JPS6396187A - インドローピラジノーベンゾジアゼピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はセロトニン−２レセプター拮抗薬として四にそ
れに応答する疾患の治療に対し治僚薬として有用な１，
３，４，１６ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，ｌ０Ｈ−インド
ロ（２，１−ｃ）−ピラジノ［：１．２−ａｌｃｌ、４
］ベンゾジアゼピン誘導体、該誘導体の製法、該化合物
？含む医薬組成物、並びにこれ等のセロトニンレセグタ
ー拮抗楽の作用に応答し九哺乳動物の症候、状態及び疾
患を、該化合物全含む医薬組成物を投与することを含む
治療方法に関する。

〔発明の構成および効果〕

本発明は次式Ｉ： （式中、Ｒ１は水素、低級アルキル、飽和炭素上で結合
しｆＣ，Ｃ３〜Ｃ７アルケニル、飽和炭素上で結合した
Ｃ３〜Ｃ７アルキニル、３〜７員環のシクロアルキル、
ヒドロキシ、アミン、Ｎ−モノ−低吸アルキルーアミノ
及びＮ、Ｎ−ジ−低級アルキル−アミノから選ばれｆｃ
首換基（該置換基は環状窒素原子から少なくとも２個の
炭素原子によって分離されている）によって置換された
０２〜Ｃ７アルキルであるか；又はＲは、３〜７員環の
シクロアルキル、カルざキシ、低級アルコキシカルゲニ
ル、カルバモイル、Ｎ−モノ−低級アルキルーカルバモ
（ル、Ｎ　、　Ｎ−）−低級アルキル−カルバモイル及
び低級アルカノイルから選ばれｔ置換基によって置換さ
れた低級アルキルであり；又はＲはフェニル又はベンゾ
イルの何れかによって置換された低級アルキルであり、
該フェニル又はベンゾイル基の各々は未置換であるか又
は低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、
ハロゲン及びトリフルメロメチルから選ばれた３個−ま
での栴成員によって置換されており、Ｒ及びＲは、互い
に独立に水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコ
キシ、ハロダン又はトリフルオロメチルを表わし；更に
Ｒは水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、
カルボキシ、低級アルコキシカルビニル、カルバモイル
、Ｎ−モノ−４Ｌ＜［Ｎ、Ｎ−ジ−低級アルキルカルバ
モイル、又はホルミルを表わす） で表わされる１、３，４．１６ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ
，１０Ｈ−インド”　（２＋　１−　ｃ　Ｅピラジノ（
１，２−ａ）ＣＩ　、４］ベンゾジアゼピン誘導体、そ
の医薬として許容され得る塩；又は該化合物の２−Ｎ−
オキシド（ここでＲは先に定義した意味を有するが、水
素全表わすものではない）に関する。

Ｒ１が水素、低級アルキル、飽和炭素原子上で結合した
Ｃ３〜Ｃ７アルケニル又はヒドロキシによって置換され
九０２〜Ｃ７アルキルを表わし、Ｒ及びＲは独立に水素
、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロダン又はトリフ
ルオロメチルを表わし、Ｒ’ｉｌｌ素、低級アルキル、
ヒドロキシメチル、カルゲキシ、低級アルコキシカルビ
ニル、カルバモイル、又はＮ−モノ−もしくはＮ、Ｎ−
ジ−低級アルキルカルバモイルを表わす式Ｉの化合物、
その医薬として許容され得る塩、更に該化合物（Ｒ１は
先に定義し九意味である但し水素全表わさない）の２−
Ｎ−オキシドが好ましい。

Ｒ１が水素又は低級アルキルを表わし　Ｒ２が水素、低
級アルキル、ハロゲン又はトリフルオロメチル全表わし
、Ｒは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン
又はトリフルオロメチル’を表ワｔ、、Ｒ’ハ水素、低
級アルキル、ヒドロキシメチル、カルケキシ、低級アル
コキシ力ルゲニル、カルバモイル、又はＮ−モノ−もし
くはＮ、Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルを表わす式
■の化合物、その医薬として許容され得る塩が更に好ま
しい。

Ｒ１が水素又は低級アルキルを表わし、Ｒが水素又はハ
ロゲンを表わし、Ｒが水素、低級アルコキシ又はハロゲ
ンを表わし、Ｒがカルサキシ、低級アルコキシカルざニ
ル、カルバモイル又はＮ−モノ−モしくはＮ、Ｎ−ジ−
低級アルキルカルバモイル全表わし、更にその医薬とし
て許容され得る塩が特に好ましい。

Ｒ１が水素又は低級アルキル全表わし、Ｒ２が水素又は
ハロゲンを表わし、Ｒは水素、低級アルコキク又はハロ
ゲンを表わし、Ｒは低級アルコキシカルボニル又はカル
バモイルを表わす式■の化合物、及びその医薬として許
容され得る塩が更に特に好ましい。

Ｒ１が低級アルキルを表わし、Ｒ及びＲは水素全表わし
、Ｒは低級アルコキシカルボニルを表わす式Ｉの化合物
及びその医薬として許容され得る塩が最も好ましい。

本発明において、語句「低級」は７個まで、好ましくは
４個までの炭素原子を有する基音維持する。「低級アル
コキシカルヂニル」のような語句において、語句「低級
」はアルコキシ部分にのみ適用する。

低級アルキルは好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル。

好都合にはメチル又はゾロピル全表わす。飽和炭素上に
結合したＣ３〜Ｃ７アルケニル及びＣ３〜Ｃ７アルキニ
ル、例えばそれぞれアリル及びゾロパルギルである。

（Ｈにおける）３〜７員環のシクロアルキルは、例えば
シクロヘキシルで６る。

ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−モノ−低級アルキルアミノ及
びＮ、Ｎ−ジ−低級アル中ルアミノから選ばれた置換基
（ここで該置換基は環状窒素から少なくとも２個の炭素
原子（Ｒ１におけ如く）から分離している）によって置
換されたＣ２〜Ｃ７アルキルは、例えば２−（ヒドロキ
シ、アミノ、メチルアミノ又はジメチルアミノ）−エチ
ルである。

３〜７ｊ［のシクロアルキル、カルボキシ、低級アルコ
キシカルゲニル、カルバモイル、Ｎ−モ／　−低級アル
キルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモ
イル及び低級アルカノイル（ＲＩ内における如く）から
選ばれた置換基によって置換された低級アルキルは、例
えば（シクロヘキシル、カルゲキシ、メトキシカルボニ
ル、カルバモイル、Ｎ−メチル−カルバモイル、Ｎ、Ｎ
−ジメチルカルバモイル又はアセチル）メチルである。

フェニル又ハヘンゾイル（これ等のフェニル又はベンゾ
イル基の各々は、未ｗｔ％であるか又は低級アルキル、
低級アルコキシ、缶板アルキルチオ、ハロゲン及びトリ
フルオロメチルから選ばれ７ｔ３個までの構成員によっ
て置換される）によって置換され九低級アルキル（Ｒ１
における如く）は、例えはベンジル、ベンゾイル−メチ
ル、ｐ−メチル−ベンジル、ｐ−メトキシ−ベンジル、
ｐ−メチル−チオ−ベンジル、ｐ−クロロ−ベンジル、
ｐ−トリフルオロメチル−ベンツル、（ｐ−メチルヘン
ソイル）−メチル、（ｐ−メトキシ−ベンゾイル）−エ
チル、（ｐ−メチルチオ−ベンゾイル）−メチル、（ｐ
−クロロ−ベンゾイル）−メチル又は（ｐ−トリフルオ
ロメチル−ベンゾイル）−メチルである。

（Ｒ２、Ｒ５又はＲ４における如き）低級アルキルは１
例えばメチルである。（Ｒ２又はＲ５における如き）低
級アルコキシは例えばメトキシである。

（Ｒ又はＲにおける如き）ハロダンは列えは臭素又はヨ
ヮ索、好ましくは塩素である。

（Ｈにおける如キ）ヒドロキシ−低級アルキルは、好ま
しくはヒドロキシメチルである。（Ｒにおける如き）低
級アルコキシカルボニルは、好ｔしくにメトキシカルボ
ニルである。（Ｒにおける如き）Ｎ−モノ−低級アルキ
ルカルバモイルは、好ましくは、Ｎ−メチルカルバモイ
ルである。

（Ｒ４における如き）Ｎ、Ｎ−ジ−低級アルキルカルバ
モイルは、好ましくはＮ、Ｎ−ツメチルカルバモイルで
ある。

式Ｉの化合物は、酸付加塩、好ま［、〈は医薬として許
容され得る酸付加塩、例えば無機もしくは有機酸塩、例
えば強鉱酸、例えばヒドロハリツク酸、例えば塩酸もし
くは臭化水素酸、硫酸、燐酸又は硝酸；脂肪族もしくは
芳香族カルボン酸もしくハスルホン酸、例えばギ酸、酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、クエン酸、マレイン酸、
フマール酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、４
−アミノ安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安
息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、ハモイッ
ク酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ヒドロキシェタンスルホン酸、ベンゼンスルホンｓ
、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ス
ルファニル酸、シクロヘキシルスルファミン酸：又はア
スコルビン酸；又はアミノ酸１例えばアルギニン酸及び
リシン全形成することができる。

例えばＲ４がカルボキシであり又はＲ１がカルボキシ低
級アルキルである、式Ｉの酸性化合物は、金属又はアン
モニワム塩、好ましくは医薬として許容され得る、非毒
性の金属もしくはアンモニワム塩、例えばアルカリ金属
もしくはアルカリ土類金属塩、例えはナトリヮム、カリ
ヮム、マグネジ９ムもしくはカルシヮム塩、又はアンモ
ニアもしくは適当な有機アミン−脂肪族、脂環式、脂環
式脂肪族もしくは芳香脂肪族第一、第二又は第三モノ−
、ジーもしくはポリアミン更に特に塩形成に適した複素
環式塩基−例えば低級アルキルアミン、例えばトリエチ
ルアミン、ヒドロキシ低級アルキルアミン、例ｔｆｄ２
−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエ
チル）−アミン、２−ヒドロキシエチルジエチルアミン
もしくハトリス−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、
カルボン酸の塩基性脂肪族エステル、例えば４−アミノ
安息香酸、２−ジエチルアミノエチルエステル、低級ア
ルキレンアミン、例えば１−エチルピイラジン、シクロ
アルキルアミン、例えばジシクロヘキシルアミン又はベ
ンジルアミン、例えばＮ、Ｎ’−ゾペンジルエチレンジ
アミン及びピリジンタイプの塩基１例えばピリジン、コ
リジン又はキノリンとの塩を形成し得る。遊離力ルゴキ
シ基に有する式Ｉの化合物は又内的塩を形成でき、例え
ば双極性型イオンの形である。

１個以上の塩基性及び／又は酸性基全有する弐■の化合
物は、多塩全形成できあるいは父分子の一部は分子の塩
の形であり更に他の一部は通常の塩の形をとり得る。

１個以上の塩基性基を有する化合物の例は、Ｒ１がアミ
ン、Ｎ−モノ−低級アルキルアミノ又はＮ、Ｎ−ジ−低
級アルキルアミノにより置換され７’ｃＣ２〜Ｃ７アル
キルを表わす、式ｌの化合物である。

単離又は精製の為、製薬的に許容できない基金使用する
ことも可能である。しかｌ２、製薬的に許容し得る非毒
性塩のみが治療的に使用でき更にそれ等が好ましい。

本発明の化合物は、中枢神経系、心臓血管系及び胃腸系
の疾、＠ヲ含めてセロトニン−２レセプター拮抗薬の作
用に応答する疾患及び状態の治療に対し、主にセロトニ
ン−２レセプター拮抗剤及び治療剤として、哺乳動物に
おいて使用される。

