KR102365411B1 - Novel sulfonamide intermediates and processes for preparing silodosin using the same - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규의 설폰아마이드 중간체를 사용한 실로도신의 제조방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 실로도신 합성에 유용한 상기 신규의 설폰아마이드 중간체를 제공한다.The present invention provides a method for preparing silodosin using a novel sulfonamide intermediate. In addition, the present invention provides the novel sulfonamide intermediate useful for the synthesis of silodosin.
Description
본 발명은 신규의 설폰아마이드 중간체를 사용한 실로도신의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 실로도신 합성에 유용한 상기 신규의 설폰아마이드 중간체에 관한 것이다.The present invention relates to a method for preparing silodosin using a novel sulfonamide intermediate. The present invention also relates to said novel sulfonamide intermediates useful for the synthesis of silodosin.
실로도신(silodosin)은 전립선 비대증에 수반되는 배뇨장애 등의 치료제로서 사용되며, 화학명은 1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-[[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸]아미노]프로필]인돌린-7-카르복사미드이다. 실로도신의 화학 구조는 하기 화학식 1과 같다.Silodosin is used as a treatment for dysuria associated with benign prostatic hypertrophy, and its chemical name is 1-(3-hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-[[2-[2-(2) ,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy]ethyl]amino]propyl]indoline-7-carboxamide. The chemical structure of silodosin is shown in Formula 1 below.
<화학식 1><Formula 1>
실로도신의 제조를 위한 다양한 방법들이 공지되어 있으며, 예를 들어 미국 특허 제5,387,603호, 미국 특허 제7,834,193호 등에 개시되어 있다. 실로도신을 제조하기 위한 종래의 제조방법은, 하기 반응식에서와 같이, 화학식 6의 모노타르타르산염을 자유 염기 형태의 화학식 6의 화합물로 전환하는 단계, 화학식 6의 화합물을 화학식 7'의 화합물과 반응시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계, 화학식 9의 화합물을 가수분해하여 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계, 및 화학식 10의 화합물을 추가로 가수분해하여 화학식 1의 화합물(즉, 실로도신)을 제조하는 단계를 포함한다.Various methods for the preparation of silodosin are known and disclosed, for example, in US Pat. No. 5,387,603, US Pat. No. 7,834,193, and the like. A conventional preparation method for preparing silodosin includes the steps of converting the monotartrate of Formula 6 into the compound of Formula 6 in the form of a free base, and reacting the compound of Formula 6 with the compound of Formula 7', as shown in the following reaction scheme. to prepare a compound of Formula 9, hydrolyzing the compound of Formula 9 to prepare a compound of Formula 10, and further hydrolyzing the compound of Formula 10 to prepare a compound of Formula 1 (ie, silodosin) including the steps of
<반응식><reaction formula>
상기 반응식에 따른 제조방법에 있어서, 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계에서 하기 화학식 11의 부생성물이 생성되며, 예를 들어 제WO 2011/247404호 및 제WO 2012/131710호는 컬럼 크로마토그래피 공정을 수행하여 상기 부생성물(디알킬체)을 제거하는 것을 개시한 바 있다. In the preparation method according to the reaction scheme, a by-product of the following Chemical Formula 11 is generated in the step of preparing the compound of Chemical Formula 9, for example, WO 2011/247404 and WO 2012/131710 No. are column chromatography processes It has been disclosed to remove the by-product (dialkyl body) by carrying out.
<화학식 11><Formula 11>
또한, 공업적 제조방법에 적합하지 않은 상기 컬럼 크로마토그래피 공정을 회피하기 위한 방법으로서 대한민국특허 제10-1249865호는 화학식 9의 화합물을 옥살산염으로 전환하여 상기 부생성물을 제거하는 것을 개시한 바 있으며, 제WO 2012/147019호는 화학식 9의 화합물을 타르타르산염으로 전환하여 상기 부생성물을 제거하는 것을 개시한 바 있다.In addition, as a method for avoiding the column chromatography process that is not suitable for an industrial production method, Korean Patent No. 10-1249865 discloses converting the compound of Formula 9 into an oxalate to remove the by-product, , WO 2012/147019 discloses the removal of the by-product by converting the compound of Formula 9 into a tartrate salt.
본 발명자들은 실로도신의 개선된 제조방법을 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 특히, 디알킬체 부생성물의 생성을 효과적으로 회피할 수 있고 또한 디알킬체 부생성물을 제거하기 위한 정제 공정을 회피할 수 있는 방법을 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과, 본 발명자들은 디알킬체 부생성물의 생성을 근본적으로 회피할 수 있는 새로운 합성 경로, 즉 설폰아마이드 중간체를 경유하는 새로운 합성 경로를 개발하였다.The present inventors performed various studies to develop an improved method for preparing silodosin. In particular, various studies were conducted to develop a method capable of effectively avoiding the production of dialkyl by-products and also avoiding the purification process for removing the dialkyl by-products. As a result, the present inventors have developed a new synthetic route that can fundamentally avoid the production of dialkyl by-products, that is, a new synthetic route via a sulfonamide intermediate.
따라서, 본 발명은 설폰아마이드 중간체를 사용한 실로도신의 개선된 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.Accordingly, an object of the present invention is to provide an improved method for preparing silodosin using a sulfonamide intermediate.
또한, 본 발명은 상기 설폰아마이드 중간체를 제공하는 것을 목적으로 한다.Another object of the present invention is to provide the above sulfonamide intermediate.
본 발명의 일 태양에 따라, 하기 화학식 2의 화합물을 티올기-함유 마이젠하이머 복합체 형성제(thiol group-containing agent for forming Meisenheimer complex)와 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 금속 알콕사이드의 존재하에서 반응시키는 것을 포함하는, 실로도신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법이 제공된다:According to one aspect of the present invention, comprising reacting a compound of formula 2 below with a thiol group-containing agent for forming Meisenheimer complex in the presence of an alkali metal carbonate or alkali metal alkoxide , a method for preparing silodosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided:
<화학식 2><Formula 2>
일 구현예에서, 상기 화학식 2의 화합물은 하기 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다:In one embodiment, the compound of Formula 2 may be prepared by a preparation method comprising the following steps:
(a) 하기 화학식 6의 화합물 또는 하기 화학식 6의 화합물의 타르타르산염을 하기 화학식 7의 화합물과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 얻는 단계;(a) reacting a compound of Formula 6 or a tartrate salt of a compound of Formula 6 with a compound of Formula 7 to obtain a compound of Formula 5;
(b) 상기 화학식 5의 화합물을 화학식 8의 화합물과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 얻는 단계;(b) reacting the compound of Formula 5 with a compound of Formula 8 to obtain a compound of Formula 4;
(c) 상기 화학식 4의 화합물을 알칼리 금속 수산화물로 가수분해하여 화학식 3의 화합물을 얻는 단계; 및(c) hydrolyzing the compound of Formula 4 with an alkali metal hydroxide to obtain a compound of Formula 3; and
(d) 상기 화학식 3의 화합물을 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 탄산염으로, 산화제 존재하에서, 가수분해하여 화학식 2의 화합물을 얻는 단계.(d) hydrolyzing the compound of Formula 3 with an alkali metal hydroxide or alkali metal carbonate in the presence of an oxidizing agent to obtain a compound of Formula 2.
<화학식 3><Formula 3>
<화학식 4><Formula 4>
<화학식 5><Formula 5>
<화학식 6><Formula 6>
<화학식 7><Formula 7>
<화학식 8><Formula 8>
식 중, X는 수소 또는 할로겐이고, wherein X is hydrogen or halogen,
Y는 메탄설포닐, 4-톨루엔설포닐, 또는 Br이다.Y is methanesulfonyl, 4-toluenesulfonyl, or Br.
본 발명의 다른 태양에 따라, 실로도신 합성을 위한 신규의 중간체, 즉 하기 화학식 2의 화합물, 화학식 3의 화합물, 화학식 4의 화합물, 및 화학식 5의 화합물이 제공된다:According to another aspect of the present invention, there are provided novel intermediates for the synthesis of silodosin:
<화학식 2><Formula 2>
<화학식 3><Formula 3>
<화학식 4><Formula 4>
<화학식 5><Formula 5>
본 발명의 또다른 태양에 따라, (a) 하기 화학식 6의 화합물 또는 하기 화학식 6의 화합물의 타르타르산염을 하기 화학식 7의 화합물과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 얻는 단계; (b) 상기 화학식 5의 화합물을 화학식 8의 화합물과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 얻는 단계; (c') (i) 상기 화학식 4의 화합물을 티올기-함유 마이젠하이머 복합체 형성제와 알칼리 금속 탄산염의 존재하에서 반응시켜 화학식 3a의 화합물을 얻고, 상기 화학식 3a의 화합물을 알칼리 금속 수산화물로 가수분해하여 화학식 2a의 화합물을 얻거나 혹은 (ii) 상기 화학식 4의 화합물을 티올기-함유 마이젠하이머 복합체 형성제와 알칼리 금속 알콕사이드의 존재하에서 반응시켜 화학식 2a의 화합물을 얻는 단계; 및 (d') 상기 화학식 2a의 화합물을 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 탄산염으로, 산화제 존재하에서, 가수분해하여 실로도신을 얻는 단계를 포함하는, 실로도신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법이 제공된다:According to another aspect of the present invention, (a) reacting a compound of Formula 6 or a tartrate salt of a compound of Formula 6 with a compound of Formula 7 to obtain a compound of Formula 5; (b) reacting the compound of Formula 5 with a compound of Formula 8 to obtain a compound of Formula 4; (c') (i) reacting the compound of Formula 4 with a thiol group-containing Meisenheimer complex forming agent in the presence of an alkali metal carbonate to obtain a compound of Formula 3a, and hydrolyzing the compound of Formula 3a to an alkali metal hydroxide to obtain a compound of Formula 2a or (ii) reacting the compound of Formula 4 with a thiol group-containing Meisenheimer complex forming agent in the presence of an alkali metal alkoxide to obtain a compound of Formula 2a; and (d') hydrolyzing the compound of Formula 2a with an alkali metal hydroxide or alkali metal carbonate in the presence of an oxidizing agent to obtain silodosin, providing a method for preparing silodosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof do:
<화학식 2a><Formula 2a>
<화학식 3a><Formula 3a>
<화학식 4><Formula 4>
<화학식 5><Formula 5>
<화학식 6><Formula 6>
<화학식 7><Formula 7>
<화학식 8><Formula 8>
식 중, X는 수소 또는 할로겐이고, wherein X is hydrogen or halogen,
Y는 메탄설포닐, 4-톨루엔설포닐, 또는 Br이다.Y is methanesulfonyl, 4-toluenesulfonyl, or Br.
본 발명의 또다른 태양에 따라, (a) 하기 화학식 6의 화합물 또는 하기 화학식 6의 화합물의 타르타르산염을 하기 화학식 7의 화합물과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 얻는 단계; (b) 상기 화학식 5의 화합물을 화학식 8의 화합물과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 얻는 단계; (c) 상기 화학식 4의 화합물을 알칼리 금속 수산화물로 가수분해하여 화학식 3의 화합물을 얻는 단계; 및 (d'') 상기 화학식 3의 화합물을 티올기-함유 마이젠하이머 복합체 형성제와 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 금속 알콕사이드의 존재하에서 반응시켜 화학식 2a의 화합물을 얻는 단계; 및 (e'') 상기 화학식 2a의 화합물을 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 탄산염으로, 산화제 존재하에서, 가수분해하여 실로도신을 얻는 단계를 포함하는, 실로도신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법이 제공된다:According to another aspect of the present invention, (a) reacting a compound of Formula 6 or a tartrate salt of a compound of Formula 6 with a compound of Formula 7 to obtain a compound of Formula 5; (b) reacting the compound of Formula 5 with a compound of Formula 8 to obtain a compound of Formula 4; (c) hydrolyzing the compound of Formula 4 with an alkali metal hydroxide to obtain a compound of Formula 3; and (d'') reacting the compound of Formula 3 with a thiol group-containing Meisenheimer complex forming agent in the presence of an alkali metal carbonate or alkali metal alkoxide to obtain a compound of Formula 2a; and (e'') hydrolyzing the compound of Formula 2a with an alkali metal hydroxide or alkali metal carbonate in the presence of an oxidizing agent to obtain silodosin, a method for preparing silodosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof Provided:
<화학식 2a><Formula 2a>
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<화학식 4><Formula 4>
<화학식 5><Formula 5>
<화학식 6><Formula 6>
<화학식 7><Formula 7>
<화학식 8><Formula 8>
식 중, X는 수소 또는 할로겐이고, wherein X is hydrogen or halogen,
Y는 메탄설포닐, 4-톨루엔설포닐, 또는 Br이다.Y is methanesulfonyl, 4-toluenesulfonyl, or Br.
