KR100216720B1 - 신규 스테로이드 - Google Patents

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KR100216720B1
KR100216720B1 KR1019930702298A KR930702298A KR100216720B1 KR 100216720 B1 KR100216720 B1 KR 100216720B1 KR 1019930702298 A KR1019930702298 A KR 1019930702298A KR 930702298 A KR930702298 A KR 930702298A KR 100216720 B1 KR100216720 B1 KR 100216720B1
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파울 안데르손
벵그트 악셀손
랄프 브라트산드
아르네 탈렌
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클래스 빌헬름슨
아스트라 악티에볼라그
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Abstract

X1및 X2가 동일 또는 상이한 것이고 각각 수소 원자 또는 불소 원자이되, X1및 X2가 동시에 수소 원자는 아닌 22R 및 22S 에피머 형태인 일반식(I)의 화합물, 그의 제조 방법, 그를 함유한 제약 제제 및 염증 및 알레르기 치료에 있어서의 그 화합물의 용도.

Description

[발명의 명칭]
신규 스테로이드
[발명의 분야]
본 발명은 소염 및 항 알레르기 활성 화합물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이들 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 이 화합물의 약리학적 사용 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 약물을 한정된 표적 영역에 직접 전달하고, 낮은 글루코 코르티코이드 시스템 효과를 유발하며 시용부위, 예를 들면 호흡기, 피부, 장기, 관절 또 눈에서 높은 활성을 갖는 소염, 면역 억제 및 항 알레르기 글루코코르티코스테로이드 또는 그의 제약 조성물을 제공하는 것이다.
[발명의 배경]
글루코코르티코스테로이드(GCS)가 호흡기 중의 염증(예를 들면 천식, 비염), 피부 중의 염증(습진, 건선) 또는 장 중의 염증(궤양성 대장염, 크론병), 알레르기 또는 면역성 질환의 국소 치료에 사용될 수 있다는 것은 공지되어 있다. 특히, 필수 복용량 감소에 의한 질병 부위 밖에서의 불필요한 글루코코르티코이드 효과의 감소를 고려했을 때, 국소 글루코코르티코스테로이드 요법으로, 통상적인 치료(예를 들면, 글루코코르티코스테로이드 정제) 이상의 임상적 잇점을 얻는다. 더 많은 임상적 잇점을 얻기 위해서, 예를 들면 심한 호흡기 질환의 경우, GCS 는 적합한 약리 프로필을 가져야 한다. GCS 는 시용 부위에서 높은 고유의 글루코코르티코이드 활성을 갖고, 또한 대순환에 도입되기 전 또는 후에 빠르게 비활성화되어야 한다.
[발명의 개시]
본 발명의 목적은 신규 GCS 화합물을 제공하는 것이다. 이 화합물은 시용 부위에서의 높은 소염, 면역억제 및 항아나필락시 효능을 특징으로 하고, 더욱 구체적으로는 효능과 처리된 부위 이외에서 GCS 작용을 유발하는 활성간의 현저하게 개선된 관계를 갖는다.
본 발명의 화합물은 하기 일반식 I의 화합물의 22R 또는 22S 에피머이다.
식 중,
X1및 X2는 동일 또는 상이한 것이며, 각각 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내되, X1및 X2가 동시에 수소 원자는 아니다.
일반식 (I)의 개개의 22R 및 22S 는 22-위치 탄소 원자에서의 키랄성에 의해 하기와 같이 설명된다.
식 중,
X1및 X2는 상기 정의한 바와 같다.
상기 일반식 I의 에피머 22 R 및 22S 는 각각 다른 에피머를 2중량이하, 바람직하게는 1중량이하 함유하는 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 구조의 22R 및 22S 에피머이다.
바람직한 스테로이드는 22 탄소 원자에서 R 배열이다.
[제조 방법]
일반식 I 의 16, 17-아세탈은 하기 일반식
(식 중, X1및 X2는 상기 정의한 바와같다)의 화합물과 하기 일반식
의 알데히드를 반응시켜 제조한다.
이 반응은 스테로이드를 에테르, 바람직하게 디옥산 또는 아세토니트릴 중의산 촉매, 예를 들면 과염소산, p-톨루엔술폰산, 염산과 함께 알데히드의 용액에 첨가함으로써 수행한다.
또한, 일반식(I)의 화합물은 하기 일반식
(식 중, X1및 X2는 상기 정의한 바와 같다.)의 대응 16, 17-아세토니드를 하기 일반식
의 알데히드로 아세탈 전달 반응시킴으로써 제조한다.
반응은 스테로이드를 에테르, 바람직하게는 디옥산, 또는 아세토니트릴 중의 산촉매, 예를 들면 과염소산, p-톨루엔술폰산, 염산과 함께 알데히드 용액에 첨가함으로써 수행한다.
또한, 반응은 탄화수소, 바람직하게는 이소옥탄, 그 중에서 프레그난 유도체(16,17-아세토니드 또는 16, 17-디올)의 용해도가 1mg/l 미만인 반응 매질, 또는 할로겐화 탄화수소, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름 중에서 수행될 수있다.
이 반응은 할로겐화 수소산 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 유기 술폰산에 의해 촉매화된다.
이 반응은 비활성 물질, 예를 들면 유리, 세라믹, 체로 친 이산화 규조(모레)의 작은 입자또는 비활성 금속 입자, 예를 들면 과립화된 스테인레스강 또는 탄탈륨의 존재하에 반응 매질(반응이 탄화수소 용매중에서 수행될 경우) 중에서 수행된다.
22R-에피머가 유일하게 얻어져서 값비싼 크로마토그래피 공정 대신에 재결정에 의해 제약 제제로 사용할 수 있을 만큼 충분히 정제될 수 있다.
탄화수소 중의 반응 과정에서 스테로이드 촉매 착물은 교반 및 효과적인 반응을 불가능하게 하는 큰 점착성 덩어리를 형성할 것이다.
