KR100215345B1 - 벤조이소티아졸 및 벤조이소옥사졸-3-카복스아미드, 이의 제조방법 및 약제로서의 용도 - Google Patents

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제이 티. 쉑 2세
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Abstract

본 발명은 단독으로 또는 불활성 보조제와 함께 정신병 치료에 유용한 일반식(I)의 벤즈이소티아졸- 및 벤즈이소옥사졸-3-카보디이미드, 이의 기하 및 광학 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 수소 또는 저급 알킬이고,
R2는 저급 알킬이거나, 일반식
의 그룹이고,
R3은 수소 또는 저급 알킬이고,
A는 저급 알킬렌이거나, 일반식 -CHR4CH=CHCHR4- 또는
-CHR4C≡CHR4-의 그룹이고,
R4는 수소 또는 저급 알킬이고,
X는 O 또는 S이고,
W는 N 또는 CH이고,
Y는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고,
Z는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고,
n은 1 또는 2이며, 실선(-)은 일반식의 지시된 원소에 대한 그룹의 부착점을 나타낸다.

Description

벤즈이소티아졸 및 벤즈이소옥사졸-3-카복스아미드, 이의 제조방법 및 약제로서의 용도
본 발명은 단독으로 또는 불활성 보조제와 함께 정신병 치료에 유용한 일반식(I)의 벤즈이소티아졸- 및 벤즈이소옥사졸-3-카복스아미드, 이의 기하 및 광학이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 수소 또는 저급 알키리고, R2는 저급알킬이거나 일반식
그룹(여기서, R3은 수소 또는 저급 알킬이다)이고, A는 저급 알킬렌, 일반식 -CHR4CH=CHCHR4- 또는 -CHR4=C≡CHR4-의 그룹(여기서, R4는 수소 또는 저급 알킬이다)이고, X는 O 또는 S이고, W는 N 또는 CH이고, Y는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고, n은 1 또는 2이며, 실선(-)은 일반식의 지시된 원소에 대한 그룹의 부착점을 나타낸다.
본 발명의 벤즈이소티아졸- 및 벤즈이소옥사졸-3-카복스아미드의 아속(Subgeneric)은 a. R2가 일반식
그룹이고,
b.R2가또는이고
c. R2가이며,
d. R2가인 화합물이다.
명세서 및 첨부한 특허청구의 범위 전반에 걸쳐 사용된 바와 같은 알킬이란 용어는 불포화물을 포함하지 않고 탄소 원자수 1 내지 7인 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼[예: 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-헥실, 4-헵틸 등]을 뜻하고, 알콕시란 용어는 에테르 산소를 통해 결합된 알킬그룹으로 이루어지고 에테르 산소로부터의 이의 유리 원자가 결합을 갖는 1가 치환체[예: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 1,1-디메틸에톡시, 펜톡시, 3-메틸펜톡시, 2-에틸펜톡시 등]를 뜻하며, 할로겐이란 용어는 염소, 불소, 브롬 또는 요오드로 이루어진 그룹의 원소를 뜻한다. 상기한 그룹 중의 특정한 것에 적용한 바와 같은 저급이란 용어는 탄소 원자수가 6개 이하인 그룹을 뜻한다.
대칭 원소가 부족한 본 발명의 화합물은 광학 대장체 및 이의 라세미체 형태로 존재한다. 광학 대장체는, 예를 들면, 염기성 아미노 그룹 및 임의로 활성산의 존재 또는 임의의 활성 전구체로부터의 합성에 의해 특징지워지는 당해 화합물들의 부분 입체이성체 염의 분리를 포함하는 표준 광 분할기술에 의해 상응하는 라세미체 형태로부터 제조할 수 있다.
본 발명은 모든 광학 이성체 및 이의 라세미체 형태를 포함한다. 본 발명에서 나타낸 화합물의 구조식들은 기술된 바와 같은 모두 가능한 광학 이성체를 포함한다.
E 및 Z는 본 발명의 1-피페라지닐-2-부텐의 탄소 대 탄소 이중결합에 결합된 치환체의 배열을 뜻한다. E로 나타낸 부텐에서, 수소 원자는 이중결합의 반대측에 존재한다. 즉, 서로 트랜스 위치에 있다. Z로 나타낸 부텐에서, 수소원자는 이중결합의 동일측에 존재한다. 즉, 서로 시스 위치에 있다.
본 발명의 벤즈이소티아졸- 및 벤즈이소옥사졸-3-카복스아미드는 바람직하게는 일반식(I)의 할로알킬아미드를 쌍극성 비양자성 용매인 N-메틸피롤리돈 속에서 약 50° 내지 약 200℃, 가장 바람직하게는 약 120° 내지 약 190℃ 범위내의 승온에서 일반식(2)의 2급 아민을 사용하여 알킬화시킴으로써 제조된다.
상기 식에서,
R1, R2, A, Y, X, W 및 n은 상기한 바와 같고, Hal은 클로로, 브로모 또는 요오드이다. N-메틸피롤리돈 외에도, 기타의 쌍극성 비양자성 용매[예: 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르아미드 및 디메틸설폭사이드]를 용매와 상용성이 있는 온도 범위내에서 적정한 반응 속도를 보장하기에 충분한 축합 온도에서 사용할 수 있다.
염기[예: 알킬리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 중탄산염(예: 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산리튬, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨)]를 단독으로 또는 알킬화 촉진제[예: 알칼리 금속 요오다이드(예: 요오드화리튬, 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨)]와 함께 사용할 수 있다. 탄산칼륨 및 요오드화 나트륨은 각각 바람직한 염기 및 축합 촉진제이다.
염기 및 알킬화 촉진제를 사용하여 알킬화를 수행하는 경우, 용매로서 아세토니트릴을 사용할 수 있고, 알킬화는 약 50℃ 내지 반응 매체의 환류 온도 범위내의 온도에서 수행하며, 알킬화 온도는 약 75℃ 내지 환류 온도 범위인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 벤즈이소티아졸- 및 벤즈이소옥사졸-3-카복스아미드는 일반식(3)의 산 할라이드를 적합한 용매 중의 산 수용체[예: 3급 아민(예: 트리알킬아민, 즉, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리에틸아민 또는 트-n-프로필아민) 또는 헤테로사이클릭 아민(예: 피리딘, 피콜린, 루티딘 또는 콜리딘)]의 존재하에서 일반식(2a)의 헤테로사이클릭 아민과 축합시킴으로써 제조된다.
상기 식에서, X, Y 및 n은 상기한 바와 같고,
Hal은 클로로 또는 브로모이며,
R1, R2, A 및 W는 상기한 바와 같다.
적합한 용매는 할로카본[예: 디클로로메탄, 트리클로로메탄 및 1,1- 및 1,2-디클로로에탄]인데, 디클로로메탄이 바람직하고, 방향족 용매[예: 벤젠, 톨루엔 및 크실렌]중에서는 톨루엔이 바람직하다. 바람직한 산 수용체는 트리알킬아민이다.
트리 에틸아민이 가장 바람직한 수용체이다.
본 발명의 벤즈이소티아졸- 및 벤즈이소옥사졸-3-카복스아미드는 일반식(4)의 벤즈이소티아졸- 또는 벤즈이소옥사졸-3-카복실산 에스테르를 일반식(5)의 아미노알칸을 사용하여 아민화시킴으로써 일반식(6)의 하이드록시알킬아민카복스아미드를 제공하고 이를 본 발명의 벤즈이소티아졸- 및 벤즈이소옥사졸-카복스아미드로 전환시킴으로써 제조한다.
상기 식에서, R5는 알킬이고,
X. Y, n, A 및 R1은 상기한 바와 같다.
아민화는 약 100° 내지 약 140℃의 온도의 방향족 용매[예: 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 메시틸렌] 또는 알콜[예: 에탄올, 2-프로판올 또는 1-부탄올]중에서 수행한다. 바람직한 용매는 톨루엔이다. 상승된 반응 온도를 사용하는 경우, 아민화는 바람직하게는 가압 반응용기 중에서 수행한다.
하이드록시알킬아미노카복스아미드(6)의 최종 벤즈이소티아졸- 또는 벤즈이소옥사졸로의 전환반응은 약 0° 내지 약 25℃의 반응 온도에서 방향족 용매[예: 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌]중의 산 수용체[예: 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민]의 존재하에 일반식(7)의 설포닐 클로라이드로 처리함으로써 수행하고, 이는 바람직하게는 분리시키지 않고 약 25℃ 내지 반응 매체의 환류 온도에서 순수하거나 에테르성 용매[예: 1,2-디메톡시에탄, 2-메톡시에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산]중에 용해된 피페리딘 또는 피페라진(2)으로 처리한다.
R6SO2Hal (7)
상기 식에서, R6은 알킬, 페닐 또는 톨릴이고, Hal은 클로로 또는 브로모이며, A, R1,R6,X,Y 및 n은 상기한 바와 같다.
