KR20100039429A - Ｃｎｓ 질환의 치료를 위한 벤즈아미드 유도체의 용도 - Google Patents

Ｃｎｓ 질환의 치료를 위한 벤즈아미드 유도체의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20100039429A
KR20100039429A KR1020107004579A KR20107004579A KR20100039429A KR 20100039429 A KR20100039429 A KR 20100039429A KR 1020107004579 A KR1020107004579 A KR 1020107004579A KR 20107004579 A KR20107004579 A KR 20107004579A KR 20100039429 A KR20100039429 A KR 20100039429A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
benzamide
methoxy
trifluoromethyl
lower alkyl
Prior art date
Application number
KR1020107004579A
Other languages
English (en)
Inventor
구이도 갈레이
쯔빈덴 카트린 그로에브케
로저 노르크로스
헨리 스탈더
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39748897&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20100039429(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20100039429A publication Critical patent/KR20100039429A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

본 발명은 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 질환, 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증, 신경학적 질병, 예컨대 파킨슨병, 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 물질 남용 및 대사 장애, 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화의 장애, 체온 항상성의 장애 및 기능이상, 수면 및 일주기 리듬의 장애, 및 심혈관 질환으로부터 선택된 중추신경계(CNS) 질환의 치료용 약제의 제조를 위한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염의 용도에 관한 것이다:
화학식 I

