KR102704295B1 - 비아릴 키나제 억제제 - Google Patents

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링 첸
조나단 엘. 디타
캐롤린 다이앤 드지에르바
프라사다 라오 잘라감
구앙린 루오
존 이. 마코르
타룬 쿠마르 마이샬
수쉴 제타난드 나라
람쿠마르 라자마니
라메쉬 쿠마르 시스틀라
수다마니 탕가벨
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Abstract

본 개시내용은 일반적으로 AAK1 (어댑터 연관 키나제 1)을 억제할 수 있는 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 AAK1을 억제하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112018041425504-pct00820

Description

비아릴 키나제 억제제
본 출원은 2015년 10월 1일 출원된 인도 가출원 일련 3170/DEL/15을 우선권 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용은 일반적으로 어댑터 연관 키나제 1 (AAK1)을 억제할 수 있는 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 AAK1을 억제하는 방법에 관한 것이다.
어댑터 연관 키나제 1 (AAK1)은 세린/트레오닌 키나제의 Ark1/Prk1 패밀리의 구성원이다. AAK1 mRNA는 단형 및 장형으로 명명되는 2종의 스플라이스 형태로 존재한다. 장형은 뇌 및 심장에서 우세하고 고도로 발현된다 (Henderson and Conner, Mol. Biol. Cell. 2007, 18, 2698-2706). AAK1은 시냅토솜 제제 중에 풍부하고, 배양된 세포에서 세포내이입 구조와 공동-국재화된다. AAK1은 시냅스 소포 재순환 및 수용체-매개 세포내이입에서 중요한 과정인 클라트린 코팅된 세포내이입을 조정한다. AAK1은 수용체 화물을 클라트린 코트에 연결하는 이종-사량체인 AP2 복합체와 회합한다. AAK1에 대한 클라트린의 결합은 AAK1 키나제 활성을 자극한다 (Conner et al., Traffic 2003, 4, 885-890; Jackson et al., J. Cell. Biol. 2003, 163, 231-236). AAK1은 AP-2의 mu-2 서브유닛을 인산화하며, 이는 화물 수용체 상의 티로신 함유 분류 모티프에 대한 mu-2의 결합을 촉진한다 (Ricotta et al., J. Cell Bio. 2002, 156, 791-795; Conner and Schmid, J. Cell Bio. 2002, 156, 921-929). Mu2 인산화가 수용체 흡수에 요구되지는 않지만, 인산화는 내재화의 효율을 증진시킨다 (Motely et al., Mol. Biol. Cell. 2006, 17, 5298-5308).
AAK1은 PC12 세포에서 뉴레귤린(Neuregulin)-1/ErbB4 신호전달의 억제제로서 확인된 바 있다. RNA 간섭 매개 유전자 침묵을 통한 AAK1 발현의 손실, 또는 키나제 억제제 K252a (이는 AAK1 키나제 활성을 억제함)로의 처리는 뉴레귤린-1 유발 신경돌기 생장의 강화를 일으킨다. 이들 처리는 형질 막 내 또는 근처에서 ErbB4의 증가된 발현 및 ErbB4의 축적을 일으킨다 (Kuai et al., Chemistry and Biology 2011, 18, 891-906). NRG1 및 ErbB4는 추정 정신분열증 감수성 유전자이다 (Buonanno, Brain Res. Bull. 2010, 83, 122-131). 상기 유전자 둘 다에서의 SNP는 다중 정신분열증 내적표현형과 연관되어 있다 (Greenwood et al., Am. J. Psychiatry 2011, 168, 930-946). 뉴레귤린 1 및 ErbB4 KO 마우스 모델은 정신분열증 관련 형태학적 변화 및 행동 표현형을 제시한 바 있다 (Jaaro-Peled et al., Schizophrenia Bulletin 2010, 36, 301-313; Wen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010, 107, 1211-1216). 또한, AAK1 유전자의 인트론에서의 단일 뉴클레오티드 다형성은 파킨슨병의 발병 연령과 연관되어 있다 (Latourelle et al., BMC Med. Genet. 2009, 10, 98). 이들 결과는 AAK1 활성의 억제가 정신분열증, 정신분열증에서의 인지 결핍, 파킨슨병, 신경병증성 통증, 양극성 장애, 및 알츠하이머병의 치료에서 유용성을 가질 수 있음을 시사한다.
제1 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며,
Figure 112018041425504-pct00001
여기서:
A는 하기로부터 선택되며:
Figure 112018041425504-pct00002
;
여기서 "
Figure 112018041425504-pct00003
"는 B에 대한 부착 지점을 나타내고;
B는 하기로부터 선택되며:
Figure 112018041425504-pct00004
;
여기서 "*"는 R5에 대한 부착 지점을 나타내고, "**"는 고리 A에 대한 부착 지점을 나타내고;
R1은 수소, 아미노, -CO2H, 디플루오로메틸, 에틸, 할로, 히드록시메틸, 메톡시, 메틸, -NHC(O)CH3, -NHCO2CH3, 트리플루오로메톡시, 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
R2는 수소, 시아노, -CH2OH, 할로 및 메틸로부터 선택되고;
R3은 수소, 시아노, 시클로프로필, 디플루오로메틸, 할로, 히드록시메틸, 메톡시, 메틸, 메틸술포닐, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, -CH2N(CH3)2, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 방향족 고리로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로, 및 메틸로부터 선택되고;
R5는 하기로부터 선택되고:
Figure 112018041425504-pct00005
;
R6은 수소, 에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
R7은 메틸이다.
제1 측면의 제1 실시양태에서, 본 개시내용은 A가 하기로부터 선택된 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제2 실시양태에서, 본 개시내용은 B가 하기로부터 선택된 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제3 실시양태에서, B는 이다.
제1 측면의 제4 실시양태에서 본 개시내용은 R5가 하기인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제2 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며,
여기서:
A는 하기로부터 선택되고:
Figure 112018041425504-pct00011
;
여기서 "
Figure 112018041425504-pct00012
"는 B에 대한 부착 지점을 나타내고;
B는 페닐 및 피리디닐로부터 선택되고;
R1은 수소, 디플루오로메틸, 할로, 메톡시, 메틸, -NHC(O)CH3, -NHCO2CH3, 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
R2는 수소, -CH2OH, 및 할로로부터 선택되고;
R3은 수소, 시아노, 시클로프로필, 디플루오로메틸, 할로, 히드록시메틸, 메톡시, 메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 방향족 고리로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로, 및 메틸로부터 선택되고;
R5는 수소, 에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 메틸, 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
제2 측면의 제1 실시양태에서, 본 개시내용은 A가 하기로부터 선택된 것인 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112018041425504-pct00013
제2 측면의 제2 실시양태에서, 본 개시내용은 B가 피리디닐인 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 제3 실시양태에서, B는
Figure 112018041425504-pct00014
이며;
여기서 "
Figure 112018041425504-pct00015
"는 A에 대한 부착 지점을 나타내고, "
Figure 112018041425504-pct00016
"는 산소 원자에 대한 부착 지점을 나타낸다.
제2 측면의 제4 실시양태에서 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서
A는 하기로부터 선택되고;
Figure 112018041425504-pct00017
B는
Figure 112018041425504-pct00018
이다.
제3 측면에서, 본 개시내용은 제약상 허용되는 양의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
제4 측면에서, 본 개시내용은 어댑터 연관 키나제 1 (AAK1)을 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, AAK1 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
제5 측면에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 AAK1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, AAK1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료 또는 관리하는 방법을 제공한다. 제5 측면의 제1 실시양태에서, 질환 또는 장애는 알츠하이머병, 양극성 장애, 통증, 파킨슨병, 및 정신분열증으로부터 선택된다. 제2 실시양태에서, 통증은 신경병증성 통증이다. 제3 실시양태에서, 신경병증성 통증은 섬유근육통 또는 말초 신경병증이다.
본 개시내용의 다른 측면은 본원에 개시된 실시양태의 적합한 조합을 포함할 수 있다.
또 다른 측면 및 실시양태는 본원에 제공된 기재에서 찾을 수 있다.
개시내용의 측면은 도 1에 예시되어 있으며, 이는 AAK1 동형접합 (-/-) 녹아웃 마우스 및 그의 야생형 (+/+) 한배새끼를 사용하는 포르말린 통증 모델로부터 수득된 결과를 제시한다. AAK1 동형접합 (-/-) 녹아웃 마우스는 그의 야생형 (+/+) 한배새끼와 비교하여 급성 및 긴장성 통증 반응 둘 다에서 명백한 감소를 제시한다.
본 개시내용은 부분적으로 AAK1 녹아웃 마우스가 통증에 대해 높은 내성을 나타낸다는 발견에 기초한다. 그러한 발견은 궁극적으로 AAK1 억제제, 그를 포함하는 조성물, 및 그의 사용 방법의 발견으로 이어지는 연구를 촉발하였다.
본원에서 본 개시내용의 기재는 화학 결합의 법칙 및 원칙과 일치하도록 해석되어야 한다. 일부 경우에, 임의의 주어진 위치에서 치환기를 수용하기 위해 수소 원자를 제거하는 것이 필요할 수 있다.
본 개시내용에 의해 포괄된 화합물은 제약 작용제로서 사용하기에 적합하게 안정한 것들인 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 사용된 하기 용어는 나타낸 의미를 갖는다:
본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 참고 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 불일치되는 경우에, 정의를 포함하여 본 개시내용이 우선할 것이다.
본원에 사용된 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 복수 지시대상을 포함한다.
일부 경우에, 임의의 특정한 기 내의 탄소 원자의 수는 기의 언급 앞에 나타낸다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 기를 나타낸다. 이들 표기가 있는 경우, 이는 본원에 함유된 모든 다른 정의에 우선한다.
본원에 사용된 용어 "할로"는 Br, Cl, F 및/또는 I를 지칭한다.
비대칭 중심이 본 개시내용의 화합물에 존재할 수 있다. 개시내용은 AAK1을 억제하는 능력을 갖는 모든 입체화학적 이성질체 형태, 또는 그의 혼합물을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 화합물의 개별 입체이성질체는 키랄 중심을 함유하는 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 합성적으로 제조될 수 있거나, 또는 거울상이성질체 생성물의 혼합물의 제조에 이은 분리 예컨대 부분입체이성질체의 혼합물로의 전환에 이은 분리 또는 재결정화, 크로마토그래피 기술에 의해, 또는 키랄 크로마토그래피 칼럼 상에서의 거울상이성질체의 직접 분리에 의해 제조될 수 있다. 특정한 입체화학의 출발 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야에 공지된 기술에 의해 제조 및 분해될 수 있다.
본 개시내용의 특정 화합물은 또한, 분리가능할 수 있는 상이한 안정한 입체형태적 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어 입체 장애 또는 고리 변형으로 인한 비대칭 단일 결합 주변의 제한된 회전으로 인한 비틀림 비대칭은 상이한 이형태체의 분리를 허용할 수 있다. 본 개시내용은 이들 화합물의 각각의 형태 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다.
용어 "본 개시내용의 화합물" 및 등가의 표현은 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 염을 포함하도록 의도된다. 유사하게, 중간체에 대한 언급은 문맥상 허용되는 경우에 그의 염을 포괄하도록 의도된다.
본 개시내용은 본 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 원자 번호는 동일하지만, 질량수는 상이한 원자들을 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 개시내용의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 과정에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어 생물학적 활성을 결정하는데 있어서 표준물 및 시약으로서의, 다양한 잠재적 용도를 가질 수 있다. 안정한 동위원소의 경우에, 이러한 화합물은 생물학적, 약리학적, 또는 약동학적 특성을 유리하게 변형시키는 잠재력을 가질 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 제약상 허용되는 염으로 존재할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 부합하며 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 환자의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 그의 의도된 용도에 대해 효과적인, 수용성 또는 유용성 또는 수분산성 또는 유분산성인 본 개시내용의 화합물의 염 또는 쯔비터이온 형태를 나타낸다. 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 또는 개별적으로 적합한 질소 원자를 적합한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트; 디글루코네이트, 디히드로브로마이드, 디히드로클로라이드, 디히드로아이오다이드, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 포르메이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메시틸렌술포네이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로프리오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카르보네이트, 파라-톨루엔술포네이트, 및 운데카노에이트를 포함한다. 제약상 허용되는 부가염을 형성하는데 사용될 수 있는 산의 예는 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산 및 인산, 및 유기 산 예컨대 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산을 포함한다.
염기성 부가염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 카르복시 기를 적합한 염기 예컨대 금속 양이온의 수산화물, 탄산염, 또는 중탄산염과 또는 암모니아 또는 유기 1급, 2급, 또는 3급 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 염의 양이온은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 및 알루미늄, 뿐만 아니라 비독성 4급 아민 양이온 예컨대 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질페네틸아민, 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민을 포함한다. 염기 부가염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 및 피페라진을 포함한다.
본 개시내용의 한 실시양태는 어댑터 연관 키나제 1 (AAK1)을 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 시험관내 및 생체내 둘 다에서 AAK1을 억제하는 방법을 포괄한다.
요법에서 사용하기 위해 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염이 미가공 화학물질로서 투여될 수 있는 것이 가능한 경우에, 활성 성분을 제약 조성물로서 제공하는 것이 가능하다. 따라서, 개시내용은 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다.
달리 나타내지 않는 한, 화합물의 "치료 유효량"은 질환 또는 상태의 치료 또는 관리에 있어서 치료 이점을 제공하거나 또는 질환 또는 상태와 연관된 하나 이상의 증상을 지연 또는 최소화시키기에 충분한 양이다. 용어 "치료 유효량"은, 전반적인 요법을 개선하거나, 질환 또는 상태의 증상 또는 원인을 감소시키거나 방지하거나, 또는 또 다른 치료제의 치료 효능을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 질환 또는 상태의 치료 또는 관리에서 치료 이익을 제공하거나, 또는 질환 또는 상태와 연관된 1종 이상의 증상을 지연 또는 최소화시키기에 충분한 화합물 또는 화합물들의 양을 지칭한다. 화합물의 "치료 유효량"은 질환 또는 상태의 치료 또는 관리에 있어서 치료 이점을 제공하는, 단독의 또는 다른 요법과 조합된 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은, 전반적인 요법을 개선하거나, 질환 또는 상태의 증상 또는 원인을 감소시키거나 방지하거나, 또는 또 다른 치료제의 치료 효능을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다. 단독으로 투여되는 개별 활성 성분에 적용되는 경우에, 상기 용어는 그 성분 단독을 지칭한다. 조합물에 적용되는 경우에, 조합으로, 연속적으로, 또는 동시에 투여되는 것에 관계없이, 상기 용어는 치료 효과를 발생시키는 활성 성분의 합한 양을 지칭한다. 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 상기 기재된 바와 같다. 담체(들), 희석제(들), 또는 부형제(들)는 제제의 다른 성분과 상용성이고 그의 수용자에게 유해하지 않다는 관점에서 허용되어야 한다. 본 개시내용의 또 다른 측면에 따라, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는, 제약 제제의 제조 방법이 또한 제공된다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적 이익/위험 비에 부합하며 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 환자의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 그의 의도된 용도에 대해 효과적인 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
제약 제제는 단위 용량당 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 1일에 킬로그램 체중당 약 0.01 내지 약 250 mg ("mg/kg"), 바람직하게는 1일에 약 0.05 내지 약 100 mg/kg 체중의 본 개시내용의 화합물의 투여량 수준이 질환의 예방 및 치료를 위한 단독요법에 전형적이다. 전형적으로, 본 개시내용의 제약 조성물은 1일에 약 1 내지 약 5회, 또는 대안적으로 연속 주입으로서 투여될 것이다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 요법으로 사용될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 상태, 상태의 중증도, 투여 시간, 투여 경로, 사용되는 화합물의 배출 속도, 치료 지속기간, 및 환자의 연령, 성별, 체중, 및 상태에 따라 달라질 것이다. 바람직한 단위 투여 제제는 상기 본원에 언급된 바와 같은 1일 용량 또는 하위-용량, 또는 그의 적절한 분획의 활성 성분을 함유하는 것이다. 치료는 실질적으로 화합물의 최적 용량 미만의 적은 투여량으로 개시될 수 있다. 그 후, 투여량은 상황 하에 최적 효과에 이를 때까지 적은 증분만큼 증가된다. 일반적으로, 화합물은 가장 바람직하게는 일반적으로 어떠한 해롭거나 유해한 부작용도 유발하지 않으면서 효과적인 결과를 제공할 것인 농도 수준으로 투여된다.
본 개시내용의 조성물이 본 개시내용의 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제 또는 예방제의 조합물을 포함하는 경우에, 화합물 및 추가의 작용제 둘 다는 통상적으로 단독치료 요법으로 정상적으로 투여되는 투여량의 약 10 내지 150%, 보다 바람직하게는 약 10 내지 80%의 투여량 수준으로 존재한다.
개시내용의 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제 또는 예방제와 조합으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 통증의 치료에 사용되는 경우에, 가능한 추가의 작용제는 면역억제제, 항염증제, 및/또는 통증의 치료에 사용되는 다른 작용제를 포함한다.
본 개시내용의 방법 및 조성물에 사용하기에 적합한 면역억제제는 관련 기술분야에 공지된 것들을 포함한다. 예는 아미노프테린, 아자티오프린, 시클로스포린 A, D-페니실라민, 금 염, 히드록시클로로퀸, 레플루노미드, 메토트렉세이트, 미노시클린, 라파마이신, 술파살라진, 타크롤리무스 (FK506), 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 특정한 면역억제제는 메토트렉세이트이다.
면역억제제의 추가의 예는 항-TNF 항체, 예컨대 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골, 에타네르셉트, 및 인플릭시맙을 포함한다. 다른 것은 인터류킨-1 차단제, 예컨대 아나킨라를 포함한다. 다른 것은 항-B 세포 (CD20) 항체, 예컨대 리툭시맙을 포함한다. 다른 것은 T 세포 활성화 차단제, 예컨대 아바타셉트를 포함한다.
다른 면역억제제는 이노신 모노포스페이트 데히드로게나제 억제제, 예컨대 미코페놀레이트 모페틸 (셀셉트(CellCept)®) 및 미코페놀산 (마이포르틱(Myfortic)®)을 포함한다.
본 개시내용의 방법 및 조성물에 사용하기에 적합한 항염증 약물은 관련 기술분야에 공지된 것들을 포함한다. 예는 글루코코르티코이드 및 NSAID를 포함한다. 글루코코르티코이드의 예는 알도스테론, 베클로메타손, 베타메타손, 코르티손, 데옥시코르티코스테론, 덱사메타손, 플루드로코르티손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론, 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
NSAID의 예는 살리실레이트 (예를 들어, 아스피린, 아목시프린, 베노릴레이트, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 디플루니살, 페이슬라민, 메틸 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 살리실 살리실레이트, 및 그의 제약상 허용되는 염), 아릴알칸산 (예를 들어, 디클로페낙, 아세클로페낙, 아세메타신, 브롬페낙, 에토돌락, 인도메타신, 나부메톤, 술린닥, 톨메틴, 및 그의 제약상 허용되는 염), 아릴프로피온산 (예를 들어, 이부프로펜, 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 케토롤락, 록소프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 티아프로펜산, 수프로펜, 및 그의 제약상 허용되는 염), 아릴안트라닐산 (예를 들어, 메클로페남산, 메페남산, 및 그의 제약상 허용되는 염), 피라졸리딘 유도체 (예를 들어, 아자프로파존, 메타미졸, 옥시펜부타존, 페닐부타존, 술핀프라존, 및 그의 제약상 허용되는 염), 옥시캄 (예를 들어, 로르녹시캄, 멜록시캄, 피록시캄, 테녹시캄, 및 그의 제약상 허용되는 염), COX-2 억제제 (예를 들어, 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 파레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 및 그의 제약상 허용되는 염), 및 술폰아닐리드 (예를 들어, 니메술리드 및 그의 제약상 허용되는 염)를 포함한다.
통증 (신경병증성 및 염증성 통증을 포함하나 이에 제한되지는 않음)의 치료에 사용된 다른 작용제는 프레가발린, 리도카인, 둘록세틴, 가바펜틴, 카르바마제핀, 캡사이신, 및 다른 세로토닌/노르에피네프린/도파민 재흡수 억제제, 및 오피에이트 (예컨대 옥시콘틴, 모르핀, 및 코데인)와 같은 작용제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
공지된 질환 또는 상태, 예컨대 당뇨병, 감염 (예를 들어, 대상 포진 또는 HIV 감염), 또는 암에 의해 유발된 통증의 치료에서, 개시내용의 화합물은 기저 질환 또는 상태에서 지시된 1종 이상의 추가의 치료제 또는 예방제와 조합으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 당뇨병성 신경병증을 치료하는데 사용되는 경우에, 개시내용의 화합물은 1종 이상의 항당뇨병제, 항고혈당제, 혈중지질강하제/지질 강하제, 항비만제, 항고혈압제 및 식욕 억제제와 조합으로 투여될 수 있다. 항당뇨병제의 예는 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민, 펜포르민), 글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스, 미글리톨), 인슐린 (인슐린 분비촉진제 및 인슐린 감작제 포함), 메글리티니드 (예를 들어, 레파글리니드), 술포닐우레아 (예를 들어, 글리메피리드, 글리부리드, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 및 글리피지드), 비구아니드/글리부리드 조합물 (예를 들어, 글루코반스), 티아졸리딘디온 (예를 들어, 트로글리타존, 로시글리타존, 및 피오글리타존), PPAR-알파 효능제, PPAR-감마 효능제, PPAR 알파/감마 이중 효능제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 지방산 결합 단백질 (aP2)의 억제제, 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 또는 GLP-1 수용체의 다른 효능제, 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP4) 억제제, 및 소듐-글루코스 공동-수송체 2 (SGLT2) 억제제 (예를 들어, 다파글리플로진, 카나글리플로진, 및 LX-4211)를 포함한다.
제약 제제는 임의의 적절한 경로에 의해, 예를 들어 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장, 비강, 국소 (협측, 설하, 또는 경피 포함), 질, 또는 비경구 (피하, 피내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척수강내, 병변내, 정맥내, 또는 피내 주사 또는 주입 포함) 경로에 의한 투여에 적합화될 수 있다. 이러한 제제는 제약 분야에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어 활성 성분을 담체(들) 또는 부형제(들)와 회합시킴으로써 제조될 수 있다. 경구 투여 또는 주사에 의한 투여가 바람직하다.
경구 투여에 적합화된 제약 제제는 이산 단위 예컨대 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 폼 또는 휩; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 에멀젼으로서 제공될 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로의 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 경구, 비-독성 제약상 허용되는 불활성 담체 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 파분쇄하고, 유사하게 파분쇄된 제약 담체 예컨대 예를 들어 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합함으로써 제조된다. 향미제, 보존제, 분산제, 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 기재된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 형성된 젤라틴 외피에 충전함으로써 만들어진다. 활택제 및 윤활제 예컨대 콜로이드성 실리카, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜이 충전 작업 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 캡슐 섭취 시 의약의 이용가능성을 개선하기 위해 붕해제 또는 가용화제 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨이 또한 첨가될 수 있다.
더욱이, 원하거나 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다. 이들 투여 형태에 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는, 비제한적으로, 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 베토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다. 정제는, 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 과립화하거나 슬러깅하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 가압함으로써 제제화된다. 분말 혼합물은 적합하게 파분쇄된 화합물을 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 염기, 및 임의로 결합제 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용해 지연제 예컨대 파라핀, 흡수 촉진제 예컨대 4급 염 및/또는 흡수제 예컨대 베토나이트, 카올린, 또는 인산이칼슘과 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 결합제 예컨대 시럽, 전분 페이스트, 아카시아 점액, 또는 셀룰로스 또는 중합체 물질의 용액으로 습윤시키고, 스크린을 통해 밀어넣어 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물을 정제 기계에 통과시킬 수 있고, 그 결과물은 과립으로 부수어지는 불완전하게 형성된 슬러그이다. 정제 형성 다이에 점착되는 것을 방지하기 위해, 스테아르산, 스테아레이트 염, 활석 또는 미네랄 오일을 첨가함으로써 과립을 윤활화할 수 있다. 윤활화된 혼합물은 이어서 정제로 압축된다. 본 개시내용의 화합물은 또한 자유 유동 불활성 담체와 조합되어, 과립화 또는 슬러깅 단계를 거치지 않고 정제로 직접 압착될 수 있다. 쉘락의 실링 코트, 당 또는 중합체 물질의 코팅, 및 왁스의 광택 코팅으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호 코팅이 제공될 수 있다. 염료가 이들 코팅에 첨가되어 상이한 단위 투여량을 구별할 수 있다.
경구 유체 예컨대 용액, 시럽, 및 엘릭시르는 주어진 양이 미리 결정된 양의 화합물을 함유하도록 한 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 적합한 향미 수용액 중에 화합물을 용해시킴으로써 제조될 수 있고, 엘릭시르는 비-독성 비히클의 사용을 통해 제조된다. 가용화제 및 유화제 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향미 첨가제 예컨대 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제, 또는 사카린 또는 다른 인공 감미제 등이 또한 첨가될 수 있다.
적절한 경우에, 경구 투여를 위한 투여 단위 제제는 마이크로캡슐화될 수 있다. 제제는 또한 예를 들어 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 이에 포매시킴으로써 방출이 연장 또는 지속되도록 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염은 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대 소형 단층 소포, 대형 단층 소포, 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민, 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 또한 화합물 분자가 커플링된 개별 담체로서 모노클로날 항체를 사용함으로써 전달될 수 있다. 화합물은 또한 표적화가능한 약물 담체로서의 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔리토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드폴리리신을 포함할 수 있다. 추가로, 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는데 유용한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어, 폴리락트산, 폴엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성의 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
경피 투여에 적합화된 제약 제제는 장기간 동안 수용자의 표피와 밀접하게 접촉된 채 유지되도록 의도된 별개의 패치로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 문헌 [Pharmaceutical Research 1986, 3(6), 318]에 일반적으로 기재된 바와 같이 이온영동에 의해 패치로부터 전달될 수 있다.
국소 투여에 적합화된 제약 제제는 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸, 또는 오일로 제제화될 수 있다.
직장 투여에 적합화된 제약 제제는 좌제 또는 관장제로 제공될 수 있다.
담체가 고체인 비강 투여에 적합화된 제약 제제는 코로 들이쉬는 방식으로, 즉, 코에 밀착 유지하여 분말 용기로부터 비도를 통해 빠르게 흡입함으로써 투여되는, 예를 들어 20 내지 500 마이크로미터 범위의 입자 크기를 갖는 조대 분말을 포함한다. 비강 스프레이 또는 점비제로서 투여하기 위한, 담체가 액체인 적합한 제제는 활성 성분의 수용액 또는 오일 용액을 포함한다.
흡입에 의한 투여에 적합화된 제약 제제는 다양한 유형의 계량 용량 가압 에어로졸, 네뷸라이저, 또는 취입기에 의해 생성될 수 있는 미립자 분진 또는 미스트를 포함한다.
질 투여에 적합화된 제약 제제는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체, 또는 스프레이 제제로 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합화된 제약 제제는 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제가 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있고, 사용 직전에 단지 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조된 (동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
특히 상기 언급된 성분에 더하여, 제제는 해당 제제의 유형과 관련된 분야에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있고, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것은 향미제를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "환자"는 인간 및 다른 포유동물을 둘 다 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "관리하다", "관리하는" 및 "관리"는 명시된 질환 또는 장애를 이미 앓는 환자에서 상기 질환 또는 장애의 재발을 예방하고/거나, 상기 질환 또는 장애를 앓는 환자가 완화를 유지하는 시간을 연장시키는 것을 포함한다. 상기 용어는 질환 또는 장애의 역치, 발생 및/또는 지속기간을 조정하거나, 또는 환자가 질환 또는 장애에 반응하는 방식을 변화시키는 것을 포괄한다.
용어 "치료하는"은 (i) 질환, 장애 및/또는 상태에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 걸린 것으로 진단되지는 않은 환자에서 질환, 장애 또는 상태가 발생하는 것을 예방하는 것; (ii) 질환, 장애 또는 상태를 억제하는 것, 즉, 그의 진행을 저지하는 것; 및 (iii) 질환, 장애 또는 상태를 경감하는 것, 즉, 질환, 장애 및/또는 상태의 퇴행을 유발하는 것을 지칭한다.
본 개시내용은 합성 공정에 의해, 또는 인간 또는 동물 신체 내 (생체내)에서 발생하는 과정 또는 시험관내에서 발생하는 과정을 포함한 대사 과정에 의해 제조되는 경우에 화학식 (I)을 갖는 화합물을 포괄하도록 의도된다.
실시예
본 개시내용은 이제 특정 실시양태와 관련하여 기재될 것이며, 이는 그의 범주를 제한하고자 하지는 않는다. 반대로, 본 개시내용은 청구범위의 범주 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포괄한다. 따라서, 구체적 실시양태를 포함하는 하기 실시예는 본 개시내용의 한 실시를 예시할 것이며, 실시예는 특정 실시양태의 예시 목적을 위한 것이고, 그의 절차 및 개념 측면의 가장 유용하고 용이하게 이해되는 기재인 것으로 여겨지는 것을 제공하기 위해 제시되는 것으로 이해된다.
특히 이어지는 예시적인 반응식 및 실시예를 포함한 본 출원에 사용된 약어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 사용되는 약어 중 일부는 하기와 같다: MeOH는 메탄올; min은 분, EtOAc 또는 ETOAC는 에틸 아세테이트; h 또는 hr 또는 hrs는 시간; Ph3P는 트리페닐포스핀, DIAD는 디이소프로필 아조디카르복실레이트; RT 또는 rt 또는 r.t.는 실온 또는 체류시간 (문맥이 지시할 것임); tR은 체류시간; EtOH는 에탄올; DMSO는 디메틸술폭시드; THF는 테트라히드로푸란; dppf는 디페닐포스피노페로센; TFA는 트리플루오르아세트산; NMP는 N-메틸피롤리딘; CBz 또는 Cbz는 벤질옥시카르보닐; DCM은 디클로로메탄; IPA는 이소프로필 알콜; DMAP는 N,N-디메틸아미노피리딘; BOC 또는 Boc는 tert-부톡시카르보닐; (BOC)2O는 디-tert-부틸 디카르보네이트/ DMF는 N,N-디메틸포름아미드; OAc는 아세테이트; Cbz는 카르보벤질옥시; TMS는 트리메틸실란; LDA는 리튬 디이소프로필아미드; MOM-Cl은 클로로메틸 메틸 에테르; KHMDS는 포타슘 헥사메틸디실라지드; KOtBu는 포타슘 tert-부톡시드; DAST는 디에틸아미노황 트리플루오라이드; BuOH는 n-부탄올; n-BuLi는 n-부틸리튬; 및 NBS는 N-브로모숙신이미드; LAH는 수소화알루미늄리튬; DMF는 N,N-디메틸포름아미드; dppf는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센; TosMIC 또는 TOSMIC는 토실메틸 이소시아나이드; TEA는 트리에틸아민; PMB는 p-메톡시벤질; Ac는 아세틸; DDQ는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논; 및 AIBN은 2,2'-아조이소부티로니트릴.
본 개시내용의 화합물은 본 섹션에 기재된 반응 및 기술 뿐만 아니라 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 반응은 사용된 시약 및 물질에 대해 적절한 용매 중에서 수행되고, 변형이 실시되기에 적합하다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 기재에서, 용매, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차의 선택을 포함한 모든 제안된 반응 조건은 그 반응에 대해 표준인 조건이도록 선택되며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인지되어야 한다는 것이 이해되어야 한다. 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능기는 제안된 시약 및 반응과 상용성이어야 한다는 것은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 이러한 제한은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이고, 그에 따라 대안적 방법이 사용되어야 한다.
화학식 Ia의 화합물은 반응식 I에 따라 합성될 수 있다. 2개의 주요 반응인 스즈키 커플링 및 에테르 형성이 상업적으로 입수가능한 출발 물질에 따라 제시된 바와 같이 교대로 일어날 수 있다. 스즈키 커플링 기재인 보론산/보로네이트는 상업적으로 입수가능하거나 또는 다양한 표준 문헌 조건으로 상응하는 할로겐 중간체 (Cl/Br/I)로부터 제조된다. 에테르 형성은 플루오린 중간체 (화학식 IV)가 이용가능한 경우에 SNAR에 의해, OH가 이용 가능한 경우에 (화학식 III/V) 미츠노부 반응 또는 적합한 아미노 알콜과의 알킬화에 의해, 및 Cl 중간체 (화학식 III/V)가 이용가능한 경우에 부흐발트 Pd-촉매된 에테르 형성 반응에 의해 달성될 수 있다. R5가 H보다 큰 경우에, 아미노 알콜의 활성화 형태 (화학식 VII)를 OH-알킬화 시약으로서 사용하였다. 때때로 NH2 및 OH를 반응 순서 동안 보호 및 탈보호하였다.
반응식 I:
Figure 112018041425504-pct00019
X/Y = Cl, Br, I 또는 보론산/보로네이트; A/B = C 또는 N (페닐 또는 피리딘)
Figure 112018041425504-pct00020
R5가 H가 아닐 경우에, 에테르 형성을 위한 통상의 활성화 아미노 알콜 시약
하기 실시예에서, 양성자 NMR 스펙트럼을 브루커(Bruker) 400 또는 500 MHz NMR 분광계 상에서 기록하였다. 화학적 이동을 테트라메틸실란에 대한 δ 값으로 기록하였다. 액체 크로마토그래피 (LC)/질량 스펙트럼을 하기 방법 중 적어도 하나를 사용하여 워터스 마이크로매스 ZQ(Waters Micromass ZQ)에 커플링된 시마즈(Shimadzu) LC 상에서 실행하였다.
LC/MS 방법 A:
칼럼: 페노메넥스 루나(Phenomenex LUNA) C18, 30x2, 3μm; 용매 A = 5% MeOH: 95% 물:10mM 아세트산암모늄; 용매 B = 95% MeOH:5% 물:10mM 아세트산암모늄; 유량: 1 ml/분; 출발 B = 0%; 최종 B = 100%; 구배시간 = 2분; 실행시간: 3분.
LC/MS 방법 B:
칼럼: 페노메넥스 루나 C18, 30x2, 3μm; 용매 A = 10% MeOH: 90% 물:0.1%TFA; 용매 B = 90% MeOH:10% 물:0.1%TFA; 유량: 1 ml/분; 출발 B = 0%; 최종 B = 100%; 구배시간 = 2분; 실행시간: 3분.
LC/MS 방법 C:
칼럼: 페노메넥스 루나 C18, 30x2, 3μm; 용매 A = 5% MeOH: 95% 물:10mM 아세트산암모늄; 용매 B = 95% MeOH:5% 물:10mM 아세트산암모늄; 유량: 0.8 ml/분; 출발 B = 0%; 최종 B = 100%; 구배시간 = 4분; 실행시간: 5분.
실시예 1
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure 112018041425504-pct00021
파트 A: N-(4-브로모피리딘-2-일)아세트아미드
0℃에서 CH2Cl2 (60 mL) 중 4-브로모피리딘-2-아민 (3.11 g, 17.98 mmol)의 혼합물에 아세틸 클로라이드 (1.406 mL, 19.77 mmol) 및 피리딘 (1.745 mL, 21.57 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켜 N-(4-브로모피리딘-2-일)아세트아미드 (3.82 g, 17.05 mmol, 95% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 215.0 [(M+H)+, 계산치 C7H8Br1N2O1, 215.0]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 2.61분.
Figure 112018041425504-pct00022
파트 B: N-(4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
15 mL 바이알에 질소 하에 디옥산 (3 mL) 중 N-(4-브로모피리딘-2-일)아세트아미드 (205.8 mg, 0.957 mmol), (3-플루오로-4-히드록시페닐)보론산 (239 mg, 1.531 mmol), 및 Na2CO3 (1.435 mL, 2.87 mmol)을 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드, 톨루엔 (39.4 mg, 0.048 mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 130℃ (마이크로웨이브)에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켜 N-(4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피리딘-2-일)아세트아미드 (200 mg, 0.812 mmol, 85% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 247.0 [(M+H)+, 계산치 C13H12F1N2O2 247.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 1.51분.
Figure 112018041425504-pct00023
파트 C: (S)-2-(1-히드록시-4-메틸펜탄-2-일)이소인돌린-1,3-디온
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔 (60 mL) 중 (S)-3-아미노-5-메틸헥산-1-올 (2.166 g, 16.51 mmol) 및 이소벤조푸란-1,3-디온 (2.445 g, 16.51 mmol)을 첨가하여 무색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 고진공 하에 제거하여 (S)-2-(1-히드록시-4-메틸펜탄-2-일)이소인돌린-1,3-디온 (4.08 g, 16.51 mmol, 정량적 수율)을 담황색 고밀도 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 246.2 [(M-H)+, 계산치 C14H16N1O3, 246.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 1.88분.
Figure 112018041425504-pct00024
파트 D: (S)-N-(4-(4-((2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란 (1 mL) 중 (S)-2-(1-히드록시-4-메틸펜탄-2-일)이소인돌린-1,3-디온 (93 mg, 0.375 mmol), Ph3P (123 mg, 0.468 mmol), 및 (S)-2-(1-히드록시-4-메틸펜탄-2-일)이소인돌린-1,3-디온 (93 mg, 0.375 mmol)을 첨가하여 황갈색 현탁액을 수득하였다. DIAD (0.091 mL, 0.468 mmol)를 실온에서 적가하였다. 생성된 투명한 황갈색 용액을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켜 황갈색 오일을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 직접 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 476.3 [(M+H)+, 계산치 C27H27F1N3O4, 476.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 2.21분.
Figure 112018041425504-pct00025
파트 E: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 EtOH (2 mL) 중 (S)-N-(4-(4-((2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드 (148 mg, 0.312 mmol)를 첨가하여 황갈색 용액을 수득하였다. 히드라진 (0.049 mL, 1.560 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 현탁시키고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (24 mg, 0.069 mmol, 3 단계에 대해서 22% 수율): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 8.33 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 12.5, 2.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.32 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 9.5, 4.9 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 9.5, 6.5 Hz, 1H), 3.12 (dt, J = 11.9, 5.4 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.81 (dq, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 1.33 (ddd, J = 13.5, 8.5, 5.0 Hz, 1H), 1.26 (ddd, J = 13.5, 8.5, 5.5 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 346.2 [(M+H)+, 계산치 C19H25F1N3O2, 346.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 1.89분.
실시예 1의 대안적 합성
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure 112018041425504-pct00026
파트 2A: (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트
15 mL 바이알에 테트라히드로푸란 (2mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-히드록시-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (172 mg, 0.792 mmol), Ph3P (260 mg, 0.990 mmol), 및 4-브로모-2-플루오로페놀 (126 mg, 0.660 mmol)을 첨가하여 황갈색 용액을 수득하였다. DIAD (0.180 mL, 0.924 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 투명한 황갈색 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켜 황갈색 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (최대 60% EtOAc/헥산)에 의해 직접 정제하여 무색 오일로서의 (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (249 mg, 0.638 mmol, 97% 수율)를 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.24 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 6.90 - 6.81 (m, 1H), 4.83 - 4.69 (m, 1H), 4.08 - 3.92 (m, 3H), 1.71 (dp, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.59 - 1.49 (m, 2H), 1.47 (d, J = 3.8 Hz, 9H), 0.96 (dd, J = 6.6, 4.4 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 412.1 [(M+Na)+, 계산치 C17H25BrFNNaO3, 412.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.41분.
Figure 112018041425504-pct00027
파트 2B: (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-2-플루오로페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트
15 mL 바이알에 질소 하에 디옥산 (2 mL) 중 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (208 mg, 0.792 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (258 mg, 0.66 mmol), 및 Na2CO3 (0.990 mL, 1.980 mmol)을 첨가하여 무색 현탁액을 수득하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드, 톨루엔 (27.1 mg, 0.033 mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 130℃ (마이크로웨이브)에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (최대 70% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적 생성물 (200 mg, 0.449 mmol, 2 단계에 대해서 68% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.79 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.12 - 3.96 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.74 (dq, J = 13.5, 6.5, 6.1 Hz, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.98 (dd, J = 6.6, 3.3 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 446.2 [(M+H)+, 계산치 C24H33F1N3O4, 446.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.11분.
Figure 112018041425504-pct00028
파트 2C: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-2-플루오로페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (202 mg, 0.453 mmol)를 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. TFA (0.5 mL)를 첨가하고, 생성된 황갈색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 1N NaOH로 염기성화시켰다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켜 (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드 (155 mg, 0.449 mmol, 99% 수율)를 약간 황갈색 오일로서 수득하였다: 상기 제조된 물질의 1H NMR 및 LCMS와 일치함; 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -133.47.
실시예 2
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-메톡시페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure 112018041425504-pct00029
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112018041425504-pct00030
파트 A: N-(4-(3-메톡시-4-히드록시페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
LCMS (ESI) m/e 259.1 [(M+H)+, 계산치 C14H15N2O3, 259.3]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 1.51분.
Figure 112018041425504-pct00031
파트 B: (S)-N-(4-(4-((2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-메틸펜틸)옥시)-3-메톡시페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
LCMS (ESI) m/e 488.3 [(M+H)+, 계산치 C28H30N3O5, 488.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 2.17분.
Figure 112018041425504-pct00032
파트 C: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-메톡시페닐)피리딘-2-일)아세트아미드.
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-메톡시페닐)피리딘-2-일)아세트아미드 (14.9 mg, 0.042 mmol, 최종 단계에 대해서 80% 수율)를 약간 황갈색 발포체로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 9.3, 4.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.78 (dd, J = 9.4, 6.9 Hz, 1H), 3.09 (p, J = 5.5, 5.1 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.82 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.32 (ddd, J = 13.5, 8.6, 5.0 Hz, 1H), 1.24 (ddd, J = 13.6, 8.7, 5.5 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 358.2 [(M+H)+, 계산치 C20H28N3O3, 358.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 1.70분.
실시예 3
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure 112018041425504-pct00033
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112018041425504-pct00034
파트 A: (S)-5-브로모-2-((2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-메틸펜틸)옥시)벤조니트릴.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.86 (dd, J = 5.4, 3.0 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 5.5, 3.1 Hz, 2H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.85 (tdd, J = 9.8, 5.6, 3.9 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz, 1H), 2.28 - 2.14 (m, 1H), 1.66 - 1.53 (m, 2H), 1.00 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.0 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 427.1 [(M+H)+, 계산치 C21H20Br1N2O3, 427.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.29분.
Figure 112018041425504-pct00035
파트 B: (S)-N-(4-(3-시아노-4-((2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-메틸펜틸)옥시)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드.
LCMS (ESI) m/e 483.3 [(M+H)+, 계산치 C28H27N4O4, 483.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.06분.
Figure 112018041425504-pct00036
파트 C: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
아세트아미드를 부분적으로 가수분해하고 (참조: 실시예 4), 2종의 생성물을 분리하고 확인하였다. 무색 발포체로서의 (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)피리딘-2-일)아세트아미드 (10.1 mg, 0.028 mmol, 23% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 8.39 - 8.32 (m, 2H), 8.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 9.3, 5.0 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.84 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 1.42 - 1.31 (m, 1H), 1.27 (dq, J = 14.0, 7.0, 6.2 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 353.2 [(M+H)+, 계산치 C20H25N4O2, 353.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.44분.
실시예 4
(S)-2-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-5-(2-아미노피리딘-4-일)벤조니트릴
Figure 112018041425504-pct00037
실시예 3으로부터의 가수분해된 물질은 무색 발포체로서의 (S)-2-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-5-(2-아미노피리딘-4-일)벤조니트릴 (10.1 mg, 0.030 mmol, 26% 수율)로 확인되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 5.3, 1.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.10 (s, 1H), 1.84 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 1.35 (q, J = 9.3, 6.6 Hz, 1H), 1.26 (dq, J = 13.7, 6.8, 6.1 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 311.2 [(M+H)+, 계산치 C18H23N4O1, 311.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.35분.
실시예 5
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure 112018041425504-pct00038
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112018041425504-pct00039
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.03 (p, J = 7.2 Hz, 3H), 1.68 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.55 - 1.48 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.95 (dd, J = 6.6, 4.2 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 462.1 [(M+Na)+, 계산치 C18H25Br1F3N1Na1O3, 462.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.45분.
Figure 112018041425504-pct00040
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.50 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.70 (dt, J = 13.6, 6.9 Hz, 1H), 1.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.96 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 2.7 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 496.2 [(M+H)+, 계산치 C25H33F3N3O4, 446.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 2.28분.
Figure 112018041425504-pct00041
파트 C: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
(221 mg, 0.531 mmol, 최종 단계에 대해서 정량적 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.15 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 8.7, 3.6 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 8.7, 7.1 Hz, 1H), 3.32 (qd, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.80 (dp, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.57 (s, 2H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.98 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -62.40; LCMS (ESI) m/e 394.2 [(M-H)-, 계산치 C20H23F3N3O2, 394.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 1.97분.
실시예 6
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure 112018041425504-pct00042
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112018041425504-pct00043
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.42 - 7.33 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.78 - 4.61 (m, 1H), 4.09 - 3.90 (m, 3H), 1.68 (dq, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.95 (dd, J = 6.6, 5.4 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 478.1 [(M+Na)+, 계산치 C18H25Br1F3N1Na1O4, 478.0]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.45분.
Figure 112018041425504-pct00044
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메톡시)페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.13 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.56 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.12 - 3.98 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.73 (dq, J = 13.7, 7.1, 6.4 Hz, 1H), 1.55 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.97 (dd, J = 6.6, 4.1 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 512.2 [(M+H)+, 계산치 C25H33F3N3O5, 512.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 2.29분.
Figure 112018041425504-pct00045
파트 C: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
(225 mg, 0.520 mmol, 최종 단계에 대해서 95% 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.59 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 5.4, 1.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 8.8, 3.7 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 8.8, 7.3 Hz, 1H), 3.31 (qd, J = 7.1, 3.7 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.86 - 1.72 (m, J = 6.9 Hz, 1H), 1.63 (s, 2H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.95 (dd, J = 9.1, 6.6 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -58.10; LCMS (ESI) m/e 412.1 [(M+H)+, 계산치 C20H25F3N3O3, 412.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 1.99분.
실시예 7
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure 112018041425504-pct00046
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-메틸페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트
DIAD (0.090 mL, 0.464 mmol)를 THF (1.5 mL) 중 트리페닐포스핀(0.097 g, 0.371 mmol), 4-브로모-2-메틸페놀 (0.069 g, 0.371 mmol) 및 (S)-tert-부틸 (1-히드록시-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.0672 g, 0.309 mmol)의 용액에 N2 하에 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. NMR 및 LCMS는 생성물이 출발 물질 (4-브로모-2-메톡시페놀)을 함유한다는 것을 나타내었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 1N NaOH (2X) 및 물 (1X)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-메틸페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (31.2 mg, 0.081 mmol, 26% 수율)를 무색 왁스로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 408.1 [(M+Na)+, 계산치 C18H28BrNO3Na, 408.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.44분.
Figure 112018041425504-pct00047
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트
디옥산 (1 mL) 중 탄산나트륨 (0.061 mL, 0.121 mmol), N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (0.028 g, 0.105 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-메틸페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.0312 g, 0.081 mmol)의 혼합물을 질소로 5회 퍼징하였다. PdCl2(dppf) (5.91 mg, 8.08 μmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (1X)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 그대로 후속 반응에 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 442.3 [(M+H)+, 계산치 C25H36N3O4, 442.3]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.13분.
Figure 112018041425504-pct00048
파트 C: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
CH2Cl2 (4 mL) 중 TFA (1 mL, 12.98 mmol) 및 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (35.8 mg, 0.081 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물/10 mM 아세트산암모늄)를 통해 정제하였다. (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)피리딘-2-일)아세트아미드 (9.7 mg, 0.028 mmol, 2 단계에 대해서 35% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 8.34 (br. s., 1H), 8.30 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.53 (br. s., 2H), 7.35 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.03 (m, J=9.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.10 (br. s., 1H), 2.26 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.40 - 1.31 (m, 1H), 1.27 (d, J=6.4 Hz, 1H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 342.2 [(M+H)+, 계산치 C20H28N3O2, 342.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.73분.
실시예 8
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure 112018041425504-pct00049
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-클로로페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트
실시예 1, 파트 2A에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.52 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.08 - 3.95 (m, 3H), 1.77 - 1.66 (m, 1H), 1.57 (br. m, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.98 (dd, J=6.5, 3.8 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/e 428.0 [(M+Na)+, 계산치 C17H25BrClNO3Na, 428.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.47분.
Figure 112018041425504-pct00050
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-2-클로로페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트
디옥산 (1 mL) 중 탄산나트륨 (0.113 mL, 0.226 mmol), N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (0.051 g, 0.196 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-클로로페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.0612 g, 0.150 mmol)의 혼합물을 배기시키고 N2로 재충전하였다 (5X). PdCl2(dppf) (0.011 g, 0.015 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수 (1X)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-2-클로로페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (51.7mg, 0.112 mmol, 74% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 462.2 [(M+H)+, 계산치 C24H33ClN3O4, 462.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.21분.
Figure 112018041425504-pct00051
파트 C: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
(S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-2-클로로페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (51.7 mg, 0.112 mmol) 및 TFA (1 mL, 12.98 mmol)의 혼합물을 CH2Cl2 (3 mL) 중에서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물/10 mM 아세트산암모늄)를 통해 정제하였다. (42.7 mg, 0.111 mmol, 99% 수율). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (br. s., 1H), 8.35 (d, J=4.6 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.18 - 4.12 (m, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.50 (d, J=6.1 Hz, 1H), 1.45 - 1.36 (m, 1H), 0.92 (dd, J=10.2, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 362.2 [(M+H)+, 계산치 C19H25ClN3O3, 362.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.69분.
실시예 9
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure 112018041425504-pct00052
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112018041425504-pct00053
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2,6-디플루오로페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.42 - 7.33 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.78 - 4.61 (m, 1H), 4.09 - 3.90 (m, 3H), 1.68 (dq, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.95 (dd, J = 6.6, 5.4 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 478.1 [(M+Na)+, 계산치 C18H25Br1F3N1Na1O4, 478.0]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.45분.
Figure 112018041425504-pct00054
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-2,6-디플루오로페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.01 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 5.4, 1.7 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 2H), 3.94 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.74 (dt, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.55 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.24 (s, 9H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -126.89; LCMS (ESI) m/e 464.2 [(M+H)+, 계산치 C24H32F2N3O4, 464.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 2.24분.
Figure 112018041425504-pct00055
파트 C: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드.
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드 (48.4 mg, 0.152 mmol, 최종 단계에 대해서 99% 수율)를 회백색 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 5.2, 1.8 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 10.0, 4.5 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 9.9, 5.7 Hz, 1H), 3.24 (dq, J = 10.5, 5.8 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.46 (ddd, J = 13.7, 8.1, 5.8 Hz, 1H), 1.35 (ddd, J = 13.9, 8.1, 6.3 Hz, 1H), 0.90 (dd, J = 9.0, 6.5 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 364.1 [(M+H)+, 계산치 C19H24F2N3O2, 364.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 1.81분.
실시예 10
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-클로로-5-플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure 112018041425504-pct00056
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112018041425504-pct00057
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2,6-디플루오로페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 424.2 [(M+H)+, 계산치 C17H25Br1Cl1F1N1O3, 424.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 2.37분.
Figure 112018041425504-pct00058
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-2-클로로-6-플루오로페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 480.2 [(M+H)+, 계산치 C24H32F2N3O4, 480.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.28분.
Figure 112018041425504-pct00059
파트 C: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-클로로-5-플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드.
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-클로로-5-플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드 (26.5 mg, 0.066 mmol, 최종 단계에 대해서 56% 수율)를 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 9.4, 4.7 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 9.5, 6.2 Hz, 1H), 3.11 (dq, J = 10.7, 5.1 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.79 (dq, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 1.41 (ddd, J = 13.6, 8.5, 5.2 Hz, 1H), 1.26 (ddd, J = 14.1, 8.6, 5.8 Hz, 1H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 380.2 [(M+H)+, 계산치 C19H24Cl1F1N3O2, 380.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.82분.
실시예 11
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure 112018041425504-pct00060
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112018041425504-pct00061
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.52 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 10.7, 2.4 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 1.74 (dq, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.54 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 480.0 [(M+Na)+, 계산치 C18H24Br1F4N1Na1O3, 480.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.50분.
Figure 112018041425504-pct00062
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 536.2 [(M+Na)+, 계산치 C25H31F4Na1N3O4, 536.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.34분.
Figure 112018041425504-pct00063
파트 C: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드.
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드 (49 mg, 0.116 mmol, 최종 단계에 대해서 75% 수율)를 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 12.9, 2.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.06 (p, J = 8.2 Hz, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.82 (dt, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 1.35 (ddd, J = 13.4, 8.9, 4.8 Hz, 1H), 1.22 (ddd, J = 13.8, 9.0, 5.5 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 414.2 [(M+H)+, 계산치 C20H24F4N3O2, 414.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 2.01분.
실시예 12
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-2,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure 112018041425504-pct00064
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112018041425504-pct00065
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2,5-디플루오로페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.29 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 9.5, 7.3 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.09 - 3.91 (m, 3H), 1.71 (dt, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H), 1.53 (dd, J = 15.3, 7.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.97 (dd, J = 6.6, 4.5 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 408.0 [(M+H)+, 계산치 C17H25Br1F2N1O3, 408.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 2.40분.
Figure 112018041425504-pct00066
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-2,5-디플루오로페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 464.2 [(M+H)+, 계산치 C24H32F2N3O4, 464.3]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 2.29분.
Figure 112018041425504-pct00067
파트 C: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-2,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드.
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-2,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드 (46.4 mg, 0.125 mmol, 최종 단계에 대해서 77% 수율)를 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 11.8, 7.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 12.3, 7.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 9.8, 4.5 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 10.0, 6.4 Hz, 1H), 3.24 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.80 (dq, J = 15.3, 8.4, 7.6 Hz, 1H), 1.35 (qt, J = 13.7, 6.8 Hz, 2H), 0.91 (dd, J = 14.1, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 364.2 [(M+H)+, 계산치 C19H24F2N3O2, 364.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 1.82분.
실시예 13
(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00068
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112018041425504-pct00069
파트 A: (2-((메톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)보론산
에탄올 (80 mL) 중 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(0.079 g, 0.166 mmol), 아세트산칼륨(2.446 g, 24.92 mmol), 제2 세대 Xphos 전촉매 (0.065 g, 0.083 mmol), 메틸 (4-클로로피리딘-2-일)카르바메이트 (1.55 g, 8.31 mmol) 및 하이포이붕산 (1.117 g, 12.46 mmol)의 혼합물을 진공/N2 충전 주기를 통해 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하고, 고체를 아세톤으로 세척하였다. 나머지 고체를 메탄올 및 CH2Cl2의 혼합물로 현탁시켰다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 고체로서 수득하였다. 고체를 물 중에 현탁시키고, 여과하였다. 고체를 아세톤으로 세척하여 (2-((메톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)보론산 (702mg, 3.58 mmol, 43% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 197.2 [(M+H)+, 계산치 C7H10BN2O4, 197.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.46분.
Figure 112018041425504-pct00070
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아미노피리딘-4-일)-2-플루오로페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.86 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.31 - 8.24 (m, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 5.4, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 1.80 - 1.67 (m, 1H), 1.56 (dt, J = 13.3, 7.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.99 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 3.6 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -133.39; LCMS (ESI) m/e 462.2 [(M+H)+, 계산치 C24H33F1N3O5, 462.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.20분.
Figure 112018041425504-pct00071
파트 C: (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)카르바메이트.
(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (33.2 mg, 0.091 mmol, 최종 단계에 대해서 93% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 12.7, 2.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 5.3, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 9.4, 5.0 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 9.4, 6.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.12 (p, J = 5.6 Hz, 1H), 1.83 (dt, J = 14.1, 6.7 Hz, 1H), 1.33 (ddd, J = 13.4, 8.5, 4.9 Hz, 1H), 1.26 (ddd, J = 13.9, 8.7, 5.5 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 362.1 [(M+H)+, 계산치 C19H25F1N3O3, 362.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 1.85분.
실시예 14
(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-(이속사졸-5-일)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00072
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112018041425504-pct00073
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-(이속사졸-5-일)페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.31 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.02 (qd, J = 9.2, 5.2 Hz, 2H), 1.75 (dq, J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 12.0 Hz, 11H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 461.0 [(M+Na)+, 계산치 C20H27Br1N2Na1O4, 461.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.41분.
Figure 112018041425504-pct00074
파트 B: (S)-메틸 (4-(4-((2-Boc-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-(이속사졸-5-일)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 511.4 [(M+H)+, 계산치 C27H35N4O6, 511.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 2.27분.
Figure 112018041425504-pct00075
파트 C: (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-(이속사졸-5-일)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트.
(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-(이속사졸-5-일)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (10.9 mg, 0.027 mmol, 최종 단계에 대해서 34% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 7.89 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 9.7, 4.5 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.36 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 1.83 (dt, J = 13.7, 6.7 Hz, 1H), 1.44 (dt, J = 13.6, 7.0 Hz, 1H), 1.41 - 1.32 (m, 1H), 0.92 (dd, J = 9.4, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 411.1 [(M+H)+, 계산치 C22H27N4O4, 411.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.63분.
실시예 15
(S)-2-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-5-(2-메틸피리딘-4-일)벤조니트릴
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112018041425504-pct00076
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-시아노페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.12 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 1H), 1.59 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.98 (dd, J = 6.5, 5.2 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 397.1 [(M+H)+, 계산치 C18H26Br1N2O3, 397.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 2.22분.
Figure 112018041425504-pct00077
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2-메틸피리딘-4-일)페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.60 (tt, J = 15.6, 6.2 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.98 (dd, J = 6.5, 5.0 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 410.2 [(M+H)+, 계산치 C24H32N3O3, 410.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 2.18분.
Figure 112018041425504-pct00078
파트 C: (S)-2-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-5-(2-메틸피리딘-4-일)벤조니트릴.
(48.4 mg, 0.152 mmol, 최종 단계에 대해서 99% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 9.5, 5.1 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 9.5, 6.2 Hz, 1H), 3.16 (dq, J = 10.8, 5.4 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.51 (s, 2H), 1.83 (dq, J = 12.8, 6.5 Hz, 1H), 1.39 (ddd, J = 13.5, 8.4, 5.1 Hz, 1H), 1.30 (ddd, J = 13.8, 8.6, 5.9 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 310.1 [(M+H)+, 계산치 C19H24N3O1, 310.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 1.82분.
실시예 16
(S)-2-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-5-(2-메톡시피리딘-4-일)벤조니트릴
Figure 112018041425504-pct00079
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112018041425504-pct00080
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2-메틸피리딘-4-일)페녹시)-4-메톡시펜탄-2-일)카르바메이트.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.20 (dd, J = 5.4, 0.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 5.4, 1.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 4.11 (ddd, J = 8.7, 4.6, 2.5 Hz, 1H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.96 (dd, J = 6.6, 5.7 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 426.2 [(M+H)+, 계산치 C24H32N3O4, 426.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 2.27분.
Figure 112018041425504-pct00081
파트 B: (S)-2-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-5-(2-메톡시피리딘-4-일)벤조니트릴.
(S)-2-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-5-(2-메톡시피리딘-4-일)벤조니트릴 (28.6 mg, 0.088 mmol, 최종 단계에 대해서 60% 수율임)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (dd, J = 6.7, 3.9 Hz, 2H), 8.10 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 4.05 (dd, J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 9.4, 6.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.12 (dq, J = 10.4, 5.4 Hz, 1H), 1.83 (tt, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.36 (ddd, J = 13.4, 8.5, 4.9 Hz, 1H), 1.26 (ddd, J = 13.9, 8.8, 5.7 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 326.1 [(M+H)+, 계산치 C19H24N3O2, 326.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 1.88분.
실시예 17
(S)-2-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)벤조니트릴
Figure 112018041425504-pct00082
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112018041425504-pct00083
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 2H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 1.73 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.98 (t, J = 6.3 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -68.06; LCMS (ESI) m/e 486.2 [(M+Na)+, 계산치 C24H28F3Na1N3O3, 486.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.35분.
Figure 112018041425504-pct00084
파트 B: (S)-2-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)벤조니트릴.
(S)-2-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)벤조니트릴 (34.3 mg, 0.093 mmol, 최종 단계에 대해서 93% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.34 - 8.21 (m, 2H), 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 9.9, 5.2 Hz, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 3.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.85 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 1H), 1.27 (q, J = 11.7, 9.8 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 364.1 [(M+H)+, 계산치 C19H21F3N3O1, 364.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.97분.
실시예 18
(S)-1-(2-(이속사졸-5-일)-4-(2-메틸피리딘-4-일)페녹시)-4-메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00085
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112018041425504-pct00086
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(2-(이속사졸-5-일)-4-(2-메틸피리딘-4-일)페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 452.1 [(M+H)+, 계산치 C26H34N3O4, 452.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.03분.
Figure 112018041425504-pct00087
파트 B: (S)-1-(2-(이속사졸-5-일)-4-(2-메틸피리딘-4-일)페녹시)-4-메틸펜탄-2-아민.
(S)-1-(2-(이속사졸-5-일)-4-(2-메틸피리딘-4-일)페녹시)-4-메틸펜탄-2-아민 (14.6 mg, 0.041 mmol, 최종 단계에 대해서 49% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 9.6, 4.6 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 9.5, 6.3 Hz, 1H), 3.27 (dq, J = 10.3, 5.3 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.83 (dt, J = 14.0, 6.7 Hz, 1H), 1.40 (ddd, J = 13.4, 8.4, 5.2 Hz, 1H), 1.32 (ddd, J = 13.7, 8.5, 5.7 Hz, 1H), 0.91 (dd, J = 10.5, 6.5 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 352.1 [(M+H)+, 계산치 C21H26N3O2, 352.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.50분.
