JPS63267796A - 治療用ヌクレオシド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 治療用ヌクレオシド 本発明は６−置換２’、　３’−ジデオキシヌクレオシ
ド、その製薬上容認しうる誘導体、その治療への使用、
とりわけある種のウィルス感染の治療または予防に対す
る使用に関する。

エイズは患者に時機を同じくした不治の感染の素因を与
える免疫抑制または免疫破壊疾患である。

エイズの特徴はＴ−細胞、とりわけｏｘ’ｒ４表面マー
カーをもつヘルパー−誘発要因サブセットの進行性消耗
と関連することである。

ヒト免疫欠損ウィルス（ＨＩＶ）は、エイズに罹ってい
る患者あるいはしばしばエイズに先行する症状をもつ患
者から再現性をもって単離されて来た。ＨＩＶは細胞変
性を起こし、０ＫＴ４マーカーをもつＴ−細胞に優先的
に感染しこれを破壊するようである。現在では、ＨＩＶ
がエイズの病因学的作用因子であると一般に認識されて
いる。

ＨＩＶがエイズの病因学的作用因子であるという発見以
来、エイズ患者の治療に有効かもしれない抗ＨＩＶ化学
療法剤に対して多数の提案がなされた。

このようにして、例えば欧州特許第１９６１８５号明細
書は、６′−アジド−６′−デオキシチミジン（シトプ
シンという名称が承認された）、その製薬上容認しうる
９４体、エイズおよび関連臨床症状を含めてヒトのレト
ロウィルス感染の治療におけるそれらの使用を記載して
いる。

欧州特許第０２０６４９７号明細書は、Ｈ工Ｖ感染およ
び関連諸症状゛の治療に使用するプリンヌクレオシｒに
一般に関係する。とりわけこの明細書はｎ工Ｖ感染の治
療に用いる２、６−ジアミツプリンー９−β−Ｄ　−２
′、３’−ジデオキシ、リボフラノシドを開示している
。

本発明者等は、後述するある種の６−を換２′。

３′−ジデオキシヌクレオシｒがウィルス感染症、特に
レトロウィルス感染、とりわけエイズの治療または予防
に有用であることをここに発見した。

幾つかの６−置換プリンヌクレオシｒが以前から記述さ
れ、特にＨ工Ｖ感染および関連諸症状の治療に使用する
ために以下に記述した６−メチルアミノプリン−９−β
−ｎ　　２′、３’−ジデオキシリボ７ラノシドはＢｉ
ｏｏｒｇ　Ｋｈｉｍ　９　（１）　５２　５９（１９８
３）に開示されている。

本発明の第一の面は、下記の一般式（１）：〔式中、Ｒ
□は水素またはアミンを表わし、Ｒ２はハロゲン（例え
ば、塩素）、ｏｌ−６アルコキシ（例えば、プロピルオ
キシまたはイソプロポキシ入例えばＣ３−。シクロアル
キルにより任意に置換されたＯユ〜６アルコキシ（例え
ば、シクロプロぎルメトキシ）、０３〜Ｂシクロアルキ
ルオキシ（例えば、シクロブチルオキシまたはシクロペ
ンチルオキシ）、アリールオキシ（例えば、フェニルオ
キシ）、アルアルキル（例えば、ベンジル）、またはア
ルアルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ）（このア
リールは任意に低級アルキル、ヒドロキシまたはハロゲ
ンで置換されることがある）、Ｃ３−６シクロアルキル
テオ、Ｃ１−６アルキルテオ、アリールチオ、またはア
ルアルキルチオ（このアリールは任意に低級アルキル、
ヒドロキシ、またはハロゲンで置換されることがある）
を表わし；あるいはＲ２は１個の酸素原子または１個か
２個の窒素原子および３〜７個の炭素原子を含み環内に
任意の二重結合をもつ複素環基（例えば、ピペリジノ、
ピロリジノ、またはフルフリル）を表わすが、該基は任
意に硫黄および（または）酸素へテロ原子を含み、また
任意に環上に１個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ま
たはハロゲン基、０３〜６シクロアルキルチオ、アルア
ルキルチオ（このアリールは低級アルキル、ヒドロキシ
またはハロゲンで置換されることがある）置換基をもつ
；あるいはＲ２はイミダゾリルチオ基（このイミダゾリ
ル部分は低級アルキルで置換されることもあれば、また
はニトロでＣ−置換されることもあれば、あるいはその
両方が行なわれることもある）を表わし；あるいはＲ２
はアミン基（Ｃ１〜６アルキル（例えばメチルまたはエ
チルＬ（！ｘ−６アルコキシ（例えばメトキシ）、ヒド
ロキシＣ１〜６アルキル（例えばヒドロキシエチル）、
および（または）　０３〜６シクロアルキル（例えばシ
クロプロピルまたはシクロペンチル）、アリール（例え
ばフェニル）、アルアルキル（例えばベンジル）（この
アリールは任意に低級アルキル、ヒドロキシまたはハロ
ゲンにより置換されることがある）、任意にモノ−また
はジ−アルキルまたはアルコキシ基で置換されたアリル
（例えは、ジメチルアリル）によりモノ−またはジ−置
換される）を表わし；Ｒ３は水素またはアミノを表わす
〕を有する新規６−置換２’、　　３’−ジデオキシヌ
クレオシド、ならびに式（１）中のＲ１とＲ３が水素を
表わし、Ｒ２がメトキシ、メチルチオまたはメチルアミ
ノを表わす化合物以外の式（１）の化合物の製薬上容認
しうる誘導体を提供することである。式（Ｉ）中のＲ２
により表わされる置換アミノ基の例にはエチルアミノ、
エチルメチルアミン、シクロプロピルアミノ、およびイ
ンゾロビルアミンが含まれる。

