KR20200043970A - 고친화성 cxcr4 선택적 결합 콘쥬게이트 및 그 사용 방법 - Google Patents
고친화성 cxcr4 선택적 결합 콘쥬게이트 및 그 사용 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20200043970A KR20200043970A KR1020207000227A KR20207000227A KR20200043970A KR 20200043970 A KR20200043970 A KR 20200043970A KR 1020207000227 A KR1020207000227 A KR 1020207000227A KR 20207000227 A KR20207000227 A KR 20207000227A KR 20200043970 A KR20200043970 A KR 20200043970A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- ipr
- high affinity
- selective binding
- lys
- binding ligand
- Prior art date
Links
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 title claims abstract description 108
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 title claims abstract description 107
- 230000027455 binding Effects 0.000 title claims abstract description 77
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 66
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 94
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 78
- 239000000863 peptide conjugate Substances 0.000 claims abstract description 62
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 59
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 42
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 37
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims abstract description 6
- -1 D-Dab Chemical compound 0.000 claims description 41
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 37
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 33
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 30
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 27
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 27
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 23
- PECYZEOJVXMISF-UWTATZPHSA-N 3-amino-D-alanine Chemical compound NC[C@@H](N)C(O)=O PECYZEOJVXMISF-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 16
- AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N D-Ornithine Chemical compound NCCC[C@@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 16
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 16
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 3-mercaptopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 12
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 11
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 10
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 10
- LLUXQOVDMQZMPJ-KKUMJFAQSA-N Cys-Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CS)CC1=CC=C(O)C=C1 LLUXQOVDMQZMPJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 claims description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 9
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 8
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 7
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 7
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 claims description 6
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 6
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 6
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims description 6
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 claims description 5
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002835 hiv fusion inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 5
- 108010093470 monomethyl auristatin E Proteins 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 4
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims description 4
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 4
- DBNGDEAQXGFGRA-ACRUOGEOSA-N Phe-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N DBNGDEAQXGFGRA-ACRUOGEOSA-N 0.000 claims description 4
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims description 4
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims description 4
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 4
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 claims description 4
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 4
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims description 4
- ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N mertansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCS)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005558 mertansine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims description 4
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 3
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 claims description 3
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 claims description 3
- MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N texas red Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DLKUYSQUHXBYPB-NSSHGSRYSA-N (2s,4r)-4-[[2-[(1r,3r)-1-acetyloxy-4-methyl-3-[3-methylbutanoyloxymethyl-[(2s,3s)-3-methyl-2-[[(2r)-1-methylpiperidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]amino]pentyl]-1,3-thiazole-4-carbonyl]amino]-2-methyl-5-(4-methylphenyl)pentanoic acid Chemical compound N([C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N(COC(=O)CC(C)C)[C@H](C[C@@H](OC(C)=O)C=1SC=C(N=1)C(=O)N[C@H](C[C@H](C)C(O)=O)CC=1C=CC(C)=CC=1)C(C)C)C(=O)[C@H]1CCCCN1C DLKUYSQUHXBYPB-NSSHGSRYSA-N 0.000 claims description 2
- VGIRNWJSIRVFRT-UHFFFAOYSA-N 2',7'-difluorofluorescein Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(F)C(=O)C=C2OC2=CC(O)=C(F)C=C21 VGIRNWJSIRVFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 claims description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940099797 HIV integrase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- HKGATZAPXCCEJR-OWRSNIELSA-N [4-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)propanoylamino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]propanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoyl]amino]phenyl]methyl (6s,6as)-3-[5-[[(6as)-2-methoxy-8-methyl-1 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)COC(=O)N1C=2C=C(C(=CC=2C(=O)N2C=C(C)C[C@H]2[C@@H]1O)OC)OCCCCCOC1=CC2=C(C(N3C=C(C)C[C@H]3C=N2)=O)C=C1OC)C(C)C)C(=O)CCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCNC(=O)CCN1C(=O)C=CC1=O HKGATZAPXCCEJR-OWRSNIELSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical group NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001046 green dye Substances 0.000 claims description 2
- 239000003084 hiv integrase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001022 rhodamine dye Substances 0.000 claims description 2
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M thionine Chemical compound [Cl-].C1=CC(N)=CC2=[S+]C3=CC(N)=CC=C3N=C21 ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229930184737 tubulysin Natural products 0.000 claims description 2
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 claims 2
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 claims 2
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 claims 2
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 claims 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims 2
- OALHHIHQOFIMEF-UHFFFAOYSA-N 3',6'-dihydroxy-2',4',5',7'-tetraiodo-3h-spiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3-one Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(I)=C(O)C(I)=C1OC1=C(I)C(O)=C(I)C=C21 OALHHIHQOFIMEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 claims 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 abstract description 15
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 abstract description 6
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 abstract description 5
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 abstract description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 192
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 109
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 86
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 86
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 28
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 27
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 25
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 24
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 22
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 16
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 15
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 15
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 15
- NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 14
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 14
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 13
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- LUGFCMICCJNLBC-VWLOTQADSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl-propan-2-ylamino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCN(C(C)C)C(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 LUGFCMICCJNLBC-VWLOTQADSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- DHHKPEUQJIEKOA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[6-(nitromethyl)-6-bicyclo[3.2.0]hept-3-enyl]acetate Chemical compound C1C=CC2C(CC(=O)OC(C)(C)C)(C[N+]([O-])=O)CC21 DHHKPEUQJIEKOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- LOBUWFUSGOYXQX-DHUJRADRSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(4-methoxyphenyl)-diphenylmethyl]sulfanylpropanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 LOBUWFUSGOYXQX-DHUJRADRSA-N 0.000 description 11
- KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical group C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 8
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 8
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N 0.000 description 6
- JYUTZJVERLGMQZ-SANMLTNESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-naphthalen-2-ylpropanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(=O)O)CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 JYUTZJVERLGMQZ-SANMLTNESA-N 0.000 description 6
- XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;hydrate Chemical compound [OH3+].[O-]C(=O)C(F)(F)F XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 6
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC#N.OC(=O)C(F)(F)F PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 230000007030 peptide scission Effects 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 101100512078 Caenorhabditis elegans lys-1 gene Proteins 0.000 description 5
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 5
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- KGKAYWMGPDWLQZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1CBr KGKAYWMGPDWLQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LGQZOQRDEUIZJY-YUMQZZPRSA-N Gly-Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)CN)C(O)=O LGQZOQRDEUIZJY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- 102100021669 Stromal cell-derived factor 1 Human genes 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 3
- 108010008951 Chemokine CXCL12 Proteins 0.000 description 3
- 102000006573 Chemokine CXCL12 Human genes 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 101000617130 Homo sapiens Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 3
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 119413-54-6 Chemical compound Cl.C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 108010061299 CXCR4 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000012000 CXCR4 Receptors Human genes 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- GHUVBPIYQYXXEF-SRVKXCTJSA-N Cys-Cys-Tyr Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 GHUVBPIYQYXXEF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXKRSKPKSLXIHN-YUMQZZPRSA-N Gly-Cys-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IXKRSKPKSLXIHN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- AQLHORCVPGXDJW-IUCAKERBSA-N Gly-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN AQLHORCVPGXDJW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 2
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 125000002653 sulfanylmethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-1-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=CC2=C1 IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=C21 RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPDFIIGFYAHNSK-CTHHTMFSSA-K 2-[4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-[(2r,3s)-1,3,4-trihydroxybutan-2-yl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate;gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3].OC[C@@H](O)[C@@H](CO)N1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 ZPDFIIGFYAHNSK-CTHHTMFSSA-K 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical class OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZHWPSNPWAQNF-LMOVPXPDSA-K 2-[[(2s)-2-[bis(carboxylatomethyl)amino]-3-(4-ethoxyphenyl)propyl]-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl]amino]acetate;gadolinium(3+);hydron Chemical compound [Gd+3].CCOC1=CC=C(C[C@@H](CN(CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O)CC([O-])=O)N(CC(O)=O)CC([O-])=O)C=C1 PCZHWPSNPWAQNF-LMOVPXPDSA-K 0.000 description 1
- NFPWGFSRWDHFFT-UHFFFAOYSA-N 2-[bis[2-[carboxymethyl-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetic acid gadolinium Chemical compound [Gd].CNC(=O)CN(CCN(CCN(CC(O)=O)CC(=O)NC)CC(O)=O)CC(O)=O NFPWGFSRWDHFFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATAFDSCDEDHMOK-UHFFFAOYSA-N 3,3-diaminopropanoic acid Chemical compound NC(N)CC(O)=O ATAFDSCDEDHMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUTPJBLLJJNPAJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCN1C(=O)C=CC1=O IUTPJBLLJJNPAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWSRLHPWDZOHCR-UHFFFAOYSA-N 4,4-diaminobutanoic acid Chemical compound NC(N)CCC(O)=O OWSRLHPWDZOHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- WXOFKRKAHJQKLT-BQBZGAKWSA-N Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CS WXOFKRKAHJQKLT-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 239000012901 Milli-Q water Substances 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 description 1
- FSXRLASFHBWESK-HOTGVXAUSA-N Phe-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- 101710088580 Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 description 1
- WOAQYWUEUYMVGK-ULQDDVLXSA-N Tyr-Lys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O WOAQYWUEUYMVGK-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 101150071882 US17 gene Proteins 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002576 chemokine receptor CXCR4 antagonist Substances 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000012084 conversion product Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940121384 cxc chemokine receptor type 4 (cxcr4) antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJLUGWFUVRDHLO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,5-dimethyl-6-oxo-7-propyl-7,8-dihydrocyclopenta[e][1]benzofuran-2-carboxylate Chemical compound O=C1C(CCC)CC2=C1C(C)=C(C)C1=C2C=C(C(=O)OCC)O1 DJLUGWFUVRDHLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 229960005191 ferric oxide Drugs 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- MXZROTBGJUUXID-UHFFFAOYSA-K gadobenic acid Chemical compound [H+].[H+].[Gd+3].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(=O)[O-])CCN(CC([O-])=O)C(C([O-])=O)COCC1=CC=CC=C1 MXZROTBGJUUXID-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960003411 gadobutrol Drugs 0.000 description 1
- 229960005063 gadodiamide Drugs 0.000 description 1
- PIZALBORPSCYJU-QSQMUHTISA-H gadofosveset Chemical compound O.[Na+].[Na+].[Na+].[Gd+3].C1CC(OP([O-])(=O)OC[C@@H](CN(CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O)CC(=O)[O-])N(CC([O-])=O)CC([O-])=O)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PIZALBORPSCYJU-QSQMUHTISA-H 0.000 description 1
- 229960003935 gadofosveset Drugs 0.000 description 1
- IZOOGPBRAOKZFK-UHFFFAOYSA-K gadopentetate Chemical compound [Gd+3].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O IZOOGPBRAOKZFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940005649 gadopentetate Drugs 0.000 description 1
- GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K gadoteric acid Chemical compound [Gd+3].OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960005451 gadoteridol Drugs 0.000 description 1
- DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-K gadoteridol Chemical compound [Gd+3].CC(O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960002059 gadoversetamide Drugs 0.000 description 1
- 229940097926 gadoxetate Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 102000053523 human CXCR4 Human genes 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000011268 leukocyte chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- DRKHJSDSSUXYTE-UHFFFAOYSA-L oxidanium;2-[bis[2-[carboxylatomethyl-[2-(2-methoxyethylamino)-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetate;gadolinium(3+) Chemical compound [OH3+].[Gd+3].COCCNC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC(=O)NCCOC DRKHJSDSSUXYTE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- PARWUHTVGZSQPD-UHFFFAOYSA-N phenylsilane Chemical compound [SiH3]C1=CC=CC=C1 PARWUHTVGZSQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012609 strong anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
- A61K49/0056—Peptides, proteins, polyamino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/715—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
- C07K14/7158—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons for chemokines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/12—Cyclic peptides with only normal peptide bonds in the ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 암, HIV 감염 및 면역 장애를 포함한, CXCR4의 과발현 및/또는 상향 조절과 관련된 병태에 대해 대상체 진단, 환자의 영상화 또는 표적화된 약물 전달에 이용될 수 있는 펩티드 콘쥬게이트(PC)를 제공한다. 본 발명은 화학식 P-(L-A)n (I)의 고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 PC 또는 약학적으로 허용가능한 염 및 PC 키트 및 조성물을 제공한다. 고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트(PC)는 환자를 진단, 치료 또는 영상화하는데 유용하다. 화학식 (I)의 화합물에서, n은 1 내지 (P에 있는 아미노산 잔기의 수와 P의 아미노산 잔기에 있는 측쇄 작용기의 수의) 합계까지의 정수이고; 각각의 A는 독립적으로 진단제, 치료제 또는 영상화제이고; L은 링커이거나 부재하며; 및 P는 고친화성 CXCR4 선택적 결합 펩티드 리간드이다.
Description
본 출원은 본 명세서에 그 전문이 참조로 삽입된, 2017년 9월 5일자로 출원된, 미국 가출원 제62/554,354호의 우선권을 주장한다.
본 발명은 화학식 P-(L-A)n (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트(conjugate)("PC") 및 이의 이용방법 및 제조방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트는 환자의 진단, 치료 또는 영상화에 유용하다. 화학식 I의 화합물에서, 각 A는 독립적으로 진단제, 치료제 또는 영상화제이고; L은 링커이거나 부재하며; 및 P는 고친화성 CXCR4 선택적 결합 펩티드 리간드이다. 특히, 본 발명은 암, HIV 감염 및 면역 장애와 같은 CXCR4의 과발현 및/또는 상향 조절이 관련된 질환에 대해 표적화된 약물 전달 또는 환자의 영상화 또는 환자의 진단에 관한 것이다. 상기 용도를 위한 조성물, 키트 및 방법이 본 명세서에 개시되어 있다.
연구에 따르면, 케모카인 및 케모카인 수용체 쌍인, CXCL12(기질세포 유래 인자-1 또는 SDF-1이라고도 함) 및 CXCR4는 조혈 작용, 여러 단계의 종양발생 및 배아 발달에 중요한 역할을 한다(Broxmeyer, H.E. 등, Int. J. Hematol. 2001, 74, 9-17; Horuk, R., Nat. Rev. Drug Discov. 2009, 8, 23-33). 예를 들어, CXCL12에 의한 CXCR4의 활성은 면역 시스템에서 염증에 대한 반응으로 백혈구 주화성을 지시하고 배아가 발달하는 동안 전구 세포 이동을 지시하는 것으로 나타났다. CXCL12에 의한 CXCR4의 활성은 또한 유방암 전이 및 기억 T 세포 이동에 관련된 신호 전달 경로를 매개하는 것으로 나타났다(Orimo, A. 등, Cell 2005, 121, 335-348).
푸신 또는 CD184(분화 클러스터 184)로도 공지된, G-단백질 결합 수용체인 CXCR4는 광범위한 인간 암에서 성분을 이루거나 과발현되어, 국소 종양 세포 증식, 생존 및 혈관 형성을 촉진한다(Huang, E.H. 등, J. Surg. Res. 2009, 155, 231-236). CXCR4는 HIV의 숙주 세포로의 진입 및 감염을 위한 공동-수용체이고 가능성 있는 HIV 치료법으로 평가되었음이 또한 보고되었다(Tamamura, H. 등, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998, 253, 877-882; Oberlin, E. 등, Nature, 1996, 382, 833-835).