상기 문제를 극복하기 위하여, 작은 입자의 비활성 물질 및 효가적인 교반을 사용하여 큰 덩어리 형성을 방지하고 스테로이드-촉매 착물이 입자 주위에 박막으로 분할되게한다. 그럼으로써, 반응성 표면이 더욱 커져서 카르보닐 화합물과의 반응이 매우 빠르게 진행된다.
본 발명에 사용된 비활성 입자 물질, 바람직하게 이산화규소(SiO2)는, 자유 유동성이 작은 입자로 구성되어 있어야 한다. 입자 크기는 0.1-1.0mm 범위, 바람직하게 0.1-0.3mm 이다. 반응에 사용된 양은 1:5 내지 1:50, 바람직하게 1:20이다.
할로겐화 수소산은 불화 수소산, 염산, 브롬화 수소산 및 요오드화 수소산, 및 과염소산과 같은 대응 옥소할로겐산이다.
아세탈화 반응에서 제조된 개개의 22R 및 22S 에피머는 실질적으로 동일한 용해 특성을 갖는다. 따라서, 그들을 입체 이성질체 분석에 관한 통상적인 방법, 예를 들면 분별 결정에 의해 에피커 혼합물로부터 분리 및 단리하는 것이 불가능하다고 판명되었다. 개별적인 에피머를 개별적으로 얻기 위하여, 상기 일반식 I에 의한 입체이성 질체를 칼럼 크로마토그래피하여, 고정상에서의 상이한 이동도를 고려하여 22R 및 22S 에피머를 분리한다. 크로마토그래피는 예를들면 세파덱스(Sephadex)LH형, 예를 들면 세파덱스 LH-20의 가교된 덱스트린 겔 상에서 용리액으로서 적당한 유기 용매와 조합함으로서 수행될 수 있다. 파마시아 파인 케미칼스 AB, 웁살라, 스웨덴(Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sweden)에 의해 제조된 세파덱스 LH-20은 구슬형 히드록시프로필화 덱스트린 겔이고, 여기서 덱스트란 사슬은 가교되어 3차원 폴리사카라이드 망을 이룬다. 이동상으로서는, 할로겐화 탄화수소, 예를 들면, 클로로포름 또는 0-50:50-100:10-1 비율의 헵탄-클로로포름-에탄올의 혼합물이 성공적으로 사용되고, 바람직하게 20:20:1 혼합물이 사용된다.
별법으로, 크로마토그래피가 미세 입자 결합상 칼럼, 예를 들면 10㎛ 옥타테실실란(마이크로본다팍(μ Bondapak) C18)또는 마이크로본다팍 CN칼럼상에서, 이동상으로서 적당한 유기 용매를 사용함으로써 수행될 수 있다. 40-60:60-40 비율의 에탄올 물 혼합물이 성공적으로 사용되었다.
또한, 세파덱스 LH-20 상에서 이동상으로서 적당한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면 0-50:50-10:10-1, 바람직하게 20:20:1 비율의 헵탄-클로로포름-에탄올로 크로마토그래피하여 분석한 후에, 에피머 22R 및 22S를 하기 일반식의 입체 이성질체 혼합물로부터 얻을 수 있다.
식 중,
X1및 X2는 상기 정의한 바와 같고, R3는 탄소 원자수 1-5의 직쇄 탄화 수소 쇄를 갖는 카르복실산 잔기, 바람직하게는 21-아세테이트이다. 상기 일반식(IV)의 분리 및 단리된 에피머 22R 및 22S 는 알칼리금속의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 예를 들면 수산화 나트륨 또는 칼륨, 탄산 나트륨 또는 칼륨 또는 중탄산 나트륨 또는 칼륨으로 염기성 접촉 가수 분해하여 각각 상기 일반식 II 및 III 의 에피머 22R 및 22S를 얻는다. 별법으로 가수분해는 산촉매, 예를 들면 염산 또는 황산을 사용하여 수행될 수 있다.
일반식 VI의 화합물은 본원 참고 출원(정리번호 D1093-1 SE)에 기재된 방법에 의하여 제조된다.
[제약 제제]
본 발명의 화합물은 염증 부위에 따라 상이한 방식의 국소투여, 예를 들면 경피로, 비경구적으로 또는 흡입에 의한 기도 국소 투여에 의해 사용될 수 있다. 제제 디자인의 중요한 목적은 활성 스테로이드 성분의 최적 생체이용율에 도달하는 것이다. 경피 제제의 경우에는, 스테로이드가 비히클 중에서 높은 열역학적 활성 때문에 용해되면, 스테로이드 성분의 최적 생체이용율이 유용하게 달성된다. 적당한 시스템 또는 적당한 글리콜, 예를 들면 프로필렌 글리콜 또는 1,3-부탄디올을 포함하는 용매를 사용하거나 또는 물과 배합하여 스테로이드 성분의 최적 생체이용율을 얻는다.
또한, 가용화제로서 계면활성제의 도움으로 호지성 상에서 스테로이드를 완전히 또는 부분적으로 용해시키는 것이 가능하다. 경피 조성물은 연고 수중유 크림, 유중수 크림 또는 로션일 수 있다. 에멀젼 비히클 중에서 용해된 활성 성분을 포함하는 시스템은 연속상 뿐 아니라 분산상을 제조할 수 있다. 또한 스테로이드는 미세한 고상 물질로써 상기 조성물 중에 존재할 수 있다.
스테로이드용 가압 에어로졸은 경구 또는 비강 흡입용으로 제제된다. 에어로졸 시스템은 전달된 복용량이 10-1000 ㎍, 바람직하게 20-250㎍의 활성 스테로이드를 함유하는 방식으로 고안된다. 대부분의 활성 스테로이드는 복용 범위내에서 적은 양이 투여된다. 미세한 스테로이드는 실질적으로 5㎛보다 작은 입자로 이루어지고, 분산매, 디옥틸술포숙신산 염의 도움으로 추진제 혼합물 중에 현탁된다.
또한, 스테로이드는 건조 분말 흡입기를 사용하여 투여될 수 있다.