上記特性は、好都合には哺乳動物、例えばラット、犬、
猿又は単離し九器官、組織及びそれ等の調製品を用いて
試験管内及び生体内で実証される。

該化合物は溶液、好ましくは水性溶液の形態で試験管内
で適用でき、更に経腸又は非経口的に、好都合には経口
もしくは静脈内で、例えばゼラチンカプセル剤、例えば
澱粉懸濁又は水性溶液として生体内に適用できる。試験
管内での投与量は１０″モル〜１０−９モル濃度の範囲
内である。生体内での投与量は、０．１０〜３０１ｎ９
／ゆ７日、好ましくは０．５０〜２０〜／　ｋｇ／日、
好都合には約１．０〜１０ダ／ｋｇ７日の範囲内である
。

上記化合物は、例えばセロトニン−２−レセプター拮抗
を示す次の試験システムにおいて活性である。

セロトニン−２−レセプタ−（又５−ヒドロキシトリグ
タミン−２もしくは５ＨＴ−２レセプターと命名）結合
特性は、本質的にはバタダリア等により記載された如（
Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　３３巻２０１１頁（１９
８３）においてスパラーグドーレイ種のラットからの前
頭の／壁皮質の脱調製品において　３Ｈ−ケタンセリン
の特異的結合を阻止する為の前記化合物の能力を測定す
ることによって試験管内で測定される。′Ｈ−ケタンセ
リンの５０係を置換するのに必要な化合物の濃度に相当
するＴＣ５ｏ値は、特異的結合結果のロッグーロノット
分析により決定される。

本発明の例示的化合物は、約４　ｎＭの■Ｃ５ｏ値を有
スルセロトニンー２−レセプター結合分析において有効
である。

５ＨＴ−２レセプターに対する選択性は、例えばミドル
ミス、　Ｄ、Ｎ、及びフｔザード、Ｊ−Ｒ−（Ｅｕｒ。

Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｅｏｌ　、　９０巻１５１頁（１９
８０））に従い、セロトニン−１（５ＨＴ−１）レセプ
ターに対する特異的結合を測定することによっても測定
できる。

生体内において１本発明に係る化合物は、ラットの能に
おけるセロトニン−２レセプターに対する５Ｈ−スピイ
ロンの結合を置き換える。本発明に係る例示的化合物は
、約２　ｍ９／に９１．ｐ、のＥＤ５０値を有Ｌ３Ｈ−
スピイロンの結合を置き換える。

セロトニン−２拮抗又は遮断は、ラット内で５−ヒドロ
キシトリプトファン（セロトニンの代謝前駆物ガ）によ
り銹起されｆｃ＠部彎縮の抑制を阻止することにより生
体内で測定される。ラット内における中枢神経系セロト
ニン−２レセプター拮抗を評価する為の頭部撃縮試験は
、Ｎｓｕｒｏｐｈａｒ−ｍａｃｏ１ｇ７１６　、　６６
３（１９７７）及びＪ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

Ｅｘｐ、Ｔｈ５ｒ、２２８．１３３（１９８４）に記載
されている。試験は次の如く行われる： 雄のクイスター系ラット（１２０〜１８０ｇ）全、試験
する前に１８時間絶食せしめたが、水は任意量体える。

全ての動物を、末梢デカルボキシラーゼ抑制削α−メチ
ル−ＤＯＰＡヒドラジン（カルビドパ、　２５＊／ｋｇ
ｔ、ｐ、　、　４．Ｏｒｄ／に９　）で処理し、次いで
３０分後５−ヒドロキシートリプトファン（５−ＨＴ　
Ｐ　　１００”’９／ｋｙ　ｓ、ｃ、、　４．０ｍ１Ａ
９＞で処理する。５−ＨＴＰ投与９０分後、ラットヲ各
々プレキシガラスの観察カゴに入れ次いで各々の動物に
対する頭部重縮の回数ｔｌＯ分間に亘って数える。

観察期間前に、試験化合物又はビヒクル全、１．０ｒａ
ｔ　／　ｋｙ　ｉ　、ｐ、で０．５時間にあるいはｌ　
Ｑ　ｍｌ／に９　ｐ、ｏ。

で１，２もしくは４時間に投与する。ＥＤ５ｏ値金、ク
ロビット分析により測定する、 本発明の例示的化合物は、ラットの頭部♀線試験におい
て約３η／に９ｐ、ｏ、の用与量で有効である。

化合物のセロトニン−２レセグター遮断特性に帰因する
本発明の化合物の更に生物学的作用、中枢神経系及び心
１−血管系に対する作用は、当業者に周知の動物試験を
用いて測定できる。例えは、アンキクオリチック（ａｎ
ｘｌｏｌｙｔｉｃ）特性全暗示する作用が、ラットにお
いて標準クツクーダビドソン、闘争モデルおいて見られ
；懲らしめたオＲラント実施における増加は抗不安作用
全暗示する。

抗高血圧特性が高血圧症を有するラットにおいて実証さ
れる。抗血栓症作用が、セロトニン誘起血小板凝集の阻
止により実証できる。

前記有利な特性は、中枢神経系疾患例えば不安、抑制及
び彎病の治療に対し、胃腸疾患例えば潰瘍の治療に対し
、更に心臓血管疾患例えば高血圧及び血栓症の治療に対
し、特にセロトニン−２レセプター拮抗剤として哨乳動
物において本発明の化合物を有用ならしめる。

中枢セロトニン−２レセゾターでセロトナーシック（ｓ
ｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ）機能全阻止する本発明の化合
物は、不安の治療に対するアンキシオリティック（ａｎ
ｘｌｏｌｙｔｉｃ　）剤として、特に有効なアンキシオ
リティック用量で挙動の鎮静又は欠陥を殆んど全くもた
らさないそのようなアンキシオリティック剤として、特
に有用であることが予期される。

弐Ｉの化合物、２−Ｎ−オキシド、及びその塩は次のプ
ロセスを用いて製造される： ａ）次式■： ギ１己望ミ、工 （式中、Ｒ２及びＲ３は　”；′−で 定義した意味を有し、Ｒ及びＲの各々は水素？表わすか
、又はＲ５及びＲ６は一緒になってオキソ全表わし；Ｒ
’　　　ａ、−”　　’　　−・　−喜昧妻伺半Ｒ１の
意味金有し更に好ましくは水素、ニル、Ｃ５〜Ｃ７アル
キニへ　　　　“１又は３〜７員項のシクロアル キルによってＦｉ°換され几低級アルキルもしくは所望
により置換されたフェニルであり、Ｒ及びＲ９の各々は
水素全表わすか、又はＲ８及びＲ９は一緒になってオキ
ソを表わし、Ｒ及びＲの各々は水素を表わすか又はＲ１
０及びＲ１１は一緒になってオキソ全表わし；Ｒ及びＲ
１３は各々水素全表わすか、又はＲ及びＲ１３は一緒に
なってオキソを地の九ＩＺ’・ 表わし：更にＲ１４は−°、　　　　−義したＲ　と同
じ意味を有し、更に好ま【−りは水素、ヒドロキシによ
りで置換されていてもよい低級アルキル、又は低級アル
コキクカルボニルヲ表わス；但しＲ５及びＲ６、Ｒ８及
びＲ９、Ｒ１０及びＲ１１又はＲ１２及びＲによって表
わされ几少なくとも１個のオキソ基が存在するものとす
る） で表わされる化合物を該オキソ基に変換することのでき
る適当な還元剤を用いて処理しメチレン基に変換するか
、又は ｂ）弐■： （式中、Ｒ１５は求核性脱離基Ｘ’ｚ表わし、更にＲ１
６は基−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＲ７（式中、Ｒ７は水素
、低級アル午ル、ヒドロキシ保護基によって保護されて
いてもよいヒドロキシにより置換されたＣ２〜Ｃ７アル
キル、アミン又はモノー低級アルキルアミノ（これ等の
各々はアミン保護基によって保護されている）により置
換されたＣ２〜Ｃ７アルキル、ジー低級アルキルアミノ
により保護されｔＣ２〜Ｃ７アルキル全表わすか、又は
ＲはＣ５〜Ｃ７アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７アルキニル又は
３〜７員項のシクロアルキルを表わす） で表わされる化合物；又は前記式ｍ（式中Ｒ１５は、基
−ＮＨ−Ｒ７（式中Ｒ７は先に定義Ｉ７た意味である）
を表わし、更にＲは基−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ（ここでＸ
は求核性脱離基金表わす）を表わす）で表わされる化合
物；又は前記式■（式中Ｒは基−Ｎ（Ｒリ−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｘ　　（ここで置換基は先に定義した意味を持つ
）を表わし、更にＲは水素を表わし、更に他の置換基は
先に定義した意味を有する）の化合物又はその反応性誘
導体を分子内的に環化し、更に存在する保護基を除去す
るか；又は Ｃ）式■： （式中Ｘは、求核性脱離基を表わし、更に置換基は先に
定義した意味を有するか、又はそれ等の反応性誘導体を
表わす）の化合物を分子内的に環化し；更に所望によ＃
）ｆロセスａ）〜Ｃ）の何れかによって得られた化合物
を本発明に係る他の化合物に変換し、及び／又は得られ
た塩を遊離化合物又は別の塩に変換し及び／又は塩形成
基を有する得られた遊離化合物を塩に変換する。

上記プロセス及び不可的操作は以下に詳細に議論する。

プロセスａ）が好ましい。

プロセス　ａ） 適当表還元剤は好ましくはジざランである。錯水素化物
１例えばプラン、アルカリ金属アルミニワム水素化物、
例えば水素化リチワムアルミニワム、水素化ナトリワム
トリ第三プトキシアルミニワム又は水素化ナトリワムビ
ス−（２−メトキシ−エトキシ）アルミニクムが更に適
当な還元剤の例である。もしもＲが低級アルコキシカル
ボニル又はカルバモイルを表わす場合、上記還元剤の幾
つかはばランを除いて同時に低級アルコキシカルボニル
部分又はカルバモイル部分全還元する。

弐■（式中Ｒ５及びＲ６は共に一緒になって更にＲ１０
及びＲは共に一緒になってオキソを表わし、及びＲ、Ｒ
、Ｒ及びＲは水素を表わす）のこれ等の出発物質１式Ｉ
ＩＡ： （式中、Ｒは水素、低級アルキル、飽和炭素上で結合し
たＣ３〜Ｃ７アルケニル、飽和炭素上で結合したＣ５〜
Ｃ７アルキニル、３〜７員環のシクロアルキル、ヒドロ
キシ、アミン、Ｎ−モノ−低級アルキル、アミノ及びＮ
、Ｎ−ジ−低級アルキル−アミノから選ばれた置換基（
ここで該置換基は環上窒素原子から少なくとも２個の炭
素原子によって分離されている）によって置換されたＣ
２〜Ｃ７アルキルであるか、又はＲは３〜７員環のシク
ロアルキル、低級アルコキシカルざニル、カルバモイル
及び未置換フェニル又は低級アルキル、低級アルコキシ
、低級アルキルチオ、ハロゲン及びトリフルオロメチル
から選ばれ７′ｃ３個までの構成員によって置換された
フェニルであシ、Ｒ及びＲ３は互いに独立に、水素、低
級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン又
はトリフルオロメチルを表わし、更にＲは水素、低級ア
ルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシカル
ボニル又はカルバモイルを表ｆ）ｆ）によって表わされ
るこれ等の物質が好ましい。