실시예 19
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure 112018041425504-pct00088
파트 A: (S)-1-(4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란 (1.5 mL) 중 (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (66.1 mg, 0.504 mmol)을 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. 포타슘 tert-부톡시드 (0.604 mL, 0.604 mmol) (THF 중 1.0 M)를 질소 하에 적가하였다. 5분 후, 4-브로모-1-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.079 mL, 0.604 mmol)을 1 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켜 조 (S)-1-(4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (146 mg, o.412 mmol, 82% 수율)을 황갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 그대로 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.53 - 1.44 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 0.98 (dd, J = 12.2, 6.7 Hz, 6H); 19F NMR (470 MHz, 클로로포름-d) δ -62.61.; LCMS (ESI) m/e 354.0 [(M+H)+, 계산치 C14H20Br1F3N1O1, 354.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.14분.
Figure 112018041425504-pct00089
파트 B: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
2 mL 바이알에 질소 하에 디옥산 (0.5 mL) 중 (S)-1-(4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (43.5 mg, 0.123 mmol), N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (26.5 mg, 0.147 mmol) (실시예 1, 파트 A에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 Na2CO3 (0.184 mL, 0.368 mmol)을 첨가하여 무색 현탁액을 수득하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 디클로라이드, 톨루엔 (5.05 mg, 6.14 μmol)을 질소 하에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 130℃ (마이크로웨이브)에서 2시간 동안 가열하였다 (2시간 동안의 100℃ 오일 가열이 좋으며, 모든 다른 실시예에 대해 사용함). 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석한 다음, Na2SO4의 플러그에 통과시켰다. 유기 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴: 10 mM 암모늄 포함 물)에 의해 정제하여 (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드 (24 mg, 0.057 mmol, 47% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.97 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.86 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.79 (dq, J = 10.2, 5.2, 4.0 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 410.2 [(M-H)-, 계산치 C20H23F3N3O2, 410.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.87분.
실시예 20
(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00090
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하여 회백색 고체로서의 (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (22.9 mg, 0.051 mmol, 38% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 12.5, 7.0 Hz, 2H), 3.87 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.79 (dq, J = 10.8, 5.6, 4.8 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 426.3 [(M-H)+, 계산치 C21H27F3N3O3, 426.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 2.23분.
실시예 21
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure 112018041425504-pct00091
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112018041425504-pct00092
파트 A: (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-브로모벤조니트릴.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 1.59 - 1.53 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.00 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 311.1, 313.1 Br 패턴 [(M+H)+, 계산치 C14H20BrN2O, 311.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 2.01분.
Figure 112018041425504-pct00093
파트 B: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)피리딘-2-일)아세트아미드.
회백색 고체로서의 (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)피리딘-2-일)아세트아미드 (28.9 mg, 0.078 mmol, 70% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 8.44 - 8.29 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.82 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 1.43 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.93 (dd, J = 6.7, 3.7 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 367.3 [(M+H)+, 계산치 C21H27N4O2, 367.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 1.82분.
실시예 22
(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00094
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하여 회백색 고체로서의 (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (21.1 mg, 0.053 mmol, 47% 수율)를 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.9, 7.1 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.81 (dq, J = 12.5, 6.2 Hz, 1H), 1.42 (q, J = 8.2, 6.6 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.93 (dd, J = 6.8, 3.8 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 405.2 [(M+Na)+, 계산치 C21H26N4Na1O3, 405.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.87분.
실시예 23
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(디플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure 112018041425504-pct00095
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112018041425504-pct00096
파트 A: (S)-1-(4-브로모-2-(디플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.67 (dd, J = 2.4, 1.1 Hz, 1H), 7.53 (ddt, J = 8.8, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 6.93 - 6.70 (m, 2H), 3.79 - 3.72 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.52 - 1.47 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 0.99 (dd, J = 7.6, 6.6 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -116.21; LCMS (ESI) m/e 336.1 [(M+H)+, 계산치 C14H21Br1F2N1O1, 336.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 2.18분.
Figure 112018041425504-pct00097
파트 B: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(디플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드.
회백색 고체로서의 (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(디플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드 (13 mg, 0.033 mmol, 32% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.45 - 8.29 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.49 - 7.12 (m, 3H), 3.84 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.79 (dt, J = 14.1, 7.3 Hz, 1H), 1.47 - 1.34 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 11.3, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 392.3 [(M+H)+, 계산치 C21H28F2N3O2, 392.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 1.90분.
실시예 24
(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(디플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00098
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하여 회백색 고체로서의 (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(디플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (15.4 mg, 0.037 mmol, 35% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.42 - 7.13 (m, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.79 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.41 (qd, J = 14.0, 5.6 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 408.3 [(M+H)+, 계산치 C21H28F2N3O3, 408.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 2.00분.
실시예 25
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure 112018041425504-pct00099
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112018041425504-pct00100
파트 A: (S)-1-(4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.41 - 7.34 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.76 - 3.72 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 1H), 1.49 - 1.47 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.01 - 0.98 (m, 6H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -58.22; LCMS (ESI) m/e 370.1 [(M+H)+, 계산치 C14H20Br1F3N1O2, 370.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 2.33분.
Figure 112018041425504-pct00101
파트 B: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드.
회백색 고체로서의 (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드 (14.1 mg, 0.032 mmol, 36% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.35 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.81 (dt, J = 13.1, 6.7 Hz, 1H), 1.39 (q, J = 7.6, 6.3 Hz, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.92 (t, J = 5.1 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 426.2 [(M+H)+, 계산치 C21H27F3N3O3, 426.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 2.08분.
실시예 26
(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00102
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하여 회백색 고체로서의 (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (11.5 mg, 0.026 mmol, 27% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 3.86 - 3.80 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.81 (dt, J = 12.7, 6.4 Hz, 1H), 1.39 (q, J = 8.2, 6.3 Hz, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 6.7, 3.8 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 442.2 [(M+H)+, 계산치 C21H27F3N3O4, 442.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.00분.
실시예 27
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure 112018041425504-pct00103
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112018041425504-pct00104
파트 A: (S)-1-(2-플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민.
LCMS (ESI) m/e 226.3 [(M+H)+, 계산치 C13H21F1N1O1, 226.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.93분.
Figure 112018041425504-pct00105
파트 B: (S)-1-(4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 CHCl3 (2 mL) 중 (S)-1-(2-플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (83.4 mg, 0.370 mmol)을 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. Br2 (0.021 mL, 0.407 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석한 다음, 수성 중아황산나트륨 용액으로 처리하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켜 (S)-1-(4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (84 mg, 0.276 mmol, 75% 수율)을 수득하였다. 조 물질을 그대로 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 304.1 [(M+H)+, 계산치 C13H20Br1F1N1O1, 304.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 2.05분.
Figure 112018041425504-pct00106
파트 C: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드.
회백색 고체로서의 (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드 (14.5 mg, 0.039 mmol, 31% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 8.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.81 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 1.38 (q, J = 7.9, 6.8 Hz, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.93 (t, J = 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 360.2 [(M+H)+, 계산치 C20H27F1N3O2, 360.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 1.82분.
실시예 28
(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00107
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하여 회백색 고체로서의 (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (17.1 mg, 0.044 mmol, 30% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.62 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.46 - 1.33 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.93 (t, J = 6.8 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 376.2 [(M+H)+, 계산치 C20H27F1N3O3, 376.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 1.92분.
실시예 29
메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00108
파트 A: 벤질 (1-(4-브로모-2-클로로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
4-브로모-2-클로로페놀 (0.074 g, 0.354 mmol), 탄산칼륨 (0.037 g, 0.266 mmol) 및 벤질 4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (0.058 g, 0.177 mmol)의 NMP (0.3 mL) 현탁액을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, NaOH (1N) (2X) 및 물 (1X)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 476.1 [(M+Na)+, 계산치 C21H25BrClNaNO3, 476.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.56분.
Figure 112018041425504-pct00109
파트 B: Cbz 메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
디옥산 (1 mL) (탈기됨) 중 탄산나트륨 (0.177 ml, 0.354 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (10.12 mg, 0.012 mmol), (2-((메톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)보론산 (0.035 g, 0.177 mmol) 및 벤질 (1-(4-브로모-2-클로로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.080 g, 0.177 mmol)의 혼합물을 85℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3X)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 Cbz 메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (56.5 mg, 0.107 mmol, 2 단계에 대해서 61% 수율)를 황갈색 발포체로서 수득하였다. (0.565g, 61% 수율). LCMS (ESI) m/e 548.2 [(M+Na)+, 계산치 C28H32ClN3O5Na, 548.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.25분.
Figure 112018041425504-pct00110
파트 C: 메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
트리에틸실란(0.026 mL, 0.161 mmol)을 실온에서 아세트산팔라듐 (II)(2.2 mg, 9.80 μmol) 및 트리에틸아민(1 방울)의 CH2Cl2 (0.5 mL) 현탁액에 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 후, Cbz 보호된 메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (0.0565 g, 0.107 mmol) (Cbz 보호된 메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (0.0565 g, 0.107 mmol)를 함유하는 플라스크를 CH2Cl2 (0.5 mL)로 헹구고, 반응 혼합물에 첨가함)의 CH2Cl2 (0.5 mL) 용액을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물/10 nM 아세트산암모늄)에 의해 정제하여 메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (29.6mg, 0.076 mmol, 70% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (br. s., 1H), 8.30 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.82 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.42 (br. s., 2H), 1.14 (s, 3H), 0.92 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 392.2 [(M+H)+, 계산치 C20H27ClN3O3, 392.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.75분.
실시예 30
메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00111
실시예 29에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112018041425504-pct00112
파트 A: 벤질 (1-(4-브로모-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 456.1 [(M+Na)+, 계산치 C22H28BrNO3Na, 456.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.56분.
Figure 112018041425504-pct00113
파트 B: Cbz 메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)피리딘-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 506.1 [(M+H)+, 계산치 C29H36N3O5, 506.3]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.21분.
Figure 112018041425504-pct00114
파트 C: 메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)피리딘-2-일)카르바메이트.
회백색 고체로서의 메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (3.7 mg, 9.96 umol, 35% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (br. s., 1H), 8.26 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53 (br. s., 2H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.03 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 5H), 2.28 (s, 3H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.42 (t, J=5.0 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.93 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 372.3 [(M+H)+, 계산치 C21H30N3O3, 372.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.71분.
실시예 31
메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-2,3-디메틸페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00115
실시예 29에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112018041425504-pct00116
파트 A: 벤질 (1-((5-클로로-3,4-디메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 426.3 [(M+Na)+, 계산치 C22H29ClN2O3Na, 427.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.57분.
Figure 112018041425504-pct00117
파트 B: Cbz 메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-2,3-디메틸페닐)피리딘-2-일)카르바메이트.
THF (0.8 mL) 중 제2 세대 Xphos 전촉매 (4 mg, 5.08 μmol), 삼염기성 인산칼륨 (0.5 mL, 0.250 mmol), (2-((메톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)보론산 (0.044 g, 0.225 mmol) 및 벤질 (1-(4-클로로-2,3-디메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.0385g, 0.095 mmol)의 혼합물을 진공/ N2 충전 주기를 통해 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2X)에 이어서 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 Cbz 메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-2,3-디메틸페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (25 mg, 0.025 mmol, 27% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 520.5 [(M+H)+, 계산치 C30H37N3O5, 520.3]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 2.38분.
Figure 112018041425504-pct00118
파트 C: 메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-2,3-디메틸페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
에탄올 (4 mL) 중 Pd/C (6 mg, 5.64 μmol) 및 Cbz 보호된 메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-2,3-디메틸페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (0.025 g, 0.048 mmol)의 혼합물을 H2 풍선을 통해 실온에서 밤새 수소화시켰다. 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트®) 패드를 통해 여과하고, CH2Cl2로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물/10 mM 아세트산암모늄)에 의해 정제하여 메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-2,3-디메틸페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (2.8 mg, 7.26 umol, 15% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.67 (s, 4H), 3.48 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.42 (t, J=6.1 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.92 (t, J=5.9 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/e 369.2 [(M-NH2)-, 계산치 C22H29N2O3, 369.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.68분.
실시예 32
(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(히드록시메틸)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00119
Figure 112018041425504-pct00120
파트 A. 4-메틸-5H-1,2,3-옥사티아졸 2,2-디옥시드
단계 1: 술파모일 클로라이드 형성: 기계적 교반 및 첨가 깔때기가 구비된 1000ml 4구 둥근 바닥 플라스크에, DCM (400 mL) 및 클로로술포닐 이소시아네이트 (124 mL, 1430 mmol)를 채웠다. N2 하에, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 포름산 (53.9 mL, 1430 mmol)을 DCM (100 mL)에 첨가하고, 이 용액을 첨가 깔때기로 옮기고, 용액을 격렬히 교반하는 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 서서히 농후한 슬러리가 형성되었다. 느린 발열이 관찰되었으며, 따라서 추가의 드라이 아이스를 아세톤 조에 첨가하였다. 온도가 안정화되면, 포름산의 첨가를 계속하였다. 첨가를 ~ 25분 내에 행하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다.
단계 2: 개별 5L 4구 반응 플라스크에 히드록시아세톤 (72.5 mL, 953 mmol), 피리딘 (116 mL, 1430 mmol), 및 DCM (2000 mL)을 채웠다. 이 용액을 N2 하에 -5℃로 냉각시켰다. 술파모일 클로라이드 용액을 테플론 튜브를 통해 10분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 반응물을 15분 동안 교반한 다음, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 반응이 진행되면서, 점착성 물질이 형성되었다. 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM으로 용리시키는 300 g 실리카 겔)를 통해 정제하였다. 무색 고체로서의 4-메틸-5H-1,2,3-옥사티아졸 2,2-디옥시드 (72.4 g, 536 mmol, 56% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 5.09 (s, 2H), 2.44 (s, 3H); LCMS (ESI) m/e 136.0 [(M+H)+, 계산치 C3H6NO3S 136.0].
Figure 112018041425504-pct00121
파트 B. 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,4-디메틸펜탄산 4-메틸-4-(2-메틸알릴)-1,2,3-옥사티아졸리딘 2,2-디옥시드
메틸 tert-부틸 에테르 (30 mL) 중 4-메틸-5H-1,2,3-옥사티아졸 2,2-디옥시드 (0.541 g, 4mmol)의 현탁액을 얼음/IPA 조를 사용하여 0℃ 미만으로 냉각시켰다. 냉각된 용액에 THF (9.60 mL, 4.80 mmol) 중 (2-메틸알릴)염화마그네슘, 0.5 M의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 이것을 NH4Cl의 포화 용액 (50 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (20 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,4-디메틸펜탄산 4-메틸-4-(2-메틸알릴)-1,2,3-옥사티아졸리딘 2,2-디옥시드 (0.567 g, 2.96 mmol, 74% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 5.06 (quin, J=1.5 Hz, 1H), 4.87 (dd, J=1.7, 0.8 Hz, 1H), 4.50 (br. s., 1H), 4.40 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.29 (d, J=8.7 Hz, 1H), 2.56 (d, J=13.8 Hz, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 1.86 (br. s, 3H), 1.49 (s, 3H); LCMS (ESI) m/e 192.1 [(M+H)+, 계산치 C7H14NO3S 192.1].
Figure 112018041425504-pct00122
파트 C. 벤질 4-메틸-4-(2-메틸알릴)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드
N2 플러싱된, 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 THF (10 mL) 중 4-메틸-4-(2-메틸알릴)-1,2,3-옥사티아졸리딘 2,2-디옥시드 (0.55 g, 2.88 mmol)의 용액을 첨가하였다. THF 중 포타슘 tert-부톡시드 (4.31 mL, 4.31 mmol)의 용액을 첨가하였다. 온도가 27℃로 상승하였고, 용액은 현탁액이 되었다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 벤질 카르보노클로리데이트 (1.026 mL, 7.19 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2x70 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 벤질 4-메틸-4-(2-메틸알릴)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (0.66 g, 2.028 mmol, 71% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.58 - 7.32 (m, 5H), 5.43 - 5.25 (m, 2H), 5.01 (t, J=1.5 Hz, 1H), 4.81 (d, J=0.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.21 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.87 (d, J=14.1 Hz, 1H), 2.56 (d, J=14.1 Hz, 1H), 1.78 (br. s, 3H), 1.64 (s, 3H); LCMS (ESI) m/e 326.1 [(M+H)+, 계산치 C15H20NO5S 326.1].
라세미 화합물을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: OJ-H (3x25cm, 5μm); 이동상: CO2/ MeOH (90/10))에 의해 분리하여 2종의 거울상이성질체를 수득하였다.
분석 초임계 유체 크로마토그래피 조건: 칼럼: OJ-H (0.46x25cm, 5μm); BPR 압력: 100 bar; 온도: 35℃; 유량: 3.0 mL/분; 이동상: CO2/ MeOH (90/10); 검출기 파장: UV 200-400nm
거울상이성질체 1: (S)-벤질 4-메틸-4-(2-메틸알릴)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 HPLC 체류시간 = 2.53분.
거울상이성질체 2: (R)-벤질 4-메틸-4-(2-메틸알릴)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 HPLC 체류시간 = 2.97분.
Figure 112018041425504-pct00123
파트 D. (S)-4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘 2,2-디옥시드
MeOH (20 mL) 중 (S)-벤질 4-메틸-4-(2-메틸알릴)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (800 mg, 2.459 mmol)의 교반 용액에 Pd/C (262 mg, 0.246 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 1 atm 수소 압력 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트®) 패드에 통과시키고, 패드를 EtOAc (15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 증발시켜 (S)-4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘 2,2-디옥시드 (462 mg, 2.39 mmol, 97% 수율, 95% 순도)를 무색 오일로서 수득하였다. 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69 (br, 1H) 4.33 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 4.17 - 4.26 (m, 1 H) 1.68 - 1.81 (m, 1 H) 1.53 - 1.63 (m, 1 H) 1.43 - 1.51 (m, 1 H) 1.34 (s, 3 H) 0.81 - 1.00 (m, 6 H).
Figure 112018041425504-pct00124
파트 E. (S)-tert-부틸 4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드
0℃로 냉각시킨 DCM (70 mL) 중 (S)-4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘 2,2-디옥시드 (7 g, 15.21 mmol)의 교반 용액에 DMAP (1.858 g, 15.21 mmol) 및 (BOC)2O (5.30 mL, 22.82 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 ml)을 함유하는 분리 깔때기로 옮기고, DCM (2 x 60 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (4.4 g, 14.70 mmol, 97% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 4.45 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.20 (d, J=9.0 Hz, 1H), 2.07 - 1.98 (m, J=8.0 Hz, 1H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.56 (s, 9H), 0.99 (dd, J=8.0, 6.5 Hz, 6H).
Figure 112018041425504-pct00125
파트 F: (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-포르밀페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
20 mL 바이알에 DMF (1.2 mL) 중 5-브로모-2-히드록시벤즈알데히드 (81 mg, 0.403 mmol), (S)-tert-부틸 4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (107.4 mg, 0.366 mmol), 및 K2CO3 (152 mg, 1.098 mmol)을 첨가하여 백색 현탁액을 수득하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 80℃에서 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (최대 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-포르밀페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (115 mg, 0.278 mmol, 76%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.43 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.94 - 1.74 (m, 2H), 1.48 (dd, J = 13.9, 4.8 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 0.98 (dd, J = 6.6, 4.8 Hz, 6H); (ESI) m/e 314.0, 316.0 Br 패턴 [(M-Boc+H)+, 계산치 C14H21BrNO2, 414.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.39분.
Figure 112018041425504-pct00126
파트 G: (S)-메틸 (4-(4-((2-Boc-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-카르보닐페닐)피리딘-2-일)카르바메이트.
2 mL 바이알에 질소 하에 디옥산 (0.5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-포르밀페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (27.9 mg, 0.067 mmol), (2-((메톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)보론산 (19.79 mg, 0.101 mmol), 및 Na2CO3 (0.101 mL, 0.202 mmol)을 첨가하여 무색 현탁액을 수득하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드, 톨루엔 (2.77 mg, 3.37 μmol)을 질소 하에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 100℃ (조 온도: 105℃)에서 3시간 동안 가열하였다. LCMS는 목적 생성물로 전환이 되었으나 (M + H = 486), 일부 출발 물질이 남아있음을 나타내었다. 약간의 시약을 더 첨가하고, 가열을 추가로 3시간 동안 계속하였다. LCMS는 더 이상 출발 물질을 나타내지 않았다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, Na2SO4의 플러그에 통과시켰다. 유기 용액을 농축시켰다. (S)-메틸 (4-(4-((2-Boc-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-카르보닐페닐)피리딘-2-일)카르바메이트를 황갈색 잔류물로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 486.4 [(M+H)+, 계산치 C26H36N3O6, 486.3]; LC/MS 체류시간 (방법 C): tR = 4.23분.
Figure 112018041425504-pct00127
파트 H: (S)-메틸 (4-(4-((2-Boc-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(히드록시메틸)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
2 mL 바이알에 MeOH (0.5 mL) 중 조 알데히드 (10.68 mg, 0.022 mmol)를 첨가하여 황갈색 용액을 수득하였다. NaBH4 (5 mg, 0.132 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 황갈색 잔류물을 직접 후속 반응에 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 488.2 [(M+H)+, 계산치 C26H38N3O6, 488.3]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.00분.
Figure 112018041425504-pct00128
파트 I: (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(히드록시메틸)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
25 mL 플라스크에 CH2Cl2 (1 mL) 중 (S)-메틸 (4-(4-((2-Boc-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(히드록시메틸)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (10.73 mg, 0.022 mmol)를 첨가하여 황갈색 용액을 수득하였다. TFA (0.5 ml, 6.49 mmol)를 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 여과하고, 역상 HPLC (아세토니트릴/물/10 mM 아세트산암모늄)에 의해 정제하여 (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(히드록시메틸)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (7.6 mg, 0.019 mmol, 3 단계에 대해서 86% 수율)를 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.79 (td, J = 11.7, 10.6, 5.5 Hz, 1H), 1.42 (qd, J = 14.0, 5.6 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 388.1 [(M+H)+, 계산치 C21H30N3O4, 388.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.55분.
실시예 33
(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시클로프로필페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00129
실시예 32에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112018041425504-pct00130
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-시클로프로필페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 CH2Cl2 (22 mL) 중 2-시클로프로필페놀 (584 mg, 4.35 mmol)을 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. Br2 (0.224 mL, 4.35 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-시클로프로필페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (992 mg, 4.35 mmol, 100% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.24 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.5, 0.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 1.82 (tt, J = 8.3, 5.3 Hz, 1H), 1.04 - 0.97 (m, 2H), 0.70 - 0.64 (m, 2H); LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.09분.
Figure 112018041425504-pct00131
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-시클로프로필페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.21 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.84 (ddt, J = 13.0, 10.9, 6.5 Hz, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 0.99 (dd, J = 6.5, 3.1 Hz, 6H), 0.97 - 0.92 (m, 2H), 0.68 - 0.61 (m, 2H); LCMS (ESI) m/e 447.9 [(M+Na)+, 계산치 C21H32Br1N1Na1O3, 448.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.59분.
Figure 112018041425504-pct00132
파트 C: (S)-메틸 (4-(4-((2-Boc-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시클로프로필페닐)피리딘-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 498.1 [(M+H)+, 계산치 C28H40N3O5, 498.3]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.24분.
Figure 112018041425504-pct00133
파트 D: (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시클로프로필페닐)피리딘-2-일)카르바메이트.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.20 (ddd, J = 13.9, 8.8, 5.4 Hz, 1H), 1.82 (dt, J = 12.8, 6.3 Hz, 1H), 1.49 - 1.38 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.94 (q, J = 6.2 Hz, 8H), 0.72 (q, J = 5.1 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/e 398.1 [(M+H)+, 계산치 C23H32N3O3, 398.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.73분.
실시예 34
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(히드록시메틸)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure 112018041425504-pct00134
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112018041425504-pct00135
파트 A: N-(4-클로로-5-(히드록시메틸)피리딘-2-일)아세트아미드
25 mL 바이알에 1,4-디옥산 (4 mL) 중 (4,6-디클로로피리딘-3-일)메탄올 (125.8 mg, 0.707 mmol), 및 아세트아미드 (62.6 mg, 1.060 mmol)를 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. N2로 탈기시키면서, PdOAc2 (7.93 mg, 0.035 mmol), XANTPHOS (30.7 mg, 0.053 mmol), Cs2CO3 (368 mg, 1.131 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 질소 하에 밀봉하고 110℃ (조: 112℃)에서 22시간 동안 가열하였다 (1:30pm). 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 약간의 불용성 고형물이 형성되었으며, 이를 여과에 의해 제거하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 4회 추출하였다 (수성 층 내에 생성물이 여전히 있었음). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (최대 10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 N-(4-클로로-5-(히드록시메틸)피리딘-2-일)아세트아미드 (90 mg, 0.449 mmol, 64% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.34 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 2.19 (s, 3H); LCMS (ESI) m/e 201.1 [(M+H)+, 계산치 C8H10ClN2O2, 201.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.73분.
Figure 112018041425504-pct00136
파트 B: (2-아세트아미도-5-(히드록시메틸)피리딘-4-일)보론산
20 mL 바이알에 에탄올 (2.2 mL) 중 N-(4-클로로-5-(히드록시메틸)피리딘-2-일)아세트아미드 (48 mg, 0.239 mmol), 하이포이붕산 (32.2 mg, 0.359 mmol),2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (2.281 mg, 4.79 μmol), Xphos 전촉매 (1.882 mg, 2.393 μmol) 및 아세트산칼륨 (70.4 mg, 0.718 mmol)을 첨가하여 황갈색 현탁액을 수득하였다 (N2로 탈기시킨 후 시약을 첨가함). 병을 마개를 막고, 80℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제 없이 사용하였다.
Figure 112018041425504-pct00137
파트 C: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(히드록시메틸)피리딘-2-일)아세트아미드
20 mL 바이알에 (2-아세트아미도-5-(히드록시메틸)피리딘-4-일)보론산 (50.2 mg, 0.239 mmol)을 첨가하고, 삼염기성 인산칼륨 (2 mL, 1.000 mmol)을 첨가하였다. N2로 5분 동안 탈기한 후, 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 Xphos 전촉매 (3.76 mg, 4.78 μmol) 및 (S)-1-(4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (30 mg, 0.076 mmol) (실시예 19, 파트 A에 기재된 바와 같이 제조됨)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 역상 HPLC (아세토니트릴/물/10 mM 아세트산암모늄)에 의해 정제하여 (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(히드록시메틸)피리딘-2-일)아세트아미드 (27.7 mg, 0.060 mmol, 79% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.86 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.81 (dt, J = 12.6, 6.1 Hz, 1H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 6.6, 3.4 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 440.2 [(M+H)+, 계산치 C22H29F3N3O3, 440.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.67분.
실시예 35
(S)-1-(4-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00138
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-1-(4-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (25.5 mg, 0.062 mmol, 54% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 1.81 (dt, J = 12.9, 6.6 Hz, 1H), 1.61 - 1.47 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 0.92 (t, J = 6.9 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 403.4 [(M+H)+, 계산치 C20H24F5N2O1, 403.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 2.13분.
실시예 36
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)벤조니트릴
Figure 112018041425504-pct00139
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)벤조니트릴 (32 mg, 0.086 mmol, 60% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 2H), 1.56 (dp, J = 12.5, 6.4 Hz, 1H), 1.23 (qd, J = 14.0, 5.5 Hz, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.68 (dd, J = 6.7, 4.7 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -115.30 (d, J = 54.0 Hz); LCMS (ESI) m/e 360.2 [(M+H)+, 계산치 C20H24F2N3O1, 360.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.69분.
실시예 37
(S)-1-(2-(디플루오로메틸)-4-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00140
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-1-(2-(디플루오로메틸)-4-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (31.9 mg, 0.080 mmol, 61% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.22 - 6.94 (m, 2H), 6.76 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 1.54 (dp, J = 12.7, 6.3 Hz, 1H), 1.30 - 1.13 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.67 (dd, J = 15.9, 6.6 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -73.65, -115.33; LCMS (ESI) m/e 407.2 [(M+Na)+, 계산치 C20H24F4N2Na1O1, 407.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.89분.
실시예 38
(S)-1-(4-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00141
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-1-(4-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (21.1 mg, 0.050 mmol, 39% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 13.4, 5.4 Hz, 3H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 1.64 (dt, J = 12.7, 6.3 Hz, 1H), 1.26 (dq, J = 14.8, 8.3, 6.9 Hz, 2H), 0.98 (s, 3H), 0.75 (t, J = 5.9 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 419.3 [(M+H)+, 계산치 C20H24F5N2O2, 419.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.03분.
실시예 39
(S)-1-(4-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00142
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-1-(4-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (14 mg, 0.035 mmol, 42% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 2H), 7.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.87 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 1.80 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 6.7, 2.4 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -61.18, -71.35; LCMS (ESI) m/e 405.1 [(M+H)+, 계산치 C19H22Cl1F4N2O1, 405.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.04분.
실시예 40
(S)-1-(4-(5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00143
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-1-(4-(5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (15.2 mg, 0.037 mmol, 43% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 2H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 1.80 (dp, J = 12.8, 6.5 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 6.6, 2.5 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -61.16, -71.37; LCMS (ESI) m/e 405.1 [(M+H)+, 계산치 C19H22Cl1F4N2O1, 405.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.04분.
실시예 41
(S)-1-(4-(2-플루오로-3-메틸피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00144
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-1-(4-(2-플루오로-3-메틸피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (14.1 mg, 0.036 mmol, 42% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.87 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.81 (dp, J = 12.7, 6.4 Hz, 1H), 1.46 - 1.35 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 6.7, 2.8 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -61.03, -71.80; LCMS (ESI) m/e 385.2 [(M+H)+, 계산치 C20H25F4N2O1, 385.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.99분.
실시예 42
(S)-1-(4-(2,3-디플루오로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00145
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-1-(4-(2,3-디플루오로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (7 mg, 0.018 mmol, 21% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.90 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 1.79 (dq, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 6.6, 2.2 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -61.23, -89.72, -89.79; LCMS (ESI) m/e 389.2 [(M+H)+, 계산치 C19H22F5N2O1, 389.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.01분.
실시예 43
(S)-2,4-디메틸-1-(4-(피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00146
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다. 디옥산 (0.5 mL) (N2로 탈기됨) 중 탄산나트륨(0.068 mL, 0.136 mmol), 1,1'- 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물(3.89 mg, 4.76 μmol), 피리딘-4-일보론산 (8.36 mg, 0.068 mmol) 및 (S)-1-(4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (0.0241 g, 0.068 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 물 (3X)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물/10 mM 아세트산암모늄)에 의해 정제하였다. 회백색 고체로서의 (S)-2,4-디메틸-1-(4-(피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민 (89 mg, 0.088 mmol, 46% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J=5.9 Hz, 2H), 8.09 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.75 (d, J=5.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.87 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.39 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.91 (d, J=6.6 Hz, 6H) LCMS (ESI) m/e 353.2 [(M+H)+, 계산치 C19H24F3N2O, 353.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.48분.
실시예 44
(S)-1-(4-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00147
실시예 43에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-1-(4-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (9.3 mg, 0.025 mmol, 36% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.27 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 2H), 7.63 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 4.19 (d, J=3.2 Hz, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.77 (d, J=5.6 Hz, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.45 (s, 2H), 1.04 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 371.2 [(M+H)+, 계산치 C19H23F4N2O, 371.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.95분.
실시예 45
(S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00148
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민 (16 mg, 0.044 mmol, 50% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.19 - 8.18 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 10.1 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.83 (dq, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 1.74 (dd, J = 14.3, 5.5 Hz, 1H), 1.62 (dd, J = 14.6, 5.8 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.93 (dd, J = 8.6, 6.4 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -60.51, -73.76 (TFA); LCMS (ESI) m/e 367.2 [(M+H)+, 계산치 C20H26F3N2O1, 367.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.51분.
실시예 46
(S)-1-(4-(3-메톡시피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00149
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-1-(4-(3-메톡시피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (8.5 mg, 0.021 mmol, 24% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.28 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 1.80 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 6.8, 2.5 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -61.00; LCMS (ESI) m/e 383.2 [(M+H)+, 계산치 C20H26F3N2O2, 383.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.58분.
실시예 47
(S)-1-(4-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00150
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-1-(4-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (8.9 mg, 0.023 mmol, 25% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.1, 4.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.89 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 1.80 (dp, J = 12.7, 6.4 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 6.6, 2.3 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -61.17, -133.88; LCMS (ESI) m/e 371.2 [(M+H)+, 계산치 C19H23F4N2O1, 371.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.88분.
실시예 48
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-메틸피리딘-4-일)벤조니트릴
Figure 112018041425504-pct00151
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-메틸피리딘-4-일)벤조니트릴 (39.4 mg, 0.116 mmol, 80% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 5.3, 1.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.82 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.93 (dd, J = 6.6, 3.9 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 324.1 [(M+H)+, 계산치 C20H26N3O1, 324.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.46분.
실시예 49
(S)-1-(2-시클로프로필-4-(2-메틸피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00152
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-1-(2-시클로프로필-4-(2-메틸피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (13.8 mg, 0.040 mmol, 41% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 2.22 (ddd, J = 13.9, 8.4, 5.3 Hz, 1H), 1.82 (dq, J = 12.7, 6.4 Hz, 1H), 1.52 - 1.39 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.93 (t, J = 6.5 Hz, 8H), 0.77 (q, J = 4.3, 3.5 Hz, 2H). (2-Py-Me은 2.51의 DMSO 피크에 가려진 듯함); LCMS (ESI) m/e 339.1 [(M+H)+, 계산치 C22H31N2O1, 339.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.56분.
실시예 50
(S)-1-(2-(디플루오로메틸)-4-(2-메틸피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00153
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-1-(2-(디플루오로메틸)-4-(2-메틸피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (22 mg, 0.061 mmol, 69% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.43 - 7.16 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.80 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.43 (qd, J = 14.1, 5.7 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 349.0 [(M+H)+, 계산치 C20H27F2N2O1, 349.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.47분.
실시예 51
메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00154
실시예 29에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112018041425504-pct00155
파트 A: 벤질 (1-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
5-클로로피리딘-2-올 (0.023 g, 0.180 mmol), 탄산나트륨 (0.019 g, 0.180 mmol) 및 벤질 4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (0.0392 g, 0.120 mmol)의 NMP (0.3 mL) 현탁액을 80℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3X)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 벤질 (1-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.0387g, 0.103 mmol, 86% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.08 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 5H), 6.71 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.06 (s, 3H), 4.42 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.26 (d, J=10.8 Hz, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 0.96 (dd, J=6.3, 4.8 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 377.3 [(M+H)+, 계산치 C20H26ClN2O3, 377.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 2.42분.
Figure 112018041425504-pct00156
파트 B: Cbz 메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
THF (0.2 mL) 중 제2 세대 XPHOS 전촉매 (1.587 mg, 2.017 μmol), 삼염기성 인산칼륨 (0.403 mL, 0.202 mmol), (2-((메톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)보론산 (0.020 g, 0.101 mmol) 및 벤질 (1-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.038 g, 0.101 mmol)의 혼합물을 진공/ N2 충전 주기를 통해 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2X)에 이어서 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 50-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 Cbz 메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (0.011.g, 0.022 mmol, 22% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 493.3 [(M+H)+, 계산치 C27H33N4O5, 493.3]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.13분.
Figure 112018041425504-pct00157
파트 C: 메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
에탄올 (4 mL) 중 Pd/C (5 mg, 4.70 μmol) 및 Cbz 메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (0.011 g, 0.022 mmol)의 혼합물을 실온에서 H2 풍선으로 밤새 수소화시켰다. 반응물을 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물/ 10 mM 아세트산암모늄)에 의해 정제하여 메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (6.6.mg, 0.018 mmol, 82% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 8.32 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.06 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.14 - 4.00 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.80 (dt, J=12.7, 6.1 Hz, 1H), 1.47 - 1.33 (m, 2H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 359.3 [(M+H)+, 계산치 C19H27N4O3, 359.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.55분.
실시예 52
(S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-메틸-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00158
실시예 51에서와 같이 제조하였다.
Figure 112018041425504-pct00159
파트 A: (S)-1-((5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민.
LCMS (ESI) m/e 323.1 [(M+Na)+, 계산치 C13H21BrN2ONa, 323.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.96분.
Figure 112018041425504-pct00160
파트 B: (S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-메틸-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트.
디옥산 (0.5 mL) (N2로 탈기됨) 중 탄산나트륨 (0.149 mL, 0.299 mmol), 1,1'- 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (6.10 mg, 7.47 μmol), (S)-1-((5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (0.045 g, 0.149 mmol) 및 (2-((메톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)보론산 (0.029 g, 0.149 mmol)의 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3X)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물/ 10 mM 아세트산암모늄에 의해 정제하여 (S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-메틸-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (11.0 mg, 0.073 mmol, 20% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (br. s., 1H), 8.35 (s, 1H), 8.31 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.36 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 2H), 2.51 (br. s., 3H), 2.29 (s, 3H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.59 - 1.39 (m, 2H), 1.20 (d, J=5.1 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 373.4 [(M+H)+, 계산치 C20H29N4O3 373.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 1.89분.
실시예 53
(S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-시아노-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00161
실시예 51에서와 같이 제조하였다.
Figure 112018041425504-pct00162
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((5-브로모-3-시아노피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
DMF (4 mL) 중 탄산나트륨 (0.246 g, 2.323 mmol), (S)-tert-부틸 4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (0.3408 g, 1.162 mmol) 및 5-브로모-2-히드록시니코티노니트릴 (0.277 g, 1.394 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석한 다음, NaOH (1N) (2X) 및 물 (1X)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 정제된 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-((5-브로모-3-시아노피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.261.g, 0.633 mmol, 55% 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 436.1 [(M+Na)+, 계산치 C18H26BrN3O3Na, 436.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.38분.
Figure 112018041425504-pct00163
파트 B: Boc-(S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-시아노-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 484.4 [(M+H)+, 계산치 C25H34N5O5, 484.3]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 2.24분.
Figure 112018041425504-pct00164
파트 C: (S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-시아노-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트.
백색 고체로서의 (S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-시아노-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (13.3 mg, 0.034 mmol, 36% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 8.81 - 8.77 (m, 1H), 8.68 - 8.63 (m, 1H), 8.36 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.43 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.20 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.39 (br. s., 2H), 1.82 (d, J=6.2 Hz, 1H), 1.40 (t, J=5.5 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.95 - 0.90 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 367.2 [(M-NH2), 계산치 C20H23N4O3, 367.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.63분.
실시예 54
(S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-메틸-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00165
실시예 51에서와 같이 제조하였다.
Figure 112018041425504-pct00166
파트 A: (S)-1-((5-브로모-4-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민.
LCMS (ESI) m/e 301.2 [(M+H)+, 계산치 C13H22BrN2O, 301.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 1.77분.
Figure 112018041425504-pct00167
파트 B: (S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-메틸-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트.
회백색 고체로서의 (S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-메틸-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (15.3 mg, 0.041 mmol, 32% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.34 - 8.30 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.11 - 7.08 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.01 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.88 (s, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.37 (s, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.93 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 373.3 [(M+H)+, 계산치 C20H29N4O3, 373.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.60분.
실시예 55
(S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-클로로-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00168
실시예 51에서와 같이 제조하였다.
Figure 112018041425504-pct00169
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.07 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.65 (br. s., 1H), 4.48 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.39 (s, 3H), 0.99 (d, J=2.0 Hz, 3H), 0.97 (d, J=2.0 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 443.1 [(M+Na)+, 계산치 C17H26BrClN2O3Na, 443.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.55분.
Figure 112018041425504-pct00170
파트 B: Boc-(S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-클로로-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 493.4 [(M+H)+, 계산치 C24H34ClN4O5, 493.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 2.38분.
Figure 112018041425504-pct00171
파트 C: (S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-클로로-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트.
회백색 고체로서의 (S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-클로로-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트(19.6 mg, 0.047 mmol, 85% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.42 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.48 - 1.34 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.93 (d, J=3.7 Hz, 3H), 0.92 (d, J=3.7 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 393.3 [(M+H)+, 계산치 C19H26ClN4O3, 393.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 1.98분.
실시예 56
(S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-메톡시-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00172
실시예 51에서와 같이 제조하였다.
Figure 112018041425504-pct00173
파트 A: (S)-1-((5-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민.
LCMS (ESI) m/e 338.9 [(M+Na)+, 계산치 C13H21BrN2O2Na, 339.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.87분.
Figure 112018041425504-pct00174
파트 B: (S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-메톡시-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트.
회백색 고체로서의 (S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-메톡시-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (8.4 mg, 0.021 mmol, 29% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.08 (q, J=10.3 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.45 (br. s., 3H), 1.81 (dt, J=13.0, 6.3 Hz, 1H), 1.47 - 1.31 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.92 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 389.1 [(M+H)+, 계산치 C20H29N4O4, 389.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.64분.
실시예 57
(S)-1-((2'-클로로-5-메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00175
실시예 51에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-1-((2'-클로로-5-메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (15 mg, 0.044 mmol, 49% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (br. s., 1H), 8.44 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.09 (br. s., 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.10 - 4.04 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.40 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.92 (t, J=6.4 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 334.3 [(M-NH2)+, 계산치 C18H25ClN3O, 334.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.94분.
실시예 58
(S)-1-((2'-(디플루오로메틸)-5-메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00176
실시예 51에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-1-((2'-(디플루오로메틸)-5-메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (15.1 mg, 0.043 mmol, 81% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.80 (tt, J = 11.5, 5.7 Hz, 1H), 1.49 - 1.35 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.92 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 350.3 [(M+H)+, 계산치 C19H26F2N3O, 350.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 1.80분.
실시예 59
(S)-6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-2'-(디플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-5-카르보니트릴
Figure 112018041425504-pct00177
실시예 51에서와 같이 제조하였다.
Figure 112018041425504-pct00178
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((3-시아노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
20 mL 바이알에 질소 버블링을 하며 디옥산 (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-((5-브로모-3-시아노피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (73 mg, 0.177 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (54.0 mg, 0.212 mmol), 및 아세트산칼륨 (52.1 mg, 0.531 mmol)을 첨가하여 무색 현탁액을 수득하였다. PdCl2(dppf) (3.89 mg, 5.31 μmol)를 질소 하에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 직접 후속 단계에 사용하였다.
Figure 112018041425504-pct00179
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-((5-시아노-2'-(디플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
디옥산 (1 mL) (N2로 탈기됨) 중 (S)-tert-부틸 (1-((3-시아노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.040 g, 0.088 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로로메탄 착물 (5.03 mg, 6.16 μmol), 4-클로로-2-(디플루오로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (0.018 g, 0.088 mmol) 및 Na2CO3 (0.176 mL, 0.352 mmol)의 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3X)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 직접 후속 반응에 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 483.2 [(M+Na)+, 계산치 C24H30F2N4Na1O3, 483.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.30분.
Figure 112018041425504-pct00180
파트 C: (S)-6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-2'-(디플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-5-카르보니트릴.
실시예 51에 기재된 절차를 사용하여 제조하여 회백색 고체로서의 (S)-6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-2'-(디플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-5-카르보니트릴 (4.7 mg, 0.013 mmol, 15% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.86 (dq, J = 12.4, 6.2 Hz, 1H), 1.79 (dd, J = 14.4, 5.5 Hz, 1H), 1.62 (dd, J = 14.3, 5.5 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.98 (dd, J = 6.7, 2.2 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -73.65; LCMS (ESI) m/e 383.3 [(M+Na)+, 계산치 C19H22F2N4Na1O1, 383.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.77분.
실시예 60
(S)-1-((5-클로로-2'-메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00181
실시예 51에서와 같이 제조하였다. (S)-1-((5-클로로-2'-메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (2 mg, 5.99 umol, 31% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.47 - 1.37 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.99 - 0.88 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 334.3 [(M+H)+, 계산치 C18H25ClN3O, 334.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 1.90분.
실시예 61
(S)-1-((2',5-디메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00182
실시예 51에서와 같이 제조하였다. (S)-1-((5-클로로-2'-메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (20.5 mg, 0.065 mmol, 41% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.80 (dq, J=12.6, 6.3 Hz, 1H), 1.46 - 1.35 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.93 (d, J=4.8 Hz, 3H), 0.92 (d, J=4.8 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 297.1 [(M-NH2)+, 계산치 C19H25ClN2O, 297.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.51분.
실시예 62
(S)-1-((5-메톡시-2'-메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00183
실시예 51에서와 같이 제조하였다. (S)-1-((5-메톡시-2'-메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (20.5 mg, 0.065 mmol, 41% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.65 (d, J=4.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.06 (q, J=10.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.85 - 1.70 (m, 1H), 1.42 - 1.31 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.92 (t, J=7.0 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 330.1 [(M+H)+, 계산치 C19H28N3O2, 330.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.42분.
실시예 63
메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00184
실시예 29에서와 같이 제조하였다.
Figure 112018041425504-pct00185
파트 A: 벤질 (1-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 377.3 [(M+H)+, 계산치 C20H26ClN2O3, 377.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 2.42분.
Figure 112018041425504-pct00186
파트 B: Cbz 메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 493.0 [(M+H)+, 계산치 C27H33N4O5, 493.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.15분.
Figure 112018041425504-pct00187
파트 C: 메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
에탄올 (4 mL) 중 Pd/C (4 mg, 3.76 μmol) 및 Cbz 보호된 메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (0.0123 g, 0.025 mmol)의 혼합물을 실온에서 H2 풍선 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 플라스크를 CH2Cl2로 헹구었다. 필터 케이크를 CH2Cl2로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물/10 mM 아세트산암모늄)에 의해 정제하여 메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (12.1 mg, 0.032 mmol, 98% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (br. s., 1H), 8.49 (s, 1H), 8.45 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.82 (tt, J=12.7, 6.5 Hz, 1H), 1.46 - 1.35 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.95 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 359.3 [(M+H)+, 계산치 C19H27N4O3, 359.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 1.48분.
실시예 64
(S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00188
실시예 19에서와 같이 제조하였다.
Figure 112018041425504-pct00189
파트 A: (S)-1-((6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민.
LCMS (ESI) m/e 284.2 [(M-NH2)+, 계산치 C13H19BrNO, 284.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 1.78분 (SM: tR = 1.61분).
Figure 112018041425504-pct00190
파트 B: (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트.
회백색 고체로서의 (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (8.5 mg, 0.022 mmol, 34% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3. 58 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.79 (m, 1H), 1.51 - 1.34 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.93 (t, J = 6.4 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 373.3 [(M+H)+, 계산치 C20H29N4O3, 373.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 1.82분.
실시예 65
(S)-1-((2',6-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00191
실시예 51에서와 같이 제조하였다. ((S)-1-((2',6-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (7.2 mg, 0.022 mmol, 29% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.83 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.42 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.94 (t, J = 6.2 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 314.4 [(M+H)+, 계산치 C19H28N3O, 314.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 1.84분.
실시예 66
(S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-클로로-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00192
실시예 32에서와 같이 제조하였다.
Figure 112018041425504-pct00193
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((2-클로로-6-아이오도피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 490.9 [(M+Na)+, 계산치 C17H26ClIN2NaO3, 491.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.40분.
Figure 112018041425504-pct00194
파트 B: (S)-메틸 (5-((2-Boc-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-클로로-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 493.0 [(M+H)+, 계산치 C24H34ClN4O5, 493.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.19분.
Figure 112018041425504-pct00195
파트 C: (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-클로로-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트.
회백색 고체로서의 (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-클로로-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (12.6 mg, 0.032 mmol, 69% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.81 (dq, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 1.45 (qd, J = 14.0, 5.5 Hz, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.93 (t, J = 6.4 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 393.0 [(M+H)+, 계산치 C19H26Cl1N4O3, 393.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 1.66분.
실시예 67
(S)-1-((6-클로로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00196
실시예 32에서와 같이 제조하였다.
Figure 112018041425504-pct00197
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((6-클로로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
이전 절차를 따라 합성하였다. LCMS (ESI) m/e 434.0 [(M+H)+, 계산치 C23H33Cl1N3O3, 434.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.96분.
Figure 112018041425504-pct00198
파트 B: (S)-1-((6-클로로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민.
회백색 고체로서의 (S)-1-((6-클로로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (4.6 mg, 0.013 mmol, 30% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.82 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 1.52 - 1.38 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.94 (t, J = 6.3 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 334.1 [(M+H)+, 계산치 C18H25Cl1N3O1, 334.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 1.48분.
실시예 68
(S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00199
실시예 32에서와 같이 제조하였다.
Figure 112018041425504-pct00200
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 357.3 [(M+H)+, 계산치 C18H30ClN2O3, 357.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 2.23분.
Figure 112018041425504-pct00201
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-((6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 357.3 [(M+H)+, 계산치 C18H30ClN2O3, 357.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 2.23분.
Figure 112018041425504-pct00202
파트 C: (S)-1-((6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민.
LCMS (ESI) m/e 257.0 [(M+H)+, 계산치 C13H22ClN2O, 257.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.70분.
Figure 112018041425504-pct00203
파트 D: (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트.
회백색 고체로서의 (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (1.1 mg, 2.92 umol, 5% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.63 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.86 - 1.79 (m, 1H), 1.42 (t, J=5.7 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.93 (t, J=6.6 Hz, 6H);LCMS (ESI) m/e 373.1 [(M+H)+, 계산치 C20H29N4O3, 373.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.67분.
실시예 69
(S)-2,4-디메틸-1-(4-(퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00204
실시예 32에서와 같이 제조하였다. (S)-2,4-디메틸-1-(4-(퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민 (50 mg, 0.123 mmol, 17% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.96 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.75 (td, J=4.2, 1.4 Hz, 2H), 7.65 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.33 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 2H), 1.82 (d, J=6.5 Hz, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 2H), 1.54 (t, J=5.5 Hz, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.06 - 0.98 (m, 6H); 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -62.29 (s, 3F); LCMS (ESI) m/e 403.2 [(M+H)+, 계산치 C23H26F3N2O, 403.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.73분.
실시예 70
(S)-2,4-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)페녹시)펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00205
실시예 32에서와 같이 제조하였다. 에탄올 (4 mL) 중 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (2.90 mg, 6.09 μmol), 아세트산칼륨 (0.090 g, 0.913 mmol), 제2 세대 Xphos 전촉매 (2.395 mg, 3.04 μmol), 4-클로로-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린 (0.0705 g, 0.304 mmol) 및 하이포이붕산 (0.041 g, 0.457 mmol)의 혼합물을 진공/N2 충전 주기를 통해 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. THF (4 mL) 중 (S)-1-(4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (0.026 g, 0.073 mmol) 및 제2 세대 Xphos 전촉매 (2.395 mg, 3.04 μmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 삼염기성 인산칼륨 (3 mL, 1.500 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공/N2 충전 주기에 3회 적용한 후, 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3X)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC (아세토니트릴/물/10 mM 아세트산암모늄)에 의해 정제하여 (S)-2,4-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)페녹시)펜탄-2-아민 (8.9 mg, 0.018 mmol, 5% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 2H), 1.82 (d, J=6.1 Hz, 1H), 1.42 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.94 (dd, J=6.4, 2.1 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 471.3 [(M+H)+, 계산치 C24H25F6N2O, 471.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 2.28분.
실시예 71
(S)-1-(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00206
실시예 32에서와 같이 제조하였다. (S)-1-(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (4.2 mg, 9.89 umol,2% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.97 - 7.79 (m, 3H), 7.77 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.50 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.89 (d, J=7.6 Hz, 2H), 1.81 (d, J=6.4 Hz, 1H), 1.41 (d, J=5.2 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.93 (d, J=4.9 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 404.2 [(M-NH2)+, 계산치 C23H22F4NO, 404.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.88분.
실시예 72
(S)-1-(4-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00207
실시예 32에서와 같이 제조하였다. (S)-1-(4-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (17.5 mg, 0.039 mmol, 23% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.02 - 8.96 (m, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.73 (br. s., 2H), 7.56 (br. s., 1H), 7.46 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J=6.4 Hz, 2H), 1.82 (br. s., 1H), 1.42 (d, J=5.2 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 6H);LCMS (ESI) m/e 439.4 [(M+H)+, 계산치 C23H24F5N2O, 439.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 2.14분.
실시예 73
(S)-1-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00208
실시예 32에서와 같이 제조하였다. (S)-1-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (9.6 mg, 0.023 mmol, 22% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 9.2, 5.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.75 (td, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 10.3, 3.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.92 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 1.83 (dt, J = 13.1, 6.7 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.94 (dd, J = 6.7, 3.2 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -61.01, -244.69; LCMS (ESI) m/e 421.2 [(M+H)+, 계산치 C23H25F4N2O1, 421.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.80분.
실시예 74
(S)-1-(2-시클로프로필-4-(퀴놀린-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00209
실시예 32에서와 같이 제조하였다.
Figure 112018041425504-pct00210
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(2-시클로프로필-4-(퀴놀린-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 475.1 [(M+H)+, 계산치 C30H39N2O3, 475.3]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.21분.
Figure 112018041425504-pct00211
파트 B: (S)-1-(2-시클로프로필-4-(퀴놀린-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민.
(12.7 mg, 0.032 mmol, 33% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.27 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.85 (dt, J = 12.7, 6.6 Hz, 1H), 1.47 (q, J = 8.2, 7.0 Hz, 2H), 1.20 (s, 3H), 0.95 (q, J = 7.9, 7.2 Hz, 8H), 0.71 (t, J = 4.1 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/e 375.1 [(M+H)+, 계산치 C25H31N2O1, 375.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.69분.
실시예 75
1-(2-클로로-6-플루오로-4-(퀴놀린-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00212
실시예 29에서와 같이 제조하였다.
Figure 112018041425504-pct00213
파트 A: 벤질 (1-(4-브로모-2-클로로-6-플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
4-브로모-2-클로로-6-플루오로페놀 (23.00 mg, 0.102 mmol), 탄산나트륨 (35 mg, 0.330 mmol) 및 벤질 4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (0.0334 g, 0.102 mmol)의 NMP (0.3 mL) 현탁액을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3X)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 496.0 [(M+Na)+, 계산치 C21H24ClBrFNO3Na, 494.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.59분.
Figure 112018041425504-pct00214
파트 B: 벤질 (1-(2-클로로-6-플루오로-4-(퀴놀린-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 521.4 [(M+H)+, 계산치 C30H31ClFN2O3, 521.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 2.38분.
Figure 112018041425504-pct00215
파트 C: 1-(2-클로로-6-플루오로-4-(퀴놀린-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
트리에틸실란(0.1 ml, 0.626 mmol)을 실온에서 아세트산팔라듐 (II)(2 mg, 8.91 μmol) 및 트리에틸아민(0.1 ml, 0.717 mmol)의 CH2Cl2 (0.2 mL) 현탁액에 첨가하였다. 반응물은 흑색으로 변하였다. 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 벤질 (1-(2-클로로-6-플루오로-4-(퀴놀린-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.0441 g, 0.085 mmol) (벤질 (1-(2-클로로-6-플루오로-4-(퀴놀린-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.0441 g, 0.085 mmol)를 함유하는 플라스크를 CH2Cl2 (0.2 mL)로 헹구고, 반응 혼합물에 첨가함)의 CH2Cl2 (0.2 mL) 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 역상 HPLC (아세토니트릴/물/10 mM 아세트산암모늄)에 의해 정제하여 1-(2-클로로-6-플루오로-4-(퀴놀린-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (8.9 mg, 0.022 mmol, 26% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 3H), 3.98 - 3.90 (m, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.44 (dd, J=14.9, 5.7 Hz, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.97 (dd, J=9.4, 6.8 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 387.2 [(M+H)+, 계산치 C22H25FClN2O, 387.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.70분.
실시예 76
(S)-1-((5-(7-플루오로퀴놀린-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00216
중간체를 실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다. 디옥산 (1 mL) 중 아세트산칼륨 (0.026 g, 0.266 mmol), (S)-1-((5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (0.0267 g, 0.089 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (0.027 g, 0.106 mmol)의 혼합물을 진공/재충전 N2 (5X)에 적용하였다. PdCl2(dppf) (1.946 mg, 2.66 μmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 디옥산 (1.2 mL) 중 PdCl2(dppf) (3.26 mg, 4.45 μmol), 탄산나트륨 (0.089 mL, 0.178 mmol, 2N), 4-클로로-7-플루오로퀴놀린 (16.16 mg, 0.089 mmol) 및 (S)-2,4-디메틸-1-((3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)옥시)펜탄-2-아민 (31.0 mg, 0.089 mmol)을 용기 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 진공/ N2 충전 주기를 통해 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2X)에 이어서 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC (아세토니트릴/물/10 mM 아세트산암모늄)에 의해 정제하여 (S)-1-((5-(7-플루오로퀴놀린-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (15.2 mg, 0.041 mmol, 47% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.99 - 8.95 (m, 1H), 8.20 - 8.16 (m, 1H), 7.98 (dd, J=9.2, 6.2 Hz, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.49 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.11 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.46 (br. s., 2H), 1.90 (s, 3H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.45 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.95 (t, J=6.1 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 386.2 [(M+H)+, 계산치 C22H27FN3O, 386.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.78분.
실시예 77
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)니코티노니트릴
Figure 112018041425504-pct00217
실시예 53에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112018041425504-pct00218
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((5-브로모-3-시아노피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 434.1 [(M+Na)+, 계산치 C18H26BrN3O3Na, 434.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.38분.
Figure 112018041425504-pct00219
파트 B: 4-브로모-5,7-디플루오로퀴놀린
20 mL 마이크로웨이브 튜브에 실온에서 4-클로로-5,7-디플루오로퀴놀린 (0.159 g, 0.795 mmol) 및 프로피오니트릴 (1mL)에 이어서 TMS-Br (0.206 mL, 1.59 mmol)을 첨가하였다. 침전물이 형성되었다. 튜브를 밀봉하고, 100℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 조 혼합물을 빙냉 NaOH (1N, 3 mL)에 붓고, 튜브를 물로 세척하였다. 수성 층을 디에틸 에테르 (3X)로 추출하였다. 디에틸 에테르 층을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4-브로모-5,7-디플루오로퀴놀린 (14.2 mg, 0.582 mmol, 73% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 243.8 [(M+Na)+, 계산치 C9H5BrNF2, 244.0]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.04분.
Figure 112018041425504-pct00220
파트 C: 5,7-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린
디옥산 (3 mL) 중 아세트산칼륨 (0.122 g, 1.242 mmol), 4-브로모-5,7-디플루오로퀴놀린 (0.1010 g, 0.414 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (0.126 g, 0.497 mmol)의 혼합물을 진공/질소의 재충전의 주기에 5회 적용하였다. PdCl2(dppf) (9.09 mg, 0.012 mmol)를 반응 혼합물에 실온에서 첨가하고, 반응물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 조 물질을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure 112018041425504-pct00221
파트 D: (S)-tert-부틸 (1-((3-시아노-5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
디옥산 (2 mL) (탈기됨) 중 탄산나트륨 (0.138 mL, 0.276 mmol), 1,1'- 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (7.89 mg, 9.66 μmol), 5,7-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린 (0.040 g, 0.138 mmol) 및 (S)-tert-부틸 (1-((5-브로모-3-시아노피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.057 g, 0.138 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3X)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-10-25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-((3-시아노-5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.0372g, 0.075 mmol, 54% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 519.0 [(M+Na)+, 계산치 C27H30F2N4O3Na, 519.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.38분.
Figure 112018041425504-pct00222
파트 E: (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)니코티노니트릴.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.54 (br. s., 1H), 7.82 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 1H), 7.54 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 2H), 3.44 (br. s., 2H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.50 - 1.36 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.96 (d, J=2.9 Hz, 3H), 0.94 (d, J=2.9 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 397.2 [(M+H)+, 계산치 C22H23F2N4O, 397.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.39분.
실시예 78
(S)-1-((3-클로로-5-(퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00223
실시예 77에서와 같이 제조하였다.
Figure 112018041425504-pct00224
파트 A: Boc (S)-1-((3-클로로-5-(퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민.
(ESI) m/e 470.4 [(M+H)+, 계산치 C26H33ClN3O3, 470.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 2.45분.
Figure 112018041425504-pct00225
파트 B: (S)-1-((3-클로로-5-(퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.67 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.59 - 4.42 (m, 2H), 1.94 - 1.61 (m, 3H), 1.43 (s, 3H), 0.98 (t, J=6.4 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 370.3 [(M+H)+, 계산치 C21H25ClN3O, 370.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 2.09분.
실시예 79
(S)-1-((3-메톡시-5-(퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00226
실시예 77에서와 같이 제조하였다. (S)-1-((3-메톡시-5-(퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (5.4 mg, 0.014 mmol, 23% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.82 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.64 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 2H), 3.60 (br. s., 3H), 1.84 (dt, J=12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.47 - 1.36 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.95 (t, J=7.2 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 366.0 [(M+H)+, 계산치 C22H28N3O2, 366.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.55분.
실시예 80
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(1,6-나프티리딘-4-일)니코티노니트릴
Figure 112018041425504-pct00227
실시예 77에서와 같이 제조하였다.
Figure 112018041425504-pct00228
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((3-시아노-5-(1,6-나프티리딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 484.2 [(M+Na)+, 계산치 C26H31F2N5Na1O3, 484.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.14분.
Figure 112018041425504-pct00229
파트 B: (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(1,6-나프티리딘-4-일)니코티노니트릴.
회백색 고체로서의 (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(1,6-나프티리딘-4-일)니코티노니트릴 (22 mg, 0.058 mmol, 66% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 9.23 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.89 (dq, J = 12.7, 6.2 Hz, 1H), 1.81 (dd, J = 14.4, 5.5 Hz, 1H), 1.64 (dd, J = 14.4, 5.6 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 362.2 [(M+H)+, 계산치 C21H24N5O1, 362.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.56분.
실시예 81
(S)-2,4-디메틸-1-((2-메틸-6-(퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00230
실시예 77에서와 같이 제조하였다. (S)-2,4-디메틸-1-((2-메틸-6-(퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민 (10.3 mg, 0.028 mmol, 43% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 3H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.84 (dq, J = 12.6, 6.4 Hz, 1H), 1.50 - 1.38 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.96 (t, J = 6.2 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 350.3 [(M+H)+, 계산치 C22H28N3O1, 350.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 1.86분.
