((((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)(3-(tert-부톡시카르보닐)벤질)아미노)아세트아미도)-4,21-디옥소-8,11,14,17-테트라옥사-5,20-디아자테트라코산-1,24-디오에이트(3.17g)의 탈수 디클로로메탄(8mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(2.00mL)을 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄(8mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(2.00mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄(8mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(2.00mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 동결 건조함으로써, 표기 화합물(1.23g)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 736[M+2H]2+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CD3CN+D2O)δ: 8.24-8.18(m, 4H), 7.95-7.87(m, 4H), 7.71-7.34(m, 12H), 7.28-7.11(m, 4H), 5.18(s, 4H), 4.71-4.53(m, 6H), 4.03-3.89(m, 4H), 3.62-2.90(m, 20H), 2.83-2.57(m, 4H).
실시예 15
실시예 15-(a)
(4S,7S,26S,29S)-디-tert-부틸 3,30-비스(((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)-4,7,26,29-테트라키스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-5,8,25,28-테트라옥소-12,15,18,21-테트라옥사-3,6,9,24,27,30-헥사아자도트리아콘탄-1,32-디오에이트의 제조
Figure pct00174
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 15-(e)에서 제조한 (S)-2-((((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아미노)-4-(tert-부톡시)-4-옥소부탄산(108㎎)의 디클로로메탄(5mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 COMU(62㎎) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(27μL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 이어서, 참고예 12-(b)에서 제조한 (3S,22S)-디-tert-부틸 3,22-디아미노-4,21-디옥소-8,11,14,17-테트라옥사-5,20-디아자테트라코산-1,24-디오에이트(35㎎)의 디클로로메탄(2mL) 용액을 교반 하에 실온에서 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(110.9㎎)을 무색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1087[M+2H]2+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ: 11.62(br s, 2H), 10.64(s, 2H), 8.73-8.24(m, 2H), 8.19-8.13(m, 4H), 7.85-7.78(m, 4H), 7.44-7.33(m, 4H), 7.24-7.15(m, 4H), 7.12-6.92(m, 2H), 5.26-5.06(m, 4H), 4.69-4.59(m, 2H), 4.58-4.25(m, 2H), 4.17-3.86(m, 4H), 3.69-3.28(m, 20H), 3.24-3.01(m, 2H), 2.88-2.57(m, 6H), 1.91-1.33(m, 90H).
실시예 15-(b)
(4S,7S,26S,29S)-4,7,26,29-테트라키스(카르복시메틸)-3,30-비스(((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)-5,8,25,28-테트라옥소-12,15,18,21-테트라옥사-3,6,9,24,27,30-헥사아자도트리아콘탄-1,32-이산 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure pct00175
30mL 원통형 플라스크에 넣은 실시예 15-(a)에서 제조한 (4S,7S,26S,29S)-디-tert-부틸 3,30-비스(((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)-4,7,26,29-테트라키스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-5,8,25,28-테트라옥소-12,15,18,21-테트라옥사-3,6,9,24,27,30-헥사아자도트리아콘탄-1,32-디오에이트(110㎎)의 디클로로메탄(1.2mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(310μL)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 21시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 동결 건조함으로써, 표기 화합물(31㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 716[M-2H]2-.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CD3CN/D2O=1/1)δ: 8.27-8.17(m, 4H), 7.52-7.40(m, 8H), 7.30-7.21(m, 4H), 5.22-5.05(m, 4H), 4.65-3.93(m, 8H), 3.64-3.47(m, 16H), 3.36-3.28(m, 4H), 3.19-3.08(m, 2H), 2.86-2.51(m, 6H).
실시예 16
실시예 16-(a)
(3S,22S)-디-tert-부틸 3,22-비스((((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)(3-(tert-부톡시카르보닐)벤질)아미노)-4,21-디옥소-8,11,14,17-테트라옥사-5,20-디아자테트라코산-1,24-디오에이트의 제조
Figure pct00176
30mL 원통형 플라스크에 넣은 참고예 16-(c)에서 제조한 (S)-2-((((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)(3-(tert-부톡시카르보닐)벤질)아미노)-4-(tert-부톡시)-4-옥소부탄산(230㎎)의 탈수 디클로로메탄(2mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 COMU(120㎎) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.100mL)을 빙냉 하에서 첨가하고, 빙냉 하에서 30분간 교반했다. 이어서, 3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1,14-디아민(30㎎)의 탈수 디클로로메탄 용액(2mL)을 교반 하에 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 3일간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(67㎎)을 무색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 992[M+2H]2+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ: 11.62(s, 2H), 10.64(s, 2H), 8.18-8.11(m, 4H), 7.97-7.77(m, 8H), 7.61-7.04(m, 12H), 6.68-6.57&6.18-5.99(m, total 2H), 5.32-4.26(m, 10H), 3.71-2.84(m, 22H), 2.60-2.42(m, 2H), 1.64-1.50(m, 54H), 1.43-1.33(m, 18H).
실시예 16-(b)
(3S,22S)-3,22-비스((3-카르복시벤질)(((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)-4,21-디옥소-8,11,14,17-테트라옥사-5,20-디아자테트라코산-1,24-이산 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure pct00177
50mL 가지 플라스크에 넣은 실시예 16-(a)에서 제조한 (3S,22S)-디-tert-부틸 3,22-비스((((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)(3-(tert-부톡시카르보닐)벤질)아미노)-4,21-디옥소-8,11,14,17-테트라옥사-5,20-디아자테트라코산-1,24-디오에이트(67㎎)의 탈수 디클로로메탄(1mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(0.250mL)을 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄(2mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(0.250mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 동결 건조함으로써, 표기 화합물(15㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 679[M+2H]2+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 8.21-8.01(m, 6H), 7.89-7.79(m, 4H), 7.55-7.37(m, 10H), 7.32-7.15(m, 6H), 5.26-5.07(m, 4H), 4.98-4.76(m, 2H), 4.62-4.41(m, 4H), 3.52-3.21(m, 16H), 3.15-3.03(m, 4H), 2.87-2.77(m, 2H), 2.57-2.44(m, 2H).
실시예 17
실시예 17-(a)
(2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-((((5,8,11,14-테트라옥사-2,17-디아자옥타데칸-1,18-디오일)비스(3,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스((((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아잔디일))디숙시네이트의 제조
Figure pct00178
50mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 17-(d)에서 제조한 (S)-3-(((((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)(1,4-디-tert-부톡시-1,4-디옥소부탄-2-일)아미노)메틸)벤조산(401㎎)의 탈수 디클로로메탄(2mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 COMU(202㎎) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.160mL)을 빙냉 하에서 첨가하고, 빙냉 하에서 30분간 교반했다. 이어서, 3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1,14-디아민(50㎎)의 탈수 디클로로메탄(2mL) 용액을 교반 하에 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(160㎎)을 무색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 992[M+2H]2+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ: 11.62(br s, 2H), 10.64(s, 2H), 8.21-8.08(m, 4H), 7.86-7.76(m, 6H), 7.74-7.69(m, 2H), 7.56-6.98(m, 14H), 5.37-5.04(m, 4H), 4.91-4.71(m, 2H), 4.60-4.27(m, 4H), 3.78-3.50(m, 20H), 3.18-2.95(m, 2H), 2.69-2.52(m, 2H), 1.69-1.16(m, 72H).
실시예 17-(b)
(2S,2'S)-2,2'-((((5,8,11,14-테트라옥사-2,17-디아자옥타데칸-1,18-디오일)비스(3,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스((((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아잔디일))이숙신산 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure pct00179
50mL 가지 플라스크에 넣은 실시예 17-(a)에서 제조한 (2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-((((5,8,11,14-테트라옥사-2,17-디아자옥타데칸-1,18-디오일)비스(3,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스((((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아잔디일))디숙시네이트(160㎎)의 탈수 디클로로메탄(4mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(1.00mL)을 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄(2mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(1.00mL)을 실온에서 추가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 동결 건조함으로써, 표기 화합물(65㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 679[M+2H]2+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CD3CN+D2O)δ: 8.25-8.16(m, 4H), 7.77-7.73(m, 2H), 7.70-7.64(m, 2H), 7.51-7.07(m, 16H), 5.22-5.07(m, 4H), 4.73-4.45(m, 6H), 3.62-3.43(m, 20H), 3.12-2.52(m, 4H).
실시예 18
실시예 18-(a)
(2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-((((5,8,11,14-테트라옥사-2,17-디아자옥타데칸-1,18-디오일)비스(3,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스((N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))디숙시네이트의 제조
Figure pct00180
50mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 18-(c)에서 제조한 (S)-3-(((N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)(1,4-디-tert-부톡시-1,4-디옥소부탄-2-일)아미노)메틸)벤조산(205㎎), 3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1,14-디아민(22.1㎎), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(39.0㎎) 및 트리에틸아민(40μL)의 디클로로메탄(5mL) 용액에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 1-히드록시벤조트리아졸(28.5㎎)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 18시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 1N 염산을 첨가하고, 그 혼합 용액을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(190㎎)을 백색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1161[M+2H]2+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ: 11.62(s, 2H), 10.64(s, 2H), 8.19-8.11(m, 4H), 7.84-7.77(m, 4H), 7.74-7.65(m, 4H), 7.45-7.23(m, 18H), 7.14-7.09(m, 4H), 7.07-6.99(m, 2H), 5.21(s, 4H), 4.91-4.69(m, 8H), 4.29(d, J=16.8㎐, 2H), 3.67-3.56(m, 20H), 2.58(dd, J=8.8, 16.7㎐, 2H), 2.43(dd, J=5.2,16.7㎐, 2H), 1.55(s, 18H), 1.53(s, 18H), 1.44(s, 18H), 1.36(s, 18H).
실시예 18-(b)
(2S,2'S)-2,2'-((((5,8,11,14-테트라옥사-2,17-디아자옥타데칸-1,18-디오일)비스(3,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))이숙신산 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure pct00181
50mL 가지 플라스크에 넣은 실시예 18-(a)와 마찬가지로 하여 제조한 (2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-((((5,8,11,14-테트라옥사-2,17-디아자옥타데칸-1,18-디오일)비스(3,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스((N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))디숙시네이트(190㎎)의 디클로로메탄(3mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(3mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 18시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사의 메탄올(5mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 5% 팔라듐 탄소(54.28% 함수, N·E 켐캣사제 STD-type)(51㎎)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 하에, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 셀라이트 여과했다. 제거한 고체를 메탄올로 세정하고, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액: 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 동결 건조함으로써, 표기 화합물(80㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 714[M+2H]2+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 8.20-8.13(m, 4H), 7.90-7.85(m, 2H), 7.79-7.73(m, 2H), 7.64-7.57(m, 2H), 7.49-7.38(m, 10H), 7.26-7.20(m, 4H), 4.57(d, J=15.9㎐, 2H), 4.40-4.09(m, 8H), 3.66-3.29(m, 20H), 2.83(dd, J=9.8, 16.5㎐, 2H), 2.61(dd, J=3.6, 16.5㎐, 2H).
실시예 19
실시예 19-(a)
테트라-tert-부틸 3,12-비스(10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실레이트의 제조
Figure pct00182
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 19-(q)에서 제조한 테트라-tert-부틸 6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실레이트(1.44g) 및 참고예 19-(n)에서 제조한 10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르복실산(3.00g)의 디메틸포름아미드(20mL) 용액에, 공기 분위기 하 교반하면서 N,N-디이소프로필에틸아민(1.15mL) 및 COMU(2.53g)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 0.02M 염산 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(2.10g)을 담황색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1680[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(500㎒, CDCl3)δ: 11.62-11.51(m, 2H), 10.58-10.36(m, 2H), 8.12-7.70(m, 4H), 7.65-7.51(m, 2H), 7.49-7.40(m, 2H), 7.35-6.91(m, 4H), 4.70-2.53(m, 26H), 2.39-0.78(m, 76H).
실시예 19-(b)
3,12-비스(10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure pct00183
100mL 가지 플라스크에 넣은 실시예 19-(a)에서 제조한 테트라-tert-부틸 3,12-비스(10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실레이트(2.10g)의 디클로로메탄(8mL) 용액에, 공기 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(2.0mL)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 또한, 트리플루오로아세트산(2.0mL)을 교반 하에 실온에서 첨가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 동결 건조했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 동결 건조했다. 얻어진 고체를 물/아세토니트릴에 용해하고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물(377㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1055[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(500㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 7.92-7.81(m, 2H), 7.58-7.47(m, 2H), 7.36-7.05(m, 8H), 4.61-2.36(m, 26H), 2.12-1.65(m, 4H).
실시예 19-(c)
3,12-비스(10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산 염산염의 제조
Figure pct00184
300mL 가지 플라스크에 넣은 실시예 19-(b)에서 제조한 3,12-비스(10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산 트리플루오로아세트산염(344㎎)의 0.1M 염산(30mL)/아세토니트릴(8mL) 용액을 동결 건조함으로써, 표기 화합물(288.5㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1055[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 7.94-7.81(m, 2H), 7.61-7.47(m, 2H), 7.36-7.05(m, 8H), 4.58-4.41(m, 2H), 4.04-2.43(m, 24H), 2.13-1.71(m, 4H).
실시예 20
실시예 20-(a)
(2S,13S)-테트라-tert-부틸 3,12-비스(10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실레이트의 제조
Figure pct00185
200mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 19-(n)과 마찬가지로 하여 제조한 10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르복실산(2.20g)의 탈수 디메틸포름아미드(10mL) 현탁액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 N,N-디이소프로필에틸아민(1.00mL) 및 COMU(1.85g)를 빙냉 하에서 첨가하고, 빙냉 하에서 30분간 교반했다. 이어서, 참고예 2-(b)와 마찬가지로 하여 제조한 (2S,13S)-테트라-tert-부틸 6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실레이트(1.10g)의 탈수 디메틸포름아미드(5mL) 용액을 교반 하에 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 0.1M 염산 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(2.09g)을 황색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1678[M-H]-.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ: 11.62(s, 2H), 10.54(s, 2H), 8.01-7.91(m, 2H), 7.86-7.77(m, 2H), 7.65-7.50(m, 2H), 7.49-7.40(m, 2H), 7.29-6.98(m, 4H), 4.66-4.34(m, 2H), 4.22-2.57(m, 24H), 2.21-1.29(m, 76H).
실시예 20-(b)
(2S,13S)-3,12-비스(10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure pct00186
200mL 가지 플라스크에 넣은 실시예 20-(a)에서 제조한 (2S,13S)-테트라-tert-부틸 3,12-비스(10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실레이트(2.09g)의 탈수 디클로로메탄(9mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(3.00mL)을 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄(9mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(3.00mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액: 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 동결 건조했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 동결 건조했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액: 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 동결 건조했다. 얻어진 고체를 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액=4:1(v/v) 혼합 용매에 용해하고, 동결 건조했다. 얻어진 고체를 물:아세토니트릴=4:1(v/v) 혼합 용매에 용해하고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물(589㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1055[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 7.94-7.81(m, 2H), 7.60-7.46(m, 2H), 7.36-7.03(m, 8H), 4.56-4.34(m, 2H), 4.22-2.40(m, 24H), 2.10-1.71(m, 4H).
실시예 20-(c)
(2S,13S)-3,12-비스(10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산 염산염의 제조
Figure pct00187
300mL 가지 플라스크에 넣은 실시예 20-(b)에서 제조한 (2S,13S)-3,12-비스(10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산 트리플루오로아세트산염(533㎎)의 아세토니트릴(11.5mL)/0.1M 염산(46.0mL) 용액을 동결 건조함으로써, 표기 화합물(421㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1055[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 7.94-7.81(m, 2H), 7.61-7.46(m, 2H), 7.36-7.04(m, 8H), 4.57-4.38(m, 2H), 4.04-2.45(m, 24H), 2.12-1.70(m, 4H).
실시예 20-(d)
(2S,13S)-3,12-비스(10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산의 제조
Figure pct00188
200mL 가지 플라스크에 넣은 실시예 20-(a)와 마찬가지로 제조한 (2S,13S)-테트라-tert-부틸 3,12-비스(10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실레이트(6.98g)에, 4M 염화수소/디옥산(40mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사에 톨루엔을 첨가하여 공비했다. 이어서, 농축 잔사에 아세토니트릴을 첨가하여 공비했다. 얻어진 잔사의 아세토니트릴(10mL)/물(20mL)/트리플루오로아세트산(0.5mL) 용액을 중압 분취 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 동결 건조했다. 얻어진 잔사의 아세토니트릴(40mL)/물(5.5mL) 용액을 중압 분취 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 동결 건조했다. 얻어진 잔사의 물(75mL)/아세토니트릴(25mL) 용액에, 교반하면서 포화 아세트산 암모늄 수용액을 첨가하여 pH4.2로 했다. 실온에서 7시간 교반하고, 석출한 고체를 여과취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물(3.16g)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1055[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 7.83-7.64(m, 2H), 7.53-7.36(m, 2H), 7.29-7.00(m, 8H), 4.62-2.37(m, 26H), 2.05-1.65(m, 4H).
실시예 21
실시예 21-(a)
(2R,13R)-테트라-tert-부틸 3,12-비스(10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실레이트의 제조
Figure pct00189
200mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 19-(n)과 마찬가지로 하여 제조한 10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르복실산(2.20g)의 탈수 디메틸포름아미드(10mL) 현탁액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 N,N-디이소프로필에틸아민(1.00mL) 및 COMU(1.85g)를 빙냉 하에서 첨가하고, 빙냉 하에서 30분간 교반했다. 이어서, 참고예 21-(b)에서 제조한 (2R,13R)-테트라-tert-부틸 6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실레이트(1.25g)의 탈수 디메틸포름아미드(5mL) 용액을 교반 하에 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 0.1M 염산 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(2.16g)을 황색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1678[M-H]-.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ: 11.62(s, 2H), 10.54(s, 2H), 8.01-7.92(m, 2H), 7.86-7.78(m, 2H), 7.65-7.50(m, 2H), 7.49-7.40(m, 2H), 7.31-6.97(m, 4H), 4.67-4.35(m, 2H), 4.22-2.56(m, 24H), 2.22-1.29(m, 76H).
실시예 21-(b)
(2R,13R)-3,12-비스(10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure pct00190
200mL 가지 플라스크에 넣은 실시예 21-(a)에서 제조한 (2R,13R)-테트라-tert-부틸 3,12-비스(10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실레이트(2.16g)의 디클로로메탄(9mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(3mL)을 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사를 디클로로메탄(9mL)에 용해하고, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(3mL)을 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 동결 건조했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 동결 건조함으로써, 표기 화합물(0.757g)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1053[M-H]-.
1H-NMR 스펙트럼(500㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 7.92-7.82(m, 2H), 7.58-7.44(m, 2H), 7.33-7.06(m, 8H), 4.63-4.38(m, 2H), 4.17-2.43(m, 24H), 2.17-1.71(m, 4H).
실시예 21-(c)
(2R,13R)-3,12-비스(10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산 염산염의 제조
Figure pct00191
300mL 가지 플라스크에 넣은 실시예 21-(b)에서 제조한 (2R,13R)-3,12-비스(10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산 트리플루오로아세트산염(734㎎)의 0.1M 염산(63.0mL)/아세토니트릴(16mL) 용액을 동결 건조함으로써, 표기 화합물(640㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1055[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 7.94-7.81(m, 2H), 7.60-7.48(m, 2H), 7.35-7.04(m, 8H), 4.56-4.40(m, 2H), 4.04-2.43(m, 24H), 2.11-1.70(m, 4H).
실시예 22-(a)
(2S,13S)-3,12-비스(N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)-N-메틸술파모일)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure pct00192
30mL 원통형 플라스크에 넣은 참고예 22-(e)에서 제조한 (2S,13S)-3,12-비스(N-(4-((4-아미노벤조일)옥시)벤질)-N-메틸술파모일)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산 염산염(51.6㎎)의 tert-부탄올(1.0mL) 현탁액에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 시안아미드(12.6㎎) 및 4M 염화수소/디옥산 용액(71μL)을 실온에서 첨가하고, 60℃에서 5시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물(5mL)을 첨가했다. 이어서, 10% 아세트산 암모늄 수용액으로 pH4로 조정하고, 실온에서 1시간 교반했다. 석출 고체를 여과취출하고, 물로 세정하고, 감압 건조했다. 얻어진 고체를 중압 분취 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액)에 부치고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물(13.4㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1101[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 8.22-8.13(m, 4H), 7.49-7.38(m, 8H), 7.32-7.22(m, 4H), 4.57(dd, J=5.5, 8.3㎐, 2H), 4.38(d, J=15.8㎐, 2H), 4.34(d, J=15.8㎐, 2H), 3.91-3.49(m, 12H), 2.98(dd, J=8.3, 16.6㎐, 2H), 2.77-2.64(m, 8H).
실시예 23-(a)
테트라벤질 3,3'-(((에탄-1,2-디일비스(옥시))비스(에탄-2,1-디일))비스((N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))디펜탄디오에이트의 제조
Figure pct00193
300mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 23-(e)에서 제조한 테트라벤질 3,3'-(((에탄-1,2-디일비스(옥시))비스(에탄-2,1-디일))비스((N-((벤질옥시)카르보닐)술파모일)아잔디일))디펜탄디오에이트(1.47g) 및 참고예 1-(g)와 마찬가지로 하여 제조한 4-(히드록시메틸)페닐 4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조에이트(1.26g)의 탈수 테트라히드로푸란(30mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서, 트리페닐포스핀(0.90g)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 교반했다. 이어서, 수랭 하에, 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.9M 톨루엔 용액)(1.80mL)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 아세트산에틸(100mL)로 희석하고, 1% 황산수소칼륨 수용액(50mL)과 포화 식염수(50mL)를 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수(100mL), 포화 중조수(50mL) 및 포화 식염수(50mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 디클로로메탄:아세트산에틸)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 톨루엔:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(0.68g)을 백색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1066[M+2H]2+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ: 11.62(br s, 2H), 10.63(s, 2H), 8.18-8.12(m, 4H), 7.83-7.78(m, 4H), 7.39-7.06(m, 38H), 5.15-5.10(m, 4H), 5.10-5.01(m, 8H), 4.91(s, 4H), 4.50-4.39(m, 2H), 3.56-3.36(m, 12H), 2.81(dd, J=6.5, 16.4㎐, 4H), 2.69(dd, J=7.3, 16.4㎐, 4H), 1.60-1.49(m, 36H).
실시예 23-(b)
3,3'-(((에탄-1,2-디일비스(옥시))비스(에탄-2,1-디일))비스((N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))디펜탄이산의 제조
Figure pct00194
30mL 원통형 플라스크에 넣은 실시예 23-(a)에서 제조한 테트라벤질 3,3'-(((에탄-1,2-디일비스(옥시))비스(에탄-2,1-디일))비스((N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))디펜탄디오에이트(326.7㎎)의 에탄올(5mL)/테트라히드로푸란(2mL) 용액에, 질소 분위기 하에서, ASCA-2(52% 함수, N·E 켐캣사제)(213.3㎎)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 하에, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 여과하고, 에탄올로 세정했다. 여액과 세정액을 합쳐서, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 아세트산에틸:아세트산)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을, 물(5회) 및 포화 식염수(1회)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 아세트산에틸:아세트산)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 아세트산에틸:아세트산)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 아세트산에틸:아세트산)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축했다. 농축 잔사를 아세트산에틸로 희석하고, 물(3회) 및 포화 식염수(1회)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축하고, 헥산을 첨가하고, 감압 농축함으로써, 표기 화합물(85.6㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 752[M+2H]2+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ: 11.66(br s, 2H), 10.60(br s, 2H), 8.14-8.09(m, 4H), 7.77-7.72(m, 4H), 7.42-7.34(m, 4H), 7.19-7.11(m, 4H), 5.57-5.34(m, 2H), 4.37-4.06(m, 6H), 3.50-3.27(m, 12H), 2.96(dd, J=7.0, 16.4㎐, 4H), 2.70(dd, J=6.4, 16.4㎐, 4H), 1.53(s, 36H).
실시예 23-(c)
3,3'-(((에탄-1,2-디일비스(옥시))비스(에탄-2,1-디일))비스((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))디펜탄이산의 제조
Figure pct00195
50mL 가지 플라스크에 넣은 실시예 23-(b)에서 제조한 3,3'-(((에탄-1,2-디일비스(옥시))비스(에탄-2,1-디일))비스((N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))디펜탄이산(85.6㎎)에 4M 염화수소/디옥산 용액(5mL)을 첨가하고, 실온에서 19시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사에 시클로헥산을 첨가하고, 감압 농축했다. 농축 잔사에 탈수 디에틸에테르를 첨가하고, 초음파 처리하고, 실온에서 1시간 교반하고, 얻어진 고체를 여과취출하고, 디에틸에테르로 세정했다. 얻어진 고체를 초임계 유체 크로마토그래피(칼럼; Torus DEA OBD Prep column(상품명, Waters사제), 용출 용매; 이산화탄소:메탄올)에서 분취하고, 목적물을 포함하는 분획을 동결 건조함으로써, 표기 화합물(2.0㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(DUIS, m/z): 551[M+2H]2+.
1H-NMR 스펙트럼(500㎒, (CF3)2CDOD+D2O)δ: 8.27(d, J=7.9㎐, 4H), 7.49(d, J=7.9㎐, 4H), 7.38(d, J=8.0㎐, 4H), 7.16(d, J=8.0㎐, 4H), 4.69-4.56(m, 2H), 4.35-4.27(m, 4H), 3.83-3.42(m, 12H), 2.88-2.59(m, 8H).
실시예 24-(a)
(2S,2'S)-2,2'-((1,12-비스(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)페닐)-5,8-디옥사-2,11-디아자도데칸디술포닐)비스(아잔디일))이숙신산의 제조
Figure pct00196
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 24-(g)에서 제조한 (2S,2'S)-2,2'-((1,12-비스(4-((4-아미노벤조일)옥시)페닐)-5,8-디옥사-2,11-디아자도데칸디술포닐)비스(아잔디일))이숙신산 염산염(0.83g)의 tert-부탄올(7mL) 현탁액에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 시안아미드(0.20g) 및 4M 염화수소/디옥산 용액(1.17mL)을 실온에서 첨가하고, 60℃에서 5시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사를 톨루엔으로 1회, 이어서 아세토니트릴로 1회 공비했다. 얻어진 잔사를 아세토니트릴(2.0mL)/물(4.0mL)/트리플루오로아세트산(0.06mL)에 용해하고, 중압 분취 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 동결 건조했다. 얻어진 잔사를 아세토니트릴(8mL)/물(32mL)에 용해하고, 교반하면서 포화 아세트산 암모늄 수용액을 첨가하여 pH4.17로 하고 실온에서 17시간 교반했다. 석출한 고체를 여과취출하고, 물로 세정하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물(0.20g)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 537[M+2H]2+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 8.09-8.00(m, 4H), 7.40-7.29(m, 4H), 7.27-7.17(m, 4H), 7.13-7.03(m, 4H), 4.40-4.18(m, 4H), 3.97-3.84(m, 2H), 3.40-3.07(m, 12H), 2.67-2.40(m, 4H).
실시예 25-(a)
(2S,13S)-테트라-tert-부틸 3,12-비스(N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(3-(((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실레이트의 제조
Figure pct00197
(1) 10mL 2구 플라스크에 넣은 참고예 2-(c)와 마찬가지로 하여 제조한 (2S,13S)-테트라-tert-부틸 3,12-비스(N-((벤질옥시)카르보닐)술파모일)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실레이트(206.4㎎) 및 참고예 1-(g)-14와 마찬가지로 하여 제조한 3-(히드록시메틸)페닐 4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조에이트(203.8㎎)의 탈수 테트라히드로푸란(2mL) 용액에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 트리페닐포스핀(146.9㎎)을 실온에서 첨가했다. 이어서, 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.9M 톨루엔 용액)(295μL)을 실온에서 5분간에 걸쳐 적하하고, 5시간 교반했다.
(2) 100mL 3구 플라스크에 넣은 참고예 2-(c)와 마찬가지로 하여 제조한 (2S,13S)-테트라-tert-부틸 3,12-비스(N-((벤질옥시)카르보닐)술파모일)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실레이트(2.14g) 및 참고예 1-(g)-14와 마찬가지로 하여 제조한 3-(히드록시메틸)페닐 4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조에이트(2.11g)의 탈수 테트라히드로푸란(20mL) 용액에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 트리페닐포스핀(1.53g)을 실온에서 첨가했다. 이어서, 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.9M 톨루엔 용액)(3.05mL)을 실온에서 10분간에 걸쳐 적하하고, 4시간 교반했다.
(1)의 반응액과 (2)의 반응액을 합일하고, 물(40mL)을 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸(100mL)로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액(40mL)으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 톨루엔:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(3.51g)을 백색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 984[M+2H]2+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ： 11.61(s, 2H), 10.62(s, 2H), 8.18-8.11(m, 4H), 7.86-7.77(m, 4H), 7.36-7.10(m, 18H), 5.18(d, J=12.1㎐, 2H), 5.14(d, J=12.1㎐, 2H), 5.00-4.90(m, 4H), 4.69(dd, J=6.2, 8.1㎐, 2H), 3.77-3.66(m, 2H), 3.60-3.44(m, 8H), 3.40-3.28(m, 2H), 2.90(dd, J=8.1, 16.7㎐, 2H), 2.66(dd, J =6.2,16.7㎐, 2H), 1.56(s, 18H), 1.53(s, 18H), 1.44(s, 18H), 1.44(s, 18H).
