JPS63280092A - β―Ｄ―フェニルチオキシロシドを含むオシド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規工業生成物としての、下記式（１）のβ
一Ｄーフェニルチオキシロシドの誘導体に関する．この
発明はまた、その製造方法、および抗血栓剤、特に抗静
脈血栓剤としてのその治療への使用にも関する。

欧州特許ＨＰ−Ｂ−００５１０２３のおいて、抗潰瘍剤
、血小板抗凝集剤、抗血栓剤および大脳の酸素供給剤と
して、ベンゾイルフェニルオシドおよびα−ヒドロキシ
ベンジルフェニルオシドの誘導体が既に提案されてい゜
る。

同様に欧州特許ＢＰ−Ａ−０１３３１０３から、低コレ
ステロール血症剤および低脂肪血症剤として有用なペン
ジルフェニルオシドが知られている。これらの化合物の
あるものは、特にその実施例１の生成物は、これ以外の
抗血栓効果をも有する。

従来技術による生成物とは構造的に異なる、本発明によ
るβ−Ｄ−フェニルチオキシロシド誘導体は、循環系障
害に関連する病気の治療および予防において、特に抗静
脈血栓剤として、有用であることが判明した。

本発明による誘導体は、予想に反して、従来技術による
既知の生成物よりもはるかに優れた抗血栓特性を存して
いる。これについては下記表■に挙げた比較試験結果を
参照せよ。

本発明による新規生成物は、下記のものから成るグルー
プの中から選ばれる。

（＋）次式のβ−Ｄ−フェニルチオキシロシド。

（この式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基ま
たはシアノ基を表わし、Ａは硫黄原子また酸素原子を表
わし、ＢはＣＯｘ基、ＣＨＯＨ基またはＣＨ基を表わし
、Ｙは水素原子またはアシル基を表わす） および （ｉｉ）’ＢがＣＨＯＨ基である時、そのエピマー。

β−Ｄ−チオキシロース残留物のヒドロキシル基は、ア
シル化特にアセチル化することができる。

従って本発明は、β−Ｄ−チオキシロース残留物のヒド
ロキシル基がアシル化、特にアセチル化されている式（
１）の誘導体を含むものである。

グループＲの定義中に含まれるハロゲン原子としては、
弗素、塩素および臭素原子を挙げることができる。好ま
しいハロゲン原子は、塩素原子である。

適当なアシル基としては、全部で２〜５個の炭素原子を
有するものが挙げられる。好ましいアシル基は、ＣＨｉ
ｃｏである。

式（１）の化合物およびこれに対応するアシル化化合物
は、下記の工程からなるグリコシド化反応により調製さ
れる。

（ｉ）次式の化合物 （式中Ａ、ＢおよびＲは前記と同じである）を、次式の
ハロゲンオアシルチオキシロシドおよびアシルチオキシ
ロシドから成るグループから選ばれたチオキシロース誘
導体 （■ａ）　　　　　　　　　（■ｂ） 〔式中１（ａｌはハロゲン原子、例へばＣ１またはＢｒ
を表わしくここでは臭素原子が好ましいハロゲン原子で
ある）、Ｙはアシル基、特に全部で２〜５個の炭素原子
を有する脂肪族アシル基、好ましくはアセチル基を表わ
す〕と、不活性溶媒中において、チオキシロース誘導体
的１．１−１．２モルに対して式（ＩＩ）の化合物を１
モルの割合で、酸受容体またはルュイス酸の存在下に反
応させ、 （ｉ　ｉ）必要なら、室温（１５〜２５°Ｃ）と反応媒
質の還流温度との間の温度で、０１〜Ｃ４低級アルコー
ル（好ましくはメタノール）中において、金属アルコラ
ード（好ましくはマグネシウムメチラートまたはナトリ
ウムメチラート）の存在下に、脱アシル化反応を行なう
。

この方法では、工程（ｉ）において、化合物（■ａ）が
α立体配置であることが大事である。

他方、化合物（■ｂ）は、α立体配置またはβ立体配置
、もしくは両方の立体配置の混合のものでもよい。

また、式中のＢがＣＨ基またはＣＨＯＨ基を表わす弐（
１）の化合物（アシル化された、またはされていない）
を、公知の方法によって還元し、式中のＢがＣＨＯＨ基
あるいはＣＨ８基を表わす、式（１）のアシル化された
、またはされていない化合物を、得ることもできる。

さらに、式中のＢがＣＯｘ基またはＣＨＯＨ基を表わす
、式（１）の化合物（アシル化された、またはされてい
ない）を、公知の方法で酸化させ、式中のＢがＣＨ基を
表わす、式（Ｉ）のアシル化された、またはされていな
い化合物を、得ることもできる。

当業者に既知のグリコシド化方法のうちでは、下記のも
のが推奨されるニ ー　ＫＯ［！ＮＩＧＳ−ＫＮＯＲＲ法（“Ｔｈｅ　Ｃａ
ｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ
　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”　％第二板、ニューヨー
クおよびロンドン、Ａｃａｄｅｓｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　（
１９７２年）、第１Ａ巻、２９５〜３０１頁に記ｉ１）
、この方法は、極性溶媒および無極性溶媒（例へば、ジ
メチルフォルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、ニトロメタン、ベンゼン、トルエ
ンキシレンおよびこれらの混合物）から選ばれた不活性
溶媒中で、プロトン受容体、例へばシアン化第二水銀ま
たは銀トリフレート（トリフルオロメチル・スルフォン
酸銀）の存在下において、式（ＩＩ）の、フェノールま
たはチオフェノールを、ハロゲンオアシルチオキシロシ
ド（■ａ）と縮合させるものである。

