KR20010031650A - 아마이도 측쇄를 가지는 신규한 카르복실산 유도체, 그의제법 및 엔도셀린 수용체 길항제로서의 용도 - Google Patents

아마이도 측쇄를 가지는 신규한 카르복실산 유도체, 그의제법 및 엔도셀린 수용체 길항제로서의 용도 Download PDF

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KR20010031650A
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빌헬름 암베르크
롤프 얀센
슈테판 헤르겐뢰더
만프레트 라샤크
릴리아네 운거
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스타르크, 카르크
바스프 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은 그 치환체가 명세서에서 언급된 의미를 가지는 하기 화학식 I의 카르복실산 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명 유도체의 제법 및 엔도셀린 수용체 길항제 등으로서의 용도에 관한 것이다.

Description

아마이도 측쇄를 가지는 신규한 카르복실산 유도체, 그의 제법 및 엔도셀린 수용체 길항제로서의 용도 {New Carboxylic Acid Derivatives, Carrying Amido Side-Chains, Production and Use as Endothelin Receptor Antagonists}
본 발명은 신규한 카르복실산 유도체, 그의 제법 및 용도에 관한 것이다.
엔도셀린은 21개의 아미노산으로 이루어진 펩티드로서 혈관 내피로부터 합성되고 분비된다. 엔도셀린은 ET-1, ET-2 및 ET-3의 세가지 이성질체로 존재한다. ″엔도셀린″ 또는 ″ET″는 이후 엔도셀린 이성질체 중 하나 또는 모두를 지칭한다. 엔도셀린은 효과적인 혈관 수축제이며 혈관 긴장력에 큰 효과를 가진다. 이러한 혈관 수축은 엔도셀린이 그의 수용체와 결합하기 때문인 것으로 알려져 있다(Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 및 Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).
엔도셀린 분비의 증가 또는 이상은 말초, 신장 및 뇌혈관의 지속적인 혈관 수축을 유발하여 질환을 일으킬 수 있다. 문헌에 보고된 바와 같이, 엔도셀린은 하기 질환을 포함하는 많은 질환에 수반된다: 고혈압, 급성 심근경색, 폐성 고혈압, 레이노드 증후군, 뇌혈관 경련, 뇌졸증, 양성 전립선 비대증, 아테롬성 동맥경화증 및 천식(J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990), Nature 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Nature 365, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995); Cancer Research 56, 663 (1996)).
엔도셀린 수용체의 2종 이상의 아형 중 ETA와 ETB수용체는 현재 문헌에 기술되어 있다(Nature 348, 730 (1990), Nature 348, 732 (1990)). 따라서 이들 두 수용체로의 엔도셀린의 결합을 억제하는 물질은 엔도셀린의 생리적 영향을 길항하며, 따라서 유용한 약물이 된다.
혼합된 ETA/ETB수용체 길항제는 독일 특허 출원 제 19636046.3호에 기술되어 있다. C2-C4-알킬 사슬의 길이에 상응하는 길이의 스페이서 Q(하기 화학식 II를 참조)는 화학식 II의 화합물 중 R6와 W의 간격을 일정하게 정해주는 기능을 함으로써 이 화합물에서 중요한 역할을 한다.
또한, 특허 출원 WO 97/38980호에서, 하기 화학식 VII의 화합물이 엔도셀린 수용체 길항제로서 기술되어 있으며, 이 화합물의 잇점은 낮은 혈장 결합률이다.
본 발명자들은 놀랍게도 스페이서 Q가 R6CR7R8인 화합물(R6= 아마이드기, 화학식 I을 참조)을 사용하여 수용체 친화력 및 선택성에 영향을 미칠 수 있다는 것을 드디어 발견하였다. 따라서, ETA-선택적인, ETB-선택적인 또는 기타 혼합 수용체 길항제를 제조할 수 있게 되었다.
본 명세서에서 ETA(ETB)-특이적 길항제로서 지칭하는 길항제는 ETA(ETB) 수용체에 대한 친화력이 ETB(ETA) 수용체에 대한 친화력보다 10배 이상 큰 길항제이다. 두 수용체에 대해 20배 이상의 친화력 차이를 갖는 것이 바람직한 화합물이다.
혼합 엔도셀린 수용체 길항제는 ETA및 ETB수용체에 대해 대략 같은 친화력으로 결합하는 화합물이다. 대략적으로 친화력 비율이 0.05초과(바람직하게는 0.1초과)이고 20미만(바람직하게는 10미만)일 때 이들 수용체에 대해 비슷한 친화력을 가진다.
본 발명의 목적은 세가지 선택성 군 중 하나에 속하는 화합물을 동정하는 것이다.
본 발명자들은 하기 화학식 I의 카르복실산 유도체로 그 목적을 이룰 수 있음을 드디어 발견하였다.
〈화학식 I〉
식 중,
R1은 테트라졸 또는기이고,
R은 a) 라디칼 OR9(여기서, R9는 수소, 알칼리 금속의 양이온, 알칼리토금속의 양이온, t-C1-C4알킬암모늄 또는 암모늄 이온과 같은 생리적으로 내성인 유기 암모늄 이온,
각각 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 히드록실, C1-C4-알콕시, 메르캅토, C1-C4-알킬티오, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)21개 이상으로 치환될 수 있는 C3-C8-시클로알킬, C1-C8-알킬, CH2-페닐,
차례로 1 내지 5개의 할로겐 원자를 가질 수 있는 C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐기,
1 내지 5개의 할로겐 원자 및(또는) 1 내지 3개의 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 히드록실, C1-C4-알콕시, 메르캅토, C1-C4-알킬티오, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2을 가질 수 있는 페닐임),
b) 1 또는 2개의 할로겐 원자, 또는 1 또는 2개의 C1-C4-알킬, 또는 1 또는 2개의 C1-C4-알콕시기를 가질 수 있는, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 트리아졸릴과 같은 N 원자를 통해 연결되는 5원 헤테로 방향족 시스템,
c)기
(여기서, k는 0, 1 및 2의 값을 가질 수 있고, p는 1, 2, 3 및 4의 값을 가질 수 있으며, R10은 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 히드록실, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 메르캅토, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)21개 이상, 예를 들어 1 내지 3개로 치환될 수 있는 페닐, C1-C4-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐임),
d)라디칼
(여기서, R11은 c)에서 설명한 페닐, C1-C4-알콕시 및(또는) C1-C4-알킬티오 라디칼을 가질 수 있는 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬이거나,
할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 히드록실, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 메르캅토, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)21 내지 3개로 치환될 수 있는 페닐임)이며,
R2는 수소, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 할로겐, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-히드록시알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오이거나, 또는 CR2는 Z로 나타낸 CR10과 결합되어 5- 또는 6원 고리를 이루고,
X는 N 또는 메틴이고,
Y는 N 또는 메틴이고,
Z는 N 또는 CR12(여기서, R12는 수소, 할로겐 또는 C1-C4-알킬임)이거나, 또는 CR12는 CR2또는 CR3과 함께 5- 또는 6원 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 이루며, 이들은 1 또는 2개의 C1-C4-알킬기로 치환될 수 있고 각각의 경우 1개 이상의 메틸렌 기는 산소, 황, -NH 또는 -N(C1-C4-알킬)로 대체될 수 있고,
고리를 이루는 X, Y, Z 중 하나 이상은 N이며,
R3은 수소, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 할로겐, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-히드록시알킬, C1-C4-알킬티오이거나, 또는 CR3은 Z로 나타낸 CR12와 결합되어 5- 또는 6원 고리를 이루며,
R4및 R5(서로 동일할 수도, 상이할 수도 있다)는
각각 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 메르캅토, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, 페녹시, 카르복실, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2또는 페닐(이는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오로 1회 이상, 예를 들어 1 내지 3회 치환될 수 있다) 1개 이상으로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸,
오르쏘 위치에서 직접 결합에 의해 함께 연결된 페닐 또는 나프틸, 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌기, 산소 또는 황 원자 또는 SO2, NH 또는 N-알킬기,
C3-C8-시클로알킬이고,
R6은 기또는이며,
R13와 R14는 서로 동일할 수도, 상이할 수도 있으며, 수소(단, R13과 R14가 동시에 수소여서는 안됨),
각각 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 니트로, 아미노, 카르복사마이드, 시아노, C1-C4-알콕시, C3-C6-알케닐록시, C3-C6-알키닐록시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C3-C8-알킬카르보닐알킬, C3-C8-시클로알킬, 1-인다닐, 2-인다닐, 1-테트라히드로나프틸, 2-테트라히드로나프틸, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 페녹시 또는 페닐(이들 아릴 라디칼은 차례로 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시,아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2또는C1-C4-알킬티오로 1회 이상, 예를 들어 1 내지 3회 치환될 수 있다)로 1회 이상 치환될 수 있는 C1-C8-알킬, C3-C8-알케닐 또는 C3-C8-알키닐,
각각 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시로 1회 이상 치환될 수 있는 C3-C8-시클로알킬,
각각 할로겐, 니트로, 카르복사마이드, 메르캅토, 카르복실, 시아노, 히드록실, 아미노, R15, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C3-C6-알케닐록시, C1-C4-할로알킬, C3-C6-알키닐록시, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐,C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2,디옥소메틸렌, 디옥소에틸렌 또는 페닐(이는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오로 1회 이상 예를 들어 1 내지 3회 치환될 수 있다) 1개 이상으로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸이거나,
또는 R13및 R14는 함께 닫힌 고리를 이루고 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시로 1회 이상 치환될 수 있으며 1개의 알킬렌기가 산소, 황, 질소, 또는 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)2-, -(CH2)2-NH-(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-와 같은 N(C1-C4-알킬)로 대체될 수 있는 C3-C7-알킬렌 사슬을 형성하거나,
또는 R13및 R14는 함께 닫힌 고리를 이루고 각각이 C1-C4-알킬로 1 내지 3회 치환될 수 있으며 각각의 페닐 고리(이는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시, 히드록실, 카르복실, 아미노, 카르복사마이드로 1회 이상 치환될 수 있다)가 융합되어 있는, C3-C7-알킬렌 사슬 또는 C4-C7-알케닐렌 사슬을 형성하며,
R7및 R8(서로 동일할 수도 상이할 수도 있다)은 수소, C1-C4-알킬이며,
R15는 각각 히드록실, 카르복실, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2,카르복사마이드 또는 CON(C1-C4-알킬)21개를 가지는 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알콕시이고,
R18은 수소,
각각 할로겐, 카르복실, 시아노, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시,C1-C4-알킬카르보닐,C1-C4-알콕시카르보닐, C3-C8-시클로알킬, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 페녹시 또는 페닐(이들 아릴 라디칼은 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2또는C1-C4-알킬티오로 1회 이상, 예를 들어 1 내지 3회 치환될 수 있다)로 1회 이상 치환될 수 있는 C1-C8-알킬, C3-C8-알케닐 또는 C3-C8-알키닐,
각각 할로겐, C1-C4-알킬로 1회 이상 치환될 수 있는 C3-C8-시클로알킬,
각각 할로겐, 니트로, 메르캅토, 카르복실, 시아노, 히드록실, 아미노, R15, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시,페녹시, C1-C4-알킬티오, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2,디옥소메틸렌, 디옥소에틸렌 또는 페닐(이는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오로 1회 이상, 예를 들어 1 내지 3회 치환될 수 있다) 1개 이상으로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸이고,
R19는 각각 할로겐, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알콕시카르보닐, C3-C8-시클로알킬, 페녹시 또는 페닐(이들 아릴 라디칼은 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2또는 C1-C4-알킬티오로 1회 이상, 예를 들어 1 내지 3회 치환될 수 있다)로 1회 이상 치환될 수 있는 C1-C8-알킬카르보닐, C2-C8-알케닐카르보닐 또는 C2-C8-알키닐카르보닐,
각각 할로겐, C1-C4알킬로 1회 이상 치환될 수 있는 벤질록시카르보닐, C3-C8-시클로알킬카르보닐,
각각 할로겐, 니트로, 메르캅토, 카르복실, 시아노, 히드록실, 아미노, R15, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C3-C6-알케닐록시, C1-C4-할로알킬, C3-C6-알키닐록시, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 디옥소메틸렌, 디옥소에틸렌 또는 페닐(이는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오로 1회 이상, 예를 들어 1 내지 3회 치환될 수 있다) 1개 이상으로 치환될 수 있는 페닐카르보닐 또는 나프틸카르보닐,
각각 할로겐, C1-C4-알콕시, 페닐(이들 아릴 라디칼은 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2또는 C1-C4-알킬티오로 1회 이상, 예를 들어 1 내지 3회 치환될 수 있다)로 1회 이상 치환될 수 있는 C1-C8-알킬설포닐, C3-C8-알케닐설포닐 또는 C3-C8-알키닐설포닐,
C3-C8-시클로알킬설포닐,
각각 할로겐, 시아노, 히드록실, 아미노, R15, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C3-C6-알케닐록시, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 디옥소메틸렌, 디옥소에틸렌 또는 페닐(이는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오로 1회 이상, 예를 들어 1 내지 3회 치환될 수 있다) 1개 이상으로 치환될 수 있는 페닐설포닐 또는 나프틸설포닐이며,
R20은 수소,
각각 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 아미노, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알콕시카르보닐, C3-C8-시클로알킬, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 인돌릴, 페녹시 또는 페닐(이들 아릴 라디칼은 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2또는 C1-C4-알킬티오로 1회 이상, 예를 들어 1 내지 3회 치환될 수 있다)로 1회 이상 치환될 수 있는 C1-C4-알킬이고,
R21은 수소, C1-C4-알킬이며,
W는 S 또는 O이다.
