KR100980379B1 - Process for the preparation of optically active 5-hydroxy-3-oxoheptanoate derivatives - Google Patents

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Abstract

본 발명은 스타틴 계열 화합물의 제조에 유용한 광학활성을 갖는 5-히드록시-3-옥소헵타노에이트 유도체의 제조 방법에 관한 것으로서, 에폭시 화합물로부터 선택적인 고리열림 반응 및 블라이제 반응을 이용하여 다양한 스타틴 핵심 전구물질을 제조하는 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method for preparing a 5-hydroxy-3-oxoheptanoate derivative having optical activity useful for the preparation of a statin-based compound, wherein a variety of statins are prepared by using a ring opening reaction and a blaze reaction selective from an epoxy compound. The present invention relates to a method for manufacturing a core precursor.

제조방법, 스타틴, 블라이제 반응, 고리열림 반응 Manufacturing method, statins, blaze reaction, ring opening reaction

Description

광학활성을 갖는 5-히드록시-3-옥소헵타노에이트 유도체의 제조방법{Process for the preparation of optically active 5-hydroxy-3-oxoheptanoate derivatives}Process for the preparation of optically active 5-hydroxy-3-oxoheptanoate derivatives}

본 발명은 스타틴 계열 화합물의 제조에 유용한 광학활성을 갖는 5-히드록시-3-옥소헵타노에이트 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method for preparing a 5-hydroxy-3-oxoheptanoate derivative having optical activity useful for preparing a statin-based compound.

스타틴 계열의 의약품으로서 세리바스타틴(Cerivastatin; 미국특허 제5,177,080호), 플루바스타틴(Fluvastatin; 미국특허 제 5,345,772), 피타바스타틴(Pitavastatin; 미국특허 제5,856,336호), 로즈바스타틴(Rosuvastatin; 미국특허 제5,260,440호), 로바스타틴(Lovastatin; 미국특허 제4,231,938호), 심바스타틴(Simvastatin; 미국특허 제4,444,784호) 등이 잘 알려져 있으며, 또한 이들의 제조방법에 대한 다양한 연구가 지속되어져 왔다.Cerivastatin (US Pat. No. 5,177,080), Fluvastatin (US Pat. No. 5,345,772), Pitavastatin (US Pat. No. 5,856,336), Rosevastatin (Rosuvastatin) Patent No. 5,260,440), Lovastatin (US Pat. No. 4,231,938), Simvastatin (US Pat. No. 4,444,784) and the like are well known, and various studies on their preparation have been continued.

스타틴 계열의 의약품 중에서도 특히 아토르바스타틴(Atorvastatin)은 HMG-Co A 환원효소 저해 활성이 매우 뛰어나 고지혈증 치료제로 잘 알려져 있다.Among the statin drugs, atorvastatin is particularly well known for treating hyperlipidemia due to its excellent HMG-Co A reductase inhibitory activity.

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아토르바스타틴(Atorvastatin)의 제조방법에 대해서는 많은 연구가 진행되어 있다(국제특허공개 WO98/04543호, 미국특허 제5,124,482호, 미국특허 제5,216,174호, 미국특허 제5,273,995호). 하기 반응식 1은 아토르바스타틴(Atorvastatin)의 일반적인 제조방법으로서, 하기 화학식 I로 표시되는 (S)-3-하이드록시-부티락톤을 출발물질로 사용하여 탈고리화 반응, 시아나이드 도입반응, t-부틸기 도입반응을 수행하여 하기 화학식 V로 표시되는 광학활성 중간체를 이용하여 목적하는 아토르바스타틴(Atorvastatin)을 제조하였다.Many studies have been conducted on the preparation of atorvastatin (International Patent Publication No. WO98 / 04543, U.S. Patent 5,124,482, U.S. Patent 5,216,174, U.S. Patent 5,273,995). Scheme 1 below is a general method for preparing atorvastatin, using a (S) -3-hydroxy-butylactone represented by the following formula (I) as a starting material, a decyclization reaction, a cyanide introduction reaction, and t-butyl The target atorvastatin was prepared using an optically active intermediate represented by the following Formula V by performing a group introduction reaction.

<반응식 1><Scheme 1>

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하지만 상기 반응식 1에 따른 종래방법에서 탈고리화 반응은 아세트산, 에탄올 및 브롬화수소가 존재하는 조건에서 41.5%의 저조한 수율로 탈고리화 화합물을 얻고 있고, t-부틸기를 도입하는 반응이 산업적으로 이용하기에 부적합한 공정 즉, t-부틸아세테이트를 리튬 디이소프로필아마이드(LDA) 염기를 사용하여 -78℃의 극저온 조건에서 20시간 이상 수행한다. 따라서, 상기 반응식 1에 따른 종래방법에 의하면 제조 조건이 공업적으로 이용하기에는 부적합할 정도로 가혹한 조건으로 이루어져 있고 제조 수율이 낮을 뿐만 아니라 최종 목적물과 다른 입체배향을 갖는 이성질체의 다량 생성으로 인하여 목적물의 순도를 저하시키는 등의 문제가 있는 것으로 지적되고 있다.However, in the conventional method according to Scheme 1, the decyclization reaction yields a decyclization compound at a low yield of 41.5% in the presence of acetic acid, ethanol and hydrogen bromide, and the reaction of introducing a t-butyl group is used industrially. The following unsuitable process, ie t-butylacetate, is carried out for at least 20 hours at cryogenic conditions of -78 ° C using lithium diisopropylamide (LDA) base. Therefore, according to the conventional method according to Scheme 1, the production conditions are made so harsh that they are not suitable for industrial use, the production yield is low, and the purity of the targets is due to the production of a large amount of isomers having a stereoalignment different from the final target. It is pointed out that there is a problem such as lowering.

또한 화학식 V인 아민 화합물을 합성하기 위해서 하기 반응식 2로 표시된 제조 방법에서 화학식 VI의 히드록시 화합물로부터 일련의 이탈기로의 전환 후 화학식 VII 및 VIII로 표시된 중간체를 거쳐 진행하게 된다(유럽특허 제414,206호, 국제특허공개 WO03/004459호).In addition, in order to synthesize an amine compound represented by the formula (V), in the preparation method represented by the following Reaction Scheme 2, the conversion from the hydroxy compound of the formula (VI) to a series of leaving groups proceeds through the intermediates represented by the formulas (VII) and (VIII) (European Patent No. 414,206). , International Patent Publication No. WO03 / 004459).

<반응식 2><Scheme 2>

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그러나 히드록시 화합물 VI을 합성하기 위해서는 -80℃의 초저온 반응이나 고압 수소화 반응 등의 상업적으로 적합하지 않은 제조 공정을 사용하고 있다(일본특허 제1992-173767호, 미국특허 제5,155,251호, 일본특허 제1992-069355호). 또한 상기와 같은 가혹한 조건을 사용하지 않고 저가의 원료로부터 미생물 균주를 사용하는 방법이 있으나, 이는 핵심 공정인 광학활성 화합물을 제조하는 과정에서 미생물 균주를 사용하기 때문에 정제 및 다양한 유도체 합성에 한계점을 가지고 있어서 여전히 공업화에 상당한 제약이 따른다.However, in order to synthesize hydroxy compound VI, commercially unsuitable manufacturing processes such as ultra-low temperature reaction at -80 ° C or high pressure hydrogenation reaction are used (Japanese Patent No. 1992-173767, US Patent No. 5,155,251, Japanese Patent No. 1992-069355). In addition, there is a method of using microbial strains from inexpensive raw materials without using the harsh conditions as described above, which has limitations in the purification and synthesis of various derivatives because microbial strains are used in the preparation of the optically active compound, which is a core process. There are still significant restrictions on industrialization.

따라서, 산업적으로 이용 가능하면서도 불순물의 생성 없이 높은 순도 및 수율로 목적하는 화합물을 얻는 새로운 제조 방법이 요구되어 왔다.Therefore, there has been a need for a new method of production which is industrially available and obtains the desired compound in high purity and yield without generation of impurities.

