KR0154882B1 - 질소 함유 헤테로사이클릭 화합물의 플루오로알콕시벤질아미노 유도체 - Google Patents

질소 함유 헤테로사이클릭 화합물의 플루오로알콕시벤질아미노 유도체

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KR0154882B1 KR1019930703935A KR930703935A KR0154882B1 KR 0154882 B1 KR0154882 B1 KR 0154882B1 KR 1019930703935 A KR1019930703935 A KR 1019930703935A KR 930703935 A KR930703935 A KR 930703935A KR 0154882 B1 KR0154882 B1 KR 0154882B1
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제이 로젠 테리
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알렌 제이. 스피겔
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Abstract

본 발명은 질소 함유 헤테로사이클릭 화합물의 신규한 플루오로알콕시벤질아미노 유도체 및 특히, 하기 일반식(I) 화합물에 관한 것이다.
상기식에서, Q, X1, X2및 X3는 상기 정의된 바와같다. 이러한 신규 화합물은 염증과 중추 신경계 질환, 및 기타 질환들을 치료하는데 유용하다.

Description

[발명의 명칭]
질소 함유 헤테로사이클릭 화합물의 플루오로알콕시벤질아미노 유도체
[발명의 상세한 설명]
[발명의 배경]
본 발명은 신규한 질소 함유 헤테로사이클릭 화합물의 플루오로 알콕시벤질아미노 유도체, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 염증성 질환 및 중추 신경계 질환 뿐 아나리 다양한 기타 질환의 치료 및 예방에 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 약학적 활성을 갖는 화합물은 물질 P 수용체 길항물질이다. 본 발명은 또한 상기 물질 P 수용체 길항물질의 합성에 사용되는 신규한 중간체에 관한 것이다.
물질 P는 펩타이드의 태키키닌(tachykinin)계에 속하는 천연 운데카펩타이드로서, 태키키닌이란 이름은 평활근 조직에 대한 이들의 신속한 자극 작용으로 인해 붙여진 것이다.더욱 구체적으로, 물질 P는 포유동물에서 생성되며(원래 장으로부터 단리시킴), 디.에프.베버(D.F.Veber) 등의 미합중국 특허 제4,680,283호에 예시되어 있는 독특한 아미노산 서열을 갖는, 약학적 활성을 갖는 신경펩타이드이다. 신경계 질환의 병태생리에서 물질 P 및 다른 태키키닌이 광범위하게 관여함은 당해 분야에서 널리 입증되어 왔다. 예를들면, 물질 P가 동등 또는 편두통의 전달(비.이.비.샌드버그(B.E.B.Sand-berg) 등의 문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 25, 1009(1982)]참조), 뿐 아니라 중추 신경계 질환(예들들면, 불안증 및 정신분열증), 호흡기 질환 및 염증성 질환(예를들면, 각각 천식 및 류마티스성 관절염), 류마티스성 질환(예를들면, 결합조직염) 및 위장장애 및 위장관(GI tract) 질환(예를들면, 궤양성 대장염 및 크론병) 등 (디.레골리(D.Regoli)의 문헌(Trends in Cluster Headache, edited by F. Sicuteri et al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam. pp. 85-95(1987)] 참조)에 관련되는 것으로 최근에 밝혀졌다.
최근에 와서, 상기에 열거한 다양한 질병 및 질환을 보다 효과적으로 치료하기 위해 물질 P 및 다른 태키키닌 펩타이드에 대한 길항물질을 제공하기 이한 몇몇 시도를 해왔다. 지금까지 기술한 소수의 상기 길항물질은 일반적으로 사실상 펩타이드-유사체이므로 따라서 대사 관점에서 볼때 매우 불안정하여 질환 치료시 실질적인 치료제로서 작용하지 못한다. 반면에, 본 발명의 비-펩타이드성 길항 물질은 대사 관점에서 상기 언급한 치료제보다 훨씬 더 안정하기 때문에 상기와 같은 단점을 갖지 않는다.
본 출원과 공동으로 양도된, 1989년 11월 20일자로 출원된 PCT 특허원 PCT/US89/05338 및 1990년 7월 23일자로 출원된 미합중국 특허원 제557,442호에는 물질 P 수용체 길항물질로서 활성을 나타내는 퀴누클리딘 유도체 및 관련 화합물이 개시되어 있다. 이와 유사한 화합물이 1991년 4월 25일 및 1991년 5월 15일자로 각각 출원된 PCT 특허원 PCT/US91/02853 및 PCT/US91/03369에 개시되어 있다. 이러한 특허출원은 본 출원과 공동으로 양도되었다.
물질 P 길항물질로 유용한 피페리딘 유도체 및 관련 헤테로사이클릭 질소 함유 화합물은, 본 출원과 공동으로 양도된, 1990년 11월 28일자로 출원된 미합중국 특허원 제619,361호 및 1990년 9월 28일자로 출원된 미합중국 특허권 제590,423호에 기술되어 있다.
[발명의 요약]
본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물에 관한 것이다:
상기식에서,
X1은 수소, 1 내지 3개의 플루오르 원자에 의해서 임의 치환된 (C1-C10) 알콕시 또는 1 내지 3개의 플루오르 원자에 의해서 임의 치환된 (C1-C10)알킬이고; X2및 X3는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 1 내지 3개의 플루오르 원자에 의해서 임의 치환된 (C1-C10)알킬, 1 내지 3개의 플루오르 원자에 의해서 임의 치환된 (C1-C10)알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 페닐, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노,알킬, (C1-C6)알킬(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 (C1-C4)알킬, (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
Q는 일반식
또는
R1은 할로, 1 내지 3개의 플루오르 원자에 의해서 임의 치환된 (C1-C10)알킬, 1 내지 3개의 플루오르 원자에 의해서 임의 치환된 (C1-C10)알콕시, 카복시, 벤질옥시카보닐 및 (C1-C3)알콕시카보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해서 임의 치환된 페닐, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 인돌린 및 비페닐로부터 선택된 라디칼이고; R13은 (C3-C4)측쇄 알킬, (C5-C6)측쇄 알케닐, (C5-C7)사이클로알킬 및 R1에서 정의된 라디칼로부터 선택되고; R2은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; R3은 페닐, 비페닐, 나프틸, 피리딜, 벤즈하이드릴, 티에닐 또는 푸릴이고, 이는 할로, 1 내지 3개의 플루오르 원자에 의해서 임의 치환된 (C1-C10)알킬 및 1 내지 3개의 플루오르 원자에 의해서 임의 치환된 (C1-C10) 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해서 임의 치환될 수도 있고, Y는 (CH2)ℓ(여기서, ℓ은 1 내지 3의 정수이다) 이거나
일반식의 그룹이고; Z는 산소, 황, 아미노, (C1-C3)알킬아미노 또는 (CH2)n(여기서, n은 0, 1 또는 2이다)이고; o는 2 또는 3이고; p는 0 또는 1이고; R4은 할로, 1 내지 3개의 플루오르 원자에 의해서 임의 치환된 (C1-C10)알킬, 1 내지 3개의 플루오르 원자에 의해서 임의 치환된(C1-C10)알콕시, 카복시, 벤질옥시카보닐 및 (C1-C3)알콕시-카보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해서 임의 치환된 페닐, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 인돌릴 또는 비페닐로부터 선택된 라디칼이고; R5는 할로, 1 내지 3개의 플루오르 원자에 의해서 임의 치환된 (C1-C10)알킬 및 1 내지 3개의 플루오르 원자에 의해서 임의 치환된(C1-C10)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해서 임의 치환된 페닐티에틸, 또는 비페닐이고; 일반식(I)에서 2개의 점선과 일반식(II)에서 점선은 각각 Q가 일반식(II)의 그룹인 경우 임의로 존재할 수 있는 임의의 2중 결합을 나타내고; X는 (CH2)q이고, (여기서, q는 1 내지 6의 정수이고, 탄소-탄소 단일 결합들중 임의의 하나는 탄소-탄소 2중 결합으로 임의 대체될 수도 있고, 탄소원자들중 임의의 하나는 R8에 의해서 임의 치환될 수도 있고, 탄소원자들중 임의의 하나는 R9에 의해서 임의 치환될 수도 있으며; m은 0 내지 8의 정수이고, (CH2)m의 탄소-탄소 단일 결합중 임의의 하나는 탄소-탄소 이중결합 또는 탄소-탄소 삼중결합으로 임의 대체될 수 있고, (CH2)m의 탄소원자들중 임의의 하나는 R11에 의해서 임의 치환될 수도 있고; R6은 수소; (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬; (C3-C7)사이클로알킬(여기서, 탄소원자중 하나는 질소, 산소 또는 황으로 임의 대체될 수도 있다); 비페닐, 페닐, 인다닐 및 나프틸중에서 선택된 아릴; 티에닐, 푸릴, 피리딜, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 퀴놀릴중에서 선택된 헤테로아릴; 페닐(C2-C6)알킬, 벤즈하이드릴 및 벤질로부터 선택된 라디칼이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹 각각과 상기 벤질, 페닐(C2-C6)알킬 및 벤즈하이드릴의 페닐 잔기는 할로, 니트로, 1 내지 3개의 플루오르 원자로 임의 치환된 (C1-C10)알킬, 1 내지 3개의 플루오르 원자로 임의 치환된 (C1-C10)알콕시, 아미노, 하이드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)-알킬아미노,
중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수도 있고, 여기에서, 상기 벤즈하이드릴의 페닐 잔기중 하나는 나프틸, 티에닐, 푸릴 또는 피리딜로 임의로 대체될 수 있으며, R7은 수소, 페닐 또는 (C1-C6)알킬이거나, 또는 R6및 R7은 그들이 결합되어 있는 탄소와 함께 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는 포화 카보사이클릭 고리(여기에서 상기 탄소원자중 하나는 산소, 질소 또는 황으로 임의 대체될 수도 있다)를 형성하고; R8및 R9은 각각 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 옥소(=O), 니트릴, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시,
정의에서 언급한 라디칼중에서 독립적으로 선택되며; R10은NHCH2R12, NHSO2R12, 또는 R6, R8및 R9의 정의에서 언급한 라디칼중 하나이고; R11은 옥스이미노(=NOH) 또는 R6, R8및 R9의 정의에서 언급한 라디칼중 하나이며; R12은 (C1-C6)알킬, 수소, 페닐(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬에 의해서 임의 치환된 페닐이나; 단, (a) m이 0인 경우, R11은 부재하고, (b) R8, R9, R10또는 R11중 어느 것도 그들이 결합된 탄소와 함께 R7을 갖는 고리를 형성할 수 없고, (c) Q가 일반식(VIII)의 그룹일 경우, R8및 R9는 동일한 탄소원자 원자에 결합될 수 없으며, (d) R8및 R9가 동일한 탄소원자에 결합되어 있는 경우, R8및 R9각각은 수소, 플루오로, (C1-C6)알킬, 하이드록시-(C1-C6)알킬 및 (C1-C6)-알콕시(C1-C6)알킬중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 그들이 결합되어 있는 탄소와 함께 (C3-C6) 포화 카보사이클릭 고리(이것은 그들이 결합되어 있는 질소-함유 고리와 함께 스피로 화합물을 형성한다)를 형성하고, (e) 일반식(I)의 질소가 Q 및 그가 결합되어 있는 치환된 벤질 그룹에 이중결합될 수 없고, (f) Q가 일반식(VII)의 그룹이고, q가 2이고 R8또는 R9가 5-하이드록시-(C1-C6)알킬 또는 5-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬인 경우, R8및 R9중 나머지 하나는 5-(C1-C3) 알킬 또는 수소이고; (g) Q가 일반식(VII)의 그룹이고 q가 2인 경우, R8및 R9중 어느 것도 4-하이드록시-(C1-C6)알킬 또는 4-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬이 아니고, (h) X1, X2및 X3중 어느 것도 플루오르화된 알콕시 그룹이 아닌 경우, R1, R3, R4, R5, R6, R7및 R13중 적어도 하나는 플루오르화된 알콕시 그룹으로 치환된 아릴 그룹이다.
