JPWO2006082821A1 - ヘルペスウイルスが関与する疾患の予防若しくは治療剤 - Google Patents

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Abstract

【課題】 医薬、殊にヘルペスウイルス科のウイルス感染に伴う各種疾患の予防もしくは治療に有用な医薬組成物の提供。【解決手段】 本発明は、ヘリカーゼ-プライマーゼ阻害剤とポリメラーゼ阻害剤を組み合わせたことを特徴とする抗ヘルペスウイルス剤に関する。本発明の抗ヘルペスウイルス剤は、作用メカニズムの異なるヘリカーゼ-プライマーゼ阻害剤をポリメラーゼ阻害剤に組み合わせることにより、従来のポリメラーゼ阻害剤単独投与と比して、格段に優れた抗ヘルペスウイルス作用を達成するものある。よって、ポリメラーゼ阻害剤のみでは十分な治療効果が達成できない症例において、特に有効である。また、両剤の投与量を低く抑えることが可能であることから、懸念される好ましくない作用の影響をより低くして治療を行うことも可能である。【選択図】 なし

Description

本発明は、医薬、殊にヘルペスウイルスが関与する疾患の予防並びに治療に有用な医薬に関する。
ヘルペスウイルス科のウイルスはヒト及び動物に対し様々な感染症を引き起こす。例えば、水痘帯状疱疹ウイルス（varicella zoster virus；VZV）は、水痘、帯状疱疹を引き起こし、単純ヘルペスウイルス-1型及び-2型（herpes simplex virus type1及び-2；HSV-1及びHSV-2）はそれぞれ口唇ヘルペス、性器ヘルペス等の感染症を引き起こすことが知られている。また近年、サイトメガロウイルス（cytomegalovirus;CMV）、EBウイルス（Epstein-Barr virus; EBV）、ヒトヘルペスウイルス（human herpesvirus）6、7及び8などのへルペスウイルスが原因となる感染症も明らかにされてきている。
現在、VZVやHSVの抗ヘルペスウイルス薬として、アシクロビル（ACV）、そのプロドラッグであるバラシクロビル（VCV）及びファンシクロビル（FCV）などのポリメラーゼ阻害剤といわれる核酸系の薬剤が使用されている。これら核酸系の薬剤は、VZVやHSVがコードするウイルスチミジンキナーゼによりヌクレオシドモノホスフェートにモノリン酸化された後に、細胞の酵素によりトリホスフェート体に変換される。最終的に、トリリン酸化ヌクレオシド類縁体がヘルペスウイルスDNAポリメラーゼによるウイルスゲノムの複製中に取り込まれ、ウイルスDNA鎖の伸長反応を抑制する。この様に、既存の抗ヘルペスウイルス剤の作用メカニズムは、デオキシヌクレオシドトリホスフェートに対する“競合的阻害”効果に基づいているため、抗ウイルス効果を発揮させるには高濃度の薬剤が必要になる。実際、これらの核酸系抗ヘルペス剤の臨床投与量は1日数百mgから数gもの高用量が投与されているのが現状である。さらに核酸系の薬剤は宿主のDNAポリメラーゼにより、宿主のゲノムDNAに取り込まれ得るため、その変異原性が懸念される。
一方、最近になって、非核酸系の薬剤で抗ヘルペスウイルス活性を示す薬剤がいくつか報告されてきた。例えば、HSVヘリカーゼ-プライマーゼ酵素複合体を抑制し、抗HSV-1活性及び抗CMV活性を有する、下式(G)で示されるＮ原子がチアゾリルフェニルカルバモイルメチル基等で置換されたアミド若しくはスルホンアミド誘導体が開示されている（例えば、特許文献１参照）。
Figure 2006082821
 （式中、Rは水素、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ等、R2は水素又は低級アルキル、Qは不在又はメチレン、R3は水素、低級アルキル等、R4は未置換若しくは置換フェニル(低級)アルキル、1-インダニル、2-インダニル、(低級シクロアルキル)-(低級アルキル)、(Het)-(低級アルキル)等、R5は、フェニルスルホニル、1-又は2-ナフチルスルホニル、（Het)-スルホニル、(未置換若しくは置換フェニル)-Y-(CH2)nC(O)、(Het)-(CH2)nC(O)等、YはO又はS、nは0,1,2。詳細は特許文献１参照。）
更に、抗HSV-1活性及び抗CMV活性を有する下式(H)で示されるＮ原子がチアゾリルフェニルカルバモイルメチル基で置換されたアミド若しくはスルホンアミド誘導体が開示されている（例えば、特許文献２参照）。
Figure 2006082821
 （式中、R1はNH2、R2はH、R3はH、R4はCH2Ph、CH2-(4-ピリジル)、CH2-シクロヘキシル等、R5は、CO-(置換フェニル）、CO-(未置換若しくは置換ヘテロ環）等。詳細は当該公報参照。）