보고에 따르면, CXCR4는 수많은 인간 암에서 과발현되는 것으로 확인되었다. CXCR4 길항작용은 종양-기질 상호작용을 방해하고, 세포 독성 약물에 대해 암 세포를 민감하게 하고, 종양 성장 및 전이 부담을 감소시키는 것으로 나타났다. 따라서, CXCR4는 암 치료의 가능성 있는 치료 개입을 위한 표적일 뿐만 아니라 질병 진행, 치료 지침 및 기타 진단 목적의 비침습적 모니터링을 위한 표적이다(Chatterjee, S. 등, Adv Cancer Res. 2014; 124:31-82). 표적화된 약물 전달의 가능성 있는 방법으로서 CXCR4와의 결합 및 상호 작용이 제안되었다(Wang, Y. 등, Curr Pharmcol Rep (2016) 2:1-10).
따라서, CXCR4와 선택적으로 결합할 수 있는 모이어티(moiety)를 갖는 화합물(즉, CXCR4 선택적 결합 콘쥬게이트)은 비제한적으로, CXCR4의 활성화 또는 과발현과 관련된 다수의 임상적 증상 치료, 환자 진단 및 의학적 영상화를 포함한 다양한 용도를 가질 수 있을 것으로 여겨진다.
그에 따라, CXCR4와 선택적으로 결합할 수 있는 콘쥬게이트가 필요하다.
본 발명의 일 측면은 고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트("PC")를 제공한다. 일부 구현예에서, 고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트는 CXCR4에 선택적으로 결합하기 위한 높은 친화성을 가지면서 활성 성분에 (임의로 링커를 경유하여) 연결되거나 부착되는 펩티드 모이어티를 포함한다. 상기 활성 성분은 진단제, 치료제 또는 영상화제일 수 있다. 상기 방식으로, 펩티드 모이어티는 CXCR4 수용체에 선택적으로 결합하여 활성 성분을 전달한다.
특정 일 구현예에서, 고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트는 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 Ⅰ]
상기 화학식 Ⅰ에서, n은 1부터 (P 안에 있는 측쇄 작용기를 갖는) 아미노산 잔기의 총 수까지의 정수이고; P는 고친화성 CXCR4 선택적 결합 펩티드 모이어티이고; 각각의 L은 독립적으로 임의의 링커(즉, 상기 링커는 부재하거나 폴리에틸렌 글리콜 모이어티와 같은 링커 또는 당업자에게 공지된 기타 링커일 수 있음)이고; 각각의 A는 독립적으로 활성 성분, 예컨대 진단제, 치료제 또는 영상화제이다. 당업자에게 이의없이 명백하지만, L이 부재인 경우, A는 예를 들어, 화학적 결합, 예컨대 아미드 결합 또는 에스테르 결합을 통해 P에 직접 부착된다는 점에 유의해야 한다. 특정 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 CXCR4의 과발현 또는 상향 조절과 관련된 임상 증상의 진단 또는 치료에 사용된다. 즉, A는 진단제 또는 약물이다. 전형적으로, 화학식 I의 화합물은 (i) CXCR4에 대한 고친화성을 갖는 펩티드 리간드(즉, 펩티드 모이어티), (2) 임의의 링커 및 (3) 활성 성분, 예를 들어, 진단제, 치료제(예를 들어, 약물) 또는 영상화제(예를 들어, 방사성 모이어티, 형광 모이어티 등)를 포함한다.
특정 일 구현예에서, 모이어티 P(즉, 고친화성 CXCR4 선택적 결합 펩티드 모이어티)는 하기 화학식 Ⅱ의 모이어티이다:
[화학식 Ⅱ]
상기 화학식 Ⅱ에서
a는 0 또는 1이고;
AA1은 거기에 부착된 황 원자와 함께 3-메르캅토프로피온산이거나, 임의로 치환된 시스테인이거나 또는 임의로 치환된 호모시스테인이고;
AA2는 거기에 부착된 황 원자와 함께 시스테인 또는 호모시스테인이고;
Ar1은 임의로 치환된 아릴이고;
X1은 Arg, Dap, Dab, Orn, Lys, Dap(iPr), Dab(iPr), Orn(iPr) 또는 Lys(iPr)이고;
X2는 Arg, Dap, Dab, Orn, Lys, Dap(iPr), Dab(iPr), Orn(iPr), Lys(iPr), D-Arg, D-Dap, D-Dab, D-Orn, D-Lys, D-Dap(iPr), D-Dab(iPr), D-Orn(iPr) 또는 D-Lys(iPr)이거나 또는 부재하고;
X3은 Lys, Gly이거나 또는 부재하고;
X4는 Lys, Phe, 2Nal, 1Nal, 이의 D-이성질체 또는 Gly이거나 또는 부재하고;
X5는 Lys, Gly이거나 또는 부재하고;
R2는 -OR4 또는 -NHR5이고, 여기서 R4 및 R5는 H, 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아랄킬이다.
화학식 I의 임의의 링커와 모이어티 A(즉, -L-A 모이어티)는 이의 측쇄에 존재하는 작용기를 통해 아미노산의 어디에도 부착될 수 있음을 이해해야 한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 Ⅲ]
상기 화학식 Ⅲ에서,
a는 0 또는 1이고;
AA1은 거기에 부착된 황 원자와 함께 3-메르캅토프로피온산, 임의로 치환된 시스테인 또는 임의로 치환된 호모시스테인이고;
AA2는 거기에 부착된 황 원자와 함께 시스테인 또는 호모시스테인이고;
Ar1은 임의로 치환된 아릴이고;
X1은 Arg, Dap, Dab, Orn, Lys, Dap(iPr), Dab(iPr), Orn(iPr) 또는 Lys(iPr)이고;
X2는 Arg, Dap, Dab, Orn, Lys, Dap(iPr), Dab(iPr), Orn(iPr), Lys(iPr), D-Arg, D-Dap, D-Dab, D-Orn, D-Lys, D-Dap(iPr), D-Dab(iPr), D-Orn(iPr), D-Lys(iPr)이거나 또는 부재하고;
L 및 A는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 측면은 본 명세서에 개시된 고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트, 예를 들어, A가 진단제인 화학식 I의 화합물을 포함하는 진단 키트를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, (i) 본 명세서에 개시된 고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트 및 (ii) 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자의 암세포를 영상화하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 통상적으로 본 발명의 고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트, 예를 들어, A가 영상화제인 화학식 I의 화합물을 영상화 유효량으로 환자에게 투여하고; 및 영상화 장치를 이용하여 상기 환자에서 암세포를 영상화하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 A가 암 치료제(즉, 암 또는 종양학 약물)인 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 치료적 유효량으로 투여하여 환자의 암을 치료하는 방법을 제공한다.
화학식 I의 화합물의 A가 진단제 또는 영상화제인 경우, 본 발명의 화합물은 각각 진단 키트 또는 영상화 키트 내에서 이용될 수 있음을 이해해야 한다.
본 발명의 특정 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 류머티스성 관절염, 폐섬유증, HIV 감염 또는 암으로 고통받는 환자를 치료하는데 이용된다. 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물(A는 각각 류머티스성 관절염, 폐섬유증, HIV 감염 또는 암을 치료하는 치료제임)을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 화학식 I의 화합물로 치료되는 전형적인 암은 비제한적으로, 유방암, 췌장암, 흑색종, 전립선암, 신장암, 신경모세포종(neuroblastoma), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma,), 폐암, 난소암, 결장암, 다발성 골수종, 다형성교아종(glioblastoma multiforme) 및 만성 림프성 백혈병을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 CXCR4의 과발현 및/또는 상향 조절과 관련된 임상 증상에 대한 표적화된 약물 전달을 위한 방법을 제공한다. 예시적인 임상 증상은 비제한적으로, 류머티스성 관절염, 폐섬유증, HIV 감염 및 암을 포함한다. 특정 암의 예로는 유방암, 췌장암, 흑색종, 전립선암, 신장암, 신경모세포종, 비호지킨 림프종, 폐암, 난소암, 결장암, 다발성 골수종, 다형성교아종 및 만성 림프성 백혈병이 포함된다.
본 발명의 다른 측면은 CXCR4의 과발현 및/또는 상향 조절과 관련된 임상 증상을 모니터링하고 질환을 진단하기 위한 방법을 제공한다. 예시적인 임상 증상은 비제한적으로, 류머티스성 관절염, 폐섬유증, HIV 감염 및 암을 포함한다. 특정 암의 예로는 유방암, 췌장암, 흑색종, 전립선암, 신장암, 신경모세포종, 비호지킨 림프종, 폐암, 난소암, 결장암, 다발성 골수종, 다형성교아종 및 만성 림프성 백혈병이 포함된다.
본 발명의 다른 측면은 CXCR4의 과발현 및/또는 상향 조절과 관련된 임상 증상을 모니터링하고 질환을 진단하기 위한 키트를 제공한다. 예시적인 임상 증상은 비제한적으로, 류머티스성 관절염, 폐섬유증, HIV 감염 및 암을 포함한다. 특정 암의 예로는 유방암, 췌장암, 흑색종, 전립선암, 신장암, 신경모세포종, 비호지킨 림프종, 폐암, 난소암, 결장암, 다발성 골수종, 다형성교아종 및 만성 림프성 백혈병이 포함된다.
CXCR4는 자가면역 병리 예컨대 류머티스성 관절염뿐만 아니라 암, 바이러스 감염을 포함한 다양한 질환 및 장애의 면역 반응 및 염증 반응에서 중요한 역할을 한다. 본 발명은 CXCR4 과발현 및/또는 활성화와 관련된 임상 증상을 치료, 진단 또는 영상화하기 위해 CXCR4의 과발현 또는 활성화를 감소시키거나 예방하는데 적어도 부분적으로 기초하고 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "과발현 및/또는 활성화(overexpression and/or activation)"는 유전자의 정상(즉, 대조군) 또는 기준선 수준 이상의 발현 및/또는 CXCR4의 정상, 대조군 또는 기준선 수준 이상의 활성화를 각각 지칭한다.
상기 용어 "정상(normal)", "기준선 수준(baseline level)" 및 "대조군 수준(control level)"은 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되고 본 명세서에 개시된 것과 같은 CXCR4의 과발현 및/또는 활성화와 관련된 질환 또는 임상 증상을 갖지 않는 대상체(들)에서 CXCR4의 발현 수준 및/또는 활성 수준을 지칭한다. 일부 구현예에서, 상기 기준선 수준은 정상 수준일 수 있고, CXCR4의 과발현 및/또는 활성화(또는 활성)와 관련된 임상 증상을 갖지 않는 정상 대상체로부터의 샘플 내 수준을 의미할 수 있다. 이로 인해 CXCR4 발현 또는 그것의 생물학적 활성의 기준선 수준에 근거한 결정 즉, 질환 또는 임상 증상에 대해 평가되거나 테스트될 샘플이 기준선 수준과 비교하여 CXCR4 발현 또는 활성화에 있어서 측정 가능하게 증가했는지, 감소했는지 또는 실질적으로 변화가 없는지 여부에 근거한 결정이 가능하다.
CXCR4의 과발현 및/또는 활성화는 또한 샘플 결과를 양성 대조군과 비교하여 결정될 수도 있음을 이해해야 한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 상기 용어 "양성 대조군(positive control)"은 샘플로부터의 데이터에 근거하여 상기 샘플이 CXCR4의 과발현 및/또는 활성화와 관련된 질환 또는 임상 증상(예를 들어, 암, 자가면역 질환, 예컨대 류머티스성 관절염 및 바이러스 감염, 예컨대 HIV 감염)을 갖는 것으로 여겨지는 개체의 집단 또는 대상체로부터의 샘플에서 확립된 CXCR4 발현 및/또는 활성화(또는 활성) 수준을 지칭한다.
다른 구현예에서, 기준선 수준은 테스트될 대상체의 이전 샘플로부터 확립될 수 있어서, 대상체의 질환 진행 또는 경감을 시간에 따라 모니터링할 수 있고/있거나 치료의 효율을 평가할 수 있다.
본 발명의 일부 구현예는 진단제, 치료제 또는 영상화제에, 임의로 링커를 통해 부착되는 CXCR4에 대한 고친화성을 갖는 화합물을 제공한다. 상기 화합물은 CXCR4 결합 모이어티 및 활성 성분을 포함한다. 본 발명은 또한 상기를 이용하기 위한 방법 예를 들어, CXCR4의 과발현 및/또는 활성화에 의해 나타나거나 또는 이와 관련된 임상 증상을 치료하기 위한 치료제의 표적화된 전달을 위한 방법을 제공한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 상기 용어 "고친화성(high affinity)"은 CXCR4에 결합하는 화합물 또는 모이어티가 약 10 nM 이하, 전형적으로 약 3 nM 이하 및 종종 1 nM 이하의 결합 상수(Kb)를 갖는다는 것을 의미한다. 택일적으로, 상기 용어 "고친화성"은 CXCR4에 결합하는 화합물 또는 모이어티가 약 30 nM 이하, 전형적으로 약 10 nM 이하 및 종종 약 3 nM 이하의 50 % 결합 억제 농도(IC50)를 갖는다는 것을 의미한다. 결합 상수 및 IC50을 결정하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 2016년 9월 6일에 출원된 미국 가출원 제62/384,132호 및 2017년 5월 11일에 출원된 미국 가출원 제62/505,064호 및 2017년 9월 5일에 출원된 국제 출원 제PCT/US17/50106호를 참조할 수 있고, 이들 모두는 그 전문이 참조로 본 명세서에 편입되어 있다. 특히, Kb 및 IC50 값은 상기 참조된 가출원에 기재된 CXCR4/125I-SDF-1α 결합 분석을 이용하여 결정된다. 수치값을 언급하는 경우 용어 "약(about)"은 수치값의 ± 20 %, 전형적으로 ± 10 % 및 종종 ± 5 %를 의미한다.
본 발명의 특정 일 측면에서, 고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트("PC")는 하기 화학식 Ⅰ의 콘쥬게이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 Ⅰ]
상기 화학식 Ⅰ에서
n은 1부터 (P 안의 아미노산 총 수와 측쇄 작용기의 총 수의) 합계까지의 정수이고, 전형적으로 n은 1 내지 (P 안의) 아미노산의 수이거나 또는 n은 1 내지 (측쇄 작용기를 갖는 P 안의) 아미노산의 수이고, 종종 n은 1 내지 5의 정수이고, 보다 종종 n은 1 내지 3의 정수이며;
A는 하나 이상의 진단제, 치료제 또는 영상화제이고;
각각의 L은 독립적으로 2 작용성 링커이거나 또는 부재하고; L이 부재인 경우, A는 예를 들어, 화학적 결합, 예컨대 아미드 결합 또는 에스테르 결합을 통해 P에 부착되고;
P는 고친화성 CXCR4 선택적 결합 펩티드 리간드(즉, CXCR4에 선택적으로 결합하는 펩티드 모이어티)이다.
변수 n은 1부터 (P 안의 아미노산 총 수와 측쇄 작용기의 총 수의) 합계까지의 정수이다. 전형적으로, n은 1 내지 7, 종종 1 내지 5, 보다 종종 1 내지 3 및 가장 종종 1 또는 2인 정수이다. 예를 들어, P 안에 총 7 개의 아미노산 잔기가 있고 2개의 리신 그룹(측쇄 작용기로 -NH2를 가짐)을 갖는 경우, n은 1 내지 9(P의 7 개의 아미노산 잔기 + 2 개의 측쇄 작용기)의 정수일 수 있다. 상기와 같은 방식으로, P의 모든 작용기는 -L-A 모이어티에 부착될 수 있다.
화학식 I의 화합물 안에 있는 모이어티 A는 P 모이어티의 임의의 부분에 부착될 수 있다. 전형적으로, A 모이어티는 상기 펩티드(P 모이어티)의 N-말단 또는 C-말단에 부착되거나 또는 상기 펩티드의 아미노산 잔기의 측쇄에 존재하는 작용기에 부착되거나 또는 이들 위치 중 어느 하나의 조합에 부착된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 복수의 A 모이어티를 갖는다.