본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가염에 관한 것이다. 전술한 본 발명의 염기 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는데 사용되는 산은 무독성 산 부가염, 즉, 약리적으로 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예를들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트 [즉, 1,1'-메톡시렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)]염을 형성하는 것들이다.
본 명세서에서 사용된 용어 할로는 달리 나타내지 않는한, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오드를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 알킬은 달리 나타내지 않는한, 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 잔기 또는 그의 조합을 갖는 1가의 포화탄화수소 라디칼을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 하나 이상의 치환체는 이용가능한 결합 부위의 수를 기준으로 가능한 1 내지 최대 수의 치환체를 포함한다.
일반식(I)의 바람직한 화합물은 R1, R4, R5및 R7이 페닐이고, R2가 수소이며, R3이 염소, 플루오르, 1 내지 3개의 플루오르 원자에 의해서 임의 치환된 (C1-C6)알킬 또는 1 내지 3개의 플루오르 원자에 의해서 임의 치환된 (C1-C6)알콕시이고, m이 0이며, n이 3 또는 4인 화합물이다.
일반식(I)의 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
(2S, 3S)-3-(5-3급-부틸-2-메톡시벤질)아미노-2-(3-트리플루오로메톡시페닐)피페리딘;
(2S, 3S)-3-(2-이소프로폭시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐-피페리딘;
(2S, 3S)-3-(2-에톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐-피페리딘;
(2S, 3S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
(2S, 3S)-3-(5-3급-부틸-2-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
2-(디페닐메틸)-N-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민;
(2S, 3S)-3-[5-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질]아미노-2-페닐피페리딘;
(2S, 3S)-3-(5-3급-부틸-2-트리플루오로메톡시벤질]아미노-2-페닐피페리딘;
(2S, 3S)-3-(2-이소프로폭시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
(2S, 3S)-3-(2-디플루오로메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
(2S, 3S)-2-페닐-3[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시벤질)-아미노피페리딘; 및
(2S, 3S)-2-페닐-3-(2-트리플루오로메톡시벤질)아미노피페리딘.
일반식(I)의 다른 화합물은 다음과 같다.
3-[N-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)-아미노]-5,5-디메틸-2-페닐-피롤리딘;
3-[N-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노]-4,5-디메틸-2-페닐-피롤리딘;
3-(2-사이클로프로필옥-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
3-(2-사이클로프로필메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
3-(2-디플루오로메톡시-5-페닐벤질)아미노-2-페닐-피페리딘;
3-(5-사이클로프로필메톡시-2-디플루오로메톡시벤질)아미노]2-페닐피페리딘;
3-(2-메톡시벤질)아미노-2-(3-트리플루오로메톡시페닐)피페리딘;
3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-(3-트리플루오로메톡시페닐)피페리딘;
2-페닐-3-(5-n-프로필-2-트리플루오로메톡시벤질)아미노-피페리딘;
3-(5-이소프로필-2-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
3-(5-에틸-2-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
3-(5-2급-부틸-2-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
3-(5-디플루오로메톡시-2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피롤리딘;
3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐호모 피페리딘;
2-벤즈히드릴-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노 피롤리딘;
2-벤즈히드릴-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메틱시벤질)아미노 호모피페리딘;
3-[2,5-비스-(2,2,2-트리플루로에톡시)벤질]아미노-2-페닐피페리딘;
2-페닐-3-(-3-트리플루오로메톡시벤질)아미노피페리딘;
2-벤즈히드릴-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)-아미노피페리딘;
1-(5,6-디플루오로헥실)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시-벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
1-(6-하이드록시헥실)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
3-페닐-4-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄;
4-벤즈히드릴-5-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄;
4-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-3-페닐-2-아자비사이클로[4.4.0]데칸;
2-페닐-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노퀴누클리딘;
8-벤즈히드릴-N-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)-9-아자비사이클로[4.3.1.04.9]데칸-7-아민;
9-벤즈히드릴-N-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)-10-아자비사이클로[4.4.1.05.10]운데칸-8-아민;
9-벤즈히드릴-N-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)-3-티아-10-아자트리사이클로[4.4.1.05.10]운데칸-8-아민;
8-벤즈히드릴-N-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)-9-아자트리사이클로[4.3.1.04.9]데칸-7-아민;
5,6-펜타메틸렌-2-벤즈히드릴-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노퀴누클리딘;
5,6-트리메틸렌-2-벤즈히드릴-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노퀴누클리딘;
9-벤즈히드릴-N-((2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-메틸)-3-옥사-10-아자트리사이클로[4.4.1.05.10]운데칸-3-아민;
8-벤즈히드릴-N-((2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-메틸)-7-아자트리사이클로[4.4.1.05.10]운데칸-9-아민; 및
2-벤즈히드릴-N-((2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-메틸)-1-아자비사이클로[3.2.2]노난-3-아민.
본 발명은 또한 하기 일반식의 화합물에 관한 것이다.
상기식에서,
R14는 트리플루오로메톡시 또는 디플루오로메톡시이고, R15는 (C1-C4)알킬이고, R16디플루오로메톡시 또는 (C1-C4)알킬이고, R17트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이다.
본 발명은 또한 염증 질환(예를들면, 관절염, 건선, 천식 및 염증성 장 질환), 불안증, 우울증 또는 기분 변조 질환, 대장염, 정신병, 동통, 위식도 환류 질환, 알러지(예를들면, 습진 및 비염), 만성 폐색성 기도 질병, 과민성 질환(예를들면, 독담쟁이), 혈관수축질환(예를들면, 협심증, 편두통 및 레이나우드병), 섬유화 및 콜라겐성질환(예를들면, 공피증 및 호산성 간질병), 반사 교감신경 디스트로피(예를들면, 견수증후군), 중독 질환(예를들면, 알콜중독증), 스트레스관련 신체장애, 말초신경장애, 신경통, 신경병리학적 질환(예를들면, 알쯔하이머병, AIDS 관련 치매, 당뇨성 신경장애 및 다발성 경화증), 면역 증대 또는 억제와 관련된 질병(예를들면, 전신성 낭창 홍반), 및 류마티스성 질환(예를들면, 결합조직염)으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 질환을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에 있어서 상기 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 염증 질환(예를들면, 관절염, 건선, 천식 및 염증성 장 질환), 불안증, 우울증 또는 기분 변조 질환, 대장염, 정신병, 동통, 위식도 환류 질환, 알러지(예를들면, 습진 및 비염), 만성 폐색성 기도 질병, 과민성 질환(예를들면, 독담쟁이), 혈관수축질환(예를들면, 협심증, 편두통 및 레이나우드병), 섬유화 및 콜라겐성질환(예를들면, 공피증 및 호산성 간질병), 반사 교감신경 디스트로피(예를들면, 견수증후군), 중독 질환(예를들면, 알콜중독증), 스트레스 관련 신체장애, 말초신경장애, 신경통, 신경병리학적 질환(예를들면, 알쯔하이머병, AIDS 관련 치매, 당뇨성 신경장애 및 다발성 경화증), 면역 증대 또는 억제와 관련된 질병(예를들면, 전신성 낭창 홍반), 및 류마티스성 질환(예를들면, 결합조직염)으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 질환을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 인간을 비롯하여 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에 있어서 상기 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 물질 P 길항작용량의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서 물질 P의 작용에 길항작용시키기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 물질 P 길항작용량의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 인간을 비롯하여 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 물질 P의 작용에 길항작용시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 물질 P 길항작용량의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에 있어서 과량의 물질 P로부터 유발되는 질병을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 물질 P 길항작용량의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 인간을 비롯하여 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에 있어서 과량의 물질 P로부터 유발되는 질병을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 물질 P의 수용체 부위에서의 작용에 길항작용하기에 효과적인 양의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에 있어서, 염증 질환(예를들면, 관절염, 건선, 천식 및 염증성 장 질환), 불안증, 우울증 또는 기분 변조 질환, 대장염, 정신병, 동통, 위식도 환류 질환, 알러지(예를들면, 습진 및 비염), 만성 폐색성 기도 질병, 과민성 질환(예를들면, 독담쟁이), 혈관수축질환(예를들면, 협심증, 편두통 및 레이나우드병), 섬유화 및 콜라겐성질환(예를들면, 공피증 및 호산성 간질병), 반사 교감신경 디스트로피(예를들면, 견수증후군), 중독 질환(예를들면, 알콜중독증), 스트레스 관련 신체 장애, 말초신경장애, 신경통, 신경병리학적 질환(예를들면, 알쯔하이머병, AIDS 관련 치매, 당뇨성 신경장애 및 다발성 경화증), 면역 증대 또는 억제와 관련된 질병(예를들면, 전신성 낭창 홍반), 및 류마티스성 질환(예를들면, 결막조직염)으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 물질 P의 수용체 부위에서의 작용에 길항작용하기에 효과적인 양의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 인간을 비롯한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에 있어서 염증 질환(예를들면, 관절염, 건선, 천식 및 염증성 장 질환), 불안증, 우울증 또는 기분 변조 질환, 대장염, 정신병, 동통, 위식도 환류 질환, 알러지(예를들면, 습진 및 비염), 만성 폐색성 기도 질병, 과민성 질환(예를들면, 독담쟁이), 혈관수축 질환(예를들면, 협심증, 편두통 및 레이나우드병), 섬유화 및 콜라겐성 질환(예를들면, 공피증 및 호산성 간질병), 반사 교감신경 디스트로피(예를들면, 견수증후군), 중독 질환(예를들면, 알콜중독증), 스트레스 관련 신체장애, 말초신경장애, 신경통, 신경병리학적 질환(예를들면, 알쯔하이머병, AIDS 관련 치매, 당뇨성 신경장애 및 다발성 경화증), 면역 증대 또는 억제와 관련된 질병(예를들면, 전신성 낭창 홍반), 및 류마티스성 질환(예를들면, 결막조직염)으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 물질 P의 수용체 부위에서의 작용에 길항작용하기에 효과적인 양의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에 있어서, 물질 P 매개 신경전달의 감소에 의해 치료 또는 예방되거나, 또는 치료 또는 예방이 촉진되는 질병의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 물질 P의 수용체 부위에서의 작용에 길항작용하기에 효과적인 양의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 인간을 비롯한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에 있어서, 물질 P 매개 신경전달의 감소에 의해 치료 또는 예방되거나, 또는 치료 또는 예방이 촉진되는 질병을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 물질 P 매개 신경전달의 감소에 의해 치료 또는 예방되거나, 또는 치료 또는 예방이 촉진되는 질병을 치료 또는 예방하기에 효과적인 양의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에 있어서, 상기 질병을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 물질 P 매개 신경전달의 감소에 의해 치료 또는 예방되거나 또는 치료 또는 예방이 촉진되는 질병을 치료 또는 예방하기에 효과적인 양의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 인간을 비롯한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에 있어서 상기 질병을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
일반식(I)의 화합물은 키랄 중심을 가지므로 상이한 거울상 이성질체 형태를 존재한다. 본 발명은 일반식(I)의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 모든 입체이성질체, 및 그의 혼합물에 관한 것이다.