이에 본 발명자들은 상기에서 언급한 종래 기술의 문제점들을 개선하고자 상업적으로 입수 가능한 물질을 출발물질로 하여 광학활성을 갖는 5-히드록시-3-옥소헵타노에이트 유도체를 제조하는 방법을 연구하여 본 발명을 완성하였다.Accordingly, the present inventors have studied the method for preparing a 5-hydroxy-3-oxoheptanoate derivative having optical activity using a commercially available material as a starting material to improve the problems of the prior art mentioned above. Was completed.

본 발명의 목적은 광학활성을 갖는 5-히드록시-3-옥소헵타노에이트 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.OBJECT OF THE INVENTION The present invention relates to a process for the preparation of 5-hydroxy-3-oxoheptanoate derivatives having optical activity.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 제조 방법에 사용되는 신규한 화합물에 관한 것이다. Another object of the present invention relates to a novel compound used in the above production method.

하나의 양태에서 본 발명은 하기 화학식 1a 내지 1c로 표시되는 광학활성을 갖는 5-히드록시-3-옥소헵타노에이트 유도체의 제조 방법을 제공한다. In one embodiment, the present invention provides a method for preparing a 5-hydroxy-3-oxoheptanoate derivative having optical activity represented by the following Chemical Formulas 1a to 1c.

<화학식 1a><Formula 1a>

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<화학식 1b><Formula 1b>

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<화학식 1c><Formula 1c>

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이때 At this time

R1은 수소, C1 내지 C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C1 내지 C10의 알킬아릴이고, 바람직하게는 t-부틸이며,R 1 is hydrogen, C1 to C10 straight or branched alkyl or C1 to C10 alkylaryl, preferably t-butyl,

R3는 아지드 또는 프탈이미드이며,R 3 is azide or phthalimide,

Ar은 C1 내지 C10의 알킬, C1 내지 C10의 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 기로 치환 또는 비치환된 페닐이다.Ar is phenyl unsubstituted or substituted with one group selected from the group consisting of C1 to C10 alkyl, C1 to C10 alkoxy and halogen.

바람직한 실시 양태에 있어서 본 발명의 화학식 1a는, In a preferred embodiment, formula (1a) of the present invention,

1) 화학식 2의 화합물과 니트로메탄소듐염의 고리열림 반응 후 정제 과정 없이 시아나이드와 치환반응을 통해 화학식 5의 중간체 화합물을 제조하는 단계, 1) preparing an intermediate compound of Formula 5 through substitution reaction with cyanide without purification after the ring opening reaction of the compound of Formula 2 and nitromethane sodium salt,

화학식 3의 화합물과 시아나이드의 고리열림 반응 후 정제 과정 없이 니트로메탄소듐염과 치환반응을 통해 화학식 5의 중간체 화합물을 제조하는 단계, 또는 Preparing an intermediate compound of Formula 5 through substitution reaction with nitromethane sodium salt without purification after the ring opening reaction of the compound of Formula 3 and cyanide, or

화학식 4의 화합물과 니트로메탄소듐염의 고리열림 반응을 통해 화학식 6의 중간체를 제조하는 단계; 및Preparing an intermediate of Chemical Formula 6 through the ring-opening reaction of the compound of Chemical Formula 4 and the nitromethane sodium salt; And

2) 제조된 화학식 5 또는 6의 중간체를 아연 존재 하에서 화학식 7과 블라이제 반응시키는 단계를 포함하여 제조할 수 있다.2) the intermediate of formula 5 or 6 prepared may be prepared by a step of reacting the blaze with the formula (7) in the presence of zinc.

<반응식 3><Scheme 3>

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이때, At this time,

R1 및 R2는 수소, C1 내지 C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C1 내지 C10의 알킬아릴이며,R 1 and R 2 are hydrogen, C1 to C10 straight or branched chain alkyl or C1 to C10 alkylaryl,

X는 할로겐 원자이다.X is a halogen atom.

구체적인 일 양태로서 상기 반응식 3에서 단계 1)은, 상업적으로 입수가능한 광학활성을 갖는 화학식 2인 (R)-에피클로로히드린(Epichlorohydrin)을 출발 물질로 하여 염기 존재 하에서 얻어진 니트로메탄소듐염(J. Chem. Soc. Perkin Trans II, 1988, 725-730)과 고리열림 반응시킨 후 정제 과정 없이 시아나이드와 치환 반응시키거나, As a specific embodiment, step 1) in Scheme 3 is a nitromethane sodium salt obtained in the presence of a base using (R) -Epichlorohydrin (Formula 2) having commercially available optical activity as a starting material (J) Chem. Soc. Perkin Trans II, 1988, 725-730), and then ring reaction with cyanide without purification.

화학식 3인 (S)-에피클로로히드린(Epichlorohydrin)을 출발 물질로 하여 시아나이드를 먼저 반응시켜 고리열림 반응을 진행 후 정제 과정 없이 니트로메탄소듐염과의 치환 반응으로 핵심 중간체인 화학식 5를 합성할 수 있다. Cyanide is first reacted with (S) -Epichlorohydrin (Formula 3) as a starting material, followed by ring opening, followed by substitution with nitromethane sodium salt without purification to synthesize formula (5). can do.

상기 반응에 사용되는 시아나이드는 소듐시아나이드, 포타슘시아나이드 또는 C1 내지 C4인 4급 알킬암모늄 시아나이드를 사용할 수 있다. 바람직하게는 소듐시아나이드 또는 포타슘시아나이드를 사용할 수 있다. 이때 반응 용매로는 디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴, 1,4-디옥산 및 디메틸설폭사이드(DMSO)로 이루어진 군으로부터 선택된 비양성자성 극성용매가 사용되는 것이 바람직하다. 반응 온도는 상온 내지 환류 온도 범위 내에서 수행되는 것이며, 바람직하게는 45℃ 내지 환류 온도, 보다 바람직하게는 60℃의 온도에서 수행되는 것이다.As cyanide used in the reaction, sodium cyanide, potassium cyanide or quaternary alkylammonium cyanide of C1 to C4 may be used. Preferably sodium cyanide or potassium cyanide can be used. The reaction solvent is preferably an aprotic polar solvent selected from the group consisting of dimethylformamide (DMF), acetonitrile, 1,4-dioxane and dimethyl sulfoxide (DMSO). The reaction temperature is carried out in the range of room temperature to reflux temperature, preferably at 45 ° C. to reflux temperature, more preferably at a temperature of 60 ° C.

또는, 상업적으로 입수가능하거나 기존의 문헌에 기재된 제조방법(JACS, 2000, 1235-1236, Tetrahydron letters, 1986, 27, 5791)으로 쉽게 얻을 수 있는 광학활성 에폭사이드 화합물인 화학식 4를 출발물질로 하여 니트로메탄소듐염과 고리열림 반응을 통해 중간체 화합물인 화학식 6을 합성할 수 있다. 이때 상기 고리열림 반응에서 사용 가능한 용매는 디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 디메틸설폭사이드(DMSO) 및 테트라히드로퓨란(THF)로 이루어진 군으로부터 선택된 비양성자성 극성용매인 것이 바람직하다. 반응 온도는 상온 내지 환류 온도 범위 내에서 수행되는 것이며, 바람직하게는 40℃ 내지 80℃의 온도, 보다 바람직하게는 70℃에서 수행되는 것이다.Alternatively, the starting material may be an optically active epoxide compound represented by Chemical Formula 4, which is commercially available or easily obtained by the preparation method described in the literature (JACS, 2000, 1235-1236, Tetrahydron letters, 1986, 27, 5791). The intermediate compound of Chemical Formula 6 may be synthesized through a ring opening reaction with the nitromethane sodium salt. The solvent usable in the ring opening reaction is an aprotic polar solvent selected from the group consisting of dimethylformamide (DMF), acetonitrile, 1,4-dioxane, dimethylsulfoxide (DMSO) and tetrahydrofuran (THF). Is preferably. The reaction temperature is carried out in the room temperature to reflux temperature range, preferably at a temperature of 40 ℃ to 80 ℃, more preferably at 70 ℃.