・ＨＥＬＰ［！ＲＩＣＨ法（同書２９２〜２９４頁）、
この方法は、芳香族溶媒、塩素化溶媒、エーテルおよび
これらの混合物から選んだ不活性溶媒中で、ルュイス酸
の存在下において、アシルチオキシロシド（■ｂ）を、
式（ｎ）の、フェノールまたはチオフェノールと縮合さ
せるものである。

本発明の好ましい実施態様によれば、式（■）の化合物
においてＡが硫黄原子を表わす時、本方法の工程（ｉ）
において、極性溶媒および無極性溶媒から選んだ不活性
溶媒中で、シアン化第二水銀の存在下において、１モル
のチオール（ｎ）を約１．１〜１，２モルのへロアシル
チオキシロシド（■ａ）と縮合させることが勧められる
。

有利には、シアン化第二水銀１．１〜１．３モルの存在
下で、０”Ｃから反応媒質の還流温度までの温度で、好
ましくは約４０〜５０℃で、１〜４時間、好ましくは約
２時間、１／ＨＶ：Ｖ）のベンゼン／ニトロメタン混合
物中において、２，３．４−　）リーＯ−アセチルー１
−プロモーα−Ｄ−５−チオキシロピラノシドを用いる
。

本発明のもう１つの好ましい実施態様においては、式（
ｎ）の化合物で、Ａが酸素原子を表わし、Ｂがメチレン
基を表す時、本方法の工程（ｉ）において、芳香族溶媒
、塩素化溶媒、エーテルおよびこれらの混合物から選ん
だ不活性溶媒中において、銀トリフレートの存在下で、
１モルのフェニル（ｎ）と、ハロゲンオアシルチオキシ
ロシド（■ａ）約１．１〜１．２モルを縮合させること
が勧められる。

有利には、銀トリフレート１．１〜１．３モルの存在下
、１／１（Ｖ：Ｖ）のトルエン／ニトロメタン無水混合
物中において、２，３．４−　）ツー０−アセチル−１
−ブロモ−α−Ｄ−５−チオキシロピラノシドを用いる
０反応は、光線を避けて、０°Ｃ〜１５°Ｃの間の温度
で、好ましくは約３°Ｃで、５〜２４時間、好ましくは
約１２時間に亘って実施する。

本発明のもう１つの好ましい実施態様では、式（Ｉｔ）
の化合物においてＡが硫黄原子を表わす時、本方法の工
程（ｉ）において、エーテル、芳香族溶媒、塩素化溶媒
およびそれらの混合物から選んだ不活性溶媒中において
、Ｓ、Ｃ１４の存在下、チオール（ＩＩ）の１モルを、
アシルチオキシロシド（■ｂ）の約１．１〜１．３モル
と縮合させることも勧められる。

有利には、１．１〜１．２モルのＳ、ＣＩ　４の存在下
、０℃から反応媒質の還流温度までの温度で、好ましく
は約２０℃で、１〜５時間、好ましくは約３時間、塩化
メチレン中において、１．２，３．４−テトラ−〇−ア
セチルーα（またはβ）−Ｄ−５−チオキシロピラノシ
ドを用いる。

いずれの場合にも、グリコシド化反応は、様々な割合の
、αおよびβ異、性体の混合物を生む。

当業者に知られた方法、例えば分別結晶またはクロマト
グラフィ、特にフラッシュクロマトグラフィ、すなわち
“Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、”　（１９７８年）、第４２
巻（Ｎｎ４４）　２９２３頁におイアＷ、Ｃ，５ＴＩＬ
Ｌその他が記載している技術による加圧下のシリカカラ
ムクロマトグラフィにより、β異性体を単離する。

式中のＢがＣＨＯＨ基である式（１）のアシル化された
またはされていない化合物を、式中のＢがＣＯ基である
上記の化合物から、得ることを可能にする還元反応では
、不活性溶媒、例へばエーテル、テトラヒドロフランま
たは低級アルコール、特にメタノールおよびエタノール
中で、ｏ′ｃから室温（１５〜２５℃）までの温度にお
いて、１〜１２時間、金属水素化物のような従来の試薬
、例へばＬｉ＾ＩＨ４ＫＢＨ，またはＮａＢＨｎを用い
る。好ましい金属水素化物はＮａＢＨ４であり、反応は
、好ましくは２０’Ｃの温度でメタノール中で行なう。

式中のＢがＣＵｔ基である、弐Ｎ）のアシル化されたま
たはされていない化合物を、式中のＢがＣＯ基またはＣ
ＨＯＨ基である前記化合物から、得ることを可能にする
還元反応では、トリフルオロ酢酸中において、金属水素
化物のような還元剤、例へばＮａＢＩｌ、またはＫＢＨ
４、好ましくはＮａＢＨａを用いる。この場合、この反
応の最良の実施方法は、還元剤を、還元しようとする化
合物とトリフルオロ酢酸とを含む混合物中に、反応媒質
の凝固温度と０°Ｃとの間の温度において、好ましくは
０°Ｃにおいて、還元しようとする化合物に対して還元
剤を過剰の割合で、添加し、かつ還元剤の添加が終わっ
たとき、攪拌下で、０．５時間〜１２時間、０°Ｃ〜２
０゛Ｃの温度で反応させることより成る。実際には、還
元しようとする化合物を可溶化するは、塩素化溶媒特に
塩化メチレンに結合したトリフルオロ酢酸を用いると、
有利である。