好ましい中間体は、本発明の好ましい態様に変換できる
式ＩＡの化合物、特にＲ７が水素又は低級アルキル、Ｒ
が水素、低級アルキル、ハロゲン又はトリフルオロメチ
ルを表わし、Ｒ３が水素、四級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロダン又はトリフルオロメチルを表わし、更にＲ
が水素、低級アルキル又は低級アルコキシカルボニルを
表わす式ＩＩＡの化合物である。

式ＩＩＡの該出発物質は例えば低級アルキルエステル、
例えは式Ｖ： （式中、置換基のＲ２、Ｒ３及びＲ１４は先に定義Ｌ７
た意味全行し、Ｘは脱離基、例えば塩素を表わす） で表わされるエチルエステルを、式Ｒ７−ＮＨ２（式中
Ｒは先に定義した意味金有す、但しアミン、低級アルキ
ルアミノ及び必要なら、Ｒ７中に存するヒドロキシ基は
、適当なアミノもしくはヒドロキシ保護基により保護さ
れ更に該保護基は後に除去される） で表わされるアミンと反応させることによって調製され
る。

式■の出発物質は、例えば式■： （式中、置換基は先に定義した意味を有するが、但１．
Ｒに存するヒドロキシ基は、所望によりヒドロキシ保独
基により保護される） で表わされる化合換金、例えは式 ｃｚ−ｃＨ２−ｃ　（＝ｏ）　−ｃｔ　　の塩化クロル
酢酸と反応させ次いでもし存在する該保護基を後に除去
することによって製造できる。

式■の出発物質は、例えば式■： Ｃｏ２Ｃ２Ｈ３ （式中、置換基は先に定義し几意味を有する）で表わさ
れる化合物を、例えば５チパラジワムー炭素の存在下ナ
トリクムハイポホスファイト（Ｎａ■（２Ｐ０２）で還
元することによって製造される。

式■１の出発物１！−ｒは１例えば式■■：Ｃ０Ｃ０２
Ｃ２Ｈ５ （式中、ｆ６換基は先に定義（７九意味である）で表わ
される化合物は１例えばオキシ塩化燐及び五酸化燐を用
いて分子内環化により製造される。好まｌ〜〈は、反応
は式Ｖ［ｌ　（式中Ｒは低級アルコキシカルボニルであ
る）の出発物賃金用いて行われる。該低級アルコキシカ
ルボニル置換基Ｒは、後の工程で他の置換基、例えはカ
ルボキシ、ヒドロキシメチル等に変換できる。

弐■■の出発物Ｊｊは、例えば■Ｘ： で表わされる化合物を、例えば塩化エチルオキサリルと
塩基例えばビリシンの存在下で反［６させることによっ
て製造される。

式ＩＸの出発物伸は、対応するニトロ置換化合物中のニ
トロ基を、例えば酢酸中鉄で還元することによって調製
される。ニトロ置換化合物は、式Ｘ：で表わされる化合
物を１例えば強塩基、例えはリチワムアミドの存在下Ｒ
−置換−〇−ニトロベンジルハリドで処理することによ
って調製される。

式Ｘの出発物質、例えはインドール−３−カル７］−ン
酸エステルは当業者に周知である。

択一的に、式１ｘの化合物は、オキシ塩化燐／五塩化燐
による環化及びＣ＝Ｎ結合の還元後、例えは塩化クロロ
アセチルで処理（−１式■ａ：で表かされる化合物を先
ず得る。

例えは塩化クロロアセチルで縮合し、次いで所望により
適当に保護された式Ｒ−ＮＨうの化合物？用いて処理す
ることにより、式ＩＩ（式中Ｒ１０及びＲ１１は共にオ
キソを表わし、Ｒ，Ｉｔ、Ｒ，Ｒ１Ｒ＋　２及び１（１
５は水素全表わし、Ｒ２，Ｒ’、Ｒ’及びｎ　１４は先
に記Ｘｔ、ｔ、＊、意味を有する）の中間体を得る。

別に１式■ａの化合物を９例えば塩１ヒメチルオキサリ
ルと反応させ次いで、所望により適当に保護された式Ｒ
−ＮＨ２の化合物で処理し式Ｕ（式中Ｒ８及びＲ９は一
緒になって更にｎＩＱ及びＲ４１け一緒になってオキソ
を表わし、Ｒ、Ｒ、Ｒ及びＲ１５は水素を表わし、更に
Ｒ２，Ｒ３，Ｒ７及びＲ１４は先に定義［また意味を有
する）の中間体を得る。

別に、式■ａの化合物？、適当にαｔｆ？ｐされた酢酸
エステル、例えばブロモ酢酸エチルと反応させ、次いで
所望により適当に保藤された式Ｒ’−ＮＨ２の化合物で
処理１７、弐Ｕ（式中Ｒ８及びＲ９は一緒になってオキ
シを表わし更にＲ％Ｒ，Ｒ、Ｒ、Ｒ及びＲ１３は水素全
表わし、更にＲ２、Ｒ３，Ｒ７及びＲ１４は先に定義し
た意味を有する）の中間体を得る。　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　以下′！１？白プロセス　ｂ プロセスｂ）による環化は、無水極性溶剤中、好ましく
は無機塩基例えば炭酸カリウム又は第三アミン例えばト
リエチルアミンの存在下式■（式中脱離基Ｘは例えば塩
素である）の化合物の溶液を加熱することによって得る
ことができる。

例えばＲが塩素の如き脱離基を表わし、Ｒ１６が基−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−ＮＨＲ７を表わす弐■の出発物質は、式
■ａ　（７）　化合ｅｌｋ　１例えばジメチルボルムア
ミドの如き極性溶剤中水素化ナトＩＪヮムの如き強塩基
の存在下１−ブロモ−２−クロロエタンと縮合させ弐■
（式中例、ｔけＲ１５は塩素を表わし更にＲ１６は−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２Ｃ４を表わす）の中間体ｆｒ：得、次いで引
き続き該中間体音、不活性溶剤中、好ま（−くはトリエ
チルアミン又は炭酸カリヮムの如き塩基の存在下、更に
所望によりヨフ化物塩、例えばヨヮ化カリワムの存在下
、アミンアルキル化の条件のもと式Ｒ−ＮＨ２のアミン
と反応させることによって調製することができる。

プロセス　Ｃ プロセスＣ）による環化は、強無水塩基１例えばリチワ
ムアミドを用いて式■の中間体を処理することにより行
うことができる。

本発明で掲げたプロセスに関連して、脱離基は、好まし
くは反応性エステル化ヒドロ千シ基１例えば時にハロ、
例えばクロロ、ブロモ又はヨード、又は脂肪族もしくは
芳香族置換スルボニルオキシ、例えばメチルスルホニル
オキシ又は４−メチルフェニルスルホニルオキシ（トシ
ルオキシ）テある。

式■の化合物又はそれに至る中間体は当業者に周知でか
つ本発明で説明した如き化学的手法を用いて式■の他の
化合物又は対応する中間体に変換できる。

本発明の化合物、例えば式Ｉ（式中窒索置僕基Ｒ１は水
素を表わす）の化合物は、例えばａ）反応性エステル化
誘導体、例えは基Ｒ１に対応するハロゲン化物と反応さ
せることによシ、あるいはｂ）式■（式中Ｒ１は低級ア
ルキルである）の化合物金得る為、ナトリワムシアノざ
ロヒドリドの如き還元剤の存在下アルデヒド、例えば低
級アルキルカルボ午ジアルデヒドと反応させるが、ある
いはｃ）Ｒ’がメチルである化合物ヲ得る為ホルムアル
デヒド及び４ｆ酸を用いて還元的アルキル化により、Ｒ
１が水素以外の置換基を表わす化合物に変換できる。

本発明の化合物、例えば式Ｉ（式中Ｒ１はメチルである
）の化合物、特に式中Ｒ４が水素又は低級アルキルであ
る化合物は、先ずＲ１が例えばアルコキシカルボニル又
ハフェニルアルコキシヵルボニルである化合物を得る為
、Ｒ１が水素である対応する化合物音、低級アルキル−
又はフェニル−低紗アルキルーハロホルメー）４１１え
はクロルギ酸エチルと反応させ、次いで該アシル誘導体
を簡単なもしくけ複雑な軽金属水素化物例えは水素化リ
チヮムアルミニワム、水素化ナトリクムトリーｔ−ブト
キシ−もしくはビス−（２−メトキシエトキシ）−アル
ミニワムで還元せｊ−めることによっても調ネ：ノでき
る。

窒素置換基がペンノル又は所望により置換されたベンジ
ルを表わす化合物は、水添分解触媒、例えはパラノワム
ー木炭の存在下で例えば水素を用いて窒素１（９°換基
が水素全表わす対応する化合物に水添分解されろう アルケニルも１−くはアルキル基金性するような不飽和
Ｎ１ｔＴ換化合物は又、触媒的に活性な水素で水添され
対応するＮ−アルキル基金性する化合物全得る。

芳香環上でヒドロキシにより置換された化合物（フェノ
ール類）は、フェノールのアルキル化に対１７当業界で
周知の方法音用い、例えば式Ｉ（式中Ｒ２及び／又はＲ
３はヒドロキシである）の化合物を塩基の存在下、所望
により相４そ位触媒の条件のもと、低級アルカノールの
反応性エステル化誘導体、例えばそのハロ誘導体と反応
させることによって、低級アルコキシにより着換された
化合物に変換できる。

Ｒ２及び／又はＲ３が低級アルコキシである化合物音、
Ｒ２及び／又はＲ３がヒドロキシである化合物に変換す
ることは、当業者に周知の方法により。

例えば鉱酸１例えばヨー化水素酸、又は好都合には低級
アルコキシがメトキシである化合物に対Ｉ７例えばジク
ロロメタンに溶解した三臭化ホク累を用い、あるいはテ
トラヒドロフラン中ナトリワムもしくはりテワムジフェ
ニルホスフィドを用い、あるいは又ピリ・シンの塩酸塩
と加熱することにより行うことができる。

例えば置換基Ｒ４又はＲ１４が低級アルコキシカルボニ
ルである１式Ｉ又は弐Ｈの化合物のような本発明の化合
物及び対応する中間体は、例えば水性塩基例えば水酸化
ナトリワムもしくは水酸化カリワム溶液を用いエステル
の加水分解により対応するカルボン酸に変換できる。

し１］えばＲ又はＲがカルボキシである式■又は弐〇の
化合物の如き本発明の化合物及び対応する中間体は、脱
力ルゴ千シル化方法を用い、例えば好ましくは強Ｖ、酸
例えば塩酸の溶液を用い高温で、好ましくは数時間処理
することによってＲ又はＲ１４が水素である対応する化
合物に変換できる。

前記カルボン酸は又、例えば反応性官能性誘導体、例え
ばクロルギ酸エチルの如き低級アルキルハロ炭酸塩から
誘導されたＩ・ログン化アシル又は混合無水物として適
当なアルコールと共に処理することにより、公知のエス
テル化手順に従って式■又は■（式中Ｒ又はＲは低級ア
ルコキシカルボニルである）の化合物にエステル化され
得る。

本発明の化合物及び対応する中間体、例えば式Ｉ及び■
（式中Ｒ又はＲは低級アルコキシカルボニルである）の
化合物は、テトラヒドロフランの如き極性溶剤中無水ア
ンモニア又は適当なＮ−モノ−もしくはＮ、Ｎ−ジ−低
級アルキルアミンで処理することにより、Ｒ又はＲがカ
ルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ、Ｎ−ジ−低級アル
キルカルバモイルである化合物に変換できる。

