KR20180061316A - 암의 치료 및 후성유전학을 위한 화합물 - Google Patents

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클레멘트 지하오 푸
앤더스 포울센
토마스 후고 켈러
시 시 리우
청 산 브라이언 치아
진 안 멜지우스 앙
추후이 후앙
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에이전시 포 사이언스, 테크놀로지 앤드 리서치
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Abstract

암의 저해 및 후성유전을 위한 화합물
본 발명은 메틸 트랜스페라제, 예컨대 단백질 리신 메틸트랜스페라제, 더욱 특히 SMYD3의 저해제인 화학식 (I)의 5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘 및 퀴놀린, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 형태 또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure pct00611

(I)
상기 식에서
Z1, Z2, X, R1 내지 R8, 및 Y는 본 명세서에 기재된 바와 같이 정의된다. 본 발명은 또한, 그의 제조 방법, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 메틸 트랜스페라제 활성/작용을 나타내는 효소들을 수반하거나, 이에 관련되거나, 이와 연계되고/되거나 명시되지 않은/다중-표적화 기전을 통한 장애/병태/질환의 치료에 있어서 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

암의 치료 및 후성유전학을 위한 화합물
본 발명은 일반적으로 퀴놀린 및 5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘 유도체, 그의 제조 방법, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 메틸트랜스페라제 활성을 나타내는 효소를 수반하거나, 이에 관련되거나, 이와 연계된 장애/병태/질환의 치료에 있어서 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
진핵 생물의 게놈은 크로마틴 내에 단단하게 패킹되어 있으며, 이는 유전 활성과 연계된 핵 과정의 구조적 기반을 형성한다. 뉴클레오솜은 크로마틴의 최소 구조 단위이며, 여기에는 DNA의 146개 염기 쌍이 코어 히스톤의 옥타머 주위에 감겨 있다. 히스톤은 몇몇 번역-후 공유적 개질을 받으며, 이는 세포 내에서 유전자 전사를 제어함에 있어서 결정적 역할을 한다. 다양한 히스톤 개질 중에서, 리신 잔기의 메틸화는 유전자 전사 프로그램의 제어에 있어서 특히 중요한 역할을 하는 것으로 보인다(문헌[Arrowsmith, C. H., et al. Epigenetic protein families: a new frontier for drug discovery. Nat. Rev. Drug Discov. 2012, 11, 384-400]). 이들 개질은 단백질 리신 메틸트랜스페라제(PKMT: protein lysine methyltransferase)라고 공지된 기-전달 효소(group-transfer enzyme)의 부류에 의해 촉매된다.
인간 유전체에 의해 암호화되는 100개 초과의 단백질 메틸트랜스페라제가 존재하며, 그들은 그들의 1차 서열을 기준으로 5개의 서브패밀리로 세분된다. 과발현, 결실, 또는 염색체 전좌를 통한 이들 단백질의 조절 이상은 여러 유형의 인간 암에 연루되어 왔다. PKMT는 진화적으로 보존된 SET(Su (var), E(z) 및 트리토락스) 도메인을 함유하며 이는 보조인자 S-아데노실-L-메티오닌(SAM)으로부터 히스톤 및 비-히스톤 기질의 리신 잔기로 메틸 기를 전달하여 리신 모노-, 디-, 및/또는 트리메틸화를 유발하는 단계에 참여한다. 히스톤 리신 메틸화는 진핵 세포에서 점점 더 중요한 후성유전학적 유전자 조절 기전으로서 인식되어 왔다(문헌[Copeland, R. A., Molecular pathways: protein methyltransferases in cancer. Clin . Cancer Res. 2013, 19, 6344-6350]).
SMYD3은 히스톤 메틸트랜스페라제이며, 유방암, 위암, 췌장암, 결장직장암, 폐암, 및 간세포 암종을 포함하는 몇몇 암에서 과발현된다. 그것은 히스톤 H3을 리신 4에서 트리-메틸화하며(H3K4me3), 이는 유전자 활성화와 연계된 표지이다. SMYD3은 SMYD 패밀리(SET/MYND)의 단백질의 일부이며, 이는 SET 도메인 및 MYND 유형의 징크 핑거(zinc finger)를 보유하는 5개의 구성원을 함유한다. SMYD3의 상향 조절은 증가하는 H3 리신 4 메틸화, 및 인간 HCC에서 빈번하게 상향 조절되는 Nkx2.8 유전자를 포함하는 다운스트림 유전자의 후속 활성화를 통해 HCC(간세포 암종)의 증식을 촉진한다(문헌[Hamamoto, R., et al. SMYD3 encodes a histone methyltransferase involved in the proliferation of cancer cells. Nat. Cell Biol. 2004, 6, 731-740]).
SMYD3은 또한 리신 5에서의 히스톤 H4 메틸화(H4K5me)를 촉매한다. 이 신규의 히스톤 메틸화 표지는 다양한 세포 유형에서 검출되며, 그의 형성은 SMYD3 단백질의 고갈에 의해 감쇠된다. SMYD3의 촉매 활성은 암 세포의 비부착 증식(anchorage-independent growth)에 필요하다는 것이 입증된 바 있다. 따라서, SMYD3은 H4K5 메틸화를 통해 크로마틴 동력성과 신생물 질환 사이의 다른 연결을 제공한다(문헌[Van Eller, et al. Smyd3 regulates cancer cell phenotypes and catalyzes histone H4 lysine 5 methylation. Epigenetics 2012, 7, 340-343]).
SMYD3은 1차 골격근 세포 및 C2C12 근형성 세포에서 미오스타틴 및 c-Met 전사를 조정한다. 그것은 미오스타틴 및 c-Met 유전자를 표적화하고 브로모도메인 단백질 BRD4를 단백질-단백질 상호작용을 통해 그들의 조절 지역에 동원하는 것에 참여함으로써 이를 실행한다. BRD4를 동원함으로써, SMYD3은 중단-해제 인자(pause-release factor) p-TEFb(양성 전사 신장 인자)의 크로마틴 관여(engagement) 및 Ser2-포스포릴화 RNA 폴리머라제 II(PolIISer2P)의 신장을 촉진한다. SMYD3은 또한 RB1 단백질(제CA2613322 A1호) 및 VEGFR1(제US8354223 B2호)과 같은 다른 기질을 메틸화하는 것으로 공지되어 있다.
K-Ras-유래 암의 마우스 모델에서, SMYD3은 암 세포의 세포질 내에서 작용하여 MEK-ERK 미토겐-활성화 단백질-키나아제 경로의 활성화와 연계된 키나아제 효소인 MAP3K2 상의 리신 잔기(K260)를 메틸화한다는 것이 입증된 바 있다(문헌[Mazur, P., et.al. SMYD3 links lysine methylation of MAP3K2 to Ras-driven cancer. Nature 2014, 510, 283-287]).
2015년 초에, SMYD3 저해제 BCI-121이 문헌[Peserico, A., et. al., A SMYD3 small-molecule inhibitor impairing cancer cell growth. J. Cell Physiol. 2015, 230, 2447-2460]에 의해 보고되었다. 그 간행물에는 생화학적 어세이 데이터가 보고되지 않았으며, 본 명세서에 개시된 생화학적 어세이를 사용하여 이 저해제는 SMYD3에 대해 비활성인 것으로 확인되었다(실시예 섹션: 비교예 1).
공지된 다른 선행 기술은 상이한 표적 유비퀴틴 특이적 프로테아제 7에 대해 작용하는 것으로 확인된 테트라하이드로아크리딘 유도체(제WO 2011/086178호)를 포함한다. 제WO2011/086178호에 개시된 화합물은 상이한 표적 유비퀴틴 특이적 프로테아제 7에 대해 작용하는 것으로 확인되었지만, SMYD3에 대해 활성인 것으로 확인되지는 않았다.
하기 화합물 또한 사이파인더(Scifinder)로부터 공지되어 있다: 에틸 4-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 에틸 4-(9-클로로-2,3-디하이드로-1H-사이클로펜타[b]퀴놀린-6-카보닐)피페라진-1-카복실레이트. 에틸 4-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)피페라진-1-카복실레이트는 SMYD3에 대해 보통 정도로 활성인 것으로 확인되었으나, 인간/마우스 간 마이크로솜 안정성 시험에서 높은 대사 청소율로 인한 불량한 대사 안정성이 문제가 되었다. 부가적으로, 에틸 4-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)피페라진-1-카복실레이트는 본 명세서에 개시된 더 진보한 화합물에 비교하여 불량한 표적 관여를 나타내는 것으로 확인되었다.
최근에, SMYD3의 다른 소분자 저해제가 보고되었다(문헌[Mitchell, L. H., et. al. Novel Oxindole Sulfonamides and Sulfamides: EPZ031686, the First Orally Bioavailable Small Molecule SMYD3 Inhibitor. ACS Med . Chem . Lett . 2015, ASAP]). 보고된 분자는 SMYD3에 대해 활성이었지만, 항-증식 세포 활성은 개시되지 않았다. 또한, 그 저해제의 구조는 본 출원의 화합물에 관련되지 않는다.
그러므로 상기 기재된 SMYD3과 같은 단백질 리신 메틸트랜스페라제의 효과의 단점 중 하나 이상을 극복하거나, 적어도 완화하는 신규 화합물을 제공할 시급한 필요성이 존재한다. 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 화합물을 사용하여 질환을 치료하는 방법, 및 화합물의 합성 방법을 제공할 필요성 또한 존재한다.
요약
제1 태양에는, 하기 화학식 (I)을 나타내는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 형태 또는 전구약물이 제공된다:
Figure pct00001
(I)
상기 식에서
Z1 및 Z2는 O, S, 또는 NH 중에서 독립적으로 선택되고;
X는 할로겐이며;
R1 및 R2는 결합, H, 할로겐, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알켄, 임의로 치환된 알킨, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
여기에서 임의로 R1 및 R2는 함께 1 또는 2개의 알킬렌 단위가 O, NH, 또는 S로 대체될 수 있는 임의로 치환된 알킬렌 가교를 형성할 수 있으며;
여기에서 임의로 R1 및 R2는 그들이 결합된 환 원자와 함께 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 독립적으로 부재하거나, 결합, 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알켄, 임의로 치환된 알킨, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹 중에서 선택되며;
여기에서 R3, R4, R5, R6, R7, 또는 R8 중 임의의 2개는 함께 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 알킬렌 가교, 또는 1 또는 2개의 알킬렌 단위가 O, NH, 또는 S로 대체될 수 있는 임의로 치환된 알킬렌 가교를 형성할 수 있고;
Y는 R9, OR9, 또는 NHR9 중에서 선택되며, 여기에서 R9는 임의로 치환된 C3 내지 C10 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C10 알케닐, 임의로 치환된 C3 내지 C10 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C7 사이클로알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C10 할로알킬, N, O, 또는 S 중에서 선택된 2 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 5-원 헤테로아릴, 또는 N, O, 또는 S 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-원 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1 내지 C2 알킬이다.
일 실시양태에는, 하기 화학식 (III)을 나타내는 상기 정의된 바와 같은 화합물이 제공된다:
Figure pct00002
(III)
상기 식에서
R1 및 R11a는 H, 할로겐, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알켄, 임의로 치환된 알킨, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R11b는 부재하거나, H 또는 임의로 치환된 알킬일 수 있으며;
A2는 CH, N, O, 또는 S 중에서 선택되고;
p는 0, 1, 또는 2 중에서 선택된 정수이다.
다른 실시양태에는, 화학식 (IV)를 나타내는 상기 정의된 바와 같은 화합물이 제공된다:
Figure pct00003
(IV)
상기 식에서
A3 및 A4는 CH 또는 N 중에서 독립적으로 선택되고;
A5 및 A6은 CH, N, O, 또는 S 중에서 독립적으로 선택되며;
R12a, R13a, R14, 및 R15는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알켄, 임의로 치환된 알킨, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R12b 및 R13b는 독립적으로 부재하거나, H 또는 임의로 치환된 알킬이며;
q 및 r은 독립적으로 0, 1, 또는 2 중에서 선택된 정수이다.
유리하게, 상기 정의된 바와 같은 화합물은 SMYD3과 같은 단백질 리신 메틸트랜스페라제(PKMT)의 저해제이다. SMYD3은 후성유전학적 조절 및 중대한 세포 신호전달 경로에 있어서의 그의 역할로 인해 신약 개발을 위한 매력적인 표적이다. 유리하게, 상기 정의된 바와 같은 SMYD3의 소분자 저해제는 간세포 암종(HCC)과 같이 상승된 SMYD3 발현을 나타내는 암의 치료에 유용할 수 있다.
유리하게, 상기 정의된 바와 같은 화합물은 표적 단백질에 대한 독특한 효능 프로파일을 나타낸다. 다양한 적응증 또는 응용을 위한 상이한 표적에 대해 상이한 효능을 나타내도록 화합물을 개질할 수 있다. 더욱 유리하게, 화합물은 소분자 저해제이다. 소분자 저해제는, 중합체, 단백질, 및 DNA와 같은 거대분자와는 달리, 고수준의 활성을 유지하면서도 덜 독성이고 더 적은 약물 부작용의 발생을 나타낼 수 있다.
추가로 유리하게, 상기 정의된 바와 같은 시험 화합물은 관용적으로 공지된 화합물에 비교하여 표적 단백질에 대해 유의적으로 더 높은 효능을 나타낸다. 상기 정의된 바와 같은 화합물은 SMYD3의 저해에 있어서 유의적으로 더 높은 효능을 나타낸다.
제2 태양에는, 상기 정의된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 형태 또는 전구약물, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
제3 태양에는, 상기 정의된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 형태 또는 전구약물, 또는 상기 정의된 바와 같은 조성물을 세포에 투여하는 단계를 포함하는, 세포 내의 SMYD3을 저해하는 방법이 제공된다.
제4 태양에는, 치료를 필요로 하는 대상에게 상기 정의된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 형태 또는 전구약물, 또는 상기 정의된 바와 같은 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, SMYD3-관련 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
제5 태양에는, SMYD3-관련 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 상기 정의된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 형태 또는 전구약물, 또는 상기 정의된 바와 같은 조성물의 용도가 제공된다.
제6 태양에는, SMYD3-관련 장애의 치료에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 형태 또는 전구약물, 또는 상기 정의된 바와 같은 조성물이 제공된다.
유리하게, 상기 정의된 바와 같은 화합물은 SMYD3 효소의 메틸 트랜스페라제 활성에 대한 저해 활성 및 다양한 인간 종양 세포주에 대한 항-증식 활성을 나타냈다. 상기 정의된 바와 같은 화합물은 양호한 약물-유사 특성, 즉, 시험관내 대사 안정성, 용해도, 및 바람직한 친유성을 나타낼 수 있다. 더욱 유리하게, 화합물은 MAP3K2를 펩티드 기질로 사용하는 MTase 어세이에서 SMYD3의 메틸트랜스페라제 활성을 저해한다. 추가로 유리하게, 화합물은 항증식 활성을 나타낸다. 추가로 유리하게, 화합물은 인간 암 세포에서 MAP3K2의 SMYD3 매개 메틸화를 저해하고 비부착 증식을 저해한다.
제8 태양에는,
(a) 임의로 치환된 아미노벤조에이트 에스테르를 하기 화학식 (Va)를 나타내는 화합물과 접촉시켜 고리화 산물을 형성하는 단계;
(b) 단계 (a)의 고리화 산물의 적어도 하나의 케톤을 할로겐으로 선택적으로 대체하는 단계;
(c) 단계 (a)의 고리화 산물의 에스테르를 카복실산으로 선택적으로 가수분해하고, 화학식 (III)의 화합물을 형성하는 반응 조건 하에 하기 화학식 (VI)을 나타내는 기로 카복실산을 선택적으로 작용화하는 단계를 포함하며, 여기에서 단계 (b) 및 (c)는 동시에, 순차적으로, 또는 임의의 순서로 수행될 수 있는, 하기 화학식 (III)을 나타내는 상기 정의된 바와 같은 화합물의 합성 공정이 제공된다:
Figure pct00004
(III)
Figure pct00005
(Va)
Figure pct00006
(VI)
상기 식에서
R16은 H, 메틸, COOMe, 및 COOEt로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
제9 태양에는,
(a) 임의로 치환된 아미노벤조에이트 에스테르를 하기 화학식 (Vb)를 나타내는 화합물 및 옥시염화인과 접촉시켜 할로겐화 고리화 산물을 형성하는 단계;
(b) 단계 a)의 고리화 산물의 에스테르를 카복실산으로 선택적으로 가수분해하고, 아미드를 형성하는 반응 조건 하에 하기 화학식 (VI)을 나타내는 기로 카복실산을 선택적으로 작용화하는 단계; 및
(c) 화학식 (III)의 화합물을 형성하는 반응 조건 하에 단계 (a)의 할로겐화 고리화 산물의 적어도 하나의 할로겐을 하기 화학식 (VII)을 나타내는 기로 선택적으로 작용화하는 단계를 포함하며, 여기에서 단계 (b) 및 (c)는 동시에, 순차적으로, 또는 임의의 순서로 수행될 수 있는, 하기 화학식 (III)을 나타내는 상기 정의된 바와 같은 화합물의 합성 공정이 제공된다:
Figure pct00007
(III)
Figure pct00008
(Vb),
Figure pct00009
(VI)
Figure pct00010
(VII)
상기 식에서
R1은 수소이다.
제10 태양에는,
(a) 아미노 치환된 테레프탈산 또는 그의 에스테르를 하기 화학식 (VIII)을 나타내는 임의로 치환된 사이클릭 케톤과 접촉시켜 고리화 산물을 형성하는 단계;
(b) 단계 (a)의 고리화 산물의 적어도 하나의 케톤을 할로겐으로 선택적으로 대체하는 단계;
(c) 임의로 단계 a)의 고리화 산물의 에스테르를 카복실산으로 선택적으로 가수분해하는 단계; 및
(d) 화학식 (IV)의 화합물을 형성하는 반응 조건 하에 단계 (a) 또는 (c)의 고리화 산물의 카복실산을 하기 화학식 (VI)을 나타내는 기로 선택적으로 작용화하는 단계를 포함하며, 여기에서 단계 (b), (c), 및 (d)는 동시에, 순차적으로, 또는 임의의 순서로 수행될 수 있는, 하기 화학식 (IV)를 나타내는 상기 정의된 바와 같은 화합물의 합성 공정이 제공된다:
Figure pct00011
(IV)
Figure pct00012
(VIII)
Figure pct00013
(VI)
정의
본 명세서에는 당업자에게 주지된 다수의 용어가 사용된다. 그럼에도 불구하고 명확성의 목적상 다수의 용어를 정의하고자 한다. 본 명세서에 사용되는 하기 단어 및 용어는 표시된 의미를 나타낼 것이다.
하기 다수의 치환체의 정의에서, "기는 말단기 또는 가교기일 수 있다"고 언급된다. 이는 기가 분자의 2개의 다른 부분 사이의 링커인 상황과 더불어 그것이 말단 부분인 상황을 그 용어의 사용이 포함하고자 의도함을 의미하기 위한 것이다. 용어 알킬을 예로서 사용하면, 일부 간행물은 가교기에 대해 용어 "알킬렌"을 사용할 것이므로, 이들 다른 간행물에서는 용어 "알킬"(말단기)과 "알킬렌"(가교기) 사이에 구별이 존재한다. 본 출원에서는 이러한 구별을 하지 않으며, 대부분의 기가 가교기 또는 말단기일 수 있다.
"아실"은 R-C(=O)- 기를 의미하며, 여기에서 R 기는 본 명세서에 정의된 바와 같이 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 기일 수 있다. 아실의 예는 아세틸, 벤조일, 및 아미노산 유래의 아미노아실을 포함한다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 기가 말단기인 경우, 그것은 카보닐 탄소를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"아실아미노"는 R-C(=O)-NH- 기를 의미하며, 여기에서 R 기는 본 명세서에 정의된 바와 같이 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬; 아릴, 또는 헤테로아릴 기일 수 있다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 기가 말단기인 경우, 그것은 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"지방족"은 비-방향족, 개방 사슬, 직선형 또는 분지형 유기 화합물을 의미한다.
기 또는 기의 일부로서 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 지방족 탄화수소 기를 의미하며, 이는 정규 사슬에서 바람직하게 2-12개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게 2-10개의 탄소 원자, 가장 바람직하게 2-6개의 탄소 원자를 가진 직선형 또는 분지형일 수 있다. 기는 정규 사슬 내에 복수의 이중 결합을 함유할 수 있으며, 각각에 대한 배향은 독립적으로 E 또는 Z이다. 예시적인 알케닐 기는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 및 노네닐을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다.
"알케닐옥시"는 알케닐-O- 기를 지칭하며, 여기에서 알케닐은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 바람직한 알케닐옥시 기는 C1-C6 알케닐옥시 기이다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 기가 말단기인 경우, 그것은 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
기 또는 기의 일부로서 "알킬" 또는 "알킬렌"은, 달리 언급되지 않는 한, 직선형 또는 분지형 지방족 탄화수소 기, 바람직하게 C1-C12 알킬, 더욱 바람직하게 C1-C10 알킬, 가장 바람직하게 C1-C6을 지칭한다. 적합한 직선형 및 분지형 C1-C6 알킬 치환체의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, 헥실 등을 포함한다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다.
"알킬아미노"는, 명시되지 않는 한, 모노-알킬아미노 및 디알킬아미노 양자 모두를 포함한다. "모노-알킬아미노"는 알킬-NH- 기를 의미하며, 여기에서 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다. "디알킬아미노"는 (알킬)2N- 기를 의미하며, 여기에서 각각의 알킬은 동일하거나 상이할 수 있고 각각 알킬에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같다. 알킬 기는 바람직하게 C1-C6 알킬 기이다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 기가 말단기인 경우, 그것은 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"알킬아미노카보닐"은 화학식 (알킬)x(H)yNC(=O)-의 기를 지칭하며, 여기에서 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같고, x는 1 또는 2이며, X+Y의 합은 2이다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 기가 말단기인 경우, 그것은 카보닐 탄소를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"알킬옥시"는 알킬-O- 기를 지칭하며, 여기에서 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 바람직하게 알킬옥시는 C1-C6 알킬옥시이다. 예는 메톡시 및 에톡시를 포함하나 이로 제한되지 않는다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 용어 알킬옥시는 용어 "알콕시"와 호환적으로 사용될 수 있다
"알킬옥시알킬"은 알킬옥시-알킬- 기를 지칭하며, 여기에서 알킬옥시 및 알킬 부분은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 기가 말단기인 경우, 그것은 알킬 기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"알킬옥시아릴"은 알킬옥시-아릴- 기를 지칭하며, 여기에서 알킬옥시 및 아릴 부분은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 기가 말단기인 경우, 그것은 아릴 기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"알킬옥시카보닐"은 알킬-O-C(=O)- 기를 지칭하며, 여기에서 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 알킬 기는 바람직하게 C1-C6 알킬 기이다. 예는 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 기가 말단기인 경우, 그것은 카보닐 탄소를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"알킬옥시사이클로알킬"은 알킬옥시-사이클로알킬- 기를 지칭하며, 여기에서 알킬옥시 및 사이클로알킬 부분은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 기가 말단기인 경우, 그것은 사이클로알킬 기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"알킬옥시헤테로아릴"은 알킬옥시-헤테로아릴- 기를 지칭하며, 여기에서 알킬옥시 및 헤테로아릴 부분은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 기가 말단기인 경우, 그것은 헤테로아릴 기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"알킬옥시헤테로사이클로알킬"은 알킬옥시-헤테로사이클로알킬- 기를 지칭하며, 여기에서 알킬옥시 및 헤테로사이클로알킬 부분은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 기가 말단기인 경우, 그것은 헤테로사이클로알킬 기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"알킬설피닐"은 알킬-S-(=O)- 기를 의미하며, 여기에서 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 알킬 기는 바람직하게 C1-C6 알킬 기이다. 예시적인 알킬설피닐 기는 메틸설피닐 및 에틸설피닐을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 기가 말단기인 경우, 그것은 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"알킬설포닐"은 알킬-S(=O)2- 기를 지칭하며, 여기에서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 알킬 기는 바람직하게 C1-C6 알킬 기이다. 예는 메틸설포닐 및 에틸설포닐을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 기가 말단기인 경우, 그것은 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
기 또는 기의 일부로서 "알키닐"은 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 지방족 탄화수소 기를 의미하며, 이는 정규 사슬에서 바람직하게 2-12개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게 2-10개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게 2-6개의 탄소 원자를 가진 직선형 또는 분지형일 수 있다. 예시적인 구조는 에티닐 및 프로피닐을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다.
"알키닐옥시"는 알키닐-O- 기를 지칭하며, 여기에서 알키닐은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 바람직한 알키닐옥시 기는 C1-C6 알키닐옥시 기이다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 기가 말단기인 경우, 그것은 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
기 또는 기의 일부로서 "아미노산"은 적어도 하나의 1차, 2차, 3차, 또는 4차 아미노 기, 및 적어도 하나의 산 기를 가짐을 의미하며, 여기에서 산 기는 카복실산, 설폰산, 또는 포스폰산, 또는 그의 혼합물일 수 있다. 아미노 기는 산 기(들)에 대해 "알파", "베타", "감마"... 내지 "오메가"일 수 있다. 아미노산은 천연적이거나 합성될 수 있으며, 그들의 유도체를 포함할 수 있다. "아미노산"의 골격은 할로겐, 하이드록시, 구아니도, 헤테로사이클릭 기 중에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. 따라서 용어 "아미노산"은 또한 그의 범위 내에 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 아스파테이트, 글루타민, 리신, 아르기닌 및 히스티딘, 타우린, 베타인, N-메틸알라닌 등을 포함한다. 아미노산의 (L) 및 (D) 형태가 본 개시의 범위에 포함된다. 부가적으로, 본 개시에 사용하기에 적합한 아미노산은 유도체화되어, 몇몇 예를 들어, 하이드록실화, 포스포릴화, 설폰화, 아실화, 및 글리코실화된 아미노산을 포함할 수 있다.
"아미노산 잔기"는 아미노 기의 수소 원자가 결여되거나(-NH-CHR-COOH), 카복시 기의 하이드록시 부분이 결여되거나(NH2-CHR-CO-), 양자 모두가 결여된(-NH-CHR-CO-) 아미노산 구조를 지칭한다.
"아미노"는 형태 -NRaRb의 기를 지칭하며, 여기에서 Ra 및 Rb는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 및 임의로 치환된 아릴 기를 포함하나 이로 제한되지 않는 그룹 중에서 개별적으로 선택된다.
용어 "아미노카보닐" 기 및 "카보닐아미노" 기는 호환적으로 사용될 수 있으며 -CO-NR2 기를 기재하기 위해 사용된다.
"아미노알킬"은 NH2-알킬- 기를 의미하며, 여기에서 알킬 기는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 기가 말단기인 경우, 그것은 알킬 기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"아미노설포닐"은 NH2-S(=O)2- 기를 의미한다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 기가 말단기인 경우, 그것은 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
기 또는 기의 일부로서 "아릴"은 하기의 것들을 의미한다: (i) 바람직하게 환 당 6 내지 12개의 원자를 가진 임의로 치환된 모노사이클릭, 또는 융합된 폴리사이클릭, 방향족 카보사이클(모두 탄소인 환 원자를 가진 환 구조). 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸 등을 포함한다; (ii) 페닐 및 C5-7 사이클로알킬 또는 C5-7 사이클로알케닐 기가 함께 융합되어 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 또는 인다닐과 같은 사이클릭 구조를 형성하는, 임의로 치환된 부분적으로 포화된 비사이클릭 방향족 카보사이클릭 부분. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 전형적으로 아릴 기는 C6-C18 아릴 기이다.
"아릴알케닐"은 아릴-알케닐- 기를 의미하며, 여기에서 아릴 및 알케닐은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 예시적인 아릴알케닐 기는 페닐알릴을 포함한다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 기가 말단기인 경우, 그것은 알케닐 기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"아릴알킬"은 아릴-알킬- 기를 의미하며, 여기에서 아릴 및 알킬 부분은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 바람직한 아릴알킬 기는 C1-5 알킬 부분을 함유한다. 예시적인 아릴알킬 기는 벤질, 펜에틸, 1-나프탈렌메틸, 및 2-나프탈렌메틸을 포함한다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 기가 말단기인 경우, 그것은 알킬 기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"아릴알킬옥시"는 아릴-알킬-O- 기를 지칭하며, 여기에서 알킬 및 아릴은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 기가 말단기인 경우, 그것은 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"아릴아미노"는, 명시되지 않는 한, 모노-아릴아미노 및 디-아릴아미노 양자 모두를 포함한다. 모노-아릴아미노는 화학식 아릴NH-의 기를 의미하며, 여기에서 아릴은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 디-아릴아미노는 화학식 (아릴)2N-의 기를 의미하며, 여기에서 각각의 아릴은 동일하거나 상이할 수 있고 각각 아릴에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 기가 말단기인 경우, 그것은 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"아릴헤테로알킬"은 아릴-헤테로알킬- 기를 의미하며, 여기에서 아릴 및 헤테로알킬 부분은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 기가 말단기인 경우, 그것은 헤테로알킬 기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"아릴옥시"는 아릴-O- 기를 지칭하며, 여기에서 아릴은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 바람직하게 아릴옥시는 C6-C18 아릴옥시, 더욱 바람직하게 C6-C10 아릴옥시이다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 기가 말단기인 경우, 그것은 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"아릴설포닐"은 아릴-S(=O)2- 기를 의미하며, 여기에서 아릴 기는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 기가 말단기인 경우, 그것은 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"결합"은 화합물 또는 분자 내의 원자들 사이의 연결부이다. 결합은 원자가가 허용함에 따라 단일 결합, 이중 결합, 또는 삼중 결합일 수 있다.
"사이클로지방족"은 비-방향족, 사이클릭 유기 화합물을 의미한다.
"사이클로알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 바람직하게 환 당 5-10개의 탄소 원자를 가진 비-방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 예시적인 모노사이클릭 사이클로알케닐 환은 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 또는 사이클로헵테닐을 포함한다. 사이클로알케닐 기는 하나 이상의 치환체 기에 의해 치환될 수 있다. 사이클로알케닐 기는 전형적으로 C3-C12 알케닐 기이다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다.
"사이클로알킬"은, 달리 명시되지 않는 한, 포화된 모노사이클릭 또는 융합되거나 가교되거나 스피로형인 폴리사이클릭, 바람직하게 환 당 3 내지 9개의 탄소 원자를 함유하는 카보사이클, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 지칭한다. 그것은 사이클로프로필 및 사이클로헥실과 같은 모노사이클릭 시스템, 데칼린과 같은 비사이클릭 시스템, 및 아다만탄과 같은 폴리사이클릭 시스템을 포함한다. 사이클로알킬 기는 전형적으로 C3-C12 알킬 기이다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다.
"사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬-알킬- 기를 의미하며, 여기에서 사이클로알킬 및 알킬 부분은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 예시적인 모노사이클로알킬알킬 기는 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 및 사이클로헵틸메틸을 포함한다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 기가 말단기인 경우, 그것은 알킬 기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"사이클로알킬알케닐"은 사이클로알킬-알케닐- 기를 의미하며, 여기에서 사이클로알킬 및 알케닐 부분은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 기가 말단기인 경우, 그것은 알케닐 기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"사이클로알킬헤테로알킬"은 사이클로알킬-헤테로알킬- 기를 의미하며, 여기에서 사이클로알킬 및 헤테로알킬 부분은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 기가 말단기인 경우, 그것은 헤테로알킬 기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"사이클로알킬옥시"는 사이클로알킬-O- 기를 지칭하며, 여기에서 사이클로알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 바람직하게 사이클로알킬옥시는 C1-C6사이클로알킬옥시이다. 예는 사이클로프로판옥시 및 사이클로부탄옥시를 포함하나 이로 제한되지 않는다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 기가 말단기인 경우, 그것은 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"사이클로알케닐옥시"는 사이클로알케닐-O- 기를 지칭하며, 여기에서 사이클로알케닐은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 바람직하게 사이클로알케닐옥시는 C1-C6사이클로알케닐옥시이다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 기가 말단기인 경우, 그것은 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"사이클로아미노"는, 적어도 하나의 환 내에 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 포화된 모노사이클릭, 비사이클릭, 또는 폴리사이클릭 환을 지칭한다. 각각의 환은 바람직하게 환 당 3 내지 10개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게 환 당 4 내지 7개의 탄소 원자를 함유하고 있다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 기가 말단기인 경우, 그것은 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"할로알킬"은, 수소 원자 중 하나 이상이 불소, 염소, 브롬, 및 요오드로 구성된 그룹 중에서 선택된 할로겐 원자로 대체된, 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 할로알킬 기는 전형적으로 화학식 CnH(2n+1-m)Xm을 나타내며, 여기에서 각각의 X는 F, Cl, Br, 및 I로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된다. 이 유형의 기에서 n은 전형적으로 1 내지 10, 더욱 바람직하게 1 내지 6, 가장 바람직하게 1 내지 3이다. m은 전형적으로 1 내지 6, 더욱 바람직하게 1 내지 3이다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 및 트리플루오로메틸을 포함한다.
"할로알케닐"은, 수소 원자 중 하나 이상이 F, Cl, Br, 및 I로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 할로겐 원자로 대체된, 본 명세서에 정의된 바와 같은 알케닐 기를 지칭한다.
"할로알키닐"은, 수소 원자 중 하나 이상이 F, Cl, Br, 및 I로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 할로겐 원자로 대체된, 본 명세서에 정의된 바와 같은 알키닐 기를 지칭한다.
"할로겐"은 염소, 불소, 브롬, 또는 요오드를 나타낸다.
"헤테로알킬"은, 사슬 내에 바람직하게 2 내지 12개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 그 중 하나 이상은 S, O, P, 및 N 중에서 선택된 헤테로원자에 의해 대체된, 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 예시적인 헤테로알킬은 알킬 에테르, 2차 및 3차 알킬 아민, 아미드, 알킬 설파이드 등을 포함한다. 헤테로알킬의 예는 또한 하이드록시C1-C6알킬, C1-C6알킬옥시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노C1-C6알킬, 및 디(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬을 포함한다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다.
"헤테로알킬옥시"는 헤테로알킬-O- 기를 지칭하며, 여기에서 헤테로알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 바람직하게 헤테로알킬옥시는 C1-C6 헤테로알킬옥시이다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다.
"헤테로아릴"은 단독으로 또는 기의 일부로서, 방향족 환 내의 환 원자로서 하나 이상의 헤테로원자를 가지며 나머지 환 원자는 탄소 원자인 방향족 환(바람직하게 5 또는 6 원 방향족 환)을 함유하는 기를 지칭한다. 적합한 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황을 포함한다. 헤테로아릴의 예는 티오펜, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 나프토[2,3-b]티오펜, 푸란, 이소인돌리진, 잔톨렌, 페녹사틴, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 테트라졸, 인돌, 이소인돌, 1H-인다졸, 퓨린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 신놀린, 카바졸, 페난트리딘, 아크리딘, 페나진, 티아졸, 이소티아졸, 페노티아진, 옥사졸, 이소옥사졸, 푸라잔, 페녹사진, 2-, 3-, 또는 4- 피리디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 8- 퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 또는 5- 이소퀴놀리닐 1-, 2-, 또는 3- 인돌릴, 및 2- 또는 3-티오페닐을 포함한다. 헤테로아릴 기는 전형적으로 C1-C18 헤테로아릴 기이다. 헤테로아릴 기는 3 내지 8개의 환 원자를 포함할 수 있다. 헤테로아릴 기는 N, O, 및 S로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴-알킬 기를 의미하며, 여기에서 헤테로아릴 및 알킬 부분은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 바람직한 헤테로아릴알킬 기는 저급 알킬 부분을 함유한다. 예시적인 헤테로아릴알킬 기는 피리디닐메틸을 포함한다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 기가 말단기인 경우, 그것은 알킬 기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"헤테로아릴알케닐"은 헤테로아릴-알케닐- 기를 의미하며, 여기에서 헤테로아릴 및 알케닐 부분은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 기가 말단기인 경우, 그것은 알케닐 기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"헤테로아릴헤테로알킬"은 헤테로아릴-헤테로알킬- 기를 의미하며, 여기에서 헤테로아릴 및 헤테로알킬 부분은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 기가 말단기인 경우, 그것은 헤테로알킬 기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"헤테로아릴아미노"는 방향족 환 내의 환 원자로서 적어도 하나의 질소 및 적어도 또 하나의 헤테로원자, 바람직하게 적어도 하나의 환 내에 1 내지 3개의 헤테로원자를 가진 방향족 환(바람직하게 5 또는 6 원 방향족 환)을 함유하는 기를 지칭한다. 적합한 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황을 포함한다. 아릴아미노 및 아릴은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 기가 말단기인 경우, 그것은 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"헤테로아릴옥시"는 헤테로아릴-O- 기를 지칭하며, 여기에서 헤테로아릴은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 바람직하게 헤테로아릴옥시는 C1-C18헤테로아릴옥시이다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 기가 말단기인 경우, 그것은 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"헤테로사이클릭"은, 환 원자로서 질소, 황, 및 산소로 구성된 그룹 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 완전히 불포화된 모노사이클릭, 비사이클릭, 또는 폴리사이클릭 환 시스템을 지칭한다. 헤테로사이클릭 부분의 예는 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 및 헤테로아릴을 포함한다.
"헤테로사이클로알케닐"은 본 명세서에 정의된 바와 같으나 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 헤테로사이클로알킬을 지칭한다. 헤테로사이클로알케닐 기는 전형적으로 C2-C12 헤테로사이클로알케닐 기이다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다.
"헤테로사이클로알킬"은 질소, 황, 산소 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게 적어도 하나의 환 내에 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 모노사이클릭, 융합되거나 가교되거나 스피로형인 폴리사이클릭 환을 지칭한다. 각각의 환은 바람직하게 3 내지 10 원, 더욱 바람직하게 4 내지 7 원이다. 적합한 헤테로사이클로알킬 치환체의 예는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 모폴리노, 1,3-디아자판, 1,4-디아자판, 1,4-옥사제판, 및 1,4-옥사티아판을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 기는 전형적으로 C2-C12 헤테로사이클로알킬 기이다. 헤테로사이클로알킬 기는 3 내지 9개의 환 원자를 포함할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기는 N, O, 및 S로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다.
"헤테로사이클로알킬알킬"은 헤테로사이클로알킬-알킬- 기를 지칭하며, 여기에서 헤테로사이클로알킬 및 알킬 부분은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 예시적인 헤테로사이클로알킬알킬 기는 (2-테트라하이드로푸라닐)메틸, (2-테트라하이드로티오푸라닐)메틸을 포함한다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 기가 말단기인 경우, 그것은 알킬 기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"헤테로사이클로알킬알케닐"은 헤테로사이클로알킬-알케닐- 기를 지칭하며, 여기에서 헤테로사이클로알킬 및 알케닐 부분은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 기가 말단기인 경우, 그것은 알케닐 기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"헤테로사이클로알킬헤테로알킬"은 헤테로사이클로알킬-헤테로알킬- 기를 의미하며, 여기에서 헤테로사이클로알킬 및 헤테로알킬 부분은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 기가 말단기인 경우, 그것은 헤테로알킬 기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"헤테로사이클로알킬옥시"는 헤테로사이클로알킬-O- 기를 지칭하며, 여기에서 헤테로사이클로알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 바람직하게 헤테로사이클로알킬옥시는 C1-C6헤테로사이클로알킬옥시이다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 기가 말단기인 경우, 그것은 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"헤테로사이클로알케닐옥시"는 헤테로사이클로알케닐-O- 기를 지칭하며, 여기에서 헤테로사이클로알케닐은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 바람직하게 헤테로사이클로알케닐옥시는 C1-C6 헤테로사이클로알케닐옥시이다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 기가 말단기인 경우, 그것은 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"헤테로사이클로아미노"는 적어도 하나의 질소 원자, 및 질소, 황, 산소 중에서 선택된 적어도 또 하나의 헤테로원자, 바람직하게 적어도 하나의 환 내에 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 모노사이클릭, 비사이클릭, 또는 폴리사이클릭 환을 지칭한다. 각각의 환은 바람직하게 3 내지 10 원, 더욱 바람직하게 4 내지 7 원이다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 기가 말단기인 경우, 그것은 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"하이드록시알킬"은, 수소 원자 중 하나 이상이 OH 기로 대체된, 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 하이드록시알킬 기는 전형적으로 화학식 CnH(2n+1-x)(OH)x를 나타낸다. 이 유형의 기에서, n은 전형적으로 1 내지 10, 더욱 바람직하게 1 내지 6, 가장 바람직하게 1 내지 3이다. x는 전형적으로 1 내지 6, 더욱 바람직하게 1 내지 4이다.
기로서 "저급 알킬"은, 달리 명시되지 않는 한, 사슬 내에 1 내지 6개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 직선형 또는 분지형일 수 있는 지방족 탄화수소 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 또는 이소프로필), 또는 부틸(n-부틸, 이소부틸, 또는 t-부틸)을 의미한다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "환자"는 동물, 바람직하게 포유류, 가장 바람직하게 인간을 지칭한다.
"대상"은 인간 또는 동물을 지칭한다.
"설피닐"은 R-S(=O)- 기를 의미하며, 여기에서 R 기는 본 명세서에 정의된 바와 같은 OH, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬; 아릴 또는 헤테로아릴 기일 수 있다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 기가 말단기인 경우, 그것은 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"설피닐아미노"는 R-S(=O)-NH- 기를 의미하며, 여기에서 R 기는 본 명세서에 정의된 바와 같은 OH, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬; 아릴 또는 헤테로아릴 기일 수 있다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 기가 말단기인 경우, 그것은 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"설포닐"은 R-S(=O)2- 기를 의미하며, 여기에서 R 기는 본 명세서에 정의된 바와 같은 OH, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬; 아릴 또는 헤테로아릴 기일 수 있다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 기가 말단기인 경우, 그것은 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
"설포닐아미노"는 R-S(=O)2-NH- 기를 의미한다. 기는 말단기 또는 가교기일 수 있다. 기가 말단기인 경우, 그것은 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다.
부분입체 이성체, 거울상 이성체, 호변체, 및 "E" 또는 "Z" 입체배치 이성체 또는 E 및 Z 이성체의 혼합물인 기하 이성체를 포함하는 이성체 형태가 화학식 (I)의 화합물의 패밀리에 포함된다는 것이 이해된다. 부분입체 이성체, 거울상 이성체, 및 기하 이성체와 같은 일부 이성체 형태를 당업자는 물리적 방법 및/또는 화학적 방법에 의해 분리할 수 있다는 것 또한 이해된다.
개시된 실시양태의 화합물 중 일부는 단일 입체 이성체, 라세미체, 및/또는 거울상 이성체 및/또는 부분입체 이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 이러한 단일 입체 이성체, 라세미체, 및 그의 혼합물은 모두 기재되고 청구된 발명 대상의 범위 내에 있도록 의도된다.
부가적으로, 적용가능한 경우, 화학식 (I)은 화합물의 용매화된 형태와 더불어 용매화되지 않은 형태를 망라하도록 의도된다. 따라서, 각각의 화학식은 수화된 형태와 더불어 비-수화된 형태를 포함하여, 표시된 구조를 나타내는 화합물을 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물이 하나 초과의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다는 것이 가능하다. 그들 화합물에서, 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선의 사용은 모든 가능한 입체 이성체를 포함하고자 함을 표시하고자 하는 것이다. 본 발명의 화합물에서 하나 이상의 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선의 사용 및 동일한 화합물에서 다른 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선 또는 점선 쐐기의 사용은 부분입체 이성체의 혼합물이 존재함을 표시하고자 하는 것이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "임의로 치환된"은, 이 용어가 지칭하는 기가 비치환될 수 있거나, 알킬, 알케닐, 알키닐, 티오알킬, 사이클로알킬, 아미노사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬알케닐, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬헤테로알킬, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬아미노카보닐, 사이클로알케닐옥시, 사이클로아미노, 할로겐, 카복실, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 알키닐옥시, 헤테로알킬, 헤테로알킬옥시, 하이드록실, 하이드록시알킬, 알콕시, 알킬옥시알킬옥시알킬, 사이클로알킬알킬옥시알킬, 티오알콕시, 알케닐옥시, 할로알콕시, 할로알케닐옥시, 니트로, 아미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐알킬, 아지도알킬, 니트로알킬, 니트로알케닐, 니트로알키닐, 니트로헤테로사이클릴, 알킬아미노, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노, 디알킬아미노카보닐, 알케닐아민, 알킬카보닐아미노, 아미노알킬, 알키닐아미노, 아실, 알킬옥시, 알킬옥시알킬, 알킬옥시아릴, 알킬옥시카보닐, 알킬옥시사이클로알킬, 알킬옥시헤테로아릴, 알킬옥시헤테로사이클로알킬, 알케노일, 알키노일, 아실아미노, 디아실아미노, 아실옥시, 알킬설포닐옥시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알케닐, 헤테로사이클로알킬헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클옥시, 헤테로사이클로아미노, 할로헤테로사이클로알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬설페닐, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 아실티오, 아미노설포닐, 인-함유 기, 예컨대 포스포노 및 포스피닐, 설피닐, 설피닐아미노, 설포닐, 설포닐아미노, 알킬설파모일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴헤테로알킬, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴옥시, 아릴알케닐, 아릴알킬, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴설포닐, 시아노, 시아네이트, 이소시아네이트, -C(O)NH(알킬), 및 -C(O)N(알킬)2 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있음을 의미한다. 임의의 치환체의 기 내의 탄소 및 헤테로 원자의 수는 기에 대해 하기 정의된 바와 같으며, 예를 들어, 알킬 또는 알킬렌 부분은 C1-C12 알킬일 수 있다.
바람직하게, 할로겐은 염소, 불소, 브롬, 또는 요오드이거나, 알킬은 임의로 치환된 C1-C12 알킬이거나, 알케닐은 임의로 치환된 C1-C12 알케닐이거나, 알키닐은 C1-C12 알키닐이거나, 티오알킬은 1 또는 2개의 황 원자를 포함하는 임의로 치환된 C1-C12 티오알킬이거나, 알킬옥시는 임의로 치환된 C1-C6 알킬-O- 기이거나, 사이클로알킬은 임의로 치환된 C3-C9 사이클로알킬이거나, 아미노사이클로알킬은 임의로 치환된 C3-C9 아미노사이클로알킬이거나, 사이클로알킬알킬은 임의로 치환된 C3 내지 C9 사이클로알킬알킬이거나, 사이클로알케닐은 임의로 치환된 C3-C9 사이클로알케닐이거나, 사이클로알킬알케닐은 임의로 치환된 C3 내지 C9 사이클로알킬알케닐이거나, 헤테로사이클로알킬은 환 원자 수가 3 내지 8개이고 N, O, 및 S로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가진 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬이거나, 사이클로알킬헤테로알킬은 환 원자 수가 3 내지 8개이고 N, O, 및 S로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가진 임의로 치환된 사이클로알킬헤테로알킬이거나, 사이클로알킬옥시는 환 원자 수가 3 내지 8개이고 1 또는 2개의 산소 원자를 가진 임의로 치환된 사이클로알킬옥시이거나, 사이클로알킬아미노카보닐은 환 원자 수가 3 내지 8개이고 -CO-NH2 기를 가진 임의로 치환된 사이클로알킬아미노카보닐이거나, 사이클로알케닐옥시는 환 원자 수가 3 내지 8개이고 1 또는 2개의 산소 원자를 가진 임의로 치환된 사이클로알케닐옥시이거나, 사이클로아미노는 환 원자 수가 3 내지 8개이고 1 또는 2개의 질소 원자를 가진 임의로 치환된 사이클로아미노이거나, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도로 구성된 그룹 중에서 선택되거나, 할로알킬은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도로 구성된 그룹 중에서 선택된 적어도 하나의 할로 기를 가진 임의로 치환된 C1-C12 할로알킬이거나, 할로알케닐은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도로 구성된 그룹 중에서 선택된 적어도 하나의 할로 기를 가진 임의로 치환된 C1-C12 할로알케닐이거나, 할로알키닐은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도로 구성된 그룹 중에서 선택된 적어도 하나의 할로 기를 가진 임의로 치환된 C1-C12 할로알키닐이거나, 알케닐옥시는 적어도 하나의 산소 원자를 가진 임의로 치환된 C1-C6 알케닐옥시이거나, 알키닐옥시는 적어도 하나의 산소 원자를 가진 임의로 치환된 C1-C6 알키닐옥시이거나, 헤테로알킬은 N, O, P, 및 S로 구성된 그룹 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 가진 임의로 치환된 C2-C12 알킬이거나, 헤테로알킬옥시는 적어도 하나의 산소 원자, 및 N, O, P, 및 S로 구성된 그룹 중에서 선택된 적어도 하나의 다른 헤테로원자를 가진 임의로 치환된 C2-C12 알킬이거나, 하이드록시알킬은 n이 1 내지 10인 화학식 CnH(2n+1-x)(OH)x를 나타내는 치환된 알킬이거나, 티오알킬옥시는 적어도 하나의 황 기를 가진 임의로 치환된 C1-C6 알킬-O- 기이거나, 할로알킬옥시는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도로 구성된 그룹 중에서 선택된 적어도 하나의 다른 치환체를 가진 임의로 치환된 C1-C6 알킬-O- 기이거나, 할로알케닐옥시는 적어도 하나의 산소 원자, 및 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도로 구성된 그룹 중에서 선택된 적어도 하나의 다른 치환체를 가진 임의로 치환된 C1-C6 알케닐옥시이거나, 아미노카보닐은 -CO-NH2 기이거나, 아미노카보닐알킬은 -CO-NH2 기를 가진 임의로 치환된 C1 내지 C12 알킬 기이거나, 아지도알킬은 C1-C12-알킬-N3 기이거나, 니트로알킬은 적어도 하나의 니트로 기를 가진 임의로 치환된 C1-C12 알킬이거나, 니트로알케닐은 적어도 하나의 니트로 기를 가진 임의로 치환된 C1-C12 알케닐이거나, 니트로알키닐은 적어도 하나의 니트로 기를 가진 임의로 치환된 C1-C12 알키닐이거나, 니트로헤테로사이클릴은 환 원자 수가 3 내지 8개이고 N, O, 및 S로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지며 적어도 하나의 니트로 기를 가진 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬이거나, 임의로 치환된 아릴은 임의로 치환된 C6-C18 아릴이거나, 헤테로아릴은 환 원자 수가 3 내지 8개이고 N, O, 및 S로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가진 임의로 치환된 헤테로아릴이거나, 알킬아미노는 C1-C6 알킬 기를 가진 임의로 치환된 알킬-NH- 기이거나, 디알킬아미노는 C1-C6 알킬 기를 가진 임의로 치환된 (알킬)2N- 기이거나, 알킬아미노카보닐은 C1-C6 알킬 기를 가진 임의로 치환된 알킬-NH-CO- 기이거나, 디알킬아미노카보닐은 C1-C6 알킬 기를 가진 임의로 치환된 (알킬)2N-CO- 기이거나, 알케닐아민은 C1-C6 알케닐 기를 가진 임의로 치환된 알케닐-NH- 기이거나, 알킬카보닐아미노는 임의로 치환된 C1-C12-알킬-CO-NH2 기이거나, 알키닐 아미노는 C1-C6 알키닐 기를 가진 임의로 치환된 알키닐-NH- 기이거나, 알킬옥시알킬은 C1-C6 알킬 기를 가진 임의로 치환된 알킬옥시 기이거나, 알킬옥시알킬옥시알킬은 C1 내지 C6 알킬옥시알킬로 치환된 임의로 치환된 C1 내지 C6 알킬옥시알킬 이거나, 사이클로알킬알킬옥시알킬은 C3 내지 C8 사이클로알킬 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬옥시알킬이거나, 알킬옥시아릴은 임의로 치환된 C6-C18 아릴을 가진 임의로 치환된 알킬옥시 기이거나, 알킬옥시카보닐은 카보닐 기를 가진 임의로 치환된 C1-C16 알킬옥시이거나, 알킬옥시사이클로카보닐은 카보닐 기 및 알콕시 기를 가진 임의로 치환된 C3 내지 C9 사이클로알킬알킬이거나, 알킬옥시헤테로아릴은 환 원자 수가 3 내지 8개이고 N, O, 및 S로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬옥시 기를 가진 임의로 치환된 헤테로아릴이거나, 알킬옥시헤테로사이클로알킬은 환 원자 수가 3 내지 8개이고 N, O, 및 S로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지며 C1-C6 알킬옥시 기를 가진 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬이거나, 알카노일은 카보닐 기를 가진 임의로 치환된 C1-C12 알킬이거나, 알케노일은 카보닐 기를 가진 임의로 치환된 C1-C12 알케닐이거나, 알키노일은 카보닐 기를 가진 임의로 치환된 C1-C12 알키닐이거나, 아실아미노는 임의로 치환된 R-C(=O)-NH- 기이며, 여기에서 R 기는 C1-C12 알킬, C3-C12 사이클로알킬, N, O, 및 S로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가진 C3-C12 헤테로사이클로알킬, 환 원자 수가 3 내지 8개인 아릴, 또는 환 원자 수가 3 내지 8개이고 N, O, 및 S로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가진 헤테로아릴 기일 수 있거나, 디아실아미노는 임의로 치환된 [R-C(=O)]2-NH 기이며, 여기에서 R 기는 C1-C12 알킬, C3-C12 사이클로알킬, N, O, 및 S로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가진 C3-C12 헤테로사이클로알킬, 환 원자 수가 3 내지 8개인 아릴, 또는 환 원자 수가 3 내지 8개이고 N, O, 및 S로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가진 헤테로아릴 기일 수 있거나, 아실옥시는 C1-C12 아실옥시이거나, 알킬설포닐옥시는 적어도 하나의 설포닐 기를 가진 임의로 치환된 C1-C6 알킬-O- 기이거나, 알킬설파모일은 적어도 하나의 설파모일 기를 가진 임의로 치환된 C1-C6 알킬-O 기이거나, 헤테로사이클로알케닐은 환 원자 수가 3 내지 8개이고 N, O, 및 S로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가진 헤테로사이클로알케닐이거나, 헤테로사이클로알킬은 환 원자 수가 3 내지 8개이고 N, O, 및 S로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가진 헤테로사이클로알킬이거나, 헤테로사이클로알킬알킬은 N, O, 및 S로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가진 임의로 치환된 C3 내지 C9 사이클로알킬알킬이거나, 헤테로사이클로알킬알케닐은 N, O, 및 S로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가진 임의로 치환된 C3 내지 C9 사이클로알킬알케닐이거나, 헤테로사이클로알킬헤테로알킬은 N, O, 및 S로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가진 임의로 치환된 C3 내지 C9 사이클로알킬알케닐이거나, 헤테로사이클로알킬옥시는 N, O, 및 S로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬-O- 기를 가진 임의로 치환된 C3 내지 C9 사이클로알킬이거나, 헤테로사이클로알케닐옥시는 N, O, 및 S로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬-O- 기를 가진 임의로 치환된 C3 내지 C9 사이클로알케닐이거나, 헤테로사이클옥시는 환 원자 수가 3 내지 8개이고 N, O, 및 S로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 및 하이드록실 기를 가진 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬이거나, 헤테로사이클로아미노는 환 원자 수가 3 내지 8개이고 N, O, 및 S로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 및 아미노 기를 가진 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬이거나, 할로헤테로사이클로알킬은 환 원자 수가 3 내지 8개이고 N, O, 및 S로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자, 및 플루오로, 클로로, 요오도, 및 브로모로 구성된 그룹 중에서 선택된 할로 기를 가진 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬이거나, 알킬설피닐은 적어도 하나의 설피닐 기를 가진 임의로 치환된 C1-C12 알킬 기이거나, 알킬설포닐은 적어도 하나의 설포닐 기를 가진 임의로 치환된 C1-C12 알킬 기이거나, 알킬설페닐은 적어도 하나의 설페닐 기를 가진 임의로 치환된 C1-C12 알킬 기이거나, 알킬카보닐옥시는 적어도 하나의 카보닐 기 및 적어도 하나의 하이드록시 기를 가진 임의로 치환된 C1-C12 알킬 기이거나, 알킬티오는 적어도 하나의 티올 기를 가진 임의로 치환된 C1-C12 알킬 기이거나, 아실티오는 R-C(=O)-S이며, 여기에서 R 기는 C1-C12 알킬, C3-C12 사이클로알킬, N, O, 및 S로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가진 C3-C12 헤테로사이클로알킬, 환 원자 수가 3 내지 8개인 아릴, 또는 환 원자 수가 3 내지 8개이고 N, O, 및 S로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가진 헤테로아릴 기일 수 있거나, 헤테로아릴알킬 또는 알킬헤테로아릴은 환 원자 수가 3 내지 8개이고 N, O, 및 S로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 및 C1-C12 알킬을 가진 임의로 치환된 헤테로아릴이거나, 헤테로아릴알케닐은 환 원자 수가 3 내지 8개이고 N, O, 및 S로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 및 C1-C12 알케닐을 가진 임의로 치환된 헤테로아릴이거나, 헤테로아릴헤테로알킬은 환 원자 수가 3 내지 8개이고 N, O, 및 S로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자, 및 N, O, 및 S로 구성된 그룹 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 가진 C1-C12 알킬을 가진 임의로 치환된 헤테로아릴이거나, 헤테로아릴아미노는 환 원자 수가 3 내지 8개이고 N, O, 및 S로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 및 아미노 기를 가진 임의로 치환된 헤테로아릴이거나, 헤테로아릴옥시는 환 원자 수가 3 내지 8개이고 적어도 하나의 산소 기를 가진 임의로 치환된 헤테로아릴이거나, 아릴알케닐은 환 원자 수가 3 내지 8개이고 N, O, 및 S로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 및 C1-C12 알케닐을 가진 임의로 치환된 헤테로아릴이거나, 아릴알킬 또는 알킬아릴은 환 원자 수가 3 내지 8개이고 N, O, 및 S로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 및 C1-C12 알킬을 가진 임의로 치환된 헤테로아릴이거나, 아릴옥시는 환 원자 수가 3 내지 8개이고 적어도 하나의 산소 원자를 가진 임의로 치환된 헤테로아릴이거나, 아릴설포닐은 환 원자 수가 3 내지 8개이고 적어도 하나의 황 원자를 가진 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 상기 확인된 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 유지하는 염을 지칭하며, 약제학적으로 허용되는 산 부가 염 및 염기 부가 염을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 적합한 산 부가 염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 무기산의 예는 염산, 황산, 및 인산이다. 적절한 유기산은 지방족, 사이클로지방족, 방향족, 헤테로사이클릭 카복실 및 설폰 부류의 유기산 중에서 선택될 수 있으며, 그의 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 알킬 설폰산, 아릴설폰산이다. 약제학적으로 허용되는 염에 대한 부가적인 정보는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition, Mack Publishing Co., Easton, PA 1995]에서 확인할 수 있다. 고체인 약제의 경우, 본 발명의 화합물, 약제, 및 염이 상이한 결정질 또는 다형성 형태로 존재할 수 있으며, 이들 모두는 본 개시 및 명시된 화학식의 범위 내에 있도록 의도됨을 당업자는 이해한다.
"전구약물"은 생물학적 시스템 내에서, 통상적으로 대사 수단에 의해(예를 들어, 가수분해, 환원, 또는 산화에 의해) 화학식 (I)의 화합물로의 전환을 겪는 화합물을 의미한다. 예를 들어 하이드록실 기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 에스테르 전구약물은 생체내에서 가수분해에 의해 모분자로 전환될 수 있다. 하이드록실 기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 적합한 에스테르는, 예를 들어, 포르메이트, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메틸렌-비스-β-하이드록시나프토에이트, 겐티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 사이클로헥실설파메이트, 및 퀴네이트이다. 다른 예로서 카복시 기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 에스테르 전구약물은 생체내에서 가수분해에 의해 모분자로 전환가능할 수 있다. (에스테르 전구약물의 예는 문헌[F.J. Leinweber, Drug Metab. Res., 18:379, 1987]에 기재된 것들이다). 마찬가지로, 아미노 기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 아실 전구약물은 생체내에서 가수분해에 의해 모분자로 전환될 수 있다(아민을 포함하는, 이들 및 다른 작용기를 위한 전구약물의 여러 예는 문헌[Prodrugs: Challenges and Rewards (Parts 1 and 2); Ed V. Stella, R. Borchardt, M. Hageman, R.Oliyai, H. Maag and J Tilley; Springer, 2007]에 기재되어 있다).
용어 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 유익하거나 목적하는 임상 결과를 이루기에 충분한 양이다. 유효량은 하나 이상의 투여로 투여될 수 있다. 유효량은 전형적으로 질환 상태의 진행을 경감하거나, 완화하거나, 안정화하거나, 역전시키거나, 늦추거나 지연시키기에 충분하다.
용어 "작용적 등가물"은 본 명세서에 기재된 특이적 단백질 리신 메틸 트랜스페라제 종의 변종을 포함하도록 의도된다. 주어진 단백질 리신 메틸 트랜스페라제 동형의 1차, 2차, 3차, 또는 4차 구조가 원형의 단백질 리신 메틸 트랜스페라제와 상이함에도 불구하고 분자가 단백질 리신 메틸 트랜스페라제로서의 생물학적 활성을 유지하도록 단백질 리신 메틸 트랜스페라제는 동형을 가질 수 있음이 이해될 것이다. 동형은 개체군 내의 정상적 대립유전자 변이로부터 발생할 수 있으며, 아미노산 치환, 결실, 부가, 삭제, 또는 중복과 같은 돌연변이를 포함한다. 용어 "작용적 등가물" 내에는 전사의 수준에서 발생하는 변종 또한 포함된다. 효소는 전사체 변이로부터 발생하는 동형을 가진다. 다른 작용적 등가물은 글리코실화와 같은 번역-후 개질이 변경된 단백질 리신 메틸 트랜스페라제를 포함한다.
용어 "세포의 리프로그래밍(reprogramming cells)"은 포유류 발생 중에 DNA 메틸화와 같은 후성유전학적 표지의 말소 및 리모델링을 포함하도록 의도된다.
단어 "실질적으로"는 "완전히"를 배제하지 않으며, 예를 들어, Y가 "실질적으로 없는" 조성물에는 Y가 완전히 없을 수 있다. 필요한 경우, 단어 "실질적으로"는 본 발명의 정의로부터 생략될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "포함하는" 및 "포함하다" 및 그의 문법적 변형은, 그들이 인용된 요소를 포함할 뿐 아니라 부가적인 인용되지 않은 요소의 포함 또한 허용하도록 "개방형" 또는 "포괄형" 언어를 나타내도록 의도된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "약"은, 제형 성분의 농도의 맥락에서, 전형적으로 언급된 값의 ±10%, 더욱 전형적으로 언급된 값의 ±7.5%, 더욱 전형적으로 언급된 값의 ± 5%, 더욱 전형적으로 언급된 값의 ± 4%, 더욱 전형적으로 언급된 값의 ± 3%, 더욱 전형적으로 언급된 값의 ± 2%, 더욱 더 전형적으로 언급된 값의 ± 1%, 더욱 더 전형적으로 언급된 값의 ± 0.5%를 의미한다.
본 개시 전체에 걸쳐, 소정 실시양태는 범위 형식으로 개시될 수 있다. 범위 형식의 기재는 단순히 편의 및 간결성을 위한 것이며 개시된 범위의 여지에 대한 경직된 제한으로서 해석되어서는 안된다는 것을 이해해야 한다. 따라서, 범위의 기재는 모든 가능한 하위-범위와 더불어 그 범위 내의 개별적인 수치 값을 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 1 내지 6과 같은 범위의 기재는 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등과 같은 하위-범위와 더불어 그 범위 내의 개별적인 수, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6을 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 이는 범위의 폭과 무관하게 적용된다.
소정 실시양태는 또한 본 명세서에서 넓고 일반적으로 기재될 수 있다. 일반적 개시 내에 들어가는 각각의 더 좁은 종(species) 및 아속 그룹화(subgeneric grouping) 또한 본 개시의 일부를 형성한다. 절제된 재료가 본 명세서에 구체적으로 인용되어 있는지 여부에 무관하게, 이는 속(genus)으로부터 임의의 발명 대상을 제거하는 단서 또는 부정적 제한을 가진 실시양태의 일반적 기재를 포함한다.
첨부 도면은 개시된 실시양태를 예시하며 개시된 실시양태의 원리를 설명하는 역할을 한다. 그러나, 도면은 본 발명의 제한의 정의로서가 아니라 단지 예시의 목적으로 설계되었음을 이해해야 한다.
도 1
[도 1]은 MAP3K2 펩티드를 기질로 사용하는 SMYD3의 메틸트랜스페라제 활성에 대한 화합물의 효과를 나타내며, 화합물 A066(도 1a), 화합물 A088(도 1b), 화합물 B019(도 1c), 및 화합물 A074(도 1d)에 대한, MAP3K2 펩티드를 기질로 사용하는 SMYD3의 메틸트랜스페라제 활성에 대한 화합물의 효과를 나타내는 용량-반응 곡선을 지칭한다.
도 2
[도 2]는 SMYD3 화합물이 HCC, 결장직장, 폐, 및 췌장 암종 세포주의 증식을 저해함을 나타내는 용량-반응 곡선을 지칭한다. 도 2a는 HepG2의 저해를 나타내는 용량 반응 곡선이고, 도 2b는 HCT116의 저해를 나타내는 용량 반응 곡선이며, 도 2c는 A549의 저해를 나타내는 용량 반응 곡선이고, 도 2d는 CFPAC-1의 저해를 나타내는 용량 반응 곡선이며, 도 2e는 HPAF-II의 저해를 나타내는 용량 반응 곡선이다.
도 3
[도 3]은 Myc-SMYD3으로 일시적으로 형질감염시킨 HEK293 세포에서, 25.0 μM의 화합물 B019 및 X4로 처리한 후의, SMYD3 표적 관여 및 MAP3K2 메틸화의 저해를 나타내는 웨스턴 블롯의 영상을 지칭한다.
도 4
[도 4]는 HepG2 세포를 사용하는 2 세트의 실험의 24-웰 플레이트 내의 콜로니 영상 및 상응하는 용량 반응 곡선을 지칭한다. 도 4a는 화합물 A074를 이용한 콜로니 영상이고 도 4b는 화합물 A074를 이용한 용량 반응 곡선이다. 도 4c는 화합물 B019를 이용한 콜로니 영상이고 도 4d는 화합물 B019를 이용한 용량 반응 곡선이다.
본 개시는 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00014
(I)
Z1 및 Z2는 O, S, 또는 NH 중에서 선택될 수 있다. Z1은 O일 수 있다. Z2는 O일 수 있다.
X는 할로겐일 수 있다. X는 클로로일 수 있다.
R1 및 R2는 결합, H, 할로겐, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알켄, 임의로 치환된 알킨, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택될 수 있다.
임의로 R1 및 R2는 함께 임의로 치환된 알킬렌 가교, 또는 1 또는 2개의 알킬렌 단위가 O, NH, 또는 S로 대체될 수 있는 임의로 치환된 알킬렌 가교를 형성할 수 있다.
임의로 R1 및 R2는 그들이 결합된 환 원자와 함께 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있다.
R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 독립적으로 부재하거나, 결합, H, 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알켄, 임의로 치환된 알킨, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹 중에서 선택될 수 있다.
R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 독립적으로 수소 또는 메틸일 수 있다.
R3, R4, R5, R6, R7, 또는 R8은 함께 임의로 치환된 사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 알킬렌 가교, 또는 1 또는 2개의 알킬렌 단위가 O, NH, 또는 S로 대체될 수 있는 임의로 치환된 알킬렌 가교를 형성할 수 있다.
Y는 R9, OR9, 또는 NHR9로 구성된 그룹 중에서 선택될 수 있으며, 여기에서 R9는 임의로 치환된 C3 내지 C10 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C10 알케닐, 임의로 치환된 C3 내지 C10 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C7 사이클로알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C10 할로알킬, N, O, 또는 S 중에서 선택된 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 5-원 헤테로아릴, 또는 N, O, 또는 S 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-원 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1 내지 C2 알킬이다.
화학식 (I)의 화합물은 그의 약제학적으로 허용되는 형태 또는 전구약물을 포함할 수 있다.
화합물은 하기 화학식 (II)를 나타낼 수 있다:
Figure pct00015
(II).
임의로 치환된 알킬은 임의로 치환된 C1-C12 알킬일 수 있다. 임의로 치환된 알킬옥시는 임의로 치환된 C1-C16 알킬옥시일 수 있다. 임의로 치환된 사이클로알킬은 임의로 치환된 C3-C9 사이클로알킬일 수 있다. 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬은 환 원자 수가 3 내지 8개이고 N, O, 및 S로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가진 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬일 수 있거나, 임의로 치환된 아릴은 임의로 치환된 C6-C18 아릴일 수 있거나, 임의로 치환된 헤테로아릴은 환 원자 수가 3 내지 8개이고 N, O, 및 S로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가진 임의로 치환된 헤테로아릴일 수 있거나, 임의로 치환된 알케닐은 임의로 치환된 C2-C12 알케닐일 수 있거나, 임의로 치환된 알키닐은 임의로 치환된 C2-C12 알키닐일 수 있다.
R9는 C3 내지 C10 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 알케닐, 임의로 치환된 C2 내지 C10 할로알킬, 또는 각각의 경우에 C3 내지 C9 알킬 또는 C3 내지 C7 사이클로알킬, 또는 치환된 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2-아졸, 피라졸릴, 트리아졸릴, 또는 메틸피롤리디노닐일 수 있다.
R9는 프로필, 부틸, 펜틸, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH=CH, 2-플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 5-사이클로프로필이속사졸-3-일, 5-이소부틸이속사졸-3-일, 5-메틸이속사졸-3-일 5-메틸피라졸-3-일, 1-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-사이클로프로일-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-tert-부틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-사이클로프로필-1,2-피라졸-4-일, 및 (R)-피롤리딘-2-오닐-5-메틸로 구성된 그룹 중에서 선택될 수 있다.
화합물은 하기 화학식 (IIa)를 나타낼 수 있다:
Figure pct00016
(IIa)
A1는 O 또는 NH일 수 있다.
R10은 C1 내지 C9 알킬 또는 C3 내지 C7 사이클로알킬일 수 있다. R10은 메틸, 이소부틸, 및 사이클로프로필로 구성된 그룹 중에서 선택될 수 있다.
R1 및 R2는 결합, H, 할로겐, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 벤조[d]이미다졸릴, 임의로 치환된 인돌릴, 임의로 치환된 이소인도일, 임의로 치환된 인다졸릴, 임의로 치환된 피롤릴, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 벤질, 임의로 치환된 벤조[d]디옥솔릴, 임의로 치환된 벤조트리아졸릴, 임의로 치환된 벤즈옥사졸릴, 임의로 치환된 벤조푸라닐, 임의로 치환된 피라졸로피리디닐, 임의로 치환된 피롤로피리미디닐, 임의로 치환된 피롤로피리디닐, 임의로 치환된 나프티리디닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 벤조티아졸릴, 임의로 치환된 사이클로프로필, 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환된 아미노 기, 및 임의로 치환된 피리디닐로 임의로 치환된 아미노 기로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택될 수 있다.
화합물은 하기 화학식 (IIb)를 나타낼 수 있다:
Figure pct00017
(IIb)
R1은 H 또는 할로겐일 수 있다. R2는 H, 시아노, 메틸, 에틸, 에티닐, 페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-하이드록시페닐, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 2-(트리플루오로메틸)페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로메틸페닐, 3-플루오로메틸페닐, 4-플루오로메틸페닐, 2-하이드록시메틸페닐, 3-하이드록시메틸페닐, 4-하이드록시메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-에톡시에틸페닐, 3-에톡시에틸페닐, 4-에톡시에틸페닐, 2-(아지도메틸)페닐, 3-(아지도메틸)페닐, 4-(아지도메틸)페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐, 3,5-디플루오로-4-(아미노카보닐)페닐, 3,5-디플루오로-4-아미노메틸페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2-(시아노메틸)페닐, 3-(시아노메틸)페닐, 4-(시아노메틸)페닐, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2-아미노페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 2-(아미노메틸)페닐, 3-(아미노메틸)페닐, 4-(아미노메틸)페닐, 2-(디메틸아미노)페닐, 3-(디메틸아미노)페닐, 4-(디메틸아미노)페닐, 2-(아미노카보닐)페닐, 3-(아미노카보닐)페닐, 4-(아미노카보닐)페닐, 2-(메틸아미노카보닐)페닐, 3-(메틸아미노카보닐)페닐, 4-(메틸아미노카보닐)페닐, 2-(에틸아미노카보닐)페닐, 3-(에틸아미노카보닐)페닐, 4-(에틸아미노카보닐)페닐, 4-(1-에톡시에틸)페닐, 4-(2-하이드록시-2-프로필)페닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 2-메틸-3-피리디닐, 4-메틸-3-피리디닐, 5-메틸-3-피리디닐, 6-메틸-3-피리디닐, 6-메톡시카보닐-3-피리디닐, 티오페닐, 예컨대 2-티오페닐, 3-티오페닐, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-메틸-3-피롤릴, 3-(1,2,5-트리메틸)-피롤릴, 2-에티닐페닐, 3-에티닐페닐, 4-에티닐페닐, 2-에틸페닐, 3-에틸페닐, 4-에틸페닐, 2-(1-하이드록시에틸)페닐, 3-(1-하이드록시에틸)페닐, 4-(1-하이드록시에틸)페닐, 2-(2-하이드록시에틸)페닐, 3-(2-하이드록시에틸)페닐, 4-(2-하이드록시에틸)페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐, 3-플루오로-2-메틸페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, 3-플루오로-5-메틸페닐, 2-플루오로-5-메틸페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 4-플루오로-2-메톡시페닐, 3-플루오로-2-메톡시페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-플루오로-5-메톡시페닐, 2-플루오로-5-메톡시페닐, 4-플루오로-3-하이드록시페닐, 4-플루오로-2-하이드록시페닐, 4-하이드록시-3-플루오로페닐, 4-하이드록시-2-플루오로페닐, 4-플루오로-3-하이드록시메틸페닐, 4-플루오로-2-하이드록시메틸페닐, 3-플루오로-2-하이드록시메틸페닐, 3-플루오로-4-하이드록시메틸페닐, 3-플루오로-5-하이드록시메틸페닐, 2-플루오로-5-하이드록시메틸페닐, 3-플루오로-4-(2-하이드록시-2-프로필)페닐, 3-(아미노카보닐)-4-플루오로페닐, 2-(아미노카보닐)-4-플루오로페닐, 2-(아미노카보닐)-3-플루오로페닐, 4-(아미노카보닐)-3-플루오로페닐, 5-(아미노카보닐)-3-플루오로페닐, 5-(아미노카보닐)-2-플루오로페닐, 4-플루오로-3-(메틸아미노카보닐)페닐, 3-플루오로-4-(메틸아미노카보닐)페닐, 4-플루오로-2-(메틸아미노카보닐)페닐, 3-플루오로-2-(메틸아미노카보닐)페닐, 4-(사이클로프로필아미노카보닐)페닐, 2-(사이클로프로필아미노카보닐)페닐, 3-(사이클로프로필아미노카보닐)페닐, 4-플루오로-3-(사이클로프로필아미노카보닐)페닐, 3-플루오로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)페닐, 4-플루오로-2-(사이클로프로필아미노카보닐)페닐, 3-플루오로-2-(사이클로프로필아미노카보닐)페닐, (3-플루오로-4-(디메틸아미노카보닐)페닐, 3-플루오로-5-(디메틸아미노카보닐)페닐, 2-플루오로-5-(디메틸아미노카보닐)페닐, 4-플루오로-3-(디메틸아미노카보닐)페닐, 4-플루오로-2-(디메틸아미노카보닐)페닐, 3-플루오로-2-(디메틸아미노카보닐)페닐, 3-메틸-4-(메틸아미노카보닐)페닐, 3-아미노-4-플루오로페닐, 2-아미노-4-플루오로페닐, 3-아미노메틸-4-플루오로페닐, 2-아미노메틸-4-플루오로페닐, 3-하이드록시메틸-4-메틸페닐, 2-하이드록시메틸-4-메틸-페닐, 2-하이드록시메틸-3-메틸-페닐, 4-하이드록시메틸-3-메틸페닐, 5-하이드록시메틸-3-메틸페닐, 5-하이드록시메틸-2-메틸페닐, 2-모폴리노페닐, 3-모폴리노페닐, 4-모폴리노페닐, 2-(피롤리딘-1-일)페닐, 3-(피롤리딘-1-일)페닐, 4-(피롤리딘-1-일)페닐, 4-(1-아미노-1-사이클로프로필)페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-메틸티아졸릴, 4-메틸티아졸릴, 4-(디메틸아미도)페닐, 2-(디메틸아미도)페닐, 3-(디메틸아미도)페닐, 2-벤질아민, 3-벤질아민, 4-벤질아민, 2-메틸아미노페닐, 3-메틸아미노페닐, 4-메틸아미노페닐, 6-(1-메틸)인다졸릴, 6-(2-메틸)인다졸릴, 5-(1-메틸)인다졸릴, 4-(1-메틸)인다졸릴, 3-(1-메틸)인다졸릴, 5-(2-메틸)인다졸릴, 5-(3-메틸)인다졸릴, 5-(1-메틸)피라졸릴, 4-(1-메틸)-피라졸릴, 3-(1-메틸) 피라졸릴, 4-(1-이소프로필)-피라졸릴, 4-(1-디플루오로메틸)-피라졸릴, 4-(5-트리플루오로메틸)-피라졸릴, 4-(1-(2,2,2)-트리플루오로에틸)피라졸릴, 4-(1-사이클로펜틸)피라졸릴, 2-(1-메틸) 피라졸릴-페닐, 3-(1-메틸) 피라졸릴-페닐, 4-(이미다졸-1-일)페닐, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 3-이미다졸릴, 4-(4-메틸피페라지노)페닐, 3-(4-메틸피페라지노)페닐, 2-(4-메틸피페라지노)페닐, 3-[1,2,4]-트리아졸-4-일페닐, 2-[1,2,4]-트리아졸-4-일 페닐, 4-[1,2,4]-트리아졸-4-일페닐, 3-(아미노메틸)-4-메톡시페닐, 3-(아미노메틸)-5-메톡시페닐, 2-(아미노메틸)-4-메톡시페닐, 2-(아미노메틸)-5-메톡시페닐, 2-(아미노메틸)-6-메톡시페닐, 4-(아미노메틸)-3-메톡시페닐, 2-(아미노메틸)-3-메톡시페닐, 4-(디메틸아미노메틸)페닐, 3-(디메틸아미노메틸)페닐, 2-(디메틸아미노메틸)페닐, 4-플루오로-3-(디메틸아미노메틸)페닐, 4-플루오로-2-(디메틸아미노메틸)페닐, 4-메톡시-3-메틸페닐, 2-메톡시-4-메틸페닐, 3-메톡시-5-메틸페닐, 3-메톡시-4-메틸페닐, 2-메톡시-5-메틸페닐, 2-메톡시-6-메틸페닐, 2-메톡시-3-메틸페닐, 4-메톡시-3-하이드록시메틸페닐, 3-메톡시-4-하이드록시메틸페닐, 2-메톡시-4-하이드록시메틸페닐, 3-메톡시-5-하이드록시메틸페닐, 2-메톡시-5-하이드록시메틸페닐, 2-메톡시-6-하이드록시메틸페닐, 2-메톡시-3-하이드록시메틸페닐, 4-하이드록시-3-하이드록시메틸페닐, 4-하이드록시-3-메틸페닐, 3-에톡시-4-하이드록시페닐, 3-하이드록시-4-메틸페닐, 2-하이드록시-4-메틸페닐, 3-시아노-4-메틸페닐, 4-시아노-3-메틸페닐, 2-시아노-4-메틸페닐, 3-시아노-5-메틸페닐, 2-시아노-5-메틸페닐, 2-시아노-6-메틸페닐, 2-시아노-3-메틸페닐, 4-(아미노설포닐)페닐, 3-(아미노설포닐)페닐, 2-(아미노설포닐)페닐, 3-(N,N-디메틸아미노메틸)-4-메톡시페닐, 3-(N,N-디메틸아미노메틸)-5-메톡시페닐, 2-(N,N-디메틸아미노메틸)-4-메톡시페닐, 2-(N,N-디메틸아미노메틸)-5-메톡시페닐, 2-(N,N-디메틸아미노메틸)-6-메톡시페닐, 2-(N,N-디메틸아미노메틸)-3-메톡시페닐, 4-(N,N-디메틸아미노메틸)-3-메톡시페닐, 3-(모폴리노메틸)페닐, 2-(모폴리노메틸)페닐, 4-(모폴리노메틸)페닐, 3-시아노-4-메톡시페닐, 2-시아노-4-메톡시페닐, 3-시아노-5-메톡시페닐, 2-시아노-5-메톡시페닐, 2-시아노-6-메톡시페닐, 2-시아노-3-메톡시페닐, 4-시아노-3-메톡시페닐, 4-아미노메틸-3-메틸페닐, 2-아미노메틸-4-메틸페닐, 3-아미노메틸-5-메틸페닐, 3-아미노메틸-4-메틸페닐, 2-아미노메틸-5-메틸페닐, 2-아미노메틸-6-메틸페닐, 2-아미노메틸-3-메틸페닐, (1-메틸)사이클로프로필, (2-메틸)사이클로프로필, 1-플루오로사이클로프로필, 4-(2-메틸)피리디닐, 3-(4-메틸)-피리디닐, 2-(4-메틸)-피리디닐, 2-(5-메틸)-피리디닐, 2-(6-메틸)-피리디닐, 2-(3-메틸)-피리디닐, 2-(3-아세트아미도)-피리디닐, 2-(4-아세트아미도)-피리디닐, 2-(5-아세트아미도)-피리디닐, 2-(6-아세트아미도)-피리디닐, 3-(2-아세트아미도)-피리디닐, 3-(4-아세트아미도)-피리디닐, 3-(5-아세트아미도)-피리디닐, 3-(6-아세트아미도)-피리디닐, 4-(2-아세트아미도)-피리디닐, 4-(3-아세트아미도)-피리디닐, 4-(N-메틸설파모일)페닐, 3-(N-메틸설파모일)페닐, 2-(N-메틸설파모일)페닐, 4-(N,N-디메틸설파모일)페닐, 3-(N,N-디메틸설파모일)페닐, 2-(N,N-디메틸설파모일)페닐, 3-(N-메틸설파모일)피롤릴, 3-(N,N-디메틸설파모일)피롤릴, 4-(N-메틸아미도)페닐, 3-(N-메틸아미도)페닐, 2-(N-메틸아미도)페닐, 4-(N-메틸아미노메틸)페닐, 3-(N-메틸아미노메틸)페닐, 2-(N-메틸아미노메틸)페닐, 3-(N-메틸아미노메틸)-4-메톡시페닐, 3-(N-메틸아미노메틸)-5-메톡시페닐, 2-(N-메틸아미노메틸)-4-메톡시페닐, 2-(N-메틸아미노메틸)-5-메톡시페닐, 2-(N-메틸아미노메틸)-6-메톡시페닐, 4-(N-메틸아미노메틸)-3-메톡시페닐, 2-(N-메틸아미노메틸)-3-메톡시페닐, 4-(아세틸아미노)페닐, 3-(아세틸아미노)페닐, 2-(아세틸아미노)페닐, 및 에티닐, 2-(5-N,N-디메틸아미노메틸)티오페닐, 5-(2-메틸)인다졸릴, 5-(3-메틸)인다졸릴, 5-(7-메틸)인다졸릴, 5-1H-인다졸릴, 6-1H-인다졸릴, 3-(1-메틸)피롤릴, 3-(2-메톡시카보닐)피롤릴, 4-(2-메톡시)피리디닐, 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리디닐), 5-(1H-피롤로[2,3-b]피리디닐), 2-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리디닐), 4-(피라졸-1-일)페닐, 4-(1H-피라졸-5-일)페닐, 4-(1H-피라졸-4일)페닐, 4-(1H-피라졸-3-일)페닐, 4-카복시-3-메틸페닐, 3-1H-피라졸릴, 4-1H-피라졸릴, 5-1H 피라졸릴, 4-1H-벤즈이미다졸릴, 5-1H-벤즈이미다졸릴, 1-메틸-5-벤즈이미다졸릴, 2-메틸-5-1H-벤즈이미다졸릴, 1-메틸-6-벤즈이미다졸릴, 2-하이드록시-5-1H-벤즈이미다졸릴, 5-(2-메틸)-벤즈옥사졸릴, 5-(1-메틸)인돌릴, 5-(3-메틸)인돌릴, 4-1H-인다졸릴, 3-(하이드록시메틸)페닐, 3-하이드록시페닐, 1,3-벤조디옥솔-5-일 및 1,2,3-벤조트리아졸-6-일, 3-메틸-5-(1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐, 1-메틸-5-(1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐, 2-아미노-5-피리미디닐, 1,5-나프틸-3-일, 1,5-나프티리딘-3-일, 5-벤조푸라닐, 6-(2-메틸)-벤조티아졸릴, 5-(2-메틸)-벤조티아졸릴, 5-벤즈옥사졸릴, 6-벤즈옥사졸릴, 6-(2-메틸)-벤즈옥사졸릴, 5-(2-메틸)-벤즈옥사졸릴, 4-((2-메톡시에톡시)메틸)페닐, 4-(사이클로프로필메톡시)메틸)페닐, 3-(2-(아미노메틸)-1,5-디메틸)-피롤릴, 5-옥소이소인돌리닐, 3-플루오로-4-피롤리딘-1-일-페닐, 4-(1-아미노카보닐메틸)-피라졸릴, 4-(1-옥세탄-3-일)-피라졸릴, 4-(1-아미노-2-메틸-2-프로필)페닐, 4-1-(피롤리딘-1-일)에틸)페닐, 4-(1-디메틸아미노)에틸)페닐, 4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐, 4-(2-메틸, 1-메틸아미노-프로판-2-일)페닐, 4-(2-메틸, 1-디메틸아미노-프로판-2-일)페닐, 4-(1-아미노-2-하이드록시프로판-2-일)페닐, 및 3-디메틸아미노에틸-4-메톡시페닐로 구성된 그룹 중에서 선택될 수 있다.
화합물은 하기 화학식 (III)을 나타낼 수 있다:
Figure pct00018
(III)
R1 및 R11a는 H, 할로겐, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알켄, 임의로 치환된 알킨, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택될 수 있다.
R11b는 부재하거나, H 또는 임의로 치환된 알킬일 수 있다.
A2는 CH, N, O, 또는 S 중에서 선택될 수 있고;
p는 0, 1, 또는 2 중에서 선택된 정수일 수 있다.
p가 0인 경우, A2 연결된 기는 R11a 또는 R11b를 나타낼 수 있다. p가 0인 경우, A2 연결된 기는 R11a를 나타낼 수 있다.
화합물은 하기 화학식 (IIIa)를 나타낼 수 있다:
Figure pct00019
(IIIa).
R1 및 R11a는 결합, H, 시아노, 메틸, 에틸, 에티닐, 페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-하이드록시페닐, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 2-(트리플루오로메틸)페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로메틸페닐, 3-플루오로메틸페닐, 4-플루오로메틸페닐, 2-하이드록시메틸페닐, 3-하이드록시메틸페닐, 4-하이드록시메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-에톡시에틸페닐, 3-에톡시에틸페닐, 4-에톡시에틸페닐, 2-(아지도메틸)페닐, 3-(아지도메틸)페닐, 4-(아지도메틸)페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐, 3,5-디플루오로-4-(아미노카보닐)페닐, 3,5-디플루오로-4-아미노메틸페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2-(시아노메틸)페닐, 3-(시아노메틸)페닐, 4-(시아노메틸)페닐, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2-아미노페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 2-(아미노메틸)페닐, 3-(아미노메틸)페닐, 4-(아미노메틸)페닐, 2-(디메틸아미노)페닐, 3-(디메틸아미노)페닐, 4-(디메틸아미노)페닐, 2-(아미노카보닐)페닐, 3-(아미노카보닐)페닐, 4-(아미노카보닐)페닐, 2-(메틸아미노카보닐)페닐, 3-(메틸아미노카보닐)페닐, 4-(메틸아미노카보닐)페닐, 2-(에틸아미노카보닐)페닐, 3-(에틸아미노카보닐)페닐, 4-(에틸아미노카보닐)페닐, 4-(1-에톡시에틸)페닐, 4-(2-하이드록시-2-프로필)페닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 2-메틸-3-피리디닐, 4-메틸-3-피리디닐, 5-메틸-3-피리디닐, 6-메틸-3-피리디닐, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-메틸-3-피롤릴, 3-(1,2,5-트리메틸)-피롤릴, 2-에티닐페닐, 3-에티닐페닐, 4-에티닐페닐, 2-에틸페닐, 3-에틸페닐, 4-에틸페닐, 2-(1-하이드록시에틸)페닐, 3-(1-하이드록시에틸)페닐, 4-(1-하이드록시에틸)페닐, 2-(2-하이드록시에틸)페닐, 3-(2-하이드록시에틸)페닐, 4-(2-하이드록시에틸)페닐, 4-플루오로-(3-메틸)페닐, 4-플루오로-(2-메틸)페닐, 3-플루오로-(2-메틸)페닐, 3-플루오로-(4-메틸)페닐, 3-플루오로-(5-메틸)페닐, 2-플루오로-(5-메틸)페닐, 4-플루오로-(3-메톡시)페닐, 4-플루오로-(2-메톡시)페닐, 3-플루오로-(2-메톡시)페닐, 3-플루오로-(4-메톡시)페닐, 3-플루오로-(5-메톡시)페닐, 2-플루오로-(5-메톡시)페닐, 4-플루오로-3-하이드록시페닐, 4-플루오로-2-하이드록시페닐, 4-하이드록시-3-플루오로페닐, 4-하이드록시-2-플루오로페닐, 4-플루오로-3-하이드록시메틸페닐, 4-플루오로-2-하이드록시메틸페닐, 3-플루오로-2-하이드록시메틸페닐, 3-플루오로-4-하이드록시메틸페닐, 3-플루오로-5-하이드록시메틸페닐, 2-플루오로-5-하이드록시메틸페닐, 3-플루오로-4-(2-하이드록시-2-프로필)페닐, 3-(아미노카보닐)-4-플루오로페닐, 2-(아미노카보닐)-4-플루오로페닐, 2-(아미노카보닐)-3-플루오로페닐, 4-(아미노카보닐)-3-플루오로페닐, 5-(아미노카보닐)-3-플루오로페닐, 5-(아미노카보닐)-2-플루오로페닐, 4-플루오로-3-(메틸아미노카보닐)페닐, 3-플루오로-4-(메틸아미노카보닐)페닐, 4-플루오로-2-(메틸아미노카보닐)페닐, 3-플루오로-2-(메틸아미노카보닐)페닐, 4-(사이클로프로필아미노카보닐)페닐, 2-(사이클로프로필아미노카보닐)페닐, 3-(사이클로프로필아미노카보닐)페닐, 4-플루오로-3-(사이클로프로필아미노카보닐)페닐, 3-플루오로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)페닐, 4-플루오로-2-(사이클로프로필아미노카보닐)페닐, 3-플루오로-2-(사이클로프로필아미노카보닐)페닐, (3-플루오로-4-(디메틸아미노카보닐)페닐, 3-플루오로-5-(디메틸아미노카보닐)페닐, 2-플루오로-5-(디메틸아미노카보닐)페닐, 4-플루오로-3-(디메틸아미노카보닐)페닐, 4-플루오로-2-(디메틸아미노카보닐)페닐, 3-플루오로-2-(디메틸아미노카보닐)페닐, 3-메틸-4-(메틸아미노카보닐)페닐, 3-아미노-4-플루오로페닐, 2-아미노-4-플루오로페닐, 3-아미노메틸-4-플루오로페닐, 2-아미노메틸-4-플루오로페닐, 3-하이드록시메틸-4-메틸페닐, 2-하이드록시메틸-4-메틸-페닐, 2-하이드록시메틸-3-메틸-페닐, 4-하이드록시메틸-3-메틸페닐, 5-하이드록시메틸-3-메틸페닐, 5-하이드록시메틸-2-메틸페닐, 2-모폴리노페닐, 3-모폴리노페닐, 4-모폴리노페닐, 2-(1-피롤리디닐)페닐, 3-(1-피롤리디닐)페닐, 4-(1-피롤리디닐)페닐, 4-(1-아미노-1-사이클로프로필)페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-메틸티아졸릴, 4-메틸티아졸릴, 4-(디메틸아미도)페닐, 2-(디메틸아미도)페닐, 3-(디메틸아미도)페닐, 2-벤질아민, 3-벤질아민, 4-벤질아민, 2-메틸아미노페닐, 3-메틸아미노페닐, 4-메틸아미노페닐, 6-(1-메틸)인다졸릴, 6-(2-메틸)인다졸릴, 5-(1-메틸)인다졸릴, 5-(2-메틸)인다졸릴, 4-(1-메틸)인다졸릴, 3-(1-메틸)인다졸릴, 5-(3-메틸)인다졸릴, 5-(1-메틸)피라졸릴, 4-(1-메틸)-피라졸릴, 3-(1-메틸)피라졸릴, 4-(1-이소프로필)-피라졸릴, 4-(1-디플루오로메틸)-피라졸릴, 4-(5-트리플루오로메틸)-피라졸릴, 4-(1-(2,2,2)-트리플루오로에틸)피라졸릴, 4-(1-사이클로펜틸)피라졸릴, 2-(1-메틸)피라졸릴페닐, 3-(1-메틸)피라졸릴페닐, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 3-이미다졸릴, 4-(이미다졸-1-일)페닐, 4-(4-메틸피페라지노)페닐, 3-(4-메틸)피페라지노)페닐, 2-(4-메틸)피페라지노)페닐, 3-[1,2,4]-트리아졸-4-일페닐, 2-[1,2,4]-트리아졸-4-일페닐, 4-[1,2,4]-트리아졸-4-일페닐, 3-(아미노메틸)-4-메톡시페닐, 3-(아미노메틸)-5-메톡시페닐, 2-(아미노메틸)-4-메톡시페닐, 2-(아미노메틸)-5-메톡시페닐, 2-(아미노메틸)-6-메톡시페닐, 4-(아미노메틸)-3-메톡시페닐, 2-(아미노메틸)-3-메톡시페닐, 4-(디메틸아미노메틸)페닐, 3-(디메틸아미노메틸)페닐, 2-(디메틸아미노메틸)페닐, 4-플루오로-3-(디메틸아미노메틸)페닐, 4-플루오로-2-(디메틸아미노메틸)페닐, 4-메톡시-3-메틸페닐, 2-메톡시-4-메틸페닐, 3-메톡시-5-메틸페닐, 3-메톡시-4-메틸페닐, 2-메톡시-5-메틸페닐, 2-메톡시-6-메틸페닐, 2-메톡시-3-메틸페닐, 4-메톡시-3-하이드록시메틸페닐, 3-메톡시-4-하이드록시메틸페닐, 2-메톡시-4-하이드록시메틸페닐, 3-메톡시-5-하이드록시메틸페닐, 2-메톡시-5-하이드록시메틸페닐, 2-메톡시-6-하이드록시메틸페닐, 2-메톡시-3-하이드록시메틸페닐, 3-시아노-4-메틸페닐, 4-시아노-3-메틸페닐, 2-시아노-4-메틸페닐, 3-시아노-5-메틸페닐, 2-시아노-5-메틸페닐, 2-시아노-6-메틸페닐, 2-시아노-3-메틸페닐, 4-(아미노설포닐)페닐, 3-(아미노설포닐)페닐, 2-(아미노설포닐)페닐, 3-(N,N-디메틸아미노메틸)-4-메톡시페닐, 3-(N,N-디메틸아미노메틸)-5-메톡시페닐, 2-(N,N-디메틸아미노메틸)-4-메톡시페닐, 2-(N,N-디메틸아미노메틸)-5-메톡시페닐, 2-(N,N-디메틸아미노메틸)-6-메톡시페닐, 2-(N,N-디메틸아미노메틸)-3-메톡시페닐, 4-(N,N-디메틸아미노메틸)-3-메톡시페닐, 3-(모폴리노메틸)페닐, 2-(모폴리노메틸)페닐, 4-(모폴리노메틸)페닐, 3-시아노-4-메톡시페닐, 2-시아노-4-메톡시페닐, 3-시아노-5-메톡시페닐, 2-시아노-5-메톡시페닐, 2-시아노-6-메톡시페닐, 2-시아노-3-메톡시페닐, 4-시아노-3-메톡시페닐, 4-아미노메틸-3-메틸페닐, 2-아미노메틸-4-메틸페닐, 3-아미노메틸-5-메틸페닐, 3-아미노메틸-4-메틸페닐, 2-아미노메틸-5-메틸페닐, 2-아미노메틸-6-메틸페닐, 2-아미노메틸-3-메틸페닐, (1-메틸)사이클로프로필, (2-메틸)사이클로프로필, 1-플루오로사이클로프로필, 4-(3-메틸)피리디닐, 3-(4-메틸)피리디닐, 2-(4-메틸)피리디닐, 4-(2-메틸)피리디닐, 2-(5-메틸)피리디닐, 2-(6-메틸)피리디닐, 2-(3-메틸)피리디닐, 2-(3-아세트아미도)-피리디닐, 2-(4-아세트아미도)-피리디닐, 2-(5-아세트아미도)-피리디닐, 2-(6-아세트아미도)-피리디닐, 3-(2-아세트아미도)-피리디닐, 3-(4-아세트아미도)-피리디닐, 3-(5-아세트아미도)-피리디닐, 3-(6-아세트아미도)-피리디닐, 4-(2-아세트아미도)-피리디닐, 4-(3-아세트아미도)-피리디닐, 4-(N-메틸설파모일)페닐, 3-(N-메틸설파모일)페닐, 2-(N-메틸설파모일)페닐, 4-(N-메틸아미도)페닐, 3-(N-메틸아미도)페닐, 2-(N-메틸아미도)페닐, 4-(N,N-디메틸설파모일)페닐, 3-(N,N-디메틸설파모일)페닐, 2-(N,N-디메틸설파모일)페닐, 3-(N-메틸설파모일)피롤릴, 3-(N,N-디메틸설파모일)피롤릴, 4-(N-메틸아미노메틸)페닐, 3-(N-메틸아미노메틸)페닐, 2-(N-메틸아미노메틸)페닐, 3-(N-메틸아미노메틸)-4-메톡시페닐, 3-(N-메틸아미노메틸)-5-메톡시페닐, 2-(N-메틸아미노메틸)-4-메톡시페닐, 2-(N-메틸아미노메틸)-5-메톡시페닐, 2-(N-메틸아미노메틸)-6-메톡시페닐, 4-(N-메틸아미노메틸)-3-메톡시페닐, 2-(N-메틸아미노메틸)-3-메톡시페닐, 4-(아세틸아미노)페닐, 3-(아세틸아미노)페닐, 2-(아세틸아미노)페닐, 4-(N,N-디메틸설파모일)페닐, 3-(N,N-디메틸설파모일)페닐, 2-(N,N-디메틸설파모일)페닐, 2-(5-N,N-디메틸아미노메틸)티오페닐, 5-(2-메틸)인다졸릴, 5-(3-메틸)인다졸릴, 5-(7-메틸)인다졸릴, 5-1H-인다졸릴, 6-1H-인다졸릴, 3-(1-메틸)피롤릴, 3-(2-메톡시카보닐)피롤릴, 4-(2-메톡시)피리디닐, 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리디닐), 5-(1H-피롤로[2,3-b]피리디닐), 2-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리디닐), 4-(피라졸-1-일)페닐, 4-(1H-피라졸-5-일)페닐, 4-(1H-피라졸-4-일)페닐, 4-(1H-피라졸-3-일)페닐, 4-카복시-3-메틸페닐, 3-1H-피라졸릴, 4-1H-피라졸릴, 5-1H 피라졸릴, 4-1H-벤즈이미다졸릴, 5-1H-벤즈이미다졸릴, 1-메틸-5-1H-벤즈이미다졸릴, 2-메틸-5-1H-벤즈이미다졸릴, 1-메틸-6-1H-벤즈이미다졸릴, 2-하이드록시-5-1H-벤즈이미다졸릴, 5-(2-메틸)-벤즈옥사졸릴, 5-(1-메틸)인돌릴, 5-(3-메틸)인돌릴, 4-1H-인다졸릴, 3-(하이드록시메틸)페닐, 3-하이드록시페닐, 1,3-벤조디옥솔-5-일 및 1,2,3-벤조트리아졸-6-일, 3-메틸-5-(1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐, 1-메틸-5-(1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐, 2-아미노-5-피리미디닐, 1,5-나프틸-3-일, 5-벤조푸란, 6-(2-메틸)-벤조티아졸릴, 5-(2-메틸)-벤조티아졸릴, 5-벤즈옥사졸릴, 6-벤즈옥사졸릴, 6-(2-메틸)-벤즈옥사졸, 4-((2-메톡시에톡시)메틸)페닐, 4-(사이클로프로필메톡시)메틸)페닐, 3-(2-(아미노메틸)-1,5-디메틸)-피롤릴, 5-옥소이소인돌리닐, 3-플루오로-4-피롤리딘-1-일-페닐, 4-(1-아미노카보닐메틸)-피라졸릴, 4-(1-옥세탄-3-일)-피라졸릴, 4-(1-아미노-2-메틸-2-프로필)페닐, 4-1-(피롤리딘-1-일)에틸)페닐, 및 4-(1-디메틸아미노)에틸)페닐, 4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐, 4-(2-메틸, 1-메틸아미노-프로판-2-일)페닐, 4-(2-메틸, 1-디메틸아미노-프로판-2-일)페닐, 4-(1-아미노-2-하이드록시프로판-2-일)페닐, 및 3-디메틸아미노에틸-4-메톡시페닐로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택될 수 있다.
