KR20160082062A - 싸이옥소 퓨로피리미디논 유도체의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 - Google Patents

싸이옥소 퓨로피리미디논 유도체의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 2의 화합물로부터 4단계의 공정을 통해 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법 및 이에 사용되는 중간체에 관한 것으로서, 상기 화학식 1의 화합물은 항암제 등의 의약품 제조에 있어 중간체로서 유용하게 사용할 수 있다.

Description

싸이옥소 퓨로피리미디논 유도체의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체{METHOD FOR PREPARING THIOXO FUROPYRIMIDINONE DERIVATIVES, AND INTERMEDIATES USED THEREIN}
본 발명은 싸이옥소 퓨로피리미디논 유도체의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체에 관한 것이다.
대한민국 공개특허공보 제2011-0139653호, 국제공개공보 제WO2008/073785호 및 제WO2008/152394호는 카이네이즈 활성 억제제의 핵심 중간체인 하기 화학식 A의 퓨로[3, 2-d]피리미딘-2, 4(1H, 3H)-다이온의 제조 공정을 개시하고 있다.
[화학식 A]
Figure pat00001
하지만, 상기 문헌에 개시된 화학식 A의 화합물은 제조 공정상 하기와 같은 문제가 있다.
첫째, 화학식 A의 화합물은 tert-부틸 퓨란-3-일카바메이트를 -30℃ 저온 조건에서 부틸 리튬과 반응시켜 메틸 3-아미노퓨란-2-카르복실레이트로 제조하고, 이것을 우레아 또는 클로로설포닐 아이소시아네이트(ClSO2NCO)와 반응시켜 제조하는데, 상기 제조 공정의 수율이 낮고 인화성의 고위험 시약을 사용할 뿐만 아니라 극저온 반응조건이므로 공정비용이 높고 대량 생산이 용이하지 않다.
둘째, 화학식 A의 화합물은 치환반응에 있어 선택성이 제한적이고 낮으며, 그 활용도가 낮다.
이에 본 발명자들은 보다 안전하고 온화한 조건에서 고수율로 목적화합물을 대량 생산하기 위한 제조방법을 개발함으로써 본 발명을 완성하였다.
대한민국 공개특허공보 제 2011-0139653 호 국제공개공보 제 WO 2008/073785 호 국제공개공보 제 WO 2008/152394 호
따라서, 본 발명의 목적은 신규한 싸이옥소 퓨로피리미디논 유도체를 용이하고 효율적이며 고수율로 제조하는 방법 및 이에 사용되는 중간체를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명은, 1) 하기 화학식 2의 화합물을 용매 하에 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계; 2) 상기 화학식 4의 화합물을 염산 또는 트리플루오로아세트산(TFA)과 반응시켜 Boc-탈보호화(deprotection)에 의해 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계; 3) 상기 화학식 5의 화합물을 벤조일 아이소싸이오시아네이트와 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계; 및 4) 상기 화학식 6의 화합물을 염기 존재하에 고리화 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 2-싸이옥소 퓨로피리미딘-4-온 화합물의 제조방법을 제공한다:
[화학식 2]
Figure pat00002
[화학식 3]
Figure pat00003
[화학식 4]
Figure pat00004
[화학식 5]
Figure pat00005
[화학식 6]
Figure pat00006
[화학식 1]
Figure pat00007
상기 식에서, R1은 할로겐이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 중간체로서, 화학식 4의 화합물, 화학식 5의 화합물 및 화학식 6의 화합물을 제공한다.
