KR20180090778A - App-선택적 bace 억제를 위한 조성물 및 그의 용도 - Google Patents

App-선택적 bace 억제를 위한 조성물 및 그의 용도 Download PDF

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바기스 존
올렉산드 버즈코
데일 브레데센
패트리샤 스필만
바바라 자고진스카
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난트뉴로, 엘엘씨
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Abstract

억제제와 BACE 및 APP 둘 다의 상호 작용을 통해 APP에 대해 비교적 높은 선택성을 가지면서, BACE를 억제시키기 위하여 선택된 화합물, 조성물 및 방법이 제시된다.

Description

APP-선택적 BACE 억제를 위한 조성물 및 그의 용도
본 출원은 2015년 8월 27일자로 출원된 일련 번호 제62/210945호의 미국 가출원에 대한 우선권을 주장하며, 이는 본 명세서에 참고로 인용된다.
본 발명의 분야는 효소 억제제 및 그를 위한 방법이며, 특히 그것은 APP(아밀로이드 전구체 단백질)-특이적 BACE(베타-세크레타제) 억제제와 관련이 있다.
배경 설명은 본 발명을 이해하는데 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 본원에 제공된 임의의 정보가 현재 특허 청구된 발명의 선행 기술이거나 관련이 있거나, 명시적으로 또는 묵시적으로 언급된 임의의 간행물이 선행 기술임을 인정하는 것은 아니다.
본원에서의 모든 간행물 및 특허 출원은 마치 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되도록 지시된 것처럼 동일한 범위로 참조로 포함된다. 포함된 참조에서 용어의 정의 또는 사용이 일관성이 없거나 여기에 제공된 해당 용어의 정의와 상반되는 경우에, 본원에 제공된 해당 용어의 정의가 적용되고 참조에서 해당 용어의 정의는 적용되지 않는다.
BACE 억제제는 APP의 돌연변이가 알츠하이머 질환 및 기타 연령-관련 인지 저하를 막는 것으로 밝혀지면서 현저한 주목을 받았다. 보다 구체적으로, 돌연변이는 BACE 절단 부위의 P2' 잔기에서 일어나 현저히 감소된 Aβ 생산을 초래한다. 불행히도, BACE의 기질 특이성은 APP에 배타적으로 제한되지 않고, 따라서 BACE의 완전한 억제는 부작용을 가질 것이다.
보다 최근에, BACE에 대한 적어도 일부 선택성을 갖는 특정 BACE 억제제는 WO 2014/127042, US 2016/0159746 및 US 2014/0371283에 개시된 바와 같이 보고되었다. 이러한 억제제는 APP에 대해 BACE에 대한 바람직한 선택성을 가지지만, 비교적 높은 농도가 억제를 위해 요구되었다. 또한, 많은 화합물이 혈액 뇌 장벽을 통과하는데 실패했다.
따라서, BACE 활성 및 그의 기질 APP에 대한 비교적 상세한 지식에도 불구하고, 공지된 BACE 억제제, 특히 높은 IC50 및/또는 혈액 뇌 장벽을 가로지르는 침투성의 결여에 대한 다양한 단점이 여전히 남아있다. 따라서, 개선된 BACE 억제제 및 방법을 제공할 필요가 여전히 있다.
본 발명의 대상은 BACE 억제의 다양한 화합물, 조성물 및 방법, 특히 억제제의 선택성을 증가시키기 위해 BACE 및 APP와 상호 작용하는 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 또한, 본원에서 제시된 화합물은 바람직하게는 낮은 IC50 값 및 혈액 뇌 장벽을 가로 지르는 침투성을 나타낸다.
본 발명의 대상의 한 양태에서, 본 발명자들은 일반식 I에 따른 구조물을 갖는 화합물을 고려한다.
Figure pct00001
일반식 I
식에서 R1은 (i) 알콕시알킬, (ii) N-알킬알킬, 또는 (iii) 임의로 할로겐화된 헤테로아릴 (예를 들면, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 옥사졸릴)로 치환된 페닐이거나, 또는 R1은 할로겐화된 헤테로아릴이다. R2는 바람직하게는 임의로 할로겐화된 저급 알콕시기(예를 들면, 디플루오로메톡시기) 또는 임의로 할로겐화된 N-알킬아미노기이고, R3은 가장 바람직하게는 H, 할로겐, 또는 임의로 할로겐화된 저급 알킬이다. 따라서, 적절한 화합물이 일반식 II 또는 III에 따른 구조를 가질 수 있다.
Figure pct00002
Figure pct00003
일반식 II 일반식 III
식에서 R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같고, R4는 임의로 할로겐화된 피리디닐, 피리미디닐, 또는 옥사졸릴이며, R4는 할로겐(예를 들면, F)이다. 특히 바람직한 양태에서, 상기 화합물들은 일반식 IV-XII 중의 어느 하나에 따른 구조를 가질 것이다.
Figure pct00004
Figure pct00005
일반식 IV 일반식 V
Figure pct00006
Figure pct00007
일반식 VI 일반식 VII
Figure pct00008
Figure pct00009
일반식 VIII 일반식 IX
Figure pct00010
Figure pct00011
일반식 X 일반식 XI
Figure pct00012
일반식 XII
결과적으로, 본 발명자들은 또한 본원에서 고려되는 화합물을 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물을 고려한다. 가장 통상적으로, 상기 화합물은 환자에게 (예를 들면, 경구로 또는 주사를 통해) 투여될 때 환자에서 BACE를 억제하는데 효과적인 양으로 존재할 것이다. 쉽게 알 수 있듯이, 그러한 제형은 BACE 억제 활성을 가지므로, 그것들은 신경학적 상태의 치료, 특히 알츠하이머 질환의 치료를 위해 (단독으로 또는 또 다른 약제와 조합하여) 적합할 것이다.
또 다른 관점에서 볼 때, 본 발명자들은 또한 약제(medicament)의 제조에서, 특히 약제가 신경 퇴행성 질환의 치료에 사용되는 경우, 및/또는 약제가 환자에서 선택적 BACE 활성의 감소를 위한 경우에, 약제의 제조에 있어서 고려되는 화합물의 용도를 고려한다. 결과적으로, BACE 억제제 및 그의 용도는 특히 본원에서 고려되며, 특히 신경학적 상태(예를 들면, 알츠하이머 질환)의 치료를 포함한다. 따라서, 본 발명자들은 또한 알츠하이머 질환으로 진단받거나 또는 경증 인지 저하의 질병 진행 위험이 있는 환자를 치료하는 것을 고려한다.
본 발명의 대상의 다양한 목적, 특징, 양상 및 장점은 수반된 도면과 함께 바람직한 구현예들에 대한 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이며 도면에서 동일한 번호는 동일한 구성 요소를 나타낸다.
도 1a는 본 발명의 대상에 따른 예시적인 화합물을 도시하고, 도 1b-1d는 선택된 화합물에 대한 예시적인 시험 결과를 도시한다.