式中のＢがＣＯ基である、式（１）のアシル化されたま
たはされていない化合物を、式中のＢがＣＨｔ基である
前記化合物から得ることを可能にする酸化反応では、Ｃ
ｕＳＯ４／　ＫｚＳｚＯ，＊またはＣｒｚ（ｈのような
従来の酸化剤を下記のようにして用いる。すなわち、ピ
リジンのような有機塩基の存在下、極性または無極性溶
媒、例えばエーテル、芳香族溶媒、塩素化溶媒およびそ
れらの混合物中で、好ましくは、Ｃｕ５Ｏａ　／　Ｋｚ
ＳｔＯｓを用いる時には１／１（Ｖ　：　Ｖ　）の水／
アセトニトリル混合物中で、またＣｒ２Ｏ、を用いる時
には塩化メチレン中で、用いる。

得られた誘導体を、場合によっては、脱アシル化、より
詳しくは脱アセチル化する。これは、室温から反応媒質
の還流温度までの温度で、０１〜Ｃ４低級アルコール中
において、対応する金属アルコラードの存在下で実施す
る。好ましくは、低級アルコールとしてメタノールを、
金属アルコラードとしてナトリウムメタル−トまたはマ
グネシウムメタル−トを選ぶとよい。

脱アシル化反応および還元反応（特にＣＯ基からＣＨＯ
Ｈ基への変１ｆｉ）は、形成された中間化合物を単離し
ないで、随意に、連続的に行なってもよい。

式中のＡが硫黄原子を表わす式（ＩＩ）の中間誘。

導体は、新規化合物である。ただし、ＲがＨまたは４−
Ｃ１である時、ＢはＣＯ基であり、かつＲがＨまたは４
−Ｃ１である時、ＢはＣＩ（ｚ基であるような化合物を
除く。

これらのチオフェノールを得るためには、下記の工程が
勧められる： （ｉ）強塩基性媒質中において、次式の塩化ジメチルア
ミノチオカルバモイル を、 次式のフェノール （式中ＲおよびＢは前記と同じである）と縮合させて、
次式の化合物を得る。

（式中ＲおよびＢは前記と同じである）（ｉ　ｉ）この
ようにして得られた式（Ｖ）の化合物を、加熱して、Ｎ
ｅｗｍａｎＡ転位反応（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ（１９６
６年）第３１巻、３９８０頁）に付し、次式の化合物を
得る。

（式中ＲおよびＢは前記と同じである）（ｉ　ｉ　ｉ）
このようにして得られた式（Ｖｌ）の化合物を、金属ア
ルコラード、好ましくはナトリウムメタル−トまたはマ
グネシウムメタル−トにより、０１〜Ｃ４低級アルコー
ル、好ましくはメタノール中で処理して、次式のチオフ
ェノールを得る。

（式中ＲおよびＢは前記と同じ意味である）本発明によ
れば、式（１）の生成物およびそれらのエピマーから成
るグループより選んだ少なくとも１つの化合物を、生理
学的に許容しうる賦形剤とともに含む治療用組成物を、
提案する。勿論このような組成物には、活性成分が治療
学的に有効な量で入っている。

式（Ｉ）の化合物は、抗血栓剤として治療用に用いるこ
とができる。これらは特に、静脈循環障害の予防および
治療に有効である。

本発明によれば、静脈循環障害の治療のために使用する
抗血栓症薬を得るために、式（１）の化合物およびそれ
らのエピマーから成るグループに属する物質の使用が勧
められる。

本発明のその他の特徴および利点は、以下に例証のため
に挙げる非限定的な調製例および薬理試験の結果から、
より良く理解されるであろう。施光角〔α〕曽は、度数
で表示されており、これらは２０℃で測定されたもので
ある。

水６０ａｆ中の４−ヒドロキシフェニル　４−ニトロフ
ェニルメタノン５．４ｇ（０，０２２４モル）の懸濁液
に、ペレット状水酸化カリウム１．４ｇ　（０，０２５
モル）を添加する０反応混合物を５０°Ｃで、２時間、
激しく撹拌しながら加熱する。ついで混合物を０゛Ｃに
冷やし、塩化ジメチルチオカルバモイル３．５ｇ　（０
゜０２９モル）をテトラヒドロフラン（Ｔ、Ｈ，Ｆ、）
１５ｍ７中に溶かした溶液を、−滴ずつ添加する。添加
を終えたとき、反応混合物を０°Ｃで１５分間、ついで
２０°Ｃで１時間撹拌する０次に反応媒質を０°ＣでＩ
ＮのＮａＯＨ２Ｓｍ１中で加水分解する。得られた沈澱
物を濾過し、中性のＰＨになるまで水洗いする。乾燥後
、これを塩化メチレン／ヘキサン混合物中で再結晶させ
ると、１６８°Ｃで融解する所望の生成物５．９ｇが得
られた（収率：８４％）。

窒素雰囲気下で攪拌しながら、調製Ｉで得られた生成物
５ｇを、２００〜２１０°Ｃで３時間、加熱する。出発
物質の消失を、溶離剤としてトルエン／酢酸エチル混合
物（４：　９　Ｖ／Ｖ）を用いて、薄層クロマトグラフ
ィにより監視する。１９８〜１９９℃で融解する所望の
生成物５ｇが得られた（定量的収率）。

窒素雰囲気下で、調製■で得られた生成物９．５ｇ（０
，０３０モル）を、ジオキサン９〇−中に溶解する。ナ
トリウムメチレー）　０．０３９モル（メータノールに
とかした８％溶液）を添加し、出発物質の消失を、溶離
剤として（１：ＩＶ／Ｖ）のへキサン／酢酸エチル混合
物を用いて、薄層クロマトグラフィにより監視する。室
温で１時間攪拌した後、反応混合物を、Ｏ″ＣでＩＮの
塩酸溶液で加水分解して酸性化する。所望の生成物を、
酢酸エチルを用いて抽出する。得られた有機相を中性ｐ
Ｈになるまで水洗いし、硫酸マグネシウムで乾燥し、枦
遇し、溶媒を蒸発させると、１１６〜１１７°Ｃで融解
する所望の生成物７．３ｇが得られた（収率：９３％）
。

