KR102455034B1 - 항바이러스 화합물 - Google Patents

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레오니드 베이겔만
안 트루옹
카멜리아 나폴리타노
다니엘 안드레오티
하이윙 헤
카린 앤 스테인
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얀센 바이오파마, 인코퍼레이트.
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Abstract

신규 항바이러스 화합물, 하나 이상의 항바이러스 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 상기 화합물을 합성하는 방법이 본원에 개시되어 있다. 파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 하나 이상의 소분자 화합물로 개선 및/또는 치료하는 방법이 또한 개시되어 있다. 파라믹소바이러스 감염의 예는 인간 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV)에 의해 야기된 감염을 포함한다.

Description

항바이러스 화합물{ANTIVIRAL COMPOUNDS}
임의의 우선권 출원에 대한 참고에 의한 편입
외국 또는 국내 우선권 주장이, 예를 들면, 본원과 함께 제출된 출원 데이타 시트 또는 출원서에서 확인된 임의의 및 모든 출원들은 37 CFR 1.57, 및 규약 4.18 및 20.6 하에 본원에 참고로 편입된다.
서열목록에 대한 참조
본원은 전자 형태로 서열목록과 함께 제출된다. 서열목록은 2014년 8월 19일자로 생성된 대략 4 kb 크기의 파일명 ALIOS079.txt로 제공된다. 전자 형태의 서열목록에서의 정보는 그 전체가 본원에 참고로 편입된다.
배경
분야
본원은 화학, 생화학 및 의약 분야에 관한 것이다. 더 상세하게는, 신규한 항바이러스 화합물이, 약제학적 조성물, 및 상기 조성물의 합성 방법과 함께, 본원에 개시된다. 또한, 하나 이상의 소분자 화합물에 의한 파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
설명
상부 및 하부 기도 바이러스성 감염을 포함하는 호흡기 바이러스성 감염은 매년 수백만명의 사람의 주된 사망 원인이다. 상부 기도 바이러스성 감염은 코, 부비강, 인두 및/또는 후두를 포함한다. 하부 기도 바이러스성 감염은 기관, 일차 기관지 및 폐를 포함하는 성대 아래 호흡 계통을 포함한다. 인간 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV)는 기도 감염의 공통 원인이다. 최대 60%의 영아가 1살 내에 RSV에 감염된다. 소아 및 성인도 RSV에 감염되며, 여기서 RSV는 흔히 가능한 세기관지염 합병증과 함께 하부 기도 감염으로 발현된다. RSV 감염은 영아 및 고령 환자에게 특히 심각할 수 있다. RSV는 파라믹소비리다에 패밀리로 분류되는 네가티브-센스, 단일가닥 RNA 바이러스이며, 파라믹소비리다에 패밀리는 또한 뉴캐슬병, 파라인플루엔자, 볼거리, 홍역, 및 개 홍역을 유발하는 바이러스를 포함한다.
요약
본원에 개시된 일부 구현예는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본원에 개시된 일부 구현예는 파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 앓고 있는 대상체에게 효과적인 양의 하나 이상의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함할 수 있는 파라믹소바이러스 바이러스성 감염의 개선 및/또는 치료 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 다른 구현예는 파라믹소바이러스 바이러스성 감염의 개선 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것에 관한 것이다. 본원에 기재된 또 다른 구현예는 파라믹소바이러스 바이러스성 감염의 개선 및/또는 치료에 사용될 수 있는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본원에 개시된 또 다른 구현예는 파라믹소바이러스로 감염된 세포를 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시킴을 포함할 수 있는 파라믹소바이러스 바이러스성 감염의 개선 및/또는 치료 방법에 관한 것이다. 본원에 개시된 일부 구현예는 파라믹소바이러스로 감염된 세포를 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시킴을 포함할 수 있는 파라믹소바이러스의 복제를 억제하는 방법에 관한 것이다. 예를 들면, 상기 파라믹소바이러스 바이러스성 감염은 헤니파바이러스, 모르빌리바이러스, 레스피로바이러스, 루불라바이러스, 뉴모바이러스 (호흡기 세포융합 바이러스성 감염을 포함), 메타뉴모바이러스, 헨드라바이러스, 니파바이러스, 홍역, 센다이 바이러스, 볼거리, 인간 파라인플루엔자 바이러스 (HPIV-1, HPIV-2, HPIV-3 및 HPIV-4) 및/또는 메타뉴모바이러스에 의해 야기될 수 있다.
본원에 개시된 일부 구현예는 바이러스성 감염을 앓고 있는 대상체에게 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염), 또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 본원에서 기재된 하나 이상의 제제와 조합하여 투여함을 포함할 수 있는 파라믹소바이러스 바이러스성 감염의 개선 및/또는 치료 방법에 관한 것이다. 본원에 개시된 일부 구현예는 파라믹소바이러스로 감염된 세포를, 본원에서 기재된 하나 이상의 제제와 조합된 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염), 또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시킴을 포함할 수 있는 파라믹소바이러스 바이러스성 감염의 개선 및/또는 치료 방법에 관한 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 식 (I)의 화합물의 예, 또는 전술한 화합물 중 어느 것의 약제학적으로 허용가능한 염을 실증한다.
상세한 설명
파라믹소비리다에 패밀리는 단일가닥 RNA 바이러스 패밀리이다. 파라믹소비리다에 패밀리의 몇몇 속은 헤니파바이러스, 모르빌리바이러스, 레스피로바이러스, 루불라바이러스, 뉴모바이러스 및 메타뉴모바이러스를 포함한다. 이들 바이러스는 오염된 호흡기 비말 또는 감염매개물과 직접적이거나 밀접한 접촉을 통해 사람들간에 전염될 수 있다. 헤니파바이러스 종은 헨드라바이러스 및 니파바이러스를 포함한다. 모르빌리바이러스 종은 홍역이다. 레스피로바이러스 종은 센다이 바이러스 및 인간 파라인플루엔자 바이러스 1 및 3을 포함하고; 루불라바이러스 종은 볼거리 바이러스 및 인간 파라인플루엔자 바이러스 2 및 4를 포함한다. 메타뉴모바이러스 종은 인간 메타뉴모바이러스이다.
뉴모바이러스 종인, 인간 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV)는 호흡기 감염을 유발할 수 있고, 세기관지염 및 폐렴과 관련될 수 있다. RSV 감염 증상은 기침, 재채기, 콧물, 열병, 식욕 감소, 및 쌕쌕거림을 포함한다. RSV는 전세계 1세 미만의 소아에서 세기관지염 및 폐렴의 가장 흔한 원인이며, 소아기 및 성인에서 기관기관지염의 원인일 수 있다. 미국에서, 75,000 내지 125,000명의 영아가 매년 RSV로 입원한다. 65세가 넘는 노인 중에서, RSV에 기인하여 14,000명이 사망하고 177,000명이 입원하는 것으로 추정되었다.
RSV로 감염된 사람을 위한 치료 선택은 현재 제한적이다. 보통 박테리아 감염을 치료하기 위해 처방된 항생제, 및 일반의약품 약물치료는 RSV를 치료하는데 효과적이지 않다. 중증 사례에서는, 분무되는 기관지확장제, 예컨대 알부테롤이 증상의 일부, 예컨대 쌕쌕거림을 완화시키는데 처방될 수 있다. RespiGram® (RSV-IGIV, MedImmune, 24월령 이하의 고위험 소아를 위해 승인됨), Synagis® (팔리비주맙, MedImmune, 24월령 이하의 고위험 소아를 위해 승인됨), 및 Virzole® (에어로졸에 의한 리바비린, ICN pharmaceuticals)은 RSV의 치료를 위해 승인되었다.
홍역의 증상은 열, 기침, 콧물, 적안 및 일반 발진을 포함한다. 홍역을 앓는 일부 개체는 폐렴, 이염 및 기관지염으로 발전될 수 있다. 볼거리는 타액샘의 팽창을 유도한다. 볼거리 증상은 열병, 식욕 상실 및 피로를 포함한다. 개인은 흔히 3-파트 MMR 백신 (홍역, 볼거리, 및 풍진)을 통해 홍역 및 볼거리에 대해 면역화된다. 인간 파라인플루엔자 바이러스는 4가지 혈청형 유형을 포함하고, 상부 및 하부 기도 감염을 유발할 수 있다. 인간 파라인플루엔자 바이러스 1 (HPIV-1)은 크룹과 관련될 수 있으며; 인간 파라인플루엔자 바이러스 3 (HPIV-3)은 세기관지염 및 폐렴과 관련될 수 있다. 질병통제예방 센터 (CDC)에 따르면, 인간 파라인플루엔자 바이러스에 대한 백신은 없다.
정의
다르게 정의되지 않으면, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 당해분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 참조된 모든 특허, 출원, 공개 출원 및 다른 공보는 다르게 언급되지 않으면 그 전체가 참고로 편입된다. 본원의 용어에 대한 복수의 정의가 있을 때, 다르게 언급되지 않으면 본 섹션에 있는 것들이 우선한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 임의의 "R" 그룹(들) 예컨대, 비제한적으로, R1, R2, R3, R4, R5, R6 , R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 , R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, 및 RA는 지시된 원자에 부착될 수 있는 치환체를 나타낸다. R 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 2개의 "R" 그룹이 "함께 취해져서"로 기재되는 경우, R 그룹들 및 이들이 부착된 원자들은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 예를 들면, 비제한적으로, NRa Rb 그룹의 Ra 및 Rb가 "함께 취해져서"로 명시된 경우, 이는 Ra 및 Rb가 서로 공유결합되어 고리를 형성함을 의미한다:
Figure 112016025609935-pct00001
또한, 2개의 "R" 그룹이 이들이 부착된 원자(들)와 "함께 취해져서" 대안으로 환을 형성하는 것으로 기재된다면, R 그룹은 이전에 정의된 변수 또는 치환체로 제한되지 않는다.
그룹이 "임의로 치환된"으로 기재될 때마다 그 그룹은 비치환되거나 하나 이상의 명시된 치환체로 치환될 수 있다. 마찬가지로, 그룹이 "비치환된 또는 치환된"으로 기재되는 경우, 치환된다면, 치환체(들)는 명시된 치환체 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다. 치환체가 명시되지 않은 경우, 명시된 "임의로 치환된" 또는 "치환된" 그룹은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아실알킬, 하이드록시, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아미노산, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬), 헤테로사이클릴(알킬), 하이드록시알킬, 아실, 시아노, 할로겐, 티오카보닐, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 아지도, 니트로, 실릴, 설페닐, 설피닐, 설포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 트리할로메탄설포닐, 트리할로메탄설폰아미도, 아미노, 1-치환된 아미노 그룹 및 2-치환된 아미노 그룹으로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(들)으로 치환될 수 있음을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "a" 및 "b"가 정수인 "Ca 내지 Cb"는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹에서의 탄소 원자의 수, 또는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로알리사이클릴 그룹의 고리에서 탄소 원자의 수를 나타낸다. 즉, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬의 고리(들), 사이클로알케닐의 고리(들), 아릴의 고리(들), 헤테로아릴의 고리(들) 또는 헤테로알리사이클릴의 고리(들)는 "a" 내지 "b"(둘 모두 포함) 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들면, "C1 내지 C4 알킬" 그룹은 1 내지 4개의 탄소를 갖는 모든 알킬 그룹, 즉, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-를 나타낸다. 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로알리사이클릴 그룹과 관련하여 "a" 및 "b"가 지정되지 않은 경우, 이들 정의에 기재된 가장 넓은 범위가 추정되어야 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알킬"은 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 의미하고, 이 사슬은 완전 포화된 (이중 또는 삼중 결합 아님) 탄화수소 그룹을 포함한다. 알킬 그룹은 1 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다 (본 명세서에서 나타날 때는 언제나, 수치 범위 예컨대 "1 내지 20"은 주어진 범위에서 각각의 정수를 의미하고; 예를 들면, "1 내지 20개의 탄소 원자"는, 알킬 그룹이 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 등으로 이루어진 수 있고, 최대 20개의 탄소 원자를 포함하지만, 본 정의는 또한, 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 경우를 포함한다는 것을 의미한다). 알킬 그룹은 또한, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알킬일 수 있다. 알킬 그룹은 또한, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 화합물의 알킬 그룹은 "C1-C4 알킬"으로서 지정될 수 있거나 유사하게 지정될 수 있다. 단지 예로써, "C1-C4 알킬"은, 알킬 사슬 내에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있다는 것을 나타내고, 즉, 알킬 사슬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 및 t-부틸로부터 선택된다. 전형적인 알킬 그룹은, 절대적인 비제한으로, 하기를 포함한다: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차 부틸, 펜틸 및 헥실. 알킬 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알케닐"은 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬에서 하나 이상의 이중 결합을 갖는 알킬 그룹을 의미한다. 알케닐 그룹의 예는 알레닐, 비닐메틸 및 에테닐을 포함한다. 알케닐 그룹은 비치환 또는 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알키닐"은 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬에서 하나 이상의 삼중 결합 을 갖는 알킬 그룹을 의미한다. 알키닐의 예는 에티닐 및 프로피닐를 포함한다. 알키닐 그룹은 비치환 또는 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "사이클로알킬"은 완전히 포화된 (이중 또는 삼중 결합 아님) 모노- 또는 멀티-사이클릭 탄화수소 고리계를 의미한다. 2개 이상의 고리로 구성될 때, 고리는 융합된 방식으로 함께 연결될 수 있다. 사이클로알킬 그룹은 상기 고리(들) 중 3 내지 10개의 원자 또는 상기 고리(들) 중 3 내지 8개의 원자를 함유할 수 있다. 사이클로알킬 그룹은 비치환 또는 치환될 수 있다. 전형적인 사이클로알킬 그룹은, 절대적인 비제한으로, 하기를 포함한다: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸.
본원에서 사용된 바와 같이, "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 고리 내에 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 모노- 또는 멀티-사이클릭 탄화수소 고리계를 의미하지만; 1개 초과가 있다면, 이중 결합은 모든 고리를 통해 완전히 비국재화된 파이-전자계를 형성할 수 없다 (다르게 상기 그룹은 본원에서 정의된 바와 같이 "아릴"임). 사이클로알케닐 그룹은 상기 고리(들) 중 3 내지 10개의 원자 또는 상기 고리(들) 중 3 내지 8개의 원자를 함유할 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합된 방식으로 함께 연결될 수 있다. 사이클로알케닐 그룹은 비치환 또는 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아릴"은 모든 고리를 통해 완전히 비국재화된 파이-전자계를 갖는 카보사이클릭 (모든 탄소) 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 방향족 고리계 (2개의 카보사이클릭 고리가 화학 결합을 공유하는 융합 고리계 포함)를 의미한다. 아릴 그룹 중 탄소 원자의 수는 변할 수 있다. 예를 들면, 아릴 그룹은 C6-C14 아릴 그룹, C6-C10 아릴 그룹, 또는 C6 아릴 그룹일 수 있다. 아릴 그룹의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 벤젠, 나프탈렌 및 아줄렌. 아릴 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"은 1, 2, 3 또는 그 초과 개의 헤테로원자, 즉, 질소, 산소 및 황을 비제한적으로 포함하는 포함하는 탄소 이외의 원소를 함유하는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 방향족 고리계 (완전히 비국재화된 파이-전자계를 갖는 고리계)를 의미한다. 헤테로아릴 그룹의 고리(들) 중 원자의 수는 변할 수 있다. 예를 들면, 헤테로아릴 그룹은 고리(들) 중 4 내지 14개의 원자, 고리(들) 중 5 내지 10개의 원자 또는 고리(들) 중 5 내지 6개의 원자를 함유할 수 있다. 더욱이, 용어 "헤테로아릴"은, 2개의 고리, 예컨대 적어도 하나의 아릴 고리 및 적어도 하나의 헤테로아릴 고리, 또는 적어도 2개의 헤테로아릴 고리가 적어도 하나의 화학 결합을 공유하는 융합 고리계를 포함한다. 헤테로아릴 고리의 예는, 비제한적으로, 본 명세서에서 기재된 것 및 하기를 포함한다: 푸란, 푸라잔, 티오펜, 벤조티오펜, 프탈라진, 피롤, 옥사졸, 벤즈옥사졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 티아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 벤조티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 인다졸, 피라졸, 벤조피라졸, 이속사졸, 벤조이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 벤조트리아졸, 티아디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 퓨린, 프테리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 시놀린 및 트리아진일 수 있다. 헤테로아릴 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로알리사이클릴"은 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 최대 18-원 모노사이클릭, 바이사이클릭, 및 트리사이클릭 고리계를 의미하고, 여기서 탄소 원자는, 1 내지 5개의 헤테로원자와 함께 상기 고리계를 구성한다. 헤테로사이클은 그와 같은 방식으로 위치한 하나 이상의 불포화된 결합을 임의로 함유할 수 있고, 그러나, 완전히 비국재화된 파이-전자계는 모든 고리 도처에 생기지는 않는다. 헤테로원자(들)는 산소, 황, 및 질소를 비제한적으로 포함하는 탄소 이외의 원소이다. 헤테로사이클은 하나 이상의 카보닐 또는 티오카보닐 작용기를 추가로 함유할 수 있고, 이로써 상기 정의가 옥소-시스템 및 티오-시스템 예컨대 락탐, 락톤, 사이클릭 이미드, 사이클릭 티오이미드 및 사이클릭 카바메이트를 포함하도록 한다. 2개 이상의 고리로 구성될 때, 고리는 융합된 방식으로 함께 연결될 수 있다. 추가로, 헤테로사이클릴 중 임의의 질소는 사원화될 수 있다. 헤테로사이클릴 또는 헤테로지환족 그룹은 비치환 또는 치환될 수 있다. 그와 같은 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로알리사이클릴" 그룹의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 본 명세서에서 기재된 것 및 하기: 1,3-디옥신, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 1,2-디옥솔란, 1,3-디옥솔란, 1,4-디옥솔란, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,3-옥사티올란, 1,3-디티올, 1,3-디티올란, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 1,3-티아지난, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 석신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 디옥소피페라진, 히단토인, 디하이드로우라실, 트리옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트리아진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘, 모폴린, 옥시란, 피페리딘 N-옥사이드, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디온, 4-피페리돈, 피라졸린, 피라졸리딘, 2-옥소피롤리딘, 테트라하이드로피란, 4H-피란, 테트라하이드로티오피란, 티아모폴린, 티아모폴린 설폭사이드, 티아모폴린 설폰, 및 그것의 벤조-융합된 유사체 (예를 들면, 벤즈이미다졸리디논, 테트라하이드로퀴놀린, 및 3,4-메틸렌디옥시펜일).
본원에서 사용된 바와 같이, "아랄킬" 및 "아릴(알킬)"은 저급 알킬렌 그룹을 통해 치환체로서 연결된 아릴 그룹을 의미한다. 아랄킬의 저급 알킬렌 및 아릴 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다. 그 예는 비제한적으로 벤질, 2-페닐알킬, 3-페닐알킬 및 나프틸알킬를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로아랄킬" 및 "헤테로아릴(알킬)"은 저급 알킬렌 그룹을 통해 치환체로서 연결된 헤테로아릴 그룹을 의미한다. 헤테로아랄킬의 저급 알킬렌 및 헤테로아릴 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다. 그 예는 비제한적으로 2-티에닐알킬, 3-티에닐알킬, 퓨릴알킬, 티에닐알킬, 피롤릴알킬, 피리딜알킬, 이속사졸릴알킬, 이미다졸릴알킬 및 그것의 벤조-융합된 유사체를 포함한다.
"헤테로알리사이클릴(알킬)" 및 "헤테로사이클릴(알킬)"은 저급 알킬렌 그룹을 통해 치환체로서 연결된 헤테로사이클릭 또는 헤테로알리사이클릴 그룹을 의미한다. 헤테로알리사이클릴(알킬)의 저급 알킬렌 및 헤테로사이클릴은 치환 또는 비치환될 수 있다. 그 예는 비제한적으로 테트라하이드로-2H-피란-4-일(메틸), 피페리딘-4-일(에틸), 피페리딘-4-일(프로필), 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일(메틸), 및 1,3-티아지난-4-일(메틸)을 포함한다.
"저급 알킬렌 그룹"은, 그것의 말단 탄소 원자를 통해 분자 단편을 연결하기 위한 결합을 형성하는 직쇄형 -CH2- 연결 그룹이다. 그 예는 비제한적으로 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 및 부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-)를 포함한다. 저급 알킬렌 그룹은 저급 알킬렌 그룹의 하나 이상의 수소를 "치환된"의 정의 하나에서 연결된 치환체(들)로 대체하여 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알콕시"는 식 -OR을 의미하고, 여기서 R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)은 본원에서 정의 되어 있다. 알콕시의 비제한적인 목록은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시 (이소프로폭시), n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 페녹시 및 벤족시이다. 알콕시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아실"은 카보닐 그룹으로서 치환체로서 연결된 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)을 의미한다. 그 예는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일 및 아크릴을 포함한다. 아실은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아실알킬"은 저급 알킬렌 그룹을 통해 치환체로서 연결된 아실을 의미한다. 그 예는 아릴-C(=O)-(CH2)n- 및 헤테로아릴-C(=O)-(CH2)n-을 포함하고, 여기서 n은 1 내지 6 범위의 정수이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알콕시알킬"은 저급 알킬렌 그룹을 통해 치환체로서 연결된 알콕시 그룹을 의미한다. 그 예는 C1-4 알킬-O-(CH2)n-를 포함하고, 여기서 n은 1 내지 6 범위의 정수이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아미노알킬"은 저급 알킬렌 그룹을 통해 치환체로서 연결된, 임의로 치환된 아미노 그룹을 의미한다. 그 예는 H2N(CH2)n-을 포함하고, 여기서 n은 1 내지 6 범위의 정수이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "하이드록시알킬"은, 수소 원자 중 하나 이상이 하이드록시 그룹에 의해 대체된 알킬 그룹을 의미한다. 예시적인 하이드록시알킬 그룹은 비제한적으로, 하기를 포함한다: 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필, 및 2,2-디하이드록시에틸. 하이드록시알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로알킬"은, 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐 (예를 들면, 모노-할로알킬, 디-할로알킬 및 트리-할로알킬)에 의해 대체된 알킬 그룹을 의미한다. 그와 같은 그룹은 비제한적으로, 하기를 포함한다: 클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로-플루오로알킬, 클로로-디플루오로알킬 및 2-플루오로이소부틸. 할로알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로알콕시"는, 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐 (예를 들면, 모노-할로알콕시, 디- 할로알콕시 및 트리- 할로알콕시)에 의해 대체된 알콕시 그룹을 의미한다. 그와 같은 그룹은 비제한적으로, 하기를 포함한다: 클로로메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로-플루오로알킬, 클로로-디플루오로알콕시 및 2-플루오로이소부톡시. 할로알콕시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"설페닐" 그룹은 "-SR" 그룹을 의미하고, 여기서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. 설페닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"설피닐" 그룹은 "-S(=O)-R" 그룹을 의미하고, 여기서 R은 설페닐에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 설피닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"설포닐" 그룹은 "SO2R" 그룹을 의미하고, 여기서 R은 설페닐에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 설포닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"O-카복시" 그룹은 "RC(=O)O-" 그룹을 의미하고, 여기서 R은, 본원에서 정의된 바와 같이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-카복시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어들 "에스테르" 및 "C-카복시"는 "-C(=O)OR" 그룹을 의미하고, 여기서 R은 O-카복시 에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 에스테르 및 C-카복시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"티오카보닐" 그룹은 "-C(=S)R" 그룹을 의미하고, 여기서 R은 O-카복시 에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 티오카보닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"트리할로메탄설포닐" 그룹은 "X3CSO2-" 그룹을 의미하고, 여기서 각각의 X는 할로겐이다.
"트리할로메탄설폰아미도" 그룹은 "X3CS(O)2N(RA)-" 그룹을 의미하고, 여기서 각각의 X는 할로겐이고, 그리고 RA 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)이다.
용어 "아미노"는, 본원에서 사용된 바와 같이, -NH2 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록시"는 -OH 그룹을 의미한다.
"시아노" 그룹은 "-CN" 그룹을 의미한다.
용어 "아지도"는, 본원에서 사용된 바와 같이, -N3 그룹을 의미한다.
"이소시아네이토" 그룹은 "-NCO" 그룹을 의미한다.
"티오시아네이토" 그룹은 "-CNS" 그룹을 의미한다.
"이소티오시아네이토" 그룹은 "-NCS" 그룹을 의미한다.
"카보닐" 그룹은 C=O 그룹을 의미한다.
"S-설폰아미도" 그룹은 "-SO2N(RARB)" 그룹을 의미하고, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. S-설폰아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-설폰아미도" 그룹은 "RSO2N(RA)-" 그룹을 의미하고, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-설폰아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"O-카바밀" 그룹은 "-OC(=O)N(RARB)" 그룹을 의미하고, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-카바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-카바밀" 그룹은 "ROC(=O)N(RA)-" 그룹을 의미하고, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-카바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"O-티오카바밀" 그룹은 "-OC(=S)-N(RARB)" 그룹을 의미하고, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-티오카바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-티오카바밀" 그룹은 "ROC(=S)N(RA)-" 그룹을 의미하고, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-티오카바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"C-아미도" 그룹은 "-C(=O)N(RARB)" 그룹을 의미하고, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. C-아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-아미도" 그룹은 "RC(=O)N(RA)-" 그룹을 의미하고, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"우레아" 그룹은 "N(R)-C(=O)-NRARB 그룹을 의미하고, 여기서 R은 수소 또는 알킬이고, 그리고 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. 우레아는 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어 "할로겐 원자" 또는 "할로겐"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 원소 주기율표의 7족의 방사선-안정한 원자의 임의의 하나, 예컨대, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "--------"은, 다르게 언급되지 않으면 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.
용어 "인터페론"은 당해분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 바와 같이 본원에서 사용된다. 몇개의 유형의 인터페론 are 공지된 to 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 그 예는 I형 인터페론, 2형 인터페론 및 3형 인터페론이다. 그 예의 비제한적인 목록은 하기를 포함한다: 알파-인터페론, 베타-인터페론, 델타-인터페론, 감마 인터페론, 람다 인터페론, 오메가-인터페론, 타우-인터페론, x-인터페론, 공통 인터페론 및 아시알로-인터페론. 인터페론은 페길화될 수 있다. 1형 인터페론의 예는 하기를 포함한다: 인터페론 알파 1A, 인터페론 알파 1B, 인터페론 알파 2A, 인터페론 알파 2B, 페길화된-인터페론 알파 2a (PEGASYS, Roche), 재조합 인터페론 알파 2a (로페론, Roche), 흡입된 인터페론 알파 2b (AERX, Aradigm), 페길화된-인터페론 알파 2b (알부페론, Human Genome Sciences/Novartis, PEGINTRON, Schering), 재조합 인터페론 알파 2b (INTRON A, Schering), 페길화된 인터페론 알파 2b (PEG-INTRON, Schering, VIRAFERONPEG, Schering), 인터페론 베타-1a (REBIF, Serono, Inc. 및 Pfizer), 공통 인터페론 알파 (INFERGEN, Valeant Pharmaceutical)일 수 있다. 2형 인터페론의 예는 인터페론 감마 1, 인터페론 감마 2 및 페길화된 인터페론 감마를 포함하고; 그리고 3형 인터페론의 예는 인터페론 람다 1, 인터페론 람다 2 및 인터페론 람다 3을 포함한다.
치환체의 수가 명시되지 않는 경우 (예를 들면 할로알킬), 하나 이상의 치환체가 존재할 수 있다. 예를 들면 "할로알킬"은 동일 또는 상이한 할로겐 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 또 하나의 예로서, "C1-C3 알콕시페닐"은 1, 2 또는 3개의 원자를 갖는 동일 또는 상이한 알콕시 그룹 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 임의의 보호 그룹, 아미노산 및 다른 화합물에 대한 약어는, 다르게 지시되지 않으면, 그것의 공통의 용법, 인식된 약어, 또는 IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (참고, Biochem. 11:942-944 (1972))를 따른다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노산"은, 비제한적으로, α-아미노산, β-아미노산, γ-아미노산 및 δ-아미노산을 포함하는 임의의 아미노산 (표준 및 비-표준 아미노산 둘 모두)을 나타낸다. 적합한 아미노산의 예는, 비제한적으로, 알라닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타메이트, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 티로신, 아르기닌, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판 및 발린을 포함한다. 적합한 아미노산의 추가의 예는, 비제한적으로, 오르니틴, 하이푸신, 2-아미노이소부티르산, 데하이드로알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 베타-알라닌, 알파-에틸-글리신, 알파-프로필-글리신 및 노르류신을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "아미노산"은 또한 주쇄 카복실산 그룹이 에스테르 그룹으로 전환된 아미노산을 포함한다.
용어들 "보호 그룹" 및 "보호 그룹들"은 본원에서 사용된 바와 같이 분자 내에 존재하는 그룹이 원치않는 화학적 반응을 겪는 것을 막기 위해 분자에 부가되는 임의의 원자 또는 원자의 그룹을 나타낸다. 보호 그룹 모이어티의 예는 문헌(참조: T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999, and J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973, 이 둘 모두는 적합한 보호 그룹을 개시하는 제한된 목적을 위해 이로써 참고로 편입됨)에 기재된다. 보호 그룹 모이어티는 그것이 어떤 반응 조건에 안정하고 당해분야에 공지된 방법을 사용하여 편리한 단계에서 쉽게 제거되는, 그와 같은 방식으로 선택될 수 있다. 보호 그룹의 비제한적인 목록은 벤질; 치환된 벤질; 알킬카보닐 및 알콕시카보닐 (예를 들면, t-부톡시카보닐 (BOC), 아세틸, 또는 이소부티릴); 아릴알킬카보닐 및 아릴알콕시카보닐 (예를 들면, 벤질옥시카보닐); 치환된 메틸 에테르 (예를 들면 메톡시메틸 에테르); 치환된 에틸 에테르; 치환된 벤질 에테르; 테트라하이드로피라닐 에테르; 실릴 (예를 들면, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디메틸실릴, 트리-이소-프로필실릴옥시메틸, [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸 또는 t-부틸디페닐실릴); 에스테르 (예를 들면 벤조에이트 에스테르); 카보네이트 (예를 들면 메톡시메틸카보네이트); 설포네이트 (예를 들면 토실레이트 또는 메실레이트); 비환식 케탈 (예를 들면 디메틸 아세탈); 사이클릭 케탈 (예를 들면, 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란, 및 본 명세서에서 기재된 것); 비환식 아세탈; 사이클릭 아세탈 (예를 들면, 본 명세서에서 기재된 것); 비환식 헤미아세탈; 사이클릭 헤미아세탈; 사이클릭 디티오케탈 (예를 들면, 1,3-디티안 또는 1,3-디티올란); 오르토에스테르 (예를 들면, 본 명세서에서 기재된 것) 및 트리아릴메틸 그룹 (예를 들면, 트리틸; 모노메톡시트리틸 (MMTr); 4,4'-디메톡시트리틸 (DMTr); 4,4',4"-트리메톡시트리틸 (TMTr); 및 본 명세서에서 기재된 것)을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 투여되는 유기체에 대해 유의미한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 방해하지 않는 화합물의 염을 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 염은 화합물의 산 부가 염이다. 약제학적 염은 화합물을 무기산 예컨대 할로겐화수소산 (예를 들면, 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산과 반응시켜 수득될 수 있다. 약제학적 염은 또한 화합물을 유기산 예컨대 지방족 또는 방향족 카복실산 또는 설폰산, 예를 들면 포름산, 아세트산, 석신산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 니코틴, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실 또는 나프탈렌설폰산과 반응시켜 수득될 수 있다. 약제학적 염은 또한 화합물을 염기와 반응시켜 염 예컨대 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리토 금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 유기 염기 예컨대 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, C1-C7 알킬아민, 사이클로헥실아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민의 염, 및 아미노산 예컨대 아르기닌 및 라이신과의 염을 형성함으로써 수득될 수 있다.
본원에서, 특히 첨부된 청구항들에서 사용된 용어 및 어구, 및 그것의 변형은, 다르게 명확히 언급되지 않으면, 제한하는 것이 아니라 확장 가능한 것으로 해석되어야 한다. 상기의 예로서, 용어 '포함하는'은 '제한 없이 포함하는', '비제한적으로 포함하는' 등을 의미하도록 판독되어야 하고; 본원에서 사용된 바와 같은 용어 '포함하는(comprising)'은 '포함하는(including)', '함유하는' 또는 '를 특징으로 하는'과 동의어이며 포괄적이고 확장 가능하며 추가의 인용되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않으며; 용어 '갖는'은 '적어도 갖는'으로 해석되어야 하고; 용어 '포함하다'는 '제한 없이 포함하다'로 해석되어야 하고; 용어 '예'는 포괄적이지 않거나 그것의 목록을 제한하는, 논의중인 항목의 예시적인 경우를 제공하는데 사용되고; '바람직하게는', '바람직한(preferred)', '원하는' 또는 '바람직한(desirable)' 및 유사한 의미의 단어와 같은 용어들의 사용은 어떤 특징이 구조 또는 기능에 중대하거나 필수적이거나 심지어 중요하다는 것을 암시는 것으로 이해되어서는 안되며, 그보다는 단지 특정 구현예에서 이용될 수 있거나 이용될 수 없는 대안적인 또는 추가의 특징을 강조하고자 하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 용어 "포함하는"은 어구 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는"과 동의어로 해석되어야 한다. 방법의 맥락에서 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 방법이 적어도 인용된 단계를 포함하지만, 추가의 단계도 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물, 조성물 또는 디바이스의 맥락에서 사용될 때, 용어 "포함하는"은 화합물, 조성물 또는 디바이스가 적어도 인용된 특징 또는 성분을 포함하지만 추가의 특징 또는 성분도 포함할 수 있음을 의미한다. 마찬가지로, 접속사 '및'으로 연결된 항목들의 그룹은 이들 항목 각자 및 모두가 그룹으로 존재하는 것을 필요로 하는 것으로 판독되지 않아야 하며, 오히려 다르게 명확히 언급되지 않으면 '및/또는'으로 판독되어야 한다. 유사하게, 접속사 '또는'으로 연결된 항목들의 그룹은 그 그룹 중에서 상호 배타성을 필요로 하는 것으로 판독되지 않아야 하며, 오히려 다르게 명확히 언급되지 않으면 '및/또는'으로 판독되어야 한다.
본원에서 실질적으로 임의의 복수 및/또는 단수 용어들의 사용에 대하여, 당해분야의 숙련가는 맥락 및/또는 적용에 적절한 경우 복수를 단수로 및/또는 단수를 복수로 해석할 수 있다. 다양한 단수/복수의 치환은 명료성을 위해 본원에 명확시 기재될 수 있다. 부정 관사 ("a" 또는 "an")는 복수를 배제하지 않는다. 단일 프로세서 또는 다른 유닛은 청구항에 인용된 몇 개의 항목의 기능을 만족시킬 수 있다. 어떤 측정이 상호간에 상이한 종속 청구항에 인용된다는 사실만으로 이들 측정의 조합이 이롭게 사용될 수 없음을 지시하지는 않는다. 청구항에서의 임의의 참조 표시는 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
하나 이상의 키랄 중심을 갖는 본원에서 기재된 임의의 화합물에서, 절대 입체화학이 명확히 명시되지 않으면, 이때 각 중심은 독립적으로 R-입체배치 또는 S-입체배치 또는 이들의 혼합물일 수 있음이 이해된다. 따라서, 본원에 제공된 화합물은 거울상이성질체적으로 순수한, 거울상이성질체 풍부한, 라세미 혼합물, 부분입체이성질체적으로 순수한, 부분입체이성질체적으로 풍부한, 또는 입체이성질체 혼합물일 수 있다. 또한, E 또는 Z로 정의될 수 있는 기하 이성질체를 산출하는 하나 이상의 이중 결합(들)을 갖는 본원에서 기재된 임의의 화합물에서, 각 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z 이들의 혼합물일 수 있음이 이해된다.
마찬가지로, 기재된 임의의 화합물에서, 모든 타우토머 형태가 또한 포함되는 것으로 의도됨이 이해된다.
본원에 개시된 화합물이 채워지지 않은 원자가를 갖는 경우, 이때 원자가는 수소 또는 그것의 동위원소, 예를 들면, 수소-1 (프로튬) 및 수소-2 (중수소)로 채워지는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 기재된 화합물은 동위원소로 표지될 수 있음이 이해된다. 동위원소 예컨대 중수소로의 치환은 더 큰 대사성 안정성, 예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로부터 야기되는 어떤 치료적 이점을 제공할 수 있다. 화합물 구조에서 나타난 각 화학 원소는 상기 원소의 임의의 동위 원소를 포함할 수 있다. 예를 들면, 화합물 구조에서 수소 원자는 명백하게 개시되거나 화합물에 존재하는 것으로 이해될 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 임의의 위치에서, 수소 원자는, 비제한적으로 수소-1 (프로튬) 및 수소-2 (중수소)를 포함하는 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 따라서, 본원에서 화합물에 대한 언급은 다르게 맥락에서 명확히 명시되지 않으면 모든 가능한 동위원소 형태를 포함한다.
본원에 기재된 방법 및 조합물은 결정성 형태 (다형체로도 공지됨, 동일한 원소 조성의 화합물의 상이한 결정 팩킹 배열을 포함함), 비결정상, 염, 용매화물, 및 수화물을 포함하는 것으로 이해된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 약제학적으로 허용가능한 용매 예컨대 물, 에탄올, 등과 용매화된 형태로 존재한다. 다른 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 불용매화된 형태로 존재한다. 용매화물은 화학양론 또는 비-화학양론 양의 용매를 함유하고, 약제학적으로 허용가능한 용매 예컨대 물, 에탄올, 등과의 결정화 과정 동안 형성될 수 있다. 용매가 물인 경우 수화물이 형성되거나, 용매가 알코올인 경우 알코올레이트가 형성된다. 또한, 본원에 제공된 화합물은 불용매화된 형태 뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법을 위해 불용매화된 형태와 동등한 것으로 고려된다.
값의 범위가 제공되는 경우, 상한 및 하한, 그리고 범위의 상한과 하한 사이의 각 개재 값은 본 구현예 내에 포함되는 것으로 이해된다.
화합물
식 (I)
본원에서 개시된 일부 구현예는 아래의 구조를 갖는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112016025609935-pct00002
(I)
여기서: L는 아래로부터 선택될 수 있다:
Figure 112016025609935-pct00003
A는 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-2 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택될 수 있고; Y는 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택될 수 있고; R1a, R1b, R1c 및 R1d 각각은 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; R2a, R2a1, R2b, R2b1, R2c, R2c1, R2d 및 R2d1 각각은 수소, 임의로 치환된 C1-4 알킬, 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬), 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬), 알콕시알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬 및 하이드록시 로부터 독립적으로 선택될 수 있고; 또는 R2a1는 수소일 수 있고, 그리고 R1a 및 R2a는, 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어, 임의로 치환된 5 원 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 6 원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고, R2b1는 수소일 수 있고, 그리고 R1b 및 R2b는, 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어, 임의로 치환된 5 원 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 6 원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고; X1a와 X2a 사이의 --------는 X1a와 X2a 사이의 단일 또는 이중 결합을 나타내고; X2a와 X3a 사이의 --------는 X2a와 X3a 사이의 단일 또는 이중 결합을 나타내고; 단, X1a와 X2a 사이의 --------는 및 X2a와 X3a 사이의 --------는 모두 이중 결합일 수는 없고 -------- 중 적어도 하나는 이중 결합이고; X1a와 X2a 사이의 --------는 이중 결합을 나타내고 X2a와 X3a 사이의 --------는 단일 결합일 때, 이때 X1a는 N (질소) 또는 CR4a1일 수 있고, X2a는 N (질소) 일 수 있거나 또는 CR5a 및 X3a는 NR6a1, C(=O) 또는 CR6a2R6a3 일 수 있고; 그리고 X1a와 X2a 사이의 --------는 단일 결합을 나타내고 그리고 X2a와 X3a 사이의 --------는 이중 결합일 때, 이때 X1a는 NR4a 또는 CR4a2R4a3일 수 있고, X2a는 N (질소) 일 수 있거나 또는 CR5a 및 X3a는 N (질소) 또는 CR6a 일 수 있고; 또는 X1a, X2a 및 X3a 각각은 독립적으로 C (탄소), N (질소), O (산소) 또는 C(=O) 일 수 있고, 그리고 X1a 및 X3a 를 함께 연결하여, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택된 고리 또는 고리계를 형성할 수 있고; 단, X1a, X2a 및 X3a 각각의 원자가는 수소 및 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택된 치환체에 독립적으로 만족할 수 있고, 그리고 X1a, X2a 및 X3a는 비하전되고; R3a 및 R3a1 각각은 수소, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 임의로 치환된 C1-4 알킬, 임의로 치환된 C2-4 알케닐, 임의로 치환된 C2-4 알키닐, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C1-4 알콕시, -O-카복시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, CHF2, CF3 및
Figure 112021110393880-pct00004
로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 단, R3a 및 R3a1 모두는 수소가 아닐 수 있거나; 또는 R3a 및 R3a1은 함께, =N-ORa를 형성할 수 있거나; 또는 R3a 및 R3a1는, 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어, 임의로 치환된 3 원 고리, 임의로 치환된 4 원 고리, 임의로 치환된 5 원 고리 또는 임의로 치환된 6 원 고리를 형성할 수 있고; R4a, R4a1, R4a2 및 R4a3 각각은 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; R5a 및 R5a1 각각은 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; R6a 및 R6a1 각각은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4 알킬 또는 임의로 치환된 알콕시알킬이고; R6a2 및 R6a3 각각은 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; X1b, X2b 및 X3b 각각은 독립적으로 C (탄소), N (질소), O (산소) 또는 C(=O) 일 수 있고, 그리고 X1b 및 X3b를 함께 연결하여, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택된 바이-사이클릭 고리를 형성할 수 있다; 단, X1b, X2b 및 X3b 중 적어도 하나는 질소 원자를 포함하고; 단, X1b, X2b 및 X3b 각각의 원자가는 수소 및 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택된 치환체에 독립적으로 만족할 수 있고, 그리고 X1b, X2b 및 X3b는 비하전되고; R3c 및 R3c1 각각은 수소, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 임의로 치환된 C1-4 알킬, 임의로 치환된 C2-4 알케닐, 임의로 치환된 C2-4 알키닐, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C1-4 알콕시, -O-카복시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, CHF2, CF3 및
Figure 112021110393880-pct00005
로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 단, R3c 및 R3c1 모두는 수소가 아닐 수 있거나; 또는 R3c 및 R3c1은 함께, =N-ORc를 형성할 수 있거나; 또는 R3c 및 R3c1은, 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어, 임의로 치환된 3 원 고리, 임의로 치환된 4 원 고리, 임의로 치환된 5 원 고리 또는 임의로 치환된 6 원 고리를 형성할 수 있고; Ra 및 Rc 각각은 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; R4c 및 R5c는, 함께 취해져서, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고; Zc는 N 또는 CH일 수 있고; md는 0 또는 1일 수 있고; 그리고 고리 Bd는 임의로 치환된 C5 사이클로알킬일 수 있고; 고리 Bd1는 임의로 치환된 피리디닐일 수 있고; 그리고 단, L이 식 (Ic)일 때, 이때 Y는 부재한다.
식 ( Ia )
일부 구현예에서, L는 식 (Ia)일 수 있다:
Figure 112016025609935-pct00006
식 (Ia)의 일부 구현예에서, X1a는 CR4a1 또는 CR4a2R4a3일 수 있고, X2a는 N (질소) 일 수 있고, 그리고 X3a는 CR6a 또는 CR6a2R6a3일 수 있다. 식 (Ia)의 일부 구현예에서, X1a와 X2a 사이의 --------는 단일 결합일 수 있고, X2a와 X3a 사이의 --------는 이중 결합일 수 있고, X1a는 CR4a2R4a3일 수 있고, X2a는 N (질소) 일 수 있고, 그리고 X3b는 CR6a일 수 있다. 식 (Ia)의 다른 구현예에서, X1a와 X2a 사이의 --------는 이중 결합일 수 있고, X2a와 X3a 사이의 --------는 단일 결합일 수 있고, X1a는 CR4a1, X2b는 N (질소)일 수 있고, 그리고 X3b는 CR6a2R6a3일 수 있다. 이 단락의 것들을 포함하는 일부 구현예에서, R5a는 수소가 아닐 수 있다. 이 단락의 것들을 포함하는 일부 구현예에서, R5a1는 수소가 아닐 수 있다. 일부 구현예에서, -X1a ------X2a ------X3a-는 -CH2-N=CH- 또는 -CH=N-CH2-일 수 있다. 다른 구현예에서, -X1a ------X2a ------X3a-는 -N=N-CH2-, -N=CH-CH2- 또는 -N=CH-NH-일 수 있다. 또 다른 구현예에서, -X1a ------X2a ------X3a-는 -CH2-CH=N-, -NH-CH=NH- 또는 -NH-N=CH-일 수 있다. 일부 구현예에서, X1a, X2a 및 X3a 각각은 독립적으로 C (탄소), N (질소), O (산소) 또는 C(=O)일 수 있고, 그리고 X1a 및 X3a 를 함께 연결하여, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택된 고리 또는 고리계를 형성하고; 단, X1a, X2a 및 X3a 각각의 원자가는 수소 및 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택된 치환체에 독립적으로 만족할 수 있고; 그리고 X1a, X2a 및 X3a는 비하전된다.
식 ( Ia1 )
일부 구현예에서, 식 (Ia)의 L는 식 (Ia1)일 수 있다:
Figure 112016025609935-pct00007
여기서: X1a, X2a 및 X3a 각각은 독립적으로 C (탄소), N (질소), O (산소) 또는 C(=O)일 수 있고, 그리고 X1a 및 X3a를 함께 연결하여, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택된 고리 또는 고리계를 형성하고; 단, X1a, X2a 및 X3a 각각의 원자가는 수소 및 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택된 치환체에 독립적으로 만족할 수 있고; 그리고 X1a, X2a 및 X3a는 비하전된다.
식 (Ia1)의 일부 구현예에서, X1a는 C일 수 있고, X2a는 N일 수 있고, X3a는 C일 수 있다. 식 (Ia1)의 일부 구현예에서, X1a와 X2a 사이의 --------는 단일 결합일 수 있고, X2a와 X3a 사이의 --------는 이중 결합일 수 있고, X1a는 C일 수 있고, X2a는 N일 수 있고, X3a는 C일 수 있다. 식 (Ia1)의 다른 구현예에서, X1a와 X2a 사이의 --------는 이중 결합일 수 있고, X2a와 X3a 사이의 --------는 단일 결합일 수 있고, X1a는 C일 수 있고, X2a는 N일 수 있고, X3a는 C일 수 있다. 또 식 (Ia1)의 다른 구현예에서, X1a와 X2a 사이의 --------는 단일 결합일 수 있고, X2a와 X3a 사이의 --------는 단일 결합일 수 있고, X1a는 C일 수 있고, X2a는 O일 수 있고, X3a는 C일 수 있다. 일부 구현예에서, X1a, X2a 및 X3a 각각의 원자가는 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬, 예컨대 CH3에 만족할 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (Ia1)의 고리 또는 고리계는 임의로 치환된 아릴일 수 있다. 다른 구현예에서, 식 (Ia1)의 고리 또는 고리계는 임의로 치환된 모노-사이클릭 헤테로아릴일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 식 (Ia1)의 고리 또는 고리계는 임의로 치환된 바이-사이클릭 헤테로아릴일 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (Ia1)의 고리 또는 고리계는 임의로 치환된 모노-사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (Ia1)의 고리 또는 고리계는 임의로 치환된 바이-사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다.
식 (Ia1)의 일부 구현예에서, A는 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00008
, 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00009
, 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00010
, 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00011
, 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00012
, 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00013
, 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00014
, 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00015
, 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00016
, 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00017
, 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00018
, 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00019
, 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00020
및 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00021
로부터 선택될 수 있고; 여기서 RA1, RA2, RA3 및 RA4 각각은 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-6 알킬일 수 있다.
일부 구현예에서,
Figure 112016025609935-pct00022
는 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00023
일 수 있다. 일부 구현예에서,
Figure 112016025609935-pct00024
는 아미노, 1-치환된 아미노, 2-치환된 아미노, 하이드록시알킬, 알킬 및 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서,
Figure 112016025609935-pct00025
는 비치환된
Figure 112016025609935-pct00026
일 수 있다. 다른 구현예에서,
Figure 112016025609935-pct00027
는 치환된
Figure 112016025609935-pct00028
또는 치환된
Figure 112016025609935-pct00029
일 수 있다. 일부 구현예에서,
Figure 112016025609935-pct00030
는 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00031
또는 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00032
일 수 있고, R3a는 하이드록시일 수 있고 R3a1는 아미노, 비치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C2-4 알케닐, 비치환된 C2-4 알키닐, 비치환된 C3-6 사이클로알킬 (예를 들면, 사이클로프로필), 비치환된 C1-4 알콕시 (예컨대 OCH3), 하이드록시, 할로겐 및 비치환된 헤테로아릴 (예를 들면, 티아졸)로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, R3a 및 R3a1 중 하나가 H이고 R3a 및 R3a1 중 다른 하나가OH일 때, 이때
Figure 112016025609935-pct00033
은 비치환된
Figure 112016025609935-pct00034
이 아니다. 다른 구현예에서, R3a 및 R3a1 중 하나가 H일 때, 이때 R3a 및 R3a1 중 다른 하나는 OH가 아니다. 일부 구현예에서,
Figure 112016025609935-pct00035
는 임의로 치환된 피리미딘이 아니다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은
Figure 112016025609935-pct00036
일리가 없다.
식 ( Ia2 )
일부 구현예에서, 식 (Ia)의 L는 식 (Ia2)일 수 있다:
Figure 112016025609935-pct00037
여기서 R7a1, R7a2 및 R7a3 각각은 수소, 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 C1-8 알킬, 임의로 치환된 C2-8 알케닐, 임의로 치환된 C2-8 알키닐, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 하이드록시알킬, 임의로 치환된 C1-8 알콕시, 임의로 치환된 알콕시알킬, 아미노, 1-치환된 아미노, 2-치환된 아미노, 할로(C1-8 알킬), 할로알킬, 임의로 치환된 O-아미도 및 임의로 치환된 C-카복시 로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, R7a1 은 비치환된 C1-4 알콕시일 수 있고, 그리고 R7a2 및 R7a3 둘 모두는 수소가 아닐 수 있다. 다른 구현예에서, R7a1 은 치환된 C1-4 알콕시일 수 있고, 그리고 R7a2 및 R7a3 둘 모두는 수소가 아닐 수 있다. 예를 들면, R7a1 은 아미노, 1-치환된 아미노 또는 2-치환된 아미노로 치환된, 치환된 C1-4 알콕시일 수 있다. 일부 구현예에서, R7a1는 수소일 수 있고, R7a2는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 그리고 R7a3는 수소가 아닐 수 있다. 다른 구현예에서, R7a1는 수소일 수 있고, R7a2는 치환된 C3-6 사이클로알킬일 수 있고, 그리고 R7a3는 수소가 아닐 수 있다. 또 다른 구현예에서, R7a1는 수소일 수 있고, R7a2는 1-치환된 아미노일 수 있고, 그리고 R7a3는 수소가 아닐 수 있다. 또 다른 구현예에서, R7a1는 1-치환된 아미노 또는 임의로 치환된 O-아미도 (예컨대 -C(=O)NH2)일 수 있고, 그리고 R7a2 및 R7a3 둘 모두는 수소가 아닐 수 있다. 예를 들면, R7a1 또는 R7a2 중 1-치환된 아미노는 -N(C1-4 알킬), 예컨대 -NCH3일 수 있다. 일부 구현예에서, R7a1는 치환된 C1-8 알킬 (예컨대 아미노 치환된 C1-8 알킬) 일 수 있고 그리고 R7a2 및 R7a3 둘 모두는 수소가 아닐 수 있다. 다른 구현예에서, R7a1 및 R7a2 둘 모두는 수소일 수 있고, R7a3는 할로겐일 수 있다. 다른 구현예에서, R7a1 및 R7a3 둘 모두는 수소일 수 있고, R7a2는 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 예컨대 임의로 치환된 모노-사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. R7a2 에서 임의로 치환된 모노-사이클릭 헤테로사이클릴의 예는, 비제한적으로, 임의로 치환된 아제티딘, 임의로 치환된 피롤리딘, 임의로 치환된 피롤리디논, 임의로 치환된 피페리딘 및 임의로 치환된 옥세탄을 포함한다.
R7a1, R7a2 및/또는 R7a3이 치환될 때, 가능한 치환체(들)은 우레아, 아미딘 및 아세틸우레아와 함께 "치환된"의 목록에서 제공된 것들을 포함한다. 예를 들면, R7a2의 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 모노-사이클릭 헤테로사이클릴은 다양한 치환체(들), 예컨대, 할로, 하이드록시, C1-4 알콕시, 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 C-카복시, 아미노, 임의로 치환된 1-치환된 아미노, 임의로 치환된 2-치환된 아미노, 임의로 치환된 C-아미도, 임의로 치환된 N-아미도, 임의로 치환된 N-카바밀, 임의로 치환된 N-설폰아미도, 임의로 치환된 우레아, 임의로 치환된 아미딘 및 임의로 치환된 아세틸우레아 (예를 들면, 할로겐화된 아세틸우레아)로 치환될 수 있다. R7a2의 치환된 C1-4 알킬 및 치환된 C3-6 사이클로알킬의 비-제한적인 예는 하기와 같다:
-(CH2)-NH(=O)CH3, -(CH2)-NH2,
Figure 112016025609935-pct00038
Figure 112016025609935-pct00039
Figure 112016025609935-pct00040
Figure 112016025609935-pct00041
및
Figure 112016025609935-pct00042
식 ( Ia3 )
일부 구현예에서, 식 (Ia)의 L는 식 (Ia3)일 수 있다:
Figure 112016025609935-pct00043
여기서: 상기 대시기호로 된 반원은, 그것이 연결된 2개의 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고; 그리고 R8a3는 수소, 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 C1-8 알킬, 임의로 치환된 C2-8 알케닐, 임의로 치환된 C2-8 알키닐, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 하이드록시알킬, 임의로 치환된 C1-8 알콕시, 임의로 치환된 알콕시알킬, 아미노, 1-치환된 아미노, 2-치환된 아미노, 할로(C1-8 알킬), 할로알킬 및 임의로 치환된 C-카복시로부터 선택될 수 있다.
식 (Ia3)의 일부 구현예에서, 대시기호로 된 반원은, 그것이 연결된 2개의 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 5-원 사이클로알킬을 형성할 수 있다. 식 (Ia3)의 다른 구현예에서, 대시기호로 된 반원은, 그것이 연결된 2개의 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 6-원 사이클로알킬을 형성할 수 있다. 식 (Ia3)의 또 다른 구현예에서, 대시기호로 된 반원은, 그것이 연결된 2개의 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 아릴 (예를 들면, 페닐)을 형성할 수 있다. 식 (Ia3)의 일부 구현예에서, 대시기호로 된 반원은, 그것이 연결된 2개의 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴을 형성할 수 있다. 식 (Ia3)의 다른 구현예에서, 대시기호로 된 반원은, 그것이 연결된 2개의 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴을 형성할 수 있다. 식 (Ia3)의 또 다른 구현예에서, 대시기호로 된 반원은, 그것이 연결된 2개의 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 5-원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다. 식 (Ia3)의 또 다른 구현예에서, 대시기호로 된 반원은, 그것이 연결된 2개의 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 6-원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다.
일부 구현예에서, 바이사이클릭 고리계는 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00044
, 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00045
및 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00046
로부터 선택될 수 있고; 여기서 각각의 ------는 독립적으로 부재하거나 결합일 수 있고; 각각의 RA5, 각각의 RA6, 각각의 RA7는 할로겐, 비치환된 C1-6 알킬, 하이드록시, 아미노, 임의로 치환된 1-치환된 아미노, 임의로 치환된 2-치환된 아미노, -(CH2)1- 4OH, -(CH2)1- 4NH2 또는 N-설핀아미도 (예를 들면, -NH-S(=O)C1-4 알킬)일 수 있거나, 또는 2개의 RA5, 2개의 RA6 또는 2개의 RA7은, 함께 합쳐져서, 임의로 치환된 5-원 고리 내지 임의로 치환된 6-원 고리 (예컨대 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴)를 형성하고; 그리고 RA8는 수소 또는 비치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 이 단락의 일부 구현예에서, ------는 부재할 수 있다. 이 단락의 일부 구현예에서, ------는 결합일 수 있고, 이로써 이중 결합은 탄소들 사이에 존재한다. 일부 구현예에서, 적어도 2개의 RA5 그룹은 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들면, CH3)일 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 2개의 RA6 그룹은 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들면, CH3)일 수 있다. 이들 바이-사이클릭 그룹의 예는 하기를 포함한다:
Figure 112016025609935-pct00047
Figure 112016025609935-pct00048
및
Figure 112016025609935-pct00049
식 (Ia), (Ia1), (Ia2) 및/또는 (Ia3)의 일부 구현예에서, R1a는 수소가 아닐 수 있다. 식 (Ia), (Ia1), (Ia2) 및/또는 (Ia3)의 다른 구현예에서, R1a는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다.
식 (Ia), (Ia1), (Ia2) 및/또는 (Ia3)의 일부 구현예에서, 둘 모두의 R2a 및 R2a1는 수소가 아닐 수 있다. 식 (Ia), (Ia1), (Ia2) 및/또는 (Ia3)의 다른 구현예에서, R2a는 수소일 수 있고, R2a1는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 또 식 (Ia), (Ia1), (Ia2) 및/또는 (Ia3)의 다른 구현예에서, R2a는 수소일 수 있고, R2a1는 치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 또 식 (Ia), (Ia1), (Ia2) 및/또는 (Ia3)의 다른 구현예에서, R2a는 수소일 수 있고, R2a1는 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬) 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 식 (Ia), (Ia1), (Ia2) 및/또는 (Ia3)의 일부 구현예에서, R2a는 수소일 수 있고, R2a1는 알콕시알킬, 아미노알킬 또는 하이드록시알킬일 수 있다. 식 (Ia), (Ia1), (Ia2) 및/또는 (Ia3)의 다른 구현예에서, R2a는 수소일 수 있고, R2a1는 하이드록시일 수 있다. 또 식 (Ia), (Ia1), (Ia2) 및/또는 (Ia3)의 다른 구현예에서, R2a1는 수소일 수 있고, 그리고 R1a 및 R2a는, 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어, 임의로 치환된 5 원 헤테로사이클릴 (예를 들면, 피롤리디닐) 또는 임의로 치환된 6 원 헤테로사이클릴 (예를 들면, 피페리디닐)을 형성할 수 있다. 또 식 (Ia), (Ia1), (Ia2) 및/또는 (Ia3)의 다른 구현예에서, R2a 및 R2a1 둘 모두는 임의로 치환된 C1-4 알킬일 수 있다.
식 (Ia), (Ia1), (Ia2) 및/또는 (Ia3)의 일부 구현예에서, R3a는 수소일 수 있고, 그리고 R3a1는 아미노, 비치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C2-4 알케닐, 비치환된 C2-4 알키닐, 비치환된 C3-6 사이클로알킬 (예를 들면, 사이클로프로필), 비치환된 C1-4 알콕시 (예컨대 OCH3), 비치환된 -O-카복시 (예컨대 -OC(=O)C1 -4 알킬), 하이드록시, 할로겐, 비치환된 헤테로아릴 (예를 들면, 티아졸) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴 (예를 들면, 아제티딘)로부터 선택될 수 있다. 식 (Ia), (Ia1), (Ia2) 및/또는 (Ia3)의 일부 구현예에서, R3a는 수소일 수 있고, 그리고 R3a1는 하이드록시일 수 있다. 다른 구현예에서 또는 식 (Ia), (Ia1), (Ia2) 및/또는 (Ia3), R3a 및 R3a1 둘 모두는 할로겐일 수 있다. 또 식 (Ia), (Ia1), (Ia2) 및/또는 (Ia3)의 다른 구현예에서, R3a는 수소일 수 있고, 그리고 R3a1는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 또 식 (Ia), (Ia1), (Ia2) 및/또는 (Ia3)의 다른 구현예에서, R3a는 하이드록시일 수 있고, 그리고 R3a1는 아미노, 비치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C2-4 알케닐, 비치환된 C2-4 알키닐, 비치환된 C3-6 사이클로알킬 (예를 들면, 사이클로프로필), 비치환된 C1-4 알콕시 (예컨대 OCH3), 하이드록시, 할로겐, 비치환된 헤테로아릴 (예를 들면, 티아졸) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴 (예를 들면, 아제티딘)으로부터 선택될 수 있다. 식 (Ia), (Ia1), (Ia2) 및/또는 (Ia3)의 일부 구현예에서, R3a는 하이드록시일 수 있고, 그리고 R3a1는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 식 (Ia), (Ia1), (Ia2) 및/또는 (Ia3)의 다른 구현예에서, R3a는 하이드록시일 수 있고, 그리고 R3a1는 비치환된 C2-4 알케닐 (예컨대 에테닐 또는 프로페닐) 또는 비치환된 C2-4 알키닐 (예컨대 에티닐 또는 프로피닐)일 수 있다. 또 식 (Ia), (Ia1), (Ia2) 및/또는 (Ia3)의 다른 구현예에서, R3a는 하이드록시일 수 있고, 그리고 R3a1는 CF3일 수 있다. 또 식 (Ia), (Ia1), (Ia2) 및/또는 (Ia3)의 다른 구현예에서, R3a는 하이드록시일 수 있고, 그리고 R3a1는 CHF2 일 수 있다. 식 (Ia), (Ia1), (Ia2) 및/또는 (Ia3)의 일부 구현예에서, R3a는 할로겐일 수 있고, 그리고 R3a1는 CF3 또는 CHF2 일 수 있다. 식 (Ia), (Ia1), (Ia2) 및/또는 (Ia3)의 다른 구현예에서, R3a는 할로겐일 수 있고, 그리고 R3a1는 CHF2 일 수 있다. 식 (Ia), (Ia1), (Ia2) 및/또는 (Ia3)의 일부 구현예에서, R3a는 하이드록시일 수 있고, 그리고 R3a1는 비치환된 C3-6 사이클로알킬, 예를 들면, 비치환된 사이클로프로필일 수 있다. 식 (Ia), (Ia1), (Ia2) 및/또는 (Ia3)의 일부 구현예에서, R3a는 할로겐일 수 있고, 그리고 R3a1는 비치환된 C3-6 사이클로알킬, 예를 들면, 비치환된 사이클로프로필일 수 있다. 식 (Ia), (Ia1), (Ia2) 및/또는 (Ia3)의 다른 구현예에서, R3a는 비치환된 C1-4 알콕시 (예컨대 메톡시)일 수 있고, 그리고 R3a1는 비치환된 C1-4 알킬 (예컨대 메틸)일 수 있다. 또 식 (Ia), (Ia1), (Ia2) 및/또는 (Ia3)의 다른 구현예에서, R3a 및 R3a1 둘 모두는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고, 예를 들면, R3a 및 R3a1 둘 모두는 메틸일 수 있다. 식 (Ia), (Ia1), (Ia2) 및/또는 (Ia3)의 또 다른 구현예에서, R3a 및 R3a1 중 하나는 임의로 치환된 모노-사이클릭 헤테로아릴일 수 있고; 그리고 R3a 및 R3a1 중 다른 하나는 하이드록시일 수 있다. 식 (Ia), (Ia1), (Ia2) 및/또는 (Ia3)의 일부 구현예에서, R3a 및 R3a1는 중 하나는 비치환된 C1-4 알킬 (예컨대 메틸); 그리고 R3a 및 R3a1 중 다른 하나는 비치환된 -O-카복시 (예컨대 -OC(=O)C1-4 알킬)일 수 있다.
R3a 및 R3a1 중 하나가 치환된 C1-4 알킬일 때, C1-4 알킬은 다양한 치환체로 치환될 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, R3a 및 R3a1중 하나는 할로겐, 하이드록시, 아미노, 1-치환된 아미노 (예를 들면, -NH(C1-4 알킬)), 2-치환된 아미노, -N-아미도, 모노-사이클릭 헤테로아릴 및 모노-사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환체로 치환된, 치환된 C1-4 알킬이다. 일부 구현예에서, R3a 및 R3a1 중 하나는 임의로 치환된 모노-사이클릭 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 모노-사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있고 R3a 및 R3a1 중 다른 하나는 하이드록시일 수 있다. R3a 및 R3a1 중 하나의 C1-4 알킬에 대해 치환된 모노-사이클릭 헤테로아릴은 5-원 또는 6-원 헤테로아릴일 수 있다. R3a 및 R3a1 중 하나의 C1-4 알킬에 대해 치환된 모노-사이클릭 헤테로사이클릴은 4-원, 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릴일 수 있다. 예를 들면, R3a 및 R3a1 중 하나는 임의로 치환된 이미다졸, 임의로 치환된 피라졸, 임의로 치환된 피롤리딘, 임의로 치환된 피페리딘, 임의로 치환된 피페라진, 임의로 치환된 모폴린, 임의로 치환된 트리아졸, 임의로 치환된 피페라지논 및 임의로 치환된 아제티딘으로부터 선택된 치환체로 치환된, 치환된 C1-4 알킬일 수 있다.
식 (Ia), (Ia1), (Ia2) 및/또는 (Ia3)의 일부 구현예에서, R3a 및 R3a1은 함께, N=ORa를 형성할 수 있다. 식 (Ia), (Ia1), (Ia2) 및/또는 (Ia3)의 일부 구현예에서, R3a 및 R3a1은 함께, N=OH를 형성한다. 식 (Ia), (Ia1), (Ia2) 및/또는 (Ia3)의 다른 구현예에서, R3a 및 R3a1은 함께, N=OCH3를 형성할 수 있다. 식 (Ia), (Ia1), (Ia2) 및/또는 (Ia3)의 일부 구현예에서, R3a 및 R3a1는, 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어, 임의로 치환된 3 내지 6 원 고리를 형성할 수 있다. 식 (Ia), (Ia1), (Ia2) 및/또는 (Ia3)의 일부 구현예에서, 3 내지 6 원 고리는 C3-6 사이클로알킬일 수 있다. 식 (Ia), (Ia1), (Ia2) 및/또는 (Ia3)의 다른 구현예에서, 고리는 3 내지 6 원 헤테로사이클릴, 예를 들면, 임의로 치환된 옥세탄 또는 임의로 치환된 옥사졸리디논일 수 있다. 식 (Ia), (Ia1), (Ia2) 및/또는 (Ia3)의 일부 구현예에서, R3a 및 R3a1이 부착된 탄소는 키랄 중심일 수 있다. R3a 및 R3a1이 부착된 탄소가 키랄 중심일 때, 식 (Ia), (Ia1), (Ia2) 및/또는 (Ia3)의 일부 구현예에서, 탄소는 (R)-입체배치를 가질 수 있다. 식 (Ia), (Ia1), (Ia2) 및/또는 (Ia3)의 다른 구현예에서, R3a 및 R3a1이 부착된 탄소는 (S)-입체배치를 가질 수 있다.
식 (Ib)
일부 구현예에서, 식 (I)의 L는 식 (Ib)일 수 있다:
Figure 112016025609935-pct00050
X1b와 X3b 사이의 상기 점으로 된 곡선은 X1b 및 X3b를 함께 연결하여 임의로 치환된 바이-사이클릭 헤테로아릴 및 임의로 치환된 바이-사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 바이-사이클릭 고리를 나타내고, 여기서 X1b와 X2b 사이의 --------는 X1b와 X2b 사이의 단일 또는 이중 결합을 나타내고; X2b 및 X3b 사이의 --------는 X2b와 X3b 사이의 단일 또는 이중 결합을 나타내고; 여기서 X1b, X2b 및 X3b 각각은 독립적으로 C (탄소), N (질소), O (산소) 또는 C(=O)일 수 있고; 그리고 단, X1b, X2b 및 X3b 중 적어도 하나는 질소 원자를 포함하고 모두의 --------는 이중 결합일 수 없고; 단, X1b, X2b 및 X3b 각각의 원자가는 수소 및 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택된 치환체에 독립적으로 만족할 수 있고; 그리고 X1b, X2b 및 X3b는 비하전된다. 일부 구현예에서, X1b, X2b 및 X3b 각각의 원자가는 수소 및 비치환된 C1-4 알킬로부터 선택된 치환체에 독립적으로 만족할 수 있다. 일부 구현예에서, X1b, X2b 및 X3b 각각의 원자가는 독립적으로 수소 또는 메틸에 만족할 수 있다.
식 (Ib)의 일부 구현예에서, 바이-사이클릭 고리는 임의로 치환된 9-원 바이-사이클릭 헤테로아릴일 수 있다. 식 (Ib)의 다른 구현예에서, 바이-사이클릭 고리는 임의로 치환된 9-원 바이-사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 식 (Ib)의 또 다른 구현예에서, 바이-사이클릭 고리는 임의로 치환된 10-원 바이-사이클릭 헤테로아릴일 수 있다. 식 (Ib)의 또 하나의 일부 구현예에서, 바이-사이클릭 고리는 임의로 치환된 10-원 바이-사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다.
식 (Ib)의 일부 구현예에서, X1b는 C일 수 있고, X2b는 N일 수 있고, X3b는 C일 수 있다. 식 (Ib)의 다른 구현예에서, X1b는 N일 수 있고, X2b는 N일 수 있고, X3b는 C일 수 있다. 식 (Ib)의 또 다른 구현예에서, X1b는 N일 수 있고, X2b는 C(=O)일 수 있고 그리고 X3b는 N일 수 있다. 식 (Ib)의 또 다른 구현예에서, X1b는 C일 수 있고, X2b는 O일 수 있고, X3b는 C일 수 있다.
식 (Ib)의 일부 구현예에서, X1b는 C일 수 있고, X2b는 N일 수 있고, X3b는 C일 수 있을 때, 바이-사이클릭 고리는 임의로 치환된 바이-사이클릭 헤테로아릴 고리일 수 있다. 식 (Ib)의 다른 구현예에서, X1b는 C일 수 있고, X2b는 N일 수 있고, X3b는 C일 수 있을 때, 바이-사이클릭 고리는 임의로 치환된 바이-사이클릭 헤테로사이클릴 고리일 수 있다.
식 ( Ib1 )
일부 구현예에서, 식 (Ib)의 L은 식 (Ib1)일 수 있다:
Figure 112016025609935-pct00051
여기서: 상기 대시기호로 된 반원은, 그것이 연결된 2개의 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고; 그리고 R4b3는 수소, 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 C1-8 알킬, 임의로 치환된 C2-8 알케닐, 임의로 치환된 C2-8 알키닐, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 하이드록시알킬, 임의로 치환된 C1-8 알콕시, 임의로 치환된 알콕시알킬, 아미노, 1-치환된 아미노, 2-치환된 아미노, 할로(C1-8 알킬), 할로알킬 및 임의로 치환된 C-카복시로부터 선택될 수 있다.
식 (Ib1)의 일부 구현예에서, 대시기호로 된 반원은, 그것이 연결된 2개의 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 5-원 사이클로알케닐을 형성할 수 있다. 식 (Ib1)의 다른 구현예에서, 대시기호로 된 반원은, 그것이 연결된 2개의 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 6-원 사이클로알케닐을 형성할 수 있다. 식 (Ib1)의 또 다른 구현예에서, 대시기호로 된 반원은, 그것이 연결된 2개의 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 아릴 (예를 들면, 페닐)을 형성할 수 있다. 식 (Ib1)의 일부 구현예에서, 대시기호로 된 반원은, 그것이 연결된 2개의 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴을 형성할 수 있다. 식 (Ib1)의 다른 구현예에서, 대시기호로 된 반원은, 그것이 연결된 2개의 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴을 형성할 수 있다. 식 (Ib1)의 또 다른 구현예에서, 대시기호로 된 반원은, 그것이 연결된 2개의 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 5-원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다. 식 (Ib1)의 또 다른 구현예에서, 대시기호로 된 반원은, 그것이 연결된 2개의 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 6-원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다.
일부 구현예에서, 바이-사이클릭 고리계는 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00052
, 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00053
, 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00054
, 및 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00055
로부터 선택될 수 있고; 여기서 각각의 -----는 독립적으로 부재하거나 결합일 수 있고; 각각의 RB1, 각각의 RB2 및 각각의 RB3는 비치환된 C1-6 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 1-치환된 아미노, 2-치환된 아미노 또는 -NH-S(=O)C1-4 알킬일 수 있고; 그리고 RB4는 수소 또는 비치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 이 단락의 일부 구현예에서, ------는 부재할 수 있다. 이 단락의 일부 구현예에서, ------는 결합일 수 있고, 이로써 이중 결합은 탄소들 사이에 존재한다. 일부 구현예에서, 적어도 2개의 RB2 그룹은 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들면, CH3)일 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 2개의 RB3 그룹은 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들면, CH3)일 수 있다. 이들 바이-사이클릭 그룹의 예는 하기를 포함한다:
Figure 112016025609935-pct00056
Figure 112016025609935-pct00057
및
Figure 112016025609935-pct00058
식 (Ib) 및 (Ib1)의 일부 구현예에서, R1b는 수소가 아닐 수 있다.
식 (Ib) 및 (Ib1)의 일부 구현예에서, 둘 모두의 R2b 및 R2b1는 수소가 아닐 수 있다. 식 (Ib) 및 (Ib1)의 다른 구현예에서, R2b는 수소일 수 있고, R2b1는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 식 (Ib) 및 (Ib1)의 또 다른 구현예에서, R2b는 수소일 수 있고, R2b1는 치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 식 (Ib) 및 (Ib1)의 또 다른 구현예에서, R2b는 수소일 수 있고, R2b1는 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬) 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 식 (Ib) 및 (Ib1)의 일부 구현예에서, R2b는 수소일 수 있고, R2b1는 알콕시알킬, 아미노알킬 또는 하이드록시알킬일 수 있다. 식 (Ib) 및 (Ib1)의 다른 구현예에서, R2b는 수소일 수 있고, R2b1는 하이드록시일 수 있다. 식 (Ib) 및 (Ib1)의 또 다른 구현예에서, R2b1는 수소일 수 있고, 그리고 R1b 및 R2b는, 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어, 임의로 치환된 5 원 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 6 원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다.
식 ( Ic )
일부 구현예에서, L는 식 (Ic)일 수 있다:
Figure 112016025609935-pct00059
식 (Ic)의 일부 구현예에서, R1c는 수소가 아닐 수 있다. 식 (Ic)의 다른 구현예에서, R1c는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다.
식 (Ic)의 일부 구현예에서, 둘 모두의 R2c 및 R2c1는 수소가 아닐 수 있다. 식 (Ic)의 다른 구현예에서, R2c는 수소일 수 있고, R2c1는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 식 (Ic)의 또 다른 구현예에서, R2c는 수소일 수 있고, R2c1는 치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 식 (Ic)의 또 다른 구현예에서, R2c는 수소일 수 있고, R2c1는 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬) 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 식 (Ic)의 일부 구현예에서, R2c는 수소일 수 있고, R2c1는 알콕시알킬, 아미노알킬 또는 하이드록시알킬일 수 있다. 식 (Ic)의 다른 구현예에서, R2c는 수소일 수 있고, R2c1는 하이드록시일 수 있다. 식 (Ic)의 또 다른 구현예에서, R2c 및 R2c1 둘 모두는 임의로 치환된 C1-4 알킬일 수 있다.
식 (Ic)의 일부 구현예에서, R3c는 수소일 수 있고, 그리고 R3c1는 아미노, 비치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C2-4 알케닐, 비치환된 C2-4 알키닐, 비치환된 C3-6 사이클로알킬 (예를 들면, 사이클로프로필), 비치환된 C1-4 알콕시 (예컨대 OCH3), 하이드록시, 할로겐 및 비치환된 헤테로아릴 (예를 들면, 티아졸)로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, R3c는 수소일 수 있고, 그리고 R3c1는 하이드록시일 수 있다. 다른 구현예에서, R3c 및 R3c1 둘 모두는 할로겐일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R3c는 수소일 수 있고, 그리고 R3c1는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 식 (Ic)의 또 다른 구현예에서, R3c는 하이드록시일 수 있고, 그리고 R3c1는 아미노, 비치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C2-4 알케닐, 비치환된 C2-4 알키닐, 비치환된 C3-6 사이클로알킬 (예를 들면, 사이클로프로필), 비치환된 C1-4 알콕시 (예컨대 OCH3), 하이드록시, 할로겐 및 비치환된 헤테로아릴 (예를 들면, 티아졸)로부터 선택될 수 있다. 식 (Ic)의 일부 구현예에서, R3c는 하이드록시일 수 있고, 그리고 R3c1는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 식 (Ic)의 일부 구현예에서, R3c 및 R3c1은 함께, N=ORc, 예를 들면, N=OH 또는 N=OCH3를 형성할 수 있다. 식 (Ic)의 일부 구현예에서, R3c 및 R3c1는, 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어, 임의로 치환된 3 내지 6 원 고리를 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 3 내지 6 원 고리는 C3-6 사이클로알킬일 수 있다. 다른 구현예에서, 고리는 3 내지 6 원 헤테로사이클릴, 예를 들면, 임의로 치환된 옥세탄일 수 있다. 일부 구현예에서, R3c 및 R3c1이 부착된 탄소는 키랄 중심일 수 있다. R3c 및 R3c1 이 부착된 탄소가 키랄 중심일 때, 일부 구현예에서, 탄소는 (R)-입체배치를 가질 수 있다. 다른 구현예에서, R3c 및 R3c1이 부착된 탄소는 (S)-입체배치를 가질 수 있다.
식 (Ic)의 일부 구현예에서, Zc는 N일 수 있다. 식 (Ic)의 일부 구현예에서, Zc는 CH일 수 있다.
식 (Ic)의 일부 구현예에서, R4c 및 R5c는 함께 취해져서, 비치환된 아릴 (예를 들면, 페닐)을 형성할 수 있다. 식 (Ic)의 다른 구현예에서, R4c 및 R5c는, 함께 취해져서, 비치환된 헤테로아릴, 예컨대 피페리디닐을 형성할 수 있다. 식 (Ic)의 또 다른 구현예에서, R4c 및 R5c는 함께 취해져서, 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 헤테로사이클릴은 임의로 치환된 트리사이클릭 헤테로사이클릴, 예컨대 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00060
일 수 있고, 여기서 * 각각은 6-원 고리에 대한 부착점을 나타낸다.
식 (Id)
일부 구현예에서, L는 식 (Id)일 수 있다:
Figure 112016025609935-pct00061
식 (Id)의 일부 구현예에서, R1d는 수소가 아닐 수 있다. 식 (Id)의 다른 구현예에서, R1d는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다.
식 (Id)의 일부 구현예에서, 둘 모두의 R2d 및 R2d1는 수소가 아닐 수 있다. 식 (Id)의 다른 구현예에서, R2d는 수소일 수 있고, R2d1는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 식 (Id)의 또 다른 구현예에서, R2d는 수소일 수 있고, R2d1는 치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 식 (Id)의 또 다른 구현예에서, R2d는 수소일 수 있고, R2d1는 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬) 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 식 (Id)의 일부 구현예에서, R2d는 수소일 수 있고, R2d1는 알콕시알킬, 아미노알킬 또는 하이드록시알킬일 수 있다. 식 (Id)의 다른 구현예에서, R2d는 수소일 수 있고, R2d1는 하이드록시일 수 있다. 식 (Id)의 또 다른 구현예에서, R2d 및 R2d1 둘 모두는 임의로 치환된 C1-4 알킬일 수 있다.
식 (Id)의 일부 구현예에서, md는 0일 수 있다. 식 (Id)의 다른 구현예에서, md는 1일 수 있다.
식 (Id)의 일부 구현예에서, 고리 Bd는 임의로 치환된 C5 사이클로알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, 고리 Bd는 임의로 치환될
Figure 112016025609935-pct00062
일 수 있다.
식 (Id)의 일부 구현예에서, 고리 Bd1는 구조
Figure 112016025609935-pct00063
를 갖는 임의로 치환된 피리디닐일 수 있다. C5 사이클로알킬 및/또는 피리디닐 고리는 비치환되거나 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 적합한 치환체는, 비제한적으로, 아미노, 1-치환된 아미노, 2-치환된 아미노, 하이드록시알킬, 알킬 및 알콕시를 포함한다.
일부 구현예에서, A는 치환될 수 있다. 다른 구현예에서, A는 비치환될 수 있다. A가 치환될 때, 가능한 치환체(들)은 본 명세서에서 기재된 것과 함께 "치환된"의 목록에서 제공된 것들을 포함한다.
일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 아릴일 수 있다. 예를 들면, A는 임의로 치환된 페닐일 수 있다. 일부 구현예에서, A는 파라-치환된 페닐, 메타-치환된 페닐 또는 오르토-치환된 페닐일 수 있다. 일부 구현예에서, A는 2-치환된 페닐일 수 있다. 예를 들면, A는 3,4-치환된 페닐, 예컨대,
Figure 112016025609935-pct00064
및
Figure 112016025609935-pct00065
일 수 있다. 일부 구현예에서, A는 3개 초과의 치환체로 치환된 치환된 페닐일 수 있다. 다른 구현예에서, A는 비치환된 페닐일 수 있다. 일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 나프틸일 수 있다.
일부 구현예에서 및 비제한적으로, A는 비치환된 C1-4 알킬, 임의로 치환된 C1-4 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 임의로 치환된 C1-4 알콕시, C1-4 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 임의로 치환된 할로알콕시, 니트로, 아미노, 1-치환된 아미노, 2-치환된 아미노, -O-아미도, 설페닐, 알키옥시알킬, 임의로 치환된 아릴 (예를 들면, 임의로 치환된 페닐), 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴, 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴(C1-4 알킬), 하이드록시알킬 및 아미노알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐일 수 있다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 C1-4 알콕시는 추가로 치환될 수 있고, 예를 들면, C1-4 알킬, 할로, 하이드록시, C-카복시, C-아미도, 아미노, 모노-알킬 아민, 디-알킬 아민 및 아미노산으로부터 선택된 치환체로 추가로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 할로알콕시는 추가로 치환될 수 있고, 예를 들면, C1-4 알콕시로 추가로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 헤테로아릴은 추가로 치환될 수 있고, 예를 들면, C1-4 알킬로 추가로 치환될 수 있다.
적합한 치환체의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 메틸, 에틸, 프로필 (n-프로필 및 이소-프로필), 부틸 (n-부틸, 이소-부틸 및 t-부틸), 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (n-프로폭시 및 이소-프로폭시), 부톡시 (n-부톡시, 이소-부톡시 및 t-부톡시), 페녹시, 브로모, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, N,N-디-메틸-아민, N,N-디-에틸-아민, N-메틸-N-에틸-아민, N-메틸-아미노, N-에틸-아미노, 아미노, N-아미도 (예를 들면, -NH-C(=O)C1-4 알킬), 알킬티오 (예컨대 CH3CH2S-), N-설폰아미도 (예를 들면, -NH-S(O)2C1-4 알킬), 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 이미다졸, 임의로 치환된 모폴리닐, 임의로 치환된 피라졸, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페리디논, 임의로 치환된 피롤리디논, 임의로 치환된 피리미딘, 임의로 치환된 피라진, 임의로 치환된 1,2,4-옥사디아졸, -(CH2)1-4-OH, -(CH2)1-2-NH(CH3), 임의로 치환된 -(CH2)1-2-이미다졸, 임의로 치환된 -(CH2)1-2-피롤리디논, 임의로 치환된 -(CH2)1-2-이미다졸리디논, -O(CH2)2-NH2, -O(CH2)2-NH(CH3), -O(CH2)2-N(CH3)2, -O-(CH2)2- 4OH, -O(CH2)2OCH3, 임의로 치환된 -O(CH2)0-2-사이클로펜타논, 임의로 치환된 -O(CH2)0- 2피롤리디논, 임의로 치환된 -O(CH2)0-2-모폴리닐, 임의로 치환된 -O(CH2)0-2-트리아졸, 임의로 치환된 -O(CH2)0-2-이미다졸, 임의로 치환된 -O(CH2)0-2-피라졸, 임의로 치환된 -O(CH2)0-2-테트라하이드로푸란, 임의로 치환된 -O(CH2)0-2-피롤리디논, 임의로 치환된 -O(CH2)0-2-테트라졸, 임의로 치환된 -O(CH2)0-2-테트라졸론,
Figure 112016025609935-pct00066
Figure 112016025609935-pct00067
Figure 112016025609935-pct00068
Figure 112016025609935-pct00069
및
Figure 112016025609935-pct00070
일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 사이클로알킬일 수 있다. 임의로 치환된 사이클로알킬의 적합한 예는, 비제한적으로, 임의로 치환된 사이클로헥실 및 임의로 치환된 사이클로헵틸을 포함한다. 다른 구현예에서, A는 임의로 치환된 사이클로알케닐, 예를 들면, 임의로 치환된 사이클로헥세닐일 수 있다. 일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 바이-사이클릭 사이클로알케닐, 예컨대
Figure 112016025609935-pct00071
일 수 있다.
일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 아릴(C1-2 알킬)일 수 있다. 일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 벤질일 수 있다.
일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 모노-사이클릭 헤테로아릴일 수 있다. 일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 모노-사이클릭 5-원 헤테로아릴일 수 있다. 다른 구현예에서, A는 임의로 치환된 모노-사이클릭 6-원 헤테로아릴일 수 있다. 일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 바이-사이클릭 헤테로아릴일 수 있다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 헤테로아릴은 임의로 치환된 이미다졸, 임의로 치환된 티아졸, 임의로 치환된 푸란, 임의로 치환된 티오펜, 임의로 치환된 피롤, 임의로 치환된 피리딘, 임의로 치환된 피리미딘, 임의로 치환된 피라진, 임의로 치환된 퀴놀린, 임의로 치환된 이미다졸, 임의로 치환된 옥사졸, 임의로 치환된 이속사졸, 임의로 치환된 벤조이미다졸, 임의로 치환된 벤조옥사졸, 임의로 치환된 벤조티아졸 및 임의로 치환된 이미다조[1,2-a]피리미딘으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 티오펜일 수 있다. 다른 구현예에서, A는 임의로 치환된 티아졸일 수 있다. 또 다른 구현예에서, A는 임의로 치환된 피리딘일 수 있다. 또 다른 구현예에서, A는 임의로 치환된 피리미딘일 수 있다. 일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 피라진일 수 있다. 다른 구현예에서, A는 임의로 치환된 이미다졸일 수 있다. 또 다른 구현예에서, A는 임의로 치환된 벤조이미다졸, 임의로 치환된 벤조옥사졸 또는 임의로 치환된 벤조티아졸일 수 있다.
일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 예를 들면, 임의로 치환된 모노-사이클릭 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 바이-사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 구현예에서, A는 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00072
일 수 있다. 다른 구현예에서, A는 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00073
일 수 있다. 또 다른 구현예에서, A는 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00074
일 수 있다. 또 다른 구현예에서, A는 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00075
일 수 있다. 일부 구현예에서, A는 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00076
일 수 있다. 다른 구현예에서, A는 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00077
일 수 있다. 또 다른 구현예에서, A는 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00078
일 수 있다. 또 다른 구현예에서, A는 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00079
일 수 있다. 일부 구현예에서, A는 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00080
일 수 있다.
일부 구현예에서, A는 하나 이상의 RA's로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 1개의 RA가 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 2개의 RA's가 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 3 RA's가 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 4개 이상의 RA's가 존재할 수 있다. 2개 이상의 RA's가 존재할 때, 2개 이상의 RA's는 동일할 수 있거나 2개 이상의 RA's는 상이할 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 2개의 RA's는 동일할 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 2개의 RA's는 상이할 수 있다. 일부 구현예에서, 모든 RA's는 동일할 수 있다. 다른 구현예에서, 모든 RA's는 상이할 수 있다. 일부 구현예에서, A는 하기 구조 중 하나를 가질 수 있다:
Figure 112016025609935-pct00081
Figure 112016025609935-pct00082
또는
Figure 112016025609935-pct00083
일부 구현예에서, RA 각각은 비치환된 C1-4 알킬, 임의로 치환된 C1-4 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 임의로 치환된 C1-4 알콕시, C1-4 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 임의로 치환된 할로알콕시, 니트로, 아미노, 1-치환된 아미노, 2-치환된 아민, 설페닐, 알키옥시알킬, 아릴, 모노사이클릭 헤테로아릴, 모노사이클릭 헤테로사이클릴 및 아미노알킬 로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 C1-4 알콕시는 추가로 치환될 수 있고, 예를 들면, C1-4 알킬, 할로, 하이드록시, C-카복시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 모노-알킬 아민, 디-알킬 아민 및 아미노산으로부터 선택된 치환체로 추가로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 할로알콕시는 추가로 치환될 수 있고, 예를 들면, C1-4 알콕시로 추가로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 헤테로아릴은 추가로 치환될 수 있고, 예를 들면, C1-4 알킬로 추가로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 RA는 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 (n-프로필 및 이소-프로필) 및/또는 부틸 (n-부틸, 이소-부틸 및 t-부틸) 일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 RA는 임의로 치환된 알콕시, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (n-프로폭시 및 이소-프로폭시), 부톡시 (n-부톡시, 이소-부톡시 및 t-부톡시), 페녹시, -O(CH2)2-NH2, -O(CH2)2-NH(CH3), -O(CH2)2-N(CH3)2, -O-(CH2)2-4OH,
Figure 112016025609935-pct00084
Figure 112016025609935-pct00085
Figure 112016025609935-pct00086
임의로 치환된 -O(CH2)0-2-모폴리닐, 임의로 치환된 -O(CH2)0-2-트리아졸, 임의로 치환된 -O(CH2)0-2-이미다졸, 임의로 치환된 -O(CH2)0-2-사이클로펜타논, 임의로 치환된 -O(CH2)0- 2피롤리디논, 임의로 치환된 -O(CH2)0-2-피라졸, 임의로 치환된 -O(CH2)0-2-테트라하이드로푸란, 임의로 치환된 -O(CH2)0-2-피롤리디논, 임의로 치환된 -O(CH2)0-2-테트라졸, 임의로 치환된 -O(CH2)0-2-테트라졸론 및/또는
Figure 112016025609935-pct00087
일 수 있다. 일부 구현예에서, RA는 하기 중 하나 이상에 의해 치환된, 치환된 C1-6 알콕시일 수 있다: 할로, 하이드록시, C1-4 알킬, 시아노, 아미노, 1-치환된 아미노, 2-치환된 아미노, 설폰아미도카보닐, 하이드록사미딘, C-아미도, 아실, C-카복시, O-카복시, 설포닐, S-설폰아미도, O-연결된 아미노산 및 카보네이트 에스테르.
일부 구현예에서, 각각의 RA는 할로알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸 일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 RA는 임의로 치환된 할로알콕시, 예를 들면, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시,
Figure 112016025609935-pct00088
Figure 112016025609935-pct00089
및/또는
Figure 112016025609935-pct00090
일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 RA는 할로겐, 예를 들면, 클로로, 브로모 및/또는 플루오로일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 RA는 아미노, 1-치환된 아민 또는 2-치환된 아민 일 수 있다. 예를 들면, RA는 N,N-디-메틸-아민, N,N-디-에틸-아민, N-메틸-N-에틸-아민, N-메틸-아미노, N-에틸-아미노 및/또는 아미노 일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 RA는 하이드록시일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 RA는 알킬티오, 예를 들면 에틸티오일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 RA는 아미노알킬, 예컨대 -(CH2)1-2-NH(CH3)일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 RA는 알콕시알킬, 예를 들면, -CH2-O-CH3일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 RA는 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬)일 수 있다. 일부 구현예에서, 각각의 RA는 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴(C1-4 알킬)일 수 있다. 일부 구현예에서, 각각의 RA는 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴(C1-4 알킬)일 수 있다. 비제한적인 예는 include 임의로 치환된 -(CH2)1-2-이미다졸, 임의로 치환된 -(CH2)1-2-피롤리디논, 임의로 치환된 -(CH2)1-2-이미다졸리디논을 포함한다.
일부 구현예에서, 각각의 RA는 하이드록시알킬, 예를 들면, -(CH2)1-4-OH일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 RA는 -O-아미도, 예를 들면,
Figure 112016025609935-pct00091
일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 RA는 -N-아미도, 예를 들면,
Figure 112016025609935-pct00092
일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 RA는 -N-설폰아미도, 예를 들면,
Figure 112016025609935-pct00093
일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 RA는 아미노알킬, 예를 들면, -CH2-NH2 및/또는 -CH2-N(CH3)H일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 RA는 임의로 치환된 아릴, 예를 들면, 임의로 치환된 페닐일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 RA는 임의로 치환된 모노-사이클릭 헤테로아릴, 예컨대 임의로 치환된 이미다졸, 임의로 치환된 피라졸, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리미딘, 임의로 치환된 피라진 및/또는 임의로 치환된 1,2,4-옥사디아졸일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 RA는 임의로 치환된 모노-사이클릭 헤테로사이클릴, 예를 들면, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 모폴리닐 및/또는 임의로 치환된 피롤리디논일 수 있다.
일부 구현예에서, Y는 임의로 치환된 아릴일 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 파라-치환된 페닐, 메타-치환된 페닐 또는 오르토-치환된 페닐일 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 1-치환된 페닐, 예컨대 모노-할로 치환된 페닐일 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 2-치환된 페닐, 예를 들면 디-할로 치환된 페닐일 수 있다. 예를 들면, 모노-할로 치환된 페닐 및 디-할로 치환된 페닐은, 비제한적으로, 하기를 포함한다:
Figure 112016025609935-pct00094
Figure 112016025609935-pct00095
및
Figure 112016025609935-pct00096
일부 구현예에서, Y는 구조
Figure 112016025609935-pct00097
의 2-치환된 페닐일 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 3개 초과의 치환체로 치환된 페닐일 수 있다. 다른 구현예에서, Y는 비치환된 페닐일 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 치환된 나프틸일 수 있다. 다른 구현예에서, Y는 비치환된 나프틸일 수 있다.
일부 구현예에서, Y는 임의로 치환된 사이클로알킬 (예를 들면, 임의로 치환된 사이클로헥실 및 임의로 치환된 사이클로헵틸)일 수 있다. 다른 구현예에서, Y는 임의로 치환된 사이클로알케닐, 예를 들면, 임의로 치환된 사이클로헥세닐일 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 임의로 치환된 바이-사이클릭 사이클로알케닐, 예컨대
Figure 112016025609935-pct00098
일 수 있다.
일부 구현예에서, Y는 임의로 치환된 모노-사이클릭 헤테로아릴일 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 임의로 치환된 이미다졸, 임의로 치환된 푸란, 임의로 치환된 티오펜, 임의로 치환된 피롤, 임의로 치환된 피리미딘, 임의로 치환된 피라진, 임의로 치환된 피리딘, 임의로 치환된 피라졸, 임의로 치환된 옥사졸 및 임의로 치환된 이속사졸로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 본 명세서에서 기재된 것을 포함하는 치환된 모노-사이클릭 헤테로아릴일 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 본 명세서에서 기재된 것을 포함하는 비치환된 모노-사이클릭 헤테로아릴일 수 있다.
일부 구현예에서, Y는 임의로 치환된 바이-사이클릭 헤테로아릴일 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 임의로 치환된 벤조티오펜, 임의로 치환된 벤조푸란, 임의로 치환된 인돌, 임의로 치환된 퀴놀린, 임의로 치환된 이소퀴놀린, 임의로 치환된 벤조옥사졸, 임의로 치환된 벤조이속사졸, 임의로 치환된 벤조이소티아졸, 임의로 치환된 벤조티아졸, 임의로 치환된 벤조이미다졸, 임의로 치환된 벤조트리아졸, 임의로 치환된 1H-인다졸 및 임의로 치환된 2H-인다졸로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00099
, 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00100
, 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00101
, 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00102
, 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00103
, 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00104
, 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00105
및 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00106
로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 본 명세서에서 기재된 것을 포함하는 치환된 바이-사이클릭 헤테로아릴일 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 본 명세서에서 기재된 것을 포함하는 비치환된 바이-사이클릭 헤테로아릴일 수 있다.
일부 구현예에서, Y는 임의로 치환된 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 임의로 치환된 모노-사이클릭 헤테로사이클릴, 예컨대 임의로 치환된 피리디논일 수 있다. 다른 구현예에서, Y는 임의로 치환된 바이-사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 예를 들면, Y는 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00107
, 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00108
또는 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00109
일 수 있다.
Y가 치환된 일 때, Y는 하나 이상의 RB'로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 각각의 RB는 하기로부터 독립적으로 선택될 수 있다: 시아노, 할로겐, 임의로 치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C2-4 알케닐, 비치환된 C2-4 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴, 임의로 치환된 5 또는 6 원 헤테로사이클릴, 하이드록시, C1-4 알콕시, 알콕시알킬, C1-4 할로알킬, 할로알콕시, 비치환된 아실, 임의로 치환된 -C-카복시, 임의로 치환된 -C-아미도, 설포닐, 카보닐, 아미노, 1-치환된 아민, 2-치환된 아민 및
Figure 112016025609935-pct00110
일부 구현예에서, Y가 임의로 치환된 페닐일 때, 페닐은 하기로 1, 2, 3 또는 그 초과 회 이상 치환될 수 있다: 시아노, 할로겐, 임의로 치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C2-4 알케닐, 비치환된 C2-4 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴, 임의로 치환된 5 또는 6 원 헤테로사이클릴, 하이드록시, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬 (예컨대 CF3, CHF2), 할로알콕시 (예컨대 OCF3), 비치환된 아실, 임의로 치환된 -C-카복시, 임의로 치환된 -C-아미도, 설포닐, 아미노, 모노-C1-4 알킬 아민, 디-C1-4 알킬 아민 및/또는
Figure 112016025609935-pct00111
다른 구현예에서, Y가 임의로 치환된 모노-사이클릭 헤테로아릴일 때, 모노-사이클릭 헤테로아릴은 할로, 임의로 치환된 C1-4 알킬, 임의로 치환된 페닐 및/또는 비치환된 아실로 1, 2, 3 또는 그 초과 회 이상 치환될 수 있다. 또 다른 구현예에서, Y가 임의로 치환된 바이-사이클릭 헤테로아릴일 때, 바이-사이클릭 헤테로아릴은 할로, 임의로 치환된 C1-4 알킬, 임의로 치환된 페닐, 하이드록시, C1-4 알콕시, 비치환된 아실, 카보닐, 시아노, 아미노, 모노-C1-4 알킬 아민 및/또는 디-C1-4 알킬 아민으 로 1, 2, 3 또는 그 초과 회 이상 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, Y는 임의로 치환된 벤조티오펜일 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 치환된 벤조티오펜일 수 있다. 다른 구현예에서, Y는 비치환된 벤조티오펜일 수 있다. 일부 구현예에서, 벤조티오펜는 하기 중 하나 이상으로 치환될 수 있다: 할로겐 (예컨대 플루오로, 클로로 및/또는 브로모), 카보닐, C1-4 알킬, 하이드록시, C1-4 알콕시, NH2 및/또는 1-치환된 아민. 예를 들면, 벤조티오펜는 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00112
, 예컨대 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00113
, 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00114
및 임의로 치환된
Figure 112016025609935-pct00115
일 수 있다.
일부 구현예에서, Y는 임의로 치환된 벤조푸란일 수 있다.
일부 구현예에서, Y는 임의로 치환된 인돌일 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 치환된 인돌일 수 있다. 일부 구현예에서, 인돌는 페닐 (치환된 또는 비치환된), C1-4 알킬 및/또는 할로로1, 2, 3 또는 그 초과 회 이상 치환될 수 있다. 다른 구현예에서, Y는 비치환된 인돌일 수 있다.
일부 구현예에서, Y는 하나 이상의 할로겐로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 하나 이상의 비치환된 C1-4 알킬로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 하나 이상의 하이드록시로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 하나 이상의 임의로 치환된 페닐로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 하나 이상의 알콕시로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 하나 이상의 아실로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 하나 이상의 아미노, 1-치환된 아미노, 또는 2-치환된 아미노로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 하나 이상의 할로알킬로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 하나 이상의 할로알콕시로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 하나 이상의 C-카복시로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 하나 이상의 C-아미도로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 하나 이상의 하이드록시알킬로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기 화합물로부터 선택될 수 있다: 1, 13-1, 100, 101, 102, 103, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 116a, 116b, 117, 117a, 117b, 118, 118a, 118b, 119, 120, 120a, 120b, 121, 122, 122a, 122b, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 131, 132, 133, 134, 138, 139, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 151, 152, 153, 154, 155, 158, 159, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 218, 219, 221, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 306, 307, 308, 309, 310, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498a, 498b, 498c, 498d, 499, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 526, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539, 540, 541, 542, 543, 544, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 555, 556, 557, 558, 559, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604a, 604b, 604c, 604d, 605a, 605b, 605c, 605d, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620, 621, 622, 623a, 623b, 624a, 624b, 625, 626, 627, 628, 629, 630, 631, 632, 633a, 633b, 634, 635, 636, 637, 638, 639, 640, 641, 642, 643, 644, 645, 646, 647, 648, 649, 650, 651, 652, 653, 654, 655, 656, 657, 658, 659, 660, 661, 662, 663, 664, 665, 666, 667, 668, 669, 670, 671, 672, 673, 674, 675, 676, 677, 678, 680, 681 및 682. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 아래로부터 선택될 수 있다: 149, 150, 156, 157, 160, 217, 220, 222, 229, 287, 302, 303, 304, 305, 311, 401, 473 및 474. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 아래로부터 선택될 수 있다: 130, 135, 140 및 141. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 104 또는 161 일 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 136 또는 137 일 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, PCT 공개 WO 2014/031784(2014년 2월 27일 공개)에서 제공될 화합물일 리가 없다.
약제학적 조성물
본원에 기재된 일부 구현예는 효과적인 양의 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염) 및 약제학적으로 허용가능한 캐리어, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
용어 "약제학적 조성물"은 본원에 개시된 하나 이상의 화합물의 다른 화학적 성분, 예컨대 희석제 또는 캐리어와의 혼합물을 나타낸다. 약제학적 조성물은 화합물의 유기체로의 투여를 용이하게 한다. 약제학적 조성물은 또한 화합물을 무기산 또는 유기산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 살리실산과 반응시켜 수득될 수 있다. 약제학적 조성물은 일반적으로 의도된 특정 투여 경로에 맞춰질 것이다.
용어 "생리적으로 허용가능한"은 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 방해하지 않고 본 조성물의 전달이 의도된 동물에게 주목할 만한 손실 또는 손상을 유발하지 않는 캐리어, 희석제 또는 부형제를 특징짓는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "캐리어"는 화합물의 세포 또는 조직 내로의 도입을 용이하게 하는 화합물을 나타낸다. 예를 들면, 비제한적으로, 디메틸 설폭사이드 (DMSO)가 대상체의 세포 또는 조직 내로 많은 유기 화합물의 흡수를 용이하게 하는 통상적으로 이용되는 캐리어이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "희석제"는 주목할 만한 약리적 활성은 없지만 약제학적으로 필요하거나 바람직할 수 있는 약제학적 조성물 중 성분을 나타낸다. 예를 들면, 희석제는 제조 및/또는 투여를 위해 그것의 질량이 너무 작은 강력한 약물의 벌크(bulk)를 증가시키는데 사용될 수 있다. 희석제는 또한 주사, 섭취 또는 흡입으로 투여되는 약물의 용해를 위해 액체일 수 있다. 당해기술에서 희석제의 공통의 형태는 완충된 수용액 예컨대, 비제한적으로, 인간 혈액의 pH 및 등장성을 모방하는 포스페이트 완충된 염수이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "부형제"는 약제학적 조성물에, 비제한적으로, 벌크, 일관성, 안정성, 결합 능력, 윤활, 붕해력 등을 제공하도록 약제학적 조성물에 부가되는 본질적으로 불활성 물질을 나타낸다. "희석제"는 부형제의 한 유형이다.
본원에 기재된 약제학적 조성물은 그 자체로, 또는 상기 조성물이 병용 요법에서와 같은 다른 활성 성분, 또는 캐리어, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합물과 혼합되는 약제학적 조성물로 인간 환자에게 투여될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존적이다. 본원에 기재된 화합물의 제형화 및 투여를 위한 기술은 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
본원에 개시된 약제학적 조성물은 그 자체가 공지된 방식으로, 예를 들면, 종래의 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 분말화, 에멀젼화, 캡슐화, 포획 또는 정제화 과정에 의해 제조될 수 있다. 추가로, 활성 성분은 그것의 의도된 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 함유된다. 본원에 개시된 약제학적 조합물에 사용된 많은 화합물은 약제학적으로 양립가능한 반대이온과의 염으로서 제공될 수 있다.
비제한적으로, 경구, 직장, 폐, 국소, 에어로졸, 주사, 및 근육내, 피하, 정맥내, 수질내 주사, 척추강내, 직접적인 뇌실내, 복강내, 비강내 및 안구내 주사를 포함하는 비경구 전달을 포함하는, 화합물을 투여하는 다수의 기술이 당해기술에 존재한다.
예를 들면, 흔히 데포 또는 지속 방출 제형으로, 감염된 부위로의 직접적인 화합물의 주사 또는 이식을 통해 전신 방식보다는 국소 방식으로 화합물을 투여할 수 있다. 더욱이, 표적화된 약물 전달 시스템, 예를 들면, 조직-특이적 항체로 코팅된 리포좀으로 화합물을 투여할 수 있다. 리포좀은 기관에 표적화되고 기관에 의해 선택적으로 흡수될 것이다. 예를 들면, 호흡기 감염을 표적화하기 위해 비강내 또는 폐 전달이 바람직할 수 있다.
조성물은, 원한다면, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 복용 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 분배기 디바이스로 제공될 수 있다. 팩은, 예를 들면, 금속 또는 플라스틱 포일, 예컨대 블리스터 팩을 포함할 수 있다. 팩 또는 분배기 디바이스는 투여용 설명서가 동반될 수 있다. 팩 또는 분배기는 또한 의약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태로 용기와 연합된 공지가 동반될 수 있으며, 이러한 공지는 인간 또는 수의적 투여를 위한 약물 형태의 정부 기관에 의한 승인을 반영한다. 그와 같은 공지는, 예를 들면, 처방 약물에 대해 미국 식품 의약국에 의해 승인된 표지, 또는 승인된 제품내 삽입물일 수 있다. 양립가능한 약제학적 캐리어에서 제형화된 본원에서 기재된 화합물을 포함할 수 있는 조성물도 또한 제조되고, 적절한 용기에 배치되고 명시된 병태의 치료를 위해 표지될 수 있다.
사용 방법
본원에서 기재된 일부 구현예는 파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 개선, 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 효과적인 양의 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본원에서 기재된 일부 구현예는 파라믹소바이러스의 바이러스 복제를 억제하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 상기 바이러스로 감염된 세포를 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함할 수 있다.
본원에서 기재된 일부 구현예는 파라믹소바이러스로 감염된 세포를 접촉시키는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 상기 바이러스로 감염된 세포를 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 파라믹소바이러스 감염은 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염이다.
일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 호흡기 세포융합 바이러스성 감염을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 호흡기 세포융합 바이러스성 감염을 예방하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 호흡기 세포융합 바이러스의 복제 를 억제하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 RSV 폴리머라제 복합체 를 억제하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, RSV는 RSV A일 수 있다. 일부 구현예에서, RSV는 RSV B일 수 있다.
일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 헨드라바이러스성 감염 및/또는 니파바이러스성 감염을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 헨드라바이러스성 감염 및/또는 니파바이러스성 감염을 예방하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 헨드라바이러스 및/또는 니파바이러스의 복제를 억제하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 헨드라바이러스 폴리머라제 복합체 및/또는 니파바이러스 폴리머라제 복합체를 억제하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 홍역 을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 홍역 을 예방하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 홍역 바이러스의 복제를 억제하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 홍역 폴리머라제 복합체를 억제하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 볼거리를 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 볼거리를 예방하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 볼거리 바이러스의 복제를 억제하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 볼거리 폴리머라제 복합체를 억제하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 센다이 바이러스성 감염을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 센다이 바이러스성 감염을 예방하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 센다이 바이러스의 복제를 억제하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 센다이 바이러스 폴리머라제 복합체를 억제하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 HPIV-1 감염 및/또는 HPIV-3 감염을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 HPIV-1 감염 및/또는 HPIV-3 감염을 예방하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 HPIV-1 및/또는 HPIV-3의 복제를 억제하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 HPIV-1 폴리머라제 복합체 및/또는 HPIV-3 폴리머라제 복합체를 억제하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 HPIV-2 감염 및/또는 HPIV-4 감염을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 HPIV-2 감염 및/또는 HPIV-4 감염을 예방하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 HPIV-2 및/또는 HPIV-4의 복제를 억제하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 HPIV-2 폴리머라제 복합체 및/또는 HPIV-4 폴리머라제 복합체를 억제하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 인간 메타뉴모바이러스성 감염을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 인간 메타뉴모바이러스성 감염을 예방하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 인간 메타뉴모바이러스의 복제를 억제하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 인간 메타뉴모바이러스 폴리머라제 복합체를 억제하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 하기로부터 선택된 바이러스에 의해 야기된 상부 호흡 바이러스성 감염을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다: 헤니파바이러스, 모르빌리바이러스, 레스피로바이러스, 루불라바이러스, 뉴모바이러스, 및 메타뉴모바이러스. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 하기로부터 선택된 바이러스에 의해 야기된 하부 호흡기 바이러스성 감염을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다: 헤니파바이러스, 모르빌리바이러스, 레스피로바이러스, 루불라바이러스, 뉴모바이러스, 및 메타뉴모바이러스. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 하기로부터 선택된 바이러스에 의해 야기된 감염 중 하나 이상의 증상을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다: 헤니파바이러스, 모르빌리바이러스, 레스피로바이러스, 루불라바이러스, 뉴모바이러스, 및 메타뉴모바이러스 (예컨대 본 명세서에서 기재된 것)일 수 있다.
일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 하기에 의해 야기된 상부 호흡 바이러스성 감염을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다: RSV 감염, 홍역, 볼거리, 파라인플루엔자 감염, 및/또는 메타뉴모바이러스. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 하기에 의해 야기된 하부 호흡기 바이러스성 감염을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다: RSV 감염, 홍역, 볼거리, 파라인플루엔자 감염, 및/또는 메타뉴모바이러스. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 하기에 의해 야기된 감염 중 하나 이상의 증상을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다: RSV 감염, 홍역, 볼거리, 파라인플루엔자 감염, 및/또는 메타뉴모바이러스 (예컨대 본 명세서에서 기재된 것)일 수 있다.
일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 RSV 감염 및/또는 인간 파라인플루엔자 바이러스 3 (HPIV-3) 감염으로 인한 세기관지염 및/또는 기관기관지염을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 RSV 감염 및/또는 인간 파라인플루엔자 바이러스 3 (HPIV-3) 감염으로 인한 폐렴 을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 RSV 감염 및/또는 인간 파라인플루엔자 바이러스 1 (HPIV-1) 감염으로 인한 크룹 을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 홍역으로 인한 열병, 기침, 콧물, 적안, 일반화된 발진, 폐렴, 귀 감염 및/또는 기관지염을 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 볼거리로 인한 타액샘의 팽윤, 열병, 식욕 상실 및/또는 피로를 치료 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 효과적인 양의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 인간 파라인플루엔자 바이러스성 감염을 예방하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 인간 파라인플루엔자 바이러스성 감염은 인간 파라인플루엔자 바이러스 1 (HPIV-1) 일 수 있다. 다른 구현예에서, 인간 파라인플루엔자 바이러스성 감염은 인간 파라인플루엔자 바이러스 2 (HPIV-2) 일 수 있다. 다른 구현예에서, 인간 파라인플루엔자 바이러스성 감염은 인간 파라인플루엔자 바이러스 3 (HPIV-3) 일 수 있다. 다른 구현예에서, 인간 파라인플루엔자 바이러스성 감염은 인간 파라인플루엔자 바이러스 4 (HPIV-4)일 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 및/또는 개선하는 인간 파라인플루엔자 바이러스의 하나 이상의 하위유형을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, HPIV-1 및/또는 HPIV-3 을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 치료, 개선 및/또는 예방하기 위해 사용될 수 있는 식 (I)의 하나 이상의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 단락 [0078]-[0159]에서 기재된 구현예 중 임의의 것에서 제공된 식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그것의 염일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 동물을 나타낸다. "동물"은 냉혈 및 온혈 척추동물 및 무척추동물 예컨대 어류, 감각류, 파충류 및, 특히, 포유동물을 포함한다. "포유동물"은, 비제한적으로, 마우스, 랫트, 토끼, 기니아 피그, 개, 고양이, 양, 염소, 소, 말, 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지, 및 유인원, 및, 특히, 인간을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 인간이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어들 "예방하다" 및 "예방하는"은 화합물을 투여받지 않은 대상체와 비교하여 화합물을 투여받은 대상체에서 더 큰 정도로 바이러스 복제의 효율을 저하시키고/시키거나 바이러스 복제를 억제함을 의미한다. 예방 형태의 예는 감염원, 예컨대 파라믹소바이러스 (예를 들면, RSV)에 노출되었거나 노출될 수 있는 대상체에 대한 예방적 투여를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어들 "치료하다", "치료하는", "치료", "치료제" 및 "요법"은 필연적으로 질환 또는 병태의 모든 치유 또는 정지를 의미하지는 않는다. 질환 또는 병태의 임의의 원하지 않는 징후 또는 증상의 임의의 완화는 어느 정도 치료 및/또는 요법이 고려될 수 있다. 더욱이, 치료는 대상체의 전반적인 웰빙 감정 또는 외관을 악화시킬 수 있고, 질환의 다른 측면 또는 바람직하지 않은 것으로 여겨질 수 있는 관련없는 시스템에 대해 영향을 미치면서 질환의 하나 이상의 증상 또는 측면에 긍정적으로 영향을 줄 수 있는 행위를 포함할 수 있다.
용어들 "치료적으로 효과적인 양" 및 "효과적인 양"은 명시된 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물, 또는 약제의 양을 명시하는데 사용된다. 예를 들면, 화합물의 치료적으로 효과적인 양은 질환의 하나 이상의 증상 또는 상태를 예방, 치료, 완화 또는 개선하거나 치료될 대상체의 생존을 연장시키는데 필요한 양일 수 있다. 이 반응은 동물 또는 인간의 조직, 계통에서 발생할 수 있으며 치료될 질환의 징후 또는 증상의 완화를 포함한다. 효과적인 양의 결정은 본원에 제공된 개시내용을 고려하여 당해분야의 숙련가의 능력 내에 있다. 투여에 필요한 본원에 개시된 화합물의 치료적으로 효과적인 양은 투여 경로, 인간을 포함하는 치료될 동물의 유형, 및 고려중인 특정 동물의 물리적 특성에 의존적일 것이다. 상기 용량은 원하는 효과을 달성하도록 맞춰질 수 있지만, 체중, 다이어트, 동시 약물치료 및 의료 분야의 숙련가가 인지할 다른 인자와 같은 인자에 의존적일 것이다.
바이러스성 감염, 예컨대 파라믹소바이러스를 치료하기 위한 방법의 유효성을 측정하기 위한 다양한 인디케이터가 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 적합한 인디케이터의 예는, 비제한적으로, 바이러스 부하의 감소, 바이러스 복제의 감소, 바이러스 RNA의 감소, 형질전환까지의 시간의 감소 (환자 혈청에서 검출불가능한 바이러스), 임상 결과에서 이환율 또는 사망률의 감소, 및/또는 질환 반응의 다른 인디케이터를 포함한다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 효과적인 양은 바이러스 역가를 본질적으로 검출불가능한 또는 아주 낮은 수준, 예를 들면, 1.7 log10 플라크 형성 단위 당량 (PFUe)/mL 미만 또는 0.3 log10 플라크 형성 단위 당량 (PFUe)/mL 미만으로 감소시키는데 효과적인 양이다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 상기 조합물의 투여 전 바이러스 부하와 비교하여 바이러스 부하를 감소시킬 수 있다 (예를 들면, 상기 조합물의 초기 투여량을 투여받고 60시간 후). 일부 구현예에서, 본원에 기재된 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 바이러스 부하를 1.7 log10 (PFUe)/mL 미만, 또는 0.3 log10 (PFUe)/mL 미만으로 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물의 조합물은 상기 조합물의 투여 전 바이러스 부하와 비교하여 약 1.5-log 내지 약 2.5-log 감소, 약 3-log 내지 약 4-log 감소, 또는 약 5-log 초과 감소의 범위로 상기 대상체의 혈청에서 바이러스 역가를 감소시킬 수 있다. 예를 들면, 바이러스 부하는 상기 조합물의 투여 전 및 상기 조합물의 초기 투여량을 투여받고 몇 시간 후 (예를 들면, 상기 조합물의 초기 투여량을 투여받고 60시간 후) 측정이다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 상기 조합물의 초기 투여량을 투여받고 몇 시간 후 (예를 들면, 상기 조합물의 초기 투여량을 투여받고 60시간 후) 결정된 바와 같이, 대상체에서 전처리 수준에 비해 파라믹소바이러스 복제에 있어서 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100-배 또는 그 이상의 감소를 초래할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 전처리 수준에 비해 약 2 내지 약 5 배, 약 10 내지 약 20 배, 약 15 내지 약 40 배, 또는 약 50 내지 약 100 배의 범위로 파라믹소바이러스의 복제를 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 리바비린 (Virazole®)에 의해 달성된 파라믹소바이러스 감소와 비교하여 1 내지 1.5 log, 1.5 log 내지 2 log, 2 log 내지 2.5 log, 2.5 내지 3 log, 3 log 내지 3.5 log 또는 3.5 내지 4 log 초과의 감소 범위에서 파라믹소바이러스 복제를 감소시킬 수 있거나, 리바비린 (Virazole®) 요법 5일 후 달성된 감소와 비교하여 더 짧은 기간, 예를 들면, 1일, 2일, 3일, 4일 또는 5일 내에 리바비린 (Virazole®) 요법의 감소와 동일한 감소를 달성할 수 있다.
일정 기간 후, 감염원은 하나 이상의 치료제에 대해 내성을 나타낼 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "내성"은 바이러스 균주가 치료제(들)에 대해 지연된, 줄어든 및/또는 효과 없는 반응을 나타냄을 나타낸다. 예를 들면, 항바이러스제로의 처리 후, 내성있는 바이러스로 감염된 대상체의 바이러스 부하는 비-내성 균주로 감염된 대상체에 의해 나타난 바이러스 부하 감소에서의 양과 비교하여 더 낮은 정도로 감소될 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 상이한 항-RSV 제제 (예를 들면, 리바비린)에 대해 내성이 있는 RSV로 감염된 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 내성있는 RSV 균주의 발생은, 기타 RSV 약물에 내성있는 RSV 균주의 발생과 비교하여, 대상체가 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로 치료된 경우 지연된다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 리바비린으로 처리된 합병증을 경험한 대상체의 백분율과 비교하여 RSV 바이러스성 감염으로부터 합병증을 경험한 대상체의 백분율을 감소시킬 수 있다. 예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로 처리된 대상체의 합병증을 경험한 백분율은 리바비린으로 처리된 대상체와 비교하여 10%, 25%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 및 90% 더 적을 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에서 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가 제제(들)와 조합하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 RSV를 치료하기 위한 종래의 치료 표준에 현재 사용되는 하나 이상의 제제와 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기 추가 제제는 리바비린, 팔리비주맙, 및 RSV-IGIV일 수 있다. RSV의 치료를 위해, 추가의 항-RSV 제제는 비제한적으로 항-RSV 항체, 융합 단백질 억제제, N-단백질 억제제, RSV 폴리머라제 억제제, IMPDH 억제제, 인터페론, 및 RSV 바이러스를 억제하는 다른 화합물, 또는 상기 전술한 것들 중 어느 것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 추가 제제의 예의 비제한적인 목록은 본원에 제공된다.
Figure 112016025609935-pct00116
Figure 112016025609935-pct00117
Figure 112016025609935-pct00118
ALN-RSV01 및/또는 ALN-RSV02는 2008년 12월 15일자로 출원된 U.S. 공개 번호 2009/0238772에서 확인될 수 있다 (Alnylam Pharmaceuticals).
ALX-0171, 2010년 6월 7일자로 출원된 U.S. 공개 번호 2012/0128669에 기재됨.
T-67, 서열식별번호: 1, 2000년 2월 29일자로 출원된 미국 특허 번호 6,623,741.
T-118, 서열식별번호: 2, 2000년 2월 29일자로 출원된 미국 특허 번호 6,623,741.
식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염과 조합하여 사용될 수 있는 화합물의 다른 예는 2013년 12월 19일자로 공개된 WO 2013/186333; 2013년 12월 19일자로 공개된 WO 2013/186332; 2013년 12월 19일자로 공개된 WO 2013/186335; 2013년 12월 19일자로 공개된 WO 2013/186334; 2012년 6월 21일자로 공개된 WO 2012/080447; 2012년 6월 21일자로 공개된 WO 2012/080449; 2012년 6월 21일자로 공개된 WO 2012/080450; 2012년 6월 21일자로 공개된 WO 2012/080451; 2012년 6월 21일자로 공개된 WO 2012/080446; 2010년 9월 16일자로 공개된 WO 2010/103306; 2012년 5월 31일자로 공개된 WO 2012/068622; 2005년 5월 12일자로 공개된 WO 2005/042530; 2006년 12월 28일자로 공개된 WO 2006/136561; 2005년 6월 30일자로 공개된 WO 2005/058869; 2013년 4월 11일자로 공개된 U.S. 2013/0090328; 2014년 1월 16일자로 공개된 WO 2014/009302; 2011년 1월 13일자로 공개된 WO 2011/005842; 2013년 10월 17일자로 공개된 U.S. 2013/0273037; 2013년 6월 27일자로 공개된 U.S. 2013/0164280; 2014년 3월 13일자로 공개된 U.S. 2014/0072554; 2014년 2월 27일자로 공개된 WO 2014/031784 및 2014년 2월 27일자로 공개된 WO 2014/031784에 제공된 것들을 포함하며, 이들 모두는 이로써 참고로 편입된다.
병용 요법에서, 추가 제제는 이들 추가 제제에 효과적인 것으로 나타난 양으로 투여될 수 있다. 그와 같은 양은 당해기술에 공지되어 있고; 대안적으로, 상기 양은 상기 기재된 "효과적인 양"에 대한 파라미터를 사용하여 바이러스 부하 또는 복제 연구로부터 유도될 수 있다. 대안적으로, 사용되는 양은 그와 같은 추가 제제에 효과적인 단일요법 양보다 더 적은 양일 수 있다. 예를 들면, 사용되는 양은 그와 같은 양의 90% 내지 5%, 예를 들면, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 또는 5%, 또는 이들 값들 사이의 중간 값일 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 단일 약제학적 조성물에서 하나 이상의 추가 제제(들)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 추가 제제(들)와 2개 이상의 독립적인 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. 예를 들면, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나의 약제학적 조성물로 투여될 수 있고, 추가 제제 중 적어도 하나는 제2 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 적어도 2개의 추가 제제가 존재하는 경우, 하나 이상의 추가 제제는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1 약제학적 조성물에 존재할 수 있고, 적어도 하나의 다른 추가 제제(들)는 제2 약제학적 조성물에 존재할 수 있다.