本発明の化合物及び対応する中間体は、例えば式■又は
■（式中Ｒ４又はＲ１４はネルミルである）の化合物は
１式ｌ又はｎ（Ｒ又ＶよＲは水素？表わす）の対応する
化合物から、五塩化燐の存在下ツメチルホルムアミドで
処理することにより調製できる。Ｒ４がカルボキシであ
る化合物はその酸化てよって得ることができる。

本発明の化合物、例えばＲがヒドロキシメチルである式
Ｉの化合物は、還元剤例えば水素化リチクムアルミニワ
ム又は水素化ナトリワムビス−（２−メトキシエトキシ
）−アルミニワムを用い式■（式中Ｒは低級アルコキシ
カルボニルである）の対応する化合物全還元することに
よって調製できる。Ｒ４がカルボキシである化合物はそ
の酸化によって得ることができる。

本発明ｌの化合物、例えばＲ４がメチルである化合物は
、Ｒ４がホルミルである対応する化合物？テトラフラン
中ジデランで処理することによって調製できる。

式！（式中Ｒ１は水素を表わさない）の第三アミンは、
例えは有様過酸、例えば低級過アルカン酸又は過安叡査
酸、例えはｍ−クロロ過安息香酸音用い、好ま【−＜は
室温又はそれ以下の温度で対応する２−Ｎ−オキシドに
変換できる。

本発明で記依し北方法に従い本発明の化合物に変換され
る出発化合物及び中間体において、存在する官能基１例
えばカルざニル（ホルミル又はケト）、カルケキシ、ア
ミノ及びヒドロキシ及びスルファヒドリル基は、所望に
より有機化学において普通である通常の保護基により保
護される。保護されたカルボニル、カルピキシ、アミン
、ヒドロキシ及びスルファヒドリル基は、分子骨格が破
壊されることなく又は他の好ましくない副反応が起こる
ことなく遊離のカルボニル、カルがキシ、アミノ及びヒ
ドロキシ基に温和な条件で変換され得る基である。

保護基を導入する目的は、所望の化学的変換を行う為に
用いられる条件のもとで、反応成分との好ましくない反
応から官能基を保護することである。特定の反応に対し
保護基の必要性及び選択性は、当業者に周知でありかつ
保護すべき官能基の性質、置換基が一部をなしている分
子の構造及び安定性、並びに反応条件に依存する。

これ等の条件及びこれ等の導入及びこれ等の除去に合致
する周知の保護基は、例えばＪ、Ｆ、Ｗ、マツクミー、
「Ｐｒｏｔｅｅｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　　ｌｎ　Ｏｒ
ｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙＪ　　（７’レナムグレ
ス、ロンドア、ニューヨーク　１９７３）　、Ｔ、Ｗ、
グリーン「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ　　ｉｎ
　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　５ｙｎｔｈｅｓｉａｊ　　（ワ
イレイ。

二３−ヨーク　１９８４）、及び又「Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔ
ｉｄｅｓＪ（＠１巻、ショーデル及びルイプ、アカデミ
ツクプレス、ロンドン、ニューヨーク　１９６５、並び
にハフベン　ヴエリ４　　「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　　ｄｅ
ｒ　　ＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｌｅ　ｊ　　　
１５／１巻、ジオーｒスノーメ　ヴエルラーグ、スツッ
ツガルト、１９７４に記載されている。

例えば、塩基性第一もしくは第二アミンを、容易に分解
されるアミドの形で、例えばアシル誘導体例ｔ［ｊペン
ジルオキシカルゲニル（カルボベンジルオキシ）又はｔ
−プチルオキシ力ルダニル誘導体、又は他の容易に除去
できるＮ−保護基として保護される。

カルゲキシ基は、容易に分解されるエステル、例エバヘ
ンシルエステル、ｔ−ブチルエステル等通常使用される
ものの形で保護される。

ヒドロキシ基はエステルの形で、例えばアシル誘導体、
例えば低級アルカノイル、ペンジルオキシカルメニル又
ハ低級アルコキシカルゲニルエステル、又はエーテルの
形で保護されるそのようなヒドロキシ基とＩ−て、例え
ば２−テトラヒドロピラニル、又ハペンジルエーテルト
シてエステルの形態で保護される。

官能基の一種以上が保護されている１式■又は中間体の
生成保護化合物において、保護された官能基は自体公知
の方法、例えば加溶媒分解、例えば酸ヲ用い定加水分解
、又は還元例えば水添分解により、遊離化され得る。

上記反応は、希釈剤、好まＬ＜は試剤及びその溶剤に不
活性な希釈剤、触媒、縮合又は他の試剤の存在又は非存
在下、及び／又は不活性雰囲気中、低温、室温又は高温
、好ましくは使用する溶剤の沸点近くの温度で、大気圧
又は加圧下で標準方法に従って行われる。

本発明は更に本発明プロセスの如何なる変法も含み、こ
こにおいて任意の段階で得ることのできる中間生成物は
、出発物質として用いられ更に残りの工程が行われるか
、又はプロセスがその任意の段階で中断されるか、ある
いは又ここにおいて出発物質が反応条件下で形成される
かあるいは又ここにおいて反応成分はそれ等の塩又は光
学的に純粋な対掌体の形で用いられる。上記プロセスは
、先に説明した如く更に実施例で説明する如く、潜在的
に妨害性の反応性官能基を先ず適当に保護し友後行われ
る。

好都合には、これ等の出発物質は、好ましいものとして
先に示し几これ等の化合物の形成に至る該反応において
用いられるべきである。

本発明は又それ等の製造の為の新規な出発物質及びその
プロセスにも関する。

本発明の化合物の１６ｂ位の炭素原子は不せい炭素原子
を表わす。該化合物は従りてラセミ体又は光学異性体（
対掌体）の何れかとして存在する。

更に、含まれる置換基の性質に応じて、化合物は更に幾
例異性体の形であるいはラセミ体又は光学対掌体（ジア
ステレオマー混合物）の混合物と１−で存在し得る。

上記異性体は本発明の範囲内と考えるべきである。

上記化合物又は中間体が幾何異性体もしくはジアステレ
オマー混合物として得られる場合、それ等はそれ自身公
知の方法１例えば分別蒸留結晶化及び／又はクロマトグ
ラフィー法により個々の異性体に分離できる。

式■の塩基性ラセミ生成物又は塩基性中間体は。

例えばそのジアステレオマー塩の分離により、例えばｄ
−もしくは１−（タートレート、ジベンゾイルタートレ
ート、マンプレート又は力／ファースルホネート）塩の
分別結晶により光学対掌体に分割できる。

酸性中間体は、例えば酸性の塩形成基金有する化合物の
ｄ−及び１−（α−メチルベンツルアミン、シンコニジ
ン、シンコニン、キニン、キニゾン、エフェドリン、デ
ヒドロアビエチルアミン、プルシン又はストリチニン）
−塩の分離により分割できる。

好都合には、本発明の化合物の好ま（２いより活性な対
掌体が分離される。

最後に、本発明の化合物は遊離の形態で又はその塩とし
て倒れかで得られる。例えは、式Ｉの得られた遊離塩基
性アミンは、好ましくは製薬的に許容し得る酸もしくは
アニオン交換調製品を用いて対応する酸付加塩に変換で
き、あるいは得られた塩は例えは強塩基、例えば金属も
しくは水酸化アンモニワム、又は塩基性塩、例えばアル
カリ金属水酸化物又は炭酸塩もしくはイオン交換調製品
を用いて対応する遊離塩基に変換できる。

遊離化合物とその塩の形態にある化合物とは密接な関係
にあることを考慮すれば、化合物として言及される場合
はいつでも、対応する塩も又意図される：但し環境下で
そのようなことが可能もしくは適当である場合に限る。

それ等の塩を含む本発明の化合物は父、それ等の水和物
の形態で得られ、あるいは結晶化に対して用いられる他
の浴剤金倉む。

本発明は更にセロトニン−２レセグター遮断に応答する
疾患、即ち精神病、例えば不安、抑圧又は繰病、胃腸疾
患例えは潰瘍、及び心臓血管疾患例えば高圧度の治療に
対し、セロトナシック作用の抑制剤、特にセロトニン−
２遮断剤（セロトニン−２レセプターでセロトニンの拮
抗剤）として哺乳動物において式ｒの化合物及びその製
梁的に許容され得る塩、又はその医薬組成物の使用に関
する。

更に詳しくは、本発明は中枢上口）二：／−２レセグタ
ーでセロトニンの作用全阻止する方法に関し更に好、都
合には例えば式■の本発明の化合物又はそのＭ薬的に許
容され得る基金製薬的に有効な物質として好ましくは医
薬組成物の形態で有効量用いて、呻乳動物において、精
神病疾患、例えばセロトニン−２遮断に応答する疾患の
治療方法に関する。

投与すべき活性化合物の用量は、温血動物（哺乳動物）
の種１体重１年令及び個々の条件並びに投与方法に依存
する。

約５０〜７０ｋｌ？の哺乳動物に対する単−用量は、有
効成分約１〜５０■金含有する。

本発明は又、医薬組成物、特にセロトニンレセグター調
節作用１％にセロトニｙ−２遮断作用を有する医薬組成
物の調製用と【−での本発明の化合物の使用に関する。

本発明に係る医薬組成物は、セロトニン−２レセプター
でセロトニンの拮抗作用に応答する疾患の治療に対し、
式Ｉの化合物又はその医薬として許容され得る塩の有効
９を単独で又は医薬として許容され得る担体の一種以上
と組み合わせて含んで成る。ヒトに含め九哨乳動物に２
１し経腸、例えば経口又は直腸、経皮的汲び非経口投与
に対し適当な組成物である。

本発明の医薬的に活性な化合物は、該化合物の有効量と
経腸もしくは非経口投与に対し適した賦形剤又は担体と
共にもしくは混合ｌ−て成る医薬組成物の製造において
有用である。ａ）希釈剤、例エバラクトース、デキシト
ロース、スクロース、マニトール、ンルビトール、セル
ロース及ヒ／又はグリシン；ｂ）潤滑剤１例えばシリカ
、メルク。

ステアリン酸、マグネシクムもしくはカルシワム塩及び
／又は、ｄ　ＩＪエチレングリコールと共に有効成分を
含んで成る錠剤及びゼラチンカプセル削が好ましく；錠
剤に対しては又Ｃ）結合剤１例えば珪酸マグネシウムア
ルミニクム、ｆａ粉イースト、ゼラチン、トリがカント
、メチルセルロース、ナトリワムカルｙＫ−ｐジメチル
セルロース及び／又はポリビニルピロリドン；所望によ
り、ｄ）崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸又はそ
のナトリヮム塩、又は沸騰性混合物；及び／又はｅ）吸
着剤。

着色剤、芳香剤及び甘味剤を含む。該組成物は殺菌でき
及び／又は補助剤、汐ｌｊえば保存剤、安定化剤、湿潤
剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調節用塩及び／
又は緩衝剤を含有できる。加えて、組成物は又他の医薬
的に価値ある物質を含有できる。該組成物は、通常の混
合、顆粒化又はコーチング方法に従ってそれぞれ製造さ
れ、更に好ましくは約１〜５０％の有効成分を含有する
。

経皮適用に対する適当な製剤は、担体と共に有効号の式
■の化合物金倉む。好都合な担体は、ホストの皮膚通過
を手助けする為の吸収可能な医薬的に許容し得る溶剤を
含む。特徴的には、経皮装置は、支持部材、化合物、所
望により担体、所望によシホストの皮膚に化合物を延長
すると時間に亘って定速かつ予め定め比速度で化合物を
供給する為の速度調節用バリヤ及び装置を皮膚に固定せ
しめる手段を含んで成る帯具の形態である。