이들 경우 및 이후의 본 명세서에서 하기의 정의가 적용된다.
알칼리 금속은 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨이고,
알칼리토금속은 예를 들어 칼슘, 마그네슘, 바륨이며,
C3-C8-시클로알킬은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이고,
C1-C4-할로알킬은 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 트리클로로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2,-트리클로로에틸 또는 펜타플루오로에틸이며,
C1-C4-할로알콕시는 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 1-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-1,1,2-트리플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시 또는 펜타플루오로에톡시이고,
C1-C4-알킬은 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-프로필, 1-부틸 또는 2-부틸이며,
C2-C4-알케닐은 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 에테닐, 1-프로펜-3-일, 1-프로펜-2-일, 1-프로펜-1-일, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐 또는 2-부테닐이고,
C2-C4-알키닐은 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 에티닐, 1-프로핀-1-일, 1-프로핀-3-일, 1-부틴-4-일 또는 2-부틴-4-일이며,
C1-C4-알콕시는 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시 또는 1,1-디메틸에톡시이고,
C3-C6-알케닐록시는 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 알릴록시, 2-부텐-1-일록시 또는 3-부텐-2-일록시이며,
C3-C6-알키닐록시는 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 2-프로핀-1-일록시, 2-부틴-1-일록시 또는 3-부틴-2-일록시이고,
C1-C4-알킬티오는 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 1-메틸에틸티오, 부틸티오, 1-메틸프로필티오, 2-메틸프로필티오 또는 1,1-디메틸에틸티오이며,
C1-C4-알킬카르보닐은 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 아세틸, 에틸카르보닐 또는 2-프로필카르보닐, 1-프로필카르보닐, 1-부틸카르보닐이고,
C1-C4-알콕시카르보닐은 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, i-프로폭시카르보닐 또는 n-부톡시카르보닐이며,
C3-C8-알킬카르보닐알킬은 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 2-옥소-1-프로필, 3-옥소-1-부틸 또는 3-옥소-2-부틸이고,
C1-C8-알킬은 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 C1-C4-알킬, 펜틸, 헥실, 헵틸 또는 옥틸이며,
C1-C8-알킬카르보닐은 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 C1-C4-알킬카르보닐, 1-펜틸카르보닐, 1-헥실카르보닐, 1-헵틸카르보닐 또는 1-옥틸카르보닐이고,
C2-C8-알케닐카르보닐은 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 에테닐카르보닐, 1-프로펜-3-일카르보닐, 1-프로펜-2-일카르보닐, 1-프로펜-1-일카르보닐, 2-메틸-1-프로페닐카르보닐, 1-부텐-1-일카르보닐, 1-펜텐-1-일카르보닐, 1-옥텐-1-일카르보닐이며,
C2-C8-알키닐카르보닐은 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 에티닐카르보닐, 1-프로핀-3-일카르보닐, 1-프로핀-1-일카르보닐, 1-부틴-1-일카르보닐, 1-펜틴-1-일카르보닐, 1-옥틴-1-일카르보닐이고,
C3-C8-시클로알킬카르보닐은 예를 들어, 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 4-메틸시클로헥스-1-일카르보닐, 시클로헵틸카르보닐 또는 시클로옥틸카르보닐이며,
C1-C4-알킬설포닐은 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 메틸설포닐, 에틸설포닐 또는 2-프로필설포닐, 1-프로필설포닐, 2-메틸-1-프로필설포닐, 1-부틸설포닐이고,
C1-C8-알킬설포닐은 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 C1-C4-알킬설포닐, 1-펜틸설포닐, 1-헥실설포닐, 1-헵틸설포닐 또는 1-옥틸설포닐이며,
C3-C8-알케닐설포닐은 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 1-프로펜-3-일설포닐, 1-프로펜-2-일설포닐. 1-프로펜-1-일설포닐, 2-메틸-1-프로펜-1-일설포닐, 1-부텐-1-일설포닐, 1-펜텐-1-일설포닐, 1-옥텐-1-일설포닐이고,
C3-C8-알키닐설포닐은 선형이거나 분지형으로서, 예를 들어 1-프로핀-3-일설포닐, 1-프로핀-1-일설포닐, 1-부틴-1-일설포닐, 1-펜틴-1-일설포닐, 1-옥틴-1-설포닐이며,
C3-C8-시클로알킬설포닐은 예를 들어 시클로프로필설포닐, 시클로부틸설포닐, 시클로펜틸설포닐, 시클로헥실설포닐, 4-메틸시클로헥스-1-일설포닐, 시클로헵틸설포닐 또는 시클로옥틸설포닐이고,
할로겐은 예를 들어 F, Cl, Br, I이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물로부터 유리될 수 있는 화합물(프로드러그)에 관한 것이다.
바람직한 프로드러그는 신체의 특정 기관, 예를 들어 위, 내장, 혈류, 간에서 우세한 상태와 같은 상태 하에 유리되는 프리드러그이다.
화합물 I 및 III, IV 및 V와 같은 그의 제조 중간체는 1개 이상의 비대칭적으로 치환된 C 원자를 가질 수 있다. 이러한 화합물은 순수한 거울상 또는 순수한 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 거울상으로 순수한 화합물을 활성 성분으로서 사용하는 것이 바람직하다.
또한 본 발명은 상기 언급된 카르복실산 유도체의 약물 제조, 특히 ETA및 ETB억제제 제조를 위한 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 처음에 정의된 바와 같이 선택적 및 혼합 길항제로서 적합하다.
W가 S 또는 O인 하기 화학식 V의 화합물은 WO 96/11914호에 기술된 대로 제조할 수 있다.
화학식 V의 화합물은 WO 96/11914호에 기술된 대로 상기 화학식 III의 순수한 거울상 화합물을 출발 물질로 하여, 이를 상기 화학식 IV의 화합물과 반응시키므로써 순수한 거울상 이성질체로 얻을 수 있다.
또한 화학식 V의 화합물의 라세미체 또는 부분입체 이성질체를 적합한 거울상으로 순수한 염기를 사용하여 통상의 라세미체 분리를 거쳐 화학식 V의 거울상 화합물을 얻을 수도 있다. 이러한 유형의 적합한 염기의 예는 4-클로로페닐에틸아민 및 WO 96/11914호에 언급된 염기이다.
또한, 독일 특허 제 19636046.3호에 기술된대로 산촉매 에스테르 변환에 의해 화학식 V의 거울상으로 순수한 화합물을 얻을 수도 있다.
화학식 III의 화합물의 제조는 WO 96/11914호에 기술되어 있으며, 화학식 IVa의화합물(R6= 아마이드) 또는 IVb(R6= 설폰아마이드/아마이드)는 공지되어 있거나, 일반적으로 공지된 방식에 의해 하기와 같이 합성할 수 있다.
화학식 I에서 언급된 의미의 치환체를 갖는 본 발명에 따른 화합물은 예를 들어 언급된 의미의 치환체를 갖는 화학식 V의 카르복실산 유도체를 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 화학식 VI에서, R16은 할로겐 또는 R17-SO2-이며, R16은 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 또는 페닐일 수 있다. 또한 고리를 이루는 X 또는 Y 또는 Z 중 하나 이상은 N이다. 바람직하게는 반응은 실온 내지 용매의 비점의 온도 범위에서 불활성 용매 또는 희석제 중에서 적합한 염기, 즉 중간체 V를 탈양자화시키는 염기를 가해 진행시킨다.
R1이 COOH인 중간체 V를 2당량의 적합한 염기로 탈양자시키고, 화학식 V의 화합물과 반응시키는 방법을 이용해 R1이 COOH인 화학식 I의 화합물을 직접 얻을 수 있다. 또한 이 반응은 실온 내지 용매의 비점의 온도 범위에서, 불활성 용매 중에서 진행된다. 이러한 용매 또는 희석제의 예로는 각각 염화될 수 있는 지방족, 지환족 및 방향족 탄화수소, 예를 들어 헥산, 시클로헥산, 석유 에테르, 나프타, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 에틸 클로라이드 및 트리클로로에틸렌, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 프로필렌 옥사이드, 디옥산 및 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 아세토니트릴 및 프로피오니트릴과 같은 니트릴, 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드 및 N-메틸피롤리돈과 같은 아마이드 및 디메틸 설폭시드와 설폴란과 같은 설폭시드 및 설폰을 들 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 공지되어 있고, 그 일부는 구매가 가능하거나 일반적으로 공지된 방식로 제조될 수 있다.