본 발명에 따라 설폰아마이드 중간체를 사용하여 실로도신을 제조할 경우, 디알킬체 부생성물의 생성을 근본적으로 차단할 수 있으며, 또한 디알킬체 부생성물 제거를 위한 컬럼 크로마토그래피 공정 및/또는 산부가염 형성 공정을 회피할 수 있다. 또한, 본 발명의 제조방법은 단시간 내에 수행될 수 있으므로 산업적 규모의 대량생산에 적합하며, 중간체 및 이로부터 얻어지는 실로도신을 고수율 및 고순도로 제공할 수 있다.When silodosin is prepared using a sulfonamide intermediate according to the present invention, the formation of dialkyl by-products can be fundamentally blocked, and column chromatography process for removing dialkyl by-products and/or acid addition salt formation process can be avoided. In addition, the manufacturing method of the present invention can be carried out in a short time, so it is suitable for mass production on an industrial scale, and it is possible to provide an intermediate and silodosin obtained therefrom in high yield and high purity.
본 발명은 신규의 중간체를 경유하여 실로도신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다. 즉, 본 발명은 하기 화학식 2의 화합물을 티올기-함유 마이젠하이머 복합체 형성제(thiol group-containing agent for forming Meisenheimer complex)와 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 금속 알콕사이드의 존재하에서 반응시키는 것을 포함하는, 실로도신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다:The present invention provides a method for preparing silodosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof via a novel intermediate. That is, the present invention relates to silodosin, which comprises reacting a compound of formula 2 below with a thiol group-containing agent for forming Meisenheimer complex in the presence of an alkali metal carbonate or alkali metal alkoxide. Or a method for preparing a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided:
<화학식 2><Formula 2>
본 발명에 따라 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 금속 알콕사이드의 존재하에서 화학식 2의 화합물을 티올기-함유 마이젠하이머 복합체 형성제와 반응시키면, 하기 반응식 1에서와 같이, 마이젠하이머 복합체(Meisenheimer complex)를 형성하게 되며, 상기 복합체로부터 2-(혹은 4-)니트로벤젠페닐(혹은 알킬)티오에테르 및 이산화황(SO2) 가스의 형태로 보호기가 in situ 로 제거되게 된다. 산을 사용한 실로도신의 단리 과정(work-up process)에서 실로도신은 수성 매질로 이행되는 반면, 상기 2-(혹은 4-)니트로벤젠페닐(혹은 알킬)티오에테르는 유기층으로 이행되어 용이하게 제거될 수 있다.According to the present invention, when the compound of Formula 2 is reacted with a thiol group-containing Meisenheimer complex forming agent in the presence of an alkali metal carbonate or alkali metal alkoxide, as shown in Scheme 1 below, a Meisenheimer complex is formed. , 2- (or 4-) nitrobenzenephenyl (or alkyl) thioether from the complex and sulfur dioxide (SO 2 ) A protecting group in the form of gas is removed in situ . In the work-up process of silodosin using an acid, silodosin is transferred to an aqueous medium, while the 2-(or 4-)nitrobenzenephenyl (or alkyl)thioether is transferred to the organic layer and is easily removed can be
<반응식 1><Scheme 1>
상기 티올기-함유 마이젠하이머 복합체 형성제는 티오페놀, 티오글리콜릭산, 2-머캅토에탄올, 1-데칸티올, 및 1-도데칸티올로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 1-데칸티올 및/또는 1-도데칸티올일 수 있다. 상기 티올기-함유 마이젠하이머 복합체 형성제는 상기 화학식 2의 화합물 1 당량에 대하여 1∼2 당량, 바람직하게는 1.1∼1.2 당량의 비율로 사용될 수 있다. 또한, 상기 화학식 2의 화합물과 티올기-함유 마이젠하이머 복합체 형성제와의 반응은 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 금속 알콕사이드의 존재하에서 바람직하게 수행된다. 상기 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 금속 알콕사이드는 K2CO3, Na2CO3, Li2CO3, KHCO3, NaHCO3, LiHCO3, NaOMe, 및 KOMe 로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 K2CO3, Na2CO3, 또는 NaOMe 일 수 있다. 상기 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 금속 알콕사이드는 상기 화학식 2의 화합물 1 당량에 대하여 1.5∼2.4 당량의 비율로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 상기 화학식 2의 화합물과 티올기-함유 마이젠하이머 복합체 형성제와의 반응은 N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, 디메틸설폭사이드 등의 유기 용매 중에서, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아마이드 중에서 바람직하게 수행될 수 있다. 또한, 상기 반응은 실온 내지 100 ℃, 바람직하게는 20 내지 60 ℃, 더욱 바람직하게는 실온에서 수행될 수 있다.The thiol group-containing Meisenheimer complex forming agent may be at least one selected from the group consisting of thiophenol, thioglycolic acid, 2-mercaptoethanol, 1-decanethiol, and 1-dodecanthiol, preferably 1-decanethiol and/or 1-dodecanthiol. The thiol group-containing Meisenheimer complex forming agent may be used in an amount of 1 to 2 equivalents, preferably 1.1 to 1.2 equivalents, based on 1 equivalent of the compound of Formula 2 above. In addition, the reaction of the compound of Formula 2 with the thiol group-containing Meisenheimer complex forming agent is preferably carried out in the presence of an alkali metal carbonate or alkali metal alkoxide. The alkali metal carbonate or alkali metal alkoxide may be at least one selected from the group consisting of K 2 CO 3 , Na 2 CO 3 , Li 2 CO 3 , KHCO 3 , NaHCO 3 , LiHCO 3 , NaOMe, and KOMe, preferably preferably K 2 CO 3 , Na 2 CO 3 , or NaOMe can be The alkali metal carbonate or alkali metal alkoxide may be used in an amount of 1.5 to 2.4 equivalents based on 1 equivalent of the compound of Formula 2, but is not limited thereto. In addition, the reaction of the compound of Formula 2 with the thiol group-containing Meisenheimer complex forming agent is preferably N, in an organic solvent such as N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, or dimethyl sulfoxide. , may be preferably carried out in N-dimethylformamide. In addition, the reaction may be carried out at room temperature to 100 °C, preferably 20 to 60 °C, more preferably at room temperature.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물은 하기 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다:In the preparation method of the present invention, the compound of Formula 2 may be prepared by a preparation method comprising the following steps:
(a) 하기 화학식 6의 화합물 또는 하기 화학식 6의 화합물의 타르타르산염을 하기 화학식 7의 화합물과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 얻는 단계;(a) reacting a compound of Formula 6 or a tartrate salt of a compound of Formula 6 with a compound of Formula 7 to obtain a compound of Formula 5;
(b) 상기 화학식 5의 화합물을 화학식 8의 화합물과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 얻는 단계;(b) reacting the compound of Formula 5 with a compound of Formula 8 to obtain a compound of Formula 4;
(c) 상기 화학식 4의 화합물을 알칼리 금속 수산화물로 가수분해하여 화학식 3의 화합물을 얻는 단계; 및(c) hydrolyzing the compound of Formula 4 with an alkali metal hydroxide to obtain a compound of Formula 3; and
(d) 상기 화학식 3의 화합물을 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 탄산염으로, 산화제 존재하에서, 가수분해하여 화학식 2의 화합물을 얻는 단계.(d) hydrolyzing the compound of Formula 3 with an alkali metal hydroxide or alkali metal carbonate in the presence of an oxidizing agent to obtain a compound of Formula 2.
<화학식 3><Formula 3>
<화학식 4><Formula 4>
<화학식 5><Formula 5>
<화학식 6><Formula 6>
<화학식 7><Formula 7>
<화학식 8><Formula 8>
식 중, X는 수소 또는 할로겐이고, wherein X is hydrogen or halogen,
Y는 메탄설포닐, 4-톨루엔설포닐, 또는 Br이다.Y is methanesulfonyl, 4-toluenesulfonyl, or Br.
단계(a)의 반응에 있어서, 상기 화학식 7의 화합물은 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드 또는 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드일 수 있으며, 바람직하게는 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드일 수 있다. 상기 화학식 6의 화합물 또는 이의 타르타르산염과 화학식 7의 화합물과의 반응은 유기 염기 또는 무기 염기의 존재하에서 바람직하게 수행될 수 있다. 상기 유기 염기 또는 무기 염기의 예는 트리에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔(1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, DBU), K2CO3, Na2CO3, LiOH, KOH, NaOH 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 상기 염기는 트리에틸아민일 수 있다. 상기 염기는 상기 화학식 6의 화합물 또는 이의 타르타르산염 1 당량에 대하여 1∼6 당량의 비율로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 상기 반응은 디클로로메탄, 디클로로에탄, 초산 에틸, 테트라하이드로퓨란, 물, 아세톤, 및 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매 중에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 디클로로메탄, 초산 에틸, 디클로로메탄과 초산 에틸의 혼합용매, 또는 테트라하이드로퓨란과 물의 혼합용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 예를 들어 실온에서 4시간 동안 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.In the reaction of step (a), the compound of Formula 7 may be 2-nitrobenzenesulfonyl chloride or 4-nitrobenzenesulfonyl chloride, preferably 2-nitrobenzenesulfonyl chloride. remind The reaction of the compound of Formula 6 or a tartrate salt thereof with the compound of Formula 7 may be preferably carried out in the presence of an organic base or an inorganic base. Examples of the organic base or inorganic base are triethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, DBU), K 2 CO 3 , Na 2 CO 3 , LiOH, KOH, NaOH, and the like, but are not limited thereto. For example, the base may be triethylamine. The base may be used in an amount of 1 to 6 equivalents based on 1 equivalent of the compound of Formula 6 or its tartrate salt, but is not limited thereto. In addition, the reaction may be carried out in a solvent selected from dichloromethane, dichloroethane, ethyl acetate, tetrahydrofuran, water, acetone, and a mixed solvent thereof, preferably dichloromethane, ethyl acetate, dichloromethane and ethyl acetate of a mixed solvent or a mixed solvent of tetrahydrofuran and water. The reaction may be performed, for example, at room temperature for 4 hours, but is not limited thereto.
단계(b)의 반응에서 상기 화학식 8의 화합물의 Y는 메탄설포닐, 4-톨루엔설포닐, 또는 Br이며, 바람직하게는 메탄설포닐(즉, 2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸 메탄설포네이트)이다. 화학식 5의 화합물과 화학식 8의 화합물과의 반응은 이량체 불순물(즉, 상기한 화학식 11의 불순물) 생성을 회피할 수 있으므로, 옥살산염 등의 산부가염 형성 공정을 근본적으로 회피할 수 있다. 즉, 본 발명에 따라 단계(b)의 반응을 수행할 경우, 화학식 4의 화합물을 이량체 불순물 생성 없이 높은 수율 및 높은 순도로 얻을 수 있으므로, 산부가염 형성 공정을 필요로 하지 않는다. 상기 반응은 염기의 존재하에서 수행되거나; 혹은 반응시간을 단축하기 위하여 염기 및 촉매의 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 염기는 K2CO3, Na2CO3, Li2CO3, KHCO3, NaHCO3, 및 LiHCO3로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 Na2CO3 일 수 있다. 상기 염기는 상기 화학식 5의 화합물 1 당량에 대하여 1∼6 당량의 비율로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 상기 촉매는 KI 및/또는 NaI를 포함한다. 상기 촉매는 상기 화학식 5의 화합물 1 당량에 대하여 0.1 내지 1.0 당량, 바람직하게는 0.1 내지 0.5 당량, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 0.3 당량의 비율로 사용될 수 있다. 상기 화학식 5의 화합물과 화학식 8의 화합물과의 반응은 N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, 디메틸설폭사이드 등의 유기 용매 중에서, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아마이드 중에서 수행될 수 있다. 또한, 상기 반응은 60 내지 100℃에서, 바람직하게는 약 110℃에서 수행될 수 있다. 또한, 상기 반응은, 반응 온도에 따라 상이하나, 6 내지 12시간 동안 수행될 수 있다.In the reaction of step (b), Y of the compound of Formula 8 is methanesulfonyl, 4-toluenesulfonyl, or Br, preferably methanesulfonyl (ie, 2-[2-(2,2,2- trifluoroethoxy)phenoxy]ethyl methanesulfonate). Since the reaction between the compound of Formula 5 and the compound of Formula 8 avoids the formation of a dimer impurity (ie, the impurity of Formula 11), the formation of an acid addition salt such as oxalate can be fundamentally avoided. That is, when the reaction of step (b) is performed according to the present invention, the compound of Formula 4 can be obtained in high yield and high purity without formation of dimer impurities, and thus an acid addition salt formation process is not required. The reaction is carried out in the presence of a base; Alternatively, in order to shorten the reaction time, it may be carried out in the presence of a base and a catalyst. The base may be at least one selected from the group consisting of K 2 CO 3 , Na 2 CO 3 , Li 2 CO 3 , KHCO 3 , NaHCO 3 , and LiHCO 3 , preferably Na 2 CO 3 can be The base may be used in an amount of 1 to 6 equivalents based on 1 equivalent of the compound of Formula 5, but is not limited thereto. In addition, the catalyst comprises KI and/or NaI. The catalyst may be used in an amount of 0.1 to 1.0 equivalents, preferably 0.1 to 0.5 equivalents, more preferably 0.1 to 0.3 equivalents, based on 1 equivalent of the compound of Formula 5. The reaction of the compound of Formula 5 and the compound of Formula 8 is performed in an organic solvent such as N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, or dimethyl sulfoxide, preferably in N,N-dimethylformamide. can be performed. In addition, the reaction may be carried out at 60 to 100 ℃, preferably at about 110 ℃. In addition, the reaction, although different depending on the reaction temperature, may be carried out for 6 to 12 hours.