本出願人等は、先に良好な抗ヘルペスウイルス活性を有する、下式で示されるアミド基のＮ原子に基Ａとして芳香環基であるアリール又はヘテロアリール基が直接置換している点に特徴を有するチアゾリルフェニルカルバモイルメチル基で置換されたアミド化合物又はその塩を見出し特許出願した（特許文献３及び特許文献４）。
Figure 2006082821
 （式中、Ｒ1、Ｒ2は、−Ｈ、−低級アルキル、−ＮＲａＲｂ等を、Ａは−置換基を有していてもよいアリール、−置換基を有していてもよいヘテロアリール等を、ＸはＣＯ又はＳＯ2を、Ｒ3は、−置換基を有していてもよいアリール、−置換基を有していてもよいヘテロ環、等を意味する。詳細は当該公報参照。）
また、本願の優先日後に公開となった本出願人等による出願（特許文献５）には、下式で示される化合物が開示されている。
Figure 2006082821
 （式中、Ｚは、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、４−オキサゾリル等を、Ａは置換基を有していてもよいアリール等を、ＸはＣＯ又はＳＯ2を、Ｒ3は置換基を有していてもよいヘテロ環等を意味する。詳細は当該公報参照。）
しかしながら、これらの化合物とポリメラーゼ阻害剤との併用については、これまで具体的な報告はなく、その併用効果も全く知られていない。
一方、本願と異なる骨格を有する下式で示されるヘリカーゼプライマーゼ阻害作用を有する化合物に関し、アシクロビルとの併用効果に関する報告がある（例えば、特許文献６参照）。
Figure 2006082821
 （式中の記号は当該公報参照。）
国際公開第97/24343号パンフレット 国際公開第00/29399号パンフレット 国際公開第02/38554号パンフレット 国際公開第03/95435号パンフレット 国際公開第05/014559号パンフレット 独国特許出願公開第10129717号明細書
今なお、安全性の高い、抗ヘルペスウイルス剤の創製が切望されている。
本発明者等は、ヘルペスウイルスが関与する疾患の予防並びに治療剤につき鋭意検討した結果、ヘリカーゼ-プライマーゼ阻害作用に基づく抗ヘルペスウイルス活性を有する複数の化合物を見出した。更に、これらのヘリカーゼ-プライマーゼ阻害を抗ヘルペスウイルス剤として汎用されているポリメラーゼ阻害剤と併用したところ、予想外に相乗的な併用効果を有することを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、
（１） ヘリカーゼ-プライマーゼ阻害剤である下記一般式（Ｉ）で示されるＮ−｛２−[（４−置換フェニル）アミノ]−２−オキソエチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド化合物とポリメラーゼ阻害剤を組み合わせたことを特徴とする抗ヘルペスウイルス剤。
Figure 2006082821
 （式中の記号は以下の意味を示す。
Ｚ：１，２，４−オキサジアゾール−３−イル又は４−オキサゾリル基、
Ａ：少なくとも１つのメチル基で置換され、更にメチル基及びハロゲン原子からなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよいフェニル基、又は５−インダニル基。以下同様。）、及び
（２） ポリメラーゼ阻害剤がアシクロビル、バラシクロビル及びファンシクロビルから選択される薬剤である上記（１）記載の抗ヘルペスウイルス剤に関する。
また、
（３）(a)一般式（Ｉ）の化合物を有効成分として含有する製剤と、(b)当該製剤をポリメラーゼ阻害剤を有効成分として含有する抗ヘルペスウイルス剤と併用することが表示された添付文書を含んでなる、ヘルペスウイルス感染症治療用医薬品にも関する。
更に、本発明は以下の態様も包含する。
（４）有効量の一般式（Ｉ）の化合物と有効量のポリメラーゼ阻害剤を、患者に投与することを特徴とするヘルペスウイルス感染症の治療方法。
（５）ポリメラーゼ阻害剤と併用してヘルペスウイルス感染症の治療に用いるための医薬を製造するための、一般式（Ｉ）の化合物の使用。
（６）一般式（Ｉ）の化合物を有効成分とする、ポリメラーゼ阻害剤のヘルペスウイルス感染症治療作用の増強剤。
（７）一般式（Ｉ）の化合物を有効成分とする、ポリメラーゼ阻害剤によるヘルペスウイルス感染症治療を受けている患者のヘルペスウイルス感染症治療剤。
（８）ポリメラーゼ阻害剤と一般式（Ｉ）の化合物とを組み合わせてなる、ポリメラーゼ阻害剤単独投与に比べて抗ヘルペスウイルス作用が増強されたヘルペスウイルス感染症治療剤。
（９）有効量の一般式（Ｉ）の化合物を含有することを特徴とする、ポリメラーゼ阻害剤を投与された患者に対する抗ヘルペスウイルス作用増強剤。