염기로는 나트륨 수소화물, 칼륨 수소화물 또는 칼슘 수소화물과 같은 알칼리 금속이나 알칼리 토금속 수소화물, 탄산염, 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속이나 알칼리 토금속의 수산화물, 부틸리튬과 같은 유기 금속 화합물 또는 리튬 디이소프로필아마이드나 리튬 아마이드와 같은 알칼리 금속 아마이드가 사용 가능하다.
또한 화학식 I의 화합물은 상응하는 카르복실산, 즉 R1이 COOH인 화학식 I의 화합물을 출발 물질로 하여, 먼저 통상적인 방식으로 산 할로겐화물, 무수물 또는 이미다졸리드와 같은 활성 형태로 전환시킨 후, 이를 적절한 히드록실 화합물인 HOR5와 반응시키므로써 제조할 수 있다. 이 반응은 통상의 용매 중에서 진행되며 종종 염기의 첨가가 요구되며, 어느 경우에나 상기 언급된 염기가 적합하다. 이러한 두 반응 단계는 카르복실산을 카르보디이미드와 같은 탈수제의 존재하에서 히드록실 화합물과 반응시키는 등의 방법으로 단순화시킬 수도 있다.
또한 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물에 상응하는 카르복실산의 염을 출발 물질로 하여 즉, R1은 COOM기(여기서, M은 알칼리 금속 양이온 또는 그에 상응하는 알칼리 토금속 양이온이다)인 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다. 이들 염은 화학식 R-A(여기서, A는 통상의 이핵성 이탈기, 예를 들어 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐 또는 예를 들어 톨루엔설포닐 및 메틸설포닐과 같은 할로겐-, 알킬- 또는 할로알킬로 치환되거나 치환되지 않은 아릴- 또는 알킬설포닐, 또는 다른 이에 상응하는 이탈기임)의 많은 화합물과 반응할 수 있다. 반응성 치환체인 A를 가지는 화학식 R-A의 화합물은 공지되어 있거나 일반적인 전문 지식을 이용해 쉽게 얻을 수 있다. 이 반응은 통상의 용매 중에서, 유리하게는 염기를 첨가하여 수행할 수 있으며, 어느 경우이든 상기에 언급된 염기가 적합하다.
일부 경우에서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는데 일바적으로 공지된 보호기 기술을 사용할 필요가 있다. 예를 들어, 만약 R13이 4-히드록시페닐이라면 히드록실기는 초기에 벤질 에테르로 보호되어야 하며, 벤질 에테르는 이후 연속 반응 중에 적합한 단계에서 제거한다.
R1이 테트라졸인 화학식 I의 화합물은 WO 96/11914호에 기술된 바에 따라 제조될 수 있다.
생물학적 효과의 관점에서, 화학식 I의 카르복실산 유도체(순수한 거울상 및 순수한 부분입체 이성질체 및 이들의 혼합물 모두)는 하기의 의미를 갖는 치환체를 가진 것이 바람직하다:
R2는 수소, 히드록실, 할로겐, N(C1-C4-알킬)2, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-히드록시알킬이거나, 또는 CR2는 Z로 나타낸 CR12와 결합되어 5- 또는 6원 고리를 이루며,
X는 N 또는 메틴이고,
Y는 N 또는 메틴이고,
Z는 N 또는 CR12(여기서, R12는 수소, F 또는 C1-C4-알킬임)이거나, 또는 CR12는 CR2또는 CR3과 함께 5- 또는 6원 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 이루며, 이들은 1 또는 2개의 메틸기에 의해 치환될 수 있고 각각의 메틸렌 기는 -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH=CH-CH2O-, -CH(CH3)-CH(CH3)-O-, -CH=C(CH3)-O-, -C(CH3)=C(CH3)-0- 또는 -C(CH3)=C(CH3)-S-와 같이 산소 또는 황으로 대체될 수 있고,
고리를 이루는 X, Y, Z 중 하나 이상은 N이고,
R3은 수소, 히드록실, 할로겐, N(C1-C4-알킬)2, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알킬, C1-C4-히드록시알킬, C1-C4-할로알콕시이거나, 또는 CR3는 Z로 나타낸 CR10과 결합되어 5- 또는 6원 고리를 이루며,
R4및 R5(서로 동일할 수도, 상이할 수도 있다)는
각각 할로겐, 시아노, 히드록실, 메르캅토, 아미노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, NH(C1-C4-알킬) 또는 N(C1-C4-알킬)2또는 페닐(이는 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오로 1회 이상, 예를 들어 1 내지 3회 치환될 수 있음) 1개 이상으로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸,
오스쏘 위치에서 직접 결합에 의해 함께 연결된 페닐 또는 나프틸, 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌기, 산소 또는 황 원자 또는 SO2-, NH- 또는 N-알킬기,
C3-C8-시클로알킬이고,
R6은 기또는이며,
R13및 R14는 그 분자량의 합은 60이상이어야 하며,
R13와 R14는 서로 동일할 수도, 상이할 수도 있으며,
각각 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 아미노, 시아노, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C3-C8-시클로알킬, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 페녹시 또는 페닐(이들 아릴 라디칼은 차례로 할로겐, 히드록실, 카르복실, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시,N(C1-C4-알킬)2또는C1-C4-알킬티오로 1 내지 3회 치환될 수 있다) 1회 이상으로 치환될 수 있는 수소, C1-C8-알킬, C3-C8-알케닐 또는 C3-C8-알키닐,
각각 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시로 1회 이상 치환될 수 있는 C3-C8-시클로알킬,
각각 할로겐, 카르복실, 히드록실, 아미노, R15, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐,C1-C4-할로알콕시, 페녹시, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2,디옥소메틸렌, 디옥소에틸렌 또는 페닐(이는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오로 1 내지 3회 치환될 수 있다) 1개 이상으로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸이거나,
또는 R13은 R14와 함께 닫힌 고리를 이루고 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬로 1회 이상 치환될 수 있으며 1개의 알킬렌 기가 -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)2- 와 같은 산소 또는 황으로 대체될 수 있는 C3-C7-알킬렌 사슬을 형성하거나,
또는 R13은 R14와 함께 닫힌 고리를 이루고 7-아자비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔, 2,3-디히드로인돌, 인돌, 1,3-디히드로이소인돌, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린과 같이 페닐고리(각각의 경우 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시, 히드록실, 카르복실로 1 내지 3회 치환될 수 있다)가 융합되어 있는, C3-C7-알킬렌 또는 C4-C7-알케닐렌 사슬을 형성한다.
기 R13및 R14는 함께 분자량이 46 이상이어야 한다.
R7및 R8(서로 동일할 수도, 상이할 수도 있다)은 수소, C1-C4-알킬이며,
R15는 각각 히드록실, 카르복실, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2,카르복사마이드 또는 CON(C1-C4-알킬)21개를 가질 수 있는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시이고,
R18은 수소,
각각 할로겐, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시,C3-C8-시클로알킬, 페녹시 또는 페닐(이들 아릴 라디칼은 할로겐, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 또는C1-C4알킬티오로 1회 이상 예를 들어 1 내지 3회 치환될 수 있다)로 1회 이상 치환될 수 있는 C1-C4-알킬, C3-C4-알케닐 또는 C3-C4-알키닐,
각각 C1-C4-알킬로 1회 이상 치환될 수 있는 C3-C8-시클로알킬,
각각 할로겐, 히드록실, R15, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 디옥소메틸렌, 디옥소에틸렌 또는 페닐(이는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시로 1회 이상, 예를 들어 1 내지 3회 치환될 수 있다) 1개 이상으로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸이고,
R19는 각각 할로겐, C1-C4-알콕시, C3-C8-시클로알킬, 페녹시 또는 페닐(이들 아릴 라디칼은 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알킬티오로 1회 이상, 예를 들어 1 내지 3회 치환될 수 있다)로 1회 이상 치환될 수 있는 C1-C4-알킬카르보닐, C2-C4-알케닐카르보닐 또는 C2-C4-알키닐카르보닐,
각각 C1-C4알킬로 1회 이상 치환될 수 있는 C3-C8-시클로알킬카르보닐,
각각 할로겐, 시아노, 히드록실, R15, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, 디옥소메틸렌, 디옥소에틸렌 또는 페닐(이는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알킬티오로 1회 이상, 예를 들어 1 내지 3회 치환될 수 있다) 1개 이상으로 치환될 수 있는 페닐카르보닐 또는 나프틸카르보닐,
각각 할로겐, C1-C4-알콕시, 페닐(이들 아릴 라디칼은 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알킬티오로 1 내지 3회 치환될 수 있다)로 1회 이상 치환될 수 있는 C1-C4-알킬설포닐,
C3-C8-시클로알킬설포닐,
각각 할로겐, 시아노, R15, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 디옥소메틸렌, 디옥소에틸렌 또는 페닐(이는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알킬티오로 1 내지 3회 치환될 수 있다) 1개 이상으로 치환될 수 있는 페닐설포닐 또는 나프틸설포닐이며,
R20은 수소,
각각 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 아미노, C3-C8-시클로알킬, 인돌릴, 페녹시 또는 페닐(이들 아릴 라디칼은 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 아미노, C1-C4-알킬티오로 1 내지 3회 치환될 수 있다) 단일로 치환될 수 있는 C1-C4-알킬이고,
R21은 수소, C1-C4-알킬이며,
W는 S 또는 O이다.
순수한 거울상 및 순수한 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기의 의미를 갖는 치환체를 가진다.
