KR101866923B1 - New kojic acid derivatives as skin whitening agent - Google Patents
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Abstract
본 발명은 코지산 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물 및 이들을 유효 성분으로 포함하는 피부 미백용 조성물을 개시한다. 또한 본 발명은 상기 코지산 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 제조 방법을 개시한다.The present invention discloses a kojic acid derivative, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof and a composition for skin whitening comprising the same as an active ingredient. The present invention also discloses a process for producing the kojic acid derivative, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof.
Description
본 발명은 피부 미백 효과를 나타내는 신규 코지산 유도체에 관한 것이다.
The present invention relates to a novel kojic acid derivative exhibiting a skin whitening effect.
멜라닌은 표피층에서 자외선을 차단하여 진피 아래 피부 기관을 보호하고, 생체 자유 라디칼을 흡수함으로써 피부를 보호하는 역할을 한다. 또한 멜라닌은 피부의 색깔을 결정하는 주요 인자이므로, 과잉으로 존재하는 경우 기미, 주근깨, 점 등 피부 색소 침착의 원인이기도 하다.Melanin protects the skin by blocking the ultraviolet rays from the epidermis layer, protecting the dermis organs below the skin, and absorbing free radicals. In addition, melanin is a major factor in determining the color of skin, and when it is present in excess, melanin is a cause of skin pigmentation such as spots, freckles, and spots.
멜라닌은 피부의 기저층에 존재하는 멜라노사이트에서 만들어지는데, 자외선이나 염증 등의 자극에 의해서 생성이 촉진된다고 알려져 있다. 따라서 외부 자극을 줄이고 신호 전달을 차단하거나, 멜라닌 생성 효소인 티로시나제의 합성 억제 또는 활성 저해를 통해 멜라닌의 생성을 감소시킬 수 있다.Melanin is produced in melanocytes in the basal layer of the skin, which is known to be stimulated by stimulation of ultraviolet light or inflammation. Therefore, it is possible to reduce the external stimulus, block the signal transmission, or inhibit the synthesis of melanin producing enzyme tyrosinase or inhibit the activity of melanin.
코지산은 티로시나제의 분해를 촉진하거나 당화를 조절하여 멜라닌 생성을 조절함으로써 피부 미백 효과를 나타낸다고 알려져 있다. 하지만 더 우수한 피부 미백 효과, 인체 안전성 및 제형 안정성을 가지는 물질에 대한 요구가 있는 바, 코지산을 기반으로 피부 미백 효과를 가지는 새로운 물질에 대한 연구가 계속되고 있다.
It is known that Kojisan exhibits a skin whitening effect by promoting the degradation of tyrosinase or by controlling glycosylation to regulate melanin production. However, there is a demand for a substance having better skin whitening effect, human safety and formulation stability, and research on new substances having a skin whitening effect based on kojic acid is continuing.
본 발명은 코지산(kojic acid) 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공하고자 한다.The present invention provides a kojic acid derivative, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof.
본 발명은 상기 코지산 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 피부 미백용 조성물을 제공하고자 한다.The present invention provides a composition for skin whitening comprising the kojic acid derivative, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof as an active ingredient.
또한 본 발명은 상기 코지산 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 제조 방법을 제공하고자 한다.
The present invention also provides a process for preparing the kojic acid derivative, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof.
본 발명의 일측면은 아래 화학식 1의 코지산 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공한다.An aspect of the present invention provides a kojic acid derivative of formula (I), an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof.
상기 화학식 1에서 R1은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고, R2는 -CH2OC(O)- 또는 -CH2OC(O)CH=CH-이며, n은 1, 2 또는 3의 정수이다.Wherein R 1 is -CH 2 - or -CH 2 CH 2 -, R 2 is -CH 2 OC (O) - or -CH 2 OC (O) CH = CH- and n is 1 or 2 Or an integer of 3.
본 발명의 다른 일측면은 상기 코지산 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 피부 미백용 조성물을 제공한다.Another aspect of the present invention provides a skin whitening composition comprising the kojic acid derivative, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof as an active ingredient.
