KR20080078800A

KR20080078800A - 1,2-디히드로피리딘 화합물의 비정질체

Info

Publication number: KR20080078800A
Application number: KR1020087009611A
Authority: KR
Inventors: 타카오 오마에; 유키코 수가야
Original assignee: 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
Priority date: 2005-12-21
Filing date: 2006-12-20
Publication date: 2008-08-28
Also published as: WO2007072869A1; CA2634056A1; EP1970370A4; JPWO2007072869A1; EP1970370A1; AU2006328385A1; US7803818B2; AU2006328385B2; IL192227A0; IL192227A; KR101344632B1; CA2634056C; CN101304970A; US20080312284A1

Abstract

3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-2-온의 비정질체.

Description

1,2-디히드로피리딘 화합물의 비정질체{AMORPHOUS FORM OF 1,2-DIHYDROPYRIDINE COMPOUND}

본 발명은 AMPA(α-아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이소옥사졸프로피온산) 수용체 길항 작용 및/또는 카이닌산 수용체 저해 작용을 갖는 신경변성질환 등의 치료제 또는 예방제로서 유용한 1,2-디히드로피리딘 화합물(3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-2-온)의 비정질체에 관한 것이다.

1,2-디히드로피리딘 화합물은 AMPA 수용체 길항 작용 및/또는 카이닌산 수용체 저해 작용을 갖는 신경변성질환 등의 치료제 또는 예방제로서 유용하며, 그 중에서도 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-2-온(이하, 화합물 1로 나타냄)은 현저한 AMPA 수용체 길항 작용을 나타낸다(특허 문헌 1 참조).

화합물 1에 대해서는 특허 문헌 1의 실시예 7에 제조 방법의 개시가 있지만, 「잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산 1:2)로 정제하여」라고 기재되어 있을 뿐이며, 얻어진 화합물의 형태에 대해서는 개시되어 있지 않다.

특허 문헌 1: 국제 공개 제01/96308호 팜플렛

발명이 해결해야 하는 과제

의약품으로서 유용한 화합물의 결정이나 비정질 등의 각 형태의 물성은 약물의 생체이용률(bioavailability), 원약의 순도, 제제 처방 등의 큰 영향을 주기 때문에, 의약품 개발에 있어서는, 이 화합물에 관하여 어떤 결정, 비정질체가 의약품으로서 유용한지를 예측하는 것이 곤란하다. 그 때문에, 각 화합물마다 의약품으로서 유용한 여러 가지 결정형, 비정질체를 발견하는 것이 요구되고 있다.

과제를 해결하기 위한 수단

본 발명의 발명자들은 정력적으로 연구를 거듭한 결과, JP2액(일본약국방의 붕괴 시험법에 기재한 제2액) 등의 용액에 대한 용해도가 우수한 화합물 1의 비정질을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 하기 [1] 내지 [14] 등을 제공하는 것이다.

[1] 비정질 화합물인 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-2-온.

[2] 분말 X선 회절에 있어서 회절 피크를 갖지 않는 상기 [1]에 기재한 비정질 화합물.

[3] 상기 [1]에 기재한 비정질 화합물을 함유하여 이루어지는 의약.

[4] 상기 [1]에 기재한 비정질 화합물을 함유하여 이루어지는 의약 조성물.

[5] 상기 [1]에 기재한 비정질 화합물을 함유하여 이루어지는 급성신경변성질환의 치료제 또는 예방제.

[6] 상기 [1]에 기재한 비정질 화합물을 함유하여 이루어지는 뇌혈관장해 급성기, 두부외상, 척수손상, 저산소에 의한 신경장해 또는 저혈당에 의한 신경장해의 치료제 또는 예방제.

[7] 상기 [1]에 기재한 비정질 화합물을 함유하여 이루어지는 만성신경변성질환의 치료제 또는 예방제.

[8] 상기 [1]에 기재한 비정질 화합물을 함유하여 이루어지는 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴무도병, 근위축성측삭경화증 또는 척수소뇌변성증의 치료제 또는 예방제.

[9] 상기 [1]에 기재한 비정질 화합물을 함유하여 이루어지는 간질, 간성뇌증, 말초신경장해, 파킨슨증후군, 경련성마비, 통증, 신경통, 정신분열병(통합실조증), 불안, 약물의존증, 구기(嘔氣), 구토, 배뇨장해, 녹내장에 의한 시력장해, 항생물질에 의한 청각장해 또는 식중독의 치료제 또는 예방제.