단계 2)는 상기와 같이 단계 1)에서 제조된 화학식 5 또는 6의 중간체의 히드록시기를 보호한 후, 활성화된 아연 존재 하에서 화학식 7과 블라이제 반응(synthesis 2004, 16, 2629-2632)을 수행하여 화학식 1a를 합성할 수 있다. Step 2) is to protect the hydroxy group of the intermediate of formula 5 or 6 prepared in step 1) as described above, and then performs a blaze reaction (synthesis 2004, 16, 2629-2632) with the formula (7) in the presence of activated zinc Formula 1a may be synthesized.

상기 히드록시 보호기는 SiR4R5R6기, 에톡시에틸, 및 테트라하이드로피라닐을 포함하며, 여기에서 R4는 수소, C1 내지 C4의 포화알킬 또는 C2 내지 C4의 불포화알킬이며, R5 및 R6는 각각 수소, C1 내지 C6의 포화 알킬, C2 내지 C6의 불포화 알킬, 또는 C6 내지 C12의 방향족을 나타낸다. SiR4R5R6기로 바람직한 것은 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES), t-부틸디메틸실릴(TBDMS) 또는 t-부틸디페닐실릴(TBDPS)을 들 수 있다. 순도 및 수율 면에서 가장 바람직한 히드록시 보호기는 트리메틸실릴이다.The hydroxy protecting group includes a SiR 4 R 5 R 6 group, ethoxyethyl, and tetrahydropyranyl, wherein R 4 is hydrogen, saturated alkyl of C1 to C4 or unsaturated alkyl of C2 to C4, and R 5 And R 6 represents hydrogen, saturated alkyl of C1 to C6, unsaturated alkyl of C2 to C6, or aromatic of C6 to C12, respectively. Preferred examples of the SiR 4 R 5 R 6 group include trimethylsilyl (TMS), triethylsilyl (TES), t-butyldimethylsilyl (TBDMS) or t-butyldiphenylsilyl (TBDPS). The most preferred hydroxy protecting group in terms of purity and yield is trimethylsilyl.

상기 아연은 아연 더스트(dust) 또는 아연 분말(powder)이 사용될 수 있으며, 아연 분말을 사용하는 것이 바람직하다. 아연은 반응 전 활성화시켜서 사용하며, 활성화시키기 위한 유기산 또는 그의 유도체로는 R7CO2H, R7SO3H, R7CO2TMS, R7SO3TMS 또는 (R7SO2)2NH를 사용할 수 있으며, 이때 R7는 수소, C1 내지 C6의 포화알킬, C2 내지 C6의 불포화 알킬, 할로겐으로 치환된 C1 내지 C6의 포화알킬, 할로겐으로 치환된 C2 내지 C6의 불포화 알킬, C6 내지 C12의 방향족 또는 할로겐으로 치환된 C6 내지 C12의 방향족을 나타낸다. 바람직하게는 메탄술폰산을 사용하는 것이다.As the zinc, zinc dust or zinc powder may be used, and zinc powder is preferably used. Zinc is activated before reaction and used as an organic acid or derivative thereof to activate R 7 CO 2 H, R 7 SO 3 H, R 7 CO 2 TMS, R 7 SO 3 TMS or (R 7 SO 2 ) 2 NH Wherein R 7 is hydrogen, C1 to C6 saturated alkyl, C2 to C6 unsaturated alkyl, halogen substituted C1 to C6 saturated alkyl, halogen substituted C2 to C6 unsaturated alkyl, C6 to C12 Aromatic or C6 to C12 substituted with halogen. Preferably methanesulfonic acid is used.

또 다른 바람직한 실시 양태에 있어서 본 발명의 화학식 1b는, In another preferred embodiment of the general formula 1b of the present invention,

1) 화학식 8 화합물과 친핵체의 치환반응 후 정제 과정 없이 시아나이드와 고리열림 반응을 통해 화학식 9의 중간체 화합물을 제조하는 단계; 및1) preparing an intermediate compound of Formula 9 through ring opening reaction with cyanide without purification after substitution reaction of Compound 8 with nucleophile; And

2) 제조된 화학식 9의 중간체를 아연 존재 하에서 화학식 7과 블라이제 반응시키는 단계를 포함하여 제조할 수 있다.2) it can be prepared by the step of reacting the prepared intermediate of formula 9 with the formula (7) in the presence of zinc.

<반응식 4><Scheme 4>

Figure 112008023956300-pat00008
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이때 At this time

R1은 수소, C1 내지 C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C1 내지 C10의 알킬아릴이며,R 1 is hydrogen, C1 to C10 straight or branched alkyl or C1 to C10 alkylaryl,

R3는 아지드 또는 프탈이미드이며,R 3 is azide or phthalimide,

X는 할로겐 원자이다.X is a halogen atom.

상기 반응식 4에서 단계 1)은, 공지된 방법(Helvetica Chemica Acta 1981, 64, 1467-1487)으로 합성 가능한 화학식 8을 출발물질로 하여 친핵체와 치환 반응 후 정제 과정 없이 시아나이드와 고리열림 반응을 통해 중간체 화합물인 화학식 9를 제조할 수 있다. Step 1) in Reaction Scheme 4 is carried out by ring opening reaction with cyanide without purification after substitution reaction with nucleophile using Formula 8 as a starting material which can be synthesized by a known method (Helvetica Chemica Acta 1981, 64, 1467-1487). Formula 9, an intermediate compound, may be prepared.

상기 치환반응에서 R3-M으로 표시되는 친핵체는 아지도트리메틸실란, 소듐아지드, 징크아지드, 트리메틸틴아지드, 트리부틸틴아지드, 프탈이미드포타슘, 프탈이미드나트륨 또는 프탈이미드 트리에틸아민염이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 소듐 아지드 또는 프탈이미드포타슘이 사용되는 것이다. 반응 용매로는 디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴, 1,4-디옥산 및 디메틸설폭사이드(DMSO)로 이루어진 군으로부터 선택된 비양성자성 극성용매인 것이 바람직하다. 반응온도는 상온 내지 환류 온도 범위 내에서 수행되는 것이며, 바람직하게는 35℃ 내지 70℃의 온도, 보다 바람직하게는 60℃에서 수행되는 것이다.The nucleophile represented by R 3 -M in the substitution reaction is azidotrimethylsilane, sodium azide, zinc azide, trimethyltin azide, tributyltin azide, phthalimide potassium, phthalimide sodium or phthalimide triethyl Amine salts may be used, preferably sodium azide or phthalimide potassium. The reaction solvent is preferably an aprotic polar solvent selected from the group consisting of dimethylformamide (DMF), acetonitrile, 1,4-dioxane and dimethyl sulfoxide (DMSO). The reaction temperature is carried out in the room temperature to reflux temperature range, preferably at a temperature of 35 ℃ to 70 ℃, more preferably at 60 ℃.

상기 반응에 사용되는 시아나이드는 소듐시아나이드, 포타슘시아나이드 또는 C1 내지 C4인 4급 알킬암모늄 시아나이드가 사용될 수 있다. 바람직하게는 소듐시아나이드 또는 포타슘시아나이드를 사용하는 것이다.As cyanide used in the reaction, sodium cyanide, potassium cyanide or quaternary alkylammonium cyanide of C1 to C4 may be used. Preferably, sodium cyanide or potassium cyanide is used.

단계 2)는 상기 단계 1)에서 제조된 화학식 9인 중간체를 아연 존재 하에서 화학식 7과 블라이제 반응 단계를 포함하여 화학식 1b를 제조할 수 있다. 상기 화학식 1a의 제조 방법의 단계 2)와 동일하다. Step 2) may include formula (Ib) comprising the step of reacting the formula (7) and the blaze in the presence of the intermediate of formula (9) prepared in step 1) in the presence of zinc. It is the same as step 2) of the preparation method of Chemical Formula 1a.