테트라하이드로푸란이 바람직한 에티르성 용매이다. 환류 온도는 바람직한 반응온도이다.
공용매[예: 테트라하이드로푸란]를 설폰화 단계에 사용할 수 있다.
바람직한 설폰화제(7)는 알킬설포닐클로라이드이고, 메탄설포닐클로라이드가 가장 바람직하다.
하기 N-(하이드록시알킬)벤즈이소옥사졸- 및 벤즈이소티아졸-3-카복스아미드 설포네이트는 최종 벤즈이소티아졸- 및 벤즈이소옥사졸-3-카복스아미드의 제조용 중간체로서 동일반응계내에서 제조한다.
a. N-메틸-N-(2-하이드록시에틸)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드 메탄설포네이트;
b. N-메틸-N-(2-하이드록시에틸)-1,2-벤즈이소옥사졸-3-카복스아미드 메탄설포네이트;
c. N-(1-메틸에틸)-N-(2-하이드록시에틸)-1,2-벤즈이소옥사졸-3-카복스아미드메탄설포네이트; 및
d. N-(1-메틸에틸)-N-(3-하이드록시프로필)-1,2-벤즈이소옥사졸-3-카복스아미드메탄설포네이트.
본 발명의 벤즈이소티아졸- 또는 벤즈이소옥사졸-3-카복스아미드의 합성 공정의 출발 물질 및 기재는 당해 분야에서 통상적인 방법이거나 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 3-할로카보닐벤즈이소티아졸(3) 및 3-할로알킬아미노카보닐벤즈이소티아졸(1)은 문헌[참조: L. Amoretti, et al., 1l Farmaco(Ed. Sc.), 27, 855(1972)]에 기재된 방법으로 제조한다. 상응하는 벤즈이소옥사졸[예; X가 O인 일반식(1 및 3)의 출발 물질]은 문헌[참조: L. Amoretti, et al., id., at 859 tp 861]이나 또 다른 문헌[참조: K. Sato and H. Hiraiin U.S. Patent 4,758,503(1988, 7.19)]에 기술된 방법을 적용함으로써 제조된다.
특히, 3-할로알킬아미노카보닐벤즈이소티아졸 또는 -벤즈이소옥사졸(11)[여기서, R1은 메틸이고, A는 탄소원자수가 2 내지 4인 알킬이며, X, Y, Hal 및 n은 상기한 바와 같다]은 벤즈이소티아졸- 또는 벤즈이소옥사졸-3-카복스아미드(9)[여기서, R1은 메틸이고, X, Y 및 n은 상기한 바와 같다]을 0°내지 약 25℃ 범위 내의 반응 온도에서 쌍극성 비양자성 용매[예: 디메틸포름아미드]중의 알칼리 금속 수소화물[예: 수소화나트륨 또는 이의 오일 분산액]의 존재하에 일반식 HalAHal의 디할로알칸(10)[여기서, A 및 Halo는 상기한 바와 같다]을 사용하여 알킬화시킴으로써 제조한다.
반응물은 일반적으로 당해 분야에 기술된 통상적인 공급원으로부터 이용할 수 있거나 통상적인 방법으로 제조 가능하다. 즉, 본 발명의 벤즈이소티아졸- 및 벤즈이소옥사졸-3-카복스아미드[여기서, R2는이고, W는 CH이다]의 제조에 있어서의 반응물은 미합중국 특허 제3,576,810호(허여일: 1971. 4.27.)에 기술되어 있고, 본 발명의 최종 화합물의 제조에 있어서의 기재[즉, R2가이고 W가 CH인 화합물]은 미합중국 특허 제4,327,103호(허여일: 1982.4.27.)에 기술되어 있으며 카복스아미드의 합성에 있어서의 피페라진 기재(여기서, R2는이고 W는 H이다)인 4-(벤즈이소티아졸-3-일)피페라진은 미합중국 특허 제4,452,799호(허여일: 1984. 6.5.)에 기술되어 있다.
벤즈이소티아졸- 및 벤즈이소옥사졸-3-카복스아미드[여기서, A는 -CH2CH=CHCH2- 또는 -CH2C≡CCH2-이다]의 제조에 필요한 반응물인 일반식
의
아민[여기서, R1, R2, W 및 m은 상기한 바와 같다]은 미합중국 특허원 Docket No. 제HR 1155호에 언급되어 있다.
본 발명의 벤즈이소티아졸- 및 벤즈이소옥사졸-3-카복스아미드는 포유류에서 아포모르핀 유도된 기어오름(Climbing) 차단 능력 때문에 정신병을 치료하는데 유용하다.
항전신병적 활성은 문헌[참조: P. Protais et al., Psychopharmacol., 50, 1(1976) 및 B. Costal, Eur. J. Pharmacol., 50, 39(1978)]에 기술된 바와 유사한 방법으로 기어 오르는 마우스 분석으로 측정한다.
실험용 CK-1 수컷 마우스(23 내지 27g)를 표준 실험실 조건하에서 사육한다. 마우스는 각각 철망이 부착된 케이지(4×4×10)속에 넣고 1시간 동안 새로운 환경에 적응시키고 탐험시킨다. 이후에, 아포모르핀을 30분 동안 모든 실험용 마우스를 기어오르도록 하는 용량인 1.5mg/kg으로 피하 주사시킨다. 항정신병 활성을 시험하기 위한 화합물은 아포모르핀 투여전에 10mg/kg의 차단 용량으로 30분동안 복막내로 주사시킨다.
기어오름을 평가함에 있어서, 하기 규모에 따라 아포모르핀을 투여한 10,20 및 30분 후에 3회 실험한다:
아포모르핀을 주사하기 전에 기어오르는 마우스는 제외시킨다.
완전 실현된 아포모르핀 기어오르기에 있어서, 동물은 장시간에 걸쳐 움직이지 않기 보다는 케이지 벽에 매달린다. 반대로, 단순한 근육 자극에 기인한 기어 오르기는 대개 수초 동안만 지속된다.
기어오르기 스코어는 각각 총 스코어를 메기고(최대 스코어; 3회 실험한 마우스 6), 대조 그룹(복막내 비히클-피하 아포모르핀)의 총 스코어는 100%로 고정된다. 95% 신뢰도를 갖는 ED50값은 선형 퇴화 분석(Linear Regression Analysis)함으로써 계산한다. 2개의 표준 항정신병 물질 뿐만 아니라 대표적인 벤즈이소티아졸- 및 벤즈이소옥사졸-3-카복스아미드의 ED50값으로 나타낸 항정신병 활성은 표I에 나타내었다.
[표 I]
항정신병적 활성은 본 발명의 벤즈이소티아졸- 및 벤즈이소옥사졸-3-카복스아미드를 이러한 치료를 필요로 하는 실험용 마우스에 0.01 내지 50mg/체중(kg)/1일의 효과적인 경우, 경구, 비경구 또는 정맥내 투여하는 경우 성취된다. 특히 바람직한 유효 범위는 약 25mg/체중(kg)/1일이다. 그러나, 특정한 실험용 마우스에 있어서, 특수 용량 투약은 상기한 화합물을 투여하거나 관리하는 사람의 개인적인 필요와 직업적인 판단에 맞추어야 한다는 것을 이해하게 된다. 또한, 본 발명에서 나타낸 투여량은 예를 든 것 뿐이며 본 발명의 영역 또는 실시를 특정한 정도로 제한하려는 것은 아니라는 것을 이해하게 된다.
본 발명의 벤즈이소티아졸- 및 벤즈이소옥사졸-3-카복스아미드의 항정신병적 프로필은 이들의 기대하지 않은 낮은 적합성의 결과로서 증가되어 바람직하지 않은 엄청난 부작용을 일으킨다. 바람직하지 않은 엄청난 부작용 활성에 대한 잠재력은 문헌[참조: N.E. Anden, et al., J. Pharma. Pharmacol., 19,627, (1967) 및 A.M. Ernst, et al., Psychopharmacologia(Berl.), 10,316(1967)]에 기술된 방법과 유사한 방법으로 아포르모르핀의 상동증(stereotypy) 분석을 억제시킴으로써 측정한다.
당해 분석에서, 수컷 비스타르 랫트 군(125 내지 200g)을 사용하여 음식과 물을 공급한다. 약제는 증류수를 사용하여 제조하고, 불용성인 경우, 적합한 계면활성제를 가한다. 투여 경로는 변할수 있으며, 투여량은 10mg/kg이다. 첫번째 스크린에서, 6개의 그룹 크기를 사용한다. 약제는 스코어를 메기기 1시간 전에 투여하고 동물은 개개의 깨끗한 플라스틱 케이지(24×14×13cm)속에 넣는다. 대조 그룹은 비히클을 수용한다. 아포모르핀의 하이드로클로라이드 용액은 0.03% 아스코르브산 저장 용액(1% 염수 100ml속의 아스코르브산 30mg)의 15mg/10ml 농도에서 제조하여 용액 속에서의 아포모르핀 하이드로클로라이드의 안정성을 증가시킨다. 아포모르핀 하이드로클로라이드 용액은 1ml/kg의 투여 용적으로 1.5mg/kg 피하(S.C.)의 용량으로 투여한다. 약제 투여한 50분 후에, 상동증 거동을 주목한다. 상동증 활성은 반복적인 방법으로 발생하고 다음과 같이 나타내어지는 냄새 맡기(sniffing), 핥기(licking) 또는 저작(chewing) 거동으로서 정의한다: 중단하지 않고 연속적으로 냄새 맡기, 핥기 또는 저작, 동물은 당해 거동이 중단되는 경우 보호되는 것으로 간주된다.
