KR20180096621A - 암의 치료용 조합물 - Google Patents

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Abstract

치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물이 본 명세서에 기재되고, 상기 제1 제제는 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 활성, 또는 이들의 조합의 억제제이고, 암을 가지고 있는 환자의 치료에서 상기 조합물을 사용하는 방법이다.

Description

암의 치료용 조합물
관련 출원에 대한 교차 참조
본원은 2015년 12월 18일 출원된 미국 가출원 번호 62/269,805, 및 2016년 11월 30일 출원된 미국 가출원 번호 62/428,498에 대한 우선권의 이점을 주장하며, 이 둘 모두는 그 전문이 참고로 본 명세서에 편입되어 있다.
기술 분야
본 개시내용은 환자의 암을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 환자는 ALK, ROS1, NTRK1, NTRK2, NTRK3, TrkA, TrkB, 또는 TrkC, 또는 이들의 조합에서 적어도 하나의 분자 변경을 보유하고 있는 것으로 공지되어 있고, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC, 또는 이들의 조합의 억제제이고, 상기 제2 제제는 MEK 억제제 및 ERK 억제제로부터 선택된다.
단백질 키나제 (PK)의 기능부전은 수많은 질환의 특질이다. 인간 암에 관여된 종양유전자 및 원종양유전자의 많은 부분이 PK를 인코딩한다. PK 기능부전 또는 조절상실에 대한 일반적인 참조는, 예를 들면, 문헌 [Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3:459-465]을 참고하고, 이는 그 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다.
역형성 림프종 키나제 (ALK)는 RTK의 인슐린 수용체 서브패밀리에 속하는 티로신 키나제 수용체이다: ALK 유전자는 염색체 2 상에 위치하고, 특히 발달 중에 신경 세포에서 주로 발현된다. 문헌으로부터의 많은 데이터는 ALK 융합 단백질이 강한 종양발생 잠재성을 가진다는 것을 실증하였다.
ROS1은 인슐린-수용체 상과에 속한다. 다른 티로신 키나제 수용체 분자와 마찬가지로, 이것은 세포 외부 환경으로부터 세포의 핵 안으로 성장 신호를 중계하는 역할을 한다. 이것은 공지된 결합 리간드가 없는 2개의 고아 수용체 티로신 키나제 패밀리 일원 중 하나이다. ROS1에서의 유전적 변화, 예컨대 유전자 재배열, 돌연변이, 또는 복제수 증가는 암으로 이어질 수 있는 종양유전자를 만든다. ROS1은 융합 단백질의 형태 (ROS1에 대해 6개 상이한 파트너)로 NSCLC 환자에서 발견되었고, NSCLC 환자의 대략 2%에서 발견된다. 2개의 다른 ROS1 유전자 재배열은 교모세포종 다형성, 담관암종, 난소암, 위 선암종, 결장직장암, 염증성 근섬유아세포 종양, 맥관육종, 및 상피모양 혈관내피종을 포함하는 다양한 다른 암에서 검출되었다.
Trk는 뉴로트로핀 (NT)이라 불리는 가용성 성장 인자의 그룹에 의해 활성화된 고친화도 수용체 티로신 키나제이다. Trk 수용체 계열은 3개의 구성원--TrkA, TrkB 및 TrkC를 가진다. 뉴로트로핀 중에는 (i) TrkA를 활성화시키는 신경 성장 인자 (NGF), (ii) TrkB를 활성화시키는 뇌-유래된 신경친화성 인자 (BDNF) 및 NT-4/5 및 (iii) TrkC를 활성화시키는 NT3가 있다. Trk는 뉴런의 조직에서 널리 발현되고 그리고 신경 세포의 유지, 신호전달 및 생존에 연루된다 (그 전문이 참고로 본 명세서에 편입되는, 문헌 [Patapoutian 등, Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280]). NTRK1은 TrkA 수용체 티로신 키나제를 인코딩한다. TrkA는 세포 성장 및 생존을 촉진하는 PI3K/AKT, PKC 및 ERK1/2 경로를 활성화시킨다.
최근 문헌은 Trk의 과발현, 활성화, 증폭 및/또는 돌연변이가 신경교세포종 (Brodeur, G. M., Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216 (이는 그 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)), 난소암 (Davidson. B., 등, Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259 (이는 그 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)), 유방암 (Kruettgen 등, Brain Pathology 2006, 16: 304-310 (이는 그 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)), 전립선암 (Dionne 등, Clin. Cancer Res. 1998, 4(8): 1887-1898 (이는 그 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)), 췌장암 (Dang 등, Journal of Gastroenterology and Hepatology 2006, 21(5): 850-858 (이는 그 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)), 다발성 골수종 (Hu 등, Cancer Genetics and Cytogenetics 2007, 178: 1-10 (이는 그 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)), 별아교세포종 및 수모세포종 (Kruettgen 등, Brain Pathology 2006, 16: 304-310 (이는 그 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)) 신경아교종 (Hansen 등, Journal of Neurochemistry 2007, 103: 259-275 (이는 그 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)), 흑색종 (Truzzi 등, Journal of Investigative Dermatology 2008, 128(8): 2031-2040 (이는 그 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)), 갑상선 암종 (Brzezianska 등, Neuroendocrinology Letters 2007, 28(3), 221-229 (이는 그 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)), 폐 선암종 (Perez-Pinera 등, Molecular and Cellular Biochemistry 2007, 295(1&2), 19-26 (이는 그 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)), 대세포 신경내분비 종양 (Marchetti 등, Human Mutation 2008, 29(5), 609-616 (이는 그 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)), 및 결장직장암 (Bardelli, A., Science 2003, 300, 949 (이는 그 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨))을 비롯한 많은 암과 관련된다는 것을 보여주었다. 암의 전임상 모델에서, Trk 억제제는 종양 성장을 억제시키고 종양 전이를 중단시키는 것 둘 모두에서 유효하다. 특히, Trk A, B 및 C 및 Trk/Fc 키메라의 비-선택적 소분자 억제제가 종양 성장을 억제시키고 종양 전이를 중단시키는 것 둘 모두에서 유효하였다 (Nakagawara, A. Cancer Letters 2001, 169:107-114; Meyer 등, Leukemia 2007, 1-10; Pierottia and Greco, Cancer Letters 2006, 232:90-98; Eric Adriaenssens 등, Cancer Res 2008, 68:(2) 346-351; Truzzi 등, Journal of Investigative Dermatology 2008, 128(8): 2031-2040, 이들 각각은 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입되어 있음). 따라서, 키나제의 Trk 계열의 억제제는 암의 치료에 유용성이 있는 것으로 기대된다.
일 측면에서, 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 활성, 또는 이들의 조합의 억제제이고; 그리고 상기 제2 제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제이다.
또 다른 측면에서, 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 ALK 억제제이고; 상기 제2 제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제이고; 그리고 상기 환자는 ALK 중 적어도 1종의 유전적 변이를 갖는다.
또 다른 측면에서, 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 ALK 억제제이고; 상기 제2 제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제이고; 그리고 상기 환자는 ALK 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드에서 적어도 1종의 돌연변이를 갖는다. 일부 구현예에서, ALK 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 4에서 제시된 ALK 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 G1202 또는 G1269에 상응하는 위치에 있다. 일부 구현예에서, ALK 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 4에서 제시된 ALK 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 G1202에 상응하는 위치에 있다. 일부 구현예에서, ALK 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 4에서 제시된 ALK 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 G1269에 상응하는 위치에 있다.
또 다른 측면에서, 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 ROS1 억제제이고; 상기 제2 제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제이고; 그리고 상기 환자는 ROS1 중 적어도 1종의 유전적 변이를 갖는다.
또 다른 측면에서, 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 ROS1 억제제이고; 상기 제2 제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제이고; 그리고 상기 환자는 ROS1 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이를 갖는다. 일부 구현예에서, ROS1 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 5에서 제시된 ROS1 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 G2032 또는 G2101에 상응하는 위치에 있다. 일부 구현예에서, ROS1 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 5에서 제시된 ROS1 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 G2032에 상응하는 위치에 있다. 일부 구현예에서, ROS1 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 5에서 제시된 ROS1 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 G2101에 상응하는 위치에 있다.
또 다른 측면에서, 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 TrkA 억제제이고; 상기 제2 제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제이고; 그리고 상기 환자는 NTRK1 중 적어도 1종의 유전적 변이를 갖는다.
또 다른 측면에서, 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 TrkA 억제제이고; 상기 제2 제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제이고; 그리고 상기 환자는 TrkA 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이를 갖는다. 일부 구현예에서, TrkA 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 1에서 제시된 TrkA 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 G595 또는 G667에 상응하는 위치에 있다. 일부 구현예에서, TrkA 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 1에서 제시된 TrkA 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 G595에 상응하는 위치에 있다. 일부 구현예에서, TrkA 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 Glu-to-Arg 치환 (G595R)이다. 일부 구현예에서, TrkA 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 1에서 제시된 TrkA 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 G667에 상응하는 위치에 있다. 일부 구현예에서, TrkA 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 Glu-to-Cys 치환 (G667C)이다.
또 다른 측면에서, 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 TrkB 억제제이고; 상기 제2 제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제이고; 그리고 상기 환자는 NTRK2 중 적어도 1종의 유전적 변이를 갖는다.
또 다른 측면에서, 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 TrkB 억제제이고; 상기 제2 제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제이고; 그리고 상기 환자는 TrkB 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이를 갖는다. 일부 구현예에서, TrkB 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 2에서 제시된 TrkB 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 G639 또는 G709에 상응하는 위치에 있다. 일부 구현예에서, TrkB 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 2에서 제시된 TrkB 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 G639에 상응하는 위치에 있다. 일부 구현예에서, TrkB 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 Glu-to-Arg 치환 (G639R)이다. 일부 구현예에서, TrkB 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 2에서 제시된 TrkB 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 G709에 상응하는 위치에 있다. 일부 구현예에서, TrkB 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 Glu-to-Cys 치환 (G709C)이다.
또 다른 측면에서, 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 TrkC 억제제이고; 상기 제2 제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제이고; 그리고 상기 환자는 NTRK3 중 적어도 1종의 유전적 변이를 갖는다.
또 다른 측면에서, 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 TrkC 억제제이고; 상기 제2 제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제이고; 그리고 상기 환자는 TrkC 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이를 갖는다. 일부 구현예에서, TrkC 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 3에서 제시된 TrkC 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 G623 또는 G696에 상응하는 위치에 있다. 일부 구현예에서, TrkC 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 3에서 제시된 TrkC 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 G623에 상응하는 위치에 있다. 일부 구현예에서, TrkC 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 Glu-to-Arg 치환 (G623R)이다. 일부 구현예에서, TrkC 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 3에서 제시된 TrkC 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 G696에 상응하는 위치에 있다. 일부 구현예에서, TrkC 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 Glu-to-Cys 치환 (G696C)이다.
일부 구현예에서, 제1 제제는 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서, 제2 제제는 MEK 억제제이다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 MEK1, MEK2, 또는 이들의 조합의 억제제이다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 PD0325901, 셀루메티닙, 코비메티닙, 레파메티닙, 트라메티닙, 피마세르팁, 비니메티닙, AZD8330, RO4987655, RO5126766, WX-554, E-6201, GDC-0623, TAK-733, RG-7304, CKBP-002, RDEA-436, 소라페닙, PD-184352, GSK-2091976A, 및 AS-703988로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 PD0325901이다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 셀루메티닙이다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 코비메티닙이다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 레파메티닙이다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 트라메티닙이다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 피마세르팁이다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 비니메티닙이다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 AZD8330이다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 RO4987655이다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 RO5126766이다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 WX-554이다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 E-6201이다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 GDC-0623이다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 TAK-733이다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 RG-7304이다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 CKBP-002이다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 RDEA-436이다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 소라페닙이다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 PD-184352이다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 GSK-2091976A이다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 AS-703988이다.
일부 구현예에서, 제2 제제는 ERK 억제제. 일부 구현예에서, ERK 억제제는 ERK1, ERK2, 또는 이들의 조합의 억제제이다. 일부 구현예에서, ERK 억제제는 TG-02, MK-8353, 울릭세르티닙, HE-3235, AEZS-134, AEZS-136, 및 IDN-5491로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, ERK 억제제는 TG-02이다. 일부 구현예에서, ERK 억제제는 MK-8353이다. 일부 구현예에서, ERK 억제제는 울릭세르티닙이다. 일부 구현예에서, ERK 억제제는 HE-3235이다. 일부 구현예에서, ERK 억제제는 AEZS-134이다. 일부 구현예에서, ERK 억제제는 AEZS-136이다. 일부 구현예에서, ERK 억제제는 IDN-5491이다.
일부 구현예에서, 상기 암은 비-소세포 폐암, 유두상 갑상선암, 신경교세포종, 췌장암, 흑색종, 및 결장직장암으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 암은 비-소세포 폐암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 유두상 갑상선암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 신경교세포종이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 췌장암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 흑색종이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 결장직장암이다.
일부 구현예에서, 조합물은 치료적 유효량의 제1 제제, 치료적 유효량의 제2 제제, 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다.
일부 구현예에서, 조합은 치료적 유효량의 제1 제제를 포함하는 제1 약제학적 조성물 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 제2 약제학적 조성물의 동반 투여이다.
일부 구현예에서, 조합은 치료적 유효량의 제1 제제를 포함하는 제1 약제학적 조성물 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 제2 약제학적 조성물의 순차적인 투여이다.
도 1은 p-MEK1/2 (Ser217/221) 및 총 MEK1/2이 야생형 TPM3-TrkA를 발현시키는 Ba/F3 세포에 대비해 TPM3-TrkA-G595R을 발현시키는 Ba/F3 세포에서 상향조절된다는 것을 입증하는 실시예 9로부터의 웨스턴 블랏 분석이다.
도 2는 엔트렉티닙 (300 nM) 및 트라메티닙 (30 nM)의 조합으로 처리된 TPM3-TrkA-G595R을 발현시키는 Ba/F3 세포가 비처리된 (DMSO) 세포, 엔트렉티닙 (300 nM) 단독으로 처리된 것 및 트라메티닙 (30 nM) 단독으로 처리된 것에 비교하여 상당한 성장 억제 (최대 40일)를 나타냈다는 것을 입증하는 실시예 10으로부터의 생존 세포의 성장 플롯이다.
도 3은 TPM3-TrkA-G595R을 발현시키는 세포가 이식된 마우스에서 종양의 성장은 대조군 그룹 (비히클)에서의 이들 마우스, 엔트렉티닙 (60 mg/kg) 단독으로 처리된 이들 마우스, 및 트레메티닙 (1 mg/kg) 단독으로 처리된 이들 마우스에서 종양 성장에 대비해 엔트렉티닙 (RXDX-101) (60 mg/kg) 및 트라메티닙 (1 mg/kg)의 조합이 투여된 이들 마우스에서 감소되었다는 것을 입증하는, 실시예 11로부터의 결과의 플롯이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드"는 하기 화학적 구조를 갖는 화합물을 의미한다:
Figure pct00001
N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드는 미국 특허 번호 8,299,057에 기재된 바와 같이 제조될 수 있고, 그것의 개시내용은 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입되어 있다. N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드는 CAS 등록번호 1108743-60-7과 관련된다. N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드 화합물은 또한 "엔트렉티닙" 및/또는 "RXDX-101"로 기재될 수 있다.
단수 형태 "a", "an", 및 "the"는 문맥상 명확히 달리 지시되지 않는 한 복수의 참조를 포함한다. 예를 들면, 용어 "세포"는 하나 이상의 세포들을 포함하고, 이들의 혼합물을 포함한다. "A 및/또는 B"는 모든 다음의 대안: "A", "B", "A 또는 B", 및 "A 및 B"을 포함하도록 본 명세서에서 사용된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "약"은 모든 경우에서 제공된 값을 포함하여, 제공된 값의 플러스 또는 마이너스 10% 이내 또는 가장 가까운 유효 숫자로 반올림한 것을 의미한다. 범위가 제공되는 경우 그것은 경계 값을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "산미제"는 성질상 산성인 화합물을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "유기 산미제"는 그 화학 조성에 탄소를 함유하는 산미제를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "무기 산미제"는 그 조성에 탄소를 함유하지 않는 산미제를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어들 "투여" 및 "투여하는"은, 비제한적으로, 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 피하, 근육내, 국소적으로, 또는 이들의 조합을 포함하는 투여 경로에 의해 생물활성 조성물 또는 제형의 전달을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "AUC"는 시간에 대해 환자의 혈장 내 화합물의 농도의 플롯의 곡선하 면적을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어들 "역형성 림프종 키나제" 및 "ALK"는 인간에서 ALK 유전자에 의해 인코딩되고 또한 UniProt 식별자 ALK_ HUMAN을 가지는 효소인 ALK 티로신 키나제 수용체 또는 CD246 (분화 246의 클러스터)을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "AZD8330"은 하기 화학 구조를 갖는 화합물을 의미한다:
Figure pct00002
AZD8330에 대한 대체 명칭은 AZD-8330 및 2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-N-(2-하이드록시에톡시)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드를 포함한다. AZD8330은 CAS 등록번호 869357-68-6과 관련된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "베타인 하이드로클로라이드"는 CAS 등록번호 590-46-5 및 일반 명칭 1-카복시-N,N,N-트리메틸메탄아미늄 염화물 및 (카복시메틸)트리메틸암모늄 하이드로클로라이드를 가지는 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "비니메티닙"은 하기 화학 구조를 갖는 화합물을 의미한다:
Figure pct00003
비니메티닙의 대체 명칭은 MEK162, ARRY-162, ARRY-438162, 및 5-((4-브로모-2-플루오로페닐)아미노)-4-플루오로-N-(2-하이드록시에톡시)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복사미드를 포함한다. 비니메티닙은 CAS 등록번호 606143-89-9와 관련된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "생물학적 샘플"은 유기체로부터 수득된 다양한 샘플 유형을 포괄하고 진단 또는 모니터링 검정에 사용될 수 있다. 샘플은 건강한 조직, 이환 조직, 또는 이환 조직인 것으로 의심되는 조직의 것일 수 있다. 샘플은, 예를 들면, 수술 과정 동안 취해진 생검일 수 있다. 샘플은 세포 또는 조직을 이로부터 수집하기 위한 미세 침상 흡인, 공동을 긁기 또는 세척의 수단을 통해 수집될 수 있다. 샘플은 종양 예컨대, 예를 들면, 고형 및 조혈 종양뿐만 아니라 인접한 건강한 조직의 것일 수 있다. 샘플은 개별 세포 또는 조직 절편의 도말표본일 수 있다. 본 용어는 생물학적 기원의 혈액 및 다른 액체 샘플, 고체 조직 샘플, 예컨대 생검 시료 또는 이들로부터 유래된 조직 배양이나 세포 및 그 자손을 포함한다. 본 용어는 시약 처리, 가용화 또는 특정 성분에 대한 농축과 같이 그것의 입수 후 어떤 방식으로든 조작된 샘플을 포함한다. 본 용어는 임상 샘플을 포괄하고, 또한 세포 배양, 세포 상청액, 세포 용해물, 세포 추출물, 세포 균질물, 합성된 단백질, 혈청, 혈장, 체액 및 다른 생체액을 포함하는 세포하 성분, 및 조직 샘플 내의 세포를 포함한다. 생물학적 샘플은 보존제, 항응고제, 완충액, 정착액, 영양소, 항생제 등과 같이 성질상 세포 또는 조직과 자연적으로 상호혼합되지 않는 화합물을 함유할 수 있다. 일 구현예에서, 샘플은 냉동된 샘플로서 또는 포름알데하이드- 또는 파라포름알데하이드-고정 파라핀-포매된 (FFPE) 조직 제제로서 보존된다. 예를 들면, 샘플은 매트릭스, 예를 들면, FFPE 블록 또는 냉동된 샘플에 포매될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "바이오마커"는 핵산 또는 단백질 생성물의 수준이 환자의 생물학적 상태의 측면에 관하여 정량적으로 차별적인 농도 또는 수준을 갖는 분자를 의미한다. "바이오마커"는 본 명세서에서 "마커"와 상호교환적으로 사용된다. 바이오마커의 수준은 핵산 수준뿐만 아니라 폴리펩타이드 수준 둘 모두에서 측정될 수 있다. 핵산 수준에서, 예를 들면 미토콘드리아 게놈을 포함하여, 환자의 염색체 및 염색체외 게놈의 임의의 일부로부터 전사된 핵산 유전자 또는 전사체가 측정될 수 있다. 바람직하게는 RNA 전사체, 더 바람직하게는 바이오마커의 일차 전사체, 스플라이싱된 전사체, 대안적으로 스플라이싱된 전사체, 또는 mRNA를 포함하는 RNA 전사체가 측정된다. 폴리펩타이드 수준에서, 바이오마커의 전-프로펩타이드, 프로펩타이드, 성숙한 펩타이드 또는 분비된 펩타이드가 측정될 수 있다. 바이오마커는 단독으로 또는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 관심있는 대상의 생물학적 상태에 대한 상관관계를 허용하도록 하나 이상의 다른 확인된 바이오마커와 조합하여 사용될 수 있다. 본 개시내용에 포함되는 바이오마커의 구체적인 예는 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 및 TrkC를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 "암"은 비정상 세포 성장에 의해 야기된 임의의 악성 및/또는 침습성 성장 또는 종양을 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 "암"은 혈액, 골수, 또는 림프계의 암을 형성하는 세포 유형에 대해 명명된 고형 종양을 지칭한다. 고형 종양의 예는 비제한적으로 육종 및 암종을 포함한다. 혈액의 예는 비제한적으로 백혈병, 림프종 및 골수종을 지칭한다. 용어 "암"은 비제한적으로 하기를 포함한다: 신체의 특정 부위에서 개시되는 원발성 암, 신체의 다른 부분에 대해 개시된 곳으로부터 퍼졌던 전이암, 차도 후 최초 원발성 암의 재발, 및 후자의 것과 상이한 유형의 이전의 암을 갖는 사람에서의 신규한 원발성 암인 제2 원발성 암. 이들 용어들은 또한 암-유발 세포, 예컨대 조절되지 않는 증식, 불멸, 전이 잠재력, 급속 성장 및 증식 속도, 및 특정 특징적인 형태적 특징에 전형적인 특징을 갖는 세포의 존재를 의미한다. 암 세포는 종종 종양의 형태이지만, 그와 같은 세포는 동물 내에서 단독으로 존재할 수 있거나, 비-종양형성 암 세포, 예컨대 백혈병 세포일 수 있다. 이들 용어들은 고형 종양, 연조직 종양, 또는 전이성 병변을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "암"은 전암성, 뿐만 아니라 악성 암을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 암은 고형 종양, 연조직 종양, 또는 전이성 병변이다.
용어 "화학치료제"는, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 병태, 특히 암을 치료하기 위해 사용된 화학적 서브스턴스, 예컨대 세포독성 또는 세포증식억제제를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "Cmax"는, 화합물, 또는 이 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 환자에게 투여된 후 환자의 혈장에서 화합물이 달성하는 피크 농도를 의미한다. 일부 구현예에서, 화합물, 또는 이 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 특정한 Cmax를 달성하기 위해 환자에게 경구로 투여된다.
용어 "코비메티닙"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 하기 구조를 갖는 화합물을 의미한다:
Figure pct00004
코비메티닙에 대한 대체 명칭은 GDC-0973, XL-518, RG7420, Cotellic?, 및 (S)[3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)페닐]3-하이드록시-3-(피페리딘-2-일]아제티딘-1-일)메탄온을 포함한다. 코비메티닙은 CAS 등록번호 934660-93-2 와 관련된다.
용어들 "조합" 및 "와 조합하여"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 본 명세서에서 제공된 화합물을 적어도 1종의 추가의 약제학적 또는 의약물 (예를 들면, 항암제)과 함께, 순차적으로 또는 동시에 투여하는 것을 의미한다. 동시에, 또는 서로 몇 분 또는 몇 시간 내에, 또는 같은 날에, 또는 격일에 투약, 또는 예를 들면 1일 기준, 또는 주당 여러 날, 또는 매주 본 명세서에서 제공된 화합물의 투약을 포함하고, 한편, 또 다른 화합물 예컨대 화학치료제를, 같은 날 또는 격일 또는 주 또는 주기적으로, 본 명세서에서 제공된 화합물이 투약되는 시간과 동시에, 도는 동반하여 또는 적어도 일부 동안에 투여한다. 예를 들면, N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 매일 또는 며칠 주 동안 투약될 수 있고, 한편, 화학치료제는 격일 또는 격주 또는 다른 기간, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11. 12, 13, 14 또는 그 초과 일 마다 투약된다.
용어 "E6201"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 하기 구조를 갖는 화합물을 의미한다:
Figure pct00005
E6201에 대한 대체 명칭은 (3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(에틸아미노)-8,9,16-트리하이드록시-3,4-디메틸-3,4,9,10-테트라하이드로-1H-2-벤족사사이클로테트라데신-1,7(8H)-디온을 포함한다. E6201는 CAS 등록번호 603987-35-5 와 관련된다.
용어 "ERK"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 세포외 신호-조절된 키나제 (ERKs)의 계열을 의미하고, 단백질 키나제 세포내 신호전달 분자이다. ERKs은, 비제한적으로, ERK1 및 ERK2를 포함하다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "ERK1"는 UniProt 식별자 MK03_HUMAN을 가지며 MAPK3 유전자에 의해 인코딩된 세포외 신호-조절된 키나제 1를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "ERK2"는 UniProt 식별자 MK01_HUMAN을 가지며 MAPK1 유전자에 의해 인코딩된 세포외 신호-조절된 키나제 2를 의미한다. ERK1 및 ERK2는 또한 MAPK3 및 MAPK1 각각으로서 당해 분야의 숙련가에 의해 언급된다. ERK1에 대한 언급은 MAPK3에 대한 언급이다. ERK2에 대한 언급은 MAPK1에 대한 언급이다. 달리 나타내지 않는 한, 용어 "ERK"의 사용은 ERK1, ERK2, 또는 이들의 조합을 지칭할 수 있다.
용어 "음식 효과"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 본 화합물이 공복 상태 하에서 환자에게 투여될 때의 화합물의 흡수 속도 및/또는 정도의 비교하여, 본 화합물이 식사 (섭식 상태) 직후에 환자에게 투여될 때의 환자의 화합물의 흡수 속도 및/또는 정도의 변화를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "음식 효과 없음"은, 공복 상태와 비교하여 본 화합물이 섭식 상태의 환자에게 투여될 때의 환자에서 화합물의 흡수 속도 및/또는 정도의 유의차는 없음을 의미한다 .
용어 "GDC-0623"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 하기 구조를 갖는 화합물을 의미한다:
Figure pct00006
GDC-0623에 대한 대체 명칭은 5-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-N-(2-하이드록시에톡시)-이미다조[1,5-a]피리딘-6-카복사미드. GDC-0623는 CAS 등록번호 1168091-68-6 와 관련된다.
용어 "HE-3235"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 하기 구조를 갖는 화합물을 의미한다:
Figure pct00007
HE-3235에 대한 대체 명칭은 HE3235, H E3235, Apotone®, 및 (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-17-에티닐-10,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]펜안트렌-3,17-디올을 포함한다. HE-3235는 CAS 등록번호 183387-50-0 와 관련된다.
용어 "IDN-5491"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 하기 구조를 갖는 화합물을 의미한다:
Figure pct00008
IDN-5491에 대한 대체 명칭은 하이퍼포린 트리메톡시벤조에이트 및 (1S,5R,7S,8R)-1-이소부티릴-8-메틸-3,5,7-트리스(3-메틸-2-부텐-1-일)-8-(4-메틸-3-펜텐-1-일)-4,9-디옥소바이사이클로[3.3.1]논-2-엔-2-일 2,3,4-트리메톡시벤조에이트를 포함한다.
용어 "MEK"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 미토겐/세포외 신호-조절된 키나제 (MEKs)의 계열을 의미하고, 포스포릴레이트 미토겐-활성화된 단백질 키나제 (MAPK)인 키나제 효소이다. MEK는 MAP2K 및 MAPKK로도 공지된다. MEK의 동형체는, 비제한적으로, MEK1 및 MEK2를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "MEK1"는 UniProt 식별자 MP2K1_HUMAN을 가지며 MAP2K1 유전자에 의해 인코딩된 미토겐/세포외 신호-조절된 키나제-1을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "MEK2"는 UniProt 식별자 MP2K2_HUMAN을 가지며 MAP2K2 유전자에 의해 인코딩된를 갖는 미토겐/세포외 신호-조절된 키나제-2 를 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, 용어 "MEK"의 사용은 MEK1, MEK2, 또는 이들의 조합을 지칭할 수 있다.
용어 "마이크로어레이"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 다른 분자 종 또는 항체에 결합할 수 있는 고형 지지체 상에 실장된 어레이 요소 (예를 들면, 환자의 생물학적 샘플 예컨대 조직 샘플의 작은 샘플) 의 정렬된 배열이다. 어레이 요소는, 바람직하게는 적어도 하나 이상의 상이한 어레이 요소가 있도록 배열된다.
