KR100814092B1

KR100814092B1 - 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬카바모일나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 유도체, 이의제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항암제용 약학조성물

Info

Publication number: KR100814092B1
Application number: KR1020060108230A
Authority: KR
Inventors: 이철해; 정희정; 김재학; 정원장; 조중명; 노성구; 현영란; 이철순
Original assignee: 한국화학연구원; 크리스탈지노믹스(주)
Priority date: 2006-11-03
Filing date: 2006-11-03
Publication date: 2008-03-14

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 유도체(alkylcarbamoyl naphthalenyloxy octenoylhydroxyamide derivatives) 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항암제용 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 유도체는 히스톤 디아세틸라제의 효소활성을 효과적으로 저해하며 종양세포의 증식을 억제하는데 유용하게 사용될 수 있다.

<화학식 1>

상기 식에서,

R₁은 할로페닐, C₁ _- ₃알콕시, C₁ _- ₃알콕시C₁ _- ₃알킬, 사이클로헥산일, 퓨라닐, 티오페닐, 이미다졸, 이미다졸리딜C₁ _- ₃알킬, C₁ _- ₃알킬아미노, 다이C₁ _- ₃알킬아미노, 하이드록시페닐, 테트라하이드로퓨란일, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 옥소피롤리디닐, 티오페닐, C_1-3알콕시페닐, 다이C_1-3알킬아미노페닐, C_1-3알킬피롤리디닐 및 트리플루오로메톡시페닐로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 C_1-3알킬; C_3-8사이클로알킬, C_3-8사이클로알킬C_1-3알킬, 벤질, C_1-3알킬 또는 C_3-8사이클로알킬카보닐로 치환되거나 치환되지 않은 피롤리딘; C_1-3알킬 또는 C_3-8사이클로알킬로 치환된 피페리딘; 퓨란; 또는 C_3-8사이클로알킬이다.

Description

히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항암제용 약학 조성물 {ALKYLCARBAMOYL NAPHTHALENYLOXYOCTENOYL HYDROXYAMIDE DERIVATIVES HAVING INHIBITORY ACTIVITY AGAINST HISTONE DEACETYLASE, METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF, AND ANTICANCER COMPOSITION COMPRISING THE SAME}

본 발명은 히스톤 디아세틸라제의 효소활성을 효과적으로 억제하는 신규한 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 하는 항암제용 조성물에 관한 것이다.

히스톤은 진핵세포의 핵내 DNA와 결합하고 있는 염기성 단백질로서 히스톤의 각 분자 중 특정 위치의 라이신 잔기의 아미노기에 가역적인 아세틸화가 일어난다. 이러한 히스톤의 아세틸화 반응은 염색질(chromatin)의 고차구조 형성이나 세포분열주기 등과 관계가 있어서 유전자 정보의 발현조절에 관여하며, 히스톤 아세틸전 이효소(acetyltransferases) (HATs) 및 히스톤 디아세틸라제(histone deacetylase)(HDACs)에 의해 안정하게 조절된다. 상기 효소들은 히스톤의 아미노 말단에 존재하는 라이신 잔기(H4의 경우 4개)의 양전하를 아세틸화로 중화시켜 전사활성을 유도하거나, 탈아세틸화시켜 다시 전하를 부여하여 전사를 억제함으로써 히스톤의 아세틸화 수준의 평형을 유도하여 전사 수준에서 유전자 발현을 조절하는 것으로 알려져 있다.

HDAC는 저산소증, 저포도당, 세포 암화 등 열악한 환경조건에서 고 발현되어 세포증식 억제인자의 발현을 저해함으로써 세포증식을 촉진시키는 역할을 하는 것이 최근 밝혀지면서 세포의 암화 및 분화를 조절하는데 있어 중요한 인자로 인식되고 있다. 즉, 염색질의 높은 아세틸화 상태가 세포의 증식을 억제하고 분화를 촉진한다면 HDAC는 히스톤의 탈아세틸화를 통해 세포증식을 유도하는데 결정적인 역할을 한다. 이와 같은 사실은 HDAC 억제인자(inhibitor)를 처리하면 세포의 증식이나 혈관신생이 억제되는 결과로써 뒷받침된다.

HDAC 활성의 이상과 암 생성과의 관련성을 가장 잘 보여주고 있는 것이 급성 전골수성 백혈병(acute promyelocytic leukemia, APL)의 경우인데, 비정상적인 히스톤 탈아세틸화의 조절이 급성 백혈병이 생기게 하는 중요한 원인 중의 하나라고 알려져 있다(문헌[Lin RJ, et. al. Oncogene 20: 7204 (2001)]; 및 [Zelent A, et. al. Oncogene 20: 7186 (2001)]참조). 그러므로, HDAC 활성의 비정상적인 조절에 의하여 일어나는 종양단백질(oncoprotein)의 부적절한 전사 억제와 염색질 구조에서의 이상이 정상적인 세포 분화에 영향을 미쳐 암 형성을 유도하게 된다. 따라서, HDAC는 유전자 발현의 억제인자로서 뿐만 아니라 새로운 항암제 개발의 표적분자로서 매우 중요한 연구대상이 되고 있으며, HDAC 저해제는 암세포의 증식을 억제시키는 획기적인 항암제로 개발될 가능성이 매우 높다.

최근 들어 염색질 리모델링을 이용한 항암제 연구가 시작되었고, SAHA 또는 아피시딘(apicidin)과 같은 HDAC 억제인자를 처리할 경우 암세포의 증식이 억제되고 분화가 유도된다는 연구결과가 발표되면서 항암제의 개발이 더욱 활발히 진행되고 있다(문헌[Munster PN, et. al. Cancer research 61: 8492 (2001)]; 및 [Han JW, et. al. Cancer research 60: 6068 (2000)]참조).

HDAC 저해제로 최초 사용된 화합물은 n-뷰티레이트(n-butyrate)로, 이 물질은 현재도 대장암의 치료에 적용되고 있을 뿐만 아니라 HDAC 효소 저해제로 생화학과 분자생물학 실험에 사용되고 있다. 그러나, n-뷰티레이트는 그 유효농도가 밀리몰(milimolar, mM) 수준으로 높아 세포내 다른 효소나 세포골격, 세포막 등에 영향을 미치는 등 HDAC 기능 해석에 적합하지 않은 성질을 가지고 있어 보다 선택적이고 약효가 우수한 HDAC 저해제의 개발이 요구되고 있다. 1988년 일본 동경대학의 요시다(M. Yoshida)와 테루히코(B. Teruhiko)는 프렌드 쥐 적백혈병(Friend murine erythroleukemia, MEL) 세포의 분화를 유도하고 동물세포의 증식을 저지하는 활성물질로 트리코스타틴 A(trichostatin A, TSA)를 발견하고, 이의 세포내 표적분자가 HDAC임을 밝혔다(문헌[Yoshida M, et. al. Cancer Research 47: 3688 (1987)]; [Yoshida M & Beppu T Exp. Cell Res. 177: 122 (1988)]; 및 [Yoshida M, et. al. J of Biol. Chem. 265: 17174 (1990)]참조).

따라서, 미래형 항암제로 간주되는 HDAC 억제제 화합물의 발굴에 대한 필요성이 매우 증가되고 있는 실정이다. 이에, 본 발명자들은 HDAC 억제제 화합물을 발굴하기 위해 예의 연구 노력한 결과, 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 유도체가 히스톤 디아세틸라제 활성을 효과적으로 저해하여 매우 강력한 세포증식 억제력을 갖는다는 사실을 발견하고 이들이 암의 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 히스톤 디아세틸라제의 효소활성을 효과적으로 저해함으로써 종양 세포의 증식을 억제하는, 신규한 화합물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 항암제용 약학 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 히스톤 디아세틸라제의 효소활성 저해제를 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 유도체 및 약학적으로 허용가능한 그의 염을 제공한다:

상기 식에서,

R₁은 할로페닐, C_1-3알콕시, C_1-3알콕시C_1-3알킬, 사이클로헥산일, 퓨라닐, 티오페닐, 이미다졸, 이미다졸리딜C_1-3알킬, C_1-3알킬아미노, 다이C_1-3알킬아미노, 하이드록시페닐, 테트라하이드로퓨란일, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 옥소피롤리디닐, 티오페닐, C_1-3알콕시페닐, 다이C_1-3알킬아미노페닐, C_1-3알킬피롤리디닐 및 트리플루오로메톡시페닐로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 C_1-3알킬; C_3-8사이클로알킬, C_3-8사이클로알킬C_1-3알킬, 벤질, C_1-3알킬 또는 C_3-8사이클로알킬카보닐로 치환되거나 치환되지 않은 피롤리딘; C_1-3알킬 또는 C_3-8사이클로알킬로 치환된 피페리딘; 퓨란; 또는 C_3-8사이클로알킬이다.

또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 유도체의 제조방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 하는 항암제용 약학 조성물을 제공한다.

아울러, 본 발명은 상기 화학식 1의 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 하는 히스톤 디아세틸라제의 효소활성 저해제를 제공한다.

이하 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.

본 발명에 따른 화학식 1의 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 유도체로서 바람직한 화합물로는

1) (E)-N1-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥텐다이아마이드,

2) (E)-N8-하이드록시-N1-(4-하이드록시페네틸)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,

3) (E)-N1-(3-(다이메틸아미노)-2,2-다이메틸프로필)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)옥텐다이아마이드,

4) (E)-N1-(2-(다이아이소프로필아미노)에틸)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)옥텐다이아마이드,

5) (E)-N8-하이드록시-N1-(1-메톡시프로판-2-일)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,

6) (E)-N8-하이드록시-N1-(4-메톡시벤질)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,

7) (E)-N1-(4-플루오로페네틸)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,

8) (E)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-N1-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-2-옥텐다이아마이드,

9) (E)-N1-(2-사이클로헥세닐에틸)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,

10) (E)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-N1-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)-2-옥텐다이아마이드,

11) (E)-N1-(퓨란-2-일메틸)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,

12) (E)-N1-(4-(다이메틸아미노)벤질)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,

13) (E)-N8-하이드록시-N1-(2-메톡시에틸)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,

14) (E)-N1-사이클로헥실-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,

15) (E)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-N1-(티오펜-2-일메틸)-2-옥텐다이아마이드,

16) (E)-N8-하이드록시-N1-(4-메톡시페네틸)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,

17) (E)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-N1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-옥텐다이아마이드,

18) (E)-N1-(1-(사이클로헥실메틸)피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,

19) (E)-N1-(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,

20) (E)-N1-(1-벤질피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,

21) (E)-N8-하이드록시-N1-(1-아이소프로필피롤리딘-3-일)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,

22) (E)-N1-(1-(사이클로헥산카보닐)피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,

23) (E)-3-(8-(하이드록시아미노)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-2-옥텐아미도)피롤리딘-1-카르복실산 t-뷰틸에스터,

24) (E)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-N1-(피롤리딘-3-일)2-옥텐다이아마이드,

25) (E)-N1-(1-사이클로헥실피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-2-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,

26) (E)-N1-(1-사이클로프로필피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,

27) (E)-N1-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,

28) (E)-N1-(1-에틸피페리딘-4-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,

29) (E)-N1-(1-에틸피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,

30) (E)-N8-하이드록시-N1-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드, 및

31) (E)-N8-하이드록시-N1-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드를 예로 들 수 있다.

본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 바람직한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등의 염을 들 수 있다.

본 발명에 따른 제조방법은

1) 하기 화학식 2의 화합물을 황산으로 처리한 후, 피리디늄 클로로클로메이트(PCC)와 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;

2) 화학식 3의 화합물을 1,4-다이아자바이사이클로[2,2,2]옥탄 (DABCO) 존재하에서 알킬아크릴레이트와 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;

3) 화학식 4의 화합물을 유기용매 중에서 브롬화물과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;

4) 화학식 5의 화합물을 1-나프탈렌올과 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;

5) 화학식 6의 화합물을 무기산 또는 유기산으로 가수분해하여 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계;

6) 화학식 7의 화합물을 아민(R₁NH₂) 화합물과 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계;

7) 화학식 8의 화합물을 무기염 처리에 의해 가수분해시켜 하기 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계; 및

8) 화학식 9의 화합물을 테트라하이드로피란일옥시아민(NH₂OTHP)과 반응시켜 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계; 및

9) 화학식 10의 화합물을 트라이플루오로아세트산(TFA)과 반응시켜 테트라하이드로피란일 보호기를 제거하는 단계를 포함한다.

<화학식 1>

상기 식들에서, R₁은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, Y는 C₁ _-4 알킬기이다.

상기 제조 방법은 하기 반응식 1로 나타내어질 수 있으며, 이를 단계별로 설명하면 다음과 같다.

상기 식에서, R₁은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, Y는 C_1-4 알킬기이다.

단계 1)은 ε-카프로락톤(화학식 2)을 메탄올에 녹인 후 진한 황산으로 처리하여 6-하이드록시-헥사노산 메틸에스터를 얻은 다음, 이를 피리디늄 클로로클로메이트(PCC)가 용해된 용매에 첨가한 후 1 내지 2시간, 바람직하게는 2시간 동안 반응시켜 6-옥소-헥사노산 메틸에스터화합물 (화학식 3)을 제조하는 단계이며, 용매로는 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 다이클로로에탄 등을 사용할 수 있다.

단계 2)는 상기 6-옥소-헥사노산 메틸에스터(화학식 3)를 1,4-다이아자바이 사이클로[2,2,2]옥탄(DABCO) 존재하에 C_1-4알킬아크릴레이트와 0 내지 25 ℃에서 5 내지 7일간 베일리스 힐만(Baylis Hillman) 반응을 수행하여 하이드록시 화합물(화학식 4)을 제조하는 단계로, 알킬아크릴레이트로서 에틸아크릴레이트, 아이소뷰틸아크릴레이트 또는 t-뷰틸아크릴레이트가 사용될 수 있다.

단계 3)은 상기 하이드록시 화합물(화학식 4)을 유기 용매중에서 브롬화물과 반응시켜 브로모 화합물(화학식 5)로 전환시키는 단계로, 유기 용매로는 에틸에테르, 다이클로로메탄, 하이드로퓨란 등이 사용될 수 있으며, 브롬화물로는 삼브롬화인(PBr₃), 사브롬화탄소(CBr₄), N-브로모석신이미드(NBS) 등을 예로 들 수 있다.

단계 4)는 상기 브로모 화합물(화학식 5)을 탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 탄산나트륨 존재하에 아세톤, 아세토나이트릴 등에서 1-나프탈렌올과 반응시켜 1-나프탈렌올 화합물(화학식 6)을 제조하는 단계이다.

단계 5)는 상기 1-나프탈렌알콜 화합물(화학식 6)을 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸폼아마이드 등과 같은 용매 중에서 무기산 또는 유기산과 에스터 가수분해 반응시켜 유기산 화합물(화학식 7)로 전환시키는 단계로, 무기산으로는 염산, 황산, 인산 등을, 유기산으로는 트라이플루오로아세트산(TFA), 아세트산, 시트르산 등을 예로 들 수 있다.