또 다른 바람직한 실시 양태에 있어서 본 발명의 화학식 1c는,In another preferred embodiment, Formula 1c of the present invention,

1) 화학식 10의 화합물을 화학식 11과 치환반응 후 정제 과정 없이 시아나이드와 고리열림 반응을 통해 화학식 13의 중간체를 제조하는 단계 또는 1) preparing an intermediate of Chemical Formula 13 by ring-opening reaction with cyanide without purifying the compound of Chemical Formula 10 with Chemical Formula 11 or

화학식 3의 화합물을 화학식 12와 고리열림 반응 후 정제 과정 없이 시아나이드와 치환반응을 통해 화학식 13의 중간체를 제조하는 단계; 및Preparing an intermediate of Chemical Formula 13 by substituting the compound of Chemical Formula 3 with cyanide without purification after the ring opening reaction with Chemical Formula 12; And

2) 제조된 화학식 13의 중간체를 아연 존재 하에서 화학식 7과 블라이제 반응시키는 단계를 포함하여 제조할 수 있다.2) The intermediate of Formula 13 may be prepared by the step of subjecting the compound of Formula 7 to the blaze reaction in the presence of zinc.

<반응식 5>Scheme 5

Figure 112008023956300-pat00009
Figure 112008023956300-pat00009

이때,At this time,

R1은 수소, C1 내지 C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C1 내지 C10의 알킬아릴이며,R 1 is hydrogen, C1 to C10 straight or branched alkyl or C1 to C10 alkylaryl,

Ar은 C1 내지 C10의 알킬, C1 내지 C10의 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 기로 치환 또는 비치환된 페닐이며,Ar is phenyl unsubstituted or substituted with one group selected from the group consisting of C1 to C10 alkyl, C1 to C10 alkoxy and halogen,

X는 할로겐 원자이다. X is a halogen atom.

상기 반응식 5에서 단계 1)은, 상업적으로 입수가능한 화학식 10을 염기 조건 하에 화학식 11과 반응시킨 후 정제 과정 없이 시아나이드와 고리열림 반응을 통해 중간체 물질인 화학식 13을 제조할 수 있다. 이때 상기 화학식 11의 벤질 할라이드 유도체는 벤질 브로마이드, 벤질 클로라이드 또는 4-메틸 벤질 브로마이드 등이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 반응 용매로는 디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴, 1,4-디옥산 및 디메틸설폭사이드(DMSO)로 이루어진 군으로부터 선택된 비양성자성 극성용매인 것이 바람직하다. 반응온도는 상온 내지 환류 온도 범위 내에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 70℃의 온도에서 수행되는 것이다.Step 1) in Scheme 5 may prepare an intermediate substance 13 by reacting commercially available formula 10 with formula 11 under basic conditions, and then performing ring opening reaction with cyanide without purification. At this time, the benzyl halide derivative of Formula 11 may be used, such as benzyl bromide, benzyl chloride or 4-methyl benzyl bromide, but is not limited thereto. The reaction solvent is preferably an aprotic polar solvent selected from the group consisting of dimethylformamide (DMF), acetonitrile, 1,4-dioxane and dimethyl sulfoxide (DMSO). The reaction temperature may be performed at room temperature to reflux temperature, preferably at a temperature of 70 ℃.

또는 화학식 3과 화학식 12의 반응은 공지된 기술(Tetrahydron Asymmetry 2001, 12, 2543-2549, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3689-3691)에 의해 염기 조건하에 선택적인 고리열림 반응 진행 후 정제 과정 없이 할로겐을 니트릴로 치환하여 중간체 화합물인 화학식 13을 제조할 수 있다.Alternatively, the reaction of Chemical Formula 3 with Chemical Formula 12 may be carried out by a known technique (Tetrahydron Asymmetry 2001, 12, 2543-2549, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3689-3691), without the purification process after the selective ring opening reaction under basic conditions. Substituted with nitrile to prepare the intermediate compound of formula (13).

단계 2)는, 상기 단계 1)에서 얻은 중간체 물질인 화학식 13을 아연 존재 하에서 화학식 7과 블라이제 반응시켜 화학식 1c를 제조할 수 있다. 상기 화학식 1a의 제조 방법의 단계 2)와 동일하다. In step 2), the compound of formula 13, which is the intermediate obtained in step 1), in the presence of zinc, may be prepared by chemically formulating the compound 1c. It is the same as step 2) of the preparation method of Chemical Formula 1a.

상기와 같이 제조된 광학활성을 갖는 5-히드록시-3-옥소헵타노에이트 유도체는 하기 반응식 6과 같이 통상적인 보호 및 탈보호 과정을 통해 스타틴 계열 약물의 핵심 전구물질로 쉽게 전환될 수 있다. The 5-hydroxy-3-oxoheptanoate derivative having the optical activity prepared as described above may be easily converted into a core precursor of a statin-based drug through a conventional protection and deprotection process as shown in Scheme 6 below.

<반응식 6><Scheme 6>

Figure 112008023956300-pat00010
Figure 112008023956300-pat00010

화학식 1b의 R3가 프탈이미드인 경우, 공지된 방법에 따라 카보닐 환원 및 고리형성 반응을 진행한 후, 통상적으로 사용되는 히드라진을 이용하여 프탈이미드기의 아민 전환반응을 통해 화학식 14를 제조할 수 있다. When R 3 of Formula 1b is phthalimide, the carbonyl reduction and cyclization reaction are performed according to a known method, and then Chemical Formula 14 is subjected to an amine conversion reaction of a phthalimide group using a commonly used hydrazine. It can manufacture.

또한 화학식 1b의 R3가 아지드인 경우, 공지된 방법에 따라 카보닐 환원 및 고리형성 반응을 진행한 후, 통상적으로 사용되는 아지드 치환기의 아민 변환 방법(예를 들어, Pd/C를 이용한 수소화 반응 또는 트리페닐포스핀을 이용한 아민 변환 반응 등)을 이용하여 14의 화합물을 제조할 수 있다.In addition, when R 3 of Formula 1b is an azide, the carbonyl reduction and the cyclization reaction are performed according to a known method, and then an amine conversion method of an azide substituent that is commonly used (for example, using Pd / C The compound of 14 can be manufactured using a hydrogenation reaction or an amine conversion reaction using triphenylphosphine, etc.).

본 발명에 따른 제조 방법에 의하면, 단계 1)에 의해 상업적으로 입수가능하거나 제조 가능한 광학 활성 에폭시 화합물로부터 선택적인 고리열림 반응이 가능하며, 컬럼 크로마토그래피 또는 재결정과 같은 정제 과정 없이 핵심 중간체 화합물을 제조할 수 있다는 장점이 있다. According to the production process according to the invention, selective ring opening reaction is possible from the optically active epoxy compound which is commercially available or can be prepared by step 1), and the core intermediate compound is prepared without purification process such as column chromatography or recrystallization. The advantage is that you can.

또한 단계 2)에 의해 LDA와 같은 강한 염기를 사용하지 않고, 아연 존재 하에서 수행되는 블라이제 반응을 통해 광학활성을 갖는 5-히드록시-3-옥소헵타노에이트 유도체를 제조할 수 있다. 본 발명의 제조 방법은 대량 생산에 용이하고 높은 수율로 제조할 수 있다는 이점을 갖는다. It is also possible to prepare a 5-hydroxy-3-oxoheptanoate derivative having optical activity through the blaze reaction carried out in the presence of zinc without using a strong base such as LDA by step 2). The production method of the present invention has the advantage that it is easy for mass production and can be manufactured in high yield.

다른 하나의 양태에서 본 발명은 또한 하기 화학식 5, 9-a, 9-b, 1-b-1 및 1-b-2로 표시되는 신규한 화합물을 제공한다.In another embodiment the invention also provides novel compounds represented by the formulas 5, 9-a, 9-b, 1-b-1 and 1-b-2.

<화학식 5><Formula 5>

Figure 112008023956300-pat00011
Figure 112008023956300-pat00011

<화학식 9-a><Formula 9-a>

Figure 112008023956300-pat00012
Figure 112008023956300-pat00012

<화학식 9-b><Formula 9-b>

Figure 112008023956300-pat00013
Figure 112008023956300-pat00013

<화학식 1-b-1><Formula 1-b-1>

Figure 112008023956300-pat00014
Figure 112008023956300-pat00014

<화학식 1-b-2><Formula 1-b-2>

Figure 112008023956300-pat00015
Figure 112008023956300-pat00015

이때,At this time,

R8은 메틸, 에틸, t-부틸 및 벤질이다.R 8 is methyl, ethyl, t-butyl and benzyl.