도 2a는 본 발명의 대상에 따른 예시적인 화합물을 도시하고, 도 2b-2c는 선택된 화합물에 대한 예시적인 시험 결과를 도시한다.
도 3a는 본 발명의 대상에 따른 예시적인 화합물을 도시하고, 도 3b-3e는 선택된 화합물에 대한 예시적인 시험 결과를 도시한다.
도 4는 선택된 화합물에 대한 예시적인 약물 동력학적 시험 결과를 도시한다.
도 5a는 본 발명의 대상에 따른 예시적인 화합물을 도시하고, 도 5b-5c는 도 5a의 화합물에 대한 예시적인 시험 결과를 도시한다.
도 6a는 본 발명의 대상에 따른 예시적인 화합물을 도시하고, 도 6b는 도 6a의 화합물에 대한 예시적인 시험 결과를 도시한다.
도 7a는 본 발명의 대상에 따른 예시적인 화합물을 도시하고, 도 7b는 도 7a의 화합물에 대한 예시적인 시험 결과를 도시한다.
도 8은 본 발명의 대상에 따른 예시적인 화합물 및 예시적인 화합물에 대한 예시적인 시험 결과를 도시한다.
본 발명자들은 아래에 보다 상세하게 기재되는 특정 화합물이 BACE 억제와 관련하여 개선된 파라미터를 가짐을 발견하였다. 가장 현저하게는, 이들 화합물 중 몇몇은 혈액 뇌 장벽을 가로지르는 침투를 나타내었고 기질로서 APP에 대해 BACE를 우선적으로 억제했다.
본원에서 고려되는 개선된 BACE 억제제는 일반적으로 일반식 I에 따른 구조를 가질 것이다.
Figure pct00013
일반식 I
식에서, R1은 통상적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기이고, 가장 바람직하게는 (i) 알콕시알킬, (ii) N-알킬알킬, 또는 (iii) 임의로 할로겐화된 헤테로아릴로 치환된 페닐이거나, 또는 R1은 할로겐화된 헤테로아릴이다. 추가의 바람직한 양태에서, R2는 임의로 할로겐화된 저급 알콕시기(통상적으로 1-3 탄소 원자를 가짐), 임의로 할로겐화된 N-알킬아미노기(통상적으로 1-3 탄소 원자를 가짐), OH 기, CN 기 등이다. 또 다른 바람직한 양태에서, R3은 H, 할로겐, 또는 임의로 할로겐화된 저급 알킬(통상적으로 1-3 탄소 원자를 가짐)일 것이다.
예를 들어, R1이 페닐인 경우, 그 페닐은 헤테로 원자를 포함하고, 가장 바람직하게는 하나의 탄소 원자에 의해 페닐로부터 분리된 산소 또는 질소를 포함하는 라디칼로 치환되는 것이 바람직하다. 따라서, 다른 적합한 라디칼 중에서, 페닐이 알콕시알킬(예를 들면, 메톡시메틸)기 또는 N-알킬알킬(N-메틸메틸)기로 치환될 수 있다는 것이 고려된다. 대안으로, R1의 페닐은 임의로 할로겐화된 헤테로아릴로 치환될 수도 있다. 수많은 헤테로아릴기가 적합하다고 여겨지지만, 특히 바람직한 헤테로아릴기는 하나 또는 두개의 헤테로 원자(예를 들어, N 및/또는 O)를 갖는 5- 또는 6-원 고리 시스템일 것이다. 결과적으로, 적합한 헤테로 아릴기는 피리디닐, 피리미디닐 및 옥사졸릴기를 포함한다.
추가로 고려되는 양태에서, R1은 할로겐화된 헤테로아릴일 수도 있다. 가장 통상적으로, 상기 헤테로아릴은 5- 또는 6-원 고리일 것이고 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함한다. 예를 들어, 적합한 헤테로아릴 고리는 이미다졸, 피리딘, 피리미딘 등을 포함한다. 할로겐 치환체에 관하여, 할로겐은 불소 또는 염소, 가장 통상적으로는 불소인 것이 일반적으로 바람직하다.
가장 바람직한 화합물에서 R2는 할로겐화된 알콕시기이고, 가장 통상적으로 1 내지 3 개의 탄소 원자를 가질 것이다. 예를 들어, 특히 바람직한 R2 기는 할로겐화된 메톡시기, 특히 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시기일 것이다. 대안으로, R2는 할로겐, 메틸기, CN 기, 또는 수소를 포함하는 비교적 작은 치환체일 수도 있다. 마찬가지로, R3은 바람직하게는 비교적 작은 치환체이고, 수소, 저급 알킬 (1 내지 3개의 탄소 원자), CN, 또는 할로겐일 수 있다.
따라서, 본 발명의 대상의 추가로 고려되는 양태에서, 고려되는 화합물은 또한 일반식 II에 따른 구조를 가질 수 있다.
Figure pct00014
일반식 II
식에서, R2는 상기한 바와 같이 임의로 할로겐화된 저급 알콕시기 또는 상기한 바와 같이 임의로 할로겐화된 N-알킬 아미노기이다. 예를 들어, 특히 바람직한 R2 기는 할로겐화된 메톡시기, 특히 디플루오로메톡시기를 포함한다. 유사하게, R3은 수소, 할로겐(및 특히 불소 또는 염소), 또는 상기한 바와 같이 임의로 할로겐화된 저급 알킬일 수 있는 것이 바람직하다. 추가의 바람직한 화합물에서, R4는 임의로 할로겐화된 피리디닐, 피리미디닐 또는 옥사졸릴이다. R4가 할로겐화된 경우, 할로겐 라디칼은 불소 또는 염소 라디칼인 것이 일반적으로 바람직하다. 또한, 단일 할로겐이 일반적으로 바람직하지만, 2 개, 3 개 또는 그 이상의 할로겐이 또한 명백하게 고려되는 것이 주목되어야 된다.
일반식 I의 R1이 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 1 또는 2 개의 헤테로 원자 (바람직하게는 질소 및/또는 산소)를 포함할 것이고, 헤테로 아릴은 5- 또는 6-원 고리인 것이 일반적으로 바람직하다. 따라서, 특히 바람직한 화합물은 일반식 III에 따른 구조를 가질 것이다:
Figure pct00015
일반식 III
식에서, R2는 이미 상기한 바와 같이 임의로 할로겐화된 저급 알콕시기(예를 들면, 디플루오로메톡시 기) 또는 임의로 할로겐화된 N-알킬아미노기이다. R3에 관하여, R3은 H, 할로겐, 또는 임의로 할로겐화된 저급 알킬(예를 들면, 임의로 플루오르화된 메틸)인 것이 일반적으로 고려된다. R5는 할로겐이고, 가장 통상적으로 불소 또는 염소 라디칼이다. 또한, 헤테로아릴은 하나 이상의 추가의 할로겐 라디칼로 추가로 할로겐화될 수 있음이 주목된다. 일반식 III의 화합물에서, X 및 Q는 통상적으로 독립적으로 CH 또는 N이고, X 및 Q는 동일하지 않다. 그러나, 하나 이상의 다른 헤테로 원자(S 및 Se를 포함함)이 또한 명시적으로 고려된다.
결과적으로, 특히 본 발명의 대상에 따른 바람직한 화합물은 일반식 IV-XIII에 따른 구조를 갖는 아래 도시된 것들을 포함할 것이다.
Figure pct00016
Figure pct00017
일반식 IV 일반식 V
Figure pct00018
Figure pct00019
일반식 VI 일반식 VII
Figure pct00020
Figure pct00021
일반식 VIII 일반식 IX
Figure pct00022
Figure pct00023
일반식 X 일반식 XI
Figure pct00024
Figure pct00025
일반식 XII 일반식 XIII