本発明の抗ヘルペスウイルス剤は、既存の抗ヘルペスウイルス剤であるポリメラーゼ阻害剤に、作用メカニズムの異なるヘリカーゼ-プライマーゼ阻害剤を組み合わせることにより、ポリメラーゼ阻害剤単独投与と比して、格段に優れた抗ヘルペスウイルス作用を達成したものである。よって、ポリメラーゼ阻害剤のみでは十分な治療効果が達成できない症例において、特に有効である。また、併用により各々薬剤の投与量を抑えることができることから、各薬剤に懸念される好ましくない作用をより低くして単独投与と同様若しくはより優れた治療効果を得ることが可能である。よって、本発明の抗ヘルペスウイルス剤は、殊に安全性の高い抗ヘルペスウイルス剤として、VZV感染に伴う水痘（水疱瘡）、潜伏したVZVの回帰感染に伴う帯状疱疹、HSV-1感染に伴う口唇ヘルペスやヘルペス脳炎、HSV-2感染に伴う性器ヘルペス等の各種ヘルペスウイルス感染症の予防若しくは治療に有用である。
本発明におけるヘリカーゼ-プライマーゼ阻害剤とは、下記一般式（Ｉ）で示されるＮ−｛２−[（４−置換フェニル）アミノ]−２−オキソエチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド化合物である。以下、本明細書において単に「ヘリカーゼ-プライマーゼ阻害剤」と表記することがある。
Figure 2006082821
 （式中の記号は以下の意味を示す。
Ｚ：１，２，４−オキサジアゾール−３−イル又は４−オキサゾリル基、
Ａ：少なくとも１つのメチル基で置換され、更にメチル基及びハロゲン原子からなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよいフェニル基、又は５−インダニル基。）
また、ポリメラーゼ阻害剤とは、ヘルペスウイルスのＤＮＡ-ポリメラーゼ複合体が有する酵素活性を阻害する化合物であり、具体的には、アシクロビル（ACV）、そのプロドラッグであるバラシクロビル（VCV）及びファンシクロビル（FCV）などの核酸系の薬剤である。特に好ましくはVCVである。
本発明の「ヘリカーゼ-プライマーゼ阻害剤とポリメラーゼ阻害剤を組み合わせたことを特徴とする抗ヘルペスウイルス剤」としては、有効量のヘリカーゼ-プライマーゼ阻害剤と有効量のポリメラーゼ阻害剤を含有してなる、ヘルペスウイルスが関与する疾患の予防若しくは治療用の医薬組成物(合剤)、並びに、第一製剤としてヘリカーゼ-プライマーゼ阻害剤を有効成分とする抗ヘルペスウイルス剤と、第二製剤としてポリメラーゼ阻害剤を有効成分とする抗ヘルペスウイルス剤の2種類の製剤を含むキットを包含する。ここに、2種類の製剤は同一又は異なる投与ルートで同時に若しくは別々に投与されるものである。
上記「2種類の製剤を含むキット」とは、それぞれの有効成分を含む２種類の製剤を、これらの有効成分の併用療法に用いることができるように組み合わせて含むものであり、所望によりプラセボ剤等のそれぞれの投与時期に合わせた投与を容易にする追加的な製剤や表示部材を含んでいてもよい包装品が挙げられる。また、「同時に」とは、第一製剤と第二製剤を一緒に同じ投与経路で投与することを意味し、「別々に」とは、第一製剤と第二製剤を同一若しくは異なる投与経路で、同一若しくは異なる投与頻度若しくは投与間隔で、別々に投与することを意味する。好ましくは、各製剤のバイオアベイラビリティー、安定性等を考慮し、それぞれの製剤に適した製剤処方、投与経路、投与頻度等の投与条件下にて、同時に若しくは別々に投与される。
また、「(a)ヘリカーゼ-プライマーゼ阻害剤を有効成分として含有する製剤と、(b)当該製剤をポリメラーゼ阻害剤を有効成分として含有する抗ヘルペスウイルス治療剤と併用することが表示された添付文書を含んでなる、抗ヘルペスウイルス治療用医薬品」とは、
(a)で示される有効量のヘリカーゼ-プライマーゼ阻害剤を含有する製剤と、
(b)で示される、当該製剤をポリメラーゼ阻害剤を有効成分として含有する抗ヘルペスウイルス治療剤と併用することが表示された、前記(a)の製剤にかかる添付文書、の両方を含んで包装された、抗ヘルペスウイルス治療用の医薬品を意味する。
次に、本発明医薬のヘリカーゼ-プライマーゼ阻害剤である一般式（Ｉ）のＮ−｛２−[（４−置換フェニル）アミノ]−２−オキソエチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド化合物をさらに説明する。
本発明において「ハロゲン原子」としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ原子が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示されるＮ−｛２−[（４−置換フェニル）アミノ]−２−オキソエチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド化合物は、その水和物や各種の溶媒和物及び結晶多形の物質であってもよい。
殊に、一般式（I）で示される化合物としては、以下の化合物が好ましい。
（１） Ｚが、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基である化合物。
（２） Ｚが、４−オキサゾリル基である化合物。