次の実施例は本発明を説明する為のものであり更に本発
明を制限することを意図するものではない。温度は℃で
与えられる。特に言及１．ない限シ、全ての蒸発は減圧
下、好ましくは約２〜１３　ｋＰａの間で行われる。最
終生成物、中間体及び出発物質の栴造は、例えば分析的
方法、例えば微量分析及び分光学的特性値（例えばＭＳ
、Ｉ　Ｒ、ＮＭＲ）により確認される。

〔実施例〕

例１ メチル１，３，４，１６ｂ−テトラヒドロ−２−メチル
−１，４−ジオキン−２Ｈ，ｌ０Ｈ−インドロ（２，１
−ｅ”ｌピラジノ［：１．２−ａ〕Ｃ１，４）ベンゾジ
アゼピン−１６−カルざキシレート（ｘ、５ｓｋＩ？）
及びテトラヒドロフラン（５２りの混合物を窒素雰囲気
下で加熱還流し。

次いでテトラヒドロフラン（ＩＭ、９．４７１）に溶解
ｌまたジざランの溶液を１時間に亘って添加する。反応
混合物音２時間リフラックス状態で保持し、その時間に
、メタノール（４））及びメタノールに溶解した塩化水
素の溶液（７，５Ｎ。

１．６１＞で連続的に処理する（ゆっくり、注意深く添
加）。混合物ヲ橿拌し、２時間リフラックスしたいで真
空蒸発させ、得られた固形残留物をアセトン（４１）で
１時間砕き、集め、アセトン（４×５００ｍ１）で洗浄
（−次いで乾燥１．（１８時間、５０℃／６５Ｐａ）、
メチル１　、３　、４　、１６ｂ−テトラヒドロー２−
メチル−２）（、ｌ０Ｈ−インドロ（２，１−ｃ〕ピラ
ジノ（１，２−ａ〕〔１、４）ペンツジアゼピン−１６
−カルボキシレート塩酸塩、融点２７２〜２７３℃を得
る。この基金ジクロロメタンに懸濁させ次いで十分な水
酸化アンモニワム水溶液（２８％）ｉ添加し遊離塩基を
得る。塩基性混合物上４５分間攪拌（−１水層を除去し
たいで捨て更に有機層を水で洗浄する。

ジクロロメタンを真空下で蒸発させ次いで残留）ず−ム
會煮沸２−グロパノールに溶解する。溶液を濾過］２少
量の不溶物を除き、−夜冷却し完全に結晶化せしめる。

得られた固体に２−ｆロバノールから再結晶化して精製
する。溶液を徐々に冷却せしめ、この間−夜攪拌する。

得られた結晶全濾過法によシ集め、２−グロパノールで
洗浄したいで乾燥しく１６時間、８０℃／４００Ｐａ）
、メチル１゜３．４，１６ｂ−テトラヒドロ−２−メチ
ル−２）（、ｌ０Ｈ−インドロ（２，１−ｃ〕ピラジノ
（ｘ、ｚ−ａ）−（ｘ、４）べ／ゾジアゼピ／−１６−
カルざキシレート、融点１５７〜ｂ？得、これは式Ｉ（
式中Ｒ１がメチル、Ｒ２及びＲ３は水素、Ｒがメトキシ
カルボニルである）の化合物である。

塩酸塩金欠のように調製する：メタノール（２０１）及
び２．３７　ｋｇのメチル１，３，４，１６ｂ−テトラ
ヒドロ−２−メチル−２Ｈ，ｌ０Ｈ−インドロ−（２，
１−ｃ〕ピラジノ（ｔ、ｚ−ａ：１（：ｌ、４）ベンゾ
ジアゼピン−１６−カルボキシレートｉ−ｇにＬ、加熱
還流し、混合物全メタノールに溶解（−た塩化水素の溶
液（７，６Ｎ　、　８７０ｍＪ）で処理する。反応混合
物を１０分間還流して保持し、室温まで徐々に冷却せし
めこの間−夜攪拌する。＠濁液全瀞過したいで固体塩酸
塩全メタノール（２Ｘ５００ｍＪ）で洗浄したいで乾燥
する（１８時間、８０℃／１３Ｐａ）。得られた化合物
を沸騰水（３１Ａ）に添加したいで混合物全完全に溶液
化するまで（２０分）還流下で攪拌する。次いで加熱全
中断Ｌ、混合物音１５℃で一夜撹拌し、５°Ｃに冷却し
、濾過したいで集めた固体を水（１１）で洗浄する。生
成物全４０メツシユの篩全通【−て乾燥ｌ２（６時間、
８０°Ｃ／　４００Ｐａ　：　３０時間。

１００°Ｃ／１３Ｐａ）、次いで更に乾燥しく１５時間
。

１１０°Ｃ／　１３　Ｐａ　）メチル１，３．４，１６
ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−２Ｈ，ｌ０Ｈ−インド
ロ（２，１−（！：）ピラソノ［：１　．２−ａ］−（
１゜４〕ベンゾ・ジアゼピン−１６−カルボキシレート
塩酸塩、融点２７５〜２７７℃に得る。

出発物質を次のように調製するニジクロロメタン（３，
５１）に溶解した塩化トリクロロアセチル（５，６０ｋ
ｇ）の溶液を、ジクロロメタン（１５１）に溶解したイ
ンドール（３，５０ｋｇ）及びピリジン（２，ｓｓｋｇ
）の冷却（５〜１０°Ｃ）の攪拌混合物に５．５時間に
７にって添加する。反応混合物全４８時間撹拌し、濾過
し粗製固体を集める。ｆｉｌ液を５Ｌに４縮したいで粗
製固体の第二の終了物ｋｆｉＭ遇する。両方の終了物音
一緒に次いで１：１のエタノール／水（１８１）で砕く
っ乾燥後（１８時間、８０℃／１３３Ｐａ）、３−）リ
クｏロアセチルーＩＨ−インドールを得る。融点２３１
〜２３４°Ｃ（分解）。

ナトリワム球（ｏ、ｔｏ６ｋｇ）ｋ注童深く少しずつ窒
素雰囲気下で攪拌メタノール（２０，０ｌ）Ｋ添加する
。反応終了後、溶液全２５°Ｃに冷却したいで３−トリ
クロロアセテルーＩＨ−インドール（５，９４ｋＪＦ）
’ｉ部分的に３５分間に亘って添加する。混合物全２時
間攪拌し、１０℃に冷却し、その抜水冷却水（２０１）
’ｉ添加する。結晶性生成物を濾過して単離し、ｌ：ｌ
のメタノール／水（２１）で洗浄したいで乾燥しく１２
時間、　６０’Ｃ／４００Ｐａ：　３６時間、２５°Ｃ
／　１３　Ｐａ　）、メチルＩＨ−インドールー３−カ
ルゴキシレート、融点１４６〜１４８℃を得る。

リチワムアミド（０，４ｔ６ｋｙ）ｋ、ジメチルスルホ
キシド（２７１）に溶解したメチルＩＨ−インドールー
３−カルゴキシレート（３，１７ｋｙ）の攪拌溶液に最
初２０°Ｃで窒素雰囲気下外部冷却しながら添加する。

これ２を時間攪拌し、次いで２−ニトロベンジルクロリ
ド（３，１０ｋｇ）’ｅ１時間２回にｊｆって添加する
。１回の添加が終了すると、混合物全室温で２時間攪拌
し、次いで激１．＜攪拌（−た氷冷加水（８０１）に注
ぐ。沈殿物ｔ−濾過して集め、リフラックス２−７’口
・９ノール（ｔｚｌ）で１時間砕き、濾過したいで一夜
風乾ししかる後メチル１−（２−ニトロベンジル）−１
Ｈ−インドール−３−カルボキシレーＩｆ得る。触点１
２９〜１３２℃。

メチル１−（２−ニトロベンジル）−ＬＨ−（ノド−ル
ー３−カルポキシレーＢ４．５０ｋｇＬ氷酢酸（２７１
）及び水（２，７１）全一緒にし、６５℃に加熱する。

鉄粉（３，６０に？）ｉ３時間に亘って８回に亘って添
加する。各々添加後、混合物を約８０℃に冷却する。添
加終了後、混合物？８５〜９０℃で２時間保持し、水（
４０１）で希釈Ｌ、ガ２過したいで集めた固体を水（６
ｘ４１）で洗浄し、−夜風乾し、ジメチルホルムアミド
（３２ｇに溶解したいで溶液ｆｑ過し不溶物全除去する
。澤液全水（７２１）に添加１２次いで混合物を３０分
間攪拌り、俯過１７、水（１０×３１）で洗浄したいで
乾燥しく１２０時間、６０°Ｃ／６５　Ｐａ　）　、　
Ｌかる後メチル１−（２−アミノベンジル）−１Ｈ−イ
ンドール−３−カルゴキシレー）ｋ８点１６８〜１７０
℃で得る。

塩化エチルオキサリル（２，ｓｓｋｇ）ｅ、メチル１−
（２−アミノベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カル
ゲキシレート（５，ＯＯｋｇ）、ピリジン（１，５５ｋ
ｇ）及びゾクｏｏ　メタｙ（５０１３）ノ＋ｊｔ拌混合
物に室温で窒素雰囲気下２．５時間にＪｉって添加する
。次いで反芯混合換金−夜攪拌し、ＩＮ塩酸（１０１）
及び水（２Ｘ１５１）で洗浄し。

各々の洗浄液は低部の有機層から分離１７次いで捨てる
。ジクロロメタンの目的生成物のスラリイを真空下で蒸
発させ、残留固体を得、これ１に２−グロパノール（６
１）で砕き、集め次いで乾燥しく８時間、７０℃／４０
０Ｐａ　：　４８時間、７０’Ｃ／１３Ｐａ）、メチル
１−（２−（エトキシカルビニルカルボニルアミノ）ベ
ンジル：）−１Ｈ−インドール−３−カルがキシレート
？融点１７４〜１７７℃で得る。

五酸化燐（１，ＯＯｋｇ）を、オキシ塩化燐（６１）に
！＠濁させたメチル１−〔２−（エトキシカルビニルカ
ルボニルアミノ）ヘンシル”］−］ＬＨ−インドールー
３−カざキシレート（１，ＯＯｋｇ）の攪拌懸濁液に室
温で添加する。反応混合物（ｉ−３０分間攪拌し、１０
０℃に１時間加熱；−１この後大部分の水ｔｒ４圧下で
蒸留により除去する。油状残留物をジクロロメタン（６
１）に溶解したいで溶液全注意采〈氷（２０ｋｇ　）及
び水（２０１）の攪拌浪合物に注ぐ。更にジクロロメタ
ン（１６１）ｔ−添加し混合換金１時間攪拌する。有＋
４／１分離したいで水１Δをジクロロメタン（３Ｘ４１
）で抽出する。一緒にし九抽出物を真空下で蒸発させ固
形物に得、これをトルエンに９５℃で溶解し、混合物を
３時間攪拌し更に熱濾過する。濾液全真空下で蒸発させ
、固形残留物をジエチルエーテルで砕き、集め次いで乾
燥しく１６時間、２５℃１ｆ３Ｐａ）。

