KR20050009983A - 트라마돌의 서방성 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 잔탄 고무를 포함하는 기질 내에 분산된 트라마돌 또는 그의 염을 포함하는 서방성 경구 제형에 관한 것이다.

Description

트라마돌의 서방성 제제{Sustained release formulation of tramadol}

조절 방출 제제는 특정 시간 동안 활성 성분의 방출에 있어서 피크나 급강하 없이 일정한 방출을 요구하는 활성 성분에 대해 도입되었다. 활성성분의 일시적 과량 또는 과소량을 피하도록 하는 다양한 조절 방출 제제가 현재 이용가능하다.

소위 서방성 제제는 더 긴 시간 동안 치료적 활성을 유지시키기 위해 어떠한 방식으로 활성성분의 방출을 지연시키도록 개발되었다. 서방성 제제는 일반적으로 짧은 반감기를 갖는 약물 또는 긴 시간 동안 활성적인 혈액 혈장 농도를 요구하는 활성성분에 대해 적용된다. 이러한 방식으로, 환자의 순응도 부족으로 인해 종종 문제를 일으키는 일일 2회 및 일일 4회와 같은 다중 일일 투여량 요법을 피할 수 있다. 용어 '서방성'은 또한 지연된 시간 동안 조절 방출을 보이는 제제에 대해 종종 사용된다.

사이클로알킬 환 중에 염기성 아민 그룹을 갖는 진통성 사이클로알카놀-치환된 페놀 에스테르 계열은 미국 특허 제 3,652, 589호에 개시된다. 이들 중에서, 트라마돌로 일반적으로 알려진 화합물(1R, 2R 또는 1S,2S)-2-[(디메틸아미노)메틸]-1-(3-메톡시페닐) 사이클로헥사놀이 거기에 특별하게 개시된다.

트라마돌의 약학, 독성학 및 임상적 연구와 관련된 문헌 시리즈는 Arzneim. Forsch. , (Drug Res. ), 1978,28 (1), 114에서 발견된다. 트라마돌 하이드로클로라이드는 경구 활성 순수 아편유사 작용 진통제일 수 있음이 보고된 바 있다. 그러나, 임상적 경험은 트라마돌이 예컨대, 호흡 기능 저하, 변비, 내성 및 남용 경향과 같은 아편유사 작용제의 일반적인 부작용의 다수를 갖고 있지 않음을 나타낸다. 비-아편유사제 및 아편유사제 활성의 트라마돌의 '비전형적인' 배합은 트라마돌을 매우 독특한 약으로 만든다. 트라마돌은 현재 진통제로서 판매되고 있다.

트라마돌과 관련된 문제점 중 하나는 그것이 상대적으로 짧은 반감기를 갖고 있어 다중 투여량 요법을 요구한다는 것이다. 투여 후 개시 기간 동안의 초기 과투여량은 부작용을 낳을 수 있는 반면, 과소량은 무효과를 낳아 통증 감각을 다시 일으킬 수 있다. 그러므로 트라마돌을 더 오랜 시간에 걸쳐 방출하는 서방성 제제에 대한 필요가 있다.

US 5,601,842는 트라마돌 또는 트라마돌염의 기질 제제를 개시한다. 왁스 유사 물질 중의 트라마돌의 서방성 제제는 US-6,306,438에 개시된 바 있다. EP-A-699,436는 다수의 트라마돌의 조절된 방출 제제를 개시한다. Derwent Publications Section Ch, Week 199704, Class AN 96, AN 1997-037974 에서 보고된 JP08/295637는 진통제 계열, 트라마돌 하이드로클로라이드 및 고분자 계열, 잔탄 고무를 포함할 수 있는 경구에서의 적용을 위한 국소적 제제를 개시한다. US 6,340,475는 물의 흡수로 팽창하는 친수성 폴리머가 포함된 기질 중에 포함되는 약물의 경구 제형을차례로 개시한다. 다수의 활성 성분이 이 시스템에 포함되는 것으로 언급되었으며, 그 중 하나가 트라마돌이다.

그러나, 특수화된 긴 시간 동안 그리고 바람직하게는 재생산가능한 방식으로 트라마돌 활성의 조절된 방출이 허용되는 트라마돌의 서방성 제제가 추가로 필요하다. 특히 12시간 동안 바람직하게는 24시간 동안 트라마돌을 방출하는 제제에 대한 필요가 있다. 추가로, 조절된 방식으로, 즉 그의 방출 패턴에 있어서 피크나 급강하 없이 트라마돌 활성을 방출하는 서방성 제제에 대한 필요가 있다.