용어들 "분자 변경" 및 "유전적 변이"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 상응하는 야생형 유전자 또는 단백질와 비교하여, 환자의 세포 또는 그 이상의 세소에서의 유전적 또는 단백질 서열의 임의의 변동을 의미한다. 하나 이상의 분자 변경은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 유전적 돌연변이, 유전자 증폭, 스플라이스 변이체, 결실, 유전자 재배열, 단일-뉴클레오타이드 변동 (SNVs), 삽입, 및 비정상적인 RNA/단백질 발현. 용어들 "분자 변경" 및 "유전적 변이"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다.
용어 "환자"는, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 인간, 개 또는 고양이를 비제한적으로 포함하는 포유동물을 의미한다. 일부 구현예에서, 환자는 인간이다. 일부 구현예에서, 환자는 개이다. 일부 구현예에서, 환자는 고양이이다.
용어 "PD0325901"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 하기 구조를 갖는 화합물을 의미한다:
Figure pct00009
PD0325901에 대한 대체 명칭은 PD 0325901, PD325901, 및 N-[(2R)-2,3-디하이드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-벤즈아미드를 포함한다. PD0325901는 CAS 등록번호 391210-10-9 와 관련된다.
용어 "PD184352"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 하기 구조를 갖는 화합물을 의미한다:
Figure pct00010
PD184352에 대한 대체 명칭은 CI-1040 및 2-(2-클로로-4-아이오도페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로벤즈아미드를 포함한다. PD184352는 CAS 등록번호 212631-79-3 와 관련된다.
용어 "피마세르팁"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 하기 구조를 갖는 화합물을 의미한다:
Figure pct00011
피마세르팁에 대한 대체 명칭은 AS-703026, AS 703026, AS703026, MSC1936369B, N-[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]-3-(2-플루오로-4-아이오도아닐리노)피리딘-4-카복사미드, 및 N-(2,3-디하이드록시프로필)-1-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)이소니코틴아미드를 포함한다. 피마세르팁는 CAS 등록번호 1236699-92-5 와 관련된다.
용어 "레파메티닙"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이 하기 구조를 갖는 화합물을 의미한다:
Figure pct00012
레파메티닙에 대한 대체 명칭은 BAY-86-9766, RDEA119, 및 N-[3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-6-메톡시페닐]-1-[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]-사이클로프로판설폰아미드를 포함한다. 레파메티닙은 CAS 등록번호 923032-37-5 와 관련된다.
용어 "RO4987655"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 하기 구조를 갖는 화합물을 의미한다:
Figure pct00013
RO4987655에 대한 대체 명칭은 RO 4987655, RO-4987655, RG 7167, CH-4987655, CH 4987655, CH4987655, 및 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도아닐리노)-N-(2-하이드록시에톡시)-5-[(3-옥소옥사지난-2-일)메틸]벤즈아미드를 포함한다. RO4987655는 CAS 등록번호 874101-00-5 와 관련된다.
용어 "RO5126766"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 하기 구조를 갖는 화합물을 의미한다:
Figure pct00014
RO5126766에 대한 대체 명칭은 RO-5126766 및 CH5126766을 포함한다. RO5126766는 CAS 등록번호 946128-88-7 와 관련된다.
용어 "ROS1"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, UniProt 지정 ROS1_HUMAN를 가지며 ROS1 유전자에 의해 인코딩된 ROS1 수용체 티로신-단백질 키나제 를 의미한다.
용어 "셀루메티닙"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 하기 구조를 갖는 화합물을 의미한다:
Figure pct00015
셀루메티닙에 대한 대체 명칭은 AZD6244, ARRY-142886, 및 6-(4-브로모-2-클로로아닐리노)-7-플루오로-N-(2-하이드록시에톡시)-3-메틸벤즈이미다졸-5-카복사미드를 포함한다. 셀루메티닙은 CAS 등록번호 606143-52-6 와 관련된다.
용어 "고형 지지체"는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 다양한 성분 예를 들면, 단백질 및 핵산이 물리적으로 부착되어, 성분을 고정시키는 잘 이해된 고형 물질을 의미한다. 용어 "고형 지지체"는, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 비-액체 서브스턴스를 의미한다. 고형 지지체는, 비제한적으로, 막, 시트, 겔, 유리, 플라스틱 또는 금속일 수 있다. 고정된 성분은 공유결합에 의해 및/또는 비-공유 인력 예컨대 수소 결합 상호작용, 소수성 인력 및 이온력을 통한 고형 지지체와 관련될 수 있다.
용어 "소라페닙"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 하기 구조를 갖는 화합물을 의미한다:
Figure pct00016
소라페닙에 대한 대체 명칭은 BAY 43-9006, Nexavar®, 및 4-[4-[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일아미노]페녹시]-N-메틸-피리딘-2-카복사미드를 포함한다은 CAS 등록번호 284461-73-0 와 관련된다.
용어 "TAK-733" 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 하기 구조를 갖는 화합물을 의미한다:
Figure pct00017
TAK-733에 대한 대체 명칭은 (R)-3-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온을 포함한다. TAK-733는 CAS 등록번호 1035555-63-5 와 관련된다.
용어 "치료적 유효량"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 치료될 장애의 증상 중 하나 이상을 어느 정도까지 경감시킬 투여될 화합물 또는 화합물들의 양을 의미한다. 암의 치료와 관련하여, 치료적 유효량은 하기의 효과를 갖는 양을 지칭한다: (1) 암 종양의 크기를 감소시킴, (2) 암 종양 전이를 억제시킴 (즉, 어느 정도까지 느리게 함, 바람직하게는 정지시킴), (3) 암 종양 성장을 어느 정도까지 억제함 (즉, 어느 정도까지 느리게 함, 바람직하게는 정지시킴), 및/또는, (4) 암과 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도까지 경감시킴 (또는, 바람직하게는, 제거함).
용어 "트라메티닙" 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 하기 구조를 갖는 화합물을 의미한다:
Figure pct00018
트라메티닙에 대한 대체 명칭은 GSK1120212 및 Mekinist®을 포함한다. 트라메티닙은 CAS 등록번호 871700-17-3 와 관련된다.
용어 "트로포미오신 수용체 키나제"는, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 뉴로트로핀 계열의 펩타이드 호르몬에 의해 활성화된 트로포미오신 수용체 키나제 (Trks)의 계열을 의미하고, 비제한적으로, TrkA, TrkB, 및 TrkC를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "TrkA"는 UniProt 식별자 NTRK1_HUMAN을 가지며 NTRK1 유전자에 의해 인코딩된 야생형 트로포미오신 수용체 키나제 A 를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "TrkB"는 UniProt 식별자 NTRK2_HUMAN을 가지며 NTRK2 유전자에 의해 인코딩된 야생형 트로포미오신 수용체 키나제 B 를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "TrkC"는 UniProt 식별자 NTRK3_HUMAN을 가지며 NTRK3 유전자에 의해 인코딩된 야생형 트로포미오신 수용체 키나제 C를 의미한다. TrkA, TrkB 및 TrkC는 또한 Trk1, Trk2 및 Trk3 각각으로 당해 분야의 숙련가에 의해 언급된다. TrkA에 대한 언급은 Trk1에 대한 언급이다. TrkB에 대한 언급은 Trk2에 대한 언급이다. TrkC에 대한 언급은 Trk3에 대한 언급이다.
용어 "울릭세르티닙"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 하기 구조를 갖는 화합물을 의미한다:
Figure pct00019
울릭세르티닙에 대한 대체 명칭은 BVD-523, VRT752271, 및 4-(5-클로로-2-(이소프로필아미노)피리딘-4-일)-N-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸)-1H-피롤-2-카복사미드를 포함한다. 울릭세르티닙은 CAS 등록번호 869886-67-9 와 관련된다.
일 측면에서, 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 활성, 또는 이들의 조합의 억제제이다.
또 다른 측면에서, 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 활성, 또는 이들의 조합의 억제제이고; 그리고 제2 제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 활성, 또는 이들의 조합의 억제제이고; 그리고 상기 제2 제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제이다.
또 다른 측면에서, 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 ALK 억제제이고; 상기 제2 제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제이고; 그리고 상기 환자는 ALK 중 적어도 1종의 유전적 변이를 갖는다.
또 다른 측면에서, 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 ALK 억제제이고; 상기 제2 제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제이고; 그리고 상기 환자는 ALK 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드에서 적어도 1종의 돌연변이를 갖는다.
또 다른 측면에서, 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 ROS1 억제제이고; 상기 제2 제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제이고; 그리고 상기 환자는 ROS1 중 적어도 1종의 유전적 변이를 갖는다.
또 다른 측면에서, 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 ROS1 억제제이고; 상기 제2 제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제이고; 그리고 상기 환자는 ROS1 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이를 갖는다.
또 다른 측면에서, 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 TrkA 억제제이고; 상기 제2 제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제이고; 그리고 상기 환자는 NTRK1 중 적어도 1종의 유전적 변이를 갖는다.
또 다른 측면에서, 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 TrkA 억제제이고; 상기 제2 제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제이고; 그리고 상기 환자는 TrkA 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이를 갖는다.
또 다른 측면에서, 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 TrkB 억제제이고; 상기 제2 제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제이고; 그리고 상기 환자는 NTRK2 중 적어도 1종의 유전적 변이를 갖는다.
또 다른 측면에서, 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 TrkB 억제제이고; 상기 제2 제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제이고; 그리고 상기 환자는 TrkB 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이를 갖는다.
또 다른 측면에서, 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 TrkC 억제제이고; 상기 제2 제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제이고; 그리고 상기 환자는 NTRK3 중 적어도 1종의 유전적 변이를 갖는다.
또 다른 측면에서, 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 TrkC 억제제이고; 상기 제2 제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제이고; 그리고 상기 환자는 TrkC 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이를 갖는다.
일부 구현예에서, 적어도 1종의 유전적 변이의 지식은 항체-기반 검정으로부터 획득된다. 항체-기반 검정은 일반적으로 임의의 항체-기반 검정일 수 있고, 예를 들면, ELISA, 면역조직화학, 웨스턴 블랏팅, 질량 분광분석법, 유세포측정, 단백질-마이크로어레이, 면역형광, 및 멀티플렉스 검출 검정일 수 있다. 일부 구현예에서, 항체-기반 검정은 면역조직화학 분석을 포함한다.
일부 구현예에서, 개체의 암 또는 전암성 췌장 세포에서 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 조절 결함 예컨대 상향조절 결함 또는 하향-조절 결함, 예를 들면 무효 돌연변이 예컨대 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 결실 또는 구성적 활성 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 키나제를 인코딩하는 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 키메라성 유전자좌의 확인은 췌장암성 또는 전암성 세포 집단으로부터의 세포 추출물에서 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 활성의 확인을 포함한다. 일부 구현예에서, 개체의 암 또는 전암성 췌장 세포에서 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 조절 결함 예컨대 상향조절 결함 또는 하향-조절 결함, 예를 들면 무효 돌연변이 예컨대 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 결실 또는 구성적 활성 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 키나제를 인코딩하는 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 키메라성 유전자좌의 확인은 췌장암성 또는 전암성 세포 집단 로부터의 RNA 집단에서 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 전사체 축적의 확인을 포함한다. 일부 구현예에서, 개체의 암 또는 전암성 췌장 세포 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 조절 결함 예컨대 상향조절 결함 또는 하향-조절 결함, 예를 들면 무효 돌연변이 예컨대 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 결실 또는 구성적 활성 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 키나제를 인코딩하는 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 키메라성 유전자좌의 확인은 췌장암성 또는 전암성 세포 집단으로부터의 세포 또는 세포들을 포함하는 세포 또는 세포들 또는 세포 군집에서의 핵산 서열 예컨대 게놈 데옥시리보핵산 서열의 결정을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 방법은 비-소세포 폐암, 유두상 갑상선암, 신경교세포종, 췌장암 및 결장직장암로부터 선택된 환자의 병태 및 가능하게는 다른 징후를 치료하고, 그 증상을 감소시키거나, 완화시키거나, 그 개시를 지연시키거나 달리 약제학적으로 다루는 것이며, 여기서 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 활성, 또는 이들의 조합의 조절의 결함, 또는 그것의 상향조절, 오조절 또는 결실은 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하여 역할을 하고, 상기 제1 제제는 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 활성, 또는 이들의 조합의 억제제이고, 그리고 제2 제제는 MEK 억제제 및 ERK 억제제로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 제1 제제는 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 MEK1 억제제, MEK2 억제제, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 PD0325901, 셀루메티닙, 코비메티닙, 레파메티닙, 트라메티닙, 피마세르팁, 비니메티닙, AZD8330, RO4987655, RO5126766, WX-554, E-6201, GDC-0623, TAK-733, RG-7304, CKBP-002, RDEA-436, 소라페닙, PD-184352, GSK-2091976A, 및 AS-703988 으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, ERK 억제제는 ERK1 억제제, ERK2 억제제, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, ERK 억제제는 TG-02, MK-8353, 울릭세르티닙, HE-3235, AEZS-134, AEZS-136, 및 IDN-5491으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 방법은 환자의 암 또는 전암성 세포에서 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 하향-조절 결함, 예를 들면 무효 돌연변이 예컨대 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 결실을 확인하고 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하여 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 하향-조절 결함, 예를 들면 무효 돌연변이 예컨대 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 결실과 관련된 비-소세포 폐암, 유두상 갑상선암, 신경교세포종, 췌장암 및 결장직장암로부터 선택된 환자의 병태를 치료하고, 그 증상을 완화시키거나, 그 개시를 지연시키거나 달리 약제학적으로 다루는 것이며, 상기 제1 제제는 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 활성, 또는 이들의 조합의 억제제이고, 그리고 제2 제제는 MEK 억제제 및 ERK 억제제로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 제1 제제는 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 MEK1 억제제, MEK2 억제제, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 PD0325901, 셀루메티닙, 코비메티닙, 레파메티닙, 트라메티닙, 피마세르팁, 비니메티닙, AZD8330, RO4987655, RO5126766, WX-554, E-6201, GDC-0623, TAK-733, RG-7304, CKBP-002, RDEA-436, 소라페닙, PD-184352, GSK-2091976A, 및 AS-703988로부터 선택된다. 일부 구현예에서, ERK 억제제는 ERK1 억제제, ERK2 억제제, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, ERK 억제제는 TG-02, MK-8353, 울릭세르티닙, HE-3235, AEZS-134, AEZS-136, 및 IDN-5491으로부터 선택된다.
일부 구현예에서 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다: (a) 환자의 생물학적 샘플에서 적어도 1종의 유전적 변이의 존재의 지식를 획득하는 단계로서, 상기 적어도 1종의 유전적 변이는 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 및 TrkC 바이오마커 중 하나 이상에 결합하는 하나 이상의 항체를 포함하는 검정에 의해 검출되는 단계; (b) 및 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 활성, 또는 이들의 조합의 억제제이고, 그리고 제2 제제는 MEK 억제제 및 ERK 억제제로부터 선택되는, 단계. 일부 구현예에서, 제1 제제는 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 MEK1 억제제, MEK2 억제제, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 PD0325901, 셀루메티닙, 코비메티닙, 레파메티닙, 트라메티닙, 피마세르팁, 비니메티닙, AZD8330, RO4987655, RO5126766, WX-554, E-6201, GDC-0623, TAK-733, RG-7304, CKBP-002, RDEA-436, 소라페닙, PD-184352, GSK-2091976A, 및 AS-703988로부터 선택된다. 일부 구현예에서, ERK 억제제는 ERK1 억제제, ERK2 억제제, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, ERK 억제제는 TG-02, MK-8353, 울릭세르티닙, HE-3235, AEZS-134, AEZS-136, 및 IDN-5491으로부터 선택된다.
일부 구현예에서 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다: (1) ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 중 하나 이상의 존재에 대해 환자의 종양을 포함하는 하나 이상의 세포를 시험하는 단계; 및 (2) 하나 이상의 세포가 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 중 하나 이상에 대해 양성인 것으로 시험되면, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 활성, 또는 이들의 조합의 억제제이고, 그리고 제2 제제는 MEK 억제제 및 ERK 억제제로부터 선택되는, 단계. 일부 구현예에서, 제1 제제는 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 MEK1 억제제, MEK2 억제제, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 PD0325901, 셀루메티닙, 코비메티닙, 레파메티닙, 트라메티닙, 피마세르팁, 비니메티닙, AZD8330, RO4987655, RO5126766, WX-554, E-6201, GDC-0623, TAK-733, RG-7304, CKBP-002, RDEA-436, 소라페닙, PD-184352, GSK-2091976A, 및 AS-703988로부터 선택된다. 일부 구현예에서, ERK 억제제는 ERK1 억제제, ERK2 억제제, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, ERK 억제제는 TG-02, MK-8353, 울릭세르티닙, HE-3235, AEZS-134, AEZS-136, 및 IDN-5491으로부터 선택된다.
일부 구현예에서 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다: (1) ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 중 하나 이상의 존재에 대해 환자의 종양 조직을 포함하는 하나 이상의 세포를 시험하는 단계; 및 (2) 하나 이상의 세포가 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 중 하나 이상에 대해 양성인 것으로 시험되면, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 활성, 또는 이들의 조합의 억제제이고, 그리고 제2 제제는 MEK 억제제 및 ERK 억제제로부터 선택되는 단계. 일부 구현예에서, 제1 제제는 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 MEK1 억제제, MEK2 억제제, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 PD0325901, 셀루메티닙, 코비메티닙, 레파메티닙, 트라메티닙, 피마세르팁, 비니메티닙, AZD8330, RO4987655, RO5126766, WX-554, E-6201, GDC-0623, TAK-733, RG-7304, CKBP-002, RDEA-436, 소라페닙, PD-184352, GSK-2091976A, 및 AS-703988로부터 선택된다. 일부 구현예에서, ERK 억제제는 ERK1 억제제, ERK2 억제제, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, ERK 억제제는 TG-02, MK-8353, 울릭세르티닙, HE-3235, AEZS-134, AEZS-136, 및 IDN-5491으로부터 선택된다.
일부 구현예에서 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다: (a) 암 환자의 적어도 1종의 표적 유전자에서 적어도 1종의 유전적 변이의 존재의 지식을 획득하는 단계로서, 상기 적어도 1종의 표적 유전자는 ALK1, BDNF, NGF, NGFR, NTF3, NTF4, ROS1, SORT1, NTRK1, NTRK2, 및 NTRK3 으로부터 선택되는 단계; 및 (b) 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하는 단계로서, 상기 제1 제제는 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 활성, 또는 이들의 조합의 억제제이고, 그리고 제2 제제는, 조합이 적어도 1종의 표적 유전자에서 적어도 1종의 유전적 변이를 가지고 있는 암 환자를 치료하는데 효과적이라는 인식을 기반으로 MEK 억제제 및 ERK 억제제로부터 선택되는, 단계. 일부 구현예에서, 제1 제제는 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 MEK1 억제제, MEK2 억제제, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 PD0325901, 셀루메티닙, 코비메티닙, 레파메티닙, 트라메티닙, 피마세르팁, 비니메티닙, AZD8330, RO4987655, RO5126766, WX-554, E-6201, GDC-0623, TAK-733, RG-7304, CKBP-002, RDEA-436, 소라페닙, PD-184352, GSK-2091976A, 및 AS-703988로부터 선택된다. 일부 구현예에서, ERK 억제제는 ERK1 억제제, ERK2 억제제, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, ERK 억제제는 TG-02, MK-8353, 울릭세르티닙, HE-3235, AEZS-134, AEZS-136, 및 IDN-5491으로부터 선택된다.
일부 구현예에서 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 활성, 또는 이들의 조합의 억제제이고, 그리고 제2 제제는 MEK 억제제 및 ERK 억제제로부터 선택되고, 그리고 상기 조합물의 투여 전에, 환자는 ALK1, BDNF, NGF, NGFR, NTF3, NTF4, ROS1, SORT1, NTRK1, NTRK2, 및 NTRK3으로부터 선택된 적어도 1종의 표적 유전자에서 적어도 1종의 유전적 변이를 보유한 것으로 공지되어 있다. 일부 구현예에서, 제1 제제는 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 MEK1 억제제, MEK2 억제제, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 PD0325901, 셀루메티닙, 코비메티닙, 레파메티닙, 트라메티닙, 피마세르팁, 비니메티닙, AZD8330, RO4987655, RO5126766, WX-554, E-6201, GDC-0623, TAK-733, RG-7304, CKBP-002, RDEA-436, 소라페닙, PD-184352, GSK-2091976A, 및 AS-703988로부터 선택된다. 일부 구현예에서, ERK 억제제는 ERK1 억제제, ERK2 억제제, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, ERK 억제제는 TG-02, MK-8353, 울릭세르티닙, HE-3235, AEZS-134, AEZS-136, 및 IDN-5491으로부터 선택된다.
일부 구현예에서 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 상기 ALK1, BDNF, NGF, NGFR, NTF3, NTF4, ROS1, SORT1, NTRK1, NTRK2, 및 NTRK3으로부터 선택된 적어도 1종의 표적 유전자에서 적어도 1종의 유전적 변이를 보유한 것으로 공지된 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 활성, 또는 이들의 조합의 억제제이고, 그리고 제2 제제는 MEK 억제제 및 ERK 억제제로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 제1 제제는 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 MEK1 억제제, MEK2 억제제, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 PD0325901, 셀루메티닙, 코비메티닙, 레파메티닙, 트라메티닙, 피마세르팁, 비니메티닙, AZD8330, RO4987655, RO5126766, WX-554, E-6201, GDC-0623, TAK-733, RG-7304, CKBP-002, RDEA-436, 소라페닙, PD-184352, GSK-2091976A, 및 AS-703988로부터 선택된다. 일부 구현예에서, ERK 억제제는 ERK1 억제제, ERK2 억제제, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, ERK 억제제는 TG-02, MK-8353, 울릭세르티닙, HE-3235, AEZS-134, AEZS-136, 및 IDN-5491으로부터 선택된다.
일부 구현예에서 암 환자를 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 활성, 또는 이들의 조합의 억제제이고; 상기 제2 제제는 MEK 억제제 및 ERK 억제제로부터 선택되고; 암 환자는 적어도 1종의 표적 유전자에서 적어도 1종의 유전적 변이를 가지며; 그리고 표적 유전자는 ALK1, BDNF, NGF, NGFR, NTF3, NTF4, ROS1, SORT1, NTRK1, NTRK2, 및 NTRK3으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 제1 제제는 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 MEK1 억제제, MEK2 억제제, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 PD0325901, 셀루메티닙, 코비메티닙, 레파메티닙, 트라메티닙, 피마세르팁, 비니메티닙, AZD8330, RO4987655, RO5126766, WX-554, E-6201, GDC-0623, TAK-733, RG-7304, CKBP-002, RDEA-436, 소라페닙, PD-184352, GSK-2091976A, 및 AS-703988로부터 선택된다. 일부 구현예에서, ERK 억제제는 ERK1 억제제, ERK2 억제제, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, ERK 억제제는 TG-02, MK-8353, 울릭세르티닙, HE-3235, AEZS-134, AEZS-136, 및 IDN-5491으로부터 선택된다.
하기의 단계를 포함하는, 암 환자를 치료하는 방법이 일 구현예에서 제공된다: (a) 환자에서 ALK1, BDNF, NGF, NGFR, NTF3, NTF4, ROS1, SORT1, NTRK1, NTRK2, 및 NTRK3으로부터 선택된 적어도 1종의 표적 유전자에서 적어도 1종의 유전적 변이의 존재의 지식을 획득하는 단계; 및 (b) 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 단계, 상기 제1 제제는 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 활성, 또는 이들의 조합의 억제제이고, 그리고 제2 제제는 MEK 억제제 및 ERK 억제제로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 제1 제제는 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 MEK1 억제제, MEK2 억제제, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, MEK 억제제는 PD0325901, 셀루메티닙, 코비메티닙, 레파메티닙, 트라메티닙, 피마세르팁, 비니메티닙, AZD8330, RO4987655, RO5126766, WX-554, E-6201, GDC-0623, TAK-733, RG-7304, CKBP-002, RDEA-436, 소라페닙, PD-184352, GSK-2091976A, 및 AS-703988로부터 선택된다. 일부 구현예에서, ERK 억제제는 ERK1 억제제, ERK2 억제제, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, ERK 억제제는 TG-02, MK-8353, 울릭세르티닙, HE-3235, AEZS-134, AEZS-136, 및 IDN-5491으로부터 선택된다.
종양이 환자의 비-소세포 폐암, 유두상 갑상선암, 신경교세포종, 췌장암 또는 결장직장암의 존재에 의해 야기된 방법이 일부 구현예에서 제공된다. 환자의 종양을 포함하는 세포 중 하나 이상이 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 키나제 중 하나 이상을 발현시키는 유전자의 존재에 대해 양성인 것으로 시험되거나 환자의 종양을 포함하는 세포 중 하나 이상이 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 키나제 활성 중 하나 이상을 입증하는 방법이 일부 구현예에서 제공된다.
환자의 종양을 포함하는 세포 중 하나 이상이 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 중 하나 이상을 발현시키는 유전자, 또는 이의 단편을 포함하는 적어도 하나의 유전자 재배열에 대해 양성인 것으로 시험된 방법이 일부 구현예에서 제공된다. 세포가 ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 중 적어도 하나에 대해 양성인 것으로 시험된 그와 같은 방법이 일 구현예에서 제공된다. 세포가 ALK에 대해 양성인 것으로 시험된 그와 같은 방법이 일 구현예에서 제공된다. 세포가 ROS1에 대해 양성인 것으로 시험된 그와 같은 방법이 일 구현예에서 제공된다. 세포가 TrkA, TrkB 및 TrkC 중 하나 이상에 대해 양성인 것으로 시험된 그와 같은 방법이 일 구현예에서 제공된다. 세포가 Trk에 대해 양성인 것으로 시험된 그와 같은 방법이 일 구현예에서 제공된다 A. 세포가 TrkB에 대해 양성인 것으로 시험된 그와 같은 방법이 일 구현예에서 제공된다. 세포가 TrkC에 대해 양성인 것으로 시험된 그와 같은 방법이 일 구현예에서 제공된다.
일부 구현예에서 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: (1) ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 중 하나 이상 의 존재에 대해 환자의 종양을 포함하는 하나 이상의 세포를 시험함; 및 (2) 하나 이상의 세포가 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 활성 중 하나 이상에 대해 양성인 것으로 시험되면, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 ALK 억제제, ROS1 억제제, TrkA 억제제, TrkB 억제제, 또는 TrkC 억제제, 또는 이들의 조합, 및 제2 제제는 MEK 억제제 및 ERK 억제제로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 제1 제제는 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: (1) ALK 의 존재에 대해 환자의 종양을 포함하는 하나 이상의 세포를 시험함; 및 (2) 하나 이상의 세포가 ALK 활성에 대해 양성인 것으로 시험되면, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 ALK 억제제 및 제2 제제는 MEK 억제제 및 ERK 억제제로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 제1 제제는 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: (1) ROS1의 존재에 대해 환자의 종양을 포함하는 하나 이상의 세포를 시험함; 및 (2) 하나 이상의 세포가 ROS1 활성에 대해 양성인 것으로 시험되면, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 ROS1의 억제제이고 제2 제제는 MEK 억제제 및 ERK 억제제로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 제1 제제는 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: (1) TrkA, TrkB, 또는 TrkC, 또는 이들의 조합 의 존재에 대해 환자의 종양을 포함하는 하나 이상의 세포를 시험함; 및 (2) 하나 이상의 세포가 TrkA, TrkB, 또는 TrkC 활성, 또는 이들의 조합에 대해 양성인 것으로 시험되면, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 TrkA, TrkB, 또는 TrkC, 또는 이들의 조합의 억제제이고, 제2 제제는 MEK 억제제 및 ERK 억제제로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 제1 제제는 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: (1) TrkA 의 존재에 대해 환자의 종양을 포함하는 하나 이상의 세포를 시험함; 및 (2) 하나 이상의 세포가 TrkA 활성에 대해 양성인 것으로 시험되면, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 TrkA의 억제제이고, 제2 제제는 MEK 억제제 및 ERK 억제제로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 제1 제제는 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서 환자의 암을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: (1) TrkB의 존재에서 환자의 종양을 포함하는 하나 이상의 세포를 시험함; 및 (2) 하나 이상의 세포가 TrkB 활성에 대해 양성인 것으로 시험되면, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 TrkB의 억제제이고, 그리고 제2 제제는 MEK 억제제 및 ERK 억제제로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 제1 제제는 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서 환자의 암을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: (1) TrkC의 존재에서 환자의 종양을 포함하는 하나 이상의 세포를 시험함; 및 (2) 하나 이상의 세포가 TrkC 활성에 대해 양성인 것으로 시험되면, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 TrkC의 억제이고, 그리고 제2 제제는 MEK 억제제 및 ERK 억제제로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 제1 제제는 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 명세서에서 제공된 방법의 일부 구현예에서, 상기 환자는 TrkA 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이를 갖는다. 예를 들면, TrkA 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 1의 유전적 변이일 수 있다. 일부 구현예에서, TrkA 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 1에서 제시된 TrkA 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 G595 또는 G667에 상응하는 위치에 있다. 일부 구현예에서, TrkA 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 1에서 제시된 TrkA 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 G595에 상응하는 위치에 있다. 일부 구현예에서, TrkA 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 Glu-to-Arg 치환 (G595R)이다. 일부 구현예에서, TrkA 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 1에서 제시된 TrkA 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 G667에 상응하는 위치에 있다. 일부 구현예에서, TrkA 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 Glu-to-Cys 치환 (G667C)이다.
