KR20170074246A - Ox40 효능제 치료의 효능 예측 및 평가용 방법 및 바이오마커 - Google Patents

Ox40 효능제 치료의 효능 예측 및 평가용 방법 및 바이오마커 Download PDF

Info

Publication number
KR20170074246A
KR20170074246A KR1020177014849A KR20177014849A KR20170074246A KR 20170074246 A KR20170074246 A KR 20170074246A KR 1020177014849 A KR1020177014849 A KR 1020177014849A KR 20177014849 A KR20177014849 A KR 20177014849A KR 20170074246 A KR20170074246 A KR 20170074246A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
seq
hvr
amino acid
acid sequence
antibody
Prior art date
Application number
KR1020177014849A
Other languages
English (en)
Inventor
마루크 후세니
Original Assignee
제넨테크, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 제넨테크, 인크. filed Critical 제넨테크, 인크.
Publication of KR20170074246A publication Critical patent/KR20170074246A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04M—TELEPHONIC COMMUNICATION
    • H04M3/00—Automatic or semi-automatic exchanges
    • H04M3/42—Systems providing special services or facilities to subscribers
    • H04M3/50—Centralised arrangements for answering calls; Centralised arrangements for recording messages for absent or busy subscribers ; Centralised arrangements for recording messages
    • H04M3/51—Centralised call answering arrangements requiring operator intervention, e.g. call or contact centers for telemarketing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/75—Agonist effect on antigen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04M—TELEPHONIC COMMUNICATION
    • H04M2203/00—Aspects of automatic or semi-automatic exchanges
    • H04M2203/40—Aspects of automatic or semi-automatic exchanges related to call centers
    • H04M2203/402—Agent or workforce management
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04M—TELEPHONIC COMMUNICATION
    • H04M3/00—Automatic or semi-automatic exchanges
    • H04M3/42—Systems providing special services or facilities to subscribers
    • H04M3/50—Centralised arrangements for answering calls; Centralised arrangements for recording messages for absent or busy subscribers ; Centralised arrangements for recording messages
    • H04M3/51—Centralised call answering arrangements requiring operator intervention, e.g. call or contact centers for telemarketing
    • H04M3/523—Centralised call answering arrangements requiring operator intervention, e.g. call or contact centers for telemarketing with call distribution or queueing
    • H04M3/5238—Centralised call answering arrangements requiring operator intervention, e.g. call or contact centers for telemarketing with call distribution or queueing with waiting time or load prediction arrangements

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Business, Economics & Management (AREA)
  • Marketing (AREA)
  • Signal Processing (AREA)

Abstract

본 개시내용은 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준의 측정에 의해 OX40 효능제 치료에 대한, 암을 갖는 대상체의 반응성을 예측하는 방법을 제공한다. 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 측정함으로써 OX40 효능제 치료에 대한 반응성 또는 이의 약력학적 활성을 모니터링하기 위한 방법이 또한 제공된다. 대상체에 유효량의 OX40 효능제를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하거나 이의 진행을 지연시키기 위한 관련 방법이 추가로 제공된다. 상기 모든 방법을 위한 특이적 바이오마커가 본원에서 기재된다.