화합물은 하기 화학식 (IIIa')을 나타낼 수 있다:
Figure pct00020
(IIIa').
R1 및 R11a는 결합, H, 시아노, 메틸, 에틸, 페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-(트리플루오로메틸)페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2-(시아노메틸)페닐, 3-(시아노메틸)페닐, 4-(시아노메틸)페닐, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2-아미노페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 2-(아미노메틸)페닐, 3-(아미노메틸)페닐, 4-(아미노메틸)페닐, 2-(디메틸아미노)페닐, 3-(디메틸아미노)페닐, 4-(디메틸아미노)페닐, 2-(아미노카보닐)페닐, 3-(아미노카보닐)페닐, 4-(아미노카보닐)페닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 5-메틸-3-피리디닐, 티오페닐, 예컨대 2-티오페닐, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 2-에티닐페닐, 3-에티닐페닐, 4-에티닐페닐, 2-에틸페닐, 3-에틸페닐, 4-에틸페닐, 4-플루오로-(3-메틸)페닐, 4-플루오로-(2-메틸)페닐, 3-플루오로-(2-메틸)페닐, 3-플루오로-(4-메틸)페닐, 3-플루오로-(5-메틸)페닐, 2-플루오로-(5-메틸)페닐, 4-플루오로-(3-메톡시)페닐, 4-플루오로-(2-메톡시)페닐, 3-플루오로-(2-메톡시)페닐, 3-플루오로-(4-메톡시)페닐, 3-플루오로-(5-메톡시)페닐, 2-플루오로-(5-메톡시)페닐, 2-모폴리노페닐, 3-모폴리노페닐, 4-모폴리노페닐, 2-(1-피롤리디닐)페닐, 3-(1-피롤리디닐)페닐, 4-(1-피롤리디닐)페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 4-(디메틸아미도)페닐, 2-(디메틸아미도)페닐, 3-(디메틸아미도)페닐, 2-메틸아미노페닐, 3-메틸아미노페닐, 4-메틸아미노페닐, 5-(1-메틸)인다졸릴, 4-(1-메틸)인다졸릴, 3-(1-메틸)인다졸릴, 5-(1-메틸)피라졸릴, 3-(1-메틸)피라졸릴, 2-(1-메틸)피라졸릴페닐, 3-(1-메틸)피라졸릴페닐, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 3-이미다졸릴, 4-(이미다졸-1-일)페닐, 4-(N,N-디메틸설파모일)페닐, 3-(N,N-디메틸설파모일)페닐, 2-(N,N-디메틸설파모일)페닐, 4-(4-메틸피페라지노)페닐, 3-(4-메틸)피페라지노)페닐, 2-(4-메틸)피페라지노)페닐, 3-[1,2,4]-트리아졸-4-일페닐, 2-[1,2,4]-트리아졸-4-일페닐, 4-[1,2,4]-트리아졸-4-일페닐, 3-(아미노메틸)-4-메톡시페닐, 3-(아미노메틸)-5-메톡시페닐, 2-(아미노메틸)-4-메톡시페닐, 2-(아미노메틸)-5-메톡시페닐, 2-(아미노메틸)-6-메톡시페닐, 4-(아미노메틸)-3-메톡시페닐, 2-(아미노메틸)-3-메톡시페닐, 4-(디메틸아미노메틸)페닐, 3-(디메틸아미노메틸)페닐, 2-(디메틸아미노메틸)페닐, 4-메톡시-3-메틸페닐, 2-메톡시-4-메틸페닐, 3-메톡시-5-메틸페닐, 3-메톡시-4-메틸페닐, 2-메톡시-5-메틸페닐, 2-메톡시-6-메틸페닐, 2-메톡시-3-메틸페닐, 4-메톡시-3-하이드록시메틸페닐, 3-메톡시-4-하이드록시메틸페닐, 2-메톡시-4-하이드록시메틸페닐, 3-메톡시-5-하이드록시메틸페닐, 2-메톡시-5-하이드록시메틸페닐, 2-메톡시-6-하이드록시메틸페닐, 2-메톡시-3-하이드록시메틸페닐, 3-시아노-4-메틸페닐, 4-시아노-3-메틸페닐, 2-시아노-4-메틸페닐, 3-시아노-5-메틸페닐, 2-시아노-5-메틸페닐, 2-시아노-6-메틸페닐, 2-시아노-3-메틸페닐, 4-(아미노설포닐)페닐, 3-(아미노설포닐)페닐, 2-(아미노설포닐)페닐, 3-(N,N-디메틸아미노메틸)-4-메톡시페닐, 3-(N,N-디메틸아미노메틸)-5-메톡시페닐, 2-(N,N-디메틸아미노메틸)-4-메톡시페닐, 2-(N,N-디메틸아미노메틸)-5-메톡시페닐, 2-(N,N-디메틸아미노메틸)-6-메톡시페닐, 2-(N,N-디메틸아미노메틸)-3-메톡시페닐, 4-(N,N-디메틸아미노메틸)-3-메톡시페닐, 3-(모폴리노메틸)페닐, 2-(모폴리노메틸)페닐, 4-(모폴리노메틸)페닐, 3-시아노-4-메톡시페닐, 2-시아노-4-메톡시페닐, 3-시아노-5-메톡시페닐, 2-시아노-5-메톡시페닐, 2-시아노-6-메톡시페닐, 2-시아노-3-메톡시페닐, 4-시아노-3-메톡시페닐, 4-아미노메틸-3-메틸페닐, 2-아미노메틸-4-메틸페닐, 3-아미노메틸-5-메틸페닐, 3-아미노메틸-4-메틸페닐, 2-아미노메틸-5-메틸페닐, 2-아미노메틸-6-메틸페닐, 2-아미노메틸-3-메틸페닐, (1-메틸)사이클로프로필, (2-메틸)사이클로프로필, 4-(3-메틸)피리디닐, 3-(4-메틸)피리디닐, 2-(4-메틸)피리디닐, 4-(2-메틸)피리디닐, 2-(5-메틸)피리디닐, 2-(6-메틸)피리디닐, 2-(3-메틸)피리디닐, 4-(N-메틸설파모일)페닐, 3-(N-메틸설파모일)페닐, 2-(N-메틸설파모일)페닐, 4-(N-메틸아미도)페닐, 3-(N-메틸아미도)페닐, 2-(N-메틸아미도)페닐, 4-(N,N-디메틸설파모일)페닐, 3-(N,N-디메틸설파모일)페닐, 2-(N,N-디메틸설파모일)페닐, 4-(N-메틸아미노메틸)페닐, 3-(N-메틸아미노메틸)페닐, 2-(N-메틸아미노메틸)페닐, 3-(N-메틸아미노메틸)-4-메톡시페닐, 3-(N-메틸아미노메틸)-5-메톡시페닐, 2-(N-메틸아미노메틸)-4-메톡시페닐, 2-(N-메틸아미노메틸)-5-메톡시페닐, 2-(N-메틸아미노메틸)-6-메톡시페닐, 4-(N-메틸아미노메틸)-3-메톡시페닐, 2-(N-메틸아미노메틸)-3-메톡시페닐, 4-(아세틸아미노)페닐, 3-(아세틸아미노)페닐, 2-(아세틸아미노)페닐, 4-(N,N-디메틸설파모일)페닐, 3-(N,N-디메틸설파모일)페닐, 2-(N,N-디메틸설파모일)페닐, 2-(5-N,N-디메틸아미노메틸)티오페닐, 5-(2-메틸)인다졸릴, 5-1H-인다졸릴, 6-1H-인다졸릴, 3-(1-메틸)피롤릴, 4-(2-메톡시)피리디닐, 5-(1H-피롤로[2,3-b]피리디닐), 4-(피라졸-1-일)페닐, 4-(1H-피라졸-5-일)페닐, 4-(1H-피라졸-4-일)페닐, 4-(1H-피라졸-3-일)페닐, 4-카복시-3-메틸페닐, 3-1H-피라졸릴, 5-1H-벤즈이미다졸릴, 5-(1-메틸)인돌릴, 4-1H-인다졸릴, 3-(하이드록시메틸)페닐 및 3-하이드록시페닐, 및 에티닐로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 함께 임의로 치환된 5-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 5-원 헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있다.
화합물은 하기 화학식 (IV)를 나타낼 수 있다:
Figure pct00021
(IV).
A3 및 A4는 CH 또는 N 중에서 독립적으로 선택될 수 있다.
A5 및 A6은 CH, N, O, 또는 S 중에서 독립적으로 선택될 수 있다.
R12a, R13a, R14, 및 R15는 H, 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알켄, 임의로 치환된 알킨, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택될 수 있다.
R12b 및 R13b는 독립적으로 부재하거나, H 또는 임의로 치환된 알킬일 수 있고;
q 및 r은 독립적으로 0, 1, 또는 2 중에서 선택된 정수일 수 있다.
q가 0인 경우, A5 연결된 기는 R12a 또는 R12b를 나타낼 수 있다. q가 0인 경우, A5 연결된 기는 R12a를 나타낼 수 있다.
r이 0인 경우, A6 연결된 기는 R13a 또는 R13b를 나타낼 수 있다. r이 0인 경우, A6 연결된 기는 R13a를 나타낼 수 있다.
A3 및 A4는 양자 모두 C일 수 있다.
화합물은 하기 화학식 (IVa)를 나타낼 수 있다:
Figure pct00022
(IVa)
상기 식에서
R9는 임의로 치환된 C3 내지 C10 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C10 알케닐, 임의로 치환된 C3 내지 C10 알키닐, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C7 사이클로알킬일 수 있다.
R12a, R13a, R14, 및 R15는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 할로겐, 시아노, COOMe, COOEt, 페닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 2-(3-메틸)피리디닐, 2-(4-메틸)피리디닐, 2-(5-메틸)피리디닐, 2-(6-메틸)피리디닐, 3-(2-메틸)피리디닐, 3-(4-메틸)피리디닐, 3-(5-메틸)피리디닐, 3-(6-메틸)피리디닐, 4-(2-메틸)피리디닐, 4-(3-플루오로)피리디닐, 2-(3-플루오로)피리디닐, 2-(4-플루오로)피리디닐, 2-(5-플루오로)피리디닐, 2-(6-플루오로)피리디닐, 3-(2-플루오로)피리디닐, 3-(4-플루오로)피리디닐, 3-(5-플루오로)피리디닐, 3-(6-플루오로)피리디닐, 4-(2-플루오로)피리디닐, 4-(3-플루오로)피리디닐, 2-(3-시아노)피리디닐, 4-(2-시아노)피리디닐, 2-(5-시아노)피리디닐, 2-(6-시아노)피리디닐, 3-(2-시아노)피리디닐, 3-(4-시아노)피리디닐, 3-(5-시아노)피리디닐, 3-(6-시아노)피리디닐, 4-(2-시아노)피리디닐, 2-[3-(아미노카보닐)]피리디닐, 2-[4-(아미노카보닐)]피리디닐, 2-[5-(아미노카보닐)]피리디닐, 2-[6-(아미노카보닐)]피리디닐, 3-[2-(아미노카보닐)]피리디닐, 3-[4-(아미노카보닐)]피리디닐, 3-[5-(아미노카보닐)]피리디닐, 3-[6-(아미노카보닐)]피리디닐, 4-[2-(아미노카보닐)]피리디닐, 2-[3-(아미노메틸)]피리디닐, 2-[4-(아미노메틸)]피리디닐, 2-[5-(아미노메틸)]피리디닐, 2-[6-(아미노메틸)]피리디닐, 4-[2-(아미노메틸)]피리디닐, 3-[4-(아미노메틸)]피리디닐, 3-[5-(아미노메틸)]피리디닐, 3-[6-(아미노메틸)]피리디닐, 4-[2-(아미노메틸)]피리디닐, 2-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-티아졸릴, 3-티아졸릴, 피롤리딘, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, NH2, -CH=CH2, CH2NH2, CH2CH2NH2, CH2N(CH3)2, C(O)NH2, NHC(NH)NH2,CH2NHC(NH)NH2, N(CH3)2, CH2CH=CH2, 에티닐 및 4-(3-메틸)피리미디닐, 2-(4-에티닐)피리디닐, 3-(4-에티닐)피리디닐, 2-(6-에티닐)피리디닐, 2-(5-에티닐)피리디닐, 3-(4-에티닐)피리디닐, 3-(2-에티닐)피리디닐, 3-(5-에티닐)피리디닐, 3-(6-에티닐)피리디닐, 2-(3-시아노)피리미디닐, 2-(5-시아노)피리미디닐, 2-(6-시아노)피리미디닐, 3-(2-시아노)피리미디닐, 2-(N-메틸)피라졸릴, 3-(N-메틸)피라졸릴, CH2-피롤리딘, 및 CH2CH2-피롤리딘 중에서 독립적으로 선택될 수 있다.
R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 결합, H, 메틸, (S)-메틸, (R)-메틸, 에틸, (S)-에틸, (R)-에틸, 시아노, -CH2OH, (S)-CH2OH, (R)-CH2OH, COOCH3, (S)-COOCH3, (R)-COOCH3, CH2OC(O)CH3, (R)-CH2OC(O)CH3, (S)-CH2OC(O)CH3, CH2OC(O)CH2CH2OCH3, (R)-CH2OC(O)CH2CH2OCH3, (S)-CH2OC(O)CH2CH2OCH3, CH2CH2OH, (R)-CH2CH2OH, (S)-CH2CH2OH, CH2OC(O)CH2CH2CH3, (R)-CH2OC(O)CH2CH2CH3, (S)-CH2OC(O)CH2CH2CH3, CF3, (R)-CF3, (S)-CF3, CH2OCH3, (S)-CH2OCH3, (R)-CH2OCH3, CONHCH3, (S)-CONHCH3, (R)-CONHCH3 , CH2CONHCH3, (S)-CH2CONHCH3, (R)-CH2CONHCH3 , CH2COOCH3, (S)-CH2COOCH3, (R)-CH2COOCH3, CH2OC(O)CH(CH3)2, (S)-CH2OC(O)CH(CH3)2, (R)-CH2OC(O)CH(CH3)2, CONH2, (S)-CONH2, (R)-CONH2, CH2CON(CH3)2, (S)-CH2CON(CH3)2, (R)-CH2CON(CH3)2 , 및 CH2C(O)NH(CH3)로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택될 수 있다.
R4 및 R5 또는 R6 및 R7은 함께 임의로 치환된 알킬렌 가교, 또는 1 또는 2개의 알킬렌 단위가 O, NH, 또는 S로 대체될 수 있는 임의로 치환된 알킬렌 가교를 형성할 수 있다.
R4 및 R5 또는 R6 및 R7은 함께 사이클로프로판을 형성할 수 있다.
R3 및 R4, R3 및 R5, R3 및 R6, R3 및 R7, R3 및 R8, R4 및 R6, R4 및 R7, R4 및 R8, R5 및 R6, R5 및 R7, R5 및 R8, R6 및 R8, 또는 R7 및 R8은 함께 임의로 치환된 알킬렌 가교, 또는 1 또는 2개의 알킬렌 단위가 O, NH, 또는 S로 대체될 수 있는 임의로 치환된 알킬렌 가교를 형성할 수 있다. 알킬렌 가교는 1-탄소, 2-탄소, 또는 3-탄소 알킬렌 가교기일 수 있으며, 여기에서 -CH- 단위는 임의로 -NH-, O, 또는 S로 대체될 수 있다.
화학식 (I), (II), (III), 및 (IV) 내의 치환체에 대해, 하기와 같이 추가로 언급될 수 있다:
Z1 및 Z2는 바람직하게 O을 나타낸다. X는 바람직하게 염소, 브롬, 또는 불소를 나타낸다. R1 및 R2는 서로 독립적으로 바람직하게 결합, H, 시아노, C1-C4 알킬, 각각의 경우에 임의로 시아노, 불소, 염소, 브롬, 아미노, 디(C1-C6 알킬) 아미노, 니트로, 카바모일, C1- C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 알켄, C3-C6 알킨, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬-CN, C1-C4-알킬아미노, C1-C4 알킬-CO-NH2, C1-C4 알킬-NH-C(NH)-NH2, C1-C4 알킬-C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 알킬-디(C1-C3-알킬) 아미노, C1-C4 알콕시카보닐, 피롤리디닐 치환된 페닐, 페닐아미노, 벤질, 피리디닐, 피리디닐아미노, 피리미디닐, 또는 피리미디닐아미노를 나타낸다.
임의로 R1 및 R2는 바람직하게 함께 임의로 치환된 C3-C5 알킬렌 가교를 형성할 수 있으며, 여기에서 1개의 -CH2- 단위가 -NH-, S, 또는 O로 대체될 수 있고, 여기에서 알킬렌 가교의 임의의 치환체는 시아노, 불소, 염소, 브롬, 카바모일, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 알켄, C3-C6 알킨, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬-CN, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 알킬-CO-NH2, C1-C4 알킬-NH-C(NH)-NH2, C1-C4 알킬-C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 알킬-디(C1-C3 알킬) 아미노, C1-C4 알킬-CO-C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시카보닐; 각각의 경우에 임의로 시아노, 불소, 염소, 브롬, 카바모일, C1-C6 알킬, C1- C6 할로알킬, C3-C6 알켄, C3-C6 알킨, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬-CN, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 알킬-CO-NH2, C1-C4 알킬-NH-C(NH)-NH2, C1-C4 알킬-C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 알킬-디(C1-C3 알킬) 아미노, C1- C4 알콕시카보닐 페닐, 벤질, 또는 피롤리디닐; 또는 각각의 경우에 임의로 시아노, 불소, 염소, 브롬, 카바모일, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 알켄, C3-C6 알킨, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬-CN, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 알킬-CO-NH2, C1-C4 알킬-NH-C(NH)-NH2, C1-C4 알킬-C3-C6사이클로알킬, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 알킬-디(C1-C3 알킬) 아미노, C1-C4 알콕시카보닐 치환된 4 또는 6 원 헤테로아릴, 또는 O, N, 또는 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 C1-C4 알킬-헤테로아릴 중에서 선택된다.
가장 바람직하게 R1 및 R2는 임의로 치환된 -CH2-CH2-CH2-CH2- 가교를 형성한다.
R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 독립적으로 부재하거나, 결합, H, 시아노, 카바모일, -COO- C1-C4 알킬, -CO-NH- C1-C4 알킬, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알킬-OH, C1-C4 알킬-CO-NH2, C1-C4 알킬-CO- C1-C4 알킬, C1- C4 알킬-CO-디(C1-C3 알킬) 아미노, C1-C4 알킬-CO- NH- C1-C3 알킬, C1-C4 알킬-O-CO- C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알킬-O-CO- C1-C3 알킬-O- C1-C3-알킬을 나타낸다. R3, R4, R5, R6, R7, 또는 R8은 또한 함께 C1-C4 알킬렌 가교를 형성할 수 있다. 가장 바람직하게 동일한 탄소 원자에서 2개의 R이 -CH2-CH2- 가교를 형성하거나 상이한 탄소 원자에서 2개의 R이 -CH2-CH2-CH2- 가교를 형성한다. Y는 바람직하게 R9, OR9, 또는 NH-R9를 나타내며, 여기에서 R9는 C3-C6 알킬, C3-C6 알케닐, 임의로 치환된 C3-C10 알키닐, 또는 각각의 경우에 임의로 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬 치환된 이속사졸릴, 옥사졸릴, 또는 피라졸릴을 나타낸다. R9가 C3-C6 알킬, C3-C6 알케닐, 임의로 치환된 C3-C10 알키닐인 경우, Y는 가장 바람직하게 OR9이다. R9가 각각의 경우에 임의로 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬 치환된 이속사졸릴, 옥사졸릴, 또는 피라졸릴인 경우, Y는 가장 바람직하게 R9이다.
R9는 바람직하게 C3 내지 C9 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C6 알케닐 또는 C3 내지 C9 알킬, 또는 C3 내지 C7 사이클로알킬 치환된 옥사졸릴, 이속사졸릴, 또는 피라졸릴이다.
R9는 더욱 바람직하게 프로필, 부틸, 펜틸, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH=CH, 5-사이클로프로필이속사졸-3-일, 5-이소부틸이속사졸-3-일, 5-메틸이속사졸-3-일, 및 5-메틸피라졸-3-일로 구성된 그룹 중에서 선택된다. R9는 가장 바람직하게 프로필이다.
R1이 바람직하게 메틸 또는 H, 가장 바람직하게 H인 화합물을 구체적으로 언급할 수 있다.
화합물은 하기의 것들로 구성된 그룹 중에서 선택될 수 있다:
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화합물은 효소 저해제이다. 소정 실시양태에서, 화합물은 단백질 리신 메틸트랜스페라제(PKMT) 저해제일 수 있다. 그것은 SET 도메인-함유 및 비-SET 도메인-함유 메틸 트랜스페라제에 대한 저해제일 수 있다. 특히, 단백질 리신 메틸트랜스페라제는 SMYD3일 수 있다.
SMYD3은 또한 망막모세포종(RB1) 단백질 또는 혈관 내피 성장 인자 수용체 1(VEGFR1) 단백질과 같은 다른 기질을 메틸화할 수 있다.
화합물은 히스톤의 메틸화를 저해한다. 히스톤은 H1, H2A, H2B, H3, 또는 H4 패밀리의 것일 수 있다. 히스톤은 H1F, H1H1, H2AF, H2A1, H2A2, H2BF, H2B1, H2B2, H3A1, H3A2, H3A3, H41, 또는 H44 서브패밀리의 것일 수 있다. 히스톤은 H1F0, H1FNT, H1FOO, H1FX, HIST1H1A, HIST1H1B, HIST1H1C, HIST1H1D, HIST1H1E, HIST1H1T, H2AFB1, H2AFB2, H2AFB3, H2AFJ, H2AFV, H2AFX, H2AFY, H2AFY2, H2AFZ, HIST1H2AA, HIST1H2AB, HIST1H2AC, HIST1H2AD, HIST1H2AE, HIST1H2AG, HIST1H2AI, HIST1H2AJ, HIST1H2AK, HIST1H2AL, HIST1H2AM, HIST2H2AA3, HIST2H2AC, H2BFM, H2BFS, H2BFWT, HIST1H2BA, HIST1H2BB, HIST1H2BC, HIST1H2BD, HIST1H2BE, HIST1H2BF, HIST1H2BG, HIST1H2BH, HIST1H2BI, HIST1H2BJ, HIST1H2BK, HIST1H2BL, HIST1H2BM, HIST1H2BN, HIST1H2BO, HIST2H2BE, HIST1H3A, HIST1H3B, HIST1H3C, HIST1H3D, HIST1H3E, HIST1H3F, HIST1H3G, HIST1H3H, HIST1H3I, HIST1H3J, HIST2H3C, HIST3H3, HIST1H4A, HIST1H4B, HIST1H4C, HIST1H4D, HIST1H4E, HIST1H4F, HIST1H4G, HIST1H4H, HIST1H4I, HIST1H4J, HIST1H4K, HIST1H4L, HIST4H4일 수 있다.
화합물은 리신 메틸트랜스페라제를 저해함으로써 히스톤의 메틸화를 저해한다. 화합물은 ASH1L, DOT1L, EHMT1, EHMT2, EZH1, EZH2, MLL, MLL2, MLL3, MLL4, MLL5, NSD1, NSD2, NSD3, PRDM2, PRDM9, SET, SETBP1, SETD1A, SETD1B, SETD2, SETD3, SETD4, SETD5, SETD6, SETD7, SETD8, SETD9, SETDB1, SETDB2, SETMAR, SMYD1, SMYD2, SMYD3, SMYD4, SMYD5, SUV39H1, SUV39H2, SUV420H1, 또는 SUV420H2를 저해할 수 있다.
화합물은 리신 4에서의 히스톤 H3의 트리메틸화(H3K4me3) 및/또는 리신 5에서의 히스톤 H4의 메틸화(H4K5me)를 저해한다.
SMYD3은 다중 중복 MAP 키나아제 경로 단백질을 조절할 수 있다. 따라서, 본 개시의 화합물은 미오스타틴 전사 및/또는 c-Met 전사를 조정할 수 있다.
화합물은 MEK-ERK 미토겐-활성화 단백질-키나아제 경로를 저해하는 것으로 추정된다.
화합물은 MAP3K2 상의 리신 잔기의 메틸화를 저해할 수 있다.
리신 잔기는 K260일 수 있다.
화합물은 단독으로, 또는 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제와 조합하여 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 화합물은, 그들 자체가 효과적일지라도, 전형적으로 그들의 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 제형화되고 투여될 수 있으며, 이는 이들 형태가 전형적으로 더 안정하고, 더 용이하게 결정화되며, 증가된 용해도를 나타내기 때문이다.
그러나, 화합물은 전형적으로 목적하는 투여 모드에 따라 제형화되는 약제학적 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
약제학적 조성물은 상기 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 형태 또는 전구약물, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 조성물은 당업계에 주지된 방식으로 제조할 수 있다.
조성물 내의 화합물의 양은, 생물학적 샘플 또는 환자에서 그것이 리신 4에서의 히스톤 H3의 메틸화(H3K4me3) 및 리신 5에서의 히스톤 H4의 메틸화(H4K5me) 중 하나 또는 양자 모두를 측정가능하게 저해하기에 효과적이도록 하는 양일 수 있다. 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에 대한 투여를 위해 제형화될 수 있다.
화합물을 사용함에 있어서, 화합물을 생체이용가능하게 만들 수 있는 임의의 형태 또는 모드로 그들을 투여할 수 있다. 제형 제조 분야의 당업자는 선택된 화합물의 특정 특징, 치료하고자 하는 병태, 치료하고자 하는 병태의 단계, 및 다른 관련 상황에 따라 투여의 적당한 형태 및 모드를 용이하게 선택할 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 그것이 함께 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비-독성 담체, 보조제, 또는 비히클을 지칭할 수 있다. 본 개시의 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클은 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 설페이트, 디소듐 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 하이드로겐 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 양모지를 포함할 수 있으나 이로 제한되지 않는다.
상기 정의된 바와 같은 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무에 의해, 국소, 직장, 비강, 협측, 질, 또는 매식 저장소(implanted reservoir)를 통해 투여될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액막내, 흉골내, 척추강내, 간내, 병변내, 및 두개강내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게, 조성물은 경구, 복강내, 또는 정맥내 투여된다. 본 개시의 조성물의 멸균 주사용 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비경구용으로 허용되는 비-독성 희석제 또는 용매 중의, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액으로서의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 채용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액, 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 부가적으로, 용매 또는 현탁 매질로서 멸균 고정유가 관용적으로 채용된다.
이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함하는 임의의 완하성 고정유를 채용할 수 있다. 올레산 및 그의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산이 주사용의 제조에 유용하며, 약제학적으로 허용되는 천연 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 피마자 오일도, 특히 그들의 폴리옥시에틸화 버전으로 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예컨대 카복시메틸 셀룰로스, 또는 유탁액 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용되는 투여형의 제형화에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 통상적으로 사용되는 다른 계면활성제, 예컨대 트윈, 스판, 및 약제학적으로 허용되는 고체, 액체, 또는 다른 투여형의 제조에 통상적으로 사용되는 다른 유화제 또는 생체이용성 향상제 또한 제형화의 목적으로 사용할 수 있다.
상기 정의된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하나 이로 제한되지 않는 경구용으로 허용되는 임의의 투여형으로 경구 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 사용에 필요한 경우, 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 배합한다. 목적하는 경우, 소정의 감미제, 향미제, 또는 착색제 또한 첨가될 수 있다.
비경구 주사를 위한 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액, 또는 유탁액과 더불어, 사용 직전에 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 조제하기 위한 멸균 분제를 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매, 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예컨대 올리브 오일), 및 주사용 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 재료의 사용에 의해, 분산액의 경우에는 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해, 적당한 유동성이 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제, 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 포함에 의해 미생물 활동의 방지를 보장할 수 있다. 당, 소듐 클로라이드 등과 같은 등장화제를 포함하는 것 또한 바람직할 수 있다. 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같이 흡수를 지연시키는 약제의 포함에 의해 주사용 약제학적 형태의 지속성 흡수를 유발할 수 있다.
목적하는 경우, 그리고 더 효과적인 분포를 위해, 서방성 또는 표적화 전달 시스템, 예컨대 중합체 매트릭스, 리포좀, 및 미소구체 내로 화합물을 혼입시킬 수 있다.
예를 들어, 박테리아-고정 필터(bacterial-retaining filter)를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사용 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태인 멸균제를 혼입시킴으로써, 주사용 제형을 멸균할 수 있다.
대안적으로, 상기 정의된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이므로 직장 내에서 용융되어 약물을 방출할 적합한 비-자극성 부형제와 약제를 혼합함으로써 이들을 제조할 수 있다. 이러한 재료는 코코아 버터, 밀랍, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
눈, 피부, 또는 하부 장관의 질환을 포함하여, 특히 치료의 표적이 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 영역 또는 장기를 포함하는 경우, 상기 정의된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 국소 투여될 수 있다. 이들 영역 또는 장기 각각에 대해 적합한 국소 제형을 용이하게 제조할 수 있다.
하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌제 제형(상기 참조)으로, 또는 적합한 관장 제형으로 이루어질 수 있다. 국소-경피 패치 또한 사용할 수 있다.
국소 적용의 경우, 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고 내에 약제학적으로 허용되는 조성물이 제형화될 수 있다. 상기 정의된 바와 같은 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 광유, 유동 파라핀(liquid petrolatum), 백색 파라핀(white petrolatum), 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스, 및 물을 포함할 수 있으나 이로 제한되지 않는다. 대안적으로, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림 내에 약제학적으로 허용되는 조성물이 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2 옥틸도데칸올, 벤질 알코올, 및 물을 포함할 수 있으나 이로 제한되지 않는다.
안과 용도의 경우, 벤질알코늄 클로라이드와 같은 방부제의 존재 또는 부재 하에, 등장성 pH 조정된 멸균 식염수 중의 미분화된 현탁액으로서, 또는 바람직하게 등장성 pH 조정된 멸균 식염수 중의 용액으로서, 약제학적으로 허용되는 조성물이 제형화될 수 있다. 대안적으로, 안과 용도의 경우, 파라핀과 같은 연고 내에 약제학적으로 허용되는 조성물이 제형화될 수 있다.
상기 정의된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형 분야에 주지된 기술에 따라 제조할 수 있으며, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 방부제, 생체이용성을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 다른 관용적인 가용화제 또는 분산제를 채용하여 식염수 중의 용액으로서 제조할 수 있다.
가장 바람직하게, 상기 정의된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 음식의 존재 또는 부재 하에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 정의된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 조성물은 음식의 부재 하에 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 상기 정의된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 조성물은 음식의 존재 하에 투여될 수 있다.
담체 재료와 배합되어 단일 투여형으로 조성물을 생성할 수 있는 화합물의 양은 치료되는 호스트(host), 특정 투여 모드에 따라 변동될 수 있다. 바람직하게, 이들 조성물을 수용하는 환자에게 0.01 - 100 mg/kg 체중/일의 투여량의 저해제가 투여될 수 있도록 조성물을 제형화해야 한다.
임의의 특정 환자에 대한 특이적 투여량 및 치료 양생법은 채용되는 특이적 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합, 및 치료 의사의 판단 및 치료되는 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것임을 또한 이해해야 한다. 조성물 내의 본 개시의 화합물의 양은 또한 조성물 내의 특정 화합물에 따라 달라질 것이다.
세포 내의 SMYD3을 저해하는 방법은 상기 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 형태 또는 전구약물, 또는 상기 개시된 바와 같은 조성물을 세포에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
저해제로서의 화합물의 활성은 시험관내, 생체내, 또는 세포주 내에서 어세이할 수 있다. 시험관내 어세이는 메틸화 활성 및/또는 후속의 작용적 결과, 또는 리신 4에서의 히스톤 H3(H3K4me3) 및 리신 5에서의 히스톤 H4(H4K5me) 중 하나 또는 양자 모두의 메틸화 활성, 또는 MAP3K2 상의 리신 잔기의 메틸화의 저해를 결정하는 어세이를 포함할 수 있다. 시험관내 어세이에서, SMYD3은 SAM으로부터 MAP3K2 펩티드로 메틸 기를 전달함으로써 MAP3K2 펩티드 기질의 메틸화를 촉매하며, 추가로 SAM을 SAH로 전환한다. SMYD3 메틸트랜스페라제 활성은 반응으로부터 생성되는 SAH의 양을 기준으로 SAH를 ATP로 전환하는 커플링 효소의 사용을 통해 측정된다.
SMYD3의 저해는 세포 증식의 저해를 추가로 포함한다.
세포는 시험관내일 수 있다.
세포는 세포주로부터의 것일 수 있다.
세포주는 불멸화 세포주, 유전적으로 개질된 세포주, 또는 1차 세포주일 수 있다.
세포주는 HepG2, HCT116, A549, HPAF-II, CFPAC-1, HuH7, SNU398, Hep3B, PLC/PRF/5, HuH1, Bel7404, HCCLM3, HLE, SK-HEP-1, Mahlavu, JHH1, JHH2, JHH4, JHH5, JHH7, SNU354, SNU368, SNU387, SNU423, SNU449, SNU739, SNU761, SNU886, MIA PaCa-2, 및 HEK293으로 구성된 그룹 중에서 선택될 수 있다.
세포는 대상의 조직으로부터의 것일 수 있다.
세포는 대상 내의 것일 수 있다.
SMYD-3-관련 장애를 치료하는 방법은 치료를 필요로 하는 대상에게 상기 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 형태 또는 전구약물, 또는 상기 개시된 바와 같은 조성물을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 개시된 바와 같은 방법은 부가적인 치료제를 대상에 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 형태 또는 전구약물, 또는 상기 개시된 바와 같은 조성물은 요법에 사용하기 위한 것일 수 있다.
상기 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 형태 또는 전구약물, 또는 상기 개시된 바와 같은 조성물의 용도는 SMYD3-관련 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있을 수 있다.
의약은 부가적인 치료제와 함께 투여할 수 있으며, 여기에서 상기 의약은 부가적인 치료제와 조합하거나 변경하여 투여할 수 있다.
상기 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 형태 또는 전구약물, 또는 상기 개시된 바와 같은 조성물은 SMYD3-관련 장애의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다.
장애는 암, 혈관신생 장애, 또는 병리학적 혈관신생(pathological angiogenesis), 섬유증, 또는 염증성 병태일 수 있다.
장애는 림프종, 피부 T-세포 림프종, 여포성 림프종, 또는 호지킨(Hodgkin) 림프종, 자궁경부암, 난소암, 유방암, 폐암, 전립선암, 결장직장암, 위암, 췌장암, 육종, 간세포 암종, 백혈병 또는 골수종, 망막 혈관신생 질환, 간 섬유증, 신장 섬유증, 또는 골수섬유증일 수 있다.
화합물은 부가적인 치료제와 함께 투여할 수 있으며, 여기에서 상기 의약은 부가적인 치료제와 조합하거나 변경하여 투여할 수 있다.
하기 화학식 (III)을 나타내는 상기 개시된 바와 같은 화합물의 합성 공정은
(a) 임의로 치환된 아미노벤조에이트 에스테르를 하기 화학식 (Va)를 나타내는 화합물과 접촉시켜 고리화 산물을 형성하는 단계;
(b) 단계 (a)의 고리화 산물의 적어도 하나의 케톤을 할로겐으로 선택적으로 대체하는 단계;
(c) 단계 (a)의 고리화 산물의 에스테르를 카복실산으로 선택적으로 가수분해하고, 화학식 (III)의 화합물을 형성하는 반응 조건 하에 하기 화학식 (VI)을 나타내는 기로 카복실산을 선택적으로 작용화하는 단계를 포함하며, 여기에서 단계 (b) 및 (c)는 동시에, 순차적으로, 또는 임의의 순서로 수행될 수 있다:
Figure pct00045
(III)
Figure pct00046
(Va)
Figure pct00047
(VI)
상기 식에서
R16은 H, 메틸, COOMe, 및 COOEt로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
예시로서, 화학식 (III)의 화합물, 에스테르, 아미드, 염, 및 용매화물은 아미노벤조에이트와 화학식 (Va)의 카보닐-함유 부분 사이의 초기 반응 단계 (a)를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 용매 중에 실행될 수 있다. 그것은 고-비점 용매 중에 일어날 수 있다. 용매는 톨루엔, 1,4-디옥산, n-부탄올, 디페닐 에테르, 클로로벤젠, 사염화탄소, 디에틸렌 글리콜, 디글라임, 헥사메틸포스포르아미드, o-자일렌, m-자일렌, 및 p-자일렌으로 구성된 그룹 중에서 선택될 수 있다. 반응 온도는 약 100 내지 약 400 ℃, 또는 약 150 내지 약 400 ℃, 또는 약 200 내지 약 400 ℃, 또는 약 250 내지 약 400 ℃, 또는 약 300 내지 약 400 ℃, 또는 약 350 내지 약 400 ℃, 또는 약 150 내지 약 350 ℃, 또는 약 150 내지 약 300 ℃, 또는 약 150 내지 약 250 ℃, 또는 약 150 내지 약 200 ℃, 또는 약 150 내지 약 350 ℃, 또는 약 200 내지 약 300 ℃, 또는 약 250 내지 약 300 ℃의 범위, 예를 들어, 약 100 ℃에서, 약 150 ℃에서, 약 200 ℃에서, 약 250 ℃에서, 약 300 ℃에서, 약 350 ℃에서, 또는 약 400 ℃에서일 수 있다. 그것은 밀봉된 튜브 내에서 가열될 수 있다. 그것은 환류 장치 내에 있을 수 있다. 그것은 오일 중탕 또는 모래 중탕에 의해 가열될 수 있다. 그것은 마이크로파 조사를 사용하여 가열할 수 있다. 반응 시간은 30 분 내지 6 시간으로 변동될 수 있다. 그것은 약 30 분 내지 6 시간, 또는 약 1 시간 내지 6 시간, 또는 약 1.5 시간 내지 6 시간, 또는 약 2 시간 내지 6 시간, 또는 약 2.5 시간 내지 6 시간, 또는 약 3 시간 내지 6 시간, 또는 약 3.5 시간 내지 6 시간, 또는 약 4 시간 내지 6 시간, 또는 약 5 시간 내지 6 시간, 또는 약 30 분 내지 5 시간, 또는 약 30 분 내지 4 시간, 또는 약 30 분 내지 3 시간, 또는 약 30 분 내지 2 시간, 또는 약 30 분 내지 1 시간의 범위로 변동될 수 있으며, 예를 들어 그것은 약 30 분, 또는 약 1 시간, 또는 약 2 시간, 또는 약 3 시간, 또는 약 4 시간, 또는 약 5 시간, 또는 약 6 시간일 수 있다. 반응이 완결된 후, 그 반응 용액을 비-극성 용매로 희석할 수 있다. 비-극성 용매는 펜탄, 헥산, 헵탄, 메틸 t-부틸 에테르, 석유 에테르 및 디클로로메탄 중에서 선택될 수 있다. 산물은 용액으로부터 침전될 수 있다.
반응 단계 (b)에서 뒤따라 생성되는 아미노-에논을 할로겐화 시약으로 처리할 수 있다. 할로겐화 시약은 포스포릴-함유일 수 있다. 그것은 옥시염화인일 수 있다. 대안적으로, 그것은 옥살릴 클로라이드일 수 있다. 반응은 용매 중에서일 수 있다. 그것은 비-극성 용매 중에서일 수 있다. 그것은 헥산, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 1,4-디옥산, 클로로포름, 디에틸 에테르, 및 디클로로메탄으로 구성된 그룹 중에서 선택된 용매 중에서일 수 있다. 그것은 상승된 온도에서일 수 있다. 온도는 약 30 내지 120 ℃, 또는 약 50 내지 120 ℃, 또는 약 70 내지 120 ℃, 또는 약 90 내지 120 ℃, 또는 약 110 내지 120 ℃, 또는 약 30 내지 100 ℃, 또는 약 30 내지 80 ℃, 또는 약 30 내지 60 ℃, 또는 약 30 내지 40 ℃의 범위, 또는 약 30 ℃에서, 또는 약 50 ℃에서, 또는 약 70 ℃에서, 또는 약 90 ℃에서, 또는 약 110 ℃에서, 또는 약 130 ℃에서일 수 있다. 반응 시간은 약 30 분 내지 4 시간, 또는 약 1 시간 내지 4 시간, 또는 약 2 시간 내지 4 시간, 또는 약 3 시간 내지 4 시간, 또는 약 30 분 내지 3 시간, 또는 약 30 분 내지 2 시간, 또는 약 30 분 내지 1 시간, 또는 약 30 분, 또는 약 1 시간, 또는 약 2 시간, 또는 약 3 시간, 또는 약 4 시간일 수 있다. 수성 워크-업(work-up) 후에 크로마토그래피에 의해 반응 산물을 정제할 수 있다.
반응 단계 (c)의 가수분해를 위해, 에스테르-함유 시재료를 용매 중에 염기로 처리할 수 있다. 염기는 무기 염기 또는 질소 염기를 포함하는 다양한 염기 중에서 선택될 수 있다. 예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드, 또는 소듐 비카보네이트를 사용할 수 있다. 예를 들어, 염기는 리튬 하이드록사이드일 수 있다. 용매 혼합물은 2개의 용매를 함유할 수 있다. 이들 용매 중 적어도 하나는 극성 용매일 수 있다. 용매 혼합물은 메탄올을 함유할 수 있다. 용매 혼합물은 1,4-디옥산을 함유할 수 있다. 용매 혼합물은, 예를 들어, 메탄올과 1,4-디옥산의 혼합물일 수 있다. 반응 후에 산성 조건 하의 수성 워크-업이 이어질 수 있다. 수성 워크-업의 pH는 약 2, 약 3, 약 4, 또는 약 5로 조정될 수 있으며, 예를 들어, 그것은 3일 수 있다.
단계 (c)의 카복실산의 선택적 작용화는 당업자에게 공지된 펩티드 커플링 반응 조건 하에 수행될 수 있다. 특히, 그것은 HATU, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, HBTU, 하이드록시벤조트리아졸, 프로필 포스폰산 무수물, 및 옥시염화인으로 구성된 그룹 중에서 선택된 펩티드 커플링 시약을 수반할 수 있다. 그것은 질소 염기의 그룹 중에서 선택된 염기를 수반할 수 있다. 그것은 무기 염기의 그룹 중에서 선택된 염기를 수반할 수 있다. 예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 또는 소듐 비카보네이트를 사용할 수 있다. 용매를 사용할 수 있다. 용매는 극성 비양성자성 용매를 포함할 수 있다. 용매는 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 아세톤, DMF, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 또는 니트로메탄으로 구성된 그룹 중에서 선택될 수 있다. 반응은 실온에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 약 1 시간 내지 16 시간, 또는 약 1 시간 내지 14 시간, 또는 약 1 시간 내지 12 시간, 또는 약 1 시간 내지 10 시간, 또는 약 1 시간 내지 8 시간, 또는 약 1 시간 내지 6 시간, 약 1 시간 내지 4 시간, 약 1 시간 내지 2 시간, 약 3 시간 내지 16 시간, 약 5 시간 내지 16 시간, 약 6 시간 내지 16 시간, 약 8 시간 내지 16 시간, 약 10 시간 내지 16 시간, 약 12 시간 내지 16 시간, 약 14 시간 내지 16 시간, 또는 약 1 시간, 또는 약 2 시간, 또는 약 4 시간, 또는 약 6 시간, 또는 약 8 시간, 또는 약 10 시간, 또는 약 12 시간, 또는 약 14 시간, 또는 약 16 시간일 수 있다. 수성 워크-업 후에 크로마토그래피에 의해 반응 산물을 정제할 수 있다.
하기 화학식 (III)을 나타내는 상기 개시된 바와 같은 화합물의 합성 공정은
(a) 임의로 치환된 아미노벤조에이트 에스테르를 하기 화학식 (Vb)를 나타내는 화합물 및 옥시염화인과 접촉시켜 할로겐화 고리화 산물을 형성하는 단계;
(b) 단계 (a)의 고리화 산물의 에스테르를 카복실산으로 선택적으로 가수분해하고, 아미드를 형성하는 반응 조건 하에 하기 화학식 (VI)을 나타내는 기로 카복실산을 선택적으로 작용화하는 단계; 및
(c) 화학식 (III)의 화합물을 형성하는 반응 조건 하에 단계 (a)의 할로겐화 고리화 산물의 적어도 하나의 할로겐을 하기 화학식 (VIIa) 또는 화학식 (VIIb)를 나타내는 기로 선택적으로 작용화하는 단계를 포함하며, 여기에서 단계 (b) 및 (c)는 동시에, 순차적으로, 또는 임의의 순서로 수행될 수 있다:
Figure pct00048
(III),
Figure pct00049
(Vb)
Figure pct00050
(VI)
Figure pct00051
또는
Figure pct00052
(VIIa) (VIIb)
상기 식에서
R1은 임의로 할로겐 또는 수소이다.
예시로서, 화학식 (III)의 화합물, 에스테르, 아미드, 염, 및 용매화물은 아미노벤조에이트와 화학식 (Vb)의 카보닐-함유 부분 사이의 초기 반응 단계 (a)를 포함하는 공정에 의해 대안적으로 제조될 수 있다. 시재료를 할로겐화 시약으로 처리할 수 있다. 할로겐화 시약은 포스포릴-함유일 수 있다. 그것은 옥시염화인일 수 있다. 대안적으로, 그것은 옥살릴 클로라이드일 수 있다. 반응은 용매의 부재 하에 일어날 수 있다. 용매를 혼합하는 단계를 위한 온도는 약 -30 내지 10 ℃, 또는 약 -20 내지 10 ℃, 또는 약 10 내지 10 ℃, 또는 약 0 내지 10 ℃, 또는 약 -30 내지 0 ℃, 또는 약 -30 내지 -10 ℃, 또는 약 -30 내지 -20 ℃의 범위, 또는 약 -30 ℃에서, 또는 약 -20 ℃에서, 또는 약 -10 ℃에서, 또는 약 0 ℃에서, 또는 약 10 ℃에서일 수 있다. 반응 온도는 약 60 내지 150 ℃까지, 또는 약 80 내지 150 ℃까지, 또는 약 100 내지 150 ℃까지, 또는 약 120 내지 150 ℃까지, 또는 약 140 내지 150 ℃까지, 또는 약 60 내지 130 ℃까지, 또는 약 60 내지 110 ℃까지, 또는 약 60 내지 90 ℃까지, 또는 약 60 내지 70 ℃까지, 또는 약 60 ℃까지, 또는 약 80 ℃까지, 또는 약 100 ℃까지, 또는 약 110 ℃까지, 또는 약 130 ℃까지, 또는 약 150 ℃까지 상승될 수 있다. 반응 시간은 약 30 분 내지 4 시간, 또는 약 1 시간 내지 4 시간, 또는 약 2 시간 내지 4 시간, 또는 약 3 시간 내지 4 시간, 또는 약 30 분 내지 3 시간, 또는 약 30 분 내지 2 시간, 또는 약 30 분 내지 1 시간, 또는 약 30 분, 또는 약 1 시간, 또는 약 2 시간, 또는 약 3 시간, 또는 약 4 시간일 수 있다. 수성 워크-업 후에 크로마토그래피에 의해 반응 산물을 정제할 수 있다.
반응 단계 (b)의 가수분해에서, 에스테르-함유 시재료를 용매 중에 염기로 처리할 수 있다. 염기는 무기 염기 또는 질소 염기를 포함하는 다양한 염기 중에서 선택될 수 있다. 예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드, 또는 소듐 비카보네이트를 사용할 수 있다. 예를 들어, 염기는 리튬 하이드록사이드일 수 있다. 용매 혼합물은 2개의 용매를 함유할 수 있다. 이들 용매 중 적어도 하나는 극성 용매일 수 있다. 용매 혼합물은 메탄올을 함유할 수 있다. 용매 혼합물은 1,4-디옥산을 함유할 수 있다. 용매 혼합물은, 예를 들어, 메탄올과 1,4-디옥산의 혼합물일 수 있다. 반응 후에 산성 조건 하의 수성 워크-업이 이어질 수 있다. 수성 워크-업의 pH는 약 2, 약 3, 약 4, 또는 약 5로 조정될 수 있으며, 예를 들어, 그것은 3일 수 있다.
단계 (b)의 카복실산의 선택적 작용화는 당업자에게 공지된 펩티드 커플링 반응 조건 하에 수행될 수 있다. 특히, 그것은 HATU, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, HBTU, 하이드록시벤조트리아졸, 프로필 포스폰산 무수물, 및 옥시염화인으로 구성된 그룹 중에서 선택된 펩티드 커플링 시약을 수반할 수 있다. 그것은 질소 염기의 그룹 중에서 선택된 염기를 수반할 수 있다. 그것은 무기 염기의 그룹 중에서 선택된 염기를 수반할 수 있다. 예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 또는 소듐 비카보네이트를 사용할 수 있다. 용매를 사용할 수 있다. 용매는 극성 비양성자성 용매를 포함할 수 있다. 용매는 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 아세톤, DMF, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 또는 니트로메탄으로 구성된 그룹 중에서 선택될 수 있다. 반응은 실온에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 약 1 시간 내지 16 시간, 또는 약 1 시간 내지 14 시간, 또는 약 1 시간 내지 12 시간, 또는 약 1 시간 내지 10 시간, 또는 약 1 시간 내지 8 시간, 또는 약 1 시간 내지 6 시간, 약 1 시간 내지 4 시간, 약 1 시간 내지 2 시간, 약 3 시간 내지 16 시간, 약 5 시간 내지 16 시간, 약 6 시간 내지 16 시간, 약 8 시간 내지 16 시간, 약 10 시간 내지 16 시간, 약 12 시간 내지 16 시간, 약 14 시간 내지 16 시간, 또는 약 1 시간, 또는 약 2 시간, 또는 약 4 시간, 또는 약 6 시간, 또는 약 8 시간, 또는 약 10 시간, 또는 약 12 시간, 또는 약 14 시간, 또는 약 16 시간일 수 있다. 수성 워크-업 후에 크로마토그래피에 의해 반응 산물을 정제할 수 있다.
단계 (c)는 당업자에게 공지된 교차 커플링 반응 조건 하에 수행될 수 있다. 특히, 그것은 교차 커플링 촉매를 수반할 수 있다. 촉매는 팔라듐-함유 촉매 중에서 선택될 수 있다. 그것은 Pd(PPh3)4 또는 디클로로메탄과의 1,1'-[비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물로 구성된 그룹 중에서 선택될 수 있다. 그것은 질소 염기의 그룹 중에서 선택된 염기를 수반할 수 있다. 그것은 무기 염기의 그룹 중에서 선택된 염기를 수반할 수 있다. 예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 또는 소듐 비카보네이트를 사용할 수 있다. 용매 혼합물을 사용할 수 있다. 용매 혼합물은 물을 함유할 수 있다. 용매 혼합물은 극성 용매를 함유할 수 있다. 용매 혼합물은 물과 1,4-디옥산의 혼합물일 수 있다. 반응 온도는 약 60 내지 150 ℃의 범위, 또는 약 80 내지 150 ℃까지, 또는 약 100 내지 150 ℃까지, 또는 약 120 내지 150 ℃까지, 또는 약 140 내지 150 ℃까지, 또는 약 60 내지 130 ℃까지, 또는 약 60 내지 110 ℃까지, 또는 약 60 내지 90 ℃까지, 또는 약 60 내지 70 ℃까지, 또는 약 60 ℃까지, 또는 약 80 ℃까지, 또는 약 100 ℃까지, 또는 약 110 ℃까지, 또는 약 130 ℃까지, 또는 약 150 ℃까지일 수 있다. 반응은 당업자에게 공지된 조건 하에 수행될 수 있다. 여과 후에 크로마토그래피에 의해 반응 산물을 정제할 수 있다.
하기 화학식 (IV)를 나타내는 상기 개시된 바와 같은 화합물의 합성 공정은
(a) 아미노 치환된 테레프탈산 또는 그의 에스테르를 하기 화학식 (VIII)을 나타내는 임의로 치환된 사이클릭 케톤과 접촉시켜 고리화 산물을 형성하는 단계;
(b) 단계 (a)의 고리화 산물의 적어도 하나의 케톤을 할로겐으로 선택적으로 대체하는 단계;
(c) 임의로 단계 (a)의 에스테르를 카복실산으로 선택적으로 가수분해하는 단계; 및
(d) 화학식 (IV)의 화합물을 형성하는 반응 조건 하에 단계 (a) 또는 단계 (c)의 고리화 산물의 카복실산을 하기 화학식 (VI)을 나타내는 기로 선택적으로 작용화하는 단계를 포함하며, 여기에서 단계 (b), (c), 및 (d)는 동시에, 순차적으로, 또는 임의의 순서로 수행될 수 있다:
Figure pct00053
(IV)
Figure pct00054
(VIII)
Figure pct00055
(VI)
반응 단계는 상기 개시된 바와 같이 기재될 수 있다.
공정은 단계 (a)에서 고리화 산물의 형성 후에 카복실산 에스테르를 임의로 가수분해하는 단계를 포함한다. 가수분해하는 단계는 당업자에게 공지된 조건 하에 수행될 수 있다.
예시로서, 화학식 (IV)의 화합물, 에스테르, 아미드, 염, 및 용매화물은 테레프탈산 또는 그의 에스테르와 화학식 (VIII)의 카보닐-함유 부분 사이의 초기 반응 단계 (a)를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 용매 중에 실행될 수 있다. 그것은 고-비점 용매 중에 일어날 수 있다. 용매는 톨루엔, 1,4-디옥산, n-부탄올, 디페닐 에테르, 클로로벤젠, 사염화탄소, 디에틸렌 글리콜, 디글라임, 헥사메틸포스포르아미드, o-자일렌, m-자일렌, 및 p-자일렌으로 구성된 그룹 중에서 선택될 수 있다. 반응 온도는 약 100 내지 약 400 ℃, 또는 약 150 내지 약 400 ℃, 또는 약 200 내지 약 400 ℃, 또는 약 250 내지 약 400 ℃, 또는 약 300 내지 약 400 ℃, 또는 약 350 내지 약 400 ℃, 또는 약 150 내지 약 350 ℃, 또는 약 150 내지 약 300 ℃, 또는 약 150 내지 약 250 ℃, 또는 약 150 내지 약 200 ℃, 또는 약 150 내지 약 350 ℃, 또는 약 200 내지 약 300 ℃, 또는 약 250 내지 약 300 ℃의 범위, 예를 들어, 약 100 ℃에서, 약 150 ℃에서, 약 200 ℃에서, 약 250 ℃에서, 약 300 ℃에서, 약 350 ℃에서, 또는 약 400 ℃에서일 수 있다. 그것은 밀봉된 튜브 내에서 가열될 수 있다. 그것은 환류 장치 내에 있을 수 있다. 그것은 오일 중탕 또는 모래 중탕에 의해 가열될 수 있다. 그것은 마이크로파 조사를 사용하여 가열할 수 있다. 반응 시간은 30 분 내지 6 시간으로 변동될 수 있다. 그것은 약 30 분 내지 6 시간, 또는 약 1 시간 내지 6 시간, 또는 약 1.5 시간 내지 6 시간, 또는 약 2 시간 내지 6 시간, 또는 약 2.5 시간 내지 6 시간, 또는 약 3 시간 내지 6 시간, 또는 약 3.5 시간 내지 6 시간, 또는 약 4 시간 내지 6 시간, 또는 약 5 시간 내지 6 시간, 또는 약 30 분 내지 5 시간, 또는 약 30 분 내지 4 시간, 또는 약 30 분 내지 3 시간, 또는 약 30 분 내지 2 시간, 또는 약 30 분 내지 1 시간의 범위로 변동될 수 있으며, 예를 들어, 그것은 약 30 분, 또는 약 1 시간, 또는 약 2 시간, 또는 약 3 시간, 또는 약 4 시간, 또는 약 5 시간, 또는 약 6 시간일 수 있다. 반응이 완결된 후, 그 반응 용액을 비-극성 용매로 희석할 수 있다. 비-극성 용매는 펜탄, 헥산, 헵탄, 메틸 t-부틸 에테르, 석유 에테르, 및 디클로로메탄 중에서 선택될 수 있다. 산물은 용액으로부터 침전될 수 있다.
반응 단계 (b)에서 뒤따라 생성되는 아미노-에논을 할로겐화 시약으로 처리할 수 있다. 할로겐화 시약은 포스포릴-함유일 수 있다. 그것은 옥시염화인일 수 있다. 대안적으로, 그것은 옥살릴 클로라이드일 수 있다. 반응은 용매 중에서일 수 있다. 그것은 비-극성 용매 중에서일 수 있다. 그것은 헥산, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 1,4-디옥산, 클로로포름, 디에틸 에테르, 및 디클로로메탄으로 구성된 그룹 중에서 선택된 용매 중에서일 수 있다. 그것은 상승된 온도에서일 수 있다. 온도는 약 30 내지 120 ℃, 또는 약 50 내지 120 ℃, 또는 약 70 내지 120 ℃, 또는 약 90 내지 120 ℃, 또는 약 110 내지 120 ℃, 또는 약 30 내지 100 ℃, 또는 약 30 내지 80 ℃, 또는 약 30 내지 60 ℃, 또는 약 30 내지 40 ℃의 범위, 또는 약 30 ℃에서, 또는 약 50 ℃에서, 또는 약 70 ℃에서, 또는 약 90 ℃에서, 또는 약 110 ℃에서, 또는 약 130 ℃에서일 수 있다. 반응 시간은 약 30 분 내지 4 시간, 또는 약 1 시간 내지 4 시간, 또는 약 2 시간 내지 4 시간, 또는 약 3 시간 내지 4 시간, 또는 약 30 분 내지 3 시간, 또는 약 30 분 내지 2 시간, 또는 약 30 분 내지 1 시간, 또는 약 30 분, 또는 약 1 시간, 또는 약 2 시간, 또는 약 3 시간, 또는 약 4 시간일 수 있다. 수성 워크-업 후에 크로마토그래피에 의해 반응 산물을 정제할 수 있다.
반응 단계 (c)의 가수분해를 위해, 에스테르-함유 시재료를 용매 중에 염기로 처리할 수 있다. 염기는 무기 염기 또는 질소 염기를 포함하는 다양한 염기 중에서 선택될 수 있다. 예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드, 또는 소듐 비카보네이트를 사용할 수 있다. 예를 들어, 염기는 리튬 하이드록사이드일 수 있다. 용매 혼합물은 2개의 용매를 함유할 수 있다. 이들 용매 중 적어도 하나는 극성 용매일 수 있다. 용매 혼합물은 메탄올을 함유할 수 있다. 용매 혼합물은 1,4-디옥산을 함유할 수 있다. 용매 혼합물은, 예를 들어, 메탄올과 1,4-디옥산의 혼합물일 수 있다. 반응 후에 산성 조건 하의 수성 워크-업이 이어질 수 있다. 수성 워크-업의 pH는 약 2, 약 3, 약 4, 또는 약 5로 조정될 수 있으며, 예를 들어, 그것은 3일 수 있다.
단계 (d)의 카복실산의 선택적 작용화는 당업자에게 공지된 펩티드 커플링 반응 조건 하에 수행될 수 있다. 특히, 그것은 HATU, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, HBTU, 하이드록시벤조트리아졸, 프로필 포스폰산 무수물, 및 옥시염화인으로 구성된 그룹 중에서 선택된 펩티드 커플링 시약을 수반할 수 있다. 그것은 질소 염기의 그룹 중에서 선택된 염기를 수반할 수 있다. 그것은 무기 염기의 그룹 중에서 선택된 염기를 수반할 수 있다. 예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 또는 소듐 비카보네이트를 사용할 수 있다. 용매를 사용할 수 있다. 용매는 극성 비양성자성 용매를 포함할 수 있다. 용매는 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 아세톤, DMF, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 또는 니트로메탄으로 구성된 그룹 중에서 선택될 수 있다. 반응은 실온에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 약 1 시간 내지 16 시간, 또는 약 1 시간 내지 14 시간, 또는 약 1 시간 내지 12 시간, 또는 약 1 시간 내지 10 시간, 또는 약 1 시간 내지 8 시간, 또는 약 1 시간 내지 6 시간, 약 1 시간 내지 4 시간, 약 1 시간 내지 2 시간, 약 3 시간 내지 16 시간, 약 5 시간 내지 16 시간, 약 6 시간 내지 16 시간, 약 8 시간 내지 16 시간, 약 10 시간 내지 16 시간, 약 12 시간 내지 16 시간, 약 14 시간 내지 16 시간, 또는 약 1 시간, 또는 약 2 시간, 또는 약 4 시간, 또는 약 6 시간, 또는 약 8 시간, 또는 약 10 시간, 또는 약 12 시간, 또는 약 14 시간, 또는 약 16 시간일 수 있다. 수성 워크-업 후에 크로마토그래피에 의해 반응 산물을 정제할 수 있다.
상기 기재된 공정의 목적상, 용어 "적어도 하나의 케톤"은 1, 2, 또는 3개의 케톤 부분을 지칭하고, 용어 "적어도 하나의 할로겐"은 1, 2, 또는 3개의 할로겐 부분을 지칭한다.
상기 정의된 바와 같은 화합물은 상기 개시된 바와 같은 일반 공정에 따라, 또는 실행 실시예의 일반 원리에 따라 제조될 수 있다.
실시예
본 개시의 비-제한적 예를 특이적 실시예를 참조함으로써 더욱 상세하게 추가로 기재하고자 하며, 이는 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
사용되는 약어의 목록
Figure pct00056
생물학적 어세이의 재료 및 방법
SMYD3 생화학적 어세이
프로메가(Promega)의 메틸트랜스페라제-GloTM 시약을 사용하여 SMYD3 효소 어세이를 개발하였다. 어세이에서, SMYD3은 SAM으로부터 MAP3K2 펩티드로 메틸 기를 전달함으로써 MAP3K2 펩티드 기질의 메틸화를 촉매하며, 추가로 SAM을 SAH로 전환한다. SMYD3 메틸트랜스페라제 활성은 반응으로부터 생성되는 SAH의 양을 기준으로 SAH를 ATP로 전환하는 커플링 효소의 사용을 통해 측정된다. 이어서, MTase-Glo 검출 용액이 ATP로부터 광의 형성을 촉매한다.
IC50 결정을 위해, 저부피 384 웰 플레이트 내에서 화합물을 0.4 μM의 SMYD3 효소와 함께 30 분 동안 인큐베이션하였다. 최종 농도 1.0 μM 및 10 μM의 SAM 및 MAP3K2 펩티드를 첨가하고 실온에서 30 분 동안 추가로 인큐베이션한 후, MTase Glo 및 검출 시약을 첨가하였다. 발광 모드로 마이크로플레이트 판독기(사파이어 테칸(Safire Tecan))를 사용하여 반응 신호를 검출하였다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 버전 5.03을 사용하여, 비-선형 회귀분석에 의해 IC50을 결정하였다.
세포 및 시약
HepG2, HCT116, A549, HPAF-II, CFPAC-1, HuH7, SNU398, Hep3B, 및 HEK293을 포함하는 몇몇 세포주에서 세포 증식 어세이를 시험하였다. 모든 세포주는 ATCC로부터 입수된다. HepG2, HPAF-II, 및 HEK293은 우태아 혈청으로 보충된 이글 MEM(Eagle's MEM) 배지 중에 배양한다. HCT116은 우태아 혈청으로 보충된 맥코이 배지(McCoy media) 중에 배양한다. Huh-7은 10% FBS, 1% L-글루타메이트, 및 1% 페니실린/스트렙토마이신을 가진 DMEM 저글루코스(1000 mg/L 글루코스) 중에 배양한다. SNU398은 1% L-글루타메이트 및 1% 페니실린/스트렙토마이신과 함께 10% FBS를 가진 RPMI 중에 배양한다. Hep3B는 10% FBS, 1% L-글루타메이트, 및 1% 페니실린/스트렙토마이신을 가진 이글 MEM 중에 배양한다. A549는 우태아 혈청으로 보충된 RPMI 배지 중에 배양하는 반면에 CFPAC-1은 우태아 혈청으로 보충된 IMDM 배지 중에 배양한다. 모든 배지 및 혈청은 깁코(Gibco)(라이프테크(Lifetech))로부터 구매한다. 모든 세포는 온도가 제어되는 인큐베이터 내에 37 ℃ 및 5% CO2에서 성장시켰다.
세포 증식 어세이
세포 증식 어세이는 셀타이터-글로 루미니센트 셀 바이어빌리티 어세이(CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay)(프로메가)를 사용하여 제조자의 설명서에 따라 수행하였다. 관심의 대상인 세포주를 그의 각각의 배지 중에 연속 희석된 화합물로 처리하였다. 플레이트를 3 일 동안 37 ℃에서 5% CO2 중에 인큐베이션하였다. 3 일 후에, 동일한 부피의 셀 타이터 글로 시약을 첨가하였다. 플레이트를 회전기 상에서 2 h 동안 흔들었다. 각각의 웰의 100 μL를 96-웰 불투명 플레이트에 이전하고, 방출된 발광을 테칸 사파이어 II로 측정하였다.
표적 관여 어세이
SMYD3을 과발현하도록 조작된 HEK293(HEK293-SMYD3)으로 표적 관여 어세이를 수행하였다. 플라스미드 SMYD3(Myc-DDK-태깅된-인간 SET 및 MYND 도메인 함유 3)을 오리젠(Origene)(RC230064)으로부터 구매하고 리포펙타민 2000(인비트로젠(Invitrogen))으로 HEK293(ATCC) 내에 형질감염시켰다. 세포주를 우태아 혈청 및 제네티신(인비트로젠)으로 보충된 이글 MEM 배지 중에 배양한다. 과발현된 SMYD3의 존재를 SMYD3에 대한 항체 및 MYC 태그를 이용하는 웨스턴 블롯으로, 또한 SMYD3 프라이머를 이용하는 RT-PCR로 확인한다.
세포를 6 웰 플레이트에 접종하였다. 24 h 동안 접종한 후, 세포를 DMSO 또는 25 μM 화합물로 처리하고 24 hr 동안 인큐베이션하였다. 세포를 트립신 처리하고 용해물을 RIPA 완충액(산타 크루즈(Santa Cruz))으로 추출하였다. 표준 브래드포드 어세이(바이오라드(Biorad) 단백질 어세이, 마이크로플레이트 표준 어세이)를 사용하여 용해물의 총 단백질 농도를 정량한다.
웨스턴 블롯 분석
상이한 시점에 화합물로 처리한 SMYD3을 과발현하는 HEK293 세포(HEK293-SMYD3)에서 SMYD3에 대한 항체를 사용하여 웨스턴 블롯 분석을 수행하였다. 15.0 μg의 세포 용해물을 2 Х 램리(Laemmli) 샘플 완충액(바이오-라드)에 희석하고 가열 블록 상에서 5 분 동안 100 ℃로 끓였다. NuPAGE® 4-12% 비스-트리스 프리캐스트(precast) 폴리아크릴아미드 겔(라이프테크)을 사용하여 200 V, 400 A에서 40 분 동안 용해물을 분리하였다. iBlot 2 드라이 블로팅 시스템(iBlot 2 Dry Blotting System)(라이프테크)을 사용하여, 전기영동된 단백질을 니트로셀룰로스 막 상에 7 분 동안 이전하였다. 블로킹 완충액[0.1% 트윈 20 및 5% 분유를 가진 PBS(포스페이트 완충 식염수)] 중의 1 h 인큐베이션 후에, 막을 항-SMYD3 1차 항체 마우스 [GT1088](Ab 177163, 압캠(Abcam)), 1:2500 희석액으로 PBS, 0.1% 트윈 20, 및 5% 분유 중에 4 ℃에서 밤새 프로빙한 후, 다음 날에 PBS, 0.1% 트윈 20 중에 3회 세척하였다(각각의 세척 15 분). 이를 추가로 퍼옥시다제-접합된 2차 항체(항-마우스-HRP, NA9310V(GE)), 1:5000 희석액으로 PBS, 0.1% 트윈 20, 및 5% 분유 중에 1 h 인큐베이션으로 계속한 후에, PBS, 0.1% 트윈 20 중에 3회 세척하였다(각각의 세척 15 분). 니트로셀룰로스 막을 증강 화학발광(ECL: enhanced Chemiluminescence) 혼합물(영국 에일즈베리 소재의 아머샴(Amersham))로 현상하고, 5 분 동안 인큐베이션하고, 플루오르켐 E 시스템(FluorChem E System) 기기(프로테인 심플(Protein Simple))를 사용하여 노출시켰다.
메틸화된 MAP3K2를 검출하기 위한 웨스턴 블롯 분석은 주문제작 항-me2/me3-Lys 260 MAP3K2를 사용하여 1:500에서 실행하였고, 총 MAP3K2는 1:10,000 희석액을 사용하는 항-MEKK2(AB33918)를 사용하여 검출하였다.
소프트 아가(Soft Agar) 콜로니 형성 어세이
Hep G2 세포는 ATCC로부터 구매하였다. Hep G2 세포는 10% 우태아 혈청(하이클론(Hyclone), Cat No: SV30087.03), 2 mM L-글루타민, 100 단위/mL 페니실린, 및 100 ㎍/mL 스트렙토마이신(라이프 테크놀로지스(Life Technologies), Cat No: 10378-016)으로 보충된 이글 최소 필수 배지(시그마(Sigma), Cat No: #M0643) 중에 유지하였다. 소프트 아가 어세이에 대해 ETC 승인된 방법 보고서(ETC 문서 번호: RD0019)에 따라 소프트 아가 어세이를 수행하였다. 약술하면, 600 μL의 0.6% 아가를 24-웰 플레이트(코닝(Corning), Cat No: 3738)에 첨가하여 기저층(base layer)을 형성하였다. 그 후에 500 μL의 0.36% 아가 중간층(middle layer)(10'000개의 Hep G2 세포를 함유함)을 첨가한다. 마지막으로, 중간층 위에 500 μL의 신선한 성장 배지(상응하는 연속 희석된 화합물을 함유함)를 첨가하였다. 플레이트를 37 ℃에서 5% 이산화탄소와 함께 가습 인큐베이터 내에서 1 내지 2 주 동안 인큐베이션하였다. 70 μL의 티아졸릴 블루 테트라졸륨 브로마이드(5 mg/mL, 시그마 Cat No: M5655)를 각각의 웰에 첨가하고 플레이트를 37 ℃에서 2 h 동안 인큐베이션하였다. GelCount® 기기(옥스포드 옵트로닉스(Oxford Optronix))로 콜로니를 계수하였다. 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 사용하여 화합물 농도에 대해 콜로니 계수를 플로팅하였다. 부가적으로, 소프트웨어를 사용하여 비-선형 곡선 적합 및 IC50의 계산을 수행하였다.
실시예 2
SMYD3 생화학적 어세이
MAP3K2를 펩티드 기질로 사용함으로써 MTase 어세이를 사용하여 SMYD3의 촉매 작용을 저해하는 화합물의 능력을 시험하였다. 화합물은 SMYD3의 메틸트랜스페라제 활성을 저해하는 것으로 확인되었다. MAP3K2 펩티드를 기질로 사용하는 SMYD3의 메틸트랜스페라제 활성에 대한 화합물의 효과는 도 1(화합물 A066; A074; B019; A088)에서 확인할 수 있다. 데이터는 표 1에 요약되어 있다.
SMYD3 저해제의 생화학적 IC 50 의 요약
화합물 A066 A074 B019 A088
IC 50 ( μM ) 0.04614 0.1519 0.05951 0.09203
실시예 3
SMYD3 화합물은 상이한 암 세포의 증식을 저해한다
SMYD3 저해의 항-증식 효과를 상이한 암 세포주에서 탐색하였다. 용량-반응 곡선을 도 2에 나타낸다. 모든 세포주는 11 내지 50 μM 범위의 GI50 값으로 SMYD3 저해제에 반응하였다. 데이터의 서브세트는 표 2에 요약되어 있다.
상이한 암 세포주에서의 SMYD3 저해제의 항-증식 활성의 요약(화합물 A066; A074; B019; A088).
화합물 생화학적
어세이 		HepG2 HPAF -II CFPAC -1 HCT-116 A549
IC 50 ( μM ) GI 50 ( μM ) GI 50 ( μM ) GI 50 ( μM ) GI 50 ( μM ) GI 50 ( μM )
A088 0.09203 17.05 33.7 21.94 16.07 28.38
A066 0.04614 33.08 11.13 15.35 24.85 18.4
B019 0.05951 18.85 *ND *ND 17.86 28.79
A074 0.1519 10.65 50.4 36.9 11.38 15.85
*ND: 결정되지 않음
실시예 4
SMYD3 화합물은 세포에서 MAP3K2의 SMYD3 매개 메틸화를 저해한다
Myc-태깅된 SMYD3으로 일시적으로 형질감염시킨 HEK293 세포에서 B019로 SMYD3 표적 관여를 입증하였다. 세포를 25 μM의 화합물로 밤새 처리한 후, 용해물을 웨스턴 블롯 상에서 분석하였다. 도 3에 나타낸 바와 같이, SMYD3에 대한 항체(항-SMYD3 #Ab177163)(1:5000)를 사용하여 SMYD3 수준의 35-37% 감소를 관찰하였다.
B019를 세포 MAP3K2 메틸화에 대한 그의 효과를 통해 세포 내의 SMYD3을 저해하는 그의 능력에 대해 추가로 시험하였다. MAP3K2(me2/me3)에 대한 항체, 항-ME2/ME3-K260-MAP3K2(1:500) 및 총 MAP3K2, 항-MEKK2 #ab33918(1:10,000)을 사용하여 이를 수행하였다. B019는 총 MAP3K2 수준을 변화시키지 않으면서 세포 내의 MAP3K2의 메틸화를 저해하였다. 반면에, 덜 활성인 화합물 X4(비교예 1을 참조하기 바람)는 25 μM에서 MAP3K2의 메틸화를 저해할 수 없었다.
실시예 5
SMYD3 저해제에 의한 암 세포의 비부착 증식의 저해
소프트 아가 어세이에서 화합물 A074 및 B019는 Hep G2 세포주에서 콜로니 형성을 저해하였다(도 4). 최고 시험 농도(10 μM)에서, 양자 모두의 화합물이 HepG2 콜로니 형성의 약 100%를 저해하였다. 용량 반응 곡선 내의 각각의 데이터 점들은 2개의 웰로부터의 평균 콜로니 계수로 이루어지며, 오차 막대는 계수의 표준 편차이다. 도 4b는 0.71 μM의 IC50 및 100%의 최대 저해를 나타내고, 도 4d는 0.23 μM의 IC50 및 97.2%의 최대 저해를 나타낸다.
실시예 6
일반 반응식
일반 절차. 모든 반응은 오븐-건조된 둥근 바닥 플라스크 또는 반응 용기를 사용하여 수행하였다. 달리 언급되지 않는 한, 적절한 경우에, 반응은 질소의 불활성 분위기 하에 건조 용매로 실행되었다. 건조 디클로로메탄(DCM), 테트라하이드로푸란(THF), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 톨루엔(PhMe), 아세토니트릴(MeCN), 및 메탄올(MeOH)은 최고 상업적 품질로 구매하였다. 달리 언급되지 않는 한, 수율은 크로마토그래피 상에서, 그리고 분광학적으로(1H NMR) 균질한 재료를 지칭한다. 시약은 최고 상업적 품질로 구매하였고, 달리 언급되지 않는 한, 추가의 정제 없이 사용하였다. 자외광을 가시화제로 사용하고 포타슘 퍼망가네이트 및 열을 현상제로 사용하는 0.25 mm E. 머크(E. Merck) 실리카 겔 플레이트(60F-254) 상에서 실행된 박층 크로마토그래피에 의해 반응을 모니터링하였다. NMR 스펙트럼은 브루커/아질런트(Bruker/Agilent) 400 분광기 상에서 기록되었고 미량의 중수소화되지 않은 용매를 내부 기준(CDCl3: 1H NMR = 7.26; DMSO-d 6 : 1H NMR = 2.50; CD3OD: 1H NMR = 3.31)으로 사용하여 보정하였다. 다중도를 설명하기 위해 하기 약어 또는 그의 조합을 사용하였다: s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, sex = 육중항, m = 다중항, br = 넓음. 액체 크로마토그래피 질량 스펙트럼(LCMS: Liquid chromatography mass spectra)은 ESI-TOF(전기분무 이온화-비행 시간(electrospray ionization-time of flight))를 사용하여 아질런트 또는 시마쯔(Shimadzu) 질량 분석기 상에서 기록하였다.
1. 일반식 (IV)를 가진 화합물의 합성을 위한 일반 절차.
Figure pct00057
단계 1: 일반 절차 A
밀봉된 튜브 내에서 2-아미노-테레프탈산(1 equiv) 및 사이클릭 케톤 (VIII)(1.2 equiv)의 디페닐 에테르(10 mL/g) 중의 용액을 300 ℃로 1-3 h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시에, 반응 혼합물을 헥산으로 희석하고 생성되는 고체를 여과에 의해 수집하여 고리화 산물 S1을 수득하였다. 고리화 산물 S1은 후속 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 일반 절차 B
고리화 산물 S1(1 equiv)을 옥시염화인(10 mL/g)으로 처리하고 혼합물을 100 ℃에서 4 h 동안 가열하였다. 냉각시에, 미정제 혼합물을: (a) 감압 하에 농축하고, 냉수로 희석하고, 유리 고체(free solid)가 형성될 때까지 교반하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고 헥산으로 세척하여 화합물 S2를 수득하였다: 또는 (b) 디클로로메탄으로 희석하고 차가운 2 M 수성 소듐 하이드록사이드를 함유하는 분별 깔때기 내에 부었다. 유기층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 염소화 화합물 S2를 수득하였다.
단계 3: 일반 절차 C
조건 1: 1 -[ 비스(디메틸아미노)메틸렌 ]-1H-1,2,3- 트리아졸로 [4,5-b]피리디 늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU)를 사용하는 아미드 커플링
염소화 화합물 S2(1 equiv), 아민 (VI)(1-2 equiv), 및 트리에틸아민(2-4 equiv)을 N,N-디메틸포름아미드(0.1 M)에 용해시키고, 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. HATU(1.5 equiv)를 첨가하고 LCMS 분석을 기준으로 완결시에(<1 h) 물의 첨가에 의해 반응을 켄칭(quenching)하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3-5회 추출하고, 유기층을 합하여 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 일반식 (IV)를 가진 화합물을 수득하였다.
조건 2: 프로필포스폰산 무수물( T 3 P )을 사용하는 아미드 커플링
화합물 S2(1 equiv) 및 아민 (VI)(0.5-1.2 equiv)의 테트라하이드로푸란(5-10 mL/g) 중의 현탁액에 0 ℃에서 T3P(에틸 아세테이트 중의 50% 용액)(2-3 equiv) 및 트리에틸아민(10 equiv)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 물, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 산물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산) 또는 분취용 HPLC에 의해 정제하여 일반식 (IV)를 가진 화합물을 수득하였다.
2. 니트릴 기를 가진 화합물의 환원을 위한 일반 절차: 일반 절차 D
포타슘 보로하이드라이드(4 equiv), 라니 니켈(습윤 중량(moist weight), 대략 1 equiv)을 건조 에탄올(20 mL)에 용해시켰다. 생성되는 슬러리에 환원될 화합물(1 equiv)을 교반 중에 첨가하였다. 실온에서 45 분 동안 활발하게 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 유기층을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 생성되는 용액을 물로 세척하고, 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 농축하였다. 미정제 산물을 실리카 겔(메탄올/디클로로메탄) 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 이어서 분취용-HPLC에 의해 정제하여 목적 산물을 얻었다.
3. 일반식 (IV)를 가진 화합물을 위한 대안적 일반 절차.
Figure pct00058
단계 1: 일반 절차 E
밀봉된 튜브 내에서 2-아미노-4-(메톡시카보닐)벤조산(1 equiv) 및 사이클릭 케톤 (VIII)(1.2 equiv)의 디페닐 에테르(10 mL/g) 중의 용액을 300 ℃에서 1-3 h 동안 유지하였다. 반응 매스를 실온으로 냉각시키고 헥산으로 희석하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하고 건조시켜 고리화 산물 S3을 수득하였다.
단계 2: 일반 절차 F
테트라하이드로푸란, 메탄올, 및 물(1:1:0.5 mL/g)의 혼합물 중의 화합물 S3(1 equiv)의 용액에 리튬 하이드록사이드 1수화물(3 equiv)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2-5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 물(20 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 50 mL)로 세척하였다. 수성층을 분리하고 수성 2 M 염산을 사용하여 pH 2까지 산성화하고, 생성되는 고체를 여과에 의해 수집하여 화합물 S1을 수득하였다.
단계 3: S4의 합성을 위한 일반 절차 C 참조.
단계 4: 일반 절차 G
고리화 산물 S4, 옥시염화인(5 mL/g)의 디클로로메탄(10 mL/g) 중의 혼합물을 70 ℃에서 2 h 동안 가열하였다. 냉각시에, 반응 매스를 감압 하에 농축하고, 반응 매스를 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 소듐 비카보네이트 용액, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 미정제 산물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 일반식 (IV)를 가진 화합물을 수득하였다.
4. 일반식 (III)을 가진 화합물의 합성을 위한 일반 절차.
Figure pct00059
단계 1: 일반 절차 H
톨루엔 중에 화합물 (Va)(1 equiv), 임의로 치환된 아미노벤조에이트 에스테르(R17 = H, 1.2 equiv), 및 아닐린 유도체의 염산염(0.01 equiv)을 함유하는 용액을 딘-스타크(Dean-Stark) 기구 내에서 밤새 환류로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 중간체 엔아민을 수득하였다. 이 중간체를 디페닐 에테르(10 mL/g)에 용해시키고 밀봉된 튜브 내에서 2-4 h 동안 330 ℃로 가열하였다. 반응 매스를 실온으로 냉각시키고 헥산으로 희석하였다. 생성되는 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하고 건조시켜 고리화 산물 S5를 수득하였다.
단계 1A: 일반 절차 I
화합물, 임의로 치환된 아미노벤조에이트 에스테르(R17 = COOH, 1 equiv), 및 케톤 (Va)(1-2 equiv)을 함유하는 반응 용기에 옥시염화인(1.6 mL/mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100 ℃로 3 h 동안 가열한 후, 그것을 0 ℃로 냉각시켰다. 냉각된 혼합물을 디클로로메탄(40 mL/mmol)에 용해시킨 후, 2 M 수성 소듐 하이드록사이드(40 mL/mmol)를 첨가함으로써 염기성화하였다. 유기층을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 2회 더 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 화합물 S6을 직접 수득하였다.
단계 2: 일반 절차 J
옥시염화인(30 mL/mmol) 중의 화합물 S5(1 equiv)의 용액을 110 ℃에서 1 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 얼음물에 붓고, 디클로로메탄 중의 10% 메탄올(2 x 100 mL) 내로 화합물을 추출하였다. 유기층을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 화합물 S6을 수득하였다.
단계 3: 일반 절차 K
메탄올(2 mL/mmol) 및 1,4-디옥산(1 mL/mmol) 중의 S6(1 equiv)의 용액에 물(2 mL/mmol) 중의 리튬 하이드록사이드(10 equiv) 수용액을 첨가하였다. 모든 내용물이 용해될 때까지 혼합물을 50 ℃로 1 h 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트(25 mL)를 첨가하였다. 1 M 수성 염산으로 혼합물을 pH 4까지 산성화한 후, 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기층을 합하여 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 화합물 S7을 수득하였다.
단계 4: 일반식 (III)을 가진 화합물을 합성하기 위한 일반 절차 C 참조
5. 일반식 (III)을 가진 화합물의 합성을 위한 일반 절차 2.
Figure pct00060
단계 1: 중간체 S8의 합성.
말론산 (Vb)(11.36 g, 0.1092 mol, 1.1 equiv)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 옥시염화인(56 mL, 0.599 mmol, 6 equiv)을 0 ℃에서 적가하였다. 30 분 후에, 차가운 혼합물에 메틸 3-아미노벤조에이트(15 g, 0.0992 mol)를 나누어 첨가하였다(3회 첨가). 실온으로 가온한 후, 혼합물을 4 h 동안 환류로 가열하였다. 냉각시에, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 6 M 수성 소듐 하이드록사이드를 사용하여 pH 14까지 중화하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄으로 4회 더 추출하였다. 추출액을 합하여 포화 소듐 비카보네이트로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 S8을 백색 고체로서 수득하였다(1.738 g, 7%).
단계 2: 중간체 S9의 합성.
중간체 S8(1.738 g, 6.96 mmol)을 메탄올(21 mL) 및 1,4-디옥산(21 mL)에 용해시켰다. 물(21 mL) 중의 리튬 하이드록사이드(1.7 g, 0.07095 mol, 10.2 equiv)의 용액을 첨가하였다. 30 분 후에, 농축 염산으로 pH 3까지 혼합물을 산성화하였다. 유기 용매를 진공 하에 제거하고, 여과를 통해 백색 잔류물을 수집하고, 다량의 물로 세척하였다. 백색 고체를 진공 오븐 내에서 건조시켜 중간체 S9를 수득하였다(1.549 g, 92%).
단계 3: 중간체 S10의 합성.
일반 절차 C 참조.
단계 4: 일반식 (III)을 가진 화합물의 합성. 일반 절차 L.
중간체 S10(1 equiv), 보론산 (VII)(1.3 equiv), 및 포타슘 포스페이트 3염기성(3 equiv)을 반응 용기에 첨가하였다. 1,4-디옥산/물(4 :1)의 혼합물을 첨가하고(0.07 M), 생성되는 혼합물을 질소로 탈기하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물(0.1 equiv)을 첨가하고, 생성되는 혼합물을 100 ℃로 가열하였다(30 분 내지 12 h). 냉각시에, 혼합물을 셀라이트(Celite)®의 패드를 통해 에틸 아세테이트로 여과하고, 혼합물을 농축하였다. 산물을 컬럼 크로마토그래피 또는 분취용 HPLC로 정제하여 일반식 (III)을 가진 화합물을 수득하였다.
실시예 7
하기 표 3은 본 개시의 예시된 화합물을 나타내는 목록을 생물학적 활성 데이터와 함께 나타낸다. 예시된 화합물이 SMYD3의 촉매 작용을 저해하는 능력은, MAP3K2를 펩티드 기질로 사용함으로써 MTase 어세이를 사용하여 시험하였다. 화합물은 SMYD3의 메틸트랜스페라제 활성을 저해하는 것으로 확인되었다.
화합물 목록
개시된 화합물의 구조 및 IC50을 열거하는 표
화합물 구조 IC 50 (μM)
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
실시예 8
특성화 데이터
프로필 4-(9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(A001)
Figure pct00102
화합물 A001은 구매가능한 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카복실산 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트를 시재료로 사용하여 일반 절차 C1에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1 H), 3.97 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.80-3.28 (m, 8 H), 3.06 (s, 2 H), 2.99 (s, 2 H), 1.90 (s, 4 H), 1.66-1.47 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 416.1 [M + H+], 순도 >95%.
알릴 4-(9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (A002)
Figure pct00103
화합물 A002는 구매가능한 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카복실산 및 알릴 피페라진-1-카복실레이트를 시재료로 사용하여 일반 절차 C1, 단계 3a에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1 H), 6.05-5.82 (m, 1 H), 5.31 (d, J = 17.6 Hz, 1 H), 5.21 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 4.61 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.99-3.44 (m, 2 H), 3.20 (s, 2 H), 3.11 (s, 2 H), 2.02 (dd, J = 6.3, 3.0 Hz, 4 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 414.1 [M + H+], 순도 >95%.
1-(4-(9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )피페라진-1-일)펜탄-1-온(A003)
Figure pct00104
화합물 A003은 (9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-일)(피페라진-1-일)메타논 및 발레르산을 시재료로 사용하여 일반 절차 C1에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1 H), 3.83-3.45 (m, 8 H), 3.08 (s, 2 H), 3.00 (s, 2 H), 2.34 (br s, 2 H), 1.91 (s, 4 H), 1.54-1.43 (m, 2 H), 1.40-1.25 (m, 2 H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 414.1 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 8-(9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )-3,8- 디아자비사이클로[3.2.1]옥탄 -3-카복실레이트(A004)
Figure pct00105
단계 1: 일반 절차 C1에 따라, 구매가능한 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카복실산을 tert-부틸 3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트와 반응시켜 tert-부틸 8-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트를 제공하였다.
단계 2: 상기 산물(190 mg, 0.417 mmol)을 트리플루오로아세트산(0.5 mL) 및 디클로로메탄(8 mL)에 24 h 동안 용해시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 미정제 (3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-일)메타논을 제공하였다.
단계 3: 상기로부터의 미정제 재료(72 mg, 0.202 mmol)를 디클로로메탄(2.0 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(56 μL, 0.405 mmol, 2 equiv)에 이어서 n-프로필 클로로포르메이트(34 μL, 0.303 mmol, 1.5 equiv)를 0 ℃에서 첨가하였다. 1 h 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 유기층을 포화 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 동결건조시에 A004를 백색 고체로서 수득하였다(10.0 mg, 11%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1 H), 4.88 (s, 1 H), 4.24-3.65 (m, 5 H), 3.40-2.93 (m, 6 H), 2.13-1.89 (m, 5 H), 1.81 (s, 2 H), 1.66 (d, J = 6.2 Hz, 2 H), 1.01-0.76 (m, 4 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 442.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 5-(9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )-2,5- 디아자비사이클로[2.2.2]옥탄 -2-카복실레이트(A005)
Figure pct00106
단계 1: 일반 절차 C1에 따라, 구매가능한 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카복실산을 tert-부틸 2,5-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트와 반응시켜 tert-부틸 5-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-2,5-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실레이트를 수득하였다.
단계 2: 상기 중간체(120 mg, 0.263 mmol)를 트리플루오로아세트산(0.4 mL) 및 디클로로메탄(8 mL)에 24 h 동안 용해시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 미정제 (2,5-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄-2-일)(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-일)메타논을 제공하였다.
단계 3: 미정제 재료(70 mg, 0.197 mmol)를 디클로로메탄 (2.0 mL)에 용해시키고 트리에틸아민(39.8 mg, 0.393 mmol, 2 equiv)에 이어서 n-프로필 클로로포르메이트(36.2 mg, 0.295 mmol, 1.5 equiv)를 0 ℃에서 첨가하였다. 1 h 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 유기층을 포화 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 동결건조시에 A005를 백색 고체로서 수득하였다(10.0 mg, 11%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.05-7.91 (m, 1 H), 7.69-7.54 (m, 1 H), 4.90, 4.54 및 4.42 (다중 피크, 1 H), 4.28-3.89 (m, 3 H), 3.85-3.64 (m, 2 H), 3.64-3.34 (m, 2 H), 3.14 (s, 2 H), 3.04-2.87 (m, 2 H), 2.24-1.84 (m, 6 H), 1.84-1.62 (m, 2 H), 1.09-0.72 (m, 5 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 442.1 [M + H+], 순도 >99%.
(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-일)(4-(5-사이클로프로필이속사졸-3-카보닐)피페라진-1-일)메타논(A006)
Figure pct00107
화합물 A006은 (9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-일)(피페라진-1-일)메타논 및 5-사이클로프로필이속사졸-3-카복실산을 시재료로 사용하여 일반 절차 C1에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 3.71 (s, 8 H), 3.08 (s, 2 H), 3.00 (s, 2 H), 2.20 (s, 1 H), 1.91 (s, 4 H), 1.09 (s, 2 H), 0.94 (s, 2 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 465.1 [M + H+], 순도 >95%.
(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-일)(4-(5-이소부틸이속사졸-3-카보닐)피페라진-1-일)메타논(A007)
Figure pct00108
화합물 A007은 (9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-일)(피페라진-1-일)메타논 및 5-이소부틸이속사졸-3-카복실산을 시재료로 사용하여 일반 절차 C1에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 3.72 (br s, 8 H), 3.07 (s, 2 H), 3.00 (s, 2 H), 2.70 (s, 2 H), 2.00 (br s, 1 H), 1.91 (s, 4 H), 0.93 (d, J = 6.1 Hz, 6 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 481.2 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 4-(9- 클로로 -7- 메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(A008)
Figure pct00109
화합물 A008은 4-메틸사이클로헥사논(일반 절차 A) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 A, B, 및 C2에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.65 (d, J =8.8, 1.6 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.66-3.31 (m, 8 H), 3.26-3.07 (m, 3 H), 2.47-2.46 (m, 1 H), 2.00-1.97 (m, 2 H), 1.60-1.52 (m, 3 H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 430.2 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 3-(9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )-3,8- 디아자비사이클로[3.2.1]옥탄 -8-카복실레이트(A009)
Figure pct00110
단계 1: 일반 절차 C1에 따라, 구매가능한 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카복실산을 tert-부틸 3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트와 반응시켜 tert-부틸 3-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트를 제공하였다.
단계 2: 생성되는 중간체(220 mg, 0.482 mmol)를 트리플루오로아세트산(1 mL) 및 디클로로메탄(10 mL)에 24 h 동안 용해시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 미정제 (3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-일)메타논을 제공하였다.
단계 3: 상기로부터의 미정제 재료(190 mg, 0.534 mmol)를 디클로로메탄(5.0 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(58.9 mg, 0.582 mmol, 1.09 equiv)에 이어서 n-프로필 클로로포르메이트(53.5 mg, 0.436 mmol, 0.82 equiv)를 0 ℃에서 첨가하였다. 1 h 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 유기층을 포화 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 동결건조시에 A009를 백색 고체로서 수득하였다(100 mg, 42%).
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1 H), 4.47-4.23 (m, 2 H), 4.09 (s, 1 H), 3.99 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.45-3.33 (m, 2 H), 3.09-2.93 (m, 5 H), 1.90-1.71 (m, 7 H), 1.59 (dd, J = 13.8, 6.7 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 442.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 ( S )-4-(9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )-3- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(A010)
Figure pct00111
화합물 A010은 구매가능한 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카복실산 및 (S)-n-프로필 3-메틸피페라진-1-카복실레이트를 시재료로 사용하여 일반 절차 C1에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1 H), 4.33-3.64 (m, 6 H), 3.25-2.85 (m, 7 H), 1.90 (s, 4 H), 1.58 (dq, J = 14.3, 7.1 Hz, 2 H), 1.16 (d, J = 4.7 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 430.1 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 ( R )-4-(9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )-3- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(A011)
Figure pct00112
화합물 A011은 구매가능한 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카복실산 및 (R)-n-프로필 3-메틸피페라진-1-카복실레이트를 시재료로 사용하여 일반 절차 C1에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1 H), 4.34-3.66 (m, 6 H), 3.26-2.84 (m, 7 H), 1.90 (s, 4 H), 1.63-1.49 (m, 2 H), 1.16 (d, J = 5.1 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 430.1 [M + H+], 순도 >97%.
(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-일)(4-(5-메틸이속사졸-3-카보닐)피페라진-1-일)메타논(A012)
Figure pct00113
화합물 A012은 (9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-일)(피페라진-1-일)메타논 및 5-메틸이속사졸-3-카복실산을 시재료로 사용하여 일반 절차 C1에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 3.71 (br s, 8 H), 3.08 (s, 2 H), 3.00 (s, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 1.91 (s, 4 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 439.1 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 3-(9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )-3,9- 디아자비사이클로[3.3.1]노난 -9-카복실레이트(A013)
Figure pct00114
단계 1: 일반 절차 C1에 따라, 구매가능한 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카복실산을 tert-부틸 7, 9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트와 반응시켜 tert-부틸 3-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트를 수득하였다.
단계 2: 생성되는 중간체(230 mg, 0.489 mmol)를 트리플루오로아세트산(1 mL) 및 디클로로메탄(10 mL)에 24 h 동안 용해시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 (3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-일)메타논을 수득하였다.
단계 3: 상기로부터의 미정제 재료(100 mg, 0.27 mmol)를 디클로로메탄(5.0 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(58.9 mg, 0.582 mmol, 2.15 equiv)에 이어서 n-프로필 클로로포르메이트(53.5 mg, 0.436 mmol, 1.61 equiv)를 0 ℃에서 첨가하였다. 1 h 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 동결건조시에 A013을 백색 고체로서 수득하였다(50 mg, 41%).
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.92 및 7.86 (2 Х s, 1 H), 7.64 및 7.59 (2 Х d, J = 9.1 및 8.6 Hz, 1 H), 4.74-3.71 (m, 6 H), 3.45-3.16 (m, 2 H), 3.04 (s, 2 H), 2.99 (s, 2 H), 2.08 (dt, J = 18.8, 9.7 Hz, 1 H), 1.91 (s, 4 H), 1.79-1.50 (m, 7 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 456.2 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 6-(9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )-3,6- 디아자비사이클로[3.1.1]헵탄 -3-카복실레이트(A014)
Figure pct00115
단계 1: 일반 절차 C1에 따라, 구매가능한 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카복실산을 tert-부틸 3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-카복실레이트와 반응시켜 tert-부틸 6-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-카복실레이트를 제공하였다.
단계 2: 생성되는 중간체(200 mg, 0.453 mmol)를 트리플루오로아세트산(1 mL) 및 디클로로메탄(10 mL)에 24 h 동안 용해시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 (3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-일)메타논을 수득하였다.
단계 3: 상기로부터의 미정제 재료(100 mg, 0.293 mmol)를 디클로로메탄(5.0 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(58.9 mg, 0.582 mmol, 1.99 equiv)에 이어서 n-프로필 클로로포르메이트(53.5 mg, 0.436 mmol, 1.5 equiv)를 0 ℃에서 첨가하였다. 1 h 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 동결건조시에 A014를 백색 고체로서 수득하였다(50 mg, 40%).
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.71 (s, 1 H), 4.51 (s, 1 H), 4.15-3.83 (m, 3 H), 3.54-3.18 (m, 2 H), 3.07 (s, 2 H), 2.99 (s, 2 H), 2.80 (dd, J = 14.7, 6.8 Hz, 1 H), 1.90 (s, 4 H), 1.69-1.38 (m, 3 H), 0.98-0.66 (m, 4 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 428.1 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 9-(9- 클로로 -5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트(A015)
Figure pct00116
단계 1: 일반 절차 C1에 따라, 구매가능한 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카복실산을 tert-부틸 3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트와 반응시켜 tert-부틸 9-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트을 수득하였다.
단계 2: 생성되는 중간체(200 mg, 0.426 mmol)를 트리플루오로아세트산(1 mL) 및 디클로로메탄(10 mL)에 24 h 동안 용해시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 미정제 (3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-9-일)(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-일)메타논을 제공하였다.
단계 3: 상기로부터의 미정제 재료(100 mg, 0.27 mmol)를 디클로로메탄(5.0 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(58.9 mg, 0.582 mmol, 2.15 equiv)에 이어서 n-프로필 클로로포르메이트(53.5 mg, 0.436 mmol, 1.61 equiv)를 0 ℃에서 첨가하였다. 1 h 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 동결건조시에 A015를 백색 고체로서 수득하였다(50 mg, 41%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 4.16-3.85 (m, 4 H), 3.70 (s, 1 H), 3.24-3.10 (m, 2 H), 3.06 (s, 2 H), 2.99 (s, 2 H), 1.97-1.69 (m, 8 H), 1.68-1.49 (m, 4 H), 0.89 (s, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 456.2 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 4-(9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )-3- 에틸피페라진 -1-카복실레이트(A016)