나아가, 본 발명은 전술한 제조방법의 최종산물인 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명은 취급이 용이하고 안전하며 비교적 저가인 시약을 사용하여 화학식 2의 화합물로부터 화학식 1의 화합물을 효율적으로 제조하는 일련의 공정을 제공하는바, 본 발명의 방법은 암 및 류마티스성 관절염 치료에 효과가 있는 선택적 타이로신 카이네이즈 활성 억제제를 제조하기 위한 핵심 중간체인 화학식 A로 표시되는 퓨로피리미딘다이온 유도체 및 그외 다양한 퓨로피리미딘 유도체를 제조하는데 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 2-싸이옥소 퓨로피리미딘-4-온 화합물의 제조방법은, 1) 하기 화학식 2의 화합물을 용매 하에 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계; 2) 상기 화학식 4의 화합물을 염산 또는 트리플루오로아세트산(TFA)과 반응시켜 Boc-탈보호화(deprotection)에 의해 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계; 3) 상기 화학식 5의 화합물을 벤조일 아이소싸이오시아네이트와 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계; 및 4) 상기 화학식 6의 화합물을 염기 존재하에 고리화 반응시키는 단계를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 '할로겐'은 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)를 지칭한다.
본 발명의 제조방법에 사용된 화학식 3 내지 6의 화합물의 바람직한 예에서, R1은 염소이다.
이하, 본 발명의 제조방법을 각 단계별로 상세히 설명한다.
먼저, 단계 1)에서는 하기 반응식 1과 같이, 화학식 2의 화합물을 용매 하에 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득한다.
[반응식 1]
Figure pat00008
상기 식에서, R1은 할로겐이다.
상기 반응에서, 화학식 3의 화합물의 바람직한 예로는 트라이클로로아세틸 클로라이드(화학식 3A라 함)를 들 수 있으며, 화학식 4의 화합물의 바람직한 예로는 tert-부틸(2-(2,2,2-트라이클로로아세틸)퓨란-3-일)카바메이트(화학식 4A라 함)를 들 수 있다.
상기 단계 1)에서 염기(base)가 사용될 수 있으며, 염기의 예로는 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 염기의 사용량은 화학식 2의 화합물 1몰 당량을 기준으로 1.0 내지 3.0몰 당량, 바람직하게는 1.2 내지 1.5몰 당량일 수 있다.
상기 단계 1)에서 사용되는 용매는 다이클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸아세트아마이드, 1,4-다이옥산, 헥산 및 이의 혼합용매로부터 선택될 수 있으며,다이클로로메탄이 바람직하다. 사용되는 유기용매의 양은 화학식 2의 화합물 1 g 기준으로 5 내지 30 ㎖으로 사용될 수 있다.
다음으로, 단계 2)에서는 하기 반응식 2와 같이, 화학식 4의 화합물을 염산 또는 트리플루오로아세트산(TFA)과 반응시켜 Boc-탈보호화(deprotection)에 의해 하기 화학식 5의 화합물을 수득한다.
[반응식 2]
Figure pat00009
상기 식에서, R1은 할로겐이다.
상기 반응에서, 화학식 4의 화합물의 바람직한 예로는 tert-부틸(2-(2,2,2-트라이클로로아세틸)퓨란-3-일)카바메이트(화학식 4A)를 들 수 있으며, 화학식 5의 화합물의 바람직한 예로는 1-(3-아미노퓨란-2-일)-2,2,2-트라이클로로에탄-1-온(화학식 5A라 함)을 들 수 있다.
상기 단계 2)에서 화학식 4의 화합물의 Boc기(t-부틸옥시카보닐)를 탈보호화(deprotection)시키기 위해 염산 또는 트리플루오로아세트산(TFA)이 사용되며, 상기 염산은 화학식 4의 화합물 1몰 당량에 대하여 3 내지 10몰 당량, 바람직하게는 6몰 당량의 양으로 사용될 수 있고, TFA는 화학식 4의 화합물 1 g 기준으로 2 내지 10 ㎖, 바람직하게는 4.2 ㎖의 양으로 사용될 수 있다.