식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 하나 이상의 추가 제제(들)와의 투여 순서는 가변적일 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 모든 추가 제제를 투여하기 전에 투여할 수 있다. 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 적어도 하나의 추가 제제를 투여하기 전에 투여할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 추가 제제(들)와 동시에 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 적어도 하나의 추가 제제의 투여 후에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 모든 추가 제제의 투여 후 투여될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물을 포함하는, 단락 [0198]-[0199] (표 포함)에 기재된 하나 이상의 추가 제제(들)와 조합된 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용하는 잠재적 이점은, 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 단락 [0198]-[0199] (표 포함)에 기재된 하나 이상의 화합물이 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 없이 투여되는 경우 동일한 치료 결과를 달성하는데 필요한 양과 비교하여, 본원에 개시된 질환 상태 (예를 들면, RSV)를 치료하는데 효과적인 단락 [0198]-[0199] (표 포함)의 하나 이상의 화합물 (그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물 포함)의 필요 양(들)에 있어서의 감소일 수 있다. 예를 들면, 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물을 포함하는, 단락 [0198]-[0199] (표 포함)에 기재된 화합물의 양은 단일요법으로 투여되는 경우 동일한 바이러스 부하 감소를 달성하는데 필요한, 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물을 포함하는, 단락 [0198]-[0199] (표 포함)에 기재된 화합물의 양에 비해 더 적을 수 있다. 단락 [0198]-[0199] (표 포함)에 기재된 하나 이상의 추가 제제(들)와 조합된 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용하는 또 하나의 잠재적 이점은 상이한 작용 기전을 갖는 2개 이상의 화합물을 사용하여 화합물이 단일요법으로 투여되는 경우의 배리어와 비교하여 내성있는 바이러스 균주의 발생에 대해 더 높은 배리어를 창출할 수 있다는 것이다.
약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물을 포함하는, 단락 [0198]-[0199] (표 포함)에 기재된 하나 이상의 추가 제제(들)와 조합된 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용하는 추가의 이점은 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 단락 [0198]-[0199] (표 포함)에 기재된 하나 이상의 추가 제제(들) (그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물 포함) 사이의 거의 없거나 아예 없는 교체 저항성; 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 단락 [0198]-[0199] (표 포함)에 기재된 하나 이상의 추가 제제(들) (그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물 포함)의 제거를 위한 상이한 경로; 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 단락 [0198]-[0199] (표 포함)에 기재된 하나 이상의 추가 제제(들) (그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물 포함) 사이의 거의 없거나 아예 없는 중첩 독성; 사이토크롬 P450에 대한 거의 없거나 아예 없는 유의미한 효과; 및/또는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 단락 [0198]-[0199] (표 포함)에 기재된 하나 이상의 추가 제제(들) (그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물 포함) 사이의 거의 없거나 아예 없는 약력학적 상호작용을 포함할 수 있다.
당해분야의 숙련가에게 쉽게 분명한 바와 같이, 투여되는 유용한 생체내 투여량 및 특정한 투여 방식은 연령, 체중, 고통의 중증도, 및 치료되는 포유동물 종, 이용되는 특정한 화합물 및 이들 화합물이 이용되는 특정 용도에 따라 가변적일 것이다. 원하는 결과를 달성하는데 필요한 투여량 수준인, 효과적인 투여량 수준의 결정은 일상적인 방법, 예를 들면, 인간 임상시험 및 시험관내 연구를 사용하여 당해분야의 숙련가에 의해 달성될 수 있다.
투여량은 원하는 효과 및 치료 징후에 따라서 광범위할 수 있다. 대안적으로 투여량은 당해분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이, 환자의 체표면적을 기반으로 하고 이에 따라 계산될 수 있다. 정확한 투여량이 약물별 기준에 따라 결정될 것일지라도, 대개의 경우, 투여량에 관한 몇몇 일반화가 이루어질 수 있다. 성인 인간 환자에 대한 1일 투여량 레지멘은, 예를 들면, 0.01 mg 내지 3000 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 예를 들면 5 내지 200 mg의 각 활성 성분의 경구 용량일 수 있다. 투여량은 대상체에게 필요한, 1일 이상 동안 주어지는 단일 1회 또는 일련의 2회 이상의 투여량일 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 계속되는 요법의 기간 동안, 예를 들면 1주 이상 동안, 또는 수개월 또는 수년 동안 투여될 것이다.
화합물에 대한 인간 투여량이 적어도 일부 병태에 대해 확립된 경우, 동일한 투여량, 또는 확립된 인간 투여량의 약 0.1% 내지 500%, 더 바람직하게는 약 25% 내지 250%인 투여량이 사용될 수 있다. 인간 투여량이 확립되지 않은 경우, 새로-발견된 약제학적 조성물에 대한 경우에서와 같이, 적합한 인간 투여량은 ED50 또는 ID50 값, 또는 동물에서 독성 연구 및 효능 연구에 적격인, 시험관내 또는 생체내 연구로부터 유도된 다른 적절한 값으로부터 추론될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 경우에, 투여량은 유리 염기로서 계산될 수 있다. 당해분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이, 어떤 상황에서는, 특히 공격성 질환 또는 감염을 효과적으로 및 공격적으로 치료하기 위해 상기-언급된, 바람직한 투여량 범위를 초과하거나 한층 더 초과하는 양으로 본원에 개시된 화합물을 투여하는 것이 필요할 수 있다.
투여량 및 간격은 조절 효과, 또는 최소 유효 농도 (MEC)를 유지하기에 충분한 활성 모이어티의 혈장 수준을 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. MEC는 각 화합물마다 가변적일 것이지만 시험관내 데이타로부터 추정될 수 있다. MEC를 달성하는데 필요한 투여량은 개체 특성 및 투여 경로에 의존적일 것이다. 그러나, HPLC 분석 또는 생물학적 분석이 혈장 농도를 결정하는데 사용될 수 있다. 투여 간격도 MEC 값을 사용하여 결정될 수 있다. 조성물은 시간의 10-90% 동안, 바람직하게는 30-90% 동안, 및 가장 바람직하게는 50-90% 동안 MEC 초과의 혈장 수준을 유지하는 레지멘을 사용하여 투여되어야 한다. 국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우에, 약물의 효과적인 국소 농도는 혈장 농도와 관련되지 않을 수 있다.
주치의는 독성 또는 기관 기능이상으로 인해 투여를 종료, 중단 또는 조절하는 방식 및 시기를 알 것임이 주지되어야 한다. 반대로, 주치의는 또한 임상 반응이 적절하지 않은 경우 더 높은 수준으로 치료를 조절하는 것을 알 것이다 (독성 배제). 흥미로운 장애의 관리에 있어서 투여되는 용량의 규모는 치료될 병태의 중증도에 의해 그리고 투여 경로에 따라 가변적일 것이다. 병태의 중증도는, 예를 들면, 표준 예후 평가 방법에 의해 부분적으로 평가될 수 있다. 게다가, 용량 및 아마 투여 빈도도 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응에 따라 가변적일 것이다. 상기 논의된 것에 필적하는 프로그램이 수의학에서 사용될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 공지된 방법을 사용하여 효능 및 독성에 대해 평가될 수 있다. 예를 들면, 특정한 화합물, 또는 어떤 화학적 모이어티를 공유하는, 화합물의 서브셋의 독성학은 세포주, 예컨대 포유동물, 및 바람직하게는 인간 세포주에 대한 시험관내 독성을 결정함으로써 확립될 수 있다. 그와 같은 연구 결과는 종종 동물, 예컨대 포유동물, 또는 더 구체적으로, 인간에서의 독성을 예측한다. 대안적으로, 동물 모델, 예컨대 마우스, 랫트, 토끼, 또는 원숭이에서 특정한 화합물의 독성은 공지된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 특정한 화합물의 효능은 몇 개의 인식된 방법, 예컨대 시험관내 방법, 동물 모델, 또는 인간 임상시험을 사용하여 확립될 수 있다. 효능을 결정하기 위한 모델을 선택하는 경우, 숙련가는 적절한 모델, 용량, 투여 경로 및/또는 레짐을 선택하는데 최신 기술에 의해 안내될 수 있다.
합성
식 (I)의 화합물, 및 본 명세서에서 기재된 것은 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 식 (I)의 몇몇 화합물은 상업적으로 수득될 수 있고/있거나 공지된 합성 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 식 (I)의 화합물에 대한 일반적인 합성 경로, 및 식 (I)의 화합물을 합성하는데 사용된 개시 물질의 일부 예는 본원에 보여주고 기재된다. 본원에 보여주고 기재된 경로는 단지 설명적이며, 그것이 어떤 식으로든 청구항의 범위를 임의의 방식으로 제한하는 것으로 의도되거나 해석되어서는 안된다. 당해분야의 숙련가는 개시된 합성의 변형을 인지하고 본원의 개시내용에 기반하는 대안적인 경로를 고안할 수 있을 것이며; 모든 그와 같은 변형 및 대안적인 경로는 청구항의 범위 내에 있다.
실시예
추가의 구현예는 어떤 식으로든 청구항의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는 하기 실시예에서 추가로 상세히 개시된다.
실시예 1
화합물 1의 제조
Figure 112016025609935-pct00119
NMP:THF (2 mL/20 mL) 중 1-1 (3.65 g, 20 mmol)의 혼합물에, Fe(acac)3 (622 mg, 2 mmol)을 부가했다. 용액을 0 ℃로 냉각하고 i-PrMgCl (20 mL, 2N)을 0 ℃에서 서서히 부가했다. 용액을 2 시간 동안 0 ℃에서 교반했다. 용액을 EA로 추출하고, 염수로 세정했다. 유기 상을 농축하여 조 1-2 을 무색 고형물 (2.4 g, 63.5%)를 얻었다. +ESI-MS: m/z 190.1 [M+H]+.
DMF (30 mL) 중 1-2 (1 g, 5.29 mmol) 및 1-3 (1.03 g, 5.29 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (420 mg, 0.529 mmol) 및 새롭게 제조된 KF 용액 (10 mL의 물 중2.57 g)을 부가했다. 시스템을 탈기하고 그 다음 질소로 3회 충전했다. 혼합물을 8 시간 동안 오일 배쓰를 사용하여 질소 하에서 70 ℃에서 교반했다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, EA로 희석하고, 수층으로부터 분리했다. EA 용액을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 1-4을 무색 고형물 (0.5 g, 31%)로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 306.0 [M+H]+.
DMF (10 mL) 중 1-4 (900 mg, 2.95 mmol), 1-5 (1.07 g, 2.95 mmol) 및 KF (0.684 g, 11.8 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (228 mg, 0.295 mmol)을 부가했다. 시스템을 탈기하고 그 다음 질소로 3회 충전했다. 혼합물을 8 시간 동안 오일 배쓰를 사용하여70 ℃에서 질소 하에서 교반했다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, EA 및 H2O로 희석했다. 유기 상을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 조 1-6 (1 g)을 얻었다. +ESI-MS: m/z 342.1 [M+H]+.
THF (10 mL) 및 H2O (1 mL)의 혼합물 중1-6 (1 g, 2.9 mmol) 및 NBS (516 mg，2.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 용액을 물로 희석하고, 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 층들을 포화 Na2S2O3 용액, 그 다음 염수로 세정했다. 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 조 1-7 (1 g)을 얻었다. +ESI-MS: m/z 392.0 [M+H]+.
THF (5 mL) 및 MeOH (0.5 mL)의 혼합물 중1-7 (1 g, 2.55 mmol)의 용액에 NaBH4 (193 mg, 5.1mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 TLC 모니터링하면서 0 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 반응을 H2O의 부가로 켄칭하고 EA로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 1-8 (200 mg, 20%)를 얻었다. +ESI-MS: m/z 394.0 [M+H]+.
1-8 (200 mg, 0.50 mmol) 및 포화 NH4OH/EtOH (1 mL/5 mL)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 6 시간 동안 70 ℃로 가열했다. 용액을 감압 하에서 제거하여 조 1-9 (160 mg, 90.0%)를 얻었고, 이것을 정제없이 직접적으로 다음 단계를 위해 사용했다. +ESI-MS: m/z 331.1 [M+H]+.
무수 DMF (1 mL) 중 1-9 (65 mg, 0.363 mmol), HATU (172 mg, 0.45 mmol) 및 DIPEA (117 mg, 0.909 mmol)의 용액에 1-10 (100 mg 0.303 mmol)을 25 ℃에서 부가했다. 용액을 10 시간 동안 실온에서 교반했다. 용액을 1.0 N 수성 탄산수소나트륨 용액 (2 x 40 mL)로 희석하고, EA (2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 1 (100 mg, 67.1%)를 얻었다. +ESI-MS: m/z 495.1 [M+H]+.
실시예 2
화합물 100의 제조
Figure 112016025609935-pct00120
무수 메탄올 (20 mL) 중 2,4,6-트리클로로피리딘 (6.5 g, 36 mmol)의 용액을 MeONa (2.9 g, 54 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 반응을 드라이아이스로 켄칭하고, 혼합물을 여과했다. 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔여물을 EA에서 용해시켰다. 혼합물을 물로 세정하고, 유기 층들을 NaSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 농축하여 1-12 (4.2 g, 67%)를 얻었다.
화합물 100을 1-12 및 4-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시벤조산을 사용하고, 1. 100의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 의해 제조했다: +ESI-MS: m/z 483. 1 [M+H]+.
실시예 3
화합물 101의 제조
Figure 112016025609935-pct00121
Figure 112016025609935-pct00122
디옥산/H2O (30 mL/5 mL) 중 2-1 (3 g, 14 mmol) 및 보론산 (2.5 g, 14 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (1.02 g,1.4 mmol) 및 Cs2CO3 (6.8 g, 21 mmol)을 부가했다. 시스템을 탈기하고 그 다음 질소로 3회 충전했다. 혼합물을 질소 하에서 80 ℃에서 오일 배쓰에서 2 시간 동안 교반했다. 용액을 실온으로 냉각하고, EA로 희석하고, 수층으로부터 분리했다. EA 용액을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 2-2 (2 g, 47.9%)를 얻었다.
MeOH/DCM (20 mL/20 mL) 중 2-2 (2 g, 6.7 mmol)의 용액에 NaBH4 (510 mg, 13.4 mmol)을 서서히 0 ℃에서 부가했다. 용액을 10 분 동안 교반하고 50 ℃로 가열하고 2 시간 동안 교반했다. 용액을 H2O 로 켄칭하고 EA로 추출했다. 용액을 농축하여 조 2-3 (1.81 g, 100 %)를 얻었다.
DMF 중 2-3 (1.81 g, 6.7 mmol)의 용액에 이미다졸 (1.36 g, 1.34 mmol)을 실온에서 부가했다. TBSCl (201 mg, 1.34 mmol)을 부가했다. 용액을 18 시간 동안 교반했다. 용액을 물로 세정하고 EA로 추출했다. 유기 상을 농축하여 2-4 (1.8 g, 70.0%)를 얻었다. ESI-LCMS: m/z 385.9 [M+H]+.
화합물 2- 10 을, 2-4 및 4-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시벤조산을 사용하고 1의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 의해 제조했다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3), δ = 8.00 (d, J=5.51 Hz, 1 H) 7.87 (br. s., 1 H) 7.78 (s, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.26 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 7.14 (t, J=8.71 Hz, 1 H) 6.92 (br, 1 H) 6.74 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 5.13 (d, J=4.41 Hz, 2 H) 4.72 (s, 2 H) 3.71-3.85 (m, 5 H) 1.09 (br, 1 H), 0.83 (s, 10 H) 0.46-0.56 (m, 2 H), 0.19-0.30 (m, 2 H), 0.00 (s, 7 H).
디옥산 (2 mL) 중 2-10 (100 mg, 0.163 mmol)의 용액에 농축된 HCl (2 mL)을 실온에서 부가하고 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 용액을 수성 탄산수소나트륨 용액으 로 켄칭하고 EA로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 분취-HPLC(FA)로 정제하여 2-11 (30 mg, 37.0%)을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 498.9 [M+H]+.
THF (2 mL) 중 2-11 (100 mg, 0.20 mmol)의 용액에 MeMgBr (1 mL, 3 mmol)을 실온에서 부가하고 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 용액을 H2O 로 켄칭하고 EA로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 분취-TLC (PE:EA=1:1)로 정제하여 101 (20 mg, 19.4%)을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 514.9 [M+H]+.
실시예 4
화합물 102의 제조
Figure 112016025609935-pct00123
THF (50 mL) 중 3-1 (3.4 g, 40 mmol)의 용액에 실온에서 NBS (14 g, 80 mmol)을 부가했다. 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거했다. 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=2:1)로 정제하여 3- 2을 백색 고형물 (9.6 g, 99%)로서 제공했다. +ESI-MS: m/z 239.0 [M+H]+
DMF (50 mL) 중 3-2 (9.6 g, 40 mmol) 및 K2CO3 (5.4 g, 40 mmol)의 용액에 40 ℃에서 CH3I (6 g, 40 mmol)을 부가했다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 용액을 물에 부었고 EtOAc로 추출했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=20:1)로 정제하여 3-3 (3 g, 30%)를 제공했다. +ESI-MS: m/z 253.0 [M+H]+.
화합물 102을, 3-3 및 3,4-디메톡시벤조산을 사용하여 1을 얻은 절차에 밀접하게 따라 수득했다. 화합물 102을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 470.1 [M+H]+.
실시예 5
화합물 103의 제조
Figure 112016025609935-pct00124
DMF (3 mL) 중 2,6-디클로로피리딘 (270 mg, 1.82 mmol) 및 7-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸 (248 mg, 1.82 mmol)의 교반 혼합물에 Cs2CO3 (709 mg, 2. 2 mmol)을 부가했다. 혼합물을 120 ℃에서 2 시간 동안 반응시키고 그 다음 실온으로 냉각했다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaCl 용액으로 세정했다. 층들을 분리했다. 수성 층을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피를 수행하여 4-1 (300 mg)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 248.1 [M+H]+.
화합물 103 을, 4-1 및 3,4-디메톡시벤조산을 사용하여 1을 얻는 절차에 밀접하게 따라 황색 오일 (100 mg)로서 수득했다. LCMS: m/z 437.25 [M+H]+.
실시예 6
화합물 104의 제조
Figure 112016025609935-pct00125
Figure 112016025609935-pct00126
DMF (150 mL) 중 5-1 (10 g, 44.0 mmol)의 용액에 NaH (7.0 g, 0.177 mol)을 부가하고, 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 용액을 PMBCl (11.67 g, 0.0748 mol)으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반했다. 전환이 완료된 후, 반응을 MeOH 및 H2O 로 켄칭하고, EA로 추출했다. 유기 상을 농축하여 5-2 (11 g, 87.2%)를 얻었다. +ESI-MS: m/z 375.9 [M+H]+.
톨루엔 (400 mL) 중 5-2 (36 g, 96 mmol)의 용액에 (CH3)6Sn2 (47.0 g, 144.0 mmol)을 부가했다. 혼합물을 질소 가스로 거품을 일으키고 100 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-3 (22 g)을 얻었다. +ESI-MS: m/z 414.0 [M+H]+.
무수 THF (500 mL) 중 5-8 (30 g, 134 mmol)의 용액에 LiAlH4 (7.6 g, 200 mmol)을 0 ℃에서 나누어서 부가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다 (TLC에 의해 모니터링됨). 반응을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, EA로 추출하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-9 (22 g)을 얻었다. +ESI-MS: m/z 183.0 [M+H]+.
THF (400 mL) 중 5-9 (22 g, 121 mmol)의 용액에 NBS (25.7 g, 145 mmol)을 부가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다 (TLC에 의해 모니터링됨). 반응을 포화 Na2S2O3 용액으로 켄칭하고, EA로 추출하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-10 (23 g)을 얻었다. +ESI-MS: m/z 460.9 [M+H]+.
무수 THF (200 mL) 중 5-10 (22 g, 84.6 mmol)의 용액에 NaH (8.12 g, 33.85 mmol)을 0 ℃에서 나누어서 부가하고, 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반했다. MOMCl (27.08 g, 338.5 mmol)을 부가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고 EA로 추출했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-4 (21 g)을 얻었다. +ESI-MS: m/z 304.9 [M+H]+.
DMF (50 mL) 중 5-3 (6.36 g, 15.4 mmol)의 용액에 5-4 (4.7 g, 15.4 mmol), KF (3.7 g, 61.6 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (324 mg, 0.46 mmol)을 부가했다. 혼합물을 질소 가스로 거품을 일으키고 100 ℃에서 밤새 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, EA로 추출했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-5 (3.8 g)을 얻었다. +ESI-MS: m/z 474.1 [M+H]+.
THF (30 mL) 중 5-5 (4.5 g, 9.51 mmol)의 용액에 10% HCl (30 mL)을 부가하고, 110 ℃에서 밤새 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, pH를 포화 탄산수소나트륨 용액을 부가하여 7.0로 조정했다. 혼합물을 EA로 추출했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 5-6 (2.0 g)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 정제없이 사용했다. +ESI-MS: m/z 310.0 [M+H]+.
THF (100 mL) 중 5-6 (1.3 g, 4.2 mmol)의 용액에 PPh3 (1.32 g, 5.05 mmol)을 부가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. DIAD (1.01 g, 5.05 mmol)을 나누어서 부가하고, 혼합물 환류에서 4 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-7 (0.7 g)을 얻었다. +ESI-MS: m/z 292.0 [M+H]+.
화합물 104을, 5-7 및 3,4-디메톡시벤조산을 사용하여 1을 얻는 절차에 밀접하게 따라 백색 고형물 (50 mg)로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 481.1 [M+H]+.
실시예 7
화합물 105의 제조
Figure 112016025609935-pct00127
DCM (3 mL) 중 6-1 (196 mg, 1.0 mmol), 1,4-디브로모부탄-2,3-디온 (241mg, 1.0 mmol)의 용액에 AgOTf (255mg, 1.0 mmol)을 부가했다. 반응을 80 ℃에서 마이크로웨이브 조사 하에서 15 분 동안 수행했다. 혼합물을 저압에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔 칼럼 (PE/EA)로 정제하여 6-2 (270 mg, 80%)를 얻었다. +ESI-MS: m/z 339. 9 [M+H]+.
화합물 105 를, 6-2 및 3,4-디메톡시벤조산을 사용하여 1을 얻는 절차에 밀접하게 따라 (100 mg, 48 %)로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 442. 9 [M+H]+.
Figure 112016025609935-pct00128
화합물 106을, 2,6-디브로모피리딘, 2-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 및 3,4-디메톡시벤조산을 사용하고, 1의 제조에서 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로를 밀접하게 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 452.9 [M+H]+.
Figure 112016025609935-pct00129
화합물 107을, 3,4-디메톡시벤조산 및 3-브로모-5-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-1-프로필-1H-1,2,4-트리아졸을 사용하고, 1의 제조에서 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로를 밀접하게 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 485.0 [M+H]+.
Figure 112016025609935-pct00130
화합물 108을, 2,4-디브로모티아졸, 2-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 및 3,4-디메톡시벤조산을 사용하고, 1의 제조에서 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로를 밀접하게 따라 제조했다. +ESI-LCMS: m/z 459.0 [M+H]+.
Figure 112016025609935-pct00131
화합물 109를, 2,4-디클로로-5-메톡시피리미딘, (3-클로로-4-플루오로페닐) 보론산 및 4-(2-하이드록시에톡시)-3-메톡시벤조산을 사용하고, 1의 제조에서 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로를 밀접하게 따라 제조했다. +ESI-MS:m/z 506.1 [M+H]+.
Figure 112016025609935-pct00132
화합물 110을, 2-하이드록시-4,5-디메톡시벤조산 및 2-아미노-1-(6-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-4-메톡시피리딘-2-일) 에탄올을 사용하고, 1의 제조에서 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로를 따라 제조했다. 화합물 110 을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 498.9[M+H]+.
Figure 112016025609935-pct00133
화합물 111을, 2,4-디브로모티아졸, 2-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 및 3,4-디메톡시벤조산을 사용하여 1을 얻은 절차에 밀접하게 따라 수득했다. 화합물 111을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-LCMS: m/z 466.9 [M+H]+.
Figure 112016025609935-pct00134
화합물 112를, 4-클로로-2-아이오도-6-메톡시피리미딘, 2-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 및 3,4-디메톡시벤조산을 사용하고, 1의 제조에서 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로를 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 484.1 [M+H]+.
실시예 8
화합물 113의 제조
Figure 112016025609935-pct00135
THF (100 mL) 중 7-1 (7.5 g, 27.17 mmol)의 용액에 i-PrMgCl (25 mL, THF 중 2M)을 실온에서 서서히 부가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 용액을 MeOH로 켄칭하고 DCM (20 mL)로 희석했다. 용액을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 조 7-2 (5 g, 94.3 %)를 얻었다.
DMF (10 mL) 중 7-2 (1 g, 5.1 mmol), 주석 시약 (3.71 g, 10.2 mmol) 및 KF (1.18 g, 20.4 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (372 mg, 0.51mmol)을 부가했다. 시스템을 탈기하고 그 다음 질소로 3회 충전했다. 혼합물을 질소 하에서 80 ℃에서 오일 배쓰에서 15 시간 동안 교반했다. 용액을 실온으로 냉각했다. 혼합물을 EA로 희석했다. EA 용액을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 조 7-3 (360 mg, 44.2%)을 얻었다.
DCM (5 mL) 중 7-3 (360 mg, 2.25 mmol)의 용액에 NBS (480 mg, 2.7 mmol)을 부가했다. 혼합물을 TLC 모니터링과 함께 실온에서 30 분 동안 교반했다. 용액을 수성 Na2S2O3 용액으로 켄칭하고 EA로 추출했다. 조합된 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 분취-HPLC(FA)로 정제하여 7-4（250 mg, 46.2%)를 얻었다.
디옥산/H2O (10 mL/2 mL) 중 7-4 (480 mg, 2 mmol) 및 디옥사보롤란 시약 (558 mg, 2 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (146 mg, 0.2 mmol) 및 Cs2CO3 (975 mg, 3 mmol)을 부가했다. 시스템을 탈기하고 그 다음 질소로 3회 충전했다. 혼합물을 질소 하에서 80 ℃에서 오일 배쓰에서 15 시간 동안 교반했다. 용액을 실온으로 냉각하고, EA로 희석하고, 수층으로부터 분리했다. EA 용액을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 7-5 (400 mg, 64.5%)를 얻었다.
DCM (5 mL) 중 7-5 (550 mg, 1.77 mmol)의 용액에 DIPEA (685 mg, 5.31 mmol) 및 TMSOTf (589 mg, 2.65 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 용액을 농축하고 잔여물을 THF (10 mL) 및 H2O (1 mL)에서 용해시켰다. NBS (471 mg，2.65 mmol)을 실온에서 부가하고, 1.5 시간 동안 교반했다. 용액을 저압에서 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피 (PE:EA=3:1)로 정제하여 7-6 (600 mg, 86.9%)를 얻었다.
화합물 113을, 1의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 의해7-6 및 3,4-디메톡시벤조산으로부터 제조했다. 화합물 113을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 492.0 [M+H]+.
Figure 112016025609935-pct00136
THF (5 mL) 중 8-1 (90 mg, 0.19 mmol)의 용액에 CH3MgBr (3 M, 0.64 M)을 0 ℃에서 부가하고, 실온에서 밤새 부가했다. 반응을 염화암모늄 용액으로 켄칭하고 EA로 추출했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 그 다음 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 분취-HPLC로 정제하여 114 (18 mg)을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 498.1 [M+H]+.
Figure 112016025609935-pct00137
화합물 115 (57 mg, 60%)을, 9-1 (120 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 114을 얻는 절차에 밀접하게 따라 수득했다. 화합물 115 을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 494.9 [M+H]+.
Figure 112016025609935-pct00138
화합물 116을, 7-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌 및 4-에톡시-3-메톡시벤조산을 사용하여 100 및 114을 얻은 절차에 밀접하게 따라 수득했다. 화합물 116을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 494.2 [M+H]+.
116 (116a 및 116b)의 개별적인 거울상이성질체를 116의 라세미 혼합물의 SFC 분리에 의해 수득했다. +ESI-MS: m/z 494.2 [M+H]+.
Figure 112016025609935-pct00139
화합물 117을, 7-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌 및 4-(2-하이드록시에톡시)-3-메톡시벤조산을 사용하여100 및 114을 얻은 절차에 밀접하게 따라 수득했다. 화합물 117을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 510.2 [M+H]+.
117 (117a 및 117b)의 개별적인 거울상이성질체를 117의 라세미 혼합물의 SFC 분리에 의해 수득했다. +ESI-MS: m/z 510.1 [M+H]+.
Figure 112016025609935-pct00140
화합물 118을, 1-아미노-2-(6-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5-메톡시피리딘-2-일)프로판-2-올 및 4-(2-플루오로에톡시)-3-메톡시벤조산 및 4-(2-플루오로에톡시)-3-메톡시벤조산을 사용하고, 100 및 114의 제조에서 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로를 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 551.9 [M+H]+.
118 (118a 및 118b)의 개별적인 거울상이성질체를, 118의 라세미 혼합물의 SFC 분리에 의해 수득했다. +ESI-MS: m/z 551.9 [M+H]+.
Figure 112016025609935-pct00141
THF 중 N-(2-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메톡시피리딘-2-일)-2-옥소에틸)-4-(2-플루오로에톡시)-3-메톡시벤즈아미드 (50 mg, 0.1 mmol)의 개시 혼합물에 실온에서 아르곤 하에서 THF (0.5 mL, 1.0 mmol) 중 MeMgCl의 용액을 부가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 염화암모늄 용액으로 서서히 켄칭했다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고 그 다음 층들을 분리했다. 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 유기 층들을 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 혼합물을 실리카겔 칼럼을 통해 정제하고 분취-HPLC을 통해 추가로 정제하여 119을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 507.1 [M+H]+.
Figure 112016025609935-pct00142
화합물 120을, N-(2-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메톡시피리딘-2-일)-2-옥소에틸)-4-(2-하이드록시에톡시)-3-메톡시벤즈아미드를 THF 중 MeMgBr와 함께 사용하고, 119의 제조에서 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로를 밀접하게 따라 제조했다. LCMS: m/z 505.15 [M+H]+.
120(120a 및 120b)의 개별적인 거울상이성질체를 120의 라세미 혼합물의 SFC 분리에 의해 수득했다. +ESI-MS: :m/z 505.1 [M+H]+.
Figure 112016025609935-pct00143
화합물 121을, N-(2-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)피리딘-2-일)-2-옥소에틸)-3-메톡시-4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)벤즈아미드를 THF 중 MeMgBr와 함께 사용하고, 119의 제조에서 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로를 따라 제조했다. LCMS: m/z 502.05 [M+H]+.
Figure 112016025609935-pct00144
화합물 122, 123, 124, 125, 126 및 127을, N-(2-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메톡시피리딘-2-일)-2-옥소에틸)-4-(2-플루오로에톡시)-3-메톡시벤즈아미드를 THF 중 상이한 그리냐드 시약과 함께 사용하고, 119의 제조에서 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로를 따라 제조했다. 122: LCMS: m/z 521.15 [M+H]+. 123: LCMS: m/z 533.15 [M+H]+. 124: LCMS: m/z 531.10 [M+H]+. 125: LCMS: m/z 535.15 [M+H]+. 126: LCMS: m/z 519.15 [M+H]+. 127: LCMS: m/z 517.05 [M+H]+.
122 (122a 및 122b)의 개별적인 거울상이성질체를 122의 라세미 혼합물의 SFC 분리에 의해 수득했다.
Figure 112016025609935-pct00145
화합물 128 을, N-(2-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메톡시피리딘-2-일)-2-옥소에틸)-3-메톡시-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드를 THF 중 MeMgBr와 함께 사용하고, 119의 제조에서 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로를 따라 제조했다. LCMS: m/z 511.10 [M+H]+.
실시예 9
화합물 129의 제조
Figure 112016025609935-pct00146
자석 교반 바를 구비한 50 mL 플라스크에 10-1 (223 mg, 1.0 mmol), 와인렙 아미드 (10-2, 282 mg, 1.0 mmol), 및 THF (10 mL)을 N2 하에서 충전했다. 용액을 으로 처리하고 i-PrMgCl (1.3 M, 2.0 eq.)을 실온에서 적가했다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 물 (50 mL) 및 EA (50 mL)을 부가했다. 유기 층을 분리하고 수성상 EA로 추출했다. 조합된 유기 층들을 황산마그네슘으로 건조시키고 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE)로 정제하여 10-3을 고형물 (332 mg, 90%)로서 제공했다. +ESI-MS: m/z 367.0, 369.0 [M+H]+.
MeOH/THF (5 mL/5 mL) 10-3 (368 mg, 1.0 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (380 mg, 10 mmol)을, 개시 물질이 소비될 때까지 나누어서 부가했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE: EtOAc=2:1)로 정제하여 10- 4을 무색 오일 (370 mg, 100%)로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 369.0, 371.0 [M+H]+.
자석 교반 바를 구비한 50 mL 플라스크에 10-4 (165 mg, 0.5 mmol), 2-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-디옥사보롤란 (278 mg, 1.0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (8 mg, 1 mol%), KF (180 mg, 3.0 mmol), 및 디옥산/H2O(20 mL/5 mL)을 N2 하에서 충전했다. 혼합물을 10 시간 동안 100 ℃에서 교반했다. 물 (50 mL) 및 EA (50 mL)을 부가했다. 유기 층을 분리하고 수성상 EA로 추출했다. 조합된 유기 상들을 황산마그네슘으로 건조시키고 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 129을 백색 고형물 (176 mg, 80%)로서 제공했다. +ESI-MS: m/z 463.9 [M +Na]+.
Figure 112016025609935-pct00147
화합물 130을, 10-2, 1,3-디브로모이미다조[1,5-a]피리딘 및 2-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 개시 물질로서 사용하고, 그 다음 시약 DMP을 산화시켜129을 얻는 절차에 따라 수득했다. 화합물 130 을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 489.8 [M+H]+.
Figure 112016025609935-pct00148
화합물 131 (176 mg, 80%)을, 10-2, 4-클로로-2-아이오도-6-메톡시피리미딘 및 2-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여129을 얻는 절차에 따라 수득했다. +ESI-MS: m/z 483.9 [M+H]+.
실시예 10
화합물 132의 제조
Figure 112016025609935-pct00149
화합물 11-1을, 10-2, 2,4,5-트리브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸 및 3,4-디메톡시-N-(2-(메톡시(메틸)아미노)-2-옥소에틸)벤즈아미드를 사용하고, 129의 제조에서 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로를 따라 제조했다.
화합물 11-1 (402 mg, 0.62 mmol)을 TFA/DCM (1/1, 6 mL)에서 용해시키고, 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고 잔여물을 실리카겔상 칼럼 (DCM /MeOH= 50:1 내지 20:1)로 정제하여 132 (149 mg, 72.4%)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 442.1[M+H]+.
Figure 112016025609935-pct00150
화합물 133을, 2,4,5-트리브로모-1-메틸-1H-이미다졸 및 3,4-디메톡시-N-(2-(메톡시(메틸)아미노)-2-옥소에틸)벤즈아미드를 사용하고, 129의 제조에서 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로를 따라 제조했다. +ESI-MS:m/z 455.9[M+H]+.
Figure 112016025609935-pct00151
화합물 134을, 2,4-디브로모티아졸 및 3,4-디메톡시-N-(2-(메톡시(메틸)아미노)-2-옥소에틸)벤즈아미드를 사용하고, 129의 제조에서 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로를 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 459.0 [M+H]+.
Figure 112016025609935-pct00152
+ESI-MS: m/z 502.9 [M+H]+.
실시예 11
화합물 136 및 137의 제조
Figure 112016025609935-pct00153
DCM (50 mL) 중 12-1 (3.26 g, 9.80 mmol), (1R,2R)-2-아미노사이클로펜탄-1-올 하이드로클로라이드 (1.04 g, 7.55 mmol), EDC (2.17 g, 11.3 mmol), HOBT (1.53 g, 11.3 mmol) 및 TEA (2.60 mL, 18.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 1M HCl 수용액으로 2회 세정하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산-EtOAc, 100:0 내지 0:100)를 수행하여 12- 2을 백색 고형물 (2.98 g, 95%)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 416.29 [M+H]+.
데스-마틴 페리오디난 (4.55 g, 10.7 mmol)을 DCM (50 mL) 중 12-2 (2.98 g, 7.16 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 10% 수성 Na2S2O3 용액 및 포화 수성 탄산수소나트륨 용액의 1:1 혼합물을 부가하고, 혼합물을 40 분 동안 교반했다. 층들을 분리하고 유기 부를 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산-EtOAc, 100:0 내지 0:100)를 수행하여 12-3을 백색 고형물 (2.86 g, 96%)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 413.18 [M+H]+.
n-부틸리튬 (헥산 중 1.6M 용액, 1.50 mL, 2.42 mmol)을 -78 ℃로 전-냉각되었던 톨루엔 (15 mL) 중 12-4 (760 mg, 2.42 mmol)의 교반 용액에 적가했다. 20분 후, THF (10 mL) 중 12-3 (500 mg, 1.21 mmol)의 용액을 부가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 그 다음 MeOH로 켄칭했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 EtOAc 및 물 사이에서 분할했다. 층들을 분리하고 유기 부를 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 역상 크로마토그래피 (물:CH3CN 100:0 내지 95:5)로 정제하여 12- 5을 2:1 부분입체이성질체 혼합물 (470 mg, 65%)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 601.22 [M+H]+.
DCE (2 mL) 중 (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산 (50.5 mg, 0.290 mmol), 12-5 (70 mg, 0.116 mmol), Pd(dppf)Cl2 (4.3 mg, 0.006 mmol) 및 수성 Na2CO3 (2M 용액, 174 uL, 0.348 mmol)의 혼합물을 탈기하고 85 ℃로 가열했다. 1 시간 후, 물을 부가하고 수성 상을 DCM로 추출했다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 10:1 DCM-TFA 용액 (3 mL)에서 용해시키고 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 1M 수성 수산화나트륨 용액을 부가하고 혼합물을 추가 30분 동안 교반했다. 상들을 분리하고 유기 부를 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(DCM-MeOH, 98:2)를 수행하여 화합물 136 및 137. 136을 얻었다: UPLC/MS(ES+): m/z 531.26 [M+H]+. 137: UPLC/MS(ES+): m/z 531.26 [M+H]+.
실시예 12
화합물 138의 제조
Figure 112016025609935-pct00154
화합물 13-1을, 2,4,6-트리클로로피리딘, 2-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 및 3,4-디메톡시벤조산을 사용하여1을 얻는 절차에 따라 수득했다.
DME (15 mL) 중 13-1 (972 mg, 2 mmol)의 용액에 13-2 (616 mg, 4 mmol), Pd(dppf)Cl2(146 mg, 0.2 mmol) 및 Cs2CO3(1.3 g, 4 mmol)을 부가했다. 혼합물을 16시간 동안 120 ℃에서 N2 하에서 교반했다. 반응 용액을 여과하여 맑은 용액을 얻었다. 용액을 EtOAc (80 mL)로 추출하고 염수 (3 x 20 mL)로 세정했다. 화합물 138 을 EA:PE =1:1을 용출물로서 사용하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (900 mg, 94%)을 얻었다. ESI-MS: m/z 478.9 [M+H]+.
실시예 13
화합물 139의 제조
Figure 112016025609935-pct00155
MeOH (10 mL) 중 14-1 (495 mg, 1.0 mmol)의 용액에 수성 NaOH (10 mL, 1M)을 부가했다. 혼합물을 4 시간 동안 60 ℃에서 교반했다. 용액을 실온으로 냉각하고, 1N HCl 용액을 사용하여 pH=3으로 산성화하고 EtOAc로 추출했다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에서 농축하여 139 (490 mg, 99 %)를 제공했다. +ESI-MS: m/z 497.1 [M+H]+.
실시예 14
화합물 140 및 141의 제조
Figure 112016025609935-pct00156
화합물 15-2 을, 15-2의 제조의 개시내용의 제한된 목적을 위해 참고로 본원에 편입되어 있는 PCT 공개 번호 WO 2004/039366(2004년 3월 13일 공개)에서 제공된 절차에 따라2-클로로-6-(하이드록시메틸)-4-아이오도피리딘-3-올 (15- 1)로부터 개시하여 제조했다.
데스-마틴 페리오디난 (2.00 g, 4.21 mmol)을 건조 DCM (5 mL) 중15 -2 (835 mg)의 교반 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반하고, 2M 수성 Na2S2O3 용액-포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (10 mL)의 1:1 혼합물로 켄칭했다. 30 분 후, 층들을 분리했다. 유기 부를 염수로 세정하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산-EtOAc, 100:0 내지 60:40)를 수행하여 15-3을 백색 고형물 (250 mg)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.44 (s, 6 H), 4.53 (s, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 9.92 (s, 1 H).
니트로메탄 (191 uL, 3.54 mmol) 및 K2CO3 (32.5 mg, 0.236 mmol)을 건조 THF (5 mL) 중 15-3 (250 mg, 1.18 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 시간 동안 교반하고 EtOAc을 부가했다. 유기 부를 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 15-4 (343 mg)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.36 -1.49 (m, 6 H), 4.45 (s, 2 H), 4.68 (dd, J=13.6, 8.5 Hz, 1 H), 4.85 (dd, J=13.4, 3.4 Hz, 1 H), 5.43 (dd, J=8.5, 3.3 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H).
NaBH4 (21.0 mg, 0.550 mmol)을 MeOH (3 mL) 중 NiCl2-6H2O (43.0 mg, 0.183 mmol)의 용액에 부가했다. 30 분 후, MeOH (2 mL)에서 용해된15 -4 (100 mg, 0.367 mmol)을 부가하고, 그 다음 추가의 고형 NaBH4 (28.0 mg, 0.730 mmol)을 부가했다. 반응을 UPLC로 모니터링했다. 완료되었을 때, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 유기 부를 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 MeOH 및 2M NH3-MeOH 용액을 사용하는 SCX-카트리지를 통해 용출하여 15-5를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 243.10 [M+H]+.
DCM (4 mL) 중 15-5, 3-메톡시-4-{2-[(4-메톡시페닐)메톡시]에톡시}벤조산 (146 mg, 0.440 mmol), EDC (106 mg, 0.550 mmol), HOBT (74 mg, 0.550 mmol) 및 TEA (101 uL, 0.730 mmol)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 1M HCl 수용액으로 2회 세정했다. 유기 부를 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 80:20 내지 0:100)를 수행하여 15-6을 옅은 황색 왁스 (90 mg, 44%, 2 단계에 걸쳐)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 557.30 [M+H]+.
데스-마틴 페리오디난 (172 mg, 0.404 mmol)을 DCM (4 mL) 중 15-6 (90 mg, 0.162 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 1:1 포화 수성 탄산수소나트륨 용액-포화 수성 Na2S2O3 용액을 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 층들을 분리했다. 유기 부를 물로 세정하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산-EtOAc, 50:50 내지 10:90)를 수행하여 15-7을 옅은 황색 왁스 (70 mg, 78%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (s, 6 H), 3.83 (s, 3 H), 3.86 -3.92 (m, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 4.27 (t, J=5.0 Hz, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 5.11 (d, J=4.5 Hz, 2 H), 6.91 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.95 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 7.32 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.41 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H).
DCE (3 mL) 중 15-7 (90.0 mg, 0.126 mmol), (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산 (55.0 mg, 0.316 mmol), Pd(dppf)Cl2 (6.0 mg, 0.008 mmol) 및 수성 Na2CO3 (2M 용액, 190 uL, 0.378 mmol)의 혼합물을 탈기하고 85 ℃로 가열했다. 20 시간 후, 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산-EtOAc, 80:20 내지 0:100)를 수행하여 PMB-에테르 (51 mg)를 얻었다. PMB-ether 을 DCM (1.5 mL)에서 용해시키고 TFA (200 uL)으로 처리했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 2M 수성 수산화나트륨 용액으로 켄칭했다. 층들을 분리하고 수성 부를 DCM로 추출했다. 조합된 유기 부분을 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산-EtOAc, 80:20 내지 0:100)를 수행하여 140을 백색 고형물 (20 mg, 30%, 2 단계에 걸쳐)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm UPLC/MS(ES+): m/z 529.15 [M+H]+.
15-7과 7-플루오로-3-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]-메틸}-1H-인돌과의 커플링, 그 다음 모든 보호 그룹 (TFA-DCM)의 제거로 141을 황백색 고형물 (9%, 2 단계에 걸쳐)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 534.33 [M+H]+.
실시예 15
화합물 142의 제조
Figure 112016025609935-pct00157
MeMgBr (0.7 mL, 2 mmol)을 THF (5 mL) 중 16-1 (700 mg, 0.3 mmol)의 교반 용액에 -78 ℃에서 적가했다. 1 시간 후, 혼합물을 (약 2 시간) 실온으로 따뜻하게 했다. 반응을 1N HCl으로 켄칭하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 (PE:EA=10:1)로 정제하여 16-2 (350 mg, 41%)를 얻었다.
암모니아 (6 mL) 및 EtOH (3 mL) 중 16-2 (350 mg, 0.96 mmol)의 용액을 90 ℃에서 10 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고 조 생성물을 정제없이 다음 단계에서 사용했다.
DIPEA (0.2 mL) 및 DMF (1 mL) 중 16-4 (73 mg, 0.4 mmol)의 용액에 HATU (152 mg, 0.4 mmol)을 부가하고, 40 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 화합물 16-3 (100 mg, 0.33 mmol)을 부가했다. 혼합물을 40 ℃에서 10 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출했다. 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축했다. 조 생성물을 분취-HPLC로 정제하여 142 (60 mg, 39%)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 488.9 [M +Na]+.
실시예 16
화합물 143의 제조
Figure 112016025609935-pct00158
DIPEA (0.2 mL) 및 DMF (1 mL) 중 17-2 (132 mg, 0.4 mmol)의 용액에 HATU (152 mg, 0.4 mmol)을 부가하고, 혼합물을 40 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 화합물 17-1 (100 mg, 0.33 mmol)을 부가했다. 혼합물을 40 ℃에서 10 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출했다. 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축했다. 조 생성물을 실리카겔상 칼럼 (PE:EA=1:1)로 정제하여 17-3 (60 mg, 32%)를 얻었다.
DCM (2 mL) 및 H2O (0.2 mL) 중 17-3 (60 mg, 0.1 mmol)의 용액에 DDQ (45 mg, 0.2 mmol)을 부가했다. 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 실온에서 교반했다. 혼합물을 DCM (30 mL)에서 용해시켰다. 용액을 포화 탄산수소나트륨 로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔여물을 분취-HPLC로 정제하여 143 (30 mg, 60%)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 496.9 [M+H]+.
실시예 17
화합물 144의 제조
Figure 112016025609935-pct00159
Figure 112016025609935-pct00160
CH2Cl2 (150 mL) 중 4(5)-메틸이미다졸 (2 g, 24 mmol)의 용액에 브롬 (2.5 mL, 48 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 생성물을 여과하고 EA 및 포화 탄산수소나트륨 사이에서 분할했다. 생성물을 MeOH/CH2Cl2 로부터 침전시켜 18-1 (4.31 g, 75 %)를 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.06 (s, 3H).
DMF (18 mL) 중 18-1 (3.6 g, 15 mmol) 및 K2CO3 (4.1 g, 30 mmol)의 용액에 아이오도메탄 (1.4 mL, 23 mmol)을 25 ℃에서 부가했다. 용액을 15 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물에 부었고 EA로 추출하고 조합된 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA/헥산)로 정제하여 18-2 (1.6 g, 41%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.52 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
DMF (25 mL) 중 메틸 바닐레이트 (7.06 g, 39 mmol) 및 K2CO3 (10.7 g, 78 mmol)의 용액에 1-브로모-2-플루오로에탄 (4.3 mL, 58 mmol)을 25 ℃에서 부가했다. 용액을 2 일 동안 교반했다. 혼합물을 물에 부었고 EA로 추출했다. 조합된 유기 층들을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA/헥산)로 정제하여 18-3 (8.92 g, 103 %)를 얻었다.). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (dd, J=2.15, 8.41, 1H), 7.55 (d, J=8.41, 1H), 4.72-4.86 (m, 2H), 4.27-4.35 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).
MeOH (150 mL) 중 18-3 (8.92 g, 39 mmol)의 용액에 2 N NaOH (40 mL, 78 mmol)을 부가했다. 용액을 2 시간 동안 70 ℃에서 교반했다. 혼합물을 농축하고, 2N HCl로 산성화하고 EA로 추출하여 18-4를 제공했다. (5.0 g, 30 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.47 (dd, J=1.96, 8.41, 1H), 7.38 (d, J=1.96, 1H), 6.99 (d, J=8.41, 1H), 4.61-4.76 (m, 2H), 4.17-4.27 (m, 2H).
DMF (15 mL) 중 18-4 (3.07 g, 14.3 mmol), 글리신 메틸 에스테르 HCl 염 (3.6 g, 29 mmol), HATU (6.5 g, 17 mmol)의 용액에 DIEA (10 mL, 57 mmol)을 부가했다. 용액을 18 시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 EA로 희석했다. 유기 상을 물, 1N HCl, NaHCO3 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA/헥산)로 정제하여 18-5 (2.02 g, 51%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.43 (d, J=2.15, 1H), 7.30 (dd, J=2.15, 8.42), 6.90 (d, J-8.42, 1H), 6.57 (br. t, 1H), 4.72-4.85 (m, 2H), 4.22-4.35 (m, 2H), 4.25 (d, J= 5.08, 2H) 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
MeOH (50 mL) 중 18-5 (2.02 g, 7.1 mmol)의 용액에 2 N NaOH (10 mL, 20 mmol)을 부가했다. 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 농축하고, 2N HCl로 산성화하고 EA로 추출하여 18- 6를 제공했다. (1.38 g, 72 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.49 (m, 2H), 7.04 (d, J=8.42, 1H), 4.62-4.85 (m, 2H), 4.25-4.34 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
DMF (3 mL) 중 18-6 (0.52 g, 1.9 mmol), N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.23g, 3.8 mmol), EDCI (0.38g, 2.3 mmol)의 용액에 DIEA (1.0 mL, 5.8 mmol)을 부가했다. 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 EA로 희석했다. 유기 상을 물, 1N HCl, NaHCO3 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA/헥산)로 정제하여 18-7 (0.28 g, 47%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.43 (d, J=1.96, 1H), 7.33 (dd, J=1.96, 8.22, 1H), 6.90 (d, J=8.22, 1H), 4.71-4.84 (m, 2H), 4.26-4.36 (m, 4H), 3.91 (3, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.25 (s, 3H).
이소프로필마그네슘 클로라이드 (2.0M, 0.48 mL, 0.95 mmol)을 THF (1.0 mL) 18-7 (0.12 g, 0.38 mmol) 및 18-2 (0.13 g, 0.50 mmol)의 용액에 적가했다. 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응을 1N HCl으로 켄칭하고, EA로 희석하고, 염수로 세정했다. 유기 용액을 여과하여 18-8 (0.030 g, 20%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.49 (d, J =2.15, 1H), 7.38 (dd, J=2.15, 8.21, 1H), 7.03 (t, J=5.09, 1H), 4.93 (d, J=5.09, 2H), 4.74-4.96 (m, 2H), 4.28-4.37 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
18-8 (30 mg, 0.070 mmol), 3-클로로-4-플루오로페닐보론산 (24 mg, 0.14 mmol), 칼륨 아세테이트 (21 mg, 0.21 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 0.014 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 조사 하에서 1 시간 동안 110 ℃에서 가열했다. 혼합물을 농축하고 실리카겔상 크로마토그래피 (EA/헥산)로 정제하여 18-9 (24 mg, 72%)를 얻었다. LCMS: m/z 478.10 [M+H]+.
메틸마그네슘 브로마이드 (0.33 mL, 0.46 mmol)을 THF (1.0 mL) 중 18-9 (22 mg, 0.046 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 그 다음 1M HCl로 켄칭했다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세정하고, 건조시키고 농축했다. 잔여물을 역상 HPLC로 정제하여 144 (3.8 mg, 17%)를 얻었다. LCMS: m/z 494.15 [M+H]+.
실시예 18
화합물 145의 제조
Figure 112016025609935-pct00161
CH2Cl2 (150 mL) 중 4(5)-메틸이미다졸 (2 g, 24 mmol)의 용액에 브롬 (2.5 mL, 48 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 생성물을 여과하고 EA 및 포화 탄산수소나트륨 사이에서 분할했다. 생성물을 MeOH/CH2Cl2로부터 침전시켜 to provide 19-1 (4.31 g, 75 %)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.06 (s, 3H).
DMF (18 mL) 중 19-1 (3.6 g, 15 mmol) 및 K2CO3 (4.1 g, 30 mmol)의 용액에 아이오도메탄 (1.4 mL, 23 mmol)을 25 ℃에서 부가했다. 용액을 15 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물에 부었고 EA로 추출하고 조합된 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA/헥산)로 정제하여 19-2 (1.6 g, 41%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.52 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
화합물 145을, 아이오도에탄을 사용하고 144의 제조에 대한 절차에 밀접하게 따라서 제조했다. LCMS: m/z 476.10 [M+H]+.
실시예 19
화합물 146의 제조
Figure 112016025609935-pct00162
DMF (3 mL) 중 3-메톡시-4-아이오도벤조산 (0.45 g, 1.6 mmol), 20-1 (0.485 g, 1.6 mmol), HATU (0.75 g, 2.0 mmol)의 용액에 DIEA (0.71 mL, 4.1 mmol)을 부가했다. 용액을 18 시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 EA로 희석했다. 유기 상을 물, 1N HCl, NaHCO3 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 20-2 (0.176 g, 51%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.99 (dd, J=2.15, 7.24, 1H), 7.81-7.85 (m, 1H), 7.75 (d, J=8.02, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.26-7.27 (m, 1H), 7.25 (t, J=8.71, 1H), 6.93 (dd, J=1.96, 8.02), 6.83-6.86 (m, 1H), 4.97-4.99 (m, 1H), 3.99-4.13 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.54-3.72 (m, 1H).
DME (0.5 mL) 및 H2O (0.05 mL) 중 20-2 (25 mg, 0.045 mmol), 피리딘-3-보론산 (11 mg, 0.09 mmol), 칼륨 아세테이트 (13 mg, 0.13 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (6 mg, 0.009 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 조사 하에서 1 시간 동안 110 ℃에서 가열했다. 혼합물을 농축하고 실리카겔상 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 20-3 (22 mg, 88%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74-8.90 (br. s, 1H), 8.60-8.72 (br. s, 1H), 8.00, dd, J=2.15, 7.24), 7.85-7.88 (m, 2H), 7.34-7.45 (m, 5H), 7.17, (t, J=8.80, 1H), 6.94-6.97 (m, 1H), 4.98-5.01 (m, 1H), 4.00-4.09 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (s, 3H0, 3.68-3.75 (m, 1H).
데스-마틴 페리오디난 (25 mg, 0.061 mmol)을 CH2Cl2 중 20-3 (22 mg, 0.043 mmol)의 용액에 부가하고, 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 로 세정하고 포화 탄산나트륨, 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA/헥산)로 정제하여 20-4 (6.1 mg, 28%)를 얻었다. LCMS: m/z 506.10 [M+H]+.
메틸마그네슘 브로마이드 (THF 중 1.4 M, 0.39 mL, 0.39 mmol)을 THF (1.0 mL) 중 20-4 (20 mg, 0.039 mmol)의 용액에 부가하고 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 1N HCl로 희석하고, 켄칭하고 EA로 추출했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 조 생성물 역상 HPLC로 정제하여 146 (0.9 mg, 4%)를 제공했다. LCMS: m/z 522.15 [M+H]+.
Figure 112016025609935-pct00163
화합물 147을, 스즈키 반응에서 피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르을 사용하고 146의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 제조했다. LCMS: m/z 522.15 [M+H]+.
실시예 20
화합물 148의 제조
Figure 112016025609935-pct00164
무수 DMF (2 mL) 중 21-1 (100 mg, 0.549 mmol), HATU (208 mg, 0.549 mmol) 및 DIPEA (142 mg, 1.1 mmol)의 용액에 21-2 (100 mg 0.347 mmol)을 25 ℃에서 부가했다. 용액을 10 시간 동안 이 온도에서 교반하고 그 다음 1.0 N 수성 탄산수소나트륨 용액 (2 x 40 mL)으 로 희석하고, EA (2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 21-3 (100 mg, 40.3%)를 얻었다. +ESI-MS: m/z 433.1 [M+H]+.
THF (2 mL) 중 21-3 (100 mg, 0.22 mmol)의 용액에 Ag2O (20 mg) 및 CH3I (100 mg, 0.72 mmol)을 부가했다. 혼합물을 15 시간 동안 40 ℃에서 교반했다. 고형물을 제거하고, 여과물을 농축했다. 잔여물을 분취-HPLC (FA)로 정제하여 148을 백색 고형물 (40 mg, 38.8 %)로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 466.9 [M+H]+.
실시예 21
화합물 149의 제조
Figure 112016025609935-pct00165
DCM (3 mL) 중 22-1 (1.1 g, 3.1 mmol)의 용액에 DAST (1.4 g; 8.7 mmol)을 부가했다. 용액을 TLC 모니터링과 함께 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 0 ℃에서 수성 탄산수소나트륨 으로 켄칭하고 DCM로 추출했다. 조합된 유기 용액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 칼럼 (PE:EA=20:1 내지 6:1) 상에서 정제하여 22-2 (0.8 g)를 얻었다.
DMSO (5 mL) 중 22-2 (0.8 g, 2.2 mmol)의 용액에 NaN3 (300 mg 4.6 mmol)을 부가했다. 용액을 LCMS 모니터링과 함께 60 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 반응을 수성 탄산수소나트륨 으로 켄칭하고 EA로 추출했다. 조합된 유기 용액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 조 22-3 (0.7 g)을 얻었고, 이것을 정제없이 다음 단계에서 직접적으로 사용했다.
EtOH (10 mL) 및 HCl (2 방울, 1.0 N) 중 22-3 (0.7 g, 2.1 mmol)의 용액에 Pd/C (10%, 400 mg)을 N2 하에서 부가했다. 서스펜션을 진공 하에서 탈기하고 H2로 3 회 퍼지했다. 혼합물을 H2 (40 psi) 하에서 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 서스펜션을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 패드 케이크를 EtOH로 세정했다. 조합된 여과물을 농축하여 조 22-4 (0.4 g)을 얻었고, 이것을 정제없이 다음 단계에서 직접적으로 사용했다.
무수 DCM (5 mL) 중 4-(2-하이드록시에톡시)-3-메톡시벤조산 (212 mg, 1.0 mmol), HATU (570 mg, 1.5 mmol) 및 DIPEA (322 g, 2.5 mmol)의 용액에 22-4 (298 mg, 1.0 mmol)을 25 ℃에서 부가했다. 용액을 3 시간 동안 교반했다. 이 온도에서, 1.0 N 수성 탄산수소나트륨 용액으로 희석하고, DCM로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 분취-HPLC로 정제하여 149 (180 mg)을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 493.0 [M+H]+.
Figure 112016025609935-pct00166
화합물 150을, 6-(2-브로모-1,1-디플루오로에틸)-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메톡시피리딘을 사용하고, 149의 제조에서 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로를 따라 제조했다. +ESI-MS: :m/z 510.9 [M+H]+.
실시예 22
화합물 151의 제조
Figure 112016025609935-pct00167
톨루엔 (2 mL) 중 메틸 3-메톡시-4-아이오도벤조에이트 (250 mg, 0.85 mmol)의 용액에 피롤리디논 (150 mg, 1.7 mmol), 인산칼륨 (0.55 g, 2.2 mmol), 크산트포스 (25 mg, 0.43 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (40 mg, 0.43 mmol)을 부가했다. 혼합물을 110 ℃에서 3 시간 동안 가열했다. 그 다음 혼합물을 EA로 희석했다. 유기 상을 물, 1N HCl, NaHCO3 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA/헥산)로 정제하여 23-1 (0.178 g, 83%)를 얻었다. LCMS: m/z 478.10 [M+H]+.
메탄올 (6 mL) 중 23-1 (0.178 g, 0.72 mmol)의 용액에 NaOH (2.0 M, 2.0 mL)을 25 ℃에서 부가했다. 용액을 15 시간 동안 교반하고, 2N HCl로 산성화하고 EA로 추출했다. 조합된 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜서 to give 23-2 (0.152 g, 90%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.52 (dd, J=1.77, 8.22 Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.77 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.22 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (t, J=7.04 Hz, 2H), 2.55 (t, J=8.02 Hz, 2H), 2.0-2.3 (m, 2H).
DMF (1 mL) 중 23-2 (0.152 g, 0.65 mmol), 23-3 (0.19 g, 0.65 mmol), HATU (0.37 g, 0.97 mmol)의 용액에 DIEA (0.23 mL, 1.3 mmol)을 부가했다. 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 EA로 희석했다. 유기 상을 물, 1N HCl, NaHCO3 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA/헥산)로 정제하여 23-4 (0.172 g, 51%)를 얻었다. LCMS: m/z 478.10 [M+H]+.
데스-마틴 페리오디난 (220 mg, 0.50 mmol)을 CH2Cl2 중 3-4 (172 mg, 0.34 mmol)의 용액에 부가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 포화 탄산나트륨, 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA/헥산)로 정제하여 23-5 (77 mg, 45%)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 512.10 [M+H]+.
메틸마그네슘 브로마이드 (1.0 mL, 1.4 mmol)을 THF (1.0 mL) 중 23-5 (72 mg, 0.14 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 그 다음 1N HCl로 켄칭했다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세정하고, 건조시키고 농축했다. 잔여물을 역상 HPLC로 정제하여 151 (6.5 mg, 17%)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 528.15 [M+H]+.
실시예 23
화합물 152의 제조
Figure 112016025609935-pct00168
DMF 중 24-1 (44 mg, 0.197 mmol)의 교반 혼합물에 HATU (83 mg, 0.218 mmol) 및 DIPEA (51 mg, 0.4 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고 2-아미노-1-(6-브로모-5-메톡시피리딘-2-일)에탄-1-올의 용액을 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, EtOAc포화 탄산수소나트륨로 희석하고, 용액으로 켄칭했다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고 층들을 분리했다. 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 유기 층들을 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 24-2를 얻었다. LCMS: m/z 451.05 [M+H]+.
DME/물 (10:1, 2.2 mL) 중 24-2 (28 mg, 0.062 mmol)의 교반 혼합물에 Cs2CO3 (60 mg, 0.19 mmol), PdCl2dppf(10 mg, 0.012 mmol), 및 (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산 (11 mg, 0.062 mmol)을 부가했다. 혼합물을 마이크로웨이브 조건 하에서 110 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 조 생성물 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 하에서 농축했다. 조 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 152를 얻었다. LCMS: m/z 501.15 [M+H]+.
Figure 112016025609935-pct00169
화합물 153 및 154을, 상업적으로 이용가능한 벤조산 및 2-아미노-1-(6-브로모-5-메톡시피리딘-2-일)에탄-1-올을 2 또는 3 단계의 단계로 사용하고, 실시예 23의 화합물의 제조에서 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로를 따라 제조했다. 153: LCMS: m/z 497.05 [M+H]+. 154: LCMS: m/z 475.10 [M+H]+.
실시예 24
화합물 155의 제조
Figure 112016025609935-pct00170
CH3CN (20 mL) 중 25-1 (1.82 g, 10 mmol) 및 K2CO3 (2.76 g, 20 mmol)의 용액에 실온에서 2-브로모아세토니트릴 (2.4 g, 20 mmol)을 서서히 부가했다. 혼합물을 가열 환류하고 15 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거했다. 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=3:1)로 정제하여 25-2 (2 g, 90%)를 제공했다.
메탄올 (10 mL) 중 25-2 (2.21 g, 10 mmol)의 용액에 NaOH 수성 (10 mL, 1M)을 부가했다. 혼합물을 4 시간 동안 60 ℃에서 교반했다. 용액을 실온으로 냉각하고, 1N HCl 용액을 사용하여 pH=4로 산성화하고 EtOAc로 추출했다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에서 농축하여 25-3 (1.1 g, 50%)를 제공했다.
DMF (3 mL) 중 25-3 (226 mg, 0.1 mmol)의 용액에 HATU (570 mg, 1.5 mmol) 및 DIPEA (387 mg, 3 mmol)을 실온에서 부가했다. 용액을 10 분 동안 실온에서 교반했다. 화합물 25-4 (287 mg, 1 mmol)을 부가했다. 1 시간 동안 교반했다. 용액을 EtOAc로 추출하고 H2O 로 세정했다. 유기 상을 농축하고 분취-TLC로 정제하여 155 (200 mg, 40%)를 얻었다. +ESI-MS: m/z 495.9 [M+H]+.
실시예 25
화합물 156의 제조
Figure 112016025609935-pct00171
EtOH (0.25 mL) 중 N-(2-(6-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-4-메틸피리딘-2-일)-2-옥소에틸)-3,4-디메톡시벤즈아미드 (20 mg, 0.043 mmol)의 교반 혼합물에 메톡시 아민 하이드로클로라이드 (4 mg, 0.048 mmol)을 부가하고, 그 다음 피리딘 (34 mg, 0.43 mmol)을 부가했다. 혼합물을 80 ℃에서 30 분 동안 가열하고 그 다음 실온으로 냉각했다. 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 조 혼합물을 분취-HPLC를 통해 정제하여 156을 얻었다. LCMS: m/z 494.10 [M+H]+.
Figure 112016025609935-pct00172
화합물 157을, N-(2-(6-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)피리딘-2-일)-2-옥소에틸)-3,4-디메톡시벤즈아미드 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하고, 156의 제조에서 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로를 따라 제조했다. LCMS: m/z 466.25 [M+H]+.
실시예 26
화합물 158의 제조
Figure 112016025609935-pct00173
THF (1 mL) 중 158 (20 mg, 0.036 mmol)의 교반 혼합물에 비스(tri-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (3.6 mg, 0.008 mmol), 및 THF 중 MeZnCl의 용액 (0.055 mL, 0.11 mmol)을 부가했다. 혼합물을 마이크로웨이브 조건 하에서 100 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 포화 염화암모늄 용액으로 서서히 켄칭했다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고 그 다음 층들을 분리했다. 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 유기 층들을 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물 혼합물을 실리카겔 칼럼을 통해 정제하여 159을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: m/z 495.1 [M+H]+.
실시예 27
화합물 160의 제조
Figure 112016025609935-pct00174
MeOH (1 mL) 중 26-1 (50 mg, 0.082 mmol)의 교반 혼합물에 암모늄 아세테이트 (94 mg, 1.23 mmol), NaCNBH3 (7.7 mg, 0.12 mmol)을 부가했다. 혼합물을 70 ℃에서 1 시간 동안 가열하고 그 다음 실온으로 냉각했다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 염화암모늄 용액으로 서서히 켄칭했다. 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 유기 층들을 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 26-2.를 얻었다. PMB 에테르를 DCM 중 TFA을 실온에서 사용하여 제거했다. 조 생성물을 감압 하에서 농축하고 분취-HPLC를 통해 정제하여 160 (3.1 mg)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 490.15 [M+H]+.
실시예 28
화합물 161의 제조
Figure 112016025609935-pct00175
DMF (15 mL) 중 3-메톡시-4-(2-((4-메톡시벤질)옥시)에톡시)벤조산 (205 mg, 0.62 mmol)의 용액에 DIPEA (320 mg, 2.48 mmol) 및 HATU (235.6 mg, 0.62 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 27-1 (195 mg, 0.62 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, EA로 추출했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 27-2 (180 mg)를 얻었다. +ESI-MS: m/z 631.1 [M+H]+.
화합물 27-2 (180 mg, 0.286 mmol)을 TFA/DCM (10 mL)에서 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다 (TLC에 의해 모니터링됨). 혼합물을 EA로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세정했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 분취-HPLC로 정제하여 161 (50mg)을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 511.1 [M+H]+.
실시예 29
화합물 162의 제조
Figure 112016025609935-pct00176
NH3/MeOH (20 mL) 중 28-1 (2.59 g, 0.01 mol)의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 용매를 회전식 증발기로 제거했다. 잔류물, 28- 2을 다음 단계에서 사용했다.
DME (20 mL) 중 28-2 (2.44 g, 0.01 mol), 28-3 (2.73 g, 0.01 mol) 및 AgSbF6 (5.14 g, 0.015 mol)의 혼합물을 2 시간 동안 120 ℃에서 마이크로웨이브 조사 하에서 교반했다. 혼합물을 여과했다. 여과물을 회전식 증발기로 농축하여 조 28-4 (5 g)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
EtOAc (10 mL) 중 28-4 (5 g)의 용액에 HCl-EtOAc (30 mL)을 부가했다. 용액을 10 시간 동안 교반했다. 용매를 회전식 증발기로 농축했다. 생성물을 분취-HPLC로 정제하여 28-5 (250 mg)를 얻었다. ESI-MS: m/z 278.8 [M+H]+.
DMF (10 mL) 중 28-5 (145 mg, 0.8 mmol)의 용액에 HATU (343 mg, 0.9 mmol), DIEA (155 mg, 1.2 mmol)을 부가하고, 5 분 동안 교반했다. 3,4-디메톡시벤조산 (250 mg, 0.8 mmol)을 부가하고 혼합물을 5 시간 동안 교반했다. 물 (100 mL)을 용액에 부었고, 고형물이 침전되었다. 고형물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=1:1)로 정제하여 162 (158 mg, 45%)를 얻었다. ESI-MS: m/z 442.9 [M+H]+.
실시예 30
화합물 163의 제조
Figure 112016025609935-pct00177
50 mL 3-목 둥근 병 플라스크에 THF 중 2,6-디브로모피리딘 (1.15 g, 5 mmol, 5.0 eq.)의 용액을 질소 하에서 충전했다. 용액을 -78 ℃로 냉각하고, n-BuLi (2 mL, 5 mmol, 5.0 eq.)을 적가했다. 부가 후, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. THF (3~5 mL) 중 29-1 (115 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq.) (Wuitschik 등, J. Med . Chem. (2010) 53(8):3327-3246에 따라 제조됨, 이것은 29-1의 제한된 목적을 위해 참고로 편입됨)의 용액을 적가했다. 부가 후, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 반응을 포화 염화암모늄 으로 켄칭하고, 혼합물을 EA (3 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 농축 건조하고, 잔여물을 분취-TLC로 정제하여 29- 2을 황색 오일 (80 mg)로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ= 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.55 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.99 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.89 (d, J=7.0 Hz, 2H).
50 mL 둥근바닥 플라스크에 디옥산/H2O (10 mL/2 mL) 중 29-2 (0.4 g. 1.46 mmol), 붕산 에스테르 (0.6 g, 2.16 mmol, 1.5 eq.), Pd(dppf)Cl2 (107 mg, 0.146 mmol, 0.1 eq.) 및 Na2CO3 (320 mg, 3.0 mmol, 3.0 eq.)의 혼합물을 충전했다. 혼합물을 탈기하고 질소로 재충전했다. 혼합물을 가열 환류하고 밤새 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축 건조했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 (PE 중 5~10% EA)로 정제하여 29-3을 핑크색 오일 (0.44 g, 87% 수율)로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ = 8.02 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.92 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (dd, J=7.8, 14.3 Hz, 2H), 7.42 (dt, J=5.5, 8.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.10 (d, J=7.0 Hz, 2H), 5.00 (d, J=6.5 Hz, 2H).
250 mL 둥근바닥 플라스크에 EtOH (100 mL) 및 Pd/C (0.2 g) 중 29-3 (0.4 g, 1.17 mmol)의 용액을 충전했다. 혼합물을 수소 밸룬 하에서 밤새 교반했다. 혼합물을 여과하고, 농축 건조했다. 조 29-4을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
DMF (10 mL) 중 29-4 (270 mg, 0.86 mmol, 1.0 eq.), 산 (313 mg, 0.942 mmol, 1.1 eq.) 및 DIEA (0.33 g, 3.0 eq.)의 용액에 HATU (360 mg, 0.942 mmol, 1.1 eq.)을 부가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 EA 및 물로 희석했다. 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축 건조했다. 잔여물을 실리카겔 칼럼 (PE 중 60% EA)로 정제하여 29- 5을 옅은 황색 오일 (0.4 g, 74%)로서 얻었다.
DCM (25 mL) 중 29-5 (0.35 g)의 용액에 TFA (5 mL)을 부가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 혼합물을 포화 탄산나트륨 용액으로 중화했다. 유기 상을 농축하고 분취-TLC로 정제하여 163을 백색 고형물 (70 mg)로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 509.0 [M+H]+.
실시예 31
화합물 164의 제조
Figure 112016025609935-pct00178
THF (5 mL) 중 30-1 (190 mg, 0.30mmol)의 용액에 NaBH4 (20 mg, 0.6 mmol)을 실온에서 부가했다. MeOH (1mL)을 부가하고, 혼합물을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE)로 정제하여 30-2 (190 mg, 99 %)를 제공했다.
DCM (3 mL) 중 30-2 (190 mg, 0.3 mmol)의 용액에 TFA (0.5mL) 및 H2O2 (0.2 mL, 30%, 2eq)을 부가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화하고, DCM (3 x 10mL)로 추출했다. 용액을 농축하여 164를 조 형태 (200 mg)로 얻었다, +ESI-MS: m/z 625.0 [M+H]+.
실시예 32
화합물 165의 제조
Figure 112016025609935-pct00179
화합물 31-2 (106 mg, 0.5 mmol), 31-1 (140 mg, 0.5 mmol) 및 트리에틸아민 (1 mmol)을 DMF (5 mL)에서 용해시켰다. HATU (380 mg, 1 mmol)을 용액에 부가했다. 15 내지 30 분 후, 혼합물을 포화 NaCl 용액 (100 mL)으로 처리하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 2N HCl 용액 및 5% NaHCO3 용액으로 세정했다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 EtOAc/PE (1/1)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 165을 백색 고형물 (24 mg, 10%)로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 483.0 [M+H]+.
실시예 33
화합물 166의 제조
Figure 112016025609935-pct00180
데스-마틴 페리오디난 (1.49 g, 3.52 mmol)을 건조 DCM (6.5 mL) 중 32-1 (300 mg, 1.40 mmol)의 교반 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 2M 수성 Na2S2O3 용액 및 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (10 mL)의 1:1 혼합물로 켄칭했다. 혼합물을 격렬하게 30 분 동안 교반하고 층들을 분리했다. 유기 부를 염수로 세정하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 알데하이드를 추가 정제없이 다음 단계로 진행시켰다. 알데하이드를 tert-부탄올 (21 mL)에서 용해시켰다. 용액에, 2-메틸-2-부텐 (1.13 mL, 13.5 mmol) 및 물 (21 mL) 중 나트륨 아염소산염 (244 mg, 2.70 mmol) 및 인산나트륨 1염기성 디히드레이트 (1.36 g, 8.70 mmol)의 용액을 부가했다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 염수를 부가하고 혼합물을 EtOAc로 3회 추출했다. 조합된 유기 부분을 건조시키고 (황산나트륨), 여과했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 산 32-2 (310 mg)을 추가 정제없이 다음 단계로 진행시켰다. UPLC/MS(ES+): m/z 228.07 [M+H]+.
1,1'-카보닐디이미다졸 (1.17 g, 7.21 mmol)을 THF (9.6 mL) 중 32-2 (250 mg)의 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 그 다음 니트로메탄 (671 mg, 11.0 mmol) 및 탄산칼륨 (608 mg, 4.40 mmol)을 부가했다. 3 시간 후, 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 EtOAc로 취했다. 유기 부를 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 32-3 (300 mg)을 추가 정제없이 다음 단계로 진행시켰다. UPLC/MS(ES+): m/z 271.05 [M+H]+.
메틸마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 3M 용액, 204 uL, 0.612 mmol)을 -40 ℃로 전-냉각되었던 THF (8 mL) 중 32-3 (300 mg)의 용액에 부가했다. 혼합물을 -40 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온에 도달하도록 하고 그 다음 1M HCl 수용액으로 켄칭했다. 수성 부를 EtOAc로 2회 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 32-4 을 추가 정제없이 다음 단계로 진행시켰다. UPLC/MS(ES+): m/z 287.10 [M+H]+.
NaBH4 (52.0 mg, 1.38 mmol)을 MeOH (10 mL) 중 NiCl2-6H2O (109 mg, 0.460 mmol)의 용액에 부가했다. 30 분 후, 니트로-유도체 32-4 (250 mg) MeOH (2 mL)에서 용해시키고를 부가하고, 그 다음 추가의 고형 NaBH4 (70 mg)를 얻었다. 반응을 UPLC로 모니터링했다. 완료되었을 때, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 유기 부를 감압 하에서 농축했다. 조 32-5 (235 mg)을 추가 정제없이 다음 단계로 진행시켰다. UPLC/MS(ES+): m/z 257.17 [M+H]+.
DCM (8 mL) 중 32-5 (235 mg), 3-메톡시-4-{2-[(4-메톡시페닐)메톡시]에톡시}벤조산 (365 mg, 1.10 mmol), EDC (263 mg, 1.38 mmol), HOBT (186 mg, 1.38 mmol) 및 TEA (255 uL, 1.84 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 1M HCl 수용액으로 2회 세정했다. 유기 부를 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산-EtOAc, 60:40 내지 10:90)를 수행하여 32-6을 황백색 고형물 (60 mg, 12%, 32-1로부터 개시됨)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 571.20 [M+H]+.
DCE (1 mL) 중 32-6 (60 mg, 0.100 mmol), (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산 (91.0 mg, 0.500 mmol), Pd(dppf)Cl2 (3.6 mg, 0.005 mmol) 및 수성 Na2CO3 (2M 용액, 0.500 mmol, 250 uL)의 혼합물을 탈기하고 그 다음 4 시간 동안 85 ℃로 가열하며서 교반했다. 물 및 DCM을 부가하고, 층들을 분리했다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 100:0 내지 20:80)를 수행하여 32-7 (46 mg, 69%)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 665.47 [M+H]+.
10:1 DCM-TFA (1.1 mL) 중 32-7 (46.0 mg, 0.069 mmol)의 용액을 실온에서 전체 1 시간 동안 교반했다. 1M 수성 수산화나트륨 용액을 부가하고 혼합물을 15 분 동안 교반했다. 층들을 분리했다. 유기 부를 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 역상 크로마토그래피 (물:CH3CN, 100:0 내지 50:50)로 정제하여 166을 백색 고형물 (라세미 혼합물, 18 mg, 33%)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 545.33 [M+H]+.
실시예 34
화합물 167의 제조
Figure 112016025609935-pct00181
THF (1.0 mL) 중 33-1 (40 mg, 0.061 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 아르곤 하에서 THF (0.5 mL) 중MeMgBr (1.4 M)의 용액에 적가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭했다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고 층들을 분리했다. 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 유기 층들을 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 혼합물을 실리카겔 칼럼을 통해 정제하여 33- 2을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 669.1 [M+H]+.
DCM (1.0 mL) 중 33-2 (20 mg, 0.0299 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 TFA (0.2 mL)을 적가했다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고 그 다음 감압 하에서 농축했다. 조 생성물 혼합물을 분취-HPLC를 통해 정제하여 167을 얻었다. LCMS: m/z 549.05 [M+H]+.
실시예 35
화합물 168의 제조
Figure 112016025609935-pct00182
THF 중 2-브로모티아졸 (0.2 g, 1.22 mmol)의 교반 혼합물에 Ar 하에서 -78 ℃에서 헥산 (0.49 mL, 1.22 mmol) 중 n-BuLi (2.5 M)의 용액을 적가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 15 분 동안 교반하고 그 다음 THF (0.5 mL) 중34 -1 (40 mg, 0.081 mmol)의 용액을 부가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 그 다음 실온으로 따뜻하게 하고 10 분 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭했다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고 그 다음 층들을 분리했다. 수성 층을 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출했다. 유기 층들을 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피 및 분취-HPLC을 통해 추가로 정제하여 168을 황갈색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 576.1 [M+H]+.
실시예 36
화합물 169의 제조
Figure 112016025609935-pct00183
무수 DMF (2 mL) 중 34-2 (100 mg, 0.442 mmol), HATU (251 mg, 0.66 mmol) 및 DIPEA (170 mg, 1.32 mmol)의 용액에 34-3 (127 mg 0.442 mmol)을 25 ℃에서 부가했다. 용액을 10 시간 동안 실온에서 교반하고 그 다음 1.0 N 수성 탄산수소나트륨 용액 (2 x 40 mL)으로 희석하고, EA (2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 169 (120 mg, 54.8%)를 얻었다. +ESI-MS: m/z 497.1 [M+H]+.
실시예 37
화합물 170의 제조
Figure 112016025609935-pct00184
화합물 170을, 2,6-디클로로-3-메틸피리딘, 2-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 및 3,4-디메톡시벤조산을 사용하고, 1의 제조에서 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로를 밀접하게 따라 제조했다. +ESI-MS:m/z 464.9 [M+H]+.
실시예 38
화합물 171 및 172의 제조
Figure 112016025609935-pct00185
DMF (3 mL) 중 3-메톡시-4-아이오도벤조산 (0.45 g, 1.6 mmol), 35-1 (0.485 g, 1.6 mmol), HATU (0.75 g, 2.0 mmol)의 용액에 DIEA (0.71 mL, 4.1 mmol)을 부가했다. 용액을 18 시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 EA로 희석했다. 유기 상을 물, 1N HCl, NaHCO3 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 171 (0.176 g, 51%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.99 (dd, J=2.15, 7.24, 1H), 7.81-7.85 (m, 1H), 7.75 (d, J=8.02, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.26-7.27 (m, 1H), 7.25 (t, J=8.71, 1H), 6.93 (dd, J=1.96, 8.02), 6.83-6.86 (m, 1H), 4.97-4.99 (m, 1H), 3.99-4.13 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.54-3.72 (m, 1H).
DME (0.5 mL) 및 H2O (0.05 mL) 중 171 (25 mg, 0.045 mmol), 피리딘-3-보론산 (11 mg, 0.09 mmol), 칼륨 아세테이트 (13 mg, 0.13 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (6 mg, 0.009 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 조사 하에서 1 시간 동안 110 ℃에서 가열했다. 혼합물을 농축하고 실리카겔상 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 172 (22 mg, 88%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74-8.90 (br. s, 1H), 8.60-8.72 (br. s, 1H), 8.00, dd, J=2.15, 7.24), 7.85-7.88 (m, 2H), 7.34-7.45 (m, 5H), 7.17, (t, J=8.80, 1H), 6.94-6.97 (m, 1H), 4.98-5.01 (m, 1H), 4.00-4.09 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (s, 3H0, 3.68-3.75 (m, 1H).
실시예 39
화합물 173의 제조
Figure 112016025609935-pct00186
톨루엔 (2 mL) 중 메틸 3-메톡시-4-아이오도벤조에이트 (250 mg, 0.85 mmol)의 용액에 피롤리디논 (150 mg, 1.7 mmol), 인산칼륨 (0.55 g, 2.2 mmol), 크산트포스 (25 mg, 0.43 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (40 mg, 0.43 mmol)을 부가했다. 혼합물을 110 ℃에서 3 시간 동안 가열했다. 그 다음 혼합물을 EA로 희석했다. 유기 상을 물, 1N HCl, NaHCO3 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA/헥산)로 정제하여 36-1 (0.178 g, 83%)를 얻었다. LCMS: m/z 478.10 [M+H]+.
메탄올 (6 mL) 중 36-1 (0.178 g, 0.72 mmol)의 용액에 NaOH (2.0 M, 2.0 mL)을 25 ℃에서 부가했다. 용액을 15 시간 동안 교반하고, 2N HCl로 산성화하고 EA로 추출했다. 조합된 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜서 to give 36-2 (0.152 g, 90%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.52 (dd, J=1.77, 8.22 Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.77 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.22 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (t, J=7.04 Hz, 2H), 2.55 (t, J=8.02 Hz, 2H), 2.0-2.3 (m, 2H).
DMF (1 mL) 중 36-2 (0.152 g, 0.65 mmol), 36-3 (0.19 g, 0.65 mmol), HATU (0.37 g, 0.97 mmol)의 용액에 DIEA (0.23 mL, 1.3 mmol)을 부가했다. 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 EA로 희석했다. 유기 상을 물, 1N HCl, NaHCO3 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA/헥산)로 정제하여 173 (0.172 g, 51%)를 얻었다. LCMS: m/z 478.10 [M+H]+.
실시예 40
화합물 174의 제조
Figure 112016025609935-pct00187
MeMgBr의 174-1로의 부가로 174을 백색 고형물 (50%)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 445.27 [M+H]+.
실시예 41
화합물 175의 제조
Figure 112016025609935-pct00188
MeMgBr의 175-1로의 부가로 175을 백색 고형물 (10%)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 497.1 [M+H]+.
실시예 42
Figure 112016025609935-pct00189
트리메틸설폭소늄 아이오다이드 (1.19 g, 5.41 mmol)을 DMSO (10 mL) 중 칼륨 tert-부톡사이드 (551 mg, 4.92 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. DMSO (20 mL) 중 N-{2-[6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메톡시피리딘-2-일]-2-옥소에틸}-3-메톡시-4-{2-[(4-메톡시페닐)메톡시]에톡시}벤즈아미드 (1, 3.00 g, 4.92 mmol)의 용액을 부가했다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석했다. 층들을 분리하고, 수성 부를 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 에폭사이드 2 (3.34 g)를 얻었다. 에폭사이드 2:UPLC/MS(ES+): m/z 623.40 [M+H+]. 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 75:25 내지 50:50)로, 에폭사이드 2를 정량적으로 옥사졸린 3 (1.92 g, 3 g의 조 2로부터 회수됨)을 얻었다. 옥사졸린 3: UPLC/MS(ES+): m/z 623.29 [M+H+].
방법 A: MeOH (1 mL) 중 에폭사이드 2 (100 mg, 조물질) 및 아민 (10 eq.)의 혼합물을 실온에서 교반하거나 내지 100 ℃로 가열했다. 완료되었을 때, 반응을 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 10:1 DCM:TFA 혼합물 (2.2 mL)에서 용해시켰다. 실온에서 교반30 분 후, 2M 수성 수산화나트륨 용액을 부가했다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 층들을 분리하고, 수성 부를 DCM로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피를 수행하여 아미놀을 얻었다.
방법 B: DMF (2 mL) 중 에폭사이드 2 (150 mg, 조물질), 아민 (2 eq.) 및 K2CO3 (66.0 mg, 2 eq.)의 혼합물을 50 ℃에서 교반했다. 완료되었을 때, 반응을 EtOAc로 희석했다. 유기 부를 물로 2회 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 DCM (2 mL)에서 용해시키고 TFA (300 uL)으로 처리했다. 1 시간 후, 반응을 2M 수성 수산화나트륨 용액으로 켄칭했다. 층들을 분리하고, 유기 부를 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피를 수행하여 아미놀을 얻었다.
방법 C: TEA (270 uL, 1.93 mmol) 및 MsCl (150 uL, 1.93 mmol)을 DCM (4 mL) 중 3 (600 mg, 0.964 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 1M HCl 수용액에 부었고 DCM로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고 여과했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거하여 조 에실레이트 4을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접적으로 사용했다. MeOH (2 mL) 중 4 (80 mg) 및 아민 (50 uL)의 혼합물을 밀봉된 바이알에서 85 ℃로 가열했다. 완료되었을 때, 반응을 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 MeOH (1.5 mL)에서 용해시키고 6M HCl 수용액 (1.5 mL)으로 처리했다. 혼합물을 65 ℃로 가열하고 2 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 아미놀을 얻었다.
방법 D: 에폭사이드 2 (50 mg, 조물질) 및 아민 (10 eq.)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 60 ℃로 가열했다. 완료되었을 때, 반응을 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 DCM (2 mL)에서 용해시키고 TFA (300 uL)으로 처리했다. 1 시간 후, 반응을 2M 수성 수산화나트륨 용액으로 켄칭했다. 층들을 분리하고, 유기 부를 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피를 수행하여 아미놀을 얻었다.
실시예 43
화합물 176의 제조
Figure 112016025609935-pct00190
에폭사이드 2 (200 mg, 조물질)을 1:1 MeOH:6M HCl 수용액 (2 mL)에서 용해시키고, 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 6M 수성 수산화나트륨 용액으로 염기성화하고 역상 크로마토그래피 (물:CH3CN, 100:0 내지 50:50)로 정제하여 176을 황백색 고형물 (40.2 mg)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 521.10 [M+H]+.
실시예 44
화합물 177의 제조
Figure 112016025609935-pct00191
에폭사이드 2 와 2M MeNH2-MeOH 용액과의 반응 그 다음 방법 A에 따른 PMB-그룹 제거로 177을 백색 고형물 (13%, 3 단계에 걸쳐)을 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 534.30 [M+H]+.
실시예 45
화합물 178의 제조
Figure 112016025609935-pct00192
에폭사이드 2와 2M Me2NH-MeOH 용액과의 반응 그 다음 방법 A에 따른 PMB-그룹 제거로 178을 백색 고형물 (37%, 3 단계에 걸쳐)을 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 548.30 [M+H]+.
실시예 46
화합물 179의 제조
Figure 112016025609935-pct00193
에폭사이드 2와 7M NH3-MeOH 용액과의 반응 그 다음 방법 A에 따른 PMB-그룹 제거로 179을 백색 고형물 (24%, 3 단계에 걸쳐)을 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 520.40 [M+H]+.
실시예 47
화합물 180의 제조
Figure 112016025609935-pct00194
1:1 5% 수성 탄산수소나트륨:MeOH 혼합물 (1 mL) 중 179 (10.0 mg, 0.019 mmol) 및 트리포스겐 (5.0 mg, 0.019 mmol)의 용액을 교반하고 40 ℃에서 3 시간 동안 가열했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거하여 180 및 상응하는 메틸 카바메이트의 30:70 혼합물을 얻었다. 이러한 혼합물을 DMF (0.5 mL)에서 용해시키고 NaH (60% 오일 분산물, 1 mg)으로 처리했다. 30 분 후, 반응을 MeOH으로 켄칭하고, 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 역상 크로마토그래피 (0.1% HCOOH:물-0.1% HCOOH:CH3CN, 100:0 내지 30:70)로 정제하여 180을 백색 고형물 (4.0 mg, 39%)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 546.30 [M+H]+.
실시예 48
화합물 181의 제조
Figure 112016025609935-pct00195
에폭사이드 2 와 모폴린과의 반응 그 다음 방법 B에 따른 PMB-그룹 제거로 181을 백색 고형물 (10%, 3 단계에 걸쳐)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 590.40 [M+H]+.
실시예 49
화합물 182의 제조
Figure 112016025609935-pct00196
DMF (2 mL) 중 에폭사이드 2 (100 mg, 조물질), 케토피페라진 (80 mg, 0.80 mmol) 및 K2CO3 (155 mg, 1.13 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기 부를 물 (2x), 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 MeOH (2 mL)에서 용해시키고 3M HCl 수용액 (500 uL)으로 처리했다. 혼합물을 80 ℃로 가열하고 80 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 역상 크로마토그래피 (물-CH3CN, 100:0 내지 0:100)로 정제하여 182을 밝은 황색 고형물 (14%, 3 단계에 걸쳐)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 603.30 [M+H]+.
실시예 50
화합물 183의 제조
Figure 112016025609935-pct00197
에폭사이드 2와 케토피페라진과의 반응 그 다음 방법 B에 따른 PMB-그룹 제거로 183을 밝은 황색 고형물 (10%, 3 단계에 걸쳐)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 621.40 [M+H]+.
실시예 51
화합물 184, 185 및 186의 제조
Figure 112016025609935-pct00198
184, 185 및 186
에폭사이드 2 와 피라졸과의 반응 그 다음 방법 B에 따른 PMB-그룹 제거로 184를 라세미 혼합물 (32%, 3 단계에 걸쳐)로서 얻었다. 이러한 혼합물을 분취-HPLC 분리 [Chiralpak AD-H (25 x 2.0 cm), 5 뮤기로M; 이동상: 에탄올 + 0.1% 이소프로필아민 30%, 유속: 46 mL/분, UV 검출 DAD 220 nm]를 사용하여 분해하여 2개의 분리된 거울상이성질체 185 (tR= 11.0 분) 및 186 (tR= 12.5 분)를 얻었다. 에 대한 분석 데이터 단일 거울상이성질체: 백색 고형물. UPLC/MS(ES+): m/z 571.36 [M+H]+.
실시예 52
화합물 187의 제조
Figure 112016025609935-pct00199
에실레이트 4와 피롤리딘과의 반응 그 다음 방법 C에 따른 PMB-그룹 제거로 187을 백색 고형물 (55%, 3 단계에 걸쳐)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 574.20 [M+H]+.
실시예 53
화합물 188의 제조
Figure 112016025609935-pct00200
에실레이트 4와 피페리딘과의 반응 그 다음 방법 C에 따른 PMB-그룹 제거로 188을 백색 고형물 (6%, 3 단계에 걸쳐)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 588.20 [M+H]+.
실시예 54
화합물 189의 제조
Figure 112016025609935-pct00201
에폭사이드 2와 사이클로프로필아민과의 반응 그 다음 방법 D에 따른 PMB-그룹 제거로 189을 백색 고형물 (11%, 3 단계에 걸쳐)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 560.10 [M+H]+.
실시예 55
화합물 190의 제조
Figure 112016025609935-pct00202
에폭사이드 2 와 1-Boc-피페라진과의 반응 그 다음 방법 C에 따른 PMB-그룹 제거로 190 (17%, 3 단계에 걸쳐)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 589.30 [M+H]+.
실시예 56
화합물 191의 제조
Figure 112016025609935-pct00203
에폭사이드 2와 이미다졸과의 반응 그 다음 방법 B에 따른 PMB-그룹 제거로 191을 백색 고형물 (12%, 3 단계에 걸쳐)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 571.30 [M+H]+.
실시예 57
화합물 192 및 193의 제조
Figure 112016025609935-pct00204
에폭사이드 2와 1H-1,2,3-트리아졸과의 반응 그 다음 방법 B에 따른 PMB-그룹 제거로 화합물 192 (10%, 3 단계에 걸쳐) 및 193 (18%, 3 단계에 걸쳐)을 얻었다. 192: UPLC/MS(ES+): m/z 572.30 [M+H]+. 193: UPLC/MS(ES+): m/z 572.30 [M+H]+.
실시예 58
화합물 194의 제조
Figure 112016025609935-pct00205
에폭사이드 2 와 1H-1,2,4-트리아졸과의 반응 그 다음 방법 B에 따른 PMB-그룹 제거로 화합물 194 (24%, 3 단계에 걸쳐)을 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 572.30 [M+H]+.
실시예 59
화합물 195의 제조
Figure 112016025609935-pct00206
MeOH (2 mL) 중 에폭사이드 2 (80 mg, 조물질) 및 7M NH3-MeOH (1.5 mL)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 수득한 조 195- 1 을 DCM (1 mL)에서 용해시키고 TEA (15 uL) 및 AcCl (11 uL)으로 처리했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. TFA:DCM을 사용하는 PMB-에테르의 탈보호로 195을 백색 고형물 (7% 전체)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 562.30 [M+H]+.
실시예 60
화합물 196의 제조
Figure 112016025609935-pct00207
n-BuLi (헥산 중 1.6M 용액, 650 μL, 1.04 mmol)을 0 ℃로 전-냉각되었던 건조 THF (2 mL) 중 tert-부틸 3-옥소피페라진-1-카복실레이트 (160 mg, 0.800 mmol)의 서스펜션에 부가했다. 혼합물을 5 분 동안 0 ℃에서 교반하고 그 다음 실온으로 따뜻하게 했다. 5분 후, THF (1 mL) 중 에폭사이드 2 (200 mg, 조물질)의 용액을 부가했다. 혼합물을 50 ℃로 가열하고 50 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 물 및 EtOAc을 부가했다. 층들을 분리하고, 수성 부를 EtOA로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고 여과했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 조 6 을 MeOH (5 mL)에서 용해시키고 6M HCl 수용액 (2 mL)으로 처리했다. 혼합물을 60 ℃로 가열하고 60 ℃에서 1.5 시간 동안 교반했다. 대다수의 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 역상 크로마토그래피 (물:CH3CN 100:0 내지 40:60)로 정제하여 196을 백색 고형물 (31 mg, 16%, 3 단계에 걸쳐)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 603.30 [M+H]+.
실시예 61
화합물 197의 제조
Figure 112016025609935-pct00208
브로모(에티닐)마그네슘 (4.90 mL, 2.46 mmol)을 55 ℃로 따뜻하게 되었던 THF (15 mL) 중 1 (300 mg, 0.493 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭했다. 수성 부를 EtOAc (2x)로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(DCM:EtOAc, 100:0 내지 80:20)를 수행하여 7을 밝은 황색 고형물 (130 mg, 41%)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 635.20 [M+H]+.
THF (500 uL) 중 aq 포름알데하이드 (37% 용액, 630 uL, 0.780 mmol) 및 얼음 같은 AcOH (7 uL, 0.117 mmol)의 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반했다. 나트륨 아자이드 (7.6 mg, 0.117 mmol) 및 7 (50.0 mg, 0.078 mmol)을 순차적으로 부가했다. 10 분 후, 수성 나트륨 아스코르베이트 (0.5 M 용액, 32 uL, 0.016 mmol) 및 CuSO4 (1.2 mg, 0.008 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 3:1 MeOH:2N aq 수산화나트륨 용액 (4 mL)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거하고, 잔여물을 EtOAc 및 물 사이에서 분할했다. 층들을 분리하고, 유기 부를 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 8 (34 mg)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. UPLC/MS(ES+): m/z 678.25 [M+H]+.
10:1 DCM-TFA (5 mL) 중 8 (34 mg)의 용액을 실온에서 20 분 동안 교반했다. 반응을 2M 수성 수산화나트륨 용액으로 켄칭했다. 층들을 분리하고, 유기 부를 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 역상 크로마토그래피 (물:CH3CN, 95:5 내지 0:100)로 정제하여 197을 백색 고형물 (5.5 mg, 13%, 2 단계에 걸쳐)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 558.11 [M+H]+.
실시예 62
화합물 198 및 199의 제조
Figure 112016025609935-pct00209
탄산칼륨 (40.0 mg, 0.295 mmol) 및 MeI (20.0 mg, 0.141 mmol)을 CH3CN (4 mL) 중 8 (80.0 mg, 0.118 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(DCM:EtOAc, 70:30 내지 0:100)를 수행하여 2개의 분리된 레지오이성질체 9 (21 mg, 25%) 및 10 (24 mg, 29%)를 얻었다. 9: UPLC/MS(ES+): m/z 692.29 [M+H]+. 10: UPLC/MS(ES+): m/z 692.28 [M+H]+.
PMB -제거에 대한 일반적인 절차: 10:1 DCM:TFA (3 mL) 중 PMB-에테르 (0.1 mmol)의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응을 2M 수성 수산화나트륨 용액으로 켄칭했다. 층들을 분리하고, 유기 부를 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 100:0 내지 90:10)를 수행하여 생성물을 얻었다. 198. (9로부터 유도됨) UPLC/MS(ES+): m/z 572.38 [M+H]+. 199: (10으로부터 유도됨) UPLC/MS(ES+): m/z 572.43 [M+H]+.
실시예 63
화합물 200, 201, 202, 203 및 204의 제조
Figure 112016025609935-pct00210
수소화나트륨 (1.80 g, 44.7 mmol)을0 ℃로 전-냉각되었던 건조 DMF (75 mL) 2-1 (11.6 g, 40.7 mmol)의 교반 용액에 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하고, 그 다음 실온으로 따뜻하게 하고 그 다음 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 반응을 0 ℃로 냉각하고 3-브로모-2-메틸프로프-1-엔 (5.70 g, 42.7 mmol)을 적가했다. 혼합물을 실온에 서서히 도달하도록 하고, 교반을 20 시간 동안 계속했다. EtOAc 및 포화 수성 염화암모늄 용액을 부가했다. 층들을 분리하고, 유기 부를 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 100:0 내지 50:50)를 수행하여 2-2 (12.1 g, 87%)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 339.80 [M+H]+.
건조 DMF (300 mL) 중 2-2 (12.0 g, 35.4 mmol), 나트륨 포르메이트 (2.70 g, 40.7 mmol), 테트라부틸염화암모늄 (9.80 g, 35.4 mmol), Pd(OAc)2 (396 mg, 1.7 mmol) 및 TEA (14.7 mL, 106 mmol)의 혼합물을 탈기하고 3 시간 동안 100 ℃로 가열했다. EtOAc 및 포화 수성 염화암모늄 용액을 부가했다. 층들을 분리하고, 유기 부를 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 100:0 내지 50:50)를 수행하여 2-3을 옅은 황색 왁스 (6.15 g, 81%)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 213.91 [M+H]+.
DCE (80 mL) 중 2-3 (1.80 g, 8.45 mmol), (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산 (2.94 g, 16.9 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (618 mg, 0.84 mmol) 및 수성 Na2CO3 (2M 용액, 8.45 mL, 16.9 mmol)의 혼합물을 탈기하고 마이크로웨이브 조사 하에서100 ℃로 가열했다. 물 및 DCM을 부가했다. 층들을 분리하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 100:0 내지 50:50)를 수행하여 2- 4을 백색 고형물 (1.97 g, 76%)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 307.18 [M+H]+.
데스-마틴 페리오디난 (6.8 g, 16.0 mmol)을 건조 DCM (28 mL) 중 2-4 (1.97 g, 6.40 mmol)의 교반 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 N2 분위기 하에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 1:1 2M 수성 Na2S2O3:포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (30 mL)으로 켄칭하고, 혼합물을 격렬하게 30 분 동안 교반했다. 층들을 분리하고, 유기 부를 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc 100:0 내지 70:30)를 수행하여 2-5을 백색 고형물 (1.40 g, 72%)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 306.15 [M+H]+.
TMSCF3 (810 uL, 5.50 mmol)을 건조 DCM (25 mL) 중 2-5 (1.40 g, 4.60 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 TBAF (THF 중 1M 용액, 5.5 mL, 5.50 mmol)을 적가했다. 혼합물을 실온에 서서히 도달하도록 하고 교반을 1 시간 동안 계속했다. 물 및 DCM을 부가했다. 층들을 분리하고, 유기 부를 황산나트륨으로 건조시키고 여과했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc 100:0 내지 80:20)를 수행하여 2-6 (1.43 g, 82%)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 376.16 [M+H]+.
데스-마틴 페리오디난 (3.25 g, 7.68 mmol)을 건조 DCM (17 mL) 2-6 (1.43 g, 3.84 mmol)의 교반 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 1:1 2M 수성 Na2S2O3:포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 층들을 분리하고, 수성 부를 DCM (2x)로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc 100:0 내지 70:30)를 수행하여 2-7을 백색 고형물 (1.20 g, 84%)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 392.16 [M+H3O]+
트리메틸설폭소늄 아이오다이드 (695 mg, 3.16 mmol)을 DMSO (6 mL) 중 칼륨 tert-부톡사이드 (354 mg, 3.16 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. DMSO (20 mL) 중 2-7 (1.18 g, 3.16 mmol)의 용액을 부가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. EtOAc 및 물을 부가하고, 층들을 분리했다. 수성 부를 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고 여과했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc 100:0 내지 70:30)를 수행하여 2-8을 무색 왁스 (530 mg, 43%)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 388.18 [M+H]+.
7M NH3-MeOH (50 mL) 중 2-8 (530 mg, 1.37 mmol)의 용액을 45 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 조 물질을 역상 크로마토그래피 (물:CH3CN 95:5 내지 0:100)로 정제하여 2- 9을 백색 고형물 (498 mg, 90%)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 405.21 [M+H]+.
라세미체 2-9를, 분취-HPLC 분리 [Chiralpak AD-H (25 x 3 cm, 5 um), 이동상: n-헥산/(EtOH/MeOH+0.1% ipa) 96/4 % v/v, 유속: 32 mL/분, UV 검출 DAD 220 nm]를 사용하여 용해시켜 2개의 분리된 거울상이성질체 2-9a (tR=10.9 분) 및 2- 9b (tR=14.5 분)를 얻었다. 2개의 거울상이성질체에 대한 UPLC 및 1H NMR 분석은 중첩되었다.
일반적인 아미드 커플링 조건-방법 A: DCM:DMF (5:1, 6 mL) 중 2-9 (50.0 mg, 0.124 mmol), EDC (31.0 mg, 0.161 mmol), HOBT (22.0 mg, 0.161 mmol) 및 산 (0.124 mmol)의 혼합물을 45 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. DCM을 부가했다. 유기 부를 포화 수성 염화암모늄 용액 및 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축된 감압 하에서. 잔여물의 크로마토그래피를 수행하여 생성물을 얻었다.
일반적인 아미드 커플링 조건-방법 B: DIPEA (281 uL, 1.62 mmol)을 건조 DMF (5 mL) 중 산 (1.06 mmol) 및 HATU (461 mg, 1.21 mmol)의 용액에 부가했다. 20분 후, DMF (5 mL) 중 2-9 (330 mg, 0.81 mmol)의 용액을 부가했다. 혼합물을 완료될 때까지 실온에서 교반했다. EtOAc 및 포화 수성 염화암모늄 용액을 부가했다. 층들을 분리하고, 수성 부를 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고 여과했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물의 크로마토그래피를 수행하여 생성물을 얻었다.
방법 A에 따른 2-9와 산 2-10 과의 커플링으로 200을 백색 고형물 (30%, 4개의 이성질체의 혼합물)을 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 638.18 [M+H]+. 라세미체 200을, 분취-HPLC 분리 [Chiralpak AD-H (25 x 2 cm, 5 um), 이동상: 에탄올+0.1% 이소프로필아민 20% v/v, 유속: 45 mL/분, UV 검출 DAD 220 nm]를 사용하여 분리하여 4개의 분리된 이성질체 201 (tR=12.9 분), 203 (tR=14.8 분), 202 (tR=16.6 분) 및 204 (tR=23.6 분)를 얻었다.
대안적으로, 2-9a 및 2-9b을 방법 B에 따라 2-10 로 별도로 커플링했다. 각각의 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 HPLC로 분리했다. 2-9a로 204 (tR=6.5 분) 및 202 (tR=14.1 분)의 혼합물을 제공했다 [Whelk O1 (R,R) (25 x 2.0 cm), 5 뮤기로, 이동상: n-헥산/(에탄올+0.1% 이소프로필아민) 30/70 % v/v, 유속: 17 mL/분, UV 검출 DAD 220 nm]. 2-9b로 201 및 203의 혼합물을 제공했다(tR 6.4 min 및 12.3 분) [Whelk O1 (R,R) (25 x 2.0 cm), 5 뮤기로, 이동상: n-헥산/(에탄올+0.1% 이소프로필아민) 30/70 % v/v, 유속: 17 mL/분, UV 검출 DAD 220 nm].
실시예 64
2- 10의 제조
Figure 112016025609935-pct00211
화합물 2-12 (4.86 g, 26.7 mmol)을 DCM (120 mL) 중 탄산 세슘 (15.4 g, 47.5 mmol)의 교반 서스펜션에 부가했다. DCM (20 mL) 중 2-11 (3.13 g, 19.0 mmol)의 용액을 부가했다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, DCM로 철저히 세정하고 농축했다. 잔여물을 EtOAc에서 용해시켰다. 유기 부를 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc 100:0 내지 0:100)를 수행하여 2-13을 백색 고형물 (4.50 g, 89%)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 266.15 [M+H]+.
수산화리튬 1수화물 (258 mg, 6.10 mmol)을 1:1:6 THF:MeOH:H2O 혼합물 (40 mL) 중 2-13 (1.50 g, 5.60 mmol)의 서스펜션에 부가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 역상 카트리지 상에 로딩하고 물로 용출하여 2-10을 백색 고형물 (1.10 g, 78%)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 252.13 [M+H]+.
실시예 65
화합물 205 및 206의 제조
Figure 112016025609935-pct00212
방법 A에 따라 2-9a 와 3,4-디메톡시벤조산과의 커플링으로 205을 백색 고형물 (51%)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 569.40 [M+H]+. 방법 A에 따라 2-9b 및 3,4-디메톡시벤조산을 사용하여 206을 백색 고형물 (50%)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 569.40 [M+H]+.
실시예 66
화합물 207의 제조
Figure 112016025609935-pct00213
방법 A에 따라 2-9 와 2- 14 와의 커플링으로 207을 백색 고형물 (43%)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 576.32 [M+H]+.
실시예 67
2-14의 제조
Figure 112016025609935-pct00214
아크롤레인 (21.8 mL, 326 mmol)을12 N HCl 수용액 (50 mL) 중 4-아미노-3-하이드록시벤조산 (5.00 g, 33.0 mmol)의 혼합물에 부가했다. 혼합물을 1 시간 동안 환류했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 역상 크로마토그래피 (물:CH3CN 100:0 내지 50:50)로 정제하여 2-14 (561 mg, 9%)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 190.04 [M+H]+.
실시예 68
화합물 208의 제조
Figure 112016025609935-pct00215
방법 A에 따라 2-9 와 2-15와의 커플링으로 208을 백색 고형물 (67%)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 590.25 [M+H]+.
실시예 69
2-15의 제조
Figure 112016025609935-pct00216
탄산 세슘 (2.58 g, 7.92 mmol) 및 MeI (822 uL, 13.2 mmol)을 순차적으로 DMF (30 mL) 중 2-14 (500 mg, 2.64 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. EtOAc을 부가했다. 유기 부를 2M HCl 수용액 및 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 2- 16 을 2:1:1 THF:MeOH:H2O 혼합물 (8 mL)에서 용해시켰다. 수산화리튬 1수화물 (332 mg, 7.92 mmol)을 부가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 물에서 용해시키고, 용액의 pH을 1M HCl 수용액으로 6으로 조정했다. 수성 부를 DCM (2x)로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 2-15 (227 mg)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. UPLC/MS(ES+): m/z 204.10 [M+H]+.
실시예 70
화합물 209의 제조
Figure 112016025609935-pct00217
방법 A에 따라 2-9 와 4-사이클로프로폭시-3-메톡시벤조산과의 커플링으로 209을 백색 고형물 (41%)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 595.30 [M+H]+.
실시예 71
화합물 210의 제조
Figure 112016025609935-pct00218
방법 B에 따라2 -9와 4-(카바모일메톡시)-3-메톡시벤조산과의 커플링으로 210을 백색 고형물 (51%)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z: 612.21 [M+H]+.
실시예 72
화합물 211의 제조
Figure 112016025609935-pct00219
방법 B에 따라 2-9와 4-[(2R)-2-하이드록시프로폭시]-3-메톡시벤조산과의 커플링으로 211을 백색 고형물 (45%)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 613.27 [M+H]+.
실시예 73
화합물 212의 제조
Figure 112016025609935-pct00220
방법 B에 따라 2-9와 2-17 과의 커플링으로 212을 백색 고형물 (33%)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 636.00 [M+H]+.
실시예 74
2-17의 제조
Figure 112016025609935-pct00221
LDA (THF 중 2M 용액, 1.05 mL, 2.10 mmol)을 -78 ℃로 전-냉각되었던 THF (1 mL) 중 1-(tert-부톡시카보닐)-2-피롤리디논 (276 uL, 1.62 mmol)의 교반 용액에 부가했다. 15 분 후, THF (1 mL) 중 메틸 4-(브로모메틸)-3-메톡시벤조에이트 (460 mg, 1.78 mmol)의 용액을 혼합물에 적가하고 78 ℃에서의 교반을 1 시간 동안 계속했다. 반응을 물로 켄칭했다. 수성 부를 EtOAc (2x)로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc 70:30)를 수행하여 2-18 (199 mg, 34%)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 364.20 [M+H]+.
5:1 DCM:TFA (3 mL) 중 2-18 (199 mg, 0.547 mmol)의 용액을 실온에서 5 분 동안 교반했다. 혼합물을 DCM으로 희석했다. 유기 부를 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 역상 크로마토그래피 (0.1% HCOOH:물:0.1% HCOOH:CH3CN 100:0 내지 0:100)로 정제하여 2-19를 얻었다.
화합물 2-19 을 2:1:1 THF:MeOH:H2O 혼합물 (10 mL)에서 용해시켰다. 수산화리튬 1수화물 (45 mg, 1.10 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거하여 조 2-17을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 직접적으로 사용했다. UPLC/MS(ES+): m/z 250.20 [M+H]+.
실시예 75
화합물 213의 제조
Figure 112016025609935-pct00222
방법 B에 따라 2-9와 2-20 과의 커플링으로 213을 백색 고형물 (73%)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 604.00 [M+H]+.
실시예 76
2-20의 제조
Figure 112016025609935-pct00223
크로톤알데하이드 (4.01 g, 48.9 mmol)을 4-아미노-3-하이드록시벤조산 (5.00 g, 33.1 mmol) 및 6M HCl 수용액 (60 mL, 360 mmol)의 혼합물에 적가했다. 혼합물을 18 시간 동안 환류했다. 실온으로 냉각한 후 침전물이 형성되었다. 고형물을 여과 제거하고, 건조시키고 수집했다. 산 2-21 (3.44 g)을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. UPLC/MS(ES+): m/z 204.10 [M+H]+.
탄산 세슘 (15.8 g, 48.6 mmol) 및 MeI (5.88 mL, 94.5 mmol)을 순차적으로 DMF (80 mL) 중 2-21 (3.04 g)의 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. DMF 을 감압 하에서 제거하고, 잔여물을 EtOAc로 취했다. 유기 부를 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 2-22 (2.76 g)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. UPLC/MS(ES+): m/z 232.10 [M+H]+.
수산화리튬 1수화물 (0.272 g, 6.49 mmol)을 2:1:2 THF:MeOH:H2O 혼합물 중 2-22 (500 mg, 2.16 mmol)의 교반 서스펜션에 부가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 역상 크로마토그래피 (물:CH3CN 100:0 내지 0:100)로 정제하여 2-20 (291 mg)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 218.10 [M+H]+.
실시예 77
화합물 214의 제조
Figure 112016025609935-pct00224
방법 B에 따라 2-9 와 2-23 과의 커플링으로 214을 백색 고형물 (49%)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 633.26 [M+H]+.
실시예 78
2-23의 제조
Figure 112016025609935-pct00225
에스테르 2-22 (1.50 g, 6.48 mmol)을 피리딘 (24 mL) 중 셀레늄 디옥사이드 (1.44 g, 13.0 mmol)의 서스펜션에 부가했다. 혼합물을 3 시간 동안 환류했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거하고, 잔여물을 EtOAc로 분쇄했다. 고형물을 건조시키고 수집하여 2-24 (595 mg, 35%)를 제공했다. UPLC/MS(ES+): m/z 262.10 [M+H]+.
옥살릴 클로라이드 (100 uL, 1.14 mmol) 및 DMF (1 방울)을 DCM (7 mL) 중 2-24 (230 mg, 0.880 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. HMDS (400 uL, 1.89 mmol) 및 그 다음 MeOH을 부가했다. 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피를 수행하여 (EtOAc-DCM, 100:0 내지 0:100) afforded 2-25를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 261.10 [M+H]+.
수산화리튬 1수화물 (44.0 mg, 1.05 mmol)을 2:1:2 THF:MeOH:H2O 혼합물 중 2-25 (91.0 mg, 0.350 mmol)의 교반 서스펜션에 부가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 역상 크로마토그래피 (물:CH3CN 100:0 내지 0:100)을 통해 정제하여 2-23 (76 mg, 89%)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 247.20 [M+H]+.
실시예 79
화합물 215의 제조
Figure 112016025609935-pct00226
방법 B에 따라 2-9와 2- 26와의 커플링으로 215을 백색 고형물 (41%)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 615.26 [M+H]+.
실시예 80
2-26의 제조
Figure 112016025609935-pct00227
SOCl2 (420 uL, 5.76 mmol) 및 TEA (800 uL, 5.76 mmol)을 0 ℃로 전-냉각되었던 DCE (10 mL) 중 2-25 (150 mg, 0.576 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 반응을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭했다. 층들을 분리하고, 수성 부를 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 역상 크로마토그래피 (물:CH3CN 100:0 내지 0:100)을 통해 정제하여 2-27 (100 mg, 71%)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 243.18 [M+H]+.
수산화리튬 1수화물 (21.0 mg, 0.49 mmol)을 2:2:1 THF:MeOH:H2O 혼합물 (10 mL) 중 2-27 (100 mg, 0.413 mmol)의 교반 서스펜션에 부가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 조 2-26을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. UPLC/MS(ES+): m/z 229.14 [M+H]+.