본 명세서에서 제공된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 TrkB 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이를 갖는다. 예를 들면, TrkB 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 2의 유전적 변이일 수 있다. 일부 구현예에서, TrkB 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 2에서 제시된 TrkB 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 G639 또는 G709에 상응하는 위치에 있다. 일부 구현예에서, TrkB 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 2에서 제시된 TrkB 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 G639에 상응하는 위치에 있다. 일부 구현예에서, TrkB 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 Glu-to-Arg 치환 (G639R)이다. 일부 구현예에서, TrkB 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 2에서 제시된 TrkB 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 G709에 상응하는 위치에 있다. 일부 구현예에서, TrkB 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 Glu-to-Cys 치환 (G709C)이다.
본 명세서에서 제공된 방법의 일부 구현예에서, 상기 환자는 TrkC 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이를 갖는다. 예를 들면, TrkC 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 3의 유전적 변이일 수 있다. 일부 구현예에서, TrkC 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 3에서 제시된 TrkC 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 G623 또는 G696에 상응하는 위치에 있다. 일부 구현예에서, TrkC 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 3에서 제시된 TrkC 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 G623에 상응하는 위치에 있다. 일부 구현예에서, TrkC 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 Glu-to-Arg 치환 (G623R)이다. 일부 구현예에서, TrkC 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 3에서 제시된 TrkC 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 G696에 상응하는 위치에 있다. 일부 구현예에서, TrkC 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 Glu-to-Cys 치환 (G696C)이다.
본 명세서에서 제공된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 ALK 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이를 갖는다. 예를 들면, ALK 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 4의 유전적 변이일 수 있다. 일부 구현예에서, ALK 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 4에서 제시된 ALK 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 G1202 또는 G1269에 상응하는 위치에 있다. 일부 구현예에서, ALK 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 4에서 제시된 ALK 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 G1202에 상응하는 위치에 있다. 일부 구현예에서, ALK 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 4에서 제시된 ALK 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 G1269에 상응하는 위치에 있다.
본 명세서에서 제공된 방법의 일부 구현예에서, 상기 환자는 ROS1 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이를 갖는다. 예를 들면, ROS1 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 5의 유전적 변이일 수 있다. 일부 구현예에서, ROS1 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 5에서 제시된 ROS1 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 G2032 또는 G2101에 상응하는 위치에 있다. 일부 구현예에서, ROS1 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 5에서 제시된 ROS1 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 G2032에 상응하는 위치에 있다. 일부 구현예에서, ROS1 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 5에서 제시된 ROS1 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 G2101에 상응하는 위치에 있다.
일부 구현예에서, 조합물은 치료적 유효량의 제1 제제, 치료적 유효량의 제2 제제, 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다.
일부 구현예에서, 조합은 치료적 유효량의 제1 제제를 포함하는 제1 약제학적 조성물 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 제2 약제학적 조성물의 동반 투여이다.
일부 구현예에서, 조합은 치료적 유효량의 제1 제제를 포함하는 제1 약제학적 조성물 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 제2 약제학적 조성물의 순차적인 투여이다. 일부 구현예에서, 제1 약제학적 조성물은 제2 약제학적 조성물 전에 투여된다. 일부 구현예에서, 제1 약제학적 조성물은 제2 약제학적 조성물 후에 투여된다.
일부 구현예에서 본 명세서에서 기재된 방법 중 임의의 것이 제공되고, 상기 환자는 비-소세포 폐암, 유두상 갑상선암, 신경교세포종, 흑색종, 췌장암, 및 결장직장암으로부터 선택된 암을 앓고 있다.
일부 구현예에서 본 명세서에서 기재된 방법 중 임의의 것이 제공되고, 상기 환자는 비-소세포 폐암, 신경교세포종, 흑색종, 췌장암 및 결장직장암으로부터 선택된 암을 앓고 있다.
일부 구현예에서 본 명세서에서 기재된 방법 중 임의의 것이 제공되고, 상기 환자는 비-소세포 폐암, 신경교세포종, 흑색종, 및 결장직장암으로부터 선택된 암을 앓고 있다.
일부 구현예에서 본 명세서에서 기재된 방법 중 임의의 것이 제공되고, 상기 환자는 비-소세포 폐암, 신경교세포종, 및 결장직장암으로부터 선택된 암을 앓고 있다.
일부 구현예에서 본 명세서에서 기재된 방법 중 임의의 것이 제공되고, 상기 환자는 비-소세포 폐암을 앓고 있다.
일부 구현예에서 본 명세서에서 기재된 방법 중 임의의 것이 제공되고, 상기 환자는 유두상 갑상선암을 앓고 있다.
일부 구현예에서 본 명세서에서 기재된 방법 중 임의의 것이 제공되고, 상기 환자는 신경교세포종을 앓고 있다.
일부 구현예에서 본 명세서에서 기재된 방법 중 임의의 것이 제공되고, 상기 환자는 흑색종을 앓고 있다.
일부 구현예에서 본 명세서에서 기재된 방법 중 임의의 것이 제공되고, 상기 환자는 췌장암을 앓고 있다.
일부 구현예에서 본 명세서에서 기재된 방법 중 임의의 것이 제공되고, 상기 환자는 결장직장암을 앓고 있다.
일부 구현예에서 본 명세서에서 기재된 방법 중 임의의 것이 제공되고, 상기 제2 제제는 암을 치료하거나, 그 증상을 완화시키거나, 그 개시를 예방 또는 지연시키기 위해 통상적으로 투여되는 바와 같이 하나 이상의 화학치료제 또는 방사선요법, 예컨대 방사선요법을 포함한다. 그와 같은 제제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 항호르몬제 예컨대 항에스트로겐, 안티안드로겐 및 방향화효소 억제제, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 미세소관을 표적으로 하는 제제, 플라틴계 제제, 알킬화제, DNA 손상 또는 개재 물질, 항신생물성 항대사물질, 다른 키나제 억제제, 다른 항-혈관형성제, 키네신의 억제제, 치료 단클론성 항체, mTOR의 억제제, 히스톤 탈아세틸화효소 억제제, 파르네실 전달효소 억제제, 및 저산소 반응의 억제제.
일부 구현예에서 항암 요법에서 동시, 별도 또는 순차적인 사용을 위해 조합된 제제로서 제1 제제와 제2 제제의 조합물을 포함하는 생성물 또는 키트가 제공된다.
일부 구현예에서 항암 요법에서 동시, 별도 또는 순차적인 사용을 위해 조합된 제제로서 제1 제제와 제2 제제의 조합물을 포함하는 생성물 또는 키트가 제공되고, 상기 제1 제제는 ALK 억제제, ROS1 억제제, TrkA 억제제, TrkB 억제제, 또는 TrkC 억제제, 또는 이들의 조합을 포함하고, 그리고 제2 제제는 MEK 억제제 및 ERK 억제제로부터 선택된다. 일부 구현예에서 생성물 또는 키트가 제공되고, 상기 제1 제제는 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서 항암 요법에서 동시, 별도 또는 순차적인 사용을 위해 조합된 제제로서 제1 제제와 제2 제제의 조합물을 포함하는 생성물 또는 키트가 제공되고, 상기 제1 제제는 ALK 억제제를 포함하고, 그리고 제2 제제는 MEK 억제제 및 ERK 억제제로부터 선택된다. 일부 구현예에서 생성물 또는 키트가 제공되고, 상기 제1 제제는 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서 항암 요법에서 동시, 별도 또는 순차적인 사용을 위해 조합된 제제로서 제1 제제와 제2 제제의 조합물을 포함하는 생성물 또는 키트가 제공되고, 상기 제1 제제는 ROS1 억제제를 포함하고, 그리고 제2 제제는 MEK 억제제 및 ERK 억제제로부터 선택된다. 일부 구현예에서 생성물 또는 키트가 제공되고, 상기 제1 제제는 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서 항암 요법에서 동시, 별도 또는 순차적인 사용을 위해 조합된 제제로서 제1 제제와 제2 제제의 조합물을 포함하는 생성물 또는 키트가 제공되고, 상기 제1 제제는 TrkA 억제제를 포함하고, 그리고 제2 제제는 MEK 억제제 및 ERK 억제제로부터 선택된다. 일부 구현예에서 생성물 또는 키트가 제공되고, 상기 제1 제제는 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서 항암 요법에서 동시, 별도 또는 순차적인 사용을 위해 조합된 제제로서 제1 제제와 제2 제제의 조합물을 포함하는 생성물 또는 키트가 제공되고, 상기 제1 제제는 TrkB 억제제를 포함하고, 그리고 제2 제제는 MEK 억제제 및 ERK 억제제로부터 선택된다. 일부 구현예에서 생성물 또는 키트가 제공되고, 상기 제1 제제는 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서 항암 요법에서 동시, 별도 또는 순차적인 사용을 위해 조합된 제제로서 제1 제제와 제2 제제의 조합물을 포함하는 생성물 또는 키트가 제공되고, 상기 제1 제제는 TrkC 억제제를 포함하고, 그리고 제2 제제는 MEK 억제제 및 ERK 억제제로부터 선택된다. 일부 구현예에서 생성물 또는 키트가 제공되고, 상기 제1 제제는 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 명세서에서 제공된 방법의 일부 구현예에서, 제1 제제는 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 명세서에서 제공된 방법의 일부 구현예에서, 제1 제제 및/또는 제2 제제는 약 200 mg/m2 내지 약 1600 mg/m2, 또는 약 200 mg/m2 내지 약 1200 mg/m2, 또는 약 200 mg/m2 내지 약 1000 mg/m2, 또는 약 400 mg/m2 내지 약 1200 mg/m2, 또는 약 400 mg/m2 내지 약 1000 mg/m2, 또는 약 800 mg/m2 내지 약 1000 mg/m2, 또는 약 800 mg/m2 내지 약 1200 mg/m2, 또는 약 800 mg/m2 내지 약 1200 mg/m2, 또는 약 800 mg/m2 내지 약 1600 mg/m2 범위의 양으로 암을 가지고 있거나 앓고 있는 환자 또는 개체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 제1 제제 및/또는 제2 제제는 약 200 mg/m2, 약 300 mg/m2, 약 400 mg/m2, 약 500 mg/m2, 약 600 mg/m2, 약 700 mg/m2, 약 800 mg/m2, 약 900 mg/m2, 약 1000 mg/m2, 약 1100 mg/m2, 약 1200 mg/m2, 약 1300 mg/m2, 약 1400 mg/m2, 약 1500 mg/m2, 약 1600 mg/m2, 약 1700 mg/m2, 약 1800 mg/m2, 약 1900 mg/m2, 또는 약 2000 mg/m2 의 양으로 암을 가지고 있거나 앓고 있는 환자 또는 개체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 제1 제제의 양 및 제2 제제의 양은 상기에서 열거된 동일한 범위 내에 있다. 일부 구현예에서, 제1 제제의 양 및 제2 제제의 양은 상기에서 열거된 상이한 범위 내에 있다.
본 명세서에서 제공된 방법의 일부 구현예에서, 제1 제제는 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 그리고 환자가 수용하는 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 양은 약 200 mg/m2 내지 약 1600 mg/ m2, 또는 약 200 mg/ m2 내지 약 1200 mg/m2, 또는 약 200 mg/m2 내지 약 1000 mg/m2, 또는 약 400 mg/m2 내지 약 1200 mg/m2, 또는 약 400 mg/m2 내지 약 1000 mg/m2, 또는 약 800 mg/m2 내지 약 1000 mg/m2, 또는 약 800 mg/m2 내지 약 1200 mg/m2, 또는 약 800 mg/m2 내지 약 1200 mg/m2, 또는 약 800 mg/m2 내지 약 1600 mg/m2 의 범위인 양으로 암을 가지고 있거나 앓고 있는 환자 또는 개체에게 투여된다.
본 명세서에서 제공된 방법의 일부 구현예에서, 제1 제제는 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 환자가 수용하는 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 양은 약 200 mg/m2, 약 300 mg/m2, 약 400 mg/m2, 약 500 mg/m2, 약 600 mg/m2, 약 700 mg/m2, 약 800 mg/m2, 약 900 mg/m2, 약 1000 mg/m2, 약 1100 mg/m2, 약 1200 mg/m2, 약 1300 mg/m2, 약 1400 mg/m2, 약 1500 mg/m2, 약 1600 mg/m2, 약 1700 mg/m2, 약 1800 mg/m2, 약 1900 mg/m2, 또는 약 2000 mg/m2(이들 내의 증분 포함) 인 양으로 암을 가지고 있거나 앓고 있는 환자 또는 개체에게 투여된다. 일부 구현예에서, N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 양은 약 200 mg/m2, 약 300 mg/m2, 약 400 mg/m2, 약 500 mg/m2, 또는 약 600 mg/m2이다. 일부 구현예에서, N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 양은 약 200 mg/m2이다. 일부 구현예에서, N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 양은 약 300 mg/m2이다. 일부 구현예에서, N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 양은 약 400 mg/m2이다. 일부 구현예에서, N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 양은 약 500 mg/m2이다. 일부 구현예에서, N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 양은 약 600 mg/m2이다.
본 명세서에서 제공된 방법의 일부 구현예에서, 제1 제제 및/또는 제2 제제는, 환자가 수용하는 양이 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 10 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg, 약 1200 mg, 약 1300 mg, 약 1400 mg, 약 1500 mg, 약 1600 mg, 약 1700 mg, 약 1800 mg, 약 1900 mg, 또는 약 2000 mg(이들 내의 증분 포함) 인 양으로 암을 가지고 있거나 앓고 있는 환자 또는 개체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 제1 제제는 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고, N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 양은 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 또는 약 1000 mg이다. 일부 구현예에서, N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 양은 약 200 mg이다. 일부 구현예에서, N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 양은 약 300 mg이다. 일부 구현예에서, N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 양은 약 400 mg이다. 일부 구현예에서, N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 양은 약 500 mg이다. 일부 구현예에서, N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 양은 약 600 mg이다. 일부 구현예에서, N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 양은 환자가 수용하는 약 700 mg이다. 일부 구현예에서, N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 양은 약 800 mg이다. 일부 구현예에서, N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 양은 약 900 mg이다. 일부 구현예에서, N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 양은 약 1000 mg이다.
본 명세서에서 제공된 방법의 일부 구현예에서, 제1 제제 및/또는 제2 제제는 환자가 수용하는 제1 제제 및/또는 제2 제제의 1일 양이 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 10 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg, 약 1200 mg, 약 1300 mg, 약 1400 mg, 약 1500 mg, 약 1600 mg, 약 1700 mg, 약 1800 mg, 약 1900 mg, 또는 약 2000 mg(이들 내의 증분 포함) 인 양으로 암을 가지고 있거나 앓고 있는 환자 또는 개체에게 투여된다.
본 명세서에서 제공된 방법의 일부 구현예에서, 제1 제제는 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 그리고 환자가 수용하는 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 1일 양이 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 10 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg, 약 1200 mg, 약 1300 mg, 약 1400 mg, 약 1500 mg, 약 1600 mg, 약 1700 mg, 약 1800 mg, 약 1900 mg, 또는 약 2000 mg(이들 내의 증분 포함) 인 양으로 암을 가지고 있거나 앓고 있는 환자 또는 개체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 환자가 수용하는 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 1일 1회의 양은 약 200 mg이다. 일부 구현예에서, 환자가 수용하는 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 1일 1회의 양은 약 300 mg이다. 일부 구현예에서, 환자가 수용하는 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 1일 1회의 양은 약 400 mg이다. 일부 구현예에서, 환자가 수용하는 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 1일 1회의 양은 약 500 mg이다. 일부 구현예에서, 환자가 수용하는 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 1일 1회의 양은 약 600 mg이다. 일부 구현예에서, 환자가 수용하는 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 1일 1회의 양은 약 700 mg이다. 일부 구현예에서, N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 1일 1회의 양은 환자가 수용하는 약 800 mg이다. 일부 구현예에서, 환자가 수용하는 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 1일 1회의 양은 약 900 mg이다. 일부 구현예에서, 환자가 수용하는 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 1일 1회의 양은 약 1000 mg이다.
일부 구현예에서, 제1 제제 및/또는 제2 제제는2 내지 50 일의 치료 기간 동안 다중 투약량으로 암을 가지고 있거나 앓고 있는 환자 또는 개체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 제1 제제 및/또는 제2 제제는5 내지 42 일의 치료 기간에 걸쳐 용량 당 약 50 내지 약 200 mg/kg 의 다중 투약량으로 암을 가지고 있거나 앓고 있는 환자 또는 개체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 제1 제제 및/또는 제2 제제는1일 2회 (BID), 주당 7회 약 60 mg/kg 의 경구 투약량으로 암을 가지고 있거나 앓고 있는 환자 또는 개체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 제1 제제 및/또는 제2 제제는 격주 기준 (즉, 1주 투약 및 1주 휴약)으로 1일 2회 (BID), 6주 동안 주당 7회 약 60 mg/kg의 경구 투약량으로 암을 가지고 있거나 앓고 있는 환자 또는 개체에게 투여된다.
일부 구현예는 본 명세서에서 기재된 방법 중 임의의 것을 포함하고, 상기 제1 제제 및/또는 제2 제제는 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 또는 약 0.02 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 또는 약 0.05 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 또는 약 0.2 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 2 mg/kg 범위의 양으로 암을 가지고 있거나 앓고 있는 환자 또는 개체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 제1 제제의 양 및 제2 제제의 양은 상기에서 열거된 동일한 범위 내에 있다. 일부 구현예에서, 제1 제제의 양 및 제2 제제의 양은 상기에서 열거된 상이한 범위 내에 있다.
일부 구현예에서 본 명세서에서 기재된 방법 중 임의의 것이 제공되고, N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드를 포함하는 약제학적 조성물은 약염기성 유기 화합물 및 적어도 1종의 산미제를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 1종의 산미제는 유기 산미제이다. 일부 구현예에서, 적어도 1종의 산미제는 타르타르산, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 및 베타인 하이드로클로라이드로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 적어도 1종의 산미제는 푸마르산이다. 일부 구현예에서, 적어도 1종의 산미제는 타르타르산이다. 일부 구현예에서, 적어도 1종의 산미제는 말레산이다. 일부 구현예에서, 적어도 1종의 산미제는 시트르산이다. 일부 구현예에서, 적어도 1종의 산미제는 베타인 하이드로클로라이드.
일부 구현예에서 본 명세서에서 기재된 방법 중 임의의 것이 제공되고, 상기 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드를 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 1종의 산미제를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 1종의 산미제는 유기 산미제. 일부 구현예에서, 적어도 1종의 산미제는 타르타르산, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 및 베타인 하이드로클로라이드로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 산미제는 푸마르산이다. 일부 구현예에서, 적어도 1종의 산미제는 타르타르산이다. 일부 구현예에서, 적어도 1종의 산미제는 말레산이다. 일부 구현예에서, 적어도 1종의 산미제는 시트르산이다. 일부 구현예에서, 적어도 1종의 산미제는 베타인 하이드로클로라이드.
일부 구현예에서 본 명세서에서 기재된 방법 중 임의의 것이 제공되고, N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드 및 적어도 1종의 산미제를 포함하는 약제학적 조성물은 정제 또는 캡슐의 형태이다. 일부 구현예에서 정제의 형태의 약제학적 조성물이 제공된다. 일부 구현예에서 캡슐의 형태의 약제학적 조성물이 제공된다.
일부 구현예에서 본 명세서에서 기재된 방법 중 임의의 것이 제공되고, N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드 및 적어도 1종의 산미제를 포함하는 약제학적 조성물은 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드 및 적어도 1종의 산미제를 포함한다.
일부 구현예에서 본 명세서에서 기재된 방법 중 임의의 것이 제공되고, 단식 상태의 환자에게 투여될 때의 상기 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드를 포함하는 약제학적 조성물은 환자에서 약동학적 프로파일을 제공하고 환자의 혈장에서의 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 Tmax는 약제학적 조성물의 환자에의 투여 다음에 약 2 시간 내지 6 시간이다.
일부 구현예에서 본 명세서에서 기재된 방법 중 임의의 것이 제공되고, 총용량 약 800 mg의 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드로 단식 상태의 환자에게 투여될 때의 상기 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드를 포함하는 약제학적 조성물은 환자에서 약동학적 프로파일을 제공하고 환자의 혈장에서의 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 Cmax는 약제학적 조성물의 환자에의 투여 다음에 약 2080 nM 내지 약 2110 nM이다.
일부 구현예에서 본 명세서에서 기재된 방법 중 임의의 것이 제공되고, 총용량 약 800 mg의 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드로 단식 상태의 환자에게 투여될 때의 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드를 포함하는 약제학적 조성물은 환자에서 약동학적 프로파일을 제공하고환자의 혈장에서의 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 Cmax는 약제학적 조성물의 환자에의 투여 다음에90 퍼센트 신뢰 구간을 기준으로 2560 nM의 80% 내지 125%이다.
일부 구현예에서 본 명세서에서 기재된 방법 중 임의의 것이 제공되고, 총용량 약 800 mg의 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드으로 단식 상태의 환자에게 투여될 때의 상기 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드를 포함하는 약제학적 조성물은 환자의 약동학적 프로파일을 제공하고, 환자의 혈장에서의 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 AUC(0 내지 24)는 약제학적 조성물의 환자에의 투여 다음에 약 28,900 nM*hr 내지 약 30,800 nM*hr이다.
일부 구현예에서 본 명세서에서 기재된 방법 중 임의의 것이 제공되고, 상기 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드를 포함하는 약제학적 조성물은 약제학적 조성물의 단식 상태의 환자에의 투여 다음에 약 28,900 nM*hr 내지 약 30,800 nM*hr의 환자의 혈장에서의 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 AUC(0 내지 24) 를 제공하고 상기 조성물은 총용량의 약 800 mg의 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드를 포함한다.
일부 구현예에서 본 명세서에서 기재된 방법 중 임의의 것이 제공되고, 상기 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드를 포함하는 약제학적 조성물은 약제학적 조성물의 단식 상태의 환자에의 투여 다음에 약 2 시간 내지 약 6 시간의 환자의 혈장에서의 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 Tmax를 제공한다.
이 양은, 비제한적으로, 본 명세서에 제공된 생물활성 조성물 및 제형의 특징 (이들의 활성, 약동학, 약력학, 및 생체이용률을 포함함), 치료된 환자의 생리적 병태 (연령, 성별, 질환 유형 및 단계, 일반적인 신체 조건, 주어진 투약량에 대한 반응성, 및 약물의 유형을 포함함) 또는 세포, 제형 내의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 담체들의 특성, 및 투여 경로를 포함하는 다양한 인자에 따라 다변할 것이다. 또한, 효과적인 또는 치료적 유효량은 본 명세서에서 제공된 하나 이상의 생물활성 조성물 및 제형이 단독으로 투여되는지 또는 다른 약물(들), 다른 요법/요법 또는 다른 치료 방법(들) 또는 양식/양식들과 조합하여 투여되는지 여부에 따라 다변할 것이다. 임상 및 약리적 기술에서 숙련자는 일상적인 실험과정을 통해, 즉 본 명세서에서 제공된 하나 이상의 생물활성 조성물 및 제형의 투여에 대한 세포 또는 환자의 반응을 모니터링하고 따라서 투약량을 조절함에 의해 유효량 또는 치료적 유효량을 결정할 수 있을 것이다. 전형적인 투약량은 상기에 언급된 인자에 의존하여, 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 이상의 범위일 수 있다. 다른 대안에서, 투약량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg; 또는 약 1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg; 또는 약 5 mg/kg에서 최대 약 100 mg/kg의 범위일 수 있다. 국소 도포 예컨대, 예를 들면, 본 명세서에서 제공된 일부 대안에 따른 다양한 모발 증상의 치료의 경우, 적합한 투약량은 약 1 mg/kg 내지 약 10 g/kg; 또는 약 10 mg/kg 내지 약 1 g/kg; 또는 약 50 mg/kg에서 최대 약 10 g/kg의 범위일 수 있다. 이 측면에 관한 추가의 안내는 아래에서 찾아볼 수 있다: 예를 들면, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Univ. of Sciences in Philadelphia (USIP), Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, 2005]으로, 이는 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입된다.
일부 구현예에서, 이것 및 본 개시내용의 다른 측면에 따른 방법의 실행은 투여 단계 전에 제2 분석적 검정으로부터 환자의 암에서 유전적 변이에 대한 지식을 습득하는 단계를 추가로 포함한다. 제2 분석적 검정은 일반적으로 당해 분야의 숙련가에게 공지된 임의의 분석적 검정일 수 있으며, 예를 들면 항체-기재 검정, 뉴클레오타이드-기재 검정, 또는 효소 활성 검정일 수 있다. 적합한 제2 분석적 검정의 비-제한적인 예는 모세관 전기영동, 핵산 서열분석, 폴리펩타이드 서열분석, 제한 소화, 핵산 증폭-기재 검정, 핵산 하이브리드화 검정, 비교 게놈 하이브리드화, 실시간 PCR, 정량적 역전사 PCR (qRT-PCR), PCR-RFLP 검정, HPLC, 질량 분광분석 유전형분석, 형광 인-시튜 하이브리드화 (FISH), 차세대 서열분석 (NGS), 및 키나제 활성 검정을 포함한다. 적합한 제2 분석적 검정의 다른 예는 ELISA, 면역조직화학, 웨스턴 블랏팅, 질량 분광분석법, 유세포측정, 단백질-마이크로어레이, 면역형광, 및 멀티플렉스 검출 검정을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 바와 같이 융합 유전자 또는 유전자 생성물과 같은 하나 이상의 분자 변경을 초래하는 염색체 재배열을 확인하기 위해 FISH 분석이 사용된다. 예를 들면, FISH를 수행하기 위해, 유전자 중 하나 이상의 엑손에서와 같이 융합 유전자의 제1 유전자를 표적화하도록 제1 검출가능한 표지로 태깅된 적어도 제1 탐침이 설계될 수 있고, 그리고 유전자 중 하나 이상의 엑손에서와 같이 융합 유전자의 제2 유전자를 표적화하도록 제2 검출가능한 표지로 태깅된 적어도 제2 탐침이 설계될 수 있다 (예를 들면, 티로신 키나제 도메인을 포함하는 단백질의 일부를 함유하는 엑손). 적어도 1종의 제1 탐침 및 적어도 1종의 제2 탐침은 융합 유전자 또는 유전자 생성물을 수반하지 않는 환자에 비교하여 융합을 수반하는 환자에서 함께 보다 밀접할 것이다. 일부 구현예에서, FISH 검정의 변동, 예를 들면, "분해 FISH"가 본 명세서에서 제공된 방법에 의해 선택된 환자를 평가하기 위해 사용된다. 이 방법에 의해, 융합 접합을 표적으로 하는 적어도 1종의 탐침 및 융합의 개체 유전자를 표적으로 하는 적어도 1종의 탐침이 예를 들면, 유전자의 하나 이상의 엑손 및 또는 인트론에서 이용된다. 정상 세포에서, 두 탐침들 모두 관찰될 것이고 (또는 2차 색상이 유전자 융합의 2개의 유전자의 밀접한 근접에 기인하여 관측될 것임), 전좌가 발생할 때 단지 단일 유전자 탐침만이 관찰되거나 상이한 색상을 갖는 탐침이 분리되어, 이로써 탐침을 관찰하는 당해 분야의 숙련가는 관련된 유전자 융합 또는 결실이 샘플에 존재한다는 것을 결정할 수 있다. 일반적으로, FISH 검정은 슬라이드 상에 위치되는 포르말린-고정된, 파라핀-포매된 조직 절편을 사용하여 수행된다. 조직 샘플 절편으로부터의 DNA는 단일가닥 형태로 변성되고 후속적으로 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법 및 기술을 사용하여 설계 및 제조될 수 있는 적절한 DNA 탐침으로 하이브리드화시킬 수 있다. 하이브리드화에 이어, 임의의 미결합된 탐침은 일련의 세척으로 제거될 수 있고, 그리고 세포의 핵은 청색을 형광하는 DNA-특이적 염색제인, DAPI (4', 6 디아미노-2-페닐인돌)로 역-염색된다. 탐침 또는 탐침들의 하이브리드화는 적절한 여기 및 방출 필터가 구비된 형광 현미경을 사용하여 관찰되어, 형광 신호를 가시화를 가능하게 한다.
예를 들면, ALK 유전자 좌위를 포함하는 재배열의 다중 유형을 검출하기 위해 분해 FISH 검정이 사용될 수 있다. 본 방법에서, 비-소세포 폐암 (NSCLC)을 갖는 일부 환자로부터의 종양 세포는 녹색 (FITC), 적색 (텍사스 레드), 및 청색 (4',6-디아미디노-2-페닐인돌) 뿐만 아니라 이중 (적색/녹색) 및 삼중 (청색, 적색, 녹색) 대역통과 필터를 포함하는 단일 간섭 필터 세트를 사용하여 검출될 때 ALK-양성 FISH 패턴을 나타낸다. ALK 유전자의 융합은 분열된 오렌지 및 녹색 신호, 단일 오렌지 신호, 또는 단일 오렌지 및 단일 녹색 신호로 시각화된다.