[10] 상기 [1]에 기재한 비정질 화합물을 함유하여 이루어지는 감염성뇌척수염, 뇌혈관성치매, 수막염에 의한 치매 또는 신경증상의 치료제 또는 예방제.

[11] 상기 [1]에 기재한 비정질 화합물을 함유하여 이루어지는 탈수성 질환의 치료제 또는 예방제.

[12] 감염성뇌척수염이 HIV성 뇌척수염인 상기 [10]에 기재한 치료제 또는 예방제.

[13] 탈수성질환이 뇌염, 급성산재성뇌척수염, 다발성경화증, 급성다발성근신경염, 기란발레증후군, 만성염증성탈수성다발신경장해, 마치아파바-비그나미병(Marchifava-Bignami Disease), 중심성교연수붕괴증(中心性橋延髓崩壞症), 시신경척수염, 데빅병, 발로병, HIV성 미에로파지, HTLV성 미에로파지, 진행성다소성백질뇌증 또는 이차성탈수성질환인 상기 [11]에 기재의 치료제 또는 예방제.

[14] 이차성탈수성질환이 CNS 에리테마토데스, 결절성다발동맥염, 쉐그렌증후군, 사루코이도시스 또는 괴리성뇌혈관염인 상기 [13]에 기재한 치료제 또는 예방제.

발명의 효과

본 발명에 의해 비정질인 화합물 1을 제조하는 것이 가능해졌다. 본 발명의 비정질 화합물은 양호한 물성을 가지며, 신경변성질환 등의 치료제 또는 예방제의 유효 성분으로서 사용하기에 적합하다.

도면의 간단한 설명

도 1은 참고예 A1에서 얻어진 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 도면.

도 2는 실시예 1에서 얻어진 비정질체의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 도면.

발명을 실시하기 위한 최량의 형태

이하 본 발명의 내용에 대해서 상세히 설명한다.

본 발명에 관한 화합물 1은 비정질체이며, 분말 X선 회절에 있어서 회절 피크를 갖지 않는다고 하는 특징을 갖는다.

[화합물 1의 비정질체의 일반 제조 방법]

본 발명의 비정질 화합물은 상기 특허 문헌 1(국제 공개 제01/96308호 팜플렛)의 실시예 7 또는 하기 제조예 4에 따라 제조된 화합물 1을 원료로서 사용할 수 있다. 이 화합물 1을 하기 실시예 1과 동일하게 조작하여 본 발명인 화합물 1의 비정질체를 안정되게 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 비정질 화합물은 예컨대 동결건조법 등의 종래 알려져 있는 제조 방법으로는 제조하는 것이 곤란하다.

원료로서 사용하는 화합물 1은 어떠한 형태라도 좋으며, 수화물이라도 무수물이라도 좋고, 비정질이라도 결정질(복수의 결정 다형으로 이루어진 것을 포함함)이라도 좋으며, 이들의 혼합물이어도 좋다.

화합물 1의 신경변성질환 등의 치료제로서의 사용에 관해서는 특허 문헌 1에 상세히 개시되어 있고, 마찬가지로 본 발명의 비정질 화합물은 신경변성질환 등의 치료제의 유효 성분으로서 사용할 수 있다. 특허 문헌 1의 개시의 전부를 참조로서 본원 명세서의 개시에 포함시킨다.

본 발명의 화합물을 의약으로서 사용하는 경우, 통상, 본 발명의 화합물과 적당한 첨가제를 혼화하여 제제화한 것을 사용한다. 단, 상기는, 본 발명의 화합물을 원체(原體)인 상태로 의약으로서 사용하는 것을 부정하는 것은 아니다.

상기 첨가제로서는, 일반적으로 의약에 사용되는 부형제, 결합제, 활택제, 붕괴제, 착색제, 교미교취제, 유화제, 계면활성제, 용해보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 방부제, 항산화제, 안정화제, 흡수촉진제 등을 들 수 있고, 소망에 따라 이들을 적절하게 조합하여 사용할 수도 있다.

상기 부형제로서는 예컨대 젖당, 백당, 포도당, 콘스타치, 만니톨, 소르비톨, 전분, α화 전분, 덱스트린, 결정셀룰로오스, 경질무수규산, 규산알루미늄, 규산칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 인산수소칼슘 등을 들 수 있다.