실시예 25-(b)
(2S,13S)-3,12-비스(N-(3-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산의 제조
Figure pct00198
300mL 가지 플라스크에 넣은 실시예 25-(a)에서 제조한 (2S,13S)-테트라-tert-부틸 3,12-비스(N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(3-(((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실레이트(3.50g)의 탈수 톨루엔(13.5mL) 용액에, 교반하면서 트리플루오로아세트산(13.5mL)을 실온에서 첨가하고, 50℃에서 15시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사를 톨루엔(25mL)으로 2회, 이어서 아세토니트릴(25mL)로 4회 공비하고, 감압 건조함으로써, (2S,13S)-3,12-비스(N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(3-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산 트리플루오로아세트산염을 백색 포상물로서 얻었다. 500mL 가지 플라스크에 넣은 얻어진 (2S,13S)-3,12-비스(N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(3-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산 트리플루오로아세트산염(2.39g)의 아세트산(20mL)/물(4mL) 용액에, ASCA-2(52% 함수, N·E 켐캣사제)(360.3㎎)를 실온에서 첨가하고, 반응계 내를 수소 분위기로 치환한 후, 실온에서 5시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 아세트산/수용액으로 세정하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(칼럼; XSelect CSH C18 OBD Prep Column(상품명, Waters사제), 용출 용매; 0.1% 포름산 수용액:0.1% 포름산 아세토니트릴 용액)에서 분취하고, 목적물을 포함하는 분획을 동결 건조했다. 얻어진 잔사에 아세토니트릴(50mL)/물(50mL)을 첨가하고, 희아세트산 암모늄 수용액 및 희아세트산 수용액을 사용해서 pH를 4.20으로 조정했다. 반응액을 백색 고체가 석출할 때까지 감압 농축했다. 실온에서 14시간 교반했다. 빙수로 냉각하고, 잠시동안 교반하고, 석출한 고체를 여과취출하고, 냉수로 세정하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물(0.91g)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(DUIS, m/z): 537[M+2H]2+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, (CF3)2CDOD)δ: 8.30(d, J=8.5㎐, 4H), 7.50(dd, J=7.9㎐, J=7.9㎐, 2H), 7.43-7.34(m, 6H), 7.26-7.20(m, 2H), 7.17-7.10(m, 2H), 4.66-4.55(m, 2H), 4.37-4.31(m, 4H), 3.84-3.41(m, 12H), 3.33(dd, J=9.9, 16.2㎐, 2H), 2.95-2.79(m, 2H).
실시예 26-(a)
(2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스((10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)아잔디일))디숙시네이트의 제조
Figure pct00199
200mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 19-(n)과 마찬가지로 하여 제조한 10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르복실산(6.25g)의 디메틸포름아미드(46mL) 현탁액에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 COMU(5.19g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.8mL)을 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 10분간 교반했다. 이어서, 참고예 1-(c)와 마찬가지로 하여 제조한 (2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(아잔디일))디숙시네이트(3.01g)의 디메틸포름아미드(8mL) 용액을 교반 하에 0℃에서 적하하고, 실온에서 19시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 그 혼합 용액을 톨루엔으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(5.63g)을 미황색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 819[M+2H]2+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 11.47-11.13(m, 2H), 10.38-10.03(m, 2H), 7.94-7.70(m, 4H), 7.65-7.38(m, 4H), 7.35-6.92(m, 4H), 4.59-4.29(m, 2H), 4.17-2.37(m, 20H), 2.18-0.99(m, 76H).
실시예 26-(b)
(2S,2'S)-2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스((10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)아잔디일))이숙신산의 제조
Figure pct00200
200mL 가지 플라스크에 넣은 실시예 26-(a)에서 제조한 (2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스((10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)아잔디일))디숙시네이트(6.7g)에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 4M 염화수소/디옥산 용액(34mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사를 톨루엔으로 1회, 이어서 아세토니트릴로 1회 공비했다. 얻어진 잔사를 아세토니트릴(17mL)/물(17mL)/트리플루오로아세트산(340μL)에 용해하고, 중압 분취 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 동결 건조했다. 얻어진 잔사를 아세토니트릴(37mL)/물(2mL)/트리플루오로아세트산(390μL)에 용해하고, 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액; 0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 동결 건조했다. 얻어진 잔사를 물(70mL)/아세토니트릴(20mL)에 용해하고, 교반하면서 포화 아세트산 암모늄 수용액을 첨가해서 pH4.2로 했다. 물(15mL)을 첨가하고, 실온에서 8시간 교반했다. 석출한 고체를 여과취출하고, 물로 세정하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물(3.25g)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1011[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(500㎒, (CF3)2CDOD)δ: 8.02-7.48(m, 4H), 7.47-6.92(m, 8H), 5.54-2.50(m, 22H), 2.44-1.61(m, 4H).
실시예 27-(a)
(2S,16S)-테트라-tert-부틸 3,15-비스(10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9,12-트리옥사-3,15-디아자헵타데칸-1,2,16,17-테트라카르복실레이트의 제조
Figure pct00201
200mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 19-(n)과 마찬가지로 하여 제조한 10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르복실산(5.65g)의 디메틸포름아미드(30mL) 용액에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 N,N-디이소프로필에틸아민(2.42mL) 및 COMU(4.46g)를 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 30분간 교반했다. 이어서, 참고예 3-(b)와 마찬가지로 하여 제조한 (2S,16S)-테트라-tert-부틸 6,9,12-트리옥사-3,15-디아자헵타데칸-1,2,16,17-테트라카르복실레이트(3.01g)의 디메틸포름아미드(15mL) 용액을 교반 하에 0℃에서 첨가하고, 실온에서 19시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 그 혼합 용액을 톨루엔으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(6.18g)을 황색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 863[M+2H]2+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 11.36-11.21(m, 2H), 10.26-10.14(m, 2H), 7.91-7.76(m, 4H), 7.62-7.40(m, 4H), 7.33-6.99(m, 4H), 4.50-4.36(m, 2H), 3.96-2.42(m, 28H), 2.11-1.70(m, 4H), 1.51(s, 18H), 1.45-1.38(m, 54H).
실시예 27-(b)
(2S,16S)-3,15-비스(10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9,12-트리옥사-3,15-디아자헵타데칸-1,2,16,17-테트라카르복실산의 제조
Figure pct00202
300mL 가지 플라스크에 넣은 실시예 27-(a)에서 제조한 (2S,16S)-테트라-tert-부틸 3,15-비스(10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9,12-트리옥사-3,15-디아자헵타데칸-1,2,16,17-테트라카르복실레이트(6.9g)에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 4M 염화수소/디옥산 용액(35mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사를 톨루엔으로 1회, 이어서 아세토니트릴로 1회 공비했다. 얻어진 잔사를 아세토니트릴(8.0mL)/물(12.0mL)/트리플루오로아세트산(0.02mL)에 용해하고, 중압 분취 크로마토그래피(ODS, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 동결 건조했다. 얻어진 잔사를 아세토니트릴(30mL)/물(3mL)에 용해하고, 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 동결 건조했다. 얻어진 잔사를 아세토니트릴(14mL)/물(56mL)에 용해하고, 교반하면서 포화 아세트산 암모늄 수용액을 첨가해서 pH4.1로 조정하고, 실온에서 17시간 교반했다. 석출한 고체를 여과취출하고, 물로 세정하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물(2.83g)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 550[M+2H]2+.
1H-NMR 스펙트럼(500㎒, (CF3)2CDOD)δ: 7.93-7.69(m, 2H), 7.65-7.50(m, 2H), 7.43-7.00(m, 8H), 5.20-2.65(m, 30H), 2.34-1.74(m, 4H).
실시예 28-(a)
(2S,2'S)-테트라벤질 2,2'-(([1,1'-비페닐]-3,3'-디일비스(메틸렌))비스((10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)아잔디일))디숙시네이트의 제조
Figure pct00203
20mL 원통형 플라스크에 넣은 참고예 19-(n)과 마찬가지로 하여 제조한 10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르복실산(234.8㎎) 및 참고예 28-(c)에서 제조한 (2S,2'S)-테트라벤질 2,2'-(([1,1'-비페닐]-3,3'-디일비스(메틸렌))비스(아잔디일))디숙시네이트(153.5㎎)의 디메틸포름아미드(1.5mL) 현탁액에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드 n-수화물(159.1㎎)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 19시간 교반했다. 또한, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드 n-수화물(177.2㎎)을 실온에서 교반 하에 첨가하고, 실온에서 99.5시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(221.0㎎)을 백색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 941[M+2H]2+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 11.78-10.84(m, 2H), 10.69-9.93(m, 2H), 8.15-6.58(m, 40H), 5.32-0.69(m, 66H).
실시예 28-(b)
(2S,2'S)-테트라벤질 2,2'-(([1,1'-비페닐]-3,3'-디일비스(메틸렌))비스((10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)아잔디일))디숙시네이트 포름산염의 제조
Figure pct00204
100mL 가지 플라스크에 넣은 실시예 28-(a)에서 제조한 (2S,2'S)-테트라벤질 2,2'-(([1,1'-비페닐]-3,3'-디일비스(메틸렌))비스((10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)아잔디일))디숙시네이트(221㎎)의 톨루엔(0.5mL) 용액에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 포름산(0.5mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 44시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사를 톨루엔으로 2회 공비했다. 농축 잔사에 tert-부틸메틸에테르를 첨가하고, 석출한 고체를 멤브레인 필터에서 여과취출하고, tert-부틸메틸에테르로 세정하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물(127.9㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(DUIS, m/z): 1480[M+H]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 8.40(s, 2H), 8.03-6.82(m, 40H), 5.31-4.22(m, 14H), 4.22-0.72(m, 16H).
실시예 28-(c)
(2S,2'S)-2,2'-(([1,1'-비페닐]-3,3'-디일비스(메틸렌))비스(((10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)아잔디일))이숙신산의 제조
Figure pct00205
20mL 원통형 플라스크에 넣은 실시예 28-(b)에서 제조한 (2S,2'S)-테트라벤질 2,2'-(([1,1'-비페닐]-3,3'-디일비스(메틸렌))비스((10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)아잔디일))디숙시네이트 포름산염(127.9㎎)의 아세트산(0.7mL)/물(0.14mL) 용액에, ASCA-2(54.29% 함수, N·E 켐캣사제 ASCA-2)(19.6㎎)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 하에, 실온에서 4.5시간 교반했다. 또한, ASCA-2(54.29% 함수, N·E 켐캣사제)(26.1㎎)을 교반 하에 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 하에, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 아세트산으로 세정하고, 여액을 감압 농축했다. 농축 잔사를 톨루엔으로 1회, 이어서 아세토니트릴로 1회 공비했다. 얻어진 잔사를 아세토니트릴(5.7mL)/물(0.3mL)/트리플루오로아세트산(60μL)에 용해하고, 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 동결 건조했다. 얻어진 잔사를 물(5mL)/아세토니트릴(1mL)/트리플루오로아세트산(50μL)에 용해하고, 교반하면서 포화 아세트산 암모늄 수용액을 첨가해서 pH4.1로 했다. 물(3mL)을 첨가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 석출한 고체를 여과취출하고, 물로 세정하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물(27.8㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1117[M-H]-.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 8.10-6.84(m, 20H), 5.56-1.32(m, 22H).
실시예 29-(a)
(2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-(((((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)-5,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스((10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)아잔디일))디숙시네이트의 제조
Figure pct00206
(1) 50mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 29-(h)에서 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-(10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-N-(3-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)벤질)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르복사미드)숙시네이트(416.2㎎), 참고예 29-(f)와 마찬가지로 하여 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-(10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-N-(3-히드록시-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)벤질)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르복사미드)숙시네이트(380.4㎎), 및 트리페닐포스핀(148.8㎎)의 탈수 디클로로메탄(2mL) 용액을 아르곤 분위기 하에, 실온에서 균일해질 때까지 교반하고, 빙냉했다. 이어서, 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.9M 톨루엔 용액)(0.30mL)를 적하하고, 적하 종료 후, 빙냉 하에서 0.2시간 교반하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매;헥산:아세트산에틸)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축했다.
(2) 50mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 29-(h)에서 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-(10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-N-(3-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)벤질)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르복사미드)숙시네이트(375㎎), 참고예 29-(f)와 마찬가지로 하여 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-(10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-N-(3-히드록시-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)벤질)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르복사미드)숙시네이트(348㎎), 및 트리페닐포스핀(145.1㎎)의 탈수 디클로로메탄(2mL) 용액을 아르곤 분위기 하에, 실온에서 균일해질 때까지 교반하고, 빙냉했다. 이어서, 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.9M 톨루엔 용액)(0.30mL)를 적하하고, 적하 종료 후, 빙냉 하에서 0.1시간 교반하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 트리페닐포스핀(104㎎) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.9M 톨루엔 용액)(150μL)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 디클로로메탄에서 희석하고, 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축했다.
(1)에서 얻어진 잔사와 (2)에서 얻어진 잔사를 합일하고, 고속 액체 크로마토그래피(칼럼; XSelect CSH Fluoro Phenyl OBD prep Column(상품명, Waters사제), 용출 용매; 0.1% 포름산 수용액:0.1% 포름산 아세토니트릴 용액)에서 분취하고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축했다. 농축 잔사에 아세트산에틸과 포화 중조수를 첨가하고, 실온에서 교반하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축함으로써, 표기 화합물(0.57g)을 백색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(DUIS, m/z): 1069[M+2H]2+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ: 11.61(s, 2H), 10.55(s, 2H), 8.05-7.91(m, 2H), 7.88-7.78(m, 2H), 7.69-7.38(m, 8H), 7.34-7.04(m, 6H), 4.65-2.40(m, 30H), 2.32-1.71(m, 4H), 1.65-1.21(m, 72H), 1.18-1.06(m, 4H), 0.07(s, 18H).
실시예 29-(b)
(S)-5,5'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(3-((10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-N-((S)-1,4-디-tert-부톡시-1,4-디옥소부탄-2-일)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르복사미드)메틸)벤조산)의 제조
Figure pct00207
100mL 가지 플라스크에 넣은 실시예 29-(a)와 마찬가지로 하여 제조한 (2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-(((((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)-5,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스((10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)아잔디일))디숙시네이트(789.8㎎)의 탈수 테트라히드로푸란(4mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.0M 테트라히드로푸란 용액)(4mL)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 3.5시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 톨루엔(50mL)으로 희석한 후, 포화 염화암모늄 수용액(25mL)으로 2회, 5% 황산수소칼륨 수용액(25mL)으로 2회 및 포화 식염수(25mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축함으로써, 표기 화합물(730.5㎎)을 백색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(DUIS, m/z): 968[M+2H]2+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ: 11.62(br s, 2H), 10.54(s, 2H), 8.08-7.90(m, 2H), 7.89-7.75(m, 2H), 7.71-7.35(m, 8H), 7.33-7.01(m, 6H), 4.68-2.41(m, H), 2.34-1.68(m, 4H), 1.68-1.18(m, 72H).
실시예 29-(c)
(2S,2'S)-2,2'-(((((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(3-카르복시-5,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스((10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)아잔디일))이숙신산 염산염의 제조
Figure pct00208
100mL 가지 플라스크에 넣은 실시예 29-(b)에서 제조한 (S)-5,5'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(3-((10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-N-((S)-1,4-디-tert-부톡시-1,4-디옥소부탄-2-일)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르복사미드)메틸)벤조산)(725㎎)에 질소 분위기 하에서, 4M 염화수소/디옥산 용액(15mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 14시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액으로부터 액체 성분을 제거하고, 잔사를 탈수 디에틸에테르로 세정했다. 이어서, 탈수 디에틸에테르를 첨가하고, 초음파 처리했다. 실온에서 1시간 교반하고, 얻어진 고체를 여과취출하고, 탈수 디에틸에테르로 세정하고, 감압 건조했다. 얻어진 고체에 에탄올(15mL)을 첨가하고, 감압 농축했다. 농축 잔사에 소량의 에탄올을 첨가하여, 균일 용액으로 하고, 아세트산에틸을 첨가하고, 초음파 처리하고, 실온에서 1시간 교반했다. 얻어진 고체를 여과취출하고, 아세트산에틸로 세정하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물(461.4㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(DUIS, m/z): 656[M+2H]2+.
1H-NMR 스펙트럼(500㎒, (CF3)2CDOD)δ: 8.02-7.90(m, 2H), 7.84-7.51(m, 6H), 7.46-7.11(m, 10H), 4.77-2.74(m, 26H), 2.46-2.24(m, 2H), 2.06-1.85(m, 2H).
실시예 30-(a)
(2S,2'S)-2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스((3-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤조일)아잔디일))이숙신산의 제조
Figure pct00209
200mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 30-(c)에서 제조한 (2S,2'S)-2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스((3-((4-아미노벤조일)옥시)벤조일)아잔디일))이숙신산 염산염(1.35g)의 tert-부탄올(5.5mL) 용액에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 4M 염화수소/시클로펜틸메틸에테르 용액(1.14mL) 및 시안아미드(247.5㎎)를 실온에서 첨가하고, 60℃에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사를 톨루엔으로 1회, 이어서 아세토니트릴로 1회 공비했다. 얻어진 잔사를 아세토니트릴(3.5mL)/물(3.5mL)/트리플루오로아세트산(70μL)에 용해하고, 중압 분취 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 동결 건조했다. 얻어진 잔사를 아세토니트릴(5.7mL)/물(0.3mL)/트리플루오로아세트산(60μL)에 용해하고, 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 동결 건조했다. 얻어진 잔사를 물(8mL)/아세토니트릴(2mL)에 용해하고, 교반하면서 포화 아세트산 암모늄 수용액을 첨가해서 pH4.2로 했다. 물(10mL)을 첨가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 석출한 고체를 여과취출하고, 물로 세정하고, 감압 건조했다. 얻어진 고체를 고속 액체 크로마토그래피(칼럼; XSelect CSH C18 OBD Prep Column(상품명, Waters사제), 용출 용매; 0.1% 포름산 수용액:0.1% 포름산 아세토니트릴 용액)에서 분취하고, 목적물을 포함하는 분획에, 포화 아세트산 암모늄 수용액을 적하해서 pH를 4.2로 하고, 동결 건조했다. 이어서, 얻어진 잔사를 물(8mL)/아세토니트릴(2mL)/트리플루오로아세트산(0.1mL)에 용해하고, 교반하면서 포화 아세트산 암모늄 수용액을 첨가해서 pH4.2로 했다. 물(5mL)을 첨가하고, 실온에서 6시간 교반하고, 얻어진 고체를 여과취출했다. 얻어진 고체에 물(8mL)/아세토니트릴(8mL)을 첨가하고, 실온에서 6시간 교반하고, 고체를 여과취출했다. 얻어진 고체에 물(8mL)/아세토니트릴(8mL)을 첨가하고, 실온에서 6시간 교반하고, 얻어진 고체를 여과취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물(51.4㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 897[M-H]-.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6+D2O)δ: 8.44-6.95(m, 16H), 4.67-4.22(m, 2H), 4.21-2.24(m, 12H).
(참고예)
참고예 1-(a)
(S)-디-tert-부틸 2-(2-니트로페닐술폰아미드)숙시네이트의 제조
Figure pct00210
500mL 3구 플라스크에 넣은 L-아스파르트산 디-tert-부틸에스테르 염산염(20g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(31mL)의 디클로로메탄(200mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드(17.30g)를 내온이 5℃를 초과하지 않도록 분할 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 5% 시트르산 수용액(200mL)으로 2회, 물(200mL) 및 포화 식염수(200mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 농축 잔사의 디클로로메탄(70mL) 용액에, 헥산(490mL)을 첨가하고, 실온에서 10분간 교반하고, 석출한 고체를 여과취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물(18.19g)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 429[M-H]-.
참고예 1-(b)
(2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(((2-니트로페닐)술포닐)아잔디일))디숙시네이트의 제조
Figure pct00211
200mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 1-(a)와 마찬가지로 하여 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-(2-니트로페닐술폰아미드)숙시네이트(20.0g), 2,2'-옥시디에탄올(2.41g) 및 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드)(11.60g)의 테트라히드로푸란(50mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리부틸포스핀(16.60mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 20시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(16.80g)을 담황색 포상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ: 8.16-8.05(m, 2H), 7.75-7.65(m, 4H), 7.64-7.57(m, 2H), 4.97-4.90(m, 2H), 3.73-3.53(m, 6H), 3.32-3.21(m, 2H), 2.98(dd, J=7.3, 16.4㎐, 2H), 2.71(dd, J=6.8, 16.4㎐, 2H), 1.46(s, 18H), 1.31(s, 18H).
참고예 1-(c)
(2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(아잔디일))디숙시네이트의 제조
Figure pct00212
500mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 1-(b)에서 제조한 (2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(((2-니트로페닐)술포닐)아잔디일))디숙시네이트(16.80g) 및 탄산칼륨(7.52g)의 디메틸포름아미드(100mL) 현탁액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 4-tert-부틸티오페놀(9.10mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 그 혼합 용액을 tert-부틸메틸에테르로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(8.10g)을 미황색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 561[M+H]+.
참고예 1-(d)
(2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스((N-((벤질옥시)카르보닐)술파모일)아잔디일))디숙시네이트의 제조
Figure pct00213
100mL 가지 플라스크에 넣은 클로로술포닐 이소시아네이트(0.81mL)의 디클로로메탄(20mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 벤질알코올(0.975mL)을 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 15분간 교반했다. 이어서, 트리에틸아민(1.55mL), 참고예 1-(c)에서 제조한 (2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(아잔디일))디숙시네이트(2.5g)를 교반 하에 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사에 1N 염산을 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(3.30g)을 미황색 포상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ: 8.39(br s, 2H), 7.40-7.29(m, 10H), 5.19(d, J=12.2㎐, 2H), 5.14(d, J=12.2㎐, 2H), 4.91-4.84(m, 2H), 3.69-3.58(m, 2H), 3.56-3.46(m, 4H), 3.45-3.32(m, 2H), 2.92(dd, J=6.8, 16.7㎐, 2H), 2.76(dd, J=7.3, 16.7㎐, 2H), 1.45(s, 18H), 1.45(s, 18H).
참고예 1-(e)
4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조산의 제조
Figure pct00214
100mL 가지 플라스크에 넣은 4-아미노벤조산(442㎎) 및 tert-부틸 (((tert-부톡시카르보닐)이미노)(1H-피라졸-1-일)메틸)카르바메이트(1.00g)의 메탄올(10mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리에틸아민(988μL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 173시간 교반하고, 실온에서 38시간 정치하고, 실온에서 9시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 10% 시트르산 수용액 10mL 및 메탄올 10mL를 첨가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 석출한 고체를 여과취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물(986.9㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 380[M+H]+.
참고예 1-(e)와 마찬가지 방법에 의해, 참고예 1-(e)-2 내지 참고예 1-(e)-3을 제조했다.
[표 1]
Figure pct00215
참고예 1-(f)
4-포르밀페닐 4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조에이트의 제조
Figure pct00216
200mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 1-(e)와 마찬가지로 하여 제조한 4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조산(5.00g)의 탈수 디클로로메탄(50mL) 현탁액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(3.80g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.500g)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 이어서, 4-히드록시벤즈알데히드(1.77g)를 교반 하에 실온에서 첨가하고, 실온에서 5.5시간 교반했다. 반응액에 실리카겔(50g)(오사카 소다사 제조, 다이소 겔 IR-60-40/63-W(상품명))을 첨가하고, 교반한 후, 여과했다. 여과취출물을 디클로로메탄 50mL 및 아세트산에틸(50mL)/헥산(50mL) 혼합 용매로 세정했다. 여액을 감압 농축함으로써, 표기 화합물(5.90g)을 분홍색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 484[M+H]+.
참고예 1-(f)와 마찬가지 방법에 의해, 참고예 1-(f)-2 내지 참고예 1-(f)-12를 제조했다.
[표 2-1]
Figure pct00217
[표 2-2]
Figure pct00218
[표 2-3]
Figure pct00219
참고예 1-(g)
4-(히드록시메틸)페닐 4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조에이트의 제조
Figure pct00220
500mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 1-(f)에서 제조한 4-포르밀페닐 4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조에이트(5.90g)의 탈수 디클로로메탄(60mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 아세트산(0.840mL)을 첨가하고, 이어서, 나트륨트리아세톡시보로히드라이드(3.90g)를 빙냉 하에서 분할 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 이어서, 나트륨트리아세톡시보로히드라이드(3.90g)를 빙냉 하에서 분할 첨가하고, 실온에서 48시간 교반했다. 이어서, 나트륨트리아세톡시보로히드라이드(1.30g)를 빙냉 하에서 분할 첨가하고, 실온에서 72시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 그 혼합 용액을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축함으로써, 표기 화합물(5.36g)을 갈색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 486[M+H]+.
또한, 참고예 1-(g)는, 다음과 같이 해도 합성했다.
100mL 가지 플라스크에 넣은 4-히드록시벤젠메탄올(2.00g)의 탈수 디메틸포름아미드(10mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 tert-부틸클로로디메틸실란(2.67g) 및 이미다졸(2.20g)을 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 0.1M 염산을 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페놀(3.67g)을 무색 유상물로서 얻었다.
100mL 가지 플라스크에 넣은 얻어진 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페놀(1.00g)의 탈수 디클로로메탄(15mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 참고예 1-(e)와 마찬가지로 하여 제조한 4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조산(1.50g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(0.910g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.145g)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 17시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 그 혼합 용액을 디클로로메탄 및 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐 4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조에이트(1.34g)를 백색 고체로서 얻었다.
100mL 가지 플라스크에 넣은 얻어진 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐 4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조에이트(1.34g)의 탈수 테트라히드로푸란(10mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.0M 테트라히드로푸란 용액)(3.50mL)을 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 디클로로에탄:메탄올)에서 정제함으로써, 표기 화합물(968㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 486[M+H]+.
참고예 1-(g)와 마찬가지 방법에 의해, 참고예 1-(g)-2 내지 참고예 1-(g)-3을 제조했다.
[표 3]
Figure pct00221
참고예 1-(g)-4
4-(히드록시메틸)페닐 4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-2-플루오로벤조에이트의 제조
Figure pct00222
200mL 4구 플라스크에 넣은 참고예 1-(f)-2에서 제조한 4-포르밀페닐 4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-2-플루오로벤조에이트(3.43g)의 테트라히드로푸란(35mL) 용액에, 교반하면서 나트륨보로히드라이드(385㎎) 및 아세트산(468μL)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 그 혼합 용액을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축함으로써, 표기 화합물(3.28g)을 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 504[M+H]+.
참고예 1-(g)-4와 마찬가지 방법에 의해, 참고예 1-(g)-5 내지 참고예 1-(g)-14를 제조했다.
[표 4-1]
Figure pct00223
[표 4-2]
Figure pct00224
참고예 2-(a)
(2S,13S)-테트라-tert-부틸 3,12-비스((2-니트로페닐)술포닐)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실레이트의 제조
Figure pct00225
200mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 1-(a)에서 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-(2-니트로페닐술폰아미드)숙시네이트(5.00g)의 탈수 테트라히드로푸란(30mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리에틸렌글리콜(0.740mL), 트리부틸포스핀(3.30mL) 및 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드)(2.30g)를 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 20시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(5.64g)을 담황색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 997[M+Na]+.
참고예 2-(b)
(2S,13S)-테트라-tert-부틸 6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실레이트의 제조
Figure pct00226
300mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 2-(a)에서 제조한 (2S,13S)-테트라-tert-부틸 3,12-비스((2-니트로페닐)술포닐)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실레이트(5.64g)의 탈수 디메틸포름아미드(20mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 탄산칼륨(2.40g) 및 4-tert-부틸티오페놀(2.45mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(3.45g)을 황색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 605[M+H]+.
참고예 2-(c)
(2S,13S)-테트라-tert-부틸 3,12-비스(N-((벤질옥시)카르보닐)술파모일)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실레이트의 제조
Figure pct00227
200mL 가지 플라스크에 넣은 클로로술포닐 이소시아네이트(1.20mL)의 탈수 디클로로메탄(20mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 벤질알코올(1.41mL)을 빙냉 하에서 첨가하고, 빙냉 하에서 30분간 교반했다. 이어서, 트리에틸아민(3.20mL) 및 참고예 2-(b)에서 제조한 (2S,13S)-테트라-tert-부틸 6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실레이트(3.45g)의 탈수 디클로로메탄 용액(6mL)을 교반 하에 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 그 혼합 용액을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(3.93g)을 미황색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1053[M+Na]+.
참고예 3-(a)
(2S,16S)-테트라-tert-부틸 3,15-비스((2-니트로페닐)술포닐)-6,9,12-트리옥사-3,15-디아자헵타데칸-1,2,16,17-테트라카르복실레이트의 제조
Figure pct00228
300mL 가지 플라스크에 넣은 2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))디에탄올(1.24g), 참고예 1-(a)와 마찬가지로 하여 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-(2-니트로페닐술폰아미드)숙시네이트(5g) 및 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드)(2.60g)의 테트라히드로푸란(50mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리부틸포스핀(3.73mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 또한, 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드)(1.00g) 및 트리부틸포스핀(1.44mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 23시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(2.88g)을 황색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1036[M+NH4]+.