실시예 81
화합물 216의 제조
Figure 112016025609935-pct00228
방법 B에 따라 2-9 와 2-28 과의 커플링으로 216을 백색 고형물 (46%)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 637.30 [M+H]+.
실시예 82
2-28의 제조
Figure 112016025609935-pct00229
NaH (153 mg, 3.83 mmol)을 0 ℃로 전-냉각되었던 THF (3 mL) 중 이미다졸리딘-2-온 (300 mg, 3.48 mmol)의 용액에 부가했다. 1 시간 후, 메틸 4-(브로모메틸)-3-메톡시벤조에이트 (899 mg, 3.48 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 물에 부었고 EtOAc (3x)로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(EtOAc:MeOH 100:0 내지 80:20)를 수행하여 2- 29을 백색 고형물 (40 mg, 4%)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 265.20 [M+H]+.
수산화리튬 1수화물 (19.0 mg, 0.454 mmol)을 2:2:1 THF:MeOH:H2O 혼합물 (8 mL) 중 2-29 (40.0 mg, 0.151 mmol)의 교반 서스펜션에 부가했다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 물로 취하고, 수성 부를 EtOAc (2x)로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(EtOAc:MeOH 100:0 내지 80:20)를 수행하여 2-28을 백색 고형물 (32 mg, 84%)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 251.20 [M+H]+.
실시예 83
화합물 217의 제조
Figure 112016025609935-pct00230
트리에틸아민 (0.240 mL, 1.72 mmol)을 4:1 DCM:DMF (5 mL) 중 3-메톡시-4-[(2-옥소피롤리딘-3-일)옥시]벤조산 (130 mg, 0.517 mmol), HOBT (87.3 mg, 0.646 mmol), EDC (124 mg, 0.646 mmol) 및 2-30 (104 mg, 0.431 mmol)의 혼합물에 부가했다. 혼합물을 45 ℃로 따뜻하게 하고 45 ℃에서 18 시간 동안 교반했다. 1M HCl 수용액을 부가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 층들을 분리했다. 유기 부를 1M HCl 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 2-31 (203 mg)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. UPLC/MS(ES+): m/z 476.30 [M+H]+.
데스-마틴 페리오디난 (453 mg, 1.07 mmol)을 건조 DCM (10 mL) 중 2-31 (203 mg)의 교반 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했고, 반응을 1:1 1M 수성 Na2S2O3:포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (3 mL)으로 켄칭했다. 혼합물을 격렬하게 30 분 동안 교반했다. 층들을 분리하고, 유기 부를 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 100:0 내지 75:25)를 수행하여 2-32 (80 mg, 39%, 2 단계에 걸쳐)을 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 474.30 [M+H]+.
DCE (0.3 mL) 중 2-32 (10.0 mg, 0.021 mmol), (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산 (18.4 mg, 0.105 mmol), Pd(dppf)Cl2 (2.0 mg, 0.003 mmol) 및 수성 Na2CO3 (2M 용액, 0.105 mmol, 0.05 mL)의 혼합물을 탈기하고 마이크로웨이브 조사 하에서85 ℃로 가열하면서 교반했다 (각 10 분 동안 4개의 사이클). 각각의 시행 후, 추가 분취량의 Pd(dppf)Cl2 (2.0 mg, 0.003 mmol)을 부가했다. 반응을 물로 희석하고, DCM을 부가했다. 층들을 분리하고, 유기 부를 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 역상 크로마토그래피 (물:CH3CN 100:0 내지 0:100)을 통해 정제하여 217을 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 568.30 [M+H]+.
실시예 84
화합물 218의 제조
Figure 112016025609935-pct00231
트리메틸설폭소늄 아이오다이드 (21.0 mg, 0.097 mmol)을 DMSO (0.6 mL) 중 칼륨 tert-부톡사이드 (9.8 mg, 0.086 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. DMSO (0.6 mL) 중 218-1 (50.0 mg, 0.088 mmol)의 용액을 부가하고, 혼합물을 실온에서 추가 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석했다. 층들을 분리하고, 수성 부를 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 부분을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 2-33 (50 mg)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. UPLC/MS(ES+): m/z 582.34 [M+H]+.
DMF (1 mL) 중 2-33 (50 mg), 탄산칼륨 (24.0 mg, 0.170 mmol) 및 피라졸 (24.0 mg, 0.350 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석했다. 층들을 분리하고, 수성 부를 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 역상 크로마토그래피 (물:CH3CN 100:0 내지 50:50)로 정제하여 218을 백색 고형물 (10 mg, 17%, 2 단계에 걸쳐)을 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 650.40 [M+H]+.
실시예 85
화합물 219의 제조
Figure 112016025609935-pct00232
에폭사이드 2-33 (60 mg, 조물질)을 1:1 3M 수성 HCl sol:MeOH 혼합물 (5 mL)에서 용해시켰다. 혼합물을 3 시간 동안 50 ℃로 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 1M 수성 수산화나트륨 용액으로 염기성화하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 역상 크로마토그래피 (물:CH3CN 95:5 내지 0:100)로 정제하여 219을 백색 고형물 (18 mg, 26%, 2 단계에 걸쳐)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 600.36 [M+H]+.
실시예 86
화합물 220의 제조
Figure 112016025609935-pct00233
트리에틸아민 (0.35 mL, 2.51 mmol)을 DCM (7 mL) 중 8-메톡시퀴놀린-6-카복실산 (286 mg, 1.18 mmol), HOBT (223 mg, 1.65 mmol), EDC (316 mg, 1.65 mmol) 및 2-30 (239 mg, 1.18 mmol)의 혼합물에 부가했다. 혼합물을 실온에서 60 시간 동안 교반했다. 1M HCl 수용액을 부가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 층들을 분리했다. 유기 부를 1M HCl 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 2- 34을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. UPLC/MS(ES+): m/z 428.30 [M+H]+.
데스-마틴 페리오디난 (1.20 g, 2.82 mmol)을 건조 DCM (6 mL) 중 2-34의 교반 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했고, 반응을 1:1 1M 수성 Na2S2O3:포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭했다. 혼합물을 격렬하게 30 분 동안 교반했다. 층들을 분리하고, 유기 부를 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 역상 크로마토그래피 (물:CH3CN 80:20 내지 0:100)로 정제하여 2-35 (11.0 mg, 2% 전체)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 426.20 [M+H]+.
DCE (1 mL) 중 2-35 (11.0 mg, 0.026 mmol), (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산 (11.2 mg, 0.065 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1.3 mg, 0.002 mmol) 및 수성 Na2CO3 (2M 용액, 39 uL, 0.078 mmol)의 혼합물을 탈기하고 24 시간 동안 85 ℃로 가열했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 역상 크로마토그래피 (물:CH3CN 100:0 내지 30:70)로 정제하여 220을 황백색 고형물 (2.3 mg, 17%)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 520.30 [M+H]+.
실시예 87
화합물 221의 제조
Figure 112016025609935-pct00234
트리메틸설폭소늄 아이오다이드 (18.3 mg, 0.087 mmol)을 DMSO (0.3 mL) 중 칼륨 tert-부톡사이드 (9.3 mg, 0.083 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. DMSO (0.7 mL) 중 220 (43.0 mg, 0.083 mmol)의 용액을 부가하고, 혼합물을 실온에서 추가 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에서 분할했다. 층들을 분리하고, 수성 부를 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 부분을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 1:1 3M 수성 HCl sol:MeOH 혼합물 (3 mL)에서 용해시키고, 혼합물을 3 시간 동안 50 ℃로 가열했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 역상 크로마토그래피 (물:CH3CN 100:0 내지 0:100)로 정제하여 221을 황백색 고형물로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 552.38 [M+H]+.
실시예 88
화합물 222의 제조
Figure 112016025609935-pct00235
NaH (59.0 mg, 1.47 mmol)을 건조 THF (4.5 mL) 중 2-13 (300 mg, 1.13 mmol)의 용액에 부가했다. 실온에서 교반 5 분 후, MeI (192 mg, 1.35 mmol)을 부가했다. 반응을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. EtOAc 및 1M HCl 수용액을 부가했다. 층들을 분리하고, 수성 부를 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고 여과했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거하여 조 2-36을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. 수산화리튬 1수화물 (95.0 mg, 2.26 mmol)을 2:1:1 THF:MeOH:H2O (8 mL) 중 2-36의 교반 혼합물에 부가했다. 반응을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 추가의 수산화리튬 1수화물 (95 mg)을 부가하고 교반을 2 시간 동안 계속했다. 혼합물을 6M HCl 수용액에 부었다. 수성 부를 NaCl로 포화시키고 EtOAc 및 DCM으로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거하여 조 2-37을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. UPLC/MS(ES+): m/z 266.20 [M+H]+.
DMF (8 mL) 중 2-37, 2-30 (273 mg, 1.13 mmol), EDC (282 mg, 1.47 mmol), HOBT (198 mg, 1.47 mmol) 및 TEA (267 uL, 1.92 mmol)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. EtOAc 및 2M HCl 수용액을 부가했다. 층들을 분리하고, 유기 부를 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 역상 크로마토그래피 (물:CH3CN 100:0 내지 0:100)로 정제하여 2-38을 무색 왁스 (90 mg, 16%, 3 단계에 걸쳐)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 490.30 [M+H]+.
데스-마틴 페리오디난 (195 mg, 0.46 mmol)을 건조 DCM (2 mL) 중 2-38 (90.0 mg, 0.184 mmol)의 교반 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응을 1:1 1M 수성 Na2S2O3:포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭했다. 혼합물을 격렬하게 30 분 동안 교반했다. 층들을 분리하고, 유기 부를 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 2-39 (92 mg)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. UPLC/MS(ES+): m/z 488.30 [M+H]+.
DCE (3 mL) 중 2-39 (92 mg), (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산 (83.0 mg, 0.475 mmol), Pd(dppf)Cl2 (27.6 mg, 0.038 mmol) 및 수성 Na2CO3 (2M 용액, 285 uL, 0.570 mmol)의의 혼합물을 탈기하고 마이크로웨이브 조사 하에서 1.5 시간 동안 100 ℃로 가열했다. 물 및 DCM을 부가했다. 층들을 분리하고, 유기 부를 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 역상 크로마토그래피 (물:CH3CN 100:0 내지 0:100)로 정제하여 222을 황백색 고형물 (27.0 mg, 25%, 2 단계에 걸쳐)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 582.30 [M+H]+.
실시예 89
화합물 223의 제조
Figure 112016025609935-pct00236
2-메틸-2-부텐 (16.9 mL, 33.7 mmol, THF 중 2M 용액)을 tert-부탄올 (60 mL) 중 2-5 (1.03 g, 3.37 mmol)의 용액에 부가했다. 그 다음 물 (60 mL) 중 나트륨 아염소산염 (609 mg, 6.74 mmol) 및 인산나트륨 1염기성 디히드레이트 (3.41 g, 21.9 mmol)의 용액을 부가했다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 염수를 부가하고, 수성 부를 EtOAc (3x)로 추출했다. 조합된 유기 부분을을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc 100:0 내지 0:100)를 수행하여 2-40을 황백색 고형물 (688 mg, 63%)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 322.10 [M+H]+.
트리에틸아민 (0.160 mL, 1.12 mmol)을 DCM (15 mL) 중 2-40 (200 mg, 0.622 mmol), HOBT (151 mg, 1.12 mmol), EDC (167 g, 0.870 mmol) 및 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (91.1 mg, 0.934 mmol)의 혼합물에 부가했다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 1M HCl 수용액을 부가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 층들을 분리했다. 유기 부를 1M HCl 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 2-41 (255 mg)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. UPLC/MS(ES+): m/z 실측치 365.20 [M+H]+.
사이클로프로필마그네슘 브로마이드 (2-메틸 테트라하이드로푸란 중1M 용액, 1.96 mL, 1.96 mmol)을 THF (10 mL) 중 2-41 (255 mg)의 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산-EtOAc, 100:0 내지 50:50)를 수행하여 2-42 (146 mg, 68%, 2 단계에 걸쳐)을 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z: 346.20 [M+H]+.
1:1 DMSO:THF (1 mL) 중 트리메틸설폭소늄 아이오다이드 (93.0 mg, 0.423 mmol) 및 NaH (16.9 mg, 0.423 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. THF (1 mL) 중 2-42 (146 mg, 0.423 mmol)의 용액을 부가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에서 분할했다. 층들을 분리하고, 수성 부를 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 2-43 (180 mg)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
7M NH3:MeOH (4 mL) 중 2-43 (180 mg)의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 35 ℃에서 추가 24 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 역상 크로마토그래피 (물:CH3CN 100:0 내지 0:100)로 정제하여 2-44 (13 mg, 8%, 2 단계에 걸쳐)을 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 377.20 [M+H]+.
DMF (2 mL) 중 2-10 (39.9 mg 0.159 mmol), HOBT (25.8 mg, 0.191 mmol), EDC (28.4 mg, 0.148 mmol), TEA (0.027mL, 0.191 mmol) 및 2-44 (40.0 mg, 0.106 mmol)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 1M HCl 수용액을 부가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 층들을 분리했다. 유기 부를 1M HCl 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 역상 크로마토그래피 (물:CH3CN 100:0 내지 0:100)로 정제하여 223 (8 mg, 12%)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 610.50 [M+H]+.
실시예 90
화합물 224의 제조
Figure 112016025609935-pct00237
223의 제조에 대해 보고된 조건 (EDC, HOBT)을 사용하여 2-44 와 2-14와의 커플링으로 224을 백색 고형물로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 562.40 [M+H]+.
실시예 91
화합물 225의 제조
Figure 112016025609935-pct00238
트리메틸설폭소늄 아이오다이드 (21.5 mg, 0.098 mmol)을 DMSO (2 mL) 중 칼륨 tert-부톡사이드 (9.98 mg, 0.089 mmol)의 혼합물에 부가했다. 30 분 후, 2-45 (57.8 mg, 0.089 mmol)을 부가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에서 분할했다. 층들을 분리하고, 수성 부를 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 2-46을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 정제없이 사용했다. 조 2- 46 을 DMF (1 mL)에서 용해시켰다. 그 다음 K2CO3 (24.6 mg, 0.178 mmol) 및 이미다졸 (12.1 mg, 0,178 mmol)을 순차적으로 부가했다. 혼합물을 80 ℃로 가열하고 80 ℃에서 48 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거하여 조 2-47을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 정제없이 사용했다.
1:1 TFA:DCM (0.9 mL) 중 2-47의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 1M 수성 수산화나트륨 용액으로 켄칭했다. 실온에서 교반 30 분 후, 층들을 분리했다. 유기 부를 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 225을 백색 고형물 (1 mg, 2% 전체)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 611.30 [M+H]+.
실시예 92
화합물 226의 제조
Figure 112016025609935-pct00239
NaH (9.0 mg, 0.226 mmol)을 DMSO (2 mL) 중 트리메틸설폭소늄 아이오다이드 (49.7 mg, 0.226 mmol)의 용액에 부가했다. 40 분 후, THF (2 mL) 중 220 (117 mg, 0.226 mmol)의 용액을 부가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 및 EtOAc 사이에서 분할했다. 층들을 분리하고, 수성 부를 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 2-48을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 정제없이 사용했다. UPLC/MS(ES+): m/z 534.30 [M+H]+.
탄산칼륨 (31.3 mg, 0.452 mmol) 및 이미다졸 (30.8 mg, 0.452 mmol)을 순차적으로 DMF (2 mL) 중 2-48의 용액에 부가했다. 혼합물을 18 시간 동안 120 ℃로 가열했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 역상 크로마토그래피 (물:CH3CN 100:0 내지 0:100)로 정제하여 226을 백색 고형물 (10 mg, 7%, 2 단계에 걸쳐)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 602.50 [M+H]+.
실시예 93
화합물 227의 제조
Figure 112016025609935-pct00240
DCM (4 mL) 중 2-49 (110 mg, 0.0 mmol), HOBT (86.0 mg, 0.640 mmol), EDC (122 mg, 0.640 mmol), TEA (120 uL, 0.860 mmol) 및 4-(2-플루오로에톡시)-3-메톡시벤조산 (110 mg, 0.510 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응을 1M HCl 수용액으로 켄칭하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 층들을 분리하고, 유기 부를 1M HCl 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc 60:40 내지 10:90)를 수행하여 2-50을 백색 고형물 (95 mg, 48%)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 453.09 [M+H]+.
DCE (1 mL) 중 2-50 (45.0 mg, 0.100 mmol), (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산 (87.0 mg, 0.500 mmol), Pd(dppf)Cl2 (3.6 mg, 0.005 mmol) 및 수성 Na2CO3 (2M 용액, 250 uL, 0.500 mmol)의 혼합물을 탈기하고 3 시간 동안 85 ℃로 가열하면서 교반했다. 물 및 DCM을 부가했다. 층들을 분리하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 역상 크로마토그래피 (물:CH3CN 100:0 내지 50:50)로 정제하여 227 (10.5 mg, 19%)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 547.30 [M+H]+.
실시예 94
화합물 228의 제조
Figure 112016025609935-pct00241
DCE (1 mL) 중 2-50 (50.0 mg, 0.110 mmol), 7-플루오로-3-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인돌 (108 mg, 0.270 mmol), Pd(dppf)Cl2 (4.0 mg, 0.005 mmol) 및 수성 Na2CO3 (2M 용액, 135 uL, 0.270 mmol)의 혼합물을 탈기하고 5 시간 동안 85 ℃로 가열하면서 교반했다. 물 및 DCM을 부가하고, 층들을 분리했다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 역상 크로마토그래피 (물:CH3CN 100:0 내지 0:100)로 정제하여 2-51을 얻었다.
10:1 DCM:TFA (1.1 mL)의 2-51의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 1M 수성 수산화나트륨 용액을 부가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 층들을 분리하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 역상 크로마토그래피 (물:CH3CN 100:0 내지 50:50)로 정제하여 228 (4.2 mg, 7%, 2 단계에 걸쳐)을 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 552.40 [M+H]+.
실시예 95
화합물 229의 제조
Figure 112016025609935-pct00242
4-아미노-3-하이드록시벤조산 (2.01 g, 13.1 mmol), 12M HCl 수용액 (20mL, 240 mmol) 및 3-부텐-2-온 (1.59 mL, 19.6 mmol)의 혼합물을 4 시간 동안 환류했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거하고, 잔여물을 역상 크로마토그래피 (물:CH3CN 100:0 내지 0:100)로 정제하여 8-하이드록시-4-메틸퀴놀린-6-카복실산 (830 mg, 31%)를 얻었다. 이것을 DMF (35 mL)에서 용해시켰다. 탄산 세슘 (4.42 g, 13.6 mmol) 및 아이오도메탄 (1.28 mL, 20.5 mmol)을 순차적으로 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거하고, 잔여물을 EtOAc로 취했다. 유기 부를 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 2-52 (860 mg)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. UPLC/MS(ES+): m/z 232.10 [M+H]+.
수산화리튬 1수화물 (280 mg, 6.73 mmol)을 2:1:1 THF:MeOH:H2O 혼합물 (4 mL) 중 2-52 (220 mg)의 교반 서스펜션에 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 물에서 용해시키고, 수성 부의 pH를 1M HCl 수용액으로 6으로 조정했다. 혼합물을 역상 크로마토그래피 (물:CH3CN 100:0 내지 0:100)로 정제하여 2-53 (80 mg, 31%)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 218.10 [M+H]+.
방법 A에 따라 2-53 과 2-30과의 커플링으로 2- 54을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
데스-마틴 페리오디난 (127 mg, 0.299 mmol)을 건조 DCM (32 mL) 중 2-54 (66 mg)의 교반 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 1:1 1M 수성 Na2S2O3:포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭하고, 혼합물을 격렬하게 30 분 동안 교반했다. 층들을 분리하고, 유기 부를 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 2- 55을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
DCE (31 mL) 중 2-55, (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산 (52.0 mg, 0.299 mmol), Pd(dppf)Cl2 (16.0 mg, 0.022 mmol) 및 수성 Na2CO3 (2M 용액, 222 uL, 0.447 mmol)의 혼합물을 탈기하고 마이크로웨이브 조사 하에서 100 ℃로 가열했다. 2.5 시간 후, 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 역상 크로마토그래피 (물:CH3CN 100:0 내지 50:50)로 정제하여 229 (10.0 mg)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 534.30 [M+H]+.
실시예 96
화합물 230 및 231의 제조
Figure 112016025609935-pct00243
메틸 마그네슘브로마이드 (헥산 중 3M 용액, 300 uL, 0.892 mmol)을 건조 THF (5 mL) 중 3-1 (185 mg, 0.297 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 1M HCl 수용액으로 켄칭하고 EtOAc을 부가했다. 층들을 분리하고, 수성 부를 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 3-2 (201 mg)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
10:1 DCM:TFA (3 mL) 중 3-2 (201 mg)의 용액을 실온에서 40 분 동안 교반했다. 반응을 1M 수성 수산화나트륨 용액으로 켄칭하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 층들을 분리하고, 수성 부를 DCM로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고 여과했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물의 크로마토그래피(EtOAc:MeOH 100:0 내지 80:20)를 수행하여 2개의 분리된 부분입체이성질체를 얻었다 (각각은 임의로 배정된 상대적 입체화학인 라세미 혼합물임). 230: 백색 고형물 (10 mg, 7% 전체) 및 UPLC/MS(ES+): m/z 519.30 [M+H]+. 231: 백색 고형물 (37 mg, 24% 전체) 및 UPLC/MS(ES+): m/z 519.30 [M+H]+.
실시예 97
화합물 232의 제조
Figure 112016025609935-pct00244
THF (500 mL) 중 232-1 (21.8 g, 69.9 mmol) 및 에틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (12.9 g, 90.8 mmol)의 용액에 이소프로필-마그네슘 클로라이드 (46.0 mL, THF 중 2.3 N)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 반응을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고 EA로 추출했다. 조합된 유기 상들을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA, 5:1)로 정제하여 232- 2을 오일 (16.5 g, 83.8%)로서 얻었다.
디옥산 (300 mL) 및 H2O (30 mL) 중 232-2 (16.5 g, 58.5 mmol), (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산 (10.51 g, 58.6 mmol), KF (7.1 g, 117 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (4.7 g, 5.8 mmol)을 부가했다. 혼합물을 탈기하고 그 다음 질소 (3x)로 충전했다. 혼합물을 70 ℃에서 오일 배쓰에서 6 시간 동안 N2. 하에서 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, EA로 희석하고, 수층으로부터 분리했다. 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA, 10:1)로 정제하여 232-3을 백색 고형물 (17.0 g, 87.2%)로서 얻었다. ESI-MS: m/z 351.8 [M+H2O]+.
니트로-메탄 (100 mL) 중 232-3 (17.0 g, 51.1 mmol) 및 K2CO3 (13.8 g, 100 mmol)의 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반했다. 용액을 EA(3 x 200 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상들을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 PE 중 15% EA를 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 232-4을 백색 고형물 (16.0 g, 80.0%)로서 얻었다.
무수 MeOH (150 mL) 및 무수 THF (150 mL) 중 232-4 (16.0g, 40.6 mmol) 및 NiCl2.6H2O (9.5 g, 40.4 mmol)의 용액에 NaBH4 (15.2 g, 400.6 mmol)을 0 ℃에서 나누어서 부가했다. 부가가 완료된 후, 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 H2O 으로 켄칭하고 그 다음 EA(3 x 200 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 EA를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 232-5 을 오일 (11.0 g, 74.8%)로서 얻었다. ESI-MS: m/z 365 [M+H]+.
무수 DCM (5 mL) 중 (R)-3-클로로-4-(2-하이드록시프로폭시)벤조산 (115 mg, 0.5 mmol), HATU (260 mg, 0.7 mmol) 및 DIPEA (320 mg, 2.5 mmol)의 용액에 232-5 (180 mg, 0.5 mmol)을 25 ℃에서 부가했다. 용액을 1 시간 동안 25 ℃에서 교반했다. 혼합물을 1.0 N 수성 탄산수소나트륨 용액으로 희석하고, DCM (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 분취-HPLC로 정제하여 232을 백색 고형물 (80 mg, 27.5%)로서 얻었다. ESI-MS: m/z 576.9 [M+H]+.
실시예 98
화합물 233의 제조
Figure 112016025609935-pct00245
DMF (100 mL) 중 233-1 (1.8 g, 10.0 mmol) 및 F3CCH2I (2 g, 10.0 mmol)의 용액에 K2CO3 (2.6 g, 20.0 mmol)을 부가했다. 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 저압에서 농축하고, 잔류물을 EA (50 mL)에서 용해시켰다. 혼합물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축 건조했다. 조 생성물을 PE 중 10% EA를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 233-2 (1.6 g, 60%)를 얻었다.
CH3OH 및 물 (120 mL 및 30 mL) 중 233-2 (1.5 g, 5.7 mmol)의 용액에 LiOH (270 mg, 11.3 mmol)을 부가했다. 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 그 다음 실온으로 냉각했다. 혼합물을 EA로 추출하고, 잔여물을 2.0 N HCl 용액을 사용하여 중화했다. 혼합물을 EA (3 x 30 mL)로 추출했다. 유기 층을 염수로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 저압에서 농축하여 233-3을 백색 고형물 (1.3 g, 85%)로서 얻었다.
화합물 233을, 233-3 및 232- 5을 사용하여 232의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 233 을 백색 고형물로서 얻었다. (100 mg, 67%) +ESI-MS:m/z 596.1 [M+H]+.
실시예 99
화합물 234의 제조
Figure 112016025609935-pct00246
MeCN (10 mL) 중 234-1 (1.0 g, 5.4 mmol)의 용액에 1-클로로-2-프로파논 (1.0 g, 10.0 mmol) 및 K2CO3 (3.5 g, 20.0 mmol)을 부가했다. 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 여과 후, 여과물을 저압에서 농축했다. 잔여물을 크로마토그래피로 정제하여 234-2 (850 mg, 65.4%)를 얻었다.
234-2 (500 mg, 2.1 mmol) 및 DAST (5 mL)의 혼합물을 50 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 반응을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출했다. 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조했다. 잔여물을 PE 중 10% EA를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 234-3 (310 mg, 56.8%)를 얻었다.
화합물 234- 4을, 233-3의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 234을, 234-4 및 232- 5을 사용하여 232의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 234을 백색 고형물 (58 mg, 24.1%)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 593.1 [M+H]+.
실시예 100
화합물 235의 제조
Figure 112016025609935-pct00247
THF (30 mL) 중 235-1 (1.82 g, 10.0 mmol), 테트라하이드로푸란-3-올 (880 mg, 10.0 mmol) 및 PPh3 (2.62 g, 10.0 mmol)의 용액에 0 ℃에서 DIAD (2.02 g, 10.0 mmol)을 적가했다. 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 그 다음 반응을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭했다. 수성 층을 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 저압에서 농축했다. 잔여물을 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 235-2 (2.4 g, 89.6%)를 얻었다.
화합물 235-3을, 233-3의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 235을, 235-3 및 232- 5을 사용하여 화합물 232의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 235을 백색 고형물 (75 mg, 62.3%)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 585.2 [M+H]+.
실시예 101
화합물 236의 제조
Figure 112016025609935-pct00248
화합물 236을, 메틸 4-하이드록시-3-메톡시벤조에이트를 사용하여 화합물 235의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 236을 백색 고형물 (56 mg, 22.7 %)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 583.1 [M+H]+.
실시예 102
화합물 237의 제조
Figure 112016025609935-pct00249
아세톤 (30 mL) 중 237-1 (0.93 g, 5 mmol)의 용액에 K2CO3 (2.08 g, 15 mmol) 및 2-아이오도아세트아미드 (1.39 g, 7.5 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, EA (4 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조 237- 2을 얻었고, 이것을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA= 2:1)로 추가로 정제하여 237-2 (1.01 g, 83.1%)을 백색 고형물로서 얻었다.
화합물 237-3을, 233의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 237을, 237-3 및 232- 5을 사용하여 236의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 237을 백색 고형물 (32 mg, 22.2%)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 576.1 [M+H]+.
실시예 103
화합물 238, 239 및 240의 제조
Figure 112016025609935-pct00250
화합물 240을, 4-(2-아미노-2-옥소에톡시)-3-메톡시벤조산 및 232- 5을 사용하여 232의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 240을 백색 고형물 (300 mg, 52.5%)로서 얻었다.
화합물 240 (300 mg, 0.53 mmol)을 SFC를 통해 분리하여 2개의 거울상이성질체를 얻었다: 238 (140 mg, 93.3%) 및 239 (100 mg, 66.7%). 화합물 238: +ESI-MS:m/z 572.1 [M+H]+. 화합물 239: +ESI-MS:m/z 572.0 [M+H]+.
실시예 104
화합물 241, 242 및 243의 제조
Figure 112016025609935-pct00251
THF (4 mL) 중 243-1 (714 mg, 2.0 mmol)의 용액에 사이클로프로필마그네슘 브로마이드 (4 mL, THF 중 0.5 M)을 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 조 243-2를 다음 단계에서 직접적으로 사용했다. +ESI-MS: m/z 399.0 [M+H]+.
화합물 243-2 (600 mg), NH3ㆍH2O (10 mL) 및 에탄올 (10 mL)을 오토클레이브 내에 두었다. 밀봉 후 반응을 실온에서 10 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EA (3 x 10 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 저압에서 농축하여 243-3을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다. +ESI-MS: m/z 336.1 [M+H]+.
화합물 243을, 4-(2-하이드록시에톡시)-3-메톡시벤조산 및 243-3을 사용하여 232의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 243을 백색 고형물 (152 mg, 23%)를 얻었다. +ESI-MS: m/z 531.2 [M+H]+.
화합물 243 (152 mg, 0.28 mmol)을 SFC를 통해 분리하여 2개의 이성질체: 242 (40.0 mg, 26%) 및 241 (43.0 mg, 26%). 241: +ESI-MS: m/z 531.1 [M+H]+. 242: +ESI-MS: m/z 531.1 [M+H]+.
실시예 105
화합물 244의 제조
Figure 112016025609935-pct00252
화합물 244-2 을 하기에서 기재된 바와 같이 제조했다: Franck 등, Bioorganic & Medicinal Chemistry, (2013) 21(3):643-652. 화합물 244-3을, 244-4 및 메틸 4-하이드록시-3-메톡시벤조에이트를 사용하여 235의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 244-3을 백색 고형물 (2.8 g, 73.7%)로서 얻었다.
메탄올 (15 mL) 중 244-3 (2.8 g, 8.2 mmol)의 용액에 목탄상 Pd(OH)2 (10%, 500 mg)을 N2 하에서 부가했다. 서스펜션을 진공 하에서 탈기하고 H2 로 퍼지했다(3x). 혼합물을 H2 (40 psi) 하에서 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 서스펜션을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 패드 케이크를 메탄올로 세정했다. 조합된 여과물을 농축하여 조 244-4 (1.7 g, 84.5%)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 정제없이 사용했다.
DCM (10 mL) 중 244-4 (1.3 g, 5.2 mmol)의 용액에 DMP (3.4 g, 8.0 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반했다. 반응을 포화 Na2S2O3 용액으로 켄칭하고 EA로 추출했다. 조합된 유기 층들을 포화 탄산수소나트륨 용액, 염수 로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 농축 건조하고, 잔여물을 실리카겔 칼럼상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA, 5:1)로 정제하여 244- 5을 백색 고형물 (0.8 g, 61.6%)로서 얻었다.
화합물 244-5 (500 mg, 2.0 mmol)을 DAST (5 mL)으로 처리하고, 0 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 반응을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 0 ℃에서 켄칭하고, 그 다음 EA로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축 건조했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA, 10:1)로 정제하여 244-6을 백색 고형물 (605 mg, 81.2%)로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 273.1 [M+H]+.
MeOH (35 mL) 중 244-6 (300 mg, 1.1 mmol)의 용액에 수산화나트륨 용액 (2 N, 35 mL)을 부가했다. 반응을 환류 하에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 2.0 N HCl 용액으로 중화하고, EA (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켜 244-7을 백색 고형물 (250 mg, 88.1%)로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 259 [M+H]+.
화합물 244을, 244-7 및 232- 5을 사용하여 화합물 232의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 244을 백색 고형물 (60 mg, 25.5%)로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 606.1 [M+H]+.
실시예 106
화합물 245의 제조
Figure 112016025609935-pct00253
화합물 245을, 235의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 245을 백색 고형물 (70 mg, 54.8%)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 569.1 [M+H]+.
실시예 107
화합물 248의 제조
Figure 112016025609935-pct00254
화합물 248-2 을 하기에서 기재된 바와 같이 제조했다: Rye 등, Eur. J. Med. Chem . (2013) 60:240-248. DMF (50 mL) 중 248-2 (6.0 g, 29.41 mmol) 및 K2CO3 (5.28 g, 38.23 mmol)의 용액에 메틸 2,4-디브로모부타노에이트 (9.86 g, 38.23 mmol)을 부가했다. 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반하고, 그 다음 물로 희석하고, EA (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 조 248-3 (9.8 g)을 얻었다.
THF (100 mL) 중 248-3 (9.8 g, 25.8 mmol)의 용액에 t-BuOK (28.37 mL, 28.37 mmol, THF 중 1 N)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, EA(3 x 60 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 248-4 (6.0 g, 78.0%)를 얻었다.
EtOH (20 mL) 중 248-4 (6.0 g, 20.0 mmol)의 용액에 NaBH4 (2.10 g, 30.0 mmol)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 혼합물을 10 시간 동안 가열 환류하고 그 다음 실온으로 냉각했다. 혼합물을 EA (60 mL)로 희석하고, 염수로 세정했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 크로마토그래피로 정제하여 248-5 (4.5 g)을 백색 고형물로서 얻었다.
DCM (10 mL) 중 248-5 (500 mg, 1.84 mmol)의 용액에 Et3N (370 mg, 3.68 mmol) 및 DMAP (10.0 mg, 0.082 mmol)을 부가했다. TsCl (459 mg, 2.41 mmol)을 나누어서 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 248-6을 백색 고형물 (730 mg, 93.1%)로서 얻었다.
무수 THF (10 mL) 중 248-6 (730 mg, 1.80 mmol)의 용액에 TBAF (THF 중 1M) (5.0 mL, 5.0 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 EA (20 mL)로 희석하고, 염수로 세정했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 248-7을 백색 고형물 (330 mg, 67.0%)로서 얻었다.
무수 THF (10 mL) 중 248-7 (330 mg, 1.2 mmol)의 용액에 n-BuLi (0.63 mL, 1.6 mmol)을 -78 ℃에서 적가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 0.5 시간 동안 교반했다. ClCOOCH3 (0.69 g, 7.2 mmol)을 한번에 부가하고 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EA (20 mL)로 희석하고, 염수로 세정했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 크로마토그래피로 정제하여 248-8을 백색 고형물 (203 mg, 66.0%)로서 얻었다.
화합물 248- 9을, 233의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 248을, 248-9 및 248-10을 사용하여 232의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 248을 백색 고형물 (12 mg, 3.7%)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 587.1 [M+H]+.
실시예 108
화합물 249의 제조
Figure 112016025609935-pct00255
화합물 249- 2을, 248의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. DMSO (10 mL) 중 249-2 (1.02 mg, 2.5 mmol)의 용액에 NaBH4 (285 mg, 7.5 mmol)을 실온에서 N2 분위기 하에서 부가했다. 용액을 80 ℃로 가열하고 1 시간 동안 교반했다. 용액을 실온으로 냉각하고 반응을 물 (20 mL)로 켄칭하고 EA (2 x 20 mL)로 추출했다. 유기 상을 저압에서 농축하고, 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=20:1)로 정제하여 249-3을 무색 오일 (280 mg, 47.4%)로서 얻었다.
화합물 249- 4을, 233의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 249을, 249-4 및 232- 5을 사용하여 232의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 249을 백색 고형물 (7 mg, 13.7%)로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 569.0[M+H]+.
실시예 109
화합물 250의 제조
Figure 112016025609935-pct00256
화합물 250을, 메틸 4-하이드록시-3-메톡시벤조에이트 및 232- 5을 사용하여 235의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 250을 백색 고형물 (19.8 mg, 8.7%)로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 571.0[M+H]+.
실시예 110
화합물 251의 제조
Figure 112016025609935-pct00257
톨루엔 (10 mL) 중 [IrCl(cod)]2 (18 mg, 0.03 mmol) 및 탄산나트륨 (171 mg, 1.6 mmol)의 서스펜션에 251-1 (500 mg, 2.68 mmol) 및 비닐 아세테이트 (457 mg, 5.38 mmol)를 Ar 하에서 부가했다. 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, PE로 처리했다. 침전물을 여과로 제거하고, 유기 상을 저압에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 30:1)로 정제하여 251-2 (410 mg, 72%)를 얻었다.
TFA (468 mg, 4.1 mmol)을 무수 DCM (5 mL) 및 Et2Zn (4.2 mL, 4.2 mmol)에 0 ℃에서 서서히 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하고, 그 다음 CH2I2 (1.9 g, 7.1 mL)을 부가했다. 수득한 용액을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하고, 그 다음 251-2 (300 mg, 1.42 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고 EA (3 x 20 mL)로 추출했다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=20:1)로 정제하여 251-3 (210 mg, 65.8%)를 얻었다.
화합물 251- 4을, 233의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 251을, 251-4 및 232- 5을 사용하여 232의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 251을 백색 고형물 (23 mg, 10.1%)로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 559.0[M+H]+.
실시예 111
화합물 252의 제조
Figure 112016025609935-pct00258
화합물 252을, 퀴놀린-6-카복실산 및 232- 5을 사용하여 232의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 252을 백색 고형물 (70 mg, 33%)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 520.1 [M+H]+.
실시예 112
화합물 253의 제조
Figure 112016025609935-pct00259
화합물 253을, 1H-벤조[d]이미다졸-5-카복실산 및 232- 5을 사용하여 232의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 253을 백색 고형물 (70 mg, 28%)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 509.1 [M+H]+.
실시예 113
화합물 254의 제조
Figure 112016025609935-pct00260
화합물 254을, 벤조[d]티아졸-6-카복실산 및 232- 5을 사용하여 232의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 254을 백색 고형물 (38 mg, 33%)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 525.9 [M+H]+.
실시예 114
화합물 255, 256 및 398의 제조
Figure 112016025609935-pct00261
DMF (100 mL) 중 255-1 (5 g, 27 mmol) 및 (R)-2-메틸옥시란 (4.7 g, 82 mmol)의 용액에 K2CO3 (7.4 g, 54 mmol)을 부가했다. 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고 EA (3 x 50 mL)로 추출했다. 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 255-2 (6.5 g, 95%)를 얻었다.
화합물 255-3을, 233의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 398을, 255-3 및 232- 5을 사용하여 232의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 398을 백색 고형물 (687 mg, 68%)로서 얻었다.
화합물 398 (350 mg, 1.14 mmol)을 SFC를 통해 분리하여 2개의 부분입체이성질체: 255 (113 mg) 및 256 (107 mg)를 얻었다. 255: +ESI-MS:m/z 573.1 [M+H]+. 256: +ESI-MS:m/z 573.1 [M+H]+.
실시예 115
화합물 257의 제조
Figure 112016025609935-pct00262
화합물 257- 2을 하기에서 제공된 절차에 따라 제조했다: Xu 등, Angew . Chem. Int . Ed. (2011) 50(51):12249-12252. 화합물 257을, 257-2 및 232- 5을 사용하여 234의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 257을 백색 고형물 (51 mg, 23.8%)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 597.1 [M+H]+.
실시예 116
화합물 258의 제조
Figure 112016025609935-pct00263
화합물 258을, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-카복실산 및 232-5을 사용하여 232의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 258을 백색 고형물 (80 mg, 41%)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 540.0 [M+H]+.
실시예 117
화합물 259, 260 및 261의 제조
Figure 112016025609935-pct00264
화합물 259- 2을 하기에서 제공된 절차에 따라 제조했다: 중국 특허 번호 CN 1869008(2006년 11월 29일 공개), 이것은 259-2의 제조의 설명의 제한된 목적을 위해 참고로 편입되어 있다. 화합물 259-3을 하기에서 제공된 절차에 따라 제조했다: Barbayianni 등, J. Org . Chem . (2005) 70(22):8730-8733, 이것은 259-3의 제조의 설명의 제한된 목적을 위해 참고로 편입되어 있다. 화합물 259- 4을, 259-3 및 메틸 3-클로로-4-하이드록시벤조에이트를 사용하여 235의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 259-4을 백색 고형물 (4 g, 90%)로서 얻었다.
H2 분위기 하에서, MeOH (45 mL) 중 259-4 (4g, 9 mmol) 및 Pd/C (200 mg)의 혼합물을 30 ℃에서 10 시간 동안 교반했다. 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 259-4 (2 g, 80%)를 제공했다. +ESI-MS:m/z 269.8[M+H]+.
THF/H2O (10 mL/1 mL) 중 259-4 및 259-4A (2 g, 7.4 mmol)의 용액에 NaOH (400 mg, 10 mmol)을, 개시 물질이 완전히 소비될 때까지 나누어서 부가했다. 혼합물을 2 N HCl 용액의 부가로 중화했다. 혼합물을 EA(3 x 40 mL)로 추출했다. 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 저압에서 농축하여 259-5 및 259-5A를 얻었다.
화합물 259-6 및 261 을, 259-5 및 232- 5을 사용하여 232의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 259-6 (100 mg) 및 261 (30 mg) 각각을 백색 고형물로서 얻었다. 261: +ESI-MS:m/z 568.1 [M+H]+.
화합물 259-6 (100 mg, 0.16 mmol)을 SFC로 분리하여 259 (80 mg, 80%) 및 260 (20 mg, 20%)를 얻었다. 259: +ESI-MS:m/z 602.1 [M+H]+. 260: +ESI-MS:m/z 602.1 [M+H]+.
실시예 118
화합물 262의 제조
Figure 112016025609935-pct00265
화합물 262을, 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복실산 및 232-5을 사용하여 237의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 262을 백색 고형물 (58 mg, 24.5%)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 563.0 [M+H]+.
실시예 119
화합물 264 및 265의 제조
Figure 112016025609935-pct00266
화합물 264 및 265 을, 1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실산 또는 1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복실산, 및 232-5, 각각을 사용하여 232의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 264 (47 mg, 26%) 및 265 (51 mg, 28%) 각각을 백색 고형물로서 얻었다. 264: +ESI-MS:m/z 522.9 [M+H]+. 265: +ESI-MS:m/z 523.0 [M+H]+.
실시예 120
화합물 266의 제조
Figure 112016025609935-pct00267
화합물 266을, 벤조[d]옥사졸-6-카복실산 및 232- 5을 사용하여 232의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 266을 백색 고형물 (60 mg, 23%)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 509.9 [M+H]+.
실시예 121
화합물 267의 제조
Figure 112016025609935-pct00268
화합물 267을, 3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복실산 및 232- 5을 개시 물질로서 사용하여 232의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 267을 백색 고형물 (10.7 mg, 7.6%)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 539.0 [M+H]+.
실시예 122
화합물 268의 제조
Figure 112016025609935-pct00269
화합물 268을, 1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복실산 및 232- 5을 사용하여 232의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 268을 백색 고형물 (14 mg, 8.4%)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 539.0 [M+H]+.
실시예 123
화합물 269의 제조
Figure 112016025609935-pct00270
아세톤 (400 mL) 중 269-1 (20.0 g, 130.68 mmol)의 교반 용액에 KOH (18.4 g, 15 mmol) 및 (CH3)2SO4 (29.4 mL, 318.9 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 저압에서 증발시키고, 잔여물을 뜨거운 물에서 용해시켰다. pH 을 1 N 수산화나트륨 용액으로 9로 조정했다. 실온으로 냉각한 후, 침전물을 여과 제거하고 차가운 EtOAc로 철저히 세정하여 269-2 을 밝은 황색 분말 (23.66 g, 63.4%)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 181.8 [M+H]+.
EtOH (120 mL) 중 269-2 (14.4 g, 8 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (9.0 g, 88 mmol)을 부가했다. 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 교반되도록 했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 수성 탄산수소나트륨 용액으 로 중화했다. 혼합물을 EA(3 x 60 mL)로 추출했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔여물을 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 1:1)로 정제하여 269-3 (15.0 g, 84.1%)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 223.9 [M+H]+.
1,2-디클로로에탄 (150 mL) 중 269-3 (4.46 g, 20 mmol), PdOAc (0.45 g, 2 mmol) 및 Cu(OAc)2 (7.26 g, 40 mmol)의 용액에 무수 CuBr2 (8.93 g, 40 mmol)을 N2 분위기 하에서 부가했다. 혼합물을 90 ℃에서 72 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응을 물로 켄칭하고, 셀라이트 패드를 통해 여과했다. 용액을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 1:1)로 정제하여 269-4 (6.04 g, 51.3%)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 303.7 [M+H]+.
에탄올 (60 mL) 및 물 (60 mL) 중 269-4 (4.53 g, 15 mmol)의 용액에 NaOH (6.0 g, 150 mmol)을 부가하고, 혼합물을 70 ℃에서 밤새 교반했다. 0 ℃로 냉각한 후, 혼합물을 5% 수성 HCl으로 중화했다. 침전물을 여과하고 농축하여 269-5 을 밝은 황색 분말 (3.1 g, 82.0%)로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다. +ESI-MS:m/z 247.6[M+H]+.
269-5 (2.44 g, 10 mmol), 글리세롤 (1.5 mL, 20 mmol), 및 3-니트로벤젠설포네이트 (10 g, 45 mmol)의 혼합물을 농축 H2SO4 (25 mL) 및 H2O (8.3 mL)으로 처리했다. 혼합물을 100 ℃에서 3 시간 동안 가열하고, 그 다음 140 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 60 ℃로 서서히 냉각했다. 에탄올 (15 mL)을 부가하고, 혼합물을 밤새 교반했다. 혼합물을 암모니아수로 중화하고, EA (3 x 50 mL)로 추출했다. 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 10:1)로 정제하여 269-6 (0.50 g, 16.9%)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 295.9 [M+H]+.
DMF (3 mL) 중 269-6 (0.295 g, 1 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (145 mg, 1.05 mmol) 및 CH3I (149 mg, 1.05 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그 다음 저압에서 농축했다. 잔여물을 EA (20 mL)에서 용해시켰다. 용액을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA= 5:1)로 정제하여 269-7 (216 mg, 70.0%)을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 311.9 [M+H]+.
메탄올 (30 mL) 중 269-7 (240 g, 0.77 mmol)의 교반 용액에 Pd/C (15 mg)를 부가했다. 혼합물을 실온에서 H2 (밸룬) 하에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 저압에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA= 5:1)로 정제하여 269-8 (101 mg, 56.0%)을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 231.9 [M+H]+.
CH3OH (2 mL) 및 물 (2mL) 중 269-8 (0.1 g, 0.44 mmol)의 용액에 NaOH (80 mg, 2 mmol)을 부가하고, 혼합물을 50 ℃에서 0.5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, pH 을 5% HCl 용액을 사용하여 5로 조정했다. 혼합물을 EA (3 x 20 mL)로 추출했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 저압에서 농축하여 조 269-9 (66 mg, 75.8%)을 백색 고형물로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다.
DCM (5 mL) 중 269-9 (66 mg, 0.325 mmol)의 용액에 DMF (1 방울) 및 (COCl)2 (0.23 mL, 1.3 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했고, 그 다음 저압에서 농축했다. 잔여물을 DCM (5 mL) 중 232-5 (117 mg, 0.325 mmol) 및 TEA (0.28 mL)의 용액으로 50 ℃에서 처리했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 했다. 혼합물을 물로 희석하고, EA (3 x 20 mL)로 추출했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔여물을 HPLC로 정제하여 269을 백색 고형물 (25 mg, 14.0%)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 550.0 [M+H]+.
실시예 124
화합물 270의 제조
Figure 112016025609935-pct00271
화합물 270- 2을 하기에서 제공된 절차에 따라 제조했다: Rye 등, Eur . J. Med. Chem . (2013) 60:240-248, 이것은 270-2의 제조의 설명의 제한된 목적을 위해 참고로 편입되어 있다. 아세톤 (200 mL) 중 270-2 (18.0 g, 89.1 mmol)의 교반 용액에 에틸 2-브로모아세테이트 (29.6 g, 178.2 mmol) 및 K2CO3 (36.9 g, 270 mmol)을 부가했다. 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, EA로 추출했다. 유기 층들을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 조 270-3 (25 g 수율: 98%)를 얻었다.
무수 THF (100 mL) 중 270-3 (11 g, 38.2 mmol)의 용액에 Ti(i-PrO)4 (10.85 g, 38.2 mmol)을 N2 하에서 0 ℃에서 부가하고, 그 다음 EtMgBr (34.4 mL, 103.14 mmol)을 적가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고, EA(3 x 60 mL)로 추출했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 270-4 (4.2 g, 40.4%)를 얻었다.
DCM (20 mL) 중 270-4 (2.5 g, 9.19 mmol)의 용액에 DHP (1.54 g, 18.38 mmol) 및 TsOH (158.2 mg, 0.92 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고, DCM로 추출했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 270-5을 백색 고형물 (2.6 g, 수율: 74.0%)로서 얻었다.
무수 THF (15 mL) 중270 -5 (1.5 g, 4.21 mmol)의 용액에 n-BuLi (2.0 mL, 5.0 mmol)을 -78 ℃에서 적가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후, ClCOOCH3 (2.39 g, 25.28 mmol)을 한번에 부가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 EA (50 mL)로 희석하고, 염수로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 크로마토그래피로 정제하여 270-6을 백색 고형물 (820 mg, 수율: 58%)로서 얻었다.
EtOH/H2O (3:1, 10 mL) 중 270-6 (410 mg, 1.22 mmol)의 교반 용액에 NaOH (195 mg, 4.88 mmol)을 부가하고, 혼합물을 50 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, EA로 추출했다. 수성 층의 pH를 5% HCl 용액을 부가하여4.0로 조정했다. 수성 상을 EA로 추출했다. 유기 층들을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조 270-7 (198 mg)를 얻었다.
DMF (15 mL) 중 270-7 (200 mg, 0.62 mmol)의 용액에 DIPEA (240 mg, 1.86 mmol) 및 HATU (236 mg, 0.62 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 그 다음 232-5 (226 mg, 0.62 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했고, 그 다음 물로 희석하고, EA (3 x 20 mL)로 추출했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 270-8 (250 mg, 60.4%)를 얻었다.
EtOH (10 mL) 중 270-8 (250 mg, 0.37 mmol)의 용액에 PPTS (19.4 mg, 0.075 mmol)을 부가했다. 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 그 다음 EA (50 mL)로 희석하고, 염수로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 분취-HPLC로 정제하여 270을 백색 고형물 (80 mg, 37.0%)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 585.1 [M+H]+.
실시예 125
화합물 271, 272 및 314의 제조
Figure 112016025609935-pct00272
1 L 둥근바닥 플라스크에 디옥산/H2O (450 mL/50 mL) 중 271-1 (15 g, 86.71 mmol), (3-클로로-4-플루오로페닐) 보론산 (15 g, 86.03 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (1.0 g, 1.37 mmol) 및 K2CO3 (23.7g, 172 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에서 충전했다. 혼합물을 2 시간 동안 100 ℃로 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 디옥산 을 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 EA 및 물로 희석했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(PE:EtOAc 100:1 내지 40:1)를 수행하여 271- 2을 백색 고형물 (11 g, 47.8%)로서 얻었다.
톨루엔 (200 mL) 중 271-2 (7.2 g, 26.9 mmol)의 용액에 MeMgBr (27 mL, 81mmol)을 5 분 내로 부가했다. 용액을 30 분 동안 실온에서 교반했다. Ti(OiPr)4 (8 mL, 27.3 mmol)을 서서히 실온에서 부가했다. 용액을 100 ℃ 오일에 넣고 20 분 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 반응을 포화 수성 Na2CO3 용액으로 켄칭했다. 혼합물을 여과로 분리하고, 케이크를 EA로 세정했다. 유기 상을 농축 건조하고, 조 271-3 (7.0 g, 갈색 오일)을 다음 단계에서 직접적으로 사용했다.
톨루엔 (100 mL) 중 271-3 (7.0 g, 23.4 mmol)의 용액에, Et3N (7.09 g, 70.2 mmol) 및 Boc2O (5.6 g, 25.7 mmol)을 실온에서 부가했다. 용액을 100 ℃ 오일 배쓰에 넣고 3 시간 동안 교반했다. 용액을 실온으로 냉각하고, EA (300 mL) 및 물 (200 mL) 사이에서 분리했다. 유기 상을 염수로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 상을 농축하고, 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (PE:EA 20:1-10:1)로 정제하여 271-4 을 황색 고형물 (7.05 g, 75.5%)로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 398.9 [M+H]+.
EtOH (70 mL) 중 271-4 (7.0 g, 17.5 mmol)의 용액에 K2CO3 (3.62 g, 26.2 mmol) 및 칼륨 트리플루오로(비닐)보레이트 (2.8 g, 21.0 mmol)을 실온에서 부가했다. Pd(dppf)Cl2 (256 g, 0.35 mmol)을 N2 분위기 하에서 부가했다. 혼합물을 100 ℃ 오일 배쓰에 넣고 3 시간 동안 교반했다. 용액을 저압에서 농축하고, 잔여물을 EA (100 mL) 및 물 (50 mL) 사이에서 분리했다. 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (PE:EA 20:1-10:1)로 정제하여 271- 5을 황색 오일 (6.1 g, 89.3%)로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 391.0 [M+H]+.
DCM (150 mL) 중 271-5 (6.1 g, 15.6 mmol)의 용액에, 용액이 청색으로 변할 때까지 -78 ℃에서 O3 으로 거품을 일으켰다. 그 다음 용액에, 청색이 사라질 때까지 N2 로 거품을 일으켰다. PPh3 (4.9 g, 18.72 mmol)을 -78 ℃에서 부가하고, 2 시간 동안 -78 ℃에서 교반했다. 혼합물을 저압에서 농축하고, 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (PE:EA 10:1-5:1)로 정제하여 271-6을 백색 고형물 (4.8 g, 78.4%)로서 얻었다.
건조 DMF (25 mL) 중 271-6 (4.86 g, 12.38 mmol)의 용액에 TMSCF3 (4.4 g, 31.0 mmol)을 부가했다. 혼합물을 -78 ℃로 냉각하고, TBAF (THF 중 1M, 7.3 mL, 7.3 mmol)을 적가했다. 혼합물을 실온으로 서서히 따뜻하게 하고, 0.5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(PE:EtOAc 100:0 내지 80:20)를 수행하여 271-7 (4.1 g, 72%)를 얻었다.
건조 DCM (45 mL) 중 271-7 (4.1 g, 8.86 mmol)의 교반 용액에 데스-마틴 페리오디난 (4.96 g, 17.7 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔여물의 크로마토그래피(PE:EtOAc 100:0 내지 70:30)를 수행하여 271-8 (3.8 g, 93%)를 얻었다.
MeNO2 (10 mL) 중 271-8 (3.8 g, 8.25 mmol)의 용액에 Et3N (2 mL, 14mmol)을 부가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔여물을 EtOH:H2O(50 mL:5 mL)의 보조용매에서 용해시켰다. 혼합물을 철 분말 (1.85 g, 33mmol) 및 NH4Cl (1.8 g, 33mmol)으로 처리하고, 그 다음 2 시간 동안 80 ℃로 가열했다. 여과 후, 용액을 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 크로마토그래피로 정제하여 271-10 (2.5 g, 61.7%)를 얻었다. +ESI-MS: m/z 491.9 [M+H]+.
100 mL 둥근바닥 플라스크에 무수 DMF (10 mL) 중 4-사이클로프로폭시-3-메톡시벤조산 (208 mg, 1.0 mmol), DIPEA (193 mg, 1.5 mmol) 및 HATU (380 mg, 1.0 mmol)의 용액을 충전했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 화합물 271-10 (490 mg, 1.0 mmol)을 한번에 부가하고, 혼합물을 실온에서 2~3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EA물로 희석하고, 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 1:1)로 정제하여 271-11을 옅은 황색 오일 (610 mg, 88%)로서 얻었다.
50 mL 둥근바닥 플라스크에 EA (10 mL) 중 271-11 (610 mg, 0.88 mmol)의 용액을 충전했다. 용액을 EA 중 HCl (10 mL, 4.0 M)로 처리했다. 혼합물을 실온에서 1~2 시간 동안. 혼합물을 저압에서 농축하여 조 314 (550 mg)를 얻었다.
화합물 314 (550 mg)을 SFC 분리를 통해 분리하여 2개의 거울상이성질체를 얻었다. 2개의 거울상이성질체를 EA 중 2 M HCl 으로 처리하고 그 다음 농축하여 271 (120 mg) 및 272 (124 mg)를 얻었다. 271: +ESI-MS:m/z 582.1 [M+H]+. 272: +ESI-MS:m/z 582.1 [M+H]+.
실시예 126
화합물 273의 제조
Figure 112016025609935-pct00273
화합물 273을, 273-1 및 273- 2을 사용하여 화합물 272의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 273을 백색 고형물 (41 mg, 52.2%)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 554.0 [M+H]+.
실시예 127
화합물 274-285의 제조
표 1의 하기 화합물을, 열거된 산 및 아민을 사용하여 272의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다.
Figure 112016025609935-pct00274
Figure 112016025609935-pct00275
실시예 128
화합물 286의 제조
Figure 112016025609935-pct00276
화합물 286- 2을 하기에서 제공된 절차에 따라 제조했다: PCT 공개 번호 WO 2009/005638(2009년 1월 8일 공개), 이것은 286-2의 제조의 설명의 제한된 목적을 위해 참고로 편입되어 있다.
THF (15 mL) 중 286-2 (1.83 g, 7 mmol)의 용액에 n-BuLi (7 mL, THF 중 2.5 M)을 -78 ℃에서 부가했다. 5분 후, TMEDA (1.624g, 14 mmol)을 -78 ℃에서 부가했다. 용액을 -30 ℃로 서서히 따뜻하게 하고, 30 분 동안 -30 ℃에서 교반했다. 용액을 -78 ℃로 냉각하고 옥시란 (0.7 mL, 14 mmol)을 부가했다. 용액을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 밤새 실온에서 교반했다. 반응을 H2O 으로 켄칭하고 EA (2 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 10:1)로 정제하여 286-3 (0.7 g, 32.7 %)를 얻었다.
DCM (100 mL) 중 286-3 (4.5 g, 14.7 mmol)의 용액에 TEA (4.45 g, 44.1 mmol)을 부가했다. 0 ℃로 냉각한 후, MsCl (3.36 g, 29.4 mmol)을 서서히 부가했다. 용액을 30 분 동안 교반했다. 반응을 H2O 으로 켄칭하고, DCM (3 x 100 mL)로 추출했다. 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축하여 조 286-4 (5.6 g, 99.2%)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 384.8 [M+H]+.
DMF (50 mL) 중 286-4 (5.6 g, 14.5 mmol)의 용액에 K2CO3 (4.02 g, 29.2 mmol)을 부가했다. 혼합물을 최대 50-60 ℃로 가열하고, 1 시간 동안 교반했다. 용액을 실온으로 냉각하고, 냉수에 부었고 EA(2 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 크로마토그래피 (PE:EA 10:1)로 정제하여 286-5 (3.1g, 74.3%)를 얻었다.
MeOH (50 mL) 중 286-5 (1.68 g, 5.83 mmol), 286-6 (860 mg, 5.83 mmol) 및 K2CO3 (1.61 g, 11.66 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (426 mg, 0.583 mmol)을 부가했다. 혼합물을 탈기하고 그 다음 N2 (3 회 로 재충전하고). 혼합물을 질소 하에서 70 ℃에서 15 시간 동안 교반하고, 그 다음 실온으로 냉각하고, EA (3 x 50 mL)로 추출했다. 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 5:1)로 정제하여 286-7을 백색 고형물 (1.2 g, 70%)로서 얻었다.
DCM (50 mL) 중 286-7 (2.94 g, 10 mmol)의 용액에 NMO (2.4 g, 20 mmol) 및 OsO4 (500 mg, 0.2 mmol)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 포화 수성 Na2SO3 으로 켄칭하고, 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 DCM (2 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 3:1)로 정제하여 286-8 (2.94 g, 89.6%)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 328.9 [M+H]+.
DCM (20 mL) 중 286-8 (3.28 g, 10 mmol) 및 TEA (4.45 g, 44.1 mmol)의 용액에 MsCl (2.2 g, 20 mmol)을 서서히 0 ℃에서 부가했다. 용액을 30 분 동안 교반하고, 그 다음 DCM (20 mL)로 희석했다. 용액을 염수로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 상을 저압에서 농축하여 조 286-9 (4.06 g, 100.0%)를 얻었다.
암모니아수 및 에탄올 (10 mL:10 mL) 중 286-9 (4.0 g, 10 mmol)의 용액을 밀봉 튜브에서 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 용액을 15 시간 동안 40 섭씨기로 가열했다. 혼합물을 감압 하에서 농축 건조하여 조 286-10 (1.6 g, 50%)을 얻었고, 이것을 정제없이 사용했다. +ESI-MS:m/z 327.9 [M+H]+.
무수 DMF (5 mL) 중4-(2-플루오로에톡시)-3-메톡시벤조산 (214 mg, 1 mmol), HATU (456 mg, 1.2 mmol) 및 DIPEA (258 mg, 2 mmol)의 용액에 286-10 (327 mg, 1 mmol)을 25 ℃에서 부가했다. 용액을 2 시간 동안 25 ℃에서 교반했다. 반응을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (40 mL)으로 켄칭하고, 그 다음 EA (2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 3:1)로 정제하여 286-11 (201 mg, 38.2%)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 524.0 [M+H]+.
디옥산 (6 mL) 중 286-11 (150 mg, 0.3 mmol), (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산 (105 mg, 0.6 mmol) 및 K2CO3 (84 mg, 0.6 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (22 mg, 0.03 mmol)을 부가했다. 혼합물을 탈기하고 그 다음 N2 (3 회)로 재충전했다. 혼합물을 마이크로웨이브로 N2 하에서 2 시간 동안 120 ℃로 가열 했다. 용액을 실온으로 냉각하고 EA (20 mL)로 희석했다. 용액을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 1:1)로 정제하여 286-12 (123 mg, 65%)를 얻었다.
DCM (2 mL) 중 286-12 (123 mg, 0.2 mmol)의 용액에 TFA (4 mL)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 농축 건조하고 EA (20 mL)에서 용해시켰다. 용액을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세정했다. 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 분취-HPLC로 정제하여 286 (80 mg, 77.6%)을 황색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 518.1 [M+H]+.
실시예 129
화합물 287의 제조
Figure 112016025609935-pct00277
화합물 287을, 7-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌 및 287-1을 사용하여 286의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 287 을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 507.9 [M+H]+.
실시예 130
화합물 288 및 289의 제조
Figure 112016025609935-pct00278
THF (10 mL) 중 135 (400 mg, 0.80 mmol)의 용액에 MeMgBr (3 mL, THF 중 1.3 N)을 N2 하에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 N2 하에서 교반했다. 반응을 포화 수성 염화암모늄 으로 켄칭하고 EA (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 분취-HPLC로 정제하여 288-1 (150 mg)를 얻었다.
화합물 288 (39 mg) 및 289 (41 mg)을 288 -1의 SFC 분리로 수득했다. 288: +ESI-MS:m/z 519.3 [M+H]+. 289: +ESI-MS: m/z 519.3 [M+H]+.
실시예 131
화합물 290의 제조
Figure 112016025609935-pct00279
DCM (20 mL) 중 286 (400 mg, 0.77 mmol)의 용액에 MnO2 (336 mg, 3.86 mmol)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 침전물을 여과로 제거하고, 여과물을 저압에서 농축했다. 잔여물을 분취-HPLC로 정제하여 290 (150 mg, 37.5%)을 황색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 515.9 [M+H]+.
실시예 132
화합물 291 및 292의 제조
Figure 112016025609935-pct00280
화합물 291 및 292 을, 291-1을 사용하여 288 및 289의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 291 (31 mg) 및 292 (30 mg)을 백색 고형물로서 얻었다. 291: +ESI-MS:m/z 524.1 [M+H]+. 292: +ESI-MS:m/z 524.1 [M+H]+.
실시예 133
화합물 293 및 294의 제조
Figure 112016025609935-pct00281
화합물 286 (60 mg)을 SFC 분리를 통해 분리하여 2개의 거울상이성질체: 293 (24 mg) 및 294 (22 mg)를 얻었다. 293: +ESI-MS:m/z 517.9 [M+H]+. 294: +ESI-MS:m/z 517.9 [M+H]+.
실시예 134
화합물 295 및 296의 제조
Figure 112016025609935-pct00282
화합물 290 (65 mg)을 SFC 분리를 통해 분리하여 2개의 거울상이성질체: 295 (21 mg) 및 296 (18 mg)를 얻었다. 295: +ESI-MS:m/z 515.9 [M+H]+. 296: +ESI-MS:m/z 515.9 [M+H]+.
실시예 135
화합물 297의 제조
Figure 112016025609935-pct00283
THF (20 mL) 중 297-1 (1.4 g, 5.0 mmol) 및 2-클로로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드in (700 mg, 5.0 mmol)의 용액에 i-PrMgCl (3 mL, THF 중 2.0 M)을 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 297-2 (1.0 g, 87%)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 232.0 [M+H]+.
THF (4 mL) 중 297-2 (460 mg, 2.0 mmol)의 용액에 사이클로프로필마그네슘 브로마이드 (4 mL, THF 중 0.5 M)을 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 화합물 297-3 을 추가 정제 없이 사용했다.
화합물 297을, 297-3을 사용하여 286의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 297을 백색 고형물 (98 mg)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 548.3 [M+H]+.
실시예 136
화합물 298의 제조
Figure 112016025609935-pct00284
화합물 298- 2을 하기에서 제공된 절차에 따라 제조했다: PCT 공개 번호 WO 2009/016460(2009년 2월 5일 공개), 이것은 298-2의 제조의 설명의 제한된 목적을 위해 참고로 편입되어 있다. DCM (10 mL) 중 298-2 (1.8 g, 8.3 mmol)의 용액에 DAST (2 mL)을 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 0 ℃에서 켄칭하고 EA (3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 칼럼 (PE:EA 30:1)로 정제하여 298-3을 백색 고형물 (1.4 g, 77.8%)로서 얻었다.
THF (10 mL) 중 298-3 (1.4 g, 6.4 mmol)의 용액에 n-BuLi (3.3 mL, 헥산 중 2.5 N)을 -78 ℃에서 N2 하에서 적가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.6 g, 9.4 mmol)을 -78 ℃에서 부가하고, 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 10 분 동안 교반했다. 반응을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고 EA로 추출했다. 조합된 유기 용액을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 50:1)로 정제하여 298-4 을 오일 (1.0 g, 58.9%)로서 얻었다.
화합물 298을, 298- 4을 사용하여 286의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 298을 백색 고형물 (70 mg)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 555.1 [M+H]+.
실시예 137
화합물 299의 제조
Figure 112016025609935-pct00285
화합물 299을, 298 및 사이클로프로필마그네슘 브로마이드을 사용하여 288 및 289의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 299 (30 mg)을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 597.2 [M+H]+.
실시예 138
화합물 300 및 301의 제조
Figure 112016025609935-pct00286
화합물 229 (28 mg, 0.047 mmol)을 SFC 분리를 통해 분리하여 2개의 거울상이성질체: 300 (3.8 mg) 및 301 (4.5 mg)을 백색 고형물로서 얻었다. 300: +ESI-MS:m/z 595.0 [M+H]+. 301: +ESI-MS:m/z 595.0 [M+H]+.
실시예 139
화합물 335의 제조
Figure 112016025609935-pct00287
THF (50 mL) 중 335-1 (5.2 g, 20 mmol)의 용액에 n-BuLi (16 mL, 20mmol, 2.5M)을 -78 ℃에서 N2 하에서 부가했다. -78 ℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후, THF (25 mL) 중 I2 (5.1g 20 mmol)의 용액을 서서히 부가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고 EA (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 10:1)로 정제하여 335-2 (7.5 g, 95 %)를 얻었다. +ESI-MS: m/z 388.9 [M+H]+.
DMF (50 mL) 중 335-2 (3.88 g, 10.0 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (480 mg, 10 mmol, 미네랄 오일 중 60%)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하고 3-클로로-2-메틸프로프-1-엔 (1.0 g, 11 mmol)을 적가했다. 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고 EA (2 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축하여 조 335-3 (4.4 g, 99%)을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다.
N2 분위기 하에서, DMF (95 mL) 중 335-3 (4.4 g, 10 mmol), LiCl (420 mg, 10 mmol), 나트륨 포르메이트 (1.36 g, 20 mmol) 및 Pd(OAc)2 (111 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EA (50 mL)로 희석했다. 용액을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 10:1)로 정제하여 335-4 (1.5 g, 50%)를 얻었다. +ESI-MS: m/z 316.9 [M+H]+.
N2 분위기 하에서, 톨루엔 (15 mL) 중 335-4 (1.5 g, 5 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (3.6 g, 10 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (180 mg, 0.25 mmol)의 혼합물을 140 ℃에서 0.5 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 저압에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 10:1)로 정제하여 335-5 (1.5 g, 88%)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 352.9 [M+H]+.
THF/H2O (30mL/1mL) 중 335-5 (1.5 g, 1.35 mmol)의 용액에 NBS (2.70 g, 15 mmol)을 나누어서 부가했다. 혼합물을 물로 희석하고, EA (3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 10:1)로 정제하여 335-6 (1.5 g, 75 %)를 얻었다.
DMF (5mL) 중 335-6 (400 mg, 1.0 mmol)의 용액에 CF3TMS (1 mL) 및 LiOAc (10 mg 0.02 eq.)을 부가했다. 부가 후, 혼합물을, 335-6이 소비될 때까지 실온에서 교반했다. 혼합물을 암모니아수 (5 mL)으로 처리하고, 그 다음 실온에서 0.5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EA (50 mL)로 희석했다. 용액을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 1:1)로 정제하여 335-7 (205 mg, 50%)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 410.0 [M+H]+.
화합물 335을, 4-사이클로프로폭시-3-메톡시벤조산 및 335-7을 사용하여 286의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 335을 백색 고형물 (25 mg)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 594.1 [M+H]+.
실시예 140
화합물 302의 제조
Figure 112016025609935-pct00288
DMF (2 mL, 사용 전에 탈산소화됨) 중 302-1 (460 mg, 1.6 mmol)의 교반 혼합물에 PdCl2(PPh3)2 (114 mg, 0.16 mmol) 및 트리부틸(비닐)스탄난 (500 mg, 1.6 mmol)을 부가했다. 반응을 마이크로웨이브 조사 하에서 80 ℃에서 2 시간 동안 수행했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 EtOAc로 희석했다. 혼합물을 염수:물:NaHCO3 로 세정했다. 혼합물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 302-2를 실리카겔 칼럼을 통해 정제했다. LCMS: m/z 186.05 [M+H]+.
DMF (3mL) 중 302-2 (170 mg, 0.915 mmol)의 교반 혼합물에 NaH (37 mg, 0.915 mmol)을 부가했다. 혼합물을, 알릴 브로마이드 (96 μL, 1.09 mmol)을 부가하기 전에 10 분 동안 교반했다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 그 다음 EtOAc 및 10% NaHCO3 수용액으로 희석했다. 혼합물을 EtOAc로 워크업했다. 조 물질을 실리카겔 칼럼을 통해 정제하여 302-3을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: m/z 226.05 [M+H]+.
CH2Cl2 (3.5 mL) 중 302-3 (100 mg, 0.44 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 벤질리덴-비스(트리사이클로헥실포스핀) 디클로로루테늄 (12 mg, 0.014 mmol)을 부가했다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하고 그 다음 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 실리카겔 칼럼을 통해 정제하여 302- 4을 황갈색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 198.0 [M+H]+.
DME (2 mL, 사용 전에 탈산소화됨) 중 302-4 (70 mg, 0.35 mmol)의 교반 혼합물에 (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산 (74 mg, 0.43 mmol), PdCl2(PPh3)2, Cs2CO3 (0.4 mL, 2.65 M)의 용액을 부가했다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 110 ℃에서 1 시간 동안 수행하고 그 다음 EtOAc 및 물로 희석했다. 노르말 수성 워크업이 뒤따랐다. 조 물질을 실리카겔 칼럼을 통해 정제하여 302- 5을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 292.0 [M+H]+.
CH2Cl2 (2 mL) 중 302-5 (70 mg, 0.24 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 NaHCO3 (114 mg, 1.7 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난 (509 mg, 1.2 mmol)을 부가했다. 혼합물을 알코올이 소비될 때까지 실온에서 교반했다. 반응을 5% NaHSO3 및 포화 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭했다. 수성 층을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출했다. 유기 층들을 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 실리카겔 칼럼을 통해 정제하여 302-6을 얻었다. LCMS: m/z 290.0 [M+H]+.
THF (2 mL) 중 302-6 (40 mg, 0.138 mmol)의 교반 혼합물에 K2CO3 및 니트로메탄 (25 mg, 0.42 mmol)을 부가했다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 반응을 EtOAc로 희석하고, 물로 켄칭하고 염수로 세정했다. 수성 층을 EtOAc (2 x 25mL)로 추출했다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 302-7을 백색 고형물로서 얻었다; LCMS: m/z 351.0 [M+H]+.
EtOAc (0.5 mL) 중 302-7 (55 mg, 0.158 mmol)의 교반 혼합물에 SnCl2. 2H2O (106 mg, 0.47 mmol)을 부가했다. 혼합물을 환류에서 1 시간 동안 가열했다. 혼합물을 냉각하고 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 실리카겔 칼럼을 통해 정제하여 302-8을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: m/z 321.0 [M+H]+.
DMF (0.5 mL) 중 4-(2-플루오로에톡시)-3-메톡시벤조산 (33.8 mg, 0.156 mmol)의 교반 혼합물에 HATU (59.3 mg, 0.156 mmol) 및 DIPEA (40 mg, 0.26 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. DMF (0.5 mL) 중 화합물 302-8 (50 mg, 0.156 mmol)을 부가하고, 그 다음 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 반응을 NaHCO3 (10 mL)의 10% 수용액으로 켄칭했다. 혼합물을 DCM로 희석하고, 노르말 DCM에 의한 수성 워크업이 뒤따른다. 조 물질을 분취-HPLC를 통해 정제하여 302- 9을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 517.10 [M+H].
DCM (1 mL) 중 302-9 (30 mg, 0.058 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 데스-마틴 페리오디난 (172 mg, 0.41 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 반응을 5% NaHSO3 및 포화 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭했다. 수성 층을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출했다. 유기 층들을 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 HPLC을 통해 정제하여 302을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 515.05 [M+H].
실시예 141
화합물 303의 제조
Figure 112016025609935-pct00289
화합물 303을, EtOAc/EtOH 중 Pd/C를 사용하여 수소화 반응 조건 하에서 302와 반응시켜서 합성했다. LCMS: m/z 517.1 [M+H].
실시예 142
화합물 304의 제조
Figure 112016025609935-pct00290
DMF (0.5 mL) 중 3-메톡시-4-(2-((4-메톡시벤질)옥시)에톡시)벤조산 (40 mg, 0.12 mmol)의 교반 혼합물에 HATU (36 mg, 0.096 mmol) 및 DIPEA (25 mg, 0.192 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. DMF (0.5 mL) 중 화합물 304-1 (31 mg, 0.096 mmol)을 부가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 반응을 10% NaHCO3 (3 mL)으로 켄칭했다. 혼합물을 DCM로 희석하고, 노르말 DCM에 의한 수성 워크업이 뒤따른다. 조 물질을 분취- HPLC를 통해 정제하여 304- 2을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 635.1 [M+H].
DCM (1 mL) 중 304-2 (30 mg, 0.047 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 데스-마틴 페리오디난 (200 mg, 0.47 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 반응을 5% NaHSO3 및 포화 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭했다. 수성 층을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출했다. 유기 층들을 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 HPLC을 통해 정제하여 304-3을 백색 고형물로서 얻었다; LCMS: m/z 633.15 [M+H]+.
EtOH/EtOAc (1:1, 10 mL) 중 304-3 (20 mg, 0.031 mmol)의 교반 혼합물에 Pd/C (10 mg)를 부가했다. 혼합물을 H2 밸룬 하에 반응시켰다. 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축했다. 조 304-4를 추가 정제없이 사용했다; LCMS: m/z 635.15 [M+H]+.
DCM (1 mL) 중 304-4의 교반 혼합물에 0 ℃에서 TFA (0.3 mL)을 적가했다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고 그 다음 EtOAc로 희석했다. 반응을 포화 탄산수소나트륨으로 켄칭했다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 생성물을 분취-HPLC를 통해 정제하여 304을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 515.10 [M+H]+.
실시예 143
화합물 305의 제조
Figure 112016025609935-pct00291
DMF (8.8 mL) 중 305-1 (500 mg, 1.75 mmol)의 교반 혼합물에 0 ℃에서 NaH (144 mg, 3.6 mmol)을 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 5 분 동안 교반했다. 알릴 브로마이드 (222 mg, 1.75 mmol)을 부가하고, 혼합물을 0 ℃에서 20 분 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 5 분 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 켄칭했다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 305-2를 얻었다. LCMS: m/z 325.9 [M+H]+.
톨루엔 (3.5 mL) 중 305-2 (280 mg, 1.4 mmol) 및 AIBN (23 mg, 0.14 mmol)의 교반 혼합물에 Ar 하에서 환류에서 톨루엔 (1 mL) 중 트리부틸주석 하이드라이드 (407 mg, 1.4 mmol)의 용액을 5 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 환류에서 2 시간 동안 교반하고 그 다음 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 실리카겔 칼럼을 통해 정제하여 305-3을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: m/z 200.05 [M+H]+.
DME (2.4 mL, 사용 전에 탈산소화됨) 중 305-3 (170 mg, 0.85 mmol)의 교반 혼합물에 (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산 (163 mg, 0.94 mmol), PdCl2(PPh3)2 (93 mg, 0.13 mmol) 및 Cs2CO3 (0.6 mL, 4.25 M)의 용액을 부가했다. 반응을 마이크로웨이브 조사 하에서 110 ℃에서 1 시간 동안 수행했다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석했다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 실리카겔 칼럼을 통해 정제하여 305- 4을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 294.0 [M+H].
화합물 305-7을 302의 합성에 대해 기재된 방법과 유사하게 3개의 단계로 제조했다. 305-7 과 3-메톡시-4-(2-((4-메톡시벤질)옥시)에톡시)벤조산과의 커플링 그 다음 알코올 산화 및 탈보호로 305를 얻었다. LCMS: m/z 515.10 [M+H]+.
실시예 144
화합물 306의 제조
Figure 112016025609935-pct00292
THF (0.45 mL) 중 306-1 (30 mg, 0.047 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 Ar 하에서 사이클로프로필 마그네슘 브로마이드 (1.9 mL, 0.95 mmol)을 부가했다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고 그 다음 EtOAc로 희석했다. 반응을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭했다. 노르말 EtOAc에 의한 수성 워크업이 뒤따랐다. 조 물질을 실리카겔 칼럼을 통해 정제하여 306-2를 얻었다. LCMS: m/z 675.20 [M+H]+.
DCM (1 mL) 중 306-2 (30 mg, 0.052 mmol)의 교반 혼합물에 TFA (0.2 mL)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 그 다음 차가운 포화 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭했다. 수용액을 DCM로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 분취-HPLC를 통해 정제하여 306을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 555.10 [M+H]+.
실시예 145
화합물 307-312의 제조
Figure 112016025609935-pct00293
실시예 146
화합물 313의 제조
Figure 112016025609935-pct00294
THF(1 mL) 중 313-1 (45 mg, 0.092 mmol)의 교반 혼합물을 실온에서 Ar 하에서 THF (0.91 mL, 0.91 mmol) 중 t-BuMgCl의 용액을 부가했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭했다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고 층들을 분리했다. 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 유기 층들을 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 실리카겔 칼럼을 통해 정제하고 분취-HPLC을 통해 추가로 정제하여 313을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 549.15 [M+H]+.
실시예 147
화합물 314의 제조
Figure 112016025609935-pct00295
메틸마그네슘 브로마이드 (27 mL, THF 중 3.2 M, 87 mmol)을 Et2O (80 mL) 중 314-1 (5.0 g, 29 mmol)의 용액에 0 ℃에서 부가했다. 교반 1 시간 후, 티타늄 이소프로폭사이드 (8.2 mL, 29 mmol)을 부가하고, 반응을 50 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 엄청난 양의 셀라이트를 혼합물에 부가하고, 이것을 실온으로 냉각했다. 혼합물을 2N NaOH으로 염기성화하고 셀라이트를 통해 여과하고 CH2Cl2로 세정했다. 층들을 분리하고, 유기 층을 농축했다. 혼합물을 CH2Cl2 에서 재-용해시키고 1N HCl (3x)로 추출했다. 수성 추출물을 고형 K2CO3 으로 염기성화하고 EA로 역-추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 건조시키고 농축하여 조 314-2 (3.25 g)를 제공했다.
조 314-2 (3.28 g, 16 mmol)을 CH2Cl2 에서 용해시켰다. 벤질 클로로포르메이트 (2.3 mL, 16 mmol) 및 DIPEA (3.0 mL, 18 mmol)을 부가하고, 반응을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 1N HCl, 염수로 세정하고, 건조시키고 (황산나트륨), 농축했다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 314-3을 백색 고형물로서 얻었다.
DME (10 mL, 사용 전에 탈산소화됨) 중 314-3 (2 g, 5.9 mmol)의 교반 혼합물에 4,4,6-트리메틸-2-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보리난 (1.32 g, 5.9 mmol) 및 Cs2CO3 (6M, 3 mL), PdCl2(dppf) (461 mg, 0.59 mmol)의 용액을 부가했다. 혼합물을 110 ℃에서 마이크로웨이브 반응 조건 하에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석했다. 노르말 EtOAc에 의한 수성 워크업이 뒤따랐다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc:hex 0-20%)을 통해 정제하여 314-4 (1.3 g)을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다.
DME (5 mL, 사용 전에 탈산소화됨) 중 314-4 (1.3 g, 3.2 mmol)의 교반 혼합물에 3-클로로-4-플루오로페닐보론산 (550 mg, 3.2 mmol), Cs2CO3 (6M, 1.5 mL)의 용액, 및 PdCl2(dppf) (230 mg, 0.32 mmol)을 부가했다. 혼합물을 110 ℃에서 마이크로웨이브 반응 조건 하에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석했다. 노르말 EtOAc에 의한 수성 워크업이 뒤따랐다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc:hex 0-20%)을 통해 정제하여 314-5를 얻었다. LCMS: m/z 493.05 [M+H]+.
THF (10 mL) 중 tert-부틸 하이드록시카바메이트 (2 g, 15 mmol)의 교반 혼합물에 0 ℃에서 TsCl (2.8 g, 15 mmol) 및 TEA (2.2 mL, 15.8 mmol)을 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 20 분 동안 교반하고, 그 다음 실온으로 따뜻하게 하고 5 분 동안 교반했다. 혼합물을 DCM로 희석하고, 물로 세정했다. 노르말 DCM에 의한 수성 워크업이 뒤따른다. 조 물질을 실리카겔을 통해 정제하여 tert-부틸 토실옥시카바메이트를 백색 고형물로서 얻었다.
t-BuOH:물 (3:1, 3 mL 총 용적) 중 314-5 (950 mg, 1.9 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 칼륨 오스메이트 디히드레이트 (105 mg, 0.3 mmol) 및 tert-부틸 토실옥시카바메이트 (1 g, 3.8 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그 다음 물 및 DCM으로 희석했다. 노르말 DCM에 의한 수성 워크업이 뒤따른다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 314-6 (1.3 g, 80% 순수)를 얻었다. LCMS: m/z 626.20 [M+H]+.
화합물 314- 6 을 디옥산 (10 mL) 중 HCl의 용액 (4N)에서 실온에서 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조 314-7을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다. LCMS: m/z 526.05 [M+H]+.
DMF (1.5 mL) 중 4-사이클로프로폭시-3-메톡시벤조산 (350 mg, 1.69 mmol)의 교반 혼합물에 HATU (642 mg, 1.69 mmol) 및 DIPEA (735 mL, 4.2 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. DMF (2 mL) 중 화합물 314-7을 부가하고, 그 다음 10 분 동안 교반했다. 반응을 NaHCO3 (10 mL)의 10% 수용액으로 켄칭하고, 그 다음 DCM으로 희석했다. 노르말 DCM에 의한 수성 워크업이 뒤따른다. 조 물질을 분취-HPLC를 통해 정제하여 314-8을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 716.2 [M+H]+.
AcCN (3 mL) 중 314-8 (602 mg, 0.84 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 NaI (630 mg, 4.2 mmol) 및 TMSCl (453 mg, 4.2 mmol)을 부가했다. 혼합물을 개시 물질이 사라질 때까지 60 ℃로 따뜻하게 했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc:hex 0-50% 및 그 다음 MeOH:DCM 0-20%)로 정제했다. 생성물을 분취-HPLC로 추가로 정제하고 그 다음 HCl 염으로 전환하여 314를 얻었다. LCMS: m/z 582.2 [M+H]+.
실시예 148
화합물 315-317의 제조
Figure 112016025609935-pct00296
실시예 149
화합물 318의 제조
Figure 112016025609935-pct00297
EtOAc:EtOH:HOAc (5 mL:1.0 mL:0.1 mL) 중 318-1 (40 mg, 0.028 mmol)의 교반 용액에 Pd/C (20 mg)를 부가했다. 혼합물을 H2 밸룬 하에 두었다. 혼합물을 개시 물질이 소비될 때까지 몇 시간 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 플러그를 EtOAc (2 x 10 mL)로 세정했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 분취-HPLC를 통해 정제하여 318을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 548.15 [M+H]+.
실시예 150
화합물 319-322의 제조
Figure 112016025609935-pct00298
실시예 151
화합물 323의 제조
Figure 112016025609935-pct00299
THF (10 mL) 및 MeOH (10 mL) 중 323-1 (2.5 g, 14.2 mmol)의 용액에 NaBH4 (1.6 g, 42.1 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 반응을 1.0 N HCl으로 켄칭하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 용액을 건조시키고(황산마그네슘), 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 칼럼 (PE:EA 5:1) 상에서 정제하여 323-2을 무색 오일 (2.0 g, 79.1%)로서 얻었다.
323-2 (2.0 g, 11.2 mmol), 메틸 4-하이드록시-3-메톡시벤조에이트 (2.1 g, 11.5 mmol) 및 PPh3 (4.5 g, 17.3 mmol)의 용액을 건조 THF (40 mL)에서 0 ℃에서 N2 분위기 하에서 교반했다. DIAD (3.5 g, 17.5 mmol)을 5분의 기간 동안 적가하고, 용액을 50 ℃에서 3 시간 동안 교반되도록 했다. 개시 물질이 사라진 후, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 10:1)로 정제하여 323-3을 백색 고형물 (2.8 g, 73.7%)로서 얻었다; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz), δ = 7.62-7.60 (dd, J = 1.6 Hz, J = 10.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.34-7.25 (m, 5H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.96-4.93 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.36-4.32 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H),2.59-2.54 (m, 4H).
MeOH (15 mL) 중 323-3 (2.8 g, 8.2 mmol)의 혼합물에 탄소상 Pd(OH)2 (10%, 500 mg)을 N2 하에서 부가했다. 서스펜션을 진공 하에서 탈기하고 H2 로 퍼지했다(3x). 혼합물을 H2 (40 psi) 하에서 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 서스펜션을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 케이크를 MeOH로 세정했다. 조합된 여과물을 농축하여 조 323-4 (1.7 g, 84.5%)을 얻었고, 이것을 정제없이 사용했다.
DCM (10 mL) 중 323-4 (1.7 g, 6.7 mmol)의 혼합물에 DAST (3 mL)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 반응을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 0 ℃에서 켄칭하고 그 다음 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축 건조했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 15:1)로 정제하여 323- 5을 백색 고형물 (800 mg, 47.1%)로서 얻었다.
THF (5 mL) 중 323-5 (254 mg, 1.0 mmol) 및 수성 수산화리튬 (2 N, 1 mL)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 2N HCl로 중화하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 용액을 건조시키고 (황산마그네슘), 감압 하에서 증발시켜 323-6을 백색 고형물 (100 mg, 41.6%)로서 얻었다.
화합물 323을 314의 제조와 유사하게 제조했다. LCMS: m/z 614.15 [M+H]+.
실시예 152
화합물 324의 제조
Figure 112016025609935-pct00300
톨루엔 (2 mL) 중 324-1 (360 mg, 1.73 mmol) 및 NaF (7.3 mg, 0.173 mmol)의 교반 혼합물에 환류에서 트리메틸실릴-2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트를 1 시간에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 환류에서 1 시간 동안 가열하고 그 다음 실온으로 냉각했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 실리카겔 칼럼에 로딩하여 324-2를 얻었다. LCMS: m/z 259.05 [M+H]+.
THF:물 (1.0 mL:0.2 mL) 중 324-2 (320 mg, 1.24 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 수성 LiOH (155 mg, 3.7 mmol)을 부가했다. 혼합물을 2일 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 HCl 용액으로 산성화했다. 노르말 EtOAc에 의한 수성 워크업이 뒤따랐다. 조 324-3를 추가 정제없이 사용했다.
화합물 324을 314의 제조와 유사하게 제조했다. LCMS: m/z 618.15 [M+H]+.
실시예 153
화합물 325의 제조
Figure 112016025609935-pct00301
DMF (7 mL) 중 325-1 (0.5 g, 2.75 mmol)의 교반 혼합물에 Cs2CO3 (1.35 g, 4.12 mmol), 및 2,2,2-트리플루오로에틸 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플로오로부탄-1-설포네이트 (837 mg, 2.2 mmol)을 부가했다. 혼합물을 55 ℃에서 밤새 가열하고, 그 다음 EtOAc로 희석하고, 물로 세정했다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 실리카겔 칼럼을 통해 정제하여 325- 2을 백색 고형물로서 얻었다; LCMS: m/z 265.05 [M+H]+.
THF:물 (1 mL:0.1 mL) 중 325-2 (300 mg, 1.13 mmol)의 교반 혼합물에 수성 LiOH를 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1N HCl 수용액으로 산성화했다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 325- 3를 추가 정제없이 사용했다.
화합물 325을 314의 제조와 유사하게 제조했다. LCMS: m/z 624.1 [M+H]+.
실시예 154
화합물 326의 제조
Figure 112016025609935-pct00302
DMF (0.2 mL) 중 아세트산 (5 mg, 0.083 mmol)의 교반 혼합물에 HATU (3.1 mg, 0.083) 및 DIPEA (17 mg, 0.13 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반했다. DMF (0.8 mL) 중 326-1의 용액을 부가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 반응을 NaHCO3 (10 mL)의 10% 수용액으로 켄칭했다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 노르말 DCM에 의한 수성 워크업이 뒤따른다. 조 생성물을 분취-HPLC를 통해 정제하여 326을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 624.15 [M+H]+.
실시예 155
화합물 327-329의 제조
표 5
Figure 112016025609935-pct00303
Figure 112016025609935-pct00304
Figure 112016025609935-pct00305
실시예 156
화합물 330의 제조
Figure 112016025609935-pct00306
DCM (0.4 mL) 중 330-1 (20 mg, 0.034 mmol)의 교반 혼합물에 TEA (7 mg, 0.069 mmol) 및 MsCl (1 방울)을 부가했다. 혼합물을 20 분 동안 교반하고 서서히 실온으로 따뜻하게 하고 혼합물을 DCM으로 희석하고, 반응을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭했다. 수성 층을 DCM로 추출했다. 유기 층들을 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 분취-HPLC를 통해 정제하여 330을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 660.10 [M+H]+.
실시예 157
화합물 332의 제조
Figure 112016025609935-pct00307
DMF (0.2 mL) 중 332-1 (8 mg, 0.014 mmol)의 교반 혼합물에 DMF.DMA (0.2 mL)을 부가했다. 혼합물을, 개시 물질이 소비될 때까지90 ℃에서 교반했다. 조 혼합물을 감압 하에서 농축하고 추가 정제없이 사용했다.
DCM (0.5 mL) 중 이전의 단계로부터의 조 생성물의 교반 혼합물에 0 ℃에서 하이드라진 1수화물 (0.1 mL) 및 HOAc (0.05 mL)을 부가했다. 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 그 다음 30 분 동안 환류했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 반응을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭했다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 환원된 생성물 하에서 농축했다. 조 생성물을 분취-HPLC를 통해 정제하여 332을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 595.1 [M+H]+.
실시예 158
화합물 342의 제조
Figure 112016025609935-pct00308
t-BuOH:물 (3:1, 1.3 mL) 중 342-1 (50 mg, 0.15 mmol)의 교반 혼합물에 0 ℃에서 NMO (26 mg, 0.23 mmol) 및 칼륨 오스메이트 탈수화물 (5.5 mg, 0.016 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온으로 밤새 따뜻하게 하고, 그 다음 DCM 및 물로 희석했다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 342- 2을 갈색을 띤 오일 (50 mg, 91% 수율)로서 얻었다. LCMS: m/z 366.0 [M+H]+.
DCM (1 mL) 중 342-2 (50 mg, 0.136 mmol)의 교반 혼합물에 0 ℃에서 TsCl (52 mg, 0.273 mmol), TEA (60 μL, 0.41 mmol) 및 DMAP (2 결정)을 부가했다. 혼합물을 실온으로 따뜻하게 했다. 1 시간 동안 교반하고 그 다음 DCM으로 희석했다. 반응을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭했다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 실리카겔 칼럼을 통해 정제하여 342-3 (65 mg, 92% 수율)을 얻었다. LCMS: m/z 520.0 [M+H]+.
아세톤 (1 mL) 중 342-3 (128 mg, 0.246 mmol)의 교반 혼합물에 LiBr (64 mg, 0.74 mmol)을 부가했다. 혼합물을 환류에서 2 시간 동안 교반하고 실리카겔 칼럼에 로딩하여 342- 4을 무색 오일 (75 mg, 71% 수율)로서 얻었다. LCMS: m/z 427.95 [M+H]+.
DCM (1 mL) 중 342-4의 교반 혼합물에 0 ℃에서 DAST (58 mL, 0.44 mmol)을 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고 그 다음 실온으로 따뜻하게 하고 5 분 동안 교반했다. 반응을 차가운 수성 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭했다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 실리카겔 칼럼을 통해 정제하여 342-5 (56 mg, 74% 수율)을 얻었다. LCMS: m/z 429.95 [M+H]+.
DMF (2 mL) 중 342-5 (50 mg, 0.116 mmol)의 교반 혼합물에 테트라부틸암모늄 아자이드 (330 mg, 1.2 mmol) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (5 mg)를 부가했다. 혼합물을 95 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. 혼합물을 헥산:EtOAc로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 로딩하여 342-6을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: m/z 393.0 [M+H]+.
THF:물 (10:1, 1.1 mL) 중 342-6 (25 mg, 0.064 mmol)의 교반 혼합물에 트리페닐포스핀 (폴리머-결합된, 167 mg, 0.64 mmol)을 부가했다. 혼합물을 70 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고 셀라이트의 플러그를 통해 여과했다. 플러그를 EtOAc로 몇 번 세정했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 342-7을 추가 정제없이 사용했다. LCMS: m/z 367.0 [M+H]+.
DMF (0.5 mL) 중 (R)-4-(2-하이드록시프로폭시)-3-메톡시벤조산 (18 mg, 0.079 mmol)의 교반 혼합물에 HATU (36 mg, 0.095 mmol) 및 DIPEA (35 μL, 0.191 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. DMF (0.5 mL) 중 342-7의 용액을 부가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 반응을 탄산수소나트륨 (10 mL)의 10% 수용액으로 켄칭했다. 혼합물을 DCM로 희석하고, 노르말 DCM에 의한 수성 워크업이 뒤따른다. 조 물질을 분취-HPLC를 통해 정제하여 342을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 575.15 [M+H]+.
실시예 159
화합물 343의 제조
Figure 112016025609935-pct00309
화합물 343을 342에 대해 기재된 방법에 따라 제조했다. LCMS: m/z 574.10 [M+H]+.
실시예 160
화합물 344의 제조
Figure 112016025609935-pct00310
DMF (0.5 mL) 중 3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)벤조산 (35 mg, 0.095 mmol)의 교반 혼합물에 HATU (45 mg, 0.114 mmol) 및 DIPEA (35 μL, 0.19 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. DMF (0.5 mL) 중 344-1의 용액을 부가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 반응을 탄산수소나트륨 (5 mL)의 10% 수용액으로 켄칭했다. 혼합물을 DCM로 희석하고, 노르말 DCM에 의한 수성 워크업이 뒤따른다. 조 물질을 실리카겔 칼럼을 통해 정제하여 344- 2을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: m/z 637.15 [M+H]+.
DCM (1 mL) 중 344-2의 교반 혼합물에 TFA (0.4 mL)을 부가했다. 혼합물을 344-2이 소비될 때까지 실온에서 교반했다. 반응을 차가운 포화 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭했다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 실리카겔 칼럼을 통해 정제하여 344-3을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: m/z 517.1 [M+H]+.
DCM 중 을 344 -3 (30 mg, 0.058 mmol)의 교반 혼합물에 Cs2CO3 (47 mg, 0.145 mmol) 및 3-브로모피롤리딘-2-온 (11.4 mg, 0.07 mmol)을 부가했다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 70 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고 DCM으로 몇 번 세정했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 HPLC을 통해 추가로 정제하여 344을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 600.15 [M+H]+.
실시예 161
화합물 350의 제조
Figure 112016025609935-pct00311
THF (1 mL) 중 350-1 (57 mg, 0.21 mmol)의 교반 혼합물에 0 ℃에서 NaH (17 mg, 0.43 mmol)을 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 5 분 동안 교반하고, 그 다음 메틸 아이오다이드 (61 mg, 0.43 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 그 다음 EtOAc로 희석했다. 반응을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭했다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 실리카겔 칼럼을 통해 정제하여 350-2를 얻었다. LCMS: m/z 280.05 [M+H]+.
THF:MeOH:물 (1:0.4:0.1) 중 350-2 (50 mg, 0.17 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 수성 LiOH (36 mg, 0.86 mmol)을 부가했다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1N HCl 용액로 산성화했다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 350-3를 추가 정제없이 사용했다. LCMS: m/z 266.05 [M+H]+.
화합물 350을, 349에 대한 방법과 유사하게 제조했다. LCMS: m/z 612.1 [M+H]+.
실시예 162
화합물 351의 제조
Figure 112016025609935-pct00312
DCM (1 mL) 중 351-1 (15 mg, 0.0295 mmol)의 교반 혼합물에 0 ℃에서 아세트산 무수물 (10 mg, 0.09 mmol), TEA (20 μl) 및 DMAP (1 결정)을 부가했다. 혼합물을 알코올이 소비될 때까지 실온에서 교반했다. 반응을 포화 탄산수소나트륨 (5 mL)으로 켄칭했다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 HPLC을 통해 정제하여 352을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 549.10 [M+H]+.
실시예 163
화합물 352의 제조
Figure 112016025609935-pct00313
DMF (0.1 mL) 중 352-1 (25 mg, 0.047 mmol)의 교반 혼합물에 DMF. DMA (0.1 mL)을 부가했다. 혼합물을 개시 물질이 소비될 때까지 60 ℃에서 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 추가 정제없이 사용했다. DCM 중 교반 조 물질에 0 ℃에서 HOAc (3 방울) 및 메틸 하이드라진 (3 방울)을 부가했다. 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 20 분 동안 교반하고 가열 환류했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, DCM로 희석하고, 차가운 포화 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭했다. 수성 층을 DCM (3 x 10 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 분취-HPLC를 통해 정제하여 352을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 582.15 [M+H]+.
실시예 164
화합물 353의 제조
Figure 112016025609935-pct00314
THF (4 mL) 중 353-1 (53 mg, 0.11 mmol)의 용액에 MeMgCl (1 mL)을 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭했다. 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 조 물질을 분취-HPLC로 정제하여 353 (20 mg, 40%)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 469.3 [M+H]+.
실시예 165
화합물 354의 제조
Figure 112016025609935-pct00315
THF 중 i-PrMgCl (2.75 mL, 3.84 mmol)의 용액을 354-1 (1 g, 3.66 mmol)의 교반 혼합물에 -45 ℃에서 5 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 THF (1 mL) 중 사이클로부타논 (256 mg, 3.66 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온으로 밤새 따뜻하게 하고 교반했다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 반응을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭했다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 실리카겔 칼럼을 통해 정제하여 354-2을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: m/z 218 [M+H]+.
CH3CN (4 mL) 중 354-2 (0.4 g, 1.83)의 교반 혼합물에 0 ℃에서 H2SO4 (농축) (490 μL, 9.2 mmol)을 5 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 실온으로 따뜻하게 했다. 1 시간 동안 교반하고 그 다음 830 분 동안 0 ℃로 따뜻하게 했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 그 다음 EtOAc로 희석했다. 반응을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭했다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 실리카겔 칼럼을 통해 정제하여 354-3을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 258.95 [M+H]+.
단계 3-6을 314와 유사한 방식으로 수행하여 354을 제공했다. LCMS: m/z 636.15 [M+H]+.
실시예 166
화합물 355의 제조
Figure 112016025609935-pct00316
디옥산 (2 mL) 중4N HCl 중 354 (16 mg, 0.025 mmol)의 교반 혼합물에 6N HCl 수용액을 부가했다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 120 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, DCM로 희석하고, 차가운 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화했다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 분취-HPLC를 통해 정제하여 355을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 594.10 [M+H]+.
실시예 167
화합물 356의 제조
Figure 112016025609935-pct00317
DMF 중 356-1 (0.3 g, 1 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 Cs2CO3 (488 mg, 1.5 mmol), NaI (15 mg) 및 1-브로모-2-플루오로에탄 (127 mg, 1 mmol)을 부가했다. 혼합물을 밤새 45 ℃로 가열했다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 켄칭했다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 실리카겔 칼럼을 통해 정제하여 356-2를 얻었다. LCMS: m/z 345.1 [M+H]+.
화합물 356을, 314와 유사한 방법을 사용하여 4개의 단계로 제조했다. LCMS: m/z 628.15 [M+H]+.
실시예 168
화합물 357-361 및 363의 제조
표 6
Figure 112016025609935-pct00318
실시예 169
화합물 362의 제조
Figure 112016025609935-pct00319
DCM (1 mL) 중 336 (20 mg, 0.035 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 데스-마틴 페리오디난 (150 mg, 0.175 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 그 다음 5% NaHSO3 및 포화 탄산수소나트륨 용액으 로 켄칭했다. 수성 층을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출했다. 유기 층들을 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 HPLC을 통해 정제하여 362을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 571.1 [M+H]+.
실시예 170
화합물 364의 제조
Figure 112016025609935-pct00320
메틸마그네슘 브로마이드 (THF 중 1.4 M, 0.50 mL, 0.68 mmol)을 THF (2 mL) 중 브로모케톤 (0.163g, 0.45 mmol)의 용액에 0 ℃에서 부가했다. 30 분 후, 반응을 염화암모늄으로 켄칭하고 EA로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA:헥산)로 정제하여 364-2 (0.115 g, 68%)를 얻었다. LCMS: m/z 375.95 [M+H]+.
CH2Cl2 (3 mL) 중 364-2 (0.115 g, 0.31 mmol)의 용액에 0 ℃에서 DAST (81uL, 0.61 mmol)을 부가했다. 용액을 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨로 희석하고, EA로 추출했다. 조합된 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA:헥산)로 정제하여 364-3 (0.071 g, 61%)를 얻었다. LCMS: m/z 377.95 [M+H]+.
DMF (1 mL) 중 364-3 (0.071 g, 0.19 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 아자이드 (0.7 g, 0.94 mmol)을 부가했다. 용액을 3 시간 동안 90 ℃에서 교반하고 그 다음 EA로 희석했다. 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA:헥산)로 정제하여 364-4 (0.054 g, 84%)를 얻었다. LCMS: m/z 339.05 [M+H]+.
THF (1 mL) 및 물 (1 방울) 중 364-4 (0.054 g, 0.16 mmol)의 용액에 폴리머 지지된 트리페닐포스핀 (0.5 g, 1.5 mmol)을 부가했다. 용액을 2 시간 동안 60 ℃에서 교반했다. 혼합물을 EA로 희석하고, 여과하여 수지를 제거했다. 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 조 364-5 (0.032g, 63%)을 제공했고, 이것을 추가 정제없이 사용했다. LCMS: m/z 313.00 [M+H]+.
디이소프로필에틸아민 (52 uL, 0.31 mmol)을 DMF (1 mL) 중 4-(2-플루오로에톡시)-3-메톡시벤조산 (33 mg, 0.15 mmol), 364-5 (32 mg, 0.10 mmol) HBTU (62 mg, 0.16 mmol)의 용액에 부가했다. 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1N HCl, 포화 탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 364 (10.4 mg, 20%)를 얻었다. LCMS: m/z 509.05 [M+H]+.
실시예 171
화합물 365의 제조
Figure 112016025609935-pct00321
디이소프로필에틸아민 (0.13mL, 0.75 mmol)을 DMF (1 mL) 중 3-메톡시-4-(2-((4-메톡시벤질)옥시)에톡시)벤조산 (33 mg, 0.15 mmol), 365-1 (78 mg, 0.25 mmol) HATU (0.15 g, 0.40 mmol)의 용액에 부가했다. 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1N HCl, 포화 탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA:헥산)로 정제하여 365-2를 얻었다. LCMS: m/z 627.20 [M+H]+.
화합물 365-2 을, CH2Cl2 (1.0 mL) 중 TFA (0.25 mL)를 사용하여 실온에서 8 분 동안 탈보호했다. 반응을 차가운 탄산수소나트륨으로 켄칭하고 CH2Cl2 로 추출했다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 365 (10.4 mg, 8%)를 얻었다. LCMS: m/z 507.01 [M+H]+.
실시예 172
화합물 368의 제조
Figure 112016025609935-pct00322
화합물 368-1 (5.0 g, 39 mmol) 및 고형 NaHCO3 (5.0 g, 60 mmol)을 물 (40 mL)에서 현탁시키고 90 ℃로 가열했다. 포름알데하이드 (10 mL)을 8 시간에 걸쳐 나누어서 부가하고 반응을 90 ℃에서 밤새 가열했다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 6N HCl로 pH 1로 산성화했다. 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 여과하고, 여과물을 EA로 추출하여 368-2 (4.9 g, 79%)를 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.21 (d, J = 4.6, 1H), 7.20 (d, J = 4.6, 1H), 4.4 (s, 2H).
아이오도메탄 (4.5 mL, 72 mmol)을 DMF (60 mL) 중 368-2 (7.7 g, 48 mmol) 및 탄산칼륨 (13 g, 144 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 50 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EA로 희석하고, 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA:헥산)로 정제하여 368-3 (2.57 g, 31%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.20 (s, 2H), 4.6 (d, J = 6.0, 2H).
메탄설포닐 클로라이드 (1.4 mL, 0.18 mmol)을 CH2Cl2 (30 mL) 중 368-3 (2.57 g, 15 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (3.9 mL, 22 mmol)의 용액에 0 ℃에서 부가했다. 30 분 후, 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 1N HCl 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 DMF (10 mL)에서 용해시키고 시안화나트륨 (2.2 g, 44 mmol)으로 80 ℃에서 3 시간 동안 처리했다. 혼합물을 EA로 희석하고, 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA:헥산)로 정제하여 368-4 (1.13 g, 41%)를 얻었다. LCMS: m/z 183.03 [M+H]+.
Pd(dppf)Cl2 (0.45 g, 0.61 mmol)을 CH3CN (10 mL) 및 1M K2CO3 (5 mL) 중 368-4 (0.56g, 3.1mmol), 3-클로로-4-플루오로페닐 보론산 (0.80g, 4.6 mmol)의 용액에 부가했다. 반응 용기를 마이크로웨이브 조사 하에서 3 시간 동안 120 ℃에서 가열했다. 혼합물을 EA로 희석했다. 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA:헥산)로 정제하여 368-5 (0.70 g, 81%)를 얻었다. LCMS: m/z 277.05 [M+H]+.
수소화나트륨 (76 mg, 1.9 mmol)을 DMF (1 mL) 중 368-5 (0.21 g, 0.76 mmol)의 용액에 부가했다. 5분 후, 아이오도메탄 (0.14 mL, 2.3 mmol)을 부가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 반응을 염화암모늄으로 켄칭하고, EA로 희석했다. 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA:헥산)로 정제하여 368-6 (0.19 g, 81%)를 얻었다. LCMS: m/z 305.00 [M+H]+.
리튬 알루미늄 하이드라이드 (1.8 mL, THF 중 1M, 1.8 mmol)을 THF (5 mL) 중 368-6 (0.19 g, 0.61 mmol)의 용액에 부가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응을 고형 황산나트륨 10수화물의 부가로 켄칭하고 10 분 동안 교반했다. 고형물을 여과하고, 여과물을 농축하여 368-7 (0.16 g, 85%)를 얻었다. LCMS: m/z 309.05 [M+H]+.
화합물 368-8 및 368을 365와 동일한 방식으로 제조했다. 화합물 368-8: LCMS: m/z 624.3 [M+H]+. 화합물 368: LCMS: m/z 503.15 [M+H]+.
실시예 173
화합물 369의 제조
Figure 112016025609935-pct00323
메틸 바닐레이트 (0.25g, 1.4 mmol) 및 비닐 아세테이트 (0.25 mL, 2.7 mmol)을 톨루엔 (1 mL) 중 [IrCl(cod)]2 (9 mg, 0.014) 및 탄산나트륨 (52 mg, 0.49 mmol) 에 부가했다. 혼합물을 Ar로 씻어 내고 110 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하고 그 다음 EA로 희석했다. 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA:헥산)로 정제하여 369-1 (0.159 g, 55%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (dd, J = 1.6, 8.0, 1H), 7.0 (d, J = 8.4, 1H), 6.63 (dd, J = 6.0, 14, 1H), 4.87 (dd, J = 2.4, 14, 1H), 4.55 (dd, J = 2.0, 6.0, 1H), 2.92 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).