약제의 효율(%)은 각각의 그룹에서 보호된 동물의 수로 측정한다. 당해 분석에서 효과가 거의 없는 것으로 나타나는 항정신병 약제는 포유류에서의 바람직하지 않은 엄청난 부작용 및/또는 자발성 디스키네시아스(dyskinesias)를 일으키는 낮은 경향을 나타내는 것으로 기대된다[참조: N.C. Moore and S. Gershon, Clinical Neuropharmacology, 12, 167, (1989)].
투용량-반응은 10마리로 이루어진 군 크기를 사용하고 동물을 임의의 방법으로 투여하는 것을 제외하고는 첫번째 스크린과 동일한 방법으로 수행한다. 하나의 그룹은 비히클을 수용한다. 상동증에 대한 ED50은 억제 분석법을 사용하여 계산한다.
본 발명 및 2개의 표준의 대표적인 벤즈이소티아졸- 및 벤즈이소옥사졸-3-카복스아미드의 아포모르핀 유도된 상동증의 억제는 표 II에 나타내었다.
[표 Ⅱ]
본 발명의 화합물은 하기 화합물들을 포함한다:
a. N-[2-(1-메틸)-4-피페라지닐)에틸]-6-메틸-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드;
b. 5-메톡시-N-[2-((1-메틸)-4-피페라지닐)에틸-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드;
c. 5-하이드록시-N-[2-((1-메틸)-4-파페라지닐)에틸-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드;
d. 7-클로로-N-[2-((1-메틸)-4-피페라지닐)에틸-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드;
e. N-[2-((1-메틸)-4-피페라지닐)에틸)-6-트리플루오로메틸-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드;
f. 6,7-디클로로-N-[2-((1-메틸)-4-피페라지닐)에틸]-6-메틸-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드;
g. N-{2-[1-(3-메틸벤질)]-4-피페라지닐에틸}-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드;
h. N-{2-[1-(3,4-디클로로벤질)]-4-피페라지닐에틸}-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드;
i. N-{2-[1-(2-하이드록시벤질)]-4-피페라지닐에틸)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드;
j. N-{2-[1-(4-트리플루오로메틸벤질]-4-피페리지닐에틸}-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드;
k. N-{4-(1-(2-메톡시페닐)-4-피페라지닐)-2-부테닐]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드;
l. N-[3-(1-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-4-피페라지닐)프로필]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드; 및
m. N-메틸-N-[2-(벤조[b]티오펜-3-일)-4-피페라지닐)에틸]-1,2-벤즈이소옥사졸-3-카복스아미드.
본 발명의 화합물의 유효량은 각종 방법[ 예: 캡슐 또는 정제로서 경구적으로, 멸균 용액 또는 현탁액 형태로 비경구적으로 및 몇몇의 경우에는 멸균 용액의 형태로 정맥내로 투여하는 방법]중의 특정한 한가지 방법으로 투여할 수 있다. 자체로서 효과적이지만 유리 염기 최종 생성물은 안정성, 결정화의 편리성 및 용해도 향상의 목적으로 이의 약제학적으로 허용되는 부가염의 형태로 제형화시켜 투여할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 바람직한 부가염은 무기산[예: 염산, 황산 및 질산]의 염, 1염기성 카복실산[예: 아세트산 및 프로피온산]의 염, 2염기성 카복실산 [예: 말레산, 푸마르산 및 옥살산]의 염 및 3염기성 카복실산[예: 카복시석신산 및 시트르산]의 염을 포함한다.
본 발명의 활성 화합물은, 예를 들면, 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 경구 투여할 수 있다. 이들은 젤라틴 캡슐 속에 봉입시키거나 정제로 타정시킬 수 있다. 경구 투여 치료를 위해, 상기한 화합물은 부형제에 혼입시켜 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭서제, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼제 및 츄잉 검의 형태로 사용할 수 있다. 이들 제제는 0.5% 이상의 활성 화합물을 포함해야 하지만, 특별한 형태에 좌우되어 변할 수 있으며 단위 중량의 4% 내지 약 75%인 것이 편리할 수 있다. 이러한 조성물 속의 당해 화합물의 양은 적합한 투여량이 수득되도록 하는 양이다. 본 발명에 따르는 바람직한 조성물 및 제제는 경구 투여 단위 형태가 1.0 내지 300mg의 활성 화합물을 포함하도록 제조한다.
정제, 환제, 캡슐제 및 트로키제는 하기 성분들을 포함할 수도 있다: 결합제[예: 미세 결정성 셀룰로오스, 트라가칸드검 또는 젤라틴]; 부형제[예: 전분 또는 락토오스]; 붕해제[예: 알긴산, 프리모겔(Primogel) 및 옥수수 전분]; 윤활제[예: 스테아르산 마그네슘 또는 스테레오테스(Stereotes)]; 활탁제[예: 콜로이드성 이산화규소]; 및 감미제[예: 슈크로오스 또는 삭카린] 또는 향미제[예: 페퍼민트, 메틸살리실레이트 또는 오렌지 향미제]를 가할 수 있다. 투여 단위가 캡슐인 경우, 상기 종류의 물질 외에도 액체 담체[예: 지방 오일]를 포함할 수 있다. 기타 투여 단위 형태는 투여 단위의 물리적 형태를 개선시키는 기타의 각종 물질[예: 피복물]을 포함할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제는 슈가, 쉘락(Shellac) 또는 기타 장용 캡슐을 사용하여 피복시킬 수 있다. 시럽은 활성 화합물 외에도 감미제로서의 슈크로스, 특정한 방부제, 염료, 착색제 및 향미제를 포함할 수 있다. 이들 각종 조성물을 제조하는데 사용된 물질은 약제학적으로 순수해야 하고 사용된 양에서 비독성이어야 한다.
비경구 투여 치료를 위해, 본 발명의 활성 화합물은 용액 또는 현탁액 속에 혼입시킬 수 있다. 이들 제제는 0.1% 이상의 상기 화합물을 포함해야 하지만, 이의 중량을 기준으로 하여 0.5 내지 약 50%에서 변할 수 있다. 이러한 조성물 속의 활성 화합물의 양은 적합한 용량이 수득되도록 하는 양이다. 본 발명에 따르는 바람직한 조성물 및 제제는 비경구 용량 단위가 0.5 내지 100mg의 활성 화합물을 포함하도록 제조한다.
또한, 용액 또는 현탁액은 하기 성분들을 포함할 수 있다: 멸균 희석제[예: 주사용 물, 염수 용액, 고정된 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매]; 항균제[예: 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤스]; 산화방지제[예: 아스코르브산 또는 중아황산나트륨]; 킬레이트화제[예: 에틸렌디아민에테트라아세트산]; 완충제[예: 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트] 및 강장성 조절제[예: 염화나트륨 또는 덱스트로스]. 비 경구 투여용 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 1회용 주사기 또는 다양한 용량의 용기 속에 봉입시킬 수 있다.
하기 실시예들은 설명만을 목적으로 한 것이며 본 발명을 제한하려는 의도는 아니다.
[실시예 1]
N-메틸-N-[4-(1-(4-플루오로벤조일)-4-피페리디닐)부틸]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드 하이드로클로라이드
N-메틸-N-(4-브로모부틸)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드(5.12g), 4-플루오로벤조일피페리딘(3.75g), 탄산칼륨(6.77g), 요오드화나트륨(0.350g) 및 디메틸포름아미드(75ml)의 혼합물을 질소하에 70℃에서 17시간 동안 가열한다. 반응 혼합물은 물(300ml) 및 5% 수산화나트륨 용액(20ml)을 사용하여 희석시킨 다음 에테르를 사용하여 추출한다. 합한 추출물은 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액은 감압하에 증발시킨다. 잔사는 용출제로서 디클로로메탄 속의 5 내지 10% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킴으로써 정제한다. 적합한 분획을 회수하여 증발시킨다. 염산염은 잔사를 에탄올성 염화수소를 사용하여 처리함으로써 제조한다. 디클로로메탄/에틸 아세테이트로부터 재결정화시킴으로써 융점이 148 내지 150℃(분해)인 생성물 3.15g(45.9%)을 수득한다.