암 환자로부터 유래된 생물학적 샘플에서 ALK, ROS1, TrkA, TrkB 및 TrkC에 관하여 관련된 분자 변경은 상기에 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 검사되고 평가될 수 있으나, 표적 분자 변경에 적절하고 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 결정될 수 있는 것과 같은 방식으로 본 검정에 사용된 시약, 탐침 및 다른 물질을 변형시킴에 의해 검사되고 평가될 수 있다.
당해 분야에서 공지된 FISH 방법의 다른 변동은 본 명세서에서 제공된 방법에 따라 선택된 환자를 평가하는데 적합하다.
본 명세서에서 제공된 방법의 일부 구현예에서, 상기 암은 역형성 대세포 림프종 (ALCL), 결장직장암 (CRC), 담관암종, 위, 교모세포종 (GBM), 평활근육종, 흑색종, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 편평상피 세포 폐암, 신경교세포종 (NB), 난소암, 췌장암, 전립선암, 수질 갑상선암, 유방암, 및 유두상 갑상선암으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서 하나 이상의 분자 변경의 존재의 인지는 복수의 생물학적 샘플에 대해 동시에 수행된 검정으로부터 수득되는 그와 같은 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 복수의 생물학적 샘플은 멀티테스트 플랫폼에서 분석될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "멀티테스트 플랫폼"은 하나 이상의 반응 혼합물, 현탁액, 또는 검출 반응을 함유하는 임의의 적당한 수단을 포괄하는 것으로 의도된다. 이와 같이, 수많은 스크리닝 사건의 결과는 하나의 표면 상으로 조합될 수 있어, 동시에 1 초과 실험을 수행하는 다중 요소 또는 부분을 갖거나 이로 구성되는 "멀티테스트 플랫폼"을 초래한다. 용어 "멀티테스트 플랫폼"은 단백질 칩, 미세적정 플레이트, 다중-웰 플레이트, 마이크로 카드, 시험관, 페트리 플레이트, 트레이, 슬라이드, 및 기타 동종의 것을 포괄하는 것으로 의도된다. 일부 구현예에서, 다중화는 복수의 별도의 생물학적 샘플 각각에서 복수의 스크리닝 사건을 동시에 수행하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들면, 분석된 생물학적 샘플의 수는 슬라이드 상의 지점의 수와 각각의 지점에서 수행된 시험의 수에 기반될 수 있다. 또 다른 예에서, 분석된 생물학적 샘플의 수는 다중-웰 플레이트에서 웰들의 수와 각각의 웰에서 수행된 시험의 수에 기반될 수 있다. 예를 들면, 6-웰, 12-웰, 24-웰, 48-웰, 96-웰, 384-웰, 1536-웰 또는 3456-웰 미세적정 플레이트가 현재 개시된 방법에서 유용할 수 있지만, 각각의 미세적정 웰이 개체 생물학적 샘플을 함유할 필요는 없다고 당해 기술의 숙련가에게 인정될 것이다. 미세적정 플레이트의 크기 및 각각의 웰에서 개별 생물학적 샘플의 수에 의존하여, 매우 높은 수의 시험이 동시에 수행될 수 있다.
일부 구현예에서 복수의 생물학적 샘플은 적어도 6, 12, 24, 48, 96, 200, 384, 400, 500, 1000, 1250, 1500, 또는 3000 샘플(이들 내의 증분 포함)을 포함하는 그와 같은 방법이 제공된다.
일부 구현예에서 하나 이상의 분자 변경이 유전적 돌연변이, 유전자 증폭, 유전자 재배열, 단일-뉴클레오타이드 변동 (SNV), 결실, 삽입, InDel 돌연변이, 하나 이상의 단일 뉴클레오타이드 점 돌연변이 (SNP), 후생유전적 변이, 스플라이싱 변이체, RNA/단백질 과발현, 및 비정상적인 RNA/단백질 발현으로부터 선택되는 그와 같은 방법이 제공된다. 일부 구현예에서 유전적 변이는 바이오마커 유전자의 코딩 서열 내에 이종성 핵산 서열의 삽입을 포함하는 그와 같은 방법이 제공된다. 일부 구현예에서 상기 삽입은 융합 펩타이드를 인코딩하는 키메라성 핵산 서열을 형성하는 그와 같은 방법이 제공된다.
일부 구현예에서 하나 이상의 분자 변경의 인지를 획득하는 단계는 하나 이상의 분자 변경을 포함하는 핵산 서열 및/또는 아미노산 서열을 결정하는 것을 추가로 포함하는 그와 같은 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 선택된 암 환자 종양으로부터 하나 이상의 분자 변경을 포함하는 핵산 서열이 서열분석된다. 일부 구현예에서, 서열은 차세대 서열분석 방법에 의해 결정된다.
이것 및 본 개시내용의 다른 측면에 따른 방법의 실행은 다음과 같은 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 검정은 ALK, ROS1, TrkA, TrkB 및 TrkC 바이오마커 중 적어도 2, 3, 4, 또는 모두에 결합하는 하나 이상의 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 생물학적 샘플에서 검출된 하나 이상의 분자 변경은 바이오마커 중 적어도 2, 적어도 3, 또는 적어도 4개를 포함한다. 일부 구현예에서, 생물학적 샘플 내에 하나 이상의 분자 변경의 존재의 인지는 바이오마커에 대해 특이적인 하나 이상의 항체 또는 이의 단편과 생물학적 샘플을 접촉하는 것을 포함하는 검정으로부터 획득된다. 일부 구현예에서, 특정 항체는 단클론성 항체이다. 일부 구현예에서, 특정 항체 D5F3®, D4D5®, C17F1®, 및 이들의 조합 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 구현예에서, 생물학적 샘플은 동시에 특정 항체 중 하나 이상과 접촉된다. 일부 구현예에서, 생물학적 샘플은 특정 항체와 순차적으로 접촉된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 분자 변경은 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 및 TrkC 바이오마커 중 하나 이상의 상승된 발현을 초래한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 분자 변경의 인지는 하나 이상의 바이오마커의 발현이 상승되었는지 여부에 대해 결정하는 것이: (a) 생물학적 샘플 내에 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 결정하는 단계; 및 (b) 결정된 발현 수준을 참조 발현 수준에 비교하는 단계를 포함하는 검정으로부터 획득된다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 고체, 액체, 또는 젤라틴캡슐 형태의 다양한 성분의 물리적 혼합물을 포함한다. 다른 구현예는 단일 투약량 단위 또는 투약 형태, 예를 들면, 2- 또는 3-층 정제의 적어도 2종의 분리된 성분을 포함하고, 여기서 적어도 2종의 활성 성분은 정제의 별도의 층 또는 영역에 위치하며, 선택적으로 제3 물질, 예를 들면, 당 층 또는 다른 불활성 장벽에 의해 분리되어 제1의 2개의 성분간의 접촉을 방지한다. 다른 구현예에서, 2종 이상의 활성 성분은 개별적으로 개별 투약량 단위로 제형화되고, 그 다음 투여의 용이를 위해 함께 포장된다. 하나의 구현예는 복수의 개별 투약량 단위를 함유하는 패키지를 포함한다. 이러한 구현예는 예를 들면, 수포 패키지를 포함할 수 있다. 수포 패키지의 일부 구현예에서, 다중 수포-포장된 투약량 단위는 단일 시트로 존재하고, 함께 투여될 투약량 단위는 수포 팩의 동일 또는 인접한 수포 내에 포장된다. 대안적으로, 임의의 다른 포장이 사용되는데, 2개의 활성 성분이 동반 또는 순차적인 사용을 위해 함께 포장된다.
일부 구현예에서, 본 방법은포유동물에서 비정상 세포 성장의 치료용 약제의 제조에서의, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중 임의의 것의 용도에 관한 것이다. 본 개시내용은 추가로, 포유동물에서 비정상 세포 성장의 치료용 약제의 제조에서의, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중 임의의 것의 용도에 관한 것이고, 여기서, 상기 비정상 세포 성장은 암성 또는 비-암성이다. 일부 구현예에서, 비정상 세포 성장은 암성이다. 또 다른 구현예에서, 비정상 세포 성장은 비-암성이다.
일부 구현예에서, 제1 제제 및/또는 제2 제제를 포함하는 약제학적 조성물은 추가로, 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 종래의 약제학적 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 적합한 약제학적 담체는 불활성 희석제 또는 충전제, 물 및 다양한 유기 용매 (예컨대 수화물 및 용매화물)를 포함한다. 약제학적 조성물은, 요망하는 경우, 추가 성분 예컨대 풍미제, 결합제, 부형제 및 기타 동종의 것을 함유할 수 있다. 따라서 경구 투여에 대해, 다양한 부형제, 예컨대 시트르산을 함유하는 정제는 다양한 붕해제 예컨대 전분, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트와 함께 그리고 결합제 예컨대 수크로오스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 이용될 수 있다. 추가로, 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크는 정제화 목적에 종종 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한, 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에서 이용될 수 있다. 물질의 비-제한적인 예는, 따라서, 락토오스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 또는 엘릭시르가 경구 투여를 위해 요망될 때, 본 활성 화합물은 희석제 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 또는 이들의 조합물과 함께,다양한 감미제 또는 풍미제, 착색 물질 또는 염료 및, 요망하는 경우, 유화제 또는 현탁화제와 조합될 수 있다.
약제학적 조성물은예를 들면, 정제, 캡슐, 알약, 분말, 지속 방출 제형, 용액 현탁액으로서 경구 투여에, 멸균된 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서 비경구 투여에, 연고 또는 크림으로서 국소 투여에 또는 좌약으로서 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다.
예시적인 비경구 투여 형태는 멸균된 수용액, 예를 들면, 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로오스 용액 중 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 그와 같은 투약 형태는 요망하는 경우, 적합하게 완충될 수 있다.
약제학적 조성물은 정확한 투약량의 단일 투여에 적합한 단위 투약량 형태일 수 있다.
본 개시내용의 제제는 적합한 것으로 숙련가에게 인식가능한 임의의 약제학적 형태로 아래에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 개시내용의 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 본 명세서에서 제공된 적어도 1종의 화합물 및 불활성, 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함한다.
이용된 약제학적 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 예시적인 고형 담체는 락토오스, 수크로오스, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 기타 동종의 것이다. 예시적인 액체 담체는 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 물 및 기타 동종의 것이다. 유사하게, 본 발명 조성물은 당해 분야에서 공지된 시간 지연 또는 적기 방출 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를, 단독으로 또는 왁스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸메타크릴레이트 등과 함께 포함할 수 있다. 추가의 첨가제 또는 부형제는 첨가되어 요망된 제형 특성을 달성할 수 있다. 예를 들면, 생체이용률 인핸서, 예컨대 라브라솔, 겔루시르 등, 또는 제형기, 예컨대 CMC (카복시-메틸셀룰로오스), PG (프로필렌글리콜), 또는 PEG (폴리에틸렌글리콜)가 첨가될 수 있다. 활성 성분을 광, 수분 및 산화로부터 보호하는 반-고체 비히클인 Gelucire®는 예를 들면, 캡슐 제형을 제조할 때 첨가될 수 있다.
고형 담체가 사용되면, 제제는 정제로 만들 수 있고, 분말 또는 펠렛 형태의 경질 젤라틴 캡슐 내에 넣고, 또는 트로키 또는 로젠지로 형성된다. 고형 담체의 양은 변할 수 있지만, 일반적으로 약 25 mg 내지 약 1 g일 것이다. 액체 담체가 사용되면, 제제는 앰풀 또는 바이알 또는 비-수성 액체 현탁액 중 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐, 멸균된 주사가능 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 반-고체 담체가 사용되면, 제제는 경질 및 연질 젤라틴 캡슐 제형의 형태일 수 있다. 본 발명의 조성물은 투여 방식, 예를 들면, 비경구 또는 경구 투여에 적절한 단위-투약 형태로 제조된다.
안정적인 수용성 용량 형태를 얻기 위해, 본 개시내용의 화합물의 염은 유기 또는 무기 산의 수용액, 예컨대 석신산 또는 시트르산의 0.3 M 용액에 용해될 수 있다. 가용성 염 형태가 이용불가능하면, 제제는 적합한 보조-용매 또는 보조-용매의 조합물에 용해될 수 있다. 적합한 보조-용매의 예는 총 용적의 0 내지 60% 범위의 농도로 알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리소르베이트 80, 글리세린 및 기타 동종의 것을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 DMSO에 용해되고 물로 희석된다. 본 조성물은 또한, 적절한 수성 비히클 예컨대 물 또는 등장의 염수 또는 덱스트로오스 용액 중 활성 성분의 염 형태의 용액의 형태일 수 있다.
적절한 제형은 선택된 투여 경로에 좌우된다. 주사를 위해, 본 개시내용의 화합물의 제제는 수용액으로, 바람직하게는 생리적으로 양립가능한 완충액 예컨대 한스 용액, 링거액, 또는 생리적 염수 완충액에서 제형화될 수 있다. 경점막 투여를 위해, 치투될 장벽에 적절한 침투제는 제형에서 사용될 수 있다. 그와 같은 침투제는 일반적으로 당해 분야에서 공지되어 있다.
경구 투여를 위해, 화합물은 배합시키는 활성 화합물을 당해분야에서 공지된 약제학적으로 허용가능한 담체와 배합시켜서 제형화될 수 있다. 그와 같은 담체는, 치료될 환자에 의한 경구 섭취를 위해 본 개시내용의 화합물이 정제, 알약, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 및 기타 동종의 것으로서 제형화되도록 한다. 경구용 약제학적 제제는 활성 성분 (제제)과의 혼합물 중 고체 부형체를 사용하여 수득될 수 있고, 선택적으로 수득한 혼합물을 연삭하고, 적합한 보조물을 첨가한 후 과립의 혼합물을 가공처리하여, 요망하는 경우, 정제 또는 당의정 코어를 얻을 수 있다. 적합한 부형제는 하기를 포함한다: 충전제 예컨대 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함하는 당; 및 셀룰로오스 제제, 예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP). 요망하는 경우, 붕해제가 첨가될 수 있고, 그 예는 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염 예컨대 나트륨 알기네이트이다.
당의정 코어에는 적합한 코팅물이 제공된다. 이러한 목적을 위해, 농축된 당 용액이 사용될 수 있는데, 이 용액은 선택적으로 아라비아검, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료 또는 안료는 활성제의 상이한 조합을 확인 또는 특성화하기 위해 정제 또는 당의정 코팅물에 첨가될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 약제학적 제제는 젤라틴으로 만들어진 압입형 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어진 연질, 밀봉 캡슐을 포함한다. 압입형 캡슐은 충전제 예컨대 락토오스, 결합제 예컨대 전분, 및/또는 윤활제 예컨대 탈크 또는 스테아르산마그네슘, 및, 선택적으로, 안정화제과의 혼합물 중 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성제는 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 유동 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해 또는 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다. 경구 투여용 모든 제형은 그와 같은 투여에 적합한 투약량이어야 한다. 구강 투여를 위해, 조성물은 종래의 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
비강내로 또는 흡입으로 투여하기 위해, 본 개시내용에 따라 사용되는 화합물은 적합한 추진제, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스의 사용과 함께 가압팩 또는 분무기로부터의 에어로졸 분무 제시의 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우에, 투약량 단위는 계량된 양을 제공하기 위한 밸브를 제공하여 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기 및 기타 동종의 것에서 사용하하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물과 적합한 분말 기재 예컨대 락토오스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하여 제형화될 수 있다.
화합물은 주사로, 예를 들면, 볼러스 주사 또는 연속 주입에 의해 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 첨가된 보존제와 함께 단위 -투약 형태로, 예를 들면, 앰풀 또는 다중-용량 컨테이너에서 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 제형제 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 약제학적 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 추가로, 활성제의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일 예컨대 참께 오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트 또는 트리글리세라이드, 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 서브스턴스, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 또한, 적합한 안정화제 또는 고농축 용액의 제조를 허용하도록 화합물의 용해도를 증가시키는 제제를 함유할 수 있다.
대안적으로, 활성 성분은 사용 전에, 적합한 비히클, 예를 들면, 멸균된 무발열원 물로 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
상기에 기재된 제형에 부가하여, 본 개시내용의 화합물은 또한 데포 제제로서 제형화될 수 있다. 그와 같은 지속성 제형은 이식 (예를 들면, 피하로 또는 근육내로) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 본 화합물은 적합한 폴리머 또는 소수성 물질 (예를 들면, 허용가능한 오일에서 에멀젼으로) 또는 이온교환 수지로, 또는 난용성 유도체, 예를 들면, 난용성 염으로 제형화될 수 있다. 소수성 화합물에 대한 약제학적 담체는 벤질 알코올, 무극성 계면활성제, 수-혼화성 유기 폴리머, 및 수성상을 포함하는 공-용매계이다. 공-용매계는 VPD 공-용매계일 수 있다. VPD는 무수 에탄올에서 최대 용적으로 제조된, 3% w/v 벤질 알코올, 8% w/v의 무극성 계면활성제 폴리소르베이트 80, 및 65% w/v 폴리에틸렌 글리콜 300의 용액이다. VPD 공-용매계 (VPD: 5 W)는 수용액에서 5% 덱스트로오스로 1:1 희석된 VPD를 함유한다. 이 공-용매계는 소수성 화합물을 잘 녹이고 전신 투여시 자체로 저독성을 생산한다. 공-용매계의 비율은 그것의 용해도 및 독성 특징을 파괴하지 않으면서 적합하게 변경될 수 있다. 더욱이, 공-용매 성분의 동일성은 다양할 수 있다: 예를 들면, 다른 저-독성 무극성 계면활성제가 폴리소르베이트 80 대신에 사용될 수 있다; 폴리에틸렌 글리콜의 분획 크기는 다양할 수 있다; 다른 생체적합성 폴리머는 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면, 폴리비닐 피롤리돈을 대체할 수 있다; 그리고 다른 당류 또는 다당류가 덱스트로오스에 대해 치환될 수 있다.
대안적으로, 소수성 약제학적 화합물에 대한 다른 전달 시스템이 이용될 수 있다. 리포좀 및 에멀젼은 소수성 약물에 대한 전달 비히클 또는 담체의 공지된 예이다. 비록 일반적으로 DMSO의 독성 특성에 기인한 더 큰 독성을 희생해야 하지만, 특정 유기 용매 예컨대 디메틸설폭사이드가 또한 이용될 수 있다. 추가로, 화합물은 지속-방출 시스템, 예컨대 치료제를 함유하는 고체 소수성 폴리머의 반투과성 매트릭스를 사용하여 전달될 수 있다. 다양한 지속-방출 물질이 확립되었고 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 지속-방출 캡슐은, 그것의 화학적 특성에 따라, 수 주에서 최대 100일 이상 동안 화합물을 방출할 수 있다. 치료 시약의 화학적 특성 및 생물학적 안정성에 의존하여, 단백질 안정화를 위한 추가의 전략이 이용될 수 있다.
약제학적 조성물 또한 적합한 고체- 또는 겔-상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이들 담체 및 부형제는 난용성 약물의 생체이용률에서 뚜렷한 개선을 제공할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예는 탈산칼슘, 인산칼슘, 당, 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 및 폴리머 예컨대 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 더욱이, 첨가제 또는 부형제 예컨대 Gelucire®, Capryol®, Labrafil®, Labrasol®, Lauroglycol®, Plurol®, Peceol®, Transcutol® 및 기타 동종의 것이 사용될 수 있다.
또한, 약제학적 조성물은 피부 상에 직접적으로 약물의 전달을 위한 피부 패치 안으로 편입될 수 있다.
본 개시내용의 제제의 실제 투약량은 사용되는 특정한 제제, 제형화된 특정한 조성물, 투여 방식, 및 특정한 부위, 숙주, 및 치료되는 질환에 따라 다양할 것이다는 것이 인정될 것이다. 주어진 화합물에 대한 실험적 데이터의 관점에서 통상적인 투약량-결정 시험을 사용하여 당해 분야의 숙련가는 소정 세트의 증상들에 대한 최적의 투약량을 규명할 수 있다. 경구 투여의 경우, 일반적으로 이용된 예시적인 1일 용량은 적절한 간격으로 선택적으로 반복된 치료 과정으로 약 0.001 내지 약 1000 mg/체중 kg일 것이다.
추가로, 본 개시내용의 약제학적으로 허용가능한 제형은 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을, 약 0.5 w/w % 내지 약 95 w/w %, 또는 약 1 w/w % 내지 약 95 w/w %, 또는 약 1 w/w % 내지 약 75 w/w %, 또는 약 5 w/w % 내지 약 75 w/w %, 또는 약 10 w/w % 내지 약 75 w/w %, 또는 약 10 w/w % 내지 약 50 w/w %의 양으로 함유할 수 있다.
본 명세서에서 제공된 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물은 비정상 세포 성장을 앓고 있는 포유동물, 예컨대 인간에게, 단독으로 또는 약제학적으로 허용가능한 제형의 일부로 1주 1회, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4 회, 또는 더욱더 자주 투여될 수 있다.
당해 분야의 숙련가는 본 개시내용의 화합물에 관하여, 특정한 약제학적 제형, 투약량, 및 이러한 치료를 요하는 포유동물에 대해 1일 당 주어진 용량의 수 모두는 당해 분야의 숙련가의 지식 범위 내에서 선택이고 과도한 실험과정 없이 결정될 수 있다.
본 명세서에서 제공된 화합물의 투여는 작용 부위에 화합물의 전달을 가능하게 하는 임의의 방법에 의해 영향을 받을 수 있다. 이들 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입을 포함함), 국소, 및 직장 투여를 포함한다. 볼러스 용량은 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 30, 60, 90, 120 또는 그 초과 분의 기간에 걸쳐 사용, 또는 주입될 수 있거나, 또는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14 16, 20, 24 또는 그 초과 시간 지속하거나 또는 1-7 일 또는 그 초과 동안 지속하는 임의의 중간 시간 기간이 또한 사용될 수 있거나, 주입일 수 있다. 주입은 링거 주사, 연속 주입, 주사 펌프, 정량 펌프, 데포 제형, 또는 임의의 다른 적당한 수단에 의해 투여될 수 있다.
투약 요법은 최적의 요망된 반응을 제공하기 위해 조정될 수 있다. 예를 들면, 단일 볼러스가 투여될 수 있고, 몇 개의 분할 용량이 경시적으로 투여될 수 있거나 또는 용량은 치료 상황의 긴급에 의해 표시된 바에 비례하여 감소되거나 또는 증가될 수 있다. 투여의 용이와 투약량의 균일성을 위해 투약량 단위 형태로는 비경구 조성물로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 투약량 단위 형태는 치료되는 포유동물 환자에 대해 일원화된 투약량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하고; 각각의 단위는 요구된 약제학적 담체와 회합하여 요망된 치료 효과가 생기도록 계산된 활성 화합물의 예정된 양을 함유한다. 본 개시내용의 투약량 단위 형태에 대한 상세한 설명은 (a) 활성제의 특유의 특징과 달성되는 특정한 치료적 또는 예방적 효과, 및 (b) 개체에서의 감수성의 처리를 위한 그와 같은 활성 화합물을 배합하는 당해 분야에서 고유한 한계에 의해 지시되고 그리고 직접적으로 의존한다.
따라서, 숙련가는 본 명세서에서 제공된 본 개시내용을 기반으로 하여, 용량 및 투약 레지멘은 치료적 기술분야에서 공지된 방법에 따라 조정된다는 것을 인지할 것이다. 즉, 환자에게 검출가능한 치료 이점을 제공하도록 각각의 제제를 투여하기 위한 일시적 요건일 수 있는 바와 같이, 최대 내성있는 용량은 쉽게 확립될 수 있고, 그리고 환자에게 검출가능한 치료 이점을 제공하는 유효량 또한 결정될 수 있다. 따라서, 특정 용량 및 투여 요법이 본 명세서에 예시되어 있지만, 이들 실시예는 본 개시내용을 실행할 때 환자에게 제공될 수 있는 용량 및 투여 요법을 결코 제한하지 않는다.
투약량 값은 경감되는 상태의 유형 및 중증도에 따라 변할 수 있으며, 단일 또는 다중 용량을 포함할 수 있음을 유의해야 한다. 임의의 특정 환자에 대해, 특정 투약 요법은 조성물의 투여를 투여하거나 또는 감독하는 사람의 개별적 필요 및 전문적 판단에 따라 경시적으로 조정되어야 하며, 본 명세서에 제시된 투약 범위는 단지 예시적이고 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 제한하는 것으로 의도되지 않는다는 것이 추가로 이해되어야 한다. 예를 들면, 용량은 임상 효과 예컨대 독성 효과 및/또는 실험실 값을 포함할 수 있는 약동학적 또는 약력학적 파라미터에 기반하여 조정될 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 숙련가에 의해 결정된 바와 같은 환자 내 용량 단계적 확대를 포함한다. 화학 치료제의 투여에 대한 적절한 투약량 및 요법을 결정하는 것은 관련 기술분야에 잘 알려져 있으며 명세서에서 제공된 교시를 일단 제공받은 숙련가에 의해 성취되는 것으로 이해될 것이다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 방법은 하기의 암을 비제한적으로 포함하는 암의 치료에 유용하다: 순환계, 예를 들면, 심장 (육종 [맥관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종], 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종), 종격 및 흉막, 및 다른 흉내 기관, 혈관 종양 및 종양-관련된 혈관 조직; 기도, 예를 들면, 비강 및 중이, 부속 부비강, 후두, 기관, 기관지 및 폐 예컨대 소세포 폐암 (SCLC), 비-소세포 폐암 (NSCLC), 기관지 암종 (편평상피 세포, 미분화된 소세포, 미분화된 대세포, 선암종), 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골성 과오종, 중피종; 위장관계, 예를 들면, 식도 (편평상피 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 위, 췌장 (관상 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 유암종, 비포마), 작은 장 (선암종, 림프종, 유암종, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 큰 장 (선암종, 관형 샘종, 융모 샘종, 과오종, 평활근종); 비뇨생식관, 예를 들면, 신장 (선암종, 윌름스 종양 [신아세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및/또는 요도 (편평상피 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선 (선암종, 육종), 고환 (정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 사이질 세포 암종, 섬유종, 섬유선암종, 샘종 종양, 지방종); 간, 예를 들면, 간종양 (간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 맥관육종, 간세포 샘종, 혈관종, 췌장 내분비 종양 (예컨대 크롬친화세포종, 인슐린종, 혈관활성 장관 펩타이드 종양, 소도세포 종양 및 글루카곤종); 뼈, 예를 들면, 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유질 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대세포 종양 척색종, 골연골종 (골연골성 외골종증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액유사 섬유종, 골모양 골종 및 거대세포 종양; 신경계, 예를 들면, 중추신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 두개골 암 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 골염 변형성), 수막 (수막종, 수막육종, 교종증), 뇌암 (별아교세포종, 수모세포종, 신경아교종, 뇌실막세포종, 종자세포종 [송과체종], 다형상 교모세포종, 희소돌기아교세포종, 신경집종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경아교종, 육종); 생식 시스템, 예를 들면, 부인과, 자궁 (자궁내막암종), 자궁경부 (자궁경부 암종, 전-종양 자궁경부 형성이상), 난소 (난소 암종 [장액 낭샘암종, 점액성 낭샘암종, 미분류된 암종], 과립 난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 난소고환종, 악성 기형종), 외음부 (편평상피 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (맑은 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 포도형 육종 (배아 횡문근육종), 나팔관 (암종) 및 여성 생식기 기관과 관련된 다른 부위; 태반, 음경, 전립선, 고환, 및 남성 생식기 기관과 관련된 다른 부위; 혈액성 시스템, 예를 들면, 혈액 (골수 백혈병 [급성 및 만성], 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨 질환, 비-호지킨 림프종 [악성 림프종]; 구강, 예를 들면, 입, 혀, 검, 입의 마루, 입천장, 및 입의 다른 부분, 귀밑샘, 및 타액샘, 편도, 구인두, 비인두, 이상동, 하인두의 다른 부분, 및 입, 구강 및 인두의 다른 부위; 피부, 예를 들면, 악성 흑색종, 피부 흑색종, 기저 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 카포시 육종, 몰 형성이상 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 및 켈로이드; 부신: 신경교세포종; 및 연결 및 연조직, 후복막 및 복막, 눈, 안구내 흑색종, 및 부속기, 유방, 머리 및/또는 목, 항문부, 갑상선, 부갑상선, 부신 및 다른 내분비샘 및 관련된 구조를 포함하는 다른 조직, 림프절의 2차 및 불특정된 악성 신생물, 호흡 및 소화계의2차 악성 신생물 및 다른 부위의 2차 악성 신생물.
일부 구현예에서 본 명세서에서 기재된 제1 제제와 함께 사용된 제2 제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제를 포함하는, 본 명세서에서 개시된 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 제2 제제는 MEK 억제제를 포함한다. 설명적인 MEK 억제제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: PD0325901, 셀루메티닙, 코비메티닙, 레파메티닙, 트라메티닙, 피마세르팁, 비니메티닙, AZD8330, RO4987655, RO5126766, WX-554, E-6201, GDC-0623, TAK-733, RG-7304, CKBP-002, RDEA-436, 소라페닙, PD-184352, GSK-2091976A, 및 AS-703988. 일부 구현예에서, 제2 제제는 ERK 억제제를 포함한다. 설명적인 ERK 억제제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: TG-02, MK-8353, 울릭세르티닙, HE-3235, AEZS-134, AEZS-136, 및 IDN-5491.