상기 신규한 화합물은 스타틴 계열 약물의 핵심 전구물질의 제조에 있어 유용하게 이용될 수 있는 이점을 갖는다. The novel compounds have the advantage that they can be usefully used in the preparation of key precursors of statin drugs.

하기 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.The following examples illustrate the invention in more detail. These examples are only for illustrating the present invention, but the scope of the present invention is not limited to the following examples.

제조예 1: (R)-3-히드록시-5-니트로펜탄니트릴의 제조-1Preparation Example 1 Preparation of (R) -3-hydroxy-5-nitropentanenitrile-1

Figure 112008023956300-pat00016
Figure 112008023956300-pat00016

상온에서 250㎖의 둥근 플라스크에 (R)-2-(클로로메틸)옥시레인(18g, 200mmol)을 DMF 100㎖에 용해시킨 후 니트로메탄소듐염(17.6g, 220mmol)을 가하고 3시간 동안 격렬하게 교반시킨 후 온도를 올려 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 용액에 포타슘시아나이드(14.3g, 220mmol)를 물 20㎖에 녹인 후 서서히 가하고 온도를 올려 45 내지 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 300㎖의 물과 에틸아세테이트 300㎖을 가하여 추출한 후 얻어진 유기층을 200㎖의 물로 두 번 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 증류하여 에틸아세테이트를 제거한 후 정제 과정 없이 다음 반응을 진행하였다. 수율: 78%In a 250 ml round flask at room temperature, (R) -2- (chloromethyl) oxylane (18 g, 200 mmol) was dissolved in 100 ml of DMF, followed by adding nitromethane sodium salt (17.6 g, 220 mmol) and vigorously for 3 hours. After stirring, the temperature was raised and stirred at 60 ° C. for 2 hours. Potassium cyanide (14.3 g, 220 mmol) was dissolved in this solution in 20 ml of water, and then slowly added thereto, and the temperature was raised and stirred at 45 to 50 ° C. for 6 hours. After completion of the reaction, 300 ml of water and 300 ml of ethyl acetate were added and extracted. The organic layer was washed twice with 200 ml of water. The organic layer was dried over magnesium sulfate, distilled under reduced pressure to remove ethyl acetate, and the next reaction was carried out without purification. Yield: 78%

1H NMR(300MHz, CDCl3): 4.45(t, 2H, J=7.2Hz), 3.92(m, 1H), 2.12-2.25(m, 2H), 1.98-2.05(m, 2H); Mass(M+H): 145 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): 4.45 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.92 (m, 1H), 2.12-2.25 (m, 2H), 1.98-2.05 (m, 2H); Mass (M + H): 145

제조예 2: (R)-3-히드록시-5-니트로펜탄니트릴의 제조-2Preparation Example 2 Preparation of (R) -3-hydroxy-5-nitropentanenitrile-2

Figure 112008023956300-pat00017
Figure 112008023956300-pat00017

상온에서 250㎖의 둥근 플라스크에 (S)-2-(클로로메틸)옥시레인(18g, 200mmol)을 DMF 100㎖에 용해시킨 후 포타슘시아나이드(14.3g, 220mmol)를 가하고 온도를 올려 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 동일 온도에서 니트로메탄소듐염(17.6g, 220mmol)을 서서히 가하고 5시간 동안 격렬하게 교반한 후 상온으로 냉각하였다. 반응 종료 후 300㎖의 물과 에틸아세테이트 300㎖을 가하여 추출한 후 얻어진 유기층을 200㎖의 물로 두 번 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 증류하여 에틸아세테이트를 제거한 후 정제 과정 없이 다음 반응을 진행하였다. 수율: 75%Dissolve (S) -2- (chloromethyl) oxylane (18g, 200mmol) in DMF 100ml in 250ml round flask at room temperature, add potassium cyanide (14.3g, 220mmol) and raise the temperature at 60 ℃. Stir for 6 hours. Nitromethanesodium salt (17.6g, 220mmol) was added slowly at the same temperature and stirred vigorously for 5 hours and then cooled to room temperature. After completion of the reaction, 300 ml of water and 300 ml of ethyl acetate were added and extracted. The organic layer was washed twice with 200 ml of water. The organic layer was dried over magnesium sulfate, distilled under reduced pressure to remove ethyl acetate, and the next reaction was carried out without purification. Yield: 75%

1H NMR(300MHz, CDCl3): 4.45(t, 2H, J=7.2Hz), 3.92(m, 1H), 2.12-2.25(m, 2H), 1.98-2.05(m, 2H); Mass(M+H): 145 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): 4.45 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.92 (m, 1H), 2.12-2.25 (m, 2H), 1.98-2.05 (m, 2H); Mass (M + H): 145

제조예 3: (R)-에틸-3-히드록시-5-니트로펜탄니트릴의 제조Preparation Example 3 Preparation of (R) -ethyl-3-hydroxy-5-nitropentanenitrile

Figure 112008023956300-pat00018
Figure 112008023956300-pat00018

상온에서 250㎖의 둥근 플라스크에 (S)-에틸-2-(옥시란-2-일)-아세테이트(13.0g, 100mmol)를 DMF 100㎖에 용해시킨 후 니트로메탄소듐염(9.0g, 110mmol)을 가하고 3시간 동안 격렬히 교반시킨 후 온도를 올려 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 300㎖의 물과 에틸아세테이트 300㎖을 가하여 추출한 후 얻어진 유기층을 200㎖의 물로 두 번 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 증류하여 에틸아세테이트를 제거한 후 정제 과정 없이 다음 반응을 진행 하였다. 수율: 80%(S) -ethyl-2- (oxirane-2-yl) -acetate (13.0 g, 100 mmol) was dissolved in 100 mL of DMF at room temperature in a 250 mL round flask, followed by nitromethane sodium salt (9.0 g, 110 mmol). After the addition was stirred vigorously for 3 hours, the temperature was raised and stirred at 40 ℃ for 2 hours. After completion of the reaction, 300 ml of water and 300 ml of ethyl acetate were added and extracted. The organic layer was washed twice with 200 ml of water. The organic layer was dried over magnesium sulfate, distilled under reduced pressure to remove ethyl acetate, and the next reaction was carried out without purification. Yield: 80%

1H NMR(300MHz, CDCl3): 4.30-4.40(m, 2H), 4.10-4.20(q, 2H, J=6.9Hz), 3.82(m, 1H), 2.15-2.30(m, 2H), 1.98-2.05(m, 2H), 1.20-1.30(t, 3H, J=6.9Hz); Mass(M+H): 192 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): 4.30-4.40 (m, 2H), 4.10-4.20 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.82 (m, 1H), 2.15-2.30 (m, 2H), 1.98 -2.05 (m, 2H), 1.20-1.30 (t, 3H, J = 6.9 Hz); Mass (M + H): 192

제조예 4: (R)-tert-부틸-5-히드록시-7-니트로-3-옥소헵타노에이트의 제조-1Preparation Example 4 Preparation of (R) -tert-Butyl-5-hydroxy-7-nitro-3-oxoheptanoate-1