이들 필요를 채우는 서방성 제제를 제공하는 것이 본 발명의 제제에 의해 얻어지는, 달성하고자 하는 목표이다.

본 발명의 추가적 목적은 포유 동물에서 통증, 특히 심각한 통증의 증상을 치료하기 위한 방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 잔탄 고무를 포함하는 기질 중에 분산된 트라마돌 또는 그의 염을 포함하는 서방성 경구 제형에 관한 것이다.

발명의 요약

본 발명은 잔탄 고무를 포함하는 것을 특징으로 하는 기질 내에 분산된, 유효량의 트라마돌 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 서방성 경구 약제학적 제형에 관한 것이다.

특정 면에서, 본 발명은 담체가 필수적으로 잔탄 고무로 구성되는 기질 내에 분산된, 유효량의 트라마돌 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 서방성 경구 약제학적 제형에 관한 것이다.

추가적 측면에서, 본 발명은 약 20% 내지 약 90%, 특히, 약 30% 내지 약 80%의 잔탄 고무를 포함하는 기질 내에 분산된 유효량의 트라마돌 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 서방성 경구 약제학적 제형에 관한 것이다.

특정 구체예에서 본 발명에 따른 제형은 적당한 맛 차폐 코팅으로 코팅된다.

본 발명의 경구 제형은 일일 2회(b. i. d. ) 및 바람직하게는 일일 1회를 기초로 하여 인간 환자에게 투여하기 위한 것이다.

바람직한 구체예에서, 본 발명의 경구 약제학적 제형은 한정된 단위 투여량, 특히 정제를 포함한다.

또다른 면에서, 본 발명은 여기에서 기술된 경구 제형을 제조하기 위한 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 잔탄 고무 및 임의의 기타 성분과 함께 고체 형태로, 유효량의 트라마돌 또는 그의 염 형태을 혼합하고, 혼합물을 원하는 형태로 전환하는 것을 포함한다.

특정 면에서, 본 발명은 정제인, 여기에서 기술된 경구 제형을 제조하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 잔탄 고무 및 기타 성분과 고체 형태의 유효량의 트라마돌 또는 그의 염 형태의 혼합물의 직접 압축을 포함한다. 직접 압축의 경우에서, 기타 성분은 바람직하게는 적합한 유동 증진제 및 적합한 윤활제이다.

또한, 본 발명은 진통으로 고통받는 온혈 동물의 치료방법에 관한 것으로, 상기 방법은 유효량의 트라마돌을 함유하는 여기에서 기술된 경구 제형의 투여를 포함한다.

발명의 상세한 설명

트라마돌은 화합물 (1R, 2R 또는 1S, 2S)-2-[(디메틸아미노)메틸]-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥사놀이다. 바람직하게는 트라마돌은 약제학적으로 허용되는 염 형태, 특히 그의 염산염으로 사용된다. 트라마돌은 Gruenenthal로부터 상업적으로 이용할 수 있으며, 또는 미국 특허 제3,652,589호에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다.

본 발명의 제형은 단위 당 약 10 mg 내지 약 150 mg 또는 약 10 mg 내지 100 mg의 트라마돌 하이드로클로라이드, 바람직하게는 단위 당 약 15 mg 내지 약 75 mg의 트라마돌 하이드로클로라이드, 또는 약 25 mg 내지 약 80 mg 또는 더욱 특히 단위 당 약 25 mg 내지 약 65 mg의 트라마돌 하이드로클로라이드를 함유할 수 있다. 트라마돌 유리 염기 또는 다른 염의 적용의 경우에 있어서, 활성 성분의 동등량이 사용된다.

본 발명의 제형은 바람직하게는 특별한 양의 잔탄 고무를 함유한다. 본 발명의 제형에 있어서, 잔탄 고무의 양은 제형 및 원하는 방출 패턴에서의 트라마돌의 양의 기능에서 선택된다. 본 발명의 제형은 약 50 mg 내지 약 500 mg, 특히 약 100 mg 내지 약 300 mg의 범위, 보다 특히 약 100 mg 내지 약 200 mg의 범위의 잔탄고무의 양을 함유할 수 있다.

약 90 mg의 트라마돌 하이드로클로라이드를 함유하는 단위 제형에 대해, 160 mg의 잔탄 고무의 양이 24시간 내에 100 % 의 트라마돌 방출을 일으킨다는 것이 발견된 바 있다.