일부 구현예에서 본 명세서에서 개시된 방법이 제공되고, 상기 본 명세서에서 기재된 제1 제제와 함께 사용된 제2 제제는 항-혈관신생 제제 (예를 들면, 종양이 신규한 혈관의 발달을 막는 제제)이다. 항-혈관신생 제제의 예는 하기를 포함한다: 예를 들면 VEGF 억제제, VEGFR 억제제, TIE-2 억제제, PDGFR 억제제, 안지오포이에틴 억제제, PKC-베타 억제제, COX-2 (사이클로옥시게나제 II) 억제제, 인테그린 (알파-v/베타-3), MMP-2 (매트릭스-메탈로프로테이나제 2) 억제제, 및 MMP-9 (매트릭스-메탈로프로테이나제 9) 억제제. 바람직한 항-혈관신생 제제는 하기를 포함한다: 수니티닙 (Sutent®), 베바시주맙 (Avastin®), 악시티닙 (AG 13736), SU 14813 (Pfizer), 및 AG 13958 (Pfizer).
추가의 항-혈관신생 제제는 하기를 포함한다: 바탈라닙 (CGP 79787), 소라페닙 (Nexavar®), 페갑타닙 옥타소듐 (Macugen®), 반데타닙 (Zactima®), PF-0337210 (Pfizer), SU 14843 (Pfizer), AZD 2171 (AstraZeneca), 라니비주맙 (Lucentis®), Neovastat® (AE 941), 테트라티오몰리브다타 (Coprexa®), AMG 706 (Amgen), VEGF Trap (AVE 0005), CEP 7055 (Sanofi-Aventis), XL 880 (Exelixis), 텔라티닙 (BAY 57-9352), 및 CP-868,596 (Pfizer).
다른 항-혈관신생 제제는 하기를 포함한다: 엔자스타우린 (LY 317615), 미도스타우린 (CGP 41251), 페리포신 (KRX 0401), 테프레논 (Selbex®) 및 UCN 01 (Kyowa Hakko).
본 명세서에 기재된 하나 이상의 약제학적 조성물과 함께 사용될 수 있는 항-혈관신생 제제의 다른 예는 하기를 포함한다: 셀레콕십 (Celebrex®), 파레콕십 (Dynastat®), 데라콕십 (SC 59046), 루미라콕십 (Preige®), 발데콕십 (Bextra®), 로페콕십 (Vioxx®), 이구라티모드 (Careram®), IP 751 (Invedus), SC-58125 (Pharmacia) 및 에토리콕십 (Arcoxia®).
다른 항-혈관신생 제제는 엑시서린드 (Aptosyn®), 살살레이트 (Amigesic®), 디플루니살 (Dolobid®), 이부프로펜 (Motrin®), 케토프로펜 (Orudis®) 나부메톤 (Relafen®), 피록시캄 (Feldene®), 나프록센 (Aleve®, Naprosyn®) 디클로페낙 (Voltaren®), 인도메타신 (Indocin®), 설린닥 (Clinoril®), 톨메틴 (Tolectin®), 에토돌락 (Lodine®), 케토록락 (Toradol®), 및 옥사프로진 (Daypro®)를 포함한다.
다른 항-혈관신생 제제는 하기를 포함한다: ABT 510 (Abbott), 아프라타스타트 (TMI 005), AZD 8955 (AstraZeneca), 인사이클리나이드 (Metastat®), 및 PCK 3145 (Procyon)를 포함한다.
다른 항-혈관신생 제제는 하기를 포함한다: 아시트레틴 (Neotigason®), 플리타이뎁신 (Aplidine®), cilengtide (EMD 121974), 콤브레타스타틴 A4 (CA4P), 펜레티나이드 (4 HPR), 할로푸기논 (Tempostatin®), Panzem® (2-메톡시에스트라디올), PF-03446962 (Pfizer), 레비마스타트 (BMS 275291), 카투막소맙 (Removab®), 레날리도마이드 (Revlimid®) 스쿠알라민 (EVIZON®), 탈리도마이드 (Thalomid®), Ukrain® (NSC 631570), Vitaxin® (MEDI 522), 및 졸레드론산 (Zometa®).
일부 구현예에서 본 명세서에서 개시된 방법이 제공되고, 상기 본 명세서에서 기재된 제1 제제와 함께 사용된 제2 제제는 (예를 들면, 세포 성장, 분화, 및 세포 내에서 전달된 생존의 기본적인 과정을 지배하는 조절 분자에 의한 수단을 억제하는) 소위 신호 형질도입 억제제이다. 신호 형질도입 억제제는 하기를 포함한다: 소분자, 항체, 및 안티센스 분자를 포함한다. 신호 형질도입 억제제는 예를 들면 하기를 포함한다: 키나제 억제제 (예를 들면, 티로신 키나제 억제제 또는 세린/트레오닌 키나제 억제제) 및 세포 주기 억제제. 더 구체적으로 신호 형질도입 억제제는 예를 들면 하기를 포함한다: ALK 억제제, ROS1 억제제, TrkA 억제제, TrkB 억제제, TrkC 억제제, 파르네실 단백질 전달효소 억제제, EGF 억제제, ErbB-1 (EGFR) 억제제, ErbB-2 억제제, 팬 erb 억제제, IGF1R 억제제, MEK 억제제, c-키트 억제제, FLT-3 억제제, K-Ras 억제제, PI3 키나제 억제제, JAK 억제제, STAT 억제제, Raf 키나제 억제제, Akt 억제제, mTOR 억제제, P70S6 키나제 억제제, WNT 경로의 억제제 및 소위 다중-표적화된 키나제 억제제.
사용될 수 있는 신호 형질도입 억제제의 예는 하기를 포함한다: 게피티닙 (Iressa®), 세툭시맙 (Erbitux®), 에를로티닙 (Tarceva®), 트라스투주맙 (Herceptin®), 수니티닙 (Sutent®) 이마티닙 (Gleevec®), 및 PD325901 (Pfizer).
사용될 수 있는 신호 형질도입 억제제의 추가 예는 BMS 214662 (Bristol-Myers Squibb), 로나파르닙 (Sarasar®), 펠리트렉솔 (AG 2037), 마투주맙 (EMD 7200), 니모투주맙 (TheraCIM h-R3®), 파니투무맙 (Vectibix®), 반데타닙 (Zactima®), 파조파닙 (SB 786034), ALT 110 (Alteris 치료제), BIBW 2992 (Boehringer Ingelheim), 및 Cervene® (TP 38).
사용될 수 있는 신호 형질도입 억제제의 다른 예는 하기를 포함한다: PF-2341066 (Pfizer), PF-299804 (Pfizer), 카네르티닙 (CI 1033), 페르투주맙 (Omnitarg®), 라파티닙 (Tycerb®), 펠리티닙 (EKB 569), 밀테포신 (Miltefosin®), BMS 599626 (Bristol-Myers Squibb), Lapuleucel-T (Neuvenge®), NeuVax® (E75 암 백신), Osidem® (IDM 1), 무브리티닙 (TAK-165), CP-724,714 (Pfizer), 파니투무맙 (Vectibix®), 라파티닙 (Tycerb®), PF-299804 (Pfizer), 펠리티닙 (EKB 569), 및 페르투주맙 (Omnitarg®).
사용될 수 있는 신호 형질도입 억제제의 다른 예는 하기를 포함한다: ARRY 142886 (Array Biopharm), 에버롤리무스 (Certican®), 조타롤리무스 (Endeavor®), 템시롤리무스 (Torisel®), AP 23573 (ARIAD), 및 VX 680 (Vertex).
사용될 수 있는 다른 신호 형질도입 억제제는 하기를 포함한다: 하기를 포함한다: XL 647 (Exelixis), 소라페닙 (Nexavar®), LE-AON (Georgetown University), 및 GI-4000 (GlobeImmune).
사용될 수 있는 다른 신호 형질도입 억제제는 하기를 포함한다: ABT 751 (Abbott), 알보시딥 (플라보피리돌), BMS 387032 (Bristol Myers), EM 1421 (Erimos), 인디설람 (E 7070), 셀리시클립 (CYC 200), BIO 112 (One Bio), BMS 387032 (Bristol-Myers Squibb), PD 0332991 (Pfizer), AG 024322 (Pfizer), LOXO-101 (Loxo Oncology), 크리조티닙, 세리티닙, 트라메티닙, PD0325901, 셀루메티닙, 코비메티닙, 레파메티닙, 피마세르팁, 비니메티닙, AZD8330, RO4987655, RO5126766, WX-554, E6201, GDC-0623, 및 TAK-733.
사용될 수 있는 다른 신호 형질도입 억제제는 하기를 포함한다: 트라메티닙, PD0325901, 셀루메티닙, 코비메티닙, 레파메티닙, 피마세르팁, 비니메티닙, AZD8330, RO4987655, RO5126766, WX-554, E6201, GDC-0623, 및 TAK-733.
사용될 수 있는 다른 신호 형질도입 억제제는 하기를 포함한다: 하기를 포함한다: 트라메티닙, 셀루메티닙, 코비메티닙, 레파메티닙, 피마세르팁, 및 비니메티닙. 사용될 수 있는 신호 형질도입 억제제는 트라메티닙. 사용될 수 있는 신호 형질도입 억제제는, 셀루메티닙을 포함한다. 사용될 수 있는 신호 형질도입 억제제는 하기를 포함한다: 코비메티닙을 포함한다. 사용될 수 있는 신호 형질도입 억제제는 하기를 포함한다: 레파메티닙. 사용될 수 있는 신호 형질도입 억제제는 하기를 포함한다: 피마세르팁을 포함한다. 사용될 수 있는 신호 형질도입 억제제는 하기를 포함한다: 비니메티닙을 포함한다.
일부 구현예에서, 제2 제제는 고전적 항신생물성 제제로부터 선택된다. 고전적 항신생물성 제제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 호르몬 모듈레이터 예컨대 호르몬, 항-호르몬, 안드로겐 효능제, 안드로겐 길항제 및 항-에스트로겐 치료제, 히스톤 탈아세틸화효소 (HDAC) 억제제, 유전자 침묵 제제 또는 유전자 활성화제, 리보뉴클레아제, 프로테오소믹스, 토포이소머라제 I 억제제, 캄프토테신 유도체, 토포이소머라제 II 억제제, 알킬화제, 항대사물질, 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라제-1 (PARP-1) 억제제, 마이크로튜불린 억제제, 항생제, 식물 유래된 스핀들 억제제, 백금-배위된 화합물, 유전자 치료제, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 혈관 표적 치료제 (VTAs), 및 스타틴.
사용될 수 있는 고전적 항신생물성 제제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 글루코코르티코이드, 예컨대 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손, 및 프로게스틴 예컨대 메드록시프로게스테론, 메게스트롤 아세테이트 (메가세), 미페프리스톤 (RU-486), 선택적 에스트로겐 수용체 조절물질 (SERMs; 예컨대 타목시펜, 랄록시펜, 라소폭시펜, 아피목시펜, 아르족시펜, 바제독시펜, 피스페미펜, 오르멜록시펜, 오스페미펜, 테스밀리펜, 토레미펜, 트릴로스탄 및 CHF 4227 (Cheisi)), 선택적 에스트로겐-수용체 하향 조절자 (SERD's; 예컨대 풀베스트란트), 엑세메스탄 (아로마신), 아나스트로졸 (아리미덱스), 아타메스탄, 파드로졸, 레트로졸 (페마라), 성선자극호르몬-방출 호르몬 (GnRH; 또한 통상적으로 황체형성 호르몬-방출 호르몬 [LHRH]으로 칭함) 효능제 예컨대 부세렐린 (슈프레팍트), 고세렐린 (졸라덱스), 류프로렐린 (루프론), 및 트립토렐린 (트렐스타), 아바렐릭스 (플레낙시스), 바이칼루타마이드 (카소덱스), 사이프로테론, 플루타미드 (율렉신), 메게스트롤, 닐루타마이드 (닐란드론), 및 오사테론, 두타스테라이드, 에프리스테라이드, 피나스테라이드, 세레노아 레펜스, PHL 00801, 아바렐릭스, 고세렐린, 류프로렐린, 트립토렐린, 바이칼루타마이드, 타목시펜, 엑세메스탄, 아나스트로졸, 파드로졸, 포르메스탄, 레트로졸, 및 이들의 조합.
사용될 수 있다 고전적 항신생물성 제제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 수베롤아닐라이드 하이드록삼산 (SAHA, Merck Inc./Aton Pharmaceuticals), 뎁시펩타이드 (FR901228 또는 FK228), G2M-777, MS-275, 피발로일옥시메틸 부티레이트 및 PXD-101; 온코나제 (란피르나제), PS-341 (MLN-341), 벨케이드 (보르테조밉), 9-아미노캄프토테신, 벨로테칸, BN-80915 (Roche), 캄프토테신, 디플로모테칸, 에도테카린, 엑사테칸 (Daiichi), 지마테칸, 10-하이드록시캄프토테신, 이리노테칸 HCl (캄프토사르), 루르토테칸, 오라테신 (루비테칸, Supergen), SN-38, 토포테칸, 캄프토테신, 10-하이드록시캄프토테신, 9-아미노캄프토테신, 이리노테칸, SN-38, 에도테카린, 토포테칸, 아클라루비신, 파클리탁셀, 아모나파이드, 암루비신, 안나마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 엘사미트루신, 에피루비신, 에토포시드, 이다루비신, 갈라루비신, 하이드록시카바마이드, 네모루비신, 노반트론 (미톡산트론), 피라루비신, 픽산트론, 프로카바진, 레베카마이신, 소부족산, 타플루포시드, 발루비신, 지네카드 (덱스라족산), 질소 머스타드 N-산화물, 사이클로포스파마이드, AMD-473, 알트레타민, AP-5280, 아파지쿠온, 브로스탈리신, 벤다무스틴, 부설판, 카보쿠온, 카무스틴, 클로르암부실, 다카바진, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 글루포스파마이드, 이포스파마이드, KW-2170, 로무스틴, 마포스파마이드, 메클로르에타민, 멜팔란, 미토브로니톨, 미토락톨, 미토마이신 C, 미톡사트론, 니무스틴, 라니무스틴, 테모졸로마이드, 티오테파, 및 백금-배위된 알킬화 화합물 예컨대 시스플라틴, 파라플라틴 (카보플라틴), 엡타플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, 엘록사틴 (옥살리플라틴, Sanofi), 스트렙토조신, 사트라플라틴, 및 이들의 조합.
일부 구현예에서, 제2 제제는 디하이드로폴레이트 환원효소 억제제로부터 선택된다. 사용될 수 있는 디하이드로폴레이트 환원효소 억제제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 메토트렉세이트 및 뉴트렉신 (트리메트렉세이트), 퓨린 길항제 (예컨대 6-메르캅토퓨린 리보사이드, 메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 클라드리빈, 클로파라빈 (Clolar), 플루다라빈, 넬라라빈, 및 랄티트렉세드), 피리미딘 길항제 (예컨대 5-플루오로우라실 (5-FU), 알림타 (프레메트렉세드 디나트륨, LY231514, MTA), 카페시타빈 (Xeloda®), 시토신 아라비노시드, Gemzar® (젬시타빈, 일라이 릴리), 테가푸르 (UFT 오르젤 또는 유포랄 및 테가푸르, 지메스타트 및 오토스타트의 TS-1 조합 포함), 독시플루리딘, 카모푸르, 사이타라빈 (옥포스페이트, 포스페이트 스테아레이트, 지속 방출 및 리포좀 형태 포함), 에노시타빈, 5-아자시티딘 (비다자), 데시타빈, 및 에티닐시티딘) 및 다른 항대사물질 예컨대 에플로니틴, 하이드록시우레아, 류코보린, 놀라트렉세드 (티미타크), 트리아핀, 트리메트렉세이트, N-(5-[N-(3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]-2-테노일)-L-글루탐산, AG-014699 (Pfizer Inc.), ABT-472 (Abbott Laboratories), INO-1001 (Inotek Pharmaceuticals), KU-0687 (KuDOS Pharmaceuticals) 및 GPI 18180 (Guilford Pharm Inc) 및 이들의 조합.
사용될 수 있는 고전적 항신생물성 세포독성 약물의 다른 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 아브락산 (Abraxis BioScience, Inc.), 바타불린 (Amgen), EPO 906 (Novartis), 빈플루닌 (Bristol-Myers Squibb Company), 악티노마이신 D, 블레오마이신, 미토마이신 C, 네오카르지노스타틴 (지노스타틴), 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈 (나벨빈), 도세탁셀 (탁소테르), 오르타탁셀, 파클리탁셀 (탁소프렉신 DHA/파클리탁셀 콘주게이트 포함), 시스플라틴, 카보플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴 (엘록사틴), 사트라플라틴, 캄프토사르, 카페시타빈 (젤로다), 옥살리플라틴 (엘록사틴), 탁소테르 알리트레티노인, 칸포스파마이드 (Telcyta®), DMXAA (Antisoma), 이반드론산, L-아스파라기나제, 페가스파르가스 ((Oncaspar®), 에파프록시랄 (Efaproxyn®-방사선 요법)), 벡사로텐 (Targretin®), 테스밀리펜 (DPPE―세포독성의 효능 향상)), Theratope® (Biomira), 트레티노인 (Vesanoid®), 티라파자민 (Trizaone®), 모텍사핀 가돌리늄 (Xcytrin®) Cotara® (mAb), 및 NBI-3001 (Protox 치료제), 폴리글루타메이트-파클리탁셀 (Xyotax®) 및 이들의 조합.
사용될 수 있는 고전적 항신생물성 제제의 추가 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: Advexin (ING 201), TNFerade (GeneVec, 방사선요법에 대한 반응에서 TNFalpha을 발현시키는 하나 이상의 화합물), RB94 (Baylor College of Medicine), 제나센스 (Oblimersen, Genta), 콤브레타스타틴 A4P (CA4P), Oxi-4503, AVE-8062, ZD-6126, TZT-1027, 아토바스타틴 (Lipitor, Pfizer Inc.), 프로바스타틴 (Pravachol, Bristol-Myers Squibb), 로바스타틴 (Mevacor, Merck Inc.), 심바스타틴 (Zocor, Merck Inc.), 플루바스타틴 (Lescol, Novartis), 세리바스타틴 (Baycol, Bayer), 로수바스타틴 (Crestor, AstraZeneca), 로보스타틴, 니아신 (Advicor, Kos Pharmaceuticals), 카듀엣, 리피토, 토르세트라핍, 및 이들의 조합.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 방법은 상기 환자에게, 하나 이상의 추가 제제를 추가로 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함한다. 하나 이상의 추가 제제는 본 명세서에서 기재된 항-혈관신생 제제, 본 명세서에서 기재된 소위 신호 형질도입 억제제, 본 명세서에서 기재된 고전적 항신생물성 제제, 및 본 명세서에서 기재된 디하이드로폴레이트 환원효소 억제제로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
당해 분야의 숙련가에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 서술된 설명을 제공하는 것에 관한 것과 같은 임의의 그리고 모든 목적을 위해, 본 명세서에서 제공된 모든 범위는 또한 임의의 그리고 모든 가능한 하위-범위 및 그 하위-범위의 조합을 포함한다. 임의의 열거된 범위는 동일한 범위가 적어도 2분의 1, 3분의 1, 4분의 1, 5분의 1, 10분의 1 등으로 분할되는 것이 충분히 설명되고 가능하다는 것으로 쉽게 인식될 수 있다. 비제한적인 예로서, 본 명세서에서 논의된 각각의 범위는 하위 삼분위, 중간 삼분위, 및 상위 삼분위로 쉽게 분해될 수 있다. 또한 당해 분야의 숙련가에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 모든 언어 예컨대 "최대", "적어도," "초과", "미만," 및 기타 동종의 것은 인용된 수를 포함하고 그리고 상기에 논의된 바와 같이 하위-범위로 후속적으로 분할될 수 있는 범위를 지칭한다. 마지막으로, 당해 분야의 숙련가에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 범위는 각각의 개별 구성원을 포함한다. 따라서, 예를 들면, 1-3 항목을 갖는 군은 1, 2, 또는 3 항목을 갖는 군들을 지칭한다. 유사하게, 1-5 항목을 갖는 군은 1, 2, 3, 4, 또는 5 물품 항목을 갖는 군들 등을 지칭한다.
본 명세서에서 설명적으로 기재된 구현예는 본 명세서에서 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들의 부재에서 적합하게 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 용어들 "포함하는", "포괄하는", "함유하는" 등은 광대하게 그리고 비제한적으로 판독되어야 한다. 추가로, 본 명세서에서 이용된 용어들 및 표현들은 제한이 아닌 설명의 관점으로 사용되었고, 이러한 용어들 및 표현들의 사용에서 도시되고 기재된 특징의 임의의 균등물 또는 그것의 일부를 배제하는 의도는 없으나, 다양한 변형이 청구된 기술의 범위 내에서 가능하다는 것이 인식된다. 추가로, 어구 "본질적으로 구성되는"은 구체적으로 인용된 이들 요소 및 청구된 기술의 기본적이고 신규한 특징에 물질적으로 영향을 주지 않는 추가의 이들 요소를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 어구 "구성되는"은 지정되지 않은 임의의 요소를 배제한다.
또한, 본 개시내용의 특징 또는 측면이 마쿠쉬 그룹의 관점에서 기재되는 경우, 당해 분야의 숙련가는 본 개시내용이 또한 이로써 마쿠쉬 그룹의 임의의 개별 구성원 또는 구성원의 하위 그룹의 관점에서 기재됨을 인식할 것이다. 일반적인 개시내용 내에 속하는 더 좁은 종 및 아속 그룹화 각각도 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 이것은 삭제된 자료가 본 명세서에서 구체적으로 인용되는지의 여부와 무관하게 속으로부터 임의의 요지를 제거하는 단서 또는 부정적 제한을 갖는 본 발명의 일반적인 설명을 포함한다.
제목들, 예를 들면, (a), (b), (i) 등은 단지 명세서 및 청구범위를 판독하기 쉽게하기 위해 제시된다. 명세서 또는 청구범위에서 제목들의 사용은 단계 또는 요소가 알파벳 순서 또는 숫자 순서 또는 이들이 제시된 순서로 수행될 필요는 없다.
본 명세서의 실시예는 본 기술의 이점을 설명하고 본 기술을 사용하는 것으로 당해 분야의 숙련가를 추가로 돕기 위해 제공된다. 본 명세서의 실시예는 또한 본 기술의 바람직한 측면을 보다 완전히 설명하기 위해 제공된다. 본 실시예는 첨부된 청구항들에 의해 정의된 바와 같은, 본 기술의 범위를 제한하는 것으로 결코 해석되어서는 안된다. 본 실시예는 상기한 본 기술의 임의의 변동들, 양상들 또는 측면들을 포함하거나 합체할 수 있다. 상기한 변동들, 양상들 또는 측면들은 또한 본 기술의 임의의 또는 모든 다른 변동들, 양상들 또는 측면들의 변동을 각각 추가로 포함하거나 합체할 수 있다.
실시예
본 명세서에서 사용된 성분의 양, 반응 조건 등을 나타내는 모든 숫자는 모든 사례에서 용어 "약"에 의해 변형되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 상반되게 나타내지 않는 한, 본 명세서에서 제시된 대수적 파라미터는 수득하고자 하는 요망된 특성에 따라 달라질 수있는 근사치이다. 적어도, 본원에서 우선권을 주장하는 임의의 출원에서의 임의의 청구항의 범위에 균등론의 적용을 제한하고자 하는 시도로서가 아니라, 각각의 대수적 파라미터는 유효 숫자의 수와 통상적인 반올림 접근법에 비추어 해석되어야 한다.
실시예 1: N- [5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드를 포함하는 약제학적 조성물.
N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드 및 베타인 하이드로클로라이드를 포함하는 약제학적 조성물을 아래와 같이 제조했다.
Figure pct00020
N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드를 60-메쉬 체를 통해 선별하고 배치 혼합 용기로 이송했다. 베타인 하이드로클로라이드는 모르타르 및 막자로 분쇄하고 60-메쉬 체를 통해 선별하고 그 다음 배치 혼합 용기로 이송했다. N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드와 베타인 하이드로클로라이드의 혼합물을 약 1분 동안 손으로 혼합하고, 그 후 사전-젤라틴화된 전분, 콜로이드성 이산화규소 및 요구된 아이소말트의 2분의 1의 양을 배치 용기에 첨가하였다. 수득한 혼합물은 약 1분 동안 손으로 혼합하였다. 스테아르산마그네슘 및 잔존 아이소말트를 40-메쉬 체를 통해 사전-블렌딩하고 그 다음 배치 혼합 용기 내 물질과 조합시켰다. 최종 혼합물을 대략 5분 동안 손으로 블렌딩하였다.
수득한 혼합물은, 불투명한 백색의, 크기 #00인, 젤라틴 캡슐 외피 안으로 채워 넣았다. 캡슐 본체 및 캡을 분리하고, 캡슐 본체는 캡슐 디바이스 안으로 넣고 캡슐 본체의 최상부는 디바이스의 스페이서를 움직여 충전 디바이스의 표면과 일치하도록 확실히 된다. 분말 블렌드를 충전 디바이스의 표면에 부어 용적측정으로 캡슐의 본체를 채우고 모든 캡슐 본체가 채워질 때까지 과잉의 분말을 고르게 긁어냈다. 분말은 탬퍼를 사용하여 한번에 외피 안으로 단단히 고정시켰다. 추가의 분말 블렌드를 첨가하여 캡슐의 나머지를 채우고 임의의 과잉의 분말을 긁어 내었다. 요망된 캡슐 충전물 중량이 달성될 때까지 각각의 캡슐에 대해 탬핑, 충전 및 긁어냄 절차를 반복 하였다. 채워진 캡슐을 10-메쉬 체에 수집하고 가볍게 이들을 진탕하여 분진 제거를 하였다.
채워진 캡슐 중량 범위 승인 한계는 93% 내지 107%로 설정하였다. 비어있는 캡슐 외피의 평균 중량은 119.4 mg이였다. 낮은 캡슐 중량 한계는 (0.93 x 450 mg) + 119.4 mg = 538 mg으로 설정하였다. 높은 캡슐 중량 한계는 (1.07 x 450 mg) + 119.4 mg = 601 mg으로 설정하였다. 중량 한계를 충족하는 이들 캡슐 만을 후속하는 연구에 사용하였다.
이들 캡슐은 제2 제제를 포함하는 별도의 약제학적 조성물과 동발 또는 순차적인 투여를 위해 사용된다. 제2 제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제일 수 있다.
실시예 2. 비-소세포 폐암이 있는 환자를 위한 병용 요법.
하나 이상의 적절한 용량의 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드 및 제2 제제는 비-소세포 폐암 의 치료를 위해 인간 환자에게 투여된다. 병용 치료로부터 기재된 결과는 하기를 포함한다: (1) 암 종양의 크기의 감소, (2) 암 종양 전이의 억제 (즉, 어느 정도 느리게 함, 바람직하게는 정지시킴), (3) 암 종양 성장의 어느 정도까지의 억제 (즉, 어느 정도까지 느리게함, 바람직하게는 정지시킴), 및/또는, (4) 암과 관련된 하나 이상의 증상의 어느 정도까지의 완화 (또는, 바람직하게는, 제거함). 제2 제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제일 수 있다. MEK 억제제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: PD0325901, 셀루메티닙, 코비메티닙, 레파메티닙, 트라메티닙, 피마세르팁, 비니메티닙, AZD8330, RO4987655, RO5126766, WX-554, E-6201, GDC-0623, TAK-733, RG-7304, CKBP-002, RDEA-436, 소라페닙, PD-184352, GSK-2091976A, 및 AS-703988. ERK 억제제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: TG-02, MK-8353, 울릭세르티닙, HE-3235, AEZS-134, AEZS-136, 및 IDN-5491.
실시예 3. 유두상 갑상선암이 있는 환자를 위한 병용 요법.
하나 이상의 적절한 용량의 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드 및 제2 제제는 유두상 갑상선암의 치료를 위해 인간 환자에게 투여된다. 병용 치료로부터 기재된 결과는 하기를 포함한다: (1) 암 종양의 크기의 감소, (2) 암 종양 전이의 억제 (즉, 어느 정도 느리게 함, 바람직하게는 정지시킴), (3) 암 종양 성장의 어느 정도까지의 억제 (즉, 어느 정도까지 느리게함, 바람직하게는 정지시킴), 및/또는, (4) 암과 관련된 하나 이상의 증상의 어느 정도까지의 완화 (또는, 바람직하게는, 제거함). 제2 제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제일 수 있다. MEK 억제제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: PD0325901, 셀루메티닙, 코비메티닙, 레파메티닙, 트라메티닙, 피마세르팁, 비니메티닙, AZD8330, RO4987655, RO5126766, WX-554, E-6201, GDC-0623, TAK-733, RG-7304, CKBP-002, RDEA-436, 소라페닙, PD-184352, GSK-2091976A, 및 AS-703988. ERK 억제제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: TG-02, MK-8353, 울릭세르티닙, HE-3235, AEZS-134, AEZS-136, 및 IDN-5491.