R2는 트리플루오로메틸, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 히드록시메틸이거나, 또는 CR2는 Z로 나타낸 CR12와 결합되어 5- 또는 6원 고리를 이루며,
X는 N 또는 메틴이고,
Y는 N 또는 메틴이며,
Z는 N 또는 CR12(여기서, R12는 수소, F 또는 C1-C4-알킬임)이거나, 또는 CR12는 CR2또는 CR3과 함께 5- 또는 6원의 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 이루며, 이들은 1 내지 2개의 메틸기로 치환될 수 있고 각각의 경우 메틸렌 기는 -CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH(CH3)-CH(CH3)-O-, -C(CH3)=C(CH3)-0-와 같이 산소 또는 황으로 대체될 수 있고,
고리를 이루는 X, Y, Z 중 하나 이상은 N이며,
R3은 트리플루오로메틸, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 히드록시메틸이거나, 또는 CR3은 Z로 나타낸 CR12와 결합되어 5- 또는 6원 고리를 이루며,
R4및 R5(서로 동일할 수도, 상이할 수도 있다)는
각각 할로겐, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 페녹시 또는 페닐(이는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시로 1 내지 3회 치환된다) 1개 이상으로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸,
오르쏘 위치로 직접 결합에 의해 함께 연결된 페닐 또는 나프틸, 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌기, 산소 또는 황 원자 또는 SO2-, NH- 또는 N-알킬기,
C5-C7-시클로알킬이고,
R6은 기또는이며,
R13및 R14는 그 분자량의 합이 60 이상이어야 하며, 서로 동일할 수도 상이할 수도 있으며,
각각 할로겐, 히드록실, 카르복실, 아미노, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C5-C6-시클로알킬, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 페녹시 또는 페닐(이들 아릴 라디칼은 차례로 할로겐, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시,N(C1-C4-알킬)2로 1 내지 3회 치환될 수 있다)로 1회 이상 치환될 수 있는 수소, C1-C5-알킬, C3-C5-알케닐 또는 C3-C5-알키닐,
각각 할로겐, 카르복실, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시로 1회 이상 치환될 수 있는 C3-C8-시클로알킬,
할로겐, 카르복실, 히드록실, 아미노, R15, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-할로알콕시, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2,디옥소메틸렌, 디옥소에틸렌 또는 페닐(이는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알킬티오로 1 내지 3회 치환될 수 있다)로 1 내지 3회 치환될 수 있는 페닐이거나,
또는 R13은 R14와 함께 닫힌 고리를 이루고, C1-C4-알킬로 1회 이상 치환될 수 있으며 1개의 알킬렌 기가 -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)2- 와 같이 산소 또는 황으로 대체될 수 있는 C3-C7-알킬렌 사슬을 형성하거나,
또는 R13은 R14와 함께 닫힌 고리를 이루고 2,3-디히드로인돌, 인돌, 1,3-디히드로이소인돌, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린과 같은 페닐고리(각각의 경우 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 히드록실, 카르복실로 치환될 수 있다)가 융합되어 있는, C3-C7-알킬렌 사슬을 형성하며,
R13및 R14는 함께 5개 이상의 C 원자를 함유하여야 한다.
R7및 R8(서로 동일할 수도, 상이할 수도 있다)은 수소, C1-C4-알킬이며,
R15는 각각 히드록실, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2,카르복사마이드 또는 CON(C1-C4-알킬)21개를 가지는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시이고,
R18은 수소,
각각 할로겐, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C3-C8-시클로알킬, 페녹시 또는 페닐(이들 아릴 라디칼은 할로겐, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시로 1 내지 3회 치환될 수 있다)로 1 내지 3회 치환될 수 있는 C1-C4-알킬,
C3-C8-시클로알킬,
할로겐, 히드록실, R15, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알콕시, 디옥소메틸렌, 디옥소에틸렌 또는 페닐(이는 할로겐, C1-C4-알킬, 트리플루오로메틸, C1-C4-알콕시로 1 내지 3회 치환될 수 있다)로 1 내지 3회 치환될 수 있는 페닐이고,
R19는 각각 할로겐, C1-C4-알콕시, C3-C8-시클로알킬, 페닐(이는 할로겐, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시로 1 내지 3회 치환될 수 있다)로 1 내지 3회 치환될 수 있는 C1-C4-알킬카르보닐,
C3-C8-시클로알킬카르보닐,
각각 할로겐, R15, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 페녹시, 디옥소메틸렌, 디옥소에틸렌 또는 페닐(이는 할로겐, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시로 1 내지 3회 치환될 수 있다) 1개 이상으로 치환될 수 있는 페닐카르보닐 또는 나프틸카르보닐,
각각 할로겐, C1-C4-알콕시, 페닐(이는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알킬티오로 1 내지 3회 치환될 수 있다)로 1 내지 3회 치환될 수 있는 C1-C4-알킬설포닐,
C3-C8-시클로알킬설포닐,
각각 할로겐, R15, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 디옥소메틸렌, 디옥소에틸렌 또는 페닐로 1 내지 3회 치환될 수 있는 페닐설포닐 또는 나프틸설포닐이며,
R20은 수소, C1-C4-알킬이고,
R21은 수소, C1-C4-알킬이며,
W는 S 또는 O이다.
본 발명의 화합물은 고혈압, 폐성 고혈압, 심근 경색, 협심증, 부정맥, 급성/만성 신마비, 만성 심부전, 신부전, 뇌혈관 경련, 뇌혈관 허혈증, 거미막하출혈, 편두통, 천식, 아테롬성 동맥경화증, 내독성 쇼크, 내독소 유도 기관마비, 혈관내 응고, 혈관확장술 및 우회로 조성 수술 이후의 재협착, 양성 전립성 비대증, 허혈증 및 내독소유도 신장 마비 또는 고혈압, 중간엽 조직 종양의 전이 및 성장, 조영제 유도 신장 마비, 췌장염, 위장 궤양의 치료를 위한 신규한 치료 효과를 제공한다.
또한 본 발명은 화학식 I의 엔도셀린 수용체 길항제 및 레닌-앤지오텐신계 억제제의 조합 제제를 제공한다. 레닌-앤지오텐신계 억제제는 레닌 억제제, 앤지오텐신 II 길항제 및 앤지오텐신 변환 효소(ACE) 억제제이다. 화학식 I의 엔도셀린 수용체 길항제와 ACE 억제제의 조합 제제가 바람직하다.
본 발명은 또한 화학식 I의 엔도셀린 수용체 길항제 및 β-차단제의 조합 제제를 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 엔도셀린 수용체 길항제와 이뇨제의 조합 제제를 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 엔도셀린 수용체 길항제와 VEGF(혈관 엔도셀린 성장 인자)의 작용을 차단하는 물질의 조합 제제를 제공한다. 이러한 물질은 예를 들어 VEGF에 직접 대항하는 항체나 특이적 결합 단백질, 구체적으로 VEGF의 분비나 수용체 결합을 억제시킬 수 있는 기타 저분자 물질이다.
상기에 언급된 조합 제제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 이들은 단일 제약 조성물 또는 개별 조성물 모두로 사용될 수 있다. 또한 적용 형태는 변할 수도 있으며, 예를 들어 엔도셀린 수용체 길항제는 경구로 투여되고 VEGF 억제제는 비경구로 투여될 수 있다.
이들 조합 제제는 고혈압 및 그의 후유증의 치료 및 예방, 그리고 심부전 치료에 특히 적합하다.
상기 화합물의 양호한 작용은 하기 실험에서 나타낼 수 있다.
더 나아가 본 발명은 하기 화학식의 구조적 단편을 제공한다.
식 중, 라디칼 R1, R4, R5, R6, R7, R8및 W는 상기에 정의된 바와 같다.
이러한 구조적 단편은 엔도셀린 수용체 길항제의 구조 성분으로서 적합하다.
또한 본 발명은 분자량이 30 이상, 바람직하게는 40 이상인 기에 공유 결합되어 있는 하기 화학식의 구조적 단편을 포함함을 특징으로 하는 엔도셀린 수용체 길항제를 제공한다.
식 중, 라디칼 R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, W, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
또한 본 발명은 N 원자를 통해 분자량이 58 이상인 기에 공유 결합 되어있는 하기 화학식의 구조적 단편을 포함함을 특징으로 하는 엔도셀린 수용체 길항제를 제공한다.
식 중, 라디칼 R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R20, R21, W, X, Y 및 Z는 청구항 제 1항에서 정의된 바와 같다.
또한 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물을 제공한다.
식 중, 라디칼 R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R20, R21, W, X, Y 및 Z는 청구항 제 1항에서 정의한 바와 같다.
〈수용체 결합 연구〉
본 결합 연구를 위해 복제된 사람의 ETA또는 ETB수용체 발현 CHO 세포를 사용하였다.
〈막 제조〉
ETA또는 ETB수용체 발현 CHO 세포를 10% 소태자 혈청(PAA Laboratories GmbH, Linz, No. A15-022), 1mM 글루타민(Gibco사 No. 25030-024), 100 U/ml 페니실린 및 100 ㎍/ml의 스트렙토마이신(Gibco사, Sigma No. P-0781)을 포함하는 DmeM NUT MIX F12배지(Gibco사, NO. 21331-020)중에서 증식시켰다. 48시간 후에 세포를 PBS로 세척하고 37oC에서 5분간 0.05%의 트립신 함유 PBS로 배양하였다. 이후 배지를 중성화시키고, 300 x g로 원심분리하여 세포를 수집하였다.
막의 제조를 위해 세포를 완충액(50mM 트리스염산 완충액, pH 7.4)ml당 108세포의 농도로 조절하고, 이후 초음파 브랜슨 소니피어(Branson Sonifier)250을 40-70초/일정/출력 20으로하여 분해시켰다.
〈결합 분석〉
ETA및 ETB수용체 결합 분석을 위해, 막을 배양 완충액(pH 7.4의 50mM 트리스염산, 5mM MnCl2, 40mg/ml 바시트라신 및 0.2%의 BSA)중에 분석용 혼합물 당 50㎍의 단백질 농도로 현탁시키고, 시험 물질이 존재 및 부재하에 25oC에서, 25pM [125I]-ET1(ETA수용체 분석) 또는 25pM [125I]-ET3(ETB수용체 분석)으로 배양시켰다. 비특이적 결합은 10-7M ET1로 측정하였다. 30분 후에 유리 및 결합된 방사성 리간드를 스카트론 세포 모집기(Skatron, Lier, Norway)에서 GF/B 유리섬유필터(Whatman, English)로 여과하여 분리시킨 후 필터를 얼음으로 냉각시킨 pH 7.4의 트리스염산 완충액과 0.2% BSA로 세척하였다. 필터 상에 수집한 방사능은 Packard 2200 CA 액상 섬광 계수기를 이용해 검정하였다.
〈생체내 ET 길항제 시험〉
체중이 250 내지 300g인 수컷 ST 래트를 아모바비탈로 마취시키고, 인공적으로 통풍시키고, 미주신경을 절제하고, 척수를 절단하여 희생시켰다.. 경동맥과 경정맥에 카테타를 삽입하였다.
대조군 동물에서, 1㎍/kg의 ET1을 정맥내 투여하여 장기간의 뚜렷한 혈압 상승을 유발시켰다.
시험동물에 ET1을 투여하기 30분 전, 시험 화합물(1mg/kg)을 정맥내 주사하였다. ET-길항 특성을 결정하기 위해, 시험동물의 혈압 변화를 대조군 동물의 혈압 변화와 비교하였다.
〈ETA및 ETB혼합 길항제의 경구 투여 시험〉
체중이 250-350g인 정상혈압 수컷 래트(Sprague Dawlay, Janvier)에 시험 물질을 경구로 예비처리하고, 80분 후에 그 동물을 우레탄으로 마취시킨 후 혈압 측정을 위해 경동맥과 큰 엔도셀린/앤도셀린 1 투여를 위해 경정맥에 카테타를 삽입하였다.
