KR100192616B1

KR100192616B1 - 7-[1-(1h)-테트라졸일아세트아미도]-3-[2-(5-메틸1,3,4-티아디아졸일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법

Info

Publication number: KR100192616B1
Application number: KR1019910024446A
Authority: KR
Inventors: 이광혁; 고동현; 김영진; 장명식
Original assignee: 손경식; 제일제당주식회사
Priority date: 1991-12-26
Filing date: 1991-12-26
Publication date: 1999-06-15

Abstract

본 발명은 항생물질로 유용한 구조식(Ⅰ)의 7 - [1 - (IH) - 테트라존일아세트아미도] - 3 - [2 - (5 - 메틸 - 1,3,4 - 티아디아졸일)티오메틸] - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실산(일반명 세파존린)의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 트리페닐포스핀(ph₃p)과 헥사클로로에탄(C₂Cl₆)을 유기용매 중에서 1 - (1H) - 테트라졸 - 1 - 아세트산과 반응시켜 생성되는 구조식(Ⅳ)인 아실옥시포스포니움 클로라이드 유도체를 유리시키지 않고, 실릴화제 시약을 사용하여 구조식(Ⅱ)의 화합물을 유기용매 중에서 염기 존재 하 또는 염기 존재 없이 실릴화 반응시켜 생성되는 화합물과의 아실화 반응시킴을 특징으로 하는 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

Description

7 - [1 - (1H) - 테트라졸일아세트아미도] - 3 - [2 - (5 - 메틸 - 1,3,4 - 티아디아졸 일)티오메틸] - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실산의 제조방법

본 발명은 항생물질로 유용한 구조식(Ⅰ)의 7 - [1 - (1H) - 테트라졸일 - 아세트아미도] - 3 - [2 - (5 - 메틸 - 1,3,4 - 티아디아졸일)티오메틸] - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실산의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식(Ⅰ)의 아실화물을 제조하기 위한 기존의 방법을 알아보면 유기용매 중, 3차아민 존재하에서 구조식(Ⅲ)의 화합물과 피바로일클로라이드와의 반응으로 산무수물 화합물을 얻어 구조식(Ⅱ)의 화합물과 반응시켜 얻는 방법이(JP 55 - 49380) 있으나, 반응온도가 상당히 낮고, 퍼바로일클로라이드와 구조식(Ⅱ)의 화합물이 반응하여 생성되는 부산물을 제거하이 위한 정제공정이 필요한바, 본 발명자들은 다음과 같은 합성경로를 완성하였다.

본 발명은 트리페닐포스핀(ph₃p)과 헥사클로로에탄(C₂Cl₆)을 유기용매 중에서 구조식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 생성되는 구조식(Ⅳ)의 아실옥시포스포니움클로라이드 유도체를 유리시키지 않고, 실릴화제 시약을 사용하여 구조식(Ⅱ)의 화합물을 유기용매 중에서 염기 존재 하 또는 염기 존재 없이 실릴화 반응시켜 생성되는 화합물과의 아실화 반응시킴을 특징으로 하는 다음 구조식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 공정을 반응식으로 표시하면 다음과 같다.

본 발명자들은 세팔로스포린계 항생물질을 합성하는데 있어서 보다 개선된 합성공정을 연구하는 과정 중 T. Fujisawa 등에 의해 리튬 카르복실레이트 유도체를 디클로로포스포란과 반응시켜 아실옥시포스포니움 염 유도체를 생성시킨 다음 그리냐드 시약과 반응을 진행시켜 디케톤 화합물을 합성하는 문헌이 보고됨을 알게 되었다(Chem. Letters, 1267(1983)).

그래서 본 발명자들은 1 - (1H) - 테트라졸 - 1 - 아세트산과 7 - ACA(7 - 아미노세팔로스포란산) 및 그 유도체와의 아실화 반응을 진행시킴에 있어서 아실옥시포스포니움클로라이드 유도체로 생성한 후 유리시키지 않고 아실화 반응을 진행시킴으로써 좋은 품질과 수율로 최종생성물을 합성할 수 있었다.

아실옥시포스포니움 클로라이드 유도체를 합성하기 위하여 트리페닐포스핀과 헥사클로로에탄을 유기용매 중에서 반응시켜 디클로로포스포란을 생성한 후 1 - (1H) - 테트라졸 - 1 - 아세트산과 반응시켜 아실옥시포스포니움 클로라이드 유도체를 합성할 수 있었다.

그러나, 위에서 합성된 아실옥시포스포니움 클로라이드를 유리시키기 위하여 플래쉬 컬럼 분리, 비극성 용매 중에서의 결정화 등의 방법을 시도하여 보았으나 화합물이 불안정하여 분해되므로 확인할 수 없었다. 그래서, CDCl₃을 용매로 사용하여 아실옥시포스포니움 클로라이드 유도체를 합성한 후, 직접 샘플링하여 H - NMR로 구조를 확인할 수 있었다.

이들 반응 중에서 구조식(Ⅳ)의 화합물을 제조하기 위한 용매로는 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등이 바람직하며 이 중 디클로로메탄이 가장 적합하다. 구조식(Ⅲ)의 화합물에 대한 트리페닐모스핀 및 헥사클로로에탄의 사용량은 1.0 - 1.3 당량이 적당하며, 이 반응은 0 - 60℃에서 수행하는데 반응개시 후 1∼4시간이 경과되면 구조식(Ⅳ)의 화합물이 생성된다.