Description

OX40 효능제 치료의 효능 예측 및 평가용 방법 및 바이오마커{METHODS AND BIOMARKERS FOR PREDICTING EFFICACY AND EVALUATION OF AN 0X40 AGONIST TREATMENT}
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2014년 11월 3일에 출원된 미국 가출원 시리즈 번호 62/074,612의 우선권 이점을 주장하며, 이는 그 전체가 본원에 참고로 편입되어 있다.
ASCII 텍스트 파일 상에서의 서열목록 제출
ASCII 텍스트 파일 상에서의 하기 제출된 내용은 이들의 전문이 본원에 참조로 인용된다: 서열 목록의 컴퓨터 판독가능 형태 (CRF) (파일명: 146392028940SEQLIST.TXT, 기록된 날짜: 2015년 11월 2일 월요일, 크기: 185 KB).
본 개시내용은 OX40 효능제를 이용한 치료에 대한 반응성의 예측 또는 모니터링 방법, 뿐만 아니라 이에 관련된 암의 치료 방법에 관한 것이다.
(또한 CD34, TNFRSF4 및 ACT35로서 공지된) OX40은 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리의 구성원이다. OX40은 비처리 T 세포에서 구성적으로 발현되지 않지만, T 세포 수용체 (TCR)의 참여 이후 유도된다. OX40용 리간드, OX40L은 항원 제시 세포에 우세하게 발현된다. OX40은 활성화된 CD4+ T 세포, 활성화된 CD8+ T 세포, 기억 T 세포, 및 조절 T 세포에 의해 크게 발현된다. OX40 신호전달은 CD4 및 CD8 T 세포에 공동자극 신호를 제공할 수 있어서, 향상된 세포 증식, 생존, 효과기 기능 및 이주를 초래한다. OX40 신호전달은 또한 기억 T 세포 발달 및 기능을 향상시킨다.
조절 T 세포 (Treg) 세포는, 흑색종, NSCLC, 신장, 난소, 결장, 췌장, 간세포, 및 유방 암을 포함한, 다중 암 징후로부터 유도된 종양 및 종양 배출 림프절에서 매우 풍부하다. 이들 징후의 서브셋에서, 증가된 종양내 T reg 세포 밀도는 좋지 못한 환자 예측과 관련되어, 이들 세포가 항종양 면역력 억제에서 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다. OX40 양성 종양 침투하는 림프구는 기재되어 있다.
명백하게는, OX40 활성을 조절하는 항-종양 치료로부터 더욱 유익할 것 같은 환자를 확인하기 위한 진단, 예후, 및 예측의 방법이 계속해서 필요하다. 본원에서 기재된 본 발명은 이들 필요성을 충족시키고 다른 이점을 제공한다.
특허 출원, 특허 공개, 및 UniProtKB/Swiss-Prot 수탁 번호를 포함하는, 본 명세서에서 인용된 모든 참조문헌은, 각 개별 참조가 참고로 편입될 수 있도록 구체적으로 그리고 개별적으로 지적된 바와 같이 그 전체가 참고로 본 명세서에 편입되어 있다.
본 개시내용은, 반응성의 예측 방법, 약력학적 활성 또는 반응성의 모니터링 방법, 및 암을 치료하거나 이의 진행을 지연시키는 방법을 포함한, OX40 효능제 치료의 효능 및 평가 예측용 방법 및 바이오마커를 기재한다.
특정 양태에서, 본 개시내용은 하기를 포함하는, OX40 효능제 치료에 대한, 암을 갖는 대상체의 반응성을 예측하는 방법을 제공한다: (a) 대상체로부터 수득된 백혈구를 포함한 샘플에서 하나 이상의 마커 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계 (여기서 상기 하나 이상의 마커 유전자는 CD8a, CD8b, H2-d, CTLA4, CD64, CXCL9, IFNg, IDO1, GZMA, GZMB, PRF1, PDCA1, KLRK1, PTPRC, CXCL1, ITGAM, 및 IL7R로 이루어진 군으로부터 선택됨); 및 (b) 참조와 비교될 경우, 대상체로부터 수득된 샘플에서 상기 하나 이상의 마커 유전자의 발현 수준에 기반한 반응성 또는 비-반응성 대상체로서 상기 대상체를 분류하는 단계 (여기서 참조로서 비교된 경우 하나 이상의 마커 유전자의 증가된 발현 수준은 대상체가 OX40 효능제 치료에 반응성일 수 있음을 나타냄).
특정 양태에서, 본 개시내용은 하기를 포함하는, 대상체에서 암을 치료하거나 이의 진행을 지연하는 방법을 제공한다: (a) 대상체로부터 수득된 백혈구를 포함한 샘플에서 하나 이상의 마커 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계 (여기서 상기 하나 이상의 마커 유전자는 CD8a, CD8b, H2-d, CTLA4, CD64, CXCL9, IFNg, IDO1, GZMA, GZMB, PRF1, PDCA1, KLRK1, PTPRC, CXCL1, ITGAM, 및 IL7R로 이루어진 군으로부터 선택됨); 및 (b) 대상체로부터 수득된 샘플에서 상기 하나 이상의 마커 유전자의 발현 수준이 참조보다 더 높으면, 상기 대상체에 유효량의 OX40 효능제를 투여하는 단계.
특정 양태에서, 본 개시내용은 상기 대상체에 유효량의 OX40 효능제를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 치료하거나 이의 진행을 지연시키는 방법으로서, 상기 대상체로부터 수득된 백혈구를 포함한 샘플이 참조와 비교될 경우 CD8a, CD8b, H2-d, CTLA4, CD64, CXCL9, IFNg, IDO1, GZMA, GZMB, PRF1, PDCA1, KLRK1, PTPRC, CXCL1, ITGAM, 및 IL7R로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 마커 유전자의 증가된 발현을 갖는, 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 상기 하나 이상 마커 유전자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: CD8a, CD8b, IFNg, GZMA, GZMB, PRF1, 및 PDCA1. 일부 구현예에서, 상기 하나 이상 마커 유전자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: H2-d, CTLA4, CXCL9, PTPRC, IL7R, KLRK1, 및 CXCL1. 일부 구현예에서, 상기 하나 이상 마커 유전자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: CD64, IDO1, 및 ITGAM.
특정 양태에서, 본 개시내용은 하기를 포함하는, OX40 효능제 치료에 대한, 암을 갖는 대상체의 반응성을 예측하는 방법을 제공한다: (a) 대상체로부터 수득된 백혈구를 포함한 샘플에서 하나 이상의 마커 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계 (여기서 상기 하나 이상의 마커 유전자는 CSF2, CCL22, EPCAM, GATA3, IL13, 및 VTCN1로 이루어진 군으로부터 선택됨); 및 (b) 참조와 비교될 경우, 대상체로부터 수득된 샘플에서 상기 하나 이상의 마커 유전자의 발현 수준에 기반한 반응성 또는 비-반응성 대상체로서 상기 대상체를 분류하는 단계 (여기서 참조로서 비교된 경우 하나 이상의 마커 유전자의 감소된 발현 수준은 대상체가 OX40 효능제 치료에 반응성일 수 있음을 나타냄).
특정 양태에서, 본 개시내용은 하기를 포함하는, 대상체에서 암을 치료하거나 이의 진행을 지연하는 방법을 제공한다: (a) 대상체로부터 수득된 백혈구를 포함한 샘플에서 하나 이상의 마커 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계 (여기서 상기 하나 이상의 마커 유전자는 CSF2, CCL22, EPCAM, GATA3, IL13, 및 VTCN1로 이루어진 군으로부터 선택됨); 및 (b) 대상체로부터 수득된 샘플에서 상기 하나 이상의 마커 유전자의 발현 수준이 참조보다 더 낮으면, 상기 대상체에 유효량의 OX40 효능제를 투여하는 단계.
특정 양태에서, 본 개시내용은 상기 대상체에 유효량의 OX40 효능제를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 치료하거나 이의 진행을 지연시키는 방법으로서, 상기 대상체로부터 수득된 백혈구를 포함한 샘플이 참조와 비교될 경우, CSF2, CCL22, EPCAM, GATA3, IL13, 및 VTCN1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 마커 유전자의 감소된 발현을 갖는, 방법을 제공한다.
특정 양태에서, 본 개시내용은 하기를 포함하는, OX40 효능제 치료의 약력학적 활성을 모니터링하기 위한 방법을 제공한다: (a) 대상체로부터 수득된 백혈구를 포함한 샘플에서 하나 이상의 마커 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계 (여기서 상기 대상체는 OX40 효능제로 치료되었고, 여기서 하나 이상의 마커 유전자는 ARG1, CCL2, CCL22, CCL5, CCR5, CD226, CD27, CD274, CD28, CD3E, CD40, CD8A, CD8b, CXCL10, CXCL9, EOMES, FasL, Fcgr1/CD64, FOXP3, GZMA, GZMB, HAVCR2, ICAM1, IDO1, IFNg, IL10, IL12A (TDO2), IL13, IL2, IL7R, ITGAM, KLRK1, LAG3, MAP4K1, MS4A1, PDCD1, PDCD1LG2, PRF1, PTPRC, TNF, TNFRSF14, TNFRSF9, 및 TNFSF4로 이루어진 군으로부터 선택됨); 및 (b) 참조와 비교될 경우, 대상체로부터 수득된 샘플에서 하나 이상의 마커 유전자의 발현 수준에 기반한 약력학적 활성을 예증하는 것으로서 치료를 결정(determining)하는 단계 (여기서 참조로서 비교된 경우 하나 이상의 마커 유전자의 증가된 발현 수준은 OX40 효능제 치료에 대한 약력학적 활성을 나타냄). 일부 구현예에서, 상기 하나 이상 마커 유전자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: CD3, CD8, IFNg, GZMA, GZMB, PRF1, TNFa, PDCD1, 및 CD274.
특정 양태에서, 본 개시내용은 하기를 포함하는, OX40 효능제 치료에 대한, 대상체의 반응성을 모니터링하는 방법을 제공한다: (a) 대상체로부터 수득된 백혈구를 포함한 샘플에서 하나 이상의 마커 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계 (여기서 대상체는 OX40 효능제로 치료되었고, 여기서 하나 이상의 마커 유전자는 BTLA, CD4, CD69, CD80, CD83, CD86, CSF2, CTLA4, CXCR3, Fcgr2b/CD32, Fcgr3/CD16, H2-aa, H2-d, H2-k, ICOS, IL10, PDCA1, 및 TNFRSF18으로 구성된 군으로부터 선택됨); 및 (b) 참조와 비교될 경우, 대상체로부터 수득된 샘플에서 상기 하나 이상의 마커 유전자의 발현 수준에 기반한 상기 치료에 반응성 또는 비-반응성으로서 대상체를 분류하는 단계(여기서 참조와 비교될 경우 하나 이상의 마커 유전자의 증가된 발현 수준은 반응성 대상체를 나타냄). 일부 구현예에서, 상기 하나 이상 마커 유전자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: CD80, CD86, ICOS, H2-aa, 및 CXCR3. 일부 구현예에서, 반응성은 면역 활성화 및 치료 효능을 포함한다.
일부 구현예에서, 백혈구를 포함하는 샘플은 대상체로부터 수득된 종양 샘플 유래의 것이다. 일부 구현예에서, 백혈구를 포함하는 샘플은 대상체로부터 수득된 말초 혈액 샘플 유래의 것이다. 일부 구현예에서, 상기 하나 이상의 마커 유전자의 발현 수준은 상기 샘플에서 참조 유전자의 상기 발현 수준까지 정규화된다. 일부 구현예에서, 참조 유전자는 "하우스키핑(housekeeping) 유전자"이다. 일부 구현예에서, 상기 하나 이상의 마커 유전자의 발현 수준은 mRNA 발현 수준이다. 일부 구현예에서, 상기 mRNA 발현 수준이 정량적 PCR, 반(semi)-정량적 PCR, 뉴클레오티드 마이크로어레이, RNA-seq, 동일계내 혼성화, 및 노던 블랏팅으로 이루어진 군으로부터 선택되는 검정에 의해 측정된다. 일부 구현예에서, 상기 하나 이상의 마커 유전자의 발현 수준은 단백질 발현 수준이다. 일부 구현예에서, 단백질 발현 수준은 웨스턴 블랏팅, 펩티드 마이크로어레이, 면역조직화학, 유세포측정, 또는 질량 분광분석법으로 측정된다. 일부 구현예에서, 상기 암이 결장직장암, 비-소세포 폐암, 신장 세포 암종, 방광암, 난소암, 교모세포종, 신경교세포종, 흑색종, 유방 암종, 위암, 및 간세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 유방 암종은 삼중-음성 유방 암종이다. 일부 구현예에서, OX40 효능제는 효능제 항-인간 OX40 항체이다. 일부 구현예에서, 항체는 단클론성 항체이다. 일부 구현예에서, 항체는 인간화 또는 인간 항체이다. 일부 구현예에서, 상기 항체는 IgG1 Fc 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 항체는 IgG4 Fc 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 Fc 수용체에 대한 결합을 감소시키는 돌연변이를 포함하는 Fc 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 2, 8, 또는 9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 3, 10, 11, 12, 13, 또는 14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 4, 15 또는 19의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 7, 22, 23, 24, 25, 26, 27 또는 28로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 7로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 26으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 27로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 항체는 MEDI6469 또는 MEDI0562이다. 일부 구현예에서, OX40 효능제는 OX40L의 하나 이상의 세포외 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, OX40 효능제는 MEDI6383이다.
상기 본원에 기재된 다양한 구현예의 특징 중 하나, 일부 또는 모두는 조합되어 본 발명의 다른 구현예를 형성할 수 있음이 이해되어야 한다. 본 발명의 이들 및 다른 양태는 당해기술의 숙련가에게 분명할 것이다. 본 발명의 이들 및 다른 구현예는 후술하는 상세한 설명에 의해 추가로 기재된다.
도 1A & 1B는 T 세포 기능에 관한 항-OX40 치료의 효과를 보여준다. 그래프는 하기를 도시한다: T 세포 증식 (도 1A) 및 IFNγ 생산 (도 1B) (항-CD3 및 항-OX40 치료에 의한 활성화에 반응하여).
도 2는, 대조군 치료에 비교된 바와 같이, 시험관내 Treg 억제 검정에서 Treg 활성에 관한 항-OX40 치료의 효과를 보여준다.
도 3A-3C는 동계의 마우스 종양 모델에서 종양 용적에 관한 항-OX40 치료의 효과를 보여준다. 하기로부터의 결과가 나타난다: EMT6 유방 (도 3A), 클라우드맨(Cloudman) 흑색종 (도 3B), 및 CT26 CRC (도 3C) 종양 모델.
도 4A-4C는 동계의 마우스 종양 모델에서 종양 용적에 관한 항-OX40 치료의 효과를 보여준다. 하기로부터의 결과가 나타난다: MC38 CRC (도 4A), 51Blim10 CRC (도 4B), 및 JC 유방 (도 4C) 종양 모델.
도 5는 항-OX40 치료에 앞서 (표지된 바와 같이) 마우스 종양 모델에서 유전자 발현의 열-지도를 제공한다.
도 6A & 6B는 EMT6 종양-보유 마우스에서 말초 혈액 세포에 관한 항-OX40 치료의 용량-의존적 효과를 입증한다. 하기의 백분율이 보여진다: Treg (도 6A) 및 CD8 T 세포 (도 6B) (항-OX40 항체의 표지된 농도를 이용한 치료 이후 말초 혈액내).
도 7A & 7B는 하기의 항-0X40 치료의 효과를 보여준다: 다수의 Treg (도 7A) 및 CD8 (도 7B) 세포 침윤물 (EMT6 종양 내, 대조 치료와 비교하여).
도 8A & 8B는 하기의 항-0X40 치료의 효과를 보여준다: 다수의 Treg (도 8A) 및 CD8 (도 8B) 세포 침윤물 (JC 종양 내, 대조 치료와 비교하여).
도 9A-9D는, 양쪽 EMT6 및 JC 종양 모델에서, 대조군 치료에 비교된, 항-OX40 치료 이후 상향조절되는 유전자를 보여준다. 하기의 상대적 발현 수준이 보여진다: IFNg (도 9A), 그란자임 A (도 9B), 페르포린 (도 9C) 및 TNFa (도 9D).
도 10A-10D는, EMT6 및 종양 모델에서, 대조군 치료에 비교된, 항-OX40 치료 이후 상향조절되는 유전자를 보여준다. 하기의 상대적 발현 수준이 보여진다: H2-aa (도 10A), CD86 (도 10B), ICOS (도 10C) 및 CXCR3 (도 10D).
일반적인 기술
본원에 기술 또는 참조된 기술 및 절차는, 본 분야의 숙련가에 의하여 기존의 방법, 예컨대 예를 들어, 하기 기술된 널리 이용되는 방법들을 사용하여 잘 이해되고, 통상적으로 채용될 것이다: Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3d edition (2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel, et al. eds., (2003)); the series Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.): PCR 2: A Practical Approach (M.J. MacPherson, B.D. Hames and G.R. Taylor eds. (1995)), Harlow and Lane, eds. (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, and Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed. (1987)); Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait, ed., 1984); Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cellis, ed., 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (R.I. Freshney), ed., 1987); Introduction to Cell and Tissue Culture (J.P. Mather and P.E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J.B. Griffiths, and D.G. Newell, eds., 1993-8) J. Wiley and Sons; Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds.); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller and M.P. Calos, eds., 1987); PCR : The Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al., eds., 1994); Current Protocols in Immunology (J.E. Coligan et al., eds., 1991); Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999); Immunobiology (C.A. Janeway and P. Travers, 1997); Antibodies (P. Finch, 1997); Antibodies: A Practical Approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989); Monoclonal Antibodies: A Practical Approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000); Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999); The Antibodies (M. Zanetti and J. D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995); and Cancer: Principles and Practice of Oncology (V.T. DeVita et al., eds., J.B. Lippincott Company, 1993).
II. 정의
본 발명을 상세히 기재하기 전에, 본 발명은 특정한 조성물 또는 생물학적 시스템에 제한되지 않으며, 그것은 물론 가변적일 수 있음이 이해되어야 한다. 본원에 사용된 용어는 단지 특정한 구현예를 기재하기 위한 것이며 제한하는 것으로의도되지 않음이 또한 이해되어야 한다.
본 명세서에서 그리고 첨부되는 청구범위에서, 단수 형태는 달리 명확하게 표시되지 않는 한 복수의 대상을 포함한다.
본원에서 "약" 값 또는 파라미터에 대한 지칭은 상기 값 또는 파라미터 그 자체에 관한 변이를 포함한다 (그리고 기재한다). 예를 들면, "약 X"를 지칭하는 기술은 "X"의 지칭을 포함한다.
본원에 기재된 발명의 양태 및 구현예는 "구성되는(consisting) 및/또는 "~로 본질적으로 구성되는"의 양태 및 구현예를 포함하는 것으로 이해된다.
면역 기능이상의 맥락에서의 용어 “기능이상”은 항원성 자극에 대한 감소된 면역 반응성의 상태를 지칭한다.
용어 “기능이상”은, 본원에 사용된 바와 같이, 또한 항원 인식에 대한 내화성 또는 비반응성, 특히 항원 인식을 다운-스트림 T 세포 효과기 작용, 예컨대 증식, 시토카인 생산 (예컨대, 감마 인터페론) 및/또는 표적 세포 사멸로 번역하는 능력의 손상을 포함한다.
"T 세포 기능 향상"은 갱신된, 지속된 또는 증폭된 생물학적 기능을 갖기 위해 효과기 또는 기억 T 세포를 유도, 유발 또는 자극시키는 것을 의미한다. T-세포 기능 향상의 예는 하기를 포함한다: 개입 이전 상기 수준에 비해, CD8+ 효과기 T 세포로부터 γ-인터페론의 증가된 분비, CD4+ 기억 및/또는 효과기 T-세포로부터 γ-인터페론의 증가된 분비, CD4+ 효과기 및/또는 기억 T 세포의 증가된 증식, CD8+ 효과기 T-세포의 증가된 증식, 증가된 항원 반응성 (예를 들면, 청소능). 일 구현예에서, 증진의 수준은 적어도 50%, 대안적으로 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 120%, 150%, 200%이다. 이러한 증진을 측정하는 방식은 본 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있다.
“종양 면역성”은 종양이 면역 인식 및 청소율에 대해 회피되는 과정을 지칭한다. 따라서, 치료 개념으로서, 종양 면역성은, 상기 회피가 약화되고, 상기 종양이 면역계에 의하여 인식되고 공격될 경우 “치료된” 것이다. 종양 인식의 예시는 종양 결합, 종양 수축, 및 종양 청소를 포함한다.
"면역원성"은 면역 반응을 일으키는 특정 물질의 능력을 지칭한다. 종양은 면역원성이며, 면역 반응에 의한 종양 세포의 청소를 보조하는 종양 면역원성을 증진시킨다.
본원의 목적을 위해 "수용체 인간 프레임워크"는 아래에 정의된 바와 같은 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크로부터 유도된 경쇄 가변 도메인(VL) 프레임워크 또는 중쇄 가변 도메인(VH) 프레임워크의 아미노산 서열을 포함하는 프레임워크이다. 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크"로부터 유도된" 수용체 인간 프레임워크는 이의 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있거나, 또는 이것은 아미노산 서열 변화를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 아미노산 변화의 수는 10개 이하, 9개 이하, 8개 이하, 7개 이하, 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하, 또는 2개 이하이다. 일부 구현예에서, VL 수용체 인간 프레임워크는 서열에 있어서 VL 인간 면역글로불린 프레임워크 서열 또는 인간 공통 프레임워크 서열과 동일하다.
"친화도"는 분자(예컨대, 항체)의 단일 결합 부위와 이의 결합 상대(예컨대, 항원) 간의 비공유 상호작용의 총 합의 강도를 나타낸다. 다르게 명시되지 않으면, 본원에서 사용된 바와 같이, "결합 친화성"은 결합 쌍 (예를 들면, 항체 및 항원)의 구성원 사이의 1:1 상호작용을 반영하는 고유 결합 친화성을 지칭한다. 그 파트너 Y에 대한 분자 X의 친화성은 일반적으로 해리 상수 (Kd)로 나타낼 수 있다. 친화성은 본원에서 기재된 것을 포함하여 당해분야에서 공지된 공통의 방법으로 측정될 수 있다. 결합 친화도를 측정하기 위한 특정의 구체적이고 예시적인 구현예들이 아래에 기재되어 있다.
"효능제 항체"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 결합하는 항원의 생물학적 활성을 활성화시키는 항체이다.
"항-혈관형성제"는 어느 정도까지 혈관의 발달을 차단, 또는 방해하는 화합물을 지칭한다. 항-혈관형성제는, 예를 들어, 혈관신생 촉진에 관여된 성장 인자 또는 성장 인자 수용체에 결합하는 소분자 또는 항체일 수 있다. 일 구현예에서, 항-혈관형성제는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 예컨대 베바시주맙 (AVASTIN)에 결합하는 항체이다.
"항체-의존적 세포-매개된 세포독성" 또는 "ADCC"는 특정 세포독성 세포 (예를 들면 NK 세포, 중성구, 및 대식세포)에 존재한 Fc 수용체 (FcR) 상에서 결합된 분비된 면역글로불린이 이들 세포독성 효과기 세포를 항원-보유 표적 세포에 특이적으로 결합시킬 수 있고 그 뒤에 표적 세포를 세포독소로 사멸시킬 수 있는 세포독성의 형태를 지칭한다. ADCC, NK 세포 매개용 1차 세포는 FcγRIII 만을 발현하고, 반면에 단핵구는 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII을 발현한다. 조혈 세포상의 FcR 발현은 다음 문헌의 464 페이지 상의 표 3에 요약되어 있다: Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol 9:457-92 (1991). 해당 분자의 ADCC 활성을 측정하기 위해, 예컨대 미국 특허 번호 5,500,362 또는 5,821,337 또는 미국 특허 번호 6,737,056 (Presta)에 기재된, 시험관내 ADCC 검정이 수행될 수 있다. 상기 검정을 위한 유용한 효과기 세포는 PBMC 및 NK 세포를 포함한다. 대안적으로, 또는 부가적으로, 해당 분자의 ADCC 활성은 하기와 같이 생체내 측정된다: 예를 들면, 하기에 기술된 바와 같은 동물 모델: Clynes et al. PNAS (USA) 95:652-656 (1998). ADCC 활성 측정을 위한 예시적 검정은 본원에서 실시예에 제공된다.
용어 "항-OX40 항체" 및 “OX40에 결합하는 항체"는 항체가 OX40를 표적화하는데 있어서 진단제 및/또는 치료제로서 유용하도록 하기에 충분한 친화도로 OX40에 결합할 수 있는 항체를 나타낸다. 일 구현예에서, 비관련, 비-OX40 단백질에 대한 항-OX40 항체의 결합 정도는, 예를 들면, 방사성면역검정 (RIA)에 의해 측정된 것으로 OX40에 대한 항체의 약 10% 미만의 결합이다. 특정 구현예에서, OX40에 결합하는 항체는 ≤1 μM, ≤100 nM, ≤10 nM, ≤1 nM, ≤0.1 nM, ≤0.01 nM, 또는 ≤0.001 nM (예컨대, 108 M 이하, 예를 들면 108 M 내지 1013 M, 예를 들면 109 M 내지 1013 M)의 해리 상수 (Kd)를 갖는다. 특정 구현예에서, 항-OX40 항체는 상이한 종 유래의 OX40 중 보존되어 있는 OX40의 에피토프에 결합한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 “결합하는”, “이에 특이적으로 결합하는” 또는 “이에 특이적인”은, 표적 및 항체 간의 결합과 같은 측정가능하고 재생가능한 상호작용을 지칭하며, 이는 생물학적 분자를 포함하는 분자의 이종성 집단의 존재 하에서의 표적의 존재에 대한 결정요인이다. 예를 들면, 표적 (에피토프일 수 있음)에 결합하거나, 또는 특이적으로 결합하는 항체는 다른 표적에 결합하는 것보다 더 큰 친화도, 결합능으로, 더욱 쉽게, 및/또는 더 긴 지속시간으로 상기 표적에 결합하는 항체이다. 일 구현예에서, 비관련 단백질에 대한 항체의 결합 정도는, 예를 들면, 방사면역검정법(RIA)으로 측정 시, 약 10% 미만의 항체의 결합이다. 특정 구현예에서, 표적에 특이적으로 결합하는 항체는 ≤ 1μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, 또는 ≤ 0.1 nM의 해리 상수 (Kd)를 갖는다. 특정 구현예에서, 항체는 상이한 종으로부터의 단백질 중에서 보존된 단백질의 에피토프에 결합한다. 또 다른 구현예에서, 특이적 결합은 필연적으로 (비록 포함할 수 있어도) 배타적인 결합을 요구하지 않는다.
본원에서 용어 "항체"는 가장 넓은의미로 사용되고 이들이 원하는 항원-결합 활성을 나타내는 동안, 비제한적으로 단클론성 항체, 다클론성 항체, 다중특이적 항체 (예를 들면, 이중특이적 항체)를 포함하여, 다양한 항체 구조, 및 항체 단편을 포함한다.
"항체 절편"은 온전한 항체가 결합하는 항원과 결합하는 온전한 항체의 일부분을 포함하는 온전한 항체가 아닌 분자를 가리킨다.　 항체 단편들의 예시들은 비제한적으로 Fv, Fab, Fab’, Fab’-SH, F(ab’)2 ; 디아바디; 선형 항체; 단일-쇄 항체 분자 (예컨대, scFv); 및 항체 단편으로부터 형성된 다가특이적 항체를 포함한다.
표준 항체와 “동일한 에피토프에 결합하는 항체”는 경쟁 검정에서 표준 항체의 이의 항원으로의 결합을 50% 이상 차단하는 항체를 지칭하고, 역으로, 표준 항체는 경쟁 검정에서 50% 이상으로 항체의 이의 항원으로의 결합을 차단한다. 예시적 경쟁 검정이 본원에 제공된다.
용어 "결합 도메인"은 또 하나의 분자에 결합하는 폴리펩티드 영역을 나타낸다. FcR의 경우, 결합 도메인은 Fc 영역의 결합에 관여되는 이들의 폴리펩티드 사슬 부분(예를 들면 이들의 알파 사슬)을 포함할 수 있다. 하나의 유용한 결합 도메인은 FcR 알파 사슬의 세포외 도메인이다.
"변경된" FcR, ADCC 또는 식균작용 활성을 이용한 변이체 IgG Fc를 갖는 폴리펩티드는 천연 서열 Fc 영역을 포함한 폴리펩티드 또는 친계 폴리펩티드에 비교된 향상된 또는 줄어든 FcR 결합 활성 (예를 들면, FcγR) 및/또는 ADCC 활성 및/또는 식균작용 활성을 갖는 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "OX40"는, 달리 나타내지 않는 한, 영장류 (예컨대, 인간) 및 설치류 (예컨대, 마우스 및 랫트)와 같은 포유동물을 포함한 임의의 척추동물 공급원으로부터의 임의의 천연 OX40를 나타낸다. 용어는 "전장" 비가공된 OX40 뿐만 아니라 세포에서의 가공으로부터 야기되는 OX40의 임의의 형태를 포함한다. 용어는 또한 OX40의 자연 발생 변이체, 예컨대, 스플라이스 변이체 또는 대립유전자 변이체를 포함한다. 예시적인 인간 OX40의 아미노산 서열은 서열 번호: 1에 제공된다.
"OX40 활성화"는 OX40 수용체의 활성화를 지칭한다. 일반적으로, OX40 활성화는 신호 전달을 초래한다.
용어 "암" 및 "암성"은 전형적으로 조절되지 않은 세포 성장에 의해 특징되는 포유동물의 생리 조건을 지칭하거나 설명한다. 암의 예는, 비제한적으로, 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병 또는 림프성 악성종양을 포함한다. 상기 암의 더욱 특정한 예는 하기를, 비제한적으로, 포함한다: 편평상피 세포 암 (예를 들면, 상피성 편평상피 세포 암), 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 선암종 및 폐의 편평상피 암종을 포함한 폐암, 복막의 암, 간세포암, 위장암 및 위장 기질 암을 포함한 위 또는 위암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 요로의 암, 간종양, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액샘 암종, 신장 또는 신장암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종, 흑색종, 표재 확장성 흑색종, 악성 흑자 흑색종, 선단 흑자성 흑색종, 결절성 흑색종, 다발성 골수종 및 B-세포 림프종; 만성적 림프구성 백혈병 (CLL); 급성 림프아구성 백혈병 (ALL); 모발 세포 백혈병; 만성적 골수아세포 백혈병; 및 이식후 림프증식성 장애 (PTLD), 뿐만 아니라 모반증과 관련된 비정상 혈관 증식, 부종 (예컨대 뇌 종양과 관련된 것), 메이그스 증후군, 뇌, 뿐만 아니라 두경부 암, 및 관련된 전이. 특정 구현예에서, 본 발명의 항체에 의한 치료를 잘 받아들이는 암은 하기를 포함한다: 유방암, 결장직장암, 직장암, 비소세포 폐암, 교모세포종, 비-호지킨 림프종 (NHL), 신장 세포 암, 전립선암, 간암, 췌장암, 연조직 육종, 카포시 육종, 카르시노이드 암종, 두경부 암, 난소암, 중피종, 및 다발성 골수종. 일부 구현예에서, 암은 하기로부터 선택된다: 비소세포 폐암, 교모세포종, 신경교세포종, 흑색종, 유방 암종 (예를 들면 삼중-음성 유방암), 위암, 결장직장암 (CRC), 및 간세포 암종. 추가의, 일부 구현예에서, 암은 하기로부터 선택된다: 상기 암의 전이성 형태를 포함한, 비소세포 폐암, 결장직장암, 교모세포종 및 유방 암종 (예를 들면 삼중-음성 유방암).
용어 "종양"은 악성이든 양성이든, 모든 신생물성 세포 성장 및 증식, 그리고 모든 전-암성 및 암성 세포 및 조직을 지칭한다. 용어들 "암", "암성", "세포 증식성 장애", "증식성 장애" 및 "종양"은 본원에서 상호 배타적인 것이 아니다.
용어 “세포 증식성 장애” 및 “증식성 장애”는 일정 정도의 비정상 세포 증식과 연관된 장애를 지칭한다. 일 구현예에서, 세포 증식성 장애는 암이다.
용어 "키메라" 항체는 중쇄 및/또는 경쇄의 일부는 특정 공급원 또는 종으로부터 유도되는 반면 나머지 중쇄 및/또는 경쇄는 상이한 공급원 또는 종으로부터 유도되는 항체를 나타낸다.
항체의 “부류”는 이의 중쇄가 소유하는 불변 도메인 또는 불변 영역의 유형을 지칭한다. 5개 주요 부류의 항체가 있다: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM이 있으며, 이들 중 몇몇은 하위부류(이소형), 예를 들면 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2 로 추가 구분될 수 있다. 면역글로불린의 상이한 클래스에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각 α, δ, ε, γ, 및 μ로 불린다.
"보체의존적 세포독성" 또는 "CDC"는 보체의 존재하에 표적 세포의 용해를 지칭한다. 고전적 보체 경로의 활성화는, 그의 동족 항원에 결합되는, (적절한 하위부류의) 항체에 보체 시스템 (C1q)의 제1 구성요소의 결합에 의해 개시된다. 보체 활성화를 측정하기 위해, 예를 들면 [Gazzano-Santoro et al., J. Immunol . Methods 202:163 (1996)]에 기재된 CDC 분석을 수행할 수 있다. 변경된 Fc 영역 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드 변이체 (변이체 Fc 영역을 갖는 폴리펩티드) 및 증가된 또는 감소된 C1q 결합 능력은, 예를 들면, 미국 특허 번호 6,194,551 B1 및 WO 1999/51642에 기재된다. 참고: 또한, 예를 들면, Idusogie et al. J. Immunol . 164: 4178-4184 (2000).
용어 "세포증식억제제"는 시험관내 또는 생체내 세포의 성장을 정지시키는 화합물 또는 조성물을 지칭한다. 따라서, 세포증식억제제는 S 상에서 세포의 백분율을 유의미하게 감소시키는 것일 수 있다. 세포증식억제제의 추가 예는 G0/G1 정지 또는 M-상 정지를 유도함으로써 세포 주기 진행을 차단하는 제제를 포함한다. 인간화된 항-Her2 항체 트라스투주맙 (HERCEPTIN®)은 G0/G1 정지를 유도하는 세포증식억제제의 예이다. 고전적 M-상 차단제는 빈카 (빈크리스틴 및 빈블라스틴), 탁산 및 토포이소머라제 II 억제제 예컨대 독소루비신, 에피루비신, 다우노루비신, 에토포시드, 및 블레오마이신을 포함한다. G1을 정지시키는 제제, 예를 들면, DNA 알킬화제, 예컨대 타목시펜, 프레드니손, 다카르바진, 메클로르에타민, 시스플라틴, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 및 ara-C 또한 S-상 정지와 관계된다. 추가 정보는 하기에서 발견될 수 있다: Mendelsohn and Israel, eds., The Molecular Basis of Cancer, Chapter 1, entitled “Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs” by Murakami et al. (W.B. Saunders, Philadelphia, 1995), 예컨대, p. 13. 탁산(파클리탁셀 및 도세탁셀)은 둘 다 주목(yew tree)에서 유도된 항암 약물이다. 유럽 주목에서 유도된 도세탁셀(TAXOTERE®, Rhone-Poulenc Rorer)은 파클리탁셀의 반합성 유사체(TAXOL®, Bristol-Myers Squibb)이다. 파클리탁셀 및 도세탁셀은 튜불린 이량체로부터 미세소관의 어셈블리를 촉진하고, 탈중합 방지에 의해 미세소관을 안정화하여 세포에서 유사분열의 억제를 야기한다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "세포독성제"는 세포성 기능을 억제 또는 예방하고/하거나 세포사 또는 파괴를 일으키는 물질을 지칭한다. 세포독성제는, 비제한적으로, 방사성 동위원소 (예를 들면, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성 동위원소); 화학치료제 또는 약물 (예를 들면, 메토트렉세이트, 아드리아마이신, 빈카 알카로이드 (빈크리스틴, 빈블라스틴, 에토포시드), 독소루비신, 멜팔란, 미토마이신 C, 클로르암부실, 다우노루비신 또는 다른 개재 약물); 성장 억제성 제제; 효소 및 그 단편 예컨대 핵산분해 효소; 항생제; 독소 예컨대 작은 분자 독소 또는 박테리아, 진균, 식물 또는 동물 기원의 효소적으로 활성 독소, 단편 및/또는 그 변이체 포함; 및 아래 개시된 다양한 항종양 또는 항암제를 포함한다.
"항-OX40 항체 고갈"은 OX40-발현 세포를 사멸 또는 고갈시키는 항-OX40 항체이다. OX40 발현 세포의 고갈은 다양한 기전, 예컨대 항체-의존적 세포-매개된 세포독성 및/또는 식균작용에 의해 달성될 수 있다. OX40-발현 세포의 고갈은 시험관내 분석될 수 있고, 시험관내 ADCC 및 식균작용 검정을 위한 예시적 방법은 본원에서 제공된다. 일부 구현예에서, OX40-발현 세포는 인간 CD4+ 효과기 T 세포이다. 일부 구현예에서, OX40-발현 세포는 인간 OX40을 발현시키는 형질전환 BT474 세포이다.
“효과기 기능"은 항체의 Fc 영역에 기인할 수 있는 생물학적 활성을 나타내며, 이것은 항체 동형에 따라 변한다. 항체 효과기 기능의 예는 하기를 포함한다: 항체 효과기 기능의 예는 하기를 포함한다: C1q 결합 및 보체의존적 세포독성 (CDC); Fc 수용체 결합; 항체-의존적 세포-매개된 세포독성 (ADCC); 식균작용; 세포 표면 수용체의 하향 조절 (예를 들면, B 세포 수용체); 및 B 세포 활성화.
제제, 예를 들면, 약제학적 제형의 "효과적인 양"은 원하는 치료 또는 예방 결과를 달성하기 위해 필요한 복용량에서 시간의 기간동안 효과적인 양을 지칭한다.
"Fc 수용체" 또는 "FcR"은 항체의 Fc 영역에 결합하는 수용체를 기술한다. 일부 구현예에서, FcR은 천연 인간 FcR이다. 일부 구현예에서, FcR은 IgG 항체 (감마 수용체)를 결합하고 대립유전자 변이체를 포함한 FcγRI, FcγRII, 및 FcγRIII 하위부류의 수용체 및 대안적으로 상기 수용체의 스플라이싱된 형태를 포함하는 것이다. FcγRII 수용체는 FcγRIIA (“활성화 수용체”) 및 FcγRIIB (“억제 수용체”)를 포함하고, 이는 이의 세포질 도메인 내에서 주로 상이한 유사한 아미노산 서열을 갖는다. 활성화 수용체 FcγRIIA는 그 세포질 도메인에 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프(ITAM)를 함유한다. 억제 수용체 FcγRIIB는 그 세포질 도메인에 면역수용체 티로신계 억제 모티프(ITIM)를 함유한다. (참고: 예를 들면,
Figure pct00001
, Annu . Rev. Immunol . 15:203-234 (1997)). FcR은 하기에 검토된다: 예를 들어, Ravetch and Kinet, Annu . Rev. Immunol 9:457-92 (1991); Capel et al., Immunomethods 4:25-34 (1994); 및 de Haas et al., J. Lab. Clin . Med. 126:330-41 (1995). 향후 확인될 것들을 포함하는 다른 FcR이 본원에서 용어 "FcR"에 포괄된다. 용어 “ Fc 수용체” 또는 "FcR"에는 또한 신생아 수용체, FcRn이 포함되며, 이는 하기에 관여한다: 모계 IgG의 태아로의 전달 (Guyer et al., J. Immunol. 117:587 (1976) 및 Kim et al., J. Immunol. 24:249 (1994)) 및 면역글로불린의 항상성 조절. FcRn로의 결합을 측정하는 방법이 공지된다 (예를 들어, 참고: Ghetie and Ward., Immunol . Today 18(12):592-598 (1997); Ghetie et al., Nature Biotechnology, 15(7):637-640 (1997); Hinton et al., J. Biol . Chem. 279(8):6213-6216 (2004); WO 2004/92219 (Hinton et al.)). 생체내 인간 FcRn로의 결합 및 인간 FcRn 고-친화도 결합 폴리펩티드의 혈청 반감기가 하기에서 검정될 수 있다: 예컨대, 인간 FcRn를 발현하는 형질전환 마우스 또는 형질감염 인간 세포주에서, 또는 변이체 Fc 영역을 갖는 폴리펩티드가 투여되는 영장류에서. WO 2000/42072 (Presta)는 FcR로의 개선되거나 감소된 결합을 갖는 항체 변이체를 기술한다. 참고: 또한, 예를 들면, Shields et al. J. Biol . Chem . 9(2):6591-6604 (2001).
본원에서 용어 "Fc 영역"은 적어도 불변 영역의 일부를 함유하는 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하는데 사용된다.　상기 용어는 천연 서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 포함한다.　일 구현예에서, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 중쇄의 Cys226 또는 Pro230으로부터 카복실-말단까지 연장된다.　그러나, Fc 영역의 C-말단 라이신 (Lys447)은 존재할 수 있거나 또는 존재하지 않을 수 있다.　 본원에서 달리 특정되지 않으면, Fc 영역 또는 불변 영역 내에 아미노산 잔기의 넘버링은 하기에서 설명된 바와 같이, EU 인덱스로 불리는 EU 넘버링 시스템에 따른다: Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991.
"기능적 Fc 영역"은 천연 서열 Fc 영역의 "효과기 기능"을 갖는다. 예시적 “효과기 작용”은 하기를 포함한다: C1q 결합; CDC; Fc 수용체 결합; ADCC; 식균작용; 세포 표면 수용체의 하향 조절 (예컨대 B 세포 수용체; BCR), 등. 상기 효과기 기능은 일반적으로 결합 도메인 (예를 들면, 항체 가변 도메인)과 조합되는 Fc 영역을 필요로 하고, 예를 들어, 본원에서의 정의에 개시된 바와 같이 다양한 검정을 이용하여 측정될 수 있다.
"인간 효과기 세포"는 하나 이상의 FcR을 발현하고 효과기 기능을 수행하는 백혈구를 지칭한다. 특정 구현예에서, 세포는 적어도 FcγRIII을 발현시키고 ADCC 효과기 기능(들)을 수행한다. ADCC를 매개하는 인간 백혈구의 예에는 말초 혈액 단핵구(PBMC), 자연 살해(NK) 세포, 단핵구, 세포독성 T 세포 및 중성구가 포함된다. 효과기 세포는 천연 공급원으로부터, 예를 들면, 혈액으로부터 단리될 수 있다.
"프레임워크" 또는 "FR"은 초가변 영역(HVR) 잔기 이외의 가변 도메인 잔기를 나타낸다. 가변 도메인의 FR은 일반적으로 4가지 FR 도메인으로 구성된다: FR1, FR2, FR3, 및 FR4. 따라서 HVR과 FR 서열은 일반적으로 VH (또는 VL)에서 하기 순서로 출현한다: FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4.
용어 "전장 항체", "무손상 항체" 및 "전체 항체"는 천연 항체 구조와 실질적으로 유사한 구조를 갖거나 본원에 정의된 바와 같은 Fc 영역을 함유하는 중쇄를 갖는 항체를 나타내기 위해 상호교환 가능하게 본원에서 사용된다.
용어 “숙주 세포”, “숙주 세포주” 및 “숙주 세포 배양물”은 상호교환적으로 사용되고 상기 세포의 후손을 포함하는, 외인성 핵산이 도입된 세포를 지칭한다. 숙주 세포는 1차 형질전환된 세포 및 계대 횟수와 상관없이 이로부터 유래된 후손을 포함하는 ”형질전환체” 및 “형질전환된 세포”를 포함한다. 자손은 핵산 함량에 있어서 모 세포와 완전히 동일하지 않을 수 있지만, 돌연변이를 함유할 수 있다. 원래 형질전환된 세포에 대해 선별되거나 선택된 바와 동일한 기능 또는 생물학적 활성을 갖는 돌연변이 자손이 본원에 포함된다.
"인간 항체"는 인간 또는 인간 세포에 의해 생산되거나 인간 항체 레퍼토리 또는 기타의 인간 항체-암호화 서열을 사용하는 비-인간 공급원으로부터 유도되는 항체의 아미노산 서열에 상응하는 아미노산 서열을 보유하는 것이다.　인간 항체의 이러한 정의는 특이적으로 비인간 항원-결합 잔기를 포함하는 인간화 항체를 배제한다.
“인간 공통 프레임워크”는 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 프레임워크 서열의 선택에서 가장 통상적으로 존재하는 아미노산 잔기를 나타내는 프레임워크이다. 일반적으로, 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 서열의 선택은 가변 도메인 서열의 하위그룹 유래의 것이다. 일반적으로, 서열의 하위그룹은 하기에서의 것과 같다: Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, NIH Publication 91-3242, Bethesda MD (1991), vols. 1-3. 일 구현예에서, VL에 대해, 하위그룹은 Kabat et al, 상기에서와 같이 하위그룹 카파 I이다. 일 구현예에서, VH에 대해, 하위그룹은 Kabat et al., 상기에서와 같이 하위그룹 III이다.
"인간화" 항체는 비인간 HVR로부터 아미노산 잔기 및 인간 FR로부터 아미노산 잔기를 포함하는 키메라성 항체를 지칭한다. 특정 구현예에서, 인간화 항체는 적어도 1개, 및 전형적으로 2개의 가변 도메인의 실질적으로 모두를 포함할 것이고, 여기서 HVR (예를 들면, CDR)의 실질적으로 모두는 비인간 항체의 것에 일치하고, 그리고 FR의 모두 또는 실질적으로 모두는 인간 항체의 것에 일치한다. 인간화 항체는 임의로 인간 항체로부터 유도된 항체 불변 영역의 적어도 일부를 포함할 수 있다. 항체, 예를 들면, 비인간 항체의 "인간화 형태"는 인간화처리되는 항체를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "초가변 영역" 또는 "HVR"은 서열(상보성 결정 영역 또는 "CDR")에서 초가변이고/이거나 구조적으로 정의된 루프("초가변 루프")를 형성하고/하거나 항원-접촉 잔기("항원 접촉")을 함유하는 항체 가변 도메인의 각각의 영역을 나타낸다.　일반적으로, 항체는 6 개의 HVR: VH에 3 개(H1, H2, H3), 및 VL에 3 개(L1, L2, L3)를 포함한다.　본원에서 예시적인 HVR은 다음을 포함한다:
(a) 아미노산 잔기 26-32 (L1), 50-52 (L2), 91-96 (L3), 26-32 (H1), 53-55 (H2), 및 96-101 (H3)에서 발생하는 초가변 루프 (Chothia and Lesk, J. Mol . Biol . 196:901-917 (1987));
(b) 아미노산 잔기 24-34 (L1), 50-56 (L2), 89-97 (L3), 31-35b (H1), 50-65 (H2), 및 95-102 (H3)에서 발생하는 CDR (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991));
(c) 아미노산 잔기 27c-36 (L1), 46-55 (L2), 89-96 (L3), 30-35b (H1), 47-58 (H2), 및 93-101 (H3)에서 발생하는 항원 접촉부 (MacCallum et al. J. Mol . Biol . 262: 732-745 (1996)); 및
(d) HVR 아미노산 잔기 46-56 (L2), 47-56 (L2), 48-56 (L2), 49-56 (L2), 26-35 (H1), 26-35b (H1), 49-65 (H2), 93-102 (H3), 및 94-102 (H3)을 포함하는, (a), (b), 및/또는 (c)의 조합.　
다르게 명시되지 않으면, 가변 도메인 (예를 들면, FR 잔기)에서 HVR 잔기 및 다른 잔기는 Kabat et al., 상기에 따라 본원에서 넘버링된다.
"면역콘주게이트"는 세포독성제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 이종성 분자(들)에 콘주게이트된 항체이다.
"개체" 또는 "대상체"는 포유동물이다. 포유동물에는 가축 (가령, 소, 양, 고양이, 개, 그리고 말), 영장류 (가령, 인간과 비-인간 영장류, 예를 들면, 원숭이), 토끼, 그리고 설치류 (가령, 마우스 및 랫트)가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 특정 구현예에서, 개체 또는 대상체는 인간이다.
"세포 성장 또는 증식 촉진"은 세포의 성장 또는 증식을 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 100%만큼 증가를 의미한다.
"단리된" 항체는 이의 자연 환경의 성분으로부터 단리된 것이다. 일부 구현예에서, 항체는, 예를 들면, 전기영동(예컨대, SDS-PAGE, 등전점 전기영동 (IEF), 모세관 전기영동) 또는 크로마토그래피(예컨대, 이온 교환 또는 역상 HPLC)에 의해 측정되는 바와 같이 95% 또는 99% 이상의 순도로 정제된다. 항체 순도의 측정 방법의 검토를 위해, 참고: 예를 들면, Flatman et al., J. Chromatogr . B 848:79-87 (2007).
"단리된" 핵산은 이의 천연 환경의 성분으로부터 단리된 핵산 분자를 지칭한다. 단리된 핵산은 핵산 분자를 원래 함유하는 세포에 함유된 핵산 분자를 포함하지만, 핵산 분자는 염색체 외에 또는 이의 자연 염색체 위치와는 다른 염색체 위치에 존재한다.
"항-OX40 항체를 암호화하는 단리된 핵산"은 항체 중쇄 및 경쇄 (또는 이의 단편)를 암호화하는 하나 이상의 핵산 분자를 이러한 핵산 분자(들)를 단일 벡터 또는 별도의 벡터로 포함하여 나타내며, 이러한 핵산 분자(들)는 숙주 세포의 하나 이상의 위치에 존재한다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "단클론성 항체"는 실질적으로 균질 항체의 동원단으로부터 수득된 항체를 지칭한다, 즉, 동원단을 포함하는 개별 항체는, 예를 들면, 천연 발생 돌연변이를 함유하거나 또는 단클론성 항체 제제의 생산 동안 발생하는 가능한 변이체 항체 (상기 변이체는 일반적으로 소량으로 존재한다)를 제외하고, 동일하고/하거나 동일한 에피토프를 결합한다. 전형적으로 상이한 결정인자 (에피토프)에 대하여 유도된 상이한 항체를 포함하는 다클론성 항체와 대조로, 단클론성 항체 제제의 각각의 단클론성 항체는 항원에서 단일 결정인자에 대해서 유도된다. 따라서, 형용사 "단클론성"은 항체가 실질적으로 균일한 항체 집단에서 수득된 것이라는 속성을 명시하고, 어떤 특정한 방법에 의한 상기 항체의 생산을 요구하는 것으로 간주되지 않는다.　 예를 들면, 본 발명에 따라 사용되는 단클론성 항체는 하이브리도마 방법, 재조합 DNA 방법, 파지-디스플레이 방법, 및 인간 면역글로불린 유전자좌의 전부 또는 일부를 함유하는 유전자도입 동물을 사용하는 방법을 포함하지만 이에 제한되지 않는 각종 기술들에 의해 제조될 수 있으며, 이러한 방법 및 단클론성 항체를 제조하기 위한 기타의 예시적인 방법들이 본원에 기재되어 있다.　
"네이키드 항체(naked antibody)"는 이종 잔기(예컨대, 세포독성 모이어티) 또는 방사성 표지에 콘주게이트되지 않은 항체를 지칭한다. 네이키드 항체는 약제학적 제형에 존재할 수 있다.
"천연 항체"는 다양한 구조를 갖는 자연 발생 면역글로불린 분자를 지칭한다. 예를 들면, 천연 IgG 항체는 디설파이드 결합된 두 개의 동일한 경쇄 및 두 개의 동일한 중쇄로 이루어진, 약 150,000 달톤의 이종사량체성 당단백질이다. N-말단에서 C-말단으로, 각 중쇄는 가변 중쇄 도메인 또는 중쇄 가변 도메인으로도 불리는 가변 영역(VH)에 이어 세 개의 불변 도메인(CH1, CH2, 및 CH3)을 갖는다. 유사하게, N-말단에서 C-말단으로, 각 경쇄는 가변 경쇄 도메인 또는 경쇄 가변 도메인으로도 불리는 가변 영역(VL)에 이어 불변(CL) 도메인을 갖는다. 항체의 경쇄는, 이의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여, (κ) 및 람다 (λ)라고 불리는 두 가지 타입 중의 하나에 할당될 수 있다. “천연 서열 Fc 영역"은 자연에서 발견되는 Fc 영역의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 천연 서열 인간 Fc 영역에는 천연 서열 인간 IgG1 Fc 영역(비-A 및 A 동종이형); 천연 서열 인간 IgG2 Fc 영역; 천연 서열 인간 IgG3 Fc 영역; 및 천연 서열 인간 IgG4 Fc 영역 뿐만 아니라 이들의 천연 발생 변이체가 포함된다.
용어 “팩키지 삽입물”은 치료학적 제품의 상업 팩키지에 통상적으로 포함되는 지침서를 지칭하기 위해 사용되고 이는 상기 치료학적 제품의 사용에 관한 지적사항, 용도, 투여량, 투여, 조합 치료요법, 사용금지 사항 및/또는 경고에 관한 정보를 함유한다.
표준 폴리펩티드 서열과 관련하여 “퍼센트 (%) 아미노산 서열 동일성”은 서열을 정렬하고 필요한 경우 최대 퍼센트 서열 동일성을 성취하기 위해 갭을 도입한 후 표준 폴리펩티드 서열내 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열에서의 아미노산 잔기의 %로서 정의되고 서열 동일성의 일부로서 임의의 보존성 치환을 고려하지 않는다. 아미노산 서열 동일성 퍼센트를 측정하기 위한 목적으로의 정렬은, 예를 들면, BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign (DNASTAR) 소프트웨어와 같은 공개적으로 이용 가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 당업계의 재량 내에 있는 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 당업계의 숙련가들은 비교되는 서열의 전체 길이에 걸쳐 최대의 정렬을 달성하는데 필요한 알고리즘을 포함하여, 서열을 정렬하기 위한 적합한 파라미터를 측정할 수 있다. 그러나, 본원의 목적을 위해, % 아미노산 서열 동일성 값은 서열 비교 컴퓨터 프로그램 ALIGN-2를 사용하여 생성된다. ALIGN-2 서열 비교 컴퓨터 프로그램은 제조사 (Genentech, Inc.)에 의해 개발되었고, 소스 코드는 사용자 기록문서와 함께 하기와 같이 제출되었다: 미국 저작권 청, 워싱턴 D.C., 20559, 하기 하에서 등록됨: 미국 저작권 등록 번호 TXU510087. ALIGN-2 프로그램은 캘리포니아주 사우스 샌프란시스코에 소재하는 Genentech, Inc.로부터 공개적으로 이용 가능하거나, 또는 소스 코드로부터 편집될 수 있다. ALIGN-2 프로그램은 디지털 UNIX V4.0D를 포함한 UNIX 운영 체제에서 사용하기 위해 편집되어야 한다. 모든 서열 비교 매개변수는 ALIGN-2 프로그램에 의해 설정되어 바뀌지 않는다.
ALIGN-2가 아미노산 서열 비교에 사용되는 상황에서, 소정의 아미노산 서열 A 내지, 및, 또는 소정의 아미노산 서열 B(이것은 소정의 아미노산 서열 B에 대해 특정의 아미노산 서열 동일성 %를 갖거나 포함하는 소정의 아미노산 서열 A로서 표현될 수 있음)의 아미노산 서열 동일성 %는 다음과 같이 계산된다:
분수 X/Y의 100배
여기서, X는 A 및 B의 프로그램 정렬에서 서열 정렬 프로그램 ALIGN-2에 의한 동일한 매치로서 스코어링되는 아미노산 잔기의 수이고 Y는 B에서의 아미노산 잔기의 총 수이다. 아미노산 서열 A의 길이가 아미노산 서열 B의 길이와 동일하지 않은 경우, A 대 B의 % 아미노산 서열 동일성은 B 대 A의 % 아미노산 서열 동일성은 동일하지 않음을 인식할 것이다. 달리 구체적으로 기재하지 않은 경우, 본원에 사용된 모든 % 아미노산 서열 동일성 값은 ALIGN-2 컴퓨터 프로그램을 사용하여 바로 직전의 문단에 기재된 바와 같이 수득한다.
용어 "약제학적 제형"은 그안에 함유된 활성 성분의 생물학적 활성이 효과적이도록 하기 위한 형태인, 그리고 제형이 투여되는 대상체에 허용불가능하게 독성인 추가의 성분을 함유하지 않는 제제를 지칭한다.
"약제학적으로 허용가능한 담체"는 활성 성분을 제외한, 개체에 비독성인, 약제학적 제형 중 성분을 가리킨다. 약제학적으로 허용가능한 담체에는 비제한적으로, 완충제, 부형제, 안정제 또는 보존제가 포함된다.
본원에서 사용되는 "치료"(및 "치료하다" 또는 "치료하는"과 같은 이의 문법적 변형)는 치료되는 개체의 자연적인 과정을 변경하려는 임상적 개입을 나타내며, 예방을 위해 또는 임상 병리학의 과정 동안 수행될 수 있다. 바람직한 치료 효과는 질환의 발병 또는 재발 방지, 증상의 완화, 질환의 임의의 직접적 또는 간접적인 병리학적 결과의 감소, 전이 방지, 질환 진행 속도의 감소, 질환 상태의 개선 또는 완화, 및 차도 또는 개선된 예후를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체는 질환의 발병을 지연시키거나 또는 질환의 진행을 느리게 하는데 사용된다.
용어 "종양"은 악성이든 양성이든, 모든 신생물성 세포 성장 및 증식, 그리고 모든 전-암성 및 암성 세포 및 조직을 지칭한다. 용어들 "암", "암성", "세포 증식성 장애", "증식성 장애" 및 "종양"은 본원에서 상호 배타적인 것이 아니다.
용어 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 항체를 항원에 결합시키는데 관여하는 항체 중쇄 또는 경쇄의 도메인을 나타낸다. 천연 항체의 중쇄 및 경쇄 (각각 VH 및 VL)의 가변 도메인은 일반적으로 유사한 구조를 갖고, 각각의 도메인은 4개의 보존된 프레임워크 영역(FR) 및 3개의 초가변 영역(HVR)을 포함한다. (참고, 예를 들면, Kindt et al. Kuby Immunology, 6th ed., W.H. Freeman and Co., page 91 (2007).) 단일 VH 또는 VL 도메인은 항원 결합 특이성을 부여하기에 충분할 수 있다. 더욱이, 특정 항원에 결합하는 항체는 항원에 결합하여 각각 상보성 VL 또는 VH 도메인의 라이브러리를 선별하는 항체로부터 VH 또는 VL 도메인을 사용하여 단리될 수 있다. 참고: 예를 들면, Portolano et al., J. Immunol . 150:880-887 (1993); Clarkson et al., Nature 352:624-628 (1991).
"변이체 Fc 영역"은 적어도 하나의 아미노산 변형, 바람직하게는 하나 이상의 아미노산 치환(들)로 인하여 천연 서열 Fc 영역의 그것과 상이한 아미노산 서열을 포함한다.　바람직하게는, 변이체 Fc 영역은 천연 서열 Fc 영역에 또는 친계 폴리펩티드의 Fc 영역에 비교된 적어도 하나의 아미노산 치환, 예를 들면 천연 서열 Fc 영역에서 또는 친계 폴리펩티드의 Fc 영역에서 약 1 내지 약 10 아미노산 치환, 및 바람직하게는 약 1 내지 약 5 아미노산 치환을 갖는다.　본원의 변이체 Fc 영역은 바람직하게는 친계 폴리펩티드의 Fc 영역 및/또는 천연 서열 Fc 영역과 적어도 약 80% 상동성을 가질 것이고, 가장 바람직하게는 이들과 적어도 약 90%의 상동성을, 더욱 바람직하게는 이들과 적어도 약 95%의 상동성을 가질 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "벡터,"는 연결되는 또 다른 핵산을 전파시킬 수 있는 핵산 분자를 지칭한다. 용어는 자가-복제 핵산 구조로서의 벡터 뿐만 아니라 이것이 도입되는 숙주 세포의 게놈에 삽입되는 벡터를 포함한다. 특정 벡터는 이들이 작동적으로 연결되는 핵산의 발현을 지시할 수 있다. 상기 벡터는 본원에서 "발현 벡터"로서 지칭된다.
“VH 하위그룹 III 공통 프레임워크”는 하기를 포함한다: 가변 중쇄 하위그룹 III (Kabat et al.) 내의 아미노산 서열로부터 수득된 공통 서열. 일 구현예에서, VH 하위그룹 III 공통 프레임워크 아미노산 서열은 하기 서열 중 전체 또는 각각의 적어도 부분을 포함한다:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (서열 번호: 214)-H1-WVRQAPGKGLEWV (서열 번호: 215)-H2-RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC (서열 번호: 216)-H3-WGQGTLVTVSS (서열 번호: 217).
“VL 하위그룹 I 공통 프레임워크”는 하기를 포함한다: 가변 경쇄 하위그룹 I (Kabat et al.) 내의 아미노산 서열로부터 수득된 공통 서열. 일 구현예에서, VH 하위그룹 I 공통 프레임워크 아미노산 서열은 하기 서열 중 전체 또는 각각의 적어도 부분을 포함한다:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (서열 번호: 218)-L1-WYQQKPGKAPKLLIY (서열 번호: 219)-L2-GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (서열 번호: 220)-L3-FGQGTKVEIK (서열 번호: 221).
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "세포독성제"는 세포성 기능을 억제 또는 예방하고/하거나 세포사 또는 파괴를 일으키는 물질을 지칭한다. 세포독성 제제는 하기를, 비제한적으로, 포함한다: 방사성 동위원소 (예를 들면, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성 동위원소); 화학치료제; 성장 저해된 제제; 효소 및 이의 단편 예컨대 핵산분해 효소; 및 이의 단편 및/또는 변이체를 포함한, 독소 예컨대 박테리아, 진균, 식물 또는 동물 기원의 소분자 독소 또는 효소적으로 활성 독소. 예시적 세포독성 제제는 하기로부터 선택될 수 있다: 항-미세소관 제제, 백금 배위 착물, 알킬화제, 항생제 제제, 토포이소머라제 II 억제제, 항대사물질, 토포이소머라제 I 억제제, 호르몬 및 호르몬 유사체, 신호 전달 경로 억제제, 비-수용체 티로신 키나아제 혈관신생 억제제, 면역치료제, 세포자멸유도 제제, LDH-A의 억제제; 지방산 생합성의 억제제; 세포 주기 신호전달 억제제; HDAC 억제제, 프로테아솜 억제제; 및 암 대사의 억제제.
일 구현예에서 세포독성 제제는 하기로부터 선택된다: 항-미세소관 제제, 백금 배위 착물, 알킬화제, 항생제 제제, 토포이소머라제 II 억제제, 항대사물질, 토포이소머라제 I 억제제, 호르몬 및 호르몬 유사체, 신호 전달 경로 억제제, 비-수용체 티로신 키나아제 혈관신생 억제제, 면역치료제, 세포자멸유도 제제, LDH-A의 억제제, 지방산 생합성의 억제제, 세포 주기 신호전달 억제제, HDAC 억제제, 프로테아솜 억제제, 및 암 대사의 억제제. 일 구현예에서, 세포독성제는 탁산이다. 일 구현예에서 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀이다. 일 구현예에서, 세포독성제는 백금 제제이다. 일 구현예에서 세포독성 제제는 EGFR의 길항제이다. 일 구현예에서 EGFR의 길항제는 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (예를 들면, 에를로티닙)이다. 일 구현예에서 세포독성 제제는 RAF 억제제이다. 일 구현예에서, RAF 억제제는 BRAF 및/또는 CRAF 억제제이다. 일부 구현예에서, RAF 억제제는 베무라페닙이다. 일 구현예에서 세포독성 제제는 PI3K 억제제이다.
“화학치료제”는 암의 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학치료제의 예는 하기를 포함한다: 에를로티닙 (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), 보르테조밉 (VELCADE®, Millennium Pharm.), 디설피람, 에피갈로카테킨 갈레이트, 살리노스포라미드 A, 카필조밉, 17-AAG (겔다나마이신), 라디시콜, 락테이트 탈수소효소 A (LDH-A), 풀베스트란트 (FASLODEX®, AstraZeneca), 서니팁 (SUTENT®, Pfizer/Sugen), 레트로졸 (FEMARA®, Novartis), 이마티닙 메실레이트 (GLEEVEC®, Novartis), 피나서네이트 (VATALANIB®, Novartis), 옥살리플라틴 (ELOXATIN®, Sanofi), 5-FU (5-플루오로우라실), 류코보린, 라파마이신 (시롤리무스, RAPAMUNE®, Wyeth), 라파티닙 (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), 로나파밉 (SCH 66336), 소라페닙 (NEXAVAR®, Bayer Labs), 제피티닙 (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, 알킬화제 예컨대 티오테파 및 CYTOXAN® 사이클로포스파마이드; 알킬 설포네이트 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘 예컨대 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸라멜라민 (알트레타민, 트리에틸렌멜라민 포함), 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸로멜라민; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (토포테칸 및 이리노테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC1065 (이의 아도젤레신, 카르젤레신 및 바이젤레신 합성 유사체 포함); 크립토파이신 (특히 크립토파이신 1 및 크립토파이신 8); 아데노코르티코이드 (포함 프레드니손 및 프레드니솔론); 시프로테론 아세테이트; 5α-환원효소 포함 피나스테라이드 및 두타스테라이드); 보리노스타트, 로미뎁신, 파노비노스태트, 발프로산, 모세티노스타트 돌라스타틴; 알데스류킨, 탈크 듀오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드 예컨대 클로르암부실, 클로마파진, 클로로포스파마이드, 에스트라무스틴, 이포스파마이드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 펜에스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파마이드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라님무스틴; 항생제 예컨대 엔디인 항생제 (예컨대, 칼리키아마이신, 특히 칼리키아마이신 γ1I 및 칼리키아마이신 ω1I (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 1994 33:183-186); 다이네마이신 (다이네마이신 A 포함); 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라마이신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 엔디인 항생 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, ADRIAMYCIN® (독소루비신), 모르폴리노-독소루비신, 시아노모폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 아이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 예컨대 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사물질 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모푸르, 사이타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스탄올, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-부신제 예컨대 아미노글루테티마이드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충물 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파마이드 글리코사이드; 아미노레벌린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비스안트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피담놀; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라자이드; 프로카바진; PSK® 다당류 착물 (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); 라족산; 라이족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2''-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라바이노사이드 ("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예컨대, 탁솔(TAXOL) (파클리탁셀; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE® (크레모포어-없음), 파클리탁셀의 알부민-가공 나노입자 제형 (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.), 및 TAXOTERE® (도세탁셀, 독세탁셀; Sanofi-Aventis); 클로르람부실; GEMZAR® (젬시타빈); 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체 예컨대 시스플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴; 에토포사이드 (VP-16); 이포스파마이드; 미톡산트론; 빈크리스틴; NAVELBINE® (비노렐빈); 노반트론; 테니포사이드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈 (XELODA®); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드 예컨대 레티노산; 및 상기 중 임의의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 및 유도체.
화학치료제는 또한 하기를 포함한다: (i) 하기를 포함하는, 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절인자 (SERM)와 같이 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 작용을 하는 항호르몬제: 예를 들어, 타목시펜 (NOLVADEX®; 타목시펜 시트레이트 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 아이오독시펜, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 FARESTON® (토레미핀 시트레이트); (ii) 하기와 같은, 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제: 예를 들어, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테트이미드, MEGASE® (메게스트롤 아세테이트), AROMASIN® (엑세메스탄; Pfizer), 포르메스타니, 파드로졸, RIVISOR® (보로졸), FEMARA® (레트로졸; Novartis), 및 ARIMIDEX® (아나스트로졸; AstraZeneca); (iii) 항-안드로겐 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린; 부세렐린, 트립테레린, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 디에틸스틸베스트롤, 프레마린, 플루옥시메스테론, 모든 트랜스레티온산, 펜레티나이드, 뿐만 아니라 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); (iv) 단백질 키나아제 억제제; (v) 지질 키나아제 억제제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 비정상적인 세포 증식에서 연루된 신호전달 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것들, 예컨대, 예를 들어, PKC-알파, Ralf 및 H-Ras; (vii) 리보자임 예컨대 VEGF 발현 억제제 (예컨대, ANGIOZYME®) 및 HER2 발현 억제제; (viii) 백신 예컨대 유전자 요법 백신, 예를 들어, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, 및 VAXID®; PROLEUKIN®, rIL-2; 토포이소머라제 1 억제제 예컨대 LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; 및 (ix) 상기 중 임의의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 및 유도체.
화학치료제는 또한 하기를 포함한다: 알렘투주맙(캄파스(Campath)), 베바시주맙(AVASTIN®, Genentech); 세툭시맙(ERBITUX®, Imclone); 파니투무맙(VECTIBIX®, Amgen), 리툭시맙(RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), 퍼투주맙(OMNITARG®, 2C4, Genentech), 트라스투주맙(HERCEPTIN®, Genentech), 토시투모맙(Bexxar, Corixia) 및 항체 약물 컨쥬게이트, 겜투주맙 오조가미신(MYLOTARG®, Wyeth). 본 발명의 화합물과 조합된 제제로서 치료적 잠재력을 갖는 추가의 인간화된 단클론성 항체는 하기를 포함한다: 아폴리주맙, 아셀리주맙, 아틀리주맙, 바피뉴주맙, 비바투주맙 메르탄신, 칸투주맙 메르탄신, 세델리주맙, 세르톨리주맙 페골, 시드푸시투주맙, 시드투주맙, 다클리주맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 에프라투주맙, 에를리주맙, 펠비주맙, 폰톨리주맙, 젬투주맙 오조가미신, 이노투주맙 오조가미신, 이필리무맙, 라베투주맙, 린투주맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 모타비주맙, 모토비주맙, 나탈리주맙, 니모투주맙, 놀로비주맙, 누마비주맙, 오크렐리주맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파스콜리주맙, 펙푸시투주맙, 펙투주맙, 펙셀리주맙, 랄리비주맙, 라니비주맙, 레슬리비주맙, 레슬리주맙, 레시비주맙, 루벨리주맙, 루플리주맙, 시브로투주맙, 시플리주맙, 손투주맙, 타카투주맙 테트락세탄, 타도시주맙, 탈리주맙, 테피바주맙, 토실리주맙, 토랄리주맙, 트라스투주맙, 투코투주맙 셀모류킨, 투쿠시투주맙, 우마비주맙, 유르톡사주맙, 및 비실리주맙, 항-인터류킨-12 (예컨대, ABT-874/J695, Wyeth Research and Abbott Laboratories (인터류킨-12 p40 단백질을 인식하기 위하여 유전적으로 변형된 재조합 배타적 인간-서열, 전장 IgG1 λ 항체)).
화학치료제는 또한 하기를 포함한다: “EGFR 억제제,” (EGFR에 결합하거나, 달리는 이에 직접 상호작용하고, 이의 신호전달 활성을 예방 또는 감소시키는 화합물로 지칭되고, 대안적으로 “EGFR 길항제”로 지칭됨). 상기 제제의 예시는 EGFR에 결합하는 항체 및 소분자를 포함한다. EGFR에 결합하는 항체의 예시는 하기를 포함한다: MAb 579 (ATCC CRL HB 8506), MAb 455 (ATCC CRL HB8507), MAb 225 (ATCC CRL 8508), MAb 528 (ATCC CRL 8509) (참고: 미국 특허 번호 4,943, 533, Mendelsohn et al.) 및 이의 변이체, 예컨대 키메라화된 225 (C225 또는 세툭시맙; ERBUTIX®) 및 재형상화된 인간 225 (H225) (참고: WO 96/40210, Imclone Systems Inc.); IMC-11F8, 완전 인간, EGFR-표적 항체 (Imclone); 유형 II 돌연변이체 EGFR에 결합하는 항체 (미국 특허 번호 5,212,290); 미국 특허 번호 5,891,996에 기재된, EGFR에 결합하는 인간화되고 키메라성인 항체; 및 EGFR에 결합하는 인간 항체, 예컨대 파니투무맙의 ABX-EGF (참고: WO98/50433, Abgenix/Amgen); EMD 55900 (Stragliotto et al. Eur. J. Cancer 32A:636-640 (1996)); EMD7200 (마투주맙) EGFR 결합 (EMD/Merck)을 위하여 EGF 및 TGF-알파 둘 모두와 경쟁하는 EGFR에 대하여 지향된, 인간화된 EGFR 항체; 및 인간 EGFR 항체, HuMax-EGFR (GenMab); 완전 인간 항체 (하기로 공지됨: E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6. 3 및 E7.6 3 그리고 하기에 기술됨: US 6,235,883); MDX-447 (Medarex Inc); 및 mAb 806 또는 인간화된 mAb 806 (Johns et al., J. Biol. Chem. 279(29):30375-30384 (2004)). 항-EGFR 항체는 세포독성 제제와 콘주게이트되어 이로써 면역콘주게이트를 생성할 수 있다 (참고: 예를 들어 EP659,439A2, Merck Patent GmbH). EGFR 길항제는 하기를 포함한다: 하기에 기술된 화합물과 같은 소분자: 5,616,582, 5,457,105, 5,475,001, 5,654,307, 5,679,683, 6,084,095, 6,265,410, 6,455,534, 6,521,620, 6,596,726, 6,713,484, 5,770,599, 6,140,332, 5,866,572, 6,399,602, 6,344,459, 6,602,863, 6,391,874, 6,344,455, 5,760,041, 6,002,008, 및 5,747,498, 뿐만 아니라 하기의 PCT 공보: WO98/14451, WO98/50038, WO99/09016, 및 WO99/24037. 특정한 소분자 EGFR 길항제는 하기를 포함한다: OSI-774 (CP-358774, 에를로티닙, 타르세바 Genentech/OSI의약품); PD 183805 (CI 1033, 2-프로펜아미드, N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-6-퀴나졸리닐]-, 디하이드로클로라이드, Pfizer Inc.); ZD1839, 게피티닙 (IRESSA®) 4-(3’-클로로-4’-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모폴리노프로폭시)퀴나졸린, AstraZeneca); ZM 105180 ((6-아미노-4-(3-메틸페닐-아미노)-퀴나졸린, Zeneca); BIBX-1382 (N8-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-N2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,8-디아민, Boehringer Ingelheim); PKI-166 ((R)-4-[4-[(1-페닐에틸)아미노]-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-페놀); (R)-6-(4-하이드록시페닐)-4-[(1-페닐에틸)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘); CL-387785 (N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-부틴아미드(butynamide); EKB-569 (N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐]-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드) (Wyeth); AG1478 (Pfizer); AG1571 (SU 5271; Pfizer); 이중 EGFR/HER2 티로신 키나아제 억제제 예컨대 라파티닙 (TYKERB®, GSK572016 또는 N-[3-클로로-4-[(3 플루오로페닐)메톡시]페닐]-6[5[[[2메틸설포닐)에틸]아미노]메틸]-2-푸라닐]-4-퀴나졸린아민).
화학치료제는 또한 하기를 포함할 수 있다: 티로신 키나아제 억제제 (선행 단락에 주지된 EGFR-표적화된 약물 포함); 소분자 HER2 티로신 키나아제 억제제 예컨대 TAK165 (Takeda로부터 이용가능함); CP-724,714, ErbB2 수용체 티로신 키나아제의 경구 선택적 억제제 (Pfizer 및 OSI); 이중-HER 억제제 예컨대 EKB-569 (Wyeth로부터 이용가능함) (EGFR에 우선적으로 결합하지만 HER2 및 EGFR-과발현 세포 둘 모두를 억제함); 라파티닙 (GSK572016; Glaxo-SmithKline로부터 이용가능함), 경구 HER2 및 EGFR 티로신 키나아제 억제제; PKI-166 (Novartis로부터 이용가능함); 췌장(pan)-HER 억제제 예컨대 카네르티닙 (CI-1033; Pharmacia); Raf-1 억제제 예컨대 안티센스 제제 ISIS-5132 (Raf-1 신호전달을 억제하는 ISIS 의약품으로부터 이용가능함); 비-HER 표적화된 TK 억제제 예컨대 이마티닙 메실레이트 (GLEEVEC®, Glaxo SmithKline로부터 이용가능함); 다중-표적화된 티로신 키나아제 억제제 예컨대 수니티닙 (SUTENT®, Pfizer로부터 이용가능함); VEGF 수용체 티로신 키나아제 억제제 예컨대 바탈라닙 (PTK787/ZK222584, Novartis/Schering AG로부터 이용가능함); MAPK 세포외 조절된 키나아제 I 억제제 CI-1040 (Pharmacia로부터 이용가능함); 퀴나졸린, 예컨대 PD 153035,4-(3-클로로아닐리노) 퀴나졸린; 피리도피리미딘; 피리미도피리미딘; 피롤로피리미딘, 예컨대 CGP 59326, CGP 60261 및 CGP 62706; 피라졸로피리미딘, 4-(페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘; 쿠르쿠민 (디페룰로일 메탄, 4,5-비스 (4-플루오로아닐리노)프탈이미드); 타이르포스틴 (니트로티오펜 모이어티 함유); PD-0183805 (Warner-Lamber); 안티센스 분자 (예를 들면, HER-암호화 핵산에 결합하는 것들); 퀴녹살린 (미국 특허 번호 5,804,396); 트리포스틴 (미국 특허 번호 5,804,396); ZD6474 (Astra Zeneca); PTK-787 (Novartis/Schering AG); 췌장(pan)-HER 억제제 예컨대 CI-1033 (Pfizer); 아피니탁 (ISIS 3521; Isis/Lilly); 이마티닙 메실레이트 (GLEEVEC®); PKI 166 (Novartis); GW2016 (Glaxo SmithKline); CI-1033 (Pfizer); EKB-569 (Wyeth); 세막시닙 (Pfizer); ZD6474 (AstraZeneca); PTK-787 (Novartis/Schering AG); INC-1C11 (Imclone), 라파마이신 (시롤리무스, RAPAMUNE®); 또는 하기 특허 공보 중 임의의 것에 기재된 것들: 미국 특허 번호 5,804,396; WO 1999/09016 (American Cyanamid); WO 1998/43960 (American Cyanamid); WO 1997/38983 (Warner Lambert); WO 1999/06378 (Warner Lambert); WO 1999/06396 (Warner Lambert); WO 1996/30347 (Pfizer, Inc); WO 1996/33978 (Zeneca); WO 1996/3397 (Zeneca) 및 WO 1996/33980 (Zeneca).
화학요법제로는 덱사메타손, 인터페론, 콜히친, 메토프린, 사이클로스포린, 암포테리신, 메트로니다졸, 알레투주맙, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 아미포스틴, 삼산화비소, 아스파라기나제, BCG 생균, 베바쿠지맙, 베사로틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 다베포에틴 알파, 데니류킨, 덱스라족산, 에포에틴 알파, 엘로티닙, 필그라스팀, 히스트렐린 아세테이트, 이브리투모맙, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 레날리도미드, 레바미졸, 메스나, 메톡살렌, 난드롤론, 넬라라빈, 노페투모맙, 오프렐베킨, 팔리페르민, 파미드로네이트, 페가데마제, 페가스파가제, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 디소듐, 플리카마이신, 포르피머 소듐, 퀴나크린, 라스부리카제, 사르그라모스팀, 테모졸로미드, VM-26, 6-TG, 토레미펜, 트레티노인, ATRA, 발루비신, 졸레드로네이트 및 졸레드론산 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
화학치료제는 또한 하기를 포함한다: 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 틱소코르톨 피발레이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 트리암시놀론 알코올, 모메타손, 암시노나이드, 부데소니드, 데소나이드, 플루오시노나이드, 플루오시놀론 아세토나이드, 베타메타손, 베타메타손 나트륨 포스페이트, 덱사메타손, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 플루오코르톨론, 하이드로코르티손-17-부티레이트, 하이드로코르티손-17-발레레이트, 아클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 프레드니카르베이트, 클로베타손-17-부티레이트, 클로베타솔-17-프로피오네이트, 플루오코르톨론 카프로에이트, 플루오코르톨론 피발레이트 및 플루프레드니덴 아세테이트; 면역 선택적 항-염증성 펩티드 (ImSAID) 예컨대 페닐알라닌-글루타민-글리신 (FEG) 및 이의 D-이성질체 형태 (feG) (IMULAN BioTherapeutics, LLC); 항-류마티스성 약물 예컨대 아자티오프린, 사이클로스포린 (사이클로스포린 A), D-페니실아민, 금 염, 하이드록시클로로퀸, 레플루노마이드미노사이클린, 설파살라진, 종양 괴사 인자 알파 (TNFα) 차단제 예컨대 에타네르셉트 (엔브렐), 인플릭시맙 (레미케이드), 아달리무맙 (휴미라), 세르톨리주맙 페골 (심지아), 골리무맙 (심포니), 인터류킨 1 (IL-1) 차단제 예컨대 아나킨라 (Kineret), T 세포 상호자극 차단제 예컨대 아바타셉트 (Orencia), 인터류킨 6 (IL-6) 차단제 예컨대 토실리주맙 (ACTEMERA®); 인터류킨 13 (IL-13) 차단제 예컨대 레브리키주맙; 인터페론 알파 (IFN) 차단제 예컨대 론탈리주맙; 베타 7 인테그린 차단제 예컨대 rhuMAb 베타7; IgE 경로 차단제 예컨대 항-M1 prime; 분비된 동형삼량체 LTa3 및 막 결합된 헤테로트리머 LTa1/β2 차단제 예컨대 항-림프독소 알파 (LTa); 방사성 동위원소 (예를 들면, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성 동위원소); 여러 종류의 조사 제제 예컨대 티오플라틴, PS-341, 페닐부티레이트, ET-18- OCH3, 또는 파르네실 전달효소 억제제 (L-739749, L-744832); 폴리페놀 예컨대 쿠에르세틴, 레스베라트롤, 피세아탄놀, 에피갈로카테카인(epigallocatechine) 갈레이트, 테아플라빈, 플라바놀, 프로시아니딘, 베툴린산 및 이의 유도체; 자가포식 억제제 예컨대 클로로퀸; 델타-9-테트라하이드로칸나비놀 (드로나비놀, MARINOL®); 베타-라파콘; 라파콘; 콜히친; 베툴린산; 아세틸캄프토테신, 스코폴렉틴, 및 9-아미노캄프토테신); 포도필로톡신; 테가푸르 (UFTORAL®); 벡사로텐 (TARGRETIN®); 비스포스포네이트 예컨대 클로드로네이트 (예를 들면, BONEFOS® 또는 OSTAC®), 에티드로네이트 (DIDROCAL®), NE-58095, 졸레드론산/졸레드로네이트 (ZOMETA®), 알렌드로네이트 (FOSAMAX®), 팔미드로네이트 (AREDIA®), 틸루드로네이트 (SKELID®), 또는 리센드로네이트 (ACTONEL®); 및 표피 성장 인자 수용체 (EGF-R); 백신 예컨대 THERATOPE® 백신; 페리포신, COX-2 억제제 (예를 들면 셀레콕십 또는 에토리콕십), 프로테오좀 억제제 (예를 들면 PS341); CCI-779; 티피파르닙 (R11577); 오라페닙, ABT510; Bcl-2 억제제 예컨대 오블리메르센 나트륨 (GENASENSE®); 픽산트론; 파르네실전달효소 억제제 예컨대 로나파르닙 (SCH 6636, SARASARTM); 및 상기 중 임의의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체; 뿐만 아니라 상기 중 2종 이상의 조합 예컨대 CHOP, 하기의 병용요법에 대한 약어: 사이클로포스파마이드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니솔론; 및 폴폭스(FOLFOX), 하기를 갖는 치료 레지멘에 대한 약어: 5-FU 및 류코보린과 조합된 옥살리플라틴 (ELOXATINTM).
화학치료제는 또한 하기를 포함한다: 진통, 해열 및 항-염증성 효과를 갖는 비-스테로이드 항-염증성 약물. NSAID는 효소 사이클로옥시게나제의 비-선택적 억제제를 포함한다. NSAID의 구체적인 예는 하기를 포함한다: 아스피린, 프로피온산 유도체 예컨대 이부프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루르바이프로펜, 옥사프로진 및 나프록센, 아세트산 유도체 예컨대 인도메타신, 설린닥, 에토돌락, 디클로페낙, 에놀산 유도체 예컨대 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로르녹시캄 및 이속시캄, 페남산 유도체 예컨대 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 톨페남산, 및 COX-2 억제제 예컨대 셀레콕십, 에토리콕십, 루미라콕십, 파레콕십, 로페콕십, 로페콕십, 및 발데콕십. NSAID는 하기 병태의 증상 완화에 대해 표지될 수 있다: 예컨대 류마티스성 관절염, 골관절염, 염증성 관절병증, 강직 척추염, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 급성 통풍, 월경이상증, 전이성 골 통증, 두통 및 편두통, 수술후 통증, 염증 및 조직 부상으로 인한 경도-내지-중간 정도 통증, 열증, 장폐색증, 및 신장 산통.
용어 “시토카인”은 세포간 매개체로서 또 다른 세포 상에서 작용하는 하나의 세포 집단에 의해 방출된 단백질에 대한 일반적인 용어이다. 상기 시토카인의 예는 하기이다: 림포카인, 모노카인; 인터류킨 (IL) 예컨대 IL-1, IL-1a, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-11, IL-12, IL-15; 종양 괴사 인자 예컨대 TNF-α 또는 TNF-β; 및 LIF 및 키트 리간드 (KL) 및 감마 인터페론을 포함한 다른 폴리펩티드 인자. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 시토카인은, 합성으로 생산된 소분자 독립체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체 및 염을 포함한, 천연 공급원으로부터 또는 재조합 세포 배양으로부터 단백질 및 천연-서열 시토카인의 생물학적 활성 동등물을 포함한다.
용어 “PD-1 축 결합 길항제”는, T-세포 작용 (예컨대, 증식, 시토카인 생산, 표적 세포 사멸)을 복구하거나 증진하는 결과를 갖는, PD-1 신호전달 축 상의 신호전달로부터 유발된, T-세포 기능이상을 제거하기 위하여, 이의 결합 상대 중 하나 또는 그 이상과의 PD-1 축 결합 상대의 상호작용을 억제하는 분자이다. 본원에 사용된 바와 같이, PD-1 축 결합 길항제는 PD-1 결합 길항제, PD-L1 결합 길항제, 및 PD-L2 결합 길항제를 포함한다.
용어 “PD-1 결합 길항제”는, PD-1의, 이의 결합 상대 예컨대 PD-L1, PD-L2 중 하나 이상과의 상호작용으로부터 유발된 신호 형질도입을 감소, 차단, 억제, 폐지 또는 저해하는 분자이다. 일부 구현예에서, PD-1 결합 길항제는 이의 결합상대로의 PD-1 결합을 억제하는 분자이다. 특정 양태에서, PD-1 결합 길항제는 PD-L1 및/또는 PD-L2로의 PD-1 결합을 억제한다. 예를 들어, PD-1 결합 길항제는 하기를 포함한다: PD-L1 및/또는 PD-L2 와의 PD-1의 상호작용으로 유발된 신호 형질도입을 감소, 차단, 억제, 폐지 또는 저해하는, 항PD-1 항체, 이의 항원-결합 단편, 면역콘주게이트, 융합 단백질, 올리고펩티드, 및 기타 분자. 일 구현예에서, PD-1 결합 길항제는 PD-1을 통한 T 림프구 매개된 신호전달에서 발현된 세포 표면 단백질에 의해 또는 이를 통해 매개된 음성 공통자극 신호를 감소시켜서 기능이상 T-세포에 기능이상을 경감시킨다 (예를 들면, 항원 인식에 대한 효과기 반응을 향상함). 일부 구현예에서, PD-1 결합 길항제는 항-PD-1 항체이다. 특정 양태에서, PD-1 결합 길항제는 본원에 기술된 MDX- 1 106이다. 또 다른 특정 양태에서, PD-1 결합 길항제는 본원에 기술된 Merck 3745이다. 또 다른 특정 양태에서, PD-1 결합 길항제는 본원에 기술된 CT-011이다.