본 발명의 또 다른 일측면은 코지산 2 위치의 하이드록시 메틸기의 하이드록시기를 할로겐 원소로 치환한 할로겐화 코지산; 및 벤조산염 또는 신남산염을 반응시키는 단계를 포함하는 상기 코지산 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 제조 방법을 제공하고자 한다.
Another aspect of the present invention is a cosmetic composition comprising: a kojic acid halide in which a hydroxy group of the hydroxymethyl group at the kojic acid 2 position is substituted with a halogen element; And a method for producing the kojic acid derivative, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof, or a solvate thereof, which comprises reacting a benzoic acid salt or cinnamic acid salt.
본 발명의 일측면에 따른 코지산 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물은 색소 침착을 억제하여 우수한 피부 미백 효과를 가진다.A kojic acid derivative, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof according to an aspect of the present invention inhibits pigmentation and has an excellent skin whitening effect.
본 발명자들은 코지산 유도체를 합성하고, 그 코지산 유도체가 색소 침착을 억제할 수 있음을 밝혀내어 본 발명을 완성하였다.
The inventors of the present invention synthesized a kojic acid derivative and confirmed that the kojic acid derivative can inhibit pigmentation, thereby completing the present invention.
본 명세서에서 "피부"라 함은, 동물의 체표를 덮는 조직을 의미하는 것으로서, 얼굴 또는 바디 등의 체표를 덮는 조직뿐만 아니라, 두피와 모발을 포함하는 최광의의 개념이다.As used herein, the term "skin" refers to a tissue covering the body surface of an animal, and is a concept of the broadest notion including a scalp and hair as well as a tissue covering a body surface such as a face or a body.
본 명세서에서 "이성질체"는 특히 광학 이성질체(optical isomers)(예를 들면, 본래 순수한 거울상 이성질체(essentially pure enantiomers), 본래 순수한 부분 입체 이성질체(essentially pure diastereomers) 또는 이들의 혼합물)뿐만 아니라, 형태 이성질체(conformation isomers)(즉, 하나 이상의 화학 결합의 그 각도만 다른 이성질체), 위치 이성질체(position isomers)(특히, 호변이성체(tautomers)) 또는 기하 이성질체(geometric isomers)(예컨대, 시스-트랜스 이성질체)를 포함한다.As used herein, the term "isomers" refers in particular to optical isomers (for example, essentially pure enantiomers, essentially pure diastereomers or mixtures thereof) as well as morphological isomers (i. e., isomers differing only in the angle of one or more chemical bonds), position isomers (especially tautomers) or geometric isomers (e.g., cis-trans isomers) do.
본 명세서에서 "본래 순수(essentially pure)"란, 예컨대 거울상 이성질체 또는 부분 이성질체와 관련하여 사용한 경우, 거울상 이성질체 또는 부분 이성질체를 예로 들 수 있는 구체적인 화합물이 약 90% 이상, 바람직하게는 약 95% 이상, 보다 바람직하게는 약 97% 이상 또는 약 98% 이상, 보다 더 바람직하게는 약 99% 이상, 보다 더욱 더 바람직하게는 약 99.5% 이상(w/w) 존재하는 것을 의미한다.As used herein, "essentially pure ", when used in reference to an enantiomer or partial isomer, means that at least about 90%, preferably at least about 95%, of a specific compound, such as an enantiomer or partial isomer, , More preferably at least about 97% or at least about 98%, even more preferably at least about 99%, even more preferably at least about 99.5% (w / w).
본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능"이란 통상의 의약적 복용량(medicinal dosage)으로 이용할 때 상당한 독성 효과를 피함으로써, 동물, 더 구체적으로는 인간에게 사용할 수 있다는 정부 또는 이에 준하는 규제 기구의 승인을 받을 수 있거나 승인받거나, 또는 약전에 열거되거나 기타 일반적인 약전으로 인지되는 것을 의미한다.As used herein, the term " pharmaceutically acceptable "refers to the approval of a government or equivalent regulatory agency that can be used on animals, and more specifically on humans, by avoiding significant toxic effects when used in conventional medicinal dosage Received, approved, or listed in pharmacopoeia or other general pharmacopoeia.