（３） Ａが、少なくとも１つのメチル基で置換され、更にメチル基及びハロゲン原子からなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよいフェニル基である化合物。
（４） Ａが、５−インダニル基である化合物。
（５）N-(2,6-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(4-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(3-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(2-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(2,4-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(3,4-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(3-フルオロ-2,4-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(3,5-ジフルオロ-4-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(2,3-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(2,4-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(2,6-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(4-フルオロ-2,6-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、及び、
N-(3-フルオロ-2,4-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド
から選択される化合物。
本発明のヘリカーゼ-プライマーゼ阻害剤とポリメラーゼ阻害剤を組み合わせたことを特徴とする抗ヘルペスウイルス剤は、有効量のヘリカーゼ-プライマーゼ阻害化合物の１種又は２種以上と、有効量のポリメラーゼ阻害化合物の１種又は２種以上とを、当分野において通常用いられている薬剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用されている方法によって、合剤として、若しくはキット用の別々の製剤として調製することにより製造することができる。 これらの薬剤の投与は、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、静注、筋注等の注射剤、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等の外用剤、坐剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を包含し、一般的に用いられる不活性な溶剤、例えば精製水、エタノール等を用いることができる。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を包含する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することもできる。
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。
本発明のヘリカーゼ-プライマーゼ阻害剤として、前記文献で既知の化合物を用いる場合は、当該文献記載の好適な投与量・投与形態を採用できる。好ましくは、より少ない量で十分な併用効果を与えることから、文献記載の投与量より少ない投与量が採用される。例えば、本発明の新規化合物（Ｉ）を用いる場合、１日の投与量は、通常、経口投与の場合、体重当たり約０．００１から５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ、更に好ましくは、０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇが、静脈投与される場合、１日の投与量は、体重当たり約０．０００１から１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜１．０ｍｇ／ｋｇがそれぞれ適当であり、これを１日１回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。また、外用剤として用いる場合は、化合物（I）を０．０００１〜２０％、好ましくは０．０１〜１０％を含む外用剤が好ましい。これを１日１〜数回、症状に応じて局所に投与する。