안정화시킨 후, 큰 엔도셀린(20㎍/kg, 투여량 0.5ml/kg) 또는 ET1(0.3㎍/kg, 투여량 0.5ml/kg)을 정맥내 투여하였다. 이후 30분간 계속하여 혈압과 심박수를 기록하였다. 뚜렷한, 또 장기 지속되는 혈압 변화를 곡선하 면적(AUC)로 계산하였다. 시험 물질의 길항 효과를 측정하기 위해 물질-처리 동물의 AUC를 대조군 동물의 AUC와 대조하였다.
본 발명에 따른 화합물은 경구로 또는 비경구로(피하, 정맥내, 근육내, 복강내), 통상의 방법을 이용해 투여할 수 있다. 또한 증기나 분무로 비인강을 통해 투여할 수도 있다.
투여 용량은 환자의 연령, 증상 및 체중, 및 투여 방식에 따라 결정된다. 대체로 활성 성분의 하루 투여량은 경구 투여의 경우 약 0.5 내지 50 mg/kg 체중이고 비경구 투여의 경우 약 0.1 내지 10 mg/kg 체중이다.
본 발명의 신규 화합물은 통상의 고상 또는 액상의 제약형, 예를 들어 비코팅 또는 (필름)코팅정, 캅셀, 분말, 과립, 좌제, 용액제, 연고, 크림 또는 분무제로 사용될 수 있으며, 이는 통상의 방식으로 제조된다. 이를 위해 활성 성분은 통상의 제약 보조제, 예를 들어 정제 결합제, 벌크화제, 방부제, 정제 붕해제, 유동 조절제, 가소제, 습윤제, 분산제, 유화제, 용매, 서방제, 항산화제 및(또는) 추진 가스로 처리할 수 있다(참조: 서커(H. Sucker) 등: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). 이 방식으로 얻어진 투여 형태는 보통 활성 성분을 0.1 내지 90 중량% 함유한다.
〈합성예〉
〈실시예 1〉
N,N-디-n-부틸-2-벤질록시아세트아마이드
N-메틸모르폴린 3g 및 이소부틸 클로로포르메이트 4g을 -10oC에서 THF 50mL 중의 2-벤질록시아세트산 5g에 연속적으로 적가했다. 이 혼합물을 10분간 교반하고 이후 디-n-부틸아민 5ml 및 N-메틸모르폴린 3g을 추가했다. 1시간 후, 혼합물을 물 500ml에 가하고 에테르로 수회 추출하였다. 수집한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증류시켜 제거하여 7g의 유상물을 단리시켰으며 즉시 이후의 반응에 사용하였다.
〈실시예 2〉
N,N-디-n-부틸-2-히드록시아세트아마이드
N,N-디-n-부틸-2-벤질록시아세트아마이드 4g을 에탄올 50ml에 녹이고, Pd/C 1 스파툴라 팁을 가하였다. 이 혼합물을 수소 대기 하에서 16시간 동안 교반시키고, 이후 촉매를 여과하고 용매를 증류시켰다. 3g의 유상물을 단리시켰으며 즉시 이후의 반응에 사용하였다
〈실시예 3〉
메틸 2-히드록시-3-(N,N-디-n-부틸-카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피오네이트
N,N-디-n-부틸-2-히드록시아세트아마이드 1.3g 및 메틸 2,3-에폭시-3,3-디페닐프로피오네이트 1.8g을 메틸렌 클로라이드 30ml중에 용해시키고, 얼음으로 냉각시키면서 p-톨루엔설폰산을 촉매량 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고 이후 중탄산나트륨 용액에 가하여 유기상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰으며, 용매는 증류하여 제거하였다. 남은 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 1.4g의 유상물을 단리시켰으며 즉시 이후의 반응에 사용하였다.
〈실시예 4〉
2-히드록시-3-(N,N-디부틸카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산
메틸 2-히드록시-3-(N,N-디부틸카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피오네이트 1.42g을 10ml 디옥산 및 4.8ml의 1N 수산화나트륨 용액중에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후 혼합물에 물을 가하고 수상을 에테르로 추출하였다. 수상을 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 유기상은 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류하여 제거한 후 1.1g의 유상물을 단리시켜 즉시 이후의 반응에 사용하였다.
〈실시예 5〉
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐록시)-3-(N,N-디부틸카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-347)
2-히드록시-3-(N,N-디부틸카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산 560mg을 THF에 가하고, 리튬 아마이드 63mg을, 또 10분 후에는 2-메틸설폰-4,6-디메틸피리미딘 256mg을 가하였다. 이 혼합물을 50oC에서 5시간 동안 교반하고, 이후 물을 가하였다. 수상을 시트르산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 유기상을 건조하고 용매는 증류하여 제거하였다. 남은 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 단리된 생성물을 에테르/n-헥산으로 결정화하였다.
1H-NMR(200MHz): 7.30-7.20ppm(10H, m), 6.75(1H, s), 6.15(1H, s), 4.50(1H, d), 4.20(1H, d), 3.30(2H, dd), 2.95(2H, dd), 2.35(6H, s), 1.55-1.00(8H, m), 0.95(3H, tr), 0.80(3H, tr).
ESI-MS : M+= 533
〈실시예 6〉
N-프로필-N-(2-히드록시에틸)-벤젠설폰아마이드
0oC에서 N-프로필에탄올아민 5.16g(50mmol)을 메틸렌 클로라이드 70ml에 가하고, 벤젠설포닐 클로라이드 9.7g(55mmol) 및 트리에틸아민 7.6g(75mmol)을 연속적으로 가하였다. 0oC에서 2시간 교반한 후, 혼합물을 실온까지 온도를 올렸다. 1시간 더 계속하여 교반시켰으며, 이후 혼합물을 1M 염산에 이어서 2M 수산화나트륨 수용액으로 연속해 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과시킨 후, 농축시켜 얻어진 잔류물(13.2g)을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1)하였다. 유상물을 얻었으며 (수득량 : 7.4g) 이후 직접 반응시켰다.
〈실시예 7〉
메틸 2-히드록시-3-(2-(N-프로필-N-벤젠설포닐아미노)에톡시)-3,3-디페닐프로피오네이트
N-프로필-N-(2-히드록시에틸)벤젠설폰아마이드 7.3g(30mmol) 및 메틸 2,3-에폭시-3,3-디페닐프로피오네이트 7.6g(30mmol)을 메틸렌 클로라이드 40ml중에 용해시켜 얼음으로 냉각시키면서, p-톨루엔설폰산 0.57g(3mmol)을 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하고, 이후 메틸렌 클로라이드로 희석하여 2M 수산화나트륨 수용액으로 추출하였다. 유기상은 분리하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매는 증류시켰다. 남은 잔류물(12.0g 유상물)을 이후 직접 반응시켰다.
〈실시예 8〉
2-히드록시-3-(2-(N-프로필-N-벤젠설포닐아미노)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산
실시예 7에서의 메틸 2-히드록시-3-(2-(N-프로필-N-벤젠설포닐아미노)-에톡시)-3,3-디페닐프로피오네이트 6.0g을 디옥산 70ml 중에 용해시키고, 1M 수산화칼륨 36ml와 혼합하여 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 이 반응 혼합물을 물과 혼합하여 수상을 에테르로 추출하였다. 이후 수상을 염산으로 산성화시키고 에테르로 추출하였으며, 유기상은 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증류시켜 남은 잔류물(3.3g)을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올 9:1)하여 2.6g의 생성물을 얻었다.
융점: 144-146oC(에테르로부터임)
〈실시예 9〉
2-(4-메틸-6-메톡시피리미딘-2-일록시)-3-(2-(N-프로필-N-벤젠설포닐아미노)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산 (II-2)
95% 리튬 아마이드 135mg(5.6mmol)을 디메틸포름아마이드 5ml 중에 현탁시켜 0oC까지 냉각하고, 2-히드록시-3-(2-(N-프로필-N-벤젠설포닐아미노)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산 0.9g(1.9mmol)과 혼합하여 디메틸포름아마이드 4ml 중에 용해시키고, 0oC에서 30분 동안 교반하였다. 이후 2-메틸설폰-4-메틸-6-메톡시피리미딘 0.56g(2.8mmol)을 가하고 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여, 이후 물과 혼합하였다. 수상을 에테르로 추출하고 남은 유기상을 버린 후, 염산을 사용하여 수상의 pH를 1로 조절하여 에테르로 추출하였다. 유기상은 황산나트륨 상에서 건조시켰으며 용매를 증류시켜 남은 잔류물(1.26g)을 에테르/헵탄중에서 분쇄하였다. 수득량: 흰색 고상물로서 0.9g.
ESI-MS : 606(M+H)+
1H-NMR(270MHz, CDCl3): 7.70-7.85ppm(2H, m); 7.20-7.55(13H, m); 6.25(1H, s); 6.15(1H, s); 3.9(3H, s); 3.50-3.75(2H, m); 3.20-3.50(2H, m); 3.00-3.15(2H
, m); 2.30(3H, s); 1.35-1.55(2H, m); 0.75(3H, tr).
〈실시예 10〉
메틸 2-히드록시-3-(2-벤질록시카르보닐아미노에톡시)-3,3-디페닐-프로피오네이트
벤질 (2-히드록시에틸)카바메이트 9.8g(50mmol) 및 메틸 2,3-에폭시-3,3-디페닐프로피오네이트 12.7g(50mmol)을 메틸렌 클로라이드 80ml 중에 용해시키고 얼음으로 냉각하면서 p-톨루엔설폰산 0.95g(5mmol)을 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고 이후 메틸렌 클로라이드로 희석하여 2M 수산화나트륨 수용액으로 추출하였다. 유기상을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조하였으며 용매는 증발시켰다. 잔류물(22.2g의 유상물)을 직접 이후에 반응시켰다.
〈실시예 11〉
2-히드록시-3-(2-벤질록시카르보닐아미노에톡시)-3,3-디페닐-프로피온산
실시예 10에서의 메틸 2-히드록시-3-(2-벤질록시카르보닐아미노에톡시)-3,3-디페닐프로피오네이트 22.2g을 디옥산 300ml 중에 용해시키고 1M 수산화칼륨과 혼합하여 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 물과 혼합하여 수상을 에테르로 추출하였다. 수상을 염산으로 산성화시키고, 에테르로 추출하였으며, 유기상은 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매는 증류시켰다. 남은 잔류물(17.5g)을 직접 이후에 반응시켰다.