본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능하고 모 화합물(parent compound)의 바람직한 약리 활성을 갖는 본 발명의 일측면에 따른 염을 의미한다. 상기 염은 (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 또는 아세트산, 프로파이온산, 헥사노산, 시클로펜테인프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 1,2-에테인-디설폰산, 2- 히드록시에테인설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 4-메틸바이시클로 [2,2,2]-oct-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로파이온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산과 같은 유기산으로 형성되는 산 부가염(acid addition salt); 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 프로톤이 치환될 때 형성되는 염을 포함할 수 있다.As used herein, "pharmaceutically acceptable salt" means a salt according to one aspect of the present invention which is pharmaceutically acceptable and possesses the desired pharmacological activity of the parent compound. The salt may be (1) formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like; (3-hydroxybenzoyl) benzoic acid, or an acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentenepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, Benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1,2-ethane-disulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 4- chlorobenzenesulfonic acid, 2- 4-methylbicyclo [2,2,2] -oct-2-en-1-carboxylic acid, glucoheptonic acid, 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tert Acid addition salts formed with organic acids such as butylacetic acid, laurylsulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid, muconic acid; Or (2) salts formed when the acidic proton present in the parent compound is substituted.
본 명세서에서 “프로드럭(prodrug)”은 어떤 약물을 화학적으로 변화시켜 물리적, 화학적 성질을 조절한 약물을 의미하며, 그 자체는 생리 활성을 나타내지 않지만 투여 후 체내에서 화학적 혹은 효소의 작용에 의해 원래의 약물로 바뀌어 약효를 발휘할 수 있다.As used herein, the term " prodrug " refers to a drug that chemically changes a drug to control its physical and chemical properties. Although it does not exhibit physiological activity itself, The drug can be turned into a drug.
본 명세서에서 “수화물(hydrate)”은 물이 결합되어 있는 화합물을 의미하며, 물과 화합물 사이에 화학적인 결합력이 없는 내포 화합물을 포함하는 광범위한 개념이다.As used herein, " hydrate " means a compound to which water is bound, and is a broad concept that includes an inclusion compound having no chemical bonding force between water and the compound.
본 명세서에서 “용매화물”은 용질의 분자나 이온과 용매의 분자나 이온 사이에 생긴 고차의 화합물을 의미한다.
As used herein, " solvate " means a higher order compound formed between a molecule or ion of a solute and a molecule or ion of a solvent.
본 발명의 일측면은 상기 화학식 1에서 R1은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고, R2는 -CH2OC(O)- 또는 -CH2OC(O)CH=CH-이며, n은 1, 2 또는 3의 정수인 코지산 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공한다. 본 발명의 다른 일측면은 상기 화학식 1에서 R1은 -CH2-이고, R2는 -CH2OC(O)CH=CH-이며, n은 1인 코지산 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공한다.One aspect of the invention R 1 in the formula 1 is -CH 2 - or -CH 2 CH 2 -, and, R 2 is -CH 2 OC (O) - or -CH 2 OC (O) CH = CH- , and , n is an integer of 1, 2 or 3, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof. In another aspect of the present invention, there is provided a compound represented by the formula (1), wherein R 1 is -CH 2 -, R 2 is -CH 2 OC (O) CH═CH- and n is 1, a isomer thereof, Acceptable salt, prodrug thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof.
본 발명의 일측면은 상기 코지산 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 피부 미백용 조성물을 제공한다. 상기 코지산 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물은 색소 침착을 억제하는 효과가 뛰어나므로, 상기 조성물은 우수한 피부 미백 효과를 가질 수 있다.An aspect of the present invention provides a composition for skin whitening comprising the kojic acid derivative, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof as an active ingredient. Since the kojic acid derivative, the isomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the prodrug thereof, the hydrate thereof or the solvate thereof is excellent in inhibiting pigment deposition, the composition may have an excellent skin whitening effect.
본 발명의 일측면에 따른 조성물은 조성물 전체 중량을 기초로 0.001 중량% 내지 20 중량%, 구체적으로 0.01 중량% 내지 10 중량%, 더 구체적으로 0.1 중량% 내지 5 중량%의 상기 코지산 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함할 수 있다. 상기 범위로 포함할 경우 본 발명의 의도한 효과를 나타내기에 적절할 뿐만 아니라, 조성물의 안정성 및 안전성을 모두 만족할 수 있으며, 비용 대비 효과의 측면에서도 상기 범위로 포함하는 것이 적절할 수 있다. 구체적으로, 상기 코지산 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물이 0.001 중량% 미만인 경우 충분한 피부 미백 효과를 얻을 수 없고, 20 중량%를 초과하는 경우 안전성 및 제형 안정성이 낮아질 수 있다.
