KR101287423B1 - Crystalline form II of glyceryl phosphoryl choline - Google Patents
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Abstract
본 발명은 글리세릴 포스포릴 콜린의 II형 결정에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 통상적인 액상의 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린을 농축하고 알코올 용액에 용해 한 후, 상기 II형 결정을 종자 결정(Seed crystal)으로 투입하고 숙성 및 여과하여 수득되는 일수화물 형태의 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린의 II형 결정에 관한 것이다.
상기 글리세릴 포스포릴 콜린 II형 결정은 시차주사 열량(DSC) 분석에서 62℃의 개시온도(onset) 및 66℃의 흡열피크와, 141℃의 개시온도(onset) 및 145℃의 흡열피크를 가지며, 분말 X선 회절(XRD) 분석에서 2θ 회절각이 10.3±0.2°, 12.2±0.2°, 13.4±0.2°, 14.8±0.2°, 20.6±0.2°의 회절 패턴을 가지는 것을 특징으로 한다.The present invention relates to a type II crystal of glyceryl phosphoryl choline, and more particularly, after concentrating a conventional liquid L-α-glyceryl phosphoryl choline and dissolving it in an alcohol solution, the type II crystal is seed crystal It relates to type II crystals of L-α-glyceryl phosphoryl choline in monohydrate form obtained by feeding into (Seed crystal), aged and filtered.
The glyceryl phosphoryl choline type II crystal has an onset temperature of 62 ° C. and an endothermic peak of 66 ° C., an onset temperature of 141 ° C. and an endothermic peak of 145 ° C. in differential scanning calorimetry (DSC) analysis. In the powder X-ray diffraction (XRD) analysis, the 2θ diffraction angle is characterized by having a diffraction pattern of 10.3 ± 0.2 °, 12.2 ± 0.2 °, 13.4 ± 0.2 °, 14.8 ± 0.2 °, and 20.6 ± 0.2 °.
Description
본 발명은 글리세릴 포스포릴 콜린의 II형 결정에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 통상적인 액상의 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린을 농축하고 알코올 용액에 용해한 후, 상기 II형 결정을 종자 결정(Seed crystal)으로 투입하고 숙성 및 여과하여 수득되는 일수화물 형태의 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린의 II형 결정에 관한 것이다.
The present invention relates to a type II crystal of glyceryl phosphoryl choline, and more particularly, after concentrating a conventional liquid L-α-glyceryl phosphoryl choline and dissolving it in an alcohol solution, the type II crystal is seed crystal ( Seed crystals), and a type II crystal of monohydrate form L-α-glyceryl phosphoryl choline obtained by aging and filtration.
다음 화학식 1로 표시되는 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린(L-α-glyceryl phosphoryl choline, 이하, 'GPC'라고도 함)은 뇌기능 개선제로서 치매 치료제로 사용되는 공지의 물질이다. L-α-glyceryl phosphoryl choline (hereinafter, also referred to as 'GPC') represented by Chemical Formula 1 is a known substance used as an agent for treating dementia as a brain function improving agent.
종래에 알려진 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린의 제조방법은 크게 순수 합성방법과, 콩의 부산물인 레시틴에서 추출하는 방법으로 구분할 수 있다. 예컨대, 유럽특허 제486,100호, 이탈리아 특허 제1,243,724호, 이탈리아 특허 제1,247,496호 등에 소개된 방법은 순수 합성방법이고, 미국특허 제5,250,719호, 영국특허 제2,058,792호, 유럽특허 제217,765호 등에 소개된 방법은 레시틴에서 추출하는 방법이다. 이러한 방법으로 제조되는 종래의 GPC는 모두 상당량의 수분을 포함하고 있는 액체 상태로 수득된다.Conventionally known methods for producing L-α-glyceryl phosphoryl choline can be broadly classified into pure synthetic methods and extracting from lecithin, a byproduct of soybean. For example, the methods introduced in European Patent No. 486,100, Italian Patent No. 1,243,724, Italian Patent No. 1,247,496 and the like are pure synthetic methods, and are introduced in US Patent No. 5,250,719, UK Patent No. 2,058,792, and European Patent No. 217,765. Is a method of extraction from lecithin. Conventional GPCs produced in this way are all obtained in a liquid state containing a significant amount of water.
한편, 상기 액상 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린을 결정화하는 방법도 알려져 있다. 먼저, J. Am. Chem. Soc. 70, 1394-1399(1948)에는 순수 합성방법으로 제조된 함수 GPC를 알코올 용액 중에서 고체화 할 수 있다고 기재되어 있으나, 구체적인 결정화 조건이나 결정 구조에 대한 언급은 없다. On the other hand, a method of crystallizing the liquid L-α-glyceryl phosphoryl choline is also known. First, J. Am. Chem. Soc. 70, 1394-1399 (1948) describes that hydrous GPC prepared by pure synthesis can be solidified in alcohol solution, but there is no mention of specific crystallization conditions or crystal structure.