상기 일반식(I)의 화합물은 하나이상의 수소 또는 탄소원자가 그의 방사성 동위원소로 대체되는 점을 제외하고 상기 언급한 화합물과 동일한 화합물을 포함한다. 상기와 같이 방사성표지된 화합물은 대사약물동력학 연구 및 결합 분석학에서의 연구 및 진단도구로서 유용하다. 특정 적용연구 분야로는 방사성리간드 결합분석학, 방사선사진 연구 및 생체내 결합연구가 포함되며, 특정 적용진단 분야로는 염증 관련조직, 예를들면, 면역형 세포 또는 염증성 장 질환 등에 직접적으로 관련되는 세포에서의 생체내 결합에 있어 인간 뇌중의 물질 P 수용체에 대한 연구가 포함된다. 일반식(I)의 화합물의 방사성표지된 형태중에는 그의 삼중수소 및 C14동위원소가 포함된다.
[발명의 상세한 설명]
일반식(I)의 화합물은 하기의 반응 도식 및 고찰에서 기술하는 바와같이 제조할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 하기 반응도식 및 고찰에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, X, Z, Q, Y, n, m, o, p, q, x, y 및 z는 상기에 정의한 바와 같다.
일반식(I)의 화합물은 반응도식(1) 및 (2)에 예시된 방법에 의해서 제조할 수 있다.
반응도식(1)에 있어서, 일반식(X)의 화합물은 실온 내지 산의 환류온도에서 염산, 하이드로브봄산, 또는 하이드로요오드산과 같은 강한 무기산을 사용하여 메톡시벤질 그룹을 가수분해하여 제거할 수 있다. 일반식(I)의 상응하는 화합물을 생성시키는 이러한 반응은 일반적으로 약 2시간동안 수행한다.
Q가 일반식(VII) 또는 (VIII)의 그룹인 일반식(X)의 화합물에 있어서, 그들을 플래티늄 또는 팔라듐과 같은 촉매를 함유하는 금속의 존재하에 수소를 사용하여 처리함으로써 매톡시벤질 그룹을 제거하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 이 반응은 약 0 내지 약 50°에서, 아세트 또는 저급 알콜과 같은 반응 불황성 용매중에서 수행한다. 경우에 따라서, 이러한 화합물은 약 -30 내지 약 -78℃에서 암모니아 중에 리튬 또는 나트륨과 같은 금속을 용해시킴으로써 처리하거나, 팔라듐의 존재하에 포르메이트 염을 사용하거나 사이클로헥산을 사용하여 처리할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 화합물들은 약 25℃의 온도에서 물중의 메탄올/에탄올의 혼합물 또는 염산을 함유하는 메탄올/에탄올의 혼합물중에서 탄소상 팔라듐의 존재하에 수소를 사용하여 처리한다.
생성된 일반식(XI)의 화합물은 일반식(XII)의 적절한 화합물과의 반응(반응도식(1)에 도시됨)에 의해서 상응하는 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 약 -60 내지 약 50℃의 온도에서 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드, 수소 및 금속 촉매, 아연 및 염산, 보란 디메틸설파이드 또는 포름산과 같은 환원제의 존재하에 수행한다. 이러한 반응에 적절한 반응 불황성 용매는 저급 알콜(예를들면, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올), 아세트산 및 테트라하이드로푸란(THF)을 포함한다. 바람직하게는, 용매는 아세트산이고, 온도는 약 25℃이고, 환원제는 나트륨 트라아세톡시보로하이드라이드이다.
경우에 따라서, 일반식(XI)의 화합물과 일반식(XII)의 화합물의 반응은 하기 일반식의 이민을 제조하기 위해서, 건조제의 존재하에 수행하거나 생성된 물을 비등시켜 제거하도록 고안된 장치를 사용하여 수행할 수 있으며, 이어서 하기 일반식의 화합물을 실온에서 상기 기술된 바와같은 환원제, 바람직하게는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 반응시킨다.
이러한 이민의 제조는 일반적으로 약 25 내지 약 110℃, 바람직하게는 용매의 환류온도에서, 벤젠, 크실렌 또는 톨루엔, 바람직하게는 톨루엔과 같은 반응 불황성 용매 중에서 수행한다. 적절한 건조제/용매 시스템은 티탄 테트라클로라이드/디클로로메탄, 티탄 이소프로폭사이드/디클로로메탄 및 분자체/THF를 포함한다. 이들 중에서 티탄 테트라클로라이드/드클로로메탄이 바람직하다.
일반식(XI)의 화합물은 또한 하기 일반식(XII)의 적절한 화합물(여기서, L은 클로로, 브로모, 요오도, 토실레이트 또는 메실레이트와 같은 이탈 그룹이다)과의 반응에 의해서 상응하는 화합물로 전환될 수 있다.
이러한 반응은 일반적으로 약 0 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 25℃에서 디클로로메탄 또는 THF, 바람직하게는 디클로로메탄과 같은 반응 불황성 용매중에서 수행한다.
일반식(XI)의 화합물은 또한 적절한 하기 일반식의 화합물(여기서, L은 상기 정의된 바와 같거나 이미다졸이다)과 반응시킨 다음, 생성된 아미드를 환원시킴으로써 상응하는 일반식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.
이러한 반응은 전형적으로 약 -20 내지 약 60℃에서 THF 또는 디클로로메탄과 같은 불활성 용매중에서 수행하거나, 바람직하게는 약 0℃에서 디클로로메탄중에서 수행한다. 생성된 아미드의 환원은 에틸 에테르 또는 THF와 같은 불활성 용매중에서 보란 디메틸설파이드 착화합물, 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제로 처리함으로써 수행할 수 있다. 반응 온도는 약 0℃ 내지 용매의 환류온도의 범위일 수 있다. 바람직하게는, 이러한 환원반응은 약 60℃에서 THF 중에 보란 디메틸설파이드를 사용하여 수행한다.
Q가 일반식(II)의 그룹인 경우, 일반식(X)의 출발물질은 1990년 7월 20일자로 출원되고 화이자 인코포레이티드(Pfizer Inc.)사에 양도된 미합중국 특허원 제566,338호에 기술된 바와같이 제조할 수 있다. 이 출원서는 그 전체가 본원에 인용되어 있다.
Q가 일반식(III)의 그룹인 경우, 일반식(X)의 출발물질은 3-아미노-2-아릴 퀴누클리딘이란 제목으로 1990년 6월 1일자로 출원된 미합중국 특허원 제532,525호 및 1991년 4월 25일자로 출원된 그의 PCT 출원서에 기술된 바와같이 제조할 수 있다. 두가지 출원서 모두는 화이자 인코포레이티드사에 양도되어 있으며, 그 전체가 본원에 인용되어 있다.
Q가 일반식(IV), (V) 또는 (VI)의 그룹일 경우, 일반식(X)의 출발물질은 퀴누클리딘 유도체란 제목으로 1990년 7월 23일자로 출원된 미합중국 특허원 제557,442호 및 1991년 5월 15일자로 출원된 그의 PCT 출원서에 기술된 바와같이 제조할 수 있다. 두가지 출원서 모두는 화이자 인코포레이티드사에 양도되어 있으며, 그 전체가 본원에 인용되어 있다.
Q가 일반식(VII)의 그룹일 경우, 일반식(X)의 출발물질은 하기 특허원에 기술된 바와같이 제조할 수 있고, 이들 모두는 화이자 인코포레이티드사에 양도되었다: 1990년 11월 28일자로 출원된 미합중국 특허원 제619,361호; 1991년 5월 26일자로 출원된 미합중국 특허원 제675,244호; 1991년 11월 27일자로 출원된 미합중국 특허원 제800,667호; 1992년 1월 4일자로 출원되고 미합중국을 지정한 PCT 특허원 제 PCT/US92/00065호. 상기 출원서 모두는 그 전체가 본원에 인용되었다.
Q가 일반식(VIII)의 그룹일 경우, 일반식(X)의 출발물질은 1990년 9월 28일자로 출원되고 화이자 인코포레이티드사에 양도된 미합중국 특허원 제590,423호에 기술된 바와같이 제조할 수 있다.
반응도식(2)는 Q가 일반식(VII)의 그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 또다른 방법을 예시한다.
반응도식(2)에서 나타낸 바와같이, 나트륨 시아노보로 하이드라이드 또는 나트륨 트라아세톡시보로하이드라이드 및 일반식(XIII)의 화합물과 함께 일반식(XII)의 화합물을 환원적 아민화 시킴으로써 일반식(XIV)의 화합물을 생성시킨다. 이러한 반응은 전형적으로 약 0 내지 약 50℃에서 아세트산 또는 저급 알칸올과 같은 극성 용매중에서 수행한다. 바람직한 용매는 메탄올이고, 바람지한 온도는 약 25℃이다. 반응 혼합물의 pH를 약 4 내지 약 5로 조절하는 것도 또한 바람직하다.
일반식(XIV)의 화합물을 환원시킴으로써 Q가 일반식(VII)의 그룹이고 m이 0인 일반식(I)의 화합물을 생성시킨다. 적합한 환원제는 THF 중의 보란 디메틸설파이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드, THF 중의 보란 및 나트륨 보로하이드라이드-티타늄(IV) 클로라이드를 포함한다. THF 중의 보란 디메틸설파이드를 사용함으로써 가장 양호한 생성물을 얻는다. 이러한 반응은 실온내지 약 150℃에서 수행할 수 있고, 바람직하게는 용매의 환류온도에서 수행한다.
형성된 그대로의 일반식(I)의 화합물은 적합한 일반식 R10-(CH2)m-L'(여기서, L'는 할로, 메실레이트 또는 토실레이트이고, (CH2)m의 탄소-탄소 단일 결합들중 하나는 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합에 의해서 임의 치환될 수 있고, (CH2)m의 탄소들중 하나는 R11에 의해 임의 치환될 수 있다)의 화합물과 반응시킴으로써 Q가 일반식(VII)의 그룹이고 m이 0이 아니며 동일한 입체 화학구조를 갖는 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 실온 내지 약 150℃의 온도에서 염화 메틸렌 또는 디클로로에탄과 같은 극성 용매중에서, 트리에틸아민 또는 칼륨 t-부톡사이드와 같은 염기의 존재하에 수행한다. 바람직하게는, 이러한 반응은 염화 메틸렌의 환류 온도에서 트리에틸아민의 존재하에 수행한다.
일반식(XIII)의 출발물질은 1990년 11월 28일자로 출원되고 화이자 인코포레이티드에 양도된 미합중국 특허원 제619,361호에 기술된 바와같이 제조할 수 있다. 이 출원서는 그 전체가 본원에 인용되었다.