한가지 가능한 방법은 미분쇄 스테로이드를 락토스 또는 글루코스와 같은 담체물질과 혼합하는 것이다. 각각이 스테로이드의 목적 복용량을 함유하도록, 분말 혼합물을 딱딱한 젤라틴 캡슐에 충전한다. 이어서, 캡슐제를 분말 흡입기에 넣고 복용량을 환자의 기도로 흡입시킨다.
다른 가능한 방법은 미분쇄 분말을 복용 절차중에 분해되는 구형이 되도록 처리하는 것이다. 이 구형 분말을 다복용 흡입기, 예를들면 터부헤일러중의 의약품 저장기 안에 채운다. 복용 단위는 환자에 의해 흡입되는 목적 복용량을 계량한다. 이 시스템을 이용하여 담체 물질없이 스테로이드를 환자에 전달한다.
또한, 스테로이드는 경구 또는 직장투여에 의해 장염 질병 치료용으로 목적하는 제제에 함유될 수 있다. 경구용 제제는 스테로이드가 장의 염증 부위에 전달되도록 제조되어야한다. 이것은 장용 및 (또는)서방 또는 조절 방출 원리의 상이한 조합에의해 달성될 수 있다. 직장 투여로는 관장형 제제가 적당하다.
[실시예]
본 발명은 하기 비제한적 실시예에 의해 더 잘 설명될 것이다. 실시예에서 예비 크로마토그래피 실행시에는 2.5ml/㎠,h-1의 유속을 사용한다. 모든 실시예에서 화학적 이온화 질량분석(기체 시약: CH4) 및 레이쯔 웨쯔라 핫 스테이지 마이크로스코프(Leitz Wetzlar hot stage microscope) 상의 융점에 의해 분자량을 결정한다. 특별한 언급이 없으면, HPLC 분석(고분해능 액체 크로마토그래피)은 마이크로본다팍 C18칼럼(300x3.9mm i.d.)상에서 1.0ml/min 유속으로 이동상으로서 에탄올/물을 40:60의 비율로 사용하여 수행한다.
[실시예 1]
[6,9-디플루오르-11β, 16, 17, 21-테트라히드록시프레근-4-엔-3,20-디온]
무수 에탄올 1000ml 중의 6,9-디플루오로-16-히드록시프레드니졸론 2.0g의 용액을 톨루엔 500ml 중의 트리스(트리페닐포스핀)로듐 클로라이드 2.2g의 용액에 첨가하고 실온 및 대기압하에서 7일 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 증발 건조하고 메틸렌 클로라이드 50ml를 첨가하였다. 고형 침전물을 모으고 메틸렌 클로라이드 소량으로 반복적으로 세척하여 6, 9-디플루오로-11β,16,1721-테트라히드록시프레근-4-엔-3,20-디온 1.8g을 얻었다. 분자량 414(계산치 414.5)
[실시예 2]
[6,9-디플루오로-11β,21-디히드록시-16,17-[(1-메틸에틸리덴)비스(옥시)]프레근-4-엔-3,20-디온]
탈기된 톨루엔 250ml 중의 트리스(트리페닐포스핀)로듐 클로라이드 0.9g 의 현탁액을 실온 및 대기압에서 45분 동안 수소화시켰다. 무수 에탄올 100ml 중의 플루오시놀론 16,17-아세토니드 1.0g 의 용액을 첨가하고 40시간 더 수소화 반응 계속하였다. 반응 생성물을 증발시키고 촉매의 주요 부분을 제거하기 위해 잔류물을 실리카 상에서 이동상으로서 아세톤-페트롤륨 에테르를 사용하여 정제하였다. 용리액을 증발시키고 잔류물을 세파덱스 LH-20 칼럼 (72.5 x 6.3cm)상에서 이동상으로서 클로로포름을 사용하여 더 정제하였다. 3555-4125ml 분획을 모으고 증발시켜 6, 9-디플루오로-11, 21-디히드록시-16, 17-[(1-메틸에틸리덴)-비스(옥시)프레근-4-엔-3,20-디온 0.61g을 수득하였다. 융점 146-151℃, []D25=+124.5°(c=0.220; CH2Cl2). 분자량 454(계산치 454.6) 순도: 98.5(HPLC-분석).
[실시예 3]
[(22RS)16,17-부틸리덴디옥시-6,9-디플루오로-11β,21-디히드록시프레근-4-엔-3,20-디온]
정제 및 건조된 디옥산 100ml 중의 새로 증류된 부탄알 0.5g 및 과염소산 (70) 0.4ml 의 용액에, 6,9-디플루오로-11β,16,17,21-테트라히드록시프레근-4-엔-3,20-디온 1.8g을 30분 동안 교반시키면서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 더 교반하였다. 메틸렌 클로라이드 600ml를 첨가하고 용액을 수용성 탄산 칼륨 및 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 증발 후 얻은 조생성물을 세파덱스 LH-20 칼럼(76 x 6.3cm)상에서 이동상으로서 클로로포름을 사용하여 크로마토그래피하여 정제하였다. 3015-3705ml 분획을 모으고 증발시켜 (22RS)-16,17-부틸리덴디옥시-6,9-디플루오로프레근-4-엔-3,20-디온 1.5g을 얻었다.
분자량 468(계산치 468.5)
[실시예 4]
[(22RS)16,17-부틸리덴디옥시-6,9-디플루오로-11β,21-디히드록시프레근-4-엔-3,20-디온]
6, 9-디플루오로-11, 21-디히드록시-16, 17-[(1-메틸에틸리덴)-비스(옥시)프레근-4-엔-3,20-디온 100mg, 부탄알 0.03ml, 미세한 모래(SiO2) 2ml 및 헵탄 4ml를 실온에서 혼합하였다. 과염소산(70; 0.1ml)을 격렬한 교반 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 더 교반시키고, 냉각하여 여과하였다. 고형 잔류물을 탄산칼륨 수용액(10) 4 x 15ml 로 세척하고 이어서 물 4 x15 ml로 세척하고 이어서 디클로로메탄 25ml를 사용하여 4번 교반하였다. 모은 추출물을 물로 세척하고, 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고 페트롤륨 에테르(비점. 40-60℃)로 침전시켜(ssS)-에피머 3와 혼합된(22R)-16, 17-부틸리덴디옥시-6, 9-디플루오로-11, 21-디히드록시프레근-4-엔-3,20-디온 75mg을 얻는다. HPLC 분석에 의해 결정된 순도는 98이다. 분자량 468(계산치 468.5).