용어 “PD-L1 결합 길항제”는, PD-L1의, 이의 결합 상대 예컨대 PD-1, B7-1 중 하나 이상과의 상호작용으로부터 유발된 신호 형질도입을 감소, 차단, 억제, 폐지 또는 저해하는 분자이다. 일부 구현예에서, PD-L1 결합 길항제는 이의 결합상대로의 PD-L1 결합을 억제하는 분자이다. 특정 양태에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-1 및/또는 B7-1로의 PD-L1 결합을 억제한다. 일부 구현예에서, PD-L1 결합 길항제는 하기를 포함한다: PD-L1의, 이의 결합 상대 예컨대 PD-1 및/또는 B7-1 중 하나 또는 그 이상과의 상호작용으로부터 유발된 신호 형질도입을 감소, 차단, 억제, 폐지 또는 저해하는, 항PD-L1 항체, 이의 항원-결합 단편, 면역콘주게이트, 융합 단백질, 올리고펩티드, 및 기타 분자. 일 구현예에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1을 통한 T 림프구 매개된 신호전달에서 발현된 세포 표면 단백질에 의해 또는 통해 매개된 음성 공통자극 신호를 감소시켜서 기능이상 T-세포에 기능이상을 덜게 한다 (예를 들면, 항원 인식에 대한 효과기 반응을 향상함). 일부 구현예에서, PD-L1 결합 길항제는 항-PD-L1 항체이다. 특정 양태에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 기술된 YW243.55.S70이다. 또 다른 특정 양태에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 기술된 MDX- 1 105이다. 한편 또 다른 특정 양태에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 기술된 MPDL3280A이다.
용어 “PD-L2 결합 길항제”는, PD-L2의, 이의 결합 상대 예컨대 PD-1 중 하나 이상과의 상호작용으로부터 유발된 신호 형질도입을 감소, 차단, 억제, 폐지 또는 저해하는 분자이다. 일부 구현예에서, PD-L2 결합 길항제는 이의 결합상대로의 PD-L2 결합을 억제하는 분자이다. 특정 양태에서, PD-L2 결합 길항제는 PD-1로의 PD-L2 결합을 억제한다. 일부 구현예에서, PD-L2 길항제는 하기를 포함한다: PD-L2의, 이의 결합 상대 예컨대 PD-1 중 하나 이상과의 상호작용으로부터 유발된 신호 형질도입을 감소, 차단, 억제, 폐지 또는 저해하는, 항-PD-L2 항체, 이의 항원-결합 단편, 면역콘주게이트, 융합 단백질, 올리고펩티드, 및 기타 분자. 일 구현예에서, PD-L2 결합 길항제는 PD-L2을 통한 T 림프구 매개된 신호전달에서 발현된 세포 표면 단백질에 의해 또는 통해 매개된 음성 공통자극 신호를 감소시켜서 기능이상 T-세포에 기능이상을 덜게 한다 (예를 들면, 항원 인식에 대한 효과기 반응을 향상함). 일부 구현예에서, PD-L2 결합 길항제는 면역콘주게이트이다.
용어 "식균작용"은 세포에 의한 세포 또는 미립자 물질의 내재화를 의미한다. 일부 구현예에서, 식세포 세포 또는 식균세포는 대식세포 또는 중성구이다. 일부 구현예에서, 세포는 인간 OX40을 발현시키는 세포이다. 식균작용의 검정 방법은 당해 기술에서 공지되어 있고 또 다른 세포내에 내재화된 세포의 존재를 검출하기 위한 현미경검사의 사용을 포함한다. 다른 구현예에서, 식균작용은, 예를 들면, (검출가능하게 표지될 수 있는, 예를 들면, 제1 세포보다 상이한 표지를 갖는) 또 다른 세포내에 검출가능하게 표지된 세포의 존재 검출에 의해 FACS를 이용하여 검출된다.
항체와 관련하여 본원에 사용된 문구 "실질적인 활성을 갖지 않는" 또는 "실질적으로 활성이 없는"은 상기 항체가 바탕 수치를 초과하는 발현 수치(일부 구현예에서, 통계학적으로 유의미한 바탕 수치를 초과하는 것)를 보이지 않는 것을 의미한다. 항체와 관련하여 본원에 사용된 문구 "거의 없거나 전혀 없는 활성"은 상기 항체가 생물학적으로의미 있는 양의 작용을 나타내지 않음을 의미한다. 상기 작용은 당해 기술에 알려진 모든 분석법 또는 기법, 예를 들면, 예컨대, 본원에 기술된 것들에 따라 측정되거나 검출될 수 있다. 일부 구현예에서, 항체 기능은 효과기 T 세포 증식 및/또는 시토카인 분비의 자극이다.
본원에 사용되는 용어 "바이오마커" 또는 "표지자"는 일반적으로 분자, 예를 들면 유전자, mRNA, 단백질, 탄수화물 구조체, 또는 당지질을 가리키고, 조직 또는 세포에서 분비되는 것의 발현이 알려진 방법(또는 본원에 개시된 방법)에 의해 검출될 수 있거나, 예측되거나 또는 세포, 조직, 또는 치료 요법에 대한 환자의 반응성에 대한 예측(또는 예측의 보조)을 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 바이오마커는 유전자 또는 단백질, 예를 들면, 하나 이상의 세포에서 검출된 유전자 또는 단백질의 발현 수준을 지칭할 수 있다. 일부 구현예에서, 바이오마커는 해당 세포 유형, 예를 들면, 하나 이상의 샘플에서 검출된 해당 세포 유형의 수를 지칭할 수 있다.
"환자 샘플"이란 암 환자에서 수득된 세포 또는 체액의 집합체를 의미한다. 조직 또는 세포 샘플의 공급원은 신선, 냉동 및/또는 보존 장기 또는 조직 샘플 또는 생검 또는 흡입액에서 유래된 것과 같은 고체 조직; 혈액 또는 모든 혈액 구성성분; 체액, 예컨대 뇌척수액, 양수, 복막액 또는 세포간질액; 개체의 임신 또는 발달 중 어느 시점에서 유래된 세포일 수 있다. 상기 조직 샘플은 자연적으로 상기 조직과 혼합되지 않는 화합물, 예컨대 보존제, 항응고제, 완충용액, 고정액, 영양분, 항생제 등을 함유할 수 있다. 본원의 종양 샘플의 예에는, 비제한적으로, 종양 생검, 미세바늘 흡입액, 세기관지 세척액, 흉수, 객담, 소변, 수술 시료, 순환하는 종양 세포, 혈청, 혈장, 순환하는 혈장 단백질, 복수액, 종양에서 유도되었거나 또는 종양과 같은 특성을 보이는 1차 세포 배양액 또는 세포주뿐만 아니라, 보존된 종양 샘플, 예컨대 포르말린-고정, 파라핀-포매 종양 샘플 또는 냉동 종양 샘플이 포함될 수 있다.
본원에서 사용될 때 어구 "의 발현에 기반한"은 본원에서 하나 이상의 바이오마커의 (예를 들면, 표시 세포의 백분율)의 발현 수준 또는 발현의 존재 또는 부재 (예를 들면, 존재 또는 부재 또는 유병률 (예를 들면, FcR-발현 세포의 존재 또는 부재 또는 이의 양 또는 유병률, 또는 예를 들면, 인간 효과기 세포의 존재 또는 부재 또는 양 또는 유병률)에 대한 정보가 치료 결정, 포장 삽입물 상에 제공된 정보, 또는 마켓팅/판촉 지침 등을 통지하기 위해 사용된다는 것을 의미한다.
"인간 효과기 세포를 갖는" 암 또는 생물학적 샘플은, 진단 시험에서, 샘플에 존재하는 인간 효과기 세포 (예를 들면, 침투하는 인간 효과기 세포)를 갖는 것이다.
"FcR-발현 세포를 갖는" 암 또는 생물학적 샘플은, 진단 시험에서, 샘플에서 존재하는 FcR-발현 (예를 들면, 침투하는 FcR-발현 세포)를 갖는 것이다. 일부 구현예에서, FcR 은 FcγR이다. 일부 구현예에서, FcR 은 활성화 FcγR이다.
본원에 사용된 구문 "치료를 권장하는"은 환자의 샘플에서의 c-met의 수치 또는 존재와 관련하여 생성된 정보 또는 데이터를 사용하여 상기 환자가 치료법으로 적절히 치료될 것인지 또는 적절히 치료되지 않을 것인지 식별하는 것을 가리킨다. 일부 구현예에서 상기 치료법은 c-met 항체(예컨대, 오나투주맙)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 치료법은 VEGF 길항제(예컨대, 베바시주맙)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 요법은 항-인간 OX40 효능제 항체를 포함할 수 있다. 상기 정보 또는 데이터는 모든 형태, 서면, 구두 또는 전자 형태일 수 있다. 일부 구현예에서, 생성된 정보 또는 데이터를 사용하는 것에는 소통, 제공, 보고, 저장, 발송, 이전, 공급, 송신, 전달, 분배 또는 이들의 조합이 포함된다. 일부 구현예에서, 소통, 제공, 보고, 저장, 전송, 이송, 공급, 송신, 전달, 배분 또는 이들의 조합은 전자 장치, 분석기 또는 이들의 조합에 의해 수행된다. 일부 추가 구현예에서, 소통, 제공, 보고, 저장, 발송, 이전, 공급, 송신, 배분 또는 이들의 조합은 개인(예컨대, 실험실 또는의료 전문인)에 의해 수행된다. 일부 구현예에서, 상기 정보 또는 데이터에는 참조 수준에 대한, FcR 발현 세포의 양 또는 유병률의 비교가 포함된다. 일부 구현예에서, 상기 정보 또는 데이터에는 참조 수준에 대한, 인간 효과기 세포의 양 또는 유병률의 비교가 포함된다. 일부 구현예에서, 정보 또는 데이터는 인간 효과기 세포 또는 FcR-발현 세포가 샘플에서 존재 또는 부재인 징후를 포함한다. 일부 구현예에서, 정보 또는 데이터는 FcR-발현 세포 및/또는 인간 효과기 세포가 세포의 특정한 백분율 (예를 들면, 높은 유병률)로 존재하는 징후를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 정보 또는 데이터에는 항-인간 OX40 효능제 항체를 포함하는 치료법으로 충분히 치료된다거나 또는 충분히 치료되지 않는다는 명시가 포함된다.
용어 “검출”은 직접 및 간접 검출을 포함하는, 검출의 임의의 수단을 포함한다.
개체에 증가된 임상 이득과 관련된 바이오마커의 "양" 또는 "수준"은 생물학적 샘플에서 검출가능한 수준이다. 이들은 당해 기술의 숙련가에게 알려지고 본원에 의해 개시된 방법들에 의해 측정될 수 있다. 측정된 바이오마커의 발현 수치 또는 양은 상기 치료에 대한 반응을 확인하는 데 사용될 수 있다.
"상승된 발현", "상승된 발현 수준", 또는 "상승된 수준"은 대조군에 비하여 개체, 예컨대 질환 또는 장애 (예를 들면, 암), (예를 들면, OX40 효능제를 이용한) 치료에 공지된 반응성을 갖는 종양, 내부 대조군 (예를 들면, 하우스키핑 바이오마커), 또는 참조 번호 (예를 들면, 세트 역치 양, 예컨대 임상 결과 데이터에 기반한 역치)를 앓지 않는 개체 또는 개체들에서 바이오마커의 증가된 발현 또는 증가된 수준을 지칭한다.
"감소된 발현", "감소된 발현 수준", 또는 "감소된 수준"은 대조군에 비하여 개체, 예컨대 질환 또는 장애 (예를 들면, 암), (예를 들면, OX40 효능제를 이용한) 치료에 공지된 반응성을 갖는 종양, 내부 대조군 (예를 들면, 하우스키핑 바이오마커), 또는 참조 번호 (예를 들면, 세트 역치 양, 예컨대 임상 결과 데이터에 기반한 역치)를 앓지 않는 개체 또는 개체들에서 바이오마커의 감소 발현 또는 감소된 수준을 지칭한다. 일부 구현예에서, 저하된 발현은 발현이 거의 없거나 아예 없는 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "하우스키핑 유전자" 또는 "하우스키핑 바이오마커"는 정상 및/또는 병리적 상태에서 구성적으로 발현되는 것으로 여겨지는 임의의 유전자 또는 유전자들을 지칭할 수 있다. 그의 발현이 상이한 생리적 조건을 거처 일치된 양에서 검출가능하기 때문에 그와 같은 유전자는, 예를 들어, 참조로서, 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 하우스키핑 유전자는 기본적 세포성 기능 및/또는 유지에 요구된 단백질을 암호화할 수 있다.
용어 “진단”은, 본원에서 분자적 또는 병리학적 상태, 질환 또는 병태 (예컨대, 암)의 식별 또는 분류를 지칭하는데 사용된다. 예를 들어, “진단”은 암의 특정 유형의 식별을 지칭할 수 있다. “진단”은, 또한, 예를 들어 조직병리학적 기준에 의한, 또는 분자적 특징 (예컨대, 일 바이오마커 또는 이의 조합의 발현에 의해 특성화된 하위유형 (예컨대, 상기 유전자에 의하여 암호화된 특정 유전자 또는 단백질))에 의한 암의 특정 하위유형의 분류를 지칭할 수 있다.
용어 "진단 보조"는 질환 또는 장애 (예를 들면, 암)의 증상 또는 병태의 특정한 유형의 존재, 또는 성질에 관하여 임상 결정에 보조하는 방법을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 예를 들어, 질환 또는 병태 (예를 들면, 암)의 진단 보조 방법은 개체 유래의 생물학적 샘플에서 특정 바이오마커를 측정하는 것을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 “샘플,”은 예를 들어, 물리적, 생화학적, 화학적 및/또는 생리학적 특성을 기준으로 특성 분석되고/되거나 식별되어야만 하는 세포 및/또는 다른 분자 실체를 함유하는 목적하는 대상체 및/또는 개체로부터 수득되거나 유래된 조성물을 지칭한다. 예를 들어, 어구 "질환 샘플" 및 이의 변화는 특성화되는 세포성 및/또는 분자 독립체를 함유하기 위해 공지된 또는 예상될 해당 대상체로부터 수득된 임의의 샘플을 지칭한다. 샘플은 하기를, 비제한적으로, 포함한다: 1차 또는 배양된 세포 또는 세포주, 세포 상청액, 세포 용해물, 혈소판, 혈청, 혈장, 유리체 유체, 림프액, 활막 유체, 여포성 유체, 정액, 양수, 밀크, 전체의 혈액, 혈액-유도된 세포, 소변, 뇌척수액, 타액, 가래, 눈물, 땀, 점액, 종양 용해물, 및 조직 배양 배지, 조직 추출물 예컨대 균질화된 조직, 종양 조직, 세포성 추출물, 및 이들의 조합.
"조직 샘플" 또는 "세포 샘플"은 대상체 또는 개체의 조직으로부터 수득된 유사한 세포의 수집을 의미한다. 조직 또는 세포 샘플의 공급원은 신선, 냉동 및/또는 보존 장기, 조직 샘플, 생검 또는 흡입액에서 유래된 것과 같은 고체 조직; 혈액 또는 모든 혈액 구성성분 예컨대 혈장; 체액, 예컨대 뇌척수액, 양수, 복막액 또는 세포간질액; 개체의 임신 또는 발달 중 어느 시점에서 유래된 세포일 수 있다. 조직 샘플은 또한 원발성 또는 배양된 세포 또는 세포주일 수 있다. 임의로, 조직 또는 세포 샘플은 질환 조직/장기로부터 수득된다. 상기 조직 샘플은 자연적으로 상기 조직과 혼합되지 않는 화합물, 예컨대 보존제, 항응고제, 완충용액, 고정액, 영양분, 항생제 등을 함유할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 조직 샘플의 “분획”은 조직 샘플의 단일부 또는 조각, 예를 들어, 조직 샘플로부터 절단된 조직 또는 세포의 얇은 슬라이스를 의미한다. 조직 샘플의 다중 섹션이 취해질 수 있고 본 발명에 따라 분석 처리될 수 있음이 이해되고, 단, 본 발명이 조직 샘플의 동일한 섹션이 양쪽 형태적 및 분자 수준에서 분석되거나, 또는 단백질 또는 핵산에 관하여 분석된다고 하는 방법을 포함하는 것이 이해된다.
"상관관계가 있다" 또는 "상관관계가 있는"은 모든 방식으로 첫 번째 분석 또는 프로토콜의 성과 및/또는 결과를 두 번째 분석 또는 프로토콜의 성과 및/또는 결과와 비교하는 것을 의미한다. 예를 들어, 두 번째 프로토콜을 수행할 때 첫 번째 분석 또는 프로토콜의 결과를 사용하거나 및/또는 두 번째 분석 또는 프로토콜이 수행되어야 하는지 여부를 결정하기 위해 첫 번째 분석 또는 프로토콜의 결과를 사용할 수 있다. 폴리펩티드 분석 또는 프로토콜의 구현예와 관련하여, 특정 치료 요법이 수행되어야 하는지 여부를 결정하기 위해 폴리펩티드 발현 분석 또는 프로토콜의 결과를 사용할 수 있다. 폴리뉴클레오티드 분석 또는 프로토콜의 구현예와 관련하여, 특정 치료 요법이 수행되어야 하는지 여부를 결정하기 위해 폴리뉴클레오티드 발현 분석 또는 프로토콜의 결과를 사용할 수 있다.
“개체 반응” 또는 “반응”은 상기 개체에 대한 이점을 표지하는 임의의 종료점을 사용하여 측정될 수 있으며, 이는 비제한적으로 하기를 포함한다: (1) 지연 및 완전한 정지를 포함하는, 장애 진행 (예컨대, 암 진행)의, 일정 정도까지의, 억제; (2) 종양 크기의 감소; (3) 인접 말초 기관 및/또는 조직으로 암 세포 침윤의 억제 (즉, 감소, 지연, 또는 완전한 정지); (4) 전이의 억제 (즉, 감소, 지연 또는 완전한 정지); (5) 질환 또는 장애 (예컨대, 암)과 연관된 하나 이상의 증상의, 일정 정도까지의, 완화; (6) 전체 생존 및 진행 무생존의 길이 증가 또는 연장; 및/또는 (9) 치료 후 소정의 시간에서 감소된 사망률.
약제로의 치료에 환자의 "효과적인 반응" 또는 환자의 "반응성" 및 유사한 문구는 질환 또는 장애 예컨대 암 발병 위험이 있거나 또는 암을 앓는 환자에게 주어진 임상적 또는 치료적 이점을 지칭한다. 일 구현예에서, 상기 이점에는 하기 중 하나 이상이 포함된다: 연장된 생존 (전체 생존 및 무진행 생존 포함); 객관적 반응의 유발 (완전한 반응 또는 부분적 반응 포함); 또는 암의 징후 또는 증상의 개선.
"생존율 확장"이란 미치료 환자 대비(즉, 상기 약제로 치료받지 않은 환자 대비), 또는 지정된 수치로 또는 바이오마커를 발현하지 않는 환자 대비, 및/또는 승인된 항-종양 제제로 치료 받은 환자 대비, 치료 받은 환자에서 전체 또는 무진행 생존율 증가를 의미한다. "객관적 반응"은 측정가능한 반응, 예를 들면 완전한 반응(CR) 또는 부분적 반응(PR)을 가리킨다.
III. OX40 효능제
OX40 효능제 치료에 대한 암을 갖는 대상체의 반응성을 예측하는 방법이 본원에서 제공된다. 이들 방법은 특이적 바이오마커의 발현 수준이 OX40 효능제 치료에 대한 반응성과 상관한다는 본원에서 기재된 발견에 부분적으로 기반된다. 예를 들어, 유전자 예컨대 CD8a, CD8b, H2-d, CTLA4, CD64, CXCL9, IFNg, IDO1, GZMA, GZMB, PRF1, PDCA1, KLRK1, PTPRC, CXCL1, ITGAM, 및 IL7R의 증가된 발현 수준은 OX40 효능제 치료에 대한 반응성과 상관한다. 추가로, 유전자 예컨대 CSF2, CCL22, EPCAM, GATA3, IL13, 및 VTCN1의 감소된 발현 수준은 또한 OX40 효능제 치료에 대한 반응성과 상관한다는 것이 발견되었다.
대상체로부터 수득된 백혈구를 함유한 샘플에서 하나 이상의 마커 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계 (여기서 대상체는 OX40 효능제로 치료되었고, 여기서 하나 이상의 마커 유전자는 ARG1, CCL2, CCL22, CCL5, CCR5, CD226, CD27, CD274, CD28, CD3E, CD40, CD8A, CD8b, CXCL10, CXCL9, EOMES, FasL, Fcgr1/CD64, FOXP3, GZMA, GZMB, HAVCR2, ICAM1, IDO1, IFNg, IL10, IL12A (TDO2), IL13, IL2, IL7R, ITGAM, KLRK1, LAG3, MAP4K1, MS4A1, PDCD1, PDCD1LG2, PRF1, PTPRC, TNF, TNFRSF14, TNFRSF9, 및 TNFSF4로부터 선택됨); 및 참조와 비교될 경우, 대상체로부터 수득된 샘플에서 상기 하나 이상의 마커 유전자의 발현 수준에 기반한 약력학적 활성을 예증하는 것으로서 치료를 결정하는 단계 (여기서 참조와 비교될 경우 하나 이상의 마커 유전자의 증가된 발현 수준은 OX40 효능제 치료에 대한 약력학적 활성을 나타냄)에 의해 OX40 효능제 치료의 약력학적 활성 모니터링 방법이 본원에서 추가로 제공된다. 이들 방법은 특이적 바이오마커의 발현 수준이 OX40 효능제 치료시 상향조절되는 본원에서 기재된 발견에 부분적으로 기반된다.
대상체로부터 수득된 백혈구를 함유한 샘플에서 하나 이상의 마커 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계 (여기서 대상체는 OX40 효능제로 치료되었고, 여기서 하나 이상의 마커 유전자는 BTLA, CD4, CD69, CD80, CD83, CD86, CSF2, CTLA4, CXCR3, Fcgr2b/CD32, Fcgr3/CD16, H2-aa, H2-d, H2-k, ICOS, IL10, PDCA1, 및 TNFRSF18로부터 선택됨); 및 참조와 비교될 경우, 대상체로부터 수득된 샘플에서 상기 하나 이상의 마커 유전자의 발현 수준에 기반한 상기 치료에 반응성 또는 비-반응성으로서 대상체를 분류하는 단계 (여기서 참조와 비교될 경우 하나 이상의 마커 유전자의 증가된 발현 수준은 반응성 대상체를 나타냄)에 의해 OX40 효능제 치료에 대한 대상체의 반응성을 모니터링하는 방법이 본원에서 추가로 제공된다. 이들 방법은 특이적 바이오마커의 발현 수준이 상기 치료에 종양 반응성으로 특이적으로 OX40 효능제 치료시 상조향절되는 본원에서 기재된 발견에 부분적으로 기반된다.
당해 기술에서 공지된 임의의 OX40 효능제는 본원에서 기재된 방법에서 사용될 수 있다. 일 양태에서, OX40 효능제는 인간 OX40에 결합하는 단리된 항체이다. 본 발명의 방법에서 사용에 적합한 항체는 인간 OX40에 결합하는 항체를 포함한다. 항-OX40 항체 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)의 설명은, 각각 전체적으로 본원에서 참고로 편입된, US PG 공보 번호 US2015/0307617 및 국제 공보 번호 WO/2015/153513에서 발견될 수 있다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 약 0.45 nM 이하의 친화도로 인간 OX40에 결합한다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 항체는 약 0.4 nM 이하의 친화도로 인간 OX40에 결합한다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 항체는 약 0.5 nM 이하의 친화도로 인간 OX40에 결합한다. 일부 구현예에서, 결합 친화도는 방사성면역검정을 이용하여 측정된다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 인간 OX40 및 시노몰구스 OX40을 결합시킨다. 일부 구현예에서, 결합은 FACS 검정을 이용하여 측정된다. 일부 구현예에서, 인간 OX40에 대한 결합은 약 0.2 ug/ml의 EC50을 갖는다. 일부 구현예에서, 인간 OX40에 대한 결합은 약 0.3 ug/ml 이하의 EC50을 갖는다. 일부 구현예에서, 시노몰구스 OX40에 대한 결합은 약 1.5 ug/ml의 EC50을 갖는다. 일부 구현예에서, 시노몰구스 OX40에 대한 결합은 약 1.4 ug/ml의 EC50을 갖는다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 랫트 OX40 또는 마우스 OX40에 결합하지 않는다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 (예를 들면, 인간 OX40을 발현하는 세포를 고갈시키는) 고갈(depleting) 항-인간 OX40 항체이다. 일부 구현예에서, 인간 OX40 발현 세포는 CD4+ 효과기 T 세포이다. 일부 구현예에서, 인간 OX40 발현 세포는 Treg 세포이다. 일부 구현예에서, 고갈은 ADCC 및/또는 식균작용이다. 일부 구현예에서, 항체는 인간 효과기 세포에 의해 발현된 FcγR의 결합 및 인간 효과기 세포 기능의 활성화에 의해 ADCC를 매개한다. 일부 구현예에서, 항체는 인간 효과기 세포에 의해 발현된 FcγR의 결합 및 인간 효과기 세포 기능의 활성화에 의해 식균작용을 매개한다. 예시적 인간 효과기 세포는, 예를 들면, 대식세포, 자연 살해 (NK) 세포, 단핵구, 중성구를 포함한다. 일부 구현예에서, 인간 효과기 세포는 대식세포이다. 일부 구현예에서, 인간 효과기 세포는 NK 세포이다. 일부 구현예에서, 고갈은 세포자멸사가 아니다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 기능성 Fc 영역을 갖는다. 일부 구현예에서, 기능성 Fc 영역의 효과기 기능은 ADCC이다. 일부 구현예에서, 기능성 Fc 영역의 효과기 기능은 식균작용이다. 일부 구현예에서, 기능성 Fc 영역의 효과기 기능은 ADCC 및 식균작용이다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 인간 IgG1이다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 인간 IgG4이다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 OX40-발현 세포 (예를 들면, Treg)에서 세포자멸사를 유도하지 않는다. 일부 구현예에서, 세포자멸사는 30ug/ml의 항체 농도를 이용하여, 예를 들면, 세포자멸사가 아넥신 V 및 프로프로듐 아이오다이드 염색된 Treg를 이용하여 발생되었는지를 측정함으로써 분석된다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는, 예를 들어, CD4+ 효과기 T 세포 증식을 증가시킴으로써 및/또는 (예를 들어, 항-인간 OX40 효능제 항체를 이용한 치료에 앞서 증식 및/또는 시토카인 생산에 비교된 경우) CD4+ 효과기 T 세포에 의한 감마 인터페론 생산을 증가시킴으로써 CD4+ 효과기 T 세포 기능을 향상시킨다. 일부 구현예에서, 시토카인은 감마 인터페론이다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는, 예컨대 항-인간 OX40 효능제 항체로의 치료 전에, 종양내 (침윤) CD4+ T 세포의 수와 비교하여, 종양내 (침윤) CD4+ 효과기 T 세포의 수 (예컨대, CD4+ 효과기 T 세포의 총 개수, 또는 CD45+ 세포 내 CD4+ 세포의 백분율)을 증가시킨다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는, 예컨대, 항-인간 OX40 효능제 항체에 의한 치료 전 감마 인터페론을 발현하는 종양내 (침윤) CD4+ T 세포의 수와 비교하여, 감마 인터페론을 발현하는 종양내 (침윤) CD4+ 효과기 T 세포의 수(예컨대, 총 감마 인터페론 발현 CD4+ 세포, 또는 예컨대, 총 CD4+ 세포 내 감마 인터페론 발현 CD4+ 세포의 백분율)를 증가시킨다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는, 예컨대 항-인간 OX40 효능제 항체로의 치료 전에, 종양내 (침윤) CD8+ T 효과기 세포의 수와 비교하여, 종양내 (침윤) CD8+ 효과기 T 세포의 수 (예컨대, CD8+ 효과기 T 세포의 총 개수, 또는 CD45+ 세포 내 CD8+의 백분율)을 증가시킨다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는, 예컨대, 항-인간 OX40 효능제 항체에 의한 치료 전 감마 인터페론을 발현하는 종양내 (침윤) CD8+ T 세포의 수와 비교하여, 감마 인터페론을 발현하는 종양내 (침윤) CD8+ 효과기 T 세포의 수 (예컨대, 총 CD8+ 세포 내 감마 인터페론을 발현하는 종양내 (침윤) CD8+ 세포의 백분율)를 증가시킨다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는, 예를 들어 기억 T 세포 증식을 증가시킴으로써 및/또는 기억 세포에 의한 시토카인 생산을 증가시킴으로써 기억 T 세포 기능을 향상시킨다. 일부 구현예에서, 시토카인은 감마 인터페론이다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는, 예를 들어, 효과기 T 세포 기능의 Treg 억제 (예를 들면, 효과기 T 세포 증식 및/또는 효과기 T 세포 시토카인 분비)를 감소시킴으로써 Treg 기능을 저해한다. 일부 구현예에서, 효과기 T 세포는 CD4+ 효과기 T 세포이다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 종양내 (침윤) Treg의 총 수 (예컨대, Treg의 총 개수 또는 예컨대, CD4+ 세포 내 Fox3p+ 세포의 백분율)을 감소시킨다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 효과기 작용을 증가시키도록 가공된다 (예컨대, 야생형 IgG1 내 효과기 작용과 비교하여). 일부 구현예에서, 항체는 Fcγ 수용체에 증가된 결합을 갖는다. 일부 구현예에서, 항체는 Fc 영역에 (직접적으로 또는 간접적으로) 부착된 푸코오스가 부족하다. 예를 들면, 이러한 항체 중의 푸코오스의 양은 1% 내지 80%, 1% 내지 65%, 5% 내지 65% 또는 20% 내지 40%일 수 있다. 일부 구현예에서, Fc 영역은 이등분한 올리고당을 포함하고, 예를 들면, 여기서 항체의 Fc 영역에 부착된 2분지 올리고당은 GlcNAc에 의해 이등분된다. 일부 구현예에서, 항체는 ADCC를 향상시키는 하나 이상의 아미노산 치환, 예컨대, Fc 영역의 위치 298, 333 및/또는 334에서의 치환을 갖는 Fc 영역을 포함한다 (잔기의 EU 넘버링).
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 OX40을 발현하는 표적 세포에서 OX40 신호 전달을 증가시킨다. 일부 구현예에서, OX40 신호 전달은 NFkB 다운스트림 신호전달의 모니터링에 의해 검출된다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 2 주 동안 40C에서 치료 이후 안정하다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 인간 효과기 세포를 결합, 예를 들면, 인간 효과기 세포에 의해 발현된 FcγR (예를 들면, 활성화 FcγR)을 결합시킨다. 일부 구현예에서, 인간 효과기 세포는 ADCC 효과기 기능을 수행한다 (수행할 수 있다). 일부 구현예에서, 인간 효과기 세포는 식균작용 효과기 기능을 수행한다 (수행할 수 있다).
일부 구현예에서, 인간 효과기 세포에 결합을 제거하는 돌연변이 (예를 들면, DANA 돌연변이)를 포함한 변이체 IgG1 Fc 폴리펩티드를 포함한 항-인간 OX40 효능제 항체는, 천연 서열 IgG1 Fc부를 포함한 항-인간 OX40 효능제 항체에 비하여, 줄어든 활성 (예를 들면, CD4+ 효과기 T 세포 기능, 예를 들면, 증식)을 갖는다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 하기를 포함한다: 실질적 활성 (예컨대, CD4+ 효과기 T 세포 작용, 예컨대, 증식)을 갖지 않는, 인간 효과기 세포로의 결합을 제거하는 돌연변이 (예컨대, DANA 돌연변이)를 포함하는 변이체 IgG1 Fc 폴리펩티드.
일부 구현예에서, 항체 가교는 항-인간 OX40 효능제 항체 기능을 위하여 요구된다. 일부 구현예에서, 기능은 CD4+ 효과기 T 세포 증식의 자극이다. 일부 구현예에서, 항체 가교는 고체 표면 (예를 들면, 세포 배양판)에 부착된 항-인간 OX40 효능제 항체의 제공에 의해 측정된다. 일부 구현예에서, 항체 가교는 항체의 IgG1 Fc부에서 돌연변이 (예를 들면, DANA 돌연변이)의 도입 및 돌연변이체 항체의 기능 시험에 의해 측정된다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 OX40L과 인간 OX40에 대한 결합을 위하여 경쟁한다. 일부 구현예에서, OX40L의 부가는 시험관내 검정에서 항-인간 OX40 항체 기능을 향상시키지 않는다.
또 다른 구현예에 따라, 항-인간 OX40 효능제 항체는 임의의 하나, 임의의 조합, 또는 모든 하기 특성을 포함한다: (1) 약 0.45 nM 미만 또는 동등의 친화도로 인간 OX40을 결합시키고, 일부 구현예에서, 약 0.4 nM 미만 또는 동등의 친화도로 인간 OX40을 결합사키고, 일부 구현예에서, 약 0.5nM 미만 또는 동등의 친화도로 인간 OX40을 결합시키고, 일부 구현예에서, 결합 친화도는 방사성면역검정을 이용하여 측정되고; (2) 인간 OX40 및 시노몰구스 OX40을 결합시키고, 일부 구현예에서, 결합은 FACS 검정을 이용하여 측정되고, (3) 약 0.2 ug/ml의 EC50으로 인간 OX40을 결합시키고, 일부 구현예에서, 약 0.3 ug/ml 이하의 EC50을 갖는 인간 OX40에 결합시키고, 일부 구현예에서, 약 1.5 ug/ml의 EC50을 갖는 시노몰구스 OX40에 결합시키고, 일부 구현예에서, 약 1.4 ug/ml의 EC50을 갖는 시노몰구스 OX40에 결합시키고, (4) 랫트 OX40 또는 마우스 OX40에 실질적으로 결합하지 않고, (6) (예를 들면, 인간 OX40을 발현하는 세포를 고갈시키는) 고갈 항-인간 OX40 항체이고, 일부 구현예에서, 세포는 CD4+ 효과기 T 세포 및/또는 Treg 세포이고, (7) 예를 들어, CD4+ 효과기 T 세포 증식의 증가 및/또는 (예를 들어, 항-인간 OX40 효능제 항체를 이용한 치료에 앞서 증식 및/또는 시토카인 생산에 비교된 경우) CD4+ 효과기 T 세포에 의한 감마 인터페론 생산 증가에 의해 CD4+ 효과기 T 세포 기능을 향상시키고, (8) 예를 들어 기억 T 세포 증식의 증가 및/또는 기억 세포에 의한 시토카인 생산 증가에 의해 기억 T 세포 기능을 향상시키고, (9) 예를 들어, 효과기 T 세포 기능 (예를 들면, 효과기 T 세포 증식 및/또는 효과기 T 세포 시토카인 분비)의 Treg 억제 감소에 의해 Treg 기능을 저해한다. 일부 구현예에서, 효과기 T 세포는 CD4+ 효과기 T 세포이고, (10) OX40을 발현하는 표적 세포에서 OX40 신호 전달을 증가시키고 (일부 구현예에서, OX40 신호 전달은 NFkB 다운스트림 신호전달의 모니터링에 의해 검출됨), (11) 2 주 동안 40C에서 치료 이후 안정하고, (12) 인간 효과기 세포를 결합, 예를 들면, 인간 효과기 세포에 의해 발현된 FcγR을 결합시키고, (13) 인간 효과기 세포 (예를 들면, N297G)에 결합을 제거하는 돌연변이를 포함한 변이체 IgG1 Fc 폴리펩티드를 포함한 항-인간 OX40 효능제 항체가 천연 서열 IgG1 Fc 부분을 포함한 항-인간 OX40 효능제 항체에 비하여 줄어든 활성 (예를 들면, CD4+ 효과기 T 세포 기능, 예를 들면, 증식)을 갖고, 일부 구현예에서, 인간 효과기 세포 (예를 들면, N297G)에 결합을 제거하는 돌연변이를 포함한 변이체 IgG1 Fc 폴리펩티드를 포함한 항-인간 OX40 효능제 항체가 실질적인 활성 (예를 들면, CD4+ 효과기 T 세포 기능, 예를 들면, 증식)을 소유하지 않고, (14) (예를 들면, Fc 수용체 결합에 의한) 항체 가교가 항-인간 OX40 효능제 항체 기능에 요구된다.
일 양태에서, 본 발명은 하기로부터 선택되는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체를 제공한다: (a) 서열 번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일 양태에서, 본 발명은 하기로부터 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체를 제공한다: (a) 서열 번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일 구현예에서, 항체는 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 추가 구현예에서, 항체는 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3, 및 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2를 포함한다. 추가 구현예에서, 항체는 (a) 서열 번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (b) 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (c) 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기로부터 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체를 제공한다: (a) 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일 구현예에서, 항체는 (a) 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (b) 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (c) 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 항-인간 OX40 효능제 항체는 하기를 포함한다: (a) 하기로부터 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 VH 도메인: (i) 서열 번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (ii) 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (iii) 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 및 (b) 하기로부터 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 VL 도메인: (i) 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (ii) 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체를 제공한다: (a) 서열 번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일 양태에서, 본 발명은 하기로부터 선택되는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체를 제공한다: (a) 서열 번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및 서열 번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 추가 구현예에서, 항체는 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열 번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3, 및 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 항체는 (a) 하기로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 VH 도메인: (i) 서열 번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (ii) 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및, (iii) 서열 번호: 4의 아미노산 서열로부터 선택된 HVR-H3, 및 (b) 하기로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 VL 도메인: (i) 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (ii) 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열 번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, (d) 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (e) 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및, (f) 서열 번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일 양태에서, 본 발명은 하기로부터 선택되는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체를 제공한다: (a) 서열 번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및 서열 번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 추가 구현예에서, 항체는 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열 번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3, 및 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 항체는 하기를 포함한다: (a) 하기로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 VH 도메인: (i) 서열 번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (ii) 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및, (iii) 서열 번호: 4의 아미노산 서열로부터 선택된 HVR-H3, 및 (b) 하기로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 VL 도메인: (i) 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (ii) 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열 번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, (d) 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (e) 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및, (f) 서열 번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일 양태에서, 본 발명은 하기로부터 선택되는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체를 제공한다: (a) 서열 번호: 2, 8 또는 9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 3, 10, 11, 12, 13 또는 14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 4, 15, 또는 19의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 7, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 또는 28의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일 양태에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열 번호: 2, 8 또는 9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 3, 10, 11, 12, 13 또는 14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 4, 15, 또는 19의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일 구현예에서, 항체는 서열 번호: 4, 15, 또는 19의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항체는 서열 번호: 4, 15, 또는 19의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및 서열 번호: 7, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 또는 28의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3를 포함한다. 추가 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: 서열 번호: 4, 15 또는 19의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열 번호: 7, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 또는 28의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3, 및 서열 번호: 3, 10, 11, 12, 13 또는 14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2. 추가 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 2, 8 또는 9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 3, 10, 11, 12, 13 또는 14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 4, 15, 또는 19의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (c) 서열 번호: 7, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 또는 28의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 7, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 또는 28의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 양태에서, 본 발명의 항체는 하기를 포함한다: (a) 하기로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 VH 도메인: (i) 서열 번호: 2, 8 또는 9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열 번호: 3, 10, 11, 12, 13 또는 14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열 번호: 4, 15, 또는 19로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 및 (b) 하기로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 VL 도메인: (i) 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (c) 서열 번호: 7, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 또는 28의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열 번호: 2, 8 또는 9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 3, 10, 11, 12, 13 또는 14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 4, 15, 또는 19의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 7, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 또는 28로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일 양태에서, 본 발명은 하기로부터 선택되는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체를 제공한다: (a) 서열 번호: 172의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 173의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 174의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 175의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, HVR-H2는 DMYPDAAAASYNQKFRE (서열 번호: 222)가 아니다. 일부 구현예에서, HVR-H3은 APRWAAAA (서열 번호: 223)가 아니다. 일부 구현예에서, HVR-L3은 QAAAAAAAT (서열 번호: 224)가 아니다.
일 양태에서, 본 발명은 하기로부터 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열 번호: 172의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 173의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 174의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일 구현예에서, 항체는 서열 번호: 174의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: 서열 번호: 174의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및 서열 번호: 175의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 추가 구현예에서, 항체는 서열 번호: 174의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열 번호: 175의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3, 및 서열 번호: 173의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2를 포함한다. 추가 구현예에서, 항체는 (a) 서열 번호: 172의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (b) 서열 번호: 173의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (c) 서열 번호: 174의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3를 포함한다. 일부 구현예에서, HVR-H2는 DMYPDAAAASYNQKFRE (서열 번호: 222)가 아니다. 일부 구현예에서, HVR-H3은 APRWAAAA (서열 번호: 223)가 아니다. 일부 구현예에서, HVR-L3은 QAAAAAAAT (서열 번호: 224)가 아니다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (b) 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (c) 서열 번호: 175의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, HVR-L3은 QAAAAAAAT (서열 번호: 224)가 아니다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 항체는 (a) 하기로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 VH 도메인: (i) 서열 번호: 172의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (ii) 서열 번호: 173의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및, (iii) 서열 번호: 174의 아미노산 서열로부터 선택된 HVR-H3, 및 (b) 하기로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 VL 도메인: (i) 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (ii) 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 175의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열 번호: 172의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 173의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 174의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, (d) 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (e) 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및, (f) 서열 번호: 175의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, HVR-H2는 DMYPDAAAASYNQKFRE (서열 번호: 222)가 아니다. 일부 구현예에서, HVR-H3은 APRWAAAA (서열 번호: 223)가 아니다. 일부 구현예에서, HVR-L3은 QAAAAAAAT (서열 번호: 224)가 아니다.
상기 치환의 모든 가능한 조합은 서열 번호: 172, 173, 174 및 175의 공통 서열에 의해 포함된다.
일 양태에서, 본 발명은 하기로부터 선택되는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체를 제공한다: (a) 서열 번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일 양태에서, 본 발명은 하기로부터 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열 번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일 구현예에서, 항체는 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및 서열 번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 추가 구현예에서, 항체는 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열 번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3, 및 서열 번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2를 포함한다. 추가 구현예에서, 항체는 (a) 서열 번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (b) 서열 번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (c) 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열 번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일 구현예에서, 항체는 (a) 서열 번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (b) 서열 번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (c) 서열 번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 항체는 (a) 하기로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 VH 도메인: (i) 서열 번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (ii) 서열 번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및, (iii) 서열 번호: 33의 아미노산 서열로부터 선택된 HVR-H3, 및 (b) 하기로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 VL 도메인: (i) 서열 번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (ii) 서열 번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열 번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, (d) 서열 번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (e) 서열 번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및, (f) 서열 번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일 양태에서, 본 발명은 하기로부터 선택되는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체를 제공한다: (a) 서열 번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열 번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일 구현예에서, 항체는 (a) 서열 번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (b) 서열 번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (c) 서열 번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 항체는 하기를 포함한다: (a) 하기로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 VH 도메인: (i) 서열 번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (ii) 서열 번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및, (iii) 서열 번호: 33의 아미노산 서열로부터 선택된 HVR-H3, 및 (b) 하기로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 VL 도메인: (i) 서열 번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (ii) 서열 번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열 번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, (d) 서열 번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (e) 서열 번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및, (f) 서열 번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일 양태에서, 본 발명은 하기로부터 선택되는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체를 제공한다: (a) 서열 번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 30, 31, 또는 32의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 39, 40 또는 41의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 42, 43, 또는 44의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일 양태에서, 본 발명은 하기로부터 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열 번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 30, 31 또는 32의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 또 다른 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및 서열 번호: 42, 43, 또는 44의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 추가 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열 번호: 42, 43 또는 44의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3, 및 서열 번호: 39, 40 또는 41의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2. 추가 구현예에서, 항체는 (a) 서열 번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (b) 서열 번호: 30, 31, 또는 32의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (c) 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기로부터 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열 번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 39, 40 또는 41의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 42, 43, 또는 44의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열 번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (b) 서열 번호: 39, 40 또는 41의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 42, 43, 또는 44의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 양태에서, 본 발명의 항체는 하기를 포함한다: (a) 하기로부터 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 VH 도메인: (i) 서열 번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열 번호: 30, 31, 또는 32의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열 번호: 33으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 및 (b) 하기를 포함하는 VL 도메인: 하기로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열: (i) 서열 번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열 번호: 39, 40 또는 41의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (c) 서열 번호: 42, 43, 또는 44의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열 번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (b) 서열 번호: 30, 31, 또는 32의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 39, 40 또는 41의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 42, 43, 또는 44의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일 양태에서, 본 발명은 하기로부터 선택되는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체를 제공한다: (a) 서열 번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 175의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 177의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 178의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일 양태에서, 본 발명은 하기로부터 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열 번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 175의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 또 다른 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및 서열 번호: 177의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 추가 구현예에서, 항체는 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열 번호: 178의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3, 및 서열 번호: 176의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2를 포함한다. 추가 구현예에서, 항체는 (a) 서열 번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (b) 서열 번호: 176의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (c) 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열 번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 177의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 177의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일 구현예에서, 항체는 (a) 서열 번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (b) 서열 번호: 177의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (c) 서열 번호: 178의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 항체는 (a) 하기로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 VH 도메인: (i) 서열 번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (ii) 서열 번호: 176의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및, (iii) 서열 번호: 33의 아미노산 서열로부터 선택된 HVR-H3, 및 (b) 하기로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 VL 도메인: (i) 서열 번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (ii) 서열 번호: 177의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 178의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열 번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 176의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, (d) 서열 번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (e) 서열 번호: 177의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및, (f) 서열 번호: 178의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
임의의 상기 구현예에서, 항-OX40 효능제 항체는 인간화된 것이다. 일 구현예에서, 항-OX40 항체는 도 11 내의 구현예의 임의의 것에 대하여, 또는 임의의 상기 구현예에서와 같이 HVR를 포함하고, 그리고 추가로, 수용체 인간 프레임워크, 예를 들면, 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항-OX40 항체는 임의의 상기 구현예에서와 같이 HVR을 포함하고, 도 11에서 나타난 FR 서열을 포함한 VH 및/또는 VL을 추가로 포함한다.
또 다른 양태에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 서열 번호: 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 108, 114 또는 116의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인(VH) 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VH 서열은 참조 서열에 관하여 치환 (예를 들면, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 그 서열을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체는 OX40에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 구현예에서, 총 1 내지 10 아미노산은 서열 번호: 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 108, 114 또는 116에서 치환, 삽입 및/또는 결실된다. 특정 구현예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 HVR 이외의 영역(즉, FR 에서)에서 발생한다. 임의로, 항-OX40 항체는 하기를 포함한다: 서열 번호: 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 108, 114 또는 116 내의 VH 서열 (상기 서열의 번역-후 변형 포함). 특정 구현예에서, VH 는 하기로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (b) 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (c) 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
또 다른 양태에서, 항-인간 OX40 효능제 항체가 제공되고, 상기 항체는 하기를 포함한다: 서열 번호: 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 109, 115 또는 117의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인(VL) 서열. 특정 구현예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VL 서열은 참조 서열에 관하여 치환 (예를 들면, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 그 서열을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체는 OX40에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 양태에서, 총 1 내지 10개의 아미노산은 하기 서열 번호에서 치환되고, 삽입되고/되거나 결실되었다: 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 109, 115 또는 117. 특정 구현예에서, 상기 치환, 삽입 또는 결실은 HVR 이외의 영역(즉, FR에서) 발생한다. 임의로, 항-인간 OX40 효능제 항체는 하기를 포함한다: 서열 번호: 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 109, 115 또는 117 내의 VL 서열 (상기 서열의 번역-후 변형 포함). 특정 구현예에서, VL은 하기로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 양태에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 서열 번호: 56의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인(VH) 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VH 서열은 참조 서열에 관하여 치환 (예를 들면, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 그 서열을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체는 OX40에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 양태에서, 총 1 내지 10개의 아미노산은 서열 번호: 56에서 치환되고, 삽입되고/되거나 결실되었다. 특정 구현예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 HVR 이외의 영역(즉, FR 에서)에서 발생한다. 임의로, 항-인간 OX40 효능제 항체는 서열 번호: 56 에서의 VH 서열을 포함하고, 이는 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 특정 구현예에서, VH 는 하기로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (b) 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (c) 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
또 다른 양태에서, 항-인간 OX40 효능제 항체가 제공되고, 여기서, 상기 항체는 서열 번호: 57의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VL 서열은 참조 서열에 관하여 치환 (예를 들면, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 그 서열을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체는 OX40에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 양태에서, 총 1 내지 10개의 아미노산은 서열 번호: 57에서 치환되고, 삽입되고/되거나 결실되었다. 특정 구현예에서, 상기 치환, 삽입 또는 결실은 HVR 이외의 영역(즉, FR에서) 발생한다. 임의로, 항-인간 OX40 효능제 항체는 서열 번호: 57의 VL 서열을 포함하고, 이는 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 특정 구현예에서, VL 은 하기로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 양태에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 서열 번호: 94의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인(VH) 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VH 서열은 참조 서열에 관하여 치환 (예를 들면, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 그 서열을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체는 OX40에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 양태에서, 총 1 내지 10개의 아미노산은 서열 번호: 94에서 치환되고, 삽입되고/되거나 결실되었다. 특정 구현예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 HVR 이외의 영역(즉, FR 에서)에서 발생한다. 임의로, 항-인간 OX40 효능제 항체는 서열 번호: 94 에서의 VH 서열을 포함하고, 이는 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 특정 구현예에서, VH 는 하기로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (b) 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (c) 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
또 다른 양태에서, 항-인간 OX40 효능제 항체가 제공되고, 여기서, 상기 항체는 서열 번호: 95의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VL 서열은 참조 서열에 관하여 치환 (예를 들면, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 그 서열을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체는 OX40에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 양태에서, 총 1 내지 10개의 아미노산은 서열 번호: 95에서 치환되고, 삽입되고/되거나 결실되었다. 특정 구현예에서, 상기 치환, 삽입 또는 결실은 HVR 이외의 영역(즉, FR에서) 발생한다. 임의로, 항-인간 OX40 효능제 항체는 서열 번호: 95 에서의 VL 서열을 포함하고, 이는 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 특정 구현예에서, VL 은 하기로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 양태에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 서열 번호: 96의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인(VH) 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VH 서열은 참조 서열에 관하여 치환 (예를 들면, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 그 서열을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체는 OX40에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 양태에서, 총 1 내지 10개의 아미노산은 서열 번호: 96에서 치환되고, 삽입되고/되거나 결실되었다. 특정 구현예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 HVR 이외의 영역(즉, FR 에서)에서 발생한다. 임의로, 항-인간 OX40 효능제 항체는 서열 번호: 96 에서의 VH 서열을 포함하고, 이는 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 특정 구현예에서, VH 는 하기로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (b) 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (c) 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
또 다른 양태에서, 항-인간 OX40 효능제 항체가 제공되고, 여기서, 상기 항체는 서열 번호: 97의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VL 서열은 참조 서열에 관하여 치환 (예를 들면, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 그 서열을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체는 OX40에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 양태에서, 총 1 내지 10개의 아미노산은 서열 번호: 97에서 치환되고, 삽입되고/되거나 결실되었다. 특정 구현예에서, 상기 치환, 삽입 또는 결실은 HVR 이외의 영역(즉, FR에서) 발생한다. 임의로, 항-인간 OX40 효능제 항체는 서열 번호: 97 에서의 VL 서열을 포함하고, 이는 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 특정 구현예에서, VL 은 하기로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 양태에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 서열 번호: 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인(VH) 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VH 서열은 참조 서열에 관하여 치환 (예를 들면, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 그 서열을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체는 OX40에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 양태에서, 총 1 내지 10개의 아미노산은 서열 번호: 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148에서 치환되고, 삽입되고/되거나 결실되었다. 특정 구현예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 HVR 이외의 영역(즉, FR 에서)에서 발생한다. 임의로, 항-OX40 항체는 서열 번호: 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140, 142, 144, 146, 148 내의 VH 서열을 포함하고, 이는 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 특정 구현예에서, VH 는 하기로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (c) 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
또 다른 양태에서, 항-인간 OX40 효능제 항체가 제공되고, 여기서, 상기 항체는 서열 번호: 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VL 서열은 참조 서열에 관하여 치환 (예를 들면, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 그 서열을 포함하는 항-인간 OX40 효능제 항체는 OX40에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 양태에서, 총 1 내지 10개의 아미노산은 서열 번호: 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149에서 치환되고, 삽입되고/되거나 결실되었다. 특정 구현예에서, 상기 치환, 삽입 또는 결실은 HVR 이외의 영역(즉, FR에서) 발생한다. 임의로, 항-인간 OX40 효능제 항체는 서열 번호: 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135, 137, 139, 141, 143, 145, 147, 149 내의 VL 서열을 포함하고, 이는 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 특정 구현예에서, VL 은 하기로부터 선택된 1, 2, 또는 3개 HVR을 포함한다: (a) 서열 번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일 구현예에서, 항체는 서열 번호: 56 및 서열 번호: 57 각각의 VH 및 VL 서열을 포함하고, 이는 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열 번호: 58 및 서열 번호: 59의 VH 및 VL 서열을 포함하고, 이는 각각, 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열 번호: 60 및 서열 번호: 61의 VH 및 VL 서열을 포함하고, 이는 각각, 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열 번호: 62 및 서열 번호: 63의 VH 및 VL 서열을 포함하고, 이는 각각, 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열 번호: 64 및 서열 번호: 65의 VH 및 VL 서열을 포함하고, 이는 각각, 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열 번호: 66 및 서열 번호: 67의 VH 및 VL 서열을 포함하고, 이는 각각, 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열 번호: 68 및 서열 번호: 69의 VH 및 VL 서열을 포함하고, 이는 각각, 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열 번호: 70 및 서열 번호: 71의 VH 및 VL 서열을 포함하고, 이는 각각, 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열 번호: 72 및 서열 번호: 73의 VH 및 VL 서열을 포함하고, 이는 각각, 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열 번호: 74 및 서열 번호: 75의 VH 및 VL 서열을 포함하고, 이는 각각, 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열 번호: 76 및 서열 번호: 77의 VH 및 VL 서열을 포함하고, 이는 각각, 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열 번호: 78 및 서열 번호: 79의 VH 및 VL 서열을 포함하고, 이는 각각, 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열 번호: 80 및 서열 번호: 81의 VH 및 VL 서열을 포함하고, 이는 각각, 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열 번호: 82 및 서열 번호: 83의 VH 및 VL 서열을 포함하고, 이는 각각, 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열 번호: 84 및 서열 번호: 85의 VH 및 VL 서열을 포함하고, 이는 각각, 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열 번호: 86 및 서열 번호: 87의 VH 및 VL 서열을 포함하고, 이는 각각, 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열 번호: 88 및 서열 번호: 89의 VH 및 VL 서열을 포함하고, 이는 각각, 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열 번호: 90 및 서열 번호: 91의 VH 및 VL 서열을 포함하고, 이는 각각, 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열 번호: 92 및 서열 번호: 93의 VH 및 VL 서열을 포함하고, 이는 각각, 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열 번호: 94 및 서열 번호: 95의 VH 및 VL 서열을 포함하고, 이는 각각, 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열 번호: 96 및 서열 번호: 97의 VH 및 VL 서열을 포함하고, 이는 각각, 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열 번호: 98 및 서열 번호: 99의 VH 및 VL 서열을 포함하고, 이는 각각, 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열 번호: 100 및 서열 번호: 101의 VH 및 VL 서열을 포함하고, 이는 각각, 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열 번호: 108 및 서열 번호: 109의 VH 및 VL 서열을 포함하고, 이는 각각, 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열 번호: 114 및 서열 번호: 115의 VH 및 VL 서열을 포함하고, 이는 각각, 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열 번호: 116 및 서열 번호: 117의 VH 및 VL 서열을 포함하고, 이는 각각, 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다.
일 구현예에서, 항체는 서열 번호: 118 및 서열 번호: 119의 VH 및 VL 서열을 포함하고, 이는 각각, 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열 번호: 120 및 서열 번호: 121의 VH 및 VL 서열을 포함하고, 이는 각각, 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열 번호: 122 및 서열 번호: 123의 VH 및 VL 서열을 포함하고, 이는 각각, 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열 번호: 124 및 서열 번호: 125의 VH 및 VL 서열을 포함하고, 이는 각각, 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열 번호: 126 및 서열 번호: 127의 VH 및 VL 서열을 포함하고, 이는 각각, 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열 번호: 128 및 서열 번호: 129의 VH 및 VL 서열을 포함하고, 이는 각각, 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열 번호: 130 및 서열 번호: 131의 VH 및 VL 서열을 포함하고, 이는 각각, 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열 번호: 132 및 서열 번호: 133의 VH 및 VL 서열을 포함하고, 이는 각각, 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열 번호: 134 및 서열 번호: 135의 VH 및 VL 서열을 포함하고, 이는 각각, 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열 번호: 136 및 서열 번호: 137의 VH 및 VL 서열을 포함하고, 이는 각각, 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열 번호: 138 및 서열 번호: 139의 VH 및 VL 서열을 포함하고, 이는 각각, 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열 번호: 140 및 서열 번호: 141의 VH 및 VL 서열을 포함하고, 이는 각각, 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열 번호: 142 및 서열 번호: 143의 VH 및 VL 서열을 포함하고, 이는 각각, 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열 번호: 144 및 서열 번호: 145의 VH 및 VL 서열을 포함하고, 이는 각각, 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열 번호: 146 및 서열 번호: 147의 VH 및 VL 서열을 포함하고, 이는 각각, 상기 서열의 번역 후 변형을 포함한다.
또 다른 양태에서, 항-인간 OX40 효능제 항체가 제공되고, 여기서, 상기 항체는 상기 제공된 임의의 양태에서와 같은 VH 및 상기 제공된 임의의 양태에서와 같은 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 MEDI6469이다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 항체는 MEDI0562이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 본원에 제공된 항-인간 OX40 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체를 제공한다. 일부 구현예에서, 항체는 항-인간 OX40 효능제 항체이다.
본 발명의 추가 양태에서, 임의의 상기 구현예에 따른 항-OX40 항체는, 키메라성, 인간화, 또는 인간 항체를 포함하여, 단클론성 항체이다. 일 구현예에서, 항-OX40 항체는 항체 단편, 예를 들면, Fv, Fab, Fab', scFv, 2중체, 또는 F(ab')2 단편이다. 또 다른 구현예에서, 상기 항체는 전장 항체, 예컨대, 온전한 IgG1 항체 또는 본원에서 정의된 기타 항체 부류 또는 이소형이다. 일부 구현예에서, 항체는 전장 무손상 IgG4 항체이다.
OX40 폴리펩티드 및 OX40 항체에 상응하는 예시적 아미노산 서열은 아래 제공된다.
아미노산 서열
명칭 서열 서열 번호:
인간 OX40
(신호 펩티드 결핍)
 LHCVGDTYPSNDRCCHECRPGNGMVSRCSRSQNTVCRPCGPGFYNDVVSSKPCKPCTWCNLRSGSERKQLCTATQDTVCRCRAGTQPLDSYKPGVDCAPCPPGHFSPGDNQACKPWTNCTLAGKHTLQPASNSSDAICEDRDPPATQPQETQGPPARPITVQPTEAWPRTSQGPSTRPVEVPGGRAVAAILGLGLVLGLLGPLAILLALYLLRRDQRLPPDAHKPPGGGSFRTPIQEEQADAHSTLAKI 1
HVR-H1-
1A7.gr.1
1A7.gr.2
1A7.gr.3
1A7.gr.4
1A7.gr.5
1A7.gr.6
1A7.gr.7
1A7.gr.NADS
1A7.gr.NADA
1A7.gr.NGDA
1A7.gr.SGDS
1A7.gr.NGSS
1A7.Ala.1
1A7.Ala.2
1A7.Ala.3
1A7.Ala.4
1A7.Ala.5
1A7.Ala.6
1A7.Ala.7
1A7.Ala.8
1A7.Ala.9
1A7.Ala.10
1A7.Ala.11
1A7.Ala.12
1A7.Ala.13
1A7.Ala.14
1A7.Ala.15
1A7.Ala.16
 DSYMS 2
HVR-H2-
1A7.gr.1
1A7.gr.2
1A7.gr.3
1A7.gr.4
1A7.gr.5
1A7.gr.6
1A7.gr.7
1A7.gr.DA
1A7.gr.ES
1A7.Ala.1
1A7.Ala.2
1A7.Ala.3
1A7.Ala.4
1A7.Ala.5
1A7.Ala.6
1A7.Ala.7
1A7.Ala.8
1A7.Ala.9
1A7.Ala.10
1A7.Ala.11
1A7.Ala.12
1A7.Ala.13
1A7.Ala.14
1A7.Ala.15
1A7.Ala.16
 DMYPDNGDSSYNQKFRE 3
HVR-H3-
1A7.gr.1
1A7.gr.2
1A7.gr.3
1A7.gr.4
1A7.gr.5
1A7.gr.6
1A7.gr.7
1A7.gr.DA
1A7.gr.ES
1A7.gr.NADS
1A7.gr.NADA
1A7.gr.NGDA
1A7.gr.SGDS
1A7.gr.NGSS
1A7.gr.DANADA
1A7.Ala.1
1A7.Ala.2
1A7.Ala.3
1A7.Ala.4
1A7.Ala.5
1A7.Ala.6
1A7.Ala.7
1A7-Ala.15
1A7.Ala.16		 APRWYFSV 4
HVR-L1-
1A7.gr.1
1A7.gr.2
1A7.gr.3
1A7.gr.4
1A7.gr.5
1A7.gr.6
1A7.gr.7
1A7.gr.DA
1A7.gr.ES
1A7.gr.NADS
1A7.gr.NADA
1A7.gr.NGDA
1A7.gr.SGDS
1A7.gr.NGSS
1A7.gr.DANADA
1A7.Ala.1
1A7.Ala.2
1A7.Ala.3
1A7.Ala.4
1A7.Ala.5
1A7.Ala.6
1A7.Ala.7
1A7.Ala.8
1A7.Ala.9
1A7.Ala.10
1A7.Ala.11
1A7.Ala.12
1A7.Ala.13
1A7.Ala.14
1A7.Ala.15
1A7.Ala.16
 RASQDISNYLN 5
HVR-L2-
1A7.gr.1
1A7.gr.2
1A7.gr.3
1A7.gr.4
1A7.gr.5
1A7.gr.6
1A7.gr.7
1A7.gr.DA
1A7.gr.ES
1A7.gr.NADS
1A7.gr.NADA
1A7.gr.NGDA
1A7.gr.SGDS
1A7.gr.NGSS
1A7.gr.DANADA
1A7.Ala.1
1A7.Ala.2
1A7.Ala.3
1A7.Ala.4
1A7.Ala.5
1A7.Ala.6
1A7.Ala.7
1A7.Ala.8
1A7.Ala.9
1A7.Ala.10
1A7.Ala.11
1A7.Ala.12
1A7.Ala.13
1A7.Ala.14
1A7.Ala.15
1A7.Ala.16
 YTSRLRS 6
HVR-L3-
1A7.gr.1
1A7.gr.2
1A7.gr.3
1A7.gr.4
1A7.gr.5
1A7.gr.6
1A7.gr.7
1A7.gr.DA
1A7.gr.ES
1A7.gr.NADS
1A7.gr.NADA
1A7.gr.NGDA
1A7.gr.SGDS
1A7.gr.NGSS
1A7.gr.DANADA
1A7.Ala.8
1A7.Ala.9
1A7.Ala.10
1A7.Ala.11
1A7.Ala.12
1A7.Ala.13
1A7.Ala.14
1A7.Ala.15
1A7.Ala.16		 QQGHTLPPT 7
HVR-H1-
1A7.gr.DA		 DAYMS 8
HVR-H1-
1A7.gr.ES
1A7.gr.DANADA		 ESYMS 9
HVR-H2-
1A7.gr.NADS
 DMYPDNADSSYNQKFRE 10
HVR-H2-
1A7.gr.NADA
1A7.gr.DANADA
 DMYPDNADASYNQKFRE 11
HVR-H2-
1A7.gr.NGDA
 DMYPDNGDASYNQKFRE 12
HVR-H2-
1A7.gr.SGDS
 DMYPDSGDSSYNQKFRE 13
HVR-H2-
1A7.gr.NGSS
 DMYPDNGSSSYNQKFRE 14
HVR-H3-
1A7.Ala.8
 APRWYFSA 15
HVR-H3-
1A7.Ala.9
 APRWYASV 16
HVR-H3-
1A7.Ala.10
 APRWAFSV 17
HVR-H3-
1A7.Ala.11
 APAWYFSV 18
HVR-H3-
1A7.Ala.12
 APRWYFAV 19
HVR-H3-
1A7.Ala.13
 APRAYFSV 20
HVR-H3-
1A7.Ala.14
 AARWYFSV 21
HVR-L3-
1A7.Ala.1
 QQGHTLPAT 22
HVR-L3-
1A7.Ala.2
 QQGHTAPPT 23
HVR-L3-1A7.Ala.3

