KR20010111582A - 항종양제로서 ｃ１０ 카르보네이트 치환된 탁산 - Google Patents

항종양제로서 ｃ１０ 카르보네이트 치환된 탁산 Download PDF

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KR20010111582A
KR20010111582A KR1020017012590A KR20017012590A KR20010111582A KR 20010111582 A KR20010111582 A KR 20010111582A KR 1020017012590 A KR1020017012590 A KR 1020017012590A KR 20017012590 A KR20017012590 A KR 20017012590A KR 20010111582 A KR20010111582 A KR 20010111582A
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KR1020017012590A
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로버트 에이. 홀튼
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플로리다 스테이트 유니버시티 리서치 파운데이션, 인크
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Abstract

본 발명은 C(10)에 카르보네이트 치환체, C(7)에 히드록시 치환체 및 소정 범위의 C(2), C(9), C(14) 및 측쇄 치환체를 갖는 탁산에 관한 것이다.

Description

항종양제로서 Ｃ１０ 카르보네이트 치환된 탁산{C10 Carbonate Substituted Taxanes As Antitumor Agents}
박카틴(baccatin) Ⅲ 및 탁솔을 비롯한 테르펜의 탁산류 화합물은 생물학 및 화학 분야에서 상당한 관심의 대상이었다. 탁솔은 그 자체로 암에 대한 화학요법제로서 사용되며, 넓은 범위의 종양 억제 활성을 가지고 있다. 탁솔은 2R, 3S 배위를 가지고 있으며, 그 구조식은 하기와 같다:
(식 중, Ac는 아세틸임)
콜린(Colin) 등은 미국 특허 제4,814,470호에서 특정 탁솔 유사체가 탁솔보다 상당히 높은 활성을 갖는다고 보고하였다. 이러한 유사체들 중의 하나인, 통상도세탁셀(docetaxel)이라 불리우는 화합물은 하기의 구조식을 갖는다:
탁솔과 도세탁셀도 화학요법제로서 유용하긴 하지만, 다양한 양으로 투여되는 경우에 특정 유형의 암에 대해서는 효능이 제한적이고 환자에 대해 독성이 있는 등의 효과 면에서 한계가 있다. 따라서, 효능이 향상되고 독성이 감소된 또다른 화학요법제에 대한 요구가 남아있는 실정이다.
본 발명은 항종양제로서의 예상치 못한 유용성을 지닌 신규 탁산에 관한 것이다.
발명의 요약
따라서, 본 발명의 목적은 항종양제로서의 효능 및 독성 면에서 탁솔 및 도세탁셀에 필적하는 탁산을 제공하는 것이다. 대체적으로, 본 발명의 탁산은 C(10) 위치에 카르보네이트 치환체, C(7)에 히드록시 치환체, 그리고 소정 범위의 C(2), C(9), C(14), 및 C(13) 측쇄 치환체를 갖는다.
따라서, 간략히 설명하면, 본 발명은 탁산 화합물 그 자체, 탁산 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물, 및 그 투여 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 목적 및 특징 중 일부는 명백할 것이고, 일부는 본원의 하기에 지적될 것이다.
바람직한 실시태양의 상세한 설명
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 탁산은 화학식 1의 구조에 상응한다.
상기 식에서,
R2는 아실옥시이고,
R7은 히드록시이고,
R9는 케토, 히드록시 또는 아실옥시이고,
R10은 카르보네이트이고,
R14는 히드리도 또는 히드록시이고,
X3는 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐 또는 헤테로시클로이고, 여기서 알킬은 2 이상의 탄소원자를 포함하며,
X5는 -COX10, -COOX10또는 -CONHX10이고, 여기서 X10은 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이고,
Ac는 아세틸이며,
R7, R9및 R10은 독립적으로 알파 또는 베타 입체이성질체 배위를 갖는다.
한 실시양태에서, R2는 에스테르(R2aC(O)O-), 카르바메이트(R2aR2bNC(O)O-), 카르보네이트(R2aOC(O)O-) 또는 티오카르바메이트(R2aSC(O)O-)이며, 여기서 R2a및 R2b는 독립적으로, 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이다. 바람직한 실시양태에서, R2는 에스테르(R2aC(O)O-)이며, 여기서 R2a는 아릴 또는 헤테로방향족 기이다. 다른 바람직한 실시양태에서, R2는 에스테르(R2aC(O)O-)이며, 여기서 R2a는 치환 또는 비치환 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이다. 특히 바람직한 한 실시양태에서, R2는 벤조일옥시이다.
한 실시양태에서는 R9가 케토이지만, 다른 실시양태에서는 R9가 알파 또는 베타 입체이성질체 배위를 가질 수 있으며(베타 입체이성질체 배위가 바람직함), 예를 들면- 또는-히드록시 또는- 또는-아실옥시일 수 있다. 예를 들어, R9가 아실옥시일 때, 이는 에스테르(R9aC(O)O-), 카르바메이트(R9aR9bNC(O)O-), 카르보네이트(R9aOC(O)O-) 또는 티오카르바메이트(R9aSC(O)O-)이며, 여기서 R9a및 R9b는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이다. R9가 에스테르 (R9aC(O)O-)인 경우, R9a는 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로방향족 기이다. 더욱 바람직하게는, R9가 에스테르(R9aC(O)O-)이며, 여기서 R9a는 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 푸릴, 치환 또는 비치환 티에닐, 또는 치환 또는 비치환 피리딜이다. 한 실시양태에서, R9는 (R9aC(O)O-)이며, 여기서 R9a는 메틸, 에틸, 프로필(직쇄, 분지쇄 또는 시클릭) 부틸(직쇄, 분지쇄 또는 시클릭), 펜틸(직쇄, 분지쇄 또는 시클릭), 또는 헥실(직쇄, 분지쇄 또는 시클릭)이다. 또다른 실시양태에서, R9는 (R9aC(O)O-)이며, 여기서 R9a는 치환된 메틸, 치환된 에틸, 치환된 프로필(직쇄, 분지쇄 또는 시클릭), 치환된 부틸(직쇄, 분지쇄 또는 시클릭), 치환된 펜틸(직쇄, 분지쇄 또는 시클릭) 또는 치환된 헥실(직쇄, 분지쇄 또는 시클릭)이며, 이 때 치환체(들)은 헤테로시클로, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 히드록시, 보호된 히드록시, 케토, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되지만, 인 함유 잔기는 아니다.
한 실시양태에서, R10은 R10aOCOO-이며, 여기서 R10a는 (i) 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실과 같은 치환 또는 비치환 C1내지 C8알킬(직쇄, 분지쇄 또는 시클릭), (ii) 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐과 같은 치환 또는 비치환 C2내지 C8알케닐(직쇄, 분지쇄 또는 시클릭), (iii) 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐과 같은 치환 또는 비치환 C2내지 C8알키닐(직쇄 또는 분지쇄), (iv) 치환 또는 비치환 페닐, 또는 (v) 푸릴, 티에닐 또는 피리딜과같은 치환 또는 비치환 헤테로시클로 기이다. 치환체는 히드로카르빌이거나, 또는 본 명세서의 여타 부분에 치환된 히드로카르빌에 대해 나타낸 헤테로원자 함유 치환체일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, R10a는 메틸, 에틸, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 프로필, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 부틸, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 헥실, 직쇄 또는 분지쇄 프로페닐, 이소부테닐, 푸릴 또는 티에닐이다. 또다른 실시양태에서, R10a는 치환된 에틸, 치환된 프로필(직쇄, 분지쇄 또는 시클릭), 치환된 프로페닐(직쇄 또는 분지쇄), 치환된 이소부테닐, 치환된 푸릴 또는 치환된 티에닐이며, 여기서 치환체(들)은 헤테로시클로, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 히드록시, 보호된 히드록시, 케토, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되지만, 인 함유 잔기는 아니다.
X3치환체의 예에는 치환 또는 비치환 C2내지 C8알킬, 치환 또는 비치환 C2내지 C8알케닐, 치환 또는 비치환 C2내지 C8알키닐, 5 또는 6원 고리 원자를 함유하는 치환 또는 비치환 헤테로방향족 기, 및 치환 또는 비치환 페닐이 포함된다. X3치환체로 바람직한 예에는 치환 또는 비치환 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 이소부테닐, 푸릴, 티에닐 및 피리딜이 포함된다.
X5치환체의 예에는 -COX10, -COOX10또는 -CONHX10이 포함되며, 여기서 X10은 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 페닐 또는 헤테로방향족 기이다. X5치환체로 바람직한 예에는 -COX10, -COOX10또는 -CONHX10이 포함되며, 여기서 X10은 (i) 치환 또는 비치환 메틸, 에틸, 프로필(직쇄, 분지쇄 또는 시클릭), 부틸(직쇄, 분지쇄 또는 시클릭), 펜틸(직쇄, 분지쇄 또는 시클릭) 또는 헥실(직쇄, 분지쇄 또는 시클릭)과 같은 치환 또는 비치환 C1내지 C8알킬, (ii) 치환 또는 비치환 에테닐, 프로페닐(직쇄, 분지쇄 또는 시클릭), 부테닐(직쇄, 분지쇄 또는 시클릭), 펜테닐(직쇄, 분지쇄 또는 시클릭) 또는 헥세닐(직쇄, 분지쇄 또는 시클릭)과 같은 치환 또는 비치환 C2내지 C8알케닐, (iii) 치환 또는 비치환 에티닐, 프로피닐(직쇄 또는 분지쇄), 부티닐(직쇄 또는 분지쇄), 펜티닐(직쇄 또는 분지쇄) 또는 헥시닐(직쇄 또는 분지쇄)과 같은 치환 또는 비치환 C2내지 C8알키닐, (iv) 치환 또는 비치환 페닐, 또는 (v) 푸릴, 티에닐 또는 피리딜과 같은 치환 또는 비치환 헤테로방향족 기이며, 이 때 치환체(들)은 헤테로시클로, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 히드록시, 보호된 히드록시, 케토, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되지만, 인 함유 잔기는 아니다.
한 실시양태에서, 본 발명의 탁산은 하기 화학식 2의 구조에 상응한다.
상기 식에서,
R7은 히드록시이고,
R10은 카르보네이트이고,
X3는 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 헤테로시클로이고, 여기서 알킬은 2 이상의 탄소원자를 포함하며,
X5는 -COX10, -COOX10또는 -CONHX10이고, 여기서 X10은 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이다.