상기 결합제로서는 예컨대 폴리비닐알코올, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 아라비아고무, 트래거캔스, 젤라틴, 셸락, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골 등을 들 수 있다.

상기 활택제로서는 예컨대 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 푸마르산스테아릴나트륨, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 콜로이드실리카 등을 들 수 있다.

상기 붕괴제로서는 예컨대 결정셀룰로오스, 한천, 젤라틴, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 시트르산칼슘, 덱스트린, 펙틴, 치환도가 낮은 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치, 카르복시메틸스타치나트륨 등을 들 수 있다.

상기 착색제로서는 삼이산화철, 황색삼이산화철, 카민, 카라멜, β-카로틴, 산화티탄, 탈크, 인산리보플라빈나트륨, 황색알루미늄레이크 등, 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것을 들 수 있다.

상기 교미교취제로서는 코코아분말, 박하뇌, 방향산, 박하유, 용뇌, 계피분말 등을 들 수 있다.

상기 유화제 또는 계면활성제로서는 스테아릴트리에탄올아민, 라우릴황산나트륨, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 모노스테아린산글리세린, 자당지방산에스테르, 글리세린지방산에스테르 등을 들 수 있다.

상기 용해보조제로서는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 안식향산벤질, 에탄올, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨, 폴리소르베이트 80, 니코틴산아미드 등을 들 수 있다.

상기 현탁화제로서는 상기 계면활성제 이외에 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 친수성 고분자를 들 수 있다.

상기 등장화제로서는 포도당, 염화나트륨, 만니톨, 소르비톨 등을 들 수 있다.

상기 완충제로서는 인산염, 아세트산염, 탄산염, 시트르산염 등의 완충액을 들 수 있다.

상기 방부제로서는 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로로부탄올, 벤질알코올, 페네틸알코올, 디히드로아세트산, 소르브산 등을 들 수 있다.

상기 항산화제로서는 아황산염, 아스코르빈산, α-토코페롤 등을 들 수 있다.

상기 안정화제로서는 일반적으로 의약에 사용되는 것을 들 수 있다.

상기 흡수촉진제로서는 일반적으로 의약에 사용되는 것을 들 수 있다.

또한, 상기 제제로서는 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 시럽제, 트로키제, 흡입제와 같은 경구제; 좌제, 연고제, 안연고제, 테이프제, 점안제, 점비제, 점이제, 파프제, 로션제와 같은 외용제 또는 주사제를 들 수 있다.

상기 경구제는 상기 첨가제를 적절하게 조합하여 제제화한다. 또한, 필요에 따라 이들의 표면을 코팅하여도 좋다.

상기 외용제는 상기 첨가제 중, 특히 부형제, 결합제, 교미교취제, 유화제, 계면활성제, 용해보조제, 현탁화제, 등장화제, 방부제, 항산화제, 안정화제 또는 흡수촉진제를 적절하게 조합하여 제제화한다.

상기 주사제는 상기 첨가제 중, 특히 유화제, 계면활성제, 용해보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 방부제, 항산화제, 안정화제 또는 흡수촉진제를 적절하게 조합하여 제제화한다.

본 발명의 화합물을 의약으로서 사용하는 경우, 그 사용량은 증상이나 연령 등에 따라 다르지만, 통상, 경구제의 경우에는, 0.05∼10 ㎎(바람직하게는 0.1∼5 ㎎), 외용제의 경우에는, 0.01∼10 ㎎(바람직하게는 0.05∼5 ㎎), 주사제의 경우에는, 0.01∼5 ㎎을 1일에 1회 투여 또는 2∼6회에 나누어 사용한다. 또한, 상기 경구제 및 주사제에 대해서는 실제로 투여하는 값을 나타내고, 또한, 외용제에 대해서는 실제로 생체에 흡수되는 값을 나타내고 있다.

이하의 실시예에 의해 본 발명을 상세히 또한 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

제조예 1

5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-2-온의 합성

5-(2-피리딜)-1,2-디히드로피리딘-2-온(WO2004/009553)(7.33 ㎏), 트리페닐보록신(9.0 ㎏), 아세트산구리(무수)(0.80 ㎏), 물(0.50 ㎏), 피리딘(7.1 ㎏), N,N-디메틸포름아미드(66.7 kg)의 혼합물을, 반응 용기 내를 질소 치환한 후, 내부 온도 28℃에서 1시간 교반하였다.