Description

ＣＮＳ 질환의 치료를 위한 벤즈아미드 유도체의 용도{THE USE OF BENZAMIDE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF CNS DISORDERS}
우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 질환, 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증, 신경학적 질병, 예컨대 파킨슨병, 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 물질 남용 및 대사 장애, 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화의 장애, 체온 항상성의 장애 및 기능이상, 수면 및 일주기 리듬의 장애, 및 심혈관 질환으로부터 선택된 중추신경계(CNS) 질환의 치료용 약제의 제조를 위한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염의 용도:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 알콕시, NO2, -(CH2)oS(O)2R, 페닐, 모폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 피라졸-1-일, 피페리딘-1-일, 4-메틸-피페리딘-1-일, 4-사이아노-피페리딘-1-일, 4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 3,5-다이메틸-피페리딘-1-일, C(O)O-저급 알킬로 치환된 피페라진-1-일, 1,1-다이옥소이소티아졸리딘-2-일, 아제판-1-일, 아제티딘-1-일, 5,6-다이하이드로-4H-피란-2-일, 테트라하이드로피란-2-일, NR'R" 또는 C(O)CF3이고;
R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 사이아노, NO2, -(CH2)oS(O)2R, -OS(O)2NR'R", 저급 알킬-O-C(=CH2)-, -C(O)-저급 알킬, 테트라하이드로푸란-2-일, 모폴린-4-일, 피라졸-1-일 또는 -OC(O)-저급 알킬이거나; 또는
R1 및 R2는 상응하는 C-원자와 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는 -S-(CH2)4-를 갖는 고리를 형성하고;
R3은 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R4는 수소, 저급 알콕시 또는 할로겐이고;
R5 및 R7은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, NO2, 사이아노, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 페닐, O-페닐, -(CH2)oS(O)2R, NHC(O)-저급 알킬, C(O)-저급 알킬, C(O)O-저급 알킬 또는 2,5-다이메틸-이미다졸-1-일-메틸이고;
R6은 수소, 저급 알콕시, 사이아노, 나이트로, 저급 알킬, 페닐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, C(O)O-저급 알킬, C(O)O-(CH2)2-NR'R", 옥사졸-5-일 또는 할로겐이거나; 또는
R5 및 R6은 상응하는 C-원자와 함께 -CH=CH-CH=CH-를 갖는 고리를 형성하고;
R8은 수소 또는 저급 알킬이고;
X는 -C(R9)= 또는 -N=이고;
R9는 수소, 저급 알콕시, NO2 또는 할로겐이고;
R은 저급 알킬, 모폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, CH2CN, NR'R", 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 3,5-다이메틸-피페리딘-1-일, 아제티딘-1-일 또는 아제판-1-일이고;
R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, (CH2)n-4-메틸피페리딘-1-일, (CH2)n-C(O)-저급 알킬, 할로겐으로 선택적으로 치환된 (CH2)n-페닐 또는 (CH2)n-O-저급 알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
o는 0 또는 1이다.
본 발명은 또한 화학식 IA 및 IB의 신규한 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 모든 입체 이성질체 형태, 예컨대 화학식 I의 화합물의 개별적인 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체, 및 이의 라세미 및 비라세미 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 미량 아민 결합 수용체(trace amine associated receptor; TAAR), 특히 TAAR1에 대한 양호한 친화도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 상기 화합물은 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 질환, 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증, 신경학적 질병, 예컨대 파킨슨병, 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 물질 남용 또는 대사 장애, 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 또는 동화의 장애, 체온 항상성의 장애 또는 기능이상, 수면 또는 일주기 리듬의 장애, 또는 심혈관 질환의 치료에 유용하다.
전통적인 생체 아민(세로토닌, 노르에피네프린, 에피네프린, 도파민, 히스타민)은 중추 및 말초 신경계에서 신경전달물질로서 중요한 역할을 한다(문헌[Deutch, A.Y. and Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters. In Fundamental Neuroscience (2nd edn) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L., and Squire, L.R., eds.), pp. 193-234, Academic Press]). 이들의 합성 및 저장, 및 방출 후 이의 변성 및 재흡수는 엄격하게 조절된다. 생체 아민 수준의 불균형은 많은 병리학적 이상상태하에 변경된 뇌 기능을 초래하는 것으로 공지되어 있다(문헌[Wong, M.L. and Licinio, J. (2001) Research and treatment approaches to depression. Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351; Carlsson, A. et al. (2001) Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260; Tuite, P. and Riss, J. (2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352; and Castellanos, F.X. and Tannock, R. (2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628]). 두 번째 부류의 내인성 아민 화합물, 이른바 미량 아민(TA)은 구조, 대사 및 세포내 위치에 관하여 전통적인 생체 아민과 상당히 중복된다. TA는 p-티라민, β-페닐에틸아민, 트립타민 및 옥토파민을 포함하고, 이들은 포유동물 신경계내에 전통적인 생체 아민보다 일반적으로 낮은 수준으로 존재한다(문헌[Usdin, E. and Sandler, M. eds. (1984) Trace Amines and the brain, Dekker.]). 이들의 조절곤란은 다양한 정신의학적 질병, 예컨대 정신분열증 및 우울증(문헌[Lindemann, L. and Hoener, M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281]), 및 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애, 스트레스-관련 질환, 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증, 신경학적 질병, 예컨대 파킨슨병, 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 물질 남용 및 대사 장애, 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화의 장애, 체온 항상성의 장애 및 기능이상, 수면 및 일주기 리듬의 장애, 및 심혈관 질환을 포함하는 질환의 치료 및 예방에 있어서 화합물의 치료 효과를 확인하고 시험하는 것(문헌[Branchek, T.A. and Blackburn, T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97; and Premont, R.T. et al. (2001) Following the trace of elusive amines. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 98, 9474-9475])과 관련된다.
오랫동안, TA-특이적인 수용체는 인간 및 다른 포유동물의 CNS에서 해부학적으로 별개인 고친화도 TA 결합 부위에 근거하여 단지 가정되어 왔다(문헌[Mousseau, D.D. and Butterworth, R.F. (1995) A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain. Prog. Brain Res. 106, 285-291; and McCormack, J.K. et al. (1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci. 6, 94-101]). 따라서, TA의 약리학적 효과는 전통적인 생체 아민의 널리 공지된 기전을 통해, 이의 방출을 유발하거나, 이의 재흡수를 억제함으로써, 또는 이의 수용체 시스템과의 "교차반응"에 의해 조절되는 것으로 여겨진다(문헌[Premont, R.T. et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 98, 9474-9475; Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156; and Parker, E.M. and Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210]). 이러한 관점은 최근에 미량 아민 결합 수용체(TAAR)와 같은 신규한 계열의 GPCR의 수개의 구성원의 확인에 의해 상당히 변화하였다(문헌[Lindemann, L. and Hoener, M. (2005) Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281; and Lindemann, L. et al. (2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385]). 인간내의 9개의 TAAR 유전자(3개의 가유전자를 포함함) 및 마우스내의 16개의 유전자(1개의 가유전자를 포함함)가 존재한다. TAAR 유전자는 인트론을 함유하지 않고(하나의 예외로, TAAR2는 1개의 인트론을 함유함), 동일한 염색체 단편상에 서로 이웃하여 위치한다. 상세한 GPCR 약물작용 발생단 유사성 비교 및 약리학적 데이터와 일치하는 수용체 유전자의 계통발생론적 상관관계는 이러한 수용체가 3개의 별개의 아과를 형성함을 시사한다(문헌[Lindemann, L. and Hoener, M. (2005) Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281; and Lindemann, L. et al. (2005) Genomics 85, 372-385]). TAAR1은 인간 및 설치류 사이에서 고도로 보존되는 4개의 유전자(TAAR1 내지 4)의 제 1 하위부류이다. TA는 Gα를 통해 TAAR1을 활성화시킨다. TA의 조절곤란은 다양한 질병, 예컨대 우울증, 정신병, 주의력 결핍 과다행동 장애, 물질 남용, 파킨슨병, 편두통, 섭식 장애, 대사 장애의 병인론에 공헌하는 것으로 나타나고, 이에 따라 TAAR1 리간드는 상기 질병의 치료에 대한 높은 잠재력을 가진다.
결과적으로, 생화학적 및 거동적인 데이터에 근거하여, TAAR 리간드와 친화도를 갖는 화합물은 CNS 질환, 예컨대 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 질환, 정신병적 장애, 정신분열증, 신경학적 질병, 파킨슨병, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 물질 남용 및 대사 장애, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화의 장애, 체온 항상성의 장애 및 기능이상, 수면 및 일주기 리듬의 장애, 및 심혈관 질환; 특히, 예컨대 불안, 우울증, 양극성 장애, 파킨슨병, 정신분열증 및 통증에 대한 적합한 약물 후보군으로 기대된다.
한편, 화합물에 초점을 맞추면, 수많은 페닐-벤즈아미드 유도체 및 N-페닐-니코틴아미드 유도체가 합성되고 보고되었다. 이들중에서, 일부 문헌은 CNS 질환의 치료를 위한 이의 가능성을 언급하였지만(문헌[Clitherow, J. W. et al. (1994) J. Med. Chem. 37(15), 2253-2257; WO 97/03967; WO 99/65449; WO 02/053544; WO 02/059080 and US 2003/0105135 A1]), CNS 질환의 치료에 적합한 화합물의 종류는 여전히 불확실하다.
본 발명의 목적은 CNS 질환, 예컨대 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 질환, 정신병적 장애, 정신분열증, 신경학적 질병, 파킨슨병, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 물질 남용 또는 대사 장애, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 또는 동화의 장애, 체온 항상성의 장애 또는 기능이상, 수면 또는 일주기 리듬의 장애, 또는 심혈관 질환의 제어 또는 예방에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 화합물을 기제로 하는 약제의 용도를 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 화학식 IA 및 IB의 신규한 화합물 및 이를 함유하는 약제이다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 적응증은 우울증, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안 및 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)이다.
본 명세서에 사용된 일반적인 용어의 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 나타나든지 조합되어 나타나든지 상관 없이 적용된다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 등을 나타낸다. 바람직한 저급 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
용어 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 상기 정의된 알킬 기, 예를 들어 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CF2CHF2, -CH2CH2CF3, -CH2CF2CF3 등을 나타낸다. 바람직한 할로겐으로 치환된 저급 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
용어 "저급 알콕시"는 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같고, 산소 원자를 통해 부착되는 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, 2-부톡시, t-부톡시 등을 나타낸다. 바람직한 알콕시 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
용어 "할로겐으로 치환된 저급 알콕시"는 알킬 잔기가 상기 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"에 정의된 바와 같고, 산소 원자를 통해 부착되는 기를 나타낸다. 바람직한 할로겐으로 치환된 저급 알콕시 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화 탄소 고리, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용되는 산 부가 염"은 무기 및 유기 산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
X가 -C(R9)=인 상기 용도를 위한 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R1이 모폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 피라졸-1-일, 피페리딘-1-일, 4-메틸-피페리딘-1-일, 4-사이아노-피페리딘-1-일, 4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 3,5-다이메틸-피페리딘-1-일, C(O)O-저급 알킬로 치환된 피페라진-1-일, 1,1-다이옥소이소티아졸리딘-2-일, 아제판-1-일, 아제티딘-1-일 또는 또는 NR'R"인 본 발명의 화합물, 예를 들어 하기 화합물이 특히 바람직하다:
N-(3-메톡시-페닐)-4-(4-메틸-피페리딘-1-일)-3-나이트로-벤즈아미드;
N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-4-프로필아미노-벤즈아미드;
4-벤질아미노-N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-벤즈아미드;
4-에틸아미노-N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-벤즈아미드;
4-이소프로필아미노-N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-벤즈아미드;
4-아제티딘-1-일-N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-벤즈아미드;
N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-4-피롤리딘-1-일-벤즈아미드;
N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-4-피페리딘-1-일-벤즈아미드;
N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-4-페닐아미노-벤즈아미드;
N-(3-메톡시-페닐)-4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-(2-메톡시-에틸아미노)-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-아제티딘-1-일-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-(3-메톡시-페닐)-4-피페리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-(3-메톡시-페닐)-4-(4-메틸-피페리딘-1-일)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-(3-메톡시-페닐)-4-프로필아미노-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-부틸아미노-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-벤질아미노-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-에틸아미노-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-이소프로필아미노-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-(3-메톡시-페닐)-4-모폴린-4-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-(3-에틸-페닐)-4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-(3-에톡시-페닐)-4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-(3-이소프로필-페닐)-4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-(3-이소프로폭시-페닐)-4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-(3-아세틸-페닐)-4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-(3-플루오로-페닐)-4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-(3-클로로-페닐)-4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-(3-브로모-페닐)-4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-피롤리딘-1-일-N-m-톨릴-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-피롤리딘-1-일-N-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
(라세미,메조)-4-(3,5-다이메틸-피페리딘-1-일)-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-아제판-1-일-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-(4-사이아노-피페리딘-1-일)-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드; 또는