３．４−１−リーＯ−アセチルー１．５−ジチオ−−Ｄ
−キシロピラノシドの１゛６ 例１ａ 無水ベンゼン１５０＋ａ（、ニトロメタン１５０−およ
び０．４ｎ＋ｗの分子篩（Ｅ、　ＭＥＲＣに社により販
売されている）３０ｇの混合物を、室温で１５分間攪拌
し、ついで１４．２　ｇ　（０，０５５３モル）のシア
ン化第二水銀（）Ｉｇ　（ＣＮ）　ｔ）を添加する。生
じた混合物を１０分間、室温で撹拌した後、２，３．４
−　）ソー０−アセチル−１−ブロモ−５−チオーα−
Ｄ−キシロピラノシド１９．６　ｇ　（０，０５５２モ
ル）を添加し、ついで４−メルカプトフェニル４−ニト
ロフェニルメタノン１３ｇ　（０，０５０モル）を少し
ずつ何回かに分けて添加する。添加が終わると、反応混
合物を、４０〜５０°Ｃで４時間加熱し、ついでＣｅ１
ｉｔｅ”　　（濾過のための珪藻シリカ）で濾過する。

残留物を酢酸エチルで数回洗浄する。得られた有機相を
、順次、塩化ナトリウムの飽和溶液、ＩＮのＮａ０Ｉｌ
溶液、そして塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ついで水で
中性ｐｉになるまで洗浄する。硫酸マグネシウムの上で
乾燥させ、枦遇し、溶媒を蒸発させる。得られた黄色っ
ぽい油をエーテル５０ｍ中に溶解し、１２時間４°Ｃで
放置する。生成物が晶出される。濾過の後、β立体配置
の所望の生成物１７．２ｇが得られる。

ついで母液を蒸発させ、母液に含まれる物質を、溶離剤
として（８：　Ｉ　Ｖ／Ｖ）のトルエン／酢酸エチル混
合物を用いて、フラッシュクロマトグラフィによって分
離する。これより、１６６〜１６９℃で融解するβ異性
体１８．６ｇ　（収率ニア０％）（［α］曽＝　＋９２
　；　Ｃ−０，５（ＣＩＣ１３）　）およびフオーム（
泡）形態のα異性体３．９ｇ（収率：１５％）（［α］
　Ｗ＝＋２８６；　Ｃ＝０．５　（ＣＨＣＩｇ　）　）
が、得られた。

例１ 窒素雰囲気下で、調製■（例１ａ）で得られた生成物１
８ｇ　（０，０３３７モル）を、酢酸エチル１００−と
メタノール３００−の混合物中に溶解し、ついでメタノ
ール中にとかした８％のナトリウムメチレート溶液８．
５ｍ７を添加する。室温で２時間撹拌した後、形成され
た沈澱物を濾過し、メタノール５０−で２回洗浄する。

得られた炉液をＡ＋＋ｂｅｒｌｉｔｅ翼樹脂１．Ｒ１２
０（Ｈ”　）で、ｐ）１４〜５まで中和し、ついで枦遇
した後、溶媒を蒸発させ、このようにして得られた蒸発
残留物を、先に得られた沈澱物に加える。これより、１
８３°Ｃで融解する所望の生成物１３．８　ｇが得られ
た（定量的な収率）（［α］曽−＋６ｏ；　Ｃ＝０．５
　（Ｄ門５Ｏ））。

例３ 窒素雰囲気下で、調製■（例１）で得られた生成物１１
．２ｇ　（０，０２７５モル）の懸濁液に、硼水素化ナ
トリウム１．２ｇ　（０，０３１５モル）を少量ずつ添
加する。この溶液は、０°Ｃで２時間の攪拌の後、均質
になる０反応媒質を＾ｍｂｅｒｌｉｔｅ”樹脂ＩＲ１２
０（Ｈｏ）でａｌ１４〜５まで中和し、枦遇後溶媒を蒸
発させる。このようにして得られた蒸発残留物を、溶離
剤として酢酸エチルを用いて、シリカカラムで精製する
。この結果、８０℃で融解する所望の生成物１１．２ｇ
が得られた（定量的な収率）（［α］２０＝＋８　ｉ　
Ｃ＝０．５　（メタノール））。

例３ａ 窒素雰囲気下で、調製■（例１ａ）で得られた（４−（
４−ニトロベンゾイル）フェニル）　−２゜３．４−　
トリー〇−アセチルー１．５−ジチオ−β−Ｄ−キシロ
ピラノシド７　ｇ　（０，０１３１モル）を、メタノー
ル７〇−中に溶解し、ついで室温で反応混合物に硼水素
化ナトリウム０．５ｇ　（０，０１３１モル）を添加す
る。反応媒質を３０分間攪拌し、ついで＾ｍｂｅｒｌｉ
　ｔｅ１１樹脂ｒＲ１２０（Ｈ”　）の添加によりｐＨ
４〜５まで酸性化する。）濾過後、回収した炉液を蒸発
させる。黄色っぽいフオーム（泡）形態の所望の生成物
６．３ｇが得られた（収率：９０％）（［α］％）＝＋
２９．Ｃ＝０．１５　　（メタノール））。

窒素雰囲気下で、調製■で得られた（４−（（４−ニト
ロフェニル）ヒドロキシメチル）フェニル）　−２，３
，４−）ソー０−アセチル−１，５−ジチオ−β−Ｄ−
キシロピラノシドＣ例３ａ＞３．３ｇ　（０，００６１
６モル）を、塩化メチレン１７−中に懸濁させる０反応
媒質を０℃に冷却し、ついでトリフルオロ酢酸１７−を
一度に添加し、そして硼水素化ナトリウム４７０■（０
，０１２３モル）を少量ずつ分けて添加する。媒質を０
°Ｃで１．５時間攪拌する。