참고예 3-(b)
(2S,16S)-테트라-tert-부틸 6,9,12-트리옥사-3,15-디아자헵타데칸-1,2,16,17-테트라카르복실레이트의 제조
Figure pct00229
300mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 3-(a)에서 제조한 (2S,16S)-테트라-tert-부틸 3,15-비스((2-니트로페닐)술포닐)-6,9,12-트리옥사-3,15-디아자헵타데칸-1,2,16,17-테트라카르복실레이트(2.88g) 및 탄산칼륨(1.18g)의 디메틸포름아미드(30mL) 현탁액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 4-tert-부틸티오페놀(1.19mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 그 혼합 용액을 tert-부틸메틸에테르로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(1.82g)을 황색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 649[M+H]+.
참고예 3-(c)
(2S,16S)-테트라-tert-부틸 3,15-비스(N-((벤질옥시)카르보닐)술파모일)-6,9,12-트리옥사-3,15-디아자헵타데칸-1,2,16,17-테트라카르복실레이트의 제조
Figure pct00230
100mL 가지 플라스크에 넣은 클로로술포닐 이소시아네이트(605μL)의 디클로로메탄(20mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 벤질알코올(722μL)을 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 30분간 교반했다. 이어서, 트리에틸아민(1.56mL) 및 참고예 3-(b)에서 제조한 (2S,16S)-테트라-tert-부틸 6,9,12-트리옥사-3,15-디아자헵타데칸-1,2,16,17-테트라카르복실레이트(1.82g)의 디클로로메탄(20mL) 용액을 교반 하에 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 그 혼합 용액을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(710㎎)을 미황색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1097[M+Na]+.
참고예 4-(a)
(2S,19S)-테트라-tert-부틸 3,18-비스((2-니트로페닐)술포닐)-6,9,12,15-테트라옥사-3,18-디아자이코산-1,2,19,20-테트라카르복실레이트의 제조
Figure pct00231
100mL 가지 플라스크에 넣은 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드)(0.80g), 3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1,14-디올(0.45mL) 및 참고예 1-(a)와 마찬가지로 하여 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-(2-니트로페닐술폰아미드)숙시네이트(2.01g)의 테트라히드로푸란(20mL) 용액에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 트리부틸포스핀(1.15mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(1.56g)을 백색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1085[M+Na]+.
참고예 4-(b)
(2S,19S)-테트라-tert-부틸 6,9,12,15-테트라옥사-3,18-디아자이코산-1,2,19,20-테트라카르복실레이트의 제조
Figure pct00232
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 4-(a)에서 제조한 (2S,19S)-테트라-tert-부틸 3,18-비스((2-니트로페닐)술포닐)-6,9,12,15-테트라옥사-3,18-디아자이코산-1,2,19,20-테트라카르복실레이트(1.56g)의 디메틸포름아미드(20mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 탄산칼륨(0.62g) 및 4-tert-부틸티오페놀(0.620mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 24시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(0.93g)을 무색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 693[M+H]+.
참고예 4-(c)
(2S,19S)-테트라-tert-부틸 3,18-비스(N-((벤질옥시)카르보닐)술파모일)-6,9,12,15-테트라옥사-3,18-디아자이코산-1,2,19,20-테트라카르복실레이트의 제조
Figure pct00233
100mL 가지 플라스크에 넣은 클로로술포닐 이소시아네이트(0.290mL)의 디클로로메탄(10mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 벤질알코올(0.350mL)을 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 30분간 교반했다. 이어서, 트리에틸아민(0.560mL) 및 참고예 4-(b)에서 제조한 (2S,19S)-테트라-tert-부틸 6,9,12,15-테트라옥사-3,18-디아자이코산-1,2,19,20-테트라카르복실레이트(0.93g)의 디클로로메탄(10mL) 용액을 교반 하에 0℃에서 첨가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(680㎎)을 무색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1141[M+Na]+.
참고예 5-(a)
(2S,22S)-테트라-tert-부틸 3,21-비스((2-니트로페닐)술포닐)-6,9,12,15,18-펜타옥사-3,21-디아자트리코산-1,2,22,23-테트라카르복실레이트의 제조
Figure pct00234
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 1-(a)와 마찬가지로 하여 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-(2-니트로페닐술폰아미드)숙시네이트(3.01g), 3,6,9,12,15-펜타옥사헵타데칸-1,17-디올(0.830mL) 및 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드)(1.44g)의 테트라히드로푸란(30mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리부틸포스핀(2.10mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 또한, 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드)(1.44g) 및 트리부틸포스핀(2.10mL)을 1시간 간격으로 3회 첨가했다. 반응 종료 후, 석출된 고체를 여과하고, tert-부틸메틸에테르로 세정하고, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(1.30g)을 주황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ: 8.14-8.07(m, 2H), 7.72-7.66(m, 4H), 7.63-7.57(m, 2H), 4.97-4.89(m, 2H), 3.77-3.53(m, 22H), 3.35-3.23(m, 2H), 3.02(dd, J=7.7, 16.5㎐, 2H), 2.74(dd, J=6.5, 16.5㎐, 2H), 1.46(s, 18H), 1.30(s, 18H).
참고예 5-(b)
(2S,22S)-테트라-tert-부틸 6,9,12,15,18-펜타옥사-3,21-디아자트리코산-1,2,22,23-테트라카르복실레이트의 제조
Figure pct00235
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 5-(a)에서 제조한 (2S,22S)-테트라-tert-부틸 3,21-비스((2-니트로페닐)술포닐)-6,9,12,15,18-펜타옥사-3,21-디아자트리코산-1,2,22,23-테트라카르복실레이트(1.30g) 및 탄산칼륨(492㎎)의 디메틸포름아미드(15mL) 현탁액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 4-tert-부틸티오페놀(0.500mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 또한, 4-tert-부틸티오페놀(0.500mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 그 혼합 용액을 tert-부틸메틸에테르로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 디클로로에탄:메탄올)에서 정제함으로써, 표기 화합물(310㎎)을 미황색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 759[M+Na]+.
참고예 5-(c)
(2S,22S)-테트라-tert-부틸 3,21-비스(N-((벤질옥시)카르보닐)술파모일)-6,9,12,15,18-펜타옥사-3,21-디아자트리코산-1,2,22,23-테트라카르복실레이트의 제조
Figure pct00236
100mL 가지 플라스크에 넣은 클로로술포닐 이소시아네이트(0.195mL)의 디클로로메탄(10mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 벤질알코올(0.110mL)을 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 10분간 교반했다. 이어서, 트리에틸아민(0.180mL) 및 참고예 5-(b)에서 제조한 (2S,22S)-테트라-tert-부틸 6,9,12,15,18-펜타옥사-3,21-디아자트리코산-1,2,22,23-테트라카르복실레이트(310㎎)를 교반 하에 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 그 혼합 용액을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 디클로로에탄:메탄올)에서 정제함으로써, 표기 화합물(443㎎)을 미황색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1185[M+Na]+.
참고예 6-(a)
(2S,25S)-테트라-tert-부틸 3,24-비스((2-니트로페닐)술포닐)-6,9,12,15,18,21-헥사옥사-3,24-디아자헥사코산-1,2,25,26-테트라카르복실레이트의 제조
Figure pct00237
300mL 가지 플라스크에 넣은 3,6,9,12,15,18-헥사옥사이코산-1,20-디올(1.89g), 참고예 1-(a)와 마찬가지로 하여 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-(2-니트로페닐술폰아미드)숙시네이트(4.94g) 및 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드)(2.57g)의 테트라히드로푸란(50mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리부틸포스핀(3.70mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 30시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(5.52g)을 황색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1173[M+Na]+.
참고예 6-(b)
(2S,25S)-테트라-tert-부틸 6,9,12,15,18,21-헥사옥사-3,24-디아자헥사코산-1,2,25,26-테트라카르복실레이트의 제조
Figure pct00238
300mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 6-(a)에서 제조한 (2S,25S)-테트라-tert-부틸 3,24-비스((2-니트로페닐)술포닐)-6,9,12,15,18,21-헥사옥사-3,24-디아자헥사코산-1,2,25,26-테트라카르복실레이트(5.52g)의 디메틸포름아미드(50mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 탄산칼륨(3.98g) 및 4-tert-부틸티오페놀(3.22mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(2.98g)을 미황색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 782[M+H]+.
참고예 6-(c)
(2S,25S)-테트라-tert-부틸 3,24-비스(N-((벤질옥시)카르보닐)술파모일)-6,9,12,15,18,21-헥사옥사-3,24-디아자헥사코산-1,2,25,26-테트라카르복실레이트의 제조
Figure pct00239
200mL 가지 플라스크에 넣은 클로로술포닐 이소시아네이트(823μL)의 디클로로메탄(30mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 벤질알코올(982μL)을 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 30분간 교반했다. 이어서, 트리에틸아민(2.13mL) 및 참고예 6-(b)에서 제조한 (2S,25S)-테트라-tert-부틸 6,9,12,15,18,21-헥사옥사-3,24-디아자헥사코산-1,2,25,26-테트라카르복실레이트(2.98g)의 디클로로메탄(30mL) 용액을 교반 하에 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 그 혼합 용액을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 디클로로에탄:메탄올)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 디클로로에탄:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(3.60g)을 무색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1230[M+Na]+.
참고예 7-(a)
(2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-(프로판-1,3-디일비스(((2-니트로페닐)술포닐)아잔디일))디숙시네이트의 제조
Figure pct00240
200mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 1-(a)와 마찬가지로 하여 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-(2-니트로페닐술폰아미드)숙시네이트(1.90g)의 탈수 테트라히드로푸란(20mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리메틸렌글리콜(0.150mL), 트리부틸포스핀(1.25mL) 및 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드)(870㎎)를 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(1.86g)을 백색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 923[M+Na]+.
참고예 7-(b)
(2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-(프로판-1,3-디일비스(아잔디일))디숙시네이트의 제조
Figure pct00241
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 7-(a)와 마찬가지로 하여 제조한 (2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-(프로판-1,3-디일비스(((2-니트로페닐)술포닐)아잔디일))디숙시네이트(2.04g)의 탈수 디메틸포름아미드(20mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 탄산칼륨(940㎎) 및 4-tert-부틸티오페놀(0.95mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 그 혼합 용액을 tert-부틸메틸에테르로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(1.10g)을 미황색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 531[M+H]+.
참고예 7-(c)
(2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-(프로판-1,3-디일비스((N-((벤질옥시)카르보닐)술파모일)아잔디일))디숙시네이트의 제조
Figure pct00242
100mL 가지 플라스크에 넣은 클로로술포닐 이소시아네이트(0.430mL)의 탈수 디클로로메탄(10mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 벤질알코올(0.515mL)을 빙냉 하에서 첨가하고, 빙냉 하에서 30분간 교반했다. 이어서, 트리에틸아민(1.20mL) 및 참고예 7-(b)에서 제조한 (2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-(프로판-1,3-디일비스(아잔디일))디숙시네이트(1.10g)의 탈수 디클로로메탄 용액(10mL)을 교반 하에 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 그 혼합 용액을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 디클로로에탄:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(2.10g)을 미황색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 979[M+Na]+.
참고예 8-(a)
(2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-(부탄-1,4-디일비스(((2-니트로페닐)술포닐)아잔디일))디숙시네이트의 제조
Figure pct00243
200mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 1-(a)와 마찬가지로 하여 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-(2-니트로페닐술폰아미드)숙시네이트(7.50g)의 탈수 테트라히드로푸란(50mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 부탄-1,4-디올(0.750mL), 트리부틸포스핀(5.15mL) 및 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드)(3.60g)를 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 또한, 부탄-1,4-디올(1.15mL), 트리부틸포스핀(7.20mL) 및 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드)(5.00g)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(2.70g)을 주황색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 932[M+NH4]+.
참고예 8-(b)
(2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-(부탄-1,4-디일비스(아잔디일))디숙시네이트의 제조
Figure pct00244
200mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 8-(a)와 마찬가지로 하여 제조한 (2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-(부탄-1,4-디일비스(((2-니트로페닐)술포닐)아잔디일))디숙시네이트(3.26g)의 탈수 디메틸포름아미드(20mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 탄산칼륨(1.50g) 및 4-tert-부틸티오페놀(1.50mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 그 혼합 용액을 tert-부틸메틸에테르로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(1.56g)을 미황색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 545[M+H]+.
참고예 8-(c)
(2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-(부탄-1,4-디일비스((N-((벤질옥시)카르보닐)술파모일)아잔디일))디숙시네이트의 제조
Figure pct00245
100mL 가지 플라스크에 넣은 클로로술포닐 이소시아네이트(0.600mL)의 탈수 디클로로메탄(10mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 벤질알코올(0.710mL)을 빙냉 하에서 첨가하고, 빙냉 하에서 30분간 교반했다. 이어서, 트리에틸아민(1.60mL) 및 참고예 8-(b)에서 제조한 (2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-(부탄-1,4-디일비스(아잔디일))디숙시네이트(1.56g)의 탈수 디클로로메탄 용액(10mL)을 교반 하에 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 그 혼합 용액을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 디클로로에탄:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(2.74g)을 무색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 988[M+NH4]+.
참고예 9-(a)
(2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-(펜탄-1,5-디일비스(((2-니트로페닐)술포닐)아잔디일))디숙시네이트의 제조
Figure pct00246
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 1-(a)와 마찬가지로 하여 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-(2-니트로페닐술폰아미드)숙시네이트(2.03g)의 테트라히드로푸란(15mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 펜탄-1,5-디올(0.235mL), 트리부틸포스핀(1.32mL) 및 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드)(0.917g)를 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 21.5시간 교반했다. 또한, 트리부틸포스핀(1.32mL) 및 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드)(0.915g)를 교반 하에 실온에서 첨가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(881.4㎎)을 담황색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 927[M-H]-.
참고예 9-(b)
(2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-(펜탄-1,5-디일비스(아잔디일))디숙시네이트의 제조
Figure pct00247
30mL 원통형 플라스크에 넣은 참고예 9-(a)에서 제조한 (2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-(펜탄-1,5-디일비스(((2-니트로페닐)술포닐)아잔디일))디숙시네이트(881㎎)의 디메틸포름아미드(3mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 탄산칼륨(393㎎) 및 4-tert-부틸티오페놀(0.394mL)을 실온 하에서 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(443.0㎎)을 담황색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 559[M+H]+.
참고예 9-(c)
(2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-(펜탄-1,5-디일비스((N-((벤질옥시)카르보닐)술파모일)아잔디일))디숙시네이트의 제조
Figure pct00248
100mL 가지 플라스크에 넣은 클로로술포닐 이소시아네이트(0.165mL)의 디클로로메탄(10mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 벤질알코올(0.200mL)을 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 1시간 교반했다. 이어서, 트리에틸아민(0.445mL) 및 참고예 9-(b)에서 제조한 (2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-(펜탄-1,5-디일비스(아잔디일))디숙시네이트(443㎎)의 디클로로메탄 용액(6mL)을 교반 하에 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 그 혼합 용액을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸, 이어서 아세트산에틸:메탄올)에서 정제함으로써, 표기 화합물(505.3㎎)을 담황색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 983[M-H]-.
참고예 10-(a)
4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질 1H-이미다졸-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00249
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 1-(g)와 마찬가지로 하여 제조한 4-(히드록시메틸)페닐 4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조에이트(904.2㎎)의 디클로로메탄(9mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 1,1'-카르보닐디이미다졸(374.9㎎) 및 4-디메틸아미노피리딘(51.7㎎)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 그 혼합 용액을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 5% 아황산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(1.0039g)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 580[M+H]+.
참고예 10-(b)
1-(((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)-3-메틸-1H-이미다졸-3-이움 트리플루오로메탄술포네이트의 제조
Figure pct00250
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 10-(a)에서 제조한 4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질 1H-이미다졸-1-카르복실레이트(1.00g)의 디클로로메탄(10mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 메틸 트리플루오로메탄술포네이트(208μL)를 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 디에틸에테르(20mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하고, 석출한 고체를 여과취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물(1.09g)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 594[M-CF3SO3]+.
참고예 10-(c)
테트라-tert-부틸 6,9,12,15-테트라옥사-3,18-디아자이코산-1,2,19,20-테트라카르복실레이트의 제조
Figure pct00251
100mL 가지 플라스크에 넣은 3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1,14-디아민(508.4㎎) 및 디-tert-부틸 말레에이트(1.16g)의 아세토니트릴(10mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센(319μL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 22시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(993.2㎎)을 무색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 693[M+H]+.
참고예 10-(c)와 마찬가지 방법에 의해, 참고예 10-(c)-2 내지 참고예 10-(c)-7을 제조했다.
[표 5-1]
Figure pct00252
[표 5-2]
Figure pct00253
참고예 11-(a)
테트라-tert-부틸 2,2'-(도데칸-1,12-디일비스(아잔디일))디숙시네이트의 제조
Figure pct00254
100mL 가지 플라스크에 넣은 도데칸-1,12-디아민(1.50g) 및 디-tert-부틸 말레에이트(4.08g)의 아세토니트릴(30mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센(1.13mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 22시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(4.1g)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ: 3.48-3.42(m, 2H), 2.68-2.55(m, 4H), 2.53-2.44(m, 4H), 1.53-1.37(m, 40H), 1.34-1.20(m, 16H).
참고예 12-(a)
(3S,22S)-디-tert-부틸 3,22-비스(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4,21-디옥소-8,11,14,17-테트라옥사-5,20-디아자테트라코산-1,24-디오에이트의 제조
Figure pct00255
1000mL 가지 플라스크에 넣은 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-(tert-부톡시)-4-옥소부탄산(13.56g)의 디클로로메탄(225mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 COMU(19.6g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(8.62mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 이어서, 3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1,14-디아민(3g)의 디클로로메탄(30mL) 용액을 교반 하에 실온에서 첨가하고, 실온에서 22시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사에 아세트산에틸을 첨가한 용액을, 포화 중조수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(8.84g)을 미황색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 869[M+Na]+.
참고예 12-(a)와 마찬가지 방법에 의해, 참고예 12-(a)-2 내지 참고예 12-(a)-6을 제조했다.
[표 6-1]
Figure pct00256
[표 6-2]
Figure pct00257
참고예 12-(b)
(3S,22S)-디-tert-부틸 3,22-디아미노-4,21-디옥소-8,11,14,17-테트라옥사-5,20-디아자테트라코산-1,24-디오에이트의 제조
Figure pct00258
300mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 12-(a)와 마찬가지로 하여 제조한 (3S,22S)-디-tert-부틸 3,22-비스(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4,21-디옥소-8,11,14,17-테트라옥사-5,20-디아자테트라코산-1,24-디오에이트(6.52g)의 에탄올(40mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 10% 팔라듐 탄소(54.51% 함수, N·E 켐캣사제 PE-type)(652㎎)를 실온에서 첨가하고, 반응계 내를 수소 분위기로 치환한 후, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸 및 셀라이트를 첨가하고, 여과하고, 여액을 감압 농축함으로써, 표기 화합물(4.63g)을 미황색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 579[M+H]+.
참고예 12-(b)와 마찬가지 방법에 의해, 참고예 12-(b)-2 내지 참고예 12-(b)-5를 제조했다.
[표 7]
Figure pct00259
참고예 12-(c)
(3S,6S,25S,28S)-디-tert-부틸 3,28-비스(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-6,25-비스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-4,7,24,27-테트라옥소-11,14,17,20-테트라옥사-5,8,23,26-테트라아자트리아콘탄-1,30-디오에이트의 제조
Figure pct00260
200mL 가지 플라스크에 넣은 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-(tert-부톡시)-4-옥소부탄산(5.85g)의 디클로로메탄(100mL) 용액에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 COMU(8.45g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(3.71mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 이어서, 참고예 12-(b)와 마찬가지로 하여 제조한 (3S,22S)-디-tert-부틸 3,22-디아미노-4,21-디옥소-8,11,14,17-테트라옥사-5,20-디아자테트라코산-1,24-디오에이트(3.16g)의 디클로로메탄(20mL) 용액을 교반 하에 실온에서 첨가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사에 아세트산에틸을 첨가한 용액을, 포화 중조수로 3회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(DNH 실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(5.18g)을 백색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1212[M+Na]+.
참고예 12-(d)
(3S,6S,25S,28S)-디-tert-부틸 3,28-디아미노-6,25-비스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-4,7,24,27-테트라옥소-11,14,17,20-테트라옥사-5,8,23,26-테트라아자트리아콘탄-1,30-디오에이트의 제조
Figure pct00261
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 12-(c)에서 제조한 (3S,6S,25S,28S)-디-tert-부틸 3,28-비스(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-6,25-비스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-4,7,24,27-테트라옥소-11,14,17,20-테트라옥사-5,8,23,26-테트라아자트리아콘탄-1,30-디오에이트(400㎎)의 에탄올(8mL)/테트라히드로푸란(4mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 10% 팔라듐 탄소(54.51% 함수, N·E 켐캣사제 PE-type)(40.5㎎)를 실온에서 첨가하고, 반응계 내를 수소 분위기로 치환한 후, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸 및 셀라이트를 첨가하고, 여과하고, 여액을 감압 농축함으로써, 표기 화합물(329.2㎎)을 무색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 922[M+H]+.
참고예 13-(a)
(5S,22S)-tert-부틸 22-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-5-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-3,6,21-트리옥소-1-페닐-2-옥사-4,7,20-트리아자테트라코산-24-오에이트의 제조
Figure pct00262
200mL 가지 플라스크에 넣은 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-(tert-부톡시)-4-옥소부탄산(3.55g)의 디클로로메탄(50mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 COMU(5.13g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.26mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 이어서, 도데칸-1,12-디아민(1.00g)의 디클로로메탄(10mL) 용액을 교반 하에 실온에서 첨가하고, 실온에서 3.5시간 교반했다. 또한, (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-(tert-부톡시)-4-옥소부탄산(1.29g), COMU(1.92g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(869μL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사에 아세트산에틸을 첨가한 용액을, 포화 중조수로 3회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축했다. 농축 잔사에 tert-부틸메틸에테르 및 디클로로메탄을 첨가한 용액을 감압 농축함으로써, 표기 화합물(4.09g)을 미황색 반고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 811[M+H]+.
참고예 13-(b)
(3S,3'S)-디-tert-부틸 4,4'-(도데칸-1,12-디일비스(아잔디일))비스(3-아미노-4-옥소부타노에이트)의 제조
Figure pct00263
200mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 13-(a)에서 제조한 (5S,22S)-tert-부틸22-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-5-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-3,6,21-트리옥소-1-페닐-2-옥사-4,7,20-트리아자테트라코산-24-오에이트(4.09g)의 에탄올(20mL)/테트라히드로푸란(20mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 10% 팔라듐 탄소(54.51% 함수, N·E 켐캣사제 PE-type)(400㎎)를 실온에서 첨가하고, 반응계 내를 수소 분위기로 치환한 후, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸 및 셀라이트를 첨가하고, 여과하고, 여액을 감압 농축함으로써, 표기 화합물(2.35g)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ: 7.41-7.28(m, 2H), 3.64(dd, J=3.8, 8.5㎐, 2H), 3.31-3.16(m, 4H), 2.86(dd, J=3.8, 16.6㎐, 2H), 2.49(dd, J=8.5, 16.7㎐, 2H), 1.45(s, 18H), 1.55-1.39(m, 4H), 1.36-1.22(m, 16H).
참고예 13-(c)
(3S,6S,23S,26S)-디-tert-부틸 3,26-비스(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-6,23-비스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-4,7,22,25-테트라옥소-5,8,21,24-테트라아자옥타코산-1,28-디오에이트의 제조
Figure pct00264
100mL 가지 플라스크에 넣은 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-(tert-부톡시)-4-옥소부탄산(1.97g)의 디클로로메탄(20mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 COMU(2.85g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.25mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 이어서, 참고예 13-(b)에서 제조한 (3S,3'S)-디-tert-부틸 4,4'-(도데칸-1,12-디일비스(아잔디일))비스(3-아미노-4-옥소부타노에이트)(1.00g)의 디클로로메탄(10mL) 용액을 교반 하에 실온에서 첨가하고, 실온에서 3.5시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사에 아세트산에틸을 첨가한 용액을, 포화 중조수로 3회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(DNH 실리카겔, 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(1.93g)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1176[M+Na]+.
참고예 13-(d)
(3S,6S,23S,26S)-디-tert-부틸 3,26-디아미노-6,23-비스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-4,7,22,25-테트라옥소-5,8,21,24-테트라아자옥타코산-1,28-디오에이트의 제조
Figure pct00265
200mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 13-(c)에서 제조한 (3S,6S,23S,26S)-디-tert-부틸 3,26-비스(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-6,23-비스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-4,7,22,25-테트라옥소-5,8,21,24-테트라아자옥타코산-1,28-디오에이트(1.93g)의 에탄올(20mL)/테트라히드로푸란(20mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 10% 팔라듐 탄소(54.51% 함수, N·E 켐캣사제 PE-type)(193㎎)를 실온에서 첨가하고, 반응계 내를 수소 분위기로 치환한 후, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸 및 셀라이트를 첨가하고, 여과하고, 여액을 감압 농축함으로써, 표기 화합물(1.48g)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ: 8.17(d, J=8.4㎐, 2H), 6.80-6.62(m, 2H), 4.71-4.63(m, 2H), 3.66-3.59(m, 2H), 3.29-3.10(m, 4H), 2.90(dd, J=4.6, 16.8㎐, 2H), 2.82(dd, J=4.9, 16.8㎐, 2H), 2.67-2.52(m, 4H), 1.45(s, 18H), 1.45(s, 18H), 1.53-1.39(m, 4H), 1.32-1.20(m, 16H).
참고예 14-(a)
2-(트리메틸실릴)에틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)아세테이트의 제조
Figure pct00266
300mL 가지 플라스크에 넣은 N-카르보벤질옥시글리신(5.00g)의 탈수 디클로로메탄(100mL) 현탁액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(5.05g), 4-디메틸아미노피리딘(0.900g) 및 2-(트리메틸실릴)에탄올(3.75mL)을 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 5일간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 그 혼합 용액을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(6.42g)을 무색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 332[M+Na]+.
참고예 14-(b)
2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노아세테이트의 제조
Figure pct00267
200mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 14-(a)에서 제조한 2-(트리메틸실릴)에틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)아세테이트(6.42g)의 에탄올(40mL) 용액에, 10% 팔라듐 탄소(약 55% 물 습윤품, 도꾜 가세이 고교사제)(600㎎)을 첨가하고, 반응계 내를 수소 분위기로 치환한 후, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응계 내를 질소 분위기로 치환하고, 반응액을 셀라이트 여과했다. 제거한 고체를 아세트산에틸로 세정한 후, 여액을 감압 농축함으로써, 표기 화합물(3.57g)을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ: 4.26-4.19(m, 2H), 3.40(s, 2H), 1.07-0.93(m, 2H), 0.05(s, 9H).
참고예 14-(c)
tert-부틸 3-(((2-옥소-2-(2-(트리메틸실릴)에톡시)에틸)아미노)메틸)벤조에이트의 제조
Figure pct00268
100mL 가지 플라스크에 넣은 tert-부틸 3-포르밀벤조에이트(2.00g)의 탈수 디클로로메탄(20mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 황산마그네슘(1.52g), 아세트산나트륨(1.20g) 및 참고예 14-(b)에서 제조한 2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노아세테이트(1.87g)를 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 이어서, 아세트산(0.850mL)을 첨가하고, 나트륨트리아세톡시보로히드라이드(3.10g)를 교반 하에 빙냉 하에서 분할 첨가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 여과하고, 여액에 포화 중조수를 첨가하고, 그 혼합 용액을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(2.37g)을 무색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 366[M+H]+.
참고예 14-(c)와 마찬가지 방법에 의해, 참고예 14-(c)-2를 제조했다.
[표 8]
Figure pct00269
참고예 14-(d)
tert-부틸 3-(((((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)(2-옥소-2-(2-(트리메틸실릴)에톡시)에틸)아미노)메틸)벤조에이트의 제조
Figure pct00270
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 10-(b)와 마찬가지로 하여 제조한 1-(((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)-3-메틸-1H-이미다졸-3-이움 트리플루오로메탄술포네이트(3.70g)의 탈수 아세토니트릴(10mL) 현탁액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 참고예 14-(c)에서 제조한 tert-부틸 3-(((2-옥소-2-(2-(트리메틸실릴)에톡시)에틸)아미노)메틸)벤조에이트(2.37g)의 탈수 아세토니트릴(5mL) 용액을 실온에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(4.71g)을 무색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 877[M+H]+.
참고예 14-(e)
2-((((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)(3-(tert-부톡시카르보닐)벤질)아미노)아세트산의 제조
Figure pct00271
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 14-(d)에서 제조한 tert-부틸 3-(((((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)(2-옥소-2-(2-(트리메틸실릴)에톡시)에틸)아미노)메틸)벤조에이트(4.71g)의 탈수 테트라히드로푸란(20mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.0M 테트라히드로푸란 용액)(7.00mL)을 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 21시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축함으로써, 표기 화합물(3.98g)을 백색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 777[M+H]+.