특정 측면에서, 본 발명의 경구 제형은 약 20% 내지 약 90 %, 특히 약 30 % 내지 약 80 % 의 잔탄 고무를 함유하는 매질 내에 분산된, 유효량의 트라마돌 또는그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한다. 여기서 언급된 퍼센테이지는 제형의 총 중량에 상대적인 w/w이다.

본 발명의 제형은 특히 경구적으로 적용가능한 단일 단위 제형이다. 그러한 제형의 예는 환제, 캡슐제 및 정제이다. 투여의 용이성 때문에, 정제가 가장 유용한 경구 투여량 단위 형태로 대표된다.

본 발명의 제형은 부가적으로 녹말, 카올린, 윤활제, 결합제 등과 같은 추가의 성분을 포함할 수 있다. 바람직한 부가적 담체는 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 유동 증진제 또는 충진제, 예컨대 실리카 (실리콘 디옥사이드), 당, 특히 락토오스와 같은 충진제, 티타늄 디옥사이드 등을 포함한다.

본 발명의 특정 구체예에서, 본 발명은 추가적 성분으로서, 충진제로서 락토오스, 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 제형, 특히 정제이다.

락토오스는 혼합물의 압축성을 개선하기 위해 첨가된다. 마그네슘 스테아레이트는 압축 동안 하위 또는 상위의 펀치 상에 정제가 들러붙는 것을 피하기 위해 첨가된다.

제형에 있어서 마그네슘 스테아레이트의 농도는 다양할 수 있으나, 약 0.5 내지 약 1.0 % (제형의 총 중량에 상대적인 w/w)의 범위의 양으로 이들 성분을 가할 때 좋은 결과를 얻는다. 제형에 있어서 락토오스의 농도는 다양할 수 있으나, 약 5 % 내지 80%, 바람직하게는 약 10 % 내지 약 65 %, 보다 바람직하게는 약 20 % 내지 약 50%(제형의 총 중량에 상대적인 w/w)의 범위의 양으로 이를 가할 때 좋은 결과를 얻는다.

본 발명의 제형은 임의의 성분을 가하는 동안 잔탄 고무와 함께 트라마돌 또는 그의 염 형태를 혼합하여 제조할 수 있다. 임의의 성분은 또한 트라마돌 및 잔탄 고무를 혼합한 후 첨가할 수도 있다. 그 후, 얻어진 혼합물을 공지된 방법에 따라 적합한 제형으로 계속하여 공정한다. 정제의 경우에 있어서, 혼합물을 과립화하고, 이어서 압축할 수 있다.

본 발명의 부가적인 측면은 트라마돌 또는 그의 염, 및 잔탄 고무 혼합물을 이용할 때, 정제가 직접 압축에 의해 제조될 수 있다는 발견을 포함한다. 직접 압축에 대한 혼합물은 바람직하게는 윤활제, 특히 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 그들은 부가적으로 충진제, 특히 락토오스와 같은 당을 포함할 수 있다. 그들은 추가로 콜로이드성 실리카 (실리콘 디옥사이드)와 같은 유동 증진제를 포함할 수 있다. 트라마돌 또는 그의 염, 및 잔탄 고무의 요구되는 양과는 별개로, 직접 압축에 대한 혼합물은 바람직하게는 또한 유동 증진제 및 윤활제, 그리고 임의로, 충진제를 포함한다. 직접 압축에 대한 혼합물에 있어서, 윤활제는 바람직하게는 약 0.75 % 내지 약 1.0 %의 범위의 농도로 존재한다. 충진제는 약 5% 내지 약 80 %, 바람직하게는 약 10 % 내지 약 65 %, 보다 바람직하게는 약 20 % 내지 약 50 %의 농도로 존재한다. 유동 증진제는 약 0.4% 내지 약 0.6 %, 바람직하게는 약 0.45 % 내지 약 0.50%의 농도로 존재한다. 여기에서의 모든 퍼센테이지는 제형의 총 중량에 상대적인 w/w이다.

특히 관심있는 것은 트라마돌 하이드로클로라이드, 잔탄 고무, 실리콘 디옥사이드, 특히 콜로이드성 실리카, 마그네슘 스테아레이트 및, 임의로, 락토오스를포함하는 혼합물이다.