前記の１低級アルキル」とは１から６炭素原子を含む基
、なるべくはメチルまたはエチルを指す。

ハロゲンという用語は塩素、臭素、ヨウ素、およびフッ
素を含むが、塩素とヨウ素が特によい。

式（１）の化合物のうち特に適当な群は、Ｒ】とＲ３が
水素を表わし、Ｒ２が置換アミノ基、例えばモノー〇３
〜６シクロアルキルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１〜
６アルキルアミノ基または複素環基、例えばぎベリジノ
またはピロリジノを表わす化合物を包含する。

下記化合物は本発明に係る特に適当な化合物である： １、（Ｓ−Ｎ−ピペリジノプリン−９−β−Ｄ２’ｔ３
′−ジデオキシリボフラノシＶ ２．６−クロロプリン−９−β−Ｄ　　２　／、　　３
　／−ジデオキシリボフラノシド ３．６−ニチルアミノプリンー９−β−Ｄ　　２／。

３′−ジデオキシリボフラノシド ４．６−エチルメチルアミノー９−β−Ｄ２’　＋６′
−ジデオキシリボ７ラノシｒ ５、　６−ヨー　）’プリンー９−β−Ｄ−２’、３’
−ジデオキシリボ７ラノシド ６．６−シクロプロピルメチルアミノプリン−９−β−
Ｄ２′、３’−ジデオキシリボフラノシＺ　６−インプ
ロビルアミノプリンー９−β−Ｄ−２’、　　３’−ジ
デオキシリポ７ラノシド８、チアミゾリン−９−β−Ｉ
）−２’？３’−ジデオキシリボフラノシド ９２−アミノ−６−ｎ−プロポキシプリン−９−β−Ｄ
−２′、６′−ジデオキシリボフ２ノシド １０．６−エチルチオプリンー９−β−ｐ　　２′、３
’−ジデオキシリポ７ラノシド １１．２−アミノ−６−ベンジルチオプリン−９−β−
Ｄ−２’ｔ　　３’−ジブオキシリざフラッジｒ１２．
６−二トキシプリンー９−β−Ｄ−２′、３′−ジデオ
キシリポフラノシＶ １３．６−シメチルアミンプリンー９−７−　ｎ　−２
’＃３′−ジデオキシリポ７ラノシド １４．６−ヒトロキシエチルアミノプリンー９−β−Ｄ
−２’、３’−ジデオキシリポ７ラノシド１５．６−シ
クロゾロピルアミノプリン−９−β−Ｄ−２’＄３’−
ジデオキシリボフラノシド１６．６−シクロペンチルア
ミノプリン−９−β−Ｄ−２’、３’−ジデオキシリボ
フラノシｒ１７　２−アミノ−６−メドキシプリンー９
−β−Ｄ−２′，３′−ジデオキシリが７ラノシｒ１８
．６−ｎ−プロポキシプリン−９−β−’ｎ　　２’ｔ
６′−ジデオキシリポフラッジＰ １９．６−ｎ−ブトキシゾリン−９−β−ｎ　　２’ｔ
３′−ジブオキシリが７ラノシド ２０．６−シクロゾロビルメトキシプリン−９−β−Ｄ
−２′、３′−ジデオキシリボ７ラノシド２１、　６−
シクロペンチルオキシプリン−９−β−Ｄ−２′、３′
−ジデオキシリがフラノシド２２、６−シクロヘキジル
オキシプリンー９−β−Ｄ−２’ｔ　　５’−ジデオキ
シリボフラノシド２３．６−シクロブチルアミノプリン
−９−β−Ｄ−２’、３’−ジデオキシリボフラノシド
２４．６−ジニチルアミノプリンー９−β−Ｄ−２；３
′−ジデオキシリボフラノシド ２５．６−ピロリジノプリン−９−β−Ｄ−２′，３′
−ジデオキシリポフラノシＰ ２６．６−モルホリノゾリン−９−β−Ｄ　　２／、　
　３／−ジブオキシリざ７ラノシｒ ２７６１？Ｔ−ジメチルアリルアミノプリン−９−β−
Ｄ−２′、３′−ジデオキシリボフラノシド ２８．６−フルフリルアミノプリン−９−β−Ｄ　−２
’、　　３’−ジデオキシリボフラノシド２９、　６−
ペンジルメルーｈｆトｆ’）ノー９−β−Ｄ−２’、３
’−ジデオキシリボフラノシド３０．６−アニリツプリ
ンー９−β−Ｄ−２′、３′−ジデオキシリボフラノシ
ド ６１．２−アミノ−６−ニトキシプリンー９−β−Ｄ−
２’、３’−ジデオキシリが７ラノシド３２．２，６．
８−トリアミノプリン−９−β−Ｄ−２’、３’−ジデ
オキシリボフラノシＶ６６．２−アミノ−６−ベンジル
アミノプリン−９−β−Ｄ−２’＄３’−ジデオキシリ
ボフラノシド ３４．２−アミノ−６−シクロゾロピルアミノプリンー
９−β−Ｄ−２′、６′−ジデオキシリボンラノシＶ ３５．２−アミノ−６−メチルアミノゾリン−９−β−
ｎ　−２′、３’−ジデオキシリボフラノシド３６．２
−アミノ−６−ｎ−プロポキシプリン−９−β−Ｄ−２
’＃　　３’−ジデオキシリボフラノシド ３７、　６−ベンジルアミノプリン−９−β−Ｄ２’ｔ
６′−ジデオキシリポフ２ノシド ６８．６−インブロボキシプリンー９−β−”　　２’
ｔ３′−ジブオキシリが７ラノシｒ ６９６−ブロビルアミノプリンー９−β−Ｄ　　２／。

３′−ジデオキシリポ７２ノシド ４０．６−シクロヘキジルアミノー９−β−Ｄ　　２１
゜６′−ジデオキシリポフラッジＶ ４１．６−メチルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′。