구조식(Ⅱ)의 화합물의 실릴화 반응 용매로는 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등이 사용되며 이 중 디클로로메탄이 가장 적합하다. 실릴화제 시약으로는 디클로로디메틸실란, 클로로트리메틸실란, 헥사메틸디실라잔, N,O - 비스 - 트리메틸실릴 - 아세트아미드, N,N - 비스 - 트리메틸실릴 우레아 등이 적당하며, 구조식(Ⅱ)의 화합물에 대하여 2.5∼4.0 당량으로 사용된다. 적당한 염기로는 트리에틸아민, 파리딘, N,N - 디메틸아닐린 등이 있다. 실릴화 반응은 10∼45℃에서 0.5∼1.0 시간 동안 진행시킴이 적당하다.

아실화 반응으로 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 반응온도는 - 5∼40℃가 적당하며, 반응시간은 1 - 3시간이 적당하다.

이 반응은 정량적으로 부반응 염이 진행되며, 반응이 종료되면 이어서 반응혼합물에 트리에틸아민, 탄산수소나트륨 등과 같은 염기 및 물을 넣고 교반시킨 다음 층을 분리시키고 물층에 유기용매를 넣어 pH를 등전점으로 조정시켜서 구조식(Ⅰ)의 화합물을 침전 상태로 얻을 수 있다.

이상에서 보는 바와 같이 본 발명의 제조방법은 반응온도가 실온 근처에서 진행되고 반응이 완료 후, 쉽게 목적물을 분리해낼 수 있는 등의 장점이 있다. 따라서 본 발명의 제조방법은 기존의 제조방법에 비하여 제조공정이 간단하고 경제적인 제조공정이라 할 수 있다.

다음의 실시예에서 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명한다.

[실시예 1]

A단계; 3구 플라스크에 트리페닐포스핀 12.14g, 헥사클로로에탄 10.96g 및 디클로로메탄 170.0ml를 넣고 25℃정도에서 1시간 동안 교반시킨 다음 1H - 테트라존 - 1 - 아세트산 5.93g을 넣고 25℃에서 1.5시간 동안 교반시킨다.

B단계; 3구 플라스크에 7 - 아미노 - 3 - [(5 - 메틸 - 1,3,4 - 티아디아졸 - 2 - 일)티오메틸]세팔로스포탄산 12.65g, 디클로로메탄 230.0ml 및 트리에틸아민 9.28g을 넣은 다음 15℃ 정도에서 클로로트리메틸실란 9.97g을 적가한 후, 1.0시간 동안 교반시킨 다음 A단계에서 얻어진 반응혼합물을 가한다. 20℃에서 2.0시간 동안 교반시킨 후 반응혼합물에 탄산수소나트륨 및 물 160.0ml를 넣고 교반시켜 물층을 분리시킨 다음 이소프로판올 56.0ml 및 아세토니트릴 24.0ml를 넣고 pH 2.2 정도로 조정하여 백색 결정을 석출시킨다. 이를 여과, 건조하여 7 - [1 - (1H) - 테트라졸일아세트아미도] - 3 - [2 - (5 - 메틸 - 1,3,4 - 티아디아졸일)티오메틸] - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실산 14.42g(86.4%)을 얻는다.

[실시예 2]

A단계; 실시예 1과 동일하게 진행한다.

B단계; 클로로트리메틸실란 대신에 N,O - 비스 - 트리메틸실릴아세트아미드 22.38g을 사용하여 염기는 사용하지 않고 실시예 1의 방법으로 반응시킨 후, 처리하여 7 - [1 - (1H) - 테트라졸일아세트아미도] - 3 - [2 - (5 - 메틸 - 1,3,4 - 티아디아졸일)티오메틸] - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실산 14.72g(88.2%)을 얻는다.

[실시예 3]

A단계; 실시예 1과 동일하게 진행한다.

B단계; 디클로로메탄 대신에 테트라하이드로푸란을 동량 사용하며 실시예 1의 방법으로 반응시킨 후 탄산수소나트륨 및 물 180.0ml를 넣고 교반하면서 소금으로 포화시켜 물층을 분리한 후 이소프로판올 70.0ml 및 아세토니트릴 28.0ml를 넣고 pH=2.2 정도로 조정하여 백색 결정을 석출시킨다. 이를 여과 건조하여 7 - [1 - (1H) - 테트라졸일아세트아미도) - 3 - [2 - (5 - 메틸 - 1,3,4 - 티아디아졸일)티오메틸] - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실산 13.70g(82.1%)을 얻는다.

[실시예 4]

A단계: 실시예 1과 동일하게 진행한다.

B단계; N,O - 비스 - 트리메틸실릴아세트아미드 대신에 헥사메틸 - 디실라잔 17.75g을 사용하여 실시예 2와 같이 반응 및 처리하여 7 - [1 - (1H) - 테트라졸일아세트아미도] - 3 - [2 - (5 - 메틸 - 1,3,4 - 티아디아졸일)티오메틸] - 3 - 세펨 - 4 - 카르복실산

Claims

트리페닐포스핀(ph₃P)과 헥사클로로에탄(C₂Cl₆)을 유기용매 중에서 구조식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 얻은 구조식(Ⅳ)의 아실옥시포스포니움 클로라이드 유도체를 유리시키지 않고, 실릴화제 시약을 사용하여 구조식(Ⅱ)의 화합물을 유기용매 중에서 염기 존재 하 또는 염기 존재 없이 실릴화 반응시켜 얻은 화합물과 아실화 반응시킴을 특징으로 하는 다음 구조식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
제1항에 있어서, 유기용매는 디클로로메탄, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 실릴화 시약은 디클로로디메틸실란, 클로로트리메틸실란, 헥사메틸디실라잔, N,O - 비스 - 트리메틸실릴 - 아세트아미드, N,N - 비스 - 트리메틸실릴우레아로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 염기는 트리에틸아민, 피리딘, N,N - 디메틸아닐린으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 아실화 반응은 - 5∼40℃ 온도에서 1∼3 시간 진행됨을 특징으로 하는 제조방법.