디에틸아연 (9 mL, 9.0 mmol)을 디클로로에탄 (3 mL) 중 369-1 (0.234 g, 1.1 mmol) 및 디아이오도에탄 (0.72 mL, 9.0 mmol)의 용액에 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그 다음 EA로 희석했다. 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA:헥산)로 정제하여 369-2 (0.121 g, 55%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (dd, J = 1.6, 8.0, 1H), 7.0 (d, J = 8.4, 1H), 6.63 (dd, J = 6.0, 14, 1H), 4.87 (dd, J = 2.4, 14, 1H), 4.55 (dd, J = 2.0, 6.0, 1H), 3.92 (s, 3H).
2N 수산화나트륨 (1 mL)을 메탄올 (3 mL) 중 369-2 (58 mg)의 용액에 부가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 1N HCl로 산성화하고 EA로 추출하여 369-3 (50 mg, 86%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, J = 1.95, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.30 (d, J = 1.95, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80-3.83 (m, 1H), 0.85-0.89 (m, 4H).
화합물 369를 364 와 유사한 방식으로 제조했다. LCMS: m/z 501.1 [M+H]+.
실시예 174
화합물 371의 제조
Figure 112016025609935-pct00324
이소부틸렌 (10 mL, 105 mmol)을 CH2Cl2 (15 mL) 중 메틸 바닐레이트 (1 g, 5.5 mmol) 및 H2SO4 (3 방울)의 용액에 밀봉된 용기에서 -40 ℃에서 부가했다. 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 2 내지 3일에 걸쳐 교반했다. 혼합물을 EA로 희석했다. 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA:헥산)로 정제하여 371-2 (0.161 g, 12%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, J = 6.26, 1H), 7.63 (d, J = 1.96, 1H), 7.09 (d, J = 8.26, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
화합물 371 와 유사한 방식으로 제조했다 364. LCMS: m/z 517.2 [M+H]+.
실시예 175
화합물 372의 제조
Figure 112016025609935-pct00325
플루오르화칼륨 (0.10 g, 1.7 mmol) 및 메틸 바닐레이트 (0.31 g, 1.7 mmol)을 메탄올 (5 mL)에서 15 분 동안 혼합했다. 혼합물을 농축하고, 디에틸 에테르 (2x)로 공-증발시켰다. 잔여물을 DMSO (2.0 mL)에서 용해시키고 디플루오로아이오도에탄 (0.36 g, 1.9 mmol)에 바이알에서 부가했다. 바이알을 Ar로 씻어 내고, 밀봉하고, 120 ℃에서 밤새 가열했다. 혼합물을 EA로 희석했다. 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA:헥산)로 정제하여 372-1 (0.060 g, 14%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 766 (dd, J = 1.95, 8.41, 1H), 7.59 (d, J = 1.95, 1H), 6.92 (d, J = 8.41, 1H), 6.00-6.30 (m, 1H), 4.24-4.31 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.91 (s, 3H).
화합물 372를 364와 유사한 방식으로 제조했다. LCMS: m/z 525.10 [M+H]+.
실시예 176
화합물 374의 제조
Figure 112016025609935-pct00326
요오드화나트륨 (1 mg)을 NMP (1.5 mL) 중 메틸 바닐레이트 (0.26 g, 1.4 mmol), 브로모사이클로부탄 (0.40 mL, 4.3 mmol), 탄산칼륨 (0.98 g, 4.3 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 180 ℃에서 1.5 시간 동안 가열하고 그 다음 EA로 희석했다. 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA:헥산)로 정제하여 374-1 (0.18 g, 54%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.3 (d, J = 8.41, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.41, 1H), 4.4-4.7 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
화합물 372- 2을 369와 유사한 방식으로 가수분해하고, 372를 364와 유사한 방식으로 제조했다. LCMS: m/z 568.9 [M+H]+.
실시예 177
화합물 375의 제조
Figure 112016025609935-pct00327
테트라부틸암모늄 아자이드 (0.33 g, 0.57 mmol)을 DMF (1 mL) 중 375-1 (60 mg, 0.16 mmol)에 부가하고, 혼합물을 80 ℃에서 5 시간 동안 가열했다. 혼합물을 EA로 희석했다. 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA:헥산)로 정제하여 375-2 (0.052 g, 96%)를 얻었다. LCMS: m/z 337.05 [M+H]+.
NaH (12 mg, 0.31 mmol)을 DMF (1 mL) 중 375-2 (52 mg, 0.15 mmol)에 부가했다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반했다. 아이오도메탄 (30 uL, 0.46 mmol)을 부가하고, 혼합물 반응을 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EA로 희석하고, 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA:헥산)로 정제하여 375-3 (0.052 g, 98%)를 얻었다. LCMS: m/z 351.05 [M+H]+.
화합물 375를 364와 유사한 방식으로 제조했다. LCMS: m/z 539.15 [M+H]+.
실시예 178
화합물 377의 제조
Figure 112016025609935-pct00328
Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0.02 mmol)을 CH3CN (0.5 mL) 및 1M K2CO3 (0.25 mL) 중 2,6-디클로로-3-플루오로피리딘 (0.20 g, 0.78 mmol) 및 1-(트리플루오로메틸)비닐보론산 헥실렌 글리콜 에스테르 (0.18 g, 0.86 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 1 시간 동안 110 ℃에서 가열했다. 반응을 EA로 희석하고, 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA:헥산)로 정제하여 377-1 (0.10 g, 47%)를 얻었다. LCMS: m/z 271.90 [M+H]+.
Pd(dppf)Cl2 (75 mg, 0.091 mmol)을 CH3CN (2 mL) 및 1M K2CO3 (0.5 mL) 중 377-1 (0.493 g, 1.8 mmol) 및 3-클로로-4-플루오로페닐 보론산 (0.38 g, 2.7 mmol)에 부가했다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 110 ℃에서 30 분 동안 가열했다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 1 시간 동안 110 ℃에서 가열했다. 혼합물을 EA로 희석하고, 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA:헥산)로 정제하여 377-2 (0.286 g, 33%)를 얻었다. LCMS: m/z 319.95 [M+H]+.
칼륨 오스메이트 (50 mg, 0.13 mmol)을 t-부탄올 (2 mL) 및 물 (0.6 mL) 중 377-2 (0.286g, 0.89 mmol) 및 tert-부틸 (토실옥시)카바메이트 (0.36 g, 1.3 mmol)의 서스펜션에 부가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 조 물질을 실리카겔 칼럼에 직접적으로 붓고 크로마토그래프피 (EA:헥산)를 수행하여 377-3. (0.162 g, 40%)를 얻었다. LCMS: m/z 398.83 [M+H]+.
디옥산 (2 mL) 중 4N HCl을 377-3 (0.16 g) 에 부가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하여 377- 4을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다. 화합물 377을 와 유사한 방식으로 제조했다 364. LCMS: m/z 506.20 [M+H]+.
실시예 179
화합물 378의 제조
Figure 112016025609935-pct00329
NaH (0.13 g, 3.1 mmol)을 DMF (3.0 mL) 중 메틸 바닐레이트 (0.44 g, 2.4 mmol) 및 2-아이오도프로판 (1.2 mL, 12 mmol)의 용액에 부가하고, 혼합물을 65 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 혼합물을 EA로 희석하고, 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA:헥산)로 정제하여 378-1 (0.50 g, 93%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.65 (dd, J = 1.95, 8.6, 1H), 7.55 (d, J = 1.96, 1H), 6.90 (d, J = 8.6, 1H), 4.61-4.66 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.39 (s, 3H).
화합물 378-1을 369와 유사한 방식으로 가수분해하여 378-2를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.74 (dd, J = 1.95, 8.6, 1H), 7.60 (d, J = 1.96, 1H), 6.92 (d, J = 8.6, 1H), 4.65-4.68 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.39 (s, 3H). 화합물 378를 364와 유사한 방식으로 제조했다. LCMS: m/z 557.10 [M+H]+.
실시예 180
화합물 379의 제조
Figure 112016025609935-pct00330
NaH (0.13 g, 3.1 mmol)을 DMF (3.0 mL) 중 메틸 바닐레이트 (0.44 g, 2.4 mmol) 및 클로로메틸메틸 설파이드 (0.24 mL, 2.8 mmol)의 용액에 부가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EA로 희석하고, 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA:헥산)로 정제하여 379-1 (0.57 g, 92%)를 얻었다.
MCPBA (0.9 g, 5.2 mmol)을 CH2Cl2 (3 mL) 중 379-1 (0.576 g, 2.4 mmol)에 부가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 탄산나트륨으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA:헥산)로 정제하여 379-2 (0.40 g, 70%)를 얻었다.
화합물 379- 2을 369와 유사한 방식으로 가수분해하여 379- 3를 얻었다. 화합물 379를 364와 유사한 방식으로 제조했다. LCMS: m/z 553.10 [M+H]+.
실시예 181
화합물 380의 제조
Figure 112016025609935-pct00331
2-브로모아세트아미드 (0.46 g, 3.4 mmol)을 DMF (1 mL) 중 메틸 3-플루오로-4-하이드록시벤조에이트 (0.29 g, 1.7 mmol) 및 탄산칼륨 (0.70 g, 5.0 mmol)에 부가하고, 혼합물을 1 시간 동안 65 ℃로 가열했다. 혼합물을 EA로 희석하고, 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 화합물 380- 1 을 EA로부터 결정화하고 여과로 수집하여 (0.27 g, 71%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, dmso-d 6): δ 7.67-7.42 (m, 2H), 7.50 (br. s, 1H), 7.38 (br. s, 1H), 7.11 (t, J = 8.62, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).
화합물 380-1을 369와 유사한 방식으로 가수분해하여 380-2를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, dmso-d 6): δ 7.63-7.69 (m, 2H), 7.49 (br. s, 1H), 7.38 (br. s, 1H), 7.08-7.11 (m, 1H), 4.61 (s, 2H). 화합물 380를 364와 유사한 방식으로 제조했다. LCMS: m/z 560.05 [M+H]+.
실시예 182
화합물 381의 제조
Figure 112016025609935-pct00332
2-브로모아세트아미드 (0.46 g, 3.4 mmol)을 DMF (1 mL) 중 메틸 3-브로모-4-하이드록시벤조에이트 (0.46 g, 1.7 mmol) 및 탄산칼륨 (0.70 g, 5.0 mmol)에 부가하고, 혼합물을 1 시간 동안 65 ℃로 가열했다. 혼합물을 EA로 희석하고, 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA:헥산)로 정제하여 381-1 (0.091 g, 24%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, dmso-d 6 ): δ 7.95 (d, J = 2.34, 1H), 7.90 (dd, J = 2.34, 8.61, 1H), 7.45 (br. s, 1H), 7.34 (br. s, 1H), 7.06 (d, J = 8.61, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
381-1을 369-2 와 유사한 방식으로 가수분해하여 381-2를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, dmso-d 6 ): δ 8.12 (d, J = 2.34, 1H), 7.87 (dd, J = 2.35, 6.0, 1H), 7.15 (d, J = 6.0, 1H), 4.87 (s, 2H).
화합물 381를 364와 유사한 방식으로 제조했다. LCMS: m/z 621.76 [M+H]+.
실시예 183
화합물 382의 제조
Figure 112016025609935-pct00333
디이소프로필에틸아민 (0.15 mL, 0.84 mmol)을 DMF (1 mL) 중 382-1 (0.10 g, 0.34 mmol), 3-메톡시-4-(2-((메토시벤질)옥시)에톡시)벤조산 (0.15 g, 0.51 mmol) 및 HATU (0.25 g, 0.67 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EA로 희석하고, 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA:헥산)로 정제하여 382-2 (0.15 g, 76%)를 얻었다. LCMS: m/z 581.15 [M+H]+.
화합물 382-2를, 368와 유사한 방식으로 탈보호하여 382-3을 얻었다. LCMS: m/z 461.10 [M+H]+.
탄산 세슘 (0.11 g, 0.33 mmol)을 DMF (1 mL) 중 382-3 (0.050 g, 0.11 mmol) 및 2-(Boc-아미노)에틸 브로마이드 (0.048 g, 0.22 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 70 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 혼합물을 EA로 희석하고, 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA:헥산)로 정제하여 382-4 (39 mg, 60%)를 얻었다. LCMS: m/z 604.20 [M+H]+.
디옥산 (1.5 mL, 4N) 중 염산을 382-4 (39 mg, 0.077 mmol)에 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 그 다음 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 382 (8 mg, 25%)를 얻었다. LCMS: m/z 503.95 [M+H]+.
실시예 184
화합물 383의 제조
Figure 112016025609935-pct00334
화합물 383-1을 364 와 유사한 방식으로 제조하여 383-2를 얻었다. LCMS: m/z 487.10 [M+H]+.
데스-마틴 페리오디난 (0.58 g, 1.4 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL) 중 383-2 (0.337 g, 0.69 mmol)의 교반 혼합물에 부가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 CH2Cl2, 탄산나트륨 및 염수로 희석하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 조 물질을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA:헥산)로 정제하여 383-3 (0.144 g, 43%)를 제공했다. LCMS: m/z 485.10 [M+H]+.
칼륨 tert-부톡사이드 (40 mg, 0.36 mmol)을 DMSO (1 mL) 중 트리메틸설폭소늄 아이오다이드 (65 mg, 0.30 mmol)에 부가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 화합물 383-3 (0.144 g, 0.30 mmol)을 DMSO (0.5 mL) 중 부가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EA로 희석하고, 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA:헥산)로 정제하여 383-4 (0.050 g, 33%)를 얻었다. LCMS: m/z 499.15 [M+H]+.
화합물 383-4 (0.050 g, 0.10 mmol)을 6N HCl (1 mL) 및 MeOH (1 mL)에서 용해시키고 60 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 혼합물을 농축하고, 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 383 (14 mg, 28%)를 얻었다. LCMS: m/z 517.10 [M+H]+.
실시예 185
화합물 384의 제조
Figure 112016025609935-pct00335
칼륨 tert-부톡사이드 (81 mg, 0.72 mmol)을 트리메틸설폭소늄 아이오다이드 (0.13 g, 0.60 mmol)의 용액에 DMSO (1 mL) 중 부가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 화합물 384-1 (0.329 g, 0.60 mmol)을 DMSO (0.5 mL) 중 부가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EA로 희석하고, 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA:헥산)로 정제하여 384-2 (0.11 g, 37%)를 얻었다. LCMS: m/z 499.15 [M+H]+.
화합물 384-2 (0.11 g, 0.22 mmol)을 6N HCl (1 mL) 및 MeOH (1 mL)에서 용해시키고 60 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 혼합물을 농축하고 MeOH (2 mL) 중 2N NaOH (2 mL)으로 2 시간 동안 처리했다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 384 (17 mg, 5%)를 얻었다. LCMS: m/z 517.10 [M+H]+.
실시예 186
화합물 385의 제조
Figure 112016025609935-pct00336
LDA (THF 중 2 M, 1.4 mL, 2.8 mmol)을 THF (10 mL) 중 385-1 (0.93 g, 2.5 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 적가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 15 분 동안 교반했다. N-플루오로벤젠설폰이미드 (1.2 g, 3.8 mmol)을 부가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 반응을 1N HCl로 켄칭했다. 혼합물을 EA로 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA:헥산)로 정제하여 385-2 (0.57 g, 59%)를 얻었다. LCMS: m/z 386.10 [M+H]+.
나트륨 보로하이드라이드 (0.12 g, 3.1 mmol)을 EtOH 중 385-2 (0.14 g, 0.36 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응을 1N HCl으로 켄칭하고 EA로 추출했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA:헥산)로 정제하여 385-3 (0.040 g, 33%)를 얻었다. LCMS: m/z 330.00 [M+H]+.
THF (1 mL) 중 화합물 385-3 (25 mg, 0.076 mmol)을 THF (0.5 mL) 중 NaH (3.0 mg, 0.076 mmol)에 부가하고, 혼합물 용액을 30 분 동안 교반했다. TBDMSCl (11 mg, 0.076 mmol)을 부가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응을 1N HCl으로 켄칭하고 EA로 추출했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA:헥산)로 정제하여 385-4 (0.014 g, 41%)를 얻었다. LCMS: m/z 444.10 [M+H]+.
트리플릭산 무수물 (45 uL, 0.27 mmol)을 CH2Cl2 (1 mL) 중 385-4 (60 mg, 0.14 mmol) 및 2,6-루티딘 (47 uL, 0.40 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 부가했다. 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 반응을 1N HCl로 켄칭하고 EA로 추출했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 조 트리플레이트를 즉시 NMP (0. 5 mL)에서 용해시키고 테트라부틸암모늄 아자이드 (0.39 g, 1.4 mmol)을 부가하고, 혼합물을 65 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 혼합물을 EA로 희석하고, 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 조 물질을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA:헥산)로 정제하여 385-5 (0.057 g, 114%)를 얻었다. LCMS: m/z 355.05 [M+H]+.
화합물 385-5를 364 와 유사한 방식으로 환원시켜 385- 6를 얻었다. LC/MS: [M+H] 329.00. 디이소프로필에틸아민 (62 uL, 0.36 mmol)을 DMF (1 mL) 중 385-6 (54 mg, 0.12 mmol), 4-사이클로프로폭시-3-메톡시벤조산 (37 mg, 0.18 mmol) 및 HBTU (81 mg, 0.21 mmol)의 용액에 부가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EA로 희석하고, 1 N HCl, 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 385 (14 mg, 22%)를 얻었다. LCMS: m/z 520.15 [M+H]+.
실시예 187
화합물 386의 제조
Figure 112016025609935-pct00337
메틸 마그네슘 브로마이드 (THF 중 1.4 M, 6.0 mL, 8.4 mmol)을 THF (20 mL) 중 에틸 2,6-디클로로이소니코티네이트 (0.74 g, 3.4 mmol)의 용액에 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응을 1N HCl으로 켄칭하고 EA로 추출했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 조 물질을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA:헥산)로 정제하여 386-2 (0.63 g, 88%)를 얻었다. LCMS: m/z 206.00 [M+H]+.
TBDMSOTf (2.6 mL, 12 mmol)을 CH2Cl2 (20 mL) 중 386-2 (0.80 g, 3.9 mmol) 및 2,6-루티딘 (2.3 mL, 19 mmol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응을 1N HCl으로 켄칭하고 EA로 추출했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 조 물질을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA:헥산)로 정제하여 386-3 (1.2 g, 96%)를 얻었다. LCMS: m/z 320.05 [M+H]+.
화합물 386-4, 386-5, 386-6, 386-7 및 386-8을 377와 유사한 방식으로 제조했다. 386-4: LCMS: m/z 350.10 [M+H]+. 386-5: LCMS: m/z 474.15 [M+H]+. 386-6: LCMS: m/z 607.20 [M+H]+. 386-7: LCMS: m/z 507.15 [M+H]+. 386-8: LCMS: m/z 697.25 [M+H]+.
TBAF (THF 중 1M, 0.13 mL, 0.13 mmol)을 386 -8 (25, mg, 0.043 mmol)의 용액에 부가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고, 386을 역상 HPLC로 정제하여 (5 mg, 20%)를 얻었다. LCMS: m/z 583.20 [M+H]+.
실시예 188
화합물 387의 제조
Figure 112016025609935-pct00338
화합물 314 (10 mg, 0.021 mmol)을 CH2Cl2 (1 mL)에서 용해시켰다. 에틸 이소시아네이트 (10 uL, 0.12 mmol)을 부가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 반응을 메탄올 (2 mL)으로 켄칭하고 농축했다. 화합물 314을 HPLC로 정제하여 (4.1 mg, 40%)를 얻었다. LCMS: m/z 653.20 [M+H]+.
실시예 189
화합물 388의 제조
Figure 112016025609935-pct00339
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (48 mg, 0.23 mmol)을 CH2Cl2 (1 mL) 중 318 (28 mg, 0.051 mmol) 및 아세트알데하이드 (9 uL, 0.16 mmol)의 용액에 부가했다. 추가의 아세트알데하이드 및 환원제를 30분 마다 5 시간 동안 부가했다. 반응을 염화암모늄으로 켄칭하고 CH2Cl2 로 추출했다. 화합물 388을 역상 HPLC로 정제하여 (14 mg, 50%)를 얻었다. LCMS: m/z 576.20 [M+H]+.
실시예 190
화합물 393의 제조
Figure 112016025609935-pct00340
NaH (9 mg, 0.22 mmol)을 DMF (1 mL) 중 393-1 (72 mg, 0.15 mmol)의 용액에 부가하고 15 분 동안 교반했다. 아이오도메탄 (18 uL, 0.29 mmol)을 부가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고 EA로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 조 물질을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA:헥산)로 정제하여 393-2 (51 mg, 66%)를 얻었다. LCMS: m/z 507.10 [M+H]+.
칼륨 오스메이트 (6 mg, 0.015 mmol)을 t-부탄올 (1 mL) 및 물 (0.33 mL) 중 393-2 (51 mg, 0.10 mmol) 및 tert-부틸 (토실옥시)카바메이트 (41 mg, 0.15 mmol)의 용액에 부가하고, 용액을 밤새 실온에서 교반했다. 조 물질을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA:헥산)로 정제하여 393-3 (0.025 g, 50%)를 얻었다. LCMS: m/z 640.20 [M+H]+.
HCl (디옥산 중 4N, 1 mL)을 393 -3 (0.025 g, 0.039 mmol) 에 부가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 용매를 증발로 제거하고 4-사이클로프로폭시-3-메톡시벤조산 (24 mg, 0.12 mmol), HATU (60 mg, 0.16 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (40 uL, 0.23 mmol)을 부가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 조 물질을 EA로 희석하고, 1N HCl, 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 393-4 (12 mg, 41%)를 제공했다. LCMS: m/z 730.15 [M+H]+.
Pd/C (10%, 3 mg)을 EtOH (3 mL) 중 393-4 (12 mg, 0.025 mmol)의 용액에 부가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에서 2 시간 동안 교반했다. 촉매를 여과로 제거하고, 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 393 (2.5 mg, 28%)를 제공했다. LCMS: m/z 563.20 [M+H]+.
실시예 191
화합물 394의 제조
Figure 112016025609935-pct00341
요오드화나트륨 (40 mg, 0.27 mmol)을 아세토니트릴 (3 mL) 중 393-4 (40 mg, 0.55 mmol) 및 클로로트리메틸실란 (35 uL, 0.27 mmol)의 용액에 부가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EA로 희석하고, 포화 Na2(SO2)3, 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 394를 제공했다. LCMS: m/z 597.15 [M+H]+.
실시예 192
화합물 395의 제조
Figure 112016025609935-pct00342
화합물 395- 2을 364와 유사한 방식으로 제조했다. LCMS: m/z 706.20 [M+H]+. 화합물 395을 396와 유사한 방식으로 제조했다. LCMS: m/z 607.10 [M+H]+.
실시예 193
화합물 396의 제조
Figure 112016025609935-pct00343
화합물 396- 2을 364와 유사한 방식으로 제조했다. LC/MS:m/z 714.20 [M+H]. HCl (디옥산 중 4N, 2 mL)을 396 -2 (80 mg, 0.11 mmol) 에 부가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하여 휘발성 성분을 제거하고, 396을 역상 HPLC로 정제하여 (11 mg, 15%)를 얻었다. LCMS: m/z 615.15 [M+H]+.
실시예 194
화합물 397의 제조
Figure 112016025609935-pct00344
메탄설포닐 클로라이드 (0.30 mL, 4.0 mmol)을 CH2Cl2 (30 mL) 중 397-1 (0.70 g, 2.7 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.93 mL, 5.3 mmol)의 용액에 0 ℃에서 30 분 동안 적가했다. 혼합물을 1N HCl, 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (EA:헥산)으로 정제하여 397-2 (0.59 g, 85%)를 제공했다. LCMS: m/z 349.95 [M+H]+.
시안화나트륨 (0.14 g, 2.8 mmol)을 에탄올 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 397-2 (0.59 g, 2.3 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 50 ℃에서 30 분 동안 가열했다. 혼합물을 EA물로 희석하고, 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (EA:헥산)으로 정제하여 397-3 (0.15 g, 23%)를 제공했다. LCMS: m/z 280.95 [M+H]+.
NaH (65 mg, 1.6 mmol)을 DMF (1 mL) 중 397-3 (0.15 g, 0.54 mmol)의 용액에 부가하고 5 분 동안 교반했다. 아이오도메탄 (0.16 mL, 3.0 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 염화암모늄으로 켄칭하고 EA로 추출했다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (용출물: EA:헥산)로 정제하여 397-4 (0.123 g, 72%)를 제공했다. LCMS: m/z 308.95 [M+H]+.
보란-디메틸설파이드 (0.11 mL, 0.11 mmol)을 THF (2 mL) 중 397-4 (0.123 g, 3.9 mmol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 55 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 반응을 6N HCl로 켄칭하고 55 ℃에서 15 분 동안 가열했다. 휘발성 성분을 증발로 제거하고, 397-5를 추가 정제없이 사용했다. LCMS: m/z 313.00 [M+H]+.
벤질 클로로포르메이트 (85 uL, 0.59 mmol)을 CH2Cl2 (2 mL) 중 397-5 (3.9 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.20 mL, 1.2 mmol)의 용액에, 및 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EA물로 희석하고, 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (EA:헥산)으로 정제하여 397-6 (0.15 g, 87%)를 제공했다. LCMS: m/z 447.05 [M+H]+.
화합물 397-7을 364와 유사한 방식으로 제조했다. LCMS: m/z 507.10 [M+H]+. 화합물 397-8을 377와 유사한 방식으로 제조했다. LCMS: m/z 640.15 [M+H]+. 화합물 397-9을 377와 유사한 방식으로 제조했다. LCMS: m/z 730.15 [M+H]+. 화합물 397을 394와 유사한 방식으로 제조했다. LCMS: m/z 597.20 [M+H]+.
실시예 195
화합물 366, 367, 370, 373, 376, 389, 390, 391 및 392의 제조
표 7
Figure 112016025609935-pct00345
Figure 112016025609935-pct00346
실시예 196
화합물 246 및 247의 제조
Figure 112016025609935-pct00347
화합물 370 (270 mg, 0.49 mmol)을 SFC를 통해 분리하여 2개의 거울상이성질체: 246 (100 mg, 74.0%) 및 247 (110 mg, 81.5%)를 얻었다. 246: +ESI-MS:m/z 555.1 [M+H]+. 247: +ESI-MS:m/z 555.1 [M+H]+.
실시예 197
화합물 398의 제조
Figure 112016025609935-pct00348
DMF (1.5 mL) 중 4-(2-아미노-2-옥소에톡시)-3-메톡시벤조산 (70 mg, 0.31 mmol)의 교반 혼합물에 HATU (90 mg, 0.237 mmol) 및 DIPEA (84 μL, 0.474 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. DMF (0.5 mL) 중 2-아미노-1-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메톡시피리딘-2-일)-1-사이클로프로필에탄-1-올을 부가했다. 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 그 다음 탄산수소나트륨 (10 mL)의 10% 수용액으로 켄칭했다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 노르말 DCM에 의한 수성 워크업이 뒤따른다. 조 물질을 분취-HPLC를 통해 정제하여 398을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 544.15 [M+H]+.
실시예 198
화합물 399의 제조
Figure 112016025609935-pct00349
화합물 399을 398과 유사한 방식으로 제조했다. LCMS: m/z 716.2 [M+H]+.
실시예 199
화합물 400의 제조
Figure 112016025609935-pct00350
DMF (2.0 mL) 중 400-1 (50 mg, 0.088 mmol, 314의 제조 동안에 수득됨)의 교반 혼합물에 Cs2CO3 (143 mg. 0.44 mmol) 및 MeI (38 mg. 0.264 mmol)을 부가했다. 혼합물을, 개시 물질이 소비될 때까지 실온에서 교반했다. 조 물질을 EtOAc 및 물로 희석했다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 화합물 400을 HPLC을 통해 정제하여 400을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 610.15 [M+H]+.
실시예 200
화합물 401의 제조
Figure 112016025609935-pct00351
DMF (2.5 mL, 탈산소화됨) 중 401-1 (460 mg, 1.6 mmol)의 교반 혼합물에 PdCl2(PPh3)2 (32 mg, 0.045 mmol), CuI (26 mg, 0.136 mmol), 피페리딘 (0.35 mL) 및 트리메틸(프로프-2-인-1-일)실란 (180 mg, 1.6 mmol)을 부가했다. 혼합물에 대해 60 ℃에서 3 시간 동안 마이크로웨이브 조사를 적용했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 EtOAc로 희석했다. 혼합물을 염수, 물 및 탄산수소나트륨으로 세정했다. 혼합물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 실리카겔 칼럼을 통해 정제하여 401- 2을 황색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 198.05 [M+H]+.
DME (3 mL, 탈산소화됨) 중 401-2 (110 mg, 0.56 mmol)의 교반 혼합물에 (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산 (191 mg, 1.1 mmol), PdCl2(dppf)2 및 Cs2CO3 (0.6 mL, 3.7 M)의 용액을 부가했다. 혼합물에 대해 마이크로웨이브 조사 하에서 110 ℃에서 4 시간 동안 적용했다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석했다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 실리카겔 칼럼을 통해 정제하여 401-3을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 292.0 [M+H]+.
화합물 401-6을, 302을 제조하기 위한 것과 유사한 방법을 사용하여 3개의 단계로 제조했다. LCMS: m/z 321.0 [M+H]+. 화합물 401-6을 3-메톡시-4-(2-((4-메톡시벤질)옥시)에톡시)벤조산과 커플링하고 그 다음 알코올 산화 및 탈보호하여 401를 얻었다. LCMS: m/z 513. 05 [M+H]+.
실시예 201
화합물 402의 제조
Figure 112016025609935-pct00352
디이소프로필에틸아민 (24 uL, 0.14 mmol)을 DMF (1 mL) 중 402-1 (21 mg, 0.045 mmol), 3-메톡시-4-[(메틸카바모일)메톡시]벤조산 (22 mg, 0.090 mmol) 및 HATU (38 mg, 0.099 mmol)의 용액에 부가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EA로 희석하고, 1N HCl, 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 조 물질을 역상 HPLC로 정제하여 402 (7.5 mg)를 제공했다. LCMS: m/z 586.05 [M+H]+.
실시예 202
화합물 403, 404 및 405의 제조
Figure 112016025609935-pct00353
DMF (50 mL) 중 403-1 (6.0 g, 32.97 mmol) 및 K2CO3 (9.12 g, 66.1 mmol)의 용액에 2-브로모아세토니트릴 (4.98 g, 39.52 mmol)을 적가했다. 혼합물을 80 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, EA (3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (5~10% EA:PE)로 정제하여 402-2을 무색 오일 (5.1 g, 70 %)로서 얻었다.
MeOH:H2O (2:1, 90 mL) 중 402-2 (8.0 g, 36.2 mmol)의 용액에 NaOH (2.9 g, 72.4 mmol)을 부가하고, 혼합물을 50 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, EA (2 x 50 mL)로 추출했다. 수성 층을 2.0 M HCl 용액을 사용하여 pH 4.0로 산성화했다. 수성 상을 EA (2 x 150 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축하여 403-3 (5.6 g, 70%)를 얻었다.
DMF (15 mL) 중 403-3 (530 mg, 2.35 mmol)의 용액에 DIPEA (590 mg, 7.04 mmol) 및 HATU (885 mg, 2.35 mmol)을 부가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 2-아미노-1-(6-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5-메톡시피리딘-2-일)에탄올 (403-4, 800 mg, 2.35 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, EA (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 1:1)로 정제하여 403-5 (1.0 g, 77.5%)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 547.9 [M+H]+.
DCM (20 mL) 중 403-5 (600 mg, 1.10 mmol)의 용액에 DMP (948 mg, 2.2 mmol)을 나누어서 부가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화 Na2S2O3 용액 및 염수로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 크로마토그래피로 정제하여 403-6을 백색 고형물 (400 mg, 66.7%)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 546.1 [M+H]+.
THF (20 mL) 중 403-6 (400 mg, 0.73 mmol)의 용액에 CH3MgBr (2.4 mL, 7.3 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출했다. 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 분취-HPLC로 정제하여 403 (60 mg)을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 562.1 [M+H]+.
화합물 403 (~45 mg)을 SFC 분리를 통해 분리하여 2개의 이성질체: 404 (10.0 mg) 및 405 (12.5 mg)를 얻었다. 404: +ESI-MS:m/z 562.1 [M+H]+. 405: +ESI-MS:m/z 562.0 [M+H]+.
실시예 203
화합물 406 및 407의 제조
Figure 112016025609935-pct00354
THF (4 mL) 중 406-1 (540 mg, 1.53 mmol)의 용액에 사이클로프로필마그네슘 브로마이드 (4 mL, THF 중 0.5M)을 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 크로마토그래피 (PE:EA 10:1)로 정제하여 406-2 (400 mg, 70%)를 얻었다.
화합물 406-2 (400 mg, 1.0 mmol)을토클레이브 내에서, 농축된 암모니아수 (10 mL) 및 에탄올 (10 mL)으로 처리하고 오. 밀봉 후 혼합물을 교반하면서 80 ℃로 10 시간 동안 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, EA (30 mL)로 희석했다. 혼합물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축하여 406-3을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다. +ESI-MS:m/z 337.1 [M+H]+.
화합물 406-6을, 4-(2-플루오로에톡시)-3-메톡시벤조산 및 406-3을 사용하여 403의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (EA:PE 1:1)로 정제하여 406- 4을 백색 고형물 (201 mg, 73%)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 533.1 [M+H]+. 화합물 406-4를 SFC 분리를 통해 분리하여 2개의 이성질체: 406 (60 mg) 및 407 (65 mg)를 얻었다. 406: +ESI-MS:m/z 533.1 [M+H]+. 407: +ESI-MS:m/z 533.1 [M+H]+.
실시예 204
화합물 408 및 409의 제조
Figure 112016025609935-pct00355
THF (4 mL) 중 408-1 (560 mg, 0.2 mmol)의 용액에 MeMgCl (1 mL, Et2O 중3 M)을 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 THF (10 mL) 중 CBr4 (5 g)으로 켄칭했다. 혼합물을 EA (50 mL)로 희석했다. 용액을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔로 정제하여 408-2 (402 mg, 70%)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 577.1 [M+H]+.
N2 분위기 하에서, 자석 교반 바를 구비한 50 mL 플라스크에 208-3 (300 mg, 0.75 mmol), 408-2 (290 mg, 0.5 mmol), Pd(dppf)Cl2 (8 mg, 1 mmol%), KF (180 mg, 3.0 mmol), 및 디옥산:H2O (20 mL:5mL)을 충전했다. 혼합물을 10 시간 동안 100 ℃에서 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (50 mL) 및 EA (50 mL)로 희석했다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 EA (2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 10:1)로 정제하여 408-3을 고형물 (280 mg, 70%)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 774.5 [M+H]+.
디옥산 (8 mL) 중 408-3 (280 mg, 0.36 mmol)의 용액에 농축HCl (2 mL)을 부가했다. 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (15 mL) 및 EA (20 mL)로 희석했다. 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 분취-HPLC로 정제하여 408-4 (189 mg)를 얻었다.
화합물 408-4 (189 mg)을 SFC 분리를 통해 분리하여 2개의 거울상이성질체: 408 (60 mg) 및 409 (65 mg)를 얻었다. 408: +ESI-MS:m/z 524.1 [M+H]+. 409: +ESI-MS:m/z 524.1 [M+H]+.
실시예 205
화합물 410 및 411의 제조
Figure 112016025609935-pct00356
화합물 410-3을, 410-1 및 410- 2을 사용하여 403의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 조 물질을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE:아세톤 5:1)로 정제하여 410-3 (1.8 g, 89 %)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 628.1 [M+H]+.
화합물 410- 4을, 403의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 조 410-4 을 (0.8 g, 52.3%)로 얻었다. +ESI-MS:m/z 626.1 [M+H]+. 화합물 410- 5을, 403의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 조 410-5를 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE:아세톤 5:1)으로 정제하여 410-5 (496 g, 51 %)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 642.1 [M+H]+. 화합물 410- 5을, 403의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 조 410- 6 을 분취-HPLC로 정제하여 410-6 (302 mg, 70 %)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 512.1 [M+H]+. 화합물 410-5를 SFC 분리를 통해 분리하여 410 (30 mg) 및 411 (28 mg)를 얻었다. 410: +ESI-MS:m/z 512.1 [M+H]+. 411: +ESI-MS:m/z 512.1 [M+H]+.
실시예 206
화합물 412 및 413의 제조
Figure 112016025609935-pct00357
화합물 412 및 413 을, 412-1 및 에티닐 마그네슘 브로마이드를 사용하여 403의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 생성물을 분취-HPLC 및 SFC 분리로 정제했다. 412 (30 mg) 및 413 (32 mg)을 백색 고형물로서 얻었다. 412: +ESI-MS:m/z 516.9 [M+H]+. 413: +ESI-MS:m/z 516.9 [M+H]+.
실시예 207
화합물 414, 415 및 416의 제조
Figure 112016025609935-pct00358
라세미 414을, 412-1 및 (R)-4-(2-하이드록시프로폭시)-3-메톡시벤조산을 사용하여 403의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 414을 백색 고형물 (150 mg)를 얻었다. 화합물 414를 SFC 분리를 통해 분리하여 2개의 거울상이성질체: 415 (35 mg) 및 416 (38 mg)를 얻었다. 415: +ESI-MS:m/z 519.1 [M+H]+. 416: +ESI-MS:m/z 519.0 [M+H]+.
실시예 208
화합물 417 및 418의 제조
Figure 112016025609935-pct00359
화합물 417 및 418 을, 412-1 및 (S)-4-(2-하이드록시프로폭시)-3-메톡시벤조산을 사용하여 403의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 417 (36 mg) 및 418 (39 mg)를 얻었다. 417: +ESI-MS:m/z 518.9 [M+H]+. 418: +ESI-MS:m/z 518.9 [M+H]+.
실시예 209
화합물 419, 420 및 421의 제조
Figure 112016025609935-pct00360
디옥산:H2O (4:1, 20 mL) 중 419-1 (1.0 g, 2.32 mmol)의 용액에 NaHCO3 (584.6 mg, 6.96 mmol)을 한번에 부가하고 Boc2O (657.5 mg, 3.02 mmol)을 나누어서 부가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했고, 그 다음 물 (50 mL) 및 EA (50 mL)로 희석했다. 수성 상을 EA (2 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 4:1)로 정제하여 419-2 (1.2 g, 97%)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 532.3 [M+H]+.
DCM (20 mL) 중 419-2 (1.2 g, 2.26 mmol)의 용액에 DMP (1.95 g, 4.52 mmol)을 나누어서 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 포화 아황산나트륨 용액 (50 mL)으로 켄칭하고, CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 크로마토그래피로 정제하여 419-3을 백색 고형물 (1.0 g, 83.3%)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 530.3 [M+H]+.
THF (15 mL) 중 419-3 (1.0 g, 1.89 mmol)의 용액에 CH3MgBr (6.30 mL, 18.90 mmol)을 0 ℃에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 3:1~2:1)로 정제하여 419- 4을 백색 고형물 (605 mg, 58.3%)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 546.2 [M+H]+.
디옥산 (16 mL) 중 419-4 (600 mg, 1.1 mmol)의 용액에 농축 HCl (8 mL)을 부가했다. 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화하고, EA (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축하여 419-5 (301 mg, 87%)를 얻었다.
화합물 419을, 419-5 및 4-(2-아미노-2-옥소에톡시)-3-메톡시벤조산을 사용하여 403의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 491을 백색 고형물 (90 mg)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 523.1 [M+H]+.
화합물 419 (90 mg, 0.172 mmol)을 SFC 분리를 통해 분리하여 2개의 거울상이성질체: 420 (15.0 mg) 및 421 (22.0 mg)를 얻었다. 420: +ESI-MS:m/z 523.1 [M+H]+. 421: +ESI-MS:m/z 523.1 [M+H]+.
실시예 210
화합물 422 및 423의 제조
Figure 112016025609935-pct00361
THF (10 mL) 중 422-1 (100 mg, 0.575 mmol)의 용액에 NaBH4 (44 mg, 1.1 mmol)을 부가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출했다. 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 조 물질을 크로마토그래피 (PE:EA 20:1 내지 5:1)로 정제하여 422-2 (90 mg, 89.1 %)를 얻었다.
THF (15 mL) 중 422-2 (534 mg, 3.0 mmol), 메틸 4-하이드록시-3-메톡시벤조에이트 (546 mg, 3.0 mmol) 및 PPh3 (786 mg, 3.0 mmol)의 용액에 0 ℃에서 DIAD (606 mg, 3.0 mmol)을 적가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭했다. 혼합물을 DCM (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 플래시 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 422-3 (667 mg, 66%)를 얻었다.
MeOH (20 mL) 중 422-3 (2.0 g, 5.85 mmol) 및 Pd(OH)2 (0.2 g)의 용액을 H2 분위기 하에서 (50 psi) 하에서 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켜 조 422-4 (1.5 g)을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다.
THF (10 mL) 중 422-4 (150 mg, 0.597 mmol)의 용액에 0 ℃에서 NaH (47.8 mg, 1.195 mmol)을 부가하고, 혼합물을 0 ℃에서 0.5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 SEMCl (149 mg, 0.896 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 30 분에 걸쳐 실온으로 따뜻하게 했다. 반응을 물로 켄칭하고, EA (2 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 20:1)로 정제하여 422-5 (110 mg, 48.2 %)를 얻었다.
보조용매 THF:H2O (1:1, 10 mL) 중 422-5 (600 mg, 1.57 mmol)의 용액에 NaOH (126 mg, 2 mL 물 중3.14 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 유기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수성 층을 1M HCl 용액으로 pH 4~5로 산성화했다. 혼합물을 EA (2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축하여 422-6 (480 mg, 83.0 %)를 얻었다.
화합물 422-8을, 422-6 및 422-7을 사용하여 403의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 422-8을 백색 고형물 (180 mg, 66.9 %)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 661.0 [M+H]+.
HCl:디옥산 (4M, 15 mL) 중 422-8 (180 mg, 0.273 mmol)의 서스펜션을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조 422-9를 얻었다. 잔여물을 포화 탄산수소나트륨(10 mL)로 희석하고, EA (2 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 5:1 내지 1:1)로 정제하여 422-9 (90 mg, 62.3 %)를 얻었다.
화합물 422-9 (90 mg)을 SFC 분리로 분리하여 2개의 거울상이성질체: 422 (25 mg) 및 423 (27 mg)를 얻었다. 422: +ESI-MS:m/z 531.0 [M+H]+. 423: +ESI-MS:m/z 531.0 [M+H]+.
실시예 211
화합물 424의 제조
Figure 112016025609935-pct00362
CH3CN (50 mL) 중 424-1 (1.05 g, 3.0 mmol) 및 18-crowm-6 (800 mg, 3.1 mmol)의 용액에 CsF (900 mg, 6.0 mmol)을 부가했다. 혼합물을 가열 환류했다. 1 시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 10:1)로 정제하여 424-2을 백색 고형물 (360 mg, 40 %)로서 제공했다.
자석 교반 바를 구비한 50 mL 둥근바닥 플라스크에 424-2 (360 mg, 1.2 mmol), MeNO2 (5 mL) 및 Et3N (303 mg, 3.0 mmol)을 충전했다. 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반하고 그 다음 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:DCM 2:1)로 정제하여 424-3 (270 mg, 63%)를 얻었다.
MeOH (10 mL) 중 424-3 (271 mg, 0.75 mmol) 및 NiCl2 (127 mg, 1 mmol)의 교반 혼합물에 NaBH4 (380 mg, 1.0 mmol)을, 개시 물질이 소비될 때까지 나누어서 부가했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (EA:EtOH 10:1)로 정제하여 424- 4을 무색 오일 (130 mg, 50%)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 328.8 [M+H]+.
화합물 424을, 424-4 및 4-(2-하이드록시에톡시)-3-메톡시벤조산을 사용하여 403의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 생성물을 분취-HPLC로 정제했다. 화합물 424을 백색 고형물 (180 mg, 66.9 %)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 523.2 [M+H]+.
실시예 212
화합물 425의 제조
Figure 112016025609935-pct00363
화합물 425-3을, 425-1 및 425- 2을 사용하여 403의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 1:1)로 정제하여 425-3 (190 mg)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 654.9 [M+H]+.
디옥산 (15 mL) 중 425-3 (190 mg, 0.29 mmol)의 용액에 농축 HCl (5.0 mL)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화하고 EA (3 x 10 mL)로 추출했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔여물을 분취-HPLC로 정제하여 425 (21 mg, 13.5%)을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 534.9 [M+H]+.
실시예 213
화합물 426의 제조
Figure 112016025609935-pct00364
HCl (6 N, 300 mL) 중 426-1 (16.2 g, 90mmol)의 교반 용액에 0 ℃에서 물 (15 mL) 중NaNO2 (6.90 g, 99 mmol)의 용액에 적가했다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 그 다음 물 (150 mL) 중 KI (75 g, 450 mmol)의 용액으로 처리했다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고 그 다음 EA (4 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 10:1)로 정제하여 426-2 (21.2 g, 80.5%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다.
THF(150 mL) 중 426-2 (8.77 g, 30 mmol), CuI (1.14 g, 6 mmol), PdCl2(PPh3)2 (1.05 g, 1.5 mmol) 및 NEt3(21 mL, 150 mmol)의 서스펜션에 프로피올성 알코올 (3.36 g, 60 mmol)을 N2 분위기 하에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 그 다음 셀라이트 패드를 통해 여과했다. 여과물을 농축 건조하고 잔여물을 EA (200 mL)로 희석했다. 용액을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 1:1)로 정제하여 426-3 (5.1 g, 77.3%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다.
MeOH (100 mL) 중 426-3 (2.2 g, 10 mmol)의 용액에 Pd/C (0.5 g)을 N2 하에서 부가했다. 혼합물을 탈기하고 수소 (3x)로 재충전했다. 혼합물을 H2 분위기 (40 psi) 하에서 밤새 교반했다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과물을 진공에서 농축하여 조 426-4를 얻었다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 1:1)로 정제하여 426-4 (1.62 g, 72.3%)을 밝은 황색 오일로서 얻었다.
EtOH (7.5 mL) 및 물 (2.5 mL) 중 426-4 (0.67 g, 3 mmol)의 용액에 NaOH (0.48 g, 12 mmol)을 부가했다. 혼합물을 50 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 0 ℃로 냉각하고, HCl (2 M) 용액으로 pH 5로 산성화했다. 혼합물을 EA (4 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 426-5 (0.50 g, 80.0%)을 황색 고형물로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다.
화합물 426을, 426-5 및 2-아미노-1-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메톡시피리딘-2-일)-1-사이클로프로필에탄올을 사용하여 403의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 조 물질을 분취-HPLC로 정제하여 426 (35 mg, 13.3%)을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 529.0 [M+H]+.
실시예 214
화합물 427의 제조
Figure 112016025609935-pct00365
디옥산 (30 mL) 중 427-1 (1.0 g, 4.67 mmol)의 서스펜션에 427-2 (2.37 g, 9.346 mmol), AcOK (1.37 g, 14.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.346 g, 0.467 mmol)을 부가했다. 혼합물을 80 ℃에서 N2 분위기 하에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (100 mL)에 부었고, DCM (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 50:1)로 정제하여 427-3 (1.4 g, 0.3-0.4 g의 427-2를 함유함)을 얻었다.
THF (10 mL) 중 427-4 (310 mg, 0.554 mmol)의 용액에 0 ℃에서 사이클로프로필-마그네슘 브로마이드 (11 mL, THF 중 0.5 M)을 적가했다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 그 다음 실온으로 따뜻하게 하고 반응을 포화 염화암모늄(10 mL) 용액으로 켄칭하고, EA (2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 포화 탄산수소나트륨 용액, 및 염수로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 30% EA)로 정제하여 427-5 (170 mg, 51.0 %)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 601.1 [M+H]+.
디옥산 및 H2O (9:1, 10 mL)의 혼합물 중 427-5 (120 mg, 0.2 mmol)의 서스펜션에 Cs2CO3 (195.6 mg, 0.6 mmol), 427-3 (108.6 mg, 0.3 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (16.3 mg, 0.02 mmol)을 N2 분위기 하에서 부가했다. 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (50 mL)에 부었고 EA (2 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (10~PE 중 30% EA)로 정제하여 427-6 (121 mg, 92.2 %)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 657.1 [M+H]+.
MeOH (20 mL) 중 427-6 (121 mg, 0.184 mmol) 및 Pd/C (20 mg)의 서스펜션을 H2 분위기 (밸룬) 하에서 실온에서 밤새 교반했다. 용액을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축했다. 잔여물을 분취-HPLC로 정제하여 427 (17 mg, 10.1%)을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 539.1 [M+H]+.
실시예 215
화합물 428의 제조
Figure 112016025609935-pct00366
화합물 428- 2을 하기에서 제공된 바와 같이 제조했다: Mello 등, J. Am. Chem. Soc . (2005) 127(29):10124-10125, 이것은 428-2의 제조의 설명의 제한된 목적을 위해 참고로 편입되어 있다. 화합물 428-3을 하기에서 제공된 바와 같이 제조했다: PCT 공개 번호 WO 2002/034745(2002년 5월 2일 공개), 이것은 428-3의 제조의 설명의 제한된 목적을 위해 참고로 편입되어 있다.
DMF (100 mL) 중 428-3 (8 g, 38 mmol)의 용액에 K2CO3 (9.5 g, 69 mmol) 및 NaN3 (3 g, 46 mmol)을 실온에서 부가했다. 용액을 2 시간 동안 교반하고, H2O (100 mL) 에 부었고 EA (3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 10:1)로 정제하여 428-4 (5.1 g, 66.1%)를 얻었다.
EtOH (50 mL) 중 428-4 (5 g, 23.4 mmol)의 용액에 Boc2O (6.11 g, 28 mmol) 및 Pd/C (1 g)을 실온에서 N2 하에서 부가했다. 용액을 탈기하고 H2 (3x)로 재충전했다. 혼합물을 실온에서 H2 분위기 (밸룬) 하에서 18 시간 동안 교반했다. 용액을 여과하고, 여과물을 농축 건조했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (PE:EA 10:1)로 정제하여 428-5 (2.2 g, 34.4%)를 얻었다.
디옥산 및 H2O (20 mL/5 mL)의 혼합물 중 428-5 (2.2 g, 7.9 mmol) 및 (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산 (1.39 g, 7.9 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (289 g,0.395 mmol) 및 K2CO3 (1.63 g, 11.85 mmol)을 부가했다. 혼합물을 탈기하고 N2 (3x)로 재충전했다. 혼합물을 N2 하에서 40 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, EA (100 mL) 및 물 (100 mL)로 희석했다. 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 10:1)로 정제하여 428-6 (2.923 g, 100%)을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 370.8 [M+H]+.
DMF (15 mL) 중 428-6 (1.2 g, 3.24 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (2.34 g, 6.48 mmol) 및 KF (751 mg, 12.96 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (237 mg, 0.324 mmol)을 N2 하에서 부가했다. 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EA (100 mL) 및 물 (50 mL)로 희석했다. 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축하여 조 428-7 (1.35 g 조물질)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접적으로 사용했다. +ESI-MS:m/z 407.1 [M+H]+.
화합물 428-7 (1.315 g, 3.24 mmol)을 THF (20 mL) 및 H2O (2 mL)에서 용해시켰다. 용액을 NBS (1.13 g，6.4 mmol)으로 실온에서 처리하고, 20 분 동안 교반했다. 혼합물을 저압에서 농축하고, 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 10:1)로 정제하여 428-8 (1.4 g, 94.5%)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 459.1 [M+H]+.
화합물 428- 9을, 428-8을 사용하여 406의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 조 428-9 (410 mg, 63%)을 다음 단계에서 직접적으로 사용했다. 화합물 428-10을, 조 428- 9을 사용하여 406의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 조 428-10 (205 mg, 57.6%)을 다음 단계에서 직접적으로 사용했다. +ESI-MS:m/z 436.3 [M+H]+. 화합물 428-11을, 조 428-10 및 3-메톡시-4-(2-((4-메톡시벤질)옥시)에톡시)벤조산을 사용하여 406의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 조 428- 11 을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 50% EA)로 정제하여 정제된 428-11 (106 mg, 30.1%)를 얻었다.
디옥산 (2 mL) 중 428-11 (100 mg, 0.13 mmol)의 용액에 농축 HCl (2 mL)을 실온에서 부가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 포화 탄산나트륨 용액을 사용하여 중화하고, EA (3 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 분취-HPLC로 정제하여 428 (15 mg, 21.2%)을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 530.0 [M+H]+.
실시예 216
화합물 429, 430 및 431의 제조
Figure 112016025609935-pct00367
화합물 429을, 403-3 및 406-3을 사용하여 403의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 429을 백색 고형물 (50 mg)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 544.1 [M+H]+.
화합물 429를 SFC 분리를 통해 분리하여 2개의 거울상이성질체: 430 (3.22 mg, 12.9%) 및 431 (3.45 mg, 13.8%)를 얻었다. 430: +ESI-MS:m/z 544.1 [M+H]+. 431: +ESI-MS:m/z 544.1 [M+H]+.
실시예 217
화합물 432의 제조
Figure 112016025609935-pct00368
DMF (20 mL) 중 432-1 (2.0 g, 10.99 mmol)의 용액에 ClCF2COONa (3.0 g, 19.74 mmol) 및 K2CO3 (4.4 g, 31.88 mmol)을 부가했다. 혼합물을 95 ℃에서 5 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물 (100 mL)에 부었고 EA (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 5~20% EA)로 정제하여 432-2 (1.3 g, 51.0%)를 얻었다.
화합물 432-3을, 432- 2을 사용하여 426의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 432-3을 백색 고형물 (1.19 g, 97.5%)를 얻었다. 화합물 432을, 432-3 및 432- 4을 사용하여 406의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 432을, 분취-HPLC에 의한 정제 후 백색 고형물 (70 mg, 21.7%)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 537.1 [M+H]+.
실시예 218
화합물 433의 제조
Figure 112016025609935-pct00369
MeOH (30 mL) 중433 -1 (2 g, 6.8 mmol), 칼륨 트리플루오로(비닐)보레이트 (0.917 mg, 6.8 mmol) 및 Et3N (1.73 g, 17.12 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (497 mg, 0.68 mmol)을 N2 하에서 부가했다. 혼합물을 N2 하에서 70 ℃에서 15 시간 동안 교반했다. 용액을 실온으로 냉각하고, EA (100 mL) 및 물 (50 mL)로 희석했다. 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 3% EA)로 정제하여 433- 2을 무색 오일 (1.1 g, 84.6%)를 얻었다.
THF (15 mL) 중 433-2 (730 mg, 3.84 mmol)의 용액에 BH3ㆍTHF (4 mL, 1 M)을 0 ℃에서 부가하고, 반응을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 용액을 NaOH (10 mL, 물 중 1 M) 및 H2O2 (3 mL)으로 0 ℃에서 처리했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, EA (3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 5:1)로 정제하여 433-3 (320 mg. 40.4%)를 얻었다.
화합물 433- 4을, 433-3을 사용하여 426의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 433- 4을 백색 고형물 (210 mg, 70.7%)로서 얻었다. 화합물 433을, 433-4 및 433- 5을 사용하여 406의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 433을, 분취-HPLC에 의한 정제 후 백색 고형물 (32 mg, 8.2%)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 515.0 [M+H]+.
실시예 219
화합물 434의 제조
Figure 112016025609935-pct00370
화합물 434-2 을 하기에서 기재된 바와 같이 제조했다: PCT 공개 번호 WO 2009/055077(2009년 4월 30일 공개), 이것은 434-2의 제조의 설명의 제한된 목적을 위해 참고로 편입되어 있다.
DMF (15 mL) 중 1, 2, 4-트리아졸 (0.52 g, 7.51 mmol), 및 K2CO3 (2.57 g, 20.49 mmol)의 서스펜션에 434-2 (1.77 g, 6.83 mmol)을 0 ℃에서 부가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 물 (100 mL)에 부었고, EA (4 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제했다.
화합물 434- 4을, 434-3을 사용하여 426의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 434- 4을 백색 고형물 (0.4 g, 57.2%)를 얻었다. 화합물 434을, 434-4 및 434- 5을 사용하여 406의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 434을, 분취-HPLC에 의한 정제 후 백색 고형물 (135 mg, 27.2%)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 552.1 [M+H]+.
실시예 220
화합물 435의 제조
Figure 112016025609935-pct00371
DCM (10 mL) 중 435-1 (270 mg, 0.75 mmol)의 용액에 BAST (220 mg, 1.0 mmol)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 포화 탄산수소나트륨 용액(20 mL)으로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 조 435-2 (271 mg, 99 %)을 추가 정제없이 사용했다.
MeOH (10 mL) 중 435-2 (271 mg, 0.75 mmol) 및 NiCl2 (127 mg, 1 mmol)의 용액에 NaBH4 (380 mg, 1.0 mmol)을, 개시 물질이 소비될 때까지 나누어서 부가했다. 반응을 물 (10 mL)으로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출했다. 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (EA 중 10% EtOH)로 정제하여 435-3을 무색 오일 (130 mg, 50%)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 331.1 [M+H]+.
화합물 435을, 435-4 및 435- 5을 사용하여 406의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 435을, 분취-HPLC에 의한 정제 후 백색 고형물 (85 mg, 47%)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 525.2 [M+H]+.
실시예 221
화합물 436의 제조
Figure 112016025609935-pct00372
THF (10 mL) 중 436-1 (800 mg, 2.02 mmol) 및 PhSO2CHF2 (465 mg, 2.42 mmol)의 교반 용액에 LDA (2 mL, 4 mmol)을 -78 ℃에서 N2 분위기 하에서 적가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 30 분 동안 0 ℃로 따뜻하게 했다. 반응을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 3:1)로 정제하여 436-2 (610 mg, 51.6%)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 587.1 [M+H]+.
DMF (5 mL) 중 436-2 (610 mg, 1.04 mmol)의 용액에 HOAc (1 mL) 및 H2O (1 mL)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 마그네슘 (250 mg, 10.4 mmol)으로 나누어서 처리했다. 실온에서 6 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 빙수 (50 mL)에 부었고 EA (3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 436-3 (320 mg, 68.9 %)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 446.9 [M+H]+.
EA (3 mL) 중 436-3 (320 mg, 0.72 mmol)의 용액에 HCl/EA (3 mL, 4M)을 부가했다. 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 그 다음 농축 건조했다. 조 436-4 (220 mg, 90.9%)을 정제없이 사용했다.
화합물 436을, 436-4 및 4-(2-하이드록시에톡시)-3-메톡시벤조산을 사용하여 406의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 436을 분취-HPLC로 정제한 후 백색 고형물 (40 mg, 11.7%)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 541.0 [M+H]+.
실시예 222
화합물 437의 제조
Figure 112016025609935-pct00373
CH3CN (10 mL) 및 H2O (2 mL)의 혼합물 중 437-1 (1.0 g, 5.5 mmol) 및 K2CO3 (1.0 g, 7.3 mmol)의 용액에 2-브로모-1,1-디플루오로에텐 (10.0 mL, 아세토니트릴 중 ~2 M)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 50 ℃에서 10 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물 (50 mL)에 부었고 EA (3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 10:1)로 정제하여 437-2 을 오일 (0.4 g 조물질)로서 얻었다.
MeOH (20 mL) 중 437-2 (0.4 g, 1.2 mmol)의 용액에 Pd/C (0.3 g)을 N2 하에서 부가했다. 서스펜션을 탈기하고 H2 (3x)로 재충전했다. 혼합물을 H2 (50 psi) 하에서 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 서스펜션을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축 건조했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 9:1)로 정제하여 437-3을 백색 고형물 (250 mg, 84.7%)로서 얻었다.
화합물 437- 4을, 437-3을 사용하여 426의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 437- 4을 백색 고형물 (201 mg, 85.1%)를 얻었다. 화합물 437을, 437-4 및 437- 5을 사용하여 406의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 437 을 분취-HPLC로 정제한 후 백색 고형물 (50 mg, 36.4%)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 551.2 [M+H]+.
실시예 223
화합물 438의 제조
Figure 112016025609935-pct00374
화합물 438-1을 434와 유사한 방식으로 제조했다. 화합물 438- 4을 406와 유사한 방식으로 제조했다. 화합물 438을, 438-3 및 438- 4을 사용하여 434의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 438 을 분취-HPLC로 정제한 후 백색 고형물 (230 mg, 23%)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 551.0 [M+H]+.
실시예 224
화합물 439의 제조
Figure 112016025609935-pct00375
DMF (20 mL) 중 439-6 (2.334 g, 6 mmol)의 용액에 N,O-디메틸-하이드록실아민 하이드로클로라이드 (873 mg, 9 mmol), DIPEA (2.322 g, 18 mmol) 및 HATU (3.42 g, 9 mmol)을 부가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 (50 mL)에 부었고, EA (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (20~PE 중 50% EA)로 정제하여 439-7 (2.4 g, 92.7 %)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 433.1 [M+H]+.
화합물 439- 2을, 439-1 및 3-클로로-4-플루오로페닐보론산을 사용하여 428의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 439- 2을 백색 고형물 (0.61 g, 69.0 %)를 얻었다. 화합물 439-3을, 439- 2을 사용하여 426의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 439-3을 백색 고형물 (0.97 g, 58.8%)로서 얻었다.
무수 THF (20 mL) 중 439-3 (1.6 g, 4.8 mmol) 및 439-7 (2.1 g, 4.8 mmol)의 용액에 이소프로필-마그네슘 클로라이드 (18.5 mL, 24.1 mmol)을 0 ℃에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 켄칭하고, EA (2 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (10~PE 중 50% EA)로 정제하여 439-4 (1.2 g, 64 %)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 578.0 [M+H]+.
화합물 439- 5을, 439- 4을 사용하여 403의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 439- 5을 백색 고형물 (160 mg, 27.0 %)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 594.0 [M+H]+. 화합물 439을, 439- 5을 사용하여 425의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 439을 백색 고형물 (101 mg, 79.2 %)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 473.8 [M+H]+.
실시예 225
화합물 440의 제조
Figure 112016025609935-pct00376
화합물 440을, 2-브로모-1-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-에틸피리딘-2-일)에타논을 사용하여 406의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 440을 백색 고형물 (197 mg, 73%)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 523.1 [M+H]+.
실시예 226
화합물 441의 제조
Figure 112016025609935-pct00377
화합물 441을, 2,4-디브로모티아졸을 사용하여 428의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 441을 백색 고형물 (60 mg, 35.7 %)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 480.8 [M+H]+.
실시예 227
화합물 442의 제조
Figure 112016025609935-pct00378
화합물 442-1을 436의 제조에서 본질적으로 기재된 바와 같이 제조했다. 화합물 442- 2을 403의 제조에서 본질적으로 기재된 바와 같이 제조했다. 화합물 442을, 442-1 및 442- 2을 사용하여 406의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 조 442 을 분취-HPLC로 정제하여 442을 백색 고형물 (65 mg, 13.3%)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 554.1 [M+H]+.
실시예 228
화합물 443의 제조
Figure 112016025609935-pct00379
무수 DMF (5 mL) 중443 -1 (511 mg, 1.27 mmol)의 용액에 TMS-CF3 (217 mg, 1.53 mmol) 및 LiOAc (8.4 mg, 0.127 mmol)을 실온에서 부가하고, 혼합물을 24 시간 동안 교반했다. 혼합물을 HCl (1.5 mL, 1 M) 용액으로 처리하고, 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EA(2 x 40 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 5:1)로 정제하여 443-2 (131 mg, 21.8%)를 얻었다.
화합물 443을, 443-2 및 442- 2을 사용하여 428의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 443을 백색 고형물 (92 mg, 53.2%)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 616.0 [M+H]+.
실시예 229
화합물 444의 제조
Figure 112016025609935-pct00380
화합물 444을, 444-1 및 444- 2을 사용하여 406의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 444 을 분취-HPLC로 정제하여 444을 백색 고형물 (55 mg, 25.4%)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 555.0 [M+H]+.
실시예 230
화합물 445의 제조
Figure 112016025609935-pct00381
화합물 445을, 445-1 및 445- 2을 사용하여 406의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 445 을 분취-HPLC로 정제하여 445을 백색 고형물 (56 mg, 36.3%)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 537.0 [M+H]+.
실시예 231
화합물 446 및 447의 제조
Figure 112016025609935-pct00382
화합물 442 (60 mg)을 SFC 분리를 통해 분리하여 2개의 이성질체: 446 (25 mg) 및 447 (25 mg)를 얻었다. 446: +ESI-MS:m/z 554.0 [M+H]+. 447: +ESI-MS:m/z 554.1 [M+H]+.
실시예 232
화합물 448의 제조
Figure 112016025609935-pct00383
화합물 448- 2을 하기에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다: Jang 등, Tet. Lett . (2006) 47(50):8917-8920, 이것은 448-2의 제조의 설명의 제한된 목적을 위해 참고로 편입되어 있다. CH3CN (40 mL) 중 448-2 (6.0 g, 22.9 mmol) 및 K2CO3 (6.3 g, 45.6 mmol)의 서스펜션에 MeI (6.5 g, 45.6 mmol)을 실온에서 부가했다. 용액을 80 ℃로 가열하고 8 시간 동안 교반했다. 침전물을 여과로 제거하고, 유기 층을 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 20:1)로 정제하여 448-3 (5.5 g, 87.3%)을 백색 고형물로서 얻었다.
화합물 448을, 448-3 및 448- 4을 사용하여 428 및 443의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 조 448 을 분취-HPLC로 정제하여 448을 백색 고형물 (40 mg, 51.9%)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 554.0 [M+H]+.
실시예 233
화합물 449 및 450의 제조
Figure 112016025609935-pct00384
단계 1 및 단계 3을 232의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 수행했다. 단계 2을 426의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 수행했다. AcOH (10 mL) 중 449-4 (1.0 g, 2.06 mmol)의 용액에 Fe (576 mg, 10.3 mmol) 분말을 나누어서 부가했다. 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 포화 탄산나트륨 용액으로 중화하고, EA (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 (PE:EA 3:1)로 정제하여 449-5 (435 mg, 46.4%)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 457.0 [M+H]+.
화합물 449-6을, 449-5 및 (R)-4-(2-하이드록시프로폭시)-3-메톡시벤조산을 사용하여 406의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 조 449- 6 을 분취-HPLC로 정제하여 449-6 (92 mg, 40.4%)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 665.0 [M+H]+. 화합물 449-6 (92 mg)을 SFC 분리를 통해 분리하여 2개의 이성질체: 449 (32 mg) 및 450 (33 mg)를 얻었다. 449: +ESI-MS:m/z 665.0 [M+H]+. 450: +ESI-MS:m/z 665.1 [M+H]+.
실시예 234
화합물 451의 제조
Figure 112016025609935-pct00385
화합물 451을, 451-1을 사용하여 443 및 448의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 조 451 을 분취-HPLC로 정제하여 451을 백색 고형물 (42 mg, 16.0%)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 553.9 [M+H]+.
실시예 235
화합물 452의 제조
Figure 112016025609935-pct00386
화합물 452-1을, 259의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 452- 2을, 471의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 452을, 452-1 및 452- 2을 사용하여 406의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 조 452 을 분취-HPLC로 정제하여 452을 백색 고형물 (90 mg, 19 %)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 564.0 [M+H]+.
실시예 236
화합물 453의 제조
Figure 112016025609935-pct00387
SOCl2 (3 mL) 중 453-1 (100 mg, 0.493 mmol)의 용액에 DMF (1 방울)을 0 ℃에서 부가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 톨루엔 (2x)으로 공-증발시키고, 무수 DCM (5 mL)에서 재-용해시켰다. 용액을 TEA (99.6 mg, 0.986 mol) 및 453-3 (164.2 mg, 0.493 mol)으로 처리했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 DCM (20 mL)로 희석하고, 염수 (20 mL)로 세정했다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 분취-HPLC로 정제하여 453 (42 mg, 수율: 16.7%)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 512.1 [M+H]+.
실시예 237
화합물 454의 제조
Figure 112016025609935-pct00388
화합물 454- 2을, 454-1 및 프로프-1-엔-2-일마그네슘 브로마이드을 사용하여 406의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 조 454-2 을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 8:1)로 정제하여 454- 2을 고형물 (0.8 g)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 401.9 [M+H]+.
DMSO (10 mL) 중 454-2 (800 mg, 2.0 mmol)의 용액에 NaN3 (650 mg, 10.0 mmol)을 실온에서 부가하고, 혼합물을 5 시간 동안 교반했다. 반응을 물 (30 mL)으로 켄칭하고, EA (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 6:1)로 정제하여 454-3 (402 mg, 55.1%)을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 362.9 [M+H]+.
오존으로 무수 메탄올 (20 mL) 중 454-3 (402 mg, 1.1 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 10 분 동안 거품을 일으켰다. 과잉의 오존을 질소로 퍼지한 후, NaBH4 (125 mg, 3.3 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고 EA (3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 5:1)로 정제하여 454-4 을 오일 (303 mg, 74.6%)로서 얻었다.
화합물 454을, 454-4 및 454-7을 사용하여 428의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다 from. 조 454 을 분취-HPLC로 정제하여 454을 백색 고형물 (40 mg, 31.4%)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 531.0 [M+H]+.
실시예 238
화합물 455, 456, 457 및 458의 제조
Figure 112016025609935-pct00389
화합물 455- 2을 하기에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다: PCT 공개 번호 WO 2012/057247(2012년 3월 3일 공개), 이것은 455-2의 제조의 설명의 제한된 목적을 위해 참고로 편입되어 있다. DCM (50 mL) 중 455-2 (2.0 g, 9.17 mmol)의 용액에 DAST (6.0 g, 36 mmol)을 0 ℃에서 부가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 물 (50 mL)으로 켄칭했다. 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 100:1)로 정제하여 455-3 (1.2 g, 60%)를 얻었다.
무수 THF (40 mL) 중 455-3 (1.2 g, 5.4 mmol)의 용액에 n-BuLi (3 mL, 헥산 중 2.5M)을 -78 ℃에서 적가하고, 용액을 1 시간 동안 교반했다. 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.5 g, 8.1 mmol)을 적가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EA (2 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 100:1)로 정제하여 455-4 (0.4 g, 28%)를 얻었다.
화합물 455-5 내지 455-7을, 455- 4을 사용하여 449의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 조 455-7을 겔 칼럼으로 정제하여 455-7 (0.9 g, 67%)를 얻었다. EA (15 mL) 중 455-7 (1.0 g, 2.9 mmol) 및 SnCl2ㆍ2H2O (2.6 g, 12 mmol)의 서스펜션을 70 ℃에서 밤새 교반했다. 실온으로 냉각한 후, NH3ㆍH2O (5 mL)을 부가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 백색 침전물을 형성하고 여과로 제거했다. 여과물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 화합물 455-8 (0.8 g)을 추가 정제없이 사용했다.
화합물 455- 9을, 455-8 및 4-(2-아미노-2-옥소에톡시)-3-메톡시벤조산을 사용하여 406의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 조 455-9 을 분취-HPLC로 정제하여 455- 9을 백색 고형물 (570 mg, 41%)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 521.8 [M+H]+. 화합물 455-9 (570 mg, 1.09 mmol)을 SFC 분리를 통해 분리하여 2개의 거울상이성질체: 455-10 (230 mg) 및 455-11 (220 mg, 42%)를 얻었다.
보조용매 디옥산 (4 mL) 및 H2O (0.5mL) 중 455-10 (100 mg, 0.19 mmol) 및 455-4 (150 mg, 0.56 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 0.012 mmol) 및 K2CO3 (55 mg, 0.4 mmol)을 부가했다. 혼합물을 탈기하고 그 다음 N2 (3x)로 재충전했다. 혼합물을 마이크로웨이브로 50 분 동안 150 ℃로 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, EA (30 mL) 및 물 (30 mL)로 희석했다. 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 분취-HPLC로 정제하여 455-12을 백색 고형물 (80 mg, 70%)를 얻었다.
화합물 455-12 (80 mg, 0.15 mmol)을 SFC 분리를 통해 분리하여 2개의 이성질체: 457 (30 mg) 및 458 (29 mg)를 얻었다. 457: +ESI-MS:m/z 584.1 [M+H]+. 458: +ESI-MS:m/z 584.1 [M+H]+.
화합물 456을, 455-11 및 455- 4을 사용하여 제조했다. 조 456 을 분취-HPLC로 정제하여 456을 백색 고형물 (75 mg, 65%)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 584.1 [M+H]+. 화합물 455을, 455-9 및 455- 4을 사용하여 제조했다. 조 455 을 분취-HPLC로 정제하여 455을 백색 고형물 (40 mg, 23.3%)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 584.1 [M+H]+.
실시예 239
화합물 459의 제조
Figure 112016025609935-pct00390
화합물 459- 2을 하기에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다: Hay 등, J. Med . Chem . (2010) 53(2):787-797, 이것은 459-2의 제조의 설명의 제한된 목적을 위해 참고로 편입되어 있다. 화합물 459-3을 하기에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다: PCT 공개 번호 WO 2012/020786(2012년 2월 16일 공개), 이것은 459-3의 제조의 설명의 제한된 목적을 위해 참고로 편입되어 있다.
THF (5 mL) 및 MeOH (1 mL)의 혼합물 중 NaBH4 (60 mg, 1.58 mmol)의 용액에 459-3 (150 mg, 0.794 mol)을 나누어서 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 물 (10 mL)으로 켄칭하고, EA (3 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 10~20% EA)로 정제하여 459-4 (97 mg, 63.8 %)를 얻었다.
무수 THF (15 mL) 중 459-4 (573 mg, 3.0 mmol), 이소인돌린-1,3-디온 (441 mg, 3.0 mmol) 및 PPh3 (943 mg, 3.0 mmol)의 용액에 DIAD (727 mg, 3.0 mmol)을 0 ℃에서 N2 하에서 적가했다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응을 포화 탄산수소나트륨 용액(30 mL)으로 켄칭했다. 혼합물을 DCM (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 10:1)로 정제하여 459-5 (604 mg, 62.9%)를 얻었다.
화합물 459-5 내지 459- 12을, 428의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 조 459-12 을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 10~20% EA)로 정제하여 459-12 (127 mg, 65.8%)를 얻었다. N2H4ㆍH2O (10 mL) 중 459-12 (127 mg, 0.326 mmol)의 서스펜션을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 분취-HPLC로 정제하여 459 (35 mg, 33.9%)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 568.0 [M+H]+.
실시예 240
화합물 460의 제조
Figure 112016025609935-pct00391
화합물 460-1 내지 460- 6 을, 272 및 403의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 조 460- 6 을 분취-HPLC로 정제하여 460-6을 백색 고형물 (67 mg, 50%)로서 얻었다. DCM (5mL) 중 460-6 (100 mg, 0.16 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 그 다음 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 분취-HPLC로 정제하여 460 (30 mg, 60%)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 528.1 [M+H]+.
실시예 241
화합물 461의 제조
Figure 112016025609935-pct00392
화합물 461- 2을 하기에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다: PCT 공개 번호 WO 2013/055645(2013년 4월 18일 공개), 이것은 461-2의 제조의 설명의 제한된 목적을 위해 참고로 편입되어 있다. 화합물 461-3을 하기에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다: Podlech 등, Helv . Chimica Acta (1995) 78(5):1238-1246, 이것은 461-3의 제조의 설명의 제한된 목적을 위해 참고로 편입되어 있다. 화합물 461-4을 하기에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다: PCT 공개 번호 WO 2009/154780(2009년 12월 23일 공개), 이것은 461-4의 제조의 설명의 제한된 목적을 위해 참고로 편입되어 있다.
무수 DMF (50 mL) 중 461-4 (9.0 g, 39.3 mmol)의 용액에 DIPEA (15.2 g, 117.9 mmol) 및 HATU (14.9 g, 39.3 mmol)을 부가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. N,O-디메틸하이드록실아민 (3.85 g, 39.3 mmol)을 부가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EA (3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 세정된 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 10:1)로 정제하여 461-5 (8.5 g, 70.7%)를 얻었다.
무수 THF (120 mL) 중 461-5 (8.0 g, 31.0 mmol) 및 2-브로모-6-아이오도-3-메톡시피리딘 (9.7 g, 31.0 mmol)의 용액에 i-PrMgCl (23.5 mL, 46.51 mmol)을 0 ℃에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응을 물 (50 mL)로 켄칭하고 EA(3 x 150 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 8:1)로 정제하여 461-6 (6.0 g, 49.6 %)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 385.01 [M+H]+.
화합물 461-7을, 461-6을 사용하여 428의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 461-7 (4.2 g)을 칼럼 크로마토그래피로 정제 후 수득했다.
톨루엔 (20 mL) 중 CH3P+Ph3Br - (2.46 g, 6.92 mmol)의 서스펜션에 NaHMDS (6.92 mL, THF 중 1 M)을 0 ℃에서 N2 하에서 적가했다. 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 -78 ℃로 냉각하고 461-7 (2.0 g, 4.6 mmol)을 부가하고, 그 다음 -78 ℃에서 밤새 교반 환류했다. 반응을 물 (30 mL)으로 켄칭하고 EA (3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 5:1)로 정제하여 461-8 (1.2 g, 61.0%)를 얻었다.
DCM (20 mL) 중 461-8 (1.3 g, 3.0 mmol)의 용액에 NMO (1.05 g, 9.0 mmol) 및 OsO4 (38.4 mg, 0.15 mmol)을 부가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응을 포화 아황산나트륨 용액 (50 mL)으로 켄칭하고 EA (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 3:1)로 정제하여 461-9 (0.85 g, 60.7%)를 얻었다.
무수 DCM (20 mL) 중 461-9 (265 mg, 0.725 mmol) 및 TEA (220 mg, 2.2 mmol)의 빙랭된 용액에 MsCl (1.0 g, 8.7 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 5:1)로 정제하여 461-10 (250 mg, 63.4%)를 얻었다.
화합물 461을, 461- 10로부터 428의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 조 461 을 분취-HPLC로 정제하여 461을 백색 고형물 (36 mg, 20.2%)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 556.1 [M+H]+.
실시예 242
화합물 462의 제조
Figure 112016025609935-pct00393
DMSO (30 mL) 중 462-1 (3.56 g, 10.0 mmol)의 용액에 NaN3 (1.95 g, 30.0 mmol)을 25 ℃에서 나누어서 부가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 물 (50 mL)에 부었고, EA (3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 5:1)로 정제하여 462-2 (2.4 g, 75.1%)을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 320.9 [M+H]+.
무수 THF (30 mL) 중 462-2 (2.4 g, 7.5 mmol)의 용액에 비닐-마그네슘 브로마이드 (7.5 mL, THF 중 1.0M)을 -30 ℃에서 N2 하에서 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 반응을 포화 염화암모늄 용액(50 mL)으로 켄칭했다. 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 EA (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 5:1)로 정제하여 462-3을 백색 고형물 (2.0 g, 76.9%)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 349.0 [M+H]+.
오존에 무수 MeOH (20 mL) 중 462-3 (2.0 g, 5.7 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 10 분 동안 거품을 일으켰다. 과잉의 오존을 N2 으로 퍼지한 후, NaBH4 (800 mg, 21.1 mmol)을 실온에서 나누어서 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응을 물 (30 mL)으로 켄칭하고 EA (2 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 1:1)로 정제하여 462-4 을 오일 (1.6 g, 80.1%)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 352.9 [M+H]+.
무수 DCM (20 mL) 중 462-4 (1.6 g, 4.5 mmol) 및 TEA (900 mg, 8.9 mmol)의 용액에 MsCl (500 mg, 4.4 mmol)을 0 ℃에서 적가했다. 용액을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응을 H2O (30 mL)으로 켄칭하고 EA (3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 4:1)로 정제하여 462- 5을 고형물 (1.6 g, 84.2%)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 431 [M+H]+.
CH3CN (20 mL) 중 462-5 (1.6 g, 3.7 mmol)의 용액에 아제티딘 하이드로클로라이드 (1.6 g, 17.2 mmol)을 실온에서 부가했다. 용액을 70 ℃로 가열하고 8 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응을 H2O (30 mL)으로 켄칭하고 EA (3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 1:1)로 정제하여 462-6 을 오일 (500 mg, 35.7%)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 391.9 [M+H]+.
화합물 462을, 462-6을 사용하여 428의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 조 462 을 분취-HPLC로 정제하여 462을 백색 고형물 (10 mg, 6.5%)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 556.1 [M+H]+.
실시예 243
화합물 463의 제조
Figure 112016025609935-pct00394
화합물 463을, 1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-카복실산을 사용하여 461의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 463을 백색 고형물 (40 mg, 40%)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 542.1 [M+H]+.
실시예 244
화합물 464의 제조
Figure 112016025609935-pct00395
화합물 464- 2을 하기에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다: Zornik 등, Chem . Eur . J. (2011) 17(5):1473-1484 및 S1473/1-S1473/121, 이것은 464-2의 제조의 설명의 제한된 목적을 위해 참고로 편입되어 있다. 화합물 464-10을, 464- 2을 사용하여 272의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 464-10을 백색 고형물 (300 mg, 68.5%)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 582.9 [M+H]+.
1,4-디옥산 (5 mL) 중 464-10 (50 mg, 0.086 mmol)의 용액에 암모니아수 (2 mL)을 밀봉된 튜브에서 부가했다. 그 다음 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 농축 건조하고, 잔여물을 분취-HPLC로 정제하여 464 (15 mg, 30.8%)을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 568.0 [M+H]+.
실시예 245
화합물 465의 제조
Figure 112016025609935-pct00396
THF (5 mL) 중 465-1 (87.3 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에 0 ℃에서 LAH (5.7 mg, 0.15 mmol)을 N2 하에서 부가했다. 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응을 물 (10 mL)으로 켄칭하고, EA (3 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축 건조했다. 잔여물을 분취-HPLC로 정제하여 465 (50 mg, 60.2%)을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 555.0 [M+H]+.
실시예 246
화합물 466의 제조
Figure 112016025609935-pct00397
화합물 466을, 1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)에타논을 사용하여 459의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 화합물 466을 백색 고형물 (20 mg, 18.5 %)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 582.1 [M+H]+.
실시예 247
화합물 467의 제조
Figure 112016025609935-pct00398
THF (4 mL) 중 467-1 (60 mg, 0.12 mmol)의 용액에 MeMgCl (1 mL, 에테르 중 3 M)을 0 ℃에서 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 반응을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, EA (3 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 분취-HPLC로 정제하여 467 (30 mg, 47%)을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 531.3 [M+H]+.
실시예 248
화합물 468의 제조
Figure 112016025609935-pct00399
무수 THF (50mL) 중 468-1 (2.4 g, 20 mmol)의 용액에 n-BuLi (8 mL, 헥산 중 2.5M)을 -78 ℃에서 N2 하에서 부가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 트리부틸클로로스탄난 (6.5 g, 20 mmol)으로 나누어서 처리하고, -78 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EA(3x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 10:1)로 정제하여 468-2 (6 g, 74 %)를 얻었다.
468-2 (2.02 g, 5.0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (90 mg, 2% eq.) 및 1-(6-브로모-5-메톡시피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로에타논 (1.5 g, 5mL)의 혼합물을 건조 DMF (10 mL)에서 N2 하에서 용해시켰다. 혼합물을 마이크로웨이브로 130 ℃로 가열하고 0.5 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물 (50 mL)에 부었고 EA (3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 5:1)로 정제하여 468-3 (1.4 g, 82 %)를 얻었다.
화합물 468을, 468-3을 사용하여 424의 제조에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다. 조 468 을 pre-HPLC로 정제하여 468을 백색 고형물 (50 mg, 20 %)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 547.9 [M+H]+.
실시예 249
화합물 469의 제조
Figure 112016025609935-pct00400
화합물 469을 176의 제조에서 기재된 방법에 따라 제조했다. LCMS: m/z 553.10 [M+H]+.
실시예 250
화합물 135의 제조
Figure 112016025609935-pct00401
화합물 135- 2을 하기에서 기재된 바와 같이 본질적으로 제조했다: Granzhan 등, Angew . Chem . Int'l Ed. (2010) 49(32): 5515-5518, S5515/1-S5515/30, 이것은 135-2의 제조의 설명의 제한된 목적을 위해 참고로 편입되어 있다.
무수 THF (60 mL) 중 135-2 (10.0 g, 57.8 mmol)의 용액에 n-BuLi (35 mL, 헥산 중 2.5 M)을 -78 ℃에서 N2 하에서 적가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 N2 하에서 교반하고 옥시란 (15.5 mL, 289 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 2 시간 동안 교반했다. 반응을 H2O 으로 켄칭하고, EA (3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 3:1)로 정제하여 135-3 (3.5 g, 28%)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 217.9 [M+H]+.
MeOH (60 mL) 중 135-3 (3.5 g, 16.1 mmol)의 용액에 농축 HCl 용액 (15 mL, 12 N)을 실온에서 부가하고, 60 ℃에서 5 시간 동안 교반했다. 반응을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 1:1)로 정제하여 135-4 (1.02 g, 36%)를 얻었다.
THF (10 mL) 및 H2O (10 mL)의 혼합물 중135 -4 (1.02 g, 5.7 mmol) 및 K2CO3 (1.5 g, 11.5 mmol)의 용액에 I2 (1.5 g, 6.0 mmol)을 나누어서 부가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응을 포화 NaS2O3 용액으로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 2:1)로 정제하여 135-5 (1.1 g, 62.5%)를 얻었다.
무수 THF (10 mL) 중 135-5 (1.1 g, 3.7 mmol) 및 PPh3 (1.5 g, 5.7 mmol)의 용액에 DIAD (1.2 g, 5.7 mmol)을 실온에서 N2 하에서 부가했다. 혼합물을 1 시간 동안 70 ℃로 가열하고 그 다음 실온으로 냉각하고 반응을 H2O 으로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 2:1)로 정제하여 135-6 (0.8 g, 78%)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 281.8 [M+H]+.
THF (10 mL) 중 135-6 (0.8 g, 7.1 mmol) 및 135-7 (2.2 g, 7.1 mmol)의 용액에 i-PrMgBr (21mL, THF 중 1.0 M)을 N2 하에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고 EA (3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 1:1)로 정제하여 135-8 (1.2 g, 77%)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 408.9 [M+H]+.
디옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 135-8 (408 mg, 1.0 mmol), (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산 (175 mg, 1.0 mmol) 및 Cs2CO3 (276 mg, 2.0 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (82 mg, 0.1 mmol)을 N2 하에서 부가했다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 120 ℃로 가열하고 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 차가운 H2O 에 부었고 EA (3 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 분취-HPLC로 정제하여 135 (80 mg)을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 502.9 [M+H]+.
실시예 251
화합물 470의 제조
Figure 112016025609935-pct00402
DCM (10 mL) 중 470-1 (1.7 g, 6.7 mmol)의 용액에 DAST (3 mL)을 0 ℃에서 부가하고, 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 수득한 물질을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 0 ℃에서 켄칭하고 EA (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 15:1)로 정제하여 470- 2을 백색 고형물 (800 mg, 47.1%)로서 얻었다.
MeOH (5 mL) 중 470-2 (254 mg, 1.0 mmol)의 용액에 NaOH (5 mL, 2N)을 부가하고, 혼합물을 환류에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 HCl (2 M)를 사용하여 pH 4~5로 산성화했다. 혼합물을 EA (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 470-3을 백색 고형물 (100 mg, 41.6%)로서 얻었다.
무수 DCM (5 mL) 중 470-3 (100 mg, 0.42 mmol), HATU (190 mg, 0.5 mmol) 및 DIPEA (129 mg, 1.0 mmol)의 용액에 470-4 (140 mg, 0.39 mmol)을 25 ℃에서 부가했다. 용액을 1 시간 동안 교반하고 그 다음 수성 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭했다. 수성 상을 DCM (2 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 분취-HPLC로 정제하여 470을 백색 고형물 (60 mg, 24.5%)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 586.9 [M+H]+.
실시예 252
화합물 471의 제조
Figure 112016025609935-pct00403
디옥산 (50 mL) 중 브로마이드 471-1 (5.0 g, 28.9 mmol) 및 (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산 (5.5 g, 31.8 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (816 mg, 1.0 mmol) 및 새롭게 제조된 Cs2CO3 용액 (50 mL의 물 중11 g)을 N2 하에서 부가했다. 혼합물을 70 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 용액을 실온으로 냉각하고, 빙수에 부었고 EA (3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 10:1~5:1)로 정제하여 471-2 (5.5 g)을 백색 고형물로서 얻었다.
DMF (50 mL) 중 471-2 (3.9 g, 17.4 mmol) 및 K2CO3 (3.0 g, 21.7 mmol)의 용액에 I2 (1.4 g, 5.5 mmol)을 나누어서 실온에서 부가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 반응을 포화 Na2S2O3 용액으로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 50:1~25:1)로 정제하여 471-3을 백색 고형물 (2.1g, 50%)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 349.8 [M+H]+.
DMF (25 mL) 중 471-3 (2.0 g, 5.7 mmol) 및 K2CO3 (790 mg, 5.7 mmol)의 용액에 MeI (1.5 g, 11 mmol)을 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고, EA (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 50:1)로 정제하여 471- 4을 백색 고형물 (1.1g, 55%)로서 얻었다.
DMF (20 mL) 중 471-4 (1.1 g, 3.0 mmol), 피콜린산 하이드로클로라이드 (240 mg, 1.5 mmol), Cs2CO3 (2.8 g, 8.7 mmol) 및 CuI (165 mg, 0.75 mmol)의 용액에 에틸 2-시아노아세테이트 (650 mg, 6.0 mmol)을 N2 하에서 부가했다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 130 ℃로 가열하고 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물에 부었고 EA (3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 10:1~5:1)로 정제하여 471-5 을 황색 고형물 (720 mg, 65%)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 348.8 [M+H]+.
무수 DMF (15 mL) 중 471-5 (720 mg, 2.04 mmol)의 용액에 NaH (130 mg, 3.12 mmol)을 나누어서 0 ℃에서 부가했다. 30 분 동안 교반한 후, MeI (840 mg, 6 mmol)을 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA 25:1)로 정제하여 471-6을 백색 고형물 (468 mg, 65%)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 362.8 [M+H]+.
무수 THF (15 mL) 중 471-6 (460 mg, 1.27 mmol)의 용액에 LAH (250 mg, 5 mmol)을 0 ℃에서 N2 하에서 부가하고, 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고, EA (3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 분취-TLC로 정제하여 471-7 (150 mg, 36%)를 얻었다. +ESI-MS:m/z 324.8 [M+H]+.
DCM (15 mL) 중 4-(2-하이드록시에톡시)-3-메톡시벤조산 (60 mg, 0.3 mmol), HATU (70 mg, 0.5 mmol) 및 DIEA (300 mg, 0.7 mmol)의 용액에 아민 471-7 (100 mg, 0.3 mmol)을 부가했다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭하고, DCM (3 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 분취-HPLC로 정제하여 471을 백색 고형물 (55 mg, 32%)로서 얻었다. +ESI-MS:m/z 519.0 [M+H]+.
실시예 253
화합물 509-513의 제조
Figure 112016025609935-pct00404
탄산칼륨 (29.8 g, 216 mmol) 및 트리플루오로아세트알데하이드 에틸 헤미아세탈 (19 mL, 162 mmol)을 순차적으로 물 (210 mL) 중 509-1 (14.0 g, 108 mmol)의 서스펜션에 부가했다. 반응을 100 ℃에서 밤새 교반했다. 추가의 트리플루오로아세트알데하이드 에틸 헤미아세탈 (19 mL, 162 mmol)을 부가했다. 반응을 100 ℃에서 7 시간 동안 교반하고, 트리플루오로아세트알데하이드 에틸 헤미아세탈 (19 mL, 162 mmol)을 추가로 부가했다. 100 ℃에서 16 시간 후, 반응을 0 ℃로 냉각하고, 1M HCl 수용액으로 중화하고 EtOAc로 추출했다. 유기 부를 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 100:0 내지 70:30)를 수행하여 509-2 (24.0 g, 80% 순도 A/A UV)를 얻었다.
요오드 (40.1 g, 158 mmol)을 물 (350 mL) 중 509-2 (24.0 g) 및 탄산칼륨 (28.9 g, 210 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 1M 수성 티오황산나트륨 용액을 부가했다. 혼합물을 백색 고형물이 형성될 때까지 3N 수성 HCl로 처리했다. EtOAc 을 부가하고 층들을 분리했다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고 여과했다. 용매를 감압 하에서 제거했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 100:0 내지 70:30)를 수행하여 509-3을 백색 고형물 (21.0 g, 50%, 2 단계에 걸쳐)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+) m/z: 354.03 [M+H]+.
클로로아세톤 (2.6 mL, 32.8 mmol)을 아세톤 (170 mL) 중 509-3 (10.5 g, 29.8 mmol) 및 탄산칼륨 (6.18 g, 44.8 mmol)의 용액에 부가했다. 반응을 50 ℃에서 밤새 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거하고, 잔여물을 물 및 EtOAc 사이에서 분할했다. 층들을 분리하고, 유기 부를 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 DCM으로 분쇄하고, 침전물을 건조하여 509- 4을 백색 고형물 (6.80 g, 55%)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+) m/z: 409.92 [M+H]+. 상청액을 감압 하에서 농축하고, 잔여물에 대해 크로마토그래프 (사이클로헥산:EtOAc, 100:0 내지 0:100)를 수행하여 미반응된 509-3 (1.20 g, 11%)를 얻었다.
반응을 8개의 배치로 수행했다. THF (16 mL) 중 509-4 (841 mg, 2.05 mmol), 2-메틸프로판-2-설핀아미드 (273 mg, 2.26 mmol) 및 티타늄(IV) 에톡사이드 (1.03 g, 4.51 mmol)의 혼합물을 70 ℃로 가열했다 (밀봉된 바이알, 탈기하고 N2 로 퍼지함). 혼합물을 70 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 8개의 배치를 통일했다. EtOAc 및 물을 부가했다. 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 그 다음 셀라이트의 패드를 통해 여과했다. 층들을 분리하고, 수성 부를 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고 여과했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 50:50 내지 0:100)를 수행하여 509-5 (5.36 g, 63%)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 513.10 [M+H]+.
n-부틸리튬 (THF 중 1.6M 용액, 6.60 mL, 10.5 mmol)을 0 ℃로 전-냉각되었던 THF (15 mL) 중 EtMgBr (THF 중 1M, 5.23 mL, 5.23 mmol)의 용액에 부가했다. 10 분 후, 혼합물을 -78 ℃로 냉각했다. THF (15 mL) 중 509-5 (2.68 g, 5.23 mmol)의 용액을 적가했다. 반응을 -78 ℃에서 15 분 동안 교반했다. 반응을 MeOH로 켄칭하고 EtOAc로 희석했다. 유기 부를 염수로 세정하고, 수성 부를 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 100:0 내지 50:50)를 수행하여 509-6을 황색 왁스 (2.60 g, 64%)로서 얻었다.
데스-마틴 페리오디난 (3.14 g, 7.46 mmol)을 DCM (36 mL) 중 509-6 (2.60 g, 6.73 mmol)의 교반 용액에 부가했다. 반응을 실온에서 N2 분위기 하에서 3 시간 동안 교반했다. 반응을 2M 수성 Na2S2O3 및 포화 수성 탄산수소나트륨의 1:1 혼합물로 켄칭했다. 격렬한 교반 30 분 후, 층들을 분리했다. 유기 부를 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 100:0 내지 50:50)를 수행하여 509-7을 백색 고형물 (2.11 g, 81%)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 385.16 [M+H]+, 403.18 [M+H3O]+.
반응을 2개의 배치로 수행했다. 트리메틸설폭소늄 아이오다이드 (601 mg, 2.73 mmol)을 이전에 탈기되었던 CH3CN (50 mL) 중 tBuOK (305 mg, 2.73 mmol)의 혼합물에 한번에 부가했다. 혼합물을 추가로 탈기하고 실온에서 30 분 동안 교반했다. 일라이드를 함유하는 용액을 고형물로부터 여과하고 이전에 탈기되었던 CH3CN (50 mL) 중 509-7 (1.05 g, 2.73 mmol)의 용액에 부가했다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 2 배치를 조합하고, 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 100:0 내지 50:50)를 수행하여 509-8을 무색 왁스 (1.45 g, 66%)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 399.14 [M+H]+.
7M NH3-MeOH (800 mL) 중 509-8 (1.45 g, 3.64 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거하여 509-9 (1.43 g)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 사용했다.
방법 A: DCM (18 mL) 중 509-9 (750 mg), EDC (448 mg, 2.35 mmol), HOBT (317 mg, 2.35 mmol), TEA (500 uL, 3.60 mmol) 및 산 (1.80 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 물을 부가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 층들을 분리하고, 유기 부를 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc)를 수행하여 509-10를 얻었다.
방법 B: DMF 또는 DCM (1 mL) 중 산 (0.120 mmol), HATU (44 mg) 및 DIPEA (110 uL)의 용액을 실온에서 15 분 동안 교반했다. DMF (또는 DCM, 1 mL) 중 509-9 (50 mg)의 용액을 반응에 부가했다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반했다. 대다수의 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 EtOAc로 취했고, 유기 부를 1M 수성 NaOH 및 1M 수성 HCl로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 509-10를 얻었다.
DME:EtOH:H2O 혼합물 (5:3:1, 9 mL) 중 509-10 (0.582 mmol), 보론산 (0.872 mmol), K3PO4 (247 mg, 1.16 mmol), KH2PO4 (158 mg, 1.16 mmol) 및 Pd(dbpf)Cl2 (13.8 mg, 0.029 mmol)의 혼합물을 탈기하고 6 시간 동안 50 ℃로 따뜻하게 했다. DCM 및 물을 부가했다. 층들을 분리하고, 유기 부를 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc)를 수행하여 509-11를 얻었다.
4M HCl-디옥산 용액 (1 mL)을 MeOH (5 mL) 중 509-11 (0.508 mmol)의 용액에 부가했다. 15 분 후, 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 DCM에서 용해시켰다. 유기 부를 5% 수성 탄산수소나트륨 용액 및 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 509-12를 얻었다.
Figure 112016025609935-pct00405
방법 A에 따라 509-9와 4-사이클로프로폭시-3-메톡시벤조산과의의 커플링으로 509-10A을 백색 고형물 (85%)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 606.24 [M+H]+. 509-10A과 4-플루오로페닐보론산과의 스즈키 커플링 그 다음 설핀아미드 가수분해로 509을 백색 고형물 (53%, 2 단계에 걸쳐)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 562.20 [M+H]+.
509 (53 mg)을 DCM에서 용해시켰다. 용액을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 아민을 하기에 의해 분리했다: 분취-HPLC [Chiralpak AD-H (25 x 3 cm, 5 um), 이동상: n-헥산/(에탄올+0.1% ipa) 80:20 % v/v, 유속: 32mL/분, UV 검출 DAD 220 nm]. 2개의 분획을 정체 시간을 기준으로 회수했다: 510, 512 및 513의 혼합물: tR= 21.0 분; 및 511: 백색 고형물 (7.3 mg, tR= 28.5 분). UPLC/MS(ES+): m/z 562.20 [M+H]+.
510, 512 및 513의 혼합물을 하기에 의해 분리했다: 분취-HPLC [Chiralpak IC (25 x 3 cm, 5 um), 이동상: n-헥산/(에탄올 + 0.1% ipa) 70/30 % v/v, 유속: 32 mL/분, UV 검출 DAD 220 nm]. 2개의 분획을 정체 시간을 기준으로 회수했다: 512 및 513의 혼합물: tR= 8.2 분; 및 510: 백색 고형물 (7.1 mg, tR= 10.6 분). UPLC/MS(ES+): m/z 562.20 [M+H]+.
512 및 513의 혼합물을 하기에 의해 분리했다: 분취-HPLC [Chiralpak OJ-H (25 x 3 cm, 5 um), 이동상: n-헥산/(에탄올/MeOH 1/1 + 0.1% ipa) 65/35 % v/v, 유속: 38 mL/분, UV 검출 DAD 220 nm]. 2개의 분획을 정체 시간을 기준으로 회수했다: 512: 백색 고형물 (6.0 mg, tR= 7.2 분). UPLC/MS(ES+): m/z 562.20 [M+H]+; 및 513: 백색 고형물 (6.0 mg, tR= 11.3 분). UPLC/MS(ES+): m/z 562.20 [M+H]+.
대안적으로, 509 (220 mg)을 하기에 의해 분리했다: 분취-HPLC [Chiralpak IC (25 x 2 cm, 5 um), 이동상: n-헥산/(에탄올/메탄올 1/1 +0.1% ipa) 86/14% v/v, 유속: 16 mL/분, UV 검출 DAD 220 nm]. 3개의 분획을 정체 시간을 기준으로 회수했다: 512 및 513의 혼합물: (104 mg, tR= 13.4 분); 511: (40 mg, 14%, tR= 15.0 분). UPLC/MS(ES+): m/z 562.20 [M+H]+; 및 510: (35 mg, 12%, tR= 17.5 분). UPLC/MS(ES+): m/z 562.20 [M+H]+.
512 및 513의 혼합물을 하기에 의해 분리했다: 분취-HPLC [Chiralcel OJ-H (25 x 3 cm, 5 um), 이동상: n-헥산/(에탄올/메탄올 1/1 +0.1% ipa) 65/35% v/v, 유속: 40 mL/분, UV 검출 DAD 220 nm]. 2개의 분획을 정체 시간을 기준으로 회수했다: 512 (41 mg, 14%, tR= 7.5 분). UPLC/MS(ES+): m/z 562.20 [M+H]+; 및 513 (46.6 mg, 16%, tR= 12.0 분). UPLC/MS(ES+): m/z 562.20 [M+H]+.
실시예 254
화합물 542의 제조
Figure 112016025609935-pct00406
509-10A와 4-시아노페닐보론산과의 스즈키 커플링 그 다음 수득한 설핀아미드의 가수분해로 542 (78%, 2 단계에 걸쳐)을 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 569.40 [M+H]+.
실시예 255
화합물 539의 제조
Figure 112016025609935-pct00407
방법 B에 따라 509-9 (50 mg)와 4-(2-(4-메톡시벤질옥시)에톡시)-3-메톡시벤조산과의 커플링으로 509-10B를 얻었다. 509-10B 와 4-플루오로페닐보론산과의 스즈키 커플링 그 다음 설핀아미드 가수분해 및 PMB-그룹 제거로 539을 황백색 고형물 (10 mg)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 566.30 [M+H]+.
실시예 256
화합물 543의 제조
Figure 112016025609935-pct00408
방법 B에 따라 509-9 (80 mg)과 4-(카바모일메톡시)-3-메톡시벤조산과의 커플링으로 509-10 C를 얻었다. 509-10C와 4-플루오로페닐보론산과의 스즈키 커플링 그 다음 설핀아미드 가수분해로 543을 황백색 고형물 (8.7 mg)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 579.40 [M+H]+.
실시예 257
화합물 556의 제조
Figure 112016025609935-pct00409
방법 A에 따라 509-9와 4-[(2R)-2-하이드록시프로폭시]-3-메톡시벤조산과의 커플링으로 509-10D를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 624.20 [M+H]+. 509-10D와 4-플루오로페닐보론산과의 스즈키 커플링 그 다음 설핀아미드 가수분해로 556을 황백색 고형물 (50%, 2 단계에 걸쳐)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 580.33 [M+H]+.
실시예 258
화합물 494, 498, 482 및 483의 제조
Figure 112016025609935-pct00410
DCE (250 mL) 중 509-2 (5.00 g, 22.0 mmol), (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산 (7.66 g, 44.0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1.60 g, 2.20 mmol) 및 Na2CO3 (2M 수용액, 22.0 mL, 44.0 mmol)의 혼합물을 탈기하고 16시간 동안 가열 환류했다. 추가의 Pd(dppf)Cl2 (0.05 eq), (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산 (1 eq.) 및 aq Na2CO3 (1 eq)을 부가했다. 반응을 4 시간 동안 환류하고 그 다음 물을 부가했다. 층들을 분리하고, 수성 부를 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:DCM, 70:30 내지 0:100)를 수행하여 494- 13 을 황색 고형물 (2.74 g)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 322.10 [M+H]+.
요오드 (1.77 g, 6.98 mmol)을 물 (100 mL) 중 494-13 (2.24 g, 6.98 mmol) 및 탄산칼륨 (2.89 g, 20.9 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 1M 수성 티오황산나트륨 용액을 부가했다. 혼합물을 백색 고형물이 형성될 때까지 3N 수성 HCl로 처리했다. EtOAc 을 부가하고, 층들을 분리했다. 수성 상을 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고 여과했다. 용매를 감압 하에서 제거했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 100:0 내지 80:20)를 수행하여 494- 14을 밝은 황색 고형물 (2.80 g, 90%)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 448.05 [M+H]+.
클로로아세톤 (548 μL, 6.89 mmol)을 아세톤 (40 mL) 중 494-14 (2.80 g, 6.26 mmol) 및 탄산칼륨 (1.30 g, 9.40 mmol)의 용액에 부가했다. 반응을 50 ℃에서 24 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거하고, 잔여물을 물 및 EtOAc 사이에서 분할했다. 층들을 분리하고, 유기 부를 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:DCM, 60:40 내지 30:70)를 수행하여 494- 15을 백색 고형물 (2.38 g, 75%)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 504.27 [M+H]+.
THF (30 mL) 중 494-15 (1.87 g, 3.72 mmol), 2-메틸프로판-2-설핀아미드 (495 mg, 4.09 mmol) 및 티타늄(IV) 에톡사이드 (1.86 g, 8.18 mmol)의 혼합물을 70 ℃로 가열했다 (밀봉된 바이알, 탈기하고 N2 로 퍼지함). 혼합물을 70 ℃에서 밤새 교반했다. EtOAc 및 물을 부가했다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과했다. 층들을 분리하고, 유기 부를 황산나트륨으로 건조시키고 여과했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 80:20 내지 20:80)를 수행하여 494-16을 밝은 황색 고형물 (1.00 g, 45%)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 607.07 [M+H]+.
n-부틸리튬 (THF 중 1.6 M 용액, 2.07 mL, 3.32 mmol)을 0 ℃로 전-냉각되었던 THF (5 mL) 중 EtMgBr (THF 중 1 M 용액, 1.66 mL, 1.66 mmol)의 용액에 부가했다. 10 분 후, 혼합물을 -78 ℃로 냉각했다. THF (5 mL) 중 494-16 (1.00 g, 1.66 mmol)의 용액을 적가하고, 반응을 -78 ℃에서 15 분 동안 교반했다. 반응을 MeOH로 켄칭하고 EtOAc로 희석했다. 유기 부를 염수로 세정하고, 수성 부를 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 50:50 내지 0:100)를 수행하여 494-17 (775 mg, 70% 순도 A/A UV)를 얻었다.
데스-마틴 페리오디난 (822 mg, 1.94 mmol)을 DCM (7mL) 중 494-17 (775 mg)의 교반 용액에 부가했다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 2M 수성 Na2S2O3 및 포화 수성 탄산수소나트륨의 1:1 혼합물로 켄칭했다. 격렬한 교반 20분 후, 층들을 분리했다. 수성 부를 DCM로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 50:50 내지 0:100)를 수행하여 494-18 (480 mg, 60%, 2 단계에 걸쳐)을 얻었다.
트리메틸설폭소늄 아이오다이드 (57.5 mg, 0.261 mmol)을 CH3CN (5 mL) 중 tBuOK (29.2 mg, 0.261 mmol)의 혼합물에 한번에 부가하고, 이전에 탈기되었던. 혼합물을 추가로 탈기하고 실온에서 30 분 동안 교반했다. 일라이드를 함유하는 용액을 고형물로부터 여과하고 이전에 탈기되었던 CH3CN (4 mL) 중 494-18 (125 mg, 0.261 mmol)의 용액에 부가했다. 반응을 실온에서 15 분 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 80:20 내지 0:100)를 수행하여 494- 19을 무색 왁스 (51 mg, 40%)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 493.20 [M+H]+.
7M NH3-MeOH (30 mL) 중 494-19 (51 mg)의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거하여 494-20 (62 mg)을 얻었고, 이것을 직접적으로 다음 단계에서 사용했다.
DCM (2 mL) 중 산 (0.136 mmol), HATU (51.7 mg, 0.136 mmol) 및 DIPEA (43 uL, 0.246 mmol)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. DCM (2 mL) 중 494-20 (62 mg)의 용액을 부가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 DCM 및 물 사이에서 분할하고, 층들을 분리했다. 유기 부를 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피를 수행하여 494-21를 얻었다.
4M HCl-디옥산 용액 (1 mL)을 MeOH (5 mL) 중 494-21 (0.060 mmol)의 용액에 부가했다. 30 분 후, 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 494-22를 얻었다.
Figure 112016025609935-pct00411
494-20과 3-클로로-4-에톡시벤조산과의 커플링 그 다음 수득한 설핀아미드의 가수분해로 494 (42%, 3 단계에 걸쳐)을 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 588.20 [M+H]+.
Figure 112016025609935-pct00412
494-20 과 4-에톡시-3-메톡시벤조산과의 커플링 그 다음 수득한 설핀아미드의 가수분해로 498 (28%, 3 단계에 걸쳐)을 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 584.30 [M+H]+.
Figure 112016025609935-pct00413
494-19와 4-사이클로프로폭시-3-메톡시벤조산과의 커플링으로 482 (68%, 2 단계에 걸쳐)을 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 700.32 [M+H]+.
Figure 112016025609935-pct00414
일반적인 절차에 따른 482의 가수분해로 483을 백색 고형물 (포름산 염, 76%)로서 얻었다. 대안적으로, 483을, 509-10A와 3-클로로-4-플루오로페닐보론산과의 스즈키 커플링 및 차후의 수득한 설핀아미드의 가수분해 (53%, 2 단계에 걸쳐)로 제조했다. UPLC/MS(ES+): m/z 596.29 [M+H]+.
483 (100 mg)을 하기에 의해 분리했다: 분취-HPLC [Chiralpak AD-H (25 x 2 cm, 5 um), 이동상: n-헥산/(에탄올+0.1% ipa) 80/20% v/v, 유속: 14 mL/분, UV 검출 DAD 220 nm]. 2개의 분획을 정체 시간을 기준으로 회수했다: 498a 및 498b의 혼합물: 32 mg (tR= 14.3 분); 및 498c 및 498d의 혼합물: 31 mg (tR= 19.0 분).
498a 및 498b (32 mg)의 혼합물을 하기에 의해 분리했다: 분취-HPLC [Chiralcel OJ-H (25 x 2 cm, 5 um), 이동상: n-헥산/(에탄올/메탄올 +0.1% ipa) 55/45% v/v, 유속: 17 mL/분, UV 검출 DAD 220 nm]. 2개의 분획을 정체 시간을 기준으로 회수했다: 498a: 9.3 mg (tR= 5.7 분). UPLC/MS(ES+): m/z 596.25 [M+H]+; 및 498b: 10.2 mg (tR= 8.8 분). UPLC/MS(ES+): m/z 596.25 [M+H]+.
498c 및 498d (31 mg)의 혼합물을 하기에 의해 분리했다: 분취-HPLC [Chiralpak IC (25 x 2 cm, 5 um), 이동상: n-헥산/(2-프로판올 +0.1% ipa) 55/45% v/v, 유속: 18 mL/분, UV 검출 DAD 220 nm]. 2개의 분획을 정체 시간을 기준으로 회수했다: 498c: 10 mg (tR= 6.7 분). UPLC/MS(ES+): m/z 596.25 [M+H]+; 및 498d: 8 mg (tR= 10.5 분). UPLC/MS(ES+): m/z 596.25 [M+H]+.
실시예 259
화합물 499의 제조
Figure 112016025609935-pct00415
MeOH (1.5 mL) 중 483 (30 mg) 및 클로로아세트알데하이드 (50% 수용액, 30 uL)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. NaBH3CN (2 mg)을 부가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거하여 499-1 및 미반응된 개시 물질의 혼합물 (2:1)을 얻었고, 이것을 DMF (1.5 mL)에서 용해시켰다. NaN3 (10 mg)을 부가했다. 반응을 70 ℃에서 20 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 80:20 내지 0:100)를 수행하여 499- 2을 옅은 황색 오일 (20 mg)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 665.30 [M+H]+.