６′−ジブオキシリがフラッジＶ 上記化合物のうち１．６．１３．１５．１６．２５およ
び４１は、その抗ＨＩＶ活性が著しく高いので特に好ま
しい。

上記式（１）の化合物および、Ｒ１が水素でＲ２がメチ
ルアミンである式（１）の化合物も含めてこれらの製薬
上容認しうる誘導体（前記Ｂｉｏｏｒｇ、Ｋｈｉｍの文
献参照）は、以後本発明化合物と呼ぶことにする。

本発明の一面は、特にレトロウィルス感染の治療または
予防のために医療に使用する本発明化合物を提供するこ
とである。

本発明化合物を用いることによって治療または防止ので
きるレトロウィルス感染の例には、ヒトのレトロウィル
ス感染、例えばヒト免疫欠損ウイ＃ス（ＨＩＶ　）　、
Ｈ工Ｖ　−２、およびヒトＴ−細胞向リンパ球ウィルス
（ＨＤＴＶ　）、例えばＨＴＬＶ　−１またはＨＴＬＶ
　−ＩＶ感染が包含される。本発明に係る化合物はエイ
ズおよび関連した臨床的諸症状、例えばエイズ関連症候
群（ＡＢＣ）　、進行性全身リンパ節疾患（ＰＧＬ　）
　、エイズ関連神経病学的諸症状、例えば多発性硬化症
または熱帯性不全対麻痺、抗Ｈ工Ｖ抗体陽性およびＨ工
Ｖ陽性症状、Ｋａｐｏｓｉ肉腫および血小板減少性紫斑
病の治療または予防にとりわけ有用である。本化合物は
乾せんの治療または防止にも使用できる。

本発明の更に一つの面に次のものが包含される：（イ）
患者を治療有効量の本発明化合物で処置することからな
る、レトロウィルス感染の治療または予防法。

仲）前述した感染症または症状のいずれかの治療または
予防用治療薬の製造における本発明化合物の使用。

「製薬上容認しうる誘導体」とは、本発明に係る化合物
の製薬上容認しうる塩、エステル、またはこのようなエ
ステルの塩、あるいは受薬者に投与したとき、本発明に
係る化合物を直接または間接的に生ずるか、あるいは抗
ウイルス活性代謝産物あるいは残留物を生ずることので
きる他の化合物を意味する。

本発明化合物の特に適当なエステルにはカルボン酸エス
テルが含まれるが、この場合にエステル基の非カルボニ
ル部分は直鎖または分枝釦アルキル、例えばｎ−プロピ
ル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、アルコキシアルキル（例
えば、メトキシメチル）、アルアルキル（例えば、ベン
ジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシ
メチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１＝４アル
キルまたはＣ□〜４アルコキシにより任意に置換された
フェニル）から選ばれ、そのほかスルホン酸エステル、
例えはアルキル−またはアルアルキルスルホニル（例え
は、メタンスルホニル）、アミノ酸エステル（例えば、
Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）、およびモノ−、
ジ−またはトリーホスフェートエステルが包含される。

上記エステルに関して、特に断らない限り、存在するア
ルキル部分は１から１８炭素原子、とりわけ１から４炭
素原子を雷むのが有利である。このようなエステル中に
存在するアリール部分はフェニル基からなるのが有利で
ある。

上記化合物のいずれに言及するときも、その製薬上容認
しうる塩を包含するものとする。

本発明に係る化合物ならびにその製薬上容認しうる誘導
体の製薬上容認しうる塩類の例として、塩基塩、例えば
適当な塩基、例えばアルカリ金属（例えば、ナトリウム
）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、ア
ンモニウム、およびＮＸＺ　（式中、Ｘは０Ｘ−４アル
キル）から誘導される塩があげられる。水素原子または
アミン基の生理学上容認しうる塩には、有機カルボン酸
、例えば酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸
、ラクトビオン酸およびコハク酸；有機スルホン酸、例
えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸；および無機酸
、例えば塩酸、硫酸、リン酸およびスルフアミ／酸の塩
類が含まれる。ヒドロキシ基をもつ化合物の生理学上容
認しうる塩には、前記化合物の陰イオンと適当な陽イオ
ン、例えばＮａ”、ＮＨ，＋およびＮＸ、”　（式中、
Ｘはｃ、、　７　／ｌ／　キル基）との組み合わせが含
まれる。

本発明に従って使用できる式（１）の化合物の製薬上容
認しうる誘導体の特定の例には、−ナトリウム塩および
次の５′エステル類：モノホスフェート、ニナトリウム
モノホスフエート、ジホスフェート、トリホスフェート
、アセテート、６−メチルーブチレート、オクタノエー
ト、パルミテート、６−クロロベンゾエート、ベンゾエ
ート、４−メチルベンゾエート、水素スクシネート、ピ
バレート、プロピオネート、バレレートおよびメシレー
トが含まれる。

本発明に係る上記化合物ならびにこれらの製薬上容認し
うる誇導体は、前記感染あるいは症状の治療または予防
用の他の療法剤と併用できる。このような他の療法・剤
の例には、Ｈ工Ｖ感染または関連諸症状の治療または予
防に有効な薬剤、例えば３′−アジド−３′−デオキシ
チミジン（ジｒプシン）他の２’、　　３’−ジデオキ
シヌクレオシド、例工ば２′。

６′−ジデオキシシチジン、２′、６′−ジデオキシア
デノシンおよび２’、　　３’−ジデオキシイノシン、
非環式ヌクレオシド（例えは、アシクロビア）、イ７タ
ーフエロン、例えばα−インターフェロン、腎臓分泌抑
制剤、例えばプロベニシー、ヌクレオシド輸送抑制剤、
例えばジビリダモール、ならびに免疫調節物質、例えば
インターロイキン■および顆粒球大食細胞コロニー刺激
因子が含まれる。