反応媒質を氷で加水分解し、塩化メチレンで抽出する。

得られた有機相を、重炭酸塩の飽和溶液で、ついで水で
、中性のｐＨになるまで洗浄する。有機相を乾燥し、濾
過し、ついで蒸発させる。この結果、フオーム（泡）形
態の所望生成物２．７７ｇが得られた（収率：８７％）
。

例４ 調製■で得られた（４−（４−ニトロベンジル）フェニ
ル）　−２，３，４−）リー〇−アセチルー１，５−ジ
チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド２．７９ｇ（０、００
５３７モル）をメタノール４〇−中に懸濁させ、ついで
室温で攪拌しながら、メタノールにとかした８％のナト
リウムメチレート溶液０．１５−を添加する。室温で１
２時間の撹拌後、ナトリウムメチレートをＡｍｂｅｒｌ
ｉｔｅ”樹脂ＩＲ１２０（Ｈ″″）を用いて中和する０
反応媒質を濾過し、炉液を蒸発し、ついでこのようにし
て得られた蒸発残留物を、（９５：５Ｖ／Ｖ）の塩化メ
チレン／メタノール混合物を溶離剤として用いてフラッ
シュクロマトグラフィにより精製する。この結果、１６
３°Ｃで融解する所望の生成物１．３ｇが得られた（収
率：６０％）（［α］曽−＋１０ｉ　Ｃ−０，５（メタ
ノール））。

Ｈ袈Ｘ 例２ａ 窒素雰囲気下で、３　”Ｃで、４−（４−ニトロベンジ
ル）フェノール４．５ｇ　（０，０１９６５モル）、２
゜４．６−ドリメチルビリジン３−１（１：　Ｉ　　Ｖ
／Ｖ）のトルエン／ニトロメタン混合物７０−および０
．４０−の分子篩１０ｇを順次、混合する。反応媒質を
２０分間強く撹拌し、ついで銀トリフレート５゜８ｇ（
０，０２２５モル）を導入し、１−ブロモ−２，３，４
−トリー〇−アセチルー５−チオ−α−Ｄ−キシロピラ
ノシド８．７ｇ　（０，０２４５モル）を、２．１７ｇ
のポーションに分けて、３０分毎に、添加する。

この混合物を光線を避けて、３°Ｃで２０時間撹拌する
０反応媒質をＣ６１ｉｔｅ”で枦遇し、沈澱物を３回、
酢酸エチル２００−で洗浄する。得られたｒ液をｌＮ１
７）ＨＣＩで、次に水で、中性のｐＨになるまで洗浄す
る。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ
た後、得られた黄色っぽい油を、ヘキサン／酢酸エチル
混合物を溶離剤として用いて、フラッシュクロマトグラ
フィにより精製する。この結果、１３４°Ｃで融解する
β異性体３ｇ（収率：３０％）　（［（ｒ］　２ｏ＝　
２５；　Ｃ＝０．５　（ＣＨＣＩｉ　）　）　オよびα
異性体３ｇ（［α］曽−＋２８４；Ｃ−０．４（ＣＨＣ
Ｉｉ　）　）が得られ６０ 例２ 窒素雰囲気下で、０℃で、調製Ｘで得られた生成物（例
２　ａ　）　２．５ｇ　（０，００５＋＝ル）をメタノ
ール１５０−に懸濁させ、ついでメタノール中にとかし
たナトリウムメチレートの８％溶液０．５＠Ｚを、添加
する０反応媒質を２時間撹拌し、ついでＡｍｂｅｒｌｉ
ｔｅ”樹脂Ｉｌ＋　１２０（＋（”　）を添加する。中
性ｐｎが得られた時、メタノールを減圧下で蒸発させ、
このようにして得られた蒸発残留物を凍結乾燥させる。

１６６°Ｃで融解する所望の生成物１．９ｇ（定量的収
率）が得られた（［α〕菅＝−２１ＦＣ＝０．５（メタ
ノール））。

例１０ａ 窒素雰囲気下で、調製Ｘで得られた生成物（例２　ａ）
、１．１ｇ　（０，００２８モル）、無水塩化メチレン
５０−１酸化クロムＣＣｒｚＯｅ　）　０．６６　ｇ　
（０，０４３モル）およびピリジン１２−を、順次、混
合する。

生じた混合物を６０’Ｃで２４時間加熱し、ついで酸化
クロム０．６６ｇを添加し、加熱を２４時間続行する。

有機相を、デカンテーションによって不溶残留物から分
離する。不溶残留物を炭酸水素ナトリウムおよびイソプ
ロピルアルコール溶液により取り上げ、ついで塩化メチ
レンにより３回抽出する。有機相を集め、炭酸水素ナト
リウム溶液で洗浄し水で中性ｐＨになるまで洗浄し、Ｉ
Ｎの塩酸で洗浄し、ついで水で中性のｐＨになるまで洗
浄する。そして、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾
過し、ｒ液を蒸発させる。このようにして得られた粗蒸
発残留物を、（１：　Ｉ　　Ｖ／Ｖ）のクロロフォルム
／酢酸エチル混合物を溶離剤として用いて、フラッシュ
クロマトグラフィにより精製する。出発物質０．７２０
ｇおよび１５２°Ｃで融解する所望の生成物０．２６０
ｇ（収率：２４％）が得られた（［α］曽＝−４７゜Ｃ
＝　０．３　（ＣＨＣｈ　）　）。