예를 들어, 탁산이 화학식 2의 구조에 상응하는 바람직한 실시양태에서, R10은 R10aOCOO-(여기서, R10a는 치환 또는 비치환 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실이고, 더욱 바람직하게는 치환 또는 비치환 메틸, 에틸 또는 프로필이고, 더더욱 바람직하게는 치환 또는 비치환 메틸, 에틸이며, 가장 바람직하게는 치환되지 않은 메틸 또는 에틸임)일 수 있다. R7a가 상기 기 중에서 선택되는 한편, 한 실시양태에서는 X3가 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 페닐 또는 헤테로시클로로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 치환 또는 비치환 알케닐, 페닐 또는 헤테로시클로로부터 선택되며, 더더욱 바람직하게는 치환 또는 비치환 페닐 또는 헤테로시클로로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 푸릴, 티에닐 또는 피리딜과 같은 헤테로시클로이다. R10a및 X3가 상기 기 중에서 선택되는 한편, 한 실시양태에서는 X5가 -COX10(X10은 페닐, 알킬 또는 헤테로시클로이며, 더욱 바람직하게는 페닐임)이다. 또는, R10a및 X3가 상기 기 중에서 선택되는 한편, 한 실시양태에서는 X5가 -COX10(X10은 페닐, 알킬 또는 헤테로시클로이며, 더욱 바람직하게는 페닐임)이거나, 또는 -COOX10(X10은 알킬이며, 바람직하게는 t-부틸임)이다. 따라서, 더욱 바람직한 실시양태에서 탁산은 (i) X5가 -COOX10(X10은 t-부틸임) 또는 -COX10(X10은 페닐임)이고, (ii) X3가 치환 또는 비치환 시클로알킬, 알케닐, 페닐 또는 헤테로시클로, 더욱 바람직하게는 치환 또는 비치환 이소부테닐, 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜, 더더욱 바람직하게는 치환되지 않은 이소부테닐, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이며, (iii) R10a가 치환되지 않은 메틸, 에틸 또는 프로필, 더욱 바람직하게는 메틸 또는 에틸인 화학식 2의 구조에 상응한다.
바람직한 실시양태에서 탁산은 R10이 R10aOCOO-(R10a가 메틸임)인 화학식 1 또는 2의 구조에 상응한다. 이 실시양태에서, X3는 바람직하게는 시클로알킬, 이소부테닐, 또는 헤테로시클로이고, 더욱 바람직하게는 헤테로시클로이며, 더더욱 바람직하게는 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고; X5는 바람직하게는 벤조일, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 더욱 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이고, 가장 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이다. 이 실시양태에 대한 한 대안에서, X3는 헤테로시클로이고; X5는 벤조일, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클로카르보닐, 더욱 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐, 더더욱 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R2는 벤조일이고; R9는 케토이며; R14는 히드리도이다. 이 실시양태에 대한 또다른 대안에서, X3는 헤테로시클로이고; X5는 벤조일, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클로카르보닐, 더욱 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐, 더더욱 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R2는 벤조일이고; R9는 케토이며; R14는 히드리도이다. 이 실시양태에 대한 또다른 대안에서, X3는 헤테로시클로이고; X5는 벤조일, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클로카르보닐, 더욱 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐, 더더욱 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R2는 벤조일이고; R9는 케토이며; R14는 히드록시이다. 이 실시양태에 대한 또다른 대안에서, X3는 헤테로시클로이고; X5는 벤조일, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클로카르보닐, 더욱 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐, 더더욱 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R2는 벤조일이고; R9는 히드록시이며; R14는히드록시이다. 이 실시양태에 대한 또다른 대안에서, X3는 헤테로시클로이고; X5는 벤조일, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클로카르보닐, 더욱 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐, 더더욱 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R2는 벤조일이고; R9는 히드록시이며; R14는 히드리도이다. 이 실시양태에 대한 또다른 대안에서, X3는 헤테로시클로이고; X5는 벤조일, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클로카르보닐, 더욱 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐, 더더욱 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R2는 벤조일이고; R9는 아실옥시이며; R14는 히드록시이다. 이 실시양태에 대한 또다른 대안에서, X3는 헤테로시클로이고; X5는 벤조일, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클로카르보닐, 더욱 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐, 더더욱 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R2는 벤조일이고; R9는 아실옥시이며; R14는 히드리도이다. 이 실시양태에 대한 각각의 대안에서, 탁산이 화학식 1의 구조를 가질 때, R7및 R10은 각각 베타 입체이성질체 배위를 갖거나, 각각 알파 입체이성질체 배위를 가질 수 있으며, 또는 R7이 알파 입체이성질체 배위를 갖고 R10이 베타 입체이성질체 배위를 갖거나, R7이 베타 입체이성질체 배위를 갖고 R10이 알파 입체이성질체 배위를 가질 수 있다.
또한, 바람직한 실시양태에서 탁산은 R10이 R10aOCOO-(R10a가 에틸임)인 화학식 1 또는 2의 구조에 상응한다. 이 실시양태에서, X3는 바람직하게는 시클로알킬, 이소부테닐, 페닐, 치환된 페닐(예를 들면, p-니트로페닐) 또는 헤테로시클로이고, 더욱 바람직하게는 헤테로시클로이며, 더더욱 바람직하게는 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고; X5는 바람직하게는 벤조일, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 더욱 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이다. 이 실시양태의 한 대안에서, X3는 헤테로시클로이고; X5는 벤조일, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클로카르보닐, 더욱 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐, 더더욱 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R2는 벤조일이고; R9는 케토이며; R14는 히드리도이다. 이 실시양태에 대한 또다른 대안에서, X3는 헤테로시클로이고; X5는 벤조일, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클로카르보닐, 더욱 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐, 더더욱 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R2는 벤조일이고; R9는 케토이며; R14는 히드리도이다. 이 실시양태에 대한 또다른 대안에서, X3는 헤테로시클로이고; X5는 벤조일, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클로카르보닐, 더욱 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐, 더더욱 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R2는 벤조일이고; R9는 케토이며; R14는 히드록시이다. 이 실시양태에 대한 또다른 대안에서, X3는 헤테로시클로이고; X5는 벤조일, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클로카르보닐, 더욱 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐, 더더욱 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R2는 벤조일이고; R9는 히드록시이며; R14는 히드록시이다. 이 실시양태에 대한 또다른 대안에서, X3는 헤테로시클로이고; X5는 벤조일, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클로카르보닐, 더욱 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐, 더더욱 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R2는 벤조일이고; R9는 히드록시이며; R14는 히드리도이다. 이 실시양태에 대한 또다른 대안에서, X3는 헤테로시클로이고; X5는 벤조일, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클로카르보닐, 더욱 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐, 더더욱 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R2는 벤조일이고; R9는 아실옥시이며; R14는 히드록시이다. 이 실시양태에 대한 또다른 대안에서, X3는 헤테로시클로이고; X5는 벤조일, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클로카르보닐, 더욱 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐, 더더욱 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R2는 벤조일이고; R9는 아실옥시이며; R14는 히드리도이다. 이 실시양태에 대한 각각의 대안에서, 탁산이 화학식 1의 구조를 가질 때, R7및 R10은 각각 베타 입체이성질체 배위를 갖거나, 각각 알파 입체이성질체 배위를가질 수 있으며, 또는 R7이 알파 입체이성질체 배위를 갖고 R10이 베타 입체이성질체 배위를 갖거나, R7이 베타 입체이성질체 배위를 갖고 R10이 알파 입체이성질체 배위를 가질 수 있다.
또한, 바람직한 실시양태에서 탁산은 R10이 R10aOCOO-(R10a가 프로필임)인 화학식 1 또는 2의 구조에 상응한다. 이 실시양태에서, X3는 바람직하게는 시클로알킬, 이소부테닐, 페닐, 치환된 페닐(예를 들면, p-니트로페닐) 또는 헤테로시클로이고, 더욱 바람직하게는 헤테로시클로이며, 더더욱 바람직하게는 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고; X5는 바람직하게는 벤조일, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클로카르보닐이고, 더욱 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐이다. 이 실시양태의 한 대안에서, X3는 헤테로시클로이고; X5는 벤조일, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클로카르보닐, 더욱 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐, 더더욱 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R2는 벤조일이고; R9는 케토이며; R14는 히드리도이다. 이 실시양태에 대한 또다른 대안에서, X3는 헤테로시클로이고; X5는 벤조일, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클로카르보닐, 더욱 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐, 더더욱 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R2는 벤조일이고; R9는 케토이며; R14는 히드리도이다. 이 실시양태에 대한 또다른 대안에서, X3는 헤테로시클로이고; X5는 벤조일, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클로카르보닐, 더욱 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐, 더더욱 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R2는 벤조일이고; R9는 케토이며; R14는 히드록시이다. 이 실시양태에 대한 또다른 대안에서, X3는 헤테로시클로이고; X5는 벤조일, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클로카르보닐, 더욱 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐, 더더욱 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R2는 벤조일이고; R9는 히드록시이며; R14는 히드록시이다. 이 실시양태에 대한 또다른 대안에서, X3는 헤테로시클로이고; X5는 벤조일, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클로카르보닐, 더욱 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐, 더더욱 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R2는 벤조일이고; R9는 히드록시이며; R14는 히드리도이다. 이 실시양태에 대한 또다른 대안에서, X3는 헤테로시클로이고; X5는 벤조일, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클로카르보닐, 더욱 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐, 더더욱 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R2는 벤조일이고; R9는 아실옥시이며; R14는 히드록시이다. 이 실시양태에 대한 또다른 대안에서, X3는 헤테로시클로이고; X5는 벤조일, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클로카르보닐, 더욱 바람직하게는 벤조일, t-부톡시카르보닐 또는 t-아밀옥시카르보닐, 더더욱 바람직하게는 t-부톡시카르보닐이고; R2는 벤조일이고; R9는 아실옥시이며; R14는 히드리도이다. 이 실시양태에 대한 각각의 대안에서, 탁산이 화학식 1의 구조를 가질 때, R7및 R10은 각각 베타 입체이성질체 배위를 갖거나, 각각 알파 입체이성질체 배위를 가질 수 있으며, 또는 R7이 알파 입체이성질체 배위를 갖고 R10이 베타 입체이성질체 배위를 갖거나, R7이 베타 입체이성질체 배위를 갖고 R10이 알파 입체이성질체 배위를 가질 수 있다.
일반 화학식 1의 탁산은 β-락탐을 탁산 테트라시클릭 핵 및 C-13 금속성 산화물 치환체를 갖는 알콕시드로 처리하여 C-13에 β-아미도 에스테르 치환체를 갖는 화합물(홀튼(Holton)의 미국 특허 제5,466,834호에 더 자세히 기재됨)을 생성한 후, 히드록시 보호기를 제거함으로써 수득할 수 있다. 상기 β-락탐은 화학식 3의 구조를 가지며, 상기 알콕시드는 화학식 4의 구조를 갖는다.
(식 중, P2는 히드록시 보호기이고, X3및 X5는 상기 정의한 바와 같음)
(식 중, M은 금속 또는 암모늄이고, P7은 히드록시 보호기이며, R10은 상기 정의한 바와 같음).