N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일)-벤즈아미드.
X가 -N=이고, R1이 모폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 피라졸-1-일, 피페리딘-1-일, 4-메틸-피페리딘-1-일, 4-사이아노-피페리딘-1-일, 4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 3,5-다이메틸-피페리딘-1-일, C(O)O-저급 알킬로 치환된 피페라진-1-일, 1,1-다이옥소이소티아졸리딘-2-일, 아제판-1-일, 아제티딘-1-일 또는 NR'R"인 상기 용도를 위한 본 발명의 화합물, 예를 들어 하기 화합물이 더욱 바람직하다:
N-(3-클로로-페닐)-6-피페라진-1-일-니코틴아미드;
N-(3-클로로-페닐)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아미드;
5-클로로-N-(3-클로로-페닐)-6-메틸아미노-니코틴아미드;
5-클로로-N-(3-클로로-페닐)-6-이소프로필아미노-니코틴아미드;
5-클로로-N-(3-클로로-페닐)-6-(2-메톡시-에틸아미노)-니코틴아미드;
5-클로로-N-(3-클로로-페닐)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아미드;
3'-클로로-4-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (3-클로로-페닐)-아미드;
5-클로로-N-(3-클로로-페닐)-6-에틸아미노-니코틴아미드;
5-클로로-N-(3-클로로-페닐)-6-프로필아미노-니코틴아미드;
6-부틸아미노-5-클로로-N-(3-클로로-페닐)-니코틴아미드;
6-아제티딘-1-일-5-클로로-N-(3-클로로-페닐)-니코틴아미드;
3'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (3-클로로-페닐)-아미드;
5-클로로-N-(3-클로로-페닐)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아미드;
N-(3-메톡시-페닐)-6-피롤리딘-1-일-5-트라이플루오로메틸-니코틴아미드;
6-벤질아미노-N-(3-메톡시-페닐)-5-트라이플루오로메틸-니코틴아미드;
6-이소프로필아미노-N-(3-메톡시-페닐)-5-트라이플루오로메틸-니코틴아미드;
4-메틸-3'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (3-메톡시-페닐)-아미드;
5-클로로-N-(3-메톡시-페닐)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아미드;
3'-클로로-4-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (3-메톡시-페닐)-아미드;
6-부틸아미노-5-클로로-N-(3-메톡시-페닐)-니코틴아미드; 또는
5-클로로-N-(3-클로로-페닐)-6-피페라진-1-일-니코틴아미드.
X가 -C(R9)=이고, R1이 할로겐인 상기 용도를 위한 화학식 I의 추가 화합물, 예를 들어 하기 화합물이 바람직하다:
4-클로로-N-페닐-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-클로로-N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-벤즈아미드;
4-브로모-N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-벤즈아미드;
3-클로로-4-플루오로-N-(3-메톡시-페닐)-벤즈아미드;
3-브로모-4-플루오로-N-(3-메톡시-페닐)-벤즈아미드;
4-플루오로-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-플루오로-N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-벤즈아미드;
3,4-다이클로로-N-[3-(2,5-다이메틸-이미다졸-1-일메틸)-페닐]-벤즈아미드;
3,4-다이클로로-N-페닐-벤즈아미드;
4-클로로-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
3,4-다이클로로-N-페닐-벤즈아미드;
3,3',4-트라이클로로벤즈아닐라이드; 또는
3,4-다이클로로-N-(3-클로로-페닐)-벤즈아미드.
X가 -C(R9)=이고, R1이 나이트로인 상기 용도를 위한 화학식 I의 추가 화합물, 예를 들어 하기 화합물이 바람직하다:
3-트라이플루오로메틸-4-나이트로-N-페닐-벤즈아미드; 또는
4-나이트로-N-페닐-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드.
X가 -C(R9)=이고, R1이 수소인 상기 용도를 위한 화학식 I의 추가 화합물, 예를 들어 하기 화합물이 바람직하다:
N-(3,4-다이클로로-페닐)-3-메틸-벤즈아미드.
X가 -N=이고, R1이 할로겐인 상기 용도를 위한 화학식 I의 화합물, 예를 들어 하기 화합물이 더욱 바람직하다:
5,6-다이클로로-N-(3-클로로-페닐)-니코틴아미드;
5,6-다이클로로-N-(3-메톡시-페닐)-니코틴아미드; 또는
6-클로로-N-(3-메톡시-페닐)-5-트라이플루오로메틸-니코틴아미드.
본 발명의 추가의 목적은 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염이다:
[화학식 IA]
Figure pct00002
상기 식에서,
R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 사이아노, NO2, -(CH2)oS(O)2R, -OS(O)2NR'R", 저급 알킬-O-C(=CH2)-, -C(O)-저급 알킬, 테트라하이드로푸란-2-일, 모폴린-4-일, 피라졸-1-일 또는 -OC(O)-저급 알킬이고;
R3은 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R4는 수소, 저급 알콕시 또는 할로겐이고;
R5 및 R7은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, NO2, 사이아노, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 페닐, O-페닐, -(CH2)oS(O)2R, NHC(O)-저급 알킬, C(O)-저급 알킬, C(O)O-저급 알킬 또는 2,5-다이메틸-이미다졸-1-일-메틸이고;
R6은 수소, 저급 알콕시, 사이아노, 나이트로, 저급 알킬, 페닐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, C(O)O-저급 알킬, C(O)O-(CH2)2-NR'R", 옥사졸-5-일 또는 할로겐이거나; 또는
R5 및 R6은 상응하는 C-원자와 함께 -CH=CH-CH=CH-를 갖는 고리를 형성하고;
R8은 수소 또는 저급 알킬이고;
X는 -C(R9)= 또는 -N=이고;
R9는 수소, 저급 알콕시, NO2 또는 할로겐이고;
R은 저급 알킬, 모폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, CH2CN, NR'R", 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 3,5-다이메틸-피페리딘-1-일, 아제티딘-1-일 또는 아제판-1-일이고;
R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, (CH2)n-4-메틸피페리딘-1-일, (CH2)n-C(O)-저급 알킬, 할로겐으로 선택적으로 치환된 (CH2)n-페닐 또는 (CH2)n-O-저급 알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
o는 0 또는 1이다.
구체적인 화합물은, 예를 들어 하기 화합물이다:
N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-4-프로필아미노-벤즈아미드;
4-벤질아미노-N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-벤즈아미드;
4-에틸아미노-N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-벤즈아미드;
4-이소프로필아미노-N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-벤즈아미드;
N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-4-페닐아미노-벤즈아미드;
4-(2-메톡시-에틸아미노)-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-(3-메톡시-페닐)-4-프로필아미노-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-부틸아미노-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-벤질아미노-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-에틸아미노-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-이소프로필아미노-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
6-벤질아미노-N-(3-메톡시-페닐)-5-트라이플루오로메틸-니코틴아미드;
6-이소프로필아미노-N-(3-메톡시-페닐)-5-트라이플루오로메틸-니코틴아미드; 또는
6-부틸아미노-5-클로로-N-(3-메톡시-페닐)-니코틴아미드.
종래 기술에 공지된 하기 화합물은 제외된다:
4-다이에틸아미노-N-페닐-벤즈아미드;
4-아세틸아미노-3-나이트로-N-페닐-벤즈아미드; 및
4-다이메틸아미노-N-페닐-벤즈아미드.
본 발명의 추가의 목적은 하기 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염이다:
[화학식 IB]
Figure pct00003
상기 식에서,
Figure pct00004
은 모폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 피라졸-1-일, 피페리딘-1-일, 4-메틸-피페리딘-1-일, 4-사이아노-피페리딘-1-일, 4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 3,5-다이메틸-피페리딘-1-일, C(O)O-저급 알킬로 치환된 피페라진-1-일, 1,1-다이옥소이소티아졸리딘-1-일, 아제판-1-일 및 아제티딘-1-일로부터 선택된 환형 아민 기이고;
R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 사이아노, NO2, -(CH2)oS(O)2R, -OS(O)2NR'R", 저급 알킬-O-C(=CH2)-, -C(O)-저급 알킬, 테트라하이드로푸란-2-일, 모폴린-4-일, 피라졸-1-일 또는 -OC(O)-저급 알킬이고;
R3은 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R4는 수소, 저급 알콕시 또는 할로겐이고;
R5 및 R7은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, NO2, 사이아노, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 페닐, O-페닐, -(CH2)oS(O)2R, NHC(O)-저급 알킬, C(O)-저급 알킬, C(O)O-저급 알킬 또는 2,5-다이메틸-이미다졸-1-일-메틸이고;
R6은 수소, 저급 알콕시, 사이아노, 나이트로, 저급 알킬, 페닐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, C(O)O-저급 알킬, C(O)O-(CH2)2-NR'R", 옥사졸-5-일 또는 할로겐이거나; 또는
R5 및 R6은 상응하는 C-원자와 함께 -CH=CH-CH=CH-를 갖는 고리를 형성하고;
R8은 수소 또는 저급 알킬이고;
X는 -C(R9)= 또는 -N=이고;
R9는 수소, 저급 알콕시, NO2 또는 할로겐이고;
R은 저급 알킬, 모폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, CH2CN, NR'R", 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 3,5-다이메틸-피페리딘-1-일, 아제티딘-1-일 또는 아제판-1-일이고;
R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, (CH2)n-4-메틸피페리딘-1-일, (CH2)n-C(O)-저급 알킬, 할로겐으로 선택적으로 치환된 (CH2)n-페닐 또는 (CH2)n-O-저급 알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
o는 0 또는 1이다.
상기 화합물은, 예를 들어 하기 화합물이다:
N-(3-메톡시-페닐)-4-(4-메틸-피페리딘-1-일)-3-나이트로-벤즈아미드;
4-아제티딘-1-일-N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-벤즈아미드;
N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-4-피롤리딘-1-일-벤즈아미드;
N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-4-피페리딘-1-일-벤즈아미드;
N-(3-메톡시-페닐)-4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-아제티딘-1-일-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-(3-메톡시-페닐)-4-피페리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-(3-메톡시-페닐)-4-(4-메틸-피페리딘-1-일)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-(3-메톡시-페닐)-4-모폴린-4-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-(3-에틸-페닐)-4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-(3-에톡시-페닐)-4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-(3-이소프로필-페닐)-4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-(3-이소프로폭시-페닐)-4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-(3-아세틸-페닐)-4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-(3-플루오로-페닐)-4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-(3-클로로-페닐)-4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-(3-브로모-페닐)-4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-피롤리딘-1-일-N-m-톨릴-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-피롤리딘-1-일-N-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
(라세미,메조)-4-(3,5-다이메틸-피페리딘-1-일)-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-아제판-1-일-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-(4-사이아노-피페리딘-1-일)-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일)-벤즈아미드;
4-메틸-3'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (3-메톡시-페닐)-아미드;
5-클로로-N-(3-메톡시-페닐)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아미드;
3'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (3-메톡시-페닐)-아미드;
3'-클로로-4-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (3-메톡시-페닐)-아미드; 또는
5-클로로-N-(3-클로로-페닐)-6-피페라진-1-일-니코틴아미드.
화학식 I의 화합물의 일부는 공지된 화합물이고, 이들은 시판중이거나, 국제특허출원공개 제WO 97/03967호, 제WO 99/65449호, 제WO 02/053544호, 제WO 02/059080호 또는 미국특허출원공개 제US 2003/0105135 A1호에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 모든 화합물의 일반적인 제조 방법이 반응식 1에 기술되어 있다.
화학식 II의 출발 물질은 당업계에 공지되어 있다.
반응식 1
Figure pct00005
화학식 III의 화합물, 예를 들어 3-메톡시-아닐린을 다이클로로메탄중 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC·HCl)의 용액에 첨가하고, 용액을 상온에서 5분 동안 교반한다. 화학식 II의 산, 예를 들어 4-플루오로-3-나이트로벤조산을 상기 혼합물에 첨가하고, 용액을 상온에서 약 2시간 동안 교반한다.
반응식 2
Figure pct00006
반응식 2에 기술된 반응을 또한 F-치환 대신에 Cl-치환된 화학식 I-1의 화합물로 수행한다.
N,N-다이메틸폼아미드 또는 N-메틸피롤리딘-2-온중 화학식 I-1의 화합물 및 화학식 IV(아민) 또는 V(환형 아민)의 화합물의 용액을 마이크로파 조사하에 약 250℃에서 15분 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 정제하여 화학식 IA 또는 IB의 화합물을 수득한다.
화학식 IV중 R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, (CH2)n-4-메틸피페리딘-1-일, (CH2)n-C(O)-저급 알킬, 할로겐으로 선택적으로 치환된 (CH2)n-페닐 또는 (CH2)n-O-저급 알킬이다.
반응식 2에서
Figure pct00007
는 환형 아민, 예컨대 모폴린, 피롤리딘, 피라졸, 피페리딘, 4-메틸-피페리딘, 4-사이아노-피페리딘, 4-트라이플루오로메틸-피페리딘, 피페라진, 4-메틸-피페라진, 3,5-다이메틸-피페리딘, C(O)O-저급 알킬로 치환된 피페라진, 1,1-다이옥소이소티아졸리딘, 아제판 및 아제티딘이다.
반응식 3
Figure pct00008
Hal은 Cl 또는 Br이고, n은 1 또는 2이고, 다른 정의는 상기한 바와 같다.
당업계에 공지된 과정에 따라서, 스탄난을 Pd 촉매작용하에 할로-(헤트)아릴 벤즈아닐라이드와 커플링시키고, 생성된 비닐 에터를 포화 에터로 환원시킨다.
a) Pd2dba3, P(o-푸릴)3, NEt3, 다이옥산, 실온, 24시간; b) H2, PtO2, EtOH, 실온, 30분.
반응식 4
Figure pct00009
참고문헌: Jun Mo et al., Tetrahedron 61, 9902 (2005).
a) H2C=CH-O-알킬, Pd(OAc)2, DPPP, iPr2NH, DMSO, [bmin][BF4], MW 170℃, 15분; b) 5% 수성 HCl, 30분.
당업계에 공지된 과정에 따라서, 비닐 에터를 Pd 촉매작용하에 할로겐화된 아릴 벤즈아닐라이드와 커플링시키고, 생성된 비닐 에터를 산성 조건하에 가수분해하여 상응하는 케톤을 수득한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 집중적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 실시예에 제시된다. 생성된 생성물의 반응 및 정제를 수행하는데 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 보다 상세하게는, 화학식 I의 화합물은 실시예에 제공된 방법 또는 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계에 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 반응 순서는 실시예에 제시된 순서로 제한되지는 않지만, 출발 물질 및 이의 각각의 반응성에 따라서, 반응 단계의 순서는 자유롭게 변경될 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나, 또는 본원에 인용된 참고문헌 또는 실시예에 기술된 방법과 유사한 방법, 또는 당업계에 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
염 형성은 그 자체로 공지되고, 당업자에게 익숙한 방법에 따라서 실온에서 수행된다. 무기 산과의 염뿐만 아니라 유기 산과의 염이 고려된다. 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 나이트레이트, 시트레이트, 아세테이트, 말리에이트, 숙신에이트, 메탄설폰에이트, p-톨루엔설폰에이트 등이 이러한 염의 예이다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 유용한 부가 염은 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 구체적으로, 본 발명의 화합물이 미량 아민 결합 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 대한 양호한 친화도를 갖음이 밝혀졌다.
이러한 화합물은 하기 시험에 따라 조사되었다.
물질 및 방법
TAAR 발현 플라스미드 및 안정하게 형질감염된 세포주의 구성
발현 플라스미드의 구성을 위하여, 인간, 래트 및 마우스 TAAR1의 코딩 서열을 문헌[Lindemann et al. (2005) Genomics 85, 372-385]에 의해 본질적으로 기술된 바와 같은 게놈 DNA로부터 증식하였다. 제조사의 지시에 따라 익스팬드 하이 피델리티 PCR 시스템(Expand High Fidelity PCR System; 로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics))을 1.5mM Mg2+와 함께 사용하고, 정제된 PCR 생성물을 pCR2.1-TOPO 클로닝 벡터(인비트로겐(Invitrogen))에 클로닝하였다. PCR 생성물을 pIRESneo2 벡터(미국 캘리포니아주 팔 알토 소재 BD 클론테크(Clontech))에 서브클로닝하였고, 발현 벡터는 세포주에 도입되기 전에 확인된 서열이었다.