例３ 窒素雰囲気下で、調製■で得られた生成物（例１　ａ）
　５．３３　ｇ　（０，０１モル）を無水メタノール５
〇−中に溶解する。ついで、メタノールにとかしたナト
リウムメチレートの８％溶液Ｏ・、５−を添加する。出
発物質の消失を薄層クロマトグラフィにより監視しなが
ら、混合物を１時間攪拌する。出発物質が完全に消失し
た時、硼水素化ナトリウム（ＮａＢＨ４）　０．４ｍｇ
　（０，０１０５モル）を少量ずつ分けて添加する。先
に形成されたアセチル化中間生成物の消失を監視する。

最後に、媒質を中和するためにＡｎ＋ｂｅｒｌｉｔｅ”
樹脂ＩＲ１２０（）ｌ”　）を、生じた混合物に添加す
る。濾過後、ン戸液を乾燥するまで蒸発させる。フオー
ム（泡）形態で得られた蒸発残留物を再蒸留水で取り上
げ、ついで凍結乾燥せる。これによって、８０°Ｃで融
解する所望の生成物４ｇ（定量的収率）が得られた（［
α］　２ＩＯ＝　＋８　ｉ　Ｃ＝０．５　（メタノール
））。

例８ ｍ１ｌＸ■で得られた（４　　　（４−二）Ｏへ７ゾイ
ル）フェニル）　−２，３，４−）リー〇−アセチルー
５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシドから出発して、調
製ｘ■に記載した方法により、１０８〜１１８℃で融解
する所望の生成物が定量的収率で得られる。（［α］曽
−−７；　Ｃ＝０．５　（メタノール））。

４−ヒドロキシフェニル３−ニトロフェニルメタノン１
８　ｇ　（０，０７４０７モル）および塩化ジメチルチ
オカルバモイル１２．３ｇ　（０，０９９２モル）から
出発して、調製Ｉに記載した方法により、０−４−（３
−ニトロベンゾイル）フェニルジメチルチオカルバメー
）２０．５ｇ　（収率：８４％）が得られる。

０−４−（３−ニトロベンソイル）フェニルジメチルチ
オカルバメー）２０．５ｇ　（０，０６２モル）から、
調製■に記載した方法により、Ｓ−４−（３−ニトロベ
ンゾイル）フェニルジメチルチオカルバメート２０．５
ｇ　（０，０６２モル）（定量的収率）が得られる。

Ｓ−４−（３−ニトロベンゾイル）フェニルジメチルチ
オカルバメー）２０．５ｇ　（０，０６２モル）から、
調製■に記載された方法により、１１４℃で融解する４
−メルカプトフェニル３−ニトロフェニルメタノン１５
．６ｇ　（収率：９６％）が得られた。

４−ヒドロキシフェニル３−ニトロフェニルメタノン５
　ｇ　（０，０２２４モル）および塩化ジメチルチオカ
ルバモイル３．６ｇ　（０，０３１２モル）から、調製
Ｉに記載された方法によって、１６２℃で融解する０−
４−（４−シアノベンゾイル）フェニルジメチルチオカ
ルバメート５．６ｇ（収率ニア６％）が得られた。

０−４−　（４−シアノベンゾイル）フェニルジメチル
チオカルバメート５．２ｇ　（０，０１６７モル）から
、調製■に記載された方法によって、１７４°Ｃで融解
する５−４−（４−シアノベンゾイル）フェニルジメチ
ルチオカルバメート５．２ｇ（定量的収率）が得られた
。

５−４−　（４−シアノベンゾイル）フェニルジメチル
チオカルバメート１８．６ｇ　（０，０５９モル）から
、調製■に記載された方法によって、１５６℃で融解す
る４−メルカプトフェニル４−シアノフェニルメタノン
１２．５ｇ　（収率：９２％）が得られた。

例１２ａ 調製χ■で得られた４−メルカプトフェニル４−シアノ
フェニルメタノン６　ｇ　（０，０２５１モル）、２，
３．４−１−ジ−０−アセチル−１−ブロモ−５−チオ
ーα−Ｄ−キシロピラシト９．８ｇ　（０゜０２７６モ
ル）およびシアン化第二水銀７．１ｇ（０゜０２７６モ
ル）から、調製■に記載された方法によって、１７２°
Ｃで融解するβ異性体７．３ｇ（収率：５２％）が得ら
れた（［α］曽＝＋５０　；　Ｃ＝　０．１５（ＣＨＣ
ｌｉ　）　）。

星翌」ユ ４−（４−シアノベンゾイル）ツーニル）−１゜例１２ 調製Ｘ■（例１２ａ）で得られた生成物２ｇ（０゜０３
５６モル）およびナトリウムメチレートの８％溶液０．
７５−から、調製Ｖに記載された方法によって、１６４
°Ｃで融解する所望の生成物１．３８ｇ（定量的収率）
が得られた（〔α）　”２　＝　＋　５３　；Ｃ＝　０
．１９７　（ＣＩｌ、ＯＨ）　）。

例１３ 調製Ｘ■（例１２）で得られた生成物３．７ｇ　（０゜
００９５モル）および硼水素化ナトリウム０．３７０ｇ
（０，００９７モル）から、調製■に記載された方法に
よって、７０〜８５°Ｃで融解する所望の生成物３ｇ（
収率；８１％）が得られた（〔α〕曽＝＋２．８；Ｃ−
０，５９８（ＣＨｆｆＯＨ）　）　。

車装■ １）、（＋）−（４−（（４−ニトロフェニル）ヒドロ
キシメチル）フェニル）−１，，５−ジチオ−β−Ｄ−
キシロピラノシドの製造 例１６ 調製■で得られたエピマー（〔α）　％ｐ　””　＋　
８　；Ｃ＝０．５（メタノール））の混合物１１．２ｇ
を、水を用いて飽和酢酸エチル８０ばから再結晶させる
。