단계 6)은 상기 유기산 화합물(화학식 7)을 아민화합물(R₁NH₂)과 아실화 반응시켜 알킬아마이드 화합물(화학식 8)를 제조하는 단계로, 이때, 아실화 반응은 비양자성 용매 중에서 아실화제를 촉매로 사용하여 효과적으로 수행될 수 있는데, 비양자성 용매로는 다이메틸폼아마이드, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메탄 등이 사용될 수 있고, 아실화제로는 N-메탄설포닐옥시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸(FMS), N-하이드록시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸 (FOBT), 1-(3-다이에틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 (EDC·HCl) 등이 사용될 수 있다.

단계 7)은 상기 알킬아마이드 화합물(화학식 8)을 수용성 알콜 또는 테트라하이드로퓨란 중에서 무기염으로 가수분해시켜 유기산 화합물(화학식 9)을 제조하는 단계이다. 이때, 수용성 알콜로는 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, n-뷰탄올, t-뷰탄올 또는 이들의 수용액 등이 사용될 수 있고, 무기염으로는 수산화나트륨 또는 수산화리튬이 사용될 수 있다.

단계 8)은 상기 유기산 화합물(화학식 9)을 유기용매 중에서 테트라하이드로피란일옥시아민 (NH₂OTHP)과 아실화 반응시켜 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계로, 아실화 반응은 N-하이드록시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸(FOBT) 및 1-(3-다이에틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염(EDC·HCl) 존재하에 이루어지며, 이때 유기 용매로는 N,N-다이메틸폼아마이드, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란 또는 다이클로로메탄 등이 사용될 수 있다.

단계 9)는 화학식 10을 용매중에서 트라이플루오로아세트산(TFA)과 반응시켜 테트라하이드로피란일기를 제거하는 탈보호 반응단계로서, 용매로는 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란 또는 다이클로로메탄 등이 사용될 수 있다.

상기 화학식 1의 화합물의 제조에 출발물질로 사용되는 화학식 2의 화합물은 상업적으로 시판되는 것을 구입하여 사용할 수도 있다.

이와 같이 제조된, 본 발명의 화학식 1의 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 유도체는 히스톤 디아세틸라제의 효소활성을 효과적으로 저해하여 암 세포 증식의 억제 및 치료효과를 나타낼 수 있으며, 종양세포의 말기 분화를 선택적으로 유도함으로써 이들 종양세포의 증식을 억제한다.

따라서, 본 발명의 화학식 1의 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 유도체는 히스톤 디아세틸라제의 효소활성 저해제로 유용하게 사용될 수 있다.

또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 하고 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항암제용 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학 조성물에는 유효성분인 화학식 1의 화합물이 조성물의 총중량을 기준으로 하여 0.1 내지 75 중량％, 바람직하게는 1 내지 50 중량％의 양으로 함유될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경·연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈 및/또 는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다. 또한, 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제형으로 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다.

상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료학적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅방법에 따라 제제화할 수 있다.

유효성분으로서 화학식 1의 화합물은 사람을 포함하는 포유동물에 대해 하루에 2.5 내지 100 mg/㎏ 체중, 바람직하게는 5 내지 60 mg/㎏ 체중의 양으로 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다.

이하, 하기 제조예 및 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

제조예 1 : 6-하이드록시-헥사노산 메틸에스터

ε-카프로락톤(12.50 g, 109.51 mM)을 메탄올(125 ml)에 녹인 후 황산용액(1 ml, 0.01 mM)을 천천히 가한 뒤 상온에서 이틀 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 감압, 농축하여 메탄올을 제거한 후 냉수를 넣고 에틸에테르로 추출한 다음, 포화 중조 용액 및 소금물로 세척 후 감압, 농축하였고, 이렇게 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(용리제 : 에틸초산/노르말 헥산 = 1/2)로 정제하여 표제 화합물 10.18 g(수율 64%)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.23 (m, 2H, CH₂), 1.33~1.42 (m, 4H, CH₂CH₂), 1.44~1.74 (t, 4H, CH₂CH₂), 3.66 (s, 3H, OCH₃).

제조예 2 : 6-옥소-헥사노산 메틸에스터(화학식 3의 화합물)의 제조

피리디늄 클로로클로메이트(16.27 g, 75.48 mM)를 다이클로로메탄(140 ml)에 녹인 후, 상기 제조예 1에서 얻은 6-하이드록시-헥사노산 메틸에스터(10.03 g, 68.61 mM)를 다이클로로메탄(20 ml)에 녹여서 30분간 적가한 뒤 25 내지 30℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 에틸에테르로 희석시킨 후 실리카겔을 깔고 여과, 감압 및 농축하고, 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(용리제 : 에틸초산/노르말 헥산 = 1/4)로 정제하여 표제 화합물 5.77 g(수율 59%)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.66 (m, 4H, CH₂CH₂), 2.33 (m, 2H, CH₂), 2.46 (m, 2H, CH₂), 3.66 (s, 3H, OCH₃), 9.74 (S, 1H, CH).

제조예 3 : 3-하이드록시-2-메틸렌-다이노난산-1-t-뷰틸 에스터-9-메틸에스터(화학 식 4의 화합물)의 제조

상기 제조예 2에서 얻은 6-옥소-헥사노산 메틸에스터(20 g, 168.72 mM)을 물과 다이옥산(1:1)의 혼합액(100 ml)에 녹인 후 아크릴산 t-뷰틸 에스터(60.96 ml, 461.17 mM)를 가하고, 여기에 물과 다이옥산(1:1)(63 ml)에 녹인 1,4-디아자비사이클로[2,2,2]옥탄(DABCO)(15.56 g, 138.72 mM)의 용액을 천천히 가한 다음 0 내지 25℃에서 7일 동안 교반하였다. 반응이 종결되면, 반응 혼합물에 얼음물을 가하고, 에틸에테르로 추출하고, 이 추출물을 2N 염산 용액, 포화 중조 용액 및 소금물로 세척한 후, 건조 및 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(용리제 : 에틸초산/노르말 헥산 = 1/9)로 정제하여 표제 화합물 21.7 g(수율 57%)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.46 (m, 2H, CH₂), 1.47 (S, 9H, 3CH₃), 1.62 (m, 4H, CH₂CH₂), 2.96 (m, 4H, CH₂CH₂), 3.64 (s, 3H, OCH₃), 5.67 (s, 1H, CH), 6.09 (s, 1H, CH).

제조예 4 : 2-브로모메틸-2-다이옥텐산-1-t-뷰틸 에스터-8-메틸에스터(화학식 5의 화합물)의 제조

상기 제조예 3에서 얻은 3-하이드록시-2-메틸렌-다이노난산-1-t-뷰틸 에스터-9-메틸에스터(10.40 g, 38.20 mM)를 에틸에테르(100 ml)에 녹이고 0℃로 냉각시켰다. 여기에 삼브롬화인(3.93 ml, 42.02 mM)을 천천히 가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 상기 반응 혼합물을 -10℃로 냉각하여 얼음물을 가한 다음, 에틸에테르로 추출하였다. 이로부터 얻은 추출물을 소금물로 세척한 후 건조(MgSO₄) 및 여과하고 감압 하에 용매를 제거하였다. 남은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리제: 에틸초산/노르말 헥산 = 1/9)로 정제하여 표제 화합물 6.30 g(수율 49%)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.50 (s, 9H, CH₃), 1.65 (m, 4H, CH₂), 2.30 (m, 4H, CH₂), 3.66 (s, 3H, OCH₃), 4.27 (s, 2H, CH₂), 6.82 (m, 1H, CH).

제조예 5 : 2-(나프탈렌-1-일 옥시메틸)-2-다이옥텐산 1-t-뷰틸 에스터 8-메틸에스터(화학식 6의 화합물)의 제조

상기 제조예 4에서 얻은 2-브로모메틸-2-다이옥텐산-1-t-뷰틸 에스터-8-메틸에스터(11.2 g, 33.41 mM)를 아세톤(50 ml)에 녹인 후, 탄산칼륨(6.93 g, 50.11 mM) 및 1-나프탈렌올(5.30 g, 36.75 mM)을 가하고 3시간 동안 끓였다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 상온에서 감압하여 용매를 제거하였고 남은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리제: 에틸초산/노르말 헥산 = 1/15)로 정제하여 흰색 고체의 표제 화합물 11.5 g(수율 86%)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.45 (s, 9H, CH₃), 1.65 (m, 4H, CH₂), 2.30 (m, 4H, CH₂), 3.62 (s, 3H, OCH₃), 4.80 (s, 2H, CH₂), 6.64 (m, 1H, ArH), 6.98 (m, 1H, CH), 7.40 (m, 4H, ArH), 7.77 (m, 1H, ArH), 8.19 (m, 1H, ArH).

제조예 6 : 2-(나프탈렌-1-일 옥시메틸)-2-다이옥텐산-8-메틸에스터(화학식 7의 화합물)의 제조

상기 제조예 5에서 얻은 2-(나프탈렌-1-일 옥시메틸)-2-다이옥텐산 1-t-뷰틸 에스터 8-메틸에스터(5.00 g, 12.55 mM)를 다이클로로메탄(60 ml)에 녹인 후, 트라이플루오로아세트산(6.77 ml, 87.83 mM)을 0℃에서 천천히 가하고 실온에서 7시간 동안 반응시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 상온에서 감압하여 용매를 제거하였고, 남은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리제: 에틸초산/노르말 헥산 = 1/4)로 정제하여 표제 화합물 2.08 g(수율 48%)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.46 (m, 2H, CH₂), 1.59 (m, 2H, CH₂), 2.26 (t, 2H, J = 7.1 Hz, CH₂), 2.43 (q, 2H, J = 14.9, 7.5 Hz, CH₂), 3.62 (s, 3H, OCH₃), 4.94 (s, 2H, CH₂), 6.89 (d, 1H, J = 7.3 Hz, CH), 7.27~7.47 (m, 5H, ArH), 7.80 (dd, 1H, J = 7.3, 1.7 Hz, ArH), 8.20 (t, 1H, J = 7.1, 1.7 Hz, ArH).

실시예 1에 들어가기 앞서 화학식 8의 화합물들을 만들기 위한 아민화합물 (R₁NH₂)들은 상업적으로 시판되는 것을 구입해서 사용할 수도 있고 통상적인 방법으로 용이하게 제조하여 사용할 수도 있다.

아민 화합물들 중 치환된 피롤리딘 또는 피페리딘 아민화합물들은 하기 반응 식 2 및 3에서와 같이 제조할 수 있다.

상기 식에서, R은 C_1-3알킬, C_3-8사이클로알킬이다.

상기 식에서, R은 C₁ _- ₃알킬, C₃ _- ₈사이클로알킬, C₃ _-8사이클로알킬C₁ _-3알킬, 벤질, 또는 C₃ _- ₈사이클로알킬카보닐이다.

또한, 아민 화합물들의 제조예는 아래에 상세하게 설명하였다.

제조예 7 : t -부틸-1-벤질피페리딘-4-일카바메이트(화학식 12의 화합물)의 제조

250 ml 반응 용기에 1-벤질피페리딘-4-아민(3g, 15.8 mml)을 1M 수산화나트륨 수용액(35.8 ml) 및 t-부탄올(32 ml)에 녹여 교반 시키면서 t-부틸 다이카보네이트((tBoc)₂O; 3.79 g, 17.38 mmol)를 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 반응시킨 후 에틸 아세테이트로 2번 추출하고 0.1 N 염산 수용액과 소금물로 씻었다. 남은 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과, 감압 증류하여 농축한 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 표제 화합물 3.80 g(수율 82.8％)을 얻었다.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.38 (s, 9H), 1.86-2.33 (m, 4H), 2.70 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.57 (br, 1H), 4.12 (s, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.55 (m, 2H).

LC/MS (M+H): 291.

제조예 8 : t -부틸 피페리딘-4-일카바메이트(화학식 13의 화합물)의 제조

100 ml 반응 용기에 상기 제조예 7에서 얻은 t-부틸-1-벤질피페리딘-4-일카바메이트(3.80 g, 13.1 mmol)를 26 ml의 메탄올에 녹인 후 촉매량의 10% 활성 팔라듐/카본을 넣고 수소 하에서 반응시켰다. 12시간 후 반응종결을 확인하고 셀라이트 패드로 여과하여 활성 팔라듐/카본을 제거하고 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 방법으로 정제하여 표제 화합물 2.64 g (수율 99%)을 얻었다.

¹H-NMR (200 MHz, CD₃OD) δ1.36 (s, 9H), 1.84-2.36 (m, 4H), 2.74 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.60 (br, 1H).

LC/MS (M+H): 201.

제조예 9 : t -부틸-1-R-피페리딘-4-일카바메이트(화학식 14의 화합물)의 제조

(9-1) t -부틸-1-아이소프로필피페리딘-4-일카바메이트(14a)

100 ml 반응 용기에 상기 제조예 8에서 얻은 t-부틸 피페리딘-4-일카바메이트(3 g, 15 mmol)를 메탄올(30 ml)에 녹여 교반하면서 아세톤(7.70 ml, 105 mmol)과 아세트산(0.45 ml, 7.5 mmol)을 넣은 후 소듐시아노보로하이드라이드(NaCNBH₃; 1.88 mg, 30 mmol)을 4번에 걸쳐 적가하여 18시간 동안 반응하였다. 반응 종결을 확인 한 후 얼음물을 넣고 교반시킨 다음 에틸아세테이트로 추출하고 중조와 소금물로 씻어준 후, 남은 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과, 감압 증류하여 농축한 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 표제 화합물 2.644 g(73.3％)을 얻었다.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.36 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.44 (s, 9H), 2.00 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 3.38 (m, 3H), 3.69 (m, 1H), 4.92 (br, 1H).

LC/MS (M+H): 243.

(9-2) t -부틸-1-사이클로프로필피페리딘-4-일카바메이트(14b)

아민치환기로서 아세톤 대신 브로모싸이클로프로판을 사용하여 상기 제조예 (9-1)단계와 동일한 방법으로 연한 노란색 오일 형태의 목적화합물 0.72 g(수율 60%)을 얻었다.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ0.44 (m, 4H), 1.31 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.58 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 3.49 (br, 1H), 4.42 (br, 1H).

LC/MS (M+H): 241.

(9-3) t -부틸-1-사이클로펜틸피페리딘-4-일카바메이트(14c)

아민치환기로서 아세톤 대신 브로모싸이클로펜탄을 사용하여 상기 제조예 (9-1)단계와 동일한 방법으로 연한 노란색 오일 형태의 표제 화합물 1.16 g(수율 86%)을 얻었다.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.45 (s, 9H), 1.50-1.80 (m, 8H), 1.81-2.18 (m, 6H), 2.50 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 3.48 (br, 1H), 4.41 (br, 1H).