추가로 고려되는 양태에서, 일반식 I-XIII에 따른 화합물은 상기 특정된 것 이외의 아릴 또는 헤테로아릴기를 포함할 수 있으며, 적합한 대안적인 아릴 또는 헤테로아릴 기는 방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭기를 포함하며, 통상적으로 치환되지 않거나 하나 이상의 적합한 치환체로 치환될 수 있고, 하나 이상의 시클로알킬기, 헤테로시클로 알킬기, 또는 헤테로아릴기(이들 자체는 치환되지 않거나 하나 이상의 적합한 치환기로 치환될 수 있음)에 추가로 융합될 수 있는 5 내지 18개 탄소 고리 구성원을 포함한다. 아릴기의 예는 페닐, 비페닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 나프틸, 안트릴 및 페난트릴을 포함한다. 적합한 헤테로아릴기는 일반적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 5 개의 헤테로 원자를 포함하는 일반적으로 4 내지 18 개의 고리 구성원을 포함하는 방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 기를 포함할 수 있으며, 이는 치환되지 않거나 또는 하기 정의된 바와 같은 하나 이상의 적합한 치환체일 수 있고, 이에 하나 이상의 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 또는 아릴기가 융합될 수 있으며, 이는 그 자체가 치환되지 않거나 하나 이상의 적합한 치환체에 의해 치환될 수 있다. 예시적인 헤테로아릴기는 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피롤릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 티아트리아졸릴, 피리미디닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 나프티리디닐, 프탈이미딜, 벤즈이미다졸릴 및 벤즈옥사졸릴을 포함한다.
일반적으로, 일반식에서 변수에 대한 다양한 잔기 또는 관능기는 하나 이상의 적합한 "치환체"에 의해 치환될 수 있다. 용어 "치환체"는 당업자에 의해 인지되거나 선택될 수 있는 임의의 적합한 치환체를 의미하는 것으로 의도된다. 유용한 치환체의 예시적인 예는 하기 예시 화합물 뿐만 아니라 할로겐 (클로로, 요오도, 브로모 또는 플루오로); C1-6-알킬; C1-6-알케닐; C1-6-알키닐; 히드록실; C1-6-알콕실; 아미노; 니트로; 티올; 티오에테르; 이민; 시아노; 아미도; 포스포네이토; 포스핀; 카르복실; 카보닐; 아미노카보닐; 티오카보닐; 술포닐; 술폰아민; 술폰아미드; 케톤; 알데히드; 에스테르; 산소(= O); 할로알킬 (예를 들면, 트리플루오로메틸); 모노시클릭 또는 융합되거나 융합되지 않은 폴리시클릭일 수 있는 카보시클릭 시클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실) 또는 모노시클릭 또는 융합되거나 융합되지 않은 폴리시클릭일 수 있는 헤테로시클로알킬 (예를 들면, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티아지닐); 카보시클릭 또는 헤테로시클릭, 모노시클릭 또는 융합되거나 또는 융합되지 않은 폴리시클릭 아릴 (예를 들면, 페닐, 나프틸, 피롤릴, 인돌릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 아크리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 또는 벤조푸라닐); 아미노 (1 급, 2 급 또는 3 급); 니트로; 티올; 티오에테르, O-저급 알킬; O-아릴, 아릴; 아릴-저급 알킬; CO2CH3; CONH2; OCH2CONH2; NH2; SO2NH2; OCHF2; CF3; OCF3; 등이다. 그러한 잔기는 또한 융합된 고리 구조 또는 가교, 예컨대 OCH2-O에 의해 임의로 치환될 수 있다.
이들 치환체는 모두 히드록실기, 할로겐, 옥소기, 알킬기, 아실기, 술포닐기, 메르캅토기, 알킬티오기, 알킬옥실기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기 아릴기, 헤테로아릴기, 카르복실기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 카바모일기, 아릴옥실기, 헤테로아릴옥실기, 아릴티오기, 헤테로아릴티오기 등과 같은 기로부터 선택되는 치환기로 임의로 추가로 치환될 수 있다. 용어 "임의로 치환된"은 임의의 치환체가 명시적으로 규정되지 않는 한 명시된 기는 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 적합한 치환체로 치환됨을 명시적으로 나타내며, 이 경우 상기 용어는 상기 기가 치환되지 않거나 또는 명시된 치환체로 치환됨을 지시한다. 상기 정의된 바와 같이, 다양한 기는 본원에서 다르게 지시되지 않는 한(예를 들면, 명시된 기가 치환되지 않음을 나타냄으로써) 치환되지 않거나 치환될 수 있다(즉, 이들은 임의로 치환됨). 또한, 본원에서 고려되는 화합물은 전구 약물로서 제조될 수 있음을 주목해야 한다. 본원에서 사용된 용어 "전구 약물"은 고려된 화합물의 변형을 지칭하며, 상기 개질된 화합물은 (개질된 화합물과 비교하여) 적은 약리학적 활성을 나타내고, 상기 개질된 화합물은 표적 세포 (예를 들면, B-세포) 또는 표적 장기/해부학적 구조 (예를 들면, 관절) 내에서 개질된 형태로 다시 전환된다. 예를 들어, 고려된 화합물의 전구 약물로의 전환은 활성 약물이 안전한 전신 투여를 위해 너무 독성이거나, 또는 고려된 화합물이 소화관 또는 다른 구획 또는 세포에 의해 불량하게 흡수되거나, 또는 신체가 그의 표적에 도달하기 전에 고려된 화합물을 분해하는 경우에 유용하다. 따라서, 본 발명의 대상에 따른 화합물은 수많은 방식으로 개질될 수 있고, 특히 바람직한 변형은 하나 이상의 약물 동력학적 및/또는 약력학 파라미터를 개선시키는 것들을 포함함이 인지되어야 한다. 예를 들어, 하나 이상의 치환체가 첨가되거나 치환되어 혈청에서 더 높은 AUC를 달성할 수 있다.
다른 한편으로, 특히 증가된 용해도가 바람직한 경우, 친수성 기가 첨가될 수 있다. 또한, 고려된 화합물이 가수 분해될 수 있는 (또는 그렇지 않으면 분해되는) 하나 이상의 결합을 함유하는 경우, 반응 생성물이 또한 명시적으로 고려된다. 고려된 화합물을 상응하는 전구 약물 형태로 전환시키기 위한 예시적인 적합한 프로토콜은 Kenneth B. Sloan에 의한 다음 문헌("Prodrugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences: a Series of Textbooks and Monographs)" (ISBN: 0824786297) 및 Bernard Testa, Joachim M. Mayer에 의한 다음 문헌("Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology" (ISBN: 390639025X))에서 발견될 수 있으며, 이들 모두는 본원에 참고로 인용된다. 또한, 특히 고려되는 화합물은 그 화합물이 대사될 때 (예를 들면, 가수 분해, 히드록실화, 글루쿠로니드화 등) 보다 높은 활성을 갖는 경우, 고려된 화합물의 대사 산물도 또한 본원에서 명시적으로 고려됨이 인지되어야 한다.