한국특허 제262,281호(등록일자 2000년 04월 29일)에는, 염기성 이온교환수지를 함유하는 반응기 내에서 알콜리시스에 의한 탈아실화 반응을 실시하여 GPC를 제조하고, 비극성 흡착수지를 이용하여 지방친화성 불순물을 제거한 다음, 상기 GPC를 메탄올에 용해하고 여기에 다시 약 20배량의 n-부탄올을 첨가하여 진공 농축한 후, 냉각 및 여과하여 무수물 형태의 결정을 회수하는 방법이 소개되어 있다. 그러나, 이러한 방법에서는 흡습성(吸濕性)이 큰 미세 결정이 형성되는 것으로 보고되어 있을 뿐, 구체적인 결정 구조에 대한 언급은 없다.In Korean Patent No. 262,281 (Dec. 29, 2000), GPC was prepared by deacylating reaction by alcoholicsis in a reactor containing a basic ion exchange resin, and using a nonpolar adsorbent resin to prepare a fat. After removal of the affinity impurities, the GPC is dissolved in methanol and concentrated in vacuo by adding about 20 times more n-butanol, followed by cooling and filtration to recover the anhydride crystals. However, in such a method, only a very hygroscopic fine crystal is reported to be formed, there is no mention of a specific crystal structure.
그리고, 한국특허 제966,627호(등록일자 2010년 06월 21일)에는 C1-C6 알코올, C1-C6케톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 결정화 용매를 이용하여 다음 화학식 2로 표시되는 GPC 염산염을 제조하는 방법이 소개되어 있으나, 역시 결정 구조에 대한 언급은 없다.In addition, Korean Patent No. 966,627 (December 21, 2010) discloses a method for preparing GPC hydrochloride represented by the following Chemical Formula 2 using a crystallization solvent consisting of C1-C6 alcohol, C1-C6 ketone, and mixtures thereof. Although introduced, there is no mention of crystal structure either.
이와 같이 종래에도 GPC를 결정화하려는 노력이 있었고, 그 가능성도 제시되어 있었지만, 구체적인 결정화 조건이나 결정 구조에 대해서는 언급되어 있지 않다. 그리고, 아직까지 산업적으로 이용 가능한 결정형 GPC 원료는 생산되지 않고 있다.
As described above, efforts have been made to crystallize GPC and the possibility has been suggested, but specific crystallization conditions and crystal structures are not mentioned. In addition, industrially available crystalline GPC raw materials have not been produced.
이상 살핀 바와 같이, 지금까지 산업적으로 생산되고 있는 GPC 원료는 모두 액상이고, 현재 시판되고 있는 GPC 제제 역시 상기 액상 원료를 이용한 연질 캅셀제로 국한되어 있다. 그런데, 이러한 GPC 연질 캅셀제는 시간이 지남에 따라 활성성분이 젤라틴 피막을 녹일 가능성이 있고, 복잡한 제조설비가 필요하며, 미생물 변질방지 보존제를 사용해야 할 뿐 아니라, 환자가 복용하기에 불편하다는 단점이 있다. As described above, all GPC raw materials produced industrially so far are liquid, and currently commercially available GPC preparations are also limited to soft capsules using the liquid raw materials. However, these GPC soft capsules have the disadvantage that the active ingredient may dissolve the gelatinous coatings over time, require complex manufacturing facilities, use microbial anti-preservatives, and be inconvenient for patients to take. .
이에 본 발명자들은 GPC 연질 캅셀제를 대체 할 수 있는 GPC 정제를 제조하기 위하여 분말형 GPC에 대한 연구를 진행하던 중, 종래에 알려진 결정화 방법으로 수득되는 GPC 결정은 모두 다형 결정이라는 사실과, 나아가 상기 다형 결정 이외에도 결정학적 특징이 전혀 다른 새로운 결정 형태인 I형 결정 및 II형 결정이 존재한다는 사실을 확인하게 되었다. 그리고, 종자 결정(Seed crystal)의 사용 및 결정화 조건을 최적화하여 상기 I형 결정 및 II형 결정을 산업적으로 생산할 수 있는 효과적인 방법을 개발함으로써 본 발명을 완성하게 되었다. Accordingly, the present inventors have been researching powdered GPC to prepare GPC tablets that can replace GPC soft capsules, and the GPC crystals obtained by conventionally known crystallization methods are all polymorphic crystals. In addition to the crystals, it was confirmed that there are new crystal forms, Form I crystals and Form II crystals, which have completely different crystallographic characteristics. The present invention has been accomplished by optimizing the use of seed crystals and crystallization conditions to develop an effective method for industrially producing the type I crystals and the type II crystals.
본 발명의 목적은 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린의 II형 결정을 제공하는 것이다.
It is an object of the present invention to provide Form II crystals of L-α-glyceryl phosphoryl choline.