HEK293 세포(ATCC CRL-1573)를 린데만 등의 문헌(2005)에 본질적으로 기술된 바와 같이 배양하였다. 안정하게 형질감염된 세포주의 생성을 위하여, HEK293 세포를 제조사의 지시에 따라 리포펙타민(Lipofectamine) 2000(인비트로겐)을 사용하여 TAAR 코딩 서열(상기한 바와 같음)을 함유하는 pIRESneo2 발현 플라스미드로 형질감염시키고, 형질감염 후 24시간에 배양 매질을 1mg/㎖ G418(스위스 부크스 소재 시그마(Sigma))로 보충하였다. 제조사에 의해 제공된 비아세틸화 EIA 과정에 따라서, 약 10일의 배양 기간 후, 클론을 단리하고, 확장하고, cAMP 바이오트랙 엔자임(Biotrak Enzyme) 면역분석(EIA) 시스템(아머샴(Amersham))을 사용하여 미량 아민에 대한 반응성에 대해 시험하였다(모든 화합물을 시그마로부터 구입함). 15 계대배양의 배양 기간 동안 안정한 EC50을 나타내는 단일클론성 세포주를 모든 후속 연구에 사용하였다.
막 제조 및 방사리간드 결합
합류점에서의 세포를, Ca2+ 및 Mg2+가 없고, 10mM EDTA를 함유하는 빙냉 포스페이트 완충된 염수로 세정하고, 4℃에서 5분 동안 1,000rpm으로 원심분리하여 펠렛화하였다. 이어서, 펠렛을 빙냉 포스페이트 완충된 염수로 2회 세척하고, 세포 펠렛을 액체 질소에 함침시킴으로써 즉시 냉동하고, 사용할 때까지 -80℃에서 저장하였다. 이어서, 세포 펠렛을 10mM EDTA를 함유하는 20㎖ HEPES-NaOH(20mM)(pH 7.4)에 현탁하고, 10초 동안 10,000rpm에서 폴리트론(Polytron)(PT 3000, 키네마티카(Kinematica))을 사용하여 균질화하였다. 균질화물을 4℃에서 30분 동안 48,000xg로 원심분리하고, 펠렛을 0.1mM EDTA를 함유하는 20㎖ HEPES-NaOH(20mM)(pH 7.4)(완충액 A)에 재현탁하고, 10초 동안 10,000rpm으로 폴리트론을 사용하여 균질화하였다. 이어서, 균질화물을 4℃에서 30분 동안 48,000xg로 원심분리하고, 펠렛을 20㎖ 완충액 A에 재현탁하고, 10초 동안 10,000rpm에서 폴리트론을 사용하여 균질화하였다. 단백질 농도를 피어스(Pierce; 미국 일리노이주 록포드 소재)의 방법에 의해 측정하였다. 이어서, 균질화물을 4℃에서 10분 동안 48,000xg로 원심분리하고, MgCl2(10mM) 및 CaCl2(2mM)를 함유하는 HEPES-NaOH(20mM)(pH 7.0)(완충액 B)에 ㎖ 당 200g의 단백질로 재현탁하고, 10초 동안 10,000rpm으로 폴리트론을 사용하여 균질화하였다.
결합 분석을 1㎖의 최종 부피에서 4℃ 및 30분의 배양 시간을 사용하여 수행하였다. 방사리간드 [3H]-라세미-2-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸)-2-이미다졸린을 60nM의 계산된 Kd 값과 동일한 농도로 사용하여, 첨가된 총 방사리간드 농도의 약 0.1%에서의 바운드 및 약 70 내지 80%의 총 결합을 나타내는 특이적인 결합을 제공하였다. 비특이적인 결합은 적절한 비표지된 리간드(10μM)의 존재하에 결합된 [3H]-라세미-2-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸)-2-이미다졸린의 양으로서 정의된다. 경쟁 리간드를 넓은 범위의 농도(10pM 내지 30μM)에서 시험하였다. 분석에서의 최종 다이메틸설폭사이드 농도는 2%이고, 이는 방사리간드 결합에 영향을 주지 않았다. 각각의 실험은 2회 수행되었다. 모든 배양은 폴리에틸렌이민 0.3%중에서 2시간 이상 동안 예비-침액된 유니필터(UniFilter)-96 플레이트(팩커드 인스트루먼트 캄파니(Packard Instrument Company)) 및 유리 필터 GF/C를 통해, 필터메이트 96 셀 하베스터(팩커드 인스트루먼트 캄파니)를 사용하는 신속한 여과에 의해 종결되었다. 이어서, 관 및 필터를 1㎖ 분취액의 차가운 완충액 B로 3회 세척하였다. 필터를 건조하지 않고, 울티마 골드(Ultima gold; 45㎕/웰, 팩커드 인스트루먼트 캄파니)에 침액시키고, 결합된 방사능을 탑카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(TopCount Microplate Scintillation Counter; 팩커드 인스트루먼트 캄파니)로 계수하였다.
바람직한 화합물은 하기 표 1에 제시된 바와 같이 0.002 내지 0.100μM의 범위인 TAAR1에 대한 마우스내 Ki 값(μM)을 나타낸다.
Figure pct00010
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 약학 제제의 형태인 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구적으로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장으로, 예를 들어 좌제의 형태로, 비경구적으로, 예를 들어 주사 용액의 형태로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위한 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당제 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라서, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 담체가 통상적으로 필요하지 않는다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제에 적합한 담체는, 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 가리움제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 또 다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 치료적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 및 필요에 따라 하나 이상의 치료적으로 유용한 다른 물질을 치료적으로 불활성인 하나 이상의 담체와 함께 생약 투여 형태로 제조하는 것을 포함하는 이의 제조 방법이 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 적응증은 중추신경계의 질환, 예를 들어 정신분열증, 우울증, 인지 손상 및 알츠하이머병의 치료 또는 예방이다.
투여량은 광범위한 한계내에서 변할 수 있고, 당연히 각각의 구체적인 경우에서 개별적인 요구조건에 맞춰 조정되어야 한다. 경구 투여의 경우에, 성인을 위한 투여량은 일 당 약 0.01 내지 약 1,000mg의 화학식 I의 화합물 또는 상응하는 양의 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있다. 일일 투여량은 단일 투여량 또는 분할된 투여량으로 투여될 수 있고, 또한, 상한치는 이것이 지시된 것으로 밝혀진 경우 초과할 수도 있다.
정제 제형(습윤 과립)
Figure pct00011
제조 과정
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제된 물로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조한다.
3. 과립이 적합한 분쇄 장치를 통과하도록 한다.
4. 항목 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하고; 적합한 프레스상에서 압축한다.
캡슐 제형
Figure pct00012
제조 과정
1. 항목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기내에서 30분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충전한다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하지만 제한하려는 것은 아니다. 모든 온도는 ℃로 제공된다.
약어
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피;
MS = 질량 스펙트로스코피.
하기 실시예 80, 81, 82, 83, 117 및 198은 본 발명의 특허청구범위에 포함되지 않는다.
실시예 1
4-메탄설폰일-N-(3-메톡시-페닐)-벤즈아미드
Figure pct00013
92.3mg(83.9㎕, 0.75mmol) 3-메톡시-아닐린을 2㎖ 다이클로로메탄중 143.8mg(0.75mmol) N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC·HCl) 및 91.6mg(0.75mmol) 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP)의 용액에 첨가하고, 용액을 상온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액을 100mg(0.5mmol) 4-메탄설폰일-벤조산에 첨가하고, 용액을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5g SCX/실리카 겔 2:3으로 충전된 카트리지를 통해 여과하고, 10㎖ 메탄올 및 20㎖ 다이클로로메탄으로 예비-세척하고, 반응 생성물을 50㎖ 다이클로로메탄으로 용리하였다. 4-메탄설폰일-N-(3-메톡시-페닐)-벤즈아미드를 무색 고체로서 수득하였다: MS(ISN): 304.4((M-H)-).
실시예 2 내지 83을 실시예 1과 유사하게 제조하였다:
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
실시예 84
N-(3-클로로-페닐)-6-피페라진-1-일-니코틴아미드
Figure pct00031
1㎖ 수성 1N HCl을 0.5㎖ 에탄올중 30mg(0.072mmol) 4-[5-(3-클로로-페닐카바모일)-피리딘-2-일]-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터(실시예 46)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 증발시키고, 잔사를 1N NaOH에 용해시키고, tert-부틸 메틸 에터로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. N-(3-클로로-페닐)-6-피페라진-1-일-니코틴아미드를 회백색 고체로서 수득하였다: MS(EI): 316.1 및 318.1(M+).
실시예 85
4-플루오로-N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-벤즈아미드
Figure pct00032
9.26g(75mmol) 3-메톡시-아닐린을 150㎖ 다이클로로메탄중 14.38g(75mmol) N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC·HCl)의 용액에 첨가하고, 용액을 상온에서 5분 동안 교반하였다. 9.26g(50mmol) 4-플루오로-3-나이트로벤조산을 상기 혼합물에 첨가하고, 용액을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 150㎖ 2N HCl을 첨가하고, 수분 동안 교반하고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 50㎖ 다이클로로메탄으로 세척하였다. 2개의 유기 추출물을 50㎖ 염수로 계속 세척한 후, 합하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 재결정화시켜 황색 고체로서 11.11g 4-플루오로-N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-벤즈아미드를 수득하였다: 융점 145-146℃; MS(ISN): 289.0((M-H)-).
실시예 86
N-(3,4-다이클로로-페닐)-4-플루오로-3-나이트로-벤즈아미드
Figure pct00033
N-(3,4-다이클로로-페닐)-4-플루오로-3-나이트로-벤즈아미드를 3,4-다이클로로아닐린 및 4-플루오로-3-나이트로-벤조산으로부터 실시예 85와 유사하게 제조하였다: 무색 고체: MS(ISN): 327.1, 329.1 및 331.1((M-H)-).
실시예 87
N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-4-프로필아미노-벤즈아미드
Figure pct00034
2㎖ 테트라하이드로푸란중 35.5mg(1.1mmol) 프로필아민 및 145mg(0.5mmol) 4-플루오로-N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-벤즈아미드의 용액을 상온에서 70시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 3g SCX/실리카 겔 1:1로 충전된 카트리지를 통해 여과하고, 20㎖ 메탄올 및 10㎖ 다이클로로메탄으로 예비-세척하고, 반응 생성물을 20㎖ 다이클로로메탄으로 용리하였다. N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-4-프로필아미노-벤즈아미드를 주황색 고체로서 수득하였다: MS(ISP): 330.1((M+H)+).
실시예 88 내지 96을 실시예 87과 유사하게 제조하였다:
Figure pct00035
Figure pct00036
실시예 97
N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-4-페닐아미노-벤즈아미드
Figure pct00037
2㎖ 테트라하이드로푸란중 102.4mg(1.1mmol) 아닐린 및 145mg(0.5mmol) 4-플루오로-N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-벤즈아미드의 용액을 50℃에서 70시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 4g SCX/실리카 겔 1:1로 충전된 카트리지를 통해 여과하고, 20㎖ 메탄올 및 10㎖ 다이클로로메탄으로 예비-세척하고, 반응 생성물을 20㎖ 다이클로로메탄으로 용리하였다. N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-4-페닐아미노-벤즈아미드를 주황색 고체로서 수득하였다: MS(ISP): 364.0((M+H)+).
실시예 98
4-아미노-N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-벤즈아미드
Figure pct00038
5㎖의 25% 암모늄 하이드록사이드 용액을 2㎖ N,N-다이메틸폼아미드중 145mg(0.5mmol) 4-플루오로-N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-벤즈아미드의 용액에 첨가하였다: 황색 결정이 침전하기 시작하였다. 상온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 현탁액을 50㎖ tert-부틸 메틸 에터로 희석하고, 수성 상을 분리하고, tert-부틸 메틸 에터로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 4-아미노-N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-벤즈아미드를 황색 고체로서 수득하였다: MS(ISP): 287.9((M+H)+).
N-아릴 니코틴아미드
실시예 99 내지 124
일반 과정: 1당량 니코틴산 및 1당량 (2(1H-7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로 포스페이트(HATU)를 N,N-다이메틸폼아미드에 용해시키고, 상온에서 30분 동안 유지한 후, 1당량 N-에틸-다이이소프로필아민을 첨가하였다. N,N-다이메틸폼아미드에 용해된 1당량 아민을 상기 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 진탕하였다. 50℃까지 추가로 20시간 동안 가열함으로써, 모든 혼합물에 대한 반응을 완료하였다. 정제를 위해, 반응 혼합물이 제조용 HPLC를 직접 거치게 하였다.
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
실시예 125
6- 벤질아미노 -N-(3- 클로로 - 페닐 )- 니코틴아미드
Figure pct00045
1㎖ N,N-다이메틸폼아미드중 80mg(0.32mmol) N-(3-클로로-페닐)-6-플루오로-니코틴아미드(실시예 48) 및 51mg(0.48mmol) 벤질아민의 용액을 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔사를 용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트 1:1을 사용하는 실리카 겔상 플래시-크로마토그래피로 정제하였다. 6-벤질아미노-N-(3-클로로-페닐)-니코틴아미드를 무색 고체로서 수득하였다: MS(ISP): 337.9 및 340.0((M+H)+).
실시예 126 내지 141을 실시예 125와 유사하게 제조하였다:
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
실시예 142
N-(3-클로로-페닐)-6-다이메틸아미노-니코틴아미드
Figure pct00050
1㎖ N,N-다이메틸폼아미드중 80mg(0.32mmol) N-(3-클로로-페닐)-6-플루오로-니코틴아미드(실시예 48)의 용액을 마이크로파 조사하에 200℃에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔사를 용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트 1:1을 사용하는 실리카 겔상 플래시-크로마토그래피로 정제하였다. N-(3-클로로-페닐)-6-다이메틸아미노-니코틴아미드를 무색 고체로서 수득하였다: MS(ISP): 276.0 및 278.1((M+H)+).
실시예 143
N-(3-메톡시-페닐)-4-(4-메틸-피페리딘-1-일)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00051
1㎖ 1-메틸-2-피롤리딘온중 100mg(0.32mmol) 4-플루오로-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(실시예 73) 및 57mg(0.97 mmol) 프로필아민의 용액을 마이크로파 조사하에 250℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔사를 용리액으로서 10% 내지 20% 에틸 아세테이트를 갖는 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔상 플래시-크로마토그래피로 정제하였다. N-(3-메톡시-페닐)-4-(4-메틸-피페리딘-1-일)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드를 무색 고체로서 수득하였다: MS(ISP): 392.9((M+H)+).
실시예 144 내지 165를 실시예 143과 유사하게 제조하였다:
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
실시예 166
N-(3-메톡시-페닐)-3-(피페라진-1-설폰일)-벤즈아미드
(a) 4-(3-카복시-벤젠설폰일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00058
745mg(4mmol) 피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터 및 304mg(3mmol) 트라이에틸아민을 1㎖ 아세토나이트릴중 220mg(1mmol) 3-클로로설폰일-벤조산의 냉각된 용액에 첨가한 후, 상온에서 60시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 2N NaOH에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 상을 농축 염산으로 pH 1로 설정하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 4-(3-카복시-벤젠설폰일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 고체로서 수득하였다: MS(ISN): 368.8((M-H)-).
(b) 4-[3-(3-메톡시-페닐카바모일)-벤젠설폰일]-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pct00059
4-[3-(3-메톡시-페닐카바모일)-벤젠설폰일]-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 4-(3-카복시-벤젠설폰일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터 및 3-메톡시-아닐린으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다: 무색 고체, MS(ISP): 476.0((M+H)+), 420.1((((M+H)-tBu))+) 98%), 376.3((((M+H)-Boc))+) 100%).
(c) N-(3-메톡시-페닐)-3-(피페라진-1-설폰일)-벤즈아미드
Figure pct00060
1㎖ 에탄올 및 10㎖ 2N HCl중 110mg(0.23mmol) 4-[3-(3-메톡시-페닐카바모일)-벤젠설폰일]-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터의 용액을 50℃에서 30분 동안 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 2N NaOH에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 다이클로로메탄/메탄올 9:1을 사용하는 실리카 겔상 플래시-크로마토그래피로 정제하였다. N-(3-메톡시-페닐)-3-(피페라진-1-설폰일)-벤즈아미드를 무색 고체로서 수득하였다: MS(ISP): 376.3((M+H)+).
실시예 167
(라세미,메조)-3-(3,5-다이메틸-피페리딘-1-설폰일)-4-플루오로-N-(3-메톡시-페닐)-벤즈아미드
(a) (라세미,메조)-3-(3,5-다이메틸-피페리딘-1-설폰일)-4-플루오로-벤조산
Figure pct00061
(라세미,메조)-3-(3,5-다이메틸-피페리딘-1-설폰일)-4-플루오로-벤조산을 3-클로로설폰일-4-플루오로-벤조산 및 라세미체 (시스,트랜스)-3,5-다이메틸피페리딘으로부터 실시예 166 (a)와 유사하게 제조하였다: 무색 고체, MS(ISN): 314.1((M-H)-).