반응도식(3)은 Q가 일반식(VIII)의 그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 또다른 방법을 예시한다.
반응도식(3)에 나타낸 바와같이, 일반식(XV)의 화합물의 존재하에 일반식(XII)의 화합물을 환원적 아민화시킴으로써 일반식(XVI)의 화합물을 생성시킨다. 사용될 수 있는 환원제의 예는 금속 촉매의 존재하에 수소, 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드이다. 이러한 반응은 일반적으로 약 0 내지 약 50℃의 온도에서, 분자체와 같은 탈수제의 존재하에 아세트산 또는 저급 알칸올과 같은 극성 용매중에서 수행한다. 바람직한 용매는 메탄올이고 바람직한 온도는 25℃이다. 반응 혼합물의 pH를 약 4 내지 5로 조절하는 것도 또한 바람직하다.
경우에 따라서, 일반식(XV)의 화합물을 하기 일반식을 갖는 화합물로 아실화시킨 다음 생성된 아미드를 환원시킴으로써 일반식(XVI)의 화합물을 형성시킬 수 있다.
이러한 아실화 반응은 일반적으로 약 0 내지 약 60℃에서 극성 용매(예를들면, 디클로로메탄, THF 또는 에틸 에테르)중에서 수행한다. 바람직한 용매는 디클로로메탄이고 바람직한 온도는 약 25℃이다. 아미드를 환원시키기 위해 사용될 수 있는 환원제의 예는 리튬 알루미늄 하이드라이드 및 보란 디메틸설파이드이다. 이러한 환원반응을 전형적으로 극성 용매(예를들면, 에테르, THF 또는 DME)를 사용하여 약 0 내지 용매의 환류온도에서, 바람직하게는 실온에서 수행한다.
일반식(XVI)의 화합물은 목탄상 팔라듐(예를들면, 목탄상 10% 팔라듐)의 존재하에 암모늄 포르메이트와 반응시킴으로써 Q가 일반식(VIII)의 그룹이고 m이 0인 상응하는 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 일반적으로, 에틸아세테이트 또는 저급 알칸올과 같은 극성 용매를 사용하고, 실온 내지 약 150℃에서 약 0.5 내지 약 24시간동안 반응을 수행한다. 바람직하게는, 이러한 반응은 실온에서 약 3 내지 약 24시간동안 에탄올중에서 수행한다.
상기 방법에 의해서 제조된 일반식(I)의 화합물은 Q가 일반식(VII)의 그룹이고 m이 0이 아닌 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 방법을 사용하여 동일하지만 실제로 m이 0이 아닌 화합물로 전환시킬 수 있다.
일반식(XV)의 출발물질은 1990년 9월 28일자로 출원되고 화이자 인코포레이티드사에 양도된 미합중국 특허원 제590,423호에 기술된 바와같이 제조할 수 있다.
Q가 일반식(II)의 그룹이고 Q 및 인접한 질소사이에 2중 결합을 갖는 일반식(I)의 화합물은 Q=0(일반식(II)의 Q)를 적합한 벤질아민을 사용하여 축합시킴으로써 하기 나타낸 바와같이 제조한다. 이러한 축합 반응은 전형적으로 벤젠, 톨루엔 또는 THF와 같은 비하이드록실 용매중에서 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 산을 사용하여 약 20℃ 내지 용매의 환류온도에서 수행한다. 바람직하게는, 이러한 반응은 환류하에서 톨루엔중에 캄포설폰산을 사용하여 수행한다.
상기의 실험 부분에서 구체적으로 기술하지 않은 일반식(I)의 다른 화합물은 당해분야에 숙련된 자에게 명백할 상술한 반응의 조합을 사용하여 제조할 수 있다.
상기 도식 1 내지 3에서 고찰하거나 예시한 반응 각각에서, 달리 나타내지 않는 한 압력은 중요하지 않다. 약 0.5 기압 내지 약 5 기압의 압력이 일반적으로 허용될 수 있으며, 편리하게 주위압력, 즉, 약 1기압이 바람직하다.
일반식(I)의 신규한 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 물질 P 길항물질로서 유용하다. 즉, 이들은 포유동물에서 물질 P의 수용체 부위에서의 작용에 길항작용하는 능력을 가지므로 병에 걸린 포유동물에 있어서 상기 언급한 질병 및 질환의 치료에 치료제로서 작용할 수 있다.
사실상 염기성인 일반식(I)의 화합물은 다양한 무기 및 유기산과의 매우 다양한 상이한 염을 형성할 수 있다. 상기 염은 동물에 투여하기 위해 약학적으로 허용될 수 있어야 하지만, 실질적으로, 종종, 반응 혼합물로부터 일반식(I)의 화합물을 약학적으로 허용되지 않는 염으로서 우선 단리시킨 후 이를 알칼리성 시약으로 처리함으로써 유리 염기 화합물로 다시 간단히 전환시키고 연속하여 상기 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 것이 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가염은 수성 용매 매질 또는 적당한 유기 용매(예를들면, 메탄올 또는 에탄올) 중에서, 염기 화합물을 거의 동량의 선택된 무기 또는 유기산으로 처리함으로써 용이하게 제조한다. 용매를 조심스럽게 증발시켜 목적하는 고형의 염을 용이하게 수득한다.
또한 사실상 산성인(예를들면, R1이 카복시페닐인) 일반식(I)의 화합물은 약리학적으로 허용가능한 다양한 양이온을 사용하여 염기성 염을 형성할 수 있다. 이러한 염들의 예는 알칼리성 금속 또는 알칼리성-토금속 염 및 특히, 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다. 이러한 염들은 모두 통상적인 기술에 의해서 제조한다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염기성 염들을 제조하기 위한 시약으로서 사용되는 화학적 염기들은 일반식(I)의 산성 화합물과 함께 무독성의 염기성 염들을 형성하는 것들이다. 이러한 무독성 염기들은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같이 약리학적으로 허용가능한 양이온들로부터 유도된 것들이다. 이러한 염들은, 바람직하게는 감압하에서, 상응하는 산성 화합물을 목적하는 약리학적으로 허용가능한 양이온을 함유하는 수용액을 사용하여 처리한 다음, 생성된 용액을 증발건조시켜 쉽게 제조할 수 있다. 경우에 따라서, 그들은 또한 산성 화합물의 저급 알칸올성 용액 및 목적하는 알칼리성 금속 알루사이드를 함께 혼합시킨 다음, 상기와 동일한 방법으로 생성된 용액을 증발건조시켜 제조할 수도 있다. 상기 방법들에 있어서, 시약은 반응을 완결시키고 목적하는 최종 생성물을 최대의 수율로 얻을 수 있는 화학양론적인 양으로 사용하는 것이 바람직하다.
일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 물질 P 수용체-결합 활성을 나타내므로 물질 P 매개 신경전달의 감소에 의해 치료 또는 예방되거나 또는 치료 또는 예방이 촉진되는 매우 다양한 임상 질환의 치료 및 예방에 유용하다. 상기 질환에는 염증 질환(예를들면, 관절염, 건선, 천식 및 염증성 장 질환), 불안증, 우울증 또는 기분 변조 질환, 대장염, 정신병, 동통, 위식도 환류질환, 알러지(예를들면, 습진 및 비염), 만성 폐색성 기도 질병, 과민성 질환(예를들면, 독담쟁이), 혈관수축 질환(예를들면, 협심증, 편두통 및 레이나우드병), 섬유화 및 콜라겐성 질환(예를들면, 공피증 및 호산성 간질병), 반사 교감신경 디스트로피(예를들면, 견수증후군), 중독 질환(예를들면, 알콜 중독증), 스트레스, 관련 신체장애, 말초신경장애, 신경통, 신경병리학적 질환(예를들면, 알쯔하이머병, AIDS 관련 치매, 당뇨성 신경장애 및 다발성 경화증), 면역 증대 또는 억제와 관련된 질병(예를들면, 전신성 낭창 홍반), 및 류마티스성 질환(예를들면, 결합조직염)이 포함된다. 따라서, 이들 화합물은 인간을 비롯한 포유동물에 있어서, 상술한 임상 질환의 억제 및/또는 치료를 위한 물질 P 길항물질로서의 치료 용도에 쉽게 적용할 수 있다.
일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 경구, 비경구 또는 국소 경로를 통해 투여할 수 있다. 일반적으로, 이들 화합물은 1일에 약 5.0mg 내지 약 1500mg 이하의 용량으로 투여하는 것이 가장 바람직하나, 치료할 환자의 체중 및 상태, 및 선택된 특정 투여 경로에 따라서 반드시 변할 것이다. 그러나, 1일에 체중 kg당 약 0.07mg 내지 약 21mg 범위의 투여량을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 하지만, 치료할 동물의 종류 및 상기 약물에 대한 개개의 반응 뿐 아니라, 선택된 약학 제형의 유형 및 투여시간 및 간격에 따라 변할 수 있다. 몇 경우에는, 상기 언급한 범위의 하한치 미만의 투여량이 보다 더 적합할 수 있으나, 다른 경우에는 어떠한 해로운 부작용을 유발하지 않고 훨씬 더 많은 투여량을 사용할 수 있는데 단, 상기의 보다 많은 투여량은 하루에 걸쳐 투여할 수회의 작은 투여량으로 먼저 분할한다.
본 발명의 화합물은 앞에서 나타낸 3가지 경로중 하나에 의해 단독으로 투여하거나 또는 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 투여할 수 있으며, 단일 또는 수회 용량으로 투여할 수 있다. 더욱 특히, 본 발명의 신규한 치료제는 매우 다양한 상이한 투여형태로 투여할 수 있다. 즉, 이들을 정제, 캡슐, 당의정, 트로키제, 경질 캔디, 분말, 분무제, 크림, 납고(salves), 좌약, 젤리, 겔, 페이스트(pastes), 로션, 연고, 수성 현탁액, 주사액, 엘릭시르제, 시럽 등의 형태로 다양한 약학적으로 허용되는 불활성 담체와 배합시킬 수 있다. 상기 담체는 고형 희석제 또는 충진재, 멸균 수성 매질 및 다양한 무독성 유기 용매 등을 포함한다. 또한, 경구용 약학 조성물은 적당하게 감미시키고/시키거나 향미시킬 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 치료학적으로 효과적인 화합물은 상기의 투여 형태중에서 약 5.0 중량 % 내지 약 70 중량 % 범위의 농도 수준으로 존재한다.
경구 투여시, 미세결정질 셀룰로오스, 시트르산 나트륨, 탄산 칼슘, 인산 이칼슘 및 글리신과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제를 다양한 붕해제(예를들면, 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정의 착규산염)이외에, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로오스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 입상화 결합제와 함께 사용할 수 있다. 또한, 스테아르산 마그네슘, 라우릴 황산나트륨 및 활석과 같은 윤활제가 타정을 위해 종종 매우 유용하다. 유사한 유형의 고형 조성물도 또한 젤라틴 캡슐내의 충진재로 사용할 수 있다; 이와 관련하여 바람직한 물질로는 또한 락토오스 또는 유당뿐 아니라 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 경구 투여시 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르제가 바람직한 경우에는, 활성 성분을 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료와 배합할 수 있으며, 경우에 따라, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 그의 다양한 유사 배합물과 같은 희석제와 함께, 유화제 및/또는 현탁제와 배합시킬 수 있다.