반응 용기 안으로 9% 산소 농도로 질소에 의해 조정한 공기를 30 ℓ/min의 속도로 불어넣으면서 반응 혼합물을 39℃∼40℃(내부 온도)에서 16시간 교반하여 반응 혼합물 1A를 얻었다.

물(191 ㎏), 25% 암모니아수(85.8 ㎏)를 별도의 반응 용기에 넣고, 냉수로 8.7℃까지 냉각시킨 후, 상기한 반응 혼합물 1A를 3분간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 냉수로 냉각 하에 4시간 교반하였다. 반응 혼합물 속의 석출물을 원심분리기로 여과하여 취하고, 여과 찌꺼기를 물 65 ㎏으로 세정하였다.

석출물, 물(97 ㎏), 25% 암모니아수(43.5 ㎏)를 반응 용기에 투입하고, 25℃의 온수로 보온하여 1시간 교반하였다. 반응 혼합물 속의 석출물을 원심분리기로 여과하여 취하고, 여과 찌꺼기를 물 32.6 ㎏으로 세정한 후, 감압 건조(60℃, 18시간)를 행하여 5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-2-온 9.6 ㎏을 얻었다.

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ 8.61-8.50(m, 1H), 8.36(d, 1H), 8.29(dd, 1H), 7.90(d, 1H), 7.80(ddd, 1H), 7.56-7.45(m, 5H), 7.27(dd, 1H), 6.62(d, 1H).

제조예 2

3-브로모-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-2-온의 합성

10 ℓ 반응 용기 속에 5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-2-온(200 g), N-브로모호박산이미드(157.7 g), 아세트산에틸(4 ℓ)을 첨가하여 반응 혼합물을, 질소 기류 하 30℃(외부 온도)에서 9시간 20분 교반하였다. 이 반응 혼합물 속중으로 3% 히드로술파이트 수용액(2 ℓ), 톨루엔(2 ℓ)을 첨가한 후, 55℃(외부 온도)에서 30분 교반하였다. 반응시킨 후, 반응 혼합물 속의 수층(하층)을 분리하고, 계속해서 유기층의 수세(물 2 ℓ)를 4회 행하여 교반 감압 하에 용매를 증류 제거하였다.

그 후, 1,2-디메톡시에탄(4 ℓ)을 더 첨가하여 감압 농축을 행하여 3-브로모-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-2-온 조체(粗體)를 얻었다.

제조예 3

3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-2-온의 합성

상기 제조예 2에 있어서 농축 잔류물로서 얻어진 3-브로모-5-(2-피리딜)-1- 페닐-1,2-디히드로피리딘-2-온 조체의 전량이 들어 있는 반응 용기에, 2-(1,3,2-디옥사보리난-2-일)벤조니트릴(214.9 g), 아세트산팔라듐(3.44 g), 트리페닐포스핀(16.07 g), 요오드화제1구리(7.29 g), 1,2-디메톡시에탄(3.1 ℓ), 탄산칼륨(158.8 g)을 첨가하여 질소 분위기 하, 70℃(외부 온도), 30분 가열 교반하고, 계속해서 4시간, 가열 환류 하에서 교반하였다.

그 후, 반응 혼합물 속에 70℃(외부 온도) 아세트산에틸(2.5 ℓ)을 첨가하여 10분 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과 찌꺼기를 아세트산에틸(2.5 ℓ)로 더 세정하였다. 이 여과액 전부를 반응 용기로 옮기고, 12.5% 암모니아수(5 ℓ)를 더 첨가하여 60℃(외부 온도)에서 53분간 교반하였다. 반응 혼합물 속의 하층(수층)을 분리하였다. 남은 유기층 속에 5% 식염수(2.5 ℓ), 25% 암모니아수(2.5 ℓ)를 첨가하여 교반한 후, 하층(수층)을 분리하고, 남은 유기층 속에 5% 식염수(5 ℓ)를 더 첨가하여 교반한 후, 하층(물층)을 분리하였다. 남은 유기층을 감압 농축시키고, 그 후 아세톤 4 ℓ를 첨가하여 감압 농축을 행하였다.