단계(c)의 반응, 즉 화학식 4의 화합물의 가수분해는 알칼리 금속 수산화물을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 알칼리 금속 수산화물은 예를 들어 KOH, NaOH, 및 LiOH으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 단계(c)의 가수분해는 물, 메탄올, 에탄올, N,N-디메틸포름아마이드 또는 이들의 혼합용매 중에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 메탄올 중에서 수행될 수 있다. 또한, 단계(c)의 가수분해는 예를 들어 실온에서 약 10시간 동안 수행될 수 있다.The reaction of step (c), ie, hydrolysis of the compound of formula 4, may be carried out using an alkali metal hydroxide. The alkali metal hydroxide may be, for example, at least one selected from the group consisting of KOH, NaOH, and LiOH. The hydrolysis of step (c) may be performed in water, methanol, ethanol, N,N-dimethylformamide or a mixed solvent thereof, preferably in methanol. In addition, the hydrolysis of step (c) may be carried out, for example, at room temperature for about 10 hours.
단계(d)의 반응, 즉 화학식 3의 화합물의 가수분해는 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 탄산염을 사용하여 산화제 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 알칼리 금속 수산화물은 예를 들어 KOH, NaOH, CsOH 및 LiOH로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 상기 알칼리 금속 탄산염은 K2CO3, Na2CO3, Li2CO3, KHCO3, NaHCO3, 및 LiHCO3로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 또한, 상기 산화제는 H2O2, NaClO, 및 H2SO5로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 단계(d)의 가수분해는 디메틸설폭사이드와 물의 혼합용매 중에서 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. The reaction of step (d), that is, the hydrolysis of the compound of formula 3, can be carried out in the presence of an oxidizing agent using an alkali metal hydroxide or alkali metal carbonate. The alkali metal hydroxide may be, for example, at least one selected from the group consisting of KOH, NaOH, CsOH and LiOH. The alkali metal carbonate may be one or more selected from the group consisting of K 2 CO 3 , Na 2 CO 3 , Li 2 CO 3 , KHCO 3 , NaHCO 3 , and LiHCO 3 . In addition, the oxidizing agent may be at least one selected from the group consisting of H 2 O 2 , NaClO, and H 2 SO 5 . The hydrolysis of step (d) may be performed in a mixed solvent of dimethyl sulfoxide and water, but is not limited thereto.
본 발명은 또한 상기한 제조방법에 사용되는 신규의 중간체를 제공한다. 즉, 본 발명의 일 태양에 따라, 하기 화학식 2의 화합물이 제공된다:The present invention also provides novel intermediates for use in the above-mentioned production methods. That is, according to one aspect of the present invention, there is provided a compound of formula (2):
<화학식 2><Formula 2>
본 발명의 다른 태양에 따라, 하기 화학식 3의 화합물이 제공된다:According to another aspect of the present invention, there is provided a compound of formula (3):
<화학식 3><Formula 3>
본 발명의 또다른 태양에 따라, 하기 화학식 4의 화합물이 제공된다:According to another aspect of the present invention, there is provided a compound of formula (4):
<화학식 4><Formula 4>
본 발명의 또다른 태양에 따라, 하기 화학식 5의 화합물이 제공된다:According to another aspect of the present invention, there is provided a compound of formula (5):
<화학식 5><Formula 5>
상기한 본 발명의 전체적인 제조방법의 일 예를 반응식으로 나타내면 하기 반응식 2와 같다.An example of the overall manufacturing method of the present invention described above is shown in Scheme 2 below.
<반응식 2><Scheme 2>
또한, 본 발명은, 하기 반응식 3에서와 같이, 화학식 4의 화합물에 대하여 니트로-치환된 페닐설포닐 모이어티의 제거 공정을 수행한 후, 가수분해 공정을 순차적으로 수행하여 실로도신을 제조하는 방법을 포함한다.In addition, the present invention, as in Scheme 3 below, after performing a process for removing a nitro-substituted phenylsulfonyl moiety with respect to the compound of Formula 4, and then sequentially performing a hydrolysis process to prepare silodosin includes
<반응식 3><Scheme 3>
상기 반응식 3의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물로부터 화학식 3a의 화합물로의 전환은 상기한 화학식 2의 화합물을 티올기-함유 마이젠하이머 복합체 형성제와 알칼리 금속 탄산염의 존재하에서 반응시키는 공정과 동일한 방법으로 수행될 수 있다. 또한, 상기 화학식 3a의 화합물로부터 화학식 2a의 화합물로의 전환은 상기한 화학식 4의 화합물을 알칼리 금속 수산화물의 존재하에서 가수분해하는 공정과 동일한 방법으로 수행될 수 있다. 또한, 상기 화학식 4의 화합물을 티올기-함유 마이젠하이머 복합체 형성제와 알칼리 금속 알콕사이드의 존재하에서 반응시킬 경우, 화학식 2a의 화합물로 직접 전환될 수 있다. 이때 니트로벤젠설폰기는 마이젠하이머 복합체를 형성하여 제거되며, 벤조일기는 트랜스에스테리피케이션이 일어나 알킬 벤조에이트로 제거된다. 또한, 상기 화학식 2a의 화합물로부터 실로도신으로의 전환은 상기한 화학식 3의 화합물을 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 탄산염으로, 산화제 존재하에서, 가수분해하는 공정과 동일한 방법으로 수행될 수 있다. In the preparation method of Scheme 3, the conversion from the compound of Formula 4 to the compound of Formula 3a includes a step of reacting the compound of Formula 2 with a thiol group-containing Meisenheimer complex forming agent in the presence of an alkali metal carbonate; It can be done in the same way. In addition, the conversion from the compound of Formula 3a to the compound of Formula 2a may be performed in the same manner as the process of hydrolyzing the compound of Formula 4 in the presence of an alkali metal hydroxide. In addition, when the compound of Formula 4 is reacted with a thiol group-containing Meissenheimer complex forming agent in the presence of an alkali metal alkoxide, it can be directly converted into the compound of Formula 2a. At this time, the nitrobenzenesulfone group is removed by forming a Meisenheimer complex, and the benzoyl group is removed as an alkyl benzoate through transesterification. In addition, the conversion of the compound of Formula 2a to silodosin may be performed in the same manner as the process of hydrolyzing the compound of Formula 3 with an alkali metal hydroxide or alkali metal carbonate in the presence of an oxidizing agent.
따라서, 일 태양에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 실로도신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다:Accordingly, in one aspect, the present invention provides a method for preparing silodosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the steps of:
(a) 하기 화학식 6의 화합물 또는 하기 화학식 6의 화합물의 타르타르산염을 하기 화학식 7의 화합물과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 얻는 단계;(a) reacting a compound of Formula 6 or a tartrate salt of a compound of Formula 6 with a compound of Formula 7 to obtain a compound of Formula 5;
(b) 상기 화학식 5의 화합물을 화학식 8의 화합물과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 얻는 단계;(b) reacting the compound of Formula 5 with a compound of Formula 8 to obtain a compound of Formula 4;
(c') (i) 상기 화학식 4의 화합물을 티올기-함유 마이젠하이머 복합체 형성제와 알칼리 금속 탄산염의 존재하에서 반응시켜 화학식 3a의 화합물을 얻고, 상기 화학식 3a의 화합물을 알칼리 금속 수산화물로 가수분해하여 화학식 2a의 화합물을 얻거나 혹은 (ii) 상기 화학식 4의 화합물을 티올기-함유 마이젠하이머 복합체 형성제와 알칼리 금속 알콕사이드의 존재하에서 반응시켜 화학식 2a의 화합물을 얻는 단계; 및 (c') (i) reacting the compound of Formula 4 with a thiol group-containing Meisenheimer complex forming agent in the presence of an alkali metal carbonate to obtain a compound of Formula 3a, and hydrolyzing the compound of Formula 3a to an alkali metal hydroxide to obtain a compound of Formula 2a or (ii) reacting the compound of Formula 4 with a thiol group-containing Meisenheimer complex forming agent in the presence of an alkali metal alkoxide to obtain a compound of Formula 2a; and
(d') 상기 화학식 2a의 화합물을 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 탄산염으로, 산화제 존재하에서, 가수분해하여 실로도신을 얻는 단계(d') hydrolyzing the compound of Formula 2a with an alkali metal hydroxide or alkali metal carbonate in the presence of an oxidizing agent to obtain silodosin
<화학식 2a><Formula 2a>
<화학식 3a><Formula 3a>
<화학식 4><Formula 4>
<화학식 5><Formula 5>
<화학식 6><Formula 6>
<화학식 7><Formula 7>
<화학식 8><Formula 8>
식 중, X는 수소 또는 할로겐이고, wherein X is hydrogen or halogen,
Y는 메탄설포닐, 4-톨루엔설포닐, 또는 Br이다.Y is methanesulfonyl, 4-toluenesulfonyl, or Br.
또한, 본 발명은, 하기 반응식 4에서와 같이, 화학식 3의 화합물에 대하여 니트로-치환된 페닐설포닐 모이어티의 제거 공정을 수행한 후, 가수분해 공정을 수행하여 실로도신을 제조하는 방법을 포함한다.In addition, the present invention includes a method for preparing silodosine by performing a hydrolysis process after performing a process for removing a nitro-substituted phenylsulfonyl moiety with respect to the compound of Formula 3, as shown in Scheme 4 below do.
<반응식 4><Scheme 4>
상기 반응식 4의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물로부터 화학식 2a의 화합물로의 전환은 상기한 화학식 2의 화합물을 티올기-함유 마이젠하이머 복합체 형성제(thiol group-containing agent for forming Meisenheimer complex)와 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 금속 알콕사이드의 존재하에서 반응시키는 공정과 동일한 방법으로 수행될 수 있다. 또한, 상기 화학식 2a의 화합물로부터 실로도신으로의 전환은 상기한 화학식 3의 화합물을 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 탄산염으로, 산화제 존재하에서, 가수분해하는 공정과 동일한 방법으로 수행될 수 있다. In the preparation method of Scheme 4, the conversion from the compound of Formula 3 to the compound of Formula 2a is performed by converting the compound of Formula 2 to a thiol group-containing agent for forming Meisenheimer complex. and the reaction in the presence of an alkali metal carbonate or alkali metal alkoxide may be carried out in the same manner as the process. In addition, the conversion of the compound of Formula 2a to silodosin may be performed in the same manner as the process of hydrolyzing the compound of Formula 3 with an alkali metal hydroxide or alkali metal carbonate in the presence of an oxidizing agent.