このような併用療法の成分化合物は、同時Ｋ（各成分を
別々に、または組み合わせ製剤として）投与してもよい
し、あるいは違った時間に、例えば併用効果が得られる
ように順次投与してもよい。

本発明に係る化合物（本明細書中で活性成分と呼ぶこと
もある）は、適当な投与経路、例えば経口、直腸、鼻、
局所（口内および舌下を含めて）、膣内および非経口（
皮下、筋肉内、静脈内および皮肉を含む）の−ずれかに
よって治療のために投与できる。特に適当な経路は受薬
者の症状および１　年令、感染の種類および選ばれた活
性成分により変化するであろう。

一般に適当な薬用量は受薬者の体に１キログラム当り６
．０から１２０ｍ９／日、なるべくは体Ｎ１キログラム
当り６から９０ダ／日、そして最も好ましくは体Ｘ１キ
ログラム当り１５から６０ｍｇ／日の範囲内にあるであ
ろう。望まれる薬用量を、なるべくは２回、６回、４回
、５回、６回またはそれ以上に分割して正常量より少な
い量ずつを適当に間隔をおｈてその日中ずつと投与する
のがよい。これらの不完全用量は、例えば単位剤形当り
活性成分１０から１５００１ｎ９、なるべくは２０から
１０００呼、最も好ましくは５０から７００！ＩＩｇを
含有する単位剤形として投与できる。

理想的には、活性化合物のピーク崩漿濃度約１から約７
５μＭ１なるべくは約２から５０μＭ１最も好ましくは
約６から約３０μＭを達成するように活性成分を投与す
べきである。これは、例えば任意に食塩水中の活性成分
の０．１から５％溶液を静脈内注射するか、あるいは活
性成分約１から約１００ｍｇ／ｋｌ？を含む大粒の丸薬
として経口投与することにより達成できる。活性成分約
０．０１から約５．０１ｎ９／ｋｇ／時を投与する連続
注入あるいは活性成分約０．４から約１５ｒｎ９／ｋｌ
？を含む間欠注入によって望ましい血中濃度を維持でき
る。

活性成分の単独投与も可能であるが、医薬製剤として投
与する方が好ましい。本発明に係る製剤は、上で定義し
た少なくとも１種の活性成分を、１種以上の容認しうる
担体および任意に他の療法剤と共に含有する。各担体は
、製剤中の他の成分と融和しかつ患者に対して無害であ
るという意味で「容認しうる」ものでなければならない
。製剤には経口、直腸、鼻、局所（口内および舌下を含
む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、および
皮肉を含む）投与に適するものが含まれる。

製剤は単位剤形として提供するのが便利であり、調剤分
野で公知の方法により調製できる。このような方法には
活性成分と１′１に以上の付属成分を構成する担体とを
一緒に合わせる工程が含まれる。

一般に、製剤は活性成分を液体担体と、あるいは微粉砕
固体担体と、あるいはその両方と一様にかつ均密に混和
し、次に必要に応じ生成物を成形することによりつくる
。

経口投与に適した本発明製剤は、各々が予定蓋の活性成
分を含有するカプセル、カシ二または錠剤のような個々
の単位として、散剤または顆粒剤として、水性または非
水性液体中の溶液または懸濁液として、あるいは水中油
型乳濁液または油中水型乳濁液としてｉ与できる。また
、活性成分を大粒の丸薬、砥削またはペースト剤として
投与することもできる。

錠剤は任意に１種以上の付属成分と共に圧縮または成形
することによりつくりうる。圧縮した錠剤は自由流動形
、例えば粉末または顆粒状にした活性成分を、結合剤（
例えば、ボビＶン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊
剤（例えば、グリコール酸デンプンナトリウム、架橋ボ
ビｒン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）
、界面活性剤または分散剤と任意に混合してから適当な
機械で圧縮することにより調製される。成形錠剤は、不
活性液体希釈剤で加湿した粉末化合物の混合物を適当な
機械で成形することによりつくる。これら錠剤は任意に
被覆することもあれば、刻み目を入れることもあり、ま
た例えはヒドロキシプロぎルメチルセルロースを種々な
割合で使用して望む放出速度を得ることにより、錠剤中
の活性成分を徐放性とするよう処方することができる。

錠剤は、胃以外の消化管の部分で活性成分を放出できる
ように、任意に腸溶性被覆をつけることもできる。これ
はプリンヌクレオシダ誘導体に対して特に有利であるが
、それはこのような化合物が酸加水分解を受は易いから
である。

口内の局所投与に適した製剤には、フレーバ添加基剤、
通常はショ糖、およびアラぎアゴムまたはトラガカント
ゴム中に活性成分を含有するトローチ錠、不活性基剤、
例えばゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖および
アラビアゴム中に活性成分を含有する香錠、および適当
な液体担体中に活性成分を含有するうがい液が含まれる
。

直腸投与用製剤は、例えばカカオ脂またはサリチレート
からなる適当な基剤を用いた座剤として提供できる。

膣投与に適した製剤は、活性成分のほかにこの分野で適
当であることがわかっている担体を含むペッサリー、タ
ンポン、クリーム、デル、ペースト、フオーム剤、また
はスプレー製剤として提供できる。

非経口投与に適した製剤には、水性および非水性の等張
無菌注射液が包含され、これら注射液は酸化防止剤、緩
衝剤、静菌剤、および製剤を受薬者の血液と等張にする
溶質を含むことができる。

また、上記製剤は水性および非水性無菌懸濁液を包含し
、そしてこのものは懸濁剤および濃厚化剤を含有しうる
。製剤は単位投薬量または多回分用量の密封容器、例え
ばアンプルおよびびんに入れて提供することができ、そ
して凍結乾燥した状態で保存できる。後者は無菌液体担
体、例えば注射用の水を使用直前に加えるだけで済む。