Figure pct00117
단계 1: 일반 절차 C1에 따라, 구매가능한 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카복실산을 tert-부틸 3-에틸피페라진-1-카복실레이트와 반응시켜 tert-부틸 4-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-3-에틸피페라진-1-카복실레이트를 제공하였다.
단계 2: 생성되는 중간체(200 mg, 0.437 mmol)를 트리플루오로아세트산(1 mL) 및 디클로로메탄(10 mL)에 24 h 동안 용해시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 (9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-일)(2-에틸피페라진-1-일)메타논을 수득하였다.
단계 3: 상기로부터의 미정제 재료(100 mg, 0.279 mmol)를 디클로로메탄(5.0 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(58.9 mg, 0.582 mmol, 2.08 equiv)에 이어서 n-프로필 클로로포르메이트(53.5 mg, 0.436 mmol, 1.56 equiv)를 0 ℃에서 첨가하였다. 1 h 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 동결건조시에 A016을 백색 고체로서 수득하였다(50 mg, 40%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.62 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1 H), 4.70-4.21 (m, 1 H), 4.10-3.74 (m, 4 H), 3.67-3.34 (m, 1 H), 3.26-2.79 (m, 7 H), 1.90 (s, 4 H), 1.76-1.38 (m, 4 H), 1.09-0.50 (m, 6 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 444.1 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 4-(9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )-2,5-디메틸피페라진-1-카복실레이트(A017)
Figure pct00118
단계 1: 일반 절차 C1에 따라, 구매가능한 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카복실산을 tert-부틸 2,5-디메틸피페라진-1-카복실레이트와 반응시켜 tert-부틸 4-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-2,5-디메틸피페라진-1-카복실레이트를 제공하였다.
단계 2: 생성되는 중간체(200 mg, 0.437 mmol)를 트리플루오로아세트산(1 mL) 및 디클로로메탄(10 mL)에 24 h 동안 용해시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 (9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-일)(2,5-디메틸피페라진-1-일)메타논을 수득하였다.
단계 3: 상기로부터의 미정제 재료(100 mg, 0.279 mmol)를 디클로로메탄 (5.0 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(58.9 mg, 0.582 mmol, 2.08 equiv)에 이어서 n-프로필 클로로포르메이트(53.5 mg, 0.436 mmol, 1.56 equiv)를 0 ℃에서 첨가하였다. 1 h 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 동결건조시에 A017을 백색 고체로서 수득하였다(50 mg, 40%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.24-8.13 (m, 1 H), 7.90 (d, J = 30.2 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 28.3, 8.5 Hz, 1 H), 4.79 및 4.39 (2 Х s, 1 H), 4.29-3.88 (m, 3 H), 3.88-3.63 (m, 1 H), 3.63-3.44 (m, 1 H), 3.37-3.17 (m, 2 H), 3.06 (s, 2 H), 2.98 (s, 2 H), 1.90 (s, 4 H), 1.58 (d, J = 6.9 Hz, 2 H), 1.30-0.97 (m, 6 H), 0.97-0.77 (m, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 444.2 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 4-(9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(A018)
Figure pct00119
단계 1: 일반 절차 C1에 따라, 구매가능한 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카복실산을 tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카복실레이트와 반응시켜 tert-부틸 4-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트를 제공하였다.
단계 2: 생성되는 중간체(160 mg, 0.36 mmol)를 트리플루오로아세트산(1 mL) 및 디클로로메탄(10 mL)에 24 h 동안 용해시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 (9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-일)(3-메틸피페라진-1-일)메타논을 수득하였다.
단계 3: 상기로부터의 미정제 재료(100 mg, 0.291 mmol)를 디클로로메탄(5.0 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(58.9 mg, 0.582 mmol, 2.00 equiv)에 이어서 n-프로필 클로로포르메이트(53.5 mg, 0.436 mmol, 1.50 equiv)를 0 ℃에서 첨가하였다. 1 h 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 동결건조시에 A018을 백색 고체로서 수득하였다(50 mg, 40%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.58-4.04 (m, 2 H), 3.97 (tt, J = 10.6, 5.3 Hz, 2 H), 3.91-3.32 (m, 2 H), 3.23-2.85 (m, 7 H), 1.89 (t, J = 2.8 Hz, 4 H), 1.65-1.48 (m, 2 H), 1.25-0.93 (m, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 430.1 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 3-(9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )-3,6- 디아자비사이클로[3.1.1]헵탄 -6-카복실레이트(A019)
Figure pct00120
단계 1: 일반 절차 C1에 따라, 구매가능한 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카복실산을 tert-부틸-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트와 반응시켜 tert-부틸 3-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트를 제공하였다.
단계 2: 생성되는 중간체(160 mg, 0.362 mmol)를 트리플루오로아세트산(1 mL) 및 디클로로메탄(10 mL)에 24 h 동안 용해시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 (3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-일)메타논을 수득하였다.
단계 3: 상기로부터의 미정제 재료(100 mg, 0.293 mmol)를 디클로로메탄(5.0 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(58.9 mg, 0.582 mmol, 1.99 equiv)에 이어서 n-프로필 클로로포르메이트(53.5 mg, 0.436 mmol, 1.49 equiv)를 0 ℃에서 첨가하였다. 1 h 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 동결건조시에 A019를 백색 고체로서 수득하였다(50 mg, 40%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.26 (s, 1 H), 4.20-3.90 (m, 4 H), 3.76 (s, 1 H), 3.62 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 3.51 (s, 1 H), 3.06 (s, 2 H), 2.99 (s, 2 H), 2.60-2.54 (m, 1 H), 1.90 (s, 4 H), 1.56 (d, J = 8.8 Hz, 3 H), 0.85 (s, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 428.1 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 4-(9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트(A020)
Figure pct00121
단계 1: 일반 절차 C1에 따라, 구매가능한 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카복실산을 tert-부틸 2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트와 반응시켜 tert-부틸 4-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트를 제공하였다.
단계 2: 생성되는 중간체(160 mg, 0.349 mmol)를 트리플루오로아세트산(1 mL) 및 디클로로메탄(10 mL)에 24 h 동안 용해시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 (9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-일)(3,5-디메틸피페라진-1-일)메타논을 제공하였다.
단계 3: 상기로부터의 미정제 재료(100 mg, 0.279 mmol)를 디클로로메탄(5.0 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(58.9 mg, 0.582 mmol, 2.08 equiv)에 이어서 n-프로필 클로로포르메이트(53.5 mg, 0.436 mmol, 1.56 equiv)를 0 ℃에서 첨가하였다. 1 h 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 동결건조시에 A020을 백색 고체로서 수득하였다(20 mg, 16%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1 H), 4.48-4.11 (m, 2 H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 3.06 (s, 2 H), 2.99 (s, 2 H), 1.90 (s, 4 H), 1.66-1.50 (m, 2 H), 1.32-0.93 (m, 6 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 444.1 [M + H+], 순도 >95%.
이소부틸 4-(9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(A021)
Figure pct00122
N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중의 (9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-일)(피페라진-1-일)메타논(66 mg, 0.2 mmol)의 용액에 4 ℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민(0.35 mL, 2.0 mmol, 10 equiv) 및 이소부틸 클로로포르메이트(0.13 mL, 1.0 mmol, 5 equiv)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 2 h 동안 4 ℃에서 교반한 후에 4 h 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 염수로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 분취용-HPLC에 의해 정제하여 A021을 황색 오일로서 수득하였다(4.8 mg, 6%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1 H), 3.82 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.76-3.44 (m, 8 H), 3.07 (s, 2 H), 3.00 (s, 2 H), 1.91 (s, 5 H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 6 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 430.1 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 4-(9- 클로로 -6- 메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(A022)
Figure pct00123
화합물 A022는 3-메틸사이클로헥사논(일반 절차 A) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 A, B, 및 C2에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 3.96 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.66-3.21 (m, 8 H), 3.15-3.11 (m, 2 H), 2.94-2.87 (m, 1 H), 2.72-2.65 (m, 1 H), 2.00 (br s, 2 H), 1.60-1.48 (m, 3 H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 430.8 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(9- 클로로 -8- 메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(A023)
Figure pct00124
화합물 A023은 3-메틸사이클로헥사논(일반 절차 A) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 A, B, 및 C2에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 3.96 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.66-3.18 (m, 9 H), 3.17-3.03 (m, 1 H), 3.01-2.93 (m, 1 H), 2.06-1.99 (m, 4 H), 1.60-1.55 (m, 2 H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 430.8 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 4-(9- 클로로 -6-페닐-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(A024)
Figure pct00125
화합물 A024는 3-페닐사이클로헥사논(일반 절차 A) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 A, B, 및 C2에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.68 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.38-7.33 (m, 4 H), 7.27-7.23 (m, 1 H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.66-3.28 (m, 8 H), 3.26-3.18 (m, 4 H), 3.09-3.02 (m, 1 H), 2.22-2.19 (m, 1 H), 2.08-2.04 (m, 1 H), 1.69-1.55 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 492.2 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(9- 클로로 -6- 시아노 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(A025)
Figure pct00126
화합물 A025는 2-(3-옥소사이클로헥실)아세토니트릴(일반 절차 A) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 A, B, 및 C2에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1 H), 3.97 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.75-3.28 (m, 11 H), 3.09 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.30-2.15 (m, 2 H), 1.65-1.50 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 441.2 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 4-(9- 클로로 -8- 시아노 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(A026)
Figure pct00127
화합물 A026은 3-옥소사이클로헥산카보니트릴(일반 절차 A) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 A, B, 및 C2에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1 H), 4.77 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.75-3.00 (m, 10 H), 2.40-1.90 (m, 4 H), 1.65-1.50 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 441.2 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 4-(9- 클로로 -6-(피리딘-3-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(A027)
Figure pct00128
화합물 A027은 3-(피리딘-3-일)사이클로헥사논(일반 절차 A) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 A, B, 및 C2에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.62 (br s, 1 H), 8.48 (br s, 1 H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.39 (br s, 1 H), 3.97 (br s, 2 H), 3.67-3.40 (m, 8 H), 3.27-3.22 (m, 4 H), 3.05 (br s, 1 H), 2.22 (br s, 1 H), 2.09 (br s, 1 H), 1.59-1.57 (d, J = 6.4Hz, 2 H), 0.88 (br s, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 493.2 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 4-(6-( 아미노메틸 )-9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(A028)
Figure pct00129
화합물 A028은 일반 절차 D에 따라 시재료로서의 A025로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.71-3.20 (m, 8 H), 3.21-3.11 (m, 2 H), 2.91-2.82 (m, 1 H), 2.74-2.66 (m, 1 H), 2.62-2.61 (m, 2 H), 2.10 (br s, 1 H), 1.92 (br s, 1 H), 1.61-1.47 (m, 3 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 445.2 [M + H+], 순도 >96%.
메틸 9- 클로로 -6-(4-( 프로폭시카보닐 )피페라진-1- 카보닐 )-1,2,3,4- 테트라하이드로아크리딘 -2-카복실레이트(A029)
Figure pct00130
화합물 A029는 메틸 4-옥소사이클로헥산카복실레이트(일반 절차 A) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 A, B, 및 C2에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.68-3.60 (m, 5 H), 3.50-3.32 (m, 6 H), 3.27 (br s, 1 H), 3.14-3.08 (m, 4 H), 2.27-2.24 (m, 1 H), 2.01-1.98 (m, 1 H), 1.60-1.55 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 474.27 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 4-(9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )-2- 에틸피페라진 -1-카복실레이트(A030)
Figure pct00131
단계 1: 일반 절차 C1에 따라, 구매가능한 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카복실산을 tert-부틸 2-에틸피페라진-1-카복실레이트와 반응시켜 tert-부틸 4-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-2-에틸피페라진-1-카복실레이트를 제공하였다.
단계 2: 생성되는 중간체(220 mg, 0.48 mmol)를 트리플루오로아세트산(1 mL) 및 디클로로메탄(10 mL)에 24 h 동안 용해시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 (9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-일)(3-에틸피페라진-1-일)메타논을 수득하였다.
단계 3: 상기로부터의 미정제 재료(120 mg, 0.335 mmol)를 디클로로메탄(5.0 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(58.9 mg, 0.582 mmol, 1.73 equiv)에 이어서 n-프로필 클로로포르메이트(53.5 mg, 0.436 mmol, 1.30 equiv)를 0 ℃에서 첨가하였다. 1 h 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 동결건조시에 A030을 백색 고체로서 수득하였다(50 mg, 34%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.45 (s, 1 H), 4.25-3.70 (m, 4 H), 3.59-3.36 (m, 1 H), 3.22-2.82 (m, 7 H), 1.90 (s, 4 H), 1.78-1.47 (m, 4 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 5 H), 0.56 (s, 1 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 444.1 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )-3- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(A031)
Figure pct00132
단계 1: 일반 절차 C1에 따라, 구매가능한 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카복실산을 tert-부틸 2-에틸피페라진-1-카복실레이트와 반응시켜 tert-부틸 4-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다.
단계 2: 생성되는 중간체(220 mg, 0.496 mmol)를 트리플루오로아세트산(1 mL) 및 디클로로메탄(10 mL)에 24 h 동안 용해시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 (9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-일)(2-메틸피페라진-1-일)메타논을 제공하였다.
단계 3: 상기로부터의 미정제 재료(120 mg, 0.349 mmol)를 디클로로메탄(5.0 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(58.9 mg, 0.582 mmol, 1.73 equiv)에 이어서 n-프로필 클로로포르메이트(53.5 mg, 0.436 mmol, 1.25 equiv)를 0 ℃에서 첨가하였다. 1 h 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 동결건조시에 A031을 백색 고체로서 수득하였다(60 mg, 40%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1 H), 4.96-3.69 (m, 6 H), 3.25-2.78 (m, 7 H), 1.90 (s, 4 H), 1.63-1.45 (m, 2 H), 1.16 (d, J = 4.7 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 430.1 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 4-(9- 클로로 -5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카복실레이트(A032)
Figure pct00133
단계 1: 일반 절차 C1에 따라, 구매가능한 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카복실산을 tert-부틸-2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카복실레이트와 반응시켜 tert-부틸 4-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카복실레이트를 제공하였다.
단계 2: 생성되는 중간체(170 mg, 0.37 mmol)를 트리플루오로아세트산(1 mL) 및 디클로로메탄(10 mL)에 24 h 동안 용해시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 (9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-일)(3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일)메타논을 제공하였다.
단계 3: 상기로부터의 미정제 재료(120 mg, 0.333 mmol)를 디클로로메탄(5.0 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(58.9 mg, 0.582 mmol, 1.74 equiv)에 이어서 n-프로필 클로로포르메이트(53.5 mg, 0.436 mmol, 1.31 equiv)를 0 ℃에서 첨가하였다. 1 h 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 동결건조시에 A032를 백색 고체로서 수득하였다(20 mg, 13%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.97-4.63 (m, 1 H), 4.60-4.27 (m, 1 H), 4.26-3.34 (m, 8 H), 3.23-2.91 (m, 6 H), 1.90 (s, 4 H), 1.66-1.49 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 446.1 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 4-(9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )-2,3-디메틸피페라진-1-카복실레이트(A033)
Figure pct00134
단계 1: 일반 절차 C1에 따라, 구매가능한 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카복실산을 tert-부틸 2,3-디메틸피페라진-1-카복실레이트와 반응시켜 tert-부틸 4-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-2,3-디메틸피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다.
단계 2: 생성되는 중간체(170 mg, 0.371 mmol)를 트리플루오로아세트산(1 mL) 및 디클로로메탄(10 mL)에 24 h 동안 용해시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 (9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-일)(2,3-디메틸피페라진-1-일)메타논을 제공하였다.
단계 3: 상기로부터의 미정제 재료(120 mg, 0.335 mmol)를 디클로로메탄(5.0 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(58.9 mg, 0.582 mmol, 1.73 equiv)에 이어서 n-프로필 클로로포르메이트(53.5 mg, 0.436 mmol, 1.30 equiv)를 0 ℃에서 첨가하였다. 1 h 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 동결건조시에 A033을 백색 고체로서 수득하였다(30 mg, 20%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1 H), 4.23-4.09 (m, 1 H), 4.08-3.89 (m, 3 H), 3.73-3.60 (m, 1 H), 3.57-3.44 (m, 2 H), 3.43-3.34 (m, 1 H), 3.06 (s, 2 H), 2.98 (s, 2 H), 1.90 (s, 4 H), 1.68-1.50 (m, 2 H), 1.25 (dd, J = 6.9, 2.5 Hz, 6 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 444.1 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 4-(9- 클로로 -7-(2-메톡 시 -2-옥소 에틸 )-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(A034)
Figure pct00135
화합물 A034는 메틸 2-(4-옥소사이클로헥실)아세테이트(일반 절차 A) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 A, B, 및 C2에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz 1 H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.65-3.60 (m, 5 H), 3.47-3.26 (m, 6 H), 3.23-3.16 (m, 1 H), 3.15-3.08 (m, 2 H), 2.66-2.50 (m, 3 H), 2.32-2.29 (m, 1 H), 2.03(d, J = 10.0 Hz, 1 H), 1.66-1.55(m, 3 H), 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 488.3 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 4-(9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )-2,2-디메틸피페라진-1-카복실레이트(A035)
Figure pct00136
단계 1: 일반 절차 C1에 따라, 구매가능한 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카복실산을 tert-부틸 2,2-디메틸피페라진-1-카복실레이트와 반응시켜 tert-부틸 4-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-2,2-디메틸피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다.
단계 2: 미정제 중간체를 디클로로메탄(5 mL) 및 트리플루오로아세트산(5 mL)에 4 h 동안 용해시킨 후, 감압 하에 농축하여 (9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-일)(3,3-디메틸피페라진-1-일)메타논 트리플루오로아세테이트 염을 제공하였다.
단계 3: 상기로부터의 미정제 재료를 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 4 ℃에서 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(과량) 및 프로필 클로로포르메이트(과량)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 2 h 동안 4 ℃에서 교반한 후에 4 h 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 염수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 분취용-HPLC에 의해 정제하여 A035를 황색 오일로서 수득하였다(3%).
LCMS (ESI-TOF) m/z 444.2 [M + H+].
프로필 7-(9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )-4,7- 디아자스피로[2.5]옥탄 -4-카복실레이트(A036)
Figure pct00137
단계 1: 일반 절차 C1에 따라, 구매가능한 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카복실산을 tert-부틸 4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카복실레이트와 반응시켜 tert-부틸 7-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카복실레이트를 수득하였다.
단계 2: 미정제 중간체를 디클로로메탄(5 mL) 및 트리플루오로아세트산(5 mL)에 4 h 동안 용해시킨 후, 감압 하에 농축하여 (9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-일)(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메타논 트리플루오로아세테이트 염을 제공하였다.
단계 3: 상기로부터의 미정제 재료를 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 4 ℃에서 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(과량) 및 프로필 클로로포르메이트(과량)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 2 h 동안 4 ℃에서 교반한 후에 4 h 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 염수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 분취용-HPLC에 의해 정제하여 A036을 황색 오일로서 수득하였다(3%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.69 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.79-3.46 (m, 7 H), 3.07 (s, 2 H), 2.99 (s, 2 H), 1.90 (s, 4 H), 1.58 (dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 0.73 (br s, 4 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 442.1 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 4-(9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )-4,7- 디아자스피로[2.5]옥탄 -7-카복실레이트(A037)
Figure pct00138
단계 1: 일반 절차 C1에 따라, 구매가능한 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카복실산을 tert-부틸 4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트와 반응시켜 tert-부틸 4-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트를 수득하였다.
단계 2: 미정제 중간체를 디클로로메탄(5 mL) 및 트리플루오로아세트산(5 mL)에 4 h 동안 용해시킨 후, 감압 하에 농축하여 (9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-일)(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-일)메타논 트리플루오로아세테이트 염을 제공하였다.
단계 3: 상기로부터의 미정제 재료를 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 4 ℃에서 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(과량) 및 프로필 클로로포르메이트(과량)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 2 h 동안 4 ℃에서 교반한 후에 4 h 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 염수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 분취용-HPLC에 의해 정제하여 A037을 황색 오일로서 수득하였다(4%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.83-3.15 (m, 6 H), 3.07 (s, 2 H), 2.99 (s, 2 H), 1.90 (s, 4 H), 1.64-1.53 (m, 2 H), 1.07-0.76 (m, 6 H), 0.58 (s, 1 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 442.1 [M + H+], 순도 >94%.
부틸 4-(9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (A038)
Figure pct00139
중간체 (9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-일)(피페라진-1-일)메타논에 부틸 클로로포르메이트를 이용하는 일반 절차 C1을 적용하여 A038을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 4.03 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.83-3.54 (m, 8 H), 3.07 (s, 2 H), 3.00 (s, 2 H), 1.90 (s, 4 H), 1.62-1.50 (m, 2 H), 1.43-1.27 (m, 2 H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 430.2 [M + H+], 순도 >96%.
(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-일)(9-(5-메틸이속사졸-3-카보닐)-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)메타논(A039)
Figure pct00140
A013의 합성으로부터의 중간체 (3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-일)메타논에 5-메틸이속사졸-3-카복실산을 이용하는 일반 절차 C1을 적용하여 A039를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.26 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.50 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 4.86-4.46 (m, 3 H), 3.80-3.48 (m, 2 H), 3.23-3.14 (m, 1 H), 3.09 (s, 2 H), 3.00 (s, 2 H), 2.46 (d, J = 19.4 Hz, 3 H), 2.11 (s, 1 H), 2.01-1.53 (m, 9 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 479.2 [M + H+], 순도 >96%.
(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-일)(9-(5-메틸-1H-피라졸-3-카보닐)-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)메타논(A040)
Figure pct00141
A013의 합성으로부터의 중간체 (3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-일)메타논에 5-메틸-1H-피라졸-3-카복실산을 이용하는 일반 절차 C1을 적용하여 A040을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.24 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.33 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.22-4.46 (m, 3 H), 3.82-3.57 (m, 3 H), 3.08 (s, 2 H), 3.00 (s, 2 H), 2.24 (d, J = 16.3 Hz, 3 H), 2.17-2.03 (m, 1 H), 1.99-1.48 (m, 8 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 478.2 [M + H+], 순도 >94%.
부틸 3-(9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )-3,9- 디아자비사이클로[3.3.1]노난 -9-카복실레이트(A041)
Figure pct00142
A013의 합성으로부터의 중간체 (3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-일)메타논에 부틸 클로로포르메이트를 시약으로서 이용하는 일반 절차 C1을 적용하여 A041을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.61 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 4.24 (s, 1 H), 4.16-3.89 (m, 3 H), 3.73-3.55 (m, 2 H), 3.17-3.03 (m, 3 H), 2.99 (s, 2 H), 2.13-1.97 (m, 1 H), 1.99-1.26 (m, 13 H), 1.00-0.75 (m, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 470.3 [M + H+], 순도 >96%.
2- 메틸 1-프로필 4-(9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )피페라진-1,2-디카복실레이트(A042)
Figure pct00143
단계 1: 일반 절차 C1에 따라, 구매가능한 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카복실산을 tert-부틸 메틸 피페라진-1,2-디카복실레이트과 반응시켜 1-(tert-부틸) 2-메틸 4-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)피페라진-1,2-디카복실레이트를 수득하였다.
단계 2: 디클로로메탄(1.1 mL) 중의 상기 중간체(184.2 mg, 0.378 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.59 mL, 7.71 mmol, 20 equiv)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 2 h 동안 교반한 후에 감압 하에 농축하여 메틸 4-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)피페라진-2-카복실레이트를 제공하였다.
단계 3: 상기로부터의 미정제 재료(104 mg, 0.268 mmol)를 디클로로메탄(1.5 mL) 및 트리에틸아민(0.080 mL, 0.574 mmol, 2.15 equiv)에 용해시키고, 프로필 클로로포르메이트(0.050 mL, 0.445 mmol, 1.67 equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 1 h 동안 교반한 후에 포화 소듐 비카보네이트의 첨가에 의해 켄칭하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기물질을 합하여 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 동결건조시에 A042를 황색 고체로서 수득하였다(88.7 mg, 70%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.86-4.32 (m, 3 H), 4.09-3.85 (m, 3 H), 3.78-3.46 (m, 4 H), 3.16-2.99 (m, 6 H), 1.90 (s, 4 H), 1.64-1.48 (m, 2 H), 0.94-0.78 (m, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 474.1 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 4-(9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )-3,5-디메틸피페라진-1-카복실레이트(A043)
Figure pct00144
단계 1: 일반 절차 C1에 따라, 구매가능한 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카복실산을 tert-부틸 3,5-디메틸피페라진-1-카복실레이트와 반응시켜 tert-부틸 4-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-3,5-디메틸피페라진-1-카복실레이트를 제공하였다.
단계 2: 생성되는 중간체(200 mg, 0.437 mmol)를 트리플루오로아세트산(1 mL) 및 디클로로메탄(10 mL)에 24 h 동안 용해시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 (9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-일)(2,6-디메틸피페라진-1-일)메타논을 제공하였다.
단계 3: 상기로부터의 미정제 재료(120 mg, 0.335 mmol)를 디클로로메탄(5.0 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(58.9 mg, 0.582 mmol, 1.73 equiv)에 이어서 n-프로필 클로로포르메이트(53.5 mg, 0.436 mmol, 1.30 equiv)를 0 ℃에서 첨가하였다. 1 h 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 동결건조시에 A043을 백색 고체로서 수득하였다(50 mg, 34%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1 H), 4.73-3.62 (m, 6 H), 3.23-2.93 (m, 6 H), 1.90 (s, 4 H), 1.58 (dq, J = 13.9, 7.0 Hz, 2 H), 1.20 (s, 6 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 444.1 [M + H+], 순도 >95%.
메틸 9- 클로로 -6-(4-( 프로폭시카보닐 )피페라진-1- 카보닐 )-1,2,3,4- 테트라하이드로아크리딘 -3-카복실레이트(A044)
Figure pct00145
화합물 A044는 메틸 3-옥소사이클로헥산카복실레이트(일반 절차 A) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 A, B, 및 C2에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 3.8 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.66 (s, 5 H), 3.54-3.31 (m, 6 H), 3.27-3.23 (m, 2 H), 3.09-3.04 (m, 3 H), 2.32 (m, 1 H), 2.01 (br s, 1 H), 1.59-1.57 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 474.4 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 4-(7-( 아미노메틸 )-9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(A045)
Figure pct00146
화합물 A045는 A046을 시재료로 사용하여 일반 절차 D에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.65 (dd, J = 1.6 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.66-3.23 (m, 8 H), 3.26-3.00 (m, 4 H), 2.69-2.49 (m, 2 H), 2.09-2.07 (m, 1 H), 1.82-1.46 (m, 6 H), 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 455.4 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(9- 클로로 -7- 시아노 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(A046)
Figure pct00147
화합물 A046은 4-옥소사이클로헥산카보니트릴(일반 절차 A) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 A, B, 및 C2에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.69 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 3.96 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.66-3.31 (m, 8 H), 3.21-3.16 (m, 4 H), 2.32-2.16 (m, 2 H), 1.60-1.55 (m, 3 H), 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 441.2 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(6-알릴-9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(A047)
Figure pct00148
화합물 A047은 3-알릴사이클로헥사논(일반 절차 A) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 A, B, 및 C2에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 5.95-5.85 (m, 1 H), 5.13-5.07 (t, J = 14.4 Hz, 2 H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.66-3.31 (m, 8 H), 3.17-3.10 (m, 2 H), 2.92-2.83 (m, 1 H), 2.76-2.69 (m, 1 H), 2.19-2.15 (m, 2 H), 2.07-1.95 (m, 2 H), 1.67-1.46 (m, 3 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 456.2 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 4-(9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )-2-( 메틸카바모일 )피페라진-1-카복실레이트(A048)
Figure pct00149
단계 1: 메탄올(2 mL), 1,4-디옥산(1 mL) 및 물(2 mL) 중의 화합물 A042(300.5 mg, 0.634 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드(34.4 mg, 1.436 mmol, 2.26 equiv)를 첨가하였다. 완결시에, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 농축 염산을 사용하여 pH를 3으로 조정하였다. 유기층을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기물질을 합하여 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 4-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-1-(프로폭시카보닐)피페라진-2-카복실산을 수득하였다.
단계 2: 디클로로메탄(2 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(5 μL) 중의 미정제 중간체(150 mg, 0.326 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.2 mL, 0.489 mmol, 1.5 equiv)를 첨가하였다. 2 h 후에, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물(77.8 mg, 0.163 mmol)을 테트라하이드로푸란(1 mL)에 재용해시키고 트리에틸아민(32.9 mg, 0.325 mmol, 2 equiv)에 이어서 메틸아민(5.05 mg, 0.163 mmol, 1 equiv)을 첨가하였다. 20 분 후에, 포화 암모늄 클로라이드를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물질을 합하여 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/디클로로메탄)에 의해 정제하여 동결건조시에 화합물 A048을 백색 고체로서 수득하였다(2.8 mg, 4%).
LCMS (ESI-TOF) m/z 473.2 [M + H+], 순도 >95%.
4-(9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )- N - 프로필피페라진 -1-카복사미드(A049)
Figure pct00150
단계 1: 시재료로서 구매가능한 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카복실산과 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 사이에 일반 절차 C1을 수행하여 tert-부틸 4-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)피페라진-1-카복실레이트를 얻었다.
단계 2: 생성되는 중간체(800 mg, 1.861 mmol)를 트리플루오로아세트산(2 mL) 및 디클로로메탄(15 mL)에 24 h 동안 용해시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 (9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-일)(피페라진-1-일)메타논을 제공하였다.
단계 3: 프로필아민(11 μL, 0.14 mmol, 1 equiv), N,N-디이소프로일에틸아민(0.1 mL, 0.57 mmol, 4.07 equiv), 및 N,N '-디석시니미딜 카보네이트(56.3 mg, 0.21 mmol, 1.5 equiv)를 디클로로메탄(1 mL)에 용해시켰다. 2 h 후에, 중간체(46.2 mg, 0.14 mmol) 및 N,N-디이소프로일에틸아민(0.15 mL, 0.86 mmol, 6.15 equiv)의 디클로로메탄(2 mL) 중의 용액을 첨가하였다. 1 h의 교반 후에, 혼합물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 동결건조시에 A049를 백색 고체로서 수득하였다(30 mg, 52%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1 H), 6.55 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 3.76-3.35 (m, 8 H), 3.11-2.90 (m, 6 H), 1.90 (s, 4 H), 1.51-1.33 (m, 2 H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 415.2 [M + H+], 순도 >99%.
1-(4-(9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )피페라진-1-일)펜트-4-엔-1-온(A050)
Figure pct00151
중간체 (9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-일)(피페라진-1-일)메타논(0.1 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.175 mL, 1.0 mmol, 10 equiv)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중에 4 ℃에서 15 분 동안 교반한 후, 펜트-4-에노일 클로라이드(0.11 mL, 1.0 mmol, 10 equiv)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2 h 동안 동일한 온도에서 교반한 후, 추가의 4 h 동안 실온으로 가온하였다. 이어서, 혼합물을 염수로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 분취용-HPLC에 의해 정제하여 A050을 황색 오일로서 수득하였다(6.55 mg, 16%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1 H), 5.95-5.77 (m, 1 H), 5.05 (d, J = 17.2 Hz, 1 H), 4.96 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 3.83-3.26 (m, 8 H), 3.08 (s, 2 H), 2.99 (s, 2 H), 2.43 (s, 2 H), 2.25 (dd, J = 13.9, 6.6 Hz, 2 H), 1.91 (d, J = 2.8 Hz, 4 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 412.2 [M + H+], 순도 >94%.
3- 메틸 1-프로필 4-(9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )피페라진-1,3-디카복실레이트(A051)
Figure pct00152
화합물 A051은 시재료로서 구매가능한 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카복실산과 3-메틸-1-프로필피페라진-1,3-디카복실레이트 사이에 일반 절차 C1에 따라 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 5.24-4.73 (m, 2 H), 4.41 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 3.97 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.90-3.68 (m, 5 H), 3.38-3.20 (m, 3 H), 3.00 (br s, 3 H), 1.91 (s, 4 H), 1.58 (dq, J = 14.3, 7.0 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 474.1 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 2-( 아세톡시메틸 )-4-(9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(A052)
Figure pct00153
단계 1: 일반 절차 C1에 따라, 구매가능한 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카복실산을 tert-부틸 2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카복실레이트와 반응시켜 tert-부틸 4-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카복실레이트를 제공하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 중간체(92 mg, 0.20 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(1.22 mg, 0.010 mmol, 0.05 equiv)을 디클로로메탄(1 mL)에 0 ℃에서 용해시켰다. 트리에틸아민(83 μL, 0.60 mmol, 3 equiv)에 이어서 아세트산 무수물(22 μL, 0.24 mmol, 1.2 equiv)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 tert-부틸 2-(아세톡시메틸)-4-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)피페라진-1-카복실레이트를 제공하였다.
단계 3: 생성되는 미정제 중간체(80 mg, 0.159 mmol)를 트리플루오로아세트산(0.4 mL) 및 디클로로메탄(5 mL)에 24 h 동안 용해시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 (4-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)피페라진-2-일)메틸 아세테이트를 제공하였다.
단계 4: 상기로부터의 미정제 재료(70 mg, 0.174 mmol)를 디클로로메탄(5.0 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(58.9 mg, 0.582 mmol, 3.34 equiv)에 이어서 n-프로필 클로로포르메이트(53.5 mg, 0.436 mmol, 2.5 equiv)를 0 ℃에서 첨가하였다. 1 h 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 동결건조시에 A052를 백색 고체로서 수득하였다(10 mg, 12%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 4.59-3.34 (m, 9 H), 3.24-2.74 (m, 6 H), 2.10-1.66 (m, 7 H), 1.67-1.48 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 488.1 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 4-(9- 클로로 -6-(피리딘-2-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(A053)
Figure pct00154
화합물 A053은 3-(피리딘-2-일)사이클로헥사논(일반 절차 E) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 E, F, C2, 및 G에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.54 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.78 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.28-7.25 (m, 1 H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.66-3.38 (m, 11 H), 3.25-3.05 (m, 2 H), 2.32.-2.27 (m, 1 H), 2.15 (br s, 1 H), 1.61-1.55 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 493.5 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 4-(9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )-2-(( 이소부티릴옥시 )메틸)피페라진-1-카복실레이트(A054)
Figure pct00155
단계 1: 일반 절차 C1에 따라, 구매가능한 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카복실산을 tert-부틸 2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카복실레이트와 반응시켜 tert-부틸 4-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카복실레이트를 제공하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 중간체(92 mg, 0.20 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(1.22 mg, 0.010 mmol, 0.05 equiv)을 디클로로메탄(1 mL)에 0 ℃에서 용해시켰다. 트리에틸아민(83 μL, 0.60 mmol, 3 equiv)에 이어서 이소부티릴 클로라이드(25.6 mg, 0.24 mmol, 1.2 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 교반한 후에 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 tert-부틸 4-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-2-((이소부티릴옥시)메틸)피페라진-1-카복실레이트를 제공하였다.
단계 3: 생성되는 미정제 중간체(80 mg, 0.151 mmol)를 트리플루오로아세트산(0.5 mL) 및 디클로로메탄(5 mL)에 24 h 동안 용해시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 (4-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)피페라진-2-일)메틸 이소부티레이트를 제공하였다.
단계 4: 상기로부터의 미정제 재료(60 mg, 0.14 mmol)를 디클로로메탄(5.0 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(58.9 mg, 0.582 mmol, 4.16 equiv)에 이어서 n-프로필 클로로포르메이트(53.5 mg, 0.436 mmol, 3.12 equiv)를 0 ℃에서 첨가하였다. 1 h 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 동결건조시에 A054를 백색 고체로서 수득하였다(15 mg, 21%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 4.60-3.35 (m, 9 H), 3.24-2.79 (m, 7 H), 1.90 (s, 4 H), 1.69-1.48 (m, 2 H), 1.08 (s, 3 H), 0.96-0.70 (m, 6 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 517.2 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 4-(9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )-2-(((3- 메톡시프로파노일 )옥시)메틸)-피페라진-1-카복실레이트(A055)
Figure pct00156
단계 1: 일반 절차 C1에 따라, 구매가능한 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카복실산을 tert-부틸 2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카복실레이트와 반응시켜 tert-부틸 4-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카복실레이트를 제공하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 중간체(92 mg, 0.20 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(4.9 mg, 0.040 mmol, 0.2 equiv)을 디클로로메탄(5 mL)에 0 ℃에서 용해시켰다. 트리에틸아민(42 μL, 0.30 mmol, 1.5 equiv)에 이어서 3-메톡시프로피오닐 클로라이드(29.4 mg, 0.24 mmol, 1.2 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 교반한 후에 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 tert-부틸 4-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-2-(((3-메톡시프로파노일)옥시)메틸)피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다.
단계 3: 생성되는 미정제 중간체(80 mg, 0.147 mmol)를 트리플루오로아세트산(0.5 mL) 및 디클로로메탄(5 mL)에 24 h 동안 용해시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 (4-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)피페라진-2-일)메틸 3-메톡시프로파노에이트를 수득하였다.
단계 4: 상기로부터의 미정제 재료(50 mg, 0.112 mmol)를 디클로로메탄(5.0 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(58.9 mg, 0.582 mmol, 5.19 equiv)에 이어서 n-프로필 클로로포르메이트(53.5 mg, 0.436 mmol, 3.89 equiv)를 0 ℃에서 첨가하였다. 1 h 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 동결건조시에 A055를 백색 고체로서 수득하였다(8 mg, 13%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 4.58-3.46 (m, 12 H), 3.23-2.85 (m, 10 H), 1.90 (s, 4 H), 1.66-1.50 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 533.1 [M + H+], 순도 >94%.
프로필 2- 카바모일 -4-(9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(A056)
Figure pct00157
단계 1: 일반 절차 C1에 따라, 구매가능한 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카복실산을 tert-부틸 2-카바모일피페라진-1-카복실레이트와 반응시켜 tert-부틸 2-카바모일-4-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)피페라진-1-카복실레이트를 제공하였다.
단계 2: 생성되는 미정제 중간체(98.1 mg, 0.207 mmol)를 트리플루오로아세트산(0.16 mL) 및 디클로로메탄(0.16 mL)에 20 분 동안 용해시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축한 후에 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 포화 소듐 비카보네이트로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 4-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)피페라진-2-카복사미드를 제공하였다.
단계 3: 상기로부터의 미정제 재료(57.8 mg, 0.155 mmol)를 디클로로메탄(1.6 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(29 mg, 0.287 mmol, 1.84 equiv)에 이어서 n-프로필 클로로포르메이트(24.0 mg, 0.196 mmol, 1.26 equiv)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 20 분 동안 교반한 후에 포화 소듐 비카보네이트의 첨가에 의해 켄칭하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기물질을 합하여 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피(100% 에틸 아세테이트)에 이어서 분취용 HPLC에 의해 정제하여 동결건조시에 A056을 백색 고체로서 수득하였다(24.6 mg, 35%).
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.24-6.76 (m, 2 H), 4.49-4.24 (m, 2 H), 3.98 (dd, J = 10.3, 6.3 Hz, 3 H), 3.80 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 3.49 (dd, J = 26.9, 12.2 Hz, 2 H), 3.13 (dd, J = 22.2, 11.8 Hz, 1 H), 3.04 (s, 2 H), 2.99 (s, 2 H), 1.91 (s, 4 H), 1.58 (dq, J = 13.8, 6.8 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 459.1 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 4-(9- 클로로 -6-(피리미딘-5-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(A057)
Figure pct00158
화합물 A057은 3-(피리미딘-5-일)사이클로헥사논(일반 절차 A) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 A, B, 및 C2에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.11 (s, 1 H), 8.87 (s, 2 H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.41-3.33 (m, 10 H), 3.26-3.24 (m, 2 H), 3.10-3.06 (m, 1 H), 2.33-2.32 (m, 1 H), 2.21-2.10 (m, 1 H), 1.61-1.58 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 494.2 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(9- 클로로 -6-(피리딘-4-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(A058)
Figure pct00159
화합물 A058은 3-(피리딘-4-일)사이클로헥사논(일반 절차 A) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 A, B, 및 C2에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.67-3.35 (m, 8 H), 3.24-3.20 (m, 4 H), 3.10-3.01(m,1 H), 2.23 (br s, 1 H), 2.07-2.04 (m, 1 H),1.60-1.55 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 493.2 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 3- 카바모일 -4-(9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(A059)
Figure pct00160
화합물 A059는 구매가능한 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카복실산 및 n-프로필 3-카바모일피페라진-1-카복실레이트를 시재료로 사용하여 일반 절차 C1에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.45-6.83 (m, 2 H), 5.13-4.22 (m, 2 H), 4.05-3.90 (m, 2 H), 3.81 (br s, 1 H), 3.47 (br s, 1 H), 3.30 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 3.11-2.91 (m, 5 H), 2.52 (s, 1 H), 1.91 (s, 4 H), 1.64-1.50 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 459.1 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(9- 클로로 -5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-2-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카복실레이트(A060)
Figure pct00161
단계 1: 일반 절차 C1에 따라, 구매가능한 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카복실산을 tert-부틸 2-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카복실레이트와 반응시켜 tert-부틸 4-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-2-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카복실레이트를 제공하였다.
단계 2: 생성되는 미정제 중간체(54.3 mg, 0.115 mmol)를 트리플루오로아세트산(1.05 mL) 및 디클로로메탄(1.5 mL)에 30 분 동안 용해시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축한 후에 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 포화 소듐 비카보네이트로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 (9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-일)(3-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메타논을 제공하였다.
단계 3: 상기로부터의 미정제 재료(16.5 mg, 0.044 mmol)를 디클로로메탄(1 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(10.88 mg, 0.108 mmol, 2.44 equiv)에 이어서 n-프로필 클로로포르메이트(8.1 mg, 0.066 mmol, 1.5 equiv)를 실온에서 첨가하였다. 20 분 후에, 포화 암모늄 클로라이드를 첨가하고 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 동결건조시에 A060을 백색 고체로서 수득하였다(4.88 mg, 24%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.70-3.69 (m, 6 H), 3.17-2.84 (m, 9 H), 1.90 (s, 4 H), 1.83-1.37 (m, 5 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 460.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 2-((부티릴 옥시 )메틸)-4-(9- 클로로 -5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(A061)
Figure pct00162
단계 1: 일반 절차 C1에 따라, 구매가능한 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카복실산을 tert-부틸 2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카복실레이트와 반응시켜 tert-부틸 4-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카복실레이트를 제공하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 중간체(92 mg, 0.20 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(4.9 mg, 0.040 mmol, 0.2 equiv)을 디클로로메탄(5 mL)에 0 ℃에서 용해시켰다. 트리에틸아민(30.4 μL, 0.30 mmol, 1.5 equiv)에 이어서 부티릴 클로라이드(25.6 mg, 0.24 mmol, 1.2 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 교반한 후에 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 tert-부틸 2-((부티릴옥시)메틸)-4-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다.
단계 3: 생성되는 미정제 중간체(80 mg, 0.151 mmol)를 트리플루오로아세트산(0.5 mL) 및 디클로로메탄(5 mL)에 24 h 동안 용해시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 (4-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)피페라진-2-일)메틸 부티레이트를 제공하였다.
단계 4: 상기로부터의 미정제 재료(50 mg, 0.116 mmol)를 디클로로메탄(5.0 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(58.9 mg, 0.582 mmol, 5 equiv)에 이어서 n-프로필 클로로포르메이트(53.5 mg, 0.436 mmol, 3.75 equiv)를 0 ℃에서 첨가하였다. 1 h 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 동결건조시에 A061을 백색 고체로서 수득하였다(8 mg, 13%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 4.65-3.36 (m, 9 H), 3.24-2.91 (m, 7 H), 1.90 (s, 5 H), 1.58 (dq, J = 14.2, 7.1 Hz, 3 H), 0.97-0.54 (m, 7 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 516.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 (2 S )-4-(9- 클로로 -7-(2- 메톡시 -2- 옥소에틸 )-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(A062)
Figure pct00163
A034의 합성에서 일반 절차 B의 중간체로부터 (S)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트로 일반 절차 C1을 수행하여 화합물 A062를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 4.68-3.47 (m, 9 H), 3.26-2.86 (m, 6 H), 2.72-2.55 (m, 3 H), 2.36-2.26 (m, 1 H), 2.12-1.97 (m, 1 H), 1.72-1.45 (m, 3 H), 1.27-0.95 (m, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 502.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 (2 R )-4-(9- 클로로 -7-(2- 메톡시 -2- 옥소에틸 )-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(A063)
Figure pct00164
A034의 합성에서 일반 절차 B의 중간체로부터 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트로 일반 절차 C1을 수행하여 화합물 A063을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.47 (s, 1 H), 4.15-3.71 (m, 5 H), 3.48 (s, 3 H), 3.30 (s, 1 H), 3.21-3.11 (m, 2 H), 3.05 (s, 2 H), 3.00 (s, 2 H), 2.74-2.51 (m, 2 H), 1.91 (s, 4 H), 1.64-1.48 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 488.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(9- 클로로 -5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-카복실레이트(A064)
Figure pct00165
단계 1: 일반 절차 C1에 따라, 구매가능한 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카복실산을 tert-부틸 3-트리플루오로메틸피페라진-1-카복실레이트와 반응시켜 tert-부틸 4-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다.
단계 2: 생성되는 중간체(20 mg, 0.40 mmol)를 트리플루오로아세트산(0.2 mL) 및 디클로로메탄(2 mL)에 24 h 동안 용해시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 (9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-일)(2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)메타논을 수득하였다.
단계 3: 상기로부터의 미정제 재료(12 mg, 0.030 mmol)를 디클로로메탄(2.0 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(58.9 mg, 0.582 mmol, 19.3 equiv)에 이어서 n-프로필 클로로포르메이트(53.5 mg, 0.436 mmol, 14.5 equiv)를 0 ℃에서 첨가하였다. 1 h 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 동결건조시에 A064를 백색 고체로서 수득하였다(5 mg, 34%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 5.42 (s, 1 H), 4.55-3.32 (m, 7 H), 3.19-3.00 (m, 5 H), 1.90 (s, 4 H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 0.88 (s, 3 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -68.79- -69.83 (m, 3 F).
LCMS (ESI-TOF) m/z 484.1 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(9- 클로로 -6-( 시아노메틸 )-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(A065)
Figure pct00166
화합물 A065는 2-(3-옥소사이클로헥실)아세토니트릴(일반 절차 A) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 A, B, 및 C2에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.66-3.26 (m, 8 H), 3.25-3.15 (m, 2 H), 2.98-2.84 (m, 2 H), 2.82-2.71 (m, 2 H), 2.32-2.28 (m, 1 H), 2.16-2.12 (m, 1 H), 1.67-1.55 (m, 3 H), 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 455.4 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 4-(7-(2- 아미노에틸 )-9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(A066)
Figure pct00167
화합물 A066은 A078을 시재료로 사용하여 일반 절차 D에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1 H), 6.72 (br s, 2 H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.70-3.20 (m, 8 H), 3.20-3.00 (m, 3 H), 2.71-2.67 (m, 1 H), 2.53-2.49 (m, 1 H), 2.04-2.01 (m, 2 H), 1.60-1.51 (m, 5 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 459.2 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 (3 S )-4-(6-( 아미노메틸 )-9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(A067)
Figure pct00168
화합물 A067은 2-(3-옥소사이클로헥실)아세트아미드(일반 절차 A) 및 (S)-프로필 3-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 A, B, C2, 및 D에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.63 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1 H), 4.01-3.78 (m, 5 H), 3.20-2.84 (m, 7 H), 2.76-2.61 (m, 3 H), 2.10-2.07 (m, 1 H), 1.84 (br s, 1 H), 1.60-1.48 (m, 3 H), 1.17 (m, 3 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 459.3 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 4-(9- 클로로 -7-((디메틸아미노) 메틸 )-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(A068)
Figure pct00169
화합물 A068은 4-((디메틸아미노)메틸)사이클로헥사논(일반 절차 A) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 A, B, 및 C2에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.71-3.26 (m, 8 H), 3.25-3.20 (m, 1 H), 3.21-3.06 (m, 2 H), 2.55-2.49 (m, 1 H), 2.32-2.03 (m, 10 H), 1.61-1.50 (m, 3 H), 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 473.3 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(9- 클로로 -5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-2-(2-메톡 시 -2-옥소에틸)피페라진-1-카복실레이트(A069)
Figure pct00170
단계 1: 일반 절차 C1에 따라, 구매가능한 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카복실산을 tert-부틸 2-(2-메톡시-2-옥소에틸)피페라진-1-카복실레이트와 반응시켜 tert-부틸 4-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-2-(2-메톡시-2-옥소에틸)피페라진-1-카복실레이트를 제공하였다.
단계 2: 생성되는 중간체(251 mg, 0.50 mmol)를 트리플루오로아세트산(0.77 mL) 및 디클로로메탄(1.2 mL)에 30 분 동안 용해시켰다. 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 메틸 2-(4-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)피페라진-2-일)아세테이트를 제공하였다.
단계 3: 상기로부터의 미정제 재료(201 mg, 0.500 mmol)를 디클로로메탄(2.0 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(101.22 mg, 1.00 mmol, 2 equiv)에 이어서 n-프로필 클로로포르메이트(91.4 mg, 0.75 mmol, 1.5 equiv)를 0 ℃에서 첨가하였다. 30 분 후에, 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드로 켄칭하고 유기층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합하여 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 동결건조시에 A069를 백색 고체로서 수득하였다(208 mg, 85%).
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.47 (s, 1 H), 4.15-3.71 (m, 5 H), 3.48 (s, 3 H), 3.30 (s, 1 H), 3.21-3.11 (m, 2 H), 3.05 (s, 2 H), 3.00 (s, 2 H), 2.74-2.51 (m, 2 H), 1.91 (s, 4 H), 1.64-1.48 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 488.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(9- 클로로 -5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-3-(2-메톡 시 -2-옥소에틸)피페라진-1-카복실레이트(A070)
Figure pct00171
화합물 A070은 구매가능한 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카복실산 및 n-프로필 3-(2-메톡시-2-옥소에틸)피페라진-1-카복실레이트를 시재료로 사용하여 일반 절차 C1에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.69 (br s, 1 H), 4.15-3.69 (m, 5 H), 3.59 (s, 3 H), 3.23 (dd, J = 13.6, 3.6 Hz, 2 H), 3.06 (s, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 2.69 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 1.90 (d, J = 3.0 Hz, 4 H), 1.64-1.46 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 488.1 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 4-(9- 클로로 -5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-3-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-카복실레이트(A071) 및 프로필 4-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-카복실레이트(A072)
Figure pct00172
단계 1: 메탄올(1 mL) 및 1,4-디옥산(0.5 mL) 중의 A070(153.4 mg, 0.3144 mmol)의 용액에 물(1 mL) 중의 리튬 하이드록사이드(75.3 mg, 3.144 mmol, 10 equiv) 수용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반되도록 한 후에 농축 염산 및 에틸 아세테이트의 첨가에 의해 pH 2로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기물질을 합하여 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 2-(1-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-4-(프로폭시카보닐)피페라진-2-일)아세트산을 수득하였다.
단계 2: 디클로로메탄(2.2 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.004 mL) 중의 미정제 중간체(106.1 mg, 0.2239 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.04 mL, 0.466 mmol, 2.08 equiv)를 첨가하였다. 기포발생이 중단되었을 때(10 분), 현탁액을 30 분 동안 초음파처리한 후에 추가의 1.5 h 동안 교반하였다. 내용물을 감압 하에 농축하였다. 테트라하이드로푸란(1 mL) 중의 생성되는 잔류물(36.73 mg, 0.075 mmol)에 트리에틸아민(0.03 mL, 0.215 mmol, 2.9 equiv) 및 에탄올 중의 디메틸아민의 2.0 M 용액(0.05 mL, 0.1 mmol, 1.34 equiv)을 동시에 첨가하였다. 혼합물을 3 h 동안 교반한 후에 포화 소듐 비카보네이트로 켄칭하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기물질을 합하여 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 동결건조시에 A071을 황색 고체로서 수득하였다(21.5 mg, 58%).
별도의 용기에서, 테트라하이드로푸란(1 mL) 중의 산 클로라이드 잔류물(36.73 mg, 0.075 mmol)에 트리에틸아민(0.03 mL, 0.215 mmol, 2.9 equiv) 및 테트라하이드로푸란 중의 메틸아민의 2.0 M 용액(0.05 mL, 0.1 mmol, 1.34 equiv)을 동시에 첨가하였다. 혼합물을 18 h 동안 교반한 후에 포화 소듐 비카보네이트로 켄칭하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기물질을 합하여 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 동결건조시에 A072를 백색 고체로서 수득하였다(2.2 mg, 6%).
A071: 1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.68 (br s, 1 H), 4.07-3.85 (m, 4 H), 3.36-3.12 (m, 2 H), 3.05 (s, 6 H), 3.01-2.67 (m, 8 H), 1.90 (d, J = 3.1 Hz, 4 H), 1.64-1.48 (m, 2 H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 501.2 [M + H+], 순도 >96%.
A072: 1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.63 (s, 1 H), 4.05-3.79 (m, 4 H), 3.52 (s, 1 H), 3.22-2.89 (m, 5 H), 2.55 (d, J = 4.3 Hz, 3 H), 2.44 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 1.91 (s, 4 H), 1.58 (dq, J = 14.2, 7.2 Hz, 2 H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 487.2 [M + H+], 순도 >94%.
프로필 (2 S )-4-(9- 클로로 -6-(피리딘-2- 일 )-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(A073)
Figure pct00173
A053의 합성에서 일반 절차 F로부터의 중간체에 (S)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트를 시약으로서 이용하는 일반 절차 C1에 이어서 일반 절차 G를 적용하여 A073을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.54 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.78 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 6.5, 4.9 Hz, 1 H), 4.58-4.04 (m, 2 H), 4.03-3.92 (m, 2 H), 3.91-3.35 (m, 6 H), 3.24-2.83 (m, 4 H), 2.30 (d, J = 20.9 Hz, 1 H), 2.11 (s, 1 H), 1.64-1.49 (m, 2 H), 1.32-0.92 (m, 3 H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 507.2 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 (2 R )-4-(9- 클로로 -6-(피리딘-2- 일 )-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(A074)
Figure pct00174
A053의 합성에서 일반 절차 F로부터의 중간체에 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트를 시약으로서 이용하는 일반 절차 C1에 이어서 일반 절차 G를 적용하여 A074를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.54 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.78 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 7.1, 5.2 Hz, 1 H), 4.52-4.03 (m, 2 H), 4.03-3.92 (m, 2 H), 3.91-3.34 (m, 6 H), 3.24-2.85 (m, 4 H), 2.36-2.22 (m, 1 H), 2.10 (s, 1 H), 1.66-1.49 (m, 2 H), 1.32-0.94 (m, 3 H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 507.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(9- 클로로 -7-(2-(디메틸아미노)에틸)-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(A075)
Figure pct00175
화합물 A075는 4-(2-(디메틸아미노)에틸)사이클로헥사논(일반 절차 A) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 A, B, C2에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.66-3.39 (m, 8 H), 3.23-3.00 (m, 3 H), 2.59-2.54 (m, 1 H), 2.38-2.34 (m, 2 H), 2.16 (s, 6 H), 2.11-2.04 (m, 1 H), 1.92 (br s, 1 H), 1.61-1.50 (m, 5 H), 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 487.3 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(6-(2- 아미노에틸 )-9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(A076)
Figure pct00176
화합물 A076은 A065를 시재료로 사용하여 일반 절차 D에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.66-3.60 (m, 8 H), 3.30-3.09 (m, 4 H), 2.93-2.84 (m, 1 H), 2.74-2.67 (m, 3 H), 2.02-1.99 (m, 2 H), 1.61-1.45 (m, 5 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 459.3 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 4-(6-(2-아미노-2-옥소 에틸 )-9- 클로로 -5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(A077)
Figure pct00177
화합물 A077은 A065를 시재료로 사용하여 디메틸설폭사이드 중에 0 ℃에서 제조하였으며, 포타슘 카보네이트에 이어서 30% 과산화수소를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 h 동안 교반하였다. 반응 매스를 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 물, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 농축하여 A077을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.34 (br s, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 3.98 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.66-3.26 (m, 8 H), 3.20-3.10 (m, 2 H), 2.99-2.86 (m, 1 H), 2.79-2.72 (m, 1 H), 2.32 (br s, 1 H), 2.19-2.17 (m, 2 H), 2.06-2.03( m, 1 H),1.61-1.55 (m, 3 H), 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 473.3 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 4-(9- 클로로 -7-( 시아노메틸 )-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(A078)
Figure pct00178
화합물 A078은 2-(4-옥소사이클로헥실)아세토니트릴(일반 절차 A) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트를 단계 3(일반 절차 C2)에 시재료로 사용하여 일반 절차 A, B, 및 C2에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.66-3.27 (m, 8 H) 3.16-3.11 (m, 3 H), 2.80-2.77 (m, 2 H), 2.71-2.64 (m, 1 H), 2.32-2.28 (m, 1 H), 2.11 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 1.70-1.55 (m, 3 H), 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 455.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(7-(2-아미노-2-옥소 에틸 )-9- 클로로 -5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(A079)
Figure pct00179
디메틸설폭사이드(1 mL) 중의 화합물 A078(91 mg, 0.2 mmol)의 용액에 포타슘 카보네이트(41.4 mg, 0.3 mmol, 1.5 equiv) 및 30% 과산화수소(100 μL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 h 동안 교반한 후에 최소량의 포화 소듐 티오설페이트로 켄칭하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 동결건조시에 A079를 백색 고체로서 수득하였다(50 mg, 53%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 3.97 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.84-3.35 (m, 8 H), 3.25-3.00 (m, 3 H), 2.59 (dd, J = 17.6, 9.5 Hz, 1 H), 2.36-2.16 (m, 3 H), 2.03 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 1.58 (dd, J = 14.0, 6.9 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 473.2 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 8-(9- 클로로 -5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-6,8-디아자비사이클로[3.2.2]노난-6-카복실레이트(A080)
Figure pct00180
단계 1: 일반 절차 C1에 따라, 구매가능한 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카복실산을 tert-부틸 6,8-디아자비사이클로[3.2.2]노난-6-카복실레이트와 반응시켜 tert-부틸 8-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-6,8-디아자비사이클로[3.2.2]노난-6-카복실레이트를 제공하였다.
단계 2: 생성되는 중간체(300 mg, 0.638 mmol)를 트리플루오로아세트산(1.2 mL) 및 디클로로메탄(6 mL)에 24 h 동안 용해시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 (6,8-디아자비사이클로[3.2.2]노난-6-일)(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-일)메타논을 수득하였다.
단계 3: 상기로부터의 미정제 재료(100 mg, 0.27 mmol)를 디클로로메탄(5.0 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(58.9 mg, 0.582 mmol, 2.15 equiv)에 이어서 n-프로필 클로로포르메이트(53.5 mg, 0.436 mmol, 1.61 equiv)를 0 ℃에서 첨가하였다. 1 h 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 동결건조시에 A080을 백색 고체로서 수득하였다(30 mg, 24%).
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.99 및 7.88 (2 Х s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 5.04-3.24 (m, 9 H), 3.06 (s, 2 H), 2.99 (s, 2 H), 2.03-1.71 (m, 6 H), 1.66-1.43 (m, 5 H), 0.89 (s, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 456.2 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 (3 S )-4-(7-(2-아미노 에틸 )-9- 클로로 -5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(A081)
Figure pct00181
화합물 A081은 2-(4-옥소사이클로헥실)아세토니트릴(일반 절차 A) 및 (S)-n-프로필 3-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 A, B, C2, 및 D에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.21-3.75 (m, 5 H), 3.19-2.99 (m, 5 H), 2.94-2.65 (m, 4 H), 2.54-2.43 (m, 1 H), 2.03-1.95 (m, 2 H), 1.58-1.51 (m, 5 H), 1.16 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 473.6 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 (3 S )-4-(9- 클로로 -7-(2-(디메틸아미노)에틸)-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(A082)
Figure pct00182
화합물 A082는 4-(2-(디메틸아미노)에틸)사이클로헥사논(일반 절차 A) 및 (S)-n-프로필 3-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 단계 A, B, 및 C2에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.63 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1 H), 4.02-3.77 (m, 5 H), 3.26-2.99 (m, 7 H), 2.59-2.54 (m, 1 H), 2.37-2.32 (m, 2 H), 2.15 (s, 6 H), 2.10-2.03 (m, 1 H), 1.91 (s, 1 H), 1.58-1.48 (m, 5 H), 1.16 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 501.3 [M + H+], 순도 >98%.
( S )-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-일)(2-메틸-4-(5-메틸이속사졸-3-카보닐)피페라진-1-일)메타논(A083)
Figure pct00183
단계 1: 5-메틸이속사졸-3-카복실산(20 mg, 0.15 mmol) 및 tert-부틸 (S)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(40.1 mg, 0.20 mmol, 1.33 equiv)를 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시킨 후, HATU(190 mg, 0.5 mmol, 3.33 equiv), N,N-디이소프로필에틸아민(0.35 mL, 2.0 mmol, 13.3 equiv), 및 4-디메틸아미노피리딘(1 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반한 후, 염수를 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 tert-부틸 (S)-2-메틸-4-(5-메틸이속사졸-3-카보닐)피페라진-1-카복실레이트를 제공하였다.
단계 2: 미정제 재료를 디클로로메탄(5 mL) 및 트리플루오로아세트산(5 mL)에 4 h 동안 용해시킨 후에 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 (S)-(5-메틸이속사졸-3-일)(3-메틸피페라진-1-일)메타논(15 mg, 2개 단계에 걸쳐 48%)을 제공하였다.