〈실시예 12〉
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(2-벤질록시카르보닐아미노-에톡시)-3,3-디페닐-프로피온산(II-32)
95% 리튬 아마이드 2.5g(103mmol)을 디메틸포름아마이드 60ml 중에 현탁시켜 0oC까지 냉각하였다. 이후 2-히드록시-3-(2-벤질록시카르보닐아미노에톡시)-3,3-디페닐프로피온산 15g(34.4mmol)과 혼합하여 디메틸포름아마이드 60ml중에 용해시켰다. 이 혼합물을 0oC에서 30분간 교반하였다. 이후 디메틸포름아마이드 30ml 중의 2-메틸설폰-4-메틸-6-메톡시피리미딘 8.34g(44.7mmol)을 가하고, 실온에서 3일 동안 교반한 후, 물과 혼합하였다. 수상을 에테르로 추출하여 얻어진 유기상을 제거한 후, 염산을 사용하여 pH를 1로 조절하여 에테르로 추출하였다. 유기상은 황산나트륨 상에서 건조시켰으며 용매를 증류시켜 남은 잔류물(1.26g)을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올 9:1)시켰다. 수득량: 흰색 발포체로서 14.0g.
1H-NMR(270MHz, DMSO): 12.0-13.0ppm(1H, brd); 7.10-7.45(16H, m); 6.95(1H, s); 6.20(1H, s); 5.0(2H, s); 3.80-3.95(2H, m); 3.55-3.70(2H, m); 3.20-3.40(2H, m); 2.30(6H, s).
〈실시예 13〉
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(2-아미노에톡시)-3,3-디페닐-프로피온산
메탄올 200ml 중의 2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(2-벤질록시카르보닐아미노에톡시)-3,3-디페닐프로피온산 13.1g(24.2mmol)의 용액을 10% Pd/C 800mg을 사용하여 대기압하, 실온에서 밤새 수소로 수소화시켰다. 침전된 생성물을 용해시키기 위해 이 반응 혼합물을 메탄올로 희석하였다. 이후 여과하고 농축하였다. 수득량: 흰색 고상물로서 9.6g.
1H-NMR(270MHz, DMSO): 7.10-7.40ppm(10H, m); 6.90(1H, s); 6.00(1H, s); 3.60-3.75(2H, m); 2.90-3.00(2H, m); 2.25(6H, s).
〈실시예 14〉
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(2-(3,4-디메톡시벤조일-아미노)에톡시)-3,3-디페닐-프로피온산(II-62)
메틸렌 클로라이드 10ml 중의 2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(2-아미노)에톡시)-3,3-디페닐-프로피온산 1.0g(2.5mmol)의 용액을 실온에서 N-에틸디이소프로필아민 0.35g(2.7mmol), 디메틸아미노피리딘 0.03g(0.2mmol) 및 3,4-디메톡시벤조일 클로라이드 0.54g(2.7mmol)과 연속적으로 혼합하였다. 이 혼합물을 실온에서 4일간 교반시킨 후 디에틸 에테르로 희석하고 1M 염산 및 1M 수산화나트륨 용액으로 추출하였다. 이후 합친 알칼리상을 산성으로 만들고 에테르로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증류시켜 남은 잔류물(0.9g)을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올 9:1)시켰다. 수득량: 흰색 발포체로서 280mg.
ESI-MS : 571(M+H)+
1H-NMR(360MHz, DMSO): 7.10-7.55ppm(12H, m); 7.00(1H, d); 6.90(1H, s); 6.20(1H, s); 3.65-4.00(2H, m); 3.80(3H, s); 3.75(3H, s); 3.45-3.55(2H, m); 2.30(6H, s).
〈실시예 15〉
벤질 (S)-5,5-디페닐-2-옥소-1,4-디옥산-6-카르복실레이트
벤질 (S)-2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피오네이트 38g(100mmol)을 글리콜산 9.8g(130mmol)에 가하고 혼합물을 무수 p-톨루엔설폰산과 함께 70oC, 감압 하에서 20분간 회전식 증발기를 이용해 교반하였다. 플라스크 내용물을 디클로로메탄에 흡수시켜, 황산수소나트륨 용액을 사용하여 산을 분리시켰다. 유기상을 분리시켜 건조시키고, 용매를 증발시켜 남은 잔류물을 에테르로부터 재결정화하여 21g(54mmol)의 생성물을 단리시켰다.
[α]D= +283o산(20OC, 에탄올 중)
〈실시예 16〉
(S)-(1,1-디페닐-2-히드록시-2-벤질록시카르보닐에톡시)아세트산
벤질 (S)-5,5-디페닐-2-옥소-1,2-디옥산-6-카르복실레이트 14g(36mmol)을 DMF 50ml중에 용해시키고 얼음으로 냉각시키면서 1N 수산화나트륨 용액 43ml를 가하였다. 10분 후에, 혼합물을 물 300ml로 희석시키고, 1N 염산 43ml로 중화시켰다. 수상을 에테르로 추출하여 에테르상을 건조시키고, 용매를 증발시켜, 남은 잔류물(8.8g, 21mmol의 유상물)을 직접 이후에 반응시켰다.
〈실시예 17〉
(S)-(1,1-디페닐-2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-2-벤질록시카르보닐에톡시)아세트산
(S)-(1,1-디페닐-2-히드록시-2-벤질록시카르보닐에톡시)아세트산 6.6g(15mmo
l)을 DMF 75ml 중에 용해시켜 수소화나트륨 1.4g(30mmol, 50% 현탁액)을 얼음으로 냉각시키면서 조금씩 첨가하였다. 이어서, 4,6-디메틸-2-메틸설폰피리미딘 3.6g(1
9.5mmol)을 가하고, 이 혼합물을 15분간 교반한 후 실온이 되도록 하였다. 45분 후에 반응이 완결된 후, 반응 용액을 얼음물 500ml에 부었다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기상을 건조시켰으며, 용매는 증발시켰다. 유상의 잔류물은 에테르/헥산과 함께 교반하여 6.4g의 결정을 단리시켰다.
〈실시예 18〉
벤질 (S)-2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(N-메틸-N-(3-메틸페닐)카르바모일메톡시-3,3-디페닐프로피오네이트
-10oC, 보호 가스 하에서 S-(1,1-디페닐-2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-2-벤질록시카르보닐에톡시)아세트산 512mg(1mmol)을 디클로로메탄 20ml 중에 용해시켰다. 이후 N-(3-메틸페닐)-N-메틸아민 121mg(1mmol), 에틸디이소프로필아민 92ml(1mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 191mg(1mmol)을 연속적으로 가하였다. 1시간 후에 반응 혼합물을 실온이 되도록 하여 16시간 더 교반하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시켜 100ml를 만들고 시트르산 및 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 용매를 증발시켰다. 이후 정제를 위해 얻은 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/시클로헥산 1/1)시켜 290mg의 생성물을 단리시켰으며, 즉시 이후의 반응에 사용하였다.
〈실시예 19〉
(S)-2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(N-메틸-N-(3-메틸페닐)카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산
벤질 (S)-2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(N-메틸-N-(3-메틸페닐)-2-카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피오네이트 260mg을 에틸 아세테이트 중의 에틸 아세테이트 50ml 중에 용해시키고, 1 스파툴라 팁의 Pd/C를 가하였다. 혼합물을 수소 대기하에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, Pd/C를 여과하고, 에틸 아세테이트를 증발시켰다. 남은 잔류물을 에테르/헥산과 합께 교반하여 127mg의 결정을 단리시켰다.
[α]D= +90o(20OC, 에탄올 중).
1H-NMR(200MHz): 7.40-7.00ppm(14H, m), 6.75(1H, s), 6.05(1H, s), 4.15(1H, d), 3.75(1H, d), 3.25(3H, s), 2.40(6H, s), 2.20(3H, s).
ESI-MS : M+= 525
하기의 화합물은 상기에 언급한 실시예와 비슷한 방식으로 제조하였다.
〈실시예 20〉
2-(4-메틸-6-메톡시-2-피리미디닐록시)-3-(N,N-디부틸카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산(I-349)
1H-NMR(200MHz): 7.30-7.20ppm(10H, m), 6.25(1H, s), 6.00(1H, s), 4.50(1H, d), 4.25(1H, d), 3.95(3H, s), 3.30(2H, dd), 2.95(2H, dd), 2.25(3H, s), 1.55-1.00(8H, m), 0.95(3H, tr), 0.80(3H, tr).
ESI-MS : M+= 549
〈실시예 21〉
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐록시)-3-(N-메틸-N-페닐카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산(I-109)
ESI-MS : M+= 511
1H-NMR(200MHz): 7.40-7.20ppm(15H, m), 6.80(1H, s), 6.15(1H, s), 4.15(1H, d), 3.8(1H, d), 3.30(3H, s), 2.35(6H, s).
〈실시예 22〉
2-(4-메틸-6-메톡시-2-피리미디닐록시)-3-(N-메틸-N-페닐카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산(I-111)
1H-NMR(200MHz): 7.40-7.20ppm(15H, m), 6.30(1H, s), 6.00(1H, s), 4.20(1H, d), 3.80(3H, s), 3.75(1H, d), 3.25(3H, s), 2.30(3H, s).
ESI-MS : M+= 527
〈실시예 23〉
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐록시)-3-(2-옥소-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산(I-307)
1H-NMR(200MHz): 7.40-7.10ppm(14H, m), 6.60(1H, s), 6.05(1H, s), 4.75-4.25(4H, m), 3.85(1H, m), 3.50-3.25(1H, m),3.00-2.75(2H, m), 2.25(3H, s), 2.10(3H, s).
ESI-MS : M+= 537
〈실시예 24〉
2-(4-메틸-6-메톡시-2-피리미디닐록시)-3-(2-옥소-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산(I-309)
1H-NMR(200MHz): 7.40-7.10ppm(14H, m), 6.20(1H, s), 6.00(1H, s), 4.75-4.25(4H, m), 3.85(1H, m), 3.75(3H, s), 3.40(1H, m), 3.00-2.75(2H, m), 2.10(3H, s).
ESI-MS : M+= 553
〈실시예 25〉
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐록시)-3-(N-에톡시메틸렌-N-(2,6-디에틸페닐)카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산(I-325)
1H-NMR(200MHz): 7.40-7.10ppm(13H, m), 6.75(1H, s), 6.15(1H, s), 5.10(1H, d), 4.90(1H, d), 4.00-3.70(4H, m), 2.70-2.30(4H, m), 2.40(6H, s), 1.25(6H, m), 1.10(3H, tr).
ESI-MS : M+= 611
〈실시예 26〉
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐록시)-3-(N-이소프로필-N-페닐카르바모일-메톡시)-3,3-디페닐프로피온산(I-271)
1H-NMR(200MHz): 7.30-7.10ppm(15H, m), 6.70(1H, s), 6.10(1H, s), 5.10(1H, m), 4.00(1H, d), 3.60(1H, d), 2.30(6H, s), 1.10(6H, m).