一方、本発明のポリメラーゼ阻害剤の投与量は、用いるポリメラーゼ阻害剤の活性に応じて決定される。臨床に適した投与量・投与頻度が既知のポリメラーゼ阻害剤においては、当該臨床投与量・投与頻度で投与することが好ましい。或いは、ヘリカーゼ-プライマーゼ阻害剤との相乗効果を考慮してそれより少ない量が投与されてもよい。例えば、ACV、VCV、FCVの場合、１日の投与量は、通常、経口投与の場合、体重当たり約１から３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは５〜２００ｍｇ／ｋｇ、更に好ましくは、１０〜１５０ｍｇ／ｋｇが、静脈投与される場合、１日の投与量は、体重当たり約０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇがそれぞれ適当であり、これを１日１回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。また、外用剤として用いる場合は、化合物（I）を０．０００１〜２０％、好ましくは０．０１〜１０％を含む外用剤が好ましい。これを１日１〜数回、症状に応じて局所に投与する。
本発明のヘリカーゼ-プライマーゼ阻害剤とポリメラーゼ阻害剤の両者を含有する医薬組成物において、両成分は各々上記投与量に相当する量を包含するように調製され製造される。
本発明のヘリカーゼ-プライマーゼ阻害剤は、前記文献に記載の方法で製造でき、また、ポリメラーゼ阻害剤は、市販のものを用いることができる。
以下、本発明医薬のヘリカーゼ-プライマーゼ阻害剤である化合物（I）の代表的な製造方法を以下に説明する。なお、製造法は以下の例に限られるわけではない。
以下の製造方法において、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基、すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等を挙げることができ、それらの保護基としては例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 第３版（T. W. GreenおよびP. G. M. Wuts著、JOHN WILLY & SONS, INC.発行）に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。保護基の導入及び脱保護は当該参考書記載の方法を適時適用できる。
第一製法
Figure 2006082821
 化合物（Ｉ）はカルボン酸化合物（III）とアニリン誘導体（II）をアミド化反応に付すことによって容易に製造できる。
アミド化反応は常法により行うことができ、例えば、日本化学会編「実験化学講座」第４版(丸善) 22巻ｐ137〜173に記載の方法を適用できる。好ましくは、カルボン酸化合物（III）を反応性誘導体、例えば酸ハロゲン化物（酸クロリド等）又は酸無水物に変換した後、アニリン誘導体（II）に反応させることにより行うことができる。カルボン酸の反応性誘導体を用いる場合、塩基（炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基、又は、トリエチルアミン（TEA）、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基）を添加することが好ましい。更に、アミド化はカルボン酸を、縮合剤（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（WSC）、１,１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（CDI）等）の存在下に反応させることにより行うこともできる。その際、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）等の添加剤を加えてもよい。反応温度は、原料化合物に応じて適宜選択できる。溶媒は、反応に不活性な溶媒、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン（THF）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（DMF）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、ピリジン等の塩基性溶媒等が挙げられる。溶媒は原料化合物の種類等に従い適宜選択され、単独で、又は２種以上混合して用いられる。
前記の各原料化合物は、公知の反応、例えば日本化学会編「実験化学講座」(丸善)や国際公開第02/38554号パンフレットに記載の反応等を用いて、容易に製造することができる。以下にその代表的な製法を示す。
化合物（III）の製法
Figure 2006082821