[실시예 5]
[(22R)- 및 (22S)-16,17-부틸리덴디옥시-6,9-디플루오로-11β,21-디히드록시프레근-4-엔-3,20-디온]
(22RS)-16, 17-부틸리덴디옥시-6, 9-디플루오로-11, 21-디히드록시프레근-4-엔-3,20-디온 1.5g을 세파덱스 LH-20 칼럼(76 x6.3cm)상에서 이동상으로서 n-헵탄-클로로포름-에탄올(20:20:1) 혼합물을 사용하여 크로마토그래피하여 22R- 및 22S- 에피머로 분리하였다. 1845-2565 ml(A) 및 2745-3600 ml(B) 분획을 모아 증발시켰다. 두 생성물을 메틸렌 클로라이드-페트롤륨 에테르로 침전시켰다. A 분획에서 얻은 생성물(332 mg)은1H-NMR 및 질량 스펙트럼에 의해 (22R)-16, 17-부틸리덴디옥시-6, 9-디플루오로-11, 21-디히드록시프레근-4-엔-3,20-디온 확인되었고, 분획 B에서 얻은 생성물(918mg)은 22R-에피머인 것으로 확인되었다.
에피머는 하기 특성을 갖는다. 에피머 22S: 융점 231-44℃; []D25=+84.4°(c=0.096; CH2Cl2). 분자량 468(계산치 468.5). 에피머 22R: 융점 150-56℃; []D25=+120.0°(c=0.190; CH2Cl2). 분자량 468(계산치 468.5). 에피머의 순도는 HPLC -분석에 의해 결정되며 22S-에피머의 순도는 95.7(22R-에피머 1.2함유)이고 22R-에피머의 순도는 98.8(22S-에피머 0.7함유)이다.
[실시예 6]
[(22R)-1617-부틸리덴디옥시-6,9-디플루오로-11β,21-디히드록시프레근-4-엔-3,20-디온]
무수 에탄올 150ml 중의 (22R)-16, 17-부틸리덴디옥시-6, 9-디플루오로-11, 21-디히드록시프레근-4-엔-3,20-디온 4.0g 및 트리스(트리페닐포스핀)로듐 클로라이드 0.40g 의 용액을 실온에서 68시간 동안 수소화하였다. 물 150ml를 첨가하고 혼합물을 HV LP 0.45㎛ 여과지를 통해 여과하였다. 여액을 일부 증발시켰다. 형성된 침전을 여과하여 조생성물 1.48g을 얻고 이것을 세파덱스 LH-20 칼럼(75 x 6.3cm)상에서 이동상으로서 클로로포름을 사용하여 정제하였다. 3600-4200ml 분획을 모으고 증발시켜 세파덱스 LH-20 칼럼(75 x6.3cm)상에서 이동상으로서 헵탄:클로로포름:에탄올, 20:20:1을 사용하여 더 정제하였다. 9825-10500ml 분획을 모으고 증발시켜 (22R)-16,17-부틸리덴 디옥시-6-9-디플루오로-11β,21-디히드록시프레근-4-엔-3,20-디온 0.57g을 얻었다. 분자량 468(계산치 468.5). 순도: 96.5(HPLC-분석).
상기 여액에 물 220ml를 더 첨가하여 다른 부분의 고형 생성물을 얻고 세파덱스 LH-20 칼럼(75 x 6.3cm)상에서 이동상으로 클로로포름을 사용하여 정제하여 (22R)-16, 17-부틸리덴디옥시-6, 9-디플루오로-11, 21-디히드록시프레근-4-엔-3,20-디온 1.04g을 얻었다(3795-4275ml 분획). 분자량 468(계산치 468.5). 순도 98.3(HPLC-분석).
[실시예 7]
[6-플루오로-11β,16,17,21-테트라히드록시프레근-4-엔-3,20-디온]
톨로엔 300ml 중의 트리스(트리페닐포스핀)-로듐 클로라이드 1.4g 의 현탁액에 무수 에탄올 250ml 중의 6-플루오로-11β,16,17,21-테트라히드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 1170mg의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온 및 대기압에서 22시간 동안 수소화시키고 증발시켰다. 잔류물을 아세톤-클로로포름으로 침전시켜 6-플루오로-11β,16,17,21-테트라히드록시프레근-4-엔-3,20-디온 661mg을 얻었다. 분자량 396(계산치 396.5). 순도: 96.6(HPLC-분석).
[실시예 8]
[(22R)-16,17-부틸리덴디옥시-6-플루오로-11β,21-디히드록시프레근-4-엔-3,20-디온]
6-플루오로-11β,16,17,21-테트라히드록시프레근-4-엔-3,20-디온 308mg을 디옥산 50ml 중의 부탄알 115mg 및 70과염소산 0.2ml 의 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드 200ml를 첨가하고 용액을 10탄산칼륨 수용액 및 물로 세척하고 건조하였다. 증발 후에 잔류물을 세파덱스 LH-20칼럼(87 x 2.5cm)상에서 이동상으로 클로로포름을 사용하여 정제하였다. 420-500ml 분획을 모으고 증발시켜 248mg을 얻었다. 융점 85-96℃.[]D25=+119.8°(c=0.192; CH2Cl2). 분자량 450(계산치 450.6). 순도: 96.1(HPLC-분석). 22R- 및 22S-에피머의 분포는 59/41(HPLC-분석)이다.
[실시예 9]
[(22R)- 및 (22S)-부틸리덴디옥시-6-플루오로-11β,21-디히드록시프레근-4-엔-3,20-디온]
(22RS)-16,17-부틸리덴디옥시-6α-플루오로-11β,21-디히드록시프레근-4-엔-3,20-디온 225mg을 마이크로본다팍 C18칼럼(150 x 19mm)상에서 이동상으로서 에탄올:물, 40:60을 사용하여 정제용 HPLC 에 의해 각 에피머로 분리하였다. 265ml(A) 및 310ml(B)에 중심을 둔 분획을 각각 모으고 증발시켰다. 분획 A를 메틸렌 클로라이드-페트롤륨 에테르로 침전시킨 후에 68mg을 얻었다.