다음으로, 단계 3)에서는 하기 반응식 3과 같이, 화학식 5의 화합물을 벤조일 아이소싸이오시아네이트와 반응시켜 화학식 6의 화합물을 수득한다.
[반응식 3]
Figure pat00010
상기 식에서, R1은 할로겐이다.
상기 반응에서, 화학식 5의 화합물의 바람직한 예로는 1-(3-아미노퓨란-2-일)-2,2,2-트라이클로로에탄-1-온(화학식 5A)을 들 수 있고, 화학식 6의 화합물의 바람직한 예로는 N-((2-(2,2,2-트라이클로로아세틸)퓨란-3-일)카바모싸이오일)벤즈아마이드(화학식 6A라 함)를 들 수 있다.
상기 반응에 사용되는 벤조일 아이소싸이오시아네이트(PhCONCS)는 화학식 5의 화합물 1몰 당량에 대하여 1.0몰 당량 내지 2.0몰 당량, 바람직하게는 1.2몰 당량 내지 1.5몰 당량의 양으로 사용될 수 있다. 상기 벤조일 아이소싸이오시아네이트는 벤조일클로라이드를 유기용매 하에 포타슘 싸이오시아네이트와 반응시켜 수득될 수 있다. 예를 들어, 벤조일 아이소싸이오시아네이트는, 벤조일클로라이드 200 g(1443 mmol)을 아세토니트릴 1316 ㎖에 용해시키고, 여기에 포타슘 싸이오시아네이트 138.3 g(1443 mmol)을 첨가한 후 3시간 가열 환류한 후, 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 반응액을 여과한 후 감압 증류하여 얻어진 잔사를 감압 하에 건조시켜 수득된 화합물(228.5 g, 수율: 98%)일 수 있다.
상기 반응에 사용되는 유기용매는 아세토니트릴, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 디에틸에테르 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택할 수 있으며, 아세토니트릴, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합물이 바람직하다. 사용되는 유기용매의 양은 화학식 5의 화합물 1 g에 대하여 3 내지 15 ㎖가 바람직하다. 반응은 10 내지 60℃에서 수행될 수 있으며, 화학식 6의 화합물은 반응완료 후 0 내지 10℃로 반응용액을 냉각하고 여과하여 수득하는 것이 바람직하다.
다음으로, 단계 4)에서는 하기 반응식 4와 같이, 화학식 6의 화합물을 염기 존재하에 고리화 반응시켜 화학식 1의 화합물을 수득한다.
[반응식 4]
Figure pat00011
상기 식에서, R1은 할로겐이다.
상기 반응에서, 화학식 6의 화합물의 바람직한 예로는 N-((2-(2,2,2-트라이클로로아세틸)퓨란-3-일)카바모싸이오일)벤즈아마이드(화학식 6A)를 들 수 있다.
상기 반응에 사용되는 염기는 알칼리 염기일 수 있으며, 바람직하게는 수산화나트륨, 수산화칼슘 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
상기 단계 4)의 고리화 반응은 10 내지 14의 pH 하에서 수행될 수 있다.
상기 염기는 화학식 6의 화합물 1몰 당량에 대하여 2.0 내지 4.0몰 당량, 바람직하게는 2.5 내지 3.0몰 당량의 양으로 사용될 수 있다.
상기 반응은 용매 하에서 수행될 수 있으며, 이때 사용되는 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 물로 구성된 군에서 1종 이상 선택할 수 있으며, 물과 메탄올의 혼합용매가 바람직하며 그 중량비는 1:9 내지 9:1이 바람직하다. 사용되는 용매의 양은 화학식 6의 화합물 1 g에 대하여 5 내지 20 ㎖가 바람직하다. 반응은 15 내지 90℃, 바람직하게는 상온 조건에서 수행될 수 있으며, 반응시간은 1 내지 5시간, 바람직하게는 4시간일 수 있다.
반응이 완료되면 염산을 사용하여 반응용액의 pH를 7.5 내지 8.0으로 중화시킨 후 0 내지 10℃로 반응용액을 냉각하고 여과하여 목적하는 화학식 1의 2-싸이옥소 퓨로피리미딘-4-온 화합물을 수득할 수 있다.
또한, 본 발명은 신규한 화학식 4의 화합물을 제공한다.
[화학식 4]
Figure pat00012
상기 식에서, R1은 할로겐이다.
상기 화학식 4의 화합물의 바람직한 예는 하기 화학식 4A로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 4A]
Figure pat00013