특정 일 구현예에서, P는 하기 화학식 Ⅱ의 고친화성 CXCR4 결합 펩티드이다:
[화학식 Ⅱ]
상기 화학식 Ⅱ에서,
a는 0 또는 1이고;
AA1은 거기에 부착된 황 원자와 함께 3-메르캅토프로피온산이거나, 임의로 치환된 시스테인이거나 또는 임의로 치환된 호모시스테인이고;
AA2는 거기에 부착된 황 원자와 함께 시스테인이거나 또는 호모시스테인이고;
Ar1은 임의로 치환된 아릴이고;
X1은 Arg, Dap, Dab, Orn, Lys, Dap(iPr), Dab(iPr), Orn(iPr) 또는 Lys(iPr)이고;
X2는 Arg, Dap, Dab, Orn, Lys, Dap(iPr), Dab(iPr), Orn(iPr), Lys(iPr), D-Arg, D-Dap, D-Dab, D-Orn, D-Lys, D-Dap(iPr), D-Dab(iPr), D-Orn(iPr) 또는 D-Lys(iPr)이거나 또는 부재하고;
X3은 Lys, Gly이거나 또는 부재하고;
X4는 Lys, Phe, 2Nal, 1Nal, 이의 D-이성질체 또는 Gly이거나 또는 부재하고;
X5는 Lys, Gly이거나 또는 부재하며;
R2는 -OR4 또는 -NHR5이고, 여기서 R4 및 R5는 H, 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아랄킬이다.
화학식 I 화합물의 모이어티 -L-A는 AA1(예를 들어, 시스테인 또는 호모시스테인의 a-아미노기)에 부착될 수 있고/있거나 R4 및/또는 R5 또는 R4 및 R5는 -L-A일 수 있고, L은 임의로 링커이고 A는 치료제, 진단제 또는 영상화제이다. 또한 상기 모이어티 -L-A는 N-말단 아미노산의 a-아미노기 또는 펩티드 모이어티의 임의의 아미노산의 측쇄에 있는 작용기에 부착될 수 있다.
다른 구현예에서, A는 영상화제이다. 본 발명의 유용한 영상화제 중 특정 일 예는 양전자 방출 방사성 동위 원소 예컨대 34Cl, 45Ti, 51Mn, 61Cu, 63Zn, 68Ga, 11C, 13N, 15O 및 18F를 포함한다. 전형적으로, 상기 양전자 방출 방사성 동위 원소는 링커에 부착되거나 또는 링커의 일부(L 모이어티)로서 부착된다.
유용한 영상화제 중의 다른 예는 킬레이트 그룹에 배위된(즉, 킬레이트화된) 방사성 금속 동위 원소를 포함한다. 유용한 특정 방사성 금속 동위 원소는 테크네튬(technetium), 레늄, 갈륨, 가돌리늄, 인듐, 구리 및 이들의 조합물을 포함한다. 특정 방사성 금속 동위 원소에 대한 적합한 킬레이트 그룹은 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 페로센 및 이의 유도체, 에틸렌디아민테트라아세트산("EDTA"), 이의 유도체, 펩티드 모이어티 Dap-Asp-Cys 및 이의 유도체(미국 특허 제7,128,893호 참조) 및 기타가 당업계에 공지되어 있다.
유용한 영상화제 중의 또 다른 예는 조영제를 포함한다. 조영제는 예를 들어, 자기 공명 영상(MRI)에 널리 사용된다. 가도베네이트(gadobenate), 가도부트롤(gadobutrol), 가도디아미드(gadodiamide), 가도포스베셋(gadofosveset), 가도펜테테이트(gadopentetate), 가도테레이트(gadoterate), 가도테리돌(gadoteridol), 가도베르세타미드(gadoversetamide), 가도세테이트(gadoxetate) 및 산화철을 포함하여 다양한 조영제가 당업자에게 공지되어 있다.
유용한 영상화제 중의 또 다른 예는 형광 염료, 예컨대 플루오레닐메틸옥시카르보닐(FMOC) 및 이의 유도체, 알렉사플루오르(AlexaFluor) 염료, 오리건 그린(Oregon Green) 염료, 플루오레세인, BODIPY(보론-디피로메텐(boron-dipyrromethene)) 염료, 시아닌 염료, 로다민 염료, 디라이트(DyLight) 염료 및 텍사스 레드(Texas Red)를 포함한다.
다른 구현예에서, A는 진단제이다. 본 발명의 화합물 내에서 이용될 수 있는 예시적인 진단제는 영상화제, 동위 원소 제제(agent) 또는 방사성 제제(agent)를 포함한다.
다른 구현예에서, 링커 L은 생체 내에서 A를 방출할 수 있는 작용기를 포함한다. 상기 방식에서, 모이어티 A는 생체 내에서 방출된다. A를 방출할 수 있는 적합한 작용기는 링커에 연결된 모이어티 A 상에 있는 작용기의 성질에 의존한다. 예를 들어, A 상의 작용기가 히드록실기(즉, -OH) 또는 아미노기(-NH2)인 경우, A와 L 사이에 각각 에스테르 결합 또는 아미드 결합을 형성하도록 L 상의 작용기는 카르복실레이트일 수 있다. A 상의 작용기가 카르복실산인 경우, L 상의 상응하는 작용기는 히드록실기 또는 아미노기여서 에스테르 결합 또는 아미드 결합을 각각 형성할 수 있다. 이황화 결합, 에스테르 결합, 티올-말레이미드(thiol-maleimide) 결합 및 이와 유사한 결합을 포함하여 생체 내에서 A를 방출할 수 있는 L 상의 다른 적합한 작용기가 당업자에게 잘 알려져 있다.
다른 구현예에서, A는 치료제이다. 적합한 치료제는 암, 자가면역 질환(예를 들어, 류머티스성 관절염), 바이러스 감염(예를 들어, HIV 감염) 등의 치료를 위해 당업자에게 공지된 것들을 포함한다. 본 발명의 화합물 내 유용한 예시적인 치료제로 블레오마이신(bleomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 독소루비신(doxorubicin), 도세탁셀(docetaxel), 이리노테칸(irinotecan), 모노메틸 아우리스타틴(monomethyl auristatin) E, 메르탄신(mertansine), 파클리탁셀(paclitaxel), SN-38, 테시린(tesirine), 투불리신(tubulysin), 빈카 알칼로이드류(vinca alkaloids) 및 이의 유사체 또는 유도체, HIV 프로테아제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 역전사 효소 억제제, HIV 인테그라아제 억제제, HIV 진입 억제제 및 자가면역 질환을 위한 치료제가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트의 특정 예로는,
시클로[Phe-Tyr-Lys(iPr)-(D-Arg)-2Nal-Gly-(D-Glu)]-Lys(iPr)-(mini-PEG6)-Cys(S-파클리탁셀)-Gly-NH2(여기서 상기 시클릭 구조는 D-Glu(서열 번호:3)의 측쇄에 연결된 Phe의 a-아미노와의 사이에 형성됨); 또는
Ra-시클로[Cys-Tyr-Lys(iPr)-(D-Arg)-2Nal-Gly-Cys]-Lys(iPr)-Rb(서열 번호:4);
Ra-시클로[hCys-Tyr-Lys(iPr)-(D-Arg)-2Nal-Gly-Cys]-Lys(iPr)-Rb(서열 번호:5);
Ra-시클로[Cys-Tyr-Lys(iPr)-(D-Arg)-2Nal-Gly-hCys]-Lys(iPr)-Rb(서열 번호:6); 및
여기서,
Ra는 아세틸-, 아세틸-Cys(S-파클리탁셀)- 또는 아세틸-Cys(S-파클리탁셀)-(mini-PEG6)-이고;
Rb는 글리실-아미드, 글리실-Cys(S-파클리탁셀)-아미드 또는 (mini-PEG6)-Cys(S-파클리탁셀)-아미드이되,
단, 상기 Ra 또는 Rb 중 하나 이상이 S-파클리탁셀을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 Ⅲ]
상기 화학식 Ⅲ에서,
a는 0 또는 1이고;
AA1은 거기에 부착된 황 원자와 함께 3-메르캅토프로피온산이거나, 임의로 치환된 시스테인이거나 또는 임의로 치환된 호모시스테인이고, 여기서 A는 상기 시스테인 또는 호모시스테인의 a-아미노기에 임의로 부착되고;
AA2는 거기에 부착된 황 원자와 함께 시스테인 또는 호모시스테인이고;
Ar1은 임의로 치환된 아릴이고;
X1은 Arg, Dap, Dab, Orn, Lys, Dap(iPr), Dab(iPr), Orn(iPr) 또는 Lys(iPr)이고;
X2는 Arg, Dap, Dab, Orn, Lys, Dap(iPr), Dab(iPr), Orn(iPr), Lys(iPr), D-Arg, D-Dap, D-Dab, D-Orn, D-Lys, D-Dap(iPr), D-Dab(iPr), D-Orn(iPr) 또는 D-Lys(iPr)이거나 또는 부재하고;
L은 임의로 링커이고;
A는 치료제, 진단제 또는 영상화제이다.
상기 구현예에서, 일부 경우에 a는 0이다. 다른 경우에, a는 1이다. 또 다른 경우에, AA1은 거기에 부착된 황 원자와 함께 3-메르캅토프로피온산이다. 또 다른 경우에, AA1은 거기에 부착된 황 원자와 함께 시스테인이다. 다른 경우에, AA1은 거기에 부착된 황 원자와 함께 호모시스테인이다.
다른 구현예에서, AA2는 거기에 부착된 황 원자와 함께 시스테인이다. 다른 구현예에서, AA2는 거기에 부착된 황 원자와 함께 호모시스테인이다.
다른 구현예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물에서 A는 영상화제이다.
다른 구현예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물에서 A는 치료제이다. 화학식 Ⅲ의 화합물 내 예시적인 치료제에는 블레오마이신, 칼리케아미신(calicheamicin), 다우노루비신, 도세탁셀, 독소루비신, 이리노테칸, 메르탄신, 모노메틸 아우리스타틴 E, 파클리탁셀, SN-38, 테시린, 토포테칸(topotecan), 투불리신, 빈카 알칼로이드류 및 이의 유사체 또는 유도체 및 이들의 조합물이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
L은 예를 들어, H2N-CH2CH2-(PEG)m-CH2CH2-COOH, HOOC-CH2CH2-(PEG)m-CH2CH2-COOH 또는 H2N-CH2CH2-(PEG)m-CH2CH2-NH2의 형태인 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 천연 및 비천연 아미노산 또는 폴리아미노산(PAA)과 같은 임의의 생체 적합성 2 작용성 링커일 수 있고, m은 0 내지 100, 전형적으로 1 내지 50, 종종 1 내지 25 및 보다 종종 1 내지 10의 정수이다. 일반적으로, L이 중합체(예를 들어, PEG, PAA)인 경우, 사슬 내의 단량체 총수는 약 1(즉, 단량체) 내지 약 20, 전형적으로 약 1 내지 약 10 및 종종 약 1 내지 6이다.
다른 구현예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물 내 A 는 진단제, 예컨대 방사성 제제, 형광 제제 등이다. 상기 영상화제는 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 자기 공명 영상화제를 위한 조영제, 초음파 조영제 및 방사선(radio) 조영제가 있다. 예를 들어, en.wikipedia.org/wiki/Contrast_agent 참조.
또한, 본 명세서에 기재된 다양한 그룹의 조합으로 다른 구현예가 형성될 수 있다. 상기 방식으로, 본 발명 내의 다양한 화합물이 구현된다.
본 발명의 다른 측면은 본 명세서에 기재된 고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트(화학식 I의 화합물의 A가 진단제임)를 포함하는 진단 키트를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 약학적으로 허용가능한 담체는 희석제, 부형제, 향미제, 보조제, 결합제, 안정화제, 착색제 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 일반적으로, "약학적으로 허용가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)"는 일반적으로 안전하고 독성이 없으며 생물학적으로나 또는 달리 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용한 임의의 부형제를 지칭하고 인간 약학적 용도뿐만 아니라 수의학적 용도로도 허용가능한 부형제를 포함한다.
본 발명은, 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 개별 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물과 함께 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의로 기타 치료적 및/또는 예방적 성분을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 효용성을 제공하는 제제에 대해 허용된 임의의 투여 방식으로 치료적 유효량이 투여된다. 치료될 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 투여가 지시되는 적응증 및 관련된 의사의 선호 및 경험과 같은 수많은 요인에 따라, 적합한 투여량 범위는 전형적으로 매일 1-500 mg, 전형적으로 매일 1-100 mg 및 종종 매일 1-30 mg이다. 상기 질환을 치료하는 당업자는 전형적으로, 과도한 실험없이 개인적인 지식 및 본 출원의 개시에 의존하여 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 확인할 수 있다.
전형적으로, 본 발명의 화합물은 경구(볼 및 설하 포함), 직장, 비강, 국소, 폐, 질 또는 비경구(근육내, 동맥내, 척추 강내, 피하 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 것 또는 흡입 또는 흡입제에 의한 투여를 위해 적합한 형태를 포함한 약학적 제형으로 투여된다. 전형적인 투여 방식은 일반적으로 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 일일 투여 요법을 이용한 경구 투여이다.
본 발명의 화합물 또는 화합물들과 함께 하나 이상의 통상적 보조제, 담체 또는 희석제가 약학 조성물 및 단위 투여량 내로 배치될 수 있다. 상기 약학 조성물 및 단위 제형은 추가의 활성 화합물 또는 주성분을 포함하거나 포함하지 않으면서 통상적인 비율로 통상적인 성분을 포함할 수 있고, 상기 단위 제형은 이용될 활성 성분을 의도된 일일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적합한 유효량으로 함유할 수 있다. 상기 약학 조성물은 고체, 예컨대 정제 또는 충전 캡슐, 반고체, 분말, 서방성 제형 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 유제, 엘릭시르제 또는 경구용 충전 캡슐; 또는 직장 또는 질 투여를 위한 좌제 형태; 또는 비경구 용도의 무균 주사용 용액 형태로 이용될 수 있다. 그에 따라 정제 당 활성 성분 약 1 밀리그램 또는 보다 광범위하게 약 0.01 내지 약 100 밀리그램을 함유하는 제형이 대표적인 적합한 단위 제형이다.