C25H29ClFN3O2S에 대한 원소분석:
계산치: 61.28%C, 5.96%H, 8.57%N
실측치: 61.22%C, 5.98%H, 8.54%N
[실시예 2]
N-[2-(1-(6-클로로-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일)-4-피페리디닐)에틸]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드
무수 N-메틸피롤리돈(125ml) 속의 N-(2-클로로에틸)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드(2.9g)과 1-(6-클로로-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일)피페리딘(3.48g)의 혼합물을 질소하에 교반하면서 180℃로 가열한다. 5시간 후에, 반응 혼합물은 실온으로 냉각시키고, 물을 사용하여 희석시키고, 포화된 탄산나트륨 수용액을 사용하여 염기화시킨 다음, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한다. 유기상은 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고 여액은 진공하에 농축시킨다. 잔사는 용출제로서 에테르를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피시킨다. 적합한 분획을 회수하여 증발시킨다. 잔사는 디클로로 메탄/에테르를 사용하여 분쇄시켜 융점이 132 내지 134℃인 생성물 2.38g(44.6%)을 수득한다.
C22H21ClN4O2S에 대한 원소분석:
계산치: 59.93%C, 4.80%H, 12.71%N
실측치: 59.98%C, 4.91%H, 12.65%N
[실시예 3]
N-[3-(1-(6-클로로-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일)-4-피페리디닐)프로필]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드 하이드로클로라이드
무수 N-메틸피롤리디논(100ml) 속의 N-(3-클로로프로필)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드(5.0g), 1-(6-클로로-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일)피페리딘 하이드로 클로라이드(5.40g), 탄산칼륨(5.40g) 및 요오드화나트륨(100mg)의 혼합물을 질소하에 교반하면서 180℃로 가열한다. 36시간 후에, 반응 혼합물은 실온으로 냉각시킨 다음 에틸 아세테이트/물 사이에 분배한다. 유기상은 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액은 진공 속에서 농축시킨다. 잔사는 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피시킨다. 적절한 분획을 수거하고 농축한다. 여액은 에테르 속에서 염화수소를 사용하여 처리시킨다. 염은 메탄올/디클로로메탄/에테르로부터 재결정화시켜 융점이 221 내지 223℃인 생성물 2.87g(29.4%)을 수득한다.
C23H24Cl2N4O2S에 대한 원소분석:
계산치: 56.21%C, 4.92%H, 11.40%N
실측치: 55.85%C, 4.95%H, 11.19%N
[실시예 4]
N-메틸-N-[4-(1-(6-플루오로-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일)-4-피페리디닐)부틸]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드 하이드로클로라이드
N-메틸-N-(4-브로모부틸)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드(4.84g0, 1-(6-플루오로-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일)피페리딘(3.15g), 탄산칼륨(4.50g), 요오드화나트륨(0.560g) 및 아세토니트릴(200ml)의 혼합물을 질소하에 21시간 동안 75℃로 가열한다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크는 디클로로메탄을 사용하여 세척한 다음, 여액은 감압하에 농축시킨다. 잔사는 디클로로메탄 속에 용해시키고, 5% 수산화나트륨 용액 및 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액은 감압하에 증발시킨다. 잔사는 용출제로서 디클로로메탄 속의 5 내지 10% 메탄올을 사용하여 실라카겔상에서 크로마토그래피시킴으로써 정제한다. 적합한 분획을 회수하여 농축시킨다. 잔사는 에탄올성 염화수소를 사용하여 처리한다. 디클로로메탄/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 융점이 204 내지 205℃(분해)인 생성물 2.60g(39.7%)을 수득한다.
C25H28ClFN4O2S에 대한 원소분석:
계산치: 59.69%C, 5.61%H, 11.14%N
실측치: 59.37%C, 5.57%H, 11.06%N
[실시예 5]
N-[2-(1-(4-(2-옥소-1-벤즈이미다졸리닐)피페리디닐)에틸]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드
1-메틸-2-피롤리디논(150ml)속의 1,2-벤즈이소티아졸-3-[N-(2-클로로에틸)카복스아미드(5.0g)와 4-(2-옥소-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘(5.87g)의 혼합물을 질소하에 교반하면서 180℃로 가열한다. 18시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 물에 붓는다. 수성상은 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물은 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액은 진공속에서 농축시킨다. 잔사는 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 융점이 174 내지 177℃인 생성물 4.03g(46.0%)을 수득한다.
C17H14H14N4O2S에 대한 원소분석:
계산치: 62.69%C, 5.50%H, 16.61%N
실측치: 62.54%C, 5.43%H, 16.39%N
[실시예 6]
N-[2-(1-메틸)-4-피페라지닐)에틸]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드 디하이드로 클로라이드
무수 N-메틸피롤리디논(150ml) 속의 N-(2-클로로에틸)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드(3.9g)와 1-메틸피페라진(3.6ml)의 혼합물을 질소하에 교반하면서 180℃로 가열한다. 18시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시킨 다음, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출시킨다. 유기상은 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 여액은 회수하여 진공속에서 농축시킨다. 잔사는 용출제로서 1:1 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피시킨다. 적합한 분획은 회수하여 농축시킨다. 잔사는 에테르 속에서 용해시키고, 에테르성 염화수소를 가한다. 메탄올/디클로로메탄/에틸 아세테이트로부터의 침전물을 재결정화시켜 융점이 227 내지 230℃인 염 2.33g(37.9%)을 수득한다.
C15H22Cl2N4OS에 대한 원소분석:
계산치: 47.75%C, 5.88%H, 14.85%N
실측치: 47.86%C, 5.95%H, 14.80%N
[실시예 7]
N-(2-(1-벤질)-4-피페라지닐)에틸-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드 디하이드로 클로라이드 반수화물
무수 N-메틸피롤리디논(100ml) 속의 N-(2-클로로에틸)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드(3.0g)와 1-벤질피페라진(2.6ml)의 혼합물을 질소하에 교반하면서 180℃로 가열한다. 5시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 포화된 탄산나트륨 수용액을 사용하여 염기화시킨 다음, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한다. 유기상은 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액은 진공속에서 농축시킨다. 잔사는 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피시킨다. 적합한 분획을 회수하여 증발시킨다. 잔사는 에테르 속에 용해시키고 에테르 속의 염화수소를 가한다. 침전물은 메탄올/디클로로메탄/에테르로부터 재결정화하여 융점이 207 내지 210℃인 생성물 2.36g(40.9%)을 수득한다.
C21H27Cl2N4O1.5S에 대한 원소분석:
계산치: 54.53%C, 5.88%H, 12.11%N
실측치: 54.86%C, 5.69%H, 12.36%N
[실시예 8]
N-[2-(1-(2-메톡시페닐)-4-피페라지닐)에틸]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드 디하이드로클로라이드
무수 1-메틸-2-피롤리디논(100ml)속의 1,2-벤즈이소티아졸-3-[N-(2-클로로에틸)카복스아미드(2.24g)와 1-(2-메톡시페닐)피페라진(1.8g)의 혼합물을 질소하에 교반하면서 120℃로 가열한다. 24시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화된 탄산나트륨 수용액에 부은 다음, 에테르를 사용하여 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액은 진공속에서 농축시킨다. 잔사는 용출제로서 에테르를 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피시킨다. 적합한 분획을 합하여 농축시킨다. 잔사는 에테르 속에 용해시키고 에테르 속의 염화수소를 가한다. 침전물은 에테르/디클로로메탄으로부터 재결정화시켜 융점이 205 내지 208℃인 생성물 1.34g(30.6%)을 수득한다.
C21H24N4O2S·2HCl에 대한 원소분석:
계산치: 53.73%C, 5.58%H, 11.93%N
실측치: 53.52%C, 5.35%H, 11.73%N
[실시예 9]
N-[2-(1-(3-클로로페닐)-4-피페라지닐)에틸]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드
무수 1-메틸-2-피롤리디논(125ml)속의 1,2-벤즈이소티아졸-3-[N-(2-클로로에틸)]카복스아미드(4.23g)와 1-(3-클로로페닐)피페라진(4.15g)의 혼합물을 질소하에 교반하면서 180℃로 가열한다. 18시간 후에, 반응 혼합물은 실온에서 냉각시키고 포화된 탄산나트륨 수용액 속에 붓는다. 수성 상은 에테르를 사용하여 추출시키고, 합한 유기 추출물은 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액은 진공속에서 농축시킨다. 잔사는 용출제로서 에테르를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피시킨다. 적합한 분획을 회수하여 농축시킨다. 잔사는 고체화시킨다. 에테르/디클로로메탄으로부터 재결정화하여 융점이 115 내지 117℃인 생성물 2.62g(37.2%)을 수득한다.