본 발명에 따른 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린의 II형 결정은 시차주사 열량(DSC) 분석에서 62℃의 개시온도(onset) 및 66℃의 흡열피크와, 141℃의 개시온도(onset) 및 145℃의 흡열피크를 가지며, 분말 X선 회절(XRD) 분석에서 2θ 회절각이 10.3±0.2°, 12.2±0.2°, 13.4±0.2°, 14.8±0.2°, 20.6±0.2°의 회절 패턴을 가지는 것을 특징으로 한다. Form II crystals of L-α-glyceryl phosphoryl choline according to the present invention have an onset temperature of 62 ° C. and an endothermic peak of 66 ° C., and an onset temperature of 141 ° C. in differential scanning calorimetry (DSC) analysis. And an endothermic peak of 145 ° C., and diffraction patterns having a 2θ diffraction angle of 10.3 ± 0.2 °, 12.2 ± 0.2 °, 13.4 ± 0.2 °, 14.8 ± 0.2 °, and 20.6 ± 0.2 ° in powder X-ray diffraction (XRD) analysis. It is characterized by having.
또한 본 발명에 따른 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린 II형 결정의 제조방법은, A) 수분 함량이 15~18% 액상 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린을 45~65℃의 온도에서 농축하여 수분 함량을 6~12%로 감소시키는 단계와; B) 상기 A) 단계에서 얻어진 농축 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린을 1~5배량의 알코올 용액에 투입하여 용해하고, 5~20℃의 온도로 냉각하는 단계와; C) 상기 B) 단계에서 얻어진 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린의 알코올 용액에다 종자 결정(Seed crystal)으로서 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린 II형 결정 0.1~0.5 mol%를 투입하고, 교반 없이 2~5시간 동안 숙성한 후, 석출된 결정을 여과하는 단계; 를 포함하는 것을 특징으로 한다.
In addition, the method for producing L-α-glyceryl phosphoryl choline type II crystals according to the present invention, A) water content of 15-18% liquid L-α-glyceryl phosphoryl choline concentrated at a temperature of 45 ~ 65 ℃ To reduce the moisture content to 6-12%; B) dispersing the concentrated L-α-glyceryl phosphoryl choline obtained in step A) in an alcohol solution of 1 to 5 times, and cooling to a temperature of 5 ~ 20 ℃; C) To the alcohol solution of L-α-glyceryl phosphoryl choline obtained in step B), 0.1-0.5 mol% of L-α-glyceryl phosphoryl choline II crystal is added as a seed crystal and stirred. After aging for 2-5 hours without filtering the precipitated crystals; And a control unit.
본 발명에 따른 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린 II형 결정은 종래의 액상 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린 원료에 비해 순도가 높고, 제제학적으로 제형 변경이나 용량 변경이 용이하여 환자의 복약 순응도가 높은 다양한 제제를 생산할 수 있는 효과가 있다.L-α-glyceryl phosphoryl choline type II crystals according to the present invention is higher in purity than conventional liquid L-α-glyceryl phosphoryl choline raw material, and is easy to change the dosage form or dosage of pharmaceutical formulations of patients There is an effect that can produce a variety of high compliance formulations.
또한 상기 II형 결정은 종래의 다형 결정에 비해 공기 중의 수분을 흡수하는 흡습성(吸濕性)이 매우 낮기 때문에 저장 안정성이 우수하고, 제제화 과정에서 취급이 용이한 장점이 있다.
In addition, the type II crystal has excellent storage stability and easy handling in the formulation process, because the hygroscopicity of absorbing moisture in the air is very low compared to the conventional polymorphic crystal.
도 1은 본 발명의 GPC II형 결정에 대한 X선 회절 스펙트럼,
도 2는 종래의 GPC 다형 결정에 대한 X선 회절 스펙트럼,
도 3은 본 발명의 GPC II형 결정에 대한 시차주사 열량 스펙트럼,
도 4는 종래의 GPC 다형 결정에 대한 시차주사 열량 스펙트럼,
도 5은 본 발명의 GPC II형 결정에 대한 현미경 사진,
도 6은 종래의 GPC 다형 결정에 대한 현미경 사진,
도 7은 GPC I형과 II형 및 다형 결정의 함습성을 비교한 그래프,
도 8은 GPC I형과 II형 및 다형 결정에 대한 IR스펙트럼이다.1 is an X-ray diffraction spectrum of a GPC type II crystal of the present invention,
2 is an X-ray diffraction spectrum of a conventional GPC polymorph crystal,
3 is a differential scanning calorie spectrum of a GPC type II crystal of the present invention,
4 is a differential scanning calorimetry spectrum for a conventional GPC polymorph crystal,
5 is a micrograph of a GPC type II crystal of the present invention,
6 is a micrograph of a conventional GPC polymorph crystal,
7 is a graph comparing the moisture content of GPC type I and type II and polymorphic crystals,
8 is an IR spectrum for GPC type I and II and polymorph crystals.