또한, 본 발명은 신규한 화학식 5의 화합물을 제공한다.
[화학식 5]
Figure pat00014
상기 식에서, R1은 할로겐이다.
상기 화학식 5의 화합물의 바람직한 예는 하기 화학식 5A로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 5A]
Figure pat00015

또한, 본 발명은 신규한 화학식 6의 화합물을 제공한다.
[화학식 6]
Figure pat00016
상기 식에서, R1은 할로겐이다.
상기 화학식 6의 화합물의 바람직한 예는 하기 화학식 6A로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 6A]
Figure pat00017

전술한 화학식 4, 5 및 6의 화합물은 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 전술한 화학식 1의 화합물은 암 및 류마티스성 관절염 치료에 효과가 있는 선택적 타이로신 카이네이즈 활성 억제제를 제조하기 위한 핵심 중간체인 화학식 A로 표시되는 퓨로피리미딘다이온 유도체 및 그 외 다양한 퓨로피리미딘 유도체를 제조하는데 이용될 수 있다. 예를 들면, 화학식 1의 화합물은 클로로아세트산과 반응하여 화학식 A의 화합물을 형성할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예를 들어 상세히 설명하고자 하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 이로 인해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 2- 싸이옥소 -2,3- 다이하이드로퓨로[3,2-d]피리미딘 -4(1H)-온의 제조
<1-1> tert -부틸(2-(2,2,2- 트라이클로로아세틸 ) 퓨란 -3-일) 카바메이트 (화학식 4A )의 제조
Figure pat00018
tert-부틸 퓨란-3-일카바메이트(화학식 2A; 국제특허공개 제 WO2008073785A2호 참조) 40 g(218 mmol)을 다이클로로메탄(MC) 400 ㎖로 희석시킨 후, 여기에 트라이에틸아민 26.5 g(262 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 0℃로 냉각한 후, 다이클로로메탄 200 ㎖ 중의 트라이클로로아세틸 클로라이드(화학식 3A) 29.2 ㎖(262 mmol) 용액을 천천히 가하여 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 완료 후, 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 pH 7로 조절한 후, 증류수와 포화 염수로 순차적으로 세척하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압증류하여 고체를 수득하고, 이를 감압 하에 건조시켜 표제화합물 73 g(수율: 100 %)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.93(s,1H), 8.16(d,1H), 7.26(d,1H), 1.49(s,9H).
<1-2> 1-(3- 아미노퓨란 -2-일)-2,2,2- 트라이클로로에탄 -1-온(화학식 5A )의 제조
Figure pat00019
실시예 <1-1>에서 제조된 화합물(화학식 4A) 73 g (222 mmol)을 에틸 아세테이트 365 ㎖로 희석시키고, 0℃로 냉각시킨 후 12N 염산 58.8 ㎖(1332 mmol)을 천천히 가하고 상온에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 pH 7로 조절하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트 충진된 필터를 이용하여 감압 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 감압 여과 후 얻어진 여과액을 분리하고, 얻어진 수층을 에틸 아세테이트(X2)로 세척하였다. 감압 여과 후 분리한 유기층과 수층을 추가 추출한 유기층의 혼합층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압 여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 감압 하에 건조시켜 표제화합물 46.2g(수율: 91 %)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.82(d,1H), 7.05(s,2H), 6.32(d,1H).
<1-3> N -((2-(2,2,2- 트라이클로로아세틸 ) 퓨란 -3-일) 카바모싸이오일 ) 벤즈아마이드 (화학식 6A )의 제조
Figure pat00020
실시예 <1-3>에서 제조된 화합물(화학식 5A) 46.2 g(202 mmol)을 아세토니트릴 92.4 ㎖에 용해시키고, 여기에 벤조일 아이소싸이오시아네이트 49.5 g(303 mmol)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각한 후, 1시간 동안 추가 교반하였다. 생성된 고체를 감압여과하고, 냉각된 아세토니트릴 138 ㎖로 세척한 후, 훈풍 건조하여 표제 화합물 23.1 g(수율: 67%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 13.97(s,1H), 12.06(s,1H), 8.29(m,2H), 8.00(m,2H), 7.71(m,1H), 7.56(m,2H).
<1-4> 2- 싸이옥소 -2,3- 다이하이드로퓨로[3,2-d]피리미딘 -4(1H)-온(화학식 1 )의 제조
Figure pat00021
실시예 <1-3>에서 제조된 화합물(화학식 6A) 23.1 g(59 mmol)을 메탄올 231 에 용해시킨 다음, 물 28.9 ㎖ 중에 수산화나트륨 7.08 g(177 mmol)의 용액을 천천히 적가하여 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 후, 6N 염산 수용액으로 중화하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 메탄올과 물의 혼합용매(메탄올:물=5:1, v/v) 46 ㎖ 및 아세톤 23 ㎖로 순차적으로 세척한 후, 훈풍 건조하여 표제 화합물 8.46 g(수율: 87%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 12.90(s,1H), 12.47(s,1H), 8.13(d,1H), 6.58(d,1H).

Claims (12)

1) 하기 화학식 2의 화합물을 용매 하에 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;
2) 상기 화학식 4의 화합물을 염산 또는 트리플루오로아세트산(TFA)과 반응시켜 Boc-탈보호화(deprotection)에 의해 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계;
3) 상기 화학식 5의 화합물을 벤조일 아이소싸이오시아네이트와 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계; 및
4) 상기 화학식 6의 화합물을 염기 존재하에 고리화 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 2-싸이옥소 퓨로피리미딘-4-온 화합물의 제조방법:
[화학식 2]
Figure pat00022

[화학식 3]
Figure pat00023

[화학식 4]
Figure pat00024

[화학식 5]
Figure pat00025

[화학식 6]
Figure pat00026

[화학식 1]
Figure pat00027

상기 식에서, R1은 할로겐이다.
제1항에 있어서, 상기 R1이 Cl인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 1)의 용매가 다이클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸아세트아마이드, 1,4-다이옥산, 헥산 및 이의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 1)에서 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기가 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 3)의 반응이 아세토니트릴, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 디에틸에테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기용매 하에 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제5항에 있어서, 상기 유기용매가 아세토니트릴, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 4)의 염기가 알칼리인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제7항에 있어서, 상기 알칼리가 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 4)의 고리화 반응이 10 내지 14의 pH 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
하기 화학식 4의 화합물:
[화학식 4]
Figure pat00028

상기 식에서, R1은 할로겐이다.
하기 화학식 5의 화합물:
[화학식 5]
Figure pat00029

상기 식에서, R1은 할로겐이다.
하기 화학식 6의 화합물:
[화학식 6]
Figure pat00030

상기 식에서, R1은 할로겐이다.
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