참고예 15-(a)
(S)-4-tert-부틸 1-(2-(트리메틸실릴)에틸) 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)숙시네이트의 제조
Figure pct00272
200mL 가지 플라스크에 넣은 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-(tert-부톡시)-4-옥소부탄산(5g)의 디클로로메탄(75mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(3.26g) 및 4-디메틸아미노피리딘(573㎎)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 20분 교반했다. 이어서, 2-(트리메틸실릴)에탄올(2.42mL)을 교반 하에 실온에서 첨가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 또한, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(3.29g) 및 4-디메틸아미노피리딘(561.5㎎)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 23시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 그 혼합 용액을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(5.32g)을 무색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 424[M+H]+.
참고예 15-(b)
(S)-4-tert-부틸 1-(2-(트리메틸실릴)에틸) 2-아미노숙시네이트의 제조
Figure pct00273
300mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 15-(a)에서 제조한 (S)-4-tert-부틸 1-(2-(트리메틸실릴)에틸) 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)숙시네이트(5.32g)의 에탄올(25mL)/테트라히드로푸란(25mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 10% 팔라듐 탄소(54.51% 함수, N·E 켐캣사제 PE-type)(558.5㎎)를 실온에서 첨가하고, 반응계 내를 수소 분위기로 치환한 후, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸 및 셀라이트를 첨가하고, 여과하고, 여액을 감압 농축함으로써, 표기 화합물(3.49g)을 무색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(CI, m/z): 290[M+H]+.
참고예 15-(c)
(S)-4-tert-부틸 1-(2-(트리메틸실릴)에틸) 2-((2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아미노)숙시네이트의 제조
Figure pct00274
200mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 15-(b)와 마찬가지로 하여 제조한 (S)-4-tert-부틸 1-(2-(트리메틸실릴)에틸) 2-아미노숙시네이트(2.0g) 및 탄산칼륨(1.99g)의 아세토니트릴(50mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 tert-부틸 브로모아세테이트(1.15mL)를 실온에서 첨가하고, 70℃에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 여과한 후, 제거한 고체를 아세트산에틸로 세정하고, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(2.12g)을 무색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 404[M+H]+.
참고예 15-(c)와 마찬가지 방법에 의해, 참고예 15-(c)-2 내지 참고예 15-(c)-9를 제조했다.
[표 9-1]
Figure pct00275
[표 9-2]
Figure pct00276
[표 9-3]
Figure pct00277
참고예 15-(d)
(S)-4-tert-부틸 1-(2-(트리메틸실릴)에틸) 2-((((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아미노)숙시네이트의 제조
Figure pct00278
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 10-(b)와 마찬가지로 하여 제조한 1-(((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)-3-메틸-1H-이미다졸-3-이움 트리플루오로메탄술포네이트(462.5㎎)의 아세토니트릴(6mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 참고예 15-(c)와 마찬가지로 하여 제조한 (S)-4-tert-부틸 1-(2-(트리메틸실릴)에틸) 2-((2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아미노)숙시네이트(309.5㎎)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하고, 실온에서 12일간 정치하고, 실온에서 57시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(268.3㎎)을 무색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 915[M+H]+.
참고예 15-(e)
(S)-2-((((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아미노)-4-(tert-부톡시)-4-옥소부탄산의 제조
Figure pct00279
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 15-(d)에서 제조한 (S)-4-tert-부틸 1-(2-(트리메틸실릴)에틸) 2-((((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아미노)숙시네이트(268㎎)의 탈수 테트라히드로푸란(5mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.0M 테트라히드로푸란 용액)(288μL)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 그 혼합 용액을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 디클로로에탄:메탄올)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 아세트산에틸:메탄올)에서 정제함으로써, 표기 화합물(110㎎)을 무색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 815[M+H]+.
참고예 16-(a)
(S)-4-tert-부틸 1-(2-(트리메틸실릴)에틸) 2-((3-(tert-부톡시카르보닐)벤질)아미노)숙시네이트의 제조
Figure pct00280
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 15-(b)와 마찬가지로 하여 제조한 (S)-4-tert-부틸 1-(2-(트리메틸실릴)에틸) 2-아미노숙시네이트(500㎎)의 탈수 아세토니트릴(10mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 무수 탄산칼륨(500㎎) 및 tert-부틸 3-(클로로메틸)벤조에이트(430㎎)를 실온에서 첨가하고, 60℃에서 7시간 교반했다. 또한, tert-부틸 3-(클로로메틸)벤조에이트(315㎎) 및 무수 탄산칼륨(360㎎)을 교반 하에 실온에서 첨가하고, 60℃에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 실온까지 방랭하고, 여과했다. 제거한 고체를 아세트산에틸로 세정하고, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(332㎎)을 무색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 480[M+H]+.
참고예 16-(b)
(S)-4-tert-부틸 1-(2-(트리메틸실릴)에틸) 2-((((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)(3-(tert-부톡시카르보닐)벤질)아미노)숙시네이트의 제조
Figure pct00281
50mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 10-(b)와 마찬가지로 하여 제조한 1-(((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)-3-메틸-1H-이미다졸-3-이움 트리플루오로메탄술포네이트(430㎎)의 탈수 아세토니트릴(4mL) 현탁액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 참고예 16-(a)에서 제조한 (S)-4-tert-부틸 1-(2-(트리메틸실릴)에틸)2-((3-(tert-부톡시카르보닐)벤질)아미노)숙시네이트(332㎎)의 탈수 아세토니트릴(2mL) 용액을 실온에서 첨가하고, 실온에서 6일간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(223㎎)을 백색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 991[M+H]+.
참고예 16-(c)
(S)-2-((((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)(3-(tert-부톡시카르보닐)벤질)아미노)-4-(tert-부톡시)-4-옥소부탄산의 제조
Figure pct00282
50mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 16-(b)에서 제조한 (S)-4-tert-부틸 1-(2-(트리메틸실릴)에틸)2-((((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)(3-(tert-부톡시카르보닐)벤질)아미노)숙시네이트(223㎎)의 탈수 테트라히드로푸란(2mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.0M 테트라히드로푸란 용액)(0.270mL)을 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축함으로써, 표기 화합물(230㎎)을 백색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 891[M+H]+.
참고예 17-(a)
2-(트리메틸실릴)에틸 3-포르밀벤조에이트의 제조
Figure pct00283
(1) 200mL 가지 플라스크에 넣은 m-포르밀벤조산(2.00g)의 탈수 디클로로메탄(30mL) 현탁액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 염화옥살릴(1.20mL) 및 디메틸포름아미드(50μL)를 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다.
(2) 200mL 가지 플라스크에 넣은 2-(트리메틸실릴)에탄올(2.10mL) 및 피리딘(1.10mL)의 탈수 디클로로메탄(30mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 (1)의 농축 잔사의 디클로로메탄 용액(30mL)을 빙냉 하에서 적하하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(3.00g)을 무색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(CI, m/z): 251[M+H]+.
참고예 17-(b)
(S)-디-tert-부틸 2-((3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)벤질)아미노)숙시네이트의 제조
Figure pct00284
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 17-(a)에서 제조한 2-(트리메틸실릴)에틸 3-포르밀벤조에이트(1.50g)의 탈수 디클로로메탄(20mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 황산마그네슘(1.00g), 아세트산나트륨(0.740g) 및 L-아스파르트산 디-tert-부틸에스테르 염산염(2.03g)을 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 이어서, 아세트산(0.520mL)을 첨가하고, 나트륨트리아세톡시보로히드라이드(1.90g)를 교반 하에 빙냉 하에서 분할 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 그 혼합 용액을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(2.68g)을 무색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 480[M+H]+.
참고예 17-(c)
(S)-디-tert-부틸 2-((((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)(3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)벤질)아미노)숙시네이트의 제조
Figure pct00285
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 10-(b)와 마찬가지로 하여 제조한 1-(((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)-3-메틸-1H-이미다졸-3-이움 트리플루오로메탄술포네이트(570㎎)의 탈수 아세토니트릴(4mL) 현탁액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 참고예 17-(b)에서 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-((3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)벤질)아미노)숙시네이트(880㎎)의 탈수 아세토니트릴(2mL) 용액을 실온에서 첨가하고, 실온에서 3일간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(391㎎)을 무색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 991[M+H]+.
참고예 17-(d)
(S)-3-(((((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)(1,4-디-tert-부톡시-1,4-디옥소부탄-2-일)아미노)메틸)벤조산의 제조
Figure pct00286
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 17-(c)에서 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-((((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)(3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)벤질)아미노)숙시네이트(391㎎)의 탈수 테트라히드로푸란(4mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.0M 테트라히드로푸란 용액)(0.480mL)을 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 25시간 교반했다. 또한, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.0M 테트라히드로푸란 용액)(0.160mL)을 교반 하에 실온에서 첨가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과했다. 여액을 감압 농축함으로써, 표기 화합물(401㎎)을 백색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 891[M+H]+.
참고예 18-(a)
(S)-디-tert-부틸 2-((N-((벤질옥시)카르보닐)술파모일)(3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)벤질)아미노)숙시네이트의 제조
Figure pct00287
50mL 가지 플라스크에 넣은 클로로술포닐 이소시아네이트(60μL)의 디클로로메탄(10mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 벤질알코올(70μL)을 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 15분간 교반했다. 이어서, 트리에틸아민(180μL) 및 참고예 17-(b)에서 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-((3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)벤질)아미노)숙시네이트(290㎎)를 교반 하에 0℃에서 첨가하고, 실온에서 18시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(240.5㎎)을 미황색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 691[M-H]-.
참고예 18-(a)와 마찬가지 방법에 의해, 참고예 18-(a)-2 내지 참고예 18-(a)-4를 제조했다.
[표 10]
Figure pct00288
벤질알코올 대신에, tert-부탄올을 사용하는 것 외에는, 참고예 18-(a)와 마찬가지 방법에 의해, 참고예 18-(a)-5 내지 참고예 18-(a)-14를 제조했다.
[표 11-1]
Figure pct00289
[표 11-2]
Figure pct00290
[표 11-3]
Figure pct00291
참고예 18-(b)
(S)-디-tert-부틸 2-((N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)(3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)벤질)아미노)숙시네이트의 제조
Figure pct00292
50mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 18-(a)와 마찬가지로 하여 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-((N-((벤질옥시)카르보닐)술파모일)(3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)벤질)아미노)숙시네이트(240㎎), 참고예 1-(g)와 마찬가지로 하여 제조한 4-(히드록시메틸)페닐 4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조에이트(188㎎), 및 트리페닐포스핀(111㎎)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(81μL)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(352.3㎎)을 백색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1161[M+H]+.
참고예 18-(c)
(S)-3-(((N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)(1,4-디-tert-부톡시-1,4-디옥소부탄-2-일)아미노)메틸)벤조산의 제조
Figure pct00293
50mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 18-(b)에서 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-((N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)(3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)벤질)아미노)숙시네이트(350㎎)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.0M 테트라히드로푸란 용액)(0.450mL)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 또한, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.0M 테트라히드로푸란 용액)(0.450mL)을 첨가하고, 실온에서 18시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(205㎎)을 백색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1060[M+H]+.
참고예 19-(a)
메틸 2,3-비스(벤질옥시)벤조에이트의 제조
Figure pct00294
500mL 가지 플라스크에 넣은 메틸 2,3-디히드록시벤조에이트(15.4g), 탄산칼륨(41.2g) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(1.53g)의 아세톤(150mL) 현탁액에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 벤질 브로마이드(24.3mL)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사에 물(40mL)을 0℃에서 첨가해서 교반하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축함으로써, 표기 화합물(38.9g)을 무색 유상물로서 취득했다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 371[M+Na]+.
참고예 19-(b)
2,3-비스(벤질옥시)벤조산의 제조
Figure pct00295
500mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 19-(a)에서 제조한 메틸 2,3-비스(벤질옥시)벤조에이트(38.9g)의 테트라히드로푸란(70mL)/메탄올(70mL) 용액에, 공기 분위기 하 교반하면서 5M 수산화나트륨 수용액(45.0mL)을 실온에서 첨가하고, 50℃에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 빙냉한 반응액에 6M 염산(52.0mL) 및 물(100mL)을 첨가했다. 실온에서 1시간 교반하고, 석출한 고체를 여과취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물(31.0g)을 백색 고체로서 취득했다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 333[M-H]-.
참고예 19-(c)
3-(벤질옥시)-2-히드록시벤조산의 제조
Figure pct00296
200mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 19-(b)에서 제조한 2,3-비스(벤질옥시)벤조산(15g)의 N,N-디메틸아세트아미드(24mL) 용액에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 피페리딘(18.0mL)을 실온에서 첨가하고, 150℃에서 7.75시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 염산에 붓고, pH2 내지 3으로 조정하고, 석출한 고체를 여과취출했다. 얻어진 고체를 아세트산에틸에 용해한 용액을, 물, 1M 염산 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축함으로써, 표기 화합물(9.483g)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 267[M+Na]+.
참고예 19-(d)
2-(트리메틸실릴)에틸 3-(벤질옥시)-2-히드록시벤조에이트의 제조
Figure pct00297
200mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 19-(c)에서 제조한 3-(벤질옥시)-2-히드록시벤조산(5.05g), 2-(트리메틸실릴)에탄올(3.21mL), 및 트리페닐포스핀(6.43g)의 테트라히드로푸란(30mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.9M 톨루엔 용액)(12.9mL)를 실온 하에서 첨가하고, 실온에서 16.5시간 교반했다. 또한, 2-(트리메틸실릴)에탄올(3.21mL), 트리페닐포스핀(6.51g) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.9M 톨루엔 용액)(13.0mL)를 교반 하에 실온에서 첨가하고, 실온에서 2.5시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(2.980g)을 황색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 343[M-H]-.
참고예 19-(e)
메틸 2-(3-히드록시프로프-1-인-1-일)-4-니트로벤조에이트의 제조
Figure pct00298
100mL 가지 플라스크에 넣은 메틸 2-브로모-4-니트로벤조에이트(5.30g)의 테트라히드로푸란(30mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 프로파르길알코올(2.90mL), 트리에틸아민(5.60mL), 요오드화구리(I)(40㎎) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로로메탄 부가물(165㎎)을 실온에서 첨가하고, 45℃에서 8시간 교반하고, 실온에서 14시간 교반하고, 45℃에서 10시간 교반하고, 실온에서 13시간 교반하고, 45℃에서 7시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸 및 셀라이트를 첨가하고, 여과하고, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(4.35g)을 주황색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(CI, m/z): 236[M+H]+.
참고예 19-(f)
메틸 4-아미노-2-(3-히드록시프로필)벤조에이트의 제조
Figure pct00299
300mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 19-(e)에서 제조한 메틸 2-(3-히드록시프로프-1-인-1-일)-4-니트로벤조에이트(1.50g)의 에탄올(15mL)/테트라히드로푸란(15mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 10% 팔라듐 탄소(54.51% 함수, N·E 켐캣사제 PE-type)(161.3㎎)를 실온에서 첨가하고, 반응계 내를 수소 분위기로 치환한 후, 실온에서 8시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸 및 셀라이트를 첨가하고, 여과하고, 여액을 감압 농축하고, 실온에서 2일간 정치했다. 농축 잔사의 에탄올(15mL)/테트라히드로푸란(15mL)에 아르곤 분위기 하 교반하면서 10% 팔라듐 탄소(54.51% 함수, N·E 켐캣사제 PE-type)(480㎎)를 첨가하고, 반응계 내를 수소 분위기로 치환한 후, 실온에서 8시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸 및 셀라이트를 첨가하고, 여과하고, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(902.6㎎)을 무색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 210[M+H]+.
참고예 19-(g)
4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(3-히드록시프로필)벤조산의 제조
Figure pct00300
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 19-(f)에서 제조한 메틸 4-아미노-2-(3-히드록시프로필)벤조에이트(900㎎)의 메탄올(9mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 1N 수산화나트륨 수용액(9mL)을 실온에서 첨가하고, 50℃에서 5시간 교반했다. 이어서, 디-tert-부틸디카르보네이트(1.92g)를 교반 하에 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물 9mL 및 1N 염산 18mL를 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축함으로써, 표기 화합물(1.33g)을 갈색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 294[M-H]-.
참고예 19-(h)
벤질 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(3-히드록시프로필)벤조에이트의 제조
Figure pct00301
200mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 19-(g)에서 제조한 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(3-히드록시프로필)벤조산(1.33g)의 디메틸포름아미드(13mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 벤질 브로마이드(642μL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.57mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 18시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 그 혼합 용액을 tert-부틸메틸에테르로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표적 화합물 (1.32g)을 무색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 386[M+H]+.
참고예 19-(i)
2-(트리메틸실릴)에틸 3-(벤질옥시)-2-(3-(2-((벤질옥시)카르보닐)-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐)프로폭시)벤조에이트의 제조
Figure pct00302
200mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 19-(d)에서 제조한 2-(트리메틸실릴)에틸 3-(벤질옥시)-2-히드록시벤조에이트(2.98g)의 테트라히드로푸란(20mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 참고예 19-(h)와 마찬가지로 하여 제조한 벤질 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(3-히드록시프로필)벤조에이트(2.32g), 트리부틸포스핀(3.40mL) 및 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드)(2.40g)를 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(3.131g)을 황색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 734[M+Na]+.
참고예 19-(i)과 마찬가지 방법에 의해, 참고예 19-(i)-2 내지 참고예 19-(i)-4를 제조했다.
[표 12]
Figure pct00303
참고예 19-(j)
4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(3-(2-히드록시-6-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)페녹시)프로필)벤조산의 제조
Figure pct00304
200mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 19-(i)에서 제조한 2-(트리메틸실릴)에틸 3-(벤질옥시)-2-(3-(2-((벤질옥시)카르보닐)-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐)프로폭시)벤조에이트(3.13g)의 테트라히드로푸란(10mL)/에탄올(10mL) 용액에, 공기 분위기 하 교반하면서 10% 팔라듐 탄소(약 55% 물 습윤품, 도꾜 가세이 고교사제)(0.938g)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 하에, 실온에서 2.5시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 감압 농축함으로써, 표기 화합물(2.166g)을 무색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 530[M-H]-.
참고예 19-(j)-2
4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(3-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-히드록시페녹시)프로필)벤조산의 제조
Figure pct00305
50mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 19-(i)-2에서 제조한 벤질 2-(3-(2-(벤질옥시)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페녹시)프로필)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)벤조에이트(100㎎)의 아세트산에틸(4.00mL) 용액에, BNA-5D(52.97% 함수, N·E 켐캣사제)(20㎎)를 실온에서 첨가하고, 반응계 내를 수소 분위기로 치환한 후, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 아세트산에틸로 세정하고, 여액을 감압 농축함으로써, 표기 화합물(84㎎)을 갈색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 530[M-H]-.
참고예 19-(j)-2와 마찬가지 방법에 의해, 참고예 19-(j)-3 내지 참고예 19-(j)-4를 제조했다.
[표 13]
Figure pct00306
참고예 19-(k)
2-(트리메틸실릴)에틸 10-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르복실레이트의 제조
Figure pct00307
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 19-(j)에서 제조한 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(3-(2-히드록시-6-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)페녹시)프로필)벤조산(1.18g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.015g)의 피리딘(10mL) 용액에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(0.641g)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 0.5M 염산 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(0.732g)을 무색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 512[M-H]-.
참고예 19-(k)와 마찬가지 방법에 의해, 참고예 19-(k)-2 내지 참고예 19-(k)-4를 제조했다.
[표 14]
Figure pct00308
참고예 19-(l)
10-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르복실산의 제조
Figure pct00309
30mL 원통형 플라스크에 넣은 참고예 19-(k)와 마찬가지로 하여 제조한 2-(트리메틸실릴)에틸 10-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르복실레이트(0.500g)의 테트라히드로푸란(3mL) 용액에, 공기 분위기 하 교반하면서 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.95mL)(1.0M 테트라히드로푸란 용액)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 0.1N 염산 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축함으로써, 표기 화합물(0.455g)을 담황색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 412[M-H]-.
참고예 19-(l)과 마찬가지 방법에 의해, 참고예 19-(l)-2 내지 참고예 19-(l)-4를 제조했다.
[표 15]
Figure pct00310
참고예 19-(m)
10-아미노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르복실산 염산염의 제조
Figure pct00311
30mL 원통형 플라스크에 넣은 참고예 19-(l)과 마찬가지로 하여 제조한 10-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르복실산(2.52g)의 테트라히드로푸란(5mL) 용액에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 4M 염화수소/시클로펜틸메틸에테르 용액(14.93mL)을 실온에서 첨가하고, 50℃에서 5시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 실온까지 방랭하고, 헥산 및 디이소프로필에테르를 첨가했다. 석출물을 여과취출하고, 헥산 및 디이소프로필에테르로 세정했다. 밤새 풍건함으로써, 표기 화합물(2.073g)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 314[M+H]+.
참고예 19-(m)과 마찬가지 방법에 의해, 참고예 19-(m)-2 내지 참고예 19-(m)-4를 제조했다.
[표 16]
Figure pct00312
참고예 19-(n)
10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르복실산의 제조
Figure pct00313
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 19-(m)과 마찬가지로 하여 제조한 10-아미노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르복실산 염산염(2.07g) 및 트리에틸아민(4.10mL)의 tert-부탄올(10mL) 용액에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 tert-부틸 (((tert-부톡시카르보닐)이미노)(1H-피라졸-1-일)메틸)카르바메이트(5.53g)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 5일간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하고, 메탄올(300mL) 및 10% 시트르산 수용액(175mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 석출한 고체를 여과취출하고, 메탄올:물=1:2(v/v) 혼합 용매(100mL)로 세정하고, 밤새 풍건하고, 50℃에서 6시간 감압 건조하고, 또한 밤새 풍건함으로써, 표기 화합물(3.243g)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 556[M+H]+.
참고예 19-(o)
(R)-디-tert-부틸 2-(2-니트로페닐술폰아미드)숙시네이트의 제조
Figure pct00314
300mL 가지 플라스크에 넣은 (R)-디-tert-부틸 2-아미노숙시네이트 염산염(14.0g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(21.7mL)의 디클로로메탄(60mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드(11.5g)를 0℃에서 분할 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 그 혼합 용액을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 농축 잔사를 디클로로메탄에 용해시켜서, 셀라이트 여과하고, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 아세톤(30mL), 물(60mL) 및 에탄올(6mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 석출물을 여과취출하고, 풍건함으로써, 표기 화합물(19.74g)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 429[M-H]-.
참고예 19-(p)
테트라-tert-부틸 3,12-비스((2-니트로페닐)술포닐)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실레이트의 제조
Figure pct00315
300mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 1-(a)와 마찬가지로 하여 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-(2-니트로페닐술폰아미드)숙시네이트(4.53g) 및 참고예 19-(o)에서 제조한 (R)-디-tert-부틸 2-(2-니트로페닐술폰아미드)숙시네이트(4.51g)의 테트라히드로푸란(40mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리에틸렌글리콜(1.45mL), 트리부틸포스핀(5.90mL) 및 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드)(4.11g)를 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 또한, 트리부틸포스핀(5.92mL) 및 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드)(4.10g)를 교반 하에 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(4.66g)을 담황색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 997[M+Na]+.
참고예 19-(q)
테트라-tert-부틸 6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실레이트의 제조
Figure pct00316
300mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 19-(p)에서 제조한 테트라-tert-부틸 3,12-비스((2-니트로페닐)술포닐)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실레이트(4.66g)의 디메틸포름아미드(30mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 탄산칼륨(2.00g) 및 4-tert-부틸티오페놀(2.01mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 1N 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 세정했다. 수층에 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸, 이어서 아세트산에틸:메탄올)에서 정제함으로써, 표기 화합물(2.442g)을 담황색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 605[M+H]+.
참고예 21-(a)
(2R,13R)-테트라-tert-부틸 3,12-비스((2-니트로페닐)술포닐)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실레이트의 제조
Figure pct00317
300mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 19-(o)에서 제조한 (R)-디-tert-부틸 2-(2-니트로페닐술폰아미드)숙시네이트(8.28g)의 테트라히드로푸란(40mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리에틸렌글리콜(1.33mL), 트리부틸포스핀(5.42mL) 및 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드)(3.78g)를 빙냉 하에서 첨가해서 30분간 교반하고, 그 후 실온에서 밤새 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(6.47g)을 담황색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 992[M+NH4]+.
참고예 21-(b)
(2R,13R)-테트라-tert-부틸 6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실레이트의 제조
Figure pct00318
200mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 21-(a)에서 제조한 (2R,13R)-테트라-tert-부틸 3,12-비스((2-니트로페닐)술포닐)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실레이트(6.47g)의 디메틸포름아미드(50mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 탄산칼륨(2.78g) 및 4-tert-부틸티오페놀(2.80mL)을 실온 하에서 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 1N 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 세정했다. 수층에 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 그 혼합 용액을 tert-부틸메틸에테르로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축함으로써, 표기 화합물(3.287g)을 미황색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 605[M+H]+.
참고예 22-(a)
(2S,13S)-테트라-tert-부틸 3,12-비스(N-((벤질옥시)카르보닐)-N-메틸술파모일)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실레이트의 제조
Figure pct00319
50mL 3구 플라스크에 넣은 참고예 2-(c)와 마찬가지로 하여 제조한 (2S,13S)-테트라-tert-부틸 3,12-비스(N-((벤질옥시)카르보닐)술파모일)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실레이트(1.96g)의 탈수 테트라히드로푸란(15mL) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 교반하면서 메탄올(170μL)을 실온에서 첨가했다. 이어서, 트리부틸포스핀(1.40mL) 및 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드)(982.3㎎)를 순차 첨가하고, 실온에서 20시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 물(20mL)에 붓고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸(60mL)로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액(20mL)으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(1.71g)을 무색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1081[M+Na]+.
참고예 22-(b)
(2S,13S)-테트라-tert-부틸 3,12-비스(N-메틸술파모일)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실레이트의 제조
Figure pct00320
200mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 22-(a)에서 제조한 (2S,13S)-테트라-tert-부틸 3,12-비스(N-((벤질옥시)카르보닐)-N-메틸술파모일)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실레이트(1.71g)의 에탄올(20mL) 용액에, 5% 팔라듐 탄소(54.28% 함수, N·E 켐캣사제 STD-type)(345.1㎎)를 실온에서 첨가하고, 감압 탈기했다. 이어서, 수소 분위기로 치환한 후, 실온에서 7시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 아세트산에틸로 세정하고, 감압 농축함으로써, 표기 화합물(1.25g)을 무색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 789[M-H]-.
참고예 22-(c)
(2S,13S)-테트라-tert-부틸 3,12-비스(N-메틸-N-(4-((4-니트로벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실레이트의 제조
Figure pct00321
10mL 2구 플라스크에 넣은 참고예 22-(b)에서 제조한 (2S,13S)-테트라-tert-부틸 3,12-비스(N-메틸술파모일)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실레이트(79.0㎎)의 탈수 테트라히드로푸란(1.5mL) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 교반하면서 4-(히드록시메틸)페닐 4-니트로벤조에이트(60.1㎎)를 실온에서 첨가했다. 이어서, 트리부틸포스판(61.5㎎) 및 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드)(52.3㎎)를 순차 첨가하고, 실온에서 17시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 물(15mL)에 붓고, 아세트산에틸(40mL)로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액(15mL)으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(94.8㎎)을 백색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1324[M+Na]+.