실시예 82
(S)-2,4-디메틸-1-((4-메틸-6-(퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00231
실시예 77에서와 같이 제조하였다. (S)-2,4-디메틸-1-((4-메틸-6-(퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민 (11 mg, 0.030 mmol, 39% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.25 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.80 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 3H), 3.94 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.87 - 1.81 (m, 1H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.96 (t, J=6.8 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 350.1 [(M+H)+, 계산치 C22H28N3O, 350.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.67분.
실시예 83
(S)-1-((2-클로로-6-(퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00232
실시예 77에서와 같이 제조하였다.
Figure 112018041425504-pct00233
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((2-클로로-6-(퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 470.0 [(M+H)+, 계산치 C26H33Cl1N3O3, 470.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.15분.
Figure 112018041425504-pct00234
파트 B: (S)-1-((2-클로로-6-(퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
(6.3 mg, 0.016 mmol, 36% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 3H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 3.97 - 3.87 (m, 2H), 1.85 (dt, J = 12.8, 6.5 Hz, 1H), 1.44 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.96 (t, J = 6.0 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 370.0 [(M+H)+, 계산치 C21H25Cl1N3O1, 370.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.57분.
실시예 84
(S)-1-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00235
실시예 19에서와 같이 제조하여 (S)-1-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (27 mg, 0.069 mmol, 79% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.36 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 6.68 (d, J=3.5 Hz, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 1.82 - 1.77 (m, 1H), 1.60 - 1.48 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.01 (dd, J=9.0, 6.8 Hz, 6H); 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -62.31 (s, 3F); LCMS (ESI) m/e 392.2 [(M+H)+, 계산치 C21H25F3N3O, 392.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.81분.
실시예 85
(S)-1-(4-(1,6-나프티리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00236
파트 A: 4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-나프티리딘.
20 mL 바이알에 THF (2.5 mL) 중 4-클로로-1,6-나프티리딘 (200 mg, 1.215 mmol), (4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)보론산 (321 mg, 1.458 mmol), 및 삼염기성 인산칼륨 (4.86 mL, 2.430 mmol)을 첨가하여 황색 현탁액을 수득하였다. N2로 5분 동안 탈기한 후, 제2 세대 XPHOS 전촉매 (19.12 mg, 0.024 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 밀봉하고, 40℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (최대 8% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-나프티리딘 (369 mg, 1.213 mmol, 정량적 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.37 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 6.0, 0.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -62.63; LCMS (ESI) m/e 305.2 [(M+H)+, 계산치 C16H12F3N2O1, 305.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 1.86분.
Figure 112018041425504-pct00237
파트 B: 4-(1,6-나프티리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페놀
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 질소 하에 CH2Cl2 (5 mL) 중 4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-나프티리딘 (369 mg, 1.213 mmol)을 첨가하여 황색 용액을 수득하였다. BBr3 (12.13 mL, 12.13 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 5시간 동안 환류하였다. 반응물을 1N NaOH으로 천천히 켄칭하여 pH ~5로 조절하였다. EtOAc을 첨가하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (최대 8% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 4-(1,6-나프티리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페놀 (124 mg, 0.427 mmol, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.45 (s, 1H), 9.21 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.89 - 7.75 (m, 1H), 7.60 (q, J = 3.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -62.58; LCMS (ESI) m/e 291.2 [(M+H)+, 계산치 C15H10F3N2O1, 291.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.59분.
Figure 112018041425504-pct00238
파트 C: (S)-tert-부틸 (1-(4-(1,6-나프티리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 526.2 [(M+Na)+, 계산치 C27H32F3N3Na1O3, 526.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.31분.
Figure 112018041425504-pct00239
파트 D: (S)-1-(4-(1,6-나프티리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민.
(35.7 mg, 0.087 mmol, 99% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 9.17 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.69 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 1.83 (dq, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 1.44 (dd, J = 5.8, 2.6 Hz, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.94 (dd, J = 6.8, 3.3 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -61.02; LCMS (ESI) m/e 404.2 [(M+H)+, 계산치 C22H25F3N3O1, 362.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.79분.
실시예 86
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(1,6-나프티리딘-4-일)벤조니트릴
Figure 112018041425504-pct00240
실시예 51에서와 같이 제조하였다.
Figure 112018041425504-pct00241
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-시아노페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 14.0, 6.5 Hz, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.47 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 0.99 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 1.9 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 432.9 [(M+Na)+, 계산치 C19H27Br1N2Na1O3, 433.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.38분.
Figure 112018041425504-pct00242
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 481.1 [(M+Na)+, 계산치 C25H39BN2NaO5, 481.3]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.49분.
Figure 112018041425504-pct00243
파트 C: (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(1,6-나프티리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 483.1 [(M+Na)+, 계산치 C27H32N4Na1O3, 483.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.10분.
Figure 112018041425504-pct00244
파트 D: (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(1,6-나프티리딘-4-일)벤조니트릴.
회백색 고체로서의 (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(1,6-나프티리딘-4-일)벤조니트릴 (6.7 mg, 0.017 mmol, 34% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1H), 9.17 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 2H), 1.85 (dt, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.96 (dd, J = 6.7, 4.3 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 361.0 [(M+H)+, 계산치 C22H25N4O1, 361.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.58분.
실시예 87
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(1,5-나프티리딘-4-일)벤조니트릴
Figure 112018041425504-pct00245
실시예 51에서와 같이 제조하였다.
Figure 112018041425504-pct00246
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(1,5-나프티리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 483.1 [(M+Na)+, 계산치 C27H32N4Na1O3, 483.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.22분.
Figure 112018041425504-pct00247
파트 B: (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(1,5-나프티리딘-4-일)벤조니트릴.
(5.5 mg, 0.015 mmol, 29% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.18 - 8.11 (m, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 1.84 (dt, J = 12.4, 6.5 Hz, 1H), 1.45 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.95 (dd, J = 6.7, 3.9 Hz, 6H). (OCH2는 넓은 피크 중에 가려진 듯함); LCMS (ESI) m/e 361.0 [(M+H)+, 계산치 C22H25N4O1, 361.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.68분.
실시예 88
(S)-1-(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00248
파트 A: 7-클로로-4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린
4,7-디클로로퀴놀린 (810 mg, 4.09 mmol), (4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)보론산 (900 mg, 4.09 mmol), PdCl2(dppf) (150 mg, 0.205 mmol), 탄산세슘 (2000 mg, 6.14 mmol), 및 1,4-디옥산 (10 mL)의 혼합물을 20 mL 압력 정격 바이알에 채우고, 질소의 스트림을 10분 동안 버블링하였다. 바이알을 밀봉하고, 산소로 퍼징하고, 90℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5-40% 에틸 아세테이트/헥산 구배 용리)에 의해 정제하여 백색 고체로서의 7-클로로-4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린 (1.04 g, 3.08 mmol, 75% 수율)을 수득하였다. 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 338.1 [(M+H)+, 계산치 C17H12ClF3NO, 338.1]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.13분.
Figure 112018041425504-pct00249
파트 B: 4-(7-클로로퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페놀
디클로로메탄 (10 mL) 중 7-클로로-4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린 (0.51 g, 1.510 mmol)의 용액을 0℃에서 BBr3 (3.02 mL, 3.02 mmol)으로 처리하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 생성물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 오렌지색 고체를 수득하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (10-80% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 4-(7-클로로퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페놀 (195 mg, 0.271 mmol, 18% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 323.9 [(M+H)+, 계산치 C16H10ClF3NO, 324.0]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.00분.
Figure 112018041425504-pct00250
파트 C: (S)-tert-부틸 (1-(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
4-(7-클로로퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페놀 (195 mg, 0.602 mmol), (S)-tert-부틸 4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (194 mg, 0.663 mmol), 탄산세슘 (393 mg, 1.205 mmol), 및 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL)의 혼합물을 80℃로 밤새 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수 (3x15 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (160 mg, 0.298 mmol, 50% 수율)를 연자주색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 537.4 [(M+H)+, 계산치 C28H33ClF3N2O3, 537.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 2.60분; 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.95 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.39 - 4.17 (m, 2H), 2.00 - 1.79 (m, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.03 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Figure 112018041425504-pct00251
파트 D: (S)-1-(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
(S)-tert-부틸 (1-(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (40 mg, 0.074 mmol)를 TFA (1 mL, 12.98 mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 LC/MS (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 포함 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 포함 물; 구배: 15분에 걸쳐 45-85% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)를 통해 정제하였다. 무색 고체로서의 (S)-1-(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 카르바메이트 (160 mg, 0.298 mmol, 50% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 437.2 [(M+H)+, 계산치 C23H25ClF3N2O, 437.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 0.97분; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (dd, J=9.2, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.96 - 3.83 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.41 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.94 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 3H).
실시예 89
(S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-7-카르보니트릴
Figure 112018041425504-pct00252
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(4-(7-시아노퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
(S)-tert-부틸 (1-(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (84 mg, 0.156 mmol) (실시예 88에 기재된 바와 같이 제조됨), 시안화아연 (20.20 mg, 0.172 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (13.01 mg, 0.023 mmol), Pd2(dba)3 (7.16 mg, 7.82 μmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 mL), 및 물 (0.10 mL)을 압력 정격 바이알에 채우고, 혼합물을 질소로 5분 동안 폭기하였다. 바이알을 밀봉하고, 산소로 퍼징하고, 질소 하에 115℃에서 밤새 가열하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 진공 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10-80% 에틸 아세테이트/헥산 구배 용리)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(4-(7-시아노퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (22.5 mg, 0.043 mmol, 27% 수율)를 거의 무색 필름으로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 528.2 [(M+H)+, 계산치 C29H33F3N3O3, 528.3]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.30분.
Figure 112018041425504-pct00253
파트 B: (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-7-카르보니트릴
(S)-tert-부틸 (1-(4-(7-시아노퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (22 mg, 0.042 mmol)를 TFA (964 μL, 12.51 mmol)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 LC/MS (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 포함 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 포함 물; 구배: 15분에 걸쳐 45-85% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)를 통해 정제하였다. 무색 고체로서의 (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-7-카르보니트릴 (13.3 mg, 0.031 mmol, 75% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 428.2 [(M+H)+, 계산치 C24H25F3N3O, 428.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 0.97분; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.77 (m, 2H), 1.82 (dt, J=12.7, 6.3 Hz, 1H), 1.41 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.94 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.5 Hz, 3H).
실시예 90
(S)-2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)페녹시)펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00254
실시예 32에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)페녹시)펜탄-2-아민 카르보니트릴 (17 mg, 0.054 mmol, 최종 단계에 대해서 98% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 313.1 [(M+H)+, 계산치 C20H29N2O, 313.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 0.65분; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.1 Hz, 1H), ), 3.88 - 3.29 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.81 (dt, J=12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.53 - 1.44 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 0.95 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H).
실시예 91
(S)-1-(2-플루오로-4-(2-메틸피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00255
실시예 32에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-(2-플루오로-4-(2-메틸피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (12 mg, 0.037 mmol, 최종 단계에 대해서 96% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 317.1 [(M+H)+, 계산치 C19H26FN2O, 317.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 0.62분; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.13 (br. s., 2H), 7.87 (d, J=12.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.42 (t, J=8.6 Hz, 1H), 4.23 - 4.08 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.82 (dt, J=12.7, 6.1 Hz, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.60 (dd, J=14.3, 5.1 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 0.97 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.2 Hz, 3H).
실시예 92
(S)-1-(4-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00256
실시예 32에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-(4-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (4.8 mg, 0.015 mmol, 최종 단계에 대해서 90% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 317.1 [(M+H)+, 계산치 C19H26FN2O, 317.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 0.96분; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.80 - 7.69 (m, 2H), 7.66 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.03 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.38 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.49 - 1.35 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.93 (t, J=6.2 Hz, 6H).
실시예 93
(S)-1-(2-플루오로-4-(2-플루오로피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00257
실시예 32에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-(2-플루오로-4-(2-플루오로피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (10.8 mg, 0.034 mmol, 최종 단계에 대해서 75% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 321.1 [(M+H)+, 계산치 C18H23F2N2O, 321.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 0.90분; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=12.7, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=5.9 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.30 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 2H), 1.81 (dquin, J=12.7, 6.3 Hz, 1H), 1.48 - 1.31 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.93 (t, J=7.2 Hz, 6H).
실시예 94
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-플루오로피리딘-4-일)벤조니트릴
Figure 112018041425504-pct00258
실시예 32에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-플루오로피리딘-4-일)벤조니트릴 (16.9 mg, 0.051 mmol, 최종 단계에 대해서 80% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 328.1 [(M+H)+, 계산치 C19H23FN3O, 328.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 0.94분; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.22 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 2H), 1.83 (dt, J=12.7, 6.3 Hz, 1H), 1.60 - 1.43 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 0.95 (t, J=6.4 Hz, 6H).
실시예 95
(S)-1-((2'-플루오로-5-메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00259
실시예 32에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((2'-플루오로-5-메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (6.5 mg, 0.020 mmol, 최종 단계에 대해서 57% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 318.1 [(M+H)+, 계산치 C18H25FN3O, 318.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 0.95분; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.73 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.81 (dq, J=12.7, 6.2 Hz, 1H), 1.55 - 1.39 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 0.93 (dd, J=8.8, 6.6 Hz, 6H).
실시예 96
(S)-4-(6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-7-카르보니트릴
Figure 112018041425504-pct00260
실시예 88에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-4-(6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-7-카르보니트릴 (9.9 mg, 0.026 mmol, 최종 단계에 대해서 35% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 375.1 [(M+H)+, 계산치 C23H27N4O, 375.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 0.94분; 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.82 (br. s., 1H), 7.68 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.95 (t, J=6.2 Hz, 6H).
실시예 97
(S)-1-((5-플루오로-2'-메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00261
실시예 32에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((5-플루오로-2'-메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (4.8 mg, 0.015 mmol, 최종 단계에 대해서 90% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 318.2 [(M+H)+, 계산치 C18H25FN3O, 318.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 0.60분; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.23 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.57 - 1.41 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 0.95 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 3H).
실시예 98
(S)-1-((3-플루오로-5-(퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00262
실시예 32에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((3-플루오로-5-(퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (8.4 mg, 0.024 mmol, 최종 단계에 대해서 59% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 354.1 [(M+H)+, 계산치 C21H25FN3O, 354.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 0.74분; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.84 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.54 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 1.85 (dt, J=12.7, 6.1 Hz, 1H), 1.53 - 1.38 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 0.96 (t, J=7.0 Hz, 6H).
실시예 99
(S)-4-(6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-플루오로피리딘-3-일)퀴놀린-7-카르보니트릴
Figure 112018041425504-pct00263
실시예 88에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-4-(6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-플루오로피리딘-3-일)퀴놀린-7-카르보니트릴 (5.6 mg, 0.014 mmol, 최종 단계에 대해서 62% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 379.1 [(M+H)+, 계산치 C22H24FN4O, 379.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 0.91분; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.19 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 1H), 7.73 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 2H), 1.85 (dt, J=12.7, 6.3 Hz, 1H), 1.50 - 1.35 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.95 (t, J=6.6 Hz, 6H).
실시예 100
(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)-3-플루오로피리딘-2-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00264
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-시아노페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
실시예 32 파트 A-F에서와 같이 제조하여 (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-시아노페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트를 수득하였다. LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.29분.
Figure 112018041425504-pct00265
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
(S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-시아노페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.57 g, 1.386 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (0.422 g, 1.663 mmol), PdCl2(dppf) (0.051 g, 0.069 mmol), 아세트산칼륨 (0.408 g, 4.16 mmol), 및 디옥산 (5 mL)을 압력 정격 바이알에 채웠다. 바이알을 산소로 퍼징하고, 혼합물을 80℃에서 질소 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 진공 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (600 mg, 1.30 mmol, 100% 조 수율)를 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 481.1 [(M+Na)+, 계산치 C25H39BN2NaO5, 481.3]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.49분.
Figure 112018041425504-pct00266
파트 C: (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-2-시아노페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
압력 정격 1 드램 바이알 중 톨루엔 (1 mL), 물 (0.050 mL) 및 에탄올 (0.100 mL) 중 2-클로로-3-플루오로-4-아이오도피리딘 (105 mg, 0.408 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (374 mg, 0.816 mmol), 탄산칼륨 (169 mg, 1.224 mmol), 및 Pd(Ph3P)4 (14.14 mg, 0.012 mmol)의 혼합물을 산소로 퍼징하고, 질소 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 시린지 팁 필터를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10-80% 에틸 아세테이트/헥산 구배 용리)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-2-시아노페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (49 mg, 0.106 mmol, 26% 수율)를 담황색 필름으로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 462.0 (M+H)+, 계산치 C23H30ClFN3O3, 462.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.30분; 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.28 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (dt, J=8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.18 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J=9.0 Hz, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.56 - 1.50 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 6H).
Figure 112018041425504-pct00267
파트 D: (S)-메틸 (4-(4-((2-Boc-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)-3-플루오로피리딘-2-일)카르바메이트
(S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아미노-3-플루오로피리딘-4-일)-2-시아노페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (40 mg, 0.090 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 메틸 클로로포르메이트 (0.035 mL, 0.452 mmol) 및 피리딘 (0.073 mL, 0.904 mmol)에 이어서 DMAP (1.104 mg, 9.04 μmol)를 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. (S)-메틸 (4-(4-((2-Boc-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)-3-플루오로피리딘-2-일)카르바메이트 (20 mg, 0.040 mmol, 44% 조 수율)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 501.1 (M+H)+, 계산치 C23H30ClFN3O3, 501.3]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.17분.
Figure 112018041425504-pct00268
파트 E: (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)-3-플루오로피리딘-2-일)카르바메이트
(S)-메틸 (4-(4-((2-Boc-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)-3-플루오로피리딘-2-일)카르바메이트 (20 mg, 0.040 mmol) 및 TFA (1 mL, 12.98 mmol)를 주위 온도에서 2시간 동안 보관하였다. 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 LC/MS (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 포함 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 포함 물; 구배: 15분에 걸쳐 45-85% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)를 통해 정제하였다. (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)-3-플루오로피리딘-2-일)카르바메이트 (4.1 mg, 10.14 μmol, 2 단계에 대해서 25% 수율)를 무색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 401.0 (M+H)+, 계산치 C21H26FN4O3, 401.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 0.82분; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J=5.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.13 - 3.99 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 1.60 - 1.44 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 0.94 (t, J=5.9 Hz, 6H).
실시예 101
(S)-6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-2'-메틸-[3,4'-비피리딘]-5-카르보니트릴
Figure 112018041425504-pct00269
실시예 32에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-2'-메틸-[3,4'-비피리딘]-5-카르보니트릴 (16 mg, 0.054 mmol, 최종 단계에 대해서 44% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 325.1 [(M+H)+, 계산치 C19H25N4O, 325.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 0.58분; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.92 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.68 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.42 (br. s., 2H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.74 - 4.47 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.89 (dt, J=12.6, 6.4 Hz, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.65 (dd, J=14.3, 5.5 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 0.98 (d, J=1.8 Hz, 3H), 0.96 (d, J=1.8 Hz, 3H).
실시예 102
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(7-메틸퀴놀린-4-일)벤조니트릴
Figure 112018041425504-pct00270
실시예 32에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(7-메틸퀴놀린-4-일)벤조니트릴 (76 mg, 0.195 mmol, 최종 단계에 대해서 53% 수율)을 무색 필름으로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 374.0 [(M+H)+, 계산치 C24H28N3O, 374.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 0.76분; 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.1, 4.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.09 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.86 (dt, J=12.3, 6.3 Hz, 1H), 1.72 (dd, J=13.9, 5.1 Hz, 1H), 1.58 (dd, J=14.1, 5.7 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.97 (t, J=6.2 Hz, 6H).
실시예 103
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)벤조니트릴
Figure 112018041425504-pct00271
실시예 32에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)벤조니트릴 (7.7 mg, 0.022 mmol, 최종 단계에 대해서 74% 수율)을 무색 필름으로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 342.0 [(M+H)+, 계산치 C20H25FN3O, 342.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 0.79분; 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.48 (br. s., 1H), 7.39 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.96 - 3.83 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.82 (dt, J=12.1, 6.1 Hz, 1H), 1.52 - 1.37 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.93 (t, J=5.0 Hz, 6H).
실시예 104
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(퀴놀린-4-일)벤조니트릴
Figure 112018041425504-pct00272
실시예 32에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(퀴놀린-4-일)벤조니트릴 (23 mg, 0.061 mmol, 최종 단계에 대해서 14% 수율)을 무색 필름으로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 360.0 [(M+H)+, 계산치 C23H26N3O, 360.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 0.69분; 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 3H), 7.64 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 2H), 1.86 (dquin, J=12.5, 6.4 Hz, 1H), 1.63 - 1.45 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 0.97 (t, J=6.2 Hz, 6H).
실시예 105
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)벤조니트릴
Figure 112018041425504-pct00273
실시예 32에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)벤조니트릴 (9.5 mg, 0.026 mmol, 최종 단계에 대해서 25% 수율)을 연황색 필름으로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 342.0 [(M+H)+, 계산치 C20H25FN3O, 342.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 0.80분; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.51 - 1.36 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.94 (d, J=3.7 Hz, 3H), 0.93 (d, J=3.7 Hz, 3H).
실시예 106
(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)-5-플루오로피리딘-2-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00274
실시예 100에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)-5-플루오로피리딘-2-일)카르바메이트 (20.5 mg, 0.050 mmol, 최종 단계에 대해서 36% 수율)를 무색 필름으로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 401.0 (M+H)+, 계산치 C21H26FN4O3, 401.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 0.91분; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.82 (dt, J=12.7, 6.3 Hz, 1H), 1.49 - 1.34 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.94 (d, J=3.7 Hz, 3H), 0.93 (d, J=3.7 Hz, 3H).
실시예 107
(S)-1-((6-플루오로-2',4-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00275
파트 A: (6-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)보론산
LDA의 용액 (THF 중 1M) (8.36 ml, 8.36 mmol)을 -78℃에서 THF (2 mL) 중 2-클로로-6-플루오로피리딘 (1.0 g, 7.60 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 유지한 다음, THF (1 mL) 중 트리이소프로필 보레이트 (1.765 ml, 7.60 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 물 (4 mL)로 처리하고, 감압 하에 농축시켜 (6-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)보론산 (1.33 g, 7.60 mmol, 100% 조 수율)을 연오렌지색 왁스상 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 176.0 (M+H)+, 계산치 C5H5BClFNO2, 176.0]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 0.71분.
Figure 112018041425504-pct00276
파트 B: 6-클로로-2-플루오로피리딘-3-올
NaOH (4.45 ml, 22.24 mmol) 중 (6-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)보론산 (1.3 g, 7.41 mmol)의 현탁액을 0℃에서 과산화수소 (0.500 ml, 8.15 mmol)로 한번에 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 빙수로 켄칭하고, 3 N 수성 염산을 사용하여 pH = 5로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 6-클로로-2-플루오로피리딘-3-올 (1.08 g, 7.32 mmol, 99% 조 수율)을 왁스상 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 148.0 (M+H)+, 계산치 C5H4ClFNO, 148.0]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 0.83분.
Figure 112018041425504-pct00277
파트 C: 6-클로로-2-플루오로-3-(메톡시메톡시)피리딘
아세톤 (20 mL) 중 6-클로로-2-플루오로피리딘-3-올 (0.49 g, 3.32 mmol), MOM-Cl (0.277 mL, 3.65 mmol), 탄산칼륨 (0.551 g, 3.99 mmol)의 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 진공 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5-30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 6-클로로-2-플루오로-3-(메톡시메톡시)피리딘 (0.24 g, 1.25 mmol, 3 단계에 대해서 38% 수율)을 거의 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 192.0 (M+H)+, 계산치 C7H8ClFNO2, 192.0]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.20분;
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.57 (dd, J=9.8, 8.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.56 - 3.52 (m, 3H).
Figure 112018041425504-pct00278
파트 D: 6-클로로-2-플루오로-3-(메톡시메톡시)-4-메틸피리딘
-78℃에서 테트라히드로푸란 (9 mL) 중 6-클로로-2-플루오로-3-(메톡시메톡시)피리딘 (0.24 g, 1.253 mmol)의 용액을 LDA (1.378 mL, 1.378 mmol)로 적가 처리하였다. 생성된 오렌지색 용액을 -78℃에서 1시간 동안 유지한 다음, THF (0.5 mL) 중 메틸 아이오다이드 (0.094 mL, 1.503 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 주위 온도로 가온하고, 포화 수성 염화암모늄 (5 mL)으로 켄칭하고, 밤새 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5-30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 무색 오일로서의 6-클로로-2-플루오로-3-(메톡시메톡시)-4-메틸피리딘 (0.22 g, 1.07 mmol, 85% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 206.1 (M+H)+, 계산치 C8H10ClFNO2, 206.0]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.05분; 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.07 (s, 1H), 5.21 - 5.10 (m, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 3H), 2.37 (d, J=1.0 Hz, 3H).
Figure 112018041425504-pct00279
파트 E: 6-플루오로-5-(메톡시메톡시)-2',4-디메틸-2,4'-비피리딘
압력 정격 바이알에 6-클로로-2-플루오로-3-(메톡시메톡시)-4-메틸피리딘 (110 mg, 0.535 mmol), (2-메틸피리딘-4-일)보론산 (81 mg, 0.588 mmol), 탄산세슘 (349 mg, 1.070 mmol), 톨루엔 (1 mL), 및 에탄올 (0.200 mL)을 첨가하였다. 용액을 질소의 스트림으로 5분 동안 폭기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (43.3 mg, 0.037 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 산소로 퍼징하고, 질소 하에 85℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 진공 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5-40% 에틸 아세테이트/헥산 구배 용리)에 의해 정제하여 6-플루오로-5-(메톡시메톡시)-2',4-디메틸-2,4'-비피리딘 (40 mg, 0.153 mmol, 29% 수율)을 거의 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 263.1 (M+H)+, 계산치 C14H16FN2O2, 263.1]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 0.80분; 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.59 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (dd, J=5.3, 1.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.24 (d, J=1.0 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
Figure 112018041425504-pct00280
파트 F: 6-플루오로-2',4-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-올
메탄올 (5 mL) 및 HCl (진한) (0.05 mL, 0.600 mmol) 중 6-플루오로-5-(메톡시메톡시)-2',4-디메틸-2,4'-비피리딘 (40 mg, 0.153 mmol)의 용액을 65℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 6-플루오로-2',4-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-올 (30 mg, 0.137 mmol, 90% 수율)을 연황갈색 고체로서 수득하였다. 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 219.1 (M+H)+, 계산치 C12H12FN2O, 219.1]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 0.59분.
Figure 112018041425504-pct00281
파트 G: (S)-tert-부틸 (1-((6-플루오로-2',4-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
압력 정격 바이알 중 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 6-플루오로-2',4-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-올 (30 mg, 0.137 mmol), (S)-tert-부틸 4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (48.4 mg, 0.165 mmol), 및 탄산세슘 (134 mg, 0.412 mmol)의 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 시린지 팁 필터를 통해 여과하였다. (S)-tert-부틸 (1-((6-플루오로-2',4-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (38.6 mg, 0.089 mmol, 65% 조 수율)를 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 432.2 (M+H)+, 계산치 C24H35FN3O3, 432.3]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.08분.
Figure 112018041425504-pct00282
파트 H: (S)-1-((6-플루오로-2',4-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
DMF (1 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-((6-플루오로-2',4-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (38 mg, 0.088 mmol)의 용액을 TFA (1 mL, 12.98 mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 포함 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 포함 물; 구배: 15분에 걸쳐 20-60% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)를 통해 정제하였다. (S)-1-((6-플루오로-2',4-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (20 mg, 0.060 mmol, 68% 조 수율)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 332.3 (M+H)+, 계산치 C19H27FN3O, 332.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 0.64분; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.84 - 3.80 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.88 - 1.75 (m, 1H), 1.49 - 1.31 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 1.00 - 0.90 (m, 6H).
실시예 108
메틸 (5-((3-이소부틸아제티딘-3-일)메톡시)-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00283
Figure 112018041425504-pct00284
파트 A: 1-tert-부틸 3-메틸 3-이소부틸아제티딘-1,3-디카르복실레이트
-78℃에서 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 1-tert-부틸 3-메틸 아제티딘-1,3-디카르복실레이트 (5.0 g, 23.23 mmol) 및 1-아이오도-2-메틸프로판 (21.37 g, 116 mmol)의 용액을 KHMDS (69.7 mL, 34.8 mmol)로 적가 처리하였다. 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하고, 0.5 N 수성 염산 (2x100 mL), 및 염수 (1x100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 정제 (2-20% 에틸 아세테이트/헥산 구배 용리)에 의해 정제하여 1-tert-부틸 3-메틸 3-이소부틸아제티딘-1,3-디카르복실레이트 (3.37 g, 12.42mmol, 54% 수율)를 호박색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 4.22 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.82 - 3.70 (m, 5H), 1.87 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.89 (d, J=6.8 Hz, 6H).
Figure 112018041425504-pct00285
파트 B: tert-부틸 3-이소부틸-3-(메톡시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
주위 온도에서 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 1-tert-부틸 3-메틸 3-이소부틸아제티딘-1,3-디카르복실레이트 (2.51 g, 9.25 mmol)의 용액을 수소화붕소리튬 (0.403 g, 18.50 mmol)으로 처리하고, 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질의 50% 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 추가의 수소화붕소리튬 (0.302 g, 13.97 mmol)으로 처리하고, 70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 0.1N 수성 염산으로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10-80% 에틸 아세테이트/헥산 구배 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-이소부틸-3-(메톡시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (2.07 g, 8.51 mmol, 92% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 3.81 - 3.70 (m, 4H), 3.64 (d, J=8.5 Hz, 2H), 1.74 (tt, J=13.5, 6.7 Hz, 2H), 1.60 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.91 (d, J=6.5 Hz, 6H).
Figure 112018041425504-pct00286
파트 C: tert-부틸 3-(((6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)옥시)메틸)-3-이소부틸아제티딘-1-카르복실레이트
테트라히드로푸란 (4 mL) 중 tert-부틸 3-(히드록시메틸)-3-이소부틸아제티딘-1-카르복실레이트 (0.582 g, 2.392 mmol)의 용액을 압력 정격 바이알에 채우고, KOtBu (THF 중 1M) (2.392 mL, 2.392 mmol)로 적가 처리하였다. 5분 후, THF (2 mL) 중 6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘 (0.50 g, 2.63 mmol)을 한 번에 모두 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 80℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(((6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)옥시)메틸)-3-이소부틸아제티딘-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.121 mmol, 5% 수율)를 거의 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 313.0 (M-Boc+H)+, 계산치 C14H22BrN2O, 313.1]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 0.92분.
Figure 112018041425504-pct00287
파트 D: tert-부틸 3-이소부틸-3-(((2'-((메톡시카르보닐)아미노)-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
톨루엔 (1 mL), 및 에탄올 (0.1 mL) 중 (2-((메톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)보론산 (50 mg, 0.255 mmol), tert-부틸 3-(((6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)옥시)메틸)-3-이소부틸아제티딘-1-카르복실레이트 (70.3 mg, 0.170 mmol), Pd(Ph3P)4 (13.76 mg, 0.012 mmol), 및 탄산세슘 (111 mg, 0.340 mmol)의 용액을 압력 정격 바이알에 채우고, 질소의 스트림으로 5분 동안 폭기하였다. 바이알을 밀봉하고, 산소로 퍼징하고, 질소 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10-80% 에틸 아세테이트/헥산 구배 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-이소부틸-3-(((2'-((메톡시카르보닐)아미노)-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (29 mg, 0.060 mmol, 35% 수율)를 연황색 필름으로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 485.1 (M+H)+, 계산치 C26H37N4O5, 485.3]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.14분.
Figure 112018041425504-pct00288
파트 D: 메틸 (5-((3-이소부틸아제티딘-3-일)메톡시)-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
tert-부틸 3-이소부틸-3-(((2'-((메톡시카르보닐)아미노)-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (29 mg, 0.060 mmol) 및 TFA (1 mL, 12.98 mmol)를 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm; 이동상 A: 5:95 메탄올: 10-mM 아세트산암모늄 포함 물; 이동상 B: 95:5 메탄올: 10-mM 아세트산암모늄 포함 물; 구배: 40분에 걸쳐 40-80% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)를 통해 정제하였다. 무색 필름으로서의 메틸 (5-((3-이소부틸아제티딘-3-일)메톡시)-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (11.5 mg, 0.030 mmol, 50% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 385.1 (M+H)+, 계산치 C21H29N4O3, 385.3]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 0.76분; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.31 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.54 - 3.38 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.86 (m, 3H), 1.73 - 1.59 (m, 3H), 0.86 (d, J=5.9 Hz, 6H).
실시예 109
(S)-2-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-5-(6-메틸피리다진-4-일)벤조니트릴
Figure 112018041425504-pct00289
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(6-메틸피리다진-4-일)페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트
2 mL 바이알에 디옥산 (0.5 mL) 중 (6-메틸피리다진-4-일)보론산 (20.56 mg, 0.149 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-시아노페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (42.3 mg, 0.106 mmol), 및 Na2CO3 (0.160 mL, 0.319 mmol)을 첨가하여 질소 하에 무색 현탁액을 수득하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드, 톨루엔 (4.38 mg, 5.32 μmol)을 질소 하에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 100℃ (조: 108℃)에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, Na2SO4로 건조시키고, Na2SO4의 플러그에 통과시켰다. 유기 용액을 농축시켜 목적 생성물 (70 mg, 100% 조 수율)을 황갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 411.2 [(M+H)+, 계산치 C23H31N4O3, 411.2].
Figure 112018041425504-pct00290
파트 B: (S)-2-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-5-(6-메틸피리다진-4-일)벤조니트릴
실시예 7, 파트 B에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-2-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-5-(6-메틸피리다진-4-일)벤조니트릴 (20.8 mg, 2 단계에 대해서 63%)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 9.7, 5.1 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.84 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 1.38 (ddd, J = 13.5, 8.3, 5.0 Hz, 1H), 1.30 (dq, J = 13.9, 7.0, 6.4 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 311.2 [(M+H)+, 계산치 C18H23N4O, 311.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.46분.
실시예 110
(S)-1-(2-(이속사졸-5-일)-4-(퀴놀린-4-일)페녹시)-4-메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00291
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-(이속사졸-5-일)페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트
15 mL 바이알에 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-히드록시-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (204 mg, 0.939 mmol), Ph3P (320 mg, 1.220 mmol), 및 4-브로모-2-(이속사졸-5-일)페놀 (225 mg, 0.939 mmol)을 첨가하여 황갈색 용액을 수득하였다. DIAD (0.256 mL, 1.314 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 투명한 황갈색 용액을 실온에서 밤새 18시간 동안 교반하였다. 용액을 고밀도 오일로 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (최대 40% EtOAc/헥산)에 의해 직접 정제하여 백색 고체로서의 (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-(이속사졸-5-일)페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (319 mg, 77%)를 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.31 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.02 (qd, J = 9.2, 5.2 Hz, 2H), 1.75 (dq, J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 12.0 Hz, 11H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
Figure 112018041425504-pct00292
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-(2-(이속사졸-5-일)-4-(퀴놀린-4-일)페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트
실시예 109에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-tert-부틸 (1-(2-(이속사졸-5-일)-4-(퀴놀린-4-일)페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트를 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 488.4 [(M+H)+, 계산치 C29H34N3O4, 488.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 2.27분.
Figure 112018041425504-pct00293
파트 C: (S)-1-(2-(이속사졸-5-일)-4-(퀴놀린-4-일)페녹시)-4-메틸펜탄-2-아민
실시예 7, 파트 B에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-(2-(이속사졸-5-일)-4-(퀴놀린-4-일)페녹시)-4-메틸펜탄-2-아민 (12.9 mg, 2 단계에 대해서 44%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 9.4, 4.9 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 9.4, 6.2 Hz, 1H), 3.25 (dq, J = 10.4, 5.6 Hz, 1H), 1.85 (dt, J = 13.4, 7.5 Hz, 1H), 1.41 (ddd, J = 13.4, 8.4, 4.7 Hz, 1H), 1.32 (ddd, J = 13.8, 8.7, 5.6 Hz, 1H), 0.93 (dd, J = 9.2, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 388.1 [(M+H)+, 계산치 C24H26N3O2, 388.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.59분.
실시예 111
(S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸니코틴산
Figure 112018041425504-pct00294
파트 A: (3-(메톡시카르보닐)-2-메틸피리딘-4-일)보론산
바이알에 에탄올 (2.6 mL) 중 메틸 4-클로로-2-메틸니코티네이트 (52 mg, 0.280 mmol), 하이포이붕산 (37.7 mg, 0.420 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노))-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (2.67 mg, 5.60 μmol), Xphos 전촉매 (2.204 mg, 2.80 μmol) 및 아세트산칼륨 (82 mg, 0.840 mmol)을 첨가하여 황갈색 현탁액 (탈기한 후 시약을 첨가함)을 수득하였다. 바이알을 마개를 막고 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. LCMS는 출발 물질이 신규한 극성 피크로 전환되는 것을 보였으나, 모 이온은 보이지 않았다. 혼합물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
Figure 112018041425504-pct00295
파트 B: (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸니코틴산
20 mL 바이알에 (3-(메톡시카르보닐)-2-메틸피리딘-4-일)보론산 (48.9 mg, 0.251 mmol) (이전 반응 용기)에 삼염기성 인산칼륨 (2.2 mL, 1.100 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 탈기한 후, Xphos 전촉매 (4.5 mg, 5.72 μmol) 및 (S)-1-(4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (33 mg, 0.084 mmol) 및 테트라히드로푸란 (2.2 mL)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 80℃에서 밤새 18시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 방출시켰다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸니코틴산 (18.8 mg, 53%)을 수득하였다: 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.88 - 1.72 (m, 1H), 1.60 - 1.45 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 433.2 [(M+Na)+, 계산치 C21H25F3N2O3Na, 433.2]; LC/MS 체류시간 (방법 C): tR = 2.60분.
실시예 112
(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-((디메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00296
파트 A: (S)-메틸 (4-(4-((2-Boc-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-((디메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
2 mL 바이알에 CH2Cl2 (0.5 mL) 중 조 (S)-메틸 (4-(4-((2-Boc-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-카르보닐페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 알데히드 (실시예 32, 파트 G에 기재된 바와 같이 제조됨) (10.68 mg, 0.022 mmol)를 첨가하여 황갈색 용액을 수득하였다. 디메틸아민 (0.110 mL, 0.220 mmol) (THF 중 2.0 M, 과량)을 첨가하고, 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.019 g, 0.088 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 생성물 (M + H = 515.2)로의 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 황갈색 잔류물을 직접 후속 반응에 사용하였다.
Figure 112018041425504-pct00297
파트 B: (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-((디메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
실시예 7, 파트 B에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-((디메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (5.5 mg, 3 단계에 대해서 60%)를 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.64 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.81 (dt, J = 12.6, 6.4 Hz, 1H), 1.46 (qd, J = 14.0, 5.6 Hz, 2H), 1.19 (s, 3H), 0.94 (t, J = 6.1 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 415.1 [(M+H)+, 계산치 C23H35N4O3, 415.3]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.43분.
실시예 113
(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(메틸술포닐)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00298
파트 A: (S)-1-(4-브로모-2-(메틸술포닐)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
5 mL 바이알에 테트라히드로푸란 (1.2 mL) 중 (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (120 mg, 0.915 mmol)을 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. 포타슘 tert-부톡시드 (1.097 mL, 1.097 mmol) (THF 중 1.0 M)를 질소 하에 적가하였다. 5분 후, 4-브로모-1-플루오로-2-(메틸술포닐)벤젠 (243 mg, 0.960 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 병을 밀봉하고, 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 적색 오일 (313 mg, 94%)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.90 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.90 - 1.75 (m, 1H), 1.52 (dd, J = 5.7, 3.5 Hz, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.01 (dd, J = 10.6, 6.7 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 363.9 [(M+H)+, 계산치 C14H23BrNO3S, 364.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.64분.
Figure 112018041425504-pct00299
파트 B: (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(메틸술포닐)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
실시예 109에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(메틸술포닐)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (25.6 mg, 75%)를 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 1.83 (dt, J = 12.2, 6.2 Hz, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.94 (dd, J = 8.7, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 436.0 [(M+H)+, 계산치 C21H30N3O5S, 436.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.52분.
실시예 114
(S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸피리딘-4-일)-2-(메틸술포닐)페녹시)펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00300
실시예 113에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸피리딘-4-일)-2-(메틸술포닐)페녹시)펜탄-2-아민 (19 mg, 0.049 mmol, 83%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.83 (dt, J = 13.0, 6.3 Hz, 1H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.94 (dd, J = 8.8, 6.5 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 377.0 [(M+H)+, 계산치 C20H29N2O3S, 377.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.32분.
실시예 115
(S)-2,4-디메틸-1-(2-(메틸술포닐)-4-(퀴놀린-4-일)페녹시)펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00301
실시예 113에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-2,4-디메틸-1-(2-(메틸술포닐)-4-(퀴놀린-4-일)페녹시)펜탄-2-아민 (12.2 mg, 0.029 mmol, 58%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 3H), 7.83 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 1.85 (dt, J = 12.9, 6.5 Hz, 1H), 1.53 - 1.39 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 0.97 (dd, J = 8.4, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 413.0 [(M+H)+, 계산치 C23H29N2O3S, 413.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.41분.
실시예 116
(S)-1-(2-(디플루오로메틸)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00302
파트 A: (S)-1-(2-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
5 mL 바이알에 디옥산 (0.5 mL) 중 (S)-1-(4-브로모-2-(디플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (16.2 mg, 0.048 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (14.68 mg, 0.058 mmol), 및 아세트산칼륨 (14.19 mg, 0.145 mmol)을 질소 버블링과 함께 첨가하여 무색 현탁액을 수득하였다. PdCl2(dppf) (1.058 mg, 1.446 μmol)를 질소 하에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. LCMS는 대부분의 출발 물질이 사라졌다는 것과, 여러 피크를 나타내었다. 이것을 직접 후속 단계에 사용하였다.
Figure 112018041425504-pct00303
파트 B: (S)-1-(2-(디플루오로메틸)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
디옥산 (0.5 mL) (탈기됨) (이전 바이알) 중 (S)-1-(2-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (18.40 mg, 0.048 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드, 디클로로메탄 착물 (2.74 mg, 3.36 μmol), Na2CO3 (0.096 mL, 0.192 mmol) 및 4-클로로-6-플루오로퀴놀린 (8.72 mg, 0.048 mmol)의 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (S)-1-(2-(디플루오로메틸)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (6.7 mg, 2 단계에 대해서 35%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 13.0, 8.0, 3.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 10.3, 2.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.17 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.82 (dq, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.95 (dd, J = 10.2, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 403.0 [(M+H)+, 계산치 C23H26F3N2O, 403.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.78분.
실시예 117
(S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00304
파트 A: 6-브로모-2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 CH2Cl2 (10 mL) 중 6-브로모-3-플루오로피콜린알데히드 (459.8 mg, 2.254 mmol)를 첨가하여 황갈색 용액을 수득하였다. -20℃로 냉각시킨 후, DAST (0.596 mL, 4.51 mmol)를 질소 하에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC (3/1 헥산/EtOAc)는 덜 극성의 스폿으로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액에 의해 천천히 켄칭하고, 에테르로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 6-브로모-2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘 (509 mg, 100%)을 황갈색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.65 (ddt, J = 8.6, 3.5, 1.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 53.4 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -116.97, -127.89.
Figure 112018041425504-pct00305
파트 B: (S)-1-((6-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
5 mL 압력 병에 테트라히드로푸란 (1.3 mL) 중 (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (140 mg, 1.067 mmol)을 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. 포타슘 tert-부톡시드 (1.280 mL, 1.280 mmol) (THF 중 1.0 M)를 질소 하에 적가하였다. 5분 후, 6-브로모-2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘 (241 mg, 1.067 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 병을 밀봉하고, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 황갈색 오일 (338 mg, 94%)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.54 (dt, J = 9.0, 1.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 1.80 (dtd, J = 13.3, 6.7, 1.1 Hz, 1H), 1.54 (s, 2H), 1.52 - 1.47 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.00 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -117.98.; LCMS (ESI) m/e 336.9 [(M+H)+, 계산치 C13H20BrF2N2O, 337.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.67분.
Figure 112018041425504-pct00306
파트 C: (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
2 mL 바이알에 디옥산 (0.6 mL) 중 (S)-1-((6-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (28.4 mg, 0.084 mmol), (2-((메톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)보론산 (41.3 mg, 0.211 mmol), 및 Na2CO3 (0.126 mL, 0.253 mmol)을 첨가하여 질소 하에 무색 현탁액을 수득하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드, 톨루엔 (3.46 mg, 4.21 μmol)을 질소 하에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 100℃ (조 온도: 110℃)에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, Na2SO4의 플러그에 통과시켰다. 유기 용액을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 2회 정제하여 (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (12.6 mg, 37%)를 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.47 - 1.33 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.93 (dd, J = 10.0, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 409.0 (M+H)+, 계산치 C20H27F2N4O3, 409.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.66분.
실시예 118
(S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00307
실시예 117에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (10.6 mg, 0.027 mmol, 3 단계에 대해서 60% 수율)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.5, 6.0 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 1.83 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.95 (dd, J = 10.0, 6.7 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 386.0 [(M+H)+, 계산치 C22H26F2N3O, 386.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.54분.
실시예 119
(S)-1-((6-(디플루오로메틸)-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00308
실시예 117에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((6-(디플루오로메틸)-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (18.3 mg, 0.051 mmol, 3 단계에 대해서 92% 수율)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.81 (dq, J = 12.8, 6.5 Hz, 1H), 1.50 - 1.34 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 10.5, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 350.0 [(M+H)+, 계산치 C19H26F2N3O, 350.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.45분.
실시예 120
(S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00309
파트 A: 2-브로모-4-(디플루오로메틸)-5-플루오로피리딘
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 CH2Cl2 (12 mL) 중 2-브로모-5-플루오로이소니코틴알데히드 (605 mg, 2.97 mmol)를 첨가하여 황갈색 용액을 수득하였다. -20℃로 냉각시킨 후, DAST (0.705 mL, 5.34 mmol)를 질소 하에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC (3/1 헥산/EtOAc)는 덜 극성의 스폿로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액으로 천천히 켄칭하고, 에테르로 추출하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 2-브로모-4-(디플루오로메틸)-5-플루오로피리딘 (639 mg, 95%)을 황갈색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.39 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 6.86 (t, J = 54.0 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -117.92, -135.51.
Figure 112018041425504-pct00310
파트 B: (S)-1-((6-브로모-4-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
20 mL 압력 병에 테트라히드로푸란 (1.5 mL) 중 (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (146 mg, 1.113 mmol) 및 2-브로모-4-(디플루오로메틸)-5-플루오로피리딘 (251 mg, 1.113 mmol)을 첨가하여 황갈색 용액을 수득하였다. 포타슘 tert-부톡시드 (1.335 mL, 1.335 mmol) (THF 중 1.0 M)를 질소 하에 적가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 병을 밀봉하고, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 황갈색 오일 (361 mg, 96%)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.13 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.85 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 1.80 (dtd, J = 13.2, 6.7, 1.0 Hz, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.47 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.00 (dd, J = 7.4, 6.7 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -119.58; LCMS (ESI) m/e 336.9 [(M+H)+, 계산치 C13H20BrF2N2O, 337.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.79분.
Figure 112018041425504-pct00311
파트 C: (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
실시예 117에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (2.5 mg, 0.006 mmol, 3 단계에 대해서 6% 수율)를 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.82 (dt, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 1.53 (dd, J = 14.2, 5.3 Hz, 1H), 1.46 (dd, J = 14.2, 5.8 Hz, 1H), 1.22 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 408.9 (M+H)+, 계산치 C20H27F2N4O3, 409.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.66분.
실시예 121
(S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00312
실시예 117에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (11.7 mg, 0.030 mmol, 3 단계에 대해서 69% 수율)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.39 (t, J = 53.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 1.84 (dt, J = 12.9, 6.3 Hz, 1H), 1.51 - 1.37 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.96 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 386.0 [(M+H)+, 계산치 C22H26F2N3O, 386.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.58분.
실시예 122
(S)-1-((4-(디플루오로메틸)-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00313
실시예 117에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (13.6 mg, 0.039 mmol, 3 단계에 대해서 74% 수율)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.81 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.45 (qd, J = 14.2, 5.7 Hz, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 350.0 [(M+H)+, 계산치 C19H26F2N3O, 350.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.46분.
실시예 123
(S)-1-((2',6-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00314
Figure 112018041425504-pct00315
파트 A: (2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)보론산
20 mL 바이알에 에탄올 (8.5 mL) 중 4-클로로-2-(디플루오로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (180 mg, 0.900 mmol), 하이포이붕산 (121 mg, 1.350 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노))-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (8.58 mg, 0.018 mmol), Xphos 전촉매 (7.08 mg, 9.00 μmol) 및 아세트산칼륨 (265 mg, 2.70 mmol)을 첨가하여 황갈색 현탁액 (탈기한 후 작용제 첨가함)을 수득하였다. 병을 마개를 막고 80℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. LCMS는 출발 물질의 소모 및 신규한 스폿의 형성을 나타내었다: (2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)보론산. 혼합물을 부분들로 분할하고, 상이한 반응의 후속 단계에 직접 사용하였다.
Figure 112018041425504-pct00316
파트 B: (S)-1-((2',6-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
5 mL 바이알에 (2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)보론산 (25.9 mg, 0.15 mmol)을 첨가하고 삼염기성 인산칼륨 (1 mL, 0.500 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 탈기한 후, Xphos 전촉매 (4 mg, 5.08 μmol) 및 (S)-1-((6-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (26.5 mg, 0.079 mmol) 및 테트라히드로푸란 (1mL)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 80℃에서 밤새 18시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 방출시켰다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (S)-1-((2',6-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (29.8 mg, 98%)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 53.5 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 1.80 (dp, J = 12.5, 6.7, 6.3 Hz, 1H), 1.45 (qd, J = 14.1, 5.6 Hz, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 13.6, 6.6 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -115.43 (d, J = 55.2 Hz), -117.78 - -119.55 (m); LCMS (ESI) m/e 386.0 [(M+H)+, 계산치 C19H24F4N3O, 386.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.85분.
실시예 124
(S)-1-((2',4-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00317
실시예 123에 기재된 바와 같이 제조하여 무색 고체로서의 (S)-1-((2',4-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (25.9 mg, 0.067 mmol, 77% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 1.81 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.48 - 1.33 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.93 (dd, J = 12.3, 6.6 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -115.44 (d, J = 54.7 Hz), -116.34 - -119.67 (m); LCMS (ESI) m/e 386.0 [(M+H)+, 계산치 C19H24F4N3O, 386.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.83분.
실시예 125
(S)-1-((2'-(디플루오로메틸)-4-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00318
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((2'-(디플루오로메틸)-4-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
실시예 123에 기재된 바와 같이 제조하여 무색 고체로서의 (S)-tert-부틸 (1-((2'-(디플루오로메틸)-4-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (38.5 mg, 0.086 mmol, 80% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.72 (t, J = 55.5 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.96 - 1.77 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.01 (dd, J = 6.6, 3.5 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -115.81; LCMS (ESI) m/e 450.1 [(M+H)+, 계산치 C24H34F2N3O3, 450.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.31분.
Figure 112018041425504-pct00319
파트 B: (S)-1-((2'-(디플루오로메틸)-4-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
실시예 7, 파트 B에 사전에 기재된 바와 같이 제조하였다 (34.9 mg, 100%): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 - 8.15 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.03 (t, J = 55.0 Hz, 1H), 4.13 - 4.00 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.83 (dp, J = 12.7, 6.5 Hz, 1H), 1.60 (dd, J = 14.1, 5.5 Hz, 1H), 1.52 (dd, J = 14.1, 5.6 Hz, 1H), 1.27 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -115.37 (d, J = 54.8 Hz); LCMS (ESI) m/e 350.0 [(M+H)+, 계산치 C19H26F2N3O, 350.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.80분.
실시예 126
(S)-1-(2-시클로프로필-4-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00320
Figure 112018041425504-pct00321
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(2-시클로프로필-4-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
실시예 123에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-tert-부틸 (1-(2-시클로프로필-4-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (31.4 mg, 0.066 mmol, 79% 수율)를 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.65 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 55.5 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.19 (tt, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 1.87 (ddt, J = 13.1, 11.4, 6.8 Hz, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.01 (dt, J = 5.5, 2.7 Hz, 8H), 0.74 (td, J = 5.7, 4.0 Hz, 2H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -115.77; LCMS (ESI) m/e 475.0 [(M+H)+, 계산치 C27H37F2N2O3, 475.3]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.48분.
Figure 112018041425504-pct00322
파트 B: (S)-1-(2-시클로프로필-4-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
실시예 7, 파트 B에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 무색 고체로서의 (25.8 mg, 100%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 - 6.84 (m, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 2H), 2.26 (td, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 1.82 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 1.50 (qd, J = 14.1, 5.6 Hz, 2H), 1.21 (s, 3H), 0.98 - 0.88 (m, 8H), 0.86 - 0.73 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -115.05 (d, J = 54.9 Hz); LCMS (ESI) m/e 375.0 [(M+H)+, 계산치 C22H29F2N2O, 375.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.97분.
실시예 127
(S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00323
파트 A: (S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
5 mL 바이알에 디옥산 (2.4 mL) 중 (S)-1-((6-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (79.5 mg, 0.236 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (71.8 mg, 0.283 mmol), 및 아세트산칼륨 (69.4 mg, 0.707 mmol)을 질소 버블링과 함께 첨가하여 무색 현탁액을 수득하였다. PdCl2(dppf) (5.18 mg, 7.07 μmol)를 질소 하에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. LC/MS는 신규한 피크로의 완전한 전환을 나타내었다. 이것을 부분들로 분할하고, 후속 단계에 직접 사용하였다. LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.52분.
Figure 112018041425504-pct00324
파트 B: (S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
실시예 118에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (5.3 mg, 2 단계에 대해서 16%)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.97 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=9.3, 5.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=10.4, 2.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.43 (m, 3H), 7.09 - 6.72 (t, J=54.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.84 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.03 (app t, J=7.0 Hz, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 404.0 [(M+H)+, 계산치 C22H25F3N3O, 404.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.81분.
실시예 128
(S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00325
실시예 118에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (11.1 mg, 2 단계에 대해서 35%)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.98 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.21 (dd, J=9.3, 6.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=9.9, 2.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J=9.3, 8.0, 2.8 Hz, 1H), 6.98 (t, J=55.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 1.85 (tt, J=12.7, 6.4 Hz, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 404.0 [(M+H)+, 계산치 C22H25F3N3O, 404.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.68분.
실시예 129
(S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00326
실시예 118에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (25.9 mg, 2 단계에 대해서 75%)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 - 9.02 (m, 1H), 7.93 - 7.73 (m, 3H), 7.56 (dt, J = 23.8, 6.1 Hz, 2H), 7.38 - 7.09 (m, 1H), 3.95 (d, J = 22.2 Hz, 2H), 1.84 (dt, J = 18.4, 6.3 Hz, 1H), 1.45 (dtd, J = 23.9, 14.0, 11.7, 5.4 Hz, 2H), 1.27 - 1.14 (m, 3H), 0.96 (ddd, J = 23.9, 13.5, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 421.9 [(M+H)+, 계산치 C22H24F4N3O, 422.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.82분.
실시예 130
(S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00327
파트 A: 5,7-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린
실시예 127에 사전에 기재된 바와 같이 제조하였다. 5,7-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린을 수득하였으며, 이를 부분들로 분할하고, 후속 단계에 직접 사용하였다. LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 1.93분.
Figure 112018041425504-pct00328
파트 B: (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
실시예 121에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (14.7 mg, 2 단계에 대해서 49%)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.56 (qd, J = 8.5, 7.9, 4.9 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 1.82 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 1.43 (qd, J = 14.0, 5.9 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.94 (dd, J = 14.6, 6.7 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.43 (d, J = 9.6 Hz), -107.91 (d, J = 9.0 Hz), -116.03 - -119.87 (m); LCMS (ESI) m/e 422.0 [(M+H)+, 계산치 C22H24F4N3O, 422.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.88분.
실시예 131
(S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00329
파트 A: 7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린
실시예 127에 사전에 기재된 바와 같이 제조하였다. 7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 1.19분.
Figure 112018041425504-pct00330
파트 B: (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
실시예 121에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (11.1 mg, 2 단계에 대해서 39%)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.30 (ddd, J = 9.0, 6.3, 2.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 10.2, 2.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.58 (td, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 1.83 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 1.43 (qd, J = 14.0, 5.4 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.95 (ddd, J = 13.9, 6.8, 2.1 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -110.25, -115.90 - -119.14 (m); LCMS (ESI) m/e 404.0 [(M+H)+, 계산치 C22H25F3N3O, 404.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.78분.
실시예 132
(S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00331
Figure 112018041425504-pct00332
파트 A: (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
5 mL 바이알에 디옥산 (2.4 mL) 중 (S)-1-((6-브로모-4-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (82.5 mg, 0.245 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (74.6 mg, 0.294 mmol), 및 아세트산칼륨 (72.0 mg, 0.734 mmol)을 질소 버블링과 함께 첨가하여 무색 현탁액을 수득하였다. PdCl2(dppf) (5.37 mg, 7.34 μmol)를 질소 하에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. LCMS는 주로 출발 물질 (암적색 혼합물)을 나타내었다. 온도를 100℃로 상승시켰다. 4시간 후, LCMS는 약간 더 우수한 전환율을 나타내었다. 반응물을 100℃에서 추가로 16시간 동안 계속하였다. LCMS는 보다 우수한 전환율을 나타내었으나, 일부 출발 물질이 여전히 존재하였다. 온도를 110℃로 올리고, 반응을 5시간 동안 계속하였다. LCMS는 단지 약간의 출발 물질이 존재함을 나타내었다. 반응물을 110℃에서 추가로 5시간 동안 계속하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 부분들로 분할하고, 후속 단계에 직접 사용하였다.
Figure 112018041425504-pct00333
파트 B: (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
실시예 121에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (1.6 mg, 2 단계에 대해서 5%)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 9.3, 5.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 11.0, 2.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.40 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 1.84 (dt, J = 12.8, 6.5 Hz, 1H), 1.46 (qd, J = 14.0, 5.6 Hz, 2H), 1.19 (s, 3H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -112.45, -118.42 (dd, J = 134.0, 57.0 Hz); LCMS (ESI) m/e 404.0 [(M+H)+, 계산치 C22H25F3N3O, 404.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.79분.
실시예 133
((S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00334
실시예 132에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 ((S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (2.1 mg, 2 단계에 대해서 6%)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.88 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 1.84 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 1.57 - 1.41 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 454.0 [(M+H)+, 계산치 C23H25F5N3O, 454.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.02분.
실시예 134
(S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(6-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00335
실시예 132에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(6-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (1.5 mg, 2 단계에 대해서 4%)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.7, 3.2 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 1.84 (dt, J = 12.7, 6.3 Hz, 1H), 1.42 (qd, J = 14.0, 5.6 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 470.0 [(M+H)+, 계산치 C23H25F5N3O2, 470.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.00분.
실시예 135
(S)-1-((2-클로로-6-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00336
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((2-클로로-6-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
실시예 66에 사전에 기재된 바와 같이 제조하였다. 중간체를 실시예 66 및 실시예 130에 기재된 바와 같이 하여 (S)-tert-부틸 (1-((2-클로로-6-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (12.1 mg, 34%)를 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.97 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 9.5, 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 3H), 7.05 (ddd, J = 11.5, 8.8, 2.6 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.96 (dd, J = 13.9, 6.4 Hz, 1H), 1.87 (ddd, J = 13.1, 6.5, 4.9 Hz, 1H), 1.58 (dd, J = 13.9, 4.9 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.04 (s, 3H), 1.02 (s, 3H);19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -102.47, -107.56.; LCMS (ESI) m/e 506.0 [(M+H)+, 계산치 C26H31ClF2N3O3, 506.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.36분.
Figure 112018041425504-pct00337
파트 B: (S)-1-((2-클로로-6-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
실시예 7, 파트 B에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((2-클로로-6-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (10.6 mg, 100%)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.97 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.62 (m, 1H), 7.40 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.05 (ddd, J=11.6, 8.8, 2.6 Hz, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 1.92 - 1.73 (m, 1H), 1.66 - 1.50 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.04 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.5 Hz, 3H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -101.38 - -103.03 (m), -105.03 - -107.99 (m); LCMS (ESI) m/e 405.9 [(M+H)+, 계산치 C21H23ClF2N3O, 406.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.84분.
실시예 136
(S)-1-((2-클로로-6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00338
Figure 112018041425504-pct00339
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((2-클로로-6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
실시예 66에 사전에 기재된 바와 같이 제조하였다. 중간체를 실시예 66 및 실시예 131에 기재된 바와 같이 하여 (S)-tert-부틸 (1-((2-클로로-6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (12.4 mg, 36%)를 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.98 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 9.4, 6.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 9.9, 2.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.37 (ddd, J = 9.3, 8.0, 2.7 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.01 - 1.82 (m, 2H), 1.58 (dd, J = 13.9, 5.0 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.05 (s, 3H), 1.03 (s, 3H);19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -109.85; LCMS (ESI) m/e 488.0 [(M+H)+, 계산치 C26H32ClFN3O3, 488.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.28분.
Figure 112018041425504-pct00340
파트 B: (S)-1-((2-클로로-6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
실시예 7, 파트 B에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((2-클로로-6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (11.1 mg, 100%)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 9.4, 6.1 Hz, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 3H), 7.63 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.60 (td, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 1.85 (dq, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.95 (dd, J = 7.5, 5.4 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -110.18; LCMS (ESI) m/e 388.0 [(M+H)+, 계산치 C21H24ClFN3O, 388.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.76분.
실시예 137
(S)-1-((6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00341
파트 A: (S)-1-((6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
20 mL 압력 병에 테트라히드로푸란 (2.2 mL) 중 (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (214.8 mg, 1.637 mmol)을 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. 포타슘 tert-부톡시드 (2.128 mL, 2.128 mmol) (THF 중 1.0 M)를 질소 하에 적가하였다. 5분 후, 6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘 (311 mg, 1.637 mmol)을 1 부분으로 첨가하였다. 병을 밀봉하고, 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고, 황갈색 오일로 농축시켰다. 이것을 실리카 겔 크로마토그래피 CH2Cl2 중 10% MeOH (2N NH3) 이하에 의해 정제하여 (S)-1-((6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (220 mg, 1개의 미지의 불순물-Br에서 치환된 듯함-을 포함한 45%)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 283.9 [(M-NH2)+, 계산치 C13H19BrNO, 284.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.70분 (불순물: 1.81분).