알콕시드는 10-데아세틸박카틴 Ⅲ로부터 C-10 히드록실기의 선택적인 카르보네이트 형성 이후에 C-7 히드록실기를 보호한 다음(Holton 등의 PCT 특허 출원 WO 제99/09021호에 더 자세하게 기재됨), 금속성 아미드로 처리함으로써 제조될 수 있다. 탁산의 C(10) 히드록실기의 선택적 아실화에 사용가능한 아실화제에는 디메틸디카르보네이트, 디에틸디카르보네이트, 디-t-부틸디카르보네이트, 디벤질디카르보네이트 등이 포함된다. 탁산의 C(10) 히드록시기의 아실화는 많은 아실화제의 경우 적합한 속도에서 수행되지만, 반응 혼합물 중 루이스산을 포함시키는 경우 반응 속도가 증가될 수 있다는 사실이 발견되었다. 루이스산으로서 바람직한 것에는 염화아연, 염화제일주석, 삼염화세륨, 염화제일구리, 삼염화란타늄, 디스프로슘 트리클로라이드 및 이테르븀 트리클로라이드가 있다. 아실화제가 디카르보네이트인 경우, 염화아연 또는 삼염화세륨이 가장 바람직하다.
C(2), C(9) 및 C(14)에 대안적인 치환체를 갖는 10-데아세틸박카틴 Ⅲ의 유도체, 및 이들의 제조 방법은 당업계에 공지되어 있다. C(2)에 벤조일옥시가 아닌아실옥시 치환체를 갖는 탁산 유도체는, 예를 들어 홀튼(Holton) 등의 미국 특허 제5,728,725호 또는 킹스톤(Kingston) 등의 미국 특허 제6,002,023호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. C(9)에 케토 대신에 아실옥시 또는 히드록시 치환체를 갖는 탁산은, 예를 들어 홀튼 등의 미국 특허 제6,011,056호 또는 구나워다나(Gunawardana) 등의 미국 특허 제5,352,806호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. C(14)에 베타 히드록시 치환체를 갖는 탁산은 자연 발생의 14-히드록시-10-데아세틸박카틴 Ⅲ으로부터 제조될 수 있다.
β-락탐 출발 물질의 제조 및 분리 방법은 통상적으로 잘 공지되어 있다. 예를 들어, β-락탐은 홀튼의 미국 특허 제5,430,160호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있으며, 생성된 β-락탐의 거울이성질체 혼합물은 리파아제, 효소(예를 들어, 파텔(Patel)의 미국 특허 제5,879,929호 및 파텔의 미국 특허 제5,567,614호에 기재됨), 또는 간 균질화물(예를 들어, PCT 특허 출원 제00/41204호에 기재됨)을 이용하는 입체선택적 가수분해에 의해 분리될 수 있다. β-락탐이 C(4) 위치에서 푸릴로 치환된 바람직한 실시양태에서, β-락탐은 하기의 반응식에 예시된 바와 같이제조될 수 있다:
(식 중, Ac는 아세틸이고, NEt3는 트리에틸아민이고, CAN은 세릭 암모늄 질산염이며, p-TsOH는 p-톨루엔술폰산임)
소의 간을 이용한 분리는, 예를 들어 β-락탐의 거울이성질체 혼합물을 소 간의 현탁액(20g의 동결된 소 간을 블렌더에 가한 후, pH 8의 완충액을 가하여 총 부피를 1L로 함으로써 제조됨)과 혼합함으로써 수행될 수 있다.
본 발명의 화학식 1 화합물은 인간을 비롯한 포유동물에서 종양의 증식을 억제하는데 유용하며, 바람직하게는 항종양 유효량의 본 발명의 화합물을 제약상 또는 약리학상 허용되는 1종 이상의 담체와 배합된 상태로 포함하는 제약 조성물의 형태로 투여된다. 당업계에 부형제, 비히클, 보조제, 보강제 또는 희석제로도 공지된 상기 담체는 제약상 불활성인 임의의 물질이고, 조성물에 적합한 밀도 및 형태를 부여하며, 항종양성 화합물의 치료 효능을 감소시키지 않아야 한다. 상기 담체는 포유동물 또는 인간에 적합하게 투여되었을 때 부반응, 알레르기성 반응 또는 기타 부적절한 반응이 일어나지 않는다면, 이는 "제약상 또는 약리학상 허용되는" 것이다.
본 발명의 항종양성 화합물을 함유하는 제약 조성물은 종래의 어떠한 방식으로든 제제화될 수 있다. 적합한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 조성물은 투여 경로를 통해 표적 조직에 약물이 전달될 수만 있다면, 어떠한 투여 경로에도 적합하게 제제화될 수 있다. 적합한 투여 경로에는 경구 투여, 비경구 투여(예를 들면, 정맥내, 동맥내, 피하, 직장, 근육내, 안와내, 포낭내, 척수내, 복강내 또는 흉골내 투여), 국소 투여(비강, 경피, 안내 투여), 방광내 투여, 경막내 투여, 소화관내 투여, 폐 투여, 림프관내 투여, 강내 투여, 질 투여, 경요도 투여, 피부내 투여, 귀 투여, 유방내 투여, 구강 투여, 동소(orthotopic) 투여, 기관내 투여, 병변내 투여, 경피성 투여, 내시경적 투여, 경점막 투여, 설하 투여 및 장 투여가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물에 사용하기 위한 제약상 허용되는 담체는 당업자에게 잘 공지되어 있으며, 사용되는 특정 항종양성 화합물의 종류, 및 그의 농도, 안정성 및 의도된 생체이용율; 이 조성물로 치료될 질환, 장애 또는 증상; 환자, 그의 연령, 체중 및 전신 상태; 및 투여 경로를 비롯한 많은 인자에 기초하여 선택된다. 적합한 담체는 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다 (그 내용이 본원에 참고문헌으로 포함되는 문헌[J. G. Nairn, Remington's Pharmaceutical Science (A. Gennaro, ed.), Mack Publishing Co., Easton, Pa., (1985), pp. 1492-1517] 참조).
본 발명의 조성물은, 바람직하게는 정제, 분산가능한 분말제, 알약, 캡슐, 겔캡(gelcap), 캐플릿(caplet), 겔, 리포좀, 과립제, 용액제, 현탁제, 유제, 시럽, 엘릭서제, 구내정제, 당의정, 로젠지 또는 임의의 기타 경구 투여 형태로서 제제화된다. 본 발명에 유용한 경구 투여 형태를 제조하기 위한 기술 및 그 조성은 참고문헌[7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker ＆ Rhodes, Editors, 1979; Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); 및 Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976)]에 기재되어 있다.
본 발명의 경구 투여용 조성물은 제약상 허용되는 담체 중에 항종양 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 고형 투여 형태에 적합한 담체에는 당, 전분, 및 락토스, 활석, 수크로스, 젤라틴, 카르복시메틸셀룰로스, 아가, 만니톨, 소르비톨, 인산칼슘, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 카올린, 알긴산, 아카시아, 옥수수 전분, 감자 전분, 나트륨 사카린, 탄산마그네슘, 트라가칸트(tragacanth), 미정질 셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 나트륨, 스테아르산 마그네슘 및 스테아르산을 비롯한 기타 종래의 물질이 포함된다. 또한, 그러한 고형 투여 형태는 코팅되지 않거나, 또는 붕해 및 흡수 등을 지연시키기 위해 공지된 기술로 코팅될 수 있다.
또한, 본 발명의 항종양성 조성물은 바람직하게는 비경구 투여용으로, 예를들면 정맥내, 동맥내, 피하, 직장, 근육내, 안와내, 포낭내, 척수내, 복강내 또는 흉골내 경로를 통한 주사용으로 제제화된다. 본 발명의 비경구 투여용 조성물은 제약상 허용되는 담체 중에 항종양 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태에는 용액제, 현탁제, 분산제, 유제, 또는 비경구적으로 투여될 수 있는 임의의 기타 투여 형태가 포함된다. 비경구 투여 형태를 제조하기 위한 기술 및 그 조성은 당업계에 공지되어 있다.
경구 또는 비경구 투여를 위한 액형 투여 형태의 제제화에 사용되는 적합한 담체에는 비수성이고 제약상 허용되는 극성 용매(예를 들면, 오일, 알콜, 아미드, 에스테르, 에테르, 케톤, 탄화수소 및 이들의 혼합물) 뿐만 아니라, 물, 식염수 용액, 덱스트로스 용액(예를 들면, DW5), 전해질 용액, 또는 수성이며 제약상 허용되는 기타 임의의 액체가 포함된다.