2:1 THF-H2O (1.5 mL) 중 499-2 (20 mg) 및 PPh3 (10 mg)의 혼합물을 2 시간 동안 60 ℃로 가열하면서 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 2M NH3-MeOH로 용출된 SCX 칼럼 상에 로딩하여 499 (7 mg)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 639.30 [M+H]+.
실시예 260
화합물 530 및 531의 제조
Figure 112016025609935-pct00416
화합물 530 및 531을 509에 대해 기재된 절차를 사용하여 제조했다.
1-브로모-2-부타논 (300 mg, 1.98 mmol)을 아세톤 (16.5 mL) 중 509-3 (1.00 g, 2.84 mmol) 및 탄산칼륨 (520 mg, 4.26 mmol)의 용액에 부가했다. 반응을 50 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거하고, 잔여물을 물 및 EtOAc 사이에서 분할했다. 층들을 분리했다. 유기 부를 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 DCM-사이클로헥산으로 분쇄하여 530-1을 백색 고형물 (1.02 g, 85%)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 423.93 [M+H]+.
반응을 2개의 배치로 수행했다. THF (9.5 mL) 중 530-1 (510 mg, 1.20 mmol), 2-메틸프로판-2-설핀아미드 (160 mg, 1.32 mmol) 및 티타늄(IV) 에톡사이드 (602 mg, 2.64 mmol)의 혼합물을 70 ℃로 가열했다 (밀봉된 바이알, 탈기하고 N2 로 퍼지함). 혼합물을 70 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. 2개의 배치를 통일하고, EtOAc 및 물을 부가했다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과했다. 층들을 분리하고 수성 부를 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고 여과했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 95:5 내지 60:40)를 수행하여 530-2 (850 mg, 67%)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 527.00 [M+H]+.
EtMgBr (THF 중 1M 용액, 1.61 mL, 1.61 mmol)을0 ℃로 전-냉각되었던 건조 THF (5 mL) 중 n-BuLi (THF 중 1.6M 용액, 2.01 mL, 3.23 mmol)의 용액에 부가했다. 30 분 후, 혼합물을 -78 ℃로 냉각했다. 건조 THF (4 mL) 중 530-2 (850 mg, 1.61 mmol)의 용액을 적가하고, 반응을 -78 ℃에서 20 분 동안 교반했다. 반응을 MeOH로 켄칭하고 EtOAc로 희석했다. 유기 부를 물로 세정하고 수성 부를 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 100:0 내지 30:70)를 수행하여 530-3을 백색 폼 (441 mg)으로서 얻었다.
데스-마틴 페리오디난 (932 mg, 2.20 mmol)을 DCM (5 mL) 중 부가하고 530-3 (441 mg)의 교반 용액에 부가했다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 1M 수성 Na2S2O3 및 5% 수성 탄산수소나트륨의 1:1 혼합물로 켄칭했다. 격렬한 교반 20분 후, 층들을 분리했다. 수성 부를 DCM로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 100:0 내지 0:100)를 수행하여 530- 4을 백색 폼 (320 mg, 50%, 2 단계에 걸쳐)으로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 417.10 [M+H3O]+.
트리메틸설폭소늄 아이오다이드 (175 mg, 0.790 mmol)을 이전에 탈기되었던 CH3CN (15 mL) 중 tBuOK (88 mg, 0.790 mmol)의 혼합물에 한번에 부가했다. 혼합물을 추가로 탈기하고 실온에서 30 분 동안 교반했다. 일라이드를 함유하는 용액을 고형물로부터 여과하고 이전에 탈기되었던 CH3CN (15 mL) 중 530-4 (317 mg, 0.790 mmol)의 용액에 부가했다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 100:0 내지 50:50)를 수행하여 530- 5을 무색 왁스 (207 mg, 64%)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 413.12 [M+H]+.
7M NH3-MeOH (142 mL) 중 530-5 (207 mg)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거하여 조 530-6 (203 mg)을 얻었고, 이것을 다음 단계로 직접적으로 진행시켰다.
DCM (2 mL) 중 산 (0.233 mmol), HATU (86 mg, 0.252 mmol) 및 DIPEA (58 uL, 0.336 mmol)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. DCM (2 mL) 중 530-6 (100 mg)의 용액을 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 DCM 및 물 사이에서 분할하고, 층들을 분리했다. 유기 부를 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 크로마토그래피로 정제하여 530-7 또는 530-8을 얻었다.
DME:EtOH:H2O 혼합물 (10:5:3, 3.6 mL) 중 530-7 또는 530-8 (0.134 mmol), 4-플루오로페닐보론산 (38 mg), K3PO4 (29 mg), KH2PO4 (18 mg) 및 Pd(dbpf)Cl2 (17 mg)의 혼합물을 탈기하고 50 ℃ 내지 70 ℃로 따뜻하게 했다. DCM 및 물을 부가했다. 층들을 분리했다. 유기 부를 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 크로마토그래피로 정제했다. 4M HCl-디옥산 중 설핀아미드 (80 mg)의 용액을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 역상 크로마토그래피로 정제했다.
530-6과 4-사이클로프로폭시-3-메톡시벤조산과의 커플링으로 530-7을 얻었고, 이것에 대해 본원에서 기재된 바와 같은 스즈키 커플링 및 설핀아미드 가수분해를 수행하여 531을 백색 고형물 (포름산 염, 25% 전체)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 576.30 [M+H]+.
530-6과 4-(2-(4-메톡시벤질옥시)에톡시)-3-메톡시벤조산과의 커플링으로 530-8을 얻었고, 이것에 대해 본원에서 기재된 바와 같은 스즈키 커플링 및 보호 그룹 제거를 수행하여 530을 백색 분말 (26% 전체)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 580.34 [M+H]+.
실시예 261
화합물 560, 565 및 568의 제조
Figure 112016025609935-pct00417
화합물 560, 565 및 531을, 509에 대해 기재된 절차를 사용하여 제조했다.
1-브로모-3-메틸부탄-2-온 (659 mg, 3.99 mmol)을 아세톤 (34 mL) 중 509-3 (2.01 g, 5.71 mmol) 및 탄산칼륨 (1.18 g, 8.56 mmol)의 용액에 부가했다. 반응을 50 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거하고 잔여물을 물 및 EtOAc 사이에서 분할했다. 층들을 분리했다. 유기 부를 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 사이클로헥산으로 분쇄하고 침전물을 건조하여 560-1을 백색 고형물 (1.38 g, 55%)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 438.10 [M+H]+.
THF (25 mL) 중 560-1 (1.38 g, 3.15 mmol), 2-메틸프로판-2-설핀아미드 (419 mg, 3.46 mmol) 및 티타늄(IV) 에톡사이드 (1.58 g, 6.93 mmol)의 혼합물을 70 ℃로 가열하고, (밀봉된 바이알, 탈기하고 N2 로 퍼지하고), 70 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. EtOAc 및 물을 부가했다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과했다. 층들을 분리했다. 유기 부를 황산나트륨으로 건조시키고 여과했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물의 크로마토그래피 (사이클로헥산:Et2O, 90:10 내지 60:40)를 수행하여 560-2 (841 mg, 50%)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 541.10 [M+H]+.
n-부틸리튬 (THF 중 1.6 M 용액, 1.93 mL, 3.10 mmol)을0 ℃로 전-냉각되었던 THF (5 mL) 중 EtMgBr (THF 중 1M 용액, 1.55 mL, 1.55 mmol)의 용액에 부가했다. 10 분 후, 혼합물을 -78 ℃로 냉각했다. THF (4 mL) 중 560-2 (841 mg, 1.55 mmol)의 용액을 적가하고 반응을 -78 ℃에서 20 분 동안 교반했다. 반응을 MeOH로 켄칭하고 EtOAc로 희석했다. 유기 부를 염수로 세정하고 수성 부를 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 100:0 내지 30:70)를 수행하여 560-3을 백색 폼 (580 mg, 90%)으로서 얻었다.
데스-마틴 페리오디난 (1.19 g, 2.80 mmol)을 DCM (10 mL) 중 560-3 (580 mg, 1.40 mmol)의 교반 용액에 부가했다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 2M 수성 Na2S2O3 및 포화 수성 탄산수소나트륨의 1:1 혼합물로 켄칭했다. 격렬한 교반 20분 후, 층들을 분리했다. 수성 부를 DCM로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 100:0 내지 0:100)를 수행하여 560- 4을 백색 폼 (520 mg, 90%)으로서 얻었다.
트리메틸설폭소늄 아이오다이드 (277 mg, 1.26 mmol)을 이전에 탈기되었던 CH3CN (20 mL) 중 tBuOK (141 mg, 1.26 mmol)의 혼합물에 한번에 부가했다. 혼합물을 추가로 탈기하고 실온에서 30 분 동안 교반했다. 일라이드를 함유하는 용액을 고형물로부터 여과하고 이전에 탈기되었던 CH3CN (20 mL) 중 560-4 (520 mg, 1.26 mmol)의 용액에 부가했다. 반응을 실온에서 15 분 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 80:20 내지 50:50)를 수행하여 560- 5을 무색 오일 (311 mg, 58%)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 427.28 [M+H]+.
7M NH3-MeOH (140 mL) 중 560-5 (311 mg, 0.730 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거하여 560-6 (313 mg)을 얻었고, 이것을 다음 단계로 직접적으로 진행시켰다.
방법 A: DCM (5 mL) 중 560-6 (155 mg, 0.350 mmol), 산 (0.350 mmol), EDC (86.3 mg, 0.450 mmol), HOBT (61.4 mg, 0.450 mmol) 및 TEA (97 μL, 0.700 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 물을 부가하고 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 층들을 분리하고, 유기 부를 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc)를 수행하여 560-7를 얻었다.
방법 B: DMF (1 mL) 중 산 (0.169 mmol), HATU (96.5 mg, 0.254 mmol), 및 DIPEA (59 uL, 0.338 mmol)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. DMF (1 mL) 중 아미놀 560-6 (100 mg)의 용액을 부가하고 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. EtOAc 을 부가하고 유기 부를 포화 수성 염화암모늄 용액으로 2회 세정하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고 감압 하에서 농축하여 560-7을 얻었고, 이것을 다음 단계로 직접적으로 진행시켰다.
DME:EtOH:H2O 혼합물 (5:3:1, 18 mL) 중 560-7 (0.250 mmol), 4-플루오로페닐보론산 (104 mg, 0.740 mmol), K3PO4 (106 mg, 0.500 mmol), KH2PO4 (68 mg, 0.500 mmol) 및 Pd(dbpf)Cl2 (11 mg, 0.017 mmol)의 혼합물을 탈기하고 80 ℃로 따뜻하게 했다. 3 시간 후, EtOAc을 부가했다. 유기 부를 포화 수성 염화암모늄 용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc)를 수행하여 560-8를 얻었다.
방법 A: 염산 (디옥산 중 4M 용액, 2 mL)을 MeOH (4 mL) 중 560-8 (152 mg)의 용액에 부가했다. 10 분 후, 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 560-9를 얻었다.
방법 B: 4M HCl-디옥산 (4 mL) 중 560-8 (0.089 mmol)의 용액을 실온에서 40 분 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 역상 크로마토그래피 (물-CH3CN, 100:0 내지 50:50)로 정제하여 560-9를 얻었다.
Figure 112016025609935-pct00418
방법 A에 따라 560-7과 4-사이클로프로폭시-3-메톡시벤조산과의 커플링으로 560-8A (70%)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 634.33 [M+H]+.
560- 8A 과 4-플루오로페닐보론산과의 스즈키 커플링 그 다음 설핀아미드 가수분해 (방법 A)로 560을 백색 고형물 ( 43%, 2 단계에 걸쳐)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 590.40 [M+H]+.
Figure 112016025609935-pct00419
방법 B에 따라 560-7 과 4-(2-(4-메톡시벤질옥시)에톡시)-3-메톡시벤조산과의 커플링으로 560- 8B 을 얻었고, 이것을 임의의 정제 없이 다음 다계로 진행시켰다.
560-8B와 4-플루오로페닐보론산과의 스즈키 커플링 그 다음 설핀아미드 가수분해 (방법 B) afforded 565을 황백색 고형물 (13% 전체)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 594.40 [M+H]+.
Figure 112016025609935-pct00420
방법 A에 따라 560-7과 4-[(2R)-2-하이드록시프로폭시]-3-메톡시벤조산과의 커플링으로 560-8C (43%)를 얻었다.
560-8C와 4-플루오로페닐보론산과의 스즈키 커플링 그 다음 설핀아미드 가수분해 (방법 A)로 568 (52% 전체)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 608.50 [M+H]+.
실시예 262
화합물 473, 474 및 475의 제조
Figure 112016025609935-pct00421
포름알데하이드 (37% 수용액, 30.4 mL, 407 mmol)을90 ℃로 전-가열되었던 물 (120 mL) 중 473-1 (15.0 g, 116 mmol) 및 NaHCO3 (14.6 g, 174 mmol)의 혼합물에 4 부분으로 부가했다. 반응을 90 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 추가의 포름알데하이드 (37% 수용액, 232 mmol)을 부가하고 반응을 90 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응을 감압 하에서 농축했다. 조 473-2를 다음 단계에서 직접적으로 사용했다.
요오드 (25 g, 98.4 mmol)을 물 (100 mL) 중 473-2 (13 g) 및 K2CO3 (22.0 g, 159 mmol)의 혼합물에 부가했다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 반응을 0 ℃로 전-냉각되었던 1M HCl 수용액에 부었다. 수성 부를 EtOAc (3x)로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고 여과했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 100:0 내지 0:100)를 수행하여 473-3을 황백색 고형물 (5.4 g)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.41 (s, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 10.37 (s, 1 H).
클로로아세톤 (750 uL)을 아세톤 (50 mL) 중 473-3 (2.41 g) 및 K2CO3 (1.69 g)의 혼합물에 부가했다. 혼합물을 50 ℃로 따뜻하게 하고 50 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 EtOAc 및 물 사이에서 분할했다. 층들을 분리하고 수성 부를 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고 여과했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. DCM:사이클로헥산에 의한 잔여물의 분쇄로 473- 4을 백색 고형물 (2.33 g)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 342.00 [M+H]+.
EtMgBr (2-메틸테트라하이드로푸란 중 1M 용액, 4.39 mL, 4.39 mmol)을 0 ℃로 전-냉각되었던 THF (10 mL) 중 n-BuLi (헥산 중 1.6 M 용액, 5.48 mL, 8.78 mmol)의 용액에 부가했다. 10 분 후, 혼합물을 -78 ℃로 냉각했다. THF (8 mL) 중 473-4 (1.35 g, 3.96 mmol)의 용액을 적가하고 반응을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응을 MeOH로 켄칭하고 EtOAc로 희석했다. 유기 부를 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 70:30 내지 0:100)를 수행하여 473-5 (619 mg, 72%)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 216.10 [M+H]+.
알코올 473-5 을 아래에서 기재된 바와 같이 별도로 처리된 2개의 배치 (2 x 305 mg)에서 분리했다. 2 반응을 워크업 및 정제 절차를 위해 통일했다. DCE (10 mL) 중 473-5 (305 mg, 1.42 mmol), (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산 (617 mg, 3.54 mmol), Pd(dppf)Cl2 (104 mg, 0.142 mmol) 및 탄산나트륨 (2M 수용액, 2.49 mL, 5.00 mmol)의 혼합물을 탈기하고 마이크로웨이브 조사 하에서 1.5 시간 동안 100 ℃로 가열하면서 교반했다. DCM 및 물을 부가했다. 층들을 분리하고 수성 부를 DCM로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고 여과했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 50:50 내지 0:100)를 수행하여 473-6 (315 mg, 35%) 및 일부 미반응된 473-5 (94 mg)를 얻었다. 473- 6: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.74 (s, 3 H), 4.48 (d, J=10.3 Hz, 1 H), 4.66 (d, J=10.3 Hz, 1 H), 4.75 (d, J=14.1 Hz, 1 H), 4.79 (d, J=14.1 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.23 (t, J=8.7 Hz, 1 H), 8.18 (ddd, J=8.7, 4.7, 2.3 Hz, 1 H), 8.36 (dd, J=7.3, 2.3 Hz, 1 H).
데스-마틴 페리오디난 (365 mg, 0.861 mmol)을 DCM (5 mL) 중 부가하고 473-6 (315 mg, 1.02 mmol)의 교반 용액에 부가했다. 반응을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 1:1 1M 수성 Na2S2O3:포화 수성 탄산수소나트륨 혼합물을 반응에 부가하고 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반했다. 층들을 분리하고 수성 부를 DCM로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고 여과했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산-EtOAc, 90:10 내지 0:100)를 수행하여 473-7 (266 mg, 85%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.57 (s, 3 H), 4.60 (d, J=10.3 Hz, 1 H), 4.82 (d, J=10.3 Hz, 1 H), 7.30 (t, J= 8.7 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.32 (ddd, J=8.7, 4.6, 2.3 Hz, 1 H), 8.50 (dd, J=7.3, 2.3 Hz, 1 H), 10.11 (s, 1 H).
트리메틸설폭소늄 아이오다이드 (191 mg, 0.866 mmol)을 DMSO (3 mL) 중 tBuOK (97 mg, 0.866 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. DMSO (3 mL) 중 473-7 (266 mg, 0.866 mmol)의 용액을 부가하고 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응을 EtOAc 및 물로 희석했다. 층들을 분리하고 수성 부를 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 부분을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 80:20 내지 0:100)를 수행하여 473-8 (81 mg, 29%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.75 (2 x s, 3 H), 3.00-3.04 (m, 1 H), 3.24 (dd, J=5.1, 4.4 Hz, 1 H), 4.11- 4.15 (m, 1 H) 4.48 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 4.68 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 7.20 - 7.28 (m, 2 H), 8.21 - 8.28 (m, 1 H), 8.40 - 8.46 (m, 1 H).
7M NH3-MeOH (50 mL) 중 473-8 (81 mg, 0.252 mmol)의 용액을 실온에서 20 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 조 473- 9을 다음 단계에 직접적으로 사용했다.
DMF (1 mL) 중 4-사이클로프로폭시-3-메톡시벤조산 (63 mg, 0.302 mmol), HATU (144 mg, 0.378 mmol) 및 DIPEA (88 uL, 0.504 mmol)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. DMF (2 mL) 중 473-9의 용액을 부가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. EtOAc를 부가했다. 유기 부를 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 100:0 내지 80:20)를 수행하여 473-10 (82 mg)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 529.30 [M+H]+.
데스-마틴 페리오디난 (65 mg, 1.57 mmol)을 DCM (5 mL) 중 473-10 (80 mg, 0.151 mmol)의 용액에 부가했다. 반응을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 1:1 1M 수성 Na2S2O3:포화 수성 탄산수소나트륨 혼합물을 부가했다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반했다. 층들을 분리하고 수성 부를 DCM로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고 여과했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 70:30 내지 0:100)를 수행하여 473 (24 mg, 18%, 3 단계에 걸쳐) 및 474 (19 mg, 15%, 3 단계에 걸쳐)을 얻었다. 473: 백색 고형물; UPLC/MS(ES+): m/z 527.30 [M+H]+. 474: 황백색 고형물; UPLC/MS(ES+): m/z 509.30 [M+H]+.
MeMgBr (Et2O 중 3M 용액, 30 uL, 0.090 mmol)을 THF (2.5 mL) 중 473 (16 mg, 0.030 mmol)의 용액에 부가했다. 반응을 실온에서 N2 분위기 하에서 30 분 동안 교반했다. EtOAc 및 물을 부가했다. 층들을 분리하고 수성 부를 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고 여과했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 30:70 내지 0:100)를 수행하여 475을 백색 고형물 (6 mg, 37%)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 543.30 [M+H]+.
실시예 263
화합물 479 및 480의 제조
Figure 112016025609935-pct00422
DCE (70 mL) 중 479-1 (1.00 g, 7.75 mmol), (4-플루오로페닐) 보론산 (2.17 g, 15.5 mmol), Pd(dppf)Cl2 (566 mg, 0.775 mmol) 및 탄산나트륨 (2M 수용액, 7.75 mL, 15.5 mmol)의 혼합물을 탈기하고 85 ℃로 밤새 가열하면서 교반했다. 물 및 DCM을 부가했다. 층들을 분리하고 유기 상을 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 100:0 내지 50:50)를 수행하여 479- 2을 백색 고형물 (990 mg, 67%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.16 - 7.29 (m, 3 H), 7.34 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1 H), 8.04 - 8.12 (m, 2 H), 8.15 (dd, J=4.4, 1.4 Hz, 1 H), 10.22 (s, 1 H).
탄산칼륨 (1.15 g, 8.34 mmol) 및 트리플루오로아세트알데하이드 에틸 헤미아세탈 (740 uL, 6.26 mmol)을 물 (15 mL) 중 479-2 (790 mg, 4.17 mmol)의 서스펜션에 부가했다. 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반했다. 추가의 트리플루오로아세트알데하이드 에틸 헤미아세탈 (327 uL, 2.70 mmol)을 부가하고 반응을 100 ℃에서 밤새 교반했다. 반응을 0 ℃로 냉각하고, 1M HCl 수용액으로 중화하고 EtOAc로 추출했다. 유기 부를 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 100:0 내지 50:50)를 수행하여 479-3을 백색 고형물 (1.08 g, 90%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 5.00 - 5.14 (m, 1 H), 6.83 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 2 H), 7.42 (s, 2 H), 8.07 - 8.15 (m, 2 H), 10.48 (s, 1 H).
NaH (195 mg, 4.87 mmol)을 0 ℃로 전-냉각되었던 DMF (11 mL) 중 479-3 (1.08 g, 3.75 mmol)의 교반 용액에 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하고, 그 다음 실온으로 따뜻하게 하고 30 분 동안 교반했다. 반응을 0 ℃로 냉각하고 클로로아세토니트릴 (260 uL, 4.13 mmol)을 적가했다. 혼합물을 실온에 서서히 도달하도록 하고 교반을 20 시간 동안 계속했다. EtOAc 및 포화 수성 염화암모늄을 부가했다. 층들을 분리했다. 유기 부를 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 100:0 내지 50:50)를 수행하여 479- 4을 무색 왁스 (1.10 g, 90%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 5.12 - 5.25 (m, 1 H), 5.33 (s, 2 H), 7.02 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 2 H), 7.67 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.91 - 7.98 (m, 2 H).
LiAlH4 (THF 중 1M 용액, 3.17 mL, 3.17 mmol)을 0 ℃로 전-냉각되었던 THF (20 mL) 중 479-4 (940 mg, 2.80 mmol)의 교반 용액에 적가했다. 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 30 분 동안 교반했다. 반응을 0 ℃로 냉각했다. 물 (3 mL)을 서서히 부가하고, 그 다음 1N 수성 수산화나트륨 용액 (3 mL) 및 더 많은 물 (9 mL)을 서서히 부가했다. 그 다음 EtOAc를 부가하고, 층들을 분리했다. 유기 부를 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 479-5를 다음 단계에서 직접적으로 사용했다.
디-tert-부틸 디카보네이트 (610 mg, 2.80 mmol) 및 DMAP (34.0 mg, 0.280 mmol)을 DCM (10 mL) 중 479-5의 용액에 부가했다. 2 시간 후, 물을 부가하고 층들을 분리했다. 유기 부를 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 100:0 내지 50:50)를 수행하여 2-보호된 화합물을 얻었다. 이러한 2-보호된 화합물을 CH3CN (2 mL)에서 용해시켰다. 1M 수성 수산화나트륨 용액 (2 mL)을 부가하고 반응을 50 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 대부분의 용매를 감압 하에서 제거하고 수득한 용액의 pH을 1M 수성 HCl로 7로 조정했다. 수성 부를 EtOAc로 추출했다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 100:0 내지 50:50)를 수행하여 479-6을 백색 고형물 (235 mg)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 431.38 [M+H]+.
데스-마틴 페리오디난 (274 mg, 0.640 mmol)을 DCM (9 mL) 중 479-6 (235 mg, 0.540 mmol)의 교반 용액에 부가했다. 반응을 실온에서 N2 분위기 하에서 밤새 교반하고 1:1 2M 수성 Na2S2O3:포화 수성 탄산수소나트륨 혼합물로 켄칭했다. 30 분 후, 층들을 분리했다. 유기 부를 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 100:0 내지 50:50)를 수행하여 479-7을 백색 고형물 (144 mg, 62%)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 447.29 [M+H3O]+.
트리메틸설폭소늄 아이오다이드 (57.0 mg, 0.260 mmol)을 DMSO (3 mL) 중 tBuOK (29.0 mg, 0.260 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. THF (3 mL) 중 479-7 (112 mg, 0.260 mmol)의 용액을 부가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 층들을 분리했다. 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 부분을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 100:0 내지 50:50)를 수행하여 479-8 (44 mg) 및 미반응된 479-7 (53 mg)를 얻었다. 479-8: UPLC/MS(ES+): m/z 443.29 [M+H]+.
7M NH3-MeOH (2 mL) 중 479-8 (44 mg)의 용액을 40 분 동안 45 ℃로 가열하면서 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 조 479-9 (45 mg)을 다음 단계에서 직접적으로 사용했다.
DCM (1 mL) 중 479-9 (45 mg), EDC (23 mg, 0.12 mmol), HOBT (17 mg, 0.12 mmol), TEA (33 uL, 0.24 mmol) 및 4-사이클로프로폭시-3-메톡시벤조산 (20 mg, 0.098 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 물을 부가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 층들을 분리했다. 유기 부를 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 크로마토그래피 (사이클로헥산:EtOAc, 100:0 내지 40:60)로 479-10을 백색 고형물 (53 mg)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 650.40 [M+H]+.
TFA (350 uL)을 DCM (2 mL) 중 479-10 (53 mg, 0.081 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 물을 부가하고, 층들을 분리했다. 유기 부를 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 역상 크로마토그래피 (물: CH3CN, 100:0 내지 40:60)로 정제하여 479 (A/1587/35/1)을 백색 고형물 (30 mg, 67%)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 550.32 [M+H]+.
포름알데하이드 (37% 수용액, 3 uL)을 MeOH (200 uL) 중 479 (17 mg, 0.030 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1.8 mg, 0.030 mmol)을 부가하고, 반응을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거했다. 물 및 DCM을 부가했다. 층들을 분리했다. 유기 부를 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(DCM:MeOH, 100:0 내지 90:10)를 수행하여 480을 백색 고형물 (2 mg, 10%)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 578.40 [M+H]+.
실시예 264
화합물 506 및 507의 제조
Figure 112016025609935-pct00423
LDA (2M 용액, 39.4 mL, 78.7 mmol)을 -78 ℃로 전-냉각되었던 건조 THF (100 mL) 중 507-1 (5.00 g, 39.4 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 디메틸카보네이트 (8.0 mL, 95.0 mmol)을 부가하고, 온도를 0 ℃로 상승시켰다. 반응을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고 그 다음 EtOAc 및 포화 수성 염화암모늄 용액 사이에서 분할했다. 유기 상을 크로마토그래피 (사이클로헥산:EtOAc, 100:0 내지 80:20)로 정제하여 507- 2을 황색 오일 (4.8 g, 66%)로서 회수했다.
테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) (1.18 g, 1.03 mmol)을 N2로 거품을 발생시켜 이전에 탈기되었던 1:1 디옥산-H2O (60 mL) 중 507-2 (3.8 g, 20.5 mmol), (4-플루오로페닐)보론산 (4.30 g, 30.8 mmol) 및 Na2CO3 (5.4 g, 51.3 mmol)의 혼합물에 부가했다. 반응을 120 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응의 UPLC 분석은 showed that 스즈키 커플링 그 다음 메틸 에스테르의 가수분해를 보여주었다. 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 MeOH에서 용해시키고 농축 H2SO4을 부가했다. 반응을 50 ℃로 따뜻하게 하고 50 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. EtOAc을 부가했다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 포화 수성 K2CO3 (최종 pH 8)으로 켄칭했다. 층들을 분리하고, 유기 부를 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(DCM:사이클로헥산, 50:50)를 수행하여 507-3 (2.66 g, 53%)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 246.20 [M+H]+.
LHMDS (THF 중 1M 용액, 11.9 mL, 11.9 mmol)을 -78 ℃로 전-냉각되었던 THF (40 mL) 중 507-3 (2.66 g, 10.8 mmol)의 용액에 적가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 메틸 아이오다이드 (740 μL, 11.9 mmol)을 부가하고 반응을 서서히 실온에 도달하도록 했다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응을 0 ℃로 냉각하고 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭했다. 수성 부를 EtOAc로 추출했다. 유기 층을 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 80:20)를 수행하여 507-4 (1.70 g, 61%)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 260.10 [M+H]+.
LHMDS (THF 중 1M 용액, 7.22 mL, 7.22 mmol)을 -78 ℃로 전-냉각되었던 THF (12 mL) 중 507-4 (1.70 g, 6.56 mmol)의 용액에 적가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. THF (12 mL) 중 브로모아세토니트릴 (503 uL, 7.22 mmol)의 용액을 부가하고, 반응을 서서히 실온에 도달하도록 했다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응을 0 ℃로 냉각하고 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭했다. 수성 부를 EtOAc로 추출했다. 유기 층을 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 50:50)를 수행하여 507-5 (1.91 g, 98%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.76 (s, 3 H), 3.37 (d, J=17.0 Hz, 1 H), 3.44 (d, J=17.0 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 7.31 - 7.40 (m, 3 H), 7.90 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.15 - 8.23 (m, 2 H), 8.68 (d, J=5.3 Hz, 1 H).
니켈 라니 (0.600 mmol)을 MeOH (50 mL) 중 507-5 (1.91 g, 6.40 mmol)의 용액에 부가했다. 반응을 60 ℃에서 H2 분위기 (5 bar) 하에서 3 시간 동안 교반했다. 반응을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 용액을 4 시간 동안 환류했다. DIPEA (1 eq.)을 부가하고, 혼합물을 30 분 동안 환류했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 EtOAc에서 용해시켰다. 유기 부를 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 세정하고, 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(EtOAc:MeOH, 100:0 내지 95:5)를 수행하여 507-6 (870 mg, 50%)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 271.20 [M+H]+.
LiAlH4 (THF 중 2M 용액, 3.03 mL, 6.06 mmol)을 0 ℃로 전-냉각되었던 THF (18 mL) 중 507-6 (820 mg, 3.03 mmol)의 용액에 부가했다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 70 ℃로 따뜻하게 하고 70 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 반응을 0 ℃로 냉각하고 Na2SO4ㆍ10 H2O 및 Et2O을 부가했다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 용액 감압 하에서 농축했다. 조 507-7 (720 mg)을 다음 단계에서 직접적으로 사용했다.
디옥산 (9 mL) 중 507-7 (720 mg) 및 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (16 mL)의 혼합물을 0 ℃로 냉각했다. 디옥산 (9 mL) 중 FmocCl (764 mg, 2.95 mmol)의 용액을 부가하고, 반응을 실온에 도달하도록 했다. 1 시간 후, 반응을 EtOAc로 희석했다. 유기 부를 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 50:50)를 수행하여 507-8 (1.10 g, 49%, 2 단계에 걸쳐)을 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 479.40 [M+H]+.
m-클로로퍼벤조산 (797 mg, 4.62 mmol)을 DCM (30 mL) 중 507-8 (1.10 g, 2.31 mmol)의 용액에 부가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반했다. EtOAc을 부가했다. 유기 상을 포화 탄산칼륨 수용액으로 세정하고 감압 하에서 농축했다. 조 507-9 (1.17 g)을 다음 단계에서 직접적으로 사용했다.
507-9 (1.17 g) 및 POCl3 (50 mL)의 혼합물을 60 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. EtOAc 및 물을 부가하고, 혼합물을 포화 수성 KHCO3 용액 (최종 pH 8) 을 부가하여 염기성화했다. 층들을 분리하고, 유기 부를 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피 (사이클로헥산:EtOAc, 90:10 내지 0:100, 그 다음 EtOAc:MeOH, 80:20)를 수행하여 507-10 (700 mg, 58%) 및 미반응된 개시 물질 507-9 (300 mg)를 얻었다. 507-10: UPLC/MS(ES+): m/z 513.27 [M+H]+.
트리부틸[1-에톡시에테닐]스탄난 (552 uL, 1.63 mmol) 및 Pd(PPh3)Cl2 (199 mg, 0.284 mmol)을 순차적으로 N2로 거품을 발생시켜 이전에 탈기되었던 디옥산 (4 mL) 507-10 (700 mg, 1.36 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 추가로 탈기하고 100 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc 및 포화 수성 KF 용액 사이에서 분할했다. 층들을 분리했다. 유기 부를 1M HCl 수용액으로 세정하고, 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 80:20)를 수행하여 507-11 (670 mg, 95%)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 521.32 [M+H]+.
브롬화수소산 (AcOH 중 33% 용액, 377 uL, 2.08 mmol) 및 브롬 (53 uL, 1.04 mmol)을0 ℃로 전-냉각되었던 디옥산 (10 mL) 중 507-11 (541 mg, 1.04 mmol)의 용액에 부가했다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 추가의 브롬 (0.5 eq., 27 μL)을 부가하고 교반을 2 시간 동안 지속했다. 반응을 물로 켄칭하고 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 중화했다. 수성 부를 DCM로 추출했다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피를 수행하여 (DCM:EtOAc, 60:40) afforded 507-12를 얻었다.
TMSCF3 (430 mg, 3.00 mmol) 및 CsF (91 mg)을 순차적으로 THF (12 mL) 중 507-12 (90 mg)의 용액에 부가했다. 반응을 실온에서 20 분 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc 및 1M HCl 수용액 사이에서 분할했다. 층들을 분리하고, 유기 부를 감압 하에서 농축했다. 조 507-13를 다음 단계에서 직접적으로 사용했다.
암모니아 중 507-13의 용액 (MeOH 중 7M 용액, 5 mL)을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc-MeOH, 60:30:10)를 수행하여 507-14 (44 mg)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 606.40 [M+H]+.
DCM (4 mL) 중 4-사이클로프로폭시-3-메톡시벤조산 (20.0 mg, 0.095 mmol), DIPEA (50 uL, 0.270 mmol) 및 HATU (39.0 mg, 0.102 mmol)의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반했다. DCM (1 mL) 중 (41.0 mg, 0.068 mmol)의 용액을 부가했다. 반응을 16시간 동안 교반하고, MeOH (10 mL)로 켄칭하고 1 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 100:0 내지 60:40)를 수행하여 507- 15을 무색 오일 (23 mg, 42%)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 796.50 [M+H]+.
모폴린 (1 mL)을 DMF (1 mL) 중 507-15 (23 mg, 0.029 mmol)의 용액에 부가하고, 용액을 1 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물의 크로마토그래피(NH-카트리지, 사이클로헥산:EtOAc:MeOH, 100:0:0 내지 60:30:10)를 수행하여 507 (10 mg, 60%)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 574.30 [M+H]+.
포름알데하이드 (37% 수용액, 30 uL, 0.350 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (22.0 mg, 0.105 mmol)을 DCM (2 mL) 중 507 (4.0 mg, 0.007mmol)의 용액에 부가했다. 반응을 격렬하게 밤새 교반하고, 1M 수성 수산화나트륨 용액으로 켄칭하고 DCM로 추출했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 SCX-크로마토그래피로 정제하여 506을 무색 오일 (2.4 mg, 58%)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 588.50 [M+H]+.
실시예 265
화합물 519, 520, 521, 527 및 523의 제조
Figure 112016025609935-pct00424
일반적인 스즈키 커플링 조건
방법 A: DME:H2O:EtOH (1:0.5:0.3, 1.8 mL) 중 519-1 (70 mg, 0.112 mmol), 보로네이트/보론산 (0.170 mmol), KH2PO4 (15.3 mg, 0.112 mmol), K3PO4 (24.0 mg, 0.112 mmol) 및 Pd(dbpf)Cl2 (7.5 mg, 0.011 mmol)의 혼합물을 탈기하고 24 시간 동안 50 ℃로 가열했다. 혼합물을 Et2O 및 물 사이에서 분할했다. 유기 부를 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc)를 수행하여 519-2을 얻었다.
방법 B: 디옥산 (1 mL)- 물 (300 uL) 중 519-1 (90 mg, 0.145 mmol), 보론산 (0.322 mmol), Pd2(dba)3 (15 mg, 0.016 mmol), PCy3 (10 mg, 0.038 mmol) 및 K3PO4 (85 mg, 0.402 mmol)의 혼합물을 탈기하고 12 시간 동안 100 ℃로 가열했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc)를 수행하여 519-2를 얻었다.
보호 그룹(들)-제거:
방법 A: 수성 HCl (6M 용액, 4 mL)을 이소프로판올 (2.5 mL) 중 519-2 (0.056 mmol)의 용액에 부가했다. 반응을 3 시간 동안 95 ℃로 가열했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 519-3을 얻었다.
방법 B: MeOH (4.7 mL) 중 519-2 (0.047 mmol) 및 Pd/C (9 mg)의 혼합물을을 H2 분위기 하에서 5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 촉매로부터 여과하고, 용액을 Et2O 중 1M HCl 용액으로 처리했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 Et2O 로 분쇄하여 519-3 을 그것의 하이드로클로라이드 염으로서 얻었다.
방법 C: TMSCl (32 uL) 및 NaI (39 mg)을 순차적으로 CH3CN (4 mL) 중 519-2 (0.089 mmol)의 용액에 부가했다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 45 ℃로 따뜻하게 하고 그 온도에서 16시간 동안 교반했다. 추가의 TMSCl (64 uL) 및 NaI (80 mg)을 부가하고, 반응을 45 ℃에서 5 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 EtOAc 및의 1:1 혼합물을 5% 수성 탄산수소나트륨:1M 수성 Na2S2O3 사이에서 분할했다. 층들을 분리하고, 수성 부를 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 519-3를 얻었다.
방법 D: 브롬화수소산 (AcOH 중 33% 용액, 30 uL)을 4M HCl-디옥산 중 (2 mL) 519-2 (20 mg)의 용액에 부가했다. 반응을 70 ℃로 따뜻하게 했다. 완료된 Cbz-제거를 UPLC로 관측했을 때, 반응을 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 519-3를 얻었다.
방법 E: 4M HCl-디옥산 중 (2 mL) 중 519-2 (9.1 mg)의 혼합물을 70 ℃ (또는 100 ℃)로 따뜻하게 했다. 완료된 Cbz-제거를 UPLC로 관측했을 때, 반응을 감압 하에서 농축하고, 잔여물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 519- 3를 얻었다.
Figure 112016025609935-pct00425
519-1과 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌과의 스즈키 커플링 (방법 A), 그 다음 방법 A에 따른 보호 그룹 제거를 수행하여 519 을 그것의 하이드로클로라이드 염 (백색 고형물, 16% 전체)으로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 587.36 [M+H]+.
Figure 112016025609935-pct00426
519-1과 4-클로로페닐보론산과의 스즈키 커플링 (방법 A), 그 다음 방법 A에 따른 Cbz-제거를 수행하여 520 을 그것의 하이드로클로라이드 염 (백색 고형물, 24% 전체)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 564.30 [M+H]+.
Figure 112016025609935-pct00427
519-1과 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐보론산과의 스즈키 커플링 (방법 A), 그 다음 방법 B에 따른 Cbz-제거를 수행하여 521 을 그것의 하이드로클로라이드 염 (45% 전체)으로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 616.38 [M+H]+.
Figure 112016025609935-pct00428
519-1과 4-시아노페닐보론산과의 스즈키 커플링 (방법 A), 그 다음 방법 C에 따른 Cbz-제거를 수행하여 527를 그것의 포름산 염 (백색 고형물, 37% 전체)으로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 555.40 [M+H]+.
Figure 112016025609935-pct00429
519-1과 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산과의 스즈키 커플링 (방법 A), 그 다음 방법 B에 따른 Cbz-제거를 수행하여 523 (5% 전체)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 598.30 [M+H]+.
실시예 266
화합물 524의 제조
Figure 112016025609935-pct00430
519-1 (310 mg)과 2-(4-플루오로-3-니트로페닐)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (실시예 265의 방법)과의 스즈키 커플링으로 519-2A (35 mg)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 727.30 [M+H]+.
철 분말 (8 mg, 0.144 mmol)을 2:2:1 EtOH:AcOH-H2O (2.5 mL) 중 519-2A (35 mg, 0.05 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 1 시간 동안 80 ℃로 가열했다. 반응을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 휘발성물질을 감압 하에서 증발시켰다. 조 물질을 EtOAc 및 수성 탄산수소나트륨 용액 사이에서 분할하고, 유기 부를 크로마토그래피로 정제하여 519-4 (30 mg)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 697.40 [M+H]+.
아닐린 519-4 (30 mg)을 CH3CN (2 mL)에서 N2 분위기 하에서 용해시켰다. t-BuONO (14 mg, 0.129 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. CuBr (6.2 mg, 0.043 mmol)을 부가하고, 혼합물을 2.5 시간 동안 교반했다. 반응을 DCM 및 포화 수성 염화암모늄 용액 사이에서 분할했다. 유기 상을 크로마토그래피로 정제하여 519-5 (12 mg)를 회수했다.
실시예 265의 방법에 따른 519-5의 탈보호로 524 을 그것의 하이드로클로라이드 염 (1.2 mg)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 626.30 [M+H]+.
실시예 267
화합물 557 및 567의 제조
Figure 112016025609935-pct00431
519-1과 2-클로로피리딘-5-보론산과의 스즈키 커플링 (실시예 265의 방법 B), 그 다음 실시예 265의 방법 C에 따른 TMSCl/NaI에 의한 수득한 Cbz-보호된 아민의 처리로 557 (5% 전체)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 실측치 657.32 [M+H]+.
Figure 112016025609935-pct00432
실시예 265의 방법 E에 따른 519-2B의 탈보호로 567 (16%)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 565.40 [M+H]+.
실시예 268
화합물 558의 제조
Figure 112016025609935-pct00433
519-1과 2-클로로피리딘-4-보론산과의 커플링 (실시예 265의 방법 B), 그 다음 실시예 265의 방법 D에 따른 Cbz-제거를 수행하여 558 (3% 전체)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 565.30 [M+H]+.
실시예 269
화합물 559의 제조
Figure 112016025609935-pct00434
519-1과 3-시아노-4-플루오로페닐보론산과의 스즈키 커플링 (실시예 265의 방법), 그 다음 실시예 265의 방법 D에 따른 Cbz-제거를 수행하여 559 (10% 전체)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 573.42 [M+H]+.
실시예 270
화합물 514의 제조
Figure 112016025609935-pct00435
NaBH4 (808 mg, 21.3 mmol)을0 ℃로 전-냉각되었던 MeOH (22 mL) 중 514-1 (3.10 g, 17.7 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에 도달하도록 하고 교반을 30 분 동안 지속했다. 1M HCl 수용액을 부가하고, 유기 용매를 감압 하에서 제거했다. 수성 상을 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고 여과했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거하여 514-2 (3.01 g)을 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 178.00 [M+H]+.
클로로메틸 메틸 에테르 (704 μL, 9.27 mmol) 및 TEA (1.75 mL, 12.6 mmol)을 DCM (12 mL) 중 514-2 (1.5 g)의 용액에 부가했다. 반응을 45 ℃로 따뜻하게 했다. 완료된 전환을 UPLC로 관측했을 때, 반응을 실온으로 냉각하고, DCM로 희석하고, 물로 세정했다. 유기 부를 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 70:30)를 수행하여 514-3 (1.48 g)을 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 222.00 [M+H]+.
디옥산 (40 mL) 중 514-3 (1.38 g, 6.24 mmol), Pd(PPh3)Cl2 (438 mg, 0.624 mmol) 및 트리부틸[1-에톡시에테닐]스탄난 (2.11 mL, 6.24 mmol)의 혼합물을 탈기하고, 90 ℃로 따뜻하게 하고 그 온도에서 3 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응을 EtOAc로 희석했다. 유기 부를 포화 수성 KF 용액 및 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 514- 4을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접적으로 사용했다.
NBS (888 mg, 4.99 mmol)을0 ℃로 전-냉각되었던 THF (40 mL) 중 514-4의 용액에 부가했다. 반응을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 실온으로 따뜻하게 하고, 2 시간 동안 교반했다. EtOAc을 부가했다. 유기 부를 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 100:0 내지 70:30)를 수행하여 514-5 (1.11 g)을 얻었다.
CF3TMS (6 mL)을 THF (15 mL) 중 514-5 (1.11 g)의 용액에 부가했다. CsF (2.74 g, 18.0 mmol)을 한번에 부가했다. 1 시간 후, 반응을 EtOAc 및 포화 수성 염화암모늄 용액 사이에서 분할했다. 층들을 분리하고, 수성 부를 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 514-6를 다음 단계에서 직접적으로 사용했다.
514-6 및 7M NH3-MeOH (50 mL)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 역상 크로마토그래피 (물:CH3CN, 100: 0 내지 50:50)로 정제하여 514-7 (214 mg)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 315.30 [M+H]+.
DCM (6 mL) 중 514-7 (291 mg, 0.928 mmol), EDC (212 mg, 1.11 mmol), HOBT (150 mg, 1.11 mmol), TEA (310 uL, 2.23 mmol) 및 4-사이클로프로폭시-3-메톡시벤조산 (193 mg, 0.924 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 1M HCl 수용액을 부가하고, 혼합물을 2 분 동안 교반했다. 층들을 분리했다. 유기 부를 1M 수성 수산화나트륨 용액으로 세정하고, 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 70:30)를 수행하여 514-8 (140 mg, 30%)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 505.20 [M+H]+.
DME-H2O-EtOH (5:3:1, 5 mL) 중 514-8 (67.6 mg, 0.134 mmol), 4-플루오로페닐보론산 (28 mg, 0.201 mmol), KH2PO4 (21 mg, 0.134 mmol), K3PO4 (29.0 mg, 0.134 mmol) 및 Pd(dbpf)Cl2 (9 mg, 0.013 mmol)의 혼합물을 탈기하고 48 시간 동안 50 ℃로 가열했다. 혼합물을 DCM 및 물 사이에서 분할했다. 유기 부를 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 70:30)를 수행하여 514-9 (50.7 mg)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.80-0.90 (m, 4 H), 3.36 (s, 3 H), 3.72 - 3.81 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.97 (dd, J=14.0, 3.5 Hz, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 4.62-4.73 (m, 3 H), 6.43 (dd, J=7.9, 3.5 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 7.08 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.14 - 7.22 (m, 3 H), 7.25 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.53 - 7.61 (m, 2 H), 7.78 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=8.1 Hz, 1 H).
1:1 DCM-TFA (700 μL) 중 514-9 (50.7 mg, 0.09 mmol)의 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 반응을 DCM으로 희석했다. 유기 부를 2M 수성 수산화나트륨 용액으로 세정하고 감압 하에서 농축했다. 조 514-10 (45 mg)을 다음 단계에서 직접적으로 사용했다. UPLC/MS(ES+): m/z 521.30 [M+H]+.
TEA (19 μL, 0.136 mmol) 및 MsCl (10 μL, 0.133 mL)을 순차적으로 0 ℃로 전-냉각되었던 DCM (1 mL) 중 514-10 (45 mg)의 용액에 부가했다. 반응을 실온에 도달하도록 하고, 12 시간 동안 교반하고 DCM으로 희석했다. 유기 부를 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 514-11 (36 mg)을 다음 단계에서 직접적으로 사용했다.
7M NH3-MeOH (1 mL) 중 514-11 (36 mg)의 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 역상 크로마토그래피 (물:CH3CN, 100:0 내지 67:33)로 정제하여 514 (19.6 mg)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 520.30 [M+H]+.
실시예 271
화합물 538의 제조
Figure 112016025609935-pct00436
톨루엔 (5.7 mL) 중 538-1 (465 mg, 1.14 mmol)의 0.2 M 용액을 탈기했다 (mw 바이알). Pd(Q-phos)2 (80 mg, 0.052 mmol)을 부가했다. 바이알을 밀봉하고, N2 로 퍼지하고 6 시간 동안 100 ℃로 가열했다. 추가의 Pd(Q-phos)2 (30 mg)을 부가했다. 바이알을 N2 로 퍼지하고 4 시간 동안 100 ℃로 가열했다. 혼합물을 직접적으로 실리카겔상 크로마토그래피 (사이클로헥산:EtOAc, 95:5 내지 70:30)로 정제하여 538-2 (414 mg, 96%)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 408.10 [M+H]+.
DMF (4 mL) 중 538-2 (340 mg) 및 NaN3 (288 mg)의 혼합물을 65 ℃로 가열하고 그 온도에서 16시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 조 잔여물을 EtOAc 및 포화 수성 염화암모늄 용액 사이에서 분할했다. 층들을 분리했다. 유기 부를 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 538-3 (245 mg)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 323.10 [M+H]+.
데스-마틴 페리오디난 (484 mg, 1.14 mmol)을 DCM (4 mL) 중 538-3 (245 mg)의 용액에 부가했다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 1:1 1M 수성 Na2S2O3:5% 수성 탄산수소나트륨 으로 켄칭했다. 혼합물을 격렬하게 1 시간 동안 교반했다. 층들을 분리하고, 수성 부를 DCM로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc)를 수행하여 538-4 (206 mg)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 339.10 [M+H3O]+.
트리메틸설폭소늄 아이오다이드 (141 mg, 0.643 mmol)을 이전에 탈기되었던 중 CH3CN (4 mL) 중 tBuOK (72 mg, 0.643 mg)의 혼합물에 한번에 부가했다. 20분 후, 용액을 고형물로부터 여과하고 이전에 탈기되었던 CH3CN (4 mL) 중 538-4 (206 mg)의 용액에 부가했다. 반응을 실온에서 15 분 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 100:0 내지 50:50)를 수행하여 538-5를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 335.10 [M+H]+.
7M NH3-MeOH (60 mL) 중 538-5 (100 mg)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거하여 조 538-6 (108 mg)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접적으로 사용했다. UPLC/MS(ES+): m/z 352.10 [M+H]+.
DCM (4 mL) 중 538-6 (108 mg), EDC (89 mg, 0.462 mmol), HOBT (63 mg, 0.462 mmol), 4-사이클로프로폭시-3-메톡시벤조산 (64 mg, 0.307 mmol) 및 TEA (86 uL, 0.616 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응을 DCM으로 희석했다. 유기 부를 1M HCl 수용액 (2x)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 100:0 내지 50:50)를 수행하여 538-7 (136 mg)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 542.20 [M+H]+.
Pd(dbpf)Cl2 (16 mg, 0.025 mmol)을 이전에 탈기되었던 5:3:1 DME:EtOH:H2O (2.7 mL) 중 538-7 (136 mg), K3PO4 (107 mg, 0.503 mmol), KH2PO4 (68 mg, 0.503 mg) 및 4-플루오로페닐보론산 (74 mg, 0.503 mmol)의 혼합물에 부가했다. 반응을 65 ℃로 따뜻하게 하고 그 온도에서 10 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 72 시간 동안 교반했다. 반응을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 염화암모늄 용액으로 세정했다. 유기 부를 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 역상 크로마토그래피 (물/0.1% HCOOH:CH3CN/0.1% HCOOH, 100:0 내지 50:50)로 정제하여 538을 백색 고형물 (포름산 염, 33 mg, dr 1:1)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 576.40 [M+H]+.
실시예 272
화합물 522의 제조
Figure 112016025609935-pct00437
메타 -클로로퍼벤조산 (56.0 g, 328 mmol)을 DCM (520 mL) 중 2-클로로-4-메틸피리딘 (20.0 g, 156 mmol)의 용액에 몇 개의 부분으로 부가했다. 혼합물을 8 시간 동안 환류하고 DCM으로 희석했다. 유기 부를 포화 수성 탄산칼륨 용액으로 세정했다. 수성 부를 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(DCM:MeOH, 100:0 내지 80:20)를 수행하여 522-1을 황색 오일 (9.50 g, 42%)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 144.00 [M+H]+.
POCl3 (130 mL)을 톨루엔 (20 mL) 중 522-1 (9.50 g, 66.0 mmol)의 용액에 부가했다. 반응을 70 ℃로 가열하고 그 온도에서 20 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 얼음에 부었다. 혼합물을 포화 수성 탄산칼륨 용액으로 중화하고 DCM (3x)로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피를 수행하여 522-2 (3.80 g, 36%)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 162.10 [M+H]+.
LDA 용액의 새롭게 제조된 용액 (THF 중 1M-헥산, 44.6 mL, 44.6 mmol)을 -78 ℃로 전-냉각되었던 THF (110 mL) 중 522-2 (3.61 g, 22.3 mmol)의 용액에 부가했다. 반응을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 디메틸카보네이트 (4.5 mL, 53.5 mmol)을 부가했다. 반응을 0 ℃로 도달하도록 하고, 그 온도에서 1 시간 동안 교반하고 물로 켄칭했다. 휘발성물질 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 EtOAc로 취했다. 유기 부를 포화 수성 염화암모늄 용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피(사이클로헥산:EtOAc, 100:0 내지 60:40)를 수행하여 522-3을 황색 오일 (3.0 g, 61%)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 220.0 [M+H]+.
2:1 THF:물 (9 mL) 중 522-3 (450 mg, 2.00 mmol), 3-클로로-4-플루오로페닐보론산 (285 mg, 1.60 mmol), NaHCO3 (515 mg, 6.10 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (95 mg, 0.080 mmol)의 혼합물을 탈기하고 50 ℃로 가열했다. 2 시간 후, 3-클로로-4-플루오로페닐 보론산 (0.2 eq.)을 부가하고, 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응을 DCM으로 희석했다. 유기 부를 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 역상 크로마토그래피 (물:CH3CN, 70:30 내지 10:90)로 정제하여 522-4을 황색 오일 (180 mg, 29%)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 314.10 [M+H]+.
522-4 (860 mg, 2.70 mmol)을 7M NH3-MeOH (14 mL)에서 0 ℃에서 용해시켰다. 반응을 실온에서 3 시간 동안 및 40 ℃에서 20 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거하여 조 522-5 (775 mg)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접적으로 사용했다.
보란-THF 복합물 (THF 중 1M 용액, 7.77 mL, 7.77 mmol)을 THF (14 mL) 중 522-5 (775 mg)의 용액에 부가했다. 반응을 3 시간 동안 환류했다. 추가의 보란-THF 복합물 (4 eq., 2 분취량)을 부가하고, 혼합물을 밤새 환류했다. 반응을 2M HCl 수용액으로 켄칭하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 수성 부를 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 염기성화하고 EtOAc로 추출했다. 유기 부를 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 2M NH3-MeOH로 용출된 SCX-칼럼 상에 로딩하여 522-6 (610 mg, 82%)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 285.10 [M+H]+.
트리에틸아민 (590 uL, 4.26 mmol) 및 Boc2O (700 mg, 3.20 mmol)을 순차적으로 DCM (11 mL) 중 522-6 (610 mg, 2.13 mmol)의 용액에 부가했다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, DCM로 희석하고, 0.5M HCl 수용액으로 세정했다. 유기 부를 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피 (사이클로헥산:EtOAc, 90:10 내지 50:50)를 수행하여 522-7을 백색 고형물 (580 mg, 71%)로서 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 385.20 [M+H]+.
디옥산 (8 mL) 중 522-7 (580 mg, 1.50 mmol), Pd(PPh3)Cl2 (105 mg, 0.150 mmol) 및 트리부틸[1-에톡시에테닐]스탄난 (560 uL, 1.65 mmol)의 혼합물을 탈기하고, 100 ℃로 따뜻하게 하고 그 온도에서 6 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 포화 수성 KF 용액을 부가했다. 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 수성 부를 EtOAc로 추출했다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 522-8을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접적으로 사용했다.
N-브로모석신이미드 (293 mg, 1.65 mmol)을 0 ℃로 전-냉각되었던 THF (8 mL) 중 522-8의 용액에 부가했다. 반응을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고 EtOAc로 추출했다. 유기 부를 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피 (사이클로헥산:EtOAc, 90:10 내지 50:50)를 수행하여 522- 9을 백색 고형물 (330 mg, 47%, 2 단계에 걸쳐)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (s, 9 H), 3.00 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.50 (q, J=6.5 Hz, 2 H), 4.58 - 4.69 (m, 1 H), 4.95 (s, 2 H), 7.30 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.79 (br. s., 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.95 - 8.02 (m, 1 H), 8.15 (dd, J=6.9, 2.1 Hz, 1 H).
CF3TMS (1.03 mL, 7.00 mmol)을 용액에 THF (5 mL) 중 522-9 (330 mg, 0.700 mmol)의 부가했다. CsF (531 mg, 3.50 mmol)을 한번에 부가했다. 1 시간 후, 반응을 EtOAc 및 포화 수성 염화암모늄 용액 사이에서 분할했다. 층들을 분리하고, 수성 부를 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 522-10를 다음 단계에서 직접적으로 사용했다.
522-10 및 7M NH3-MeOH (10 mL)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 역상 크로마토그래피 (물:CH3CN, 95:5 내지 30:70)로 정제하여 522-11 (56 mg)를 얻었다.
DCM (1 mL) 중 4-사이클로프로폭시-3-메톡시벤조산 (49.0 mg, 0.230 mmol), HATU (108 mg, 0.280 mmol) 및 DIPEA (122 uL, 0.700 mmol)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. DCM (1 mL) 중 522-11 (56 mg)의 용액을 부가하고, 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 물로 켄칭했다. EtOAc을 부가했다. 유기 부를 1M HCl 수용액, 2M 수성 수산화나트륨 용액 및 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피 (사이클로헥산:EtOAc, 90:10 내지 40:60)를 수행하여 522-12 (65 mg)를 얻었다.
4M HCl-디옥산 (1 mL) 중 522-12의 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 역상 크로마토그래피 (물:CH3CN, 95:5 내지 40:60)로 정제하여 522 (14 mg)를 얻었다. UPLC/MS(ES+): m/z 568.30 [M+H]+.
실시예 273
화합물 477의 제조
Figure 112016025609935-pct00438
271-10 (50 mg, 0.1 mmol), 477-1 (16 mg, 0.1 mmol) 및 TEA (1 mmol)의 혼합물을 무수 DCM (4 mL)에서 용해시키고 교반하면서. 혼합물을 HATU (38 mg, 0.1 mmol)으로 한 번에 처리했다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, TFA (1 mL)을 부가했다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축 건조했다. 잔여물을 역 분취-HPLC로 정제하여 477 (28 mg, 48%)을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 537.1 [M+H]+.
실시예 274
화합물 478의 제조
Figure 112016025609935-pct00439
화합물 478을, 2-클로로옥사졸-4-카복실산 및 271-10을 사용하여 477의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. 조 478 을 분취-HPLC로 정제하고 백색 고형물 (20 mg, 36%)로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 520.9 [M+H]+.
실시예 275
화합물 485의 제조
Figure 112016025609935-pct00440
무수 DMF (95 mL) 중 485-1 (6 g, 15.4 mmol)의 용액에 NaH (640 mg, 16 mmol, 미네랄 오일 중 60%)을 소량씩 실온에서 부가했다. 10 분 동안 교반한 후, DMF (5 mL) 중 MeI (2.3 g, 16 mmol)의 용액을 적가하고, 반응을 1 시간 동안 교반했다. 485-1의 전환이 완료된 후, 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc (150 mL x 2)로 추출했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 (PE:EtOAc: 100:0 내지 80:20)를 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 485-2 (5.8 g, 93.5%)를 얻었다.
화합물 485 (백색 고형물, 27 mg)을, 485-2 및 (S)-3-메톡시-4-((2-옥소피롤리딘-3-일)옥시)벤조산을 사용하여 272에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 639.1 [M+H]+.
실시예 276
화합물 486의 제조
Figure 112016025609935-pct00441
화합물 486 (백색 고형물, 34 mg)을, 486-1 및 271-10을 사용하여 485에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 614.1 [M+H]+.
실시예 277
화합물 487의 제조
Figure 112016025609935-pct00442
화합물 487 (백색 고형물, 27.5 mg)을, 487-1 및 271-10을 사용하여 485의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 613.1 [M+H]+.
실시예 278
화합물 488의 제조
Figure 112016025609935-pct00443
화합물 488 (백색 고형물, 26 mg)을, 488-1 및 271-10을 사용하여 485의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 591.1 [M+H]+.
실시예 279
화합물 489의 제조
Figure 112016025609935-pct00444
화합물 489 (백색 고형물, 23 mg)을, 489-1 및 271-10을 사용하여 485의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 586.0 [M+H]+.
실시예 280
화합물 490의 제조
Figure 112016025609935-pct00445
화합물 490 (백색 고형물, 41 mg)을, 490-1 및 271-10을 사용하여 485의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 656.0 [M+H]+.
실시예 281
화합물 491의 제조
Figure 112016025609935-pct00446
화합물 491 (백색 고형물, 25 mg, 44 %)을, 491-1 및 491- 2을 사용하여 485의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 600.1 [M+H]+.
실시예 282
화합물 495 및 496의 제조
Figure 112016025609935-pct00447
MeOH (50 mL) 중 495-1 (850 mg, 1.73 mmol)의 용액에 Pd/C (210 mg, 5%)을 N2 하에서 실온에서 부가했다. 서스펜션을　수소로 몇 번 퍼지했다. 혼합물을 수소 (15 psi) 하에서 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 495-1의 전환이 완료된 후, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축 건조했다. 잔여물을 495-2 (750 mg, 94.6%)을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 직접적으로 사용했다. +ESI-MS: m/z 458.2 [M+H]+.
495-2 (750 mg, 1.64 mmol), 카복실산 3 (340 mg, 1.64 mmol) 및 TEA (1 mmol)의 혼합물을 교반하면서 무수 DMF (10 mL)에서 용해시켰다. 용액을 HATU (623 mg, 1.64 mmol)으로 한번에 처리했다. 실온에서 1~2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 냉수에 부었고 EA(20 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 PE:EA=1:1을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 495- 3 을 오일 (910 mg, 86%)를 얻었다. +ESI-MS: m/z 648.1 [M+H]+.
DCM (10 mL) 중 495-3 (910 mg, 1.41 mmol)의 교반 용액에 TFA (5 mL)을 실온에서 적가했다. 반응을 30 분 동안 교반하고 감압 하에서 농축 건조했다. 잔여물을 포화 탄산나트륨 용액으로 중화하고 EA(15 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 분취-HPLC로 정제하고 SFC로 분리하여 495 (93 mg) 및 496 (82 mg)을 백색 고형물로서 얻었다.
495: +ESI-MS: m/z 548.1 [M+H]+; 및 496: +ESI-MS: m/z 548.1 [M+H]+.
실시예 283
화합물 497의 제조
Figure 112016025609935-pct00448
무수 DCM (5 mL) 중 314 (116 mg, 0.2 mmol), 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)아세트산 (35 mg, 0.20 mmol) 및 DIPEA (90 mg, 0.7 mmol)의 교반 용액에 HATU (76 mg, 0.2 mmol)을 25 ℃에서 한번에 부가했다. 용액을 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 및 DCM으로 희석했다. 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 497-1 (110 mg)을 얻었고, 이것을 정제없이 직접적으로 사용했다. +ESI-MS: m/z 739.1 [M+H]+.
EA (10 mL) 중 조 497-1 (110 mg)의 교반 용액에 HCl:EA (4 M, 5 mL)을 실온에서 부가했다. 반응을 TLC 모니터링과 함께 30 분 동안 교반했다. 497-1의 전환 후, 반응을 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, EA(10 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축 건조했다. 잔여물을 분취-HPLC로 정제하여 497 (50 mg, 52.6%)을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 639.2 [M+H]+.
실시예 284
화합물 500의 제조
Figure 112016025609935-pct00449
DMF (1 mL) 중 314 (58 mg, 0.1 mmol) 및 K2CO3 (27 mg, 0.2 mmol)의 용액에 메틸 2-브로모아세테이트 (23 mg, 0.15 mmol)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 60 ℃로 가열하고 2 시간 동안 교반했다. 반응을 실온으로 냉각하고, H2O 및 EA 로 희석했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 분취-HPLC로 정제하여 500을 백색 고형물 (30 mg, 46.2%)로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 654.1 [M+H]+.
실시예 285
화합물 501의 제조
Figure 112016025609935-pct00450
MeOH (10 mL) 중 500 (90 mg, 0.14 mmol)의 용액에 NH3:MeOH (7M, 10 mL)을 부가했다. 바이알을 밀봉하고 2 시간 동안 60 ℃로 가열했다. 반응을 실온으로 냉각하고, H2O (20 mL) 및 EA (20 mL)로 희석했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축 건조했다. 잔여물을 분취-HPLC로 정제하여 501을 백색 고형물 (49 mg, 54.7%)로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 639.1 [M+H]+.
실시예 286
화합물 502의 제조
Figure 112016025609935-pct00451
THF (2 mL) 및 MeOH (2 mL)의 보조용매 중 500 (65 mg, 0.1 mmol)의 용액에 LiBH4 (10 mg, 0.5 mmol)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응을 H2O 으로 켄칭하고 EA(10 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축 건조했다. 잔여물을 분취-HPLC로 정제하여 502을 백색 고형물 (40 mg, 64.5%)로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 626.0 [M+H]+.
실시예 287
화합물 503의 제조
Figure 112016025609935-pct00452
톨루엔 (8 mL) 중 503-1 (1.0 g, 2.5 mmol)의 용액에 피리딘 (590 mg, 7.5 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 5 분 동안 교반하고 SOCl2 (820 mg, 7.0 mmol)을 적가했다. 부가 후, 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 반응을 H2O 으로 켄칭하고 EA(10 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축 건조했다. 잔여물을 PE:EA=5:1을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 503- 2을 고형물 (0.8 g, 85.1%)로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 377.1 [M+H]+.
DMSO (6 mL) 중 503-2 (0.8 g, 2.1 mmol)의 용액에 암모니아수 (1 mL)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 H2O 로 희석하고 EA(10 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축 건조했다. 잔여물을 PE:EA=3:1을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 503-3을 고형물 (650 mg, 78.7%)로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 394.1 [M+H]+.
MeOH (10 mL) 중 503-3 (650 mg, 1.7 mmol)의 용액에 라니 Ni (0.7 g)을 N2 하에서 부가했다. 서스펜션을 진공 하에서 탈기하고 H2 로 몇 번 퍼지했다. 반응을 H2 (밸룬) 하에서 실온에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축하여 503-4 (550 mg)을 얻었고, 이것을 정제없이 직접적으로 사용했다.
무수 DCM (3 mL) 중 503-4 (37 mg, 0.10 mmol), 4-사이클로프로폭시-3-메톡시벤조산 (21 mg, 0.10 mmol) 및 DIPEA (39 mg, 0.3 mmol)의 용액에 HATU (39 mg, 0.10 mmol)을 25 ℃에서 한번에 부가했다. 용액을 이 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 H2O 로 희석하고 DCM (10 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축 건조했다. 잔여물을 분취-HPLC로 정제하여 503을 백색 고형물 (35 mg, 63.6%)로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 553.9 [M+H]+.
실시예 288
화합물 504의 제조
Figure 112016025609935-pct00453
화합물 504 (백색 고형물, 49 mg)을, 503-1을 사용하여 503의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 581.2 [M+H]+.
실시예 289
화합물 505의 제조
Figure 112016025609935-pct00454
화합물 505 (백색 고형물, 9 mg)을, 314 및 1-브로모-2-메톡시에탄을 개시 물질로서 사용하여 500의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 640.1 [M+H]+.
실시예 290
화합물 508의 제조
Figure 112016025609935-pct00455
THF (5 mL) 중 314 (290 mg, 0.5 mmol)의 용액에 2-클로로아세트알데하이드 (0.5 g, H2O 중 40 %)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고 NaBH3CN (160 mg, 2.5 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응을 H2O 으로 켄칭하고 EA(10 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축 건조했다. 잔여물을 PE:EA=1:1을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 508-1을 고형물 (210 mg, 65.4%)로서 얻었다.
DMSO (5 mL) 중 508-1 (210 mg, 0.33 mmol)의 용액에 NaN3 (60 mg, 0.92 mmol)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, H2O 및 EA (10 mL x 3)로 희석했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 조 508-2 (190 mg)을 옅은 황색 고체로서 얻었고, 이것을 정제없이 직접적으로 사용했다. +ESI-MS: m/z 651.1 [M+H]+.
MeOH (15 mL) 중 508-2 (190 mg, 0.29 mmol)의 용액에 Pd/C (0.2 g)을 N2 하에서 실온에서 부가했다. 서스펜션을 진공 하에서 탈기하고 H2로 몇 번 퍼지했다. 혼합물을 H2 밸룬 하에서 30 분 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 분취-HPLC로 정제하여 508을 백색 고형물 (101 mg, 55.5%)로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 625.0 [M+H]+.
실시예 291
화합물 515의 제조
Figure 112016025609935-pct00456
MeOH (5 mL) 중 500 (180 mg, 0.28 mmol)의 용액에 H2O (5 mL) 중 NaOH (50 mg, 1.25 mmol)의 용액을 실온에서 부가했다. 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. MeOH 을 증발시키고, 수성 상을 1 N HCl 용액의 부가로 pH = 1로 산성화했다. 용액을 EA(10 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 분취-HPLC로 정제하여 515을 백색 고형물 (80 mg, 45.0%)로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 640.0 [M+H]+.
실시예 292
화합물 516의 제조
Figure 112016025609935-pct00457
DCM (2 mL) 중 314 (100 mg, 0.17 mmol)의 용액에 CCl3CONCO (36 mg, 0.189 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 용액을 20 분 동안 교반했다. 용액을, DCM (10 mL) 및 H2O (10 mL)로 희석했다. 유기 상을 분리하고 감압 하에서 농축하여 조 516-1 (78 mg, 60.0%)을 얻었고, 이것을 정제없이 직접적으로 사용했다.
MeOH (1 mL) 중 516-1 (78 mg, 조물질)의 용액에 포화 탄산수소나트륨 용액 (1 mL)을 부가하고 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EA(10mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 분취-HPLC로 정제하여 516 (28 mg, 44.4%)을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 625.1 [M+H]+.
실시예 293
화합물 517의 제조
Figure 112016025609935-pct00458
화합물 517 (백색 고형물, 87 mg, 35.3%)을, 517-1 및 에틸 2,2-디플루오로아세테이트를 사용하여 232 및 504의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 536.0 [M+H]+.
실시예 294
화합물 518의 제조
Figure 112016025609935-pct00459
MeCN (15 mL) 중 518-1 (3.56 g, 10.0 mmol) 및 CsF (3.0 g, 20.0 mmol)의 용액에 18-크라운-6 (3.6 g, 13.6 mmol)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 100 ℃로 가열하고 100 ℃에서 5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 고형물을 여과로 제거했다. 여과물을 농축하고 PE:EA=5:1을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 518- 2을 고형물 (2.01 g, 67.3%)로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 297.9 [M+H]+.
화합물 518 (백색 고형물, 21 mg, 45.3%)을, 518- 2을 사용하여 503의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 518.0 [M+H]+.
실시예 295
화합물 525의 제조
Figure 112016025609935-pct00460
CCl4 (20 mL) 중 525-1 (2.8 g, 10.0 mmol) 및 AIBN (168 mg, 1.0 mmol)의 용액에 NBS (1.9 g, 10.7 mmol)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 70 ℃로 가열하고 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 PE:EA=15:1을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 525-2을 고형물 (2.5 g, 69.8%)로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 359.9 [M+H]+.
DMSO (15 mL) 중 525-2 (2.5 g, 7.0 mmol)의 용액에 NaN3 (1.1 g, 16.9 mmol)을 실온에서 부가했다. 반응을 60 ℃로 가열했다. 1 시간 동안 교반했다. 반응을 실온으로 냉각했다. 혼합물을 H2O 로 희석하고 EA(60 mL x 3)로 추출했다. 유기 층들을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 PE:EA=1:1을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 525-3을 고형물 (1.8 g, 81.8%)로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 322.8 [M+H]+.
MeOH (15 mL) 중 525-3 (1.8 g, 5.6 mmol)의 용액에 SnCl2ㆍ2H2O (2.5 g, 11.1 mmol)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 TLC 모니터링과 함께 1 시간 동안 교반했다. 525-3이 소비된 후, 반응을 포화 탄산수소나트륨으로 켄칭하고 EA(30 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 조 525-4 (1.0 g)을 추가 정제없이 직접적으로 사용했다.
DCM (15 mL) 중 525-4 (1.0 g, 3.4 mmol)의 용액에 Boc2O (1.4 g, 6.4 mmol)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고 그 다음 농축 건조했다. 잔여물을 PE:EA=5:1을 용출물로서 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 525-5을 고형물 (0.8 g, 61.5%)로서 얻었다.
THF (10 mL) 중 525-5 (0.8 g, 2.0 mmol) 및 CF3COOEt (1.7 g, 11.9 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (4 mL, THF 중 2.0 M)을 실온에서 N2 하에서 적가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응을 수성 염화암모늄으로 켄칭하고 EA(20 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 조 525-6 (0.6 g)을 정제없이 직접적으로 사용했다.
화합물 525 (백색 고형물, 130 mg)을, 525-6을 사용하여 272의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 582.1 [M+H]+.
실시예 296
화합물 526의 제조
Figure 112016025609935-pct00461
무수 DCM (100 mL) 중 526-1 (10 g, 0.05 mol)의 용액을 옥살릴 디클로라이드 (12.7 g, 0.1 mmol) 및 몇 방울의 DMF를 부가했다.. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 감압 하에서 증발시켜 526-2를 얻었다.
무수 DCM (100 mL) 중 2-메틸부트-3-인-2-아민 (4.4 g, 52.5 mmol) 및 Et3N (10.1 g, 0.1 mmol)의 용액에 DCM (50 mL) 중 조 526-2의 용액을 실온에서 적가했다. 용액을 1 시간 동안 교반하고, 물 및 염수 (50 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 526-3을 얻었다. 잔여물을 추가 정제없이 직접적으로 사용했다.
PhNO2 (10 mL) 중 526-3 (2.58 g, 10 mmol)을 마이크로웨이브 튜브에 두었다. 용액을 마이크로웨이브 조사로 210 ℃로 가열하고 5 분 동안 교반했다. 반응을 실온으로 냉각하고 저압에서 농축했다. 잔여물을 PE:EA=10:1~1:1를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 526-4 (610 mg, 31.1%)를 얻었다. +ESI-MS: m/z 197.1 [M+H]+.
THF (10 mL) 중 DMAE (1.068 g, 12 mmol)의 교반 용액에 n-BuLi (10 mL, 25 mmol)을 -78 ℃에서 부가했다. 5분 후, 무수 THF (3 mL) 중 526-4 (588 mg, 3 mmol)의 용액을 -78 ℃에서 적가했다. 혼합물을 10 분 동안 교반하고 THF 중 I2 (6.35g, 25 mmol)의 용액을 -78 ℃에서 적가했다. 20분 후, 반응을 포화 수성 황산나트륨으로 켄칭했다. 용액을 EA(50 mL x 2)로 추출했다. 유기 상을 염수로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 상을 저압에서 농축하고, 잔여물을 PE:EA=1:1을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 526-5 (650 mg, 51.0%)를 얻었다. +ESI-MS: m/z 322.9 [M+H]+.
무수 THF (5 mL) 중 526-5 (642 mg, 2 mmol) 및 CF3COOEt (468 mg, 4 mmol)의 용액에 iPrMgCl (3 mL, 6 mmol)을 실온에서 적가했다. 용액을 10 분 동안 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고 EA(20 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조했다. 잔여물을 PE:EA=1:1을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 526-6 (302 mg, 51.3%)를 얻었다.
DME/H2O (4 mL/1 mL) 중 526-6 (300 mg, 1.03 mmol)의 용액에, Cs2CO3 (502 mg, 1.55 mmol), (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산 (270 mg, 1.87 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (50 mg, 65 mmol)을 실온에서 N2 하에서 부가했다. 바이알을 밀봉하고 40 분 동안 마이크로웨이브로 조사로 100 ℃로 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EA (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 희석했다. 수성 층을 EA(10 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수 (10 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 PE:EA=1:1을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 526-7 (310 mg, 73.7%)를 얻었다. +ESI-MS: m/z 386.9 [M+H]+.
건조 THF (5 mL) 중 526-7 (310 mg, 0.76 mmol)의 용액에 BH3ㆍMe2S (1 mL, 10 mmol)을 실온에서 부가했다. 용액을 전-가열된 80 ℃ 오일 배쓰에서 2 시간 동안 교반했다. 용액을 실온으로 냉각하고, 반응을 H2O 으로 켄칭했다. 혼합물을 EA(20 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 EA을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 526-8 (140 mg, 49.2%)을 회색 고형물로서 얻었다.
톨루엔 (3 mL) 중 526-8 (140 mg, 0.37 mmol)의 용액에 Et3N (75 mg, 0.74 mmol) 및 Boc2O (87 mg, 0.44 mmol)을 실온에서 부가했다. 용액을 전-가열된 100 ℃ 오일 배쓰에서 3 시간 동안 교반했다. 용액을 실온으로 냉각하고 EA (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석했다. 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 PE:EA=5:1을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 526-9 (90 mg, 51.0%)를 얻었다. +ESI-MS: m/z 474.9 [M+H]+.
DMSO (2 mL) 중 526-9 (90 mg, 0.189 mmol)의 교반 용액에 IBX (212 mg, 0.75 mmol)을 한번에 부가하고, 40 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 용액을 수성 탄산수소나트륨에 부었고 EA(10 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 0~PE 중 30% EA을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 526-10 (60 mg, 66.7%)를 얻었다.
화합물 526 (백색 고형물, 4 mg, 13.7%)을, 526-10을 사용하여 272의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 594.1 [M+H]+.
실시예 297
화합물 528의 제조
Figure 112016025609935-pct00462
무수 THF (1.2 L) 중 528-1 (50 g, 310 mmol)의 교반 용액에 LDA (310 mL, 620 mmol)을 -78 ℃에서 N2 하에서 서서히 부가하고, 혼합물 -78 ℃에서 0.5 시간 동안 교반했다. 건조 THF (150 mL) 중 디메틸 카보네이트 (67.1 g, 750 mmol)의 용액을 적가했다. 용액을 0 ℃로 따뜻하게 하고 1 시간 동안 0 ℃ 미만에서 교반했다. 반응을 수성 염화암모늄(500 mL)으로 켄칭하고, EA(500 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기 상을 수성 중탄산나트륨, 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 층을 농축 건조하고, 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 20:1)로 정제하여 528-2 (50 g, 73.5 %)을 무색 오일로서 얻었다.
디옥산:H2O (6:1) (l L) 중 조 528-2 (50 g, 230 mmol)의 용액에 (3-클로로-4-플루오로페닐) 보론산 (40 g, 230 mmol), Cs2CO3 (223.3 g, 680 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (16.8 g, 23 mmol)을 N2 하에서 부가했다. 혼합물을 3회 탈기하고 N2 로 재충전했다. 반응을 80 ℃에서 전-가열된 오일 배쓰에서 4 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물 (1.5 L)로 희석하고, EA(1 L x 3)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=20:1~15:1)로 정제하여 528-3 (42 g, 58.7%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다.
HOAc (100 mL) 중 528-3 (9.39 g, 30.00 mmol)의 용액에 Br2 (5.28 g, 33 mmol)을 실온에서 적가했다. 혼합물을 60 ℃에서 5 시간 동안 가열했다. 반응을 실온으로 냉각하고 감압 하에서 농축 건조했다. 잔여물을 추가 정제없이 직접적으로 사용했다. +ESI-MS: m/z 393.7 [M+H]+.
MeOH (100 mL) 중 조 528-4 (10.0 g)의 용액에 NaN3 (3.3 g, 50.8 mmol)을 25 ℃에서 부가하고, 혼합물을 25 ℃ 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 H2O (150 mL)로 희석하고, EA (150 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 PE:EA =20:1~5:1을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 528-5 (8.02 g, 88%)를 얻었다.
MeOH (100 mL) 중 528-5 (8.02 g, 22.6 mmol) 및 Boc2O (14.8 g, 67.77 mmol)의 용액에 Pd/C (3.0 g, 10%)을 N2 하에서 부가했다. 서스펜션을 탈기하고 H2로 몇 번 퍼지했다. 혼합물을 H2 밸룬 하에서 25 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. TLC는 개시 물질의 완전한 소비를 보여주었다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 PE:EA=50:1~5:1)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 528-6　(5.5 g)을 얻었다. +ESI-MS: m/z 428.9 [M+H]+.
528-13 (백색 고형물, 80 mg)을, 528-6을 사용하여 272의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 712.1 [M+H]+.
MeOH (5 mL) 및 THF (5 mL)의 보조용매 중 528-13 (80.00 mg 조물질)의 용액에 NaBH4 (40 mg, 1.05 mmol)을 부가하고, 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응을 H2O 으로 켄칭하고 EA (10 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 분취-TLC로 정제하여 528-14 (51 mg)를 얻었다. +ESI-MS: m/z 684.1 [M+H]+.
화합물 528 (백색 고형물, 18 mg, 39.9%)을, 528- 14을 사용하여 272의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 584.0 [M+H]+.
실시예 298
화합물 529의 제조
Figure 112016025609935-pct00463
MeOH (50 mL) 중 529-1 (150.00 mg)의 용액에 Ra-Ni　(0.15 g)을 N2 하에서 부가했다. 서스펜션을 탈기하고 H2로 몇 번 퍼지했다. 혼합물을 H2　밸룬 하에서 25 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA=1:1)는 개시 물질의 소비를 보여주었다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축하여 529-2 (90 mg, 조물질)을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 직접적으로 사용했다.
화합물 529 (백색 고형물, 13 mg)을, 529- 2을 사용하여 528의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 550.1 [M+H]+.
실시예 299
화합물 532의 제조
Figure 112016025609935-pct00464
화합물 532 (백색 고형물, 13 mg)을, 532-1을 사용하여 501 및 272의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 597.1 [M+H]+.
실시예 300
화합물 533의 제조
Figure 112016025609935-pct00465
무수 THF (100 mL) 중 533-1 (10 g, 31.9 mmol)의 용액에 LiHMDS (63.9 mL, 63.9 mmol)을 적가하고, -78 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 건조 THF (50 mL) 중 MeI (9.07 g, 63.9 mmol)의 용액을 적가했다. 혼합물을 0 ℃로 따뜻하게 하고 0 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 물 (100 mL)로 켄칭하고 EA (150 mL x 3)으로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축 건조했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=10:1)로 정제하여 533-2 (3.5 g, 32%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다.
533-4 (조, 황색 오일)을, 2을 사용하여 501의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 369.0 [M+H]+.
MeOH (30 mL) 중 533-4 (500.00 mg, 1.35 mmol)의 용액에 SnCl2ㆍ2H2O (760.40 mg, 3.39 mmol)을 한번에 실온에서 N2 하에서 부가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. TLC는 반응의 완료를 보여주었다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석했다. 용액을 EA (30 mL x 3)으로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 다음 단계에서 정제없이 사용했다.
용액에 DCM (15 mL) 중 533-5 (0.5 g, 1.46 mmol) 및 CbzCl (745.56 mg, 4.37 mmol)의 NaHCO3 (489.61 mg, 5.83 mmol)을 한번에 부가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용액을 빙수 (15 mL) 에 부었고 20 분 동안 교반했다. 수성 상을 EA (40 mL x 3)으로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=30:1~10:1)로 정제하여 533-6 (0.4 g)을 황색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 477.1 [M+H]+.
THF (40 mL) 중 533-6 (0.4 g, 0.84 mol)의 용액에 LiBH4 (55 mg, 2.5 mmol)을 한번에 부가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. TLC는 반응의 완료를 보여주었다. 혼합물을 빙수 (15 mL)에 부었고 20 분 동안 교반했다. 수성 상을 EA (40 mL x 3)으로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 저압에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=30:1~2:1)로 정제하여 533-7 (320.00 mg, 85%)을 황색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 448.6 [M+H]+.
DME (5 mL) 및 H2O (1 mL) 중 533-7 (320 mg, 0.71 mmol)의 용액에 4,4,6-트리메틸-2-[1-(트리플루오로메틸)비닐]-1,3,2-디옥사보리난 (320 mg, 1.42 mmol), Cs2CO3 (0.7 g, 2.13 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (52 mg, 0.07mol)을 N2 하에서 부가했다. 반응 플라스크를 밀봉하고 110 ℃에서 마이크로웨이브로 조사 1 시간 동안 교반했다. 반응을 실온으로 냉각하고, EA 및 물로 희석했다. 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 PE 중 EA의 3-20%을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 533-8 (220 mg, 60%)를 얻었다. +ESI-MS: m/z 508.9 [M+H]+.
t-BuOH (1.5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 533-8 (100.00 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에, K2OsO4H2O (11 mg, 0.06 mmol) 및 BocHN-OTs (113 mg, 0.39 mmol)을 부가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 빙수에 부었고, 20 분 동안 교반하고 EA(10 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 PE:EA=30:1~20:1을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 533-9 (50 mg, 40%)을 황색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 642.1 [M+H]+.
DCM (2 mL) 중 533-9 (50.00 mg, 0.078 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용액을 빙수 (5 mL)에 부었고 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화했다. 수성 상을 EA (5 mL x 3)으로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 EA을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 533-10 (30.00 mg, 71%)을 황색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 542.1 [M+H]+.
533-11 (황색 고체, 30 mg, 74%)을, 533-11을 사용하여 272의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 732.3 [M+H]+.
CH3CN (1 mL) 중 533-11 (30 mg)의 용액에 1 방울의 TMSI를 실온에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 혼합물을 물에 부었고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화하고 EA(10 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 분취-HPLC로 정제하여 533 (23.00 mg)을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 597.9 [M+H]+.
실시예 301
화합물 534의 제조
Figure 112016025609935-pct00466
THF (60 mL) 중 534-1 (6 g, 18.3 mmol) 및 TEA (18.5 g, 183 mmol)의 용액에 수성 HCHO (15 g, 183 mmol)을 25 ℃에서 N2 하에서 부가했다. 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA=5:1)는 반응의 완료를 보여주었다. 혼합물을 물로 희석하고, EA (100 mL x 3)으로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 PE:EA=30:1~5:1를 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 534-2 (5.1 g, 77%)를 백색 오일로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 358.1 [M+H]+.
DCM (20 mL) 중 534-2 (1.76 g, 4.91 mmol)의 용액에 DAST (7.91 g, 49.10 mmol)을 -78 ℃에서 N2 하에서 적가했다. 혼합물을 25 ℃로 서서히 따뜻하게 하고, 12 시간 동안 교반했다. TLC (PE:EA=5:1)는 반응의 완료를 보여주었다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 포화 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭했다. 수성 상을 EA(20 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 저압에서 농축했다. 잔여물을 PE:EA=100:1~ 60:1를 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 534-3 (0.6 g, 34%)를 백색 오일로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 360.1 [M+H]+.
MeOH (6 mL) 중 534-3 (590 mg, 1.64 mmol)의 용액에 H2O (6 mL) 중 NaOH (260 mg, 6.6 mmol)의 용액을 실온에서 부가했다. 혼합물을 60 ℃로 가열하고 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 유기 용매를 감압 하에서 제거했다. 수성 상의 pH을 2M HCl를 사용하여 ~3으로 조정하고 EA (30 mL x 3)으로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 534-4 (503 mg, 88%)을 백색 고형물로서 얻었다.
톨루엔 (5 mL) 중 534-4 (438 mg, 1.27 mmol), DIPEA (655 mg, 5.07 mmol) 및 BnOH (274 mg, 2.53 mmol)의 용액에 DPPA (698 mg, 2.54 mmol)을 실온에서 N2 하에서 부가했다. 혼합물을 80 ℃로 가열하고 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 PE:EA=30:1~5:1을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 534-5 (450.00 mg, 78.52%)을 백색 고형물로서 얻었다.
화합물 534 (백색 고형물, 21 mg, 45.9%)을, 534- 5을 사용하여 533의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 600.0 [M+H]+.
실시예 302
화합물 535의 제조
Figure 112016025609935-pct00467
MeOH (20 mL)535-1 (2.0 g, 4.2 mmol)의 용액에 NaBH4 (476 mg, 12.6 mmol)을 실온에서 소량씩 부가했다. 용액을 30 분 동안 교반하고 H2O 으로 켄칭했다. 혼합물을 EA(50 mL)로 추출했다. 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔여물을 PE:EA=1:1을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 535-2 (1.6 g, 85%)을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 449.1 [M+H]+.
THF (20 mL) 중 535-2 (1.40 g, 3.1 mmol)의 용액에 Ag2O (723 mg, 3.1 mmol) 및 MeI (1.77 g, 12.5 mmol)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 밀봉하고 40 ℃로 가열했다. 반응을 밤새 교반하고 저압에서 농축 건조했다. 잔여물을 PE:EA=10:1을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 535-3 (450 mg, 31%)를 얻었다. +ESI-MS: m/z 463.1 [M+H]+.
화합물 535 (백색 고형물, 11 mg, 22%)을, 535-3을 사용하여 533의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 612.1 [M+H]+.
실시예 303
화합물 536의 제조
Figure 112016025609935-pct00468
화합물 536 (백색 고형물, 65 mg, 83%)을, 536-1을 사용하여 533 및 501의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 611.2 [M+H]+.
실시예 304
화합물 537의 제조
Figure 112016025609935-pct00469
THF (8 mL) 중 537-1 (0.7 g, 2.1 mmol)의 용액에 LiHMDS (3.2 mL　THF 중 1 M)을 -78 ℃에서 1 분의 기간 동안 N2 하에서 부가했다. -78 ℃에서 10 분 동안 교반한 후, THF (2 mL) 중 MOMCl (340 mg, 4.2 mmol)의 용액을 -78 ℃에서 1 분의 기간 내에 N2 하에서 부가했다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 20 분 동안 교반했다.　LCMS는 537-1의 완전한 소비를 보여주었다. 반응을 물 EA(20 mL x 3)로 켄칭했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 537-2 (720 mg, 82%)을 무색 오일로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 372.1 [M+H]+.
537-8 (백색 고형물, 45 mg, 78%)을, 537- 2을 사용하여 533의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 746.1 [M+H]+.
TFA (1 mL) 중 537-8 (45 mg, 0.06 mmol)의 용액에 HBr/HOAc (1 mL, 40%)을 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 개시 물질이 소비될 때까지 실온에서 교반했다 (그 다음 LCMS). 수득한 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 수성 탄산수소나트륨으로 중화하고 EA로 추출했다. 조합된 유기 상을 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 Pre-HPLC로 정제하여 537 (9 mg, 16.3%)을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 654.1 [M+H]+.
실시예 305
화합물 540의 제조
Figure 112016025609935-pct00470
화합물 540 (백색 고형물, 175 mg, 71%)을, 540-1을 사용하여 534의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 604.1 [M+H]+.
실시예 306
화합물 541의 제조
Figure 112016025609935-pct00471
화합물 541 (백색 고형물, 13 mg, 18.4%)을, 541-1을 사용하여 537 및 528의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 616.0 [M+H]+.
실시예 307
화합물 544의 제조
Figure 112016025609935-pct00472
톨루엔 (200 mL) 중 CH3CN (24.6 g, 600 mmol)의 용액에 n-BuLi (120 mL, 헥산 중 2.5 M)을 -78 ℃에서 N2 하에서 적가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 톨루엔 (200 mL) 중 544-1 (36.0 g, 120 mmol)의 용액으로 처리했다. 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 2 시간 동안 교반했다. 반응을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, EA (4 x 200 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 544- 2을 백색 고형물 (31.5 g, 85.0%)로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 308.9 [M+H]+.
MeOH (600 mL) 중 544-2 (30.9 g, 100 mmol)의 용액에 NaBH4 (19 g, 500 mmol)을 0 ℃에서 나누어서 부가하고, 0 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 켄칭하고, EA (4 x 300 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 544-3을 밝은 황색 고형물 (28.0 g, 90.0%)로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 310.9 [M+H]+.
MeOH (100 mL) 중 544-3 (5 g, 16.08 mmol)의 용액에 SOCl2 (20 mL)을 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 가열 환류하고 48 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 용액을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 중화하고, EA (4 x 300 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 544-4을 밝은 황색 고형물 (3.32 g, 60.0%)로서 얻었다.
화합물 544-5 (밝은 황색 고체, 2.65 g, 90%)을, 544- 4을 사용하여 544-3의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 315.7 [M+H]+.
DCM (20 mL) 중 544-5 (2.65 g, 8.38 mmol) 및 TEA (2.54 g, 25.15 mmol)의 용액에 MsCl (2.88 g, 25.15 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 켄칭하고 EA (4 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 저압에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 544-6을 밝은 황색 고형물 (3.2 g, 80.8 %)로서 얻었다.
톨루엔 (50 mL) 중 544-6 (3.2 g, 8.4 mmol)의 용액에 BnNH2 (5.4 g, 50.3 mmol), K2CO3 (6.9 g, 50.3 mmol), 및 KI (100 mg)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 160 ℃에서 6 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 물로 희석했다. 용액을 EA (4 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 저압에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 544-7을 밝은 황색 고형물 (1.1 g, 33.9%)로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 386.9 [M+H]+.
화합물 544 (백색 고형물, 450 mg, 40.3%)을, 544-7을 사용하여 528의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 670.3 [M+H]+.
실시예 308
화합물 545 및 546의 제조
Figure 112016025609935-pct00473
화합물 545 (백색 고형물, 112 mg) 및 546 (백색 고형물, 107 mg)을, 545-1 및 545- 2을 사용하여 495 및 496의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. 545: +ESI-MS: m/z 566.2 [M+H]+; 및 546: +ESI-MS: m/z 566.2 [M+H]+.
실시예 309
화합물 547 및 548의 제조
Figure 112016025609935-pct00474
화합물 547 (백색 고형물, 45 mg) 및 548 (백색 고형물, 48 mg)을, 547-1 및 547-2을 사용하여 271 및 272의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. 547: +ESI-MS: m/z 599.1 [M+H]+; 및 548: +ESI-MS: m/z 599.1 [M+H]+.
실시예 310
화합물 549 및 550의 제조
Figure 112016025609935-pct00475
화합물 549 (백색 고형물, 102 mg) 및 550 (백색 고형물, 108 mg)을, 549-1 및 549- 2을 사용하여 271 및 272의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. 549: +ESI-MS: m/z 585.9 [M+H]+; 및 550: +ESI-MS: m/z 586.0 [M+H]+.
실시예 311
화합물 551 및 552의 제조
Figure 112016025609935-pct00476
화합물 551 (백색 고형물, 78 mg) 및 552 (백색 고형물, 72 mg)을, 551-1 및 551-2을 사용하여 271 및 272의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. 551: +ESI-MS: m/z 600.2 [M+H]+; 및 552: +ESI-MS: m/z 600.2 [M+H]+.
실시예 312
화합물 553 및 554의 제조
Figure 112016025609935-pct00477
화합물 553 (백색 고형물, 35 mg) 및 554 (백색 고형물, 45 mg)을, 553-1 및 553-2을 사용하여 495 및 496의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. 553: +ESI-MS: m/z 552.2 [M+H]+; 및 554: +ESI-MS: m/z 552.1 [M+H]+.
실시예 313
화합물 555의 제조
Figure 112016025609935-pct00478
무수 THF (30 mL) 중 555-1 (2.74 g, 10 mmol)의 용액에 n-BuLi (4.8 mL, 헥산 중 2.5 M)을 -78 ℃에서 N2 하에서 적가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 20 분 동안 교반하고, 그 다음 무수 THF (5 mL) 중 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트 (1.71 g, 10.00 mmol)의 용액으로 -78 ℃에서 ㅓ리했다. 용액을 30 분 동안 -78 ℃에서 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고 EA (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 PE:EA=9:1를 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 555-2 (1.05 g, 33%)를 얻었다. +ESI-MS: m/z 319.1 [M+H]+.
디옥산:H2O (10:1 mL) 중 555-2 (0.8 g, 2.52 mmol) 및 (3-클로로-4-플루오로페닐) 보론산 (440 mg, 2.52 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (1.23 g, 3.78 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (185.00 mg, 0.25 mmol)을 N2 하에서 부가했다. 혼합물을 오일 배쓰에서 80 ℃로 가열하고 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, H2O (20 mL) 에 부었고 EA (3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 PE:EA=9:1을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 555-3 (780 mg)를 얻었다. +ESI-MS: m/z 413.1 [M+H]+.
DCM (8 mL) 중 555-3 (780 mg, 1.89 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)을 부가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔여물을 DCM (10 mL)에서 용해시키고 Et3N (572 mg, 5.65 mmol)을 부가했다. CbzCl (643 mg, 3.77 mmol)을 서서히　실온에서 교반하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 용액을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 PE:EA=4:1을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 555-5 (720.00 mg)를 얻었다. +ESI-MS: m/z 447.1 [M +H]+.
화합물 555 (백색 고형물, 3.5 mg, 16.3%)을, 555- 5을 사용하여 533의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 595.9[M+H]+.
실시예 314
화합물 561 및 562의 제조
Figure 112016025609935-pct00479
화합물 561 (백색 고형물, 50 mg) 및 562 (백색 고형물, 48 mg)을, 561-1 및 561-2을 사용하여 495 및 496의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. 561: +ESI-MS: m/z 565.1 [M+H]+; 및 562: +ESI-MS: m/z 565.1 [M+H]+.
실시예 315
화합물 563의 제조
Figure 112016025609935-pct00480
무수 THF (60 mL) 중 563-1 (3.00 g, 10.56 mmol) 및 테트라에톡시티타늄 (7.23 g, 31.68 mmol)의 용액을 5 분 동안 교반했다. 용액을 2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1.92 g, 15.84 mmol)으로 처리하고 70 ℃에서 5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 반응을, 백색 티타늄 염 침전물이 형성될 때까지 포화 수성 탄산수소나트륨으로 켄칭했다. 서스펜션을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 케이크를 EA로 세정했다. 수성물을 EA로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 563-2 (3.50 g, 85.6%)를 얻었다. +ESI-MS: m/z 387.0 [M+H]+.
무수 THF (15 mL) 중 563-2 (3.50 g, 9.0 mmol)의 용액에 알릴마그네슘 브로마이드 (13.6 mL, THF 중 1.0 M)을 -78 ℃에서 N2 하에서 부가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 25 ℃로 따뜻하게 하고 추가 1 시간 동안 교반했다. 반응을 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고 EA (3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 정제된 칼럼 크로마토그래피 563-3 (1.20 g, 31%)을 황색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 429.1 [M+H]+.
오존으로 무수 MeOH (30 mL) 중 563-3 (1.2 g, 2.8 mmol)에 -78 ℃에서 10 분 동안 거품을 일으켰다. 과잉의 O3을 질소로 퍼지한 후,　NaBH4 (420 mg 11.2 mmol)을 25 ℃에서 나누어서 부가했다. 용액을 30 분 동안 실온에서 교반했다. 반응을 H2O 으로 켄칭하고 EA(3 x 60 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 PE:EA = 2:1을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 563-4 (1.02 g, 83%)을 고형물로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 433.1 [M+H]+.
무수 THF (20 mL) 중 563-4 (1.01 g, 2.5 mmol) 및 PPh3 (1.0 g, 3.8 mmol)의 용액에 DIAD (870 mg, 4.3 mmol)을 25 ℃에서 N2 하에서 적가했다. 혼합물을 70 ℃로 가열하고 4 시간 동안 교반했다. 혼합물을 25 ℃로 냉각하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 563-5 (902 mg, 85%)을 고형물로서 얻었다.
디옥산 (8 mL) 중 563-5 (902 mg 2.2 mmol)의 용액에 농축 HCl (1 mL, 12 M)을 한번에 부가하고, 25 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하여 563-6 (750 mg)을 얻었고, 이것을 다음 단계를 위해 추가 정제없이 사용했다.
563-6 (750mg) 및 NaHCO3 (607 mg, 7.2mmol)을 DCM (10 mL) 및 H2O (1 mL)에서 용해시켰다. 용액을 CbzCl (617 mg 3.6 mmol)으로 실온에서 처리했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, EA (3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 563-7 (990 mg, 93%)를 얻었다. +ESI-MS: m/z 444.9 [M+H]+.
563-8 (백색 고형물, 1.1 g, 16.3%)을, 563-7을 사용하여 533의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 595.9 [M+H]+. 563-9 (402 mg)을 563-8 (1.1 g)의 SFC 분리로 얻었다.
화합물 563 (백색 고형물, 20 mg, 33%)을, 563- 9을 사용하여 533의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 593.9 [M+H]+.
실시예 316
화합물 564의 제조
Figure 112016025609935-pct00481
564-3을 아래에서 기재된 바와 같이 제조했다: Franck, D. 등, Bioorganic & Medicinal Chemistry (2013) 21(3):643-652.
무수 THF (200 mL) 중 564-4 (11.22 g, 35.7 mmol)의 용액에 LiHMDS (286 mL THF 중 1 M))을 나누어서 -78 ℃에서 N2 하에서 부가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 무수 THF (50 mL) 중 564-3 (22 g, 71.4 mmol)의 용액으로 처리했다. 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 3 시간 동안 교반했다. 반응을 빙수 (150 mL)으로 켄칭했다. 수성 상을 EA(3 x 200 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 PE:EA=30:1~10:1을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 564-5 (11.0 g, 70% 순도)을 밝은 황색 오일로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 460.0 [M+H]+.
무수 THF (60 mL) 중 564-5 (11.0 g, 23.9 mmol)의 용액에 LiAlH4 (907 mg, 23.9 mmol)을 0 ℃에서 나누어서 N2 하에서 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 반응을 빙수로 켄칭하고 셀라이트의 패드를 통해 여과했다. 여과물을 EA (3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 PE:EA=30:1~20:1을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 564-6 (3.8 g, 28% 수율, 81% 순도)을 밝은 황색 오일로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 432.1 [M+H]+.
DCM (10 mL) 중 564-6 (0.8 g, 2.34 mmol) 및 TEA (0.71 g, 7.01 mmol)의 용액에 MSCl (270 mg, 2.34 mmol)을 0 ℃에서 적가하고, 혼합물을 20 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 빙수 (50 mL)에 부었고 EA (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 564-7 (0.6 g, 조물질)을 황색 오일로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접적으로 사용했다. +ESI-MS: m/z 509.9 [M+H]+.
DMSO (6 mL) 중 조 564-7 (0.6 g, 1.43 mmol,)의 용액에 NaBH4 (270 mg, 7.14 mmol)을 실온에서 N2 하에서 부가했다. 혼합물을 t 50-60 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 반응을 실온으로 냉각하고, 빙수로 켄칭하고 EA (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 PE:EA=30:1~8:1을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 564-8 (0.3 g, 78% 순도)을 황색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 415.9 [M+H]+.
화합물 564 (백색 고형물, 2.7 mg)을, 564-8을 사용하여 533의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 609.1 [M+H]+.
실시예 317
화합물 569의 제조
Figure 112016025609935-pct00482
화합물 569 (백색 고형물, 53 mg, 74%)을, 569-1 및 569- 2을 사용하여 495의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 519.1 [M+H]+.
실시예 318
화합물 570의 제조
Figure 112016025609935-pct00483
화합물 570 (백색 고형물, 25 mg, 32%)을, 570-1 및 570- 2을 사용하여 495의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 517.1 [M+H]+.
실시예 319
화합물 571의 제조
Figure 112016025609935-pct00484
화합물 571 (백색 고형물, 21 mg, 23%)을, 571-1 및 571- 2을 사용하여 495의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 517.1 [M+H]+.
실시예 320
화합물 604a-d의 제조
Figure 112016025609935-pct00485
H2O (25 mL) 중 604-1 (12.0 g, 92.6 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에탄-1,1-디올 (32.3 g, 277.9 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (25.6 g, 185.2 mmol, 2.00 eq.)을 한번에 실온에서 부가했다. 플라스크를 밀봉하고, 125 ℃로 가열하고 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 1M HCl 용액으로 중화하고, EA (3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 DCM 및 PE로 세정하여 604-2 (17.0 g, 81%)을 백색 고형물로서 얻었다.
H2O (800 mL) 중 604-2 (130 g, 571.2 mmol) 및 Na2CO3 (121 g, 1.1 mol)의 교반 용액에 I2 (174 g, 685.5 mmol)을 나누어서 부가했다. 혼합물을 25 ℃에서 48 시간 동안 교반했다. 포화 아황산나트륨 용액 (500 mL)을 사용하여 반응을 켄칭했다. 혼합물을 3M HCl로 산성화하고 EA (1 L)로 희석했다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EA(3 x 500 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 PE:EA=1:1을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 604-3 (180 g, 89%)을 백색 고형물로서 얻었다.
DMF (200 mL) 중 604-3 (88 g, 249 mmol) 및 1-클로로프로판-2-온 (55.9 g, 605.0 mmol)의 용액에 NaHCO3 (62.7 g, 746.1 mmol)을 실온에서 N2 하에서 부가했다. 혼합물을 25 ℃에서 25 시간 동안 교반하고, 고형물을 여과로 제거했다. 여과물을 감압 하에서 농축 건조하고, 잔여물을 DCM 에서 용해시키고 PE로 분쇄하여 604-4 (66 g, 65%)을 백색 고형물로서 얻었다.
무수　THF (18.00 mL) 중 604-4 (9.0 g, 22 mmol), 2-메틸프로판-2-설핀아미드 (S-입체배치, 2.66 g, 22 mmol) 및 티타늄(IV) 에톡사이드 (10.5 g, 46.1 mmol)의 혼합물을 80 ℃로 가열하고 (밀봉된 바이알, 탈기하고 N2 로 퍼지하고), 1 시간 동안 교반했다. EA (150 mL) 및 물 (10 mL)을 교반하면서 부가했다. 혼합물을 5 분 동안 교반하고 셀라이트의 패드를 통해 여과했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 잔여물을 EA:DCM=1:9를 용출물로서 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 604-5 (6.8 g, 60%)를 얻었다.
건조 THF (50 mL) 중 EtMgBr (4.4 mL, 13.2 mmol, 에테르 중 3 M)의 용액을 n-BuLi (10.6 mL, 26.5 mmol, 헥산 중 2.5 M)을 부가하고, 혼합물을 0 ℃에서 교반했다. 10 분 동안 교반한 후, 혼합물을 -78 ℃로 냉각했다. 건조 THF (50 mL) 중 604-5 (6.8 g, 13.26 mmol)의 용액을 적가하고, 반응을 -78 ℃에서 15 분 동안 교반했다. 반응을 H2O (50 mL)으로 켄칭하고 및 EA(2 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (용출물: DCM 중 0~10% EA)로 정제하여 604-6 (3.10 g, 60%)를 얻었다.　
DCM (50 mL) 중 604-6 (6.8, 17.6 mmol)의 교반 용액에 데스-마틴 시약 (8.95 g, 21.1 mmol)을 부가하고, 혼합물을 실온에서 N2 하에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 포화 수성 황산나트륨 용액 및 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭했다. 격렬한 교반 30 분 후, 유기 층들을 분리하고, 수성 층을 EA(2 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (용출물: DCM 중 0~10% EA)로 정제하여 604-7 (5.1 g 75.4%)를 얻었다.
CH3CN (150 mL) 중 t-BuOK (1.64 g, 14.58 mmol)의 용액에 Me3SOI (3.21 g, 14.58 mmol)을 부가했다. 혼합물을 탈기하고 실온에서 30 분 동안 교반했다. 일라이드를 함유하는 용액을 고형물로부터 여과하고 이전에 탈기되었던 CH3CN (150 mL) 중 604-7 (5.1 g, 13.25 mmol)의 용액에 부가했다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 DCM:EA=9:1을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 604-8 (3.2 g, 60.5%)를 얻었다.
MeOH (300 mL) 중 604-8 (3.2 g, 8.02 mmol)의 용액에 암모니아수 (10 mL)을 한번에 부가했다. 용액을 25 ℃에서 18 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거하여 조 604-9 (3.1 g, 93%)를 얻었다.
DCM (6 mL) 중 4-(2-하이드록시에톡시)-3-메톡시벤조산 (460 mg, 2.17 mmol)의 용액에 HATU (985 mg, 2.59 mmol) 및 DIPEA (558 mg, 4.32 mmol)을 한번에 실온에서 부가했다. 10 분 동안 교반한 후, 604-9 (900 mg, 2.16 mmol)을 부가했다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 용액을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (용출물: PE 중 10~100% EA)로 정제하여 604-10 (890 mg, 67.5%)를 얻었다.
604-10 (300 mg, 0.49 mmol), (4-시아노페닐)보론산 (88 mg, 0.6 mmol) 및 Cs2CO3 (240 mg, 0.74 mmol)을 보조용매 DME:H2O (12 mL, v:v=5:1)에서 마이크로웨이브 튜브에 넣었다. 용액을 탈기하고 Pd(PPh3)4 (57 mg, 0.05 mmol, 0.10 eq.)을 부가했다. 밀봉된 튜브를 마이크로웨이브로 조사로 110 ℃로 가열하고 1 시간 동안 교반했다. 용액을 실온으로 냉각하고 물에 부었다. 혼합물을 EA (2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 EA을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 604-11 (320 mg, 96.2%)를 얻었다.
디옥산 (3 mL) 중 604-11 (300 mg, 0.44 mmol)의 용액에 HCl/디옥산 (1 mL, 4M)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 개시 물질이 소비될 때까지 실온에서 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 EA에서 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 염기성화했다. 유기 상을　염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 604-12 (~200 mg, 71% 수율, 90% 순도)를 얻었다.
604-12 (~200.00 mg, 90% 순도)을 SFC ("칼럼: Chiralcel OJ-H 250 x 4.6mm I.D., 5 μm 이동상: 5% 내지 40%의 CO2 중 메탄올 (0.05% DEA), 유속: 2.35mL/분 파장: 220nm")로 분리하여　피크 1, 피크 2, 피크 3 및 피크 4를 얻었다. CH3CN 및 물 중 피크 1의 용액을 HCl (2 M, 0.2 mL)으로 처리하고 동결건조하여　604a (25 mg)를 얻었다. +ESI-MS: m/z 573.1 [M+H]+ . CH3CN 및 물 중 피크 2의 용액을 HCl (2 M, 0.2 mL)으로 처리하고 동결건조하여　604b (25 mg)를 얻었다. +ESI-MS: m/z 573.1 [M+H]+ . CH3CN 및 물 중 피크 3의 용액을 HCl (2 M, 0.2 mL)으로 처리하고 동결건조하여　604c (19 mg)를 얻었다. +ESI-MS: m/z 573.1 [M+H]+ . CH3CN 및 물 중 피크 4의 용액을 HCl (2 M, 0.2 mL)으로 처리하고 동결건조하여　604d (22 mg)를 얻었다. +ESI-MS: m/z 573.3 [M+H]+ .
실시예 321
화합물 605a-d의 제조
Figure 112016025609935-pct00486
DME (3 mL) 및 H2O (1 mL) 중 604-10 (400 mg, 0.66 mmol) 및 (4-플루오로페닐)보론산 (138 mg, 984 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (24 mg, 0.033 mmol) 및 Cs2CO3 (641 mg, 2.0 mmol)을 마이크로웨이브 튜브에서 N2 하에서 부가했다. 반응 혼합물을 100 ℃로 가열하고 1 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물 (30 mL)에 부었고 5 분 동안 교반했다. 수성 상을 EA (30 mL x 3)으로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 EA을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 605-1 (310 mg)을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 670.1 [M +H]+.
화합물 605a, 605b, 605c 및 605d을, 605-1을 사용하여 605a의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. 조 물질을 분취-HPLC 및 SFC 분리로 정제했다. 605a (백색 고형물, 20 mg): m/z 566.2 [M+H]+, 605b (백색 고형물, 18 mg): m/z 566.1 [M+H]+, 605c (백색 고형물, 12.8 mg): m/z 566.1 [M+H]+ 및 605d (백색 고형물, 12.7 mg): m/z 566.2 [M+H]+.
실시예 322
화합물 629-632의 제조
Figure 112016025609935-pct00487