 QQGATLPPT 24
HVR-L3-1A7.Ala.4

 QQGHALPPT 25
HVR-L3-1A7.Ala.5

 QQAHTLPPT 26
HVR-L3-1A7.Ala.6
 QQGHTLAPT 27
HVR-L3-1A7.Ala.7
 QAGHTLPPT
 28
HVR-H1-
3C8.gr.1
3C8.gr.2
3C8.gr.3
3C8.gr.4
3C8.gr.5
3C8.gr.5.SG
3C8.gr.5.EG
3C8.gr.5.QG
3C9.gr.5.DQ 3C8.gr.5.DA 3C8.gr.6
3C8.gr.7
3C8.gr.8
3C8.gr.9
3C8.gr.10
3C8.gr.11
3C8.A.1
3C8.A.2
3C8.A.3
3C8.A.4
3C8.A.5
3C8.A.6
3C8.A.7
3C8.A.8
3C8.A.9
3C8.A.10
 NYLIE 29
HVR-H2-
3C8.gr.1
3C8.gr.2
3C8.gr.3
3C8.gr.4
3C8.gr.5
3C8.gr.5.SG
3C8.gr.5.EG
3C8.gr.5.QG
3C8.gr.6
3C8.gr.7
3C8.gr.8
3C8.gr.9
3C8.gr.10
3C8.gr.11
3C8.A.1
3C8.A.2
3C8.A.3
3C8.A.4
3C8.A.5
3C8.A.6
3C8.A.7
3C8.A.8
3C8.A.9
3C8.A.10
 VINPGSGDTYYSEKFKG 30
HVR-H2-
3C8.gr.5.DA		 VINPGSGDAYYSEKFKG 31
HVR-H2-
3C8.gr.5.DQ		 VINPGSGDQYYSEKFKG 32
HVR-H3-
3C8.gr.1
3C8.gr.2
3C8.gr.3
3C8.gr.4
3C8.gr.5
3C8.gr.5.SG
3C8.gr.5.EG
3C8.gr.5.QG
3C8.gr.5.DA
3C8.gr.5.DQ
3C8.gr.6
3C8.gr.7
3C8.gr.8
3C8.gr.9
3C8.gr.10
3C8.gr.11
3C8.A.1
3C8.A.2
3C8.A.3
3C8.A.4
3C8.A.5
3C8.A.6
3C8.A.7
 DRLDY 33
HVR-H3-
3C8.A.8
 ARLDY 34
HVR-H3-
3C8.A.9
 DALDY 35
HVR-H3-
3C8.A.10		 DRADY 36
HVR-L1-
3C8.gr.1
3C8.gr.2
3C8.gr.3
3C8.gr.4
3C8.gr.5
3C8.gr.5.SG
3C8.gr.5.EG
3C8.gr.5.QG
3C8.gr.5.DA
3C8.gr.5.DQ
3C8.gr.6
3C8.gr.7
3C8.gr.8
3C8.gr.9
3C8.gr.10
3C8.gr.11
3C8.A.1
3C8.A.2
3C8.A.3
3C8.A.4
3C8.A.5
3C8.A.6
3C8.A.7
3C8.A.8
3C8.A.9
3C8.A.10
 HASQDISSYIV 37
HVR-L2-
3C8.gr.1
3C8.gr.2
3C8.gr.3
3C8.gr.4
3C8.gr.5
3C8.gr.5.DA
3C8.gr.5.DQ
3C8.gr.6
3C8.gr.7
3C8.gr.8
3C8.gr.9
3C8.gr.10
3C8.gr.11
3C8.A.1
3C8.A.2
3C8.A.3
3C8.A.4
3C8.A.5
3C8.A.6
3C8.A.7
3C8.A.8
3C8.A.9
3C8.A.10
 HGTNLED 38
HVR-L2-3C8.gr5.SG
 HGTNLES 39
HVR-L2-3C8.gr.5.EG
 HGTNLEE 40
HVR-L2-3C8.gr.5.QG
 HGTNLEQ 41
HVR-L3
3C8.gr.1
3C8.gr.2
3C8.gr.3
3C8.gr.4
3C8.gr.5
3C8.gr.5.SG
3C8.gr.5.EG
3C8.gr.5.QG
3C8.gr.5.DA
3C8.gr.5.DQ
3C8.gr.6
3C8.gr.7
3C8.gr.8
3C8.gr.9
3C8.gr.10
3C8.gr.11
3C8.A.8
3C8.A.9
3C8.A.10
 VHYAQFPYT 42
HVR-L3-
3C8.A.1
 AHYAQFPYT 43
HVR-L3-
3C8.A.2
 VAYAQFPYT 44
HVR-L3-
3C8.A.3
 VHAAQFPYT 45
HVR-L3-
3C8.A.4
 VHYAAFPYT 46
HVR-L3-
3C8.A.5
 VHYAQAPYT 47
HVR-L3-
3C8.A.6
 VHYAQFAYT 48
HVR-L3-
3C8.A.7
 VHYAQFPAT 49
HVR-H1-
1D2.gr.1
1D2.gr.2
1D2.gr.3		 DYGVL 50
HVR-H2-1D2.gr.1
1D2.gr.2
1D2.gr.3		 MIWSGGTTDYNAAFIS 51
HVR-H3-1D2.gr.1
1D2.gr.2
1D2.gr.3		 EEMDY 52
HVR-L1-
1D2.gr.1
1D2.gr.2
1D2.gr.3		 RASQDISNFLN 53
HVR-L2-
1D2.gr.1
1D2.gr.2
1D2.gr.3		 YTSRLHS 54
HVR-L3-
1D2.gr.1
1D2.gr.2
1D2.gr.3		 QQGNTLPWT 55
1A7.gr.1
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDSYMSWVRQAPGQGLEWIGDMYPDNGDSSYNQKFRERVTITRDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCVLAPRWYFSVWGQGTLVTVSS 56
1A7.gr.1
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLRSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGHTLPPTFGQGTKVEIK 57
1A7.gr.2
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDSYMSWVRQAPGQGLEWIGDMYPDNGDSSYNQKFRERVTITVDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCVLAPRWYFSVWGQGTLVTVSS 58
1A7.gr.2
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLRSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGHTLPPTFGQGTKVEIK 59
1A7.gr.3
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDSYMSWVRQAPGQGLEWIGDMYPDNGDSSYNQKFRERVTLTVDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCVLAPRWYFSVWGQGTLVTVSS 60
1A7.gr.3
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLRSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGHTLPPTFGQGTKVEIK 61
1A7.gr.4
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDSYMSWVRQAPGQGLEWIGDMYPDNGDSSYNQKFRERVTITVDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCVLAPRWYFSVWGQGTLVTVSS 62
1A7.gr.4
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKTVKLLIYYTSRLRSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGHTLPPTFGQGTKVEIK 63
1A7.gr.5
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDSYMSWVRQAPGQGLEWIGDMYPDNGDSSYNQKFRERVTITVDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCVLAPRWYFSVWGQGTLVTVSS 64
1A7.gr.5
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKTVKLLIYYTSRLRSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGHTLPPTFGQGTKVEIK 65
1A7.gr.6
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDSYMSWVRQAPGQGLEWIGDMYPDNGDSSYNQKFRERVTITVDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCVLAPRWYFSVWGQGTLVTVSS 66
1A7.gr.6
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKTVKLLIYYTSRLRSGVPSRFSGSGSGKDYTLTISSLQPEDFATYFCQQGHTLPPTFGQGTKVEIK 67
1A7.gr.7
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDSYMSWVRQAPGQGLEWIGDMYPDNGDSSYNQKFRERVTITVDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCVLAPRWYFSVWGQGTLVTVSS 68
1A7.gr.7
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKTVKLLIYYTSRLRSGVPSRFSGSGSGKDYTLTISSLQPEDFATYFCQQGHTLPPTFGQGTKVEIK 69
1A7.gr.DA
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDAYMSWVRQAPGQGLEWIGDMYPDNGDSSYNQKFRERVTITRDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCVLAPRWYFSVWGQGTLVTVSS 70
1A7.gr.DA
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLRSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGHTLPPTFGQGTKVEIK 71
1A7.gr.ES
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTESYMSWVRQAPGQGLEWIGDMYPDNGDSSYNQKFRERVTITRDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCVLAPRWYFSVWGQGTLVTVSS 72
1A7.gr.ES
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLRSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGHTLPPTFGQGTKVEIK 73
1A7.gr.NADS
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDSYMSWVRQAPGQGLEWIGDMYPDNADSSYNQKFRERVTITRDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCVLAPRWYFSVWGQGTLVTVSS 74
1A7.gr.NADS
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLRSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGHTLPPTFGQGTKVEIK 75
1A7.gr.NADA
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDSYMSWVRQAPGQGLEWIGDMYPDNADASYNQKFRERVTITRDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCVLAPRWYFSVWGQGTLVTVSS 76
1A7.gr.NADA
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLRSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGHTLPPTFGQGTKVEIK 77
1A7.gr.NGDA
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDSYMSWVRQAPGQGLEWIGDMYPDNGDASYNQKFRERVTITRDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCVLAPRWYFSVWGQGTLVTVSS 78
1A7.gr.NGDA
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLRSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGHTLPPTFGQGTKVEIK 79
1A7.gr.SGDS
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDSYMSWVRQAPGQGLEWIGDMYPDSGDSSYNQKFRERVTITRDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCVLAPRWYFSVWGQGTLVTVSS 80
1A7.gr.SGDS
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLRSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGHTLPPTFGQGTKVEIK 81
1A7.gr.NGSS
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDSYMSWVRQAPGQGLEWIGDMYPDNGSSSYNQKFRERVTITRDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCVLAPRWYFSVWGQGTLVTVSS 82
1A7.gr.NGSS
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLRSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGHTLPPTFGQGTKVEIK 83
1A7.gr.DANADA
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDAYMSWVRQAPGQGLEWIGDMYPDNADASYNQKFRERVTITRDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCVLAPRWYFSVWGQGTLVTVSS 84
1A7.gr.DANADA
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLRSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGHTLPPTFGQGTKVEIK 85
1A7.Ala.1
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDSYMSWVRQAPGQGLEWIGDMYPDNGDSSYNQKFRERVTITRDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCVLAPRWYFSVWGQGTLVTVSS 86
1A7.Ala.1
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLRSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGHTLPATFGQGTKVEIK 87
1A7.Ala.2
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDSYMSWVRQAPGQGLEWIGDMYPDNGDSSYNQKFRERVTITRDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCVLAPRWYFSVWGQGTLVTVSS 88
1A7.Ala.2
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLRSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGHTAPPTFGQGTKVEIK 89
1A7.Ala.3
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDSYMSWVRQAPGQGLEWIGDMYPDNGDSSYNQKFRERVTITRDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCVLAPRWYFSVWGQGTLVTVSS 90
1A7.Ala.3
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLRSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGATLPPTFGQGTKVEIK 91
1A7.Ala.4
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDSYMSWVRQAPGQGLEWIGDMYPDNGDSSYNQKFRERVTITRDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCVLAPRWYFSVWGQGTLVTVSS 92
1A7.Ala.4
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLRSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGHALPPTFGQGTKVEIK 93
1A7.Ala.5
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDSYMSWVRQAPGQGLEWIGDMYPDNGDSSYNQKFRERVTITRDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCVLAPRWYFSVWGQGTLVTVSS 94
1A7.Ala.5
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLRSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAHTLPPTFGQGTKVEIK 95
1A7.Ala.6
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDSYMSWVRQAPGQGLEWIGDMYPDNGDSSYNQKFRERVTITRDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCVLAPRWYFSVWGQGTLVTVSS 96
1A7.Ala.6
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLRSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGHTLAPTFGQGTKVEIK 97
1A7.Ala.7
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDSYMSWVRQAPGQGLEWIGDMYPDNGDSSYNQKFRERVTITRDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCVLAPRWYFSVWGQGTLVTVSS 98
1A7.Ala.7
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLRSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQAGHTLPPTFGQGTKVEIK 99
1A7.Ala.8
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDSYMSWVRQAPGQGLEWIGDMYPDNGDSSYNQKFRERVTITRDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCVLAPRWYFSAWGQGTLVTVSS 100
1A7.Ala.8
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLRSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGHTLPPTFGQGTKVEIK 101
1A7.Ala.9
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDSYMSWVRQAPGQGLEWIGDMYPDNGDSSYNQKFRERVTITRDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCVLAPRWYASVWGQGTLVTVSS 102
1A7.Ala.9
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLRSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGHTLPPTFGQGTKVEIK 103
1A7.Ala.10
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDSYMSWVRQAPGQGLEWIGDMYPDNGDSSYNQKFRERVTITRDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCVLAPRWAFSVWGQGTLVTVSS 104
1A7.Ala.10
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLRSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGHTLPPTFGQGTKVEIK 105
1A7.Ala.11
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDSYMSWVRQAPGQGLEWIGDMYPDNGDSSYNQKFRERVTITRDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCVLAPAWYFSVWGQGTLVTVSS 106
1A7.Ala.11
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLRSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGHTLPPTFGQGTKVEIK 107
1A7.Ala.12
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDSYMSWVRQAPGQGLEWIGDMYPDNGDSSYNQKFRERVTITRDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCVLAPRWYFAVWGQGTLVTVSS 108
1A7.Ala.12
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLRSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGHTLPPTFGQGTKVEIK 109
1A7.Ala.13
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDSYMSWVRQAPGQGLEWIGDMYPDNGDSSYNQKFRERVTITRDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCVLAPRAYFSVWGQGTLVTVSS 110
1A7.Ala.13
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLRSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGHTLPPTFGQGTKVEIK 111
1A7.Ala.14
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDSYMSWVRQAPGQGLEWIGDMYPDNGDSSYNQKFRERVTITRDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCVLAARWYFSVWGQGTLVTVSS 112
1A7.Ala.14
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLRSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGHTLPPTFGQGTKVEIK 113
1A7.Ala.15
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDSYMSWVRQAPGQGLEWIGDMYPDNGDSSYNQKFRERVTITRDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCALAPRWYFSVWGQGTLVTVSS 114
1A7.Ala.15
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLRSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGHTLPPTFGQGTKVEIK 115
1A7.Ala.16
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDSYMSWVRQAPGQGLEWIGDMYPDNGDSSYNQKFRERVTITRDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCVAAPRWYFSVWGQGTLVTVSS 116
1A7.Ala.16
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLRSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGHTLPPTFGQGTKVEIK 117
3C8.gr.1
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTNYLIEWVRQAPGQGLEWIGVINPGSGDTYYSEKFKGRVTITRDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARDRLDYWGQGTLVTVSS 118
3C8.gr.1
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCHASQDISSYIVWYQQKPGKAPKLLIYHGTNLEDGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCVHYAQFPYTFGQGTKVEIK 119
3C8.gr.2
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTNYLIEWVRQAPGQGLEWIGVINPGSGDTYYSEKFKGRVTITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARDRLDYWGQGTLVTVSS
 120
3C8.gr.2
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCHASQDISSYIVWYQQKPGKAPKLLIYHGTNLEDGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCVHYAQFPYTFGQGTKVEIK 121
3C8.gr.3
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTNYLIEWVRQAPGQGLEWIGVINPGSGDTYYSEKFKGRVTLTADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARDRLDYWGQGTLVTVSS 122
3C8.gr.3
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCHASQDISSYIVWYQQKPGKAPKLLIYHGTNLEDGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCVHYAQFPYTFGQGTKVEIK 123
3C8.gr.4
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTNYLIEWVRQAPGQGLEWIGVINPGSGDTYYSEKFKGRVTITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARDRLDYWGQGTLVTVSS 124
3C8.gr.4
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCHASQDISSYIVWYQQKPGKSFKGLIYHGTNLEDGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCVHYAQFPYTFGQGTKVEIK 125
3C8.gr.5
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTNYLIEWVRQAPGQGLEWIGVINPGSGDTYYSEKFKGRVTLTADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARDRLDYWGQGTLVTVSS 126
3C8.gr.5
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCHASQDISSYIVWYQQKPGKSFKGLIYHGTNLEDGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCVHYAQFPYTFGQGTKVEIK 127
3C8.gr.5.SG
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTNYLIEWVRQAPGQGLEWIGVINPGSGDTYYSEKFKGRVTLTADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARDRLDYWGQGTLVTVSS 128
3C8.gr.5.SG
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCHASQDISSYIVWYQQKPGKSFKGLIYHGTNLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCVHYAQFPYTFGQGTKVEIK 129
3C8.gr.5.EG
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTNYLIEWVRQAPGQGLEWIGVINPGSGDTYYSEKFKGRVTLTADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARDRLDYWGQGTLVTVSS 130
3C8.gr.5.EG
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCHASQDISSYIVWYQQKPGKSFKGLIYHGTNLEEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCVHYAQFPYTFGQGTKVEIK 131
3C8.gr.5.QG
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTNYLIEWVRQAPGQGLEWIGVINPGSGDTYYSEKFKGRVTLTADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARDRLDYWGQGTLVTVSS 132
3C8.gr.5.QG
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCHASQDISSYIVWYQQKPGKSFKGLIYHGTNLEQGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCVHYAQFPYTFGQGTKVEIK 133
3C8.gr.6
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTNYLIEWVRQAPGQGLEWIGVINPGSGDTYYSEKFKGRVTITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARDRLDYWGQGTLVTVSS 134
3C8.gr.6
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCHASQDISSYIVWYQQKPGKSFKGLIYHGTNLEDGVPSRFSGSGSGADYTLTISSLQPEDFATYYCVHYAQFPYTFGQGTKVEIK 135
3C8.gr.7
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTNYLIEWVRQAPGQGLEWIGVINPGSGDTYYSEKFKGRVTLTADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARDRLDYWGQGTLVTVSS 136
3C8.gr.7
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCHASQDISSYIVWYQQKPGKSFKGLIYHGTNLEDGVPSRFSGSGSGADYTLTISSLQPEDFATYYCVHYAQFPYTFGQGTKVEIK 137
3C8.gr.8
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTNYLIEWVRQAPGQGLEWIGVINPGSGDTYYSEKFKGRVTLTRDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARDRLDYWGQGTLVTVSS 138
3C8.gr.8
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCHASQDISSYIVWYQQKPGKSFKGLIYHGTNLEDGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCVHYAQFPYTFGQGTKVEIK 139
3C8.gr.9
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTNYLIEWVRQAPGQGLEWIGVINPGSGDTYYSEKFKGRVTLTRDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARDRLDYWGQGTLVTVSS 140
3C8.gr.9
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCHASQDISSYIVWYQQKPGKSPKLLIYHGTNLEDGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCVHYAQFPYTFGQGTKVEIK 141
3C8.gr.10
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTNYLIEWVRQAPGQGLEWIGVINPGSGDTYYSEKFKGRVTLTRDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARDRLDYWGQGTLVTVSS 142
3C8.gr.10
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCHASQDISSYIVWYQQKPGKAFKLLIYHGTNLEDGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCVHYAQFPYTFGQGTKVEIK 143
3C8.gr.11
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTNYLIEWVRQAPGQGLEWIGVINPGSGDTYYSEKFKGRVTLTRDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARDRLDYWGQGTLVTVSS
 144
3C8.gr.11
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCHASQDISSYIVWYQQKPGKAPKGLIYHGTNLEDGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCVHYAQFPYTFGQGTKVEIK 145
3C8.A.1
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTNYLIEWVRQAPGQGLEWIGVINPGSGDTYYSEKFKGRVTLTADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARDRLDYWGQGTLVTVSS 146
3C8.A.1
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCHASQDISSYIVWYQQKPGKSFKGLIYHGTNLEDGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAHYAQFPYTFGQGTKVEIK 147
3C8.A.2
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTNYLIEWVRQAPGQGLEWIGVINPGSGDTYYSEKFKGRVTLTADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARDRLDYWGQGTLVTVSS 148
3C8.A.2
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCHASQDISSYIVWYQQKPGKSFKGLIYHGTNLEDGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCVAYAQFPYTFGQGTKVEIK 149
3C8.A.3
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTNYLIEWVRQAPGQGLEWIGVINPGSGDTYYSEKFKGRVTLTADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARDRLDYWGQGTLVTVSS 150
3C8.A.3
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCHASQDISSYIVWYQQKPGKSFKGLIYHGTNLEDGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCVHAAQFPYTFGQGTKVEIK 151
3C8.A.4
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTNYLIEWVRQAPGQGLEWIGVINPGSGDTYYSEKFKGRVTLTADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARDRLDYWGQGTLVTVSS
 152
3C8.A.4
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCHASQDISSYIVWYQQKPGKSFKGLIYHGTNLEDGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCVHYAAFPYTFGQGTKVEIK 153
3C8.A.5
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTNYLIEWVRQAPGQGLEWIGVINPGSGDTYYSEKFKGRVTLTADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARDRLDYWGQGTLVTVSS 154
3C8.A.5
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCHASQDISSYIVWYQQKPGKSFKGLIYHGTNLEDGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCVHYAQAPYTFGQGTKVEIK 155
3C8.A.6
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTNYLIEWVRQAPGQGLEWIGVINPGSGDTYYSEKFKGRVTLTADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARDRLDYWGQGTLVTVSS 156
3C8.A.6
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCHASQDISSYIVWYQQKPGKSFKGLIYHGTNLEDGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCVHYAQFAYTFGQGTKVEIK 157
3C8.A.7
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTNYLIEWVRQAPGQGLEWIGVINPGSGDTYYSEKFKGRVTLTADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARDRLDYWGQGTLVTVSS 158
3C8.A.7
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCHASQDISSYIVWYQQKPGKSFKGLIYHGTNLEDGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCVHYAQFPATFGQGTKVEIK 159
3C8.A.8
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTNYLIEWVRQAPGQGLEWIGVINPGSGDTYYSEKFKGRVTLTADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARARLDYWGQGTLVTVSS 160
3C8.A.8
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCHASQDISSYIVWYQQKPGKSFKGLIYHGTNLEDGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCVHYAQFPYTFGQGTKVEIK 161
3C8.A.9
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTNYLIEWVRQAPGQGLEWIGVINPGSGDTYYSEKFKGRVTLTADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARDALDYWGQGTLVTVSS 162
3C8.A.9
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCHASQDISSYIVWYQQKPGKSFKGLIYHGTNLEDGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCVHYAQFPYTFGQGTKVEIK 163
3C8.A.10
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTNYLIEWVRQAPGQGLEWIGVINPGSGDTYYSEKFKGRVTLTADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARDRADYWGQGTLVTVSS 164
3C8.A.10
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCHASQDISSYIVWYQQKPGKSFKGLIYHGTNLEDGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCVHYAQFPYTFGQGTKVEIK 165
1D2.gr.1
VH 		EVQLVESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTDYGVLWIRQPPGKGLEWIGMIWSGGTTDYNAAFISRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCVREEMDYWGQGTLVTVSS 166
1D2.gr.1
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNFLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGNTLPWTFGQGTKVEIK 167
1D2.gr.2
VH 		EVQLVESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTDYGVLWIRQPPGKGLEWIGMIWSGGTTDYNAAFISRVTISKDTSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCVREEMDYWGQGTLVTVSS
 168
1D2.gr.2
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNFLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGNTLPWTFGQGTKVEIK 169
1D2.gr.3
VH 		EVQLVESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTDYGVLWVRQPPGKGLEWLGMIWSGGTTDYNAAFISRLTISKDTSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCVREEMDYWGQGTLVTVSS 170
1D2.gr.3
VL 		DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNFLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGNTLPWTFGQGTKVEIK 171
CON1 (1A7)HVR-H1 X1X2YMS (여기서 X1 은 D 또는 E이고, 그리고 X2 는 S 또는 A임)
 172
CON1 (1A7) HVR-H2 DMYPDX1X2X3X4SYNQKFRE (여기서 X1 은 N 또는 S이고, X1 은 A 또는 G이며, X3 는 D 또는 S이고, 그리고 X4 는 A 또는 S임) 173
CON1 (1A7) HVR-H3 APRWX1X2X3X4 (여기서 X1 는 Y 또는 A이고, X2 는 A 또는 F이고, X3 은 S 또는 A이며, 그리고 X4 는 A 또는 V임). 174
CON1 (1A7) HVR-L3 QX1X2X3X4X5X6X7T (여기서 X1 는 A 또는 Q이고, X2 는 A 또는 G이고, X3 는 A 또는 H이고, X4 는 A 또는 T이고, X5 는 A 또는 L이고, X6 는 A 또는 P이며, 그리고 X7 는 A 또는 P임). 175
CON2 (3C8) HVR-H2 VINPGSGDX1YYSEKFKG (여기서 X1 는 T, A 또는 Q임). 176
CON2 (3C8)
HVR-L2		 HGTNLEX1 (여기서 X1 은 S, E, 또는 Q임). 177
CON2 (3C8) HVR-L3 X1X2YAQFPYX3 (여기서 X1 은 V 또는 A이고, X2 는 H 또는 A이며, 그리고 X3 은 Y 또는 A임). 178
1A7 VL DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLRSGVPSRFSGSGSGKDYFLTISNLEQEDVAAYFCQQGHTLPPTFGGGTKLEIK 179
1A7 VH EVQLQQSGPELVKPGASVKISCKASGYTFTDSYMSWVKQSHGKTLEWIGDMYPDNGDSSYNQKFREKVTLTVDKSSTTAYMEFRSLTSEDSAVYYCVLAPRWYFSVWGTGTTVTVSS 180
3C8 VL DILMTQSPSSMSVSLGDTVSITCHASQDISSYIVWLQQKPGKSFRGLIYHGTNLEDGIPSRFSGSGSGADYSLTISSLESEDFADYYCVHYAQFPYTFGGGTKLEIK 181
3C8 VH QVQLQQSGAELVRPGTSVKVSCKASGYAFTNYLIEWVKQRPGQGLEWIGVINPGSGDTYYSEKFKGKVTLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCARDRLDYWGQGTTLTVSS
 182
1A7.gr.5’
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDSYMSWVRQAPGQGLEWIGDMYPDNGDSSYNQKFRERVTLTVDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCVLAPRWYFSVWGQGTLVTVSS 225
1A7.gr.7’
VH 		EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDSYMSWVRQAPGQGLEWIGDMYPDNGDSSYNQKFRERVTLTVDTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCVLAPRWYFSVWGQGTLVTVSS 226
일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 US7550140에 기술된 항-OX40 항체이다. 일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 하기를 포함한다: 하기 서열을 포함하는 중쇄: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYTMNWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDRYSQVHYALDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 183)
및/또는 하기 서열을 포함하는 경쇄: DIVMTQSPDSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKAGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQYYNHPTTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 184). 일부 구현예에서, 항체는 US7550140에 기재된 바와 같이 항체 008의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 초가변성 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 US7550140에 기술된 항체 008의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 US7550140에 기술된 항-OX40 항체이다. 일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 하기를 포함한다: 하기 서열: MAEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYTMNWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDRYSQVHYALDYWGQGTLVTVLEGTGGSGGTGSGTGTSELDIQMTQSPDSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKAGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQYYNHPTTFGQGTKLEIKRAA (서열 번호: 185). 일부 구현예에서, 항체는 US7550140에 기재된 바와 같이 항체 SC02008의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 초가변성 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 US7550140에 기술된 항체 SC02008의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 US7550140에 기술된 항-OX40 항체이다. 일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 하기를 포함한다: 하기 서열을 포함하는 중쇄: EVQLVESGGGLVHPGGSLRLSCAGSGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVSAIGTGGGTYYADSVMGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYDNVMGLYWFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 186) 및/또는 하기 서열을 포함하는 경쇄: EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 187). 일부 구현예에서, 항체는 US7550140에 기재된 바와 같이 항체 023의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 초가변성 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 US7550140에 기술된 항체 023의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 US7960515에 기술된 항-OX40 항체이다. 일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 하기를 포함한다: 하기 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSYISSSSSTIDYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRDEDTAVYYCARESGWYLFDYWGQGTLVTVSS (서열 번호: 188) 및/또는 하기 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPPTFGGGTKVEIK (서열 번호: 189). 일부 구현예에서, 항체는 US7960515에 기재된 바와 같이 항체 11D4의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 초가변성 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 US7960515에 기술된 항체 11D4의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 US7960515에 기술된 항-OX40 항체이다. 일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 하기를 포함한다: 하기 서열을 포함하는 중쇄: EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISWNSGSIGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCAKDQSTADYYFYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 190) 및/또는 하기 서열을 포함하는 경쇄: EIVVTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 191). 일부 구현예에서, 항체는 US7960515에 기재된 바와 같이 항체 18D8의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 초가변성 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 US7960515에 기술된 항체 18D8의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 WO2012/027328에 기술된 항-OX40 항체이다. 일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 하기를 포함한다: 하기 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역: QVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTDYSMHWVRQAPGQGLKWMGWINTETGEPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCANPYYDYVSYYAMDYWGQGTTVTVSS (서열 번호: 192) 및/또는 하기 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASYLYTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQHYSTPRTFGQGTKLEIK (서열 번호: 193). 일부 구현예에서, 항체는 WO2012/027328에 기재된 바와 같이 항체 hu106-222의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 초가변성 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 WO2012/027328에 기술된 항체 hu106-222의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 WO2012/027328에 기술된 항-OX40 항체이다. 일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 하기를 포함한다: 하기 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASEYEFPSHDMSWVRQAPGKGLELVAAINSDGGSTYYPDTMERRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHYDDYYAWFAYWGQGTMVTVSS (서열 번호: 194) 및/또는 하기 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역: EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKSVSTSGYSYMHWYQQKPGQAPRLLIYLASNLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRELPLTFGGGTKVEIK (서열 번호: 195). 일부 구현예에서, 항체는 WO2012/027328에 기재된 바와 같이 항체 Hu119-122의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 초가변성 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 WO2012/027328에 기술된 항체 Hu119-122의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 WO2013/028231에 기술된 항-OX40 항체이다. 일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 하기를 포함한다: 하기 서열을 포함하는 중쇄: MYLGLNYVFIVFLLNGVQSEVKLEESGGGLVQPGGSMKLSCAASGFTFSDAWMDWVRQSPEKGLEWVaEIRSKANNHATYYAESVNGRFTISRDDSKSSVYLQMNSLRAEDTGIYYCTWGEVFYFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYITCNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 196) 및/또는 하기 서열을 포함하는 경쇄: MRPSIQFLGLLLFWLHGAQCDIQMTQSPSSLSASLGGKVTITCKSSQDINKYIAWYQHKPGKGPRLLIHYTSTLQPGIPSRFSGSGSGRDYSFSISNLEPEDIATYYCLQYDNLLTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 197). 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제 항체는 하기를 포함한다: 하기 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역: MYLGLNYVFIVFLLNGVQSEVKLEESGGGLVQPGGSMKLSCAASGFTFSDAWMDWVRQSPEKGLEWVAEIRSKANNHATYYAESVNGRFTISRDDSKSSVYLQMNSLRAEDTGIYYCTWGEVFYFDYWGQGTTLTVSS (서열 번호: 198) 및/또는 하기 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역: MRPSIQFLGLLLFWLHGAQCDIQMTQSPSSLSASLGGKVTITCKSSQDINKYIAWYQHKPGKGPRLLIHYTSTLQPGIPSRFSGSGSGRDYSFSISNLEPEDIATYYCLQYDNLLTFGAGTKLELK (서열 번호: 199). 일부 구현예에서, 항체는 WO2013/028231에 기재된 바와 같이 항체 Mab CH 119-43-1의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 초가변성 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 WO2013/028231에 기술된 항체 Mab CH 119-43-1의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 WO2013038191에 기술된 항-OX40 항체이다. 일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 하기를 포함한다: 하기 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역: EVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYVMHWVKQKPGQGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFKGKATLTSDKSSSTAYMELSSLTSEDSAVYYCANYYGSSLSMDYWGQGTSVTVSS (서열 번호: 200) 및/또는 하기 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역: DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPWTFGGGTKLEIKR (서열 번호: 201). 일부 구현예에서, 항체는 WO2013038191에 기재된 바와 같이 항체 클론 20E5의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: WO2013038191에 기술된, 항체 클론 20E5의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열.
일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 WO2013038191에 기술된 항-OX40 항체이다. 일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 하기를 포함한다: 하기 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역: EVQLQQSGPELVKPGASVKISCKTSGYTFKDYTMHWVKQSHGKSLEWIGGIYPNNGGSTYNQNFKDKATLTVDKSSSTAYMEFRSLTSEDSAVYYCARMGYHGPHLDFDVWGAGTTVTVSP (서열 번호: 202) 및/또는 하기 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역: DIVMTQSHKFMSTSLGDRVSITCKASQDVGAAVaWYQQKPGQSPKLLIYWASTRHTGVPDRFTGGGSGTDFTLTISNVQSEDLTDYFCQQYINYPLTFGGGTKLEIKR (서열 번호: 203). 일부 구현예에서, 항체는 WO2013038191에 기재된 바와 같이 항체 클론 12H3의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: WO2013038191에 기술된, 항체 클론 12H3의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열.
일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 WO2014148895A1에 기술된 항-OX40 항체이다. 일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 하기를 포함한다: 하기 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역: QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYVMHWVRQAPGQRLEWMGYINPYNDGTKYNEKFKGRVTITSDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCANYYGSSLSMDYWGQGTLVTVSS (서열 번호: 204) 및/또는 하기 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQGNTLPWTFGQGTKVEIKR (서열 번호: 205). 일부 구현예에서, 항체는 WO2014148895A1에 기재된 바와 같이 항체 클론 20E5의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: WO2014148895A1에 기술된, 항체 클론 20E5의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열.
일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 WO2014148895A1에 기술된 항-OX40 항체이다. 일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 하기를 포함한다: 하기 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역: QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYVMHWVRQAPGQRLEWMGYINPYNDGTKYNEKFKGRVTITSDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCANYYGSSLSMDYWGQGTLVTVSS (서열 번호: 204) 및/또는 하기 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAVKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQGNTLPWTFGQGTKVEIKR (서열 번호: 206). 일부 구현예에서, 항체는 WO2014148895A1에 기재된 바와 같이 항체 클론 20E5의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: WO2014148895A1에 기술된, 항체 클론 20E5의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열.
일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 WO2014148895A1에 기술된 항-OX40 항체이다. 일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 하기를 포함한다: 하기 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역: QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYVMHWVRQAPGQRLEWIGYINPYNDGTKYNEKFKGRATITSDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCANYYGSSLSMDYWGQGTLVTVSS (서열 번호: 207) 및/또는 하기 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQGNTLPWTFGQGTKVEIKR (서열 번호: 205). 일부 구현예에서, 항체는 WO2014148895A1에 기재된 바와 같이 항체 클론 20E5의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: WO2014148895A1에 기술된, 항체 클론 20E5의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열.
일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 WO2014148895A1에 기술된 항-OX40 항체이다. 일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 하기를 포함한다: 하기 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역: QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYVMHWVRQAPGQRLEWIGYINPYNDGTKYNEKFKGRATITSDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCANYYGSSLSMDYWGQGTLVTVSS (서열 번호: 207) 및/또는 하기 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAVKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQGNTLPWTFGQGTKVEIKR (서열 번호: 206). 일부 구현예에서, 항체는 WO2014148895A1에 기재된 바와 같이 항체 클론 20E5의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: WO2014148895A1에 기술된, 항체 클론 20E5의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열.
일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 WO2014148895A1에 기술된 항-OX40 항체이다. 일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 하기를 포함한다: 하기 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역: QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYVMHWVRQAPGQRLEWIGYINPYNDGTKYNEKFKGRATLTSDKSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCANYYGSSLSMDYWGQGTLVTVSS (서열 번호: 208) 및/또는 하기 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQGNTLPWTFGQGTKVEIKR (서열 번호: 205). 일부 구현예에서, 항체는 WO2014148895A1에 기재된 바와 같이 항체 클론 20E5의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: WO2014148895A1에 기술된, 항체 클론 20E5의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열.
일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 WO2014148895A1에 기술된 항-OX40 항체이다. 일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 하기를 포함한다: 하기 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역: QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYVMHWVRQAPGQRLEWIGYINPYNDGTKYNEKFKGRATLTSDKSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCANYYGSSLSMDYWGQGTLVTVSS (서열 번호: 208) 및/또는 하기 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAVKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQGNTLPWTFGQGTKVEIKR (서열 번호: 206). 일부 구현예에서, 항체는 WO2014148895A1에 기재된 바와 같이 항체 클론 20E5의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: WO2014148895A1에 기술된, 항체 클론 20E5의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열.
일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 WO2014148895A1에 기술된 항-OX40 항체이다. 일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 하기를 포함한다: 하기 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역: QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFKDYTMHWVRQAPGQGLEWMGGIYPNNGGSTYNQNFKDRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARMGYHGPHLDFDVWGQGTTVTVSS (서열 번호: 209) 및/또는 하기 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGAAVaWYQQKPGKAPKLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYINYPLTFGGGTKVEIKR (서열 번호: 210). 일부 구현예에서, 항체는 WO2014148895A1에 기재된 바와 같이 항체 클론 클론 12H3의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: WO2014148895A1에 기술된, 항체 클론 12H3의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열.
일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 WO2014148895A1에 기술된 항-OX40 항체이다. 일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 하기를 포함한다: 하기 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역: QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFKDYTMHWVRQAPGQGLEWMGGIYPNNGGSTYNQNFKDRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARMGYHGPHLDFDVWGQGTTVTVSS (서열 번호: 209) 및/또는 하기 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGAAVaWYQQKPGKAPKLLIYWASTRHTGVPDRFSGGGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYINYPLTFGGGTKVEIKR (서열 번호: 211). 일부 구현예에서, 항체는 WO2014148895A1에 기재된 바와 같이 항체 클론 12H3의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: WO2014148895A1에 기술된, 항체 클론 12H3의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열.
일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 WO2014148895A1에 기술된 항-OX40 항체이다. 일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 하기를 포함한다: 하기 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역: QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFKDYTMHWVRQAPGQGLEWIGGIYPNNGGSTYNQNFKDRVTLTADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARMGYHGPHLDFDVWGQGTTVTVSS (서열 번호: 212) 및/또는 하기 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGAAVaWYQQKPGKAPKLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYINYPLTFGGGTKVEIKR (서열 번호: 210). 일부 구현예에서, 항체는 WO2014148895A1에 기재된 바와 같이 항체 클론 12H3의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: WO2014148895A1에 기술된, 항체 클론 12H3의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열.
일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 WO2014148895A1에 기술된 항-OX40 항체이다. 일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 하기를 포함한다: 하기 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역: QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFKDYTMHWVRQAPGQGLEWIGGIYPNNGGSTYNQNFKDRVTLTADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARMGYHGPHLDFDVWGQGTTVTVSS (서열 번호: 212) 및/또는 하기 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGAAVaWYQQKPGKAPKLLIYWASTRHTGVPDRFSGGGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYINYPLTFGGGTKVEIKR (서열 번호: 211). 일부 구현예에서, 항체는 WO2014148895A1에 기재된 바와 같이 항체 클론 12H3의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: WO2014148895A1에 기술된, 항체 클론 12H3의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열.
일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 WO2014148895A1에 기술된 항-OX40 항체이다. 일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 하기를 포함한다: 하기 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역: QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFKDYTMHWVRQAPGQGLEWIGGIYPNNGGSTYNQNFKDRATLTVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARMGYHGPHLDFDVWGQGTTVTVSS (서열 번호: 213) 및/또는 하기 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGAAVaWYQQKPGKAPKLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYINYPLTFGGGTKVEIKR (서열 번호: 210). 일부 구현예에서, 항체는 WO2014148895A1에 기재된 바와 같이 항체 클론 12H3의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: WO2014148895A1에 기술된, 항체 클론 12H3의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열.
일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 WO2014148895A1에 기술된 항-OX40 항체이다. 일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 하기를 포함한다: 하기 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역: QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFKDYTMHWVRQAPGQGLEWIGGIYPNNGGSTYNQNFKDRATLTVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARMGYHGPHLDFDVWGQGTTVTVSS (서열 번호: 213) 및/또는 하기 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGAAVaWYQQKPGKAPKLLIYWASTRHTGVPDRFSGGGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYINYPLTFGGGTKVEIKR (서열 번호: 211). 일부 구현예에서, 항체는 WO2014148895A1에 기재된 바와 같이 항체 클론 12H3의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 초가변 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: WO2014148895A1에 기술된, 항체 클론 12H3의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열.
일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 L106 BD이다 (Pharmingen 제품 # 340420). 일부 구현예에서, 항체는 항체 L106 (BD Pharmingen 제품 # 340420)의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 초가변성 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 항체 L106 (BD Pharmingen 제품 # 340420)의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 ACT35이다 (Santa Cruz Biotechnology, 카탈로그 # 20073). 일부 구현예에서, 항체는 항체 ACT35 (Santa Cruz Biotechnology, 카탈로그 # 20073)의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 초가변성 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 항체 ACT35 (Santa Cruz Biotechnology, 카탈로그 # 20073)의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 MEDI6469이다. 일부 구현예에서, 항체는 항체 MEDI6469의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 초가변성 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 항체 MEDI6469의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 효능제 항-인간 OX40 항체는 MEDI0562이다. 일부 구현예에서, 항체는 항체 MEDI0562의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 초가변성 영역 (HVR) 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 항체 MEDI0562의 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
기타 OX40 효능제
본원에서 기재된 방법에 유용한 OX40 효능제는 항체에 제한된의도는 결코 아니다. 비-항체 OX40 효능제는 본 분야에 잘 알려져 있고 고려된다.
상기 기재된 바와 같이, (또한 CD134L로서 공지된) OX40L는 OX40에 대한 리간드로서 작용한다. 이와 같이, OX40L의 일부 또는 전부를 나타내는 효능제는 OX40 효능제로서 작용할 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제는 OX40L의 하나 이상의 세포외 도메인을 포함할 수 있다. OX40L의 세포외 도메인의 예는 OX40-결합 도메인을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제는 OX40L의 하나 이상의 세포외 도메인을 포함하는 OX40L의 가용성 형태일 수 있지만 단백질의 다른, 불용성 도메인, 예를 들면, 막통과 도메인이 부족하다. 일부 구현예에서, OX40 효능제는 OX40L를 결합시킬 수 있는 OX40L의 하나 이상의 세포외 도메인을 포함하는 가용성 단백질이다. 일부 구현예에서, OX40 효능제는, 예를 들면, 그의 유효성, 반감기, 또는 다른 원하는 특징을 증가시키기 위해 또 다른 단백질 도메인에 연결될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제는 면역글로불린 Fc 도메인에 연결된 OX40L의 하나 이상의 세포외 도메인을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, OX40 효능제는 미국 특허 번호 7,696,175에 기재된 OX40 효능제의 임의의 하나일 수 있다.
일부 구현예에서, OX40 효능제는 올리고머성 또는 다량체 분자일 수 있다. 예를 들어, OX40 효능제는 단백질을 올리고머화시키는 하나 이상의 도메인 (예를 들면, 류신 지퍼 도메인)을 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제는 하나 이상의 류신 지퍼 도메인에 연결된 OX40L의 하나 이상의 세포외 도메인을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, OX40 효능제는 유럽 특허 번호 EP0672141 B1에 기재된 OX40 효능제의 임의의 하나일 수 있다.
일부 구현예에서, OX40 효능제는 삼량체 OX40L 융합 단백질일 수 있다. 예를 들어, OX40 효능제는 (제한 없이 이소류신 지퍼 도메인을 포함한) 면역글로불린 Fc 도메인 및 삼량체화 도메인에 연결된 OX40L의 하나 이상의 세포외 도메인을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, OX40 효능제는 국제 공보 번호 WO2006/121810에 기재된 OX40 효능제의 임의의 하나일 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제는 MEDI6383이다.
추가의 양태에서, 상기 임의의 양태에 따른 항-OX40 효능제 및/또는 항체는 하기에 기재된 바와 같이단독으로 또는 조합적으로 임의의 특징을 혼입할 수 있다.
항체 친화도
특정 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 ≤ 1μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM (예컨대, 10-8 M개 이하, 예컨대, 10-8 M 내지 10-13 M, 예컨대, 10-9 M 내지 10-13 M)의 해리 상수 (Kd)를 갖는다.
일 구현예에서, Kd는 방사표지된 항원 결합 검정(RIA)에 의해 측정된다. 일 구현예에서, RIA는 관심의 대상인 항체의 Fab 버젼 및 이의 항원으로 수행된다. 예를 들어, 항원에 대한 Fab의 용액 결합 친화성은 일련의 적정된 비표지된 항원의 존재하에 최소 농도의 (125I)-표지된 항원으로 Fab를 평형화시키고 이어서 결합된 항원을 항-Fab 항체 코팅된 플레이트로 포획함에 의해 측정된다 (예를 들어, 참고: Chen et al., J. Mol. Biol. 293:865-881(1999)). 검정용 조건을 수립하기 위해, MICROTITER® 다중-웰 플레이트 (Thermo Scientific)는 50 mM 탄산나트륨 (pH 9.6)에서 포착 항-Fab 항체 (Cappel Labs)의 5 μg/ml로 밤새 코팅되고, 그리고 그 뒤에 2 내지 5 시간동안 실온 (대략 23℃)에서 PBS내 2% (w/v) 소 혈청 알부민으로 차단된다. 비-흡착제 플레이트 (Nunc #269620)에서, 100 pM 또는 26 pM [125I]-항원은 해당 Fab의 연속 희석으로 혼합된다 (예를 들면, 하기에서의 항-VEGF 항체, Fab-12의 측정와 일치함: Presta et al., Cancer Res. 57:4593-4599 (1997)). 그 다음 해당 Fab는 밤새 항온처리되지만; 그러나, 항온처리는 평형이 달성됨을 확인하기 위해 더 오랜 기간 (예를 들면, 약 65 시간)동안 계속할 수 있다. 그 후에, 혼합물은 실온에서 (예를 들면, 1 시간 동안) 항온처리을 위해 포착 플레이트로 이동된다. 이어서, 상기 용액을 제거하고 플레이트는 PBS 중에서 0.1% 폴리소르베이트 20 (TWEEN-20®)으로 8회 세척하였다. 플레이트가 건조되었을 때, 150㎕/웰의 신틸런트(scintillant)(MICROSCINT-20TM; Packard)를 가하고, 플레이트를 TOPCOUNTTM 감마 카운터(Packard) 상에서 10분 동안 계수한다. 최대 결합의 20% 이하를 제공하는 각각의 Fab의 농도는 경쟁 결합 검정에 사용하기 위해 선택한다.
또 다른 구현예에 따르면, Kd는 BIACORE® 표면 플라스몬 공명 검정을 사용하여 측정된다. 예를 들면, BIACORE®-2000 또는 BIACORE®-3000(BIAcore, Inc., Piscataway, NJ)을 사용한 검정은 25℃에서 고정화된 항원 CM5 칩으로 ~10 응답 단위(RU)로 수행한다. 일 구현예에서, 카복시메틸화 덱스트란 바이오센서 칩(CM5, BIACORE, Inc.)을 공급체의 지침에 따라 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC) 및 N-하이드록시석신이미드(NHS)로 활성화시킨다. 항원은 pH 4.8, 10 mM 아세트산나트륨으로 5 μg/ml (~0.2 μM)까지 희석되고, 그 다음 5 μl/분의 유속으로 주입되어 커플링된 단백질의 대략 10 반응 유니트 (RU)를 달성한다. 항원 주사 후, 1 M 에탄올아민을 주사하여 미반응된 그룹을 차단시킨다. 역학적 측정을 위해, 2배 연속 희석된 Fab (0.78 nM 내지 500 nM)를 대략 25 μl/min의 유속으로 25°C 에서 PBS 중에서 0.05% 폴리소르베이트 20 (TWEEN-20TM) 계면활성제 (PBST)와 함께 사용한다. 결합율 (kon) 및 해리율 (koff)은 결합 및 해리 센서그램을 동시에 피팅함에 의해 단순한 1 대 1 랑무이르 결합 모델 (BIACORE® Evaluation Software version 3.2)을 사용하여 계산한다. 평형 해리 상수 (Kd)는 비율 koff/kon로서 계산한다. 참고, 예를 들면, Chen et al., J. Mol. Biol. 293:865-881 (1999). 만일 가역속도(on-rate)가 상기 표면 플라즈몬 공명 검정에 의해 106 M-1 s-1 를 초과하면, 분광기, 예컨대 정지-유동 구비된 분광광도계 (Aviv Instruments) 또는 교반된 큐벳을 갖춘 8000-시리즈 SLM-AMINCO TM 분광광도계 (ThermoSpectronic)에서 측정된 바와 같이 항원의 증가 농도의 존재하에 25 ℃에서 pH 7.2, PBS내 20 nM 항-항원 항체 (Fab 형태)의 형광 방출 세기 (여기 = 295 nm; 방출 = 340 nm, 16 nm 대역통과)에서의 증가 또는 감소를 측정하는 형광성 켄칭 기술을 이용함으로써 가역 속도는 측정될 수 있다.
2. 항체 단편
특정 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 항체 단편이다. 항체 단편은 Fab, Fab’, Fab’-SH, F(ab’)2, Fv, 및 scFv 단편, 및 하기된 다른 단편을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 항체 단편의 검토를 위해, 다음을 참고한다: Hudson et al. Nat. Med. 9:129-134 (2003). scFv 단편의 검토를 위하여, 예를 들면, 다음을 참고하며:
Figure pct00002
, The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., (Springer-Verlag, New York), pp. 269-315 (1994); 또한 다음을 참고한다: WO 93/16185; 및 미국 특허 번호 5,571,894 및 5,587,458. 셀비지 수용체 결합 에피토프 잔기를 포함하고 증가된 생체내 반감기를 갖는 Fab 및 F(ab')2 단편의 검토를 위해서는, U.S. 특허 제5,869,046호를 참조한다.
디아바디는 2가 또는 이특이적일 수 있는 2개의 항원 결합 부위를 갖는 항체 단편이다. 참고: 예를 들면, EP 404,097; WO 1993/01161; Hudson et al., Nat. Med. 9:129-134 (2003); 및 Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993). 트리아바디 및 테트라바디가 또한 하기에 기술된다: Hudson et al., Nat. Med. 9:129-134 (2003).
단일-도메인 항체는 항체의 중쇄 가변 도메인의 전부 또는 일부 또는 경쇄 가변 도메인의 전부 또는 일부를 포함하는 항체 단편이다. 특정 구현예에서, 단일-도메인 항체는 인간 단일-도메인 항체 (Domantis, Inc., Waltham, MA; 참고, 예를 들면, 미국 특허 번호 6,248,516 B1)이다.
항체 단편은 본원에 기재된 바와 같이 무손상 항체의 단백질 가수분해 소화 뿐만 아니라 재조합 숙주 세포(예컨대, 이. 콜라이 또는 파지)에 의한 생산을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 기술들로 제조될 수 있다.
3. 키메라성 및 인간화 항체
특정 구현예에서, 본원에 제공되는 항체는 키메라 항체이다. 특정 키메라성 항체는, 예를 들면, 하기에 기재되어 있다: 미국 특허 번호 4,816,567 및 Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984)). 일 예에서, 키메라 항체는 비-인간 가변 영역(예컨대, 마우스, 랫트, 햄스터, 토끼, 또는 비-인간 영장류, 예컨대 원숭이에서 유도된 가변 영역)과 인간 불변영역을 포함한다. 추가의 예에서, 키메라 항체는 부류 또는 하위부류가 친계 항체의 부류로부터 변화된 “부류 스위칭된” 항체이다. 키메라 항체는 이의 항원 결합 단편을 포함한다.
특정 구현예에서, 키메라 항체는 인간화된 항체이다. 전형적으로, 비-인간 항체는 인간화되어 인간에 대한 면역원성이 감소되어 있고 모 비-인간 항체의 특이성 및 친화성을 보유한다. 일반적으로, 인간화 항체는, HVR, 예를 들면, CDR, (또는 그 일부)가 비인간 항체로부터 유도되고, FR (또는 그 일부)가 인간 항체 서열로부터 유도되는 하나 또는 그 초과 가변 도메인을 포함한다. 인간화된 항체는 임의로 또한 인간 불변 영역의 적어도 일부를 포함한다. 일부 구현예에서, 인간화 항체에서 일부 FR 잔기는 비인간 항체 (예를 들면, HVR 잔기가 유도되는 항체)로부터 상응하는 잔기로 치환되어, 예를 들면, 항체 특이성 또는 친화성을 회복 또는 개선한다.
인간화 항체 및 이의 제조 방법은, 예를 들면, 하기에 고찰되고: Almagro and Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008), 그리고 추가로 하기에 기재된다: 예를 들면, Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988); Queen et al., Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 86:10029-10033 (1989); 미국 특허 번호 5,821,337, 7,527,791, 6,982,321, 및 7,087,409; Kashmiri et al., Methods 36:25-34 (2005) (특이성 결정 영역 (SDR) 그라프팅 기재); Padlan, Mol. Immunol. 28:489-498 (1991) ("재표면화" 기재); Dall’Acqua et al., Methods 36:43-60 (2005) ("FR 셔플링" 기재); 및 Osbourn et al., Methods 36:61-68 (2005) 및 Klimka et al., Br. J. Cancer, 83:252-260 (2000) (FR 셔플링에 대한 "유도된 선택" 접근법을 기재함).
인간화를 위해 사용될 수 있는 인간 프레임워크 영역은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: “베스트-피트” 방법을 사용하여 선택된 프레임워크 영역 (참고: 예를 들어, Sims et al. J. Immunol. 151:2296 (1993)); 특정 하위그룹의 경쇄 또는 중쇄 가변 영역의 인간 항체의 공통 서열로부터 유래된 프레임워크 영역 (참고: 예를 들어, Carter et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992); 및 Presta et al. J. Immunol., 151:2623 (1993)); 인간 성숙(체세포적으로 돌연변이된) 프레임워크 영역 또는 인간 생식계열 프레임워크 영역(예를 들면, 참고: Almagro and Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)); 및 스크리닝 FR 라이브러리로부터 유래된 프레임워크 영역 (참고: 예를 들어, Baca et al., J. Biol. Chem. 272:10678-10684 (1997) 및 Rosok et al., J. Biol. Chem. 271:22611-22618 (1996)).
4. 인간 항체
특정 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 인간 항체이다. 인간 항체는 당해기술에 공지된 다양한 기술을 이용하여 생산될 수 있다. 인간 항체는 일반적으로 다음 문헌에 기재되어 있다: van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368-74 (2001) 및 Lonberg, Curr. Opin. Immunol. 20:450-459 (2008).
인간 항체는 항원성 유발(antigenic challenge)에 응답하여 무손상 인간 항체 또는 인간 가변 영역을 갖는 무손상 항체를 제조하도록 변형된 유전자도입 동물에 면역원을 투여함으로써 제조될 수 있다. 상기 동물은 전형적으로 내인성 면역글로불린 유전자좌를 대체하거나 염색체외적으로 존재하거나 동물의 염색체에 무작위로 통합된 인간 면역글로불린 유전자좌 모두 또는 일부를 함유한다. 상기 유전자전이 마우스에서, 내인성 면역글로불린 유전자좌는 일반적으로 불활성화되어 있다. 형질전환 동물로부터 인간 항체를 수득하는 방법의 검토를 위해, 하기를 참조한다: Lonberg, Nat. Biotech. 23:1117-1125 (2005). 참고: 또한, 예를 들면, XENOMOUSETM 기술을 기재하는 미국 특허 번호 6,075,181 및 6,150,584; HuMab® 기술을 기재하는 미국 특허 번호 5,770,429; K-M MOUSE® 기술을 기재하는 미국 특허 번호 7,041,870, 및 VelociMouse® 기술을 기재하는 미국 특허 출원 공보 번호 US 2007/0061900). 이와 같은 동물에 의해 생성된 무손상 항체의 인간 가변 영역은, 예컨대 상이한 인간 불변영역과 조합함으로써, 추가로 변형될 수 있다. 인간 항체는 또한 혼성세포 기반 방법에 의해 제조될 수 있다.
인간 항체는 또한 하이브리도마 기반 방법에 의해 제조될 수 있다. 인간 단클론성 항체의 제조를 위한 인간 골수종 및 마우스-인간 이종골수종 세포주가 기재되었다. (참고: 예를 들어, Kozbor J. Immunol., 133: 3001 (1984); Brodeur et al., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987); and Boerner et al., J. Immunol., 147: 86 (1991).) 인간 B 세포 하이브리도마 기술을 통해 제조된 인간 항체가 또한 다음 문헌에 기재되어 있다: Li et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006). 추가의 방법은, 예를 들면, 미국 특허 번호 7,189,826 (하이브리도마 세포주로부터 단클론성 인간 IgM 항체의 생산 기재) 및 Ni, Xiandai Mianyixue, 26(4):265-268 (2006)(인간-인간 하이브리도마 기재)에 기재된 것을 포함한다. 인간 혼성세포 기술 (Trioma technology)은 다음 문헌에 기재되어 있다: Vollmers and Brandlein, Histology and Histopathology, 20(3):927-937 (2005) 및 Vollmers and Brandlein, Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, 27(3):185-91 (2005).
인간 항체는 또한 인간 유래된 파아지 디스플레이 라이브러리로부터 선택된 Fv 클론 가변 도메인서열을 단리시킴에 의해 제조될 수 있다. 상기 가변 도메인 서열은 이어서 목적하는 인간 불변 도메인과 조합될 수 있다. 항체 라이브러리로부터 인간 항체를 선택하기 위한 기술은 하기에 기재되어 있다.
5. 라이브러리-유래 항체
본 발명의 항체는 목적하는 활성 또는 활성들을 갖는 항체에 대해 조합 라이브러리를 스크리닝함으로써 단리될 수 있다. 예를 들면, 파지 디스플레이 라이브러리를 생산하고 목적하는 결합 특징을 갖는 항체에 대해 이러한 라이브러리를 스크리닝하기 위한 각종 방법들이 당업계에 공지되어 있다. 그러한 방법은 하기에 검토되며: Hoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O’Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001) 추가로 하기에 검토된다: 예를 들어, the McCafferty et al., Nature 348:552-554; Clackson et al., Nature 352: 624-628 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992); Marks and Bradbury, in Methods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003); Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee et al., J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004); 및 Lee et al., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132(2004).
일부 파아지 디스플레이 방법에서, VH 및 VL 유전자 레퍼토리는 폴리머라제 연쇄 반응(PCR)에 의해 별도로 클로닝되고 파아지 라이브러리에서 무작위로 재조합되며, 이후 하기에 기술된 바와 같이 항원-결합 파아지에 대해 스크리닝될 수 있다: Winter et al., Ann. Rev. Immunol., 12: 433-455 (1994). 파아지는 전형적으로 단일쇄 Fv (scFv) 단편 또는 Fab 단편으로서 항체 단편을 디스플레이한다. 면역화된 공급원으로부터의 라이브러리는 하이브리도마를 작제할 필요 없이 면역원에 대한 고친화성 항체를 제공한다. 대안적으로, 단순 레퍼토리는 (예를 들면, 인간으로부터) 클로닝되어 하기에 기재된 바와 같이 임의의 면역화 없이 광범위한 비자가 및 또한 자가 항원에 항체의 단일 공급원을 제공할 수 있다: Griffiths et al., EMBO J, 12: 725-734 (1993). 최종적으로, 순수 라이브러리는 또한 줄기 세포로부터 비-재배열된 V-유전자 분절을 클로닝하고 고도의 가변성 CDR3 영역을 암호화하고 시험관내 재배열을 성취하기 위해 무작위 서열을 함유하는 PCR 프라이머를 사용함에 의해 합성적으로 제조될 수 있고, 이는 다음 문헌에 기재된 바와 같다: Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227: 381-388 (1992). 인간 항체 파아지 라이브러리를 기재하는 특허 공보는 예를 들어, 다음의 문헌을 포함한다: 미국 특허 번호 5,750,373, 및 미국 특허 공보 번호 2005/0079574, 2005/0119455, 2005/0266000, 2007/0117126, 2007/0160598, 2007/0237764, 2007/0292936, 및 2009/0002360.
인간 항체 라이브러리에서 단리된 항체 또는 항체 절편은 본원의 인간 항체 또는 인간 항체 절편으로 간주된다.
6. 다중특이적 항체
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 항체는 다중특이적 항체, 예를 들면 이중특이적 항체이다. 다중특이성 항체는 최소한 두 개의 상이한 자리에 대해 결합 특이성을 갖는 단클론 항체이다. 특정 구현예에서, 결합 특이성 중 하나는 OX40에 대한 것이고, 다른 하나는 임의의 다른 항원에 대한 것이다. 특정 구현예에서, 이중특이적 항체는 OX40의 2개의 상이한 에피토프에 결합할 수 있다. 이중특이적 항체는 또한 OX40를 발현하는 세포에 세포독성제를 국소화하는데 사용될 수 있다. 이중특이적 항체는 전장 항체 또는 항체 단편으로 제조될 수 있다.
다중특이적 항체를 제조하기 위한 기술은 하기를 비제한적으로 포함한다: 상이한 특이성을 갖는 2개의 면역글로불린 중쇄-경쇄 쌍의 재조합 동시 발현 (참고: Milstein and Cuello, Nature 305: 537 (1983)), WO 93/08829, 및 Traunecker et al., EMBO J. 10: 3655, 1991), 및 "크놉-인-홀" 가공 (참고: 예를 들면, 미국 특허 번호 5,731,168). 다중 특이적 항체는 또한 다음과 같이 제조될 수 있다: 항체 Fc-이종이량체 분자를 제조하기 위한 정전기 스티어링 효과를 가공함에 의해 (WO 2009/089004A1); 2개 이상의 항체 또는 단편을 가교 결합시킴에 의해 (참고: 예를 들면, 미국 특허 번호 4,676,980, 및 Brennan et al., Science, 229: 81 (1985)); 이중특이적 항체를 생산하기 위하여 류신 지퍼(leucine zipper)를 사용함으로써 (참고: 예를 들어, Kostelny et al., J. Immunol., 148(5):1547-1553 (1992)); 이중특이적 항체 단편을 제조하디 위한 "디아바디" 기술을 사용함으로써 (참고: 예를 들어, Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993)); 및 단일쇄 Fv(sFv) 이량체를 사용함에 의해(참고: 예를 들어, Gruber et al., J. Immunol., 152:5368 (1994)); 및 다음 문헌에 기재된 바와 같이 3특이적 항체를 제조함에 의해, 예를 들어, Tutt et al. J. Immunol. 147: 60 (1991).
“옥토퍼스 항체"를 포함하는, 3개 이상의 기능성 항원 결합 부위를 갖는 가공된 항체는 또한 본원에 포함된다(문헌참조: 예를 들어 US 2006/0025576A1).
본원에서 항체 또는 단편은 또한 OX40 및 또 다른 상이한 항원에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 "이원 작용 Fab" 또는 "DAF"를 포함한다(참고: 예를 들어 US 2008/0069820).
7. 항체 변이체
특정 구현예에서, 본원에 제공되는 항체의 아미노산 서열 변이체가 고려된다. 예를 들어, 상기 항체의 결합 친화도 및/또는 기타 생물학적 특성들을 향상시키는 것이 바람직한 일일 수 있다. 항체의 아미노산 서열 변이체는 항체를 암호화하는 뉴클레오티드 서열로 적당한 변형을 도입하거나 펩티드 합성에 의해 제조될 수 있다. 상기 변형은 예를 들어, 항체의 아미노산 서열내 잔기들로부터의 결실 및/또는 이들로의 삽입 및/또는 치환을 포함한다. 결실, 삽입, 및 치환의 임의의 조합이 만들어져서 최종 작제물에 도달할 수 있다, 단, 최종 작제물은 원하는 특성, 예를 들면, 항원-결합을 보유한다.
치환, 삽입 및 결실 변이체
특정 구현예에서, 하나 이상의 아미노산 치환을 갖는 항체 변이체가 제공된다. 치환적 돌연변이 유발을 위한 목적하는 부위는 HVR 및 FR을 포함한다. 보존적 치환은 "바람직한 치환."의 제목하에 표 A에서 보여준다. 보다 실질적 변화는 "예시적 치환"의 표제하에 표 A에 제공되고, 추가로 아미노산 측쇄 부류를 참조로 하기에 기재된 바와 같다. 아미노산 치환은 목적하는 활성, 예컨대, 보유된/개선된 항원 결합, 감소된 면역원성, 또는 개선된 ADCC 또는 CDC를 위해 선별된 제품 및 관심 항체에 도입될 수 있다.
[표 A]
Figure pct00003
아미노산은 통상의 측쇄 성질에 따라 분류될 수 있다:
(1) 소수성: 노르류신, Met, Ala, Val, Leu, Ile;
(2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;
(3) 산성: Asp, Glu;
(4) 염기성: His, Lys, Arg;
(5) 쇄 배향에 영향을 주는 잔기: Gly, Pro;
(6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.
비-보존적 치환은 이들 부류 중의 하나의 구성원을 다른 부류로 교체함을 수반할 것이다.
치환 변이체의 일 유형은 친계 항체 (예컨대, 인간화 또는 인간 항체)의 하나 이상의 초가변 영역 잔기를 치환함을 포함한다. 일반적으로, 추가의 연구를 위해 선택되는 생성된 변이체(들)는 친계 항체에 비해 특정 생물학적 특성(예컨대, 증가된 친화도, 감소된 면역원성)에 있어서 변형(예컨대, 개선)을 갖고/갖거나 친계 항체의 특정 생물학적 특성을 실질적으로 보유할 것이다. 예시적인 치환 변이체는 친화도 성숙 항체이며, 이것은, 예를 들면, 본원에 기재된 바와 같은 파지 디스플레이-기반 친화도 성숙 기술을 사용하여 통상적으로 생성될 수 있다. 간단히, 하나 또는 그 초과 HVR 잔기는 돌연변이화되고 파아지에서 변이체 항체 표시되고 특정한 생물학적 활성 (예를 들면, 결합 친화성)을 위해 스크리닝된다.
변형(예컨대, 치환)은 HVR에서, 예컨대, 항체 친화도를 개선시키기 위해 이루어질 수 있다. 상기 변경은 HVR "핫스팟," 즉, 체세포 성숙 공정 동안 높은 빈도로 돌연변이화하는 코돈에 의해 암호화된 잔기 (참고: 예를 들면, Chowdhury, Methods Mol. Biol. 207:179-196 (2008)), 및/또는 항원과 접촉하는 잔기에서 이루어질 수 있으며, 이때 생성된 변이체 VH 또는 VL가 결합 친화도에 대해 시험된다. 2차 라이브러리로부터 작제하고 재선택함에 의한 친화성 성숙화가 예를 들어, 다음 문헌에 기재되어 있다: Hoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O’Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, (2001).) 친화성 성숙화의 일부 양태에서, 다양성이 임의의 다양한 방법 (예를 들어, 오류 발생 경향 PCR, 쇄 셔플링 또는 올리고뉴클레오티드 지시된 돌연변이유발)에 의한 성숙화를 위해 선택되는 가변 유전자에 도입된다. 이후 2차 라이브러리가 형성된다. 이후 라이브러리를 스크리닝하여 목적하는 친화도를 갖는 임의의 항체 변이체를 식별한다. 다양성을 도입하는 또 다른 방법은 HVR-지시된 접근법을 포함하며, 여기서 몇몇 HVR 잔기(예컨대, 한번에 4-6개 잔기)가 무작위화된다. 항원 결합에 관련된 HVR 잔기는 특히, 예컨대, 알라닌 주사 돌연변이유발(alanine scanning mutagenesis) 또는 모델링을 사용하여 식별할 수 있다. 특히, CDR-H3 및 CDR-L3이 흔히 표적화된다.
특정 구현예에서, 치환, 삽입, 또는 결실은 이러한 변형이 항체가 항원에 결합하는 능력을 실질적으로 감소시키지 않는 한 하나 이상의 HVR 내에서 일어날 수 있다. 예를 들면, 결합 친화도를 실질적으로 감소시키지 않는 보존적 변형(예컨대, 본원에 제공된 바와 같은 보존적 치환)은 HVR에서 이루어질 수 있다. 상기 변경은, 예를 들면, HVR에서 항원 접촉 잔기의 외부일 수 있다. 상기 제공된 변이체 VH 및 VL 서열의 특정 구현예에서, 각각의 HVR는 변경되지 않거나, 또는 하나 이상, 두 개 또는 세 개의 아미노산 치환을 함유하지 않는다.
돌연변이생성을 위해 표적화될 수 있는 항체의 잔기들 또는 영역들의 식별을 위해 유용한 방법은 다음 문헌에 기재된 바와 같이 "알라닌 스캐닝 돌연변이생성"로 불리운다: Cunningham and Wells (1989) Science, 244:1081-1085. 이 방법에서는, 표적 잔기들(예컨대, Arg, Asp, His, Lys, 및 Glu 와 같은 하전된 잔기)의 잔기 또는 그룹을 식별하고 중성 또는 음으로 하전된 아미노산(예컨대, 알라닌 또는 폴리알라닌)으로 대체하여 항체와 항원의 상호작용이 영향을 받는지를 측정한다. 추가의 치환은 초기 치환에 대한 기능적 감도를 입증하는 아미노산 위치에서 도입될 수 있다. 대안적으로, 또는 추가로, 항체와 항원 간의 접촉 지점을 식별하기 위한 항원-항체 복합체의 결정 구조. 상기 접촉 잔기 및 인접 잔기가 치환을 위한 후보물질로서 표적화되거나 제거될 수 있다. 변이체는 이들이 목적하는 특성을 함유하는지 측정하기 위해 스크리닝될 수 있다.
아미노산 서열 삽입은 1 잔기 내지 100 이상 잔기를 함유하는 폴리펩티드 길이 범위의 아미노- 및/또는 카복실-말단 융합, 뿐만 아니라 단일 또는 다중 아미노산 잔기의 서열간 삽입을 포함한다. 말단 삽입의 예는 N-말단 메티오닐 잔기를 갖는 항체를 포함한다. 항체 분자의 또 다른 삽입 변이체는 항체의 혈청 반감기를 증가시키는 폴리펩티드 또는 효소(예컨대, ADEPT에 대한)에 대한 항체의 N- 또는 C-말단에 융합을 포함한다.
b) 글리코실화 변이체
특정 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 항체가 글리코실화되는 정도를 증가시키거나 감소시키도록 변형된다. 항체에 대한 글리코실화 부위의 부가 또는 결실은 아미노산 서열을 변경시킴으로써 편리하게 달성될 수 있어서 하나 또는 그 초과 글리코실화 부위는 제조 또는 제거된다.
항체가 Fc 영역을 포함하는 경우, 여기에 부착된 탄수화물은 변경될 수 있다. 포유동물 세포에 의해 생산된 천연 항체는 전형적으로 Fc 영역의 CH2 도메인의 Asn297에 대한 N-연결부에 의해 일반적으로 부착되는 분지형, 2분지형 올리고당을 포함한다. 예를 들면, 참고: Wright et al. TIBTECH 15:26-32 (1997). 올리고당은 다양한 탄수화물, 예를 들면, 만노스, N-아세틸 글루코사민 (GlcNAc), 갈락토오스, 및 시알산, 뿐만 아니라 2분지형 올리고당 구조의 "줄기"에서 GlcNAc에 부착된 푸코오스를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체에서 올리고당의 변형은 특정 개선된 특성을 갖는 항체 변이체를 제조하기 위해 실시될 수 있다.
한 구현예에서, Fc 영역에 (직접적으로 또는 간접적으로) 부착된 푸코오스가 부족한 탄수화물 구조를 갖는 항체 변이체가 제공된다. 예를 들면, 상기 항체에서 푸코오스의 양은 1% 내지 80%, 1% 내지 65%, 5% 내지 65% 또는 20% 내지 40%일 수 있다. 푸코오스의 양은, 예를 들어, WO 2008/077546에 기술된 바와 같이, MALDI-TOF 질량 분광계에 의하여 측정 시, Asn 297에 부착된 모든 당구조(glycostructure) (예를 들어, 복합체, 혼성체 및 고 만노스 구조)의 총합과 비교하여, Asn297에서의 당 쇄 내의 푸코오스의 평균 양을 산출함으로써 측정될 수 있다. Asn297은 Fc 영역에서의 대략 위치 297 (Fc 영역 잔기의 Eu 넘버링)에 배치된 아스파라긴 잔기를 지칭하지만; 그러나, Asn297은, 항체내 작은 서열 변이로 인해, 위치 297의 약 ± 3 아미노산 업스트림 또는 다운스트림, 즉, 위치 294 와 300 사이에 또한 배치될 수 있다. 이와 같은 푸코실화 변종은 ADCC 작용을 향상시킬 가능성이 있다. 예를 들면, 미국 특허 공보 제US 2003/0157108호(Presta, L.); US 제2004/0093621호(Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd)를 참조한다. “탈푸코실화된” 또는 “푸코오스-결핍” 항체 변이체와 관련된 공보의 예는 다음을 포함한다: US 2003/0157108; WO 2000/61739; WO 2001/29246; US 2003/0115614; US 2002/0164328; US 2004/0093621; US 2004/0132140; US 2004/0110704; US 2004/0110282; US 2004/0109865; WO 2003/085119; WO 2003/084570; WO 2005/035586; WO 2005/035778; WO2005/053742; WO2002/031140; Okazaki et al. J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004); Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004). 탈푸코실화 항체를 생산할 수 있는 세포주의 예는 단백질 푸코실화가 결핍된 Lec13 CHO 세포(Ripka et al. Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986); 미국 특허 출원 번호 US 2003/0157108 A1, Presta, L; 및 WO 2004/056312 A1, Adams et al., 특히 실시예 11), 및 녹아웃 세포주, 예컨대 알파-1,6-푸코실전달효소 유전자, FUT8, 녹아웃 CHO 세포 (참고, 예를 들면, Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004); Kanda, Y. et al., Biotechnol. Bioeng., 94(4):680-688 (2006); 및 WO2003/085107).
항체 변이체는 이등분한 올리고당으로 추가 제공되고, 예를 들면, 여기서 항체의 Fc 영역에 부착된 2분지형 올리고당은 GlcNAc에 의해 이등분된다. 상기 항체 변이체는 푸코실화를 감소시킬 수 있고/있거나 ADCC 기능을 개선시킬 수 있다. 이러한 항체 변이체의 예는, 예를 들면, WO 2003/011878 (Jean-Mairet et al.); 미국 특허 6,602,684 (Umana et al.); 및 US 2005/0123546 (Umana et al.)에 기재되어 있다. Fc 영역에 부착된 올리고당에서 적어도 하나의 갈락토오스 잔기를 갖는 항체 변이체가 또한 제공된다. 상기 항체 변이체는 CDC 기능을 개선시킬 수 있다. 상기 항체 변이체는, 예를 들면, WO 1997/30087 (Patel et al.); WO 1998/58964 (Raju, S.); 및 WO 1999/22764 (Raju, S.)에 기재된다.
c) Fc 영역 변이체