따라서, 다른 태양에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 실로도신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다:Accordingly, in another aspect, the present invention provides a method for preparing silodosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the steps of:
(a) 하기 화학식 6의 화합물 또는 하기 화학식 6의 화합물의 타르타르산염을 하기 화학식 7의 화합물과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 얻는 단계;(a) reacting a compound of Formula 6 or a tartrate salt of a compound of Formula 6 with a compound of Formula 7 to obtain a compound of Formula 5;
(b) 상기 화학식 5의 화합물을 화학식 8의 화합물과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 얻는 단계;(b) reacting the compound of Formula 5 with a compound of Formula 8 to obtain a compound of Formula 4;
(c) 상기 화학식 4의 화합물을 알칼리 금속 수산화물로 가수분해하여 화학식 3의 화합물을 얻는 단계; 및(c) hydrolyzing the compound of Formula 4 with an alkali metal hydroxide to obtain a compound of Formula 3; and
(d'') 상기 화학식 3의 화합물을 티올기-함유 마이젠하이머 복합체 형성제와 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 금속 알콕사이드의 존재하에서 반응시켜 화학식 2a의 화합물을 얻는 단계; 및(d'') reacting the compound of Formula 3 with a thiol group-containing Meisenheimer complex forming agent in the presence of an alkali metal carbonate or alkali metal alkoxide to obtain a compound of Formula 2a; and
(e'') 상기 화학식 2a의 화합물을 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 탄산염으로, 산화제 존재하에서, 가수분해하여 실로도신을 얻는 단계(e'') hydrolyzing the compound of Formula 2a with an alkali metal hydroxide or alkali metal carbonate in the presence of an oxidizing agent to obtain silodosin
<화학식 2a><Formula 2a>
<화학식 3><Formula 3>
<화학식 4><Formula 4>
<화학식 5><Formula 5>
<화학식 6><Formula 6>
<화학식 7><Formula 7>
<화학식 8><Formula 8>
식 중, X는 수소 또는 할로겐이고, wherein X is hydrogen or halogen,
Y는 메탄설포닐, 4-톨루엔설포닐, 또는 Br이다.Y is methanesulfonyl, 4-toluenesulfonyl, or Br.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail through examples. However, the following examples are intended to illustrate the present invention, and the scope of the present invention is not limited thereto.
실시예Example 1. N-[(2R)-1-[1-(3- 1. N-[(2R)-1-[1-(3- 벤조일옥시프로필benzoyloxypropyl )-7-)-7- 시아노인돌린Cyanoindolin -5-일]프로판-2-일]-2-니트로벤젠설폰아마이드(화학식 5의 화합물)의 제조 Preparation of-5-yl]propan-2-yl]-2-nitrobenzenesulfonamide (compound of formula 5)
(R)-1-(3-벤조일옥시프로필)-5-(2-아미노프로필)인돌린-7-카보나이트릴(1.415 g, 3.893 mmol)을 디클로로메탄 10 mL에 용해시킨 후, 트리에틸아민(0.759 mL, 5.450 mmol)을 약 10℃에서 적가하였다. 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드(0.949g, 4.282 mmol)을 디클로로메탄 10 mL에 녹인 용액을 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반한 후, 정제수(10 mL)을 가하고 디클로로메탄(10mL X2)으로 추출하였다. 유기층을 합하여, 무수 MgSO4를 가하여 30분 동안 교반 건조한 후 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 진공 건조하여 표제 화합물 2.134 g을 얻었다. (수율: 99.95%, HPLC 순도: 98.71%)(R)-1-(3-benzoyloxypropyl)-5-(2-aminopropyl)indoline-7-carbonitrile (1.415 g, 3.893 mmol) was dissolved in 10 mL of dichloromethane, followed by triethylamine ( 0.759 mL, 5.450 mmol) was added dropwise at about 10°C. A solution of 2-nitrobenzenesulfonyl chloride (0.949 g, 4.282 mmol) in 10 mL of dichloromethane was added dropwise to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours, purified water (10 mL) was added, and the mixture was extracted with dichloromethane (10 mL X2). The organic layers were combined, anhydrous MgSO 4 was added, stirred and dried for 30 minutes, and then filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and dried in vacuo to obtain 2.134 g of the title compound. (Yield: 99.95%, HPLC purity: 98.71%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, 3H), 2.16 (m, 2H), 2.60(dd, 2H), 2.90(t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.70(m, 1H), 3.73(t, 2H), 4.50(t, 2H), 5.21(d, 1H), 6.72-8.10(m, 11H) 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.24 (d, 3H), 2.16 (m, 2H), 2.60 (dd, 2H), 2.90 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.70 (m) , 1H), 3.73 (t, 2H), 4.50 (t, 2H), 5.21 (d, 1H), 6.72-8.10 (m, 11H)
실시예Example 2. N-[(2R)-1-[1-(3- 2. N-[(2R)-1-[1-(3- 벤조일옥시프로필benzoyloxypropyl )-7-)-7- 시아노인돌린Cyanoindolin -5-일]프로판-2-일]-2-니트로벤젠설폰아마이드(화학식 5의 화합물)의 제조 Preparation of-5-yl]propan-2-yl]-2-nitrobenzenesulfonamide (compound of formula 5)
(R)-1-(3-벤조일옥시프로필)-5-(2-아미노프로필)인돌린-7-카보나이트릴 타르타르산염(32.9 g, 64 mmol)을 정제수(65 mL) 및 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(28.6 mL, 205 mmol)을 용해시켰다. 반응 혼합물을 5℃ 이하로 냉각하고, 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드(18 g, 81.4 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄(100 mL X2)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 정제수, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여액을 농축한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트(100mL)로 재결정하여 표제 화합물 34.46 g을 얻었다. (수율: 98.06%, HPLC 순도: 98.71%) (R)-1-(3-benzoyloxypropyl)-5-(2-aminopropyl)indoline-7-carbonitrile tartrate (32.9 g, 64 mmol) was dissolved in purified water (65 mL) and tetrahydrofuran (20 mL) and triethylamine (28.6 mL, 205 mmol). The reaction mixture was cooled to below 5° C. and 2-nitrobenzenesulfonyl chloride (18 g, 81.4 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 10 hours, then extracted with dichloromethane (100 mL X2). The organic layers were combined, washed with purified water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent was removed by filtration, the filtrate was concentrated, and the residue was recrystallized from ethyl acetate (100 mL) to obtain 34.46 g of the title compound. (Yield: 98.06%, HPLC purity: 98.71%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, 3H), 2.16 (m, 2H), 2.60(dd, 2H), 2.90(t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.70(m, 1H), 3.73(t, 2H), 4.50(t, 2H), 5.21(d, 1H), 6.72-8.10(m, 11H) 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.24 (d, 3H), 2.16 (m, 2H), 2.60 (dd, 2H), 2.90 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.70 (m) , 1H), 3.73 (t, 2H), 4.50 (t, 2H), 5.21 (d, 1H), 6.72-8.10 (m, 11H)
실시예Example 3. N-[(2R)-1-[1-(3- 3. N-[(2R)-1-[1-(3- 벤조일옥시프로필benzoyloxypropyl )-7-)-7- 시아노인돌린Cyanoindolin -5-일]프로판-2-일]-4-니트로벤젠설폰아마이드(화학식 5의 화합물)의 제조 Preparation of-5-yl]propan-2-yl]-4-nitrobenzenesulfonamide (compound of formula 5)
(R)-1-(3-벤조일옥시프로필)-5-(2-아미노프로필)인돌린-7-카보나이트릴 타르타르산염(32.9 g, 64 mmol)을 정제수(65 mL) 및 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(28.6 mL, 205 mmol)을 용해시켰다. 반응 혼합물을 5℃ 이하로 냉각하고, 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드(18 g, 81.4 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄(100 mL X2)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 정제수, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여액을 감압 농축하고 진공 건조하여 폼 형태의 표제 화합물 34.54 g을 얻었다. (수율: 98.3%, HPLC 순도: 98.72%)(R)-1-(3-benzoyloxypropyl)-5-(2-aminopropyl)indoline-7-carbonitrile tartrate (32.9 g, 64 mmol) was dissolved in purified water (65 mL) and tetrahydrofuran (20 mL) and triethylamine (28.6 mL, 205 mmol). The reaction mixture was cooled to below 5° C. and 4-nitrobenzenesulfonyl chloride (18 g, 81.4 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 10 hours, then extracted with dichloromethane (100 mL X2). The organic layers were combined, washed with purified water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure and dried in vacuo to obtain 34.54 g of the title compound in the form of a foam. (Yield: 98.3%, HPLC purity: 98.72%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, 3H), 2.16 (m, 2H), 2.2(dd, 2H), 2.87(m, 2H), 3.53(m, 1H), 3.58 (t, 2H), 3.73(m, 2H), 4.46(d, 1H), 4.49(t, 2H), 6.74-8.29(m, 11H) 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.24 (d, 3H), 2.16 (m, 2H), 2.2 (dd, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.58 (t , 2H), 3.73 (m, 2H), 4.46 (d, 1H), 4.49 (t, 2H), 6.74-8.29 (m, 11H)
실시예Example 4. N-[(2R)-1-[1-(3-벤조일옥시프로필)-7-시아노인돌린-5-일]프로판-2-일]-N-[2-[2-[2,2,2-트리플루오로에톡시]페녹실에틸]-2-니트로벤젠설폰아마이드(화학식 4의 화합물)의 제조 4. N-[(2R)-1-[1-(3-benzoyloxypropyl)-7-cyanoindolin-5-yl]propan-2-yl]-N-[2-[2-[2, Preparation of 2,2-trifluoroethoxy]phenoxylethyl]-2-nitrobenzenesulfonamide (compound of formula 4)
실시예 1에서 제조된 N-[(2R)-1-[1-(3-벤조일옥시프로필)-7-시아노인돌린-5-일]프로판-2-일]-2-니트로벤젠설폰아마이드(화학식 5의 화합물)(0.40g, 0.729 mmol)을 디메틸포름아마이드(4 mL)에 용해시킨 후, 탄산칼륨(0.302g, 2.187mmol)과 요오드화나트륨(0.033g, 0.218mmol)을 가하였다. 반응 혼합물에 2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸 메탄설포네이트(0.275g, 0.875mmol)을 가한 후, 약 80℃로 가온하고, 동일한 온도에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디클로로메탄(5 ml) 및 정제수(10 mL)을 가하고 유기층을 분리하였다. 남아 있는 수층을 디클로로메탄(10 ml X2)으로 추출하였다. 유기층을 합하여, 무수 MgSO4를 가하여 30분 동안 교반하여 건조한 후 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 진공 건조하여 표제 화합물 0.532g을 얻었다. (수율: 95.2%, HPLC 순도: 98.86%) N-[(2R)-1-[1-(3-benzoyloxypropyl)-7-cyanoindolin-5-yl]propan-2-yl]-2-nitrobenzenesulfonamide prepared in Example 1 ( Compound of Formula 5) (0.40 g, 0.729 mmol) was dissolved in dimethylformamide (4 mL), and potassium carbonate (0.302 g, 2.187 mmol) and sodium iodide (0.033 g, 0.218 mmol) were added thereto. After adding 2-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy]ethyl methanesulfonate (0.275 g, 0.875 mmol) to the reaction mixture, the mixture was warmed to about 80° C. and heated to about 10° C. at the same temperature. stirred for hours. Dichloromethane (5 ml) and purified water (10 mL) were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The remaining aqueous layer was extracted with dichloromethane (10 ml X2). The organic layers were combined, anhydrous MgSO 4 was added, stirred for 30 minutes, dried, and then filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and dried in vacuo to obtain 0.532 g of the title compound. (Yield: 95.2%, HPLC purity: 98.86%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, 3H), 2.18 (m, 2H), 2.71(dd, 2H), 2.93(t, 2H), 3.59(t, 2H), 3.73-3.86 (m, 4H), 4.06(m, 1H), 4.23(t, 2H), 4.41(dd, 2H), 4.49(t, 2H), 6.80-8.10(m, 15H) 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.24 (d, 3H), 2.18 (m, 2H), 2.71 (dd, 2H), 2.93 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.73-3.86 (m, 4H), 4.06 (m, 1H), 4.23 (t, 2H), 4.41 (dd, 2H), 4.49 (t, 2H), 6.80-8.10 (m, 15H)
실시예Example 5. N-[(2R)-1-[1-(3-벤조일옥시프로필)-7-시아노인돌린-5-일]프로판-2-일]-N-[2-[2-[2,2,2-트리플루오로에톡시]페녹실에틸]-2-니트로벤젠설폰아마이드(화학식 4의 화합물)의 제조 5. N-[(2R)-1-[1-(3-benzoyloxypropyl)-7-cyanoindolin-5-yl]propan-2-yl]-N-[2-[2-[2, Preparation of 2,2-trifluoroethoxy]phenoxylethyl]-2-nitrobenzenesulfonamide (compound of formula 4)