참고예 22-(d)
(2S,13S)-테트라-tert-부틸 3,12-비스(N-(4-((4-아미노벤조일)옥시)벤질)-N-메틸술파모일)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실레이트의 제조
Figure pct00322
30mL 원통형 플라스크에 넣은 참고예 22-(c)에서 제조한 (2S,13S)-테트라-tert-부틸 3,12-비스(N-메틸-N-(4-((4-니트로벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실레이트(91.3㎎)의 에탄올(1mL)/테트라히드로푸란(1mL) 용액에, 5% 팔라듐 탄소(48.57% 함수, N·E 켐캣사제 AER-type)(9.8㎎)를 실온에서 첨가하고, 감압 탈기했다. 이어서, 수소 분위기로 치환한 후, 실온에서 11시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 아세트산에틸로 세정 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(64.7㎎)을 백색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1264[M+Na]+.
참고예 22-(e)
(2S,13S)-3,12-비스(N-(4-((4-아미노벤조일)옥시)벤질)-N-메틸술파모일)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산 염산염의 제조
Figure pct00323
30mL 원통형 플라스크에 넣은 참고예 22-(d)에서 제조한 (2S,13S)-테트라-tert-부틸 3,12-비스(N-(4-((4-아미노벤조일)옥시)벤질)-N-메틸술파모일)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실레이트(59.6㎎)에, 4M 염화수소/시클로펜틸메틸에테르 용액(1.0mL)을 첨가하고, 실온에서 23시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사에 디클로로메탄(3mL)을 첨가하고, 감압 농축했다. 이 조작을 3회 반복함으로써, 표기 화합물(53.7㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1017[M+H]+.
참고예 23-(a)
디벤질 3-옥소펜탄디오에이트의 제조
Figure pct00324
딘·스타크 탈수관을 장착한 100mL 가지 플라스크에, 디메틸 3-옥소펜탄디오에이트(24.82g) 및 페닐 메탄올(30.0mL)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하에, 180℃에서 0.75시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(9.32g)을 무색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 327[M+H]+.
참고예 23-(b)
디벤질 3,14-비스(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)-7,10-디옥사-4,13-디아자헥사데칸디오에이트의 제조
Figure pct00325
500mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 23-(a)에서 제조한 디벤질 3-옥소펜탄디오에이트(7.18g)의 디클로로메탄(35mL) 용액을 빙냉하고, 아르곤 분위기 하에서, 아세트산(3.36g)을 첨가했다. 이어서, 2,2'-(에탄-1,2-디일비스(옥시))디에탄아민(1.63g)의 디클로로메탄(35mL) 용액을 교반하면서 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 이어서, 나트륨트리아세톡시보로히드라이드(11.96g)를 첨가하고, 실온에서 65시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 중조수(300ml)에 붓고, 교반하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축함으로써, 표기 화합물(8.56g)을 담황색 액체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 769[M+H]+.
참고예 23-(c)
테트라벤질 3,3'-(2,2,17,17-테트라메틸-4,15-디옥소-3,8,11,16-테트라옥사-5,14-디아자옥타데칸-5,14-디일)디펜탄디오에이트의 제조
Figure pct00326
500mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 23-(b)에서 제조한 디벤질 3,14-비스(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)-7,10-디옥사-4,13-디아자헥사데칸디오에이트(8.56g)의 탈수 디클로로메탄(70mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서, 디-tert-부틸디카르보네이트(6.10mL)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 25시간 교반하고, 실온에서 72시간 방치했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(3.42g)을 무색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 991[M+Na]+.
참고예 23-(d)
디벤질 3,14-비스(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)-7,10-디옥사-4,13-디아자헥사데칸-1,16-디오에이트의 제조
Figure pct00327
(1) 100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 23-(c)와 마찬가지로 하여 제조한 테트라벤질 3,3'-(2,2,17,17-테트라메틸-4,15-디옥소-3,8,11,16-테트라옥사-5,14-디아자옥타데칸-5,14-디일)디펜탄디오에이트(0.49g)의 탈수 아세트산에틸(30mL) 용액에, 질소 분위기 하 교반하면서 4M 염화수소/시클로펜틸메틸에테르 용액(0.5mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 또한, 4M 염화수소/시클로펜틸메틸에테르 용액(1.0mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 3.8시간 교반하고, 60℃에서 3.3시간 교반하고, 실온에서 밤새 방치했다. 또한, 4M 염화수소/시클로펜틸메틸에테르 용액(1.0mL)을 첨가하고, 60℃에서 6시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하고, 탈수 디에틸에테르를 첨가하고, 초음파 처리했다. 빙냉 하에, 상청을 제외하고, 잔사에 탈수 디에틸에테르를 첨가하고, 초음파 처리했다. 얻어진 잔사를 감압 건조했다.
(2) 500mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 23-(c)에서 제조한 테트라벤질 3,3'-(2,2,17,17-테트라메틸-4,15-디옥소-3,8,11,16-테트라옥사-5,14-디아자옥타데칸-5,14-디일)디펜탄디오에이트(3.42g)의 탈수 아세트산에틸(30mL) 용액에, 질소 분위기 하 교반하면서 4M 염화수소/시클로펜틸메틸에테르 용액(15mL)을 실온에서 첨가하고, 60℃에서 5시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하고, 탈수 디에틸에테르를 첨가하고, 초음파 처리했다. 빙냉 하에, 상청을 제외하고, 잔사에 탈수 디에틸에테르를 첨가하고, 초음파 처리했다. 얻어진 잔사를 감압 건조했다.
(1)에서 얻어진 잔사와 (2)에서 얻어진 잔사를 합일하고, 아세트산에틸(100mL)을 첨가하고, 포화 중조수(100mL) 및 포화 식염수(50mL)로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 농축함으로써, 표기 화합물(1.40g)을 미황색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 769[M+H]+.
참고예 23-(e)
테트라벤질 3,3'-(((에탄-1,2-디일비스(옥시))비스(에탄-2,1-디일))비스((N-((벤질옥시)카르보닐)술파모일)아잔디일))디펜탄디오에이트의 제조
Figure pct00328
300mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 23-(d)-2에서 제조한 디벤질 3,14-비스(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)-7,10-디옥사-4,13-디아자헥사데칸-1,16-디오에이트(1.40g)의 탈수 디클로로메탄(10mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서, 벤질 클로로술포닐카르바메이트(1.00g)의 디클로로메탄(5mL) 용액을 0℃에서 적하하고, 탈수 디클로로메탄(5mL)으로 세정하고, 0℃에서 2.5시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사를 아세트산에틸로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액(50mL) 및 포화 식염수(50mL×2회)로 순차 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(1.47g)을 무색 점조 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1217[M+Na]+.
참고예 24-(a)
(S)-디-tert-부틸 2-((N-((벤질옥시)카르보닐)술파모일)아미노)숙시네이트의 제조
Figure pct00329
300mL 3구 플라스크에 넣은 클로로술포닐 이소시아네이트(5.53g)의 디클로로메탄(100mL) 용액에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 벤질알코올(4.06mL)을 0℃에서 적하하고, 0℃에서 1시간 교반했다. 이어서, L-아스파르트산 디-t-부틸에스테르 염산염(10.00g) 및 트리에틸아민(10.88mL)의 디클로로메탄(50.0mL) 용액을 교반 하에 0℃에서 첨가하고, 형편 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 그 혼합 용액을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(7.516g)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 457[M-H]-.
참고예 24-(b)
(2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-((3,14-디옥소-1,16-디페닐-2,7,10,15-테트라옥사-4,13-디아자헥사데칸디술포닐)비스(아잔디일))디숙시네이트의 제조
Figure pct00330
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 24-(a)에서 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-((N-((벤질옥시)카르보닐)술파모일)아미노)숙시네이트(3.21g)의 테트라히드로푸란(15mL) 용액에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 트리에틸렌글리콜(0.44mL), 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.9M 톨루엔 용액)(4.21mL), 및 트리페닐포스핀(2.10g)을 순차 실온에서 첨가하고, 실온에서 4시간 교반했다. (S)-디-tert-부틸 2-((N-((벤질옥시)카르보닐)술파모일)아미노)숙시네이트(0.80g), 트리페닐포스핀(1.05g) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.9M 톨루엔 용액)(4.21mL)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(2.78g)을 무색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1029[M-H]-.
참고예 24-(c)
(2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-((3,14-디옥소-1,16-디페닐-2,7,10,15-테트라옥사-4,13-디아자헥사데칸디술포닐)비스((tert-부톡시카르보닐)아잔디일))디숙시네이트의 제조
Figure pct00331
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 24-(b)에서 제조한 (2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-((3,14-디옥소-1,16-디페닐-2,7,10,15-테트라옥사-4,13-디아자헥사데칸디술포닐)비스(아잔디일))디숙시네이트(1.65g)의 디클로로메탄(10mL) 용액에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 디-tert-부틸디카르보네이트(0.81mL) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.10g)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 2.5시간 교반했다. 이어서, 트리에틸아민(0.45mL) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.10g)을 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(1.05g)을 백색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1253[M+Na]+.
참고예 24-(d)
(2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-((((2-(2-(2-(히드로술포닐아미노)에톡시)에톡시)에틸)아미노)술포닐)비스((tert-부톡시카르보닐)아잔디일))디숙시네이트의 제조
Figure pct00332
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 24-(c)에서 제조한 (2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-((3,14-디옥소-1,16-디페닐-2,7,10,15-테트라옥사-4,13-디아자헥사데칸디술포닐)비스((tert-부톡시카르보닐)아잔디일))디숙시네이트(0.62g)의 에탄올(6mL)/테트라히드로푸란(2mL) 용액에, 5% 팔라듐 탄소(51.65% 함수, N·E 켐캣사제 AER-type)(0.11g)를 실온에서 첨가하고, 반응계 내를 수소 분위기로 치환한 후, 실온에서 2.5시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 여액을 감압 농축함으로써, 표기 화합물(0.48g)을 백색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 985[M+Na]+.
참고예 24-(e)
(2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-((1,12-비스(4-((4-니트로벤조일)옥시)페닐)-5,8-디옥사-2,11-디아자도데칸디술포닐)비스((tert-부톡시카르보닐)아잔디일))디숙시네이트의 제조
Figure pct00333
(1) 100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 24-(d)에서 제조한 (2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-((((2-(2-(2-(히드로술포닐아미노)에톡시)에톡시)에틸)아미노)술포닐)비스((tert-부톡시카르보닐)아잔디일))디숙시네이트(0.47g)의 테트라히드로푸란(5mL) 용액에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 4-(히드록시메틸)페닐 4-니트로벤조에이트(0.30g), 트리부틸포스핀(0.30mL) 및 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드)(0.21g)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 7.5시간 교반했다. 트리부틸포스핀(0.150mL) 및 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드)(0.10g)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다.
(2) 100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 24-(d)에서 제조한 (2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-((((2-(2-(2-(히드로술포닐아미노)에톡시)에톡시)에틸)아미노)술포닐)비스((tert-부톡시카르보닐)아잔디일))디숙시네이트(0.81g)의 테트라히드로푸란(8.5mL) 용액에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 4-(히드록시메틸)페닐 4-니트로벤조에이트(0.51g), 트리부틸포스핀(0.50mL) 및 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드)(0.35g)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 트리부틸포스핀(0.25mL) 및 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드)(0.17g)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다.
(1)에서 얻어진 잔사와 (2)에서 얻어진 잔사를 합일하고, 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(1.49g)을 백색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1495[M+Na]+.
참고예 24-(f)
(2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-((1,12-비스(4-((4-아미노벤조일)옥시)페닐)-5,8-디옥사-2,11-디아자도데칸디술포닐)비스((tert-부톡시카르보닐)아잔디일))디숙시네이트의 제조
Figure pct00334
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 24-(e)에서 제조한 (2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-((1,12-비스(4-((4-니트로벤조일)옥시)페닐)-5,8-디옥사-2,11-디아자도데칸디술포닐)비스((tert-부톡시카르보닐)아잔디일))디숙시네이트(1.46g)의 에탄올(10mL) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 5% 팔라듐 탄소(51.65% 함수, N·E 켐캣사제 AER-type)(0.22g)를 실온에서 첨가하고, 반응계 내를 수소 분위기로 치환한 후, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물(1.12g)을 백색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1435[M+Na]+.
참고예 24-(g)
(2S,2'S)-2,2'-((1,12-비스(4-((4-아미노벤조일)옥시)페닐)-5,8-디옥사-2,11-디아자도데칸디술포닐)비스(아잔디일))이숙신산 염산염의 제조
Figure pct00335
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 24-(f)에서 제조한 (2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-((1,12-비스(4-((4-아미노벤조일)옥시)페닐)-5,8-디옥사-2,11-디아자도데칸디술포닐)비스((tert-부톡시카르보닐)아잔디일))디숙시네이트(1.11g)에 4M 염화수소/시클로펜틸메틸에테르 용액(5.0mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 28.5시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사에 디클로로메탄을 첨가하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 감압 건조함으로써, 표기 화합물(0.84g)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 989[M+H]+.
참고예 28-(a)
(S)-디벤질 2-(2-니트로페닐술폰아미드)숙시네이트의 제조
Figure pct00336
200mL 가지 플라스크에 넣은 L-아스파르트산 디벤질에스테르 염산염(5.06g)의 디클로로메탄(30mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 N,N-디이소프로필에틸아민(6.0mL) 및 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드(3.55g)를 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 10분간 교반하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 디클로로메탄(50mL)을 첨가하고, 5% 시트르산 수용액(80mL) 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축했다. 얻어진 잔사의 아세트산에틸 용액에, 헥산을 첨가하고, 실온에서 10분간 교반하고, 석출한 고체를 여과취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물(5.92g)을 미황색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 521[M+Na]+.
참고예 28-(b)
(2S,2'S)-테트라벤질 2,2'-(([1,1'-비페닐]-3,3'-디일비스(메틸렌))비스(((2-니트로페닐)술포닐)아잔디일))디숙시네이트의 제조
Figure pct00337
200mL의 4구 플라스크에, 참고예 28-(a)와 마찬가지로 하여 제조한 (S)-디벤질 2-(2-니트로페닐술폰아미드)숙시네이트(8.9g), [1,1'-비페닐]-3,3'-디일디메탄올(1.82g) 및 디클로로메탄(40mL)을 첨가하고, 질소 분위기 하 교반하면서 트리페닐포스핀(5.35g)을 7℃에서 첨가했다. 이어서, 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.9M 톨루엔 용액)(10.7mL)를 4 내지 11℃에서 15분에 걸쳐 적하 후, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물(40mL)을 첨가하고, 그 혼합 용액을 디클로로메탄(40mL)으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수(40mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(7.1g)을 황색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1197[M+Na]+.
참고예 28-(c)
(2S,2'S)-테트라벤질 2,2'-(([1,1'-비페닐]-3,3'-디일비스(메틸렌))비스(아잔디일))디숙시네이트의 제조
Figure pct00338
질소 분위기 하 500mL의 4구 플라스크에, 참고예 28-(b)에서 제조한 (2S,2'S)-테트라벤질 2,2'-(([1,1'-비페닐]-3,3'-디일비스(메틸렌))비스(((2-니트로페닐)술포닐)아잔디일))디숙시네이트(7.1g), 탄산칼륨(4.17g), 티오살리실산(3.73g) 및 아세토니트릴(90mL)을 첨가하고, 질소 분위기 하에, 80℃에서 7시간 교반했다. 탄산칼륨(0.74g), 티오살리실산(0.66g) 및 아세토니트릴(20mL)을 첨가하고, 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물(150mL)을 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸(100mL)로 2회 추출했다. 유기층을 포화 중조수(150mL)로 2회 및 포화 식염수(200mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(NH 실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(4.18g)을 황색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 805[M+H]+.
참고예 29-(a)
(S)-디-tert-부틸 2-((3-(벤질옥시)-5-(메톡시카르보닐)벤질)(tert-부톡시카르보닐)아미노)숙시네이트의 제조
Figure pct00339
500mL 가지 플라스크에 넣은 메틸 3-(벤질옥시)-5-포르밀벤조에이트(2.08g) 및 L-아스파르트산 디-tert-부틸 염산염(2.18g)의 디클로로메탄(40mL) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, N,N-디이소프로필에틸아민(4.00mL), 이어서, 아세트산(1.20mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 16.5시간 교반했다. 이어서, 나트륨트리아세톡시보로히드라이드(4.10g)를 실온에서 첨가하고, 아르곤 분위기 하에, 실온에서 34시간 교반하고, 실온에서 72시간 방치했다. 반응 종료 후, 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 중조수(100mL)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축함으로써, (S)-디-tert-부틸 2-((3-(벤질옥시)-5-(메톡시카르보닐)벤질)아미노)숙시네이트를 얻었다. 얻어진 (S)-디-tert-부틸 2-(3-(벤질옥시)-5-(메톡시카르보닐)벤질)숙시네이트(3.84g)의 탈수 디클로로메탄(40mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 디-tert-부틸 디카르보네이트(2.00mL)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 66.5시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(4.02g)을 무색 점조 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 622[M+Na]+.
참고예 29-(b)
(S)-3-(벤질옥시)-5-(((tert-부톡시카르보닐)(1,4-디-tert-부톡시-1,4-디옥소부탄-2-일)아미노)메틸)벤조산의 제조
Figure pct00340
500mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 29-(a)에서 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-((3-(벤질옥시)-5-(메톡시카르보닐)벤질)(tert-부톡시카르보닐)아미노)숙시네이트(9.54g)의 테트라히드로푸란(90mL)/메탄올(45mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서, 1M 수산화나트륨 수용액(50mL)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 1M 염산(50mL)을 실온에서 첨가하고, 잠시동안 교반하고, 아세트산에틸(200mL), 5% 황산수소칼륨 수용액(10mL) 및 포화 식염수(75mL)를 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수(100mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축함으로써, 표기 화합물(8.95g)을 백색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 608[M+Na]+.
참고예 29-(c)
(S)-디-tert-부틸 2-((3-(벤질옥시)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)벤질)(tert-부톡시카르보닐)아미노)숙시네이트의 제조
Figure pct00341
500mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 29-(b)에서 제조한 (S)-3-(벤질옥시)-5-(((tert-부톡시카르보닐)(1,4-디-tert-부톡시-1,4-디옥소부탄-2-일)아미노)메틸)벤조산(8.95g), 2-(트리메틸실릴)에탄올(2.21g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.19g)의 탈수 디클로로메탄(270mL) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 수랭 하에, 교반하면서, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(3.55g)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 3.5시간 교반했다. 또한, 4-디메틸아미노피리딘(0.30g)을 교반 하에 실온에서 첨가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사에 아세트산에틸(250mL)을 첨가하고, 5% 황산수소칼륨 수용액(200mL)과 포화 식염수(50mL)의 혼합액, 포화 식염수(100mL), 포화 중조수(50mL) 및 포화 식염수(50mL)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물(9.09g)을 무색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 708[M+Na]+.
참고예 29-(d)
(S)-디-tert-부틸 2-((3-(벤질옥시)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)벤질)아미노)숙시네이트의 제조
Figure pct00342
500mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 29-(c)에서 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-((3-(벤질옥시)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)벤질)(tert-부톡시카르보닐)아미노)숙시네이트(8.91g)에, 질소 분위기 하에서, 1M 염화수소/아세트산에틸 용액(200mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 포화 중조수(300mL)에 붓고, 1시간 교반하고, 포화 식염수(300mL)를 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 농축 잔사에 디에틸에테르를 첨가하고, 발생한 불용물을 여과제거하고, 디에틸에테르로 세정하고, 여액 및 세정액을 합쳐서, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(3.72g)을 무색 점조 유상물로서 얻었다. 별도의 분획을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)에서 정제함으로써, 표기 화합물(1.02g)을 무색 점조 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 608[M+Na]+.
참고예 29-(e)
(S)-디-tert-부틸 2-(N-(3-(벤질옥시)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)벤질)-10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르복사미드)숙시네이트의 제조
Figure pct00343
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 19-(n)과 마찬가지로 하여 제조한 10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르복실산(0.97g)의 탈수 디메틸포름아미드(10mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 COMU(0.91g)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 이어서, N,N-디이소프로필에틸아민(0.46mL)을 실온에서 첨가하고, 빙수로 냉각하고, 0.5시간 교반했다. 이어서, 참고예 29-(d)에서 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-((3-(벤질옥시)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)벤질)아미노)숙시네이트(1.02g)의 탈수 디메틸포름아미드(10mL) 용액을 교반 하에 빙수로 냉각하면서 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 또한, N,N-디이소프로필에틸아민(0.16mL)을 첨가하고, 45.5시간 교반했다. 또한, COMU(0.31g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.20mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 7시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 톨루엔(100mL)으로 희석하고, 포화 중조수(100mL)에 붓고, 충분히 교반하고, 정치하고, 그 혼합 용액을 톨루엔으로 추출했다. 유기층을 물(100mL)로 세정했다. 유기층에 포화 식염수(100mL) 및 아세트산에틸을 첨가하고, 진탕하고, 정치하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(1.05g)을 미황색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(DUIS, m/z): 1123[M+H]+.
참고예 29-(f)
(S)-디-tert-부틸 2-(10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-N-(3-히드록시-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)벤질)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르복사미드)숙시네이트의 제조
Figure pct00344
500mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 29-(e)에서 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-(N-(3-(벤질옥시)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)벤질)-10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르복사미드)숙시네이트(3.23g)의 에탄올(40mL)/테트라히드로푸란(20mL) 용액에, 질소 분위기 하에서, ASCA-2(52% 함수, N·E 켐캣사제)(0.60g)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 하에, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 에탄올로 세정하고, 여액 및 세정액을 합쳐서, 감압 농축했다. 농축 잔사를 아세트산에틸로 희석하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(0.40g)을 미황색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(DUIS, m/z): 1033[M+H]+.
참고예 29-(g)
(S)-디-tert-부틸 2-(N-(3-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)에톡시)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)벤질)-10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르복사미드)숙시네이트의 제조
Figure pct00345
20mL 원통형 플라스크에 넣은 2-(2-(벤질옥시)에톡시)에탄-1-올(0.1mL), 참고예 29-(f)에서 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-(10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-N-(3-히드록시-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)벤질)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르복사미드)숙시네이트(504.8㎎), 및 트리페닐포스핀(161.6㎎)의 탈수 디클로로메탄(2mL) 용액을 아르곤 분위기 하에, 실온에서 균일해질 때까지 교반하고, 빙냉했다. 이어서, 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.9M 톨루엔 용액)(0.32mL)를 적하하고, 적하 종료 후, 빙냉 하에 0.2시간 교반하고, 실온에서 2.5시간 교반했다. 또한, 트리페닐포스핀(27.8㎎)을 실온에서 첨가하고, 또한 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.9M 톨루엔 용액)(0.07mL)를 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(452.8㎎)을 백색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(DUIS, m/z): 1211[M+H]+.
참고예 29-(h)
(S)-디-tert-부틸 2-(10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-N-(3-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)벤질)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르복사미드)숙시네이트의 제조
Figure pct00346
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 29-(g)에서 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-(N-(3-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)에톡시)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)벤질)-10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르복사미드)숙시네이트(448.7㎎)의 에탄올(5mL)/테트라히드로푸란(2.5mL) 용액에, 질소 분위기 하에서, ASCA-2(52% 함수, N·E 켐캣사제)(83.4㎎)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 하에, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 에탄올로 세정하고, 여액 및 세정액을 합쳐서, 감압 농축했다. 농축 잔사를 아세트산에틸로 희석하고, 감압 농축함으로써, 표기 화합물(420.2㎎)을 백색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(DUIS, m/z): 1121[M+H]+.
참고예 30-(a)
(2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스((3-((4-니트로벤조일)옥시)벤조일)아잔디일))디숙시네이트의 제조
Figure pct00347
100mL 가지 플라스크에 넣은 3-((4-니트로벤조일)옥시)벤조산(1.50g)의 디메틸포름아미드(18mL) 용액에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 COMU(2.52g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.32mL)을 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 10분간 교반했다. 이어서, 참고예 1-(c)와 마찬가지로 하여 제조한 (2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(아잔디일))디숙시네이트(1.41g)의 디메틸포름아미드(6.00mL) 용액을 교반 하에 0℃에서 적하하고, 실온에서 5시간 교반했다. 또한, 3-((4-니트로벤조일)옥시)벤조산(0.76g), COMU(2.52g) 및 COMU(2.52g)를 교반 하에 실온에서 첨가하고, 실온에서 24시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 그 혼합 용액을 톨루엔으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(1.40g)을 미황색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1121[M+Na]+.
참고예 30-(b)
(2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스((3-((4-아미노벤조일)옥시)벤조일)아잔디일))디숙시네이트의 제조
Figure pct00348
200mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 30-(a)에서 제조한 (2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스((3-((4-니트로벤조일)옥시)벤조일)아잔디일))디숙시네이트(1.4g)의 에탄올(10mL) 용액에 5% 팔라듐 탄소(48.57% 함수, N·E 켐캣사제 AER-type)(147.1㎎)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 하에, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 아세트산에틸로 세정하고, 여액을 감압 농축함으로써, (2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스((3-((4-(히드록시아미노)벤조일)옥시)벤조일)아잔디일))디숙시네이트(1.45g)를 얻었다. 얻어진 테트라-tert-부틸 2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스((3-((4-(히드록시아미노)벤조일)옥시)벤조일)아잔디일))(2S,2'S)-디숙시네이트(1.45g)의 에탄올(10mL) 용액에, 5% 팔라듐 탄소(48.57% 함수, N·E 켐캣사제 AER-type)(0.73g)를 실온에서 첨가하고, 수소 분위기 하에, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 아세트산에틸로 세정하고, 여액을 감압 농축함으로써, 표기 화합물(1.27g)을 미황색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(DUIS, m/z): 1039[M+H]+.
참고예 30-(c)
(2S,2'S)-2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스((3-((4-아미노벤조일)옥시)벤조일)아잔디일))이숙신산 염산염의 제조
Figure pct00349
200mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 30-(b)에서 제조한 (2S,2'S)-테트라-tert-부틸 2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스((3-((4-아미노벤조일)옥시)벤조일)아잔디일))디숙시네이트(1.27g)의 디옥산(20mL) 용액에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 4M 염화수소/디옥산 용액(10mL)을 실온에서 적하하고, 실온에서 0.5시간 교반했다. 또한, 4M 염화수소/디옥산 용액(10mL) 및 디옥산(20mL)을 교반 하에 실온에서 첨가하고, 실온에서 18시간 교반했다. 또한, 4M 염화수소/디옥산 용액(10mL) 및 디옥산(20mL)을 첨가했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 농축 잔사를 톨루엔으로 1회 공비함으로써, 표기 화합물(1.35g)을 미황색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 813[M-H]+.
참고예 31-(a)
(S)-디-tert-부틸 2-((((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)숙시네이트의 제조
Figure pct00350
(1) 200mL 3구 플라스크에 넣은 L-아스파르트산 디-tert-부틸에스테르 염산염(3.40g) 및 피리딘(4.20mL)의 탈수 디클로로메탄(20mL) 용액에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트(1.16g)의 탈수 디클로로메탄(10mL) 용액을 -20℃에서 적하하고, -20℃에서 2시간 교반했다.
(2) 300mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 1-(g)와 마찬가지로 하여 제조한 4-(히드록시메틸)페닐 4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조에이트(3.14g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(5.00mL)의 탈수 디클로로메탄(20mL) 현탁액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 (1)에서 조정한 반응액을 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사의 탈수 디메틸포름아미드(50mL) 용액을 65℃에서 1시간, 75℃에서 2시간, 65℃에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 그 혼합 용액을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(1.46g)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 757[M+H]+.
참고예 31-(b)
(S)-2-((((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)숙신산 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure pct00351
500mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 31-(a)에서 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-((((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)숙시네이트(1.46g)의 탈수 디클로로메탄(15mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(3.00mL)을 빙냉 하에서 첨가하고, 빙냉 하에서 3시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄(15mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(3.00mL)을 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 또한, 트리플루오로아세트산(3.00mL)을 교반 하에 실온에서 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사를 물:아세토니트릴=1:1(v/v) 혼합 용매에 용해하고, 동결 건조했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액: 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축했다. 농축 잔사를 물:아세토니트릴=1:1(v/v) 혼합 용매에 용해하고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물(1.17g)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 445[M+H]+
참고예 31-(c)
(S)-2-((((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)숙신산 염산염의 제조
Figure pct00352
50mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 31-(b)에서 제조한 (S)-2-((((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)숙신산 트리플루오로아세트산염(220㎎)의 아세토니트릴(1.5mL)/물(1mL) 용액에 교반하면서 1N 염산(0.430mL)을 실온에서 첨가하고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물(180㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 445[M+H]+.
참고예 32-(a)
(S)-디-tert-부틸 2-(((4-(벤질옥시)페녹시)카르보닐)아미노)숙시네이트의 제조
Figure pct00353
100mL로 넣은 4-(벤질옥시)페놀(0.99g)의 아세트산에틸(25mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 1,1'-카르보닐디이미다졸(2.05g)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 이어서, 아세트산(1.70mL) 및 L-아스파르트산 디-tert-부틸에스테르 염산염(2.03g)을 교반 하에 실온에서 첨가하고, 실온에서 120시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 1N 염산을 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 중조수 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(0.43g)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 470[M-H]-.
참고예 32-(a)와 마찬가지 방법에 의해, 참고예 33-(a) 내지 참고예 34-(a)를 제조했다.
[표 17]
Figure pct00354
참고예 32-(b)
(S)-디-tert-부틸 2-(((4-히드록시페녹시)카르보닐)아미노)숙시네이트의 제조