Figure 112018041425504-pct00342
파트 B: (S)-2,4-디메틸-1-((2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민
5 mL 바이알에 디옥산 (2.8 mL) 중 (S)-1-((6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (89.5 mg, 0.267 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (81 mg, 0.321 mmol), 및 아세트산칼륨 (79 mg, 0.802 mmol)을 질소 버블링과 함께 첨가하여 무색 현탁액을 수득하였다. PdCl2(dppf) (5.87 mg, 8.02 μmol)를 질소 하에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. LCMS는 출발 물질의 실질적인 양이 존재함을 나타내었다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. LCMS는 대부분의 출발 물질이 사라졌음을 나타내었다 (나머지 이전 반응으로부터의 부산물). 이것을 부분들로 분할하고, 후속 단계에 직접 사용하였다.
Figure 112018041425504-pct00343
파트 C: (S)-1-((6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
실시예 132에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 무색 고체로서의 (S)-1-((6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (1.0 mg, 3%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 9.3, 6.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 10.4, 2.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 3H), 3.98 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.61 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 1.53 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, 1H), 1.30 (s, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/e 368.2 [(M+H)+, 계산치 C22H27FN3O, 368.2]
실시예 138
(S)-1-((6-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00344
실시예 137로부터의 중간체와 함께 실시예 132에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((6-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (1.5 mg, 3%, 분석용 HPLC에 의해 64% 순도)을 수득하였다: 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=9.4, 5.7 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=10.8, 2.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.51 (m, 5H), 6.70 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 3.93 - 3.77 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.87 - 1.72 (m, 1H), 1.58 - 1.30 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 1.00 - 0.83 (m, 6H) LCMS (ESI) m/e 368.2 [(M+H)+, 계산치 C22H27FN3O, 368.2].
실시예 139
(S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00345
실시예 127에 기재된 바와 같은 중간체 및 4-브로모-2-메틸피리미딘과 함께 실시예 127에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (15.9 mg, 45%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.81 (dd, J = 12.9, 6.6 Hz, 1H), 1.47 - 1.36 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.93 (dd, J = 11.0, 6.8 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 373.1 [(M+Na)+, 계산치 C18H24F2N4NaO, 373.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.73분.
실시예 140
(S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(6-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00346
실시예 127에 기재된 바와 같은 중간체 및 4-브로모-6-메틸피리미딘과 함께 실시예 127에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(6-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (3.5 mg, 6.8%)을 수득하였다: 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.11 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.58 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.10 - 6.72 (t, J=53.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.88 - 1.75 (m, 1H), 1.66 - 1.52 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.01 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 334.1 [(M-NH2)+, 계산치 C18H22F2N3O, 334.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.78분.
실시예 141
(S)-1-((4-(디플루오로메틸)-2'-에틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00347
실시예 120에 기재된 바와 같은 중간체 및 (2-에틸피리딘-4-일)보론산과 함께 실시예 117에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-2'-에틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (8.0 mg, 39%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 2.84 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.80 (dq, J = 12.5, 6.2 Hz, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.14 (s, 3H), 0.93 (dd, J = 12.6, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 364.2 [(M+H)+, 계산치 C20H28F2N3O, 364.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.54분.
실시예 142
(S)-1-((2'-클로로-4-(디플루오로메틸)-3'-플루오로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00348
실시예 120에 기재된 바와 같은 중간체 및 (2-클로로-3-플루오로-피리딘-4-일)보론산과 함께 실시예 117에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((2'-클로로-4-(디플루오로메틸)-3'-플루오로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (10.8 mg, 13%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 1.81 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.45 - 1.35 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.93 (dd, J = 12.4, 6.7 Hz, 7H); LCMS (ESI) m/e 371.1 [(M-NH2)+, 계산치 C18H19ClF3N2O, 371.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.98분.
실시예 143
(S)-1-((2'-클로로-4-(디플루오로메틸)-5'-플루오로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00349
실시예 120에 기재된 바와 같은 중간체 및 (2-클로로-5-플루오로-피리딘-4-일)보론산과 함께 실시예 117에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((2'-클로로-4-(디플루오로메틸)-5'-플루오로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (9.6 mg, 11%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 1.81 (dt, J = 12.6, 6.4 Hz, 1H), 1.46 - 1.35 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.93 (dd, J = 12.8, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 371.1 [(M-NH2)+, 계산치 C18H19ClF3N2O, 371.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.97분.
실시예 144
(S)-2,4-디메틸-1-((2'-메틸-4-(트리플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00350
파트 A: (S)-1-((6-브로모-4-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
20 mL 압력 바이알에 테트라히드로푸란 (3.3 mL) 중 (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (323 mg, 2.462 mmol) 및 2-브로모-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (601 mg, 2.462 mmol)을 첨가하여 황갈색 용액을 수득하였다. 포타슘 tert-부톡시드 (2.95 mL, 2.95 mmol) (THF 중 1.0 M)를 질소 하에 적가하였다. 실온에서 5분 교반 후, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고, 황갈색 오일로 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 10% MeOH/CH2Cl2 이하에 의해 정제하여 (S)-1-((6-브로모-4-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (0.42 g, 48%)을 황갈색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.19 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 1.80 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.65 (s, 2H), 1.50 (dd, J = 5.7, 4.0 Hz, 2H), 1.25 (s, 3H), 0.99 (dd, J = 9.1, 6.6 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -64.37; LCMS (ESI) m/e 338.0 [(M+H)+, 계산치 C13H16BrF3NO, 338.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.88분.
Figure 112018041425504-pct00351
파트 B: (S)-2,4-디메틸-1-((2'-메틸-4-(트리플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)펜탄-2-아민
실시예 117에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-2,4-디메틸-1-((2'-메틸-4-(트리플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)펜탄-2-아민 (25.2 mg, 0.066 mmol, 61% 수율)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.81 (dt, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 1.45 - 1.33 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 6.6, 3.0 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 368.2 (M+H)+, 계산치 C19H25F3N3O, 368.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.48분.
실시예 145
(S)-2,4-디메틸-1-((6-(퀴놀린-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00352
실시예 117에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-2,4-디메틸-1-((6-(퀴놀린-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민 (16.2 mg, 0.038 mmol, 58% 수율)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.50 (qd, J = 14.1, 5.5 Hz, 2H), 1.23 (s, 3H), 0.95 (t, J = 6.1 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 404.2 (M+H)+, 계산치 C22H25F3N3O, 404.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.71분.
실시예 146
(S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-(트리플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00353
실시예 117에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-(트리플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (4.4 mg, 0.010 mmol, 18% 수율)를 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.74 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 2H), 3.71 (s, 3H - 용매 피크 하에 있음), 1.81 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 6.6, 2.9 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 449.2 (M+Na)+, 계산치 C20H25F3N4NaO3, 449.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.79분.
실시예 147
(S)-1-((2'-클로로-4-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00354
실시예 120에 기재된 바와 같은 중간체 및 (2-클로로-피리딘-4-일)보론산과 함께 실시예 117에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((2'-클로로-4-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (13.5 mg, 53%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 53.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 1.80 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 1.41 (qd, J = 14.0, 5.5 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 13.2, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 370.1 [(M+H)+, 계산치 C18H23ClF2N3O, 370.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.91분.
실시예 148
(S)-1-((4-(디플루오로메틸)-5'-플루오로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00355
2 mL 바이알에 디옥산 (0.2 mL) 및 물 (0.1 mL) 중 (S)-1-((2'-클로로-4-(디플루오로메틸)-5'-플루오로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (실시예 168) (7.42 mg, 0.019 mmol), 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 (2.402 mg, 0.019 mmol), 및 Cs2CO3 (9.35 mg, 0.029 mmol)을 첨가하여 질소 하에 무색 현탁액을 수득하였다 (5분 동안 탈기함). 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드, 톨루엔 (0.787 mg, 0.957 μmol)을 질소 하에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 건조시키고, MeOH로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-5'-플루오로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (1.8 mg, 26%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.79 (dq, J = 12.6, 6.2 Hz, 1H), 1.44 (qd, J = 14.0, 5.6 Hz, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 351.1 [(M-NH2)+, 계산치 C19H22F3N2O, 351.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.81분.
실시예 149
(S)-1-((4-(디플루오로메틸)-3'-플루오로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00356
출발 물질로서 실시예 142를 사용하여 실시예 148에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-3'-플루오로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (2.0 mg, 25%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.77 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 351.1 [(M-NH2)+, 계산치 C19H22F3N2O, 351.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.78분.
실시예 150
(S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00357
실시예 132에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (0.8 mg, 2 단계에 대해서 2.3%)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.08 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.81 (dt, J = 12.9, 6.5 Hz, 1H), 1.44 (qd, J = 14.0, 5.5 Hz, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 334.1 [(M-NH2)+, 계산치 C18H22F2N3O, 334.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.83분.
실시예 152
(S)-1-(2-(디플루오로메틸)-4-(2-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00358
4-브로모-2-메틸피리미딘을 사용하여 실시예 116에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-(2-(디플루오로메틸)-4-(2-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (32.2 mg, 2 단계에 대해서 56%)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.16 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.80 (dp, J = 12.8, 6.3 Hz, 1H), 1.48 - 1.35 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 333.2 [(M-NH2)+, 계산치 C19H23F2N2O, 333.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.85분.
실시예 153
(S)-5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-아민
Figure 112018041425504-pct00359
파트 A: 6-아이오도-2-메틸피리딘-3-올
500 mL 둥근 바닥 플라스크에 물 (100 mL) 중 2-메틸피리딘-3-올 (4.0 g, 36.7 mmol) 및 Na2CO3 (7.8 g, 73.6 mmol)을 첨가하여 약간 황갈색 용액/현탁액을 수득하였다. I2 (9.6 g, 37.8 mmol)를 1 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 주목할만한 I2가 남아있었다. 혼합물을 밤새 교반하고, 여전히 I2가 남아있었다. 반응 혼합물을 42℃ (조 온도)에서 5시간 동안 가열하였다 (대부분의 I2가 사라짐). 반응물을 1N HCl (150 mL)을 사용하여 pH~5로 천천히 중화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물, 수성 중아황산나트륨 용액으로 헹구고, 진공 하에 건조시켜 황색빛 회색분말 (7 g)을 수득하였다. 고체를 실리카 겔 크로마토그래피 30% EtOAc/헥산 이하에 의해 정제하여 6-아이오도-2-메틸피리딘-3-올 (4.58 g, 53%)을 담황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.42 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H); LCMS (ESI) m/e 235.8 [(M+H)+, 계산치 C6H7INO, 236.0]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.14분.
Figure 112018041425504-pct00360
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-((6-아이오도-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2 일)카르바메이트
실시예 32에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 황갈색 오일로서의 (S)-tert-부틸 (1-((6-아이오도-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2 일)카르바메이트 (528 mg, 100%)를 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.83 (tdt, J = 13.2, 11.6, 6.5 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.39 (s, 3H), 1.00 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 3.0 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 448.9 [(M+H)+, 계산치 C18H30IN2O3, 449.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.38분.
Figure 112018041425504-pct00361
파트 C: (S)-tert-부틸 (1-((2'-클로로-3'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
실시예 66에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-tert-부틸 (1-((2'-클로로-3'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (18.9 mg, 17%)를 수득하였다: LCMS (ESI) m/e 452.2 [(M+H)+, 계산치 C23H32ClFN3O3, 452.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.46분.
Figure 112018041425504-pct00362
파트 D: (S)-tert-부틸 (1-((2'-아미노-3'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
20 mL 압력 바이알에 1,4-디옥산 (0.4 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-((2'-클로로-3'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (18.9 mg, 0.042 mmol), 및 메틸 카르바메이트 (4.39 mg, 0.059 mmol)를 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. 탈기시키면서, PdOAc2 (0.939 mg, 4.18 μmol), XANTPHOS (4.84 mg, 8.36 μmol), Cs2CO3 (20.44 mg, 0.063 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 질소 하에 밀봉하고 90℃에서 20시간 동안 가열하였다. LCMS는 부분 전환을 나타내었지만, 카르바메이트가 완전히 가수분해됨을 나타내었다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물 (출발 물질 클로라이드 및 가수분해된 아민 생성물의 혼합물을 함유)을 직접 후속 단계에 사용하였다. 아민: LCMS (ESI) m/e 433.3 (M+H)+, 계산치 C23H34FN4O3, 433.3]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.99분; 클로라이드: LCMS (ESI) m/e 452.1 [(M+H)+, 계산치 C23H32ClFN3O3, 452.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.48분.
Figure 112018041425504-pct00363
파트 E: (S)-5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-아민
실시예 7, 파트 B에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 아민 및 클로라이드의 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-아민 (4.3 mg, 2 단계에 대해서 31%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.81 (dq, J = 12.8, 6.5 Hz, 1H), 1.56 - 1.42 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 0.94 (dd, J = 10.3, 6.7 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 333.2 [(M+H)+, 계산치 C18H26FN4O, 333.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.48분.
실시예 154
(S)-1-((2'-클로로-3'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00364
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((2'-아미노-3'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
실시예 153, 파트 D로부터의 아민을 갖는 혼합물을 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 452.1 [(M+H)+, 계산치 C23H32ClFN3O3, 452.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.48분.
Figure 112018041425504-pct00365
파트 B: (S)-1-((2'-클로로-3'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
실시예 153, 파트 D로부터의 조 혼합물을 실시예 7, 파트 B에 사전에 기재된 바와 같이 탈보호하여 아민 및 클로라이드의 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 분리하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (S)-1-((2'-클로로-3'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민: (2 단계 동안 2.6 mg, 17%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.51 (s, 3H - DMSO 피크 하에 OCH3 양성자 - 예측 이동 = 2.47 ppm), 1.82 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 1.53 - 1.38 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 335.1 [(M-NH2)+, 계산치 C18H21ClFN2O, 335.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.91분.
실시예 155
(S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00366
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((2'-클로로-5'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
실시예 153으로부터의 중간체 및 (2-클로로-5-플루오로-피리딘-4일)보론산과 함께 실시예 66에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-tert-부틸 (1-((2'-클로로-5'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (13.4 mg, 13%)를 수득하였다: LCMS (ESI) m/e 452.1 [(M+H)+, 계산치 C23H32ClFN3O3, 452.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.49분.
Figure 112018041425504-pct00367
파트 B: (S)-메틸 (5-((2-Boc-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
실시예 153에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 나머지 출발 물질 ((S)-tert-부틸 (1-((2'-클로로-5'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트)로 오염된 (S)-메틸 (5-((2-Boc-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (카르바메이트 가수분해는 관찰되지 않음)를 수득하였다. 조 혼합물을 추가 정제 없이 사용하였다. 카르바메이트: LCMS (ESI) m/e 491.2 (M+H)+, 계산치 C25H36FN4O5, 491.3]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.30분.
Figure 112018041425504-pct00368
파트 C: (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
실시예 7, 파트 B에 사전에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조 혼합물을 분리하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (0.3 mg, 2 단계에 대해서 2.5%)를 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.45 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.87 (dt, J = 12.5, 6.4 Hz, 1H), 1.73 (dd, J = 14.3, 5.6 Hz, 1H), 1.62 (dd, J = 14.2, 5.5 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.04 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 391.4 [(M+H)+, 계산치 C20H28FN4O3, 391.2].
실시예 156
(S)-1-((2'-클로로-5'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00369
Figure 112018041425504-pct00370
파트 C: (S)-1-((2'-클로로-5'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
실시예 155, 파트 C에서의 혼합물로부터 회수하였다. 혼합물을 분리하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (S)-1-((2'-클로로-5'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (5.2 mg, 2 단계에 대해서 49%)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.51 (s, 3H - DMSO 피크 하에 OCH3 양성자 - 예측된 이동 = 2.47 ppm), 1.81 (dq, J = 12.6, 6.5 Hz, 1H), 1.49 - 1.36 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.93 (t, J = 6.3 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 335.1 [(M-NH2)+, 계산치 C18H21ClFN2O, 335.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.93분.
실시예 157
(S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00371
파트 A: (S)-메틸 (5-((2-Boc-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
80℃에서 30시간 동안 반응을 실행하고, 실시예 153에 기재된 바와 같이 제조하여 정제용 HPLC 정제 후 카르바메이트가 생성되었다 (7.1 mg, 19%): LCMS (ESI) m/e 491.4 (M+H)+, 계산치 C25H36FN4O5, 491.3]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 1.99분.
Figure 112018041425504-pct00372
파트 B: (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
실시예 7, 파트 B에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (5.2 mg, 90%)를 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.81 (dt, J = 12.5, 6.5 Hz, 1H), 1.48 - 1.38 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.93 (t, J = 6.3 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 413.1 [(M+Na)+, 계산치 C20H27FN4NaO3, 413.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.66분.
실시예 158
(S)-1-((2'-클로로-6-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00373
실시예 117에 기재된 바와 같이 (2-클로로피리딘-4-일)보론산을 사용하여 제조하여 (S)-1-((2'-클로로-6-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (26.3 mg, 0.068 mmol, 49%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 1.79 (dt, J = 12.6, 6.4 Hz, 1H), 1.43 (qd, J = 14.1, 5.6 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 12.8, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 370.1 [(M+H)+, 계산치 C19H26F2N3O, 370.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.91분.
실시예 159
(S)-1-((2'-클로로-6-(디플루오로메틸)-3'-플루오로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00374
실시예 117에 기재된 바와 같이 (2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)보론산을 사용하여 제조하여 (S)-1-((2'-클로로-6-(디플루오로메틸)-3'-플루오로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (25 mg, 0.064 mmol, 9.6%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (dd, J = 5.3, 2.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.96 (td, J = 5.3, 2.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 53.5 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.40 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 0.92 (ddd, J = 9.7, 6.8, 2.3 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 388.1 [(M+H)+, 계산치 C18H22ClF3N3O, 388.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.94분.
실시예 160
(S)-1-((6-(디플루오로메틸)-3'-플루오로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00375
실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((6-(디플루오로메틸)-3'-플루오로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (12.8 mg, 0.033 mmol, 55%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 53.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.54 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 1.80 (dt, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 1.50 - 1.36 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 11.5, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 368.2 [(M+H)+, 계산치 C19H25F3N3O, 368.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.72분.
실시예 161
((S)-1-((6-클로로-2'-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00376
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((6-클로로-2'-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
실시예 66에 기재된 바와 같은 중간체 아이오다이드 및 실시예 123에 기재된 바와 같은 (2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)보론산 (농축 건조시키고 그대로 사용함)을 사용하여 실시예 66에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-tert-부틸 (1-((6-클로로-2'-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (70 mg, 19%)를 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 55.5 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.99 - 1.81 (m, 2H), 1.57 - 1.52 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -115.83; LCMS (ESI) m/e 470.2 (M+H)+, 계산치 C23H31ClF2N3O3, 470.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 2.50분.
Figure 112018041425504-pct00377
파트 B: ((S)-1-((6-클로로-2'-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
실시예 7에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 ((S)-1-((6-클로로-2'-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (40.6 mg, 74%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 55.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 1.79 (dt, J = 12.5, 6.6 Hz, 1H), 1.44 (qd, J = 14.1, 5.5 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.91 (t, J = 6.2 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -115.46 (d, J = 55.0 Hz); LCMS (ESI) m/e 392.1 [(M+Na)+, 계산치 C18H22ClF2N3NaO, 392.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.94분.
실시예 162
(S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(6-메틸피리다진-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00378
3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리다진을 사용하여 실시예 117에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(6-메틸피리다진-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (23.6 mg, 0.066 mmol, 48%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.42 (qd, J = 13.7, 5.3 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 13.3, 6.7 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 373.2 [(M+Na)+, 계산치 C18H24F2N4NaO, 373.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.59분.
실시예 163
(S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(6-메틸피리다진-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00379
3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리다진을 사용하여 실시예 117에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(6-메틸피리다진-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (37.2 mg, 0.105 mmol, 85%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.80 (dt, J = 13.2, 6.3 Hz, 1H), 1.46 - 1.34 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 10.5, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 373.2 [(M+Na)+, 계산치 C18H24F2N4NaO, 373.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.62분.
실시예 164
(R)-2,4-디메틸-1-((2'-메틸-4-(트리플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00380
파트 A: (R)-1-((6-브로모-4-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
아미노 알콜의 R-거울상이성질체를 사용하여 실시예 144에 기재된 바와 같이 제조하여 (R)-1-((6-브로모-4-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (0.58 g, 97%)을 황갈색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.19 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 3.97 - 3.83 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.49 (dd, J = 5.7, 4.0 Hz, 2H), 1.24 (s, 3H), 0.99 (dd, J = 9.3, 6.6 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -64.39; LCMS (ESI) m/e 338.0 [(M+H)+, 계산치 C13H16BrF3NO, 338.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.87분.
Figure 112018041425504-pct00381
파트 B: (R)-2,4-디메틸-1-((2'-메틸-4-(트리플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)펜탄-2-아민
실시예 144에 기재된 바와 같이 제조하여 (R)-2,4-디메틸-1-((2'-메틸-4-(트리플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)펜탄-2-아민 (7.6 mg, 0.020 mmol, 23% 수율)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.81 (dt, J = 12.9, 6.5 Hz, 1H), 1.40 (dd, J = 5.6, 2.8 Hz, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 6.6, 3.2 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 368.2 (M+H)+, 계산치 C19H25F3N3O, 368.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.44분.
실시예 165
(R)-2,4-디메틸-1-((6-(퀴놀린-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00382
실시예 145에 기재된 바와 같이 제조하여 (R)-2,4-디메틸-1-((6-(퀴놀린-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민 (14.9 mg, 0.037 mmol, 45% 수율)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 1.83 (dq, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 1.42 (dd, J = 5.7, 2.0 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.95 (dd, J = 6.6, 3.5 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 404.2 (M+H)+, 계산치 C22H25F3N3O, 404.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.66분.
실시예 166
(R)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-(트리플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00383
실시예 144에 기재된 바와 같이 제조하여 (R)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-(트리플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (7.8 mg, 0.018 mmol, 35% 수율)를 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 5.3, 1.6 Hz, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.81 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 1.41 - 1.34 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 6.8, 2.7 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 449.1 (M+Na)+, 계산치 C20H25F3N4NaO3, 449.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.72분.
실시예 167
(R)-1-((2'-클로로-4-(디플루오로메틸)-3'-플루오로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00384
파트 A: (R)-1-((6-브로모-4-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
아미노 알콜의 R-거울상이성질체를 사용하여 실시예 142에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (R)-1-((6-브로모-4-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (740 mg, 95%)을 수득하였다: LCMS (ESI) m/e 336.9 [(M+H)+, 계산치 C13H20BrF2N2O, 337.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.83분. 물질을 그대로 사용하였다.
Figure 112018041425504-pct00385
상기 기재된 바와 같은 중간체 및 (2-클로로-3-플루오로-피리딘-4-일)보론산을 사용하여 실시예 142에 사전에 기재된 바와 같이 제조하였다 (6.7 mg, 11%): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 1.81 (dt, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 1.42 (tt, J = 14.1, 6.8 Hz, 2H), 1.15 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 371.1 [(M-NH2)+, 계산치 C18H19ClF3N2O, 371.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.02분.
실시예 168
(R)-1-((2'-클로로-4-(디플루오로메틸)-5'-플루오로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00386
실시예 167에 기재된 바와 같은 중간체 및 (2-클로로-5-플루오로-피리딘-4-일)보론산을 사용하여 실시예 142에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (R)-1-((2'-클로로-4-(디플루오로메틸)-5'-플루오로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (14 mg, 20%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 1.81 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 1.48 - 1.35 (m, 2H), 1.14 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 0.93 (dd, J = 12.6, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 371.1 [(M-NH2)+, 계산치 C18H19ClF3N2O, 371.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.98분.
실시예 169
(R)-1-((2'-클로로-4-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00387
실시예 167에 기재된 바와 같은 중간체 및 (2-클로로-피리딘-4-일)보론산을 사용하여 실시예 142에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (R)-1-((2'-클로로-4-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (10.2 mg, 49%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 1.80 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 1.40 (tt, J = 14.0, 7.4 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.93 (dd, J = 12.5, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 353.1 [(M-NH2)+, 계산치 C18H20ClF2N2O, 353.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.90분.
실시예 170
(R)-1-((4-(디플루오로메틸)-2'-에틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00388
실시예 167에 기재된 바와 같은 중간체 및 (2-에틸피리딘-4-일)보론산을 사용하여 실시예 141에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (R)-1-((4-(디플루오로메틸)-2'-에틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (12.3 mg, 60%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.35 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 2.84 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.81 (dt, J = 12.7, 6.5 Hz, 1H), 1.42 (qd, J = 14.0, 5.5 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.93 (dd, J = 13.5, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 364.2 [(M+H)+, 계산치 C20H28F2N3O, 364.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.48분.
실시예 171
(R)-1-((4-(디플루오로메틸)-5'-플루오로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00389
출발 물질로서 실시예 168을 사용하여 실시예 148에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (R)-1-((4-(디플루오로메틸)-5'-플루오로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (1.2 mg, 10%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.81 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 53.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.81 (dt, J = 12.8, 6.3 Hz, 1H), 1.54 - 1.39 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 351.1 [(M-NH2)+, 계산치 C19H22F3N2O, 351.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.80분.
실시예 172
(R)-1-((4-(디플루오로메틸)-3'-플루오로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00390
출발 물질로서 실시예 167을 사용하여 실시예 148에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (R)-1-((4-(디플루오로메틸)-3'-플루오로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (1.1 mg, 24%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.77 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 9.5 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 1.81 (dt, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 1.57 - 1.41 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 351.1 [(M-NH2)+, 계산치 C19H22F3N2O, 351.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.79분.
실시예 173
(R)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00391
아미노 알콜의 R-거울상이성질체를 사용하여 실시예 64에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (R)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (26 mg, 0.050 mmol, 26%)를 연황색 필름으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.36 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.38 (s, 2 H), 2.66 (s, 3H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.09 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.4 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 373.4 (M+H)+, 계산치 C20H29N4O3, 373.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.81분.
실시예 174
(R)-1-((2',6-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00392
아미노 알콜의 R-거울상이성질체를 사용하여 실시예 123에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (R)-1-((2',6-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (6.6 mg, 0.017 mmol, 15%)을 필름으로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.40 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J=53.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J=54.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.36 (m 2H), 1.81(m, 1H), 1.40 (m, 2H), 1.13 (s, 3H) 0.94 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 386.4 (M+H)+, 계산치 C19H24F4N3O, 386.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 2.62분.
실시예 175
(R)-1-((2',4-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00393
아미노 알콜의 R-거울상이성질체를 사용하여 실시예 124에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (R)-1-((2',4-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (9.3 mg, 0.024 mmol, 21%)을 필름으로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.25 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J=53.5 Hz, 1H), 7.04 (t, J=54.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.32 (m, 2H), 1.81(m, 1H), 1.40 (m, 2H), 1.13 (s, 3H) 0.94 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 386.4 (M+H)+, 계산치 C19H24F4N3O, 386.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 2.66분.
실시예 176
(S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-올
Figure 112018041425504-pct00394
파트 A: (S)-2,4-디메틸펜탄-1,2-디올
500 mL 둥근 바닥 플라스크에 BuOH (13 mL) 및 물 (13 mL) 중 AD-MIX-ALPHA (3.60 g, 2.60 mmol)를 첨가하여 격렬한 교반 하에 황색 용액을 수득하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 침전물이 나타났고, 2,4-디메틸펜트-1-엔 (0.364 mL, 2.60 mmol)을 1 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 격렬히 교반하고, 아황산나트륨 3.86 g (30.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, CH2Cl2 (40 mL) 및 물 (80 mL)을 연속적으로 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-2,4-디메틸펜탄-1,2-디올 (308 mg, 90%)을 무색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.52 - 3.38 (m, 2H), 1.85 - 1.79 (m, 1H), 1.42 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 2H), 1.22 (s, 3H), 0.99 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 6H).
참조: S. J. Leiris et al. Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 3481-3493.
Figure 112018041425504-pct00395
파트 B: (S)-1-((6-브로모-4-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-올
20 mL 압력 병에 테트라히드로푸란 (1.3 mL) 중 (S)-2,4-디메틸펜탄-1,2-디올 (125 mg, 0.946 mmol) 및 2-브로모-4-(디플루오로메틸)-5-플루오로피리딘 (214 mg, 0.946 mmol)을 첨가하여 황갈색 용액을 수득하였다. 포타슘 tert-부톡시드 (1.229 mL, 1.229 mmol) (THF 중 1.0 M)를 질소 하에 적가하였다. 실온에서 5분 교반 후, 병을 밀봉하고, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 (S)-1-((6-브로모-4-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-올 (300 mg, 94%)을 황갈색 오일로서 수득하였다. 물질을 그대로 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 338.0 [(M+H)+, 계산치 C13H19BrF2NO2, 338.0]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.30분.
Figure 112018041425504-pct00396
파트 C: (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-올
실시예 117에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-올 (3.6 mg, 14%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 4.09 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 1.86 (dt, J = 12.7, 6.5 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.27 (s, 3H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 387.1 [(M+H)+, 계산치 C22H25F2N2O2, 387.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.06분.
실시예 177
(S)-메틸 (4-(디플루오로메틸)-5-((2-히드록시-2,4-디메틸펜틸)옥시)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00397
실시예 176으로부터의 중간체를 사용하여 실시예 117에 사전에 기재된 바와 같이 제조하였다 (1.8 mg, 6.5%): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.05 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.83 (dt, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.24 (s, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 410.1 [(M+H)+, 계산치 C20H26F2N3O4, 410.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.07분.
실시예 178
(S)-1-((4-(디플루오로메틸)-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-올
Figure 112018041425504-pct00398
실시예 176으로부터의 중간체를 사용하여 실시예 117에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-올 (2.2 mg, 7.2%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 54.1 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.83 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.24 (s, 3H), 0.94 (dd, J = 6.7, 1.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 351.1 [(M+H)+, 계산치 C19H25F2N2O2, 351.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.91분.
실시예 179
(S)-메틸 (5-((2-아미노-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜틸)옥시)-6-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00399
파트 A: (E/Z)-2-((벤질옥시)이미노)-3-플루오로프로판산
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 에탄올 (36 mL) 중 O-벤질히드록실아민 (1.5338 g, 12.45 mmol) 및 소듐 3-플루오로-2-옥소프로파노에이트 (1.595 g, 12.45 mmol)를 첨가하여 백색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 가열하였다. 에탄올을 스트리핑하였다. 회백색 고체를 EtOAc 및 15 mL 1N HCl 중에 용해시켰다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고, 농축시켜 (E/Z)-2-((벤질옥시)이미노)-3-플루오로프로판산 (2.51 g, 96%)을 황갈색 고체로서 수득하였다. LCMS는 아마 E/Z 이성질체 (약 ¼ 비율)를 나타내었을 것이다. 물질을 그대로 사용하였다.
Figure 112018041425504-pct00400
파트 B: 2-((벤질옥시)아미노)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜트-4-엔산
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 THF (10.00 mL) 및 수성 NH4Cl (50 mL) 중 (E/Z)-2-((벤질옥시)이미노)-3-플루오로프로판산 (2.32 g, 10.99 mmol) 및 3-브로모-2-메틸프로펜 (4.43 mL, 43.9 mmol)을 첨가하여 황갈색 용액을 수득하였다. 아연 (3.59 g, 54.9 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 고밀도 반고체로 농축시켰다. 제1 실리카 겔 크로마토그래피 최대 50% EtOAc/헥산은 목적 생성물을 정제하지 않았고, 제2 실리카 겔 크로마토그래피 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf~0.3)이하로 백색 고체로서의 2-((벤질옥시)아미노)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜트-4-엔산 (2.33 g, 76%)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.44 - 7.31 (m, 5H), 6.94 (s, 1H), 4.98 (p, J = 1.6 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.87 - 4.61 (m, 4H), 2.40 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 1.77 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -233.34; LCMS (ESI) m/e 290.1 [(M+Na)+, 계산치 C14H18FNNaO3, 290.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.04분.
라세미 화합물 (2 g)을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 키랄팩 AD-H, 30 x 250mm, 5μm); 이동상: 10% EtOH / 90% CO2에 의해 분리하여 2종의 거울상이성질체를 수득하였다.
분석 초임계 유체 크로마토그래피 조건: 칼럼: 키랄팩 AD-H,4.6 x 250mm, 5μm; BPR 압력: 100 bar; 온도: 35℃; 유량: 2.0 mL/분; 이동상: 20% EtOH / 80% CO2; 검출기 파장: UV 205 nm.
Figure 112018041425504-pct00401
거울상이성질체 1 (0.9 g, 90% 회수율, e.e.% > 99.9%, αD = +7.87° (CHCl3, 3.05 mg/ml)): (S)-벤질 4-메틸-4-(2-메틸알릴)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 HPLC 체류시간 = 3.00분.
Figure 112018041425504-pct00402
거울상이성질체 2 (0.9 g, 90% 회수율, e.e.% = 92.6%, αD = -9.20° (CHCl3, 3.15 mg/ml)): (R)-벤질 4-메틸-4-(2-메틸알릴)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 HPLC 체류시간 = 3.52분.
절대 구조는 하기 유리 아미노 알콜과 데스-F 유사체와의 광학 회전의 비교를 기반으로 할당하였고, 최종 실시예의 생물학적 데이터에 의해 추가로 입증되었다 (다른 실시예에서도 볼 수 있는 바와 같이 S-거울상이성질체 (1)로부터 제조된 유사체는 R-거울상이성질체 (2)로부터 제조된 유사체보다 더 강력하였음).
Figure 112018041425504-pct00403
파트 C: (S)-2-아미노-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄산
1 L 둥근 바닥 플라스크에 MeOH (30 mL) 중 (S)-2-((벤질옥시)아미노)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜트-4-엔산 (0.89 g, 3.33 mmol)을 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. Pd-C (0.709 g, 0.666 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 (풍선) 하에 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질의 완전한 소멸을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, MeOH로 헹구었다. 여과된 투명한 용액을 농축시켜 (S)-2-아미노-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄산 (510 mg, 94%)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 4.62 (ddd, J = 62.0, 47.4, 10.0 Hz, 2H), 1.94 - 1.66 (m, 3H), 1.01 (dd, J = 6.3, 3.9 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, 메탄올-d4) δ -229.19; αD = +21.61° (MeOH, 2.85 mg/mL).
Figure 112018041425504-pct00404
파트 D: (S)-2-아미노-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-1-올
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 (S)-2-아미노-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄산 (496 mg, 3.04 mmol)을 첨가하여 질소 하에 무색 용액을 수득하였다. BH3.THF (12.16 mL, 12.16 mmol)를 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 66시간 동안 교반하였다. TLC (10% MeOH/CH2Cl2, I2 스테인)는 기준선 위의 신규한 피크를 나타내었다. 반응물을 MeOH로 켄칭하였다. 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 30 mL 1N HCl로 처리하고, 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 이어서 혼합물을 40 mL 1N NaOH로 염기성화시키고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고, 농축시켜 (S)-2-아미노-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-1-올 (377 mg, 83%)을 무색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.31 (dd, J = 47.7, 0.9 Hz, 2H), 3.53 (dd, J = 10.8, 1.3 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 10.8, 3.0 Hz, 1H), 1.79 (m, 4H), 1.44 - 1.32 (m, 2H), 1.00 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 1.8 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -227.90; αD = -1.00° (CHCl3, 2.40 mg/mL).
Figure 112018041425504-pct00405
파트 E: (S)-1-((6-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-2-아민
2 mL 압력 병에 테트라히드로푸란 (0.6 mL) 중 (S)-2-아미노-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-1-올 (65.7 mg, 0.440 mmol) 및 6-브로모-2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘 (100 mg, 0.440 mmol)을 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. 포타슘 tert-부톡시드 (0.528 mL, 0.528 mmol) (THF 중 1.0 M)를 질소 하에 첨가하였다. 병을 밀봉하고, 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 황갈색 오일 (140 mg, 90%)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.56 (dt, J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 53.8 Hz, 1H), 4.50 - 4.25 (m, 2H), 3.93 (ddd, J = 32.5, 8.5, 1.8 Hz, 2H), 1.87 (dq, J = 12.7, 6.3 Hz, 1H), 1.52 - 1.44 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -117.34, -225.58; LCMS (ESI) m/e 355.1 [(M+H)+, 계산치 C13H19BrF3N2O, 355.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.69분.
Figure 112018041425504-pct00406
파트 F. (S)-메틸 (5-((2-아미노-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜틸)옥시)-6-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
80℃에서 5시간 동안 한 것을 제외하고, 실시예 117에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 표제 생성물 (9.7 mg, 36%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 53.5 Hz, 1H), 4.33 (dq, J = 47.8, 8.9 Hz, 2H), 4.07 - 3.92 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.89 (dd, J = 12.7, 6.5 Hz, 1H), 1.50 - 1.31 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 427.3 [(M+H)+, 계산치 C20H26F3N4O3, 427.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.66분.
실시예 180
(R)-메틸 (5-((2-아미노-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜틸)옥시)-6-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00407
파트 A: (R)-2-아미노-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄산
실시예 179, 파트 C에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (R)-2-아미노-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄산 (512 mg, 94%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 4.62 (ddd, J = 62.0, 47.4, 10.0 Hz, 2H), 1.94 - 1.66 (m, 3H), 1.01 (dd, J = 6.3, 3.9 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, 메탄올-d4) δ -229.19; αD = -20.29° (MeOH, 2.70 mg/mL).
Figure 112018041425504-pct00408
파트 B: (R)-2-아미노-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-1-올
실시예 179, 파트 D에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (R)-2-아미노-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-1-올 (362 mg, 80%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 4.31 (d, J = 47.7 Hz, 2H), 3.53 (dd, J = 10.8, 1.3 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 10.8, 3.0 Hz, 1H), 1.79 (tt, J = 12.8, 6.4 Hz, 4H), 1.38 (td, J = 5.6, 1.8 Hz, 2H), 1.00 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 1.9 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -227.87; αD = +1.11° (CHCl3, 2.70 mg/mL).
Figure 112018041425504-pct00409
파트 C: (R)-1-((6-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-2-아민
실시예 179, 파트 E에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (R)-1-((6-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-2-아민 (145 mg, 96%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.56 (dt, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 53.8 Hz, 1H), 4.49 - 4.26 (m, 2H), 3.93 (ddd, J = 32.8, 8.6, 1.8 Hz, 2H), 1.88 (dp, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.56 - 1.41 (m, 4H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -117.50, -225.55; LCMS (ESI) m/e 355.1 [(M+H)+, 계산치 C13H19BrF3N2O, 355.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.68분.
Figure 112018041425504-pct00410
파트 D: (R)-메틸 (5-((2-아미노-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜틸)옥시)-6-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
실시예 179에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (R)-메틸 (5-((2-아미노-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜틸)옥시)-6-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (8.8 mg, 33%)를 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 53.5 Hz, 1H), 4.33 (dq, J = 47.7, 9.0 Hz, 2H), 4.11 - 3.93 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.89 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 1.50 - 1.32 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 427.3 [(M+H)+, 계산치 C20H26F3N4O3, 427.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.62분.
실시예 181
(S)-메틸 (5-((2-아미노-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜틸)옥시)-4-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00411
파트 A: (S)-1-((6-브로모-4-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-2-아민
실시예 19에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((6-브로모-4-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-2-아민 (157 mg, 98%)을 황갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.16 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.80 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 4.35 (ddd, J = 47.4, 36.8, 9.0 Hz, 2H), 4.01 (qd, J = 8.7, 1.7 Hz, 2H), 1.87 (dp, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 1.48 - 1.43 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -119.66, -226.04; LCMS (ESI) m/e 355.1 [(M+H)+, 계산치 C13H19BrF3N2O, 355.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.78분.
Figure 112018041425504-pct00412
파트 B: (S)-메틸 (5-((2-아미노-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜틸)옥시)-4-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
실시예 179에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 표제 생성물 (4.0 mg, 17%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.45 - 4.23 (m, 2H), 4.20 - 4.05 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.90 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 1.40 (qd, J = 13.9, 5.7 Hz, 2H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 427.3 [(M+H)+, 계산치 C20H26F3N4O3, 427.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.67분.
실시예 182
(R)-메틸 (5-((2-아미노-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜틸)옥시)-4-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00413
파트 A: (R)-1-((6-브로모-4-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-2-아민
실시예 19에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (R)-1-((6-브로모-4-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-2-아민 (163 mg, 100%)을 황갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.17 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.80 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 4.35 (ddd, J = 47.5, 36.9, 9.0 Hz, 2H), 4.01 (qd, J = 8.7, 1.7 Hz, 2H), 1.87 (dp, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.54 - 1.43 (m, 4H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -119.62, -226.06; LCMS (ESI) m/e 355.1 [(M+H)+, 계산치 C13H19BrF3N2O, 355.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.79분.
Figure 112018041425504-pct00414
파트 B: (R)-메틸 (5-((2-아미노-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜틸)옥시)-4-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
실시예 179에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (R)-메틸 (5-((2-아미노-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜틸)옥시)-4-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (3.4 mg, 13%)를 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.43 - 4.24 (m, 2H), 4.20 - 4.04 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.90 (dt, J = 12.6, 6.2 Hz, 1H), 1.40 (qd, J = 14.4, 5.7 Hz, 2H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 427.3 [(M+H)+, 계산치 C20H26F3N4O3, 427.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.65분.
실시예 183
(S)-1-((2',6-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00415
3시간 동안 한 것을 제외하고 실시예 179에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((2',6-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-2-아민 (10 mg, 28%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.14 (m, 1H), 7.00 (d, J = 54.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.23 (m, 2H), 4.10 - 3.96 (m, 2H), 1.90 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.49 - 1.32 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 404.3 [(M+H)+, 계산치 C19H23F5N3O, 404.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.90분.
실시예 184
(S)-1-((2',4-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00416
3시간 동안 한 것을 제외하고 실시예 179에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((2',4-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-2-아민 (15.1 mg, 45%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 53.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 4.43 - 4.25 (m, 2H), 4.21 - 4.04 (m, 2H), 1.90 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.48 - 1.33 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 404.3 [(M+H)+, 계산치 C19H23F5N3O, 404.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.86분.
실시예 185
(R)-1-((2',6-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00417
3시간 동안 한 것을 제외하고 실시예 179에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (R)-1-((2',6-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-2-아민 (10 mg, 28%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.15 (m, 1H), 6.99 (d, J = 54.9 Hz, 1H), 4.44 - 4.23 (m, 2H), 4.11 - 3.95 (m, 2H), 1.90 (dt, J = 12.7, 6.3 Hz, 1H), 1.49 - 1.32 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 404.3 [(M+H)+, 계산치 C19H23F5N3O, 404.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.87분.
실시예 186
(R)-1-((2',4-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00418
실시예 179에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (R)-1-((2',4-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-2-아민 (7.7 mg, 16%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 53.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 4.45 - 4.24 (m, 2H), 4.21 - 4.03 (m, 2H), 1.90 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 1.50 - 1.33 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 404.3 [(M+H)+, 계산치 C19H23F5N3O, 404.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.87분.
실시예 187
(S)-1-((4-(디플루오로메틸)-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00419
실시예 179에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-2-아민 (16.8 mg, 50%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 2H), 4.18 - 4.03 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.90 (dt, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 1.40 (qd, J = 14.3, 5.7 Hz, 2H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 368.3 [(M+H)+, 계산치 C19H25F3N3O, 368.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.39분.
실시예 188
(R)-1-((4-(디플루오로메틸)-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00420
실시예 179에 사전에 기재된 바와 같이 제조하여 (R)-1-((4-(디플루오로메틸)-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-2-아민 (20.5 mg, 59%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.44 - 4.24 (m, 2H), 4.18 - 4.02 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.90 (dt, J = 12.9, 6.3 Hz, 1H), 1.40 (qd, J = 14.2, 5.8 Hz, 2H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 368.3 [(M+H)+, 계산치 C19H25F3N3O, 368.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.47분.
실시예 189
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure 112018041425504-pct00421
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((3-클로로-5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
실시예 179에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-tert-부틸 (1-((3-클로로-5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (33.4 mg, 48%)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 506.0 [(M+H)+, 계산치 C26H31F2N3Cl1O3, 506.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.48분.
Figure 112018041425504-pct00422
파트 B: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
실시예 32에 기재된 바와 같이 TFA 탈보호를 수행하였다. (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드 (27 mg, 100%)를 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 8.33 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 12.5, 2.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.32 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 9.5, 4.9 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 9.5, 6.5 Hz, 1H), 3.12 (dt, J = 11.9, 5.4 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.81 (dq, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 1.33 (ddd, J = 13.5, 8.5, 5.0 Hz, 1H), 1.26 (ddd, J = 13.5, 8.5, 5.5 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 406.0 [(M+H)+, 계산치 C21H23F2N3Cl1O1, 406.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.03분.
실시예 190
(S)-1-((3-클로로-5-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00423
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((3-클로로-5-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
중간체 7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린을 실시예 131, 파트 A에 기재된 바와 같이 제조하였다. 스즈키 커플링을 실시예 131, 파트 D에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-tert-부틸 (1-((3-클로로-5-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (10.6 mg, 76% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.97 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 3H), 7.37 (ddd, J=9.3, 8.0, 2.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.63 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.47 (d, J=10.5 Hz, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.02 (m, 6H). 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -109.18 (s, 1F). LCMS (ESI) m/e 488.0 [(M+H)+, 계산치 C26H32F1N3Cl1O3, 488.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.39분.
Figure 112018041425504-pct00424
파트 B: (S)-1-((3-클로로-5-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
TFA 탈보호를 실시예 32에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-1-((3-클로로-5-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (4.4 mg, 50% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 9.06 - 8.97 (m, 1H), 8.38 - 8.29 (m, 1H), 8.25 - 8.16 (m, 1H), 8.04 - 7.83 (m, 2H), 7.65 - 7.51 (m, 2H), 4.27 - 4.13 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 1H), 1.56 - 1.40 (m, 2H), 1.26 - 1.16 (m, 3H), 1.03 - 0.91 (m, 6H). LCMS (ESI) m/e 409.9 [(M+Na)+, 계산치 C21H23F1N3Cl1O1Na1, 410.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.85분.
실시예 191
(S)-1-((3-클로로-5-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00425
실시예 190에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((3-클로로-5-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (9.4 mg, 0.024 mmol, 최종 단계에 대해서 50% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 9.06 - 8.97 (m, 1H), 8.38 - 8.29 (m, 1H), 8.25 - 8.16 (m, 1H), 8.04 - 7.83 (m, 2H), 7.65 - 7.51 (m, 2H), 4.27 - 4.13 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 1H), 1.56 - 1.40 (m, 2H), 1.26 - 1.16 (m, 3H), 1.03 - 0.91 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 388.1 [(M+H)+, 계산치 C21H24FN3ClO, 388.2]; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 1.82분.
실시예 192
(S)-1-((3-클로로-5-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00426
실시예 59에서와 같이 제조하여 (S)-1-((3-클로로-5-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 10.1 mg, 0.030 mmol, 2 단계에서 51% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.76 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.63 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.42 (dd, J=9.0, 5.3 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.92 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 318.1 [(M-NH2)+, 계산치 C17H21N3ClO, 318.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.83분.
실시예 193
(S)-1-((2'-클로로-5-(디플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00427
파트 A: 5-브로모-3-(디플루오로메틸)-2-플루오로피리딘
0℃에서 CH2Cl2 (15 mL) 중 5-브로모-2-플루오로니코틴알데히드 (0.8212 g, 4.03 mmol)의 용액에 DAST (1.064 mL, 8.05 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 교반을 3시간 동안 계속하였다. 반응물을 빙냉 1N NaOH 용액에 부었다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2x)으로 추출하였다. DCM 층을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 5-브로모-3-(디플루오로메틸)-2-플루오로피리딘 (0.81 g, 3.58 mmol, 89% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.43 - 8.38 (m, 1H), 8.18 - 8.13 (m, 1H), 6.82 (t, J=52.0 Hz, 1H); 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -74.33 (br. s., 1F), -115.87 (s, 2F); LCMS (ESI) m/e 205.9 [(M-F)+, 계산치 C6H3BrNF2, 205.9]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.88분.
Figure 112018041425504-pct00428
파트 B: (S)-1-((5-브로모-3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
실온에서 THF (5 mL) 중 (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (0.3359 g, 2.56 mmol) 및 5-브로모-3-(디플루오로메틸)-2-플루오로피리딘 (0.579 g, 2.56 mmol)에 포타슘 tert-부톡시드 (3.07 mL, 3.07 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물을 첨가함으로써 켄칭하고, 조 용액을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 물 (3x)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10% 메탄올을 사용하여 용리함)에 의해 정제하여 (S)-1-((5-브로모-3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (0.63 g, 0.923 mmol, 73% 수율)을 황색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.31 - 8.27 (m, 1H), 7.96 - 7.93 (m, 1H), 6.97 - 6.64 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.45 (t, J=5.8 Hz, 2H), 1.20 (s, 3H), 0.98 (m, 6H). 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -117.61 (s, 2F); LCMS (ESI) m/e 320.1 [(M-NH2)+, 계산치 C13H17BrNF2O, 320.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.99분.
Figure 112018041425504-pct00429
파트 C: (S)-1-((2'-클로로-5-(디플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
디옥산 (0.8 mL) (탈기됨) 중 2N 탄산나트륨 용액 (0.050 ml, 0.099 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (2.022 mg, 2.476 μmol), 2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (0.018 g, 0.074 mmol) 및 (S)-1-((5-브로모-3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (0.0167 g, 0.050 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 회백색 고체로서의 (S)-1-((2'-클로로-5-(디플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (13.1 mg, 0.035 mmol, 72% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.48 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.84 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J=55.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.48 - 1.37 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.91 (m, 6H). LCMS (ESI) m/e 353.1 [(M-NH2)+, 계산치 C18H20N2ClF2O, 353.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.96분.
실시예 194
(S)-1-((5-(디플루오로메틸)-2'-메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00430
실시예 193에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((5-(디플루오로메틸)-2'-메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (9.2 mg, 0.026 mmol, 최종 단계에 대해서 45% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.50 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.11 (m, 1H), 4.24 - 4.11 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.44 (qd, J=13.9, 5.5 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H) 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 350.0 [(M+H)+, 계산치 C19H26F2N3O, 350.2]; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 2.62분.
실시예 195
(S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00431
파트 A: (S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
중간체 7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린을 실시예 131, 파트 A에 기재된 바와 같이 제조하였다. 최종 생성물을 실시예 193에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (13.9 mg, 0.034 mmol, 34% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97 - 7.85 (m, 2H), 7.59 (td, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.28 (t, J=55.0 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.48 - 1.36 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.94 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 387.1 [(M-NH2)+, 계산치 C22H22N2F3O, 387.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.86분.
실시예 196
(S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(디플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00432
실시예 193에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(디플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (8.0mg, 0.018 mmol, 40% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.56 (br. s., 1H), 8.34 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.24 (br. s., 1H), 8.13 (br. s., 2H), 7.19 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.11 - 6.73 (m, 1H), 4.26 (br. s., 2H), 3.85 (s, 3H), 1.77 (m 1H), 1.50 (br. s., 2H), 1.25 (br. s., 3H), 1.00 (t, J=7.4 Hz, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 431.1 [(M+Na)+, 계산치 C20H26N4F2O3Na, 431.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.78분.
실시예 197
(S)-1-((5-(7-클로로퀴놀린-4-일)-3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00433
파트 A: (S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
1,4-디옥산 (0.55 mL) 중 아세트산칼륨 (0.018 g, 0.181 mmol), (S)-1-((5-브로모-3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (0.0204 g, 0.060 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (0.023 g, 0.091 mmol)의 혼합물을 질소로 10분 동안 퍼징하였다. PdCl2(dppf) (1.328 mg, 1.815 μmol)를 반응 혼합물에 첨가한 다음, 반응물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 이를 그대로 사용하였다.
Figure 112018041425504-pct00434
파트 B: 4-브로모-7-클로로퀴놀린
20 mL 마이크로웨이브 튜브에 실온에서 4,7-디클로로퀴놀린 (0.3315 g, 1.674 mmol) 및 프로피오니트릴 (3 mL)에 이어서 TMS-Br (0.434 mL, 3.35 mmol)을 첨가하였다. 침전물이 형성되었다. 튜브를 밀봉하고, 100℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 조 혼합물을 빙냉 NaOH (1N, 3 mL)에 붓고, 튜브를 물로 헹구었다. 수성 층을 디에틸 에테르 (3x5 mL)로 추출하였다. 디에틸 에테르 층을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4-브로모-7-클로로퀴놀린 (300 mg, 1.126 mmol, 67% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.70 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H); LCMS (ESI) m/e 241.9 [(M+H)+, 계산치 C9H5BrClN, 241.9].
Figure 112018041425504-pct00435
파트 C: (S)-1-((5-(7-클로로퀴놀린-4-일)-3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
4-브로모-7-클로로퀴놀린 (13.34 mg, 0.055 mmol) 및 (S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (21.13 mg, 0.055 mmol) 사이의 스즈키 커플링을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-1-((5-(7-클로로퀴놀린-4-일)-3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (7.8 mg, 0.019 mmol, 34% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.20 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.88 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.29 (t, J=55.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 2H), 1.83 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 1.49 - 1.38 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.97 - 0.92 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 442.0 [(M+Na)+, 계산치 C22H24ClN3F2ONa, 442.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.09분.
실시예 198
(S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00436
중간체 (S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민을 실시예 197, 파트 A에 기재된 바와 같이 제조하였다. 스즈키 반응을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (7.7 mg, 0.036 mmol, 37% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.78 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.99 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J=55.0 Hz, 1H), 4.19 (d, J=1.8 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.92 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 334.1 [(M-NH2)+, 계산치 C18H22N3F2O, 334.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.91분.
실시예 199
(S)-1-((2',5-비스(디플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00437
중간체 (S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민을 실시예 197, 파트 A에 기재된 바와 같이 제조하였다. 스즈키 반응을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-1-((2',5-비스(디플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (9.2 mg, 0.023 mmol, 39% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.77 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J=55.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J=55.0 Hz, 1H), 4.18 (d, J=1.8 Hz, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.48 - 1.36 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 369.1 [(M-NH2)+, 계산치 C19H21N2F4O, 369.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.91분.
실시예 200
(S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00438
파트 A: 6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린
1,4-디옥산 (2 mL) 중 아세트산칼륨 (0.060 g, 0.610 mmol), 4-브로모-7-플루오로퀴놀린 (0.046 g, 0.203 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (0.062 g, 0.244 mmol)의 혼합물을 질소로 10분 동안 퍼징하였다. PdCl2(dppf) (4.47 mg, 6.10 μmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 정량적 수율로 가정하여 이를 그대로 사용하였다.
Figure 112018041425504-pct00439
파트 B: (S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
1,4-디옥산 (0.8 ml) (탈기됨) 중 탄산나트륨 (0.171 ml, 0.342 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (6.98 mg, 8.55 μmol), (S)-1-((5-브로모-3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (0.0272 g, 0.081 mmol) 및 6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린 (0.047 g, 0.171 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (엑스브리지 C18 칼럼, 이동상: 아세토니트릴, 물, 10-mM 아세트산암모늄)에 의해 정제하여 (S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (27.2 mg, 0.067 mmol, 39% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.22 (dd, J=9.2, 5.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 1H), 7.61 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=10.1, 2.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J=55.0 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.94 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 426.2 [(M+Na)+, 계산치 C22H24N3F3ONa, 426.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.93분.
실시예 201
(S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00440
중간체 (S)-tert-부틸 (1-((3-클로로-5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트를 실시예 189에서와 같이 제조하였다. 스즈키 반응을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (13.0 mg, 0.031 mmol, 37% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δ 9.02 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.10 (br. s., 1H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.51 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.25 (t, J=55.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 1.81 (dt, J=12.5, 6.2 Hz, 1H), 1.41 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.93 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 405.7 [(M-NH2)+, 계산치 C22H21N2F4O, 405.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.02분.
실시예 202
(S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00441
실시예 193에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (25.3 mg, 0.055 mmol, 37% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J=55.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.49 - 1.38 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.95 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 437.1 [(M-NH2)+, 계산치 C23H22N2F5O, 437.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.13분.
실시예 203
(S)-1-((5-(디플루오로메틸)-2',3'-디메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00442
실시예 193에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-1-((5-(디플루오로메틸)-2',3'-디메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (20.4 mg, 0.056 mmol, 26% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J=4.0 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.38 - 7.11 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 2.52 (br. s., 3H), 2.17 (s, 3H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.42 (dd, J=10.5, 5.3 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.93 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 347.1 [(M-NH2)+, 계산치 C20H25N2F2O, 347.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.48분.
실시예 204
(S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00443
스즈키 반응을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (17.4 mg, 0.045 mmol 66% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.57 (br. s., 1H), 8.34 (br. s., 2H), 8.21 (br. s., 1H), 8.18 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.89 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.70 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.40 (m, 1H), 4.64-4.39 (m, 2H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.65 (dd, J=13.7, 4.6 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.97 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.1 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 386.1 [(M+H)+, 계산치 C22H26N3F2O, 386.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.68분.
실시예 205
(S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(7-메틸퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00444
디옥산 (1 mL) (탈기됨) 중 2N 탄산나트륨 용액 (0.146 mL, 0.291 mmol), (S)-1-((5-(7-클로로퀴놀린-4-일)-3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (0.0611 g, 0.146 mmol) (실시예 197), 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 (0.018 g, 0.146 mmol) 및 1,1'- 비스(디페닐포스핀)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (5.94 mg, 7.28 μmol)의 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(7-메틸퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (1.1 mg, 2.5 μmol, 2% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.32 (t, J=55.0 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.54 - 1.41 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 0.95 (m, 6H). (NMR 물 억제는 또한 OCH2 에테르 신호를 억제함); LCMS (ESI) m/e 400.2 [(M+H)+, 계산치 C23H28N3F2O, 400.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.72분.
실시예 206
(S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00445
파트 A: 6-아이오도-4-메톡시피리딘-3-올
n- BuLi (0.319 mL, 0.797 mmol)를 -78℃에서 2,6-디아이오도-4-메톡시피리딘-3-일 디에틸카르바메이트 (0.316 g, 0.664 mmol) (참조: J.Org. Chem. 2002, 67, 3272-3276)의 THF (4 mL) 용액에 첨가하였다. -78℃에서 20분 동안 교반한 후, 반응물을 NH4Cl (포화)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 조 물질을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-25% 에틸 아세테이트를 사용하여 용리함)에 의해 정제하여 6-아이오도-4-메톡시피리딘-3-올 (0.033 g, 0.131 mmol, 20% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.95 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 251.9 [(M+H)+, 계산치 C6H7INO2, 252.0]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.85분.
Figure 112018041425504-pct00446
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-((6-아이오도-4-메톡시피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
실시예 53, 파트 A에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 465.0 [(M+H)+, 계산치 C18H30IN2O4, 465.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.24분.
Figure 112018041425504-pct00447
파트 C: Boc 보호된 (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
스즈키 반응을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. Boc 보호된 (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (2.3 mg, 4.71 μmol, 2 단계에 대해서 22% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 489.3 [(M+H)+, 계산치 C25H37N4O6, 489.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.14분.
Figure 112018041425504-pct00448
파트 D: (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
TFA 탈보호를 실시예 32에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (1.2 mg, 3.09 μmol, 66% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.34 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.69 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.41 (br. s., 2H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.39 (dd, J=9.0, 5.7 Hz, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.93 (m, 6H), 1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음. LCMS (ESI) m/e 389.3 [(M+H)+, 계산치 C20H29N4O4, 389.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.56분.
실시예 207
(S)-1-((2'-(디플루오로메틸)-4-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00449
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((2'-(디플루오로메틸)-4-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
스즈키 반응을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하여 (S)-tert-부틸 (1-((2'-(디플루오로메틸)-4-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (12.9 mg, 0.028 mmol, 13% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 466.2 [(M+H)+, 계산치 C24H34F2N3O4, 466.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.65분.
Figure 112018041425504-pct00450
파트 B: (S)-1-((2'-(디플루오로메틸)-4-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
TFA 탈보호를 실시예 32에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-1-((2'-(디플루오로메틸)-4-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (5.0 mg, 0.014 mmol, 53% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 2H), 8.26 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.03 (t, J=1.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.56 - 1.42 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 0.94 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음. LCMS (ESI) m/e 366.2 [(M+H)+, 계산치 C19H26F2N3O2, 366.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.70분.
실시예 208
(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00451
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((4-브로모나프탈렌-1-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
DMF (1 mL) 중 탄산칼륨 (0.124 g, 0.897 mmol), (S)-tert-부틸 4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (0.132 g, 0.448 mmol) 및 4-브로모나프탈렌-1-올 (0.1 g, 0.448 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, NaOH (1N)로 1회에 이어서 물로 2회 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-((4-브로모나프탈렌-1-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (37 mg, 0.085 mmol, 19% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.29 (dd, J=7.8, 0.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.35 (m, 3H), 6.73 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.28 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J=9.0 Hz, 1H), 1.86 (d, J=6.5 Hz, 2H), 1.69 (dd, J=13.9, 5.1 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.42 - 1.38 (m, 9H), 1.01 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 458.1, 460.1 Br 패턴 [(M+Na)+, 계산치 C22H30BrNNaO3, 458.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.60분.
Figure 112018041425504-pct00452
파트 B: Boc 보호된 (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (0.3 mL) (탈기됨) 중 탄산나트륨 (0.034 ml, 0.069 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (1.965 mg, 2.406 μmol), (2-((메톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)보론산 (0.013 g, 0.069 mmol) 및 (S)-tert-부틸 (1-((4-브로모나프탈렌-1-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.015 g, 0.034 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3x)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 Boc 보호된 (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)카르바메이트 (12.0 mg, 0.024 mmol, 69% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.37 (d, J=5.8 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=5.1, 1.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.73 (br. s., 2H), 1.42 (s, 9H), 1.52 (s, 3H), 1.03 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음. LCMS (ESI) m/e 508.2 [(M+H)+, 계산치 C29H38N3O5, 508.3]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.30분.