비수성이며 제약상 허용되는 적합한 극성 용매에는 알콜류[예를 들면, α-글리세롤 포르말, β-글리세롤 포르말, 1,3-부틸렌글리콜, 탄소 원자수 2 내지 30개의 지방족 또는 방향족 알콜(메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, t-부탄올, 헥산올, 옥탄올, 아밀렌 수화물, 벤질 알콜, 글리세린(글리세롤), 글리콜, 헥실렌 글리콜, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 라우릴 알콜, 세틸 알콜 또는 스테아릴 알콜), 지방 알콜의 지방산 에스테르(폴리프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜, 소르비탄, 수크로스, 및 콜레스테롤)]; 아미드류[예를 들면, 디메틸아세트아미드(DMA), 벤질 벤조에이트 DMA, 디메틸포름아미드, N-(β-히드록시에틸)-락타미드, N,N-디메틸아세트아미드_아미드, 2-피롤리디논, 1-메틸-2-피롤리디논 또는 폴리비닐피롤리돈]; 에스테르류[예를 들면, 1-메틸-2-피롤리디논, 2-피롤리디논, 아세트산 에스테르(모노아세틴, 디아세틴 및 트리아세틴), 지방족 또는 방향족 에스테르(에틸 카프릴레이트 또는 옥타노에이트), 알킬 올레에이트, 벤질 벤조에이트, 벤질 아세테이트, 디메틸술폭시드 (DMSO), 글리세린의 에스테르(모노-, 디- 또는 트리-글리세릴 시트레이트 또는 타르트레이트), 에틸 벤조에이트, 에틸 아세테이트, 에틸 카르보네이트, 에틸 락테이트, 에틸 올레에이트, 소르비탄의 지방산 에스테르, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세리드 에스테르(모노-, 디- 또는 트리-글리세리드), 지방산 에스테르(이소프로필 미리스테이트), 지방산 유도된 PEG 에스테르(PEG-히드록시올레에이트 및 PEG-히드록시스테아레이트), N-메틸 피롤리디논, 플루로닉 60, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 올레산 폴리에스테르(폴리(에톡실화)30-60소르비톨 폴리(올레에이트)2-4, 폴리(옥시에틸렌)15-20모노올레에이트, 폴리(옥시에틸렌)15-20모노 12-히드록시스테아레이트 및 폴리(옥시에틸렌)15-20모노리시놀레에이트), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르(폴리옥시에틸렌-소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌-소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌-소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌-소르비탄 모노스테아레이트, 및 폴리소르베이트(Polysorbate, 등록상표) 20, 40, 60 또는 80(ICI Americas, Wilmington, DE), 폴리비닐피롤리돈, 알킬렌렌옥시 개질된 지방산 에스테르(폴리옥실 40 수소화 피마자유 및 폴리옥시에틸화 피미자유, 예를 들면 크레모포르 (Cremophor, 등록상표) EL 용액 또는 크레모포르(등록상표) RH 40 용액), 당류 지방산 에스테르(즉, 단당류(리보스, 리불로스, 아라비노스, 크실로스, 릭소스 및 크실룰로스와 같은 5탄당, 글루코스, 프룩토스, 갈락토스, 만노스 및 소르보스와 같은 6탄당, 3탄당, 4탄당, 7탄당, 및 8탄당), 이당류(수크로스, 말토스, 락토스 및 트레할로스) 또는 올리고당류, 또는 이들의 혼합물과 C4내지 C22지방산(카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 및 스테아르산과 같은 포화 지방산, 및 팔미톨레산, 올레산, 엘라이드산, 에루크산 및 리놀레산과 같은 불포화 지방산)의 축합 생성물), 또는 스테로이드계 에스테르]; 탄소 원자수 2 내지 30의 알킬, 아릴 또는 시클릭 에테르류[예를 들면, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디메틸 이소소르비드 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르]; 글리코푸롤[테트라히드로푸르푸릴 알콜 폴리에틸렌 글리콜 에테르]; 탄소수 3 내지 30의 케톤류[예를 들면, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤]; 탄소수 4 내지 30의 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소류[예를 들면, 벤젠, 시클로헥산, 디클로로메탄, 디옥솔란, 헥산, n-데칸, n-도데칸, n-헥산, 술폴란, 테트라메틸렌술폰, 테트라메틸렌술폭시드, 톨루엔, 또는 디메틸술폭시드(DMSO)]; 광유, 식물성 오일, 동물성 오일, 정유 또는 합성 오일[예를 들면, 지방족 또는 왁스-기재의 탄화수소, 방향족 탄화수소, 혼합된 지방족 및 방향족 기재의 탄화수소, 및 정제된 파라핀유와 같은 광유; 아마인유, 유동(油桐)유, 홍화유, 대두유, 피마자유, 면실류, 땅콩 기름, 평지씨 기름, 코코넛유, 팜유, 올리브유, 옥수수유, 옥수수 배아(胚芽) 기름, 참기름, 복숭아씨 기름 및 땅콩 기름, 및 모노-, 디- 또는 트리-글리세리드 등의 글리세리드와 같은식물성 오일; 어류 기름, 해산물 기름, 고래 기름, 간유, 할리버(haliver), 스쿠알렌, 상어간 기름, 올레산유 및 폴리옥시에틸화 피마자유와 같은 동물성 오일]; 임의로 1개 이상의 할로겐 치환제를 갖는, 탄소수 1 내지 30개의 알킬 또는 아릴 할로겐화물; 염화메틸렌; 모노에탄올아민; 석유 벤진; 트롤아민; 오메가-3 폴리불포화 지방산[예를 들면, 알파-리놀렌산, 에이코사펜타엔산, 도코사펜타엔산 또는 도코사헥사엔산]; 12-히드록시스테아르산 및 폴리에틸렌 글리콜의 폴리글리콜 에스테르[솔루톨(Solutol, 등록상표) HS-15(BASF, Ludwigshafen, Germany)]; 폴리옥시에틸렌 글리콜; 나트륨 라우레이트; 나트륨 올레에이트; 또는 소르비탄 모노올레에이트가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 사용하기 위한 제약상 허용되는 기타 용매는 당업자에게 잘 공지되어 있으며, 문헌[The Chemotherapy Source Book(Williams ＆ Wilkens Publishing), The Handbook of Pharmaceutical Excipients(American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., and The Pharmaceutical Society of Great Britain, London, England, 1968), Modern Pharmaceutics(G. Banker et al., eds., 3d ed.)(Marcel Dekker, Inc., New York, New York, 1995), The Pharmacological Basis of Therapeutics(Goodman ＆ Gilman, McGraw Hill Publishing), Pharmaceutical Dosage Forms(H. Lieberman et al., eds.,)(Marcel Dekker, Inc., New York, New York, 1980), Remington's Pharmaceutical Sciences(A. Gennaro, ed., 19th ed.)(Mack Publishing, Easton, PA, 1995), The United States Pharmacopeia 24, The National Formulary 19(National Publishing,Philadelphia, PA, 2000), A.J. Spiegel et al., 및 Use of Nonaqueous Solvents in Parenteral Products, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 52, No. 10, pp. 917-927(1963)]에서 확인할 수 있다.
바람직한 용매에는 트리글리세리드가 풍부한 오일, 예를 들면 홍화유, 대두유 또는 이들의 혼합물, 및 폴리옥실 40 수소화 피마자유 및 폴리옥시에틸화 피마자유(예를 들면, 크레모포르(등록상표) EL 용액 또는 크레모포르(등록상표) RH 40 용액) 등의 알킬렌옥시 개질된 지방산 에스테르와 같이 항종양성 화합물을 안정화시키는 것으로 공지된 용매가 포함된다. 상업적으로 시판되는 트리글레세리드에는 인트라리피드(Intralipid, 등록상표) 유화된 대두유(Kabi-Pharmacia Inc., Stockholm, Sweden), 뉴트라리피드(Nutralipid, 등록상표) 유제(McGaw, Irvine, California), 리포신(Lyposyn, 등록상표) Ⅱ 20％ 유제(용액 1 ml 당 홍화유 100 mg, 대두유 100mg, 계란 인지질 12 mg 및 글리세린 25 mg을 함유하는 20％ 지방 유재 용액; Abbott Laboratories, Chicago, Illinois), 리포신(등록상표) Ⅲ 2％ 유재(용액 1 ml 당 홍화유 100 mg, 대두유 100mg, 계란 인지질 12 mg 및 글리세린 25 mg을 함유하는 2％ 지방 유제 용액; Abbott Laboratories, Chicago, Illinois), 총 지방산 함량을 기준으로 25 중량％ 내지 100 중량％의 도코사헥사에노일기를 함유하는 천연 또는 합성 글리세롤 유도체(다스코(Dhasco, 등록상표; Martek Biosciences Corp., Columbia, MD), DHA 마구로(DHA Maguro, 등록상표; Daito Enterprises, Los Angeles, CA), 소이아칼(Soyacal, 등록상표), 및 트래브에멀전(Travemulsion, 등록상표))가 포함된다. 항종양성 화합물을 용해시켜용액 및 유제 등을 형성하는데 바람직한 용매는 에탄올이다.
제약 산업 분야에 잘 공지된 다양한 목적을 위해, 부가의 미량 성분이 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 이들 성분은 대부분, 항종양성 화합물의 투여된 부위에의 보유성을 향상시키는 특성, 조성물의 안정성을 보호하는 특성, pH를 조절하는 특성 및 항종양성 화합물의 제약 제제로의 가공을 촉진하는 특성 등을 부여할 것이다. 이들 성분 각각은 바람직하게는 총 조성물의 약 15 중량％ 미만으로 존재하고, 더욱 바람직하게는 총 조성물의 약 5 중량％ 미만으로 존재하며, 가장 바람직하게는 총 조성물의 약 0.5 중량％ 미만으로 존재한다. 충전제 또는 희석제와 같은 일부 성분들은, 제약 제제화 분야에 잘 공지된 바와 같이 총 조성물의 90 중량％ 이하로 존재할 수 있다. 이러한 첨가제에는 탁산의 재침전을 방지하기 위한 동결방지제, 표면활성제, 습윤제 또는 유화제(예를 들면, 레시틴, 폴리소르베이트-80, 트윈(Tween, 등록상표) 80, 플루로닉 60, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 방부제(예를 들면, 에틸-p-히드록시벤조에이트), 미생물 방부제(예를 들면, 벤질 알콜, 페놀, m-크레졸, 클로로부탄올, 소르브산, 티메로살 및 파라벤), pH 조정을 위한 보조제 또는 완충제(예를 들면, 산, 염기, 아세트산나트륨, 소르비탄 모노라우레이트), 삽투압 조정을 위한 보조제(예를 들면, 글리세린), 증점제(예를 들면, 모노스테아르산 알루미늄, 스테아르산, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 구아검(guar gum), 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 트리스테아린, 세틸 왁스 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜), 착색제, 염료, 유동 보조제, 비휘발성 실리콘(예를 들면, 시클로메티콘), 점토(예를 들면, 벤토나이트), 접착제, 벌크화제, 착향료, 감미제, 흡수제,충전제(예를 들면, 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨과 같은 당, 셀룰로스, 또는 인산칼슘), 희석제(예를 들면, 물, 식염수 및 전해질 용액), 결합제(예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 또는 감자 전분과 같은 전분, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 당, 중합체 및 아카시아), 붕해제(예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분 또는 카르복시메틸 전분과 같은 전분, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 알긴산 또는 알긴산나트륨과 같은 그의 염, 크로스카르멜로스 나트륨, 또는 크로스포비돈), 윤활제(예를 들면, 실리카, 활석, 스테아르산 또는 스테아르산마그네슘과 같은 그의 염, 또는 폴리에틸렌 글리콜), 코팅제(예를 들면, 아라비아 고무를 비롯한 농축된 당 용액, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이산화티타늄), 및 산화방지제(예를 들면, 메타중아황산나트륨, 중아황산나트륨, 아황산나트륨, 덱스트로스, 페놀 및 티오페놀)가 포함된다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 제약상 허용되는 1종 이상의 비수성 용매, 및 에탄올 중의 용해도가 약 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700 또는 800 mg/ml 이상인 항종양성 화합물을 포함한다. 특정 이론에 얽매이려는 것은 아니지만, 항종양성 화합물의 에탄올 중의 용해도는 그의 효능과 직접적으로 관련된 것으로 생각된다. 또한, 항종양성 화합물은 용액으로부터 결정화될 수 있다. 즉, 화합물 1393과 같은 결정질 항종양성 화합물은 용매 중에 용해되어 용액을 형성한 후, 용매의 증발시 어떠한 무정형 항종양성 화합물도 생성하지 않으면서 재결정화될 수 있다. 또한, 항종양성 화합물의 ID50 값(즉, 콜로니 형성을 50％ 억제하는 약물 농도)은, 본원의 실시예에 기재된 과정에 따라 측정시 파크리탁셀(paclitaxel)에 비해 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 배 이상 더 낮은 것이 바람직하다.
이러한 경로에 의한 투여 형태는, 예를 들어 환자의 생리적 조건, 투여가 치료 목적인지 예방 목적인지의 여부, 및 전문가에게 공지되고 전문가가 평가할 수 있는 기타 인자에 따라 연속적 또는 단속적일 수 있다.