특정 구현예에서, 1종 이상의 아미노산 변형은 본 명세서에서 제공된 항체의 Fc 영역 안으로 도입될 수 있고, 그렇게 함으로써 Fc 영역 변이체를 생성한다. Fc 영역 변이체는 1종 이상의 아미노산 위치에 아미노산 변형 (예를 들면 치환)을 포함하는 인간 Fc 영역 서열 (예를 들면, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 영역)을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명은 모든 반응기 작용은 아니지만 일부 반응기 작용을 지니는 항체 변이체를 고려하며, 이 기능은 상기 항체 변이체를 생체내 항체 반감기가 중요하지만 특정 반응기 기능(예컨대 보완 및 ADCC)은 불필요하거나 해로운 용도에 바람직한 후보로 만든다. 시험관내 및/또는 생체내 세포독성 검정을 CDC 및/또는 ADCC 활성의 감소/고갈을 확인하기 위해 수행할 수 있다. 예를 들면, Fc 수용체 (FcR) 결합 검정은 항체가 FcγR 결합이 부족하지만 (따라서 유사하게 ADCC 활성 부족), FcRn 결합 능력을 보유하는 것을 확보하기 위해 수행될 수 있다. ADCC, NK 세포 매개용 1차 세포는 FcγRIII 만을 발현하고, 반면에 단핵구는 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII을 발현한다. 조혈 세포상의 FcR 발현은 다음 문헌의 464 페이지 상의 표 3에 요약되어 있다: Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991). 9:457-492 (1991). 관심 분자의 ADCC 활성을 측정하기 위한 시험관내 검정의 비-제한적인 예는 하기에 기술된다: 미국 특허 번호 5,500,362 (예를 들면 Hellstrom, I. Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 83:7059-7063 (1986)) 및 Hellstrom, I et al., Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 82:1499-1502 (1985); 5,821,337 (참고: Bruggemann, M. et al., J. Exp. Med. 166:1351-1361 (1987)). 대안적으로, 하기와 같은 비-방사능활성 검정 방법이 사용될 수 있다: 예를 들어, 유동 세포측정을 위한 ACTI™ 비-방사능활성 세포독성 검정 (CellTechnology, Inc. Mountain View, CA); 및 CytoTox 96® 비 방사성 세포독성 검정 (Promega, Madison, WI). 그와 같은 분석을 위해 유용한 효과기 세포에는 말초 혈액 단핵구(PBMC) 및 자연 살해(NK) 세포가 포함된다. 대안적으로, 또는 추가로, 관심 있는 분자의 ADCC 활성은 생체내, 예를 들면, 하기에 개시된 것과 같은 동물 모델에서 측정될 수 있다: Clynes et al. Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 95:652-656 (1998). C1q 결합 검정은 또한 항체가 C1q를 결합할 수 없음에 따라서 CDC 활성이 부재임을 확인하기 위해 수행될 수 있다. 참고, 예를 들면, WO 2006/029879 및 WO 2005/100402에서 C1q 및 C3c 결합 ELISA. 보체 활성화를 측정하기 위해, CDC 검정이 수행될 수 있다 (참고: 예를 들면, Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Methods 202:163 (1996); Cragg, M.S. et al., Blood 101:1045-1052 (2003); 및 Cragg, M.S. and M.J. Glennie, Blood 103:2738-2743 (2004)). FcRn 결합 및 생체내 청소능/반감기 측정은 또한 당해분야에서 공지된 방법을 이용하여 수행될 수 있다 (참고: 예를 들면, Petkova, S.B. et al., Int’l. Immunol. 18(12):1759-1769 (2006)).
일부 구현예에서, 항체는 Fc 수용체에 대한 결합을 감소시키는 돌연변이가 있는 Fc 영역을 포함한다. 감소된 효과기 기능을 가진 항체는 하나 이상의 Fc 영역 잔기 238, 265, 269, 270, 297, 327 및 329의 치환을 갖는 것들을 비제한적으로 포함한다 (미국 특허 제6,737,056호). 상기 Fc 돌연변이체는, 알라닌에 대해 잔기 265 및 297의 치환을 갖는 소위 "DANA" Fc 돌연변이체를 포함하여, 2 또는 그 초과의 아미노산 위치 265, 269, 270, 297 및 327에서 치환을 갖는 Fc 돌연변이체를 포함한다 (미국 특허 번호 7,332,581).
FcR로의 개선되거나 감소된 결합을 갖는 특정 항체 변이체가 기재되어 있다. (예를 들어, 하기 참고: 미국 특허 번호 6,737,056; WO 2004/056312, 및 Shields et al., J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001).)
특정 구현예에서, 항체 변이체는 ADCC를 향상시키는 하나 이상의 아미노산 치환, 예컨대, Fc 영역의 위치 298, 333 및/또는 334에서의 치환을 갖는 Fc 영역을 포함한다 (잔기의 EU 넘버링).
일부 구현예에서, 변경은 예를 들어 하기에 기술된 바와 같이, 변경된 (즉, 개선되거나 감소된) C1q 결합 및/또는 보체의존적 세포독성 (CDC)을 유발하는 Fc 영역 내에서 제조된다: 미국 특허 번호 6,194,551, WO　99/51642, 및 Idusogie et al. J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000).
증가된 반감기 및 태아로의 모체 IgG의 이동에 원인으로 작용하는, 신생아 Fc 수용체 (FcRn)로의 개선된 결합을 갖는 항체 (Guyer et al., J. Immunol. 117:587 (1976) 및 Kim et al., J. Immunol. 24:249 (1994))가 US2005/0014934A1 (Hinton et al.)에 기재된다.　 상기 항체는 FcRn에 대한 Fc 영역의 결합을 개선하는 그안에 하나 또는 그 초과 치환을 갖는 Fc 영역을 포함한다. 상기 Fc 변이체는 Fc 영역 잔기: 238, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424 또는 434의 하나 이상에서 치환, 예를 들면, Fc 영역 잔기 434의 치환을 갖는 것을 포함한다 (미국 특허 번호 7,371,826).
Fc 영역 변이체의 다른 예에 관하여 또한 하기 하기를 참고한다: Duncan & Winter, Nature 322:738-40 (1988); 미국 특허 번호 5,648,260; 미국 특허 번호 5,648,260; 미국 특허 번호 5,624,821; 및 WO 94/29351.
d) 시스테인 가공된 항체 변이체
특정 구현예에서, 시스테인이 가공된 항체, 예컨대, "thioMAbs"(항체의 하나 이상의 잔기가 시스테인 잔기로 치환된 것임)를 형성하는 것이 바람직할 수 있다. 특정 구현예에서, 치환된 잔기는 항체의 접근가능한 부위에서 발생한다. 상기 잔기를 시스테인으로 치환시킴으로써, 반응성 티올기는 그렇게 함으로써 항체의 접근가능한 부위에 배치되고, 다른 모이어티, 예컨대 약물 모이어티 또는 링커-약물 중간체에 항체를 콘주게이트하는데 사용되어, 본원에서 추가로 기재된 바와 같이, 면역콘주게이트를 제조할 수 있다. 특정 양태에서, 하기의 잔기들 중 임의의 하나 이상은 시스테인으로 치환될 수 있다: 경쇄의 V205 (카밧 넘버링); 중쇄의 A118 (EU 넘버링); 및 중쇄 Fc 영역의 S400 (EU 넘버링). 시스테인 가공된 항체는, 예를 들면, U.S. 특허 제7,521,541호에 기재된 바와 같이 생성될 수 있다.
e) 항체 유도체
특정 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 당업계에 공지되어 있고 쉽게 이용 가능한 추가의 비단백질성 모이어티를 함유하도록 추가로 변형될 수 있다. 항체의 유도체화에 적합한 모이어티는 비제한적으로 수용성 폴리머를 포함한다. 수용성 폴리머의 비-제한적인 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜의 코폴리머, 카복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 비닐피롤리돈, 폴리-1,3-디옥솔란, 폴리-1,3,6-트리옥산, 에틸렌/말레산 무수물 코폴리머, 폴리아미노산 (호모폴리머 또는 랜덤 코폴리머), 및 덱스트란 또는 폴리(n-비닐 비닐피롤리돈)폴리에틸렌 글리콜, 프로프로필렌 글리콜 단독중합체, 프롤리프로필렌 옥사이드/에틸렌 옥사이드 코-폴리머, 폴리옥시에틸화된 폴리올 (예를 들면, 글리세롤), 폴리비닐 알코올, 및 이들의 혼합물. 폴리에틸렌 글리콜 프로피온알데하이드는 물에서 그 안정성 때문에 제조시 이점을 가질 수 있다. 폴리머는 임의의 분자량일 수 있고, 그리고 분지형 또는 비분지형일 수 있다. 항체에 부착된 폴리머의 수는 다양할 수 있고, 만일 1 초과 폴리머가 부착되면, 이들은 동일 또는 상이한 분자일 수 있다. 일반적으로, 유도체화에 사용된 폴리머의 수 및/또는 유형은, 만일 항체 유도체가 한정된 조건하에서의 요법 등에서 사용된다면, 비제한적으로, 개선되는 항체의 특정한 특성 또는 기능을 포함하는 고려사항에 기반하여 측정될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 방사선에 노출에 의해 임의로 가열될 수 있는 비단백질성 모이어티 및 항체의 복합체가 제공된다. 일 구현예에서, 비단백질성 모이어티는 탄소 나노튜브이다 (Kam et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 11600-11605 (2005)). 방사선은 임의의 파장일 수 있으며, 보통의 세포에는 유해하지 않지만 비단백질성 모이어티를 항체-비단백질성 모이어티에 근접한 세포가 사멸하는 온도로 가열시키는 파장을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
재조합 방법 및 조성물
항체는, 예를 들면, 미국 특허 제4,816,567호에 기재된 바와 같이 재조합 방법 및 조성물을 사용하여 제조할 수 있다. 한 구현예에서, 본원에서 기재된 항-OX40 항체를 암호화하는 단리된 핵산이 제공된다. 이러한 핵산은 항체의 VL을 포함하는 아미노산 서열 및/또는 VH를 포함하는 아미노산 서열(예컨대, 항체의 경쇄 및/또는 중쇄)를 암호화할 수 있다. 추가 구현예에서, 상기 핵산을 포함하는 하나 이상의 벡터 (예를 들면, 발현 벡터)가 제공된다. 추가 구현예에서, 상기 핵산을 포함하는 숙주 세포가 제공된다. 상기 일 구현예에서, 숙주 세포는 하기를 포함한다 (예를 들면, 하기로 형질전환됨): (1) 항체의 VL을 포함하는 아미노산 서열 및 항체의 VH를 포함하는 아미노산 서열을 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터, 또는 (2) 항체의 VL을 포함하는 아미노산 서열을 암호화하는 핵산을 포함하는 제1 벡터 및 항체의 VH를 포함하는 아미노산 서열을 암호화하는 핵산을 포함하는 제2 벡터. 일 구현예에서, 숙주 세포는 진핵 세포, 예컨대, 중국 햄스터 난소(CHO) 세포 또는 림프모양 세포(예컨대, Y0, NS0, Sp20 세포)이다. 일 구현예에서, 항-OX40 항체를 제조하는 방법이 제공되고, 여기서, 상기 방법은 항체의 발현을 위해 적합한 조건 하에서 상기 제공된 바와 같이 항체를 암호화하는 핵산을 포함하는 숙주 세포를 배양하고 임의로 숙주 세포(또는 숙주 세포 배양 배지)로부터 항체를 회수하는 단계를 포함한다.
항-OX40 항체의 재조합 생산을 위해, 예를 들면, 상기에서 기재된 바와 같이, 항체를 암호화하는 핵산은 숙주 세포에서 추가 클로닝 및/또는 발현을 위해 하나 또는 그 초과 벡터에 단리 및 삽입된다. 이러한 핵산은 통상의 과정들(예컨대, 항체의 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드 프로브를 사용함으로써)을 사용하여 쉽게 단리하고 서열분석할 수 있다.
항체-암호화 벡터의 클로닝 및 발현에 적합한 숙주 세포는 본원에 기재된 원핵 세포 또는 진핵 세포를 포함한다. 예를 들면, 항체는, 특히 글리코실화 및 Fc 효과기 기능이 필요하지 않은 경우, 박테리아에서 생산될 수 있다. 박테리아에서 항체 단편 및 폴리펩티드의 발현에 대해, 하기를 참고한다: 예를 들면, 미국 특허 번호 5,648,237, 5,789,199, 및 5,840,523. (또한 참고: Charlton, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ, 2003), pp. 245-254, (이. 콜라이에서의 항체 단편의 발현을 기술)). 발현 후, 상기 항체는 가용성 분획에서 세균 세포 페이스트로부터 단리되고 추가로 정제될 수 있다.
발현 후, 항체를 가용성 단편의 박테리아 세포 페이스트로부터 단리할 수 있고 추가로 정제할 수 있다. 원핵생물 이외에, 글리코실화 경로가 "인간화"되어 일부 또는 전부 인간 글리코실화된 패턴을 갖는 항체를 생성할 수 있는 진균 및 효모 균주를 포함한 사상균 또는 효모균과 같은 진핵 미생물이 항체-암호화 벡터를 위한 적합한 클로닝 또는 발현 숙주이다. 참고: Gerngross, Nat. Biotech. 22:1409-1414 (2004), 및 Li et al., Nat. Biotech. 24:210-215 (2006).
글리코실화된 항체의 발현에 적합한 숙주 세포는 또한 다중세포 유기체 (무척추동물 및 척추동물)로부터 유도된다. 무척추동물 세포의 예는 식물 및 곤충 세포를 포함한다. 곤충 세포와 함께, 특히 스포도프테라 프루지페르다 세포의 형질감염에 사용될 수 있는 수많은 바큘로바이러스 균주가 확인된다.
식물 세포 배양물이 또한 숙주로서 이용될 수 있다. 예를 들면, 미국 특허 제5,959,177호, 제6,040,498호, 제6,420,548호, 제7,125,978호, 및 제6,417,429호 (유전자도입 식물에서 항체를 생산하기 위한 PLANTIBODIESTM 기술을 기재함)를 참조한다.
척추동물 세포는 또한 숙주로서 사용될 수 있다. 예를 들면, 현탁액에서 성장하도록 적응되는 포유동물 세포주가 유용할 수 있다. 유용한 포유동물 숙주 세포주의 다른 예는 하기이다: SV40 (COS-7)에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 세포주; 인간 배아 신장 세포주 (예를 들면, Graham et al., J. Gen Virol. 36:59 (1977)에 기재된 바와 같은 293 또는 293 세포); 어린 햄스터 신장 세포 (BHK); 마우스 세르톨리 세포 (예를 들면, Mather, Biol. Reprod. 23:243-251, 1980); 원숭이 신장 세포 (CV1); 아프리칸 그린 원숭이 신장 세포 (VERO-76); 인간 자궁암종 세포 (HELA); 개 신장 세포 (MDCK; 버팔로 랫트 간 세포 (BRL 3A); 인간 폐 세포 (W138); 인간 간 세포 (Hep G2); 마우스 유방 종양 (MMT 060562); 예를 들면, Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)에 기재된 바와 같은 TRI 세포; MRC 5 세포; 및 FS4 세포. 다른 유용한 포유동물 숙주 세포주는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포를 포함하고, 이는 DHFR- CHO 세포 (참고: Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980))를 포함하는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포; 및 골수종 세포주 예컨대 Y0, NS0 및 Sp2/0을 포함한다. 항체 생산에 적합한 특정 포유동물 숙주 세포주의 검토를 위해, 다음을 참고한다: 예를들면, Yazaki and Wu, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ), pp. 255-268 (2003).
검정
본원에서 제공된 항-OX40 항체는 당해기술에서 공지된 다양한 검정에 의해 그 물리적/화학 특성 및/또는 생물학적 활성으로 확인, 스크리닝, 또는 특징화될 수 있다.
1. 결합 검정 및 기타 검정
일 양태에서, 본 발명의 항체는, 예를 들면, 공지된 방법 예컨대 ELISA, 웨스턴 블랏 등에 의해 그 항원 결합 활성에 대해 시험된다. OX40 결합은 당해 기술에서 공지된 방법을 이용하여 측정될 수 있고 예시적 방법은 본원에서 개시된다. 일 구현예에서, 결합은 방사성면역검정을 이용하여 측정된다. 예시적 방사성면역검정은 실시예에서 예시된다. OX40 항체는 아이오딘화되고, 아이오딘화된 항체의 고정된 농도 및 연속으로 희석된, 비표지된 OZ X40 항체의 감소 농도를 함유한 경쟁 반응 혼합물이 제조된다. OX40을 발현하는 세포 (예를 들면, 인간 OX40으로 안정되게 형질감염된 BT474 세포)는 반응 혼합물에 부가되었다. 항온처리 이후, 세포는 세정되어 세포에 결합된 OX40 항체로부터 유리 아이오딘화된 OX40 항체를 단리시켰다. 결합된 아이오딘화된 OX40 항체의 수준은, 예를 들면, 세포와 관련된 방사능, 및 표준 방법을 이용하여 측정된 결합 친화도 계수에 의해 측정된다. 또 다른 구현예에서, (예를 들면, T 세포 서브셋 상에서) 표면-발현된 OX40에 결합하기 위한 OX40 항체의 능력은 유세포측정을 이용하여 측정된다. 말초 백색 혈액 세포는 (예를 들면, 인간, 시노몰구스 원숭이, 랫트 또는 마우스로부터) 수득되고 세포는 혈청으로 차단된다. 표지된 OX40 항체는 연속 희석으로 부가되고, T 세포는 (당해 기술에서 공지된 방법을 이용한) T 세포 서브셋을 확인하기 위해 또한 염색된다. 샘플의 항온처리 및 세정 이후, 세포는 흐름 세포측정기를 이용하여 분류되고, 당해 기술에서 잘 알려진 방법을 이용하여 데이터 분석된다. 또 다른 구현예에서, OX40 결합은 표면 플라즈몬 공명을 이용하여 분석될 수 있다. 예시적 표면 플라즈몬 공명 방법은 실시예에서 예시된다.
또 다른 양태에서, 경쟁 검정은 본원에서 기재된 OX40에의 결합을 위해 본원에 기술된 임의의 항-OX40 항체와 경쟁하는 항체를 확인하는데 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 경쟁 항체는 OX40 항체 중 임의의 것에 의해 결합된 동일한 에피토프 (예를 들어, 선형 또는 형태적 에피토프)에 결합한다. 항체가 결합하는 에피토프를 맵핑하기 위한 세부적인 예시적 방법은 다음 문헌에 제공되어 있다: Morris (1996) “Epitope Mapping Protocols,” in Methods in Molecular Biology vol. 66 (Humana Press, Totowa, NJ). 경쟁 검정은 실시예에서 예시된다.
예시적인 경쟁 검정에서, 고정화된 OX40은, OX40 (예를 들면, mab 1A7.gr.1, mab 3C8.gr5)에 결합하는 제1 표지된 항체 및 OX40으로의 결합을 위해 제1 항체와 경쟁하는 그 능력에 대해 시험되는 제2 비표지된 항체를 포함하는 용액에서 항온처리된다. 제2 항체는 혼성세포 상청액 중에 존재할 수 있다. 대조군으로서, 고정화된 OX40는 제2 비표지된 항체가 아닌 제1 표지된 항체를 포함하는 용액에서 항온처리된다. OX40로의 제1 항체의 결합에 허용된 조건 하에서 항온처리 이후, 과잉의 미결합된 항체는 제거되고, 고정된 OX40에 관련된 표지의 양이 측정된다. 만일 고정된 OX40에 관련된 표지의 양이 대조군 샘플에 비하여 시험 샘플에서 실질적으로 감소되면, 그러면 그것은 제2 항체가 OX40에 결합을 위해 제1 항체와 경쟁하는 것을 나타낸다. 다음 문헌을 참조한다: Harlow and Lane (1988) Antibodies: A Laboratory Manual ch.14 (Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY).
2. 활성 검정
일 양태에서, 검정은 생물학적 활성을 갖는 항-OX40 항체를 식별하기 위해 제공된다. 생물학적 활성은, 예를 들면, 하기를 포함할 수 있다: OX40 결합 (예를 들면, 결합 인간 및/또는 시노몰구스 OX40), OX40-매개된 신호 전달 증가 (예를 들면, NFkB-매개된 전사 증가), 인간 OX40을 발현하는 세포 (예를 들면, T 세포) 고갈, ADCC 및/또는 식균작용에 의해 인간 OX40을 발현시키는 세포 고갈, 예를 들면, 효과기 T 세포 증식 증가 및/또는 효과기 T 세포에 의한 시토카인 생산 (예를 들면, 감마 인터페론) 증가에 의한, T 효과기 세포 기능 (예를 들면, CD4+ 효과기 T 세포) 향상, 예를 들면, 기억 T 세포 증식 증가 및/또는 기억 T 세포 (예를 들면, 감마 인터페론)에 의한 시토카인 생산 증가에 의한, 기억 T 세포 기능 (예를 들면, CD4+ 기억 T 세포) 향상, (예를 들면, 효과기 T 세포 기능의 Treg 억제 감소에 의한 조절 T 세포 기능 (예를 들면, CD4+ 효과기 T 세포 기능) 저해, 인간 효과기 세포 결합. 생체내 및/또는 시험관내에서 이러한 생물학적 활성을 갖는 항체가 또한 제공된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 항체는 상기 생물학적 활성에 대해 시험된다.
T 세포 상호자극은 당해 기술에서 공지된 방법을 이용하여 분석될 수 있고 예시적 방법은 본원에서 개시된다. 예를 들어, T 세포 (예를 들면, 기억 또는 효과기 T 세포)는 말초 백색 혈액 세포로부터 수득될 수 있다 (예를 들면, 피콜 구배 원심단리를 이용하여 인간 전체의 혈액으로부터 단리될 수 있다). 기억 T 세포 (예를 들면, CD4+ 기억 T 세포) 또는 효과기 T 세포 (예를 들면 CD4+ Teff 세포)는 당해 기술에서 공지된 방법을 이용하여 PBMC로부터 단리될 수 있다. 예를 들어, Miltenyi CD4+ 기억 T 세포 단리 키트 또는 Miltenyi 비처리 CD4+ T 세포 단리 키트는 사용될 수 있다. 단리된 T 세포는 항원 제시 세포 (예를 들면, CD32 및 CD80을 발현시키는 조사된 L 세포)의 존재하에 배양되고, OX40 효능제 항체의 존재 또는 부재 하에 항-CD3 항체의 부가로 활성화된다. T 세포 증식의 효능제 OX40 항체의 효과는 당해 기술에서 잘 알려진 방법을 이용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, CellTiter Glo 키트 (Promega)는 사용될 수 있고, 결과는 다중표지 측정장치 (Perkin Elmer) 상에서 판독한다. T 세포 기능에 관한 효능제 OX40 항체의 효과는 또한 T 세포에 의해 생산된 시토카인의 분석으로 측정될 수 있다. 일 구현예에서, CD4+ T 세포에 의한 인터페론 감마의 생산은, 예를 들면, 세포 배양 상청액에서 인터페론 감마의 측정으로 측정된다. 인터페론 감마의 측정 방법은 당해 기술에서 공지된다.
Treg 세포 기능은 당해 기술에서 공지된 방법을 이용하여 분석될 수 있고 예시적 방법은 본원에서 개시된다. 하나의 예에서, 효과기 T 세포 증식을 억제하기 위한 Treg의 능력은 분석된다. T 세포는 당해 기술에서 공지된 방법 (예를 들면, 기억 T 세포 또는 비처리 T 세포의 단리)을 이용하여 인간 전체의 혈액으로부터 단리된다. 정제된 CD4+ 비처리 T 세포는 (예를 들면, CFSE로) 표지되고 정제된 Treg 세포는 상이한 시약으로 표지된다. 조사된 항원 제시 세포 (예를 들면, CD32 및 CD80을 발현시키는 L 세포)는 표지된 정제된 비처리 CD4+ T 세포 및 정제된 Tregs로 공-배양된다. 공-배양은 항-CD3 항체를 이용하여 활성화되고 효능제 OX40 항체의 존재 또는 부재하에 시험된다. 적합한 시간 (예를 들면, 공동배양의 6 일) 이후, CD4+ 비처리 T 세포 증식의 수준은 FACS 분석을 이용하여 감소된 표지 염색 (예를 들면, 감소된 CFSE 표지 염색)에서 염료 희석으로 추적된다.
OX40 신호전달은 당해 기술에서 잘 알려진 방법을 이용하여 분석될 수 있고 예시적 방법은 본원에서 개시된다. 일 구현예에서, 리포터 유전자 (예를 들면, 베타 루시퍼라아제)에 융합된 NFkB 프로모터를 포함한 리포터 유전자 및 인간 OX40을 발현시키는 형질전환 세포는 생성된다. 세포에 OX40 효능제 항체의 부가는, 리포터 유전자에 대한 검정을 이용하여 검출되는, 증가된 NFkB 전사를 초래한다.
식균작용은, 예를 들면, 단핵구-유도된 대식세포, 또는 U937 세포 (성숙한 대식세포의 형태학 및 특징을 갖는 인간 조직구성 림프종 세포주)를 이용함으로써 분석될 수 있다. OX40 발현 세포는 항-OX40 효능제 항체의 존재 또는 부재하에 단핵구-유도된 대식세포 또는 U937 세포에 부가된다. 적합한 기간 동안 세포의 배양 이후, 식균작용의 백분율은 1) 대식세포 또는 U937 세포 및 2) OX40 발현 세포의 마커에 대하여 이중 염색하는 세포의 백분율 시험, 및 OX40 발현 세포 (예를 들면, GFP)의 마커를 보여주는 세포의 총 수로 이의 분할에 의해 측정된다. 분석은 유세포측정으로 실시될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 분석은 형광성 현미경검사 분석으로 실시될 수 있다.
ADCC는, 예를 들면, 당해 기술에서 잘 알려진 방법을 이용하여 분석될 수 있다. 예시적 방법은 정의 섹션에서 기재되고 예시적 검정은 실시예에서 개시된다. 일부 구현예에서, OX40의 수준은 ADCC 검정에서 시험에 사용되는 OX40 발현 세포를 특징으로 한다. 세포는 검출가능하게 표지된 (예를 들면, PE 표지된) 항-OX40 항체로 염색될 수 있고, 그 다음 형광의 수준은 유세포측정을 이용하여 측정될 수 있고, 결과는 중앙 형광 세기 (MFI)로서 나타낼 수 있다. 또 다른 구현예에서, ADCC는 CellTiter 글로우 검정 키트로 분석될 수 있고 세포 생존력/세포독성은 화학발광으로 측정될 수 있다.
FcγRIA, FcγRIIA, FcγRIIB에 대한 다양한 항체, 및 FcγRIIIA의 2개 동종이인자형 (F158 및 V158)의 결합 친화도는 각각의 재조합 Fcγ 수용체를 이용한 ELISA-기반 리간드-결합 검정에서 측정될 수 있다. 정제된 인간 Fcγ 수용체는 C-말단에서 Gly/6xHis/글루타티온 S-전달효소 (GST) 폴리펩티드 태그에 연결된 수용체 γ 사슬의 세포외 도메인을 함유한 융합 단백질로서 표현된다. 상기 인간 Fcγ 수용체에 대한 항체의 결합 친화도는 아래와 같이 분석된다. 낮은-친화도 수용체, 즉 FcγRIIA (CD32A), FcγRIIB (CD32B), 및 FcγRIIIA (CD16), F-158 및 V-158의 2개 동종이인자형에 대하여, 항체는 1:3 항체:가교 F(ab')2의 근사 몰비로 염소 항-인간 카파 사슬 (ICN Biomedical; Irvine, CA)의 F(ab')2 단편으로 가교에 의해 다량체로서 시험될 수 있다. 플레이트는 항-GST 항체 (Genentech)로 코팅되고 소 혈청 알부민 (BSA)으로 차단된다. ELx405™ 플레이트 세정기 (Biotek Instruments; Winooski, VT)를 이용하여 0.05% Tween-20을 함유한 포스페이트-완충된 염수 (PBS)로 세정 이후, Fcγ 수용체는 25 ng/웰로 플레이트에 부가되고 실온에서 1시간 동안 항온처리된다. 플레이트가 세정된 이후, 시험 항체의 연속 희석액은 다량체 복합체로서 부가되고 플레이트는 실온에서 2시간 동안 항온처리된다. 미결합된 항체를 제거하기 위해 플레이트 세정 이후, Fcγ 수용체에 결합된 항체는 염소 항-인간 F(ab')2의 홀스래디쉬 페록시다아제 (HRP)-접합된 F(ab')2 단편 (Jackson ImmunoResearch Laboratories; West Grove, PA) 그 다음 기질, 테트라메틸벤지딘 (TMB) (Kirkegaard & Perry Laboratories; Gaithersburg, MD)의 부가로 검출된다. 플레이트는 색상 발달을 허용하기 위해 시험된 Fcγ 수용체에 따라 5-20 분 동안 실온에서 항온처리된다. 반응은 1 M H3PO4로 종결되고 450 nm에서 흡광도는 마이크로플레이트 판독기 (SpectraMax®190, Molecular Devices; Sunnyvale, CA)로 측정되었다. 용량-반응 결합 곡선은 항체의 농도에 대한 항체 희석의 이중으로부터 평균 흡광도 값의 플롯팅에 의해 생성된다. Fcγ 수용체에 대한 결합으로부터 최대 반응의 50%가 검출되는 (EC50) 항체의 유효한 농도에 대한 값은 SoftMax Pro (Molecular Devices)를 이용하여 4-파라미터 방정식으로 결합 곡선 적합화 이후 측정되었다.
암 세포사를 유도하는 항체에 대한 선택을 위하여, 막 온전성의 손실이 대조군과 비교하여 측정될 수 있다 (예컨대, 프로피디움 아이오딘화물 (PI), 트리판 블루 또는 7AAD 흡수량에 의하여 표지 시). PI 흡수량 검정이, 보체 및 면역 효과기 세포의 부재 하에서 수행될 수 있다. OX40 발현 세포는 예를 들면, 약 10μg/ml에서 적절한 단클론성 항체를 함유하는 배지 또는 배지 단독으로 항온처리된다. 세포는 일정 기간 (예를 들면, 1 또는 3 일) 동안 항온처리된다. 각 치료 이후, 세포는 세정 및 분주된다. 일부 구현예에서, 세포를 세포 무리의 제거를 위하여 35 mm 스트레이너-캡핑된 12 x 75 튜브 (튜브 당 1ml, 처리 군 당 3개 튜브)로 분취하였다. 그 다음 튜브는 PI (10μg/ml)를 받는다. 샘플은 FACSCAN™ 유동 세포분석기 및 FACSCONVERT™ CellQuest 소프트웨어 (Becton Dickinson)을 사용하여 분석될 수 있다.
임의의 상기 시험관내 검정에서 사용을 위한 세포는 OX40을 자연적으로 발현시키는 또는 OX40을 발현시키기 위해 조작된 세포 또는 세포주를 포함한다. 상기 세포는 OX40을 자연적으로 발현시키는 활성화된 T 세포, Treg 세포 및 활성화된 기억 T 세포를 포함한다. 상기 세포는 또한 OX40을 발현시키는 세포주 및 OX40을 정상적으로 발현시키지 않지만 핵산 암호화 OX40으로 형질감염된 세포주를 포함한다. 임의의 상기 시험관내 검정에서 사용을 위한 본원에서 제공된 예시적 세포주는 인간 OX40을 발현시키는 형질전환 BT474 세포 (인간 유방암 세포주)를 포함한다.
임의의 검정이 항-OX40 항체 대신 또는 그 이외에 본 발명의 면역콘주게이트를 이용하여 수행될 수 있음이 이해된다.
임의의 상기 검정이 항-OX40 항체 및 추가의 치료제를 이용하여 수행될 수 있음이 이해된다.
면역콘주게이트
본 발명은 또한 하나 또는 그 초과 세포독성제, 예컨대 화학치료제 또는 약물, 성장 억제성 제제, 독소 (예를 들면, 단백질 독소, 박테리아, 진균, 식물, 또는 동물 기원의 효소적 활성 독소, 또는 그 단편), 또는 방사성 동위원소에 접합되는 본원에서 항-OX40 항체를 포함하는 면역콘주게이트를 제공한다.
일 구현예에서, 면역콘주게이트는 항체가 비제한적으로 하기를 포함하는 하나 이상 상의 약물에 콘주게이트되는 항체-약물 콘주게이트 (ADC)이다: 메이탄시노이드(미국 특허 제5,208,020호, 제5,416,064호 및 유럽 특허 EP 0 425 235 B1); 아우리스타틴, 예컨대 모노메틸아우리스타틴 약물 모이어티 DE 및 DF(MMAE 및 MMAF)(미국 특허 제5,635,483호 및 제5,780,588호, 및 제7,498,298호 참조); 돌라스타틴; 칼리케아미신 또는 이것의 유도체(미국 특허 제5,712,374호, 제5,714,586호, 제5,739,116호, 제5,767,285호, 제5,770,701호, 제5,770,710호, 제5,773,001호, 및 제5,877,296호 참조; Hinman et al., Cancer Res. 53:3336-3342 (1993); 및 Lode et al., Cancer Res. 58:2925-2928 (1998)); 안트라사이클린, 예컨대 다우노마이신 또는 독소루비신(참고: Kratz et al., Current Med. Chem. 13:477-523 (2006); Jeffrey et al., Bioorganic & Med. Chem. Letters 16:358-362 (2006); Torgov et al., Bioconj. Chem. 16:717-721 (2005); Nagy et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:829-834 (2000); Dubowchik et al., Bioorg. & Med. Chem. Letters 12:1529-1532 (2002); King et al., J. Med. Chem. 45:4336-4343 (2002); 및 미국 특허 번호 6,630,579); 메토트렉세이트; 빈데신; 탁산 예컨대 도세탁셀, 파클리탁셀, 라로탁셀, 테세탁셀, 및 오르타탁셀; 트리코테센; 및 CC1065.
또 다른 구현예에서, 면역콘주게이트는 디프테리아 A 쇄, 디프테리아 독소의 비결합 활성 단편, (슈도모나스 에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)로부터의) 외독소 A 쇄, 리신 A 쇄, 아브린 A 쇄, 모덱신 A 쇄, 알파-사르신, 유동(Aleurites fordii) 단백질, 디안틴 단백질, 미국 자리공(Phytolaca americana) 단백질(PAPI, PAPII, 및 PAP-S), 모모르디카 카란티아(momordica charantia) 억제제, 쿠르신, 크로틴, 사파오나리아 오피시날리스(sapaonaria officinalis) 억제제, 젤로닌, 미토젤린, 레스트릭토신, 페노마이신, 에노마이신, 및 트리코테센을 포함하지만 이에 제한되지 않는 효소 활성 독소 또는 이의 단편에 접합된 본원에 기재된 바와 같은 항체를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 면역콘주게이트는 본원에 기술된 바와 같이, 방사선 활성 원자에 접합되어 방사선 접합체를 형성하는 항체를 포함한다. 다양한 방사선 활성 동위원소가 방사선 접합체의 생산을 위해 사용가능하다. 예시는 하기를 포함한다: At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성 동위원소. 방사콘주게이트가 검출을 위해 사용되는 경우, 이것은 신티그래프 연구를 위한 방사성 원자, 예를 들면 tc99m 또는 I123, 또는 핵자기 공명(NMR) 영상화(자기 공명 영상화, mri 로도 공지됨)를 위한 스핀 표지, 예를 들면, 아이오딘-123, 아이오딘-131, 인듐-111, 불소-19, 탄소-13, 질소-15, 산소-17, 가돌리늄, 망간 또는 철을 포함할 수 있다.
항체 및 세포독성제의 접합체는 다양한 이작용성 단백질 커플링제, 예를 들면, N-석신이미딜-3-(2-피리딜디티오) 프로피오네이트(SPDP), 석신이미딜-4-(N-말레이미도메틸) 사이클로헥산-1-카복실레이트(SMCC), 이미노티올란(IT), 이미도에스테르의 이작용성 유도체(예를 들면, 디메틸 아디프이미데이트 HCl), 활성 에스테르(예를 들면, 디석신이미딜 수베레이트), 알데히드(예를 들면, 글루타르알데히드), 비스-아지도 화합물(예를 들면, 비스(p-아지도벤조일) 헥산디아민), 비스-디아조늄 유도체(예를 들면, 비스-(p-디아조늄벤조일)-에틸렌디아민), 디이소시아네이트(예를 들면, 톨루엔 2,6-디이소시아네이트), 및 비스-활성 불소 화합물(예를 들면, 1,5-디플루오로-2,4-디니트로벤젠)을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 리신 면역독소는 Vitetta et al., Science 238:1098 (1987)에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 탄소-14-표지된 1-이소티오시아네이토벤질-3-메틸디에틸렌 트리아민펜타아세트산(MX-DTPA)은 항체에의 방사성 뉴클레오티드의 콘주게이션을 위한 예시적인 킬레이트제이다. 참고: WO94/11026. 상기 링커는 상기 세포에서 세포독성 약물의 방출을 용이하게 하는 "절단가능한 링커"일 수 있다. 예를 들어, 산-불안정 링커, 펩티다아제-민감성 링커, 광불안정성 링커, 디메틸 링커 또는 이황화물-함유 링커 (Chari et al., Cancer Res. 52: 127-131 (1992); 미국 특허 제5,208,020호)가 사용될 수 있다.
본원의 면역콘주게이트 또는 ADC가 명백히 고려되지만, BMPS, EMCS, GMBS, HBVS, LC-SMCC, MBS, MPBH, SBAP, SIA, SIAB, SMCC, SMPB, SMPH, 설포-EMCS, 설포-GMBS, 설포-KMUS, 설포-MBS, 설포-SIAB, 설포-SMCC, 및 설포-SMPB를 포함하지만 이에 제한되지 않는 가교결합제 시약, 및 (예컨대, U.S.A 일리노이주 록퍼드에 소재하는 Pierce Biotechnology, Inc.로부터) 상업적으로 이용 가능한 SVSB(석신이미딜-(4-비닐설폰)벤조에이트)로 제조된 이러한 콘주게이트에 제한되지 않는다.
IV. 반응성을 예측하는 방법
OX40 효능제 치료에 대한 암을 가진 대상체의 반응성을 예측하는 방법 및 OX40 효능제로 치료하기 위한 암을 가진 대상체 확인 또는 선택 방법이 본원에서 제공된다. 일부 구현예에서, 방법은 대상체로부터 수득된 백혈구를 함유한 샘플에서 하나 이상의 마커 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계 (여기서 하나 이상의 마커 유전자는 CD8a, CD8b, H2-d, CTLA4, CD64, CXCL9, IFNg, IDO1, GZMA, GZMB, PRF1, PDCA1, KLRK1, PTPRC, CXCL1, ITGAM, 및 IL7R로부터 선택됨); 및 참조와 비교될 경우, 대상체로부터 수득된 샘플에서 하나 이상의 마커 유전자의 발현 수준에 기반한 반응성 또는 비-반응성 대상체로서 대상체를 분류하는 단계 (여기서 참조로서 비교된 경우 하나 이상의 마커 유전자의 증가된 발현 수준은 대상체가 OX40 효능제 치료에 반응성일 수 있음을 나타내거나, 또는 여기서 참조와 비교될 경우 하나 이상의 마커 유전자의 감소된 발현 수준은 대상체가 OX40 효능제 치료에 반응성일 수 없음을 나타냄)을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 마커 유전자는 CD8a, CD8b, IFNg, GZMA, GZMB, PRF1, 및 PDCA1로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 마커 유전자는 H2-d, CTLA4, CXCL9, PTPRC, IL7R, KLRK1, 및 CXCL1로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 마커 유전자는 CD64, IDO1, 및 ITGAM으로부터 선택될 수 있다.
다른 구현예에서, 방법은 대상체로부터 수득된 백혈구를 함유한 샘플에서 하나 이상의 마커 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계 (여기서 하나 이상의 마커 유전자는 CSF2, CCL22, EPCAM, GATA3, IL13, 및 VTCN1로부터 선택됨); 및 참조와 비교될 경우, 대상체로부터 수득된 샘플에서 하나 이상의 마커 유전자의 발현 수준에 기반한 반응성 또는 비-반응성 대상체로서 대상체를 분류하는 단계(여기서 참조와 비교될 경우 하나 이상의 마커 유전자의 감소된 발현 수준은 대상체가 OX40 효능제 치료에 반응성일 수 있음을 나타내거나, 또는 여기서 참조와 비교될 경우 하나 이상의 마커 유전자의 증가된 발현 수준은 대상체가 OX40 효능제 치료에 반응성일 수 없음을 나타냄)를 포함한다.
본 개시내용의 특정 양태는 하나 이상의 마커 유전자의 발현 수준 측정에 관한 것이다. 당해 기술에서 공지된 유전자 발현 측정을 위한 임의의 적합한 방법이 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 발현 수준은 mRNA 발현 수준을 지칭할 수 있다. mRNA 발현 수준은 많은 방법으로 측정될 수 있다. 상기 방법은 mRNA-특이적 프로브에 대한 혼성화의 양을 측정함으로써 샘플에 존재하는 특이적 mRNA의 사본을 정량화시킬 수 있다. 다른 방법은 mRNA, 또는 mRNA로부터 생성된 cDNA를 증폭시킬 수 있고, 얼마나 많은 mRNA가 샘플에 존재하였는지를 외삽하기 위해 생성된 증폭산물의 양을 정량화시킬 수 있다. 추가의 다른 방법은 mRNA 전사체의 일부 또는 전부, 또는 mRNA로부터 생성된 cDNA의 차세대 서열분석, 그 다음 특정한 유전자(들)에 상응하는 검출된 서열의 수치 정량화를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, mRNA 발현 수준은 정량적 PCR, 반(semi)-정량적 PCR, 뉴클레오티드 마이크로어레이, RNA-seq, 동일계내 혼성화, 및/또는 노던 블랏팅으로 측정된다.
일부 구현예에서, 발현 수준은 단백질 발현 수준을 지칭할 수 있다. 단백질 발현 수준은 많은 방법으로 측정될 수 있다. 상기 방법은 특정한 단백질, 예컨대 항체에 특이적으로 결합하는 프로브 이용, 그 다음 샘플에서 특이적 결합의 양 검출에 의해 샘플에서 존재하는 단백질을 정량화할 수 있다. 다른 방법은 단백질을 짧은 펩티드로 단편화시킬 수 있고, 그 다음 이들 펩티드를 검출할 수 있고 얼마나 많은 펩티드가 특정한 단백질(들)에 상응하는지를 정량화할 수 있다. 일부 구현예에서, 단백질 발현 수준은 웨스턴 블랏팅, 펩티드 마이크로어레이, 면역조직화학, 유세포측정, 및/또는 질량 분광분석법으로 측정된다.
본원에서 기재된 바와 같이, 일부 마커 유전자는 뮤린 동족체의 이름으로 열거될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에서 기재된 하나 이상의 마커 유전자의 인간 동족체의 발현 수준은 인간 샘플에서 측정될 수 있다. 뮤린 유전자의 인간 동족체 측정 방법은 당해 기술에서 공지되어 있다. 일부 구현예에서, 동족체는, 즉, 유사한 세포성 기능을 수행함으로써, 기능적으로 측정될 수 있다. 일부 구현예에서, 동족체는 서열 상동성, 예를 들면, 본원에서 기재된 바와 같이 프로그램 예컨대 BLAST, BLAST-2, ALIGN, Megalign (DNASTAR), 또는 ALIGN-2 소프트웨어 이용에 의해 측정될 수 있다.
일부 구현예에서, 마커 유전자는 아래 표 3에서 제공된 하나 이상의 마커 유전자일 수 있다. 표 3은 발현 수준이 본원에서 기재된 바와 같이 OX40 효능제 치료에 대한 반응성 예측에 유용한 것으로 발견되었던 유전자의 목록을 제공한다. 표 3에서, 양성 예측변수는, 증가된 수준에서 발현된 경우, OX40 효능제 치료에 대한 반응성을 예측하는 유전자이다. 음성 예측변수는, 감소된 수준에서 발현된 경우, OX40 효능제 치료에 대한 반응성을 예측하는 유전자이다. 예시적 유전자/단백질 명칭 또는 별칭, 뿐만 아니라 인간 단백질 동족체에 상응하는 예시적 수탁 번호가 또한 제공된다.
번호 유전자 예측변수 별칭 (비-소모적인) 수탁 번호
1 CSF2 음성 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자; GM-CSF; CSF; NM_000749
2 CCL22 음성 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 22; CC 케모카인 STCP-1; 작은 유도성 시토카인 A22 NM_022990
3 GATA3 음성 GATA-결합 인자 3, 트랜스-작용 T-세포-특이적 전사 인자 GATA3 NM_001002295
4 CD8a 양성 T-세포 표면 당단백질 CD8 알파 사슬; OKT8 T-세포 항원; T-세포 항원 Leu2; CD8 항원, 알파 폴리펩티드 p32 NM_001145873
5 CD8b 양성 T-세포 표면 당단백질 CD8 베타 사슬; CD8 항원, 알파 폴리펩티드 p37 NM_172213
6 H2-d 양성 MHC 부류 I B NM_005514
7 CTLA4 양성 세포독성 T-림프구 단백질 4; CD152 동형체; 소아지방변증 3; 인슐린-의존적 진성 당뇨병 12 NM_005214
8 CD64 양성 Fc-감마 RI; Fc-감마 RIA NM_000566
9 CXCL9 양성 C-X-C 모티프 케모카인 9; 작은-유도성 시토카인 B9; 감마-인터페론-유도된 모노카인 NM_002416
10 IFNg 양성 인터페론 감마 NM_000619
11 IDO1 양성 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1 NM_002164
12 GZMA 양성 그란자임 A; h 인자; CTL 트립타제; 프라그멘틴-1; 세포독성 T-림프구 프로테이나제 1; 하누카 인자 세린 프로테아제 NM_006144
13 GZMB 양성 그란자임 B; C11; CTLA-1; 단편in-2; 카텝신 G-유사 1; T-세포 세린 프로테아제 1-3E; 세포독성 T-림프구 프로테이나제 2 NM_004131
14 PRF1 양성 페르포린-1; 사이톨라이신; 림프구 기공-형성 단백질 NM_001083116
15 PDCA1 양성 골수 기질 세포 항원 2; NPC-A-7; HM1.24 항원 NM_004335
16 KLRK1 양성 킬러 세포 렉틴-유사 수용체 서브패밀리 K, 구성원 1; NKG2-D 유형 II 내재성 막 단백질; NK 세포 수용체 D NM_007360
17 PTPRC 양성 수용체-유형 티로신-단백질 포스파타제 C; CD45 항원; T200 당단백질 NM_002838
18 CXCL1 양성 성장-조절된 알파 단백질; C-X-C 모티프 케모카인 1; MGSA 알파; 섬유아세포 분비성 단백질; GRO1 종양유전자 NM_001511
19 ITGAM 양성 인테그린 알파-M; CR-3 알파 사슬; 항원 CD11b (p170); 백혈구 접착 수용체 MO1; 중성구 부착 수용체 알파-M 서브유닛; 대식세포 항원 알파 폴리펩티드 NM_001145808
20 IL7R 양성 인터류킨-7 수용체 서브유닛 알파; CD127 항원 NM_002185
21 IL13 음성 인터류킨-13 NM_002188
22 EPCAM 음성 상피성 세포 접합 부착; 세포 표면 당단백질 Trop-1; 선암종-관련된 항원; GA733-2; 상피성 당단백질 314 NM_002354
23 VTCN1 음성 V-세트 도메인-함유 T-세포 활성화 억제제 1; B7-H4 NM_024626
일부 구현예에서, mRNA 또는 단백질의 발현 수준은 참조 유전자의 발현 수준까지 정규화될 수 있다. 참조에 대한 특정한 유전자의 발현 수준 정규화는 샘플 크기에서 차이의 인자화 및/또는 mRNA/단백질 추출에 의해 샘플을 거쳐 재현성을 향상시킨다고 여겨진다. 이들 실시예에서, 참조에 대비한 발현 수준이 측정된다. 일부 구현예에서, 다중 참조 유전자는 (예를 들면, 평균화에 의해) 단독으로 또는 응집물로 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, mRNA 또는 단백질의 발현 수준은 절대적인 발현 수준을 지칭할 수 있다.
일부 구현예에서, 참조 유전자는 하우스키핑 유전자일 수 있다. 하우스키핑 유전자는 정상 및/또는 병리적 상태의 세포, 예컨대 기본적 세포성 기능 및/또는 유지를 위하여 요구된 단백질을 암호화한 유전자에서 구성적으로 발현되는 것으로 여겨진다. 하우스키핑 유전자는 이들이 다중 샘플을 거쳐 검출가능한 및/또는 재생가능한 수준에서 발현될 것을 확인하기 위해 참조로서 전형적으로 사용된다. 예시적 하우스키핑 유전자 및 참조로서 상기 유전자의 사용의 추가 설명은, 예를 들어, 하기에서 발견될 수 있다: de Kok, J.B., et al. (2005) Lab Invest. 85(1):154-9.
일부 구현예에서, 본원에서 기재된 하나 이상의 마커 유전자의 발현 수준은 참조에 비교된다. 일부 구현예에서, 참조는 암을 갖는 대상체로부터 백혈구를 포함한 샘플에서 상응하는 마커 유전자의 발현의 평균, 중간, 또는 중앙 수준이다. 일부 구현예에서, 참조는 치료를 받은 후 OX40 효능제 치료에 반응성이 아닌 암을 갖는 다른 대상체로부터 백혈구를 포함한 샘플에서 상응하는 마커 유전자의 발현의 평균, 중간, 또는 중앙 수준이다. 예를 들어, 공유된 특징 (예를 들면, 동일한 암 유형 및/또는 단계, 또는 공통의 치료 예컨대 OX40 효능제에 노출)을 갖는 암으로부터 수득된 샘플의 세트는 예컨대 임상 결과 연구를 이용한 집단으로부터 연구될 수 있다. 상기 세트는, 대상체의 샘플이 비교될 수 있는, 참조, 예를 들면, 참조 번호를 유도하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 치료에 대한 반응성은 하기 중 하나 이상을 지칭할 수 있다: 연장된 생존 (전체 생존 및 무진행 생존 포함); 객관적 반응의 유발 (완전한 반응 또는 부분적 반응 포함); 또는 암의 징후 또는 증상의 개선. 일부 구현예에서, 반응성은 암 환자에서 종양의 상태 결정, 즉, 응답, 안정, 또는 진행에 대한 RECIST 또는 면역-관련된 반응 기준 지침의 공개된 세트에 따라 하나 이상의 인자의 개선을 지칭할 수 있다. 이러한 가이드라인의 더욱 상세한 검토에 대하여, 다음을 참고한다: Eisenhauer et al., Eur J Cancer 2009;45: 22847; Topalian et al., N Engl J Med 2012;366:244354; Wolchok et al., Clin Can Res 2009;15:741220; and Therasse, P., et al. Natl . Cancer Inst . 92:205-16 (2000). 반응성 대상체는 암(들)이, 예를 들면, RECIST 또는 면역-관련된 반응 기준에 기반한 하나 이상의 인자에 따라 개선을 보여주는 대상체를 지칭할 수 있다. 비-반응성 대상체는 암(들)이, 예를 들면, RECIST 또는 면역-관련된 반응 기준에 기반한 하나 이상의 인자에 따라 개선을 보여주지 않는 대상체를 지칭할 수 있다. 일부 구현예에서, 반응성은 면역 활성화를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 반응성은 치료 효능을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 반응성은 면역 활성화 및 치료 효능을 포함할 수 있다.
종래의 반응 기준은, 신규 병변의 외관을 포함한, 초기 명백한 방사선학적 진행에 의해 선행될 수 있는 지연된 반응을 생산할 수 있는, 면역치료제의 항-종양 활성을 특징으로 하는데 적절하지 않을 수 있다. 그러므로, 신규 병변의 가능한 외관을 설명하는, 그리고 후속의 측정에서 방사선학적 진행이 확인되게 하는 변형된 반응 기준이 개발되었다. 따라서, 일부 구현예에서, 반응성은 면역-관련된 반응 기준 (irRC)에 따라 더 많은 인자 중 하나의 개선을 지칭할 수 있다. 참고: 예를 들면, Wolchok et al., Clin Can Res 2009;15:7412 - 20. 일부 구현예에서, 신규 병변은 정의된 종양 부하에 부가되고, 예를 들면, 후속의 측정에서 방사선학적 진행을 뒤따른다. 일부 구현예에서, 비-표적 병변의 존재는 완벽한 반응의 측정에서 포함되고 방사선학적 진행의 측정에서 포함되지 않는다. 일부 구현예에서, 방사선학적 진행은 측정가능한 질환의 기준으로만 측정될 수 있고/있거나 최초 문서로 기록된 일자로부터 ≥ 4 주 연속적인 측정으로 확인될 수 있다.
일부 구현예에서, 종양은 복수의 암 세포, 예를 들면, 본원에서 기재된 임의의 암의 특징을 보여주는 세포를 함유하는 물질적 덩어리를 지칭할 수 있다. 종양의 예는 임의의 상기 유형의 암의 1차 종양 또는 임의의 상기 유형의 암으로부터 유도된 제2 부위에서 전이성 종양을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 종양은 암 세포 뿐만 아니라 종양 기질을 함유할 수 있다.
본 개시내용의 특정 양태는 샘플에서 하나 이상의 유전자의 발현 수준의 측정에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 샘플은 백혈구를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 샘플은 종양 샘플일 수 있다. 종양 샘플에는 암 세포, 림프구, 백혈구, 기질, 혈관, 연결조직, 기저판, 및 상기 종양과 관련된 기타 모든 세포 유형이 포함된다. 일부 구현예에서, 샘플은 종양-침투 백혈구를 함유한 종양 조직 샘플이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 종양과 관련된 임의의 백혈구는 종양-침투 백혈구로 고려될 수 있다. 상기 종양-침윤 백혈구의 예시는 하기를 비제한적으로 포함한다: T 림프구 (예컨대 CD8+ T 림프구 및/또는 CD4+ T 림프구), B 림프구, 또는 기타 골수-계통 세포 (하기를 포함: 과립구 (호중구, 호산구, 호염기구), 단핵구, 대식세포, 수지상 세포 (즉, 지상감입 수지상 세포), 조직구, 및 자연 살해 세포). 일부 구현예에서, 종양-침투 백혈구는 종양의 암 세포와 관련될 수 있다. 일부 구현예에서, 종양-침투 백혈구는 종양 기질과 관련될 수 있다. 일부 구현예에서, 종양 샘플은 거시해부에 의해 종양 면적이 증폭된다.
일부 구현예에서, 샘플은 하나 이상의 세포 유형 (예를 들면, 백혈구)을 단리 또는 단리시키기 위해 가공될 수 있다. 일부 구현예에서, 샘플은 세포 유형의 단리 또는 단리 없이 사용될 수 있다. 종양 샘플은, 제한 없이 생검, 내시경술, 또는 수술 과정을 포함하여, 당해 기술에서 공지된 임의의 방법으로 대상체로부터 수득될 수 있다. 일부 구현예에서, 종양 샘플은 방법 예컨대 냉동, (예를 들면, 포르말린 또는 유사한 고정제 이용에 의한) 고착, 및/또는 파라핀 왁스에서 포매에 의해 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 종양 샘플은 절단될 수 있다. 일부 구현예에서, 신선한 종양 샘플 (즉, 상기 기재된 방법에 의해 제조되지 않은 것)은 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 샘플은 mRNA 및/또는 단백질 완전성을 보전하기 위해 용액에서 항온처리에 의해 제조될 수 있다. 백혈구를 함유한 종양 샘플은 마커 유전자 발현 수준을 측정하기 위해 본원에서 기재된 임의의 기술에 의해 분석될 수 있다.
일부 구현예에서, 샘플은 말초 혈액 샘플일 수 있다. 말초 혈액 샘플은 백혈구, PBMC, 등등을 포함할 수 있다. 말초 혈액 샘플로부터 백혈구 단리를 위하여 당해 기술에서 공지된 임의의 기술은 사용될 수 있다. 예를 들어, 혈액 샘플은 뽑혀질 수 있고, 적혈구는 용해될 수 있고, 백혈구 펠렛은 단리될 수 있고 샘플로 사용될 수 있다. 또 다른 예에서, 밀도 구배 단리는 적혈구로부터 백혈구 (예를 들면, PBMC)를 단리시키기 위해 사용될 수 있다. 말초 혈액 샘플로부터 단리된 백혈구는 마커 유전자 발현 수준의 측정을 위하여 본원에서 기재된 임의의 기술에 의해 분석될 수 있다.
V. 약력학적 활성 및 반응성 모니터링 방법
대상체로부터 수득된 백혈구를 포함한 샘플에서 하나 이상의 마커 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계 (여기서 대상체는 OX40 효능제로 치료되었고, 여기서 하나 이상의 마커 유전자는 ARG1, CCL2, CCL22, CCL5, CCR5, CD226, CD27, CD274, CD28, CD3E, CD40, CD8A, CD8b, CXCL10, CXCL9, EOMES, FasL, Fcgr1/CD64, FOXP3, GZMA, GZMB, HAVCR2, ICAM1, IDO1, IFNg, IL10, IL12A (TDO2), IL13, IL2, IL7R, ITGAM, KLRK1, LAG3, MAP4K1, MS4A1, PDCD1, PDCD1LG2, PRF1, PTPRC, TNF, TNFRSF14, TNFRSF9, 및 TNFSF4로부터 선택됨); 및 참조와 비교될 경우, 대상체로부터 수득된 샘플에서 상기 하나 이상의 마커 유전자의 발현 수준에 기반한 약력학적 활성을 예증하는 것으로서 치료를 결정하는 단계 (여기서 참조와 비교될 경우 하나 이상의 마커 유전자의 증가된 발현 수준은 OX40 효능제 치료에 대한 약력학적 활성을 나타냄)에 의해 OX40 효능제 치료의 약력학적 활성 모니터링 방법이 본원에서 제공된다. 이들 방법은 특이적 마커 유전자 (예를 들면, ARG1, CCL2, CCL22, CCL5, CCR5, CD226, CD27, CD274, CD28, CD3E, CD40, CD8A, CD8b, CXCL10, CXCL9, EOMES, FasL, Fcgr1/CD64, FOXP3, GZMA, GZMB, HAVCR2, ICAM1, IDO1, IFNg, IL10, IL12A (TDO2), IL13, IL2, IL7R, ITGAM, KLRK1, LAG3, MAP4K1, MS4A1, PDCD1, PDCD1LG2, PRF1, PTPRC, TNF, TNFRSF14, TNFRSF9, 및/또는 TNFSF4)의 발현이 상기 치료에 반응성인 종양 및 상기 치료에 비-반응성인 종양에서 OX40 효능제를 이용한 치료 이후 상향조절되는 본원에서 기재된 발견에 부분적으로 기반된다. 마커 유전자의 발현 수준은 본원에서 기재된 바와 같이 하나 이상의 방법으로 측정될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "약력학적 (PD) 활성"은 대상체에 대한 치료 (예를 들면, OX40 효능제 치료)의 효과를 지칭할 수 있다. PD 활성의 예는 하나 이상의 유전자의 발현 수준의 조절을 포함할 수 있다. 이론에 의한 구속됨 없이, 예컨대 유전자 마커의 발현 측정에 의한, PD 활성 모니터링이 OX40 효능제를 조사하는 임상시험 동안 유리할 수 있음이 고려된다. PD 활성 모니터링은, 예를 들어, 치료, 독성, 등등에 대한 반응을 모니터링하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 마커 유전자의 발현 수준은 치료 (예를 들면, OX40 효능제 치료)를 받지 않는 대상체 유래의 샘플을 포함할 수 있는 참조에 비교될 수 있다. 일부 구현예에서, 참조는 치료 (예를 들면, OX40 효능제 치료)를 받기 전에 동일한 대상체 유래의 샘플을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 참조는 치료 (예를 들면, OX40 효능제 치료)를 받는 다른 대상체의 하나 이상의 샘플로부터 참조 값을 포함할 수 있다. 예를 들어, 환자의 집단은 치료될 수 있고, 하나 이상의 유전자의 발현 수준에 대한 중간, 평균, 또는 중앙값은 전체적으로 집단으로부터 생성될 수 있다. 공유된 특징 (예를 들면, 동일한 암 유형 및/또는 단계, 또는 공통의 치료 예컨대 OX40 효능제에 대한 노출)을 갖는 암으로부터 수득된 샘플의 세트는 예컨대 임상 결과 연구를 이용한 집단으로부터 연구될 수 있다. 상기 세트는, 대상체의 샘플이 비교될 수 있는, 참조, 예를 들면, 참조 번호를 유도하기 위해 사용될 수 있다. 본원에서 기재된 임의의 참조는 PD 활성 모니터링을 위하여 참조로서 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 마커 유전자는 CD3, CD8, IFNg, GZMA, GZMB, PRF1, TNFa, PDCD1, 및 CD274로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 마커 유전자는 아래 표 4에서 제공된 하나 이상의 마커 유전자일 수 있다. 표 4는 발현 수준이 본원에서 기재된 바와 같이 반응 OX40 효능제 치료에서 (예를 들면, PD 활성의 마커로서) 상향조절되는 것으로 발견되었던 유전자의 목록을 제공한다. 예시적 유전자/단백질 명칭 또는 별칭, 뿐만 아니라 인간 단백질 동족체에 상응하는 예시적 수탁 번호가 제공된다.
번호 유전자 별칭 (비-소모적인) 수탁 번호
1 ARG1 아르기나제-1; 간-유형 아르기나제 NM_001244438
2 CCL2 C-C 모티프 시토카인 2; 작은-유도성 시토카인 2; 단핵구 화학유인물질 단백질 1 NM_002982
3 CCL22 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 22; CC 케모카인 STCP-1; 작은 유도성 시토카인 A22 NM_022990
4 CCL5 C-C 모티프 시토카인 5; 베타 케모카인 RANTES; T-세포 특이적 단백질 p288; 호산구 화학주성 시토카인 NM_001278736
5 CCR5 C-C 케모카인 수용체 5; HIV-1 융합 보조수용체 NM_001100168
6 CD226 DNAX 부속 분자-1; 혈소판 및 T 세포 활성화 항원 1; T 계통-특이적 활성화 항원 1 NM_006656
7 CD27 CD27L 수용체; T 세포 활성화 항원 S152; T-세포 활성화 항원 CD27; 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리, 구성원 7 NM_001242
8 CD274 PD-L1; B7-H1; B7-4; B7-H NM_014143
9 CD28 T-세포-특이적 표면 당단백질 CD28 NM_006139
10 CD3E T-세포 표면 당단백질 CD3 엡실론 사슬; CD3-엡실론; T-세포 표면 항원 T3/Leu-4 엡실론 사슬; CD3e 항원, 엡실론 폴리펩티드 (TiT3 복합체); T-세포 항원 수용체 복합체, T3의 엡실론 서브유닛 NM_000733
11 CD40 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 구성원 5; CD40L 수용체; B 세포-관련된 분자; 신경 성장 인자 수용체-관련된 B-림프구 활성화 분자 NM_001250
12 CD8A T-세포 표면 당단백질 CD8 알파 사슬; OKT8 T-세포 항원; T-세포 항원 Leu2; CD8 항원, 알파 폴리펩티드 p32 NM_001145873
13 CD8b T-세포 표면 당단백질 CD8 베타 사슬; CD8 항원, 알파 폴리펩티드 p37 NM_172213
14 CXCL10 C-X-C 모티프 케모카인 10; 감마 IP10; 작은-유도성 시토카인 B10; 인터페론-유도성 시토카인 IP-10; 10 kDa 인터페론 감마-유도된 단백질; 작은 유도성 시토카인 서브패밀리 B (Cys-X-Cys), 구성원 10 NM_001565
15 CXCL9 C-X-C 모티프 케모카인 9; 작은-유도성 시토카인 B9; 감마-인터페론-유도된 모노카인 NM_002416
16 EOMES 에오메소더민 동족체; T-박스 뇌 단백질 2 NM_001278182
17 FasL 종양 괴사 인자 리간드 수퍼패밀리 구성원 6; CD95 리간드; fas 항원 리간드; 세포자멸사 (APO-1) 항원 리간드 1 NM_000639
18 Fcgr1/CD64 Fc-감마 RI; Fc-감마 RIA NM_000566
19 FOXP3 포크헤드 박스 단백질 P3; 스쿠르핀; FOXP3델타7; 면역결핍, 다발성내분비병, 장 병증, X-연결된 NM_014009
20 GZMA 그란자임 A; h 인자; CTL 트립타제; 프라그멘틴-1; 세포독성 T-림프구 프로테이나제 1; 하누카 인자 세린 프로테아제 NM_006144
21 GZMB 그란자임 B; C11; CTLA-1; 단편in-2; 카텝신 G-유사 1; T-세포 세린 프로테아제 1-3E; 세포독성 T-림프구 프로테이나제 2 NM_004131
22 HAVCR2 A형 간염 바이러스 세포성 수용체 2; 신장 부상 분자-3; T-세포 막 단백질 3; T 세포 면역글로불린 뮤신 3; T-세포 면역글로불린 뮤신 수용체 3 NM_032782
23 ICAM1 세포간 접합 부착 1; 세포 표면 당단백질 P3.58; 주요 그룹 리노바이러스 수용체 NM_000201
24 IDO1 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1 NM_002164
25 IFNg 인터페론 감마 NM_000619
26 IL10 인터류킨-10; T-세포 성장 저해된 인자; 시토카인 합성 저해된 인자 NM_000572
27 IL12A (TDO2) 인터류킨-12 서브유닛 알파; CLMF p35; IL-12, 서브유닛 p35; 인터류킨-12 알파 사슬; NF 세포 자극 인자 사슬 1; NK 세포 자극 인자 사슬 1; 세포독성 림프구 성숙 인자 1, p35 NM_000882
28 IL13 인터류킨-13 NM_002188
29 IL2 인터류킨-2; 알데스류킨; T 세포 성장 인자 NM_000586
30 IL7R 인터류킨-7 수용체 서브유닛 알파; CD127 항원 NM_002185
31 ITGAM 인테그린 알파-M; CR-3 알파 사슬; 항원 CD11b (p170); 백혈구 접착 수용체 MO1; 중성구 부착 수용체 알파-M 서브유닛; 대식세포 항원 알파 폴리펩티드 NM_001145808
32 KLRK1 킬러 세포 렉틴-유사 수용체 서브패밀리 K, 구성원 1; NKG2-D 유형 II 내재성 막 단백질; NK 세포 수용체 D NM_007360
33 LAG3 림프구 활성화 유전자 3 단백질 NM_002286
34 MAP4K1 미토겐-활성화된 단백질 키나아제 키나아제 키나아제 키나아제 1; MEKKK 1; MEK 키나아제 키나아제 1; MAPK/ERK 키나아제 키나아제 키나아제 1; 조혈 조상세포 키나아제 1 NM_001042600
35 MS4A1 B-림프구 항원 CD20; 백혈구 표면 항원 Leu-16; B-림프구 세포-표면 항원 B1 NM_021950
36 PDCD1 CD279; SLEB2 NM_005018
37 PDCD1LG2 B7-DC; Btdc; CD273; PD-L2 NM_025239
38 PRF1 페르포린-1; 사이톨라이신; 림프구 기공-형성 단백질 NM_001083116
39 PTPRC 수용체-유형 티로신-단백질 포스파타제 C; CD45 항원; T200 당단백질 NM_002838
40 TNF 종양 괴사 인자; TNF-a; 카켁틴; APC1 단백질; TNF, 단핵구-대식세포-유도된; 종양 괴사 인자 리간드 수퍼패밀리 구성원 2 NM_000594
41 TNFRSF14 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 구성원 14; CD40-유사 단백질; 헤르페스 바이러스 침입 매개체 A; 종양 괴사 인자 수용체-유사 유전자2 NM_003820
42 TNFRSF9 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 구성원 9; CD137 항원; T 세포 항원 ILA; 4-1BB 리간드 수용체; 림프구 활성화 (ILA)에 의해 유도된; 인터류킨-활성화된 수용체, 마우스 Ly63의 동족체 NM_001561
43 TNFSF4 종양 괴사 인자 리간드 수퍼패밀리 구성원 4; CD134 리간드; 당단백질 Gp34; OX40 항원 리간드; 텍스-전사적으로 활성화된 당단백질 1 (34kD) NM_003326
대상체로부터 수득된 백혈구를 포함한 샘플에서 하나 이상의 마커 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계 (여기서 대상체는 OX40 효능제로 치료되었고, 여기서 하나 이상의 마커 유전자는 BTLA, CD4, CD69, CD80, CD83, CD86, CSF2, CTLA4, CXCR3, Fcgr2b/CD32, Fcgr3/CD16, H2-aa, H2-d, H2-k, ICOS, IL10, PDCA1, 및 TNFRSF18로부터 선택됨); 및 참조와 비교될 경우, 대상체로부터 수득된 샘플에서 하나 이상의 마커 유전자의 발현 수준에 기반한 치료에 반응성 또는 비-반응성으로서 대상체를 분류하는 단계(여기서 참조와 비교될 경우 하나 이상의 마커 유전자의 증가된 발현 수준이 반응성 대상체를 나타냄)에 의해 OX40 효능제 치료에 대한 대상체의 반응성을 모니터링하는 방법이 본원에서 제공된다. 이들 방법은 특이적 마커 유전자 (예를 들면, BTLA, CD4, CD69, CD80, CD83, CD86, CSF2, CTLA4, CXCR3, Fcgr2b/CD32, Fcgr3/CD16, H2-aa, H2-d, H2-k, ICOS, IL10, PDCA1, 및/또는 TNFRSF18)의 발현이 상기 치료에 반응성인 종양에서 특이적으로 OX40 효능제로 치료 이후 상향조절되는 본원에서 기재된 발견에 부분적으로 기반된다. 마커 유전자의 발현 수준은 본원에서 기재된 바와 같이 하나 이상의 방법으로 측정될 수 있다.
일부 구현예에서, 반응성 모니터링에 대한 참조는 치료 (예를 들면, OX40 효능제 치료)를 받지 않는 대상체 유래의 샘플을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 반응성 모니터링에 대한 참조는 치료 (예를 들면, OX40 효능제 치료)를 받기 전에 동일한 대상체 유래의 샘플을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 반응성 모니터링에 대한 참조는 치료 (예를 들면, OX40 효능제 치료)를 받는 다른 환자의 하나 이상의 샘플로부터 참조 값을 포함할 수 있다. 예를 들어, 환자의 집단은 치료될 수 있고, 하나 이상의 유전자의 발현 수준에 대한 중간, 평균, 또는 중앙값은 전체적으로 집단으로부터 생성될 수 있다. 공유된 특징 (예를 들면, 동일한 암 유형 및/또는 단계, 또는 공통의 치료 예컨대 OX40 효능제에 대한 노출)을 갖는 암으로부터 수득된 샘플의 세트는 예컨대 임상 결과 연구를 이용한 집단으로부터 연구될 수 있다. 상기 세트는, 대상체의 샘플이 비교될 수 있는, 참조, 예를 들면, 참조 번호를 유도하기 위해 사용될 수 있다. 본원에서 기재된 임의의 참조는 PD 활성 모니터링을 위하여 참조로서 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 마커 유전자는 CD80, CD86, ICOS, H2-aa, 및 CXCR3으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 마커 유전자는 아래 표 5에서 제공된 하나 이상의 마커 유전자일 수 있다. 표 5는 발현 수준이 (예를 들면, 반응성의 마커로서) 상기 치료에 반응성인 종양에서 본원에서 기재된 바와 같이 반응 OX40 효능제 치료에서 상향조절되는 것으로 발견되었던 유전자의 목록을 제공한다. 예시적 유전자/단백질 명칭 또는 별칭, 뿐만 아니라 인간 단백질 동족체에 상응하는 예시적 수탁 번호가 제공된다.
번호 유전자 별칭 (비-소모적인) 수탁 번호
1 BTLA B- 및 T-림프구 감쇠기; B- 및 T-림프구-관련된 단백질 NM_181780
2 CD4 T-세포 표면 당단백질 CD4; CD4 수용체; CD4 항원 (p55); T-세포 표면 항원 T4/Leu-3 NM_000616
3 CD69 초기 활성화 항원 CD69; 백혈구 표면 항원 Leu-23; 초기 T-세포 활성화 항원 p60; 초기 림프구 활성화 항원; 활성화 유발제 분자 (AIM/CD69); C-유형 렉틴 도메인 패밀리 2, 구성원 C NM_001781
4 CD80 T-림프구 활성화 항원 CD80; 활성화 B7-1 항원; 공동자극 인자 CD80; CTLA-4 반-수용체 B7.1; B-림프구 활성화 항원 B7; 공동자극 분자 변이체 IgV-CD80 NM_005191
5 CD83 CD83 항원; B-세포 활성화 단백질; 세포 표면 단백질 HB15; 세포-표면 당단백질 NM_004233
6 CD86 T-림프구 활성화 항원 CD86; BU63; FUN-1; CTLA-4 반-수용체 B7.2; B-림프구 활성화 항원 B7-2 NM_175862
7 CSF2 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자; GM-CSF; CSF; NM_000749
8 CTLA4 세포독성 T-림프구 단백질 4; CD152 동형체; 소아지방변증 3; 인슐린-의존적 진성 당뇨병 12 NM_005214
9 CXCR3 C-X-C 케모카인 수용체 유형 3; Mig 수용체; IP10 수용체; G 단백질-커플링된 수용체 9; 인터페론-유도성 단백질 10 수용체 NM_001504
10 Fcgr2b/CD32 낮은 친화도 면역글로불린 감마 Fc 영역 수용체 II-b; CDw32; Fc 감마 RIIb NM_004001
11 Fcgr3/CD16 낮은 친화도 면역글로불린 감마 Fc 영역 수용체 III-A; Fc감마RIIIA; CD16a 항원; 중성구-특이적 항원 NA NM_001127592
12 H2-aa MHC 부류 IIA NM_002122
13 H2-d MHC 부류 I B NM_005514
14 H2-k MHC 부류 IA NM_002116
15 ICOS 유도성 T-세포 공동자극인자; 활성화-유도성 림프구 면역매개 분자 NM_012092
16 IL10 인터류킨-10; T-세포 성장 저해된 인자; 시토카인 합성 저해된 인자 NM_000572
17 PDCA1 골수 기질 세포 항원 2; NPC-A-7; HM1.24 항원 NM_004335
18 TNFRSF18 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 구성원 18; 활성화-유도성 TNFR 패밀리 수용체; 글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련된 단백질; TNF 수용체 수퍼패밀리 활성화-유도성 단백질 NM_004195
일부 구현예에서, 종양은 복수의 암 세포, 예를 들면, 본원에서 기재된 임의의 암의 특징을 보여주는 세포를 함유하는 물질적 덩어리를 지칭할 수 있다. 종양의 예는 임의의 상기 유형의 암의 1차 종양 또는 임의의 상기 유형의 암으로부터 유도된 제2 부위에서 전이성 종양을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 종양은 암 세포 뿐만 아니라 종양 기질을 함유할 수 있다.
본 개시내용의 특정 양태는 샘플에서 하나 이상의 유전자의 발현 수준의 측정에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 샘플은 백혈구를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 샘플은 종양 샘플일 수 있다. 종양 샘플에는 암 세포, 림프구, 백혈구, 기질, 혈관, 연결조직, 기저판, 및 상기 종양과 관련된 기타 모든 세포 유형이 포함된다. 일부 구현예에서, 샘플은 종양-침투 백혈구를 함유한 종양 조직 샘플이다. 예를 들어, 종양과 관련된 백혈구는 종양-침투 백혈구로 고려될 수 있다. 상기 종양-침윤 백혈구의 예시는 하기를 비제한적으로 포함한다: T 림프구 (예컨대 CD8+ T 림프구 및/또는 CD4+ T 림프구), B 림프구, 또는 기타 골수-계통 세포 (하기를 포함: 과립구 (호중구, 호산구, 호염기구), 단핵구, 대식세포, 수지상 세포 (즉, 지상감입 수지상 세포), 조직구, 및 자연 살해 세포). 일부 구현예에서, 종양-침투 백혈구는 종양의 암 세포와 관련될 수 있다. 일부 구현예에서, 종양-침투 백혈구는 종양 기질과 관련될 수 있다.
일부 구현예에서, 샘플은 하나 이상의 세포 유형 (예를 들면, 백혈구)을 단리 또는 단리시키기 위해 가공될 수 있다. 일부 구현예에서, 샘플은 세포 유형의 단리 또는 단리 없이 사용될 수 있다. 종양 샘플은, 제한 없이 생검, 내시경술, 또는 수술 과정을 포함하여, 당해 기술에서 공지된 임의의 방법으로 대상체로부터 수득될 수 있다. 일부 구현예에서, 종양 샘플은 방법 예컨대 냉동, (예를 들면, 포르말린 또는 유사한 고정제 이용에 의한) 고착, 및/또는 파라핀 왁스에서 포매에 의해 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 종양 샘플은 절단될 수 있다. 일부 구현예에서, 신선한 종양 샘플 (즉, 상기 기재된 방법에 의해 제조되지 않은 것)은 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 샘플은 mRNA 및/또는 단백질 완전성을 보전하기 위해 용액에서 항온처리에 의해 제조될 수 있다. 백혈구를 함유한 종양 샘플은 마커 유전자 발현 수준을 측정하기 위해 본원에서 기재된 임의의 기술에 의해 분석될 수 있다. 일부 구현예에서, 종양 샘플은 거시해부에 의해 종양 면적이 증폭된다.
일부 구현예에서, 샘플은 말초 혈액 샘플일 수 있다. 말초 혈액 샘플은 백혈구, PBMC, 등등을 포함할 수 있다. 말초 혈액 샘플로부터 백혈구 단리를 위하여 당해 기술에서 공지된 임의의 기술은 사용될 수 있다. 예를 들어, 혈액 샘플은 뽑혀질 수 있고, 적혈구는 용해될 수 있고, 백혈구 펠렛은 단리될 수 있고 샘플로 사용될 수 있다. 또 다른 예에서, 밀도 구배 단리는 적혈구로부터 백혈구 (예를 들면, PBMC)를 단리시키기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 신선한 말초 혈액 샘플 (즉, 상기 기재된 방법에 의해 제조되지 않았던 것)은 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 말초 혈액 샘플은 mRNA 및/또는 단백질 완전성을 보전하기 위해 용액에서 항온처리에 의해 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, 치료에 대한 반응성은 하기 중 하나 이상을 지칭할 수 있다: 연장된 생존 (전체 생존 및 무진행 생존 포함); 객관적 반응의 유발 (완전한 반응 또는 부분적 반응 포함); 또는 암의 징후 또는 증상의 개선. 일부 구현예에서, 반응성은 암 환자에서 종양의 상태, 즉, 반응, 안정, 또는 진행 측정을 위한 RECIST 지침의 공개된 세트에 따라 하나 이상의 인자의 개선을 지칭할 수 있다. 이러한 가이드라인의 더욱 상세한 검토에 대하여, 다음을 참고한다: Eisenhauer et al., Eur J Cancer 2009;45: 22847; Topalian et al., N Engl J Med 2012;366:244354; Wolchok et al., Clin Can Res 2009;15:741220; and Therasse, P., et al. Natl . Cancer Inst . 92:205-16 (2000). 반응성 대상체는 암(들)이, 예를 들면, RECIST 기준에 기반한 하나 이상의 인자에 따라 개선을 보이는 대상체를 지칭할 수 있다. 비-반응성 대상체는 암(들)이, 예를 들면, RECIST 기준에 기반한 하나 이상의 인자에 따라 개선을 보이지 않는 대상체를 지칭할 수 있다.
종래의 반응 기준은, 신규 병변의 외관을 포함한, 초기 명백한 방사선학적 진행에 의해 선행될 수 있는 지연된 반응을 생산할 수 있는, 면역치료제의 항-종양 활성을 특징으로 하는데 적절하지 않을 수 있다. 그러므로, 신규 병변의 가능한 외관을 설명하는 및 후속의 측정에서 방사선학적 진행이 확인되게 하는 변형된 반응 기준이 개발되었다. 따라서, 일부 구현예에서, 반응성은 면역-관련된 반응 기준2(irRC)에 따라 더 많은 인자 중 하나의 개선을 지칭할 수 있다. 참고, 예를 들면, Wolchok et al., Clin Can Res 2009;15:7412 - 20. 일부 구현예에서, 신규 병변은 정의된 종양 부하에 부가되고, 예를 들면, 후속의 측정에서 방사선학적 진행을 뒤따른다. 일부 구현예에서, 비-표적 병변의 존재는 완벽한 반응의 측정에서 포함되고 방사선학적 진행의 측정에서 포함되지 않는다. 일부 구현예에서, 방사선학적 진행은 측정가능한 질환의 기준으로만 측정될 수 있고/있거나 최초 문서로 기록된 일자로부터 ≥ 4 주 연속적인 측정로 확인될 수 있다.
일부 구현예에서, 반응성은 면역 활성화를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 반응성은 치료 효능을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 반응성은 면역 활성화 및 치료 효능을 포함할 수 있다.
VI. 치료 방법
일 양태에서, 상기 개체에 유효량의 OX40 효능제 투여를 포함하는 개체에서 암을 치료하거나 이의 진행을 지연시키는 방법이 본원에서 제공된다. 본 개시내용의 방법은, 암 또는 T 세포 기능이상 장애의 치료를 위하여 종양 면역원성을 증가시키는 것과 같은 증진된 면역원성이 바람직할 경우, 병태의 치료에 있어 그 중 용도를 발견할 수 있다. 다양한 암이 치료될 수 있으며, 또는 이들의 진행이 이러한 방법에 의하여 지연될 수 있다.
대상체로부터 수득된 백혈구를 함유한 샘플에서 하나 이상의 마커 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계 (여기서 하나 이상의 마커 유전자는 CD8a, CD8b, H2-d, CTLA4, CD64, CXCL9, IFNg, IDO1, GZMA, GZMB, PRF1, PDCA1, KLRK1, PTPRC, CXCL1, ITGAM, 및 IL7R로부터 선택됨); 및 대상체로부터 수득된 샘플에서 상기 하나 이상의 마커 유전자의 발현 수준이 참조보다 더 높으면, 대상체에 유효량의 OX40 효능제를 투여하는 단계에 의해 대상체에서 암을 치료하거나 이의 진행을 지연시키는 방법이 본원에서 제공된다. 대상체에 유효량의 OX40 효능제를 투여하는 단계를 포함한 대상체에서 암을 치료하거나 이의 진행을 지연시키는 방법이 본원에서 추가로 제공되고, 여기서 대상체로부터 수득된 백혈구를 함유한 샘플은 참조와 비교될 경우 CD8a, CD8b, H2-d, CTLA4, CD64, CXCL9, IFNg, IDO1, GZMA, GZMB, PRF1, PDCA1, KLRK1, PTPRC, CXCL1, ITGAM, 및 IL7R로부터 선택되는 하나 이상의 마커 유전자의 증가된 발현을 갖는다. 이들 방법은 특정 면역 활성화 및 Th1 마커 (예를 들면, CD8a, CD8b, H2-d, CTLA4, CD64, CXCL9, IFNg, IDO1, GZMA, GZMB, PRF1, PDCA1, KLRK1, PTPRC, CXCL1, ITGAM, 및/또는 IL7R)의 더 높은 발현이 OX40 효능제 치료에 더 나은 반응성과 관련되는 본원에서 기재된 발견에 부분적으로 기반된다.
대상체로부터 수득된 백혈구를 함유한 샘플에서 하나 이상의 마커 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계 (여기서 하나 이상의 마커 유전자는 CSF2, CCL22, EPCAM, GATA3, IL13, 및 VTCN1로부터 선택됨); 및 대상체로부터 수득된 샘플에서 상기 하나 이상의 마커 유전자의 발현 수준이 참조보다 더 낮으면, 대상체에 유효량의 OX40 효능제를 투여하는 단계에 의해 대상체에서 암을 치료하거나 이의 진행을 지연시키는 방법이 추가로 본원에서 제공된다. 대상체에 유효량의 OX40 효능제를 투여하는 단계를 포함한 대상체에서 암을 치료하거나 이의 진행을 지연시키는 방법이 본원에서 추가로 제공되고, 여기서 대상체로부터 수득된 백혈구를 함유한 샘플은 참조와 비교될 경우 CSF2, CCL22, EPCAM, GATA3, IL13, 및 VTCN1로부터 선택되는 하나 이상의 마커 유전자의 감소된 발현을 갖는다. 이들 방법은 특정 면역 활성화 및 Th1 마커 (예를 들면, CSF2, CCL22, EPCAM, GATA3, IL13, 및/또는 VTCN1)의 더 낮은 발현이 OX40 효능제 치료에 더 나은 반응성과 관련되는 본원에서 기재된 발견에 부분적으로 기반된다.
일부 구현예에서, OX40 효능제는 대상체에 투여되고 여기서 대상체로부터 백혈구를 함유한 샘플은 CD8a, CD8b, H2-d, CTLA4, CD64, CXCL9, IFNg, IDO1, GZMA, GZMB, PRF1, PDCA1, KLRK1, PTPRC, CXCL1, ITGAM, 및 IL7R로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 마커 유전자의 증가된 발현, 및/또는 CSF2, CCL22, EPCAM, GATA3, IL13, 및 VTCN1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 마커의 감소된 발현을 위하여 검출되었다.
해당 단백질 (예컨대 CD8a, CD8b, H2-d, CTLA4, CD64, CXCL9, IFNg, IDO1, GZMA, GZMB, PRF1, PDCA1, KLRK1, PTPRC, CXCL1, ITGAM, IL7R, CSF2, CCL22, EPCAM, GATA3, IL13, 및 VTCN1)을 발현시키는 샘플 또는 세포는 단백질을 암호화한 mRNA, 또는 그의 단편을 포함한 단백질이 샘플 또는 세포에 존재하는 것으로 측정되는 것일 수 있다.
암의 유형에서 하나 이상의 마커 (예컨대 CD8a, CD8b, H2-d, CTLA4, CD64, CXCL9, IFNg, IDO1, GZMA, GZMB, PRF1, PDCA1, KLRK1, PTPRC, CXCL1, ITGAM, IL7R)의 증가된 발현을 갖는 샘플, 세포, 종양, 또는 암은 하나 이상의 마커 발현의 수준이 암의 그 유형에 대하여 숙련된 사람에게 증가로 고려될 수 있는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 증가는 동일한 암 유형의 샘플, 세포, 종양, 또는 암의 집단에서 수준에 비하여 적어도 약 0.5 배, 적어도 약 1 배, 적어도 약 2 배, 또는 적어도 약 5 배일 수 있다.
암의 유형에서 하나 이상의 마커 (예컨대 CSF2, CCL22, EPCAM, GATA3, IL13, 및/또는 VTCN1)의 감소된 발현을 갖는 샘플, 세포, 종양, 또는 암은 하나 이상의 마커 발현의 수준이 암의 그 유형에 대하여 숙련된 사람에게 감소로 고려될 수 있는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 감소는 동일한 암 유형의 샘플, 세포, 종양, 또는 암의 집단에서 수준에 비하여 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 감소일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 방법으로 치료받는 암은 하기를, 비제한적으로, 포함한다: 편평상피 세포 암 (예를 들면, 상피성 편평상피 세포 암), 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 선암종 및 폐의 편평상피 암종을 포함한 폐암, 복막의 암, 간세포 암, 위장 암 및 위장 기질 암을 포함한 위 또는 위암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 요로의 암, 간종양, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액샘 암종, 신장 또는 신장암, 전립선 암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종, 흑색종, 표재 확장성 흑색종, 악성 흑자 흑색종, 선단 흑자성 흑색종, 결절성 흑색종, 다발성 골수종 및 B-세포 림프종; 만성적 림프구성 백혈병 (CLL); 급성 림프아구성 백혈병 (ALL); 모발 세포 백혈병; 만성적 골수아세포 백혈병; 및 이식후 림프증식성 장애 (PTLD), 뿐만 아니라 모반증과 관련된 비정상 혈관 증식, 부종 (예컨대 뇌 종양과 관련된 것), 메이그스 증후군, 뇌, 뿐만 아니라 두경부 암, 및 관련된 전이. 일부 구현예에서, 상기 암은 결장직장암이다. 일부 구현예에서, 암은 비소세포 폐암, 신장 세포 암종, 난소암, 방광암, 교모세포종, 신경교세포종, 흑색종, 유방 암종, 위암, 및 간세포 암종으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 암은 삼중-음성 유방 암종이다. 일부 구현예에서, 암은 초기 단계 암 또는 말기 단계 암일 수 있다. 일부 구현예에서, 암은 1차 종양일 수 있다. 일부 구현예에서, 암은 암의 임의의 상기 유형으로부터 유도된 제2 부위에서 전이성 종양일 수 있다.
일부 구현예에서, 암의 예는 추가로 하기를, 비제한적으로, 포함한다: (저등급/여포성 비-호지킨 림프종 (NHL); 소림프구 (SL) NHL; 중간 등급/여포성 NHL; 중간 등급 확산 NHL; 높은 등급 면역아세포성 NHL; 높은 등급 림프아구성 NHL; 높은 등급 작은 비-절단된 세포 NHL; 거대종양 질환 NHL; 맨틀 세포 림프종; AIDS-관련된 림프종; 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증을 포함한) B-세포 림프종; 만성적 림프구성 백혈병 (CLL); 급성 림프아구성 백혈병 (ALL); 모발 세포 백혈병; 만성적 골수아세포 백혈병; 및 이식후 림프증식성 장애 (PTLD), 뿐만 아니라 모반증과 관련된 비정상 혈관 증식, 부종 (예컨대 뇌 종양과 관련된 것), B-세포 증식성 장애, 및 메이그스 증후군.　 더욱 특이적 예는 하기를, 비제한적으로, 포함한다: 재발한 또는 난치의 NHL, 1차 저등급 NHL, 단계 III/IV NHL, 화학요법 내성 NHL, 전구체 B 림프아구성 백혈병 및/또는 림프종, 작은 림프구 림프종, B-세포 만성적 림프구성 백혈병 및/또는 전림프구 백혈병 및/또는 작은 림프구 림프종, B-세포 전림프구 림프종, 면역세포종 및/또는 림프형질세포 림프종, 림프형질세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 결절외 변연부-MALT 림프종, 결절 변연부 림프종, 모발 세포 백혈병, 형질세포종 및/또는 혈장 세포 골수종, 저등급/여포성 림프종, 중간 등급/여포성 NHL, 맨틀 세포 림프종, 소포 중심 림프종 (여포성), 중간 등급 확산 NHL, 미만성 큰 B-세포 림프종, (공격성 1차 NHL 및 공격성 재발한 NHL을 포함한) 공격성 NHL, 자가조직 줄기 세포 이식 이후 또는 이에 난치의 NHL 재발, 원발성 종격동 큰 B-세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 높은 등급 면역아세포성 NHL, 높은 등급 림프아구성 NHL, 높은 등급 작은 비-절단된 세포 NHL, 거대종양 질환 NHL, 버킷 림프종, 전구체 (주변) 큰 과립 림프구 백혈병, 균상식육종 및/또는 세자리 증후군, 피부 (피부) 림프종, 역형성 큰 세포 림프종, 혈관중심성 림프종.
일부 구현예에서, 암의 예는 추가로, 비제한적으로, 림프종 (예를 들면, B-세포 비-호지킨의 림프종 (NHL)) 및 림프구 백혈병을 포함하는, 추가로, 비제한적으로, B-세포 증식성 장애를 포함한다. 상기 림프종 및 림프구 백혈병은 예를 들면 하기를 포함한다: a) 여포성 림프종, b) 작은 비-절단된 세포 림프종/ 버킷 림프종 (풍토병성 버킷 림프종, 산발적 버킷 림프종 및 비-버킷 림프종 포함), c) 변연부 림프종 (결절외 변연부 B-세포 림프종 (점막-관련된 림프 조직 림프종, MALT), 결절 변연부 B-세포 림프종 및 비장 변연부 림프종 포함), d) 맨틀 세포 림프종 (MCL), e) 큰 세포 림프종 (B-세포 미만성 큰 세포 림프종 (DLCL), 확산 혼합된 세포 림프종, 면역아세포성 림프종, 원발성 종격동 B-세포 림프종, 혈관중심성 림프종-폐 B-세포 림프종 포함), f) 모발 세포 백혈병, g) 림프구 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, h) 급성 림프구 백혈병 (ALL), 만성적 림프구성 백혈병 (CLL)/작은 림프구 림프종 (SLL), B 세포 전림프구 백혈병, i) 혈장 세포 신생물, 혈장 세포 골수종, 다발성 골수종, 형질세포종, 및/또는 j) 호지킨의 질환.
상기 방법들의 일부 구현예에서, 암은 B-세포 증식성 장애이다. 일부 구현예에서, B-세포 증식성 장애는 림프종, 비-호지킨 림프종 (NHL), 공격성 NHL, 재발한 공격성 NHL, 재발한 무통성 NHL, 난치의 NHL, 난치의 무통성 NHL, 만성적 림프구성 백혈병 (CLL), 작은 림프구 림프종, 백혈병, 모발 세포 백혈병 (HCL), 급성 림프구 백혈병 (ALL), 또는 맨틀 세포 림프종이다. 일부 구현예에서, B-세포 증식성 장애는 NHL, 예컨대 무통성 NHL 및/또는 공격성 NHL이다. 일부 구현예에서, B-세포 증식성 장애는 무통성 여포성 림프종 또는 미만성 큰 B-세포 림프종이다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 암을 갖고 있거나 암의 발병 위험에 처해 있다. 일부 구현예에서, 치료는 치료의 중단 이후 대상체에서 지속된 반응을 초래한다. 일부 구현예에서, 대상체는 초기 단계 또는 말기 단계일 수 있는 암을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간이다. 일부 구현예에서, 대상체는 포유동물, 예컨대 가축 (가령, 소, 양, 고양이, 개, 및 말), 영장류 (가령, 인간과 비-인간 영장류, 예를 들면, 원숭이), 토끼, 그리고 설치류 (가령, 마우스 및 랫트)이다.
일부 구현예에서, 대상체에 유효량의 OX40 효능제를 투여하는 단계를 포함한, 및 추가로 추가의 요법의 투여를 포함한 대상체에서 암을 치료하거나 이의 진행을 지연시키는 방법이 제공된다. 본 추가의 요법은 방사선 요법, 수술 (예컨대, 종괴절제술 및 유방절제술), 화학요법, 유전자 요법, DNA 요법, 바이러스 요법, RNA 요법, 면역요법, 골수 이식, 나노요법, 단클론성 항체 요법, 또는 전술한 것의 조합일 수 있다. 추가 요법은 보조 또는 선행보조(neoadjuvant) 요법의 형태일 수 있다. 일부 구현예에서, 본 추가의 요법은 소분자 효소 억제제 또는 항-전이성 제제의 투여이다. 일부 구현예에서, 추가의 요법은 부작용 제한 제제 (예컨대, 치료 부작용의 발생 및/또는 중증도를 경감하도록의도된 제제, 예컨대 항-어지럼증 제제 등)의 투여이다. 일부 구현예에서, 추가의 요법은 방사선 요법이다. 일부 구현예에서, 추가의 요법은 수술이다. 일부 구현예에서, 본 추가의 요법은 방사선 요법 및 수술의 조합이다. 일부 구현예에서, 본 추가의 요법은 감마 조사이다. 일부 구현예에서, 추가의 요법은 PI3K/AKT/mTOR 경로, HSP90 억제제, 튜불린 억제제, 세포자멸사 억제제, 및/또는 화학예방적 제제를 표적한 요법이다. 추가의 요법은 상기 기재된 하나 이상의 화학치료제일 수 있다.
상기 주지된 이러한 병용 요법은 병용 투여(둘 이상의 치료제가 동일한 또는 별도의 제형에 포함되어 있는 경우), 및 별도의 투여를 포함하며, 이 경우, 본 발명의 OX40 효능제의 투여는 추가의 치료제 또는 치료제들의 투여 전, 투여와 동시에 및/또는 투여 후에 일어날 수 있다. 일 구현예에서, OX40 효능제의 투여 및 추가 치료제의 투여는 약 1달 내, 또는 약 1주, 2주 또는 3주 내, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일 내에 발생한다. 본 발명의 OX40 길항제는 또한 방사선 요법과 함께 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제는 화학요법 또는 화학치료제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제는 방사선 요법 또는 방사선요법 제제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 길항제는 표적 요법 또는 표적 치료제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-인간 OX40 효능제는 면역요법 또는 면역치료제, 예를 들어 단클론성 항체와 결합되어 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 PD-1 축 결합 길항제와 조합으로 함께 투여될 수 있다. PD-1 축 결합 길항제는 PD-1 결합 길항제, PD-L1 결합 길항제 및 PD-L2 결합 길항제를 비제한적으로 포함한다. "PD-1"에 대한 대안적인 명칭은 CD279 및 SLEB2를 포함한다. "PD-L1"에 대한 대안적인 명칭은 하기를 포함한다: B7-H 1, B7-4, CD274, 및 B7-H. "PD-L2"에 대한 대안적인 명칭은 하기를 포함한다: B7-DC, Btdc, 및 CD273. 일부 구현예에서, PD-1, PD-L1, 및 PD-L2 는 인간 PD-1, PD-L1 및 PD-L2 이다. 일부 구현예에서, PD-1 결합 길항제는 이의 리간드 결합 상대로의 PD-1 결합을 억제하는 분자이다. 특정 양태에서, PD-1 리간드 결합 상대는 PD-L1 및/또는 PD-L2이다. 일부 구현예에서, PD-L1 결합 길항제는 이의 결합 리간드로의 PD-L1 결합을 억제하는 분자이다. 특정 양태에서, PD-L1 결합 상대는 PD-1 및/또는 B7-1이다. 또 다른 구현예에서, PD-L2 결합 길항제는 이의 결합 상대로의 PD-L2 결합을 억제하는 분자이다. 특정 양태에서, PD-L2 결합 상대는 PD-1 이다. 길항제는 하기일 수 있다: 항체, 이의 항원 결합 단편, 면역콘주게이트, 융합 단백질, 또는 올리고펩티드. 일부 구현예에서, PD-1 결합 길항제는 항-PD-1 항체 (예컨대, 인간 항체, 인간화 항체, 또는 키메라 항체)이다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 항체는 MDX-1 106, Merck 3475 및 CT- 011로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, PD-1 결합 길항제는, 면역콘주게이트 (예컨대, 불변 영역 (예컨대, 면역글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합부를 포함하는 면역콘주게이트)이다. 일부 구현예에서, PD-1 결합 길항제는 AMP-224이다. 일부 구현예에서, PD-L1 결합 길항제는 항-PD-L1 항체이다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 길항제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: YW243.55.S70, MPDL3280A (아테졸리주맙), MEDI4736 (두르발루맙), MDX-1105, 및 MSB0010718C (아벨루맙). MDX-1 105 (또한 BMS-936559로 공지됨)은 WO2007/005874 에 기술된 항-PD-L1 항체이다. 항체 YW243.55.S70 (서열 번호: 20 및 21, 각각에서 보여진 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열)은 WO 2010/077634 A1에 기재된 항-PD-Ll이다. MDX-1 106 (또한 MDX-1 106-04, ONO-4538 또는 BMS-936558으로 공지됨)은 WO2006/121168 에 기술된 항-PD-1 항체이다. 또한 MK-3475, SCH-900475, 펨브롤리주맙, 및 KEYTRUDA®로서 공지된 Merck 3745는 WO2009/114335에 기재된 항-PD-1 항체이다. CT-011 (또한 hBAT, hBAT-1 및 피딜리주맙으로 공지됨)은 WO2009/101611에 기술된 항-PD-1 항체이다. AMP-224 (또한 B7-DCIg 로 공지됨)은 WO2010/027827 및 WO201 1/066342 에 기술된 PD-L2 Fc 융합 가용성 수용체이다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 항체는 MDX-1 106이다. "MDX- 1106"에 대한 대안적인 명칭은 MDX-1 106-04, ONO-4538, BMS-936558, 니볼루맙, 또는 OPDIVO®를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 항체는 하기이다: 니볼루맙 (CAS 등록 번호: 946414-94-4). 일부 구현예에서, 항-PD-1 항체는 MDX-1106 (니볼루맙, OPDIVO®), Merck 3475 (MK-3475, 펨브롤리주맙, KEYTRUDA®), CT-011 (피딜리주맙), MEDI-0680 (AMP-514), PDR001, REGN2810, BGB-108, 및 BGB-A317로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 (또한 CD152로서 공지된) CTLA-4, 예를 들면, 차단 항체에 관한 길항제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 이필리무맙 (또는 MDX-010, MDX-101, 또는 Yervoy®로 공지됨)과 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 트레멜리무맙 (또는 티실리무맙 또는 CP-675,206로 공지됨)과 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 (또한 CD276으로서 공지됨) B7-H3, 예를 들면, 차단 항체에 관한 길항제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 MGA271과 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예컨대, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 TGF 베타에 대해 지시된 길항제, 예컨대, 메텔리무맙 (또한 CAT-192로 공지됨), 프레솔리무맙 (또한 GC1008로 공지됨), 또는 LY2157299과 결합하여 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, OX40 효능제 (예컨대, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 T 세포 (예컨대, 세포독성 T 세포 또는 CTL)의 입양성 전이를 포함하는 치료와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예컨대, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 우성-음성 TGF 베타 수용체, 예컨대, 우성-음성 TGF 베타 유형 II 수용체를 포함하는 T 세포의 입양성 전이를 포함하는 치료와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 HERCREEM 프로토콜 (참고: 예컨대, ClinicalTrials.gov 식별자 NCT00889954)를 포함하는 치료와 결합하여 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 CD137 (또한 TNFRSF9, 4-1BB, 또는 ILA로 공지됨), 예컨대, 활성화 항체에 대해 지향된 효능제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 우렐리맙 (또한 BMS-663513로 공지됨)과 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 CD40, 예컨대, 활성화 항체에 대해 지향된 효능제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 CP-870893와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 OX40 (또한 CD134로 공지됨), 예컨대, 활성화 항체에 대해 지향된 효능제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 상이한 항-OX40 항체 (예컨대, AgonOX)와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 CD27, 예컨대, 활성화 항체에 대해 지향된 효능제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 CDX-1127와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 인돌아민-2,3-2산소화효소 (IDO)에 대해 지향된 길항제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, IDO 길항제는 1-메틸-D-트립토판 (또한 1-D-MT로 공지됨)이다.
일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 약물 콘주게이트와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항체-약물 콘주게이트는 메르탄신 또는 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE)을 포함한다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 항-NaPi2b 항체-MMAE 콘주게이트 (또한 DNIB0600A 또는 RG7599로 공지됨)와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 트라스투주맙 엠탄신 (또한 T-DM1로 공지됨, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 또는 KADCYLA®, Genentech)와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 DMUC5754A와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 엔도텔린 B 수용체 (EDNBR), 예컨대 MMAE와 콘주게이트된 EDNBR에 대해 지향된 항체를 표적화하는 항체-약물 콘주게이트와 함께 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 혈관형성 억제제와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 VEGF, 예컨대, VEGF-A에 대해 지향된 항체와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예컨대, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 베바시주맙 (또한 AVASTIN®로 공지됨, Genentech)과 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 안지오포이에틴 2 (또한 Ang2로 공지됨)에 대해 지향된 항체와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 MEDI3617과 결합하여 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 항신생물성 제제와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 CSF-1R (또한 M-CSFR 또는 CD115로 공지됨)을 표적화하는 제제와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 항-CSF-1R (IMC-CS4로 공지됨)와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 인터페론, 예를 들어 인터페론 알파 또는 인터페론 감마와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 로페론(Roferon)-A (또한 재조합 인터페론 알파-2a로 공지됨)과 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 GM-CSF (또한 재조합 인간 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자, rhu GM-CSF, 사그라모스팀, 또는 Leukine®로 공지됨)와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 IL-2 (또는 알데스류킨 또는 Proleukin®으로 공지됨)와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 IL-12와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 CD20을 표적화하는 항체와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, CD20을 표적화하는 항체는 오비누투주맙 (또한 GA101 또는 Gazyva®로 공지됨) 또는 리툭시맙이다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 GITR을 표적화하는 항체와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항체 표적 GITR은 TRX518이다.
일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 암 백신과 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 암 백신은, 일부 구현예에서 개인화된 펩티드 백신인, 펩티드 암 백신을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서 펩티드 암 백신은, 다가의 긴 펩티드, 다중-펩티드, 펩티드 칵테일, 혼성 펩티드, 또는 펩티드-펄스(peptide-pulsed) 수지상 세포 백신 (참고: 예컨대, Yamada et al., Cancer Sci, 104:14-21, 2013). 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 보조제와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예컨대, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 TLR 효능제, 예컨대, Poly-ICLC (또한 Hiltonol®로 공지됨), LPS, MPL, 또는 CpG ODN을 포함한 치료와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 종양 괴사 인자 (TNF) 알파와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 IL-1과 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 HMGB1과 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 IL-10 길항제와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 IL-4 길항제와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 IL-13 길항제와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 HVEM 길항제와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 ICOS 효능제와 결합하여, 예컨대, ICOS-L, 또는 ICOS에 대해 지향된 길항제성 항체의 투여에 의하여, 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 CX3CL1을 표적화하는 치료와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 CXCL9를 표적화하는 치료와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 CXCL10을 표적화하는 치료와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 CCL5를 표적화하는 치료와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 LFA-1 또는 ICAM1 효능제와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 셀렉틴(Selectin) 효능제와 결합하여 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 표적화된 요법과 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 B-Raf의 억제제와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 베무라페닙 (또는 Zelboraf®로 공지됨)과 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 다브라페닙 (또한 Tafinlar®로 공지됨)과 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 에를로티닙 (또한 Tarceva®로 공지됨)과 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예컨대, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 MEK 억제제, 예컨대 MEK1 (또한 MAP2K1로 공지됨) 또는 MEK2 (또한 MAP2K2로 공지됨)과 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 코비메티닙 (또는 GDC-0973 또는 XL-518로 공지됨)과 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 트라메티닙 (또한 Mekinist®로 공지됨)과 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 K-Ras의 억제제와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 c-Met의 억제제와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 오나투주맙 (또한 MetMAb로 공지됨)과 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 Alk의 억제제와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 AF802 (또는 CH5424802 또는 알렉티닙으로 공지됨)와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 (PI3K)의 억제제와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 BKM120과 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 이델라리십 (또는 GS-1101 또는 CAL-101로 공지됨)과 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 페리포신 (또한 KRX-0401로 공지됨)과 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 Akt의 억제제와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 MK2206과 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 GSK690693과 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 GDC-0941과 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 mTOR의 억제제와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 시롤리무스 (또한 라파마이신으로 공지됨)과 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 템시롤리무스 (또는 CCI-779 또는 Torisel®로 공지됨)과 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 에베롤리무스 (또한 RAD001로 공지됨)과 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 리다포롤리무스 (또한 AP-23573, MK-8669, 또는 데포롤리무스로 공지됨)와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 OSI-027과 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 AZD8055와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 INK128과 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 이중 PI3K/mTOR 억제제와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 XL765와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 GDC-0980과 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 BEZ235 (NVP-BEZ235로 공지됨)와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 BGT226과 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 GSK2126458과 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 PF-04691502와 결합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, OX40 효능제 (예를 들면, 항-인간 OX40 효능제 항체)는 PF-05212384 (PKI-587로 공지됨)와 결합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 OX40 효능제 (및 임의의 추가의 치료제)는 비경구, 폐내, 및 비내, 및, 국소 치료를 위해서는 경우에 따라, 병변내 투여를 포함하는 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를포함한다. 투약은 부분적으로 투여가 짧거나 만성이든지 간에 따라, 어떤 적절한 경로로, 예를 들어, 정맥내 또는 피하 주사와 같은 주사에 의해 이루어질 수 있다. 다양한 시점 상에서 단일 또는 다중 투여를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 투여 스케줄, 볼러스 투여 및 펄스 주입이 본원에서 고려된다.
본 발명의 OX40 효능제는 양호한의료 행위와 일치하는 방식으로 제형화되고, 용량화되고, 투여된다. 이와 관련하여 고려되는 요인은 치료할 특별한 장애, 치료할 특별한 포유동물, 개개 환자의 임상적 상태, 장애 원인, 제제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케쥴, 및의료 행위자에게 공지된 다른 요인을 포함한다. 항체는 문제의 장애를 예방 또는 치료하기 위해 현재 사용되는 하나 또는 그 초과 제제와 임의로 제형화될 필요는 없지만, 제형화된다. 상기 다른 제제의 유효량은 제형 중에 존재하는 항체의 양, 장애의 유형 또는 치료 및 상기 논의된 다른 인자들에 좌우된다. 이들은 일반적으로 본원에 기재된 바와 동일한 용량으로 및 투여 경로로, 또는 본원에 기재된 용량의 약 1 내지 99%, 또는 적절하다고 경험적/임상적으로 측정된 임의 용량으로 및 임의 경로에 의해 사용된다.
질병의 예방 또는 치료를 위해, 본 발명의 OX40 효능제의 적절한 용량(단독으로 사용될 때 또는 하나 이상의 다른 추가적인 치료 제제와 병용하여 사용될 때)은 치료대상 질병의 유형, 항체 유형, 질병의 중증도 및 경과, 상기 항체의 투여가 예방 목적인지 아니면 치료 목적인지 여부, 이전 치료, 상기 환자의 임상 병력 및 상기 항체에 대한 반응, 및 주치의의 재량에 따라 달라질 것이다. 상기 항체는 1회 또는 일련의 치료에 걸쳐 상기 환자에게 적절히 투여된다. 질환의 유형 및 중증도에 따라, 항체의 약 1 μg/kg 내지 40 mg/kg는, 예를 들어, 하나 이상의 별도의 투여 또는 연속 주입에 의한 것이든 상관 없이 환자에게 투여하기 위한 초기 후보 용량일 수 있다. 한 통상적인 하루 용량은 상기 지칭한 요인에 따라, 약 1 ㎍/kg 내지 100 mg/kg 또는 그 이상의 범위일 수 있다. 수 일 또는 그 이상에 걸친 반복된 투여의 경우, 병태에 따라, 치료는 일반적으로 질환 증상의 목적하는 억제가 일어날 때까지 지속될 것이다. 그러한 용량은 간헐적으로, 예를 들어, 매주마다 또는 3주마다 투여될 수 있다 (예컨대, 따라서 환자가 약 2 회 내지 약 20 회, 또는 예컨대 약 6 회 용량의 항체를 투여받는다). 최초의 더 많은 로딩 용량에 이어, 하나 이상의 더 적은 용량이 투여될 수 있다. 그러나, 다른 투약량 섭생이 유용할 수 있다. 이러한 요법의 진행은 전통적인 기술과 검정에 의해 쉽게 모니터링된다.
본 개시내용의 방법 중 일부 구현예에서, 상기 암은 상승된 수준의 T 세포 침윤을 갖는다. 본원에 사용된 바와 같이, 암의 T 세포 침윤은 하기를 지칭할 수 있다: 예컨대 종양-침윤 림프구 (TIL), 내에서 또는 달리 암조직과 연관된, T 세포의 존재. T 세포 침윤은 특정 암에서 개선된 임상적 결과와 연관될 수 있다는 것이 본 분야에 공지된다 (참고: 예를 들어, Zhang et al., N. Engl. J . Med . 348(3):203-213 (2003)). 일부 구현예에서, TIL은 OX40+일 수 있다. 일부 구현예에서, TIL은 CD4+ OX40+ Foxp3+ Treg 또는 CD4+ OX40+ Foxp3- Teff 세포일 수 있다.
VII. 키트 및 제조 물품