 （式中、Halはハロゲンを、Ｒは低級アルキル、アラルキル等のエステル残基を形成しうる基を意味する。）
上記反応経路図中、アミド化は前記第一製法記載の方法と同様にして行うことができる。
化合物（VI）のＮ−アルキル化は、ハロゲン化アルキル化合物（VII）を用いて、常法、例えば、前出の「実験化学講座」第４版(丸善) 20巻ｐ279〜318記載の方法により行うことができる。反応温度は冷却下乃至加熱下行うことができ、溶媒は反応に不活性な溶媒、例えば前記第一製法のアミド化に例示される溶媒等が挙げられる。反応は、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の塩基の存在下行うことが好ましい。アミド化は前記第一製法と同様に行う事ができる。なお、先にアミド化を実施した後、Ｎ−アルキル化を行ってもよい。
カルボン酸化合物（III）を得るための脱保護は、エステルの種類に応じて適宜常法を適用して行うことができる。好ましくは、エチルエステル等のアルキルエステルの場合は、水酸化ナトリウム水溶液等の塩基で処理することにより、ベンジルエステル等のアラルキルエステルの場合は水素雰囲気下パラジウム−炭素（Pd-C）で還元することにより行うことができる。反応は、前記Protective Groups in Organic Synthesis 第３版記載の方法に準じて行うことができる。
また、置換基の種類によっては、更に当業者によく知られる置換基修飾反応に付して、所望の原料化合物を製造することができる。
このようにして製造された本発明の有効成分である化合物（I）は、遊離のまま、又は常法による造塩処理を施し、その塩として単離・精製される。単離・精製は抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適応して行われる。
本発明の医薬の効果は以下の薬理試験により確認された。
実施例１ ヘリカーゼ-プライマーゼ阻害活性
HSV-1のヘリカーゼ-プライマーゼ複合体を構成するUL5、UL52、UL8の各タンパク質を発現する為の発現用バキュロウイルス（Nigel D. Stow博士,Medical Research Council, UKより供与）を用いて、Cruteらの論文（JBC, 1991, Vol.266, P21252-21256）に記載の方法により組換えHSV-1ヘリカーゼ-プライマーゼ複合体を調製した。HSV-1ヘリカーゼ-プライマーゼ複合体が有する酵素活性であるＤＮＡ依存的ＡＴＰａｓｅ活性の検出はCruteらの論文（JBC、1991、Vol.266、P4484-4488）に記載の方法に従って実施した。概略は，520 ngのHSV-1ヘリカーゼ-プライマーゼ複合体を20μg/mLの熱変性ウシ精子由来ＤＮＡおよび2 mM ATPを含む反応液中で30℃、30分間反応させた後に、ＡＴＰａｓｅ活性によりＡＴＰがＡＤＰと一リン酸に加水分解されて生成した燐酸濃度を等量のマラカイトグリーン試薬（0.03％マラカイトグリーン、0.1％モリブデン酸アンモニウム、4.8％硫酸）を添加し650 nm の吸光度を測定することで定量した。被験化合物のHSV-1ヘリカーゼ-プライマーゼＤＮＡ依存的ＡＴＰａｓｅに対する50％阻害濃度(IC50値)は、化合物非添加時のリン酸濃度を半減させる濃度として算出した。結果を下表に示す。
Figure 2006082821
実施例２ HSV-1皮膚感染マウスモデル（in vivo試験）
H.Machidaらの方法（Antiviral Res. 1992 17 133-143）に準じ、HSV-1皮膚感染マウスモデルを用いて本発明医薬組成物のin vivo作用を試験した。ジエチルエーテル麻酔下のHR-1無毛マウス（メス、7週令）の皮膚を注射針で縦横数回擦過し、当該部位に、ウイルス液（HSV-1 WT-51株 1.5 x 104 PFU/15μL）を滴下し浸透させることによりHSV-1を感染させた。
被験化合物はポリメラーゼ阻害剤としてVCVをメチルセルロース懸濁液として、また、ヘリカーゼ-プライマーゼ阻害剤として、後記製造例2の化合物、N-(4-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシドをメチルセルロース懸濁液として、下表の用量で1日2回5日間、感染3時間後から経口投与した。HSV-1感染による皮膚病変部の症状を以下の７段階にスコア化し17日間評価した。
Score 0: 病変なし
Score 1: 視覚できる1個ないし2個程度の小さな水疱形成
Score 2: 数個の水疱形成
Score 3: 部分的に融合した大きな水疱形成
Score 4: 帯状疱疹様の水疱形成
Score 5: 部分的な潰瘍形成
Score 6: 帯状疱疹様の潰瘍形成
Score 7: 後足の麻痺および死亡