본 발명 제약 조성물의 투여량 및 투여 계획은 암을 치료하는 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 항종양성 화합물의 투여량은 환자의 연령, 성별, 건강 상태 및 체중, (존재한다면) 수반되는 치료의 종류, 치료 빈도, 및 원하는 효과의 본질에 따라 달라질 것으로 이해된다. 어떠한 투여 방식에 대해서도, 전달되는 실제 항종양성 화합물의 양 뿐만 아니라 본원에서 원하는 유익한 효과를 성취하기 위해 필요한 투여 일정은, 부분적으로는 항종양성 화합물의 생체이용율, 치료될 질환, 바람직한 투여량 및 당업자에게 명백한 기타 인자들과 같은 인자에 따라 달라질 것이다. 본 발명에 있어서, 동물(특히, 인간)에 투여되는 투여량은 적당한 기간에 걸쳐 동물에서 원하는 치료적 반응이 나타날 수 있을 정도로 충분해야 한다. 바람직하게는, 경구 투여되든지 다른 경로로 투여되든지 무관하게, 항종양성 화합물의 유효량은 그 경로로 투여되었을 때 원하는 치료적 반응을 초래할 수 있는 임의의 양이다. 경구 투여용 화합물은 바람직하게는, 1종 이상의 경구용 제제의 단일 투여량이 환자의 체표면적 1 m2당 20 mg 이상의 항종양성 화합물을 함유하거나, 또는 환자의 체표면적 1 m2당 50, 100, 150, 200, 300, 400 또는 500 mg 이상의 항종양성 화합물을 함유하도록 하는(사람 평균 체표면적은 1.8 m2임) 방식으로 제조된다. 바람직하게는, 경구 투여용 조성물의 단일 투여량이 환자의 체표면적 1 m2당 약 20 내지 약 600 mg의 항종양성 화합물을 함유하며, 더욱 바람직하게는 약 25 내지 약 400 mg/m2, 더더욱 바람직하게는 약 40 내지 약 300 mg/m2, 가장 바람직하게는 약 50 내지 약 200 mg/m2의 항종양성 화합물을 함유한다. 비경구 투여용 조성물은 바람직하게는, 단일 투여량이 환자의 체표면적 1 m2당 20 mg 이상의 항종양성 화합물을 함유하거나, 또는 환자의 체표면적 1 m2당 40, 50, 100, 150, 200, 300, 400 또는 500 mg 이상의 항종양성 화합물을 함유하도록 하는 방식으로 제조된다. 바람직하게는, 1종 이상의 비경구용 제제의 단일 투여량이 환자의 체표면적 1 m2당 약 20 내지 약 500 mg의 항종양성 화합물을 함유하며, 더욱 바람직하게는 약 40 내지 약 400 mg/m2, 더더욱 바람직하게는 약 60 내지 약 350 mg/m2의 항종양성 화합물을 함유한다. 그러나, 투여량은 원하는 치료 효과를 얻기 위해 필요에 따라 조정될 수 있는 투여 일정에 따라 달라질 수 있다. 본원에 제공된 효과적인 투여량의 범위는 본 발명을 제한할 의도로 기재된 것이 아니며, 바람직한 투여량의 범위를 나타내기위한 것임을 알아야 한다. 가장 바람직한 투여량은 불필요한 실험없이 당업자에 의해 이해되고 결정될 수 있는 바와 같이, 개개의 환자에 맞게 달라질 것이다.
액형 제약 조성물 중의 항종양성 화합물의 농도는 바람직하게는 조성물 1 ml 당 약 0.01 mg 내지 약 10 mg이며, 더욱 바람직하게는 약 0.1 mg/ml 내지 약 7 mg/ml, 더더욱 바람직하게는 약 0.5 mg/ml 내지 약 5 mg/ml, 가장 바람직하게는 약 1.5 mg/ml 내지 약 4 mg/ml이다. 항종양성 화합물은 용액 중에서 낮은 농도인 경우에 용해도가 크기 때문에, 일반적으로 비교적 낮은 농도가 바람직하다. 경구 투여용 고형 제약 조성물 중의 항종양성 화합물의 농도는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5 중량％ 내지 약 50 중량％가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 약 8 중량％ 내지 약 40 중량％, 가장 바람직하게는 약 10 중량％ 내지 약 30 중량％ 사이이다.
한 실시양태에서, 경구 투여용 용액제는 항종양성 화합물을 용해시킬 수 있는 임의의 제약상 허용되는 용매(예를 들면, 에탄올 또는 염화메틸렌)에 상기 화합물을 용해시켜 용액을 형성함으로써 제조된다. 크레모포르(등록상표) EL 용액과 같이 용액 상태인 적합한 부피의 담체를 교반하에 상기 용액에 가하여, 환자에게 경구 투여할 수 있는 제약상 허용되는 용액제를 생성한다. 필요한 경우, 이러한 용액제는 경구용 제제 중에 특정 농도로 투여할 때 생리적 부작용을 유발하는 것으로 당업계에 공지된 에탄올을 최소량으로 함유하거나 함유하지 않도록 제제화될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 경구 투여용 분말 또는 정제는 항종양성 화합물을 용해시킬 수 있는 임의의 제약상 허용되는 용매(예를 들면, 에탄올 또는 염화메틸렌)에 상기 화합물을 용해시켜 용액을 형성함으로써 제조된다. 이 용매는 용액이 진공하에서 건조될 때, 임의로 증발될 수 있다. 건조시키기 전에, 크레모포르(등록상표) EL 용액과 같은 부가의 담체를 가할 수 있다. 생성된 용액을 진공하에서 건조하여 유리를 형성한다. 이 유리를 결합제와 혼합하여 분말을 형성한다. 이 분말은 충전제 또는 종래의 다른 정제 보조제와 혼합된 후 가공되어, 환자에게 경구 투여할 수 있는 정제를 형성할 수 있다. 또한, 상기 분말을 상기 기재된 바와 같은 액형 담체에 가하여 경구 투여용 용액제, 유제 또는 현탁제 등을 형성할 수 있다.
비경구 투여용 유제는 항종양성 화합물을 용해시킬 수 있는 임의의 제약상 허용되는 용매(예를 들면, 에탄올 또는 염화메틸렌)에 상기 화합물을 용해시켜 용액을 형성함으로써 제조된다. 리포신(등록상표) Ⅱ 또는 리포신(등록상표) Ⅲ 유제와 같이 유제 상태인 적합한 부피의 담체를 교반하에 상기 용액에 가하여, 환자에게 비경구 투여할 수 있는 제약상 허용되는 유제를 생성한다. 필요한 경우, 이러한 유제는 비경구용 제제 중에 특정 농도로 투여할 때 생리적 부작용을 유발하는 것으로 당업계에 공지된 에탄올 또는 크레모포르(등록상표) 용액을 최소량으로 함유하거나 함유하지 않도록 제제화될 수 있다.
비경구 투여용 용액제는 항종양성 화합물을 용해시킬 수 있는 임의의 제약상 허용되는 용매(예를 들면, 에탄올 또는 염화메틸렌)에 상기 화합물을 용해시켜 용액을 형성함으로써 제조된다. 크레모포르(등록상표) 용액과 같이 용액 상태인 적합한 부피의 담체를 교반하에 상기 용액에 가하여, 환자에게 비경구 투여할 수 있는 제약상 허용되는 용액제를 생성한다. 필요한 경우, 이러한 용액제는 비경구용 제제 중에 특정 농도로 투여할 때 생리적 부작용을 유발하는 것으로 당업계에 공지된 에탄올 또는 크레모포르(등록상표) 용액을 최소량으로 함유하거나 함유하지 않도록 제제화될 수 있다.
필요한 경우, 경구 또는 비경구 투여를 위해 상기 기재된 유제 또는 용액제는, 식염수와 같은 제약상 허용되는 임의의 액체로 희석된 형태 또는 농축된 형태로 Ⅳ 백, 바이알 또는 종래의 다른 용기에 패키징되어, 당업계에 공지된 바와 같은 사용전 상태의 허용가능한 탁산 농축물을 형성할 수 있다.
<정의>
본원에 사용된 "탄화수소" 및 "히드로카르빌"이란 용어는 오직 탄소 및 수소 원소로만 이루어진 유기 화합물 또는 라디칼을 의미한다. 이러한 잔기에는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴 잔기가 포함된다. 또한, 이들 잔기에는 알크아릴, 알켄아릴 및 알킨아릴과 같은, 다른 지방족 또는 시클릭 탄화수소기로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴 잔기가 포함된다. 달리 언급하지 않은 한, 이들 잔기는 바람직하게는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함한다.
본원에 기재된 "치환된 히드로카르빌" 잔기란 탄소 사슬 원자가 질소, 산소, 규소, 인, 붕소, 황 또는 할로겐 원자와 같은 헤테로원자로 치환된 잔기를 비롯한, 1개 이상의 탄소가 아닌 원자로 치환된 히드로카르빌 잔기를 의미한다. 이들 치환체에는 할로겐, 헤테로시클로, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 히드록시, 보호된 히드록시, 케토, 아실, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 시아노, 티올,케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르가 포함된다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 기재된 알킬기는 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자를 주쇄에 함유하고 20개 이하의 탄소 원자를 함유하는 저급 알킬이다. 알킬기는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭일 수 있으며, 여기에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 헥실 등이 포함된다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 기재된 알케닐기는 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자를 주쇄에 함유하고 20개 이하의 탄소 원자를 함유하는 저급 알케닐이다. 알케닐기는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭일 수 있으며, 여기에는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐 및 헥세닐 등이 포함된다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 기재된 알키닐기는 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자를 주쇄에 함유하고 20개 이하의 탄소 원자를 함유하는 저급 알키닐이다. 알키닐기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 여기에는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 이소부티닐 및 헥세닐 등이 포함된다.
본원에 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로서 사용되는 "아릴" 또는 "아르"란 용어는 임의로 치환될 수 있는 호모시클릭 방향족 기, 바람직하게는 고리 부분에 6 내지 12개의 탄소를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 기(예를 들면, 페닐, 비페닐, 나프틸, 치환된 페닐, 치환된 비페닐 또는 치환된 나프틸)를 의미한다. 페닐 및 치환된 페닐이 더욱 바람직한 아릴이다.
본원에 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로서 사용되는 "할로겐" 또는 "할로"란 용어는 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 나타낸다.
본원에 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로서 사용되는 "헤테로시클로" 또는 "헤테로시클릭"이란 용어는 1개 이상의 고리에 1개 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 각각의 고리에 5개 또는 6개의 헤테로원자를 갖는, 임의로 치환될 수 있고 완전히 포화되거나 불포화된 상태의 모노시클릭 또는 비시클릭 형태의 방향족 또는 비방향족 기를 의미한다. 바람직하게는 헤테로시클로기가 고리에 1개 또는 2개의 산소 원자, 1개 또는 2개의 황 원자 및(또는) 1개 내지 4개의 질소 원자를 가지며, 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분과 결합될 수 있다. 헤테로시클로의 예에는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 옥사졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐 등과 같은 헤테로방향족 기가 포함된다. 치환체의 예에는 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 케토, 히드록시, 보호된 히드록시, 아실, 아실옥시, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 할로겐, 아미도, 아미노, 니트로, 시아노, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체가 포함된다.