(b) (라세미,메조)-3-(3,5-다이메틸-피페리딘-1-설폰일)-4-플루오로-N-(3-메톡시-페닐)-벤즈아미드
Figure pct00062
(라세미,메조)-3-(3,5-다이메틸-피페리딘-1-설폰일)-4-플루오로-N-(3-메톡시-페닐)-벤즈아미드를 (라세미,메조)-3-(3,5-다이메틸-피페리딘-1-설폰일)-4-플루오로-벤조산 및 3-메톡시-아닐린으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다: 무색 고체, MS(ISP): 421.0((M+H)+).
실시예 168 내지 176을 시판중이거나 문헌에 공지된 벤조산 유도체로부터 실시예 167과 유사하게 제조하였다:
Figure pct00063
Figure pct00064
실시예 177
3,4-다이클로로-N-[3-(2,5-다이메틸-이미다졸-1-일메틸)-페닐]-벤즈아미드
(a) 2,5-다이메틸-1-(3-나이트로-벤질)-1H-이미다졸
Figure pct00065
2㎖ 아세토나이트릴중 300mg(1.39mmol) 3-나이트로벤질 브로마이드 및 192mg(1.39mmol) 1-(2,4-다이메틸-이미다졸-1-일)-에탄온의 용액을 마이크로파 조사하에 160℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔사를 2M NaOH에 용해시키고, 15분 동안 가열 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 용리액으로서 5% 내지 10% 메탄올을 갖는 다이클로로메탄/메탄올 구배를 사용하는 실리카 겔상 플래시-크로마토그래피로 정제하였다. 2,5-다이메틸-1-(3-나이트로-벤질)-1H-이미다졸을 황색 액체로서 단리하였다, MS(ISP): 231.9((M+H)+).
(b) 3-(2,5-다이메틸-이미다졸-1-일메틸)-페닐아민
Figure pct00066
3-(2,5-다이메틸-이미다졸-1-일메틸)-페닐아민을 2,5-다이메틸-1-(3-나이트로-벤질)-1H-이미다졸로부터 상온에서 3시간 동안 에틸 아세테이트중 10% Pd/C를 사용하는 촉매적 수소화에 의해 제조하였다: 황색 고체, MS(ISP): 202.1((M+H)+).
(c) 3,4-다이클로로-N-[3-(2,5-다이메틸-이미다졸-1-일메틸)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00067
3,4-다이클로로-N-[3-(2,5-다이메틸-이미다졸-1-일메틸)-페닐]-벤즈아미드를 3-(2,5-다이메틸-이미다졸-1-일메틸)-페닐아민 및 3,4-다이클로로벤조산으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다: 무색 고체, MS(ISP): 374.1 및 376.1((M+H)+).
실시예 178
6-클로로-N-(3-메톡시-페닐)-5-트라이플루오로메틸-니코틴아미드
(a) 1-옥시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2,3-다이카복실산 다이에틸 에스터
Figure pct00068
8.34g(89mmol) 수소 퍼옥사이드-우레아 부가제를 100㎖ 다이클로로메탄중 12.3g(42mmol) 5-트라이플루오로메틸-피리딘-2,3-다이카복실산 다이에틸 에스터의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃까지 냉각하였다. 11.75㎖(17.74g, 84mmol) 트라이플루오로아세트산 무수물을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 25㎖ 25% 수성 나트륨 설파이트 용액을 첨가하고, 추가로 15분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 1N HCl에 붓고, 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 용리액으로서 0% 내지 50% 에틸 아세테이트를 갖는 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔상 플래시-크로마토그래피로 정제하였다. 1-옥시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2,3-다이카복실산 다이에틸 에스터를 무색 고체로서 단리하였다, MS(ISP): 308.1((M+H)+).
(b) 6-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2,3-다이카복실산 다이에틸 에스터
Figure pct00069
33㎖(55g, 360mmol) 포스포러스 옥시클로라이드중 11.0g(36mmol) 1-옥시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2,3-다이카복실산 다이에틸 에스터의 용액을 1시간 동안 가열 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔사를 용리액으로서 5% 내지 20% 에틸 아세테이트를 갖는 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔상 플래시-크로마토그래피로 정제하였다. 6-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2,3-다이카복실산 다이에틸 에스터를 무색 고체로서 단리하였다, MS(ISP): 326.3 및 328.4((M+H)+).
(c) 6-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2,3-다이카복실산
Figure pct00070
30㎖ 테트라하이드로푸란중 9.60g(29mmol) 6-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2,3-다이카복실산 다이에틸 에스터의 용액을 0℃까지 냉각한 후, 5㎖ 물 및 29.5㎖ 2N NaOH를 적가하였다. 교반된 반응 혼합물을 30분 이내에 상온이 되게 하였다. 이어서, 용액을 나트륨 클로라이드로 포화시키고, 2N HCl로 산성화시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 6-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2,3-다이카복실산을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ISN): 268.3 및 270.4((M-H)-).
(d) 6-클로로-5-트라이플루오로메틸-니코틴산
Figure pct00071
5㎖ 다이옥산중 400mg(1.5mmol) 6-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2,3-다이카복실산의 용액을 마이크로파 조사하에 15분 동안 160℃까지 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물로부터 재결정화시켰다. 6-클로로-5-트라이플루오로메틸-니코틴산을 무색 고체로서 수득하였다, MS(ISN): 224.0 및 226.1((M-H)-).
(e) 6-클로로-N-(3-메톡시-페닐)-5-트라이플루오로메틸-니코틴아미드
Figure pct00072
6-클로로-N-(3-메톡시-페닐)-5-트라이플루오로메틸-니코틴아미드를 6-클로로-5-트라이플루오로메틸-니코틴산 및 3-메톡시-아닐린산으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다: 무색 고체, MS(ISP): 374.1 및 376.1((M+H)+).
실시예 179
N-(3-메톡시-페닐)-6-피롤리딘-1-일-5-트라이플루오로메틸-니코틴아미드
Figure pct00073
N-(3-메톡시-페닐)-6-피롤리딘-1-일-5-트라이플루오로메틸-니코틴아미드를 마이크로파 조사에 의해 150℃까지 가열된 피롤리딘 및 6-클로로-N-(3-메톡시-페닐)-5-트라이플루오로메틸-니코틴아미드로부터 실시예 143과 유사하게 제조하였다: 무색 고체, MS(ISP): 366.0((M+H)+).
실시예 180
N-(3-에틸-페닐)-4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
(a) 4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤조산
Figure pct00074
3.8㎖ 다이메틸설폭사이드중 1.00g(4.8mmol) 4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)-벤조산 및 2.4㎖(2.06g, 28.8mmol) 피롤리딘의 용액을 24시간 동안 100℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 물로 희석하고, 4N HCl을 사용하여 pH를 3으로 조정하였다. 무색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조하였다. (2.4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤조산을 연갈색 고체로서 수득하였다, MS(ISN): 258.0((M-H)-).
(b) N-(3-에틸-페닐)-4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00075
N-(3-에틸-페닐)-4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드를 4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤조산 및 3-에틸-아닐린으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다: 무색 고체, MS(ISP): 363.2((M+H)+).
실시예 181 내지 193을 실시예 180과 유사하게 제조하였다:
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
실시예 194
(라세미,메조)-4-(3,5-다이메틸-피페리딘-1-일)-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
(a) (라세미,메조)-4-(3,5-다이메틸-피페리딘-1-일)-3-트라이플루오로메틸-벤조산
Figure pct00079
(라세미,메조)-4-(3,5-다이메틸-피페리딘-1-일)-3-트라이플루오로메틸-벤조산을 4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)-벤조산 및 (라세미,메조)-3,5-다이메틸-피페리딘으로부터 실시예 180 (a)와 유사하게 제조하였다: 무색 고체, MS(ISN): 300.5((M-H)-).
(b) (라세미,메조)-4-(3,5-다이메틸-피페리딘-1-일)-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00080
(라세미,메조)-4-(3,5-다이메틸-피페리딘-1-일)-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드를 (라세미,메조)-4-(3,5-다이메틸-피페리딘-1-일)-3-트라이플루오로메틸-벤조산 및 3-메톡시-아닐린으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다: 무색 고체, MS(ISP): 407.5((M+H)+).
실시예 195
4-아제판-1-일-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
(a) 4-아제판-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤조산
Figure pct00081
4-아제판-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤조산을 4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)-벤조산 및 아제판으로부터 실시예 180 (a)와 유사하게 제조하였다: 무색 고체, MS(ISN): 286.4((M-H)-).
(b) 4-아제판-1-일-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00082
4-아제판-1-일-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드를 4-아제판-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤조산 및 3-메톡시-아닐린으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다: 무색 고체, MS(ISP): 393.0((M+H)+).
실시예 196
4-(4-사이아노-피페리딘-1-일)-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
(a) 4-(4-사이아노-피페리딘-1-일)-3-트라이플루오로메틸-벤조산
Figure pct00083
4-(4-사이아노-피페리딘-1-일)-3-트라이플루오로메틸-벤조산을 4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)-벤조산 및 피페리딘-4-카보나이트릴로부터 실시예 180 (a)와 유사하게 제조하였다: 무색 고체, MS(ISN): 297.5((M-H)-).
(b) 4-(4-사이아노-피페리딘-1-일)-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00084
4-(4-사이아노-피페리딘-1-일)-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드를 4-(4-사이아노-피페리딘-1-일)-3-트라이플루오로메틸-벤조산 및 3-메톡시-아닐린으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다: 무색 고체, MS(ISP): 404.4((M+H)+).
실시예 197
N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일)-벤즈아미드
(a) 3-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일)-벤조산
Figure pct00085
3-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일)-벤조산을 4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)-벤조산 및 4-트라이플루오로메틸-피페리딘으로부터 실시예 180 (a)와 유사하게 제조하였다: 무색 고체, MS(ISN): 340.3((M-H)-).
(b) N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일)-벤즈아미드
Figure pct00086
N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일)-벤즈아미드를 3-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일)-벤조산 및 3-메톡시-아닐린으로부터 실시에 1과 유사하게 제조하였다: 무색 고체, MS(ISP): 447.1((M+H)+).
실시예 198
2-피롤리딘-1-일-피리미딘-5-카복실산 (3-메톡시-페닐)-아미드
Figure pct00087
2-피롤리딘-1-일-피리미딘-5-카복실산 (3-메톡시-페닐)-아미드를 2-피롤리딘-1-일-피리미딘-5-카복실산 및 3-메톡시-아닐린으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다: 무색 고체, MS(ISP): 299.0((M+H)+).
실시예 199 내지 209를 실시예 143과 유사하게 제조하였다:
Figure pct00088
Figure pct00089
실시예 210
5- 클로로 -N-(3- 클로로 - 페닐 )-6-피페라진-1-일- 니코틴아미드
Figure pct00090
2㎖ 수성 1N HCl을 2㎖ 에탄올중 200mg(0.443mmol) 4-[3-클로로-5-(3-클로로-페닐카바모일)-피리딘-2-일]-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터(실시예 209)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 상온으로 냉각하고, 2N NaOH로 중화시키고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 5-클로로-N-(3-클로로-페닐)-6-피페라진-1-일-니코틴아미드를 무색 고체로서 수득하였다: MS(ISP): 351.2 및 353.2((M+H)+).
실시예 211
3-(1-부톡시-비닐)-4-플루오로-N-(3-메톡시-페닐)-벤즈아미드
Figure pct00091
2㎖ DMSO 및 0.2㎖ 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트중 300mg(0.925mmol) 3-브로모-4-플루오로-N-(3-메톡시-페닐)-벤즈아미드(실시예 71), 8mg(0.037mmol) Pd(II) 아세테이트 및 31mg(0.075mmol) 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판의 혼합물을 상온에서 교반하고, 3회 탈기시켰다. 185mg(0.24㎖, 1.85mmol) N-부틸 비닐 에터 및 112mg(0.16㎖, 1.11mmol) 다이이소프로필아민을 혼합물에 첨가하고, 밀봉 관을 마이크로파 조사하에 170℃에서 15분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트 78:22로 용리하는 실리카 겔상 플래시-크로마토그래피로 정제하였다. 3-(1-부톡시-비닐)-4-플루오로-N-(3-메톡시-페닐)-벤즈아미드를 황색 오일로서 수득하였다: MS(ISP): 344.2((M+H)+).
실시예 212
6-(5,6-다이하이드로-4H-피란-2-일)-N-(3-메톡시-페닐)-니코틴아미드
Figure pct00092
20mg(0.086mmol) 트라이(2-푸릴)포스핀, 9mg(0.016mmol) 비스(벤질리덴아세톤) 팔라듐 및 80.8mg(111㎕, 0.800mmol) 트라이에틸아민을 4㎖ 다이옥산중 140mg(0.533mmol) 6-클로로-N-(3-메톡시-페닐)-니코틴아미드(실시예 277)의 용액에 첨가하고, 상온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 298mg(0.800mmol) 트라이부틸-(5,6-다이하이드로-4H-피란-2-일)-스탄난을 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 110℃까지 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 다이칼라이트(Dicalite)를 통해 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트 60:40 내지 40:60의 구배를 사용하는 실리카 겔상 플래시-크로마토그래피로 정제하였다. 6-(5,6-다이하이드로-4H-피란-2-일)-N-(3-메톡시-페닐)-니코틴아미드를 무색 고체로서 수득하였다: MS(ISP): 311.1((M+H)+).
실시예 213
3-아세틸-4-플루오로-N-(3-메톡시-페닐)-벤즈아미드
Figure pct00093
2㎖ 2N HCl을 2㎖ 다이옥산중 90mg(0.26mmol) 3-(1-부톡시-비닐)-4-플루오로-N-(3-메톡시-페닐)-벤즈아미드(실시예 211)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트 70:30을 사용하는 실리카 겔상 플래시-크로마토그래피로 정제하였다. 3-아세틸-4-플루오로-N-(3-메톡시-페닐)-벤즈아미드를 무색 고체로서 수득하였다: MS(ISN): 286.1((M-H)-).
실시예 214
라세미-N-(3-메톡시-페닐)-6-(테트라하이드로피란-2-일)-니코틴아미드
Figure pct00094
약수저 끝 부분 정도의 백금 옥사이드를 3㎖ 에틸 아세테이트중 30mg(0.097mmol) 6-(5,6-다이하이드로-4H-피란-2-일)-N-(3-메톡시-페닐)-니코틴아미드의 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소 대기하에 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 증발시키고, 잔사를 용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트 1:2를 사용하는 실리카 겔상 플래시-크로마토그래피로 정제하였다. 라세미-N-(3-메톡시-페닐)-6-(테트라하이드로피란-2-일)-니코틴아미드를 무색 고체로서 수득하였다: MS(ISN): 313.0((M-H)-).
실시예 215
라세미-4-플루오로-N-(3-메톡시-페닐)-3-(테트라하이드로푸란-2-일)-벤즈아미드
(a) 3-(4,5-다이하이드로푸란-2-일)-4-플루오로-N-(3-메톡시-페닐)-벤즈아미드
Figure pct00095
3-(4,5-다이하이드로푸란-2-일)-4-플루오로-N-(3-메톡시-페닐)-벤즈아미드를 6-클로로-N-(3-메톡시-페닐)-니코틴아미드(실시예 277) 및 트라이부틸-(4,5-다이하이드로푸란-2-일)-스탄난으로부터 170℃에서 15분 동안 마이크로파 조사하에 실시예 212와 유사하게 제조하였다: 점성 무색 오일, MS(ISP): 314.1((M+H)+).
(b) 라세미-4-플루오로-N-(3-메톡시-페닐)-3-(테트라하이드로푸란-2-일)-벤즈아미드
Figure pct00096
라세미-4-플루오로-N-(3-메톡시-페닐)-3-(테트라하이드로푸란-2-일)-벤즈아미드를 3-(4,5-다이하이드로푸란-2-일)-4-플루오로-N-(3-메톡시-페닐)-벤즈아미드로부터 실시예 214와 유사하게 제조하였다: 점성 무색 오일, MS(ISP): 316.0((M+H)+).
실시예 216
4-클로로-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00097
4-클로로-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드를 3-메톡시-아닐린 및 4-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤조산으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다: 베이지색 고체, MS(ISN): 328.0((M-H)-).
공지 화합물
실시예 217 내지 333
공지 화합물은 다음과 같고, 이들은 시판중이거나 참고문헌에 개시되어 있다.
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113