融点１８８〜１９０’Ｃ’に有すル１２−　工ｆｋ。

１３−メチル６Ｈ−インドロ−（２，１−ｃ）Ｃ１，４
”ｌベンゾジアゼピン−１２，１３−ジカルボキシレー
トを得る。

ハンドロサルファイトー水和物（３，３４ｋｇ）（７）
水溶液（１６１）を、１２−エチル、１３−メチル６Ｈ
−インドロ（２ｅｌ−ｅ）（１，４）ベンゾジアゼピン
−１２，１３−ジカルボキシレート（３，４５ゆ）、５
％バラジワムー炭素（５０％水分ワエット、２８６ｇ）
及びテトラヒドロフラン（２３Ａりに溶解１．ｆｃ炭酸
カリワム（３，３４ｋｇ）の加熱（５０〜５５℃）混合
物に、窒素雰囲気下で７時間に７Ｚって添加する。添加
終了後、反応混合物を一夜攪拌しながら徐々に冷却せし
める。反応の終了は、処理する前にシリカダルグレート
を用いた薄層クロマトグラフィー（８５：１５トルエン
／酢酸エチル）により評価する。もし還元が不十分な場
合、更に炭酸塩及びハイドロサルファイＨ−添加し、反
応混合物を更に数時間反応させる。層を分離し、水層を
酢酸エチル（２Ｘ８１）で抽出する。一緒にした有機層
ヲヒ遇したいで真空下でＭ発させ固形物を得これをジエ
チルエーテル（４１）で砕き、＃過１１次いで乾燥Ｉ−
（６時間、６０°Ｃ／４００　Ｐａ　：　ｌ　８時間、
　６０’Ｃ／１３　Ｐａ）　、　１２−エチル、１３−
メチル１１．１２−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ（ｚ、ｘ
−ｅ：ｌ［：１．４”ｌベンゾジアゼピン−１２，１３
−ジカルボキシレートヲ融点１８４〜１８６℃で得る。

１２−エチル、１３−メチル１１．１２−ジヒド０−６
Ｈ−インドロ［：２，１−ｃ）（１，４］−ベンゾ・ジ
アゼピン−１２，１３−ジカルざキシレート（３，４０
ｋｌ？）及び塩化クロロアセチル（１，１６に１？）の
酢酸エチル（２８１）混合物を、５時間加熱還流し、次
いで一夜攪拌しながら冷却せ（、める。

反応混合物全濾過し固体を得、これ全ジエチルエーテル
（２Ｘ１１）で洗浄１−次いで乾燥１．（１８時間、８
０℃、／４００　Ｐａ　）　、　１２−エチル、１３−
メチル１１−（クロロアセチル）−１１，１２−ジヒド
０−６Ｈ−インドｏ−（２，１−ｃ〕（１。

４〕ベンゾジアゼピン１２．１３−ジカルボキシレート
を融点２３１〜２３３℃で得る。該混合物の第二の終了
物を夕景の一液全潰縮することによって得る。

テトラヒドロフラン（４６１）に溶解した１２−エチル
、１３−メチル１１−（クロロアセチル）−１１，１２
−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ〔２゜１−ｃ）（１，４）
ベンゾジアゼピン−１２，１３−・ジカルボキシレート
（６，ｑ３ｋｐ）の攪拌混合物を５℃に冷却【−次いで
ガス状モノメチルアミン（５，００ゆ）全溶剤表面の下
に定常流で通気する。

混合物全室温で一夜攪拌し、３時間リフラックスし、２
０℃に冷却したいで蝉過する。得られた固体全フィルタ
ー上でテトラヒドロフラン（４ｘｔ／）で洗浄し、水（
２０１）で１時間砕く。！ｌＶｉ濁物全υ換金し、水（
６ｘ４１　）で洗浄する。固体を乾燥しく１８時間、１
００℃／６Ｐａ）、メチル１．３゜４．１６ｂ−テトラ
ヒドロ−２−メチル−１，４−ジオキソ−２Ｈ，１０Ｈ
−インドロ（２，１−ｃ）ビラ・ツノ〔ｌ、２−８）〔
１，４”］］ベンゾジアゼピンー１６−カルゴキシレー
ト全融点３５７°Ｃ分解）で得る。

例２ ２５ｍ１のエタノールに溶解したメチル１，３゜４．１
６ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−２Ｈ。

１０　Ｈ−インドロ（２，１−ｃａｌピラゾノツノ　。

２−ａｌ（１，４）ベンゾ・ゾアゼビンー１６−カルボ
キシレート１ｇの溶液に、１５ｍ１の５Ｎ水酸化カリワ
ム溶液全添加し１次いで反応物全３時間リフランクス温
度で加熱する。冷却後、エタノールを減圧下で蒸発する
ことによって除去する。水性残留物を、１５１ｒＬ／！
の水で希釈し、溶液全酢酸でｐ１＋５に中和する。１，
３，４，１６ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−２Ｈ，ｌ
０Ｈ−インドロ〔２゜１−ｃ〕−ピラジノ［：１．２−
ａｌ［：１．４：］］ペンジノアゼピン−１６−カルボ
ンの沈殿物を集め、アセトンで再結晶し融点２８０〜２
８４℃の生成物を得る。

例３ 例１で記載したと同様の方法によりジゴラ／を用い！、
３．４．１６ｂ−テトラヒドロ−１，４−ジオキン−２
−メチル−２Ｈ，ｌ０Ｈ−インドロ（２，１−ｃ）ピラ
ジノ（１，２−ｉ：］（１，４）ペンツノアゼビンを還
元して、　　１　、３　、４　、１６ｂ−テトラヒドロ
−２−メチル−２Ｈ，ｌ０Ｈ−インドロ（２、１−ｃ）
ピラジノ（１，２−ａ）−〔１，４〕ベンゾジアゼピン
塩酸塩金融点２７９〜２８０℃で得る。

出発物質は次の如く調製する：９．５ｇのメチル１．３
，４．１６−テトラヒドロ−２−メチル−１，４−ジオ
キン−２Ｈ，ｌ０Ｈ−インドロ〔２゜１−ｃ〕−ピラジ
ノ（ｔ、２−ａ：ｌ（１，４：］］ベンゾジアゼピンー
１６−カルゴキシレート９５ｒｎｌのエタノール及び１
９０ｍｒのＩＮ水酸化ナトリワムの混合物を、Ｊ産拌し
ながら２時間還流温度で加熱する。次いで溶剤を減圧下
で除去し対応するカルピン酸のナトリワム塩を得る。こ
の残留物に、６Ｎ塩ｎ　９５　ｍｌ及びテトラヒドロフ
ラン１９０ｍ１を添加し１次いで反応混合物を５時間還
流温度で加熱する。室温に冷却後、溶剤を減圧下で、蒸
発乾固１２、次いで２００ｍＪのジクロロメタン及び１
００ｍ１！のＩＮ水酸化ナトリワム溶液の混合物で抽出
する。・ジクロロメタン抽出１．’（ｒ分離したいで５
０ｐｒｌの飽和塩化ナトリワム溶液で洗浄する。次いで
・ジクロロメタン溶液を無水硫酸マグネシワムで乾燥１
−１きｒ過したいで溶剤全減圧下で蒸発させ、エーテル
から再結晶して１．３，４，１６ｂ−テトラヒドロ−１
，４−ジオキン−２−メチル−２Ｈ、ｌ　ＯＨ−インド
ロ［２，１−ｃ］−ピラツノ（１，２−ａ）Ｃ１，４：
ｌベンゾジアゼピン全融点１８８〜１８９℃で得る。

例４ ５ｍＪのジクロロメタン及び１．０３．９のオキシ塩化
燐中のジメチルホルムアミド０．５６　ｍｌからＡＩＳ
　Ｆした試剤に、５ｍｌのジクロロメタンに溶解し友１
．８８．９の１．３．４．１６ｂ−テトラヒドロ−２−
メチル−２Ｈ，１０Ｈ−インドロ−〔２，１−ｃ）Ｉｌ
ｌ″ラゾノ（ツノ２−ａ：］（１，４〕ベンゾ・ジアゼ
ピンの溶液を、反応温度全１０℃未満に保持１７ながら
滴下する。反応混合物’（１０ｍｌの飽和酢酸ナトリワ
ム溶液で冷却］７．１時間加熱還流する。室温に冷却後
、反応液ｆ　３　Ｘ　５０　ｍｌのジクロロメタンで抽
出する。有機性抽出物を一緒にし。

無水硫酸ナトリワムで乾燥１７次いで減圧下で蒸発させ
１，３，４．Ｌ６ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−２Ｈ
−１０Ｈ−インド０（２，１−ｃ：ｌピラジノＣｔ　、
２−ａ〕（１，４：ｌベンゾジアゼピン−１６−カルボ
キサルデヒドを得、これＶｉ塩酸塩融点２６０〜２６６
℃に変換される。

例５ １００ｒｎｌのテトラヒドロフランに溶解した５、４Ｉ
のメチル１，３，４，１６ｂ−テトラヒドロ−２−メチ
ル−２Ｈ，ｌ０Ｈ−インドロ（２，１−Ｃ〕ピラジノ（
１，２−ａ）Ｃ１，４’ｌベンゾジアゼピン−１６−カ
ルどキシレートの溶液に、２５℃未満の反応温度に保持
しながら１０分間に亘って１ｇの水素化リチワムアルミ
ニワムを少しずつ添加する。添加終了後、反応液を４時
間加熱還流する。室温に冷却Ｌ、反応混合物に０．６５
ｍＡ！の水を注意深く滴下することによって冷却１７、
次いで０．６５ｍ／の１５％水酸化ナトリワム溶液を添
加し引き続き１．９５ｍＡ’の水を添加して冷却する。

反応混合物ヲ泣過１２次いでフィルターケイクをＺｏｏ
ｍ！！のジクロロメタンで完全に洗浄する。濾液全減圧
下で蒸発乾固し、オイルとして１，３゜４．１６ｂ−テ
トラヒドロ−２−メチル−１６−ヒドロキシメチル−２
Ｈ、１０Ｈ−インドロ〔２゜１−ｃ〕ピラジノ（ｔ、ｚ
−ａ）（ｌ、４）−ベンゾジアゼピンを得、エーテルか
ら再結晶後、これは融点１８４〜１８９℃に有する。

例６ 参 ８８ｍ／！のエタノールに溶解Ｌ７！ｊ４．４．９の１
．３゜４．１６ｂ−テトラヒドロ−２−エトキシカルボ
ニル−２Ｈ，ｌ０Ｈ−インドロ（２，１−ｃ〕（１，４
）ベンゾジアゼピンの溶液に、２４耐の５０係水酸化カ
リワム溶液全添加する。反応混合物を６時間加熱還流す
る。溶剤全減圧下で蒸発乾固１７次いで残留物を３５０
ｍ／のジエチルエーテル及び２５０ｍ／の水の混合物で
抽出する。エーテル性抽出物を水で洗浄し、分離したい
で硫酸マグネシワムで乾燥する。溶剤を蒸発させ１，３
．４゜１６ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ、１０Ｈ−インドロ
（２，１−ｅ’ｌピラジノ［：１．２−ａ”ｌ（１，４
：１ベンゾジアゼピンを得、これは塩酸塩融点２６３℃
（分解）に変換される。

出発物角ヲ次の如く調製する：５ｍｌのトルエンに溶解
した７１２■の１．３，４，１６ｂ−テトラヒドロ−２
−メチル−２Ｈ，１０Ｈ−インドロ（２，１−ｃ）ピラ
ジノ（１，２−ａ）（１，４］ベンゾジアゼピンの溶液
に、１．２．９のクロルギ酸エチルを添加したいで反応
混合物を８時間攪拌しながら還流温度で加熱する。室温
に冷却後、反応混合物に５０ｍ１のジエチルエーテルで
希釈したいで得られた沈殿物ｋＷ過して集め、エーテル
で十分洗浄する。濾液を減圧下で蒸発乾固１２オイルと
して１．３．４，１６ｂ−テトラヒドロ−２−エトキシ
カルボニル−２Ｈ，１０Ｈ−インドロ〔２゜１−〇〕ピ
ラジノ［１，２−ａ］［：１．４］ベン゛ゾジアゼピン
を得、これは次の工程で更に精製することなく使用され
る。