물론, (적절한 경우) 고려되는 화합물은 이성질체, 호변 이성질체 또는 다른 입체 이성질체 (R- 및/또는 S-배위, E/Z 배위, 호변 이성질체성 이소 형태, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 등)을 야기할 수 있는 하나 이상의 비대칭 중심 또는 기를 가질 수 있음이 인식되어야 하며, 그러한 형태 각각 및 이들의 혼합물이 본원에서 명시적으로 고려된다.
추가로 고려되는 양태에서, 상기 화합물은 약제학적 조성물로, 통상적으로 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여 제형화될 수 있다. 바람직하게는, 상기 화합물은 알츠하이머 질환 또는 알츠하이머 질환과 관련된 징후 및/또는 증상을 치료하는데 효과적인 농도로 존재할 것이다. 또 다른 관점에서 보면, 상기 화합물은 상기 제형이 환자에게 투여될 때 환자에서 BACE 활성을 감소시키는데 효과적인 양으로 상기 약제학적 조성물 중에 존재할 것으로 예상된다. 따라서, 고려된 화합물 및 약제학적 조성물은 또한 신경 조직 및 관련된 플라그 축적에서 Aβ 수준을 감소시키는데 유리할 것이다.
따라서, 고려된 화합물의 구조에 따라, 본 발명의 대상에 따른 화합물은 단일 복용량 단위당 1 마이크로 그램 내지 1000 밀리그램, 더욱 통상적으로는 10 마이크로 그램 내지 500 밀리그램, 가장 통상적으로는 50 마이크로그램 내지 500 밀리그램의 양으로 조성물 내에 존재하는 것으로 고려된다. 따라서, 생체 내 또는 시험 관내에서 고려된 화합물의 바람직한 농도는 일반적으로 0.1 nM 내지 500 μM, 보다 통상적으로 50 nM 내지 400 μM, 가장 통상적으로 100 nM 내지 200 μM일 것이다. 결과적으로, 생체 내 농도는 일반적으로 APP 절단에 대해 적어도 10 %, 보다 통상적으로 적어도 25 %만큼 생체 내에서 BACE 활성을 감소시키는데 적합할 것이다.
또한, 모든 제형은 본원에 사용하기에 적합하고, 특히 경구 및 비경구 제형을 포함하는 것으로 인식되어야 한다. 예를 들어, 경구 투여의 경우, 고려되는 조성물은 정제, 캡슐, 현탁액 또는 액체의 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은 바람직하게는 특정 양의 활성 성분을 함유하는 복용량 단위의 형태로 제조된다. 그러한 복용량 단위의 예는 정제 또는 캡슐이다. 활성 성분은 또한 예를 들어 식염수, 덱스트로스 또는 물이 적합한 담체로서 사용될 수 있는 경우에 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있다. 또한, 화합물이 척수강내(intrathecal) 투여용으로 제형화되는 경우, 상기 화합물은 주사 가능한 용액, 현탁액 또는 에멀전으로서 제조되는 것이 일반적으로 바람직하다. 또 다른 추가의 고려되는 제형에서, 고려된 화합물은 에어로졸 전달을 위해 제형화될 수 있다 (예를 들면, 미세분말화, 분산성 담체 상으로 코팅, 분무 가능한 용매에 용해 됨 등).
특정 제형 및 담체의 선택은 화합물의 특정 용도 및 유형에 적어도 부분적으로 의존할 것이라는 것이 인식되어야 한다. 당 업계에 공지된 약물 제형의 수많은 방식이 있으며, 이들 모두는 본원에서 사용하기에 적합하다고 간주된다 (예를 들면, Pharmaceutical Preformulation and Formulation: Mark Gibson에 의한 A Practical Guidefrom Candidate Drug Selection to Commercial Dosage Form; Informa HealthCare, ISBN: 1574911201; 또는 Robert O. Williams, David R. Taft, Jason T. McConville에 의한 Advanced Drug Formulation Design to Optimize Therapeutic Outcomes; Informa HealthCare, ISBN: 1420043870 참조).
투여되는 치료학적으로 활성인 화합물의 양 및 본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 질병 상태를 치료하기 위한 복용량 요법은 피험자의 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태, 질병의 중증도, 투여 경로 및 빈도, 및 사용된 특정 화합물과 같은 다양한 요인에 따라 다르며, 따라서 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 특히 적합한 양이 상기에 제공되므로, 약 0.001 (또는 훨씬 적음) 내지 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 50 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 20 mg/kg 체중의 1일 투여량을 허용할 수 있다. 통상적으로, 1일 투여량은 1 일 1 내지 4 회 투여량으로 투여될 수 있다.
치료적 또는 예방적 목적을 위해, 고려된 화합물은 일반적으로 지시된 투여 경로에 적합한 하나 이상의 부형제와 배합된다. 경구로 투여되는 경우, 상기 화합물은 유당, 수크로스, 전분 파우더, 알카노산의 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 알킬 에스테르, 탈크, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 산화 마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘염, 젤라틴, 아카시아 검, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합될 수 있고, 이어서 편리한 투여를 위해 정제화 또는 캡슐화될 수 있다. 이러한 캡슐 또는 정제는 히드록시프로필-메틸 셀룰로오스 중의 활성 화합물의 분산액에 제공될 수 있는 제어-방출 제형을 함유할 수 있다. 비경구 투여용 제형은 수성 또는 비수성 등장성 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 용액 및 현탁액은 경구 투여용 제형에 사용하기 위해 언급된 하나 이상의 담체 또는 희석제를 갖는 무균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 상기 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 면실유, 땅콩 유, 참기름, 벤질 알콜, 염화나트륨 및/또는 다양한 완충액에 용해될 수 있다. 다른 부형제 및 투여 방식은 제약 분야에서 널리 잘 공지되어 있다.