본 발명의 화합물은 매우 다양한 경구 투여 제형으로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 제형은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 화합물들 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체 중 하나일 수 있다. 고체 형태 조제는 분말, 정제, 환약, 캡슐, 교갑, 좌제 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 또한 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 상기 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 상기 활성 성분은 일반적으로 필요한 결합능력을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고, 원하는 형상 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 약 1 내지 약 70 %의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 설탕, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔스 고무, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 저 융점 왁스, 코코아 버터 및 이와 유사한 것을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 담체를 갖거나 갖지 않는 활성 성분이 그것과 관련된 담체로 둘러싸인 캡슐로 제공될 경우, 상기 용어 "조제(preparation)"는 담체로서 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 교갑 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환약, 교갑(cachet) 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 기타 형태는 유제, 시럽, 엘릭시르제, 수용액, 수성 현탁액을 포함하는 액체 형태 조제 또는 사용 직전에 액체 형태 조제로 전환되도록 의도된 고체 형태 조제를 포함한다. 유제는 용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 용액으로 제조될 수 있거나 예를 들어, 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트 또는 아카시아와 같은 유화제를 함유할 수 있다. 활성 성분을 물에 용해시키고 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 수성 용액을 제조할 수 있다. 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 기타 공지된 현탁제와 함께 물에 분산시켜 수성 현탁액을 제조할 수 있다. 고체 형태 조제는 용액, 현탁액 및 유제를 포함하고, 활성 성분 외에 착색제, 향미제, 안정화제, 완충액, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 및 이와 유사한 것을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비경구 투여(예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입과 같은 주사)를 위해 제형화될 수 있고 앰플, 미리 채워진 주사기, 소량 주입의 단위 용량 형태 또는 보존제가 첨가된 다회 용량 컨테이너로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀젼(예를 들어 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액)과 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비-수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예를 들어, 올리브 오일) 및 주사 가능한 유기 에스테르(예를 들어, 에틸 올리에이트)가 포함되고, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화 제제를 함유할 수 있다. 택일적으로, 활성 성분은 용액으로부터 동결건조에 의해 수득되거나 멸균 고체의 무균적 분리에 의해 수득된 분말 형태일 수 있고 적합한 비히클, 예를 들어 멸균되고 발열원이 없는 물로 사용 전 만들어질 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고(ointments), 크림 또는 로션으로서 표피에 국소 투여를 위해 제형화되거나 또는 경피 패치로서 제형화될 수 있다. 예를 들어, 연고(ointments) 및 크림은 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있고 또한 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다. 구강으로 국소 투여하기에 적합한 제형은 향미 베이스, 통상적으로 자당 및 아카시아 또는 트래거캔스 고무 중에 활성제를 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 자당 및 아카시아와 같은 비활성 베이스에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강 청결제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌약으로 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저 융점 왁스를 먼저 용융시키고 예를 들어 교반에 의해 활성 성분을 균일하게 분산시킨다. 이어서 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형에 붓고 냉각시켜 고형화한다.
본 발명의 화합물은 또한 질 투여를 위해 제형화될 수 있다. 활성 성분 외에 상기 담체를 함유하는 질 좌약(pessaries), 탐폰, 크림, 겔, 연고(pastes), 포움(foams) 또는 스프레이가 적절한 것으로 당업계에 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여를 위해 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상적 수단, 예를 들어, 점적기, 피펫 또는 스프레이로 비강에 직접 적용된다. 상기 제형은 단일 용량 또는 다회 용량 형태로 제공될 수 있다. 다회 용량 형태의 점적기 또는 피펫의 경우에, 환자가 미리 결정된 적절한 부피의 용액 또는 현탁액을 투여하여 달성될 수 있다. 스프레이의 경우에는, 예를 들어 원자화 스프레이 계량 펌프의 수단으로 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 기도 및 비강 내 투여를 포함하여 에어로졸 투여를 위해 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 예를 들어 대략 5 미크론 이하의 작은 입자크기를 가질 것이다. 상기 입자 크기는 당업계에 공지된 수단, 예를 들어 미분화에 의해 얻어질 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄(dichlorodifluoromethane), 트리클로로플루오로메탄(trichlorofluoromethane) 또는 디클로로테트라플루오로에탄(dichlorotetrafluoroethane) 또는 이산화탄소 또는 기타 적합한 가스와 같은 적합한 압축 불활성 가스와 함께 가압 팩으로 제공된다. 에어로졸은 또한 레시틴과 같은 계면활성제를 알맞게 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브로 조절할 수 있다. 택일적으로 활성 성분은 건조 분말 형태, 예를 들어, 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토오스, 전분, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 전분 유도체 중 화합물의 분말 혼합물로 제공될 수 있다. 분말 담체는 전형적으로 비강에서 겔을 형성한다. 분말 조성물은 단위 용량 형태, 예를 들어 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 예를 들어 젤라틴 또는 블리스터 팩의 캡슐 또는 카트리지로 제공될 수 있다.
원하는 경우, 제형을 활성 성분의 지속적인 방출 또는 제어된 방출에 알맞은 장용 코팅으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 상기 전달 시스템은 화합물의 서방성이 필요하거나 희망하는 경우 및 치료 요법에 대한 환자의 순응이 중요한 경우에 유리하다. 경피 전달 시스템 내 화합물은 피부에 접착되는 고체 지지체에 흔히 부착된다. 관심 화합물은 또한 침투 증강제 예를 들어, 아존(Azone)(1-도데실아자시클로헵탄-2-온)과 결합될 수 있다. 서방성 전달 시스템은 수술 또는 주사에 의해 피하 층 내로 피하 삽입될 수 있다. 상기 피하 이식은 지용성 막 예를 들어, 실리콘 고무 또는 생분해성 중합체, 예를 들어, 폴리락트산으로 화합물을 캡슐화한다.
약학적 조제는 전형적으로 단위 제형이다. 상기 형태에서 상기 조제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 종종 세분화된다. 단위 제형은 포장된 조제일 수 있고, 상기 포장은 분리된 양의 조제, 예컨대 소포된 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰플 내 분말을 함유할 수 있다. 또한, 단위 제형은 캡슐, 정제, 교갑 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나 또는 포장된 형태로 이들의 적절한 수의 어느 것일 수 있다.
기타 적합한 약학적 담체 및 이들 제형이 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pa]에 기재되어 있다.
치료에 사용하기 위해, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 원료 화학 물질로서 투여할 수 있는 경우, 활성 성분을 약학 조성물로 제공할 수 있다. 따라서, 본 개시는 또한 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 전구약물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 조합물에 적용되는 경우, 상기 용어는 조합하여, 연속적으로 또는 동시에 투여되는지 상관없이, 치료 효과를 초래하는 활성 성분의 조합된 양을 지칭한다. 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기에 기재된 바와 같다. 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)은 제형의 다른 성분들과 양립될 수 있다는 점에서 허용가능해야 하며 이의 수용체에 해롭지 않아야 한다. 본 개시의 다른 측면에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 전구약물과 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하는 것을 포함한, 약학적 제형을 제조하는 방법이 또한 제공된다.
본 개시의 조성물이 본 개시의 화합물 및 하나 이상의 추가 치료제 또는 예방제의 조합을 포함하는 경우, 상기 화합물 및 추가 제제 모두 통상적으로 단일치료 요법에서 정상적으로 투여되는 투여량의 약 10 내지 150 % 및 보다 전형적으로 약 10 내지 80 %의 투여량 수준으로 존재한다.
본 발명의 다른 측면은 환자의 암세포를 영상화하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 환자에게 유효량의 화학식 I(A가 영상화제)의 고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트 영상화제를 투여하고, 영상화 장치를 이용하여 상기 환자에서 암세포를 영상화하는 것을 포함한다. 이용되는 영상화 장치는 화학식 I의 화합물의 영상화제 A의 성질에 의존한다. 예를 들어, A가 양전자 방출 방사성 동위 원소인 경우 이용되는 영상화 장치는 PET 스캔이고, A가 조영제인 경우 영상화 장치는 컴퓨터 단층 촬영 장치 또는 MRI 장치일 수 있다. A가 방사성 동위 원소인 경우, 영상화 장치는 x-선 기계 또는 기타 유사 장치일 수 있다.
본 발명의 하나의 특정 측면은 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 I(A가 암 치료 약물)의 화합물 또는 화학식 I(A가 암 치료 약물)의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 암 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 특정 측면은 화학식 I의 고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트(PC)를 포함하는 진단 키트 또는 영상화 키트를 제공하고, 여기서 A는 각각 진단제 또는 영상화제이다.
본 발명의 또 다른 특정 측면은 류머티스성 관절염, 폐섬유증, HIV 감염 또는 암으로 고통받는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 이의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 상기 방법에서, 화학식 I의 화합물의 A는 치료될 특정 임상 증상을 치료하는데 이용될 수 있는 치료제이다. 본 발명의 화합물을 이용하여 치료될 수 있는 일부 암은 유방암, 췌장암, 흑색종, 전립선암, 신장암, 신경모세포종, 비호지킨 림프종, 폐암, 난소암, 결장암, 다발성 골수종, 다형성교아종 및 만성 림프성 백혈병을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 추가 목적, 장점 및 신규한 특징은 하기 실시예(제한하려는 의도가 아님) 실험 시 당업자에게 명백해질 것이다. 실시예에서, 실행을 위해 구조적으로 축소된 절차는 현재 시제로 기재되고, 실험실에서 수행되어 온 절차는 과거 시제로 기재된다.
실시예
하기 약어가 사용된다: Ac: 아세틸; Boc: 터트-부틸옥시카르보닐; BOP: (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리스(디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트; Bz: 벤조일; Bzl: 벤질; Dab: 1,4-디아미노부티르산; Dap: 1,3-디아미노프로피온산; DCC: 디시클로헥실-카르보디이미드; DCM: 디클로로메탄; DIC: 디이소프로필 카르보디이미드; DIEA: 디이소프로필-에틸아민; DMAP: 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘; DMF: N,N-디메틸 포름아미드; DMSO: 디메틸-술폭시드; EDT: 1,2-에탄-디티올; Et: 에틸; Fmoc: 9-플루오레닐메톡시 카르보닐; HATU: N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드; HBTU: O-벤조-트리아졸일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트; HCTU: 1H-벤조트리아조-리움 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-5-클로로-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트; HOBt: 히드록시벤조트리아졸; hCys: 호모시스테인; iPr: 이소프로필; IPA: 이소프로필 알콜; Me: 메틸; Mmt: 4-메톡시트리틸(mthoxytrityl); Mpa: 3-메르캅토프로피온산; 2Nal: 2-나프틸알라닌; 1Nal: 1-나프틸알라닌; NMM: N-메틸모르폴린; NMP: N-메틸-피롤리돈; Orn: 오르니틴; Pbf: 2,2,4,6,7-펜타메틸-디히드로벤조푸란-5-술포닐; PBS: 인산 완충 식염수; PyBOP: (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리스(피롤리디노)-포스포늄 헥사플루오로-포스페이트; PyBrOP: 브로모트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트; tBu: 터트-부틸; TFA: 트리플루오로아세트산; TFE: 트리플루오로에탄올(trifluroethanol); THF: 테트라히드로푸란; TIS: 트리이소프로필 실란; Trt: 트리틸; mini-PEG6: 에틸렌 글리콜의 6-mer; 모든 공통 아미노산은 3 개의 문자 기호로 표현되거나 그렇지 않으면 명시된다.
질량 분광학(MS) 분석: 하기 실시예에 기재된 바와 같이 본 발명의 화합물 제조는 제한적이기보다 예시적인 의미를 갖는다. 각각의 하기 실시예에서, 관측된 분자량은 디-콘볼루션 값으로 보고된다. 상기 디-콘볼루션 값은 MW(관측) = n(m/z)-n의 화학식에서 파생되고, m/z는 하전된 이온(양성 모드)을 나타내고 n은 특정한 종의 하전 수이다. 다수의 하전된 종이 질량 스펙트럼에 존재할 경우, 관측된 분자량은 평균으로 보고된다.
펩티드 합성, 환형 구조 형성 및 염 교환의 일반적인 방법: 당업계에 공지된 고체상 펩티드 합성 화학을 이용하여 펩티드를 합성하였다. 상기 펩티드의 환형 구조는 이황화물에 대해서는, 산의 존재 하에 공기 산화 또는 요오드 산화를 이용하여 확립되었고, 비스티오에테르 고리에 대해서는 염기, 예컨대 15 mM 중탄산 암모늄 용액의 존재 하에 비스(할로메틸) 아릴 화합물, 전형적으로 비스(브로모메틸) 아릴 화합물의 1.3 당량을 사용하여, 친핵성 치환으로 확립되었다.
동위 원소 또는 방사성 표지된 아세톤은 다양한 판매회사로부터 상업적으로 이용가능하다. 동위 원소 또는 방사성 표지된 아세톤의 맞춤 제조가 필요한 경우 공지된 기술, 예를 들어 문헌[Rolf Voges, 등, Preparation of Compounds Labeled with Tritium and Carbon-14(John Wiley & Sons (2009)]에서 방법을 찾을 수 있다.
다양한 링커를 갖는 펩티드-약물 콘쥬게이트의 제조는 당업계에 공지되어 있다(G. T. Hermanson, Bioconjugate Techniques, 2nd Ed., Academic Press Elsevier, 2008). 예를 들어, 시스테인 측쇄의 티올을 통한 컨쥬게이션(즉, 펩티드의 연결 또는 부착)에 관한 절차는 Backer 및 그의 동료들에 의해 보고되었다(참조: M. V. Backer, 등, pp 275-294 in Methods in Molecular Biology, vol. 494: Peptide-Based Drug Design, edited by L. Otvos, Humana Press, New York, NY, 2008).
파클리탁셀 활성화 - 2'-말레이미드-파클리탁셀 제조: 1 g의 파클리탁셀(1.2 mmole)을 160 mL의 DCM에 용해시키고, 0.12 mmole의 DMAP를 첨가하고 0 ℃로 상기 혼합물을 냉각시킴. 냉각된 혼합물에 2.4 mmole의 3-말레이미도프로피온산을 첨가한 뒤, 1.2 mmole의 DIC를 교반 하에 첨가하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고 연속적인 교반 하에 18 시간 동안 실온에서 커플링 반응을 진행시켰다. 2'-말레이미드-파클리탁셀의 미정제 생성물을 순도 >90 %로 정제하여 환형 CXCR4 길항제 펩티드에 컨쥬게이션하기 위해 이용했다.
고친화성 CXCR4 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트에 접합되는 암 치료법으로서 본 명세서에 개시된 대부분의 약물은 당업자에게 공지된 유사한 방식으로 혼입되고 활성화될 수 있다.
정제, 염 형태 전환 및 최종 생성물 특성화: 최종 생성물을 역상 HPLC로 정제하고 분석용 HPLC 및 질량 분광학에 의해 추가로 특성을 규명하였다. 역상 HPLC로 정제된 펩티드는 일반적으로 트리플루오로아세트산(TFA) 형태였다. 상기 염은 전형적으로 약학적으로 보다 친화적인 염 형태, 예컨대 아세트산 또는 염산 염 형태로 전환되었다. TFA 염 중의 펩티드를 염산 염으로 전환시키는 것은 희석된 염산 용액에서 TFA 염 중의 펩티드를 반복적으로 동결건조하여 달성될 수 있다. TFA 염 중의 펩티드를 아세테이드 염으로 전환시키기 위해, 전형적으로 하기 방법이 이용되었다. 강한 음이온 교환 수지(염화물 형태, 치환능 3 mmole/g, 물 함량 50 %, 펩티드 1 g 당 2 g의 수지를 이용함)를 먼저 초순수(milli Q water)로 3회 세척하고, 이어서 1 N NaOH 용액(3 회)으로 회당 5 분씩 3회, 이어서 초순수로 회당 5 분씩 5회 세척하였다. 상기 수지를 pH가 약 7.4에 도달할 때까지 75 % 에탄올 물로 추가 세척하였다. 상기 수지를 10 % 아세트산 용액으로 매 회 5 분씩 3회 처리하였다. 이어서 상기 수지를 1 % 아세트산 용액으로 매 회 5 분씩 3 회 세척하였다. 정제된 펩티드의 염 전환을 위해 상기 수지가 준비되었다.
상기 정제되고 동결건조된 펩티드를 1 % 아세트산 용액에 용해시키고 상기 기재된 바와 같이 제조된 수지를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반 또는 자기 교반하였다. 상청액을 분리하였다. 수지를 1 % 아세트산 용액으로 3 회 세척하였다. 상기 상청액 및 세척 용액을 합하여 0.22 mm 막으로 여과하고 동결건조시켜 아세테이트 염 중의 펩티드를 얻었다.