LC/MS (M+H): 269.

(9-4) t -부틸-1-에틸피페리딘-4-일카바메이트(14d)

방법 B: 25 ml 반응 플라스크에 제조예 8에서 얻은 t-부틸 피페리딘-4-일카바메이트(1.5 g, 7.49 mmol)를 0℃에서 19 ml의 N,N-다이메틸포름아마이드에 녹여 교반하면서 탄산칼륨(K₂CO₃; 2.07 g, 14.98 mmol, 2 eq)과 아이오도에탄(0.60 ml, 7.49 mmol, 1당량)을 첨가하고 0℃에서 실온으로 올려 4시간 동안 반응시켰다. 반응 완결을 확인하고 용매를 감압 증류하여 남은 여액을 에틸에스테르로 추출하고 유기층을 포화 중조와 소금물로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조 후 감압하에서 농축하였다. 얻은 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 방법으로 정제하여 연노란색의 오일형태의 표제 화합물 1.34 g(수율 78%)을 얻었다.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.10 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.43 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.99 (m, 4H), 2.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.47 (br, 1H), 4.43 (br, 1H).

LC/MS (M+H): 229.

제조예 10 : 1-R-피페리딘-4-아민(화학식 15의 화합물)의 제조

(10-1) 1-아이소프로필피페리딘-4-아민(15a)

250 ml 반응 용기에 상기 제조예 (9-1)에서 얻은 t-부틸-1-아이소프로필피페리딘-4-일카바메이트 화합물(2.64 g, 10.9 mmol)를 메탄올(20 ml)에 녹여 교반 하면서 트라이플루오로아세트산(TFA; 4.06 ml, 54.5 mmol, 5당량)을 천천히 적가한 후 18시간 반응 하였다. 반응 종결을 확인 한 후 감압 증류하여 농축한 다음 클로로포름(CHCl₃)로 세 번 공비 감압 증류하고 2N 수산화칼륨 수용액(KOH(aq); 20 ml)로 염기화한 다음, 클로로포름(CHCl₃)으로 3회 추출하고 소금물로 씻고 건조 후 여과하여 감압증류 하여 노란색 오일형태의 표제 화합물 1.23 g(수율 79.3％)을 얻었다.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.02 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.38 (m, 2H), 1.56 (br, 2H), 1.80 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.80 (m, 2H).

LC/MS (M+H): 143.

(10-2) 1-사이클로프로필피페리딘-4-아민(15b)

상기 (9-2)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 제조예 (10-1)과 동일한 방법으로 노란색 오일형태의 표제 화합물 286 mg(수율 75％)을 얻었다.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ0.44 (m, 4H), 1.33 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 3.00 (m, 2H).

LC/MS (M+H): 141.

(10-3) 1-사이클로펜틸피페리딘-4-아민(15c)

상기 (9-3)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 제조예 (10-1)과 동일 한 방법으로 연한 노란색 오일 형태의 표제 화합물 689 mg(수율 95%)을 얻었다.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.50-1.80 (m, 8H), 1.81-2.18 (m, 6H), 2.50 (m, 2H), 2.74 (m, 2H).

LC/MS (M+H): 169.

(10-4) 1-에틸피페리딘-4-아민(15d)

상기 (9-4)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 제조예 (10-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일 형태의 표제 화합물 672 mg(수율 89%)을 얻었다.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.37 (m, 2H), 1.81-2.08 (m, 4H), 2.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.87 (m, 2H).

LC/MS (M+H): 129.

제조예 11 : t -부틸-1-벤질피롤리딘-3-일카바메이트(화학식 17의 화합물)의 제조

500 ml 반응 용기에 1-벤질피롤리딘-3-아민(10 g, 57 mmol)을 3M 수산화나트륨 수용액(aq)(21 ml)과 t-부탄올(114 ml)에 녹여 교반시키면서 t-부틸 다이카보네이트((tBoc)₂O; 13.07 g, 59.9 mmol)를 가한 다음, 실온에서 12시간 반응시켰다. 이 반응물을 에틸아세테이트로 2번 추출하고 0.1N 염산 수용액과 소금물로 씻었다. 남은 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과, 감압 증류하여 농축한 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 표제 화합물 15.25 g(수율 97％)을 얻었다.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.43 (s, 9H), 2.27 (m, 2H), 2.57 (m, 3H), 2.75 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 4.16 (br, 1H), 4.85 (br, 1H), 7.30 (m, 5H).

LC/MS (M+H): 277.

제조예 12 : t -부틸 피롤리딘-3-일카바메이트(화학식 18의 화합물)의 제조

100 ml 반응 용기에 제조예 11에서 얻은 t-부틸-1-벤질피롤리딘-3-일카바메이트(15.75 g, 57.0 mmol)를 114 ml의 메탄올과 테트라부틸퓨란(4:1)에 녹인 후 촉매량의 10% 활성 팔라듐/카본를 넣고 수소 하에서 반응시켰다. 12시간 후 반응종결을 확인하고 셀라이트 페드로 여과하여 활성 팔라듐/카본을 제거하고 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 방법으로 정제하여 표제 화합물 9.51g(수율 99%)을 얻었다.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.41 (s, 9H), 2.26 (m, 2H), 2.55 (m, 3H), 2.74 (m, 1H), 4.84 (br, 1H).

LC/MS (M+H): 187.

제조예 13: t -부틸-1-R-피롤리딘-3-일카바메이트(화학식 19의 화합물)의 제조

(13-1) t -부틸-1-아이소프로필피롤리딘-3-일카바메이트 (19a)

방법 A: 250 ml 반응 용기에 제조예 12에서 얻은 t-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트(1.24 g, 6.7 mmol)을 메탄올(14 ml)에 녹여 교반하면서 아세톤(3.44 ml, 46.9 mmol)과 아세트산(0.19 ml, 3.35 mmol)을 넣은 후 소듐시아노보로하이드라이드(NaCNBH₃; 842 mg, 13.4 mmol)을 4번에 걸쳐 적가하여 18시간 반응하였다. 반응 종결을 확인 한 후 얼음물을 넣고 교반시킨 다음 에틸아세테이트로 추출하고 중조와 소금물로 씻어준 후, 남은 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과, 감압 증류하여 농축한 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 표제 화합물 897 mg(수율 58％)을 얻었다.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.40 (d, J = 6.6 Hz, 6Hz), 1.44 (s, 9H), 2.12 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.39 (m, 3H), 3.57 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 5.41 (m, 1H).

LC/MS (M+H): 229.

(13-2) t -부틸-1-사이클로프로필피롤리딘-3-일카바메이트(19b)

아민치환기로서 아세톤 대신 브로모싸이클로프로판을 사용하여 상기 제조예(13-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일 형태의 표제 화합물 7.17 g(수율 59%)을 얻었다.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ0.40 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.60 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 4.14 (br, 1H), 4.80 (br, 1H).

LC/MS (M+H): 227.

(13-3) t -부틸-1-사이클로헥실피롤리딘-3-일카바메이트(19c)

아민치환기로서 아세톤 대신 싸이클로헥사논을 사용하여 상기 제조예(13-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일 형태의 목적화합물 1.10 g(77%)을 얻었다.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.23 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.78 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 2.06 (m, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 5.33 (m, 1H).

LC/MS (M+H): 269.

(13-4) t -부틸-1-에틸피롤리딘-3-일카바메이트(19d)

방법 B: 100 ml 반응 플라스크에 제조예 12에서 얻은 t-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트(1.5 g, 8.05 mmol)을 0℃에서 20 ml의 N,N-다이메틸포름아마이드에 녹여 교반하면서 탄산칼륨(K₂CO₃; 2.23 g, 16.1 mmol, 2당량)과 아이오도에탄(0.64 ml, 8.05 mmol, 1 eq)을 첨가하고 0℃에서 실온으로 올려 12시간 반응시켰다. 반응 완결을 확인하고 용매를 감압 증류하여 남은 여액을 에틸에스테르로 추출하였다. 유기층을 포화 중조와 소금물로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조 후 감압하에서 농축하였다. 얻은 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 방법으로 정제하여 연노란색의 오일형태의 표제 화합물 1.13 g (수율 66%)을 얻었다.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.10 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.69 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.48 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 4.16 (br, 1H), 4.86 (br, 1H).

LC/MS (M+H): 215.

(13-5) t -부틸-1-(사이클로헥산카보닐)피롤리딘-3-일카바메이트(19e)

방법 C: 50 ml 반응 플라스크에 제조예 12에서 얻은 t-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트(1 g, 5.4 mmol)을 0℃에서 14 ml의 다이클로로메탄에 녹여 교반하면서 트라이에틸아민(0.83 ml, 5.94 mmol, 1.1 eq)과 사이클로헥실카보닐 클로라이드(0.79 ml, 5.94 mmol, 1.1 eq)를 첨가하고 0℃에서 실온으로 올려 4시간 동안 반응시켰다. 반응 완결을 확인하고 용매를 감압 증류하여 남은 여액을 다이클로로메탄로 추출하였다. 유기층을 포화 중조와 소금물로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조 후 감압 하에서 농축하였다. 얻은 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 방법으로 정제하여 연노란색의 오일형태의 표제 화합물 1.57 g (수율 98%)을 얻었다.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.26 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.79 (m, 6H), 1.98 (m, 1H), 2.08-2.49 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.63 (m, 1H).

LC/MS (M+H): 297.

제조예 14: 1-R-피롤리딘-3-아민(화학식 20의 화합물)의 제조

(14-1) 1-아이소프로필피롤리딘-3-아민(20a)

50 ml 반응 용기에 상기 제조예 (13-1)에서 얻은 t-부틸-1-아이소프로필피롤리딘-3-일카바메이트(0.90 g, 3.9 mmol)을 다이클로로메탄(10 ml)에 녹여 교반하면서 트라이플루오로아세트산(TFA; 1.45 ml, 1.95 mmol, 5 eq)을 천천히 적가한 후 18시간 반응하였다. 반응 종결을 확인 한 후 감압 증류하여 농축한 다음 클로로포름으로 세 번 공비 감압 증류하고 2N 수산화칼륨 수용액 20ml로 염기화한 다음, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 추출물을 소금물로 씻고 건조 후 여과하고 감압증류하여 노란색 오일형태의 표제 화합물 433 mg(수율 86％)을 얻었다.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.38 (d, J = 6.6 Hz, 6Hz), 2.11 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.29 (m, 4H), 3.57 (m, 1H).

LC/MS (M+H): 129.

(14-2) 1-사이클로프로필피롤리딘-3-아민(20b)

제조예 (13-2)에서 얻어진 화합물을 사용하여 상기 제조예(14-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일 형태의 표제 화합물 477 mg(수율 79%)을 얻었다.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ0.41 (m, 4H), 1.55 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 3.47 (m, 1H).

LC/MS(M+H): 127.

(14-3) 1-사이클로헥실피롤리딘-3-아민(20c)

제조예 (13-3)에서 얻어진 화합물을 사용하여 상기 제조예(14-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일 형태의 표제 화합물 513 mg(수율 74%)을 얻었다.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.19 (m, 4H), 1.39-1.62 (m, 4H), 1.72 (m, 1H), 1.93 (m, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.58-2.78 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.47 (m, 1H).

LC/MS (M+H): 169.

(14-4) 1-에틸피롤리딘-3-아민(20d)

제조예 (13-4)에서 얻어진 화합물을 사용하여 상기 제조예(14-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일 형태의 표제 화합물 477 mg(수율 79%)을 얻었다.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.51 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.47 (m, 3H), 2.73 (m, 1H), 3.54 (m, 1H).

LC/MS(M+H): 115.

(14-5) (3-아미노피롤리딘-1-일)(사이클로헥실)메타논(20e)

제조예 (13-5)에서 얻어진 화합물을 사용하여 상기 제조예(14-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일 형태의 표제 화합물 1.51 g(수율 99%)을 얻었다.

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.26 (m, 4H), 1.79 (m, 6H), 1.98 (m, 1H), 2.08-2.49 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.73 (m, 1H).

LC/MS (M+H): 197.

실시예 1 : (E)-N1-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥텐다이아마이드(화학식 1의 화합물)의 제조

(1-1) : (E)-8-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산 메틸에스터(화학식 8의 화합물)의 제조

상기 제조예 6에서 얻은 2-(나프탈렌-1-일 옥시메틸)-2-다이옥텐산-8-메틸에스터(343 mg, 1.00 mM)를 다이메틸폼아마이드(3 ml)에 녹이고 0℃로 냉각한 후, 트라이에틸아민(209 ㎕, 1.50 mM) 및 N-메탄설포닐옥시-6-트라이플루오로 벤조트라이 아졸(420 mg, 1.50 mM)을 가하고 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아민(155 ㎕, 1.30 mM)을 천천히 가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여 얼음물을 가하여 초산에틸로 추출한 후 1N 염산용액, 중조 및 소금물로 세척하였다. 그 후 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고 감압 하에 용매를 제거하였고 남은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용리제: 다이클로로메탄/메탄올 = 12/1)하여 노란색 고체의 표제 화합물 449 mg(수율 77%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ1.53-1.84 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 2.39 (m, 4H), 3.42 (q, J = 6.3Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.98 (t, J=7.0Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.72 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.88-7.07 (m, 4H), 7.36-7.65(m, 4H), 7.90(d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H).

LC/MS (M+H): 450.23.

(1-2) : (E)-8-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산 (화학식 9의 화합물)의 제조

상기 실시예 (1-1)에서 얻은 (E)-8-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산 메틸에스터(350 mg, 0.77 mM)를 물 (1 ml)에 용해시켰다. 여기에 일수 수산화리튬(96 mg, 2.31 mM) 및 테트라하이드로퓨란(4 ml)을 가하고 상온에서 10분 동안 교반하고 50℃에서 3시간 동안 다시 교반하 였다. 반응이 종결되면 실온으로 냉각하여 얼음물을 가하고 감압 하에 용매를 제거하였다. 이를 다시 5℃로 냉각하여 2N 염산용액으로 약산성화(pH 4)한 후 여과하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 흰색 고체의 표제 화합물 350 mg(수율 85%)을 얻었다.

(1-3) : (E)-N1-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-N8-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-2-옥텐다이아마이드(화학식 10의 화합물)의 제조

상기 실시예 (1-2)에서 얻은 (E)-8-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산(286 mg, 0.65 mM)을 다이메틸폼아마이드(3 ㎖)에 녹이고 트라이에틸아민(136 ㎕, 0.98 mM)을 가한 후, 0℃로 냉각한 다음, 여기에 N-하이드록시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸(144 mg, 0.72 mM), 1-(3-다이에틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드염산염(162 mg, 0.85 mM)과 테트라하이드로피란일옥시아민(114 mg, 0.98 mM)을 가하여 상온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물에 얼음물을 가하고 에틸초산으로 추출한 후, 유기층을 포화 중조와 소금물로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조 후 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 방법으로 정제하여 표제 화합물 220 mg(수율 63%)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.40-1.75 (m, 11H), 1.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 3.19 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 4.74 (s, 2H), 6.46 (m, 1H), 6.67 (m, 2H), 6.83 (m, 2H) 7.32 (m, 5H), 7.65 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 9.33 (br, 1H).