Figure 112008023956300-pat00019
Figure 112008023956300-pat00019

질소 하에서 0℃로 냉각한 250㎖의 둥근 플라스크에 제조예 1 및 2에서 제조한 (R)-3-히드록시-5-니트로펜탄니트릴(14.4g, 100mmol)을 THF 100㎖에 녹인 후 트리에틸아민(120mmol)을 가하고 10분간 교반하였다. 이 용액에 트리메틸실릴클로라이드(TMSCl, 110mol)을 서서히 가하고 상온에서 12시간 동안 교반한 후 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 다른 250㎖의 둥근 플라스크에 Zn powder(7.8g, <10 micron, Aldrich, 120 mmol)을 넣고 THF 150㎖에 녹인 후 메탄술폰산(4mg, 0.4mmol)을 가하고 20분간 환류하였다. 상기 제조된 용액 및 t-부틸브로모아세테이트(20.6g, 114.4mmol)를 THF 50㎖에 녹인 후 Zn가 들어있는 용액에 가했다. 온도를 올려 5시간 동안 환류 교반 후 0 내지 5℃로 냉각 후 3N HCl 용액 200㎖을 서서히 가하고 3시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트 300㎖로 2회 추출 후 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액 50㎖로 2회 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압증류하여 에틸아세테이트를 제거한 후 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이 트/n-헥산=1/2)를 이용하여 순수한 (R)-tert-부틸-5-히드록시-7-니트로-3-옥소헵타노에이트를 얻었다. 수율: 77%In a 250 ml round flask cooled to 0 ° C. under nitrogen, (R) -3-hydroxy-5-nitropentanenitrile (14.4 g, 100 mmol) prepared in Preparation Examples 1 and 2 was dissolved in 100 ml of THF, followed by triethyl. Amine (120 mmol) was added and stirred for 10 minutes. Trimethylsilyl chloride (TMSCl, 110 mol) was slowly added to the solution, stirred at room temperature for 12 hours, and the solvent was distilled off under reduced pressure. In another 250 ml round flask, Zn powder (7.8 g, <10 micron, Aldrich, 120 mmol) was added, dissolved in 150 ml of THF, and methanesulfonic acid (4 mg, 0.4 mmol) was added and refluxed for 20 minutes. The solution prepared above and t-butylbromoacetate (20.6 g, 114.4 mmol) were dissolved in 50 mL of THF and then added to a solution containing Zn. After raising the temperature to reflux for 5 hours and then cooled to 0-5 ℃ 200mL 3N HCl solution was slowly added and stirred for 3 hours. After extracting twice with 300 ml of ethyl acetate, the organic layer was washed twice with 50 ml of saturated sodium bicarbonate solution. The organic layer was dried over magnesium sulfate, distilled under reduced pressure to remove ethyl acetate, and then purified by column chromatography (ethyl acetate / n-hexane = 1/2) to give pure (R) -tert-butyl-5-hydroxy-. 7-nitro-3-oxoheptanoate was obtained. Yield: 77%

1H NMR(300MHz, CDCl3): 4.42(s, 2H), 3.28-3.53(m, 3H), 3.01(m, 1H), 2.80-2.90(m, 2H), 2.02-2.10(m, 2H), 1.48(s, 9H); Mass(M+H): 262 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): 4.42 (s, 2H), 3.28-3.53 (m, 3H), 3.01 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.02-2.10 (m, 2H) , 1.48 (s, 9 H); Mass (M + H): 262

제조예 5: (R)-tert-부틸-5-히드록시-7-니트로-3-옥소헵타노에이트의 제조-2Preparation Example 5 Preparation of (R) -tert-Butyl-5-hydroxy-7-nitro-3-oxoheptanoate-2

Figure 112008023956300-pat00020
Figure 112008023956300-pat00020

상기 제조예 4에서 (R)-3-히드록시-5-니트로펜탄니트릴 대신 (R)-에틸-3-히드록시-5-니트로펜탄니트릴을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하여 수순한 (R)-tert-부틸-5-히드록시-7-니트로-3-옥소헵타노에이트를 얻었다. 수율: 80%The same procedure as in Preparation Example 4 was performed except that (R) -ethyl-3-hydroxy-5-nitropentanenitrile was used instead of (R) -3-hydroxy-5-nitropentanenitrile. R) -tert-butyl-5-hydroxy-7-nitro-3-oxoheptanoate was obtained. Yield: 80%

1H NMR(300MHz, CDCl3): 4.42(s, 2H), 3.28-3.53(m, 3H), 3.01(m, 1H), 2.80-2.90(m, 2H), 2.02-2.10(m, 2H), 1.48(s, 9H); Mass(M+H): 262 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): 4.42 (s, 2H), 3.28-3.53 (m, 3H), 3.01 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.02-2.10 (m, 2H) , 1.48 (s, 9 H); Mass (M + H): 262

제조예 6: (R)-5-아지도-3-히드록시펜탄니트릴의 제조Preparation Example 6 Preparation of (R) -5-azido-3-hydroxypentanenitrile

Figure 112008023956300-pat00021
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상온에서 250㎖의 둥근 플라스크에 (S)-2-(2-브로모에틸)옥시레인(15g, 100mmol)을 DMF 100㎖에 용해시킨 후 소듐아지드(6.6g, 105mmol)를 가하고 3시간 동안 격렬하게 교반한 후 온도를 올려 35 내지 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액에 포타슘 시아나이드(7.2g, 110mmol)를 물 20㎖에 녹인 후 서서히 가하고 온도를 올려 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 300㎖의 물과 에틸아세테이트 300㎖을 가하여 추출한 후 얻어진 유기층을 200㎖의 물로 2회 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 증류하여 에틸아세테이트를 제거한 후 정제 과정 없이 다음 반응을 수행하였다. 수율: 65%(S) -2- (2-bromoethyl) oxylane (15 g, 100 mmol) was dissolved in 100 mL DMF at room temperature in a 250 mL round flask, and sodium azide (6.6 g, 105 mmol) was added thereto for 3 hours. After stirring vigorously, the temperature was raised and stirred at 35 to 40 ° C. for 1 hour. Potassium cyanide (7.2 g, 110 mmol) was dissolved in this solution in 20 ml of water, and then slowly added thereto. After completion of the reaction, 300 ml of water and 300 ml of ethyl acetate were added and extracted. The organic layer was washed twice with 200 ml of water. The organic layer was dried over magnesium sulfate, distilled under reduced pressure to remove ethyl acetate, and the following reaction was carried out without purification. Yield: 65%

1H NMR(300MHz, CDCl3): 4.08(m, 1H), 3.60-3.70(m, 2H), 3.17(bs, 1H), 2.98-3.05(m, 2H), 1.90-1.95(m, 2H); Mass(M+H): 141 1 H NMR (300MHz, CDCl 3 ): 4.08 (m, 1H), 3.60-3.70 (m, 2H), 3.17 (bs, 1H), 2.98-3.05 (m, 2H), 1.90-1.95 (m, 2H) ; Mass (M + H): 141

제조예 7: (R)-tert-부틸 7-아지도-5-히드록시-3-옥소헵타노에이트의 제조Preparation Example 7 Preparation of (R) -tert-butyl 7-azido-5-hydroxy-3-oxoheptanoate

Figure 112008023956300-pat00022
Figure 112008023956300-pat00022

상기 제조예 4에서 (R)-3-히드록시-5-니트로펜탄니트릴 대신 (R)-5-아지도-3-히드록시펜탄니트릴(14.0g, 100mmol)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 순수한 (R)-tert-부틸 7-아지도-5-히드록시-3-옥소헵타노에이트을 얻었다. 수율: 63%Except for using (R) -5-azido-3-hydroxypentanenitrile (14.0g, 100mmol) instead of (R) -3-hydroxy-5-nitropentanenitrile in Preparation Example 4 Pure (R) -tert-butyl 7-azido-5-hydroxy-3-oxoheptanoate was obtained. Yield: 63%

1H NMR(300MHz, CDCl3): 4.39 (s, 2H), 3.16-3.33(m, 3H), 2.98 (m, 1H), 2.75-2.85(m, 2H), 2.02-2.13(m, 2H), 1.49(s, 9H). Mass(M+H): 258 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): 4.39 (s, 2H), 3.16-3.33 (m, 3H), 2.98 (m, 1H), 2.75-2.85 (m, 2H), 2.02-2.13 (m, 2H) , 1.49 (s, 9 H). Mass (M + H): 258

제조예 8: (R)-5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-히드록시펜탄니트릴의 제조Preparation Example 8 Preparation of (R) -5- (1,3-dioxoisoindolin-2-yl) -3-hydroxypentanenitrile

Figure 112008023956300-pat00023
Figure 112008023956300-pat00023

상기 제조예 6에서 소듐 아지드 대신 프탈이미드포타슘염(19.0g, 105mmol)을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 순수한 (R)-5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-히드록시펜탄니트릴을 얻었다. 수율: 70%Pure (R) -5- (1,3-dioxoisoindolin-2-yl) was prepared in the same manner except for using phthalimide potassium salt (19.0 g, 105 mmol) instead of sodium azide in Preparation Example 6. 3-hydroxypentanenitrile was obtained. Yield: 70%