단계 3: 상기로부터의 중간체에 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카복실산을 이용하는 일반 절차 C1을 적용하여 A083을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.49 (d, J = 21.4 Hz, 1 H), 4.58-3.76 (m, 7 H), 3.07 (s, 2 H), 2.99 (s, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 1.90 (s, 4 H), 1.23-1.08 (m, 3H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 453.2 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 (3 S )-4-(9- 클로로 -7-(2- 메톡시 -2- 옥소에틸 )-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(A084)
Figure pct00184
A034의 합성에서 일반 절차 B의 중간체로부터, (S)-n-프로필 3-메틸피페라진-1-카복실레이트로 일반 절차 C1을 수행하여 화합물 A084를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.33 (s, 1 H), 4.03-3.74 (m, 5 H), 3.66 (s, 3 H), 3.33-2.89 (m, 8 H), 2.65 (dd, J = 17.3, 10.4 Hz, 1 H), 2.31 (s, 1 H), 2.06 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 1.73-1.51 (m, 3 H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 502.2 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 (3 R )-4-(9- 클로로 -7-(2- 메톡시 -2- 옥소에틸 )-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(A085)
Figure pct00185
A034의 합성에서 일반 절차 B의 중간체로부터, (R)-n-프로필 3-메틸피페라진-1-카복실레이트로 일반 절차 C1을 수행하여 화합물 A085를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.37-4.28 (m, 1 H), 4.04-3.76 (m, 6 H), 3.66 (s, 3 H), 3.32-3.09 (m, 5 H), 3.01-2.91 (m, 1 H), 2.65 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 1 H), 2.31 (s, 1 H), 2.11-2.00 (m, 1 H), 1.70-1.51 (m, 4 H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 502.1 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 (3 S )-4-(9- 클로로 -6-(피리딘-2- 일 )-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(A086)
Figure pct00186
A053의 합성에서 일반 절차 F로부터의 중간체에 (S)-n-프로필 3-메틸피페라진-1-카복실레이트를 시약으로서 이용하는 일반 절차 C1에 이어서 일반 절차 G를 적용하여 A086을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.54 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.78 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.29-7.20 (m, 1 H), 4.97-3.34 (m, 9 H), 3.27-2.73 (m, 5 H), 2.35-2.22 (m, 1 H), 2.10 (s, 1 H), 1.58 (dd, J = 14.0, 6.9 Hz, 2 H), 1.17 (d, J = 5.1 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 507.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 (3 R )-4-(9- 클로로 -6-(피리딘-2- 일 )-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(A087)
Figure pct00187
A053의 합성에서 일반 절차 F로부터의 중간체에 (R)-n-프로필 3-메틸피페라진-1-카복실레이트를 시약으로서 이용하는 일반 절차 C1에 이어서 일반 절차 G를 적용하여 A087을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.54 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.78 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.32-7.17 (m, 1 H), 4.78-3.36 (m, 9 H), 3.21-2.86 (m, 5 H), 2.28 (s, 1 H), 2.10 (s, 1 H), 1.65-1.49 (m, 2 H), 1.16 (s, 3 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 507.2 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 (3 S )-4-(6-(2-아미노 에틸 )-9- 클로로 -5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(A088)
Figure pct00188
화합물 A088은 2-(3-옥소사이클로헥실)아세트아미드(일반 절차 A) 및 (S)-n-프로필 3-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 단계 A, B, C2, 및 D에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.62-4.10 (m, 3 H), 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.78 (br s, 2 H), 3.20-3.11 (m, 5 H), 2.94-2.66 (m, 5 H), 2.21-2.07 (m, 2 H), 1.60-1.52 (m, 5 H), 1.16 (m, 3 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 473.3 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 4-(9- 클로로 -7-((5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(A089)
Figure pct00189
화합물 A089는 4-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)사이클로헥사논(일반 절차 A) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 A, B, 및 C2에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.67-3.26 (m, 8 H), 3.22-3.04 (m, 3 H), 2.94-2.67 (m, 3 H), 2.66 (s, 3 H), 2.32 (br s, 1 H), 2.04 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 1.67-1.55 (m, 3 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 512.26 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 (3 S )-4-(9- 클로로 -6-( 구아니디노메틸 )-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(A090)
Figure pct00190
화합물 A067(0.025 mmol)을 N,N -디메틸포름아미드(2 mL) 중에 교반한 후, 5-메틸티오이소우레아 헤미설페이트 염(0.2 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(349 μL, 2.0 mmol)을 첨가하고 2 h 동안 80 ℃에서 반응하도록 두었다. 냉각시에, 반응 혼합물을 여과하여 황색 용액을 제공하였으며, 이를 농축하여 건조시켰다. 미정제 재료를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 A090을 황색 오일(트리플루오로아세테이트 염)로서 얻었다(28%).
LCMS (ESI-TOF) m/z 501.2 [M + H+], 순도 > 95%.
프로필 (3 S )-4-(9- 클로로 -6-(2- 구아니디노에틸 )-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(A091)
Figure pct00191
화합물 A088(0.025 mmol)을 N,N -디메틸포름아미드(2 mL) 중에 교반한 후, 5-메틸티오이소우레아 헤미설페이트 염(0.2 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(349 μL, 2.0 mmol)을 첨가하고 2 h 동안 80 ℃에서 반응하도록 두었다. 냉각시에, 반응 혼합물을 여과하여 황색 용액을 제공하였으며, 이를 농축하여 건조시켰다. 미정제 재료를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 A091을 황색 오일(트리플루오로아세테이트 염)로서 얻었다(39%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.75 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1 H), 4.36-3.79 (m, 5 H), 3.59 - 3.13 (m, 7 H), 3.10-2.83 (m, 3 H), 2.28-2.16 (m, 1 H), 2.15-2.01 (m, 1 H), 1.78 (dd, J = 14.4, 7.1 Hz, 2 H), 1.73-1.59 (m, 3 H), 1.31 (d, J = 5.9 Hz, 3 H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 515.3 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 (3 S )-4-(9- 클로로 -6-(피리딘-4- 일 )-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(A092)
Figure pct00192
A058의 합성에서 일반 절차 F로부터의 중간체에 (S)-n-프로필 3-메틸피페라진-1-카복실레이트를 시약으로서 이용하는 일반 절차 C1에 이어서 일반 절차 G를 적용하여 A092를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.52 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 8.22 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 4.33 (s, 1 H), 4.07-3.70 (m, 5 H), 3.44-2.90 (m, 8 H), 2.26 (s, 1 H), 2.07 (s, 1 H), 1.66-1.44 (m, 2 H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 507.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 (3 R )-4-(9- 클로로 -6-(피리딘-4- 일 )-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(A093)
Figure pct00193
A058의 합성에서 일반 절차 F로부터의 중간체에 (R)-n-프로필 3-메틸피페라진-1-카복실레이트를 시약으로서 이용하는 일반 절차 C1에 이어서 일반 절차 G를 적용하여 A093을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 8.22 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 4.33 (s, 1 H), 4.06-3.72 (m, 5 H), 3.43-2.93 (m, 8 H), 2.25 (s, 1 H), 2.07 (s, 1 H), 1.65-1.50 (m, 2 H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 507.2 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(9- 클로로 -6-(5-플루오로피리딘-2- 일 )-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(A094)
Figure pct00194
화합물 A094는 3-(5-플루오로피리딘-2-일)사이클로헥사논(일반 절차 E) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 E, F, C2, 및 G에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.53 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.75-7.66 (m, 2 H), 7.54-7.51 (m, 1 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.67-3.29 (m, 11 H), 3.18-3.12 (m, 1 H), 3.09-3.00 (m, 1 H), 2.33-2.26 (m, 1 H), 2.10-2.06 (m, 1 H), 1.60-1.55 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 511.3 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 (3 S )-4-(9- 클로로 -6-(5- 플루오로피리딘 -2-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(A095)
Figure pct00195
A094의 합성에서 일반 절차 F로부터의 중간체에 (S)-n-프로필 3-메틸피페라진-1-카복실레이트를 시약으로서 이용하는 일반 절차 C2에 이어서 일반 절차 G를 적용하여 A095를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.53 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.75-7.64 (m, 2 H), 7.54-7.51 (m, 1 H), 3.98-3.79 (m, 5 H), 3.50-3.28 (m, 4 H), 3.18-3.0 (m, 5 H), 2.32-2.26 (m, 1 H), 2.06 (m,1 H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.16 (m, 3 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 525.6 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 4-(9- 클로로 -6-(3-메틸피리딘-2- 일 )-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(A096)
Figure pct00196
화합물 A096은 3-(3-메틸피리딘-2-일)사이클로헥사논(일반 절차 E) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 E, F, C2, 및 G에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.35 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.18-7.15 (m, 1 H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.67-3.35 (m, 10 H), 3.25-3.07 (m, 4 H), 2.39 (s, 3 H), 2.13-2.07 (m, 2 H), 1.59-1.55 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 507.6 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 (2 S )-4-(9- 클로로 -6-(5- 플루오로피리딘 -2-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(A097)
Figure pct00197
A094의 합성에서 일반 절차 F로부터의 중간체에 (S)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트를 시약으로서 이용하는 일반 절차 C1에 이어서 일반 절차 G를 적용하여 A097을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.53 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.77-7.62 (m, 2 H), 7.52 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1 H), 4.54-3.34 (m, 10 H), 3.25-2.88 (m, 4 H), 2.27 (s, 1 H), 2.09 (s, 1 H), 1.65-1.51 (m, 2 H), 1.29-0.94 (m, 3 H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 525.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 (2 R )-4-(9- 클로로 -6-(5- 플루오로피리딘 -2-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(A098)
Figure pct00198
A094의 합성에서 일반 절차 F로부터의 중간체에 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트를 시약으로서 이용하는 일반 절차 C1에 이어서 일반 절차 G를 적용하여 A098을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.53 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.96 (br s, 1 H), 7.77-7.61 (m, 2 H), 7.52 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1 H), 4.53-3.35 (m, 9 H), 3.24-2.86 (m, 5 H), 2.35-2.20 (m, 1 H), 2.16-1.98 (m, 1 H), 1.65-1.50 (m, 2 H), 1.29-0.95 (m, 3 H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 525.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(9- 클로로 -6-(3-플루오로피리딘-2- 일 )-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(A099)
Figure pct00199
화합물 A099는 3-(3-플루오로피리딘-2-일) 사이클로헥사논(일반 절차 E) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 E, F, C2, 및 G에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.38 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.74-7.66 (m, 2 H), 7.41-7.37 (m, 1 H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.71-3.38 (m, 10 H), 3.19-3.08 (m, 3 H), 2.23-2.12 (m, 2 H), 1.61-1.55 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 511.3 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 (3 S )-4-(9- 클로로 -6-(3- 플루오로피리딘 -2-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(A100)
Figure pct00200
A099의 합성에서 일반 절차 F로부터의 중간체에 (S)-n-프로필 3-메틸피페라진-1-카복실레이트를 시약으로서 이용하는 일반 절차 C2에 이어서 일반 절차 G를 적용하여 A100을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.39 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.74-7.64 (m, 2 H), 7.41-7.37 (m, 1 H), 3.99-3.71 (m, 7 H), 3.49-3.42 (m, 1 H), 3.16-2.97 (m, 6 H), 2.27-2.26 (m, 1 H), 2.14-2.12 (m, 1 H), 1.60-1.55 (m, 2 H), 1.17 (br s, 3 H) 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 525.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 ( R/S )-4-(9- 클로로 -6-(피리딘-2-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(A053(Ent-1/2))
Figure pct00201
화합물 A053( Ent - 1)은 A053의 SFC 정제로부터 단리하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.55 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.84-7.69 (m, 1 H) 7.66 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.34-7.26 (m, 1 H), 3.96 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.70-3.00 (m, 13 H), 2.27 (br s, 1 H), 2.15-2.05 (m, 1 H), 1.65-1.50 (m, 2 H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 493.3 [M + H+], 순도 >98%.
화합물 A053( Ent - 2)은 A053의 SFC 정제로부터 단리하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.54 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.78 (t, J = 7.6 Hz, 1 H) 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.26 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.97 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.75-3.00 (m, 13 H), 2.28 (br s, 1 H), 2.11 (br s, 1 H), 1.65-1.52 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 493.3 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 (3 S )-4-(9- 클로로 -6-(3- 메틸피리딘 -2-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(A101)
Figure pct00202
A096의 합성에서 일반 절차 F로부터의 중간체에 (S)-n-프로필 3-메틸피페라진-1-카복실레이트를 시약으로서 이용하는 일반 절차 C1에 이어서 일반 절차 G를 적용하여 A101을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.36 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.66-7.59 (m, 2 H), 7.18-7.15 (m, 1 H), 3.99-3.77 (m, 5 H), 3.57-3.54 (m, 1 H), 3.48-3.35 (m, 1 H), 3.30-2.97 (m, 7 H), 2.39 (s, 3 H), 2.14-2.07 (m, 2 H), 1.60-1.55 (m, 2 H),1.17 (s, 3 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 521.3 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 (3 R )-4-(6-( 아미노메틸 )-9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(A102)
Figure pct00203
화합물 A102는 2-(3-옥소사이클로헥실)아세트아미드(일반 절차 A) 및 (R)-n-프로필 3-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 A, B, C2, 및 D에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.98-3.97 (m, 2 H), 3.79 (br s, 1 H), 3.30-2.87 (m, 7 H), 2.75-2.63 (m, 3 H), 2.49 (m, 2 H), 2.15-2.08 (m, 1 H), 1.92-1.61 (m, 1 H), 1.58-1.56 (m, 3 H), 1.16 (m, 3 H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 459.31 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 4-(9- 클로로 -6-(피리딘-2- 일메틸 )-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(A103)
Figure pct00204
화합물 A103은 3-(피리딘-2-일메틸)사이클로헥사논(일반 절차 E) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 E, F, C2, 및 G에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.53 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.76-7.72 (m, 1 H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.25-7.22 (m, 1 H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.65-3.26 (m, 8 H), 3.17-3.12 (m, 1 H), 3.07-3.02 (m, 1 H), 2.93-2.78 (m, 4 H), 2.42-2.40 (m,1 H), 2.05-2.02 (m, 1 H), 1.64-1.55 (m, 3 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 507.3 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(9- 클로로 -6-(2-메틸피리딘-4- 일 )-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(A104)
Figure pct00205
화합물 A104는 3-(2-메틸피리딘-4-일)사이클로헥사논(일반 절차 E) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 E, F, C2, 및 G에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1 H ), 7.27 (s, 1 H), 7.19 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.66-3.26 (m, 7 H), 3.20-2.99 (m, 6 H), 3.47 (s, 3 H), 2.21 (br s, 1 H), 2.07-2.01 (m, 1 H), 1.61-1.55 (m, 2 H), 0.89 (t, J =7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 507.3 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(9- 클로로 -6-(2-(디메틸아미노)에틸)-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(A105)
Figure pct00206
화합물 A105는 3-(2-(디메틸아미노)에틸)사이클로헥사논(일반 절차 A) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 A, B, 및 C2에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.70-3.35 (m, 8 H), 3.20-2.92 (m, 2 H), 2.92-2.83 (m, 1 H), 2.76-2.69 (m, 1 H), 2.37-2.31 (m, 2 H), 2.14 (s, 6 H), 2.07-2.04 (m, 1 H), 1.94-1.93 (m, 1 H) 1.60-1.47 (m, 5 H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 487.2 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 (3 R )-4-(9- 클로로 -6-(5- 플루오로피리딘 -2-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(A106)
Figure pct00207
A094의 합성에서 일반 절차 F로부터의 중간체에 (R)-n-프로필 3-메틸피페라진-1-카복실레이트를 시약으로서 이용하는 일반 절차 C1에 이어서 일반 절차 G를 적용하여 A106을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.48 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.71-7.57 (m, 2 H), 7.48 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1 H), 4.34 (s, 1 H), 4.09-3.70 (m, 5 H), 3.49-3.29 (m, 3 H), 3.27-3.12 (m, 3 H), 3.12-2.91 (m, 2 H), 2.39-2.19 (m, 1 H), 2.18-2.00 (m, 1 H), 1.71-1.50 (m, 2 H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 525.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 (2 S )-4-(9- 클로로 -6-(3- 메틸피리딘 -2-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(A107)
Figure pct00208
A096의 합성에서 일반 절차 F로부터의 중간체에 (S)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트를 시약으로서 이용하는 일반 절차 C1에 이어서 일반 절차 G를 적용하여 A107을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.34 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1 H), 4.42-3.67 (m, 6 H), 3.65-3.37 (m, 2 H), 3.37-3.07 (m, 6 H), 2.39 (s, 3 H), 2.22-1.98 (m, 2 H), 1.64-1.53 (m, 2 H), 1.11 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 521.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 (2 R )-4-(9- 클로로 -6-(3- 메틸피리딘 -2-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(A108)
Figure pct00209
A096의 합성에서 일반 절차 F로부터의 중간체에 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트를 시약으로서 이용하는 일반 절차 C1에 이어서 일반 절차 G를 적용하여 A108을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.34 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1 H), 4.42-3.67 (m, 6 H), 3.65-3.37 (m, 2 H), 3.37-3.07 (m, 6 H), 2.39 (s, 3 H), 2.22-1.98 (m, 2 H), 1.64-1.53 (m, 2 H), 1.11 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 521.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 (3 R )-4-(9- 클로로 -6-(3- 메틸피리딘 -2-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(A109)
Figure pct00210
A096의 합성에서 일반 절차 F로부터의 중간체에 (R)-n-프로필 3-메틸피페라진-1-카복실레이트를 시약으로서 이용하는 일반 절차 C1에 이어서 일반 절차 G를 적용하여 A109를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.34 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1 H), 4.34 (br s, 1 H), 4.06-3.71 (m, 5 H), 3.58 (dd, J = 12.3, 7.8 Hz, 1 H), 3.46 (dd, J = 17.1, 10.5 Hz, 1 H), 3.20 (dd, J = 24.6, 14.2 Hz, 4 H), 3.13-2.91 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.23-2.02 (m, 2 H), 1.65-1.53 (m, 2 H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 521.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(9- 클로로 -5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-2-(메톡시메틸)피페라진-1-카복실레이트(A110)
Figure pct00211
단계 1: 일반 절차 C1에 따라, 구매가능한 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카복실산을 tert-부틸 2-(메톡시메틸)피페라진-1-카복실레이트와 반응시켜 tert-부틸 4-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-2-(메톡시메틸)피페라진-1-카복실레이트를 제공하였다.
단계 2: 생성되는 중간체(150 mg, 0.316 mmol)를 트리플루오로아세트산(1.2 mL) 및 디클로로메탄(6 mL)에 24 h 동안 용해시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 (9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-일)(3-(메톡시메틸)피페라진-1-일)메타논을 제공하였다.
단계 3: 상기로부터의 미정제 재료(100 mg, 0.267 mmol)를 디클로로메탄(5.0 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(54.1 mg, 0.535 mmol, 2 equiv)에 이어서 n-프로필 클로로포르메이트(49.2 mg, 0.401 mmol, 1.5 equiv)를 0 ℃에서 첨가하였다. 1 h 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 동결건조시에 A110을 백색 고체로서 수득하였다(100 mg, 81%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.67 (dd, J = 21.4, 7.8 Hz, 1 H), 4.64-3.39 (m, 9 H), 3.22-2.84 (m, 9 H), 1.90 (t, J = 2.9 Hz, 4 H), 1.58 (dq, J = 14.1, 7.0 Hz, 2 H), 0.88 (dd, J = 9.5, 5.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 460.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 (3 R )-4-(6-(2-아미노 에틸 )-9- 클로로 -5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(A111)
Figure pct00212
화합물 A111은 2-(3-옥소사이클로헥실)아세트아미드(일반 절차 A) 및 (R)-n-프로필 3-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 단계 A, B, C2, 및 D에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.61-3.71 (m, 6 H), 3.17-3.11 (m, 4 H), 2.94-2.85 (m, 2 H), 2.74-2.66 (m, 3 H), 2.06-1.98 (m, 2 H), 1.61-1.48 (m, 5 H), 1.17 (br s, 3 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 473.42 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 4-(9- 클로로 -6-( 피라진 -2-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(A112)
Figure pct00213
화합물 A112는 3-(피라진-2-일)사이클로헥산-1-온(일반 절차 E) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 E, F, C2, 및 G에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.76 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 8.62-8.61 (m, 1 H), 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.67-3.03 (m, 13 H), 2.33-2.31 (m, 1 H), 2.17-2.09 (m, 1 H), 1.61-1.55 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 494.2 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 (3 R )-4-(9- 클로로 -6-(3- 플루오로피리딘 -2-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(A113)
Figure pct00214
A099의 합성에서 일반 절차 F로부터의 중간체에 (R)-n-프로필 3-메틸피페라진-1-카복실레이트를 시약으로서 이용하는 일반 절차 C1에 이어서 일반 절차 G를 적용하여 A109를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.39 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.72 (t, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.39 (dt, J = 8.5, 4.4 Hz, 1 H), 4.81-3.58 (m, 10 H), 3.22-2.83 (m, 4 H), 2.29-2.18 (m, 1 H), 2.18-2.02 (m, 1 H), 1.66-1.44 (m, 2 H), 1.17 (d, J = 5.0 Hz, 3 H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 525.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 (3 R )-4-(9- 클로로 -6-(2- 메틸피리딘 -4-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(A114)
Figure pct00215
A104의 합성에서 일반 절차 F로부터의 중간체에 (R)-n-프로필 3-메틸피페라진-1-카복실레이트를 시약으로서 이용하는 일반 절차 C1에 이어서 일반 절차 G를 적용하여 A114를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.39 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.92-3.58 (m, 5 H), 3.36-2.85 (m, 9 H), 2.47 (s, 3 H), 2.29-2.14 (m, 1 H), 2.14-1.93 (m, 1 H), 1.67-1.47 (m, 2 H), 1.17 (d, J = 5.6 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H). LCMS (ESI-TOF) m/z 522.0 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 (2 R )-4-(9- 클로로 -6-(3- 플루오로피리딘 -2-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(A115)
Figure pct00216
A099의 합성에서 일반 절차 F로부터의 중간체에 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트를 시약으로서 이용하는 일반 절차 C1에 이어서 일반 절차 G를 적용하여 A115를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.39 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.75-7.63 (m, 2 H), 7.39 (dt, J = 8.5, 4.4 Hz, 1 H), 4.60-3.55 (m, 5 H), 3.51-2.82 (m, 9 H), 2.29-2.18 (m, 1 H), 2.17-2.04 (m, 1 H), 1.66-1.49 (m, 2 H), 1.33-0.95 (m, 3 H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 525.2 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(9- 클로로 -5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-3-시아노 피페라진 -1-카복실레이트(A116)
Figure pct00217
단계 1: 일반 절차 C1에 따라, 구매가능한 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카복실산을 tert-부틸 3-시아노피페라진-1-카복실레이트와 반응시켜 tert-부틸 4-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-3-시아노피페라진-1-카복실레이트를 제공하였다.
단계 2: 생성되는 중간체(90 mg, 0.198 mmol)를 트리플루오로아세트산(1 mL) 및 디클로로메탄(5 mL)에 24 h 동안 용해시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 1-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)피페라진-2-카보니트릴을 제공하였다.
단계 3: 상기로부터의 미정제 재료(82.4 mg, 0.23 mmol)를 디클로로메탄 (2.0 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(64 μL, 0.46 mmol, 2 equiv)에 이어서 n-프로필 클로로포르메이트(40 μL, 0.35 mmol, 1.5 equiv)를 0 ℃에서 첨가하였다. 1 h 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 동결건조시에 A116을 백색 고체로서 수득하였다(44.7 mg, 44%).
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.53 (s, 1 H), 4.28 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 4.11-3.85 (m, 4 H), 3.35 (dd, J = 14.1, 3.6 Hz, 1 H), 3.21 (t, J = 12.7 Hz, 1 H), 3.15-2.97 (m, 5 H), 1.91 (s, 4 H), 1.73-1.42 (m, 2 H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 441.1 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(9- 클로로 -5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-2-시아노 피페라진 -1-카복실레이트(A117)
Figure pct00218
단계 1: 일반 절차 C1에 따라, 구매가능한 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카복실산을 tert-부틸 2-시아노피페라진-1-카복실레이트와 반응시켜 tert-부틸 4-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-2-시아노피페라진-1-카복실레이트를 제공하였다.
단계 2: 생성되는 중간체(192.8 mg, 0.424 mmol)를 트리플루오로아세트산(2 mL) 및 디클로로메탄(5 mL)에 24 h 동안 용해시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 4-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)피페라진-2-카보니트릴을 제공하였다.
단계 3: 상기로부터의 미정제 재료(150 mg, 0.423 mmol)를 디클로로메탄(2.0 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(120 μL, 0.846 mmol, 2 equiv)에 이어서 n-프로필 클로로포르메이트(71 μL, 0.635 mmol, 1.5 equiv)를 0 ℃에서 첨가하였다. 1 h 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 동결건조시에 A117을 백색 고체로서 수득하였다(54.3 mg, 29%).
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.22 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 5.28 (s, 1 H), 4.46-3.81 (m, 5 H), 3.42 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 3.25-2.87 (m, 6 H), 1.91 (s, 4 H), 1.69-1.54 (m, 2 H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 441.1 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 4-(9- 클로로 -5- 메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(A118)
Figure pct00219
단계 1: 일반 절차 I에 따라, 2-아미노-테레프탈산을 2-메틸사이클로헥사논(2 equiv)으로 고리화하여 미정제 5-메틸-9-옥소-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로아크리딘-3-카복실산을 얻었다.
단계 2: 생성되는 중간체를 일반 절차 C1을 통해 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트와 반응시켜 프로필 4-(5-메틸-9-옥소-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로아크리딘-3-카보닐)피페라진-1-카복실레이트를 얻었다.
단계 3: 상기로부터의 재료에 일반 절차 B를 적용하여 동결건조시에 A118을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1 H), 3.97 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.79-3.34 (m, 8 H), 3.18-3.07 (m, 1 H), 3.00 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.13-1.91 (m, 2 H), 1.83 (ddd, J = 10.0, 9.6, 4.9 Hz, 1 H), 1.73-1.52 (m, 3 H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 430.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(9- 클로로 -5-페닐-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(A119)
Figure pct00220
화합물 A119는 2-아미노-테레프탈산 및 2-페닐사이클로헥사논을 이용하는 일반 절차 I에 이어서 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트를 시약으로 사용하는 일반 절차 C1을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.26 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.17 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.52 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.96 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.80-3.34 (m, 8 H), 3.21-2.96 (m, 2 H), 2.23 (td, J = 12.8, 6.2 Hz, 1 H), 2.04 (td, J = 10.7, 5.3 Hz, 1 H), 1.92-1.77 (m, 2 H), 1.65-1.48 (m, 2 H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 492.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 (3 R )-4-(9- 클로로 -6-(2-(디메틸아미노)에틸)-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(A120)
Figure pct00221
화합물 A120은 3-(2-(디메틸아미노)에틸)사이클로헥사논(일반 절차 A) 및 (R)-n-프로필 3-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 A, B, 및 C2에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.25-3.69 (m, 4 H), 3.26-2.84 (m, 7 H), 2.76-2.69 (m, 1 H), 2.39-2.32 (m, 3 H), 2.14 (s, 6 H), 2.07-2.04 (m, 1 H), 1.98-1.93 (m, 1 H), 1.60-1.47 (m, 5 H), 1.16-1.15 (m, 3 H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 501.6 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 4-(9- 클로로 -6-(2-( 피롤리딘 -1-일)에틸)-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(A121)
Figure pct00222
화합물 A121은 3-(2-(피롤리딘)에틸)사이클로헥사논(일반 절차 A) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 A, B, 및 C2에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.66-3.36 (m, 8 H), 3.21-3.10 (m, 4 H), 2.92-2.86 (m, 3 H), 2.77-2.67 (m, 3 H), 2.05-1.96 (m, 2 H), 1.70-1.55 (m, 9 H), 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 513.5 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 (2 R )-4-(9- 클로로 -6-(2- 메틸피리딘 -4-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(A122)
Figure pct00223
A104의 합성에서 일반 절차 F로부터의 중간체에 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트를 시약으로서 이용하는 일반 절차 C1에 이어서 일반 절차 G를 적용하여 A122를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.39 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.96 (br s, 1 H), 7.69 (br s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.19 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.58-4.04 (m, 2 H), 4.03-3.91 (m, 2 H), 3.91-3.34 (m, 4 H), 3.27-2.89 (m, 6 H), 2.47 (s, 3 H), 2.21 (br s, 1 H), 2.12-1.95 (m, 1 H), 1.65-1.51 (m, 2 H), 1.29-0.93 (m, 3 H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 521.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 (2 S )-4-(9- 클로로 -6-(2- 메틸피리딘 -4-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(A123)
Figure pct00224
A104의 합성에서 일반 절차 F로부터의 중간체에 (S)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트를 시약으로서 이용하는 일반 절차 C1에 이어서 일반 절차 G를 적용하여 A123을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.39 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.95 (br s, 1 H), 7.68 (br s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.20 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.60-4.03 (m, 2 H), 4.05-3.92 (m, 2 H), 3.90-3.43 (m, 4 H), 3.28-2.87 (m, 6 H), 2.47 (s, 3 H), 2.21 (br s, 1 H), 2.12-1.95 (m, 1 H), 1.65-1.47 (m, 2 H), 1.30-0.94 (m, 3 H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 521.2 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 (2 S )-4-(9- 클로로 -6-(3- 플루오로피리딘 -2-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(A124)
Figure pct00225
A099의 합성에서 일반 절차 F로부터의 중간체에 (S)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트를 시약으로서 이용하는 일반 절차 C1에 이어서 일반 절차 G를 적용하여 A124를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.39 (dd, J = 3.2, 1.4 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.95 (br s, 1 H), 7.78-7.58 (m, 2 H), 7.39 (dt, J = 8.5, 4.4 Hz, 1 H), 4.55-4.06 (m, 2 H), 4.05-3.90 (m, 2 H), 3.90-3.34 (m, 6 H), 3.23-2.88 (m, 4 H), 2.29-2.18 (m, 1 H), 2.11 (ddd, J = 16.4, 13.2, 8.3 Hz, 1 H), 1.64-1.51 (m, 2 H), 1.22-0.98 (m, 3 H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 525.2 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(9- 클로로 -5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-카복실레이트(A125)
Figure pct00226
단계 1: 일반 절차 C1에 따라, 구매가능한 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카복실산을 tert-부틸 3-(하이드록시메틸)피페라진-1-카복실레이트와 반응시켜 tert-부틸 4-(9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-카복실레이트를 제공하였다.
단계 2: 생성되는 중간체(230 mg, 0.5 mmol)를 트리플루오로아세트산(2 mL) 및 디클로로메탄(5 mL)에 2 h 동안 용해시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 (9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-일)(2-(하이드록시메틸)피페라진-1-일)메타논을 제공하였다.
단계 3: 상기로부터의 미정제 재료(180 mg, 0.5 mmol)를 디클로로메탄(5.0 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.14 mL, 1.0 mmol, 2 equiv)에 이어서 n-프로필 클로로포르메이트(57 μL, 0.5 mmol, 1 equiv)를 0 ℃에서 첨가하였다. 1 h 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 유기층을 포화 소듐 비카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 분취용-HPLC에 의해 정제하여 동결건조시에 A125를 백색 고체로서 수득하였다(60 mg, 27%).
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 4.38-3.69 (m, 6 H), 3.63-3.39 (m, 2 H), 3.20-2.89 (m, 6 H), 1.90 (s, 4 H), 1.63-1.49 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 446.1 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 (3 S )-4-(9- 클로로 -6-(2-(디메틸아미노)에틸)-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(A126)
Figure pct00227
화합물 A126은 3-(2-(디메틸아미노)에틸)사이클로헥사논(일반 절차 A) 및 (S)-n-프로필 3-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 A, B, 및 C2에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.00-3.78 (m, 5 H), 3.26-3.10 (m, 3 H), 2.92-2.86 (m, 3 H), 2.76-2.66 (m, 2 H), 2.35-2.33 (m, 2 H), 2.14 (s, 6 H), 2.10-2.04 (m, 1 H), 1.99-1.93 (m, 1 H), 1.60-1.50 (m, 5 H), 1.21-1.15 (m, 3 H) 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 501.6 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 (2 R )-4-(9- 클로로 -5- 메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(A127)
Figure pct00228
화합물 A127은 2-아미노-테레프탈산 및 2-메틸사이클로헥사논을 이용하는 일반 절차 I에 이어서 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트를 시약으로 사용하는 일반 절차 C1을 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.41-3.63 (m, 6 H), 3.36-2.95 (m, 6 H), 2.14-2.03 (m, 1 H), 2.02-1.90 (m, 1 H), 1.90-1.77 (m, 1 H), 1.71-1.52 (m, 3 H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 444.1 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(9- 클로로 -6-(티아졸-2-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(A128)
Figure pct00229
화합물 A128은 3 3-(티아졸-2-일)사이클로헥산-1-온(일반 절차 A) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 A, B, 및 C1에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.84-3.34 (m, 11 H), 3.11 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.49-2.40 (m, 1 H), 2.22-2.07 (m, 1 H), 1.64-1.54 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 499.1 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 (2 R )-4-(9- 클로로 -6-(티아졸-2- 일 )-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(A129)
Figure pct00230
화합물 A129는 3 3-(티아졸-2-일)사이클로헥산-1-온(일반 절차 A) 및 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 A, B, 및 C1에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.97 (br s, 1 H), 7.75 (dd, J = 3.3, 1.0 Hz, 1 H), 7.72-7.61 (m, 2 H), 4.54-4.03 (m, 2 H), 4.03-3.89 (m, 2 H), 3.89-3.65 (m, 2H), 3.63-3.26 (m, 4 H), 3.24-2.86 (m, 4 H), 2.48-2.39 (m, 1 H), 2.24-2.08 (m, 1 H), 1.67-1.51 (m, 2 H), 1.29-0.96 (m, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 513.1 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 4-(9- 클로로 -6-(5-메틸피리딘-2- 일 )-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(A130)
Figure pct00231
화합물 A130은 3-(5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-온(일반 절차 E) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 E, F, C1, 및 G에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.36 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.99 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.75-3.11 (m, 13 H), 2.28 (s, 4 H), 2.08 (br s, 1 H), 1.59 (dd, J = 14.2, 7.3 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 507.2 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 (2 R )-4-(9- 클로로 -6-(5- 메틸피리딘 -2-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(A131)
Figure pct00232
화합물 A131은 3-(5-메틸피리딘-2-일)사이클로헥산-1-온(일반 절차 E) 및 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 E, F, C1, 및 G에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.35 (s, 1 H), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.56-3.67 (m, 6 H), 3.45-3.10 (m, 8 H), 2.28 (s, 4 H), 2.16-2.01 (m, 1 H), 1.73-1.47 (m, 2 H), 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 521.2 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 4-(9- 클로로 -6-(4-메틸피리딘-2- 일 )-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(A132)
Figure pct00233
화합물 A132는 3-(4-메틸피리딘-2-일)사이클로헥사논(일반 절차 E) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 E, F, C1, 및 G에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.36 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.06 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.99 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.69-3.26 (m, 11 H), 3.17 (dd, J = 14.1, 8.4 Hz, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.27 (br s, 1 H), 2.15-2.02 (m, 1 H), 1.66-1.51 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 507.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 (2 R )-4-(9- 클로로 -6-(4- 메틸피리딘 -2-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(A133)
Figure pct00234
화합물 A133은 3-(4-메틸피리딘-2-일)사이클로헥사논(일반 절차 E) 및 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 E, F, C1, 및 G에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.36 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.06 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 4.39-3.65 (m, 6 H), 3.44-3.06 (m, 8 H), 2.32 (s, 3 H), 2.27 (br s, 1 H), 2.17-2.00 (m, 1 H), 1.64-1.52 (m, 2 H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 521.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(9- 클로로 -6-(피리미딘-4-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(A134)
Figure pct00235
화합물 A134는 3-(피리미딘-4-일)사이클로헥사논(일반 절차 E) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 E, F, C2, 및 G에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1 H), 8.68 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.62 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.08 (t, J = 6.4Hz, 2 H), 3.81-3.36 (m, 10 H), 3.34-3.27 (m, 2 H), 3.12-3.03 (m, 1 H), 2.44-2.41 (m, 1 H), 2.22-2.16 (m, 1 H), 1.69-1.64 (m, 2 H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 494.3 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 (2 R )-4-(9- 클로로 -6-(2-(디메틸아미노)에틸)-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(A135)
Figure pct00236
화합물 A135는 3-(2-(디메틸아미노)에틸)사이클로헥사논(일반 절차 A) 및 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 A, B, 및 C2에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.95-7.88 (m, 1 H), 7.71-7.61 (m, 1 H), 4.50-3.90 (m, 4 H), 3.89-3.39 (m, 2 H), 3.21-2.85 (m, 6 H), 2.76-2.72 (m, 1 H), 2.37-2.31 (m, 2 H), 2.19 (s, 6 H), 2.21-1.93 (m, 2 H), 1.60-1.49 (m, 5 H), 1.17-1.00 (m, 3 H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 501.4 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 (2 S )-4-(9- 클로로 -6-(2-(디메틸아미노)에틸)-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(A136)
Figure pct00237
화합물 A136은 3-(2-(디메틸아미노)에틸)사이클로헥사논(일반 절차 A) 및 (S)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 A, B, 및 C2에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (d, J = 8.8Hz, 1 H), 7.92 (br s, 1 H), 7.71-7.60 (m, 1 H), 4.50-3.87 (m, 4 H), 3.72-3.35 (m, 2 H), 3.25-2.84 (m, 6 H), 2.76-2.67 (m, 1 H), 2.39-2.28 (m, 2 H), 2.19 (s, 6 H), 2.20-1.93 (m, 2 H), 1.62-1.48 (m, 5 H), 1.17-1.00 (m, 3 H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 501.4 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 (3 S )-4-(9- 클로로 -6-( 프로프 -2-인-1-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(A137)
Figure pct00238
화합물 A137은 3-(프로프-2-인일)사이클로헥사논(일반 절차 A) 및 (S)-n-프로필 3-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 A, B, 및 C2에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.64 (d, J =7.2 Hz,1 H), 4.61-3.65 (m, 7 H), 3.24-3.14 (m, 4 H), 2.95-2.80 (m, 4 H), 2.36-2.32 (m, 1 H), 2.22-2.11 (m, 2 H), 1.63-1.55 (m, 3 H), 1.16 (s, 3 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 486.3 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(9- 클로로 -6-(2-시아노피리딘-4- 일 )-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(A138)
Figure pct00239
화합물 A138은 4-(3-옥소사이클로헥실)피콜리노니트릴(일반 절차 E) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 E, F, C2, 및 G에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.72 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.13 (s, 2 H), 7.98 (s, 1 H), 7.77 (dd, J = 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.98 (t, J= 6.4 Hz, 2 H), 3.70-3.31 (m, 10 H), 3.24-3.21 (m, 2 H), 3.09-3.04 (m, 1 H), 2.31-2.21 (m, 1 H), 2.11-2.08 (m, 1 H), 1.60-1.55 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 518.3 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 4-(6-(2- 카바모일피리딘 -4-일)-9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(A139)
Figure pct00240
화합물 A138을 디메틸설폭사이드에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 포타슘 카보네이트(5 equiv)에 이어서 30% 과산화수소(2 equiv)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 유기층을 물, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 화합물 A139를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.69-7.61 (m, 3 H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.70-3.31 (m, 10 H), 3.25-3.07 (m, 3 H), 2.31-2.25 (m, 1 H), 2.41-1.91 (m, 1 H), 1.60-1.55 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 536.4 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 (2 R )-4-(9- 클로로 -6-(2- 시아노피리딘 -4-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(A140)
Figure pct00241
화합물 A140은 4-(3-옥소사이클로헥실)피콜리노니트릴(일반 절차 E) 및 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 E, F, C2, 및 G에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.72 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.96 (br s, 1 H), 7.77 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.69 (br s, 1 H), 4.51-3.41 (m, 9 H), 3.25-3.01 (m, 5 H), 2.31-2.21 (m, 1 H), 2.19-2.01 (m, 1 H), 1.62-1.53 (m, 2 H), 1.23-1.00 (m, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 532.5 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 (2 R )-4-(6-(2- 카바모일피리딘 -4-일)-9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(A141)
Figure pct00242
화합물 A140을 디메틸설폭사이드에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 포타슘 카보네이트(5 equiv)에 이어서 30% 과산화수소(2 equiv)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 유기층을 물, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 화합물 A141을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.91-7.72 (s, 2 H), 7.69-7.63 (m, 2 H), 4.49-3.77 (m, 5 H), 3.51-3.08 (m, 9 H), 2.40-2.26 (m, 1 H), 2.22-2.02 (m, 1 H), 1.61-1.55 (m, 2 H), 1.25-0.90 (m, 3 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 550.3 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 (2 R )-4-(9- 클로로 -6-(프로프-2- 인 -1- 일 )-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(A142)
Figure pct00243
화합물 A142는 3-(프로프-2-인일)사이클로헥사논(일반 절차 A) 및 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 A, B, 및 C2에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.93 (br s, 1 H), 7.66 (br s, 1 H), 4.51-3.45 (m, 6 H), 3.25-2.79 (m, 8 H), 2.36-2.34 (m, 2 H), 2.22-2.12 (m, 2 H), 1.63-1.53 (m, 3 H), 1.31-1.16 (br s, 3 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 468.2 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 (3 S )-4-(9- 클로로 -6-(2- 시아노피리딘 -4-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(A143)
Figure pct00244
화합물 A143은 4-(3-옥소사이클로헥실)피콜리노니트릴(일반 절차 E) 및 (S)-n-프로필 3-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 E, F, C2, 및 G에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.73 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.01-3.71 (m, 3 H), 3.41-3.27 (m, 4 H), 3.21-2.91 (m, 7 H), 2.32-2.20 (m, 1 H), 2.15- 2.09 (m, 1 H),1.60-1.55 (m, 2 H), 1.23-1.10 (m, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 532.2 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(6-(2-( 아미노메틸 )피리딘-4-일)-9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(A144)
Figure pct00245
화합물 A144는 화합물 A138을 시재료로 사용하여 일반 절차 D에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.57 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.26 (br s, 2 H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.42 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.18 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.96 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.70-3.31 (m, 6 H), 3.29-3.09 (m, 5 H), 3.09-3.06 (m, 2 H), 2.25-2.21 (m, 1 H), 2.10-2.04 (m, 1 H), 1.58-1.53 (m, 2 H), 0.89 (t, J= 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 522.3 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 (3 S )-4-(6-(2- 카바모일피리딘 -4-일)-9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(A145)
화합물 A143을 디메틸설폭사이드에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 포타슘 카보네이트(5 equiv)에 이어서 30% 과산화수소(2 equiv)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 물, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 화합물 A145를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.68-7.61 (m, 3 H), 4.41-3.71 (m, 5 H), 3.41-3.30 (m, 3 H), 3.25-3.02 (m, 6 H), 2.32-2.26 (m, 1 H), 2.22-2.12 (m, 1 H), 1.60-1.55 (m, 2 H), 1.18-1.10 (m, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 550.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(5-알릴-9- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(A146)
Figure pct00247
화합물 A146은 2-알릴사이클로헥사논(일반 절차 A) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시약으로 사용하여 일반 절차 A, B, 및 C1을 통해 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 5.88 (td, J = 16.9, 7.9 Hz, 1 H), 5.08 (dd, J = 22.3, 13.6 Hz, 2 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.55 (d, J = 99.3 Hz, 8 H), 2.97 (dd, J = 63.8, 32.0 Hz, 4 H), 2.48-2.40 (m, 1 H), 1.98 (s, 2 H), 1.84-1.62 (m, 2 H), 1.58 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 456.2 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 4-(9- 클로로 -6-(5- 에티닐피리딘 -2-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(A147)
Figure pct00248
화합물 A147은 3-(5-에티닐피리딘-2-일)사이클로헥사논(일반 절차 E) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 E, F, C2, 및 G에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.64 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.89 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.39 (s, 1 H), 3.97 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.75-2.90 (m, 13 H), 2.30 (br s, 1 H), 2.10 (br s, 1 H), 1.65-1.50 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)
LCMS (ESI-TOF) m/z 517.3 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(9- 클로로 -6-(2- 시아노피리미딘 -4-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(A148)
Figure pct00249
화합물 A148은 4-(3-옥소사이클로헥실)피리미딘-2-카보니트릴(일반 절차 A) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 A, B, 및 C2에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.98 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.98-7.94 (m, 2 H), 7.68 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1 H), 3.99-3.95 (m, 2 H), 3.80-3.40 (m, 10 H), 3.30-2.90 (m, 3 H), 2.40-1.90 (m, 2 H), 1.58 (dd, J = 6.8, 14.4 Hz, 2 H), 0.897 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 519.3 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 (2 R )-4-(9- 클로로 -6-(5- 에티닐피리딘 -2-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(A149)
Figure pct00250
화합물 A149는 3-(5-에티닐피리딘-2-일)사이클로헥사논(일반 절차 E) 및 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 E, F, C2, 및 G에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.64 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.95 (br s, 1 H), 7.90 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1 H), 7.68 (br s, 1 H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.39 (s, 1 H), 4.40-2.90 (m, 14 H), 2.27 (br s, 1 H), 2.15-2.05 (m, 1 H), 1.65-1.50 (m, 2 H), 1.40-1.10 (m, 3 H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 531.6 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 (3 S )-4-(9- 클로로 -6-(5- 에티닐피리딘 -2-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(A150)
Figure pct00251
화합물 A150은 3-(5-에티닐피리딘-2-일)사이클로헥사논(일반 절차 E) 및 (S)-n-프로필 3-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 E, F, C2, 및 G에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.64 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.89 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.39 (s, 1 H), 4.10-3.60 (m, 5 H), 3.50-2.90 (m, 9 H), 2.27 (br s, 1 H), 2.09 (br s, 1 H), 1.65-1.50 (m, 2 H), 1.17 (br s, 3 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 531.5 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(9- 클로로 -6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로아크리딘 -3-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(A151)
Figure pct00252
화합물 A148은 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)사이클로헥사논(일반 절차 A) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 A, B, 및 C2에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.70-3.36 (m, 9 H), 3.29-3.01 (m, 4 H), 2.30-2.24 (m, 1 H), 1.90-1.70 (m, 1 H), 1.61-1.55 (m, 2 H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 496.3 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(피리딘-3-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (B001)
Figure pct00253
화합물 B001은 에틸 3-옥소-3-(피리딘-3-일)프로파노에이트(일반 절차 H) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 H, K, J, 및 C2에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.74-8.73 (m, 1 H) 8.69-8.66 (m, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.32-8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1 H), 7.63-7.59 (m, 1 H), 3.97 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.70 (br s, 2 H), 3.51-3.36 (m, 6 H), 1.61-1.56 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 439.4 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-페닐 퀴놀린 -7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(B002)
Figure pct00254
화합물 B002는 에틸 3-옥소-3-페닐프로파노에이트(일반 절차 H) 및 n-프로필피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 H, K, J, 및 C2에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.49 (s, 1 H), 8.34-8.27 (m, 3 H), 8.15 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J = 5.6, 13.2 Hz, 3 H), 3.97 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.70-3.37 (m, 8 H), 1.59-1.57 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 438.2 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(4- 클로로 -3- 메틸 -2- 페닐퀴놀린 -7- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (B003)
Figure pct00255
화합물 B003은 프로피오페논(일반 절차 I) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.68 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.57-7.47 (m, 5 H), 4.06 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.81-3.45 (m, 8 H), 2.55 (s, 3 H), 1.69-1.63 (m, 2 H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 452.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -3-에틸-2- 페닐퀴놀린 -7- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (B004)
Figure pct00256
화합물 B004는 1-페닐부탄-1-온 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 B003과 유사하게 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1 H), 7.50-7.40 (m, 5 H), 4.06 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.91-3.30 (m, 8 H), 2.98-2.93 (m, 2 H), 1.69-1.52 (m, 2 H), 1.17-1.13 (m, 3 H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 466.3 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(5- 메틸피리딘 -3-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (B005)
Figure pct00257
화합물 B005는 에틸 4-(5-메틸피리딘-3-일)-3-옥소부타노에이트(일반 절차 H) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 H, K, J, 및 C2에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.29 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.57 (s, 2 H), 8.51 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.72-3.32 (m, 8 H), 2.44 (s, 3 H), 1.61-1.56 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 453.2 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 ( S )-4-(4- 클로로 -3- 메틸 -2- 페닐퀴놀린 -7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B006)
Figure pct00258
B003의 합성에서 일반 절차 K로부터의 중간체에 (S)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트를 시약으로서 이용하는 일반 절차 C1을 적용하여 B006을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.28 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.56-7.47 (m, 3 H), 4.23 (s, 1 H), 3.98 (pd, J = 10.5, 6.6 Hz, 3 H), 3.81 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 3.32-3.07 (m, 4 H), 2.50 (d, J = 4.5 Hz, 3 H), 1.65-1.50 (m, 2 H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 466.2 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -3- 메틸 -2- 페닐퀴놀린 -7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B007)
Figure pct00259
B003의 합성에서 일반 절차 K로부터의 중간체에 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트를 시약으로서 이용하는 일반 절차 C1을 적용하여 B007을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.28 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.56-7.46 (m, 3 H), 4.23 (s, 1 H), 3.99 (pd, J = 10.5, 6.4 Hz, 3 H), 3.81 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 3.36-3.07 (m, 4 H), 2.50 (d, J = 5.8 Hz, 3 H), 1.68-1.51 (m, 2 H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 466.2 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(피리딘-2-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (B008)
Figure pct00260
화합물 B008은 에틸 3-옥소-3-(피리딘-2-일)프로파노에이트(일반 절차 H) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 H, K, J, 및 C2에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.79 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.60 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.20 (m, 1 H), 8.09-8.04 (m, 1 H), 7.80 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1 H), 7.60-7.57 (m, 1 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.76-3.35 (m, 8 H), 1.61-1.56 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 439.5 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(2-벤질-4- 클로로퀴놀린 -7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(B009)
Figure pct00261
화합물 B009는 에틸 3-옥소-5-페닐펜타노에이트(일반 절차 H) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 H, K, J, 및 C2에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.04 (m, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.71 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.37-7.29 (m, 4 H), 7.24-7.20 (m, 1 H), 4.29 (s, 2 H), 3.97 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.82-3.32 (m, 8 H), 1.61-1.55 (m, 2 H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 452.2 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-( p -톨릴)퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(B010)
Figure pct00262
화합물 B010은 에틸 3-옥소-3-p-톨릴프로파노에이트(일반 절차 H) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2) 시재료로 사용하여 일반 절차 H, K, J, 및 C2에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.45 (s, 1 H), 8.27-8.23 (m, 3 H), 8.12 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.69-3.35(m, 8 H), 2.40 (s, 3 H), 1.61-1.56 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 452.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-( m -톨릴)퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(B011)
Figure pct00263
화합물 B011은 에틸 3-옥소-3-m-톨릴프로파노에이트(일반 절차 H) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 H, K, J, 및 C2에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.46 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.16-8.10 (m, 3 H), 7.74 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1 H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.70-3.36 (m, 8 H), 2.44 (s, 3 H), 1.59 (dd, J = 6.8, 13.6 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 452.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-( o -톨릴)퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(B012)
Figure pct00264
화합물 B012는 에틸 3-옥소-4-o-톨릴부타노에이트(일반 절차 H) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 H, K, J, 및 C2에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.45-7.30 (m, 3 H), 3.97 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.75-3.35 (m, 8 H), 2.41 (s, 3 H), 1.65-1.50 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 452.2 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(피리딘-4-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (B013)
Figure pct00265
화합물 B013은 에틸 3-옥소-3-(피리딘-4-일)프로파노에이트(일반 절차 H) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 H, K, J, 및 C2에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.80 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 8.61 (s, 1 H), 8.33 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.28 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 2 H), 8.20 (s, 1 H), 7.82 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.81-3.34 (m, 8 H), 1.61-1.56 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 439.2 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 ( S )-4-(4- 클로로 -2- 페닐퀴놀린 -7- 카보닐 )-3- 메틸피페라진 -1- 카복실레이트 (B014)
Figure pct00266
B002의 합성에서 일반 절차 K로부터의 중간체에 (S)-n-프로필 3-메틸피페라진-1-카복실레이트를 시약으로서 이용하는 일반 절차 C1을 적용하여 B014를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.37 (s, 1 H), 8.33-8.23 (m, 3 H), 8.10 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.62-7.49 (m, 3 H), 4.36 (br s, 1 H), 4.12-3.73 (m, 6 H), 3.28-3.16 (m, 2 H), 1.60 (dd, J = 14.2, 7.0 Hz, 2 H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 452.1 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2- 페닐퀴놀린 -7- 카보닐 )-3- 메틸피페라진 -1- 카복실레이트 (B015)
Figure pct00267
B002의 합성에서 일반 절차 K로부터의 중간체에 (R)-n-프로필 3-메틸피페라진-1-카복실레이트를 시약으로서 이용하는 일반 절차 C1을 적용하여 B015를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.37 (s, 1 H), 8.32-8.24 (m, 3 H), 8.10 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.55 (p, J = 6.1 Hz, 3 H), 4.37 (br s, 1 H), 4.08-3.72 (m, 6 H), 3.34-3.13 (m, 2 H), 1.65-1.53 (m, 2 H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 452.1 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 ( S )-4-(4- 클로로 -3- 메틸 -2- 페닐퀴놀린 -7- 카보닐 )-3- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B016)
Figure pct00268
B003의 합성에서 일반 절차 K로부터의 중간체에 (S)-n-프로필 3-메틸피페라진-1-카복실레이트를 시약으로서 이용하는 일반 절차 C1을 적용하여 B016을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.37 (s, 1 H), 8.33-8.23 (m, 2 H), 8.10 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.62 - 7.49 (m, 3 H), 4.36 (br s, 1 H), 4.12-3.73 (m, 6 H), 3.28-3.16 (m, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 1.60 (dd, J = 14.2, 7.0 Hz, 2 H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 466.2 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -3- 메틸 -2- 페닐퀴놀린 -7- 카보닐 )-3- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B017)
Figure pct00269
B003의 합성에서 일반 절차 K로부터의 중간체에 (R)-n-프로필 3-메틸피페라진-1-카복실레이트를 시약으로서 이용하는 일반 절차 C1을 적용하여 B017을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.28 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.56-7.46 (m, 3 H), 4.36 (br s, 1 H), 4.04-3.72 (m, 6 H), 3.27-3.12 (m, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 1.59 (dq, J = 13.8, 6.9 Hz, 2 H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 466.2 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 ( S )-4-(4- 클로로 -2- 페닐퀴놀린 -7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1- 카복실레이트 (B018)
Figure pct00270
B002의 합성에서 일반 절차 K로부터의 중간체에 (S)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트를 시약으로서 이용하는 일반 절차 C1을 적용하여 B018을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.38 (s, 1 H), 8.29 (dd, J = 7.5, 3.3 Hz, 3 H), 8.11 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.60-7.50 (m, 3 H), 4.25 (s, 1 H), 3.99 (pd, J = 10.6, 6.6 Hz, 3 H), 3.82 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 3.38-3.08 (m, 4 H), 1.66-1.51 (m, 2 H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 452.1 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2- 페닐퀴놀린 -7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1- 카복실레이트 (B019)
Figure pct00271
B002의 합성에서 일반 절차 K로부터의 중간체에 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트를 시약으로서 이용하는 일반 절차 C1을 적용하여 B019를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.38 (s, 1 H), 8.32-8.23 (m, 3 H), 8.11 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.56 (q, J = 6.6 Hz, 3 H), 4.25 (s, 1 H), 3.99 (pd, J = 10.6, 6.5 Hz, 3 H), 3.82 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 3.36-3.06 (m, 4 H), 1.65-1.51 (m, 2 H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 452.1 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 4-(4- 클로로 -3- 메틸 -2-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B020)
Figure pct00272
화합물 B020은 4-트리플루오로메틸프로피오페논(일반 절차 I) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.31 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J = 19.3, 8.4 Hz, 4 H), 7.79 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1 H), 3.97 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.73-3.36 (m, 8 H), 2.51 (s, 3 H), 1.64-1.50 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 520.1 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(4- 클로로페닐 )-3- 메틸퀴놀린 -7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B021)
Figure pct00273
화합물 B021은 4-클로로프로피오페논(일반 절차 I) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.29 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 27.1, 8.5 Hz, 4 H), 3.97 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.79-3.36 (m, 8 H), 1.66-1.49 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 486.1 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(4- 플루오로페닐 )-3- 메틸퀴놀린 -7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B022)
Figure pct00274
화합물 B022는 4-플루오로프로피오페논(일반 절차 I) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.70-7.62 (m, 2 H), 7.33 (t, J = 8.9 Hz, 2 H), 3.99 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.62-3.37 (m, 8 H), 2.51 (s, 3 H), 1.70-1.52 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 470.1 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -3- 메틸 -2-( p - 톨릴 )퀴놀린-7- 카보닐 )-3- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B023)