LC/MS (M+H): 535.28.

(1-4) : (E)-N1-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥텐다이아마이드(화학식 1의 화합물)의 제조

상기 실시예 (1-3)에서 얻은 (E)-N1-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-N8-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-2-옥텐다이아마이드(203 mg, 0.38 mM)를 메탄올(2 ml)에 녹인 후, 트라이플루오로아세트산(146 ㎕, 1.90 mM)을 0℃에서 천천히 가하여 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 상온에서 감압 하여 용매를 제거하고 남은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리제: 메틸알콜/다이클로로메탄 = 1/9)로 정제하여 표제 화합물 63 mg(수율 37%)을 얻었다.

HPLC 정제 : 46 mg, (순도 : 97%)

¹H NMR (300 MHz, MeOH-d₄) δ1.52 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 2.03 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.11 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.35 (q, J = 7.2Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.57 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.43 (m, 4H), 7.78 (d, J = 7.8Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.13 (d, J =5.1 Hz, 1H).

LC/MS (M+H): 451.23.

실시예 2 : (E)-N8-하이드록시-N1-(4-하이드록시페네틸)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드

(2-1) : (E)-8-(4-하이드록시페네틸아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산 메틸에스터

아민화합물로서 4-하이드록시페네틸아민을 사용하여 상기 실시예 (1-1)단계와 동일한 방법으로 표제 화합물 461 mg(수율 95%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ1.50-1.80 (m, 4H), 2.38 (m, 4H), 2.82 (t, J = 6.9Hz, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.92 (s, 2H), 6.44 (br, 1H), 6.53-6.59 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (m, 4H), 7.37 (m, 4H), 7.90 (d, J = 9.1Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.7 Hz, 1H).

LC/MS (M+H): 412.20.

(2-2) : (E)-8-(4-하이드록시페네틸아미노)-7-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산

상기 (2-1)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-2)와 동일한 방법으로 표제 화합물 439 mg(수율 92%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, MeOH-d₄) δ1.52 (m, 2H, CH₂), 1.64 (m, 2H, CH₂), 2.20 (m, 2H, CH₂), 2.27 (s, 6H, N(CH₃)₂), 2.38 (m, 2H, CH₂), 2.55 (m, 2H, CH₂), 3.42 (m, 2H, CH₂), 4.97 (s, 2H, CH₂), 6.67 (s, 1H, CH), 6.99 (t, 1H, J = 7.0, 1.8 Hz, ArH), 7.41 (m, 4H, ArH), 7.77 (d, 1H, J = 7.0, 1.8 Hz, ArH), 8.14 (d, 1H, J = 7.2 Hz, ArH).

(2-3) : (E)-N1-(4-하이드록시페네틸)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-N8-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-2-옥텐다이아마이드

상기 (2-2)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-3)과 동일한 방법으로 표제 화합물 394 mg(수율 75%)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.42-1.85 (m, 12H), 2.04 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.50 (m, 3H), 3.92 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.92 (m, 1H), 6.38 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.67 (m, 3H), 6.86 (m, 3H) 7.18 (br, 1H), 7.44 (m, 4H), 7.77 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.93 (br, 1H).

LC/MS (M+H): 497.26.

(2-4) : (E)-N8-하이드록시-N1-(4-하이드록시페네틸)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드

상기 (2-3)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-4)와 동일한 방법으로 표제 화합물 121 mg(수율 78%)을 합성하였다.

HPLC 정제 : 61mg, (순도 : 95%)

¹H NMR (200 MHz, MeOH-d₄) δ1.48-1.72 (m, 4H), 2.08 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.34 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.2Hz, 2H), 3.45 (t, 7.0 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.53 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8. 2Hz, 3H), 7.43 (m, 4H), 7.78 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H).

LC/MS (M+H): 413.20.

실시예 3 : (E)-N1-(3-(다이메틸아미노)-2,2-다이메틸프로필)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)옥텐다이아마이드

(3-1) : (E)-8-(3-(다이메틸아미노)-2,2-다이메틸프로필아미노)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산 메틸에스터

아민화합물로서 3-다이메틸아미노-2,2-다이메틸프로필아민을 사용하여 상기 실시예 (1-1)단계와 동일한 방법으로 표제 화합물 454 mg(수율 75%)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ0.87 (s, 6H), 1.45-1.73 (m, 4H), 1.85 (s, 6H), 2.11 (s, 2H), 2.27 (m, 2H), 3.25 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 4.87 (s, 2H), 6.92 (m, 2H), 7.42 (m, 4H), 7.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H).

LC/MS (M+H): 405.27.

(3-2) : (E)-8-(3-(다이메틸아미노)-2,2-다이메틸프로필아미노)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산

상기 (3-1)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-2)와 동일한 방법으로 표제 화합물 339 mg(수율 93%)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, MeOH-d₄) δ1.6 (m, 4H, CH₂CH₂), 2.4 (m, 6H, CH₂CH₂CH₂), 2.50 (m, 4H, CH₂CH₂), 2.80 (m, 2H, CH₂), 3.01 (s, 3H, NCH₃), 3.29 (m, 1H, CH), 3.65 (m, 1H, CH), 4.95 (s, 2H, PhCH₂), 6.00 (m, 1H, CH), 7.00 (t, 1H, J = 16.6, 9.4 Hz, ArH), 7.46 (m, 4H, ArH), 7.82 (m, 1H, ArH), 8.18 (m, 1H, ArH).

(3-3) : (E)-N1-(3-(다이메틸아미노)-2,2-다이메틸프로필)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-N8-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-2-옥텐다이아마이드

상기 (3-2)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-3)과 동일한 방법으로 표제 화합물 304 mg(수율 52%)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 0.88 (s, 6H), 1.49-1.82 (m, 10H), 1.86 (s, 6H), 2.02 (m, 2H), 2.13 (s, 2H), 2.31 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.90 (m, 1H), 6.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.45 (m, 4H), 7.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.48 (br, 1H), 8.62 (br, 1H).

LC/MS (M+H): 490.32.

(3-4) : (E)-N1-(3-(다이메틸아미노)-2,2-다이메틸프로필)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)옥텐다이아마이드

상기 (3-3)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-4)와 동일한 방법으로 표제 화합물 144 mg(수율 74%)을 합성하였다.

HPLC 정제 : 101mg, (순도 : 92%)

¹H NMR (200 MHz, MeOH-d₄) δ0.98(s, 6H), 1.54 (m, 2H), 1.6 6(m, 2H), 2.12 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.46 (m, 4H), 3.26 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.71 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H.

LC/MS (M+H): 406.26.

실시예 4 : (E)-N1-(2-(다이아이소프로필아미노)에틸)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)옥텐다이아마이드

(4-1) : (E)-8-(2-(다이아이소프로필아미노)에틸아미노)-8-옥소-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-6-옥텐산 메틸에스터

아민화합물로서 2-(다이아이소프로필아미노)에틸아민을 사용하여 상기 실시예 (1-1)단계와 동일한 방법으로 표제 화합물 420 mg(수율 89%)을 합성하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ0.87 (d, J = 7.0 Hz, 12H), 1.51 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 2.26 (m, 4H), 2.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.31 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 4.90 (s, 1H), 6.90 (m, 3H), 7.44 (m, 4H), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H).

LC/MS (M+H): 419.28.

(4-2) : (E)-8-(2-(다이아이소프로필아미노)에틸아미노)-8-옥소-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-6-옥텐산

상기 (4-1)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-2)와 동일한 방법으로 표제 화합물 420 mg(수율 78%)을 합성하였다.

(4-3) : (E)-N1-(2-(다이아이소프로필아미노)에틸)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-N8-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-2-옥텐다이아마이드

상기 (4-2)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-3)과 동일한 방법으로 표제 화합물 319 mg(수율 50%)을 합성하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ0.95 (br, 9H), 1.50-1.95 (m, 10H), 2.10 (m, 2H), 2.31 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.96 (s, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.94 (m, 1H), 6.87 (m, 3H), 7.49 (m, 4H), 7.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H).

LC/MS (M+H): 504.34.

(4-4) : (E)-N1-(2-(다이아이소프로필아미노)에틸)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)옥텐다이아마이드

상기 (4-3)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-4)와 동일한 방법으로 표제 화합물 145 mg(수율 85%)을 합성하였다.

HPLC 정제 : 59mg, (순도 : 92%)

¹H NMR (200 MHz, MeOH-d₄) δ1.32 (t, J = 6.2 Hz, 9H), 1.46-1.78 (m, 4H), 2.10 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.41 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.74 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.76 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H).

LC/MS (M+H): 420.28.

실시예 5 : (E)-N8-하이드록시-N1-(1-메톡시프로판-2-일)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드

(5-1) : (E)-8-(1-메톡시프로판-2-일아미노)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산 메틸에스터

아민화합물로서 1-메톡시프로판-2-아민을 사용하여 상기 실시예 (1-1)단계와 동일한 방법으로 표제 화합물 413 mg(수율 83%)을 합성하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 2.29 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 3.31 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 4.24 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 6.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (m, 4H), 7.83 (m, 1H), 8.19 (m, 1H).

LC/MS (M+H): 414.22.

(5-2) : (E)-8-(1-메톡시프로판-2-일아미노)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산

상기 (5-1)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-2)와 동일한 방법으로 표제 화합물 346 mg(수율 81 %)을 합성하였다.

(5-3) : (E)-N1-(1-메톡시프로판-2-일)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-N8-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-2-옥텐다이아마이드

상기 (5-2)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-3)과 동일한 방법으로 표제 화합물 289 mg(수율 75%)을 합성하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.41-1.89 (m, 10H), 2.09 (m, 2H), 2.31 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.57 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 6.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (m, 4H), 7.8 0(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H).

LC/MS (M+H): 499.27.

(5-4) : (E)-N8-하이드록시-N1-(1-메톡시프로판-2-일)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드

상기 (5-3)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-4)와 동일한 방법으로 표제 화합물 125 mg(수율 88%)을 합성하였다.

HPLC 정제 : 63mg, (순도 : 97%)

¹H NMR (200 MHz, DMSO-d₄) δ1.07 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.96 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.29 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 6.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.86 (m, 2H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.70 (br, 4H), 10.35 (br, 1H).

LC/MS (M+H): 415.22.

실시예 6 : (E)-N8-하이드록시-N1-(4-메톡시벤질)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드

(6-1) : (E)-8-(4-메톡시벤질아미노)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산 메틸에스터

아민화합물로서 4-메톡시벤질아민을 사용하여 상기 실시예 (1-1)단계와 동일한 방법으로 표제 화합물 461 mg(수율 98%)을 합성하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.49 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 2.29 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.44 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.75 (m, 3H), 6.88 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.44 (m, 4H), 7.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H).

LC/MS (M+H): 462.22.

(6-2) : (E)-8-(4-메톡시벤질아미노)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산

상기 (6-1)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-2)와 동일한 방법으로 표제 화합물 454 mg(수율 86%)을 합성하였다.

(6-3) : (E)-N1-(4-메톡시벤질)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-N8-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-2-옥텐다이아마이드

상기 (6-2)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-3)과 동일한 방법으로 표제 화합물 378 mg(수율 85%)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.52-1.95 (m, 10H), 2.07 (m, 2H), 2.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.91 (m, 1H), 4.43 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 6.79 (m, 3H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (m, 4H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.65 (br, 1H).

LC/MS (M+H): 547.27.

(6-4) : (E)-N8-하이드록시-N1-(4-메톡시벤질)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드

상기 (6-3)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-4)와 동일한 방법으로 표제 화합물 142 mg(수율 80%)을 얻었다.

HPLC 정제 : 81mg, (순도 : 92%)

¹H NMR (200 MHz, MeOH-d₄) δ1.52 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 2.08 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.34 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 6.59 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (m, 4H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H).

LC/MS (M+H): 463.22.

실시예 7 : (E)-N1-(4-플루오로페네틸)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드

(7-1) : (E)-8-(4-플루오로페네틸아미노)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산 메틸에스터

아민화합물로서 4-플루오로페네틸아민을 사용하여 상기 실시예 (1-1)단계와 동일한 방법으로 표제 화합물 463 mg(수율 93%)을 합성하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.52 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 2.28 (m, 4H), 2.76 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.54 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 6.66 (br, 1H), 6.70 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 7.48 (m, 4H), 7.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.0 Hz, 1H).

LC/MS (M+H): 464.21.

(7-2) : (E)-8-(4-플루오로페네틸아미노)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-6- 옥텐산

상기 (7-1)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-2)와 동일한 방법으로 표제 화합물 434 mg(수율 86%)을 합성하였다.

(7-3) : (E)-N1-(4-플루오로페네틸)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-N8-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-2-옥텐다이아마이드

상기 (7-2)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-3)과 동일한 방법으로 표제 화합물 362 mg(수율 651%)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.48-1.89 (m, 10H), 2.16 (m, 2H), 2.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.53 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.90 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.70 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 7.42 (m, 4H), 7.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.56 (br, 1H).

LC/MS (M+H): 549.27.

(7-4) : (E)-N1-(4-플루오로페네틸)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드

상기 (7-3)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-4)와 동일한 방법으로 표제 화합물 83 mg(수율 76%)을 얻었다.

HPLC 정제 : 36mg, (순도 : 92%)

¹H NMR (200 MHz, MeOH-d₄) δ1.49 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 2.09 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.48 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 6.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.45 (m, 4H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H).

LC/MS (M+H): 465.21.

실시예 8 : (E)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-N1-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-2-옥텐다이아마이드

(8-1) : (E)-7-(((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-8-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노)-6-옥텐산 메틸에스터

아민화합물로서 (테트라하이드로퓨란-2-일)메탄아민을 사용하여 상기 실시예 (1-1)단계와 동일한 방법으로 표제 화합물 426mg(수율 87%)을 합성하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.45-1.99 (m, 8H), 2.28 (m, 4H), 3.26 (m, 1H), 3.78 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.97 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 6.79 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.47 (m, 4H), 7.78 (m, 1H), 8.20 (m, 1H).

LC/MS (M+H): 426.22.

(8-2) : (E)-7-(((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-8-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노)-6-옥텐산

상기 (8-1)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-2)와 동일한 방법으로 표제 화합물 370 mg(수율 90%)을 합성하였다.

(8-3) : (E)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-N8-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-N1-(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)-2-옥텐다이아마이드

상기 (8-2)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-3)과 동일한 방법으로 표제 화합물 323 mg(수율 65%)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.42-1.95 (m, 14H), 2.08 (m, 2H), 2.25 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.59 (m, 3H), 3.89 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.90 (m, 1H), 6.77 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.77 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.68 (br, 1H).