The composition according to one aspect of the present invention comprises from 0.001% to 20% by weight, in particular from 0.01% to 10% by weight, more specifically from 0.1% to 5% by weight, based on the total weight of the composition, of the kojic acid derivative, An isomer, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof. When it is included in the above range, it is not only suitable for exhibiting the intended effect of the present invention but also can satisfy both the stability and safety of the composition and may be suitably included in the above range in terms of cost effectiveness. Specifically, when the kojic acid derivative, the isomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the prodrug thereof, the hydrate thereof or the solvate thereof is less than 0.001% by weight, sufficient skin whitening effect can not be obtained, Safety and formulation stability may be lowered.
본 발명의 일측면은 상기 코지산 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 피부 미백용 화장품 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 뛰어난 피부 미백 효과를 나타낼 수 있으며, 구체적으로 기미, 주근깨, 점과 같은 피부 색소 침착을 예방 또는 개선할 수 있다.An aspect of the present invention provides a cosmetic composition for skin whitening comprising the koji acid derivative, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof as an active ingredient. The composition can exhibit an excellent skin whitening effect and specifically prevent or improve skin pigmentation such as spots, freckles, and dots.
본 발명에 따른 화장품 조성물은 국소 적용에 적합한 모든 제형으로 제공될 수 있다. 예를 들면, 용액, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀전, 유상에 수상을 분산시켜 얻은 에멀전, 현탁액, 고체, 겔, 분말, 페이스트, 포말(foam) 또는 에어로졸 조성물의 제형으로 제공될 수 있다. 이러한 제형의 조성물은 당해 분야의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.The cosmetic compositions according to the present invention may be provided in all formulations suitable for topical application. For example, it can be provided as a solution, an emulsion obtained by dispersing an oil phase in an aqueous phase, an emulsion, a suspension, a solid, a gel, a powder, a paste, a foam or an aerosol composition obtained by dispersing a water phase in an oil phase. Compositions of such formulations may be prepared according to conventional methods in the art.
본 발명에 따른 화장품 조성물은 상기한 물질 이외에 주 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서, 바람직하게는 주 효과에 상승 효과를 줄 수 있는 다른 성분들을 포함할 수 있다. 구체적으로, 본 발명에 따른 화장품 조성물의 피부 미백 효과를 상승시킬 수 있는 알부틴, 아스코르브산 유도체를 더 포함할 수 있다. 또한 본 발명에 따른 화장품 조성물은 보습제, 에몰리언트제, 계면 활성제, 자외선 흡수제, 방부제, 살균제, 산화 방지제, pH 조정제, 유기 및 무기 안료, 향료, 냉감제 또는 제한(制汗)제를 더 포함할 수 있다. 상기 성분의 배합량은 본 발명의 목적 및 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서 당업자가 용이하게 선정 가능하며, 그 배합량은 조성물 전체 중량을 기준으로 0.01 내지 5 중량%, 구체적으로 0.01 내지 3 중량%일 수 있다.
The cosmetic composition according to the present invention may contain, in addition to the above-mentioned substances, other ingredients which can give synergy to the main effect, preferably to the extent that the main effect is not impaired. Specifically, the cosmetic composition according to the present invention may further comprise an arbutin or ascorbic acid derivative which can enhance the skin whitening effect of the cosmetic composition according to the present invention. The cosmetic composition according to the present invention may further comprise a moisturizing agent, an emollient, a surfactant, an ultraviolet absorber, an antiseptic, a bactericide, an antioxidant, a pH adjuster, an organic and inorganic pigment, a fragrance, have. The compounding amount of the above components can be easily selected by those skilled in the art within a range not to impair the objects and effects of the present invention. The amount thereof may be 0.01 to 5% by weight, specifically 0.01 to 3% by weight, have.