ESI-MS : M+= 539
〈실시예 27〉
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐록시)-3-(N-메톡시메틸렌-N-(2,6-디이소프로필페닐)카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산(I-334)
1H-NMR(200MHz): 7.40-7.10ppm(13H, m), 6.75(1H, s), 6.15(1H, s), 5.10(1H, d), 4.90(1H, d), 4.10(1H, d), 3.75(1H, d), 3.50(3H, s), 3.30(1H ,m), 2.9(1H, m), 2.30(6H, s), 1.20(9H, m), 0.6(3H, d).
ESI-MS : M+= 625
〈실시예 28〉
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(2-(N-프로필-N-벤젠설포닐아미노)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산(II-48)
ESI-MS : M+= 590(M+H)+
1H-NMR(270MHz,CDCl3): 7.75-7.85ppm(2H, m); 7.20-7.55(13H, m); 6.70(1H, s); 6.25(1H, s); 3.55-3.75(2H, m); 3.20-3.50(2H, m); 3.00-3.15(2H, m); 2.35(6H, s); 1.35-1.50(2H, m); 0.75(3H, tr).
〈실시예 29〉
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(2-(N-부틸-N-벤젠설포닐아미노)에톡시)-3,3-디페닐-프로피온산(II-20)
ESI-MS : 604(M+H)+
1H-NMR(200MHz, CDCl3): 7.75-7.85ppm(2H, m); 7.20-7.55(13H, m); 6.70(1H, s); 6.20(1H, s); 3.20-3.75(4H, m); 3.00-3.15(2H, m); 2.35(6H, s); 1.35-1.50(2H, m); 1.10-1.30(2H, m); 0.75(3H, tr).
〈실시예 30〉
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(N-(4-메톡시페닐)카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산(I-37)
1H-NMR(200MHz, DNSO): 9.75ppm(NH), 7.50-7.10(12H, m), 6.90(1H, s), 6.80(2H, d), 6.10(1H, s), 4.25(1H, d), 4.10(1H, d), 3.75(3H, s), 2.25(6H, s).
ESI-MS : M+= 527
〈실시예 31〉
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(N-페닐카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산(I-19)
1H-NMR(200MHz, DNSO): 9.90ppm(NH), 7.70-7.20(14H, m), 7.10(1H, tr), 6.80(1H, s), 6.20(1H, s), 4.30(1H, d), 4.20(1H, d), 2.30(6H, s).
ESI-MS : M+= 497
〈실시예 32〉
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(N-(4-메틸페닐)카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산(I-28)
1H-NMR(200MHz, DMSO): 9.80ppm(NH), 7.50-7.20(12H, m), 7.10(2H, d),6.80(1H, s), 6.10(1H, s), 4.25(1H, d), 4.05(1H, d), 2.30(6H, s),2.20(3H, s).
ESI-MS: M+= 511
〈실시예 33〉
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(N-부틸-N-페닐카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산(I-190)
1H-NMR(200MHz): 7.25-7.10ppm(15H, m), 6.70(1H, s), 6.10(IH, s), 4.20(1
H, d), 3.7(2H, m), 2.25(6H, s), 1.5-1.1(4H, m), 0.8(3H, tr).
ESI-MS: M+= 553
〈실시예 34〉
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(2-옥소-2-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트
라히드로이소퀴놀린-2-일)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산
ESI-MS: M+= 597
융점: 145-148oC
〈실시예 35〉
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(2-옥소-2-(4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라
히드로이소퀴놀린-2-일)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산
ESI-MS: M+= 565
융점:185-187oC
〈실시예 36〉
(S)-2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(N-(3-메틸페닐)카르바모일메톡시)-
3,3-디페닐프로피온산
1H-NMR(200MHz): 9.10ppm(NH), 7.50-7.25(12H, m), 7.10(1H, tr), 6.80(1H,
d), 6.60(1H, s), 6.20(1H, s), 4.10(1H, d), 3.80(1H, d), 2.30(6H, s), 2.25(3H,
s)
ESI-MS: M+= 511
〈실시예 37〉
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(N-메틸-N-(2-나프트-2-일-에틸)카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산
1H-NMR(200MHz): 8.20ppm(1H, m), 7.90-7.70(3H, m), 7.50-7.15(14H, m), 6.60/6.65(1H, s, 회전 이성질체), 6.20/6.15(1H, s, 회전 이성질체), 4.50(1H, d,
회전 이성질체), 4.25(1H, d, 회전 이성질체), 3.9(1H, m), 3.50-3.20(3H, m), 3.05/2.70(3H, s, 회전 이성질체), 2.30/2.25(6H, s, 회전 이성질체).
ESI-MS: M+= 589
〈실시예 38〉
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(N-메틸-N-(2-(4-메톡시페닐)부틸)카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산
1H-NMR(200MHz): 7.50-7.05(12H, m), 6.95-6.60(3H, m), 6.05(1H, s, 회전 이성질체), 4.50-4.00(2H, m, 회전 이성질체), 3.75(3H, d, 회전 이성질체), 3.2-2.8(3H, m, 회전 이성질체), 2.9(3H, s, 회전 이성질체), 2.30(6H, s, 회전 이성질체), 1.70-1.50(2H, m), 0.70-0.60(3H, m, 회전 이성질체).
ESI-MS: M+= 597
〈실시예 39〉
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(N-메틸-N-(2-이소프로필-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸부틸)카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산
1H-NMR(200MHz): 7.30-7.20(10H, m), 6.95-6.60(4H, m), 6.20(1H, s), 4.40 (2H, m), 4.05(1H, d), 3.85(7H, m), 2.5(3H, s), 2.3(6H, s), 2.30-2.20(2H, m), 1.00-0.70 (12 H).
ESI-MS: M+= 683
〈실시예 40〉
(S)-2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(N-메틸-N-벤질-카르바모일메톡시)-
3,3-디페닐프로피온산
1H-NMR(200MHz): 7.30-7.10ppm (15H, m), 6.75(1H, s), 6.20(1H, s), 4.75-
4.20(4H, m, 회전 이성질체), 3.00/2.60(3H, s, 회전 이성질체), 2.35/2.30(6H, s,
회전 이성질체).
ESI-MS: M+= 525
〈실시예 41〉
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(N-(2,6-디에틸페닐)카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산(I-82)
1H-NMR(200MHz): 8.30ppm(NH), 7.50-7.00(13H, m), 6.75(1H, s), 6.25(1H, s), 4.25(1H, d), 3.90(1H, d), 2.60(4H, q), 2.30(6H, s), 1.20(6H, tr).
ESI-MS: M+= 533
〈실시예 42〉
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(N-(4-클로로페닐)카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산(I-46)
1H-NMR(200MHz): 10.00ppm(NH), 7.70(2H, d), 7.50-7.10(12H, m), 6.75(1H, s), 6.20(1H, s), 4.20(1H, d), 3.80 (1H, d), 2.30(6H, s).
ESI-MS: M+= 531
〈실시예 43〉
2-(4,6-디에틸피리미딘-2-일록시)-3-(N-메틸-N-페닐카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산
1H-NMR(200MHz): 7.50-7.10ppm(15H, m), 6.80(1H, s), 6.10(1H,s), 4.20(1H, d), 3.30(1H, s), 2.70(4H, q), 1.20(6H, tr).
ESI-MS: M+= 539
〈실시예 44〉
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(N-(3-메톡시페닐)카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산
1H-NMR(200MHz): 9.80ppm(NH) 7.50-7.10(13H, m) , 6.75(1H, s), 6.60(1H, dtr), 6.20(1H, s), 4.10(1H, d), 3.80(1H, d), 3.75(3H, s), 2.30(6H, s)
ESI-MS: M+= 527
〈실시예 45〉
(S)-2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(N-벤질카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산
1H-NMR(200MHz): 7.50-7.10ppm(15H, m), 6.75(1H, s), 6.20(1H, s), 4.45(1H, dd), 4.40(1H, dd), 4.10(1H, d), 3.90(1H, d), 2.40(6H, s).
ESI-MS: M+= 511
〈실시예 46〉
(S)-2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(N-메틸-N-(4-메톡시벤질)카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산
1H-NMR(200MHz): 7.50-7.10ppm(13H, m), 6.75(3H, m, 회전 이성질체), 6.20(1H, s, 회전 이성질체), 4.70-4.00(4H, m, 회전 이성질체),3.75(3H, s), 3.00
/2.70(3H, s, 회전 이성질체), 2.40/2.35(6H, s, 회전 이성질체).
ESI-MS: M+ = 555
〈실시예 47〉
(S)-2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(N-에틸-N-벤질)카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산
1H-NMR(200 MHz): 7.50-7.20ppm(15H, m), 6.70(1H, s), 6.20(1H, s, 회전 이성질체), 4.75-4.10(4H, m, 회전 이성질체), 3.70/3.30/3.00(2H, m, 회전 이성질체), 2.35/2.30(6H, s, 회전 이성질체), 1.10/1.00(3H, tr, 회전 이성질체).
ESI-MS: M+= 539
〈실시예 48〉
(S)-2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(N-메틸-N-(2,6-디클로로벤질)카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산
ESI-MS: M+= 593
융점: 105-110oC
〈실시예 49〉
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(N-메틸-N-(2-페닐에틸)카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산
1H-NMR(200MHz) : 7.50-7.20ppm(14H, m), 6.75(1H, m), 6.70(1H, s, 회전 이성질체), 6.15/6.10(1H, s, 회전 이성질체), 4.50-4.00(2H, d, 회전 이성질체), 3.70(1H, m), 3.50(1H, m), 3.20/2.70(5H, m, 회전 이성질체), 2.35/2.30(6H, s, 회전 이성질체).
ESI-MS: M+= 539
〈실시예 50〉
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(N-메틸-N-(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)카르바모일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산
1H-NMR(200MHz): 7.50-7.25ppm(10H, m), 6.80-6.70(3H, m), 6.35(1H, m), 4.50-4.00(2H, m, 회전 이성질체), 3.75(3H, s, 회전 이성질체), 3.50-2.70(5H, m, 회전 이성질체), 2.30/2.25(6H, s, 회전 이성질체).
ESI-MS: M+= 599
〈실시예 51〉
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(2-(3,4-디메톡시벤조일-N-메틸아미노)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산(II-78)
1H-NMR(200MHz): 7.30-7.00ppm(10H, m), 7.00-6.80(3H, m), 6.60(1H, s), 6.20(1H, s), 3.90(6H, s), 3.90-3.50(4H, m), 3.10(3H, s), 2.30(6H, s).
ESI-MS: M+= 585
〈실시예 52〉
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(2-(2,6-디메톡시벤조일-N-메틸-아미노)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산(II-88)
1H-NMR(200MHz): 7.50-7.00ppm(10H, m), 6.70-6.40(4H, m), 6.30/6.20(1H, s, 회전 이성질체), 4.10-3.30(4H, m), 3.80/3.75/3.65/3.60(6H, s, 회전 이성질체), 3.10/2.80(3H, s), 2.35/2.30(6H, s).