실시예 4. 신경교세포종이 있는 환자를 위한 병용 요법.
하나 이상의 적절한 용량의 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드 및 제2 제제는 신경교세포종의 치료를 위해 인간 환자에게 투여된다. 병용 치료로부터 기재된 결과는 하기를 포함한다: (1) 암 종양의 크기의 감소, (2) 암 종양 전이의 억제 (즉, 어느 정도 느리게 함, 바람직하게는 정지시킴), (3) 암 종양 성장의 어느 정도까지의 억제 (즉, 어느 정도까지 느리게함, 바람직하게는 정지시킴), 및/또는, (4) 암과 관련된 하나 이상의 증상의 어느 정도까지의 완화 (또는, 바람직하게는, 제거함). 제2 제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제일 수 있다. MEK 억제제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: PD0325901, 셀루메티닙, 코비메티닙, 레파메티닙, 트라메티닙, 피마세르팁, 비니메티닙, AZD8330, RO4987655, RO5126766, WX-554, E-6201, GDC-0623, TAK-733, RG-7304, CKBP-002, RDEA-436, 소라페닙, PD-184352, GSK-2091976A, 및 AS-703988. ERK 억제제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: TG-02, MK-8353, 울릭세르티닙, HE-3235, AEZS-134, AEZS-136, 및 IDN-5491.
실시예 5. 췌장암이 있는 환자를 위한 병용 요법.
하나 이상의 적절한 용량의 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드 및 제2 제제는 췌장암의 치료를 위해 인간 환자에게 투여된다. 병용 치료로부터 기재된 결과는 하기를 포함한다: (1) 암 종양의 크기의 감소, (2) 암 종양 전이의 억제 (즉, 어느 정도 느리게 함, 바람직하게는 정지시킴), (3) 암 종양 성장의 어느 정도까지의 억제 (즉, 어느 정도까지 느리게함, 바람직하게는 정지시킴), 및/또는, (4) 암과 관련된 하나 이상의 증상의 어느 정도까지의 완화 (또는, 바람직하게는, 제거함). 제2 제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제일 수 있다. MEK 억제제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: PD0325901, 셀루메티닙, 코비메티닙, 레파메티닙, 트라메티닙, 피마세르팁, 비니메티닙, AZD8330, RO4987655, RO5126766, WX-554, E-6201, GDC-0623, TAK-733, RG-7304, CKBP-002, RDEA-436, 소라페닙, PD-184352, GSK-2091976A, 및 AS-703988. ERK 억제제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: TG-02, MK-8353, 울릭세르티닙, HE-3235, AEZS-134, AEZS-136, 및 IDN-5491.
실시예 6. 흑색종이 있는 환자를 위한 병용 요법.
하나 이상의 적절한 용량의 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드 및 제2 제제는 흑색종의 치료를 위해 인간 환자에게 투여된다. 병용 치료로부터 기재된 결과는 하기를 포함한다: (1) 암 종양의 크기의 감소, (2) 암 종양 전이의 억제 (즉, 어느 정도 느리게 함, 바람직하게는 정지시킴), (3) 암 종양 성장의 어느 정도까지의 억제 (즉, 어느 정도까지 느리게함, 바람직하게는 정지시킴), 및/또는, (4) 암과 관련된 하나 이상의 증상의 어느 정도까지의 완화 (또는, 바람직하게는, 제거함). 제2 제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제일 수 있다. MEK 억제제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: PD0325901, 셀루메티닙, 코비메티닙, 레파메티닙, 트라메티닙, 피마세르팁, 비니메티닙, AZD8330, RO4987655, RO5126766, WX-554, E-6201, GDC-0623, TAK-733, RG-7304, CKBP-002, RDEA-436, 소라페닙, PD-184352, GSK-2091976A, 및 AS-703988. ERK 억제제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: TG-02, MK-8353, 울릭세르티닙, HE-3235, AEZS-134, AEZS-136, 및 IDN-5491.
실시예 7. 결장직장암이 있는 환자를 위한 병용 요법.
하나 이상의 적절한 용량의 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드 및 제2 제제는 결장직장암의 치료를 위해 인간 환자에게 투여된다. 병용 치료로부터 기재된 결과는 하기를 포함한다: (1) 암 종양의 크기의 감소, (2) 암 종양 전이의 억제 (즉, 어느 정도 느리게 함, 바람직하게는 정지시킴), (3) 암 종양 성장의 어느 정도까지의 억제 (즉, 어느 정도까지 느리게함, 바람직하게는 정지시킴), 및/또는, (4) 암과 관련된 하나 이상의 증상의 어느 정도까지의 완화 (또는, 바람직하게는, 제거함). 제2 제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제일 수 있다. MEK 억제제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: PD0325901, 셀루메티닙, 코비메티닙, 레파메티닙, 트라메티닙, 피마세르팁, 비니메티닙, AZD8330, RO4987655, RO5126766, WX-554, E-6201, GDC-0623, TAK-733, RG-7304, CKBP-002, RDEA-436, 소라페닙, PD-184352, GSK-2091976A, 및 AS-703988. ERK 억제제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: TG-02, MK-8353, 울릭세르티닙, HE-3235, AEZS-134, AEZS-136, 및 IDN-5491.
실시예 8. Ba/F3-TPM3-TrkA-G959R 세포주의 생성
본 실시예는 TPM3-TrkA-G595R 융합 단백질을 발현시키는 유전자도입 Ba/F3 세포를 발생시키기 위해 수행된 연구를 기술한다. TPM3-TrkA-G595R 융합을 인코딩하는 cDNA를 PCR-기재 기술에 의해 엔트렉티닙-저항성 세포로부터 클로닝하고 그리고 후속적으로 렌티바이러스 벡터 pVL-EF1a-MCS-IRES-Puro (BioSettia, 캘리포니아주 샌디에이고 소재) 안으로 삽입하였다. 직접적인 서열분석에 의해 cDNA 삽입의 확인 후, TPM3-TrkA-G595R cDNA를 함유하는 소포성 구내염 바이러스 GP (VSVG)-위형화된 렌티바이러스를 8 μg/mL의 폴리브렌 (EMD Millipore)과 함께 상이한 다중도의 감염 (MOI)으로 쥣과 IL-3 의존적 pro-B 세포 Ba/F3 안으로 형질도입하였다. 형질도입된 Ba/F3 세포는 2 주 동안 10% FBS 및 1 μg/mL의 퓨로마이신이 보충된 쥣과 IL-3 함유 RPMI 배지에서 선정되었다. 안정적인 세포 풀은 4 주 동안 10% FBS (우태 혈청)로 보충되고 쥣과 IL-3가 없는 RPMI 배지 (GIBCO®에서 추가로 선정되었다.
실시예 9. TPM3 - TrkA 또는 TPM3 - TrkA - G595R 돌연변이를 발현시키는 Ba /F3 세포에 대한 엔트렉티닙 (RXDX-101)으로 치료의 효과
TPM3-TrkA 또는 TPM3-TrkA-G595R 중 어느 하나를 발현시키는 5백만 내지 일천만 Ba/F3 세포를 5% CO2 인큐베이터 내에서 2시간 동안 상이한 농도의 엔트렉티닙 (RXDX-101)으로 인큐베이션시켰다. 세포를 차가운 포스페이트-완충 식염수 (PBS) (1x)로 2회 세정하고 그런 다음 프로테아제 및 포스파타제 억제제 칵테일 (EMD Millipore)을 갖는 1xRIPA 완충액에서 재현탁시키고 그리고 수득한 혼합물은 4 ℃에서 30 분 동안 진탕시키고 수득한 용해물은 4 ℃에서 10분 동안 원심분리 (10,000 x g)에 의해 정화하였다. 수득한 상청액은 웨스턴 블랏 분석을 위해 저장했다. 20-40 μg의 수득한 단백질은 SDS-PAGE 전기영동으로 분리하고 폴리비닐리덴 디플루오라이드 (PVDF) 막으로 전달했다. 수득한 막은 각각의 매뉴얼에서 기재된 절차에 따라 다음과 같은 항체 (달리 언급되지 않는 한 Cell Signalling으로부터 수득됨)로 블랏팅하였다: 포스포-TrkA-Y490, 포스포-TrkA-Y785, 팬-Trk, PLC1, 포스포-PLC1-Y783, MEK1/2, 포스포-MEK1/2 (S217/S221), β-액틴. 수득한 밴드는 ECL 시약 (Amersham)으로 현상하고 이미지는 ChemiDoc imager (Bio-Rad)를 사용하여 포착하였다. 웨스턴 블랏 분석의 결과는 도 1에 도시하였고 그리고 p-MEK1/2 (Ser217/221) 및 총 MEK1/2은 야생형 TPM3-TrkA를 발현시키는 Ba/F3 세포에 비하여 TPM3-TrkA-G595R을 발현시키는 Ba/F3 세포에서 상향조절된다는 것을 입증한다.
실시예 10. TPM3 - TrkA - G959R을 발현시키는 Ba /F3 세포주의 성장의 억제에 대한 엔트렉티닙 ( RXDX -101), 트라메티닙 , 및 엔트렉티닙과 트라메티닙의 조합의 시험관내 활성
엔트렉티닙 (RXDX-101), 트라메티닙, 및 엔트렉티닙과 트라메티닙의 조합으로의 치료로부터 얻어지는 TPM3-TrkA-G959R을 발현시키는 Ba/F3 세포주의 성장에 대한 효과를 측정하였다. 웰당 TPM3-TrkA-G959R을 발현시키는 대략 일백만 Ba/F3 세포를 5 mL 배지 내 6-웰 플레이트에 씨딩하였다. DMSO 내 1000x 저장으로부터 다음과 같은 것 중 하나를 웰들에 첨가했다: (a) 억제제 없음 (대조군으로 디메틸설폭사이드 (DMSO) 단독), (b) 약 300 nM의 농도로 엔트렉티닙 (RXDX-101), (c) 약 30 nM의 농도로 트라메티닙, 또는 (d) 약 300 nM의 농도로 엔트렉티닙 (RXDX-101)과 약 30 nM의 농도로 트라메티닙의 조합. 각각의 웰 내의 세포는 트립판 블루 (Invitrogen, 캘리포니아주 칼즈배드 소재)의 존재에서 Countess™ 세포 계수기 (Invitrogen, 캘리포니아주 칼즈배드 소재)를 사용하여 3 내지 4일 마다 계수하였다. 당일에 적어도 1백만 생존 세포를 함유한 이들 웰들에 대해 각각의 웰 내 세포를 계수하고, 이들 세포를 함유하는 배지는 각각의 동일한 농도의 엔트렉티닙, 트라메티닙 또는 엔트렉티닙과 트라메티닙의 조합을 함유하는 신선한 성장 배지로 1:10으로 희석시켰다. 각각의 웰 내 세포가 계수되어 당일에 적어도 1백만 미만의 생존 세포를 함유한 웰은 그대로 두었다. 연구의 결과는 도 2에 도시하고, 이것은 화합물을 함유하지 않는 웰들에서의 세포 (DMSO 대조군) 및 엔트렉티닙 (300 nM) 단독 및 트라메티닙 (30 nM) 단독을 함유하는 것들에 비교하여 엔트렉티닙 (300 nM)과 트라메티닙 (30 nM)의 조합으로 처리된 세포는 상당한 성장 억제 (최대 40일)를 나타냈다는 것을 입증한다.
실시예 11. 엔트렉티닙 ( RXDX -101), 트라메티닙 , 또는 엔트렉티닙과 트라메티닙의 조합의 투여에 따른 TPM3 - TrkA - G595R을 발현시키는 세포가 이식된 마우스의 생체내 연구.
무흉선 nu/nu 마우스, 6-7 주령, 암컷 마우스에 2백만 KM-12 TPM3-NTRK1 G595R 세포/마우스로 피하로 (오른쪽 옆구리) 이식하였다. 일단 평균 종양 부피가 ~150 mm3에 도달되면 동물을 무작위로 추출하였다. 동물에 총 10 용량의 비히클, 60 mg/kg 엔트렉티닙, 1 mg/kg 트라메티닙, 및 엔트렉티닙 (60 mg/kg) + 트라메티닙 (1 mg/kg)의 조합을 p.o. q.d.로 주입하였다. 모든 처리는 내성이 있었다. 결과는 도 3에 도시되어 있고, 이것은 TPM3-TrkA-G595R을 발현시키는 세포가 이식된 마우스에서 종양의 성장은 대조군 그룹 (비히클)에서의 이들 마우스, 엔트렉티닙 (60 mg/kg) 단독으로 처리된 이들 마우스 및 트라메티닙 (1 mg/kg) 단독으로 처리된 이들 마우스에서의 종양 성장에 비하여 엔트렉티닙 (RXDX-101) (60 mg/kg)과 트라메티닙 (1 mg/kg)의 조합이 투여된 이들 마우스에서 감소되었다는 것을 입증한다.
양호한 제조 실시 (GMP)-품질 엔트렉티닙 (RXDX-101)을 Ignyta (Lot #: CA15-919, 충진일 12/13/15)에서 합성하였다. 엔트렉티닙 생체내 경구 투약 용액은 5 mg/mL의 농도로 0.5% 메틸 셀룰로오스 (Lot #: 147255, M352-500, Fisher) 및 1% Tween 80 (Lot #: MKB58228V, P4780-100ML, Sigma)의 용액 내에 엔트렉티닙을 현탁함에 의해 제조하였다. 트라메티닙 생체내 경구 투약 용액은 DMSO (Lot #: SHBG1596V, D8418-100ML, Sigma), PEG 400 (Lot #: MKBX3961V, 202398-500G, Sigma), Tween 80 (Lot #: MKB58228V, P4780-100ML, Sigma) 및 물의 용액에 트라메티닙을 용해시킴에 의해 제조하였다. 트라메티닙의 최종 농도는 0.1 mg/mL였고 및 수득한 용액에서 각각의 성분의 양은 3.3 % DMSO, 16.7% PEG 400, 15% Tween 80 및 65% 물로, 물은 투약 직전에 첨가되었다.
무작위화 후, 모든 동물에 (a) 엔트렉티닙 비히클, (b) 엔트렉티닙 (5 mg/mL), (c) 트라메티닙 (0.1 mg/mL), 또는 (d) 엔트렉티닙 (5 mg/mL)과 트라메티닙 (0.1 mg/mL)의 조합을 약 10 mL/체중 kg의 투약 용적으로 p.o. q.d.로 투약하였다.
6 내지 7 주령의 무흉선 nu/nu 암컷 마우스를 Charles River에 주문하였다. 동물은 연구 (예를 들면, 세포 이식)의 시작 전 3일 동안 순응되도록 하였다. 동물은 조사된 개별 HEPA 환기된 우리 (Innocage® IVC, Innovive USA) 안에서 12-시간 명암 사이클로 68-79 ℉ 및 30-70% 습도로 수용하였다. 동물에게는 Explora Biolabs (Ignyta ACUP# EB15-050)에서 확립된 동물 보호 및 사용 프로토콜에 따라 조사된 음식 (Teklad 2920X) 및 산성화된 음용수 (Innovive)를 선택적으로 제공하였다. 동물은 특유으로 넘버링된 귀-태그로 확인되었다.
KM12 세포를 배양하고, 수확하고, 그리고 일천만개의 세포/mL의 농도로 1:1 FBS 프리 배양 배지:마티겔에 현탁시켰다. 0일째에 각각의 마우스의 오른쪽 옆구리 상의 피부 아래에 세포를 이식하였다. 이식 용적을 200 μL/마우스였다. 평균 종양 부피가 대략 130 mm3에 도달될 때까지 종양이 성장하였다. 8일째에 마우스를 6개 처리 그룹 (10 마우스/그룹)으로 무작위 추출하고 처리를 시작하였다. 동물은 (a) 비히클 (0.5% 메틸 셀룰로오스 및 1% Tween 80), (b) 엔트렉티닙 (60 mg/kg), (c) 1 mg/kg 트라메티닙, 또는 (d) 엔트렉티닙 (60 mg/kg)과 트라메티닙 (1 mg/kg)의 조합으로 p.o. q.d.로 처리하였다. 모든 그룹에 대한 최종 처리는 총 10 용량에 대해 17일째에 투여하였다. 최종 종양 및 체중 측정은 투약의 최종 일인, 17일째에 수행되었다.
종양 측정 및 체중은 연구의 지속기간에 걸쳐 2x/주로 수집하였다. 종양 성장은 캘리퍼스로 평가하였고 종양 부피는 방정식 (1)을 사용하여 계산하였다. > 2,000 mm3의 종양 부피를 갖는 동물은 연구에서 제거하였다.
용적 (mm3) = [ 길이 (mm) x 폭 (mm) x 폭 (mm) ] / 2 (1)
체중은 실험실 저울을 사용하여 수집하였다. 독성은 체중 감소를 기준으로 평가하였다. <15%의 그 체중을 상실하는 동물은 연구에서 제거하였다.
종양 성장 억제의 백분율 (%TGI)은 각각의 종양 측정에서 각각의 처리 그룹에 대해 계산하였다. %TGI 값은 아래 방정식 (2)를 사용하여 계산하였고, 여기서 TV비히클은 지정된 시점에서 비히클-처리된 동물에 대한 종양 부피이고, TV초기는 처리의 시작 시 초기 종양 부피이고 그리고 TV처리는 지정된 종료 시점에서 처리 그룹의 종양 부피이다. 종양 부피에서의 차이는 GraphPad Prism (버전 6.07, GraphPad Software, Inc.)을 사용하여 ANOVA에 의해 평가하였다.
%TGI = [ ( TV비히클 - TV처리) / ( TV비히클 - TV초기 ) ] x 100
각각의 측정 일에 대하여, 각각의 그룹에 대한 평균 종양 부피의 요약 표는 표 1에 나타나 있다. 각 일에 대한 %TGI는 상기에 기재된 바와 같이 계산되었고 이들 데이터는 표 2에 요약되어 있다. 엔트렉티닙 + 트라메티닙 그룹에서 하나의 사망에 기인하여 양방향 ANOVA (Prism)에 의한 유의성 평가는 14일로 제한하였다. 본 연구에 대한 체중 데이터는 이 사망이 트라메티닙에 의해 유발된 독성에 기인하기 쉽다는 것을 보여준다. 분석은 14일까지 트라메티닙 단독 그룹 만이 비히클과 상당히 상이하였다는 것을 나타냈다 (p<0.05, 양방향 ANOVA, Prism). 엔트렉티닙 + 트라메티닙 그룹을 생략하고 분석을 17일까지 수행한 경우에도 동일한 결과가 발견되었다. 각각의 측정 일 (즉, 11, 14 및 17일)에 대한 각각의 처리 그룹 대 비히클의 통계적인 평가를 또한 일방향 ANOVA로 평가하였다. 비히클과 트라메티닙 단독 사이 그리고 비히클과 엔트렉티닙 + 트라메티닙 사이에서의 차이가 14 및 17일에 대해 발견되었다. 모든 그룹은 17일째에 비히클과 상이한 것으로 밝혀졌다 (p<0.05, 일방향 ANOVA, Prism). 체중은 비히클 및 엔트렉티닙 단독 그룹에 대해 연구 전반에 걸쳐 안정적으로 유지되었다. 독성은 트라메티닙이 투여된 임의의 동물에 대해서 관측되었다. 하나의 사망은 엔트렉티닙 + 트라메티닙 그룹에서 관측되었으며 이 동물에 대한 체중 데이터는 사망 전의 체중이 감소한 것으로 나타났다.
Figure pct00021
서열목록
인간 트로포미오신 수용체 키나제 A (TrkA)
Met Leu Arg Gly Gly Arg Arg Gly Gln Leu Gly Trp His Ser Trp Ala
Ala Gly Pro Gly Ser Leu Leu Ala Trp Leu Ile Leu Ala Ser Ala Gly
Ala Ala Pro Cys Pro Asp Ala Cys Cys Pro His Gly Ser Ser Gly Leu
Arg Cys Thr Arg Asp Gly Ala Leu Asp Ser Leu His His Leu Pro Gly
Ala Glu Asn Leu Thr Glu Leu Tyr Ile Glu Asn Gln Gln His Leu Gln
His Leu Glu Leu Arg Asp Leu Arg Gly Leu Gly Glu Leu Arg Asn Leu
Thr Ile Val Lys Ser Gly Leu Arg Phe Val Ala Pro Asp Ala Phe His
Phe Thr Pro Arg Leu Ser Arg Leu Asn Leu Ser Phe Asn Ala Leu Glu
Ser Leu Ser Trp Lys Thr Val Gln Gly Leu Ser Leu Gln Glu Leu Val
Leu Ser Gly Asn Pro Leu His Cys Ser Cys Ala Leu Arg Trp Leu Gln
Arg Trp Glu Glu Glu Gly Leu Gly Gly Val Pro Glu Gln Lys Leu Gln
Cys His Gly Gln Gly Pro Leu Ala His Met Pro Asn Ala Ser Cys Gly
Val Pro Thr Leu Lys Val Gln Val Pro Asn Ala Ser Val Asp Val Gly
Asp Asp Val Leu Leu Arg Cys Gln Val Glu Gly Arg Gly Leu Glu Gln
Ala Gly Trp Ile Leu Thr Glu Leu Glu Gln Ser Ala Thr Val Met Lys
Ser Gly Gly Leu Pro Ser Leu Gly Leu Thr Leu Ala Asn Val Thr Ser
Asp Leu Asn Arg Lys Asn Val Thr Cys Trp Ala Glu Asn Asp Val Gly
Arg Ala Glu Val Ser Val Gln Val Asn Val Ser Phe Pro Ala Ser Val
Gln Leu His Thr Ala Val Glu Met His His Trp Cys Ile Pro Phe Ser
Val Asp Gly Gln Pro Ala Pro Ser Leu Arg Trp Leu Phe Asn Gly Ser
Val Leu Asn Glu Thr Ser Phe Ile Phe Thr Glu Phe Leu Glu Pro Ala
Ala Asn Glu Thr Val Arg His Gly Cys Leu Arg Leu Asn Gln Pro Thr
His Val Asn Asn Gly Asn Tyr Thr Leu Leu Ala Ala Asn Pro Phe Gly
Gln Ala Ser Ala Ser Ile Met Ala Ala Phe Met Asp Asn Pro Phe Glu
Phe Asn Pro Glu Asp Pro Ile Pro Val Ser Phe Ser Pro Val Asp Thr
Asn Ser Thr Ser Gly Asp Pro Val Glu Lys Lys Asp Glu Thr Pro Phe
Gly Val Ser Val Ala Val Gly Leu Ala Val Phe Ala Cys Leu Phe Leu
Ser Thr Leu Leu Leu Val Leu Asn Lys Cys Gly Arg Arg Asn Lys Phe
Gly Ile Asn Arg Pro Ala Val Leu Ala Pro Glu Asp Gly Leu Ala Met
Ser Leu His Phe Met Thr Leu Gly Gly Ser Ser Leu Ser Pro Thr Glu
Gly Lys Gly Ser Gly Leu Gln Gly His Ile Ile Glu Asn Pro Gln Tyr
Phe Ser Asp Ala Cys Val His His Ile Lys Arg Arg Asp Ile Val Leu
Lys Trp Glu Leu Gly Glu Gly Ala Phe Gly Lys Val Phe Leu Ala Glu
Cys His Asn Leu Leu Pro Glu Gln Asp Lys Met Leu Val Ala Val Lys
Ala Leu Lys Glu Ala Ser Glu Ser Ala Arg Gln Asp Phe Gln Arg Glu
Ala Glu Leu Leu Thr Met Leu Gln His Gln His Ile Val Arg Phe Phe
Gly Val Cys Thr Glu Gly Arg Pro Leu Leu Met Val Phe Glu Tyr Met
Arg His Gly Asp Leu Asn Arg Phe Leu Arg Ser His Gly Pro Asp Ala
Lys Leu Leu Ala Gly Gly Glu Asp Val Ala Pro Gly Pro Leu Gly Leu
Gly Gln Leu Leu Ala Val Ala Ser Gln Val Ala Ala Gly Met Val Tyr
Leu Ala Gly Leu His Phe Val His Arg Asp Leu Ala Thr Arg Asn Cys
Leu Val Gly Gln Gly Leu Val Val Lys Ile Gly Asp Phe Gly Met Ser
Arg Asp Ile Tyr Ser Thr Asp Tyr Tyr Arg Val Gly Gly Arg Thr Met
Leu Pro Ile Arg Trp Met Pro Pro Glu Ser Ile Leu Tyr Arg Lys Phe
Thr Thr Glu Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val Val Leu Trp Glu Ile
Phe Thr Tyr Gly Lys Gln Pro Trp Tyr Gln Leu Ser Asn Thr Glu Ala
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Gln Gln Arg His Ser Ile Lys Asp Val His Ala Arg Leu Gln Ala Leu
Ala Gln Ala Pro Pro Val Tyr Leu Asp Val Leu Gly (서열번호: 1)
인간 트로포미오신 수용체 키나제 B (TrkB)
Met Ser Ser Trp Ile Arg Trp His Gly Pro Ala Met Ala Arg Leu Trp
Gly Phe Cys Trp Leu Val Val Gly Phe Trp Arg Ala Ala Phe Ala Cys
Pro Thr Ser Cys Lys Cys Ser Ala Ser Arg Ile Trp Cys Ser Asp Pro
Ser Pro Gly Ile Val Ala Phe Pro Arg Leu Glu Pro Asn Ser Val Asp
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Ser Leu Ser Arg Lys His Phe Arg His Leu Asp Leu Ser Glu Leu Ile
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Leu Met Leu Gly Cys Trp Gln Arg Glu Pro His Met Arg Lys Asn Ile
Lys Gly Ile His Thr Leu Leu Gln Asn Leu Ala Lys Ala Ser Pro Val
Tyr Leu Asp Ile Leu Gly (서열번호: 2)
인간 트로포미오신 수용체 키나제 C (TrkC)
Met Asp Val Ser Leu Cys Pro Ala Lys Cys Ser Phe Trp Arg Ile Phe
Leu Leu Gly Ser Val Trp Leu Asp Tyr Val Gly Ser Val Leu Ala Cys
Pro Ala Asn Cys Val Cys Ser Lys Thr Glu Ile Asn Cys Arg Arg Pro
Asp Asp Gly Asn Leu Phe Pro Leu Leu Glu Gly Gln Asp Ser Gly Asn
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Asp Val Met Leu Gly Cys Trp Gln Arg Glu Pro Gln Gln Arg Leu Asn
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Ile Tyr Leu Asp Ile Leu Gly (서열번호: 3)
인간 ALK 티로신 키나제 수용체 (ALK)
Met Gly Ala Ile Gly Leu Leu Trp Leu Leu Pro Leu Leu Leu Ser Thr
Ala Ala Val Gly Ser Gly Met Gly Thr Gly Gln Arg Ala Gly Ser Pro
Ala Ala Gly Pro Pro Leu Gln Pro Arg Glu Pro Leu Ser Tyr Ser Arg
Leu Gln Arg Lys Ser Leu Ala Val Asp Phe Val Val Pro Ser Leu Phe
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Ala Ala Val Gly Leu Leu Gln Phe Asn Leu Ser Glu Leu Phe Ser Trp
Trp Ile Arg Gln Gly Glu Gly Arg Leu Arg Ile Arg Leu Met Pro Glu