실시예 2에서 제조된 N-[(2R)-1-[1-(3-벤조일옥시프로필)-7-시아노인돌린-5-일]프로판-2-일]-2-니트로벤젠설폰아마이드(화학식 5의 화합물)(32g, 58.3 mmol)을 디메틸포름아마이드(150 mL)에 용해시킨 후, 탄산칼륨(9.7 g, 1.2당량)을 가하였다. 반응 혼합물에 2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸 메탄설포네이트(22 g, 1.2당량)을 가한 후, 약 110℃로 가온하고, 동일한 온도에서 10시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물에 정제수(300 mL)을 가하고 디클로로메탄(100 ml X2)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 물 및 포화식염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 30분 동안 건조한 후, 여과하였다. 여액을 농축하고 잔사를 MeOH(100 mL)로 재결정하여 표제 화합물 42.13 g을 얻었다. (수율: 94.2%, HPLC 순도: 98.86%)N-[(2R)-1-[1-(3-benzoyloxypropyl)-7-cyanoindolin-5-yl]propan-2-yl]-2-nitrobenzenesulfonamide prepared in Example 2 ( The compound of Formula 5) (32 g, 58.3 mmol) was dissolved in dimethylformamide (150 mL), and potassium carbonate (9.7 g, 1.2 eq.) was added thereto. To the reaction mixture was added 2-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy]ethyl methanesulfonate (22 g, 1.2 equivalents), then warmed to about 110° C., and heated to 10° C. at the same temperature. stirred for hours. After cooling to room temperature, purified water (300 mL) was added to the reaction mixture, followed by extraction with dichloromethane (100 ml X2). The combined organic layers were washed with water and saturated brine, dried over anhydrous MgSO 4 for 30 minutes, and filtered. The filtrate was concentrated, and the residue was recrystallized from MeOH (100 mL) to obtain 42.13 g of the title compound. (Yield: 94.2%, HPLC purity: 98.86%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, 3H), 2.18 (m, 2H), 2.71(dd, 2H), 2.93(t, 2H), 3.59(t, 2H), 3.73-3.86 (m, 4H), 4.06(m, 1H), 4.23(t, 2H), 4.41(dd, 2H), 4.49(t, 2H), 6.80-8.10(m, 15H) 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.24 (d, 3H), 2.18 (m, 2H), 2.71 (dd, 2H), 2.93 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.73-3.86 (m, 4H), 4.06 (m, 1H), 4.23 (t, 2H), 4.41 (dd, 2H), 4.49 (t, 2H), 6.80-8.10 (m, 15H)
실시예Example 6. N-[(2R)-1-[1-(3-벤조일옥시프로필)-7-시아노인돌린-5-일]프로판-2-일]-N-[2-[2-[2,2,2-트리플루오로에톡시]페녹실에틸]-4-니트로벤젠설폰아마이드(화학식 4의 화합물)의 제조 6. N-[(2R)-1-[1-(3-benzoyloxypropyl)-7-cyanoindolin-5-yl]propan-2-yl]-N-[2-[2-[2, Preparation of 2,2-trifluoroethoxy]phenoxylethyl]-4-nitrobenzenesulfonamide (compound of formula 4)
실시예 3에서 제조된 폼 형태의 N-[(2R)-1-[1-(3-벤조일옥시프로필)-7-시아노인돌린-5-일]프로판-2-일]-2-니트로벤젠설폰아마이드(화학식 5의 화합물)(32g, 58.3 mmol)을 디메틸포름아마이드(150 mL)에 용해시킨 후, 탄산칼륨(9.7 g, 1.2당량)을 가하였다. 반응 혼합물에 2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸 메탄설포네이트(22 g, 1.2당량)을 가한 후, 약 110℃로 가온하고, 동일한 온도에서 10시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물에 정제수(300 mL)을 가하고 디클로로메탄(100 ml X2)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 물 및 포화식염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 30분 동안 건조한 후, 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 진공 건조하여 폼 형태의 표제 화합물 43.53 g을 얻었다. (수율: 97.3%, HPLC 순도: 96.71%)N-[(2R)-1-[1-(3-benzoyloxypropyl)-7-cyanoindolin-5-yl]propan-2-yl]-2-nitrobenzene in the form of foam prepared in Example 3 Sulfonamide (compound of formula 5) (32 g, 58.3 mmol) was dissolved in dimethylformamide (150 mL), and potassium carbonate (9.7 g, 1.2 eq.) was added thereto. To the reaction mixture was added 2-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy]ethyl methanesulfonate (22 g, 1.2 equivalents), then warmed to about 110° C., and heated to 10° C. at the same temperature. stirred for hours. After cooling to room temperature, purified water (300 mL) was added to the reaction mixture, followed by extraction with dichloromethane (100 ml X2). The combined organic layers were washed with water and saturated brine, dried over anhydrous MgSO 4 for 30 minutes, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and dried in vacuo to obtain 43.53 g of the title compound in the form of a foam. (Yield: 97.3%, HPLC purity: 96.71%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.18 (d, 3H), 2.17 (m, 2H), 2.71(dd, 2H), 2.94(t, 2H), 3.60(t, 2H), 3.68(t, 2H), 3.75(t, 2H), 4.09(m, 1H), 4.24(t, 2H), 4.37(dd, 2H), 4.49(t, 2H), 6.85-8.23(m, 15H) 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.18 (d, 3H), 2.17 (m, 2H), 2.71 (dd, 2H), 2.94 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.68 (t) , 2H), 3.75 (t, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.24 (t, 2H), 4.37 (dd, 2H), 4.49 (t, 2H), 6.85-8.23 (m, 15H)
실시예Example 7. N-[(2R)-1-[1-(3-히드록시프로필)-7-시아노인돌린-5-일]프로판-2-일]-N-[2-[2-[2,2,2-트리플루오로에톡시]페녹실에틸]-2-니트로벤젠설폰아마이드(화학식 3의 화합물)의 제조 7. N-[(2R)-1-[1-(3-hydroxypropyl)-7-cyanoindolin-5-yl]propan-2-yl]-N-[2-[2-[2, Preparation of 2,2-trifluoroethoxy]phenoxylethyl]-2-nitrobenzenesulfonamide (compound of formula 3)
실시예 5에서 제조된 N-[(2R)-1-[1-(3-벤조일옥시프로필)-7-시아노인돌린-5-일]프로판-2-일]-N-[2-[2-[2,2,2-트리플루오로에톡시]페녹실에틸]-2-니트로벤젠설폰아마이드(화학식 4의 화합물)(40 g, 52.16 mmol)를, 수산화나트륨(2.5 g, 1.2 당량)을 메탄올 400 mL에 용해시킨 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 약 50℃까지 서서히 가온한 다음, 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압농축하여 반으로 줄이고 에탄올 (100mL)를 가하여 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 황색 결정을 여과 분리하여 진공 건조하여 표제 화합물 29.63 g을 얻었다. (수율: 85.73%, HPLC 순도: 98.93%) N-[(2R)-1-[1-(3-benzoyloxypropyl)-7-cyanoindolin-5-yl]propan-2-yl]-N-[2-[2 prepared in Example 5] -[2,2,2-trifluoroethoxy]phenoxylethyl]-2-nitrobenzenesulfonamide (compound of formula 4) (40 g, 52.16 mmol), sodium hydroxide (2.5 g, 1.2 equiv) It was added to a solution dissolved in 400 mL of methanol. The reaction mixture was slowly warmed to about 50° C. and then stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure, reduced in half, and ethanol (100 mL) was added, followed by stirring at 0° C. for 2 hours. The resulting yellow crystals were separated by filtration and dried under vacuum to obtain 29.63 g of the title compound. (Yield: 85.73%, HPLC purity: 98.93%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, 3H), 1.94 (m, 2H), 2.75(dd, 2H), 2.94(t, 2H), 3.59(t, 2H), 3.68(t, 2H), 3.72-3.87 (m, 2H), 3.86(t, 2H), 4.07(m, 1H), 4.23(t, 2H), 4.40(dd, 2H), 6.70-8.04(m, 10H) 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.24 (d, 3H), 1.94 (m, 2H), 2.75 (dd, 2H), 2.94 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.68 (t) , 2H), 3.72-3.87 (m, 2H), 3.86 (t, 2H), 4.07 (m, 1H), 4.23 (t, 2H), 4.40 (dd, 2H), 6.70-8.04 (m, 10H)
실시예Example 8. N-[(2R)-1-[1-(3-히드록시프로필)-7-시아노인돌린-5-일]프로판-2-일]-N-[2-[2-[2,2,2-트리플루오로에톡시]페녹실에틸]-4-니트로벤젠설폰아마이드(화학식 3의 화합물)의 제조 8. N-[(2R)-1-[1-(3-hydroxypropyl)-7-cyanoindolin-5-yl]propan-2-yl]-N-[2-[2-[2, Preparation of 2,2-trifluoroethoxy]phenoxylethyl]-4-nitrobenzenesulfonamide (compound of formula 3)
실시예 6에서 제조된 폼 형태의 N-[(2R)-1-[1-(3-벤조일옥시프로필)-7-시아노인돌린-5-일]프로판-2-일]-N-[2-[2-[2,2,2-트리플루오로에톡시]페녹실에틸]-2-니트로벤젠설폰아마이드(화학식 4의 화합물)(40 g, 52.16 mmol)를, 수산화나트륨(2.5 g, 1.2 당량)을 메탄올 400 mL에 용해시킨 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 약 50℃까지 서서히 가온한 다음, 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후 감압 농축하고, 디클로로메탄(300 mL)를 가하여 용해시켰다. 반응 혼합물을 정제수 및 포화식염수로 세척하고 MgSO4를 가하여 건조하였다. 여과하고 여액을 감압 농축하고 진공 건조하여 폼 형태의 표제 화합물 32.04 g을 얻었다. (수율: 92.71%, HPLC 순도: 96.68%)N-[(2R)-1-[1-(3-benzoyloxypropyl)-7-cyanoindolin-5-yl]propan-2-yl]-N-[2 in the form of foam prepared in Example 6 -[2-[2,2,2-trifluoroethoxy]phenoxylethyl]-2-nitrobenzenesulfonamide (compound of formula 4) (40 g, 52.16 mmol), sodium hydroxide (2.5 g, 1.2 equivalent) was added to a solution dissolved in 400 mL of methanol. The reaction mixture was slowly warmed to about 50° C. and then stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure, and dissolved by adding dichloromethane (300 mL). The reaction mixture was washed with purified water and saturated brine, and MgSO 4 was added thereto and dried. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure and dried in vacuo to obtain 32.04 g of the title compound in the form of a foam. (Yield: 92.71%, HPLC purity: 96.68%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19(d, 3H), 1.94(m, 2H), 2.71(dd, 2H), 2.92(t, 2H), 3.59(t, 2H), 3.68(t, 2H), 3.69(t, 2H), 3.83(t, 2H), 4.09(m, 1H), 4.24(t, 2H), 4.37(dd, 2H), 6.85-8.23(m, 15H) 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.19(d, 3H), 1.94(m, 2H), 2.71(dd, 2H), 2.92(t, 2H), 3.59(t, 2H), 3.68(t) , 2H), 3.69 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.24 (t, 2H), 4.37 (dd, 2H), 6.85-8.23 (m, 15H)
실시예Example 9. N-[(2R)-1-[1-(3-히드록시프로필)-7-카바모일-인돌린-5-일]프로판-2-일]-N-[2-[2-[2,2,2-트리플루오로에톡시]페녹실에틸]-2-니트로벤젠설폰아마이드(화학식 2의 화합물)의 제조 9. N-[(2R)-1-[1-(3-hydroxypropyl)-7-carbamoyl-indolin-5-yl]propan-2-yl]-N-[2-[2-[ Preparation of 2,2,2-trifluoroethoxy]phenoxylethyl]-2-nitrobenzenesulfonamide (compound of formula 2)
실시예 7에서 제조된 N-[(2R)-1-[1-(3-히드록시프로필)-7-시아노인돌린-5-일]프로판-2-일]-N-[2-[2-[2,2,2-트리플루오로에톡시]페녹실에틸]-2-니트로벤젠설폰아마이드(화학식 3의 화합물)(0.30 g, 0.452mmole)을 디메틸설폭사이드 3 ml에 용해시킨 후, 5M 수산화나트륨 수용액(0.21 ml, 1.05 mmol)를 적가한 다음, 30% 과산화수소(0.126 ml, 1.233 mmol)를 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 소듐 설파이트(0.105 g, 0.833 mmol)를 물에 용해시켜 얻어진 용액을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(6 ml)로 3회 추출하였다. 얻어진 추출액을 합하여 황산마그네슘 상에서 30분 동안 건조한 후 여과하였다. 여액을 감압 농축하고, 진공 건조하여 표제 화합물 0.259 g을 얻었다. (수율: 84.36%, HPLC 순도: 97.11%)N-[(2R)-1-[1-(3-hydroxypropyl)-7-cyanoindolin-5-yl]propan-2-yl]-N-[2-[2 prepared in Example 7] -[2,2,2-trifluoroethoxy]phenoxylethyl]-2-nitrobenzenesulfonamide (compound of formula 3) (0.30 g, 0.452 mmole) was dissolved in 3 ml of dimethyl sulfoxide, 5M Aqueous sodium hydroxide solution (0.21 ml, 1.05 mmol) was added dropwise, and then 30% hydrogen peroxide (0.126 ml, 1.233 mmol) was slowly added dropwise. After the reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours, a solution obtained by dissolving sodium sulfite (0.105 g, 0.833 mmol) in water was slowly added dropwise. The reaction mixture was extracted 3 times with ethyl acetate (6 ml). The obtained extracts were combined, dried over magnesium sulfate for 30 minutes, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and dried in vacuo to obtain 0.259 g of the title compound. (Yield: 84.36%, HPLC purity: 97.11%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, 3H), 1.84 (m, 2H), 2.81(dd, 2H), 2.93(t, 2H), 3.23(t, 2H), 3.43(t, 2H), 3.79 (t, 4H), 4.15(m, 1H), 4.20(t, 2H), 4.40(dd, 2H), 6.90-8.00(m, 10H) 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.24 (d, 3H), 1.84 (m, 2H), 2.81 (dd, 2H), 2.93 (t, 2H), 3.23 (t, 2H), 3.43 (t) , 2H), 3.79 (t, 4H), 4.15 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 4.40 (dd, 2H), 6.90-8.00 (m, 10H)
