KR20160149288A

KR20160149288A - 치료 요법 티아큐미신 화합물

Info

Publication number: KR20160149288A
Application number: KR1020167034087A
Authority: KR
Inventors: 안드레아스 요하니스 카라스; 크리스토퍼 마르크 롱쇼
Original assignee: 아스텔라스 파마 유럽 리미티드
Priority date: 2014-05-09
Filing date: 2015-05-11
Publication date: 2016-12-27
Also published as: US10137141B2; TR201815891T4; WO2015169451A1; EA201692107A1; EP3139932A1; LT3139932T; JP6579662B2; CY1120847T1; IL248782B; PT3139932T; US20170143750A1; SI3139932T1; MA39952A; IL248782A0; UA122203C2; EA031756B1; EP3139932B1; DK3139932T3; MD20160131A2; HRP20181756T1

Abstract

다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 투약 요법에 따라 환자에서 클로스트리듐 디피실 감염 (CDI) 또는 클로스트리듐 디피실 관련 설사 또는 질환 (CDAD)의 경구 처치에 사용되는 티아큐미신 화합물, 이것의 입체이성질체, 이것의 다형체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물, 및 티아큐미신 화합물, 이것의 입체이성질체, 이것의 다형체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물을 함유하는 약학적 조성물이 제공된다:
i. 5일 동안 200 mg의 티아큐미신 화합물 BID 투여 후 이어서 휴지기 5일 및 이어서 추가로 10일 동안 하루에 한 번 200 mg의 투여 및
ii. 5일 동안 200 mg의 티아큐미신 화합물 BID 투여 후 이어서 20일 동안 격일마다 단일 200 mg의 투여.
또한, 클로스트리듐 디피실 감염 (CDI) 또는 클로스트리듐 디피실 관련 설사 또는 질환 (CDAD)으로 고통받고 있고 티아큐미신 화합물의 경구 처치를 받은 환자에서, 상기 언급된 군으로부터 선택된 투약 요법에 따라 티아큐미신 화합물을 환자에게 투여함으로써 장 내 비피더스 균 집단을 장 비피더스 균 집단의 50 내지 90%로 회복하는 방법이 제공된다.

Description

치료 요법 티아큐미신 화합물{TREATMENT REGIMEN TIACUMICIN COMPOUND}

본 발명은 환자의 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile) 감염 (CDI) 또는 클로스트리듐 디피실 관련 설사/질환 (CDAD)의 경구 처치에 사용되는 티아큐미신 화합물, 이것의 입체이성질체, 이것의 다형체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물에 관한 것이다.

티아큐미신 화합물은 영양 배지에서 적합한 온도로 액티노플라네스(Actinoplanes) 과 (특히 닥틸로스포랑기움 아우란티아쿰(Dactylosporangium aurantiacum) 속, 함데넨시스(hamdenensis) 아종)에 속하는 다양한 미생물을 배양하고 다양한 미생물에 대한 항생제 활성을 가진 화합물을 분리하여 얻어질 수 있는 항생제 활성을 가진 자연 발생 화합물이다 (티아큐미신 A-F; 미국 특허 4,918,174). 특히 티아큐미신 B 및 C는 치료적 항생제에 대하여 저항성인 균주를 포함하여, 그 당시 사용된 많은 시험관 내 그람-양성(Gram-positive) 박테리아에 대한 항생제 활성을 보유하는 것으로 나타났다. 미국 특허 5,583,115는 상기 언급된 티아큐미신 화합물 A-F의 유도체인 디알킬티아큐미신 화합물이 시험관 내에서 다양한 박테리아 병원체 및 특히 클로스트리듐 종에 대하여 활성을 가지는 것으로 발견되었다는 것을 개시한다. 미국 특허 5,767,096은 또한 티아큐미신 화합물 A-F의 유도체인 브로모티아큐미신 화합물이 일부 박테리아 병원체 및 특히 클로스트리듐 종에 대하여 활성을 가지는 것으로 발견되었다는 것을 개시한다.

화학적인 관점에서 볼 때, 티아큐미신은 다음과 같이 글리코시드 결합에 의해 하나 또는 두 개의 선택적으로 치환된 당 분자에 부착되는 18-원자 거대환식 고리를 공유한다 (미국 특허 4,918,174 및 WO 2004/014295):

식 I

WO 2004/014295는 닥틸로스포랑기움 아우란티아쿰 함데넨시스의 침지형 호기성 발효에 의해 얻어진 실질적으로 순수한 R-티아큐미신을 기술한다. WO 2006/085838은 R-티아큐미신 및 특히 C19에서 R-하이드록시 기를 함유하는 R-티아큐미신 B를 함유하는 약학적 조성물을 개시하는데, 이것은 놀랍게도 시험관 내에서 클로스트리듐 종에 대하여 테스트될 때 선택적으로 티아큐미신 B의 순수한 S-이성질체 및 다른 티아큐미신 관련 화합물보다 더 낮은 MIC 값을 나타낸다.

각각 공개 번호 102030791 및 102219815를 가지는 중국 특허 출원 및 ChemBioChem 12: 페이지 1740-1748 내 S. Niu et al. (2011)은 내부 람노스 모이어티 상에서 모두 2'-O-메틸 기가 없는 11개의 새로운 티아큐미신 유사체를 기술한다. 상기 유사체들 중 두 개는 개선된 항박테리아 성질을 가지는 것으로 나타났다.

R-티아큐미신 B는 또한 피닥소마이신 (3-[[[6-데옥시-4-O-(3,5-디클로로-2-에틸-4,6-디하이드록시벤조일)-2-O-메틸-β-D-만노피라노실]옥시]메틸]-12(R)-[[6-데옥시-5-C-메틸-4-O-(2-메틸-1-옥소프로필)-β-D-릭소-헥소피라노실]옥시]-11(S)-에틸-8(S)-하이드록시-18(S)-(1(R)-하이드록시에틸)-9,13,15-트리메틸옥사사이클로옥타데카-3,5,9,13,15-펜타엔-2-원 또는 옥사사이클로옥타데카-3,5,9,13,15-펜타엔-2-원, 3-[[[6-데옥시-4-O-(3,5-디클로로-2-에틸-4,6-디하이드록시벤조일)-2-O-메틸-β-D-만노피라노실]옥시]메틸]-12-[[6-데옥시-5-C-메틸-4-O-(2-메틸-1-옥소프로필)-β-D-릭소-헥소피라노실]옥시]-11-에틸-8-하이드록시-18-[(1R)-1-하이드록시에틸]-9,13,15-트리메틸-,(3E,5E,8S,9E,11S,12R,13E,15E,18S))라는 이름으로 공지되어 있다. 그것은 좁은 항미생물 스펙트럼을 가진 화합물이며, 클로스트리듐 디피실 및 포도상구균(staphylococci) 및 장구균(enterococci)의 대부분의 균주에 대하여 활성을 갖지만, 그람-음성(gram-negative) 유기체 및 균류에 대해서는 무시할 수 있을 정도의 활성을 가진다. 그것은 닥틸로스포랑기움 아우란티아쿰의 발효에 의해 얻어지고 다음 식 (II)에 해당한다:

시험관 내 BCS 연구에 따르면, 피닥소마이신은 BCS (생물약제학적 분류체계) 등급 IV 화합물 (낮은 가용성, 낮은 투과성)이다. 경구 투여시 피닥소마이신은 장관으로부터 불량하게 흡수되고 그러므로 전신 부작용의 낮은 발생률과 연관성이 있다.

200 mg 피닥소마이신을 함유하는 타블렛은 Europe (상표명 Dificlir 하에) 및 USA (상표명 Dificin 하에)에서 상업적으로 이용 가능하다.

사전 공개되지 않은 국제 특허 출원 PCT/EP2014/000091은 잔탄 검, 카라기닌, 나트륨 알기네이트, 구아 검, 수분산성 셀룰로스 (미정질 셀룰로스 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로스) 및 이것들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된, 부형제와 혼합된 티아큐미신 화합물을 함유하는 조성물을 개시하며, 이것은 안정화된 현탁 제형의 제조에 소포제로서 사용된다.

피닥소마이신은 클로스트리듐 디피실(클로스트리듐 디피실)-관련 설사 또는 질환 (CDAD)로도 알려져 있는 클로스트리듐 디피실 감염 (CDI)의 치료 및 재발의 방지에 사용된다. CDI는 전 세계적으로 의료 시설에 큰 부담이 된다 (Wiegand P.N., Nathwani D., Wilcox M.H. et al. in J. Hosp Infect of 10 April 2012; Ghantoji S.S., Sail, K. Lairson D.R. (2010) in J. Hosp. Infect. 74: 309-318). 이러한 감염은 보통 항미생물제의 사용 후 장 내 세균총(intestinal flora)의 조성 및 기능의 변화에 의해 유발되며 항생제-관련 설사 (AAD)라고 불린다.