Claims (23)

  1. 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 질환, 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증, 신경학적 질병, 예컨대 파킨슨병, 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 물질 남용 및 대사 장애, 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화의 장애, 체온 항상성의 장애 및 기능이상, 수면 및 일주기 리듬의 장애, 및 심혈관 질환으로부터 선택된 중추신경계(CNS) 질환의 치료용 약제의 제조를 위한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염의 용도:
    화학식 I
    Figure pct00114

    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 알콕시, NO2, -(CH2)oS(O)2R, 페닐, 모폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 피라졸-1-일, 피페리딘-1-일, 4-메틸-피페리딘-1-일, 4-사이아노-피페리딘-1-일, 4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 3,5-다이메틸-피페리딘-1-일, C(O)O-저급 알킬로 치환된 피페라진-1-일, 1,1-다이옥소이소티아졸리딘-2-일, 아제판-1-일, 아제티딘-1-일, 5,6-다이하이드로-4H-피란-2-일, 테트라하이드로피란-2-일, NR'R" 또는 C(O)CF3이고;
    R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 사이아노, NO2, -(CH2)oS(O)2R, -OS(O)2NR'R", 저급 알킬-O-C(=CH2)-, -C(O)-저급 알킬, 테트라하이드로푸란-2-일, 모폴린-4-일, 피라졸-1-일 또는 -OC(O)-저급 알킬이거나; 또는
    R1 및 R2는 상응하는 C-원자와 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는 -S-(CH2)4-를 갖는 고리를 형성하고;
    R3은 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
    R4는 수소, 저급 알콕시 또는 할로겐이고;
    R5 및 R7은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, NO2, 사이아노, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 페닐, O-페닐, -(CH2)oS(O)2R, NHC(O)-저급 알킬, C(O)-저급 알킬, C(O)O-저급 알킬 또는 2,5-다이메틸-이미다졸-1-일-메틸이고;
    R6은 수소, 저급 알콕시, 사이아노, 나이트로, 저급 알킬, 페닐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, C(O)O-저급 알킬, C(O)O-(CH2)2-NR'R", 옥사졸-5-일 또는 할로겐이거나; 또는
    R5 및 R6은 상응하는 C-원자와 함께 -CH=CH-CH=CH-를 갖는 고리를 형성하고;
    R8은 수소 또는 저급 알킬이고;
    X는 -C(R9)= 또는 -N=이고;
    R9는 수소, 저급 알콕시, NO2 또는 할로겐이고;
    R은 저급 알킬, 모폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, CH2CN, NR'R", 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 3,5-다이메틸-피페리딘-1-일, 아제티딘-1-일 또는 아제판-1-일이고;
    R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, (CH2)n-4-메틸피페리딘-1-일, (CH2)n-C(O)-저급 알킬, 할로겐으로 선택적으로 치환된 (CH2)n-페닐 또는 (CH2)n-O-저급 알킬이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    o는 0 또는 1이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X가 -C(R9)=인 화학식 I의 화합물의 용도.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1이 모폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 피라졸-1-일, 피페리딘-1-일, 4-메틸-피페리딘-1-일, 4-사이아노-피페리딘-1-일, 4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 3,5-다이메틸-피페리딘-1-일, C(O)O-저급 알킬로 치환된 피페라진-1-일, 1,1-다이옥소이소티아졸리딘-2-일, 아제판-1-일, 아제티딘-1-일 또는 NR'R"인 화학식 I의 화합물의 용도.
  4. 제 3 항에 있어서,
    N-(3-메톡시-페닐)-4-(4-메틸-피페리딘-1-일)-3-나이트로-벤즈아미드;
    N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-4-프로필아미노-벤즈아미드;
    4-벤질아미노-N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-벤즈아미드;
    4-에틸아미노-N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-벤즈아미드;
    4-이소프로필아미노-N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-벤즈아미드;
    4-아제티딘-1-일-N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-벤즈아미드;
    N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-4-피롤리딘-1-일-벤즈아미드;
    N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-4-피페리딘-1-일-벤즈아미드;
    N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-4-페닐아미노-벤즈아미드;
    N-(3-메톡시-페닐)-4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-(2-메톡시-에틸아미노)-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-아제티딘-1-일-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-(3-메톡시-페닐)-4-피페리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-(3-메톡시-페닐)-4-(4-메틸-피페리딘-1-일)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-(3-메톡시-페닐)-4-프로필아미노-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-부틸아미노-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-벤질아미노-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-에틸아미노-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-이소프로필아미노-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-(3-메톡시-페닐)-4-모폴린-4-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-(3-에틸-페닐)-4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-(3-에톡시-페닐)-4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-(3-이소프로필-페닐)-4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-(3-이소프로폭시-페닐)-4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-(3-아세틸-페닐)-4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-(3-플루오로-페닐)-4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-(3-클로로-페닐)-4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-(3-브로모-페닐)-4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-피롤리딘-1-일-N-m-톨릴-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-피롤리딘-1-일-N-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    (라세미,메조)-4-(3,5-다이메틸-피페리딘-1-일)-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-아제판-1-일-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-(4-사이아노-피페리딘-1-일)-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드; 또는
    N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일)-벤즈아미드
    인 화학식 I의 화합물의 용도.
  5. 제 1 항에 있어서,
    X가 -N=인 화학식 I의 화합물의 용도.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R1이 모폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 피라졸-1-일, 피페리딘-1-일, 4-메틸-피페리딘-1-일, 4-사이아노-피페리딘-1-일, 4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 3,5-다이메틸-피페리딘-1-일, C(O)O-저급 알킬로 치환된 피페라진-1-일, 1,1-다이옥소이소티아졸리딘-2-일, 아제판-1-일, 아제티딘-1-일 또는 NR'R"인 화학식 I의 화합물의 용도.
  7. 제 6 항에 있어서,
    N-(3-클로로-페닐)-6-피페라진-1-일-니코틴아미드;
    N-(3-클로로-페닐)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아미드;
    5-클로로-N-(3-클로로-페닐)-6-메틸아미노-니코틴아미드;
    5-클로로-N-(3-클로로-페닐)-6-이소프로필아미노-니코틴아미드;
    5-클로로-N-(3-클로로-페닐)-6-(2-메톡시-에틸아미노)-니코틴아미드;
    5-클로로-N-(3-클로로-페닐)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아미드;
    3'-클로로-4-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (3-클로로-페닐)-아미드;
    5-클로로-N-(3-클로로-페닐)-6-에틸아미노-니코틴아미드;
    5-클로로-N-(3-클로로-페닐)-6-프로필아미노-니코틴아미드;
    6-부틸아미노-5-클로로-N-(3-클로로-페닐)-니코틴아미드;
    6-아제티딘-1-일-5-클로로-N-(3-클로로-페닐)-니코틴아미드;
    3'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (3-클로로-페닐)-아미드;
    5-클로로-N-(3-클로로-페닐)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아미드;
    N-(3-메톡시-페닐)-6-피롤리딘-1-일-5-트라이플루오로메틸-니코틴아미드;
    6-벤질아미노-N-(3-메톡시-페닐)-5-트라이플루오로메틸-니코틴아미드;
    6-이소프로필아미노-N-(3-메톡시-페닐)-5-트라이플루오로메틸-니코틴아미드;
    4-메틸-3'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (3-메톡시-페닐)-아미드;
    5-클로로-N-(3-메톡시-페닐)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아미드;
    3'-클로로-4-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (3-메톡시-페닐)-아미드;
    6-부틸아미노-5-클로로-N-(3-메톡시-페닐)-니코틴아미드; 또는
    5-클로로-N-(3-클로로-페닐)-6-피페라진-1-일-니코틴아미드
    인 화학식 I의 화합물의 용도.
  8. 제 2 항에 있어서,
    R1이 할로겐인 화학식 I의 화합물의 용도.
  9. 제 8 항에 있어서,
    4-클로로-N-페닐-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-클로로-N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-벤즈아미드;
    4-브로모-N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-벤즈아미드;
    3-클로로-4-플루오로-N-(3-메톡시-페닐)-벤즈아미드;
    3-브로모-4-플루오로-N-(3-메톡시-페닐)-벤즈아미드;
    4-플루오로-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-플루오로-N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-벤즈아미드;
    3,4-다이클로로-N-[3-(2,5-다이메틸-이미다졸-1-일메틸)-페닐]-벤즈아미드;
    3,4-다이클로로-N-페닐-벤즈아미드;
    4-클로로-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    3,4-다이클로로-N-페닐-벤즈아미드;
    3,3',4-트라이클로로벤즈아닐라이드; 또는
    3,4-다이클로로-N-(3-클로로-페닐)-벤즈아미드
    인 화학식 I의 화합물의 용도.
  10. 제 2 항에 있어서,
    R1이 나이트로인 화학식 I의 화합물의 용도.
  11. 제 10 항에 있어서,
    3-트라이플루오로메틸-4-나이트로-N-페닐-벤즈아미드; 또는
    4-나이트로-N-페닐-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
    인 화학식 I의 화합물의 용도.
  12. 제 2 항에 있어서,
    R1이 수소인 화학식 I의 화합물의 용도.
  13. 제 12 항에 있어서,
    N-(3,4-다이클로로-페닐)-3-메틸-벤즈아미드인 화학식 I의 화합물의 용도.
  14. 제 5 항에 있어서,
    R1이 할로겐인 화학식 I의 화합물의 용도.
  15. 제 14 항에 있어서,
    5,6-다이클로로-N-(3-클로로-페닐)-니코틴아미드;
    5,6-다이클로로-N-(3-메톡시-페닐)-니코틴아미드; 또는
    6-클로로-N-(3-메톡시-페닐)-5-트라이플루오로메틸-니코틴아미드
    인 화학식 I의 화합물의 용도.
  16. 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염:
    화학식 IA
    Figure pct00115