또한, 고려된 화합물은 다른 제약학적 활성 성분과 (생체 내 또는 제약학적 제형 또는 투여 요법에서) 조합될 수 있고, 특히 고려되는 다른 성분은 아밀로이드 플라크, 타우과인산화, 다양한 면역 조절 약물 및/또는 항염증제 (예를 들면, 스테로이드 및 NSAIDS) 등을 포함하는 것으로 고려된다. 제2 약학적 활성 성분의 농도는 통상적으로 독립형(stand-alone) 투여를 위해 권장되는 농도에 또는 바람직하게는 그 미만으로 존재하지만, 더 높은 농도도 본원에서 사용하기 적합하다고 간주된다.
바람직하게는, 고려된 화합물은 10 μM 이하, 더욱 바람직하게는 1 μM 이하, 및 가장 바람직하게는 100 nM 이하의 IC50(기질로서 BACE 억제 및 APP에 대해)을 가질 것이며, 상기 측정된 바의 IC50에서 명백한 독성은 갖지 않을 것이다. 일단 후보 화합물 (통상적으로 1.0 μM 이하, 보다 통상적으로 0.1 μM 이하, 가장 통상적으로 0.01 μM 이하의 IC50을 가짐)이 확인되면, 그러한 화합물들은 추가로 개질되어 SAR을 확인할 수 있고 더 높은 효능, 감소 된 독성, 및/또는 증가된 생체 이용률을 갖는 화합물을 생성할 수 있다. 따라서, 특히 바람직한 화합물은 상기 일반식 I-XIII에 나타낸 것들을 포함할 뿐만 아니라 하기 표 1-4의 화합물도 포함한다.
실험 데이터 및 결과
합성 프로토콜:
고려된 화합물은 당 업계에 공지된 다양한 방법을 사용하여 제조될 수 있으며, 이들 모두는 본원에서 사용하기 적합한 것으로 간주된다. 더욱 특히 적합한 방법은 다양한 치환체를 수용하기 위해 약간의 변형이 가해진 미국 특허 제2014/0371283호에 기재된 바와 같이 일반적으로 합성된 프로토콜을 따를 것이다.
APP 처리를 평가하기 위한 분석 시스템: 특정 이론에 구애됨이 없이, 본원에 기재된 활성제(들)은 비아밀로이드 생성 경로에 의한 APP의 처리를 촉진하고 및/또는 아밀로이드 생성 경로에 의한 APP의 처리를 감소 또는 억제한다고 믿어진다. 비아밀로이드 생성 경로에서, APP는 Aβ 서열 내의 α-세크레타제에 의해 먼저 절단되어, APPsα 외부 도메인("sAPPα")을 방출한다. 대조적으로, β-세크레타제가 Aβ의 아미노 말단에서 APP를 절단함으로써 APPsβ 외부 도메인 ("sAPPβ")을 방출할 때 아밀로이드 생성 경로가 개시된다.
활성제(들)의 효능을 평가하는 하나의 방법은 아밀로이드 생성 경로에 의한 APP 처리 수준의 감소 또는 제거, 예를 들어 관심있는 작용제(들)의 투여에 반응하여 β-세크레타제 절단에 의한 APP 처리 수준의 감소 또는 제거를 결정하는 것이다. β-세 크레타제 절단 부위에서 APP 절단의 정도를 결정하기 위한 분석은 당 업계에 잘 알려져 있다. 예시적인 분석은 예를 들어, 미국 특허 제5,744,346호 및 제5,942,400호에 기재되어 있다. 예를 들어 PerkinElmer로부터 상업적으로 입수할 수 있는 APPneo 및 Aβ 뿐만 아니라 sAPPα 및 sAPPβ의 생물학적 샘플에서 존재 및 수준을 결정하기 위한 키트.
ABBI 분석: 본원에 기재된 임의의 화합물의 APP 결합 BACE 억제제(ABBI) 활성은 예를 들어 본원에 기재된 분석법을 사용하여 용이하게 입증될 수 있다. 기본적으로, 특정 구현예에서, 한 쌍의 분석법이 이용되어 MBP-C125 APP 기질의 BACE 절단을 억제하는 ABBI 화합물을 확인하여, C99 및 β-부위 펩타이드 기질(P5-P5 ')의 생산 억제를 초래하고, 또한 예를 들어 표면 플라스몬 공명(SPR) 분석에 의해 측정된 바와 같이 APP와 상호 작용한다.
하나의 예시적인 구현예에서, MBP-C125 APP695 wt 융합 단백질은 기질 중 하나로서 사용될 수 있고, 제 2 기질은 상업적으로 입수 가능한 P5-P5′ 형광 기질일 수 있다. 이들 기질 각각은 예를 들어 96 웰 플레이트 포맷으로 재조합 BACE (R&D (cat#931-AS-050))와 함께 인큐베이션되었다. MBP-C125 기질에 대해, BACE 절단으로부터의 C-99 생성물은 판독치로서 알파Lisa 분석을 사용하여 측정될 수 있다. P5-5′기질에 대해, BACE 절단시 형광의 소실은 판독치로서 사용될 수 있다. SPR 분석을 위해, 재조합적으로 제조된 APP의 외부 도메인(eAPP)의 단편에 대한 고려된 화합물의 결합 분석이 수행될 것이다 (예를 들면, Libeu 등(2012) PLoS ONE 7(6): e40027 참조). ABBI는 MBP-C125 및/또는 형광 기질의 BACE 절단을 억제하고 APP230-624 단편과 같은 APP의 외부 도메인에도 결합 할 것이다.
기타 세포 자유 분석: 활성제(들)의 억제 활성을 입증하기 위해 사용될 수 있는 예시적인 분석은 예를 들어 WO 2000/017369, WO 2000/0003819, 및 US 5,942,400 및 5,744,346에 기재되어 있다. 그러한 분석은 알파-세크레타제 및/또는 베타-세크레타제를 발현하는 세포 및 알파-세크레타제 및 베타-세크레타제 절단 부위를 갖는 APP 기질을 사용하여 세포가 없는 배양 또는 세포 배양으로 수행될 수 있다.
본 발명의 대상의 추가의 양태에서, 고려된 화합물은 APP의 알파-세크레타제 및 베타-세크레타제 절단 부위를 함유하는 APP 기질, 예를 들어, 완전한 APP 또는 변이체, APP 단편, 또는 아미노산 서열을 함유하는 재조합 또는 합성 APP 기질과 접촉되고: KM-DA 또는 NL-DA (APP-SW)는 알파-세크레타제 및/또는 베타-세크레타제 효소, 그의 단편, 또는 알파-세크레타제 또는 베타-세크레타제 활성을 갖고 APP의 알파-세크레타제 또는 베타-세크레타제 절단 부위를 절단하기에 효과적인 합성 또는 재조합 폴리펩티드 변이체의 존재 하에, 상기 효소의 절단 활성을 위해 적합한 인큐베이션 조건 하에서 인큐베이션된다. 원하는 활성을 갖는 작용제(들)은 APP 기질의 절단을 감소시키거나 방지한다. 적합한 기질은 임의로 펩티드 또는 그의 알파-세크레타제 및/또는 베타-세크레타제 절단 생성물의 정제 또는 검출을 용이하게 하는데 유용한 기질 펩티드 및 변형을 함유하는 융합 단백질 또는 펩티드일 수 있는 유도체를 포함한다. 유용한 변형은 항체 결합을 위한 공지된 항원성 에피토프의 삽입; 라벨 또는 검출 가능한 부분의 연결, 결합 기질의 연결 등을 포함한다.
무세포 시험관 내 분석을 위한 적합한 인큐베이션 조건은 예를 들어 수용액 중에서 대략적으로 200 nM 내지 10 μM 기질, 대략적으로 10 내지 200 pM 효소, 및 대략적으로 0.1 nM 내지 10 μM의 작용제(들)로, 대략적으로 4-7의 pH에서, 대략적으로 37℃에서, 대략적으로 10 분 내지 3 시간의 시간 동안 이루어진다. 이러한 인큐베이션 조건은 단지 예시적인 것이며, 특정 분석 성분 및/또는 바람직한 측정 시스템에 대해 요구되는 바와 같이 변화할 수 있다. 특정 분석 성분에 대한 배양 조건의 최적화는 사용된 알파-세크레타제 및/또는 베타-세크레타제 효소 및 그의 최적 pH, 분석에 사용될 수 있는 임의의 추가의 효소 및/또는 마커 등을 설명해야 한다. 그러한 최적화는 일상적이며 과도한 실험을 필요로 하지 않는다.