클로스트리듐 디피실 감염은 소화기 계통에 영향을 줄 수 있는 박테리아 감염의 유형이다. 그것은 가장 일반적으로는 항생제 처리된 사람에 영향을 준다. 클로스트리듐 디피실 감염의 증상은 범위가 경증에서 중증에 이를 수 있으며 설사, 38℃보다 높은 온도 (열병) 및 고통스러운 복부 경련을 포함한다. 클로스트리듐 디피실 감염은 또한 생명을 위협하는 합병증, 예를 들어, 가스의 축적으로 인한 장의 극심한 부종 (중독성 거대결장증(toxic megacolon))으로 이어질 수 있다. 클로스트리듐 디피실-관련 질환 (CDAD)으로도 알려져 있는 클로스트리듐 디피실 감염 (CDI)은 이 유기체로부터 생성된 독소에 의해 유발되는 광범위한 설사 질환을 말하며, 위막의 존재에 관계없이 극심한 대장염(colitis)의 경우를 포함한다. AAD의 발생은 매우 다양하며 병원 내 발생, 항미생물제 처방 패턴, 및 개체의 민감성을 포함하는 많은 인자에 의해 영향을 받는다. 항생제 처리된 모든 입원한 환자들 중 10% 내지 15%가 AAD에 걸릴 것으로 추정된다. 가장 중요하게는, 두 배 더 많은 환자가 무증상 보균자가 될 것이다. 위험 인자는 악화된 면역 상태, 고령, 복부 수술, 공존이환(comorbidity), 항생제의 유형 및 사용 연장, 감소된 위산, 및 입원 기간을 포함한다. 예를 들어, 클로스트리듐 디피실에 대한 감염률은 입원 2주 후에는 약 10%인 것으로 보고되지만 4주 또는 그 이상 후에는 50%에 도달할 것이다 (McFarland LV. Epidemiology, risk factors and treatments for antibiotic-associated diarrhea. Dig Dis 1998; 16:292-307). 모든 군의 항생제가 AAD를 유발할 수도 있지만, 광범위한 스펙트럼의 범위를 가진 것들 - 특히 세팔로스포린, 플루오로퀴놀론, 연장된 범위의 페니실린, 및 클린다마이신 - 이 가장 흔한 주범이다 (Wistrom J, Norrby SR, Myhre E, et al. Frequency of antibiotic-associated diarrhoea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients: a prospective study. J Antimicrob Chemother 2001; 47:43-50).

치료 옵션은 제한되고 환자의 장 내 미소세균총(microflora) 회복 및 높은 재발률에 대한 효과와 연관성이 있다.

그러므로 개선된 치료 옵션 및 투약 요법에 대한 필요성이 남아있다.

그것의 좁은 항미생물 스펙트럼에 따라, 피닥소마이신은 또한 클로스트리듐 디피실에 대하여 연장된 후기 항생 효과를 가진다. 환자에 대한 명백한 이득 외에, 재발의 방지는 클로스트리듐 디피실 감염의 추가적인 에피소드의 치료 비용을 제거할 것이며 사람과 사람 사이의 전염률을 감소시켜야 한다. 성인 및 노인 (65살 이상) 사람에게 현재 추천되는 치료 요법은 200 mg을 10일 동안 하루에 2번 (q12h) 투여하는 것이다.

이것은 CDI에 대한 효과적인 치료이고, 반코마이신과 비교하여 감소된 재발률과 연관성이 있다. 하지만, 이 치료/투여 요법은 미소세균총의 회복에 최적화된 것이 아니었지만, 반코마이신 및 메트로니다졸에 대한 기존의 실시를 기반으로 하여 선택되었다. 반코마이신 및 메트로니다졸 둘 다는 미소세균총을 방해하고 처리가 제거될 때까지 회복이 시작되지 않는다.

두 번의 단계 III 무작위로 추출된 이중-맹검 임상 시험에서, 피닥소마이신은 CDI의 초기 임상 치유를 위해 반코마이신에 대하여 비열등성을 입증하였지만, 재발의 감소 및 지속적인 임상 반응의 우수성을 입증하였다 (Crook et al. (2012) in Clin. Infect. Dis. 55(Suppl 2): S93-103).

단계 III 임상 시험에서, 피닥소마이신 또는 반코마이신 처리 실패의 위험은 10일 미만의 각각의 처리 일 동안 두 배가 되었다 (T. Louie et al. Poster presented at 22^nd European Congress of Clinical Microbiology & Infectious Diseases, March 31 - April 3, 2012, London). 장 내 미소세균총에 대한 피닥소마이신의 상대적으로 낮은 효과는 연장된 처리 기간 중에 박테리아의 더 양호한 회복을 허용하여, CDI 재발의 위험을 감소킬 수도 있다 (T.J. Louie et al. (2012) in Clin. Infect. Dis. 55(S2) S132-142; Tannock in Microbiology (2010), 156, 3354-3359 (Phase II trials)).

따라서, 클로스트리듐 디피실 감염 (CDI)의 관리는 높은 재발률에 의해 복잡해지며 제2 에피소드의 50% 이상이 재발 (RCDI)을 경험한다. 가이드라인은 반코마이신 테이퍼(taper)로 다중 재발의 관리를 권장한다. 이 접근법에 실패한 환자에게 이용 가능한 명확한 권장사항이 없다. 최근 사례의 일련의 보고서 (Soriano et al in Exp Rev Antiinf Ther 2013;11:767-776)에서, 반코마이신 테이퍼 치료법에 대하여 난치성인 다중 RCDI에 걸린 환자에게 10일 동안 피닥소마이신 200mg BID (FID-TX), 또는 CDI 치료의 반복 후 이어서 체이서(chaser)로서 10일 피닥소마이신 요법 (FID-CH), 또는 7일 동안 매일 200mg의 테이퍼, 이어서 7-26일 동안 200mg QOD (FID-TP)가 제공되었다. 인구통계 정보, CDI 병력, 치료 결과, 및 무증상 간격 (SFI)이 환자 기록으로부터 수집되었다. 치료법의 끝 무렵에는 증상이 해결되고 추가적인 항생제가 필요없는 경우 치료 성공으로 간주되었다. RCDI는 이전의 에피소드에 대한 성공적인 치료 후 CDI 증상의 발병으로 한정되었다. 14명의 환자는 RCDI에 대하여 18 코스의 피닥소마이신을 받았다 (평균 나이 60, 평균 4.6의 이전 CDI 에피소드, 평균 2.3의 이전 반코마이신 테이퍼 코스). 모든 18 코스는 치료 성공을 초래하였다 (FID-TX로서 3 코스, FID-CH로서 8 코스, 및 FID-TP로서 7 코스). 3 FID-TX 코스 중에서, 2번의 RCDI 에피소드 (66%)가 있었다. 항미생물제 노출로 인해 RCDI를 배제할 때는, 8 FID-CH 코스 이후 2번의 RCDI (25%)가 관찰되었고 7 FID-TP 코스 이후에는 RCDI가 관찰되지 않았다. 반코마이신 테이퍼 이후 평균 SFI는 37일이었다. FID-TX, FID-CH, 및 FID-TP 이후 평균 SFI는 각각 73, 240, 및 150일이었다. 다중 반코마이신 테이퍼에 실패한, RCDI에 걸린 환자는 피닥소마이신 치료법 이후 증상이 해결되었다. 모두 3번의 요법은 반코마이신 테이퍼와 비교하여 더 큰 SFI를 제공하였다. 환자들은 FID-TP 이후 RCDI를 경험하지 않았다. FID-CH는 가장 긴 SFI를 갖지만, 이 요법의 더 많은 최근의 채택으로 FID-TP의 후속 시간은 더 짧아졌다. 이 결과들은 RCDI를 치료하기 위해 피닥소마이신의 유용성을 제안한다 (M.M. Soriano et al. Abstract 42591; presentation No. 1410; IDWeek, 5 October 2013).

성인 환자에서 클로스트리듐 디피실 감염 (CDI) 또는 클로스트리듐 디피실 관련 설사 또는 질환 (CDAD)의 치료를 위한 피닥소마이신의 사용은 2013년 9월 ICAAC 회의 중에 C.H. Chilton에 의해 언급되었으며 투약 요법은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:

a. 20일 동안 200 mg의 피닥소마이신 BID (라틴어: bis in die); 하루에 두 번을 의미한다) (참조예 모델 A)

b. 5일 동안 200 mg의 피닥소마이신 BID 후 이어서 휴지기 5일 및 이어서 추가 5일 동안 200 mg BID (이중 펄스) (참조예 모델 B)

(참조예; C.H. Chilton et al. (2013) in J. Antimicrobial Chemotherapy Advance Access Sept 2013 및 C.H. Chilton et al., abstract 23^rd European Congress of Clinical microbiology & Infectious Disease, April 27-30, 2013, Berlin).

하지만, 효능, 장 내 미소세균총의 회복 또는 장 내 미소세균총에 대한 감소된 효과, 재발의 감소, 및 환자에게 낮은 화학적 부담과 비용-효율성을 결합시킨, 티아큐미신 화합물 및 특히 피닥소마이신에 대한 변형된 투여 요법을 찾아야 할 필요성이 여전히 존재한다.

상세한 조사를 수행한 후, 발명자들은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 투약 요법에 따라 환자의 클로스트리듐 디피실 감염 (CDI) 또는 클로스트리듐 디피실 관련 설사 또는 질환의 경구 처치에 사용되는 티아큐미신 화합물, 이것의 입체이성질체, 이것의 다형체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물 중 하나 이상, 뿐만 아니라 티아큐미신 화합물, 이것의 입체이성질체, 이것의 다형체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물 중 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물을 제공할 수 있었다:

i. 5일 동안 200 mg의 티아큐미신 화합물 BID 후 이어서 휴지기 5일 및 이어서 추가로 10일 동안 하루에 한 번 200 mg 및

ii. 5일 동안 200 mg의 티아큐미신 화합물 BID 후 이어서 20일 동안 격일마다 단일 200 mg.