실시예 1: (MLB-1707)의 합성
펩티드 사슬 조립: Cys(Mmt)-Tyr(tBu)-Lys(iPr,Boc)-(D-Arg(Pbf))-2Nal-Gly-Cys(Mmt)-Lys(iPr,Boc)-(mini-PEG6)-Cys(Trt)(서열 번호:8)의 펩티드 사슬이 Rink AM 수지를 이용하여 표준 Fmoc 화학으로 조립되었다. 간단히, 0.8 g의 Rink AM 수지를 DCM 중에서 14 시간 동안 팽윤시킨 후 DMF로 4 회 세척하였다. DMF 중 20 % 피페리딘으로 20 분 동안 실온에서 Fmoc 제거를 수행하고 DMF로 여러 번 세척하였다. 닌히드린 테스트는 음성이었다. 단계적인 사슬 조립을 선형 펩티드 C-말단의 Fmoc-Cys(Trt)-OH로 시작했다. 3 당량의 보호된 아미노산 Fmoc-Cys(Trt)-OH를 DMF 중 DIC/HOBt로 활성화시키고 실온에서 2 시간 동안, 상기 제조된 Fmoc-제거 Rink AM 수지에 커플링시켰다. 닌히드린 테스트는 음성이었다. 비-반응 아미노기의 캡핑을 아세트산 무수물/DIEA/DCM의 1:1:2 부피비 혼합물 5 mL로 30 분 동안 수행했다. 이어서 DMF 중 20 % 피페리딘을 이용하여 20 분 동안 Fmoc를 제거하였다. 하기 잔기가 순차적으로 캡핑없이 커플되었다: Fmoc-mini-PEG6-OH, Fmoc-Lys(iPr,Boc)-OH, Fmoc-Cys(Mmt)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-2Nal-OH, Fmoc-D-Arg(Pbf))-OH, Fmoc-Lys(iPr,Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH 및 Fmoc-Cys(Mmt)-OH. 최종 잔기 Fmoc-Cys(Mmt)의 커플링 후에, DMF 중 20 % 피페리딘을 이용하여 20 분 동안 Fmoc 보호를 다시 제거하였다. 실온에서 30 분 동안 5 mL의 아세트산 무수물/DIEA/DMF(1:1:4, v/v/v) 혼합물로 N-말단 아세틸화를 수행했다. 이어서 수지를 DMF로 3 회 세척한 다음 DCM으로 2 회 세척하고, 진공 건조시켰다.
Cys 잔기 상의 Mmt 보호 제거 및 고체 상에서 고리화: 수지 1 g 당 30 mL의 절단 칵테일(TFA/EDT/TIS/DCM, 3:1.5:1.5:100, v/v)을 이용하여, Cys 측쇄의 Mmt 보호를 제거하였다. 상기 탈보호 절차를 실온에서 매 회 10 분씩, 3 회 반복하였다. 이어서 수지를 DCM으로 3 회 및 DMF로 10 회 세척하여, 잔여 TFA를 완전히 제거하였다. 잘 세척한 수지에, 수지 1 g 당 10 mL의 DMF 및 2 mL의 DIEA를 첨가하고, 이어서 1.2 eq의 1,2-비스(브로모메틸) 벤젠을 서서히 적가하였다. 고리화 반응을 실온에서 1 시간(h) 동안 진행시켰다. 시험 절단 및 MS로 고리화 완료를 확인하였다. 이어서 반응 혼합물을 수지로부터 배출시키고, 수지를 DMF로 3 회 및 DCM으로 2 회 추가 세척하였다. 이어서 상기 수지를 절단 전에 진공 건조시켰다.
고체 지지체로부터 펩티드 절단 및 측쇄 탈보호: 실온에서 70 분 동안, 수지 1 g 당 10 mL의 절단 칵테일(100 mL의 TFA/EDT/TIS/H2O/티오아니솔/페놀 용액당 81.5 mL TFA, 2.5 mL EDT, 1.0 mL TIS, 5.0 mL H2O, 5.0 mL 티오아니솔 및 5.0 g 페놀 함유)을 이용하여 완성된 펩티드를 건조 수지로부터 절단 및 탈보호하였다. 수지를 여과로 제거하고 수 ml의 절단 칵테일로 세척했다. 절단 혼합물에 8 배 부피의 메틸 t-부틸 에테르를 첨가하였다. 미정제 펩티드 침전물을 3000 rpm에서 3 분 동안 원심분리하여 분리하였다. 상기 미정제 펩티드 침전물을 메틸 t-부틸 에테르로 3 회 세척하였다. 상기 미정제 펩티드를 분취용 HPLC 상에서 >90 % 순도로 정제하고 동결건조시켰다.
파클리탁셀의 컨쥬게이션: 상기 정제된 환형 펩티드를 앞서 제조된 2'-말레이미드-파클리탁셀과 1:1.2 몰비로 혼합하고, 30 % 수성 아세토니트릴을 첨가하여 최종 펩티드 농도 10 mg/mL을 얻었다. 0.5 몰/L NH4HCO3 용액을 이용하여 반응 혼합물의 pH를 7.5로 조정하였다. 컨쥬게이션 반응을 약 30 분 내에 완료하고 MS로 확인하였다. 최종 생성물을 역상 분취용 컬럼 Daisogel(50x250 mm, 8 mm)(이동상 - 용매 A: 0.1 % TFA 물; 용매 B: 0.1 % TFA 아세토니트릴)을 이용하여 정제하였다. 표적 생성물을 함유하는 분획을 합하여 동결건조시켰다(TFA 염).
상기 기재된 바와 같은 염 교환으로 아세테이트 염의 펩티드를 얻었다. 최종 펩티드 생성물의 분석 HPLC 순도는 95.14 %; MW 계산치: 2725.56; MW 관측치: 2724.75이었다.
실시예 2: (MLB-1708)의 합성
펩티드 사슬 조립: Cys(Trt)-Cys(Mmt)-Tyr(tBu)-Lys(iPr,Boc)-(D-Arg(Pbf))-2Nal-Gly-Cys(Mmt)-Lys(iPr,Boc)-Gly(서열 번호:9)의 펩티드 사슬을 Rink AM 수지를 이용하여 표준 Fmoc 화학으로 조립하였다. 간단히, 3.6 g의 Rink AM 수지를 DCM 중에서 14 시간 동안 팽윤시키고 이어서 DMF로 4 회 세척하였다. 실온에서 20 분 동안 DMF 중 20 % 피페리딘으로 Fmoc의 제거를 수행하고 DMF로 여러 번 세척했다. 닌히드린 테스트는 음성이었다. 단계적인 사슬 조립은 선형 펩티드의 C-말단 Fmoc-Gly-OH로 시작했다. 3 당량의 보호된 아미노산 Fmoc-Gly-OH를 DMF 중의 DIC/HOBt로 활성화시키고 실온에서 2 시간 동안, 상기 제조된 Fmoc-제거 Rink AM 수지에 커플시켰다. 닌히드린 테스트는 음성이었다. 20 mL의 아세트산 무수물/DIEA/DCM의 혼합물 1:1:2의 비율에서 비-반응 아미노기의 캡핑을 30 분 동안 수행하였다. 이어서 DMF 중의 20 % 피페리딘을 이용하여 20 분 동안 Fmoc를 제거하였다. 하기 잔기들이 캡핑없이 순차적으로 커플되었다: Fmoc-Lys(iPr,Boc)-OH, Fmoc-Cys(Mmt)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-2Nal-OH, Fmoc-D-Arg(Pbf))-OH, Fmoc-Lys(iPr,Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Mmt)-OH 및 Fmoc-Cys(Trt)-OH. 마지막 잔기 Fmoc-Cys(Trt)-OH의 커플링 후에, DMF 중의 20 % 피페리딘을 이용하여 20 분 동안 Fmoc 보호를 다시 제거하였다. 실온에서 30 분 동안 20 mL의 아세트산 무수물/DIEA/DMF(1:1:4, v/v/v) 혼합물로 N-말단 아세틸화를 수행했다. 이어서 수지를 DMF로 3 회 세척한 다음 DCM으로 2 회 세척하여, 진공 건조시켰다.
Cys 잔기 상의 Mmt 보호 제거 및 고체 상에서 고리화: 수지 1 g 당 30 mL의 절단 칵테일(TFA/EDT/TIS/DCM, 3:1.5:1.5:100, v/v)을 이용하여, Cys 측쇄의 Mmt 보호를 제거하였다. 상기 탈보호 절차를 실온에서 매 회 10 분씩, 3 회 반복하였다. 이어서 수지를 DCM으로 3 회 및 DMF로 10 회 세척하여, 잔여 TFA를 완전히 제거하였다. 잘 세척한 수지에, 수지 1 g 당 10 mL의 DMF 및 2 mL의 DIEA를 첨가하였다. 고리화 반응을 실온에서 1 시간 동안 진행시켰다. 시험 절단 및 MS로 고리화 완료를 확인하였다. 이어서 반응 혼합물을 수지로부터 배출시키고, 수지를 DMF로 3 회 및 DCM으로 2 회 추가 세척하였다. 이어서 상기 수지를 절단 전에 진공 건조시켰다.
고체 지지체로부터 펩티드 절단 및 측쇄 탈보호: 실온에서 70 분 동안, 수지 1 g 당 10 mL의 절단 칵테일(100 mL의 TFA/EDT/TIS/H2O/티오아니솔/페놀 용액당 81.5 mL TFA, 2.5 mL EDT, 1.0 mL TIS, 5.0 mL H2O, 5.0 mL 티오아니솔 및 5.0 g 페놀 함유)을 이용하여 완성된 펩티드를 건조 수지로부터 절단 및 탈보호하였다. 수지를 여과로 제거하고 수 ml의 절단 칵테일로 세척했다. 절단 혼합물에 8 배 부피의 메틸 t-부틸 에테르를 첨가하였다. 미정제 펩티드 침전물을 3000 rpm에서 3 분 동안 원심분리하여 분리하였다. 상기 미정제 펩티드 침전물을 메틸 t-부틸 에테르로 3 회 세척하였다. 상기 미정제 펩티드를 분취용 HPLC 상에서 >90 % 순도로 정제하고 동결건조시켰다.
파클리탁셀의 컨쥬게이션: 상기 정제된 환형 펩티드를 앞서 제조된 2’-말레이미드-파클리탁셀과 1:1.2 몰비로 혼합하고, 30 % 수성 아세토니트릴을 첨가하여 최종 펩티드 농도 10 mg/mL을 얻었다. 0.5 몰/L NH4HCO3 용액을 이용하여 반응 혼합물의 pH를 7.5로 조정하였다. 컨쥬게이션 반응을 약 30 분 내에 완료하고 MS로 확인하였다. 최종 생성물을 역상 분취용 컬럼 Daisogel(50x250 mm, 8 mm)(이동상 - 용매 A: 0.1 % TFA 물; 용매 B: 0.1 % TFA 아세토니트릴)을 이용하여 정제하였다. 표적 생성물을 함유하는 분획을 합하여 동결건조시켰다(TFA 염).
상기 기재된 바와 같은 염 교환으로 아세테이트 염의 펩티드를 얻었다. 최종 펩티드 생성물의 분석 HPLC 순도는 95.71 %; MW 계산치: 2343.70; MW 측정치: 2342.85이었다.
실시예 3: (MLB-1710)의 합성
펩티드 사슬 조립: Cys(Trt)-Cys(Mmt)-Tyr(tBu)-Lys(iPr,Boc)-(D-Arg(Pbf))-2Nal-Gly-Cys(Mmt)-Lys(iPr,Boc)-Gly(서열 번호:9)의 펩티드 사슬은 Rink AM 수지를 이용하여 표준 Fmoc 화학으로 조립되었다. 간단히, 3.6 g의 Rink AM 수지를 DCM 중에서 14 시간 동안 팽윤시킨 후 DMF로 4 회 세척하였다. 실온에서 20 분 동안 DMF 중 20 % 피페리딘으로 Fmoc 제거를 수행하고 DMF로 여러 번 세척하였다. 닌히드린 테스트는 음성이었다. 단계적인 사슬 조립은 선형 펩티드 C-말단의 Fmoc-Gly-OH로 시작했다. 3 당량의 보호된 아미노산 Fmoc-Gly-OH를 DMF 중 DIC/HOBt로 활성화시키고 실온에서 2 시간 동안, 상기 제조된 Fmoc-제거 Rink AM 수지에 커플시켰다. 닌히드린 테스트는 음성이었다. 비-반응 아미노기의 캡핑을 아세트산 무수물/DIEA/DCM의 1:1:2 부피비 혼합물 20 mL로 30 분 동안 수행했다. 이어서 DMF 중 20 % 피페리딘을 이용하여 20 분 동안 Fmoc를 제거하였다. 하기 잔기들이 캡핑없이 순차적으로 커플되었다: Fmoc-Lys(iPr,Boc)-OH, Fmoc-Cys(Mmt)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-2Nal-OH, Fmoc-D-Arg(Pbf))-OH, Fmoc-Lys(iPr,Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Mmt)-OH 및 Fmoc-Cys(Trt)-OH. 마지막 잔기 Fmoc-Cys(Trt)-OH의 커플링 후에, DMF 중 20 % 피페리딘을 이용하여 20 분 동안 Fmoc 보호를 다시 제거하였다. 20 mL의 아세트산 무수물/DIEA/DMF(1:1:4, v/v/v) 혼합물로 실온에서 30 분 동안 N-말단 아세틸화를 수행하였다. 이어서 수지를 DMF로 3 회 세척한 다음 DCM으로 2 회 세척하고, 진공 건조시켰다.
Cys 잔기 상의 Mmt 보호 제거 및 고체 상에서 고리화: 수지 1 g 당 30 mL의 절단 칵테일(TFA/EDT/TIS/DCM, 3:1.5:1.5:100, v/v)을 이용하여, Cys 측쇄의 Mmt 보호를 제거하였다. 상기 탈보호 절차를 실온에서 매 회 10 분씩, 3 회 반복하였다. 이어서 수지를 DCM으로 3 회 및 DMF로 10 회 세척하여 잔여 TFA를 완전히 제거하였다. 잘 세척한 수지에, 수지 1 g 당 10 mL의 DMF 및 2 mL의 DIEA를 첨가하고, 이어서 1.2 eq의 1,2-비스(브로모메틸) 벤젠을 서서히 적가하였다. 고리화 반응을 실온에서 1 시간 동안 진행시켰다. 시험 절단 및 MS로 고리화 완료를 확인하였다. 이어서 반응 혼합물을 수지로부터 배출시키고, 수지를 DMF로 3 회 및 DCM으로 2 회 추가 세척하였다. 이어서 상기 수지를 절단 전에 진공 건조시켰다.
고체 지지체로부터 펩티드 절단 및 측쇄 탈보호: 실온에서 70 분 동안, 수지 1 g 당 10 mL의 절단 칵테일(100 mL의 TFA/EDT/TIS/H2O/티오아니솔/페놀 용액 당 81.5 mL TFA, 2.5 mL EDT, 1.0 mL TIS, 5.0 mL H2O, 5.0 mL 티오아니솔 및 5.0 g 페놀 함유)을 이용하여 완성된 펩티드를 건조 수지로부터 절단 및 탈보호하였다. 수지를 여과로 제거하고 수 ml의 절단 칵테일로 세척했다. 절단 혼합물에 8 배 부피의 메틸 t-부틸 에테르를 첨가하였다. 미정제 펩티드 침전물을 3000 rpm에서 3 분 동안 원심분리하여 분리하였다. 상기 미정제 펩티드 침전물을 메틸 t-부틸 에테르로 3 회 세척하였다. 상기 미정제 펩티드를 분취용 HPLC 상에서 >90 % 순도로 정제하고 동결건조시켰다.