본 발명에 따른 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린의 II형 결정은 일수화물로서, 시차주사 열량(DSC) 분석에서 62℃의 개시온도(onset) 및 66℃의 흡열피크와, 141℃의 개시온도(onset) 및 145℃의 흡열피크를 가지며, 분말 X선 회절(XRD) 분석에서 2θ 회절각이 10.3±0.2°, 12.2±0.2°, 13.4±0.2°, 14.8±0.2°, 20.6±0.2°의 회절 패턴을 가지는 것을 특징으로 한다. Form II crystals of L-α-glyceryl phosphoryl choline according to the present invention are monohydrate and have an onset temperature of 62 ° C. and an endothermic peak of 66 ° C. and an initiation of 141 ° C. in differential scanning calorimetry (DSC) analysis. Temperature (onset) and endothermic peak of 145 ° C, and 2θ diffraction angles in powder X-ray diffraction (XRD) analysis were 10.3 ± 0.2 °, 12.2 ± 0.2 °, 13.4 ± 0.2 °, 14.8 ± 0.2 °, 20.6 ± 0.2 ° It is characterized by having a diffraction pattern of.
또한 상기 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린의 II형 결정은 육방정계의 다각면체 형태로서, 결정 입자의 크기가 200~300㎛ 정도로 균일하며, 용해 온도는 약 66℃ 정도(1도/분)이다. 그리고, 종래의 다형 결정에 비해 흡습성이 낮아서 수분 함량, 즉 함수율이 6.5%인 원료를 습도 30% 조건하에서 10시간 정도 방치하여도 초기 함수율 6.5%를 거의 그대로 유지한다. In addition, the type II crystal of L-α-glyceryl phosphoryl choline is a hexagonal polyhedral form, the size of crystal grains is uniform about 200 ~ 300㎛, the melting temperature is about 66 ℃ (1 degree / min) to be. In addition, the hygroscopicity is lower than that of the conventional polymorphic crystal, so that the initial moisture content of 6.5% is almost maintained even when the raw material having moisture content, that is, the moisture content is 6.5% is left for about 10 hours under the condition of 30% humidity.
참고로 종래 다형 결정의 경우, 상대적으로 흡습성이 매우 높아서 함수율이 2.9% 인 원료를 습도 30% 조건하에서 방치할 경우, 시간이 경과함에 따라 공기 중의 수분을 흡수하여 10시간 경과 이후에는 함수율이 4.2%로 상승한다. 이처럼 흡습성이 크면, 원료 저장 또는 제제화 과정에서 중량 및 물성이 변할 우려가 있기 때문에 특별한 취급이 필요하다.For reference, in the case of conventional polymorphic crystals, when the raw material having a moisture content of 2.9% is left under a humidity of 30% under relatively high hygroscopicity, the moisture content is 4.2% after 10 hours by absorbing moisture in the air as time passes. To rise. If such hygroscopicity is large, special handling is necessary because the weight and physical properties may change during raw material storage or formulation.
상기 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린 II형 결정의 제조방법은 다음 3단계로 이루어진다.
The method for preparing L-α-glyceryl phosphoryl choline type II crystals consists of the following three steps.
A) 액상 L-α- 글리세릴 포스포릴 콜린의 농축 단계 A) liquid L-α- glyceryl Concentration step of phosphoryl choline
먼저 통상적인 액상 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린을 45~65℃의 온도에서 농축하여 수분 함량을 6~12%로 감소시킨다. 이때 상기 농축 온도가 45℃ 미만이거나 65℃ 이상이면 유연물질이 발생하여 정제과정에서 어려움이 발생한다. 그리고 농축 후의 수분 함량이 6% 미만이면 원하지 않는 다형 결정이 발생할 수 있고, 반대로 12% 이상이면 결정화 수율이 크게 감소하여 바람직하지 않다.First, the conventional liquid L-α-glyceryl phosphoryl choline is concentrated at a temperature of 45-65 ° C. to reduce the water content to 6-12%. At this time, when the concentration temperature is less than 45 ℃ or more than 65 ℃ occurs a flexible material occurs in the purification process. And if the water content after concentration is less than 6% undesired polymorphic crystals can occur, on the contrary 12% or more is not preferable because the crystallization yield is greatly reduced.
참고로 통상적인 액상 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린 원료는 수분 함량, 즉 함수율이 15~18% 정도인데, 이러한 액상 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린 원료를 농축하지 않고 그대로 사용할 수도 있으나, 이 경우 결정화 수율이 저조하기 때문에 본 발명에서는 상기 액상 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린 원료의 수분 함량을 6~12%로 농축하는 것이 바람직하다. For reference, the conventional liquid L-α-glyceryl phosphoryl choline raw material has a water content, that is, a water content of about 15 to 18%, but the liquid L-α-glyceryl phosphoryl choline raw material may be used as it is without concentration. In this case, since the crystallization yield is low, in the present invention, it is preferable to concentrate the water content of the liquid L-α-glyceryl phosphoryl choline raw material to 6-12%.
함수율이 15~18%인 액상 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린을 출발물질로 사용할 경우, 45~65℃의 온도에 8~10시간 동안 농축하면, 수분 함량이 6~12%로 감소된다.
When using liquid L-α-glyceryl phosphoryl choline having a water content of 15 to 18% as a starting material, the water content is reduced to 6 to 12% by concentrating at a temperature of 45 to 65 ° C for 8 to 10 hours.