융점 180-192℃. []D25=+138.9°(c=0.144; CH2Cl2). 분자량 450(계산치 450.6). 순도: 99.4(HPLC-분석).
분획 B를 침전시킨 후에 (22R)-16, 17-부틸리덴디옥시-6-플루오로-11, 21-디히드록시프레근-4-엔-3,20-디온 62mg을 얻었다.
융점 168-175℃. []D25=+103.7°(c=0.216; CH2Cl2). 분자량 450(계산치 450.6). 순도: 99.4(HPLC-분석).
[실시예 10]
[(22R)- 및 (22S)-21-아세톡시-16,17-부틸리덴디옥시-6-플루오로-11β-히드록시프레근-4-엔-3,20-디온]
(22rs)-16,17-부틸리덴디옥시-6-플루오로-11β, 21-디히디록시프레근-4-엔-3,20-디온 68mg을 피리딘 1ml 중에 용해시켰다. 아세트산 무수물 1ml를 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 빙수에 붓고 메틸렌 클로라이드 3 x25ml 로 추출하였다. 추출물을 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 세파덱스 LH-20 칼럼(89 x2.5cm) 상에서 이동상으로서 헵탄: 클로로포름:에탄올, 20:20:1을 사용하여 크로마토그래피 하였다. 380-400ml (A) 분획 및 420-440(B) 분획을 모아서 증발시켰다.
메틸렌 클로라이드-페트롤륨 에테르로 분획 A를 침전시켜 (22R)-21-아세톡시-16, 17-부틸리덴디옥시-6-플루오로-11β-히드록시프레근-4-엔-3,20-디온 14mg을 얻었다. 융점 179-186℃. []D25=+86.2(c=0.188; CH2Cl2). 분자량 492(계산치 492.6). 순도: 97.5(HPLC-분석).
분획 B를 침전시켜 (22R)-21-아세톡시-16, 17-부틸리덴디옥시-6-플루오로-11β-히드록시프레근-4-엔-3,20-디온 20mg을 얻었다. 융점 169-172℃. []D25=+139.0°(c=0.200; CH2Cl2). 분자량 492(계산치 492.6). 순도: 97.9(HPLC-분석).
[실시예 11]
[(22R)-16,17-부틸리덴디옥시-6플루오로-11β,21-디히드록시프레근-4-엔-3,20-디온]
에탄올 2ml 중의 (22R)-21-아세톡시-16, 17-부틸리덴디옥시-6-플루오로-11β-히드록시프레근-4-엔-3,20-디온 20mg 용액에, 염산(2M) 2ml를 첨가하였다. 60℃에서 5시간 동안 교반시킨 후에 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 중화시키고 메틸렌 클로라이드 3 x 25ml 로 추출하였다. 모은 추출물을 물로 세척하고 건조 및 증발시킨다. 세파덱스 LH-20 칼럼(87 x 2.5cm )상에서 이동상으로서 클로로포름을 사용하여 잔류물을 정제하였다. 460-515ml 분획을 모으고 증발시켜 (22R)-16,17-부틸리덴디옥시-6플루오로-11β,21-디히드록시프레근-4-엔-3,20-디온 8mg을 얻었다. 분자량 450(계산치 450.6). 순도: 98.4(HPLC-분석).
[실시예 12]
[(22S)-16,17-부틸리덴디옥시-6-플루오로-11β,21-디히드록시프레근-4-엔-3,20-디온]
에탄올 2ml 중의 (22S)-21-아세톡시-16, 17-부틸리덴디옥시-6-플루오로-11β-히드록시프레근-4-엔-3,20-디온 14mg의 용액에, 염산(2M) 2ml를 첨가하였다. 반응, 단리 및 정제는 실시예 11에서와 유사한 방식으로 수행하였다. 455-510ml 분획을 모으고 증발시켜 (22S)-16,17-부틸리덴디옥시-6-플루오로-11β,21-디히드록시프레근-4-엔-3,20-디온 7mg을 얻었다. 분자량 450(계산치 450.6). 순도:98.6(HPLC-분석).
[실시예 13]
[9-플루오로-11β,16,17-21-테트라히드록시프레근-4-엔-3,20-디온]
탈기된 톨루엔 1000ml 중의 트리스(트리페닐포스핀)로듐 클로라이드 3.0g 의 현탁액을 실온 및 대기압하에서 수소화하였다. 무수 에탄올 500ml 중의 트리암시놀론 5.0g 의 용액을 첨가하고 48시간 동안 수소화를 지속하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고 메틸렌 클로라이드 50ml 중에 현탁시켰다. 여과후 고상을 소량의 메틸렌 클로라이드로 반복 세척하고 건조시켜 9-플루오로-11β,16,17,21-테트라히드록시프레근-4-엔-3,20-디온 4.4g을 얻었다. 분자량 396(계산치 396.5)
[실시예 14]
[(22R)-16,17-부틸리덴디옥시-9-플루오로-11β,21-디히드록시프레근-4-엔-3,20-디온]
정제 및 건조된 디옥산 50ml 중의 새로 증류된 부탄알 100mg 및 과염소산(70) 0.2ml 의 용액에 9-플루오로-11β,16,17,21-테트라히드록시프레근-4-엔-3,20-디온 340mg을 교반시키면서 소량씩 20분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 더 교반시켰다. 메틸렌 클로라이드200ml을 첨가하고 용액을 탄산칼슘 수용액 및 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 증발 후에 얻은 조생성물을 세파덱스 LH-20 칼럼(72.5 x 6.3cm)상에서 이동상으로서 클로로포름을 사용하여 정제하였다. 2760-3195ml 분획을 모으고 증발시켜 (22RS)-16,17-부틸리덴디옥시-9-플루오-1β,21-디히드록시프레근-4-엔-3,20-디온 215mg을 얻었다. 분자량 450 (계산치 450.6). 순도: 97.4(HPLC-분석).