前述した穐類の無菌粉末、顆粒および錠剤から即座の注
射溶液および懸濁液を調製できる。

特に適当な単位投薬量の製剤は、前述したように活性成
分の１日の用量、または１日分を分割した単位用量、ま
たはその適当な部分量を含有するものである。

本発明に係る化合物はまた獣医用製剤の形式で使用に供
することができ、例えばこの分野で普通に行なわれる方
法で調製できる。

上に個々に述べた成分に加えて、本発明製剤は、問題に
している製剤の型を顧慮してこの分野で普通に用いられ
る他の薬剤を含むことができ、例えば経口投与に適した
ものは甘味料、シックナー、および着香剤といった他の
薬剤を含有しうる。

本発明は、本発明化合物ならびにその製薬上容認しうる
誘導体の製造法を更に包含するものであり、本法は次の
いずれかからなる： （イ）　　　式　： （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前に定義した通りであ
り、Ａはヒドロキシ基あるいはその製薬上容認しうる誘
導体基の前駆体基金表わす）の化合物と、前記前駆体基
を相当する望みの基に変換するのに役立つ試剤と、ある
いは役立つ条件下で反応させる、 仲）　　式 ％式％（） （式中、Ｂは本発明に係る化合物の要求されるプリン部
分である）のプリン塩基あるｂはそれと同等の機能をも
つ化合物と、式（ＩＩＩ）のブリ、ン塩基の９位に望む
リボフラノシル環を導入するのに役立つ化合物とを反応
させる、 そしてその後、あるいはこれと同時に、次の任意変換： （１）式（１）の化合物が生成するときは、これをその
製薬上容認しうる誘導体に変換する （ＩＩ）式（１）の化合物の製薬上容認しうる誘導体が
生成するときは、前記誘導体を式（１）の化合物に、あ
るいはそれと異なる誘導体に変換するの一つ以上を行な
う。

本発明に係る上記方法において、式（Ｉ）の前駆体化合
物ならびに上記試剤および条件は、ヌクレオシド合成化
学分野で公知のものから選ぶことは明らかであろう。こ
のような変換手順の例を後に手引きとして後述するが、
これらは式（１）の望む化合物に応じて通常の方法によ
って修正できる。

特に、不安定な基が望まない反応を起こすかもしれない
変換が記述されている場合は、このような不安定基を通
常の仕方で保護し、変換終了後保護基を除去する。

方法（イ）に関しては、Ａは保護されたヒドロキシ基、
例えば式（１）に関して前述した型のエステル基、特に
アセ十キシ、あるいはエーテル基、例えばトリアルキル
シリルオキシ基、例えばｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シまたはアルアルコキシ基、例えばトリフェニルメトキ
シを表わす。このような基は、例えば加水分解によって
望むヒドロキシ基に変換でき、あるいはエステル交換反
応によって別のエステル基に変換できる。

方法（ロ）に関しては、これは、例えは式（１）の適当
なプリン塩基あるいはその塩または保護誘導体を、例え
ば適当なペントシル転移酵素の存在下３′−デオキシチ
ミジンで処理することにより行なうことができる。

式（１）の化合物は、製薬上容認しうるホスフェートま
たは他のエステルに、それぞれホスホリル化剤、例えば
ＰＯＣｌ３、または適当なエステル化剤、例えば酸ハロ
ゲン化物または無水物との反応により変換できる。式（
１）の化合物はそのエステルを含めてその製薬上容認し
うる塩に通常の方法で、例えば適当な塩基で処理するこ
とにより変換できる。式（１）の化合物のエステルまた
は塩は、例えば加水分解によりその毒化合物に変換でき
る。

下記の例は説明のためにのみ示すのであって、如何なる
ことがあっても本発明の範囲を制限する意図はない。こ
れら例中で用いた「活性成分」という用語は式（１）の
化合物あるいはその製薬上容認しうる誘導体を意味する
。

例　　１ 一ジデオキシリボフラノシド ６−Ｎ−ピペリジノプリン（２，４１ミリモル、Ｑ、５
．９　ＸＳｉｇｍａ　Ｃ！ｈｅｍｉｃａｌｓ　、セント
ルイス、ミズーリ州）をジメチルスルホキシｐ１Ｑｍ７
に加熱して溶かした。室温まで冷却後、３′−デオキシ
チミジン（３，６２ミリモル、０．８２．９　）　（Ｈ
ｏｗｉｔｚ。

Ｊ、ｐ、等、Ｊ、　Ｏｒｇ、Ｏｈｅｍ、　３１．２０５
（１９６６）〕を、アジ化カリウム０．０４％を含むｐ
Ｈ６，８の１ＱｍＭリン酸カリウム緩衝液３０ｍと共に
加えた。

ＤＥＡＦｉセルロース（Ｗｈａｔｍａｎ　）　１Ｑ　ｍ
ｌ上に吸着させた精製チミジンホスホリラーゼ（１０，
０００国際年位）およびプリンヌクレオシドホスホリラ
ーゼ（２０，０００国際年位）　（Ｋｒｅｎｉｔｓｋｙ
　Ｔ、Ａ。

等、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　　２０．３６１５．
１９８１および米国特許第４，３８１，４４４号明細り
を加え、懸濁液を３５℃でかきまぜた。８時間後、反応
物を濾過し、濾液を一連の対にしだカラムに適用した。