1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.35-7.80(m, 4H), 4.20-4.31(m, 2H), 3.65(m, 1H), 2.78-2.85(m, 2H), 1.75-1.84(m, 2H); Mass(M+H): 245 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): 7.35-7.80 (m, 4H), 4.20-4.31 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 2.78-2.85 (m, 2H), 1.75-1.84 (m, 2H); Mass (M + H): 245

제조예 9: (R)-tert-부틸 7-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-5-히드록시-3-옥소헵타노에이트의 제조Preparation Example 9 Preparation of (R) -tert-butyl 7- (1,3-dioxoisoindolin-2-yl) -5-hydroxy-3-oxoheptanoate

Figure 112008023956300-pat00024
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상기 제조예 4에서 (R)-3-히드록시-5-니트로펜탄니트릴 대신 (R)-5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-히드록시펜탄니트릴을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 순수한 (R)-tert-부틸 7-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-5-히드록시-3-옥소헵타노에이트를 제조할 수 있었다. 수율: 55%(R) -5- (1,3-dioxoisoindolin-2-yl) -3-hydroxypentanenitrile was used instead of (R) -3-hydroxy-5-nitropentanenitrile in Preparation Example 4. Except for the same method, pure (R) -tert-butyl 7- (1,3-dioxoisoindolin-2-yl) -5-hydroxy-3-oxoheptanoate could be prepared. Yield: 55%

1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.32-7.78(m, 4H), 4.35 (s, 2H), 3.15-3.38(m, 3H), 3.01(m, 1H), 2.73-2.83 (m, 2H), 2.01-2.12(m, 2H), 1.48(s, 9H); Mass(M+H): 362 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): 7.32-7.78 (m, 4H), 4.35 (s, 2H), 3.15-3.38 (m, 3H), 3.01 (m, 1H), 2.73-2.83 (m, 2H) , 2.01-2.12 (m, 2H), 1.48 (s, 9H); Mass (M + H): 362

제조예 10: (S)-4-(벤질옥시)-3-히드록시부탄니트릴의 제조Preparation Example 10 Preparation of (S) -4- (benzyloxy) -3-hydroxybutanenitrile

Figure 112008023956300-pat00025
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상온에서 250㎖의 둥근 플라스크에 (S)-2-(클로로메틸)옥시레인(18g, 200mmol)을 DMF 100㎖에 용해시킨 후 벤질 알코올(195mmol)과 탄산칼륨(220mmol)을 가하고 온도를 올려 45 내지 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 동일 온도에서 포타슘시아나이드(14.3g, 220mmol)을 서서히 가하고 온도를 올려 70 내지 80℃에서 5시간 동안 격렬하게 교반한 후 상온으로 냉각하였다. 반응 종료 후 300㎖의 물과 에틸아세테이트 300㎖을 가하여 추출한 후 얻어진 유기층을 200㎖의 물로 두 번 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 증류하여 에틸아세테이트를 제거한 후 정제과정 없이 다음 반응을 진행하였다. (S) -2- (chloromethyl) oxylane (18 g, 200 mmol) was dissolved in DMF 100 mL in a 250 mL round flask at room temperature. Benzyl alcohol (195 mmol) and potassium carbonate (220 mmol) were added thereto, and the temperature was increased to 45. Stir for 6 hours at 50 ℃. Potassium cyanide (14.3 g, 220 mmol) was slowly added at the same temperature, the temperature was raised, vigorously stirred at 70 to 80 ° C. for 5 hours, and then cooled to room temperature. After completion of the reaction, 300 ml of water and 300 ml of ethyl acetate were added and extracted. The organic layer was washed twice with 200 ml of water. The organic layer was dried over magnesium sulfate, distilled under reduced pressure to remove ethyl acetate, and the next reaction was carried out without purification.

제조예 11: (S)-tert-부틸-6-(벤질옥시)-5-히드록시-3-옥소헥사노에이트의 제조Preparation Example 11 Preparation of (S) -tert-butyl-6- (benzyloxy) -5-hydroxy-3-oxohexanoate

Figure 112008023956300-pat00026
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상기 제조예 4에서 (R)-3-히드록시-5-니트로펜탄니트릴 대신 (S)-4-(벤질옥시)-3-히드록시부탄니트릴을 사용하고 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트/n-헥산=1/5)를 이용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 순수한 (S)-tert-부틸-6-(벤질옥 시)-5-히드록시-3-옥소헥사노에이트를 제조할 수 있었다. 수율: 62%In Preparation Example 4, instead of (R) -3-hydroxy-5-nitropentanenitrile, (S) -4- (benzyloxy) -3-hydroxybutanenitrile was used and column chromatography (ethyl acetate / n-hexane was used. Pure (S) -tert-butyl-6- (benzyloxy) -5-hydroxy-3-oxohexanoate could be prepared in the same manner except that = 1/5) was used. Yield: 62%

1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.10-7.30(m, 5H), 4.51(s, 2H), 4.28(m, 1H), 3.35-3.48(m, 2H), 3.37(s, 2H), 2.95(bs, 1H), 2.75(d, 2H, J=6.9Hz), 1.48(s, 9H); Mass(M+H): 309 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): 7.10-7.30 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.35-3.48 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.95 (bs, 1 H), 2.75 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 1.48 (s, 9H); Mass (M + H): 309

본 발명의 제조 방법에 의하면, 선택적인 고리열림 반응이 가능하며, 컬럼 크로마토그래피 또는 재결정과 같은 정제 과정 없이 핵심 중간체 화합물을 제조할 수 있으며, 또한 아연 존재 하에서 수행되는 블라이제 반응을 통해 강한 염기를 사용하지 않고 온화한 조건에서 광학활성을 갖는 5-히드록시-3-옥소헵타노에이트 유도체를 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 제조 방법은 스타틴 계열의 약물 합성에 이용되는 광학활성을 갖는 5-히드록시-3-옥소헵타노에이트 유도체의 상업적 대량 생산에 유용하다.According to the preparation method of the present invention, selective ring opening reaction is possible, and core intermediate compound can be prepared without purification process such as column chromatography or recrystallization, and strong base can be obtained through a blaze reaction performed in the presence of zinc. 5-hydroxy-3-oxoheptanoate derivatives having optical activity under mild conditions without use can be prepared. Therefore, the preparation method according to the present invention is useful for commercial mass production of 5-hydroxy-3-oxoheptanoate derivatives having optical activity for statin-based drug synthesis.

Claims (13)