    상기 식에서,
    R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 사이아노, NO2, -(CH2)oS(O)2R, -OS(O)2NR'R", 저급 알킬-O-C(=CH2)-, -C(O)-저급 알킬, 테트라하이드로푸란-2-일, 모폴린-4-일, 피라졸-1-일 또는 -OC(O)-저급 알킬이고;
    R3은 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
    R4는 수소, 저급 알콕시 또는 할로겐이고;
    R5 및 R7은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, NO2, 사이아노, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 페닐, O-페닐, -(CH2)oS(O)2R, NHC(O)-저급 알킬, C(O)-저급 알킬, C(O)O-저급 알킬 또는 2,5-다이메틸-이미다졸-1-일-메틸이고;
    R6은 수소, 저급 알콕시, 사이아노, 나이트로, 저급 알킬, 페닐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, C(O)O-저급 알킬, C(O)O-(CH2)2-NR'R", 옥사졸-5-일 또는 할로겐이거나; 또는
    R5 및 R6은 상응하는 C-원자와 함께 -CH=CH-CH=CH-를 갖는 고리를 형성하고;
    R8은 수소 또는 저급 알킬이고;
    X는 -C(R9)= 또는 -N=이고;
    R9는 수소, 저급 알콕시, NO2 또는 할로겐이고;
    R은 저급 알킬, 모폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, CH2CN, NR'R", 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 3,5-다이메틸-피페리딘-1-일, 아제티딘-1-일 또는 아제판-1-일이고;
    R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, (CH2)n-4-메틸피페리딘-1-일, (CH2)n-C(O)-저급 알킬, 할로겐으로 선택적으로 치환된 (CH2)n-페닐 또는 (CH2)n-O-저급 알킬이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    o는 0 또는 1이되,
    하기 화합물은 제외된다:
    4-다이에틸아미노-N-페닐-벤즈아미드;
    4-아세틸아미노-3-나이트로-N-페닐-벤즈아미드; 및
    4-다이메틸아미노-N-페닐-벤즈아미드.
  17. 제 16 항에 있어서,
    N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-4-프로필아미노-벤즈아미드;
    4-벤질아미노-N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-벤즈아미드;
    4-에틸아미노-N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-벤즈아미드;
    4-이소프로필아미노-N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-벤즈아미드;
    N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-4-페닐아미노-벤즈아미드;
    4-(2-메톡시-에틸아미노)-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-(3-메톡시-페닐)-4-프로필아미노-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-부틸아미노-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-벤질아미노-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-에틸아미노-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-이소프로필아미노-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    6-벤질아미노-N-(3-메톡시-페닐)-5-트라이플루오로메틸-니코틴아미드;
    6-이소프로필아미노-N-(3-메톡시-페닐)-5-트라이플루오로메틸-니코틴아미드; 또는
    6-부틸아미노-5-클로로-N-(3-메톡시-페닐)-니코틴아미드
    인 화학식 IA의 화합물.
  18. 하기 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염:
    화학식 IB
    Figure pct00116

    상기 식에서,
    Figure pct00117
    은 모폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 피라졸-1-일, 피페리딘-1-일, 4-메틸-피페리딘-1-일, 4-사이아노-피페리딘-1-일, 4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 3,5-다이메틸-피페리딘-1-일, C(O)O-저급 알킬로 치환된 피페라진-1-일, 1,1-다이옥소이소티아졸리딘-1-일, 아제판-1-일 및 아제티딘-1-일로부터 선택된 환형 아민 기이고;
    R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 사이아노, NO2, -(CH2)oS(O)2R, -OS(O)2NR'R", 저급 알킬-O-C(=CH2)-, -C(O)-저급 알킬, 테트라하이드로푸란-2-일, 모폴린-4-일, 피라졸-1-일 또는 -OC(O)-저급 알킬이고;
    R3은 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
    R4는 수소, 저급 알콕시 또는 할로겐이고;
    R5 및 R7은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, NO2, 사이아노, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 페닐, O-페닐, -(CH2)oS(O)2R, NHC(O)-저급 알킬, C(O)-저급 알킬, C(O)O-저급 알킬 또는 2,5-다이메틸-이미다졸-1-일-메틸이고;
    R6은 수소, 저급 알콕시, 사이아노, 나이트로, 저급 알킬, 페닐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, C(O)O-저급 알킬, C(O)O-(CH2)2-NR'R", 옥사졸-5-일 또는 할로겐이거나; 또는
    R5 및 R6은 상응하는 C-원자와 함께 -CH=CH-CH=CH-를 갖는 고리를 형성하고;
    R8은 수소 또는 저급 알킬이고;
    X는 -C(R9)= 또는 -N=이고;
    R9는 수소, 저급 알콕시, NO2 또는 할로겐이고;
    R은 저급 알킬, 모폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, CH2CN, NR'R", 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 3,5-다이메틸-피페리딘-1-일, 아제티딘-1-일 또는 아제판-1-일이고;
    R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, (CH2)n-4-메틸피페리딘-1-일, (CH2)n-C(O)-저급 알킬, 할로겐으로 선택적으로 치환된 (CH2)n-페닐 또는 (CH2)n-O-저급 알킬이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    o는 0 또는 1이다.
  19. 제 18 항에 있어서,
    N-(3-메톡시-페닐)-4-(4-메틸-피페리딘-1-일)-3-나이트로-벤즈아미드;
    4-아제티딘-1-일-N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-벤즈아미드;
    N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-4-피롤리딘-1-일-벤즈아미드;
    N-(3-메톡시-페닐)-3-나이트로-4-피페리딘-1-일-벤즈아미드;
    N-(3-메톡시-페닐)-4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-아제티딘-1-일-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-(3-메톡시-페닐)-4-피페리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-(3-메톡시-페닐)-4-(4-메틸-피페리딘-1-일)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-(3-메톡시-페닐)-4-모폴린-4-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-(3-에틸-페닐)-4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-(3-에톡시-페닐)-4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-(3-이소프로필-페닐)-4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-(3-이소프로폭시-페닐)-4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-(3-아세틸-페닐)-4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-(3-플루오로-페닐)-4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-(3-클로로-페닐)-4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-(3-브로모-페닐)-4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-피롤리딘-1-일-N-m-톨릴-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-4-피롤리딘-1-일-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-피롤리딘-1-일-N-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    (라세미,메조)-4-(3,5-다이메틸-피페리딘-1-일)-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-아제판-1-일-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-(4-사이아노-피페리딘-1-일)-N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-(3-메톡시-페닐)-3-트라이플루오로메틸-4-(4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일)-벤즈아미드;
    4-메틸-3'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (3-메톡시-페닐)-아미드;
    5-클로로-N-(3-메톡시-페닐)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아미드;
    3'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (3-메톡시-페닐)-아미드;
    3'-클로로-4-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (3-메톡시-페닐)-아미드; 또는
    5-클로로-N-(3-클로로-페닐)-6-피페라진-1-일-니코틴아미드
    인 화학식 IB의 화합물.
  20. 제 16 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 약제.
  21. 제 20 항에 있어서,
    우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 질환, 정신병적 장애, 정신분열증, 신경학적 질병, 파킨슨병, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 물질 남용 및 대사 장애, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화의 장애, 체온 항상성의 장애 및 기능이상, 수면 및 일주기 리듬의 장애, 및 심혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 중추신경계(CNS) 질환의 치료를 위한 약제.
  22. 제 21 항에 있어서,
    중추신경계(CNS) 질환이 우울증, 통증, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안 및 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제.
  23. 상기한 바와 같은 발명.
KR1020107004579A 2007-08-02 2008-07-24 Ｃｎｓ 질환의 치료를 위한 벤즈아미드 유도체의 용도 KR20100039429A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07113657.6 2007-08-02
EP07113657 2007-08-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20100039429A true KR20100039429A (ko) 2010-04-15

Family

ID=39748897

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107004579A KR20100039429A (ko) 2007-08-02 2008-07-24 Ｃｎｓ 질환의 치료를 위한 벤즈아미드 유도체의 용도

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20090036420A1 (ko)
EP (1) EP2182935A1 (ko)
JP (1) JP2010535172A (ko)
KR (1) KR20100039429A (ko)
CN (1) CN101765425A (ko)
AR (1) AR068049A1 (ko)
AU (1) AU2008281877A1 (ko)
BR (1) BRPI0815038A2 (ko)
CA (1) CA2695071A1 (ko)
CL (1) CL2008002246A1 (ko)
PE (1) PE20090509A1 (ko)
TW (1) TW200911736A (ko)
WO (1) WO2009016088A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150114480A (ko) * 2012-12-27 2015-10-12 드렉셀유니버시티 Hbv 감염에 대한 항바이러스 물질

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2722075C (en) * 2008-04-24 2015-11-24 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Long-chain fatty acyl elongase inhibitor comprising arylsulfonyl derivative as active ingredient
US8324385B2 (en) * 2008-10-30 2012-12-04 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
US8748623B2 (en) 2009-02-17 2014-06-10 Syntrix Biosystems, Inc. Pyridinecarboxamides as CXCR2 modulators
JP2011057661A (ja) * 2009-08-14 2011-03-24 Bayer Cropscience Ag 殺虫性カルボキサミド類
EP2491026A1 (en) * 2009-10-20 2012-08-29 Pfizer Inc. Novel heteroaryl imidazoles and heteroaryl triazoles as gamma-secretase modulators
BR112012010738A2 (pt) 2009-11-06 2019-09-24 Univ Vanderbilt ''aril e heteroaril sulfonas como potenciadores alostéricos de mglur4,composições e métodos de tratamento de disfunção neurológica''
US10640457B2 (en) 2009-12-10 2020-05-05 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Histone acetyltransferase activators and uses thereof
ES2907862T3 (es) * 2009-12-10 2022-04-26 Univ Columbia Activadores de histona acetiltransferasa y usos de los mismos
US9452980B2 (en) * 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
US9206125B2 (en) 2010-02-10 2015-12-08 Public University Corporation Yokohama City University Use of compound binding to mSin3B that specifically binds to neuron restrictive silencer factor (NRSF)
JP5733839B2 (ja) * 2010-03-26 2015-06-10 国立大学法人北海道大学 神経変性疾患治療薬
US9132136B2 (en) 2010-08-02 2015-09-15 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical combination
JP6486002B2 (ja) * 2010-08-23 2019-03-20 シントリックス・バイオシステムズ・インコーポレイテッドＳｙｎｔｒｉｘ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ， Ｉｎｃ． Ｃｘｃｒ２モジュレーターとしてのアミノピリジンカルボキサミドおよびアミノピリミジンカルボキサミド
ES2820863T3 (es) 2010-12-22 2021-04-22 Univ Columbia Moduladores de histona acetiltransferasa y usos de los mismos
US8802673B2 (en) * 2011-03-24 2014-08-12 Hoffmann-La Roche Inc Heterocyclic amine derivatives
US9029370B2 (en) 2011-06-10 2015-05-12 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamide derivatives
US9399619B2 (en) * 2011-07-01 2016-07-26 Baruch S. Blumberg Institute Sulfamoylbenzamide derivatives as antiviral agents against HBV infection
SG11201402660YA (en) 2011-12-21 2014-10-30 Novira Therapeutics Inc Hepatitis b antiviral agents
US9340537B2 (en) 2012-05-15 2016-05-17 Novatis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1
CN104334529B (zh) 2012-05-15 2017-03-15 诺华股份有限公司 用于抑制abl1、abl2和bcr‑abl1的活性的化合物和组合物
AP3613A (en) 2012-05-15 2016-02-29 Novartis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1 abl1abl2 bcr-abl1
US9278981B2 (en) 2012-05-15 2016-03-08 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1
KR102122244B1 (ko) 2012-08-28 2020-06-15 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 설파모일-아릴아미드 및 b형 간염 치료제로서의 그 용도
SG11201501923WA (en) * 2012-09-13 2015-04-29 Hoffmann La Roche 2-oxo-2,3-dihydro-indoles for the treatment of cns disorders
CA2890002A1 (en) * 2012-11-05 2014-05-08 Nant Holdings Ip, Llc Cyclic sulfonamide containing derivatives as inhibitors of hedgehog signaling pathway
BR112015009990A2 (pt) * 2012-11-07 2017-07-11 Hoffmann La Roche derivados de pirazina
BR112015020242A2 (pt) 2013-02-28 2017-07-18 Janssen Sciences Ireland Uc sulfamoil-arilamidas e seu uso como medicamentos para o tratamento da hepatite b
US8993771B2 (en) 2013-03-12 2015-03-31 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis B antiviral agents
EP2981536B1 (en) 2013-04-03 2017-06-14 Janssen Sciences Ireland UC N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
CN105960400B (zh) 2013-05-17 2019-05-31 爱尔兰詹森科学公司 氨磺酰基噻吩酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
SG10201805033XA (en) 2013-07-25 2018-07-30 Janssen Sciences Ireland Uc Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US8969365B2 (en) 2013-08-02 2015-03-03 Syntrix Biosystems, Inc. Thiopyrimidinecarboxamides as CXCR1/2 modulators
US10561676B2 (en) 2013-08-02 2020-02-18 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using dual antagonists of CXCR1 and CXCR2
US10046002B2 (en) 2013-08-02 2018-08-14 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists
WO2015059212A1 (en) 2013-10-23 2015-04-30 Janssen R&D Ireland Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9181288B2 (en) 2014-01-16 2015-11-10 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
RU2702109C1 (ru) 2014-02-05 2019-10-04 Новира Терапьютикс, Инк. Комбинированная терапия для лечения инфекций вгв
AP2016009257A0 (en) 2014-02-06 2016-06-30 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US9400280B2 (en) 2014-03-27 2016-07-26 Novira Therapeutics, Inc. Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
WO2016001452A1 (en) * 2014-07-04 2016-01-07 Universität Zürich Compounds, in particular for use in the treatment of a disease or condition for which a bromodomain inhibitor is indicated
CN107847762A (zh) 2015-03-19 2018-03-27 诺维拉治疗公司 氮杂环辛烷和氮杂环壬烷衍生物以及治疗乙型肝炎感染的方法
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
EP3356328A1 (en) 2015-09-29 2018-08-08 Novira Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a hepatitis b antiviral agent
MY198617A (en) 2016-03-07 2023-09-11 Enanta Pharm Inc Hepatitis b antiviral agents
EP3757102A1 (en) 2016-03-17 2020-12-30 F. Hoffmann-La Roche AG 5-ethyl-4-methyl-pyrazole-3-carboxamide derivative having activity as agonist of taar
BR112018071048A2 (pt) 2016-04-15 2019-05-07 Janssen Sciences Ireland Uc combinações e métodos que compreendem um inibidor da montagem de capsídeos
WO2017210616A1 (en) * 2016-06-02 2017-12-07 Purdue Pharma L.P. Trace amine associated receptor 1 agonists and partial agonists for pain treatment
US10660909B2 (en) 2016-11-17 2020-05-26 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists
US11203582B2 (en) 2017-06-15 2021-12-21 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Benzamide derivatives for inhibiting endoplasmic reticulum (ER) stress
SG11202001685TA (en) 2017-08-28 2020-03-30 Enanta Pharm Inc Hepatitis b antiviral agents
SG11202007097QA (en) 2018-03-14 2020-08-28 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Capsid assembly modulator dosing regimen
JP2022500430A (ja) * 2018-09-13 2022-01-04 ユニバーシティ オブ サザン カリフォルニア 治療薬としての、グアノシン一リン酸合成酵素の新規阻害剤
CN112955142A (zh) 2018-09-21 2021-06-11 英安塔制药有限公司 官能化杂环化合物作为抗病毒剂
SG11202105007TA (en) 2018-11-21 2021-06-29 Enanta Pharm Inc Functionalized heterocycles as antiviral agents
JP7402467B2 (ja) * 2019-01-30 2023-12-21 慶應義塾 パーキンソン病治療薬
WO2020168096A1 (en) * 2019-02-13 2020-08-20 Yale University Methods of treating epilepsy
TW202045499A (zh) 2019-02-22 2020-12-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 用於治療ｈｂｖ感染或ｈｂｖ誘發疾病之醯胺衍生物
MA55879A (fr) 2019-05-06 2022-03-16 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Dérivés d'amide utiles dans le traitement d'une infection par le virus de l'hépatite b ou de maladies induites par le virus de l'hépatite b
US11738019B2 (en) 2019-07-11 2023-08-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
WO2021055425A2 (en) 2019-09-17 2021-03-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents
US11802125B2 (en) 2020-03-16 2023-10-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents
CN112480106B (zh) * 2020-11-17 2022-09-02 南京海纳医药科技股份有限公司 一种马来酸阿伐曲泊帕杂质的制备方法
CN114478360B (zh) * 2022-02-10 2023-08-15 江苏海洋大学 一种苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用
WO2024223320A1 (en) * 2023-04-24 2024-10-31 Unilever Ip Holdings B.V. Cosmetic compositions for maintaining and restoring skin barrier function