最初のカラムはＡＧＩ　Ｘ２水酸化物樹脂（２−５Ｘ　
１０ｃｍ）を含み、一方第二のカラムはＡｍｂｅｒｌｉ
ｔｅ　ＸＡＤ−２樹脂（２，５Ｘ２０ｃｍ）を詰めた。

試料を適用後、これらカラムを大量の水で洗浄し、生成
物をメタノールで溶離した。溶媒を除去し、クロロホル
ム：メタノール（９：　１　、Ｖ／Ｖ　）に再溶解した
後、シリカデルを含むカラム（５Ｘ２０ｃｍ）で更にク
ロマトグラフィーを行なった。移動相はクロロホルム：
メタノール（９：１、ｖ／ｖ）とした。生成物を含むフ
ラクションを合わせ、エタノールに再溶解し、０．２２
μフイルターを通して濾過した。エタノールを蒸発させ
、生成物を水に再び溶かした。凍結乾燥後、６−Ｎ−ピ
ペリジノプリン−９−β−Ｄ−２／、　３／−ジデオキ
シリボ７う／シ）’（０，２６５，９）＆！ｚタノール
０．３１含む０．１水和物として分析された。

Ｃ□５Ｈ２□Ｎ５０□０．３０２Ｈ６０に対して計算し
た分析：計算値：　ｃ、　　５８．７４；Ｈ，７，２７
；Ｈｅ　２１．９６実測値：　Ｏ？　　５８．８６；Ｈ
，７，１４；Ｎ、２１．８２ＮＭＲ：δ８．３６（８，
ＩＨ，ＨＨ）、　８−１９　（８，ＩＨ，Ｈ２）。

６．２３（ｄｄ、　ＩＨＩ　Ｈ１／）１５．０１（ｔ＃
　ＩＨＩ　Ｊ−５，５４＃　ＯＨ５／）１４−１２　（
ｍ＋　５Ｈｔ　Ｈ４／、　ＣＨ２）＋　３．５２（ｍ、
２Ｌ　”５’）−２，３７（ｍ、　２Ｈｔ　Ｈ２／）１
２．０４（ｍ＋　２Ｈ＊　Ｈ３７）、　１．６１　（ｂ
。

２Ｈ＋　ＣＨ２）。

例　　２ ６−クロロプリン−９−β−Ｄ−２／、　　５１−ジデ
オキシリボフラノシドの合成は例１記載のように行なっ
たが、ただし６−クロロプリン（ＳｉｇｍａＣｈｅｍｉ
ｃａｌｓ　、セントルイス、ミズーリ州）をジメチルホ
ルムアミｒおよびジメトキシエタンの各５ゴに溶かした
。

固体を濾別後、濾液を真空下に〜５Ｍに濃縮し、次に水
１００ｄに溶かした。この物質をＸＡＤ−２樹脂を含む
２−２−５Ｘ２０のカラムでクロマトグラフィーを行な
った。このカラムを水５００ｒＩＬｌで洗浄後、生成物
をメタノールで溶離した。生成物を含むフラクションを
合わせ、乾燥シリカデル２０尼を加えた。すべての溶媒
を真空下で除去した。クロロホルム：メタノール（９：
１、ｖ／ｖ）で平衡させたシリカデルカラムの一番上に
この乾燥シリカデルを適用した。デオキシチミジンを含
まない生成物の７２クシヨンを合わせ、溶媒を真空下で
除去後、残留物をエタノールに溶かし、濾過し、次に水
に溶かして凍結乾燥した。この物質をメタノール：水（
８：２、ｖ／ｖ　）中にＰＯ１７ｇＯｓｉｌ　Ｃ１８樹
脂を含むカラムでクロマトグラフィーを行なり更に精製
した。溶媒を真空下に除去した後、生成物を水に溶かし
、凍結乾燥を行なって０．１９９　！９の６−クロロプ
リン−９−β−Ｄ−２’、３’−ジデオキシリボフラノ
シド（融点−１ｏｏ０ｃ）を得た。

分析、Ｃ】。Ｈ〕ＩＣｌＮ４０２ＶＣ対して計算：計算
値：Ｃ！？　　４７．１６；Ｈ，４，３５；Ｎｊ　２２
．００；０：Ｌｌ　　１３−９２ 実測値：　ａ、４７．１０ｆｔ　４．３５；Ｎｔ　２１
．９４；０１ｔ　１３．８６ 例３ ６−クロロゾリン（Ｓｉｇｍａ　Ｃ！ｈｅｍｉｃａ１ｇ
、セントルイス、ミズーリ州）の塩素基をエチルアミン
のアミノ基により求核置換してつくられる６−ニチルア
ミノゾリン（２，６９ミリモル、０．５，９）および６
′−デオキシチミジン（Ｈｏｒｗｉｔｚ、　、Ｔ、Ｐ、
等、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｏｈｅｍ、、　３±　２０５（１９６
６））（３，３３ミリモル、０．７５５　！ｇ）をアジ
化カリウム０．０４％を含むｐＨ６，８の１０ｍＭリン
＆リンクム緩衝液５ＱｍＪと合わせた。ｆｉｌチミジン
ホスホリラーゼ（４００国際単位）およびプリンヌクレ
オシドホスポリ２−ゼ（７００国際単位）を加え、この
懸濁液を６７℃でかきまぜた。４８時間後、更に７００
単位のプリンヌクレオシドホスホリラーゼと４００単位
のチミジンホスホリラーゼを追加し、反応物を６７℃で
かきまぜた。５日後、反応物を濾過し、濾液をＡＧ−ｉ
Ｘ２水酸化物樹脂を含むカラム（２，５Ｘ１０ｃＩｒＬ
）に適用した。生成物を水洗により溶離し、Ａｍｂｅｒ
ｌｉｔｅ　ＸＡＤ−２樹脂（２，５Ｘ　２　Ｑｃｍ　）
でクロマトグラフィーを行なった。試料の適用後、この
カラムを大量の水で洗浄した。生成物をメタノールで溶
離した。溶媒の除去後、生成物を水とアセトンに再び溶
かし、凍結乾燥して０．２９９．９の６−ニチルアミノ
プリンー９−β−Ｄ−２′、６′−ジデオキシリボフラ
ノシドを得た。このものは水０．２分子、アセトン０．
１分子が含まれる状態で分析された〔融点＝　＜　３０
００゜〔α〕　２０°０＝−２９，４５°Ｃ（０，５、
ＤＭＦ　　）：ｌ。