Figure pct00275
화합물 B023은 4-메틸프로피오페논(일반 절차 I) 및 (R)-n-프로필 3-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.26 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 4.35 (s, 1 H), 4.08-3.68 (m, 5 H), 3.29-3.12 (m, 2 H), 3.02-2.89 (m, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 1.67-1.45 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 480.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 ( S )-4-(4- 클로로 -3- 메틸 -2-( p - 톨릴 )퀴놀린-7- 카보닐 )-3- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B024)
Figure pct00276
화합물 B024는 4-메틸프로피오페논(일반 절차 I) 및 (S)-n-프로필 3-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.26 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 4.35 (s, 1 H), 4.04-3.72 (m, 5 H), 3.30-2.90 (m, 3 H), 2.51 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 1.66-1.51 (m, 2 H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 480.2 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 4-(4- 클로로 -3- 메틸 -2-( p - 톨릴 )퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (B025)
Figure pct00277
화합물 B025는 4-메틸프로피오페논(일반 절차 I) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.26 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 3.99 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.64-3.34 (m, 8 H), 2.51 (d, J = 5.1 Hz, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 1.64-1.50 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 466.1 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 ( S )-4-(4- 클로로 -2-(4- 메톡시페닐 )-3- 메틸퀴놀린 -7- 카보닐 )-3- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B026)
Figure pct00278
화합물 B026은 4-메톡시프로피오페논(일반 절차 I) 및 (S)-n-프로필 3-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.24 (t, J = 19.6 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 4.09-3.55 (m, 9 H), 3.26-2.79 (m, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 1.65-1.48 (m, 2 H), 1.17 (s, 3 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 496.1 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 4-(4- 클로로 -3- 메틸 -2-( o - 톨릴 )퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (B027)
Figure pct00279
화합물 B027은 2-메틸프로피오페논(일반 절차 I) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.46-7.30 (m, 3 H), 7.27 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 3.97 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.76-3.35 (m, 8 H), 2.30 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 1.65-1.49 (m, 2 H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 466.1 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 4-(4- 클로로 -3- 메틸 -2-( m - 톨릴 )퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (B028)
Figure pct00280
화합물 B028은 3-메틸프로피오페논(일반 절차 I) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.28 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.47-7.36 (m, 3 H), 7.33 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 3.97 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.75 - 3.34 (m, 8 H), 2.49 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 1.65-1.51 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 466.1 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(3- 메톡시페닐 )-3- 메틸퀴놀린 -7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B029)
Figure pct00281
화합물 B029는 3-메톡시프로피오페논(일반 절차 I) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.07 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 3.99 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.59-3.40 (m, 8 H), 2.50 (s, 3 H), 1.59 (dq, J = 14.2, 7.0 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 482.1 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(2,3- 디플루오로페닐 )-3- 메틸퀴놀린 -7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B030)
Figure pct00282
화합물 B030은 2,3-디플루오로프로피오페논(일반 절차 I) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.33 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.70-7.55 (m, 1 H), 7.42 (dd, J = 9.6, 5.9 Hz, 2 H), 3.97 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.77-3.50 (m, 8 H), 2.42 (s, 3 H), 1.64-1.52 (m, 2 H), 0.88 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 488.1 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(4- 메톡시페닐 )-3- 메틸퀴놀린 -7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B031)
Figure pct00283
화합물 B031은 4-메톡시프로피오페논(일반 절차 I) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.99 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.75-3.42 (m, 8 H), 2.54 (s, 3 H), 1.64-1.51 (m, 2 H), 0.88 (dd, J = 13.2, 5.9 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 482.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(3- 시아노페닐 )-3- 메틸퀴놀린 -7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B032)
Figure pct00284
화합물 B032는 3-시아노프로피오페논(일반 절차 I) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.07 (s, 2 H), 7.95 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 7.79-7.68 (m, 2 H), 3.99 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.50 (d, J = 30.3 Hz, 8 H), 2.51 (s, 3 H), 1.65-1.51 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 477.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(2-(3- 카바모일페닐 )-4- 클로로퀴놀린 -7- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (B033)
Figure pct00285
화합물 B033은 3-아세틸벤조니트릴(일반 절차 I) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다. B033은 일반 절차 K로부터 얻어진 부산물이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.77 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.20-8.13 (m, 2 H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.67 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.81-3.33 (m, 8 H), 1.65-1.50 (m, 2 H), 0.88 (dd, J = 14.6, 7.5 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 481.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 ( S )-4-(4- 클로로 -2-(4- 메톡시페닐 )-3- 메틸퀴놀린 -7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B034)
Figure pct00286
화합물 B034는 4-메톡시프로피오페논(일반 절차 I) 및 (S)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.41-3.69 (m, 8 H), 3.37-3.08 (m, 4 H), 2.54 (s, 3 H), 1.70-1.48 (m, 2 H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.97-0.76 (m, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 496.2 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(2-(3- 카바모일페닐 )-4- 클로로 -3- 메틸퀴놀린 -7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B035)
Figure pct00287
화합물 B035는 3-프로피오닐벤조니트릴(일반 절차 I) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다. B035는 일반 절차 K로부터 얻어진 부산물이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.07 (br s, 1 H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.82-7.72 (m, 2 H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.47 (br s, 1 H), 3.97 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.78-3.36 (m, 8 H), 2.52 (s, 3 H), 1.63-1.52 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 495.1 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(4- 메톡시페닐 )-3- 메틸퀴놀린 -7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B036)
Figure pct00288
화합물 B036은 4-메톡시프로피오페논(일반 절차 I) 및 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.28 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 4.33-3.72 (m, 8 H), 3.41-3.07 (m, 4 H), 2.56 (s, 3 H), 1.67-1.49 (m, 2 H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 496.2 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(4- 시아노페닐 )-3- 메틸퀴놀린 -7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B037)
Figure pct00289
화합물 B037은 4-프로피오닐벤조니트릴(일반 절차 I) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.31 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.79 (dd, J = 9.7, 2.6 Hz, 1 H), 3.97 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.76-3.46 (m, 8 H), 1.64-1.52 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 477.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(2-(3-( 아미노메틸 )페닐)-4- 클로로 -3- 메틸퀴놀린 -7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B038)
Figure pct00290
화합물 B038은 3-프로피오닐벤조니트릴(일반 절차 I) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, C1, 및 D에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.49-7.38 (m, 3 H), 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.83 (s, 2 H), 3.50 (d, J = 30.8 Hz, 8 H), 2.50 (d, J = 3.9 Hz, 3 H), 1.65-1.51 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 481.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(2-(3-( 아미노메틸 )페닐)-4- 클로로퀴놀린 -7- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (B039)
Figure pct00291
화합물 B039는 3-아세틸벤조니트릴(일반 절차 I) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, C1, 및 D에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.43-8.36 (m, 1 H), 8.26 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 8.13 (s, 2 H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.55-7.45 (m, 2 H), 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.86 (s, 2 H), 3.62-3.40 (m, 8 H), 1.62-1.53 (m, 2 H), 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 467.2 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-( 페닐아미노 )퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (B040)
Figure pct00292
단계 1: 옥시염화인(1.9 mL)을 말론산(378.6 mg, 3.64 mmol, 1.1 equiv)에 0 ℃에서 첨가하였다. 10 분 후에, 메틸 3-아미노벤조에이트(500 mg, 3.308 mmol)를 동일한 온도에서 첨가한 후, 실온까지 가온하였다. 혼합물을 4 h 동안 환류로 가열한 후, 그것을 실온으로 냉각시켰다. 내용물을 2 M 수성 소듐 하이드록사이드에 붓고 디클로로메탄으로 희석하였다. pH 7에서, 수성층을 디클로로메탄으로 4회 추출하고, 유기층을 합하여 물에 이어서 염수로 세척하였다. 소듐 설페이트 상에서 건조시에, 혼합물을 여과하고 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2,4-디클로로퀴놀린-7-카복실레이트를 수득하였다(112.2 mg, 13%).
단계 2: 사전에 건조된 반응 용기에 상기 중간체(28.5 mg, 0.11 mmol), 아닐린(25 mg, 0.139 mmol, 1.26 equiv), 세슘 카보네이트(72 mg, 0.22 mmol, 2 equiv), XantPhos(19 mg, 0.0328 mmol, 0.3 equiv), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(10 mg, 0.0109 mmol, 0.1 equiv), 및 사전에 탈기된 1,4-디옥산(1 mL)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 110 ℃에서 2 h 동안 가열한 후, 내용물을 디클로로메탄으로 여과하였다. 농축된 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 4-클로로-2-(페닐아미노)퀴놀린-7-카복실레이트를 수득하였다(30 mg, 87%).
단계 3: 메틸 4-클로로-2-(페닐아미노)퀴놀린-7-카복실레이트를 일반 절차 K에 따라 가수분해하여 4-클로로-2-(페닐아미노)퀴놀린-7-카복실산을 수득하였다.
단계 4: 일반 절차 C1에 따라 상기 중간체 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트를 시약으로 사용하여 화합물 B040을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.64 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 7.73 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.38-7.33 (m, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 7.01 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 3.97 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.75-3.33 (m, 8 H), 1.58 (dd, J = 13.8, 7.1 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 453.1 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-((4- 메톡시페닐 )아미노)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B041)
Figure pct00293
단계 1: 사전에 건조된 반응 용기에 상기 중간체 메틸 2,4-디클로로퀴놀린-7-카복실레이트(30 mg, 0.12 mmol), 4-메톡시아닐린(18 mg, 0.1 mmol, 0.83 equiv), 세슘 카보네이트(78 mg, 0.239 mmol, 2 equiv), XantPhos(20 mg, 0.0346 mmol, 0.29 equiv), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(11 mg, 0.012 mmol, 0.1 equiv), 및 사전에 탈기된 1,4-디옥산(1.5 mL)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 110 ℃에서 2 h 동안 가열한 후, 내용물을 디클로로메탄으로 여과하였다. 농축된 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 4-클로로-2-((4-메톡시페닐)아미노)퀴놀린-7-카복실레이트를 수득하였다(10 mg, 27%).
단계 2: 메틸 4-클로로-2-((4-메톡시페닐)아미노)퀴놀린-7-카복실레이트를 일반 절차 K에 따라 가수분해하여 4-클로로-2-((4-메톡시페닐)아미노)퀴놀린-7-카복실산을 수득하였다.
단계 3: 일반 절차 C1에 따라 상기 중간체 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트를 시약으로 사용하여 화합물 B041을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.48 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.66 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 3.97 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.71-3.35 (m, 8 H), 1.65-1.51 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 483.1 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(피리딘-3- 일아미노 )퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (B042)
Figure pct00294
단계 1: 사전에 건조된 반응 용기에 상기 중간체 메틸 2,4-디클로로퀴놀린-7-카복실레이트(30 mg, 0.12 mmol), 3-아미노피리딘(14 mg, 0.144 mmol, 1.2 equiv), 세슘 카보네이트(78 mg, 0.239 mmol, 2 equiv), XantPhos(20 mg, 0.0346 mmol, 0.29 equiv), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(11 mg, 0.012 mmol, 0.1 equiv), 및 사전에 탈기된 1,4-디옥산(1.5 mL)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 110 ℃에서 2 h 동안 가열한 후, 내용물을 디클로로메탄으로 여과하였다. 농축된 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 4-클로로-2-(피리딘-3-일아미노)퀴놀린-7-카복실레이트를 수득하였다(17 mg, 45%).
단계 2: 메틸 4-클로로-2-(피리딘-3-일아미노)퀴놀린-7-카복실레이트를 일반 절차 K에 따라 가수분해하여 4-클로로-2-(피리딘-3-일아미노)퀴놀린-7-카복실산을 수득하였다.
단계 3: 일반 절차 C1에 따라 상기 중간체 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트를 시약으로 사용하여 화합물 B042를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.87 (s, 1 H), 9.01 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.55-8.47 (m, 1 H), 8.22 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 3.97 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.80-3.34 (m, 8 H), 1.64-1.51 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 454.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -3- 메틸 -2-(3- 니트로페닐 )퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B043)
Figure pct00295
화합물 B043은 3-니트로프로피오페논(일반 절차 I) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.49-8.46 (m, 1 H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.16-8.10 (m, 2 H), 7.85 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1 H), 3.97 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.81-3.32 (m, 8 H), 2.54 (s, 3 H), 1.67-1.51 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 497.1 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 4-(2-(3- 아미노페닐 )-4- 클로로 -3- 메틸퀴놀린 -7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B044)
Figure pct00296
화합물 B043(39 mg, 0.08 mmol)을 에탄올(2 mL)에 용해시키고 철 분말(27 mg, 0.48 mmol, 6 equiv)을 첨가하였다. 고체 암모늄 클로라이드(47 mg, 0.879 mmol, 11 equiv)를 물(0.5 mL)에 용해시키고, 용액을 슬러리에 첨가하였다. 슬러리를 70 ℃에서 15 분 동안 가열한 후에 메탄올로 희석하고 냉각시에 여과하였다. 농축된 미정제 재료를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 동결건조시에 화합물 B044를 미색 고체로서 수득하였다(6 mg, 16%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.15 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.69 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 5.04 (s, 2 H), 3.99 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.50 (d, J = 31.7 Hz, 8 H), 1.66-1.52 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 467.1 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(4- 메톡시페닐 )퀴놀린-7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B045)
Figure pct00297
화합물 B045는 4-메톡시아세토페논(일반 절차 I) 및 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.33 (s, 1 H), 8.25 (t, J = 8.5 Hz, 3 H), 8.06 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 4.37-3.74 (m, 10 H), 3.41-3.21 (m, 2 H), 1.60 (dt, J = 13.9, 6.9 Hz, 2 H), 1.14 (d, J = 5.6 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 482.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(4- 메톡시페닐 )퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (B046)
Figure pct00298
화합물 B045는 4-메톡시아세토페논(일반 절차 I) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.32 (s, 1 H), 8.25 (t, J = 9.3 Hz, 3 H), 8.08 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.99 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.51 (d, J = 30.8 Hz, 8 H), 1.58 (dt, J = 28.7, 14.4 Hz, 2 H), 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 468.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 ( S )-4-(4- 클로로 -2-(4- 메톡시페닐 )퀴놀린-7- 카보닐 )-3- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B047)
Figure pct00299
화합물 B047은 4-메톡시아세토페논(일반 절차 I) 및 (S)-n-프로필 3-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.33 (s, 1 H), 8.30-8.21 (m, 3 H), 8.04 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 4.57-3.68 (m, 10 H), 3.19 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.59 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 2 H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 482.1 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(3,5- 디플루오로페닐 )퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (B048)
Figure pct00300
화합물 B048은 3,5-디플루오로아세토페논(일반 절차 I) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시약으로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.61 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 23.4 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.45 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.83-3.33 (m, 8 H), 1.59 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 474.1 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(3- 플루오로페닐 )퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (B049)
Figure pct00301
화합물 B049는 3-플루오로아세토페논(일반 절차 I) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.44 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.20-8.04 (m, 3 H), 7.75 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J = 14.1, 8.0 Hz, 1 H), 7.35 (td, J = 8.2, 2.0 Hz, 1 H), 3.99 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.52 (d, J = 30.8 Hz, 8 H), 1.68-1.52 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 456.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(4-( 피롤리딘 -1-일)페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B050)
Figure pct00302
화합물 B050은 4'-(1-피롤리디노)아세토페논(일반 절차 I) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.22 (s, 1 H), 8.16 (dd, J = 8.5, 6.9 Hz, 3 H), 7.99 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.99 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.51 (d, J = 31.8 Hz, 8 H), 3.34 (d, J = 6.4 Hz, 4 H), 2.00 (t, J = 6.4 Hz, 4 H), 1.60 (dd, J = 14.1, 6.9 Hz, 2 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 507.2 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 4-(4- 클로로퀴놀린 -7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(B051)
Figure pct00303
화합물 B051은 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트 및 4-클로로퀴놀린-6-카복실산을 시재료로 사용하여 일반 절차 C2를 통해 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.92 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.79-3.37 (m, 8 H), 1.72-1.45 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 362.1 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(p- 톨릴 )퀴놀린-7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1- 카복실레이트 (B052)
Figure pct00304
화합물 B052는 4-메틸아세토페논(일반 절차 I) 및 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진(일반 절차 C2)을 시약으로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C2에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.35 (s, 1 H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 8.09 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.37-3.71 (m, 6 H), 3.44-3.10 (m, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 1.72-1.47 (m, 2 H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 466.1 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 ( R )-4-(2-(3- 카바모일페닐 )-4- 클로로퀴놀린 -7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B053)
Figure pct00305
화합물 B053은 3-아세틸벤조니트릴(일반 절차 I) 및 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다. B053은 일반 절차 K로부터 얻어진 부산물이었다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.73 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.45 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.77-7.73 (m, 1 H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.40-3.71 (m, 6 H), 3.38-3.10 (m, 3 H), 1.67-1.50 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 495.1 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 ( R )-4-(2-(3-( 아미노메틸 )페닐)-4- 클로로퀴놀린 -7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B054)
Figure pct00306
화합물 B054는 3-아세틸벤조니트릴(일반 절차 I) 및 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, C1, 및 D에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.38 (s, 1 H), 8.30-8.22 (m, 2 H), 8.15-8.07 (m, 2 H), 7.72 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.53-7.44 (m, 2 H), 4.34-3.74 (m, 7 H), 3.43-3.05 (m, 4 H), 1.66-1.51 (m, 2 H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 481.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(4-(디메틸아미노)페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B055)
Figure pct00307
화합물 B055는 4'-디메틸아미노아세토페논(일반 절차 I) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.34 (s, 1 H), 8.20 (dd, J = 8.6, 4.7 Hz, 3 H), 8.01 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.79-3.35 (m, 8 H), 3.03 (s, 6 H), 1.67-1.50 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 481.2 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 ( R )-4-(2-(3- 아미노페닐 )-4- 클로로 -3- 메틸퀴놀린 -7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B056)
Figure pct00308
단계 1: 화합물 B043에 대한 중간체 2에 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트를 이용하는 일반 절차 C1을 적용하여 프로필 (R)-4-(4-클로로-3-메틸-2-(3-니트로페닐)퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 중간체(387 mg, 0.78 mmol)를 에탄올(20 mL)에 용해시키고 철 분말(263 mg, 4.7 mmol, 6 equiv)을 첨가하였다. 고체 암모늄 클로라이드(460.1 mg, 8.6 mmol, 11 equiv)를 물(5 mL)에 용해시키고, 용액을 슬러리에 첨가하였다. 슬러리를 70 ℃에서 15 분 동안 가열한 후에 메탄올로 희석하고 냉각시에 여과하였다. 농축된 미정제 재료를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 동결건조시에 화합물 B056을 미색 고체로서 수득하였다(221 mg, 59%).
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.26 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J = 9.8, 4.8 Hz, 2 H), 5.03 (s, 2 H), 4.33-3.71 (m, 6 H), 3.43-3.09 (m, 3 H), 2.50 (s, 3 H), 1.65-1.46 (m, 2 H), 1.09 (t, J = 16.2 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 481.2 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(4- 에티닐페닐 )퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (B057)
Figure pct00309
화합물 B057은 4-아세틸페닐아세틸렌(일반 절차 I) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.53 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.77 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.39 (s, 1 H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.82-3.35 (m, 8 H), 1.63-1.52 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 462.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(3-(디메틸아미노)페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B058)
Figure pct00310
화합물 B058은 3'-디메틸아미노아세토페논(일반 절차 I) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.45 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.82-3.34 (m, 8 H), 3.02 (s, 6 H), 1.63-1.51 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 481.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(4- 에티닐페닐 )퀴놀린-7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B059)
Figure pct00311
화합물 B059는 4-아세틸페닐아세틸렌(일반 절차 I) 및 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.42 (s, 1 H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.36-3.68 (m, 7 H), 3.42-3.09 (m, 3 H), 1.67-1.52 (m, 2 H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 476.1 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(4-(디메틸아미노)페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B060)
Figure pct00312
화합물 B060은 4'-디메틸아미노아세토페논(일반 절차 I) 및 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.23 (s, 1 H), 8.22-8.10 (m, 3 H), 7.99 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 4.46-3.65 (m, 6 H), 3.37-3.09 (m, 3 H), 3.02 (s, 6 H), 1.59 (dt, J = 13.9, 7.1 Hz, 2 H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 495.2 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(3-(디메틸아미노)페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B061)
Figure pct00313
화합물 B061은 3'-디메틸아미노아세토페논(일반 절차 I) 및 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.34 (s, 1 H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.70 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1 H), 4.38-3.70 (m, 6 H), 3.42-3.11 (m, 3 H), 3.01 (s, 6 H), 1.66-1.54 (m, 2 H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 495.2 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(4- 시아노페닐 )퀴놀린-7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B062)
Figure pct00314
화합물 B062는 4-아세틸벤조니트릴(일반 절차 I) 및 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.49 (d, J = 8.8 Hz, 3 H), 8.31 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.78 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 4.50-3.56 (m, 6 H), 3.43-3.09 (m, 3 H), 1.67-1.52 (m, 2 H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 477.1 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 ( R )-4-(2-(4- 카바모일페닐 )-4- 클로로퀴놀린 -7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B063)
Figure pct00315
화합물 B063은 4-아세틸벤조니트릴(일반 절차 I) 및 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다. 화합물 B063은 B062의 합성에서 부산물이다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.45 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.46-3.67 (m, 6 H), 3.47-3.10 (m, 3 H), 1.59 (dt, J = 14.1, 7.1 Hz, 2 H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 495.1 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 ( R )-4-(2-(4-( 아미노메틸 )페닐)-4- 클로로퀴놀린 -7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B064)
Figure pct00316
화합물 B064는 B062로부터 일반 절차 D를 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.36 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 8.09 (s, 1 H), 7.74-7.62 (m, 1 H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 4.36-3.74 (m, 8 H), 3.39-3.14 (m, 3 H), 1.67-1.53 (m, 2 H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 481.2 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(4- 플루오로페닐 )퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (B065)
Figure pct00317
화합물 B065는 4-플루오로아세토페논(일반 절차 I) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.39 (s, 1 H), 8.36 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 2 H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 7.36 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.99 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.51 (d, J = 30.7 Hz, 8 H), 1.67-1.51 (m, 2 H), 0.96-0.80 (m, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 456.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B066)
Figure pct00318
화합물 B066은 4-트리플루오로아세토페논(일반 절차 I) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.51 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 8.48 (s, 1 H), 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.00 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.52 (d, J = 31.9 Hz, 8 H), 1.68-1.51 (m, 2 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 506.1 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(3- 에틸페닐 )퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (B067)
Figure pct00319
화합물 B067은 3-에틸아세토페논(일반 절차 I) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.48 (s, 1 H), 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.15 (t, J = 10.8 Hz, 3 H), 7.74 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.83-3.34 (m, 8 H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.59 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 2 H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 466.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B068)
Figure pct00320
화합물 B068은 4-플루오로-3-메틸아세토페논(일반 절차 I) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.48 (s, 1 H), 8.29 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.24-8.17 (m, 1 H), 8.13 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 9.1 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.74-3.34 (m, 8 H), 2.37 (s, 3 H), 1.59 (dd, J = 13.8, 6.7 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 470.1 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(3- 모폴리노페닐 )퀴놀린-7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B069)
Figure pct00321
화합물 B069는 1-(3-모폴린-4-일-페닐)에타논(일반 절차 I) 및 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.39 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.76-7.67 (m, 2 H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.42-3.70 (m, 10 H), 3.40-3.13 (m, 7 H), 1.65-1.54 (m, 2 H), 1.13 (s, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 537.2 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(3- 에티닐페닐 )퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (B070)
Figure pct00322
화합물 B070은 3-아세틸페닐아세틸렌(일반 절차 I) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.56 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.70-7.53 (m, 2 H), 4.31 (s, 1 H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.81-3.36 (m, 8 H), 1.59 (dd, J = 11.0, 4.8 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 6.1 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 462.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(3- 에티닐페닐 )퀴놀린-7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B071)
Figure pct00323
화합물 B071은 3-아세틸페닐아세틸렌(일반 절차 I) 및 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.46 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.33 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.74 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 7.60 (dt, J = 15.3, 7.6 Hz, 2 H), 4.35-3.70 (m, 7 H), 3.41-3.10 (m, 3 H), 1.68-1.52 (m, 2 H), 1.14 (d, J = 5.3 Hz, 3 H), 0.93-0.85 (m, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 476.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(4- 니트로페닐 )퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (B072)
Figure pct00324
화합물 B072는 4-니트로아세토페논(일반 절차 I) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.56 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 8.53 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 8.32 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 4.00 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.67-3.38 (m, 8 H), 1.68-1.47 (m, 2 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 483.1 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 4-(2-(4- 아미노페닐 )-4- 클로로퀴놀린 -7- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (B073)
Figure pct00325
화합물 B072(45 mg, 0.093 mmol)를 에탄올(5 mL)에 용해시키고 철 분말(45 mg, 0.806 mmol, 8.6 equiv)을 첨가하였다. 고체 암모늄 클로라이드(45 mg, 0.841 mmol, 9 equiv)를 물(5 mL)에 용해시키고, 용액을 슬러리에 첨가하였다. 슬러리를 80 ℃에서 15 분 동안 가열한 후에 메탄올로 희석하고 냉각시에 여과하였다. 농축된 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 동결건조시에 화합물 B073을 황색 고체로서 수득하였다(25 mg, 59%).
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.21-8.14 (m, 2 H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.98 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 5.45 (s, 2 H), 3.99 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.62-3.40 (m, 8 H), 1.66-1.52 (m, 2 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 453.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 ( R )-4-(2-(4- 아미노페닐 )-4- 클로로퀴놀린 -7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B074)
Figure pct00326
단계 1: 화합물 B072에 대한 중간체 2에 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트를 이용하는 일반 절차 C1을 적용하여 프로필 (R)-4-(4-클로로-2-(4-니트로페닐)퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 중간체(70 mg, 0.141 mmol)를 에탄올(5 mL)에 용해시키고 철 분말(70 mg, 1.25 mmol, 8.9 equiv)을 첨가하였다. 고체 암모늄 클로라이드(70 mg, 1.31 mmol, 9.3 equiv)를 물(5 mL)에 용해시키고 용액을 슬러리에 첨가하였다. 슬러리를 80 ℃에서 15 분 동안 가열한 후에 메탄올로 희석하고 냉각시에 여과하였다. 농축된 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 동결건조시에 화합물 B074를 황색 고체로서 수득하였다(36.2 mg, 55%).
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.27-8.08 (m, 2 H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.96 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 5.46 (s, 2 H), 4.46-3.62 (m, 6 H), 3.36-3.10 (m, 3 H), 1.67-1.52 (m, 2 H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 467.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(4-(피롤리딘-1- 일 )페닐)퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(B075)
Figure pct00327
화합물 B075는 4'-(1-피롤리디노)아세토페논(일반 절차 I) 및 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.25-8.10 (m, 4 H), 7.97 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 4.35-3.68 (m, 6 H), 3.35 (t, J = 6.5 Hz, 4 H), 3.32-3.08 (m, 3 H), 2.00 (t, J = 6.5 Hz, 4 H), 1.66-1.54 (m, 2 H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 521.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 ( S )-4-(4- 클로로 -2-(4-(디메틸아미노)페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )-3- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B076)
Figure pct00328
화합물 B076은 4'-디메틸아미노아세토페논(일반 절차 I) 및 (S)-n-프로필 3-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.27-8.11 (m, 4 H), 7.97 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 4.49-3.69 (m, 6 H), 3.32-3.14 (m, 2 H), 3.02 (s, 6 H), 3.02-2.92 (m, 1 H), 1.67-1.53 (m, 2 H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 495.2 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 4-(2-(3- 아미노페닐 )-4- 클로로퀴놀린 -7- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (B077)
Figure pct00329
단계 1-3: 일반 절차 I, K, 및 C1을 통해 3-니트로아세토페논(일반 절차 I) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 프로필 4-(4-클로로-2-(3-니트로페닐)퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트를 합성하였다.
단계 4: 상기로부터의 중간체(200 mg, 0.414 mmol)를 에탄올(6 mL)에 용해시키고 철 분말(138.77 mg, 2.485 mmol, 6 equiv)을 첨가하였다. 고체 암모늄 클로라이드(243.7 mg, 4.56 mmol, 11 equiv)를 물(5 mL)에 용해시키고, 용액을 슬러리에 첨가하였다. 슬러리를 70 ℃에서 15 분 동안 가열한 후에 메탄올로 희석하고 냉각시에 여과하였다. 농축된 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 동결건조시에 화합물 B077를 미색 고체로서 수득하였다(180 mg, 96%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.27 (s, 1 H), 8.26 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.29 (s, 2 H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.82-3.33 (m, 8 H), 1.59 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 453.1 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 ( R )-4-(2-(3- 아미노페닐 )-4- 클로로퀴놀린 -7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B078)
Figure pct00330
단계 1-3: 일반 절차 I, K, 및 C1을 통해 3-니트로아세토페논(일반 절차 I) 및 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 프로필 (R)-4-(4-클로로-2-(3-니트로페닐)퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트를 합성하였다.
단계 4: 상기로부터의 중간체(300 mg, 0.604 mmol)를 에탄올(8 mL)에 용해시키고 철 분말(202.3 mg, 3.622 mmol, 6 equiv)을 첨가하였다. 고체 암모늄 클로라이드(355.3 mg, 6.64 mmol, 11 equiv)를 물(5 mL)에 용해시키고, 용액을 슬러리에 첨가하였다. 슬러리를 70 ℃에서 15 분 동안 가열한 후에 메탄올로 희석하고 냉각시에 여과하였다. 농축된 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 동결건조시에 화합물 B078을 미색 고체로서 수득하였다(180 mg, 64%).
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.26 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.35-3.69 (m, 6 H), 3.41-3.10 (m, 3 H), 1.69-1.52 (m, 2 H), 1.13 (d, J = 5.9 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 467.1 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2- 사이클로프로필퀴놀린 -7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B079)
Figure pct00331
화합물 B079는 프로필 (R)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 사이클로프로필 보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L을 통해 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.60 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 4.35-3.68 (m, 6 H), 3.31-3.09 (m, 3 H), 2.43-2.26 (m, 1 H), 1.70-1.51 (m, 2 H), 1.20-1.03 (m, 7 H), 0.93-0.85 (m, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 416.1 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(티아졸-2-일)퀴놀린-7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B080)
화합물 B080은 2-아세틸티아졸(일반 절차 I) 및 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.44 (s, 1 H), 8.32 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1 H), 4.39-3.67 (m, 6 H), 3.52-3.11 (m, 3 H), 1.69-1.50 (m, 2 H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 459.0 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 3-(4- 클로로 -2-페닐 퀴놀린 -7-카보닐)-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트(B081)
Figure pct00333
단계 1: B002의 합성에서 일반 절차 K로부터의 중간체에 tert-부틸 3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트를 시약으로서 이용하는 일반 절차 C1을 적용하여 tert-부틸 3-(4-클로로-2-페닐퀴놀린-7-카보닐)-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트를 수득하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 중간체(118.5 mg, 0.2408 mmol)를 디클로로메탄(0.2 mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(0.2 mL)을 첨가하였다. 20 분 후에, 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트에 재용해시켰다. 유기층을 포화 비카보네이트로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 미정제 (3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)(4-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)메타논을 제공하였다.
단계 3: 상기로부터의 미정제 중간체(77.7 mg, 0.1982 mmol)를 디클로로메탄(2 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(60 μL, 0.43 mmol, 2.2 equiv) 및 프로필 클로로포르메이트(30 μL, 0.258 mmol, 1.3 equiv)를 첨가하였다. 30 분 후에, 포화 암모늄 클로라이드를 첨가함으로써 혼합물을 켄칭한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 동결건조시에 B081을 백색 고체로서 수득하였다(27.7 mg, 29%).
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.38 (s, 1 H), 8.32-8.24 (m, 3 H), 8.07 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1 H), 7.63-7.48 (m, 3 H), 4.52-3.82 (m, 5 H), 3.54-3.15 (m, 2 H), 2.20-2.04 (m, 1 H), 2.00-1.50 (m, 8 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 478.1 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(4-( 디메틸카바모일 )페닐)퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(B082)
Figure pct00334
화합물 B082는 4-아세틸-N,N-디메틸벤즈아미드(일반 절차 I) 및 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.42 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.74 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.40-3.73 (m, 6 H), 3.40-3.10 (m, 3 H), 2.99 (s, 6 H), 1.68-1.54 (m, 2 H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 523.2 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(3-( 메틸아미노 )페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B083)
Figure pct00335
화합물 B083은 1-(3-(메틸아미노)페닐)에타논(일반 절차 I) 및 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.26 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.70 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.49-7.36 (m, 2 H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.61 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.34-3.75 (m, 6 H), 3.39-3.09 (m, 3 H), 2.80 (d, J = 5.1 Hz, 3 H), 1.67-1.49 (m, 2 H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 481.1 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(티오펜-2-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (B084)
Figure pct00336
화합물 B084는 2-아세틸티오펜(일반 절차 I) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.49 (s, 1 H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.30-7.18 (m, 1 H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.78-3.34 (m, 8 H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 444.0 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(티오펜-2-일)퀴놀린-7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B085)
Figure pct00337
B084의 합성의 일반 절차 K로부터의 중간체를 일반 절차 C1을 사용하여 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실산과 반응시켜 화합물 B085를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.35 (s, 1 H), 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 5.0, 3.8 Hz, 1 H), 4.36-3.67 (m, 6 H), 3.39-3.08 (m, 3 H), 1.67-1.51 (m, 2 H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 458.1 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(1- 메틸 -1H-인다졸-5-일)퀴놀린-7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B086)
Figure pct00338
화합물 B086은 1-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)에타논(일반 절차 I) 및 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.47 (s, 1 H), 8.41 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 4.45-3.71 (m, 9 H), 3.43-3.13 (m, 3 H), 1.60 (dd, J = 14.0, 6.7 Hz, 2 H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 506.2 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(4- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B087)
Figure pct00339
화합물 B087은 4-플루오로-3-메톡시아세토페논(일반 절차 I) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.45 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.94-7.87 (m, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 11.1, 8.6 Hz, 1 H), 4.06-3.95 (m, 5 H), 3.66-3.39 (m, 8 H), 1.66-1.49 (m, 2 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 486.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(4-플루오로-3-메톡 시페닐 )퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(B088)
Figure pct00340
화합물 B088은 시재료로서 B087의 합성으로부터의 중간체 K와 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1) 사이의 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.44 (s, 1 H), 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.91 (ddd, J = 8.4, 4.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 11.2, 8.5 Hz, 1 H), 4.36-3.75 (m, 9 H), 3.39-3.11 (m, 3 H), 1.66-1.54 (m, 2 H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 500.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 ( R )-4-(2-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-4- 클로로퀴놀린 -7- 카보닐 )-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(B089)
Figure pct00341
화합물 B089는 4-(이미다졸-1-일)아세토페논(일반 절차 I) 및 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.46 (s, 1 H), 8.45 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.31 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 4.38-3.61 (m, 6 H), 3.40-3.10 (m, 3 H), 1.66-1.51 (m, 2 H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 6.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 518.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(4- 모폴리노페닐 )퀴놀린-7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B090)
Figure pct00342
화합물 B090은 4-모폴리노아세토페논(일반 절차 I) 및 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.27 (s, 1 H), 8.20 (t, J = 8.3 Hz, 3 H), 8.02 (s, 1 H), 7.63 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 4.37-3.72 (m, 10 H), 3.36-3.23 (m, 5 H), 3.16 (dd, J = 27.3, 13.6 Hz, 2 H), 1.66-1.52 (m, 2 H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 537.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 ( S )-4-(4- 클로로 -2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)퀴놀린-7- 카보닐 )-3- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B091)
Figure pct00343
화합물 B091은 프로필 (S)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 1-메틸피라졸-5-보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.40-4.36 (m, 1 H), 4.33 (s, 3 H), 4.09-3.74 (m, 5 H), 3.30-2.93 (m, 3 H), 1.67-1.53 (m, 2 H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H). LCMS (ESI-TOF) m/z 456.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(2-(4- 카바모일페닐 )-4- 클로로 -3- 메틸퀴놀린 -7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B092)
Figure pct00344
화합물 B092는 4-프로파노일벤조니트릴(일반 절차 I) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다. 화합물 B092는 프로필 4-(4-클로로-2-(4-시아노페닐)-3-메틸퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성의 부산물이다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.29 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.76-7.72 (m, 1 H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 3.99 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.62-3.35 (m, 8 H), 2.51 (s, 3 H), 1.78-1.47 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 495.1 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 4-(2-(4-( 아미노메틸 )페닐)-4- 클로로 -3- 메틸퀴놀린 -7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B093)
Figure pct00345
화합물 B093은 프로필 4-(4-클로로-2-(4-시아노페닐)-3-메틸퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트를 시재료로 사용하여(B092를 위해 합성됨) 일반 절차 D에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.26 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.99 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.84 (s, 2 H), 3.67-3.26 (m, 8 H), 2.52 (s, 3 H), 1.74 (br s, 2 H), 1.65-1.37 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 481.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(4-( N , N - 디메틸설파모일 )페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(B094)
Figure pct00346
화합물 B094는 4-아세틸-N,N-디메틸-벤젠설폰아미드(일반 절차 I) 및 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.53 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 8.49 (s, 1 H), 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.36-3.69 (m, 6 H), 3.41-3.10 (m, 3 H), 2.71 (s, 6 H), 1.66-1.47 (m, 2 H), 1.15 (s, 3 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 559.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(B095)
Figure pct00347
화합물 B095는 4-(4-메틸피페라지노)아세토페논(일반 절차 I) 및 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.27 (s, 1 H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.37-3.63 (m, 6H), 3.21-3.09 (m, 2 H), 3.05 (s, 9 H), 2.24 (s, 3 H), 1.67-1.52 (m, 2 H), 1.13 (d, J = 5.9 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 550.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 ( R )-4-(2-(3-(4H-1,2,4- 트리아졸 -4-일)페닐)-4- 클로로퀴놀린 -7- 카보닐 )-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(B096)
Figure pct00348
화합물 B096은 1-[3-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐]에탄-1-온(일반 절차 I) 및 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 9.16 (s, 2 H), 8.59 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.41 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.79-7.69 (m, 2 H), 4.40-3.65 (m, 6 H), 3.37-3.08 (m, 3 H), 1.67-1.53 (m, 2 H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 519.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(2-(3-( 아미노메틸 )-4- 메톡시페닐 )-4- 클로로퀴놀린 -7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B097)
Figure pct00349
화합물 B097은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 3-시아노-4-메톡시페닐 보론산(일반 절차 L)을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 이어서 일반 절차 D에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.44 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.23 (dd, J = 13.1, 5.3 Hz, 2 H), 8.10 (s, 1 H), 7.75-7.65 (m, 1 H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.78 (s, 2 H), 3.73-3.37 (m, 10 H), 1.59 (dd, J = 13.7, 7.1 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 497.2 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(4-((디메틸아미노) 메틸 )페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(B098)
Figure pct00350
화합물 B098은 1-[4-(디메틸아미노메틸)페닐]에탄-1-온(일반 절차 I) 및 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.37 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 8.10 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 4.40-3.62 (m, 6 H), 3.49 (s, 2 H), 3.34-3.13 (m, 3 H), 2.21 (s, 6 H), 1.72-1.51 (m, 2 H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 509.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(4- 메톡시 -3- 메틸페닐 )퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B099)
Figure pct00351
화합물 B099는 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 4-메톡시-3-메틸페닐 보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.42 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.21-8.11 (m, 2 H), 8.09 (s, 1 H), 7.72-7.66 (m, 1 H), 7.12 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.73-3.37 (m, 8 H), 2.27 (s, 3 H), 1.59 (dd, J = 13.8, 6.7 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 482.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(3-( 하이드록시메틸 )-4- 메톡시페닐 )퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B100)
Figure pct00352
화합물 B100은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 3-하이드록시메틸-4-메톡시페닐 보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.39 (s, 2 H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.70 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.16 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.59 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.81-3.34 (m, 8 H), 1.59 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 496.1 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(4- 시아노 -3- 메틸페닐 )퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B101)
Figure pct00353
화합물 B101은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 4-시아노-3-메틸페닐 보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.59 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.32 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 8.19 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.85-7.77 (m, 1 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.73-3.36 (m, 8 H), 2.62 (s, 3 H), 1.59 (dd, J = 13.8, 7.0 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 477.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(3-( 디메틸카바모일 )페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B102)
Figure pct00354
화합물 B102는 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 3-(디메틸카바모일)페닐 보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.56 (s, 1 H), 8.40 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.77 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.79-3.35 (m, 8 H), 3.11-2.91 (m, 6 H), 1.59 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 509.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(4- 설파모일페닐 )퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (B103)
Figure pct00355
화합물 B103은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 4-설파모일페닐 보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.58 (s, 1 H), 8.52 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.32 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.48 (s, 2 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.85-3.34 (m, 8 H), 1.59 (dd, J = 13.9, 7.1 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 517.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(3-((디메틸아미노) 메틸 )-4- 메톡시페닐 )퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B104)
Figure pct00356
화합물 B104는 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 [3-(디메틸아미노메틸)-4-메톡시페닐]보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.40 (s, 1 H), 8.34-8.18 (m, 3 H), 8.11 (s, 1 H), 7.70 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.72-3.37 (m, 10 H), 2.21 (s, 6 H), 1.59 (dd, J = 13.9, 7.0 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 525.2 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(3-( 모폴리노메틸 )페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B105)
Figure pct00357
화합물 B105는 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 3-(모폴린-4-일메틸)페닐 보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.47 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.58-7.47 (m, 2 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.82-3.35 (m, 14 H), 2.41 (s, 4 H), 1.59 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 537.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(3- 시아노 -4- 메톡시페닐 )퀴놀린-7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B106)
Figure pct00358
화합물 B106은 프로필 (R)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 3-시아노-4-메톡시페닐 보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.69-8.58 (m, 2 H), 8.48 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.72 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.34-3.69 (m, 9 H), 3.35-3.08 (m, 3 H), 1.70-1.49 (m, 2 H), 1.14 (d, J = 5.7 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 507.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 ( R )-4-(2-(3-( 아미노메틸 )-4- 메톡시페닐 )-4- 클로로퀴놀린 -7- 카보닐 )-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(B107)
Figure pct00359
화합물 B107은 화합물 B106을 시재료로 사용하여 일반 절차 D에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.34 (s, 1 H), 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.35-3.62 (m, 11 H), 3.36-3.12 (m, 3 H), 1.70-1.53 (m, 4 H), 1.13 (s, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 511.1 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(2-(4-( 아미노메틸 )-3- 메틸페닐 )-4- 클로로퀴놀린 -7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B108)
Figure pct00360
화합물 B108은 화합물 B101을 시재료로 사용하여 일반 절차 D에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.37-8.31 (m, 1 H), 8.29-8.22 (m, 1 H), 8.11 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 8.09-7.98 (m, 2 H), 7.74-7.65 (m, 1 H), 7.58-7.44 (m, 1 H), 4.06 (dt, J = 26.9, 6.4 Hz, 2 H), 3.81 (s, 2 H), 3.69-3.32 (m, 8 H), 2.43-2.34 (m, 3 H), 1.71-1.53 (m, 4 H), 0.99-0.77 (m, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 481.2 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(1- 메틸사이클로프로필 )퀴놀린-7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B109)
Figure pct00361
단계 1: 에틸 2,4-디클로로퀴놀린-7-카복실레이트 및 프로프-1-엔-2-일보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에서와 동일한 조건 하에 중간체 에틸 4-클로로-2-(프로프-1-엔-2-일)퀴놀린-7-카복실레이트를 합성하였다.
단계 2: 디메틸설폭사이드(10 mL) 및 테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 트리메틸설폭소늄 요오다이드(1.2 g, 5.44 mmol)의 교반되는 현탁액에 포타슘 tert-부톡사이드(610 g, 5.44 mmol)를 실온에서 한번에 첨가하였다. 30 분 후에 동일한 온도에서, 테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 에틸 4-클로로-2-(프로프-1-엔-2-일)퀴놀린-7-카복실레이트(1 g, 3.63 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반 후에 물(20 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(3 Х 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과한 후에 농축하여 미정제 에틸 4-클로로-2-(1-메틸사이클로프로필)퀴놀린-7-카복실레이트를 갈색 검으로서 수득하였다(1 g, 95%).
단계 3: 일반 절차 K를 사용하여 미정제 에틸 4-클로로-2-(1-메틸사이클로프로필)퀴놀린-7-카복실레이트로부터 4-클로로-2-(1-메틸사이클로프로필)퀴놀린-7-카복실산을 합성하였다.
단계 4: 일반 절차 C1에 따라 4-클로로-2-(1-메틸사이클로프로필)퀴놀린-7-카복실산 및 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트를 시재료로 사용하여 화합물 B109를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.55 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 4.75-2.95 (m, 9 H), 1.66 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.61 (s, 3 H), 1.45-1.35 (m, 2 H), 1.35-1.05 (m, 3 H), 1.00-0.90 (m, 5 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 430.2 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(4-((디메틸아미노) 메틸 )페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B110)
Figure pct00362
화합물 B110은 1-[4-(디메틸아미노메틸)페닐]에탄-1-온(일반 절차 I) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.36 (s, 1 H), 8.25 (dd, J = 10.8, 8.5 Hz, 3 H), 8.12 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 4.00 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.64-3.34 (m, 10 H), 2.21 (s, 6 H), 1.65-1.53 (m, 2 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 495.2 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(3-((디메틸아미노) 메틸 )페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(B111)
Figure pct00363
화합물 B111은 1-[3-(디메틸아미노메틸)페닐]에탄-1-온(일반 절차 I) 및 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.36 (s, 1 H), 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.55-7.43 (m, 2 H), 4.40-3.65 (m, 6 H), 3.52 (s, 2 H), 3.40-3.17 (m, 3 H), 2.22 (s, 6 H), 1.69-1.52 (m, 2 H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 509.2 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(3-((디메틸아미노) 메틸 )페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B112)
Figure pct00364
화합물 B112는 1-[3-(디메틸아미노메틸)페닐]에탄-1-온(일반 절차 I) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.36 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.17-8.12 (m, 2 H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.55-7.41 (m, 2 H), 3.99 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.64-3.41 (m, 10 H), 2.22 (s, 6 H), 1.67-1.52 (m, 2 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 495.2 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 ( R )-4-(2-(4-카바모일 페닐 )-4- 클로로 -3-메틸 퀴놀린 -7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(B113)
Figure pct00365
화합물 B113은 4-프로파노일벤조니트릴(일반 절차 I) 및 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다. 화합물 B113은 화합물 B114의 합성의 부산물이다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.29 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.74 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.37-3.61 (m, 6 H), 3.40-3.13 (m, 3 H), 2.51 (s, 3 H), 1.66-1.50 (m, 2 H), 1.09 (t, J = 16.6 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 509.2 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(4- 시아노페닐 )-3- 메틸퀴놀린 -7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B114)
Figure pct00366
화합물 B114는 4-프로파노일벤조니트릴(일반 절차 I) 및 (R)-n-프로필 2-메틸피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.28-3.73 (m, 6 H), 3.34-3.17 (d, J = 9.4 Hz, 3 H), 2.50 (s, 3 H), 1.59 (dd, J = 14.1, 6.8 Hz, 2 H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 491.2 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(2- 메틸피리딘 -4-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (B115)
Figure pct00367
화합물 B115는 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 2-메틸피리딘-4-일보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.65 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.32 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.07 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.76-3.36 (m, 8 H), 2.60 (d, J = 8.1 Hz, 3 H), 1.59 (dd, J = 14.0, 7.1 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 453.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(4-( N - 메틸설파모일 )페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B116)
Figure pct00368
화합물 B116은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 4-(메틸설파모일)페닐 보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.58 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.84-7.76 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.78-3.36 (m, 8 H), 2.48 (s, 3 H), 1.59 (dd, J = 13.8, 6.8 Hz, 2 H), 0.94-0.78 (m, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 531.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(3- 설파모일페닐 )퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (B117)
Figure pct00369
화합물 B117은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 (3-설파모일페닐)보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.80 (s, 1 H), 8.56-8.47 (m, 2 H), 8.32 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.83-7.74 (m, 2 H), 7.48 (s, 2 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.81-3.35 (m, 8 H), 1.59 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 517.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(4-( 메틸카바모일 )페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B118)
Figure pct00370
화합물 B118은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 4-(N-메틸아미노카보닐)페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.59 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.78 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.81-3.36 (m, 8 H), 2.83 (d, J = 4.5 Hz, 3 H), 1.59 (dd, J = 13.9, 6.8 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 495.1 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(B119)
Figure pct00371
단계 1: 일반 절차 L에 따라 프로필 (R)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 4-포르밀페닐 보론산을 시재료로 사용하여 중간체 프로필 (R)-4-(4-클로로-2-(4-포르밀페닐)퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트를 합성하였다.
단계 2: 메탄올(5 mL) 중의 프로필 (R)-4-(4-클로로-2-(4-포르밀페닐)퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(242 mg, 0.504 mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란 중의 메틸아민의 2 M 용액(0.52 mL, 1.04 mmol, 2.1 equiv)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 소듐 보로하이드라이드(40 mg, 1.06 mmol, 2.1 equiv)를 첨가하였다. 15 분 후에, 물(5 mL) 및 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 물(50 mL)로 2회 및 염수(50 mL)로 3회 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 동결건조시에 화합물 B119를 황색 고체로서 수득하였다(100 mg, 40%).
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.36 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 8.09 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 4.40-3.77 (m, 6 H), 3.74 (s, 2 H), 3.39-3.10 (m, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.00 (br s, 1 H), 1.66-1.54 (m, 2 H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 495.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(4- 메톡시 -3-(( 메틸아미노 ) 메틸 )페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B120)
Figure pct00372
화합물 B100의 합성에서, 부산물 프로필 4-(4-클로로-2-(3-포르밀-4-메톡시페닐)퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트를 단리하였다. 메탄올(2 mL) 중의 이 부산물(20 mg, 0.0403 mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란 중의 메틸아민의 2 M 용액(0.05 mL, 0.1 mmol, 2.5 equiv)을 첨가하였다. 0 ℃로 냉각시에, 소듐 보로하이드라이드(5 mg, 0.132 mmol, 3.3 equiv)를 첨가하였다. 15 분 후에, 물(1 mL) 및 에틸 아세테이트(50 mL)를 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 물(20 mL)로 2회 및 염수(20 mL)로 3회 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 동결건조시에 화합물 B120을 황색 고체로서 수득하였다(5 mg, 24%).