ESI-MS: M+= 585
〈실시예 53〉
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(2-(3,4-디클로로벤조일아미노)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산(II-115)
ESI-MS: 580 (M+H)+
1H-NMR(270MHz, DMSO): 12.0-13.0ppm(1H, brd); 8.80(1H, t); 7.15-7.65(13H, m); 6.95(1H, s); 6.20(1H, s); 3.85(1H, m); 3.65-3.80(1H, m); 3.45-3.60(2H, m); 2.30(6H, s).
〈실시예 54〉
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(2-(2,6-디메톡시벤조일아미노)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산(II-122)
ESI-MS: 572 (M+H)+
1H-NMR(270MHz, CDC13): 7.45-7.55ppm(2H, m); 7.20-7.40(10H, m); 6.65(1H, s); 6.55(1H, d); 6.35(1H, t); 6.25(1H, s); 3.60-3.90(4H, m); 3.80(6H, s); 2.35(6H, s).
〈실시예 55〉
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(2-(2,4,6-트리메톡시벤조일아미노)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산(II-169)
ESI-MS: 554 (M+H)+
1H-NMR(270MHz, CDC13): 7.15-7.55ppm(10H, m); 6.90(1H, s); 6.80(1H, s); 6.70(1H, s); 6.60(1H, tr); 6.25(1H, s); 3.60-3.80(2H, m); 2.30(6H, s); 2.20(6H, s); 2.15(3H, s).
〈실시예 56〉
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(2-(2,3-디메틸벤조일아미노)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산(II-190)
ESI-MS: 540 (M+H)+
1H-NMR(200MHz, DMSO): 8.30ppm(1H, t); 7.10-7.55ppm(13H, m); 6.95(1H, s); 6.15(1H, s); 3.85-4.00(1H, m); 3.65-3.80(1H, m); 3.45-3.60(2H, m); 2.35(6H, s); 2.30(3H, s); 2.25(3H, s).
〈실시예 57〉
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(2-(3,5-디클로로벤조일아미노)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산(II-205)
ESI-MS: 580 (M+H)+
1H-NMR(200MHz, DMSO): 12.4-13.0ppm(1H, brd); 8.80(1H, tr); 7.80(2H, m); 7.75(1H, m); 7.10-7.45(10H, m); 6.90(1H, s); 6.15(1H, s); 3.80-4.00(1H, m); 3.60-3.80(1H, m); 3.45-3.60(2H, m); 2.30(6H, s).
〈실시예 58〉
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일록시)-3-(2-(1-나프토일아미노)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산(II-210)
ESI-MS: 562 (M+H)+
1H-NMR(200MHz, DMSO): 12.4-13.0ppm(1H, brd); 8.70(1H, tr); 8.20-8.30(1H, m); 7.85-8.80(2H, m); 7.10-7.60(14H, m); 6.90(1H, s); 6.15(1H, s); 3.80-4.00(1H, m); 3.65-3.80(1H, m); 3.50-3.60(2H, m); 2.30(3H, s).
하기 표 I의 화합물은 유사한 방식으로 또는 일반에 기술된 대로 제조할 수 있다.
〈실시예 59〉
상기에 기술된 결합 분석에 따라, 하기에 나타낸 화합물의 수용체 결합 데이터가 측정되었다.
결과는 하기 표 3에 나타내었다.
수용체 결합 데이터(Ki값)
화합물 ETA(nM/1) ETB(nM/1)
I-109 0.4 142
I-111 0.3 109
I-347 3.8 155
I-349 3.0 142
I-307 1.6 10
I-309 1 12

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 카르복실산 유도체 및 생리적으로 내성인 그의 염 및 그의 순수한 거울상 및 순수한 부분입체 이성질체.
    〈화학식 I〉
    식 중,
    R1은 테트라졸 또는기이고,
    R은 a) 라디칼 OR9(여기서, R9는 수소, 알칼리 금속의 양이온, 알칼리토금속의 양이온 또는 생리적으로 내성인 유기 암모늄 이온,
    C3-C8-시클로알킬, C1-C8-알킬,
    치환되지 않거나 치환된 CH2-페닐,
    치환되지 않거나 치환된 C3-C8-알케닐 또는 C3-C8-알키닐기,
    치환되지 않거나 치환된 페닐임),
    b) N 원자를 통해 결합된 5원 헤테로 방향족 시스템,
    c)기
    (여기서, k는 0, 1 및 2의 값을 가질 수 있고, p는 1, 2, 3 및 4의 값을 가질 수 있으며, 그리고 R10은 C1-C4-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐임),
    d)라디칼
    (여기서, R11은 C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오 및(또는) 페닐 라디칼을 가질 수 있는 C1-C4-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬이거나,
    치환되지 않거나 치환된 페닐임)이며,
    R2는 수소, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 할로겐, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오이거나 또는 CR2는 Z로 나타낸 CR12와 결합되어 5- 또는 6원 고리를 이루고,
    X는 N 또는 메틴이고,
    Y는 N 또는 메틴이고,
    Z는 N 또는 CR12(여기서, R12는 수소, 할로겐 또는 C1-C4-알킬임)이거나, 또는 CR12는 CR2또는 CR3과 함께 5- 또는 6원 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 이루며, 이들은 치환되지 않거나 치환될 수 있고 각각의 경우 1개 이상의 메틸렌 기는 O, S, -NH 또는 -N(C1-C4-알킬)로 대체될 수 있고,
    R3은 수소, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 할로겐, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오이거나, 또는 CR3은 Z로 나타낸 CR12와 결합되어 5- 또는 6원 고리를 이루며,
    R4및 R5(서로 동일할 수도, 상이할 수도 있다)는
    치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸,
    또는 오르쏘 위치에서 직접 결합에 의해 함께 연결된 페닐 또는 나프틸, 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌기, 산소 또는 황 원자 또는 SO2, NH 또는 N-알킬기,
    치환되거나 치환되지 않은 C3-C8-시클로알킬이고,
    R6은또는기
    (여기서, R13와 R14는 서로 동일할 수도, 상이할 수도 있으며, 수소(단, R13과 R14가 동시에 수소여서는 안됨), 각각 치환되지 않거나 치환된 C1-C8-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-알케닐, C3-C8-알키닐, 벤질, 페닐, 나프틸이거나,
    또는 R13및 R14는 함께 닫힌 고리를 이루고 1개의 알킬렌기가 산소, 황 또는 질소에 의해 대체될 수 있는, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7-알킬렌 사슬을 형성하거나,
    또는 R13은 R14와 함께 닫힌 고리를 이루고, 치환되거나 치환되지 않은 페닐 고리가 융합되어 있는, 치환되지 않거나 치환된 C3-C7-알킬렌 사슬을 형성함)이며,
    R7및 R8(서로 동일할 수도 상이할 수도 있다)은 수소, C1-C4-알킬이며,
    R18은 수소,
    치환되지 않거나 치환될 수 있는 C1-C8-알킬, C3-C8-알케닐 또는 C3-C8-알키닐, 페닐, 나프틸이고,
    R19는
    치환되지 않거나 치환될 수 있는 C1-C8-알킬카르보닐, C2-C8-알케닐카르보닐, C2-C8-알키닐카르보닐, 벤질록시카르보닐, C3-C8-시클로알킬카르보닐, 페닐카르보닐 또는 나프틸카르보닐,
    각각의 경우 치환되지 않거나 치환된 C1-C8-알킬설포닐, C3-C8-알케닐설포닐 또는 C3-C8-알키닐설포닐, 페닐설포닐 또는 나프틸설포닐,
    C3-C8-시클로알킬설포닐이며,
    R20은 수소, 치환되지 않거나 치환된 C1-C4-알킬이고,
    R21은 수소, C1-C4-알킬이며,
    W는 S 또는 O이다.
  2. 단일 투여량 당 통상의 약물 보조제 이외에 1종 이상의 제 1항 기재의 카르복실산 유도체 I를 포함함을 특징으로 하는 경구, 비경구로 사용하기 위한 약물 제제.
  3. 제 1항 기재의 카르복실산 유도체의 질병 치료를 위한 용도.
  4. 제 1항 기재의 화합물 I의 엔도셀린 수용체 길항제로서의 용도.
  5. 제 1항 기재의 카르복실산 유도체 I의 엔도셀린 수치가 상승하는 질병 치료용 약물의 제조를 위한 용도.
  6. 제 1항 기재의 카르복실산 유도체 I의 엔도셀린이 그의 원인 및(또는) 진행에 기여하는 질병 치료용 약물의 제조를 위한 용도.
  7. 제 1항 기재의 카르복실산 유도체 I의 만성 심부전, 재협착, 고혈압, 폐성 고혈압, 급성/만성 신부전, 뇌혈관 허혈증, 양성 전립선 비대증 및 전립선 암을 치료하기 위한 용도.
  8. 제 1항 기재의 카르복실산 유도체 I과, 레닌 억제제, 앤지오텐신 II 길항제, 엔지오텐신 변환 효소(ACE) 억제제, 혼합된 ACE/중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제, β-차단제, 이뇨제, 칼슘 길항제 및 VEGF-차단 물질과 같은 레닌-앤지오텐신계의 억제제로부터 선택된 1종 이상의 활성물질의 조합 제제.
  9. 하기 화학식 V의 화합물의 엔도셀린 수용체 길항제를 합성하기 위한 출발 물질로서의 용도.
    식 중, 라디칼 R1, R4, R5, R6, R7, R8및 W는 제 1항에서 언급된 의미를 가진다.
  10. 하기 화학식의 구조적 단편.
    식 중, 라디칼 R1, R4, R5, R6, R7, R8및 W는 제 1항에서 언급된 의미를 가진다.
  11. 제 10항 기재의 구조적 단편의 엔도셀린 수용체 길항제의 구조 성분으로서의 용도.
  12. 분자량이 30 이상인 기에 공유 결합되어 있는 하기 화학식의 구조적 단편을 포함함을 특징으로 하는 엔도셀린 수용체 길항제.
    식 중, 라디칼 R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, W, X, Y 및 Z는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  13. N 원자를 통해 분자량이 58 이상인 기에 공유 결합되어 있는 하기 화학식의 구조적 단편을 포함함을 특징으로 하는 엔도셀린 수용체 길항제.
    식 중, 라디칼 R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R20, R21, W, X, Y 및 Z는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  14. 하기 화학식 Ia의 화합물.
    〈화학식 Ia〉
    식 중, 라디칼 R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R20, R21, W, X, Y 및 Z는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
KR1020007004703A 1997-10-31 1998-10-16 아마이도 측쇄를 가지는 신규한 카르복실산 유도체, 그의제법 및 엔도셀린 수용체 길항제로서의 용도 KR20010031650A (ko)

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