본원에 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로서 사용되는 "헤테로방향족 기"란 용어는 1개의 고리에 1개 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 각각의 고리에 5개 또는 6개의 헤테로원자를 갖는, 임의로 치환될 수 있는 방향족 기를 의미한다. 바람직하게는 헤테로방향족 기가 고리에 1개 또는 2개의 산소 원자, 1개 또는 2개의 황 원자 및(또는) 1개 내지 4개의 질소 원자를 가지며, 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분과 결합될 수 있다. 헤테로방향족 기의 예에는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 옥사졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐 등이 포함된다.치환체의 예에는 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 케토, 히드록시, 보호된 히드록시, 아실, 아실옥시, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 할로겐, 아미도, 아미노, 니트로, 시아노, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체가 포함된다.
본원에 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로서 사용되는 "아실"이란 용어는 RC(O)-(여기서, R은 R1, R1O-, R1R2N- 또는 R1S이며, R1은 히드로카르빌, 헤테로치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이고, R2는 수소, 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌임)와 같이 유기 카르복실산의 -COOH기로부터 히드록실기를 제거함으로써 형성되는 잔기를 의미한다.
본원에 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로서 사용되는 "아실옥시"란 용어는 RC(O)O-(여기서, R은 "아실"이란 용어와 관련해 정의된 바와 같음)와 같이 산소 결합(-O-)을 통해 상기 기재된 바와 같이 결합된 아실기를 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 기재된 알콕시카르보닐옥시 잔기는 저급 탄화수소, 치환된 탄화수소 또는 치환된 탄화수소 잔기를 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 기재된 카르바모일옥시 잔기는 1개 또는 2개의 아민 수소가 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클로 잔기에 의해 임의로 치환될 수 있는 카르밤산 유도체이다.
본원에 사용된 "히드록실 보호기" 및 "히드록시 보호기"란 용어는 유리 히드록실기를 보호("보호된 히드록실")할 수 있으며, 보호가 적용되는 반응 이후에 분자의 나머지 부분을 방해하지 않고 제거될 수 있는 기를 의미한다. 히드록실 기에 대한 다양한 보호기 및 이들의 합성에 대해서는 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley and Sons, 1981, or Fieser ＆ Fieser]에서 찾아볼 수 있다. 히드록실 보호기의 예에는 메톡시메틸, 1-에톡시에틸, 벤질옥시메틸, (베타-트리메틸실릴에톡시)메틸, 테트라히드로피라닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, t-부틸(디페닐)실릴, 트리알킬실릴, 트리클로로메톡시카르보닐 및 2,2,2-트리클로로에톡시메틸이 포함된다.
본원에 사용된 "Ac"는 아세틸을 의미하고, "Bz"는 벤조일을 의미하고; "Et"는 에틸을 의미하고; "Me"는 메틸을 의미하고; "Ph"는 페닐을 의미하고; "iPr"은 이소프로필을 의미하고; "tBu" 및 "t-Bu"는 3급 부틸을 의미하고; "R"은 다른 언급이 없다면 저급 알킬을 의미하고, "py"는 피리딘 또는 피리딜을 의미하고; "TES"는 트리에틸실릴을 의미하고; "TMS"는 트리메틸실릴을 의미하고; "LAH"는 수소화알루미늄리튬을 의미하고; "10-DAB"는 10-데스아세틸박카틴 Ⅲ을 의미하고; "아민 보호기"에는 2,2,2-트리클로로에틸카르바메이트 또는 t-부틸카르바메이트와 같은 카르바메이트가 포함되지만, 이에 제한되지 않고; "보호된 히드록시"는 -OP(P는 히드록시 보호기임)를 의미하고; "tBuOCO" 및 "Boc"는 t-부톡시카르보닐을 의미하고; "tAmOCO"는 t-아밀옥시카르보닐을 의미하고; "PhCO"는 페닐카르보닐을 의미하고; "2-FuCO"는 2-푸릴카르보닐을 의미하고, "2-ThCO"는 2-티에닐카르보닐을 의미하고; "2-PyCO"는 2-피리딜카르보닐을 의미하고; "3-PyCO"는 3-피리딜카르보닐을 의미하고; "4-PyCO"는 4-피리딜카르보닐을 의미하고; "C4H7CO"는 부테닐카르보닐을 의미하고; "tC3H5CO"는 트랜스-프로페닐카르보닐을 의미하고; "EtOCO"는 에톡시카르보닐을 의미하고; "ibueCO"는 이소부테닐카르보닐을 의미하고; "iBuCO"는 이소부틸카르보닐을 의미하고; "iBuOCO"는 이소부톡시카르보닐을 의미하고; "iPrOCO"는 이소프로필옥시카르보닐을 의미하고; "nPrOCO"는 n-프로필옥시카르보닐을 의미하고; "nPrCO"는 n-프로필카르보닐을 의미하고; "ibue"는 이소부테닐을 의미하고; "THF"는 테트라히드로푸란을 의미하고; "DMAP"는 4-디메틸아미노 피리딘을 의미하며; "LHMDS"는 리튬 헥사메틸디실라자니드를 의미한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예 1
10-에톡시카르보닐10-데아세틸 박카틴 III. 25℃에서의 THF 40 ㎖ 중의 10-데아세틸 박카틴 III 0.941 g (1.73 m㏖) 및 CeCl30.043 g (0.17 mmol)의 혼합물에 디에틸 피로카르보네이트 0.64 ㎖ (4.32 m㏖)를 가하였다. 3 시간 후에 반응 혼합물을 EtOAc 200 ㎖로 희석시킨 다음, NaHCO3포화 수용액 50 ㎖ 및 염수로 3회세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 조(crude) 고체를 용리액으로서 40％의 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였고, 그 결과 10-에톡시카르보닐-10-데아세틸 박카틴 III를 0.960 g(90％)을 고체 상태로 얻었다.
7-디메틸페닐실릴-10-에톡시카르보닐-10-데아세틸 박카틴 III.질소 분위기하 -10℃에서 THF 30 ㎖ 중의 10-에톡시카르보닐-10-데아세틸 박카틴 III 1.02 g (1.65 m㏖)의 용액에 클로로디메틸페닐실란 0.668 ㎖ (4.00 m㏖) 및 피리딘 2.48 ㎖ (30.64 m㏖)를 적가하였다. 90분 후에 혼합물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 1 대 1 혼합물 200 ㎖로 희석하켰다. 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액 30 ㎖로 씻고, 유기층을 단리하켰다. 수층을 에틸 아세테이트 및 헥산의 1 대 1 혼합물 50 ㎖로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 씻고, NaSO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 조 고체를 용리액으로서 30％의 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였고, 그 결과 7-디메틸페닐실릴-10-에톡시카르보닐-10-데아세틸 박카틴 III 1.16 g(94％)을 고체로서 얻었다.
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.09 (dm, J= 7.64 Hz, 2 H, 벤조에이트, o), 7.59(tt, J= 7.54, 1.43 Hz, 1 H, 벤조에이트, p), 7.57 (m, 2 H, 페닐, o), 7.46 (t, J= 7.54 Hz, 2 H, 벤조에이트, m), 7.37-7.33 (m, 3 H, 페닐, m,p), 6.21 (s, 1 H, H10), 5.63 (d, J= 7.05 Hz, 1 H, H2), 4.87-4.80 (m, 2 H, H5 및 H13), 4.44 (dd, J= 6.84, 10.37 Hz, 1 H, H7), 4.27 (d, J= 8.27 Hz, 1 H, H20α), 4.16 (qm, J= 7.00 Hz, 2 H, CH3-CH2-), 4.13 (d, J= 8.27 Hz, 1 H, H20β), 3.83 (d, J= 7.05 Hz, 1 H, H3), 2.34 (ddd, J= 6.84, 9.63, 14.66 Hz, 1 H, H6α), 2.26 (d, J= 7.65 Hz, 2 H, H14α,β), 2.25 (s, 3 H, Ac4), 2.03 (s, 3 H, Me18), 1.98 (d, J= 5.29, 1 H, C13OH), 1.77 (ddd, J= 2.12, 10.37, 14.66 Hz, 1 H, H6β), 1.73 (s, 1 H, Me19), 1.59 (s, 1 H, C1OH), 1.32 (t, J= 7.00 Hz, 3 H, CH3-CH2-), 1.19 (s, 3 H, Me17), 1.07 (s, 3 H, Me16), 0.45 (s, 3 H, PhMe2Si-), 0.35 (s, 3 H, PhMe2Si-).
7-디메틸페닐실릴-2'-O-트리에틸실릴-3'-데스페닐-3'-(2-티에닐)-10-에톡시카르보닐-10-데아세틸-탁소텔(taxotere).질소 분위기하 -45℃에서 THF 5.5 ㎖ 중의 7-디메틸페닐실릴-10-에톡시카르보닐-10-데아세틸 박카틴 III 0.409 g (0.544 m㏖) 용액에 THF 중의 LHMDS 1M 용액 0.681 ㎖ (0.681 m㏖)을 가하였다. 1시간 후에 3 ㎖의 THF 중의 시스-N-벤조일-3-트리에틸실릴옥시-4-(2-티에닐)아제티딘-2-온0.317 g (0.818 m㏖)의 용액을 천천히 가하였다. 혼합물을 0℃로 가온하였고, 3시간 후에 10 ㎖의 중탄산나트륨 포화 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 50 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 씻고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 40％의 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였고, 그 결과 7-디메틸페닐실릴-2'-O-트리에틸실릴-3'-데스페닐-3'-(2-티에닐)-10-에톡시카르보닐-10-데아세틸-탁소텔 0.574 g(93％)를 고체 상태로 얻었다.
3'-데스페닐-3'-(2-티에닐)-10-에톡시카르보닐-10-데아세틸 탁소텔.0℃에서 피리딘 2 ㎖ 및 CH3CN 2 ㎖ 중의 7-디메틸페닐실릴-2'-O-트리에틸실릴-3'-데스페닐-3'-(2-티에닐)-10-에톡시카르보닐-10-데아세틸 탁소텔 0.527 g (0.464 m㏖)의 용액에 30％의 HF 함유 수용액 0.5 ㎖를 가하였다. 3시간 후에 중탄산나트륨 포화수용액 20 ㎖를 가하였고, 혼합물을 에틸아세테이트 50 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 씻고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 조 생성물을 용리액으로서 70％의 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였고, 그 결과 3'-데스페닐-3'-(2-티에닐)-10-에톡시카르보닐-10-데아세틸 탁소텔 0.411 g(100％)를 고체로 얻었다 m.p. 160-161℃;[a]D 25= -59.1 (c CH2Cl2중의 1.0); C44H55NO16S에 대한 이론치: C, 59.65; H, 6.26; 실측치: C, 59.39; H, 6.34.