또 다른 예시적인 분석은 APP-SW의 C-말단 125 아미노산에 융합된 말토스 결합 단백질(MBP)을 갖는 융합 펩티드를 이용한다. MBP 부분은 항-MBP 포획 항체에 의해 분석 기질 상에 포획된다. 알파-세크레타제 및/또는 베타-세크레타제의 존재 하에 포획된 융합 단백질의 배양은 알파-세크레타제 및/또는 베타-세크레타제 절단 부위 각각에서 기질의 절단을 초래한다. 이 시스템은 관심있는 작용제(들)의 억제 활성을 스크리닝하는데 사용될 수 있다. 절단 활성의 분석은 예를 들어, 절단 생성물의 면역 분석에 의해 이루어질 수 있다. 하나의 그러한 면역 분석법은 예를 들어, 항체 SW192를 사용하여 절단된 융합 단백질의 카복시 말단에 노출된 독특한 에피토프를 검출한다. 이 분석은 예를 들어 미국 특허 제5,942,400호에 기재되어 있다.
세포 분석: 수많은 세포-기반 분석이 사용되어 베타-세크레타제 활성에 대한 상대적인 알파-세크레타제 활성 및/또는 아밀로이드 생성성 대 비아밀로이드 생성성 Aβ 올리고머를 방출시키기 위한 APP 처리에 대한 관심있는 작용제(들)의 활성을 평가하기 위해 사용될 수 있다. APP 기질과 세포 내 알파-세크레타제 및/또는 베타-세크레타제 효소의 접촉은 작용제(들)의 알파-세크레타제 촉진 및/또는 베타-세크레타제 억제 활성을 입증하는데 사용될 수 있다. 바람직하게는, 작용제(들)의 존재 하에서의 분석은 억제되지 않은 대조군과 비교하여 효소 활성의 적어도 약 30 %, 가장 바람직하게는 적어도 약 50 %의 억제를 제공한다.
일 구현예에서, 알파-세크레타제 및/또는 베타-세크레타제를 자연적으로 발현하는 세포가 사용된다. 대안으로, 세포들은 상기 논의된 바와 같이, 세포들은 재조합 알파-세크레타제 및/또는 베타-세크레타제 또는 합성 변이체 효소를 발현하도록 변형된다. APP 기질은 배양 배지에 첨가될 수 있고 바람직하게는 세포에서 발현된다. APP, APP의 변이체 또는 돌연변이 형태를 자연적으로 발현하는 세포들, 또는 APP의 이소 형태, 돌연변이체 또는 변이체 APP, 재조합 또는 합성 APP, APP 단편, 또는 알파-세크레타제 및/또는 베타-세크레타제 APP 절단 부위를 함유하는 합성 APP 펩티드 또는 융합 단백질을 발현하도록 변형된 세포들이 사용될 수 있지만, 발현된 APP는 효소와 접촉하도록 허용되고 효소 절단 활성이 분석 될 수 있다.
APP로부터 Aβ를 통상적으로 처리하는 인간 세포주는 작용제(들)의 억제 활성을 분석하는데 유용한 수단을 제공한다. 배양 배지 내로의 Aβ 및/또는 다른 절단 생성물의 생산 및 방출은 예를 들어 웨스턴 블랏(Western blot) 또는 ELISA와 같은 효소-결합된 면역 분석법 (EIA)과 같은 면역 분석법으로 측정될 수 있다.
APP 기질 및 활성 알파-세크레타제 및/또는 베타-세크레타제를 발현하는 세포는 대조군과 비교하여 알파-세크레타제 및/또는 베타-세크레타제의 상대적 효소 활성을 입증하기 위해 상기 작용제의 존재 하에서 배양될 수 있다. 베타-세크레타제에 대한 알파-세크레타제의 상대적 활성은 APP 기질의 하나 이상의 절단 생성물의 분석에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 기질 APP에 대한 베타-세크레타제 활성의 억제는 Aβ (예를 들면, Aβ40 또는 Aβ42), sAPPβ 및 APPneo와 같은 특이적 베타-세크레타제 유도된 APP 절단 생성물의 방출을 감소시킬 것으로 예상될 것이다. 기질 APP에 대한 알파-세크레타제 활성의 촉진 또는 증진은 sAPPα 및 p3 펩티드와 같은 특정 알파-세크레타제 유도된 APP 절단 생성물의 방출을 증가시킬 것으로 예상될 것이다.
신경 세포와 비신경 세포 모두는 Aβ를 처리하고 분비하지만, 내인성 베타-세크레타제 활성의 수준은 낮으며 종종 EIA에 의해 검출하기가 어렵다. 향상된 베타-세크레타제 활성, Aβ에 대한 APP의 강화된 처리 및/또는 Aβ의 증진된 생산을 갖는 것으로 알려진 세포 유형의 사용이 바람직하다. 예를 들어, APP의 스웨덴계 돌연변이체 형태(APP-SW); 인디애나 돌연변이체 형태 (APP-IN); 또는 APP-SW-IN에 의한 세포의 형질 감염은 증진된 베타-세크레타제 활성을 갖고 용이하게 측정될 수 있는 양의 Aβ를 생산하는 세포를 제공한다.
그러한 분석에서, 예를 들어, APP, 알파-세크레타제 및/또는 베타-세크레타제를 발현하는 세포들은 APP 기질에 대한 그의 절단 부위에서 알파-세크레타제 및/또는 베타-세크레타제 효소적 활성에 적합한 조건 하에 배양 배지에서 배양된다. 작용제(들)에 대한 세포의 노출 시, 배지 내로 방출된 Aβ의 양 및/또는 세포 용해물에서 APP의 CTF99 단편의 양은 대조군에 비해 감소된다. APP의 절단 생성물은 예를 들어, 상기 논의된 바와 같이, 특정 항체와의 면역 반응에 의해 분석될 수 있다.
특정 구현예에서, 알파-세크레타제 및/또는 베타-세크레타제 활성의 분석을 위한 바람직한 세포는 일차 인간 뉴런 세포, 도입 유전자가 APP인 일차 형질 전환된 동물 뉴런 세포 및 APP를 발현하는 안정한 293 세포주의 그것과 같은 다른 세포, 예를 들어 APP-SW를 포함한다.
생체 내 분석 - 동물 모델: 다양한 동물 모델을 사용하여 상대적인 알파-세크레타제 및/또는 베타-세크레타제 활성 및/또는 Aβ를 방출하는 APP의 처리에 대한 관심있는 작용제(들)의 활성을 분석할 수 있다. 예를 들어, APP 기질, 알파-세크레타제 및/또는 베타-세크레타제 효소를 발현하는 형질 전환 동물을 사용하여 작용제(들)의 억제 활성을 입증할 수 있다. 특정 형질 전환 동물 모델은 예를 들어, US 5,877,399; 5,612,486; 5,387,742; 5,720,936; 5,850,003; 5,877,015, 및 5,811,633, 및 Ganes 등 (1995) Nature 373: 523에 기재되어 있다. AD의 병리 생리학과 관련된 특징을 나타내는 동물들이 바람직하다. 본원에 기재된 형질 전환 쥐에 대한 작용제(들)의 투여는 작용제(들)의 억제 활성을 입증하는 대안적인 방법을 제공한다. 약제학적으로 효과적인 담체 내에서 적절한 치료학적 양으로 표적 조직에 도달하는 투여 경로를 통한 작용제(들)의 투여가 또한 바람직하다.
베타-세크레타제 절단 부위에서 APP의 베타-세크레타제 매개된 절단 및 Aβ 방출의 억제는 대뇌 유체 또는 조직과 같은 동물의 체액에서 절단 단편의 측정에 의해 이들 동물에서 분석될 수 있다. 마찬가지로, 알파-세크레타제 절단 부위에서 APP의 알파-세크레타제 매개된 절단 및 of sAPPα의 방출의 촉진 또는 증진은 대뇌 유체 또는 조직과 같은 동물의 체액에서 절단 단편의 측정에 의해 이들 동물에서 분석될 수 있다. 특정 구현예에서, Aβ 침착물 또는 플라크에 대한 뇌 조직의 분석이 바람직하다.