Figure 112018041425504-pct00453
파트 C: (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)카르바메이트
TFA 탈보호를 실시예 32에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)카르바메이트 (9.2 mg, 0.022 mmol, 95% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.37 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.86 (d, J=6.6 Hz, 1H), 1.54 (dd, J=9.7, 5.7 Hz, 2H), 1.25 (s, 3H), 0.94 (m, 6H), 3개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음. LCMS (ESI) m/e 408.2 [(M+H)+, 계산치 C24H30N3O3, 408.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.78분.
실시예 209
(S)-2,4-디메틸-1-((4-(퀴놀린-4-일)나프탈렌-1-일)옥시)펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00454
실시예 208에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-2,4-디메틸-1-((4-(퀴놀린-4-일)나프탈렌-1-일)옥시)펜탄-2-아민 (6.3 mg, 0.016 mmol, 98% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.78 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 1.90 - 1.85 (m, 1H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.01 - 0.94 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 385.2 [(M+H)+, 계산치 C26H29N2O, 385.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.70분.
실시예 210
(S)-메틸 (4-(5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)피리미딘-2-일)피리딘-2-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00455
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((2-클로로피리미딘-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
실시예 53, 파트 A에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-tert-부틸 (1-((2-클로로피리미딘-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (25.0 mg, 0.073 mmol, 49% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.32 (s, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.30 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.93 - 1.74 (m, 2H), 1.44 (dd, J=13.9, 4.9 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.36 (s, 3H), 0.99 (dd, J=6.5, 4.5 Hz, 6H).
Figure 112018041425504-pct00456
파트 B: (S)-메틸 (4-(5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)피리미딘-2-일)피리딘-2-일)카르바메이트
디옥산 (1 mL) (탈기됨) 중 2N 탄산나트륨 용액 (0.073 mL, 0.145 mmol), 1,1'- 비스(디페닐포스핀)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (2.97 mg, 3.64 μmol), (S)-tert-부틸 (1-((2-클로로피리미딘-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 및 (2-((메톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)보론산 (0.025 g, 0.128 mmol)의 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 DCM (3 mL)으로 희석하고, TFA (2 mL, 26.0 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. (S)-메틸 (4-(5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)피리미딘-2-일)피리딘-2-일)카르바메이트 (1.9 mg, 5.07 μmol, 7% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.39 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.94 (m, 6H), 3개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않았다. LCMS (ESI) m/e 360.1 [(M+H)+, 계산치 C18H26N5O3, 360.4]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.55분.
실시예 211
(S)-메틸 (4-(2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)피리미딘-5-일)피리딘-2-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00457
파트 A: (S)-1-((5-브로모피리미딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
포타슘 tert-부톡시드 (0.242 mL, 0.242 mmol)를 실온에서 THF (0.8 mL) 중 (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (0.0265 g, 0.202 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5분 후, 5-브로모-2-클로로피리미딘 (0.047 g, 0.242 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물을 첨가하여 켄칭하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0에서 10% 메탄올로 용리함)를 통해 정제하였다. (S)-1-((5-브로모피리미딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (0.014 g, 0.050 mmol, 25% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.53 (s, 2H), 4.11 (d, J=2.8 Hz, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 1.48 (dd, J=5.6, 3.9 Hz, 2H), 1.22 (s, 3H), 0.98 (m, 6H). LCMS (ESI) m/e 310.1 [(M+Na)+, 계산치 C11H18BrN3ONa, 310.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.67분.
Figure 112018041425504-pct00458
파트 B: (S)-메틸 (4-(2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)피리미딘-5-일)피리딘-2-일)카르바메이트
스즈키 반응을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-메틸 (4-(2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)피리미딘-5-일)피리딘-2-일)카르바메이트 (8.4 mg, 0.023 mmol, 47% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.60 (s, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.31 (dd, J=5.3, 0.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.11 (dd, J=5.4, 1.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.84 - 3.69 (m, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 1H), 1.56 (dd, J=14.3, 5.0 Hz, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.02 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.5 Hz, 3H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 359.9 [(M+H)+, 계산치 C18H26N5O3, 360.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.76분.
실시예 212
(S)-2,4-디메틸-1-((2',4,6-트리메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00459
스즈키 반응을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-2,4-디메틸-1-((2',4,6-트리메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)펜탄-2-아민 (10.3 mg, 0.031 mmol, 57% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.57 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (dd, J=5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.08 (br. S, 2H); 1.88 (tt, J=12.7, 6.4 Hz, 1H), 1.54 (d, J=5.8 Hz, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.04 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 328.1 [(M+H)+, 계산치 C20H30N3O, 328.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.44분.
실시예 213
(S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4,6-디메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00460
스즈키 반응을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4,6-디메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (8.0 mg, 0.021 mmol, 38% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.52 (br. s, 2H), 8.33 - 8.17 (m, 1H), 7.68 (dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.65 - 3.52 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.56 (br.s, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.88 (dquin, J=12.7, 6.4 Hz, 1H), 1.54 (d, J=5.3 Hz, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.04 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 387.1 [(M+H)+, 계산치 C21H31N4O3, 387.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.54분.
실시예 214
(S)-2,4-디메틸-1-(4-(퀴나졸린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00461
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-2,4-디메틸-1-(4-(퀴나졸린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민 (8.5 mg, 0.020 mmol, 19% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.17 - 8.03 (m, 5H), 7.79 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.94 (d, J=7.3 Hz, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.97 - 0.89 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 404.2 [(M+H)+, 계산치 C22H25F3N3O, 404.4]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.01분.
실시예 215
(S)-1-(4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00462
파트 A: 3,6-디히드로-2H-피란-4-일 트리플루오로메탄술포네이트
KHMDS (6.66 mL, 3.33 mmol)를 -78℃에서 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (0.2224 g, 2.221 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)술포닐)메탄술폰아미드 (0.952 g, 2.67 mmol)의 THF (7 mL) 용액에 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 디에틸 에테르로 희석하고, 물 (3x)로 세척하였다. 디에틸 에테르 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112018041425504-pct00463
파트 B: (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (100 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (6.5 g, 14.31 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (7.27 g, 28.6 mmol), 아세트산칼륨 (4.21 g, 42.9 mmol)의 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. PdCl2 (dppf)-CH2Cl2 부가물 (1.168 g, 1.431 mmol)을 반응 혼합물에 아르곤 하에 첨가하고, 84℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트 층을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 물 (100 mL)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2X100 mL)로 재추출하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트를 수득하였다. 조 생성물을 회백색 50 mL DCM 중에 용해시키고, 실리카 겔 (60-120) 상에 흡착시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 0-15%)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (6.01 g, 11.99 mmol, 84% 수율)를 회백색 반고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.87-7.90 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.07-4.25 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 2H), 1.45-1.50 (m, 1H), 1.26-1.35 (m, 9H), 1.08-1.20 (m, 12H), 0.82-0.91 (m, 6H) ppm.
Figure 112018041425504-pct00464
파트 C: (S)-1-(4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
디옥산 (2 mL) (탈기됨) 중 2N 탄산나트륨 용액 (0.106 mL, 0.212 mmol), 1,1'- 비스(디페닐포스핀)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (6.06 mg, 7.42 μmol), 3,6-디히드로-2H-피란-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (98 mg, 0.424 mmol) 및 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (53.1 mg, 0.106 mmol)의 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (3 mL)으로 희석하고, TFA (2 mL, 26.0 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (S)-1-(4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (2.7 mg, 0.213 mmol, 3 단계에 걸쳐 7% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.24 (m, 1H), 4.21 (d, J=2.6 Hz, 2H), 3.83 - 3.79 (m, 4H), 2.42 (br. s., 2H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.42 - 1.37 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.89 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 358.3 [(M+H)+, 계산치 C19H27F3NO2, 358.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.99분.
실시예 216
(S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00465
디옥산 (1 mL) (탈기됨) 중 2N 탄산나트륨 용액 (0.157 mL, 0.314 mmol), 1,1'- 비스(디페닐포스핀)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (8.97 mg, 10.99 μmol), (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.079 g, 0.157mmol) (실시예 215, 파트 B에서와 같이 제조됨) 및 4-클로로-2-메틸퀴놀린 (0.05 ml, 0.248 mmol)의 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (3 mL)으로 희석하고, 실온에서 TFA (2 mL, 26.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 이 물질을 역상 HPLC/MS에 의해 정제하여 (S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민 (14.8 mg, 0.035 mmol, 22% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 4H), 7.55 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 2H), 3.94 - 3.87 (m, 2H), 3.47 (br. s., 2H), 2.70 (s, 3H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.42 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.95 (d, J=2.9 Hz, 3H), 0.93 (d, J=2.9 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 417.3 [(M+H)+, 계산치 C24H28F3N2O, 417.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.26분.
실시예 217
(S)-1-(4-(6-클로로퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00466
파트 A: 4-브로모-6-클로로퀴놀린
20 mL 마이크로웨이브 튜브에 실온에서 4,7-디클로로퀴놀린 (0.3315 g, 1.674 mmol) 및 프로피오니트릴 (3 mL)에 이어서 TMS-Br (0.434 ml, 3.35 mmol)을 첨가하였다. 침전물이 형성되었다. 튜브를 밀봉하고, 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 빙냉 NaOH (1N, 3 mL)에 붓고, 튜브를 물로 헹구었다. 수성 층을 디에틸 에테르 (3x5 mL)로 추출하였다. 디에틸 에테르 층을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 4-브로모-6-클로로퀴놀린 (300 mg, 1.126 mmol, 67% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.70 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H).
Figure 112018041425504-pct00467
파트 B: 6-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린
1,4-디옥산 (0.5 mL) 중 아세트산칼륨 (0.136 g, 1.382 mmol), 4-브로모-7-클로로퀴놀린 (0.1117 g, 0.461 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (0.140 g, 0.553 mmol)의 혼합물을 질소로 10분 동안 퍼징하였다. PdCl2(dppf) (10.11 mg, 0.014 mmol)를 반응 혼합물에 실온에서 첨가하고, 반응물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 정량적 수율로 가정하여 이를 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 290.1 [(M+H)+, 계산치 C15H18BclNO2, 290.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.17분.
Figure 112018041425504-pct00468
파트 C: (S)-1-(4-(6-클로로퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
실시예 19에서 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-1-(4-(6-클로로퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (3.9 mg, 8.66 μmol, 7% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J=2.6 Hz, 2H), 7.59 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 2H), 1.83 (dt, J=12.7, 6.1 Hz, 1H), 1.43 (d, J=4.8 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.94 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 419.9 [(M-NH2)+, 계산치 C23H22ClF3NO, 420.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.07분.
실시예 218
(S)-1-((5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00469
Figure 112018041425504-pct00470
파트 A: 5-브로모-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올
NBS (2.334 g, 13.11 mmol)를 THF (15 mL) 중 3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올 (1.6449 g, 10.09 mmol)의 용액에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 5-브로모-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올 (2.12 g, 6.57 mmol, 65% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 241.8 [(M+H)+, 계산치 C6H4BrF3NO, 241.9]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.57분.
Figure 112018041425504-pct00471
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-((5-브로모-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
DMF (2 mL) 중 탄산칼륨 (0.113 g, 0.814 mmol), (S)-tert-부틸 4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (0.1593 g, 0.543 mmol) 및 5-브로모-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올 (0.197 g, 0.814 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 용리함)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-((5-브로모-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.059 g, 0.111 mmol, 20% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.34 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 2H), 4.39 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.89 - 1.72 (m, 2H), 1.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.37 (s, 3H), 0.97 (m, 6H); 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -64.11 (s, 3F). LCMS (ESI) m/e 476.9 [(M+Na)+, 계산치 C18H26BrF3N2O3Na, 477.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.54분.
Figure 112018041425504-pct00472
파트 C: (S)-tert-부틸 (1-((5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
실시예 193에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-tert-부틸 (1-((5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (26.0 mg, 0.048 mmol, 80% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 540.2 [(M+H)+, 계산치 C27H31F5N3O3, 540.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.53분.
Figure 112018041425504-pct00473
파트 D: (S)-1-((5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
TFA 탈보호를 실시예 32에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-1-((5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (12.5 mg, 0.025 mmol, 56% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.17 - 8.03 (m, 5H), 7.79 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.94 (d, J=7.3 Hz, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.97 - 0.89 (m, 6H). LCMS (ESI) m/e 440.1 [(M+H)+, 계산치 C22H23F5N3O, 440.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.04분.
실시예 219
(S)-2,4-디메틸-1-((5-(퀴놀린-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00474
실시예 218에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-2,4-디메틸-1-((5-(퀴놀린-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)펜탄-2-아민 (6.1 mg, 0.015 mmol, 60% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 2H), 7.66 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 2H), 1.84 (dt, J=12.7, 6.1 Hz, 1H), 1.42 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.94 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 404.0 [(M+H)+, 계산치 C22H25F3N3O, 404.4]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.77분.
실시예 220
(S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00475
실시예 218에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (13.8 mg, 0.032 mmol, 96% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (br. s., 1H), 8.79 (s, 1H), 8.38 - 8.32 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.48 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.17 (q, J=10.3 Hz, 2H), 3.38 (br. s., 3H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.38 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.91 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 427.0 [(M+H)+, 계산치 C20H26F3N4O3, 427.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.84분.
실시예 221
(S)-2,4-디메틸-1-((2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00476
실시예 218에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-2,4-디메틸-1-((2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)펜탄-2-아민 (4.6 mg, 0.012 mmol, 68% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.52 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.16 (q, J=10.1 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.37 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.91 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 368.0 [(M+H)+, 계산치 C19H25F3N3O, 368.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.57분.
실시예 222
(S)-1-((5-(6-클로로퀴놀린-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00477
파트 A: 4-브로모-6-클로로퀴놀린
20 mL 마이크로웨이브 튜브에 실온에서 4,6-디클로로퀴놀린 (0.3446 g, 1.740 mmol) 및 프로피오니트릴 (1ml)에 이어서 TMS-Br (0.451 ml, 3.48 mmol)을 첨가하였다. 침전물이 형성되었다. 튜브를 밀봉하고, 100℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 조 물질을 냉각 NaOH(1N, 3 mL) 용액에 붓고, 튜브를 물로 세척하였다. 수층을 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 디에틸 에테르 층을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 4-브로모-6-클로로퀴놀린 (0.322 g, 1.33 mmol, 76% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.68 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H). LCMS (ESI) m/e 243.7 [(M+H)+, 계산치 C9H5BrNCl,243.5]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.07분.
Figure 112018041425504-pct00478
파트 B: 7-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린
1,4-디옥산 (0.5 mL) 중 아세트산칼륨 (0.136 g, 1.382 mmol), 4-브로모-7-클로로퀴놀린 (0.1117 g, 0.461 mmol), 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (0.140 g, 0.553 mmol)의 혼합물을 질소로 10분 동안 퍼징하였다. PdCl2(dppf) (10.11 mg, 0.014 mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 정량적 수율로 가정하여 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 207.9 [(M-NH2)+, 계산치 C9H7BNClO2, 207.0]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.21분.
Figure 112018041425504-pct00479
파트 C: (S)-1-((5-(6-클로로퀴놀린-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
중간체 (S)-1-((5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민을 실시예 52, 파트 A에서와 같이 제조하였다. 스즈키 반응을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-1-((5-(6-클로로퀴놀린-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (56.7 mg, 0.143 mmol, 2 단계에 걸쳐 26% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.94 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 1H), 7.32 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.64 - 4.42 (m, 2H), 1.93 - 1.75 (m, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.03 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.3 Hz, 3H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 366.9 [(M-NH2)+, 계산치 C22H24N2ClO, 367.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.88분.
실시예 223
(S)-1-((5-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00480
실시예 193에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-1-((5-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (9.7 mg, 0.026 mmol, 14% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.92 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.31 - 8.16 (m, 1H), 8.12 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 3H), 7.34 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.93 - 1.78 (m, 1H), 1.63 - 1.49 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 368.2 [(M+H)+, 계산치 C22H27N3FO, 368.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.78분.
실시예 224
(S)-1-((5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00481
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
실시예 53, 파트 A에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-1-((5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (3.06 g, 7.32 mmol, 86% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 422.9 [(M+Na)+, 계산치 C18H29BrN2O3Na, 423.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.48분.
Figure 112018041425504-pct00482
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-((5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
스즈키 반응을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-tert-부틸 (1-((5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (43.8 mg, 0.090 mmol, 59% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 486.1 [(M+H)+, 계산치 C27H34N3F2O3, 486.3]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.44분.
Figure 112018041425504-pct00483
파트 C: (S)-1-((5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
TFA 탈보호를 실시예 32에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-1-((5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (33.9 mg, 0.088 mmol, 98% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.79 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.75 (br. s., 1H), 7.61 - 7.52 (m, 1H), 7.45 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.66 (dd, J=14.1, 5.3 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.98 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J=6.6 Hz, 3H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 386.3 [(M+H)+, 계산치 C22H26N3F2O, 386.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.84분.
실시예 225
(S)-1-((5-(7-클로로퀴놀린-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00484
실시예 193에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-1-((5-(7-클로로퀴놀린-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (22.5 mg, 0.058 mmol, 51% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.45 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.95 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 384.3 [(M+H)+, 계산치 C22H27N3ClO, 384.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.98분.
실시예 226
(S)-1-((6-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00485
파트 A: (S)-1-((6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
CH2Cl2 (4 mL) 중 TFA (0.4 mL, 5.19 mmol) 및 (S)-tert-부틸 (1-((6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.064 g, 0.179 mmol, 0.179 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 (S)-1-((6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민으로의 완전한 전환을 나타내었다. 용매를 진공에 의해 제거하고, 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 257.1 [(M+H)+, 계산치 C13H22ClN2O, 257.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.64분.
Figure 112018041425504-pct00486
파트 B: (S)-1-((6-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
스즈키 커플링을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-1-((6-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (12.2 mg, 0.031 mmol, 43% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.53 (br. s., 1H), 7.49 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.48 (dd, J=13.0, 5.3 Hz, 2H), 1.20 (s, 3H), 0.95 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 386.0 [(M+H)+, 계산치 C22H26F2N3O, 386.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.79분.
실시예 227
(S)-1-((6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00487
실시예 226에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-1-((6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (6.0 mg, 0.016 mmol, 63% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.34 (dd, J=9.3, 6.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=10.3, 2.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.55 (td, J=8.9, 2.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 1.63 (br. s., 1H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 0.95 (dd, J=11.7, 6.7 Hz, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 368.0 [(M+H)+, 계산치 C22H27FN3O, 368.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.67분.
실시예 228
(S)-1-((2',4-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00488
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((2',4-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
스즈키 커플링을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. 조 물질을 후속 반응에 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 414.0 [(M+H)+, 계산치 C24H36N3O3, 414.3]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.02분.
Figure 112018041425504-pct00489
파트 B: (S)-1-((2',4-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
실시예 32에 기재된 바와 같이 TFA 탈보호하였다. (S)-1-((2',4-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (2.2 mg, 6.95 μmol, 2 단계에 걸쳐 17% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.88 (br. s., 2H), 2.54 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.82 (br. s., 1H), 1.45 - 1.38 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.93 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 314.1 [(M+H)+, 계산치 C19H28N3O, 314.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.50분.
실시예 229
(S)-1-((6-(6-클로로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00490
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((6-(6-클로로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
스즈키 커플링을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. 조 물질을 후속 반응에 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 483.9 [(M+H)+, 계산치 C27H35ClN3O3, 484.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.24분.
Figure 112018041425504-pct00491
파트 B: (S)-1-((6-(6-클로로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
실시예 32에 기재된 바와 같이 TFA 탈보호하였다. (S)-1-((6-(6-클로로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (6.8 mg, 0.017 mmol, 2 단계에 걸쳐 16% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.40 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.69 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.84 (d, J=6.2 Hz, 1H), 1.45 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.95 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 383.9 [(M+H)+, 계산치 C22H27ClN3O, 384.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.81분.
실시예 230
(S)-1-((6-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00492
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((6-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
스즈키 커플링을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-tert-부틸 (1-((6-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (33.2 mg, 0.035 mmol, 35% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 468.2 [(M+H)+, 계산치 C27H35FN3O3, 468.3]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.22분.
Figure 112018041425504-pct00493
파트 B: (S)-1-((6-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
실시예 32에 기재된 바와 같이 TFA 탈보호하였다. (S)-1-((6-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (21.7 mg, 0.058 mmol, 82% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.18 (dd, J=9.2, 5.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=11.0, 2.9 Hz, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.69 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.15 (d, J=4.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.66 (d, J=5.1 Hz, 1H), 1.56 (dd, J=14.1, 5.3 Hz, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.99 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.96 (d, J=6.6 Hz, 3H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 368.2 [(M+H)+, 계산치 C22H27FN3O, 368.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.67분.
실시예 231
(S)-1-((6-(7-클로로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00494
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((6-(7-클로로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
스즈키 커플링을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. 조 물질을 후속 반응에 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 484.2 [(M+H)+, 계산치 C27H35ClN3O3, 484.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.32분.
Figure 112018041425504-pct00495
파트 B: (S)-1-((6-(7-클로로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
실시예 32에 기재된 바와 같이 TFA 탈보호하였다. (S)-tert-부틸 (1-((6-(7-클로로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (15.5 mg, 0.039 mmol, 2 단계에 걸쳐 34% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.18 (dd, J=9.2, 5.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=11.0, 2.9 Hz, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.69 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.15 (d, J=4.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.66 (d, J=5.1 Hz, 1H), 1.56 (dd, J=14.1, 5.3 Hz, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.99 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.96 (d, J=6.6 Hz, 3H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 384.1 [(M+H)+, 계산치 C22H27ClN3O, 384.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.84분.
실시예 232
(S)-1-((6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00496
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
스즈키 커플링을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-tert-부틸 (1-((6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (56 mg, 0.055 mmol, 27% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 468.0 [(M+H)+, 계산치 C27H35FN3O3, 468.3]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.24분.
Figure 112018041425504-pct00497
파트 B: (S)-1-((6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
실시예 32에 기재된 바와 같이 TFA 탈보호하였다. (S)-1-((6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (36.4 mg, 0.095 mmol, 89% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.34 (dd, J=9.3, 6.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=10.3, 2.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.55 (td, J=8.9, 2.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 1.63 (br. s., 1H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 0.95 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 368.0 [(M+H)+, 계산치 C22H27FN3O, 368.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.67분.
실시예 233
(S)-1-((4-클로로-6-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00498
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((4-클로로-6-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
스즈키 커플링을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-tert-부틸 (1-((4-클로로-6-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (50.6 mg, 0.062 mmol, 62% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 506.2 [(M+H)+, 계산치 C26H31ClF2N3O3, 506.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.43분.
Figure 112018041425504-pct00499
파트 B: (S)-1-((4-클로로-6-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
실시예 32에 기재된 바와 같이 TFA 탈보호하였다. (S)-1-((4-클로로-6-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (16.2 mg, 0.040 mmol, 40% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.81 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 0.95 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 406.1 [(M+H)+, 계산치 C21H23ClF2N3O, 406.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 1.82분.
실시예 234
(S)-1-((4-클로로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00500
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((4-클로로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
스즈키 커플링을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-tert-부틸 (1-((4-클로로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (24.6 mg, 0.059 mmol, 25% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.72 (br. s., 2H), 8.41 (s, 1H), 7.83 (s, 3H), 4.59 (s, 1H), 4.41 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.21 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 2H), 1.56 (dd, J=13.9, 4.9 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.01 (m, 6H). LCMS (ESI) m/e 420.2 [(M+H)+, 계산치 C22H31ClN3O3, 420.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 2.07분.
Figure 112018041425504-pct00501
파트 B: (S)-1-((4-클로로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
실시예 32에 기재된 바와 같이 TFA 탈보호하였다. (S)-1-((4-클로로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (7.2 mg, 0.022 mmol, 96% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J=5.9 Hz, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.04 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.66 - 1.60 (m, 1H), 1.52 (dd, J=14.1, 5.3 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H), 0.95 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 303.1 [(M-NH2)+, 계산치 C17H20ClN2O, 303.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.44분.
실시예 235
(S)-1-((4-클로로-6-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00502
Figure 112018041425504-pct00503
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((4-클로로-6-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
스즈키 커플링을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-tert-부틸 (1-((4-클로로-6-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (62.0 mg, 0.109 mmol, 45% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 488.2 [(M+H)+, 계산치 C26H32ClFN3O3, 488.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.37분.
Figure 112018041425504-pct00504
파트 B: (S)-1-((4-클로로-6-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
실시예 32에 기재된 바와 같이 TFA 탈보호하였다. (S)-1-((4-클로로-6-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (42.3 mg, 0.109 mmol, 86% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.19 (dd, J=9.2, 5.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (dd, J=11.0, 2.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 1.86 (dt, J=12.5, 6.2 Hz, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.60 (dd, J=14.1, 5.7 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 0.97 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 388.1 [(M+H)+, 계산치 C21H24ClFN3O, 388.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.75분.
실시예 236
(S)-1-((4-클로로-6-(퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00505
실시예 233에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-1-((4-클로로-6-(퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (2.6 mg, 6.82 μmol, 16% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.82 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 1.86 (dt, J=13.0, 6.3 Hz, 1H), 1.49 (qd, J=13.9, 5.5 Hz, 2H), 1.22 (s, 3H), 0.96 (t, J=6.8 Hz, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 370.0 [(M+H)+, 계산치 C21H25ClN3O, 370.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.75분.
실시예 237
(S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-클로로-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00506
스즈키 커플링을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-클로로-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (8.1 mg, 0.020 mmol, 35% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.34 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.67 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.01 - 3.96 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 1.17 - 1.12 (m, 3H), 0.95 - 0.89 (m, 6H), 3개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 393.0 [(M+H)+, 계산치 C19H26ClN4O3, 393.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.63분.
실시예 238
(S)-1-((4-클로로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00507
Figure 112018041425504-pct00508
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((4-클로로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
스즈키 커플링을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-tert-부틸 (1-((4-클로로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (107.4 mg, 0.247 mmol, 49% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.57 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (d, J=0.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=5.3, 1.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.95 - 1.77 (m, 2H), 1.55 (dd, J=13.9, 4.9 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.00 (m, 6H), 1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 434.2 [(M+H)+, 계산치 C23H33ClN3O3, 433.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.07분.
Figure 112018041425504-pct00509
파트 B: (S)-1-((4-클로로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
실시예 32에 기재된 바와 같이 TFA 탈보호하였다. (S)-1-((4-클로로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (271.7 mg, 0.806 mmol, 81% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.59 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H), 7.60 (dd, J=5.3, 1.3 Hz, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.83 (dt, J=12.7, 6.1 Hz, 1H), 1.53 (t, J=5.5 Hz, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.04 - 0.96 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 334.3 [(M+H)+, 계산치 C18H25ClN3O, 334.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.49분.
실시예 239
(S)-1-((4-클로로-6-(6-클로로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00510
파트 A: (S)-1-((4,6-디클로로피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
TFA (2 mL, 26.0 mmol)를 DCM (4 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-((4,6-디클로로피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.146 g, 0.387 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 259.9 [(M-NH2)+, 계산치 C12H16Cl2NO, 260.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.73분.
Figure 112018041425504-pct00511
파트 B: (S)-1-((4-클로로-6-(6-클로로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
스즈키 커플링을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-1-((4-클로로-6-(6-클로로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (8.4 (S)-1-((4-클로로-6-(6-클로로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (mg, 0.020 mmol, 2 단계에 걸쳐 22% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.35 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.95 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 403.8 [(M+H)+, 계산치 C21H24Cl2N3O, 404.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.91분.
실시예 240
(S)-1-((2',4-디클로로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00512
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((2',4-디클로로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
스즈키 커플링을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-tert-부틸 (1-((2',4-디클로로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (12.6 mg, 0.014 mmol, 7% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 476.1 [(M+Na)+, 계산치 C22H29Cl2N3O3Na, 476.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 2.52분.
Figure 112018041425504-pct00513
파트 B: (S)-1-((2',4-디클로로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
실시예 32에 기재된 바와 같이 TFA 탈보호하였다. (S)-1-((2',4-디클로로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (4.9 mg, 0.014 mmol, 100% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.51 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 1.82 (dquin, J=12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.41 (t, J=5.3 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.93 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 337.0 [(M-NH2)+, 계산치 C17H19Cl2N2O, 337.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.98분.
실시예 241
(S)-1-((4-클로로-6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00514
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((4-클로로-6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
스즈키 커플링을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-tert-부틸 (1-((4-클로로-6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (30.5 mg, 0.021 mmol, 20% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 488.2 [(M+H)+, 계산치 C26H32ClFN3O3, 488.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.37분.
Figure 112018041425504-pct00515
파트 B: (S)-1-((4-클로로-6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
실시예 32에 기재된 바와 같이 TFA 탈보호하였다. (S)-1-((4-클로로-6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (4.4 mg, 0.011 mmol, 18% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.33 (dd, J=9.4, 6.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (dd, J=10.5, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 1.85 (dt, J=12.7, 6.5 Hz, 1H), 1.45 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.96 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 388.1 [(M+H)+, 계산치 C21H24ClFN3O, 388.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.82분.
실시예 242
(S)-1-((4-클로로-6-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00516
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((4,6-디클로로피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
실시예 53, 파트 A에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-tert-부틸 (1-((4,6-디클로로피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (765.6 mg, 2.03 mmol, 74% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.30 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.91 - 1.75 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 1H), 1.41 - 1.38 (m, 12H), 0.98 (m, 6H). LCMS (ESI) m/e 399.0 [(M+Na)+, 계산치 C17H26Cl2NaN2O3, 399.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.41분.
Figure 112018041425504-pct00517
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-((6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
스즈키 커플링을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-tert-부틸 (1-((6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (26.3 mg, 0.049 mmol, 33% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 538.1 [(M+H)+, 계산치 C27H32ClF3N3O3, 538.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.51분.
Figure 112018041425504-pct00518
파트 C: (S)-1-((4-클로로-6-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
실시예 32에 기재된 바와 같이 TFA 탈보호하였다. (S)-1-((4-클로로-6-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (17.7 mg, 0.040 mmol, 83% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 1.85 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 1.45 (t, J=5.8 Hz, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.95 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 438.3 [(M+H)+, 계산치 C22H24ClF3N3O, 438.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 1.66분.
실시예 243
(S)-1-((4-클로로-2',3'-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00519
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((4-클로로-2',3'-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
스즈키 커플링을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-tert-부틸 (1-((4-클로로-2',3'-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (23 mg, 0.014 mmol, 7% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 448.2 [(M+H)+, 계산치 C24H35ClN3O3, 448.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.14분.
Figure 112018041425504-pct00520
파트 B: (S)-1-((4-클로로-2',3'-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
실시예 32에 기재된 바와 같이 TFA 탈보호하였다. (S)-1-((4-클로로-2',3'-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (1.5 mg, 4.14 μmol, 8% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.28 (br. s., 1H), 4.08 (br. s., 2H), 2.57 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.61 (br. s., 1H), 1.43 - 1.25 (m, 2H), 1.15 (br. s., 3H), 0.91 - 0.66 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 348.2 [(M+H)+, 계산치 C19H27ClN3O, 348.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.34분.
실시예 244
(S)-1-((5-(디플루오로메틸)-2'-메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00521
스즈키 반응을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-1-((5-(디플루오로메틸)-2'-메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (9.8 mg, 0.028 mmol, 49% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.50 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.28 (t, J=1.0 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.44 (qd, J=13.9, 5.5 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 333.2 [(M-NH2)+, 계산치 C19H23N2F2O, 333.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.46분.
실시예 245
(R)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(디플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00522
스즈키 커플링을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. (R)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(디플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (13.3 mg, 0.032 mmol, 54% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.35 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.44 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.14 (t, J=44.0Hz, 1H), 4.15 (d, J=2.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.40 (t, J=6.1 Hz, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.92 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 392.2 [(M-NH2)+, 계산치 C20H24F2N3O3, 392.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.70분.
실시예 246
(R)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00523
파트 A: (R)-1-((5-브로모-3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
실시예 193에 기재된 바와 같이 제조하였다. (R)-1-((5-브로모-3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (275 mg, 0.465 mmol, 55% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 320.1 [(M-NH2)+, 계산치 C13H17BrF2NO, 320.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.95분.
Figure 112018041425504-pct00524
파트 B: (R)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
스즈키 커플링을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. (R)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (6.3 mg, 0.016 mmol, 24% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.16 - 8.12 (m, 2H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.56 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J=1.0 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.49 - 1.38 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.94 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 386.2 [(M+H)+, 계산치 C22H26F2N3O, 386.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.65분.
실시예 247
(R)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00525
스즈키 커플링을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. (R)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (7.7 mg, 0.022 mmol, 37% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.77 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.98 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.16 (t, J=55.0 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.41 (dd, J=9.0, 5.7 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.92 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 334.1 [(M-NH2)+, 계산치 C18H22F2N3O, 334.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.81분.
실시예 248
(R)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00526
스즈키 커플링을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. (R)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (8.4 mg, 0.020 mmol, 21% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.12 (br. s., 1H), 7.81 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J=12.3, 9.5, 2.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.14 (t, J=55.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.42 (dd, J=7.9, 5.7 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.94 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 405.1 [(M-NH2)+, 계산치 C22H21F4N2O, 405.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.01분.
실시예 249
(R)-1-((5-(7-클로로퀴놀린-4-일)-3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00527
스즈키 커플링을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. (R)-1-((5-(7-클로로퀴놀린-4-일)-3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (16.9 mg, 0.039 mmol, 34% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.87 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=9.2, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.16 (t, J=55.0Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.94 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 403.1 [(M-NH2)+, 계산치 C22H22ClF2N2O, 403.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.97분.
실시예 250
N-(4'-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)아세트아미드
Figure 112018041425504-pct00528
파트 A: 벤질 (1-(4-브로모-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
실시예 29, 파트 A에 기재된 바와 같이 제조하였다. 벤질 (1-(4-브로모-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (33 mg, 0.076 mmol, 27% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 456.1 [(M+Na)+, 계산치 C22H28BrNO3Na, 456.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.55분.
Figure 112018041425504-pct00529
파트 B: 벤질 (1-((3'-아미노-3-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
스즈키 반응을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. 벤질 (1-((3'-아미노-3-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (21.1 mg, 0.047 mmol, 62% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.38 - 7.29 (m, 7H), 7.21 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.88 (t, J=1.9 Hz, 2H), 6.65 (ddd, J=7.9, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.73 (br. s., 2H), 2.28 (s, 3H), 1.92 - 1.77 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 0.98 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 447.5 [(M+H)+, 계산치 C28H35N2O3, 447.6]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 2.38분.
Figure 112018041425504-pct00530
파트 C: 벤질 (1-((3'-아세트아미도-3-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
아세틸 클로라이드 (1 방울)를 실온에서 CH2Cl2 (2 mL) 중 벤질 (1-((3'-아미노-3-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.0221 g, 0.049 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 트리에틸아민 (1 방울)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 489.5 [(M+H)+, 계산치 C30H37N2O4, 489.3]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 2.39분.
Figure 112018041425504-pct00531
파트 D: N-(4'-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)아세트아미드
에탄올 (3 mL) 중 Pd/C (3 mg, 2.82 μmol) 및 벤질 (1-((3'-아세트아미도-3-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (23.94 mg, 0.049 mmol)의 혼합물을 H2 풍선을 통해 실온에서 밤새 수소화하였다. 반응물을 규조토 패드 (셀라이트®)를 통해 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 회백색 고체로서의 N-(4'-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)아세트아미드 (11.4 mg, 0.031 mmol, 64% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.51 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.24 (m, 4H), 6.98 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.72 (d, J=3.1 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.46 - 1.41 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.93 (t, J=6.3 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 338.4 [(M-NH2)+, 계산치 C22H28NO2, 338.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A): tR = 2.03분.
실시예 263
(R)-2,4-디메틸-1-((3-메틸-5-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00532
파트 A: 4-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-2-메틸피리미딘
1,4-디옥산 (6 mL) 및 물 (0.5 mL)의 혼합물 중 4-클로로-2-메틸피리미딘 (100 mg, 0.778 mmol), Cs2CO3 (507 mg, 1.556 mmol), (6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)보론산 (121 mg, 0.778 mmol)의 교반 용액을 질소로 3분 동안 퍼징하였다. XPhos 제2 세대 전촉매 (61.2 mg, 0.078 mmol)를 1 부분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 용액을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 4-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-2-메틸피리미딘 (115 mg, 0.521 mmol, 67% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 204.2 [(M+H)+, 계산치 C11H11FN3, 204.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A1) tR = 1.90분.
Figure 112018041425504-pct00533
파트 B: (R)-2,4-디메틸-1-((3-메틸-5-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)펜탄-2-아민
DMF (0.6 mL) 중 4-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-2-메틸피리미딘 (15 mg, 0.068 mmol) 및 (R)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (8.91 mg, 0.068 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 탄산세슘 (22.13 mg, 0.068 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 MeOH (2 mL)로 희석하고, MeOH로 세척하면서 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 방법-A를 사용하여 정제하여 (R)-2,4-디메틸-1-((3-메틸-5-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)펜탄-2-아민 (3 mg, 8.59 μmol, 13% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.79 (dd, J = 0.6, 2.4 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.37 - 8.27 (m, 1H), 7.77 (dd, J = 0.5, 5.5 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.88 -1.85 (m, 1H), 1.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 1.62 - 1.54 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.02 (m, 6H) ppm. LCMS (ESI) m/e 315.2 [(M+H)+, 계산치 C18H27N4O, 315.2]; LC/MS 체류시간 (방법 I) tR = 1.05분. LCMS (ESI) m/e 315.2 [(M+H)+, 계산치 C18H27N4O, 315.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H) tR = 1.26분.
실시예 268
(S)-2,4-디메틸-1-((3-메틸-5-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00534
THF (3 mL) 중 4-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-2-메틸피리미딘 (50 mg, 0.226 mmol) (실시예 263에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (29.7 mg, 0.226 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 포타슘 tert-부톡시드 (THF 중 1M) (0.453 mL, 0.453 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반되도록 하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 2 mL 중에 용해시키고, 정제용 LC/MS에 의해 방법-A를 사용하여 정제하여 (S)-2,4-디메틸-1-((3-메틸-5-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)펜탄-2-아민 (25 mg, 0.053 mmol, 23% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.34 - 8.28 (m, 1H), 7.76 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.86 (s, 1H), 1.58 (dd, J = 5.3, 14.8 Hz, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.01 (m, 6H). LCMS (ESI) m/e 315.2 [(M+H)+, 계산치 C18H27N4O, 315.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H) tR = 1.94분. LCMS (ESI) m/e 315.2 [(M+H)+, 계산치 C18H27N4O, 315.2]; LC/MS 체류시간 (방법 I) tR = 1.57분.
실시예 273
메틸 5-(2-아미노-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸옥시)-6-메틸-2,4'-비피리딘-2'-일카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00535
Figure 112018041425504-pct00536
파트 A: (Z)-메틸 3,3,3-트리플루오로-2-(토실이미노)프로파노에이트
0℃로 냉각시킨 벤젠 (50 mL) 중 4-메틸벤젠술폰아미드 (5.49 g, 32.0 mmol)의 교반 용액에 메틸 3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로파노에이트 (5 g, 32.0 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. SOCl2 (2.81 mL, 38.4 mmol)를 질소 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 벤젠 (5 mL) 중 피리딘 (5.18 mL, 64.1 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 교반을 2시간 동안 계속하였다. 피리딘 히드로클로라이드를 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. (8 g, 25.9 mmol, 81% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.71-7.73 (m, 2H), 7.35-7.38 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.38 (s, 3H) ppm.
Figure 112018041425504-pct00537
파트 B: 메틸 4-메틸-2-(4-메틸페닐술폰아미도)-2-(트리플루오로메틸) 펜트-4-에노에이트
질소 플러싱된 1L 3구 둥근 바닥 플라스크에 (E)-메틸 3,3,3-트리플루오로-2-(토실이미노)프로피오네이트 (5 g, 16.17 mmol) 및 THF (40 mL)를 첨가하였다. 현탁액을 얼음/IPA 조를 사용하여 -5℃로 냉각시키고, 질소로 5분 동안 퍼징하였다. THF 중 (2-메틸알릴) 염화마그네슘 (42.0 mL, 21.02 mmol)의 용액을 온도를 5℃ 미만으로 유지하며 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 3시간의 기간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화 용액 (100 mL)으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카-겔 크로마토그래피 (0-20% 석유 에테르/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 메틸 4-메틸-2-(4-메틸페닐술폰아미도)-2-(트리플루오로메틸) 펜트-4-에노에이트 (2.5 g, 6.84 mmol, 42% 수율)를 회백색 반고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.77 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 4.74-4.85 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.64-2.70 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.57 (s, 3H) ppm.
Figure 112018041425504-pct00538
파트 C: 4-메틸-2-(4-메틸페닐술폰아미도)-2-(트리플루오로메틸) 펜타노에이트
MeOH (5 mL) 중 메틸 4-메틸-2-(4-메틸페닐술폰아미도)-2-(트리플루오로메틸) 펜트-4-에노에이트 (1 g, 2.63 mmol)의 교반 용액에 Pd/C (0.280 g, 2.63 mmol)를 질소 분위기 하에 반응 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 (1 atm) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (50 mL)로 희석하고, 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 층을 메탄올 (30 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 메틸 4-메틸-2-(4-메틸페닐술폰아미도)-2-(트리플루오로메틸) 펜타노에이트 (0.92 g, 2.454 mmol, 93% 수율)를 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 366.0 [(M-H)-, 계산치 C15H19F3NO4S 366.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A2): tR = 2.34분.
Figure 112018041425504-pct00539
파트 D: 4-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-2-(히드록시메틸)-4-메틸펜탄-2-일)벤젠술폰아미드
THF (5 mL) 중 메틸 4-메틸-2-(4-메틸페닐술폰아미도)-2-(트리플루오로메틸)펜타노에이트 (0.15 g, 0.408 mmol)의 용액을 0℃에서 냉각시켰다. THF 중 LAH (0.163 mL, 0.408 mmol)를 적가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각되도록 하고, 발포가 완료될 때까지 포화 황산나트륨 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-2-(히드록시메틸)-4-메틸펜탄-2-일)벤젠술폰아미드를 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 338.2 [(M-H)-, C14H19F3NO3S 338.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A2): tR = 2.07분.
Figure 112018041425504-pct00540
파트 E: N-(2-(((6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)옥시)메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드
0℃에서 냉각시킨 DMF (4 mL) 중 4-메틸-N-(1, 1, 1-트리플루오로-2-(히드록시메틸)-4-메틸펜탄-2 일) 벤젠 술폰아미드 (0.1 g, 0.295 mmol)의 용액에 NaH (7.07 mg, 0.295 mmol)를 첨가하고, 이어서 6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘 (0.062 g, 0.324 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 80℃에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 갈색 고체를 수득하였으며, 이를 실리카-겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 N-(2-(((6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)옥시)메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드 (70 mg, 0.137 mmol, 47% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 509.1 (브로모 패턴) [(M+H)+, 계산치 C20H25BrF3N2O3S 509.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A2): tR = 2.45분.
Figure 112018041425504-pct00541
파트 F: 2-(((6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)옥시)메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-아민
N-(2-(((6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)옥시)메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드 (45 mg, 0.088 mmol)를 함유하는 50 mL 둥근 바닥 플라스크를 0℃에서 냉각시키고, 황산 (2 mL, 37.5 mmol)을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (pH~8-9)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 2-(((6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)옥시)메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-아민 (조 수율) (25 mg, 0.070 mmol, 80% 수율)을 갈색 반고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 355.0 [(M+H)+, 계산치 C13H19BrF3N2O 355.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A2): tR = 2.84분.
Figure 112018041425504-pct00542
파트 G: 메틸 5-(2-아미노-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸옥시)-6-메틸-2,4'-비피리딘-2'-일카르바메이트
메틸 (4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)카르바메이트 (30 mg, 0.108 mmol), 2-(((6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)옥시)메틸)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-아민 (38.3 mg, 0.108 mmol), 및 물 중 Cs2CO3 (0.108 mL, 0.216 mmol) 및 1,4-디옥산 (5 mL)의 용액을 질소 기체로 10분 동안 퍼징하였다. PdCl2 (dppf)-CH2Cl2 부가물 (8.81 mg, 10.79 μmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 질소 기체로 다시 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL) 중에 용해시켰다. 2상 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 층을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 메틸 5-(2-아미노-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸옥시)-6-메틸-2,4'-비피리딘-2'-일카르바메이트 (11 mg, 0.025 mmol, 24% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 427.2 [(M+H)+, 계산치 C20H26F3N4O3 427.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 2.68분. 1H NMR(400 MHz, 메탄올: δ 8.33 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.97-8.02 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.42-4.53 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.96-2.03 (m, 3H), 1.05-1.09 (m, 6H) ppm.
실시예 274
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(((3-메틸-5-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)메틸)펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00543
파트 A: 4-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(((3-메틸-5-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)메틸)펜탄-2-일)벤젠술폰아미드
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 4-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-2-메틸피리미딘 (40 mg, 0.197 mmol) (실시예 263에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 4-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-2-(히드록시메틸)-4-메틸펜탄-2-일)벤젠술폰아미드 (66.8 mg, 0.197 mmol) (실시예 273에 기재된 바와 같이 제조됨)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 포타슘 tert-부톡시드 (44.2 mg, 0.394 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 물 (15 mL)을 첨가하고, 용액을 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC에 의해 (헥산 중 30% EtOAc)의 이동상을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물 밴드를 수집하고, DCM (25 mL) 중에서 교반하고, 규조토 (셀라이트®) 패드를 통과시키고, 패드를 DCM (20 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 증발 건조시켜 4-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(((3-메틸-5-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)메틸)펜탄-2-일)벤젠술폰아미드 (65 mg, 0.037 mmol, 19% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 523.6 [(M+H)+, 계산치 C25H30F3N4O3S, 523.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B) tR = 1.12분.
Figure 112018041425504-pct00544
파트 B. 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(((3-메틸-5-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)메틸)펜탄-2-아민
황산 (2 mL) 중 4-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(((3-메틸-5-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)메틸)펜탄-2-일)벤젠술폰아미드 (45 mg, 0.026 mmol)의 교반 용액을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 천천히 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 붓고, pH를 8로 조정하고, 용액을 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 LC/MS에 의해 방법-B를 사용하여 정제하여 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(((3-메틸-5-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)메틸)펜탄-2-아민 (5 mg, 0.013 mmol, 52% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.76 (s,1H), 8.62 (d, J=5.02 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.74 (d, J=5.52 Hz, 1H), 4.46(m, 2H) 3.7 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 1.9 (m, 1H), 1.8 (m, 1 H), 1.6 (m, 1H) 0.9 - 1.1 (m, 6H) ppm. LCMS (ESI) m/e 369.2 [(M+H)+, 계산치 C18H24F3N4O, 369.2]; LC/MS 체류시간 (방법 I) tR = 2.17분. LCMS (ESI) m/e 369.2 [(M+H)+, 계산치 C18H24F3N4O, 369.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H) tR = 2.88분.
실시예 278
(S)-6-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸) 옥시)-3-(트리플루오로메틸) 페닐) 피리미딘-4-아민
Figure 112018041425504-pct00545
파트 A. N-(6-클로로피리미딘-4-일) 아세트아미드
1,4-디옥산 (5 mL) 중 4,6-디클로로피리미딘 (1.0 g, 6.71 mmol), 아세트아미드 (0.396 g, 6.71 mmol), Cs2CO3 (4.37 g, 13.42 mmol), PdOAc2 (0.060 g, 0.268 mmol) 및 XANTPHOS (0.350 g, 0.604 mmol)의 혼합물을 75℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (15 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x20 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 수집하고, 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 N-(6-클로로피리미딘-4-일)아세트아미드 (0.75 g, 4.24 mmol, 63% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 172.0 [(M+H)+, 계산치 C6H7ClN3O 172.0]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.57분.
Figure 112018041425504-pct00546
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
0℃에서 냉각된 DMF (50 mL) 중 4-브로모-2-(트리플루오로메틸) 페놀 (4 g, 16.60 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (6.88 g, 49.8 mmol)을 조금씩 첨가한 다음, 10 mL DMF 중 (S)-tert-부틸 4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (실시예 32, 파트 A-E에 기재된 바와 같이 제조됨) (5.36 g, 18.26 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 염화암모늄 (100 mL)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (2 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (6.5 g, 13.16 mmol, 79% 수율)를 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.74-7.81 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.02-4.24 (m, 2H), 1.69-1.80 (m, 2H), 1.41-1.50 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.25 (s, 3H), 0.83-0.96 (m, 6H) ppm.
Figure 112018041425504-pct00547
파트 C. (S)-tert-부틸 (1-(4-(6-아세트아미도피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (2 mL) 중 N-(6-클로로피리미딘-4-일)아세트아미드 (0.03 g, 0.175 mmol), (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 215, 파트 A 및 B에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.063 g, 0.125 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (10.20 mg, 0.012 mmol) 및 Cs2CO3 (0.122 g, 0.375 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 용액을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸(1-(4-(6-아세트아미도피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.05 g, 0.076 mmol, 61% 수율)를 반고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ES-API) m/e 511.2 [(M+H)+, 계산치 C25H34F3N4O4, 511.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 2.54분.
Figure 112018041425504-pct00548
파트 D: (S)-6-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-아민
0℃에서 MeOH (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(6-아세트아미도피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸) 페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일) 카르바메이트 (0.05 g, 0.098 mmol)의 교반 용액에, 1,4-디옥산 중 4N HCl (0.245 mL, 0.979 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (S)-6-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-아민 (0.01 g, 0.027 mmol, 27% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 369.0 [(M+H)+, 계산치 C18H24F3N4O, 369.2]; LCMS 체류시간 (방법 F): tR = 1.37분; LCMS 체류시간 (방법 G): tR = 0.81분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.61 (s, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 4.29-4.37 (m, 2H), 1.85-1.92 (m, 2H), 1.71-1.77 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.02-1.08 (m, 6H) ppm.
실시예 279
(S)-1-((2-(플루오로메틸)-6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00549
파트 A. (6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메탄올
0℃에서 메탄올 (20 mL) 중 6-브로모-3-플루오로피콜린알데히드 (1.7 g, 8.33 mmol)의 용액에 NaBH4 (0.473 g, 12.50 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 (1 x 20 mL), 포화 NaCl (1 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메탄올 (1.6 g, 7.53 mmol, 90% 수율)을 수득하였으며, 이를 갈색 고체로서 단리시켰다. LCMS (ESI) m/e 205.9 (브로모 패턴) [(M+H)+, 계산치 C6H6BrFNO, 205.9]; LC/MS 체류시간 (방법 C): tR = 0.56분.
Figure 112018041425504-pct00550
파트 B. 6-브로모-3-플루오로-2-(플루오로메틸)피리딘
디클로로메탄 (15 mL) 중 (6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메탄올 (800 mg, 3.88 mmol)의 용액을 -20℃로 냉각시키고, DAST (1.539 mL, 11.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 (10 mL)으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 디클로로메탄 층을 물 (1 x 20 mL), 포화 NaCl (1 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 0-35% 석유 에테르)에 의해 정제하여 6-브로모-3-플루오로-2-(플루오로메틸)피리딘 (500 mg, 2.40 mmol, 62% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. GCMS (ESI) m/e 207.0 [(M)+, 계산치 C6H7BrF2N, 207.0]; GC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 6.52분.
Figure 112018041425504-pct00551
파트 C. 4-(5-플루오로-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-메틸피리미딘
1,4-디옥산 중 4-클로로-2-메틸피리미딘 (100 mg, 0.778 mmol), 헥사메틸이주석 (129 μl, 0.622 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (44.9 mg, 0.039 mmol) 및 6-브로모-3-플루오로-2-(플루오로메틸)피리딘 (113 mg, 0.544 mmol)의 용액을 질소로 퍼징하고, 마이크로웨이브로 120℃에서 1시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하였다. 흑색 현탁액을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 흑색 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 0-25% 석유 에테르)에 의해 정제하여 4-(5-플루오로-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-메틸피리미딘 (35 mg, 0.123 mmol, 16% 수율)을 갈색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 222.9 [(M+H)+, 계산치 C11H10F2N3, 222.1]; LC/MS 체류시간 (방법 C): tR = 0.81분.
Figure 112018041425504-pct00552
파트 D. (S)-1-((2-(플루오로메틸)-6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
THF (3 mL) 중 4-(5-플루오로-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-메틸피리미딘 (35 mg, 0.158 mmol)의 용액에 0℃에서 THF 중 1 M 포타슘 tert-부톡시드 (0.237 mL, 0.237 mmol) 및 (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 (1 x 10 mL), 포화 NaCl (1 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 갈색 반고체 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 (S)-1-((2-(플루오로메틸)-6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (23 mg, 0.062 mmol, 39% 수율)을 연황색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 333.2[(M+H)+, 계산치 C18H26FN4O 333.41]; LC/MS 체류시간 (방법 G) tR = 1.63분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.73 (d, J=5.40 Hz, 1H) 8.57 (dd, J=8.72, 1.69 Hz, 1H) 8.22 (dd, J=5.40, 0.50 Hz, 1H) 7.65 (d, J=8.53 Hz, 1H) 5.70 (d, J=1.95 Hz, 1H) 5.58 (d, J=1.88 Hz, 1H) 3.94 - 4.04 (m, 2H) 2.77 (s, 3H) 1.80 - 1.93 (m, 1H) 1.52 - 1.69 (m, 2H) 1.29 - 1.31 (m, 3H) 0.99 - 1.04 (m, 6H) ppm.
실시예 280
(S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-(플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00553
실시예 279에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-(플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트. TFA (46 mg, 0.089 mmol, 58% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 391.3 [(M+H)+, 계산치 C20H28FN4O3·TFA 391.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.32분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 1.36분. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.43 - 8.29 (m, 2H), 8.22 - 8.14 (m, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 1H), 7.71-7.73 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.84 - 5.56 (m, 2H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.90 (s, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.13 - 1.00 (m, 6H) ppm.
실시예 285
(S)-6-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리미딘-4-아민
Figure 112018041425504-pct00554
파트 A. (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (20 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-클로로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (1.2 g, 2.85 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.797 g, 3.14 mmol), 아세트산칼륨 (0.840 g, 8.56 mmol 및 PdCl2 (dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.116 g, 0.143 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트 층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 물 (50 mL)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 재추출하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (1.2 g, 2.57 mmol, 90% 수율)를 무색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 7.61-7.63 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.10-4.19 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.02 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 1.79-1.87 (m, 2H), 1.57-1.62 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.33-1.41 (m, 12H), 0.96-0.98 (m, 6H) ppm.
Figure 112018041425504-pct00555
파트 B. (S)-tert-부틸 (1-(4-(6-아세트아미도피리미딘-4-일)-2-클로로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (2 mL) 중 N-(6-클로로피리미딘-4-일)아세트아미드 (실시예 278에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.03 g, 0.175 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트) (0.058 g, 0.125 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (10.20 mg, 0.012 mmol) 및 Cs2CO3 (0.122 g, 0.375 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 물 (15 mL)을 첨가하고, 용액을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(4-(6-아세트아미도피리미딘-4-일)-2-클로로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.05 g, 0.093 mmol, 75% 수율)를 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 475.9 [(M-H)-, 계산치 C24H32ClN4O4 475.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A2): tR = 2.43분.
Figure 112018041425504-pct00556
파트 C. (S)-6-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리미딘-4-아민
0℃로 냉각시킨 MeOH (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(6-아세트아미도피리미딘-4-일)-2-클로로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일) 카르바메이트 (0.05 g, 0.105 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4N HCl (0.262 mL, 1.048 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-6-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리미딘-4-아민 (0.026 g, 0.077 mmol, 73% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 335.0 [(M+H)+, 계산치 C17H24ClN4O 335.2]; LCMS 체류시간 (방법 F): tR = 1.17분; LCMS 체류시간 (방법 G): tR = 0.73분. 1H (400 MHz, CD3OD): δ 8.61 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 10.80 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 0.40 Hz, 1H), 4.25-4.32 (m, 2H), 1.87-1.98 (m, 2H), 1.72-1.76 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.03-1.09 (m, 6H) ppm.
실시예 290
(S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00557
파트 A: (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트
4-클로로-2-메틸피리미딘 (0.035 g, 0.272 mmol), (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 215, 파트 A 및 B에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.137 g, 0.272 mmol), 인산칼륨 (삼염기성) (0.058 g, 0.272 mmol), 및 KBr (0.032 g, 0.272 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산 (10 mL) 중에 녹였다. 반응 혼합물을 질소 기체로 30분 동안 퍼징하고, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.022 g, 0.027 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 기체로 추가로 10분 동안 다시 퍼징하고, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하였다. 2상 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 층을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 세척하고, 에틸 아세테이트 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.06 g, 0.128 mmol, 47% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 468.2 [(M+H)+, 계산치 C24H33F3N3O3 468.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 3.51분.
Figure 112018041425504-pct00558
파트 B: (S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민
0℃에서 디클로로메탄 (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.06 g, 0.128 mmol)의 용액에 TFA (0.198 mL, 2.57 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민 (39.2 mg, 0.061 mmol, 47% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 368.0 [(M+H)+, 계산치 C19H25F3N3O 368.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.67분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 1.12분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.71 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 8.46-8.53 (m, 2H), 7.85 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.25-4.33 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.84-1.91 (m, 2H), 1.69-1.75 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.01-1.06 (m, 6H) ppm.
실시예 297
(S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-아민
Figure 112018041425504-pct00559
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아미노피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
THF (30 mL) 중 4-클로로피리딘-2-아민 (0.2 g, 1.556 mmol)의 용액에 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 215, 파트 A 및 B에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.780 g, 1.56 mmol) 및 인산칼륨, 이염기성 (2.33 mL, 4.67 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하고, XPhos 제2 세대 전촉매 (0.061 g, 0.078 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 다시 퍼징하고, 65℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 다시 에틸 아세테이트 (2x18 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 TLC (헥산 중 70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 요구되는 스폿을 수집하고, DCM 중 5% MeOH 40 mL 중에 용해시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아미노피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.375 g, 0.798 mmol, 51% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 468.4 [(M+H)+, 계산치 C24H33F3N3O3, 468.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.38분.
Figure 112018041425504-pct00560
파트 B: (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-아민
0℃에서 디클로로메탄 (1 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아미노피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.050 g, 0.106 mmol)의 용액에 TFA (0.5 μL, 6.49 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-아민 (0.019 g, 0.051 mmol, 48% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 368.2 [(M+H)+, 계산치 C19H25F3N3O, 368.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.54분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 0.99분. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.95-7.88 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88-6.82 (m, 2H), 4.03-3.97 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.0-0.9 (m, 6H) ppm.
실시예 298
(S)-2,4-디메틸-1-((5-(2-메틸피리미딘-4-일)-3-(옥사졸-5-일)피리딘-2-일)옥시)펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00561
파트 A: 5-(5-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)옥사졸
메탄올 (1.25 mL) 중 5-브로모-2-플루오로니코틴알데히드 (0.2 g, 0.980 mmol)의 용액에 TOSMIC (0.191 g, 0.980 mmol) 및 K2CO3 (0.135 g, 0.980 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 고진공에 의해 농축시키고, 잔류물을 물 (2 mL) 및 에틸 아세테이트 (8 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 다시 에틸 아세테이트 (2x10 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 포화 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 5-(5-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)옥사졸 (0.189 g, 0.732 mmol, 75% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 243.03 [(M+H) +, 계산치 C8H5BrFN2O, 243.0]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 1.79분.
Figure 112018041425504-pct00562
파트 B. 5-(2-플루오로-5-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥사졸
1,4-디옥산 (0.1 mL) 중 4-클로로-2-메틸피리미딘 (0.050 g, 0.389 mmol), 5-(5-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)옥사졸 (0.100 g, 0.389 mmol) 및 헥사메틸이주석 (0.097 mL, 0.467 mmol)의 용액을 아르곤으로 15분 동안 퍼징하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.045 g, 0.039 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 다시 퍼징하고, 마이크로웨이브에서 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (8 mL) 및 물 (5 mL)로 희석하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x5 mL)로 다시 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 반응 혼합물을 정제용 TLC (헥산 중 70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 요구되는 스폿을 수집하고, 디클로로메탄 중 5% 메탄올 (30 mL) 중에 용해시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 5-(2-플루오로-5-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥사졸 (0.070 g, 0.098 mmol, 25% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 257.0 [(M+H) +, 계산치 C13H10FN4O, 257.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.86분.
Figure 112018041425504-pct00563
파트 C. (S)-2,4-디메틸-1-((5-(2-메틸피리미딘-4-일)-3-(옥사졸-5-일)피리딘-2-일)옥시)펜탄-2-아민
DMF (0.8 mL) 중 5-(2-플루오로-5-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥사졸 (0.076 g, 0.107 mmol)의 용액에 (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (0.014 g, 0.107 mmol) 및 Cs2CO3 (0.070 g, 0.214 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 냉각수 및 에틸 아세테이트 (4 mL)를 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x3 mL)로 세척하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-2,4-디메틸-1-((5-(2-메틸피리미딘-4-일)-3-(옥사졸-5-일)피리딘-2-일)옥시)펜탄-2-아민, TFA (0.002 g, 4.04 μmol, 4% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 368.3 [(M+H)+, 계산치 C20H26N5O2, 368.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.25분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 0.95분. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.62 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.48-1.55 (m, 1H), 1.5 (s, 3H), 0.9 (m, 6H) ppm.
실시예 299
(S)-2,4-디메틸-1-((6-(2-메틸피리미딘-4-일)-4-(옥사졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00564
Figure 112018041425504-pct00565
파트 A. 5-(2-브로모-5-플루오로피리딘-4-일)옥사졸
MeOH (2.5 mL) 중 2-브로모-5-플루오로이소니코틴알데히드 (0.1 g, 0.490 mmol)의 용액에 TOSMIC (0.096 g, 0.490 mmol) 및 K2CO3 (0.068 g, 0.490 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 고진공에 의해 농축시키고, 잔류물을 물 (2 mL) 및 에틸 아세테이트 (4 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 다시 에틸 아세테이트 (2x4 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 포화 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 5-(2-브로모-5-플루오로피리딘-4-일)옥사졸 (0.098 g, 0.382 mmol, 78% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 243.0 [(M+H)+, 계산치 C8H5BrFN2O 243.0]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.87분.