この結果、結晶（ＣＩ）（（α〕曽＝＋４　；　Ｃ＝０
．４（メタノール）　’）　７．８５ｇおよび炉液（Ｆ
ｌ）が得られる。結晶（Ｃ１）を、１％の水（Ｖ／Ｖ　
）を含む酢酸エチル１５０献中で再結晶させる。これに
より、結晶（Ｃ’２）（（α〕菅＝＋１７．６；Ｃ＝０
．４５（メタノール）　）　３．１５　ｇが得られた。

結晶（Ｃ２）を、水の飽和酢酸エチル４０ＩＩ＋７から
再結晶させる。これにより、結晶（Ｃ３）（〔α〕菅−
＋２３．２；　Ｃ＝０．４５　　（メタノール））１．
７８ｇが得られた。

結晶（Ｃ３）を、水の飽和酢酸エチル１６−から再結晶
させる。これにより、１４１°Ｃで融解する（＋）異性
体の結晶（〔α〕曽−＋２５；Ｃ＝０．４（メタノール
））１．４３ｇが得られた。

２）’、　　（−）−（４−（（４−ニトロフェニル）
ヒドロキシメチル）−フェニル）−１，５−ジチオ−β
−Ｄ−キシロピラノシドの製造 例１７ 炉液（Ｆｌ）を真空蒸発させ、１１００ｐｐ以下の水を
含む酢酸エチルで取り上げる。晶出の後、結晶（Ｃ’２
）（（α〕曾＝−４．６；　Ｃ＝０．４５　　（メタノ
ール））３．９ｇが得られた。

この結晶（Ｃ’　　２）を、１１００ｐｐ以下の水を含
む酢酸エチル１３〇−中で再結晶させる。その結果、（
Ｃ’３）（（α］曽−−１０．４．　Ｃ−０，３５（メ
タノール））１．４４ｇが得られた。

結晶（Ｃ’　　３）を、１１００ｐｐ以下の水を含む酢
酸エチル６０ｍＺ中で再結晶させる。１５７〜１６３°
Ｃで融解する（−）異性体の結晶（（α）曽＝−１５ｉ
Ｃ＝０．４（メタノール））０．９６ｇが得られた。

２−シアノフェニル４−ヒドロキシフェニルメタノン１
３．３ｇ　（０，０５９モル）および塩化ジメチルチオ
カルバモイル８．５ｇ　（０，０６８モル）から、調製
■に記載された方法によって、１３８°Ｃで融解する０
−４−（２−シアノベンゾイル）フェニルジメチルチオ
カルバメート６．５ｇ　（収率：８９％）が得られた。

０−４−（２−シアノベンゾイル）フェニルジメチルチ
オカルバメー）１６ｇ　（０，０５２モル）から、調製
■に記載された方法によって、１１２°Ｃで融解するＳ
−４−（２−シアノベンゾイル）フェニルジメチルチオ
カルバメート１０．９ｇ　（収率：６８％）が得られた
。

５−４−　（２−シアノベンゾイル）フェニルジメチル
チオカルバメート１０．６ｇ　（０，０３４モル）から
、調製■に記載された方法によって、１０２”Ｃで融解
する２−シアノフェニル４−メルカプトフェニルメタノ
ン９ｇ（収率：８０％）が得られた。

３−シアノフェニル４−ヒドロキシフェニルメタノン２
７ｇ　（０，１２１モル）と塩化ジメチルチオカルバモ
イル１７．２ｇ　（０，１３８モル）から、調製Ｉに記
載された方法によって、１６０°Ｃで融解する０−４−
（３−シアノベンゾイル）フェニルジメチルチオカルバ
メート３５ｇ（収率：８８％）が得られた。

０−４−　（３−シアノベンゾイル）フェニルジメチル
チオカルバメート３３ｇ　（０，１０６モル）から、調
製■に記載された方法によって、１５０°Ｃで融解する
５−４−（３−シアノベンゾイル）フェニルジメチルチ
オカルバメート２５ｇ（収率ニア９％）が得られた。

５−４−　（３−シアノベンゾイル）フェニルジメチル
チオ力ルバメー）２２．６ｇ　（０，０７３モル）から
、調製■に記載された方法によって、１２６℃で融解す
る３−シアノフェニル４−メルカプトフェニルメタノン
１６．５ｇ　（収率：　９４．８％）が得られた。

下記の表Ｉに本発明による式（１）のい（つかの化合物
を、下記の表■にはそれらのアセチル化誘導体のいくつ
かを記載したが、これらは何ら限定的なものではない。

表Ｉおよび■に、本発明による化合物の物理的特徴を要
約した。

本発明による生成物の抗血栓活性は、下記の静脈血栓形
成のプロトコルに従って立証した：ＷＥＳＳＬＥＲその
他により記載された技法（Ｊ、Ａｐρ１ｉｅｄ　Ｐｈｙ
ｓｉｏｌ、１９５９年、９４３〜９４６頁）に従って、
凝固元進下の静脈欝血をつ（る、使用した凝固亢進剤は
、Ｊ、ＨＡＵＰＭＡＮその他により記載された技法（Ｔ
ｈｒｏｍｂｏｓｉｓ　ａｎｄ　Ｈａｅ＋ｍｏｓｔａｓｉ
ｓ　４３　　（２）　１９８０年、１１８頁）における
ように、Ｆｌｏｗ　Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅ社により販
売されている活性第Ｘ因子溶液（生理血清１２．５ｄあ
たり７１Ｋｎａｔ）である。