작용제(들)의 존재 하에 APP의 효소 매개된 절단 및/또는 기질로부터 Aβ의 방출을 허용하기에 충분한 조건 하에 APP 기질을 알파-세크레타제 및/또는 베타-세크레타제 효소로 접촉 시, 바람직한 작용제(들)은 베타-세크레타제 절단 부위에서 APP의 베타-세크레타제-매개된 절단을 감소시키고 및/또는 Aβ의 방출된 양을 감소시키는데 효과적이다. 상기 작용제(들)은 또한 바람직하게는 알파-세크레타제 절단 부위에서 APP의 알파-세크레타제-매개된 절단을 증진시키고 sAPPα의 방출된 양을 증가시키는데 효과적이다. 그러한 접촉이 예를 들어 상기한 바와 같이 동물 모델에 대한 작용제(들)의 투여인 경우, 상기 작용제(들)은 동물의 뇌 조직에서의 Aβ 침착을 감소시키고, 베타 아밀로이드 플라크의 수 및/또는 크기를 감소시키는데 효과적이다. 그러한 투여가 인간 피험자 대상인 경우, 상기 작용제(들)은 Aβ의 증가된 양을 특징으로 하는 질환의 진행을 억제 또는 지연시키고, AD의 진행을 서행시키고 및/또는 그 질환의 위험이 있는 환자에서 AD의 발병 또는 발달을 예방하는데 효과적이다.
상기한 바와 같은 실험 조건 및 파라미터를 사용하여, 본 발명자들은 IC50 값, APP에 대한 선호도, 및 다양한 시험관 내 및 생체 내 실험에서 다양한 약물 동력학적 파라미터에 대해 고려된 화합물의 BACE 활성에 대한 효과를 조사하였다. 가장 현저하게는, 많은 화합물들이 서브마이크로몰의 IC50 가치가 있고, BACE 억제된 APP를 향한 명백한 선호도를 전시하고, 약리학적으로 의미있는 양으로 혈액 두뇌 장벽을 교차할 수 있었다. 하기 표 1 및 표 2는 본원에서 제시된 선택된 화합물에 대한 예시적인 결과를 나열한다.
[표 1]
Figure pct00026
[표 2]
Figure pct00027
보다 구체적으로, 도 1a는 FAH17 및 FAH32에 대한 구조를 나타내며, 이는 2 개의 다른 화합물인 FAH37 및 FAH42 (구조물에 대해서는, 2a 및 표 2 각각 참조)와 함께 시험 관내 BACE 억제 분석에서 시험하였다. 도 1b에서 쉽게 알 수 있듯이, FAH32는 BACE 분석에서 IC50이 유의하게 감소했다. 인간 APP (야생형)로 안정적으로 형질 감염된 CHO-7W 세포로 시험했을 때, Aβ1-42 펩티드 형성은 도 1c에 나타낸 바와 같이 FAH32 대 대조군 및 FAH17을 사용하여 실질적으로 감소되었다. 한편, FAH32는 FAH17과 비교하여 sAPPα 형성을 증가시켰으며, 이는 APP에 대한 FAH32의 더 높은 선택성을 나타내는 한편, sAPPβ 형성은 도 1d에서 볼 수 있는 바와 같이 FAH17에 비해 감소되었다.
도 2a에 나타낸 바와 같이 FAH37과 비교하였을 때, FAH37은 도 2b에 나타낸 바와 같이 시험 관내에서 BACE 활성을 감소시키는데 덜 효과적이었고, 억제에 있어서 유사한 차이는 또한 도 2c에 나타낸 바와 같이 시험관 내 P5-P5' 형광 분석으로부터 명백하였다. 추가의 화합물들이 평가되었고 선택된 화합물은 도 3b에 나타낸 BACE 활성 분석에 대한 시험 결과와 함께 도 3a에 나타낸다. 주목할 만하게, 구조에서 비교적 온건한 변화 조차 관찰된 BACE 활동에서 실질적인 차이를 가져왔다. 이들 화합물은 세포 기반 모델에서 APP에 대한 선택성 또는 선호도에 대해 추가로 시험되었고, 그 결과는 도 3c의 sAPPβ 생산, 도 3d의 sAPPα 및 도 3e의 Aβ1-42 생산에 대해 나타내었다.
표 3은 본 발명의 대상에 따른 선택된 화합물에 대한 추가의 물리적 및 약물 동력학적 데이터를 예시적으로 도시한다.
[표 3]
Figure pct00028
표 3의 선택된 화합물에 대한 약물 동력학적 데이터를 도 4에 나타내었다. 쉽게 알 수 있듯이, 모든 화합물이 혈액 뇌 장벽을 똑같이 통과할 수 있는 것은 아니지만 대부분의 화합물은 낮은 IC50 값으로 인해 약리학적으로 의미있는 수준에 도달했다. 도 5a는 추가의 예시적인 화합물 (FAH65)을 제공하고, 도 5b는 세포 기반 시스템에서 Aβ1-42 생산에 대한 투여량 반응 데이터를 나타낸다. 추가로 Aβ1-42 생산, sAPPβ 및 sAPPα 형성에 관해 관찰된 효과가 도시되어 있다. 알 수 있듯이, FAH65는 BACE 억제에서 APP에 대한 분명한 선호도를 나타내며, Aβ1-42 생산을 강하게 감소시킨다. 또한, FAH65는 도 5c에서 볼 수 있는 바와 같이 바람직한 약리학적 특성을 갖는다. 여기서, 10 내지 30 mg/kg의 복용량으로 경구 및 피하 투여 (SQ)에 대한 데이터가 제시된다. 값들은 혈장 및 뇌에서 측정되고, 하부 그래프는 도 5c의 상부 그래프에서 박스 내의 영역의 확대된 척도를 나타낸다. 화합물의 IC50 값이 낮으면, 제약학적으로 의미있는 농도가 뇌에서 달성될 수 있다는 것이 인식되어야 한다. 도 6a 및 7a의 화합물에 대한 유사한 결과가 도 6b 및 7b에 제시되어 있다. 다시 한번, 이러한 예시적인 화합물은 Aβ1-42, sAPPβ 및 sAPPα 형성에 대한 데이터로부터 취할 수 있는 바와 같이 BACE 억제에서 APP에 대해 우선적인 것으로 주목되어야 한다. 유사한 데이터가 시험 관내 BACE 억제 분석에 의해 결정된 바와 같이 9nM의 IC50을 갖는 도 8에 나타낸 바와 같은 FAH74에 대해 예상된다.
본 발명의 대상에 따른 추가의 화합물 및 관련된 데이터는 하기 표 4에 나타내었으며, MW는 분자량을 나타내고, cLogP는 분배 계수 (log(c옥탄/c물))이며, TPSA는 총 극성 표면적이고, BACE IC50은 마이크로몰 단위이고, PAMPA는 평행 인공 막 침투성 분석법이다.
[도 4]
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
본 발명의 개념을 벗어나지 않고 이미 기재된 것들 이외의 많은 변형이 가능하다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 대상은 첨부된 청구 범위의 사상을 제외하고는 제한되지 않는다. 또한, 명세서 및 청구 범위 모두를 해석함에 있어서, 모든 용어는 문맥에 따라 가능한 가장 넓은 방식으로 해석되어야 한다. 특히, 용어 "포함한다" 및 "포함하는"은 요소, 성분 또는 단계를 비배타적인 방식으로 참조하고, 참조된 요소, 성분 또는 단계가 존재하거나 이용되거나 또는 명시적으로 참조되지 않은 다른 요소, 성분 또는 단계와 조합될 수 있음을 나타내는 것으로 해석되어야 한다. 명세서 특허 청구의 범위가 A, B, C ... 및 N으로 구성된 군에서 선택된 것 중 적어도 하나를 지칭하는 경우, 문맥은 A와 N 또는 B와 N 등이 아닌 군으로부터 요소 하나만 필요로 하는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (47)