상기 기재된 또는 시사된 적용에서 사용을 위하여, 키트 또는 제조 물품이 본 발명에 의해 또한 제공된다. 상기 키트는 본원에서 기재된 마커 유전자 (예를 들면, 표 3-5에 기재된 유전자)의 발현 수준 검출에 특이적인 적어도 하나의 시약을 포함할 수 있고, 본원에서 기재된 방법을 실시하기 위한 지침을 추가로 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은, 마커 유전자 또는 이의 임의의 특이적 일부의 폴리뉴클레오티드의 특이적 증폭을 허용하는 프라이머 및 프라이머 쌍, 및 본원에서 기재된 핵산 분자 또는 이의 임의의 일부에 임의로 또는 특이적으로 혼성화하는 프로브를 포함하는 조성물 및 키트를 제공한다. 프로브는 검출가능한 마커, 예컨대, 예를 들어, 방사선동위원소, 형광성 화합물, 생물발광 화합물, 화학발광 화합물, 금속 킬레이터 또는 효소로 표지될 수 있다. 상기 프로브 및 프라이머는, 샘플에서 및 폴리뉴클레오티드에 의해 암호화된 세포 발현 단백질 검출용 수단으로서, 폴리뉴클레오티드, 예컨대 표 3-5에서 열거된 유전자에 상응하는 폴리뉴클레오티드의 존재를 검출하기 위해 사용될 수 있다. 숙련가에 의해 이해될 바와 같이, 매우 많은 상이한 프라이머 및 프로브는 본원에서 제공된 서열에 기반하여 제조될 수 있고 mRNA의 존재 및/또는 수준을 증폭, 클론화 및/또는 측정하기 위해 효과적으로 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 키트는 증폭된 핵산의 검출용 프로브 포착을 위한 표면 또는 기재 (예컨대 마이크로어레이)를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 키트는 qRT-PCR을 이용한 하나의 마커 유전자 발현 수준 검출에 특이적인 적어도 한 쌍의 프라이머 및 프로브를 포함한다.
마커 유전자의 단백질 발현 수준 검출용 시약은 마커 유전자에 의해 암호화된 단백질에 특이적으로 결합하는 항체를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 키트는 OX40 효능제 (예를 들면, 항-OX40 효능제 항체)를 추가로 포함한다. 키트는 환자가 OX40 효능제 치료에 반응성으로서 확인되면 OX40 효능제 투여에 대한 지침을 추가로 포함할 수 있다.
키트는 철저한 제한으로 하나 이상의 용기 수단 예컨대 바이알, 튜브, 등등을 받는 것으로 구분되는 담체 수단을 추가로 포함할 수 있고, 각각의 용기 수단은 상기 방법에서 사용되는 별도 요소 중 하나를 포함한다. 예를 들어, 용기 수단 중 하나는 검출가능하게 표지된 또는 표지될 수 있는 프로브를 포함할 수 있다. 상기 프로브는 마커 유전자에 특이적인 항체 또는 폴리뉴클레오티드일 수 있다. 키트가 표적 핵산을 검출하기 위해 핵산 혼성화를 사용하는 경우, 키트는 표적 핵산 서열의 증폭용 뉴클레오티드(들)을 함유한 용기 및/또는 리포터-수단, 예컨대 바이오틴-결합 단백질, 리포터 분자, 예컨대 효소, 형광체, 또는 방사선동위원소 표지에 결합된, 예컨대 아비딘 또는 스트렙타비딘을 포함한 용기를 또한 가질 수 있다.
본 발명의 키트는 상기 기재된 용기 및, 버퍼, 희석제, 필터, 니들, 주사기, 및 사용 지침이 있는 포장 삽입물을 포함한, 상업적 및 사용자 관점으로부터 바람직한 물질을 포함한 하나 이상의 다른 용기를 전형적으로 포함할 것이다. 표지는 본 조성물이 특이적 요법 또는 비-치료적 적용에 사용되는 것을 나타내기 위해 용기에 존재할 수 있고, 또한 생체내 또는 시험관내 용도, 예컨대 상기 기재된 것을 위한 지시를 나타낼 수 있다.
키트는 조직 또는 세포 샘플 제조용 및 샘플로부터 핵산 (예컨대 mRNA) 제조용 물질 및 지침의 세트를 추가로 포함할 수 있다.
명세서는 당업계의 숙련자가 본 발명을 실시하기에 충분한 것으로 간주된다. 본원에 도시되고 설명된 것들 이외에 본 발명의 다양한 변형들이 상기 설명으로부터 당업계의 숙련자들에게 명백하고, 첨부된 청구항의 범위 내에 속할 것이다.
본원에 인용된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 이들의 전문이 본원에 참조로 인용된다.
실시예
본 발명은 예시의 방식으로 제공되며 제한적으로의도되지 않는 하기의 실시예를 참고하여 더 잘 이해될 수 있다.
실시예 1: OX40 효능제 치료는 T 세포 활성 및 항-종양 활성을 조절한다
OX40은 활성화된 CD4 T 세포 (Teff) 및 T 조절 (Treg) 세포 상에서 발현된 공통자극 분자가 되는 것으로 공지된다. TCR 자극의 존재하에 OX40의 결찰은 Teff 세포의 활성화 효력증강 및 Treg 세포 저해의 이중 기전을 통해 T 효과기 세포 기능을 향상시키는 것으로 공지된다.
OX40 효능제 치료에 의한 항-종양 면역력의 향상은 암을 치료하기 위해 유망한 치료적 접근법이다. 그러므로, 시험관내 및 생체내 전임상 연구는 공통자극 활성을 특성화하기 위해, 항-종양 효능을 평가하기 위해, 및 OX40 효능제의 예측의 및 약력학적 (PD) 바이오마커를 확인하기 위해 수행되었다.
물질 및 방법
시험관내 T 세포 공통-자극 검정
CD4+ T 세포는 자기 농축을 통해 건강한 공여체에서 PBMC로부터 단리되었다 (Miltenyi). 분류된 CD4+는 OX40 발현을 유도하기 위해 PHA로 자극되었고, 그 다음 IL-2의 존재하에 중지되고, 그 뒤에 판결합된 형태로 항-CD3의 고정된 농도 및 가변 항-OX40 (항-인간 OX40 mAb) 농도로 재자극되었다. T 세포 증식은 ATP 수준의 정량화로 측정되었고 (Promega), 상청액 IFN-감마 수준은 ELISA로 측정되었다.
시험관내 Treg 억제 검정
CD4+CD25+CD127- Tregs 및 비처리 T 세포는 FACS 및 자기 정제, 각각을 통해 건강한 공여체로부터 단리되었다. 억제 검정 배양물은 Tregs 및 CFSE 표지된 비처리 CD4+ 세포 (2 Treg:1 비처리), APCs로서 조사된 CD80+ CD32+ L 세포, 항-CD3, 및 항-인간 OX40 mAb로 구성되었다. 비처리 T 세포 증식의 억제는 FACS를 통해 정량화되었다.
생체내 종양 연구
동계의 종양 세포는 C57/Bl6 또는 BalbC 마우스에서 피하로 (CT26, 51Blim10) 또는 동소이식으로 (EMT6, JC) 예방접종되었다. 예측의 바이오마커 분석을 위하여, 종양은 이들이 150-250 mm3의 용적을 달성한 경우 수확되었다. 효능 및 약력학적 바이오마커 분석을 위하여, 종양이 150-250 mm3의 용적을 달성한 경우, 마우스는 3 주 동안 대조군 Ab 또는 뮤린 항-마우스 OX40 mAb 2x/wk의 10 mg/kg으로 치료되었다. 종양 및 말초 혈액은 첫 용량후 일 2, 일 9, 및 일 16에서 수확되었다.
유동 세포측정
종양 조직은 작은 조각으로 절단되었고, 콜라겐분해효소 및 DNAse (Roche)으로 항온처리되었고, 단일 세포 현탁액은 제조자의 프로토콜에 따라 조용한 MACS 단리기 (Miltenyi)를 이용하여 제조되었다. 종양 침투 림프구 (TIL)의 표현형검사는 제조자 지침에 따라 CD45, CD3, CD4, CD8, CD25, (모두 BD Biosciences) 및 Foxp3 (eBiosciences)에 대한 상업적 항체로 수행되었다. Live/Dead Fixable Near-IR Dead Cell Stain Kit (Life Technologies) 프로토콜은 분석에서 죽은 세포를 배제하기 위해 사용되었다. 염색된 세포는 BD FACSCanto 흐름 세포측정기 상에서 분석되었다.
유전자 발현 분석
RNA는 제조자에 의해 공급된 총 RNA 단리 프로토콜에 따라 미르바나 miRNA 단리 키트 (Life Technologies)를 이용하여 종양 용해물로부터 추출되었다. RNA 품질은 Agilent 2100 바이오분석기(Bioanalyzer)를 이용하여 측정되었다. RNA (200 ng)는 제조자의 프로토콜에 따라 인비트로젠(Invitrogen) 백금(Platinum) Taq/역전사효소(Reverse Transcriptase)를 이용한 1-단계 cDNA 합성/사전증폭 반응 처리되었고, 단, PCR 사이클링 조건은 14 사이클 사전증폭 내지 16 사이클 (Life Technologies)로부터 변화되었다. 증폭 이후, 샘플은 TE로 1 내지 4 희석되었고 qPCR은 이전에 기재된 바와 같이 및 제조자의 프로토콜에 따라 BioMark™ HD 시스템을 이용하여 Fluidigm 96.96 Dynamic Arrays 상에서 수행되었다 (Shames, D.S., et al. (2013) PLoS ONE 8:e56765). 샘플은 반복하여 실시되었고 사이클 역치 (Ct) 값은 각 표적 유전자의 평균에서 3 참조 유전자를 공제함으로써 상대적 발현 값 (음성 델타 Ct)으로 전환되었다. 이들 연구에서 평가된 모든 유전자의 목록은 아래 표 6에서 제공된다.
검정 유전자 검정 유전자 검정 유전자 검정 유전자
1 CD3E 25 CD274 49 CCL5 73 H2-k
2 CD4 26 CD276 50 CCL22 74 Fcgr2b/CD32
3 CD8A 27 PDCD1LG2 51 PVR 75 ICAM1
4 CD8b 28 VTCN1 52 CCR5 76 VCAM1
5 GATA3 29 IL1B 53 CCR7 77 EPCAM
6 TBX21 30 IL2 54 CX3CL1 78 TNFSF4 (OX40L)
7 RORC 31 IL4 55 CXCR3 79 TNFSF9 (4-1BBL)
8 FOXP3 32 IL6 56 VEGFA 80 TNFRSF9 (4-1BB)
9 BTLA 33 IL7 57 CD40 81 HAVCR2
10 CTLA4 34 IL7R 58 MS4A1 82 TNFRSF14
11 PDCD1 35 IL10 59 Fcgr3/CD16 83 FasL
12 CD28 36 IL12A 60 KLRK1 84 CD48
13 CD27 37 IL13 61 TIGIT 85 TNFRSF18 (GITR)
14 CD69 38 IL17A 62 IFNa 86 PTPRC
15 ICOS 39 IL33 63 NCAM1 87 PGE2/PGES2
16 EOMES 40 CSF2 64 CD83 88 PTGER4
17 CD226 41 IFNg 65 CD209a 89 IDO1
18 LAG3 42 TGFB1 66 PDCA1 90 LGALS9
19 TNFRSF4 43 TNF 67 Zbtb46 91 MAP4K1
20 GZMA 44 IL2RA 68 PTGS2 92 IL9
21 GZMB 45 CXCL1 69 ARG1 93 SP2
22 PRF1 46 CXCL9 70 ITGAM 94 YWHAZ
23 CD80 47 CXCL10 71 H2-d 95 GUSb
24 CD86 48 CCL2 72 H2-aa 96 Fcgr1/CD64
데이터 분석
예측의 바이오마커 평가를 위하여, 각 유전자의 발현은 중앙 발현까지 정규화되었다. 더 반응성 (EMT6 및 CT26)과 덜 반응성 (JC 및 51Blim10) 모델 사이에서 통계적으로 유의미한 (스튜던트 t-시험, p<0.05) 차별적인 발현을 적어도 평균 2 배 보였던 유전자는 다운스트림 분석을 위하여 선택되었다. 계층적 클러스터링은 클러스터 v3.0을 이용한 완벽한 연결 방법으로 중앙-중심에 있는 데이터 상에서 수행되었고 하기를 이용하여 시각화되었다 (Eisen, M.B., et al. (1998) Proc . Natl . Acad. Sci. 95:14863-8).
결과
OX40은 마우스 및 인간 종양에서 Teff 및 Treg 세포상에 크게 발현되는 것으로 공지된다. 이와 같이, OX40 활성 조절은 암에서 T 세포 기능을 조절하기 위한 수단을, 즉, 암 면역요법을 위하여 제공할 수 있다. 그러므로, 시험관내 T 세포 기능에 관한 OX40 효능제 치료의 효과는 조사되었다.
단리된 CD4+ T 세포는 PBMC로부터 단리되었고, OX40 발현을 유도하기 위해 자극되었고, 그 다음 상기 기재된 바와 같이 효능제 항-인간 OX40 mAb의 존재하에 항-CD3으로 재-자극되었다. 도 1A & 1B는 하기를 예증한다: T 세포 증식 (도 1A) 및 IFNγ 생산 (도 1B)이 모두 대조군 치료와 비교된 경우 항-OX40을 이용한 치료에 의해 향상되었음.
또한, 항-OX40 치료는 상기 기재된 시험관내 Treg 억제 검정에서 Treg 활성을 감소시키는 것으로 발견되었다 (도 2). 이들 결과는 OX40 효능제 치료가 몇 개의 결정적 T 세포 기능을 조절할 수 있음을 입증한다.
OX40 효능제 치료는 OX40 작용이 생체내 종양 성장에 효과를 갖는지를 조사하기 위해 몇 개의 동계의 마우스 종양 모델에서 다음 분석되었다. 마우스는 종양을 발생시키기 위해 다양한 동계의 종양 세포 유형으로 예방접종되었고, 이들 종양이 역치 크기를 달성하면, 마우스는 상기 기재된 바와 같이 뮤린 항-마우스 OX40 mAb 또는 대조군 항체로 치료되었다.
도 3A-3C에 나타난 바와 같이, 항-OX40 효능제 치료가 몇몇 종양 모델 내 가파른 환원 및 지속적인 퇴행을 유발하였다 (하기를 포함: EMT6 유방 (도 3A), 클라우드맨(Cloudman) 흑색종 (도 3B), 및 CT26 결장직장암 (CRC) (도 3C) 종양 모델. 대조적으로, 기타 마우스 종양 모델은 하기를 나타내었다: 하기에 대한 보다 적은 반응성: 치료, 예컨대 MC38 CRC (도 4A), 51Blim10 CRC (도 4B), 및 JC 유방 (도 4C) 종양 모델. 이들 결과는 마우스 종양 모델에서 OX40 효능제 치료의 차별적인 항-종양 활성을 입증한다. 그러나, OX40 효능제 치료는 몇 개의 종양 모델에서 내구성 종양 퇴행을 포함하는 항-종양 활성을 초래하였다.
실시예 2: 종양에서 유전자 발현과 관련된 기준선 면역 기능은 OX40 효능제 치료의 차별적인 항-종양 활성을 예측할 수 있다.
다양한 종양 모델에서 OX40 효능제 치료가 차별적인 반응성을 초래하는 관찰 때문에, OX40 효능제 치료에 더 반응성인 것으로 발견되었던 종양 모델에서 유전자 발현을 덜 반응성인 것으로 발견되었던 종양 모델에서 유전자 발현과 비교하여, 90 초과 면역-관련된 유전자의 발현은 다음 조사되었다. 상기 기재된 바와 같이, 종양이 역치 크기를 달성한 경우, 이들 샘플은 OX40 효능제를 이용한 임의의 치료에 앞서 단리되었다.
도 5에 나타난 바와 같이, 특정 면역 활성화 및 Th1 마커의 더 높은 발현은 EMT6 및 CT26 종양에서 더 나은 반응성과 관련될 수 있다. 예를 들어, CD8, IFNg, GZMB, PRF1, 및 PDCA1의 더 높은 발현은 항-OX40 치료에 더 나은 반응성과 관련될 수 있다. 또한, CXCL9, PTPRC, IL7R, KLRK1, 및 CXCL1의 더 높은 발현은 항-OX40 치료에 더 나은 반응성과 또한 관련될 수 있다.
그에 반해서, CCL2, GATA3, IL13, VTCN1, 및 CSF2의 더 높은 발현은 항-OX40 치료에 좋지 못한 반응성과 관련될 수 있지만, 이들 유전자의 더 낮은 발현은 항-OX40 치료에 더 나은 반응성과 관련될 수 있다. 반응성과 비-반응성 종양 유형 사이에서 차등적으로 발현되는 유전자는 표 7에서 아래 열거된다. 표 7에서 나타낸 바와 같이, 더 높은 수준에서 발현된 경우 더 나은 반응성과 상관하는 것으로 발견되었던 유전자가 양성 예측변수로서 분류되고, 반면에 더 높은 수준에서 발현된 경우 좋지 못한 반응성과 상관하는 것으로 발견되었던 유전자는 음성 예측변수로서 분류된다. 이들 음성 예측변수는 종양에서 더 낮은 수준에서 발현된 경우 더 나은 반응성과 상관할 수 있다.
예측의 바이오마커 평가를 위하여 차등적으로 발현된 유전자.
유전자 예측변수
CSF2 음성
CCL22 음성
GATA3 음성
CD8a 양성
CD8b 양성
H2-d 양성
CTLA4 양성
CD64 양성
CXCL9 양성
IFNg 양성
IDO1 양성
GZMA 양성
GZMB 양성
PRF1 양성
PDCA1 양성
KLRK1 양성
PTPRC 양성
CXCL1 양성
ITGAM 양성
IL7R 양성
IL13 음성
EPCAM 음성
VTCN1 음성
요약하면, 이들 결과는 특이적 유전자의 발현 수준이 OX40 효능제 치료에 대한 반응성과 관련될 수 있음을 나타낸다.
실시예 3: OX40 효능제 치료는 상이한 종양 모델에서 면역 조절을 유도한다.
유전자 발현에 더하여, 면역 조절의 다른 파라미터는 OX40 효능제 치료에 대한 반응으로 다양한 종양 모델에서 다음 조사되었다.
도 6A & 6B는 EMT6 종양 모델에서 말초 혈액 세포에 관한 항-OX40 치료의 용량-의존적 효과를 보여준다. 뮤린 항-마우스 OX40 mAb를 이용한 항-OX40 치료는 하기를 초래하였다: 말초 Treg 세포에서 용량-의존적 감소 (도 6A) 및 말초 CD8 T 세포 증식에서 용량-의존적 증가 (도 6B).
종양에서 T 세포 하위-집단은 또한 분석되었다. 항-OX40 치료는 EMT6 유방 종양 모델에서 Treg 세포의 감소를 야기하였고, 이는 항-OX40 치료에 대해 더 나은 반응성을 보여주었다 (도 7A). 중요하게는, 항-OX40 치료는 EMT6 모델에서 CD8 종양 침투물의 지속된 증가를 유도하였다 (도 7B). 항-OX40 치료에 대해 덜 반응성이었던 JC 유방 종양 모델에서, 항-OX40 항체는 또한 JC 종양에서 Treg 세포의 감소를 초래하였다 (도 8A). 그러나, JC 종양에서 CD8 T 세포는 EMT6 세포에서 보다 약간 더 증가를 보여주었다 (도 8B).
면역 활성화의 특이적 마커의 유전자 발현은 이들 종양 모델에서 또한 조사되었다. 도 9A-9D에 나타난 바와 같이, 몇 개의 유전자 마커의 발현은, JC 모델과 비교된 EMT6 모델에서 약간 증가된 활성으로, 양쪽 종양 모델에서 약력학적 (PD) 활성과 관련되었다. 이러한 유전자 마커는 하기를 포함하였다: IFNg (도 9A), 그란자임 A (도 9B), 페르포린 (도 9C) 및 TNFa (도 9D). 표 8은 이들 실험에서 확인된 PD 활성에 대한 마커를 열거한다.
PD 활성 마커
ARG1 ICAM1
CCL2 IDO1
CCL22 IFNg
CCL5 IL10
CCR5 IL12A (TDO2)
CD226 IL13
CD27 IL2
CD274 IL7R
CD28 ITGAM
CD3E KLRK1
CD40 LAG3
CD8A MAP4K1
CD8b MS4A1
CXCL10 PDCD1
CXCL9 PDCD1LG2
EOMES PRF1
FasL PTPRC
Fcgr1/CD64 TNF
FOXP3 TNFRSF14
GZMA TNFRSF9
GZMB TNFSF4
HAVCR2
이들 결과는 면역 활성화와 관련된 유전자가 양쪽 EMT6 및 JC 종양에서 항-OX40에 의해 유도됨을 시사하지만, 발현에서 상기 증가는 JC 종양에서 항-종양 활성에 요구된 역치를 달성할 수 없다. 중요하게는, 이들 결과는 양쪽 반응성 및 비-반응성 종양에서 PD 활성에 대한 마커로서 사용될 수 있는 유전자를 확인한다.
항원 제시, 공통-자극, 및 IFNg 반응과 관련된 다른 유전자는 EMT6 종양에서 차별적으로 상향조절되었다 (도 10A-10D). 이러한 유전자 마커는 하기를 포함하였다: H2-aa (도 10A), CD86 (도 10B), ICOS (도 10C) 및 CXCR3 (도 10D). 표 9는 이들 실험에서 확인된 OX40 효능제 치료에 대한 반응성용 마커를 열거한다.
반응성용 마커
BTLA Fcgr2b/CD32
CD4 Fcgr3/CD16
CD69 H2-aa
CD80 H2-d
CD83 H2-k
CD86 ICOS
CSF2 IL10
CTLA4 PDCA1
CXCR3 TNFRSF18
이들 결과는 JC 종양에 비교된 EMT6 종양에서 항-OX40 (뮤린 항-마우스 OX40 mAb)에 의한 향상된 PD 조절이 더 나은 항-종양 반응과 관련될 수 있음을 나타낸다. 추가로, 이들 결과는 OX40 효능제 치료에 대한 반응성용 마커로서 사용될 수 있는 유전자를 확인한다.
요약하면, 이들 결과는 OX40 효능제가 강력한 T 세포 활성화를 유도하고 전임상 시스템에서 항-종양 면역력 및 효능을 촉진시키는 것을 입증한다. 또한, 이들 연구에서 확인된 바이오마커는 작용 기전을 확인하기 위해, 용량 발견을 통지하기 위해, 및 임상시험에서 환자 및 적응증 선택을 안내하기 위해 이용될 수 있다.
본 명세서에서 지칭된 모든 특허, 특허 출원, 문서, 및 논문은 그 전체가 참고로써 본 명세서에 통합되어 있다.
<110> HUSENI, Mahrukh <120> EVALUATION OF AN OX40 AGONIST TREATMENT EVALUATION OF AN OX40 AGONIST TREATMENT <130> 146392028940 <150> US 62/074,612 <151> 2014-11-03 <160> 226 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 249 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Leu His Cys Val Gly Asp Thr Tyr Pro Ser Asn Asp Arg Cys Cys His 1 5 10 15 Glu Cys Arg Pro Gly Asn Gly Met Val Ser Arg Cys Ser Arg Ser Gln 20 25 30 Asn Thr Val Cys Arg Pro Cys Gly Pro Gly Phe Tyr Asn Asp Val Val 35 40 45 Ser Ser Lys Pro Cys Lys Pro Cys Thr Trp Cys Asn Leu Arg Ser Gly 50 55 60 Ser Glu Arg Lys Gln Leu Cys Thr Ala Thr Gln Asp Thr Val Cys Arg 65 70 75 80 Cys Arg Ala Gly Thr Gln Pro Leu Asp Ser Tyr Lys Pro Gly Val Asp 85 90 95 Cys Ala Pro Cys Pro Pro Gly His Phe Ser Pro Gly Asp Asn Gln Ala 100 105 110 Cys Lys Pro Trp Thr Asn Cys Thr Leu Ala Gly Lys His Thr Leu Gln 115 120 125 Pro Ala Ser Asn Ser Ser Asp Ala Ile Cys Glu Asp Arg Asp Pro Pro 130 135 140 Ala Thr Gln Pro Gln Glu Thr Gln Gly Pro Pro Ala Arg Pro Ile Thr 145 150 155 160 Val Gln Pro Thr Glu Ala Trp Pro Arg Thr Ser Gln Gly Pro Ser Thr 165 170 175 Arg Pro Val Glu Val Pro Gly Gly Arg Ala Val Ala Ala Ile Leu Gly 180 185 190 Leu Gly Leu Val Leu Gly Leu Leu Gly Pro Leu Ala Ile Leu Leu Ala 195 200 205 Leu Tyr Leu Leu Arg Arg Asp Gln Arg Leu Pro Pro Asp Ala His Lys 210 215 220 Pro Pro Gly Gly Gly Ser Phe Arg Thr Pro Ile Gln Glu Glu Gln Ala 225 230 235 240 Asp Ala His Ser Thr Leu Ala Lys Ile 245 <210> 2 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 2 Asp Ser Tyr Met Ser 1 5 <210> 3 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 3 Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Arg 1 5 10 15 Glu <210> 4 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 4 Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val 1 5 <210> 5 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 5 Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 6 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 6 Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser 1 5 <210> 7 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 7 Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro Thr 1 5 <210> 8 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 8 Asp Ala Tyr Met Ser 1 5 <210> 9 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 9 Glu Ser Tyr Met Ser 1 5 <210> 10 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 10 Asp Met Tyr Pro Asp Asn Ala Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Arg 1 5 10 15 Glu <210> 11 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 11 Asp Met Tyr Pro Asp Asn Ala Asp Ala Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Arg 1 5 10 15 Glu <210> 12 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 12 Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ala Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Arg 1 5 10 15 Glu <210> 13 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 13 Asp Met Tyr Pro Asp Ser Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Arg 1 5 10 15 Glu <210> 14 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 14 Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Ser Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Arg 1 5 10 15 Glu <210> 15 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 15 Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Ala 1 5 <210> 16 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 16 Ala Pro Arg Trp Tyr Ala Ser Val 1 5 <210> 17 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 17 Ala Pro Arg Trp Ala Phe Ser Val 1 5 <210> 18 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 18 Ala Pro Ala Trp Tyr Phe Ser Val 1 5 <210> 19 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 19 Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ala Val 1 5 <210> 20 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 20 Ala Pro Arg Ala Tyr Phe Ser Val 1 5 <210> 21 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 21 Ala Ala Arg Trp Tyr Phe Ser Val 1 5 <210> 22 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 22 Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Ala Thr 1 5 <210> 23 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 23 Gln Gln Gly His Thr Ala Pro Pro Thr 1 5 <210> 24 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 24 Gln Gln Gly Ala Thr Leu Pro Pro Thr 1 5 <210> 25 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 25 Gln Gln Gly His Ala Leu Pro Pro Thr 1 5 <210> 26 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 26 Gln Gln Ala His Thr Leu Pro Pro Thr 1 5 <210> 27 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 27 Gln Gln Gly His Thr Leu Ala Pro Thr 1 5 <210> 28 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 28 Gln Ala Gly His Thr Leu Pro Pro Thr 1 5 <210> 29 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 29 Asn Tyr Leu Ile Glu 1 5 <210> 30 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 30 Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ser Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 31 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 31 Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Asp Ala Tyr Tyr Ser Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 32 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 32 Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Asp Gln Tyr Tyr Ser Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 33 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 33 Asp Arg Leu Asp Tyr 1 5 <210> 34 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 34 Ala Arg Leu Asp Tyr 1 5 <210> 35 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 35 Asp Ala Leu Asp Tyr 1 5 <210> 36 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 36 Asp Arg Ala Asp Tyr 1 5 <210> 37 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 37 His Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr Ile Val 1 5 10 <210> 38 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 38 His Gly Thr Asn Leu Glu Asp 1 5 <210> 39 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 39 His Gly Thr Asn Leu Glu Ser 1 5 <210> 40 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 40 His Gly Thr Asn Leu Glu Glu 1 5 <210> 41 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 41 His Gly Thr Asn Leu Glu Gln 1 5 <210> 42 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 42 Val His Tyr Ala Gln Phe Pro Tyr Thr 1 5 <210> 43 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 43 Ala His Tyr Ala Gln Phe Pro Tyr Thr 1 5 <210> 44 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 44 Val Ala Tyr Ala Gln Phe Pro Tyr Thr 1 5 <210> 45 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 45 Val His Ala Ala Gln Phe Pro Tyr Thr 1 5 <210> 46 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 46 Val His Tyr Ala Ala Phe Pro Tyr Thr 1 5 <210> 47 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 47 Val His Tyr Ala Gln Ala Pro Tyr Thr 1 5 <210> 48 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 48 Val His Tyr Ala Gln Phe Ala Tyr Thr 1 5 <210> 49 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 49 Val His Tyr Ala Gln Phe Pro Ala Thr 1 5 <210> 50 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 50 Asp Tyr Gly Val Leu 1 5 <210> 51 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 51 Met Ile Trp Ser Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile Ser 1 5 10 15 <210> 52 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 52 Glu Glu Met Asp Tyr 1 5 <210> 53 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 53 Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Phe Leu Asn 1 5 10 <210> 54 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 54 Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser 1 5 <210> 55 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 55 Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp Thr 1 5 <210> 56 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 56 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 57 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 57 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 58 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 58 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 59 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 59 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 60 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 60 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Arg Glu Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 61 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 61 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 62 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 62 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 63 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 63 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Thr Val Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 64 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 64 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 65 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 65 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Thr Val Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 66 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 66 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 67 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 67 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Thr Val Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 68 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 68 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 69 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 69 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Thr Val Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 70 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 70 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ala 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 71 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 71 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 72 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 72 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Ser 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 73 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 73 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 74 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 74 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Ala Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 75 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 75 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 76 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 76 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Ala Asp Ala Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 77 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 77 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 78 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 78 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ala Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 79 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 79 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 80 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 80 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Met Tyr Pro Asp Ser Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 81 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 81 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 82 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 82 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Ser Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 83 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 83 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 84 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 84 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ala 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Ala Asp Ala Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 85 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 85 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 86 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 86 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 87 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 87 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Ala 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 88 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 88 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 89 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 89 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Ala Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 90 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 90 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 91 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 91 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Ala Thr Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 92 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 92 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 93 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 93 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Ala Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 94 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 94 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 95 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 95 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala His Thr Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 96 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 96 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 97 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 97 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Ala Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 98 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 98 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 99 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 99 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ala Gly His Thr Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 100 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 100 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Ala Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 101 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 101 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 102 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 102 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Ala Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 103 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 103 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 104 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 104 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Leu Ala Pro Arg Trp Ala Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 105 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 105 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 106 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 106 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Leu Ala Pro Ala Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 107 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 107 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 108 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 108 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ala Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 109 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 109 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 110 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 110 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Leu Ala Pro Arg Ala Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 111 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 111 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 112 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 112 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Leu Ala Ala Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 113 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 113 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 114 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 114 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 115 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 115 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 116 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 116 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Ala Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 117 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 117 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 118 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 118 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Leu Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ser Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 Ser Ser <210> 119 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 119 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Ile Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr His Gly Thr Asn Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Val His Tyr Ala Gln Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 120 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 120 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Leu Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ser Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 Ser Ser <210> 121 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 121 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Ile Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr His Gly Thr Asn Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Val His Tyr Ala Gln Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 122 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 122 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Leu Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ser Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 Ser Ser <210> 123 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 123 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Ile Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr His Gly Thr Asn Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Val His Tyr Ala Gln Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 124 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 124 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Leu Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ser Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 Ser Ser <210> 125 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 125 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Ile Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Phe Lys Gly Leu Ile 35 40 45 Tyr His Gly Thr Asn Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Val His Tyr Ala Gln Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 126 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 126 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Leu Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ser Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 Ser Ser <210> 127 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 127 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Ile Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Phe Lys Gly Leu Ile 35 40 45 Tyr His Gly Thr Asn Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Val His Tyr Ala Gln Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 128 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 128 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Leu Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ser Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 Ser Ser <210> 129 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 129 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Ile Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Phe Lys Gly Leu Ile 35 40 45 Tyr His Gly Thr Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Val His Tyr Ala Gln Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 130 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 130 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Leu Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ser Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 Ser Ser <210> 131 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 131 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Ile Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Phe Lys Gly Leu Ile 35 40 45 Tyr His Gly Thr Asn Leu Glu Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Val His Tyr Ala Gln Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 132 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 132 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Leu Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ser Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 Ser Ser <210> 133 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 133 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Ile Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Phe Lys Gly Leu Ile 35 40 45 Tyr His Gly Thr Asn Leu Glu Gln Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Val His Tyr Ala Gln Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 134 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 134 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Leu Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ser Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 Ser Ser <210> 135 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 135 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Ile Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Phe Lys Gly Leu Ile 35 40 45 Tyr His Gly Thr Asn Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Ala Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Val His Tyr Ala Gln Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 136 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 136 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Leu Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ser Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 Ser Ser <210> 137 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 137 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Ile Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Phe Lys Gly Leu Ile 35 40 45 Tyr His Gly Thr Asn Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Ala Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Val His Tyr Ala Gln Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 138 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 138 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Leu Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ser Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 Ser Ser <210> 139 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 139 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Ile Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Phe Lys Gly Leu Ile 35 40 45 Tyr His Gly Thr Asn Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Val His Tyr Ala Gln Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 140 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 140 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Leu Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ser Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 Ser Ser <210> 141 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 141 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Ile Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr His Gly Thr Asn Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Val His Tyr Ala Gln Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 142 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 142 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Leu Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ser Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 Ser Ser <210> 143 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 143 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Ile Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Phe Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr His Gly Thr Asn Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Val His Tyr Ala Gln Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 144 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 144 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Leu Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ser Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 Ser Ser <210> 145 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 145 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Ile Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Gly Leu Ile 35 40 45 Tyr His Gly Thr Asn Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Val His Tyr Ala Gln Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 146 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 146 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Leu Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ser Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 Ser Ser <210> 147 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 147 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Ile Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Phe Lys Gly Leu Ile 35 40 45 Tyr His Gly Thr Asn Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala His Tyr Ala Gln Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 148 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 148 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Leu Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ser Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 Ser Ser <210> 149 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 149 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Ile Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Phe Lys Gly Leu Ile 35 40 45 Tyr His Gly Thr Asn Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Val Ala Tyr Ala Gln Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 150 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 150 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Leu Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ser Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 Ser Ser <210> 151 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 151 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Ile Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Phe Lys Gly Leu Ile 35 40 45 Tyr His Gly Thr Asn Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Val His Ala Ala Gln Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 152 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 152 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Leu Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ser Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 Ser Ser <210> 153 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 153 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Ile Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Phe Lys Gly Leu Ile 35 40 45 Tyr His Gly Thr Asn Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Val His Tyr Ala Ala Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 154 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 154 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Leu Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ser Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 Ser Ser <210> 155 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 155 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Ile Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Phe Lys Gly Leu Ile 35 40 45 Tyr His Gly Thr Asn Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Val His Tyr Ala Gln Ala Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 156 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 156 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Leu Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ser Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 Ser Ser <210> 157 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 157 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Ile Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Phe Lys Gly Leu Ile 35 40 45 Tyr His Gly Thr Asn Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Val His Tyr Ala Gln Phe Ala Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 158 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 158 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Leu Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ser Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 Ser Ser <210> 159 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 159 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Ile Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Phe Lys Gly Leu Ile 35 40 45 Tyr His Gly Thr Asn Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Val His Tyr Ala Gln Phe Pro Ala 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 160 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 160 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Leu Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ser Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ala Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 Ser Ser <210> 161 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 161 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Ile Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Phe Lys Gly Leu Ile 35 40 45 Tyr His Gly Thr Asn Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Val His Tyr Ala Gln Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 162 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 162 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Leu Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ser Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 Ser Ser <210> 163 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 163 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Ile Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Phe Lys Gly Leu Ile 35 40 45 Tyr His Gly Thr Asn Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Val His Tyr Ala Gln Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 164 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 164 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Leu Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ser Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Ala Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 Ser Ser <210> 165 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 165 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Ile Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Phe Lys Gly Leu Ile 35 40 45 Tyr His Gly Thr Asn Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Val His Tyr Ala Gln Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 166 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 166 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr 20 25 30 Gly Val Leu Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Met Ile Trp Ser Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val 85 90 95 Arg Glu Glu Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 100 105 110 Ser <210> 167 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 167 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Phe 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 168 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 168 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr 20 25 30 Gly Val Leu Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Met Ile Trp Ser Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val 85 90 95 Arg Glu Glu Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 100 105 110 Ser <210> 169 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 169 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Phe 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 170 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 170 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr 20 25 30 Gly Val Leu Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Met Ile Trp Ser Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile 50 55 60 Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val 85 90 95 Arg Glu Glu Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 100 105 110 Ser <210> 171 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 171 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Phe 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 172 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = D or E <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = S or A <400> 172 Xaa Xaa Tyr Met Ser 1 5 <210> 173 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = N or S <220> <221> VARIANT <222> (7) <223> Xaa = A or G <220> <221> VARIANT <222> (8) <223> Xaa = D or S <220> <221> VARIANT <222> (9) <223> Xaa = A or S <400> 173 Asp Met Tyr Pro Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Arg 1 5 10 15 Glu <210> 174 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> VARIANT <222> (5) <223> Xaa = Y or A <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = A or F <220> <221> VARIANT <222> (7) <223> Xaa = S or A <220> <221> VARIANT <222> (8) <223> Xaa = A or V <400> 174 Ala Pro Arg Trp Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 175 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = A or Q <220> <221> VARIANT <222> (3) <223> Xaa = A or G <220> <221> VARIANT <222> (4) <223> Xaa = A or H <220> <221> VARIANT <222> (5) <223> Xaa = A or T <220> <221> VARIANT <222> (6) <223> Xaa = A or L <220> <221> VARIANT <222> (7) <223> Xaa = A or P <220> <221> VARIANT <222> (8) <223> Xaa = A or P <400> 175 Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Thr 1 5 <210> 176 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> VARIANT <222> (9) <223> Xaa = T, A or Q <400> 176 Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Asp Xaa Tyr Tyr Ser Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 177 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> VARIANT <222> (7) <223> Xaa = S, E, or Q <400> 177 His Gly Thr Asn Leu Glu Xaa 1 5 <210> 178 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> Xaa = V or A <220> <221> VARIANT <222> (2) <223> Xaa = H or A <220> <221> VARIANT <222> (9) <223> Xaa = Y or A <400> 178 Xaa Xaa Tyr Ala Gln Phe Pro Tyr Xaa 1 5 <210> 179 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 179 Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Phe Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln 65 70 75 80 Glu Asp Val Ala Ala Tyr Phe Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 180 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 180 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Thr Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Arg Glu Lys Val Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Phe Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Thr Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 181 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 181 Asp Ile Leu Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Ser Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Thr Val Ser Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Ile Val Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Phe Arg Gly Leu Ile 35 40 45 Tyr His Gly Thr Asn Leu Glu Asp Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Ala Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Tyr Cys Val His Tyr Ala Gln Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 182 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 182 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Leu Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ser Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 100 105 110 Ser Ser <210> 183 <211> 451 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 183 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Arg Tyr Ser Gln Val His Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 260 265 270 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 325 330 335 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 340 345 350 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 355 360 365 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 370 375 380 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445 Pro Gly Lys 450 <210> 184 <211> 219 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 184 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Ala Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr 85 90 95 Tyr Asn His Pro Thr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 185 <211> 219 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 185 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Ala Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr 85 90 95 Tyr Asn His Pro Thr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 186 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 186 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val His Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Gly Thr Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Met 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Tyr Asp Asn Val Met Gly Leu Tyr Trp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 187 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 187 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro 85 90 95 Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 188 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 188 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Asp Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Ser Gly Trp Tyr Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 189 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 189 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 190 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 190 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Gln Ser Thr Ala Asp Tyr Tyr Phe Tyr Tyr Gly Met Asp 100 105 110 Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 191 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 191 Glu Ile Val Val Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 192 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 192 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Asn Pro Tyr Tyr Asp Tyr Val Ser Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 193 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 193 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Leu Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 194 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 194 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu Tyr Glu Phe Pro Ser His 20 25 30 Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val 35 40 45 Ala Ala Ile Asn Ser Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Met 50 55 60 Glu Arg Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg His Tyr Asp Asp Tyr Tyr Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 195 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 195 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 35 40 45 Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 85 90 95 Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 196 <211> 469 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 196 Met Tyr Leu Gly Leu Asn Tyr Val Phe Ile Val Phe Leu Leu Asn Gly 1 5 10 15 Val Gln Ser Glu Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln 20 25 30 Pro Gly Gly Ser Met Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 35 40 45 Ser Asp Ala Trp Met Asp Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu 50 55 60 Glu Trp Val Ala Glu Ile Arg Ser Lys Ala Asn Asn His Ala Thr Tyr 65 70 75 80 Tyr Ala Glu Ser Val Asn Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser 85 90 95 Lys Ser Ser Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr 100 105 110 Gly Ile Tyr Tyr Cys Thr Trp Gly Glu Val Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp 115 120 125 Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 130 135 140 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 145 150 155 160 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 165 170 175 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 180 185 190 Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 195 200 205 Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Thr Cys Asn Val 210 215 220 Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys 225 230 235 240 Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu 245 250 255 Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 260 265 270 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 275 280 285 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 290 295 300 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 305 310 315 320 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 325 330 335 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 340 345 350 Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 355 360 365 Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 370 375 380 Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 385 390 395 400 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 405 410 415 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 420 425 430 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 435 440 445 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 450 455 460 Leu Ser Pro Gly Lys 465 <210> 197 <211> 233 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 197 Met Arg Pro Ser Ile Gln Phe Leu Gly Leu Leu Leu Phe Trp Leu His 1 5 10 15 Gly Ala Gln Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser 20 25 30 Ala Ser Leu Gly Gly Lys Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln Asp 35 40 45 Ile Asn Lys Tyr Ile Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Gly Pro 50 55 60 Arg Leu Leu Ile His Tyr Thr Ser Thr Leu Gln Pro Gly Ile Pro Ser 65 70 75 80 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Arg Asp Tyr Ser Phe Ser Ile Ser 85 90 95 Asn Leu Glu Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp 100 105 110 Asn Leu Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr 115 120 125 Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu 130 135 140 Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro 145 150 155 160 Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly 165 170 175 Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr 180 185 190 Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His 195 200 205 Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val 210 215 220 Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230 <210> 198 <211> 138 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 198 Met Tyr Leu Gly Leu Asn Tyr Val Phe Ile Val Phe Leu Leu Asn Gly 1 5 10 15 Val Gln Ser Glu Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln 20 25 30 Pro Gly Gly Ser Met Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 35 40 45 Ser Asp Ala Trp Met Asp Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu 50 55 60 Glu Trp Val Ala Glu Ile Arg Ser Lys Ala Asn Asn His Ala Thr Tyr 65 70 75 80 Tyr Ala Glu Ser Val Asn Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser 85 90 95 Lys Ser Ser Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr 100 105 110 Gly Ile Tyr Tyr Cys Thr Trp Gly Glu Val Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp 115 120 125 Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 130 135 <210> 199 <211> 126 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 199 Met Arg Pro Ser Ile Gln Phe Leu Gly Leu Leu Leu Phe Trp Leu His 1 5 10 15 Gly Ala Gln Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser 20 25 30 Ala Ser Leu Gly Gly Lys Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln Asp 35 40 45 Ile Asn Lys Tyr Ile Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Gly Pro 50 55 60 Arg Leu Leu Ile His Tyr Thr Ser Thr Leu Gln Pro Gly Ile Pro Ser 65 70 75 80 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Arg Asp Tyr Ser Phe Ser Ile Ser 85 90 95 Asn Leu Glu Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp 100 105 110 Asn Leu Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 115 120 125 <210> 200 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 200 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Asn Tyr Tyr Gly Ser Ser Leu Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 201 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 201 Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 202 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 202 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Lys Asp Tyr 20 25 30 Thr Met His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Gly Ile Tyr Pro Asn Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Asn Gln Asn Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Phe Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Met Gly Tyr His Gly Pro His Leu Asp Phe Asp Val Trp Gly 100 105 110 Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Pro 115 120 <210> 203 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 203 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Ala Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Leu Thr Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ile Asn Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 204 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 204 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ser Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Asn Tyr Tyr Gly Ser Ser Leu Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 205 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 205 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 206 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 206 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Val Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 207 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 207 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ser Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Asn Tyr Tyr Gly Ser Ser Leu Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 208 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 208 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Asn Tyr Tyr Gly Ser Ser Leu Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 209 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 209 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Lys Asp Tyr 20 25 30 Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Tyr Pro Asn Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Asn Gln Asn Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Met Gly Tyr His Gly Pro His Leu Asp Phe Asp Val Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 210 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 210 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Ala Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ile Asn Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 211 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 211 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Ala Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ile Asn Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 212 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 212 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Lys Asp Tyr 20 25 30 Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Gly Ile Tyr Pro Asn Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Asn Gln Asn Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Met Gly Tyr His Gly Pro His Leu Asp Phe Asp Val Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 213 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 213 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Lys Asp Tyr 20 25 30 Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Gly Ile Tyr Pro Asn Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Asn Gln Asn Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Met Gly Tyr His Gly Pro His Leu Asp Phe Asp Val Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 214 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 214 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 20 25 <210> 215 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 215 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 1 5 10 <210> 216 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 216 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln 1 5 10 15 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 217 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 217 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 218 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 218 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 20 <210> 219 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 219 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 220 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 220 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 221 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 221 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 222 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 222 Asp Met Tyr Pro Asp Ala Ala Ala Ala Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Arg 1 5 10 15 Glu <210> 223 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 223 Ala Pro Arg Trp Ala Ala Ala Ala 1 5 <210> 224 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 224 Gln Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Thr 1 5 <210> 225 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 225 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Arg Glu Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 226 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 226 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Arg Glu Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115