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.42 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 8.10 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.76 (s, 2 H), 3.74-3.37 (m, 8 H), 2.36 (s, 3 H), 1.59 (d, J = 6.9 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 511.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 ( R )-4-(2-(4- 아세트아미도페닐 )-4- 클로로퀴놀린 -7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B121)
Figure pct00373
화합물 B121은 프로필 (R)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 4-아세틸아미노페닐 보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 9.95 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.25 (dd, J = 8.6, 3.7 Hz, 3 H), 8.07 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.45-3.73 (m, 6 H), 3.35-3.13 (m, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 1.67-1.51 (m, 2 H), 1.14 (d, J = 5.9 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 509.1 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 ( R )-4-(2-(4-( 아미노메틸 )페닐)-4- 클로로 -3- 메틸퀴놀린 -7- 카보닐 )-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(B122)
Figure pct00374
화합물 B122는 화합물 B114를 시재료로 사용하여 일반 절차 D에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.71 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.40-3.66 (m, 8 H), 3.39-3.16 (m, 3 H), 2.52 (s, 3 H), 1.66-1.52 (m, 2 H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 495.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(1- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B123)
Figure pct00375
화합물 B123은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 1-메틸인다졸-5-일보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.78 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.45 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 4.11 (s, 3 H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.82-3.38 (m, 8 H), 1.59 (dd, J = 13.9, 6.8 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 492.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(3-((메틸아미노)메틸)페닐)퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(B124)
Figure pct00376
단계 1: 일반 절차 L에 따라 프로필 (R)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 3-포르밀페닐 보론산을 시재료로 사용하여 중간체 프로필 (R)-4-(4-클로로-2-(3-포르밀페닐)퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트를 합성하였다.
단계 2: 메탄올(5 mL) 중의 프로필 (R)-4-(4-클로로-2-(3-포르밀페닐)퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(350 mg, 0.729 mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란 중의 메틸아민의 2 M 용액(0.73 mL, 1.46 mmol, 2 equiv)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 소듐 보로하이드라이드(55 mg, 1.46 mmol, 2 equiv)를 첨가하였다. 15 분 후에, 물(5 mL) 및 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 물(50 mL)로 2회 및 염수(50 mL)로 3회 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 동결건조시에 화합물 B124를 황색 고체로서 수득하였다(150 mg, 42%).
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.37 (s, 1 H), 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.14 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.72 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 7.55-7.43 (m, 2 H), 4.43-3.68 (m, 8 H), 3.39-3.10 (m, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.06 (br s, 1 H), 1.69-1.52 (m, 2 H), 1.14 (d, J = 5.6 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 495.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-사이클로 프로필퀴놀린 -7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(B125)
Figure pct00377
화합물 B125는 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 사이클로프로필보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.63 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1 H), 3.97 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.76-3.34 (m, 8 H), 2.39-2.29 (m, 1 H), 1.58 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 2 H), 1.17-1.05 (m, 4 H), 0.93-0.79 (m, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 402.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(5-((디메틸아미노) 메틸 )티오펜-2-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B126)
Figure pct00378
화합물 B126은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 5-((디메틸아미노)메틸)티오펜-2-일보론산, 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.29 (s, 1 H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 3.99 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.66 (s, 2 H), 3.58-3.41 (m, 8 H), 2.25 (s, 6 H), 1.69-1.51 (m, 2 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 501.1 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(2- 메틸 -2H- 인다졸 -5-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B127)
Figure pct00379
화합물 B127은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 2-메틸인다졸-5-일보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.74 (s, 1 H), 8.54 (s, 2 H), 8.33-8.24 (m, 2 H), 8.13 (s, 1 H), 7.73 (t, J = 9.3 Hz, 2 H), 4.22 (s, 3 H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.80-3.38 (m, 8 H), 1.69-1.51 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 492.1 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(1H- 인다졸 -5-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (B128)
Figure pct00380
화합물 B128은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 1H-인다졸-5-보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.29 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.41 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.71 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.78-3.38 (m, 8 H), 1.67-1.47 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 478.1 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(1H- 인다졸 -6-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (B129)
Figure pct00381
화합물 B129는 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 1H-인다졸-6-보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.38 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.18 (s, 2 H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.80-3.36 (m, 8 H), 1.68-1.54 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 478.1 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(1- 메틸 -1H-피롤-3-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B130)
Figure pct00382
화합물 B130은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 1-메틸피롤-3-보론산, 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.58 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 6.82 (dt, J = 4.4, 2.6 Hz, 2 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.69-3.34 (m, 8 H), 1.64-1.50 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 441.1 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(2- 메톡시피리딘 -4-일)퀴놀린-7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B131)
Figure pct00383
화합물 B131은 프로필 (R)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 2-메톡시피리딘-4-일보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.48 (s, 1 H), 8.35 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.83 (dd, J = 5.4, 1.4 Hz, 1 H), 7.81-7.75 (m, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 4.45-3.65 (m, 9 H), 3.36-3.09 (m, 3 H), 1.65-1.52 (m, 2 H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 483.1 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)퀴놀린-7- 카보닐 )-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(B132)
Figure pct00384
화합물 B132는 프로필 (R)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 11.67 (s, 1 H), 9.17 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 6.59 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 4.48-3.59 (m, 6 H), 3.41-3.09 (m, 3 H), 1.69-1.52 (m, 2 H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 492.1 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(1- 메틸사이클로프로필 )퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B133)
Figure pct00385
화합물 B133은 화합물 B109의 합성에서의 중간체 4-클로로-2-(1-메틸사이클로프로필)퀴놀린-7-카복실산 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트를 시재료로 사용하여 일반 절차 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 4.08 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.80-3.50 (m, 8 H), 1.67 (dd, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.61 (s, 3 H), 1.40-1.38 (m, 2 H), 0.97-0.92 (m, 5 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 416.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(2-(4-(1H- 피라졸 -1-일)페닐)-4- 클로로퀴놀린 -7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B134)
Figure pct00386
화합물 B134는 4'-(1H-피라졸-1-일)아세토페논(일반 절차 I) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C1)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C1에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.78-3.35 (m, 8 H), 1.59 (dd, J = 13.8, 6.8 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 504.1 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 4-(2-(4-(1H- 피라졸 -5-일)페닐)-4- 클로로퀴놀린 -7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B135)
Figure pct00387
화합물 B135는 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 [4-(1H-피라졸-5-일)페닐]보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 12.86 (br s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.72 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 2 H), 6.78 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 4.00 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.69-3.37 (m, 8 H), 1.68-1.51 (m, 2 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 504.1 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 4-(2-(4-(1H- 피라졸 -4-일)페닐)-4- 클로로퀴놀린 -7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B136)
Figure pct00388
화합물 B136은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]-1H-피라졸을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 12.85 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.23-7.90 (m, 3 H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.71 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 4.00 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.65-3.42 (m, 8 H), 1.67-1.49 (m, 2 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 504.1 [M + H+], 순도 >97%.
4-(4- 클로로 -7-(4-( 프로폭시카보닐 )피페라진-1- 카보닐 )퀴놀린-2-일)-2- 메틸벤조산 (B137)
Figure pct00389
화합물 B137은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 4-보로노-2-메틸벤조산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.04 (br s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.80-3.36 (m, 8 H), 2.65 (s, 3 H), 1.70-1.45 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 496.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(1H- 피라졸 -5-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (B138)
Figure pct00390
화합물 B138은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 1H-피라졸-3-보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.35 (br s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.92 (br s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.04 (br s, 1 H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.81-3.34 (m, 8 H), 1.59 (dd, J = 13.8, 6.7 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 428.1 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 4-(2-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4- 클로로퀴놀린 -7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B139)
Figure pct00391
화합물 B139는 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 1H-벤즈이미다졸-5-보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.69 (br s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.26 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.14 (s, 1 H), 7.73 (t, J = 8.3 Hz, 2 H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.80-3.36 (m, 8 H), 1.59 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 478.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(1- 메틸 -1H-인돌-5-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B140)
Figure pct00392
화합물 B140은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 1-메틸인돌-5-보론산, 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.58 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.69 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.59 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.78-3.35 (m, 8 H), 1.59 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 491.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(1H- 인다졸 -4-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (B141)
Figure pct00393
화합물 B141은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 1H-인다졸-4-일보론산, 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.30 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.76 (t, J = 9.6 Hz, 2 H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.82-3.36 (m, 8 H), 1.63-1.50 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 478.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(3-( 하이드록시메틸 )페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B142)
Figure pct00394
화합물 B142는 프로필 (R)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 3-(하이드록시메틸)페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.35 (s, 1 H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.14 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.55-7.46 (m, 2 H), 5.06 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.64 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.37-3.73 (m, 6 H), 3.18 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 1.68-1.51 (m, 2 H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 482.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(3- 하이드록시페닐 )퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (B143)
Figure pct00395
화합물 B143은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 3-하이드록시페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.28 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 8.12 (s, 1 H), 7.76-7.66 (m, 3 H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1 H), 4.01 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.69-3.36 (m, 8 H), 1.68-1.55 (m, 2 H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 454.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 ( S )-4-(4- 클로로 -2-(1- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)퀴놀린-7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B144)
Figure pct00396
화합물 B144는 프로필 (S)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 1-메틸인다졸-5-일보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.18 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 2 H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.71-4.26 (m, 2 H), 4.14 (s, 3 H), 4.11-4.03 (m, 2 H), 3.97 - 3.02 (m, 5 H), 1.72-1.56 (m, 2 H), 1.23 (br d, J = 66 Hz, 3 H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 506.6 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 ( S )-4-(2-(3-( 아미노메틸 )페닐)-4- 클로로퀴놀린 -7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B145)
Figure pct00397
화합물 B145는 프로필 (S)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 3-(아미노메틸)페닐보론산 염산염을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.49 (s, 1 H), 8.30-8.28 (m, 2 H), 8.19-8.11 (m, 2 H), 7.75 (br s, 1 H), 7.52 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 4.49-3.53 (m, 8 H), 3.22-2.97 (m, 3 H), 1.63-1.54 (m, 2 H), 1.12 (br d, J = 70 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 481.3 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 ( S )-4-(2-(4- 카바모일페닐 )-4- 클로로퀴놀린 -7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B146)
Figure pct00398
화합물 B146은 프로필 (S)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 4-(아미노카보닐)페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.57 (s, 1 H), 8.42 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.18-8.06 (m, 4 H), 7.78 (br s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 4.38-3.44 (m, 7 H), 3.18-2.99 (m, 2 H), 1.63-1.54 (m, 2 H), 1.13 (br d, J = 68 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 8.0 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 495.3 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(1H- 피라졸 -4-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (B147)
Figure pct00399
화합물 B147은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 13.10 (br s, 1 H), 8.38 (br s, 2 H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.63 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1 H), 3.99 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.67-3.35 (m, 8 H), 1.65-1.52 (m, 2 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 428.1 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(티오펜-3-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (B148)
Figure pct00400
화합물 B148은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 티오펜-3-보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.57 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.78-7.67 (m, 2 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.76-3.36 (m, 8 H), 1.59 (dd, J = 13.9, 6.7 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 444.0 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(2-(6- 아세트아미도피리딘 -3-일)-4- 클로로퀴놀린 -7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B149)
Figure pct00401
화합물 B149는 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 2-아세트아미도피리딘-5-보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.80 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 8.71-8.64 (m, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.27 (t, J = 9.0 Hz, 2 H), 8.14 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.75-3.38 (m, 8 H), 2.15 (s, 3 H), 1.59 (dd, J = 12.1, 5.0 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 496.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(4- 플루오로 -3-( 하이드록시메틸 )페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B150)
Figure pct00402
화합물 B150은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 4-플루오로-3-(하이드록시메틸)페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.50-8.44 (m, 2 H), 8.31-8.23 (m, 2 H), 8.15 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.35 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.41 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.66 (d, J = 4.7 Hz, 2 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.79-3.36 (m, 8 H), 1.59 (dd, J = 13.8, 7.0 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 486.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(2-(3- 카바모일 -4- 플루오로페닐 )-4- 클로로퀴놀린 -7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B151)
Figure pct00403
화합물 B151은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 3-(아미노카보닐)-4-플루오로페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.60 (dd, J = 7.0, 2.1 Hz, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.51-8.43 (m, 1 H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.79-7.72 (m, 2 H), 7.49 (t, J = 9.4 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.77-3.35 (m, 8 H), 1.59 (dd, J = 13.5, 6.8 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 499.1 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(4- 플루오로 -3-( 메틸카바모일 )페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B152)
Figure pct00404
화합물 B152는 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 4-플루오로-3-(메틸카바모일)페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.57 (s, 1 H), 8.56 (s, 2 H), 8.51-8.40 (m, 2 H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.50 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.77-3.36 (m, 8 H), 2.83 (d, J = 4.5 Hz, 3 H), 1.59 (dd, J = 13.5, 6.2 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 513.1 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(티아졸-4-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (B153)
Figure pct00405
화합물 B153은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 티아졸-4-일보론산 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.33 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.63 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.80-3.35 (m, 8 H), 1.59 (dd, J = 14.1, 6.8 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 445.1 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(3-( 디메틸카바모일 )-4- 플루오로페닐 )퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B154)
Figure pct00406
화합물 B154는 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 3-(디메틸카바모일)-4-플루오로페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.58 (s, 1 H), 8.51-8.44 (m, 1 H), 8.39 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.52 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.76-3.36 (m, 8 H), 3.06 (s, 3 H), 2.92 (s, 3 H), 1.59 (dd, J = 14.0, 7.3 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 527.2 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(1- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)퀴놀린-7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B155)
Figure pct00407
화합물 B155는 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 1-메틸인다졸-5-일보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.79 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.45 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.12 (br d, J = 15.2 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.72 (br s, 1 H), 4.38 (br s, 2 H), 4.11 (s, 3 H), 4.01-3.46 (m, 5 H), 3.22-2.99 (m, 2 H), 1.63-1.54 (m, 2 H), 1.13 (br d, J = 68 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 506.3 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(3- 하이드록시 -4- 메틸페닐 )퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B156)
Figure pct00408
화합물 B156은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 3-하이드록시-4-메틸페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.64 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.77-3.36 (m, 8 H), 2.21 (s, 3 H), 1.59 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 468.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(4- 플루오로 -3- 하이드록시페닐 )퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B157)
Figure pct00409
화합물 B157은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 3-하이드록시-4-플루오로페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.24 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.32 (dd, J = 10.8, 8.7 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.74-3.36 (m, 8 H), 1.59 (dd, J = 13.8, 7.0 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 472.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(3-(1-하이드록시에틸)페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B158)
Figure pct00410
화합물 B158은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 3-(1-하이드록시에틸)페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.47 (s, 1 H), 8.33-8.25 (m, 2 H), 8.16 (s, 2 H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.55-7.47 (m, 2 H), 5.29 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 4.92-4.78 (m, 1 H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.81-3.37 (m, 8 H), 1.59 (dd, J = 13.6, 6.7 Hz, 2 H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 482.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(3-( 하이드록시메틸 )-4- 메틸페닐 )퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B159)
Figure pct00411
화합물 B159는 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 3-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.42 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 5.22 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.61 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.76-3.38 (m, 8 H), 2.34 (s, 3 H), 1.58 (dd, J = 12.1, 5.4 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 482.1 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 ( S )-4-(4- 클로로 -2-(4- 하이드록시페닐 )퀴놀린-7- 카보닐 )-3- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B160)
Figure pct00412
화합물 B160은 프로필 (S)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 4-하이드록시페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.26 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.01 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 4.48-3.70 (m, 6 H), 3.33-2.90 (m, 3 H), 1.65-1.53 (m, 2 H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 468.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 ( S )-4-(4- 클로로 -2-(4-( 플루오로메틸 )페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )-3- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B161)
Figure pct00413
화합물 B161은 프로필 (S)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 4-(플루오로메틸)페닐보론산 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.40 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 6.9 Hz, 2 H), 5.52 (d, J = 47.5 Hz, 2 H), 4.43-3.74 (m, 6 H), 3.30-2.94 (m, 3 H), 1.66-1.52 (m, 2 H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 484.1 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 ( S )-4-(4- 클로로 -2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)퀴놀린-7-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(B162)
Figure pct00414
화합물 B162는 프로필 (S)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 3-플루오로-4-하이드록시페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.32 (s, 1 H), 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.09 (dd, J = 12.9, 2.1 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.10 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.49-3.66 (m, 6 H), 3.30-2.87 (m, 3 H), 1.68-1.52 (m, 2 H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 486.1 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 4-(2-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)-4- 클로로퀴놀린 -7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B163)
Figure pct00415
화합물 B163은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 3,4-(메틸렌디옥시)페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.32 (s, 1 H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.69 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.11 (s, 2 H), 3.99 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.63-3.38 (m, 8 H), 1.69-1.53 (m, 2 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 482.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(2-(1H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸 -6-일)-4- 클로로퀴놀린 -7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B164)
Figure pct00416
화합물 B164는 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.88 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.45 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.79-3.37 (m, 8 H), 1.59 (dd, J = 13.7, 7.2 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 479.1 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(3- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B165)
Figure pct00417
화합물 B165는 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 3-플루오로-4-메톡시페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.50 (s, 1 H), 8.26 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.24-8.17 (m, 2 H), 8.12 (s, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.36 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.78-3.35 (m, 8 H), 1.59 (dd, J = 13.8, 6.8 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 486.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(2- 메틸티아졸 -5-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (B166)
Figure pct00418
화합물 B166은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 2-메틸티아졸-5-일-보론산 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.65 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.72 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.77-3.36 (m, 8 H), 1.59 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 459.1 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(3-((디메틸아미노) 메틸 )-4- 플루오로페닐 )퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(B167)
Figure pct00419
화합물 B167은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 3-((디메틸아미노)메틸)-4-플루오로페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.49 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 8.31 - 8.24 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.79 - 3.37 (m, 10H), 2.22 (s, 6H), 1.59 (dd, J = 13.8, 6.8 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 513.1 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B168)
Figure pct00420
화합물 B168은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.26 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 4.02-3.96 (m, 5 H), 3.77-3.36 (m, 8 H), 1.59 (dd, J = 13.6, 6.9 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 442.1 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 ( S )-4-(4- 클로로 -2-(1H- 인다졸 -5-일)퀴놀린-7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B169)
Figure pct00421
화합물 B169는 프로필 (S)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 1H-인다졸릴-5-보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 13.12 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.78-7.65 (m, 2 H), 4.42-3.61 (m, 6 H), 3.43-3.11 (m, 3 H), 1.62 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 2 H), 1.17 (d, J = 5.5 Hz, 3 H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 492.1 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 ( S )-4-(4- 클로로 -2-(2- 메틸 -2H- 인다졸 -5-일)퀴놀린-7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B170)
Figure pct00422
화합물 B170은 프로필 (S)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 2-메틸인다졸릴-5-보론산 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.70 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.31-8.22 (m, 2 H), 8.12 (s, 1 H), 7.81-7.61 (m, 2 H), 4.43-3.77 (m, 9 H), 3.42-3.13 (m, 3 H), 1.71-1.54 (m, 2 H), 1.17 (d, J = 5.7 Hz, 3 H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 506.1 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 ( S )-4-(4- 클로로 -2-(3-( 하이드록시메틸 )-4- 메톡시페닐 )퀴놀린-7- 카보닐 )-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(B171)
Figure pct00423
화합물 B171은 프로필 (S)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 3-하이드록시메틸-4-메틸페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.35 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.87 (s, 1 H), 4.60 (d, J = 4.7 Hz, 2 H), 4.31-3.66 (m, 9 H), 3.44-3.10 (m, 3 H), 1.64-1.52 (m, 2 H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 512.2 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 4-(2-(3-( 아미노메틸 )-4- 플루오로페닐 )-4- 클로로퀴놀린 -7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B172)
Figure pct00424
화합물 B172는 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 3-(아미노메틸)-4-플루오로페닐보론산 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.50 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.26-8.21 (m, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 9.1 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.86 (s, 2 H), 3.77-3.38 (m, 8 H), 1.59 (dd, J = 14.0, 7.1 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 485.1 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(3- 메틸 -1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B173)
Figure pct00425
화합물 B173은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.46 (s, 1 H), 9.49 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.83-3.40 (m, 8 H), 2.61 (s, 3 H), 1.59 (dd, J = 13.6, 6.7 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 493.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(1- 메틸 -1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B174)
Figure pct00426
화합물 B174는 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 (1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)보론산 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.54 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.14 (s, 3 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.78-3.37 (m, 8 H), 1.59 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 493.1 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(2- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B175)
Figure pct00427
화합물 B175는 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.73 (s, 1 H), 9.09 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.26 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.80-3.39 (m, 8 H), 2.44 (s, 3 H), 1.68-1.51 (m, 2 H), 0.90 (t, J = 5.9 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 492.1 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(3- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B176)
Figure pct00428
화합물 B176은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 3-메틸-1H-인다졸-5-보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.46 (s, 1 H), 9.49 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.84-3.39 (m, 8 H), 2.61 (s, 3 H), 1.59 (dd, J = 13.6, 6.7 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 493.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(6- 메틸피리딘 -3-일)퀴놀린-7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B177)
Figure pct00429
화합물 B177은 프로필 (R)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 2-피콜린-5-보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 9.33 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.52 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.50-3.69 (m, 6 H), 3.39-3.09 (m, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 1.72-1.47 (m, 2 H), 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 467.1 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(6-( 메톡시카보닐 )피리딘-3-일)퀴놀린-7- 카보닐 )-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(B178)
Figure pct00430
화합물 B178은 프로필 (R)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 6-(메톡시카보닐)피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 9.57 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.82 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.33 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.23-8.19 (m, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.39-3.53 (m, 9 H), 3.18 (dd, J = 54.4, 40.9 Hz, 3 H), 1.59 (dt, J = 14.1, 7.0 Hz, 2 H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 511.1 [M + H+], 순도 >94%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B179)
Figure pct00431
화합물 B179는 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 1-메틸-1H-피라졸-4-일보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.54 (s, 1 H), 8.25-8.20 (m, 2 H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.77-3.35 (m, 8 H), 1.58 (dd, J = 13.4, 6.1 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 442.1 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 4-(2-(3-아미노-4- 플루오로페닐 )-4- 클로로퀴놀린 -7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B180)
Figure pct00432
화합물 B180은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 3-아미노-4-플루오로페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.37 (s, 1 H), 8.26 (t, J = 8.4 Hz, 3 H), 8.12 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 3.99 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.63-3.41 (m, 8 H), 1.65-1.52 (m, 2 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 495.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(3- 에톡시 -4- 하이드록시페닐 )퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B181)
Figure pct00433
화합물 B181은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 3-에톡시-4-하이드록시페닐보론산 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.30 (s, 1 H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.87 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.20 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.99 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.75-3.40 (m, 8 H), 1.68-1.51 (m, 2 H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 498.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 ( S )-4-(4- 클로로 -2-(4- 하이드록시 -3-( 하이드록시메틸 )페닐)퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(B182)
Figure pct00434
화합물 B182는 프로필 (S)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 3-(하이드록시메틸)-4-하이드록시페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.2-8.18 (m, 3 H), 8.07-7.98 (m, 2 H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.61 (s, 2 H), 4.33-3.64 (m, 6H), 3.36-3.15 (m, 3 H), 1.68-1.52 (m, 2 H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 498.1 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(1- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B183)
Figure pct00435
화합물 B183은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 (1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.66 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.35 (dd, J = 8.7, 1.0 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J = 8.9, 1.1 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.79-3.35 (m, 8 H), 1.64-1.53 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 492.1 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(2- 하이드록시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B184)
Figure pct00436
화합물 B184는 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 2-하이드록시벤즈이미다졸-5-보론산 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.90 (d, J = 4.9 Hz, 2 H), 8.42 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.72-3.36 (m, 8 H), 1.59 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 494.1 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 4-(2-(2- 아미노피리미딘 -5-일)-4- 클로로퀴놀린 -7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B185)
Figure pct00437
화합물 B185는 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 2-아미노피리미딘-5-보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.17 (s, 2 H), 8.43 (s, 1 H), 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.23 (s, 2 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.73-3.35 (m, 8 H), 1.59 (dd, J = 14.0, 6.8 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 455.1 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B186)
Figure pct00438
화합물 B186은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 (7-메틸-1H-인다졸-5-일)보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.36 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.82-3.34 (m, 8 H), 2.64 (s, 3 H), 1.59 (dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 492.1 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 4-(2-(1H- 벤조[d]이미다졸 -4-일)-4- 클로로퀴놀린 -7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B187)
Figure pct00439
화합물 B187은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 1H-벤즈이미다졸-4-일보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.85 (s, 1 H), 8.69 (br s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 3.99 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.80-3.37 (m, 8 H), 1.59 (dd, J = 13.8, 7.6 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 478.1 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 ( S )-4-(4- 클로로 -2-(1,5- 나프티리딘 -3-일)퀴놀린-7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B188)
Figure pct00440
화합물 B188은 프로필 (S)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 1,5-나프티리딘-2-일보론산 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 9.91 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 9.25 (s, 1 H), 9.10 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.85 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1 H), 4.40-3.64 (m, 6 H), 3.39-3.12 (m, 3 H), 1.59 (dt, J = 14.2, 7.0 Hz, 2 H), 1.15 (d, J = 5.9 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 504.1 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 ( S )-4-(4- 클로로 -2-(4-( 메틸카바모일 )페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B189)
Figure pct00441
화합물 B189는 프로필 (S)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 4-(N-메틸아미노카보닐)페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.46 (s, 1 H), 8.41-8.32 (m, 3 H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.75 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1 H), 4.39-3.75 (m, 6 H), 3.38-3.10 (m, 3 H), 2.84 (d, J = 4.5 Hz, 3 H), 1.66-1.51 (m, 2 H), 1.14 (d, J = 5.6 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 509.2 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 ( S )-4-(4- 클로로 -2-(4-( 메틸카바모일 )페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )-3- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B190)
Figure pct00442
화합물 B190은 프로필 (S)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 4-(N-메틸아미노카보닐)페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.45 (s, 1 H), 8.39-8.31 (m, 3 H), 8.29 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.73 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 4.49-3.73 (m, 6 H), 3.32-3.16 (m, 2 H), 3.03-2.94 (m, 1 H), 2.84 (d, J = 4.6 Hz, 3 H), 1.67-1.50 (m, 2 H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 509.2 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(3- 플루오로 -4- 하이드록시페닐 )퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B191)
Figure pct00443
화합물 B191은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 3-플루오로-4-하이드록시페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.47 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.11 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.79-3.37 (m, 8 H), 1.59 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 472.1 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 ( S )-4-(4- 클로로 -2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(B192)
Figure pct00444
화합물 B192는 프로필 (S)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 3-플루오로-4-하이드록시페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 10.14 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.14-8.07 (m, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 7.10 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.49-3.64 (m, 6 H), 3.39-3.10 (m, 3 H), 1.66-1.49 (m, 2 H), 1.13 (d, J = 5.9 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 486.1 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 ( S )-4-(4- 클로로 -2-(1- 메틸 -1H-피롤-3-일)퀴놀린-7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B193)
Figure pct00445
화합물 B193은 프로필 (S)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 1-메틸피롤-3-보론산 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 11.5 Hz, 2 H), 4.39-3.59 (m, 9 H), 3.38-3.09 (m, 3 H), 1.59 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 2 H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 455.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 ( S )-4-(4- 클로로 -2-(1- 메틸 -1H-피롤-3-일)퀴놀린-7- 카보닐 )-3- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B194)
Figure pct00446
화합물 B194는 프로필 (S)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 1-메틸피롤-3-보론산 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.53 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 6.79 (dt, J = 4.5, 2.7 Hz, 2 H), 4.50-3.55 (m, 9H), 3.30-3.12 (m, 2 H), 3.02-2.93 (m, 1 H), 1.59 (dd, J = 14.0, 6.6 Hz, 2 H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 455.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(1- 메틸 -1H- 인다졸 -6-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B195)
Figure pct00447
화합물 B195는 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 1-메틸-1H-인다졸-6-일보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.70 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 10.3 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.19 (s, 3 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.77-3.39 (m, 8 H), 1.71-1.52 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 492.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(2- 메틸 -2H- 인다졸 -6-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B196)
Figure pct00448
화합물 B196은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 2-메틸-2H-인다졸-6-일보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.60 (s, 2 H), 8.42 (s, 1 H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 8.09 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1 H), 4.23 (s, 3 H), 3.98 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.70-3.43 (m, 8 H), 1.59 (dd, J = 14.4, 6.8 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 492.1 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(3- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)퀴놀린-7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B197)
Figure pct00449
화합물 B197은 프로필 (R)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 3-메틸-1H-인다졸-5-보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 12.64 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.41-3.65 (m, 6 H), 3.40-3.12 (m, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 1.60 (dt, J = 14.2, 7.3 Hz, 2 H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 506.1 [M + H+], 순도 >96%.
.
프로필 ( S )-4-(4- 클로로 -2-(3- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)퀴놀린-7- 카보닐 )-3- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B198)
Figure pct00450
화합물 B198은 프로필 (S)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 3-메틸-1H-인다졸-5-보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 12.63 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.63-3.67 (m, 6 H), 3.35-3.14 (m, 3 H), 3.04-2.94 (m, 1 H), 1.60 (dd, J = 14.1, 6.9 Hz, 2 H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 506.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(3-메틸-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘- 5- 일 )퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(B199)
Figure pct00451
화합물 B199는 프로필 (R)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 3-메틸-1H-피라졸로[3,4-B]피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 13.25 (s, 1 H), 9.45 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.08 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.72 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 4.56-3.60 (m, 6 H), 3.39-3.11 (m, 3 H), 1.67-1.52 (m, 2 H), 1.15 (d, J = 5.7 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 507.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 ( S )-4-(4- 클로로 -2-(3-메틸-1H-피라졸로 [3,4-b]피리딘- 5- 일 )퀴놀린-7-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(B200)
Figure pct00452
화합물 B200은 프로필 (S)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 3-메틸-1H-피라졸로[3,4-B]피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 13.24 (s, 1 H), 9.45 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 9.07 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.28 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1 H), 4.55-3.66 (m, 6 H), 3.35-3.15 (m, 2 H), 3.03-2.89 (m, 1 H), 1.68-1.50 (m, 2 H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 507.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(3,5- 디플루오로 -4- 하이드록시페닐 )퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B201)
Figure pct00453
화합물 B201은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.85 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.16-8.04 (m, 3 H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.84-3.34 (m, 8 H), 1.59 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 0.90 (d, J = 7.6 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 490.1 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(4- 하이드록시 -3- 메틸페닐 )퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B202)
Figure pct00454
화합물 B202는 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 4-하이드록시-3-메틸페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.90 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.73-7.64 (m, 1 H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.77-3.39 (m, 8 H), 2.24 (s, 3 H), 1.59 (dd, J = 13.6, 6.6 Hz, 2 H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 468.1 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 4-(2-(벤조푸란-5-일)-4- 클로로퀴놀린 -7- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (B203)
Figure pct00455
화합물 B203은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 벤조푸란-5-보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.65 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.31 (dd, J = 20.6, 8.3 Hz, 2 H), 8.13 (d, J = 17.1 Hz, 2 H), 7.76 (dd, J = 16.1, 8.7 Hz, 2 H), 7.11 (s, 1 H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.77-3.37 (m, 8 H), 1.59 (dd, J = 14.1, 6.8 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 6.5 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 478.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(3- 플루오로 -4-( 메틸카바모일 )페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B204)
Figure pct00456
화합물 B204는 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 3-플루오로-4-(N-메틸아미노카보닐)페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.60 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.32-8.22 (m, 3 H), 8.19 (s, 1 H), 7.86-7.75 (m, 2 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.74-3.36 (m, 8 H), 2.82 (d, J = 4.5 Hz, 3 H), 1.59 (dd, J = 13.2, 6.3 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 513.1 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(4-( 사이클로프로필카바모일 )-3- 플루오로페닐 )퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(B205)
Figure pct00457
화합물 B205는 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 3-플루오로-4-(N-사이클로프로필아미노카보닐)페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.60 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.28-8.21 (m, 2 H), 8.19 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.80-3.36 (m, 8 H), 2.93-2.81 (m, 1H), 1.59 (dd, J = 12.4, 5.4 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.81-0.65 (m, 2 H), 0.58 (s, 2 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 539.1 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(4-( 에틸카바모일 )페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B206)
Figure pct00458
화합물 B206은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 4-(N-에틸아미노카보닐)페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.62 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.74-3.39 (m, 8 H), 3.37-3.32 (m, 2 H), 1.64-1.52 (m, 2 H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 509.1 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(1- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B207)
Figure pct00459
화합물 B207은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 1-메틸-1H-벤조이미다졸-6-보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.52 (s, 2 H), 8.30-8.21 (m, 3 H), 8.14 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 4.00 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.69-3.40 (m, 8 H), 1.60 (dd, J = 14.2, 7.0 Hz, 2 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 492.1 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(2- 메틸벤조[d]티아졸 -6-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B208)
Figure pct00460
화합물 B208은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 2-메틸벤조티아졸-6-보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.03 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.48 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 0.7 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.79-3.40 (m, 8 H), 2.86 (s, 3 H), 1.59 (dd, J = 14.0, 6.9 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 509.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(1H-피롤-3-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (B209)
Figure pct00461
화합물 B209는 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 1H-피롤-3-보론산 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.31 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.77-3.44 (m, 8 H), 1.59 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 427.1 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(4-( 사이클로프로필카바모일 )페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B210)
Figure pct00462
화합물 B210은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 4-(N-사이클로프로필아미노카보닐)페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.59 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.41 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.84-3.37 (m, 8 H), 2.89 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 1.59 (dd, J = 11.8, 5.6 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 0.73 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 0.62 (d, J = 2.1 Hz, 2 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 521.2 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(3- 메틸 -1H-인돌-5-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B211)
Figure pct00463
화합물 B211은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 3-메틸인돌-5-일보론산 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.99 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.79-3.37 (m, 8 H), 2.37 (s, 3 H), 1.59 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 491.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(2- 메틸벤조[d]옥사졸 -6-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B212)
Figure pct00464
화합물 B212는 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 (2-메틸-1,3-벤즈옥사졸-6-일)보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.62 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.83-3.41 (m, 8 H), 2.68 (s, 3 H), 1.59 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 493.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(2-( 벤조[d]옥사졸 -5-일)-4- 클로로퀴놀린 -7- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (B213)
Figure pct00465
화합물 B213은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 1,3-벤즈옥사졸-5-보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.87 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.76-3.38 (m, 8 H), 1.59 (dd, J = 12.8, 5.9 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 479.1 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(1,2,5- 트리메틸 -1H-피롤-3-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B214)
Figure pct00466
화합물 B214는 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 1,2,5-트리메틸피롤-3-보론산 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 3.99 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.65-3.34 (m, 8 H), 3.45 (s, 3 H), 2.71 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.60 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 469.2 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)퀴놀린-7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B215)
Figure pct00467
화합물 B215는 프로필 (R)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 1-메틸-1H-피라졸-4-보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.47 (s, 1 H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.62 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1 H), 4.34-3.61 (m, 9 H), 3.38-3.09 (m, 3 H), 1.67-1.50 (m, 2 H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 456.1 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(3- 플루오로 -4-( 메틸카바모일 )페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(B216)
Figure pct00468
화합물 B216은 프로필 (R)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 3-플루오로-4-(메틸카바모일)페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.48 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.26-8.13 (m, 3 H), 8.08 (br s, 1 H), 7.86-7.72 (m, 2 H), 4.30-3.78 (m, 6 H), 3.39-3.09 (m, 3 H), 2.84 (d, J = 4.4 Hz, 3 H), 1.60 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 2 H), 1.15 (s, 3 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 527.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(3,5- 디플루오로 -4- 하이드록시페닐 )퀴놀린-7- 카보닐 )-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(B217)
Figure pct00469
화합물 B217은 프로필 (R)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.39 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 9.6 Hz, 2 H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.36-3.66 (m, 6 H), 3.37-3.12 (m, 3 H), 1.68-1.45 (m, 2 H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 504.1 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(4- 하이드록시 -3- 메틸페닐 )퀴놀린-7- 카보닐 )-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(B218)
Figure pct00470
화합물 B218은 프로필 (R)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 4-하이드록시-3-메틸페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.25 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 9.9 Hz, 2 H), 7.96 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.37-3.69 (m, 6 H), 3.40-3.14 (m, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 1.68-1.48 (m, 2 H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 482.1 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 ( S )-4-(4- 클로로 -2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)퀴놀린-7- 카보닐 )-3- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B219)
Figure pct00471
화합물 B219는 프로필 (S)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 1-메틸-1H-피라졸-4-보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.46 (s, 1 H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.45-3.70 (m, 9 H), 3.16 (ddd, J = 33.3, 16.7, 7.2 Hz, 3 H), 1.65-1.48 (m, 2 H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 456.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 ( S )-4-(4- 클로로 -2-(3,5- 디플루오로 -4- 하이드록시페닐 )퀴놀린-7- 카보닐 )-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(B220)
Figure pct00472
화합물 B220은 프로필 (S)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.39 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 9.9 Hz, 2 H), 7.68 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 4.49-3.72 (m, 6 H), 3.34-3.16 (m, 3 H), 1.66-1.55 (m, 2 H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 504.1[M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B221)
Figure pct00473
화합물 B221은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일보론산 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.92 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.42 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1 H), 7.67 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 3.99 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.78-3.37 (m, 8 H), 1.59 (dd, J = 14.4, 7.4 Hz, 2 H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 478.1 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(2- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B222)
Figure pct00474
화합물 B222는 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 (2-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-6-일)보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.43 (d, J = 20.7 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.44 (d, J = 42.3 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.22-8.08 (m, 2 H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J = 32.9, 7.7 Hz, 1 H), 3.99 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.79-3.38 (m, 8 H), 2.55 (s, 3 H), 1.59 (dd, J = 14.0, 6.4 Hz, 2 H), 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 492.1 [M + H+], 순도 >97%.
1-(4-(4- 클로로 -2- 페닐퀴놀린 -7- 카보닐 )피페라진-1-일)펜탄-1-온(B223)
Figure pct00475
단계 1: B002의 합성에서 일반 절차 K로부터의 중간체에 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 시약으로서 이용하는 일반 절차 C1을 적용하여 tert-부틸 4-(4-클로로-2-페닐퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다.
단계 2: 상기로부터의 중간체를 디클로로메탄 및 트리플루오로아세트산(1:1)에 용해시키고, 10 분 후에 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 고체 소듐 비카보네이트 및 최소량의 물로 염기성화하였다. 분리된 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 미정제 재료(88.8 mg, 0.252 mmol)를 디클로로메탄(3 mL) 및 트리에틸아민(53 μL, 0.38 mmol, 1.5 equiv)에 용해시켰다. 혼합물에 발레릴 클로라이드(40 μL, 0.337 mmol, 1.3 equiv)를 첨가하고, 20 분 후에 포화 암모늄 클로라이드로 혼합물을 켄칭하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피(0-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 B223을 백색 고체로서 수득하였다(44.6 mg, 41%).
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.49 (s, 1 H), 8.33 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 8.29 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.64-7.50 (m, 3 H), 3.79-3.35 (m, 8 H), 2.33 (br s, 2 H), 1.48 (br s, 2 H), 1.31 (br s, 2 H), 0.88 (br s, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 436.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(4-((2- 메톡시에톡시 ) 메틸 )페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B224)
Figure pct00476