  1. 일반식 I에 따른 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00039

    (일반식 I)
    식에서, R1은 (i) 알콕시알킬, (ii) N-알킬알킬, 또는 (iii) 임의로 할로겐화된 헤테로아릴로 치환된 페닐이거나, 또는 R1은 할로겐화된 헤테로아릴이고;
    R2는 임의로 할로겐화된 저급 알콕시기 또는 임의로 할로겐화된 N-알킬 아미노기이며; 그리고
    R3은 H, 할로겐, 또는 임의로 할로겐화된 저급 알킬이다.
  2. 청구항 1에 있어서, R1은 알콕시알킬로 치환된 페닐인, 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서, R1은 N-알킬알킬로 치환된 페닐인, 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서, R1은 임의로 할로겐화된 헤테로아릴로 치환된 페닐인, 화합물.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 또는 옥사졸릴인, 화합물.
  6. 청구항 1에 있어서, R1은 할로겐화된 헤테로아릴인, 화합물.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, R2는 할로겐화된 알콕시기인, 화합물.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H 또는 임의로 할로겐화된 저급 알킬인, 화합물.
  9. 청구항 1에 있어서, R2는 할로겐화된 알콕시기인, 화합물.
  10. 청구항 1에 있어서, R3은 H 또는 임의로 할로겐화된 저급 알킬인, 화합물.
  11. 일반식 II에 따른 구조를 갖는 청구항 1에 따른 화합물:
    Figure pct00040

    (일반식 II)
    식에서, R2는 임의로 할로겐화된 저급 알콕시기이거나 임의로 할로겐화된 N-알킬아미노기이고;
    R3은 H, 할로겐, 또는 임의로 할로겐화된 저급 알킬이며; 그리고
    R4는 임의로 할로겐화된 피리디닐, 피리미디닐, 또는 옥사졸릴이다.
  12. 청구항 11에 있어서, R4는 피리디닐인, 화합물.
  13. 청구항 11에 있어서, R4는 할로겐화된 피리미디닐인, 화합물.
  14. 청구항 11에 있어서, R4는 할로겐화된 옥사졸릴인, 화합물.
  15. 청구항 11 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, R2는 할로겐화된 알콕시기인, 화합물.
  16. 청구항 11 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H 또는 임의로 할로겐화된 저급 알킬인, 화합물.
  17. 청구항 11에 있어서, R2는 할로겐화된 알콕시기인, 화합물.
  18. 청구항 11에 있어서, R3은 H인, 화합물.
  19. 청구항 11에 있어서, R3은 할로겐화된 저급 알킬인, 화합물.
  20. 일반식 III에 따른 구조를 갖는 청구항 1에 따른 화합물:
    Figure pct00041

    (일반식 III)
    식에서, R2는 임의로 할로겐화된 저급 알콕시기 또는 임의로 할로겐화된 N-알킬아미노기이고;
    R3은 H, 할로겐, 또는 임의로 할로겐화된 저급 알킬이며;
    R5는 할로겐이고; 그리고
    X 및 Q는 독립적으로 CH 또는 N이며 X 및 Q는 동일하지 않다.
  21. 청구항 20에 있어서, R5는 F인, 화합물.
  22. 청구항 20에 있어서, R2는 할로겐화된 알콕시기인, 화합물.
  23. 청구항 20에 있어서, R3은 H인, 화합물.
  24. 일반식 IV에 따른 구조를 갖는 청구항 1에 따른 화합물:
    Figure pct00042

    (일반식 IV)
  25. 일반식 V에 따른 구조를 갖는 청구항 1에 따른 화합물:
    Figure pct00043

    (일반식 V).
  26. 일반식 VI 또는 XIII에 따른 구조를 갖는 청구항 1에 따른 화합물:
    Figure pct00044
    Figure pct00045

    (일반식 VI) (일반식 XIII).
  27. 일반식 VII에 따른 구조를 갖는 청구항 1에 따른 화합물:
    Figure pct00046

    (일반식 VII).
  28. 일반식 VIII에 따른 구조를 갖는 청구항 1에 따른 화합물:
    Figure pct00047

    (일반식 VIII).
  29. 일반식 IX에 따른 구조를 갖는 청구항 1에 따른 화합물:
    Figure pct00048

    (일반식 IX).
  30. 일반식 X에 따른 구조를 갖는 청구항 1에 따른 화합물:
    Figure pct00049

    (일반식 X).
  31. 일반식 XI에 따른 구조를 갖는 청구항 1에 따른 화합물:
    Figure pct00050

    (일반식 XI).
  32. 일반식 XII에 따른 구조를 갖는 청구항 1에 따른 화합물:
    Figure pct00051

    (일반식 XII).
  33. 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여 청구항 1 내지 32 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  34. 청구항 33에 있어서, 상기 화합물이 환자에게 투여될 때 환자에서 BACE를 억제하는데 효과적인 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  35. 청구항 33 또는 청구항 34에 있어서, 상기 조성물이 경구 투여 또는 주사용으로 제형화되는 것인, 약제학적 조성물.
  36. 청구항 33에 있어서, 신경학적 상태의 치료에 적합한 제2 약학제제(pharmaceutical agent)를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  37. 청구항 36에 있어서, 상기 신경학적 상태가 알츠하이머 질환인, 약제학적 조성물.
  38. 약제(medicament)의 제조에서 청구항 1 내지 청구항 32 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  39. 청구항 38에 있어서, 상기 약제가 신경 퇴행성 질환의 치료를 위한 것인, 용도.
  40. 청구항 38에 있어서, 상기 약제가 환자의 BACE 활성의 감소를 위한 것인, 용도.
  41. 알츠하이머 질환의 치료를 위한 청구항 1 내지 청구항 32 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  42. BACE 활성을 감소시키기 위한 청구항 1 내지 청구항 32 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  43. 청구항 42에 있어서, 상기 BACE 활성의 감소가 생체 내에서 이루어지는 것인 용도.
  44. 알츠하이머 질환으로 진단받거나 또는 경증 인지 저하의 질병 진행 위험이 있는 환자의 치료 방법으로서,
    상기 치료가 필요한 환자에게 청구항 1 내지 청구항 32 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 환자를 치료하는데 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
  45. 청구항 44에 있어서, 상기 유효량은 상기 약제학적 조성물이 상기 환자에게 투여될 때 생체 내에서 BACE 활성을 감소시키는 양인, 방법.
  46. 청구항 1 내지 청구항 32 중 어느 한 항에 따른 화합물과 BACE를 접촉시키는 단계를 포함하는, BACE 활성을 감소시키는 방법.
  47. 청구항 46에 있어서, 상기 화합물은 1 μM 미만의 IC50을 갖는 것인, 방법.
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