이 잔류물에 아세톤(7.2 ℓ), 물(0.8 ℓ)을 첨가하여 60℃(외부 온도)에서 1시간 10분간 교반하여 용해하였다. 계속해서 38℃(외부 온도)에서 18분간 교반 냉각시켰다. 반응 혼합물 속에 내부 온도 40℃에서 종결정(3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-2-온의 수화물의 결정) 1 g을 첨가하여 35℃(외부 온도)에서 30분간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 30분마다 외부 온도 5℃씩 낮추어 외부 온도 10℃에서는 17시간 교반하였다.

교반 하, 반응 혼합물 속에 물(2.29 ℓ)을 3시간 10분간에 걸쳐 적하하고, 적하 후, 1시간 20분간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과 찌꺼끼를 50% 아세톤-물 2 ℓ로 세정하고, 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-2-온(526.28 g)을 습체(濕體)로서 얻었다(건조 중량으로서 168.3 g).

제조예 4

3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-2-온(수화물 결정)

상기 제조예 3에 있어서 습체로서 얻은 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-2-온(526.28 g)을 10 ℓ 플라스크에 투입하고, 아세톤 5890 ㎖와 물 490 ㎖로 조제한 아세톤수 속에 5.5 ℓ를 첨가하여 가열하며, 용해 후 여과하였다. 남은 상기 아세톤수 전량으로 10 ℓ 플라스크와 여과 찌꺼기를 세정하면서, 여과액 전부를 10 ℓ 플라스크로 옮겼다.

이 혼합물을 외부 온도 40℃에서 교반하고, 내부 온도가 40℃가 되고 나서, 외부 온도를 35℃로 하며, 계속해서 혼합물 속에 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-2-온 수화물 842 ㎎을 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반한 후에, 외부 온도를 30℃로 변경하고, 추가로, 30분 후에 외부 온도를 25℃로 변경하며, 이후 30분마다 5℃씩 외부 온도를 낮추어 외부 온도 15℃까지 낮추었다. 혼합물을 외부 온도 15℃에서 30분간 교반한 후에, 추가로 외부 온도를 8℃로 낮추어 1시간 교반하였다.

혼합물 속에 11℃(내부 온도)에서 물 842 ㎖를 1시간 10분간에 걸쳐 적하하여 첨가하였다. 적하 종료 1시간 후에 외부 온도를 0℃로 변경하고, 혼합물을 40분 교반한 후, 추가로 외부 온도를 -20℃로 낮추어 15시간 교반하였다.

혼합물 속의 석출물을 여과하여 취하고, 그 석출물을 50% 아세톤수(1700 ㎖)로 세정한 후, 50분간 통풍 건조를 행하였다. 계속해서 이 석출물을 진동 건조기로 감압 하에 40℃에서 11시간 건조시키고, 60℃에서 3시간 더 건조시켰다.

건조기 온도를 실온까지 냉각시킨 후, 건조기 내를 950 hpa, 4시간 외기(外氣)를 흡인하고, 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-2-온(수화물 결정) 172.4 g을 얻었다.

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ 8.61-8.57(m, 1H), 8.53-8.52(d-like, 1H), 8.47(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.86-7.81(t-like, 1H), 7.79-7.76(t-like, 1H), 7.72(d, 1H), 7.61-7.48(m, 6H), 7.31-7.28(m, 1H).

참고예 A1

3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-2-온의 무수물 결정의 제조(II형 무수물 결정)

WO01/96308호, 실시예 7에 기재한 반응 처리 후의 사용 방법과 마찬가지로 이하와 같이 실시하였다. 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-2-온(별칭: 2-(2-옥소-1-페닐-5-(피리딘-2-일)-1,2-디히드로피리딘-3-일)벤조니트릴)의 합성 방법은 WO01/96308호 내의 실시예 7 및 상기 제조예 3에 기재되어 있다.

3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-2-온(8 g)을 넣 고, 아세트산에틸(400 ㎖)을 첨가하였다. 이것을 60℃의 온욕으로 가열하고, 아세트산에틸(160 ㎖)을 더 첨가하여 70℃의 온욕으로 가열하여 고체를 용해시켰다. 이 용액에 n-헥산(80 ㎖)을 첨가한 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하여 7.7 g의 담황색 분말을 얻었다.

¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ 8.59-8.57(m, 1H), 8.53(d, 1H), 8.47(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.83(ddd, 1H), 7.80-7.76(m, 1H), 7.73-7.71(d-like, 1H), 7.61-7.48(m, 6H), 7.30(dd, 1H).