화합물 629, 630, 631 및 632을, 604-10, 629-1 및 (4-플루오로페닐)보론산을 사용하여 605d의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. 629 (백색 고형물, 14.1 mg): m/z 580.1 [M+H]+, 630 (백색 고형물, 18.6 mg): m/z 580.1 [M+H]+, 631 (백색 고형물, 25.8 mg): m/z 580.1 [M+H]+ 및 632 (백색 고형물, 34.5 mg): m/z 580.1 [M+H]+.
실시예 323
화합물 633a-633b의 제조
Figure 112016025609935-pct00488
633-1 (9.0 g, 25.5 mmol) 및 NaHCO3 (6.4 g, 76.4 mmol)을 DMF (80 mL)에서 용해시켰다. 3-브로모-2-메틸프로프-1-엔 (4.5 g, 33.1 mmol)을 주사기로 부가하고, 혼합물을 3 시간 동안 70 ℃로 가열하했다. 실온으로 냉각한 후, 반응을 H2O 으로 켄칭하고 EA로 추출했다. 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (용출물: PE:EA = 30:1~8:1)로 정제하여 633-2 (8.02 g, 77%)을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 407.8 [M+H]+.
밀봉된 튜브에 톨루엔 (50 mL) 중 633-2 (7.0 g, 17.2 mmol)의 용액을 충전했다. Pd2(dba)3 (580.0 mg, 1.0 mmol) 및 Q-phos (1.0 g, 1.4 mmol)을 N2 하에서 부가했다. 밀봉된 튜브를 100 ℃에서 오일 배쓰에서 교반했다. 7 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고 저압에서 농축했다. 잔여물을 PE 중 2~5% EA을 용출물로서 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 633-3 (3.5 g, 50%)을 고형물로서 얻었다.
DMF (50 mL) 중 633-3 (3.5 g, 8.6 mmol)의 용액에 NaN3 (12.4 g, 190.7 mmol)을 실온에서 부가했다. 용액을 70 ℃로 가열하고 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 물에 부어서 켄칭했다. 혼합물을 EA (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 PE 중 5~12% EA을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 633-4 (2.4 g, 86.6%)을 오일로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 322.9 [M+H]+.
633-8을, 633- 4을 사용하여 604a의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다.
633-8 (500 mg, 0.92 mmol), (4-플루오로페닐)보론산 (167 mg, 1.2 mmol),　Cs2CO3 (450 mg, 1.4 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (106 mg, 0.092 mmol)을 디옥산 (15 mL) 및 H2O (3 mL)의 보조용매에서 마이크로웨이브 튜브에 넣었다. 밀봉된 튜브를 110 ℃에서 마이크로웨이브로 조사로 가열하고 1 시간 동안 교반했다. LCMS는 원하는 생성물의 ~30%가 형성되었다는 것을 보여준다. 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔여물을 TLC 및 추가의 분취-HPLC로 정제하여 순수한 633a (~80 mg) 및 633b (~70 mg)를 얻었다. 633a: +ESI-MS: m/z 580.2 [M+H]+ 및 633b: +ESI-MS: m/z 580.1 [M+H]+.
실시예 324
화합물 638의 제조
Figure 112016025609935-pct00489
화합물 638 (백색 고형물, 15 mg)을, 604-10 및 (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산을 사용하여 604a의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 600.1 [M+H]+.
실시예 325
화합물 653 및 654의 제조
Figure 112016025609935-pct00490
2-클로로-4-아이오도-6-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)피리딘-3-올을 하기에서 제공된 바와 같이 제조했다:
Figure 112016025609935-pct00491
, J. 등, J. Het . Chem . (1986), 23(5):1531-1533.
CH3CN (150 mL) 중 2-클로로-4-아이오도-6-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)피리딘-3-올 (16 g, 45.3 mmol)의 용액에 K2CO3 (12.5 g, 90.5 mmol)을 한번에 부가했다. 실온에서 5 분 동안 교반한 후, CH3CN (10 mL) 중 653-3 (9.8 g, 54.3 mmol)의 용액을 N2 하에서 서서히 부가했다. 혼합물을 90 ℃에서 1 시간 동안 전-가열된 오일 배쓰에서 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물 (150 mL)에 부었고 5 분 동안 교반했다. 혼합물을 EA (2 x 150 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔여물을 PE 중 2~5% EA을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 653-4 (10.9 g, 49%)을 황색 고형물로서 얻었다.
653-8을, 653- 4을 사용하여 604a의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다.
CH3NO2 (15 mL) 중 653-8 (1.0 g, 1.9 mmol)의 용액에　TEA (2.0 mL)을 한번에 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 PE 중 10~20% EA를 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 653-9 (0.8 g, 72%)을 황색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 593.9 [M+H]+.
EtOH (10 mL) 및 H2O (10 mL) 중 653-9 (400 mg, 0.67 mmol)의 용액에 Fe (188 mg, 3.4 mmol) 분말 및 NH4Cl (180 mg, 3.4 mmol)을 한번에 부가했다. 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물 (20 mL) 에 부었고 EA (3 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔여물을 EA를 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 653-10 (250 mg, 66%)을 황색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 564.1 [M+H]+.
DMF (6.0 mL) 중 4-사이클로프로폭시-3-메톡시벤조산 (75 mg, 0.36 mmol)의 용액에 HATU (137 mg, 0.36 mmol) 및 DIPEA (47 mg, 0.36 mmol)을 부가했다. 실온에서 5 분 동안 교반한 후, 653-10 (203 mg, 0.36 mmol)을 부가했다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 그 다음 물에 부었다. 혼합물을 EA (2 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔여물을 EA를 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 653-11 (120 mg, 44.2 %)을 황색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 754.2 [M+H]+.
오존으로 무수 MeOH (10 mL) 중 653-11 (120 mg, 0.16 mmol)에 -78 ℃에서 6 분 동안 거품을 일으켰다. 과잉의 O3 을 N2로 퍼지한 후, NaBH4 (18.1 mg, 0.48 mmol)을 실온에서 부가했다. 반응을 0.5 시간 동안 교반하고 물로 켄칭했다. 혼합물을 EA (2 x 10 mL)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여 조 생성물을 얻었다. 잔여물을 EA를 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 653-12 (70 mg, 65%)을 황색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 682.1 [M+H]+.
MeOH (10 mL) 중 653-12 (70 mg, 0.1 mmol)의 용액에 HCl/디옥산 (3 mL, 4 M)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 분취-HPLC로 정제하여 653 (12 mg) 및 654 (18 mg)을 백색 고형물로서 얻었다. 653: +ESI-MS: m/z 578.1 [M+H]+ 및 654: +ESI-MS: m/z 578.1 [M+H]+.
실시예 326
화합물 606의 제조
Figure 112016025609935-pct00492
606-2 (45 mg, 0.1 mmol), 606-1 (16 mg, 0.1 mmol) 및 TEA (1 mmol)의 혼합물을 교반하면서 무수 DCM (4 mL)에서 용해시켰다. 용액을 HATU (38 mg, 0.1 mmol)으로 한번에 처리했다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, TFA (1 mL)을 부가했다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축 건조했다. 잔여물을 산성 분취-HPLC로 단리하여 606 (26 mg, 45%)을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 452.0 [M+H]+.
실시예 327
화합물 607의 제조
Figure 112016025609935-pct00493
화합물 607을, 607-1 및 606- 2을 사용하여 606의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. 조 생성물을 분취-HPLC로 정제하여 607 (66 mg, 75%)을 백색 고형물 (66 mg, 75%)로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 466.9 [M+H]+.
실시예 328
화합물 608의 제조
Figure 112016025609935-pct00494
화합물 608을, 608-1 및 606- 2을 사용하여 606의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. 조 생성물을 분취-HPLC로 정제하여 608 (46.5 mg, 84%)을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 466.9 [M+H]+.
실시예 329
화합물 609의 제조
Figure 112016025609935-pct00495
화합물 609을, 609-1 및 606- 2을 사용하여 606의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. 조 생성물을 분취-HPLC로 정제하여 609 (13.5 mg, 34%)을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 465.9 [M+H]+.
실시예 330
화합물 610의 제조
Figure 112016025609935-pct00496
화합물 610을, 610-1 및 606- 2을 사용하여 606의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. 조 생성물을 분취-HPLC로 정제하여 610 (34 mg, 57%)을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 518.9 [M+H]+.
실시예 331
화합물 613의 제조
Figure 112016025609935-pct00497
화합물 613을, 613-1 및 606- 2을 사용하여 606의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. 조 생성물을 분취-HPLC로 정제하여 613 (29 mg, 50%)을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 451.9 [M+H]+.
실시예 332
화합물 623a 및 623b의 제조
Figure 112016025609935-pct00498
무수 톨루엔 (200 mL) 중 623-1 (20 g, 116 mmol)의 용액에 MeMgBr (3 M, 115.61 mL)을 서서히 0 ℃에서 N2 하에서 부가했다. 부가 및 30 분 동안 교반 후, Ti(i-PrO)4 (36.1 g, 127.2 mmol)을 적가하고 혼합물을 100 ℃에서 30 분 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 엄청난 양의 디아토마이트를 혼합물에 부가했다. 혼합물을 수성 수산화나트륨 용액 (2 M)으로 염기성화하고 디아토마이트의 패드를 통해 여과했다. 케이크를 EA로 세정하고, 여과물을 분리하고 농축하여 조 2-(2,6-디클로로-4-피리딜)프로판-2-아민 (~25 g)을 제공했다.
조　2-(2,6-디클로로-4-피리딜)프로판-2-아민을 무수 DCM (250 mL)에서 용해시켰다. 용액을 CbzCl (20.79 g, 121.90 mmol) 및 DIPEA (31.51 g, 243.80 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축 건조했다. 잔여물을를 3~PE 중 10% EA을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 623-2 (15 g, 36% 수율, 3 단계에 걸쳐)을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 338.8 [M+H]+.
디옥산 (100 mL) 및 물 (10 mL) 중 623-2 (5.0 g, 14.7 mmol)의 교반 용액에 (4-시아노페닐)보론산 (2.17 g, 14.7 mmol), Cs2CO3 (9.6 g, 29.5 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (1.08 g, 1.47 mmol)을 N2 하에서 부가했다. 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 N2 하에서 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EA (100 mL) 및 물 (100 mL)로 희석했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축 건조했다. 잔여물을 PE 중 3~20% EA을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 623-3 (2.0 g, 33% 수율)을을 백색 고형물로서 얻었다.
화합물 623-8을, 623-3을 사용하여 533의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. 라세미 623- 8 을 SFC 및 분취-HPLC로 분리하여 623a (62 mg) 및 623b (29 mg)을 백색 고형물로서 얻었다. 623a: +ESI-MS: m/z 559.4 [M+H]+ 및 623b: +ESI-MS: m/z 559.0 [M+H]+.
실시예 333
화합물 624a 및 624b의 제조
Figure 112016025609935-pct00499
화합물 624a (백색 고형물, 62 mg) 및 624b (백색 고형물, 62 mg)을, 624-1 및 624- 2을 사용하여 623a 및 623b의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. 624a: +ESI-MS: m/z 573.1 [M+H]+ 및 624b: +ESI-MS: m/z 573.1 [M+H]+.
실시예 334
화합물 625의 제조
Figure 112016025609935-pct00500
화합물 625 (백색 고형물, 32 mg)을, 625-1 및 624- 2을 사용하여 623a 및 623b의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 572.1 [M+H]+.
실시예 335
화합물 634의 제조
Figure 112016025609935-pct00501
화합물 634 (백색 고형물, 10 mg)을, 634-1 및 634- 2을 사용하여 406의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 524.1 [M+H]+.
실시예 336
화합물 639의 제조
Figure 112016025609935-pct00502
639-6을 하기에서 제공된 바와 같이 제조했다: Pascal, R., 등, Eur . J. Org. Chem. (2000) 2000(22):3755-3761.
H2O (10 mL) 중 639-6 (1.1 g, 5.3 mmol)의 용액에 NaOH (426 mg, 10.7 mmol)을 한번에 부가했다. 혼합물을 25 ℃에서 17 시간 동안 교반했다. 고형물은 농축된 HCl (37%)로 pH 1로 산성화시 형성되었다. 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고 진공에서 건조시켜서 to give　639-7 (0.5 g, 49%)을 백색 고형물로서 얻었고, 이것을 다음 단계를 위해 추가 정제없이 사용했다. +ESI-MS: m/z 193.1 [M+H]+.
화합물 639 (28 mg, 45%)을, 639-7을 사용하여 606의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 532.0 [M+H]+.
실시예 337
화합물 643의 제조
Figure 112016025609935-pct00503
DMF (20 mL) 중 643-1 (1.5 g, 6.9 mmol)의 용액에　2-벤질옥실 에탄올 (6.3 g, 41 mmol)을 25 ℃에서 부가했다. 용액을 6 시간 동안 교반하고 그 다음 H2O (20 mL) 에 부었다. 혼합물을 EA(2 x 40 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 PE 중 5~10% EA을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 643-2 및 643-2A (1.50 g)의 혼합물을 얻었다.
EtOH/H2O (20/10mL) 중 643-2A 및 643-2A (1.50 g, 조 혼합물)의 용액에 Fe (1.5 g, 26.7 mmol) 및 NH4Cl (1.5 g, 28 mmol)을 25 ℃에서 부가했다. 용액을 2 시간 동안 80 ℃로 가열했다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축하여 643-3 및 643-3A (1.20 g, 조물질)의 혼합물을 얻었다. 생성물을 다음 단계를 위해 추가 정제없이 사용했다.
H2SO4/H2O (1:1) (10mL) 중 643-3 및 643-3A (1.2 g, 조물질)의 혼합물을 -5 ℃로 냉각했다. NaNO2 (376 mg, 5.45 mmol)을 나누어서 -5 ℃에서 부가했다. 용액을 -5 ℃에서 0.5 시간 동안 교반했다. 용액을 120 ℃로 가열했다. 120 ℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 용액을 빙수 (20 mL)에 부었고 EA (2 x 20 mL)로 추출했다. 유기 상을 저압에서 농축했다. 잔여물을 크로마토그래피로 정제하여 643-4 (0.3 g, 조물질을 얻었다).
DMF (5 mL) 중 643-4 (0.3 g, 조물질)의 용액에, K2CO3 (320 mg, 2.3 mmol)을 CH3I (2.14 g, 15.1 mmol)을 실온에서 적가했다. 용액을 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 H2O (10 mL) 에 부었고 EA (2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 643-5 (210 mg)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접적으로 사용했다.
MeOH (2 mL) 중 643-5 (210 mg, 조물질)의 혼합물에 수성 수산화나트륨 용액 (2 mL, 2 M)을　한번에 25 ℃에서 부가했다. 혼합물을 60 ℃로 가열하고 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 1 M 수성 HCl의 부가로 pH=3~4로 산성화했다. 혼합물을 EA(3 x 10mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 분취-TLC (EA)로 정제하여 643-6 (110 mg, 56%)를 얻었다.
화합물 643 (백색 고형물, 14 mg, 24%)을, 643-6을 사용하여 606의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 553.1 [M+H]+.
실시예 338
화합물 644의 제조
Figure 112016025609935-pct00504
644- 2을 하기에서 제공된 바와 같이 제조했다: PCT 공개 번호 WO 2013/007663(2013년 1월 17일 공개)
644- 4을, 644- 2을 사용하여 272의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다.
i-PrOH (10 mL) 중 644-4 (1.5 g, 5.5 mmol),　칼륨 비닐 트리플루오로보레이트 (1.6g, 11.1 mmol),　Cs2CO3 (1.8 g, 5.5 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.4 g, 0.5 mmol)의 혼합물을 탈기했다. 혼합물을 15 시간 동안 N2 하에서 80 ℃로 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 PE 중 5~20% DCM를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 644-5 (0.9 g, 74.5%)를 얻었다.
오존으로 대해 무수 MeOH (10 mL) 중644 -5 (0.87 g, 4 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 10 분 동안 거품을 일으켰다. 과잉의 오존을 N2 으로 퍼지한 후, NaBH4 (304 mg, 8 mmol)을 25 ℃에서 부가했다. 용액을 25 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 반응을 H2O 으로 켄칭하고 EA (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 용액을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 PE 중 10~25% DCM을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 644-6 (0.7 g, 79%)을 고형물로서 얻었다.
MeOH (3 mL) 중 644-6 (0.5 g, 2.3 mmol)의 용액에 H2O (3 mL) 중 NaOH (0.5 g, 12.5 mmol)을 부가했다. 60 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 2 M HCl 용액의 부가로 pH=3~4로 산성화했다. 혼합물을 EA (3 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 용액을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 644-7 (0.4 g, 85.3%)를 얻었다.
화합물 644 (백색 고체, 27 mg, 42%)을, 644-7을 사용하여 606의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 548.0 [M+H]+.
실시예 339
화합물 657의 제조
Figure 112016025609935-pct00505
657-6을, 657-1을 사용하여 606의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다.
EtOH (40 mL) 중 657-6 (2 g, 4.3 mmol)의 교반 용액에 SnCl2ㆍ2H2O (3.9 g, 17.3 mmol) 및 농축 HCl (5.4 mL, 12 M)을 부가했다. 60 ℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOH 을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 물 (10 mL)로 희석하고, 포화 수성 탄산나트륨 용액으로 중화했다. 수성 상을 EA (3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 PE 중 50~100% EA을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여　657-7 (0.82 g, 44%)을 황색 오일로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 432.3 [M+H]+.
무수 DMF (30 mL) 중 4-(2-하이드록시에톡시)-3-메톡시벤조산 (1.5 g, 7.2 mmol)의 용액에 HATU (2.7 g, 7.2 mmol) 및 DIEA (2.3 g, 18 mmol)을 부가했다. 25 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, DMF (5 mL) 중 657-7 (2.5 g, 6.0 mmol)의 용액을 적가했다. 혼합물을 25 ℃에서 1~2 시간 동안 교반했다. 용액을 물 (50 mL)에 부었고, EA (3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 DCM:MeOH=200:1~80:1을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여　657-8 (2.2 g, 59 %)을 황색 오일로서 얻었다.
657-8 (100 mg, 0.16 mmol), 4-Cl-페닐 보론산 (50 mg, 0.32 mmol) 및 Cs2CO3 (156 mg, 0.48 mmol)을 보조용매 디옥산:H2O (1.2 mL, v:v=5:1)에서 마이크로웨이브 튜브에 넣었다. 용액을 탈기하고 Pd(dppf)Cl2 (3.5 mg, 0.05 mmol)을 부가했다. 밀봉된 튜브를 마이크로웨이브로 조사로 110 ℃로 가열하고 1 시간 동안 교반했다. 용액을 실온으로 냉각하고 물 (10 mL)에 부었다. 혼합물을 EA(3 x 5 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 분취-TLC로 정제하여 657-9 (49 mg, 44%)를 얻었다.　
CH3CN (1 mL) 중 657-9 (49 mg)의 용액에 1 방울의 TMSI 실온에서 부가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 혼합물을 물에 부었고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화하고, EA (3 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 분취-HPLC로 정제하여 657 (15 mg)을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 567.9 [M+H]+.
실시예 340
화합물 658의 제조
Figure 112016025609935-pct00506
화합물 658 (백색 고형물, 8 mg)을, 658-1 및 4-CF3-페닐 보론산을 사용하여 657의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. 조 생성물을 분취-HPLC로 정제했다. +ESI-MS: m/z 602.1 [M+H]+.
실시예 341
화합물 659의 제조
Figure 112016025609935-pct00507
화합물 659 (백색 고형물, 11 mg)을, 659-1 및 2-메톡시-4-피리딜 보론산을 사용하여 657의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. 조 생성물을 분취-HPLC로 정제했다. +ESI-MS: m/z 565.1 [M+H]+.
실시예 342
화합물 660의 제조
Figure 112016025609935-pct00508
화합물 659 (백색 고형물, 10 mg)을, 660-1 및 2-메톡시-4-피리딜 보론산을 사용하여 657의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. 조 생성물을 분취-HPLC로 정제했다. +ESI-MS: m/z 565.1 [M+H]+.
실시예 343
화합물 614의 제조
Figure 112016025609935-pct00509
614-1 (23 mg, 0.1 mmol), 614-2 (50 mg, 0.1 mmol) 및 TEA (1 mmol)의 혼합물을 DCM (4 mL)에서 용해시켰다. HATU (38 mg, 0.1 mmol)을 부가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 염수 (5mL)로 희석하고, 수성 상을 DCM (2 x 5 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 MeOH (10 mL)에서 용해시키고 Pd/C (10 mg, 10%) 상에서 15 psi에서 17 시간 동안 수소화했다. 촉매를 여과로 제거하고, 케이크를 MeOH (5 mL)로 세정했다. 조합된 여과물을 농축하고 분취-HPLC로 정제하여 614 (28 mg, 45 %)를 얻었다. +ESI-MS: m/z 584.0 [M+H]+.
실시예 344
화합물 615의 제조
Figure 112016025609935-pct00510
화합물 615 (백색 고형물, 43 mg)을, 615-1 및 615- 2을 사용하여 614의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. 조 생성물을 분취-HPLC로 정제했다. +ESI-MS: m/z 583.1 [M+H]+.
실시예 345
화합물 626의 제조
Figure 112016025609935-pct00511
MeOH (2 mL) 중 540 (160 mg, 0.26 mmol)의 용액에 Pd/C (150 mg)을 N2 하에서 부가했다. 서스펜션을 진공 하에서 탈기하고 H2로 몇 번 퍼지했다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고,　패드를 MeOH로 세정했다. 조합된 여과물을 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 HCl에 의한 산도를 갖는 분취-HPLC로 정제하여 626 (69 mg, 43%)를 얻었다. +ESI-MS: m/z 570.0 [M+H]+.
실시예 346
화합물 627의 제조
Figure 112016025609935-pct00512
627-1 (66 mg, 0.3 mmol), 627-2 (150 mg, 0.3 mmol) 및 TEA (1 mmol)의 혼합물을 DCM (4 mL)에서 용해시켰다. HATU (120 mg, 0.2 mmol)을 부가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 반응을 염수 (5mL)로 희석하고, 수성 상을 DCM (2 x 5 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 627- 2을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. +ESI-MS: m/z 764.1 [M+H]+.
MeOH (20 mL) 중 627-2 (0.7 g, 조물질)의 용액에 LiBH4 (59 mg, 2.8 mmol)을 한번에 실온에서 부가했다. 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 반응을 2N HCl 용액으로 켄칭하고 EA (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 PE:EA=30:1~3:1을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 627-3 (0.6, 89%)을 오일로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 736.0 [M+H]+.
화합물 627 (백색 고형물, 180 mg)을, 627-3을 사용하여 540의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 568.1 [M+H]+.
실시예 347
화합물 655 및 656의 제조
Figure 112016025609935-pct00513
화합물 615 (30 mg)을 SFC로 분리하여 피크 1의 용액 및 피크 2의 용액을 얻었다. 2개의 피크를 수성 HCl (2 M)로 산성화하고 동결건조하여 655 (9.2 mg) 및 656 (8.9 mg)을 백색 고형물로서 얻었다. 655: +ESI-MS: m/z 583.1 [M+H]+ 및 656: +ESI-MS: m/z 583.1 [M+H]+.
실시예 348
화합물 622의 제조
Figure 112016025609935-pct00514
622-1 (백색 고형물, 610 mg)을, 536의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 760.1 [M+H]+.
화합물 622 (12 mg,)을, 622-1을 사용하여 581의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. LCMS: m/z 592.15 [M+H]+.
실시예 349
화합물 650의 제조
Figure 112016025609935-pct00515
650-17 (백색 고형물, 210 mg)을, 650-1 및 4-F-페닐 보론산을 사용하여 563의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 698.1 [M+H]+.
CH3CN (2 mL) 중 650-17 (200 mg, 0.28 mmol)의 교반 혼합물에 NaI (215 mg, 1.4 mmol) 및 TMSCl (152 mg, 1.4 mmol)을 부가했다. 혼합물을 65 ℃에서 20 분 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 EtOAc로 희석했다. 반응을 Na2S2O3의 10% 수용액으로 켄칭했다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 층들을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물 혼합물을 분취-HPLC를 통해 정제하여 650 (10 mg)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS 564.20 m/z [M+H]+.
실시예 350
화합물 667의 제조
Figure 112016025609935-pct00516
THF (1 mL) 중 667-1 (100 mg, 0.16 mmol)의 용액에 사이클로프로필마그네슘 클로라이드 (2 mL, 1 mmol)을 실온에서 적가했다. 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 반응을 수성 염화암모늄으로 켄칭하고 EA (3 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 분취-TLC (PE:EA=1:1)로 정제하여 667-2 (62 mg, 58.4%)를 얻었다.
DCM (2 mL) 중 667-2 (62 mg, 0.1 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 수성 탄산수소나트륨 용액으로 중화하고 EA (3 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 분취-HPLC로 정제하여 667 (9 mg, 16.3%)을 백색 고형물로서 얻었다. +ESI-MS: m/z 554.0 [M+H]+.
실시예 351
화합물 603의 제조
Figure 112016025609935-pct00517
거울상이성질체 603-2 (270 mg)을 라세미 603-1 (1.1 g)의 SFC 분리로 수득했다.
2-메틸프로판-2-올 (6 mL):H2O (2 mL) 중 603-2 (270 mg 0.8 mmol)의 교반 혼합물에 0 ℃에서 BocN-OTs (308 mg 1.07 mmol) 및 K2OsO4ㆍH2O (60 mg, 0.16 mmol)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, DCM (3 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 PE:EA=1:1을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 603-3 (~200 mg, ~60%)를 얻었다. +ESI-MS: m/z 638.1 [M+H]+.
DCM (6 mL) 중 603-3 (200 mg, 0.32 mmol)의 혼합물에 TFA (3 mL)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 수성 탄산수소나트륨으로 중화하고 EA (3 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 603-4 (110 mg)을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다. +ESI-MS: m/z 538.1 [M+H]+.
무수 DMF (3 mL) 중 4-(사이클로프로폭시)-3-메톡시-벤조산 (37 mg, 0.17 mmol), HATU (100 mg 0.26 mmol) 및 DIPEA (57 mg, 0.44 mmol)의 용액에 603-4 (110 mg 조물질)을 실온에서 부가했다. 용액을 TLC 모니터링과 함께5 시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 1.0 N 수성 탄산수소나트륨 용액으로 희석하고, EA (3 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 PE:EA = 1:1을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피 및 분취-HPLC로 정제하여 603-5 (43 mg, 28.7%)를 얻었다. +ESI-MS: m/z 728.1 [M+H]+.
CH3CN (1 mL) 중 603-5 (15 mg, 0.041 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 NaI (32 mg, 0.2 mmol) 및 TMSCl (22 mg, 0.2 mmol)을 부가했다. 혼합물을 55 ℃에서 15 분 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 Na2S2O3 용액으로 세정했다. 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 반응을 농축하고 조 생성물을 분취-HPLC로 정제하여 603을 제공했다. +ESI-MS: m/z 594.20 [M+H]+.
실시예 352
화합물 575의 제조
Figure 112016025609935-pct00518
사이클로부타논 (17 μL, 0.22 mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (47 mg, 0.22 mmol)을 314 (43 mg, 0.074 mmol)의 용액에 30분 마다 6 시간 동안 부가했다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1N HCl 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 575 (14 mg, 23%)를 얻었다. LCMS: m/z 637.20 [M+H]+.
실시예 353
화합물 577의 제조
Figure 112016025609935-pct00519
화합물 577을, 575의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. LCMS: m/z 639.10 [M+H]+.
실시예 354
화합물 581의 제조
Figure 112016025609935-pct00520
577 (12 mg, 0.019 mmol)을 EtOH (2 mL) 중 10% Pd/C (3 mg) 상에서 1 시간 동안 수소화했다. 촉매를 여과로 제거하고 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 581 (8 mg, 66%)를 얻었다. LCMS: m/z 604.20 [M+H]+.
실시예 355
화합물 576의 제조
Figure 112016025609935-pct00521
Pd(dppf)Cl2 (66 mg, 0.091 mmol)을 디메톡시에탄 (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 2,4-디클로로-4-아이오도피리딘 (0.50 g, 1.8 mmol), (1-(tert-부톡시카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)보론산 (0.54 g, 1.8 mmol) 및 탄산 세슘 (1.8 g, 5.5 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 110 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 혼합물을 EA로 희석하고, 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA:헥산)로 정제하여 576-1 (0.47 g, 72%)를 얻었다. LCMS: m/z 329.00 [M+H]+.
EtOH 중 576-1 (0.83 g, 2.5 mmol) 및 백금 옥사이드 (83 mg)의 용액을 H2 분위기 하에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고 농축했다. 생성물 (0.80 g, 96%)을 추가 정제없이 사용했다. LCMS: m/z 331.05 [M+H]+.
HCl (디옥산 중 4N, 3 mL)을 576 -2 (0.80 g, 2.4 mmol)에 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 CH2Cl2 (10 mL)에서 용해시키고, DIEA (1.1 mL, 6.0 mmol) 및 벤질 클로로포르메이트 (0.41 mL, 2.9 mmol)을 부가했다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EA로 희석하고, 1N HCl 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA:헥산)로 정제하여 576-3 (0.49 g, 54%)를 얻었다. LCMS: m/z 365.05 [M+H]+.
Pd(dppf)Cl2 (0.45 g, 0.61 mmol)을 DME (3 mL) 및 물 (0.3 mL) 중 576-3 (0.49 g, 1.3 mmol), 1-(트리플루오로메틸)비닐보론산 헥실렌 글리콜 에스테르 (0.30 g, 1.3 mmol), Cs2CO3 (1.3 g, 4.0 mmol)의 용액에 부가했다. 반응 용기를 마이크로웨이브 조사 하에서 20 분 동안 110 ℃에서 가열했다. 혼합물을 EA로 희석했다. 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA:헥산)로 정제하여 576-4 (0.23 g, 41%)를 얻었다. LCMS: m/z 425.05 [M+H]+.
Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0.027 mmol)을 DME (2 mL) 및 물 (0.2 mL) 중 576-4 (0.23 g, 0.54 mmol), 3-클로로-4-플루오로페닐 보론산 (95 mg, 0.54 mmol), Cs2CO3 (0.53 g, 1.6 mmol)의 용액에 부가했다. 반응 용기를 마이크로웨이브 조사 하에서 110 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 혼합물을 EA로 희석했다. 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA:헥산)로 정제하여 576-4 (0.11 g, 38%)를 얻었다. LCMS: m/z 519.10 [M+H]+.
칼륨 오스메이트 (11 mg, 0.029 mmol)을 t-부탄올 (1 mL) 및 물 (0.33 mL) 중 576-5 (0.11 g, 0.21 mmol) 및 tert-부틸 (토실옥시)카바메이트 (91 mg, 0.33 mmol)의 용액에 부가했다. 용액을 밤새 실온에서 교반했다. 조 혼합물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA:헥산)로 정제하여 576-6 (0.12 g, 85%)를 얻었다. LCMS: m/z 652.20 [M+H]+.
HCl (2 mL, 디옥산 중 4N)을 576-6 (0.12 g, 0.18 mmol) 에 부가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 증발로 제거하고 아민 염을 DMF (1 mL)에서 재-용해시켰다. 4-사이클로프로폭시-3-메톡시벤조산 (57 mg, 0.28 mmol), HATU (0.14 g, 0.37 mmol) 및 DIEA (0.14 mL, 0.74 mmol)을 부가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EA로 희석했다. 유기 상을 1N HCl, 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA:헥산)로 정제하여 576-7 (35 mg, 26%)를 얻었다. LCMS: m/z 742.20 [M+H]+.
클로로트리메틸실란 (23 μL, 0.24 mmol)을 CH3CN (1 mL) 중 576-7 (35 mg, 0.047 mmol) 및 NaI (28 mg, 0.24 mmol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 EA로 희석하고, Na2S2O3 및 염수로 세정하고, 건조시키고 농축했다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 576 (13 mg, 37%)를 제공했다. LCMS: m/z 609.15 [M+H]+.
실시예 356
화합물 579의 제조
Figure 112016025609935-pct00522
에틸 아세트이미데이트 하이드로클로라이드 (150 mg, 1.2 mmol)을 EtOH (3 mL) 중 314 (50 mg, 0.086 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물 가 환류에서 24 시간 동안 가열했다. 혼합물을 EA로 희석하고, 염수로 세정하고, 건조시키고 농축했다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 579 (8 mg, 16%)를 얻었다. LCMS: m/z 624.15 [M+H]+.
실시예 357
화합물 585의 제조
Figure 112016025609935-pct00523
화합물 585을, 318 및 에틸 아세트이미데이트을 사용하여 579의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. LCMS: m/z 590.20 [M+H]+.
실시예 358
화합물 580의 제조
Figure 112016025609935-pct00524
벤질(2-2(3-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-6-(3-클로로-4-플루오로페닐)피리딘-4-일)프로판-2-일)카바메이트를, 576-7에 대한 일반적인 절차에 따라 4-(2-아미노-2-옥소에톡시)-3-메톡시벤조산과 커플링시켰다. 580-1을 581의 제조에 대한 일반적인 절차에 따라 수소화했다. LCMS: m/z 565.15 [M+H]+.
실시예 359
화합물 586의 제조
Figure 112016025609935-pct00525
586-1을 576-7에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. 디옥산 (3 mL) 중HCl 을 568-1 (92 mg, 0.18 mmol) 에 부가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고, 조 생성물 역상 HPLC로 정제하여 586 (43 mg, 47%)를 제공했다. LCMS: m/z 566.20 [M+H]+.
실시예 360
화합물 592의 제조
Figure 112016025609935-pct00526
화합물 592을, 4-아세트아미도-3-메톡시벤조산을 사용하여 586에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. LCMS: m/z 583.15 [M+H]+.
실시예 361
화합물 593의 제조
Figure 112016025609935-pct00527
화합물 593을 586에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. LCMS: m/z 619.00 [M+H]+.
실시예 362
화합물 596의 제조
Figure 112016025609935-pct00528
화합물 596을, 4-(3-하이드록시사이클로부톡시)-3-메톡시벤조산을 사용하여 586에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. LCMS: m/z 578.20 [M+H]+.
실시예 363
화합물 616의 제조
Figure 112016025609935-pct00529
DMF (5 mL) 중 메틸 4-하이드록시-3-메톡시벤조에이트 (1 g, 5.49 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 K2CO3 (1.14 g, 8.24 mmol) 및 2-브로모아세토니트릴을 부가했다. 혼합물을 실온에서 몇 시간 동안 교반하고 그 다음 EtOAc 및 물로 희석했다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 616-1을 백색 고형물로서 얻었다.
DMF (2 mL) 중 616-1 (190 mg, 0.856 mmol)의 교반 혼합물에 NaN3 (71.5 mg, 1.1 mmol) 및 NH4Cl (59 mg, 1.1 mmol)을 부가했다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 45 분 동안 100 ℃에서 수행했다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 층들을 분리했다. 수성 층에, 백색 침전을 형성될 때까지10% 수성 HCl 용액을 부가했다. 테트라졸-생성물을 여과 제거하고, 그 다음 수성 수산화나트륨 용액 (1.5 mL, 2N)에서 직접적으로 용해시켰다. 혼합물을 80 ℃에서 30 분 동안 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 10% HCl 수용액으로 산성화했다. 백색 고형물을 여과 제거하고 감압 하에서 건조했다. 조 616-2를 추가 정제없이 사용했다. LCMS: m/z 265.05 [M+H]+.
화합물 616을, 616- 2을 사용하여 586에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. LCMS: m/z 624.15 [M+H]+.
실시예 364
화합물 599의 제조
Figure 112016025609935-pct00530
599-1을 576-7에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. Pd(dppf)Cl2 (12 mg, 0.016 mmol)을 디메톡시에탄 (2 mL) 및 물 (0.2 mL) 중 599-1 (0.23 g, 0.32 mmol), 피리딘-4-보론산 (65 mg, 0.016 mmol) 및 탄산 세슘 (0.31 g, 0.96 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 110 ℃에서 20 분 동안 가열했다. 혼합물을 EA로 희석하고, 염수로 세정하고, 건조시키고 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA:헥산)로 정제하여 599-2 (0.11 g, 50%)를 얻었다.
599- 2을 586에 대한 일반적인 절차에 따라 제조하여 599를 얻었다. LCMS: m/z 569.20 [M+H]+.
실시예 365
화합물 601의 제조
Figure 112016025609935-pct00531
DIEA (87 μL, 0.50 mmol)을 DMF 중 317 (0.10 g, 0.16 mmol), 아세트산 (20 mL, 0.33 mmol) 및 HATU (0.14 g, 0.35 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 601 (17 mg, 17%)를 제공했다. LCMS: m/z 642.15 [M+H]+.
실시예 366
화합물 611의 제조
Figure 112016025609935-pct00532
화합물 611을, 320을 사용하여 601 에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. LCMS: m/z 594.20 [M+H]+.
실시예 367
화합물 612의 제조
Figure 112016025609935-pct00533
화합물 612을, 322을 사용하여 601 에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. LCMS: m/z 641.15 [M+H]+.
실시예 368
화합물 621의 제조
Figure 112016025609935-pct00534
화합물 621을, 580을 사용하여 601에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. LCMS: m/z 607.20 [M+H]+.
실시예 369
화합물 620의 제조
Figure 112016025609935-pct00535
화합물 620을, 586을 사용하여 601에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. LCMS: m/z 608.2 [M+H]+.
실시예 370
화합물 595의 제조
Figure 112016025609935-pct00536
이소프로필마그네슘 클로라이드 (THF 중 2M, 2.0 mL, 4.0 mmol)을 2,6-디클로로-4-아이오도피리딘 (1.0 g, 3.7 mmol)의 용액에 -40 ℃에서 적가했다. 용액을 30 분 동안 교반했다. 3-옥세타논 (0.28 mL, 4.4 mmol)을 적가했다. 혼합물을 교반하고 실온으로 따뜻하게 하고 2 시간 동안 교반했다. 반응을 1N HCl으로 켄칭하고, EA로 추출하고, 염수로 세정하고, 건조시키고 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA:헥산)로 정제하여 595-1 (0.42 g, 51%)를 얻었다.
메탄설포닐클로라이드 (1.1 mL, 15 mmol)을 CH2Cl2 중 595-1 (2.14 g, 9.7 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (3.4 mL, 19 mmol)의 용액에 적가했다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 1N HCl 및 염수로 세정하고, 건조시키고 농축했다. 잔여물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA:헥산)로 정제하여 595-2 (1.91 g, 66%)를 얻었다.
나트륨 아자이드 (0.83 g, 1.3 mmol)을 DMSO (3 mL) 중 595-2 (1.91 g, 0.64 mol)의 용액에 부가하고, 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EA로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 농축했다. 생성물을 실리카겔상 크로마토그래피 (헥산:EA)로 정제하여 595-3 (0. 67 g, 42%)를 제공했다.
트리메틸포스핀 (THF 중 1M, 2.2 mL, 2.2 mmol)을 EA (5 mL) 중 595-3 (0.357 g, 1.5 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 20 분 동안 교반했다. 물 (0.5 mL)을 부가하고, 혼합물을 70 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 염수로 세정하고, 건조시키고 농축하여 595-4 (0.31 g, 93%)를 제공했고, 이것을 추가 정제없이 사용했다.
벤질 클로로포르메이트 (0.98 mL, 6.9 mmol)을 THF (15 mL) 중 및 포화 탄산나트륨 (15 mL) 중 595-4 (4.6 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 수성 층들을 분리했다. 유기 층을 염수로 세정하고, 건조시키고 농축했다. 생성물을 실리카겔상 크로마토그래피 (헥산:EA)로 정제하여 595-5 (1.4 g, 87%)를 제공했다.
화합물 595-6을, 576-4에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. LCMS: m/z 413.05 [M+H]+. 화합물 595-7을, 576-5에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. LCMS: m/z 473.10 [M+H]+. 화합물 595-8을, 576-6에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. LCMS: m/z 606.15 [M+H]+.
595-8 (75 mg, 0.12 mmol)을 헥사플루오로이소프로판올 (1.5 mL)에서 용해시켰다. 용액을 마이크로웨이브 조사 하에서 150 ℃에서 65 분 동안 가열했다. 혼합물을 농축하고, 조 595-9를 추가 정제없이 사용했다. LCMS: m/z 505.46 [M+H]+.
595-10을, 576-7에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. LCMS: m/z 696.20 [M+H]+. 화합물 595을, 595-10을 사용하여 580에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. LCMS: m/z 562.15 [M+H]+.
실시예 371
화합물 602의 제조
Figure 112016025609935-pct00537
벤질 클로로포르메이트 (0.61 mL, 4.3 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL) 중 602-1 (0.86 g, 2.9 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.0 mL, 5.7 mmol)의 용액에 적가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 1N HCl 및 염수로 세정하고, 건조시키고 농축했다. 조 602-2 (0.73 g, 58%)을 크로마토그래피 (헥산:EA)로 정제했다. LCMS: m/z 433.05 [M+H]+.
602-3을, 576-4에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. LCMS: m/z 439.10 [M+H]+. 602- 4을, 576-6에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. LCMS: m/z 572.15[M+H]+. 602- 5을, 576-7에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. LCMS: m/z 679.20 [M+H]+. 화합물 602을, 602- 5을 사용하여 580에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. LCMS: m/z 511.15 [M+H]+.
실시예 372
화합물 578의 제조
Figure 112016025609935-pct00538
트리플루오로아세트산 (0.3 mL)을 CH2Cl2 중 578-1 (55 mg, 0.069 mmol) 에 부가하고 혼합물을 실온에서 4 분 동안 교반했다. 반응을 차가운 중탄산나트륨으로 켄칭하고 CH2Cl2 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고, 농축하고 추가 정제없이 사용했다.
탄산칼륨 (50 mg, 0.35 mmol)을 DMF (1 mL) 중 578-2 (0.069 mmol) 및 tert-부틸 브로모아세테이트 (30 μL, 0.21 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 55 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 혼합물을 EA로 희석하고, 물로 세정하고 염수로 세정했다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산:EA)로 정제하여 578-3을 제공했다. LCMS: m/z 790.20 [M+H]+.
화합물 578을, 578-3을 사용하여 576에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. LCMS: m/z 600.15 [M+H]+.
실시예 373
화합물 619의 제조
Figure 112016025609935-pct00539
619-1을, 576에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. 화합물 619을, 580에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. LCMS: m/z 525.15 [M+H]+.
실시예 374
화합물 635의 제조
Figure 112016025609935-pct00540
DIEA (90 μL, 0.52 mmol)을 635 -1 (72 mg, 0.17 mmol), 8-메톡시퀴놀린-6-카복실산 (45 mg, 0.21 mmol) 및 HATU (98 mg, 0.26 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 역상 HPLC로 정제하여 635-2 (50 mg, 48%)를 제공했다. LCMS: m/z 601.10 [M+H]+.
Pd(dppf)Cl2 (3 mg, 0.0041 mmol)을 DME (1 mL), EtOH (0.6 mL) 및 물 (0.2 mL) 중 635-2 (50 mg, 0.083 mmol), 4-플루오로페닐 보론산 (17 mg, 0.12 mmol), K3PO4 (0.11 mg, 0.22 mmol), KH2PO4 (45 mg, 0.22 mmol)의 용액에 부가했다. 용액을 마이크로웨이브 조사 하에서 110 ℃에서 4 시간 동안 가열했다. 혼합물을 EA로 희석하고, 염수로 세정하고, 건조시키고 농축했다. 조 635- 3 을 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH:EtOAc)로 정제했다. LCMS: m/z 661.20 [M+H]+.
635-3 (27 mg)을 MeOH (1 mL)에서 용해시켰다. 이러한 교반 혼합물에 디옥산 중 HCl의 용액 (0.2 mL)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고, 635 (5 mg, 25%)을 역상 HPLC으로 정제했다. LCMS: m/z 557.15 [M+H]+.
실시예 375
화합물 637의 제조
Figure 112016025609935-pct00541
클로로메탄설포닐 클로라이드 (0.4 mL, 4.4 mmol)을 암모니아 (디옥산 중 0.5 M, 8.8 mL, 4.4 mmol) 및 DIEA (0.92 mL, 5.3 mmol)의 용액에 0 ℃에서 적가했다. 용액을 1 시간 동안 교반했다. 반응을 1N HCl 및 염수로 세정하고, 건조시키고 농축했다. 조 생성물을 추가 정제없이 사용했다.
탄산칼륨 (1.2 g, 8.8 mmol)을 DMF (2.0 mL) 중 메틸 바닐레이트 (0.40 g, 2.2 mmol) 및 637-1 (4.4 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 65 ℃에서 밤새 교반했다. 반응을 EA로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EA)로 정제하여 637-2 (50 mg, 8%)를 제공했다.
NaOH (2N, 1 mL)을 MeOH (3 mL) 중 637-2 (50 mg, 0.18 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 2N HCl의 부가로 산성화하고 EA로 추출했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고 농축했다. 조 637- 3를 추가 정제없이 사용했다.
637- 4을, 576-7에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. 화합물 637을, 586에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. LCMS: m/z 635.15 [M+H]+.
실시예 376
화합물 618의 제조
Figure 112016025609935-pct00542
탄산 세슘 (1.0 g, 5.9 mmol)을 90% 수성 MeOH (20 mL)에서 현탁된 바닐릭산 (2.0 g, 12 mmol)에 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 용매를 제거하고 조 생성물을 톨루엔으로 공-증발 (2x)시켜 건조했다. 세슘 염을 DMF (15 mL)에서 재-용해시켰다. 벤질 브로마이드를 부가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 EA로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 농축했다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EA)로 정제하여 618-1 (0.4 g, 12%)를 얻었다.
에틸 브로모아세테이트 (0.34 mL, 3.1 mmol)을 DMF (3 mL) 중 618-1 (0.4 g, 1.5 mmol) 및 탄산칼륨 (0.64 g, 4,6 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 농축했다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산:EA)로 정제하여 618-2 (0.177 g, 34%)를 얻었다.
618-2 (0.177 g 0.51 mmol)을 EtOH 중 10% Pd/C (35 mg)상에서 45 분 동안 수소화했다. 촉매를 여과로 제거하고, 혼합물을 농축하여 618-3 (0.13 g, 100%)을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다.
618- 4을, 576-7에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. LCMS: m/z 728.20 [M+H]+. NaOH (2N, 2 mL)을 MeOH (10 mL) 중 618-4 (0.302 g, 0.43 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 혼합물을 1N HCl로 산성화하고 EA로 추출했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고 농축하여 618-5 (0.29 g, 92%)를 얻었다. LCMS: m/z 700.20 [M+H]+.
DMAP 을 DMF (1 mL) 중 618-5 (50 mg, 0.071 mmol), 메틸 설폰아미드 (10 mg, 0.11 mmol) 및 EDCI (16 mg, 0.086 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 618-6 (27 mg)를 얻었다. LCMS: m/z 777.05 [M+H]+. 화합물 618을, 586에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. LCMS: m/z 677.05 [M+H]+.
실시예 377
화합물 617의 제조
Figure 112016025609935-pct00543
화합물 617을, 586에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. LCMS: m/z 628.15 [M+H]+.
실시예 378
화합물 641의 제조
Figure 112016025609935-pct00544
t-BuOH:물 (3:1, 3 mL 총 용적) 중 641-1 (950 mg, 1.9 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 칼륨 오스메이트 디히드레이트 (105 mg, 0.3 mmol) 및 tert-부틸 토실옥시카바메이트 (1 g, 3.8 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 물 및 DCM으로 희석했다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 641-3을 소량의 생성물 (200 mg, 10%)로서 얻었다; LCMS: m/z 527.2 [M+H]+.
tert-부틸 토실옥시카바메이트를 하기와 같이 제조했다. THF (10 mL) 중 tert-부틸 하이드록시카바메이트 (2 g, 15 mmol)의 교반 혼합물에 0 ℃에서 TsCl (2.8 g, 15 mmol) 및 TEA (2.2 mL, 15.8 mmol)을 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 20 분 동안 교반하고 그 다음 5 분 동안 빠르게 실온으로 따뜻하게 했다. 혼합물을 DCM로 희석하고, 물로 세정했다. DCM 에 의한 수성 워크업으로 조 생성물을 얻었고, 이것을 실리카겔을 통해 정제하여 tert-부틸 토실옥시카바메이트를 백색 고형물로서 얻었다.
CH2Cl2 (2 mL) 중 641-3 (200 mg, 0.39 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 TsCl (376 mg, 1.96 mmol) 및 TEA (320 μL, 2.34 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭했다. 층들을 분리했다. 수성 층을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물의 크로마토그래피로 641-4 (128 mg)을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: m/z 681.10 [M+H]+.
아세톤 (2 mL) 중 641-4 (128 mg, 0.188 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 LiBr을 부가했다. 혼합물을 환류에서 1 시간 동안 가열하고 그 다음 실온으로 냉각했다. 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피를 수행하여 641-5를 무색 오일 (80 mg, 72% 수율)로서 얻었다. LCMS: m/z 589 [M+H]+.
DCM (1.5 mL) 중 641-5 (80 mg, 0.135 mmol)의 교반 혼합물에 0 ℃에서 DAST (58 μL, 0.41 mmol)을 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고 그 다음 5 분 동안 빠르게 실온으로 따뜻하게 했다. 반응을 차가운 수성 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭했다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물 혼합물을 실리카겔 칼럼을 통해 정제하여 641-6 (56 mg, 74% 수율)을 얻었다. LCMS: m/z 591.0 [M+H]+.
DMF (1 mL) 중 641-6 (50 mg, 0.084 mmol)의 교반 혼합물에 테트라부틸암모늄 아자이드 (240 mg, 0.84 mmol) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (12 mg)를 부가했다. 혼합물을 100 ℃에서 몇 시간 동안 교반했다. 혼합물을 헥산:EtOAc로 용출하는 실리카겔 칼럼 상에 직접적으로 로딩하여 641-7 (30 mg, 64%)을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: m/z 554.10 [M+H]+.
THF:물 (10:1, 1.1 mL) 중 641-7 (30 mg, 0.054 mmol)의 교반 혼합물에 트리페닐포스핀, 폴리머-결합된 (142 mg, 0.54 mmol)을 부가했다. 혼합물을 70 ℃에서 30 분 동안 교반하고 그 다음 실온으로 냉각했다. 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과했다. 플러그를 EtOAc로 몇 번 세정했다. 조 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 조 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
DMF (1 mL) 중 4-사이클로프로폭시-3-메톡시벤조산의 교반 혼합물에 HATU (21 mg, 0.054 mmol) 및 DIPEA (15 μL, 0.11 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반했다. DMF (0.5 mL) 중 641-8의 용액을 부가했다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 반응을 탄산수소나트륨 (10 mL)의 10% 수용액으로 켄칭했다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, DCM에 의한 수성 워크업이 뒤따른다. 조 생성물을 분취-HPLC를 통해 정제하여 641-9 (20 mg, 52%, 2 단계)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 718.2 [M+H]+.
AcCN (1 mL) 중 641-9 (20 mg, 0.0286 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 NaI (22 mg, 0.143 mmol) 및 TMSCl (19 mg, 0.143 mmol)을 부가했다. 혼합물을 개시 물질이 소비될 때까지 60 ℃로 따뜻하게 했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 CH2Cl2 로 희석했다. 혼합물을 Na2S2O3의 10% 수용액으로 세정했다. 수성 층을 DCM (2 x 10 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 분취-HPLC을 통해 추가로 정제하여 641을 얻었다. LCMS: m/z 584.15 [M+H]+.
실시예 379
화합물 573의 제조
Figure 112016025609935-pct00545
EtOAc:EtOH (5 mL:5mL) 중 573-1 (30 mg, 0.41 mmol)의 교반 용액에 Pd/C (20 mg)를 부가했다. 혼합물을 H2 밸룬 하에 두었다. 혼합물을 개시 물질이 소비될 때까지 몇 시간 동안 교반했다. 조 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 플러그를 EtOAc (2 x 20 mL)로 세정했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 이것을 추가 정제없이 사용했다.
N-Boc 보호된 아민을 디옥산 중 4N HCl 에서 용해시켰다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 조 생성물 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 조 생성물 혼합물을 분취-HPLC를 통해 정제하여 573을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 590.15 [M+H]+.
실시예 380
화합물 598의 제조
Figure 112016025609935-pct00546
Et2O 중 2,6-디클로로이소니코티노니트릴 (1 g, 5.78 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 Ar 하에서 Ti(OiPr)4 (1.97 mL, 6.65 mmol)을 부가했다. 혼합물을 10 분 동안 교반하고 그 다음 0 ℃로 냉각했다. 2-메틸테트라푸란 중 EtMgBr (3.54 mL, 12.14 mmol)의 용액을 10 분에 걸쳐 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 0 ℃로 냉각했다. BF3.OEt (1.3 mL, 10.58 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 30 분 동안 교반했다. 반응을 1N HCl (5 mL) 및 그 다음 2N NaOH (10 mL)으로 켄칭했다. 혼합물을 DCM으로 희석했다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피를 수행하여 598-1 (100 mg, 8.5%)을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: m/z 203.1 [M+H]+.
DCM (1 mL) 중 598-1 (100 mg, 0.49 mmol)의 교반 혼합물에 0 ℃에서 CBzCl (84.2 mg, 0.49 mmol) 및 DIPEA (86 μL, 0.49 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 20 분 동안 교반했다. 반응을 차가운 포화 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭했다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피를 수행하여 N-CBz 보호된 아민 (100 mg, 60%)를 얻었다. LCMS: m/z 337.0 [M+H]+.
DME (2 mL, 사용 전에 탈산소화됨) 중 벤질 (1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)사이클로프로필)카바메이트 (100 mg, 0.297 mmol)의 교반 혼합물에 4,4,6-트리메틸-2-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보리난 (132 mg, 0.59 mmol), 물 0.3 mL의 중 Cs2CO3의 용액 (290 mg, 0.89 mmol) 및 PdCl2(dppf) (45 mg, 0.062 mmol)을 부가했다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 1 시간 동안 110 ℃에서 가열했다. 조 생성물 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석했다. EtOAc에 의한 수성 워크업이 뒤따랐다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. 혼합물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다 (70 mg). LCMS: m/z 397.10 [M+H]+.
DME (1.5 mL, 사용 전에 탈산소화됨) 중 이전의 단계로부터의 생성물 (70 mg, 0.176 mmol)의 교반 혼합물에 4-플루오로페닐보론산 (36 mg, 0.259 mmol), Cs2CO3 (171 mg, 0.3 mL의 물 중0.52 mmol)의 용액, 및 PdCl2(dppf) (26 mg, 0.035 mmol)을 부가했다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 110 ℃에서 1 시간 동안 수행했다. 조 생성물을 EtOAc 및 물로 희석했다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 벤질 (1-(2-(4-플루오로페닐)-6-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-2-일)피리딘-4-일)사이클로프로필)카바메이트를 원하는 생성물로서 얻었다. LCMS: m/z 457. [M+H]+.
t-BuOH:물 (3:1, 1.3 mL) 중 598-2 (50 mg, 0.085 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 칼륨 오스메이트 디히드레이트 (8 mg, 0.0215 mmol) 및 tert-부틸 토실옥시카바메이트 (62 mg, 0.215 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그 다음 물 및 DCM으로 희석했다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 598-3 (24 mg, 37%)를 얻었다. LCMS: m/z 590.20 [M+H]+.
N-Boc 보호된 아민을 실온에서 디옥산 중 HCl의 용액 (2 mL, 4N)에서 용해시켰다. 혼합물을, 개시 물질이 소비될 때까지 실온에서 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조 아미노 알코올을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다. LCMS: m/z 490.10 [M+H]+.
DMF (0.5 mL) 중 (R)-4-(2-하이드록시프로폭시)-3-메톡시벤조산 (9 mg, 0.04 mmol)의 교반 혼합물에 HATU (15.2 mg, 0.04 mmol) 및 DIPEA (17 μL, 0.1 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. DMF (0.2 mL) 중 조 아미노 알코올의 용액을 부가했다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 반응을 10% 수성 탄산수소나트륨 용액 (1 mL)으로 켄칭했다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, DCM에 의한 수성 워크업이 뒤따른다. 조 생성물을 분취-HPLC를 통해 정제하여 벤질 (1-(2-(4-플루오로페닐)-6-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시-3-(4-((R)-2-하이드록시프로폭시)-3-메톡시벤즈아미도)프로판-2-일)피리딘-4-일)사이클로프로필)카바메이트 (7 mg, 24% 2 단계)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 698.2 [M+H]+.
AcCN (0.5 mL) 중 598-4 (7 mg, 0.01 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 NaI (7.5 mg, 0.05 mmol) 및 TMSCl (5.4 mg, 0.05 mmol)을 부가했다. 혼합물을 개시 물질이 소비될 때까지 60 ℃로 따뜻하게 했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 CH2Cl2 로 희석했다. 혼합물을 10% 수성 Na2S2O3 용액으로 세정했다. 수성 층을 DCM (2 x 10 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 분취-HPLC을 통해 추가로 정제하여 598을 얻었다. LCMS: m/z 564.20 [M+H]+.
실시예 381
화합물 600의 제조
Figure 112016025609935-pct00547
EtOAc:EtOH (5 mL:1 mL) 중 533 (10 mg, 0.016 mmol)의 교반 용액에 Pd/C (15 mg)를 부가했다. 혼합물을 H2 밸룬 하에 두었다. 혼합물을 개시 물질이 소비될 때까지 몇 시간 동안 교반했다. 조 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 플러그를 EtOAc (2 x 20 mL)으로 몇 번 세정했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 분취-HPLC를 통해 정제하여 600을 백색 고형물 (3 mg, 32%)로서 얻었다. LCMS: m/z 564.2 [M+H]+.
실시예 382
화합물 594의 제조
Figure 112016025609935-pct00548
아이오도메탄 (0.66 mL, 11 mmol)을 DMF (8 mL) 중 2-클로로-3-하이드록시-6-(하이드록시메틸)-4-아이오도피리딘 (2.03 g, 7.1 mmol) 및 탄산칼륨 (2.0 g, 14 mmol)의 용액에 적가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EA로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 농축했다. 생성물 (1.77 g, 64%)은 정치시 결정화되었다.
DIPEA (2.0 mL, 12 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL) 중 (6-클로로-4-아이오도-5-메톡시피리딘-2-일)메탄올 (1.77 g, 5.91 mmol), tert-부틸클로로디메틸실란 (1.3 g, 8.9 mmol) 및 촉매량의 이미다졸의 용액에 적가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 1N HCl 및 염수로 세정하고, 건조시키고 농축했다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산:EA)로 정제하여 생성물 (2.18 g, 75%)을 백색 고형물로서 얻었다.
구리 시아나이드 (1.0 g, 12 mmol)을 디메틸 아세트아미드 (3 mL) 중 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-클로로-4-아이오도-3-메톡시피리딘 (1.0 g, 2.4 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 140 ℃에서 2 시간 동안 가열하고, 그 다음 DCM으로 희석했다. 염화암모늄의 10% 수용액을 부가했다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고, 층들을 분리했다. EtOAc에 의한 수성 워크업이 뒤따랐다. 잔여물의 크로마토그래피를 수행하여 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-클로로-3-메톡시이소니코티노니트릴 (520 mg,70%)을 무색 오일로서 얻었다.
Et2O (3.9 mL) 중 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-클로로-3-메톡시이소니코티노니트릴 (520 mg, 1.66 mmol)의 교반 혼합물에 0 ℃에서 2-메틸테트라푸란 (1.47 mL, 4.71 mmol) 중 MeMgBr의 용액을 부가했다. 실온에서의 교반 1 시간 후에, Ti(OiPr)4을 부가했다. 혼합물을 환류에서 2 시간 동안 가열하고 그 다음 CH2Cl2 로 희석했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 엄청난 양의 셀라이트를 부가했다. 조 혼합물을 NaOH의 용액 (2 mL, 2N)으로 염기성화하고 셀라이트의 플러그를 통해 여과했다. 플러그를 DCM으로 몇 번 세정했다. 여과물을 10% HCl 수용액으로 세정했다. 층들을 분리하고, 유기 층을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세정했다. 수성 층을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출했다. 유기 층들을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피를 수행하여 594-1 (147 mg, 26%)을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: m/z 345.15 [M+H]+.
DCM (1.5 mL) 중 594-1 (147 mg, 0.45 mmol)의 교반 혼합물에 0 ℃에서 CBzCl (114 mg, 0.67 mmol) 및 DIPEA (233 μL, 0.49 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 10 분 동안 교반했다. 반응을 차가운 포화 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭했다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피를 수행하여 594-2 (110 mg, 57%)을 백색 고형물로서 얻었다.
THF (762 μL) 중 594-2 (110 mg, 0.25 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 THF 중 TBAF (0.85 mL)의 용액을 적가했다. 혼합물을, 개시 물질이 소비될 때까지 실온에서 교반했다. 실리카겔을 부가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 수득한 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피를 수행하여 594-3을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다. LCMS: m/z 365.05 [M+H]+.
CH2Cl2 (1.3 mL) 중 594-3 (110 mg, ~0.3 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 데스-마틴 페리오디난 (383 mg, 0.9 mmol)을 부가했다. 혼합물을 알코올이 소비될 때까지 실온에서 교반했다. 반응을 5% NaHSO3 용액 및 포화 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭했다. 수성 층을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출했다. 유기 층들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물 혼합물을 실리카겔 칼럼을 통해 정제하여 594-4 (90 mg, 55% 2 단계)를 얻었다. LCMS: m/z 363.05 [M+H]+.
DMF (0.5 mL) 중 594-4 (90 mg, 0.248 mmol)의 교반 혼합물에 THF (37 μL) 중 TMSCF3 (53 mg, 0.37 mmol) 및 TBAF 용액을 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 실리카겔을 부가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 조 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피를 수행하여 594-5 (86 mg, 80%)를 얻었다. LCMS: m/z 433.05 [M+H]+.
CH2Cl2 (1.0 mL) 중 594-5 (86 mg, 0.198 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 데스-마틴 페리오디난 시약 (421 mg, 0.99 mmol)을 부가했다. 혼합물을 알코올이 소비될 때까지 실온에서 교반했다. 반응을 NaHSO3의 5% 수용액 및 포화 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭했다. 수성 층을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출했다. 유기 층들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물 혼합물을 실리카겔 칼럼을 통해 정제하여 594-6 (80 mg, 90%)를 얻었다. LCMS: m/z 449.05 [M+H2O+H]+.
MeNO2 (0.5 mL) 중 594-6 (30 mg, 0.074 mmol)의 교반 혼합물에 TEA (20 μL, 0.147 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 그 다음 DCM로 희석하고, 물로 세정했다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피를 수행하여 594-7 (30 mg, 82%)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 492.05 [M+H]+.
EtOAc (0.3 mL) 중 594-7 (30 mg, 0.061 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 SnCl2.2H20 (166 mg, 0.74 mmol)을 부가했다. 혼합물을 환류에서 1 시간 동안 가열하고 그 다음 실온으로 냉각했다. 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 조 생성물 혼합물을 실리카겔 칼럼에 직접적으로 로딩하여 594-8를 얻었다. LCMS: m/z 462.05 [M+H]+.
DMF (0.5 mL) 중 4-사이클로프로폭시-3-메톡시벤조산 (12.6 mg, 0.06 mmol)의 교반 혼합물에 HATU (23 mg, 0.06 mmol) 및 DIPEA (16 μL, 0.09 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. DMF (0.2 mL) 중 594-8의 용액을 부가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 반응을 10% 수성 탄산수소나트륨 용액(10 mL)으로 켄칭했다. 혼합물을 DCM로 희석하고, DCM에 의한 수성 워크업이 뒤따른다. 조 생성물을 분취-HPLC를 통해 정제하여 벤질 (2-(2-클로로-6-(3-(4-사이클로프로폭시-3-메톡시벤즈아미도)-1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-3-메톡시피리딘-4-일)프로판-2-일)카바메이트 (30 mg, 정량적)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 652.15 [M+H]+.
DME (2 mL, 사용 전에 탈산소화됨) 중 벤질 (2-(2-클로로-6-(3-(4-사이클로프로폭시-3-메톡시벤즈아미도)-1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-3-메톡시피리딘-4-일)프로판-2-일)카바메이트 (30 mg, 0.046 mmol)의 교반 혼합물에 4-플루오로페닐 보론산 (8 mg, 0.055 mmol), Cs2CO3의 용액 (45 mg, 0.3 mL의 물 중 0.14 mmol) 및 PdCl2(dppf) (5 mg, 0.007 mmol)을 부가했다. 혼합물을 110 ℃에서 마이크로웨이브 반응 조건 하에서 1 시간 동안 교반했다. 조 생성물 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석했다. EtOAc에 의한 수성 워크업이 뒤따랐다. 조 생성물 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물 및 미반응된 개시 물질 (25 mg)를 얻었다. LCMS: m/z 712.20 [M+H]+.
EtOAc:i-PrOH:HOAc (5 mL:1 mL:1 mL) 중 N-Cbz 보호된 아민 및 이전의 단계로부터의 미반응된 개시 물질 (25 mg)의 교반 용액에 Pd/C (20 mg)를 부가했다. 혼합물을 H2 밸룬 하에 두었다. 혼합물을 개시 물질이 소비될 때까지 몇 시간 동안 교반했다. 조 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 플러그를 EtOAc (2 x 20 mL)로 세정했다. 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 조 생성물 혼합물을 HPLC을 통해 정제하여 594을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 578.15 [M+H]+.
실시예 383
화합물 582, 583 및 589의 제조
Figure 112016025609935-pct00549
무수 THF (1.2 L) 중 582-1 (50 g, 310 mmol)의 교반 용액에 LDA (310 mL, 620 mmol)을 -78 ℃에서 N2 하에서 부가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 0.5 시간 동안 교반했다. 건조 THF (150 mL) 중 디메틸 카보네이트 (67.1 g, 750 mmol)의 용액을 적가했다. 용액을 0 ℃로 따뜻하게 했다. 1 시간 동안 0 ℃ 미만에서 교반했다. 반응을 수성 염화암모늄 (500 mL)으로 켄칭하고, EA(3 x 1 L)로 추출했다. 조합된 유기 상을 중탄산나트륨 (1 L) 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 층을 농축 건조하고, 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 20:1)로 정제하여 582-2 (50 g, 73.5 %)을 무색 오일로서 얻었다.
디옥산:H2O (6:1) (l L) 중 조 582-2 (50 g, 230 mmol)의 용액에 4-플루오로-3-클로로-페닐 보론산 (40 g, 230 mmol), Cs2CO3 (223.3 g, 680 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (16.8 g, 23 mmol)을 N2 하에서 부가했다. 혼합물을 탈기(3x)하고 N2 로 재충전했다. 혼합물을 80 ℃에서 전-가열된 오일 배쓰에서 4 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물 (1.5 L)로 희석하고, EA(3 x 1 L)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축 건조했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=20:1~15:1)로 정제하여 582-3 (42 g, 58.7%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다.
무수 THF (100 mL) 중 582-3 (10 g, 31.9 mmol)의 용액에 LiHMDS (63.9 mL, 63.9 mmol)을 -78 ℃에서 적가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 건조 THF (50 mL) 중 MeI (9.07 g, 63.9 mmol)의 용액을 적가했다. 혼합물을 0 ℃로 따뜻하게 하고 0 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 물 (100 mL)로 켄칭하고 EA(3 x 150 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축 건조했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=10:1)로 정제하여 582-4 (3.5 g, 32%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다.
무수 THF (20 mL) 중 582-4 (3.2 g, 10.22 mmol)의 용액에 NaHMDS (20.44 mL, 20.44 mmol)을 -78 ℃에서 적가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 건조 THF (10 mL) 중 BnOCH2Cl (3.19 g, 20.44 mmol)의 용액을 적가했다. 혼합물을 0 ℃로 따뜻하게 했다. 1 시간 동안 교반했다. 반응을 물 (50 mL)로 켄칭하고 EA (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축 건조했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=10:1)로 정제하여 582-5 (2.7 g, 59%)을 황색 오일로서 얻었다.
무수 THF (150 mL) 중 582-5 (16.22 g, 36.29 mmol)의 교반 용액에 LiAlH4 (1.38 g, 36.29 mmol) 분말을 나누어서 N2 하에서 0 ℃에서 10~15 분의 기간 동안 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 0.5 시간 동안 교반했다. 반응을 물 (100 mL)로 켄칭하고 셀라이트의 플러그를 통해 여과했다. 여과물을 EA (3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축 건조했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=3:1)로 정제하여 582-6 (13.5 g, 89 %)을 황색 오일로서 얻었다.
무수 DCM (50 mL) 중 582-6 (5 g, 11.93 mmol)의 교반 용액에 FeCl3 (19.4 g, 119.3 mmol) 분말을 한번에 실온에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 셀라이트의 베드를 통해 여과했다. 여과물을 EA (2 x 150 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축 건조했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=1:1)로 정제하여 582-7 (3.6 g, 92 %)을 갈색 오일로서 얻었다.
무수 DCM (20 mL) 중 582-7 (3.5 g, 10.6 mmol)의 교반 용액에 TEA (5.4 g, 53 mmol)을 실온에서 부가했다. MsCl (4.8 g, 42.4 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용액을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하고, 그 다음 농축 건조했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=5:1)로 정제하여 582-8 (3.6 g, 69%)을 황색 오일로서 얻었다.
582-8 (480 mg, 0.987 mmol)을 벤질 아민 (3 mL)에서 용해시켰다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 135 ℃에서 5 시간 동안 가열했다. 조 혼합물을 실온으로 냉각하고 실리카겔 칼럼에 직접적으로 로딩하여 생성물의 혼합물을 얻었다. 이러한 혼합물을 분취-HPLC을 통해 추가로 정제하여 582-9 (100 mg, 25% 수율)을 무색 오일로서 얻었다; LCMS: m/z 401.05 [M+H]+.
DME (2 mL, 사용 전에 탈산소화됨) 중 582-9 (100 mg, 0.249 mmol)의 교반 혼합물에 4,4,6-트리메틸-2-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보리난 (111 mg, 0.498 mmol), Cs2CO3의 용액(243 mg, 0.5 mL의 물 중 0.75 mmol) 및 PdCl2(dppf) (36 mg, 0.005 mmol)을 부가했다. 혼합물을 110 ℃에서 2 시간 동안 마이크로웨이브 반응 조건 하에서 교반했다. 조 생성물 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석했다. EtOAc에 의한 수성 워크업이 뒤따랐다. 조 생성물 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 582-10 (114 mg, 정량적 수율)을 얻었다. LCMS: m/z 461.05 [M+H]+.
t-BuOH:물 (3:1, 1.3 mL 총 용적) 중 582-10 (26 mg, 0.056 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 칼륨 오스메이트 디히드레이트 (3 mg, 0.008 mmol) 및 tert-부틸 토실옥시카바메이트 (32 mg, 0.112 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 희석했다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 582-11 (15 mg, 45%)를 얻었다. LCMS: m/z 594.2 [M+H]+.
N-Boc 보호된 아민을 디옥산 중 HCl (3 mL, 4N)에서 용해시켰다. 혼합물을 개시 물질이 소비될 때까지 실온에서 몇 시간 동안 교반했다. 조 생성물을 감압 하에서 농축하고 다음 단계에서 추가 정제없이 직접적으로 사용했다. 598에 대한 일반적인 절차에 따라 조 아민과 4-사이클로프로폭시-3-메톡시벤조산과의 커플링으로 589을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 684.20 [M+H]+.
EtOAc:iPrOH:HOAc (5 mL:1 mL:1mL) 중 589 (38 mg, 0.064 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C (40 mg)를 부가했다. 혼합물을 H2 밸룬 하에 두었다. 혼합물을 개시 물질이 소비될 때까지 몇 시간 동안 교반했다. 조 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 플러그를 EtOAc (2 x 20 mL)로 세정했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 분취-HPLC를 통해 정제하여 583 및 582를 얻었다. 583: LCMS: m/z 560.15 [M+H]+ 및 582: LCMS: m/z 594.15 [M+H]+.
실시예 384
화합물 590의 제조
Figure 112016025609935-pct00550
화합물 590을, (R)-4-(2-하이드록시프로폭시)-3-메톡시벤조산 및 HATU를 사용하여 583에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. LCMS: m/z 578.15 [M+H]+.
실시예 385
화합물 584의 제조
Figure 112016025609935-pct00551
584-1을, 3-메톡시-4-(2-((4-메톡시벤질)옥시)에톡시)벤조산 및 HATU를 사용하여 583에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다.
DCM (1 mL) 중 584-1의 교반 혼합물에 TFA (0.2 mL)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하고, 그 다음 DCM으로 희석했다. 반응을 차가운 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭했다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물 혼합물을 분취-HPLC를 통해 정제하여 584을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 606.25 [M+H]+.
실시예 386
화합물 588의 제조
Figure 112016025609935-pct00552
DCE (1 mL) 중 2-(2-클로로-6-(3-클로로-4-플루오로페닐)피리딘-4-일)프로판-2-아민 (200 mg, 0.67 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 아세톤 (78 mg, 1.33 mmol), HOAc (10 mg) 및 Na(OAc)3BH (280 mg)를 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 반응을 차가운 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭했다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물 혼합물을 실리카겔 칼럼을 통해 정제하여 588-1 (180 mg, 79%)을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: m/z 341.0 [M+H]+.
화합물 588을, 582 및 583에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. LCMS: m/z 607.2 [M+H]+.
실시예 387
화합물 597의 제조
Figure 112016025609935-pct00553
DMF (1 mL) 중 4-(3-하이드록시사이클로부톡시)-3-메톡시벤조산 (70 mg, 0.168 mmol)의 교반 혼합물에 HATU (64 mg, 0.168 mmol) 및 DIPEA (60 μL, 0.336 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반했다. DMF (0.5 mL) 중 597-1의 용액을 부가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 반응을 탄산수소나트룸 (1 mL)의 10% 수용액으로 켄칭했다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, DCM에 의한 수성 워크업이 뒤따른다. 조 생성물을 분취-HPLC를 통해 정제하여 597-2 (80 mg, 75%)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 636.15 [M+H]+.
DME:EtOH:H2O (1.5 mL:0.5 mL:0.2 mL, 사용 전에 탈산소화됨) 중 597-2 (40 mg, 0.063 mmol)의 교반 혼합물에 4-플루오로페닐보론산 (9 mg, 0.063 mmol), K3PO4. 7H2O (64 mg, 0.19 mmol), KH2PO4 (25 mg, 0.16 mmol) 및 PdCl2(dppf) (7.5 mg, 0.01 mmol)을 부가했다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 110 ℃에서 5 시간 동안 수행했다. 조 생성물 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석했다. EtOAc에 의한 수성 워크업이 뒤따랐다. 조 생성물 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 597-3을 얻었다. LCMS: m/z 696.20 [M+H]+.
MeOH (5 mL) 중 597-3의 교반 혼합물에 실온에서 디옥산 중 HCl의 용액 (4N, 1 mL)을 부가했다. 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 그 다음 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 HPLC을 통해 정제하여 597 (30 mg, 70%)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 592.1 [M+H]+.
실시예 388
화합물 574의 제조
Figure 112016025609935-pct00554
THF (2 mL) 중574 -1 (130 mg, 0.21 mmol)의 교반 용액에 실온에서 톨루엔 (0.91 mL, 1.27 mmol) 중 MeMgBr의 용액을 적가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했고, 그 다음 EtOAc로 희석했다. 반응을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭했다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 혼합물을 얻었고, 이것은 574- 2을 포함했다. LCMS: m/z 628.20 [M+H]+.
574-2 (40 mg)을 EtOAc:EtOH (5 mL 각각) 중 10% Pd/C (35 mg) 상에서 2 시간 동안 수소화했다. 촉매를 여과로 제거하고, 조 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. LCMS: m/z 594.25 [M+H]+.
디옥산 중 HCl (5 mL, 4N)에 574-3 (20 mg)을 부가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고, 조 생성물을 분취-HPLC로 정제하여 574를 제공했다. LCMS: m/z 494.20 [M+H]+.
실시예 389
화합물 572의 제조
Figure 112016025609935-pct00555
피리딘 (1 mL) 중 572-1 (25 mg, 0.0357 mmol)의 교반 혼합물에 톨루엔 중이소프로필클로로포르메이트 (110 μL, 0.101 mmol)의 용액을 부가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 반응을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭했다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 572- 2을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: m/z 786.25 [M+H]+.
AcCN (1 mL) 중 572-2 (22 mg, 0.032 mmol)의 교반 혼합물에 0 ℃에서 NaI (24 mg, 0.15 mmol) 및 TMSCl (25 μL, 0.15 mmol)을 부가했다. 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 그 다음 실온으로 따뜻하게 하고 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 Na2S2O3 용액으로 세정했다. 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 혼합물을 농축하고, 조 생성물 분취-HPLC로 정제하여 572를 제공했다. LCMS: m/z 686.2 [M+H]+.
실시예 390
화합물 591의 제조
Figure 112016025609935-pct00556
HOAc:EtOAc (6 mL, 5:1) 중 544 (50 mg, 0.075 mmol)의 교반 혼합물에 을 Pd/C (30 mg)을 부가했다. 혼합물을 H2 밸룬 하에서 몇 시간 동안 두었다. 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 플러그를 EtOAc로 몇 번 세정했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고 분취-HPLC를 통해 정제하여 544를 얻었다. LCMS: m/z 582.10 [M+H]+.
실시예 391
화합물 640의 제조
Figure 112016025609935-pct00557
4-클로로페닐보론산으로640-1 (50 mg)을 스즈키 커플링을 수행하고 그 다음 설핀아미드 가수분해하여 640 (20 mg)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 582.15 [M+H]+.
실시예 392
화합물 646의 제조
Figure 112016025609935-pct00558
화합물 646 (백색 고형물, 11.6 mg)을, 646-1 (25 mg)을 사용하여 640에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. LCMS: m/z 596.10 [M+H]+.
실시예 393
화합물 666의 제조
Figure 112016025609935-pct00559
화합물 666 (백색 고형물, 6.7 mg)을, 646-1 (20 mg) 및 4-클로로-3-플루오로페닐 보론산을 사용하여 640에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. LCMS: m/z 614.15 [M+H]+.
실시예 394
화합물 649의 제조
Figure 112016025609935-pct00560
화합물 649 (백색 고형물, 19.6 mg)을, 640-1 (40 mg) 및 (6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)보론산을 사용하여 640 에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다.LCMS: m/z 565.15 [M+H]+.
실시예 395
화합물 665의 제조
Figure 112016025609935-pct00561
화합물 649 (백색 고형물, 9.2 mg)을, 646-1 (35 mg) 및 (4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여 640에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. LCMS: m/z 648.15 [M+H]+.
실시예 396
화합물 628의 제조
Figure 112016025609935-pct00562
DMF (5 mL) 중 메틸-4-메톡시벤조에이트 (1 g, 5.49 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 K2CO3 (1.14 g, 8.24 mmol) 및 2-브로모아세토니트릴 (653 mg, 5.49 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했고, 그 다음 EtOAc 및 물로 희석했다. 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 유기 층들을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 628-1을 백색 고형물로서 얻었다.
THF (6 mL) 중 628-1 (600 mg, 2.72 mmol)의 교반 혼합물에 THF (0.26 mL, 2.72 mmol) 중 보란 및 DMS 복합물의 용액을 실온에서 적가했다. 혼합물을 1 시간 동안 60 ℃로 서서히 따뜻하게 했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 EtOAc로 희석했다. 반응을 HCl의 수용액 (1N)으로 켄칭했다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고 그 다음 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화했다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 유기 층들을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 628- 2을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 226.1 [M+H]+.
DCM (0.6 mL) 중 628-2 (40 mg, 0.177 mmol)의 교반 혼합물에 0 ℃에서 디포스겐 (32 mg, 0.177 mmol) 및 DIPEA (42 μL, 0.27 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 20 분 동안 교반하고 그 다음 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 톨루엔 (0.5 mL), 및 아지도트리메틸실란 (0.14 mL) 및 1 방울의 BF3 에서 용해시켰다. OEt2을 부가했다. 혼합물을 환류에서 1 시간 동안 가열했다. 조 혼합물을 실온으로 냉각하고 DCM으로 희석했다. 반응을 물로 켄칭하고, DCM로 추출했다. 유기 층들을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 628-3을 백색 고형물 (18 mg, 36%, 2단계로)로서 얻었다.
628- 3 을 디옥산 중 HCl의 용액 (1 mL)에서 용해시켰다. HCl의 수용액 (6N, 1 mL)을 부가하고, 혼합물을 80 ℃에서 밤새 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 EtOAc로 희석했다. 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 유기 층들을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 분취-HPLC를 통해 정제하여 628-4을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 302.85 [M+Na]+.
DCM (0.3 mL) 중 tert-부틸 (2-(2-(3-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-6-(3-클로로-4-플루오로페닐)피리딘-4-일)프로판-2-일)카바메이트 (8 mg, 0.0163 mmol) 및 628-4 (이전의 단계로부터)의 교반 혼합물에 EDCI (6.2 mg, 0.032 mmol), HOAt (4.5 mg, 0.033 mmol) 및 TEA (20 μL)을 부가했다. 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 반응을 2 방울의 HCl의 용액 (1N)으로 켄칭했다. 유기 층을 상이한 플라스크로 이동시키고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 분취-HPLC를 통해 정제하여 원하는 생성물을 백색 고형물로서 얻었다; LCMS: m/z 754.20 [M+H]+.
628-5 을 디옥산 중 HCl의 용액 (5 mL, 4N)에서 용해시켰다. 혼합물을, 개시 물질이 소비될 때까지 실온에서 교반했다. 조 혼합물을 감압 하에서 농축하고 분취-HPLC를 통해 정제하여 628을 백색 고형물 (8.5 mg)로서 얻었다. LCMS: m/z 654.1 [M+H]+.
실시예 397
화합물 636의 제조
Figure 112016025609935-pct00563
DMF (1 mL) 중 636-1 (130 mg, 0.192 mmol)의 교반 혼합물에 K2CO3 (80 mg, 0.576 mmol) 및 2-브로모아세토니트릴 (46 mg, 0.38 mmol)을 부가했다. 혼합물을, 개시 물질이 소비될 때까지 실온에서 교반했다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세정했다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼을 통해 정제하여 636- 2을 무색 오일 (40 mg)로서 얻었다. LCMS: m/z 715.15 [M+H]+.
피리딘 (0.3 mL) 중 636-2 (20 mg, 0.028 mmol)의 교반 혼합물에 NH2OHㆍHCl (10 mg)를 부가했다. 혼합물을 환류에서 몇 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 톨루엔으로 희석하고, 감압 하에서 농축했다. 이러한 과정을 2회 반복했다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼을 통해 정제하여 636-3을 무색 오일 (10 mg)를 얻었다.
EtOAc:HOAc:EtOH (5:1:1, 7 mL) 중 636-3 (10 mg, 0.013 mmol)의 교반 혼합물에 Pd/C (20 mg)를 부가했다. 혼합물을 H2 밸룬 하에서 몇 시간 동안 두었다. 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 플러그를 EtOAc로 몇 번 세정했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고 분취-HPLC를 통해 정제하여 636 (4.0 mg)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 580.15 [M+H]+.
실시예 398
화합물 652의 제조
Figure 112016025609935-pct00564
652-1 (750 mg, 2.12 mmol)의 교반 혼합물에 아세톤 (4.0 mL) 중 1-클로로헥스-5-엔-2-온 (390 mg, 2.33 mmol) 및 탄산칼륨 (410 mg, 2.97 mmol)을 부가했다. 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거하고, 잔여물을 물 및 EtOAc 사이에서 분할했다. 층들을 분리하고, 유기 층들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼을 통해 정제하여 652- 2을 백색 고형물 (480 mg, 50%)로서 얻었다. LCMS: m/z 449.90 [M+H]+.
THF (7 mL) 중 652-2 (420 mg, 1.18 mmol), 2-메틸프로판-2-설핀아미드 (157 mg, 1.31 mmol) 및 티타늄(IV) 에톡사이드 (770 μL, 2.6 mmol)의 혼합물을 70 ℃로 가열했다 (밀봉된 바이알, 탈기하고 N2 로 퍼지함). 혼합물을 70 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물을 부가했다. 혼합물을 5 분 동안 교반하고 그 다음 셀라이트의 패드를 통해 여과했다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 층들을 황산나트륨으로 건조시키고 여과했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 조 652-3을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. LCMS: m/z 552.95 [M +H]+.
n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M 용액, 0.64 mL, 1.6 mmol)을 0 ℃로 전-냉각되었던 THF (2.5 mL) 중 에틸마그네슘 브로마이드 (2-Me THF 중 3.42 M, 0.24 mL, 0.8 mmol)의 용액에 부가했다. 10 분 후, 혼합물을 -78 ℃로 냉각했다. THF (1 mL) 중 652-3 (460 mg, 0.83 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 15 분 동안 교반했다. 반응을 MeOH로 켄칭하고 EtOAc로 희석했다. 유기 층을 염수로 세정하고, 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 층들을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물의 크로마토그래피를 수행하여 652-4 을 갈색을 띤 오일로서 얻었다. LCMS: m/z 427.05 [M+H]+.
DCM (2 mL) 중 652-4 (180 mg, 0.42 mmol)의 교반 혼합물에 데스-마틴 시약 (537 mg, 1.26 mmol)을 부가했다. 혼합물을, 개시 물질이 소비될 때까지 실온에서 교반했다. 혼합물을 EtOAc로 희석했다. 반응을 NaHSO3 및 포화 탄산수소나트륨 용액의 5%로 켄칭했다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 층들을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼을 통해 정제하여 652- 5을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 443.1 [M+H+H2O]+.
니트로메탄 (0.5 mL) 중 652-5 (135 mg, 0.305 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 TEA (63 μL, 0.46 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 그 다음 DCM으로 희석했다. 반응을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭했다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM로 추출했다. 조합된 유기 층들을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼을 통해 정제하여 652-6을 백색 고형물 (140 mg, 94%)로서 얻었다. LCMS: m/z 486.05 [M+H]+.
EtOH:물 (10:1, 1.1 mL) 중 652-6 (50 mg, 0.1 mmol)의 교반 혼합물에 Fe (28 mg, 0.5 mmol) 및 NH4Cl (27 mg, 0.5 mmol)을 부가했다. 혼합물을 80 ℃에서 30 분 동안 가열하고 그 다음 실온으로 냉각했다. 혼합물을 DCM (5 mL)로 희석하고, 반응을 NaOH (2N, 1 mL)의 용액으로 켄칭했다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 x 5 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼을 통해 정제하여 652-7을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 456.1 [M+H]+.
DMF (0.2 mL) 중 3-메톡시-4-(2-((4-메톡시벤질)옥시)에톡시)벤조산 (14.5 mg, 0.044 mmol)의 교반 혼합물에 HATU (17 mg, 0.044 mmol) 및 DIPEA (17 μL, 0.088 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반했다. DMF (0.1 mL) 중 652-7 (20 mg, 0.044 mmol)의 용액을 부가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 반응을 탄산수소나트룸 (1 mL)의 10% 수용액으로 켄칭했다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, DCM에 의한 수성 워크업이 뒤따른다. 조 생성물을 분취-HPLC를 통해 정제하여 652-8 (6.5 mg, 19%)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 770.25 [M+H]+.
DME:EtOH:H2O (1.0 mL:0.3 mL:0.1 mL, 사용 전에 탈산소화됨) 중 652-8 (6.5 mg, 0.008 mmol)의 교반 혼합물에 4-플루오로페닐보론산 (9 mg, 0.063 mmol), K3PO4ㆍ7H2O (14.3 mg, 0.04 mmol), KH2PO4 (5.5 mg, 0.04 mmol) 및 PdCl2(dppf) (6.0 mg, 0.008 mmol)을 부가했다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 110 ℃에서 5 시간 동안 수행했다. 조 생성물을 감압 하에서 농축하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 652-9를 얻었다. LCMS: m/z 830.2 [M+H]+.
t-BuOH:H2O (3:1, 0.4 mL) 중 652-9의 교반 혼합물에 K2OsO4ㆍ2H20 (1 mg)를 부가했다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고 NaIO4 (5 mg)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 실리카겔 칼럼에 직접적으로 로딩하여 652-10을 얻었다. LCMS: m/z 832.3 [M+H]+.
MeOH (1.0 mL) 중 652-10의 교반 혼합물에 디옥산 중 HCl의 용액 (0.2 mL)을 부가했다. 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반하고 감압 하에서 농축했다. 조 652-11을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
652- 11 을 MeOH (0.5 mL)에서 용해시키고 NaBH4 (1.6 mg)를 부가했다다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고 그 다음 EtOAc로 희석했다. 반응을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭했다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 층들을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 652- 12을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
DCM (1.0 mL) 중 652-12의 교반 혼합물에 TFA (0.1 mL)을 부가했다. 혼합물을, 개시 물질이 소비될 때까지 실온에서 교반했다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 반응을 차가운 포화 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭했다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 층들을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 분취-HPLC를 통해 정제하여 652을 백색 고형물 (1.0 mg)로서 얻었다. LCMS: m/z 592.20 [M+H]+.
실시예 399
화합물 645의 제조
Figure 112016025609935-pct00565
645- 2을, 635-2에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. LCMS: m/z 610.10 [M+H]+. 645-3을, 635-3에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. LCMS: m/z 720.20 [M+H]+. 화합물 645 (15.7 mg)을, 645-3 (45 mg, 0.063 mmol)을 사용하여 635에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. LCMS: m/z 616.15 [M+H]+.
실시예 400
화합물 662의 제조
Figure 112016025609935-pct00566
화합물 662 (5.7 mg)을, 645에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. LCMS: m/z 616.10 [M+H]+.
실시예 401
화합물 663의 제조
Figure 112016025609935-pct00567
화합물 663 (11.4 mg)을, 645에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. LCMS: m/z 584.15 [M+H]+.
실시예 402
화합물 647의 제조
Figure 112016025609935-pct00568
647-3을, 635-3에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. LCMS: m/z 839.25 [M+H]+. 647- 4을, 635에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. 647-4 (51 mg, 0.084 mmol)을 THF (2 mL) 중 TBAF (THF 중 1M, 0.1 mL, 0.1 mol)으로 70 ℃에서 2 시간 동안 처리했다. 혼합물을 농축하고, 조 생성물 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH:NH3)로 정제하여 647 (10 mg, 19%)를 제공했다. LCMS: m/z 605.15 [M+H]+.
실시예 403
화합물 648의 제조
Figure 112016025609935-pct00569
648- 2을, 637-4에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. LCMS: m/z 629.05 [M+H]+. 648-3을, 635-3에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. LCMS: m/z 719.15 [M+H]+. 화합물 648 (13.5 mg)을, 648-3 (27 mg, 0.038 mmol)을 사용하여 635에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. LCMS: m/z 615.15 [M+H]+.
실시예 404
화합물 651의 제조
Figure 112016025609935-pct00570
651- 2을, 637-2에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. LCMS: m/z 730.20 [M+H]+. 651-3을, 637-3에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. LCMS: m/z 787.30 [M+H]+.
CH3CN (0.5 mL) 중 651-3 (15 mg, 0.019 mmol)의 용액을 CH3CN (1 mL) 중 이소펜틸 니트라이트 (4 uL, 0.029 mmol) 및 구리 브로마이드 (3 mg, 0.023 mmol)의 용액에 65 ℃에서 적가했다. 혼합물을 65 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 그 다음 0 ℃로 냉각했다. 반응을 1N HCl의 부가로 켄칭했다. 수성 층을 중탄산나트륨으로 염기성화하고 EA로 추출했다. 생성물을 추가 정제없이 사용하여 651-4를 제공했다. LCMS: m/z 748.15 [M+H]+.
트리플루오로아세트산 (0.1 mL)을 CH2Cl2 (0.9 mL) 중 651-4의 용액에 부가하고, 반응을 실온에서 5 분 동안 교반했다. 혼합물을 0 ℃로 냉각했다. 반응을 바이카보네이트로 켄칭하고 EA로 추출했다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 651 (4.0 mg)를 얻었다. LCMS: m/z 628.05 [M+H]+.
실시예 405
화합물 661의 제조
Figure 112016025609935-pct00571
화합물 661 을 651에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. LCMS: m/z 563.15 [M+H]+.
실시예 406
화합물 493의 제조
Figure 112016025609935-pct00572
화합물 493을, (S)-3-메톡시-4-((2-옥소피롤리딘-3-일)옥시)벤조산을 사용하여 397에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. LCMS: m/z 640.15 [M+H]+.
실시예 407
화합물 587의 제조
Figure 112016025609935-pct00573
DCE (1 mL) 중 587-1 (200 mg, 0.67 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 아세톤 (78 mg, 1.33 mmol), HOAc (10 mg), 및 Na(OAc)3BH (280 mg)를 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 반응을 차가운 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭했다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼을 통해 정제하여 587-1 (180 mg, 79%)을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: m/z 341.0 [M+H]+.
화합물 587 (35 mg)을 587 - 2 로부터 4개의 단계로 제조했다 (180 mg). LCMS: m/z 641.15 [M+H]+.
실시예 408
화합물 664의 제조
Figure 112016025609935-pct00574
화합물 664은 626의 단일 부분입체이성질체이고 SFC 시스템을 통해 626의 키랄 분리에 의해 수득했다. +ESI-MS: m/z 570.15 [M+H]+.
실시예 409
화합물 642의 제조
Figure 112016025609935-pct00575
DMF (5 mL, 사용 전에 탈산소화됨) 중 642-1 (540 mg, 1.76 mmol)의 교반 혼합물에 Pd(OAc)2 (119 mg, 0.17 mmol), PPh3 (102 mg, 0.387 mmol), TEA (0.3 mL, 2.11 mmol) 및 에틸 아크릴레이트 (0.42 mL, 3.87 mmol)을 부가했다. 혼합물을 85 ℃에서 밤새 교반했다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세정했다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 유기 층들을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 642- 2을 황색 고형물 (410 mg, 83%)로서 얻었다. LCMS: m/z 280.05 [M+H]+.
디옥산 (3 mL) 중 HCl의 용액 중 642-2의 교반 혼합물에 농축된 HCl (1 mL)을 부가했다. 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반했다. 조 생성물을 실온으로 냉각하고 감압 하에서 농축하여 642-3을 갈색 고형물로서 얻었다. 고형물을 톨루엔에서 용해시키고 감압 하에서 농축했다 (2X). 조 642-3을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. LCMS: m/z 220.0 [M+H]+.
DMF (0.5 mL) 중 642-3 (63 mg, 0.144 mmol)의 교반 혼합물에 EDCI (33 mg, 0.173 mmol), HOAt (23 mg, 0.173 mmol) 및 TEA (41 μL, 0.088 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반했다. DMF (0.5 mL) 중 642-4 (60 mg, 0.144 mmol)의 용액을 부가했다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 반응을 NaHCO3 (1 mL)의 10% 수용액으로 켄칭했다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, DCM에 의한 수성 워크업이 뒤따른다. 조 생성물을 분취-HPLC를 통해 정제하여 642-5 (20 mg)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 617.1 [M+H]+.
DME:EtOH:H2O (1.0 mL:0.3 mL:0.1 mL, 사용 전에 탈산소화됨) 중 642-5 (20 mg, 0.032 mmol)의 교반 혼합물에 4-플루오로페닐보론산 (9 mg, 0.063 mmol), K3PO4. 7H2O (43 mg, 0.128 mmol), KH2PO4 (17.4 mg, 0.128 mmol) 및 PdCl2(dppf) (20 mg)를 부가했다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 110 ℃에서 5 시간 동안 수행했다. 조 생성물을 감압 하에서 농축하고, 그 다음 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 642- 6 을 갈색을 띤 오일로서 얻었다. LCMS: m/z 677.15 [M+H]+.
MeOH (1 mL) 중 642-6의 교반 혼합물에 실온에서 디옥산 중 HCl의 용액 (0.2 mL, 4N)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하고 그 다음 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 분취-HPLC를 통해 정제하여 642 (8.5 mg)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 573.1 [M+H]+.
실시예 410
화합물 476의 제조
Figure 112016025609935-pct00576
디이소프로필아자디카복실레이트 (0.29 mL, 1.5 mmol)을 THF (5 mL) 중 메틸 3-플루오로-4-하이드록시벤조에이트 (0.21 g, 1.2 mmol, 에틸 글리콜 모노-tert -부틸 에테르 (0.32 mL, 2.5 mmol) 및 폴리머 결합된 트리페닐포스핀 (1.1 g, 1.9 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 수지를 여과로 제거하고, 혼합물을 농축했다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산:EA)로 정제하여 476-1 (0.34 g, 98%)를 얻었다.
NaOH (2N, 3 mL)을 MeOH (10 mL) 중 476-1 (0.34 g, 1.2 mmol)의 용액에 부가하고, 혼합물을 환류에서 1.5 시간 동안 가열했다. 혼합물을 1N HCl로 산성화하고 EA로 추출했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고 농축하여 476-2 (0.29 g, 91%)를 얻었다.
476-3을, 476- 2을 사용하여 635-2 에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. 476-4을, 476-3을 사용하여 635-3에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다.
HCl (디옥산 중 4N, 1 mL)을 CH2Cl2 (1 mL) 중 476-4 (32 mg, 0.049 mmol)의 용액에 부가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고 조 생성물 HPLC로 정제하여 476을 얻었다. LCMS: m/z 555.05 [M+H]+.
실시예 411
화합물 481의 제조
Figure 112016025609935-pct00577
화합물 481 (8.7 mg)을 645에 대한 일반적인 절차에 따라 제조했다. LCMS: m/z 562.15 [M+H]+.
실시예 412
하기 화합물을 본원에서 제공된 방법 중 하나 이상에 따라 제조했다.
Figure 112016025609935-pct00578
Figure 112016025609935-pct00579
Figure 112016025609935-pct00580
실시예 A
RSV 항바이러스 분석
CPE 감소 분석은 문헌(참조: Sidwell and Huffman et al., Appl . Microbiol . (1971) 22(5):797-801)에 기재된 방법을 약간 변형하여 수행된다. HEp-2 세포 (ATCC#, CCL-23)를 분석 1일 전 384-웰 세포 플레이트(들) (Corning#3701)에 1,500 세포/30 μl/웰의 밀도로 시딩한다. 화합물을 Labcyte POD 810 플레이트 어셈블러 시스템을 사용하여 384-웰 세포 플레이트에 부가했다. 각각의 시험 화합물은 9 포인트에 대해 1/3 단계적인 희석을 사용하여 100 μM 또는 1 μM로부터 개시하는 최종 농도로 384-웰 세포 플레이트의 이중 웰들에 제공된다. 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV) 긴 균주 (ATCC#VR-26) 스톡을 37℃ 수조에서 급속-해동한다. 사용 준비될 때까지 얼음 위에 둔다. 바이러스를 배지로 100 TCID50/30 μL의 농도로 희석하고 희석된 RSV 30 μl를 384-웰 세포 플레이트의 관련 웰들에 부가한다. 각 플레이트에 대해, 16개의 웰들을 미감염된, 미처리된 세포 대조군 (CC)으로 확보하고 시험 플레이트당 9개의 웰들은 바이러스 복제 (VC)에 대한 대조군으로서 바이러스만 투여받는다. 모든 웰들의 최종 DMSO 농도는 1%이다. 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 5일 동안 둔다.
인큐베이션 5일 후, 모든 웰들에서 세포의 CPE를 관찰한다. 세포 대조군은 천연이고 세포 융합이 없어야 하며; 바이러스 대조군 웰들에서의 세포는 바이러스 세포병리학의 징후 (거대세포 형성, 다핵질)를 나타내어야 한다. 세포 카운팅 키트-8 시약 (CCK-8, Dojindo Molecular Technologies Inc., CK04-20) 6 μl를 각 웰에 부가하고, 이는 비색계 분석의 탈수소효소 활성 검출을 통한 생존 세포의 수의 결정을 가능하게 한다. 3-4 시간 인큐베이션 후, 각 웰의 흡광도는 제조자의 설명에 따라서 배경으로서 630 nm 필터를 사용하여, 450 nm 파장에서 분광광도법적 플레이트 리더로 측정한다. 각 화합물 농도에서의 평균 O.D.를 기반으로 하는, 50% 효과적인 농도 (EC50)를 회귀 분석을 사용하여 계산한다.
식 (I)의 화합물은 표 A 및 B에 실증된 바와 같이 RSV 바이러스에 대한 분석에서 활성이다. 표 A는 1 μM 미만의 EC50 값을 갖는 화합물을 포함한다. 표 B는 1 μM 이상 및 50 μM 미만의 EC50 값을 갖는 화합물을 포함한다. 본원에 개시된 다른 시험된 화합물은 50 μM 이상의 EC50 값을 가졌다.
표 A
Figure 112016025609935-pct00581
Figure 112016025609935-pct00582
표 B
Figure 112016025609935-pct00583
실시예 B
세포독성 결정
화합물 세포독성을 동시에 측정하기 위해, 각각의 화합물을 바이러스의 부가 없이 7 포인트에 대해 1/2 단계적인 희석을 사용하여 100 μM로부터 출발하는 연속적 최종 농도로 384-웰 세포 플레이트에서 이중 웰들에 적용한다. 상기 세포를 37℃, 5% CO2에서 5일 동안 인큐베이션한다. 각 웰에 6 μL CCK-8을 부가하고 37℃의 CO2 인큐베이터에서 3-4 시간 동안 인큐베이션한다. 플레이트를 판독하여 50% 세포독성 농도 (CC50)를 계산하는데 사용되는 광학적 밀도를 수득한다.
식 (I)의 화합물은 표 C 및 D에서 보여주는 바와 같이 세포독성이 없다. 표 C는 100 μM 초과의 CC50 값을 갖는 화합물을 포함한다. 표 D는 100 μM 이하 및 10 μM 초과의 CC50 값을 갖는 화합물을 포함한다. 본원에 개시된 다른 시험 화합물은 10 μM 미만의 CC50 값을 가졌다.
표 C
Figure 112016025609935-pct00584
표 D
Figure 112016025609935-pct00585
Figure 112016025609935-pct00586
Figure 112016025609935-pct00587
실시예 C
RSV 폴리머라제 억제 분석
표준 RSV 폴리머라제 분석을 트리스-HCl pH7.5, 6 mM MgCl2, 및 RNA 올리고뉴클레오타이드 및 방사선뉴클레오타이드를 포함하는 기질 및 다른 첨가제를 함유하는 반응 완충제 중에서 10 nM 재조합 RSV 복합체의 존재 하에 수행했다. 표준 반응물을 96-웰 플레이트 포맷에서 증가하는 농도의 억제제의 존재 하에 30℃에서 2시간 동안 인큐베이션했다. 상기 반응을 90 μL의 0.1M EDTA를 사용하여 중지시키고, 반응 생성물을 "판독" 96-웰 플레이트로 옮겼다. 플레이트를 세정한 후, 방사선표지된 RNA 생성물을 Trilux Topcount 섬광 계수기를 사용한 표준 절차에 따라서 검출했다. 효소-촉매된 속도가 50% 감소된 화합물 농도 (IC50)는, 데이타를 비-선형회귀 (에스자형)에 핏팅하여 계산했다. IC50 값은 몇 개의 독립적인 실험의 평균으로부터 유도되었고 표 E 및 F에서 보여준다.
표 E는 < 1 μM의 IC50을 갖는 화합물을 포함한다. 표 F는 < 10 μM의 IC50을 갖는 화합물을 포함한다. 표 G는 < 100 μM의 IC50 값을 갖는 화합물을 포함한다.
표 E
Figure 112016025609935-pct00588
Figure 112016025609935-pct00589
Figure 112016025609935-pct00590
표 F
Figure 112016025609935-pct00591
표 G
Figure 112016025609935-pct00592
실시예 D
RSV 분석
RSV 서브게놈 레플리콘 395 HeLa 및 APC126은 Apath (Brooklyn, NY)로부터 인가되었고 본래 오하이오주 콜럼버스 소재의 미국국립아동병원에서 백신 & 면역 센터, 연구소의 마크 미플즈(Mark Meeples) 박사에 의해 개발되었다. 서브게놈 RSV 레플리콘을 산출하기 위해, 전장 재조합 GFP-발현 (rg) RSV 항게놈 cDNA로부터 SH, G, 및 F에 대한 것들인, 3개의 당단백질 유전자를 결실시켰다. 그 위치에, 블라스티사이딘 S 데아미나제 (bsd) 유전자를 삽입했다. 다중 단계를 거쳐, RSV 레플리콘을 HeLa 세포 (395 Hela) 또는 BHK 세포 (APC126)에서 확립시켰다. 395 HeLa 및 APC126 세포 둘 모두를 4500　mg/L D-글루코오스, L-글루타민, 및 110　mg/L 나트륨 피루베이트를 함유하는 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM) (Invitrogen, Cat. #11995-040)에서 배양했다. 배지를 10% (v/v) 우태 혈청 (FBS) (Mediatech, Cat. #35-010-CV), 1% (v/v) 페니실린/스트렙토마이신 (Mediatech, Cat. #30-002-CI), 및 10　μg/mL의 블라스티사이딘 (BSD) (Invivogen, Cat. code ant-bl-1)으로 추가로 보강했다. 세포를 37℃의 가습된 5% CO2 대기에서 유지시켰다.
RSV 레플리콘 세포에서 50% 억제 농도 (EC50), 90% 억제 농도 (EC90) 및 50% 세포독성 농도 (CC50)의 결정을 하기 절차에 의해 수행했다. 제1 일에, 5000 RSV 레플리콘 세포/웰을 96-웰 플레이트에 플레이팅했다. 다음 날, 시험되는 화합물을 100% DMSO 중에서 100X 원하는 최종 시험 농도로 용해시켰다. 각 화합물을 최대 9개의　뚜렷이 다른 농도로 연속으로 희석했다 (1:3). 100% DMSO 중 화합물을 세포 배양 배지 중에서 1:10으로 희석하여 10% (v/v) DMSO로 감소시켰다. 세포 배양 배지를 사용하여 10% (v/v) DMSO로 희석된 화합물 샘플 10 μL를 96-웰 포맷에서 RSV 레플리콘 세포를 처리하는데 사용했다. 최종 DMSO 농도는 1% (v/v)이었다. 세포를 5% CO2 대기에서 37℃에서 7일 (395Hela에 대해) 또는 3일 (APC126에 대해) 동안 화합물과 인큐베이션했다. 각 분석에서는, 이전에 RSV 레플리콘 분석에서 규정된 양성 대조군이 포함되었다.
레닐라　루시퍼라아제 분석 시스템 (프로메가(Promega), Cat. #E2820)을 사용하여 항-RSV 레플리콘 활성을 측정했다. 분석 플레이트를 상기에서 언급된 바와 같이 설정했다. 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 다표지 계수기 Victor3V를 사용하여 발광을 기록했다. 미처리된 세포 대조군 값과 비교하여 RSV 레플리콘 RNA를 50% 감소시키는데 필요한 약물의 농도인 EC50을 마이크로소프트 엑셀 예측 기능을 사용하여 약물 농도에 대한 광학 밀도 (OD) 값의 백분율 감소의 플롯으로부터 계산했다.
395 HeLa 또는 APC126 세포 증식 분석 (프로메가; 셀타이터-글로(CellTiter-Glo) 발광성 세포 생존력 분석, Cat. #G7572)을 사용하여 세포 생존력을 측정했다. 셀타이터-글로® 발광성 세포 생존력 분석은 대사작용 활성 세포의 존재를 신호하는, 존재하는 ATP의 정량화를 기반으로 하는 배양시 생존 세포의 수를 결정하는 균질 방법이다. 분석 플레이트를 레플리콘 분석에 대해 전술한 바와 동일한 포맷으로 설정했다. 셀타이터-글로 시약 (100　μL)을 각 웰에 부가하고 실온에서 8분 동안 인큐베이션했다. 퍼킨 엘머 다표지 계수기 Victor3V를 사용하여 발광을 기록했다. 미처리된 세포 대조군 값과 비교하여 생존 세포을 50% 감소시키는데 필요한 약물의 농도인 CC50을 마이크로소프트 엑셀 예측 기능을 사용하여 약물 농도에 대한 발광 값의 백분율 감소의 플롯으로부터 계산했다.
표 H는 1 μM 미만의 EC50 값을 갖는 화합물을 포함한다. 표 I는 1 μM 이상 및 50 μM 미만의 EC50 값을 갖는 화합물을 포함한다. 본원에 개시된 다른 시험 화합물은 50 μM 이상의 EC50 값을 가졌다.
표 H
Figure 112016025609935-pct00593
Figure 112016025609935-pct00594
표 I
Figure 112016025609935-pct00595
실시예 15
조합 연구
레닐라 리포터를 갖는 RSV
RSV 발현 레닐라 루시퍼라아제 (A2-RL-line19F)는 미국 조지아주 아틀란타 에모리 대학교의 마틴 무어(Martin Moore) 박사에 의해 생성되었다. A2-RL-line19F의 시험관내 바이러스 동력학은 야생형 RSV의 것과 유사하다 (참조: Hotard, A.L., Virology (2012) 434(1):129-136).
숙주세포 HEp-2를 ATCC (Cat. #CCL-23)로부터 구매하고, 세포를 L-글루타민 및 15　mM HEPES를 함유하는 DMEM/Ham's F-12 50/50 1x (Mediatech, Cat. #10-092-CM)에서 배양했다. 배지를 5% (v/v) FBS (Mediatech, Cat. #35-010-CV) 및 1% (v/v) 페니실린/스트렙토마이신 (Mediatech, Cat. #30-002-CI)으로 추가로 보강했다. HEp-2 세포를 37℃의 가습된 5% CO2 대기에서 유지시켰다.
약물 치료 및 바이러스 투여
화합물의 조합물의 효과를 결정하기 위해, 하기 절차를 따랐다. 제1 일에, 20,000 HEp-2 세포를 96-웰 플레이트에서 웰마다 플레이팅했다. 다음 날, 시험품을 100% DMSO (화학물질에 대해) 또는 1 x PBS (생물제제에 대해) 중에서 200x 원하는 최종 시험 농도로 용해시켰다. 차후에, 화합물 (A), 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 96-웰 플레이트에서 "수평으로" 9개의 뚜렷이 다른 농도로 연속으로 희석하고 (1:3), 화합물 (B), 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 96-웰 플레이트에서 "수직으로" 7개의 뚜렷이 다른 농도로 연속으로 희석했다 (1:3). 이후 연속으로 희석된 200x 시험품을 세포 배양 배지에서 1:10으로 희석하여 20x 시험품을 산출했다. 5 μL 분취량의 20x 시험품을 90 μL 현재의 배지를 갖는 세포에 체커보드(checkerboard) 방식으로 부가했다. 참조 대조군으로서 사용되는 각각의 화합물 단독의 적정을 위한 공간을 할당했다. 시험품을 12시간 예비-인큐베이션한 후, 0.5의 MOI에서 A2-RL-line19F를 플레이트에 부가하고, 5% CO2에서 37℃에서 2일 동안 추가로 인큐베이션했다.
항-RSV 활성의 결정
레닐라　루시퍼라아제 분석 시스템 (프로메가, Cat. # E2820)을 사용하여 항-RSV 레플리콘 활성을 측정했다. 분석 플레이트를 상기에서 언급된 바와 같이 설정했다. 퍼킨 엘머 다표지 계수기 Victor3V를 사용하여 발광을 기록했다.
세포 생존력 분석
프로메가 셀타이터-글로 발광성 세포 생존력 분석, Cat. #G7572)을 사용하여 세포 생존력을 측정했다. 셀타이터-글로® 발광성 세포 생존력 분석은 대사작용 활성 세포의 존재를 신호하는, 존재하는 아데노신 삼인산 (ATP)의 정량화를 기반으로 하는 배양시 생존 세포의 수를 결정하는 균질 방법이다. 분석 플레이트를 항-RSV 분석과 동일한 포맷으로 설정했지만, 단, 세포 생존력 분석에 바이러스는 부가되지 않았다. 100-μL 분취량의 셀타이터-글로 시약을 각 웰에 부가하고 실온에서 8분 동안 인큐베이션했다. 퍼킨 엘머 다표지 계수기 Victor3V를 사용하여 발광을 기록했다.
데이타 분석
각 실험을 항-RSV 활성 및 세포 생존력 둘 모두에 대해 N=5로 수행했다. 5개의 실험으로부터 레플리콘 값의 평균 퍼센트 억제를 산출하고, 항-RSV 활성에 대해, 2가지 약물 상호작용 분석 모델, 아이소볼로그램(Isobologram) 분석 및/또는 프리처드(Prichard's) 모델을 사용하여 분석했다.
아이소볼로그램 분석
약물-약물 조합물의 효과는, 슈 및 텔러레이(Chou and Talalay)의 방법을 기반으로 하는 CalcuSyn (Biosoft, Ferguson, MO), 컴퓨터 프로그램을 사용하여 실험 데이타를 분석하는 로에베 상가성 모델(Loewe additivity model)에 의해 평가되었다. 각 실험적인 조합에 대한 조합 지수 (CI) 값 및 아이소볼로그램을 계산했다. <1, 1, 및 >1의 CI 값은 각각 시너지효과, 상가적 효과, 및 길항작용을 나타낸다. 시너지효과 카테고리 하에, CI<0.1은 매우 강한 상승작용; CI 0.1-0.3은 강한 상승작용; CI 0.3-0.7은 상승작용 그리고 CI 0.7-0.85는 중간 정도의 상승작용인 것으로 고려된다. 상가적, 상승작용, 및 길항적 약물 효과를 그래프로 나타내는 아이소볼로그램 분석은 또한 항바이러스 활성의 상호작용을 모델링하는데 사용되었다. 상기 서술에서, 한 약물의 효과적인 농도 (EC) 값은 한 축에 플롯팅되고 제2 약물의 상응하는 EC 값은 제2 축에 플롯팅되며; 이들 두 포인트를 연결하는 선은, 그것의 효과가 상가적임을 감안한다면, 상응하는 EC 값에 도달하는데 필요할 조합물에서 각 약물의 양을 나타낸다.
프리처드 모델 (맥시너지(MacSynergy) II)
맥시너지 II 소프트웨어는 엠. 프리처드 박사(미시간 대학교)에 의해 호의적으로 제공되었다. 이 프로그램은 블리스-독립 모델(Bliss-Independence model)을 사용하여 2개의 억제제의 체커보드 조합물로부터 산출된 모든 데이타 포인트의 약물 상호작용의 3차원 시험을 가능하게 한다. 신뢰도 한계는 반복 데이타로부터 결정된다. 95% 신뢰도 한계 (CL)가 이론적 상가적 표면을 중첩시키지 않는다면, 이때 2 약물 간의 상호작용은 상가성과 유의미하게 상이하다. 시너지효과 또는 길항작용의 용적이 결정되고 3차원으로 그래프로 도시되며 2 약물 농도에서의 변화당 상승작용 또는 길항작용의 상대 양을 나타낼 수 있다. 시너지효과 및 길항작용 용적은, 두 화합물이 상이한 표적에 대해 독립적으로 작용한다고 가정하는, 플리스 독립 모델을 기반으로 한다. 블리스 독립 모델 하에 예상된 분율 반응(predicted fractional response) 세트 faAB는 faAB = faA + faB - faA · faB로서 계산되며, faA 및 faB는 가능한 반응의 분율, 예를 들면, 각각 양 dA 및 dB에서 화합물 A 및 B의 % 억제를 나타내며, faAB는 양 (dA+dB)에서 화합물 A 및 B의 조합물의 % 억제를 기재한다. faAB > faA + faB - faA · faB이면, 이때 블리스 시너지효과를 가지며; faAB < faA + faB - faA · faB이면, 이때 블리스 길항작용을 갖는다. 95% 시너지효과/길항작용 용적은 관측된 억제, 및 블리스 독립 모델 하에 faAB의 예측에 대한 95% 신뢰도 한계 간의 차이의 합계이다. 맥시너지 II는 데이타 분석에 사용되었다.
맥시너지 II 용적 설명: <25 μM2% = 상가적; 25-50 μM2% = 소수의 상승작용; 50-100 μM2% = 유의미한 상승작용; 및 >100 μM2% = 강한 상승작용. 574 및 BMS-433771 (융합 단백질 억제제)의 조합물에 대해 24.9 μM2% 의 시너지효과 용적을 가졌다 (상가적/소수의 상승작용).
실시예 F
파라인플루엔자 바이러스-3 (PIV-3) 플라크 분석
MA-104 세포를 24-웰 플레이트에서 10% 우태 혈청 및 항생제 (C-EMEM)로 보강된 최소 필수 배지 (MEM)의 존재 하에 90%의 밀집도로 성장시킨다. 이후 세포를 비-완전 최소 필수 배지 (NC-EMEM)로 2회 세정한다. 시험품을 10 mM의 모액 농도가 되도록 DMSO에 용해시킨다.
이후 다양한 농도에서 시험품의 0.5 mL 분취량을 트리플리케이트 웰들에 접종하고 시험품의 MA-104 세포로의 확산을 위해 5% CO2 하에 37℃에서 60분 동안 인큐베이션한다. 인큐베이션 기간 후, 인간 PIV 유형 3의 스톡을 녹이고 NC-EMEM으로 희석하여 104 pfu/mL의 바이러스 농도를 달성한다. 이후 0.1 mL의 분취량을 음성 및 시험품 독성 대조군 웰을 제외하고 모든 웰에 접종한다. 감염시, 플레이트를 5% CO2에서 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션한다. 인큐베이션 후, 플레이트를 현미경검사 하에 시험하여 세포독성을 기록한다. 상청액은 인디케이터 세포로서 MA-104 세포를 사용하는 표준 플라크 분석을 사용한 바이러스 정량화를 위해 수집한다.
플라크 분석을 수행하기 위해, MA-104 세포를 24-웰 플레이트에서 밀집되게 성장시킨다. 상청액 샘플의 연속적 10-배 희석물을 이중 웰들에 접종하기 전에 세포를 무혈청 배지로 세정한다. 37℃에서 1시간 인큐베이션 후, 샘플을 흡인하고 1.0 mL의 메틸 셀룰로오스 중첩 배지를 각 웰에 부가한다. 6일 배양 후, 세포를 고정하고 1% 글루타르알데하이드 중 0.06% 크리스탈 바이올렛을 사용하여 염색하고 바이러스 플라크를 계수한다. 데이타를 프리즘 소프트웨어로 분석하고, EC50은 바이러스 대조군 (VC)으로부터 바이러스 부하를 50% 감소시키는 약물 농도로 정의된다.
실시예 G
인간 메타뉴모바이러스 (hMPV) TCID 50 분석
LLC-MK2 세포를 24-웰 플레이트에서 10% 우태 혈청 및 항생제 (C-EMEM)로 보강된 최소 필수 배지 (MEM)의 존재 하에 90%의 밀집도로 성장시킨다. 이후 세포를 비-완전 최소 필수 배지 (NC-EMEM)로 2회 세정한다. 시험품을 10 mM의 모액 농도가 되도록 DMSO에 용해시킨다.
이후 다양한 농도에서 시험품의 0.5 mL 분취량을 트리플리케이트 웰들에 접종하고 시험품의 LLC-MK2 세포로의 확산을 위해 5% CO2 하에 37℃에서 60분 동안 인큐베이션한다. 인큐베이션 기간 후, 인간 메타뉴모바이러스의 스톡을 녹이고 NC-EMEM으로 희석하여 104 pfu/mL의 바이러스 농도를 달성한다. 이후 0.1 mL의 분취량을 음성 및 시험품 독성 대조군 웰을 제외하고 모든 웰에 접종한다. 감염시, 플레이트를 5% CO2에서 37℃에서 7일 동안 인큐베이션한다. 인큐베이션 후, 플레이트를 현미경검사 하에 시험하여 세포독성을 기록한다. 상청액은 인디케이터 세포로서 LLC-MK2 세포를 사용하는 표준 TCID50 분석을 사용한 바이러스 정량화를 위해 수집한다. 데이타를 프리즘 소프트웨어로 분석하고, EC50은 바이러스 대조군 (VC)으로부터 바이러스 부하를 50% 감소시키는 약물 농도로 정의된다.
더욱이, 전술한 내용이 명쾌함 및 이해를 위해 설명 및 예시로서 일부 상세하게 기재되었더라도, 수많은 다양한 변형이 본 개시내용의 진의로부터 벗어나지 않고 이루어질 수 있음이 당해분야의 숙련가에 의해 이해될 것이다. 따라서, 본원에 개시된 형태는 단지 설명적이고 본 개시내용의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 오히려 본 발명의 실제 범위 및 진의 내에 속하는 모든 변형 및 대안도 포괄하는 것으로 명확히 이해되어야 한다.