화합물 B224는 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 4-[(2-메톡시에톡시)메틸]페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.48 (s, 1 H), 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.74-3.39 (m, 12 H), 3.28 (s, 3 H), 1.59 (dd, J = 13.8, 6.8 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 526.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 ( S )-4-(4- 클로로 -2-(4- 하이드록시 -3- 메틸페닐 )퀴놀린-7- 카보닐 )-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(B225)
Figure pct00477
화합물 B225는 프로필 (S)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 4-하이드록시-3-메틸페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.35 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.05-7.98 (m, 2 H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.16-2.90 (m, 9 H), 2.24 (s, 3 H), 1.58 (dd, J = 14.0, 7.1 Hz, 2 H), 1.18 (s, 3 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 482.1 [M + H+], 순도 >99%.
1-(4-(4- 클로로퀴놀린 -7- 카보닐 )피페라진-1-일)펜탄-1-온(B226)
Figure pct00478
단계 1: 일반 절차 C1에 따라, 구매가능한 4-클로로퀴놀린-7-카복실산을 tert-부틸-피페라진-1-카복실레이트와 반응시켜 tert-부틸 4-(4-클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트를 제공하였다.
단계 2: 상기로부터의 중간체를 디클로로메탄 및 트리플루오로아세트산(1:1)에 용해시키고, 10 분 후에 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 에틸 아세테이트에 재용해시키고 고체 소듐 비카보네이트 및 최소량의 물로 염기성화하였다. 분리된 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 디클로로메탄(3 mL) 중의 상기 잔류물(86 mg, 0.312 mmol)의 용액에 트리에틸아민(70 μL, 0.502 mmol, 1.6 equiv) 및 발레릴 클로라이드(50 μL, 0.421 mmol, 1.3 equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 후에 포화 암모늄 클로라이드의 첨가에 의해 켄칭하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기물질을 합하여 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피(0-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 B226을 무색 오일로서 수득하였다(56 mg, 50%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.93 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 0.4 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1 H), 3.82-3.42 (m, 8 H), 2.33 (br s, 2 H), 1.54-1.38 (m, 2 H), 1.31 (br s, 2 H), 0.88 (br s, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 360.1 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(2-(2-( 아미노메틸 )-1,5-디메틸-1H-피롤-3-일)-4- 클로로퀴놀린 -7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(B227)
Figure pct00479
단계 1: 일반 절차 L에 따라 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 2-시아노-1,5-디메틸피롤-3-보론산 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 프로필 4-(4-클로로-2-(2-시아노-1,5-디메틸-1H-피롤-3-일)퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트를 합성하였다.
단계 2: 상기 중간체를 사용하여 일반 절차 D에 따라 화합물 B227을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 4.07 (s, 2 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.79-3.36 (m, 13 H), 2.23 (s, 3 H), 1.58 (dd, J = 12.8, 6.4 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 484.1 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(1-( 메톡시카보닐 )-1H-피롤-3-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B228)
Figure pct00480
화합물 B228은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 1-(메톡시카보닐)피롤-3-보론산 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.41 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.68 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.49-7.43 (m, 1 H), 7.12-7.05 (m, 1 H), 4.08-3.94 (m, 5 H), 3.73-3.37 (m, 8 H), 1.59 (dd, J = 14.2, 6.8 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 485.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(1-이소프로필-1H- 피라졸 -4-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B229)
Figure pct00481
화합물 B229는 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 1-이소프로필피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.63 (s, 1 H), 8.23 (d, J = 3.7 Hz, 2 H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 4.58 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.82-3.35 (m, 8H), 1.59 (dd, J = 13.8, 6.8 Hz, 2 H), 1.49 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 470.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(1-( 디플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B230)
Figure pct00482
화합물 B230은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 1-(디플루오로메틸)피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.12 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.93 (t, J = 59.0 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.77-3.36 (m, 8 H), 1.59 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 478.1 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(1-( N,N - 디메틸설파모일 )-1H-피롤-3-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B231)
Figure pct00483
화합물 B231은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 1-(N,N -디메틸설파모일)피롤-3-보론산 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.43 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.68 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1 H), 7.43-7.31 (m, 1 H), 7.15 (dd, J = 3.0, 1.4 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.75-3.38 (m, 8 H), 2.84 (s, 6 H), 1.59 (dd, J = 14.1, 6.9 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 534.1 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(1- 옥소이소인돌린 -5-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B232)
Figure pct00484
화합물 B232는 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 이소인돌린-1-온-5-보론산 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.70 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.44 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.81-3.34 (m, 8 H), 1.59 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 493.1 [M + H+], 순도 >99%.
3- 플루오로프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(4-( 메틸카바모일 )페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(B233)
Figure pct00485
화합물 B228은 3-플루오로프로필 (R)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 4-(메틸카바모일)페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.45 (s, 1 H), 8.41-8.32 (m, 3 H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.75 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1 H), 4.57 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.45 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.36-3.74 (m, 6 H), 3.38-3.11 (m, 3 H), 2.84 (d, J = 4.5 Hz, 3 H), 2.04-1.90 (m, 2 H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 527.1 [M + H+], 순도 >95%.
3- 플루오로프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(1- 메틸 -1H-피롤-3-일)퀴놀린-7- 카보닐 )-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(B234)
Figure pct00486
화합물 B234는 3-플루오로프로필 (R)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 N-메틸피롤-3-보론산 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.83-6.74 (m, 2 H), 4.57 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.45 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.35-3.64 (m, 9 H), 3.34-3.09 (m, 3 H), 2.06-1.87 (m, 2 H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 473.1 [M + H+], 순도 >95%.
3-플루오로 프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(3,5- 디플루오로 -4-하이드록시페닐)퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(B235)
Figure pct00487
화합물 B235는 3-플루오로프로필 (R)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 10.48 (br s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.11-7.94 (m, 3 H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.57 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.45 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.35-3.57 (m, 6 H), 3.42-3.09 (m, 3 H), 2.08-1.90 (m, 2 H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 522.1 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(3- 메틸 -4-( 메틸카바모일 )페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B236)
Figure pct00488
화합물 B236은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 [3-메틸-4-(메틸카바모일)페닐]보론산 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.53 (s, 1 H), 8.35-8.14 (m, 5 H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.78-3.37 (m, 8 H), 2.79 (d, J = 4.6 Hz, 3 H), 1.59 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 509.1 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(2- 메틸벤조[d]옥사졸 -5-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B237)
Figure pct00489
화합물 B237은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 2-메틸-1,3-벤즈옥사졸-5-일보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.62 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.39 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.78-7.71 (m, 1 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.78-3.38 (m, 8 H), 2.67 (s, 3 H), 1.59 (dd, J = 13.6, 6.5 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 4 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 493.1 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(3- 플루오로 -4-( 피롤리딘 -1-일)페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B238)
Figure pct00490
화합물 B238은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 3-플루오로-4-피롤리디닐페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.34 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1 H), 7.60-7.53 (m, 1 H), 7.19 (dd, J = 13.8, 8.3 Hz, 1 H), 3.99 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.68-3.37 (m, 12 H), 1.96 (t, J = 6.5 Hz, 4 H), 1.60 (dd, J = 14.2, 7.0 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 525.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(4-(1- 에톡시에틸 )페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B239)
Figure pct00491
화합물 B239는 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 4-(1-에톡시에틸)페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.36 (s, 1 H), 8.26 (dd, J = 8.3, 4.3 Hz, 3 H), 8.12 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 4.54 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.99 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.69-3.29 (m, 10 H), 1.60 (dd, J = 14.0, 6.8 Hz, 2 H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 510.1 [M + H+], 순도 >94%.
프로필 ( S )-4-(4- 클로로 -2-(3- 플루오로 -4-( 메틸카바모일 )페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(B240)
Figure pct00492
화합물 B240은 프로필 (S)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 3-플루오로-4-(메틸카바모일)페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.60 (s, 1 H), 8.40-8.34 (m, 1 H), 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.29-8.23 (m, 2 H), 8.16 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.81 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1 H), 4.37-2.88 (m, 9 H), 2.82 (d, J = 4.6 Hz, 3 H), 1.58 (dd, J = 14.1, 6.7 Hz, 2 H), 1.19 (s, 3 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 527.1 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 ( S )-4-(2-( 벤조[d]옥사졸 -5-일)-4- 클로로퀴놀린 -7- 카보닐 )-3- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B241)
Figure pct00493
화합물 B241은 프로필 (S)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 1,3-벤즈옥사졸-5-보론산 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.86 (s, 1 H), 8.78 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.49 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 4.32-3.71 (m, 6 H), 3.25-2.83 (m, 3 H), 1.59 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.19 (d, J = 2.4 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 493.1 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(4-(( 사이클로프로필메톡시 ) 메틸 )페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B242)
Figure pct00494
화합물 B242는 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 4-[(사이클로프로필메톡시)메틸]페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.48 (s, 1 H), 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.78-3.38 (m, 8 H), 3.34 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.59 (dd, J = 13.8, 6.8 Hz, 2 H), 1.15-1.01 (m, 1 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.54-0.45 (m, 2 H), 0.24-0.14 (m, 2 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 522.2 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 ( R )-4-(2-( 벤조[d]옥사졸 -5-일)-4- 클로로퀴놀린 -7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B243)
Figure pct00495
화합물 B243은 프로필 (R)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 1,3-벤즈옥사졸-5-보론산 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.76 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.44 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1 H), 4.41-3.59 (m,6 H), 3.22 (dd, J = 35.0, 20.1 Hz, 3 H), 1.66-1.53 (m, 2 H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 493.1 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B244)
Figure pct00496
화합물 B244는 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 4-(2-하이드록시-2-프로파닐)페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.46 (s, 1 H), 8.30-8.22 (m, 3 H), 8.13 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 5.15 (s, 1 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.79-3.39 (m, 8 H), 1.59 (dd, J = 13.7, 6.8 Hz, 2 H), 1.48 (s, 6 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 496.1 [M + H+], 순도 >98%.
이소부틸 4-(4- 클로로 -2-(4-( 메틸카바모일 )페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B245)
Figure pct00497
화합물 B245는 이소부틸 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 4-(N-메틸카바모일)페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.63-8.57 (m, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.78 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1 H), 3.82 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.77-3.40 (m, 8 H), 2.83 (d, J = 4.5 Hz, 3 H), 1.87 (s, 1 H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 6 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 509.1 [M + H+], 순도 >98%.
이소부틸 4-(4- 클로로 -2-(1- 메틸 -1H-피롤-3-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B246)
Figure pct00498
화합물 B246은 이소부틸 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 1-메틸피롤-3-보론산 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.61-7.53 (m, 1 H), 6.88-6.77 (m, 2 H), 3.81 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.69-3.34 (m, 8 H), 1.96-1.75 (m, 1 H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 6 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 455.1 [M + H+], 순도 >98%.
2- 플루오로에틸 4-(4- 클로로 -2-(4-( 메틸카바모일 )페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B247)
Figure pct00499
화합물 B247은 2-플루오로에틸 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 4-(N-메틸카바모일)페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.61 - 8.57 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 47.6 Hz, 2H), 4.37 - 4.20 (m, 2H), 3.81 - 3.40 (m, 8H), 2.83 (d, J = 4.5 Hz, 3H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 499.1 [M + H+], 순도 >97%.
2- 플루오로에틸 4-(4- 클로로 -2-(1- 메틸 -1H-피롤-3-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B248)
Figure pct00500
화합물 B248은 2-플루오로에틸 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 1-메틸피롤-3-보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 16.7 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 46.7 Hz, 2H), 4.45 - 4.16 (m, 2H), 3.71 (s, 5H), 3.43 (s, 7H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 445.1 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(2-(1-(2-아미노-2- 옥소에틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-4- 클로로퀴놀린 -7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(B249)
Figure pct00501
화합물 B249는 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 1-(2-아미노-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일보론산 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.54 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.70-7.62 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 4.87 (s, 2 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.77-3.33 (m, 8 H), 1.59 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 485.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B250)
Figure pct00502
화합물 B250은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.99 (br s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.81-3.34 (m, 8 H), 1.58 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 496.1 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(1H-피롤-3-일)퀴놀린-7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B251)
Figure pct00503
화합물 B251은 프로필 (R)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 1H-피롤-3-보론산 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1 H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.55 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 13.5 Hz, 2 H), 4.41-3.69 (m, 6 H), 3.32-3.11 (m, 3 H), 1.67-1.47 (m, 2 H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 441.0 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(1-( 메틸설포닐 )-1H-피롤-3-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B252)
Figure pct00504
화합물 B252는 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 1-(메틸설포닐)피롤-3-보론산 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.26 (s, 1 H), 8.21 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.17 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.40-7.35 (m, 1 H), 7.14 (dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1 H), 3.99 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.50 (d, J = 26.1 Hz, 11 H), 1.65-1.52 (m, 2 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 505.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(2-(4- 카바모일 -3,5- 디플루오로페닐 )-4- 클로로퀴놀린 -7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B253)
Figure pct00505
화합물 B253은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 3,5-디플루오로-4-(카바모일)페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.52 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.98 (s, 1 H), 7.78 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 4.00 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.66-3.39 (m, 8 H), 1.65-1.51 (m, 2 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 517.1 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 ( S )-4-(4- 클로로 -2-(1H-피롤-3-일)퀴놀린-7- 카보닐 )-3- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B254)
Figure pct00506
화합물 B254는 프로필 (S)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 1H-피롤-3-보론산 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 11.14 (br s, 1 H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.53 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 6.89-6.80 (m, 2 H), 4.47-3.73 (m, 6 H), 3.35-2.88 (m, 3 H), 1.65-1.53 (m, 2 H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 441.1 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(4-( 하이드록시메틸 )페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B255)
Figure pct00507
화합물 B255는 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 4-(하이드록시메틸)페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.36 (s, 1 H), 8.26 (dd, J = 8.4, 5.1 Hz, 3 H), 8.12 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.05 (br s, 1 H), 4.61 (s, 2 H), 4.00 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.72-3.39 (m, 8 H), 1.70-1.52 (m, 2 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 468.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(4-( 에톡시메틸 )페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (B256)
Figure pct00508
화합물 B256은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 4-(에톡시메틸)페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.36 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 3 H), 8.12 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 4.56 (s, 2 H), 4.00 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.65-3.42 (m, 10 H), 1.72-1.51 (m, 2 H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 496.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(3- 플루오로 -4-( 하이드록시메틸 )페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B257)
Figure pct00509
화합물 B257은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 3-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.53 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 8.12 (dd, J = 11.7, 1.5 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1 H), 7.67 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 5.42 (br s, 1 H), 4.65 (s, 2 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.78-3.48 (m, 8 H), 1.59 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 486.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(2-(4-( 아미노메틸 )-3,5- 디플루오로페닐 )-4- 클로로퀴놀린 -7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B258)
Figure pct00510
화합물 B258은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 3,5-디플루오로-4-(아미노메틸)페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
LCMS (ESI-TOF) m/z 503.1 [M + H+], 순도 >94%.
2- 플루오로에틸 ( R )-4-(4- 클로로 -2- 사이클로프로필퀴놀린 -7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B259)
Figure pct00511
화합물 B259는 2-플루오로에틸 (R)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 사이클로프로필 보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 29.3 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 4.64 (t, J = 3.8 Hz, 1 H), 4.56 (t, J = 3.8 Hz, 1 H), 4.46-4.17 (m, 3 H), 3.99 (d, J = 124.3 Hz, 1 H), 3.63 (d, J = 101.9 Hz, 1 H), 3.50-3.36 (m, 1 H), 3.24-2.90 (m, 3 H), 2.36-2.26 (m, 1 H), 1.26-0.94 (m, 7 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 420.1 [M + H+], 순도 >98%.
2- 플루오로에틸 ( S )-4-(4- 클로로 -2- 사이클로프로필퀴놀린 -7- 카보닐 )-3- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B260)
Figure pct00512
화합물 B260은 2-플루오로에틸 (S)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 사이클로프로필 보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.63 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 4.89-3.61 (m, 8 H), 3.10 (dd, J = 112.3, 62.2 Hz, 3 H), 2.38-2.30 (m, 1 H), 1.23-1.01 (m, 7 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 420.1 [M + H+], 순도 >99%.
2- 플루오로에틸 4-(4- 클로로 -2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B261)
Figure pct00513
화합물 B261은 2-플루오로에틸 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 1-메틸-1H-피라졸-4-보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.54 (s, 1 H), 8.25-8.16 (m, 3 H), 7.98 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 4.61 (d, J = 48.0 Hz, 2 H), 4.37-4.21 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.77-3.40 (m, 8 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 446.1 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(4- 클로로 -3- 플루오로 -2-(1- 메틸 -1H-피롤-3-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B262)
Figure pct00514
말론산 대신에 2-플루오로-프로판디오산을 시재료로 사용하는 퀴놀린의 합성을 위한 일반 절차 2를 사용하여 프로필 4-(2,4-디클로로-3-플루오로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트를 합성하였다. 이어서, 프로필 4-(2,4-디클로로-3-플루오로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 N-메틸피롤-3-보론산 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 화합물 B262를 합성하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.69-7.62 (m, 2 H), 6.92 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.79-3.33 (m, 11 H), 1.64-1.51 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 459.1 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(1- 플루오로사이클로프로필 )퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B263)
Figure pct00515
화합물 B263은 1-플루오로사이클로프로필 메틸 케톤(일반 절차 I) 및 프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C)를 시재료로 사용하여 일반 절차 I, K, 및 C를 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.98 (s, 2 H), 7.74 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 3.97 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.72-3.45 (m, 8 H), 1.75-1.50 (m, 6 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 420.1 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 4-(2-(4-( 아지도메틸 )페닐)-4- 클로로퀴놀린 -7- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (B264)
Figure pct00516
화합물 B264는 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 4-(아지도메틸)벤젠보론산 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.51 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.75- 3.34 (m, 8 H), 1.59 (dd, J = 14.0, 7.1 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 493.1 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(B265)
Figure pct00517
화합물 B265는 프로필 (R)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.36 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.09 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.88 (s, 1 H), 4.30-3.73 (m, 6 H), 3.34-3.11 (m, 3 H), 1.66-1.54 (m, 2 H), 1.50 (s, 6 H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 510.2 [M + H+], 순도 >97%.
2- 플루오로에틸 4-(4- 클로로 -2-(4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)페닐)퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(B266)
Figure pct00518
화합물 B266은 2-플루오로에틸 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.46 (s, 1 H), 8.30-8.22 (m, 3 H), 8.14 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 5.14 (s, 1 H), 4.61 (d, J = 47.8 Hz, 2 H), 4.37-4.19 (m, 2 H), 3.79-3.35 (m, 8 H), 1.48 (s, 6 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 500.1 [M + H+], 순도 >99%.
2-플루오로 에틸 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(4-(2-하이드록시 프로판 -2- 일 )페닐)퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(B267)
Figure pct00519
화합물 B267은 2-플루오로에틸 (R)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.36 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.10 (s, 1 H), 7.71 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.88 (s, 1 H), 4.59 (dt, J = 47.8, 4.2 Hz, 2 H), 4.34-3.63 (m, 8 H), 3.36-3.12 (m, 3 H), 1.50 (s, 6 H), 1.15 (d, J = 6.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 514.2 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(1- 메틸 -1H-피롤-3-일)퀴놀린-7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-카복실레이트(B268)
Figure pct00520
화합물 B268은 프로필 (R)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 1-메틸피롤-3-보론산 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.55 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 6.79 (dt, J = 4.4, 2.6 Hz, 2 H), 4.33-3.74 (m, 6 H), 3.70 (s, 3 H), 3.35-3.12 (m, 3 H), 1.64-1.53 (m, 2 H), 1.12 (d, J = 6.1 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 455.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(3-플루오로-4-(2-하이드록시 프로판 -2- 일 )페닐)퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(B269)
Figure pct00521
화합물 B269는 프로필 (R)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 (3-플루오로-4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)보론산 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.42 (s, 1 H), 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.11-8.07 (m, 1 H), 8.02 (dd, J = 13.5, 1.7 Hz, 1 H), 7.82 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 4.31-3.75 (m, 6 H), 3.38-3.12 (m, 3 H), 1.61 (dd, J = 14.1, 7.3 Hz, 2 H), 1.56 (s, 6 H), 1.14 (d, J = 5.9 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 528.2 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 ( S )-4-(4- 클로로 -2-(4-(2- 하이드록시프로판 -2-일)페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(B270)
Figure pct00522
화합물 B270은 프로필 (S)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.36 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.09 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.87 (s, 1 H), 4.31-3.76 (m, 6 H), 3.39-3.10 (m, 3 H), 1.66-1.54 (m, 2 H), 1.50 (s, 6 H), 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 510.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(1-( 옥세탄 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B271)
Figure pct00523
화합물 B271은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 1-(3-옥세타닐)-1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.78 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1 H), 5.67 (p, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.96 (p, J = 6.8 Hz, 4 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.77-3.35 (m, 8 H), 1.64-1.52 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 484.1 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(1-( 옥세탄 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)퀴놀린-7- 카보닐 )-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(B272)
Figure pct00524
화합물 B272는 프로필 (R)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 1-(3-옥세타닐)-1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.71 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 5.64 (p, J = 6.7 Hz, 1 H), 4.97 (p, J = 6.7 Hz, 4 H), 4.29-3.73 (m, 6 H), 3.34-3.09 (m, 3 H), 1.67-1.52 (m, 2 H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 498.2 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 ( S )-4-(4- 클로로 -2-(1-( 옥세탄 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)퀴놀린-7- 카보닐 )-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(B273)
Figure pct00525
화합물 B273은 프로필 (S)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 1-(3-옥세타닐)-1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.71 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.20 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.64 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1 H), 5.71-5.54 (m, 1 H), 4.97 (p, J = 6.7 Hz, 4 H), 4.33-3.59 (m, 6 H), 3.36-3.07 (m, 3 H), 1.66-1.52 (m, 2 H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 498.2 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(1-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1H- 피라졸 -4-일)퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(B274)
Figure pct00526
화합물 B274는 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 (1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.70 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.68 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 5.27 (q, J = 9.3 Hz, 2 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.75-3.37 (m, 8 H), 1.59 (dd, J = 13.2, 6.1 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 510.1 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(1-(2,2,2-트리플 루오로에틸 )-1H-피라졸-4- 일 )퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(B275)
Figure pct00527
화합물 B275는 프로필 (R)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 (1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.66 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1 H), 5.19 (q, J = 9.1 Hz, 2 H), 4.33-3.69 (m, 6 H), 3.32-3.09 (m, 3 H), 1.67-1.52 (m, 2 H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 524.1 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 ( S )-4-(4- 클로로 -2-(1-(2,2,2-트리플 루오로에틸 )-1H-피라졸-4- 일 )퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(B276)
Figure pct00528
화합물 B276은 프로필 (S)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 (1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.65 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1 H), 5.28-5.08 (m, 2 H), 4.30-3.73 (m, 6 H), 3.36-3.09 (m, 3 H), 1.66-1.47 (m, 2 H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 524.1 [M + H+], 순도 >95%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(1- 사이클로펜틸 -1H- 피라졸 -4-일)퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B277)
Figure pct00529
화합물 B277은 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 1-사이클로펜틸-1H-피라졸-4-보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.63 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 1.3 Hz, 2 H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.84-4.68 (m, 1 H), 3.98 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 3.77-3.37 (m, 8 H), 2.21-2.08 (m, 2 H), 2.05-1.93 (m, 2 H), 1.89-1.77 (m, 2 H), 1.72-1.63 (m, 2 H), 1.63-1.49 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 496.2 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 ( R )-4-(4- 클로로 -2-(1- 사이클로펜틸 -1H- 피라졸 -4-일)퀴놀린-7- 카보닐 )-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(B278)
Figure pct00530
화합물 B278은 프로필 (R)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 1-사이클로펜틸-1H-피라졸-4-보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.55 (s, 1 H), 8.23-8.17 (m, 2 H), 8.15 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1 H), 4.82-4.70 (m, 1 H), 4.33-3.74 (m, 6 H), 3.36-3.15 (m, 3 H), 2.23-2.09 (m, 2 H), 2.08-1.93 (m, 2 H), 1.89-1.75 (m, 2 H), 1.75-1.65 (m, 2 H), 1.59 (dd, J = 14.2, 7.4 Hz, 2 H), 1.12 (d, J = 4.5 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 510.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 ( S )-4-(4- 클로로 -2-(1- 사이클로펜틸 -1H- 피라졸 -4-일)퀴놀린-7- 카보닐 )-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(B279)
Figure pct00531
화합물 B279는 프로필 (S)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 1-사이클로펜틸-1H-피라졸-4-보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.55 (s, 1 H), 8.23-8.17 (m, 2 H), 8.15 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1 H), 4.82-4.70 (m, 1 H), 4.33-3.74 (m, 6 H), 3.36-3.15 (m, 3 H), 2.23-2.09 (m, 2 H), 2.08-1.93 (m, 2 H), 1.89-1.75 (m, 2 H), 1.75-1.65 (m, 2 H), 1.59 (dd, J = 14.2, 7.4 Hz, 2 H), 1.12 (d, J = 4.5 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 510.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 ( S )-4-(2-(3-( 아미노메틸 )-4- 메톡시페닐 )-4- 클로로퀴놀린 -7- 카보닐 )-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(B280)
Figure pct00532
화합물 B280은 프로필 (S)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 3-시아노-4-메톡시페닐 보론산을 시재료로 사용하여(일반 절차 L) 일반 절차 L에 이어서 일반 절차 D에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.34 (s, 1 H), 8.28 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.33-3.94 (m, 4 H), 3.90 (s, 3 H), 3.86-3.74 (m, 4 H), 3.35-3.10 (m, 3 H), 1.68 (s, 2 H), 1.59 (dq, J = 14.0, 7.2 Hz, 2 H), 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 511.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 ( R )-4-(2-(4-(1- 아미노사이클로프로필 )페닐)-4- 클로로퀴놀린 -7- 카보닐 )-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(B281)
Figure pct00533
화합물 B281은 프로필 (R)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 4-(1-아미노사이클로프로필)페닐보론산 하이드로클로라이드를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.35 (s, 1 H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.08 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.33-3.72 (m, 6 H), 3.37-3.10 (m, 3 H), 2.31 (s, 2 H), 1.66-1.52 (m, 2 H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.07-0.96 (m, 4 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 507.2 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 ( R )-4-(2-(4-(1-아미노-2- 메틸프로판 -2-일)페닐)-4- 클로로퀴놀린 -7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(B282)
Figure pct00534
화합물 B282는 프로필 (R)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 (4-(1-아미노-2-메틸프로판-2-일)페닐)보론산 하이드로클로라이드를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.34 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.09 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.33-3.72 (m, 6 H), 3.37-3.10 (m, 3 H), 2.75 (s, 2 H), 1.69-1.52 (m, 2 H), 1.30 (s, 6 H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 5 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 523.3 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 (2 R )-4-(4- 클로로 -2-(4-(1-( 피롤리딘 -1-일)에틸)페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(B283)
Figure pct00535
화합물 B283은 프로필 (R)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 4-(1-피롤리디노에틸)페닐보론산을 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.35 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 8.09 (d, J = 0.6 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.33-3.72 (m, 6 H), 3.36 (q, J = 6.3 Hz, 1 H), 3.32-3.10 (m, 3 H), 2.60-2.52 (m, 2 H), 2.42-2.33 (m, 2 H), 1.69 (s, 4 H), 1.64-1.54 (m, 2 H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 549.3 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 (2 R )-4-(4- 클로로 -2-(4-(1-(디메틸아미노)에틸)페닐)퀴놀린-7- 카보닐 )-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(B284)
Figure pct00536
화합물 B284는 프로필 (R)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 {4-[1-(디메틸아미노)에틸]페닐}보론산 하이드로클로라이드를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.36 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 8.09 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.33-3.72 (m, 6 H), 3.41 (q, J = 6.6 Hz, 1 H), 3.36-3.10 (m, 3 H), 2.16 (s, 6 H), 1.67-1.53 (m, 2 H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 523.2 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 4-(2-(4-(1-아미노-2- 메틸프로판 -2-일)페닐)-4- 클로로퀴놀린 -7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(B285)
Figure pct00537
화합물 B285는 프로필 4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 및 (4-(1-아미노-2-메틸프로판-2-일)페닐)보론산 하이드로클로라이드를 시재료로 사용하여 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
LCMS (ESI-TOF) m/z 509.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(4-(2-메틸-1-(메틸아미노) 프로판 -2-일)페닐)퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(B286)
Figure pct00538
단계 1: 화합물 B285(90 mg, 0.177 mmol)를 디클로로메탄(2 mL) 및 트리에틸아민(50 μL, 0.354 mmol, 2 equiv)에 용해시켰다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 후에 디-tert-부틸 디카보네이트(46.3 mg, 0.212 mmol, 1.2 equiv)를 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 포화 암모늄 클로라이드의 첨가에 의해 혼합물을 켄칭하였다. 유기층을 제거하고 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피(0-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 프로필 4-(2-(4-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-메틸프로판-2-일)페닐)-4-클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다(101.7 mg, 94%).
단계 2: 상기 중간체(100 mg, 0.164 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(1.5 mL)에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 소듐 하이드라이드, 광유 중의 60% 분산액(7.8 mg, 0.197 mmol, 1.2 equiv)의 첨가시에, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반되도록 하였다. 요오도메탄(20 μL, 0.32 mmol, 2 equiv)을 적가하고 혼합물을 2 h 동안 교반되도록 한 후에 포화 소듐 비카보네이트로 켄칭하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 잔류물을 디클로로메탄(0.1 mL) 및 트리플루오로아세트산(0.1 mL)에 용해시켰다. 10 분 후에, 분취용 HPLC(35% 아세토니트릴/물; 0.1% 포름산)를 사용하여 미정제 재료를 정제하여 화합물 B286을 백색 고체로서 수득하였다(32 mg, 37%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.44 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.12 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.75-3.37 (m, 8 H), 2.66 (s, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 1.59 (dd, J = 11.9, 4.9 Hz, 2 H), 1.32 (s, 6 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 523.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-(4-(1-( 디메틸아미노 )-2-메틸 프로판 -2-일)페닐)퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(B287)
Figure pct00539
화합물 B285(90 mg, 0.177 mmol)를 메탄올(0.9 mL)에 용해시키고 파라포름알데히드(106 mg)를 첨가하였다. 90 분 후에 소듐 보로하이드라이드(33.5 mg, 0.885 mmol, 5 equiv)를 첨가하고, 30 분 후에 2 M 염산을 이용하여 pH 1로 혼합물을 켄칭하였다. 혼합물을 분취용 HPLC(35% 아세토니트릴/물; 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 화합물 285, 286, 및 287의 혼합물을 백색 고체로서 제공하였다(19.1 mg). 혼합물을 디클로로메탄(0.3 mL) 및 트리에틸아민(5 μL, 0.036 mmol)에 재용해시켰다. 이어서,디-tert-부틸 디카보네이트(6 mg, 0.027 mmol)를 첨가하였다. 30 분 후에, 포화 암모늄 클로라이드로 혼합물을 켄칭하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피(0-4% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 동결건조시에 화합물 B287을 백색 고체로서 수득하였다(12.1 mg, 13%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.45 (s, 1 H), 8.29-8.20 (m, 3 H), 8.12 (s, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.78-3.34 (m, 8 H), 2.02 (s, 6 H), 1.59 (dd, J = 13.5, 6.4 Hz, 2 H), 1.33 (s, 6 H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 537.2 [M + H+], 순도 >99%.
( R )-5-(2-(( R )-4-(4- 클로로 -2-(1- 메틸 -1H-피롤-3-일)퀴놀린-7- 카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-2-온(D001)
Figure pct00540
단계 1: 일반 절차 C1에 따라 화합물 S9(여기에서 R1 = H) 및 tert-부틸 (R)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트를 시재료로 사용하여 tert-부틸 (R)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트를 합성하였다.
단계 2: 상기 중간체에 1:1 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 혼합물을 10 분 동안 적용한 후에 염기성 워크-업함으로써 (R)-(2,4-디클로로퀴놀린-7-일)(3-메틸피페라진-1-일)메타논을 합성하였다. 미정제 재료를 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 3: 일반 절차 C1에 따라 (R)-2-(5-옥소피롤리딘-2-일)아세트산을 시재료로 사용하여 (R)-5-(2-((R)-4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-2-온을 합성하였다.
단계 4: 일반 절차 L에 따라 1-메틸피롤-3-보론산 피나콜 에스테르를 시재료로 사용함으로써 화합물 D001을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 0.7 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.56 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 6.84-6.72 (m, 2 H), 5.68 (s, 1 H), 4.62-3.51 (m, 8 H), 3.26 (s, 1 H), 2.25-1.98 (m, 3 H), 1.72-1.57 (m, 1H), 1.25 (s, 2 H), 1.13 (s, 3 H), 0.92-0.83 (m, 1 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 494.1 [M + H+], 순도 >95%.
(4-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)(4- (1- 사이클로프로필 -1H-1,2,3- 트리아졸 -4-카보닐)피페라진-1-일)메타논(D002)
Figure pct00541
단계 1: 일반 절차 I 및 K에 따라 아세토페논을 시재료로 사용하여 4-클로로-2-페닐퀴놀린-7-카복실산을 합성하였다.
단계 2: 일반 절차 C1에 따라 1-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실산 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 시재료로 사용한 후, 1:1 트리플루오로아세트산/디클로로메탄으로 10 분 동안 처리하여 (1-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)(피페라진-1-일)메타논을 합성하였다.
단계 3: 일반 절차 C1에 따라 단계 1 및 단계 2로부터의 중간체를 커플링 파트너로 사용하여 화합물 D002를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.61 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.34 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 2 H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1 H), 7.63-7.53 (m, 3 H), 4.29-3.40 (m, 9 H), 1.32-1.07 (m, 4 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 487.2 [M + H+], 순도 >99%.
(4-클로로-2- (1- 메틸 -1H-피롤-3-일)퀴놀린-7-일)(4-(1-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-카보닐)피페라진-1-일)메타논(D003)
Figure pct00542
단계 1: 일반 절차 I 및 K에 따라 3-아세틸-1-메틸피롤을 시재료로 사용하여 4-클로로-2-(1-메틸-1H-피롤-3-일)퀴놀린-7-카복실산을 합성하였다.
단계 2: 일반 절차 C1에 따라 중간체 1 및 (1-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)(피페라진-1-일)메타논을 시재료로 사용하여 화합물 D003을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.60 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.71 (t, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 6.88-6.77 (m, 2 H), 4.30-3.40 (m, 12 H), 1.31-1.06 (m, 4 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 490.2 [M + H+], 순도 >99%.
( R )- (4-클로로-2- (1- 메틸 -1H-피롤-3-일)퀴놀린-7-일)(4-(1-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-카보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메타논(D004)
Figure pct00543
단계 1: 일반 절차 C1에 따라 1-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실산 및 tert-부틸 (R)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트를 시재료로 사용한 후, 1:1 트리플루오로아세트산/디클로로메탄으로 10 분 동안 처리하여 (R)-(1-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)(2-메틸피페라진-1-일)메타논을 합성하였다.
단계 2: 일반 절차 C1에 따라 4-클로로-2-(1-메틸-1H-피롤-3-일)퀴놀린-7-카복실산 및 단계 1로부터의 중간체를 시재료로 사용하여 화합물 D004를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.47 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.65 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 6.80 (dt, J = 4.5, 2.7 Hz, 2 H), 4.90 (br s, 1 H), 4.50 (br s, 1 H), 4.21-3.81 (m, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 3.35 (br s, 2 H), 3.26-3.11 (m, 1 H), 1.30-1.05 (m, 7 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 504.2 [M + H+], 순도 >99%.
( R )-(4- 클로로 -2-페닐퀴놀린-7- 일 )(4-(1-사이클로 프로필 -1H-1,2,3-트리아 졸 -4-카보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메타논(D005)
Figure pct00544
일반 절차 C1에 따라 4-클로로-2-페닐퀴놀린-7-카복실산 및 (R)-(1-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)(2-메틸피페라진-1-일)메타논을 시재료로 사용하여 화합물 D005를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.46 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.32-8.26 (m, 3 H), 8.15-8.12 (m, 1 H), 7.75 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.61-7.49 (m, 3 H), 4.91 (br s, 1 H), 4.51 (br s, 1 H), 4.21-3.70 (m, 3 H), 3.38 (br s, 2 H), 3.20 (s, 1 H), 1.34-1.07 (m, 7 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 501.2 [M + H+], 순도 >99%.
( R )- (4-클로로-2-(4- (2- 하이드록시프로판 -2-일)페닐)퀴놀린-7-일)(4-(1-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-카보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메타논(D006)
Figure pct00545
단계 1: 일반 절차 C1에 따라 화합물 S9(여기에서 R1 = H) 및 (R)-(1-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)(2-메틸피페라진-1-일)메타논을 시재료로 사용하여 (R)-(1-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)(4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)-2-메틸피페라진-1-일)메타논을 합성하였다.
단계 2: 일반 절차 L에 따라 상기 중간체 및 4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐보론산을 시재료로 사용하여 화합물 D006을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 80 ℃, DMSO-d 6 ) δ 8.47 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 8.12 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 5.00-4.80 (m, 2 H), 4.50 (br s, 1 H), 4.30-3.68 (m, 3 H), 3.37 (br s, 2 H), 3.20 (t, J = 13.3 Hz, 1 H), 1.50 (s, 6 H), 1.32-1.06 (m, 7 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 559.2 [M + H+], 순도 >98%.
(4-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)(4- (1- 메틸 -1H-1,2,3- 트리아졸 -4- 카보닐 )피페라진-1-일)메타논(D007)
Figure pct00546
단계 1: 일반 절차 C1에 따라 1-메틸-1H-1,2,3-트리졸-4-카복실산 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 시재료로 사용한 후, 1:1 트리플루오로아세트산/디클로로메탄으로 처리하여 (1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)(피페라진-1-일)메타논을 합성하였다.
단계 2: 일반 절차 C1에 따라 단계 1로부터의 중간체 및 4-클로로-2-페닐퀴놀린-7-카복실산을 시재료로 사용하여 화합물 D007을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.53 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.34 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 2 H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 0.5 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1 H), 7.64-7.53 (m, 3 H), 4.30-3.42 (m, 11 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 461.1 [M + H+], 순도 >98%.
(1-(tert-부틸) -1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) (4-(4-클로로-2-페닐퀴놀린-7-카보닐) 피페라진-1-일)메타논(D008)
Figure pct00547
단계 1: 일반 절차 C1에 따라 1-(tert-부틸)-1H-1,2,3-트리졸-4-카복실산 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 시재료로 사용한 후, 1:1 트리플루오로아세트산/디클로로메탄으로 처리하여 (1-(tert-부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)(피페라진-1-일)메타논을 합성하였다.
단계 2: 일반 절차 C1에 따라 단계 1로부터의 중간체 및 4-클로로-2-페닐퀴놀린-7-카복실산을 시재료로 사용하여 화합물 D008을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.67 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.34 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 2 H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.79 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1 H), 7.62-7.50 (m, 3 H), 4.34-3.44 (m, 8 H), 1.63 (s, 9 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 503.2 [M + H+], 순도 >99%.
(4-클로로-2-(4- (2- 하이드록시프로판 -2-일)페닐)퀴놀린-7-일)(4-(1-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-카보닐)피페라진-1-일)메타논(D009)
Figure pct00548
일반 절차 C1에 따라 (1-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)(피페라진-1-일)메타논 및 구매가능한 9-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3-카복실산을 시재료로 사용하여 화합물 D009를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.60 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1 H), 3.87 (dd, J = 210.0, 94.7 Hz, 9 H), 3.06 (s, 2 H), 2.99 (s, 2 H), 1.90 (s, 4 H), 1.18 (dd, J = 39.4, 4.8 Hz, 4 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 465.2 [M + H+], 순도 >98%.
(9- 클로로 -6-(피리딘-2- 일 )-5,6,7,8-테트라하이드로아크리딘-3- 일 )(4-(1-사이클로 프로필 -1H-1,2,3-트리아졸-4-카보닐)피페라진-1-일)메타논(D010)
Figure pct00549
화합물 D010은 3-(피리딘-3-일)사이클로헥사논(일반 절차 A) 및 (1-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)(피페라진-1-일)메타논(일반 절차 C1)을 시재료로 사용하여 일반 절차 A, B, 및 C1에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.60 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.78 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.32-7.23 (m, 1 H), 3.87 (dd, J = 220.9, 106.0 Hz, 10 H), 3.06 (dd, J = 32.5, 25.9 Hz, 4 H), 2.27 (s, 1 H), 2.10 (s, 1 H), 1.31-1.01 (m, 4 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 542.2 [M + H+], 순도 >99%.
(4-클로로-2-페닐퀴놀린-7-일)(4- (1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4- 카보닐 )피페라진-1-일)메타논(D011)
Figure pct00550
단계 1: 일반 절차 C1에 따라 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-카복실산 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 시재료로 사용한 후, 1:1 트리플루오로아세트산/디클로로메탄으로 처리하여 (1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)(피페라진-1-일)메타논을 합성하였다.
단계 2: 일반 절차 C1에 따라 단계 1로부터의 중간체 및 4-클로로-2-페닐퀴놀린-7-카복실산을 시재료로 사용하여 화합물 D011을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.49 (s, 1 H), 8.34 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 2 H), 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.78 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.62-7.51 (m, 3 H), 3.81-3.38 (m, 9 H), 1.14-0.87 (m, 4 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 486.2 [M + H+], 순도 >99%.
(2-(4-(1-아미노-2-메틸프로판-2-일) 페닐)-4- 클로로퀴놀린 -7-일)(4-(1-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-카보닐)피페라진-1-일)메타논(D012)
Figure pct00551
단계 1: 일반 절차 C1에 따라 S9(여기에서 R1 = H) 및 (1-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)(피페라진-1-일)메타논을 시재료로 사용하여 (1-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)(4-(2,4-디클로로퀴놀린-7-카보닐)피페라진-1-일)메타논을 합성하였다.
단계 2: 일반 절차 L에 따라 상기 중간체 및 (4-(1-아미노-2-메틸프로판-2-일)페닐)보론산 하이드로클로라이드를 시재료로 사용하여 화합물 D012를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.60 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.31-8.22 (m, 3 H), 8.16 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.25-3.96 (m, 3 H), 3.85-3.42 (m, 6 H), 2.71 (s, 2 H), 1.29 (s, 6 H), 1.26-1.06 (m, 4 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 558.2 [M + H+], 순도 >99%.
(2-(4-(1-아미노사이클로프로필)페닐) -4- 클로로퀴놀린 -7-일)(4-(1-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-카보닐)피페라진-1-일)메타논(D013)
Figure pct00552
일반 절차 L에 따라 상기 중간체 및 4-(1-아미노사이클로프로필)페닐보론산 하이드로클로라이드를 시재료로 사용하여 화합물 D013을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.60 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.31-8.20 (m, 3 H), 8.15 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 4.25-3.95 (m, 3 H), 3.88-3.45 (m, 6 H), 1.27-1.10 (m, 4 H), 1.10-0.97 (m, 4 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 542.2 [M + H+], 순도 >96%.
(2-(3-(아미노메틸)-4-메톡시페닐) -4- 클로로퀴놀린 -7-일)(4-(1-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-카보닐)피페라진-1-일)메타논(D014)
Figure pct00553
일반 절차 L에 이어서 일반 절차 D에 따라 3-시아노-4-메톡시페닐 보론산을 시재료로 사용하여(일반 절차 L) 화합물 D014를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.61 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.27-3.98 (m, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 3.85-3.61 (m, 6 H), 3.51 (br s, 2 H), 1.30-1.07 (m, 4 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 546.2 [M + H+], 순도 >98%.
알릴 4-(4- 클로로 -2,3-디메틸퀴놀린-7- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (C001)
Figure pct00554
화합물 C001은 2-부타논 및 2-아미노-테레프탈산(일반 절차 A) 및 알릴 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 A, B, 및 C2로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.94-5.92 (m, 1 H), 5.31-5.18 (m, 2 H), 4.55 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.71-3.32 (m, 8 H), 2.71 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 388.2 [M + H+], 순도 >96%.
알릴 4-(9- 클로로 -2,3- 디하이드로 -1H- 사이클로펜타[b]퀴놀린 -6- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(C002)
Figure pct00555
화합물 C002는 사이클로펜타논 및 2-아미노-테레프탈산을 고리화를 위한 시재료로 사용하여 일반 절차 A 및 B와 유사한 조건을 사용하여 제조하였다. 생성되는 산물을 일반 절차 C2에 따라 알릴 피페라진-1-카복실레이트와 반응시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 5.96-5.89 (m, 1 H), 5.31-5.18 (m, 2 H), 4.55 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.68-3.41 (m, 8 H), 3.19-3.13(m, 4 H), 2.23-2.16 (m, 2 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 400.2 [M + H+], 순도 >96%.
프로필 4-(4- 클로로 -2,3- 디메틸퀴놀린 -7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(C003)
Figure pct00556
화합물 C003은 2-부타논 및 2-아미노-테레프탈산(일반 절차 A) 및 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트(일반 절차 C2)를 시재료로 사용하여 일반 절차 A, B, 및 C2로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 3.98 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.71-3.32 (m, 8 H), 2.70 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 1.61-1.55 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 390.4 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -2-에틸 퀴놀린 -7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(C004)
Figure pct00557
단계 1: 3-아미노 벤조산(5.0 g, 36.4 mmol) 및 메틸 프로피오닐아세테이트(30 mL)의 혼합물을 90 ℃로 가열하고 24 h 동안 교반하였다. 완결 후에, 반응 혼합물을 펜탄으로 세척하여 생성되는 3-(1-메톡시-1-옥소펜탄-3-일리덴아미노)벤조산을 연갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 밀봉된 튜브 내에서 상기 이민(12.0 g, 48.1 mmol)과 디페닐 에테르(10 mL/g)의 혼합물을 300 ℃로 5 h 동안 가열하였다. 반응 매스를 실온으로 냉각시키고 헥산으로 희석하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고 헥산으로 세척하여 목적하는 메틸 2-에틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-7-카복실레이트와 그의 위치 이성체의 혼합물을 갈색 검으로서 수득하였다.
단계 3: 상기 혼합물(2.0 g, 8.65 mmol) 및 옥시염화인(5 mL/g)을 100 ℃에서 4 h 동안 가열하였다. 반응 매스를 감압 하에 농축하고 과량의 냉수를 잔류물에 첨가하고, 유리 고체가 형성될 때까지 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하고 건조시켰다. 미정제 산물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 메틸 4-클로로-2-에틸퀴놀린-7카복실레이트를 미색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 메탄올, 테트라하이드로푸란, 및 물(1:1:0.5 mL)의 혼합물 중의 상기 중간체(200 mg, 0.808 mmol)의 잘 교반되는 용액에 리튬 하이드록사이드 1수화물(136 mg, 3.23 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 냉수에 흡수시키고, 6 M 염산으로 산성화하고, 침천된 고체를 여과에 의해 수집하여 4-클로로-2-에틸퀴놀린-7-카복실산을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 일반 절차 C2에 따라 상기 산을 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트와 반응시켜 C004를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.69 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1 H), 3.97 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.72-3.32 (m, 8 H), 2.99-2.93 (m, 2 H), 1.61-1.55 (m, 2 H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 390.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 4-(4- 클로로 -3- 에틸퀴놀린 -7- 카보닐 )피페라진-1- 카복실레이트 (C005)
Figure pct00558
단계 1: 에탄올(15 mL) 중의 3-아미노벤조산(1 g, 7.3 mmol)의 현탁액에 디에틸 2-에틸-3-옥소석시네이트(1.58 g, 7.3 mmol)를 첨가하고 혼합물을 환류 온도에서 교반하였다. 72 h 후에, 추가의 분획의 디에틸 2-에틸-3-옥소석시네이트(0.79 g, 3.65 mmol)를 첨가하고 추가의 24 h 동안 환류를 계속하였다. 반응 매스를 감압 하에 농축하고 잔류물을 디클로로메탄 중의 10% 메탄올의 용액과 함께 교반하였다. 여과에 의해 고체를 분리하고 여액을 농축하여 3-(1-에톡시-3-(에톡시카보닐)-1-옥소펜트-2-엔-2-일아미노)벤조산을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 예열된 도데실벤젠(10 mL)에 상기 중간체(1 g, 2.98 mmol)를 250 ℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 동일한 온도에서 6 h 동안 교반한 후에 고진공을 5 분 동안 적용하였다. 반응 매스를 실온으로 냉각시키고 헥산(50 mL)으로 희석하고 10 분 동안 교반하였다. 잔류물로부터 여액을 분리하고 플래시 크로마토그래피에 이어서 분취용-HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 에틸 3-에틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-7-카복실레이트를 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 테트라하이드로푸란/물(2:1, 10 mL) 중의 상기 중간체(50 mg, 0.20 mmol)의 교반되는 용액에 리튬 하이드록사이드 1수화물(25.7 mg, 0.61 mmol)을 첨가하고 실온에서 20 h 동안 교반하였다. 반응 매스를 농축하고, 잔류물을 냉수(5 mL)에 용해시키고, 생성되는 용액을 2 M 염산으로 pH 4까지 산성화하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 냉수, 헥산으로 세척하고 건조시켜 에틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-7-카복실산을 미색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 상기 산(40 mg, 0.18 mmol)과 옥시염화인(1 mL)의 혼합물을 100 ℃에서 교반하였다. 4 h 후에, 반응 매스를 감압 하에 농축하고 잔류물에 냉수(10 mL)를 첨가하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 냉수, 헥산으로 세척하고 건조시켜 4-클로로-3-에틸퀴놀린-7-카복실산을 미색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 일반 절차 C2에 따라 상기 산을 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트와 반응시켜 C005를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.95 (s, 1 H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 3.97 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.7-3.32 (m, 8 H), 2.97 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.62-1.54 (m, 2 H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 390.3 [M + H+], 순도 >98%.
프로필 4-(4- 클로로 -3-시아노-2-메틸 퀴놀린 -7-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(C006)
Figure pct00559
화합물 C006은 2-아미노테레프탈산 및 3-옥소부티로니트릴을 퀴놀린 합성을 위한 시약으로 사용하여 제조하였다. 조건은 일반 절차 I에 보고된 것과 유사하였다. 생성되는 중간체는 일반 절차 C2 조건을 사용하여 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트와 반응시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1 H), 3.95 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.70-3.25 (m, 8 H), 2.83 (s, 3 H), 1.60-1.50 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 401.2 [M + H+], 순도 >99%.
프로필 3-(4- 클로로퀴놀린 -7- 카보닐 )-3,9- 디아자비사이클로[3.3.1]노난 -9-카복실레이트(C007)
Figure pct00560
단계 1: 일반 절차 C1에 따라, 구매가능한 4-클로로퀴놀린-7-카복실산을 tert-부틸 7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트와 반응시켜 tert-부틸 3-(4-클로로퀴놀린-7-카보닐)-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-9-카복실레이트를 제공하였다.
단계 2: 디클로로메탄(0.8 mL) 중의 상기로부터의 중간체(91.5 mg, 0.22 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.37 mL, 4.835 mmol, 22 equiv)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 4 h 동안 교반한 후에 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후에 포화 소듐 비카보네이트로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 (3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)(4-클로로퀴놀린-7-일)메타논을 제공하였다.
단계 3: 디클로로메탄(1.5 mL) 중의 상기 잔류물(48.2 mg, 0.153 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.043 mL, 0.308 mmol, 2 equiv) 및 프로필 클로로포르메이트(0.030 mL, 0.267 mmol, 1.7 equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 후에 포화 소듐 비카보네이트의 첨가에 의해 켄칭하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기물질을 합하여 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 재료를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 동결건조시에 C007을 백색 고체로서 수득하였다(29 mg, 47%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.92 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.62 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 4.25 (s, 1 H), 4.02 (br s, 2 H), 3.62-3.45 (m, 2 H), 3.14-3.11 (m, 1 H), 2.12-2.02 (m, 2 H), 1.86-1.50 (m, 7 H), 0.93-0.85 (m, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 402.1 [M + H+], 순도 >97%.
프로필 4-(10- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로벤조[b][1,6]나프티리딘 -7- 카보닐 )피페라진-1-카복실레이트(C008)
Figure pct00561
화합물 C008은 2-아미노테레프탈산 및 1-벤질피페리딘-4-온을 퀴놀린 합성을 위한 시재료로 사용하여 일반 절차 A 및 B와 유사한 조건을 사용하여 제조하였다. 생성되는 중간체를 일반 절차 C2에 따라 n-프로필 피페라진-1-카복실레이트와 반응시켰다. 생성되는 중간체(0.7 g, 1.38 mmol)를 1,2-디클로로에탄(10 mL)에 용해시키고 클로로에틸 클로로포르메이트(130.3 mg, 0.91 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80 ℃에서 2 h 동안 교반하였다. 냉각시에, 반응 혼합물을감압 하에 농축하였다. 생성되는 잔류물에 메탄올(40 mL)을 첨가하고 혼합물을 60 ℃에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 농축 염산 방울을 첨가한 후, 에틸 아세테이트와 포화 소듐 카보네이트 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 미정제 재료를 분취용-HPLC에 의해 정제하여 C008을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.61 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1 H), 4.29 (s, 2 H), 4.08 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.82-3.48 (m, 8 H), 3.33-3.30 (m, 2 H), 3.18-3.15 (m, 2 H), 1.69-1.64 (m, 3 H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 417.2 [M + H+], 순도 >95%.
(2-(3-(아미노메틸)-4-플루오로페닐) -4- 클로로퀴놀린 -7-일)(4-(1-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-카보닐)피페라진-1-일)메타논(E019)
Figure pct00562
화합물 E019는 [2-플루오로-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메탄아민 하이드로클로라이드를 시재료로 사용함으로써 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.61 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.47 (dd, J = 7.4, 2.2 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.27-8.22 (m, 1 H), 8.18 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J = 9.6, 8.8 Hz, 1 H), 4.25-3.96 (m, 3 H), 3.86 (s, 2 H), 3.84-3.60 (m, 4 H), 3.51 (s, 2 H), 2.02 (s, 1 H), 1.27-1.09 (m, 4 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 534.2 [M + H+], 순도 >99%.
(4-클로로-2-(3-((디메틸아미노)메틸 )-4- 플루오로페닐 )퀴놀린-7-일)(4-(1-사이클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-카보닐)피페라진-1-일)메타논(E020)
Figure pct00563
화합물 E020은 3-((디메틸아미노)메틸)-4-플루오로페닐보론산 하이드로클로라이드를 시재료로 사용함으로써 일반 절차 L에 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.60 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.38 (dd, J = 7.2, 2.3 Hz, 1 H), 8.32-8.25 (m, 2 H), 8.19 (s, 1 H), 7.78 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 9.4, 9.0 Hz, 1 H), 4.28-3.95 (m, 3 H), 3.85-3.61 (m, 4 H), 3.61-3.42 (m, 4 H), 2.22 (s, 6 H), 1.18 (d, J = 36.4 Hz, 4 H).
LCMS (ESI-TOF) m/z 562.2 [M + H+], 순도 >98%.
비교예 1
표 5의 하기 화합물은 선행 기술에 개시되어 있으며 합성되고 시험되었다.
선행 기술 화합물 및 그들의 생물학적 활성의 목록을 나타내는 표
화합물 명칭 구조 IC50(㎛)
X1
Figure pct00564