例７ ３５ｍ１のテトラヒドロフランに溶解した１、４１の１
．３，４．１６ｂ−テトラヒドロ−２−メチ／Ｌ’−２
Ｈ，１０Ｈ−インドロ（２，１−ｃ）（１゜４〕ペンゾ
ジアゼピ／−１６−カルボキサルデヒドの溶液に、テト
ラヒドロフランに溶解した１　＆Ｔジぎラン１７ｍ１ｆ
添加する。反応混合物全５時間加熱還流する。次いで反
応液ｆｌｏｍｌのメタノール及び３．５１ｎｌの酢酸で
処理し、更に加熱を１時間継続する。溶剤を減圧下で蒸
発させ、残留物をジクロロメタンに溶解１２．５チの水
酸化ナトリヮム溶液で洗浄する。ジクロロメタン層を分
離したいで減圧下で溶剤を蒸発させ１，３，４．１６ｂ
−テトラヒドロ−２，１６−シメチルー２Ｈ，ｌ０Ｈ−
インドロ（２，１−ｃ）ビラ・ジノ（１，２−ａ〕［：
１．４］ベンゾジアゼピンを得、これは塩酸塩２９３〜
２９８℃（分解）に変換される。

例８ 先に実施例に記載（−たと同様の方法を用いて式Ｉの次
の化合物を調製する： ａ）メチル１，３，４，１６ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ。

１０Ｈ−インドロ（２，１−ｃ）ピラジノ（１，２−ａ
）−（１、４）ペンダジアゼピン−１６−カルピキシレ
ート塩ｒ叶魚、ｎｉｐ　　２３６−２４０℃　：ｂ）１
，３．４，１６ｂ−テトラヒトｌ：！−２−ｎ−プロピ
ル−２Ｈ，ｌ０Ｈ−インドロ（２，１−ｃ）ピラジノ−
（１，２−ａ）（１，４〕ペンゾジアゼピ／塩酸塩、　
ｍｐ　２５８−２６００Ｇ　（分解）：ｃ）　　１，３
１４．１６ｂ−テトラヒドロ−１６−ヒトロキクメチル
ー２−ｎ−ｆロピルー２Ｈ。

１０Ｈ−インドｏ−（２，ｔ−ｃ）ピラジノ（１゜２−
＆’＋［：１．４：ｌベンゾジアゼピン塩酸塩。

ｍｐ　　１８６−１９０℃： ｄ）　　１，３．４．１６ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ。

１０Ｈ−インドロ（２，１−ｃ）ピラジノ〔ｌｌ”ｌ−
ａ〕（１，４〕−ベンゾジアゼピン−１６−カルがキサ
ミド： ｅ）メチル１．３，４．１６ｂ−テトラヒドロ−２−ジ
メチルアミ、ノエチル−２Ｈ、１０Ｈ−イアドロー（２
，１−ｃ〕ピラジノ（１，２−ａ〕［：１，４：］］ベ
ンゾジアゼピンー１６−カルボキシレート りメチル１．３，４，１６ｂ−テトラヒドロ−２−ｎ−
プロピル−２Ｈ，１０Ｈ−インドロ〔２゜１−Ｃ〕ピラ
ジノ（１，２−ａｌｃｔ　、４）ベンゾジアゼピン−１
６−カルざキシレート塩酸塩。

ｍｐ　２５８−２６０℃； ｇ）　　１，３．４，１６ｂ−テトラヒドロ−１４−メ
トキシ−２−メチル−２Ｈ，ｌ０Ｔ（−インドロ［２，
１−ｃ］−ピラツノ（１，２−ａ）（１゜４〕ベンゾジ
アゼピン塩ｔＱｍ　１ｍｐ　２８０°Ｃ（分解）； ｈ）メチル１，３，４，１６ｂ−テトラヒドロ−１４−
クロロ−２−メチル−２Ｈ，１０Ｈ−インドロ−［２，
１−ｃ）ピラジノ（１，２−ａ’）〔Ｉ、４〕ベンゾジ
アゼピン−１６−カルがキシレート塩酸塩、ｍｐ２６６
℃（分砕）；ｉ）メチルＩ　、３，４．１６ｂ−テトラ
ビシ−−１４−メト干シー２−メチル−２Ｈ、１０Ｈ−
インドロ−［：２．１−ｃ〕ピラジノＣｔ　、　２−ａ
〕［：１，４］ベンゾジアゼピン−１６−カルボキシレ
ート塩酸塩、ｍｐ　２７１°Ｃ（分解）；ｊ）メチル１
，３，４，１６ｂ−テトラヒドロ−１４−クロロ−２−
メチル−２Ｈ，１０Ｈ−インドロ−（２，１−ｃ）ビラ
ツノ（１，２−ａ〕（ｒ、４）ベンゾジアゼピン−１６
−カルがキシレート塩酸頃、ｍｐ　２３７℃（分解）。

ｋ）１．３．４，１６ｂ−テトラヒドロ−１４−クロロ
−２−メチル−２Ｈ，ｌ０Ｈ−インドロ（２，１−ｃ：
ｌ−ピラジノ（１，２−ａ）（１゜４〕ベンゾジアゼピ
ン。

例えば先の実施例に記載し九と同様の方法を用いて次の
出発物９を得る： １）メチル１，３，４，１６ｂ−テトラヒドロ−１，４
−ジオキソ−２Ｈ、１０Ｈ−インドロ〔２゜１−ｃ）ピ
ラジノ［１、２−ａ：）［：１　、４１］ベンゾジアゼ
ピン−１６−カルボキシレート。

ｍｐ２９１℃（化合物ａ）に対する原料）；２）メチル
１，３，４，１６ｂ−テトラヒドロ−１，４−ジオキン
−２−ｎ−プロピル−２Ｈ。

１０Ｈ−インドロ−［２，ｔ−ｃ）ピラジノ〔１゜２−
ａ）Ｉ：１．４）ベンゾジアゼピン−１６−カルｚｑシ
レート、ｍｐ　２９８−３００°Ｃ（化合物ｂ）及びＣ
）に対する出発物質）： ３）　　１．３，４．１６ｂ−テトラヒドロ−１，４−
ジオキン−２Ｈ，ｌ０Ｈ−インドロ（２，１−Ｃ〕ピラ
ジノ−（１，２−ＩＬ）ＣＩ、４：）ベンゾジアゼピン
−１６−カルボキシレート、　ｍｐ　２９２°Ｃ（化合
物ｄ）に対する出発物戸）、これは過剰の無水アンモニ
アを用い上記出発物質１を得ることにより、又は例１の
出発物質に対して記載した一般的グロセスに従って出発
物質１の調製における副生成物として得ることができ、
但し最後の工程では無水アンモニアを用いる；４）メチ
ル１．３，４．１６ｂ−テトラヒドロ−１，４−ジオキ
ソ−２−ジメチルアミノエチル−２Ｈ，ｌ０Ｈ−インド
ｏ［２，１−ｃ：ｌピラジノ（１，２−ａ）［１，４］
ペンゾジアゼぎノー１６−カルがキシレート、ｍｐ　２
２２−２２４℃（化合物ｅ）に対する出発物η）； ５）ｍ１１に記＠１−たプロセスに従って適当な５−置
換インドールから化合物ｇ、ｈ、ｉ及び腎に対する１、
４−ノオキン出発物貿： ６）例１に記ｉ？　Ｌ　ｆｃ、ｆロセスに従って４−ク
ロロ−２−二トロペ／ジルクロリドから出発して化合物
ＪＶＣ’７ｊする１、４−ジオキン肯換出発物質。

例９ ａ）以下の如き処方を有する有効成分１０■を各々含有
するｔｏ、ｏｏｏ個の錠剤の調製：（１，４）ベンゾジ
アゼピン−１６−カルざキシレート塩酸塩　　　　　　
　　　　　　　　　　ｔｏｏ、ｏｏ、Ｆラクトース　　
　　　　　　　　　　　２．５３５．００　ｇコーンス
ターチ　　　　　　　　　　　　１２５．００．９ポリ
エチレングリ：ｌ　−ｋ　６．０００　　　　　　　　
　　　１５０．００　、！ｉ’ステアリン酸マグネシヮ
ム　　　　　　　　　　４０．００　ｇ１水　　　　　
　　　　　　　　　　　適　前手順 全ての粉末全篩目０．６　ｍｘ　ｆ有するスクリーンを
通過させる。次いで薬剤物質、ラクトース、ステアリン
酸マグネシクム及びスターチの半分を適当な混合機内で
混合する。他の半分のスターチを６５ｍ１の水に懸濁さ
せ、懸濁液ｔ”２６０ｍ／の水に溶解したポリエチレン
グリコールの那将水に添加する。得られペーストを粉末
に添加ｌ２、これを所望ならば更に水と共に粒状化する
。顆粒物音３５℃で一夜乾燥し、篩目１．２ｍｍ’に有
するスクリーン上で砕き次いで上部が三等分された凹型
ノ！ンチを用いて錠剤に圧縮する。

本発明で記載しかつ例示した他の化合物の一種を約１〜
５０■含有する錠剤全同様に調製する。

ｂ）以下の処方を有した、５■の有効成分を各各含有す
る１、０００個のカプセル剤の調製：メチル１，３，４
．１６ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−２Ｈ，ｌ０Ｈ−
インドロ（２，１−ｅ）ピラジノ［：１．２−ａ］（１
，４）　ベンゾジアゼピン−１６−カルブキシレート塩
酸塩　　　　　　　　　　　　　　　５．０ｙラクトー
ス　　　　　　　　　　　　　２１２．０．９変性澱粉
　　　　　　　　　　　　　　　ｇ　ｏ、ｏ　、ｐステ
アリン酸マグネシワム　　　　　　　　　　　３．０　
ｇ手順 全ての粉末全篩目で０．６ｙｎｘｆ有するスクリーン全
通過させる。次いで薬剤物質全適当な混合機内に装入１
−１更に先ずステアリン酸マグネシワムと混合し、次い
でラクトース更に均質になるまで澱粉と混合する。Ｎ０
２硬ゼラチンカプセルケ、カプセル充填接金用いて各々
該混合物３００１ｎ９で充填する。