실시예Example 10. N-[(2R)-1-[1-(3-히드록시프로필)-7-카바모일-인돌린-5-일]프로판-2-일]-N-[2-[2-[2,2,2-트리플루오로에톡시]페녹실에틸]-2-니트로벤젠설폰아마이드(화학식 2의 화합물)의 제조 10. N-[(2R)-1-[1-(3-hydroxypropyl)-7-carbamoyl-indolin-5-yl]propan-2-yl]-N-[2-[2-[ Preparation of 2,2,2-trifluoroethoxy]phenoxylethyl]-2-nitrobenzenesulfonamide (compound of formula 2)
실시예 7에서 제조된 N-[(2R)-1-[1-(3-히드록시프로필)-7-시아노인돌린-5-일]프로판-2-일]-N-[2-[2-[2,2,2-트리플루오로에톡시]페녹실에틸]-2-니트로벤젠설폰아마이드(화학식 3의 화합물)(23 g 34.7mmole)을 디메틸설폭사이드 50 ml에 용해시킨 후, 20℃ 이하로 냉각하였다. 반응 혼합물에 30% 과산화수소(12 ml, 2 당량)를 천천히 적가하였다. 동일한 온도에서 세슘 하이드록사이드(2 g, 0.2 당량)을 가하고 서서히 실온으로 하여, 2시간 동안 교반하였다. 5% 소듐 설파이트 수용액(100 mL)을 가하고 디클로로메탄(100mL X2)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 물 및 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 여액을 감압 농축하고 진공 건조하여 폼 형태의 표제의 화합물 23.31 g을 얻었다. (수율: 98.7%%, HPLC 순도: 97.11%)N-[(2R)-1-[1-(3-hydroxypropyl)-7-cyanoindolin-5-yl]propan-2-yl]-N-[2-[2 prepared in Example 7] -[2,2,2-trifluoroethoxy]phenoxylethyl]-2-nitrobenzenesulfonamide (compound of formula 3) (23 g 34.7 mmole) was dissolved in 50 ml of dimethyl sulfoxide, and then at 20° C. It cooled to below. To the reaction mixture was slowly added dropwise 30% hydrogen peroxide (12 ml, 2 eq). Cesium hydroxide (2 g, 0.2 eq.) was added at the same temperature, and the mixture was slowly brought to room temperature, followed by stirring for 2 hours. A 5% aqueous sodium sulfite solution (100 mL) was added, followed by extraction with dichloromethane (100 mL X2). The combined organic layers were washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure and dried in vacuo to obtain 23.31 g of the title compound in the form of a foam. (Yield: 98.7%%, HPLC purity: 97.11%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, 3H), 1.84 (m, 2H), 2.81(dd, 2H), 2.93(t, 2H), 3.23(t, 2H), 3.43(t, 2H), 3.79 (t, 4H), 4.15(m, 1H), 4.20(t, 2H), 4.40(dd, 2H), 6.90-8.00(m, 10H) 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.24 (d, 3H), 1.84 (m, 2H), 2.81 (dd, 2H), 2.93 (t, 2H), 3.23 (t, 2H), 3.43 (t) , 2H), 3.79 (t, 4H), 4.15 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 4.40 (dd, 2H), 6.90-8.00 (m, 10H)
실시예Example 11. N-[(2R)-1-[1-(3-히드록시프로필)-7-카바모일-인돌린-5-일]프로판-2-일]-N-[2-[2-[2,2,2-트리플루오로에톡시]페녹실에틸]-4-니트로벤젠설폰아마이드(화학식 2의 화합물)의 제조 11. N-[(2R)-1-[1-(3-hydroxypropyl)-7-carbamoyl-indolin-5-yl]propan-2-yl]-N-[2-[2-[ Preparation of 2,2,2-trifluoroethoxy]phenoxylethyl]-4-nitrobenzenesulfonamide (compound of formula 2)
실시예 8에서 제조된 폼 형태의 N-[(2R)-1-[1-(3-히드록시프로필)-7-시아노인돌린-5-일]프로판-2-일]-N-[2-[2-[2,2,2-트리플루오로에톡시]페녹실에틸]-4-니트로벤젠설폰아마이드(화학식 3의 화합물)(23 g 34.7mmole)을 디메틸설폭사이드 50 ml에 용해시킨 후, 20℃ 이하로 냉각하였다. 반응 혼합물에 30% 과산화수소(12 ml, 2 당량)를 천천히 적가하였다. 동일한 온도에서 세슘 하이드록사이드(2 g, 0.2 당량)을 가하고 서서히 실온으로 하여, 2시간 동안 교반하였다. 5% 소듐 설파이트 수용액(100 mL)을 가하고 디클로로메탄(100mL X2)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 물 및 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 여액을 감압 농축하고 진공 건조하여 폼 형태의 표제의 화합물 23.22 g을 얻었다. (수율: 98.3%%, HPLC 순도: 95.11%)N-[(2R)-1-[1-(3-hydroxypropyl)-7-cyanoindolin-5-yl]propan-2-yl]-N-[2 in the form of foam prepared in Example 8 -[2-[2,2,2-trifluoroethoxy]phenoxylethyl]-4-nitrobenzenesulfonamide (compound of formula 3) (23 g 34.7 mmole) was dissolved in 50 ml of dimethyl sulfoxide , cooled to 20 °C or less. To the reaction mixture was slowly added dropwise 30% hydrogen peroxide (12 ml, 2 eq). Cesium hydroxide (2 g, 0.2 eq.) was added at the same temperature, and the mixture was slowly brought to room temperature, followed by stirring for 2 hours. A 5% aqueous sodium sulfite solution (100 mL) was added, followed by extraction with dichloromethane (100 mL X2). The combined organic layers were washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure and dried in vacuo to obtain 23.22 g of the title compound in the form of a foam. (Yield: 98.3%%, HPLC purity: 95.11%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21(d, 3H), 1.83(m, 2H), 2.75(dd, 2H), 2.95(t, 2H), 3.23(t, 2H), 3.52(t, 2H), 3.63(t, 2H), 3.62-3.72(m, 1H), 4.15(m, 4H), 4.34(dd, 2H), 6.85-8.22(m, 15H) 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.21 (d, 3H), 1.83 (m, 2H), 2.75 (dd, 2H), 2.95 (t, 2H), 3.23 (t, 2H), 3.52 (t) , 2H), 3.63 (t, 2H), 3.62-3.72 (m, 1H), 4.15 (m, 4H), 4.34 (dd, 2H), 6.85-8.22 (m, 15H)
실시예Example 12. 1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2- 12. 1-(3-Hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-) 트리플루오로에톡시trifluoroethoxy )페녹시]에틸]아미노]프로필]인돌린-7-카르복사미드(화학식 1의 화합물, ) phenoxy] ethyl] amino] propyl] indoline-7-carboxamide (a compound of formula 1, 실로도신silodosin )의 제조) manufacturing
실시예 10에서 제조된 N-[(2R)-1-[1-(3-히드록시프로필)-7-카바모일-인돌린-5-일]프로판-2-일]-N-[2-[2-[2,2,2-트리플루오로에톡시]페녹실에틸]-2-니트로벤젠설폰아마이드(화학식 2의 화합물)(23.3 g, 34.2 mmole)을 디메틸포름아마이드(100 mL)에 용해시키고, 질소기류하에서 1-도데칸티올(6.83 mL, 1.2 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 30% 소디움메톡사이드 메탄올 용액(9.63 mL, 1.5 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고 정제수(50 mL)를 천천히 가하고, 디클로로메탄(100 mL X2)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 물 및 포화식염수로 세척하였다. 유기층을 1N-HCl(30 mL X2)로 추출하고, 합친 수층을 디클로로메탄(50mL X2)으로 세척하였다. 수층을 다시 1N 탄산칼륨 수용액을 가하여 pH 9 이상으로 조절하고, 디클로로메탄(100 mL X2)으로 추출하였다. 추출액을 합하여 정제수 및 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘을 가하여 30분 동안 건조한 후 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트로 재결정하고, 진공 건조하여 표제 화합물 16.21 g을 얻었다. (수율: 95.57%, HPLC 순도: 99.95%)N-[(2R)-1-[1-(3-hydroxypropyl)-7-carbamoyl-indolin-5-yl]propan-2-yl]-N-[2- prepared in Example 10 [2-[2,2,2-trifluoroethoxy]phenoxylethyl]-2-nitrobenzenesulfonamide (compound of formula 2) (23.3 g, 34.2 mmole) was dissolved in dimethylformamide (100 mL) and 1-dodecanthiol (6.83 mL, 1.2 eq) was added under a nitrogen stream. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 min, and 30% sodium methoxide solution in methanol (9.63 mL, 1.5 eq) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, purified water (50 mL) was slowly added, and the mixture was extracted with dichloromethane (100 mL X2). The organic layers were combined and washed with water and saturated brine. The organic layer was extracted with 1N-HCl (30 mL X2), and the combined aqueous layer was washed with dichloromethane (50 mL X2). The aqueous layer was again adjusted to pH 9 or higher by adding 1N aqueous potassium carbonate solution, and extracted with dichloromethane (100 mL X2). The combined extracts were washed with purified water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate for 30 minutes, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ethyl acetate and dried in vacuo to obtain 16.21 g of the title compound. (Yield: 95.57%, HPLC purity: 99.95%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.09(d, 3H), 1.82(m, 2H), 2.61(dd, 2H), 2.90-3.10(m, 6H), 3.20(t, 2H,), 3.43 (t, 4H), 3.70(t, 2H), 4.06-4.16(m, 2H), 4.31(dd, 2H), 6.68(br, 3H), 6.90-7.18(m, 6H) 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.09(d, 3H), 1.82(m, 2H), 2.61(dd, 2H), 2.90-3.10(m, 6H), 3.20(t, 2H,), 3.43 (t, 4H), 3.70 (t, 2H), 4.06-4.16 (m, 2H), 4.31 (dd, 2H), 6.68 (br, 3H), 6.90-7.18 (m, 6H)
실시예Example 13. 1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2- 13. 1-(3-Hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-) 트리플루오로에톡시trifluoroethoxy )페녹시]에틸]아미노]프로필]인돌린-7-카르복사미드(화학식 1의 화합물, ) phenoxy] ethyl] amino] propyl] indoline-7-carboxamide (a compound of formula 1, 실로도신silodosin )의 제조) manufacturing
실시예 11에서 제조된 폼 형태의 N-[(2R)-1-[1-(3-히드록시프로필)-7-카바모일-인돌린-5-일]프로판-2-일]-N-[2-[2-[2,2,2-트리플루오로에톡시]페녹실에틸]-4-니트로벤젠설폰아마이드(화학식 2의 화합물)(23.3 g, 34.2 mmole)을 디메틸포름아마이드(100 mL)에 용해시키고, 질소기류하에서 1-도데칸티올(6.83 mL, 1.2 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 30% 소디움메톡사이드 메탄올 용액(9.63 mL, 1.5 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고 정제수(50 mL)를 천천히 가하고, 디클로로메탄(100 mL X2)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 물 및 포화식염수로 세척하였다. 유기층을 1N-HCl(30 mL X2)로 추출하고, 합친 수층을 디클로로메탄(50mL X2)으로 세척하였다. 수층을 다시 1N 탄산칼륨 수용액을 가하여 pH 9 이상으로 조절하고, 디클로로메탄(100 mL X2)으로 추출하였다. 추출액을 합하여 정제수 및 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘을 가하여 30분 동안 건조한 후 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트로 재결정하고, 진공 건조하여 표제 화합물 16.10 g을 얻었다. (수율: 94.92%, HPLC 순도: 99.91%)N-[(2R)-1-[1-(3-hydroxypropyl)-7-carbamoyl-indolin-5-yl]propan-2-yl]-N- in the form of foam prepared in Example 11 [2-[2-[2,2,2-trifluoroethoxy]phenoxylethyl]-4-nitrobenzenesulfonamide (compound of formula 2) (23.3 g, 34.2 mmole) was mixed with dimethylformamide (100 mL ), and 1-dodecanthiol (6.83 mL, 1.2 equivalents) was added under a nitrogen stream. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 min, and 30% sodium methoxide solution in methanol (9.63 mL, 1.5 eq) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, purified water (50 mL) was slowly added, and the mixture was extracted with dichloromethane (100 mL X2). The organic layers were combined and washed with water and saturated brine. The organic layer was extracted with 1N-HCl (30 mL X2), and the combined aqueous layer was washed with dichloromethane (50 mL X2). The aqueous layer was again adjusted to pH 9 or higher by adding 1N aqueous potassium carbonate solution, and extracted with dichloromethane (100 mL X2). The combined extracts were washed with purified water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate for 30 minutes, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ethyl acetate and dried in vacuo to obtain 16.10 g of the title compound. (Yield: 94.92%, HPLC purity: 99.91%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.09(d, 3H), 1.82(m, 2H), 2.61(dd, 2H), 2.90-3.10(m, 6H), 3.20(t, 2H,), 3.43 (t, 4H), 3.70(t, 2H), 4.06-4.16(m, 2H), 4.31(dd, 2H), 6.68(br, 3H), 6.90-7.18(m, 6H) 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.09(d, 3H), 1.82(m, 2H), 2.61(dd, 2H), 2.90-3.10(m, 6H), 3.20(t, 2H,), 3.43 (t, 4H), 3.70 (t, 2H), 4.06-4.16 (m, 2H), 4.31 (dd, 2H), 6.68 (br, 3H), 6.90-7.18 (m, 6H)