分析、０１２Ｈ１７Ｎ５０２０．２Ｈ２００，１０３Ｈ
６０に対して計算： 計算値：　Ｃ，５４，ｆ　７：Ｈ，６，６４：Ｎ、　２
５．６８実測値：　Ｏｆ　５４．１３；）Ｔ、　６．６
９；Ｎｊ　２５．７５例　　４ ６−エチルメチルアミノプリンー９−β−り一２’、　
３’−ジデオキシリボフラノシドの合成手順は例２と同
一であった。反応物を濾過し、濾液をＤｏｗｅｘ−１−
水酸化物カラム（２，５Ｘ１［）ｃＩｎ）に適用した。

生成物を９０％メタノール／水（Ｖ／Ｖ　）で溶離し、
溶媒を〜５−となるまで除去し、水（１［ＩＱｍ＃）に
再溶解後Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＸＡＤ−２樹脂（２，５
Ｘ２０ｃｍ）上でクロマトグラフィーを行なった。試料
適用後、カラムを大量の水で洗浄し、生成物を９５％エ
タノール／水（／ｖ　）で溶離した。生成物を含む７２
クシヨンを合わせ、乾燥シリカゲル２ＯＷＬｌを加えた
。すべての溶媒を真空下で除去した。乾燥したシリカゾ
ルを、クロロホルム：メタノール（９８：２、ｖ／ｖ　
）で平衡させたシリカゲルカラム（４，８ｘ２０ｃｒＩ
Ｌ）の一番上に適用した。生成物を含む７２クシヨンを
合わせ、溶媒を真空下に除去後、先ずエタノールに溶か
し濾過した。。溶媒除去後、水に再び溶かし、溶液を凍
結乾燥して０．３ｇの６−エチルメチルアミノー９−β
−Ｄ−２’ｅ５’−ジデオキシリボフラノシルプリンを
得、これを帆０５水和物（Ｍ点＜　３０　’Ｃ）として
分析した。

分析、０１３Ｈ１９Ｎ５０２０−０５Ｈ２０に対し計算
：計算値：　ｏ、　５６．１２；Ｈ，６，９２；Ｎ、　
２５．１７実測値：　　０．　５６．１２；Ｈｊ　　６
．９４：Ｎｊ　　２５．１４ＨＭＲ：δＢ−５６（ｓ＝
　ＩＬ　”ｓ）、８−１９　（ｓ、ＩＨ９Ｈ２）。

６．２３　（ａａ、　ＩＨ，Ｈ１Ｆ　）、　５．０５　
（ｔ、　１１（、Ｊ　−５，５８゜０Ｈ５１）＋　４−
０９　（ｍ−１−Ｈ１Ｈ４ｚ　）−’ＬＯ８（ｍ、２Ｈ
１ＣＨ２）−３，５１（ｍ＋　２ａ＋　Ｈ５Ｉ）＋　３
−３３　（ｓ、　３Ｈ，０Ｈ３）。

２．４１　（ｍ＋　２４　Ｈ２Ｆ　）＋　２．０３　（
ｍｅ　２Ｈ，Ｈ４Ｆ　）９１．１４（ｔ、　３Ｍ、　：
ｒ　−７，Ｄｌｔ　ｃＥ３）。

例　　５ ６−：１−）ＦプＩ）ンＣ０，６２４１，２，５４ミリ
モル、Ｓｉｇｍａ　Ｏｈｅｍｉｃａｌ、ｓ　、セントル
イス、ミズーリ州）および６′−デオキシチミジン（０
，７’ｌ　９．３．１３ミリモル）　［Ｈｏｒｗｉｔｚ
、　　Ｊ、Ｐ、等、Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、、　３１．２０５（１９６６）：）を、アジ
化カリウム０．０４％を含むｐＨ６，８の１ＱｍＭリン
酸カリウム緩衝液７００祷と合わせた。精製チミジンホ
スホリラーゼ（２，０００国際車位）およびプリンヌク
レオシＶホスホリラーゼ（７，０００国際車位）　（Ｋ
ｒｅｎｉｔａｋｙ　Ｔ、Ａ＋等、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔ
’ｒｙ　。

１曳、６６１５．１９８１および米国特許第４，３８１
．４４４号明細書）を加え、懸濁液を６５℃でかきまぜ
た。４８時間後、反応物を濾過し、濾液を真空下で乾燥
した。生じた残留物を９５％エタノール／水（ｖ／ｖ　
）　Ｋ溶かし、〜２ｏ１ｒＬｌのシリカゾルを添加後溶
媒を真空下で除去した。

乾燥したシリカゲルをシリカゾルカラム（２−８Ｘ　５
　Ｄａｍ）の一番上に適用し、生成物をクロロホルム／
メタノール（９５：５、ｖ／ｖ　）で溶離した。生成物
だけを含むフラクションを合わせ、溶媒を真空下で除去
した。残留物をエタノールに再び溶かし、０．２２μフ
イルターを通して濾過した。エタノールの大部分を除去
し、〜２５ゴの水を添加後物質を凍結乾燥して０．０８
８．９の６−ヨーＶプリン−９−β−Ｄ−２′，３′−
ジデオキシリボフラノシドを得、これを０．２水和物（
′融点−１５１〜１５３°Ｃ）として分析した。

分析、ＣｊｘｏＨｌｌＮｃｏｚ　　Ｏ，２）１２０に対
し計算：計算値：　Ｏｐ　３５．１５；ａｔ　３．４６
；Ｎｔ　１５．７７実測値：　Ｏｔ　３５．３１　：Ｈ
，３，３１；ＩＩ　１５．８３例　　６ ローシクロゾロビルアミノプリンは６−クロロプリン（
Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、セントルイス、ミズ
ーリ州）の塩素基を、シクロプロピルメチルアミン（Ｓ
ｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、セントルイス、ミズー
リ州）のアミノ基により求核置換することによりつくっ
た。