본 발명의 바람직한 구체예는 정제이며, 보다 바람직하게는 코팅, 특히 필름 코팅된 정제이다. 코팅된 정제는 코팅되지 않은 정제 코어에 비해 삼키기 용이하며, 특히 필름 코팅이 염료 또는 색소를 함유할 때 대개 다른 정제와 구별이 용이하고, 또한 개선된 안정성을 가질수 있다(저장 기간). 본 예에서, 트라마돌의 쓴 맛 때문에, 코팅은 주로 맛 차폐 목적을 위한 것이다. 코팅은 이 목적에 대개 적합한 공지된 물질을 이용한 공지된 방법을 이용하여 적용된다. 특히 눈에 띄는 코팅 제품은 하이드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC) 또는 폴리비닐알콜 (PVA)과 같은 적합한 필름 형성 폴리머에 기초한다. 바람직하게는, 가소제가 첨가된다. 적합한 가소제의 예는 폴리에톡시화된 알킬글리세라이드, 예컨대 폴리에톡시화된 스테아릴 모노글리세라이드, 특히 상표명 마크로골(Macrogol)^TM로 판매되는 물질과 같은 폴리에틸렌 글리콜 또는 그의 유도체이다. 충진제, 염료 또는 색소, 향미제, 감미제 등의 성분과 같은 추가적 성분이 코팅에 첨가될 수 있다. 그러한 추가적 성분의 예는 락토오스, 티타늄 디옥사이드, 녹말 등이다.

본 발명의 제형을 위한 코팅 물질로서 특히 적합한 것은 이전에 언급된 물질 및 가소제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜과 같은 추가적 성분을 주로 함유하는 오파드리(Opadry)^TM물질이다.

본 발명의 제형은 시험관 내에서 특정한 용해 속도를 가지며, 상기 제형은 충분히 긴 시간, 특히 경구 투여 후 적어도 12 시간, 보다 특히 약 24 시간 동안유효한 치료적 효과를 제공한다.

특히 본 발명의 경구 제형은 매 24시간 마다 투여하기에 적합하다.

본 발명의 추가적 면은 방출 조절 제제로서 잔탄 고무에 기초한 제형이 시간의 함수로 트라마돌의 방출을 엄격히 조절하도록 한다는 발견을 포함한다. 본 발명의 제형은 트라마돌 활성 성분의 방출 패턴에 있어서 어떠한 피크 또는 급강하 없이 트라마돌을 방출하며, 또한 그 방출은 매우 재생산가능하다. 본 발명의 제형으로부터의 트라마돌의 방출은 1차 또는 1차보다 높거나 낮은 방출 패턴을 따른다는 것이 발견되었다. 주어진 양의 트라마돌을 갖는 특정 제형에 있어서 잔탄 고무의 양을 다양화함으로써, 방출 특성이 영향을 받을 수 있다.

잔탄 고무의 양의 증가는 느린 방출 및 그 역을 일으킬 것이다. 이는 조절된 방식으로 트라마돌의 방출을 조종하도록 하게 한다. 예를 들어, 이는 트라마돌의 방출이 특정된 시간, 예컨대, 6, 12, 18 또는 24 시간 후 완전해지는 제형을 허용한다.

또다른 면은 다른 성분은 조절 또는 서방성 특성을 갖는 성분이 아니므로 제형에 있어서 다른 성분의 양과는 독립적으로, 주어진 양의 잔탄 고무에 대해, 트라마돌의 특정한 방출 특성은 동일하거나 계속적으로 동일하게 얻어진다는 발견을 포함한다. 이는 주어진 양의 트라마돌 및 잔탄 고무에 대해, 변경되거나 계속적으로 변경되는 트라마돌의 방출 특성과는 관계없이 부가적인 성분의 양이 변경될 수 있음을 의미한다. 계속적으로 동일한 방출 특성이라 함은 시간의 특정 지점에서 트라마돌의 방출량이 +/-10%, 특히 약 +/-5%의 제한 내에서 변화함을 의미한다.

트라마돌의 방출 특성을 변화시킴 없이 첨가될 수 있는 부가적인 성분의 예는 조절 방출 기질을 형성하지 않거나 활성 성분과 일부 형태의 상호작용(복합, 부가 등)을 갖는 임의의 물질이다.