B) 농축 L-α- 글리세릴 포스포릴 콜린의 용해 단계 B) concentrated L-α- glyceryl Dissolution Step of Phosphoryl Choline
다음으로 상기 A) 단계에서 농축된 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린을 45~65℃의 온도에서 알코올 용액에 투입하여 용해하고, 멤브레인 필터로 여과하여 이물질을 제거한 다음, 5~20℃의 온도로 냉각한다. Next, the L-α-glyceryl phosphoryl choline concentrated in the step A) was added to an alcohol solution at a temperature of 45 to 65 ° C. to dissolve, filtered through a membrane filter to remove foreign substances, and then a temperature of 5 to 20 ° C. Cool to.
이때, 결정화 용매로 사용되는 상기 알코올 용액으로는 에탄올과 이소프로필 알코올을 사용할 수 있으며, 그 사용량은 농축 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린의 1~5배량, 바람직하기로는 2~5배량이다. 상기 알코올 용액의 사용량이 상기 범위를 벗어나면, 결정화 효율성이 저하되어 수율 및 순도가 저하되는 결과가 나타난다.In this case, ethanol and isopropyl alcohol may be used as the alcohol solution used as the crystallization solvent, and the amount thereof is 1 to 5 times, preferably 2 to 5 times the concentration of L-α-glyceryl phosphoryl choline. If the amount of the alcohol solution is out of the above range, the crystallization efficiency is lowered, resulting in a lower yield and purity.
또한, 상기 알코올 용액의 냉각 온도가 5℃ 미만이면 결정 형성이 급격히 빨라지면서 결정 입자의 크기가 충분히 성장하지 못하는 문제가 있고, 반대로 20℃ 이상이면 농축 후 남은 수분과 알코올에 GPC가 잔류하여 결정 수율이 저하하는 원인이 된다.
In addition, if the cooling temperature of the alcohol solution is less than 5 ℃ has a problem that the crystal formation is rapidly accelerated and the size of the crystal grains do not grow sufficiently, on the contrary, if the temperature is 20 ℃ or more, GPC remains in the remaining water and alcohol after concentration, crystal yield This causes a decrease.
C) 결정화 단계 C) crystallization step
마지막으로 상기 B) 단계에서 얻어진 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린의 알코올 용액에다 종자 결정(Seed crystal)으로서 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린의 II형 결정 0.1~0.5 mol%를 투입하고, 교반 없이 2~5시간 동안 숙성한 후 석출된 결정을 여과하면 일수화물 형태의 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린 II형 결정이 얻어진다. Finally, 0.1-0.5 mol% of Form II crystals of L-α-glyceryl phosphoryl choline are added to the alcohol solution of L-α-glyceryl phosphoryl choline obtained in step B) as seed crystal, After aging for 2 to 5 hours without stirring, the precipitated crystals were filtered to obtain monohydrate form L-α-glyceryl phosphoryl choline II crystals.
본 발명자들의 실험 결과에 따르면, 상기 종자 결정(Seed crystal)을 투입하지 않고서도 II형 결정을 얻을 수는 있으나, 이 경우에는 숙성 시간이 24시간 이상 소요되고, 결정 크기가 충분히 성장하지 못하는 문제가 발생한다. 본 발명에 따른 II형 결정의 제조방법에서 최초로 사용된 종자 결정은 이러한 방법으로 제조된 것을 사용하였다. According to the experimental results of the present inventors, although it is possible to obtain a type II crystal without adding the seed crystal (Seed crystal), in this case it takes a aging time more than 24 hours, the problem that the crystal size does not grow sufficiently Occurs. Seed crystals first used in the preparation of Form II crystals according to the present invention used those prepared in this manner.
본 발명에서는 숙성과정에서 II형 종자 결정(Seed crystal)을 중심으로 결정 입자 크기가 200~300㎛ 정도로 성장한다. 이처럼 결정 입자의 크기가 성장하면 분말 입자 전체의 표면적이 줄어들기 때문에 상대적으로 흡습성이 감소하게 되는 것이다. 또한 상기 숙성 과정에서 교반을 하게 되면 I형 결정이 함께 석출될 수 있으므로 주의해야 한다.
In the present invention, the crystal grain size is grown to about 200 ~ 300㎛ around the type II seed crystal (Seed crystal) during the aging process. As the crystal grains grow in this way, the surface area of the whole powder particles decreases, so that the hygroscopicity is relatively reduced. In addition, if the agitation in the aging process may be precipitated because I-type crystals may be precipitated.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 기재한다. 그러나, 하기 실시예로 인해서 본 발명의 권리범위가 제한되는 것은 아니다. Hereinafter, preferred examples will be described to aid in understanding the present invention. However, the following examples do not limit the scope of the present invention.