또한, 발명자들은 클로스트리듐 디피실 감염 (CDI) 또는 클로스트리듐 디피실 관련 설사 또는 질환 (CDAD)으로부터 고통받고 있고 티아큐미신 화합물, 이것의 입체이성질체, 이것의 다형체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물의 경구 처치를 받은 환자에서, log10cfu/ml로 투약 요법에 따라 환자에게 티아큐미신 화합물을 경구 투여함으로써 치료 시작 후 제15 일-제45 일 중에 티아큐미신 화합물을 투여하기 전 log10cfu/ml로 장 내 비피더스 균 집단의 50 내지 90 %로 장 내 비피더스 균(Bifidobacteria) 집단의 회복 방법을 제공하였으며, 이것들은 다음 군으로부터 선택된다:

i. 5일 동안 200 mg의 티아큐미신 화합물 BID 투여 후 이어서 휴지기 5일 및 이어서 추가로 10일 동안 하루에 한 번 200 mg의 투여 및

ii. 5일 동안 200 mg의 티아큐미신 화합물 BID 투여 후 이어서 20분 동안 격일마다 단일 200 mg의 투여

도 1/12는 실시예 1에서 사용된 3단계 화합물 연속 배양 시스템을 나타내며, Macfarlane et al. (Microbial Ecology (1998), 35: 180-187)에 의해 기술된 바와 같다.
도 2/12는 참조예 (A 및 B) 및 실시예 1 (C 및 D; 치료 요법 i 및 ii)에 대한 치료 요법의 그래프를 제공한다.
도 3/12는 참조예 (A 및 B)에 대한 실험 디자인을 제공한다.
도 4A/12는 참조예 A에 대하여 일 단위 시간에 대한 총 수 (마름모(diamond)/마름모(rhombus)), 스포어(spore) 수 (정사각형) 및 세포독소 역가 (삼각형)의 그래프를 제공한다.
도 4B/12는 참조예 A에 대하여 일 단위 시간에 대한 총 혐기성 미생물 수준의 그래프를 제공한다.
도 4C/12는 참조예 A에 대하여 일 단위 시간에 대한 균 유사체(Bacteroides) 수준의 그래프를 제공한다.
도 4D/12는 참조예 A에 대하여 일 단위 시간에 대한 비피더스 균 수준의 그래프를 제공한다.
도 4E/12는 참조예 A에 대하여 일 단위 시간에 대한 젖산균(Lactobacilli) 수준의 그래프를 제공한다.
도 4F/12는 참조예 A에 대하여 일 단위 시간에 대한 장구균 수준 (삼각형)의 그래프를 제공한다.
도 4G/12는 참조예 A에 대하여 일 단위 시간에 대한 락토스 발효 유발 유기체 수준 (원)의 그래프를 제공한다.
도 4H/12는 참조예 A에 대하여 일 단위 시간에 대한 총 클로스트리디아(clostridia) 수준 (X 표시)의 그래프를 제공한다.
도 4I/12는 참조예 A에 대하여 일 단위 시간에 대한 조건적 혐기성 미생물 수준 (마름모/마름모)의 그래프를 제공한다.
도 5A/12는 참조예 B에 대하여 일 단위 시간에 대한 총 수 (마름모/마름모), 스포어 수 (정사각형) 및 세포독소 역가 (삼각형)의 그래프를 제공한다.
도 5B/12는 참조예 B에 대하여 일 단위 시간에 대한 총 혐기성 미생물 수준의 그래프를 제공한다.
도 5C/12는 참조예 B에 대하여 일 단위 시간에 대한 균 유사체 수준의 그래프를 제공한다.
도 5D/12는 참조예 B에 대하여 일 단위 시간에 대한 비피더스 균 수준의 그래프를 제공한다.
도 5E/12는 참조예 B에 대하여 일 단위 시간에 대한 젖산균 수준의 그래프를 제공한다.
도 5F/12는 참조예 B에 대하여 일 단위 시간에 대한 장구균 수준 (삼각형)의 그래프를 제공한다.
도 5G/12는 참조예 B에 대하여 일 단위 시간에 대한 락토스 발효 유발 유기체 수준 (원)의 그래프를 제공한다.
도 5H/12는 참조예 B에 대하여 일 단위 시간에 대한 총 클로스트리디아 수준 (X 표시)의 그래프를 제공한다.
도 5I/12는 참조예 B에 대하여 일 단위 시간에 대한 조건적 혐기성 미생물 수준 (마름모/마름모)의 그래프를 제공한다.
도 6/12는 일에 대한 시험관 내 장 모델 (IVGM)에서 달성된 항미생물제 농도의 그래프를 제공한다 (7일 동안 200 mg 피닥소마이신 BID 후).
도 7A/12는 일에 대한 IVGM에서 달성된 항미생물제 농도의 그래프를 제공한다 (20일 동안 200 mg 피닥소마이신 BID 후).
도 7B/12는 일에 대한 IVGM에서 달성된 항미생물제 농도의 그래프를 제공한다 (200 mg 피닥소마이신 2x5일 펄스 후).
도 8A/12는 실시예 1 (C 및 D; 치료 요법 i 및 ii)에 대한 실험 디자인을 제공한다.
도 8B/12는 실시예 1 (C 및 D; 치료 요법 i 및 ii)에 대한 실험 디자인의 대체 도면을 제공한다.
도 9A/12는 실시예 C에 대하여 일 단위 시간에 대한 총 수 (마름모/마름모), 스포어 수 (정사각형) 및 세포독소 역가 (삼각형)의 그래프를 제공한다.
도 9B/12는 실시예 C에 대하여 일 단위 시간에 대한 총 혐기성 미생물 수준의 그래프를 제공한다.
도 9C/12는 실시예 C에 대하여 일 단위 시간에 대한 균 유사체 수준의 그래프를 제공한다.
도 9D/12는 실시예 C에 대하여 일 단위 시간에 대한 비피더스 균 수준의 그래프를 제공한다.
도 9E/12는 실시예 C에 대하여 일 단위 시간에 대한 젖산균 수준의 그래프를 제공한다.
도 9F/12는 실시예 C에 대하여 일 단위 시간에 대한 장구균 수준 (삼각형)의 그래프를 제공한다.
도 9G/12는 실시예 C에 대하여 일 단위 시간에 대한 락토스 발효 유발 유기체 수준 (원)의 그래프를 제공한다.
도 9H/12는 실시예 C에 대하여 일 단위 시간에 대한 총 클로스트리디아 수준 (X 표시)의 그래프를 제공한다.
도 9I/12는 실시예 C에 대하여 일 단위 시간에 대한 조건적 혐기성 미생물 수준 (마름모/마름모)의 그래프를 제공한다.
도 10A/12는 실시예 D에 대하여 일 단위 시간에 대한 총 수 (마름모/마름모), 스포어 수 (정사각형) 및 세포독소 역가 (삼각형)의 그래프를 제공한다.
도 10B/12는 실시예 D에 대하여 일 단위 시간에 대한 총 혐기성 미생물 수준의 그래프를 제공한다.
도 10C/12는 실시예 D에 대하여 일 단위 시간에 대한 균 유사체 수준의 그래프를 제공한다.
도 10D/12는 실시예 D에 대하여 일 단위 시간에 대한 비피더스 균 수준의 그래프를 제공한다.
도 10E/12는 실시예 D에 대하여 일 단위 시간에 대한 젖산균 수준의 그래프를 제공한다.
도 10F/12는 실시예 D에 대하여 일 단위 시간에 대한 장구균 수준 (삼각형)의 그래프를 제공한다.
도 10G/12는 실시예 D에 대하여 일 단위 시간에 대한 락토스 발효 유발 유기체 수준 (원)의 그래프를 제공한다.
도 10H/12는 실시예 D에 대하여 일 단위 시간에 대한 총 클로스트리디아 수준 (X 표시)의 그래프를 제공한다.
도 10I/12는 실시예 D에 대하여 일 단위 시간에 대한 조건적 혐기성 미생물 수준 (마름모/마름모)의 그래프를 제공한다.
도 11A/12는 실시예 C에 대하여 일에 대한 IVGM에서 달성된 항미생물제 농도의 그래프를 제공한다.
도 11B/12는 실시예 D에 대하여 일에 대한 IVGM에서 달성된 항미생물제 농도의 그래프를 제공한다.
도 12A/12는 모델 C의 용기 3에서 평균 클로스트리듐 디피실 PCR 리보형 027 총 생균수 (마름모/마름모) 및 스포어 수 (log₁₀ cfu/mL) (정사각형) 및 세포독소 역가 (상대적 유닛, RU) (삼각형)를 나타낸다 (투여 요법 i). 수평 점선은 검출의 한계를 나타낸다. 문자 A-H는 도 8B/12에서 나타난 바와 같이 처리의 다른 단계를 말한다.
도 12B/12는 모델 C의 용기 3에서 항미생물제 농도 (mg/L)를 나타낸다 (투여 요법 i).
도 12C/12는 모델 D의 용기 3에서 평균 클로스트리듐 디피실 PCR 리보형 027 총 생균수 (마름모/마름모) 및 스포어 수 (log₁₀ cfu/mL) (정사각형) 및 세포독소 역가 (상대적 유닛, RU) (삼각형)를 나타낸다 (투여 요법 i). 수평 점선은 검출의 한계를 나타낸다. 문자 A-G는 도 8B/12에서 나타난 바와 같이 처리의 다른 단계를 말한다.
도 12D/12는 모델 D의 용기 3에서 항미생물제 농도 (mg/L)를 나타낸다 (투여 요법 ii).