LC/MS (M+H): 511.27.

(8-4) : (E)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-N1-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-2-옥텐다이아마이드

상기 (8-3)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-4)와 동일한 방법으로 표제 화합물 85 mg(수율 85%)를 합성하였다.

HPLC 정제 : 32mg, (순도 : 95%)

¹H NMR (200 MHz, MeOH-d₄) δ1.60 (m, 6H), 1.81 (m, 2H), 2.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.37 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 6.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.44 (m, 4H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.4 Hz, 1H).

LC/MS (M+H): 427.22.

실시예 9 : (E)-N1-(2-사이클로헥세닐에틸)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드

(9-1) : (E)-8-(2-사이클로헥세닐에틸아미노)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산 메틸에스터

아민화합물로서 2-사이클로헥세닐에틸아민을 사용하여 상기 실시예 (1-1)단계와 동일한 방법으로 표제 화합물 449mg(수율 89%)을 합성하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.25 (m, 2H), 1.30-1.71 (m, 8H), 1.79 (m, 2H), 2.09 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.28 (m, 4H), 3.39 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 4.86 (s, 2H), 5.28 (br, 1H), 6.41 (br, 1H), 6.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.46 (m, 4H), 7.79 (m, 1H), 8.14 (m, 1H).

LC/MS (M+H): 450.26.

(9-2) : (E)-8-(2-사이클로헥세닐에틸아미노)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산

상기 (9-1)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-2)와 동일한 방법으로 표제 화합물 401 mg(수율 95%)을 합성하였다.

(9-3) : (E)-N1-(2-사이클로헥세닐에틸)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-N8-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-2-옥텐다이아마이드

상기 (9-2)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-3)과 동일한 방법으로 표제 화합물 370 mg(수율 82%)을 합성하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.27 (m, 2H), 1.35-2.02 (m, 16H), 2.10 (m, 4H), 2.30 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.40 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.92 (m, 1H), 5.18 (br, 1H), 6.44 (br, 1H), 6.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.44 (m, 4H), 7.80 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.80 (br, 1H).

LC/MS (M+H): 535.31.

(9-4) : (E)-N1-(2-사이클로헥세닐에틸)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드

상기 (9-3)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-4)와 동일한 방법으로 표제 화합물 112 mg(수율 91%)을 합성하였다.

HPLC 정제 : 62mg, (순도 : 92%)

¹H NMR (200 MHz, MeOH-d₄) δ1.36-1.82 (m, 10H), 1.91 (m, 2H), 2.09 (m, 4H), 2.36 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.34 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 5.34 (br, 1H), 6.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.79 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H).

LC/MS (M+H): 451.25.

실시예 10 : (E)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-N1-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)-2-옥텐다이아마이드

(10-1) : (E)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-8-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필아미노)-6-옥텐산 메틸에스터

아민화합물로서 3-(2-옥소피롤리딘)-1-프로필아민을 사용하여 상기 실시예 (1-1)단계와 동일한 방법으로 표제 화합물 466 mg(수율 79%)을 합성하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.44 (m, 2H), 1.63 (m, 4H), 1.95 (m, 2H), 2.26 (m, 6H), 3.21 (m, 6H), 3.56 (s, 3H), 4.93 (s, 2H), 6.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 8.12 (m, 1H).

LC/MS (M+H): 467.25.

(10-2) : (E)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-8-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필아미노)-6-옥텐산

상기 (10-1)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-2)와 동일한 방법으로 표제 화합물 370 mg(수율 88%)을 합성하였다.

(10-3) : (E)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-N1-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)-N8-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-2-옥텐다이아마이드

상기 (10-2)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-3)과 동일한 방법으로 표제 화합물 316 mg(수율 80%)을 합성하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.42-1.90 (m, 12H), 2.04 (m, 4H), 2.39 (m, 4H), 3.27 (m, 6H), 3.59 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 6.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 (br, 4H), 7.45 (m, 4H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.25 (br, 1H).

LC/MS (M+H): 552.30.

(10-4) : (E)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-N1-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)-2-옥텐다이아마이드

상기 (10-3)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-4)와 동일한 방법으로 표제 화합물 166 mg(수율 82%)을 합성하였다.

HPLC 정제 : 49mg, (순도 : 97%)

¹H NMR (200 MHz, MeOH-d₄) δ1.53 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 2.06 (m, 4H), 2.36 (m, 4H), 3.33 (m, 6H), 4.86 (s, 2H), 6.61 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.43 (m, 4H), 7.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H).

LC/MS (M+H): 468.24.

실시예 11 : (E)-N1-(퓨란-2-일메틸)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드

(11-1) : (E)-8-(퓨란-2-일메틸아미노)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산 메틸에스터

아민화합물로서 퓨란-2-일메탄아민을 사용하여 상기 실시예 (1-1)단계와 동일한 방법으로 표제 화합물 421 mg(수율 83%)을 합성하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.48 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 2.27 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 4.51 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 6.20 (dd, J = 10.6 Hz, 3.2 Hz, 2H), 6.90 (m, 3H), 7.45 (m, 4H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H).

LC/MS (M+H): 408.17.

(11-2) : (E)-8-(퓨란-2-일메틸아미노)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산

상기 (11-1)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-2)와 동일한 방법으로 표제 화합물 353 mg(수율 90%)을 합성하였다.

(11-3) : (E)-N1-(퓨란-2-일메틸)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-N8-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-2-옥텐다이아마이드

상기 (11-2)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-3)과 동일한 방법으로 표제 화합물 306 mg(수율 55%)을 합성하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.55-1.98 (m, 10H), 2.17 (m, 2H), 2.41 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.61 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.88 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 6.31 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 6.96 (m, 3H), 7.52 (m, 4H), 7.89 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.45 (br, 1H).

LC/MS (M+H): 493.23

(11-4) : (E)-N1-(퓨란-2-일메틸)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드

상기 (11-3)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-4)와 동일한 방법으로 표제 화합물 156 mg(수율 79%)을 합성하였다.

HPLC 정제 : 68mg, (순도 : 92%)

¹H NMR (200 MHz, MeOH-d₄) δ1.50 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 2.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.37 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.24 (dd, J = 14.6 Hz, 3.0 Hz, 2H), 6.62 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (m, 4H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H).

LC/MS (M+H): 409.17.

실시예 12 : (E)-N1-(4-(다이메틸아미노)벤질)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드

(12-1) : (E)-8-(4-(다이메틸아미노)벤질아미노)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산 메틸에스터

아민화합물로서 4-(다이메틸아미노)벤질아민을 사용하여 상기 실시예 (1-1)단계와 동일한 방법으로 표제 화합물 547mg(수율 72%)을 합성하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.45-1.75 (m, 4H), 2.31 (m, 4H), 2.93 (s, 6H), 3.64 (s, 3H), 4.44 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 6.62 (m, 3H), 6.91 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (m, 4H), 7.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H).

LC/MS (M+H): 475.

(12-2) : (E)-8-(4-(다이메틸아미노)벤질아미노)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산

상기 (12-1)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-2)와 동일한 방법으로 표제 화합물 397 mg(수율 99%)을 합성하였다.

(12-3) : (E)-N1-(4-다이메틸아미노)벤질)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-N8-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-2-옥텐다이아마이드

상기 (12-2)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-3)과 동일한 방법으로 표제 화합물 380 mg(수율 96%)을 합성하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.50-1.92 (m, 10H), 2.05 (m, 2H), 2.30 (q, J=7.4Hz, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.96 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.41 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 6.60 (m, 3H), 6.89 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (m, 4H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.37 (br, 1H).

LC/MS (M+H): 560.

(12-4) : (E)-N1-(4-(다이메틸아미노)벤질)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드

상기 (12-3)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-4)와 동일한 방법으로 표제 화합물 305 mg(수율 92%)을 합성하였다.

HPLC 정제 : 287mg, (순도 : 98%)

¹H NMR (300 MHz, MeOH-d₄) δ1.44 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 2.00 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.04 (s, 6H), 4.38 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.54 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (m, 6H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H).

LC/MS (M+H): 476.25.

실시예 13 : (E)-N8-하이드록시-N1-(2-메톡시에틸)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드

(13-1) : (E)-8-(2-메톡시에틸아미노)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산 메틸에스터

아민화합물로서 2-메톡시에틸아민을 사용하여 상기 실시예 (1-1)단계와 동일한 방법으로 표제 화합물 399mg(수율 85%)을 합성하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.44-1.79 (m, 4H), 2.31 (m, 4H), 3.19 (s, 1H), 3.49 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 4.95 (s, 2H), 6.92 (m, 3H), 7.48 (m, 4H), 7.81 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 8.20 (m, 1H).

LC/MS (M+H): 400.20.

(13-2) : (E)-8-(2-메톡시에틸아미노)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산

상기 (13-1)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-2)와 동일한 방법으로 표제 화합물 339 mg(수율 95%)을 합성하였다.

(13-3) : (E)-N1-(2-메톡시에틸)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-N8-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-2-옥텐다이아마이드

상기 (13-2)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-3)과 동일한 방법으로 표제 화합물 313 mg(수율 70%)을 합성하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.41-1.97 (m, 10H), 2.07 (m, 2H), 2.30 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.17(s, 3H), 3.46 (m, 5H), 3.92 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 6.85 (m, 3H), 7.46 (m, 4H), 7.81 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.67 (m, 1H).

LC/MS (M+H): 485.26.

(13-4) : (E)-N8-하이드록시-N1-(2-메톡시에틸)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2- 옥텐다이아마이드

상기 (13-3)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-4)와 동일한 방법으로 표제 화합물 87 mg(수율 68%)을 합성하였다.

HPLC 정제 : 42mg, (순도 : 98%)

¹H NMR (300 MHz, MeOH-d₄) δ1.44 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 2.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.40 (s, 4H), 4.95 (s, 2H), 6.57 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.73 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H).

LC/MS (M+H): 401.20.

실시예 14 : (E)-N1-사이클로헥실-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드

(14-1) : (E)-8-(사이클로헥실아미노)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산 메틸에스터

아민화합물로서 사이클로헥실아민을 사용하여 상기 실시예 (1-1)단계와 동일한 방법으로 표제 화합물 423 mg(수율 94%)을 합성하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.13 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.42-1.79 (m, 8H), 1.88 (m, 2H), 2.29 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.82 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.81 (m,1H), 8.15 (m, 1H).

LC/MS (M+H): 424.24.

(14-2) : (E)-8-(사이클로헥실아미노)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산

상기 (14-1)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-2)와 동일한 방법으로 표제 화합물 397 mg(수율 67%)을 합성하였다.

(14-3) : (E)-N1-사이클로헥실-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-N8-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-2-옥텐다이아마이드

상기 (14-2)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-3)과 동일한 방법으로 표제 화합물 257 mg(수율 95%)을 합성하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.14 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.40-2.00 (m, 16H), 2.08 (m, 2H), 2.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 4.72 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 6.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (m, 4H), 7.81 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.81 (br, 1H).

LC/MS (M+H): 509.29.

(14-4) : (E)-N1-사이클로헥실-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드

상기 (14-3)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-4)와 동일한 방법으로 표제 화합물 122 mg(수율 83%)을 합성하였다.

HPLC 정제 : 78mg, (순도 : 93%)

¹H NMR (300 MHz, MeOH-d₄) δ1.11-1.39 (m, 5H), 1.40-1.71 (m, 7H), 1.79 (m, 2H), 2.03 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.29 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 4.96 (s, 1H), 6.47 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (m, 4H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H).

LC/MS (M+H): 425.24.

실시예 15 : (E)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-N1-(티오펜-2-일메틸)-2-옥텐다이아마이드

(15-1) : (E)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-8-(티오펜-2-일메틸아미노)-6-옥텐산 메틸에스터

아민화합물로서 티오펜-2-일메틸아민을 사용하여 상기 실시예 (1-1)단계와 동일한 방법으로 표제 화합물 438 mg(수율 100%)을 합성하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.43-1.75 (m, 4H), 2.29 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 4.68 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.93 (m, 5H), 7.18 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.46 (m, 4H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H).

LC/MS (M+H): 438.17.

(15-2) : (E)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-8-(티오펜-2-일메틸아미노)-6-옥텐산

상기 (15-1)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-2)와 동일한 방법으로 표제 화합물 438 mg(수율 92%)을 합성하였다..

(15-3) : (E)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-N8-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-N-1-(티오펜-2-일메틸)-2-옥텐다이아마이드

상기 (15-2)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-3)과 동일한 방법으로 표제 화합물 390 mg(수율 66%)을 합성하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.46-1.94 (m, 10H), 2.10 (m, 2H), 2.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.70 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.90 (m, 5H), 4.95 (s, 1H), 6.91 (m, 5H), 7.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.41 (br, 1H).

LC/MS (M+H): 523.22.

(15-4) : (E)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-N1-(티오펜-2-일메틸)-2-옥텐다이아마이드

상기 (15-3)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-4)와 동일한 방법으로 표제 화합물 168 mg(수율 87%)을 합성하였다.

HPLC 정제 : 55mg, (순도 : 95%)

¹H NMR (300 MHz, MeOH-d₄) δ1.34 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 6.55 (m, 1H), 6.86 (m, 3H), 7.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.36 (m, 4H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H).

LC/MS (M+H): 439.16.

실시예 16 : (E)-N8-하이드록시-N1-(4-메톡시페네틸)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드

(16-1) : (E)-8-(4-메톡시페네틸아미노)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산 메틸에스터

아민화합물로서 4-메톡시페네틸아민을 사용하여 상기 실시예 (1-1)단계와 동일한 방법으로 표제 화합물 476 mg(수율 100%)을 합성하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.45-1.73 (m, 4H), 2.30 (m, 4H), 2.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.56 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.84 (s, 2H), 6.46 (m, 1H), 6.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.88 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (m, 4H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H).

LC/MS (M+H): 476.24.

(16-2) : (E)-8-(4-메톡시페네틸아미노)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산

상기 (16-1)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-2)와 동일한 방법으로 표제 화합물 476 mg(수율 90%)을 합성하였다.

(16-3) : (E)-N1-(4-메톡시페네틸)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-N8-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-2-옥텐다이아마이드

상기 (16-2)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-3)과 동일한 방법으로 표제 화합물 415 mg(수율 93%)을 합성하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.50-1.90 (m, 10H), 2.19 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.67 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.92 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.92 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 7.15 (m, 4H), 7.46 (m, 4H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.39 (br, 1H).

LC/MS (M+H): 561.29.

(16-4) : (E)-N8-하이드록시-N1-(4-메톡시페네틸)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드

상기 (16-3)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-4)와 동일한 방법으로 표제 화합물 155 mg(수율 84%)을 합성하였다.

HPLC 정제 : 50mg, (순도 : 95%)

¹H NMR (300 MHz, MeOH-d₄) δ1.44 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 2.03 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.28 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.4 1(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 4.91 (s, 2H), 6.50 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (m, 4H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H).