비경구 투여시, 호마유 또는 낙화생유, 또는 수성 프로필렌글리콜중의 본 발명의 치료 화합물 용액을 사용할 수 있다. 필요한 경우, 상기 수용액을 적당히 완충시켜야 하며 액체 희석제는 먼저 등장성이 되게 한다. 이들 수용액은 정맥내 주사용으로 적합하다. 유성 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사용을 적합하다. 멸균상태의 이들 모든 용액은 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 표준제약 기법에 의해 용이하게 제조된다.
또한, 피부의 염증성 질환 치료시 본 발명의 화합물을 또한 국소적으로 투여할 수 있으며 이것은 표준제약 관행에 따라 크림, 젤리, 겔, 페이스트, 연고등으로 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
물질 P 길항물질로서의 본 발명의 화합물의 활성은 방사선 사진에 의해 태키키닌 수용체를 가시화시키는 방사성 리간드를 사용하여, 물질 P가 소의 꼬리 조직중의 그의 수용체 부위에 결합하는 것을 저해하는 능력에 의해 측정한다. 본 명세서에서 기술한 화합물의 물질 P 길항작용 활성은 엠.에이.카씨에리(M.A.Cascieri) 등의 문헌[Journal of Biological Chemistry, Vol. 258, p.5158(1983)]에 기록된 바와같은 표준 분석방법을 사용하여 측정할 수 있다. 상기 방법은 본질적으로, 상기 단리시킨 소의 조직중의 물질 P 수용체 부위에서 방사성표지된 물질 P 리간드의 양을 50%로 감소시키는데 필요한 각 화합물의 농도를 측정함으로써, 각 시험 화합물에 대해 특징적인 IC50값을 수득함을 포함한다.
상기 방법에서, 소의 꼬리 조직을 -70℃ 냉동기로부터 꺼내어 7.7의 pH를 갖는 빙냉시킨 50mM트리스(즉, 2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올인 트리메트아민)하이드로클로라이드완충제 50 부피(w./v.)중에서 균질화시킨다. 균질액을 30,000xG에서 20분간 원심분리시킨다. 펠렛을 50 부피의 트리스 완충제중에 재현탁시키고 재균질화시킨 후 30,000xG에서 20분간 더 재원심 분리시킨다. 이어서 펠렛을 2mM의 염화 칼슘, 2mM의 염화 마그네슘, 40g/ml의 바시트라신, 4㎍/ml의 로이펩신, 2㎍의 키모스타틴 및 200g/ml의 소 혈청 알부민을 함유하는 빙냉 50mM 트리스 완충제(pH7.7) 40 부피중에 재현탁시킨다. 상기 단계에 의해 조직 표본 제조가 완료된다.
이어서, 하기 방법, 즉, 1μM 농도 이하로 제조된 시험화합물 100㎕를 첨가함으로써 반응을 개시한 후 최종 농도 0.5mM이하로 제조한 방사성리간드 100㎕을 가하고 이어서 최종적으로 상술한 바와같이 제조된 조직 표본 800㎕를 첨가함으로써 방사성 리간드 결합 공정을 수행한다. 따라서, 최종 부피는 1.0㎖이고 이어서 반응혼합물을 교반시키고 실온(약 20℃)에서 20분간 항온처리한다. 이어서, 세포 수확기를 사용하여 관을 여과시키는데, 여과 공정에 앞서 2시간동안 미리 예비침지시킨 필터와 함께, 유리섬유 필터(와트만(Whatman)GF/B)를 50mM의 트리스 완충제(pH7.7)로 4회 세척한다. 이어서, 53%의 계수 효율에서 베타 계수기내에서 방사능을 측정하고 표준 통계 방법을 사용하여 IC50값을 계산한다.
상기와 같은 방법으로 얻어진 IC50을 다음의 Cheng Prusoff 방정식에 대입하여 본 발명의 화합물의 물질 P 수용체에 대한 친화도를 나타내는 Ki값을 구한다.
상기식에서, Kd는 평형 해리상수이며 다음과 같이 구한다.
Kd는 리.이.림버드(Lee E. Limbird)의 문헌[cell surface Receptors:a Short Course on Theory and Methods, Martinus Nijhoff Publishing, 1987]에 기술되어 있으며 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 포화 실험을 행하고 스캣차트 플롯(Scatchart plot)을 사용하여 상기한 수용체의 농도를 구할 수 있다.
본 발명의 실시예에 따른 화합물의 Ki 값은 다음 표 1과 같이 물질 P 수용체에 대한 길항 작용을 나타낸다.
또한 나가히사(Nagahisa) 등의 문헌[European Journal of Pharmacology, 217, 191-5(1992)]에 기술된 방법에 의해서 물질 P 수용체 길항 활성을 측정할 수 있다.
즉, 펜토바비탈(25mg/kg 복강내 투여)로 마취시킨 기니아 돼지에 캅사이신(0.1% BSA/염수중의 30μM 용액 10㎕)을 복강내 투여하여 플라즈마 유출을 유발시킨다. 시험되는 화합물을 0.1% MC 중에 용해시키고 캅사이신 챌린지 1시간 전에 경구로 투여한다. 에반스 블루 염료(30mg/kg)를 P 물질 챌린지 5분 전에 정맥내로 투여한다. 10분후, 동물을 희생시키고, 좌우 양쪽 요관을 제거한다. 조직 염료 함량은 밤새 포름아미드 추출 후에 600nm 흡광도로 정량화시킨다. ED값은 가니아 돼지 요관의 염료 누출을 50% 감소시킨 화합물의 농도를 나타낸다.
실시예 2의 화합물인 (2S, 3S)-N-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클[2,2,2]옥탄-3-아민메탄설폰산염 및 이와 구조가 유사한 (2S, 3S)-N-(2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클[2,2,2]옥탄-3-아민메탄 설폰산염의 기니아 돼지 혈장 유출 분석시 ED은 각각 0.1mg/kg 및 0.96mg/kg으로서 본 발명 실시예 2의 화합물이 9배나 높은 물질 P 수용체 길항 활성을 나타냈다.
실시예 4의 화합물의 급성독성을 시험한 결과 마우스 및 래트의 최소치사량은 경구투여시 350-1000mg/kg 및 1000mg/kg이었으며, 정맥내 주사시에는 20mg/kg 및 30mg/kg임을 나타내었다.
3개월 독성 시험에서는 래트에게 30mg/kg/일, 개에게 20mg/kg/일의 용량을 경구투여시 아무런 부작용도 관찰되지 않았다.
유전 독성 시험에서는 생체외 실험에서 유전자변이가 관찰되지 않았고 생체내 및 생체외 실험에서 염색체 이상이 관찰되지 않았다.
다양한 정신병 질환의 억제를 위한 신경이완제로서의 본 발명의 화합물의 정신병 치료 활성은 주로 기니아 돼지에서 물질 P-유도되거나 또는 물질 P 효능물질 유도된 운동과잉현상을 억제하는 이들의 능력을 시험함으로써 측정한다. 상기 시험은 먼저 기니아 돼지에게 대조용 화합물 또는 본 발명의 적절한 시험 화합물을 투여한 후 상기 기니아 돼지에게 캐뉼라를 통해 대뇌내에 투여함으로써 물질 P 또는 물질 P 효능물질을 주입한 후 상기 자극에 대한 그들 개개의 운동반응을 측정함으로써 수행한다.
본 발명을 하기 실시예에 의해 예시한다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예의 구체적인 세부사항들에 제한되지 않음을 알 것이다.
[실시예 1]
2-(디페닐메틸)-N-((2-디플루오로메톡시)페닐)메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민
A. 2-(디플루오로메톡시)벤즈알데하이드:
응축기 및 개스 유입관이 장착된 500ml 3목 환저 플라스크에 살리실알데하이드 5.0g(40.98mmol), 디옥산 150ml, 및 1.1N 수산화나트륨 수용액 150ml(164mmol)을 첨가하였다. 클로로디플루오로메탄개스를 60℃로 가열된 반응 혼합물중에 버블링(bubbling)시키고, 반응 혼합물을 이 온도에서 2시간동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 냉각시키고 에테르를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 용리제로서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 담황색오일을 얻었다:1.63g(23%).
B. 2-(디페닐메틸)-N-(2-디플루오로메톡시)페닐)메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민
질소 유입구가 장착된 25ml 환저 플라스크에(와라와(Warawa)등의 문헌[J. Med. Chem. 17, 497(1974)]에 기술된 방법에 따라 제조된)2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민 500mg(1.71mmol), 메탄올 8.5ml, 2-(디플루오로메톡시)-벤즈알데하이드 383mg(2.23mmol), 및 나트륨 시아보로하이드라이드 216mg(3.42mmol)을 첨가하였다. 이 반응을 실온에서 30분동안 수행하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미반응된 아민의 흔적량을 제거하기 위해서, 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 아세트산중의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 처리한 다음 수성 수산화나트륨 및 염화메틸렌을 사용하여 후처리하였다. 잔사를 이소프로판올로부터 결정화하여 백색 고형물을 얻었다: M.P. 144 내지 147℃, 206mg(27%).
[실시예 2]
(2S, 3S)-N-(2-메톡시-5-트리플루오로에톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클[2,2,2]옥탄-3-아미노메탄설폰산 염
실시예 1에 기술된 방법과 유사하게, 2-(디플루오로메톡시) 벤즈알데하이드를 B단계에서 2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤즈 알데하이드로 치환시킴으로써 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 3]
(2S, 3S)-2-페닐-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질]-아미노피페리딘 하이드로클로라이드
A. 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈알데하이드
질소 대기하에서 환류 응축기가 장착된 환저 플라스크중에(문헌 [J.Org.Chem., 377(1983)]에 따라 제조된)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조니트릴 2.0g(1mmol) 및 포름산 5ml를 첨가하였다. 이 용액에 약 0.2g의 라니 니켈을 첨가하고 혼합물을 환류하에 90분동안 가열하였다. 이 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고, 필터 케이크를 물 및 클로로포름(CHCl3)을 사용하여 세정하였다. 층들을 분리시키고, 수층을 클로로 포름을 사용하여 3회 추출하였다. 혼합된 유기 분획을 포화 수성 중탄산나트륨 및 물을 사용하여 세척하고, 황산나트륨(Na2SO4) 상에서 건고시키고(회전 증발기를 사용하여) 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물 176mg을 얻었다:m.p.33 내지 34℃.