본 발명은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 투약 요법에 따라 성인 환자에서, 클로스트리듐 디피실 감염 (CDI) 또는 클로스트리듐 디피실 관련 설사 또는 질환 (CDAD)의 경구 처치에 사용되는 티아큐미신 화합물, 이것의 입체이성질체, 이것의 다형체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물에 관한 것이다:

첫 번째 구체예에서, 본 발명은 5일 동안 200 mg의 티아큐미신 화합물 BID 투여 후 이어서 휴지기 5일 및 이어서 추가로 10일 동안 하루에 한 번 200 mg의 투여로 구성되는 투약 요법에 따라 환자에서 클로스트리듐 디피실 감염 (CDI) 또는 클로스트리듐 디피실 관련 설사 또는 질환 (CDAD)의 경구 처치에 사용되는 티아큐미신 화합물, 이것의 입체이성질체, 이것의 다형체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물에 관한 것이다.

두 번째 구체예에서, 본 발명은 5일 동안 200 mg의 티아큐미신 화합물 BID 투여 후 이어서 20일 동안 격일마다 단일 200 mg의 투여를 수반하는 투약 요법에 따라 환자에서 클로스트리듐 디피실 감염 (CDI) 또는 클로스트리듐 디피실 관련 설사 또는 질환 (CDAD)의 경구 처치에 사용되는 티아큐미신 화합물, 이것의 입체이성질체, 이것의 다형체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물에 관한 것이다.

세 번째 구체예에서, 본 발명은 5일 동안 200 mg의 티아큐미신 화합물 BID 투여 후 이어서 휴지기 5일 및 이어서 추가로 10일 동안 하루에 한 번 200 mg의 투여로 구성되는 투약 요법에 따라 환자에서 클로스트리듐 디피실 감염 (CDI) 또는 클로스트리듐 디피실 관련 설사 또는 질환 (CDAD)의 경구 처치에 사용되는 티아큐미신 화합물, 이것의 입체이성질체, 이것의 다형체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물에 관한 것이며, CDI는 난치성 CDI 또는 재발성 CDI이다.

네 번째 구체예에서, 본 발명은 5일 동안 200 mg의 티아큐미신 화합물 BID 투여 후 이어서 20일 동안 격일마다 단일 200 mg의 투여를 수반하는 투약 요법에 따라 환자에서 클로스트리듐 디피실 감염 (CDI) 또는 클로스트리듐 디피실 관련 설사 또는 질환 (CDAD)의 경구 처치에 사용되는 티아큐미신 화합물, 이것의 입체이성질체, 이것의 다형체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물에 관한 것이며, CDI는 난치성 CDI 또는 재발성 CDI이다.

표현 "이것의 입체이성질체"는 공간에서 원자의 배열이 다른 동일한 구조의 이성질체를 말한다. 거울상체 및 부분입체이성질체는 입체이성질체의 예이다. 용어 "거울상체"는 서로의 거울상이고 대칭이 아닌 분자 종의 쌍 중 하나를 말한다. 용어 "부분입체이성질체"는 거울상이 아닌 입체 이성질체를 말한다. 용어 "라세미체" 또는 "라세미 혼합물"은 등몰량의 두 개의 거울상체 종으로 구성된 조성물을 말하며, 조성물은 광학 활성이 없다. 부호 "R" 및 "S"는 비대칭 탄소 원자 주위에서 치환기의 배치 형태를 말한다. 이성질체 기술어 "R" 및 "S"는 코어 분자에 관한 원자 배치 형태를 나타내기 위해 본원에서 기술된 바와 같이 사용되고 문헌에서 한정된 바와 같이 사용되도록 의도된다 (IUPAC Recommendations 1996, Pure & Applied Chemistry 68: 2193-2222).

표현 "이것의 다형체"는 결정 격자 내 분자의 다른 순서의 결과로서 다른 물리적 성질을 가진 임의의 대안의 결정 형태를 기술한다. 더 구체적으로는, 예를 들어, WO2008/091554에서 개시된 다형체가 포함된다.

표현 "이것의 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물"은 환자에게 (직접적으로 또는 간접적으로) 투여되어, 티아큐미신 화합물을 제공하는 어떤 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물을 기술한다. 바람직하게는, 용매 화합물은 수화물, 알콜, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 또는 아이소프로판올을 갖고 있는 용매 화합물, 에스터, 예를 들어, 에틸 아세테이트를 가진 용매 화합물, 에테르, 예를 들어, 메틸 에테르, 에틸 에테르 또는 THF (테트라하이드로푸란)를 가진 용매 화합물 또는 DMF (디메틸포름아미드)를 가진 용매 화합물이며, 이것들 중에서 수화물 또는 알콜, 예를 들어, 에탄올을 가진 용매 화합물이 더 바람직하다. 용매 화합물을 구성하는 용제는 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 용제이다.

본 발명에 따르는 티아큐미신 화합물은 18-원자 거대환식 글리코시드 구조를 가지며 본원에서 참고로 포함된 미국 특허 4,918,174; 5,583,115; 5,767,096; 및 중국 특허 출원 201010526416.9 및 201110104051.5에서 개시된 화합물이다. 바람직하게는, 활성 성분은 티아큐미신 A, 티아큐미신 B 및 이것들의 유사체, (디알킬티아큐미신 및 브로모티아큐미신), 티아큐미신 C, 티아큐미신 D, 티아큐미신 E, 티아큐미신 F 및 리피아르마이신으로 구성된 군으로부터 선택된다. 모든 티아큐미신 화합물은 불수용성이거나 거의 불수용성이라는 공통점을 갖지만, 더 바람직하게는, 활성 성분은 리피아르마이신 또는 티아큐미신 B 또는 이것의 입체이성질체 또는 이것의 다형체이다. 가장 바람직하게는 R-티아큐미신 B (피닥소마이신, OPT-80, 또는 PAR-101로도 알려져 있음)가 활성 성분으로 사용된다.

추가의 구체예에서, 본 발명은 5일 동안 200 mg의 티아큐미신 화합물 BID 투여 후 이어서 휴지기 5일 및 이어서 추가로 10일 동안 하루에 한 번 200 mg의 투여로 구성되는 투약 요법에 따라 환자에서 클로스트리듐 디피실 감염 (CDI) 또는 클로스트리듐 디피실 관련 설사 또는 질환(CDAD)의 경구 처치에 사용되는 티아큐미신 화합물, 이것의 입체이성질체, 이것의 다형체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물에 관한 것이며, 티아큐미신 화합물은 피닥소마이신이다.

또 다른 추가의 구체예에서, 본 발명은 5일 동안 200 mg의 티아큐미신 화합물 BID 투여 후 이어서 20일 동안 격일마다 단일 200 mg의 투여로 구성되는 투약 요법에 따라 환자에서 클로스트리듐 디피실 감염 (CDI) 또는 클로스트리듐 디피실 관련 설사 또는 질환 (CDAD)의 경구 처치에 사용되는 티아큐미신 화합물, 이것의 입체이성질체, 이것의 다형체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물에 관한 것이며, 티아큐미신 화합물은 피닥소마이신이다.

또 다른 추가의 구체예에서, 본 발명은 5일 동안 200 mg의 티아큐미신 화합물 BID 투여 후 이어서 휴지기 5일 및 이어서 추가로 10일 동안 하루에 한 번 200 mg의 투여로 구성되는 투약 요법에 따라 환자에서 클로스트리듐 디피실 감염 (CDI) 또는 클로스트리듐 디피실 관련 설사 또는 질환 (CDAD)의 경구 처치에 사용되는 티아큐미신 화합물, 이것의 입체이성질체, 이것의 다형체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물에 관한 것이며, CDI는 난치성 CDI 또는 재발성 CDI이고 티아큐미신 화합물은 피닥소마이신이다.

또 다른 추가의 구체예에서, 본 발명은 5일 동안 200 mg의 티아큐미신 화합물 BID 투여 후 이어서 20일 동안 격일마다 단일 200 mg의 투여를 수반하는 투약 요법에 따라 환자에서 클로스트리듐 디피실 감염 (CDI) 또는 클로스트리듐 디피실 관련 설사 또는 질환 (CDAD)의 경구 처치에 사용되는 티아큐미신 화합물, 이것의 입체이성질체, 이것의 다형체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물에 관한 것이며, CDI는 난치성 CDI 또는 재발성 CDI이고 티아큐미신 화합물은 피닥소마이신이다.

추가의 구체예는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 투약 요법에 따라 환자에서 클로스트리듐 디피실 감염 (CDI) 또는 클로스트리듐 디피실 관련 설사 또는 질환 (CDAD)의 경구 처치에 사용되는 티아큐미신 화합물, 이것의 입체이성질체, 이것의 다형체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물을 포함하는 약학적 조성물이다:

ii. 5일 동안 200 mg의 티아큐미신 화합물 BID 투여 후 이어서 20일 동안 격일마다 단일 200 mg의 투여.