1) 화학식 2의 화합물과 니트로메탄소듐염의 고리열림 반응 후 정제 과정 없이 시아나이드와 치환반응을 통해 화학식 5의 중간체 화합물을 제조하는 단계, 1) preparing an intermediate compound of Formula 5 through substitution reaction with cyanide without purification after the ring opening reaction of the compound of Formula 2 and nitromethane sodium salt, 화학식 3의 화합물과 시아나이드의 고리열림 반응 후 정제 과정 없이 니트로메탄소듐염과 치환반응을 통해 화학식 5의 중간체 화합물을 제조하는 단계, 또는 Preparing an intermediate compound of Formula 5 through substitution reaction with nitromethane sodium salt without purification after the ring opening reaction of the compound of Formula 3 and cyanide, or 화학식 4의 화합물과 니트로메탄소듐염의 고리열림 반응을 통해 화학식 6의 중간체를 제조하는 단계; 및Preparing an intermediate of Chemical Formula 6 through the ring-opening reaction of the compound of Chemical Formula 4 and the nitromethane sodium salt; And 2) 제조된 화학식 5 또는 6의 중간체를 아연 존재 하에서 화학식 7과 블라이제 반응시키는 단계를 포함하는,2) subjecting the prepared intermediate of formula 5 or 6 to a blaze reaction with formula 7 in the presence of zinc, 하기 화학식 1a의 제조방법.To prepare a formula (1a). <화학식 1a><Formula 1a>
Figure 112010004627206-pat00027
Figure 112010004627206-pat00027
<화학식 2><Formula 2>
Figure 112010004627206-pat00028
Figure 112010004627206-pat00028
<화학식 3><Formula 3>
Figure 112010004627206-pat00029
Figure 112010004627206-pat00029
<화학식 4><Formula 4>
Figure 112010004627206-pat00030
Figure 112010004627206-pat00030
<화학식 5><Formula 5>
Figure 112010004627206-pat00031
Figure 112010004627206-pat00031
<화학식 6><Formula 6>
Figure 112010004627206-pat00032
Figure 112010004627206-pat00032
<화학식 7><Formula 7>
Figure 112010004627206-pat00033
Figure 112010004627206-pat00033
이때, At this time, R1 및 R2는 수소, C1 내지 C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 벤질이며,R 1 and R 2 are hydrogen, C1 to C10 straight or branched chain alkyl, or benzyl, X는 할로겐 원자이다.X is a halogen atom.
제 1항에 있어서, 단계 1)의 시아나이드는 소듐시아나이드 또는 포타슘시아나이드인 제조방법.The method according to claim 1, wherein the cyanide of step 1) is sodium cyanide or potassium cyanide. 제 1항에 있어서, 단계 1)에서 사용되는 용매는 디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴, 1,4-디옥산 및 디메틸설폭사이드(DMSO)로 이루어진 군으로부터 선택된 비양성자성 극성용매인 제조방법. The process according to claim 1, wherein the solvent used in step 1) is an aprotic polar solvent selected from the group consisting of dimethylformamide (DMF), acetonitrile, 1,4-dioxane and dimethyl sulfoxide (DMSO). . 1) 화학식 8 화합물과 친핵체의 치환반응 후 정제 과정 없이 시아나이드와 고리열림 반응을 통해 화학식 9의 중간체 화합물을 제조하는 단계; 및1) preparing an intermediate compound of Formula 9 through ring opening reaction with cyanide without purification after substitution reaction of Compound 8 with nucleophile; And 2) 제조된 화학식 9의 중간체를 아연 존재 하에서 화학식 7과 블라이제 반응시키는 단계를 포함하는, 2) subjecting the prepared intermediate of formula 9 to a blaze reaction with formula 7 in the presence of zinc, 하기 화학식 1b의 제조방법.To prepare a formula (1b). <화학식 1b><Formula 1b>
Figure 112010004627206-pat00034
Figure 112010004627206-pat00034
<화학식 8><Formula 8>
Figure 112010004627206-pat00035
Figure 112010004627206-pat00035
<화학식 9><Formula 9>
Figure 112010004627206-pat00036
Figure 112010004627206-pat00036
<화학식 7><Formula 7>
Figure 112010004627206-pat00037
Figure 112010004627206-pat00037
이때 At this time R1은 수소, C1 내지 C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 벤질이며,R 1 is hydrogen, C 1 to C 10 straight or branched chain alkyl, or benzyl, R3는 아지드 또는 프탈이미드이며,R 3 is azide or phthalimide, X는 할로겐 원자이다.X is a halogen atom.
제 4항에 있어서, 단계 1)의 친핵체는 소듐아지드 또는 프탈이미드포타슘염인 제조방법.The method according to claim 4, wherein the nucleophile of step 1) is sodium azide or phthalimide potassium salt. 제 4항에 있어서, 단계 1)의 시아나이드는 소듐시아나이드 또는 포타슘시아나이드인 제조방법.The process according to claim 4, wherein the cyanide of step 1) is sodium cyanide or potassium cyanide. 제 4항에 있어서, 단계 1)의 용매는 디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴, 1,4-디옥산 및 디메틸설폭사이드(DMSO)로 이루어진 군으로부터 선택된 비양성자성 극성용매인 제조방법.The process according to claim 4, wherein the solvent of step 1) is an aprotic polar solvent selected from the group consisting of dimethylformamide (DMF), acetonitrile, 1,4-dioxane and dimethylsulfoxide (DMSO). 1) 화학식 10의 화합물을 화학식 11와 치환반응 후 정제 과정 없이 시아나이드와 고리열림 반응을 통해 화학식 13의 중간체를 제조하는 단계 또는1) preparing an intermediate of Chemical Formula 13 by ring opening reaction with cyanide without purifying the compound of Chemical Formula 10 with Chemical Formula 11 or 화학식 3의 화합물을 화학식 12과 고리열림 반응 후 정제 과정 없이 시아나이드와 치환반응을 통해 화학식 13의 중간체를 제조하는 단계; 및Preparing an intermediate of Chemical Formula 13 by substituting the compound of Chemical Formula 3 with cyanide without purification after the ring opening reaction with Chemical Formula 12; And 2) 제조된 화학식 13의 중간체를 아연 존재 하에서 화학식 7과 블라이제 반응시키는 단계를 포함하는,2) subjecting the prepared intermediate of Formula 13 to a blaze reaction with Formula 7 in the presence of zinc, 하기 화학식 1c의 제조방법.To prepare a formula (1c). <화학식 1c><Formula 1c>
Figure 112010004627206-pat00038
Figure 112010004627206-pat00038
<화학식 10><Formula 10>
Figure 112010004627206-pat00039
Figure 112010004627206-pat00039
<화학식 3><Formula 3>
Figure 112010004627206-pat00040
Figure 112010004627206-pat00040
<화학식 11><Formula 11>
Figure 112010004627206-pat00041
Figure 112010004627206-pat00041
<화학식 12><Formula 12>
Figure 112010004627206-pat00042
Figure 112010004627206-pat00042
<화학식 13><Formula 13>
Figure 112010004627206-pat00043
Figure 112010004627206-pat00043
<화학식 7><Formula 7>
Figure 112010004627206-pat00044
Figure 112010004627206-pat00044
이때,At this time, R1은 수소, C1 내지 C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 벤질이며,R 1 is hydrogen, C 1 to C 10 straight or branched chain alkyl, or benzyl, Ar은 C1 내지 C10의 알킬, C1 내지 C10의 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 기로 치환 또는 비치환된 페닐이며,Ar is phenyl unsubstituted or substituted with one group selected from the group consisting of C1 to C10 alkyl, C1 to C10 alkoxy and halogen, X는 할로겐 원자이다. X is a halogen atom.
제 8항에 있어서, 단계 1)의 시아나이드는 소듐 시아나이드 또는 포타슘 시아나이드인 제조방법.The method according to claim 8, wherein the cyanide of step 1) is sodium cyanide or potassium cyanide. 제 8항에 있어서, 단계 1)의 반응 용매는 디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴, 1,4-디옥산 및 디메틸설폭사이드(DMSO)로 이루어진 군으로부터 선택된 비양성자성 극성용매인 제조방법.The process according to claim 8, wherein the reaction solvent of step 1) is an aprotic polar solvent selected from the group consisting of dimethylformamide (DMF), acetonitrile, 1,4-dioxane and dimethylsulfoxide (DMSO). 제 1항에 따른 중간체로 사용되는 하기 화학식 5의 화합물.A compound of formula 5 used as an intermediate according to claim 1. <화학식 5><Formula 5>
Figure 112008023956300-pat00045
Figure 112008023956300-pat00045
제 4항에 따른 중간체로 사용되는 하기 화학식 9-a 또는 9-b의 화합물.A compound of formula 9-a or 9-b used as an intermediate according to claim 4. <화학식 9-a><Formula 9-a>
Figure 112010004627206-pat00046
Figure 112010004627206-pat00046
<화학식 9-b><Formula 9-b>
Figure 112010004627206-pat00047
Figure 112010004627206-pat00047
제 4항에 따라 제조되는 하기 화학식 1-b-1 또는 1-b-2의 화합물.A compound of formula 1-b-1 or 1-b-2 prepared according to claim 4. <화학식 1-b-1><Formula 1-b-1>
Figure 112010004627206-pat00048
Figure 112010004627206-pat00048
<화학식 1-b-2><Formula 1-b-2>
Figure 112010004627206-pat00049
Figure 112010004627206-pat00049
이때,At this time, R8은 메틸, 에틸, t-부틸 또는 벤질이다.R 8 is methyl, ethyl, t-butyl or benzyl.
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