Figure 112018041425504-pct00566
파트 B. 5-(5-플루오로-2-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-4-일)옥사졸
1,4-디옥산 (0.2 mL) 중 4-클로로-2-메틸피리미딘 (0.050 g, 0.389 mmol), 5-(2-브로모-5-플루오로피리딘-4-일)옥사졸 (0.095 g, 0.389 mmol) 및 헥사메틸이주석 (0.097 mL, 0.467 mmol)의 용액을 아르곤으로 15분 동안 퍼징하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.045 g, 0.039 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 다시 퍼징하고, 마이크로웨이브 바이알에서 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (8 mL) 및 물(5 mL)로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x5 mL)로 세척하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 반응 혼합물을 정제용 TLC (헥산 중 70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 요구되는 스폿을 수집하고, 디클로로메탄 중 5% 메탄올 (30 mL) 중에 용해시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 5-(5-플루오로-2-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-4-일)옥사졸 (0.098 g, 0.099 mmol, 26% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 257.0 [(M+H)+, 계산치 C13H10FN4O 257.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.07분.
Figure 112018041425504-pct00567
파트 C. (S)-2,4-디메틸-1-((6-(2-메틸피리미딘-4-일)-4-(옥사졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민
DMF (0.8 mL) 중 5-(5-플루오로-2-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-4-일)옥사졸 (0.098 g, 0.099 mmol), (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (0.013 g, 0.099 mmol) 및 Cs2CO3 (0.065 g, 0.199 mmol)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 냉각수 및 에틸 아세테이트 (4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x3 mL)로 세척하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 C)에 의해 정제하여 (S)-2,4-디메틸-1-((6-(2-메틸피리미딘-4-일)-4-(옥사졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민, TFA (.004 g, 7.63 μmol, 8% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 368.3 [(M+H)+, 계산치 C20H26N5O2 368.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.29분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 0.91분. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.89 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.2 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.90-1.65 (m, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.05 (m, 6H) ppm.
실시예 300
(S)-메틸 (5-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)피리다진-3-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00568
Figure 112018041425504-pct00569
파트 A. 메틸 (5-클로로피리다진-3-일)카르바메이트
3,5-디클로로피리다진 (1.5 g, 10.07 mmol), 메틸 카르바메이트 (0.831 g, 11.08 mmol), XANTPHOS (0.466 g, 0.805 mmol), PdOAc2 (0.226 g, 1.007 mmol) 및 Cs2CO3 (6.56 g, 20.14 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산 (40 mL)에 녹이고, 85℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 메틸 (5-클로로피리다진-3-일)카르바메이트 (1.71 g, 9.12 mmol, 91% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 187.9 [(M+H)+, 계산치 C6H7ClN3O2 188.0]; LC/MS 체류시간 (방법 C): tR = 0.59분.
Figure 112018041425504-pct00570
파트 B. Boc-(S)-메틸 (5-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)피리다진-3-일)카르바메이트
메틸 (5-클로로피리다진-3-일)카르바메이트 (0.03 g, 0.160 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 86, 파트 A 및 B에서와 같이 제조됨) (0.073 g, 0.160 mmol), KBr (0.019 g, 0.160 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (0.056 g, 0.320 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (0.015 g, 0.013 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산 (1 mL)에 녹이고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 Boc-(S)-메틸 (5-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)피리다진-3-일)카르바메이트 (70 mg, 0.145 mmol, 90% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 484.2 [(M+H)+, 계산치 C25H34N5O5 484.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.02분.
Figure 112018041425504-pct00571
파트 C. (S)-메틸 (5-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)피리다진-3-일)카르바메이트
0℃에서 디클로로메탄 (1 mL) 중 Boc-(S)-메틸 (5-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)피리다진-3-일)카르바메이트 (0.07 g, 0.145 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4N 염화수소 (0.362 mL, 1.448 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 10% 수성 NaHCO3 용액 및 에틸 아세테이트 (20 mL)로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-메틸 (5-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)피리다진-3-일)카르바메이트 (3.5 mg, 8.67 μmol, 6% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 384.2 [(M+H)+, 계산치 C20H26N5O3 384.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.65분; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.17분; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 0.93분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 9.22 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12 - 8.16 (m, 1H), 7.44-7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.21-4.24 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.81-1.90 (m, 2H), 1.65 -1.71 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.02-1.09 (m, 6H) ppm.
실시예 301
(S)-메틸 (5-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리다진-3-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00572
Figure 112018041425504-pct00573
파트 A. Boc-(S)-메틸 (5-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리다진-3-일)카르바메이트
메틸 (5-클로로피리다진-3-일)카르바메이트 (실시예 300에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.05 g, 0.267 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.137 g, 0.293 mmol) (실시예 285, 파트 A에 기재된 바와 같이 제조됨), Cs2CO3 (0.174 g, 0.533 mmol) 및 PdCl2(dppf) (9.75 mg, 0.013 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산 (3 mL)-물 (0.5 mL)에 녹이고, 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 Boc-(S)-메틸 (5-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리다진-3-일)카르바메이트 (120 mg, 0.243 mmol, 92% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 493.2 [(M+H)+, 계산치 C24H34ClN4O5 493.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.11분.
Figure 112018041425504-pct00574
파트 B. (S)-메틸 (5-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리다진-3-일)카르바메이트
디클로로메탄 (2 mL) 중 Boc-(S)-메틸 (5-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)-피리다진-3-일)카르바메이트 (0.12 g, 0.243 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4N 염화수소 (0.61 mL, 2.43 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 10% 수성 NaHCO3 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-메틸 (5-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리다진-3-일)카르바메이트 (6 mg, 0.015 mmol, 6% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 393.1 [(M+H)+, 계산치 C19H26ClN4O3 393.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.69분; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.22분; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 1.10분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 9.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79-7.82 (m, 1H), 7.34-7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.18-4.27 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.85-1.96 (m, 2H), 1.68 -1.74 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.02-1.09 (m, 6H) ppm.
실시예 304
(R)-메틸 (4-(6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-클로로피리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00575
파트 A: 메틸 (4-클로로피리미딘-2-일)카르바메이트
0℃에서 THF (20 mL) 중 4-클로로피리미딘-2-아민 (1 g, 7.72 mmol)의 교반 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (2.60 g, 23.16 mmol)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 메틸 클로로포르메이트 (1.495 mL, 19.30 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 중탄산나트륨 용액 (30 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. EtOAc 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 메틸 (4-클로로피리미딘-2-일)카르바메이트 (900 mg, 4.51 mmol, 58% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 188.0 [(M+H)+, 계산치 C6H7ClN3O2 188.0]; LC/MS 체류시간 (방법 C): tR = 0.50분.
Figure 112018041425504-pct00576
파트 B: 메틸 (4-(5-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (2.5 mL)-물 (02 mL) 중 메틸 (4-클로로피리미딘-2-일)카르바메이트 (75 mg, 0.400 mmol), (5-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)보론산 (70.1 mg, 0.400 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (16.33 mg, 0.020 mmol) 및 Cs2CO3 (391 mg, 1.199 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 용액을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 (4-(5-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트 (55 mg, 0.144 mmol, 36% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 283.0 [(M+H)+, 계산치 C11H9ClFN4O2 283.0]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.01분.
Figure 112018041425504-pct00577
파트 C: (R)-메틸 (4-(6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-클로로피리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트
0℃에서 DMF (2.5 mL) 중 (R)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (23.21 mg, 0.177 mmol)의 교반 용액에 NaH (14.15 mg, 0.354 mmol)에 이어서 0.5 mL DMF 중 메틸 (4-(5-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트 (50 mg, 0.177 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 이어서 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. EtOAc 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (R)-메틸 (4-(6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-클로로피리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트 (3 mg, 0.724 mmol, 4% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 394.2 [(M+H)+, 계산치 C18H25ClN5O3 394.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 1.23분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.94 (d, J=2.13 Hz, 1H), 8.68 (d, J=2.13 Hz, 1H), 8.64 (d, J=5.27 Hz, 1H), 7.65 (d, J=5.33 Hz, 1H), 4.61 (d, J=3.14 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.87 - 1.96 (m, 2H), 1.68 - 1.75 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.08 (m, 6H) ppm.
실시예 305
(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00578
파트 A. Boc-(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트
메틸 (4-클로로피리미딘-2-일)카르바메이트 (실시예 304에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.05 g, 0.267 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 86, 파트 A 및 B에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.122 g, 0.267 mmol), PdCl2(dppf) (0.016 g, 0.021 mmol) 및 Cs2CO3 (0.174 g, 0.533 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산 (2 mL)-물 (0.5 mL)에 녹였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 염수 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 Boc-(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트 (110 mg, 85%)를 갈색빛 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 484.3 [(M+H)+, 계산치 C25H34N5O5 484.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.02분.
Figure 112018041425504-pct00579
파트 B. (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트
Boc-(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트 (0.1 g, 0.207 mmol)를 1,4-디옥산 중 4N 염화수소 (0.517 mL, 2.068 mmol)로 4시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수성 NaHCO3 용액 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 회백색 고체를 조 생성물로서 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트 (5 mg, 0.013 mmol, 6% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 384.2 [(M+H)+, 계산치 C20H26N5O3 384.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A2): tR = 1.64분. HPLC 체류시간 (방법 A): tR = 5.47분. HPLC 체류시간 (방법 B): tR = 5.93분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.46-8.49 (m, 1H), 7.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.82-1.88 (m, 1H), 1.56 -1.72 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.98-1.08 (m, 6H) ppm.
실시예 306
(S)-메틸(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00580
Figure 112018041425504-pct00581
파트 A. Boc-(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트
메틸 (4-클로로피리미딘-2-일)카르바메이트 (실시예 304에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.05 g, 0.267 mmol), (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 215, 파트 A 및 B에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.147 g, 0.293 mmol), Cs2CO3 (0.261 g, 0.800 mmol) 및 PdCl2(dppf) (9.75 mg, 0.013 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산 (2 mL)-물 (0.5 mL)에 녹였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 이것을 농축시키고, 염수 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 Boc-(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트 (150 mg, 정량적 수율)를 갈색빛 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 527.3 [(M+H)+, 계산치 C25H34F3N4O5 527.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.13분.
Figure 112018041425504-pct00582
파트 B. (S)-메틸(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트
Boc-(S)-메틸(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3 (트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트 (150 mg, 0.285 mmol)를 4N 염화수소 (0.712 mL, 2.85 mmol)로 실온에서 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수성 NaHCO3 용액 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 회백색 고체를 조 생성물로서 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트 (35 mg, 0.080 mmol, 28% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 427.3 [(M+H)+, 계산치 C20H26F3N4O3 427.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.70분; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.52분; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 1.11분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.41-8.44 (m, 1H), 7.61(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.04-4.12 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.81-1.86 (m, 1H), 1.55 -1.81 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.01-1.08 (m, 6H) ppm.
실시예 307
(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00583
파트 A. Boc-(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트
메틸 (4-클로로피리미딘-2-일)카르바메이트 (실시예 304에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.05 g, 0.267 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 285, 파트 A에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.137 g, 0.293 mmol), Cs2CO3 (0.261 g, 0.800 mmol) 및 PdCl2(dppf) (9.75 mg, 0.013 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산 (2 mL)-물 (0.5 mL)에 녹였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 이것을 농축시키고, 염수 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 Boc-(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트 (136 mg, 정량적 수율)를 갈색빛 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 493.2 [(M+H)+, 계산치 C24H34ClN4O5 493.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.09분.
Figure 112018041425504-pct00584
파트 B. (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트
Boc-(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트 (136 mg, 0.276 mmol)를 4N 염화수소 (0.690 mL, 2.76 mmol)로 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수성 NaHCO3 용액 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 회백색 고체를 조 생성물로서 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4 디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트 (24 mg, 0.057 mmol, 21% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 393.2 [(M+H)+, 계산치 C19H26ClN4O3 393.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.66분; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.29분; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 1.04분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.02-8.05 (m, 1H), 7.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.95-4.02 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.65-1.77 (m, 2H), 1.50 - 1.55 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 0.85-1.01 (m, 6H) ppm.
실시예 308
(S)-1-(2-클로로-4-(6-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00585
Figure 112018041425504-pct00586
파트 A. (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(6-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
4-클로로-6-메틸피리미딘 (0.05 g, 0.389 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 285, 파트 A에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.182 g, 0.389 mmol), Cs2CO3 (0.253 g, 0.778 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.014 g, 0.019 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산 (3 mL)-물 (0.3 mL)에 녹였다. 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이것을 농축시키고, 염수 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(6-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (120 mg, 0.277 mmol, 71% 수율)를 갈색빛 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 434.2 [(M+H)+, 계산치 C23H33ClN3O3 434.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.13분.
Figure 112018041425504-pct00587
파트 B. (S)-1-(2-클로로-4-(6-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
DCM (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(6-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.12 g, 0.277 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4N 염화수소 (0.691 mL, 2.77 mmol)로 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수성 NaHCO3 용액 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 회백색 고체를 조 생성물로서 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-1-(2-클로로-4-(6-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (16 mg, 0.047 mmol, 17% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 334.1 [(M+H)+, 계산치 C18H25ClN3O 334.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.81분; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.50분; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 1.16분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.0, 1H), 8.16-8.19 (m, 1H), 8.01 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.82-3.88 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.79-1.86 (m, 1H), 1.36-1.43 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.90-0.98 (m, 6H) ppm.
실시예 309
(S)-2,4-디메틸-1-(4-(6-메틸피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00588
파트 A. (S)-tert-부틸(2,4-디메틸-1-(4-(6-메틸피리미딘-4-일)-2 (트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (3 mL)-물 (0.3 mL) 중 4-클로로-6-메틸피리미딘 (0.05 g, 0.389 mmol), (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2 (트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 215에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.195 g, 0.389 mmol), Cs2CO3 (0.253 g, 0.778 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.014 g, 0.019 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 이것을 농축시키고, 염수 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-tert-부틸(2,4-디메틸-1-(4-(6-메틸피리미딘-4-일)-2 (트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (98 mg, 0.210 mmol, 54% 수율)를 갈색빛 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 468.2 [(M+H)+, 계산치 C24H33F3N3O3, 468.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.87분.
Figure 112018041425504-pct00589
파트 B. (S)-2,4-디메틸-1-(4-(6-메틸피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민
(S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(6-메틸피리미딘-4-일)-2 (트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.12 g, 0.257 mmol)를 1,4-디옥산 중 4N 염화수소 (0.642 mL, 2.57 mmol)로 12시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수성 NaHCO3 용액 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 회백색 고체를 조 생성물로서 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-2,4 디메틸-1-(4-(6-메틸피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민 (6 mg, 0.015 mmol, 6% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 368.1 [(M+H)+, 계산치 C19H25F3N3O, 368.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.96분; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.71분; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 1.26분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.47-8.51 (m, 2H), 8.08 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.96-4.02 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.78-1.86 (m, 1H), 1.41 -1.52 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 0.92-0.98 (m, 6H) ppm.
실시예 310
(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00590
파트 A. tert-부틸 (S)-(1-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
DMF (20 mL) 중 4-브로모-2-플루오로페놀 (1.2 g, 6.28 mmol), K2CO3 (2.60 g, 18.85 mmol), 및 (S)-tert-부틸 4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (2.212 g, 7.54 mmol)의 용액을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발 건조시키고, 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 10% 수성 수산화나트륨 용액 (10 mL)에 이어서 물 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 증발 건조시켜 연갈색 오일로서의 (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (210 mg, 0.519 mmol, 83% 수율)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.24 (dd, J=10.4, 2.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 6.89 (t, J=8.8 Hz, 1H), 4.58 (br. s., 1H), 4.18 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.00 (d, J=9.0 Hz, 1H), 1.95 - 1.73 (m, 2H), 1.58 - 1.50 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.00 (d, J=2.8 Hz, 3H), 0.98 (d, J=2.8 Hz, 3H).
Figure 112018041425504-pct00591
파트 B. (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (20 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (1.751 g, 4.33 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.1 g, 4.33 mmol), 및 아세트산칼륨 (0.850 g, 8.66 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 에틸 아세테이트 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 황색빛 반고체를 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5-10% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트를 무색 오일 (1.7 g, 3.77 mmol, 87% 수율)로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 352.2 [(M+H-Boc)+, 계산치 C24H40BFNO5 452.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.33분. De-Boc 질량을 LCMS에 의해 검출하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.45-7.49 (m, 2H), 6.94-6.98 (m, 1H), 4.60 (bs, NH, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.24 (s, 12H), 0.92-0.99 (m, 6H) ppm.
Figure 112018041425504-pct00592
파트 C. Boc-(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (3 mL)-물 (0.3 mL) 중 메틸 (4-클로로피리미딘-2-일)카르바메이트 (실시예 304에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.05 g, 0.267 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.120 g, 0.267 mmol), Cs2CO3 (0.174 g, 0.533 mmol) 및 PdCl2(dppf) (9.75 mg, 0.013 mmol)의 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이것을 농축시키고, 염수 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 Boc-(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트 (160 mg, 정량적 수율)를 갈색빛 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 477.3 [(M+H)+, 계산치 C24H34FN4O5 477.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.09분.
Figure 112018041425504-pct00593
파트 D. (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트
Boc-(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트 (160 mg, 0.336 mmol)를 4N 염화수소 (1.679 mL, 3.36 mmol)로 12시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수성 NaHCO3 용액 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 회백색 고체를 조 생성물로서 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트 (11 mg, 0.029 mmol, 9% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 377.1 [(M+H)+, 계산치 C19H26FN4O3 377.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.66분; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.81분; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 1.58분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.46 (s, NH, 1H), 8.65 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.13-8.17 (m, 2H), 8.10 (bs, NH2, 2H), 7.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 4.14-4.21 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.79-1.83 (m, 1H), 1.69-1.75 (m, 1H), 1.56-1.58 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 0.92-0.98 (m, 6H) ppm.
실시예 311
(S)-이소프로필 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00594
파트 A. Boc-(S)-이소프로필 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3 (트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (3 mL)-물 (0.3 mL) 중 이소프로필 (4-클로로피리미딘-2-일)카르바메이트 (실시예 304에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.05 g, 0.232 mmol), (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 215, 파트 A 및 B에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.116 g, 0.232 mmol), Cs2CO3 (0.151 g, 0.464 mmol) 및 PdCl2(dppf) (8.48 mg, 0.012 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 이것을 농축시키고, 염수 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 Boc-(S)-이소프로필 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3 (트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트 (84 mg, 0.151 mmol, 65% 수율)를 갈색빛 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 555.7 [(M+H)+, 계산치 C27H38F3N4O5 555.6]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.20분.
Figure 112018041425504-pct00595
파트 B. (S)-이소프로필 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트
Boc-(S)-이소프로필 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트 (84 mg, 0.151 mmol)를 1,4-디옥산 중 2N 염화수소 (0.757 mL, 1.515 mmol)로 12시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수성 NaHCO3 용액 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 회백색 고체를 조 생성물로서 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-이소프로필 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트 (16 mg, 0.033 mmol, 22% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 455.2 [(M+H)+, 계산치 C22H30F3N4O3 455.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.84분; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 2.61분; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 1.97분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.41-8.45 (m, 1H), 7.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.03-5.10 (m, 1H), 3.98-4.05 (m, 2H), 1.80-1.87 (m, 1H), 1.50-1.64 (m, 2H), 1.35-1.37 (m, 6H), 1.29 (s, 3H), 0.98-1.02 (m, 6H) ppm. 19F NMR (400 MHz, CD3OD): δ -63.58 ppm.
실시예 312
(S)-메틸 (4-(5-((2-아미노-2,4 디메틸펜틸)옥시)-6-메틸피리딘-2-일)피리미딘-2-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00596
파트 A. 메틸 (4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)피리미딘-2-일)카르바메이트
-78℃에서 THF (1 mL) 중 6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘 (0.1 g, 0.526 mmol)의 용액을 n-BuLi (0.289 mL, 0.579 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 브로민화아연 (0.178 g, 0.789 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 30분 -78℃에서 교반한 다음, 냉각 조로부터 제거하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 THF (0.5 mL) 중 Pd2(dba)3 (0.024 g, 0.026 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-i-프로폭시-1,1'-비페닐 (0.020 g, 0.042 mmol) 및 메틸 (4-클로로피리미딘-2-일)카르바메이트 (실시예 304에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.099 g, 0.526 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 이것을 10% 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 메틸 (4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)피리미딘-2-일)카르바메이트 (0.124 g, 0.473 mmol, 90% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 263.0 [(M+H)+, 계산치 C12H12FN4O2 263.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.79분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.55 (s, NH, 1H), 8.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.32-8.36 (m, 1H), 7.91 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.85-7.90 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.51 (s, 3H) ppm. 19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -121.22 ppm.
Figure 112018041425504-pct00597
파트 B. (S)-메틸 (4-(5-((2-아미노-2,4 디메틸펜틸)옥시)-6-메틸피리딘-2-일)피리미딘-2-일)카르바메이트
(S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (0.015 g, 0.114 mmol)을 THF (2 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨 (7.32 mg, 0.305 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물에 THF (1 mL) 중 메틸 (4-(5-플루오로-6 메틸피리딘-2-일)피리미딘-2-일)카르바메이트 (0.02 g, 0.076 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 빙수로 켄칭하고, 염수 및 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-메틸 (4-(5-((2-아미노-2,4 디메틸펜틸)옥시)-6-메틸피리딘-2-일)피리미딘-2-일)카르바메이트 (1 mg, 2.62 μmol, 4% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 374.2 [(M+H)+, 계산치 C19H28N5O3 374.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.02분; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.79분; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 1.47분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.14-4.24 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.85-1.92 (m, 2H), 1.69-1.73 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 0.90-1.10 (m, 6H) ppm.
실시예 313
(S)-4-(5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-메틸피리딘-2-일)피리미딘-2-아민
Figure 112018041425504-pct00598
실시예 312에 기재된 바와 같이 제조하였다. 최종 반응은 또한 카르바메이트 절단된 생성물, (S)-4-(5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-메틸피리딘-2-일)피리미딘-2-아민 (7 mg, 0.022 mmol, 28% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 316.2 [(M+H)+, 계산치 C17H26N5O, 316.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 1.96분; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.66분; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 1.29분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.14-4.24 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.87-1.91 (m, 2H), 1.70-1.73 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 0.90-1.09 (m, 6H) ppm.
실시예 314
(S)-에틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00599
파트 A. Boc-(S)-에틸(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3 (트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (3 mL)-물 (0.3 mL) 중 에틸 (4-클로로피리미딘-2-일)카르바메이트 (실시예 304에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.05 g, 0.248 mmol), (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 215, 파트 A 및 B에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.124 g, 0.248 mmol), Cs2CO3 (0.162 g, 0.496 mmol) 및 PdCl2(dppf) (9.07 mg, 0.012 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 이것을 농축시키고, 염수 및 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 Boc-(S)-에틸(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3 (트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트 (80 mg, 0.148 mmol, 60% 수율)를 갈색빛 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 541.2 [(M+H)+, 계산치 C26H36F3N4O5 541.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.18분.
Figure 112018041425504-pct00600
파트 B. (S)-에틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트
Boc-(S)-에틸(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3 (트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트 (80 mg, 0.148 mmol)를 1,4-디옥산 중 2N 염화수소 (0.740 mL, 1.480 mmol)로 12시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수성 NaHCO3 용액 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-에틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트 (13 mg, 0.029 mmol, 20% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 441.2 [(M+H)+, 계산치 C21H28F3N4O3 441.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.80분; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 2.43분; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 2.04분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.4 (s, NH, 1H), 8.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.56-8.50 (m, 2H), 8.05 (bs, NH, 2H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.24-4.14 (m, 4H), 1.83-1.80 (m, 1H), 1.76-1.70 (m, 1H),1.64-1.60 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.29-1.25 (m, 3H), 0.99-0.90 (m, 6H) ppm. 19F NMR (400 MHz, CD3OD): δ -63.34 및 -63.54 ppm.
실시예 315
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure 112018041425504-pct00601
Figure 112018041425504-pct00602
파트 A. (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (30 mL) 및 물 (1 mL) 중 2,4-디클로로피리미딘 (1.3 g, 8.73 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 86, 파트 A 및 B에 기재된 바와 같이 제조됨) (4.00 g, 8.73 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.356 g, 0.436 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨 (4.01 g, 26.2 mmol)의 현탁액을 질소로 퍼징하고, 90℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하였다. 흑색 현탁액을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 흑색 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (3.2 g, 5.90 mmol, 67.6% 수율)를 갈색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 445.2 [(M+H)+, 계산치 C23H30ClN4O3 445.2]; LC/MS 체류시간 (방법 G): tR = 3.86분.
Figure 112018041425504-pct00603
파트 B. (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2-비닐피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
1,4-디옥산 (50 mL) 및 물 (1 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (3.2 g, 7.19 mmol), 2,4,6-트리비닐시클로트리보록산 피리딘 착물 (1.904 g, 7.91 mmol), Cs2CO3 (7.03 g, 21.58 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.294 g, 0.360 mmol)의 용액을 질소로 퍼징하고, 90℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하였다. 흑색 현탁액을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 흑색 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2-비닐피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (2.4 g, 4.51 mmol, 63% 수율)를 갈색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 437.3 [(M+H)+, 계산치 C25H33N4O3 437.2]; LC/MS 체류시간 (방법 C): tR = 1.27분.
Figure 112018041425504-pct00604
파트 C. (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2-포르밀피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
0℃에서 1,4-디옥산 (30 mL) 및 물 (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2-비닐피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (1 g, 2.291 mmol)의 용액에 2,6-루티딘 (0.400 mL, 3.44 mmol) 및 tert-부탄올 중 2.5% 사산화오스뮴 (0.863 mL, 0.069 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 과아이오딘산나트륨 (1.960 g, 9.16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 (1 x 20 mL), 및 포화 NaCl (1 x 20 mL)로 세척하였다. 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2-포르밀피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (450 mg, 0.954 mmol, 41.7% 수율)를 갈색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 439.2 [(M+H)+, 계산치 C24H31N4O4, 439.2]; LC/MS 체류시간 (방법 G): tR = 2.79분.
Figure 112018041425504-pct00605
파트 D. (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
-70℃에서 디클로로메탄 (20 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2-포르밀피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (450 mg, 1.026 mmol)의 용액에 DAST (0.271 mL, 2.052 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -30℃로 천천히 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (25 mL)으로 켄칭하고, 디클로로메탄(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 디클로로메탄 층을 물 (1 x 20 mL) 및 포화 NaCl (1 x 20 mL)로 세척하였다. 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (150 mg, 0.322 mmol, 31% 수율)를 연황색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 461.2 [(M+H)+, 계산치 C24H31F2N4O3, 461.2]; LC/MS 체류시간 (방법 G): tR = 3.71분.
Figure 112018041425504-pct00606
파트 E. (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤조니트릴.
0℃에서 디클로로메탄 (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (150 mg, 0.326 mmol)의 용액에 디에틸 에테르 중 2 M HCl (8.14 mL, 16.29 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 (25 mL)으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 디클로로메탄 층을 물 (1 x 20 mL), 및 포화 NaCl (1 x 20 mL)로 세척하였다. 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 황색 점착성 고체를 디에틸 에테르 (2 x 10 mL)로 연화처리하여 (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤조니트릴 (65 mg, 0.173 mmol, 53% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 361.2 [(M+H)+, 계산치 C19H23F2N4O, 361.2]; LC/MS 체류시간 (방법 G): tR = 2.66분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.96 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.58 - 8.69 (m, 2H), 8.14 (d, J=5.27 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.72 Hz, 1H), 6.64 - 6.96 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 1.85 - 2.02 (m, 2H), 1.74 (dd, J = 13.80, 4.89 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H) 1.08 (m, 6H) ppm.
실시예 316
(S)-1-(4-(2-메톡시피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00607
파트 A. (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (0.3 mL) 중 2,4-디클로로피리미딘 (0.05 g, 0.336 mmol), (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 215, 파트 A 및 B에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.168 g, 0.336 mmol), Cs2CO3 (0.219 g, 0.671 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.012 g, 0.017 mmol)의 용액을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 염수 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색빛 고체를 수득하였다. 조 생성물을 헥산 (5 x 2 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트(176 mg, 정량적 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 488.6 [(M+H)+, 계산치 C23H30ClF3N3O3 488.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.35분.
Figure 112018041425504-pct00608
파트 B. (S)-1-(4-(2-메톡시피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
50 mL 둥근 바닥 플라스크에서, (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.05 g, 0.102 mmol)를 메탄올 (2 mL)에 녹였다. 메탄올 중 염산 (0.256 mL, 1.025 mmol)을 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이것을 10% NaHCO3으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-1-(4-(2-메톡시피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (2 mg, 4.69 μmol, 5% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 384.3 [(M+H)+, 계산치 C19H25F3N3O2 384.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.87분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 1.31분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.45-8.51 (m, 2H), 7.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 1H), 4.12-4.26 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 1.78-1.90 (m, 2H), 1.65-1.71 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 0.98-1.12 (m, 6H) ppm.
실시예 317
(S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3 (트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-올
Figure 112018041425504-pct00609
(S)-tert-부틸 (1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 316에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.05 g, 0.102 mmol)를 수성 5N 염화수소 (2.049 mL, 10.25 mmol)에 녹이고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 10% NaHCO3으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-올 (35 mg, 0.093 mmol, 91% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 370.2 [(M+H)+, 계산치 C18H23F3N3O2, 370.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.69분; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 2.07분; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 0.87분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.43-8.46 (m, 1H), 8.03 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.27-4.35 (m, 2H), 1.86-1.92 (m, 2H), 1.70-1.76 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 0.90-1.09 (m, 6H) ppm.
실시예 318
(S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(6-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00610
파트 A. 4-(4-(디플루오로메틸)-5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸피리미딘
4-클로로-6-메틸피리미딘 (50 mg, 0.389 mmol), 2-브로모-4-(디플루오로메틸)-5-플루오로피리딘 (88 mg, 0.389 mmol), 1,1,1,2,2,2-헥사메틸디스탄난 (127 mg, 0.389 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (22.47 mg, 0.019 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 160℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색빛 반고체를 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (20-30% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 4-(4-(디플루오로메틸)-5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸피리미딘 (25 mg, 0.073 mmol, 19% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 240.0 [(M+H)+, 계산치 C11H9F3N3, 240.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.88분 및 LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 2.04분. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.80-7.08 (m, CHF2, 1H), 2.64 (s, 3H) ppm. 19F NMR (300 MHz, CDCl3): δ -117.21 및 -130.70 ppm.
Figure 112018041425504-pct00611
파트 B. (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(6-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
0℃에서 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (0.016 g, 0.125 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (8.03 mg, 0.334 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물에, THF 중 4-(4-(디플루오로메틸)-5-플루오로피리딘-2 일)-6-메틸피리미딘 (0.02 g, 0.084 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 염수 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(6-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4 디메틸펜탄-2-아민 (2 mg, 5.14 μmol, 6% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 351.2 [(M+H)+, 계산치 C18H25F2N4O 351.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 1.80분; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.40분; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 1.08분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.10-7.40 (t, -CHF2, 1H), 4.28-4.37 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.63-1.87 (m, 3H), 1.45 (s, 3H), 0.98-1.07 (m, 6H) ppm. 19F NMR (400 MHz, CD3OD): δ -76.936 ppm.
실시예 319
(S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(2-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00612
파트 A: 6-브로모-3-플루오로피콜린알데히드
0℃로 냉각시킨 DCM (80 mL) 중 (6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메탄올 (4 g, 19.42 mmol)의 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (12.35 g, 29.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (50 mL)으로 켄칭하고, DCM (100 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 층을 DCM (100 mL)으로 세척하고, 여과물을 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 버리고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 6-브로모-3-플루오로피콜린알데히드 (5.5 g, 27.0 mmol, 69.4% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.09 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H).
Figure 112018041425504-pct00613
파트 B: 6-브로모-2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘
-20℃로 냉각시킨 DCM (75 mL) 중 6-브로모-3-플루오로피콜린알데히드 (5 g, 24.51 mmol)의 교반 용액에 DAST (6.48 mL, 49.0 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 되게 하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (200 mL)으로 조심스럽게 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 30℃에서 감압 하에 농축시켜 6-브로모-2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘 (4.2 g, 18.58 mmol, 76% 수율)을 암황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 6.71 (t, J = 53.2 Hz, 1H).
Figure 112018041425504-pct00614
파트 C: (S)-1-((6-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
10℃에서 THF (20 mL) 중 6-브로모-2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘 (3 g, 13.27 mmol) 및 (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (1.742 g, 13.27 mmol)의 교반 용액에 THF 중 1M KOtBu (26.5 mL, 26.5 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 냉각 조를 제거하고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-1-((6-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (5 g, 9.64 mmol, 72.6% 수율)을 갈색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 337.1 [(M+H)+, 계산치 C13H20BrF2N2O 337.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.84분.
Figure 112018041425504-pct00615
파트 D: (S)-tert-부틸 (1-((6-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
10℃로 냉각시킨 THF (40 mL) 및 물 (40 mL)의 혼합물 중 (S)-1-((6-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (4.5 g, 8.67 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (2.398 g, 17.35 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. BOC2O (2.417 mL, 10.41 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 (200 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-20% EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-((6-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (3.2 g, 7.32 mmol, 84% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 437.1 [(M+H)+, 계산치 C18H28BrF2N2O3 437.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.29분.
Figure 112018041425504-pct00616
파트 E: (S)-tert-부틸 (1-((6-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (8 mL) 중 2,4-디클로로피리미딘 (200 mg, 1.342 mmol) 및 (S)-tert-부틸 (1-((6-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (587 mg, 1.342 mmol)의 용액을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. Pd(Ph3P)4 (78 mg, 0.067 mmol)를 첨가하고, 이어서 비스(트리부틸주석) (0.677 mL, 1.342 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 흑색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 15% EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-((6-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (500 mg, 1.062 mmol, 20% 수율)를 무색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 471.2 [(M+H)+, 계산치 C22H30ClF2N4O3 471.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.20분.
Figure 112018041425504-pct00617
파트 F: (S)-tert-부틸 (1-((2-(디플루오로메틸)-6-(2-비닐피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (12 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-((6-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (500 mg, 1.062 mmol) 및 2,4,6-트리비닐시클로트리보록산 피리딘 착물 (256 mg, 1.062 mmol)의 용액에 물 (1.2 mL) 중 탄산세슘 (865 mg, 2.65 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하고, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (87 mg, 0.106 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 20% EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-((2-(디플루오로메틸)-6-(2-비닐피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (330 mg, 0.713 mmol, 67% 수율)를 황색 반고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.00-6.69 (m, 3H), 5.75 (m, 1H), 4.38-4,36 (m, 1H), 4.16-4.14 (m, 1H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.51-1.54 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.0- 0.98 (m, 6H) ppm.
Figure 112018041425504-pct00618
파트 G: (S)-tert-부틸 (1-((2-(디플루오로메틸)-6-(2-포르밀피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (7 mL): 물 (3 mL)의 혼합물 중 (S)-tert-부틸 (1-((2-(디플루오로메틸)-6-(2-비닐피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (330 mg, 0.713 mmol) 및 2,6-루티딘 (0.166 mL, 1.427 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. t-부탄올 중 사산화오스뮴, 2.5% (0.269 mL, 0.021 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 과아이오딘산나트륨 (610 mg, 2.85 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 여과물을 물 (25 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-40% EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-((2-(디플루오로메틸)-6-(2-포르밀피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (200 mg, 0.431 mmol, 60% 수율)를 황색 반고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.19 (s, 1H), 9.04 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 54.4 Hz, 3H), 5.75 (m, 1H), 4.41-4.39 (m, 1H), 4.19-4.17 (m, 1H), 1.92-1.77 (m, 2H), 1.51-1.54 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.0- 0.98 (m, 6H) ppm.
Figure 112018041425504-pct00619
파트 H: (S)-tert-부틸 (1-((2-(디플루오로메틸)-6-(2-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
-78℃로 냉각시킨 DCM (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-((2-(디플루오로메틸)-6-(2-포르밀피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (200 mg, 0.431 mmol)의 용액에 DAST (0.114 mL, 0.861 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 서서히 0℃로 되게 하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산염 용액 (20 mL)으로 켄칭하고, DCM (25 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 암적색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-20% EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-((2-(디플루오로메틸)-6-(2-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (100 mg, 0.206 mmol, 48% 수율)를 황색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 487.2 [(M+H)+, 계산치 C23H31F4N4O3 487.2]; LC/MS 체류시간 (방법 G): tR = 3.73분.
Figure 112018041425504-pct00620
파트 I: (S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(2-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
DCM (1 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-((2-(디플루오로메틸)-6-(2-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (120 mg, 0.247 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 1,4-디옥산 중 4M HCl (0.617 mL, 2.467 mmol)을 첨가하고, 냉각 조를 제거하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 고체 잔류물을 에테르 (10 mL)로 세척하였다. 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (25 mL)으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (2x20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 황색 점착성 고체를 수득하였다. 점착성 고체를 아세토니트릴:물 (1:3) 중에 용해시키고, 밤새 동결건조시켜 (S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(2-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (35 mg, 0.087 mmol, 35% 수율)을 황색 점착성 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 387.2 [(M+H)+, 계산치 C18H23F4N4O 387.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.27분; LC/MS 체류시간 (방법 NA): tR = 2.03분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.93 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 11.20 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.58-7.01 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 1.79-1.82 (m, 1H), 1.51-1.54 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 0.98-1.01 (m, 6H) ppm.
실시예 320
(S)-1-((6-(플루오로메틸)-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00621
파트 A. 5-플루오로-6-(플루오로메틸)-2'-메틸-2,4'-비피리딘
1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (0.3 mL) 중 (2-메틸피리딘-4-일)보론산 (0.05 g, 0.365 mmol), 6-브로모-3-플루오로-2-(플루오로메틸)피리딘 (실시예 279에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.076 g, 0.365 mmol), Cs2CO3 (0.238 g, 0.730 mmol)의 혼합물을 질소 기체로 10분 동안 퍼징하였다. PdCl2(dppf) (0.013 g, 0.018 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 질소 기체로 추가로 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL) 중에 용해시키고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 5-플루오로-6-(플루오로메틸)-2'-메틸-2,4'-비피리딘 (62 mg, 0.160 mmol, 44% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 221.2 [(M+H)+, 계산치 C12H11F2N2, 221.21]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 1.80분.
Figure 112018041425504-pct00622
파트 B. (S)-1-((6-(플루오로메틸)-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
0℃에서 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (0.045 g, 0.341 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.022 g, 0.908 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 THF 중 5-플루오로-6-(플루오로메틸)-2'-메틸-2,4'-비피리딘 (0.05 g, 0.227 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 염수 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-1-((6-(플루오로메틸)-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (17 mg, 0.048 mmol, 21% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 332.3 [(M+H)+, 계산치 C19H27FN3O, 332. 2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.43분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.08-8.10 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.86-7.91 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.56-5.78 (m, 2H), 4.15-4.25 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.80-1.93 (m, 2H), 1.65-1.72 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 0.98-1.07 (m, 6H) ppm.
실시예 323
(S)-메틸 (4-(5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00623
파트 A. 4-(6-(디플루오로메틸)-5-플루오로피리딘-2-일)피리미딘-2-아민
1,4-디옥산 (5 mL) 중 메틸 (4-클로로피리미딘-2-일)카르바메이트 (실시예 304에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.1 g, 0.533 mmol), 6-브로모-2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘 (실시예 322에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.120 g, 0.533 mmol) 및 헥사메틸이주석 (0.111 mL, 0.533 mmol)의 용액을 질소로 10분 동안 플러싱하였다. Pd(Ph3P)4 (0.031 g, 0.027 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 90분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 실리카-겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 (50-100%))에 의해 정제하여 4-(6-(디플루오로메틸)-5-플루오로피리딘-2-일)피리미딘-2-아민 (0.08 g, 0.280 mmol, 52% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 241.2 [(M+H)+, 계산치 C10H8F3N4 241.1]; LC/MS 체류시간 (방법 G): tR = 1.66분.
Figure 112018041425504-pct00624
파트 B. 메틸 (4-(6-(디플루오로메틸)-5-플루오로피리딘-2-일)피리미딘-2-일)카르바메이트
CHCl3 (2 mL) 중 4-(6-(디플루오로메틸)-5-플루오로피리딘-2-일)피리미딘-2-아민 (0.08 g, 0.280 mmol)의 용액에 피리딘 (0.226 mL, 2.80 mmol)에 이어서 DMAP (3.42 mg, 0.028 mmol), 및 메틸 클로로포르메이트 (0.043 mL, 0.560 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (80 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 메틸 (4-(6-(디플루오로메틸)-5-플루오로피리딘-2-일)피리미딘-2-일)카르바메이트 (0.09 g, 0.100 mmol, 36% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 299.0 [(M+H)+, 계산치 C12H10F3N4O2 299.1]; LC/MS 체류시간 (방법 G): tR = 2.28분.
Figure 112018041425504-pct00625
파트 C. (S)-메틸 (4-(5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)카르바메이트
0℃로 냉각시킨 DMF (3 mL) 중 메틸 (4-(6-(디플루오로메틸)-5-플루오로피리딘-2-일)피리미딘-2-일)카르바메이트 (0.03 g, 0.049 mmol)의 용액에 NaH (3.94 mg, 0.099 mmol)에 이어서 (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (6.47 mg, 0.049 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 층을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-메틸 (4-(5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)카르바메이트 (0.006 g, 0.014 mmol, 28% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 410.3 [(M+H)+, 계산치 C19H26F2N5O3 410.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.25분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 1.01분. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.66-8.69 (m, 2H), 8.04-8.06 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 107.60 Hz, 1H), 4.02-4.09 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.86-1.92 (m, 1H), 1.55-1.68 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.00-1.04 (m, 6H) ppm.
실시예 324
(S)-1-((2',6-비스(플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00626
파트 A. 4-클로로-2-(플루오로메틸)피리딘
-78℃에서 DCM (40 mL) 중 (4-클로로피리딘-2-일)메탄올 (1 g, 6.97 mmol)의 용액에 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (2.245 g, 13.93 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 10% NaHCO3 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 보라색 오일로서의 4-클로로-2-(플루오로메틸)피리딘 (0.5 g)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 146.4 [(M+H)+, 계산치 C6H6ClFN, 146.0]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.68분.
Figure 112018041425504-pct00627
파트 B. (S)-tert-부틸 (1-((2',6-비스(플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
DMF (3 mL) 중 4-클로로-2-(플루오로메틸)피리딘 (50 mg, 0.343 mmol), (S)-tert-부틸 (1-((6-브로모-2-(플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (144 mg, 0.343 mmol), 및 1,1,1,2,2,2-헥사메틸디스탄난 (113 mg, 0.343 mmol)의 혼합물을 질소 기체로 10분 동안 퍼징하였다. Pd(Ph3P)4 (19.85 mg, 0.017 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 질소 기체로 추가로 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브로 120℃에서 1시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 중에 용해시키고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-((2',6-비스(플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (58 mg, 0.129 mmol, 38% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 450.2 [(M+H)+, 계산치 C24H34F2N3O3, 450.3]; LC/MS 체류시간 (방법 G): tR = 3.80분.
Figure 112018041425504-pct00628
파트 C. (S)-1-((2',6-비스(플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
디클로로메탄 (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-((2',6-비스(플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (90 mg, 0.200 mmol)의 용액에 염화수소 (0.501 mL, 2.002 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 10% 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-1-((2',6-비스(플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (2 mg, 5.49 μmol, 3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 350.3 [(M+H)+, 계산치 C19H26F2N3O, 350.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.39분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 0.83분. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.21-8.24 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.49-5.67 (m, 4H), 3.88 (s, 2H), 1.75-1.87 (m, 1H), 1.39-1.46 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.89-0.98 (m, 6H) ppm.
실시예 325
(S)-1-((2'-(디플루오로메틸)-6-(플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00629
파트 A. 4-클로로-2-(디플루오로메틸)피리딘
-78℃에서 DCM (30 mL) 중 4-클로로피콜린알데히드 (2 g, 14.13 mmol)의 용액에 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (4.55 g, 28.3 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 10% NaHCO3 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 압력 하에 농축시켜 4-클로로-2-(디플루오로메틸)피리딘 (1.8 g, 11.01 mmol, 78% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 164.0 [(M+H)+, 계산치 C6H5ClF2N, 164.0]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.81분.
Figure 112018041425504-pct00630
파트 B. (S)-tert-부틸 (1-((2'-(디플루오로메틸)-6-(플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
DMF (4 mL) 중 4-클로로-2-(디플루오로메틸)피리딘 (50 mg, 0.306 mmol), (S)-tert-부틸 (1-((6-브로모-2-(플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (128 mg, 0.306 mmol), 및 1,1,1,2,2,2-헥사메틸디스탄난 (100 mg, 0.306 mmol)의 혼합물을 질소 기체로 10분 동안 퍼징하였다. Pd(Ph3P)4 (17.66 mg, 0.015 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 질소 기체로 추가로 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브로 120℃에서 1시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL) 중에 용해시키고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카-겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 (20-40%))에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-((2'-(디플루오로메틸)-6-(플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (86 mg, 0.184 mmol, 60% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 468.3 [(M+H)+, 계산치 C24H33F3N3O3, 468. 2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.18분.
Figure 112018041425504-pct00631
파트 C. (S)-1-((2'-(디플루오로메틸)-6-(플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
디클로로메탄 (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-((2'-(디플루오로메틸)-6-(플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (130 mg, 0.278 mmol)의 용액에 염화수소 (0.695 mL, 2.78 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 10% 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-1-((2'-(디플루오로메틸)-6-(플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (6.3 mg, 0.016 mmol, 6% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 368.3 [(M+H)+, 계산치 C19H25F3N3O 368.40]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.49분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 1.19분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.76 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.20-8.33 (m, 2H), 8.19 (d, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89-7.17 (t, -CHF2, 1H), 5.55-5.68 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 1.73-1.87 (m, 1H), 1.37-1.48 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.89-0.97 (m, 6H) ppm.
실시예 326
2',6-비스(디플루오로메틸)-5-((2-이소부틸아제티딘-2-일)메톡시)-2,4'-비피리딘
Figure 112018041425504-pct00632
파트 A. 메틸 2-((4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸펜타노에이트
메탄올 (40 mL) 중 4-메톡시벤즈알데히드 (4.18 mL, 37.2 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, TEA (4.32 mL, 31.0 mmol)를 첨가하고, 이어서 4-메톡시벤즈알데히드 (4.18 mL, 37.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (2.35 g, 62.0 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 추가의 NaBH4 (2.61 g, 68.9 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄 (25 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 (1 x 20 mL) 및 염수 (1 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-20% 석유 에테르:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 메틸 2-((4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸펜타노에이트 (4.4 g, 13.76 mmol, 44% 수율)를 갈색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 266.1 [(M+H)+, 계산치 C15H24NO3 266.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.79분.
Figure 112018041425504-pct00633
파트 B. 메틸 2-(2-클로로-N-(4-메톡시벤질)아세트아미도)-4-메틸펜타노에이트
THF (50 mL) 중 메틸 2-((4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸펜타노에이트 (8 g, 30.1 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 프로필렌 옥시드 (21.35 mL, 301 mmol)를 첨가하고, 이어서 2-클로로아세틸 클로라이드 (3.60 mL, 45.2 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 (1 x 20 mL) 및 염수 (1 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 메틸 2-(2-클로로-N-(4-메톡시벤질)아세트아미도)-4-메틸펜타노에이트 (10 g, 27.2 mmol, 90% 수율)를 연황색 액체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 342.1 [(M+H)+, 계산치 C17H25ClNO4 342.1]; LC/MS 체류시간 (방법 C): tR = 1.09분.
Figure 112018041425504-pct00634
파트 C. 메틸 2-이소부틸-1-(4-메톡시벤질)-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트
아세토니트릴 (30 mL) 중 메틸 2-(2-클로로-N-(4-메톡시벤질)아세트아미도)-4-메틸펜타노에이트 (3.0 g, 8.78 mmol)의 용액에, Cs2CO3 (5.72 g, 17.55 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 (1 x 20 mL), 염수 (1 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20-50% 석유 에테르:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 메틸 2-이소부틸-1-(4-메톡시벤질)-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트 (550 mg, 1.801 mmol, 21% 수율)를 무색 액체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 306.1 [(M+H)+, 계산치 C17H24NO4 306.2]; LC/MS 체류시간 (방법 C): tR = 1.03분.
Figure 112018041425504-pct00635
파트 D. (2-이소부틸-1-(4-메톡시벤질)아제티딘-2-일)메탄올
-30℃로 냉각시킨 THF (10 mL) 중 메틸 2-이소부틸-1-(4-메톡시벤질)-4-옥소아제티딘-2-카르복실레이트 (500 mg, 1.637 mmol)의 용액에 THF 중 2.4M LAH (1.364 mL, 3.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액 (10 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 (1 x 20 mL) 및 염수 (1 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (2-이소부틸-1-(4-메톡시벤질)아제티딘-2-일)메탄올 (350 mg, 1.329 mmol, 81% 수율)을 갈색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 264.2 [(M+H)+, 계산치 C16H26NO2 264.2]; LC/MS 체류시간 (방법 G): tR = 1.59분.
Figure 112018041425504-pct00636
파트 E. 2',6-비스(디플루오로메틸)-5-((2-이소부틸-1-(4-메톡시벤질)아제티딘-2-일)메톡시)-2,4'-비피리딘
밀봉된 튜브에 들은 EtOH (20 mL) 및 THF (10 mL) 중 (2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)보론산 (실시예 123에서와 같이 제조됨) (509 mg, 2.94 mmol)의 용액에 물 중 2 M 인산삼칼륨 (2.323 mL, 4.65 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. XPhos 제2 세대 전촉매 (36.6 mg, 0.046 mmol) 및 6-브로모-2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘 (실시예 322에 기재된 바와 같이 제조됨) (350 mg, 1.549 mmol)을 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하였다. 용액을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 암갈색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-30% 석유 에테르:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2',6-비스(디플루오로메틸)-5-플루오로-2,4'-비피리딘 (250 mg, 0.912 mmol, 59% 수율)을 암황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 275.0 [(M+H)+, 계산치 C12H5F5N2 275.1]; LC/MS 체류시간 (방법 G): tR = 2.54분.
Figure 112018041425504-pct00637
파트 F. 2',6-비스(디플루오로메틸)-5-((2-이소부틸-1-(4-메톡시벤질)아제티딘-2-일)메톡시)-2,4'-비피리딘
0℃에서 THF (5 mL) 중 (2-이소부틸-1-(4-메톡시벤질)아제티딘-2-일)메탄올 (192 mg, 0.729 mmol)의 용액에 THF 중 KOt-Bu, 1M (0.729 mL, 0.729 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 2',6-비스(디플루오로메틸)-5-플루오로-2,4'-비피리딘 (200 mg, 0.729 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 (25 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 20-60% EtOAc)에 의해 정제하였다. 수득된 생성물을 추가로 정제용 HPLC (물 및 아세토니트릴 중 10 mM 아세트산암모늄)에 의해 정제하여 2',6-비스(디플루오로메틸)-5-((2-이소부틸-1-(4-메톡시벤질)아제티딘-2-일)메톡시)-2,4'-비피리딘 (150 mg, 0.145 mmol, 20% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 518.2 [(M+H)+, 계산치 C28H32F4N3O2, 518.2]; LC/MS 체류시간 (방법 G): tR = 3.57분.
Figure 112018041425504-pct00638
파트 G. 2',6-비스(디플루오로메틸)-5-((2-이소부틸아제티딘-2-일)메톡시)-2,4'-비피리딘
디클로로메탄 (5 mL)/물 (2 mL) 중 2',6-비스(디플루오로메틸)-5-((2-이소부틸-1-(4-메톡시벤질)아제티딘-2-일)메톡시)-2,4'-비피리딘 (100 mg, 0.097 mmol)의 용액에 DDQ (32.9 mg, 0.145 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 10% Na2CO3 용액 (50 mL)으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 2',6-비스(디플루오로메틸)-5-((2-이소부틸아제티딘-2-일)메톡시)-2,4'-비피리딘 (17 mg, 0.042 mmol, 44% 수율)을 황색 점착성 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 398.2 [(M+H)+, 계산치 C20H24F4N3O 398.2]; LC/MS 체류시간 (방법 G): tR = 1.61분. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.72 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 8.20-8.22 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.67-7.12 (m, 2H), 4.30-4.43 (m, 2H), 3.63-3.78 (m, 1H), 3.57-3.61 (m, 1H), 2.43-2.48 (m, 2H), 1.93-1.98 (m, 1H), 1.84-1.89 (m, 1H), 1.72-1.75 (m, 1H), 0.95-0.99 (m, 6H) ppm.
실시예 327
(S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸) 페녹시) 펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00639
파트 A: 4-클로로-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
THF (16 mL) 및 DMF (8.00 mL) 중 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.82 g, 5.37 mmol)의 교반 용액에 소듐 tert-부톡시드 (1.291 g, 13.44 mmol) 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (2.049 g, 10.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (60 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 및 석유 에테르)에 의해 정제하여 4-클로로-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.6 g, 4.85 mmol, 90% 수율)을 백색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 307.0 [(M+H)+, 계산치 C14H12ClN2O2S, 307.0]; LC/MS 체류시간 (방법 A2); tR = 2.11분.
Figure 112018041425504-pct00640
파트 B: 4-클로로-1-((4-에틸페닐)술포닐)-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
THF (20 mL) 중 4-클로로-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.5 g, 4.89 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. LDA (6.11 mL, 12.22 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 아이오다이드 (0.611 mL, 9.78 mmol)를 첨가하고, -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 50분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액 (10 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 4-클로로-1-((4-에틸페닐)술포닐)-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.68 g, 1.990 mmol, 36% 수율)을 황색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 335.0 [(M+H)+, 계산치 C16H16ClN2O2S, 335.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A1); tR = 2.60분.
Figure 112018041425504-pct00641
파트 C: 4-클로로-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
MeOH (4 mL) 중 4-클로로-1-((4-에틸페닐)술포닐)-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.2 g, 0.585 mmol)의 용액에 실온에서 5M NaOH 용액 (0.585 mL, 2.93 mmol)을 첨가하였다. 전체 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 유기 층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 재추출하였다. 합한 유기부를 건조시키고, 농축시켜 4-클로로-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.1 g, 0.504 mmol, 86% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 167.2 [(M+H)+, 계산치 C8H8ClN2, 167.03]; LC/MS 체류시간 (방법 A1); tR = 1.82분.
Figure 112018041425504-pct00642
파트 D: (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트
THF (2 mL) 및 물 (0.667 mL) 중 4-클로로-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.028 g, 0.141 mmol), (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 215, 파트 A 및 B에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.071 g, 0.141 mmol), 및 Cs2CO3 (0.069 g, 0.212 mmol)의 혼합물을 질소로 15분 동안 퍼징하였다. XPhos 제2 세대 전촉매 (0.017 g, 0.021 mmol)를 첨가하고, 질소 기체를 반응 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하고, 65℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, THF (10 mL)로 희석하고, 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 층을 과량의 THF로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 및 석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.032 g, 0.062 mmol, 44% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 506.2 [(M+H)+, 계산치 C27H36F3N3O3, 506.26]; LC/MS 체류시간 (방법 A1); tR = 2.80분.
Figure 112018041425504-pct00643
파트 E: (S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민
MeOH (1.5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.032 g, 0.062 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 질소 분위기 하에 10분 동안 교반하였다. TFA (1.5 mL, 19.47 mmol)를 1분의 기간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 28℃에서 농축시켰다. 화합물을 역상 HPLC 정제 (방법 D)에 의해 정제하여 (S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민, 2 TFA (0.015 g, 0.022 mmol, 35% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 404.3 [(M-H)+, 계산치 C22H25F3N3O, 404.20]; LC/MS 체류시간 (방법 H); tR = 1.86분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.25 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.12 - 8.08 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.36 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.07 (m, 6H) ppm.
실시예 328
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴
Figure 112018041425504-pct00644
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
THF (2 mL) 및 물 (0.667 mL) 중 4-클로로-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (실시예 327에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.029 g, 0.146 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.074 g, 0.161 mmol) (실시예 86, 파트 A 및 B에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 Cs2CO3 (0.071 g, 0.219 mmol)의 혼합물. 혼합물을 질소로 15분 동안 퍼징하였다. XPhos 제2 세대 전촉매 (0.017 g, 0.022 mmol)를 첨가한 다음, 질소 기체로 5분 동안 퍼징하였다. 이어서, 혼합물을 65℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, THF (10 mL)로 희석하고, 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 층을 과량의 THF로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 및 석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.065 g, 0.133 mmol, 91% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 463.2 [(M+H) +, 계산치 C27H35N4O3, 463.26]; LC/MS 체류시간 (방법 H); tR = 2.65분.
Figure 112018041425504-pct00645
파트 B: (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴
MeOH (1.5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.065 g, 0.133 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 질소 분위기 하에 10분 동안 교반하였다. TFA (1.5 mL, 19.47 mmol)를 1분의 기간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 감압 하에 28℃에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (2 x 10 mL)로 세척한 다음, 진공 하에 10분 동안 건조시켰다. 생성물을 동결건조시켜 (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴, TFA (0.025 g, 0.064 mmol, 48% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 363.2 [(M+H) +, 계산치 C22H27N4O, 363.21]; LC/MS 체류시간 (방법 H); tR = 2.01분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.13 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.07 - 8.04 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.08-4.03 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.90 - 1.86 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 1.35 - 1.23 (s, 3H), 1.05-1.02 (m, 6H) ppm.
실시예 329
(S)-2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(2-메틸피리미딘-4-일)페녹시)펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00646
파트 A: (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(2-메틸피리미딘-4-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트
THF (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 285에 기재된 절차를 사용하여 제조됨) (0.070 g, 0.156 mmol), 4-클로로-2-메틸피리미딘 (0.02 g, 0.156 mmol), 및 인산삼칼륨 (2M 용액) (0.5 mL, 1.00 mmol)의 혼합물을 질소로 15분 동안 퍼징하였다. XPhos 제2 세대 전촉매 (0.037 g, 0.047 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 5분 동안 퍼징하였다. 이어서, 반응 혼합물을 75℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, THF (15 mL)로 희석하고, 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 층을 과량의 THF로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 및 석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(2-메틸피리미딘-4-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.018 g, 0.036 mmol, 23% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 414.4 [(M+H) +, 계산치 C24H36N3O3, 414.26]; LC/MS 체류시간 (방법 A2); tR = 2.30분.
Figure 112018041425504-pct00647
파트 B: (S)-2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(2-메틸피리미딘-4-일)페녹시)펜탄-2-아민
MeOH (1.5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(2-메틸피리미딘-4-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.018 g, 0.036 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 질소 분위기 하에 10분 동안 교반하였다. TFA (1.5 mL, 19.47 mmol)를 1분의 기간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(2-메틸피리미딘-4-일)페녹시)펜탄-2-아민, TFA (5.5 mg, 0.036 mmol, 43% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 314.2 [(M+H)+, 계산치 C19H28N3O,314.21]; LC/MS 체류시간 (방법 E); tR = 1.02분. LC/MS 체류시간 (방법 D); tR = 1.29분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.64 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 8.07-8.09 (m, 2H), 7.81 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 7.12-7.15(m, 1H), 4.12-4.22 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.85-1.93 (m, 2H), 1.70-1.73 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.01-1.08 (m, 6H) ppm.
실시예 330
(S)-2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페녹시)펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00648
Figure 112018041425504-pct00649
파트 A: (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (1 mL) 중 4-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 (0.01 g, 0.055 mmol), (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 367, 파트 A에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.029 g, 0.066 mmol), 및 KBr (6.52 mg, 0.055 mmol)의 혼합물을 질소로 15분 동안 퍼징하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (4.47 mg, 5.48 μmol)을 첨가하고, 추가로 5분 동안 퍼징한 다음, 반응 혼합물을 80℃ 마이크로웨이브에서 1.3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, THF (20 mL)로 희석하고, 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 층을 과량의 THF로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 에틸 아세테이트 30-40%)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.015 g, 0.024 mmol, 44% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 468.3 [(M+H) +, 계산치 C24H33F3N3O3, 468.24]; LC/MS 체류시간 (방법 B); tR = 1.29분.
Figure 112018041425504-pct00650
파트 B: (S)-2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페녹시)펜탄-2-아민
MeOH (1.5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.015 g, 0.024 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 질소 분위기 하에 10분 동안 교반하였다. TFA (1.5 mL, 19.47 mmol)를 1분의 기간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페녹시)펜탄-2-아민, TFA ( 9.5 mg, 0.024 mmol, 84% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 368.0 [(M+H) +, 계산치 C19H25F3N3O,368.18]; LC/MS 체류시간 (방법 D); tR = 1.83분. LC/MS 체류시간 (방법 E); tR = 1.47분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d4): δ 9.02 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 8.13-8.14 (m, 2H), 8.05 (bs, 2H), 7.19 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 4.08-4.11 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.75-1.83 (m, 2H), 1.58-1.63 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 0.91-0.98 (m, 6H) ppm.
실시예 331
(S)-1-(2-플루오로-4-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00651
파트 A: 4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘
1,4-디옥산 (1.8 mL) 중 4-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 (0.06 g, 0.329 mmol), 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.099 g, 0.394 mmol), Cs2CO3 (0.214 g, 0.657 mmol), 및 KBr (0.039 g, 0.329 mmol)의 혼합물을 질소로 15분 동안 퍼징하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.027 g, 0.033 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 5분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1.3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, THF (20 mL)로 희석한 다음, 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 층을 과량의 THF로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 및 석유 에테르)에 의해 정제하여 4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 (0.115 g, 0.275 mmol, 53% 수율)을 무색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 273.0 [(M+H)+, 계산치 C12H9F4N2O, 273.05]; LC/MS 체류시간 (방법 B); tR = 0.98분.