또 다른 구체예는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 투약 요법에 따라 환자에서 클로스트리듐 디피실 감염 (CDI) 또는 클로스트리듐 디피실 관련 설사 또는 질환 (CDAD)의 경구 처치에 사용되는 티아큐미신 화합물, 이것의 입체이성질체, 이것의 다형체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이며:

ii. 5일 동안 200 mg의 티아큐미신 화합물 BID 투여 후 이어서 20일 동안 격일마다 단일 200 mg의 투여

여기에서 티아큐미신 화합물은 피닥소마이신이다.

그리고 또 다른 구체예는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 투약 요법에 따라 환자에서 클로스트리듐 디피실 감염 (CDI) 또는 클로스트리듐 디피실 관련 설사 또는 질환 (CDAD)의 경구 처치에 사용되는, 티아큐미신 화합물, 이것의 입체이성질체, 이것의 다형체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이며:

여기에서 티아큐미신 화합물은 피닥소마이신이고 막-코팅된 타블렛으로 투여된다.

본 발명에 따르는 투약 요법에 사용되는 조성물은 수성 현탁액, 수성 현탁액용 건조 분말, 수성 현탁액용 건조 과립 또는 분산성 타블렛, 캡슐, 선택적으로 막-코팅된 타블렛일 수도 있다. 경구 투여에 바람직한 조성물은 타블렛, 특히 막-코팅된 타블렛이다. 추가의 바람직한 조성물은 수성 현탁액이다. 수성 현탁액은 이와 같이 투여되거나 수성 현탁액용 건조 분말, 수성 현탁액용 건조 과립 또는 분산성 타블렛에 충분한 양의 물을 첨가함으로써 제조될 수 있다.

용어 타블렛은 또한 속붕해성 타블렛을 포함하며, 이것들 중에는 분산성 타블렛 및 발포성 타블렛이 있다.

가장 일반적으로 사용되는 타블렛 제조 방법은 직접 압축, 건조 과립화 및 습식 과립화이다. 직접 압축은 타블렛 프레스기에서 활성 성분(들) 및 부형제(들)를 함유하는 혼합물의 압축을 수반한다 (L. Lachman et al., in: The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd ed., 1986). 압축되는 혼합물은 균일한 함량의 활성 성분(들)을 가지는 타블렛을 생산하기 위해서 양호한 흐름 및 압축 성질 둘 다를 보유해야 한다. 양호한 흐름 성질은 혼합물에 적절한 부형제, 예를 들어, 윤활제, 항-부착제 및 흐름 촉진제를 첨가함으로써 항상 달성될 수 있는 것은 아니다. 따라서 혼합물은 압축 전에 종종 과립화된다.

과립화는 분말 혼합물로 과립이라고 불리는 구체-유사 또는 규칙적인 모양의 응집체가 형성되는 과정이다. 이것은 건조 과립화 방법 및 습식 과립화 방법에 의해 달성될 수 있다. 과립화는 또한 불량한 응집력을 가진 분말의 혼합물을 응집체로 전환하는데 사용되며, 이것은 압축될 때 양호한 응집성을 가진 타블렛을 발생시킨다.

속붕해성 타블렛의 경우에, 선택적으로 하나 이상의 부형제와 혼합되어 있는 활성 성분(들)은 유리하게는 이러한 성분(들)의 맛을 가리고 및/또는 광 및/또는 수분에 의한 가능한 해로운 효과에 대하여 이것을 보호하고 벤다무스틴의 경우에는 활성 화합물에 의해 가해진 해로운 효과에 대하여 입안의 점막을 보호하기 위해 코팅과 함께 제공된다. 상기 목적을 위해서 과립 (granulate)은 하기 추가로 설명된 바와 같이 제조되고 가공된다.

표현 "과립"은 때때로 과립으로 불리는, 입자의 응집체를 말한다. 과립은 일반적으로 압밀 및/또는 압축 기술에 의해 (건조 과립화) 또는 선택적으로 습식 과립화 결합제가 용해되어 있는 액체를 사용하는 습식 과립화 기술에 의해 제조된다 (Remington's Pharmaceutical Sciences 18th ed. 1990, page 1641). 습식 과립화 기술은 또한 압출 기술을 포함한다. 따라서 용어 과립은 또한 펠릿, 소구체, 및 압출체를 포함하며, 이것들 중에서 펠릿이 바람직하게 과립의 예로 사용된다.

펠릿은 직경이 대략 1.0　-　1.6 mm이고 특정 밀도를 가진 작은 입자로서 기술될 수도 있으며, 이 입자는 분말 혼합물에 압출 및 구상화의 약학적 가공의 적용에 의해 제조된다.

선택적으로 하나 이상의 부형제와 혼합되어 있는 활성 성분(들)은 유리하게는 이러한 성분(들)의 맛을 가리고 및/또는 광 및/또는 수분에 의한 가능한 해로운 효과에 대하여 이것을 보호하고 및/또는 활성 화합물에 의해 가해진 해로운 효과에 대하여 입안의 점막을 보호하기 위해 코팅과 함께 제공된다.

바람직하게는 본 발명에 따르는 투약 요법에 따라 사용되는 투약 형태는 건조 압밀 기술에 의해 제조된다. 적합한 기술은, 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Science 18th. ed. 1990, page 1644에 기술되어 있다. 그것들은 건조 과립화, 롤러 압밀 및 직접 압축을 포함한다. 타블렛이 이 기술들에 의해 제조될 때는, 직접 압축을 사용하는 것이 더 유리하다.

본 발명에 따르는 치료 요법에 따라 사용되는 투약 형태는 바람직하게는 코팅과 함께 제공된다. 코팅은 다른 목적들을 가지고 있다: 그것은 조성물에서 사용된 활성 성분(들)의 맛을 가리기 위한 역할을 할 수도 있는 한편, 동시에 그것은 광 및/또는 수분에 의한 가능한 해로운 효과, 예를 들어, 산화, 분해, 등에 대하여 활성 성분을 보호한다. 게다가, 코팅층은 활성 성분에 의한 구강 점막의 손상으로부터 대상체를 방지한다.

코팅층은 업계에 공지되어 있는 기술, 예를 들어, 스프레이 코팅 및 마이크로캡슐화에 의해 투약 형태에 적용될 수 있다. 타블렛에 대하여 그것은 막-코팅, 당류-코팅 또는 압축 코팅의 형태로 되어 있을 수 있다. 바람직하게는 막-코팅 과정이 사용된다 (Remington's Pharmaceutical Sciences 18th ed. 1990, page 1666). 활성 성분이 속붕해성 타블렛에 대한 코팅의 적용을 필요로 하는 경우에 개개의 과립은 적합하게 타블렛으로의 압축 이전에 코팅과 함께 제공될 수 있다.

바람직하게는 그것은 또한 충전제 또는 희석제를 함유한다. 이러한 적합한 화합물의 예는 다음과 같다:

- 수크로스, 프럭토스, 소르비톨, 자일리톨, 말티톨, 아스파르탐, 에리트리톨, 아이소말트, 트레할로스, 말토스, 만노스, 소르보스, 자일로스, 덱스트란, 덱스트린, 풀루란, 만니톨 및 락토스로 구성된 군으로부터 선택될 수도 있는 당;

- 미정질 셀룰로스 또는 마이크로핀 셀룰로스;

- 전분, 가용성 전분 또는 전분 유도체, 예를 들어, 하이드록시에틸 전분;

- 칼슘 카보네이트, 나트륨 클로라이드, 칼슘 포스페이트, 칼슘 하이드로겐 포스페이트, 칼슘 설페이트, 나트륨 포스페이트, 카르멜로스 칼륨, 카르멜로스 칼슘, 카르멜로스 나트륨, 합성 알루미늄 실리케이트, 등.

D-만니톨, 에리트리톨, 아이소말트 및 트레할로스로 구성된 군으로부터 선택된 미정질 셀룰로스 및 당이 가장 바람직하다. 하지만, 다양한 저장 조건 하에서 피닥소마이신 및 잔탄 검을 함유하는 조성물의 안정성을 고려하여, 미정질 셀룰로스의 사용이 바람직하다. 게다가 당-함유 조성물을 섭취해서는 안되는 환자의 특정 군에 대해서는, 미정질 셀룰로스의 사용이 유리하다.

미정질 셀룰로스의 양은 가능한 한 낮아야 하지만, 결정적인 것으로 보이지는 않는다. 이것은 당이 사용될 때 사실이다.

과립은, 피닥소마이신이 시험관 내 및 생체 내 상황 둘 다에서, 신속하고 균일하게 분산되는 것이 중요하기 때문에, 붕해제 중 하나 이상을 더 함유할 수도 있다. 적합한 붕해제는 옥수수 전분, 감자 전분, 부분적으로 미리 젤라틴화된 전분이지만, 또한 소위 초붕해제가 사용될 수 있다; 이것의 예는 크로스카르멜로스 칼슘, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 저치환 하이드록시프로필셀룰로스 및 Amberlite IRP 88이다. 바람직한 붕해제는 나트륨 전분 글리콜레이트이며, 이것은 상표명 Primojel® 하에 상업적으로 이용 가능하다. 이 붕해제는 희석제로서 미정질 셀룰로스 또는 당을 함유하는 조성물에서 효과적인 것으로 나타났다. 또한 그것은 과립 조성물의 쉬운 제조에 기여하는 것으로 나타났다. 선택적으로 제2 붕해제, 예를 들어, 부분적으로 미리 젤라틴화된 전분이 사용될 수 있다.