파클리탁셀의 컨쥬게이션: 상기 정제된 환형 펩티드를 앞서 제조된 2’-말레이미드-파클리탁셀과 1:1.2 몰비로 혼합하고, 30 % 수성 아세토니트릴을 첨가하여 최종 펩티드 농도 10 mg/mL을 얻었다. 0.5 몰/L NH4HCO3 용액을 이용하여 반응 혼합물의 pH를 7.5로 조정하였다. 컨쥬게이션 반응을 약 30 분 내에 완료하고 MS로 확인하였다. 최종 생성물을 역상 분취용 컬럼 Daisogel(50x250 mm, 8 mm)(이동상 - 용매 A: 0.1 % TFA 물; 용매 B: 0.1 % TFA 아세토니트릴)을 이용하여 정제하였다. 표적 생성물을 함유하는 분획을 합하여 동결건조시켰다(TFA 염).
상기 기재된 바와 같은 염 교환으로 아세테이트 염의 펩티드를 얻었다. 최종 펩티드 생성물의 분석 HPLC 순도는 95.07 %; MW 계산치: 2446.96; MW 측정치: 2446.50이었다.
실시예 4: (MLB-1711)의 합성
펩티드 사슬 조립: Cys(Trt)-(mini-PEG6)-Cys(Mmt)-Tyr(tBu)-Lys(iPr,Boc)-(D-Arg(Pbf))-2Nal-Gly-Cys(Mmt)-Lys(iPr,Boc)-Gly(서열 번호:10)의 펩티드 사슬은 Rink AM 수지를 이용하여 표준 Fmoc 화학으로 조립되었다. 간단히, 3.6 g의 Rink AM 수지를 DCM 중에서 14 시간 동안 팽윤시킨 후 DMF로 4 회 세척하였다. DMF 중 20 % 피페리딘으로 20 분 동안 실온에서 Fmoc 제거를 수행하고 DMF로 여러 번 세척하였다. 닌히드린 테스트는 음성이었다. 단계적인 사슬 조립을 선형 펩티드 C-말단의 Fmoc-Gly-OH로 시작했다. 3 당량의 보호된 아미노산 Fmoc-Gly-OH를 DMF 중 DIC/HOBt로 활성화시키고, 상기 제조된 Fmoc-제거 Rink AM 수지로 실온에서 2 시간 동안 커플시켰다. 닌히드린 테스트는 음성이었다. 아세트산 무수물/DIEA/DCM의 1:1:2 부피비 혼합물 20 mL로 비-반응 아미노기의 캡핑을 30 분 동안 수행했다. 이어서 DMF 중 20 % 피페리딘을 이용하여 20 분 동안 Fmoc를 제거하였다. 하기 잔기들이 캡핑없이 순차적으로 커플되었다: Fmoc-Lys(iPr,Boc)-OH, Fmoc-Cys(Mmt)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-2Nal-OH, Fmoc-D-Arg(Pbf))-OH, Fmoc-Lys(iPr,Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Mmt)-OH, Fmoc-(mini-PEG6)-OH 및 Fmoc-Cys(Trt)-OH. 마지막 잔기 Fmoc-Cys(Trt)-OH의 커플링 후, DMF 중 20 % 피페리딘을 이용하여 20 분 동안 Fmoc 보호를 다시 제거하였다. 20 mL의 아세트산 무수물/DIEA/DMF(1:1:4, v/v/v) 혼합물로 실온에서 30 분 동안 N-말단 아세틸화를 수행하였다. 이어서 수지를 DMF로 3 회 세척한 다음 DCM으로 2 회 세척하고, 진공 건조시켰다.
Cys 잔기 상의 Mmt 보호 제거 및 고체 상에서 고리화: 수지 1 g 당 30 mL의 절단 칵테일(TFA/EDT/TIS/DCM, 3:1.5:1.5:100, v/v)을 이용하여, Cys 측쇄의 Mmt 보호를 제거하였다. 상기 탈보호 절차를 실온에서 매 회 10 분씩, 3 회 반복하였다. 이어서 수지를 DCM으로 3회 및 DMF로 10 회 세척하여, 잔여 TFA를 완전히 제거하였다. 잘 세척한 수지에, 수지 1 g 당 10 mL의 DMF 및 2 mL의 DIEA를 첨가한 뒤, 1.2 eq의 1,2-비스(브로모메틸) 벤젠을 서서히 적가하였다. 실온에서 1 시간 동안 고리화 반응을 진행시켰다. 시험 절단 및 MS로 고리화 완료를 확인하였다. 이어서 반응 혼합물을 수지로부터 배출시키고, 수지를 DMF로 3 회 및 DCM으로 2 회 추가 세척하였다. 이어서 상기 수지를 절단 전에 진공 건조시켰다.
고체 지지체로부터 펩티드 절단 및 측쇄 탈보호: 수지 1 g 당 10 mL의 절단 칵테일(100 mL의 TFA/EDT/TIS/H2O/티오아니솔/페놀 용액 당 81.5 mL TFA, 2.5 mL EDT, 1.0 mL TIS, 5.0 mL H2O, 5.0 mL 티오아니솔 및 5.0 g 페놀 함유)을 이용하여 실온에서 70 분 동안 건조 수지로부터 완성된 펩티드를 절단 및 탈보호하였다. 수지를 여과로 제거하고 수 ml의 절단 칵테일로 세척했다. 절단 혼합물에 8 배 부피의 메틸 t-부틸 에테르를 첨가하였다. 미정제 펩티드 침전물을 3000 rpm에서 3 분 동안 원심분리하여 분리하였다. 상기 미정제 펩티드 침전물을 메틸 t-부틸 에테르로 3 회 세척하였다. 상기 미정제 펩티드를 분취용 HPLC 상에서 >90 % 순도로 정제하고 동결건조시켰다.
파클리탁셀의 컨쥬게이션: 상기 정제된 환형 펩티드를 앞서 제조된 2’-말레이미드-파클리탁셀과 1:1.2 몰비로 혼합하고, 30 % 수성 아세토니트릴을 첨가하여 최종 펩티드 농도 10 mg/mL을 얻었다. 0.5 몰/L NH4HCO3 용액을 이용하여 반응 혼합물의 pH를 7.5로 조정하였다. 컨쥬게이션 반응을 약 30 분 내에 완료하고 MS로 확인하였다. 최종 생성물을 역상 분취용 컬럼 Daisogel(50x250 mm, 8 mm)(이동상 - 용매 A: 0.1 % TFA 물; 용매 B: 0.1 % TFA 아세토니트릴)을 이용하여 정제하였다. 표적 생성물을 함유하는 분획을 합하여 동결건조시켰다(TFA 염).
상기 기재된 바와 같은 염 교환으로 아세테이트 염의 펩티드를 얻었다. 최종 펩티드 생성물의 분석 HPLC 순도는 95.10 %; MW 계산치: 2781.25; MW 측정치: 2781.75이었다.
실시예 5: (MLB-1713)의 합성
펩티드 사슬 조립: Phe-Tyr(tBu)-Lys(iPr,Boc)-(D-Arg(Pbf))-2Nal-Gly-(D-Glu(OAll)-Lys(iPr,Boc)-(mini-PEG6)-Cys(Trt)-Gly(서열 번호:11)의 펩티드 사슬은 Rink AM 수지를 이용하여 표준 Fmoc 화학으로 조립되었다. 간단히, 1.0 g의 Rink AM 수지를 DCM 중에서 14 시간 동안 팽윤시킨 후 DMF로 4 회 세척하였다. DMF 중 20 % 피페리딘으로 20 분 동안 실온에서 Fmoc 제거를 수행하고 DMF로 여러 번 세척하였다. 닌히드린 테스트는 음성이었다. 단계적인 사슬 조립을 선형 펩티드 C-말단의 Fmoc-Gly-OH로 시작했다. 3 당량의 보호된 아미노산 Fmoc-Gly-OH를 DMF 중 DIC/HOBt로 활성화시키고, 상기 제조된 Fmoc-제거 Rink AM 수지로 실온에서 2 시간 동안 커플시켰다. 닌히드린 테스트는 음성이었다. 6 mL 의 아세트산 무수물/DIEA/DCM의 1:1:2의 부피비 혼합물로 30 분 동안 비-반응 아미노기의 캡핑을 수행했다. 이어서 DMF 중 20 % 피페리딘을 이용하여 20 분 동안 Fmoc를 제거하였다. 하기 잔기들이 캡핑없이 순차적으로 커플되었다: Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-(mini-PEG6)-OH, Fmoc-Lys(iPr,Boc)-OH, Fmoc-D-Glu(OAll)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-2Nal-OH, Fmoc-D-Arg(Pbf))-OH, Fmoc-Lys(iPr,Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH 및 Fmoc-Phe-OH. 마지막 잔기 Fmoc-Phe-OH의 커플링 후, 이어서 수지를 DMF로 3 회 세척했다. Phe의 Fmoc 보호 그룹을 이 단계에서 제거하지 않았다.
OAll 보호의 제거, Fmoc 보호의 제거 및 고체 상에서의 고리화: 디클로로메탄 안에 24 당량의 페닐실란 존재 하에 0.1 당량의 Pd(Ph3P)4로 D-Glu의 알릴 에스테르 측쇄 보호를 제거했다. 알릴 측쇄 탈보호의 완전한 제거를 위해 상기 과정을 1 회 반복하였다. 이어서 DMF 중의 20 % 피페리딘으로 20 분 동안, N-말단에 있는 Fmoc 보호 그룹을 제거하였다. 이어서 D-Glu의 탈보호된 측쇄 카르복실산을 PyBOP((벤조트리아졸-1-일옥시)-트리스(피롤리디노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트)/DIEA로 활성화시키고 수지 상의 Phe 잔기의 알파 아미노기에 고리화시켰다. 2 시간 이내에 고리화를 완료하고, 시험 절단 후에 MS로 확인하였다.
고체 지지체로부터 펩티드 절단 및 측쇄 탈보호: 수지 1 g 당 10 mL의 절단 칵테일(100 mL의 TFA/EDT/TIS/H2O/티오아니솔/페놀 용액 당 81.5 mL TFA, 2.5 mL EDT, 1.0 mL TIS, 5.0 mL H2O, 5.0 mL 티오아니솔 및 5.0 g 페놀 함유)을 이용하여 실온에서 70 분 동안, 완성된 펩티드를 건조 수지로부터 절단 및 탈보호하였다. 수지를 여과로 제거하고 수 ml의 절단 칵테일로 세척했다. 절단 혼합물에 8 배 부피의 메틸 t-부틸 에테르를 첨가하였다. 미정제 펩티드 침전물을 3000 rpm에서 3 분 동안 원심분리하여 분리하였다. 상기 미정제 펩티드 침전물을 메틸 t-부틸 에테르로 3 회 세척하였다. 상기 미정제 펩티드를 분취용 HPLC 상에서 >90 % 순도로 정제하고 동결건조시켰다.
파클리탁셀의 컨쥬게이션: 상기 정제된 환형 펩티드를 앞서 제조된 2’-말레이미드-파클리탁셀과 1:1.2 몰비로 혼합하고, 30 % 수성 아세토니트릴을 첨가하여 최종 펩티드 농도 10 mg/mL을 얻었다. 0.5 몰/L NH4HCO3 용액을 이용하여 반응 혼합물의 pH를 7.5로 조정하였다. 컨쥬게이션 반응을 약 30 분 내에 완료하고 MS로 확인하였다. 최종 생성물을 역상 분취용 컬럼 Daisogel(50x250 mm, 8 mm)(이동상 - 용매 A: 0.1 % TFA 물; 용매 B: 0.1 % TFA 아세토니트릴)을 이용하여 정제하였다. 표적 생성물을 함유하는 분획을 합하여 동결건조시켰다(TFA 염).
상기 기재된 바와 같은 염 교환으로 아세테이트 염의 펩티드를 얻었다. 최종 펩티드 생성물의 분석 HPLC 순도는 95.03 %; MW 계산치: 2690.40; MW 측정치: 2690.25이었다.
실시예 6: (MLB-1703)의 합성
펩티드 사슬 조립: Cys(Mmt)-Tyr(tBu)-Lys(iPr,Boc)-(D-Arg(Pbf))-2Nal-Gly-Cys(Mmt)-Lys(iPr,Boc)-Gly-Cys(Trt)(서열 번호:12)의 펩티드 사슬은 Rink AM 수지를 이용하여 표준 Fmoc 화학으로 조립되었다. 간단히, 0.8 g의 Rink AM 수지를 DCM 중에서 14 시간 동안 팽윤시킨 후 DMF로 4 회 세척하였다. DMF 중 20 % 피페리딘에서 20 분 동안 실온으로 Fmoc 제거를 수행하고 DMF로 여러 번 세척하였다. 닌히드린 테스트는 음성이었다. 단계적인 사슬 조립은 선형 펩티드의 C-말단의 Fmoc-Cys(Trt)-OH로 시작했다. 3 당량의 보호 아미노산 Fmoc-Cys(Trt)-OH를 DMF 중의 DIC/HOBt로 활성화시키고, 상기 제조된 Fmoc-제거 Rink AM 수지로 실온에서 2 시간 동안 커플시켰다. 닌히드린 테스트는 음성이었다. 5 mL의 아세트산 무수물/DIEA/DCM의 1:1:2 부피비 혼합물로 30 분 동안 비-반응 아미노기의 캡핑을 수행하였다. 이어서 DMF 중 20 % 피페리딘을 이용하여 20 분 동안 Fmoc를 제거하였다. 하기 잔기들이 캡핑없이 순차적으로 커플되었다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Lys(iPr,Boc)-OH, Fmoc-Cys(Mmt)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-2Nal-OH, Fmoc-D-Arg(Pbf))-OH, Fmoc-Lys(iPr,Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH 및 Fmoc-Cys(Mmt)-OH. 마지막 잔기 Fmoc-Cys(Mmt)-OH의 커플링 후, DMF 중 20 % 피페리딘을 이용하여 20 분 동안 Fmoc 보호를 다시 제거하였다. 5 mL의 아세트산 무수물/DIEA/DMF(1:1:4, v/v/v)의 혼합물로 실온에서 30 분 동안 N-말단 아세틸화를 수행하였다. 이어서 수지를 DMF로 3 회 세척한 다음 DCM으로 2 회 세척하고, 진공 건조시켰다.
Cys 잔기 상의 Mmt 보호 제거 및 고체 상에서 고리화: 수지 1 g 당 30 mL의 절단 칵테일(TFA/EDT/TIS/DCM, 3:1.5:1.5:100, v/v)을 이용하여, Cys 측쇄의 Mmt 보호를 제거하였다. 상기 탈보호 절차를 실온에서 매 회 10 분씩, 3 회 반복하였다. 이어서 수지를 DCM으로 3 회 및 DMF로 10 회 세척하여, 잔여 TFA를 완전히 제거하였다. 잘 세척한 수지에, 수지 1 g 당 10 mL의 DMF 및 2 mL의 DIEA를 첨가하고, 이어서 1.2 eq의 1,2-비스(브로모메틸) 벤젠을 서서히 적가하였다. 고리화 반응을 실온에서 1 시간 동안 진행시켰다. 시험 절단 및 MS로 고리화 완료를 확인하였다. 이어서 반응 혼합물을 수지로부터 배출시키고, 수지를 DMF로 3 회 및 DCM으로 2 회 추가 세척하였다. 이어서 상기 수지를 절단 전에 진공 건조시켰다.