体重２５０〜２８０ｇの断食していない雄のｗｉｓｔａ
ｒラット（１０匹のロフト）に対して試験した。テスト
物質を、ＰＥＧ４００中にとかした懸濁液にして、経口
投与する。血栓形成が、この処理の４時間後に起った。

形成された血栓を採取して、重さを測った。その結果を
表■に示したが、これらは特別の注記が・無い限り、１
２．５■／ｋｇ　ｐ、ｏ、投与量で得られたものである
。また、この表には、前記先行技術による既知の生成物
により得られた結果も示しである。

本発明による生成物は、先行技術の既知の生成物に比べ
て抗静脈血栓活性が２〜１６倍も優れている。

（以下余白） 表■ □。

（ｃｌ　　溶媒　：　ＴＩＩＦ 表■ （ｂｌ　　溶媒　：　　Ｃ１１３０８ 表　　■ 注：　　ＡＧヨ−ロ７パ特許Ａ−０１３３１０３１７＋
実施例１に記載されている比較生成物 Ｂ：ヨーロッパ特許Ｂ−００５１０２３の実施例９７に
記載されている比較生成物

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記のものから成るグループより選択されたオシ
   ド誘導体。 （ｉ）次式のβ−Ｄ−フェニルチオキシロシド▲数式、
   化学式、表等があります▼（ I ） （この式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基ま
   たはシアノ基を表わし、Ａは硫黄原子または酸素原子を
   表わし、ＢはＣＨ＿２基、ＣＨＯＨ基またはＣＯ基を表
   わし、Ｙは水素原子またはアシル基を表わす） および （ｉｉ）ＢがＣＨＯＨ基である時、それのエピマー。
2. （２）アシル基Ｙが２〜５個の炭素原子を有し、特にＣ
   Ｈ＿３ＣＯ基を表わすことを特徴とする請求項１のオシ
   ド誘導体。
3. （３）（４−（（４−ニトロフェニル）ヒドロキシメチ
   ル）フェニル）−１，５−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラ
   ノシド。
4. （４）（４−（４−シアノベンゾイル）フェニル）−１
   ，５−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシド。
5. （５）（４−（（４−シアノフェニル）ヒドロキシメチ
   ル）フェニル）−１，５−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラ
   ノシド。
6. （６）請求項１による式（ I ）のβ−Ｄ−フェニルチ
   オキシロシドおよびそのエピマーから成るグループから
   選ばれた少なくとも１つのオシド誘導体を、生理学的に
   許容しうる賦形剤と伴に含む治療用組成物。
7. （７）静脈循環障害の治療に使用される抗血栓薬の製造
   のための、請求項１による式（ I ）のβ−Ｄ−フェニ
   ルチオキシロシドおよびそのエピマーから成るグループ
   に属する物質の使用。
8. （８）（ｉ）以下の式の化合物を、 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （この式中Ａ、ＢおよびＲは先に定義したとおり）、次
   式のハロゲンオアシルチオキシロシドおよびアシルチオ
   キシロシドから成るグループより選択したチオキシロー
   ス誘導体 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIIIａ）▲数式、
   化学式、表等があります▼（VIIIｂ） 〔この式中Ｈａｌはハロゲン原子、例えばＣｌまたはＢ
   ｒを表わし（ここでは臭素原子が好ましいハロゲン原子
   である）、Ｙはアシル基、特に全部で２〜５個の炭素原
   子を有する脂肪族アシル基、好ましくはアセチル基を表
   わす〕と、不活性溶媒中において、チオキシロース誘導
   体約１．１〜１．２モル当りに対して式（II）の化合物
   を１モルの割合で、酸受容体またはルュイス酸の存在下
   において反応させ、 （ｉｉ）必要なら、室温（１５〜２５℃）と反応媒質の
   還流温度との間の温度で、Ｃ＿１〜Ｃ＿４低級アルコー
   ル（好ましくはメタノール）中において、金属アルコラ
   ート（好ましくはマグネシウムメチレートまたはナトリ
   ウムメチレート）の存在下で、脱アシル化反応を行なう
   こと、 を特徴とする、請求項１による式（ I ）のβ−Ｄ−フ
   ェニルチオキシロシドの製法。
9. （９）前記の工程（ｉ）で用いられ、ＡがＳである式（
   II）の化合物を、下記の諸工程に従って調製することを
   特徴とする請求項８記載の製法。 （ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） の塩化ジメチルアミノチオカルバモイルと、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （この式中ＲおよびＢは、前記と同じである）のフェノ
   ールとを強塩基媒質中で縮合させ、式：▲数式、化学式
   、表等があります▼（Ｖ） （この式中、ＲおよびＢは、前記と同じである）の化合
   物を得る工程、 （ｂ）このようにして得られた式（Ｖ）の化合物を加熱
   して転位反応させ、次式の化合物を得る工程、▲数式、
   化学式、表等があります▼（VI） （この式中、ＲおよびＢは、前記と同じである）および （ｃ）Ｃ＿１〜Ｃ＿４低級アルコール好ましくはメタノ
   ール中で得られた式（VI）の化合物を、金属アルコラー
   ト好ましくはナトリウムメタノレートまたはマグネシウ
   ムメタノレートで処理し、次式のチオフェノールを得る
   工程。 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （この式中、ＲおよびＢは、前記と同じように定義され
   ている）。
10. （１０）次式のチオフェノール ▲数式、化学式、表等があります▼ （この式中、ＢおよびＲは、前記と同じであるが、ただ
    しＢがＣＯ基またはＣＨ＿２基である場合、Ｒは、Ｈお
    よび４−Ｃｌとは異なっている）から選ばれ、請求項１
    による式（ I ）のβ−Ｄ−フェニルチオキシロイドの
    合成に用いられる新規な中間生成物。