B. (2S, 3S)-2-페닐-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질]아미노피페리딘 하이드로클로라이드
질소 대기하의 환저 플라스크중에 (2S, 3S)-3-아미노-2-페닐피페리딘 112mg(0.63mmol), 상기 A단계에서 제조된 알데하이드 155mg(0.76mmol) 및 아세트산 약 2ml를 첨가하고, 이 용액을 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 이 시스템에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 294mg(1.39mmol)을 나누어 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이 혼합물을 회전 증발기를 사용하여 농축시키고 1M 수성 수산화나트륨(NaOH) 및 염화메틸렌(CH2Cl2)사이에 분배하였다. 층들을 분리시키고, 수상을 CH2Cl2를 사용하여 3회 추출하였다. 혼합된 유기 분획을 2N 수성 HCl을 사용하여 3회 추출하고, 이 추출액을 2N 수성 NaOH를 사용하에 염기화시키고, 혼합물을 CH2Cl2를 사용하여 4회 추출하였다. 이러한 CH2Cl2추출액을 건조(Na2SO4) 및 농축시켰다. 생성된 오일을 약 2ml의 에틸아세테이트중에 용해시키고 염화수소(HCl)로 포화된 에테르로 처리하였다. 생성된 백색 고형물을 수집하였다(73mg,m.p.275℃). 이 물질을 1N 수성 NaOH 및 CH2Cl2사이에 분배시킴으로써 그의 유리 염기로 전환시켰다. 이 유기 염기(58mg)를 클로로포름(CHCl3)에 있어서 메탄올/CHCl3(1:9)로 용리시키면서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 이 유리 염기를 상기 기술된 바와같이 상응하는 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 표제화합물 17mg을 얻었다(M.p.275℃).
[실시예 4]
(2S, 3S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드염
A. 2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤즈알데하이드
질소 대기하에서 환저 플라스크중에 4-트리플루오로메톡시 페놀 3.63ml(28mmol) 및 아세톤 25ml를 첨가하였다. 이 용액을 교반시키면서 탄산 칼륨 7.75g(56mmol) 및 요오드화 메틸 3.48ml(56mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 흡입여과시켜 제거하고 필터 케이크를 아세톤을 사용하여 세정하였다. 여액을 농축시켜 고체/오일 혼합물 6.5g을 얻었다. 이 혼합물을 CHCl3을 사용하여 농축시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 황색 오일로서 1-메톡시-4-트리플루오로메톡시벤젠 5.5g을 얻었다.
질소 대기하에서 환저 플라스크중에 1-메톡시-4-트리플루오로메톡시벤젠(5.5g, 29mmol) 및 CH2Cl2110ml를 첨가하였다. 냉각된 얼음/아세톤 욕중의 상기 시스템에 약 1분에 걸쳐 사염화티탄(Ticl4) 3.77ml(34mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분동안 교반시키고 이 시스템에 α, α-디클로로메틸메틸 에테르 5.69ml(63mmol)을 첨가하였다. 반응 화합물을 얼음욕에서 꺼내고 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 물중에 신중하게 쏟아붇고 CH2Cl2를 사용하여 3회 추출하였다. 혼합된 추출액을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 6.06g의 오일을 얻었다. 조물질을 용리제로서 에틸아세테이트/헥산(1:9)을 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 250g)에 의해서 정제하여 소량의 불순물을 갖는 표제 화합물 920mg 및 순수한 표제 화합물 3.27g을 얻었다.
B. (2S, 3S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)-아미노-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드 염
질소 대기하에서 환저 플라스크중에 2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤즈알데하이드 525mg(2.4mmol), (2S, 3S)-3-아미노-2-페닐피페리딘 350mg(2.0mmol) 및 아세트산 5ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일동안 교반하고 회전 증발기로 농축시켰다. 1N 수성 수산화나트륨 및 클로로포름(CHCl3) 사이에 분배하고, 혼합물을 클로로포름을 사용하여 3회 추출하였다. 혼합된 클로로포름 추출액을 1N 수성 염산을 사용하여 3회 추출하였다. 혼합된 HCl 추출액을 농축된 수성 수산화 나트륨을 사용하여 농축시키고 클로로포름을 사용하여 4회 추출하였다. 클로로포름 추출액을 건조시키고(NaSO4) 회전 증발기로 농축시켜 760mg의 오일을 얻었다. 이 오일을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 염화수소(HCl)로 포화된 에테르를 이 용액에 첨가하였다. 생성된 백색 고체를 흡입 여과하여 수집하고 에테르로 세척하여 표제 화합물 600mg을 얻었다:M.p.250℃.
[실시예 5]
(2S, 3S)-1-(5,6-디메톡시헥실)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피레리딘 하이드로클로라이드
질소 대기하에서 환저 플라스크중에 (2S, 3S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘 250mg(0.66mmol), 테트라하이드로푸란(THF) 2ml 및 트리에틸아민 0.28ml(2.0mmol)을 첨가하였다. 이 시스템에 5,6-디메톡시-1-메틸설포닐옥시헥산[아세토나이드형성(아세톤, P-톨루엔설폰산), 아세틸화(염화아세틸, 트리에틸아민, THF), 아세토나이드절단(60% 아세트산/물), 디메틸화(나트륨 하이드라이드, 요오드화메틸, THF), 탈아세틸화(나트륨 메톡사이드, 메탄올) 및 메탄설포네이트 에스테르 형성(메탄설포닐 클로라이드, 트리에틸아민, THF)의 순서에 따라 1,5,6-헥산트리올로부터 제조함] 475mg(2.0mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 50 내지 60℃에서 4일동안 가열하였다. 반응혼합물을 CHCl3및 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하고 CHCl3를 사용하여 3회 추출하였다. 혼합된 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축하여 오렌지색 오일 853mg을 얻었다. 조물질을 용리제로서 메탄올/클로로포름(1:19)을 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토 그래피(실리카겔 35g)함으로써 정제하여 황색오일 185mg을 얻었다. 이 오일을 에틸 아세티이트 중에 용해시키고 HCl로 포호된 에테르를 이 용액을 첨가하였다. 혼합물을 농축시키고 잔기를 에테르와 함께 연마하여 표제 화합물 190mg을 얻었다.
[실시예 6]
(2S, 3S)-2-페닐-3-(2-트리플루오로메톡시벤질)아미노-피페리딘 하이드로클로라이드염
질소대기하에서 환저 플라스크중에 트리플루오로메톡시벤젠 3.0ml(23mmol) 및 벤젠 25ml를 첨가하였다. 이 시스템을 얼음/아세톤 욕중에서 냉각시키고, 교반시키면서, α, α-디클로로메틸메틸에테르 4.1ml(45mmol)를 첨가하였다. 이 시스템에 염화알루미늄(AlCl3) 6.13g(46mmol)을 나누어 첨가하였다. 첨가를 완료한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물중에 서서히 쏟아붓고 디클로로메탄을 사용하여 3회 추출하였다. 혼합된 유기 분획을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 회전증발기로 농축하여 오일 3.7g을 얻었다. 4-및 2-트리플루오로메톡시벤즈알데하이드의 혼합물을 함유하는 상기 용액을 용리제로서 에틸아세테이트/헥산(1:49)을 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 160g)함으로써 2-트리플루오로메톡시-벤즈알데하이드가 풍부한 물질 500mg을 얻었다.
질소 대기하에서 환저 플라스크중에 (2S, 3S)-3-아미노-2-페닐피페리딘 155mg(0.88mmol), 상기 얻어진 알데하이드 및 아세트산 2ml를 첨가하였다. 이 시스템에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 370mg(1.8mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고 잔사를 1N 수성 수산화 나트륨 및 디클로로메탄사이에 분배하고 디클로로메탄을 사용하여 3회 추출하였다. 혼합된 유기 분획을 1N HCl을 사용하여 3회 추출하였다. 얻어진 산성 추출액을 1N 수성 NaOH를 사용하여 염기화시키고 디클로로메탄을 사용하여 3회 추출하였다. 얻어진 디클로로메탄 추출액을 건조시키고 농축시켜 오일 190mg을 얻고, 이를 용리제로서 메탄올/클로로포름(1:9)를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피하여(실리카겔 5g) 표제화합물의 유리 염기 95mg을 얻었다. 유기 염기를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 이 용액에 HCl로 포화된 에테르를 첨가하였다. 생성된 백색 고형물을 흡입 여과하여 수집하고 에테르로 세정하여 표제 화합물 72mg을 얻었다:M.p.231 내지 233℃.
[실시예 7]
(2S, 3S)-3-(2-하이드록시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
A. 2-하이드록시-5-트리플루오로메톡시벤즈알데히드
질소 대기하에서 환저 플라스크중에 2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤즈알데하이드 300mg(1.4mmol) 및 디클로로메탄 30ml를 첨가하였다. 이 시스템을 무수 얼음 아세톤욕 중에서 냉각시키고, 약 1분에 걸쳐 보론 트리브로마이드(Br3) 0.26ml(2.7mmol)을 첨가하였다.
반응 혼합물을 1시간동안 냉각시키고, 무수 얼음/아세톤욕을 얼음욕으로 대체하고 반응 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 이 시스템에 포화 수성 중탄산나트륨 10ml를 서서히 첨가한 다음, 물 10ml를 첨가하고, 이 혼합물을 실온으로 가온하였다. 이 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 2회 추출하고, 추출액을 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 생성된 오일(280mg)을 CH2Cl2중에 용해시키고, 이 용액을 1M 수성 NaOH를 사용하여 2회 추출하였다. 혼합된 수성 추출액을 2M 수성 HCl을 사용하여 산성화시키고 디클로로메탄을 사용하여 3회 추출하였다. 이러한 디클로로메탄추출액을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 표제 화합물 200mg을 얻었다.
B. (2S, 3S)-3-(2-하이드록시-5-트리플루오로메톡시벤질)-아미노-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
실시예 4의 화합물과 유사한 방법으로 2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤즈알데하이드를 2-하이드록시-5-트리플루오로메톡시벤즈알데하이드로 대체함으로써 표제화합물을 제조하였다.
[실시예 8]
(2S, 3S)-3-(5-클로로-2-[2.2.2-트리플루오로에톡시]벤질)아미노-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
A. 5-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈알데하이드
질소 대기하에서 환저 플라스크중에 60% 나트륨 하이드라이드(NaH) 880mg(22mmol) 및 N, N-디메틸포름아미드 12ml를 첨가하였다. 이 시스템에 15분에 걸쳐 주사기를 통해 2,2,2-트리플루오로에탄올 2.9ml(4g, 40mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20분동안 교반하였다. 이 시스템에 2.5-디클로로벤조니트릴 1.72g(10mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 3일동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2M 수성 HCl 50ml를 첨가하고 에테르를 사용하여 3회 추출하였다. 혼합된 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 고체 2.5g을 얻었다. 얻어진 조물질을 용리제로서 에틸아세테이트/헥산(1:49)을 사용하여 플래쉬 컬러 크로마토그래피함으로써 정제하여 백색 고체로서 5-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조 니트릴 1.4g을 얻었다: m.p.61 내지 62℃
질소 대기하에서, 환류 응축기가 장착된 환저 플라스크중에 상기 니트릴 400mg(1.7mmol) 및 포름산 10ml를 첨가하였다. 이 시스템에 약 500mg의 라니 니켈을 첨가하고, 이 혼합물을 환류하에 1시간동안 가열하고 실온에서 밤새 교바하였다. 이 혼합물을 규조토의 패드를 통해서 여과시키고, 이 패드를 물 및 CHCl3로 세정하였다. 층들을 분리하고, 수상을 CHCl3을 사용하여 3회 추출하였다. 혼합된 유기분획을 건조시키고 농축시켜 표제화합물 270mg을 얻었다.