수분 함량이 18%인 액상 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린(1.5kg)을 50℃의 온도에 9시간 동안 진공 농축하여 수분 함량을 약 9% 정도로 감소시켰다. 여기에 에탄올 3 리터를 투입하고, 50℃의 온도를 그대로 유지하면서 교반하여 충분히 용해한 다음, 1.0㎛ 멤브레인 필터로 여과하여 이물질을 제거하였다. Liquid L-α-glyceryl phosphoryl choline (1.5 kg) having a water content of 18% was vacuum concentrated at a temperature of 50 ° C. for 9 hours to reduce the water content to about 9%. 3 liters of ethanol was added thereto, stirred while maintaining a temperature of 50 ° C., and then dissolved sufficiently, and then filtered through a 1.0 μm membrane filter to remove foreign substances.
다음으로 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린 용액을 10℃로 냉각하고, 여기에 종자 결정으로서 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린 II형 결정 2.0g 을 투입한 후 교반 없이 4시간 동안 숙성 하였다. 이렇게 하여 석출된 결정을 여과하고 진공 건조하여 수분 함량이 6.5%인 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린 II형 결정 1.02kg(수율 : 83%)을 얻었다.Next, the L-α-glyceryl phosphoryl choline solution was cooled to 10 ° C., and 2.0 g of L-α-glyceryl phosphoryl choline II crystal was added thereto as seed crystals, and then aged for 4 hours without stirring. The precipitated crystals were filtered and dried in vacuo to obtain 1.02 kg (yield: 83%) of L-α-glyceryl phosphoryl choline II crystal having a water content of 6.5%.
수분 함량이 18%인 액상 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린(1.5kg)을 50℃의 온도에 8시간 동안 진공 농축을 하여 수분 함량이 약 11% 임을 확인하였다. 여기에 에탄올 3 리터를 투입하고, 50℃의 온도를 그대로 유지하면서 교반하여 충분히 용해한 다음, 1.0㎛ 멤브레인 필터로 여과하여 이물질을 제거하였다. A liquid L-α-glyceryl phosphoryl choline (1.5 kg) having a water content of 18% was vacuum concentrated at a temperature of 50 ° C. for 8 hours to confirm that the water content was about 11%. 3 liters of ethanol was added thereto, stirred while maintaining a temperature of 50 ° C., and then dissolved sufficiently, and then filtered through a 1.0 μm membrane filter to remove foreign substances.
다음으로 상기 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린 용액을 9℃로 냉각하고, 여기에 종자 결정으로서 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린 II형 결정 2.0g 을 투입한 후 교반 없이 3시간 동안 숙성 하였다. 이렇게 하여 석출된 결정을 여과하고 진공 건조하여 수분 함량이 6.5%인 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린 II형 결정 1.01kg(수율 : 82%)을 얻었다.
Next, the L-α-glyceryl phosphoryl choline solution was cooled to 9 ° C., and 2.0 g of L-α-glyceryl phosphoryl choline II crystal was added thereto as seed crystals, and then aged for 3 hours without stirring. . The precipitated crystals were filtered and dried in vacuo to obtain 1.01 kg (yield: 82%) of L-α-glyceryl phosphoryl choline II crystal having a water content of 6.5%.
[비교예][Comparative Example]
수분 함량이 18%인 액상 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린(30g)을 50℃의 온도에 8시간 동안 진공 농축하고, 60g 에탄올로 공비(共沸, azeotropy)하여 수분 함량이 4%임을 확인 하였다. 이를 5℃ 로 냉각하여 생성된 결정을 1시간 숙성 시킨 후 석출된 결정을 여과하고 진공 건조하여 수분이 약 2.9%인 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린 다형 결정을 17g(수율 : 69%)을 얻었다.Liquid L-α-glyceryl phosphoryl choline (30 g) having a water content of 18% was vacuum concentrated at a temperature of 50 ° C. for 8 hours, and azeotropy with 60 g ethanol to confirm that the water content was 4%. It was. After cooling to 5 ° C, the resulting crystals were aged for 1 hour, and the precipitated crystals were filtered and dried in vacuo to obtain 17 g (yield: 69%) of L-α-glyceryl phosphoryl choline polymorph crystal having a water content of about 2.9%. Got it.
참고로 상기 비교예는 J. Am. Chem. Soc. 70, 1394-1399(1948) 및 한국특허 제262,281호에 기술된 제조 방법을 중심으로 실시한 것이다.
For reference, the comparative example is described in J. Am. Chem. Soc. The manufacturing method described in 70, 1394-1399 (1948) and Korean Patent No. 262,281 was carried out.
[결정분석 및 물성시험][Crystal Analysis and Property Test]
가. 분말 X선 end. Powder X-ray 회절diffraction (( XRDXRD ) 분석) analysis
상기 실시예에서 얻어진 GPC II형 결정에 대하여 분말 X선 회절(XRD) 분석을 실시한 결과, 도 1에서 보는 바와 같이, 2θ 회절각이 10.3±0.2°, 12.2±0.2°, 13.4±0.2°, 14.8±0.2°, 20.6±0.2°에서 각각 피크를 보였다.Powder X-ray diffraction (XRD) analysis of the GPC type II crystals obtained in the above examples showed that the 2θ diffraction angles were 10.3 ± 0.2 °, 12.2 ± 0.2 °, 13.4 ± 0.2 °, and 14.8. Peaks were seen at ± 0.2 ° and 20.6 ± 0.2 °, respectively.