실시예Example 14. 1-(3- 14. 1-(3- 벤조일옥시프로필benzoyloxypropyl )-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-) 트리플루오로trifluoro -에톡시)페녹시]에틸]아미노프로필]인돌린-7-카르보니트릴 (화학식 3a의 화합물) 옥살산염의 제조Preparation of -ethoxy)phenoxy]ethyl]aminopropyl]indoline-7-carbonitrile (compound of formula 3a) oxalate
실시예 5에서 제조한 N-[(2R)-1-[1-(3-벤조일옥시프로필)-7-시아노인돌린-5-일]프로판-2-일]-N-[2-[2-[2,2,2-트리플루오로에톡시]페녹실에틸]-2-니트로벤젠설폰아마이드(화학식 4의 화합물)(1.0 g, 1.304 mmol)을 디메틸포름아마이드 3 mL에 용해하였다. 반응 혼합물에 탄산칼륨(0.54 g, 3.912mmol)과 티오페놀(0.16ml, 1.565mmol)을 가하고 실온에서 7.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 정제수(8.0 ml)를 가하고 디클로로메탄(10 mL X2)로 추출하였다. 합한 유기층을 정제수 및 포화식염수로 세척하였다. 유기층에 황산마그네슘을 가하여 건조하고 여과하였다. 옥살산(120 mg, 1당량) 및 에틸 아세테이트(10 mL)를 가하고, 디클로로메탄을 감압 농축하여 서서히 제거하였다. 생성된 백색 고체를 여과하여 분리하고 진공 건조하여 표제 화합물 0.589 g을 얻었다. (수율: 67.28%, 순도: 96.814%)N-[(2R)-1-[1-(3-benzoyloxypropyl)-7-cyanoindolin-5-yl]propan-2-yl]-N-[2-[2 prepared in Example 5] -[2,2,2-trifluoroethoxy]phenoxylethyl]-2-nitrobenzenesulfonamide (compound of formula 4) (1.0 g, 1.304 mmol) was dissolved in 3 mL of dimethylformamide. Potassium carbonate (0.54 g, 3.912 mmol) and thiophenol (0.16 ml, 1.565 mmol) were added to the reaction mixture, followed by stirring at room temperature for 7.5 hours. Purified water (8.0 ml) was added to the reaction mixture, followed by extraction with dichloromethane (10 mL X2). The combined organic layers were washed with purified water and saturated brine. Magnesium sulfate was added to the organic layer, dried, and filtered. Oxalic acid (120 mg, 1 equivalent) and ethyl acetate (10 mL) were added, and dichloromethane was concentrated under reduced pressure to remove slowly. The resulting white solid was isolated by filtration and dried in vacuo to obtain 0.589 g of the title compound. (Yield: 67.28%, purity: 96.814%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (d, 3H), 2.06 (m, 2H), 2.45(dd, 2H), 2.77-2.94(m, 5H), 3.55(t, 2H), 3.67(t, 2H), 4.01(t, 2H) 4.38(t, 2H), 4.65(dd, 2H), 6.88-8.01(m, 15H) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.90 (d, 3H), 2.06 (m, 2H), 2.45 (dd, 2H), 2.77-2.94 (m, 5H), 3.55 (t, 2H) , 3.67 (t, 2H), 4.01 (t, 2H) 4.38 (t, 2H), 4.65 (dd, 2H), 6.88-8.01 (m, 15H)
실시예Example 15. 1-(3- 15. 1-(3- 벤조일옥시프로필benzoyloxypropyl )-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-) 트리플루오로에톡시trifluoroethoxy )페녹시]에틸]아미노프로필]인돌린-7-카르보니트릴 (화학식 3a의 화합물) 옥살산염의 제조Preparation of )phenoxy]ethyl]aminopropyl]indoline-7-carbonitrile (compound of formula 3a) oxalate
실시예 6에서 제조한 폼 형태의 N-[(2R)-1-[1-(3-벤조일옥시프로필)-7-시아노인돌린-5-일]프로판-2-일]-N-[2-[2-[2,2,2-트리플루오로에톡시]페녹실에틸]-4-니트로벤젠설폰아마이드(화학식 4의 화합물)(1.0 g, 1.304 mmol)을 디메틸포름아마이드 3 mL에 용해하였다. 반응 혼합물에 탄산칼륨(0.54 g, 3.912mmol)과 티오페놀(0.16ml, 1.565mmol)을 가하고 실온에서 7.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 정제수(8.0 ml)를 가하고 디클로로메탄(10 mL X2)로 추출하였다. 합한 유기층을 정제수 및 포화식염수로 세척하였다. 유기층에 황산마그네슘을 가하여 건조하고 여과하였다. 옥살산(120 mg, 1당량) 및 에틸 아세테이트(10 mL)를 가하고, 디클로로메탄을 감압 농축하여 서서히 제거하였다. 생성된 백색 고체를 여과하여 분리하고 진공 건조하여 폼 형태의 표제 화합물 0.571 g을 얻었다. (수율: 65.22%, 순도: 95.216%)N-[(2R)-1-[1-(3-benzoyloxypropyl)-7-cyanoindolin-5-yl]propan-2-yl]-N-[2 in the form of foam prepared in Example 6 -[2-[2,2,2-trifluoroethoxy]phenoxylethyl]-4-nitrobenzenesulfonamide (compound of formula 4) (1.0 g, 1.304 mmol) was dissolved in 3 mL of dimethylformamide . Potassium carbonate (0.54 g, 3.912 mmol) and thiophenol (0.16 ml, 1.565 mmol) were added to the reaction mixture, followed by stirring at room temperature for 7.5 hours. Purified water (8.0 ml) was added to the reaction mixture, followed by extraction with dichloromethane (10 mL X2). The combined organic layers were washed with purified water and saturated brine. Magnesium sulfate was added to the organic layer, dried, and filtered. Oxalic acid (120 mg, 1 equivalent) and ethyl acetate (10 mL) were added, and dichloromethane was concentrated under reduced pressure to remove slowly. The resulting white solid was isolated by filtration and dried under vacuum to obtain 0.571 g of the title compound in the form of a foam. (Yield: 65.22%, Purity: 95.216%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (d, 3H), 2.06 (m, 2H), 2.45(dd, 2H), 2.77-2.94(m, 5H), 3.55(t, 2H), 3.67(t, 2H), 4.01(t, 2H) 4.38(t, 2H), 4.65(dd, 2H), 6.88-8.01(m, 15H) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.90 (d, 3H), 2.06 (m, 2H), 2.45 (dd, 2H), 2.77-2.94 (m, 5H), 3.55 (t, 2H) , 3.67 (t, 2H), 4.01 (t, 2H) 4.38 (t, 2H), 4.65 (dd, 2H), 6.88-8.01 (m, 15H)
실시예Example 16. 1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2- 16. 1-(3-Hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-) 트리플루오로에톡시trifluoroethoxy )페녹시]에틸]아미노프로필]인돌린-7-카르보니트릴 (화학식 2a의 화합물)옥살산염의 제조Preparation of )phenoxy]ethyl]aminopropyl]indoline-7-carbonitrile (compound of formula 2a) oxalate
실시예 14에서 제조한 1-(3-벤조일옥시프로필)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸]아미노프로필]인돌린-7-카르보니트릴 옥살산염(0.5 g, 0.744 mmole)을 정제수 10 mL에 현탁하고, K2CO3 용액을 가하여 pH 9 이상으로 조절한 후, 디클로로메탄(10 mL X2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4를 가하여 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 진공 건조하였다. 수산화나트륨(35 mg, 1.2 당량)을 메탄올 10 mL에 용해시킨 용액에 가한 후, 반응 혼합물을 약 50℃까지 서서히 가온한 다음, 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 반으로 줄이고 에탄올(1 mL)을 가하여 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 생성된 고체를 여과 분리하고, 감압 건조하여 표제 화합물 0.255 g을 얻었다. (수율: 60.55%, 순도: 93.332%) 1-(3-benzoyloxypropyl)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy]ethyl]amino prepared in Example 14 Propyl]indoline-7-carbonitrile oxalate (0.5 g, 0.744 mmole) was suspended in 10 mL of purified water, and the pH was adjusted to 9 or higher by adding a K 2 CO 3 solution, followed by extraction with dichloromethane (10 mL X2). did The combined organic layers were dried over MgSO 4 , and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and dried in vacuo. After adding sodium hydroxide (35 mg, 1.2 equivalents) to a solution of 10 mL of methanol, the reaction mixture was slowly warmed to about 50° C. and stirred for 1 hour. The reaction solution was reduced in half by concentration under reduced pressure, ethanol (1 mL) was added, and the mixture was stirred at 0° C. for 2 hours, and the resulting solid was separated by filtration and dried under reduced pressure to obtain 0.255 g of the title compound. (Yield: 60.55%, purity: 93.332%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.10(d, 3H), 1.95(m, 2H), 2.63(dd, 2H), 2.90-3.09(m, 5H), 3.59(t, 2H), 3.69(t, 2H), 3.83(t, 2H) 4.14(m, 2H), 4.34(dd, 2H), 6.92-7.08(m, 6H) 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.10(d, 3H), 1.95(m, 2H), 2.63(dd, 2H), 2.90-3.09(m, 5H), 3.59(t, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.83 (t, 2H) 4.14 (m, 2H), 4.34 (dd, 2H), 6.92-7.08 (m, 6H)
실시예Example 17. 1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2- 17. 1-(3-Hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-) 트리플루오로에톡시trifluoroethoxy )페녹시]에틸]아미노프로필]인돌린-7-카르보니트릴 (화학식 2a의 화합물) 옥살산염의 제조Preparation of )phenoxy]ethyl]aminopropyl]indoline-7-carbonitrile (compound of formula 2a) oxalate
실시예 5에서 제조한 N-[(2R)-1-[1-(3-벤조일옥시프로필)-7-시아노인돌린-5-일]프로판-2-일]-N-[2-[2-[2,2,2-트리플루오로에톡시]페녹실에틸]-2-니트로벤젠설폰아마이드(화학식 4의 화합물)(38.4g, 50mmole)을 질소기류 하에서 N,N-디메틸포름아미드(100mL)에 용해시키고, 1-도데칸티올(14.4mL, 1.2당량)을 가한 후, 5℃ 이하로 냉각하였다. 반응 혼합물에 30% 소디움메톡사이드 메탄올 용액(14.4 mL, 1.5 당량)을 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제수(500 mL)에 서서히 가하고 디클로로메탄(300 mL X2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 정제수 및 포화식염수로 세척하였다. 반응 혼합물에 황산마그네슘(10 g)을 가하여 30분간 건조하고 여과하였다. 여액에 옥살산(4.5 g, 1 당량) 및 에틸 아세테이트(100 mL)를 가하고 서서히 감압 농축하여 디클로로메탄을 제거하였다. 생성된 백색 고체를 여과 분리하여 진공 건조하여 표제 화합물 27.05 g을 얻었다. (수율: 95.33%, 순도: 99.216%)N-[(2R)-1-[1-(3-benzoyloxypropyl)-7-cyanoindolin-5-yl]propan-2-yl]-N-[2-[2 prepared in Example 5] -[2,2,2-trifluoroethoxy]phenoxylethyl]-2-nitrobenzenesulfonamide (compound of formula 4) (38.4g, 50mmole) was mixed with N,N-dimethylformamide (100mL) under a nitrogen stream ), and 1-dodecanthiol (14.4 mL, 1.2 equivalents) was added thereto, followed by cooling to 5° C. or less. To the reaction mixture, 30% sodium methoxide solution in methanol (14.4 mL, 1.5 eq) was added dropwise and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was slowly added to purified water (500 mL) and extracted with dichloromethane (300 mL X2). The combined organic layers were washed with purified water and saturated brine. Magnesium sulfate (10 g) was added to the reaction mixture, dried for 30 minutes, and filtered. To the filtrate, oxalic acid (4.5 g, 1 equivalent) and ethyl acetate (100 mL) were added, and the mixture was gradually concentrated under reduced pressure to remove dichloromethane. The resulting white solid was separated by filtration and dried under vacuum to obtain 27.05 g of the title compound. (Yield: 95.33%, Purity: 99.216%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22(d, 3H), 1.74(m, 2H), 2.51(dd, 2H), 2.91-2.98(m, 5H), 3.39-3.59(m, 6H), 4.25(t, 2H), 4.72(dd, 2H), 6.97-7.15(m, 6H) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.22 (d, 3H), 1.74 (m, 2H), 2.51 (dd, 2H), 2.91-2.98 (m, 5H), 3.39-3.59 (m, 6H), 4.25 (t, 2H), 4.72 (dd, 2H), 6.97-7.15 (m, 6H)
실시예Example 18. 1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2- 18. 1-(3-hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-) 트리플루오로에톡시trifluoroethoxy )페녹시]에틸]아미노]프로필]인돌린-7-카르복사미드(화학식 1의 화합물, 실로도신)의 제조) Preparation of phenoxy] ethyl] amino] propyl] indoline-7-carboxamide (compound of formula 1, silodosin)
실시예 17에서 제조한 1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸]아미노프로필]인돌린-7-카르보니트릴 (화학식 2a의 화합물) 옥살산염(25 g, 44 mmole)을 정제수(100 mL)에 현탁하고, 1N K2CO3 용액을 가하여 pH 9 이상으로 조절하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(100 mL X2)로 추출하였다. 합한 유기층에 MgSO4를 가하여 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 진공 건조하였다. 1-(3-hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy]ethyl]amino prepared in Example 17 Propyl]indoline-7-carbonitrile (compound of formula 2a) oxalate (25 g, 44 mmole) was suspended in purified water (100 mL), 1N K 2 CO 3 The solution was added to adjust the pH to 9 or higher. The reaction mixture was extracted with dichloromethane (100 mL X2). MgSO 4 was added to the combined organic layer, dried, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and dried in vacuo.