B. (2S, 3S)-3-(5-클로로-2-[2,2,2-트리플루오로에톡시]-벤질)아미노-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
실시예 4에 기술된 방법과 유사하게 2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤즈알데하이드를 5-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈알데하이드로 대체시킴으로써 표제화합물을 제조하였다. M.p.267 내지 267℃
[실시예 9]
(2S, 3S)-2-페닐-3-(3-트리플루오로메톡시벤질)아미노피페리딘 하이드로클로라이드
실시예 4에 기술된 방법과 유사하게 2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤즈알데하이드를 3-트리플루오로메톡시벤즈알데하이드로 대체시킴으로써 표제 화합물을 얻었다.
실시예 10 내지 23 및 26의 표제 화합물을 실시예 4에 기술된 방법과 유사하게, 2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤즈알데하이드를 적절한 알데하이드로 대체시킴으로써 제조하였다. 필요한 알데하이드를 제조하기 위한 반응순서를 하기 표 2에 기술하였다.
[실시예 10]
(2S, 3S)-3-[5-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질]-아미노-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
[실시예 11]
(2S, 3S)-3-(5-t-부틸-2-트리플루오로메톡시벤질-아미노-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
[실시예 12]
(2S, 3S)-3-[5-이소프로필-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질]-아미노-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
[실시예 13]
(2S, 3S)-3-[5-디메틸아미노-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질]-아미노-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
[실시예 14]
(2S, 3S)-3-(2-디플루오로메톡시-5-N,N-디메틸아미노벤질)아미노-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
[실시예 15]
(2S, 3S)-3-[2,5-비스(디플루오로메톡시)벤질]-아미노-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
[실시예 16]
(2S, 3S)-3-(5-t-부틸-2-디플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
[실시예 17]
(2S, 3S)-3-(2-이소프로폭시-5-디플루오로메톡시벤질)-아미노-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
[실시예 18]
(2S, 3S)-3-(2-디플루오로메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
[실시예 19]
(2S, 3S)-3-(2-에톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
[실시예 20]
(2S, 3S)-3-(2-디플루오로메톡시-5-니트로벤질)아미노-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
[실시예 21]
(2S, 3S)-3-(2-디플루오로메톡시-5-이소프로필벤젠)아미노-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
[실시예 22]
(2S, 3S)-3-[5-아세트아미노-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질]-아미노-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
[실시예 23]
(2S, 3S)-3-(2-디플루오로메톡시-5-에틸벤질)아미노-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
[실시예 24]
시스-3-(5-t-부틸-2-메톡시벤질)아미노-2-(3-트리플루오로메톡시페닐)피페리딘 하이드로클라이드
A. 시스-5-니트로-6-(트리플루오로메톡시페닐)피페리딘-2-원
질소 대기하에서, 환저 플라스크중에 3-트리플루오로메톡시벤즈알데하이드 15g(79mmol), 에탄올 80ml, 암모늄 아세테이트 11g(0.26mmol) 및 메틸 4-니트로부티레이트 12.6ml(79mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 환류하에 6시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 약 200ml의 CHCl3와 함께 30분동안 교반하고, 여과시키고 농축시켰다. 용리제로서 메탄올/클로로포름(1:49)에 이이서 메탄올/클로로포름(1:19)을 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피함으로써 잔사를 정제하여 5-니트로-6-(3-트리플루오로메톡시페닐)피페리딘-2-원 24g을 얻었다.
환저 플라스크중에 상기 얻어진 생성물 20g(66mmol), KOH 13g 및 에탄올 100ml 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 90분동안 교반하였다. 이 시스템에 약 35ml의 33% 황산/에탄올을 첨가하였다. 이 혼합물에 물 150ml를첨가하고 100ml의 CHCl3를 사용하여 3회 추출하였다. 혼합된 추출액을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 용리제로서 에틸아세테이트에 이이서 메탄올/에틸아세테이트(1:99)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 300g)함으로써 상기 얻어진 조성물을 정제하여 약 12%의 상응하는 트랜스-이성체를 함유하는 시스-5-니트로-6-(3-트리플루오로메톡시페닐)-피페리딘-2-원 5.8g을 얻었다. 이 물질을 2번째로 크로마토그래피하여 시스-생성물 4.6g을 얻었다.
B. 시스-5-아미노-6-(3-트리플루오로메톡시페닐)피페리딘-2-온
질소 대기하에서, 온도계 및 기계 교반기가 장착된 3목 환저플라스크중에 상기 시스-물질 및 THF(200ml), 메탄올(50ml) 및 물(5ml)의 혼합물을 첨가하였다. 이 용액을 교반시키면서 알루미늄아말감(알루미늄 호일 스트립 4.1g을 에테르를 사용하여 세척하고 2% 수성 HgCl2중에 30 내지 45초 동안 침지시키고 에테르로 세척하여 제조함)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 규조토의 패드를 통해서 여과시키고 그 패드를 THF를 사용하여 세척하였다. 여액을 농축시키고, 에틸아세테이트중에 용해시키고, HCl로 포화된 에테르 30ml로 처리하여 왁스성 오일로서 시스-5-아미노-6-(3-트리플루오로메톡시페닐)피페리딘-2-원 3.7g을 얻었다:m.p.126 내지 130℃.
C. 시스-3-(5-t-부틸-2-메톡시벤질)아미노-2-(3-트리플루오로메톡시페닐)피페리딘 하이드로클로라이드
질소 대기하에서, 환저 플라스크중 상기 얻어진 아민 0.38g(1.4mmol), 아세트산 6ml 및 5-t-부틸-2-메톡시벤즈알데하이드를 첨가하였다. 이 혼합물을 45분동안 교반하였다. 이 시스템에 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 0.65g(3.0mmol)을 나누어 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 클로로포름 및 H2O 사이에 분배하고 1N 수성 NaOH를 사용하여 염기화하였다. 층들을 분리하고 수상을 CHCl3를 사용하여 2회 추출하였다. 혼합된 유기 분획을 H2O로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 조생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제함으로써 시스-5-(5-t-부틸-2-메톡시벤질)아미노-6-(3-트리플루오로메톡시페닐)피페리딘-2-원 0.4g을 얻었다.
질소 대기하에서, 환저 플라스크중에 상기 얻어진 생성물 0.4g(0.9mmol) 및 THF 10ml를 첨가하였다. 이 시스템에 THF 중의 2M 보란 메틸설파이드 착화합물 2.2ml(4.4mmol)을 첨가하고 이 혼합물을 서서히 가열하고 4시간동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올 2ml를 이 시스템에 첨가하고 혼합물을 농축시켰다. 이 시스템에 에탄올 5ml 및 K2CO32.45ml를 첨가하고, 혼합물을 환류하에 8시간동안 가열하고 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고 물 및 CH2Cl2사이에 분배하였다. 층들을 분리시키고, 수상을 CH2Cl3를 사용하여 3회 추출하였다. 혼합된 유기 분획을 건조시키고 농축시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 용액을 HCl로 포화된 에테르로 처리하였다. 얻어진 용액을 농축시켜 왁스성 고체로서 표제 화합물 70mg을 얻었다.
[실시예 25]
시스-2-(3,5-디브로모페닐)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노피페리딘
초기 반응의 생성물 [6-(3,5-디브로모페닐)-5-니트로피페리딘-2-원]의 니트로 치환체를 산화절단(O3, KO+BU), 옥심 형성(H2NOH) 및 라니 니켈 촉매 환원에 의해서 아미노 그룹으로 전환시킴을 제외하고, 실시예 25에 기술된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 최종 생성물은 이소프로판올 중의 (R)-(-)-만델산으로 처리함으로써 분해시킬 수 있다. 이러한 방법에 의해서 단리된 고체(이소프로판올)를 2회에 걸쳐 재결정화시키고 포화 수성 중탄산나트륨으로 처리하여 (2S, 3S)-거울상 이성체를 얻었다;
[실시예 26]
(2S, 3S)-3-(2-디플루오로메톡시-5-메틸벤질)아미노-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
실시예 4에 기술된 방법과 유사하게 표제화합물을 제조하였다.

Claims (24)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그외 염:
    상기식에서, X1은 수소, 1 내지 3개의 플루오르 원자에 의해서 임의 치환된(C1-C10) 알콕시 또는 1 내지 3개의 플루오르 원자에 의해서 임의 치환된(C1-C10)알킬이고; X2및 X3는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 1 내지 3개의 플루오르 원자에 의해서 임의 치환된 (C1-C10)알킬, 1 내지 3개의 플루오르 원자에 의해서 임의 치환된 (C1-C10)알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 페닐, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노,(C1-C6)알킬 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬,및(C1-C6)알킬로부터 선택되고; Q는 일반
    R1은 할로, 1 내지 3개의 플로오르 원자에 의해서 임의 치환된 (C1-C10)알킬, 1 내지 3개이 플루오르 원자에 의해서 임의 치환된(C1-C10)알콕시, 카복시, 벤질옥시카보닐 및 (C1-C3)알콕시-카보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해서 임의 치환된 페닐, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 인돌릴 및 비페닐로부터 선택된 라디칼이고; R13은 (C3-C4)측쇄 알킬, (C6-C8)측쇄 알케닐, (C5-C7)사이클로알킬, 및 R1에서 정의된 라디칼로부터 선택되고; R2은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; R3는 페닐, 비페닐, 나프틸, 피리딜, 벤즈하이드릴, 티에닐 또는 푸릴이고, 이는 할로, 1 내지 3개의 플루오르 원자에 의해서 임의 치환된(C1-C10)알킬 및 1 내지 3개의 플루오르 원자에 의해서 임의 치환된(C1-C10)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해서 임의 치환될 수도 있고; Y는 (CH2)ℓ(여기서, ℓ은 1내지 3의 정수이다)이거나 일반식의 그룹이고; Z는 산소, 황, 아미노, (C1-C3)알킬아미노 또는 (CH2)n(여기서, n은 0, 1 또는 2이다)이고; o는 2 또는 3이고; p는 0 또는 1 이고; R4은 할로, 1 내지 3개의 플루오르 원자에 의해서 임의 치환된 (C1-C10)알킬, 1 내지 3개의 플루오르 원자에 의해서 임의 치환된(C1-C10)알콕시, 카복시, 벤질옥시카보닐 및 (C1-C3)알콕시-카보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해서 임의 치환된 페닐, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 인돌릴 또는 비페닐이고; R5는 할로, 1 내지 3개의 플루오르 원자에 의해서 임의 치환된 (C1-C10)알킬 및 1 내지 3개의 플루오르 원자에 의해서 임의 치환된(C1-C10)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해서 임의 치환된 페닐, 티에닐, 또는 비페닐이고; 일반식(Ⅰ)에서 2 개의 점선과 일반식(Ⅱ)에서 점선은 각각 Q가 일반식(Ⅱ)의 그룹일 경우 임의로 존재할 수 있는 임의의 2중 결합을 나타내고; X는 (CH2)q이고, (여기서, q는 1 내지 6의 정수이고, 