페세리코(Peserico) 등으로부터 공지된 BCI-121 		>250
X2
Figure pct00565

제WO 2011/086178호의 화합물 1		 750
X3
Figure pct00566

제WO 2011/086178호의 화합물 29		 750
X4
Figure pct00567

공지 화합물 에틸 4-(9-클로로-2,3-디하이드로-1H-사이클로펜타[b]퀴놀린-6-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 		6.2
X5
Figure pct00568

미첼(Mitchell) 등으로부터 공지
ND
페세리코 등에는 비교 화합물 X1에 대한 생화학적 어세이 데이터가 보고되지 않았고, 비교 화합물 X1은 SMYD3에 대해 비활성인 것으로 확인되었다.
비교 화합물 X2 및 X3은 상이한 표적 유비퀴틴 특이적 프로테아제 7에 대해 작용하는 것으로 확인되었으나, SMYD3에 대해서는 활성이 없었다.
비교 화합물 X4는 SMYD3에 대해 보통 정도로 활성인 것으로 확인되었으나(6.2 μM), 인간/마우스 간 마이크로솜 안정성 시험에서 높은 대사 청소율로 인해(각각 반감기 t1/2 = 9 분/4 분) 불량한 대사 안정성이 문제가 되었다. 부가적으로, 비교 화합물 X4는 더 진보한 화합물 B019에 비교하여 불량한 표적 관여를 나타내는 것으로 확인되었다.
비교 화합물 X5는 간행물에 보고된 명시된 어세이를 사용하여 SMYD3에 대해 매우 활성(3 nM)인 것으로 확인되었다. 보고된 분자는 SMYD3에 대해 활성이었지만, 항-증식 세포 활성은 개시되지 않았다. 또한, 그 저해제의 구조는 본 출원의 화합물에 관련되지 않는다.
산업적 응용가능성
상기 정의된 바와 같은 화합물은 그들의 능력이 SMYD3과 같은 단백질 리신 메틸트랜스페라제를 저해하는 다수의 응용을 찾을 수 있다. 화합물은 또한, 단백질 메틸 트랜스페라제 및/또는 그의 보조인자의 저해 및/또는 명시되지 않은 기전을 통해 병태의 병리 또는 증상을 예방하거나, 저해하거나, 완화시키는, 포유류에서의 병태 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 병태 또는 장애는 암, 혈관신생 장애, 또는 병리학적 혈관신생, 섬유증, 및 염증성 병태일 수 있다. 화합물은 유방암, 위암, 췌장암, 결장직장암, 폐암, 및 간세포 암종과 같은 암 및 다른 과혈관성 종양과 더불어 혈관신생 질환의 치료에 특히 유용할 수 있다.
전술한 개시를 읽은 후에 본 발명의 사상 및 범위로부터 이탈하지 않으면서 본 발명의 다양한 다른 개질 및 조정이 당업자에게 자명할 것이며 이러한 모든 개질 및 조정은 첨부된 청구범위의 범위 내에 들어가도록 의도된다는 것이 자명할 것이다.

Claims (61)

  1. 하기 화학식 (I)을 나타내는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 형태 또는 전구약물:
    Figure pct00569

    (I)
    상기 식에서
    Z1 및 Z2는 O, S, 또는 NH 중에서 독립적으로 선택되고;
    X는 할로겐이며;
    R1 및 R2는 결합, H, 할로겐, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알켄, 임의로 치환된 알킨, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    여기에서 임의로 R1 및 R2는 함께 임의로 치환된 알킬렌 가교, 또는 1 또는 2개의 알킬렌 단위가 O, NH, 또는 S로 대체될 수 있는 임의로 치환된 알킬렌 가교를 형성할 수 있으며,
    여기에서 임의로 R1 및 R2는 그들이 결합된 환 원자와 함께 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
    R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 독립적으로 부재하거나, 결합, H, 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알켄, 임의로 치환된 알킨, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹 중에서 선택되며;
    여기에서 R3, R4, R5, R6, R7, 또는 R8 중 임의의 2개는 함께 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬렌 가교, 또는 1 또는 2개의 알킬렌 단위가 O, NH, 또는 S로 대체될 수 있는 임의로 치환된 알킬렌 가교를 형성할 수 있고;
    Y는 R9, OR9, 또는 NHR9 중에서 선택되며, 여기에서 R9는 임의로 치환된 C3 내지 C10 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C10 알케닐, 임의로 치환된 C3 내지 C10 알키닐, 임의로 치환된 C3 내지 C7 사이클로알킬, 임의로 치환된 C2 내지 C10 할로알킬, N, O, 또는 S 중에서 선택된 2 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 5-원 헤테로아릴, 또는 N, O, 또는 S 중에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-원 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1 내지 C2 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 클로로인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Z1이 O인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z2가 O인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 (II)를 나타내는 화합물:
    Figure pct00570

    (II).
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    임의로 치환된 알킬이 임의로 치환된 C1-C12 알킬이거나, 임의로 치환된 알킬옥시가 임의로 치환된 C1-C16 알킬옥시이거나, 임의로 치환된 사이클로알킬이 임의로 치환된 C3-C9 사이클로알킬이거나, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬이 환 원자 수가 3 내지 8개이고 N, O, 및 S로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가진 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬이거나, 임의로 치환된 아릴이 임의로 치환된 C6-C18 아릴이거나, 임의로 치환된 헤테로아릴이 환 원자 수가 3 내지 8개이고 N, O, 및 S로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가진 임의로 치환된 헤테로아릴이거나, 임의로 치환된 알케닐이 임의로 치환된 C2-C12 알케닐이거나, 임의로 치환된 알키닐이 임의로 치환된 C2-C12 알키닐인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9가 C3 내지 C10 알킬, C3 내지 C10 알케닐, C2 내지 C10 할로알킬, 또는 각각의 경우에 C3 내지 C9 알킬 또는 C3 내지 C7 사이클로알킬 치환된 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2-아졸, 피라졸릴, 트리아졸릴, 또는 메틸피롤리디노닐인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 (IIa)를 나타내는 화합물:
    Figure pct00571

    (IIa)
    상기 식에서
    A1은 O 또는 NH이고,
    R10은 C1 내지 C9 알킬 또는 C3 내지 C7 사이클로알킬이다.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9가 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH=CH, 2-플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 5-사이클로프로필이속사졸-3-일, 5-이소부틸이속사졸-3-일, 5-메틸이속사졸-3-일 5-메틸피라졸-3-일, 1-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-사이클로프로일-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-tert-부틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-사이클로프로필-1,2-피라졸-4-일, 및 (R)-피롤리딘-2-오닐-5-메틸로 구성된 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 결합, H, 할로겐, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 벤조[d]이미다졸릴, 임의로 치환된 인돌릴, 임의로 치환된 이소인돌릴, 임의로 치환된 인다졸릴, 임의로 치환된 피롤릴, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 벤질, 임의로 치환된 벤조[d]디옥솔릴, 임의로 치환된 벤조트리아졸릴, 임의로 치환된 벤즈옥사졸릴, 임의로 치환된 벤조푸라닐, 임의로 치환된 피라졸로피리디닐, 임의로 치환된 피롤로피리미디닐, 임의로 치환된 피롤로피리디닐, 임의로 치환된 나프티리디닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 벤조티아졸릴, 임의로 치환된 사이클로프로필, 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환된 아미노 기, 및 임의로 치환된 피리디닐로 임의로 치환된 아미노 기로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 (IIb)를 나타내는 화합물:
    Figure pct00572

    (IIb).
  12. 제11항에 있어서,
    R1이 H 또는 할로겐이고, R2가 H, 시아노, 메틸, 에틸, 에티닐, 페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-하이드록시페닐, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 2-(트리플루오로메틸)페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로메틸페닐, 3-플루오로메틸페닐, 4-플루오로메틸페닐, 2-하이드록시메틸페닐, 3-하이드록시메틸페닐, 4-하이드록시메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-에톡시에틸페닐, 3-에톡시에틸페닐, 4-에톡시에틸페닐, 2-(아지도메틸)페닐, 3-(아지도메틸)페닐, 4-(아지도메틸)페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐, 3,5-디플루오로-4-(아미노카보닐)페닐, 3,5-디플루오로-4-아미노메틸페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2-(시아노메틸)페닐, 3-(시아노메틸)페닐, 4-(시아노메틸)페닐, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2-아미노페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 2-(아미노메틸)페닐, 3-(아미노메틸)페닐, 4-(아미노메틸)페닐, 2-(디메틸아미노)페닐, 3-(디메틸아미노)페닐, 4-(디메틸아미노)페닐, 2-(아미노카보닐)페닐, 3-(아미노카보닐)페닐, 4-(아미노카보닐)페닐, 2-(메틸아미노카보닐)페닐, 3-(메틸아미노카보닐)페닐, 4-(메틸아미노카보닐)페닐, 2-(에틸아미노카보닐)페닐, 3-(에틸아미노카보닐)페닐, 4-(에틸아미노카보닐)페닐, 4-(1-에톡시에틸)페닐, 4-(2-하이드록시-2-프로필)페닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 2-메틸-3-피리디닐, 4-메틸-3-피리디닐, 5-메틸-3-피리디닐, 6-메틸-3-피리디닐, 6-메톡시카보닐-3-피리디닐, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-메틸-3-피롤릴, 3-(1,2,5-트리메틸)-피롤릴, 2-에티닐페닐, 3-에티닐페닐, 4-에티닐페닐, 2-에틸페닐, 3-에틸페닐, 4-에틸페닐, 2-(1-하이드록시에틸)페닐, 3-(1-하이드록시에틸)페닐, 4-(1-하이드록시에틸)페닐, 2-(2-하이드록시에틸)페닐, 3-(2-하이드록시에틸)페닐, 4-(2-하이드록시에틸)페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐, 3-플루오로-2-메틸페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, 3-플루오로-5-메틸페닐, 2-플루오로-5-메틸페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 4-플루오로-2-메톡시페닐, 3-플루오로-2-메톡시페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-플루오로-5-메톡시페닐, 2-플루오로-5-메톡시페닐, 4-플루오로-3-하이드록시페닐, 4-플루오로-2-하이드록시페닐, 4-하이드록시-3-플루오로페닐, 4-하이드록시-2-플루오로페닐, 4-플루오로-3-하이드록시메틸페닐, 4-플루오로-2-하이드록시메틸페닐, 3-플루오로-2-하이드록시메틸페닐, 3-플루오로-4-하이드록시메틸페닐, 3-플루오로-5-하이드록시메틸페닐, 2-플루오로-5-하이드록시메틸페닐, 3-플루오로-4-(2-하이드록시-2-프로필)페닐, 3-(아미노카보닐)-4-플루오로페닐, 2-(아미노카보닐)-4-플루오로페닐, 2-(아미노카보닐)-3-플루오로페닐, 4-(아미노카보닐)-3-플루오로페닐, 5-(아미노카보닐)-3-플루오로페닐, 5-(아미노카보닐)-2-플루오로페닐, 4-플루오로-3-(메틸아미노카보닐)페닐, 3-플루오로-4-(메틸아미노카보닐)페닐, 4-플루오로-2-(메틸아미노카보닐)페닐, 3-플루오로-2-(메틸아미노카보닐)페닐, 4-(사이클로프로필아미노카보닐)페닐, 2-(사이클로프로필아미노카보닐)페닐, 3-(사이클로프로필아미노카보닐)페닐, 4-플루오로-3-(사이클로프로필아미노카보닐)페닐, 3-플루오로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)페닐, 4-플루오로-2-(사이클로프로필아미노카보닐)페닐, 3-플루오로-2-(사이클로프로필아미노카보닐)페닐, (3-플루오로-4-(디메틸아미노카보닐)페닐, 3-플루오로-5-(디메틸아미노카보닐)페닐, 2-플루오로-5-(디메틸아미노카보닐)페닐, 4-플루오로-3-(디메틸아미노카보닐)페닐, 4-플루오로-2-(디메틸아미노카보닐)페닐, 3-플루오로-2-(디메틸아미노카보닐)페닐, 3-메틸-4-(메틸아미노카보닐)페닐, 3-아미노-4-플루오로페닐, 2-아미노-4-플루오로페닐, 3-아미노메틸-4-플루오로페닐, 2-아미노메틸-4-플루오로페닐, 3-하이드록시메틸-4-메틸페닐, 2-하이드록시메틸-4-메틸-페닐, 2-하이드록시메틸-3-메틸-페닐, 4-하이드록시메틸-3-메틸페닐, 5-하이드록시메틸-3-메틸페닐, 5-하이드록시메틸-2-메틸페닐, 2-모폴리노페닐, 3-모폴리노페닐, 4-모폴리노페닐, 2-(피롤리딘-1-일)페닐, 3-(피롤리딘-1-일)페닐, 4-(피롤리딘-1-일)페닐, 4-(1-아미노-1-사이클로프로필)페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-메틸티아졸릴, 4-메틸티아졸릴, 4-(디메틸아미도)페닐, 2-(디메틸아미도)페닐, 3-(디메틸아미도)페닐, 2-벤질아민, 3-벤질아민, 4-벤질아민, 2-메틸아미노페닐, 3-메틸아미노페닐, 4-메틸아미노페닐, 6-(1-메틸)인다졸릴, 6-(2-메틸)인다졸릴, 5-(1-메틸)인다졸릴, 4-(1-메틸)인다졸릴, 3-(1-메틸)인다졸릴, 5-(2-메틸)인다졸릴, 5-(3-메틸)인다졸릴, 5-(1-메틸)피라졸릴, 4-(1-메틸)-피라졸릴, 3-(1-메틸) 피라졸릴, 4-(1-이소프로필)-피라졸릴, 4-(1-디플루오로메틸)-피라졸릴, 4-(5-트리플루오로메틸)-피라졸릴, 4-(1-(2,2,2)-트리플루오로에틸)피라졸릴, 4-(1-사이클로펜틸)피라졸릴, 2-(1-메틸) 피라졸릴-페닐, 3-(1-메틸) 피라졸릴-페닐, 4-(이미다졸-1-일)페닐, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 3-이미다졸릴, 4-(4-메틸피페라지노)페닐, 3-(4-메틸피페라지노)페닐, 2-(4-메틸피페라지노)페닐, 3-[1,2,4]-트리아졸-4-일페닐, 2-[1,2,4]-트리아졸-4-일 페닐, 4-[1,2,4]-트리아졸-4-일페닐, 3-(아미노메틸)-4-메톡시페닐, 3-(아미노메틸)-5-메톡시페닐, 2-(아미노메틸)-4-메톡시페닐, 2-(아미노메틸)-5-메톡시페닐, 2-(아미노메틸)-6-메톡시페닐, 4-(아미노메틸)-3-메톡시페닐, 2-(아미노메틸)-3-메톡시페닐, 4-(디메틸아미노메틸)페닐, 3-(디메틸아미노메틸)페닐, 2-(디메틸아미노메틸)페닐, 4-플루오로-3-(디메틸아미노메틸)페닐, 4-플루오로-2-(디메틸아미노메틸)페닐, 4-메톡시-3-메틸페닐, 2-메톡시-4-메틸페닐, 3-메톡시-5-메틸페닐, 3-메톡시-4-메틸페닐, 2-메톡시-5-메틸페닐, 2-메톡시-6-메틸페닐, 2-메톡시-3-메틸페닐, 4-메톡시-3-하이드록시메틸페닐, 3-메톡시-4-하이드록시메틸페닐, 2-메톡시-4-하이드록시메틸페닐, 3-메톡시-5-하이드록시메틸페닐, 2-메톡시-5-하이드록시메틸페닐, 2-메톡시-6-하이드록시메틸페닐, 2-메톡시-3-하이드록시메틸페닐, 4-하이드록시-3-하이드록시메틸페닐, 4-하이드록시-3-메틸페닐, 3-에톡시-4-하이드록시페닐, 3-하이드록시-4-메틸페닐, 2-하이드록시-4-메틸페닐, 3-시아노-4-메틸페닐, 4-시아노-3-메틸페닐, 2-시아노-4-메틸페닐, 3-시아노-5-메틸페닐, 2-시아노-5-메틸페닐, 2-시아노-6-메틸페닐, 2-시아노-3-메틸페닐, 4-(아미노설포닐)페닐, 3-(아미노설포닐)페닐, 2-(아미노설포닐)페닐, 3-(N,N-디메틸아미노메틸)-4-메톡시페닐, 3-(N,N-디메틸아미노메틸)-5-메톡시페닐, 2-(N,N-디메틸아미노메틸)-4-메톡시페닐, 2-(N,N-디메틸아미노메틸)-5-메톡시페닐, 2-(N,N-디메틸아미노메틸)-6-메톡시페닐, 2-(N,N-디메틸아미노메틸)-3-메톡시페닐, 4-(N,N-디메틸아미노메틸)-3-메톡시페닐, 3-(모폴리노메틸)페닐, 2-(모폴리노메틸)페닐, 4-(모폴리노메틸)페닐, 3-시아노-4-메톡시페닐, 2-시아노-4-메톡시페닐, 3-시아노-5-메톡시페닐, 2-시아노-5-메톡시페닐, 2-시아노-6-메톡시페닐, 2-시아노-3-메톡시페닐, 4-시아노-3-메톡시페닐, 4-아미노메틸-3-메틸페닐, 2-아미노메틸-4-메틸페닐, 3-아미노메틸-5-메틸페닐, 3-아미노메틸-4-메틸페닐, 2-아미노메틸-5-메틸페닐, 2-아미노메틸-6-메틸페닐, 2-아미노메틸-3-메틸페닐, (1-메틸)사이클로프로필, (2-메틸)사이클로프로필, 1-플루오로사이클로프로필, 4-(2-메틸)피리디닐, 3-(4-메틸)-피리디닐, 2-(4-메틸)-피리디닐, 2-(5-메틸)-피리디닐, 2-(6-메틸)-피리디닐, 2-(3-메틸)-피리디닐, 2-(3-아세트아미도)-피리디닐, 2-(4-아세트아미도)-피리디닐, 2-(5-아세트아미도)-피리디닐, 2-(6-아세트아미도)-피리디닐, 3-(2-아세트아미도)-피리디닐, 3-(4-아세트아미도)-피리디닐, 3-(5-아세트아미도)-피리디닐, 3-(6-아세트아미도)-피리디닐, 4-(2-아세트아미도)-피리디닐, 4-(3-아세트아미도)-피리디닐, 4-(N-메틸설파모일)페닐, 3-(N-메틸설파모일)페닐, 2-(N-메틸설파모일)페닐, 4-(N,N-디메틸설파모일)페닐, 3-(N,N-디메틸설파모일)페닐, 2-(N,N-디메틸설파모일)페닐, 3-(N-메틸설파모일)피롤릴, 3-(N,N-디메틸설파모일)피롤릴, 4-(N-메틸아미도)페닐, 3-(N-메틸아미도)페닐, 2-(N-메틸아미도)페닐, 4-(N-메틸아미노메틸)페닐, 3-(N-메틸아미노메틸)페닐, 2-(N-메틸아미노메틸)페닐, 3-(N-메틸아미노메틸)-4-메톡시페닐, 3-(N-메틸아미노메틸)-5-메톡시페닐, 2-(N-메틸아미노메틸)-4-메톡시페닐, 2-(N-메틸아미노메틸)-5-메톡시페닐, 2-(N-메틸아미노메틸)-6-메톡시페닐, 4-(N-메틸아미노메틸)-3-메톡시페닐, 2-(N-메틸아미노메틸)-3-메톡시페닐, 4-(아세틸아미노)페닐, 3-(아세틸아미노)페닐, 2-(아세틸아미노)페닐, 및 에티닐, 2-(5-N,N-디메틸아미노메틸)티오페닐, 5-(2-메틸)인다졸릴, 5-(3-메틸)인다졸릴, 5-(7-메틸)인다졸릴, 5-1H-인다졸릴, 6-1H-인다졸릴, 3-(1-메틸)피롤릴, 3-(2-메톡시카보닐)피롤릴, 4-(2-메톡시)피리디닐, 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리디닐), 5-(1H-피롤로[2,3-b]피리디닐), 2-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리디닐), 4-(피라졸-1-일)페닐, 4-(1H-피라졸-5-일)페닐, 4-(1H-피라졸-4일)페닐, 4-(1H-피라졸-3-일)페닐, 4-카복시-3-메틸페닐, 3-1H-피라졸릴, 4-1H-피라졸릴, 5-1H 피라졸릴, 4-1H-벤즈이미다졸릴, 5-1H-벤즈이미다졸릴, 1-메틸-5-벤즈이미다졸릴, 2-메틸-5-1H-벤즈이미다졸릴, 1-메틸-6-벤즈이미다졸릴, 2-하이드록시-5-1H-벤즈이미다졸릴, 5-(2-메틸)-벤즈옥사졸릴, 5-(1-메틸)인돌릴, 5-(3-메틸)인돌릴, 4-1H-인다졸릴, 3-(하이드록시메틸)페닐, 3-하이드록시페닐, 1,3-벤조디옥솔-5-일 및 1,2,3-벤조트리아졸-6-일, 3-메틸-5-(1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐, 1-메틸-5-(1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐, 2-아미노-5-피리미디닐, 1,5-나프틸-3-일, 1,5-나프티리딘-3-일, 5-벤조푸라닐, 6-(2-메틸)-벤조티아졸릴, 5-(2-메틸)-벤조티아졸릴, 5-벤즈옥사졸릴, 6-벤즈옥사졸릴, 6-(2-메틸)-벤즈옥사졸릴, 5-(2-메틸)-벤즈옥사졸릴, 4-((2-메톡시에톡시)메틸)페닐, 4-(사이클로프로필메톡시)메틸)페닐, 3-(2-(아미노메틸)-1,5-디메틸)-피롤릴, 5-옥소이소인돌리닐, 3-플루오로-4-피롤리딘-1-일-페닐, 4-(1-아미노카보닐메틸)-피라졸릴, 4-(1-옥세탄-3-일)-피라졸릴, 4-(1-아미노-2-메틸-2-프로필)페닐, 4-1-(피롤리딘-1-일)에틸)페닐, 4-(1-디메틸아미노)에틸)페닐, 4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐, 4-(2-메틸, 1-메틸아미노-프로판-2-일)페닐, 4-(2-메틸, 1-디메틸아미노-프로판-2-일)페닐, 4-(1-아미노-2-하이드록시프로판-2-일)페닐, 및 3-디메틸아미노에틸-4-메톡시페닐로 구성된 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 (III)을 나타내는 화합물:
    Figure pct00573

    (III).
    상기 식에서
    R1 및 R11a는 H, 할로겐, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알켄, 임의로 치환된 알킨, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R11b는 부재하거나, H 또는 임의로 치환된 알킬이며;
    A2는 CH, N, O, 또는 S 중에서 선택되고;
    p는 0, 1, 또는 2 중에서 선택된 정수이다.
  14. 제13항에 있어서,
    하기 화학식 (IIIa)를 나타내는 화합물:
    Figure pct00574

    (IIIa).
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서,
    R1 및 R11a가 결합, H, 시아노, 메틸, 에틸, 에티닐, 페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-하이드록시페닐, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 2-(트리플루오로메틸)페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로메틸페닐, 3-플루오로메틸페닐, 4-플루오로메틸페닐, 2-하이드록시메틸페닐, 3-하이드록시메틸페닐, 4-하이드록시메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-에톡시에틸페닐, 3-에톡시에틸페닐, 4-에톡시에틸페닐, 2-(아지도메틸)페닐, 3-(아지도메틸)페닐, 4-(아지도메틸)페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐, 3,5-디플루오로-4-(아미노카보닐)페닐, 3,5-디플루오로-4-아미노메틸페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 2-(시아노메틸)페닐, 3-(시아노메틸)페닐, 4-(시아노메틸)페닐, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2-아미노페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 2-(아미노메틸)페닐, 3-(아미노메틸)페닐, 4-(아미노메틸)페닐, 2-(디메틸아미노)페닐, 3-(디메틸아미노)페닐, 4-(디메틸아미노)페닐, 2-(아미노카보닐)페닐, 3-(아미노카보닐)페닐, 4-(아미노카보닐)페닐, 2-(메틸아미노카보닐)페닐, 3-(메틸아미노카보닐)페닐, 4-(메틸아미노카보닐)페닐, 2-(에틸아미노카보닐)페닐, 3-(에틸아미노카보닐)페닐, 4-(에틸아미노카보닐)페닐, 4-(1-에톡시에틸)페닐, 4-(2-하이드록시-2-프로필)페닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 2-메틸-3-피리디닐, 4-메틸-3-피리디닐, 5-메틸-3-피리디닐, 6-메틸-3-피리디닐, 6-메톡시카보닐-3-피리디닐, 티오페닐, 예컨대 2-티오페닐, 3-티오페닐, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-메틸-3-피롤릴, 3-(1,2,5-트리메틸)-피롤릴, 2-에티닐페닐, 3-에티닐페닐, 4-에티닐페닐, 2-에틸페닐, 3-에틸페닐, 4-에틸페닐, 2-(1-하이드록시에틸)페닐, 3-(1-하이드록시에틸)페닐, 4-(1-하이드록시에틸)페닐, 2-(2-하이드록시에틸)페닐, 3-(2-하이드록시에틸)페닐, 4-(2-하이드록시에틸)페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐, 3-플루오로-2-메틸페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, 3-플루오로-5-메틸페닐, 2-플루오로-5-메틸페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 4-플루오로-2-메톡시페닐, 3-플루오로-2-메톡시페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-플루오로-5-메톡시페닐, 2-플루오로-5-메톡시페닐, 4-플루오로-3-하이드록시페닐, 4-플루오로-2-하이드록시페닐, 4-하이드록시-3-플루오로페닐, 4-하이드록시-2-플루오로페닐, 4-플루오로-3-하이드록시메틸페닐, 4-플루오로-2-하이드록시메틸페닐, 3-플루오로-2-하이드록시메틸페닐, 3-플루오로-4-하이드록시메틸페닐, 3-플루오로-5-하이드록시메틸페닐, 2-플루오로-5-하이드록시메틸페닐, 3-플루오로-4-(2-하이드록시-2-프로필)페닐, 3-(아미노카보닐)-4-플루오로페닐, 2-(아미노카보닐)-4-플루오로페닐, 2-(아미노카보닐)-3-플루오로페닐, 4-(아미노카보닐)-3-플루오로페닐, 5-(아미노카보닐)-3-플루오로페닐, 5-(아미노카보닐)-2-플루오로페닐, 4-플루오로-3-(메틸아미노카보닐)페닐, 3-플루오로-4-(메틸아미노카보닐)페닐, 4-플루오로-2-(메틸아미노카보닐)페닐, 3-플루오로-2-(메틸아미노카보닐)페닐, 4-(사이클로프로필아미노카보닐)페닐, 2-(사이클로프로필아미노카보닐)페닐, 3-(사이클로프로필아미노카보닐)페닐, 4-플루오로-3-(사이클로프로필아미노카보닐)페닐, 3-플루오로-4-(사이클로프로필아미노카보닐)페닐, 4-플루오로-2-(사이클로프로필아미노카보닐)페닐, 3-플루오로-2-(사이클로프로필아미노카보닐)페닐, (3-플루오로-4-(디메틸아미노카보닐)페닐, 3-플루오로-5-(디메틸아미노카보닐)페닐, 2-플루오로-5-(디메틸아미노카보닐)페닐, 4-플루오로-3-(디메틸아미노카보닐)페닐, 4-플루오로-2-(디메틸아미노카보닐)페닐, 3-플루오로-2-(디메틸아미노카보닐)페닐, 3-메틸-4-(메틸아미노카보닐)페닐, 3-아미노-4-플루오로페닐, 2-아미노-4-플루오로페닐, 3-아미노메틸-4-플루오로페닐, 2-아미노메틸-4-플루오로페닐, 3-하이드록시메틸-4-메틸페닐, 2-하이드록시메틸-4-메틸-페닐, 2-하이드록시메틸-3-메틸-페닐, 4-하이드록시메틸-3-메틸페닐, 5-하이드록시메틸-3-메틸페닐, 5-하이드록시메틸-2-메틸페닐, 2-모폴리노페닐, 3-모폴리노페닐, 4-모폴리노페닐, 2-(피롤리딘-1-일)페닐, 3-(피롤리딘-1-일)페닐, 4-(피롤리딘-1-일)페닐, 4-(1-아미노-1-사이클로프로필)페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-메틸티아졸릴, 4-메틸티아졸릴, 4-(디메틸아미도)페닐, 2-(디메틸아미도)페닐, 3-(디메틸아미도)페닐, 2-벤질아민, 3-벤질아민, 4-벤질아민, 2-메틸아미노페닐, 3-메틸아미노페닐, 4-메틸아미노페닐, 6-(1-메틸)인다졸릴, 6-(2-메틸)인다졸릴, 5-(1-메틸)인다졸릴, 5-(2-메틸)인다졸릴, 4-(1-메틸)인다졸릴, 3-(1-메틸)인다졸릴, 5-(3-메틸)인다졸릴, 5-(1-메틸)피라졸릴, 4-(1-메틸)-피라졸릴, 3-(1-메틸) 피라졸릴, 4-(1-이소프로필)-피라졸릴, 4-(1-디플루오로메틸)-피라졸릴, 4-(5-트리플루오로메틸)-피라졸릴, 4-(1-(2,2,2)-트리플루오로에틸)피라졸릴, 4-(1-사이클로펜틸)피라졸릴, 2-(1-메틸) 피라졸릴-페닐, 3-(1-메틸) 피라졸릴-페닐, 4-(이미다졸-1-일)페닐, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 3-이미다졸릴, 4-(N,N-디메틸설파모일)페닐, 3-(N,N-디메틸설파모일)페닐, 2-(N,N-디메틸설포나모일)페닐, 4-(4-메틸피페라지노)페닐, 3-(4-메틸피페라지노)페닐, 2-(4-메틸피페라지노)페닐, 3-[1,2,4]-트리아졸-4-일페닐, 2-[1,2,4]-트리아졸-4-일 페닐, 4-[1,2,4]-트리아졸-4-일페닐, 3-(아미노메틸)-4-메톡시페닐, 3-(아미노메틸)-5-메톡시페닐, 2-(아미노메틸)-4-메톡시페닐, 2-(아미노메틸)-5-메톡시페닐, 2-(아미노메틸)-6-메톡시페닐, 4-(아미노메틸)-3-메톡시페닐, 2-(아미노메틸)-3-메톡시페닐, 4-(디메틸아미노메틸)페닐, 3-(디메틸아미노메틸)페닐, 2-(디메틸아미노메틸)페닐, 4-플루오로-3-(디메틸아미노메틸)페닐, 4-플루오로-2-(디메틸아미노메틸)페닐, 4-메톡시-3-메틸페닐, 2-메톡시-4-메틸페닐, 3-메톡시-5-메틸페닐, 3-메톡시-4-메틸페닐, 2-메톡시-5-메틸페닐, 2-메톡시-6-메틸페닐, 2-메톡시-3-메틸페닐, 4-메톡시-3-하이드록시메틸페닐, 3-메톡시-4-하이드록시메틸페닐, 2-메톡시-4-하이드록시메틸페닐, 3-메톡시-5-하이드록시메틸페닐, 2-메톡시-5-하이드록시메틸페닐, 2-메톡시-6-하이드록시메틸페닐, 2-메톡시-3-하이드록시메틸페닐, 4-하이드록시-3-하이드록시메틸페닐, 4-하이드록시-3-메틸페닐, 3-에톡시-4-하이드록시페닐, 3-하이드록시-4-메틸페닐, 2-하이드록시-4-메틸페닐, 3-시아노-4-메틸페닐, 4-시아노-3-메틸페닐, 2-시아노-4-메틸페닐, 3-시아노-5-메틸페닐, 2-시아노-5-메틸페닐, 2-시아노-6-메틸페닐, 2-시아노-3-메틸페닐, 4-(아미노설포닐)페닐, 3-(아미노설포닐)페닐, 2-(아미노설포닐)페닐, 3-(N,N-디메틸아미노메틸)-4-메톡시페닐, 3-(N,N-디메틸아미노메틸)-5-메톡시페닐, 2-(N,N-디메틸아미노메틸)-4-메톡시페닐, 2-(N,N-디메틸아미노메틸)-5-메톡시페닐, 2-(N,N-디메틸아미노메틸)-6-메톡시페닐, 2-(N,N-디메틸아미노메틸)-3-메톡시페닐, 4-(N,N-디메틸아미노메틸)-3-메톡시페닐, 3-(모폴리노메틸)페닐, 2-(모폴리노메틸)페닐, 4-(모폴리노메틸)페닐, 3-시아노-4-메톡시페닐, 2-시아노-4-메톡시페닐, 3-시아노-5-메톡시페닐, 2-시아노-5-메톡시페닐, 2-시아노-6-메톡시페닐, 2-시아노-3-메톡시페닐, 4-시아노-3-메톡시페닐, 4-아미노메틸-3-메틸페닐, 2-아미노메틸-4-메틸페닐, 3-아미노메틸-5-메틸페닐, 3-아미노메틸-4-메틸페닐, 2-아미노메틸-5-메틸페닐, 2-아미노메틸-6-메틸페닐, 2-아미노메틸-3-메틸페닐, (1-메틸)사이클로프로필, (2-메틸)사이클로프로필, 1-플루오로사이클로프로필, 4-(2-메틸)피리디닐, 3-(4-메틸)-피리디닐, 2-(4-메틸)-피리디닐, 2-(5-메틸)-피리디닐, 2-(6-메틸)-피리디닐, 2-(3-메틸)-피리디닐, 2-(3-아세트아미도)-피리디닐, 2-(4-아세트아미도)-피리디닐, 2-(5-아세트아미도)-피리디닐, 2-(6-아세트아미도)-피리디닐, 3-(2-아세트아미도)-피리디닐, 3-(4-아세트아미도)-피리디닐, 3-(5-아세트아미도)-피리디닐, 3-(6-아세트아미도)-피리디닐, 4-(2-아세트아미도)-피리디닐, 4-(3-아세트아미도)-피리디닐, 4-(N-메틸설파모일)페닐, 3-(N-메틸설파모일)페닐, 2-(N-메틸설파모일)페닐, 4-(N,N-디메틸설파모일)페닐, 3-(N,N-디메틸설파모일)페닐, 2-(N,N-디메틸설파모일)페닐, 3-(N-메틸설파모일)피롤릴, 3-(N,N-디메틸설파모일)피롤릴, 4-(N-메틸아미도)페닐, 3-(N-메틸아미도)페닐, 2-(N-메틸아미도)페닐, 4-(N-메틸아미노메틸)페닐, 3-(N-메틸아미노메틸)페닐, 2-(N-메틸아미노메틸)페닐, 3-(N-메틸아미노메틸)-4-메톡시페닐, 3-(N-메틸아미노메틸)-5-메톡시페닐, 2-(N-메틸아미노메틸)-4-메톡시페닐, 2-(N-메틸아미노메틸)-5-메톡시페닐, 2-(N-메틸아미노메틸)-6-메톡시페닐, 4-(N-메틸아미노메틸)-3-메톡시페닐, 2-(N-메틸아미노메틸)-3-메톡시페닐, 4-(아세틸아미노)페닐, 3-(아세틸아미노)페닐, 2-(아세틸아미노)페닐, 및 에티닐, 2-(5-N,N-디메틸아미노메틸)티오페닐, 5-(2-메틸)인다졸릴, 5-(3-메틸)인다졸릴, 5-(7-메틸)인다졸릴, 5-1H-인다졸릴, 6-1H-인다졸릴, 3-(1-메틸)피롤릴, 3-(2-메톡시카보닐)피롤릴, 4-(2-메톡시)피리디닐, 4-(1H-피롤로[2,3-b]피리디닐), 5-(1H-피롤로[2,3-b]피리디닐), 2-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리디닐), 4-(피라졸-1-일)페닐, 4-(1H-피라졸-5-일)페닐, 4-(1H-피라졸-4일)페닐, 4-(1H-피라졸-3-일)페닐, 4-카복시-3-메틸페닐, 3-1H-피라졸릴, 4-1H-피라졸릴, 5-1H 피라졸릴, 4-1H-벤즈이미다졸릴, 5-1H-벤즈이미다졸릴, 1-메틸-5-벤즈이미다졸릴, 2-메틸-5-1H-벤즈이미다졸릴, 1-메틸-6-벤즈이미다졸릴, 2-하이드록시-5-1H-벤즈이미다졸릴, 5-(2-메틸)-벤즈옥사졸릴, 5-(1-메틸)인돌릴, 5-(3-메틸)인돌릴, 4-1H-인다졸릴, 3-(하이드록시메틸)페닐, 3-하이드록시페닐, 1,3-벤조디옥솔-5-일 및 1,2,3-벤조트리아졸-6-일, 3-메틸-5-(1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐, 1-메틸-5-(1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐, 2-아미노-5-피리미디닐, 1,5-나프틸-3-일, 1,5-나프티리딘-3-일, 5-벤조푸란, 6-(2-메틸)-벤조티아졸릴, 5-(2-메틸)-벤조티아졸릴, 5-벤즈옥사졸릴, 6-벤즈옥사졸릴, 6-(2-메틸)-벤즈옥사졸, 4-((2-메톡시에톡시)메틸)페닐, 4-(사이클로프로필메톡시)메틸)페닐, 3-(2-(아미노메틸)-1,5-디메틸)-피롤릴, 5-옥소이소인돌리닐, 3-플루오로-4-피롤리딘-1-일-페닐, 4-(1-아미노카보닐메틸)-피라졸릴, 4-(1-옥세탄-3-일)-피라졸릴, 4-(1-아미노-2-메틸-2-프로필)페닐, 4-1-(피롤리딘-1-일)에틸)페닐, 4-(1-디메틸아미노)에틸)페닐, 4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐, 4-(2-메틸, 1-메틸아미노-프로판-2-일)페닐, 4-(2-메틸, 1-디메틸아미노-프로판-2-일)페닐, 4-(1-아미노-2-하이드록시프로판-2-일)페닐, 및 3-디메틸아미노에틸-4-메톡시페닐로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  16. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 함께 임의로 치환된 5-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 5-원 헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하는 화합물.
  17. 제16항에 있어서,
    하기 화학식 (IV)를 나타내는 화합물:
    Figure pct00575

    (IV)
    상기 식에서
    A3 및 A4는 CH 또는 N 중에서 독립적으로 선택되고;
    A5 및 A6은 CH, N, O, 또는 S 중에서 독립적으로 선택되며;
    R12a, R13a, R14, 및 R15는 H, 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알켄, 임의로 치환된 알킨, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R12b 및 R13b는 독립적으로 부재하거나, H 또는 임의로 치환된 알킬이며;
    q 및 r은 독립적으로 0, 1, 또는 2 중에서 선택된 정수이다.
  18. 제17항에 있어서,
    A3 및 A4가 양자 모두 C인 화합물.
  19. 제18항에 있어서,
    하기 화학식 (IVa)를 나타내는 화합물:
    Figure pct00576

    (IVa)
    상기 식에서
    R9는 임의로 치환된 C3 내지 C10 알킬, 임의로 치환된 C3 내지 C10 알케닐, 임의로 치환된 C3 내지 C10 알키닐, 또는 임의로 치환된 C3 내지 C7 사이클로알킬이다.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    R12a, R13a, R14, 및 R15가 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 할로겐, 시아노, COOMe, COOEt, 페닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 2-(3-메틸)피리디닐, 2-(4-메틸)피리디닐, 2-(5-메틸)피리디닐, 2-(6-메틸)피리디닐, 3-(2-메틸)피리디닐, 3-(4-메틸)피리디닐, 3-(5-메틸)피리디닐, 3-(6-메틸)피리디닐, 4-(2-메틸)피리디닐, 4-(3-플루오로)피리디닐, 2-(3-플루오로)피리디닐, 2-(4-플루오로)피리디닐, 2-(5-플루오로)피리디닐, 2-피라지닐, 2-(6-플루오로)피리디닐, 3-(2-플루오로)피리디닐, 3-(4-플루오로)피리디닐, 3-(5-플루오로)피리디닐, 3-(6-플루오로)피리디닐, 4-(2-플루오로)피리디닐, 4-(3-플루오로)피리디닐, 2-(3-시아노)피리디닐, 2-(4-시아노)피리디닐, 2-(5-시아노)피리디닐, 2-(6-시아노)피리디닐, 3-(2-시아노)피리디닐, 3-(4-시아노)피리디닐, 3-(5-시아노)피리디닐, 3-(6-시아노)피리디닐, 4-(2-시아노)피리디닐, 2-[3-(아미노카보닐)]피리디닐, 2-[4-(아미노카보닐)]피리디닐, 2-[5-(아미노카보닐)]피리디닐, 2-[6-(아미노카보닐)]피리디닐, 3-[2-(아미노카보닐)]피리디닐, 3-[4-(아미노카보닐)]피리디닐, 3-[5-(아미노카보닐)]피리디닐, 3-[6-(아미노카보닐)]피리디닐, 4-[2-(아미노카보닐)]피리디닐, 2-[3-(아미노메틸)]피리디닐, 2-[4-(아미노메틸)]피리디닐, 2-[5-(아미노메틸)]피리디닐, 2-[6-(아미노메틸)]피리디닐, 3-[2-(아미노메틸)]피리디닐, 3-[4-(아미노메틸)]피리디닐, 3-[5-(아미노메틸)]피리디닐, 3-[6-(아미노메틸)]피리디닐, 4-[2-(아미노메틸)]피리디닐, 2-피리미디닐, 5-피리미디닐, 4-피리미디닐, 4-(3-메틸)피리미딜, 2-티아졸릴, 3-티아졸릴, 피롤리딘, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, NH2, N(CH3)2, CH2CH=CH2, CH=CH2, CH2N(CH3)2, CH2NH2, CH2CH2NH2, C(O)NH2, NHC(NH)NH2, CH2NHC(NH)NH2, 2-(4-에티닐)피리디닐, 3-(4-에티닐)피리디닐, 2-(6-에티닐)피리디닐, 2-(5-에티닐)피리디닐, 3-(4-에티닐)피리디닐, 3-(2-에티닐)피리디닐, 3-(5-에티닐)피리디닐, 3-(6-에티닐)피리디닐, 2-(3-시아노)피리미디닐, 2-(5-시아노)피리미디닐, 2-(6-시아노)피리미디닐, 6-(2-시아노)피리미디닐, 2-(1-메틸)피라졸릴, 4-(1-메틸)피라졸릴, CH2-피롤리딘, CH2CH2-피롤리딘, 에티닐 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8이 결합, H, 메틸, (S)-메틸, (R)-메틸, 에틸, (S)-에틸, (R)-에틸, 시아노, -CH2OH, (S)-CH2OH, (R)-CH2OH, COOCH3, CH2OC(O)CH3, (R)-CH2OC(O)CH3, (S)-CH2OC(O)CH3, CH2OC(O)CH2CH2OCH3, (R)-CH2OC(O)CH2CH2OCH3, (S)-CH2OC(O)CH2CH2OCH3, CH2CH2OH, (R)-CH2CH2OH, (S)-CH2CH2OH, CH2OC(O)CH2CH2CH3, (R)-CH2OC(O)CH2CH2CH3, (S)-CH2OC(O)CH2CH2CH3, CF3, (R)-CF3, (S)-CF3, (S)-COOCH3, (R)-COOCH3, CH2OCH3, (S)-CH2OCH3, (R)-CH2OCH3, CONHCH3, (S)-CONHCH3, (R)-CONHCH3 CH2COOCH3, (S)-CH2COOCH3, (R)-CH2COOCH3, CH2OC(O)CH(CH3)2, (S)-CH2OC(O)CH(CH3)2,CH2CONHCH3, (S)-CH2CONHCH3, (R)-CH2CONHCH3 , (R)-CH2OC(O)CH(CH3)2, CONH2, (S)-CONH2, (R)-CONH2, CH2CON(CH3)2, (S)-CH2CON(CH3)2, (R)-CH2CON(CH3)2, 및 CH2C(O)NH(CH3)로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  22. 제21항에 있어서,
    R4 및 R5 또는 R6 및 R7이 함께 임의로 치환된 알킬렌 가교, 또는 1 또는 2개의 알킬렌 단위가 O, NH, 또는 S로 대체될 수 있는 임의로 치환된 알킬렌 가교를 형성할 수 있는 화합물.
  23. 제22항에 있어서,
    R4 및 R5 또는 R6 및 R7이 함께 사이클로프로판을 형성할 수 있는 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4, R3 및 R5, R3 및 R6, R3 및 R7, R3 및 R8, R4 및 R6, R4 및 R7, R4 및 R8, R5 및 R6, R5 및 R7, R5 및 R8, R6 및 R8, 또는 R7 및 R8이 함께 임의로 치환된 알킬렌 가교, 또는 1 또는 2개의 알킬렌 단위가 O, NH, 또는 S로 대체될 수 있는 임의로 치환된 알킬렌 가교를 형성하는 화합물.
  25. 제24항에 있어서,
    임의로 치환된 알킬렌 가교의 가교가, 임의로 1 또는 2개의 알킬렌 단위가 O, NH, 또는 S로 대체된 1-탄소, 2-탄소, 또는 3-탄소 알킬렌 가교기인 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기의 것들 또는 그의 약제학적으로 허용되는 형태 또는 전구약물로 구성된 그룹 중에서 선택되는 화합물:
    Figure pct00577

    Figure pct00578

    Figure pct00579

    Figure pct00580

    Figure pct00581

    Figure pct00582

    Figure pct00583

    Figure pct00584

    Figure pct00585

    Figure pct00586

    Figure pct00587

    Figure pct00588

    Figure pct00589

    Figure pct00590

    Figure pct00591

    Figure pct00592

    Figure pct00593

    Figure pct00594

    Figure pct00595

    Figure pct00596

    Figure pct00597

    Figure pct00598

    Figure pct00599
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    효소 저해제인 화합물.
  28. 제27항에 있어서,
    단백질 리신 메틸트랜스페라제(PKMT: protein lysine methyltransferase) 저해제인 화합물.
  29. 제28항에 있어서,
    단백질 리신 메틸트랜스페라제가 SMYD3인 화합물.
  30. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    히스톤의 메틸화를 저해하는 화합물.
  31. 제30항에 있어서,
    리신 4에서의 히스톤 H3의 트리메틸화(H3K4me3) 및/또는 리신 5에서의 히스톤 H4의 메틸화(H4K5me)를 저해하는 화합물.
  32. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    모이스타틴 전사 및/또는 c-Met 전사를 조정하는 화합물.
  33. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    MEK-ERK 미토겐-활성화 단백질-키나아제 경로를 조정하는 화합물.
  34. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    MAP3K2 상의 리신 잔기의 메틸화를 저해하는 화합물.
  35. 제34항에 있어서,
    리신 잔기가 K260인 화합물.
  36. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 형태 또는 전구약물, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  37. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 형태 또는 전구약물, 또는 제36항에 따른 조성물을 세포에 투여하는 단계를 포함하는, 세포 내의 SMYD3을 저해하는 방법.
  38. 제37항에 있어서,
    SMYD3의 저해가 세포 증식의 저해를 추가로 포함하는 방법.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서,
    세포가 시험관내에 존재하는 방법.
  40. 제39항에 있어서,
    세포가 세포주로부터의 것인 방법.
  41. 제40항에 있어서,
    세포주가 불멸화 세포주, 유전적으로 개질된 세포주, 또는 1차 세포주인 방법.
  42. 제40항에 있어서,
    세포주가 HepG2, HCT116, A549, HPAF-II, CFPAC-1, HEK293, Hep3B, HuH7, SNU398, PLC/PRF/5, HuH1, Bel7404, HCCLM3, HLE, SK-HEP-1, Mahlavu, JHH1, JHH2, JHH4, JHH5, JHH7, SNU354, SNU368, SNU387, SNU423, SNU449, SNU739, SNU761, SNU886, 및 MIA PaCa-2로 구성된 그룹 중에서 선택되는 방법.
  43. 제37항 또는 제38항에 있어서,
    세포가 대상의 조직으로부터의 것인 방법.
  44. 제37항 또는 제38항에 있어서,
    세포가 대상 내의 것인 방법.
  45. 치료를 필요로 하는 대상에게 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 형태 또는 전구약물, 또는 제36항에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, SMYD-3-관련 장애를 치료하는 방법.
  46. 제45항에 있어서,
    장애가 암, 혈관신생 장애 또는 병리학적 혈관신생(pathological angiogenesis), 섬유증, 또는 염증성 병태인 방법.
  47. 제46항에 있어서,
    장애가 림프종, 피부 T-세포 림프종, 여포성 림프종, 또는 호지킨(Hodgkin) 림프종, 자궁경부암, 난소암, 유방암, 폐암, 전립선암, 결장직장암, 위암, 췌장암, 육종, 간세포 암종, 백혈병 또는 골수종, 망막 혈관신생 질환, 간 섬유증, 신장 섬유증, 또는 골수섬유증인 방법.
  48. 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상에 부가적인 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  49. 요법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 형태 또는 전구약물, 또는 제36항에 따른 조성물.
  50. SMYD3-관련 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 형태 또는 전구약물, 또는 제36항에 따른 조성물의 용도.
  51. 제50항에 있어서,
    장애가 암, 혈관신생 장애 또는 병리학적 혈관신생, 섬유증, 또는 염증성 병태인 용도.
  52. 제51항에 있어서,
    장애가 림프종, 피부 T-세포 림프종, 여포성 림프종, 또는 호지킨 림프종, 자궁경부암, 난소암, 유방암, 폐암, 전립선암, 결장직장암, 위암, 췌장암, 육종, 간세포 암종, 백혈병 또는 골수종, 망막 혈관신생 질환, 간 섬유증, 신장 섬유증, 또는 골수섬유증인 용도.
  53. 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
    의약이 부가적인 치료제와 함께 투여되며, 여기에서 상기 의약은 부가적인 치료제와 조합하거나 변경하여 투여되는 용도.
  54. SMYD3-관련 장애의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 형태 또는 전구약물, 또는 제36항에 따른 조성물.
  55. 제54항에 있어서,
    장애가 암, 혈관신생 장애 또는 병리학적 혈관신생, 섬유증, 또는 염증성 병태인 화합물.
  56. 제55항에 있어서,
    장애가 림프종, 피부 T-세포 림프종, 여포성 림프종, 또는 호지킨 림프종, 자궁경부암, 난소암, 유방암, 폐암, 전립선암, 결장직장암, 위암, 췌장암, 육종, 간세포 암종, 백혈병 또는 골수종, 망막 혈관신생 질환, 간 섬유증, 신장 섬유증, 또는 골수섬유증인 화합물.
  57. 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
    부가적인 치료제와 함께 투여되며, 여기에서 상기 의약은 부가적인 치료제와 조합하거나 변경하여 투여되는 화합물.
  58. (a) 임의로 치환된 아미노벤조에이트 에스테르를 하기 화학식 (Va)를 나타내는 화합물과 접촉시켜 고리화 산물을 형성하는 단계;
    (b) 단계 (a)의 고리화 산물의 적어도 하나의 케톤을 할로겐으로 선택적으로 대체하는 단계;
    (c) 단계 (a)의 고리화 산물의 에스테르를 카복실산으로 선택적으로 가수분해하고, 화학식 (III)의 화합물을 형성하는 반응 조건 하에 하기 화학식 (VI)을 나타내는 기로 카복실산을 선택적으로 작용화하는 단계를 포함하며, 여기에서 단계 (b) 및 (c)는 동시에, 순차적으로, 또는 임의의 순서로 수행될 수 있는, 하기 화학식 (III)을 나타내는, 제11항에 따른 화합물의 합성 방법:
    Figure pct00600

    (III)
    Figure pct00601

    (Va)
    Figure pct00602

    (VI)
    상기 식에서
    R16은 H, 메틸, COOMe, 및 COOEt로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
  59. (a) 임의로 치환된 아미노벤조에이트 에스테르를 하기 화학식 (Vb)를 나타내는 화합물 및 옥시염화인과 접촉시켜 할로겐화 고리화 산물을 형성하는 단계;
    (b) 단계 a)의 고리화 산물의 에스테르를 카복실산으로 선택적으로 가수분해하고, 아미드를 형성하는 반응 조건 하에 하기 화학식 (VI)을 나타내는 기로 카복실산을 선택적으로 작용화하는 단계;
    (c) 화학식 (III)의 화합물을 형성하는 반응 조건 하에 단계 (a)의 할로겐화 고리화 산물의 적어도 하나의 할로겐을 하기 화학식 (VIIa) 또는 화학식 (VIIb)를 나타내는 기로 선택적으로 작용화하는 단계를 포함하며, 여기에서 단계 (b) 및 (c)는 동시에, 순차적으로, 또는 임의의 순서로 수행될 수 있는, 하기 화학식 (III)을 나타내는, 제17항에 따른 화합물의 합성 방법:
    Figure pct00603

    (III),
    Figure pct00604

    (Vb);
    Figure pct00605

    (VI);
    Figure pct00606
    또는
    Figure pct00607

    (VIIa) (VIIb)
    상기 식에서
    R1은 임의로 할로겐 또는 수소이다.
  60. (a) 아미노 치환된 테레프탈산 또는 그의 에스테르를 하기 화학식 (VIII)을 나타내는 임의로 치환된 사이클릭 케톤과 접촉시켜 고리화 산물을 형성하는 단계;
    (b) 단계 (a)의 고리화 산물의 적어도 하나의 케톤을 할로겐으로 선택적으로 대체하는 단계;
    (c) 임의로 단계 a)의 고리화 산물의 에스테르를 카복실산으로 선택적으로 가수분해하는 단계;
    (d) 화학식 (V)의 화합물을 형성하는 반응 조건 하에 단계 (a) 또는 (c)의 고리화 산물의 카복실산을 하기 화학식 (VI)을 나타내는 기로 선택적으로 작용화하는 단계를 포함하며, 여기에서 단계 (b), (c), 및 (d)는 동시에, 순차적으로, 또는 임의의 순서로 수행될 수 있는, 하기 화학식 (IV)를 나타내는, 제17항에 따른 화합물의 합성 방법:
    Figure pct00608

    (IV)
    Figure pct00609

    (VIII)
    Figure pct00610

    (VI)
  61. 제60항에 있어서,
    단계 (a)에서 고리화 산물의 형성 후에 카복실산 에스테르를 임의로 가수분해하는 단계를 포함하는 방법.

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