본 발명의 다른 일측면은 상기 코지산 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 약학 조성물은 뛰어난 피부 미백 효과를 나타낼 수 있으며, 구체적으로 기미, 주근깨, 점, 피부 색소 침착을 개선 또는 치료할 수 있다.Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition comprising the kojic acid derivative, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof as an active ingredient. The pharmaceutical composition may exhibit an excellent skin whitening effect and specifically improve or treat spots, freckles, dots and skin pigmentation.
본 발명의 일측면에 따른 약학 조성물은 경구, 비경구, 직장, 국소, 경피, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 피하 등으로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위한 제형은 정제(錠劑), 환제(丸劑), 연질 및 경질 캅셀제, 과립제(顆粒劑), 산제, 세립제, 액제, 유탁제(乳濁濟) 또는 펠렛제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 비경구 투여를 위한 제형은 용액제, 현탁제, 유액제, 겔, 주사제, 점적제, 좌제(坐劑), 패취 또는 분무제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 제형은 당해 분야의 통상적인 방법에 따라 용이하게 제조될 수 있으며, 계면 활성제, 부형제, 수화제, 유화 촉진제, 현탁제, 삼투압 조절을 위한 염 또는 완충제, 착색제, 향신료, 안정화제, 방부제, 보존제 또는 기타 상용하는 보조제를 적당히 사용할 수 있다.The pharmaceutical composition according to one aspect of the present invention may be administered orally, parenterally, rectally, topically, transdermally, intravenously, intramuscularly, intraperitoneally, subcutaneously, and the like. Formulations for oral administration may be in the form of tablets, pills, soft and hard capsules, granules, powders, granules, solutions, emulsions or pellets, It is not. Formulations for parenteral administration may be, but are not limited to, solutions, suspensions, emulsions, gels, injections, drops, suppositories, patches or spray formers. The formulations may be readily prepared according to conventional methods in the art and may be prepared by conventional means including, but not limited to, surfactants, excipients, wetting agents, emulsifying accelerators, suspending agents, salts or buffers for controlling osmotic pressure, colorants, spices, stabilizers, preservatives, Other commonly used adjuvants may be used.
본 발명의 일측면에 따른 약학 조성물의 유효 성분은 투여 받을 대상의 연령, 성별, 체중, 병리 상태 및 그 심각도, 투여 경로 또는 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 적용량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 이의 1일 투여 용량은 예를 들어 0.1mg/kg/일 내지 100mg/kg/일, 보다 구체적으로는 5 mg/kg/일 내지 50 mg/kg/일이 될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
The effective ingredients of the pharmaceutical composition according to one aspect of the present invention will vary depending on the age, sex, weight, pathological condition and severity of the subject to be administered, route of administration, or judgment of the prescriber. Determination of the amount of application based on these factors is within the level of ordinary skill in the art and its daily dose is, for example, from 0.1 mg / kg / day to 100 mg / kg / day, more specifically from 5 mg / kg / day to 50 mg / / Day, but is not limited thereto.
본 발명의 일측면은 코지산 2 위치의 하이드록시 메틸기의 하이드록시기를 할로겐 원소로 치환한 할로겐화 코지산; 및 벤조산염 또는 신남산염을 반응시키는 단계를 포함하는 상기 코지산 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 제조 방법을 제공한다.One aspect of the present invention relates to a halogenated kojic acid in which a hydroxy group of the hydroxymethyl group in the kojic acid 2 position is substituted with a halogen element; And a method for producing the kojic acid derivative, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug thereof, a hydrate thereof, or a solvate thereof, which comprises reacting a benzoate or a cinnamate salt.
본 발명의 일측면에서, 할로겐화 코지산의 할로겐은 플루오르, 브롬, 염소 및 요오드로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함한다.In one aspect of the present invention, the halogen of the kojic acid halide includes at least one selected from the group consisting of fluorine, bromine, chlorine, and iodine.
본 발명의 일측면에서, 상기 벤조산염 또는 신남산염은 벤조산염 또는 신남산염의 유도체를 포함하며, 구체적으로 3,4-(메틸렌디옥시)-벤조산의 염, 3,4-(에틸렌디옥시)-벤조산의 염, 3,4-(메틸렌디옥시)-신남산의 염 및 3,4-(에틸렌디옥시)-신남산의 염으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함한다. 본 발명의 다른 일측면에서, 상기 벤조산염 또는 신남산염의 염은 금속염을 포함하며, 구체적으로 칼륨, 나트륨, 리튬 및 세슘으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함한다.