3'-데스페닐-3'-(2-티에닐)-10-에톡시카르보닐-10-데아세틸
탁소텔 1 H NMR 데이타
(500 NHz, CDCl 3 )
실시예 2
실시예 1에서 기술한 절차를 반복하였지만, 실시예 1의 β-락탐을 다른 적합한 보호된 β-락탐으로 치환하여 하기 화학식 13 및 하기 표에 정의된 치환체의 조합을 갖는 일련의 화합물을 제조하였다.
실시예 3
실시예 1 및 본원 여타 부분에서 기술된 방법에 따라, R10은 상기 정의된 바이고, R10aOCOO-인 것을 포함하고 R10a는 (i) 메틸, 에틸, 또는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실과 같은 치환 또는 비치환 C1내지 C8알킬, (ii) 프로페닐, 또는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐과 같은 치환 또는 비치환 C3내지 C8알케닐, (iii) 프로피닐, 또는 직쇄 또는 분지쇄 부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐과 같은 치환 또는 비치환 C3내지 C8알키닐, (iv) 치환 또는 비치환 페닐, 또는 (v) 피리딜과 같은 치환 또는 비치환 헤테로방향족 기인, 하기 화학식 14의 구조를 갖는 하기의 특정 탁산을 제조할 수 있다. 이 치환체는 치환된 히드로카르빌에 대해 본 명세서에서 정의된 것들일 수 있다. 예를 들면, R10은 R10a가 메틸, 에틸 또는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 프로필인 R10aOCOO-일 수 있다.
실시예 4
실시예 1 및 본원의 여타 부분에 기술된 방법에 따라서, 각 계열(즉, 계열 "A" 내지 "K")에서 R7은 히드록시이며, R10은 상기 정의한 바와 같고 R10이 R10aOCOO-인 것을 포함하며, 여기서 R10a는 (i) 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실과 같은 치환 또는 비치환 (바람직하게는, 비치환) C2내지 C8알킬(직쇄, 분지쇄 또는 시클릭), (ii) 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐과 같은 치환 또는 비치환 (바람직하게는, 비치환) C2내지 C8알케닐(직쇄, 분지쇄 또는 시클릭), (iii)에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐과 같은 치환 또는 비치환 (바람직하게는, 비치환) C2내지 C8알키닐(직쇄 또는 분지쇄), (iv) 치환 또는 비치환 (바람직하게는, 비치환) 페닐, 또는 (v) 푸릴, 티에닐 또는 피리딜과 같은 치환 또는 비치환 (바람직하게는, 비치환) 헤테로방향족 기인 것을 포함하는 것인, 하기 화학식 15의 구조를 갖는 하기 특정 탁산을 제조할 수 있다.
"A" 계열 화합물에서, X10은 본원에서 정의한 바와 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X10은 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예를 들면, t-부틸)이며, R7및 R10각각은 베타 입체이성질체 배위를 가진다.
"B" 계열 화합물에서, X10및 R2a는 본원에서 정의한 바와 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로는 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X10은 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예를 들면, t-부틸)이고, R2a는 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이며, R7및 R10각각은 베타 입체이성질체 배위를 가진다.
"C" 계열 화합물에서, X10및 R9a는 본원에서 달리 정의한 바와 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로는 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X10은 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예를 들면, t-부틸)이고, R9a는 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이며, R7, R9및 R10각각은 베타 입체이성질체 배위를 가진다.
"D" 및 "E" 계열 화합물에서, X10은 본원에서 달리 정의한 바와 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로는 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X10은 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예를 들면, t-부틸)이며, R7, R9(계열 D에서만) 및 R10각각은 베타 입체이성질체 배위를 가진다.
"F" 계열 화합물에서, X10, R2a및 R9a는 본원에서 달리 정의한 바와 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로는 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X10은 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예를 들면, t-부틸)이며, R2a는 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이며, R7, R9및 R10각각은 베타 입체이성질체 배위를 가진다.
"G" 계열 화합물에서, X10및 R2a는 본원에서 달리 정의한 바와 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로는 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X10은 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예를 들면, t-부틸)이며, R2a는 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급알킬이며, R7, R9및 R10각각은 베타 입체이성질체 배위를 가진다.
"H" 계열 화합물에서, X10은 본원에서 달리 정의한 바와 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로는 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X10은 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예를 들면, t-부틸)이며, R2a는 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이며, R7및 R10각각은 베타 입체이성질체 배위를 가지다.
"I" 계열 화합물에서, X10및 R2a는 본원에서 달리 정의한 바와 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로는 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X10은 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예를 들면, t-부틸)이고, R2a는 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이며, R7및 R10각각은 베타 입체이성질체 배위를 가진다.
"J" 계열 화합물에서, X10및 R2a는 본원에서 달리 정의한 바와 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로는 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X10은 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예를 들면, t-부틸)이고, R2a는 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이며, R7, R9및 R10각각은 베타 입체이성질체 배위를 가진다.
"K" 계열 화합물에서, X10, R2a및 R9a는 본원에서 달리 정의한 바와 같다. 바람직하게는, 헤테로시클로는 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이고, X10은 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬 (예를 들면, t-부틸)이고, R2a는 바람직하게는 치환 또는 비치환 푸릴, 티에닐, 피리딜, 페닐 또는 저급 알킬이며, R7, R9및 R10각각은 베타 입체이성질체 배위를 가진다.
X3, X5, R2, R9및 R10각각의 임의의 치환체는 히드로카르빌 또는 헤테로시클로, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 히드록시, 보호된 히드록시, 케토, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 티올, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르 잔기로 이루어진 군으로부터 선택지만, 인 함유 잔기는 아닌 임의의 헤테로원자 함유 치환체일 수 있다.
실시예 5
시험관내 세포 집락 형성능 검정에 의해 측정한 세포독성
4백개의 HCT116 세포를 2.7 ㎖의 배지(10％ 소 태아 혈청 및 100 유닛/㎖ 페니실린 및 100 g/㎖ 스트렙토마이신을 함유하는 개질 맥코이(McCoy's) 5a 배지)를 함유하는 60 ㎜ 페트리 접시에 평판 배양하였다. 세포를 페트리 접시 바닥에 부착되도록 하기 위해서 37℃에서 5시간 동안 CO2배양기에서 배양하였다. 실시예 2에서 확인된 화합물들을 최종 농도의 10배로 배지중에 신선하게 제조하고, 이어서 이 원액 0.3 ㎖을 접시의 2.7 ㎖ 배지에 가하였다. 이어서, 세포를 약물과 함께 72시간 동안 37℃에서 배양하였다. 배양 종결시 약물 함유 배지를 따라내고, 접시를 4 ㎖의 행크스 발란스 염 용액 (Hank's Balance Salt Solution, HBSS)으로 세척하였고, 5 ㎖의 새 배지를 가하였으며, 접시를 집락 형성을 위해 배양기로 다시 옮겼다. 7일간 배양한 후 세포 집락을 집락 계수기를 사용하여 세었다. 세포 생존률을 계산하였고, 각 실험 화합물에 대해 ID50 (집락 형성을 50％ 억제하는 약물 농도) 값을 결정하였다.
실시예 6
경구 투여용 용액의 제조
용액 1: 항종양 화합물 1771을 에탄올에 용해하여 용액 1 ㎖ 당 145 ㎎의 화합물을 함유하는 용액을 형성하였다. 동일 부피의 크레모포르(등록상표) EL 용액을 이 용액에 교반하면서 가하여 1 ㎖ 당 72.5 ㎎의 화합물 1771을 함유하는 용액을 형성하였다. 이 용액을 9 중량부의 염수를 사용하여 희석하여 환자에 투여하기에 제약적으로 허용가능한 용액을 형성하였다.
용액 2: 항종양 화합물 1781을 에탄올에 용해하여 용액 1 ㎖ 당 98 ㎎의 화합물을 함유하는 용액을 형성하였다. 동일 부피의 크레모포르(등록상표) EL 용액을 이 용액에 교반하면서 가하여 1 ㎖ 당 49 ㎎의 화합물 1781을 함유하는 용액을 형성하였다. 이 용액을 9 중량부의 염수를 사용하여 희석하여 환자에 투여하기에 제약적으로 허용가능한 용액을 형성하였다.

Claims (141)

  1. 하기 화학식을 갖는 탁산
    상기 식에서,
    R2는 아실옥시이고,
    R7은 히드록시이고,
    R9는 케토, 히드록시, 또는 아실옥시이고,
    R10은 카르보네이트이고,
    R14는 히드리도 또는 히드록시이고,
    X3는 치환 또는 비치환 알킬(여기서, 알킬은 2 이상의 탄소 원자를 함유함), 알케닐, 알키닐, 또는 헤테로시클로이고,
    X5는 -COX10, -COOX10, 또는 -CONHX10이고, 여기서 X10은 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이며,
    Ac는 아세틸이다.
  2. 제1항에 있어서, R10이 R10aOCOO-(여기서, R10a는 치환 또는 비치환 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐임)인 탁산.
  3. 제2항에 있어서, X3가 푸릴, 티에닐, 피리딜, C2-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐인 탁산.
  4. 제2항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 탁산.
  5. 제2항에 있어서, R14가 히드리도인 탁산.
  6. 제5항에 있어서, X3가 푸릴, 티에닐, 피리딜, C2-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐인 탁산.
  7. 제5항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 탁산.
  8. 제2항에 있어서, R2가 벤조일옥시인 탁산.
  9. 제8항에 있어서, X3가 푸릴, 티에닐, 피리딜, C2-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐인 탁산.
  10. 제8항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 탁산.
  11. 제2항에 있어서, R14가 히드리도이며, R9가 케토인 탁산.
  12. 제11항에 있어서, X3가 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C2-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐인 탁산.
  13. 제11항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 탁산.
  14. 제2항에 있어서, R2가 벤조일옥시이며, R9가 케토인 탁산.
  15. 제14항에 있어서, X3가 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C2-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐인 탁산.
  16. 제14항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 탁산.
  17. 제2항에 있어서, R14가 히드리도이며, R2가 벤조일옥시인 탁산.
  18. 제17항에 있어서, X3가 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C2-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐인 탁산.
  19. 제17항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 탁산.
  20. 제2항에 있어서, R14가 히드리도이고, R9가 케토이며, R2가 벤조일옥시인 탁산.
  21. 제20항에 있어서, X3가 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C2-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐인 탁산.
  22. 제20항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 탁산.
  23. 제1항에 있어서, R10이 R10aOCOO-(여기서, R10a는 C1-C8알킬임)인 탁산.
  24. 제23항에 있어서, X3가 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C2-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐인 탁산.
  25. 제23항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 탁산.
  26. 제23항에 있어서, R14가 히드리도인 탁산.
  27. 제26항에 있어서, X3가 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C2-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐인 탁산.
  28. 제26항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 탁산.
  29. 제23항에 있어서, R2가 벤조일옥시인 탁산.
  30. 제29항에 있어서, X3가 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C2-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐인 탁산.
  31. 제29항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 탁산.
  32. 제23항에 있어서, R14가 히드리도이고, R9가 케토이며, R2가 벤조일옥시인 탁산.
  33. 제32항에 있어서, X3가 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C2-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐인 탁산.