또한, 상기 비교예에서 얻어진 GPC 다형 결정에 대해서 분말 X선 회절(XRD) 분석을 실시한 결과, 도 2에서 보는 바와 같이, 2θ 회절각이 9.8±0.2°, 10.3±0.2°, 12.0±0.2°, 12.2±0.2°, 13.4±0.2°, 14.3±0.2°, 14.8±0.2°, 15.8±0.2°, 19.6±0.2°에서 각각 피크를 보였다. 이때, 분말 X선 회절(XRD) 스펙트럼의 측정조건은 다음과 같다.In addition, powder X-ray diffraction (XRD) analysis was performed on the GPC polymorph crystal obtained in the comparative example, and as shown in FIG. 2, the 2θ diffraction angles were 9.8 ± 0.2 °, 10.3 ± 0.2 °, 12.0 ± 0.2 °, Peaks were observed at 12.2 ± 0.2 °, 13.4 ± 0.2 °, 14.3 ± 0.2 °, 14.8 ± 0.2 °, 15.8 ± 0.2 °, and 19.6 ± 0.2 °, respectively. The measurement conditions of the powder X-ray diffraction (XRD) spectrum are as follows.
1) 장치 : PANalytical, X' Pert-Pro / X선원: Cu1) Device: PANalytical, X 'Pert-Pro / X Source: Cu
2) 관 전압: 40 kV / 관 전류: 30 mA2) Tube voltage: 40 kV / Tube current: 30 mA
3) 발산 슬릿: 1/2°/ 산란 슬릿: 1/2°/ 수광 슬릿: 0.15 mm3) Divergence Slit: 1/2 ° / Scattering Slit: 1/2 ° / Light Receiving Slit: 0.15 mm
4) 주사 범위: 5 내지 40° 2θ / 샘플링 간격: 0.02°4) Scanning range: 5 to 40 ° 2θ / Sampling interval: 0.02 °
5) 스캔 속도: 0.02°/초
5) Scan Speed: 0.02 ° / sec
나. 시차주사 열량(I. Differential scanning calories ( DSCDSC ) 분석) analysis
상기 실시예에서 얻어진 GPC II형 결정에 대하여 시차주사 열량(DSC) 분석을 실시한 결과, 도 3에서 보는 바와 같이, 62℃의 개시온도(onset) 및 66℃의 흡열피크와 141℃의 개시온도(onset) 및 145℃의 흡열피크를 보였다. 또한, 상기 비교예에서 얻어진 GPC 다형 결정에 대해서 시차주사 열량(DSC) 분석을 실시한 결과, 도 4에서 보는 바와 같이, 60℃에서 개시온도, 60.4℃에서 흡열피크, 62℃에서 개시온도, 64℃에서 흡열피크, 143℃에서 개시온도, 146℃에서 흡열피크, 147℃에서 개시온도, 149℃에서 흡열피크를 보였다. 이때, 상기 시차 주사 열량계(DSC) 스펙트럼의 측정조건은 다음과 같다.As a result of differential scanning calorimetry (DSC) analysis on the GPC type II crystal obtained in the above example, as shown in FIG. 3, an onset temperature of 62 ° C., an endothermic peak of 66 ° C., and an initiation temperature of 141 ° C. ( onset) and an endothermic peak at 145 ° C. Further, as a result of differential scanning calorimetry (DSC) analysis on the GPC polymorph crystal obtained in the comparative example, as shown in FIG. 4, the starting temperature at 60 ° C., the endothermic peak at 60.4 ° C., the starting temperature at 62 ° C., and 64 ° C. The endothermic peak at, the end temperature at 143 ° C, the endothermic peak at 146 ° C, the start temperature at 147 ° C, and the endothermic peak at 149 ° C. In this case, the measurement conditions of the differential scanning calorimeter (DSC) spectrum is as follows.
1) 장치 : Mettler DSC 1102-R081, X1) Device: Mettler DSC 1102-R081, X
2) 측정 범위: 50 내지 200 °C / 승온 간격: 1°C/min2) Measuring range: 50 to 200 ° C / Temperature interval: 1 ° C / min
3) N2 속도: 50ml/min
3) N2 speed: 50ml / min
다. 현미경 사진 촬영All. Microscopic photography
도 5 및 도 6은 각각 GPC II형 결정과 다형 결정에 대한 현미경 사진(100배율)이다. 본 발명의 II형 결정은 도 5에서 보는 바와 같이 육방정계의 다각면체 형태로서, 입자 크기가 200~300㎛ 정도로 균일 성장하여 매끈한 입자 표면을 형성하고 있는 반면, 종래의 다형 결정은 도 6에서 보는 바와 같이, 크기가 20~25㎛인 결정 입자가 서로 뭉쳐서 크기가 150~160㎛인 덩어리를 형성하고, 표면에는 거친 요철이 형성되어 있다.