各群の平均病変スコアからAUC値を算出し、プラセボ投与群に対する各化合物投与群の病変阻害率を求めた。結果を下表に示す。VCVと製造例2の化合物の併用群ではVCV単独投与群に比して良好な病変阻害作用を示し、VCV 30mg/kgと製造例2の化合物 3mg/kgの併用群ではほぼ完全に病変を阻害した。
Figure 2006082821
上記と同様にして、ポリメラーゼ阻害剤としてVCVを、ヘリカーゼ-プライマーゼ阻害剤として、後記製造例27の化合物、N-(2,6-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシドを用いて行った結果を下表に示す。
Figure 2006082821
 VCV 10mg/kgと製造例27の化合物 3mg/kgの併用群、VCV 30mg/kgと製造例27の化合物 1mg/kgの併用群ならびにVCV 30mg/kgと製造例27の化合物 3mg/kgの併用群ではVCV単独投与群に比して良好な病変阻害作用を示し、VCV 30mg/kgと製造例27の化合物 3mg/kgの併用群では完全に病変を阻害した。
以上の通り、in vivo動物モデルにおいて、VCV等のポリメラーゼ阻害剤にヘリカーゼ-プライマーゼ阻害剤を併用することにより、抗ヘルペスウイルス作用が増強され、従来と同じポリメラーゼ阻害剤投与量であってもより強い効果が期待できる、あるいは従来より少ないポリメラーゼ阻害剤投与量で同等若しくはより優れた効果が期待できることが確認された。一方のメカニズムでは十分な作用が得られない場合であっても、両剤の併用により２つのメカニズムによる相乗効果に基づく良好な抗ヘルペスウイルス活性を達成することができ、優れた臨床効果が得られるものである。
（製造例）
以下に本発明のヘリカーゼ-プライマーゼ阻害剤である化合物（I）の製造例を示す。なお、以下の反応に用いられる原料化合物の多くは、特許文献１（国際公開第02/38554号パンフレット）等により公知であり、これらの公知文献記載の方法によって容易に入手できる。原料化合物中、新規な化合物の製造例を参考例として示す。
参考例１： ４−（４−ニトロフェニル）−１,３−オキサゾールのエタノールとテトラヒドロフラン混合懸濁液に５％パラジウムーカーボン粉末を加え、水素雰囲気下室温にて１２時間攪拌した後、反応溶液をセライト濾過し、濾液を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、[４−（１,３−オキサゾール−４−イル）フェニル]アミン（淡黄色固体）を得た。Electron Impact-MS (M+)：160。
参考例２： ４−メチルアニリンのDMF溶液に炭酸カリウムとエチル ブロモアセテートを加え加熱攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加えた後、有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去し粗生成物を得た。これを塩化メチレンに溶解し、ピリジン、テトラヒドロ−２H−チオピラン−４−カルボニルクロライド １、１−ジオキサイドを加え攪拌した。反応溶液を濃縮後、１Ｍ塩酸、クロロホルムを加え、有機層を分液し、洗浄・乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、エチル ｛［（１、１−ジオキソテトラヒドロ−２H−チオピラン−４−イル）カルボニル］（４−メチルフェニル）アミノ｝アセテート（無色油状物）を得た。FAB-MS [(M+H)+]：354。
参考例３〜１５： 参考例２と同様に処理して、後記表４に記載される参考例３〜１５の化合物を得た。
製造例１： エチル{（２,６−ジメチルフェニル）[（1,1−ジオキシドテトラヒドロ−２H−チオピラン−４−イル）カルボニル]アミノ}アセテート(735mg)のエタノール(10mL)溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(2.3mL)を加えた後、室温にて５時間攪拌した。反応溶液に１Ｍ塩酸を加え液性を酸性とした後、水、クロロホルムを加え有機層を分液した。更に、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られたカルボン酸粗生成物をクロロホルム(15mL)に溶解させた後、WSC・HCl(422mg)、[４−（１,３−オキサゾール−４−イル）フェニル]アミン(320mg)を順次加え室温にて4時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、クロロホルムを加えた後、有機層を分液した。更に、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をヘキサン−酢酸エチル（＝3/2）で洗った後、エタノールから再結晶して、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２−｛［４−（１，３−オキサゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド１，１−ジオキシド（無色結晶）を610mg得た。