C20H21ClN4OS에 대한 원소분석:
계산치: 59.92%C, 5.28%H, 13.97%N
실측치: 59.84%C, 5.15%H, 13.93%N
[실시예 10]
N-[3-(1-(2-메톡시페닐)-4-피페라지닐)프로필]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드 디하이드로클로라이드
무수 N-메틸피롤리디논(150ml)속의 N-(3-클로로프로필)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드(4.2g), 1-(2-메톡시페닐)피레라진(3.3g), 탄산칼륨(4.55g) 및 요오드화나트륨(100mg)의 혼합물을 질소하에 교반하면서 180℃로 가열한다. 24시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에테르/물 사이에 분배한다. 유기상은 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액은 진공속에서 농축시킨다. 잔사는 용출제로서 에테르를 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피시킨다. 적합한 분획을 회수하여 증발시킨다. 잔사는 에테르 속에 용해시키고 에테르 속의 염화수소를 가한다. 메탄올/디클로로메탄/에테르로부터 침전물을 재결정화시켜 융점이 191 내지 194℃인 생성물 2.12g(26.6%)을 수득한다.
C22H28Cl2N4O2S에 대한 원소분석:
계산치: 54.66%C, 5.84%H, 11.59%N
실측치: 54.60%C, 5.75%H, 11.51%N
[실시예 11]
N-메틸-N-[3-(1-(2-메톡시페닐)-4-피페라지닐)프로필]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드 디하이드로클로라이드
무수 아세토니트릴(125ml)속의 N-메틸-N-(3-브로모프로필)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드(3.4g), 1-(2-메톡시페닐)피페라진(2.09g), 탄산칼륨(3.0g) 및 요오드화나트륨(100mg)의 혼합물을 질소하에 교반하면서 80℃로 가열한다. 24시간 후에, 반응 혼합물은 실온으로 냉각시키고 진공속에서 증발시킨다. 잔사는 에틸 아세테이트/물 사이에 분배한다. 유기 상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액은 진공속에서 농축시킨다. 잔사는 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피시킨다. 적합한 분획을 회수하여 농축시킨다. 잔사는 에테르 속에 용해시키고 에테르 속의 염화수소를 가한다. 침전물은 디클로로 메탄/에틸 아세테이트/에테르로부터 재결정화하여 융점이 166 내지 169℃인 생성물 1.62g(30.0%)을 수득한다.
C23H28N4O2S·HCl에 대한 원소분석:
계산치: 55.53%C, 6.08%H, 11.26%N
실측치: 55.21%C, 5.90%H, 11.16%N
[실시예 12]
N-[4-(1-(2-메톡시페닐)-4-피페라지닐)부틸]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복시아미드 디하이드로클로라이드
씨브 건조된(sieve-dried) 톨루엔(100ml)속의 1,2-벤즈이소티아졸-3-카복실산 클로라이드(2.44g), 1-(2-메톡시페닐)-4-(4-아미노부틸)피페라진(3.26g) 및 트리에틸아민(6ml)의 혼합물을 밤새 교반하면서 80℃로 가열한다. 24시간 후에, 반응 혼합물은 실온으로 냉각시키고 물에 붓는다. 유기 상을 분리시키고 수성 상으로서 에테르를 사용하여 추출시킨다. 에테르를 추출시키고 톨루엔 상을 합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액은 진공속에서 농축시킨다. 잔사는 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피시킨다. 적합한 분획을 회수하여 농축시킨다. 잔사는 에테르속에 용해시키고 에테르성 염화수소를 가한다. 침전물은 에탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화시키고 건조(0.1mmHg, 톨루엔 온도에서 환류)시켜 융점이 175 내지 178℃인 생성물 2.13g(34.6%)을 수득한다.
C23H28N4O2S·HCl에 대한 원소분석:
계산치: 55.53%C, 6.08%H, 11.26%N
실측치: 55.49%C, 5.80%H, 11.19%N
[실시예 13]
N-메틸-N-[4-(1-(2-메톡시페닐)-4-피페라지닐)부틸]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드 디하이드로클로라이드 헤미하이드레이트
무수 아세토니트릴(100ml)속의 N-메틸-N-(4-브로모부틸)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드(3.42g), 1-(2-메톡시페닐)피페라진(2.01g), 탄산칼륨(2.9g) 및 요오드화나트륨(20mg)의 혼합물을 질소하에 교반하면서 80℃로 가열한다. 18시간 후에, 반응 혼합물은 실온으로 냉각시키고 진공속에서 증발시킨다. 잔사는 에틸아세테이트/물 사이에 분배시키고, 유기상은 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액은 진공속에서 농축시킨다. 잔사는 에테르속에 용해시킨다. 에테르속의 염화수소를 가한다. 침전물은 디클로로메탄/에테르로부터 재결정화시켜 융점이 169 내지 171℃인 생성물 1.87g(34.3%)을 수득한다.
C24H30N4O2S·2HC1·0.5H2O에 대한 원소분석:
계산치: 55.37%C, 6.38%H, 10.76%N
실측치: 55.64%C, 6.42%H, 10.75%N
[실시예 14]
N-[2-(1-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-4-피페라지닐에틸]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드
1-메틸-2-피롤리돈(25ml)속의 1,2-벤즈이소티아졸-3-[N-(2-클로로에틸)]카복스아미드(1.2g)과 1,2-벤즈이소티아졸-3-피페라진(1.3g)의 혼합물을 질소하에 교반하면서 190°로 가열한다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화된 탄산나트륨 수용액 속에 붓는다. 수성상은 에테르를 사용하여 추출시키고, 유기 추출물을 합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 용출제로서 에테르를 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피시킨다. 적합한 분획을 회수하여 농축시킨다. 잔류 고체는 에테르로부터 재결정화하여 융점이 160 내지 163℃인 생성물 1.33g(62.8%)을 수득한다.
C21H21N5OS2에 대한 원소분석:
계산치: 59.55%C, 5.00%H, 16.53%N
실측치: 59.20%C, 4.99%H, 16.31%N
[실시예 15]
N-[4-(1-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-4-피페라지닐)부틸]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드 하이드로클로라이드
씨브-건조된 톨루엔(100ml)속의 1,2-벤즈이소티아졸-3-카복실산 클로라이드(2.6g), 1-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-4-(4-아미노부틸)피페라진(3.45g) 및 트리에틸아민(5ml)의 혼합물을 밤새 교반시키면서 80℃로 가열한다. 24시간 후에, 반응혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 물을 가한다. 유기상을 분리시키고 수성상은 에틸 아세테이트를 사용하여 추출시킨다. 에틸 아세테이트를 추출시키고 톨루엔상을 합한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 유기상은 여과시키고 여액을 진공속에서 농축시킨다. 잔사는 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피시킨다. 적합한 분획을 회수하여 진공속에서 농축시킨다. 잔사는 에테르속에 용해시키고 에테르속의 염화수소를 가한다. 침전물은 디클로로메탄/에테르로부터 재결정화시키고 건조시켜 융점이 203 내지 205℃인 생성물 1.60g(27.1%)을 수득한다.
C23H23N5OS2·HCl·0.5H2O에 대한 원소분석:
계산치: 55.57%C, 5.47%H, 14.09%N
실측치: 55.32%C, 5.20%H, 13.86%N
[실시예 16]
N-메틸-N-[4-(1-(6-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-4-피페라지닐)부틸]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드 하이드로클로라이드
아세토니트릴(200ml)속의 N-메틸-N-(4-브로모부틸)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드(4.0g), 6-플루오로-3-피페라지닐벤조[b]티오펜(4.0g), 탄산칼륨(5.0g) 및 요오드화나트륨(350mg)의 혼합물을 질소하의 환류하에서 가열시킨다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 여과시키고,여과 케이크를 디클로로메탄으로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 5% 수산화나트륨 용액 및 물을 사용하여 세척시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액을 농축시킨다. 잔사는 디클로로메탄속의 7.5% 메탄올을 사용하여 용출시킨, 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킨다. 적합한 분획을 회수하여 농축시킨다. 에테르성 염화수소를 잔사에 가한다. 디클로로메탄/에틸 아세테이트로로부터의 침전물을 재결정화시켜 융점이 183 내지 185℃인 생성물 2.80g(44.2%)을 수득한다.
C25H28ClFN2OS2에 대한 원소분석:
계산치: 57.85%C, 5.44%H, 10.79%N
실측치: 57.66%C, 5.21%H, 10.61%N
[실시예 17]
N-메틸-N-[4-(1-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-4-피페라지닐)부틸]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드 하이드로클로라이드
무수 아세토니트릴(100ml)속의 N-메틸-N-(4-브로모부틸)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드(4.0g), 1-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라진 하이드로클로라이드(3.13g), 탄산칼륨(5.10g) 및 요오드화나트륨(20mg)의 혼합물을 질소하에 교반하면서 80℃로 가열한다. 18시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 진공속에서 농축시킨다. 잔사는 에틸 아세테이트/물 사이에 분배하고, 유기상은 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액은 진공속에서 농축시킨다. 잔사는 용출제로서 10% 메탄올/90% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피시킨다. 적합한 분획을 회수하여 증발시킨다. 잔사는 에테르 속에 용해시킨다. 에테르성 염화수소를 가한다. 디클로로메탄/에테르로부터 재결정화시켜 융점이 210 내지 211℃인 생성물 3.36g(55.7%)을 수득한다.