얻어진 생성물을 디메틸설폭사이드 60 ml에 용해시킨 후, 20℃ 이하로 냉각한 다음, 30% 과산화수소(15.2 ml, 2 당량)를 천천히 적가하였다. 같은 온도에서 세슘 하이드록사이드(12.7g, 1당량)을 가하고 서서히 실온으로 하여 2시간 격렬하게 교반하였다. 5% 소듐 설파이트 수용액(120mL)을 가하고 디클로로메탄(100mL X2)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 물 및 포화식염수로 충분히 세척하고 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 여액을 감압 농축하고 진공 건조하여 잔사를 에틸아세테이트(120mL)로 재결정한 다음, 진공 건조하여 표제 화합물 21 g을 얻었다. (수율: 96.24%, HPLC 순도: 99.95%)The obtained product was dissolved in 60 ml of dimethyl sulfoxide, cooled to 20° C. or lower, and then 30% hydrogen peroxide (15.2 ml, 2 equivalents) was slowly added dropwise. Cesium hydroxide (12.7 g, 1 equivalent) was added at the same temperature, and the mixture was slowly brought to room temperature and vigorously stirred for 2 hours. A 5% aqueous sodium sulfite solution (120 mL) was added, followed by extraction with dichloromethane (100 mL X2). The combined organic layers were washed thoroughly with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, dried in vacuo, and the residue was recrystallized from ethyl acetate (120 mL) and dried in vacuo to obtain 21 g of the title compound. (Yield: 96.24%, HPLC purity: 99.95%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.09(d, 3H), 1.82(m, 2H), 2.61(dd, 2H), 2.90-3.10(m, 6H), 3.20(t, 2H), 3.43 (t, 4H), 3.70(t, 2H), 4.06-4.16(m, 2H), 4.31(dd, 2H), 6.68(br, 3H), 6.90-7.18(m, 6H) 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.09(d, 3H), 1.82(m, 2H), 2.61(dd, 2H), 2.90-3.10(m, 6H), 3.20(t, 2H), 3.43 (t, 4H), 3.70 (t, 2H), 4.06-4.16 (m, 2H), 4.31 (dd, 2H), 6.68 (br, 3H), 6.90-7.18 (m, 6H)
Claims (25)
<화학식 2>
<Formula 2>
(a) 하기 화학식 6의 화합물 또는 하기 화학식 6의 화합물의 타르타르산염을 하기 화학식 7의 화합물과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 얻는 단계;
(b) 상기 화학식 5의 화합물을 화학식 8의 화합물과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 얻는 단계;
(c) 상기 화학식 4의 화합물을 알칼리 금속 수산화물로 가수분해하여 화학식 3의 화합물을 얻는 단계; 및
(d) 상기 화학식 3의 화합물을 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 탄산염으로, 산화제 존재하에서, 가수분해하여 화학식 2의 화합물을 얻는 단계.
<화학식 3>
<화학식 4>
<화학식 5>
<화학식 6>
<화학식 7>
<화학식 8>
식 중, X는 수소 또는 할로겐이고,
Y는 메탄설포닐, 4-톨루엔설포닐, 또는 Br이다.5. The method according to claim 1, 3, or 4, wherein the compound of Formula 2 is prepared by a method comprising the following steps:
(a) reacting a compound of Formula 6 or a tartrate salt of a compound of Formula 6 with a compound of Formula 7 to obtain a compound of Formula 5;
(b) reacting the compound of Formula 5 with a compound of Formula 8 to obtain a compound of Formula 4;
(c) hydrolyzing the compound of Formula 4 with an alkali metal hydroxide to obtain a compound of Formula 3; and
(d) hydrolyzing the compound of Formula 3 with an alkali metal hydroxide or alkali metal carbonate in the presence of an oxidizing agent to obtain a compound of Formula 2.
<Formula 3>
<Formula 4>
<Formula 5>
<Formula 6>
<Formula 7>
<Formula 8>
wherein X is hydrogen or halogen,
Y is methanesulfonyl, 4-toluenesulfonyl, or Br.
<화학식 2>
<Formula 2>
<화학식 3>
<Formula 3>
<화학식 4>
<Formula 4>
<화학식 5>
<Formula 5>
(b) 상기 화학식 5의 화합물을 화학식 8의 화합물과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 얻는 단계;
(c') (i) 상기 화학식 4의 화합물을 티오페놀, 티오글리콜릭산, 2-머캅토에탄올, 1-데칸티올, 및 1-도데칸티올로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 티올기-함유 마이젠하이머 복합체 형성제와 알칼리 금속 탄산염의 존재하에서 반응시켜 화학식 3a의 화합물을 얻고, 상기 화학식 3a의 화합물을 알칼리 금속 수산화물로 가수분해하여 화학식 2a의 화합물을 얻거나 혹은 (ii) 상기 화학식 4의 화합물을 티오페놀, 티오글리콜릭산, 2-머캅토에탄올, 1-데칸티올, 및 1-도데칸티올로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 티올기-함유 마이젠하이머 복합체 형성제와 알칼리 금속 알콕사이드의 존재하에서 반응시켜 화학식 2a의 화합물을 얻는 단계; 및
(d') 상기 화학식 2a의 화합물을 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 탄산염으로, 산화제 존재하에서, 가수분해하여 실로도신을 얻는 단계
를 포함하는, 실로도신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
<화학식 2a>
<화학식 3a>
<화학식 4>
<화학식 5>
<화학식 6>
<화학식 7>
<화학식 8>
식 중, X는 수소 또는 할로겐이고,
Y는 메탄설포닐, 4-톨루엔설포닐, 또는 Br이다.(a) reacting a compound of Formula 6 or a tartrate salt of a compound of Formula 6 with a compound of Formula 7 to obtain a compound of Formula 5;
(b) reacting the compound of Formula 5 with a compound of Formula 8 to obtain a compound of Formula 4;
(c ') (i) thiophenol, thioglycolic acid, 2-mercaptoethanol, 1-decanethiol, and 1-dodecanethiol at least one thiol group-containing mizen The compound of Formula 3a is obtained by reacting the Hymer complex former with an alkali metal carbonate in the presence of an alkali metal carbonate, and the compound of Formula 3a is hydrolyzed with an alkali metal hydroxide to obtain a compound of Formula 2a or (ii) the compound of Formula 4 At least one selected from the group consisting of thiophenol, thioglycolic acid, 2-mercaptoethanol, 1-decanethiol, and 1-dodecanthiol is reacted with a thiol group-containing Meisenheimer complex former in the presence of an alkali metal alkoxide obtaining a compound of formula 2a; and
(d') hydrolyzing the compound of Formula 2a with an alkali metal hydroxide or alkali metal carbonate in the presence of an oxidizing agent to obtain silodosin
A method for preparing silodosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising:
<Formula 2a>
<Formula 3a>
<Formula 4>
<Formula 5>
<Formula 6>
<Formula 7>
<Formula 8>
wherein X is hydrogen or halogen,
Y is methanesulfonyl, 4-toluenesulfonyl, or Br.
(b) 상기 화학식 5의 화합물을 화학식 8의 화합물과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 얻는 단계;
(c) 상기 화학식 4의 화합물을 알칼리 금속 수산화물로 가수분해하여 화학식 3의 화합물을 얻는 단계;
(d'') 상기 화학식 3의 화합물을 티오페놀, 티오글리콜릭산, 2-머캅토에탄올, 1-데칸티올, 및 1-도데칸티올로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 티올기-함유 마이젠하이머 복합체 형성제와 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 금속 알콕사이드의 존재하에서 반응시켜 화학식 2a의 화합물을 얻는 단계; 및
(e'') 상기 화학식 2a의 화합물을 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 탄산염으로, 산화제 존재하에서, 가수분해하여 실로도신을 얻는 단계
를 포함하는, 실로도신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
<화학식 2a>
<화학식 3>
<화학식 4>
<화학식 5>
<화학식 6>
<화학식 7>
<화학식 8>
식 중, X는 수소 또는 할로겐이고,
Y는 메탄설포닐, 4-톨루엔설포닐, 또는 Br이다.(a) reacting a compound of Formula 6 or a tartrate salt of a compound of Formula 6 with a compound of Formula 7 to obtain a compound of Formula 5;
(b) reacting the compound of Formula 5 with a compound of Formula 8 to obtain a compound of Formula 4;
(c) hydrolyzing the compound of Formula 4 with an alkali metal hydroxide to obtain a compound of Formula 3;
(d'') thiophenol, thioglycolic acid, 2-mercaptoethanol, 1-decanethiol, and at least one thiol group-containing Meisenheimer complex selected from the group consisting of 1-dodecanthiol reacting with a forming agent in the presence of an alkali metal carbonate or alkali metal alkoxide to obtain a compound of formula 2a; and
(e'') hydrolyzing the compound of Formula 2a with an alkali metal hydroxide or alkali metal carbonate in the presence of an oxidizing agent to obtain silodosin
A method for preparing silodosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising:
<Formula 2a>
<Formula 3>
<Formula 4>
<Formula 5>
<Formula 6>
<Formula 7>
<Formula 8>
wherein X is hydrogen or halogen,
Y is methanesulfonyl, 4-toluenesulfonyl, or Br.
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