In one aspect of the present invention, the benzoate salt or cinnamate salt includes a benzoate salt or a derivative of cinnamate salt, specifically a salt of 3,4- (methylenedioxy) -benzoic acid, 3,4- (ethylene dioxy) -Benzoic acid, a salt of 3,4- (methylenedioxy) -ninanoic acid, and a salt of 3,4- (ethylene dioxy) -ninanoic acid. In another aspect of the present invention, the benzoate salt or cinnamate salt includes a metal salt, and specifically includes at least one selected from the group consisting of potassium, sodium, lithium and cesium.
이하, 실시예 및 실험예를 들어 본 발명의 구성 및 효과를 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐 본 발명의 범주 및 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
Hereinafter, the constitution and effects of the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Experimental Examples. However, these are provided for illustrative purposes only in order to facilitate understanding of the present invention, and the scope and scope of the present invention are not limited thereto.
[실시예] 코지산 유도체의 제조[Examples] Preparation of koji acid derivatives
할로겐화 코지산과 신남산 금속염, 구체적으로 코질 클로라이드(kojyl chloride)와 3,4-(메틸렌디옥시)-신남산(3,4-(methylenedioxy)-cinnamic acid)의 칼륨염을 반응시켜 본 발명에 따른 코지산 유도체를 제조하였다. 구체적인 메커니즘 및 반응식은 아래와 같다.The potassium salt of the kojic acid halide and the cinnamic acid metal salt, specifically the kojyl chloride and the potassium salt of 3,4- (methylenedioxy) -cinnamic acid, A kojic acid derivative was prepared. Specific mechanisms and reactions are as follows.
먼저 코질 클로라이드 (1)와 신남산의 칼륨염(2) 간에 프로톤(proton) 교환이 이루어진다. 이후 신남삼의 칼륨염에서 코질 클로라이드의 칼륨염(3)으로의 친핵성 첨가 반응(nucleophilic addition)이 일어난다. 이와 같은 반응을 통해 생성된 화합물(4)이 다시 코질 클로라이드와 친핵성 첨가 반응을 하여 본 발명에 따른 코지산 유도체(5)가 생성된다.First, proton exchange takes place between the kojyl chloride (1) and the potassium salt (2) of cinnamic acid. Thereafter, the nucleophilic addition of potassium salt of cinnamyl chloride to potassium salt (3) takes place. The compound (4) produced through such a reaction is subjected to a nucleophilic addition reaction with the quinoline chloride to produce the koji acid derivative (5) according to the present invention.
[반응식 1][Reaction Scheme 1]
수득한 화합물 5의 NMR 데이터는 아래와 같다.NMR data of Compound 5 obtained are as follows.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): d 9.21 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.44 (s, 1H), 7.25 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 6.55 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.08 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.88 (s, 2H). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 173.5, 172.7, 165.6, 162.1, 161.4, 149.5, 148.0. 146.1, 145.9, 145.7, 143.3, 139.9, 128.2, 125.3, 114.5, 114.1, 112.8, 108.4, 106.7, 101.5, 67.0, 61.0.
1 H NMR (300MHz, DMSO- d 6): d 9.21 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.44 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.25 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 7.9 Hz) 1H), 6.08 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.88 (s, 2H). 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ):? 173.5, 172.7, 165.6, 162.1, 161.4, 149.5, 148.0. 146.1, 145.9, 145.7, 143.3, 139.9, 128.2, 125.3, 114.5, 114.1, 112.8, 108.4, 106.7, 101.5, 67.0, 61.0.
[실험예] 색소 침착 억제 효과 평가[Experimental Example] Evaluation of inhibiting effect of pigment deposition
코지산과 상기 실시예에서 얻은 화합물 5의 코지산 유도체에 대해, B16 멜라노마 세포주로 당업계의 통상적인 방법을 사용하여 색소 침착 억제 효과를 평가하였다. 그 결과는 아래 표와 같다.The kojic acid and the kojic acid derivative of the compound 5 obtained in the above example were evaluated for the pigmentation inhibitory effect using a conventional method in the art as a B16 melanoma cell line. The results are shown in the table below.