C24H28ClN5OS2에 대한 원소분석:
계산치: 57.41%C, 5.62%H, 13.95%N
실측치: 57.22%C, 5.49%H, 13.83%N
[실시예 18]
N-[4-(1-(2-메톡시페닐)-4-피페라지닐)-2-부티닐]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드 디하이드로클로라이드
디클로로메탄(100ml)속의 1,2-벤즈이소티아졸-3-카복실산 클로라이드(2.0g)와 1-(2-메톡시페닐)-4-(4-아미노-2-부티닐)피페라진(2.63g)의 혼합물을 트리에틸아민(2.83ml)을 적가하면서 교반한다. 밤새 계속 교반하다. 24시간 후, 반응 혼합물은 물로 희석시키고 디클로로메탄을 사용하여 추출시킨다. 유기상은 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액을 진공속에서 농축시킨다. 잔사는 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피시킨다. 적합한 분획을 회수하여 농축시킨다. 잔사는 에테르/디클로로메탄속에 용해시킨다. 에테르성 염화수소를 가한다. 침전물은 메탄올/디클로로메탄/에테르로부터 재결정화시켜 융점이 162 내지 164℃인 생성물 2.27g(45.7%)을 수득한다.
C23H26Cl2N4O2S에 대한 원소분석:
계산치: 55.98%C, 5.31%H, 11.35%N
실측치: 55.84%C, 5.06%H, 11.25%N
[실시예 19]
Z-N-[4-(1-(2-메톡시페닐)-4-피페라진)-2-부텐일]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드 디하이드로클로라이드
디클로로메탄(100ml)속의 1,2-벤즈이소티아졸-3-카복실산 클로라이드(1.77g)와 Z-1-(2-메톡시페닐)-4-(4-아미노-2-부텐일) 피페라진(2.34g)의 혼합물을 트리에틸아민(2.51ml)을 적가하면서 교반한다. 밤새 계속 교반한다. 24시간 후에, 반응 혼합물은 물 및 포화된 탄산나트륨 수용액으로 희석시키고 디클로로메탄을 사용하여 추출시킨다. 유기상은 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액은 진공속에서 농축시킨다. 잔사는 디클로로메탄/에테르속에 용해시키고 에테르속의 염화수소를 가한다. 침전물은 메탄올/디클로로메탄/에테르로부터 재결정화시켜 융점이 184 내지 187℃인 생성물 2.31g(51.7%)을 수득한다.
C23H28Cl2N4O2S에 대한 원소분석:
계산치: 55.76%C, 5.70%H, 11.31%N
실측치: 55.52%C, 5.64%H, 11.21%N
[실시예 20]
N-[4-(1-(2-피리미딜)-4-피페라지닐)-2-부티닐]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드
디클로로메탄(100ml)속의 1,2-벤즈이소티아졸-3-카복실산(2.55g)과 1-(2-피리미딜)-4-(4-아미노-2-부티닐)피페라진(3.0g)의 혼합물을 트리에틸아민(3.62ml)을 적가하면서 교반한다. 밤새 계속 교반한다. 24시간 후에, 반응 혼합물은 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액을 진공속에서 농축시킨다. 잔사는 디클로로메탄/에테르/헥산으로부터 재결정화시켜 융점이 102 내지 104℃인 생성물 3.67g(72.3%)을 수득한다.
C20H20N6OS에 대한 원소분석:
계산치: 61.21%C, 5.14%H, 21.41%N
실측치: 61.10%C, 4.92%H, 21.25%N
[실시예 21]
N-메틸-N-[4-(1-(6-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-4-피페라지닐)부틸]-1,2-벤즈이소옥사졸-3-카복스아미드 하이드로클로라이드
아세토니트릴(200ml)속의 N-메틸-N-(4-브로모부틸)-1,2-벤즈이소옥사졸-3-카복스아미드(4.22g), 1-(6-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)피페라진(3.89g), 탄산칼륨(5.00g) 및 요오드화나트륨(0.80g)의 혼합물을 질소하에 17시간 동안 75℃로 가열한다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과 케이크는 디클로로 메탄을 사용하여 세척시킨 다음, 여액을 증발시킨다. 잔사는 디클로로메탄속에 용해시키고, 5% 수산화나트륨 용액과 물을 사용하여 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액은 감압하에 증발시킨다. 잔사는 용출제로서 에틸 아세테이트속의 7.5% 메탄올로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킴으로써 정제한다. 적합한 분획을 회수하여 증발시킨다. 에탄올성 염화수소를 가한다. 에탄올/에틸 아세테이트로부터의 침전물을 재결정화시켜 융점이 145 내지 147℃인 생성물 2.11g(30.8%)을 수득한다.
C25H28ClFN4O2S에 대한 원소분석:
계산치: 59.69% C, 5.61% H, 11.14% N
실측치: 59.72% C, 5.72% H, 11.15% N
[실시예 22]
N-[2-(1-(2-메톡시페닐)-4-피페라지닐)에틸]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드
N-(2-클로로메틸)-1,2-벤즈옥사졸-3-카복스아미드(4.00g), N-(2-메톡시페닐)피페라진(4.15g) 및 N-메틸 피롤리디논(100ml)의 혼합물을 4.5시간 동안 170℃로 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 5% 수산화나트륨 용액(400ml)을 사용하여 희석시킨 다음, 수성 혼합물은 에틸 아세테이트를 사용하여 추출시킨다. 합한 추출물은 물 및 염수를 사용하여 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한다. 여액은 진공속에서 농축시킨다. 잔사는 디클로로메탄속의 5% 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시킨다. 적합한 분획을 회수하여 농축시킨다. 에테르/헥산응로부터 잔사를 재결정화시켜 융점이 107 내지 110℃인 생성물 2.22g(32.8%)을 수득한다.
C21H24N4O3에 대한 원소분석:
계산치: 66.30% C, 6.36% H, 14.73% N
실측치: 66.38% C, 6.22% H, 14.72% N
[실시예 23]
N-[2-(1-(6-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-4-피페라지닐)에틸]-1,2-벤즈이소옥사졸-3-카복스아미드 하이드로클로라이드
N-(2-클로로에틸)-1,2-벤즈이소옥사졸-3-카복스아미드(4.40g), 6-플루오로-3-(1-피페라지닐)벤조[b]티오펜(5.90g) 및 N-메틸피롤리돈(100ml)의 혼합물을 3.0시간 동안 160℃로 가열한다. 반응 혼합물은 냉각시키고, 물(350ml)로 세척하고, 25% 수산화나트륨을 사용하여 pH 8로 염기화시킨 다음, 에테르를 사용하여 추출시킨다. 합한 추출물은 물 및 염수를 사용하여 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 여과한다. 여액은 진공속에서 농축시킨다. 잔사는 용출제로서 헥산속의 75% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시킨다. 적합한 분획을 회수하여 농축시킨다. 에탄올성 염화수소를 잔사에 가한다. 메탄올/에탄올로부터의 침전물을 재결정화시켜 융점이 225 내지 228℃(분해)인 생성물 2.13g(23.6%)을 수득한다.
C22H22ClFN4O2S에 대한 원소분석:
계산치: 57.32% C, 4.81% H, 12.15% N
실측치: 57.24% C, 4.45% H, 12.07% N
[실시예 24]
N-[2-(1-(4-플루오로벤조일)-4-피페리디닐)에틸]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드 하이드로클로라이드 헤미하이드레이트
무수 1-메틸-2-피롤리디논(125ml)속의 N-(2-클로로에틸)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드(3.5g)와 1-(4-플루오로벤조일)피페리딘(3.63g)의 혼합물을 질소하에 교반하면서 180℃로 가열한다. 3시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화된 탄산나트륨 수용액에 붓는다. 수성상은 에틸 아세테이트를 사용하여 추출시키고, 합한 유기 추출물은 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과시킨 다음, 여액은 진공하에 농축시킨다. 잔사는 에테르를 사용하여 분쇄하고, 여액은 농축시킨다. 잔사는 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피시킨다. 적합한 분획을 합하여 농축시킨다. 잔사는 에테르속에 용해시키고 에테르속의 염화수소를 가한다. 침전물은 메탄올/디클로로메탄/에테르로부터 재결정화시켜 융점이 188 내지 190℃인 생성물 1.21g(18.1%)을 수득한다.
C22H24ClFN3O2.5S에 대한 원소분석:
계산치: 57.82%C, 5.29%H, 9.19%N
실측치: 57.73%C, 5.06%H, 9.09%N
[실시예 25]
N-메틸-N-(4-브로모부틸)-1,2-벤즈이소옥사졸-3-카복스아미드
N-메틸-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드(4.38g) 및 디메틸포름아미드(10ml)의 용액을 수소의 약한 방출을 유지하도록 하는 속도로 교반하면서 빙욕속에서 냉각시킨 수소화나트륨(1.09g, 오일중의 60% 분산액)과 디메틸포름아미드(10ml)의 현탁액에 가한다. 첨가를 완결한 후에, 반응 혼합물은 10분 동안 빙욕 온도로 교반한다. 빙욕을 제거시키고 혼합물은 교반하면서 1,4-디브로모부탄(7.8ml) 및 디메틸포름아미드(10ml)의 용액에 적가한다. 혼합물은 주위온도에서 밤새 교반하고 물(250ml)을 가한다. 혼합물은 에테르를 사용하여 추출시키고, 합한 추출물은 물 및 포화된 염화나트륨 용액을 사용하여 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 여과한다. 여액은 농축시키고, 잔사는 실라카겔(500g)상에서 크로마토그래피시킨다. 컬럼은 5% 에틸 아세테이트: 디클로로메탄으로 용출시킨다. 적합한 분획을 회수하고 증발시켜 오일로서 생성물 4.28g(55%)을 수득한다.