LC/MS (M+H): 478.23.

실시예 17 : (E)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-N1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-옥텐다이아마이드

(17-1) : (E)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-8-(4-트리플루오로메톡시)벤질아미노)-6-옥텐산 메틸에스터

아민화합물로서 4-(트리플루오로메톡시)벤질아민을 사용하여 상기 실시예 (1-1)단계와 동일한 방법으로 상기 실시예 (1-1)과 동일한 방법으로 표제 화합물 515mg(수율 57%)을 합성하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.52-1.71 (m, 6H), 2.32 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 4.52 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 6.82 (br, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H).

LC/MS (M+H): 516.19.

(17-2) : (E)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-8-(4-트리플루오로메톡시)벤질아미노)-6-옥텐산

상기 (17-1)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-2)와 동일한 방법으로 표제 화합물 293 mg(수율 95%)을 합성하였다.

(17-3) : (E)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-N8-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-N-1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-옥텐다이아마이드

상기 (17-2)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-3)과 동일한 방법으로 표제 화합물 291 mg(수율 60%)을 합성하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ0.86 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.44-1.79 (m, 8H), 2.34 (m, 2H), 3.64 (br, 1H), 3.92 (br, 1H), 4.52 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 6.92 (m, 3H), 7.10 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.29 (br, 1H).

LC/MS (M+H): 601.24.

(17-4) : (E)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-N1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-옥텐다이아마이드

상기 (17-3)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-4)와 동일한 방법으로 표제 화합물 74 mg(수율 52%)을 합성하였다.

HPLC 정제 : 15mg, (순도 : 95%)

¹H NMR (300 MHz, MeOH-d₄) δ1.30 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 2.07 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.38 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 6.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 (m, 6H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H).

LC/MS (M+H): 517.19.

실시예 18 : (E)-N1-(1-(사이클로헥실메틸)피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드

(18-1) : (E)-8-(1-(사이클로헥실메틸)피롤리딘-3-일아미노)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산 메틸에스터

아민화합물로서 1-(사이클로헥실메틸)피롤리딘-3-아민을 사용하여 상기 실시 예 (1-1)단계와 동일한 방법으로 표제 화합물 506 mg(수율 26%)을 합성하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ0.86 (m, 4H), 1.05-1.33 (m, 8H), 1.42-1.87 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 2.17-2.34 (m, 4H), 2.57 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.53 (br, 1H), 4.93 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.84 (m, 2H), 7.47 (m, 4H), 7.78 (m, 1H), 8.15 (m, 1H).

LC/MS (M+H): 507.31.

(18-2) : (E)-8-(1-(사이클로헥실메틸)피롤리딘-3-일아미노)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산

상기 (18-1)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-2)와 동일한 방법으로 표제 화합물 135 mg(수율 89%)을 합성하였다.

(18-3) : (E)-N1-(1-(사이클로헥실메틸)피롤리딘-3-일)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-N8-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-2-옥텐다이아마이드

상기 (18-2)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-3)과 동일한 방법으로 표제 화합물 117 mg(수율 53%)을 합성하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ0.83 (m, 4H), 1.07 (m, 2H), 1.28 (m, 4H), 1.42 (m, 1H), 1.57-1.78 (m, 12H), 2.17 (m, 2H), 2.31 (m, 6H), 2.61-2.89 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 6.82 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (m, 4H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.43 (br, 1H).

LC/MS (M+H): 592.37.

(18-4) : (E)-N1-(1-(사이클로헥실메틸)피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드

상기 (18-3)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-4)와 동일한 방법으로 표제 화합물 58 mg(수율 77%)을 합성하였다.

PHLC 정제 : 24mg, (순도 : 95%)

¹H NMR (300 MHz, MeOH-d₄) δ0.92 (m, 2H), 1.15 (m, 4H), 1.46 (m, 2H), 1.50-1.70 (m, 8H), 2.04 (m, 3H), 2.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.96 (m, 3H), 3.56 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 4.34 (br, 1H), 4.97 (s, 2H), 6.53 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H).

LC/MS (M+H): 508.31.

실시예 19 : (E)-N1-(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드

(19-1) : (E)-8-(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일아미노)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산 메틸에스터

아민화합물로서 제조예 (10-3)에서 얻은 1-사이클로펜틸피페리딘-4-아민을 사용하여 상기 실시예 (1-1)단계와 동일한 방법으로 표제 화합물 492 mg(수율 55%)을 합성하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ0.83-1.04 (m, 4H), 1.28 (m, 6H), 1.42-1.70 (m, 8H), 1.92-2.59 (m, 6H), 2.85 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 6.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 (m, 2H), 7.48 (m, 4H), 7.79 (m, 1H), 8.17 (m, 1H).

LC/MS (M+H): 493.30.

(19-2) : (E)-8-(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일아미노)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산

상기 (19-1)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-2)와 동일한 방법으로 표제 화합물 274 mg(수율 96%)을 합성하였다.

(19-3) : (E)-N1-(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-N8-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-2-옥텐다이아마이드

상기 (19-2)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-3)과 동일 한 방법으로 표제 화합물 257 mg(수율 48%)을 합성하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ0.82 (m, 2H), 1.25-1.77 (m, 22H), 1.93-2.37 (m, 6H), 2.49 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 3.61 (br, 1H), 3.91 (br, 1H), 4.91 (s, 2H), 6.52 (br, 1H), 6.89 (m, 2H), 7.50 (m, 4H), 7.79 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.52 (br, 1H).

LC/MS (M+H): 578.35.

(19-4) : (E)-N1-(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드

상기 (19-3)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-4)와 동일한 방법으로 표제 화합물 122 mg(수율 70%)을 합성하였다.

HPLC 정제 : 42mg, (순도 : 95%)

¹H NMR (300 MHz, MeOH-d₄) δ1.46 (m, 2H), 1.54-1.78 (m, 12H), 1.99-2.11 (m, 6H), 2.32 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.57 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.94 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 6.47 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H).

LC/MS (M+H): 494.29.

실시예 20 : (E)-N1-(1-벤질피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드

(20-1) : (E)-8-(1-벤질피롤리딘-3-일아미노)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산 메틸에스터

아민화합물로서 1-벤질피롤리딘-3-아민을 사용하여 상기 실시예 (1-1)단계와 동일한 방법으로 표제 화합물 501 mg(수율 70%)을 합성하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ0.84 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 2.30 (m, 6H), 2.55 (m, 2H), 3.48 (m,3H), 3.63 (s, 3H), 4.94 (s, 2H), 6.86 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.46 (m, 4H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H).

LC/MS (M+H): 501.27.

(20-2) : (E)-8-(1-벤질피롤리딘-3-일아미노)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산

상기 (20-1)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-2)와 동일한 방법으로 표제 화합물 352 mg(수율 55%)을 합성하였다.

(20-3) : (E)-N1-(1-벤질피롤리딘-3-일)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-N8-(테트라 하이드로-2H-피란-2-일옥시)-2-옥텐다이아마이드

상기 (20-2)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-3)과 동일한 방법으로 표제 화합물 188 mg(수율 67%)을 합성하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ0.86 (m,2H), 1.28 (m, 2H), 1.42-1.77 (m, 8H), 2.08-2.37 (m, 6H), 2.54 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 3.48 (m, 3H), 3.91 (br, 1H), 4.53 (br, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 6.94 (m, 3H), 7.16 (m, 4H), 7.40 (m, 4H), 7.84 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.60 (br, 1H).

LC/MS (M+H): 586.32.

(20-4) : (E)-N1-(1-벤질피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드

상기 (20-3)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-4)와 동일한 방법으로 표제 화합물 64 mg(수율 68%)을 합성하였다.

HPLC 정제 : 23mg, (순도 : 95%)

¹H NMR (300 MHz, MeOH-d₄) δ1.30 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 2.07 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.32 (m, 3H), 4.94 (m, 3H), 5.47 (s, 2H), 6.57 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.0 2(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36-7.44 (m, 8H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (m, 1H), 8.08 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.75 (br, 1H).

LC/MS (M+H): 502.26.

실시예 21 : (E)-N8-하이드록시-N1-(1-아이소프로필피롤리딘-3-일)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드

(21-1) : (E)-8-(1-아이소프로필피롤리딘-3-일아미노)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산 메틸에스터

아민화합물로서 제조예 (14-1)에서 얻은 1-아이소프로필피롤리딘-3-아민을 사용하여 상기 실시예 (1-1)단계와 동일한 방법으로 표제 화합물 452 mg(수율 41%)을 합성하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ0.84 (m, 2H), 1.0 2(m, 4H), 1.26 (m, 3H), 1.61 (m, 4H), 2.18 (m, 2H), 2.30 (m, 5H), 2.70(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 4.95 (s, 2H), 6.86 (m, 3H), 7.46 (m, 4H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H).

LC/MS (M+H): 453.27.

(21-2) : (E)-8-(1-아이소프로필피롤리딘-3-일아미노)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산

상기 (21-1)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-2)와 동일 한 방법으로 표제 화합물 184 mg(수율 83%)을 합성하였다.

(21-3) : (E)-N1-(1-아이소프로필피롤리딘-3-일)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-N8-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-2-옥텐다이아마이드

상기 (21-2)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-3)과 동일한 방법으로 표제 화합물 151 mg(수율 69%)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ0.83 (m, 4H), 1.05 (m, 6H), 1.25 (m, 4H), 1.59 (m, 6H), 2.09 (m, 2H), 2.34 (m, 4H), 2.76 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 6.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.44 (m, 4H), 7.77 (m, 1H), 8.16 (m, 1H).

LC/MS (M+H): 538.32.

(21-4) : (E)-N8-하이드록시-N1-(1-아이소프로필피롤리딘-3-일)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드

상기 (21-3)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-4)와 동일한 방법으로 표제 화합물 101 mg(수율 82%)을 얻었다.

HPLC 정제 : 39mg, (순도 : 96%)

¹H NMR (300 MHz, MeOH-d₄) δ1.26 (m, 6H), 1.47 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.62 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.04 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.34 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 3.25-3.53 (m, 4H), 3.69 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.97 (m, 2H), 6.58 (m, 1H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H).

LC/MS (M+H): 454.26.

실시예 22 : (E)-N1-(1-(사이클로헥산카보닐)피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드

(22-1) : (E)-8-(1-(사이클로헥산카보닐)피롤리딘-3-일아미노)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산 메틸에스터

아민화합물로서 1-(사이클로헥산카보닐)피롤리딘-3-아민을 사용하여 상기 실시예 (1-1)단계와 동일한 방법으로 표제 화합물 520 mg(수율 66%)을 합성하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1.17-1.76 (m, 14H), 2.16-2.35 (m, 7H), 3.46 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 6.60 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H).

LC/MS (M+H): 521.29.

(22-2) : (E)-8-(1-(사이클로헥산카보닐)피롤리딘-3-일아미노)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산

상기 (22-1)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-2)와 동일한 방법으로 표제 화합물 342 mg(수율 78%)을 합성하였다.

(22-3) : (E)-N1-(1-(사이클로헥산카보닐)피롤리딘-3-일)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-N8-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-2-옥텐다이아마이드

상기 (22-2)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-3)과 동일한 방법으로 표제 화합물 262 mg(수율 40%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.20 (m, 4H), 1.42-1.77 (m, 16H), 2.11 (m, 4H), 2.32 (m, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 4.53 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 6.89 (m, 3H), 7.45 (m, 4H), 7.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.41 (br, 1H).

LC/MS (M+H): 606.35.

(22-4) : (E)-N1-(1-(사이클로헥산카보닐)피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드

상기 (22-3)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-4)와 동일한 방법으로 표제 화합물 154 mg(수율 80%)을 얻었다.

HPLC 정제 : 67 mg, (순도 : 96%)

¹H NMR (300 MHz, MeOH-d₄) δ1.18-1.69 (m, 14H), 2.03 (m, 4H), 2.32 (q, J = 7.0 Hz, 3H), 3.49 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.93 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 6.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.37 (m, 4H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H).

LC/MS (M+H): 522.29.

실시예 23 : (E)-3-(8-(하이드록시아미노)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-2-옥텐아미도)피롤리딘-1-카르복실산 t-뷰틸에스터

(23-1) : (E)-3-(8-메톡시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-2-옥텐아미도)피롤리딘-1-카르복실산 t-뷰틸에스터

아민화합물로서 3-아미노피롤리딘-1-카르복실산 t-뷰틸에스터를 사용하여 상기 실시예 (1-1)단계와 동일한 방법으로 표제 화합물 510 mg(수율 83%)을 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ1.33 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.60 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.31 (m, 4H), 3.36 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 4.93 (s, 2H), 6.66 (br, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 8.10 (m, 1H).

LC/MS (M+H): 511.27.

(23-2) : (E)-8-(1-(t-뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-일아미노)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산

상기 (23-1)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-2)와 동일한 방법으로 표제 화합물 423 mg(수율 77%)을 합성하였다.

(23-3) : (E)-3-(2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-8-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시아미노)-2-옥텐아미도)피롤리딘-1-카르복실산 t-뷰틸에스터

상기 (23-2)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-3)과 동일한 방법으로 표제 화합물 320 mg(수율 72%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.25 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.45 (m, 2H), 1.50-1.77 (m, 6H), 1.92 (m, 1H), 2.04 (m, 4H), 2.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.36 (m, 4H), 3.60 (br, 1H), 3.92 (br, 1H), 4.92 (s, 2H), 6.74 (br, 1H), 6.83 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (m, 4H), 7.80 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.71 (br, 1H).

LC/MS (M+H): 596.33.

(23-4) : (E)-3-(8-(하이드록시아미노)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-2-옥텐아미도)피롤리딘-1-카르복실산 t-뷰틸에스터

상기 (23-3)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-4)와 동일한 방법으로 표제 화합물 255 mg(수율 95%)을 얻었다.

HPLC 정제 : 5mg, (순도 : 96%)

¹H NMR (300 MHz, MeOH-d₄) δ1.29 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.62 (m, 2H), 1.89-2.09 (m, 4H), 2.33 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 4.41 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 6.52 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.40 (m, 4H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H).

LC/MS (M+H): 512.27.

실시예 24 : (E)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-N1-(피롤리딘-3-일)2-옥텐다이아마이드

(24-1) : (E)-3-(8-메톡시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-2-옥텐아미도)피롤리딘-1-카르복실산 t-뷰틸에스터

아민으로서 3-아미노피롤리딘-1-카르복실산 t-뷰틸에스터를 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 (1-1)과 동일한 방법으로 표제 화합물 510 g(수율 83%)을 합성하였다.

LC/MS (M+H): 511.27.

(24-2) : (E)-8-(1-(t-뷰톡시카보닐)피롤리딘-3-일아미노)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산

상기 (24-1)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-2)와 동일한 방법으로 표제 화합물 423 mg(수율 77%)을 합성하였다.