Figure 112018041425504-pct00652
파트 B: 2-플루오로-4-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페놀
DCM (1 mL) 중 4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 (0.01 g, 0.024 mmol)의 냉각 용액에 BBr3 (4.52 μL, 0.048 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (2 x 10 mL)로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 2-플루오로-4-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페놀 (0.006 g, 0.022 mmol, 93% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 259.0 [(M+H) +, 계산치 C11H7F4N2O, 259.04]; LC/MS 체류시간 (방법 A1); tR = 2.162.
Figure 112018041425504-pct00653
파트 C: (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
DMF (2 mL) 중 2-플루오로-4-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페놀 (0.04 g, 0.130 mmol)의 교반 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 10분 동안 교반하였다. K2CO3 (0.180 g, 1.301 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DMF (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (0.038 g, 0.130 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (4 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x10 mL)에 이어서 염수 (2x5 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20-40% 에틸 아세테이트 및 석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.05 g, 0.062 mmol, 40.8% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 472.2 [(M+H) +, 계산치 C23H30F4N3O3, 472.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B); tR = 1.26분.
Figure 112018041425504-pct00654
파트 D: (S)-1-(2-플루오로-4-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
MeOH (1.5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페녹시)-2,4- 디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.05 g, 0.062 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 질소 분위기 하에 TFA (1.5 mL, 19.47 mmol)를 1분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 보다 낮은 온도 (28℃)에서 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-1-(2-플루오로-4-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민, TFA (0.03 g, 0.059 mmol, 96% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 372.2 [(M+H) +, 계산치 C18H22F4N3O, 372.2]; LC/MS 체류시간 (방법 E); tR = 1.42분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.95 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 8.11-8.16 (m, 3H), 7.38 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 10.40 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 10.00 Hz, 1H), 1.84-1.91 (m, 2H), 1.67-1.72 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 0.96- 1.08 (m, 6H) ppm.
실시예 337
(S)-1-(2-플루오로-4-(2-이소프로필피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00655
실시예 285에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-(2-플루오로-4-(2-이소프로필피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민, TFA (1 mg, 0.017 mmol, 13% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 346.2 [(M+H) +, 계산치 C20H29FN3O, 346.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D); tR = 2.53. LC/MS 체류시간 (방법 E); tR = 1.92분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.68 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 10.00 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 10.40 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 10.40 Hz, 1H), 3.20-3.25 (m, 1H), 1.86-1.88 (m, 2H), 1.67-1.72 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.38-1.40 (m, 6H), 1.02-1.08 (m, 6H) ppm.
실시예 343
(S)-6-(5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-메틸피리딘-2-일)피리미딘-4-아민
Figure 112018041425504-pct00656
파트 A. (S)-tert-부틸 (1-((6-아이오도-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
DMF (25 mL) 중 6-아이오도-2-메틸피리딘-3-올 (2.0 g, 8.51 mmol), K2CO3 (3.53 g, 25.5 mmol) 및 (S)-tert-부틸 4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (실시예 32, 파트 A-E에 기재된 바와 같이 제조됨) (2.75 g, 9.36 mmol)의 혼합물을 80℃로 밤새 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (4 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x20 mL)에 이어서 염수 (2x20 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20-40% 에틸 아세테이트 및 석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-((6-아이오도-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (3.0 g, 6.36 mmol, 75% 수율)를 연한색 반고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 7.43 (s, 1H), 6.78 - 6.85 (m, 1H), 4.46 - 4.53 (m, 1H), 4.08 - 4.17 (m, 1H), 3.92 - 3.99 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.74 - 1.88 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.47 - 1.53 (m, 1H), 1.34 - 1.44 (m, 9H), 0.97 (m, 6H) ppm.
Figure 112018041425504-pct00657
파트 B. (S)-tert-부틸 (1-((6-(6-아세트아미도피리미딘-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (3 mL) 중 N-(6-클로로피리미딘-4-일)아세트아미드 (실시예 278에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.03 g, 0.175 mmol), (S)-tert-부틸 (1-((6-아이오도-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.086 g, 0.192 mmol), 헥사메틸이주석 (0.054 mL, 0.262 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (0.020 g, 0.017 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 하에 150℃에서 90분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 (S)-tert-부틸 (1-((6-(6-아세트아미도피리미딘-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.13 g, 0.121 mmol, 69% 수율)를 황색빛 반고체로서 수득하였다. LCMS (ES-API) m/e 458.3 [(M+H)+, 계산치 C24H36N5O4 458.3]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.07분.
Figure 112018041425504-pct00658
파트 C. (S)-6-(5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-메틸피리딘-2-일)피리미딘-4-아민
0℃로 냉각시킨 MeOH (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-((6-(6-아세트아미도피리미딘-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.1 g, 0.219 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 4N HCl (0.546 mL, 2.185 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 (S)-6-(5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-메틸피리딘-2-일)피리미딘-4-아민 (0.02 g, 0.062 mmol, 28% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 316.3 [(M+H)+, 계산치 C17H26N5O 316.2; LCMS 체류시간 (방법 F): tR = 0.92분. 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.59 (s, 1H), 8.13-8.15 (br. m, 3H), 7.62 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.12-4.19 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.74-1.86 (m, 2H), 1.60-1.65 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.94-0.99 (m, 6H) ppm.
실시예 344
(S)-1-((2'-플루오로-4-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00659
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((2'-플루오로-4-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (1 mL) 및 물 (0.2 mL) 중 (2-플루오로피리딘-4-일)보론산 (0.02 g, 0.142 mmol), (S)-tert-부틸 (1-((6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 226에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조됨) (0.051 g, 0.142 mmol), 및 Cs2CO3 (0.116 g, 0.355 mmol)의 혼합물. 혼합물을 질소로 15분 동안 퍼징하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.012 g, 0.014 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 5분 동안 퍼징한 다음, 반응 혼합물을 100℃로 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 층을 에틸 아세테이트 20 mL로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-((2'-플루오로-4-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.05 g, 0.089 mmol, 62% 수율)를 황색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 418.7 [(M+H) +, 계산치 C23H33FN3O3, 418.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B); tR = 1.18분.
Figure 112018041425504-pct00660
파트 B: (S)-1-((2'-플루오로-4-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
0℃로 냉각시킨 MeOH (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-((2'-플루오로-4-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.05 g, 0.089 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 4N HCl (0.546 mL, 2.185 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-1-((2'-플루오로-4-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민, TFA (13 mg, 0.089 mmol, 30% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 318.2 [(M+H) +, 계산치 C18H25FN3O, 318.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D); tR = 2.27. LC/MS 체류시간 (방법 E); tR = 2.02분. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.39 (s, 1H), 8.27 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (td, J=1.5, 5.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.34 - 4.23 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.74 - 1.68 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.09 - 1.00 (m, 6H) ppm.
실시예 348
(S)-2,4-디메틸-1-((6-메틸-2'-(트리플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00661
실시예 343에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-2,4-디메틸-1-((6-메틸-2'-(트리플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)펜탄-2-아민, 2 TFA (0.040 g, 0.065 mmol, 75%)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 368.3 [(M+H)+, 계산치 C19H25F3N3O 368.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.75분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 1.32분. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.76 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=1.00 Hz, 1 H) 8.23 (dd, J=5.02, 1.51 Hz, 1 H) 7.97 - 8.01 (m, 1 H) 7.53 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 4.15 - 4.26 (m, 2 H) 2.65 (s, 3 H) 1.83 - 1.95 (m, 2 H) 1.69 - 1.78 (m, 1 H) 1.55 (s, 3 H) 1.01 - 1.11 (m, 6 H) ppm.
실시예 349
(S)-2,4-디메틸-1-((4-메틸-2'-(트리플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00662
실시예 343에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-2,4-디메틸-1-((4-메틸-2'-(트리플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)펜탄-2-아민, 2 TFA (0.042 g, 0.071 mmol, 최종 단계에 대해서 49% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 368.3 [(M+H)+, 계산치 C19H25F3N3O 368.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.68분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 1.30분. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.78 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 8.44 (s, 2 H) 8.22 (dd, J=5.02, 1.51 Hz, 1H) 8.03 (s, 1H) 4.32 - 4.36 (m, 1H) 4.24 - 4.29 (m, 1H) 2.47 (s, 3H) 1.85 - 1.94 (m, 2H) 1.69 - 1.76 (m, 1H) 1.54 (s, 3H) 1.01 - 1.10 (m, 6H) ppm.
실시예 350
(S)-1-(2-(디플루오로메틸)-4-(6-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00663
파트 A. (3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)보론산
1,4-디옥산 (20 mL) 중 4-브로모-2-(디플루오로메틸)-1-플루오로벤젠 (1.2 g, 5.33 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.490 g, 5.87 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.570 g, 16.00 mmol)의 용액을 질소로 플러싱하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.218 g, 0.267 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-25% EtOAc)에 의해 정제하여 (3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)보론산 (1.2 g, 4.17 mmol, 78% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.87 (t, J = 15.2 Hz, 1H) ppm.
Figure 112018041425504-pct00664
파트 B. 4-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-6-메틸피리미딘
1,4-디옥산 (3 mL) 중 2-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.085 g, 0.311 mmol), 4-클로로-6-메틸피리미딘 (0.04 g, 0.311 mmol) 및 인산칼륨, 이염기성 (0.778 mL, 0.778 mmol)의 용액을 N2로 퍼징하고, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.025 g, 0.031 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 30분 동안 퍼징하고, 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 4-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-6-메틸피리미딘 (0.1 g, 0.252 mmol, 81% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 239.0 [(M+H) +, 계산치 C12H10F3N2 239.1]; LC/MS 체류시간 (방법 G): tR = 2.37분.
Figure 112018041425504-pct00665
파트 C. (S)-1-(2-(디플루오로메틸)-4-(6-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
테트라히드로푸란 (3 mL) 중 4-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-6-메틸피리미딘 (0.1 g, 0.420 mmol), (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (0.055 g, 0.420 mmol) 및 KOtBu (1.259 mL, 1.259 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 층을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-1-(2-(디플루오로메틸)-4-(6-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (0.01 g, 0.028 mmol, 7% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 350.3 [(M+H)+, 계산치 C19H26F2N3O 350.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.44분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 1.09분. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4): δ 9.03 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.36 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.38-7.11 (m, 2H), 4.29 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 4.20 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 1.88 (m, 2 H), 1.67 (m, 1 H), 1.49 (s, 3 H), 1.05 (m, 6 H) ppm.
실시예 352
(S)-1-(2-(플루오로메틸)-4-(2-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00666
실시예 290에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조 최종 생성물을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-1-(2-(플루오로메틸)-4-(2-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민, TFA (0.01 g, 0.028 mmol, 최종 2 단계에 대해서 8% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 332.3 [(M+H)+, 계산치 C19H27FN3O 332.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.27분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 0.93분. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.66 - 8.71 (m, 1H), 8.25 - 8.34 (m, 2H), 7.84 - 7.91 (m, 1H), 7.26 (d, J=8.53 Hz, 1H), 5.63 - 5.74 (m, 1H), 5.51 - 5.62 (m, 1H), 4.14 - 4.30 (m, 2H), 2.79 (m, 3H), 1.80 - 1.93 (m, 2H), 1.64 - 1.75 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 0.97 - 1.10 (m, 6H) ppm.
실시예 354
(R)-2,4-디메틸-1-((2-메틸-6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00667
파트 A: 4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-2-메틸피리미딘
1,4-디옥산 (2 mL) 중 4-클로로-2-메틸피리미딘 (100 mg, 0.778 mmol), 6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘 (148 mg, 0.778 mmol), 및 1,1,1,2,2,2-헥사메틸디스탄난 (255 mg, 0.778 mmol)의 용액을 질소 기체로 10분 동안 퍼징하였다. Pd(Ph3P)4 (90 mg, 0.078 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 질소 기체로 추가로 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL) 중에 용해시켰다. 2상 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 층을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 여과물로부터 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 고체를 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-40% EtOAc)에 의해 정제하여 4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-2-메틸피리미딘 (50 mg, 0.246 mmol, 32% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 204.2 [(M+H)+, 계산치 C11H11FN3 204.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.12분.
Figure 112018041425504-pct00668
파트 B: (R)-2,4-디메틸-1-((2-메틸-6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민
THF (4 mL) 중 (R)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (0.021 g, 0.162 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. KOtBu (0.487 mL, 0.487 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-2-메틸피리미딘 (0.033 g, 0.162 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (R)-2,4-디메틸-1-((2-메틸-6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민 (31 mg, 0.072 mmol, 44% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 315.3 [(M+H)+, 계산치 C18H27N4O 315.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.26분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 0.81분. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.71 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 4.14-4.21 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.85-1.91 (m, 2H), 1.71-1.75 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.02-1.09 (m, 6H) ppm.
실시예 355
(S)-1-((6-(디플루오로메틸)-2'-(플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00669
실시예 324에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-1-((6-(디플루오로메틸)-2'-(플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민, 2 TFA (0.023 g, 0.038 mmol, 마지막 2 단계에 대해서 29% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 368.3 [(M+H)+, 계산치 C19H25F3N3O 368.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.48분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 1.06분. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.64 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.28 - 8.18 (m, 2H), 8.07 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.00 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.10 - 1.03 (m, 6H) ppm.
실시예 356
(S)-1-((6-(디플루오로메틸)-2'-(트리플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00670
실시예 343에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-1-((6-(디플루오로메틸)-2'-(트리플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민, TFA (0.040 g, 0.073 mmol, 최종 단계에 대해서 73% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 404.3 [(M+H)+, 계산치 C19H23F5N3O 404.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.82분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 1.47분. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.81 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.35 - 8.30 (m, 2H), 7.83 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.02 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.75 - 1.68 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.09 - 0.99 (m, 6H) ppm.
실시예 359
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(((2-메틸-6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)메틸)펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00671
파트 A: 4-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-2-(히드록시메틸)-4-메틸펜탄-2-일)벤젠술폰아미드
라세미 4-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-2-(히드록시메틸)-4-메틸펜탄-2-일)벤젠술폰아미드 (실시예 273, 파트 A-D에 기재된 바와 같이 제조됨) (500 mg, 1.415 mmol)를 키랄 SFC에 의해 용해시켰다. (방법: 칼럼/치수: 키랄팩 AD-H (250 X 30) mm, 5u; % CO2: 85%; % 공 용매: 15%(메탄올 중 0.25% DEA); 총 유량: 100 g/분; 배압: 100 bar; 온도: 25℃; UV: 226 nm).
이성질체 1을 감압 하에 농축시켜 4-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-2-(히드록시메틸)-4-메틸펜탄-2-일)벤젠술폰아미드 (0.1 g, 0.268 mmol, 12% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 338.2 [(M-H) +, 계산치 C14H19F3NO3S, 338.1]; LC/MS 체류시간 (방법 G); tR = 2.47분.
이성질체 2를 감압 하에 농축시켜 4-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-2-(히드록시메틸)-4-메틸펜탄-2-일)벤젠술폰아미드 (0.1 g, 0.224 mmol, 10% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 338.0 [(M-H) +, 계산치 C14H19F3NO3S, 338.3]; LC/MS 체류시간 (방법 G); tR = 2.51분.
Figure 112018041425504-pct00672
파트 B: 4-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(((2-메틸-6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)메틸)펜탄-2-일)벤젠술폰아미드.
DMF (2 mL) 중 4-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-2-(히드록시메틸)-4-메틸펜탄-2-일)벤젠술폰아미드, 이성질체 1 (0.025 g, 0.074 mmol)의 교반 용액을 0℃로 냉각시키고, 10분 동안 교반하였다. DMF(1 mL) 중 NaH (8.86 mg, 0.221 mmol)를 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-2-메틸피리미딘 (실시예 354에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.015 g, 0.074 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉수 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x10 mL)에 이어서 염수 (2x10 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 4-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(((2-메틸-6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)메틸)펜탄-2-일)벤젠술폰아미드 (0.04 g, 0.041 mmol, 56% 수율)를 황색 반고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 523.6 [(M+H) +, 계산치 C25H30F3N4O3S, 523.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B); tR = 0.99분.
Figure 112018041425504-pct00673
파트 C: 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(((2-메틸-6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)메틸)펜탄-2-아민
H2SO4 (98%) (1 mL, 18.76 mmol) 중 4-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(((2-메틸-6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)메틸)펜탄-2-일)벤젠술폰아미드 (0.04 g, 0.077 mmol)의 용액을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH~8-9가 될 때까지 냉각 포화 중탄산나트륨 용액에 부었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(((2-메틸-6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)메틸)펜탄-2-아민, TFA (0.002 g, 4.02 μmol, 5% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 369.2 [(M+H)+, 계산치 C18H24F3N4O 369.3]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.98분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 1.21분. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.74 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.07 - 1.94 (m, 3H), 1.09-1.08 (m, 6H)
실시예 360
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(((2-메틸-6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)메틸)펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00674
파트 A에서 4-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(((2-메틸-6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)메틸)펜탄-2-일)벤젠술폰아미드, 이성질체 2 (0.038 g, 0.073 mmol)를 사용하여 실시예 359에 기재된 바와 같이 제조하여 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(((2-메틸-6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)메틸)펜탄-2-아민, TFA (0.006 g, 0.016 mmol, 22% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 369.3 [(M+H)+, 계산치 C18H24F3N4O 369.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.96분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 1.19분. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.67 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 1.67-1.64 (m, 1H), 1.08 - 0.95 (m, 6H) ppm.
실시예 367
(S)-1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00675
파트 A. (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
DMF (5 mL) 중 4-브로모-2-메틸페놀 (0.2 g, 1.069 mmol), K2CO3 (0.443 g, 3.21 mmol) 및 (S)-tert-부틸 4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (실시예 32, 파트 A-E에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.376 g, 1.283 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 염화암모늄 (50 mL)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (2x50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.3 g, 0.749 mmol, 70% 수율)를 수득하였다. 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 346.0 [(M+H-tBu)+, 계산치 C19H31BrNO3 400.1]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 3.27분.
Figure 112018041425504-pct00676
파트 B. (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (25 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.3 g, 0.749 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.209 g, 0.824 mmol), 아세트산칼륨 (0.221 g, 2.248 mmol) 및 PdCl2 (dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.031 g, 0.037 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트 층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 물 (50 mL)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 재추출하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.2 g, 0.447 mmol, 60% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (t, J = 14.40 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 10.80 Hz, 1H), 4.61 (bs, 1H), 4.08 (d, J = 11.60 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 11.60 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.76-1.84 (m, 2H), 1.61-1.66 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.33-1.43 (m, 12H), 0.95-0.98 (m, 6H) ppm.
Figure 112018041425504-pct00677
파트 C. (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (3 mL)-물 (0.2 mL) 중 2,4-디클로로피리미딘 (50 mg, 0.336 mmol), (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (150 mg, 0.336 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (13.70 mg, 0.017 mmol) 및 2M 수성 삼염기성 인산칼륨 (0.503 mL, 1.007 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x5 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (60 mg, 0.130 mmol, 39% 수율)를 갈색 반고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 434.2 [(M+H)+, 계산치 C23H33ClN3O3 434.2]; LC/MS 체류시간 (방법 C): tR = 1.54분.
Figure 112018041425504-pct00678
파트 D. (S)-1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
0℃에서 DCM 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (25 mg, 0.058 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 4N HCl (2 mL, 8.00 mmol)을 첨가하고, 용액을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (3 mg, 0.0872 mmol, 15% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 334.2 [(M+H)+, 계산치 C18H25ClN3O 334.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 2.38분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.60 (d, J=5.40 Hz, 1 H), 8.02 - 8.10 (m, 2H), 7.88 (d, J=5.46 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.47 Hz, 1H), 3.90 - 4.01 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.80 - 1.89 (m, 1H), 1.54 - 1.71 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.99 - 1.03 (m, 6H) ppm.
실시예 370
(S)-1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00679
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (3 mL)-물 (0.3 mL) 중 2,4-디클로로피리미딘 (60 mg, 0.403 mmol), (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 215, 파트 A 및 B에 기재된 바와 같이 제조됨) (202 mg, 0.403 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (16.44 mg, 0.020 mmol), 및 2N 수성 삼염기성 인산칼륨 (0.604 mL, 1.208 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (55 mg, 0.108 mmol, 27% 수율)를 갈색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 488.2 [(M+H)+, 계산치 C23H30ClF3N3O3 488.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.29분.
Figure 112018041425504-pct00680
파트 B: (S)-1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
0℃에서 DCM (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (10 mg, 0.020 mmol)의 교반 용액에, 1,4-디옥산 중 4N HCl (2 mL, 8.00 mmol)을 첨가하고 1시간 동안 실온에서 계속하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (4 mg, 9.90 μmol, 48% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 388.2 [(M+H)+, 계산치 C18H22ClF3N3O 388.1]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 2.28분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.71 (d, J=5.33 Hz, 1H), 8.45 - 8.53 (m, 2H), 7.99 (d, J=5.40 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.72 Hz, 1H), 4.12 - 4.21 (m, 2H), 1.70 - 1.91 (m, 2H), 1.58 - 1.67 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.03 (m, 6H) ppm.
실시예 372
(R)-메틸 (4-(6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00681
파트 A: 메틸 (4-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (3 mL)-물 (0.3 mL) 중 메틸 (4-클로로피리미딘-2-일)카르바메이트 (실시예 304에 기재된 바와 같이 제조됨) (65 mg, 0.347 mmol), 2-플루오로-3-메틸피리딘-5-보론산 (53.7 mg, 0.347 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (14.15 mg, 0.017 mmol) 및 Cs2CO3 (339 mg, 1.040 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하였다. 흑색 현탁액을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 흑색 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 메틸 (4-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트 (60 mg, 0.169 mmol, 49% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 263.0 [(M+H)+, 계산치 C12H12FN4O2 263.1]; LC/MS 체류시간 (방법 C): tR = 0.93분.
Figure 112018041425504-pct00682
파트 B: (R)-메틸 (4-(6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트
DMF (3 mL) 중 (R)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (23.78 mg, 0.181 mmol)의 교반 용액에, 0℃에서 NaH (13.18 mg, 0.329 mmol)에 이어서, 메틸 (4-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트 (60 mg, 0.165 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. EtOAc 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 (R)-메틸 (4-(6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트 (11 mg, 0.028 mmol, 17% 수율)를 황색빛 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 374.2 [(M+H)+, 계산치 C19H28N5O3 374.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.10분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.81 (dd, J=2.38, 0.56 Hz, 1H), 8.58 (d, J=5.33 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=2.38, 0.88 Hz, 1H), 7.59 (d, J=5.40 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.81 - 1.90 (m, 1H), 1.52 - 1.69 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.00 - 1.04 (m, 6H) ppm.
실시예 373
(R)-메틸 (4-(6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00683
파트 A: 메틸 (4-(6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (1.5 mL)-물 (0.1 mL) 중 메틸 (4-클로로피리미딘-2-일)카르바메이트 (실시예 304에 기재된 바와 같이 제조됨) (65 mg, 0.347 mmol), 2-클로로-3-플루오로피리딘-5-보론산 (60.8 mg, 0.347 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2-부가물 (14.15 mg, 0.017 mmol) 및 Cs2CO3 (339 mg, 1.040 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하였다. 흑색 현탁액을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 흑색 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 메틸 (4-(6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트 (50 mg, 0.092 mmol, 27% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 283.0 [(M+H)+, 계산치 C11H9ClFN4O2 283.0]; LC/MS 체류시간 (방법 C): tR = 1.00분.
Figure 112018041425504-pct00684
파트 B: (R)-메틸 (4-(6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트
0℃에서 DMF (2.5 mL) 중 (R)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (23.21 mg, 0.177 mmol)의 교반 용액에, NaH (14.15 mg, 0.354 mmol)에 이어서 0.5 mL DMF 중 메틸 (4-(6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트 (50 mg, 0.177 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 이어서 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. EtOAc 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 (R)-메틸 (4-(6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트 (2 mg, 0.0525 mmol, 3% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 378.2 [(M+H)+, 계산치 C18H25FN5O3 378.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.77분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.79 - 8.82 (m, 1H), 8.75 - 8.78 (m, 1H), 8.21 - 8.25 (m, 1H), 7.88 - 7.92 (m, 1H), 3.92 - 3.95 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.76 - 1.89 (m, 1H), 1.43 (dd, J=5.52, 2.82 Hz, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.91 - 0.96 (m, 6H) ppm.
실시예 374
(S)-메틸 (4-(6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-메틸피리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00685
파트 A: 메틸 (4-(6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (2.5 mL)-물 (0.1 mL) 중 메틸 (4-클로로피리미딘-2-일)카르바메이트 (실시예 304에 기재된 바와 같이 제조됨) (75 mg, 0.400 mmol), 2-플루오로-4-메틸피리딘-5-보론산 (68.1 mg, 0.440 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (16.33 mg, 0.020 mmol) 및 Cs2CO3 (391 mg, 1.199 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 메틸 (4-(6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트 (75 mg, 0.117 mmol, 29% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 263.5 [(M+H)+, 계산치 C12H12FN4O2 263.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.66분.
Figure 112018041425504-pct00686
파트 B: (S)-메틸 (4-(6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-메틸피리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트
DMF (3 mL) 중 메틸 (4-(6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트 (40 mg, 0.063 mmol)의 교반 용액에, 0℃에서 NaH (5.00 mg, 0.125 mmol)에 이어서 (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (9.03 mg, 0.069 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. EtOAc 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-메틸 (4-(6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-메틸피리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트 (5 mg, 0.013 mmol, 20% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 374.2 [(M+H)+, 계산치 C19H28N5O3 374.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.64분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.65 (d, J=5.21 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.32 (d, J=5.14 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.38 - 4.51 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.78 - 1.94 (m, 2H), 1.65 - 1.71 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.05 (m, 6H) ppm.
실시예 375
(S)-메틸 (4-(6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-클로로피리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00687
파트 A: 메틸 (4-(5-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (3.5 mL)-물 (0.3 mL) 중 메틸 (4-클로로피리미딘-2-일)카르바메이트 (실시예 304에 기재된 바와 같이 제조됨) (75 mg, 0.400 mmol), (5-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)보론산 (77 mg, 0.440 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (16.33 mg, 0.020 mmol) 및 Cs2CO3 (391 mg, 1.199 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 메틸 (4-(5-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트 (50 mg, 0.087 mmol, 22% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 283.0 [(M+H)+, 계산치 C11H9ClFN4O2 283.0]; LC/MS 체류시간 (방법 C): tR = 0.76분.
Figure 112018041425504-pct00688
파트 B: (S)-메틸 (4-(6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-클로로피리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트
DMF (3 mL) 중 메틸 (4-(5-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트 (40 mg, 0.069 mmol)의 교반 용액에, 0℃에서 NaH (5.55 mg, 0.139 mmol) 및 (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (10.01 mg, 0.076 mmol)을 첨가하고, 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. EtOAc 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-메틸 (4-(6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-클로로피리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트 (10 mg, 0.024 mmol, 35% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 394.2 [(M+H)+, 계산치 C18H25ClN5O3 394.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.92분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.93 (d, J=2.13 Hz, 1H), 8.67 (d, J=2.13 Hz, 1H), 8.63 (d, J=5.27 Hz, 1H), 7.64 (d, J=5.33 Hz, 1H), 4.60 (d, J=3.64 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.85 - 1.96 (m, 2H), 1.68 - 1.77 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.07 (m, 6H) ppm.
실시예 378
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-클로로피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure 112018041425504-pct00689
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (3 mL)-물 (0.3 mL) 중 2,4-디클로로피리미딘 (70 mg, 0.470 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 86, 파트 A 및 B에 기재된 바와 같이 제조됨) (215 mg, 0.470 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (19.19 mg, 0.023 mmol), 및 삼염기성 인산칼륨 (216 mg, 1.410 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (130 mg, 0.216 mmol, 46% 수율)를 갈색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 445.6 [(M+H)+, 계산치 C23H30ClN4O3 445.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.25분.
Figure 112018041425504-pct00690
파트 B: (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-클로로피리미딘-4-일)벤조니트릴
0℃에서 DCM 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (25 mg, 0.056 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 4N HCl (2 mL, 8.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. EtOAc 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-클로로피리미딘-4-일)벤조니트릴 (6 mg, 0.016 mmol, 28% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 345.2 [(M+H)+, 계산치 C18H22ClN4O 345.1]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 2.26분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.71 (d, J=5.33 Hz, 1H), 8.46 - 8.55 (m, 2H), 7.97 (d, J=5.33 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.91 Hz, 1H), 4.07 (d, J=1.69 Hz, 2H), 1.82 - 1.92 (m, 1H), 1.53 - 1.69 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), δ 0.98 - 1.05 (m, 6H) ppm.
실시예 379
(S)-메틸 (4-(6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00691
파트 A. 메틸 (4-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (3.5 mL)-물 (0.3 mL) 중 메틸 (4-클로로피리미딘-2-일)카르바메이트 (실시예 304에 기재된 바와 같이 제조됨) (75 mg, 0.400 mmol), 2-플루오로-3-메틸피리딘-5-보론산 (68.1 mg, 0.440 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (16.33 mg, 0.020 mmol) 및 Cs2CO3 (391 mg, 1.199 mmol)의 교반 용액을 질소로 퍼징하고, 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 메틸 (4-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트 (60 mg, 0.133 mmol, 33% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 263.1 [(M+H)+, 계산치 C12H12FN4O2 263.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.72분.
Figure 112018041425504-pct00692
파트 B. (S)-메틸 (4-(6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트
0℃에서 DMF (3 mL) 중 (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (60 mg, 0.133 mmol)의 교반 용액에 NaH (10.62 mg, 0.265 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에, 메틸 (4-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트 (19.15 mg, 0.146 mmol)를 첨가하고, 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였으며, 이를 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-메틸 (4-(6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트 (3 mg, 0.0723 mmol, 5% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 374.2 [(M+H)+, 계산치 C19H28N5O3 374.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 0.72분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.84 (d, J=1.88 Hz, 1H), 8.57 - 8.63 (m, 1H), 8.37 (d, J=2.32 Hz, 1H), 7.60 (d, J=5.27 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.84 - 1.96 (m, 2H), 1.66 - 1.76 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.07 (m, 6H) ppm.
실시예 382
(S)-1-(2-클로로-4-(2-클로로피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00693
파트 A. (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(2-클로로피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (3 mL)-물 (0.3 mL) 중 2,4-디클로로피리미딘 (75 mg, 0.503 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 285, 파트 A에 기재된 바와 같이 제조됨) (236 mg, 0.503 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (20.56 mg, 0.025 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨 (232 mg, 1.510 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 17% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(2-클로로피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (130 mg, 0.243 mmol, 48% 수율)를 갈색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 454.1 [(M+H)+, 계산치 C22H30Cl2N3O3 454.2]; LC/MS 체류시간 (방법 C): tR = 1.38분.
Figure 112018041425504-pct00694
파트 B. (S)-1-(2-클로로-4-(2-클로로피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
0℃에서 DCM 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(2-클로로피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (15 mg, 0.033 mmol)의 교반 용액에, 1,4-디옥산 중 4N HCl (2 mL, 8.00 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x25 mL)로 추출하였다. EtOAc 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-1-(2-클로로-4-(2-클로로피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (1 mg, 0.0268 mmol, 8% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 354.0 [(M+H)+, 계산치 C17H22Cl2N3O, 354.1]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 2.61분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.70 (m, 1H), 8.33 (d, J=2.20 Hz, 1H), 8.16 - 8.23 (m, 1H), 7.95 (d, J=5.40 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.72 Hz, 1H), 4.25 (d, J=12.61 Hz, 2H), 1.85 - 2.02 (m, 2H), 1.68 - 1.79 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.03 - 1.10 (m, 6H) ppm.
실시예 383
(S)-1-(2-(디플루오로메틸)-4-(2-메톡시피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00695
파트 A. 4-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-2-메톡시피리딘
1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 (2-메톡시피리딘-4-일)보론산 (75 mg, 0.490 mmol), 4-브로모-2-(디플루오로메틸)-1-플루오로벤젠 (121 mg, 0.539 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (312 mg, 1.471 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (20.02 mg, 0.025 mmol)의 용액을 질소로 퍼징하고, 90℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하였다. 흑색 현탁액을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (15% 석유 에테르: 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-2-메톡시피리딘 (100 mg, 0.363 mmol, 74% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 254.0 [(M+H)+, 계산치 C13H11F3NO 254.1]; LC/MS 체류시간 (방법 C): tR = 1.02분.
Figure 112018041425504-pct00696
파트 B. (S)-1-(2-(디플루오로메틸)-4-(2-메톡시피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
0℃에서 THF (2 mL) 중 4-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-2-메톡시피리딘 (25 mg, 0.099 mmol)의 용액에 (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (14.25 mg, 0.109 mmol) 및 THF 중 1 M 포타슘 tert-부톡시드 (0.148 mL, 0.148 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 (1x10 mL), 염수 (1x10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 갈색 반고체를 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-1-(2-(디플루오로메틸)-4-(2-메톡시피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (6 mg, 0.016 mmol, 16% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 365.3 [(M+H)+, 계산치 C20H27F2N2O2 365.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.75분. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.20 (dd, J=5.46, 0.56 Hz, 1 H), 7.88 - 7.95 (m, 2 H), 7.20 - 7.40 (m, 3 H), 7.03 - 7.12 (m, 1 H), 4.15 - 4.32 (m, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 1.83 - 1.94 (m, 2 H), 1.71 (m, 1 H), 1.54 (br. s., 3 H), 1.01 - 1.09 (m, 6 H) ppm.
실시예 384
(S)-2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(6-메틸피리미딘-4-일)페녹시)펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00697
파트 A. (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(6-메틸피리미딘-4-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (2 mL) 및 물 (0.2 mL) 중 4-클로로-6-메틸피리미딘 (15 mg, 0.117 mmol), (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 367, 파트 A에 기재된 바와 같이 제조됨) (52.2 mg, 0.117 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (74.2 mg, 0.350 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (4.76 mg, 5.83 μmol)의 용액을 질소로 퍼징하고, 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하였다. 흑색 현탁액을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 흑색 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-20% EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(6-메틸피리미딘-4-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (30 mg, 0.039 mmol, 34% 수율)를 갈색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 414.2 [(M+H)+, 계산치 C24H36N3O3 414.2]; LC/MS 체류시간 (방법 C): tR = 1.27분.
Figure 112018041425504-pct00698
파트 B. (S)-2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(6-메틸피리미딘-4-일)페녹시)펜탄-2-아민
0℃에서 DCM 중 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(6-메틸피리미딘-4-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (30 mg, 0.073 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4 M HCl (2 mL, 8.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 중탄산나트륨 용액 (5 mL)으로 희석하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 (1x10 mL) 및 염수 (1x10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 갈색 반고체를 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(6-메틸피리미딘-4-일)페녹시)펜탄-2-아민 (8 mg, 0.025 mmol, 35% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 314.3 [(M+H)+, 계산치 C19H28N3O, 314.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.32분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 9.00 (d, J=1.19 Hz, 1 H), 8.03 - 8.08 (m, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 7.14 (d, J=9.04 Hz, 1 H), 4.12 - 4.23 (m, 2 H), 2.60 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 1.82 - 1.96 (m, 2 H), 1.69 - 1.78 (m, 1 H), 1.54 (s, 3 H), 1.03 - 1.10 (m, 6 H) ppm.
실시예 385
(S)-6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-2'-메톡시-[3,4'-비피리딘]-5-카르보니트릴
Figure 112018041425504-pct00699
파트 A. 5-브로모-2-플루오로니코틴알데히드 옥심
에탄올 (20 mL) 및 물 (10 mL) 중 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.506 g, 21.67 mmol)의 용액에 5-브로모-2-플루오로니코틴알데히드 (3.4 g, 16.67 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 (1 x 10 mL), 염수 (1 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 5-브로모-2-플루오로니코틴알데히드 옥심 (3.5 g, 15.98 mmol, 96% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 218.8 [(M+H)+, 계산치 C6H5BrFN2O 218.9]; LC/MS 체류시간 (방법 C): tR = 0.78분.
Figure 112018041425504-pct00700
파트 B. 5-브로모-2-플루오로니코티노니트릴
클로로포름 (40 mL) 중 5-브로모-2-플루오로니코틴알데히드 옥심 (3.5 g, 15.98 mmol)의 용액에 실온에서 POCl3 (11.92 mL, 128 mmol)을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 10% 중탄산나트륨 용액 (10 mL)을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 (1 x 10 mL), 염수 (1 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 5-브로모-2-플루오로니코티노니트릴 (3.1 g, 15.42 mmol, 97% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.92 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1 H), 8.75 (dd, J = 2.4 Hz, 1 H) ppm.
Figure 112018041425504-pct00701
파트 C. 6-플루오로-2'-메톡시-[3,4'-비피리딘]-5-카르보니트릴
1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 (2-메톡시피리딘-4-일)보론산 (75 mg, 0.490 mmol), 5-브로모-2-플루오로니코티노니트릴 (108 mg, 0.539 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (312 mg, 1.471 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (20.02 mg, 0.025 mmol)의 현탁액을 질소로 퍼징하고, 90℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하였다. 흑색 현탁액을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 흑색 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (10-30% 석유 에테르:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 6-플루오로-2'-메톡시-[3,4'-비피리딘]-5-카르보니트릴 (40 mg, 0.150 mmol, 31% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 230.5 [(M+H)+, 계산치 C12H9FN3O 230.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.83분.
Figure 112018041425504-pct00702
파트 D. (S)-6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-2'-메톡시-[3,4'-비피리딘]-5-카르보니트릴
0℃에서 THF (3 mL) 중 6-플루오로-2'-메톡시-[3,4'-비피리딘]-5-카르보니트릴 (40 mg, 0.175 mmol)의 용액에 THF 중 1 M 포타슘 tert-부톡시드 (0.262 mL, 0.262 mmol) 및 (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (25.2 mg, 0.192 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 (1 x 10 mL), 염수 (1 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 갈색 반고체를 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-2'-메톡시-[3,4'-비피리딘]-5-카르보니트릴 (36 mg, 0.102 mmol, 58% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 341.2 [(M+H)+, 계산치 C19H25N4O2 341.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 2.43분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.82 (d, J=2.51 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=2.51 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J=5.46, 0.63 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J=5.46, 1.63 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=1.60 Hz, 1 H), 4.60 - 4.75 (m, 2 H), 3.97 - 4.03 (m, 3 H), 1.87 - 2.00 (m, 2 H), 1.67 - 1.78 (m, 1 H), 1.55 (s, 3 H), 1.07 - 1.11 (m, 6 H) ppm.
실시예 386
(S)-1-(4-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00703
파트 A. (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (0.2 mL) 중 (2-메톡시피리딘-4-일)보론산 (40 mg, 0.262 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 367에 기재된 바와 같이 제조됨) (105 mg, 0.262 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (10.68 mg, 0.013 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨 (167 mg, 0.785 mmol)의 용액을 질소로 퍼징하고, 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 흑색 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (석유 에테르 중 20% EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (65 mg, 0.108 mmol, 41% 수율)를 갈색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 429.7 [(M+H)+, 계산치 C25H37N2O4 429.3]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.11분.
Figure 112018041425504-pct00704
파트 B. (S)-1-(4-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
0℃에서 DCM 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (65 mg, 0.152 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4 M HCl (5 mL, 20.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 중탄산나트륨 용액 (5 mL)으로 희석하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 (1 x 10 mL), 및 포화 NaCl (1 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 갈색 반고체를 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-1-(4-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민(29 mg, 0.086 mmol, 57% 수율)을 연황색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 329.3 [(M+H)+, 계산치 C20H29N2O2 329.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.69분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.18 (dd, J=5.77, 0.56 Hz, 1 H), 7.62 - 7.73 (m, 2 H), 7.37 (dd, J=5.77, 1.63 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.12 (d, J=9.29 Hz, 1 H), 4.10 - 4.24 (m, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 1.83 - 1.95 (m, 2 H), 1.68 - 1.76 (m, 1 H), 1.54 (s, 3 H), 1.02 - 1.10 (m, 6 H) ppm.
실시예 387
(S)-1-((2-(플루오로메틸)-6-(6-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00705
파트 A. 4-(5-플루오로-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-메틸피리미딘
1,4-디옥산 중 4-클로로-6-메틸피리미딘 (100 mg, 0.778 mmol), 헥사메틸이주석 (129 μl, 0.622 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (44.9 mg, 0.039 mmol) 및 6-브로모-3-플루오로-2-(플루오로메틸)피리딘 (실시예 279에 기재된 바와 같이 제조됨) (113 mg, 0.544 mmol)의 용액을 질소로 퍼징하고, 마이크로웨이브로 120℃에서 1시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 흑색 현탁액을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 흑색 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 5-20% EtOAc)에 의해 정제하여 4-(5-플루오로-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-메틸피리미딘 (90 mg, 0.224 mmol, 29% 수율)을 갈색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 222.5 [(M+H)+, 계산치 C11H10F2N3 222.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.77분.
Figure 112018041425504-pct00706
파트 B. (S)-1-((2-(플루오로메틸)-6-(6-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
0℃에서 THF (3 mL) 중 4-(5-플루오로-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-메틸피리미딘 (90 mg, 0.224 mmol)의 용액에 THF 중 1 M 포타슘 tert-부톡시드 (0.336 mL, 0.336 mmol) 및 (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올(32.3 mg, 0.246 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 (1 x 10 mL) 및 염수 (1 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 갈색 반고체를 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-1-((2-(플루오로메틸)-6-(6-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (30 mg, 0.089 mmol, 40% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 333.3 [(M+H)+, 계산치 C18H26FN4O 333.2]; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 0.99분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 9.05 - 9.12 (m, 1 H), 8.56 - 8.62 (m, 1 H), 8.30 - 8.39 (m, 1 H), 7.69 - 7.78 (m, 1 H), 5.58 - 5.84 (m, 2 H), 4.22 - 4.36 (m, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 1.86 - 1.98 (m, 2 H), 1.70 - 1.78 (m, 1 H), 1.55 (s, 3 H), 1.02 - 1.11 (m, 6 H) ppm.
실시예 388
(S)-메틸 (4-(5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00707
Figure 112018041425504-pct00708
파트 A. 4-(5-플루오로-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민
1,4-디옥산 (1.5 mL) 중 메틸 (4-클로로피리미딘-2-일)카르바메이트 (실시예 304에 기재된 바와 같이 제조됨) (200 mg, 1.066 mmol), 6-브로모-3-플루오로-2-(플루오로메틸)피리딘 (실시예 279에 기재된 바와 같이 제조됨) (133 mg, 0.640 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (123 mg, 0.107 mmol) 및 비스(트리부틸주석) (619 mg, 1.07 mmol)의 용액을 질소로 퍼징하고, 마이크로웨이브로 150℃에서 1.5시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하였다. 흑색 현탁액을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 흑색 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 4-(5-플루오로-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민 (120 mg, 0.162 mmol, 15% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 223.0 [(M+H)+, 계산치 C10H9F2N4 223.1]; LC/MS 체류시간 (방법 C): tR = 0.72분.
Figure 112018041425504-pct00709
파트 B. 메틸 (4-(5-플루오로-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)카르바메이트
0℃에서 클로로포름 (2.5 mL) 및 피리딘 (2.5 mL) 중 4-(5-플루오로-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민 (120 mg, 0.162 mmol)의 용액에 DMAP (1.979 mg, 0.016 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트 (0.063 mL, 0.810 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 (1 x 20 mL), 염수 (1 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10-40% EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 (4-(5-플루오로-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)카르바메이트 (22 mg, 0.071 mmol, 44% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 281.1 [(M+H)+, 계산치 C12H11F2N4O2 281.1]; LC/MS 체류시간 (방법 C): tR = 0.76분.
Figure 112018041425504-pct00710
파트 C. (S)-메틸 (4-(5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)카르바메이트
0℃에서 DMF (3 mL) 중 메틸 (4-(5-플루오로-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)카르바메이트 (22 mg, 0.079 mmol)의 용액에 NaH (6.28 mg, 0.157 mmol) 및 (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (11.33 mg, 0.086 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 (1 x 10 mL), 및 포화 NaCl (1 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 C)에 의해 정제하여 (S)-메틸 (4-(5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)카르바메이트 (4 mg, 9.50 μmol, 12% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 392.3 [(M+H)+, 계산치 C19H27FN5O3 392.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.25분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 0.83분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.67 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 8.59 (dd, J=8.72, 1.63 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=5.21 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.72 Hz, 1 H), 5.72 (d, J=11.11 Hz, 1 H), 5.60 (d, J=11.04 Hz, 1 H), 4.09 - 4.21 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 1.83 - 1.92 (m, 1 H), 1.74 - 1.82 (m, 1 H), 1.61 - 1.69 (m, 1 H), 1.43 (s, 3 H), 1.02 - 1.07 (m, 6 H) ppm.
실시예 395
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-3-메틸부탄아미드
Figure 112018041425504-pct00711
(S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아미노피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (20 mg, 0.043 mmol) (실시예 297에 기재된 바와 같이 제조됨)를 함유하는 플라스크에 3-메틸부탄산 (0.051 mmol, 1.2 당량), HATU (24.40 mg, 0.064 mmol), DIPEA (0.022 mL, 0.128 mmol) 및 DMF (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에, 0℃에서 DCM 중 30% TFA (1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 물질을 역상 정제용 HPLC (방법 E)에 의해 정제하여 (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-3-메틸부탄아미드 (6.0 mg, 0.013 mmol, 2 단계에 대해서 31% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 452.2 [(M+H)+, 계산치 C24H33F3N3O2 452.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 2.81분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.40 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.37 - 8.34 (m, 1H), 7.99 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 2H), 2.34 - 2.28 (m, 2H), 2.09 (dquin, J=13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.80 (dquin, J=12.7, 6.3 Hz, 1H), 1.47 - 1.37 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.97 - 0.88 (m, 12H) ppm.
실시예 396
N-(4-(4-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-3-메틸펜탄아미드
Figure 112018041425504-pct00712
실시예 395에 기재된 바와 같이 제조하여 N-(4-(4-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-3-메틸펜탄아미드 (6.0 mg, 0.013 mmol, 2 단계에 대해서 30% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 466.2 [(M+H)+, 계산치 C25H35F3N3O2 466.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 2.98분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 8.40 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 2H), 2.43 - 2.38 (m, 1H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 1.94 - 1.75 (m, 2H), 1.46 - 1.31 (m, 3H), 1.26 - 1.17 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 0.94 - 0.85 (m, 12H) ppm.
실시예 397
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-4-메틸펜탄아미드
Figure 112018041425504-pct00713
실시예 395에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-4-메틸펜탄아미드 (6.3 mg, 0.014 mmol, 2 단계에 대해서 32% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 466.2 [(M+H)+, 계산치 C25H35F3N3O2 466.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 3.01분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 8.41 - 8.36 (m, 2H), 8.02 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 2.46 - 2.41 (m, 2H), 1.82 (dt, J=12.7, 6.1 Hz, 1H), 1.61 - 1.43 (m, 5H), 1.22 (s, 3H), 0.96 - 0.88 (m, 12H) ppm.
실시예 422
(S)-5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-아민
Figure 112018041425504-pct00714
에탄올 (1 mL)-H2O (1 mL) 중 (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (실시예 64에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.025 g, 0.067 mmol)의 용액을 KOH (0.038 g, 0.671 mmol)로 처리하고, 환류 하에 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL)로 희석하였다. 용액을 디클로로메탄 (80 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-아민 (0.005 g, 0.016 mmol, 24% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 315.2 [(M+H)+, 계산치 C18H27N4O 315.2]; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 0.71분; LCMS 체류시간 (방법 F): tR = 0.97분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 7.93 (m, 2H), 7.69 (d, J=1.00 Hz, 1H), 7.51 - 7.57 (m, 2H), 4.15 - 4.29 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.84 - 1.96 (m, 2H), 1.73 (d, J=9.04 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.00 - 1.13 (m, 6H) ppm.
실시예 431
(S)-6-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)피리미딘-4-아민
Figure 112018041425504-pct00715
파트 A. (S)-tert-부틸 (1-(4-(6-아세트아미도피리미딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (2 mL) 중 N-(6-클로로피리미딘-4-일)아세트아미드 (실시예 278에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.03 g, 0.175 mmol), (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 367, 파트 A에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.056 g, 0.125 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (10.20 mg, 0.012 mmol) 및 Cs2CO3 (0.122 g, 0.375 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸(1-(4-(6-아세트아미도피리미딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트를 황색빛 반고체로서 수득하였다. LCMS (ES-API) m/e 457.2 [(M+H)+, 계산치 C25H37N4O4, 457.3]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 2.45분.
Figure 112018041425504-pct00716
파트 B. (S)-6-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)피리미딘-4-아민
0℃로 냉각시킨 MeOH (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(6-아세트아미도피리미딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.05 g, 0.110 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4N HCl (0.274 mL, 1.095 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-6-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)피리미딘-4-아민 (0.016 g, 0.051 mmol, 46% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 315.2 [(M+H)+, 계산치 C18H26N4O 315.2]; LCMS 체류시간 (방법 F): tR = 1.08분; LCMS 체류시간 (방법 G): tR = 0.73분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.60 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 7.73-7.76 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 4.17-4.26 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.89-1.95 (m, 2H), 1.71-1.75 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.02-1.09 (m, 6H) ppm.
실시예 432
(S)-메틸 (6-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00717
파트 A. N-(6-클로로피리미딘-4-일)아세트아미드
1,4-디옥산 (5 mL) 중 4,6-디클로로피리미딘 (0.1 g, 0.671 mmol), 메틸 카르바메이트 (0.050 g, 0.671 mmol), Cs2CO3 (0.437 g, 1.342 mmol), PdOAc2 (6.03 mg, 0.027 mmol) 및 XANTPHOS (0.035 g, 0.060 mmol)의 혼합물을 75℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (25 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x25 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 수집하고, 염수 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 메틸 (6-클로로피리미딘-4-일)카르바메이트 (0.08 g, 0.418 mmol, 62% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 186.0 [(M-H)-, 계산치 C6H5ClN3O2 186.0]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.26분.
Figure 112018041425504-pct00718
파트 B. Boc-(S)-메틸 (6-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (2 mL) 중 메틸 (6-클로로피리미딘-4-일)카르바메이트 (0.03 g, 0.160 mmol), (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 215, 파트 A 및 B에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.057 g, 0.114 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (9.33 mg, 0.011 mmol) 및 Cs2CO3 (0.112 g, 0.343 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 Boc-(S)-메틸 (6-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)카르바메이트 (0.1 g, 0.103 mmol, 90% 수율)를 황색빛 반고체로서 수득하였다. LCMS (ES-API) m/e 527.2 [(M+H)+, 계산치 C25H34F3N4O5 527.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 2.61분.
Figure 112018041425504-pct00719
파트 C. (S)-메틸 (6-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)카르바메이트
0℃로 냉각시킨 MeOH (2 mL) 중 Boc-(S)-메틸 (6-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)카르바메이트 (0.08 g, 0.082 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 4N HCl (0.205 mL, 0.820 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (20 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-메틸 (6-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)카르바메이트 (0.020 g, 0.044 mmol, 54% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 427.2 [(M+H)+, 계산치 C20H25F3N4O3 427.2]; LCMS 체류시간 (방법 F): tR = 2.34분; LCMS 체류시간 (방법 G): tR = 1.82분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.88 (d, J=1.00 Hz, 1H), 8.31 - 8.38 (m, 3H), 7.43 (d, J=8.53 Hz, 1H), 3.95 (d, J=4.02 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.76 - 1.87 (m, 1H), 1.44 (m, 2H), 1.13 - 1.20 (m, 3H), 0.88 - 0.97 (m, 6H) ppm.
실시예 433
(S)-메틸 (6-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00720
파트 A. Boc-(S)-메틸 (6-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (2 mL) 중 메틸 (6-클로로피리미딘-4-일)카르바메이트 (실시예 432에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.05 g, 0.267 mmol), (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 367, 파트 A에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.085 g, 0.190 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.016 g, 0.019 mmol) 및 Cs2CO3 (0.186 g, 0.571 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트 (15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 Boc-(S)-메틸 (6-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)카르바메이트 (0.08 g, 0.113 mmol, 60% 수율)를 황색빛 반고체로서 수득하였다. LCMS (ES-API) m/e 471.2 [(M-H)-, 계산치 C25H35N4O5 471.3]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 2.59분.
Figure 112018041425504-pct00721
파트 B. (S)-메틸 (6-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)카르바메이트
MeOH (2 mL) 중 Boc-(S)-메틸 (6-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)카르바메이트 (0.1 g, 0.142 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 1,4-디옥산 중 4N HCl (0.35 mL, 1.42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (20 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-메틸 (6-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)카르바메이트 (0.01 g, 0.026 mmol, 18% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 373.2 [(M+H)+, 계산치 C20H29N4O3 373.2]; LCMS 체류시간 (방법 F): tR = 1.36분; LCMS 체류시간 (방법 G): tR = 1.18분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.75 (d, J=1.51 Hz, 1H), 8.35 (d, J=1.00 Hz, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.08 (d, J=8.03 Hz, 1H), 3.98 (d, J=6.02 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.81 - 1.88 (m, 1H), 1.54 - 1.76 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.03 (m, 6H) ppm.
실시예 434
(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00722
파트 A. Boc-(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (2 mL) 중 메틸 (4-클로로피리미딘-2-일)카르바메이트 (실시예 304에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.05 g, 0.267 mmol), (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 367, 파트 A에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.119 g, 0.267 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.022 g, 0.027 mmol) 및 Cs2CO3 (0.261 g, 0.800 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 Boc-(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트 (0.13 g, 0.203 mmol, 76% 수율)를 연황색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 473.2 [(M+H)+, 계산치 C25H37N4O5 473.3]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.53분.
Figure 112018041425504-pct00723
파트 B. (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트
0℃로 냉각시킨 MeOH (2 mL) 중 Boc-(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트 (0.13 g, 0.275 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 4N HCl (0.688 mL, 2.75 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (20 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트 (0.035 g, 0.091 mmol, 33% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 373.2 [(M+H)+, 계산치 C20H29N4O3 373.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.89분. LCMS 체류시간 (방법 G): tR = 1.61분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.53 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 8.05-8.07 (m, 2H), 7.56 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 3.91-3.94 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.84-1.87 (m, 1H), 1.56-1.70 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.00-1.04 (m, 6H) ppm.
실시예 435
(S)-1-(2,5-디플루오로-4-(6-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00724
파트 A. 4-클로로-6-메틸피리미딘
테트라히드로푸란 (30 mL) 중 4,6-디클로로피리미딘 (1.0 g, 6.71 mmol)의 용액에 1-메틸-2-피롤리디논 (3.2 mL, 6.71 mmol), 철(III) 아세틸아세토네이트 (0.119 g, 0.336 mmol) 및 메틸마그네슘 브로마이드 (2.237 mL, 6.71 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 이것을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 4-클로로-6-메틸피리미딘 (0.6 g, 3.08 mmol, 46% 수율)을 무색 점착성 액체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 129.0 [(M+H)+, 계산치 C5H6ClN2 129.0]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.36분.
Figure 112018041425504-pct00725
파트 B. (S)-tert-부틸 (1-(2,5-디플루오로-4-(6-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (2 mL) 중 4-클로로-6-메틸피리미딘 (0.05 g, 0.233 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.110 g, 0.233 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.019 g, 0.023 mmol) 및 Cs2CO3 (0.228 g, 0.700 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(2,5-디플루오로-4-(6-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.03 g, 0.038 mmol, 16% 수율)를 황색빛 반고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 436.2 [(M+H) +, 계산치 C23H32F2N3O3 436.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.91분.
Figure 112018041425504-pct00726
파트 C. (S)-1-(2,5-디플루오로-4-(6-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
MeOH (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2,5-디플루오로-4-(6-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.03 g, 0.069 mmol)의 교반 용액에, 0℃에서 1,4-디옥산 중 4N HCl (0.172 mL, 0.689 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (20 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-1-(2,5-디플루오로-4-(6-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (0.007 g, 0.021 mmol, 30% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 336.2 [(M+H)+, 계산치 C18H24F2N3O, 336.2]; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 1.69분; LCMS 체류시간 (방법 F): tR = 2.09분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 9.08 (d, J=1.51 Hz, 1H) 8.02 (dd, J=12.30, 7.28 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.19 (dd, J=12.80, 6.78 Hz, 1H), 4.04 - 4.19 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.86 (d, J=6.53 Hz, 1H), 1.73 (d, J=5.52 Hz, 1H), 1.63 (dd, J=14.06, 5.52 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.04 (m, 6H) ppm.
실시예 436
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(6-메틸피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure 112018041425504-pct00727
Figure 112018041425504-pct00728
파트 A. (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(6-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (2 mL) 중 4-클로로-6-메틸피리미딘 (0.05 g, 0.233 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.107 g, 0.233 mmol) (실시예 86, 파트 A 및 B에 기재된 바와 같이 제조됨), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.019 g, 0.023 mmol) 및 Cs2CO3 (0.228 g, 0.700 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(6-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.12 g, 0.136 mmol, 58% 수율)를 황색빛 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 425.2 [(M+H) +, 계산치 C24H33N4O3 425.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.23분.
Figure 112018041425504-pct00729
파트 B. (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(6-메틸피리미딘-4-일)벤조니트릴
0℃에서 MeOH (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(6-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.12 g, 0.136 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 4N HCl (0.339 mL, 1.357 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (20 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(6-메틸피리미딘-4-일)벤조니트릴 (0.015 g, 0.045 mmol, 33% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 325.2 [(M+H)+, 계산치 C19H25N4O 325.2]; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 1.60분; LCMS 체류시간 (방법 F): tR = 1.92분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 9.04 (m, 1H), 8.48-8.52 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.81-1.89 (m, 1H), 1.73-1.78 (m, 1H), 1.63-1.65 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.00-1.04 (m, 6H) ppm.
실시예 437
(S)-메틸 (6-(6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-클로로피리딘-3-일)피리미딘-4-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00730
파트 A. 메틸 (6-(5-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-4-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (3 mL) 중 5-클로로-6-플루오로피리딘-3-일보론산 (0.037 g, 0.213 mmol), 메틸 (6-클로로피리미딘-4-일)카르바메이트 (실시예 432에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.04 g, 0.213 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.017 g, 0.021 mmol) 및 Cs2CO3 (0.208 g, 0.640 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 메틸 (6-(5-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-4-일)카르바메이트 (0.03 g, 0.035 mmol, 17% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 281.0 [(M-H)-, 계산치 C11H7ClFN4O2 281.0]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 2.11분.
Figure 112018041425504-pct00731
파트 B. (S)-메틸 (6-(6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-클로로피리딘-3-일)피리미딘-4-일)카르바메이트
DMF (5 mL) 중 메틸 (6-(5-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-4-일)카르바메이트 (0.03 g, 0.035 mmol), (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (4.63 mg, 0.035 mmol) 및 NaH (1.411 mg, 0.035 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 층을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (S)-메틸 (6-(6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-클로로피리딘-3-일)피리미딘-4-일)카르바메이트 (0.005 g, 0.013 mmol, 36% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 394.2 [(M+H)+, 계산치 C18H25ClN5O3 394.2]; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 1.74분; LCMS 체류시간 (방법 F): tR = 2.09분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.83 (t, J=1.51 Hz, 2H) 8.54 (d, J=2.01 Hz, 1H), 8.40 (d, J=1.51 Hz, 1H), 4.61 (d, J=4.52 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.90 (d, J=9.54 Hz, 2H), 1.72 (s, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.07 (m, 6H) ppm.
실시예 438
(S)-메틸 (6-(6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00732
Figure 112018041425504-pct00733
파트 A. 메틸 (6-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (3 mL) 중 2-플루오로-3-메틸피리딘-5-보론산 (0.033 g, 0.213 mmol), 메틸 (6-클로로피리미딘-4-일)카르바메이트 (실시예 432에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.04 g, 0.213 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.017 g, 0.021 mmol) 및 Cs2CO3 (0.208 g, 0.640 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 층을 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 메틸 (6-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-일)카르바메이트 (0.03 g, 0.059 mmol, 28% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 263.2 [(M+H)+, 계산치 C12H12FN4O2 263.1]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 2.00분.
Figure 112018041425504-pct00734
파트 B. (S)-메틸 (6-(6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-일)카르바메이트
DMF (2 mL) 중 메틸 (6-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-일)카르바메이트 (0.03 g, 0.063 mmol), (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (8.26 mg, 0.063 mmol) 및 NaH (2.52 mg, 0.063 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 층을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (S)-메틸 (6-(6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-일)카르바메이트 (0.008 g, 0.020 mmol, 31% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 374.2 [(M+H)+, 계산치 C19H28N5O3 374.2]; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 1.71분; LCMS 체류시간 (방법 F): tR = 1.91분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.76 - 8.81 (m, 1H), 8.69 (d, J=3.01 Hz, 1H), 8.32 - 8.39 (m, 1H), 8.17 - 8.23 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.81 - 1.92 (m, 1H), 1.58 (dd, J=14.06, 5.52 Hz, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.02 (m, 6H) ppm.
실시예 439
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(6-메톡시피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure 112018041425504-pct00735
파트 A. (S)-tert-부틸 (1-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (2 mL) 중 4,6-디클로로피리미딘 (0.05 g, 0.336 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 86, 파트 A 및 B에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.154 g, 0.336 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.027 g, 0.034 mmol) 및 Cs2CO3 (0.328 g, 1.007 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 층을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.15 g, 0.246 mmol, 73% 수율)를 황색빛 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 389.2 [(M+H- tBu) +, 계산치 C23H30ClN4O3 445.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.89분.
Figure 112018041425504-pct00736
파트 B. (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(6-메톡시피리미딘-4-일)벤조니트릴
0℃에서 MeOH (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.05 g, 0.112 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 4N HCl (0.281 mL, 1.124 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (20 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(6-메톡시피리미딘-4-일)벤조니트릴 (0.006 g, 0.018 mmol, 16% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 341.2 [(M+H)+, 계산치 C19H25N4O2 341.2]; LCMS 체류시간 (방법 F): tR = 2.16분. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4): δ 8.79 (d, J=0.76 Hz, 1H), 8.36 - 8.45 (m, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 4.05 (s, 5H), 1.77 - 1.93 (m, 1H), 1.62 (dd, J=11.90, 5.48 Hz, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.02 (m, 6H) ppm.