Claims (37)

  1. OX40 효능제 치료에 대한, 암을 갖는 대상체의 반응성을 예측하는 방법으로서, 하기를 포함하는, 방법:
    (a) 상기 대상체로부터 수득된 백혈구를 포함한 샘플에서 하나 이상의 마커 유전자의 상기 발현 수준을 측정하는 단계 (여기서 상기 하나 이상의 마커 유전자는 CD8a, CD8b, H2-d, CTLA4, CD64, CXCL9, IFNg, IDO1, GZMA, GZMB, PRF1, PDCA1, KLRK1, PTPRC, CXCL1, ITGAM, 및 IL7R로 이루어진 군으로부터 선택됨); 및
    (b) 참조와 비교될 경우, 상기 대상체로부터 수득된 상기 샘플에서 상기 하나 이상의 마커 유전자의 상기 발현 수준에 기반한 반응성 또는 비-반응성 대상체로서 상기 대상체를 분류하는 단계 (여기서 상기 참조와 비교될 경우 상기 하나 이상의 마커 유전자의 증가된 발현 수준은 상기 대상체가 OX40 효능제 치료에 반응성일 수 있음을 나타냄).
  2. 대상체에서 암을 치료하거나 이의 진행을 지연시키는 방법으로서, 하기를 포함하는, 방법:
    (a) 상기 대상체로부터 수득된 백혈구를 포함한 샘플에서 하나 이상의 마커 유전자의 상기 발현 수준을 측정하는 단계 (여기서 상기 하나 이상의 마커 유전자는 CD8a, CD8b, H2-d, CTLA4, CD64, CXCL9, IFNg, IDO1, GZMA, GZMB, PRF1, PDCA1, KLRK1, PTPRC, CXCL1, ITGAM, 및 IL7R로 이루어진 군으로부터 선택됨); 및
    (b) 상기 대상체로부터 수득된 상기 샘플에서 상기 하나 이상의 마커 유전자의 상기 발현 수준이 참조 수준보다 더 높을 경우, 상기 대상체에 유효량의 OX40 효능제를 투여하는 단계.
  3. 암을 치료하거나 이의 진행을 지연시키는 방법으로서,
    상기 대상체에 유효량의 OX40 효능제를 투여하는 단계를 포함하고,
    상기 대상체로부터 수득된 백혈구를 포함한 샘플이, 참조와 비교될 경우 CD8a, CD8b, H2-d, CTLA4, CD64, CXCL9, IFNg, IDO1, GZMA, GZMB, PRF1, PDCA1, KLRK1, PTPRC, CXCL1, ITGAM, 및 IL7R로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 마커 유전자의 증가된 발현을 갖는, 방법.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 마커 유전자가 CD8a, CD8b, IFNg, GZMA, GZMB, PRF1, 및 PDCA1로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  5. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 마커 유전자가 H2-d, CTLA4, CXCL9, PTPRC, IL7R, KLRK1, 및 CXCL1로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  6. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 마커 유전자가 CD64, IDO1, 및 ITGAM으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  7. OX40 효능제 치료에 대한, 암을 갖는 대상체의 반응성을 예측하는 방법으로서, 하기를 포함하는, 방법:
    (a) 상기 대상체로부터 수득된 백혈구를 포함한 샘플에서 하나 이상의 마커 유전자의 상기 발현 수준을 측정하는 단계 (여기서 상기 하나 이상의 마커 유전자는 CSF2, CCL22, EPCAM, GATA3, IL13, 및 VTCN1로 이루어진 군으로부터 선택됨); 및
    (b) 참조와 비교될 경우, 상기 대상체로부터 수득된 상기 샘플에서 상기 하나 이상의 마커 유전자의 상기 발현 수준에 기반한 반응성 또는 비-반응성 대상체로서 상기 대상체를 분류하는 단계(여기서 상기 참조와 비교될 경우 상기 하나 이상의 마커 유전자의 감소된 발현 수준은 상기 대상체가 OX40 효능제 치료에 반응성일 수 있음을 나타냄).
  8. 대상체에서 암을 치료하거나 이의 진행을 지연시키는 방법으로서, 하기를 포함하는, 방법:
    (a) 상기 대상체로부터 수득된 백혈구를 포함한 샘플에서 하나 이상의 마커 유전자의 상기 발현 수준을 측정하는 단계 (여기서 상기 하나 이상의 마커 유전자는 CSF2, CCL22, EPCAM, GATA3, IL13, 및 VTCN1로 이루어진 군으로부터 선택됨); 및
    (b) 상기 대상체로부터 수득된 상기 샘플에서 상기 하나 이상의 마커 유전자의 상기 발현 수준이 참조 수준보다 더 낮으면, 상기 대상체에 유효량의 OX40 효능제를 투여하는 단계.
  9. 대상체에서 암을 치료하거나 이의 진행을 지연시키는 방법으로서,
    상기 대상체에 유효량의 OX40 효능제를 투여하는 단계를 포함하고,
    상기 대상체로부터 수득된 백혈구를 포함한 샘플이 참조와 비교될 경우, CSF2, CCL22, EPCAM, GATA3, IL13, 및 VTCN1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 마커 유전자의 감소된 발현을 갖는, 방법.
  10. OX40 효능제 치료의 약력학적 활성 모니터링 방법으로서,
    (a) 상기 대상체로부터 수득된 백혈구를 포함한 샘플에서 하나 이상의 마커 유전자의 상기 발현 수준을 측정하는 단계 (여기서 상기 대상체는 OX40 효능제로 치료되었고, 여기서 상기 하나 이상의 마커 유전자는 ARG1, CCL2, CCL22, CCL5, CCR5, CD226, CD27, CD274, CD28, CD3E, CD40, CD8A, CD8b, CXCL10, CXCL9, EOMES, FasL, Fcgr1/CD64, FOXP3, GZMA, GZMB, HAVCR2, ICAM1, IDO1, IFNg, IL10, IL12A (TDO2), IL13, IL2, IL7R, ITGAM, KLRK1, LAG3, MAP4K1, MS4A1, PDCD1, PDCD1LG2, PRF1, PTPRC, TNF, TNFRSF14, TNFRSF9, 및 TNFSF4로 이루어진 군으로부터 선택됨); 및
    (b) 참조와 비교될 경우, 상기 대상체로부터 수득된 상기 샘플에서 상기 하나 이상의 마커 유전자의 상기 발현 수준에 기반한 약력학적 활성을 예증하는 것으로서 상기 치료를 결정(determining)하는 단계 (여기서 상기 참조와 비교될 경우 상기 하나 이상의 마커 유전자의 증가된 발현 수준은 상기 OX40 효능제 치료에 약력학적 활성을 나타냄).
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 하나 이상 마커 유전자는 CD3, CD8, IFNg, GZMA, GZMB, PRF1, TNFa, PDCD1, 및 CD274로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  12. OX40 효능제 치료에 대한, 대상체의 반응성을 모니터링하는 방법으로서, 하기를 포함하는, 방법:
    (a) 상기 대상체로부터 수득된 백혈구를 포함한 샘플에서 하나 이상의 마커 유전자의 상기 발현 수준을 측정하는 단계 (여기서 상기 대상체는 OX40 효능제로 치료되었고, 여기서 상기 하나 이상의 마커 유전자는 BTLA, CD4, CD69, CD80, CD83, CD86, CSF2, CTLA4, CXCR3, Fcgr2b/CD32, Fcgr3/CD16, H2-aa, H2-d, H2-k, ICOS, IL10, PDCA1, 및 TNFRSF18로 이루어진 군으로부터 선택됨); 및
    (b) 참조와 비교될 경우, 상기 대상체로부터 수득된 상기 샘플에서 상기 하나 이상의 마커 유전자의 상기 발현 수준에 기반한 상기 치료에 대한 반응성 또는 비-반응성으로서 상기 대상체를 분류하는 단계 (여기서 상기 참조와 비교될 경우 상기 하나 이상의 마커 유전자의 증가된 발현 수준은 반응성 대상체임을 나타냄).
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 하나 이상 마커 유전자는 CD80, CD86, ICOS, H2-aa, 및 CXCR3로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  14. 청구항 12 또는 청구항 13에 있어서, 반응성이 면역 활성화 및/또는 치료 효능을 포함하는, 방법.
  15. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 백혈구가 상기 대상체로부터 수득된 종양 샘플 내의 것인, 방법.
  16. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 백혈구가 상기 대상체로부터 수득된 말초 혈액 샘플 내의 것인, 방법.
  17. 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 마커 유전자의 상기 발현 수준이 상기 샘플 내 참조 유전자의 발현 수준까지 정규화되는, 방법.
  18. 청구항 17에 있어서, 상기 참조 유전자가 하우스키핑(housekeeping) 유전자인, 방법.
  19. 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 마커 유전자의 상기 발현 수준이 mRNA 발현 수준인, 방법.
  20. 청구항 19에 있어서, 상기 mRNA 발현 수준이 정량적 PCR, 반(semi)-정량적 PCR, 뉴클레오티드 마이크로어레이, RNA-seq, 동일계내 혼성화, 및 노던 블랏팅으로 이루어진 군으로부터 선택되는 검정에 의해 측정되는, 방법.
  21. 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 마커 유전자의 상기 발현 수준이 단백질 발현 수준인, 방법.
  22. 청구항 21에 있어서, 상기 단백질 발현 수준이 웨스턴 블랏팅, 펩티드 마이크로어레이, 면역조직화학, 유세포측정, 또는 질량 분광분석법으로 측정되는, 방법.
  23. 청구항 1 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 결장직장암, 비-소세포 폐암, 신장 세포 암종, 방광암, 난소암, 교모세포종, 신경교세포종, 흑색종, 유방 암종, 위암, 및 간세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  24. 청구항 23에 있어서, 상기 유방 암종이 삼중-음성 유방 암종인, 방법.
  25. 청구항 1 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 상기 OX40 효능제가 항체인, 방법.
  26. 청구항 25에 있어서, 상기 항체가 단클론성 항체인, 방법.
  27. 청구항 25에 있어서, 상기 항체가 인간화 항체 또는 인간 항체인, 방법.
  28. 청구항 25에 있어서, 상기 항체가 IgG1 Fc 영역을 포함하는, 방법.
  29. 청구항 25에 있어서, 상기 항체가 IgG4 Fc 영역을 포함하는, 방법.
  30. 청구항 25에 있어서, 상기 항체가 Fc 수용체에 결합을 감소시키는 돌연변이를 포함한 Fc 영역을 포함하는, 방법.
  31. 청구항 25에 있어서, 상기 항체는 하기를 포함하는, 방법: (a) 서열 번호: 2, 8, 또는 9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 3, 10, 11, 12, 13, 또는 14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 4, 15 또는 19의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 7, 22, 23, 24, 25, 26, 27 또는 28로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
  32. 청구항 25에 있어서, 상기 항체는 하기를 포함하는, 방법: (a) 서열 번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 7로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
  33. 청구항 25에 있어서, 상기 항체는 하기를 포함하는, 방법: (a) 서열 번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 26로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
  34. 청구항 25에 있어서, 상기 항체는 하기를 포함하는, 방법: (a) 서열 번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 27로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
  35. 청구항 25에 있어서, 상기 항체가 MEDI6469 또는 MEDI0562인, 방법.
  36. 청구항 1 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 상기 OX40 효능제가 OX40L의 하나 이상의 세포외 도메인을 포함하는, 방법.
  37. 청구항 1 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 상기 OX40 효능제가 MEDI6383인, 방법.
KR1020177014849A 2014-11-03 2015-11-02 Ox40 효능제 치료의 효능 예측 및 평가용 방법 및 바이오마커 KR20170074246A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462074612P 2014-11-03 2014-11-03
US62/074,612 2014-11-03
PCT/US2015/058677 WO2016073380A1 (en) 2014-11-03 2015-11-02 Method and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20170074246A true KR20170074246A (ko) 2017-06-29

Family

ID=54479025

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177014849A KR20170074246A (ko) 2014-11-03 2015-11-02 Ox40 효능제 치료의 효능 예측 및 평가용 방법 및 바이오마커

Country Status (15)

Country Link
US (3) US20160160290A1 (ko)
EP (1) EP3215637B1 (ko)
JP (2) JP2017536842A (ko)
KR (1) KR20170074246A (ko)
CN (2) CN114381521A (ko)
AR (1) AR102518A1 (ko)
AU (1) AU2015343339A1 (ko)
BR (1) BR112017009159A2 (ko)
CA (1) CA2966507A1 (ko)
HK (1) HK1243738A1 (ko)
IL (1) IL251969A0 (ko)
MX (1) MX2017005751A (ko)
RU (1) RU2017119231A (ko)
SG (1) SG11201703521UA (ko)
WO (1) WO2016073380A1 (ko)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2976361B1 (en) 2013-03-18 2018-07-18 BiocerOX Products B.V. Humanized anti-cd134 (ox40) antibodies and uses thereof
US9975957B2 (en) 2014-03-31 2018-05-22 Genentech, Inc. Anti-OX40 antibodies and methods of use
SG11201703448QA (en) 2014-11-03 2017-05-30 Genentech Inc Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof
WO2016073380A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Genentech, Inc. Method and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment
GB201506411D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Bergenbio As Humanized anti-axl antibodies
CA2987410A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against ox40 and uses thereof
KR20180011839A (ko) * 2015-06-08 2018-02-02 제넨테크, 인크. 항-ox40 항체를 이용한 암의 치료 방법
PE20180950A1 (es) 2015-10-02 2018-06-11 Hoffmann La Roche Anticuerpos biespecificos especificos para un receptor de tnf coestimulador
JP2019530434A (ja) 2016-08-05 2019-10-24 ジェネンテック， インコーポレイテッド アゴニスト活性を有する多価及び多重エピトープ抗体ならびに使用方法
EP3333268A1 (en) * 2016-12-09 2018-06-13 Institut Paoli Calmettes Biomarker panel for prognosis of bladder cancer
PL3504242T3 (pl) * 2016-12-15 2020-11-16 Abbvie Biotherapeutics Inc. Przeciwciała anty-ox40 i ich zastosowania
NZ756580A (en) 2017-03-14 2022-01-28 Novomics Co Ltd System for predicting prognosis and benefit from adjuvant chemotherapy for patients with stage ii and iii gastric cancer
US11339447B2 (en) 2017-03-29 2022-05-24 Crown Bioscience, Inc. (Taicang) System and method for determining Kareniticin sensitivity on cancer
BR112019021680A2 (pt) 2017-04-20 2020-05-12 Adc Therapeutics Sa Terapia de combinação com conjugado anticorpo-fármaco anti-cd25??
EP3612234B1 (en) 2017-04-20 2024-03-13 ADC Therapeutics SA Combination therapy with an anti-axl antibody-drug conjugate
EP3638373B1 (en) 2017-06-14 2024-09-04 ADC Therapeutics SA Dosage regimes for the administration of an anti-cd19 adc
SG11202001806TA (en) * 2017-09-13 2020-03-30 Kira Biotech Pty Ltd Treatment method
CN111542544A (zh) * 2017-11-01 2020-08-14 百时美施贵宝公司 用于治疗癌症的免疫刺激性激动性抗体
KR20210016562A (ko) 2018-05-23 2021-02-16 에이디씨 테라퓨틱스 에스에이 분자 애쥬번트
CN111849905B (zh) * 2019-04-18 2023-03-24 上海交通大学 间充质干细胞靶向运输趋化因子和细胞因子的免疫疗法
US20210006657A1 (en) 2019-07-05 2021-01-07 Talkdesk, Inc. System and method for escalation using agent assist within a cloud-based contact center
US11328205B2 (en) 2019-08-23 2022-05-10 Talkdesk, Inc. Generating featureless service provider matches
US20220390433A1 (en) * 2019-09-12 2022-12-08 Providence Health & Services - Oregon Methods of treatment with cd8 t cell-mediated immune therapy
US20210117882A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Talkdesk, Inc Systems and methods for workforce management system deployment
US20210136220A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Talkdesk, Inc. Monitoring and listening tools across omni-channel inputs in a graphically interactive voice response system
GB201917254D0 (en) 2019-11-27 2020-01-08 Adc Therapeutics Sa Combination therapy
KR20220127859A (ko) * 2020-01-13 2022-09-20 사이토딘 인크. Ccr5 양성 전이성 암 치료를 위한 ccr5 결합제
US11736615B2 (en) 2020-01-16 2023-08-22 Talkdesk, Inc. Method, apparatus, and computer-readable medium for managing concurrent communications in a networked call center
US11941651B2 (en) * 2020-03-25 2024-03-26 Cdw Llc LCP pricing tool
US11089162B1 (en) * 2020-05-28 2021-08-10 Nice Ltd. Dynamic metric optimization in predictive behavioral routing
US10951757B1 (en) * 2020-06-29 2021-03-16 Ringcentral, Inc. Systems and methods for shifting call handling across multi-region service clusters
GB202102396D0 (en) 2021-02-19 2021-04-07 Adc Therapeutics Sa Molecular adjuvant
WO2022212916A1 (en) * 2021-04-01 2022-10-06 Giant.Ai, Inc. Hybrid computing architectures with specialized processors to encode/decode latent representations for controlling dynamic mechanical systems
US11677875B2 (en) 2021-07-02 2023-06-13 Talkdesk Inc. Method and apparatus for automated quality management of communication records
US12072793B2 (en) * 2021-12-16 2024-08-27 International Business Machines Corporation Function result prediction
US11856140B2 (en) 2022-03-07 2023-12-26 Talkdesk, Inc. Predictive communications system
US11736616B1 (en) 2022-05-27 2023-08-22 Talkdesk, Inc. Method and apparatus for automatically taking action based on the content of call center communications
US11971908B2 (en) 2022-06-17 2024-04-30 Talkdesk, Inc. Method and apparatus for detecting anomalies in communication data
US11791038B1 (en) 2022-11-02 2023-10-17 Zengine Limited Machine learning system for asymmetrical matching of care givers and care receivers
US11943391B1 (en) 2022-12-13 2024-03-26 Talkdesk, Inc. Method and apparatus for routing communications within a contact center