  34. 제32항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 탁산.
  35. 제1항에 있어서, R10이 R10aOCOO-(여기서, R10a는 메틸 또는 에틸임)인 탁산.
  36. 제35항에 있어서, X3가 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C2-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐인 탁산.
  37. 제35항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 탁산.
  38. 제35항에 있어서, R14가 히드리도인 탁산.
  39. 제38항에 있어서, X3가 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C2-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐인 탁산.
  40. 제38항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 탁산.
  41. 제35항에 있어서, R2가 벤조일옥시인 탁산.
  42. 제41항에 있어서, X3가 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C2-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐인 탁산.
  43. 제41항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 탁산.
  44. 제35항에 있어서, R14가 히드리도이며, R9가 케토인 탁산.
  45. 제44항에 있어서, X3가 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C2-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐인 탁산.
  46. 제44항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 탁산.
  47. 제35항에 있어서, R2가 벤조일옥시이며, R9가 케토인 탁산.
  48. 제47항에 있어서, X3가 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C2-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐인 탁산.
  49. 제47항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 탁산.
  50. 제35항에 있어서, R14가 히드리도이며, R2가 벤조일옥시인 탁산.
  51. 제50항에 있어서, X3가 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C2-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐인 탁산.
  52. 제50항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 탁산.
  53. 제35항에 있어서, R14가 히드리도이고, R9가 케토이며, R2가 벤조일옥시인 탁산.
  54. 제53항에 있어서, X3가 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C2-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐인 탁산.
  55. 제53항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 탁산.
  56. 제53항에 있어서, X5가 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 탁산.
  57. 제56항에 있어서, X3가 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C2-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐인 탁산.
  58. 하기 화학식을 갖는 탁산
    상기 식에서,
    R2는 벤조일옥시이고,
    R7은 히드록시이고,
    R10은 R10aOCOO-(여기서, R10a는 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클로임)이고,
    X3는 치환 또는 비치환 알킬(여기서, 알킬은 2 이상의 탄소 원자를 함유함), 알케닐, 알키닐 또는 헤테로시클로이고,
    X5는 -COX10, -COOX10, 또는 -CONHX10(여기서, X10은 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클로임)이며,
    Ac는 아세틸이다.
  59. 제58항에 있어서, X3가 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C2-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐인 탁산.
  60. 제59항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 탁산.
  61. 제58항에 있어서, X3가 푸릴 또는 티에닐인 탁산.
  62. 제61항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 치환 또는 비치환 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 치환 또는 비치환 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐임)인 탁산.
  63. 제61항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 탁산.
  64. 제58항에 있어서, R10a가 메틸 또는 에틸인 탁산.
  65. 제64항에 있어서, X3가 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C2-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐인 탁산.
  66. 제65항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 치환 또는 비치환 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 치환 또는 비치환 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐임)인 탁산.
  67. 제65항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 탁산.
  68. 제64항에 있어서, X3가 푸릴 또는 티에닐인 탁산.
  69. 제68항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 치환 또는 비치환 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐임)이거나 또는 -COOX10(여기서, X10은 치환 또는 비치환 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐임)인 탁산.
  70. 제68항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 탁산.
  71. 제64항에 있어서, X3가 시클로알킬인 탁산.
  72. 제71항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 치환 또는 비치환 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 치환 또는 비치환 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐임)인 탁산.
  73. 제71항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 탁산.
  74. 제64항에 있어서, X3가 이소부테닐인 탁산.
  75. 제74항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 치환 또는 비치환 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 치환 또는 비치환 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐임)인 탁산.
  76. 제74항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 탁산.
  77. 제58항에 있어서, X3가 푸릴 또는 티에닐이고, R10a가 에틸이며, X5가 -COX10(여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10(여기서 X10은 t-부틸임)인 탁산.
  78. 제58항에 있어서, X3가 2-푸릴 또는 2-티에닐이고, R10a는 에틸이며, X5는 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 탁산.
  79. 제58항에 있어서, X3은 이소부테닐이며, X5가 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 탁산.
  80. 제58항에 있어서, X3가 시클로알킬이고, R10a가 메틸 또는 에틸이며, X5가 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 탁산.
  81. 하기 화학식을 갖는 탁산
    상기 식에서,
    R2는 벤조일옥시이고,
    R7은 히드록시이고,
    R10은 R10aOCOO-(여기서, R10a는 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐 또는 헤테로시클로이고, 여기서 알킬은 2 이상의 탄소 원자를 포함함)이고,
    X3는 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐 또는 헤테로시클로이고,
    X5는 -COX10, -COOX10또는 -CONHX10(여기서, X10은 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클로임)이며,
    Ac는 아세틸이다.
  82. 제81항에 있어서, X3가 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C2-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐인 탁산.
  83. 제82항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 치환 또는 비치환 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 치환 또는 비치환 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐임)인 탁산.
  84. 제82항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 탁산.
  85. 제81항에 있어서, X3가 푸릴 또는 티에닐인 탁산.
  86. 제85항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 치환 또는 비치환 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 치환 또는 비치환 C1-C8알킬,C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐임)인 탁산.
  87. 제85항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 탁산.
  88. 제81항에 있어서, X3가 페닐인 탁산.
  89. 제88항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 치환 또는 비치환 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 치환 또는 비치환 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐임)인 탁산.
  90. 제88항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 탁산.
  91. 제81항에 있어서, X3가 이소부테닐인 탁산.
  92. 제91항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 치환 또는 비치환 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 치환 또는 비치환 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐임)인 탁산.
  93. 제91항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 탁산.
  94. 제81항에 있어서, R10a가 에틸인 탁산.
  95. 제94항에 있어서, X3가 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C2-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐인 탁산.
  96. 제94항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 치환 또는 비치환 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 치환 또는 비치환 C1-C8알킬,C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐임)인 탁산.
  97. 제94항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 탁산.
  98. 제94항에 있어서, X3가 푸릴 또는 티에닐인 탁산.
  99. 제98항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 치환 또는 비치환 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 치환 또는 비치환 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐임)인 탁산.
  100. 제98항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 탁산.
  101. 제98항에 있어서, X5가 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 탁산.
  102. 제1항의 탁산 및 1종 이상의 제약적으로 허용가능하고 불활성 또는 생리 활성인 희석제 또는 보강제를 포함하는 제약 조성물.
  103. 제102항에 있어서, X3가 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 C2-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐인 제약 조성물.
  104. 제103항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 치환 또는 비치환 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 치환 또는 비치환 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐임)인 제약 조성물.
  105. 제103항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 제약 조성물.
  106. 제102항에 있어서, R10a가 메틸, 에틸 또는 프로필인 제약 조성물.
  107. 제106항에 있어서, X3가 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C2-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐인 제약 조성물.
  108. 제107항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 치환 또는 비치환 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 치환 또는 비치환 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐임)인 제약 조성물.
  109. 제107항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 제약 조성물.
  110. 제103항에 있어서, X3가 푸릴 또는 티에닐이고, R10a가 메틸 또는 에틸이며, X5가 -COX10(여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 제약 조성물.
  111. 제103항에 있어서, X3가 치환 또는 비치환 푸릴이고, R10a가 메틸 또는 에틸이며, X5가 -COX10(여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 제약 조성물.
  112. 제103항에 있어서, X3가 치환 또는 비치환 티에닐이고, R10a가 메틸 또는 에틸이며, X5가 -COX10(여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 제약 조성물.
  113. 제103항에 있어서, X3가 이소부테닐이고, R10a가 메틸 또는 에틸이며, X5가 -COX10(여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 제약 조성물.
  114. 제103항에 있어서, X3가 알킬이고, R10a가 메틸이며, X5가 -COX10(여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 제약 조성물.
  115. 제103항에 있어서, X3가 2-푸릴 또는 2-티에닐이고, R10a가 메틸이며, X5가 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 제약 조성물.
  116. 제103항에 있어서, X3가 2-푸릴이고, R10a가 에틸이며, X5가 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 제약 조성물.
  117. 제103항에 있어서, X3가 2-티에닐이고, R10a가 에틸이며, X5가 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 제약 조성물.
  118. 제103항에 있어서, X3가 이소부테닐이며, X5가 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 제약 조성물.
  119. 제103항에 있어서, X3가 시클로알킬이고, R10a가 메틸이며, X5가 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 제약 조성물.
  120. 제58항의 탁산 및 1종 이상의 제약적으로 허용가능하고 불활성 또는 생리 활성인 희석제 또는 보강제를 포함하는 제약 조성물.
  121. 제61항의 탁산 및 1종 이상의 제약적으로 허용가능하고 불활성 또는 생리 활성인 희석제 또는 보강제를 포함하는 제약 조성물.
  122. 제1항의 탁산 및 1종 이상의 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는 경구 투여용 조성물.
  123. 제122항에 있어서, R10이 R10aOCOO-(여기서, R10a는 치환 또는 비치환 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐임)인 조성물.
  124. 제123항에 있어서, X3가 페닐, 이소부테닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐인 조성물.
  125. 제124항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 조성물.
  126. 제125항에 있어서, R10a가 메틸, 에틸 또는 프로필인 조성물.
  127. 제126항에 있어서, X3가 이소부테닐이고, R10a가 메틸 또는 에틸이며, X5가 -COX10(여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 조성물.
  128. 제127항에 있어서, X3가 2-푸릴 또는 2-티에닐이고, R10a가 에틸이며, X5는 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 조성물.
  129. 제127항에 있어서, X3가 이소부테닐이고, X5가 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)이며, R10a가 에틸인 조성물.
  130. 제122항에 있어서, X3가 페닐이고, R10a가 에틸이며, X5가 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 조성물.
  131. 제92항의 탁산 및 1종 이상의 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  132. 제122항의 탁산 및 1종 이상의 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 경구 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 종양 성장을 억제하는 방법.
  133. 제132항에 있어서, R10이 R10aOCOO-(여기서, R10a는 치환 또는 비치환 C1-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐임)인 방법.
  134. 제133항에 있어서, X3가 페닐, 이소부테닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, C2-C8알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐인 방법.
  135. 제134항에 있어서, X5가 -COX10(여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 방법.
  136. 제135항에 있어서, R10a가 메틸, 에틸 또는 프로필인 방법.
  137. 제136항에 있어서, X3가 이소부테닐이고, R10a가 메틸 또는 에틸이며, X5가 -COX10(여기서, X10은 페닐임) 또는 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 방법.
  138. 제137항에 있어서, X3가 이소부테닐이고, R10a가 에틸이며, X5가 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 방법.
  139. 제132항에 있어서, X3가 2-푸릴 또는 2-티에닐이고, R10a가 에틸이며, X5가 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 방법.
  140. 제132항에 있어서, X3가 페닐이고, R10a가 에틸이며, X5가 -COOX10(여기서, X10은 t-부틸임)인 방법.
  141. 제92항의 탁산 및 1종 이상의 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 경구 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 종양 성장을 억제하는 방법.
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