상기 결과에서 볼 수 있듯이, 본 발명에 따른 코지산 유도체의 색소 침착 억제 효과는 매우 우수하며, 이는 종래 피부 미백 효과가 있다고 알려진 코지산에 비해서도 뛰어난 효과이다. 따라서 본 발명에 따른 코지산 유도체는 뛰어난 피부 미백 효과를 가짐을 알 수 있다.
As can be seen from the above results, the inhibitory effect of the kojic acid derivative according to the present invention on pigmentation is excellent, which is superior to kojic acid, which is known to have a skin whitening effect. Therefore, the kojic acid derivative according to the present invention has excellent skin whitening effect.
본 발명의 일측면에 따른 조성물의 제형예를 아래에서 설명하나, 다른 여러 가지 제형으로도 응용 가능하며, 이는 본 발명을 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
Formulation examples of compositions according to one aspect of the present invention are described below, but may be applied to various other formulations, which are not intended to be limiting but merely illustrative of the invention.
[제형예 1] 화장수[Formulation Example 1] Lotion
아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 화장수를 제조한다.Lotion is prepared according to a conventional method with the composition shown in the following table.
[제형예 2] 크림[Formulation Example 2] Cream
아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 크림을 제조한다.Creams are prepared according to a conventional method with the composition shown in the following table.
[제형예 3] 젤[Formulation Example 3]
아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 젤을 제조한다.The gel is prepared according to a conventional method with the composition shown in the following table.
[제형예 4] 연고[Formulation Example 4] ointment
아래 표에 기재된 조성으로 통상적인 방법으로 연고를 제조한다.Ointments are prepared by conventional methods with the compositions listed in the table below.
Claims (10)
상기 코지산 유도체, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물은 조성물 전체 중량을 기준으로 0.001 중량 내지 20 중량%로 포함하는 피부 미백용 조성물:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서 R1은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고, R2는 -CH2OC(O)- 또는 -CH2OC(O)CH=CH-이며, n은 1, 2 또는 3의 정수이다.
A skin whitening composition for inhibiting pigment deposition comprising, as an active ingredient, a kojic acid derivative represented by the following formula (1), a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof,
The composition for skin whitening comprises the kojic acid derivative, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof in an amount of 0.001 to 20% by weight based on the total weight of the composition.
[Chemical Formula 1]
Wherein R 1 is -CH 2 - or -CH 2 CH 2 -, R 2 is -CH 2 OC (O) - or -CH 2 OC (O) CH = CH- and n is 1 or 2 Or an integer of 3.
조성물은 화장품 조성물인 피부 미백용 조성물.
The method of claim 3,
Wherein the composition is a cosmetic composition.
조성물은 약학 조성물인 피부 미백용 조성물.
The method of claim 3,
Wherein the composition is a pharmaceutical composition.
벤조산염 또는 신남산염을 반응시키는 단계를 포함하는 아래 화학식 1의 코지산 유도체, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 제조 방법:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서 R1은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고, R2는 -CH2OC(O)- 또는 -CH2OC(O)CH=CH-이며, n은 1, 2 또는 3의 정수이다.
Halogenated kojic acid in which the hydroxy group of the hydroxymethyl group at the 2-position of kojic acid is substituted with a halogen element; And
Benzoic acid salt or cinnamic acid salt thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof:
[Chemical Formula 1]
Wherein R 1 is -CH 2 - or -CH 2 CH 2 -, R 2 is -CH 2 OC (O) - or -CH 2 OC (O) CH = CH- and n is 1 or 2 Or an integer of 3.
할로겐화 코지산의 할로겐은 플루오르, 브롬, 염소 및 요오드로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 제조 방법.
9. The method of claim 8,
Wherein the halogen of the kojic acid halide comprises at least one selected from the group consisting of fluorine, bromine, chlorine and iodine.
벤조산염 또는 신남산염의 염은 칼륨, 나트륨, 리튬 및 세슘으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 제조 방법.9. The method of claim 8,
Wherein the salt of benzoic acid salt or cinnamic acid salt comprises at least one member selected from the group consisting of potassium, sodium, lithium and cesium.
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