Lys Lys Ala Ser Glu Val Gly Arg Glu Gly Arg Leu Ser Ala Ala Ile
Arg Ala Ser Gln Pro Arg Leu Leu Phe Gln Ile Phe Gly Thr Gly His
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Phe Thr Trp Asn Leu Thr Trp Ile Met Lys Asp Ser Phe Pro Phe Leu
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Asp Gly Pro Gly Ala Glu Arg Ser Lys Glu Met Pro Arg Gly Ser Phe
Leu Leu Leu Asn Thr Ser Ala Asp Ser Lys His Thr Ile Leu Ser Pro
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Arg Val Ala Leu Glu Tyr Ile Ser Ser Gly Asn Arg Ser Leu Ser Ala
Val Asp Phe Phe Ala Leu Lys Asn Cys Ser Glu Gly Thr Ser Pro Gly
Ser Lys Met Ala Leu Gln Ser Ser Phe Thr Cys Trp Asn Gly Thr Val
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Glu Asp Glu Ser Gln Met Cys Arg Lys Leu Pro Val Gly Phe Tyr Cys
Asn Phe Glu Asp Gly Phe Cys Gly Trp Thr Gln Gly Thr Leu Ser Pro
His Thr Pro Gln Trp Gln Val Arg Thr Leu Lys Asp Ala Arg Phe Gln
Asp His Gln Asp His Ala Leu Leu Leu Ser Thr Thr Asp Val Pro Ala
Ser Glu Ser Ala Thr Val Thr Ser Ala Thr Phe Pro Ala Pro Ile Lys
Ser Ser Pro Cys Glu Leu Arg Met Ser Trp Leu Ile Arg Gly Val Leu
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Gln Gly Arg Met Val Trp His Val Ala Ala Tyr Glu Gly Leu Ser Leu
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Leu Gln Met Val Ala Trp Trp Gly Gln Gly Ser Arg Ala Ile Val Ala
Phe Asp Asn Ile Ser Ile Ser Leu Asp Cys Tyr Leu Thr Ile Ser Gly
Glu Asp Lys Ile Leu Gln Asn Thr Ala Pro Lys Ser Arg Asn Leu Phe
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Gln Thr Pro Ile Phe Asp Pro Thr Val His Trp Leu Phe Thr Thr Cys
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Ser Gly Tyr Gly Ala Ala Gly Gly Lys Gly Gly Lys Asn Thr Met Met
Arg Ser His Gly Val Ser Val Leu Gly Ile Phe Asn Leu Glu Lys Asp
Asp Met Leu Tyr Ile Leu Val Gly Gln Gln Gly Glu Asp Ala Cys Pro
Ser Thr Asn Gln Leu Ile Gln Lys Val Cys Ile Gly Glu Asn Asn Val
Ile Glu Glu Glu Ile Arg Val Asn Arg Ser Val His Glu Trp Ala Gly
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ala Thr Tyr Val Phe Lys Met Lys Asp
Gly Val Pro Val Pro Leu Ile Ile Ala Ala Gly Gly Gly Gly Arg Ala
Tyr Gly Ala Lys Thr Asp Thr Phe His Pro Glu Arg Leu Glu Asn Asn
Ser Ser Val Leu Gly Leu Asn Gly Asn Ser Gly Ala Ala Gly Gly Gly
Gly Gly Trp Asn Asp Asn Thr Ser Leu Leu Trp Ala Gly Lys Ser Leu
Gln Glu Gly Ala Thr Gly Gly His Ser Cys Pro Gln Ala Met Lys Lys
Trp Gly Trp Glu Thr Arg Gly Gly Phe Gly Gly Gly Gly Gly Gly Cys
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Tyr Ile Gly Gly Asn Ala Ala Ser
Asn Asn Asp Pro Glu Met Asp Gly Glu Asp Gly Val Ser Phe Ile Ser
Pro Leu Gly Ile Leu Tyr Thr Pro Ala Leu Lys Val Met Glu Gly His
Gly Glu Val Asn Ile Lys His Tyr Leu Asn Cys Ser His Cys Glu Val
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Asp His Gly Thr Val Leu Ala Glu Asp Gly Val Ser Cys Ile Val
Ser Pro Thr Pro Glu Pro His Leu Pro Leu Ser Leu Ile Leu Ser
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Gly Ile Met Ile Val Tyr Arg Arg Lys His Gln Glu Leu Gln Ala
Met Gln Met Glu Leu Gln Ser Pro Glu Tyr Lys Leu Ser Lys Leu
Arg Thr Ser Thr Ile Met Thr Asp Tyr Asn Pro Asn Tyr Cys Phe
Ala Gly Lys Thr Ser Ser Ile Ser Asp Leu Lys Glu Val Pro Arg
Lys Asn Ile Thr Leu Ile Arg Gly Leu Gly His Gly Ala Phe Gly
Glu Val Tyr Glu Gly Gln Val Ser Gly Met Pro Asn Asp Pro Ser
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Ser Leu Pro Arg Phe Ile Leu Leu Glu Leu Met Ala Gly Gly Asp
Leu Lys Ser Phe Leu Arg Glu Thr Arg Pro Arg Pro Ser Gln Pro
Ser Ser Leu Ala Met Leu Asp Leu Leu His Val Ala Arg Asp Ile
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Asp Ile Ala Ala Arg Asn Cys Leu Leu Thr Cys Pro Gly Pro Gly
Arg Val Ala Lys Ile Gly Asp Phe Gly Met Ala Arg Asp Ile Tyr
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Arg Pro Lys Asp Pro Glu Gly Val Pro Pro Leu Leu Val Ser Gln
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Leu Pro Thr Thr Ser Ser Gly Lys Ala Ala Lys Lys Pro Thr Ala
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Gly His Val Asn Met Ala Phe Ser Gln Ser Asn Pro Pro Ser Glu
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Asn Asn Pro Ile Ala Lys Lys Glu Pro His Asp Arg Gly Asn Leu
Gly Leu Glu Gly Ser Cys Thr Val Pro Pro Asn Val Ala Thr Gly
Arg Leu Pro Gly Ala Ser Leu Leu Leu Glu Pro Ser Ser Leu Thr
Ala Asn Met Lys Glu Val Pro Leu Phe Arg Leu Arg His Phe Pro
Cys Gly Asn Val Asn Tyr Gly Tyr Gln Gln Gln Gly Leu Pro Leu
Glu Ala Ala Thr Ala Pro Gly Ala Gly His Tyr Glu Asp Thr Ile
Leu Lys Ser Lys Asn Ser Met Asn Gln Pro Gly Pro (서열번호: 4)
인간 원종양유전자 티로신-단백질 키나제 ROS, ROS1
Met Lys Asn Ile Tyr Cys Leu Ile Pro Lys Leu Val Asn Phe Ala Thr
Leu Gly Cys Leu Trp Ile Ser Val Val Gln Cys Thr Val Leu Asn Ser
Cys Leu Lys Ser Cys Val Thr Asn Leu Gly Gln Gln Leu Asp Leu Gly
Thr Pro His Asn Leu Ser Glu Pro Cys Ile Gln Gly Cys His Phe Trp
Asn Ser Val Asp Gln Lys Asn Cys Ala Leu Lys Cys Arg Glu Ser Cys
Glu Val Gly Cys Ser Ser Ala Glu Gly Ala Tyr Glu Glu Glu Val Leu
Glu Asn Ala Asp Leu Pro Thr Ala Pro Phe Ala Ser Ser Ile Gly Ser
His Asn Met Thr Leu Arg Trp Lys Ser Ala Asn Phe Ser Gly Val Lys
Tyr Ile Ile Gln Trp Lys Tyr Ala Gln Leu Leu Gly Ser Trp Thr Tyr
Thr Lys Thr Val Ser Arg Pro Ser Tyr Val Val Lys Pro Leu His Pro
Phe Thr Glu Tyr Ile Phe Arg Val Val Trp Ile Phe Thr Ala Gln Leu
Gln Leu Tyr Ser Pro Pro Ser Pro Ser Tyr Arg Thr His Pro His Gly
Val Pro Glu Thr Ala Pro Leu Ile Arg Asn Ile Glu Ser Ser Ser Pro
Asp Thr Val Glu Val Ser Trp Asp Pro Pro Gln Phe Pro Gly Gly Pro
Ile Leu Gly Tyr Asn Leu Arg Leu Ile Ser Lys Asn Gln Lys Leu Asp
Ala Gly Thr Gln Arg Thr Ser Phe Gln Phe Tyr Ser Thr Leu Pro Asn
Thr Ile Tyr Arg Phe Ser Ile Ala Ala Val Asn Glu Val Gly Glu Gly
Pro Glu Ala Glu Ser Ser Ile Thr Thr Ser Ser Ser Ala Val Gln Gln
Glu Glu Gln Trp Leu Phe Leu Ser Arg Lys Thr Ser Leu Arg Lys Arg
Ser Leu Lys His Leu Val Asp Glu Ala His Cys Leu Arg Leu Asp Ala
Ile Tyr His Asn Ile Thr Gly Ile Ser Val Asp Val His Gln Gln Ile
Val Tyr Phe Ser Glu Gly Thr Leu Ile Trp Ala Lys Lys Ala Ala Asn
Met Ser Asp Val Ser Asp Leu Arg Ile Phe Tyr Arg Gly Ser Gly Leu
Ile Ser Ser Ile Ser Ile Asp Trp Leu Tyr Gln Arg Met Tyr Phe Ile
Met Asp Glu Leu Val Cys Val Cys Asp Leu Glu Asn Cys Ser Asn Ile
Glu Glu Ile Thr Pro Pro Ser Ile Ser Ala Pro Gln Lys Ile Val Ala
Asp Ser Tyr Asn Gly Tyr Val Phe Tyr Leu Leu Arg Asp Gly Ile Tyr
Arg Ala Asp Leu Pro Val Pro Ser Gly Arg Cys Ala Glu Ala Val Arg
Ile Val Glu Ser Cys Thr Leu Lys Asp Phe Ala Ile Lys Pro Gln Ala
Lys Arg Ile Ile Tyr Phe Asn Asp Thr Ala Gln Val Phe Met Ser Thr
Phe Leu Asp Gly Ser Ala Ser His Leu Ile Leu Pro Arg Ile Pro Phe
Ala Asp Val Lys Ser Phe Ala Cys Glu Asn Asn Asp Phe Leu Val Thr
Asp Gly Lys Val Ile Phe Gln Gln Asp Ala Leu Ser Phe Asn Glu Phe
Ile Val Gly Cys Asp Leu Ser His Ile Glu Glu Phe Gly Phe Gly Asn
Leu Val Ile Phe Gly Ser Ser Ser Gln Leu His Pro Leu Pro Gly Arg
Pro Gln Glu Leu Ser Val Leu Phe Gly Ser His Gln Ala Leu Val Gln
Trp Lys Pro Pro Ala Leu Ala Ile Gly Ala Asn Val Ile Leu Ile Ser
Asp Ile Ile Glu Leu Phe Glu Leu Gly Pro Ser Ala Trp Gln Asn Trp
Thr Tyr Glu Val Lys Val Ser Thr Gln Asp Pro Pro Glu Val Thr His
Ile Phe Leu Asn Ile Ser Gly Thr Met Leu Asn Val Pro Glu Leu Gln
Ser Ala Met Lys Tyr Lys Val Ser Val Arg Ala Ser Ser Pro Lys Arg
Pro Gly Pro Trp Ser Glu Pro Ser Val Gly Thr Thr Leu Val Pro Ala
Ser Glu Pro Pro Phe Ile Met Ala Val Lys Glu Asp Gly Leu Trp Ser
Lys Pro Leu Asn Ser Phe Gly Pro Gly Glu Phe Leu Ser Ser Asp Ile
Gly Asn Val Ser Asp Met Asp Trp Tyr Asn Asn Ser Leu Tyr Tyr Ser
Asp Thr Lys Gly Asp Val Phe Val Trp Leu Leu Asn Gly Thr Asp Ile
Ser Glu Asn Tyr His Leu Pro Ser Ile Ala Gly Ala Gly Ala Leu Ala
Phe Glu Trp Leu Gly His Phe Leu Tyr Trp Ala Gly Lys Thr Tyr Val
Ile Gln Arg Gln Ser Val Leu Thr Gly His Thr Asp Ile Val Thr His
Val Lys Leu Leu Val Asn Asp Met Val Val Asp Ser Val Gly Gly Tyr
Leu Tyr Trp Thr Thr Leu Tyr Ser Val Glu Ser Thr Arg Leu Asn Gly
Glu Ser Ser Leu Val Leu Gln Thr Gln Pro Trp Phe Ser Gly Lys Lys
Val Ile Ala Leu Thr Leu Asp Leu Ser Asp Gly Leu Leu Tyr Trp Leu
Val Gln Asp Ser Gln Cys Ile His Leu Tyr Thr Ala Val Leu Arg Gly
Gln Ser Thr Gly Asp Thr Thr Ile Thr Glu Phe Ala Ala Trp Ser Thr
Ser Glu Ile Ser Gln Asn Ala Leu Met Tyr Tyr Ser Gly Arg Leu Phe
Trp Ile Asn Gly Phe Arg Ile Ile Thr Thr Gln Glu Ile Gly Gln Lys
Thr Ser Val Ser Val Leu Glu Pro Ala Arg Phe Asn Gln Phe Thr Ile
Ile Gln Thr Ser Leu Lys Pro Leu Pro Gly Asn Phe Ser Phe Thr Pro
Lys Val Ile Pro Asp Ser Val Gln Glu Ser Ser Phe Arg Ile Glu Gly
Asn Ala Ser Ser Phe Gln Ile Leu Trp Asn Gly Pro Pro Ala Val Asp
Trp Gly Val Val Phe Tyr Ser Val Glu Phe Ser Ala His Ser Lys Phe
Leu Ala Ser Glu Gln His Ser Leu Pro Val Phe Thr Val Glu Gly Leu
Glu Pro Tyr Ala Leu Phe Asn Leu Ser Val Thr Pro Tyr Thr Tyr
Trp Gly Lys Gly Pro Lys Thr Ser Leu Ser Leu Arg Ala Pro Glu
Thr Val Pro Ser Ala Pro Glu Asn Pro Arg Ile Phe Ile Leu Pro
Ser Gly Lys Cys Cys Asn Lys Asn Glu Val Val Val Glu Phe Arg
Trp Asn Lys Pro Lys His Glu Asn Gly Val Leu Thr Lys Phe Glu
Ile Phe Tyr Asn Ile Ser Asn Gln Ser Ile Thr Asn Lys Thr Cys
Glu Asp Trp Ile Ala Val Asn Val Thr Pro Ser Val Met Ser Phe
Gln Leu Glu Gly Met Ser Pro Arg Cys Phe Ile Ala Phe Gln Val
Arg Ala Phe Thr Ser Lys Gly Pro Gly Pro Tyr Ala Asp Val Val
Lys Ser Thr Thr Ser Glu Ile Asn Pro Phe Pro His Leu Ile Thr
Leu Leu Gly Asn Lys Ile Val Phe Leu Asp Met Asp Gln Asn Gln
Val Val Trp Thr Phe Ser Ala Glu Arg Val Ile Ser Ala Val Cys
Tyr Thr Ala Asp Asn Glu Met Gly Tyr Tyr Ala Glu Gly Asp Ser
Leu Phe Leu Leu His Leu His Asn Arg Ser Ser Ser Glu Leu Phe
Gln Asp Ser Leu Val Phe Asp Ile Thr Val Ile Thr Ile Asp Trp
Ile Ser Arg His Leu Tyr Phe Ala Leu Lys Glu Ser Gln Asn Gly
Met Gln Val Phe Asp Val Asp Leu Glu His Lys Val Lys Tyr Pro
Arg Glu Val Lys Ile His Asn Arg Asn Ser Thr Ile Ile Ser Phe
Ser Val Tyr Pro Leu Leu Ser Arg Leu Tyr Trp Thr Glu Val Ser
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Leu His Arg Ile Leu Gln Pro Thr Ala Thr Asn Gln Gln Asn Lys
Arg Asn Gln Cys Ser Cys Asn Val Thr Glu Phe Glu Leu Ser Gly
Ala Met Ala Ile Asp Thr Ser Asn Leu Glu Lys Pro Leu Ile Tyr
Phe Ala Lys Ala Gln Glu Ile Trp Ala Met Asp Leu Glu Gly Cys
Gln Cys Trp Arg Val Ile Thr Val Pro Ala Met Leu Ala Gly Lys
Thr Leu Val Ser Leu Thr Val Asp Gly Asp Leu Ile Tyr Trp Ile
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Ile Leu Ala Tyr Ser Ser Val Met Gln Pro Phe Pro Asp Lys Ala
Phe Leu Ser Leu Ala Ser Asp Thr Val Glu Pro Thr Ile Leu Asn
Ala Thr Asn Thr Ser Leu Thr Ile Arg Leu Pro Leu Ala Lys Thr
Asn Leu Thr Trp Tyr Gly Ile Thr Ser Pro Thr Pro Thr Tyr Leu
Val Tyr Tyr Ala Glu Val Asn Asp Arg Lys Asn Ser Ser Asp Leu
Lys Tyr Arg Ile Leu Glu Phe Gln Asp Ser Ile Ala Leu Ile Glu
Asp Leu Gln Pro Phe Ser Thr Tyr Met Ile Gln Ile Ala Val Lys
Asn Tyr Tyr Ser Asp Pro Leu Glu His Leu Pro Pro Gly Lys Glu
Ile Trp Gly Lys Thr Lys Asn Gly Val Pro Glu Ala Val Gln Leu
Ile Asn Thr Thr Val Arg Ser Asp Thr Ser Leu Ile Ile Ser Trp
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Gln Leu Ala Ile Ser His Leu Ala Leu Ile Pro Glu Thr Pro Leu
Arg Gln Ser Glu Phe Pro Asn Gly Arg Leu Thr Leu Leu Val Thr
Arg Leu Ser Gly Gly Asn Ile Tyr Val Leu Lys Val Leu Ala Cys
His Ser Glu Glu Met Trp Cys Thr Glu Ser His Pro Val Thr Val
Glu Met Phe Asn Thr Pro Glu Lys Pro Tyr Ser Leu Val Pro Glu
Asn Thr Ser Leu Gln Phe Asn Trp Lys Ala Pro Leu Asn Val Asn
Leu Ile Arg Phe Trp Val Glu Leu Gln Lys Trp Lys Tyr Asn Glu
Phe Tyr His Val Lys Thr Ser Cys Ser Gln Gly Pro Ala Tyr Val
Cys Asn Ile Thr Asn Leu Gln Pro Tyr Thr Ser Tyr Asn Val Arg
Val Val Val Val Tyr Lys Thr Gly Glu Asn Ser Thr Ser Leu Pro
Glu Ser Phe Lys Thr Lys Ala Gly Val Pro Asn Lys Pro Gly Ile
Pro Lys Leu Leu Glu Gly Ser Lys Asn Ser Ile Gln Trp Glu Lys
Ala Glu Asp Asn Gly Cys Arg Ile Thr Tyr Tyr Ile Leu Glu Ile
Arg Lys Ser Thr Ser Asn Asn Leu Gln Asn Gln Asn Leu Arg Trp
Lys Met Thr Phe Asn Gly Ser Cys Ser Ser Val Cys Thr Trp Lys
Ser Lys Asn Leu Lys Gly Ile Phe Gln Phe Arg Val Val Ala Ala
Asn Asn Leu Gly Phe Gly Glu Tyr Ser Gly Ile Ser Glu Asn Ile
Ile Leu Val Gly Asp Asp Phe Trp Ile Pro Glu Thr Ser Phe Ile
Leu Thr Ile Ile Val Gly Ile Phe Leu Val Val Thr Ile Pro Leu
Thr Phe Val Trp His Arg Arg Leu Lys Asn Gln Lys Ser Ala Lys
Glu Gly Val Thr Val Leu Ile Asn Glu Asp Lys Glu Leu Ala Glu
Leu Arg Gly Leu Ala Ala Gly Val Gly Leu Ala Asn Ala Cys Tyr
Ala Ile His Thr Leu Pro Thr Gln Glu Glu Ile Glu Asn Leu Pro
Ala Phe Pro Arg Glu Lys Leu Thr Leu Arg Leu Leu Leu Gly Ser
Gly Ala Phe Gly Glu Val Tyr Glu Gly Thr Ala Val Asp Ile Leu
Gly Val Gly Ser Gly Glu Ile Lys Val Ala Val Lys Thr Leu Lys
Lys Gly Ser Thr Asp Gln Glu Lys Ile Glu Phe Leu Lys Glu Ala
His Leu Met Ser Lys Phe Asn His Pro Asn Ile Leu Lys Gln Leu
Gly Val Cys Leu Leu Asn Glu Pro Gln Tyr Ile Ile Leu Glu Leu
Met Glu Gly Gly Asp Leu Leu Thr Tyr Leu Arg Lys Ala Arg Met
Ala Thr Phe Tyr Gly Pro Leu Leu Thr Leu Val Asp Leu Val Asp
Leu Cys Val Asp Ile Ser Lys Gly Cys Val Tyr Leu Glu Arg Met
His Phe Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Cys Leu Val Ser
Val Lys Asp Tyr Thr Ser Pro Arg Ile Val Lys Ile Gly Asp Phe
Gly Leu Ala Arg Asp Ile Tyr Lys Asn Asp Tyr Tyr Arg Lys Arg
Gly Glu Gly Leu Leu Pro Val Arg Trp Met Ala Pro Glu Ser Leu
Met Asp Gly Ile Phe Thr Thr Gln Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly
Ile Leu Ile Trp Glu Ile Leu Thr Leu Gly His Gln Pro Tyr Pro
Ala His Ser Asn Leu Asp Val Leu Asn Tyr Val Gln Thr Gly Gly
Arg Leu Glu Pro Pro Arg Asn Cys Pro Asp Asp Leu Trp Asn Leu
Met Thr Gln Cys Trp Ala Gln Glu Pro Asp Gln Arg Pro Thr Phe
His Arg Ile Gln Asp Gln Leu Gln Leu Phe Arg Asn Phe Phe Leu
Asn Ser Ile Tyr Lys Ser Arg Asp Glu Ala Asn Asn Ser Gly Val
Ile Asn Glu Ser Phe Glu Gly Glu Asp Gly Asp Val Ile Cys Leu
Asn Ser Asp Asp Ile Met Pro Val Ala Leu Met Glu Thr Lys Asn
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Gly Glu Glu Lys Ser Glu Gly Pro Leu Gly Ser Gln Glu Ser Glu
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Pro Glu Gly Leu Asn Tyr Ala Cys Leu Thr His Ser Gly Tyr Gly
Asp Gly Ser Asp (서열번호: 5)
다른 구현예는, 그와 같은 청구항들이 자격이 부여되는 균등물의 전체 범위와 함께 다음과 같은 청구항에서 제시된다.