Family Cites Families (541)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CU22545A1 (es) 1994-11-18 1999-03-31 Centro Inmunologia Molecular Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico
US4048452A (en) 1976-05-28 1977-09-13 Bell Telephone Laboratories, Incorporated Automatic call distribution system
US4286118A (en) 1979-07-02 1981-08-25 Solid State Systems, Inc. Data distribution system for private automatic branch exchange
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4943533A (en) 1984-03-01 1990-07-24 The Regents Of The University Of California Hybrid cell lines that produce monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
US5588037A (en) 1984-09-14 1996-12-24 Accessline Technologies, Inc. Remote access telephone control system
US5375161A (en) 1984-09-14 1994-12-20 Accessline Technologies, Inc. Telephone control system with branch routing
US4677663A (en) 1985-07-05 1987-06-30 Melita Electronic Labs, Inc. Telephone answering and call forwarding improvement
US5793846A (en) 1985-07-10 1998-08-11 Ronald A. Katz Technology Licensing, Lp Telephonic-interface game control system
US5251252A (en) 1985-07-10 1993-10-05 First Data Resources Inc. Telephone interface call processing system with call selectivity
US4930150A (en) 1985-07-10 1990-05-29 First Data Resources Inc. Telephonic interface control system
US5014298A (en) 1985-07-10 1991-05-07 First Data Resources Inc. Voice-data telephonic control system
US5828734A (en) 1985-07-10 1998-10-27 Ronald A. Katz Technology Licensing, Lp Telephone interface call processing system with call selectivity
US5359645A (en) 1985-07-10 1994-10-25 First Data Corporation Inc. Voice-data telephonic interface control system
US5898762A (en) 1985-07-10 1999-04-27 Ronald A. Katz Technology Licensing, L.P. Telephonic-interface statistical analysis system
US20040071278A1 (en) 1985-07-10 2004-04-15 Ronald A. Katz Multiple format telephonic interface control system
US5048075A (en) 1985-07-10 1991-09-10 First Data Resources Inc. Telephonic-interface statistical analysis system
US5128984A (en) 1985-07-10 1992-07-07 First Data Resources Inc. Telephone interface call processing system with call selectivity
US5073929A (en) 1988-05-16 1991-12-17 First Data Resources Inc. Voice-data telephonic control system
US5365575A (en) 1985-07-10 1994-11-15 First Data Resources Inc. Telephonic-interface lottery system
US5351285A (en) 1985-07-10 1994-09-27 First Data Resources Inc. Multiple format telephonic interface control system
US5224153A (en) 1985-07-10 1993-06-29 First Data Resouces Inc. Voice-data telephonic interface control system
US4676980A (en) 1985-09-23 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target specific cross-linked heteroantibodies
US4737983A (en) 1985-10-02 1988-04-12 American Telephone And Telegraph Company Communications, Inc. Automatic call distributor telephone service
GB8528951D0 (en) 1985-11-25 1986-01-02 British Telecomm Signalling detection
US4757529A (en) 1986-02-28 1988-07-12 American Telephone And Telegraph Company, At&T Bell Laboratories Call distribution arrangement
US6548640B1 (en) 1986-03-27 2003-04-15 Btg International Limited Altered antibodies
JPS6331342A (ja) 1986-07-25 1988-02-10 Hashimoto Corp 遠隔操作可能な電話転送先変更装置
US4768221A (en) 1986-10-20 1988-08-30 Planum Technology Corp. Remote reprogramming system for telephone call forwarding service
US4807279A (en) 1987-01-07 1989-02-21 H&M Communications Remotely programmable call forwarding control device
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
US5081711A (en) 1987-02-24 1992-01-14 Rickman Jr James D Computer peripheral device control and communication system
EP0307434B2 (en) 1987-03-18 1998-07-29 Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. Altered antibodies
US4894857A (en) 1987-06-16 1990-01-16 Inuentions Inc. Method and apparatus for customer account servicing
US4797911A (en) 1987-06-16 1989-01-10 Inventions, Inc. Customer account online servicing system
US5770701A (en) 1987-10-30 1998-06-23 American Cyanamid Company Process for preparing targeted forms of methyltrithio antitumor agents
US5606040A (en) 1987-10-30 1997-02-25 American Cyanamid Company Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group
AU1151988A (en) 1987-12-24 1989-07-19 Anthony X. Caduto Remotely commanded telephone switch enhancing system
JPH01176150A (ja) 1987-12-30 1989-07-12 Hashimoto Corp 電話自動応対録音裝置
US5063522A (en) 1988-03-15 1991-11-05 Intellisystems, Inc. Multi-user, artificial intelligent expert system
US4958371A (en) 1988-04-19 1990-09-18 Control Data Corporation Method and apparatus for determining when a telephone handset is off-hook
US4935956A (en) 1988-05-02 1990-06-19 Telequip Ventures, Inc. Automated public phone control for charge and collect billing
US4893301A (en) 1988-06-27 1990-01-09 Teknekron Infoswitch Corporation Automatic call distribution (ACD) switching system having distributed processing capability
US4852149A (en) 1988-06-29 1989-07-25 Dialogic Corporation Automated call filter
US5297146A (en) 1988-07-01 1994-03-22 Kabushiki Kaisha Toshiba Communication terminal apparatus and its control method
US4941168A (en) 1988-09-21 1990-07-10 U.S. Telecom International Inc. System for the recognition of automated telephone answering devices and delivery of prerecorded messages to such devices
US5420852A (en) 1988-09-29 1995-05-30 American Tel-A-Systems, Inc. Digital switching system connecting buses with incompatible protocols and telephone answering system and private automatic branch exchange with integrated voice and textual message recording
USRE35758E (en) 1988-10-06 1998-03-31 Golden Enterprises, Inc. Voice/data-formatted telephone information storage and retrieval system
WO1990005144A1 (en) 1988-11-11 1990-05-17 Medical Research Council Single domain ligands, receptors comprising said ligands, methods for their production, and use of said ligands and receptors
US5166974A (en) 1988-11-16 1992-11-24 Dytel Corporation Interactive call processor to facilitate completion of queued calls
US5020095A (en) 1988-11-16 1991-05-28 Dytel Corporation Interactive call distribution processor
JP2542247B2 (ja) 1988-11-18 1996-10-09 アンリツ株式会社 公衆電話機
US5530101A (en) * 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5073890A (en) 1988-12-30 1991-12-17 At&T Bell Laboratories Remote agent operation for automatic call distributors
US4975841A (en) 1989-03-03 1990-12-04 American Colloid Company Method and apparatus for reporting customer data
US5168517A (en) 1989-03-13 1992-12-01 Herbert Waldman Apparatus and methods for selectively forwarding telephone calls
US4977595A (en) 1989-04-03 1990-12-11 Nippon Telegraph And Telephone Corporation Method and apparatus for implementing electronic cash
US5016270A (en) 1989-04-03 1991-05-14 First Data Resources Inc. Expanded telephone data organization system
JPH02281861A (ja) 1989-04-24 1990-11-19 Matsushita Electric Ind Co Ltd 音声蓄積装置
US5007078A (en) 1989-04-28 1991-04-09 American Communications & Engineering, Inc. Automated order entry recording method and apparatus
US4979171A (en) 1989-05-03 1990-12-18 Rockwell International Corporation Announcement and tone code generator for telephonic network and method
US4998272A (en) 1989-06-15 1991-03-05 Digital Voice Technologies, Inc. Personal voice mail system
FR2648661B1 (fr) 1989-06-19 1994-03-04 Alcatel Business Systems Detecteur de signaux alternatifs basse frequence notamment pour joncteur telephonique
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
US5007000A (en) 1989-06-28 1991-04-09 International Telesystems Corp. Classification of audio signals on a telephone line
US4933964A (en) 1989-07-25 1990-06-12 International Telesystems Corporation Pacing of telephone calls for call origination management systems
US4987587A (en) 1989-07-26 1991-01-22 International Business Machines Corporation Method and apparatus for providing 800 number service
US5392353A (en) 1989-08-07 1995-02-21 Tv Answer, Inc. Interactive satellite broadcast network
JP2975679B2 (ja) 1989-09-08 1999-11-10 ザ・ジョーンズ・ホプキンス・ユニバーシティ ヒト神経膠腫のｅｇｆ受容体遺伝子の構造変化
US5006983A (en) * 1989-09-12 1991-04-09 Addax, Inc. Service allocation system
US4953204A (en) 1989-10-17 1990-08-28 At&T Bell Laboratories Multilocation queuing for telephone calls
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
CA2026147C (en) 1989-10-25 2006-02-07 Ravi J. Chari Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US5959177A (en) 1989-10-27 1999-09-28 The Scripps Research Institute Transgenic plants expressing assembled secretory antibodies
US5040208A (en) 1989-11-03 1991-08-13 International Business Machines Corporation Coordinated voice and data display having temporary storage of transaction data
US5103449A (en) 1989-11-03 1992-04-07 International Business Machines Corporation Pbx transparent ani and dnis using vru
US5274700A (en) * 1989-11-27 1993-12-28 Unifi Communications Corporation Methods of automatically rerouting an incoming telephone call placed over a network
US5036535A (en) 1989-11-27 1991-07-30 Unifi Communications Corporation Switchless automatic call distribution system
US5161181A (en) 1990-01-10 1992-11-03 Dialogic Corporation Automatic number identification blocking system
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5255349A (en) 1990-01-26 1993-10-19 The United States Of America As Represented By The Administrator Of The National Aeronautics And Space Administration Electronic neural network for solving "traveling salesman" and similar global optimization problems
US5070525A (en) 1990-02-12 1991-12-03 Inventions, Inc. Method for avoiding call blocking
US5623547A (en) 1990-04-12 1997-04-22 Jonhig Limited Value transfer system
US5222120A (en) 1990-04-23 1993-06-22 Mci Communications Corporation Long distance telephone switching system with enhanced subscriber services
US5313516A (en) 1990-05-31 1994-05-17 Phonemate Inc. Telephone answering device with automatic function
US5164981A (en) 1990-06-04 1992-11-17 Davox Voice response system with automated data transfer
US5214688A (en) 1990-06-05 1993-05-25 Inventions, Inc. Method and apparatus for dynamic and interdependent processing of inbound calls and outbound calls
JPH0626395B2 (ja) 1990-07-04 1994-04-06 村田機械株式会社 端末接続装置
US5070526A (en) 1990-08-08 1991-12-03 Active Voice, Inc. Signal analyzing system
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5113430A (en) 1990-10-01 1992-05-12 United States Advanced Network, Inc. Enhanced wide area audio response network
US5193110A (en) 1990-10-09 1993-03-09 Boston Technology, Incorporated Integrated services platform for telephone communication system
US5163083A (en) 1990-10-12 1992-11-10 At&T Bell Laboratories Automation of telephone operator assistance calls
US5325292A (en) 1990-10-12 1994-06-28 Crockett Gary B Tour/schedule generation for a force management system
US5185786A (en) 1990-11-13 1993-02-09 Dialogic Corporation Automatic call center overflow retrieval system
DK0564531T3 (da) 1990-12-03 1998-09-28 Genentech Inc Berigelsesfremgangsmåde for variantproteiner med ændrede bindingsegenskaber
US5239574A (en) 1990-12-11 1993-08-24 Octel Communications Corporation Methods and apparatus for detecting voice information in telephone-type signals
US5291550A (en) 1990-12-26 1994-03-01 At&T Bell Laboratories Dynamic network call distributor
US5206903A (en) 1990-12-26 1993-04-27 At&T Bell Laboratories Automatic call distribution based on matching required skills with agents skills
US5163087A (en) 1990-12-31 1992-11-10 At&T Bell Laboratories Delivery of customer data base key using automatic number identification
US5571894A (en) 1991-02-05 1996-11-05 Ciba-Geigy Corporation Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor
US5327490A (en) * 1991-02-19 1994-07-05 Intervoice, Inc. System and method for controlling call placement rate for telephone communication systems
US5097528A (en) 1991-02-25 1992-03-17 International Business Machines Corporation System for integrating telephony data with data processing systems
US5430792A (en) 1991-05-03 1995-07-04 Electronic Information Systems, Inc. Automated telephone calling system
US5309505A (en) 1991-05-20 1994-05-03 Inventions, Inc. Automated voice system for improving agent efficiency and improving service to parties on hold
US5381470A (en) 1991-05-28 1995-01-10 Davox Corporation Supervisory management center with parameter testing and alerts
US5278898A (en) 1991-05-30 1994-01-11 Davox Corporation System for managing a hold queue
GB9111947D0 (en) 1991-06-04 1991-07-24 Telsis Limited Apparatus for voice services equipment
US5479501A (en) 1991-06-05 1995-12-26 Rolm Systems Far-end disconnect detector for telephony systems
US5224162A (en) 1991-06-14 1993-06-29 Nippon Telegraph And Telephone Corporation Electronic cash system
DE69233254T2 (de) 1991-06-14 2004-09-16 Genentech, Inc., South San Francisco Humanisierter Heregulin Antikörper
GB9114948D0 (en) 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline intermediates
US5237159A (en) 1991-07-17 1993-08-17 J. D. Carreker And Associates Electronic check presentment system
US5289530A (en) 1991-07-23 1994-02-22 Morris Reese Method and apparatus for vocally communicating to a caller at a remote telephone station synthesized speech of stored special service information
US5276732A (en) 1991-08-22 1994-01-04 Davox Corporation Remote workstation use with database retrieval system
WO1993006217A1 (en) 1991-09-19 1993-04-01 Genentech, Inc. EXPRESSION IN E. COLI OF ANTIBODY FRAGMENTS HAVING AT LEAST A CYSTEINE PRESENT AS A FREE THIOL, USE FOR THE PRODUCTION OF BIFUNCTIONAL F(ab')2 ANTIBODIES
US5297195A (en) 1991-10-02 1994-03-22 Teledirect International, Inc. Method and apparatus for automatic telephone scheduling system
US5587458A (en) 1991-10-07 1996-12-24 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof
US5815566A (en) 1991-10-10 1998-09-29 Executone Information Systems, Inc. Apparatus and method for dynamic inbound/outbound call management and for scheduling appointments
US5341412A (en) 1991-10-10 1994-08-23 Executone Information Systems, Inc. Apparatus and a method for predictive call dialing
JPH05100699A (ja) 1991-10-11 1993-04-23 Sharp Corp 音声記録再生装置
US5311574A (en) 1991-10-23 1994-05-10 At&T Bell Laboratories Automatic customer call back for automatic call distribution systems
WO1993008829A1 (en) 1991-11-04 1993-05-13 The Regents Of The University Of California Compositions that mediate killing of hiv-infected cells
US5453601A (en) 1991-11-15 1995-09-26 Citibank, N.A. Electronic-monetary system
US5309504A (en) 1991-11-18 1994-05-03 Syntellect Acquisition Corp. Automated identification of attendant positions in a telecommunication system
JPH05176275A (ja) 1991-11-29 1993-07-13 Minolta Camera Co Ltd フィルムプレーヤ
US8032477B1 (en) 1991-12-23 2011-10-04 Linda Irene Hoffberg Adaptive pattern recognition based controller apparatus and method and human-factored interface therefore
US5875108A (en) 1991-12-23 1999-02-23 Hoffberg; Steven M. Ergonomic man-machine interface incorporating adaptive pattern recognition based control system
US5903454A (en) 1991-12-23 1999-05-11 Hoffberg; Linda Irene Human-factored interface corporating adaptive pattern recognition based controller apparatus
US6850252B1 (en) 1999-10-05 2005-02-01 Steven M. Hoffberg Intelligent electronic appliance system and method
US5901246A (en) 1995-06-06 1999-05-04 Hoffberg; Steven M. Ergonomic man-machine interface incorporating adaptive pattern recognition based control system
US8352400B2 (en) 1991-12-23 2013-01-08 Hoffberg Steven M Adaptive pattern recognition based controller apparatus and method and human-factored interface therefore
US7006881B1 (en) 1991-12-23 2006-02-28 Steven Hoffberg Media recording device with remote graphic user interface
US7242988B1 (en) 1991-12-23 2007-07-10 Linda Irene Hoffberg Adaptive pattern recognition based controller apparatus and method and human-factored interface therefore
US5369695A (en) 1992-01-06 1994-11-29 At&T Corp. Method of redirecting a telephone call to an alternate destination
US5247569A (en) * 1992-01-13 1993-09-21 Intervoice, Inc. System and method for controlling outbound and inbound calls in a telephone communication system
US5333190A (en) 1992-01-15 1994-07-26 Eyster Kurt G Telephone ring detection method and apparatus
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
FR2686757B1 (fr) 1992-01-29 1997-03-28 Sgs Thomson Microelectronics Modulateur du courant d'une ligne telephonique.
US5341414A (en) 1992-02-05 1994-08-23 Fred Popke Calling number verification service
DE69334351D1 (de) 1992-02-06 2011-05-12 Novartis Vaccines & Diagnostic Biosynthetisches Bindeprotein für Tumormarker
US5515421A (en) 1992-03-02 1996-05-07 Harris Corporation Automatic batch broadcast system
CA2086694C (en) 1992-03-05 1996-12-31 Steven K. Miller System, data processing method and program to provide a programmable interface between a workstation and an archive server to automatically store telephone transaction information
US5311577A (en) 1992-03-06 1994-05-10 International Business Machines Corporation Data processing system, method and program for constructing host access tables for integration of telephony data with data processing systems
US5452350A (en) 1992-03-09 1995-09-19 Advantis Subscriber call routing processing system
JP3080262B2 (ja) 1992-03-27 2000-08-21 キヤノン株式会社 交換制御装置
US5283818A (en) 1992-03-31 1994-02-01 Klausner Patent Technologies Telephone answering device linking displayed data with recorded audio message
US5390236A (en) 1992-03-31 1995-02-14 Klausner Patent Technologies Telephone answering device linking displayed data with recorded audio message
US5321745A (en) 1992-05-26 1994-06-14 Vmx, Inc. Adaptive efficient single/dual tone decoder apparatus and method for identifying call-progression signals
US5319703A (en) 1992-05-26 1994-06-07 Vmx, Inc. Apparatus and method for identifying speech and call-progression signals
US5400393A (en) 1992-06-05 1995-03-21 Phonemate, Inc. Voice mail digital telephone answering device
US5581602A (en) 1992-06-19 1996-12-03 Inventions, Inc. Non-offensive termination of a call detection of an answering machine
DE69325024D1 (de) 1992-06-25 1999-06-24 Apropos Technology Inc Anrufverteiler
US5729600A (en) 1992-06-25 1998-03-17 Rockwell International Corporation Automatic call distributor with automated voice responsive call servicing system and method
US5309513A (en) 1992-07-02 1994-05-03 Rockwell International Corporation Telephone system with ubiquitous agents
US5329579A (en) 1992-07-27 1994-07-12 At&T Bell Laboratories Modular adjunct processor made of identical multi-function modules adaptable under direction of one of them to perform any of the adjunct-processor functions
US5495528A (en) 1992-08-25 1996-02-27 Rolm Systems Digital telephone control interface system
WO1994006236A2 (en) 1992-08-26 1994-03-17 Bellsouth Corporation Personal number communications system
JPH084281B2 (ja) 1992-09-30 1996-01-17 橋本コーポレイション株式会社 オンフック後相手の声を拡声する電話装置
US5448631A (en) 1992-10-13 1995-09-05 U S West Advanced Technologies, Inc. Apparatus for handling features in a telephone network
AU4280793A (en) 1992-10-21 1994-05-09 Digital Systems International, Inc. Integrated intelligent call blending
JP3589665B2 (ja) 1992-10-23 2004-11-17 イミュネックス・コーポレーション 可溶性オリゴマー蛋白質の調製法
US5590188A (en) 1992-11-09 1996-12-31 Iex Corporation Rules-based call routing
DE69303494T2 (de) 1992-11-13 1997-01-16 Idec Pharma Corp Therapeutische verwendung von chimerischen und markierten antikörper gegen menschlichen b lymphozyt beschränkter differenzierung antigen für die behandlung von b-zell-lymphoma
CA2103204C (en) 1992-11-17 2002-11-12 Daniel F. Baker Call distributor with automatic preannouncement system and method
US5574784A (en) 1992-11-20 1996-11-12 Lucent Technologies Inc. Dynamic admission control for telecommunications relay service with text-to-speech synthesis
JP3334972B2 (ja) 1992-11-20 2002-10-15 キヤノン株式会社 構内交換装置
US5635483A (en) 1992-12-03 1997-06-03 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides
US5594790A (en) 1993-01-14 1997-01-14 Davox Corporation Method for selecting and controlling the automatic dialing of a call record campaign
KR960700602A (ko) 1993-01-14 1996-01-20 세이버리 그레도빌레 전화 네트워크 수행 모니터 방법 및 시스템(telephone network performance monitoring method and system)
US5588049A (en) 1993-01-25 1996-12-24 Detering; Greig R. Method for the automatic insertion of removal of a calling number identification (CNID) blocking prefix from within a telephone number in a personal computer based telephone management system
US5780588A (en) 1993-01-26 1998-07-14 Arizona Board Of Regents Elucidation and synthesis of selected pentapeptides
US5479487A (en) 1993-02-11 1995-12-26 Intervoice Limited Partnership Calling center employing unified control system
US5982868A (en) 1993-02-22 1999-11-09 Murex Securities, Ltd. Automatic routing and information system for telephonic services
US5425093A (en) 1993-02-23 1995-06-13 International Telesystems Corporation System for integrating a stand alone inbound automatic call distributor and a outbound automatic call dialer
CA2110352C (en) 1993-02-26 1998-02-24 Bruce Merrill Bales Calling terminal controlled call coverage
US5586179A (en) 1993-03-17 1996-12-17 Davox Corporation System and method for adding and integrating outbound calling and overall system control to an existing inbound telephone system
US5802502A (en) 1993-05-24 1998-09-01 British Telecommunications Public Limited Company System for selective communication connection based on transaction pricing signals
EP0714409A1 (en) 1993-06-16 1996-06-05 Celltech Therapeutics Limited Antibodies
JP2833964B2 (ja) 1993-06-28 1998-12-09 日本電気株式会社 折畳型携帯電話機
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5434906A (en) 1993-09-13 1995-07-18 Robinson; Michael J. Method and apparatus for processing an incoming call in a communication system
US5625676A (en) 1993-09-13 1997-04-29 Active Voice Corporation Method and apparatus for monitoring a caller's name while using a telephone
US5568540A (en) 1993-09-13 1996-10-22 Active Voice Corporation Method and apparatus for selecting and playing a voice mail message
JPH07107526A (ja) 1993-09-29 1995-04-21 Toshiba Corp ボタン電話装置
CA2129942C (en) 1993-09-30 1998-08-25 Steven Todd Kaish Telecommunication network with integrated network-wide automatic call distribution
JP2693108B2 (ja) 1993-10-19 1997-12-24 財団法人ニューメディア開発協会 コンピュータシステム
US5636267A (en) 1994-02-04 1997-06-03 Jintec Corporation Cleaning system for telephone number list
US5442693A (en) 1993-12-22 1995-08-15 At&T Bell Laboratories Integrated operator console
PT659439E (pt) 1993-12-24 2002-04-29 Merck Patent Gmbh Imunoconjugados
US5485506A (en) 1994-01-05 1996-01-16 Motorola, Inc. Method for designating recorded messages
US5459781A (en) 1994-01-12 1995-10-17 Dialogic Corporation Selectively activated dual tone multi-frequency detector
US5638436A (en) 1994-01-12 1997-06-10 Dialogic Corporation Voice detection
US5654307A (en) 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US5436967A (en) 1994-02-01 1995-07-25 At&T Corp. Held party call-back arrangement
US5535257A (en) 1994-02-07 1996-07-09 Motorola, Inc. Method and apparatus for managing telephone calls in a selective call radio system controller
US5655014A (en) 1994-02-18 1997-08-05 Aurora Systems, Inc. Switching device independent computer-telephone integration system
US5511121A (en) 1994-02-23 1996-04-23 Bell Communications Research, Inc. Efficient electronic money
CA2143057C (en) 1994-02-28 2002-07-16 Anthony J. Dezonno Automatic call distributor with automated postconversation message system
US5533107A (en) 1994-03-01 1996-07-02 Bellsouth Corporation Method for routing calls based on predetermined assignments of callers geographic locations
US5561711A (en) 1994-03-09 1996-10-01 Us West Technologies, Inc. Predictive calling scheduling system and method
CA2119086C (en) 1994-03-15 1998-06-16 Thomas A. Gray Help desk improvement
JPH07264309A (ja) 1994-03-18 1995-10-13 Fujitsu Ltd 着信制御装置
US5703935A (en) 1994-03-29 1997-12-30 Mci Communications Corporation Automated telephone operator services
US5537470A (en) 1994-04-06 1996-07-16 At&T Corp. Method and apparatus for handling in-bound telemarketing calls
US5655013A (en) 1994-04-19 1997-08-05 Gainsboro; Jay L. Computer-based method and apparatus for controlling, monitoring, recording and reporting telephone access
US5799087A (en) 1994-04-28 1998-08-25 Citibank, N.A. Electronic-monetary system
US5533103A (en) 1994-04-28 1996-07-02 Electronic Information Systems, Inc. Calling system and method
US5500513A (en) 1994-05-11 1996-03-19 Visa International Automated purchasing control system
US5559878A (en) 1994-05-23 1996-09-24 Teltrust, Inc. Telephonic communications answering and callback processing system
US5465286A (en) 1994-05-24 1995-11-07 Executone Information Systems, Inc. Apparatus for supervising an automatic call distribution telephone system
US5481596A (en) 1994-05-26 1996-01-02 At&T Corp. Auxiliary baseband telephone interface for an answering machine
US5592543A (en) 1994-06-01 1997-01-07 Davox Corporation Method and system for allocating agent resources to a telephone call campaign
US5495523A (en) 1994-06-01 1996-02-27 Davox Corporation Method for low priority telephony system assisted dialing
US5761285A (en) 1994-06-01 1998-06-02 Davox Corporation Universal telephony application client that is configurable from a profile for a telphone call campaign
US5517566A (en) 1994-06-01 1996-05-14 Smith; B. Scott Method for allocating agent resources to multiple telephone call campaigns
US5773001A (en) 1994-06-03 1998-06-30 American Cyanamid Company Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis
US5519773A (en) 1994-06-07 1996-05-21 Siemens Colm Communications Inc. Call sharing for inbound and outbound call center agents
US5502762A (en) 1994-06-10 1996-03-26 Andrew; Brian J. System and method for simultaneously controlling ringing at local and remote telephones
US5559867A (en) 1994-06-20 1996-09-24 Sigma/Micro Corporation Automated calling system with database updating
US5912947A (en) 1994-06-20 1999-06-15 Sigma/Micro Corporation Public notification system and method
US5666523A (en) 1994-06-30 1997-09-09 Microsoft Corporation Method and system for distributing asynchronous input from a system input queue to reduce context switches
US5528666A (en) 1994-07-01 1996-06-18 Motorola, Inc. Personal phone expansion system
US5590171A (en) 1994-07-07 1996-12-31 Bellsouth Corporation Method and apparatus for communications monitoring
US5600710A (en) 1994-07-08 1997-02-04 Bellsouth Corporation Method for providing a recorded message to a telephone caller when called number is busy
US5506898A (en) 1994-07-12 1996-04-09 At&T Corp. Expected wait-time indication arrangement
JP3308718B2 (ja) 1994-07-28 2002-07-29 富士通株式会社 自動発信制御方法および装置
NL9401245A (nl) 1994-07-29 1996-03-01 Nederland Ptt Communicatiestelsel met wachtrijen.
EP0696125A3 (en) 1994-08-02 1999-06-02 Rockwell International Corporation Telecommunication system with inbound call responsive predictive outdialing system and method
US5511117A (en) 1994-09-26 1996-04-23 Zazzera; Andre C. Integrated voice and business transaction reporting for telephone call centers
US6333980B1 (en) * 1994-09-28 2001-12-25 Rockwell International Corporation Automatic call distributor and method for routing incoming telephone calls based on proficiency ratings of agents
US5533109A (en) 1994-09-30 1996-07-02 Rockwell International Corporation Telecommunication system with user modifiable PBX terminating call feature controller and method
US5594791A (en) 1994-10-05 1997-01-14 Inventions, Inc. Method and apparatus for providing result-oriented customer service
US5804396A (en) 1994-10-12 1998-09-08 Sugen, Inc. Assay for agents active in proliferative disorders
US5530931A (en) 1994-10-20 1996-06-25 Telefonaktiebolaget L M Ericsson Method and apparatus for providing a look ahead feature for enhanced call forwarding in a telecommunications system
US5789199A (en) 1994-11-03 1998-08-04 Genentech, Inc. Process for bacterial production of polypeptides
US5633917A (en) 1994-11-18 1997-05-27 Rogers; Laurence S. Remote-control telephone answering system and method
US5579377A (en) 1994-11-18 1996-11-26 Rogers; Laurence S. Remote-control telephone answering system and method
US5758257A (en) 1994-11-29 1998-05-26 Herz; Frederick System and method for scheduling broadcast of and access to video programs and other data using customer profiles
US5679938A (en) 1994-12-02 1997-10-21 Telecheck International, Inc. Methods and systems for interactive check authorizations
JP3501860B2 (ja) 1994-12-21 2004-03-02 日本碍子株式会社 圧電／電歪膜型素子及びその製造方法
US5610978A (en) 1994-12-30 1997-03-11 Mitel Corporation Ring discriminator
US6052441A (en) 1995-01-11 2000-04-18 Fujitsu Limited Voice response service apparatus
US5524147A (en) 1995-02-02 1996-06-04 Aspect Telecommunications Corporation Method for forming a virtual call center
US5840523A (en) 1995-03-01 1998-11-24 Genetech, Inc. Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5546452A (en) 1995-03-02 1996-08-13 Geotel Communications Corp. Communications system using a central controller to control at least one network and agent system
GB2299482B (en) 1995-03-24 1999-03-17 Northern Telecom Ltd Telephone circuit
DE122005000053I2 (de) 1995-03-30 2008-01-17 Pfizer Prod Inc Chinazolinderivate
US5677955A (en) 1995-04-07 1997-10-14 Financial Services Technology Consortium Electronic funds transfer instruments
US5740240A (en) 1995-04-10 1998-04-14 Edify Corporation Computer telephony integration system and method
US5574782A (en) * 1995-04-14 1996-11-12 Lucent Technologies Inc. Minimizing service disruptions in handling call request messages where new message formats are needed in a telecommunication network
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
ATE330416T1 (de) 1995-04-24 2006-07-15 Ibm Verfahren und gerät zur auf geschicklichkeit basierten leitweglenkung in einer anrufzentrale
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508537D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5727154A (en) 1995-04-28 1998-03-10 Fry; Shawn C. Program synchronization on first and second computers by determining whether information transmitted by first computer is an acceptable or unacceptable input to second computer program
US5884277A (en) 1995-05-01 1999-03-16 Vinod Khosla Process for issuing coupons for goods or services to purchasers at non-secure terminals
US5675637A (en) 1995-05-16 1997-10-07 Inventions, Inc. Method for automatically obtaining and presenting data from multiple data sources
US5555295A (en) 1995-05-16 1996-09-10 At&T Corp. Service and information management system for a telecommunications network
US5815554A (en) 1995-05-24 1998-09-29 Burgess; Ken L. Method and system for indicating operator availability
US5701295A (en) 1995-05-26 1997-12-23 Lucent Technologies Inc. Variable communication bandwidth for providing automatic call back and call hold
US5907601A (en) 1995-05-26 1999-05-25 Eis International Inc. Call pacing method
US5640445A (en) 1995-05-26 1997-06-17 Eis International, Inc Outbound call pacing method which statistically matches the number of calls dialed to the number of available operators
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5748711A (en) 1995-06-07 1998-05-05 Matrixx Marketing Inc. Telephone transaction processing as a part of call transport
US5696908A (en) 1995-06-07 1997-12-09 Southeast Phonecard, Inc. Telephone debit card dispenser and method
US5712374A (en) 1995-06-07 1998-01-27 American Cyanamid Company Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US5832089A (en) 1995-06-07 1998-11-03 Sandia Corporation Off-line compatible electronic cash method and system
WO1996040210A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Imclone Systems Incorporated Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors
US5714586A (en) 1995-06-07 1998-02-03 American Cyanamid Company Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US5696809A (en) 1995-06-22 1997-12-09 Bell Atlantic Network Services, Inc. Advanced intelligent network based computer architecture for concurrent delivery of voice and text data using failure management system
US5854832A (en) 1995-06-26 1998-12-29 Rockwell International Corp. Monitoring system and method used in automatic call distributor for timing incoming telephone calls
WO1997001915A1 (en) 1995-06-26 1997-01-16 Jintec Corporation Device and method for cleaning telephone number list
EA001428B1 (ru) 1995-07-06 2001-02-26 Новартис Аг Пирролопиримидины и фармацевтические композиции, включающие эти соединения
US5619557A (en) 1995-07-10 1997-04-08 Rockwell International Corporation Telephone switching system and method for controlling incoming telephone calls to remote agents and for collecting and providing call data
US5812642A (en) 1995-07-12 1998-09-22 Leroy; David J. Audience response monitor and analysis system and method
US5889862A (en) 1995-07-17 1999-03-30 Nippon Telegraph And Telephone Corporation Method and apparatus for implementing traceable electronic cash
US5806071A (en) 1995-08-21 1998-09-08 Info America, Inc. Process and system for configuring information for presentation at an interactive electronic device
KR0144388B1 (ko) 1995-08-24 1998-08-01 김광호 키폰시스템에서 언어다중화 표시방법
US5768385A (en) 1995-08-29 1998-06-16 Microsoft Corporation Untraceable electronic cash
US5687225A (en) 1995-09-11 1997-11-11 Eis International, Inc. System for adding outbound dialing to inbound call distributors
US5696818A (en) 1995-09-13 1997-12-09 Rockwell International Corp. Delay announcement group and time controller for a telephone system
JP3813210B2 (ja) 1995-09-14 2006-08-23 富士通株式会社 オンライン広告システムおよび方法
US5742675A (en) 1995-09-26 1998-04-21 Telefonaktiebolaget Lm Ericsson Method and apparatus for automatically distributing calls to available logged-in call handling agents
US5793868A (en) 1996-08-29 1998-08-11 Micali; Silvio Certificate revocation system
US5717757A (en) 1996-08-29 1998-02-10 Micali; Silvio Certificate issue lists
US5666416A (en) 1995-10-24 1997-09-09 Micali; Silvio Certificate revocation system
US5661283A (en) 1995-10-03 1997-08-26 Ncr Corporation Automated patching between ATM and consultant
US5570419A (en) 1995-10-13 1996-10-29 Intervoice Limited Partnership System and method for an improved predictive dialer
US5867572A (en) 1995-10-17 1999-02-02 British Telecommunications Public Limited Company Customer queuing arrangement
US5933492A (en) 1997-01-21 1999-08-03 Genesys Telecommunications Laboratories, Inc. Method and system for determining and using multiple object states in a computer telephony integration system
US6021428A (en) 1997-09-15 2000-02-01 Genesys Telecommunications Laboratories, Inc. Apparatus and method in improving e-mail routing in an internet protocol network telephony call-in-center
US5740233A (en) 1995-11-02 1998-04-14 Intervoice Limited Partnership System and method for statistical diagnosis of the operation of an automated telephone system
US5901229A (en) 1995-11-06 1999-05-04 Nippon Telegraph And Telephone Corp. Electronic cash implementing method using a trustee
US5870464A (en) 1995-11-13 1999-02-09 Answersoft, Inc. Intelligent information routing system and method
US5878126A (en) 1995-12-11 1999-03-02 Bellsouth Corporation Method for routing a call to a destination based on range identifiers for geographic area assignments
US5918213A (en) 1995-12-22 1999-06-29 Mci Communications Corporation System and method for automated remote previewing and purchasing of music, video, software, and other multimedia products
US5646986A (en) 1995-12-29 1997-07-08 At&T Network communication system with global event calendar information and trunk allocation
US5633922A (en) 1995-12-29 1997-05-27 At&T Process and apparatus for restarting call routing in a telephone network
US5841852A (en) 1995-12-29 1998-11-24 Mci Communications Corporation Method and system for telecommunications language support
US5905975A (en) 1996-01-04 1999-05-18 Ausubel; Lawrence M. Computer implemented methods and apparatus for auctions
EP0880840A4 (en) 1996-01-11 2002-10-23 Mrj Inc DEVICE FOR CONTROLLING ACCESS AND DISTRIBUTION OF DIGITAL PROPERTY
US5822410A (en) 1996-01-11 1998-10-13 Gte Telecom Services Inc Churn amelioration system and method therefor
US5692033A (en) 1996-01-22 1997-11-25 Bell Atlantic Network Services, Inc. AIN queuing for call-back system
US5790935A (en) 1996-01-30 1998-08-04 Hughes Aircraft Company Virtual on-demand digital information delivery system and method
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5893902A (en) 1996-02-15 1999-04-13 Intelidata Technologies Corp. Voice recognition bill payment system with speaker verification and confirmation
GB9603256D0 (en) 1996-02-16 1996-04-17 Wellcome Found Antibodies
US5867559A (en) 1996-02-20 1999-02-02 Eis International, Inc. Real-time, on-line, call verification system
US5787159A (en) 1996-02-27 1998-07-28 Hamilton; Chris Use of caller ID information
US5835896A (en) 1996-03-29 1998-11-10 Onsale, Inc. Method and system for processing and transmitting electronic auction information
JPH09326858A (ja) 1996-04-03 1997-12-16 Sharp Corp 留守番電話機
US5867799A (en) 1996-04-04 1999-02-02 Lang; Andrew K. Information system and method for filtering a massive flow of information entities to meet user information classification needs
CN1145614C (zh) 1996-04-12 2004-04-14 沃尼尔·朗伯公司 酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，其制药用途及药物组合物
US5914951A (en) 1996-04-16 1999-06-22 At&T Corp System and method for controlling and monitoring communication between customers and customer service representatives
US5815657A (en) 1996-04-26 1998-09-29 Verifone, Inc. System, method and article of manufacture for network electronic authorization utilizing an authorization instrument
US5963924A (en) 1996-04-26 1999-10-05 Verifone, Inc. System, method and article of manufacture for the use of payment instrument holders and payment instruments in network electronic commerce
US5903651A (en) 1996-05-14 1999-05-11 Valicert, Inc. Apparatus and method for demonstrating and confirming the status of a digital certificates and other data
US5768355A (en) 1996-05-16 1998-06-16 Science Dynamics Corporation Three-way call detection system
JP3329432B2 (ja) 1996-05-29 2002-09-30 日本電信電話株式会社 階層型電子現金実施方法およびこれに用いられる装置
US5802156A (en) 1996-06-05 1998-09-01 David Felger Method for billing and controlling fraud in providing pay information services
US5901214A (en) 1996-06-10 1999-05-04 Murex Securities, Ltd. One number intelligent call processing system
US5812668A (en) 1996-06-17 1998-09-22 Verifone, Inc. System, method and article of manufacture for verifying the operation of a remote transaction clearance system utilizing a multichannel, extensible, flexible architecture
US5943424A (en) 1996-06-17 1999-08-24 Hewlett-Packard Company System, method and article of manufacture for processing a plurality of transactions from a single initiation point on a multichannel, extensible, flexible architecture
US5889863A (en) 1996-06-17 1999-03-30 Verifone, Inc. System, method and article of manufacture for remote virtual point of sale processing utilizing a multichannel, extensible, flexible architecture
US5850446A (en) 1996-06-17 1998-12-15 Verifone, Inc. System, method and article of manufacture for virtual point of sale processing utilizing an extensible, flexible architecture
US5905979A (en) 1996-07-02 1999-05-18 Electronic Data Systems Corporation Abstract manager system and method for managing an abstract database
US5890138A (en) 1996-08-26 1999-03-30 Bid.Com International Inc. Computer auction system
PT912559E (pt) 1996-07-13 2003-03-31 Glaxo Group Ltd Compostos heterociclicos fundidos como inibidores de proteina tirosina quinase
US5850428A (en) 1996-07-17 1998-12-15 Day; Robert Allen Message management system and method
US5903880A (en) 1996-07-19 1999-05-11 Biffar; Peter C. Self-contained payment system with circulating digital vouchers
DE19629614A1 (de) 1996-07-23 1998-01-29 Cardiotools Herzchirurgietechn Linksherzassistpumpe
US5940813A (en) 1996-07-26 1999-08-17 Citibank, N.A. Process facility management matrix and system and method for performing batch, processing in an on-line environment
US5896446A (en) 1996-07-29 1999-04-20 Mars Incorporated Coin operated telephone auditor
US5828840A (en) 1996-08-06 1998-10-27 Verifone, Inc. Server for starting client application on client if client is network terminal and initiating client application on server if client is non network terminal
US5822400A (en) 1996-08-19 1998-10-13 Davox Corporation Call record scheduling system and method
US5898759A (en) 1996-08-27 1999-04-27 Chaw Khong Technology Co., Ltd. Telephone answering machine with on-line switch function
US5923746A (en) 1996-09-18 1999-07-13 Rockwell International Corp. Call recording system and method for use with a telephonic switch
US5839119A (en) 1996-09-27 1998-11-17 Xerox Corporation Method of electronic payments that prevents double-spending
ID18494A (id) 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
US5913203A (en) 1996-10-03 1999-06-15 Jaesent Inc. System and method for pseudo cash transactions
US5796791A (en) 1996-10-15 1998-08-18 Intervoice Limited Partnership Network based predictive dialing
US5930339A (en) 1996-11-05 1999-07-27 Lucent Technologies Inc. Leaving a message on a held connection
US5952638A (en) 1996-11-25 1999-09-14 Xerox Corporation Space efficient method of electronic payments
US5857023A (en) 1996-11-25 1999-01-05 Xerox Corporation Space efficient method of redeeming electronic payments
US5940493A (en) 1996-11-26 1999-08-17 Bellsouth Corporation System and method for providing directory assistance information
US5949852A (en) 1996-12-20 1999-09-07 At&T Corp Method for recording messages for absent parties
US5913195A (en) 1996-12-27 1999-06-15 Intervoice Limited Partnership System and method for developing VRU voice dialogue
US5903641A (en) * 1997-01-28 1999-05-11 Lucent Technologies Inc. Automatic dynamic changing of agents' call-handling assignments
US5937055A (en) 1997-01-28 1999-08-10 Lucent Technologies Inc. Method and apparatus for routing telephone calls between alternate telephone service providers
US5926539A (en) 1997-09-12 1999-07-20 Genesys Telecommunications Laboratories, Inc. Method and apparatus for determining agent availability based on level of uncompleted tasks
US5946388A (en) 1997-02-06 1999-08-31 Walker Asset Management Limited Partnership Method and apparatus for priority queuing of telephone calls
US5963632A (en) 1997-02-10 1999-10-05 Genesys Telecommunications Laboratories, Inc. Agent-initiated dynamic requeing of misrouted calls in call-routing systems
US5940496A (en) 1997-02-10 1999-08-17 Gewesys Telecommunications Laboratories, Inc. Apparatus and methods enhancing call routing within and between call-centers
US6064667A (en) 1997-02-10 2000-05-16 Genesys Telecommunications Laboratories, Inc. Apparatus and methods enhancing call routing to and within call centers
US5953405A (en) 1997-02-10 1999-09-14 Genesys Telecommunications Laboratories, Inc. Agent-predictive routing process in call-routing systems
US5946387A (en) 1997-02-10 1999-08-31 Genesys Telecommunications Laboratories, Inc, Agent-level network call routing
US5923745A (en) 1997-02-28 1999-07-13 Teknekron Infoswitch Corporation Routing calls to call centers
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
US6002008A (en) 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
US5960073A (en) 1997-04-03 1999-09-28 Genesys Telecommunications Laboratories , Inc. Method and apparatus for providing an interactive home agent with access to call center functionality and resources
US5930777A (en) 1997-04-15 1999-07-27 Barber; Timothy P. Method of charging for pay-per-access information over a network
US5915093A (en) 1997-04-24 1999-06-22 Howard Berlin Computer network debit disk used for prepayment to transfer information from a central computer
US6235883B1 (en) 1997-05-05 2001-05-22 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
PT980244E (pt) 1997-05-06 2003-10-31 Wyeth Corp Utilizacao de compostos de quinazolina para o tratamento da doenca policistica renal
US5873071A (en) 1997-05-15 1999-02-16 Itg Inc. Computer method and system for intermediated exchange of commodities
US5946394A (en) 1997-06-12 1999-08-31 C. P. Clare Corporation Isolation amplifier with hook switch control
CA2293829C (en) 1997-06-24 2011-06-14 Genentech, Inc. Methods and compositions for galactosylated glycoproteins
US5949045A (en) 1997-07-03 1999-09-07 At&T Corp. Micro-dynamic simulation of electronic cash transactions
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
EP0897238A1 (en) 1997-08-11 1999-02-17 Alcatel Call distribution system, and method
US6040498A (en) 1998-08-11 2000-03-21 North Caroline State University Genetically engineered duckweed
US6804345B1 (en) * 1997-09-18 2004-10-12 At&T Corp Virtual contact center with flexible staffing control
US5946669A (en) 1997-09-30 1999-08-31 Lockheed Martin Corporation Method and apparatus for payment processing using debit-based electronic funds transfer and disbursement processing using addendum-based electronic data interchange
WO1999022764A1 (en) 1997-10-31 1999-05-14 Genentech, Inc. Methods and compositions comprising glycoprotein glycoforms
PL340800A1 (en) 1997-11-06 2001-02-26 American Cyanamid Co Application of quinazoline derivatives as inhibitors of thyrosinic kinase in treating colonic polyps
US6610833B1 (en) 1997-11-24 2003-08-26 The Institute For Human Genetics And Biochemistry Monoclonal human natural antibodies
AU760562B2 (en) 1997-12-05 2003-05-15 Scripps Research Institute, The Humanization of murine antibody
US7268700B1 (en) 1998-01-27 2007-09-11 Hoffberg Steven M Mobile communication device
US6801520B2 (en) 1998-02-17 2004-10-05 Genesys Telecommunications Laboratories, Inc. Queue prioritization based on competitive user input
US6157655A (en) 1998-02-17 2000-12-05 Genesys Telecommunications Laboratories, Inc. Method for estimating telephony system-queue waiting time in an agent level routing environment
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
IL138608A0 (en) 1998-04-02 2001-10-31 Genentech Inc Antibody variants and fragments thereof
US6173053B1 (en) * 1998-04-09 2001-01-09 Avaya Technology Corp. Optimizing call-center performance by using predictive data to distribute calls among agents
DK1071700T3 (da) 1998-04-20 2010-06-07 Glycart Biotechnology Ag Glykosylerings-modifikation af antistoffer til forbedring af antistofafhængig cellulær cytotoksicitet
US20020021693A1 (en) * 1998-05-01 2002-02-21 At&T Corp. Sharing of voice-switched network and internet resources for intelligent session processing
US20010011228A1 (en) 1998-07-31 2001-08-02 Grigory Shenkman Method for predictive routing of incoming calls within a communication center according to history and maximum profit/contribution analysis
US6389400B1 (en) * 1998-08-20 2002-05-14 Sbc Technology Resources, Inc. System and methods for intelligent routing of customer requests using customer and agent models
GEP20032997B (en) 1998-11-19 2003-06-25 Warner Lambert Co N-[4-(3-Chloro-4-Fluoro-Phenylamino)-7-(3-Morpholin-4-Yl-Propoxy)-Quinazolin-6-Yl]-crylamide, as an Irreversible Inhibitor of Tyrosine Kinases
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
PL209786B1 (pl) 1999-01-15 2011-10-31 Genentech Inc Przeciwciało zawierające wariant regionu Fc ludzkiej IgG1, przeciwciało wiążące czynnik wzrostu śródbłonka naczyń oraz immunoadhezyna
US8364136B2 (en) 1999-02-01 2013-01-29 Steven M Hoffberg Mobile system, a method of operating mobile system and a non-transitory computer readable medium for a programmable control of a mobile system
US7904187B2 (en) 1999-02-01 2011-03-08 Hoffberg Steven M Internet appliance system and method
US7200219B1 (en) * 1999-02-10 2007-04-03 Avaya Technology Corp. Dynamically allocating server resources to competing classes of work based upon achievement of service goals
US7792773B2 (en) 2002-10-23 2010-09-07 Genesys Telecommunications Laboratories, Inc. Method and system for enabling automated and real-time discovery of skills available to agents and systems in a multimedia communications network
US7373410B2 (en) 2002-10-23 2008-05-13 Genesys Telecommunications Laboratories, Inc. Method and system for providing adaptive and proactive interaction management for multiple types of business interactions occurring in a multimedia communications environment
US6584191B1 (en) 1999-08-27 2003-06-24 Aspect Communications Corporation Staffing-based percentage-allocation routing using real-time data
PT1176195E (pt) 1999-04-09 2013-07-18 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Processo para controlar a actividade de uma molécula funcional sob o ponto de vista imunológico
US6654459B1 (en) * 1999-05-25 2003-11-25 At&T Corp. Enhanced agent authentication in virtual contact center
US7103806B1 (en) 1999-06-04 2006-09-05 Microsoft Corporation System for performing context-sensitive decisions about ideal communication modalities considering information about channel reliability
US7127412B2 (en) 1999-06-07 2006-10-24 Pointserve, Inc. Method and system for allocating specific appointment time windows in a service industry
US6639982B1 (en) * 1999-08-12 2003-10-28 Six Sigma, Inc. Method and apparatus for agent forcing and call distribution for large team call servicing
BR0013916A (pt) 1999-09-14 2002-05-14 Inv S Inc Agentes de treinamento, certificação, designação e colaboração entre usuários múltiplos
US7125978B1 (en) 1999-10-04 2006-10-24 Medicago Inc. Promoter for regulating expression of foreign genes
BR0014480A (pt) 1999-10-04 2002-06-11 Medicago Inc Método para regular a transcrição de genes estranhos
FR2799593B1 (fr) * 1999-10-11 2002-05-31 Cit Alcatel Procede de distribution d'appels
AU7950400A (en) 1999-10-19 2001-04-30 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Process for producing polypeptide
IL149809A0 (en) 1999-12-15 2002-11-10 Genentech Inc Shotgun scanning, a combinatorial method for mapping functional protein epitopes
CA2395660A1 (en) 1999-12-29 2001-07-12 Immunogen, Inc. Cytotoxic agents comprising modified doxorubicins and daunorubicins and their therapeutic use
US7106850B2 (en) 2000-01-07 2006-09-12 Aastra Intecom Inc. Customer communication service system
US6724884B2 (en) * 2000-01-27 2004-04-20 Avaya Technology Corp. Call management system using fast response dynamic threshold adjustment
US6868525B1 (en) * 2000-02-01 2005-03-15 Alberti Anemometer Llc Computer graphic display visualization system and method
JP2001216286A (ja) 2000-02-03 2001-08-10 Sony Corp 情報処理方法および情報処理装置
US6711253B1 (en) * 2000-02-04 2004-03-23 Avaya Technology Corp. Method and apparatus for analyzing performance data in a call center
US6324282B1 (en) 2000-03-02 2001-11-27 Knowlagent, Inc. Method and system for delivery of individualized training to call center agents
US7373310B1 (en) 2000-04-06 2008-05-13 International Business Machines Corporation Workflow system matrix organization search engine
JP2003531588A (ja) 2000-04-11 2003-10-28 ジェネンテック・インコーポレーテッド 多価抗体とその用途
MXPA02010247A (es) 2000-04-17 2004-04-05 Wiederin Shawn E Sistema de asistencia de directorio en linea.
US6978252B2 (en) * 2000-04-18 2005-12-20 Ideaflood, Inc. Method and system for transacting with network traffic
US7162035B1 (en) 2000-05-24 2007-01-09 Tracer Detection Technology Corp. Authentication method and system
US7080321B2 (en) 2000-06-23 2006-07-18 Aspect Software, Inc. Dynamic help option for internet customers
AU2001283215A1 (en) 2000-08-14 2002-02-25 Yahoo, Inc. Offline-online incentive points system and method
US6946292B2 (en) 2000-10-06 2005-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity
US7064191B2 (en) 2000-10-06 2006-06-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for purifying antibody
CA2785941C (en) 2000-10-06 2017-01-10 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Antibody composition-producing cell
US8126805B2 (en) 2000-10-06 2012-02-28 Argus Information And Advisory Services, Llc System and method for revolving credit product offer customization
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
US7415432B1 (en) 2000-11-17 2008-08-19 D.E. Shaw & Co., Inc. Method and apparatus for the receipt, combination, and evaluation of equity portfolios for execution by a sponsor at passively determined prices
PT1354034E (pt) 2000-11-30 2008-02-28 Medarex Inc Roedores transgénicos transcromossómicos para produção de anticorpos humanos
US6683945B1 (en) * 2000-12-28 2004-01-27 Bellsouth Intellectual Property Corporation Routing data based on comparative income values
US7406475B2 (en) 2001-01-09 2008-07-29 British Telecommunications Public Limited Company Software tool for heuristic search methods
US20020116239A1 (en) 2001-02-21 2002-08-22 Reinsma Jeffrey Dean Systems and methods for optimizing building materials
US8031860B2 (en) 2001-02-21 2011-10-04 Genesys Telecommunications Laboratories, Inc. Distributed hardware/software system for managing agent status in a communication center
US7181017B1 (en) 2001-03-23 2007-02-20 David Felsher System and method for secure three-party communications
US20030055895A1 (en) * 2001-08-27 2003-03-20 Peters Charles A. Internet based system designer with live agent assist
WO2002093321A2 (en) 2001-05-17 2002-11-21 Bay Bridge Decision Technologies, Inc. System and method for generating forecasts and analysis of contact center behavior for planning purposes
WO2002095553A2 (en) * 2001-05-18 2002-11-28 Imprivata Inc. Biometric authentication for remote initiation of actions and services
JP2002358402A (ja) 2001-05-31 2002-12-13 Dentsu Tec Inc ３指標軸による顧客価値を基準とした売上予測方法
US6842515B2 (en) * 2001-06-12 2005-01-11 Rockwell Electronic Commerce Technologies, Llc Multi-site responsibility-based routing
US7110525B1 (en) 2001-06-25 2006-09-19 Toby Heller Agent training sensitive call routing system
US20030002646A1 (en) 2001-06-27 2003-01-02 Philips Electronics North America Corp. Intelligent phone router
US7953219B2 (en) * 2001-07-19 2011-05-31 Nice Systems, Ltd. Method apparatus and system for capturing and analyzing interaction based content
MXPA04001072A (es) 2001-08-03 2005-02-17 Glycart Biotechnology Ag Variantes de glicosilacion de anticuerpos que tienen citotoxicidad celulares dependiente de anticuerpos incrementada.
US6856680B2 (en) * 2001-09-24 2005-02-15 Rockwell Electronic Commerce Technologies, Llc Contact center autopilot algorithms
DK1443961T3 (da) 2001-10-25 2009-08-24 Genentech Inc Glycoprotein-sammensætninger
US6735299B2 (en) * 2001-11-08 2004-05-11 Avaya Technology Corp. Automatic call distribution groups in call center management systems
US20030115088A1 (en) 2001-12-18 2003-06-19 Crossmark, Inc. System and method of routing, scheduling, and monitoring a workforce
US7644144B1 (en) * 2001-12-21 2010-01-05 Microsoft Corporation Methods, tools, and interfaces for the dynamic assignment of people to groups to enable enhanced communication and collaboration
US20040093621A1 (en) 2001-12-25 2004-05-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Antibody composition which specifically binds to CD20
US7023979B1 (en) * 2002-03-07 2006-04-04 Wai Wu Telephony control system with intelligent call routing
US7372952B1 (en) 2002-03-07 2008-05-13 Wai Wu Telephony control system with intelligent call routing
WO2003084569A1 (fr) 2002-04-09 2003-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Medicament contenant une composition anticorps
US20050031613A1 (en) 2002-04-09 2005-02-10 Kazuyasu Nakamura Therapeutic agent for patients having human FcgammaRIIIa
CA2481658A1 (en) 2002-04-09 2003-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Method of enhancing of binding activity of antibody composition to fcy receptor iiia
AU2003236022A1 (en) 2002-04-09 2003-10-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells with modified genome
ATE503829T1 (de) 2002-04-09 2011-04-15 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Zelle mit erniedrigter oder deletierter aktivität eines am gdp-fucosetransport beteiligten proteins
US20040132140A1 (en) 2002-04-09 2004-07-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Production process for antibody composition
WO2003102157A2 (en) 2002-06-03 2003-12-11 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
CA2489004C (en) 2002-06-13 2013-01-08 Crucell Holland B.V. Agonistic binding molecules to the human ox40 receptor
US7870240B1 (en) 2002-06-28 2011-01-11 Microsoft Corporation Metadata schema for interpersonal communications management systems
EP1527581A1 (en) 2002-08-16 2005-05-04 Nuasis Corporation Contact center architecture
US7361740B2 (en) 2002-10-15 2008-04-22 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
US7217797B2 (en) 2002-10-15 2007-05-15 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
US7184540B2 (en) * 2002-11-26 2007-02-27 Rockwell Electronic Commerce Technologies, Llc Personality based matching of callers to agents in a communication system
HUE035898T2 (en) 2002-12-16 2018-05-28 Genentech Inc Immunoglobulin variants and their applications
US7418094B2 (en) 2003-01-06 2008-08-26 Genesys Telecommunications Laboratories, Inc. Method and apparatus for multimedia interaction routing according to agent capacity sets
AU2004205631A1 (en) 2003-01-16 2004-08-05 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
US9818136B1 (en) 2003-02-05 2017-11-14 Steven M. Hoffberg System and method for determining contingent relevance
US7676034B1 (en) * 2003-03-07 2010-03-09 Wai Wu Method and system for matching entities in an auction
US20040264677A1 (en) 2003-06-30 2004-12-30 Horvitz Eric J. Ideal transfer of call handling from automated systems to human operators based on forecasts of automation efficacy and operator load
WO2005035586A1 (ja) 2003-10-08 2005-04-21 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 融合蛋白質組成物
AU2004280065A1 (en) 2003-10-09 2005-04-21 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Process for producing antibody composition by using RNA inhibiting the function of alpha1,6-fucosyltransferase
US7472080B2 (en) 2003-10-24 2008-12-30 Sachin Goel Methods and associated systems for an airline to enhance customer experience and provide options on flights
EP2348051B1 (en) 2003-11-05 2018-12-19 Roche Glycart AG CD20 antibodies with increased fc receptor binding affinity and effector function
SI2489364T1 (sl) 2003-11-06 2015-04-30 Seattle Genetics, Inc. Monometilvalinske spojine, konjugirane s protitelesi
WO2005053742A1 (ja) 2003-12-04 2005-06-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 抗体組成物を含有する医薬
US8073731B1 (en) 2003-12-30 2011-12-06 ProcessProxy Corporation Method and system for improving efficiency in an organization using process mining
US7349535B2 (en) 2004-03-03 2008-03-25 Cisco Technology, Inc. Method and system for automatic call distribution based on location information for call center agents
RU2386638C2 (ru) 2004-03-31 2010-04-20 Дженентек, Инк. Гуманизированные анти-тфр-бета-антитела
US7785903B2 (en) 2004-04-09 2010-08-31 Genentech, Inc. Variable domain library and uses
SI1737891T1 (sl) 2004-04-13 2013-05-31 F.Hoffmann-La Roche Ag Protitelesa proti selektinu p
WO2005109285A2 (en) 2004-05-04 2005-11-17 Khilmetrics, Inc. Configurational density process and structure
US7590589B2 (en) 2004-09-10 2009-09-15 Hoffberg Steven M Game theoretic prioritization scheme for mobile ad hoc networks permitting hierarchal deference
TWI309240B (en) 2004-09-17 2009-05-01 Hoffmann La Roche Anti-ox40l antibodies
US20060062376A1 (en) 2004-09-22 2006-03-23 Dale Pickford Call center services system and method
EP1791565B1 (en) 2004-09-23 2016-04-20 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
US7949121B1 (en) 2004-09-27 2011-05-24 Avaya Inc. Method and apparatus for the simultaneous delivery of multiple contacts to an agent
CN101072578A (zh) 2004-10-29 2007-11-14 南加州大学 用共刺激分子的联合癌症免疫疗法
US7818228B1 (en) 2004-12-16 2010-10-19 Coulter David B System and method for managing consumer information
US20060153356A1 (en) 2005-01-13 2006-07-13 Seatlink, Inc. Contact-center routing based on incentives and/or agent preferences
US7603304B2 (en) 2005-03-08 2009-10-13 International Business Machines Corporation Domain specific return on investment model system and method of use
US7817796B1 (en) 2005-04-27 2010-10-19 Avaya Inc. Coordinating work assignments for contact center agents
HUE029789T2 (en) 2005-05-06 2017-04-28 Providence Health & Services - Oregon Trimer OX40 Immunoglobulin Fusion Protein and Methods of Application
US8008449B2 (en) 2005-05-09 2011-08-30 Medarex, Inc. Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
KR101411165B1 (ko) 2005-07-01 2014-06-25 메다렉스, 엘.엘.시. 예정 사멸 리간드 1 (피디-엘1)에 대한 인간 모노클로날항체
CN101233721B (zh) 2005-07-10 2014-07-16 适应性频谱和信号校正股份有限公司 数字用户线路dsl系统估计
US8774389B2 (en) 2005-09-13 2014-07-08 International Business Machines Corporation Call routing between shared service centers
US8577015B2 (en) 2005-09-16 2013-11-05 Avaya Inc. Method and apparatus for the automated delivery of notifications to contacts based on predicted work prioritization
US8874477B2 (en) 2005-10-04 2014-10-28 Steven Mark Hoffberg Multifactorial optimization system and method
EP2465870A1 (en) 2005-11-07 2012-06-20 Genentech, Inc. Binding polypeptides with diversified and consensus VH/VL hypervariable sequences
US7475054B2 (en) 2005-11-30 2009-01-06 The Boeing Company Integrating multiple information-providing systems
WO2007064919A2 (en) 2005-12-02 2007-06-07 Genentech, Inc. Binding polypeptides with restricted diversity sequences
US8300798B1 (en) 2006-04-03 2012-10-30 Wai Wu Intelligent communication routing system and method
US20070292936A1 (en) 2006-05-09 2007-12-20 Genentech, Inc. Binding polypeptides with optimized scaffolds
US10118970B2 (en) 2006-08-30 2018-11-06 Genentech, Inc. Multispecific antibodies
US8015073B2 (en) 2006-09-25 2011-09-06 International Business Machines Corporation Increasing market efficiency of ticket supply systems
US10106619B2 (en) * 2006-10-04 2018-10-23 La Jolla Institute For Allergy And Immunology Virus vaccination and treatment methods with OX40 agonist compositions
US8566247B1 (en) 2007-02-19 2013-10-22 Robert H. Nagel System and method for secure communications involving an intermediary
CN100592373C (zh) 2007-05-25 2010-02-24 群康科技(深圳)有限公司 液晶显示面板驱动装置及其驱动方法
EP3239178A1 (en) 2007-12-14 2017-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Binding molecules to the human ox40 receptor
EP2235064B1 (en) 2008-01-07 2015-11-25 Amgen Inc. Method for making antibody fc-heterodimeric molecules using electrostatic steering effects
AU2009213738B2 (en) 2008-02-11 2015-01-22 Curetech Ltd. Monoclonal antibodies for tumor treatment
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
JP2012510429A (ja) 2008-08-25 2012-05-10 アンプリミューン、インコーポレーテッド Ｐｄ−１アンタゴニストおよびその使用方法
BRPI0917592B1 (pt) 2008-12-09 2021-08-17 Genentech, Inc Anticorpo anti-pd-l1, composição, artigos manufaturados e usos de uma composição
US8233918B2 (en) 2009-08-20 2012-07-31 E-View Connections LLC Digital content distribution system for delivering location specific content to an ad hoc group of mobile subscribers
JP2013512251A (ja) 2009-11-24 2013-04-11 アンプリミューン、インコーポレーテッド Ｐｄ−ｌ１／ｐｄ−ｌ２の同時阻害
US9132352B1 (en) 2010-06-24 2015-09-15 Gregory S. Rabin Interactive system and method for rendering an object
AU2011293558B2 (en) 2010-08-23 2014-07-31 Board Of Regents, The University Of Texas System Anti-OX40 antibodies and methods of using the same
AU2012299421B2 (en) 2011-08-23 2016-02-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Anti-OX40 antibodies and methods of using the same
GB201116092D0 (en) 2011-09-16 2011-11-02 Bioceros B V Antibodies and uses thereof
US9828432B2 (en) * 2012-02-06 2017-11-28 Providence Health & Services—Oregon Cancer treatment and monitoring methods using OX40 agonists
US11242564B2 (en) * 2012-07-12 2022-02-08 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods for predicting the survival time and treatment responsiveness of a patient suffering from a solid cancer with a signature of at least 7 genes
EP2976361B1 (en) 2013-03-18 2018-07-18 BiocerOX Products B.V. Humanized anti-cd134 (ox40) antibodies and uses thereof
KR20160099092A (ko) 2013-12-17 2016-08-19 제넨테크, 인크. Ox40 결합 효능제 및 pd-1 축 결합 길항제를 포함하는 조합 요법
US9975957B2 (en) 2014-03-31 2018-05-22 Genentech, Inc. Anti-OX40 antibodies and methods of use
MA40682B1 (fr) 2014-03-31 2020-01-31 Hoffmann La Roche Anticorps anti-ox40 et procédés d'utilisation correspondants
WO2016073380A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Genentech, Inc. Method and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment
SG11201703448QA (en) 2014-11-03 2017-05-30 Genentech Inc Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof
RU2017119428A (ru) 2014-11-06 2018-12-06 Дженентек, Инк. Комбинированная терапия, включающая применение агонистов, связывающихся с ох40, и ингибиторов tigit
SG11201703605QA (en) 2014-11-17 2017-06-29 Genentech Inc Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
KR20180011839A (ko) 2015-06-08 2018-02-02 제넨테크, 인크. 항-ox40 항체를 이용한 암의 치료 방법
JP2018518483A (ja) 2015-06-08 2018-07-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｏｘ４０抗体及びｐｄ−１軸結合アンタゴニストを使用して癌を治療する方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20160160290A1 (en) 2016-06-09
SG11201703521UA (en) 2017-05-30
MX2017005751A (es) 2018-04-10
WO2016073380A8 (en) 2017-04-06
AR102518A1 (es) 2017-03-08
US20180195133A1 (en) 2018-07-12
US10718031B1 (en) 2020-07-21
EP3215637B1 (en) 2019-07-03
WO2016073380A1 (en) 2016-05-12
CN114381521A (zh) 2022-04-22
JP2017536842A (ja) 2017-12-14
AU2015343339A1 (en) 2017-06-15
CN107109484A (zh) 2017-08-29
RU2017119231A (ru) 2018-12-06
IL251969A0 (en) 2017-06-29
US10767232B2 (en) 2020-09-08
BR112017009159A2 (pt) 2018-03-06
JP2021061838A (ja) 2021-04-22
CA2966507A1 (en) 2016-05-12
CN107109484B (zh) 2021-12-14
RU2017119231A3 (ko) 2019-06-07
HK1243738A1 (zh) 2018-07-20
EP3215637A1 (en) 2017-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10767232B2 (en) Methods and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an OX40 agonist treatment
CN106103486B (zh) 抗ox40抗体和使用方法
US20180346586A1 (en) Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies
US10845364B2 (en) Assays for detecting T cell immune subsets and methods of use thereof
KR20180025888A (ko) 항-ox40 항체 및 pd-1 축 결합 길항제를 사용하여 암을 치료하는 방법
KR20170096112A (ko) Ox40 결합 효능제 및 pd-1 축 결합 길항제를 포함하는 조합 요법
JP2019530434A (ja) アゴニスト活性を有する多価及び多重エピトープ抗体ならびに使用方法
KR20160146747A (ko) 항혈관신생제 및 ox40 결합 효능제를 포함하는 조합 요법
JP2017501167A (ja) Ｏｘ４０結合アゴニスト及びｐｄ−１軸結合アンタゴニストを含む併用療法
KR20170072343A (ko) Ox40 결합 효능제 및 tigit 억제제를 포함하는 병용 요법
KR20180066236A (ko) Icos 발현을 계측하기 위한 유전자 특질
KR20230082632A (ko) 항-fcrh5/항-cd3 이중특이성 항체를 사용한 치료를 위한 투약