고체 지지체로부터 펩티드 절단 및 측쇄 탈보호: 수지 1 g 당 10 mL의 절단 칵테일(100 mL의 TFA/EDT/TIS/H2O/티오아니솔/페놀 용액 당 81.5 mL TFA, 2.5 mL EDT, 1.0 mL TIS, 5.0 mL H2O, 5.0 mL 티오아니솔 및 5.0 g 페놀 함유)을 이용하여 실온에서 70 분 동안, 완성된 펩티드를 건조 수지로부터 절단 및 탈보호하였다. 수지를 여과로 제거하고 수 ml의 절단 칵테일로 세척했다. 절단 혼합물에 8 배 부피의 메틸 t-부틸 에테르를 첨가하였다. 미정제 펩티드 침전물을 3000 rpm에서 3 분 동안 원심분리하여 분리하였다. 상기 미정제 펩티드 침전물을 메틸 t-부틸 에테르로 3 회 세척하였다. 상기 미정제 펩티드를 분취용 HPLC 상에서 >90 % 순도로 정제하고 동결건조시켰다.
파클리탁셀의 컨쥬게이션: 상기 정제된 환형 펩티드를 앞서 제조된 2’-말레이미드-파클리탁셀과 1:1.2 몰비로 혼합하고, 30 % 수성 아세토니트릴을 첨가하여 최종 펩티드 농도 10 mg/mL을 얻었다. 0.5 몰/L NH4HCO3 용액을 이용하여 반응 혼합물의 pH를 7.5로 조정하였다. 컨쥬게이션 반응을 약 30 분 내에 완료하고 MS로 확인하였다. 최종 생성물을 역상 분취용 컬럼 Daisogel(50x250 mm, 8 mm)(이동상 - 용매 A: 0.1 % TFA 물; 용매 B: 0.1 % TFA 아세토니트릴)을 이용하여 정제하였다. 표적 생성물을 함유하는 분획을 합하여 동결건조시켰다(TFA 염).
상기 기재된 바와 같은 염 교환으로 아세테이트 염의 펩티드를 얻었다. 최종 펩티드 생성물의 분석 HPLC 순도는 95.13 %; MW 계산치: 2447.86; MW 측정치: 2446.95이었다.
인간 CXCR4/ 125 I-SDF-1a 결합 억제 분석(EUROFINS CEREP SA(Le Bois l'Eveque, 86600 Celle L'Evescault, 프랑스)에 의해 수행됨): Chem-1 세포에서 발현된 인간 케모카인 수용체 CXCR4가 pH 7.4의 변형된 HEPES 완충액에서 사용되었다. 0.5 μg(막 단백질은 로트에서 로트로 변경될 수 있고, 사용되는 농도는 필요한 경우 조정될 것임)의 분취량을 25 ℃에서 90 분 동안 0.03 nM [125I]SDF-1α와 함께 인큐베이션했다. 비-특이적 결합을 30 nM SDF-1α의 존재 하에 측정하였다. 막을 여과하고 세척한 뒤 필터를 계수하여 특이적으로 결합한 [125I]SDF-1α를 결정하였다. 11-포인트 희석으로 10 μM에서 시작하여 화합물을 스크리닝했다(Valenzuela-Fernandez A, 등 J Biol Chem. 277(18):15677, 2002). 물리적 특성과 함께 CXCR4 결합 데이터를 하기 표에 나타냈다.
본 명세서에 개시된 고친화성 CXCR4 결합 리간드 펩티드 약물 콘쥬게이트 외에, 기타 고친화성 CXCR4 결합 리간드 펩티드의 제조 및 특성화는 2016년 9월 6일자로 출원된 미국 가출원 제62/384, 132호 및 2017년 5월 11일에 출원된 미국 가출원 제62/505,064호에서 찾을 수 있다(하기 표 2 참조).
동위 원소 또는 방사성 표지된 아세톤은 다양한 판매회사로부터 상업적으로 이용가능하다. 동위 원소 또는 방사성 표지된 아세톤의 맞춤 제조가 필요한 경우 공지된 기술, 예를 들어 문헌[Rolf Voges, 등, Preparation of Compounds Labeled with Tritium and Carbon-14(John Wiley & Sons (2009)]에서 방법을 찾을 수 있다.
다양한 링커를 갖는 펩티드-약물 콘쥬게이트의 제조는 당업계에 공지되어 있다(G. T. Hermanson, Bioconjugate Techniques, 2nd Ed., Academic Press Elsevier, 2008). 시스테인 측쇄의 티올을 통한 펩티드 콘쥬게이트 제조(예를 들어, 펩티드에 활성 성분의 연결 또는 부착) 방법의 예가 문헌[Backer 등, pp 275-294 in Methods in Molecular Biology, vol. 494: Peptide-Based Drug Design, edited by L. Otvos, Humana Press, New York, NY, 2008]에 개시되어 있다.
본 발명의 상기 논의는 예시 및 설명의 목적으로 제시되었다. 상기 기재는 본 명세서에 개시된 형태 또는 형태들로 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다. 본 발명의 기재가 하나 이상의 구현예 및 특정 변형 및 수정의 기재를 포함했지만, 예를 들어, 본 발명을 이해한 후에 당업자의 기술 및 지식 내에 있을 수 있는 바와 같이, 기타 변형 및 수정은 본 발명의 범위 내에 있다. 임의의 특허가능한 주제를 공적으로 제공할 의도없이, 대안의, 상호교환적인 및/또는 등가의 구조, 기능, 범위 또는 단계가 본 명세서에 개시되었는지 여부에 관계없이, 대안의, 상호교환적인 및/또는 등가의 구조, 기능, 범위 또는 단계를 청구 범위에 포함하면서, 허용된 범위까지 대안적인 구현예를 포함하는 권리를 얻는 것이 의도된다. 본 명세서에 인용된 모든 참고 문헌은 그 전문이 참조로 편입되어 있다.
<110> Mainline Biosciences
<120> HIGH AFFINITY CXCR4 SELECTIVE BINDING CONJUGATE AND METHOD FOR
USING THE SAME
<130> MLB-000300PC
<150> 62/554,354
<151> 2017-09-05
<160> 12
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Compound of Formula II
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Along with the sulfur atom that is attached to is
3-mercaptopropionic acid (MPA), optionally N-substituted cysteine
or optionally N-substituted homocysteine
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(7)
<223> Forms cyclic structure via sulfur atoms and a linker
-(CH2-Ar1-CH2)-, where Ar1 is an optionally substituted aryl
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)
<223> can be Arg, Dap, Dab, Orn, Lys, Dap(iPr), Dab(iPr), Orn(iPr), or
Lys(iPr)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)
<223> D-isomer
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)
<223> 2Nal
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)
<223> Along with the sulfur atom that is attached to is cysteine or
homocysteine
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)
<223> can be Arg, Dap, Dab, Orn, Lys, Dap(iPr), Dab(iPr), Orn(iPr),
Lys(iPr), D-Arg, D-Dap, D-Dab, D-Orn, D-Lys, D-Dap(iPr),
D-Dab(iPr), D-Orn(iPr), D-Lys(iPr), or absent
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)
<223> can be Gly or absent
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)
<223> can be Lys, Phe, 2Nal, 1Nal, the D-isomer thereof, Gly, or absent
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)
<223> Lys, Gly or absent
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)
<223> terminal -OH group is replaced with -OR4 or -NHR5, wherein R4 and
R5 is H, alkyl, optionally substituted aryl, or optionally
substituted aralkyl
<400> 1
Xaa Tyr Xaa Arg Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 2
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Compound of Formula III
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> along with the sulfur atom that is attached thereto is
3-mercaptopropionic acid, optionally substituted cysteine, or
optionally substituted homocysteine
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(7)
<223> Forms cyclic structure via sulfur atoms and a linker
-(CH2-Ar1-CH2)-, where Ar1 is an optionally substituted aryl
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)
<223> can be Arg, Dap, Dab, Orn, Lys, Dap(iPr), Dab(iPr), Orn(iPr), or
Lys(iPr)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)
<223> D-isomer
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)
<223> 2Nal
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)
<223> along with the sulfur atom that is attached thereto is cysteine
or homocysteine
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)
<223> along with the sulfur atom that is attached thereto is cysteine
or homocysteine
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)
<223> can be Arg, Dap, Dab, Orn, Lys, Dap(iPr), Dab(iPr), Orn(iPr),
Lys(iPr), D-Arg, D-Dap, D-Dab, D-Orn, D-Lys, D-Dap(iPr),
D-Dab(iPr), D-Orn(iPr), D-Lys(iPr), or absent
<400> 2
Xaa Tyr Xaa Arg Xaa Gly Xaa Xaa
1 5
<210> 3
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> S-Paclitaxel
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(7)
<223> cyclic structure is formed between the alpha-amino of
phenylalanince
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)
<223> side-chain amino acid of lysine is substituted with iso-propyl
group
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)
<223> D-isomer
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)
<223> 2NaI
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)
<223> D-isomer
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)
<223> side-chain amino group is substituted with iso-propyl.
<400> 3
Phe Tyr Lys Arg Xaa Gly Gln Lys
1 5
<210> 4
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linked to paclitaxel
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(7)
<223> cyclic structure is formed by formation of a di-sulfide linkage
between sulfur atoms of two cysteine groups.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)
<223> side-chain amino group is substituted with isopropyl
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)
<223> D-isomer
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)
<223> NaI
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)
<223> side-chain amino group is substituted with isopropyl
<400> 4
Cys Tyr Lys Arg Xaa Gly Cys Lys
1 5
<210> 5
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linked to paclitaxel
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> homocysteine
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(7)
<223> cyclic structure is formed by formation of a di-sulfide linkage
between sulfur atoms of homocysteine and cysteine
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)
<223> side-chain amino group is substituted with isopropyl
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)
<223> D-isome
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)
<223> 2NaI
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)
<223> side-chain amino group is substituted with isopropyl
<400> 5
Xaa Tyr Lys Arg Xaa Gly Cys Lys
1 5
<210> 6
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linked to paclitaxel
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(7)
<223> cyclic structure is formed by formation of a di-sulfide linkage
between sulfur atoms of cysteine and homocysteine
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)
<223> side-chain amino group is substituted with isopropyl
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)
<223> D-isomer
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)
<223> 2NaI
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)
<223> homocysteine
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)
<223> side-chain amino group is substituted with isopropyl
<400> 6
Cys Tyr Lys Arg Xaa Gly Xaa Lys
1 5
<210> 7
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linked to paclitaxel
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(7)
<223> Forms cyclic structure via sulfur atoms and a linker
-(CH2-(1,2-Ph)-CH2)-.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)
<223> side-chain amino group is substituted with isopropyl
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)
<223> D-isomer
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)
<223> 2NaI
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)
<223> side-chain amino group is substituted with isopropyl
<400> 7
Cys Tyr Lys Arg Xaa Gly Cys Leu
1 5
<210> 8
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Example 1 statring material
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> protected with Mmt
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> protected with tBu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)
<223> side-chain amino group is substituted with isopropyl
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)
<223> protected with Boc
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)
<223> D-isomer
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)
<223> protected with Pbf
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)
<223> 2NaI
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)
<223> side-chain amino group is substituted with isopropyl
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)
<223> protected with Boc
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)
<223> linked to -(mini-PEG6)-Cys(Trt)
<400> 8
Cys Tyr Lys Arg Xaa Cys Lys
1 5
<210> 9
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Reagent of Example 2
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> protected with Trt
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> protected with Mmt
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)
<223> protected with tBu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)
<223> side-chain amino group is substituted with isopropyl
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)
<223> protected with Boc
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)
<223> D-isomer
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)
<223> protected with Pbf
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)
<223> 2NaI
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)
<223> protected with Mmt
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)
<223> side-chain amino group is substituted with isopropyl
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)
<223> protected with Boc
<400> 9
Cys Cys Tyr Lys Arg Xaa Gly Cys Lys Gly
1 5 10
<210> 10
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> reagent for example 4
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> protected with Trt
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(2)
<223> linker (mini-PEG6) is present between two cysteine groups
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> protected wtih Mmt
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)
<223> protected wtih tBu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)
<223> side-chain amino group is substituted with isopropyl
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)
<223> protected with Boc
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)
<223> D-isomer
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)
<223> protected with Pbf
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)
<223> 2NaI
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)
<223> protected with Mmt
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)
<223> side-chain amino group is substituted with isopropyl
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)
<223> protected with Boc
<400> 10
Cys Cys Tyr Leu Arg Xaa Gly Cys Leu Gly
1 5 10
<210> 11
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> reagent for example 5
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> protected with tBu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)
<223> side-chain amino group is substituted with isopropyl
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)
<223> protected with Boc
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)
<223> protected with Pbf
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)
<223> D-isomer
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)
<223> 2NaI
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)
<223> protected with OAll
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)
<223> D-isomer
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)
<223> side-chain amino group is substituted with isopropyl
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)
<223> protected with Boc
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(9)
<223> linker (mini-PEG6) is present between lysine and cysteine
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)
<223> protected with Trt
<400> 11
Phe Tyr Lys Arg Xaa Gly Gln Lys Cys Gly
1 5 10
<210> 12
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> reagent for Example 6
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> protected with Mmt
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> protected with tBu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)
<223> side-chain amino group is substituted with isopropyl
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)
<223> protected with Boc
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)
<223> protected with Pbf
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)
<223> D-isomer
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)
<223> 2NaI
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)
<223> protected with Mmt
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)
<223> protected with Boc
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)
<223> side-chain amino group is substituted with isopropyl
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)
<223> protected with Trt
<400> 12
Cys Tyr Lys Arg Xaa Gly Cys Lys Gly Cys
1 5 10
Claims (35)
- 하기 화학식 Ⅰ의 고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트(PC) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[화학식 Ⅰ]
(상기 화학식 Ⅰ에서,
n은 1 내지 약 5 또는 (P 안에 있는 측쇄 작용기의 총 수)의 합계까지의 정수이고,
A는 진단제, 치료제 또는 영상화제(imaging agent) 중 하나 이상이고;
L은 2 작용성 링커이거나 또는 부재하고;
P는 고친화성 CXCR4 선택적 결합 펩티드 리간드임.) - 제 1 항에 있어서,
A가 상기 펩티드의 N-말단 또는 C-말단에 부착되거나 또는 상기 펩티드의 아미노산 잔기의 측쇄 상에 존재하는 작용기에 부착되거나 또는 이들 위치 중 어느 하나의 조합에 부착되는 것을 특징으로 하는,
고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트. - 제 1 항에 있어서,
상기 고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트가 다수의 A를 포함하는 것을 특징으로 하는,
고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트. - 제 1 항에 있어서,
P는 하기 화학식 Ⅱ의 고친화성 CXCR4 결합 펩티드인 것을 특징으로 하는,
고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트.