Claims (143)

  1. 하기 구조를 갖는 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112022030708051-pct00705

    상기 식에서,
    L은 하기 (Ia)이고:
    Figure 112022030708051-pct00825
    (Ia);
    A는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 임의로 치환된 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴, 임의로 치환된 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 및 임의로 치환된 9- 또는 10-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 임의로 치환된 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1a는 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬이고;
    R2a 및 R2a1은 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬이고;
    X1a와 X2a 사이의 --------는 X1a와 X2a 사이의 단일 또는 이중 결합을 나타내고; X2a 및 X3a 사이의 --------는 X2a와 X3a 사이의 단일 또는 이중 결합을 나타내고; 단, X1a와 X2a 사이의 -------- 및 X2a와 X3a 사이의 --------는 모두 이중 결합일 수는 없고 -------- 중 적어도 하나는 이중 결합이고;
    X1a, X2a 및 X3a는 각각 독립적으로 C, N 또는 O이고, 그리고 X1a 및 X3a를 함께 연결함으로써 임의로 치환된 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 임의로 치환된 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 9- 또는 10-원 헤테로사이클릴로부터 선택된 고리 또는 고리계를 형성하고; 단, X1a, X2a 및 X3a의 원자가(valencies)는 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되는 치환체에 의해 만족되고, 그리고 X1a, X2a 및 X3a는 비하전(uncharged)되고;
    R3a는 수소, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 임의로 치환된 C2-4 알케닐, 임의로 치환된 C2-4 알키닐, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C1-4 알콕시, -O-카복시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, CHF2, CF3 및
    Figure 112022030708051-pct00710
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3a1은 수소, 하이드록시, 할로겐, 아미노, 임의로 치환된 C1-4 알킬, 임의로 치환된 C2-4 알케닐, 임의로 치환된 C2-4 알키닐, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C1-4 알콕시, -O-카복시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, CHF2, CF3 및
    Figure 112022030708051-pct00711
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, R3a 및 R3a1가 모두 수소일 수는 없고; 또는
    R3a 및 R3a1은 함께 =N-ORa를 형성하거나; 또는 R3a 및 R3a1은 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 3원 고리, 임의로 치환된 4원 고리, 또는 임의로 치환된 5원 고리를 형성하고;
    Ra는 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬이고;
    단, 상기 화합물은
    Figure 112022030708051-pct00713
    이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, X1a, X2a 및 X3a가 임의로 치환된
    Figure 112022030708051-pct00715
    , 임의로 치환된
    Figure 112022030708051-pct00716
    , 임의로 치환된
    Figure 112022030708051-pct00717
    , 임의로 치환된
    Figure 112022030708051-pct00718
    , 임의로 치환된
    Figure 112022030708051-pct00719
    , 임의로 치환된
    Figure 112022030708051-pct00720
    , 임의로 치환된
    Figure 112022030708051-pct00721
    , 임의로 치환된
    Figure 112022030708051-pct00722
    , 임의로 치환된
    Figure 112022030708051-pct00723
    , 임의로 치환된
    Figure 112022030708051-pct00724
    , 임의로 치환된
    Figure 112022030708051-pct00725
    , 임의로 치환된
    Figure 112022030708051-pct00726
    , 임의로 치환된
    Figure 112022030708051-pct00727
    , 임의로 치환된
    Figure 112022030708051-pct00728
    , 임의로 치환된
    Figure 112022030708051-pct00729
    및 임의로 치환된
    Figure 112022030708051-pct00730
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 또는 고리계를 형성하고;
    여기서, RA1, RA2, RA3 및 RA4는 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-6 알킬이고; 각각의 ------는 독립적으로 부재하거나 결합이고; 각각의 RA5, 각각의 RA6, 각각의 RA7는 비치환된 C1-6 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 1-치환된 아미노, 2-치환된 아미노 또는 -NH-S(=O)C1-4 알킬이고; RA8은 수소 또는 비치환된 C1-6 알킬인,
    화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, L이 하기 식 (Ia2)인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112022030708051-pct00731
    (Ia2),
    상기 식에서,
    R7a1, R7a2 및 R7a3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 C1-8 알킬, 임의로 치환된 C2-8 알케닐, 임의로 치환된 C2-8 알키닐, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 하이드록시알킬, 임의로 치환된 C1-8 알콕시, 임의로 치환된 알콕시알킬, 아미노, 1-치환된 아미노, 2-치환된 아미노, 할로(C1-8 알킬), 할로알킬, 임의로 치환된 O-아미도 및 임의로 치환된 C-카복시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  4. 제3항에 있어서,
    R7a1은 C1-4 알콕시이고, R7a2 및 R7a3은 둘 다 수소이거나; 또는
    R7a1은 수소이고, R7a2는 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, R7a3은 수소이고, 여기서 상기 R7a2의 치환된 C1-4 알킬은 할로, 하이드록시, C1-4 알콕시, 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 C-카복시, 아미노, 임의로 치환된 1-치환된 아미노, 임의로 치환된 2-치환된 아미노, 임의로 치환된 C-아미도, 임의로 치환된 N-아미도, 임의로 치환된 N-카바밀, 임의로 치환된 N-설폰아미도, 임의로 치환된 우레아, 임의로 치환된 아미딘 및 임의로 치환된 아세틸우레아로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체에 의해 치환되고; 또는
    R7a1은 수소이고, R7a2는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고, R7a3은 수소이거나; 또는
    R7a1은 1-치환된 아미노이고, R7a2 및 R7a3은 둘 다 수소인,
    화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, L이 하기 식 (Ia3)인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112022030708051-pct00732
    (Ia3),
    상기 식에서,
    점선으로 된 반원은 그것이 연결된 2개의 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R8a3은 수소, 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 C1-8 알킬, 임의로 치환된 C2-8 알케닐, 임의로 치환된 C2-8 알키닐, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 하이드록시알킬, 임의로 치환된 C1-8 알콕시, 임의로 치환된 알콕시알킬, 아미노, 1-치환된 아미노, 2-치환된 아미노, 할로(C1-8 알킬), 할로알킬 및 임의로 치환된 C-카복시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  6. 제5항에 있어서, 점선으로 된 반원이 그것이 연결된 2개의 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 5-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 6-원 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴, 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴, 임의로 치환된 5-원 헤테로사이클릴, 또는 임의로 치환된 6-원 헤테로사이클릴을 형성하는, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제5항에 있어서, 점선으로 된 반원이 그것이 연결된 2개의 탄소 원자와 함께 임의로 치환된
    Figure 112022030708051-pct00733
    , 임의로 치환된
    Figure 112022030708051-pct00734
    또는 임의로 치환된
    Figure 112022030708051-pct00735
    을 형성하고; 여기서 각각의 ------는 독립적으로 부재하거나 결합이고; 각각의 RA5, 각각의 RA6, 및 각각의 RA7은 독립적으로 할로겐, 비치환된 C1-6 알킬, 하이드록시, 아미노, 임의로 치환된 1-치환된 아미노, 임의로 치환된 2-치환된 아미노, -(CH2)1-4OH, -(CH2)1-4NH2 또는 N-설핀아미도이거나, 또는 2개의 RA5, 2개의 RA6 또는 2개의 RA7은, 함께 합쳐져서, 임의로 치환된 5-원 고리 또는 임의로 치환된 6-원 고리를 형성하고; RA8은 수소 또는 비치환된 C1-6 알킬인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, R1a가 수소인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    R2a 및 R2a1는 둘 다 수소이거나; 또는
    R2a는 수소이고, R2a1은 비치환된 C1-4 알킬이거나; 또는
    R2a 및 R2a1는 둘 다 비치환된 C1-4 알킬인,
    화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항에 있어서,
    R3a는 수소이고, R3a1는 아미노, 비치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C2-4 알케닐, 비치환된 C2-4 알키닐, 비치환된 C3-6 사이클로알킬, 비치환된 C1-4 알콕시, 하이드록시, 할로겐 및 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R3a는 수소이고, R3a1는 하이드록시이거나; 또는
    R3a는 하이드록시이고, R3a1은 아미노, 비치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C2-4 알케닐, 비치환된 C2-4 알키닐, 비치환된 C3-6 사이클로알킬, 비치환된 C1-4 알콕시, 하이드록시, 할로겐, -O-카복시, 비치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R3a는 하이드록시이고, R3a1은 비치환된 C1-4 알킬이거나; 또는
    R3a는 하이드록시이고, R3a1은 비치환된 C2-4 알키닐이거나; 또는
    R3a는 하이드록시이고, R3a1은 CF3이거나; 또는
    R3a는 하이드록시이고, R3a1은 CHF2이거나; 또는
    R3a는 할로겐이고, R3a1은 CF3이거나; 또는
    R3a는 할로겐이고, R3a1은 CHF2이거나; 또는
    R3a는 하이드록시이고, R3a1은 비치환된 C3-6 사이클로알킬이거나; 또는
    R3a는 할로겐이고, R3a1은 비치환된 C3-6 사이클로알킬이거나; 또는
    R3a 및 R3a1은 둘 다 할로겐이거나; 또는
    R3a는 수소이고, R3a1는 비치환된 C1-4 알킬이거나; 또는
    R3a는 비치환된 C1-4 알콕시이고, R3a1은 비치환된 C1-4 알킬이거나; 또는
    R3a1는 할로겐, 하이드록시, 아미노, 1-치환된 아미노, 2-치환된 아미노, -N-아미도, 임의로 치환된 모노-사이클릭 헤테로아릴 및 임의로 치환된 모노-사이클릭 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 치환된 C1-4 알킬이고; R3a 및 R3a1 중 다른 하나는 하이드록시인,
    화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항에 있어서,
    R3a 및 R3a1 중 하나는 임의로 치환된 모노-사이클릭 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 모노-사이클릭 헤테로사이클릴이고, R3a 및 R3a1 중 다른 하나는 하이드록시이거나; 또는
    R3a 및 R3a1 중 하나는 임의로 치환된 이미다졸, 임의로 치환된 피라졸, 임의로 치환된 피롤리딘, 임의로 치환된 피페리딘, 임의로 치환된 피페라진, 임의로 치환된 모폴린, 임의로 치환된 트리아졸, 임의로 치환된 피페라지논 및 임의로 치환된 아제티딘으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3a 및 R3a1 중 다른 하나는 하이드록시이거나; 또는
    R3a 및 R3a1은 함께 N=ORa를 형성하거나; 또는
    R3a 및 R3a1은 이들이 부착된 원자와 함께 임의로 치환된 3- 내지 5-원 고리를 형성하는,
    화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항에 있어서,
    A가 임의로 치환된 페닐이거나; 또는
    A가 비치환된 C1-4 알킬, 임의로 치환된 C1-4 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 임의로 치환된 C1-4 알콕시, C1-4 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 임의로 치환된 할로알콕시, 니트로, 아미노, 1-치환된 아미노, 2-치환된 아미노, -O-아미도, 설페닐, 알키옥시알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 모노-사이클릭 헤테로아릴, 임의로 치환된 모노-사이클릭 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴(C1-4 알킬), 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴(C1-4 알킬), 하이드록시알킬 및 아미노알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐인,
    화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항에 있어서, A가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, t-부톡시, 페녹시, 브로모, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, N,N-디-메틸-아미노, N,N-디-에틸-아미노, N-메틸-N-에틸-아미노, N-메틸-아미노, N-에틸-아미노, 아미노, N-아미도, N-설폰아미도, 알킬티오, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 이미다졸, 임의로 치환된 모폴리닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페리디노닐, 임의로 치환된 피롤리디노닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 1,2,4-옥사디아졸릴, -(CH2)1-4-OH, -(CH2)1-2-NH(CH3), 임의로 치환된 -(CH2)1-2-이미다졸, 임의로 치환된 -(CH2)1-2-피롤리디논, 임의로 치환된 -(CH2)1-2-이미다졸리디노, -O(CH2)2-NH2, -O(CH2)2-NH(CH3), -O(CH2)2-N(CH3)2, -O-(CH2)2-4OH, -O(CH2)2OCH3, 임의로 치환된 -O(CH2)0-2-사이클로펜타논, 임의로 치환된 -O(CH2)0-2피롤리디논, 임의로 치환된 -O(CH2)0-2-모폴리닐, 임의로 치환된 -O(CH2)0-2-트리아졸, 임의로 치환된 -O(CH2)0-2-이미다졸, 임의로 치환된 -O(CH2)0-2-피라졸, 임의로 치환된 -O(CH2)0-2-테트라하이드로푸란, 임의로 치환된 -O(CH2)0-2-피롤리디논, 임의로 치환된 -O(CH2)0-2-테트라졸, 임의로 치환된 -O(CH2)0-2-테트라졸론,
    Figure 112022030708051-pct00745