(24-3) : (E)-3-(2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-8-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시아미노)-2-옥텐아미도)피롤리딘-1-카르복실산 t-뷰틸에스터

상기 (24-2)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (4-3)과 동일한 방법으로 표제 화합물 320 mg(수율 72%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ1.25 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.45 (m, 2H), 1.50-1.77 (m, 6H), 1.92 (m, 1H), 2.04 (m, 4H), 2.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.36 (m, 4H), 3.60 (br, 1H), 3.92 (br, 1H), 4.92 (s, 2H), 6.74 (br, 1H), 6.83 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (m, 4H), 7.80 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.71 (br, 1H).

LC/MS (M+H): 596.33.

(24-4) : (E)-3-(8-(하이드록시아미노)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-2-옥텐아미도)피롤리딘-1-카르복실산 t-뷰틸에스터

상기 (24-3)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (4-4)와 동일한 방법으로 표제 화합물 255 mg(수율 95%)을 얻었다.

HPLC 정제 : 5mg, (순도 : 96%)

LC/MS (M+H): 512.27.

(24-5) : (E)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-N1-(피롤리딘-3-일)2-옥텐다이아마이드

상기 (24-4)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (4-4)와 동일한 방법으로 표제 화합물 172 mg(수율 92%)을 얻었다.

HPLC 정제 : 58mg, (순도 : 96%)

¹H NMR (300 MHz, MeOH-d₄) δ1.46 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 2.04 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.34 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 6.55 (m, 1H), 6.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H).

LC/MS (M+H): 412.22.

실시예 25 : (E)-N1-(1-사이클로헥실피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-2-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드

(25-1) : (E)-8-(1-사이클로헥실피롤리딘-3-일아미노)-7-((나프탈렌-2-일 옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산 메틸에스터

아민화합물로서 상기 제조예 (14-3)에서 얻은 1-사이클로헥실피롤리딘-3-아민을 사용하여 상기 실시예 (1-1)단계와 동일한 방법으로 표제 화합물 492 mg(수율 54%)을 합성하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.08-1.42 (m, 4H), 1.51-1.78 (m, 10H), 1.94 (m, 2H), 2.29 (m, 6H), 2.64 (d, J = 5. 4Hz, 2H), 2.82 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.53 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 6.90 (m, 2H), 7.48 (m, 4H), 7.78 (m, 1H), 8.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H).

LC/MS (M+H): 493.30.

(25-2) : (E)-8-(1-사이클로헥실피롤리딘-3-일아미노)-7-((나프탈렌-2-일 옥시)메 틸)-8-옥소-6-옥텐산

상기 (25-1)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-2)와 동일한 방법으로 표제 화합물 269 mg(수율 100%)을 합성하였다.

(25-3) : (E)-N1-(1-사이클로헥실피롤리딘-3-일)-2-((나프탈렌-2-일 옥시)메틸)-N8-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-2-옥텐다이아마이드

상기 (25-2)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-3)과 동일한 방법으로 표제 화합물 269 mg(수율 43%)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ0.83 (m 4H), 1.13-1.42 (m, 6H), 1.56-1.89 (m, 12H), 2.16 (m, 6H), 2.32 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 3.62 (br, 1H), 3.94 (br, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 6.82 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.44 (m, 4H), 7.82 (m, 1H), 8.16 (m, 1H).

LC/MS (M+H): 578.35.

(25-4) : (E)-N1-(1-사이클로헥실피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-2-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드

상기 (25-3)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-4)와 동일한 방법으로 표제 화합물 140 mg(수율 88%)을 얻었다.

HPLC 정제 : 16mg, (순도 : 97%)

¹H NMR (300 MHz, MeOH-d₄) δ1.24-1.34 (m, 8H), 1.47-1.65 (m, 6H), 1.77 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 2.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.11 (s, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.76 (br, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 6.59 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.39 (m, 4H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H).

LC/MS (M+H): 494.29.

실시예 26 : (E)-N1-(1-사이클로프로필피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드

(26-1) : (E)-8-(1-사이클로프로필피롤리딘-3-일아미노)-7-((나프탈렌-2-일 옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산 메틸에스터

아민화합물로서 제조예 (14-2)에서 얻은 1-사이클로프로필피롤리딘-3-아민을 사용하여 상기 실시예 (1-1)단계와 동일한 방법으로 표제 화합물 450 mg(수율 78%)을 합성하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ0.15 (m, 2H), 0.28 (m, 2H), 1.28-1.93 (m, 8H), 2.29 (m, 6H), 2.80 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 4.92 (s, 2H), 6.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.82 (m, 1H), 8.15 (m, 1H).

LC/MS (M+H): 451.25.

(26-2) : (E)-8-(1-사이클로프로필피롤리딘-3-일아미노)-7-((나프탈렌-2-일 옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산

상기 (26-1)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-2)와 동일한 방법으로 표제 화합물 355 mg(수율 98%)을 합성하였다.

(26-3) : (E)-N1-(1-사이클로프로필피롤리딘-3-일)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-N8-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-2-옥텐다이아마이드

상기 (26-2)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-3)과 동일한 방법으로 표제 화합물 334 mg(수율 61%)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ0.16 (m, 2H), 0.31 (m, 2H), 1.47-1.83 (m, 12H), 2.15 (m, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 3.62 (br, 1H), 3.91 (br, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 6.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (m, 4H), 7.80 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.44 (br, 1H).

LC/MS (M+H): 536.30.

(26-4) : (E)-N1-(1-사이클로프로필피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드

상기 (26-3)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-4)와 동일한 방법으로 표제 화합물 154 mg(수율 89%)을 얻었다.

HPLC 정제 : 65mg, (순도 : 95%)

¹H NMR (300 MHz, MeOH-d₄) δ0.42 (m, 4H), 1.44 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.59 (m, 3H), 1.82 (br, 1H), 2.02 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.09 (s, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.53 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 (m, 4H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H).

실시예 27 : (E)-N1-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드

(27-1) : (E)-8-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일아미노)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산 메틸에스터

아민화합물로서 제조예 (10-2)에서 얻은 1-사이클로프로필피페리딘-4-아민을 사용하여 상기 실시예 (1-1)단계와 동일한 방법으로 표제 화합물 464 mg(수율 47%)을 합성하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ0.33-0.40 (m, 4H), 1.24-1.73 (m, 9H), 1.88 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 2.29 (m, 6H), 3.62 (s, 3H), 3.92 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 6.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.48 (m, 4H), 7.80 (m, 1H), 8.12 (m, 1H).

LC/MS (M+H): 465.27.

(27-2) : (E)-8-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일아미노)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산

상기 (27-1)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-2)와 동일한 방법으로 표제 화합물 221 mg(수율 100%)을 합성하였다.

(27-3) : (E)-N1-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-N8-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-2-옥텐다이아마이드

상기 (27-2)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-3)과 동일한 방법으로 표제 화합물 221 mg(수율 51%)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ0.38 (m, 4H), 1.28-1.94 (m, 18H), 2.10 (m, 2H), 2.32 (m, 4H), 3.64 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 6.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (m, 2H), 7.48 (m, 4H), 7.84 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.42 (br, 1H).

LC/MS (M+H): 550.32.

(27-4) : (E)-N1-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1- 일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드

상기 (27-3)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-4)와 동일한 방법으로 표제 화합물 150 mg(수율 90%)을 얻었다.

HPLC 정제 : 107mg, (순도 : 95%)

¹H NMR (300 MHz, MeOH-d₄) δ0.89 (m, 4H), 1.25 (m, 4H), 1.46 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 2.04 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.33 (q, J = 7.4, 2H), 2.73 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 6.49 (m, 1H), 6.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 (m, 4H), 7.73 (d, J = 7. 8Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H).

LC/MS (M+H): 466.26.

실시예 28 : (E)-N1-(1-에틸피페리딘-4-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드

(28-1) : (E)-8-(1-에틸피페리딘-4-일아미노)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산 메틸에스터

아민화합물로서 제조예 (10-5)에서 얻은 1-에틸피페리딘-4-아민을 사용하여 상기 실시예 (1-1)단계와 동일한 방법으로 표제 화합물 452 mg(수율 62%)을 합성하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.02 (t, J = 7.4, 3H), 1.26-1.74 (m, 8H), 1.92-2.17 (m, 4H), 2.32 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 4.92 (s, 2H), 6.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (m, 4H), 7.82 (m, 1H), 8.14 (m, 1H).

LC/MS (M+H): 453.27.

(28-2) : (E)-8-(1-에틸피페리딘-4-일아미노)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산

상기 (28-1)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-2)와 동일한 방법으로 표제 화합물 279 mg(수율 100%)을 합성하였다.

(28-3) : (E)-N1-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-N8-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-2-옥텐다이아마이드

상기 (28-2)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-3)과 동일한 방법으로 표제 화합물 279 mg(수율 80%)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ0.84 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.27 (m, 2H), 1.44-1.79 (m, 10H), 1.94-2.26 (m, 4H), 2.35 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.97 (m, 1H), 6.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.48 (m, 4H), 7.82 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.43 (br, 1H).

LC/MS (M+H): 538.32.

(28-4) : (E)-N1-(1-에틸피페리딘-4-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드

상기 (28-3)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-4)와 동일한 방법으로 표제 화합물 146 mg(수율 94%)을 얻었다.

HPLC 정제 : 114mg, (순도 : 95%)

¹H NMR (300 MHz, MeOH-d₄) δ1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45-1.81 (m, 7H), 1.93-2.10 (m, 5H), 2.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.98 (m, 2H), 3.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.51 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 6.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H).

LC/MS (M+H): 454.26.

실시예 29 : (E)-N1-(1-에틸피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드

(29-1) : (E)-8-(1-에틸피롤리딘-3-일아미노)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산 메틸에스터

아민화합물로서 제조예 (14-4)에서 얻은 1-에틸피롤리딘-3-아민을 사용하여 상기 실시예 (1-1)단계와 동일한 방법으로 표제 화합물 438mg(수율 52%)을 합성하 였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ0.99 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.26-1.73 (m, 6H), 2.16-2.47 (m, 8H), 2.60 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.95 (s, 2H), 6.81 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (m, 4H), 7.79 (m, 1H), 8.16 (m, 1H).

LC/MS (M+H): 469.30.

(29-2) : (E)-8-(1-에틸피롤리딘-3-일아미노)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산

상기 (29-1)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-2)와 동일한 방법으로 표제 화합물 224 mg(수율 100%)을 합성하였다.

(29-3) : (E)-N1-(1-에틸피롤리딘-3-일)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-N8-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-2-옥텐다이아마이드

상기 (29-2)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-3)과 동일한 방법으로 표제 화합물 224 mg(수율 69%)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ0.82 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.24 (m, 4H), 1.41-2.20 (m, 8H), 2.31 (m, 4H), 2.51 (m, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 3.61 (br, 1H), 3.92 (br, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 6.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.44 (m, 4H), 7.82 (m, 1H), 8.20 (m, 1H).

LC/MS (M+H): 524.30.

(29-4) : (E)-N1-(1-에틸피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드

상기 (29-3)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-4)와 동일한 방법으로 표제 화합물 184 mg(수율 91%)을 얻었다.

HPLC 정제 : 128mg, (순도 : 96%)

¹H NMR (300 MHz, MeOH-d₄) δ1.22 (m, 4H), 1.46-1.62 (m, 6H), 1.79 (m, 1H), 2.03 (m, 3H), 2.33 (m, 6H), 4.97 (s, 2H), 6.54 (m, 1H), 6.94 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H).

LC/MS (M+H): 440.25.

실시예 30 : (E)-N8-하이드록시-N1-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드

(30-1) : (E)-8-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸아미노)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산 메틸에스터

아민화합물로서 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸아민을 사용하여 상기 실시예 (1-1)단계와 동일한 방법으로 표제 화합물 591 mg(수율 89%)을 합성하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.43-1.79 (m, 8H), 1.86 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 2.30 (m, 4H), 2.58 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.89 (s, 2H), 6.91 (m, 2H), 7.47 (m, 4H), 7.64 (br, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.18 (m, 1H).

LC/MS (M+H): 453.

(30-2) : (E)-8-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸아미노)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산

상기 (30-1)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-2)와 동일한 방법으로 표제 화합물 560 mg(수율 100%)을 합성하였다.

¹H NMR (300 MHz, MeOH-d₄) δ1.46-2.07 (m, 8H), 2.11-2.43 (m, 6H), 2.72 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.41 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.53 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 6.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.84 (m, 1H), 8.14 (m, 1H).

LC/MS (M+H): 439.

(30-3) : (E)-N1-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-N8-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-2-옥텐다이아마이드

상기 (30-2)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-3)과 동일한 방법으로 표제 화합물 481 mg(수율 70%)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, MeOH-d₄) δ1.44-1.89 (m, 12H), 1.91-2.27 (m, 8H), 2.31 (s, 3H), 2.38 (m, 3H), 3.05 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.90 (m,1H), 5.03 (s, 2H), 6.61 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.44 (m, 4H), 7.81 (m, 1H), 8.15 (m, 1H).

LC/MS (M+H): 538.

(30-4) : (E)-N8-하이드록시-N1-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드

상기 (30-3)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-4)와 동일한 방법으로 표제 화합물 120 mg(수율 64%)을 얻었다.

HPLC 정제 : 58mg, (순도 : 98%)

¹H NMR (300 MHz, MeOH-d₄) δ1.43-1.82 (m, 6H), 1.96 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.39 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.59 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.61 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.81 (m, 1H), 8.14 (m, 1H).

LC/MS (M+H): 454.

실시예 31 : (E)-N8-하이드록시-N1-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드

(31-1) : (E)-8-(1-아이소프로필피페리딘-4-일아미노)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산 메틸에스터

아민화합물로서 제조예 (10-1)에서 얻은 1-아이소프로필피페리딘-4-아민을 사용하여 상기 실시예 (1-1)단계와 동일한 방법으로 표제 화합물 283 mg(수율 42%)을 합성하였다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.03 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.45-1.78 (m, 6H), 1.98 (m, 2H), 2.35 (m, 6H), 2.79 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.92 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 6.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31-7.58 (m, 4H), 7.81 (m, 1H), 8.14 (m, 1H).

LC/MS (M+H): 467.

(31-2) : (E)-8-(1-아이소프로필피페리딘-4-일아미노)-7-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-6-옥텐산

상기 (31-1)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-2)와 동일 한 방법으로 표제 화합물 278 mg(수율 100%)을 합성하였다.

LC/MS (M+H): 453.

(31-3) : (E)-N1-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-N8-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-2-옥텐다이아마이드

상기 (31-2)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-3)과 동일한 방법으로 표제 화합물 350 mg(수율 100%)을 얻었다.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ0.94 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.38-1.84 (m, 12H), 1.85-2.19 (m, 4H), 2.26 (m, 5H), 2.70 (m, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 6.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.80 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.14 (m, 1H).

LC/MS (M+H): 552.