本発明で記載］−かつ例示した他の化合物約１〜５０■
？含有するカプセル剤を同様に調製する。

例１０ 薬理結果 式Ｉの化合物はセロトニン−２レセグタ一結合分析にお
いて、約４ｎＭの工Ｃ５ｏ値を有しており有効である。

更に、該化合物は約２■１ｋｇ１．ｐ、のＥＤ５ｏ値を
有し３Ｈ−スピぜロンの結合に変わる。

又該化合物はラットにおいて約３■／Ｊｐ、ｏ、の投与
量で頭部筆線において有効である。

以下仝白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素、低級アルキル、飽和炭素上で結
   合したＣ＿３〜Ｃ＿７アルケニル、飽和炭素上で結合し
   たＣ＿３〜Ｃ＿７アルキニル、３〜７員環のシクロアル
   キル、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−モノ−低級アルキル−
   アミノ及びＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−アミノから選ば
   れた置換基（該置換基は環状窒素原子から少なくとも２
   個の炭素原子によつて分離されている）によって置換さ
   れたＣ＿２〜Ｃ＿７アルキルであるか；又はＲ＾１は、
   ３〜７員環のシクロアルキル、カルボキシ、低級アルコ
   キシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−低級アルキ
   ル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバ
   モイル及び低級アルカノイルから選ばれた置換基によっ
   て置換された低級アルキルであり；又はＲ＾１はフェニ
   ル又はベンゾイルの何れかによつて置換された低級アル
   キルであり、該フェニル又はベンゾイル基の各々は未置
   換であるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア
   ルキルチオ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから選ば
   れた３個までの構成員によって置換されており；Ｒ＾２
   及びＲ＾３は、互いに独立に水素、低級アルキル、ヒド
   ロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメ
   チルを表わし；更にＲ＾４は水素、低級アルキル、ヒド
   ロキシ−低級アルキル、カルボキシ、低級アルコキシカ
   ルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−
   ジ−低級アルキルカルバモイル、又はホルミルを表わす
   ） で表わされる化合物、その医薬として許容され得る塩；
   又は該化合物の２−Ｎ−オキシド（ここでＲ＾１は先に
   定義した意味を有するが、水素を表わすものではない）
   。 ２、Ｒ＾１は水素、低級アルキル、飽和炭素原子上で結
   合したＣ＿３〜Ｃ＿７アルケニル又はヒドロキシによっ
   て置換されたＣ＿２〜Ｃ＿７アルキルを表わし；Ｒ＾２
   及びＲ＾３は独立に水素、低級アルキル、低級アルコキ
   シ、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表わし；Ｒ＾４
   は水素、低級アルキル、ヒドロキシメチル、カルボキシ
   、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、又はＮ−
   モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル
   を表わす、特許請求の範囲第１項記載の式 I の化合物
   、又はその医薬として許容され得る塩、又は該化合物の
   ２−Ｎ−オキシド（ここでＲ＾１は先に定義した意味と
   同じであるが、水素を意味しない）。 ３、Ｒ＾１が水素又は低級アルキルを表わし；Ｒ＾２は
   水素、低級アルキル、ハロゲン又はトリフルオロメチル
   を表わし；Ｒ＾３は水素、低級アルキル、低級アルコキ
   シ、ハロゲン、又はトリフルオロメチルを表わし；Ｒ＾
   ４は水素、低級アルキル、ヒドロキシメチル、カルボキ
   シ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、又はＮ
   −モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイ
   ルを表わす特許請求の範囲第１項記載の式 I の化合物
   、又はその医薬として許容され得る塩。 ４、Ｒ＾１は水素又は低級アルキルを表わし；Ｒ＾２は
   水素又はハロゲンを表わし；Ｒ＾３は水素、低級アルコ
   キシ又はハロゲンを表わし；Ｒ＾４はカルボキシ、低級
   アルコキシカルボニル、カルバモイル又はＮ−モノ−も
   しくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルを表わす
   、特許請求の範囲第１項記載の式 I の化合物、又はそ
   の医薬として許容され得る塩。 ５、Ｒ＾１が水素又は低級アルキルを表わし；Ｒ＾２は
   水素又はハロゲンを表わし；Ｒ＾３は水素、低級アルコ
   キシ又はハロゲンを表わし；Ｒ＾４は低級アルコキシカ
   ルボニル又はカルバモイルを表わす特許請求の範囲第１
   項記載の式 I の化合物、又はその医薬として許容され
   得る塩。 ６、Ｒ＾１は低級アルキルを表わし；Ｒ＾２及びＲ＾３
   は水素を表わし；Ｒ＾４は低級アルコキシカルボニルを
   表わす特許請求の範囲第１項記載の式 I の化合物、又
   はその医薬として許容され得る塩。 ７、１，３，４，１６ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−
   ２Ｈ、１０Ｈ−インドロ−〔２，１−ｃ〕ピラジノ〔１
   ，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンである特許請求
   の範囲第１項記載の式 I の化合物、又はその医薬とし
   て許容され得る塩。 ８、メチル１，３，４，１６ｂ−テトラヒドロ−２−メ
   チル−２Ｈ，１０Ｈ−インドロ〔２，１−ｃ〕ピラジノ
   〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１６−カ
   ルボキシレートである特許請求の範囲第１項記載の式
   I の化合物、又はその医薬として許容され得る塩。 ９、次式IIＡ： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIＡ） （式中、Ｒ＾７は水素、低級アルキル、飽和炭素上で結
   合したＣ＿３〜Ｃ＿７アルケニル、飽和炭素上で結合し
   たＣ＿３〜Ｃ＿７アルキニル、３〜７員環のシクロアル
   キル、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−モノ−低級アルキル−
   アミノ及びＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−アミノから選ば
   れた置換基（該置換基は環上窒素原子から少なくとも２
   個の炭素原子によって分離されている）により置換され
   たＣ＿２〜Ｃ＿７アルキルであるか；又はＲ＾７は３〜
   ７員環のシクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、
   カルバモイル及び未置換の又は低級アルキル、低級アル
   コキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン及びトリフルオロ
   メチルから選ばれた３個までの構成員によって置換され
   たフェニルであり；Ｒ＾３及びＲ＾３は互いに独立に水
   素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ
   ゲン又はトリフルオロメチルを表わし；更にＲ＾１＾４
   は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルキル、低
   級アルコキシカルボニル又はカルバモイルを表わす） で表わされる化合物又はその塩。 １０、Ｒ＾７が水素又は低級アルキルを表わし；Ｒ＾２
   が水素、低級アルキル、ハロゲン又はトリフルオロメチ
   ルを表わし：Ｒ＾３は水素、低級アルキル、低級アルコ
   キシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表わし；更に
   Ｒ＾１＾４が水素、低級アルキル又は低級アルコキシカ
   ルボニルを表わす、特許請求の範囲第９項記載の式IIＡ
   の化合物、又はその塩。 １１、特許請求の範囲第１項〜第８項の何れかに記載さ
   れた化合物を含む医薬組成物。 １２、特許請求の範囲第１項〜第８項の何れかに記載し
   た化合物並びに化合物と混合して又は一緒になって１個
   以上の製薬的に安定な担体を含んでなる医薬組成物。 １３、ヒト及び動物の治療方法に用いる為の特許請求の
   範囲第１項〜第８項の何れかに記載した化合物。 １４、セロトニン−２−レセプター拮抗薬としての特許
   請求の範囲第１項〜第８項の何れかに記載した化合物。 １５、特許請求の範囲第１項〜第８項の何れかに記載し
   た化合物を医薬担体と共に処理する、医薬組成物の製造
   方法。 １６、特許請求の範囲第１項記載の式 I の化合物の製
   造方法であって、 ａ）次式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾２及びＲ＾３は特許請求の範囲第１項で定
   義した意味を有し；Ｒ＾５及びＲ＾６の各々は水素を表
   わすか、又はＲ＾５及びＲ＾６は一緒になってオキソを
   表わし；Ｒ＾７は特許請求の範囲第１項で定義した意味
   と同じＲ＾１の意味を有し更に好ましくは水素、低級ア
   ルキル、ヒドロキシ、アミノ又はモノ−もしくはジ−低
   級アルキルアミノ、Ｃ＿３〜Ｃ＿７アルケニル、Ｃ＿３
   〜Ｃ＿７アルキニルによって置換されたＣ＿２〜Ｃ＿７
   アルキル、又は３〜７員環のシクロアルキルによって置
   換された低級アルキルもしくは所望により置換されたフ
   ェニルであり；Ｒ＾８及びＲ＾９の各々は水素を表わす
   か、又はＲ＾８及びＲ＾９は一緒になってオキソを表わ
   し；Ｒ＾１＾０及びＲ＾１＾１の各々は水素を表わすか
   又はＲ＾１＾０及びＲ＾１＾１は一緒になってオキソを
   表わし；Ｒ＾１＾２及びＲ＾１＾３は各々水素を表わす
   か、又はＲ＾１＾２及びＲ＾１＾３は一緒になってオキ
   ソを表わし；更にＲ＾１＾４は特許請求の範囲第１項で
   定義したＲ＾４と同じ意味を有し、更に好ましくは水素
   、ヒドロキシによって置換されていてもよい低級アルキ
   ル、又は低級アルコキシカルボニルを表わす；但しＲ＾
   ５及びＲ＾６、Ｒ＾８及びＲ＾９、Ｒ＾１＾０及びＲ＾
   １＾１又はＲ＾１＾２及びＲ＾１＾３によって表わされ
   た少なくとも１個のオキソ基が存在するものとする）で
   表わされる化合物を該オキソ基に変換することのできる
   適当な還元剤を用いて処理しメチレン基に変換するか、
   又は ｂ）式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ｛式中、Ｒ＾１＾５は求核性脱離基Ｘを表わし、更にＲ
   ＾１＾６は基−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＮＨＲ＾７（式中
   、Ｒ＾７は水素、低級アルキル、ヒドロキシ保護基によ
   って保護されていてもよいヒドロキシにより置換された
   Ｃ＿２〜Ｃ＿７アルキル、アミノ又はモノ−低級アルキ
   ルアミノ（これ等の各々はアミノ保護基によって保護さ
   れている）により置換されたＣ＿２〜Ｃ＿７アルキル、
   ジ−低級アルキルアミノにより保護されたＣ＿２〜Ｃ＿
   ７アルキルを表わすか、又はＲ＾７はＣ＿３〜Ｃ＿７ア
   ルケニル、Ｃ＿３〜Ｃ＿７アルキニル又は３〜７員環の
   シクロアルキルを表わす｝ で表わされる化合物；又は前記式III（式中Ｒ＾１＾５
   は、基−ＮＨ−Ｒ＾７（式中Ｒ＾７は先に定義した意味
   である）を表わし、更にＲ＾１＾６は基−ＣＨ＿２−Ｃ
   Ｈ＿２−Ｘ（ここでＸは求核性脱離基を表わす）を表わ
   す）で表わされる化合物；又は前記式III（式中Ｒ＾１
   ＾５は基−Ｎ（Ｒ＾７）−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｘ（こ
   こで置換基は先に定義した意味を持つ）を表わし、更に
   Ｒ＾１＾６は水素を表わし、更に他の置換基は先に定義
   した意味を有する）の化合物又はその反応性誘導体を分
   子内的に環化し、更に存在する保護基を除去するか；又
   はｃ）式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｘは、求核性脱離基を表わし、更に置換基は先に
   定義した意味を有するか、又はそれ等の反応性誘導体を
   表わす）の化合物を分子内的に環化し；更に所望により
   プロセスａ）〜ｃ）の何れかによって得られた化合物を
   本発明に係る他の化合物に変換し、及び／又は得られた
   塩を遊離化合物又は別の塩に変換し及び／又は塩形成基
   を有する得られた遊離化合物を塩に変換する、前記方法
   。 １７、特許請求の範囲第１６項によって得られた化合物
   。 １８、前記プロセスａ）〜ｃ）の何れかによって得られ
   た化合物を、例えばエステル化し、アミド化し、脱カル
   ボキシル化又は遊離カルボキシＲ＾４を還元するか、又
   はエステル化もしくはアミド化カルボキシＲ＾４を遊離
   カルボキシに変換するか、又は式 I （式中Ｒ＾１は水
   素である）の化合物を式 I （式中Ｒ＾１は水素を除い
   て先に定義した意味である）の化合物を式 I （式中Ｒ
   ＾１は水素を除いて先に定義した意味である）の化合物
   を２−Ｎ−オキシドに変換するか、又は式 I の化合物
   を式 I の対応する化合物に変換し及び／又は得られた
   塩を遊離化合物又は別の塩の塩に変換するか及び／又は
   塩形成基を有する得られた遊離化合物を塩に変換する、
   特許請求の範囲第１６項記載の方法。