    Figure 112022030708051-pct00746

    Figure 112022030708051-pct00747
    및
    Figure 112022030708051-pct00748
  14. 제12항에 있어서, A가 2-치환된 페닐인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. 제1항에 있어서, A가 임의로 치환된 이미다졸, 임의로 치환된 티아졸, 임의로 치환된 푸란, 임의로 치환된 티오펜, 임의로 치환된 피롤, 임의로 치환된 피리딘, 임의로 치환된 피리미딘, 임의로 치환된 피라진, 임의로 치환된 퀴놀론, 임의로 치환된 이미다졸, 임의로 치환된 옥사졸, 임의로 치환된 이속사졸, 임의로 치환된 벤조이미다졸, 임의로 치환된 벤조옥사졸, 임의로 치환된 벤조티아졸, 임의로 치환된 이미다조[1,2-a]피리미딘, 임의로 치환된
    Figure 112022030708051-pct00749
    , 임의로 치환된
    Figure 112022030708051-pct00750
    , 임의로 치환된
    Figure 112022030708051-pct00751
    , 임의로 치환된
    Figure 112022030708051-pct00752
    , 임의로 치환된
    Figure 112022030708051-pct00753
    , 임의로 치환된
    Figure 112022030708051-pct00754
    , 임의로 치환된
    Figure 112022030708051-pct00755
    및 임의로 치환된
    Figure 112022030708051-pct00756
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  16. 제1항에 있어서, Y가 1-치환된 페닐 또는 2-치환된 페닐인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  17. 제1항에 있어서, Y가 임의로 치환된 이미다졸, 임의로 치환된 푸란, 임의로 치환된 티오펜, 임의로 치환된 피롤, 임의로 치환된 피리미딘, 임의로 치환된 피라진, 임의로 치환된 피리딘, 임의로 치환된 피라졸, 임의로 치환된 옥사졸, 임의로 치환된 이속사졸, 임의로 치환된 티아졸, 임의로 치환된 벤조티오펜, 임의로 치환된 벤조푸란, 임의로 치환된 인돌, 임의로 치환된 퀴놀린, 임의로 치환된 이소퀴놀린, 임의로 치환된 벤조옥사졸, 임의로 치환된 벤조이속사졸, 임의로 치환된 벤조이소티아졸, 임의로 치환된 벤조티아졸, 임의로 치환된 벤조이미다졸, 임의로 치환된 벤조트리아졸, 임의로 치환된 1H-인다졸, 임의로 치환된 2H-인다졸, 임의로 치환된
    Figure 112022030708051-pct00757
    , 임의로 치환된
    Figure 112022030708051-pct00758
    , 임의로 치환된
    Figure 112022030708051-pct00760
    , 임의로 치환된
    Figure 112022030708051-pct00761
    , 임의로 치환된
    Figure 112022030708051-pct00762
    , 임의로 치환된
    Figure 112022030708051-pct00763
    , 임의로 치환된
    Figure 112022030708051-pct00764
    ,임의로 치환된 피리디논, 임의로 치환된
    Figure 112022030708051-pct00765
    , 임의로 치환된
    Figure 112022030708051-pct00766
    , 임의로 치환된
    Figure 112022030708051-pct00767
    및 임의로 치환된
    Figure 112022030708051-pct00768
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  18. 제1항에 있어서, Y는 비치환된 것인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  19. 제1항에 있어서, Y가 하나 이상의 RB로 치환되고, 여기서 각각의 RB는 독립적으로 시아노, 할로겐, 임의로 치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C2-4 알케닐, 비치환된 C2-4 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴, 하이드록시, C1-4 알콕시, 알콕시알킬, C1-4 할로알킬, 할로알콕시, 비치환된 아실, 임의로 치환된 -C-카복시, 임의로 치환된 -C-아미도, 설포닐, 카보닐, 아미노, 1-치환된 아미노, 2-치환된 아미노 및
    Figure 112022030708051-pct00769
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  20. 제1항에 있어서, Y가 임의로 치환된 벤조티오펜, 임의로 치환된 벤조푸란, 또는 임의로 치환된 인돌인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  21. 제1항에 있어서, 식 (I)의 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112022030708051-pct00770

    Figure 112022030708051-pct00771

    Figure 112022030708051-pct00772

    Figure 112022030708051-pct00773

    Figure 112022030708051-pct00774

    Figure 112022030708051-pct00775

    Figure 112022030708051-pct00776

    Figure 112022030708051-pct00777

    Figure 112022030708051-pct00778

    Figure 112022030708051-pct00779

    Figure 112022030708051-pct00780

    Figure 112022030708051-pct00781

    Figure 112022030708051-pct00782

    Figure 112022030708051-pct00783

    Figure 112022030708051-pct00784

    Figure 112022030708051-pct00785

    Figure 112022030708051-pct00786

    Figure 112022030708051-pct00787

    Figure 112022030708051-pct00788

    Figure 112022030708051-pct00789

    Figure 112022030708051-pct00790

    Figure 112022030708051-pct00791

    Figure 112022030708051-pct00792

    Figure 112022030708051-pct00793

    Figure 112022030708051-pct00794

    Figure 112022030708051-pct00795

    Figure 112022030708051-pct00796

    Figure 112022030708051-pct00797

    Figure 112022030708051-pct00798

    Figure 112022030708051-pct00799

    Figure 112022030708051-pct00800

    Figure 112022030708051-pct00801

    Figure 112022030708051-pct00802

    Figure 112022030708051-pct00803

    Figure 112022030708051-pct00804

    Figure 112022030708051-pct00805

    Figure 112022030708051-pct00806

    Figure 112022030708051-pct00807

    Figure 112022030708051-pct00808

    Figure 112022030708051-pct00809

    Figure 112022030708051-pct00810

    Figure 112022030708051-pct00811

    Figure 112022030708051-pct00812

    Figure 112022030708051-pct00813

    Figure 112022030708051-pct00814

    Figure 112022030708051-pct00815

    Figure 112022030708051-pct00816

    Figure 112022030708051-pct00817

    Figure 112022030708051-pct00818

    Figure 112022030708051-pct00819

    Figure 112022030708051-pct00820

    Figure 112022030708051-pct00821

    Figure 112022030708051-pct00826
    .
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 포함하는, 파라믹소바이러스 감염의 개선 또는 치료를 위한 약제학적 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 파라믹소바이러스의 복제 억제를 위한 것인 약제학적 조성물.
  24. 제22항에 있어서, 파라믹소바이러스로 감염된 세포와 접촉시키기 위한 것인 약제학적 조성물.
  25. 제22항에 있어서, 파라믹소바이러스가 인간 호흡기 세포융합 바이러스인 약제학적 조성물.
  26. 제22항에 있어서, 하나 이상의 추가의 제제와 조합하여 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  27. 제26항에 있어서,
    파라믹소바이러스 감염이 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염이고;
    하나 이상의 추가의 제제가 항-RSV 항체, 융합 단백질 억제제, N-단백질 억제제, RSV 폴리머라제 억제제, IMPDH 억제제, 인터페론 및 RSV 바이러스를 억제하는 다른 화합물, 또는 전술한 것의 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염이거나; 또는
    하나 이상의 추가의 제제가 RSV-IGIV, 팔리비주맙, 모타비주맙, 1-사이클로프로필-3-[[1-(4-하이드록시부틸)벤즈이미다졸-2-일]메틸]이미다조[4,5-c]피리딘-2-온 (BMS-433771), 4,4"-비스-{4,6-비스-[3-(비스-카바모일메틸-설파모일)-페닐아미노]-(1,3,5)트리아진-2-일아미노}-바이페닐-2,2"-디설폰-산 (RFI-641), 4,4'-비스[4,6-디[3-아미노페닐-N,N-비스(2-카바모일에틸)-설포닐이미노]-1,3,5-트리아진-2-일아미노]-바이페닐-2,2'-디설폰산, 이나트륨 염 (CL387626), 2-[[2-[[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]아미노]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-메틸-3-피리미디놀 (JNJ-2408068), 2-[[6-[[[2-(3-하이드록시프로필)-5-메틸페닐]아미노]메틸]-2-[[3-(모폴린-4-일)프로필]아미노]벤즈이미다졸-1-일]메틸]-6-메틸피리딘-3-올 (TMC-353121), 5,5'-비스[1-(((5-아미노-1H-테트라졸릴)이미노)메틸)]2,2',4''-메틸리딘트리스페놀 (VP-14637, MDT-637), N-(2-하이드록시에틸)-4-메톡시-N-메틸-3-(6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[3,4-a]프탈라진-3-일)벤젠설폰아미드 (P13), 2-((2-((1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-일)아미노)-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-올 (R170591), 1,4-비스(3-메틸피리딘-4-일)-1,4-디아제판 (C15), (R)-9b-(4-클로로페닐)-1-(4-플루오로벤조일)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1',2':1,2]피롤로[3,4-c]피리딘-5(9bH)-온 (BTA9981), [2,2-비스(도코실옥시-옥시메틸)프로필-5-아세타오아미도-3,5-디데옥시-4,7,8,9-테트라-O-(나트륨-옥시설포닐)-D-글리세로-D-갈락토-2-노눌로피라노시드]오네이트 (MBX-300), BTA-C286, N-(2-((S)-2-(5-((S)-3-아미노피롤리딘-1-일)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카보닐)-4-클로로페닐)메탄설폰아미드 (GS-5806), 항-RSV 나노바디, 펩타이드 융합 억제제, (S)-1-(2-플루오로페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)우레아 (RSV-604), STP-92, iKT-041, 6-{4-[(바이페닐-2-일카보닐) 아미노]벤조일}-N-사이클로프로필-5,6-디하이드로-4H-티에노[3,2-d][1]벤즈아제핀-2-카복사마이드 (YM-53403), N-사이클로프로필-5-(4-(2-(피롤리딘-1-일)벤즈아미도)벤조일)-5,6,7,10-테트라하이드로벤조[b]사이클로펜타[d]아제핀-9-카복사마이드, 6-(4-(2-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)니코틴아미도)벤조일)-N-사이클로프로필-5,6-디하이드로-4H-벤조[b]티에노[2,3-d]아제핀-2-카복사마이드, 4-아미노-8-(3-{[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노}프로필)-6,6-디메틸-2-(4-메틸-3-니트로페닐)-1H-이미다조[4,5-h]-이소퀴놀린-7,9(6H,8H)-디온, AZ27, 리바비린, 5-에티닐-1-베타-D-리보푸라노실이미다졸-4-카복사마이드 (EICAR), 4-하이드록시-3-베타-D-리보푸라노실피라졸-5-카복사마이드 (피라조퓨린), 1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복시미드아미드 (타리바비린, 비라미딘), 1,3,4-티아디아졸-2-일시안아미드 (LY253963), 테트라하이드로푸란-3-일-3-(3-(3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)페닐)우레이도)벤질카바메이트 (VX-497), (4E)-6-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)-4-메틸헥스-4-에노산 (마이코페놀산), 2-모폴린-4-일에틸-(E)-6-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1H-2-벤조푸란-5-일)-4-메틸헥스-4-에노에이트 (마이코페놀레이트 모페틸), 1형 인터페론, 2형 인터페론, 3형 인터페론, 이중가닥 RNA 올리고뉴클레오타이드, 5-메틸-N-[4-(트리플루오로메틸) 페닐]-이속사졸-4-카복사마이드 (레플루모마이드), N-(2-클로로-4-메틸페닐)-2-((1-(4-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)프로판아미드 (JMN3-003), 재조합 인간 CC10 (CG-100)의 기관내 제형, 고역가(high titer), 인간 면역글로불린 (RI-001), G 단백질에 대항하는 비-중화 mAb (mAb 131-2G), ALN-RSV01, ALN-RSV02, Medi-559, Medi-534 및 Medi-557, 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  28. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는, 파라믹소바이러스 감염의 개선 또는 치료를 위한 약제.
  29. 제28항에 있어서, 파라믹소바이러스의 복제 억제를 위한 것인 약제.
  30. 제28항에 있어서, 파라믹소바이러스로 감염된 세포와 접촉시키기 위한 것인 약제.
  31. 제28항에 있어서, 파라믹소바이러스가 인간 호흡기 세포융합 바이러스인 약제.
  32. 제28항에 있어서, 하나 이상의 추가의 제제와 조합하여 투여되는 것인 약제.
  33. 제32항에 있어서,
    파라믹소바이러스 감염이 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염이고;
    하나 이상의 추가의 제제가 항-RSV 항체, 융합 단백질 억제제, N-단백질 억제제, RSV 폴리머라제 억제제, IMPDH 억제제, 인터페론 및 RSV 바이러스를 억제하는 다른 화합물, 또는 전술한 것의 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염이거나; 또는
    하나 이상의 추가의 제제가 RSV-IGIV, 팔리비주맙, 모타비주맙, 1-사이클로프로필-3-[[1-(4-하이드록시부틸)벤즈이미다졸-2-일]메틸]이미다조[4,5-c]피리딘-2-온 (BMS-433771), 4,4"-비스-{4,6-비스-[3-(비스-카바모일메틸-설파모일)-페닐아미노]-(1,3,5)트리아진-2-일아미노}-바이페닐-2,2"-디설폰-산 (RFI-641), 4,4'-비스[4,6-디[3-아미노페닐-N,N-비스(2-카바모일에틸)-설포닐이미노]-1,3,5-트리아진-2-일아미노]-바이페닐-2,2'-디설폰산, 이나트륨 염 (CL387626), 2-[[2-[[1-(2-아미노에틸)-4-피페리디닐]아미노]-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일]-6-메틸-3-피리미디놀 (JNJ-2408068), 2-[[6-[[[2-(3-하이드록시프로필)-5-메틸페닐]아미노]메틸]-2-[[3-(모폴린-4-일)프로필]아미노]벤즈이미다졸-1-일]메틸]-6-메틸피리딘-3-올 (TMC-353121), 5,5'-비스[1-(((5-아미노-1H-테트라졸릴)이미노)메틸)]2,2',4''-메틸리딘트리스페놀 (VP-14637, MDT-637), N-(2-하이드록시에틸)-4-메톡시-N-메틸-3-(6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[3,4-a]프탈라진-3-일)벤젠설폰아미드 (P13), 2-((2-((1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-일)아미노)-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-6-메틸피리딘-3-올 (R170591), 1,4-비스(3-메틸피리딘-4-일)-1,4-디아제판 (C15), (R)-9b-(4-클로로페닐)-1-(4-플루오로벤조일)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1',2':1,2]피롤로[3,4-c]피리딘-5(9bH)-온 (BTA9981), [2,2-비스(도코실옥시-옥시메틸)프로필-5-아세타오아미도-3,5-디데옥시-4,7,8,9-테트라-O-(나트륨-옥시설포닐)-D-글리세로-D-갈락토-2-노눌로피라노시드]오네이트 (MBX-300), BTA-C286, N-(2-((S)-2-(5-((S)-3-아미노피롤리딘-1-일)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카보닐)-4-클로로페닐)메탄설폰아미드 (GS-5806), 항-RSV 나노바디, 펩타이드 융합 억제제, (S)-1-(2-플루오로페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)우레아 (RSV-604), STP-92, iKT-041, 6-{4-[(바이페닐-2-일카보닐) 아미노]벤조일}-N-사이클로프로필-5,6-디하이드로-4H-티에노[3,2-d][1]벤즈아제핀-2-카복사마이드 (YM-53403), N-사이클로프로필-5-(4-(2-(피롤리딘-1-일)벤즈아미도)벤조일)-5,6,7,10-테트라하이드로벤조[b]사이클로펜타[d]아제핀-9-카복사마이드, 6-(4-(2-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)니코틴아미도)벤조일)-N-사이클로프로필-5,6-디하이드로-4H-벤조[b]티에노[2,3-d]아제핀-2-카복사마이드, 4-아미노-8-(3-{[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노}프로필)-6,6-디메틸-2-(4-메틸-3-니트로페닐)-1H-이미다조[4,5-h]-이소퀴놀린-7,9(6H,8H)-디온, AZ27, 리바비린, 5-에티닐-1-베타-D-리보푸라노실이미다졸-4-카복사마이드 (EICAR), 4-하이드록시-3-베타-D-리보푸라노실피라졸-5-카복사마이드 (피라조퓨린), 1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복시미드아미드 (타리바비린, 비라미딘), 1,3,4-티아디아졸-2-일시안아미드 (LY253963), 테트라하이드로푸란-3-일-3-(3-(3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)페닐)우레이도)벤질카바메이트 (VX-497), (4E)-6-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)-4-메틸헥스-4-에노산 (마이코페놀산), 2-모폴린-4-일에틸-(E)-6-(4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-1H-2-벤조푸란-5-일)-4-메틸헥스-4-에노에이트 (마이코페놀레이트 모페틸), 1형 인터페론, 2형 인터페론, 3형 인터페론, 이중가닥 RNA 올리고뉴클레오타이드, 5-메틸-N-[4-(트리플루오로메틸) 페닐]-이속사졸-4-카복사마이드 (레플루모마이드), N-(2-클로로-4-메틸페닐)-2-((1-(4-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)프로판아미드 (JMN3-003), 재조합 인간 CC10 (CG-100)의 기관내 제형, 고역가(high titer), 인간 면역글로불린 (RI-001), G 단백질에 대항하는 비-중화 mAb (mAb 131-2G), ALN-RSV01, ALN-RSV02, Medi-559, Medi-534 및 Medi-557, 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제.
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