본 발명에 따르는 치료 요법에 따라 사용되는 조성물은, 바람직하게는 부형제, 예를 들어, 완충제, 보존제, 향미제, 감미제 및 점도 증가제와 혼합되어 있는 수성 현탁액일 수 있다. 가장 바람직하게는 조성물은 티아큐미신 화합물의 맛을 가리기 위해 향미제 및 감미제를 함유한다.

완충제의 예는 염산, 희석된 염산, 황산, 아디프산 및 그것의 염, 시트르산 및 그것의 염, 글루콘산 및 그것의 염, 석신산 및 그것의 염, 아스코르브산 및 그것의 염, 빙초산 및 그것의 염, 아세트산 및 그것의 염, 타르타르산 및 그것의 염, 푸마르산 및 그것의 염, 말레산 및 그것의 염, 락트산 및 그것의 염, 말산 및 그것의 염, 인산, 및 그것의 염, 글리신, 나트륨 수소카보네이트, 나트륨 카보네이트, 나트륨 하이드록시드, 마그네슘 하이드록시드 등 및 전술된 약제들의 조합이다.

보존제의 예는 벤조산 및 그것의 염, 에데트산 및 그것의 염, 살리실산 및 그것의 염, 디부틸하이드록시톨루엔, 소르브산 및 그것의 염, 나트륨 데하이드로아세테이트, 파라-하이드록시벤조산, 및 그것의 염, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 등 및 전술된 보존제의 조합이다.

향미제의 예는 오렌지 에센스, 오렌지 오일, 캐러멜, 캠퍼, 계피 오일, 스피어민트 오일, 딸기 에센스, 초콜릿 에센스, 체리 향, 탱자 오일, 파인애플 오일, 박하 오일, 바닐라 향, 비터 에센스(bitter essence), 과일 향, 페퍼민트 에센스, 혼합 향, 민트 향, 멘톨, 레몬 분말, 레몬 오일, 장미 오일 등 및 전술된 향미제의 조합이다.

감미제의 예는 수크랄로스, 아스파르탐, 프럭토스, 자일리톨, 글리시리진산 및 그것의 염, 사카린 및 그것의 염, 스테비아, 수크로스, 소르비톨, 글루코스, 수소화된 말토스 전분 시럽, 말티톨, 말토스, 등 및 전술된 감미제의 조합이다.

점도 향상제의 예는 셀룰로스, 예를 들어, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스; 검, 예를 들어, 잔탄 검, 구아 검, 겔란 검, 덱스트란, 카라기닌; 폴리비닐피롤리돈; 특수 처리된 미정질 셀룰로스, 예를 들어, 수분산성 셀룰로스 (미정질 셀룰로스 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로스); 및 전술된 점도 향상제의 조합이다.

대안으로, 본 발명에 따르는 치료 요법에 따라 사용되는 과립은, 과립 외 부형제와 혼합되어, 분산성 타블렛의 제조에 사용될 수 있다.

본 발명의 투여 요법 i 및 ii 둘 다는 신속하게 클로스트리듐 디피실 수를 검출 수준 아래로 감소시켰다. 스포어는 산발적으로 계속해서 검출되었지만, 영양 생장 또는 독소 생산의 재발의 징후는 관찰되지 않았다. CDI의 해상도는 이전에 조사된 투여 요법과 비슷하였다. 장 내 미소세균총 집단, 예를 들어, 총 혐기성 미생물, 균 유사체, 총 클로스트리디아, 젖산균, 락토스 발효 유발 유기체 및 조건적 혐기성 미생물에 대한 피닥소마이신의 효과는 보통이었으며, 단지 비피더스 균 및 장구균 집단만이 줄어들었다. 비피더스 균은 검출 수준 아래로 줄어들었지만, 그것들은 설치 전 수와 비슷하게 회복되었으며, 이것은 거의 티아큐미신 화합물 처리 전만큼 높은 농도를 의미한다. 이전 모델에서 비피더스 균 수준에 대한 피닥소마이신의 효과는 지원자의 대변 샘플에서 비피더스 균 종의 조성의 변화로 인해 달라졌다. 상기 MIC 수준 (2-5 mg/L)에서 하지만 몇몇 이전 피닥소마이신 투여 요법으로 볼 수 있는 것보다 더 적은 정도로 (20 mg/L) 피닥소마이신의 지속성을 주목하였다. 항미생물제의 지속성은 CDI 스포어의 재발을 더 오랫동안 방지할 수도 있는 한편, 장 내 미소세균총의 회복 및 이로 인한 콜로니화 저항성의 회복을 허용한다.

그러므로 또 다른 구체예는 클로스트리듐 디피실 감염 (CDI) 또는 클로스트리듐 디피실 관련 설사 또는 질환 (CDAD)으로 고통받고 있고 티아큐미신 화합물, 이것의 입체이성질체, 이것의 다형체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물의 경구 처치를 받은 환자에서, 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 투약 요법에 따라 티아큐미신 화합물을 환자에게 경구 투여함으로써 치료의 시작 후 제15 일-제45 일 중에 티아큐미신 화합물의 투여 전에 log10cfu/ml로 장 내 비피더스 균 집단을 log10cfu/ml로 장 내 비피더스 균 집단의 50 내지 90%로 회복하는 방법에 관한 것이다:

또 다른 구체예는 클로스트리듐 디피실 감염 (CDI) 또는 클로스트리듐 디피실 관련 설사 또는 질환 (CDAD)으로 고통받고 있고 티아큐미신 화합물, 이것의 입체이성질체, 이것의 다형체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물의 경구 처치를 받은 환자에서, 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 투약 요법에 따라 티아큐미신 화합물을 환자에게 경구 투여함으로써 치료의 시작 후 제15 일-제45 일 중에 티아큐미신 화합물의 투여 전에 log10cfu/ml로 장 내 비피더스 균 집단을 log10cfu/ml로 장 내 비피더스 균 집단의 50 내지 90%로 회복하는 방법에 관한 것이며:

ii. 5일 동안 200 mg의 티아큐미신 화합물 BID 투여 후 이어서 20일 동안 격일마다 단일 200 mg의 투여,

여기에서 티아큐미신 화합물은 피닥소마이신이다.

추가의 구체예는 클로스트리듐 디피실 감염 (CDI) 또는 클로스트리듐 디피실 관련 설사 또는 질환 (CDAD)으로 고통받고 있고 티아큐미신 화합물, 이것의 입체이성질체, 이것의 다형체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물의 경구 처치를 받은 환자에서, 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 투약 요법에 따라 티아큐미신 화합물을 환자에게 경구 투여함으로써 치료의 시작 후 제15 일-제45 일 중에 티아큐미신 화합물의 투여 전에 log10cfu/ml로 장 내 비피더스 균 집단을 log10cfu/ml로 장 내 비피더스 균 집단의 50 내지 90%로 회복하는 방법에 관한 것이며:

여기에서 티아큐미신 화합물은 피닥소마이신이고 막-코팅된 타블렛의 형태로 환자에게 투여된다.

추가의 구체예는 클로스트리듐 디피실 감염 (CDI) 또는 클로스트리듐 디피실 관련 설사 또는 질환 (CDAD)로 고통받고 있고, 5일 동안 200 mg의 티아큐미신 화합물, 이것의 입체이성질체, 이것의 다형체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물을 BID 섭취하였으며, 이것의 결과로서 티아큐미신 화합물의 농도를 가지는 환자에서, 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 후속 투약 요법에 따라 티아큐미신을 환자에게 경구 투여함으로써 제5 일에 측정된 바와 같이 2-7%의 티아큐미신 화합물 농도를 유지하는 방법에 관한 것이다:

i. 휴지기 5일 및 이어서 추가로 10일 동안 하루에 한 번 200 mg의 티아큐미신 화합물 및

ii. 20일 동안, 후속 투약 요법 완류 후 적어도 20일 동안 격일마다 단일 200 mg의 티아큐미신 화합물.

다음 실시예는 본 발명을 추가로 예시한다. 이 실시예들은 단지 예시의 목적만을 위한 것이며 본 발명을 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다는 것은 당업자에게 분명할 것이다.

실시예

참조예

시험관 내 장 모델에서 클로스트리듐 디피실 감염 (CDI)의 치료를 위한 연장된 기간 피닥소마이신 투여 요법의 비교

검증된 CDI 모델을 사용하여 긴 펄스 코스 피닥소마이신 (모델 A: 20일 동안 200 mg BID) 대 짧은 모델 코스 피닥소마이신 (Model B: 5일 동안 200 mg BID, 5일 동안 휴지기 및 5일 200 mg BID)의 효율성을 조사하였다. 이 모델에 대한 결과는 이용 가능하다. (C.H. Chilton et al. (2013) in J. Antimicrobial Chemotherapy Advance Access Sept 2013 and C.H. Chilton et al., abstract 23^rd European Congress of Clinical microbiology & Infectious Disease, April 27-30, 2013, Berlin). 상기 모델의 설명은 실시예 1에서 제공된다 (see there).