製造例２〜４０： 製造例１と同様に処理して、後記表５〜１２に示す製造例２〜４０の化合物を得た。
参考例化合物の物理化学的性状を表４に、製造例化合物の構造並びに物理化学的性状を表５〜１２に示す。
表中の略号は、 Ref：参考例； Ex：製造例； Dat：物理化学的性状｛F+：FAB-MS [(M+H)+]； F-：FAB-MS [(M-H)-]； N1：1H-NMR(DMSO-d6，TMS内部標準； mp：融点(℃)、括弧の中は結晶化溶媒を示す｝； Ph：フェニル； Me:メチル； Et:エチル；及びiPr：イソプロピルをそれぞれ示す。なお、置換基の前の数字は置換位置を示し、例えば、3,4-(Cl)2-5-F-Phは、３，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル基を示す。
Figure 2006082821
Figure 2006082821
Figure 2006082821
Figure 2006082821
Figure 2006082821
Figure 2006082821
Figure 2006082821
Figure 2006082821
Figure 2006082821
本発明の抗ヘルペスウイルス剤は、既存の抗ヘルペスウイルス剤であるポリメラーゼ阻害剤に、作用メカニズムの異なるヘリカーゼ-プライマーゼ阻害剤を組み合わせることにより、ポリメラーゼ阻害剤単独投与と比して、格段に優れた抗ヘルペスウイルス作用を達成したものである。よって、ポリメラーゼ阻害剤のみでは十分な治療効果が達成できない症例において、特に有効である。また、併用により各々薬剤の投与量を抑えることができることから、各薬剤に懸念される好ましくない作用をより低くして単独投与と同様若しくはより優れた治療効果を得ることが可能である。よって、本発明の抗ヘルペスウイルス剤は、殊に安全性の高い抗ヘルペスウイルス剤として、VZV感染に伴う水痘（水疱瘡）、潜伏したVZVの回帰感染に伴う帯状疱疹、HSV-1感染に伴う口唇ヘルペスやヘルペス脳炎、HSV-2感染に伴う性器ヘルペス等の各種ヘルペスウイルス感染症の予防若しくは治療に有用である。

Claims (9)

  1. ヘリカーゼ-プライマーゼ阻害剤である下記一般式（Ｉ）で示されるＮ−｛２−[（４−置換フェニル）アミノ]−２−オキソエチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド化合物とポリメラーゼ阻害剤を組み合わせたことを特徴とする抗ヘルペスウイルス剤。
    Figure 2006082821
     （式中の記号は以下の意味を示す。
    Ｚ：１，２，４−オキサジアゾール−３−イル又は４−オキサゾリル基、
    Ａ：少なくとも１つのメチル基で置換され、更にメチル基及びハロゲン原子からなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよいフェニル基、又は５−インダニル基。）
  2. ポリメラーゼ阻害剤がアシクロビル、バラシクロビル及びファンシクロビルから選択される薬剤である請求の範囲１記載の抗ヘルペスウイルス剤。
  3. (a)請求の範囲１の一般式（Ｉ）の化合物を有効成分として含有する製剤と、(b)当該製剤をポリメラーゼ阻害剤を有効成分として含有する抗ヘルペスウイルス剤と併用することが表示された添付文書を含んでなる、ヘルペスウイルス感染症治療用医薬品。
  4. 有効量の請求の範囲１の一般式（Ｉ）の化合物と有効量のポリメラーゼ阻害剤を、患者に投与することを特徴とするヘルペスウイルス感染症の治療方法。
  5. ポリメラーゼ阻害剤と併用してヘルペスウイルス感染症の治療に用いるための医薬を製造するための、請求の範囲１の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
  6. 請求の範囲１の一般式（Ｉ）の化合物を有効成分とする、ポリメラーゼ阻害剤のヘルペスウイルス感染症治療作用の増強剤。
  7. 請求の範囲１の一般式（Ｉ）の化合物を有効成分とする、ポリメラーゼ阻害剤によるヘルペスウイルス感染症治療を受けている患者のヘルペスウイルス感染症治療剤。
  8. ポリメラーゼ阻害剤と請求の範囲１の一般式（Ｉ）の化合物とを組み合わせてなる、ポリメラーゼ阻害剤単独投与に比べて抗ヘルペスウイルス作用が増強されたヘルペスウイルス感染症治療剤。
  9. 有効量の請求の範囲１の一般式（Ｉ）の化合物を含有することを特徴とする、ポリメラーゼ阻害剤を投与された患者に対する抗ヘルペスウイルス作用増強剤。
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