Figure pct00355
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 32-(a)와 마찬가지로 하여 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-(((4-(벤질옥시)페녹시)카르보닐)아미노)숙시네이트(0.43g)의 에탄올(20mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 10% 팔라듐 탄소(54.51% 함수, N·E 켐캣사제 PE-type)(42㎎)를 실온에서 첨가하고, 반응계 내를 수소 분위기로 치환한 후, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응계 내를 아르곤 분위기로 치환하고, 반응액을 셀라이트 여과하고, 에탄올로 세정하고, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(350.5㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 380[M-H]-.
참고예 32-(b)와 마찬가지 방법에 의해, 참고예 33-(b) 내지 참고예 34-(b)를 제조했다.
[표 18]
Figure pct00356
참고예 32-(c)
(S)-디-tert-부틸 2-(((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)페녹시)카르보닐)아미노)숙시네이트의 제조
Figure pct00357
50mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 32-(b)에서 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-(((4-히드록시페녹시)카르보닐)아미노)숙시네이트(350㎎), 참고예 1-(e)와 마찬가지로 하여 제조한 4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조산(458㎎) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(262㎎)의 디클로로메탄(10mL) 현탁액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 4-디메틸아미노피리딘(57㎎)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 실리카겔을 첨가하고, 아세트산에틸/헥산 혼합 용매로 용출하고, 용출액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(447.1㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 743[M+H]+.
참고예 32-(c)와 마찬가지 방법에 의해, 참고예 33-(c) 내지 참고예 34-(c)를 제조했다.
[표 19]
Figure pct00358
참고예 32-(d)
(S)-2-(((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)페녹시)카르보닐)아미노)숙신산 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure pct00359
50mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 32-(c)에서 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-(((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)페녹시)카르보닐)아미노)숙시네이트(440 ㎎)의 디클로로메탄(6mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(3mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사에 디클로로메탄을 첨가하여 3회 공비했다. 이어서, 농축 잔사에 아세토니트릴을 첨가하여 3회 공비했다. 농축 잔사를 물/아세토니트릴 혼합 용매에 용해하고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물(295㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 431[M+H]+.
참고예 33-(d)
(S)-2-(((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)페네톡시)카르보닐)아미노)숙신산 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure pct00360
참고예 33-(c)를 사용하여, 참고예 32-(d)와 마찬가지 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 459[M+H]+.
참고예 34-(d)
(S)-2-(((3-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)페닐)프로폭시)카르보닐)아미노)숙신산의 제조
Figure pct00361
50mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 34-(c)에서 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-(((3-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)페닐)프로폭시)카르보닐)아미노)숙시네이트(340㎎)의 디클로로메탄(6mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(3mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 18시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사에 디클로로메탄을 첨가하여 3회 공비했다. 농축 잔사를 물:아세토니트릴=1:1(v/v) 혼합 용매에 용해하고, 동결 건조했다. 농축 잔사에 디클로로메탄(5mL) 및 트리플루오로아세트산(5mL)을 첨가하고, 밤새 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사를 물:아세토니트릴=1:1(v/v) 혼합 용매에 용해하고, 동결 건조했다. 얻어진 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(칼럼; XBridge BEH C18 OBD Prep Column, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액)에서 분취하고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축했다. 석출한 고체를 여과취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물(145.2㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 473[M+H]+.
참고예 35-(a)
트리-tert-부틸 3-(((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)-6,9,12,15,18,21-헥사옥사-3-아자트리코산-1,2,23-트리카르복실레이트의 제조
Figure pct00362
50mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 10-(b)와 마찬가지로 하여 제조한 1-(((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)-3-메틸-1H-이미다졸-3-이움 트리플루오로메탄술포네이트(400㎎)의 탈수 디클로로메탄(4mL) 현탁액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 참고예 10-(c)-2에서 제조한 트리-tert-부틸 6,9,12,15,18,21-헥사옥사-3-아자트리코산-1,2,23-트리카르복실레이트(415㎎)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 6일간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(264㎎)을 무색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1150[M+H]+.
참고예 35-(a)와 마찬가지 방법에 의해, 참고예 36-(a) 내지 참고예 51-(a)를 제조했다.
[표 20-1]
Figure pct00363
[표 20-2]
Figure pct00364
[표 20-3]
Figure pct00365
[표 20-4]
Figure pct00366
[표 20-5]
Figure pct00367
[표 20-6]
Figure pct00368
참고예 35-(b)
3-(((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)-6,9,12,15,18,21-헥사옥사-3-아자트리코산-1,2,23-트리카르복실산의 제조
Figure pct00369
50mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 35-(a)에서 제조한 트리-tert-부틸 3-(((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)-6,9,12,15,18,21-헥사옥사-3-아자트리코산-1,2,23-트리카르복실레이트(264㎎)의 탈수 디클로로메탄(4mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(1.00mL)을 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄(2mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(1.00mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 18시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사의 물(8mL)/아세토니트릴(2mL)/트리플루오로아세트산 용액에, 포화 아세트산 암모늄 수용액을 첨가하여 pH4.0으로 조정했다. 얻어진 용액을 중압 분취 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용출 용매; 물:아세토니트릴:메탄올)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축했다. 농축 잔사를 동결 건조함으로써, 표기 화합물(144㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 781[M+H]+.
참고예 36-(b)
3-(((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)-6,9,12,15,18-펜타옥사-3-아자이코산-1,2,20-트리카르복실산의 제조
Figure pct00370
참고예 36-(a)를 사용하여, 참고예 35-(b)와 마찬가지 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 737[M+H]+.
참고예 37-(b)
3-(((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)-6,9,12,15-테트라옥사-3-아자헵타데칸-1,2,17-트리카르복실산의 제조
Figure pct00371
50mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 37-(a)에서 제조한 트리-tert-부틸 3-(((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)-6,9,12,15-테트라옥사-3-아자헵타데칸-1,2,17-트리카르복실레이트(264㎎)의 디클로로메탄(3.2mL) 용액에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 트리플루오로아세트산(800μL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사에 디클로로메탄(800μL) 및 트리플루오로아세트산(800μL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액: 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 백색 포상물(330㎎)을 얻었다. 얻어진 백색 포상물의 일부(114㎎)에 물(2mL)/아세토니트릴(200μL)을 첨가한 용액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사에, 포화 아세트산 암모늄 수용액을 첨가하여 pH4.0으로 조정했다. 얻어진 용액을 Bond Elut C18(용출 용매; 물:아세토니트릴:메탄올)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축했다. 농축 잔사를 물/아세토니트릴 혼합 용매에 용해하고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물(57㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 693[M+H]+.
참고예 38-(b)
3-(((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-1,2,14-트리카르복실산의 제조
Figure pct00372
참고예 38-(a)를 사용하여, 참고예 37-(b)와 마찬가지 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 649[M+H]+.
참고예 39-(b)
2-((2-(2-(2-카르복시에톡시)에톡시)에틸)(((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)숙신산의 제조
Figure pct00373
참고예 39-(a)를 사용하여, 참고예 37-(b)와 마찬가지 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 605[M+H]+
참고예 40-(b)
2-((2-(2-카르복시에톡시)에틸)(((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)숙신산의 제조
Figure pct00374
참고예 40-(a)를 사용하여, 참고예 37-(b)와 마찬가지 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 561[M+H]+.
참고예 41-(b)
(2S)-2-(3-카르복시-2-((((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)프로판아미드)숙신산 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure pct00375
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 41-(a)와 마찬가지로 하여 제조한 (2S)-디-tert-부틸 2-(2-((((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)-4-(tert-부톡시)-4-옥소부탄아미드)숙시네이트(395㎎)의 탈수 디클로로메탄(2mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(0.500mL)을 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄(2mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(0.500mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 물:아세토니트릴=1:1(v/v) 혼합 용매에 용해하고, 동결 건조했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액: 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축했다. 농축 잔사를 물:아세토니트릴=1:1(v/v) 혼합 용매에 용해하고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물(292㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 560[M+H]+.
참고예 41-(c)
(2S)-2-(3-카르복시-2-((((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)프로판아미드)숙신산의 제조
Figure pct00376
200mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 41-(a)와 마찬가지로 하여 제조한 (2S)-디-tert-부틸 2-(2-((((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)-4-(tert-부톡시)-4-옥소부탄아미드)숙시네이트(1.79g)의 탈수 디클로로메탄(10mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(2.50mL)을 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄(10mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(2.50mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사의 물(20mL)/아세토니트릴(5mL)/트리플루오로아세트산(1mL) 용액에, 포화 아세트산 암모늄 수용액을 첨가하여 pH4.0으로 조정하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액을 중압 분취 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용출 용매; 물:(아세토니트릴:메탄올=1:1(v/v) 혼합 용매))에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축했다. 농축 잔사를 물:아세토니트릴=1:1(v/v) 혼합 용매에 용해하고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물(855㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 560[M+H]+.
참고예 42-(b)
(S)-2-((S)-3-카르복시-2-((S)-3-카르복시-2-((((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)프로판아미드)프로판아미드)숙신산 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure pct00377
50mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 42-(a)에서 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-((S)-2-((S)-2-((((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)-4-(tert-부톡시)-4-옥소부탄아미드)-4-(tert-부톡시)-4-옥소부탄아미드)숙시네이트(570㎎)의 디클로로메탄(5mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(5mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 40시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사의 아세토니트릴/물 혼합 용액에, 포화 아세트산 암모늄 수용액을 첨가하여 pH4.0으로 했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 동결 건조함으로써, 표기 화합물(304.2㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 675[M+H]+.
참고예 43-(b)
(S)-2-(2-((3-카르복시벤질)(((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)아세트아미도)숙신산의 제조
Figure pct00378
200mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 43-(a)에서 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-(2-((((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)(3-(tert-부톡시카르보닐)벤질)아미노)아세트아미도)숙시네이트(2.34g)의 탈수 디클로로메탄(8mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(2.00mL)을 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄(8mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(2.00mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 물(36mL)/아세토니트릴(12mL)을 첨가하고, 이어서, 포화 아세트산 암모늄 수용액을 첨가하여 pH4.0으로 했다. 실온에서 1시간 교반하고, 석출한 고체를 여과취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물(1.36g)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 636[M+H]+.
참고예 44-(b)
(2S)-2-(3-카르복시-2-((카르복시메틸)(((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)프로판아미드)숙신산의 제조
Figure pct00379
50mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 44-(a)에서 제조한 (2S)-디-tert-부틸 2-(2-((((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아미노)-4-(tert-부톡시)-4-옥소부탄아미드)숙시네이트(189㎎)의 탈수 디클로로메탄(4mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(1.00mL)을 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄(2mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(1.00mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 18시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사의 물(10mL)/아세토니트릴(3mL)/트리플루오로아세트산(1mL) 용액에, 포화 아세트산 암모늄 수용액을 첨가하여 pH4.0으로 조정했다. 반응액을 중압 분취 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용출 용매; 물:(아세토니트릴:메탄올=1:1(v/v) 혼합 용매))에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 동결 건조함으로써, 표기 화합물(92㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 618[M+H]+.
참고예 45-(b)
3-(((카르복시메틸)(((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)메틸)벤조산 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure pct00380
참고예 45-(a)를 사용하여, 참고예 32-(d)와 마찬가지 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 521[M+H]+.
참고예 46-(b)
3-(((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)-6,9,12,15-테트라옥사-3-아자옥타데칸-1,18-이산 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure pct00381
참고예 46-(a)를 사용하여, 참고예 31-(b)와 마찬가지 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 635[M+H]+.
참고예 46-(c)
3-(((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)-6,9,12,15-테트라옥사-3-아자옥타데칸-1,18-이산 염산염의 제조
Figure pct00382
참고예 46-(b)를 사용하여, 참고예 31-(c)와 마찬가지 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 635[M+H]+.
참고예 46-(c)
3-(((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)-6,9,12,15-테트라옥사-3-아자옥타데칸-1,18-이산 염산염의 제조
Figure pct00383
참고예 46-(b)를 사용하여, 참고예 31-(c)와 마찬가지 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 635[M+H]+.
참고예 46-(d)
3-(((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)-6,9,12,15-테트라옥사-3-아자옥타데칸-1,18-이산의 제조
Figure pct00384
참고예 46-(a)를 사용하여, 참고예 35-(b)와 마찬가지 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 635[M+H]+.
참고예 47-(b)
4-(3-카르복시벤질)-1-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)페닐)-3-옥소-2,7,10,13,16-펜타옥사-4-아자노나데칸-19-산 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure pct00385
참고예 47-(a)를 사용하여, 참고예 31-(b)와 마찬가지 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
참고예 48-(b)
(S)-2-((카르복시메틸)(((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)숙신산 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure pct00386
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 48-(a)에서 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-((((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아미노)숙시네이트(270㎎)의 디클로로메탄(2.85mL) 용액에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 트리플루오로아세트산(712μL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사에, 트리플루오로아세트산(1424μL) 및 디클로로메탄(1424μL)을 첨가하고, 실온에서 2.5시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액: 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축했다. 석출한 고체를 여과취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물(124.3㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 503[M+H]+.
참고예 48-(c)
(S)-2-((카르복시메틸)(((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)숙신산의 제조
Figure pct00387
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 48-(a)에서 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-((((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아미노)숙시네이트(1.566g)의 디클로로메탄(10mL) 용액에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 트리플루오로아세트산(2.5mL)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사에, 디클로로메탄(2.50mL) 및 트리플루오로아세트산(2.50mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 디클로로메탄(2mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사의 물(10mL)/아세토니트릴(2mL) 용액에, 포화 아세트산 암모늄 수용액을 첨가하여 pH3.9로 했다. 빙욕 하에서 30분간 교반하고, 석출한 고체를 여과취출하고, 감압 건조했다. 얻어진 고체를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액: 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축했다. 석출한 고체를 여과취출하고, 감압 건조함으로써, 고체를 얻었다. 얻어진 고체의 물(3mL)/트리플루오로아세트산(1mL) 용액에, 포화 아세트산 암모늄 수용액을 첨가하여 pH4.0으로 했다. 실온에서 30분간 교반하고, 석출한 고체를 여과취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물(503㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 503[M+H]+.
참고예 49-(b)
(S)-2-((3-카르복시벤질)(((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)숙신산 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure pct00388
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 49-(a)와 마찬가지로 하여 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-((((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)(3-(tert-부톡시카르보닐)벤질)아미노)숙시네이트(167㎎)의 탈수 디클로로메탄(2mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(0.500mL)을 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄(2mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(0.500mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사를 물:아세토니트릴=1:1(v/v) 혼합 용매에 용해하고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물(125㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 579[M+H]+.
참고예 49-(c)
(S)-2-((3-카르복시벤질)(((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)숙신산의 제조
Figure pct00389
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 49-(a)와 마찬가지로 하여 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-((((4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)(3-(tert-부톡시카르보닐)벤질)아미노)숙시네이트(1.76g)의 탈수 디클로로메탄(20mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(5.00mL)을 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사의 탈수 디클로로메탄(20mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(5.00mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사에 물(25mL)/아세토니트릴(5mL)을 첨가하고, 이어서, 포화 아세트산 암모늄 수용액을 첨가하여 pH4.0으로 하고 실온에서 30분간 교반했다. 반응액의 일부(29mL)를 실온에서 24시간 교반하고, 석출한 고체를 여과취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물(1.07g)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 579[M+H]+.
참고예 50-(b)
(S)-2-(2-(((S)-1,2-디카르복시에틸)(((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)아세트아미도)숙신산의 제조
Figure pct00390
참고예 50-(a)를 사용하여, 참고예 43-(b)와 마찬가지 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 618[M+H]+.
참고예 51-(b)
(S)-2-((5-카르복시펜틸)(((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)숙신산의 제조
Figure pct00391
참고예 51-(a)를 사용하여, 참고예 48-(c)와 마찬가지 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 559[M+H]+.
참고예 52-(a)
(S)-디-tert-부틸 2-((N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)(3-(tert-부톡시카르보닐)벤질)아미노)숙시네이트의 제조
Figure pct00392
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 1-(g)와 마찬가지로 하여 제조한 4-(히드록시메틸)페닐 4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조에이트(2.56g) 및 참고예 18-(a)-2에서 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-((N-((벤질옥시)카르보닐)술파모일)(3-(tert-부톡시카르보닐)벤질)아미노)숙시네이트(3.07g)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 트리페닐포스핀(1.51g) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.9M 톨루엔 용액)(3.00mL)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(1.52g)을 백색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1116[M+H]+.
참고예 52-(a)와 마찬가지 방법에 의해, 참고예 53-(a) 내지 참고예 83-(a)를 제조했다.
[표 21-1]
Figure pct00393
[표 21-2]
Figure pct00394
[표 21-3]
Figure pct00395
[표 21-4]
Figure pct00396
[표 21-5]
Figure pct00397
[표 21-6]
Figure pct00398
[표 21-7]
Figure pct00399
[표 21-8]
Figure pct00400
[표 21-9]
Figure pct00401
[표 21-10]
Figure pct00402
참고예 52-(b)
(S)-2-((3-카르복시벤질)(N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아미노)숙신산 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure pct00403
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 52-(a)와 마찬가지로 하여 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-((N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)(3-(tert-부톡시카르보닐)벤질)아미노)숙시네이트(2.42g)의 디클로로메탄(20mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(20mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사의 메탄올(20mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 10% 팔라듐 탄소(약 55% 물 습윤품, 도꾜 가세이 고교사제)(484㎎)를 실온에서 첨가하고, 반응계 내를 수소 분위기로 치환한 후, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 메탄올로 세정하고, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 동결 건조함으로써, 표기 화합물(1.10g)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 614[M+H]+.
참고예 52-(c)
(S)-2-((3-카르복시벤질)(N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아미노)숙신산의 제조
Figure pct00404
20mL 원통형 플라스크에 넣은 참고예 52-(a)와 마찬가지로 하여 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-((N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)(3-(tert-부톡시카르보닐)벤질)아미노)숙시네이트(106㎎)의 디클로로메탄(1.5mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(1.5mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사의 메탄올(2mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 5% 팔라듐 탄소(54.28% 함수, N·E 켐캣사제 STD-type)(80㎎)를 실온에서 첨가하고, 반응계 내를 수소 분위기로 치환한 후, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사의 물/아세토니트릴 용액에 포화 아세트산 암모늄 수용액을 첨가하여 pH4.0으로 조정했다. 실온에서 1시간 교반하고, 석출한 고체를 여과취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물(34㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 614[M+H]+.
참고예 53-(b)
(S)-2-((5-카르복시펜틸)(N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아미노)숙신산 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure pct00405
참고예 53-(a)를 사용하여, 참고예 52-(b)와 마찬가지 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 594[M+H]+.
참고예 54-(b)
(S)-2-((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)(메틸)아미노)숙신산의 제조
Figure pct00406
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 54-(a)와 마찬가지로 하여 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-((N-((벤질옥시)카르보닐)-N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)술파모일)(메틸)아미노)숙시네이트(614㎎)의 탈수 디클로로메탄(6mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(2.00mL)을 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사의 메탄올(6mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 10% 팔라듐 탄소(약 55% 물 습윤품, 도꾜 가세이 고교사제)(50㎎)를 실온에서 첨가하고, 반응계 내를 수소 분위기로 치환한 후, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 메탄올:아세토니트릴=1:1(v/v) 혼합 용매로 세정하고, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사의 물(10mL)/아세토니트릴(4mL)/트리플루오로아세트산 혼합 용액에, 포화 아세트산 암모늄 수용액을 첨가하여 pH4.0으로 했다. 실온에서 1시간 교반하고, 여과하고, 여과취출물을 얻었다. 얻어진 여과취출물을 중압 분취 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 포화 아세트산 암모늄 수용액을 첨가하여 pH4.0으로 했다. 실온에서 1시간 교반하고, 석출한 고체를 여과취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물(198㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 494[M+H]+.
참고예 55-(b)
(S)-2-((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아미노)숙신산의 제조
Figure pct00407
30mL 원통형 플라스크에 넣은 참고예 55-(a)와 마찬가지로 하여 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-((N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)-N-(tert-부톡시카르보닐)술파모일)아미노)숙시네이트(370㎎)의 디클로로메탄(1.5mL) 용액에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 트리플루오로아세트산(1.500mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 14시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사에 트리플루오로아세트산(1.5mL)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사의 물(4mL) 용액에, 포화 아세트산 암모늄 수용액을 실온에서 첨가하여 pH3.97에 조정했다. 실온에서 2시간 교반하고, 석출한 고체를 여과취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물(177.3㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 480[M+H]+.
참고예 56-(b)
(S)-2-((카르복시메틸)(N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아미노)숙신산의 제조
Figure pct00408
50mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 56-(a)에서 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-((N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)-N-(tert-부톡시카르보닐)술파모일)(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아미노)숙시네이트(450㎎)의 디클로로메탄(5mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(5.00mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 18시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사에 디클로로메탄(5mL) 및 트리플루오로아세트산(5.00mL)을 첨가하고, 실온에서 24시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축했다. 석출한 고체를 여과취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물(36㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 538[M+H]+.
참고예 57-(b)
(S)-2-((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아미노)펜탄이산의 제조
Figure pct00409
50mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 57-(a)에서 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-((N-(4-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)-N-(tert-부톡시카르보닐)술파모일)아미노)펜탄디오에이트(550㎎)의 탈수 디클로로메탄(6mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(2.00mL)을 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄(6mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(2.00mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사의 물(8mL)/아세토니트릴(2mL) 용액에 포화 아세트산 암모늄 수용액을 첨가하여 pH4.0으로 했다. 실온에서 1시간 교반하고, 여과했다. 여과취출물을 중압 분취 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 합일하고, 아세토니트릴을 감압 증류 제거했다. 농축 잔사에 포화 아세트산 암모늄 수용액을 첨가하여 pH4.0으로 했다. 실온에서 1시간 교반하고, 석출한 고체를 여과취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물(227㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 494[M+H]+.
참고예 58-(b)
(S)-4-(2-카르복시-2-((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아미노)에틸)벤조산의 제조
Figure pct00410
참고예 58-(a)를 사용하여, 참고예 43-(b)와 마찬가지 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 556[M+H]+.
참고예 59-(b)
(S)-4-(((N-(1-(tert-부톡시)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일)술파모일)(tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐 4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조에이트의 제조
Figure pct00411
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 59-(a)에서 제조한 (S)-4-(((N-(1-(tert-부톡시)-3-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-1-옥소프로판-2-일)술파모일)(tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐 4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조에이트(359㎎)의 탈수 테트라히드로푸란(4.00mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.0M 테트라히드로푸란 용액)(0.500mL)을 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(296㎎)을 백색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 884[M+H]+.
참고예 59-(c)
(S)-2-((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아미노)-3-(4-히드록시페닐)프로판산 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure pct00412
참고예 59-(b)를 사용하여, 참고예 42-(b)와 마찬가지 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 528[M+H]+.
참고예 60-(b)
(S)-2-((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아미노)-3-페닐프로판산의 제조
Figure pct00413
참고예 60-(a)를 사용하여, 참고예 43-(b)와 마찬가지 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 512[M+H]+.
참고예 61-(b)
6-((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아미노)헥산산의 제조
Figure pct00414
참고예 61-(a)를 사용하여, 참고예 57-(b)와 마찬가지 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 478[M+H]+.
참고예 62-(b)
2-((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아미노)아세트산의 제조
Figure pct00415
참고예 62-(a)를 사용하여, 참고예 57-(b)와 마찬가지 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 422[M+H]+.
참고예 63-(b)
(S)-2-((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아미노)프로판산의 제조
Figure pct00416
참고예 63-(a)를 사용하여, 참고예 43-(b)와 마찬가지 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 436[M+H]+.
참고예 64-(b)