5 and 6 are micrographs (100 magnifications) of GPC type II crystals and polymorphic crystals, respectively. Form II crystal of the present invention is a hexagonal polyhedral form, as shown in Figure 5, the particle size is uniformly grown to about 200 ~ 300㎛ form a smooth particle surface, while the conventional polymorphic crystal is shown in Figure 6 As described above, crystal grains having a size of 20 to 25 µm are agglomerated with each other to form a mass having a size of 150 to 160 µm, and rough unevenness is formed on the surface.
라. 흡습성(la. Hygroscopicity ( HygroscopicityHygroscopicity ) 시험) exam
도 7은 GPC I형 결정과 II형 결정 및 다형 결정을 각각 습도 30% 조건에서 10시간 동안 방치했을 때 나타나는 함수율의 경시변화를 도시한 그래프로서, X축은 경과시간(T), Y축은 함수율(%)을 나타낸다. 상기 I형 결정과 II형 결정은 10시간 경과 이후에도 초기의 함수율을 거의 그대로 유지하여 흡습성이 매우 낮은 것으로 나타났다. FIG. 7 is a graph showing changes in moisture content over time when GPC type I crystals, type II crystals, and polymorphic crystals are left at 30% humidity for 10 hours. X-axis is the elapsed time (T), and Y-axis is the moisture content ( %). The type I crystals and the type II crystals showed very low hygroscopicity after almost 10 hours after maintaining the initial moisture content.
그러나 다형 결정의 경우에는 초기에는 함수율이 2.9% 이었으나 시간이 경과함에 따라 공기 중의 수분을 흡수하여 10시간 경과 이후에는 함수율이 4.2%로 상승하였다. 이처럼 다형 결정이 높은 흡습성을 보이는 것은 상기 도 5 및 도 6에서 보는 바와 같이 I형 결정 및 II형 결정에 비해 결정 표면이 거칠고 많은 요철이 있기 때문인 것으로 추측된다.
In the case of polymorphic crystals, however, the water content was initially 2.9%, but as time passed, the water content was absorbed and the water content rose to 4.2% after 10 hours. As shown in FIG. 5 and FIG. 6, the polymorphic crystal exhibits high hygroscopicity, which is presumably because the crystal surface is rougher and there are more irregularities than the I-type and II-type crystals.
마. 적외선 흡수(hemp. Infrared absorption ( IRIR ) 스펙트럼A) spectrum
마지막으로 도 8은 GPC I형 결정과 II형 결정 및 다형 결정에 대하여 각각 적외선 흡수(IR) 스펙트럼을 측정한 것으로서, I형 결정과 II형 결정이 고유의 흡수 스펙트럼을 보인 반면, 다형 결정은 I형과 II형 결정의 특징을 모두 가지고 있음을 알 수 있다. 이때, 상기 적외선 흡수(IR) 스펙트럼의 측정조건은 다음과 같다.Finally, FIG. 8 shows infrared absorption (IR) spectra of GPC type I crystals, type II crystals, and polymorph crystals, respectively. It can be seen that it has both characteristics of type and type II crystals. In this case, the measurement conditions of the infrared absorption (IR) spectrum is as follows.
1) 장치: FT/IR-4100(Jasco)1) Device: FT / IR-4100 (Jasco)
2) 측정 범위: 4000 내지 650 cm-12) Measuring range: 4000 to 650 cm-1
3) 분해능: 4.00 cm-13) Resolution: 4.00 cm-1
4) 스캔 횟수: 364) Scan count: 36
Claims (5)
2) 분말 X선 회절(XRD) 분석에서 2θ 회절각이 10.3±0.2°, 12.2±0.2°, 13.4±0.2°, 14.8±0.2°, 20.6±0.2°의 회절 패턴을 나타내고,
3) 결정구조는 육방정계의 다각면체로서 입자크기가 200~300㎛이며,
4) 용해 온도가 66℃이고, 일수화물인 것을 특징으로 하는 글리세릴 포스포릴 콜린의 II형 결정.1) In the differential scanning calorimetry (DSC) analysis, it has an onset temperature of 62 ° C. and an endothermic peak of 66 ° C., an onset temperature of 141 ° C. and an endothermic peak of 145 ° C.,
2) In the powder X-ray diffraction (XRD) analysis, the 2θ diffraction angle shows a diffraction pattern of 10.3 ± 0.2 °, 12.2 ± 0.2 °, 13.4 ± 0.2 °, 14.8 ± 0.2 °, and 20.6 ± 0.2 °,
3) The crystal structure is a hexagonal polyhedron, the particle size is 200 ~ 300㎛,
4) Form II crystals of glyceryl phosphoryl choline, characterized by a dissolution temperature of 66 ° C. and a monohydrate.
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Citations (4)
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|---|---|---|---|---|
| EP0486100A1 (en) | 1990-11-15 | 1992-05-20 | MAGIS FARMACEUTICI S.p.A. | Process for preparing alpha-glycerophosphorylcholine |
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2011
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| EP0486100A1 (en) | 1990-11-15 | 1992-05-20 | MAGIS FARMACEUTICI S.p.A. | Process for preparing alpha-glycerophosphorylcholine |
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