[실시예 26]
6-플루오로-3-(1-피페라지닐)벤조[b]티오펜 말레에이트
메틸-6-플루오로-3-아미노벤조[b]-티오펜-2-카복실레이트(20.1g), 1-메틸피페라진(13.1g) 및 1-메틸-2-피롤리디논(100ml)의 혼합물을 질소하에 2시간 동안 176℃로 가열한다. 용액은 물(400ml)로 세척하고 에테르를 사용하여 추출시킨다. 합한 추출물은 물 및 염수를 사용하여 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액은 감압하에 농축시켜 3-아미노-6-플루오로벤조[b]티오펜 9.32g을 수득한다.
3-아미노-6-플루오로벤조[b]티오펜(9.32g), 피페라진(15.0g) 및 1-메틸-2-피로리디논(100ml)의 혼합물을 질소하에 14시간 동안 186°내지 192℃로 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 물(500ml)로 희석한 다음 에테르로 추출한다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 탄산 칼륨으로 건조시키고, 여과시킨 다음에, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사는 실리카겔(디클로로메탄속의 30% 메탄올을 사용하여 용출시킴)상에서 크로마토그래피시켜 오일로서 유리 염기 3.03g을 수득한다.
2-프로판올(20ml)속의 말레산(1.49g)의 용액을 유리 염기(3.03g) 및 2-프로판올(20ml)의 용액에 가한다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사는 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 융점이 173 내지 175℃인 생성물 2.72(8.8%)을 수득한다.
C16H17FN2O4S에 대한 원소분석:
계산치: 54.54% C, 4.86% H, 7.95%N
실측치: 54.53% C, 4.69% H, 8.01%N
[실시예 27]
N-(1-메틸에틸)-N-(2-하이드록시에틸)-1,2-벤즈이소옥사졸-3-카복스아미드
에틸-1,2-벤즈이소옥사졸-3-카복실레이트(10.0g), 2-(1-메틸에틸아미노)에탄올(16.1g) 및 톨루엔(80ml)의 혼합물을 봄(boms)속에서 4시간 동안 140℃로 가열한다. 용액을 에테르(50ml)를 사용하여 희석시키고, 5% 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수를 사용하여 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압하에 농축시킨다. 잔사는 헥산속의 60% 에틸 아세테이트를 사용하여 용출시킨, 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 생성물 10.6g(81.4%)을 수득한다. 디클로로메탄/헥산으로부터 재결정화시켜 융점이 92 내지 94℃인 분석용 샘플을 수득한다.
C13H16N2O3에 대한 원소분석:
계산치: 62.89% C, 6.50% H, 11.28% N
실측치: 63.00% C, 6.51% H, 11.24% N
[실시예 28]
N-메틸-N-[2-(1-(6-플루오로-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일)-4-피페리디닐)에틸]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드 하이드로클로라이드 헤미하이드레이트
메탄설포닐 클로라이드(1.34ml)를, 질소하에서 0°로 교반시킨 씨브-건조된 툴루엔(100ml)속의 N-메틸-N-(2-하이드록시에틸)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드(4.00g)와 트리에틸아민(2.48ml)의 혼합물에 적가한다. 혼합물을 교반시키고 주변온도로 가온시킨다. 45분 후에, 4-(6-플루오로-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일)피페리딘(3.72g)을 가한 다음, 혼합물은 교반시키면서 환류하에 18시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 2% 수산화나트륨 용액에 가한다. 유기층을 분리시키고, 수성층은 에틸 아세테이트를 사용하여 추출시킨다. 합한 추출물은 수세하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 다음 여액은 진공속에서 농축시킨다. 잔사는 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피시킨다. 적합한 분획을 회수하여 증발시킨다. 잔사는 디클로로메탄속에 용해시키고 에탄올속의 염화수소를 가한 다음, 에테르를 가한다. 염은 디클로로메탄/에테르로부터 재결정화시켜 융점이 211° 내지 214℃(분해)인 생성물 1.45g(14.0%)을 수득한다.
C23H23N4O2S·HCl·0.5H2O에 대한 원소분석:
계산치: 57.07% C, 5.21% H, 11.58% N
실측치: 55.04% C, 5.08% H, 11.52% N
[실시예 29]
N-메틸 N-[2-(1-4-플루오로벤조일)-4-피페리디닐)에틸]-1.2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드 하이드로클로라이드 헤미하이드레이트
메탄설포닐 클로라이드(1.15ml)를, 질소하의 0℃에서 씨브 건조된 톨루엔 (100ml)속의 N-메틸-N-(2-하이드록시에틸)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드(3.43g)와 트리에틸아민(2.13ml)의 혼합물에 적가하고, 혼합물을 교반시키면서 실온까지 가온시킨다. 45분 후에, 1-(4-플루오로벤조일)피페리딘(3.01g)을 가하고, 혼합물은 교반시키면서 환류하에 18시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 5% 중탄산나트륨 수용액에 가한다. 유기층을 분리시키고, 수성층은 에틸 아세테이트를 사용하여 추출시킨다. 합한 유기 분획은 수세하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 여과시킨다. 여액은 진공 속에서 농축시키고, 잔사는 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피시킨다. 적절한 분획을 회수하여 농축시킨다. 잔사는 에탄올속의 디클로로메탄 및 염화수소에 용해시킨 다음 에테르를 가한다. 염은 디클로로메탄/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 융점이 214° 내지 217℃(분해)인 생성물 1.54g(22.6%)을 수득한다.
C23H24FN3O2S·HCl·0.5H2O에 대한 원소분석:
계산치: 58.65% C, 5.56% H, 8.92% N
실측치: 58.28% C, 5.68% H, 8.78% N
[실시예 30]
N-메틸-N-[2-(1-(4-플루오로벤조일)-4-피페리디닐)에틸]-1,2-벤즈이소옥사졸-3-카복스아미드 하이드로클로라이드
메탄설포닐 클로라이드(2.60g)을 0℃에서 N-메틸-N-(2-하이드록시에틸)-1,2-벤즈이소옥사졸-3-카복스아미드(4.98g), 트리에틸아민(2.36g) 및 톨루엔(55ml)의 용액에 가한다. 혼합물을 0℃에서 25분 동안 교반한다. 당해 혼합물에 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 하이드로클로라이드(6.48g) 및 트리에틸아민(6.46g)을 가한 다음, 반응 혼합물을 13시간 동안 환류하에 가열한다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사는 디클로로메탄(225ml)속에 용해시키고, 10% 수산화나트륨 용액 및 물을 사용하여 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 여과시킨다. 여액은 감압하에 농축시킨다. 잔사는 에틸 아세테이트속에서 0 내지 10% 에탄올을 사용하여 용출시킨 실리카겔상에서 크로마토그래피시킨다. 적합한 분획을 회수하여 농축시켜 유리 염기로서 생성물 3.74g을 수득한다. 유리 염기는 에탄올성 염화수소를 사용하여 하이드로클로라이드로 전환시킨다. 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 융점이 218 내지 221℃(분해)인 생성물 2.24g(22.2%)을 수득한다.
C23H25ClFN3O3에 대한 원소분석:
계산치: 61.95% C, 5.65% H, 9.42% N
실측치: 61.82% C, 5.57% H, 9.37% N
[실시예 31]
N-(1-메틸에틸)-N-[2-(1-(6-플루오로-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일)-4-피페리디닐)에틸]-1,2-벤즈이소옥사졸-3-카복스아미드
질소 대기하에서, 메탄설포닐 클로라이드(3.70g)을 0℃에서 N-(1-메틸에틸)-N-)(2-하이드록시에틸)-1,2-벤즈이소옥사졸-3-카복스아미드(8.00g), 트리에틸아민(3.27g) 및 테트라하이드로푸란(150ml)의 용액에 급속히 가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한다. 당해 혼합물에 4-(6-플루오로-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일) 피페리딘(7.80g), 트리에틸아민(6.53g) 및 테트라하이드로푸란(60ml)의 현탁액을 급속히 가한 다음, 혼합물은 환류하에 12시간 동안 가열한다. 물을 가하고 용액은 감압하에 농축시킨다. 잔사는 디클로로메탄(150ml)속에 용해시키고, 10% 수산화나트륨 용액 및 물을 사용하여 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 여과한다. 여액은 감압하에 농축시킨다. 잔사는 헥산속의 80% 에틸 아세테이트를 사용하여 용출시킨 실리카겔상에서 크로마토그래피시킨다. 적합한 분획을 회수하고 증발시킨 다음, 잔사는 에테르로부터 재결정화시켜 융점이 118 내지 120℃인 생성물 2.33g(16.0%)을 수득한다.