실시예 1:

제제예:

제제 1:

활성 성분 및 부형제	mg/정제
트라마돌 HCl	90.00
잔탄 고무	160.00
락토오스	94.92
마그네슘 스테아레이트	3.50
실리콘 디옥사이드	1.58
총	350.00

제제 2:

활성 성분 및 부형제	mg/정제
트라마돌 HCl	100.00
잔탄 고무	120.00
락토오스	214.93
마그네슘 스테아레이트	3.50
실리콘 디옥사이드	1.57
총	350.00

제제 3 :

활성 성분 및 부형제	mg/정제
트라마돌 HCl	10.00
잔탄 고무	120.00
락토오스	165.65
마그네슘 스테아레이트	3.00
실리콘 디옥사이드	1.35
총	300.00

제제 4 :

활성 성분 및 부형제	mg/정제
트라마돌 HCl	66.66
잔탄 고무	200.00
락토오스	28.84
마그네슘 스테아레이트	3.00
실리콘 디옥사이드	1.50
총	300.00

제제 5 :

활성 성분 및 부형제	mg/정제
트라마돌 HCl	100.00
잔탄 고무	300.00
락토오스	43.25
마그네슘 스테아레이트	4.50
실리콘 디옥사이드	2.25
총	450.00

압축 이전의 건조 혼합물의 제조

트라마돌 HCl, 잔탄 고무 및 락토오스의 분배된 양을 혼합 후, 추가로 분배디고 체질된 양의 마그네슘 스테아레이트 및 실리콘 디옥사이드를 가한 후 혼합이 뒤따른다. 정제의 압축은 회전 압축 정제 기계 상에서 수행한다.

실시예 2

용해 속도:

실시예 1에서 기술된 제제 1의 시험된 내 용해 속도는 Ph. Eur. Paddle 방법 (USP App. 2)에 따라 75 rpm에서 측정되었다. 용해 시험은 37℃에서 6.8의 pH 수치(USP)를 가진 900 ml 0.05 M 포스페이트 완충액 중의 정제 상에서 수행되었다. 정제가 용기에 달라붙거나 정제가 떠오르는 것을 피하기 위해 싱커(sinker) 장치가 사용되었다. 활성 화합물의 검출을 위한 굴절성 지표 탐지자로 고속액체크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 검출을 수행하였다. 방출 속도의 본래의 측정을 위해, 283 내지 289 nm의 파장 범위에서 제2 유도 보정(second derivative correction)을 이용하여, 섬유 광학적 용해 시스템(fiber optic dissolution system)이 이용되었다. 용해 특성은 다음과 같이 기술될 수 있다:

1시간 후 약 25%의 트라마돌 방출,

2시간 후 약 35%의 트라마돌 방출,

4시간 후 약 50%의 트라마돌 방출,

8시간 후 약 70%의 트라마돌 방출,

12시간 후 약 80%의 트라마돌 방출,

18시간 후 약 92%의 트라마돌 방출,

24시간 후 약 100%의 트라마돌 방출.

상기 언급된 퍼센테이지는 중량에 의한 것이다.

Claims (11)

1. 잔탄 고무를 함유하는 것을 특징으로 하는 기질 내에 분산된 유효량의 트라마돌 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 서방성 경구 약제학적 제형.
2. 제 1항에 있어서, 트라마돌이 그의 염산염 형태로 존재하는 제형.
3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 정제인 제형.
4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 기질이 약 20 % 내지 약 90 %, 특히 약 30% 내지 약 80 % 의 잔탄 고무를 함유하는 제형.
5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 트라마돌의 방출이 트라마돌의 방출에 영향을 미치지 않는 다른 성분의 양과는 독립적으로, 잔탄 고무의 양에 의해 조절되는 제형.
6. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 당 약 10 mg 내지 100 mg 트라마돌 하이드로클로라이드, 또는 동등량의 트라마돌 염기 또는 염 형태를 함유하는 제형.
7. 제 3항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 정제이며, 맛 차폐 코팅으로 코팅된 제형.
8. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 일일 1회를 기초로 투여하기 위한 제형.
9. 잔탄 고무 및 임의의 다른 성분과 고체 형태의 트라마돌 하이드로클로라이드를 혼합하고, 혼합물을 원하는 제형으로 전환하는 것을 포함하는 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 따른 경구 제형의 제조방법.
10. 제 3항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 정제이며, 직접 압축에 의해 제조되는 제형.
11. 제 9항에 있어서, 잔탄 고무 및 임의의 다른 성분과 고체 형태의 트라마돌 하이드로클로라이드를 혼합하고, 직접 압축에 의해 혼합물을 정제로 전환하는 것을 포함하는 제조방법.