탄소-탄소 단일 결합들중 임의의 하나는 탄소-탄소 2중 결합으로 임의 대체될 수도 있고, 탄소원자들중 임의의 하나는 R8에 의해서 임의 치환될 수도 있고, 탄소원자들중 임의의 하나는 R9에 의해서 임의 치환될 수도 있다); m은 0 내지 8의 정수이고, (CH2)m의 탄소-탄소 단일 결합중 임의의 하나는 탄소-탄소 이중결합 또는 탄소-탄소 삼중결합으로 임의 대체될 수도 있고, (CH2)m의 탄소원자들중 임의의 하나는 R11에 의해서 임의 치환될 수도 있고; R6는 수소; (C1-C6) 직쇄 또는 측쇄 알킬;(C3-C7)사이클로알킬(여기서, 탄소원자중 하나는 질소, 산소 또는 황으로 임의 대체될 수도 있다); 비페닐, 페닐, 인다닐 및 나프틸중에서 선택된 아릴; 티에닐, 푸릴, 피리딜, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이숙사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 퀴놀릴중에서 선택된 헤테로아릴; 페닐(C2~C6)알킬; 벤즈하이드릴; 및 벤질로부터 선택된 라디칼이고, 여기서, 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹 각각과 상기 벤질, 페닐(C2-C6)알킬 및 벤즈하이드릴의 페닐 잔기는 할로, 니트로, 1 내지 3개의 플루오르 원자로 임의 치환된 (C1-C10)알킬, 1 내지 3개의 플루오르 원자로 임의 치환된 (C1-C10)알콕시, 아미노, 하이드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)-알킬아미노, (C1-C6)알킬(C1-C6)알킬(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(C1-C6)알킬(C1-C6)알킬-0-, (C1-C6)알킬(C1-C6)알킬-(C1-C6)알킬-디-(C1-C6)알킬아미노,(C1-C6)알킬, (C1-C6)-알킬(C1-C6)알킬,및(C1-C6)알킬중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환제를 임의로 치횐될 수도 있고, 여기에서, 상기 벤츠하이드릴의 페닐 잔기중 하나는 나프릴, 티에닐, 푸릴 또는 피리딜로 임의로 대체될 수도 있으며, R7은 수소, 페닐 도는 (C1-C6)알킬이거나, 또는 R6및 R7은 그들이 결합되어 있는 탄소와 함께 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는 포화 카보사이클릭 고리(여기에서 상기 탄소원자중 하나는 산소, 질소 또는 황으로 임의 대체될 수도 있다)를 형성하고; R8및 R9은 각각 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 옥소(=0), 니트릴, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬(C1-C6)알킬(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(C1-C6)알킬(C1-C6)알킬-0-, (C1-C6)알킬(C1-C6)알킬(C1-C6)알킬-, 및 R6의 정의에서 언급한 라디칼중에서 독립적으로 선택되며; R10은또는 R6, R8및 R9의 정의에서 언급한 라디칼중 하나이고; R11은 옥스이미노(=NOH) 또는 R6, R8및 R9의 정의에서 언급한 라디칼중 하나이며; R12은 (C1-C6)알킬, 수소, 페닐(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬에 의해서 임의 치환된 페닐이나; 단, (a) m이 0인 경우 R11은 부재하고, (b) R8, R9, R10및 R11중 어느 것도 그들이 결합된 탄소와 함께 R7을 갖는 고리를 형성할 수 없고, (c) Q가 일반식(Ⅷ)의 그룹일 경우, R8및 R9는 동일한 탄소원자 원자에 결합될 수 없으며, (d) R8및 R9가 동일한 탄소원자에 결합되어 있는 경우, R8및 R9각각은 수소, 플루오로, (C1-C6)알킬, 하이드록시-(C1-C6)알킬 및 (C1-C6)-알콕시(C1-C6)알킬중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R8과 R9는 그들이 결합되어 있는 탄소와 함께 (C3-C6)포화 카보사이클릭 고리(이것은 그들이 결합되어 있는 질소-함유 고리와 함께 스피로 화합물을 형성한다)를 형성하고, (e) 일반식(Ⅰ)의 질소가 Q 및 그가 결합되어 있는 치환된 벤질그룹에 이중결합될 수 없고, (f) Q가 일반식(Ⅶ)의 그룹이고 q가 2이고 R8또는 R9가 5-하이드록시-(C1-C6)알킬 또는 5-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬인 경우, R8및 R9중 나머지 하나는 5-(C1-C6)알킬 또는 수소이고; (g) Q가 일반식(Ⅶ)의 그롭이고 q가 2인 경우, R8및 R9중 어느 것도 4-하이드록시-(C1-C6)알킬 또는 4-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬이 아니고, (h) X1, X2및 X3중 어느 것도 플루오르화된 알콕시 그룹이 아닌 경우, R1, R3, R4, R5, R6, R7및 R13중 적어도 하나는 플루오르화된 알콕시 그룹으로 치환된 아릴 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, Q가 일반식(Ⅱ)(여기서, o는 2 또는 3이고 R1및 R13은 각각 페닐 또는 치환된 페닐이다)의 그룹인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Q가 일반식(Ⅲ)(여기서, R2는 수소이고, R3는 페닐 또는 치환된 페닐이다)의 그룹인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Q가 일반식(Ⅳ)(여기서, ℓ은 1 또는 2이고 R4및 R5는 각각 페닐 또는 치환된 페닐이다)의 그룹인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Q가 일반식(Ⅴ)(여기서, n은 0 또는 1이고 R4및 R5는 각각 페닐 또는 치환된 페닐이다)의 그룹인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, Q가 일반식(Ⅵ)(여기서, p는 1이고 R4및 R5는 각각 페닐 또는 치환된 페닐이다)의 그룹인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, Q가 일반식(Ⅶ)(여기서, q는 2, 3 또는 4이고, m은 0이고, R6는 페닐 또는 치환된 페닐이다)의 그룹인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, Q가 일반식(Ⅷ)(여기서, y는 0이고, x는 0 또는 1이고, z는 3 또는 4이고, m은 0이고 R6는 페닐 또는 치환된 페닐이다)의 그룹인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, Q가 하기 일반식의 그룹이고, X1은 2-트리플루오르메톡시, 2-메톡시 또는 2-(2, 2, 2-트리플루오르에톡시)이고, X2는 5-할로, 5-(C1-C6)알콕시인 화합물;
    상기식에서, R6는 치환되거나 비치환된 페닐이다.
  10. 제1항에 있어서, Q가 하기 일반식의 그룹이고, X1은 2-트리플루오르메톡시, 2-메톡시 또는 2-(2, 2, 2-트리플루오로 에톡시)이고, X2는 5-할로, 5-(C1-C6)알킬 또는 1 내지 3개의 플루오로 원자에 의해 임의 치환된 5-(C1-C6)알콕시인 화합물;
    상기식에서, R1및 R13은 각각 독립적으로 치환되거나 비치환딘 페닐로 부터 선택된다.
  11. 제1항에 있어서, 하기 일반식을 갖는 화합물;
    상기식에서, n은 2 내지 4의 정수이고, X1은 수소 또는 (C1-C4)알킬이고, X2는 OCF3또는 OCHF2이고, R6는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 플루오르 및 염소로 부터 선택된 치환체로 임의 치환된 페닐이다.
  12. 제1항에 있어서, 하기 일반식을 갖는 화합물;
    상기식에서, n은 2 내지 4의 정수이고, X1는 OCF3또는 OCHF2이고, X2는 (C1-C4)알콕시이고, R6는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 플루오르 및 염소로부터 선택된 치환체로 임의 치환된 페닐이다.
  13. 제1항에 있어서, 하기 일반식을 갖는 화합물:
    상기식에서, X1은 (C1-C4)알킬 또는 수소이고, X2는 OCF3또는 OCHF2이고, 벤즈하이드릴 그룹의 페닐 잔기들중 하나 또는 모두는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 플루오르 및 염소로부터 선택된 치환체로 임의 치환될 수도 있다.
  14. 제1항에 있어서, 하기 일반식을 갖는 화합물:
    상기식에서, X1은 OCF3또는 OCHF2이고, X2는 (C1-C4)알콕시이고, 벤즈하이드릴 그룹의 페닐 잔기들중 1개 또는 모두는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 플루오르 및 염소로 부터 선택된 치환체로 임의 치환된 수도 있다.
  15. 제1항에 있어서, X1이 2-(C1-C4)알콕시 그룹이고, X2가 수소이고, X3가 5-OCF3또는 5-OCHF2그룹인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, X1이 2-OCF3또는 2-OCHF2그룹이고, X2가 수소이고, X3가 (C1-C4)알킬인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R1, R3, R4, R6및 R13이 각각, 존재할 경우, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 플루오르, 염소 또는 트리플루오로메톡시로 임의 치환된 페닐로부터 선택되고; R2, R7, R8, R9및 R10이 각각, 존재할 경우, 수소이고; Q가 일반식(Ⅶ) 또는 (Ⅷ)의 그룹인 경우, m은 0인 화합물.
  18. 염증 질환, 불안증, 우울증 또는 기분 변조 질환, 대장염, 정신병, 동통, 위식도 환유 질환, 알러지, 만성 폐색성 기도 질병, 과민성 질환, 혈관수축 질환, 섬유화 및 콜라겐성 질환, 반사 교감신경 디스트로피, 중독 질환, 스트레스 관련 신체장애, 말초신경장애, 신경통, 신경병리학적 질환, 면역 증대 또는 억제와 관련된 질병, 및 류마티스성 질환으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 질환을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양의 제1항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에 있어서 상기 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
  19. 염증 질환, 불안증, 우울증 또는 기분 변조 질환, 대장염, 정신병, 동통, 위식도 환류 질환, 알러지, 만성 폐색성 기도 질병, 과민성 질환, 혈관수축 질환, 섬유화 및 콜라겐성 질환, 반사 교감신경 디스트로피, 중독 질환, 스트레스 관련 신체장애, 말초신경장애, 신경통, 신경병리학적 질환, 면역 증대 또는 억제와 관련된 질병, 및 류마티스성 질환으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 질환을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양의 제1항에 따른 화합물을 상기 질병의 치료를 필요로 하는 인간을 제외한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 인간을 제외한 포유동물에 있어서 상기 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  20. 물질 p의 수용체 부위에서의 작용을 길항시키기에 효과적인 양의 제1항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에 있어서 물질 P 매개 신경전달의 감소에 의해 치료 또는 예방되거나, 또는 치료 또는 예방이 촉진되는 질병의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  21. 물질 P의 수용체 부위에서의 작용을 길항시키기에 효과적인 양의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 인간을 제외한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 인간을 제외한 포유동물에 있어서 물질 P 매개 신경전달의 감소에 의해 치료 또는 예방되거나, 또는 치료 또는 예방이 촉진되는 질병을 치료 또는 예방하는 방법.
  22. 물질 P 매개 신경전달의 감소에 의해 치료 또는 예방되거나, 또는 치료 또는 예방이 촉진되는 질병을 치료 또는 예방하기에 효과적인 양의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에 있어서 상기 질병을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
  23. 물질 P 매개 신경전달의 감소에 의해 치료 또는 예방되거나 또는 치료 또는 예방이 촉진되는 질병을 치료 또는 예방하기에 효과적인 양의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 인간을 제외한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 인간을 제외한 포유동물에 있어서 상기 질병을 치료 또는 예방하는 방법.
  24. 하기 일반식의 화합물:
    상기식에서, R14는 트리플루오로메톡시 또는 디플루오로메톡시이고, R15는 (C1-C4)알킬이고, R16은 디플루오로메톡시 또는 (C1-C4)알킬이고, R17은 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이다.
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