[실시예 15]
[(22R)- 및 (22S)-16,17-부틸리덴디옥시-9-플루오로-11β,21-디히드록시프레근-4-엔-3,20-디온]
(22RS)-16,17-부틸리덴디옥시-9-플루오로-11β,21-디히드록시프레근-4-엔-3,20-디온 200mg을 세파덱스 LH-20 칼럼(76 x 6.3cm)상에서 이동상으로서 헵탄-클로로포름-에탄올(20:20:1) 혼합물을 사용하여 크로마토그래피 하여 분리하였다. 7560-8835ml(A) 및 8836-9360 ml(B) 분획을 모아서 증발시켰다. 분획 A로 부터의 생성물 (128mg)은1H-NMR 및 질량 스펙트럼에 의해 (22S)-21-아세톡시-16, 17-부틸리덴디옥시-9-플루오로-11β, 21-디히드록시프레근-4-엔-3,20-디온확인되었고 분획 B로부터의 생성물 50mg 은 22R-에피머로 확인되었다.
에피머는 하기 특성을 갖는다. 에피머 22S: 융점180-190℃; []D25=+105.6°(c=0.214; CH2Cl2). 분자량 450(계산치 450.6). 에피머 22R : 융점 147-151℃. []D25=+133.7°(c=0.196; CH2Cl2). 분자량 450(계산치 450.6). 에피머의 순도는 HPLC-분석에 의해 결정되며 22S-에피머의 순도는 97.6(22R-에피머 1.8함유)이고, 22R-에피머의 순도는 98.2(22S-에피머 0.8함유)이다.
[실시예 16]
[제약 제제]
하기 비제한적 실시예에서 상이한 국소 투여 형태를 위한 제제를 설명한다. 경피 제제 중의 활성 스테로이드양은 일반적으로 0.001-0.2(w/w), 바람직하게는 0.01-0.1(w/w)이다.
[제제 1, 연고]
미세 스테로이드 0.025g
액상 파라핀 10.0g
백색 연질 파라핀 전체 중량이 100.0g 이 되게하는 양
[제제 2, 연고]
스테로이드 0.025g
프로필렌 글리콜 5.0g
소르비탄 세스퀴올레이트 5.0g
액상 파라핀 10.0g
백색 연질 파라핀 전체 중량이 100.0g 이 되게 하는 양
[제제 3, 수중유 크림]
스테로이드 0.025g
세탄올 5.0g
글리세릴 모노스테아레이트 5.0g
액상 파라핀 10.0g
세토마크로골 1000 2.0g
시트르산 0.1g
나트륨 시트레이트 0.2g
프로필렌 글리콜 35.0g
물 전체 중량이 100.0g 이 되게 하는 양
[제제 4. 수중유 크림]
미세한 스테로이드 0.025g
백색 연질 파라핀 15.0g
액상 파라핀 5.0g
세탄올 5.0g
소르비마크로골 스테아레이트 2.0g
소르비탄 모노스테아레이트 0.5g
소르브산 0.2g
시트르산 0.1g
나트륨 시트레이트 0.2g
물 전체 중량이 100.0 g 이 되게 하는 양
[제제 5, 유중수 크림]
스테로이드 0.025g
백색 연질 파라핀 35.0g
액상 파라핀 5.0g
소르비탄 세스퀴올레이트 5.0g
소르브산 0.2g
시트르산 0.1g
나트륨 시트레이트 0.2g
물 전체중량이 100.0 g 이 되게 하는 양
[제제 6. 로션]
스테로이드 0.25mg
이소프로판올 0.5ml
카르복시비닐 중합체 3mg
NaOH 충분양
물 전체 중량이 1.0 g 이 되게 하는 양
[제제 7, 주사용 현탁액]
미세 스테로이드 0.05-10mg
나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 7mg
NaCl 7mg
폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄
모노올레이트 0.5mg
페닐 카르빈올 8mg
무균 수 전체 부피가 1.0ml가 되게하는 양
[제제 8, 경구 및 경비 흡입용 에어로졸]
미세 스테로이드 0.1w/w
소르비탄 트리올레에이트 0.7w/w
트리클로로플루오로메탄 24.8w/w
디클로로테트라플루오로메탄 24.8w/w
디클로로디플루오로메탄 49.6w/w
[제제9, 분무 용액]
스테로이드 7.0mg
프로필렌 글리콜 5.0g
물 전체 중량이 10.0g 이 되게 하는 양
[제제 10, 흡입용 분말]
젤라틴 캡슐은
미세한 스테로이드 1.0mg
락토스 20mg의 혼합물로 채워져 있다.
분말은 흡입 장치를 사용하여 흡입된다.
[제제 11, 흡입용 분말]
구형 분말을 다복용 분말 흡입기에 채워 넣는다. 각 복용량은
미세 스테로이드 0.1mg을 함유한다.
[제제 12, 흡입용 분말]
구형 분말을 다복용 분말 흡입기에 채워 넣는다. 각 복용량은
미세 스테로이드 0.1mg
미세 락토스 1mg을 함유한다.
[제제 13, 소장 치료용 캡슐제]
스테로이드 1.0mg
당구(sugar sphere) 321mg
아쿠아코트 ECD 30 6.6mg
아세틸트리부틸 시트레이트 0.5mg
폴리소르베이트 80 0.1mg
유드라지트 L100-55 17.5mg
트리에틸시트레이트 1.8mg
탈크 8.8mg
소포제 MMS 0.01mg
[제제 14, 대장 치료용 캡슐제]
스테로이드 2.0mg
당구 305mg
아쿠아코트 ECD 30 5.0mg
아세틸트리부틸 시트레이트 0.4mg
폴리소르베이트 80 0.14mg
유드라지트 NE30 D 12.6mg
유드라지트 S100 12.6mg
탈크 12.6mg
[제제 15, 직장 관장제]
스테로이드 0.02mg
나트륨 카르복시메틸셀룰로스 25mg
디나트륨 에데테이트 0.5mg
메틸 파라히드록시벤조에이트 0.8mg
프로필 파라히드록시벤조에이트 0.2mg
염화 나트륨 7.0mg
무수 시트르산 1.8mg
폴리소르베이트 80 0.01mg
정제수 전체 부피가 1.0ml 가 되게 하는 양
[약리학]
국소 소염 활성에 대한 선택성을 하기 기도 모델에 따라 예증한다.