4-(((N-메틸술파모일)아미노)메틸)페닐 4-구아니디노벤조에이트 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure pct00417
참고예 64-(a)를 사용하여, 참고예 32-(d)와 마찬가지 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 378[M+H]+.
참고예 65-(b)
(S)-2-((N-(3-플루오로-4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아미노)숙신산 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure pct00418
참고예 65-(a)를 사용하여, 참고예 43-(b)와 마찬가지 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 498[M+H]+.
참고예 66-(b)
(S)-2-((N-(3-클로로-4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아미노)숙신산 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure pct00419
참고예 66-(a)를 사용하여, 참고예 42-(b)와 마찬가지 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 514[M+H]+.
참고예 67-(b)
(S)-2-((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)-3-메톡시벤질)술파모일)아미노)숙신산 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure pct00420
참고예 67-(a)를 사용하여, 참고예 42-(b)와 마찬가지 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 510[M+H]+.
참고예 68-(b)
(S)-2-((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)-3-메틸벤질)술파모일)아미노)숙신산의 제조
Figure pct00421
참고예 68-(a)를 사용하여, 참고예 43-(b)와 마찬가지 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 494[M+H]+.
참고예 69-(b)
(S)-2-((N-(2-플루오로-4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아미노)숙신산의 제조
Figure pct00422
참고예 69-(a)를 사용하여, 참고예 43-(b)와 마찬가지 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
참고예 70-(b)
(S)-2-((N-(2-클로로-4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아미노)숙신산의 제조
Figure pct00423
참고예 70-(a)를 사용하여, 참고예 56-(b)와 마찬가지 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 514[M+H]+.
참고예 71-(b)
(S)-2-((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)-2-메톡시벤질)술파모일)아미노)숙신산 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure pct00424
참고예 71-(a)를 사용하여, 참고예 42-(b)와 마찬가지 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 510[M+H]+.
참고예 72-(b)
(S)-2-((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)-2-메틸벤질)술파모일)아미노)숙신산의 제조
Figure pct00425
참고예 72-(a)를 사용하여, 참고예 43-(b)와 마찬가지 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 494[M+H]+.
참고예 73-(b)
(S)-2-((N-(3-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아미노)숙신산 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure pct00426
50mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 73-(a)와 마찬가지로 하여 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-((N-(3-((4-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)벤조일)옥시)벤질)-N-(tert-부톡시카르보닐)술파모일)아미노)숙시네이트(351㎎)의 탈수 디클로로메탄(6mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(2.00mL)을 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액을 감압 농축했다. 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄(6mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 트리플루오로아세트산(2.00mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사의 물(8mL)/아세토니트릴(2mL) 용액에 포화 아세트산 암모늄 수용액을 첨가하여 pH4.0으로 한 현탁액에, 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 용액으로 했다. 얻어진 용액을 중압 분취 크로마토그래피(ODS 실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 동결 건조함으로써, 표기 화합물(210㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 480[M+H]+
참고예 74-(b)
(S)-2-((N-(4-((2-플루오로-4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아미노)숙신산의 제조
Figure pct00427
참고예 74-(a)를 사용하여, 참고예 43-(b)와 마찬가지 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 498[M+H]+.
참고예 75-(b)
(S)-2-((N-(4-((4-구아니디노-2-메틸벤조일)옥시)벤질)술파모일)아미노)숙신산의 제조
Figure pct00428
참고예 75-(a)를 사용하여, 참고예 43-(b)와 마찬가지 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 494[M+H]+.
참고예 76-(b)
(S)-2-((N-(2-카르복시-4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아미노)숙신산의 제조
Figure pct00429
참고예 76-(a)를 사용하여, 참고예 57-(b)와 마찬가지 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 524[M+H]+.
참고예 77-(b)
(S)-2-((N-(2-(((S)-1,2-디카르복시에틸)카르바모일)-4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아미노)숙신산 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure pct00430
참고예 77-(a)를 사용하여, 참고예 42-(b)와 마찬가지 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 639[M+H]+.
참고예 78-(b)
2-((N-(2-클로로-4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아미노)아세트산의 제조
Figure pct00431
참고예 78-(a)를 사용하여, 참고예 57-(b)와 마찬가지 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 456[M+H]+.
참고예 79-(b)
2-(((N-(카르복시메틸)술파모일)아미노)메틸)-5-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤조산의 제조
Figure pct00432
참고예 79-(a)를 사용하여, 참고예 57-(b)와 마찬가지 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 466[M+H]+.
참고예 80-(b)
(S)-2-(2-(((N-(카르복시메틸)술파모일)아미노)메틸)-5-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤즈아미드)숙신산 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure pct00433
참고예 80-(a)를 사용하여, 참고예 42-(b)와 마찬가지 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 581[M+H]+.
참고예 81-(b)
(S)-2-((N-((10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-일)메틸)술파모일)아미노)숙신산 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure pct00434
30mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 19-(m)-2에서 제조한 (S)-2-((N-((10-아미노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-일)메틸)술파모일)아미노)숙신산 염산염(1.46g)의 tert-부탄올(1mL) 현탁액에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 4M 염화수소/시클로펜틸메틸에테르 용액(85μL) 및 시안아미드(17.5㎎)를 실온에서 첨가하고, 50℃에서 30시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액: 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액)에 부치고, 목적물을 포함하는 분획을 동결 건조함으로써, 표기 화합물(43.5㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 536[M+H]+.
참고예 82-(b)
(S)-2-((N-((10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-3-일)메틸)술파모일)아미노)숙신산 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure pct00435
참고예 19-(m)-3을 사용하여, 참고예 81-(b)와 마찬가지 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 536[M+H]+.
참고예 83-(b)
(S)-2-((N-((10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-2-일)메틸)술파모일)아미노)숙신산 트리플루오로아세트산염의 제조
Figure pct00436
참고예 19-(m)-4를 사용하여, 참고예 81-(b)와 마찬가지 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 536[M+H]+.
참고예 84-(a)
(4-(벤질옥시)-2-브로모페닐)메탄올의 제조
Figure pct00437
300mL 가지 플라스크에 넣은 4-(벤질옥시)-2-브로모벤즈알데히드(7.17g)의 에탄올(35mL)/테트라히드로푸란(35mL) 혼합 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 나트륨보로히드라이드(1.03g)를 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 15분간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축함으로써, 표기 화합물(7.06g)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 291[M-H]+.
참고예 84-(a)와 마찬가지 방법에 의해, 참고예 84-(a)-2를 제조했다.
[표 22]
Figure pct00438
참고예 84-(b)
((4-(벤질옥시)-2-브로모벤질)옥시)(tert-부틸)디메틸실란의 제조
Figure pct00439
300mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 84-(a)에서 제조한 (4-(벤질옥시)-2-브로모페닐)메탄올(7.06g)의 디메틸포름아미드(70mL) 용액에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 이미다졸(1.97g) 및 tert-부틸디메틸클로로실란(4.00g)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물(70mL)을 첨가하고, 그 혼합 용액을 tert-부틸메틸에테르(70mL)로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(9.08g)을 무색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 405[M-H]+.
참고예 84-(b)와 마찬가지 방법에 의해, 참고예 84-(b)-2 내지 84-(b)-4를 제조했다.
[표 23]
Figure pct00440
참고예 84-(c)
tert-부틸 5-(벤질옥시)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)벤조에이트의 제조
Figure pct00441
300mL 3구 플라스크에 넣은 참고예 84-(b)에서 제조한 ((4-(벤질옥시)-2-브로모벤질)옥시)(tert-부틸)디메틸실란(2.87g)의 테트라히드로푸란(30mL) 용액에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 n-부틸리튬(1.6M 헥산 용액)(5.28mL)을 교반 하에, -60℃를 초과하지 않도록 적하하고, -70℃에서 50분간 교반했다. 이어서, 디-tert-부틸디카르보네이트(1.86g)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액을 교반 하에 -60℃를 초과하지 않도록 적하하고, -70℃에서 1시간 교반하고, 실온에서 40분 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(1.13g)을 무색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 451[M+Na]+.
참고예 84-(d)
tert-부틸 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-히드록시벤조에이트의 제조
Figure pct00442
100mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 84-(c)에서 제조한 tert-부틸 5-(벤질옥시)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)벤조에이트(1.126g)의 아세트산에틸(12mL) 용액에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 BNA-5D (52.97% 함수, N·E 켐캣사제)(225㎎)를 실온에서 첨가하고, 반응계 내를 수소 분위기로 치환한 후, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 아세트산에틸로 세정하고, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(500㎎)을 무색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(CI, m/z): 339[M+H]+.
참고예 85-(a)
5-(벤질옥시)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)벤조산의 제조
Figure pct00443
300mL 3구 플라스크에 넣은 참고예 84-(b)에서 제조한 ((4-(벤질옥시)-2-브로모벤질)옥시)(tert-부틸)디메틸실란(3.00g)의 테트라히드로푸란(30mL) 용액에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 n-부틸리튬(1.6M 헥산 용액)(5.06mL)을 교반 하에, -60℃를 초과하지 않도록 적하하고, -70℃에서 30분간 교반했다. 이어서, 드라이아이스(32.4g)를 교반 하에 -70℃에서 첨가하고, -70℃에서 1시간 교반하고, 실온에서 30분 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 1N 염산으로 pH2로 하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제했다. 농축 잔사에 헥산 30mL를 첨가하고, 실온에서 교반하고, 석출한 고체를 여과취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물(750㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 371[M-H]+.
참고예 85-(b)
(S)-디-tert-부틸 2-(5-(벤질옥시)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)벤즈아미드)숙시네이트의 제조
Figure pct00444
(1) 300mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 85-(a)에서 제조한 ((4-(벤질옥시)-2-브로모벤질)옥시)(tert-부틸)디메틸실란
(48㎎)의 디메틸포름아미드(500μL) 용액에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 L-아스파르트산 디-tert-부틸에스테르 염산염(43.3㎎), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(30.8㎎), 1-히드록시벤조트리아졸(20.1㎎) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(26μL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다.
(2) 50mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 85-(a)에서 제조한 ((4-(벤질옥시)-2-브로모벤질)옥시)(tert-부틸)디메틸실란(500㎎)의 디메틸포름아미드(5mL) 용액에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 L-아스파르트산 디-tert-부틸에스테르 염산염(418㎎), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(271.5㎎), 1-히드록시벤조트리아졸(191㎎) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(257μL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다.
(1)의 반응액과 (2)의 반응액을 합일하고, 물을 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(618.9㎎)을 무색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(CI, m/z): 600[M+H]+.
참고예 85-(c)
(S)-디-tert-부틸 2-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-히드록시벤즈아미드)숙시네이트의 제조
Figure pct00445
참고예 85-(b)를 사용하여, 참고예 84-(d)와 마찬가지 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
매스 스펙트럼(CI, m/z): 510[M+H]+.
참고예 86-(a)
(S)-디-tert-부틸 2-(N-메틸-2-니트로페닐술폰아미드)숙시네이트의 제조
Figure pct00446
30mL 원통형 플라스크에 넣은 참고예 1-(a)와 마찬가지로 제조한 (S)-디-tert-부틸 2-(2-니트로페닐술폰아미드)숙시네이트(503.1㎎)의 디메틸포름아미드(2.5mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 탄산칼륨(324㎎) 및 요오도메탄(291μL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(522.4㎎)을 무색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 467[M+Na]+.
참고예 86-(b)
(S)-디-tert-부틸 2-(메틸아미노)숙시네이트의 제조
Figure pct00447
참고예 86-(a)를 사용하여, 참고예 1-(c)와 마찬가지 방법에 의해, 표기 화합물을 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 260[M+H]+.
참고예 87-(a)
(S)-디벤질 2-(3-히드록시벤즈아미드)숙시네이트의 제조
Figure pct00448
(1) 20mL 2구 플라스크에 넣은 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)벤조산의 탈수 디메틸포름아미드(5mL) 용액에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 N,N-디이소프로필에틸아민(390μL) 및 COMU(467.2㎎)를 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 40분간 교반했다. 이어서, (S)-디벤질 2-아미노숙시네이트 염산염(350.1㎎)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 냉수(20mL)에 붓고, 그 혼합 용액을 톨루엔(50mL)으로 추출했다. 유기층을 물 20mL, 포화 식염수 20mL로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, (S)-디벤질 2-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)벤즈아미드)숙시네이트(302.9㎎)를 미분홍색 유상물로서 얻었다.
30mL 원통형 플라스크에 넣은 얻어진 (S)-디벤질 2-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)벤즈아미드)숙시네이트(298.0㎎)의 탈수 테트라히드로푸란(2.5mL) 용액에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.0M 테트라히드로푸란 용액)(235μL)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다.
(2) 20mL 2구 플라스크에 넣은 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)벤조산(252.2㎎)의 탈수 디메틸포름아미드(5mL) 용액에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 (S)-디벤질 2-아미노숙시네이트 염산염(367.4㎎) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(345 μL)을 0℃에서 첨가했다. 이어서, 1-히드록시벤조트리아졸(148.3㎎) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(211.2㎎)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 18시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 물(20mL)에 붓고, 그 혼합 용액을 톨루엔(50mL)으로 추출했다. 유기층을 물(20mL), 포화 식염수(20mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다.
100mL 가지 플라스크에 넣은 농축 잔사의 탈수 테트라히드로푸란(10mL) 용액에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.0M 테트라히드로푸란 용액)(1.5mL)을 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 30분간 교반하고, 실온에서 1시간 교반했다.
(1)의 반응액과 (2)의 반응액을 합일하고, 포화 염화암모늄 수용액 20mL에 붓고, 그 혼합 용액을 아세트산에틸(50mL)로 추출했다. 유기층을 포화 식염수(20mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(580.5㎎)을 무색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 434[M+H]+.
참고예 87-(b)
(S)-디벤질 2-(3-((4-니트로벤조일)옥시)벤즈아미드)숙시네이트의 제조
Figure pct00449
50mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 87-(a)에서 제조한 (S)-디벤질 2-(3-히드록시벤즈아미드)숙시네이트(441.5㎎)의 탈수 디클로로메탄(15mL) 용액에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 N,N-디이소프로필에틸아민(350μL) 및 4-니트로벤조일 클로라이드(227.2㎎)를 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 30분간 교반하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 물(20mL)에 붓고, 그 혼합 용액을 디클로로메탄(50mL)으로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액 20mL로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(561.7㎎)을 미황색 유상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 583[M+H]+.
참고예 87-(c)
(S)-2-(3-((4-아미노벤조일)옥시)벤즈아미드)숙신산의 제조
Figure pct00450
200mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 87-(b)에서 제조한 (S)-디벤질 2-(3-((4-니트로벤조일)옥시)벤즈아미드)숙시네이트(557.8㎎)의 에탄올(7.5mL)/테트라히드로푸란(7.5mL) 용액에, 5% 팔라듐 탄소(48.57% 함수, N·E 켐캣사제 AER-type)(56.2㎎)를 실온에서 첨가하고, 반응계 내를 수소 분위기로 치환한 후, 실온에서 8시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 테트라히드로푸란으로 세정하고, 여액을 감압 농축함으로써, 표기 화합물(369.3㎎)을 미황색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 373[M+H]+.
참고예 87-(d)
(S)-2-(3-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤즈아미드)숙신산의 제조
Figure pct00451
(1) 30mL 원통형 플라스크에 넣은 참고예 87-(c)와 마찬가지로 하여 제조한 (S)-2-(3-((4-아미노벤조일)옥시)벤즈아미드)숙신산(63.5㎎)의 tert-부탄올(1.0mL) 현탁액에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 시안아미드(21.9㎎) 및 4M 염화수소/디옥산 용액(130μL)을 실온에서 첨가하고, 60℃에서 4시간 교반했다.
(2) 50mL 가지 플라스크에 넣은 참고예 87-(c)에서 제조한 (S)-2-(3-((4-아미노벤조일)옥시)벤즈아미드)숙신산(365.4㎎)의 tert-부탄올(5.0mL) 현탁액에, 아르곤 기류 하에, 교반하면서 시안아미드(124.3㎎) 및 4M 염화수소/디옥산 용액(735μL)을 실온에서 첨가하고, 60℃에서 4시간 교반하고, 실온에서 16시간 교반했다.
(1)의 반응액과 (2)의 반응액을 합일하고, 톨루엔(30mL)을 첨가하고, 그 혼합 용액을 물(20mL)로 추출했다. 유기층을 물(10mL)로 추출했다. 수층을 합일하고, 여과했다. 여액에 10% 아세트산 암모늄 수용액을 첨가하여 pH4.0으로 했다. 실온에서 2시간 교반하고, 석출한 고체를 여과취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물(457.1㎎)을 미황백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 415[M+H]+.
참고예 88-(a)
(S)-3-(벤질옥시)-5-((10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-N-(1,4-디-tert-부톡시-1,4-디옥소부탄-2-일)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르복사미드)메틸)벤조산의 제조
Figure pct00452
20mL 원통형 플라스크에 넣은 참고예 29-(e)와 마찬가지로 하여 (S)-디-tert-부틸 2-(N-(3-(벤질옥시)-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)벤질)-10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르복사미드)숙시네이트(200.0㎎)의 탈수 테트라히드로푸란(5mL) 용액에, 아르곤 분위기 하 교반하면서 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.0M 테트라히드로푸란 용액)(0.55mL)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 20시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 톨루엔 5mL를 첨가하고, 포화 염화암모늄 수용액(5mL)으로 2회, 물(5mL) 및 포화 식염수(5mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 중압 분취 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(110.2㎎)을 연갈색 포상물로서 얻었다.
매스 스펙트럼(ESI, m/z): 1023[M+H]+
참고예 88-(b)
(S)-2-(N-(3-(벤질옥시)-5-카르복시벤질)-10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르복사미드)숙신산 염산염의 제조
Figure pct00453
30mL 가지형 플라스크에 넣은 참고예 88-(a)에서 제조한 (S)-3-(벤질옥시)-5-((10-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-N-(1,4-디-tert-부톡시-1,4-디옥소부탄-2-일)-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르복사미드)메틸)벤조산(104.4㎎)에, 질소 분위기 하 교반하면서 4M 염화수소/디옥산 용액(2mL)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 23시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 디에틸에테르를 첨가하고, 감압 농축했다. 같은 감압 농축을 2회 행하였다. 농축 잔사에 디에틸에테르를 첨가하고, 초음파 처리했다. 얻어진 고체를 여과하고, 감압 건조함으로써 표기 화합물(72.3㎎)을 베이지색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(DUIS, m/z): 711[M+H]+.
참고예 88-(c)
(S)-2-(N-(3-카르복시-5-히드록시벤질)-10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르복사미드)숙신산 염산염의 제조
Figure pct00454
30mL 원통형 플라스크에 넣은 참고예 88-(b)에서 제조한 (S)-2-(N-(3-(벤질옥시)-5-카르복시벤질)-10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르복사미드)숙신산 염산염(69.9㎎)의 에탄올(2mL)/테트라히드로푸란(1mL) 용액에, 질소 분위기 하에서, ASCA-2(52% 함수, N·E 켐캣사제)(77.6㎎)를 실온에서 첨가하고, 반응계 내를 수소 분위기로 치환한 후, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 에탄올로 세정하고, 여액을 감압 농축했다. 농축 잔사에 디에틸에테르를 첨가하고, 초음파 처리하고, 실온에서 1시간 교반했다. 얻어진 고체를 여과하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물(51.1㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
매스 스펙트럼(DUIS, m/z): 621[M+H]+.
약리 시험예
(시험예 1): 인간 엔테로펩티다아제 저해 시험
인간 리콤비넌트 엔테로펩티다아제(BIO Vision사 제조, 카탈로그 번호: 7529-50)를 분석 버퍼(50mM 트리신(pH8.0), 0.01W/V% Tween 20, 10mM CaCl2)로 희석해서 8ng/mL 효소 용액을 제조했다. 이어서 5FAM-Abu-Gly-Asp-Asp-Lys-Ile-Val-Gly-Gly-Lys(CPQ2)-Lys-Lys-NH2(CHINESE PEPTIDE사 제조, 순도 94.5%)를 분석 버퍼로 희석하고, 1.5μM 기질 용액을 제조했다. 시험 화합물은 DMSO에 용해 후, 분석 버퍼로 100배 희석하고, 추가로 1% DMSO를 첨가한 분석 버퍼로 적절히 희석하여, 화합물 용액으로 했다. 96웰 블랙 플레이트(Thermo사 제조, 코드 번호: 9502867)에 10μL의 화합물 용액, 15μL의 분석 버퍼 및 50μL의 기질 용액을 첨가하여 혼화한 후, 효소 용액을 25μL 첨가하고, 혼화해서 반응을 개시했다. 형광 플레이트 리더(Flex station3)를 사용해서 여기 파장 485㎚, 형광 파장 535㎚의 형광 강도를 측정하였다(시험 화합물 첨가군). 또한, 시험 화합물을 첨가하지 않는 것을 제외하고, 상기와 마찬가지 반응을 행하였다(시험 화합물 비첨가군). 또한, 시험 화합물 및 효소를 첨가하지 않는 것을 제외하고, 상기와 마찬가지 반응을 행하였다(컨트롤군). 저해율의 산출에는, 반응 개시 20분 후의 형광 강도를 사용하여, 하기의 식으로부터 산출했다.
저해율(%)=(1-(시험 화합물 첨가군의 형광 강도-컨트롤군의 형광 강도)÷(시험 화합물 비첨가군의 형광 강도-컨트롤군의 형광 강도))×100
본 시험에 있어서 본 발명의 화합물은 우수한 엔테로펩티다아제 저해 활성을 나타내고, 예를 들어 실시예 1-(b), 2-(b), 3-(b), 4-(b), 5-(b), 6-(b), 7-(b), 8-(b), 9-(b), 10-(b), 11-(b), 12-(c), 13-(b), 14-(b), 15-(b), 16-(b), 17-(b), 18-(b), 19-(b), 20-(b), 21-(b), 23-(c), 24-(a), 25-(b), 27-(b), 28-(c), 29-(c) 및 30-(a)의 화합물은, 100nM의 화합물 농도에서 저해율이 50% 이상이고, 실시예 1-(b), 2-(b), 3-(b), 4-(b), 5-(b), 6-(b), 7-(b), 8-(b), 9-(b), 10-(b), 11-(b), 12-(c), 13-(b), 14-(b), 15-(b), 16-(b), 17-(b), 18-(b), 19-(b), 20-(b), 21-(b), 22-(a), 23-(c), 24-(a), 25-(b), 26-(b), 27-(b), 28-(c), 29-(c) 및 30-(a)의 화합물은, 10nM의 화합물 농도에서도 저해율이 50% 이상이고, 실시예 1-(b), 2-(b), 3-(b), 7-(b), 8-(b), 9-(b), 15-(b), 19-(b), 20-(b), 21-(b), 22-(a), 25-(b), 26-(b), 27-(b), 28-(c), 29-(c) 및 30-(a)의 화합물은, 1nM의 화합물 농도에서도 저해율이 50% 이상이었다.
또한, 본 발명의 쌍두형의 화합물을 구성하는 단체 화합물, 즉 화합물 (I)의 A1 또는 A2에 상당하는 화합물도 엔테로펩티다아제 저해 활성을 나타내고, 예를 들어 참고예 31-(b), 41-(b), 49-(b), 52-(b), 55-(b), 73-(b) 및 87-(d)의 화합물은, 100nM의 화합물 농도에서 저해율이 50% 이상이었다.
(시험예 2): 인간 트립신 저해 시험
인간 리콤비넌트 트립신(Wako사 제조, 코드 번호: 206-17171)을 분석 버퍼(0.1M Tris-HCl(pH8.0), 0.15M NaCl, 10mM CaCl2, 0.05% Brij35)로 희석해서 10ng/mL 효소 용액을 제조했다. 이어서 Boc-Phe-Ser-Arg-MCA(PEPTIDE사 제조, 코드 번호 3107-v)를 분석 버퍼로 희석하고, 40μM 기질 용액을 제조했다. 시험 화합물은 DMSO에 용해 후, 분석 버퍼로 100배 희석하고, 추가로 1% DMSO를 첨가한 분석 버퍼로 적절히 희석하여, 화합물 용액으로 했다. 96웰 블랙 플레이트(Thermo사 제조, 코드 번호: 9502867)에 10μL의 화합물 용액, 15μL의 분석 버퍼 및 50μL의 기질 용액을 첨가하여 혼화한 후, 효소 용액을 25μL 첨가하고, 혼화해서 반응을 개시했다. 형광 플레이트 리더(Flex station3)를 사용해서 여기 파장 355㎚, 형광 파장 460㎚의 형광 강도를 측정하였다(시험 화합물 첨가군). 또한, 시험 화합물을 첨가하지 않는 것을 제외하고, 상기와 마찬가지 반응을 행하였다(시험 화합물 비첨가군). 또한, 시험 화합물 및 효소를 첨가하지 않는 것을 제외하고, 상기와 마찬가지 반응을 행하였다(컨트롤군). 저해율의 산출에는, 반응 개시 20분 후의 형광 강도를 사용하여, 하기의 식으로부터 산출했다.
저해율(%)=(1-(시험 화합물 첨가군의 형광 강도-컨트롤군의 형광 강도)÷(시험 화합물 비첨가군의 형광 강도-컨트롤군의 형광 강도))×100
본 시험에 있어서 본 발명의 화합물은 우수한 트립신 저해 활성을 나타내고, 예를 들어 실시예 1-(b), 2-(b), 3-(b), 4-(b), 5-(b), 6-(b), 7-(b), 8-(b), 9-(b), 10-(b), 11-(b), 12-(c), 13-(b), 14-(b), 15-(b), 16-(b), 17-(b), 18-(b), 19-(b), 20-(b), 21-(b), 22-(a), 23-(c), 24-(a), 25-(b), 27-(b), 28-(c), 29-(c) 및 30-(a)의 화합물은, 100nM의 화합물 농도에서 저해율이 50% 이상이고, 실시예 1-(b), 2-(b), 3-(b), 4-(b), 5-(b), 6-(b), 7-(b), 8-(b), 9-(b), 10-(b), 11-(b), 12-(c), 13-(b), 14-(b), 15-(b), 16-(b), 17-(b), 18-(b), 19-(b), 20-(b), 21-(b), 22-(a), 23-(c), 24-(a), 25-(b), 26-(b), 27-(b), 28-(c) 및 30-(a)의 화합물은, 10nM의 화합물 농도에서도 저해율이 50% 이상이고, 실시예 1-(b), 2-(b), 3-(b), 5-(b), 7-(b), 8-(b), 9-(b), 12-(c), 14-(b), 17-(b), 18-(b), 19-(b), 20-(b), 22-(a), 23-(c), 24-(a), 26-(b) 및 30-(a)의 화합물은, 1nM의 화합물 농도에서도 저해율이 50% 이상이었다.
또한, 본 발명의 쌍두형의 화합물을 구성하는 단체 화합물, 즉 화합물 (I)의 A1 또는 A2에 상당하는 화합물도 우수한 트립신 저해 활성을 나타내고, 예를 들어 참고예 31-(b), 41-(b), 49-(b), 52-(b), 55-(b), 73-(b) 및 87-(d)의 화합물은, 100nM의 화합물 농도에서 저해율이 50% 이상이었다.
(시험예 3): HFD-fed 마우스를 사용한 단회 분변 중 단백 농도 상승 시험
고지방식 사육(High fat diet-fed(HFD-fed)) 마우스(D-12492식, 웅성, ICR, 6주령)에 시험 화합물을 포함하는 0.5W/V% 메틸셀룰로오스 현탁액(화합물 투여군, 4 또는 5마리/군) 또는 0.5W/V% 메틸셀룰로오스 현탁액(화합물 비투여군(비히클), 5, 6 또는 7마리/군)을 경구 투여하고, 1일의 전체 분변을 회수했다. 건조 분변을 0.5 규정 수산화나트륨 수용액에 용해하고, 3500rpm으로 원심 후의 상청을 사용해서 단백 농도를 정량하고(Lowry법), 분변 1g 중에 포함되는 분변 중 단백 농도(㎎/g분변)를 사용하여, 분변 중 단백 농도 상승 배율을 하기의 식으로부터 산출했다.
분변 중 단백 농도 상승 배율=(화합물 투여군의 분변 중 단백 농도 평균값)÷(화합물 비투여군의 분변 중 단백 농도 평균값)
본 시험에 있어서 본 발명의 화합물은 우수한 분변 중 단백 농도 상승 작용을 나타내고, 예를 들어 실시예 4-(b)의 화합물은 100㎎/㎏의 투여에서, 실시예 17-(b)의 화합물은 91㎎/㎏의 투여에서, 실시예 14-(b)의 화합물은 89㎎/㎏의 투여에서, 실시예 18-(b)의 화합물은 87㎎/㎏의 투여에서, 실시예 2-(b)의 화합물은 86㎎/㎏의 투여에서, 실시예 10-(b)의 화합물은 79㎎/㎏의 투여에서, 실시예 26-(b), 27-(b), 28-(c) 및 29-(c)의 화합물은 50㎎/㎏의 투여에서, 실시예 1-(b), 2-(c), 3-(b), 5-(b), 6-(b), 7-(b), 8-(c), 9-(b), 12-(c), 13-(b), 19-(b), 20-(b) 및 21-(b)의 화합물은 30㎎/㎏의 투여에서, 1.3 이상의 분변 중 단백 농도 상승 배율을 나타냈다.
(시험예 4): DIO 마우스를 사용한 항비만 작용 시험
식사 유발성 비만(Diet-induced obesity(DIO)) 마우스(D-12492식, 웅성, C57BL-DIO, 26 내지 28주령)에 시험 화합물을 포함하는 0.5W/V% 메틸셀룰로오스 현탁액(화합물 투여군, 5 또는 6마리/군) 또는 0.5W/V% 메틸셀룰로오스 현탁액(화합물 비투여(비히클)군, 6마리/군)을 1일 1회, 2주일 경구 투여했다. 체중 감소율은, 하기의 식으로부터 산출했다.
각 화합물 투여군의 체중 감소율(%)=(1-각 화합물 투여군의 시험 종료일 체중 평균값/비히클군의 시험 종료일 체중 평균값)×100
본 시험에 있어서 본 발명의 화합물은 우수한 항비만 작용을 나타내고, 예를 들어 실시예 3-(c), 5-(c), 6-(c), 7-(b), 8-(b) 및 9-(b)의 화합물은 100㎎/㎏의 투여에서, 실시예 12-(b), 14-(b) 및 18-(b)의 화합물은 90㎎/㎏의 투여에서, 실시예 17-(b)의 화합물은 88㎎/㎏의 투여에서, 실시예 10-(b)의 화합물은 87㎎/㎏의 투여에서, 실시예 4-(b)의 화합물은 86㎎/㎏의 투여에서, 실시예 20-(d), 24-(a), 25-(b), 26-(b), 27-(b), 28-(c) 및 29-(c)의 화합물은 50㎎/㎏의 투여에서, 실시예 1-(b), 2-(c) 및 19-(b)의 화합물은 30㎎/㎏의 투여에서, 실시예 20-(b) 및 21-(b)의 화합물은 25㎎/㎏의 투여에서, 4% 이상의 체중 감소율을 나타냈다.
(시험예 5): 래트 약물 동태(PK) 시험(화합물 경구 투여 후의 혈장 중 농도)
7 내지 8주령(체중 180 내지 250g)의 웅성 SD 래트에, 피검 화합물을 0.5W/V% 메틸셀룰로오스 400 용액으로 현탁 제조하고, 경구 투여했다. 피검 화합물 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24시간 후에 이소플루란 흡입 마취 하에서 경정맥으로부터 채혈(EDTA 첨가 혈액)을 실시했다. 얻어진 혈액을 4℃, 6000g에서 10분간 원심 처리하고, 혈장을 얻었다. 얻어진 혈장에, 아세토니트릴, 아세토니트릴/물=1:1(V/V) 혼합 용매, 또는 아세토니트릴/0.1M 염산=1:1(V/V) 혼합 용매를 첨가 후, 진탕기에서 750rpm, 3분간 혼화하고, 원심기를 사용해 3700rpm, 2분간 원심 분리하고, 단백 제거 처리를 행하였다. 얻어진 샘플을 이하의 측정 조건으로 LC(액체 크로마토그래피)/MS(질량 분석) 측정을 행하였다.
내부 표준법에 의해, 각 채혈 시간에 있어서의 혈장 중의 화합물 농도를 구하고, 사다리꼴법에 의해, 혈장 중 농도 시간 곡선 하 면적(AUCall(Area Under Curve))을 산출했다.
사용한 LC 및 MS의 시스템은 이하와 같다.
LC: 시마즈제 LC20 또는 LC30 HPLC 시스템
칼럼: Phenomenex Kinetex C18(50x2.1㎜, 2.6㎛)
칼럼 온도: 40℃
유속; 0.3mL/min
이동상 A: 0.1% 포름산 수용액, 이동상 B: 0.1% 포름산의 50% 아세토니트릴/메탄올 혼합액 중 용액
구배; 0 내지 2분; A/B=90/10→10/90, 2 내지 3분; A/B=10/90, 3 내지 3.01분; A/B=10/90→90/10
MS: 사이엑스제 Q-Trap3200
이온화: ESI
모드: 포지티브
본 시험에 있어서 본 발명의 화합물은 혈중으로의 폭로량이 매우 낮고, 예를 들어 실시예 10-(b)의 화합물은 8㎎/㎏의 투여에서, 실시예 11-(b), 12-(c), 15-(b), 16-(b), 17-(b) 및 18-(b)의 화합물은 9㎎/㎏의 투여에서, 실시예 2-(c), 3-(c), 4-(b), 5-(c), 6-(c), 7-(b), 8-(b), 9-(b), 13-(b), 19-(b), 20-(c), 21-(c), 26-(b), 28-(c), 29-(c) 및 30-(a)의 화합물은 10㎎/㎏의 투여에서, 실시예 1-(b)의 화합물은 100㎎/㎏의 투여에서, AUCall이 100ng·h/mL 이하였다.
(시험예 6): 붕괴 시험 제1액(pH1.2) 및 붕괴 시험 제2액(pH6.8) 중의 안정성 시험
피검 화합물의 1mM DMSO 용액을, 최종 농도 10μM이 되도록 붕괴 시험 제1액(pH1.2) 또는 붕괴 시험 제2액(pH6.8)에 첨가하고, 안정성 시험을 개시했다. 시험 개시 직후 및 개시 20분 후 또는 1 시간 후에 용액의 일부를 발취하고, 3배량의 아세토니트릴을 첨가, 혼합했다. 얻어진 샘플을 이하의 측정 조건으로 LC(액체 크로마토그래피)/UV(자외 흡광) 측정을 행하였다.
시험 개시 직후의 피검 화합물의 피크 면적을 잔존율 100%로 해서, 개시 20분 후 또는 1 시간 후의 피검 화합물의 피크 면적과 시험 개시 직후의 피검 화합물의 피크 면적의 비로부터 잔존율%를 산출했다.
사용한 LC 및 UV의 시스템은 이하와 같다.
LC: 시마즈제 LC20 또는 LC30 HPLC 시스템
칼럼: Phenomenex Kinetex C18(100x2.1㎜, 2.6㎛)
칼럼 온도: 40℃
유속; 0.25mL/min
이동상 A: 0.1% 포름산 수용액, 이동상 B: 0.1% 포름산의 50% 아세토니트릴/메탄올 혼합액 중 용액
구배; 0 내지 3분; A/B=90/10, 3 내지 11분; A/B=90/10→5/95, 11 내지 15분; A/B=5/95, 15 내지 15.1분; A/B=5/95→90/10
측정 파장: 200 내지 350㎚
해석 UV 파장: 265㎚
본 시험에 있어서 본 발명의 화합물은 붕괴 시험 제1액(pH1.2) 및 붕괴 시험 제2액(pH6.8) 중의 안정성이 우수하고, 예를 들어 실시예 5-(b) 및 9-(b)의 화합물은, 20분 후의 잔존율이 95% 이상이고, 실시예 22-(a) 및 27-(b)의 화합물은, 1 시간 후의 잔존율이 95% 이상이었다.
(시험예 7): DIO 마우스의 소장으로부터 채취한 내용물 중에 있어서의 안정성 시험
시험예 4에 있어서의 DIO 마우스를 사용한 항비만 작용 시험과 마찬가지로 사육한 마우스(D-12492식, 웅성, C57BL-DIO, 28 내지 30주령)를 이소플루란 흡입 마취 하에서 개복하여, 소장을 채취한다. 채취한 소장의 내용물로부터 짜 낸 액체를 효소원(소장 내용물 원액)으로 하여, 피검 화합물의 안정성을 평가한다.
얻어진 소장 내용물 원액에 10배량의 증류수를 첨가하고, 파쇄 기기 fastPrep-24(MP Bio사)용 튜브(MatrixD) 안에서, 파쇄 기기 fastPrep-24(회전 6.5, 30초)를 사용하여, 소장 내용물 현탁액을 제조한다. 피검 화합물의 1mM DMSO 용액을 최종 농도 10μM이 되도록 미리 37℃로 보온한 소장 내용물 현탁액에 첨가하고, 안정성 시험을 개시한다. 배양은 37℃에서 실시한다. 시험 개시 직후 및 개시 20분 후에 용액의 일부를 발취하고, 3배량의 아세토니트릴 또는 아세토니트릴/메탄올=1/1 또는 아세토니트릴/증류수=1/1을 첨가, 혼합하고, 13,300rpm, 3분간 원심 분리(Labnet사 탁상 원심기) 후, 시린지 필터(GL 크로마토디스크 0.2㎛ 13P, 지엘 사이언스사)를 사용해서 여과한다. 얻어진 여과 샘플을, 이하의 측정 조건으로 LC(액체 크로마토그래피)/UV(자외 흡광) 측정을 행한다.
시험 개시 직후의 피검 화합물의 피크 면적을 잔존율 100%로 해서 개시 20분 후의 피검 화합물의 피크 면적과 시험 개시 직후의 피검 화합물의 피크 면적의 비로부터 잔존율%를 산출한다.
사용하는 LC/UV 시스템은 이하와 같다.
LC: 시마즈제 LC20 또는 LC30 HPLC 시스템
칼럼: Phenomenex Kinetex C18(100x2.1㎜, 2.6㎛)
칼럼 온도: 40℃
유속; 0.25mL/min
이동상 A: 0.1% 포름산 수용액, 이동상 B: 0.1% 포름산의 50% 아세토니트릴/메탄올 혼합액 중 용액
구배; 0 내지 3분; A/B=90/10, 3 내지 11분; A/B=90/10→5/95, 11 내지 15분; A/B=5/95, 15 내지 15.1분; A/B=5/95→90/10
측정 파장: 200 내지 350㎚
해석 UV 파장: 265㎚
본 시험에 있어서 본 발명의 화합물은, 우수한 대사 안정성을 갖는 것을 확인할 수 있다.
본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염은, 우수한 엔테로펩티다아제 저해 활성 및/또는 우수한 트립신 저해 활성을 갖고, 경구 투여 후에 장관 내에서 엔테로펩티다아제 및/또는 트립신을 강하게 저해하고, 또한 혈중으로의 폭로량이 매우 낮다고 하는 약물 동태 특성을 갖고 있다. 따라서, 본 발명에 의해, 화합물의 혈중으로의 폭로에 의한 부작용이 저감된 안전성이 높은 약제이고, 또한 엔테로펩티다아제 저해 및/또는 트립신 저해가 관여하는 다양한 질환, 예를 들어 비만증 등의 예방제, 완화제 및/또는 치료제로서 유용한 약제를 제공할 수 있다.