(31-4) : (E)-N8-하이드록시-N1-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드

상기 (31-3)에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 (1-4)와 동일한 방법으로 표제 화합물 168 mg(수율 57%)을 얻었다.

HPLC 정제 : 78mg, (순도 : 94%)

¹H NMR (300 MHz, MeOH-d₄) δ1.32 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.43-1.92 (m, 6H), 2.09-2.34 (m, 4H), 2.43 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.47 (m, 3H), 4.03 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.56 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.44 (m, 4H), 7.80 (m, 1H), 8.13 (m, 1H).

LC/MS (M+H): 468.

시험예 1 : HDAC 저해 활성 분석

HDAC 활성분석은 바이오몰사(BIOMOL) 퀀티자임 (Quantizyme)^TM 분석 시스템에 기초하여 수행하였다. 분석은 두 단계로 이루어지는데, 제 1 단계는 HDAC와 기질이 반응하는 효소반응 단계로서, 이 단계에서 HDAC 저해제를 넣어 HDAC 효소활성 저해를 측정하였다. 먼저, 반응 혼합물을 제조하기 위하여 96-웰 플레이트에 반응 완충용액(25 mM Tris-HCl [pH 8.0], 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 1 mM MgCl₂)을 42 ㎕ 첨가하고 250 μM Fluor de Lys^TM 기질을 5 ㎕ 첨가하였다. 이때, HDAC 효소활성 저해제로서 상기 실시예 1 내지 31의 화합물들을 각각 0.01, 0.1, 1, 10, 100 μM 농도로 2.5 ㎕ 첨가하였다. HDAC 효소원으로는 HeLa 세포핵 추출물(nuclear extract)을 사용하였는데, 최종 농도가 100 nM이 되도록 HeLa 세포핵 추출물(10 μM)을 0.5 ㎕ 첨가하였고 1시간 동안 효소반응을 수행하였다. 이어지는 제2 단계는 검출단계로서, 50 ㎕ 형광표지 라이신 디벨로퍼(Flour de Lys^TM developer)에 2 μM 트리코 스타틴 A를 넣고 실온에서 15분 정도 반응시켰다. 상기 형광물질로부터 355 nm에서 여기 (excitation)되고 460 nm에서 방출되어 나오는 광을 형광측정용 기판 판독기(fluorometric plate reader)로 검출하였다. 이때, 효소활성이 높을수록 460 nm에서 방출되어 나오는 형광도가 커지게 되고, HDAC 저해제가 포함되지 않은 경우와 포함된 경우에서 검출된 형광도를 비교하여 HDAC 저해효과를 측정하였다. 이때, 대조군으로는 기존에 HDAC 저해제로 알려진 SAHA(Biomol)를 동일한 농도로 사용하였다

상기 실시예에서 제조된 대표적 화합물들의 HDAC 저해활성(IC₅₀) 정도를 하기 표 1에 나타내었다.

상기 표 1로부터, 본 발명에 따라 제조된 화학식 1의 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 유도체 화합물들이 기존에 HDAC 저해제로 알려진 SAHA보다 월등히 우수한 HDAC 저해활성을 나타냄을 확인하였다.

시험예 2 : 암세포 증식 억제 효과 확인

상기 실시예에서 제조된 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 유도체 화합물들의 암세포 증식을 억제하는 효과를 SRB (Sulforhodamine B) 분석 방법으로 측정하였다. 본 실험 예에서는 자궁경부암 세포인 HeLa 세포(한국 세포주 은행, KCLB 10002)와 대장암 세포인 HCT116 세포(한국 세포주 은행, KCLB 10247)를 사용하여 암세포 증식 억제효과를 측정하였다.

우선, 단세포로 분리된 암세포들의 수를 세어 96-웰 플레이트의 한 웰당 1×10³ 내지 3×10³ 세포수가 되도록 세포를 분주하였다. 5 % CO₂ 농도와 37℃를 유지하는 세포 배양기에서 24시간 동안 암세포를 배양하였다. 암세포 배양이 완료되면 시료 화합물들을 0.2, 1, 5, 25 또는 100 μM로 처리한 후 48시간 동안 세포 배양기에서 이를 배양하였다. 암세포 억제효과는 암세포 배양 후 세포 기질내의 단백질을 SRB로 염색한 후에 화합물을 처리하지 않은 암세포에서의 단백질 양과 화합물을 농도 별로 처리한 암세포에서의 단백질 양을 비교함으로써 측정하였다.

구체적으로, 배양 완료 후, 배지를 제거하고 세포를 PBS(pH 7.4)로 3회 정도 세척하였다. 여기에 50% TCA(Trichloroacetic acid) 냉각용액 50 ㎕/웰을 첨가한 후, 4℃에서 1시간 동안 세포를 고정시켰다. 세포 고정 후, 증류수로 5회 세척하고 공기 중에서 건조시켰다.

1% 아세트산(acetic acid)으로 제조된 0.4% SRB 용액 50 ㎕를 각 웰에 첨가한 후, 실온에서 1시간 정도 염색하였다. 1시간 후에 1% 아세트산으로 5회 정도 세척한 후 공기 중에서 건조시켰다. 여기에 10 mM Tris-HCl(pH 10.5) 150 ㎕/웰을 첨가한 후, 540 nm에서 흡광도를 측정하였다. 시료 화합물을 처리하지 않은 세포의 흡광도를 기준으로 시료 화합물들이 농도별로 처리된 경우, 감소하는 흡광도의 정도를 측정하였고 암세포의 증식을 50% 억제하는 화합물의 농도를 IC₅₀(μM)으로 결정하였고, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.

한편, HDAC 억제제를 암세포에 처리하면 히스톤 탈아세틸화(histone deacetylation)가 저해되고, 아세틸화된 히스톤의 양이 증가하게 되는데, 본 발명의 화합물 처리 후 이와 같이 증가된 아세틸-히스톤(acetyl-histone)의 양을 측정하기 위하여 웨스턴 블럿팅을 수행하였다.

우선, 자궁경부암 세포인 HeLa 세포를 6-웰 플레이트에 1.5×10⁸ 세포/웰의 농도로 분주한 후, 5% CO₂ 농도와 37℃를 유지하는 세포 배양기에서 밤새 배양하였다. HDAC 억제제로서의 효능을 스크리닝하기 위하여 각 시험 화합물들과 대조군인 SAHA를 10 μM 농도로 첨가한 후, 24시간 동안 37℃, 5% CO₂ 세포 배양기에서 세포를 배양하였다.

화합물이 첨가된 상태에서 배양된 세포를 수확하고 이들로부터 핵을 분리해 내기 위하여 분획(fractionation)을 수행하였다. 저장액에서 세포를 부풀린 후 세포를 냉동시키고 해동시키는 과정을 반복하여 세포를 파괴한 후 1,300 rpm에서 5분간 원심분리하여 핵만을 분리하였다. 이로부터 얻어진 핵은 단백질 추출물(protein extract)을 얻기 위하여 용해 완충용액(20 mM HEPES(pH7.9), 25% 글리세롤, 420 mM KCl, 1.5 mM MgCl₂, 0.2 mM EDTA)에 용해(lysis)시켰다. 웨스턴 블럿팅을 수행하기 위하여, SDS-PAGE를 걸어 단백질들을 크기 별로 분리한 후 막에 전이시켰고, 이 후의 과정은 통상적인 웨스턴 블럿팅 방법에 따라 수행하였다. 항-아세틸 히스톤 H4 항체(Anti-acetyl histone H4 antibody, Upstate, USA)를 사용하여 아세틸화된 히스톤 H4의 양을 측정하였다. SAHA 및 시험 화합물의 처리시 증가된 히스톤 H4의 양을 비교하여 본 발명에 따른 화합물의 HDAC 저해제로서의 효능을 평가하였고, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.

상기 표 2로부터, 본 발명에 따른 화학식 1의 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 유도체가 암세포에서 매우 우수한 HDAC 저해활성과 암세포 증식 억제 효과를 나타냄을 알 수 있다.

상기에서 살펴본 바와 같이 본 발명의 화학식 1의 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 유도체는 히스톤 디아세틸라제의 효소활성을 효과적으로 저해하여 종양세포의 말기 분화를 선택적으로 유도하고 증식을 억제하므로, 항암제 또는 히스톤 디아세틸라제의 효소활성 저해제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims

하기 화학식 1의 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:

<화학식 1>

상기 식에서,

R₁은 할로페닐, C_1-3알콕시, C_1-3알콕시C_1-3알킬, 사이클로헥산일, 퓨라닐, 티오페닐, 이미다졸, 이미다졸리딜C_1-3알킬, C_1-3알킬아미노, 다이C_1-3알킬아미노, 하이드록시페닐, 테트라하이드로퓨란일, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 옥소피롤리디닐, 티오페닐, C_1-3알콕시페닐, 다이C_1-3알킬아미노페닐, C_1-3알킬피롤리디닐 및 트리플루오로메톡시페닐로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 C_1-3알킬; C_3-8사이클로알킬, C_3-8사이클로알킬C_1-3알킬, 벤질, C_1-3알킬 또는 C_3-8사이클로알킬카보닐로 치환되거나 치환되지 않은 피롤리딘; C_1-3알킬 또는 C_3-8사이클로알킬로 치환된 피페리딘; 퓨란; 또는 C_3-8사이클로알킬이며,

단, 치환되지 않은 C_1-2 알킬 및 C_1-2 알킬피롤리디닐로 치환된 C_1-2 알킬은 제외한다.
제 1항에 있어서,

하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:

1) (E)-N1-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥텐다이아마이드,

2) (E)-N8-하이드록시-N1-(4-하이드록시페네틸)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,

3) (E)-N1-(3-(다이메틸아미노)-2,2-다이메틸프로필)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)옥텐다이아마이드,

4) (E)-N1-(2-(다이아이소프로필아미노)에틸)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)옥텐다이아마이드,

5) (E)-N8-하이드록시-N1-(1-메톡시프로판-2-일)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,

6) (E)-N8-하이드록시-N1-(4-메톡시벤질)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,

7) (E)-N1-(4-플루오로페네틸)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,

8) (E)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-N1-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-2-옥텐다이아마이드,

9) (E)-N1-(2-사이클로헥세닐에틸)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,

10) (E)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-N1-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)-2-옥텐다이아마이드,

11) (E)-N1-(퓨란-2-일메틸)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,

12) (E)-N1-(4-(다이메틸아미노)벤질)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,

13) (E)-N8-하이드록시-N1-(2-메톡시에틸)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,

14) (E)-N1-사이클로헥실-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,

15) (E)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-N1-(티오펜-2-일메틸)-2-옥텐다이아마이드,

16) (E)-N8-하이드록시-N1-(4-메톡시페네틸)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,

17) (E)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-N1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-옥텐다이아마이드,

18) (E)-N1-(1-(사이클로헥실메틸)피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,

19) (E)-N1-(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,

20) (E)-N1-(1-벤질피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,

21) (E)-N8-하이드록시-N1-(1-아이소프로필피롤리딘-3-일)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,

22) (E)-N1-(1-(사이클로헥산카보닐)피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,

23) (E)-3-(8-(하이드록시아미노)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-8-옥소-2-옥텐아미도)피롤리딘-1-카르복실산 t-뷰틸에스터,

24) (E)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-N1-(피롤리딘-3-일)2-옥텐다이아마이드,

25) (E)-N1-(1-사이클로헥실피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-2-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,

26) (E)-N1-(1-사이클로프로필피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,

27) (E)-N1-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,

28) (E)-N1-(1-에틸피페리딘-4-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,

29) (E)-N1-(1-에틸피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,

30) (E)-N8-하이드록시-N1-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드, 및

31) (E)-N8-하이드록시-N1-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드.
1) 하기 화학식 2의 화합물을 황산으로 처리한 후, 피리디늄 클로로클로메이트(PCC)와 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;

2) 화학식 3의 화합물을 1,4-다이아자바이사이클로[2,2,2]옥탄 (DABCO) 존재하에서 알킬아크릴레이트와 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;

3) 화학식 4의 화합물을 유기용매 중에서 브롬화물과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;

4) 화학식 5의 화합물을 1-나프탈렌올과 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;

5) 화학식 6의 화합물을 무기산 또는 유기산으로 가수분해하여 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계;

6) 화학식 7의 화합물을 아민(R₁NH₂) 화합물과 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계;

7) 화학식 8의 화합물을 무기염 처리에 의해 가수분해시켜 하기 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계; 및

8) 화학식 9의 화합물을 테트라하이드로피란일옥시아민(NH₂OTHP)과 반응시켜 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계; 및

9) 화학식 10의 화합물을 트라이플루오로아세트산(TFA)과 반응시켜 테트라하이드로피란일 보호기를 제거하는 단계를 포함하는, 화학식 1의 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 유도체의 제조방법:

<화학식 1>

<화학식 2>

<화학식 3>

<화학식 4>

<화학식 5>

<화학식 6>

<화학식 7>

<화학식 8>

<화학식 9>

<화학식 10>

상기 식들에서, R₁은 제 1항에서 정의한 바와 같고, Y는 C_1-4 알킬기이다.
제 3항에 있어서,

단계 2)의 알킬아크릴레이트가 에틸아크릴레이트, 아이소뷰틸아크릴레이트 및 t-뷰틸아크릴레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 3항에 있어서,

단계 3)의 유기 용매가 에틸에테르, 다이클로로메탄 및 하이드로퓨란으로 구성된 군으로부터 선택되고, 브롬화물은 삼브롬화인(PBr₃), 사브롬화탄소(CBr₄) 및 N-브로모석신이미드(NBS)으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 3항에 있어서,

단계 4)의 반응이 탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 탄산나트륨 존재하에 아세톤 또는 아세토나이트릴 중에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 3항에 있어서,

단계 5)의 반응이 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸폼아마이드 중에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 3항에 있어서,

단계 5)의 무기산이 염산, 황산 및 인산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 유기산이 트라이플루오로아세트산(TFA), 아세트산 및 시트르산으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 3항에 있어서,

단계 6)의 반응이 비양자성 용매 중에서 아실화제를 촉매로 사용하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 9항에 있어서,

비양자성 용매가 다이메틸폼아마이드, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란 및 다이클로로메탄으로 구성된 군으로부터 선택되고, 아실화제가 N-메탄설포닐옥시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸(FMS), N-하이드록시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸(FOBT), 및 1-(3-다이에틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염 (EDC·HCl)으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 3항에 있어서,

단계 7)의 가수분해 반응이 수용성 알콜 또는 테트라하이드로퓨란 중에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 3항에 있어서,

단계 7)의 무기염이 수산화나트륨 또는 수산화리튬인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 3항에 있어서,

단계 8)의 반응이 N-하이드록시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸(FOBT)과 1-(3-다이에틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드염산염(EDC·HCl) 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 3항에 있어서,

단계 9)의 반응이 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란 또는 다이클로로메탄 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항의 화학식 1의 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 하는 항암제용 약학 조성물.
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