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2731471A (en) * 1956-01-17 Nxg hi
US2161938A (en) * 1934-07-31 1939-06-13 Soc Of Chemical Ind Imidazolines
US2368723A (en) * 1941-06-24 1945-02-06 Celanese Corp Dyeing of cellulose derivatives with nitro dyes
US2457047A (en) * 1946-02-13 1948-12-21 Monsanto Chemicals 2-(2'-thenyl)-4, 5-dihydroimidazoles and process for making the same
US2778836A (en) * 1954-04-02 1957-01-22 Union Chimique Belge Sa Substituted 2-methyl-delta2 imidazolines
US2744910A (en) * 1955-06-27 1956-05-08 Bristol Lab Inc 2-(ortho-benzylbenzyl)-imidazoline and acid addition salts
US2744909A (en) * 1955-06-27 1956-05-08 Bristol Lab Inc 2-(ortho-phenylbenzyl) imidazoline and acid addition salts
US2919274A (en) * 1957-09-17 1959-12-29 Sahyun Melville Amidines
DE1121054B (de) * 1960-11-23 1962-01-04 Merck Ag E Verfahren zur Herstellung eines neuen Imidazolinderivates und dessen Saeureadditionssalzen
DE1150180B (de) * 1962-04-12 1963-06-12 Merck Ag E Mittel zur Vorbehandlung der Haut fuer die Rasur
US3377247A (en) * 1967-04-28 1968-04-09 Dow Chemical Co Antidepressant method
US3586695A (en) * 1968-01-26 1971-06-22 Dow Chemical Co Substituted imidazolinyl indoles
BE754820R (fr) * 1969-08-13 1971-02-15 Schering Ag Nouveaux derives de pyrimidine, leurs procedes de preparation et leurs
US3818094A (en) * 1969-08-28 1974-06-18 Boehringer Sohn Ingelheim Hypotensive pharmaceutical compositions containing certain 2-anilino-1,3-diazacyclopentenes-(2)
US3622579A (en) * 1969-08-28 1971-11-23 Boehringer Sohn Ingelheim Derivatives of 2-anilino-1,3-diazacyclopentene-(2)
US3660423A (en) * 1970-02-13 1972-05-02 Dow Chemical Co 2-(substituted benzyl)methyl-2-imidazolines
GB1333471A (en) * 1971-01-27 1973-10-10 Labaz Imidazoline derivatives and process for preparing the same
US3863007A (en) * 1971-05-21 1975-01-28 Jr Paul L Warner Sunscreening method containing 4-di (lower)alkylaminobenzamides
US3981814A (en) * 1973-09-18 1976-09-21 Givaudan Corporation Bacteriostatic substituted benzanilide compositions and methods for their use
US4125620A (en) * 1974-10-01 1978-11-14 Boehringer Ingelheim Gmbh 2-[(2',6'-Disubstituted-phenyl)-imino]-imidazolidines and salts thereof
US3992403A (en) * 1975-05-30 1976-11-16 Schering Corporation 2-Imidazolines and their use as hypoglycemic agents
GB1538097A (en) * 1976-01-26 1979-01-10 Lafon Labor Substituted phenyl-amidines
US4323570A (en) * 1978-11-15 1982-04-06 Beiersdorf Aktiengesellschaft Substituted aminopyrimidines
JPS5576851A (en) * 1978-12-05 1980-06-10 Hodogaya Chem Co Ltd Benzamide derivative and herbicide containing the same
US4311840A (en) * 1980-11-13 1982-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2,3,6,7-Tetrahydro-2-thioxo-4H-oxazolo[3,2-a]-1,3,5 triazin-4-ones
US4379165A (en) * 1981-05-18 1983-04-05 Research Corporation Anti-convulsant
US4638014A (en) * 1985-08-26 1987-01-20 Research Corporation Anticonvulsant method and formulations
US4642379A (en) * 1985-08-30 1987-02-10 Eli Lilly And Company Intermediates for anticonvulsant agents
US4665095A (en) * 1985-12-11 1987-05-12 Abbott Laboratories Use of 2-[(3,5-dihalo-4-aminobenzyl)]imidazolines to stimulate alpha-1 adrenergic receptors and to treat nasal congestion
DE3830054A1 (de) * 1988-09-03 1990-03-15 Boehringer Mannheim Gmbh Phenylamide - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GB9425211D0 (en) * 1994-12-14 1995-02-15 Ucb Sa Substituted 1H-imidazoles
DE19514579A1 (de) * 1995-04-20 1996-10-24 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz
US5610174A (en) * 1995-06-02 1997-03-11 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of α1A -selective adrenoceptor agonists for the treatment of urinary incontinence
US5854245A (en) * 1996-06-28 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5866579A (en) * 1997-04-11 1999-02-02 Synaptic Pharmaceutical Corporation Imidazole and imidazoline derivatives and uses thereof
JPH111456A (ja) * 1997-06-13 1999-01-06 Otsuka Pharmaceut Co Ltd アミド誘導体
US6573289B1 (en) * 1998-04-23 2003-06-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Naphthalene derivatives, their production and use
US20010044445A1 (en) * 1999-04-08 2001-11-22 Bamaung Nwe Y. Azole inhibitors of cytokine production
NZ516610A (en) * 1999-08-04 2004-05-28 Icagen Inc Benzanilides as potassium channel openers
FR2802533B1 (fr) * 1999-12-17 2002-02-15 Sanofi Synthelabo Phenoxypropanolamines, leur preparation et leur application en therapeutique
US7429593B2 (en) * 2001-09-14 2008-09-30 Shionogi & Co., Ltd. Utilities of amide compounds
IL147921A0 (en) * 2002-01-31 2002-08-14 Abdulrazik Mohammad A method for treating central nervous system disorders by ocular dosing
JP4607458B2 (ja) * 2002-02-05 2011-01-05 ハイ・ポイント・ファーマスーティカルズ、エルエルシー 新規なアリールおよびへテロアリールピペラジン
TWI319387B (en) * 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
TW200410675A (en) * 2002-06-10 2004-07-01 Inst Med Molecular Design Inc An NF-κB activation inhibitor
US7037927B2 (en) * 2003-10-16 2006-05-02 Abbott Laboratories Amides that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
GB0421908D0 (en) * 2004-10-01 2004-11-03 Angeletti P Ist Richerche Bio New uses
KR20060067738A (ko) * 2004-12-15 2006-06-20 주식회사 대웅제약 바닐로이드 수용체의 길항제로서 강력한 진통효과를나타내는 신규한 ｎ-아릴아마이드 유도체 및 이를함유하는 약제학적 조성물
WO2007049262A1 (en) * 2005-10-27 2007-05-03 Berand Limited Methods and compositions for the promotion of neuronal growth and the treatment of asociality and affective disorders
MX2008013194A (es) * 2006-04-11 2008-12-01 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de canales de sodio regulados por voltaje.
EP2070908A4 (en) * 2006-09-07 2011-08-10 Univ Okayama Nat Univ Corp COMPOUND HAVING A BENZAMIDE SKELETER AND A SELECTIVE CYCLOOXYGENASE INHIBITORY ACTIVITY (COX-1)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150114480A (ko) * 2012-12-27 2015-10-12 드렉셀유니버시티 Hbv 감염에 대한 항바이러스 물질

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0815038A2 (pt) 2015-03-17
CL2008002246A1 (es) 2009-05-22
US20090036420A1 (en) 2009-02-05
CN101765425A (zh) 2010-06-30
TW200911736A (en) 2009-03-16
JP2010535172A (ja) 2010-11-18
AU2008281877A1 (en) 2009-02-05
AR068049A1 (es) 2009-11-04
EP2182935A1 (en) 2010-05-12
WO2009016088A1 (en) 2009-02-05
PE20090509A1 (es) 2009-04-29
CA2695071A1 (en) 2009-02-05
AU2008281877A8 (en) 2010-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20100039429A (ko) Ｃｎｓ 질환의 치료를 위한 벤즈아미드 유도체의 용도
US8008305B2 (en) TAAR1 ligands
KR100628285B1 (ko) 사이토킨 억제제로서 유용한 아미드 유도체
US20060128690A1 (en) Amine derivative
KR101461294B1 (ko) Ｃｎｓ 장애 치료용 옥사졸린 유도체
JP5872069B2 (ja) 微量アミン関連受容体（ｔａａｒ）としての複素環誘導体
JP6518789B2 (ja) 精神障害の処置において使用するためのテトラゾール誘導体
KR20140028102A (ko) 치환된 벤즈아마이드 유도체
BRPI0718059A2 (pt) Aminometil-2-imidazóis com afinidade com os receptores amina-associado traço
JP7316216B2 (ja) ５員アザ複素環を含有するデルタ－オピオイド受容体調節化合物、その使用方法及び製造方法
RU2357958C2 (ru) Производные имидазолина, обладающие cb1-антагонистической активностью
US9416127B2 (en) Triazole carboxamides and uses thereof
KR101150628B1 (ko) 4-이미다졸린 및 항우울제로서 이의 용도
JP2018516873A (ja) イミダゾール誘導体
JP2009524619A (ja) Ｃｎｓ障害の処置のための２−イミダゾールの使用
JP2016500706A (ja) ピラジン誘導体
DE102004023506A1 (de) Kettenverlängerte substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
KR20100039413A (ko) Ｔａａｒ 리간드로서의 2-아제티딘메테인아민 및 2-피롤리딘메테인아민
NZ616820B2 (en) Substituted benzamide derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application