Claims (29)

  1. 하기 일반식 (I):
    Figure pct00455

    [식 중,
    A1 및 A2는 각각 독립적으로, 엔테로펩티다아제 저해 활성 및 트립신 저해 활성에서 선택되는 적어도 하나의 활성을 갖는 저해제 잔기이고;
    Z는 A1과 A2를 연결하는 스페이서이다]
    로 표시되는 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서, A1 및 A2가 각각 독립적으로, 이하의 저해제 분자군:
    Figure pct00456

    Figure pct00457

    Figure pct00458

    Figure pct00459

    에서 선택되는 저해제 분자, 또는 하기 일반식 (II)
    Figure pct00460

    [식 중,
    환 B 및 환 C는 각각 독립적으로, 아릴기, 또는 헤테로아릴기이고;
    각 R1은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COO-(C1-C4알킬기)이고;
    W는 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
    X는 -C(=O)-, -O-C(=O)-, 또는 -NG-SO2-이고;
    G는 수소 원자, C1-C4알킬기, 또는 -COOR2이고;
    R2는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
    Y는 -NG2G4, -NG2-L1-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NH2, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-C(=O)-NG3-L2-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-C(=O)-NH2, -NG2-L3-OH, 또는 -NG2-(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-COOH이고;
    q는 1 내지 6의 정수이고;
    G2 및 G3은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
    G4는 수소 원자, C1-C4알킬기, 또는 C1-C4알콕시-C1-C4알킬기이고;
    R3은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
    L1 및 L2는 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, 히드록시기 및 카르복시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C7-C12아르알킬기로 치환된 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
    L3은 페닐렌 부분이 1 내지 3개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬렌-페닐렌기이고;
    R4는, 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 아릴기 및 트리메틸실릴기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, 카르복시기, 또는 -C(=O)-NG2G4이고;
    s 및 t는 각각 독립적으로, 1 내지 4의 정수이고;
    복수의 R5 및/또는 복수의 R6은, 각각 동일하거나 상이해도 되고;
    또는, R5 중 어느 하나 및 R6 중 어느 하나는 서로 결합하여, C1-C4알킬렌옥시기를 형성해도 된다]
    로 표시되는 저해제 분자로부터 어느 하나의 수소 원자 또는 히드록시기를 제외한 저해제 잔기를 나타내고;
    Z가 단결합, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 또는 C2-C30알킬렌기(단, 해당 알킬렌기의 쇄 중 1개 이상의 메틸렌기는, -C(=O)-, -NR7-, -O-, -SiR8R9-, -SOr-, 아릴렌 및 헤테로아릴렌으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기로 치환되어 있어도 되고, R7은 수소 원자, 또는 C1-C4알킬기이고, R8 및 R9는 각각 독립적으로, C1-C4알킬기이고, r은 0 내지 2의 정수이다)인,
    화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, A1 및 A2가 각각 독립적으로, 일반식 (II)로 표시되는 저해제 분자로부터 어느 하나의 수소 원자 또는 히드록시기를 제외한 저해제 잔기를 나타내는,
    화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, A1이
    Figure pct00461

    또는
    Figure pct00462

    로 표시되는 구조를 갖고:
    A2가
    Figure pct00463

    또는
    Figure pct00464

    로 표시되는 구조를 갖고:
    [식 중,
    환 B1, 환 B2, 환 C1 및 환 C2는 각각 독립적으로, 아릴기이고;
    각 R1은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COO-(C1-C4알킬기)이고;
    W1 및 W2는 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
    X1은 -C(=O)-, -O-C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
    X1'는 -NGZ-SO2-이고;
    X2는 -C(=O)-, -C(=O)-O-, 또는 -SO2-NG12-이고;
    X2'는 -SO2-NGZ-이고;
    G11 및 G12는 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-C4알킬기, 또는 -COOR2이고;
    GZ는 X1' 또는 X2'와 Z를 결합하는 단결합이고;
    R2는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
    Y1은 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-, -NG21-L3-O-, 또는 -NG21-G4'-이고;
    Y1'는 -NG21H, -NG21-L11-COOH, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-COOH이고;
    Y2는 -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -O-L3-NG22-, 또는 -G4'-NG22-이고;
    Y2'는 HNG22-, HOOC-L12-NG22-, 또는 HOOC-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
    G21, G31, G22 및 G32는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
    G4'는 C1-C4알킬렌기, 또는 C1-C4알킬렌옥시-C1-C4알킬렌기이고;
    R3은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
    L11, L21, L12 및 L22는 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
    L3은 페닐렌 부분이 1 내지 3개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬렌-페닐렌기이고;
    R4는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 아릴기 및 트리메틸실릴기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4알킬기, 또는 C1-C4알콕시기이고;
    s 및 t는 각각 독립적으로, 1 내지 4의 정수이고;
    복수의 R5 및/또는 복수의 R6은, 각각 동일하거나 상이해도 되고;
    또는, R5 중 어느 하나 및 R6 중 어느 하나는 서로 결합하여, C1-C4알킬렌옥시기를 형성해도 되고;
    기호
    Figure pct00465

    는 Z와의 결합점을 나타낸다]
    Z가 단결합, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 또는 C2-C30알킬렌기(단, 해당 알킬렌기의 쇄 중 1개 이상의 메틸렌기는, -C(=O)-, -NR7-, -O-, 아릴렌 및 헤테로아릴렌으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 기로 치환되어 있어도 되고, R7은 수소 원자, 또는 C1-C4알킬기이다)인,
    화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, A1이
    Figure pct00466

    또는
    Figure pct00467

    로 표시되는 구조를 갖고:
    A2가
    Figure pct00468

    또는
    Figure pct00469

    로 표시되는 구조를 갖고:
    Z가 단결합, C6-C12아릴렌, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-(C6-C12아릴렌)-(CH2)m-, 또는 -(CH2)n-이고;
    m이 1 내지 6의 정수이고;
    n이 2 내지 12의 정수인,
    화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, A1이
    Figure pct00470

    또는
    Figure pct00471

    로 표시되는 구조를 갖고:
    A2가
    Figure pct00472

    또는
    Figure pct00473

    로 표시되는 구조를 갖는, 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A1이
    Figure pct00474

    로 표시되는 구조를 갖고:
    A2가
    Figure pct00475

    로 표시되는 구조를 갖는, 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  8. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 일반식 (III):
    Figure pct00476

    또는, 하기 일반식 (IV):
    Figure pct00477

    로 표시되는, 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서, 각 R1이 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 tert-부톡시카르보닐기이고;
    W1 및 W2가 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
    X1이 -C(=O)-, -O-C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
    X1'가 -NGZ-SO2-이고;
    X2가 -C(=O)-, -C(=O)-O-, 또는 -SO2-NG12-이고;
    X2'가 -SO2-NGZ-이고;
    G11 및 G12가 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-C4알킬기, 또는 -COOR2이고;
    GZ가 X1' 또는 X2'와 Z를 결합하는 단결합이고;
    R2가 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
    Y1이 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-, -NG21-L3-O-, 또는 -NG21-G4'-이고;
    Y1'가 -NG21H, -NG21-L11-COOH, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-COOH이고;
    Y2가 -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -O-L3-NG22-, 또는 -G4'-NG22-이고;
    Y2'가 HNG22-, HOOC-L12-NG22-, 또는 HOOC-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
    G21, G31, G22 및 G32가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
    G4'가 C1-C4알킬렌기, 또는 C1-C4알킬렌옥시-C1-C4알킬렌기이고;
    R3이 각각 독립적으로, 수소 원자, 벤질기, 또는 tert-부틸기이고;
    L11, L21, L12 및 L22가 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
    L3이 페닐렌 부분이 1 내지 3개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬렌-페닐렌기이고;
    R4가 각각 독립적으로, 수소 원자, 벤질기, 2-(트리메틸실릴)에틸기, 또는 tert-부틸기이고;
    R5 및 R6이 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4알킬기, 또는 C1-C4알콕시기이고;
    각 R5가 각각 동일하거나 상이해도 되고;
    Z가 단결합, C6-C12아릴렌, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-(C6-C12아릴렌)-(CH2)m-, 또는 -(CH2)n-이고;
    m이 1 내지 6의 정수이고;
    n이 2 내지 12의 정수인,
    화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  10. 제9항에 있어서, 각 R1이 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 tert-부톡시카르보닐기이고;
    W1 및 W2가 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
    X1이 -C(=O)-, -O-C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
    X1'가 -NGZ-SO2-이고;
    X2가 -C(=O)-, -C(=O)-O-, 또는 -SO2-NG12-이고;
    X2'가 -SO2-NGZ-이고;
    G11 및 G12가 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-C4알킬기, 또는 -COOR2이고;
    GZ가 X1' 또는 X2'와 Z를 결합하는 단결합이고;
    R2가 1 내지 3개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
    Y1이 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-, 또는 -NG21-L3-O-이고;
    Y1'가 -NG21H, -NG21-L11-COOH, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-COOH이고;
    Y2가 -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, 또는 -O-L3-NG22-이고;
    Y2'가 HNG22-, HOOC-L12-NG22-, 또는 HOOC-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
    G21, G31, G22 및 G32가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
    R3이 각각 독립적으로, 수소 원자, 벤질기, 또는 tert-부틸기이고;
    L11, L21, L12 및 L22가 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
    L3이 페닐렌 부분이 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C2알킬렌-페닐렌기이고;
    R4가 각각 독립적으로, 수소 원자, 벤질기, 2-(트리메틸실릴)에틸기, 또는 tert-부틸기이고;
    R5 및 R6이 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4알킬기, 또는 C1-C4알콕시기이고;
    각 R5가 각각 동일하거나 상이해도 되고;
    Z가 단결합, 비페닐렌, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-비페닐렌-(CH2)m-, 또는 -(CH2)n-이고;
    m이 1 내지 6의 정수이고;
    n이 2 내지 12의 정수인,
    화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서, 각 R1이, 각각 수소 원자이고;
    W1 및 W2가 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
    X1이 -C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
    X1'가 -NGZ-SO2-이고;
    X2가 -C(=O)-, 또는 -SO2-NG12-이고;
    X2'가 -SO2-NGZ-이고;
    G11 및 G12가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COOR2이고;
    GZ가 X1' 또는 X2'와 Z를 결합하는 단결합이고;
    R2가 1개의 페닐기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
    Y1이 -NG21-이고;
    Y1'가 -NG21H이고;
    Y2가 -NG22-이고;
    Y2'가 HNG22-이고;
    G21 및 G22가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 카르복시기로 치환된 C1-C3알킬기이고;
    R5 및 R6이 각각 독립적으로, 수소 원자, 불소 원자, 메틸기, 또는 메톡시기이고;
    각 R5가 각각 동일하거나 상이해도 되고;
    Z가 단결합, [1,1'-비페닐]-3,3'-디일, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-([1,1'-비페닐]-3,3'-디일)-(CH2)m-, 또는 -(CH2)n-이고;
    m이 1 내지 6의 정수이고;
    n이 2 내지 12의 정수인,
    화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  12. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 일반식 (V):
    Figure pct00478

    [식 중,
    각 R1은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COO-(C1-C4알킬기)이고;
    W1 및 W2는 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
    X1은 -C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
    X2는 -C(=O)-, 또는 -SO2-NG12-이고;
    G11 및 G12는 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-C4알킬기, 또는 -COOR2이고;
    R2는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
    Y1은 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-, -NG21-L3-O-, 또는 -NG21-G4'-이고;
    Y2는 -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -O-L3-NG22-, 또는 -G4'-NG22-이고;
    G21, G31, G22 및 G32는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
    G4'는 C1-C4알킬렌기, 또는 C1-C4알킬렌옥시-C1-C4알킬렌기이고;
    R3은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
    L11, L21, L12 및 L22는 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
    L3은 페닐렌 부분이 1 내지 3개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬렌-페닐렌기이고;
    R4는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 아릴기 및 트리메틸실릴기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
    각 R5는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4알킬기, 또는 C1-C4알콕시기이고;
    Z는 단결합, C6-C12아릴렌, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-(C6-C12아릴렌)-(CH2)m-, 또는 -(CH2)n-이고;
    m은 1 내지 6의 정수이고;
    n은 2 내지 12의 정수이다]
    로 표시되는, 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  13. 제12항에 있어서, 하기 일반식 (VI):
    Figure pct00479

    으로 표시되는, 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  14. 제13항에 있어서, 각 R1이 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 tert-부톡시카르보닐기이고;
    W1 및 W2가 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C2알킬렌기이고;
    X1이 -C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
    X2가 -C(=O)-, 또는 -SO2-NG12-이고;
    G11 및 G12가 각각 수소 원자이고;
    Y1이 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-, -NG21-L3-O-, 또는 -NG21-G4'-이고;
    Y2가 -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -O-L3-NG22-, 또는 -G4'-NG22-이고;
    G21, G31, G22 및 G32가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬기이고;
    G4'가 C1-C2알킬렌기, 또는 C1-C2알킬렌옥시-C1-C2알킬렌기이고;
    R3이 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 tert-부틸기이고;
    L11, L21, L12 및 L22가 각각 독립적으로, C1-C2알킬렌기이고;
    L3이 페닐렌 부분이 1 내지 3개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬렌-페닐렌기이고;
    R4가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 아릴기 및 트리메틸실릴기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
    각 R5가 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4알킬기, 또는 C1-C4알콕시기이고;
    Z가 단결합, 비페닐렌, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-비페닐렌-(CH2)m-, 또는 -(CH2)n-이고;
    m이 1 내지 6의 정수이고;
    n이 2 내지 12의 정수인,
    화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  15. 제14항에 있어서, 각 R1이 각각 수소 원자이고;
    W1 및 W2가 각각 단결합이고;
    X1이 -C(=O)-이고;
    X2가 -C(=O)-이고;
    Y1이 -NG21-, -NG21-L3-O-, 또는 -NG21-G4'-이고;
    Y2가 -NG22-, -O-L3-NG22-, 또는 -G4'-NG22-이고;
    G21 및 G22가 각각 독립적으로, 1 내지 3개의 카르복시기로 치환된 C1-C3알킬기이고;
    G4'가 C1-C2알킬렌기, 또는 C1-C2알킬렌옥시-C1-C2알킬렌기이고;
    L3이 페닐렌 부분이 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 C1-C2알킬렌-페닐렌기이고;
    R4가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 아릴기 및 트리메틸실릴기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
    각 R5가 각각 독립적으로, 수소 원자, 불소 원자, 메틸기, 또는 메톡시기이고,
    Z가 단결합, [1,1'-비페닐]-3,3'-디일, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-([1,1'-비페닐]-3,3'-디일)-(CH2)m-, 또는 -(CH2)n-이고;
    m이 1 내지 6의 정수이고;
    n이 2 내지 12의 정수인,
    화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A1이
    Figure pct00480

    로 표시되는 구조를 갖고:
    A2가
    Figure pct00481

    로 표시되는 구조를 갖고:
    [식 중,
    각 R1은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COO-(C1-C4알킬기)이고;
    W1 및 W2는 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
    X1은 -C(=O)-, -O-C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
    X2는 -C(=O)-, -C(=O)-O-, 또는 -SO2-NG12-이고;
    G11 및 G12는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COOR2이고;
    R2는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
    Y1은 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-이고;
    Y2는 -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, 또는 -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
    G21, G31, G22 및 G32는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
    R3은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
    L11, L21, L12 및 L22는 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
    R4는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-C4알킬기, 또는 C1-C4알콕시기이거나, 또는 R5 및 R6은 서로 결합하여, C1-C4알킬렌옥시기를 형성해도 되고;
    기호
    Figure pct00482

    는 Z와의 결합점을 나타낸다]
    Z가 -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, 또는 -(CH2)n-이고;
    m이 1 내지 6의 정수이고;
    n이 2 내지 12의 정수인,
    화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  17. 제16항에 있어서, A1이
    Figure pct00483

    로 표시되는 구조를 갖고:
    A2가
    Figure pct00484

    로 표시되는 구조를 갖는, 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  18. 제1항, 제16항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 일반식 (VII):
    Figure pct00485

    [식 중,
    각 R1은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COO-(C1-C4알킬기)이고;
    W1 및 W2는 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
    X1은 -O-C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
    X2는 -C(=O)-O-, 또는 -SO2-NG12-이고;
    G11 및 G12는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COOR2이고;
    R2는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
    Y1은 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-이고;
    Y2는 -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, 또는 -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
    G21, G31, G22 및 G32는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
    R3은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
    L11, L21, L12 및 L22는 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
    R4는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
    Z는 -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, 또는 -(CH2)n-이고;
    m은 1 내지 6의 정수이고;
    n은 2 내지 12의 정수이다]
    로 표시되는, 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  19. 제18항에 있어서, 각 R1이 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 tert-부톡시카르보닐기이고;
    W1 및 W2가, 각각 C1-C4알킬렌기이고;
    X1이 -O-C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
    X2가 -C(=O)-O-, 또는 -SO2-NG12-이고;
    G11 및 G12가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COOR2이고;
    R2가 1 내지 3개의 페닐기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
    Y1이 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-이고;
    Y2가 -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, 또는 -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
    G21, G31, G22 및 G32가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
    R3이 각각 독립적으로, 수소 원자, 벤질기, 또는 tert-부틸기이고;
    L11, L21, L12 및 L22가 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
    R4가 각각 독립적으로, 수소 원자, 벤질기, 또는 tert-부틸기이고;
    Z가 -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, 또는 -(CH2)n-이고;
    m이 1 내지 6의 정수이고;
    n이 2 내지 12의 정수인,
    화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  20. 제19항에 있어서, 각 R1이 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 tert-부톡시카르보닐기이고;
    W1 및 W2가, 각각 C1-C2알킬렌기이고;
    X1이 -O-C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
    X2가 -C(=O)-O-, 또는 -SO2-NG12-이고;
    G11 및 G12가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COOR2이고;
    R2가 1개의 페닐기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
    Y1이 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-이고;
    Y2가 -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, 또는 -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
    G21, G31, G22 및 G32가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬기이고;
    R3이 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 tert-부틸기이고;
    L11, L21, L12 및 L22가 각각 독립적으로, 1 내지 2개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 2개의 C1-C2알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C2알킬렌기, C1-C2알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C2알킬렌기이고;
    R4가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 tert-부틸기이고;
    Z가 -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, 또는 -(CH2)n-이고;
    m이 1 내지 6의 정수이고;
    n이 2 내지 12의 정수인,
    화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  21. 제20항에 있어서, 각 R1이, 각각 수소 원자이고;
    W1 및 W2가, 각각 C1-C2알킬렌기이고;
    X1이 -NG11-SO2-이고;
    X2가 -SO2-NG12-이고;
    G11 및 G12가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COOR2이고;
    R2가 1개의 페닐기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
    Y1이 -NG21-이고;
    Y2가 -NG22-이고;
    G21 및 G22가 각각 독립적으로, 1개의 카르복시기로 치환된 페닐기 및 카르복시기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-C3알킬기이고;
    Z가 -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, 또는 -(CH2)n-이고;
    m이 1 내지 6의 정수이고;
    n이 2 내지 12의 정수인,
    화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  22. 제1항, 제16항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 일반식 (VIII):
    Figure pct00486

    [식 중,
    각 R1은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COO-(C1-C4알킬기)이고;
    W1 및 W2는 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C4알킬렌기이고;
    X1은 -C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
    X2는 -C(=O)-, 또는 -SO2-NG12-이고;
    G11 및 G12는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 -COOR2이고;
    R2는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
    Y1은 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-이고;
    Y2는 -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, 또는 -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
    G21, G31, G22 및 G32는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 페닐기 및 -COOR3기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬기이고;
    R3은 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
    L11, L21, L12 및 L22는 각각 독립적으로, 1 내지 5개의 -COOR4기로 치환되어 있어도 되는 1 내지 5개의 C1-C6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6알킬렌기, C1-C4알킬렌-페닐렌기, 또는 페닐렌-C1-C4알킬렌기이고;
    R4는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 5개의 아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-C4알킬기이고;
    Z는 -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, 또는 -(CH2)n-이고;
    m은 1 내지 6의 정수이고;
    n은 2 내지 12의 정수이다]
    로 표시되는, 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  23. 제22항에 있어서, 각 R1이 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 tert-부톡시카르보닐기이고;
    W1 및 W2가 각각 독립적으로, 단결합, 또는 C1-C2알킬렌기이고;
    X1이 -C(=O)-, 또는 -NG11-SO2-이고;
    X2가 -C(=O)-, 또는 -SO2-NG12-이고;
    G11 및 G12가 각각 수소 원자이고;
    Y1이 -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, 또는 -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-이고;
    Y2는 -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, 또는 -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-이고;
    G21, G31, G22 및 G32가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 -COOR3기로 치환되어 있어도 되는 C1-C3알킬기이고;
    R3이 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 tert-부틸기이고;
    L11, L21, L12 및 L22가 각각 독립적으로, C1-C2알킬렌기이고;
    Z가 -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, 또는 -(CH2)n-이고;
    m이 1 내지 6의 정수이고;
    n이 2 내지 12의 정수인,
    화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  24. 제23항에 있어서, 각 R1이, 각각 수소 원자이고;
    W1 및 W2가, 각각 단결합이고;
    X1이 -C(=O)-이고;
    X2가 -C(=O)-이고;
    Y1이 -NG21-이고;
    Y2가 -NG22-이고;
    G21 및 G22가 각각 독립적으로, 1 내지 3개의 카르복시기로 치환된 C1-C3알킬기이고;
    Z가 -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-이고;
    m이 1 내지 6의 정수인,
    화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  25. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, (2S,2'S)-2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))이숙신산;
    (2S,13S)-3,12-비스(N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산;
    (2S,16S)-3,15-비스(N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9,12-트리옥사-3,15-디아자헵타데칸-1,2,16,17-테트라카르복실산;
    (2S,19S)-3,18-비스(N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9,12,15-테트라옥사-3,18-디아자이코산-1,2,19,20-테트라카르복실산;
    (2S,22S)-3,21-비스(N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9,12,15,18-펜타옥사-3,21-디아자트리코산-1,2,22,23-테트라카르복실산;
    (2S,25S)-3,24-비스(N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9,12,15,18,21-헥사옥사-3,24-디아자헥사코산-1,2,25,26-테트라카르복실산;
    (2S,2'S)-2,2'-(프로판-1,3-디일비스((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))이숙신산;
    (2S,2'S)-2,2'-(부탄-1,4-디일비스((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))이숙신산;
    (2S,2'S)-2,2'-(펜탄-1,5-디일비스((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))이숙신산:
    3,18-비스(((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)-6,9,12,15-테트라옥사-3,18-디아자이코산-1,2,19,20-테트라카르복실산;
    2,2'-(1,20-비스(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)페닐)-3,18-디옥소-2,19-디옥사-4,17-디아자이코산-4,17-디일)이숙신산;
    (3S,6S,25S,28S)-6,25-비스(카르복시메틸)-3,28-비스((((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)-4,7,24,27-테트라옥소-11,14,17,20-테트라옥사-5,8,23,26-테트라아자트리아콘탄-1,30-이산;
    (3S,6S,23S,26S)-6,23-비스(카르복시메틸)-3,26-비스((((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)-4,7,22,25-테트라옥소-5,8,21,24-테트라아자옥타코산-1,28-이산;
    (3S,22S)-3,22-비스(2-((3-카르복시벤질)(((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)아세트아미도)-4,21-디옥소-8,11,14,17-테트라옥사-5,20-디아자테트라코산-1,24-이산;
    (4S,7S,26S,29S)-4,7,26,29-테트라키스(카르복시메틸)-3,30-비스(((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)-5,8,25,28-테트라옥소-12,15,18,21-테트라옥사-3,6,9,24,27,30-헥사아자도트리아콘탄-1,32-이산;
    (3S,22S)-3,22-비스((3-카르복시벤질)(((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아미노)-4,21-디옥소-8,11,14,17-테트라옥사-5,20-디아자테트라코산-1,24-이산;
    (2S,2'S)-2,2'-((((5,8,11,14-테트라옥사-2,17-디아자옥타데칸-1,18-디오일)비스(3,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스((((4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)옥시)카르보닐)아잔디일))이숙신산;
    (2S,2'S)-2,2'-((((5,8,11,14-테트라옥사-2,17-디아자옥타데칸-1,18-디오일)비스(3,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))이숙신산;
    3,12-비스(10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산;
    (2S,13S)-3,12-비스(10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산;
    (2R,13R)-3,12-비스(10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산;
    (2S,13S)-3,12-비스(N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)-N-메틸술파모일)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산;
    3,3'-(((에탄-1,2-디일비스(옥시))비스(에탄-2,1-디일))비스((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))디펜탄이산;
    (2S,2'S)-2,2'-((1,12-비스(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)페닐)-5,8-디옥사-2,11-디아자도데칸디술포닐)비스(아잔디일))이숙신산;
    (2S,13S)-3,12-비스(N-(3-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산;
    (2S,2'S)-2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스((10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)아잔디일))이숙신산;
    (2S,16S)-3,15-비스(10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9,12-트리옥사-3,15-디아자헵타데칸-1,2,16,17-테트라카르복실산;
    (2S,2'S)-2,2'-(([1,1'-비페닐]-3,3'-디일비스(메틸렌))비스((10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)아잔디일))이숙신산;
    (2S,2'S)-2,2'-(((((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(3-카르복시-5,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스((10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)아잔디일))이숙신산;
    및
    (2S,2'S)-2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스((3-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤조일)아잔디일))이숙신산
    으로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  26. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, (2S,2'S)-2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))이숙신산;
    (2S,13S)-3,12-비스(N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산;
    (2S,2'S)-2,2'-(부탄-1,4-디일비스((N-(4-((4-구아니디노벤조일)옥시)벤질)술파모일)아잔디일))이숙신산;
    (2S,13S)-3,12-비스(10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데칸-1,2,13,14-테트라카르복실산;
    (2S,2'S)-2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스((10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)아잔디일))이숙신산;
    (2S,16S)-3,15-비스(10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)-6,9,12-트리옥사-3,15-디아자헵타데칸-1,2,16,17-테트라카르복실산;
    (2S,2'S)-2,2'-(([1,1'-비페닐]-3,3'-디일비스(메틸렌))비스((10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)아잔디일))이숙신산;
    및
    (2S,2'S)-2,2'-(((((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(3-카르복시-5,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스((10-구아니디노-13-옥소-6,7,8,13-테트라히드로디벤조[b,f][1,4]디옥세신-4-카르보닐)아잔디일))이숙신산
    으로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 분자량이 1000 이상인, 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 비만증을 예방, 완화 및/또는 치료하기 위한, 의약 조성물.
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