[화학식 Ⅱ]
(서열 번호:1)
(상기 화학식 Ⅱ에서,
a는 0 또는 1이고;
AA1은 거기에 부착된 황 원자와 함께 3-메르캅토프로피온산, 임의로 치환된 시스테인 또는 임의로 치환된 호모시스테인이고;
AA2는 거기에 부착된 황 원자와 함께 시스테인 또는 호모시스테인이고;
Ar1은 임의로 치환된 아릴이고;
X1은 Arg, Dap, Dab, Orn, Lys, Dap(iPr), Dab(iPr), Orn(iPr) 또는 Lys(iPr)이고;
X2는 Arg, Dap, Dab, Orn, Lys, Dap(iPr), Dab(iPr), Orn(iPr), Lys(iPr), D-Arg, D-Dap, D-Dab, D-Orn, D-Lys, D-Dap(iPr), D-Dab(iPr), D-Orn(iPr) 또는 D-Lys(iPr)이거나 또는 부재하고;
X3은 Lys 또는 Gly 이거나 또는 부재하고;
X4는 Lys, Phe, 2Nal, 1Nal, 이의 D-이성질체 또는 Gly이거나 또는 부재하고;
X5는 Lys 또는 Gly이거나 또는 부재하고;
R2는 -OR4 또는 -NHR5이되, 여기서 R4 및 R5는 H, 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아랄킬임.) - 제 1 항에 있어서,
A가 영상화제인 것을 특징으로 하는,
고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트. - 제 5 항에 있어서,
상기 영상화제는 상기 링커에 부착된 양전자 방출 방사성 동위 원소이고 상기 양전자 방출 방사성 동위 원소는 34Cl, 45Ti, 51Mn, 61Cu, 63Zn, 68Ga, 11C, 13N, 15O 및 18F로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는,
고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트. - 제 5 항에 있어서,
상기 영상화제는 킬레이트 그룹 및 상기 킬레이트 그룹에 배위된 방사성 금속 동위 원소를 포함하고, 상기 방사성 금속 동위 원소는 테크네튬(technetium), 레늄, 갈륨, 가돌리늄, 인듐, 구리 및 이들의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는,
고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트. - 제 5 항에 있어서,
상기 영상화제는 형광 염료인 것을 특징으로 하는,
고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트. - 제 8 항에 있어서,
상기 형광 염료는 알렉사플루오르(AlexaFluor) 염료, 오리건 그린(Oregon Green) 염료, 플루오레세인(fluoresceins), BODIPY(보론-디피로메텐) 염료, 시아닌 염료, 로다민 염료, 디라이트(DyLight) 염료 및 텍사스 레드(Texas Red)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는,
고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트. - 제 1 항에 있어서,
A가 진단제인 것을 특징으로 하는,
고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트. - 제 10 항에 있어서,
상기 진단제는 영상화제, 동위 원소 제제(agent) 또는 방사성 제제(agent)인 것을 특징으로 하는,
고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트. - 제 1 항에 있어서,
상기 링커는 생체 내에서 A를 방출할 수 있는 작용기를 포함하는 것을 특징으로 하는,
고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트. - 제 1 항에 있어서,
A가 치료제인 것을 특징으로 하는,
고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트. - 제 13 항에 있어서,
상기 치료제는 블레오마이신(bleomycin), 칼리케아미신(calicheamicin), 다우노루비신(daunorubicin), 도세탁셀(docetaxel), 독소루비신(doxorubicin), 이리노테칸(irinotecan), 메르탄신(mertansine), 모노메틸 아우리스타틴 E(monomethyl auristatin E), 파클리탁셀(paclitaxel), SN-38, 테시린(tesirine), 토포테칸(topotecan), 투불리신(tubulysin), 빈카 알칼로이드류(vinca alkaloids) 및 이의 유사체 또는 유도체 및 이들의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는,
고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트. - 제 1 항에 있어서,
상기 고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트가,
시클로[Phe-Tyr-Lys(iPr)-(D-Arg)-2Nal-Gly-(D-Glu)]-Lys(iPr)-(mini-PEG6)-Cys(S-파클리탁셀)-Gly-NH2(서열 번호:3)(여기서 상기 시클릭 구조는 D-Glu의 측쇄에 연결된 Phe의 a-아미노와의 사이에서 형성됨); 또는
Ra-시클로[Cys-Tyr-Lys(iPr)-(D-Arg)-2Nal-Gly-Cys]-Lys(iPr)-Rb(서열 번호:4);
Ra-시클로[hCys-Tyr-Lys(iPr)-(D-Arg)-2Nal-Gly-Cys]-Lys(iPr)-Rb(서열 번호:5);
Ra-시클로[Cys-Tyr-Lys(iPr)-(D-Arg)-2Nal-Gly-hCys]-Lys(iPr)-Rb(서열 번호:6); 및
(서열 번호:7)인,
고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트.
(여기서,
Ra는 아세틸-, 아세틸-Cys(S-파클리탁셀)- 또는 아세틸-Cys(S-파클리탁셀)-(mini-PEG6)-이고;
Rb는 글리실-아미드, 글리실-Cys(S-파클리탁셀)-아미드 또는 (mini-PEG6)-Cys(S-파클리탁셀)-아미드이되,
단, 상기 Ra 또는 Rb 중 하나 이상은 S-파클리탁셀을 포함함.) - 제 1 항에 있어서,
제 1 항의 고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트가
하기 화학식 Ⅲ이거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는,
고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트.
[화학식 Ⅲ]
(서열 번호:2)
(상기 화학식 Ⅲ에서,
a는 0 또는 1이고;
AA1은 거기에 부착된 황 원자와 함께 3-메르캅토프로피온산, 임의로 치환된 시스테인 또는 임의로 치환된 호모시스테인이되, 여기서 A는 상기 시스테인 또는 호모시스테인의 a-아미노기에 임의로 부착되고;
AA2는 거기에 부착된 황 원자와 함께 시스테인 또는 호모시스테인이고;
Ar1은 임의로 치환된 아릴이고;
X1은 Arg, Dap, Dab, Orn, Lys, Dap(iPr), Dab(iPr), Orn(iPr) 또는 Lys(iPr)이고;
X2는 Arg, Dap, Dab, Orn, Lys, Dap(iPr), Dab(iPr), Orn(iPr), Lys(iPr), D-Arg, D-Dap, D-Dab, D-Orn, D-Lys, D-Dap(iPr), D-Dab(iPr), D-Orn(iPr) 또는 D-Lys(iPr)이거나 또는 부재하고;
L은 임의의 링커이고;
A는 제 1 항에 정의된 것과 동일함.) - 제 16 항에 있어서,
a가 0인 것을 특징으로 하는,
고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트. - 제 16 항에 있어서,
a가 1인 것을 특징으로 하는,
고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트. - 제 16 항에 있어서,
AA1은 거기에 부착된 황 원자와 함께 3-메르캅토프로피온산인 것을 특징으로 하는,
고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트. - 제 16 항에 있어서,
AA1은 거기에 부착된 황 원자와 함께 시스테인인 것을 특징으로 하는,
고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트. - 제 16 항에 있어서,
AA1은 거기에 부착된 황 원자와 함께 호모시스테인인 것을 특징으로 하는,
고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트. - 제 16 항에 있어서,
AA2는 거기에 부착된 황 원자와 함께 시스테인인 것을 특징으로 하는,
고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트. - 제 16 항에 있어서,
AA2는 거기에 부착된 황 원자와 함께 호모시스테인인 것을 특징으로 하는,
고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트. - 제 16 항에 있어서,
A가 영상화제인 것을 특징으로 하는,
고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트. - 제 16 항에 있어서,
A가 치료제인 것을 특징으로 하는,
고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트. - 제 25 항에 있어서,
상기 치료제는 블레오마이신, 칼리케아미신, 다우노루비신, 도세탁셀, 독소루비신, 이리노테칸, 메르탄신, 모노메틸 아우리스타틴 E, 파클리탁셀, SN-38, 테시린, 토포테칸, 투불리신, 빈카 알칼로이드류 및 이의 유사체 또는 유도체 및 이들의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는,
고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트. - 제 16 항에 있어서,
A가 진단제인 것을 특징으로 하는,
고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트. - 제 27 항의 고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트를 포함하는,
진단 키트. - 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항의 고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트 및 이의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합물을 포함하는,
조성물. - 환자의 암 세포를 영상화하는 방법으로서,
제 5 항의 고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트를 영상화 유효량으로 환자에게 투여하고;
영상화 장치를 이용하여 상기 환자의 암세포를 영상화하는 것;
을 포함하는 것을 특징으로 하는,
환자의 암 세포를 영상화하는 방법. - 환자의 암을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은 제 16 항의 약학 조성물을 치료적 유효량으로 암 환자에게 투여하는 것을 포함하는,
환자의 암을 치료하는 방법. - 제 1 항의 고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트(PC)를 포함하는 진단 키트 또는 영상화 키트로서,
화학식 I에서 A가 진단제 또는 영상화제인 것을 특징으로 하는,
진단 키트 또는 영상화 키트. - 류머티스성 관절염, 폐섬유증, HIV 감염 또는 암으로 고통받는 환자의 치료 방법으로서,
상기 방법은 제 16 항의 화합물을 이의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하고, 상기 암은 유방암, 췌장암, 흑색종, 전립선암, 신장암, 신경모세포종, 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 폐암, 난소암, 결장암, 다발성 골수종, 다형성교아종(glioblastoma multiforme) 및 만성 림프성 백혈병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는,
치료 방법. - 제 13 항에 있어서,
상기 치료제는 HIV 프로테아제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 역전사 효소 억제제, HIV 인테그라아제 억제제, HIV 진입 억제제 및 이들의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는,
고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트. - 제 34 항에 있어서,
상기 치료제는 HIV 융합 억제제인 엔푸비르티드(enfuvirtide)인 것을 특징으로 하는,
고친화성 CXCR4 선택적 결합 리간드 펩티드 콘쥬게이트.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020237034343A KR20230145543A (ko) | 2017-09-05 | 2018-02-17 | 고친화성 cxcr4 선택적 결합 콘쥬게이트 및 그 사용 방법 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762554354P | 2017-09-05 | 2017-09-05 | |
| US62/554,354 | 2017-09-05 | ||
| PCT/US2018/018530 WO2019050564A1 (en) | 2017-09-05 | 2018-02-17 | CXCR4 SELECTIVE BINDING CONJUGATE WITH HIGH AFFINITY AND METHOD OF USING THE SAME |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020237034343A Division KR20230145543A (ko) | 2017-09-05 | 2018-02-17 | 고친화성 cxcr4 선택적 결합 콘쥬게이트 및 그 사용 방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20200043970A true KR20200043970A (ko) | 2020-04-28 |
Family
ID=65635072
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020207000227A KR20200043970A (ko) | 2017-09-05 | 2018-02-17 | 고친화성 cxcr4 선택적 결합 콘쥬게이트 및 그 사용 방법 |
| KR1020237034343A KR20230145543A (ko) | 2017-09-05 | 2018-02-17 | 고친화성 cxcr4 선택적 결합 콘쥬게이트 및 그 사용 방법 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020237034343A KR20230145543A (ko) | 2017-09-05 | 2018-02-17 | 고친화성 cxcr4 선택적 결합 콘쥬게이트 및 그 사용 방법 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3679053A4 (ko) |
| JP (1) | JP2020532496A (ko) |
| KR (2) | KR20200043970A (ko) |
| CN (1) | CN111183146A (ko) |
| CA (1) | CA3065086A1 (ko) |
| WO (1) | WO2019050564A1 (ko) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11123437B2 (en) | 2017-09-05 | 2021-09-21 | Mainline Biosciences, Inc. | Selective CXCR4 binding peptide conjugate and methods for making and using the same |
| JP2021165234A (ja) * | 2018-07-03 | 2021-10-14 | 富士フイルム富山化学株式会社 | Ｃｘｃｒ４結合性化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体 |
| EP3956346A4 (en) * | 2019-04-18 | 2023-01-18 | Provincial Health Services Authority | NEW RADIOLABALED DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC COMPOUNDS TARGETING CXCR4 |
| JP2023516878A (ja) * | 2020-01-26 | 2023-04-21 | メインライン バイオサイエンシーズ（シャンハイ）シーオー．，エルティーディ． | 同位体標識された選択的ｃｘｃｒ４結合性ペプチドコンジュゲート並びにその作製方法及び使用方法 |
| US20240327464A1 (en) * | 2022-02-11 | 2024-10-03 | C-Biomex Co., Ltd. | Peptide ligand targeting carbonic anhydrase ix, peptide construct comprising same, and uses thereof |
| CN114832113B (zh) * | 2022-03-22 | 2023-06-20 | 重庆医科大学 | 疏水药物-马来酰亚胺衍生物及其主动载药脂质体和应用 |
| WO2023201435A1 (en) * | 2022-04-20 | 2023-10-26 | Provincial Health Services Authority | Cxcr4-targeting compounds, and methods of making and using the same |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5308829B2 (ja) * | 2006-02-27 | 2013-10-09 | テクニッシュ ユニべルシタット ミュンヘン | 癌の画像化および処置 |
| BRPI0812134A2 (pt) * | 2007-05-30 | 2014-11-18 | Lilly Co Eli | Anatagonistas de cxcr4 de peptídio cíclico |
| IT1397901B1 (it) * | 2010-01-26 | 2013-02-04 | Consiglio Nazionale Ricerche | Peptidi ciclici che legano il recettore cxcr4 e relativi usi in campo medico e diagnostico. |
| CN102626522B (zh) * | 2012-04-12 | 2014-09-10 | 韩彦江 | 基于趋化因子受体cxcr4多肽类拮抗剂的多肽放射性诊断与治疗药物 |
| ES2647076T3 (es) * | 2012-06-06 | 2017-12-19 | Polyphor Ag | Peptidomiméticos de horquilla beta |
| US9790286B2 (en) * | 2013-01-02 | 2017-10-17 | Lucia Irene Gonzalez | Stereoisomer peptides, their polymer conjugates, their encapsulation into nanoparticles, and uses thereof for the treatment of diseases caused by abnormal angiogenesis |
| AU2014396468B2 (en) * | 2014-06-06 | 2019-02-21 | Technische Universitat Munchen | Modified cyclopentapeptides and uses thereof |
-
2018
- 2018-02-17 KR KR1020207000227A patent/KR20200043970A/ko not_active IP Right Cessation
- 2018-02-17 JP JP2020504380A patent/JP2020532496A/ja active Pending
- 2018-02-17 EP EP18852912.7A patent/EP3679053A4/en active Pending
- 2018-02-17 CN CN201880049498.7A patent/CN111183146A/zh active Pending
- 2018-02-17 CA CA3065086A patent/CA3065086A1/en active Pending
- 2018-02-17 WO PCT/US2018/018530 patent/WO2019050564A1/en unknown
- 2018-02-17 KR KR1020237034343A patent/KR20230145543A/ko active Search and Examination
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3679053A4 (en) | 2021-10-27 |
| CA3065086A1 (en) | 2019-03-14 |
| CN111183146A (zh) | 2020-05-19 |
| WO2019050564A1 (en) | 2019-03-14 |
| EP3679053A1 (en) | 2020-07-15 |
| KR20230145543A (ko) | 2023-10-17 |
| JP2020532496A (ja) | 2020-11-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20200043970A (ko) | 고친화성 cxcr4 선택적 결합 콘쥬게이트 및 그 사용 방법 | |
| KR101169846B1 (ko) | 시클릭 펩티드 ｃｘｃｒ４ 길항제 | |
| KR100668546B1 (ko) | 수용체에 결합하는 펩티드 및 화합물 | |
| US9073974B2 (en) | RGD-containing cyclic peptides | |
| US10870681B2 (en) | CXCR4 antagonists and methods of use | |
| US11883501B2 (en) | Selective CXCR4 binding peptide conjugate and methods for making and using the same | |
| WO2001083693A2 (en) | Compounds having affinity for the vascular endothelial growth factor receptor-2 (vegfr-2) and associated uses | |
| US10639379B2 (en) | High affinity CXCR4 selective binding conjugate and method for using the same | |
| EP1539803B1 (en) | Fluoro-alkyl-cyclopeptide derivatives having anti-integrin activity | |
| WO2021150258A1 (en) | Isotopically labelled selective cxcr4 binding peptide conjugate and methods for making and using the same | |
| US20240082346A1 (en) | Composition Comprising an Antiviral Agent and a CXCR4 Selective Antagonist and Methods For Using the Same | |
| CN113024635A (zh) | 一类订书肽化合物及其药物组合物的用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AMND | Amendment | ||
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| AMND | Amendment | ||
| X601 | Decision of rejection after re-examination |