C25H27FN4O3에 대한 원소분석:
계산치: 66.65% C, 6.04% H, 12.44% N
실측치: 66.63% C, 6.04% H, 12.41% N
[실시예 32]
N-메틸-N-[2-(1-(6-플루오로-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일)-4-피페리디닐)에틸]-1,2-벤즈이소옥사졸-3-카복스아미드
메탄설포닐 클로라이드(3.70g)를 질소 대기하에 0℃에서 N-메틸-N-(2-하이드록시에틸)-1,2-벤즈이소옥사졸-3-카복스아미드(7.10g), 트리에틸아민(3.27g) 및 테트라하이드로푸란(100ml)의 용액에 급속히 가하고, 혼합물을 0℃에서 60분 동안 교반시킨다. 당해 혼합물에 4-(6-플루오로-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일)피페리딘(8.10g), 트리에틸아민(7.26g) 및 테트라하이드로푸란(80ml)의 현탁액을 급속히 가하고, 혼합물은 환류하에 16시간 동안 가열한다. 물을 가한 다음, 용액은 감압하에 농축시킨다. 잔사는 10% 수산화나트륨 용액을 사용하여 희석시키고 50% 에테르-톨루엔을 사용하여 추출시킨다. 합한 추출물은 물 및 염수를 사용하여 세척하고, 무수 탄산칼륨으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액은 감압하에 농축시킨다. 잔사는 에틸 아세테이트를 사용하여 용출시킨 실리카겔상에서 크로마토그래피시킨다. 적합한 분획을 회수하여 증발시킨다. 잔사는 에테르로부터 재결정화시켜 융점이 94° 내지 97°인 생성물 3.01g(22.1%)을 수득한다.
C23H23FN4O3에 대한 원소분석:
계산치: 65.39% C, 5.49% H, 13.26% N
실측치: 65.30% C, 5.51% H, 13.18% N
[실시예 33]
N-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-(4-플루오로벤조일)-4-피페리디닐)프로필]-1,2-벤즈이소옥사졸-3-카복스아미드 하이드로클로라이드 헤미하이드레이트
메탄설포닐 클로라이드(3.40g)를 0℃의 질소대기하에서 N-(1-메틸에틸)-N-(3-하이드록시프로필)-1,2-벤즈이소옥사졸-3-카복스아미드(7.80g), 트리에틸아민(3.05g) 및 톨루엔(200ml)의 용액에 급속히 가하고 혼합물은 0℃에서 교반시킨다. 35분 후에, 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 하이드로클로라이드(7.95g) 및 트리에틸아민(8.71g)을 가한 다음, 혼합물은 환류하에 16시간 동안 가열시킨다. 반응 혼합물은 10% 수산화나트륨, 물 및 염수를 사용하여 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 다음 여액을 농축시킨다. 잔사는 에틸 아세테이트속의 5 내지 10% 메탄올을 사용하여 용출시킨 실리카겔상에서 크로마토그래피시킨다. 적합한 분획을 회수하여 증발시킨다. 메탄올속의 잔사의 용액을 염화수소 -에탄올 용액을 사용하여 산성화시킨 다음 에테르를 사용하여 희석시킨다. 혼합물은 냉동시키고, 고체를 회수한다. 에탄올/에틸 아세테이트로부터 고체를 재결정화시켜 융점이 177° 내지 179℃인 생성물 1.50g(10.2%)을 수득한다.
C26H31ClFN3O3·0.5H2O에 대한 원소분석:
계산치: 62.83% C, 6.49% H, 8.45% N
실측치: 62.86% C, 6.28% H, 8.30% N
[실시예 34]
N-메틸-N-[3-(1-(4-플루오로벤조일)피페리디닐)프로필]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드 디하이드로클로라이드
무수 1-메틸-2-피롤리디논(150ml)속의 N-메틸-N-(3-클로로프로필)-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드(7.13g), 1-(4-플루오로벤조일)피페리딘(6.44g), 탄산칼륨(7.33g) 및 요오드화나트륨(300mg)의 혼합물을 질소하에 교반하면서 120℃로 가열한다. 24시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 잔사는 에틸 아세테이트/물사이에 분배한다. 유기상은 수세하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 여액은 진공속에서 농축시킨다. 조악한 잔사는 용출제로서 10:90 메탄올:에틸 아세테이트를 사용하여 실리카상에서 2회 크로마토그래피시킨다. 적합한 분획을 회수하여 증발시킨다. 잔사는 에테르속에 용해시키고 에탄올속의 염화수소를 가한다. 디클로로메탄/에테르로부터 침전물을 재결정화시켜 융점이 189°내지 191℃인 생성물 0.642g(5.09%)을 수득한다.
C24H27ClFN3O2S에 대한 원소분석:
계산치: 60.56% C, 5.72% H, 8.83% N
실측치: 60.32% C, 5.75% H, 8.70% N
[실시예 35]
N-메틸-N-[3-(1-(4-플루오로벤조일)-4-피페리디닐)프로필]-1,2-벤즈이소옥사졸-3-카복스아미드
아세토니트릴(250ml)속의 N-메틸-N-(3-클로로프로필)-1,2-벤즈이소옥사졸-3-카복스아미드(4.42g), 4-플루오로벤조일 피페리딘 하이드로클로라이드(4.40g), 탄산칼륨(8.12g) 및 요오드화나트륨(0.400g)의 혼합물을 질소하에 27.5시간 동안 100℃로 가열한다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과 케이크는 디클로로메탄을 사용하여 세척한다. 여액은 감압하에 농축시킨다. 잔사는 디클로로메탄속에 용해시키고, 10% 수산화나트륨 및 물을 사용하여 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사는 용출제로서 디클로로메탄속의 5% 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시킨다. 적합한 분획을 회수하여 증발시킨다. 잔사는 에탄올/헥산으로부터 재결정화시켜 융점이 85°내지 87℃(분해)인 생성물 1.55g(16.2%)을 수득한다.
C24H26FN3O3에 대한 원소분석:
계산치: 68.07% C, 6.19% H, 9.92% N
실측치: 68.02% C, 6.14% H, 9.89% N

Claims (11)

  1. 일반식(I)의 화합물, 이의 기하 및 광학 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 저급 알킬이고,
    R2는 저급 알킬이거나.
    그룹(여기서, R3은 수소 또는 저급 알킬이다)이고,
    A는 저급 알킬렌이거나, 일반식 -CHR4CH=CHCHR4- 또는 -CHR4C≡CHR4-의 그룹(여기서, R4는 수소 또는 저급 알킬이다)이고,
    X는 O 또는 S이고,
    W는 N 또는 CH이고,
    Y는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고,
    Z는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐 또는 트리플루오로 메틸이고,
    n은 1 또는 2이며,
    실선(-)은 일반식의 지시된 원소에 대한 그룹의 부착점을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, Y가 수소이고 Z가 수소, 저급 알콕시 또는 할로겐이며 n이 1인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, X가 S이고 A가 C1-C4알킬렌이며 R2가 일반식
    의 그룹(여기서, Z는 수소, 메톡시 또는 플루오로이다)인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, N-메틸-N-[4-(1-(2-메톡시페닐)-4-피페라지닐)부틸]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, N-메틸-N-[4-(1-(6-플루오로벤조[b]-티오펜-3-일)-4-피페라진-일)부틸]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, N-메틸-N-[4-(1-(6-플루오로-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일)-4-피페리딘-일)부틸]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, N-[2-(1-(4-플루오로벤조일)-4-피페리디닐)에틸]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, N-메틸-N-[4-(1-(1,2-벤즈이소티아졸)-3-일)-4-피파라지닐)부틸]-1,2-벤즈이소티아졸-3-카복스이미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  9. 활성 성분으로서 제 1 항에서 청구항 화합물과 이의 적합한 담체를 포함하는, 정신병 치료에 유용한 약제학적 조성물.
  10. 일반식(I)의 화합물을 일반식(2)의 화합물과 반응시킴을 포함하여, 제 1 항에 따른 화합물을 제조하는 방법.
    상기 식에서,
    R1, R2, A, n, W, X 및 Y는 제 1 항에서 정의한 바와 같고,
    R'는 클로로, 브로모 또는 요오도이거나 그룹 OSO2R6(여기서, R6은 알킬, 페닐 또는 톨릴이다)이다.
  11. 일반식(3)의 화합물을 일반식(2a)의 화합물과 반응시킴을 포함하여, 제1항에 따르는 화합물을 제조하는 방법.
    상기 식에서,
    A, R1, R2, W, X 및 Y는 제 1 항에서 정의한 바와 같고,
    Hal은 클로로 또는 브로모이다.
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