SEQUENCE LISTING <110> IGNYTA, INC. <120> COMBINATIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER <130> 109885-0410 <140> PCT/US2016/066919 <141> 2016-12-15 <150> 62/428,498 <151> 2016-11-30 <150> 62/269,805 <151> 2015-12-18 <160> 5 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 796 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Leu Arg Gly Gly Arg Arg Gly Gln Leu Gly Trp His Ser Trp Ala 1 5 10 15 Ala Gly Pro Gly Ser Leu Leu Ala Trp Leu Ile Leu Ala Ser Ala Gly 20 25 30 Ala Ala Pro Cys Pro Asp Ala Cys Cys Pro His Gly Ser Ser Gly Leu 35 40 45 Arg Cys Thr Arg Asp Gly Ala Leu Asp Ser Leu His His Leu Pro Gly 50 55 60 Ala Glu Asn Leu Thr Glu Leu Tyr Ile Glu Asn Gln Gln His Leu Gln 65 70 75 80 His Leu Glu Leu Arg Asp Leu Arg Gly Leu Gly Glu Leu Arg Asn Leu 85 90 95 Thr Ile Val Lys Ser Gly Leu Arg Phe Val Ala Pro Asp Ala Phe His 100 105 110 Phe Thr Pro Arg Leu Ser Arg Leu Asn Leu Ser Phe Asn Ala Leu Glu 115 120 125 Ser Leu Ser Trp Lys Thr Val Gln Gly Leu Ser Leu Gln Glu Leu Val 130 135 140 Leu Ser Gly Asn Pro Leu His 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Leu Tyr Gln Arg Met Tyr Phe Ile 370 375 380 Met Asp Glu Leu Val Cys Val Cys Asp Leu Glu Asn Cys Ser Asn Ile 385 390 395 400 Glu Glu Ile Thr Pro Pro Ser Ile Ser Ala Pro Gln Lys Ile Val Ala 405 410 415 Asp Ser Tyr Asn Gly Tyr Val Phe Tyr Leu Leu Arg Asp Gly Ile Tyr 420 425 430 Arg Ala Asp Leu Pro Val Pro Ser Gly Arg Cys Ala Glu Ala Val Arg 435 440 445 Ile Val Glu Ser Cys Thr Leu Lys Asp Phe Ala Ile Lys Pro Gln Ala 450 455 460 Lys Arg Ile Ile Tyr Phe Asn Asp Thr Ala Gln Val Phe Met Ser Thr 465 470 475 480 Phe Leu Asp Gly Ser Ala Ser His Leu Ile Leu Pro Arg Ile Pro Phe 485 490 495 Ala Asp Val Lys Ser Phe Ala Cys Glu Asn Asn Asp Phe Leu Val Thr 500 505 510 Asp Gly Lys Val Ile Phe Gln Gln Asp Ala Leu Ser Phe Asn Glu Phe 515 520 525 Ile Val Gly Cys Asp Leu Ser His Ile Glu Glu Phe Gly Phe Gly Asn 530 535 540 Leu Val Ile Phe Gly Ser Ser Ser Gln Leu His Pro Leu Pro Gly Arg 545 550 555 560 Pro Gln Glu Leu Ser Val Leu Phe Gly Ser His Gln Ala Leu Val Gln 565 570 575 Trp Lys Pro Pro Ala Leu Ala Ile Gly Ala Asn Val Ile Leu Ile Ser 580 585 590 Asp Ile Ile Glu Leu Phe Glu Leu Gly Pro Ser Ala Trp Gln Asn Trp 595 600 605 Thr Tyr Glu Val Lys Val Ser Thr Gln Asp Pro Pro Glu Val Thr His 610 615 620 Ile Phe Leu Asn Ile Ser Gly Thr Met Leu Asn Val Pro Glu Leu Gln 625 630 635 640 Ser Ala Met Lys Tyr Lys Val Ser Val Arg Ala Ser Ser Pro Lys Arg 645 650 655 Pro Gly Pro Trp Ser Glu Pro Ser Val Gly Thr Thr Leu Val Pro Ala 660 665 670 Ser Glu Pro Pro Phe Ile Met Ala Val Lys Glu Asp Gly Leu Trp Ser 675 680 685 Lys Pro Leu Asn Ser Phe Gly Pro Gly Glu Phe Leu Ser Ser Asp Ile 690 695 700 Gly Asn Val Ser Asp Met Asp Trp Tyr Asn Asn Ser Leu Tyr Tyr Ser 705 710 715 720 Asp Thr Lys Gly Asp Val Phe Val Trp Leu Leu Asn Gly Thr Asp Ile 725 730 735 Ser Glu Asn Tyr His Leu Pro Ser Ile Ala Gly Ala Gly Ala Leu Ala 740 745 750 Phe Glu Trp Leu Gly His Phe Leu Tyr Trp Ala Gly Lys Thr Tyr Val 755 760 765 Ile Gln Arg Gln Ser Val Leu Thr Gly His Thr Asp Ile Val Thr His 770 775 780 Val Lys Leu Leu Val Asn Asp Met Val Val Asp Ser Val Gly Gly Tyr 785 790 795 800 Leu Tyr Trp Thr Thr Leu Tyr Ser Val Glu Ser Thr Arg Leu Asn Gly 805 810 815 Glu Ser Ser Leu Val Leu Gln Thr Gln Pro Trp Phe Ser Gly Lys Lys 820 825 830 Val Ile Ala Leu Thr Leu Asp Leu Ser Asp Gly Leu Leu Tyr Trp Leu 835 840 845 Val Gln Asp Ser Gln Cys Ile His Leu Tyr Thr Ala Val Leu Arg Gly 850 855 860 Gln Ser Thr Gly Asp Thr Thr Ile Thr Glu Phe Ala Ala Trp Ser Thr 865 870 875 880 Ser Glu Ile Ser Gln Asn Ala Leu Met Tyr Tyr Ser Gly Arg Leu Phe 885 890 895 Trp Ile Asn Gly Phe Arg Ile Ile Thr Thr Gln Glu Ile Gly Gln Lys 900 905 910 Thr Ser Val Ser Val Leu Glu Pro Ala Arg Phe Asn Gln Phe Thr Ile 915 920 925 Ile Gln Thr Ser Leu Lys Pro Leu Pro Gly Asn Phe Ser Phe Thr Pro 930 935 940 Lys Val Ile Pro Asp Ser Val Gln Glu Ser Ser Phe Arg Ile Glu Gly 945 950 955 960 Asn Ala Ser Ser Phe Gln Ile Leu Trp Asn Gly Pro Pro Ala Val Asp 965 970 975 Trp Gly Val Val Phe Tyr Ser Val Glu Phe Ser Ala His Ser Lys Phe 980 985 990 Leu Ala Ser Glu Gln His Ser Leu Pro Val Phe Thr Val Glu Gly Leu 995 1000 1005 Glu Pro Tyr Ala Leu Phe Asn Leu Ser Val Thr Pro Tyr Thr Tyr 1010 1015 1020 Trp Gly Lys Gly Pro Lys Thr Ser Leu Ser Leu Arg Ala Pro Glu 1025 1030 1035 Thr Val Pro Ser Ala Pro Glu Asn Pro Arg Ile Phe Ile Leu Pro 1040 1045 1050 Ser Gly Lys Cys Cys Asn Lys Asn Glu Val Val Val Glu Phe Arg 1055 1060 1065 Trp Asn Lys Pro Lys His Glu Asn Gly Val Leu Thr Lys Phe Glu 1070 1075 1080 Ile Phe Tyr Asn Ile Ser Asn Gln Ser Ile Thr Asn Lys Thr Cys 1085 1090 1095 Glu Asp Trp Ile Ala Val Asn Val Thr Pro Ser Val Met Ser Phe 1100 1105 1110 Gln Leu Glu Gly Met Ser Pro Arg Cys Phe Ile Ala Phe Gln Val 1115 1120 1125 Arg Ala Phe Thr Ser Lys Gly Pro Gly Pro Tyr Ala Asp Val Val 1130 1135 1140 Lys Ser Thr Thr Ser Glu Ile Asn Pro Phe Pro His Leu Ile Thr 1145 1150 1155 Leu Leu Gly Asn Lys Ile Val Phe Leu Asp Met Asp Gln Asn Gln 1160 1165 1170 Val Val Trp Thr Phe Ser Ala Glu Arg Val Ile Ser Ala Val Cys 1175 1180 1185 Tyr Thr Ala Asp Asn Glu Met Gly Tyr Tyr Ala Glu Gly Asp Ser 1190 1195 1200 Leu Phe Leu Leu His Leu His Asn Arg Ser Ser Ser Glu Leu Phe 1205 1210 1215 Gln Asp Ser Leu Val Phe Asp Ile Thr Val Ile Thr Ile Asp Trp 1220 1225 1230 Ile Ser Arg His Leu Tyr Phe Ala Leu Lys Glu Ser Gln Asn Gly 1235 1240 1245 Met Gln Val Phe Asp Val Asp Leu Glu His Lys Val Lys Tyr Pro 1250 1255 1260 Arg Glu Val Lys Ile His Asn Arg Asn Ser Thr Ile Ile Ser Phe 1265 1270 1275 Ser Val Tyr Pro Leu Leu Ser Arg Leu Tyr Trp Thr Glu Val Ser 1280 1285 1290 Asn Phe Gly Tyr Gln Met Phe Tyr Tyr Ser Ile Ile Ser His Thr 1295 1300 1305 Leu His Arg Ile Leu Gln Pro Thr Ala Thr Asn Gln Gln Asn Lys 1310 1315 1320 Arg Asn Gln Cys Ser Cys Asn Val Thr Glu Phe Glu Leu Ser Gly 1325 1330 1335 Ala Met Ala Ile Asp Thr Ser Asn Leu Glu Lys Pro Leu Ile Tyr 1340 1345 1350 Phe Ala Lys Ala Gln Glu Ile Trp Ala Met Asp Leu Glu Gly Cys 1355 1360 1365 Gln Cys Trp Arg Val Ile Thr Val Pro Ala Met Leu Ala Gly Lys 1370 1375 1380 Thr Leu Val Ser Leu Thr Val Asp Gly Asp Leu Ile Tyr Trp Ile 1385 1390 1395 Ile Thr Ala Lys Asp Ser Thr Gln Ile Tyr Gln Ala Lys Lys Gly 1400 1405 1410 Asn Gly Ala Ile Val Ser Gln Val Lys Ala Leu Arg Ser Arg His 1415 1420 1425 Ile Leu Ala Tyr Ser Ser Val Met Gln Pro Phe Pro Asp Lys Ala 1430 1435 1440 Phe Leu Ser Leu Ala Ser Asp Thr Val Glu Pro Thr Ile Leu Asn 1445 1450 1455 Ala Thr Asn Thr Ser Leu Thr Ile Arg Leu Pro Leu Ala Lys Thr 1460 1465 1470 Asn Leu Thr Trp Tyr Gly Ile Thr Ser Pro Thr Pro Thr Tyr Leu 1475 1480 1485 Val Tyr Tyr Ala Glu Val Asn Asp Arg Lys Asn Ser Ser Asp Leu 1490 1495 1500 Lys Tyr Arg Ile Leu Glu Phe Gln Asp Ser Ile Ala Leu Ile Glu 1505 1510 1515 Asp Leu Gln Pro Phe Ser Thr Tyr Met Ile Gln Ile Ala Val Lys 1520 1525 1530 Asn Tyr Tyr Ser Asp Pro Leu Glu His Leu Pro Pro Gly Lys Glu 1535 1540 1545 Ile Trp Gly Lys Thr Lys Asn Gly Val Pro Glu Ala Val Gln Leu 1550 1555 1560 Ile Asn Thr Thr Val Arg Ser Asp Thr Ser Leu Ile Ile Ser Trp 1565 1570 1575 Arg Glu Ser His Lys Pro Asn Gly Pro Lys Glu Ser Val Arg Tyr 1580 1585 1590 Gln Leu Ala Ile Ser His Leu Ala Leu Ile Pro Glu Thr Pro Leu 1595 1600 1605 Arg Gln Ser Glu Phe Pro Asn Gly Arg Leu Thr Leu Leu Val Thr 1610 1615 1620 Arg Leu Ser Gly Gly Asn Ile Tyr Val Leu Lys Val Leu Ala Cys 1625 1630 1635 His Ser Glu Glu Met Trp Cys Thr Glu Ser His Pro Val Thr Val 1640 1645 1650 Glu Met Phe Asn Thr Pro Glu Lys Pro Tyr Ser Leu Val Pro Glu 1655 1660 1665 Asn Thr Ser Leu Gln Phe Asn Trp Lys Ala Pro Leu Asn Val Asn 1670 1675 1680 Leu Ile Arg Phe Trp Val Glu Leu Gln Lys Trp Lys Tyr Asn Glu 1685 1690 1695 Phe Tyr His Val Lys Thr Ser Cys Ser Gln Gly Pro Ala Tyr Val 1700 1705 1710 Cys Asn Ile Thr Asn Leu Gln Pro Tyr Thr Ser Tyr Asn Val Arg 1715 1720 1725 Val Val Val Val Tyr Lys Thr Gly Glu Asn Ser Thr Ser Leu Pro 1730 1735 1740 Glu Ser Phe Lys Thr Lys Ala Gly Val Pro Asn Lys Pro Gly Ile 1745 1750 1755 Pro Lys Leu Leu Glu Gly Ser Lys Asn Ser Ile Gln Trp Glu Lys 1760 1765 1770 Ala Glu Asp Asn Gly Cys Arg Ile Thr Tyr Tyr Ile Leu Glu Ile 1775 1780 1785 Arg Lys Ser Thr Ser Asn Asn Leu Gln Asn Gln Asn Leu Arg Trp 1790 1795 1800 Lys Met Thr Phe Asn Gly Ser Cys Ser Ser Val Cys Thr Trp Lys 1805 1810 1815 Ser Lys Asn Leu Lys Gly Ile Phe Gln Phe Arg Val Val Ala Ala 1820 1825 1830 Asn Asn Leu Gly Phe Gly Glu Tyr Ser Gly Ile Ser Glu Asn Ile 1835 1840 1845 Ile Leu Val Gly Asp Asp Phe Trp Ile Pro Glu Thr Ser Phe Ile 1850 1855 1860 Leu Thr Ile Ile Val Gly Ile Phe Leu Val Val Thr Ile Pro Leu 1865 1870 1875 Thr Phe Val Trp His Arg Arg Leu Lys Asn Gln Lys Ser Ala Lys 1880 1885 1890 Glu Gly Val Thr Val Leu Ile Asn Glu Asp Lys Glu Leu Ala Glu 1895 1900 1905 Leu Arg Gly Leu Ala Ala Gly Val Gly Leu Ala Asn Ala Cys Tyr 1910 1915 1920 Ala Ile His Thr Leu Pro Thr Gln Glu Glu Ile Glu Asn Leu Pro 1925 1930 1935 Ala Phe Pro Arg Glu Lys Leu Thr Leu Arg Leu Leu Leu Gly Ser 1940 1945 1950 Gly Ala Phe Gly Glu Val Tyr Glu Gly Thr Ala Val Asp Ile Leu 1955 1960 1965 Gly Val Gly Ser Gly Glu Ile Lys Val Ala Val Lys Thr Leu Lys 1970 1975 1980 Lys Gly Ser Thr Asp Gln Glu Lys Ile Glu Phe Leu Lys Glu Ala 1985 1990 1995 His Leu Met Ser Lys Phe Asn His Pro Asn Ile Leu Lys Gln Leu 2000 2005 2010 Gly Val Cys Leu Leu Asn Glu Pro Gln Tyr Ile Ile Leu Glu Leu 2015 2020 2025 Met Glu Gly Gly Asp Leu Leu Thr Tyr Leu Arg Lys Ala Arg Met 2030 2035 2040 Ala Thr Phe Tyr Gly Pro Leu Leu Thr Leu Val Asp Leu Val Asp 2045 2050 2055 Leu Cys Val Asp Ile Ser Lys Gly Cys Val Tyr Leu Glu Arg Met 2060 2065 2070 His Phe Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Cys Leu Val Ser 2075 2080 2085 Val Lys Asp Tyr Thr Ser Pro Arg Ile Val Lys Ile Gly Asp Phe 2090 2095 2100 Gly Leu Ala Arg Asp Ile Tyr Lys Asn Asp Tyr Tyr Arg Lys Arg 2105 2110 2115 Gly Glu Gly Leu Leu Pro Val Arg Trp Met Ala Pro Glu Ser Leu 2120 2125 2130 Met Asp Gly Ile Phe Thr Thr Gln Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly 2135 2140 2145 Ile Leu Ile Trp Glu Ile Leu Thr Leu Gly His Gln Pro Tyr Pro 2150 2155 2160 Ala His Ser Asn Leu Asp Val Leu Asn Tyr Val Gln Thr Gly Gly 2165 2170 2175 Arg Leu Glu Pro Pro Arg Asn Cys Pro Asp Asp Leu Trp Asn Leu 2180 2185 2190 Met Thr Gln Cys Trp Ala Gln Glu Pro Asp Gln Arg Pro Thr Phe 2195 2200 2205 His Arg Ile Gln Asp Gln Leu Gln Leu Phe Arg Asn Phe Phe Leu 2210 2215 2220 Asn Ser Ile Tyr Lys Ser Arg Asp Glu Ala Asn Asn Ser Gly Val 2225 2230 2235 Ile Asn Glu Ser Phe Glu Gly Glu Asp Gly Asp Val Ile Cys Leu 2240 2245 2250 Asn Ser Asp Asp Ile Met Pro Val Ala Leu Met Glu Thr Lys Asn 2255 2260 2265 Arg Glu Gly Leu Asn Tyr Met Val Leu Ala Thr Glu Cys Gly Gln 2270 2275 2280 Gly Glu Glu Lys Ser Glu Gly Pro Leu Gly Ser Gln Glu Ser Glu 2285 2290 2295 Ser Cys Gly Leu Arg Lys Glu Glu Lys Glu Pro His Ala Asp Lys 2300 2305 2310 Asp Phe Cys Gln Glu Lys Gln Val Ala Tyr Cys Pro Ser Gly Lys 2315 2320 2325 Pro Glu Gly Leu Asn Tyr Ala Cys Leu Thr His Ser Gly Tyr Gly 2330 2335 2340 Asp Gly Ser Asp 2345

Claims (77)

  1. 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 ALK, ROS1, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 활성, 또는 이들의 조합의 억제제이고; 그리고 상기 제2 제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제인, 방법.
  2. 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 ALK 억제제이고; 상기 제2 제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제이고; 그리고 상기 환자는 ALK 중 적어도 1종의 유전적 변이를 갖는, 방법.
  3. 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 ALK 억제제이고; 상기 제2 제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제이고; 그리고 상기 환자는 ALK 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이를 갖는, 방법.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 ALK 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 4에서 제시된 ALK 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 G1202 또는 G1269에 상응하는 위치에 있는, 방법.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 ALK 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 4에서 제시된 ALK 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 G1202에 상응하는 위치에 있는, 방법.
  6. 청구항 4에 있어서, 상기 ALK 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 4에서 제시된 ALK 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 G1269에 상응하는 위치에 있는, 방법.
  7. 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 ROS1 억제제이고; 상기 제2 제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제이고; 그리고 상기 환자는 ROS1 중 적어도 1종의 유전적 변이를 갖는, 방법.
  8. 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 ROS1 억제제이고; 상기 제2 제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제이고; 그리고 상기 환자는 ROS1 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이를 갖는, 방법.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 ROS1 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 5에서 제시된 ROS1 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 G2032 또는 G2101에 상응하는 위치에 있는, 방법.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 ROS1 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 5에서 제시된 ROS1 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 G2032에 상응하는 위치에 있는, 방법.
  11. 청구항 9에 있어서, 상기 ROS1 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 5에서 제시된 ROS1 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 G2101에 상응하는 위치에 있는, 방법.
  12. 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 TrkA 억제제이고; 상기 제2 제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제이고; 그리고 상기 환자는 NTRK1 중 적어도 1종의 유전적 변이를 갖는, 방법.
  13. 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 TrkA 억제제이고; 상기 제2 제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제이고; 그리고 상기 환자는 TrkA 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이를 갖는, 방법.
  14. 청구항 13에 있어서, 상기 TrkA 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 1에서 제시된 TrkA 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 G595 또는 G667에 상응하는 위치에 있는, 방법.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 TrkA 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 1에서 제시된 TrkA 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 G595에 상응하는 위치에 있는, 방법.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 TrkA 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 Glu-to-Arg 치환 (G595R)인, 방법.
  17. 청구항 14에 있어서, 상기 TrkA 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 1에서 제시된 TrkA 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 G667에 상응하는 위치에 있는, 방법.
  18. 청구항 17에 있어서, 상기 TrkA 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 Glu-to-Cys 치환 (G667C)인, 방법.
  19. 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 TrkB 억제제이고; 상기 제2 제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제이고; 그리고 상기 환자는 NTRK2 중 적어도 1종의 유전적 변이를 갖는, 방법.
  20. 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 TrkB 억제제이고; 상기 제2 제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제이고; 그리고 상기 환자는 TrkB 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이를 갖는, 방법.
  21. 청구항 20에 있어서, 상기 TrkB 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 2에서 제시된 TrkB 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 G639 또는 G709에 상응하는 위치에 있는, 방법.
  22. 청구항 21에 있어서, 상기 TrkB 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 2에서 제시된 TrkB 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 G639에 상응하는 위치에 있는, 방법.
  23. 청구항 22에 있어서, 상기 TrkB 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 Glu-to-Arg 치환 (G639R)인, 방법.
  24. 청구항 21에 있어서, 상기 TrkB 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 2에서 제시된 TrkB 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 G709에 상응하는 위치에 있는, 방법.
  25. 청구항 24에 있어서, 상기 TrkB 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 Glu-to-Cys 치환 (G709C)인, 방법.
  26. 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 TrkC 억제제이고; 상기 제2 제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제이고; 그리고 상기 환자는 NTRK3 중 적어도 1종의 유전적 변이를 갖는, 방법.
  27. 치료가 필요한 환자의 암을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료적 유효량의 제1 제제 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하되, 상기 제1 제제는 TrkC 억제제이고; 상기 제2 제제는 MEK 억제제 또는 ERK 억제제이고; 그리고 상기 환자는 TrkC 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이를 갖는, 방법.
  28. 청구항 27에 있어서, 상기 TrkC 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 3에서 제시된 TrkC 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 G623 또는 G696에 상응하는 위치에 있는, 방법.
  29. 청구항 28에 있어서, 상기 TrkC 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 3에서 제시된 TrkC 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 G623에 상응하는 위치에 있는, 방법.
  30. 청구항 29에 있어서, 상기 TrkC 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 Glu-to-Arg 치환 (G623R)인, 방법.
  31. 청구항 28에 있어서, 상기 TrkC 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 서열번호: 3에서 제시된 TrkC 폴리펩타이드의 아미노산 잔기 G696에 상응하는 위치에 있는, 방법.
  32. 청구항 31에 있어서, 상기 TrkC 수용체 티로신 키나제 폴리펩타이드 중 적어도 1종의 돌연변이는 Glu-to-Cys 치환 (G696C)인, 방법.
  33. 청구항 1 내지 32 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 제제는 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-벤즈아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법.
  34. 청구항 1 내지 33 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 제제는 MEK 억제제인, 방법.
  35. 청구항 34에 있어서, 상기 MEK 억제제는 MEK1, MEK2, 또는 이들의 조합의 억제제인, 방법.
  36. 청구항 34에 있어서, 상기 MEK 억제제는 PD0325901, 셀루메티닙, 코비메티닙, 레파메티닙, 트라메티닙, 피마세르팁, 비니메티닙, AZD8330, RO4987655, RO5126766, WX-554, E-6201, GDC-0623, TAK-733, RG-7304, CKBP-002, RDEA-436, 소라페닙, PD-184352, GSK-2091976A, 및 AS-703988로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  37. 청구항 36에 있어서, 상기 MEK 억제제는 PD0325901인, 방법.
  38. 청구항 36에 있어서, 상기 MEK 억제제는 셀루메티닙인, 방법.
  39. 청구항 36에 있어서, 상기 MEK 억제제는 코비메티닙인, 방법.
  40. 청구항 36에 있어서, 상기 MEK 억제제는 레파메티닙인, 방법.
  41. 청구항 36에 있어서, 상기 MEK 억제제는 트라메티닙인, 방법.
  42. 청구항 36에 있어서, 상기 MEK 억제제는 피마세르팁인, 방법.
  43. 청구항 36에 있어서, 상기 MEK 억제제는 비니메티닙인, 방법.
  44. 청구항 36에 있어서, 상기 MEK 억제제는 AZD8330인, 방법.
  45. 청구항 36에 있어서, 상기 MEK 억제제는 RO4987655인, 방법.
  46. 청구항 36에 있어서, 상기 MEK 억제제는 RO5126766인, 방법.
  47. 청구항 36에 있어서, 상기 MEK 억제제는 WX-554인, 방법.
  48. 청구항 36에 있어서, 상기 MEK 억제제는 E-6201인, 방법.
  49. 청구항 36에 있어서, 상기 MEK 억제제는 GDC-0623인, 방법.
  50. 청구항 36에 있어서, 상기 MEK 억제제는 TAK-733인, 방법.
  51. 청구항 36에 있어서, 상기 MEK 억제제는 RG-7304인, 방법.
  52. 청구항 36에 있어서, 상기 MEK 억제제는 CKBP-002인, 방법.
  53. 청구항 36에 있어서, 상기 MEK 억제제는 RDEA-436인, 방법.
  54. 청구항 36에 있어서, 상기 MEK 억제제는 소라페닙인, 방법.
  55. 청구항 36에 있어서, 상기 MEK 억제제는 PD-184352인, 방법.
  56. 청구항 36에 있어서, 상기 MEK 억제제는 GSK-2091976A인, 방법.
  57. 청구항 36에 있어서, 상기 MEK 억제제는 AS-703988인, 방법.
  58. 청구항 1 내지 33 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 제제는 ERK 억제제인, 방법.
  59. 청구항 58에 있어서, 상기 ERK 억제제는 ERK1, ERK2, 또는 이들의 조합의 억제제인, 방법.
  60. 청구항 58에 있어서, 상기 ERK 억제제는 TG-02, MK-8353, 울릭세르티닙, HE-3235, AEZS-134, AEZS-136, 및 IDN-5491로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  61. 청구항 60에 있어서, 상기 ERK 억제제는 TG-02인, 방법.
  62. 청구항 60에 있어서, 상기 ERK 억제제는 MK-8353인, 방법.
  63. 청구항 60에 있어서, 상기 ERK 억제제는 울릭세르티닙인, 방법.
  64. 청구항 60에 있어서, 상기 ERK 억제제는 HE-3235인, 방법.
  65. 청구항 60에 있어서, 상기 ERK 억제제는 AEZS-134인, 방법.
  66. 청구항 60에 있어서, 상기 ERK 억제제는 AEZS-136인, 방법.
  67. 청구항 60에 있어서, 상기 ERK 억제제는 IDN-5491인, 방법.
  68. 청구항 1 내지 67 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 비-소세포 폐암, 유두상 갑상선암, 신경교세포종, 췌장암, 흑색종, 및 결장직장암으로부터 선택되는, 방법.
  69. 청구항 68에 있어서, 상기 암은 비-소세포 폐암인, 방법.
  70. 청구항 68에 있어서, 상기 암은 유두상 갑상선암인, 방법.
  71. 청구항 68에 있어서, 상기 암은 신경교세포종인, 방법.
  72. 청구항 68에 있어서, 상기 암은 췌장암인, 방법.
  73. 청구항 68에 있어서, 상기 암은 흑색종인, 방법.
  74. 청구항 68에 있어서, 상기 암은 결장직장암인, 방법.
  75. 청구항 1 내지 74 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조합물은 치료적 유효량의 제1 제제, 치료적 유효량의 제2 제제, 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물인, 방법.
  76. 청구항 1 내지 74 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조합은 치료적 유효량의 제1 제제를 포함하는 제1 약제학적 조성물 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 제2 약제학적 조성물의 동반 투여인, 방법.
  77. 청구항 1 내지 74 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조합은 치료적 유효량의 제1 제제를 포함하는 제1 약제학적 조성물 및 치료적 유효량의 제2 제제를 포함하는 제2 약제학적 조성물의 순차적인 투여인, 방법.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10231965B2 (en) 2014-02-20 2019-03-19 Ignyta, Inc. Molecules for administration to ROS1 mutant cancer cells
EP3227276B1 (en) 2014-12-02 2021-09-01 Ignyta, Inc. Combinations for the treatment of neuroblastoma
KR20180096621A (ko) 2015-12-18 2018-08-29 이그니타, 인코포레이티드 암의 치료용 조합물
WO2019018570A1 (en) * 2017-07-19 2019-01-24 Ignyta, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING ENTRECTINIB
US10180422B1 (en) * 2017-08-22 2019-01-15 Scripps Health Methods of treating a neuroendocrine tumor
JPWO2019049891A1 (ja) 2017-09-06 2020-10-15 小野薬品工業株式会社 Ｔｒｋ阻害剤とキナーゼ阻害剤の併用による癌治療方法
JP7311498B2 (ja) 2017-10-17 2023-07-19 イグナイタ インコーポレイテッド 薬学的組成物および剤形
AR114110A1 (es) 2018-02-28 2020-07-22 Lilly Co Eli Anticuerpo anti-trka
PE20211411A1 (es) * 2018-08-16 2021-08-02 Hoffmann La Roche Compuestos de anillo fusionado
MX2021003490A (es) 2018-10-05 2021-06-18 Univ Illinois Terapia combinada para el tratamiento de melanoma uveal.
EP4065395A4 (en) * 2019-11-27 2024-02-14 Turning Point Therapeutics, Inc. COMBINATION THERAPY WITH DIARYL MACROCYCLIC COMPOUNDS
US11524006B2 (en) 2020-09-17 2022-12-13 Arog Pharmaceuticals, Inc. Crenolanib for treating TRK kinase associated proliferative disorders

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6041489A (ja) 1983-08-12 1985-03-05 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規生理活性物質ｋ―２５２
WO1999043302A1 (en) 1998-02-27 1999-09-02 Watson Pharmaceuticals, Inc. Stabilizing composition for pharmaceutical dosage forms
KR20020002370A (ko) * 1999-01-13 2002-01-09 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 벤조헤테로사이클 및 ｍｅｋ 억제제로서의 그의 용도
JP2002275068A (ja) 2001-03-16 2002-09-25 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd アポトーシス誘導剤
ATE343575T1 (de) 2001-09-27 2006-11-15 Smithkline Beecham Corp Azaoxoindol derivate als trk protein kinase hemmstoffe zur behandlung von krebs und chronischem schmerz
WO2003051847A1 (en) 2001-12-19 2003-06-26 Smithkline Beecham P.L.C. (1-h-indazol-3-yl) -amide derivatives as gsk-3 inhibitors
FR2836915B1 (fr) 2002-03-11 2008-01-11 Aventis Pharma Sa Derives d'aminoindazoles, procede de preparation et intermediaires de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
AU2003251875A1 (en) 2002-07-15 2004-02-02 Combinatorx, Incorporated Combination therapy for the treatment of neoplasms
EP1537087B1 (fr) 2002-09-05 2012-11-28 Aventis Pharma S.A. Derives de 3-aminoindazole comme inhibiteurs de kinase et compositions pharmaceutiques les renfermant
MXPA05005554A (es) 2002-12-12 2005-07-26 Aventis Pharma Sa Derivados de aminoindazol y su utilizacion como inhibidores de quinasas.
TW200423938A (en) 2003-02-21 2004-11-16 Wyeth Corp 4-[(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-6-alkoxy-3-quinolinecarbonitriles for the treatment of ischemic injury
ES2401330T3 (es) 2003-02-26 2013-04-18 Sugen, Inc. Compuesto de heteroarilamino inhibidores de proteín quinasas
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
JP2007502329A (ja) 2003-05-23 2007-02-08 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド セルトラリン組成物
ATE517091T1 (de) 2003-09-26 2011-08-15 Exelixis Inc C-met-modulatoren und verwendungsverfahren
NZ547398A (en) 2003-10-24 2008-10-31 Esbatech Ag Method for the identification and/or validation of receptor tyrosine kinase inhibitors
FR2871158A1 (fr) 2004-06-04 2005-12-09 Aventis Pharma Sa Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
US7605272B2 (en) 2005-01-27 2009-10-20 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. IGF-1R inhibitor
WO2006111035A1 (en) 2005-04-21 2006-10-26 Oncalis Ag Method for the identification of possibly harmful receptor tyrosine kinase (rtk) mutations and of inhibitors or medication directed against rtk mutantstitle
NZ564317A (en) 2005-05-16 2011-01-28 Astrazeneca Ab Pyrazolylaminopyrimidine derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
BRPI0614809A2 (pt) 2005-08-09 2011-04-12 Johannes Gutenberg Universitaet Mainz sensibilização de cánceres de pulmão resistentes a fármaco a inibidores de proteìna cinase
CA2633584A1 (en) 2005-12-20 2007-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Glucokinase activators
DE102006030479A1 (de) 2006-07-01 2008-03-20 Merck Patent Gmbh Indazolderivate
EP2041138B1 (en) 2006-07-07 2014-06-25 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US7790756B2 (en) 2006-10-11 2010-09-07 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
RS53588B1 (en) 2006-12-08 2015-02-27 Irm Llc COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS PROTEIN KINASE INHIBITORS
EP2102190A1 (en) 2006-12-11 2009-09-23 Irm Llc Compounds and compositions as kinase inhibitors
US8114865B2 (en) 2006-12-20 2012-02-14 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Indazole derivatives as kinase inhibitors for the treatment of cancer
EP2173338A1 (en) * 2007-07-06 2010-04-14 OSI Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
CN101754956B (zh) 2007-07-20 2014-04-23 内尔维阿诺医学科学有限公司 作为具有激酶抑制剂活性的取代的吲唑衍生物
MY156536A (en) 2007-08-29 2016-02-26 Methylgene Inc Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
TWI577680B (zh) 2008-10-22 2017-04-11 亞雷生物製藥股份有限公司 作為ＴＲＫ激酶抑制劑之經取代吡唑并〔１，５－ａ〕嘧啶化合物
CN102924479A (zh) 2011-08-09 2013-02-13 山东鲁北药业有限公司 一种星孢菌素类衍生物的半合成方法
WO2013119950A2 (en) 2012-02-08 2013-08-15 Insight Genetics, Inc. Methods and compositions relating to fusions of ros1 for diagnosing and treating cancer
PL2822953T3 (pl) 2012-03-06 2017-07-31 Pfizer Inc. Makrocykliczne pochodne do leczenia chorób proliferacyjnych
CA2873979C (en) 2012-05-23 2019-11-12 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Process for the preparation of n-[5-(3,5-difluoro-benzyl)-1h-indazol-3-yl]-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-2-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-benzamide
EP2900221B1 (en) 2012-09-28 2019-03-06 Oncoethix GmbH Pharmaceutical formulation containing thienotriazolodiazepine compounds
WO2014093750A1 (en) 2012-12-14 2014-06-19 Glaxosmithkline Llc Method of administration and treatment
US11007183B2 (en) * 2013-12-20 2021-05-18 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using combinations of PI3K/Akt pathway and ERK inhibitors
WO2015095834A2 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using erk1/2 and bcl-2 family inhibitors
WO2015095842A2 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Biomed Valley Discoveries, Inc. Methods and compositions for treating non-erk mapk pathway inhibitor-resistant cancers
US10231965B2 (en) 2014-02-20 2019-03-19 Ignyta, Inc. Molecules for administration to ROS1 mutant cancer cells
PT3154959T (pt) * 2014-05-15 2019-09-24 Array Biopharma Inc 1-((3s,4r)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoxietil)-pirrolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1h-pirazol-5-il)ureia como inibidor da cinase trka
CN106852119A (zh) 2014-06-13 2017-06-13 翁科埃斯克斯有限公司 利用噻吩并三唑并二氮杂*化合物治疗非小细胞肺癌和/或小细胞肺癌的方法
CN203954606U (zh) 2014-08-06 2014-11-26 朱红英 一种跳跳球
EP3227276B1 (en) 2014-12-02 2021-09-01 Ignyta, Inc. Combinations for the treatment of neuroblastoma
EP3227686A4 (en) 2014-12-03 2018-08-29 Ignyta, Inc. Multiplexed immunohistochemistry assays for diagnosis and treatment of cancer
AU2016270321B2 (en) 2015-05-29 2020-09-10 Ignyta, Inc. Compositions and methods for treating patients with RTK mutant cells
AU2016270803A1 (en) * 2015-06-01 2018-01-04 Loxo Oncology, Inc. Methods of diagnosing and treating cancer
TN2018000138A1 (en) * 2015-10-26 2019-10-04 Array Biopharma Inc Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
KR20180096621A (ko) 2015-12-18 2018-08-29 이그니타, 인코포레이티드 암의 치료용 조합물
WO2019018570A1 (en) 2017-07-19 2019-01-24 Ignyta, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING ENTRECTINIB
JP7311498B2 (ja) 2017-10-17 2023-07-19 イグナイタ インコーポレイテッド 薬学的組成物および剤形

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