실시예 1

3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-2-온(비정질체)

3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-2-온(약 500 ㎎)을 100 ㎖의 아세톤으로 용해하여 샘플 용액으로 하였다. 이 샘플 용액을 BUCHI제 미니 스프레이 드라이어 B-290형을 이용하여 이하의 조건으로 분무 건조를 행하여 표기 화합물 백색 고체(비정질) 20 ㎎을 얻었다.

[조건]

N₂ 가스(Q-flow): 50 ㎜

흡입기(ASPIRATOR)(%): 100

입구(Inlet) 온도(℃): 140

펌프(Pump)(%): 40

분말 X선 회절 패턴의 측정

각 참고예 및 실시예에서 얻어진 화합물의 분말 X선 회절 측정은 일본약국방의 일반 시험법에 기재된 분말 X선 회절 측정법에 따라 이하의 측정 조건에 의해 행하였다.

(장치)

리가꾸 X선 DTA 시스템: RINT-2000(가부시키가이샤 리가꾸 제조)

(사용 방법)

시료에 대해서 마노 유발로 분쇄한 후 5 또는 13 ㎜ 직경 유리판에 샘플링하여 이하의 조건으로 측정을 행하였다.

사용 X선: CuKα선

관전압: 40 kV

관전류: 200 mA

발산 슬릿: 1/2 deg

수광 슬릿: 0.3 ㎜

산란 슬릿: 1/2 deg

주사 속도: 1 또는 2°/분

주사 스텝: 0.02 또는 0.01°

측정 범위(2θ): 5∼40°

참고예 A1에서 얻어진 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도 1에 나타내고, 실시예 1에서 얻어진 비정질체의 분말 X선 회절 패턴을 도 2에 나타내었다.

참고예 A1에서 얻어진 결정의 회절각(2θ)의 피크 및 강도를 표 1에 나타내 었다.

실시예 1에서 얻어진 비정질체의 분말 X선 회절 패턴인 도 2로부터, 실시예 1에서 얻어진 비정질체는 분말 X선 회절에 있어서 피크를 갖지 않는 것을 알 수 있다.

피크번호	2θ	반가폭	d값	강도	상대강도
1	9.010	0.588	9.8067	13370	100
2	15.850	0.682	5.5867	10137	76
3	24.390	0.847	3.6465	10672	80

5분간 진탕한 후의 JP2액에 대한 용해도 측정(플라스크 진탕법)

[조작법]

각 시료 약 5 ㎎을 시험관에 취하여 일본약국방의 일반 시험법(붕괴 시험법)에 기재된 제2액(JP2액: pH 6.8)을 5 ㎖ 첨가하여 실온에서 5분간 진탕한 후, 여과하여 얻어진 시료 용액을 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 분석하고, 농도를 산출하였다.

〈HPLC 조건〉

HPLC 시스템: LC-10AT 시스템(시마즈 세이사꾸쇼 제조)

검출기: 자외흡광광도계(측정 파장: 290 ㎚)

컬럼: YMC Pack Pro C18 4.6 mmI. D.×150 ㎚(YMC, Japan)

컬럼 온도: 35℃

오토 샘플러 온도: 25℃

이동상:

A: 물/아세토니트릴/아세트산암모늄(900:100:1, v/v/w)

B: 물/아세토니트릴/아세트산암모늄(100:900:1, v/v/w)

(아이소크라틱(isocratic) 조건: B 농도=40%)

측정 시간: 20분

유속: 1.0 ㎖/분

주입량: 50 ㎕

[결과]

5분간 진탕한 후의 JP2액에 대한 용해도를 이하의 표에 나타낸다.

	농도(㎍/mL)
실시예 1	12.5
참고예 A1	4.8

본 발명의 비정질체는 양호한 물성을 가지며, 신경변성질환 등의 치료제 또는 예방제의 유효 성분으로서 사용하기에 적합하다.

Claims

비정질의 화합물인 3-(2-시아노페닐)-5-(2-피리딜)-1-페닐-1,2-디히드로피리딘-2-온.
제1항에 있어서, 분말 X선 회절에 있어서 회절 피크를 갖지 않는 비정질 화합물.
제1항 또는 제2항에 기재한 비정질 화합물을 함유하여 이루어지는 의약.
제1항 또는 제2항에 기재한 비정질 화합물을 함유하여 이루어지는 의약 조성물.