흡입된 GCS 의 많은 분획은 인두에 침전되고 순차적으로 장기에서 완전히 소비된다. 이 분획이 치료 예정지(폐) 밖에서 활동하기 때문에 이 분획은 스테로이드의 불필요한 부효과의 원인이다. 따라서, 경구 투여 후에, 폐 중에서 높은 국소 소염 활성을 갖고 낮은 GCS 유발 효과를 갖는 GCS를 사용하는 것이 바람직하다. 따라서, 폐 중의 국부 시용 뿐 아니라 경구 투여 후의 GCS 유발 효과를 결정하기 위하여 연구를 행하고 치료된 폐 영역 및 그 밖에서의 글루코 코르티코스테로이드 작용간의 차이를 하기 방식에 의해 시험하였다.
[시험 모델]
A. 기도 점막 상에서의 목적 국소 소염 활성 시험 모델(왼쪽 폐염)
스프라구 도우리 쥐(250g)를 에프란(Ephrane)으로 약하게 마취시키고 글루코코르티코스테로이드 시험 제제(식염 중에 현탁됨) 0.5ml/kg 부피를 왼쪽 폐엽에만 주사하였다. 두 시간 후에, 현탁액이 왼쪽 및 오른쪽 폐엽에 도달할 수 있도록 세파덱스 현탁액 (1ml/kg 부피중의 5mg/kg)을 경미한 마취하에 기관 분기에 주사하였다. 20시간 후에 쥐를 죽이고 왼쪽 폐엽을 양분하여 중량을 잰다. 비 약품 처리된 세파덱스 부종의 중량 및 정상 폐 중량을 결정하기 위한 대조군은 글루코코르티코스테로이드 제제 대신 식염 및 세파덱스 현탁액 대신 식염이다.
B. 경구로 흡수된 글루코코르티코스테로이드에 의한 불필요한 시스템 효과에 대한 시험 모델
스푸라구 도우리 쥐(250g)을 에프란으로 약하게 마취시킨 후에 0.5ml/kg 부피의 GCS 시험 제제를 경구 투여하였다. 2시간 후에, 현탁액이 왼쪽 및 오른쪽 폐엽에 도달할 수 있도록 세파덱스 현탁액(1ml/kg 부피 중의 5mg/kg)을 기관 분기에 주사하였다. 20시간 후에, 쥐를 죽이고 폐엽 중량을 쟀다. 비약품 처리된 세파덱스 부종 중량 및 정상 중량을 결정하기 위한 대조 군은 글루코코르티코스테로이드 제제 대신 식염 및 세파덱스 현탁액 대신 식염이다.
비교 연구의 결과는 표 1에 주어져 있다. 본 발명의 시험 화합물의 약리 프로필과 부데소니드의 것을 비교하였다. 결과는 실시예 6에 의한 화합물이 부데소니드보다 더 높은 국소 소염 활성을 나타냄을 보여준다. 또한, 상기 화합물을 경구 투여하여 폐부종(ED50)을 길항하는데 필요한 복용량이 폐에 의약품을 국소 사용하여 폐 부종을 길항하는데 필요한 복용량에 비해 32배 높고 부데소니드의 경우는 13배 높기 때문에, 결과는 선택된 선행 화합물과 비교했을 때 본 발명의 시험 화합물이 더 높은 폐 선택성을 가짐을 보여준다. (각각, 부데소니드 4000 및 300 nmol/kg, 실시예 6,320 및 10nmol/kg)
따라서, 본 발명의 화합물은 피부 및 몸의 여러 공동(예를 들면, 폐, 코,장 및 관절)중의 염증 질환의 국부 치료에 아주 적합하다.
일반식 I의 화합물 중 6,9-디플루오로-11β,16,17,21-테트라히드록시프레느-4-엔-3,20-디올을 쥐에서 투여했을 때, 피시험 쥐의 50치사량을 나타내는 LD50값은 >610mg/kg 이다.

Claims (8)

  1. 하기 일반식 I의 화합물의 22R 또는 22S 에피머.
    식 중, X1은 불소 원자이며, X2는 수소원자 또는 불소 원자를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 구조의 22R 또는 22S 에피머인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, 22 탄소 원자에서의 입체 이성질체 배열이 R 인 화합물.
  4. a)일반식
    (식 중, X1및 X2는 제1항에 정의한 바와 같다.)의 화합물을 일반식
    의 알데히드와 반응시킨후, 에피머 혼합물을 그의 입체 이성질체 성분으로 분리하거나, 또는
    b) 일반식
    (식 중, X1및 X2는 제1항에 정의한 바와 같다.)의 화합물을 일반식
    의 알데히드와 반응시킨 후, 에피머 혼합물을 그의 입체 이성질체 성분으로 분리하거나, 또는
    c) 일반식
    또는
    (식 중, X1및 X2는 제1항에 정의한 바와 같고, R3는 탄소수 1내지 5의 직쇄 탄화수소쇄를 갖는 카르복실산 잔기이다.)의 화합물을 가수분해시키는 것을 특징으로 하는 제1항에 정의된 바와 같은 일반식 I의 화합물의 제조방법.
  5. 활성 성분으로서 제1항 내지 3항중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는, 염증 및 알레르기 치료를 위한 제약 제제.
  6. 제5항에 있어서, 단위 투여 형태인 제약 제제.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 활성 성분 및 제약학적으로 허용되는 담체로 이루어진 제약 제제.
  8. 치료를 요하는 숙주에게 유효량의 제1항 내지 3항중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 특징으로 하는 사람을 제외한 포유 동물에서의 염증 및 알레르기 치료 방법.