두 개의 3-단계 케모스타트(chemostat) 장 모델에 풀링된(pooled) 대변을 접종하였다 (n=5). 107cfu CD 리보형 027 (NAP1/BI) 스포어를 추가하였고, 및 이어서 클린다마이신 (CL, 33.9 mg/L qid, 7d)을 주입하여 CDI, 즉, 발아 및 독소 생산을 유도하였다. 그 다음 생체 내 장 수준을 달성하기 위해 모델에 20 또는 5 d 동안 피닥소마이신 (200 mg/L bd)을 처리하였다. 짧은 코스 모델에서 처리 후 5일, 추가의 5일에 피닥소마이신 펄스를 제공하였다. CD 총 생균수 (TVC), 스포어 수 (SP), 독소 역가 (CYT), 및 장 내 박테리아를 전체에 걸쳐 측정하였다. 또한 데이터를 7일 동안 주어진 FDX에 대한 결과 (모델 7)와 비교하였다.

결과:

CL 유도된 CD 발아 및 높은 수준의 독소 생산 (≥3 RU). 모델 A에서, CD TVC 및 CYT는 각각 제5 일 & 제7 일까지 검출 한계 (LOD)로 감소하였으며 (도 4/12), 재발의 흔적은 없었다. 모델 B에서, CD TVC는 현저히 감소되었지만 (~4 log₁₀ cfu/mL), 처리 제5 일에 여전히 검출 가능하였다. 두 번째 5일 피닥소마이신 펄스는 TVC 및 SP를 LOD로 감소시켰다 (도 4/12).

두 가지 투여 요법은 비피더스 균을 제외한 장 내 미소세균총에 대한 효과를 제한하였으며, 이것은 LOD 아래로 ~6-8 log₁₀ cfu/mL 감소하였고 회복되지 않았다 (도 5/12).

결론:

시험관 내 장 모델에서, 5일 피닥소마이신은 CD TVC, SP 및 CYT를 감소시키는데 있어서 20일 (또는 7일) 피닥소마이신보다 덜 효율적이었지만, 추가 5일 피닥소마이신 펄스는 효능을 증가시켰으며, 전체적으로 다른 투여 요법 (모델 B 및 모델 7)과 비슷하였다.

장 내 세균총에 대한 효과는 모델 A 및 모델 B (및 모델 7)에서 유사하게 보통이었다.

5일 피닥소마이신 단독은 CDI 치료를 위한 차선책일 수도 있지만, 모델 A (5일 + 5일 펄스 투여 요법)는 모델 B (20일 피닥소마이신, 범위의 총 길이를 15일로 연장) 만큼 효과적일 수도 있다.

실시예 1

시험관 내 장 모델에서 클로스트리듐 디피실 감염의 치료를 위한 연장된 투여 요법의 예비 연구

검증된 3-단계 화합물 연속 배양 시스템에서 (Freeman J, O'Neill FJ, Wilcox MH. The effects of cefotaxime and desacetylcefotaxime upon Clostridium difficile proliferation and toxin production in a triple-stage chemostat model of the human gut. J Antimicrob Chemother 2003; 52: 96-102; Baines SD, Freeman J, Wilcox MH. Effects of piperacillin/tazobactam on Clostridium difficile growth and toxin production in a human gut model. J Antimicrob Chemother 2005; 55: 974-82) 두 번의 테스트를 동시에 실행하였다. 모델에 건강한 지원자 (n=5, 나이 >60yrs)로부터 풀링된 대변 슬러리 (혐기성 증류수 중 10%)를 접종하였다.

연속 배양 시스템은 세 개의 용기, V1, V2, 및 V3으로 구성되며, 각각의 작동 부피는 0.22, 0.32, 및 0.32 L였다 (도 1/12). 온도 (37℃) 및 pH를 근위-원위 결장을 반영하도록 자동적으로 제어하였다. 세 개의 용기 내 배양 pH는 각각 5.5, 6.2, 및 6.8이었다. 각각의 발효기를 자기 교반하였고 CO2의 대기 하에 유지하였다. 성장 배지를 O₂-없는 N₂와 함께 지속적으로 분사하였고 연동식 펌프에 의해 V1에 공급하였다. V1은 일련의 위어(weir)를 통해 순차적으로 V2 및 V3을 공급하였다. 배양 배지는 증류수 중 다음 구성 성분 (g 리터-1)으로 구성되어 있다: 전분 (BDH Ltd.), 5.0; 펙틴 (시트러스), 2.0; 구아 검, 1.0; 뮤신 (돼지 위 유형 III), 4.0; 자일란 (오트 스펠트밀(oatspelt)), 2.0; 아라비노갈락탄 (라치 우드(Larch wood)), 2.0; 이눌린, 1.0; 카세인 (BDH Ltd.), 3.0; 펩톤수, 5.0; 트립톤, 5.0; 담즙염 번호 3, 0.4; 효모 추출물, 4.5; FeSO4 z 7H2O, 0.005; NaCl, 4.5; KCl, 4.5; KH2PO4, 0.5; MgSO4 z 7H2O, 1.25; CaCl2 z 6H2O, 0.15; NaHCO3, 1.5; 시스테인, 0.8; 헤민, 0.05; Tween 80, 1.0. 시스템을 처음에는 27.1 h의 체류 시간 (R)으로 작동시킨 후 이어서 (실험 1), R = 66.7 h로 증가시켰다 (실험 2). 체류 시간을 희석률의 역수로서 계산하였다. 시스템 체류는 각각의 발효기에서의 각각의 R 값의 합계로 구성된다. 박테리아의 최소 배가 시간을 0.693/D로 계산하였으며, D는 각각의 배양 용기에 대한 희석률 (h-1)이다. 각각의 발효기에 건강한, 비메탄 생산 공여체의 신선한 10% (w/v) 대변 슬러리를 접종하였다. 발효 시스템을 배지 펌프가 13.2 ml/hr의 유속으로 시작하기 전에 2주 동안 평형화를 유지하도록 허용하였고 (67 hr의 시스템 체류 시간), 재료를 분석하기 전에 적어도 각각의 체류 시간에 336 h 동안 실행하여 정상 상태 조건을 확립하였다. 정상 상태 조건을 단쇄 지방산 (SCFA) 형성을 관찰함으로써 평가하였다. 두 개의 샘플을 각각의 정상 상태에서 48 h 간격으로 채취하였다. 장 내 미소생물상(microbiota) 집단이 안정화되면, 107 PCR 리보형 027 클로스트리듐 디피실 스포어를 첨가하였고, 자극된 CDI를 클린다마이신 주입에 의해 유도하였다 (33.9mg/L, QDS). 높은 수준의 독소 생산이 관찰되면, 피닥소마이신 처리를 시작하였다. 모델 C에 5일 동안 200mg/L 피닥소마이신 BID 주입 후 이어서 5일 휴지기 및 이어서 추가로 10일 동안 하루에 한 번 200mg/L 피닥소마이신을 주입하였다 (투여 요법 i). 모델 D에 5일 동안 200mg/L 피닥소마이신 BID 주입 후 이어서 20일 동안 격일마다 단일 200mg/L 피닥소마이신 용량을 주입하였다 (투여 요법 ii). 모델을 처리 후 21일 동안 추가의 개입 없이 방치하였다.

● 측정:

- 클로스트리듐 디피실 총 생균수 및 스포어 수 (CFU/ml)

- 독소 농도 (Vero 세포 세포독소 중화 검정)

- 선택적 배양에 의한 미소세균총 조성

- 저항성 발생

- 항미생물제 농도 (생물학적 검정)

두 가지 테이퍼형 투여 요법은 클로스트리듐 디피실 생균수 (~6 log₁₀ cfu/mL), 스포어 수 (~4 log₁₀ cfu/mL) 및 독소 역가 (3 RU)를 신속하게 (<3일) 검출 수준 아래로 감소시켰다. 실험의 잔류물에 대하여 영양 세포 및 독소는 검출 수준 아래로 남아있었다. 스포어를, 검출 한계에서, 모델 C의 세 개의 용기 모두에서 산발적으로 검출하였지만, 모델 D에서는 용기 3으로부터 단지 간헐적으로만 검출하였다. 피닥소마이신 농도는 두 모델에서 ~100mg/L에서 최대였다. 피닥소마이신 활성의 지속성은 모델 C (2-5 mg/L) (도 11A/12 참조)보다 모델 D (5mg/L) (도 11B/12 참조)에서 약간 더 컸으며, 두 모델에서 실험 기간 동안 상기-MIC (0.25mg/L) 수준으로 남아있었다. 장 내 미소세균총에 대한 두 가지 투여 요법의 효과는 유사하게 제한되었으며, 장구균 (2-5 log₁₀ cfu/mL) 및 비피더스 균 (검출 한계까지 6-8 log₁₀ cfu/mL)에서 줄어들었다.

비피더스 균 집단은 실험의 끝 무렵에는 두 모델에서 사전-피닥소마이신 수준에 가깝게 회복하였다.