실시예 440
(S)-1-(4-(6-메톡시피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00737
Figure 112018041425504-pct00738
파트 A. (S)-tert-부틸 (1-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (2 mL) 중 4,6-디클로로피리미딘 (0.1 g, 0.671 mmol), (S)-tert-부틸(2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 215에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.337 g, 0.671 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.055 g, 0.067 mmol) 및 Cs2CO3 (0.656 g, 2.014 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.25 g, 0.458 mmol, 68% 수율)를 황색빛 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 432.2 [(M+H-tBu) +, 계산치 C23H30ClF3N3O3 488.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 3.15분.
Figure 112018041425504-pct00739
파트 B. (S)-1-(4-(6-메톡시피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
0℃에서 MeOH (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.05 g, 0.102 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 4N HCl (0.256 mL, 1.025 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (20 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-1-(4-(6-메톡시피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (0.006 g, 0.015 mmol, 15% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 384.2 [(M+H)+, 계산치 C19H25F3N3O2 384.2]; LCMS 체류시간 (방법 F): tR = 2.66분. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4): δ 8.79 (d, J=0.76 Hz, 1H), 8.41 (d, J=1.89 Hz, 1H), 8.30 - 8.37 (m, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 4.00 - 4.12 (m, 5H), 1.78 - 1.91 (m, 1H), 1.61 (dd, J=12.65, 5.48 Hz, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.00 (m, 6H), ppm.
실시예 441
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(6-클로로피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure 112018041425504-pct00740
0℃에서 DCM (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 439에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.05 g, 0.112 mmol)의 교반 용액에 TFA (0.087 mL, 1.124 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (20 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(6-클로로피리미딘-4-일)벤조니트릴 (0.006 g, 0.017 mmol, 15% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 345.2 [(M+H)+, 계산치 C18H22ClN4O 345.1]; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 1.82분; LCMS 체류시간 (방법 F): tR = 2.31분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 9.00 (d, J=1.00 Hz, 1H), 8.56 (d, J=2.01 Hz, 1H), 8.49 - 8.53 (m, 1H), 8.13 (d, J=1.00 Hz, 1H), 7.37 (d, J=9.04 Hz, 1H), 4.06 (d, J=1.51 Hz, 2H), 1.86 (s, 1H), 1.54 - 1.70 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.02 (m, 6H), ppm.
실시예 442
(S)-1-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00741
0℃에서 DCM (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 440에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.05 g, 0.102 mmol)의 교반 용액에 TFA (0.079 mL, 1.025 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (20 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-1-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (0.03 g, 0.077 mmol, 75% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 388.2 [(M+H)+, 계산치 C18H22ClF3N3O 388.1]; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 2.08분; LCMS 체류시간 (방법 F): tR = 2.83분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 9.00 (d, J=1.00 Hz, 1H), 8.53 (d, J=2.01 Hz, 1H), 8.45 (dd, J=8.78, 2.26 Hz, 1H), 8.14 (d, J=1.00 Hz, 1H), 7.36 (d, J=9.04 Hz, 1H), 3.97 - 4.06 (m, 2H), 1.84 (s, 1H), 1.57 (dd, J=10.54, 5.52 Hz, 2H), 1.28 (s, 3H), 0.96 - 1.04 (m, 6H) ppm.
실시예 443
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(6-에틸피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure 112018041425504-pct00742
Figure 112018041425504-pct00743
파트 A. (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(6-에틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 439에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.1 g, 0.225 mmol), 에틸보론산 (0.025 g, 0.337 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (9.18 mg, 0.011 mmol) 및 Cs2CO3 (0.220 g, 0.674 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하면서 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(6-에틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.11 g, 0.029 mmol, 13% 수율)를 황색빛 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 439.2 [(M+H) +, 계산치 C25H35N4O3 439.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.37분.
Figure 112018041425504-pct00744
파트 B. (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(6-에틸피리미딘-4-일)벤조니트릴
0℃에서 DCM (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(6-에틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.1 g, 0.228 mmol)의 교반 용액에 TFA (0.176 mL, 2.280 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (20 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(6-에틸피리미딘-4-일)벤조니트릴 (0.005 g, 0.014 mmol, 6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 339.2 [(M+H)+, 계산치 C20H27N4O 339.2]; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 1.77분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.06-9.07 (m, 1H), 8.49-8.55 (m, 2H), 7.91 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.19-4.29 (m, 2H), 2.87 (q, J = 23.20 Hz, 2H), 1.00-1.04 (m, 6H), 1.38-1.43 (m, 6H), 1.62-1.67 (m, 1H), 1.77-1.88 (m, 2H), ppm.
실시예 444
(S)-1-(4-(6-에틸피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00745
파트 A. (S)-tert-부틸 (1-(4-(6-에틸피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 440에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.1 g, 0.232 mmol), 에틸보론산 (0.026 g, 0.347 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (9.46 mg, 0.012 mmol) 및 Cs2CO3 (0.226 g, 0.695 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하면서 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(4-(6-에틸피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.12 g, 0.075 mmol, 32% 수율)를 황색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 482.2 [(M+H)+, 계산치 C25H35F3N3O3 482.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.78분.
Figure 112018041425504-pct00746
파트 B. (S)-1-(4-(6-에틸피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
0℃에서 DCM (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(6-에틸피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.1 g, 0.208 mmol)의 교반 용액에 TFA (0.160 mL, 2.077 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (20 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-1-(4-(6-에틸피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (0.005 g, 0.013 mmol, 6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 382.2 [(M+H)+, 계산치 C20H27F3N3O 382.2]; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 2.22분; LCMS 체류시간 (방법 F): tR = 2.78분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.06 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 8.43-8.50 (m, 2H), 7.91 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.13-4.18 (m, 2H), 2.85-2.91 (m, 2H), 1.82-1.87 (m, 1H), 1.74-1.79 (m, 1H), 1.62-1.67 (m, 1H), 1.29-1.43 (m, 6H), 0.98-1.05 (m, 6H) ppm.
실시예 445
(S)-1-((3-클로로-5-(6-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00747
파트 A. 4-(5-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)-6-메틸피리미딘
1,4-디옥산 (3 mL) 중 (5-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)보론산 (0.055 g, 0.311 mmol), 4-클로로-6-메틸피리미딘 (0.04 g, 0.311 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.025 g, 0.031 mmol) 및 Cs2CO3 (0.304 g, 0.933 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하면서 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 4-(5-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)-6-메틸피리미딘 (0.035 g, 0.090 mmol, 29% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 224.5 [(M+H) +, 계산치 C10H8ClFN3 224.0]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.86분.
Figure 112018041425504-pct00748
파트 B. (S)-1-((3-클로로-5-(6-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 4-(5-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)-6-메틸피리미딘 (0.035 g, 0.157 mmol), (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (0.021 g, 0.157 mmol) 및 KOtBu (0.470 mL 0.470 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하면서 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 (S)-1-((3-클로로-5-(6-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (0.008 g, 0.024 mmol, 15% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 335.2 [(M+H)+, 계산치 C17H24ClN4O 335.2]; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 1.88분; LCMS 체류시간 (방법 F): tR = 2.32분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.07 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 0.40 Hz, 1H), 4.60-4.64 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.88-1.93 (m, 2H), 1.69-1.75 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.08-1.07 (m, 6H) ppm.
실시예 446
(S)-2,4-디메틸-1-((3-메틸-5-(6-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00749
파트 A. 4-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-6-메틸피리미딘
1,4-디옥산 (3 mL) 중 2-플루오로-3-메틸피리딘-5-보론산 (0.048 g, 0.311 mmol)의 용액에, 4-클로로-6-메틸피리미딘 (0.04 g, 0.311 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.025 g, 0.031 mmol) 및 Cs2CO3 (0.304 g, 0.933 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하면서 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 4-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-6-메틸피리미딘 (0.04 g, 0.160 mmol, 52% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 204.2 [(M+H) +, 계산치 C11H11FN3 204.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.30분.
Figure 112018041425504-pct00750
파트 B. (S)-2,4-디메틸-1-((3-메틸-5-(6-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)펜탄-2-아민
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 4-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-6-메틸피리미딘 (0.04 g, 0.197 mmol), KOtBu (0.591 mL, 0.591 mmol) 및 (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (0.026 g, 0.197 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 층을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하면서 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-2,4-디메틸-1-((3-메틸-5-(6-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)펜탄-2-아민 (0.049 g, 0.152 mmol, 77% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 315.2 [(M+H)+, 계산치 C18H27N4O 315.2]; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 1.81분; LCMS 체류시간 (방법 F): tR = 1.87분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.03 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 8.81-8.82 (m, 1H), 8.33-8.33 (m, 1H), 7.90 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.88-1.93 (m, 1H), 1.77-1.82 (m, 1H), 1.63-1.68 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.03-1.08 (m, 6H) ppm.
실시예 447
(S)-1-((5-(6-에틸피리미딘-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00751
Figure 112018041425504-pct00752
파트 A. 4-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-6-비닐피리미딘
1,4-디옥산 (2 mL) 중 4-클로로-6-비닐피리미딘 (실시예 315, 파트 B에 기재된 절차를 사용하여 4,6-디클로로피리미딘으로부터 제조됨) (0.03 g, 0.213 mmol), 2-플루오로-3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (0.051 g, 0.213 mmol), 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.017 g, 0.021 mmol) 및 Cs2CO3 (0.209 g, 0.640 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하면서 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-6-비닐피리미딘 (0.05 g, 0.151 mmol, 71% 수율)을 황색빛 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 216.2 [(M+H)+, 계산치 C12H11FN3 216.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.38분.
Figure 112018041425504-pct00753
파트 B. 4-에틸-6-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)피리미딘
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 4-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-6-비닐피리미딘 (0.05 g, 0.232 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (0.025 g, 0.023 mmol)을 첨가하고, 1 atm의 수소 기체 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척하면서 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 4-에틸-6-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)피리미딘 (0.04 g, 0.121 mmol, 52% 수율)을 황색빛 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 218.2 [(M+H) +, 계산치 C12H13FN3 218.1]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.83분.
Figure 112018041425504-pct00754
파트 C. (S)-1-((5-(6-에틸피리미딘-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
테트라히드로푸란 (3 mL) 중 4-에틸-6-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)피리미딘 (0.04 g, 0.184 mmol), (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (0.024 g, 0.184 mmol), 및 KOtBu (0.552 mL, 0.552 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 층을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하면서 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-1-((5-(6-에틸피리미딘-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (0.008 g, 0.022 mmol, 12% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 329.3 [(M+H)+, 계산치 C19H29N4O 329.2]; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 1.11분; LCMS 체류시간 (방법 F): tR = 1.38분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.05 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 8.81-8.82 (m, 1H), 8.33-8.34 (m, 1H), 7.88 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 2.87 (q, J = 22.80 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.84-1.91 (m, 2H), 1.67-1.72 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 0.99-1.08 (m, 6H) ppm.
실시예 450
(S)-2,4-디메틸-1-((4-메틸-6-(6-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00755
Figure 112018041425504-pct00756
파트 A. (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-((4-메틸-6-(6-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (3 mL) 중 4-클로로-6-메틸피리미딘 (0.1 g, 0.778 mmol), (S)-tert-부틸 (1-((6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 226에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조됨) (0.278 g, 0.778 mmol) 및 헥사메틸이주석 (0.242 mL, 1.167 mmol)을 질소로 10분 동안 플러싱하였다. Pd(Ph3P)4 4 (0.090 g, 0.078 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 90분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-((4-메틸-6-(6-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.1 g, 0.190 mmol, 25% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 415.2 [(M+H)+, 계산치 C23H35N4O3 415.2]; LC/MS 체류시간 (방법 G): tR = 3.83분.
Figure 112018041425504-pct00757
파트 B. (S)-2,4-디메틸-1-((4-메틸-6-(6-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민
메탄올 (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-((4-메틸-6-(6-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.08 g, 0.193 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 1,4-디옥산 중 4M HCl (0.482 mL, 1.930 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (20 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 C)에 의해 정제하여 (S)-2,4-디메틸-1-((4-메틸-6-(6-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민 (0.039 g, 0.120 mmol, 62% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 315.3 [(M+H)+, 계산치 C18H27N4O 315. 2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.21분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 0.92분. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4): δ 9.05 (d, J=1.00 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 4.25 (d, J=10.54 Hz, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 1.81 - 1.91 (m, 2 H), 1.64 - 1.76 (m, 1 H), 1.49 (s, 3 H), 1.05 (m, 6 H) ppm.
실시예 451
(S)-1-((6-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00758
파트 A. (S)-tert-부틸 (1-((6-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (3 mL) 중 2,4-디클로로피리미딘 (0.1 g, 0.671 mmol), (S)-tert-부틸 (1-((6-아이오도-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (343에 대해서 기재된 것과 유사한 방식으로 제조됨) (0.301 g, 0.671 mmol) 및 헥사메틸이주석 (0.139 mL, 0.671 mmol)의 용액을 질소로 10분 동안 플러싱하였다. Pd(Ph3P)4 (0.039 g, 0.034 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 90분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-((6-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.02 g, 0.043 mmol, 7% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 435.2 [(M+H)+, 계산치 C22H32ClN4O3 435.2]; LC/MS 체류시간 (방법 G): tR = 4.07분.
Figure 112018041425504-pct00759
파트 B. (S)-1-((6-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
DCM (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-((6-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.02 g, 0.046 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, TFA (3.54 μl, 0.046 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (20 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-1-((6-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (0.008 g, 0.022 mmol, 49% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 335.3 [(M+H)+, 계산치 C17H24ClN4O, 335.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.53분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 1.19분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.71 - 8.77 (m, 1 H), 8.31 - 8.40 (m, 2 H), 7.49 - 7.60 (m, 1 H), 4.14 - 4.30 (m, 2 H), 2.64 (br. s., 3 H), 1.82 - 1.97 (m, 2 H), 1.69 - 1.81 (m, 1 H), 1.55 (s, 3 H), 1.00 - 1.15 (m, 6 H) ppm.
실시예 454
(S)-2,4-디메틸-1-((6-(2-메틸피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00760
Figure 112018041425504-pct00761
파트 A. 6-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-올
0℃에서 DMF (5 mL) 중 2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-올 (1.0 g, 6.13 mmol)의 용액에 NBS (1.091 g, 6.13 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석한 후, 디클로로메탄 (80 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 12% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 6-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-올 (0.5 g, 1.984 mmol, 32% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 241.8 [(M+H)+, 계산치 C6H4BrF3NO, 241.9]; LC/MS 체류시간 (방법 NA): tR = 1.99분.
Figure 112018041425504-pct00762
파트 B. 6-(2-메틸피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-올
1,4-디옥산 (3 mL) 중 4-클로로-2-메틸피리미딘 (0.1 g, 0.778 mmol), 6-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-올 (0.207 g, 0.856 mmol), 및 헥사메틸이주석 (0.242 mL, 1.167 mmol)의 용액을 질소로 플러싱하였다. Pd(Ph3P)4 (0.045 g, 0.039 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소로 추가로 5분 동안 플러싱하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 90분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하면서 규조토 (셀라이트®) 층을 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 6-(2-메틸피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-올 (0.06 g, 0.207 mmol, 27% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 256.0 [(M+H) +, 계산치 C11H9F3N3O 256.1 ]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.50분.
Figure 112018041425504-pct00763
파트 C. (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-((6-(2-메틸피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-일)카르바메이트
DMF (3 mL) 중 6-(2-메틸피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-올 (0.09 g, 0.166 mmol)의 용액에 NaH (0.020 g, 0.497 mmol) 및 (S)-tert-부틸 4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (실시예 32, 파트 A-E에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.049 g, 0.166 mmol)를 첨가하였다. 갈색 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 층을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 15% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-((6-(2-메틸피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.1 g, 0.092 mmol, 55% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 469.2 [(M+H)+, 계산치 C23H32F3N4O3, 469.2]; LC/MS 체류시간 (방법 G): tR = 1.35분.
Figure 112018041425504-pct00764
파트 D. (S)-2,4-디메틸-1-((6-(2-메틸피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민
0℃로 냉각시킨 DCM (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-((6-(2-메틸피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.1 g, 0.092 mmol)의 용액에 TFA (7.07 μl, 0.092 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 (20 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-2,4-디메틸-1-((6-(2-메틸피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민 (0.005 g, 0.013 mmol, 14% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 369.3 [(M+H)+, 계산치 C18H24F3N4O 369.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.76분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 1.16분. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.75 - 8.82 (m, 2 H), 8.20 (d, J=5.02 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=9.04 Hz, 1 H), 4.12 (d, J=4.02 Hz, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.86 (s, 1 H), 1.63 (dd, J=16.06, 5.52 Hz, 2 H), 1.35 (s, 3 H), 1.02 (m, 6 H) ppm.
실시예 458
(S)-2-(2-아미노-2,4-디메틸펜틸옥시)-5-(2-메틸피리미딘-4-일) 벤조니트릴
Figure 112018041425504-pct00765
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (10 mL) 중 4-클로로-2-메틸피리미딘 (0.05 g, 0.389 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 86, 파트 A 및 B에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.178 g, 0.389 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (0.083 g, 0.389 mmol), 및 KBr (0.046 g, 0.389 mmol)의 용액을 질소 기체로 10분 동안 퍼징하였다. PdCl2 (dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.032 g, 0.039 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 질소 기체로 다시 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL) 중에 용해시켰다. 2상 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 층을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.07 g, 0.122 mmol, 31% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 425.2 [(M+H)+, 계산치 C24H32N4O3 425.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.54분.
Figure 112018041425504-pct00766
파트 B: (S)-2-(2-아미노-2,4-디메틸펜틸옥시)-5-(2-메틸피리미딘-4-일)벤조니트릴
0℃에서 DCM (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (70 mg, 0.122 mmol)의 용액에 TFA (0.188 mL, 2.440 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 C)에 의해 정제하여 (S)-2-(2-아미노-2,4-디메틸펜틸옥시)-5-(2-메틸피리미딘-4-일) 벤조니트릴 (48 mg, 0.108 mmol, 89% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 325.0 [(M+H)+, 계산치 C19H25N4O 325.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.27분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 0.92분. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.73 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 8.53-8.60 (m, 2H), 7.85 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 4.32-4.38 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.89-2.00 (m, 2H), 1.72-1.77 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.06-1.11 (m, 6H) ppm.
실시예 462
(S)-1-(2-플루오로-4-(2-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00767
Figure 112018041425504-pct00768
파트 A: 4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸피리미딘
1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (3 mL) 중 4-클로로-2-메틸피리미딘 (0.2 g, 1.556 mmol), (3-플루오로-4-메톡시페닐)보론산 (0.264 g, 1.556 mmol), 및 Cs2CO3 (1.014 g, 3.11 mmol)의 혼합물을 질소 기체로 30분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물에 PdCl2 (dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.127 g, 0.156 mmol)을 첨가하고, 질소 기체로 10분 동안 다시 퍼징하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (40 mL)에 녹인 다음, 2상 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 수성 층을 분리하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 갈색 고체를 수득하였다. 조 고체를 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 EtOAc)에 의해 정제하여 4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸피리미딘 (0.128 g, 0.587 mmol, 38% 수율)을 담황색 고체로서 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 219.1 [(M+H)+, 계산치 C12H12FN2O 219.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.69분.
Figure 112018041425504-pct00769
파트 B: 2-플루오로-4-(2-메틸피리미딘-4-일) 페놀
0℃에서 4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸피리미딘 (0.128 g, 0.587 mmol)에 AcOH (34%) 중 HBr (5 mL, 92 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 감압 하에 농축시켰다. 갈색 잔류물을 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 석유 에테르 (10 mL)에 녹이고, 여과하고, 건조시켜 2-플루오로-4-(2-메틸피리미딘-4-일)페놀 (0.11 g, 0.269 mmol, 46% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 205.2 [(M+H)+, 계산치 C11H10FN2O 205.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 1.59분.
Figure 112018041425504-pct00770
파트 C: (S)-tert-부틸(1-(2-플루오로-4-(2-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
DMF (5 mL) 중 2-플루오로-4-(2-메틸피리미딘-4-일)페놀 (0.11 g, 0.269 mmol)의 교반 용액을 0℃로 냉각시켰다. K2CO3 (0.112 g, 0.808 mmol)을 반응 혼합물에 조금씩 첨가한 다음, DMF(1 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (실시예 32, 파트 A-E에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.095 g, 0.323 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온되도록 하고, 88℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄 용액 (10 mL)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x20 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발 건조시켜 (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(2-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (조 수율) (0.08 g, 0.088 mmol, 33% 수율)를 갈색 반고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 418.2 [(M+H)+, 계산치 C23H33FN3O3 418.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.66분.
Figure 112018041425504-pct00771
파트 D: (S)-1-(3-플루오로-4-(2-메틸피리미딘-4-일) 페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
DCM (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(2-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.08 g, 0.192 mmol)의 교반 용액을 0℃로 냉각시키고, TFA (0.295 mL, 3.83 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-1-(3-플루오로-4-(2-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (39.9 mg, 0.129 mmol, 61% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 318.0 [(M+H)+, 계산치 C18H25FN3O 318.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.27분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.64 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 7.99-8.05 (m, 2H), 7.74 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 17.20 Hz, 1H), 4.08-4.17 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.74-1.87 (m, 2H), 1.61-1.64 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.00-1.05 (m, 6H) ppm.
실시예 465
(S)-1-(2-클로로-4-(2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-4-일) 페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00772
파트 A: (S)-tert-부틸(1-(2-클로로-4-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일) 카르바메이트
4-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 (0.05 g, 0.274 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 285, 파트 A에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.128 g, 0.274 mmol) 및 Cs2CO3 (0.179 g, 0.548 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산 (6 mL) 및 물 (1 mL)에 녹였다. 반응 혼합물을 질소 기체로 30분 동안 퍼징하고, PdCl2 (dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.022 g, 0.027 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 기체로 추가로 10분 동안 다시 퍼징하고, 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하였다. 2상 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.07 g, 0.143 mmol, 52% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 489.2 [(M+2H)+, 계산치 C23H31ClF3N3O3 489.2]; LC/MS 체류시간 (방법 C): tR = 2.65분.
Figure 112018041425504-pct00773
파트 B: (S)-1-(2-클로로-4-(2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-4-일) 페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
0℃에서 디클로로메탄 (2 mL) 중 메틸 (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.08 g, 0.164 mmol)의 용액에 TFA (0.253 mL, 3.28 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-1-(2-클로로-4-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (46.5 mg, 0.12 mmol, 73% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 388.0 [(M+H)+, 계산치 C18H22ClF3N3O 388.1]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.93분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 1.45분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.06 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 8.36-8.41 (m, 2H), 8.25-8.27 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 3.88-3.91 (m, 2H), 1.79-1.82 (m, 1H), 1.40-1.46 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.91-0.94 (m, 6H) ppm.
실시예 469
(S)-1-(2-클로로-4-(2-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00774
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(2-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (10 mL) 중 4-클로로-2-메틸피리미딘 (0.03 g, 0.233 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 285, 파트 A에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.120 g, 0.257 mmol), Cs2CO3 (0.228 g, 0.700 mmol), 및 KBr (0.028 g, 0.233 mmol)의 혼합물을 질소 기체로 30분 동안 퍼징하였다. PdCl2 (dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.019 g, 0.023 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 질소 기체로 추가로 10분 동안 다시 퍼징하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL) 중에 용해시키고, 2상 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 패드를 에틸 아세테이트 (25 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물 (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(2-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (조 수율) (0.06 g, 0.138 mmol, 59% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 434.2 [(M+H)+, 계산치 C23H33ClN3O3 434.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.34분.
Figure 112018041425504-pct00775
파트 B: (S)-1-(2-클로로-4-(2-메틸피리미딘-4-일) 페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
0℃에서 DCM (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(2-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.08 g, 0.184 mmol)의 용액에 TFA (0.284 mL, 3.69 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-1-(2-클로로-4-(2-메틸피리미딘-4-일) 페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (22.5, 0.067 mmol, 37% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 334.0 [(M+H)+, 계산치 C18H25ClN3O 334.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.48분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 1.10분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.68 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.15-8.18 (m, 1H), 7.77-7.79 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.20-4.27 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.88-1.97 (m, 2H), 1.70-1.75 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.03-1.09 (m, 6H) ppm.
실시예 474
(S)-2-(2-아미노-2,4-디메틸펜틸옥시)-5-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure 112018041425504-pct00776
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-4-일) 페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일) 카르바메이트
1,4-디옥산 (6 mL) 및 물 (1 mL) 중 4-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 (0.025 g, 0.137 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 86, 파트 A 및 B에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.063 g, 0.137 mmol), 및 Cs2CO3 (0.089 g, 0.274 mmol)의 혼합물을 질소 기체로 30분 동안 퍼징하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.011 g, 0.014 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 기체로 10분 동안 다시 퍼징하고, 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하였다. 2상 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.042 g, 0.088 mmol, 64% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 479.3 [(M+H)+, 계산치 C24H30F3N4O3 479.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.19분.
Figure 112018041425504-pct00777
파트 B: (S)-2-(2-아미노-2,4-디메틸펜틸옥시)-5-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤조니트릴
0℃에서 디클로로메탄 (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.035 g, 0.073 mmol)의 용액에 TFA (0.113 mL, 1.463 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 C)에 의해 정제하여 (S)-2-(2-아미노-2,4-디메틸펜틸옥시)-5-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤조니트릴 (9 mg, 0.023 mmol, 32% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 379.0 [(M+H)+, 계산치 C19H22F3N4O 379.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.74분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 1.33분. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.98 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 8.58-8.61 (m, 2H), 8.20 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.18-4.23 (m, 2H), 1.77-1.90 (m, 2H), 1.62-1.67 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.04-1.06 (m, 6H) ppm.
실시예 479
(S)-1-(4-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00778
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(4-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (10 mL) 중 4-클로로-2,6-디메틸피리미딘 (0.03 g, 0.210 mmol), (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 215, 파트 A 및 B에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.116 g, 0.231 mmol), Cs2CO3 (0.206 g, 0.631 mmol), 및 KBr (0.025 g, 0.210 mmol)의 용액을 질소 기체로 30분 동안 퍼징하였다. PdCl2 (dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.017 g, 0.021 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 질소 기체로 다시 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL) 중에 용해시켰다. 2상 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 층을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.04 g, 0.083 mmol, 40% 수율)를 갈색 반고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 482.2 [(M+H)+, 계산치 C25H35F3N3O3 482.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.97분.
Figure 112018041425504-pct00779
파트 B: (S)-1-(4-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
0℃에서 DCM (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (40 mg, 0.083 mmol)의 용액에 TFA (0.128 mL, 1.661 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-1-(4-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸) 페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (43 mg, 0.075 mmol, 91% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 382.3 [(M+H)+, 계산치 C20H27F3N3O 382.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.82분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 1.07분. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4: δ 8.49-8.55 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.27-4.35 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.87-1.93 (m, 2H), 1.72-1.77 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.02-1.09 (m, 6H) ppm.
실시예 480
(S)-1-(2-클로로-4-(2-이소프로필피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00780
Figure 112018041425504-pct00781
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(2-이소프로필피리미딘-4-일) 페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일) 카르바메이트
1,4-디옥산 (6 mL) 중 4-클로로-2-이소프로필피리미딘 (0.025 g, 0.160 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 285, 파트 A에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.075 g, 0.160 mmol), Cs2CO3 (0.104 g, 0.319 mmol), 및 KBr (0.019 g, 0.160 mmol)의 용액을 질소 기체로 30분 동안 퍼징하였다. PdCl2 (dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.013 g, 0.016 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 질소 기체로 다시 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (30 mL) 중에 용해시켰다. 2상 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(2-이소프로필피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (40 mg, 0.087 mmol, 54% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. 고체를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 462.2 [(M+H)+, 계산치 C25H37ClN3O3 462.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 3.39분.
Figure 112018041425504-pct00782
파트 B: (S)-1-(2-클로로-4-(2-이소프로필피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
DCM (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(2-이소프로필피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.044 g, 0.095 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. TFA (0.147 mL, 1.905 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-1-(2-클로로-4-(2-이소프로필피리미딘-4-일) 페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (6 mg, 0.011 mmol, 12% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 362.2 [(M+H)+, 계산치 C20H29ClN3O 362.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 2.73분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 1.93분. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4: δ 8.69 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 8.31-8.34 (m, 1H), 8.18-8.21 (m, 1H), 7.77 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.19-4.27 (m, 2H), 3.23-3.30 (m, 1H), 1.84-1.91 (m, 2H), 1.69-1.74 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.34-1.41 (m, 6H), 1.01-1.08 (m, 6H) ppm.
실시예 484
(S)-2,4-디메틸-1-(2-메틸-6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일옥시)펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00783
파트 A: 4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-2-메틸피리미딘
1,4-디옥산 (2 mL) 중 4-클로로-2-메틸피리미딘 (100 mg, 0.778 mmol), 6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘 (148 mg, 0.778 mmol) 및 1,1,1,2,2,2-헥사메틸디스탄난 (255 mg, 0.778 mmol)의 용액을 질소 기체로 10분 동안 퍼징하였다. Pd (Ph3P)4 (90 mg, 0.078 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 질소 기체로 다시 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL) 중에 용해시켰다. 2상 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 층을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-2-메틸피리미딘을 갈색 고체로서 수득하였다. 고체를 실리카-겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-40% EtOAc)에 의해 정제하여 4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-2-메틸피리미딘 (50 mg, 0.246 mmol, 32% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 204.2 [(M+H)+, 계산치 C11H11FN3 204.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.12분.
Figure 112018041425504-pct00784
파트 B: (S)-2,4-디메틸-1-(2-메틸-6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일옥시)펜탄-2-아민
THF (4 mL) 중 (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (19.37 mg, 0.148 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. KOtBu (0.443 mL, 0.443 mmol)를 첨가하고, 이어서 (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (19.37 mg, 0.148 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 80℃에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 C)에 의해 정제하여 (S)-2,4-디메틸-1-(2-메틸-6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일옥시)펜탄-2-아민 (19 mg, 0.057 mmol, 39% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 315.3 [(M+H)+, 계산치 C18H27N4O 315.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.24분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 0.83분. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.73 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.16-4.26 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.84-1.93 (m, 2H), 1.69-1.75 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.01-1.08 (m, 6H) ppm.
실시예 487
(S)-5-(2-아미노-2,4-디메틸펜틸옥시)-2-(2-메틸피리미딘-4-일)이소니코티노니트릴
Figure 112018041425504-pct00785
파트 A: 2-브로모-5-플루오로이소니코틴알데히드 옥심
2-브로모-5-플루오로이소니코틴알데히드 (2 g, 9.80 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.022 g, 14.71 mmol)를 메탄올 (20 mL) 및 물 (20 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-브로모-5-플루오로이소니코틴알데히드 옥심 (1.8 g, 8.22 mmol, 84% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 219.0 [(M+H) +, 계산치 C6H5BrFN2O 219.0]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 1.63분.
Figure 112018041425504-pct00786
파트 B: 2-브로모-5-플루오로이소니코티노니트릴
2-브로모-5-플루오로이소니코틴알데히드 옥심 (1 g, 4.57 mmol)을 클로로포름 (20 mL)에 녹이고, 0℃로 냉각시켰다. POCl3 (2.128 mL, 22.83 mmol)을 반응 혼합물에 적가하고, 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 빙수로 희석하고, 포화 수성 탄산나트륨 용액을 사용하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x25 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 2-브로모-5-플루오로이소니코티노니트릴 (0.8 g, 3.98 mmol, 87% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ 8.81 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 8.41-8.43 (m, 1H) ppm.
Figure 112018041425504-pct00787
파트 C: 5-플루오로-2-(2-메틸피리미딘-4-일) 이소니코티노니트릴
1,4-디옥산 (2 mL) 중 4-클로로-2-메틸피리미딘 (100 mg, 0.778 mmol), 2-브로모-5-플루오로이소니코티노니트릴 (156 mg, 0.778 mmol) 및 1,1,1,2,2,2-헥사메틸디스탄난 (255 mg, 0.778 mmol)의 용액을 질소 기체로 10분 동안 퍼징하였다. Pd(Ph3P)4 (90 mg, 0.078 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 질소 기체로 다시 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL) 중에 용해시켰다. 2상 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 층을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 갈색 고체를 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-40% EtOAc)에 의해 정제하여 5-플루오로-2-(2-메틸피리미딘-4-일) 이소니코티노니트릴 (40 mg, 0.187 mmol, 24% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 215.2 [(M+H)+, 계산치 C11H8FN4 215.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 1.76분.
Figure 112018041425504-pct00788
파트 D: (S)-5-(2-아미노-2,4-디메틸펜틸옥시)-2-(2-메틸피리미딘-4-일) 이소니코티노니트릴
DMF (4 mL) 중 (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (15.31 mg, 0.117 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 5-플루오로-2-(2-메틸피리미딘-4-일)이소니코티노니트릴 (25 mg, 0.117 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 NaH (8.40 mg, 0.350 mmol)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-5-(2-아미노-2,4-디메틸펜틸옥시)-2-(2-메틸피리미딘-4-일)이소니코티노니트릴 (4 mg, 9.10umol, 8% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 326.2 [(M+H)+, 계산치 C18H24N5O 326.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 2.40분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 2.01분. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.68 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 0.40 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 0.40 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 3.57-3.81 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.79-1.90 (m, 3H), 1.50 (s, 3H), 0.98-1.02 (m, 6H) ppm.
실시예 491
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(((2-메틸-6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)메틸)펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00789
파트 A: 4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-2-메틸피리미딘
1,4-디옥산 (2 mL) 중 4-클로로-2-메틸피리미딘 (100 mg, 0.778 mmol), 6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘 (148 mg, 0.778 mmol) 및 1,1,1,2,2,2-헥사메틸디스탄난 (255 mg, 0.778 mmol)의 용액을 질소 기체로 20분 동안 퍼징하였다. Pd(Ph3P)4 (90 mg, 0.078 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 질소 기체로 다시 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL) 중에 용해시켰다. 2상 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 층을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 갈색 고체를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-40% EtOAc)에 의해 정제하여 4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-2-메틸피리미딘 (42 mg, 0.207 mmol, 27% 수율)을 회백색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 204.2 [(M+H) +, 계산치 C11H11FN3 204.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR =2.41분.
Figure 112018041425504-pct00790
파트 B: 4-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(((2-메틸-6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)메틸)펜탄-2-일)벤젠술폰아미드
DMF (4 mL) 중 4-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-2-(히드록시메틸)-4-메틸펜탄-2-일) 벤젠술폰아미드 (실시예 273에 기재된 바와 같이 제조됨) (66.8 mg, 0.197 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. NaH (14.17 mg, 0.591 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-2-메틸피리미딘 (40 mg, 0.197 mmol)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(((2-메틸-6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)메틸)펜탄-2-일)벤젠술폰아미드 (60 mg, 0.115 mmol, 58% 수율)를 갈색 반고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 523.2 [(M+H) +, 계산치 C25H30F3N4O3S 523.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR =2.20분.
Figure 112018041425504-pct00791
파트 C: 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(((2-메틸-6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)메틸)펜탄-2-아민
4-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(((2-메틸-6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)메틸)펜탄-2-일)벤젠술폰아미드 (88 mg, 0.168 mmol)를 0℃로 냉각시키고, 황산 (4 mL, 0.168 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (pH~8-9)으로 염기성화시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x20 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(((2-메틸-6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)메틸)펜탄-2-아민, TFA (11 mg. 0.027 mmol, 16% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 369.3 [(M+H)+, 계산치 C18H24F3N4O 369.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.97분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 1.19분. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.69 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.26-4.29 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.88-2.03 (m, 2H), 1.73-1.78 (m, 1H), 1.00-1.08 (m, 6H) ppm.
실시예 505
(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00792
Figure 112018041425504-pct00793
파트 A: (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (20 ml) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (2.0 g, 3.47 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.321 g, 5.20 mmol), 아세트산칼륨 (1.021 g, 10.41 mmol)의 현탁액을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.283 g, 0.347 mmol)을 반응 혼합물에 아르곤 하에 첨가하고 80℃ (실리콘 오일 조)로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 유성 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트의 0에서 15%)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (1.49 g, 3.44 mmol, 99% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.54 (br. s., 1H), 4.10 (d, J=9.1 Hz, 2H), 3.89 (d, J=8.7 Hz, 2H), 1.82 - 1.67 (m, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 1H), 1.34 (s, 6H), 1.27 (s, 9H), 1.24 (s, 3H), 1.17 (s, 6H), 0.91 (d, J=6.4 Hz, 6H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 6H).
Figure 112018041425504-pct00794
파트 B: Boc-(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (1 mL) 중 메틸 (4-클로로피리미딘-2-일)카르바메이트 (30 mg, 0.160 mmol), (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (69.3 mg, 0.160 mmol), 탄산세슘 (156 mg, 0.480 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (6.53 mg, 8.00 μmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 Boc-(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트 (40 mg, 0.087 mmol, 54% 수율)를 황색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 459.3[(M+H)+, 계산치 C24H35N4O5, 459.3]; LC/MS 체류시간 (방법 C): tR = 1.21분.
Figure 112018041425504-pct00795
파트 B: (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트
실온에서 MeOH 중 Boc-(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트 (40 mg, 0.087 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 HCl (436 μl, 1.745 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (20 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트 (16 mg, 0.044 mmol, 51% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 359.3[(M+H)+, 계산치 C19H27N4O3, 359.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.02분 LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 0.87분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.42 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 3.77-3.84 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.73-1.79 (m, 1H), 1.43-1.50 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.87-0.91 (m, 6H) ppm.
실시예 506
(S)-1-(2,5-디플루오로-4-(2-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00796
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2,5-디플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
DMF (20 mL) 중 4-브로모-2,5-디플루오로페놀 (1.425 g, 6.82 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (6.66 g, 20.45 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. (S)-tert-부틸 4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (실시예 32, 파트 A-E에 기재된 바와 같이 제조됨) (2 g, 6.82 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 (50 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 5% EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2,5-디플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (2 g, 3.79 mmol, 56% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.27 - 7.23 (m, 1H), 6.88 - 6.81 (m, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 2H), 1.51-1.56 (m, 1H), 1.42 - 1.39 (m, 12H), 0.99 (dd, J=2.3, 6.4 Hz, 6H) ppm.
Figure 112018041425504-pct00797
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-(2,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
-78℃에서 THF (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2,5-디플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (300 mg, 0.710 mmol)의 교반 용액에 THF 중 1M 이소프로필마그네슘 클로라이드 (0.852 mL, 0.852 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (145 mg, 0.781 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (50 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(2,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (200 mg, 0.426 mmol, 60% 수율)를 황색 반고체로서 수득하였다. 수득된 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112018041425504-pct00798
파트 C: (S)-tert-부틸 (1-(2,5-디플루오로-4-(2-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (1 mL)-물 (0.1 mL) 중 4-클로로-2-메틸피리미딘 (25 mg, 0.194 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (91 mg, 0.194 mmol), 및 탄산세슘 (190 mg, 0.583 mmol)의 혼합물에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (7.94 mg, 9.72 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(2,5-디플루오로-4-(2-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (50 mg, 0.100 mmol, 51% 수율)를 회백색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 436.3 [(M+H)+, 계산치 C23H32F2N3O3, 436.2]; LC/MS 체류시간 (방법 C): tR = 1.29분.
Figure 112018041425504-pct00799
파트 D: (S)-1-(2,5-디플루오로-4-(2-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
실온에서 MeOH (1 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2,5-디플루오로-4-(2-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (50 mg, 0.100 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4M HCl (0.250 mL, 0.999 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (20 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 C)에 의해 정제하여 (S)-1-(2,5-디플루오로-4-(2-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (15 mg, 0.044 mmol, 44% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 336.2 [(M+H)+, 계산치 C18H24F2N3O, 336.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 2.17분: LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 1.70분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.68 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 8.02-8.06 (m, 1H), 7.73-7.90 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 4.04-4.12 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.82-1.87 (m, 1H), 1.69-1.74 (m, 1H), 1.58-1.63 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.03-1.04 (m, 6H) ppm.
실시예 507
(S)-메틸 (6-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-2,5-디플루오로페닐)피리미딘-4-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00800
실시예 304에 기재된 것과 유사한 방식으로 (S)-메틸 (6-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-2,5-디플루오로페닐)피리미딘-4-일)카르바메이트 (35 mg, 0.071 mmol)를 사용하여 제조하여 (S)-메틸 (6-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-2,5-디플루오로페닐)피리미딘-4-일)카르바메이트 (13 mg, 0.033 mmol, 47% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 395.2 [(M+H)+, 계산치 C19H25F2N4O3, 395.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 2.11분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.82 (s, 1H), 8.48-8.49 (m, 1H), 7.91-7.95 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 3.98-4.04 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.85-1.88 (m, 1H), 1.54-1.68 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.01-1.05 (m, 6H) ppm.
실시예 508
(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-2,5-디플루오로페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트
Figure 112018041425504-pct00801
실시예 304에 기재된 것과 유사한 방식으로 Boc-(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-2,5-디플루오로페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트 (40 mg, 0.081 mmol)를 사용하여 제조하여 (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-2,5-디플루오로페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트 (8 mg, 0.020 mmol, 25% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 395.2 [(M+H)+, 계산치 C19H25F2N4O3, 395.4]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 2.00분. LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 1.70분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.59 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 8.09-8.14 (m, 1H), 7.57-7.58 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 3.98-4.05 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.81-1.86 (m, 1H), 1.63-1.68 (m, 1H), 1.54-1.59 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.00-1.03 (m, 6H) ppm.
실시예 510
(S)-1-(4-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-2,5-디플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00802
실시예 506에 기재된 것과 유사한 방식으로 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-2,5-디플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (20 mg, 0.043 mmol)를 사용하여 제조하여 (S)-1-(4-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-2,5-디플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (4 mg, 10.48 μmol, 25% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 371.2 [(M+H)+, 계산치 C19H23F4N2O, 371.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 2.46분: LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 2.11분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.68-8.93 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (t, J = 5.20 Hz, 1H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 6.64-6.91 (m, 1H), 3.92-3.99 (m, 2H), 1.80-1.87 (m, 1H), 1.50-1.63 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 0.99-1.02 (m, 6H) ppm.
실시예 511
(S)-1-(2,3-디플루오로-4-(2-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure 112018041425504-pct00803
파트 A: 4-브로모-2,3-디플루오로페놀
-20℃에서 DCM (30 mL) 중 1-브로모-2,3-디플루오로-4-메톡시벤젠 (3 g, 13.45 mmol)의 교반 용액에 DCM 중 1M BBr3 (26.9 mL, 26.9 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (100 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM (150 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 4-브로모-2,3-디플루오로페놀 (2 g, 9.47 mmol, 70% 수율)을 암적색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 7.15-7.21 (m, 1H), 6.69-6.76 (m, 1H), 5.30-5.31 (m, 1H) ppm.
Figure 112018041425504-pct00804
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2,3-디플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
DMF (10 mL) 중 4-브로모-2,3-디플루오로페놀 (50 mg, 0.239 mmol)의 용액에 탄산세슘 (78 mg, 0.239 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. (S)-tert-부틸 4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드, 실시예 32, 파트 A-E에 기재된 바와 같이 제조됨 (70.2 mg, 0.239 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃로 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 1.5N HCl (10 mL)을 잔류물에 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-15% EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2,3-디플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (800 mg, 1.894 mmol, 57% 수율)를 회백색 반고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 7.22 - 7.14 (m, 1H), 6.75 - 6.67 (m, 1H), 4.57 - 4.49 (m, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 1H), 1.90 - 1.73 (m, 2H), 1.51 - 1.45 (m, 1H), 1.42 - 1.34 (m, 12H), 0.97 (dd, J=3.0, 6.5 Hz, 6H) ppm.
Figure 112018041425504-pct00805
파트 C: (S)-tert-부틸 (1-(2,3-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (8 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2,3-디플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (500 mg, 1.184 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (361 mg, 1.421 mmol) 및 아세트산칼륨 (290 mg, 2.96 mmol)의 용액에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (48.3 mg, 0.059 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(2,3-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (160 mg, 0.341 mmol, 29% 수율)를 무색 반고체로서 수득하였다. 수득된 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112018041425504-pct00806
파트 D: (S)-tert-부틸 (1-(2,3-디플루오로-4-(2-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (1 mL) 중 4-클로로-2-메틸피리미딘 (25 mg, 0.194 mmol) 및 (S)-tert-부틸 (1-(2,3-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (91 mg, 0.194 mmol)의 용액에 물 (0.1 mL) 중 탄산세슘 (190 mg, 0.583 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (7.94 mg, 9.72 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (5 mL)로 희석하였다. 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 층을 에틸 아세테이트 (5 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 40% EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(2,3-디플루오로-4-(2-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (20 mg, 0.046 mmol, 24% 수율)를 회백색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 436.5 [(M+H)+, 계산치 C23H32F2N3O3, 436.2]; LC/MS 체류시간 (방법 C): tR = 2.26분.
Figure 112018041425504-pct00807
파트 E: (S)-1-(2,3-디플루오로-4-(2-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민.
실온에서 DCM (0.5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2,3-디플루오로-4-(2-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (20 mg, 0.046 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 4M HCl (0.028 mL, 0.918 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 C)에 의해 정제하여 (S)-1-(2,3-디플루오로-4-(2-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (13 mg, 0.038 mmol, 82% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 336.2 [(M+H)+, 계산치 C17H23ClN3O2, 336.3]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 2.28분: LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 1.01분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.72 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 7.95-8.00 (m, 1H), 7.70-7.71 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 4.20-4.31 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.84-1.89 (m, 1H), 1.69-1.73 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 0.9 (m, 6H) ppm.
생물학적 데이터
방법
AAK1 키나제 검정
검정을 U-바닥 384-웰 플레이트에서 실행하였다. 검정 완충제 (10 mM 트리스-HCL pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0.01% 트윈-20 및 1.0 mM DTT) 중 효소 및 기질 (플루오레세인화 펩티드 (5-FAM)-Aha-KEEQSQITSQVTGQIGWR-NH2 및 ATP) 및 시험 화합물의 15 μl 첨가로부터 제조된 최종 검정 부피는 30 μl였다. 박테리아 발현된 GST-Xa-hAAK1과 기질 및 시험 화합물의 조합에 의해 반응을 개시하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 인큐베이션하고, 각각의 샘플에 35 mM EDTA 완충제 60 μl을 첨가함으로써 종결시켰다. 반응물을 형광 기질 및 인산화 생성물의 전기영동 분리에 의해 캘리퍼 랩칩(Caliper LabChip) 3000 (캘리퍼(Caliper), 홉킨턴, 매사추세츠주) 상에서 분석하였다. 100% 억제에 대한 EDTA 켄칭된 대조군 반응 및 0% 억제에 대한 비히클-단독 반응에 대해 비교하여 억제 데이터를 계산하였다. 검정에서 시약의 최종 농도는 ATP, 22 μM; (5-FAM)-Aha-KEEQSQITSQVTGQIGWR-NH2, 1.5 μM; GST-Xa-hAAK1, 3.5 nM; 및 DMSO, 1.6%였다. 용량 반응 곡선을 작성하여 키나제 활성의 50% 억제에 필요한 농도 (IC50)를 결정하였다. 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에 10 mM로 용해시키고, 11종의 농도에서 평가하였다. IC50 값을 비-선형 회귀 분석에 의해 도출하였다. 결과는 표 1에 제시된다.
표 1
Figure 112018041425504-pct00808
Figure 112018041425504-pct00809
Figure 112018041425504-pct00810
Figure 112018041425504-pct00811
Figure 112018041425504-pct00812
Figure 112018041425504-pct00813
Figure 112018041425504-pct00814
Figure 112018041425504-pct00815
Figure 112018041425504-pct00816
Figure 112018041425504-pct00817
Figure 112018041425504-pct00818
Figure 112018041425504-pct00819
AAK1 녹아웃 마우스
AAK1 유전자의 파괴를 위한 마우스 동형접합 (-/-)을 2종의 방법; 유전자 트랩핑 및 상동 재조합에 의해 제조하였다.
유전자 트랩핑은 리포터 또는 선택 마커 유전자를 코딩하는 DNA 단편을 돌연변이유발원으로서 사용하는 무작위 삽입 돌연변이유발 방법이다. 세포 스플라이싱 기구가 벡터 코딩된 엑손을 세포 mRNA로 스플라이싱하도록 하는 방식으로 인트론 또는 유전자에 통합되도록 유전자 트랩 벡터를 설계하였다. 통상적으로, 유전자 트랩 벡터는 강한 스플라이스 수용자 서열이 선행하고 프로모터는 선행하지 않는 선택 마커 서열을 함유한다. 따라서, 이러한 벡터가 유전자 내로 통합되는 경우에, 세포 스플라이싱 기구는 트랩핑된 유전자로부터의 엑손을 선택 마커 서열의 5' 말단 상에서 스플라이싱한다. 전형적으로, 이러한 선택 마커 유전자는 유전자를 코딩하는 벡터가 인트론에 통합된 경우에만 발현될 수 있다. 생성된 유전자 트랩 이벤트는 후속적으로 선택 배양에서 생존할 수 있는 세포를 선택함으로써 확인된다.
배아 줄기 세포 (뮤린 계통 A129로부터 유래된 Lex-1 세포)를 관심 유전자 내로 유전자 조작된 벡터 서열의 적어도 일부의 삽입을 수반하는 과정에 의해 돌연변이시키고, 돌연변이된 배아 줄기 세포를 배반포 내로 미세주사하고, 이를 후속적으로 가임신 암컷 숙주에 도입하고, 확립된 방법을 사용하여 수태시켰다. 예를 들어, 문헌 ["Mouse Mutagenesis", 1998, Zambrowicz et al., eds., Lexicon Press, The Woodlands, TX]을 참조한다. 생성된 키메라 동물을 후속적으로 번식시켜, 관심 유전자 내에 조작된 돌연변이를 함유하는 대립유전자의 배선 전달을 가능하게 하는 자손을 생산하였다.
AAK1-유전자 파괴된 마우스를 또한 상동 재조합에 의해 제조하였다. 이 경우에, 뮤린 AAK1 유전자 (진뱅크 수탁 번호 NM_177762 참조)의 제2 코딩 엑손을 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제거하였다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,487,992, 5,627,059 및 5,789,215를 참조한다.
AAK1 유전자의 파괴에 대한 마우스 동형접합 (-/-)을 AAK1 유전자의 파괴에 대한 마우스 이형접합 (+/-) 및 야생형 (+/+) 한배 새끼와 함께 연구하였다. 이 분석 동안, 마우스를 포유동물 대상체의 주요 기관계의 기능을 평가하도록 설계된 통합된 한 묶음의 의료 진단 절차를 사용하여 의학적 정밀 검사에 적용하였다. 동형접합 (-/-) "녹아웃" 마우스를 그의 이형접합 (+/-) 및 야생형 (+/+) 한배 새끼와 함께 연구하였다. AAK1 유전자의 파괴를 서던(Southern) 분석에 의해 확인하였다. AAK1의 뮤린 상동체의 발현은 뮤린 뇌; 척수; 눈; 흉선; 비장; 폐; 신장; 간; 골격근; 골; 위, 소장 및 결장; 심장; 지방; 천식 폐; LPS 간; 혈액; 밴딩된 심장; 대동맥계; 전립선; 및 유선 (5주령 버진, 성숙한 버진, 12 DPC, 산후 3일 (수유중), 이유후 3일 (조기 퇴축) 및 이유후 7일 (후기 퇴축))에서 RT-PCR에 의해 검출하였다.
AAK1 동형접합 (-/-) 및 그의 야생형 (+/+) 한배새끼는 그의 급성 및 긴장성 침해수용성 반응을 평가하기 위해 포르말린 발 시험을 사용하여 시험하였다. 이들 시험을 위해, 자동 침해수용 분석기 (샌디에고 캘리포니아 대학교의 오자키(Ozaki) 실험실로부터 구입함)를 사용하였다. 금속 밴드를 시험 30분 전에 각각의 마우스의 좌측 뒷발 둘레에 놓았다. 30-분 순응 기간 후, 5% 포르말린 20 μl을 좌측 뒷발의 배측 표면에 피하로 주사하였다. 마우스를 원통형 챔버에 45분 동안 개별 하우징하였다. 새로운 5% 포르말린 용액을, 포름알데히드 (포름알드-프레시(formalde-fresh) 20%, 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific)(뉴저지주 페어 론))를 증류수로 희석함으로써 제조하였다. 조사 화합물을 포르말린 주사 30분 전에 투여하였다.
컴퓨터는 전자기장을 통해, 분당 움찔함, I기 (급성기 = 처음 8분) 동안의 총 움찔함, 및 II기 (긴장기 = 20 - 40분 사이의 시간) 동안의 총 움찔함을 기록하였다. 문헌 [Yaksh TL, Ozaki G, McCumber D, Rathbun M, Svensson C, Malkmus S, Yaksh MC. An automated flinch detecting system for use in the formalin nociceptive bioassay. J Appl Physiol., 2001; 90:2386-402]을 참조한다. 도 1에 제시된 바와 같이, 1기 및 2기 데이터를 동형접합 (-/-) 마우스 암컷 (n = 16), 야생형 암컷 (n = 15), 동형접합 (-/-) 마우스 수컷 (n = 9) 및 야생형 수컷 (n = 18)을 사용하여 수득하였다. 모든 군에서 및 상기 기 둘 다에서, AAK1 동형접합 (-/-) 마우스는 그의 야생형 (+/+) 한배새끼보다 상당히 더 적게 기록된 발 움찔하기를 나타내었다.
본 개시내용이 상기 예시적인 실시예에 제한되지 않고, 그의 본질적인 속성으로부터 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로도 구현될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 따라서, 실시예는 모든 측면에서 제한하는 것이 아니라 예시적인 것으로 고려되며, 상기 실시예보다는 첨부된 청구범위를 참조하고, 이에 따라 청구범위의 등가의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변화가 그 안에 포괄되도록 의도되는 것이 바람직하다.
SEQUENCE LISTING <110> BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY <120> BIARYL KINASE INHIBITORS <130> 12587-WO-PCT <150> Indian 3170/DEL/15 <151> 2015-10-01 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> fluoresceinated peptide <400> 1 Lys Glu Glu Gln Ser Gln Ile Thr Ser Gln Val Thr Gly Gln Ile Gly 1 5 10 15 Trp Arg

Claims (7)

  1. 하기로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    (R)-2,4-디메틸-1-((3-메틸-5-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)펜탄-2-아민;
    (S)-2,4-디메틸-1-((3-메틸-5-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)펜탄-2-아민;
    메틸 5-(2-아미노-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)펜틸옥시)-6-메틸-2,4'-비피리딘-2'-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(((3-메틸-5-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)메틸)펜탄-2-아민;
    (S)-6-(4-((2-아미노-2, 4-디메틸펜틸) 옥시)-3-(트리플루오로메틸) 페닐) 피리미딘-4-아민;
    (S)-1-((2-(플루오로메틸)-6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-(플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트;
    (S)-6-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리미딘-4-아민;
    (S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민;
    (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-아민;
    (S)-2,4-디메틸-1-((5-(2-메틸피리미딘-4-일)-3-(옥사졸-5-일)피리딘-2-일)옥시)펜탄-2-아민;
    (S)-2,4-디메틸-1-((6-(2-메틸피리미딘-4-일)-4-(옥사졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민;
    (S)-메틸 (5-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)피리다진-3-일)카르바메이트;
    (S)-메틸 (5-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리다진-3-일)카르바메이트;
    (R)-메틸 (4-(6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-클로로피리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트;
    (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트;
    (S)-메틸(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트;
    (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트;
    (S)-1-(2-클로로-4-(6-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-2,4-디메틸-1-(4-(6-메틸피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민;
    (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트;
    (S)-이소프로필 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트;
    (S)-메틸 (4-(5-((2-아미노-2,4 디메틸펜틸)옥시)-6-메틸피리딘-2-일)피리미딘-2-일)카르바메이트;
    (S)-4-(5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-메틸피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    (S)-에틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트;
    (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    (S)-1-(4-(2-메톡시피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3 (트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-올;
    (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(6-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(2-(디플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((6-(플루오로메틸)-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-메틸 (4-(5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)카르바메이트;
    (S)-1-((2',6-비스(플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((2'-(디플루오로메틸)-6-(플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    2',6-비스(디플루오로메틸)-5-((2-이소부틸아제티딘-2-일)메톡시)-2,4'-비피리딘;
    (S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2- (트리플루오로메틸) 페녹시) 펜탄-2-아민;
    (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴;
    (S)-2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(2-메틸피리미딘-4-일)페녹시)펜탄-2-아민;
    (S)-2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페녹시)펜탄-2-아민;
    (S)-1-(2-플루오로-4-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-(2-플루오로-4-(2-이소프로필피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-6-(5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-메틸피리딘-2-일)피리미딘-4-아민;
    (S)-1-((2'-플루오로-4-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-2,4-디메틸-1-((6-메틸-2'-(트리플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)펜탄-2-아민;
    (S)-2,4-디메틸-1-((4-메틸-2'-(트리플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)펜탄-2-아민;
    (S)-1-(2-(디플루오로메틸)-4-(6-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-(2-(플루오로메틸)-4-(2-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (R)-2,4-디메틸-1-((2-메틸-6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민;
    (S)-1-((6-(디플루오로메틸)-2'-(플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((6-(디플루오로메틸)-2'-(트리플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-2,4-디메틸-1-(5-메틸-2-(피리딘-4-일)티아졸-4-일옥시)펜탄-2-아민;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(((2-메틸-6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)메틸)펜탄-2-아민;
    (S)-1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (R)-메틸 (4-(6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트;
    (R)-메틸 (4-(6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트;
    (S)-메틸 (4-(6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-메틸피리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트;
    (S)-메틸 (4-(6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-클로로피리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트;
    (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-클로로피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    (S)-메틸 (4-(6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)피리미딘-2-일)카르바메이트;
    (S)-1-(2-클로로-4-(2-클로로피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-(2-(디플루오로메틸)-4-(2-메톡시피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(6-메틸피리미딘-4-일)페녹시)펜탄-2-아민;
    (S)-6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-2'-메톡시-[3,4'-비피리딘]-5-카르보니트릴;
    (S)-1-(4-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((2-(플루오로메틸)-6-(6-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-메틸 (4-(5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)카르바메이트;
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-3-메틸부탄아미드;
    N-(4-(4-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-3-메틸펜탄아미드;
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-4-메틸펜탄아미드;
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카르복스아미드;
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2-아민;
    (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(푸란-2-일메틸)피리딘-2-아민;
    (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(벤조 [d][1,3]디옥솔-5-일)피리딘-2-아민;
    (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    (S)-5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-아민;
    (S)-6-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)피리미딘-4-아민;
    (S)-메틸 (6-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)카르바메이트;
    (S)-메틸 (6-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)피리미딘-4-일)카르바메이트;
    (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트;
    (S)-1-(2,5-디플루오로-4-(6-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(6-메틸피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    (S)-메틸 (6-(6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-클로로피리딘-3-일)피리미딘-4-일)카르바메이트;
    (S)-메틸 (6-(6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-일)카르바메이트;
    (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(6-메톡시피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    (S)-1-(4-(6-메톡시피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(6-클로로피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    (S)-1-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(6-에틸피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    (S)-1-(4-(6-에틸피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((3-클로로-5-(6-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-2,4-디메틸-1-((3-메틸-5-(6-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)펜탄-2-아민;
    (S)-1-((5-(6-에틸피리미딘-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-2,4-디메틸-1-((4-메틸-6-(6-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민;
    (S)-1-((6-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-2,4-디메틸-1-((6-(2-메틸피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민;
    (S)-2-(2-아미노-2, 4-디메틸펜틸옥시)-5-(2-메틸피리미딘-4-일) 벤조니트릴;
    (S)-1-(2-플루오로-4-(2-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-(2-클로로-4-(2-(트리플루오로메틸) 피리미딘-4-일) 페녹시)-2, 4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-(2-클로로-4-(2-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-2-(2-아미노-2,4-디메틸펜틸옥시)-5-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    (S)-1-(4-(2,6-디메틸피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-(2-클로로-4-(2-이소프로필피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민;
    (S)-1-(2-클로로-4-(2-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-(4-(2-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-2,4-디메틸-1-(2-메틸-6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일옥시)펜탄-2-아민;
    (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)벤조니트릴;
    (S)-5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-2-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)이소니코티노니트릴;
    (S)-5-(2-아미노-2,4-디메틸펜틸옥시)-2-(2-메틸피리미딘-4-일)이소니코티노니트릴;
    (S)-2,4-디메틸-1-((2-메틸-6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민;
    (S)-1-(2,5-디플루오로-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(((2-메틸-6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피리딘-3-일)옥시)메틸)펜탄-2-아민;
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(((2-메틸-6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)메틸)펜탄-2-아민;
    (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)벤조니트릴;
    (S)-1-(4-(2-시클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-2-플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(6-클로로-2-시클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)벤조니트릴;
    (S)-1-(4-(6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-(4-(6-클로로-2-시클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-(2-플루오로-4-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민;
    (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-시클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)벤조니트릴;
    (S)-2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)페녹시)펜탄-2-아민;
    (S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)페녹시)펜탄-2-아민;
    (S)-1-(4-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-(2-클로로-4-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (R)-2,4-디메틸-1-((3-메틸-5-(2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피리딘-2-일)옥시)펜탄-2-아민;
    (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트;
    (S)-1-(2,5-디플루오로-4-(2-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-메틸 (6-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-2,5-디플루오로페닐)피리미딘-4-일)카르바메이트;
    (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-2,5-디플루오로페닐)피리미딘-2-일)카르바메이트;
    (S)-6-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
    (S)-1-(4-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-2,5-디플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민; 및
    (S)-1-(2,3-디플루오로-4-(2-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민.
  2. 치료 유효량의 제1항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 알츠하이머병, 양극성 장애, 통증, 파킨슨병 또는 정신분열증의 치료 또는 관리를 필요로 하는 환자에서 알츠하이머병, 양극성 장애, 통증, 파킨슨병 또는 정신분열증을 치료 또는 관리하기 위한 제약 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 통증이 신경병증성 통증인 제약 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 신경병증성 통증이 섬유근육통 또는 말초 신경병증인 제약 조성물.
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