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9100341D0 (sv) * 1991-02-04 1991-02-04 Astra Ab Novel steroids
CZ171095A3 (en) * 1993-01-08 1996-01-17 Astra Ab Novel steroidal derivatives specific for colon or ilium
US5983956A (en) 1994-10-03 1999-11-16 Astra Aktiebolag Formulation for inhalation
US5980949A (en) * 1994-10-03 1999-11-09 Astra Aktiebolag Formulation for inhalation
GB9423919D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 Rhone Poulenc Rorer Ltd Chemical process
SE9700133D0 (sv) * 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
SE9700135D0 (sv) * 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
IT1291288B1 (it) * 1997-04-30 1999-01-07 Farmabios Srl Processo per la preparazione di 16,17 acetali di derivati pregnanici con controllo della distribuzione epimerica al c-22.
CA2330611A1 (en) 1998-05-22 1999-12-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bifunctional molecules and therapies based thereon
GB0009607D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Medical compositions
GB0009592D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory combinations
HRP20010018A2 (en) 2001-01-09 2002-12-31 Pliva D D Novel anti-inflammatory compounds
GB0110411D0 (en) * 2001-04-27 2001-06-20 Astrazeneca Ab Chemical process
EP1465915A1 (en) * 2001-09-25 2004-10-13 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Stereoselective transacetalization of steroidal c-22 acetonide
AU2003264917A1 (en) 2002-07-08 2004-01-23 Pliva - Istrazivacki Institut D.O.O. Hybrid molecules of macrolides with steroid/non-steroid anti-inflammatory, antineoplastic and antiviral active molecules
JP4790263B2 (ja) 2002-07-08 2011-10-12 グラクソ グループ リミテッド 炎症性の疾患および病態を治療する新規な化合物、組成物および方法
WO2004017904A2 (en) * 2002-08-23 2004-03-04 The Mclean Hospital Corporation Corticosteroid conjugates and uses thereof
TW200417371A (en) * 2003-02-21 2004-09-16 Upjohn Co A continuous process for the production of R-rofleponide
HRP20030324A2 (en) 2003-04-24 2005-02-28 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. Compounds of antiinflammatory effect
HRP20030603A2 (en) 2003-07-25 2005-10-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. Substituted furochromene compounds of antiinflammatory action
HRP20030604A2 (en) 2003-07-25 2005-04-30 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. Substituted furochromenes, preparation thereof andtheir antiinflammatory action
JP2008517993A (ja) 2004-10-27 2008-05-29 グラクソスミスクライン・イストラジヴァッキ・センタル・ザグレブ・ドルズバ・ゼー・オメイェノ・オドゴヴォルノスティオ 抗炎症作用を有するコンジュゲート
WO2006116718A2 (en) 2005-04-28 2006-11-02 Proteus Biomedical, Inc. Pharma-informatics system
WO2007008155A1 (en) * 2005-07-11 2007-01-18 Astrazeneca Ab New combination 1
JP2009508494A (ja) 2005-09-16 2009-03-05 ラプトール ファーマシューティカル インコーポレイテッド Ｃｒを含むタンパク質に対して特異的な受容体−結合タンパク質（ｒａｐ）変異体を含む組成物およびその使用
WO2008100560A2 (en) * 2007-02-14 2008-08-21 University Of Southern California Estrogen receptor modulators, associated pharmaceutical compositions and methods of use
WO2010095940A2 (en) 2009-02-20 2010-08-26 To-Bbb Holding B.V. Glutathione-based drug delivery system
KR101741629B1 (ko) 2009-05-06 2017-05-31 라보라토리 스킨 케어, 인크. 활성제-칼슘 포스페이트 입자 복합체를 포함하는 피부 전달 조성물 및 이들을 이용하는 방법

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3126375A (en) * 1964-03-24 Chioacyl
US3048581A (en) * 1960-04-25 1962-08-07 Olin Mathieson Acetals and ketals of 16, 17-dihydroxy steroids
US3357974A (en) * 1965-12-28 1967-12-12 Merck & Co Inc Processes for preparing 16alpha, 17alpha-acetals and ketals of 16alpha, 17alpha, 21-trihydroxy-delta4-pregnene-3, 20-diones
US3758686A (en) * 1971-12-07 1973-09-11 American Cyanamid Co Method of using steroid acetonides
SE378110B (ko) * 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
SE378109B (ko) * 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
SE8008524L (sv) * 1980-12-04 1982-06-05 Draco Ab 4-pregnen-derivat, ett forfarande for deras framstellning, beredning och metod for behandling av inflammatoriska tillstand
US4749649A (en) * 1983-05-16 1988-06-07 The Upjohn Company Microbial Δ1-dehydrogenation process using a scavenger of toxic oxygen
IT1196142B (it) * 1984-06-11 1988-11-10 Sicor Spa Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti
SE8403905D0 (sv) * 1984-07-30 1984-07-30 Draco Ab Liposomes and steroid esters
CN1060471A (zh) * 1985-04-04 1992-04-22 得拉科公司 新的16，17-缩醛取代雄甾烷-17β-酮类的制备方法
SE8604059D0 (sv) * 1986-09-25 1986-09-25 Astra Pharma Prod A method of controlling the epimeric distribution in the preparation of 16,17-acetals of pregnane derivatives
HU203769B (en) * 1989-03-09 1991-09-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new steroide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU203562B (en) * 1989-03-09 1991-08-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new steroide diols and pharmaceutical compositions containing them
PL164294B1 (pl) * 1990-12-20 1994-07-29 Inst Farmaceutyczny Sposób otrzymywania diastereoizomeru /22R/-16a , 17a-butylidenodioksy-11 ß 21-dihydroksy-1,4-pregnadien-3,20-dionu PL
SE9100342D0 (sv) * 1991-02-04 1991-02-04 Astra Ab Novel steroid esters
SE9100341D0 (sv) * 1991-02-04 1991-02-04 Astra Ab Novel steroids

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Publication number Publication date
MA22406A1 (fr) 1992-10-01
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SK79693A3 (en) 1994-03-09
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DZ1553A1 (fr) 2002-02-17
RO111195B1 (ro) 1996-07-30

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