● 독소 생산을 끝내기에 충분한 5일 피닥소마이신

● 하지만, 클로스트리듐 디피실 총 수 및 스포어를 감소시키는데 있어서 모델 A 또는 모델 7보다 덜 효율적이다

● 하지만, 5일 피닥소마이신의 추가 펄스는 클로스트리듐 디피실 수를 더 감소시켰다 (모델 A 또는 모델 7과 비슷함)

● 장 내 세균총에 대한 피닥소마이신 펄스 대 연장된 투여의 효과는 유사하게 보통이다

● 활성 피닥소마이신의 지속성은 연장된 및 펄스형 투여 요법에서 더 크다

● 펄스형 투여 요법은 피닥소마이신 지속성을 증가시킬 수도 있다

● 재발을 최소화하기 위해 최적의 투여 요법을 결정하기 위한 추가의 연구가 필요하다

결론: 두 가지 평가된 테이퍼형 투여 요법은 시험관 내 장 모델에서 자극된 CDI의 신속한 해결에 효과적이었고, 이전에 평가된 표준 및 펄스형 투여 요법과 비슷하였다.

항미생물 활성의 지속성 및 클로스트리듐 디피실 스포어 회복의 일부 억제를 관찰하였다. 테이퍼형 투여 요법은 장기간 동안 클로스트리듐 디피실 스포어 발아의 억제를 돕는 한편, 고유 장 내 미소세균총의 회복을 허용할 수도 있다.

본 발명에 따르는 피닥소마이신 조성물을 이용한 치료 요법은 많은 이점을 나타낸다.

10 내지 20 또는 25일의 치료 기간의 연장은 추가적인 약물을 사용하지 않고 추후 CDI 재발(relapse)/재발에 대한 콜로니화 저항성을 제공하는 환자의 결장 미소세균총의 회복을 위한 추가적인 시간을 허용한다. 그러므로 본 발명에 따르는 20일 동안 1일 2회 투여 요법의 분명한 이점은 그것이 클로스트리듐 디피실 세포, 스포어 및 독소 감소에 관하여 동등한 효능을 제공하는 한편 기존의 용량 (10일 동안 200 mg BID)보다 재발률의 추가의 감소로 이어질 것으로 예상되는 장 세균총의 회복을 허용하는 것이지만, 그것은 2팩을 사용해야 하는 대신에 피닥소마이신 타블렛 (DIFICLIR™)의 표준 10일 팩을 사용하여 이것을 실행한다.

그러므로 투여 빈도를 변화시킴으로써 피닥소마이신 타블렛 (DIFICLIR™) 1팩을 사용하여 달성된 지속적인 임상적 치유는 약 14%에서 <5%로 증가될 수도 있다고 예상된다. 하지만 다른 피닥소마이신-함유 조성물, 예를 들어, 현탁액 또한 같은 효과를 가질 것이다.

시험관 내 테스트의 결과에 기초하여 제안된 임상적 연구가 성공적이면 가능한 경우, 권장된 투여 요법이 10일 요법 동안 하루에 두 번 200 mg에서 본 발명에 따르는 투여 요법으로 변화될 수도 있다는 것은 분명할 것이다. 환자, 의사 및 사회에 대하여 예상되는 이익은 5% 아래로의 재발 감소가 피닥소마이신의 선호도에서 비용 효율성 논쟁을 크게 변화시킨다는 것이다.

Claims

다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 투약 요법에 따라 환자에서 클로스트리듐 디피실 감염 (CDI) 또는 클로스트리듐 디피실 관련 설사 또는 질환 (CDAD)의 경구 처치에 사용되는 티아큐미신 화합물, 이것의 입체이성질체, 이것의 다형체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물:
i. 5일 동안 200 mg의 티아큐미신 화합물 BID 투여 후 이어서 휴지기 5일 및 이어서 추가로 10일 동안 하루에 한 번 200 mg의 투여 및
ii. 5일 동안 200 mg의 티아큐미신 화합물 BID 투여 후 이어서 20일 동안 격일마다 단일 200 mg의 투여.
제1 항에 있어서, 티아큐미신 화합물은 티아큐미신 A, 티아큐미신 B 및 이것들의 유사체, (디알킬티아큐미신 및 브로모티아큐미신), 티아큐미신 C, 티아큐미신 D, 티아큐미신 E, 티아큐미신 F 및 리피아르마이신으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 티아큐미신 화합물.
제1 항 또는 제2 항에 있어서, 티아큐미신 화합물은 리피아르마이신 또는 티아큐미신 B 또는 이것의 입체이성질체인 것을 특징으로 하는 티아큐미신 화합물.
제1 항 내지 제3 항 중 어느 한 항에 있어서, 티아큐미신 화합물은 티아큐미신 B 또는 이것의 다형체인 것을 특징으로 하는 티아큐미신 화합물.
제1 항 내지 제4 항 중 어느 한 항에 있어서, 티아큐미신 화합물은 R-티아큐미신 B (피닥소마이신)인 것을 특징으로 하는 티아큐미신 화합물.
제1 항 내지 제5 항 중 어느 한 항에 있어서, 타블렛, 현탁액, 수성 현탁액용 건조 분말, 수성 현탁액용 건조 과립, 막-코팅된 타블렛 또는 분산성 타블렛이 사용되는 것을 특징으로 하는 티아큐미신 화합물.
제1 항 내지 제6 항 중 어느 한 항에 있어서, 막-코팅된 타블렛이 사용되는 것을 특징으로 하는 티아큐미신 화합물.
다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 투약 요법에 따라 환자에서 클로스트리듐 디피실 감염 (CDI) 또는 클로스트리듐 디피실 관련 설사 또는 질환 (CDAD)의 경구 처치에 사용되는 티아큐미신 화합물, 이것의 입체이성질체, 이것의 다형체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물을 포함하는 약학적 조성물:
i. 5일 동안 200 mg의 티아큐미신 화합물 BID 투여 후 이어서 휴지기 5일 및 이어서 추가로 10일 동안 하루에 한 번 200 mg의 투여 및
ii. 5일 동안 200 mg의 티아큐미신 화합물 BID 투여 후 이어서 20일 동안 격일마다 단일 200 mg의 투여.
제8 항에 있어서, 티아큐미신 화합물은 티아큐미신 A, 티아큐미신 B 및 이것들의 유사체, (디알킬티아큐미신 및 브로모티아큐미신), 티아큐미신 C, 티아큐미신 D, 티아큐미신 E, 티아큐미신 F 및 리피아르마이신으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 티아큐미신 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
제8 항 또는 제9 항에 있어서, 티아큐미신 화합물은 리피아르마이신 또는 티아큐미신 B 또는 이것의 입체이성질체인 것을 특징으로 하는, 티아큐미신 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
제8 항 내지 제10 항 중 어느 한 항에 있어서, 티아큐미신 화합물은 티아큐미신 B 또는 이것의 다형체인 것을 특징으로 하는, 티아큐미신 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
제8 항 내지 제11 항 중 어느 한 항에 있어서, 티아큐미신 화합물은 R-티아큐미신 B (피닥소마이신)인 것을 특징으로 하는, 티아큐미신 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
제8 항 내지 제12 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 타블렛, 현탁액, 수성 현탁액용 건조 분말, 수성 현탁액용 건조 과립, 막-코팅된 타블렛 또는 분산성 타블렛인 것을 특징으로 하는, 티아큐미신 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
제8 항 내지 제13 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 막-코팅된 타블렛인 것을 특징으로 하는, 티아큐미신 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
클로스트리듐 디피실 감염 (CDI) 또는 클로스트리듐 디피실 관련 설사 또는 질환 (CDAD)으로 고통받고 있고 티아큐미신 화합물, 이것의 입체이성질체, 이것의 다형체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 용매 화합물의 경구 처치를 받은 환자에서, 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 투약 요법에 따라 티아큐미신 화합물을 환자에게 경구 투여함으로써 치료의 시작 후 제15 일-제45 일 중에 티아큐미신 화합물의 투여 전에 log10cfu/ml로 장 내 비피더스 균 집단을 log10cfu/ml로 장 내 비피더스 균 집단의 50 내지 90%로 회복하는 방법:
i. 5일 동안 200 mg의 티아큐미신 화합물 BID 투여 후 이어서 휴지기 5일 및 이어서 추가로 10일 동안 하루에 한 번 200 mg의 투여 및
ii. 5일 동안 200 mg의 티아큐미신 화합물 BID 투여 후 이어서 20일 동안 격일마다 단일 200 mg의 투여.
제15 항에 있어서, 티아큐미신 화합물은 티아큐미신 A, 티아큐미신 B 및 이것들의 유사체, (디알킬티아큐미신 및 브로모티아큐미신), 티아큐미신 C, 티아큐미신 D, 티아큐미신 E, 티아큐미신 F 및 리피아르마이신으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 회복 방법.
제15 항 또는 제16 항에 있어서, 티아큐미신 화합물은 리피아르마이신 또는 티아큐미신 B 또는 이것의 입체이성질체인 것을 특징으로 하는 회복 방법.
제15 항 내지 제17 항 중 어느 한 항에 있어서, 티아큐미신 화합물은 티아큐미신 B 또는 이것의 다형체인 것을 특징으로 하는 회복 방법.
제15 항 내지 제18 항 중 어느 한 항에 있어서, 티아큐미신 화합물은 R-티아큐미신 B (피닥소마이신)인 것을 특징으로 하는 회복 방법.
제15 항 내지 제19 항 중 어느 한 항에 있어서, 타블렛, 현탁액, 수성 현탁액용 건조 분말, 수성 현탁액용 건조 과립, 막-코팅된 타블렛 또는 분산성 타블렛이 사용되는 것을 특징으로 하는 회복 방법.
제15 항 내지 제20 항 중 어느 한 항에 있어서, 막-코팅된 타블렛이 사용되는 것을 특징으로 하는 회복 방법.