６−シクロブロビルメテルアミノプリン（２，６４ミリ
モル、０．５　Ｑ　、？　）をジメチルホルムアミｆ５
ｍｌに溶かした。室温に冷却後、６′−デオキシチミジ
ン（３，９８ミリモル、０．９０９）（Ｈｏｒｗｉｔｚ
、　Ｊ、Ｐ、等、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｏｈｅｍ、６１．２
０５（１９６６）：］を、アジ化カリウム０．０４　％
を含むｐＨ６，８のリン酸カリウム緩衝液（１０ｍＭ　
）６０ｍｌと共に加えた。ＤＥＩセルロース（Ｗｈａｔ
ｍａｎ）１０ＩＩＬｌ上に吸収させた精製チミジンホス
ホリラーゼ（１０，０００国際車位）およびプリンヌク
レオシーホスホリラーゼ（２０，０００国際車位）（Ｋ
ｒ５ｎｉｔｓｋｙ　Ｔ、Ａ、等、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ　２０．６６１５．１９８１および米国特許 第４，３８１，４４４号明細書）を加え、懸濁液を６５
℃でかきまぜた。８時間後反応物を濾過し、濾′ａを一
連の対にしたカラムに適用した。最初のカラムはＡＧｌ
−Ｘ２倒脂（ＯＨ−形）を含み（２，５Ｘ　１０ｃＩｒ
Ｌ）、二番目の力２ムはＡｍｂｅｒｌｉｔｅＸＡＤ−２
１（脂（２，５Ｘ　２　ＤｃＭＬ）を含有した。試料適
用後、力２ムを水５００ｍ１で洗浄し、生成物をメタノ
ールで溶離した。次に生成物を、クロロホルム：メタノ
ール（９：　１　、ｖ／ｖ　）の混合物を用いてシリカ
ゾルカラム（５Ｘ２０ｃＩｒｌ）上でフラッシュクロマ
トグラフィーを行なった。溶媒を真空で除去し、ガム状
生成物をアセトンに溶かしてびんに移した。凍結乾燥に
より０．５８８　、Ｗの６−シクロプロピルメチルアミ
ノプリン−９−β−Ｄ−２；３′−ジデオキシリボフン
ノシげを得、これを水０．１５分子、アセトン０．１５
分子を含むとして分析した。

分析：　０１４Ｈ１９Ｎ５０２０．１５Ｈ２００，１５
Ｃ３Ｈ６０に対し計算： 計算値：　０９５７．７１　；Ｈｔ　６．７７　；ＮＴ
　２３．２９実側値：　（！、　５７．７３　；Ｈ，６
，９４；　Ｎ、　２３．３９例　　７ ローイソゾロビルアミンプリン−９−β−Ｄ　−２’、
　６’−ジデオキシリボ７ラノシＶの合成は例１記載の
ように行なうが、ただし６−インプロピルアミノプリン
〔６−クロロプリン（ＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌθ、
セントルイス、ミズーリ州）およびイソプロピルアミン
から調製〕はジメチルホルムアミＶとジメチルスルホキ
シドの各々５ｄに溶かした。

凍結乾燥後、６−イソプロビルアミノプリンー９−β−
１０−２’、３’−ジデオキシリボ７ラノシド（０，５
０２，９）を０．２水和物（融点＝５５〜５７℃）につ
いて分析した。

分析：　Ｃ１３Ｈ１，Ｎ５０２０−２Ｈ２０に対し計算
：計算値：　Ｃ！、　５５．５８；Ｍｌ　６．９６；Ｎ
ｌ　２４．９３実測値：　Ｃ，５５，５４；Ｈｔ　６．
９６；Ｎｔ　２５．０１例　　８ テアミプリン（Ｂｕｒｒｏｕｇｈｓ　Ｗｅｌｌｃｏｍｅ
　Ｃｏ、、リサーチ　トライアングル　）ｆ−り　ノー
スカロライナ州）　Ｃ０，５，９）をジメチルスルホキ
シＩ−Ｆ　２．５　ａｇおよびジメトキシエタン１５ｍ
に溶かし、リン酸カリウム（ｐｉ−１６，８）３０ゴ中
６′−デオキシチミジン（Ｑ、１３９　）　［Ｈｏｒｗ
ｉｔｚＪ、Ｐ、等、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｏｈｅｍ。

３１．２０５（１９６６））と合わせた。精製チミジン
ホスホリラーゼ（１６００国際単国際車よびプリンヌク
レオシげホスホリラーゼ（７０，０００国際車位）　（
Ｋｒｅｎｉｔｓｋｙ　Ｔ、Ａ、、等、Ｂ　ｉ　ｏ　ｃ　
ｈｅｍｉｅｔｒｙ。

２０．３６１５．１９８１および米国特許第４，３８１
，４４４号Ｅ！Ａ細曹）を加え、懸濁液を６５℃でかき
まぜた。９６時間後、反応物を濾過し、体積を真空で減
らしてシロップにした。水（２５７ｄ）を加え、溶液を
６℃で一晩保存した。

沈殿を濾集し、ジメチルホルムアミド５ゴに懸濁し、濾
過した。この濾液にメタノール１５ｍ１を加え、溶液を
一２０℃で保存した。５日後、固体を濾集し、６５％メ
タノール／水（ｖ／ｖ）に溶かし、ＡＧ−ＩＸ２水酸化
物樹脂でクロマトグラフィーを行なった。生成物を６５
％メタノール／水（Ｖ／Ｖ）で溶離した。真空で溶媒を
除去後、固体をクロロホルム／メタノール（９：１）２
０７ｍに浴かし、クロロホルム／メタノール（９：１、
ｖ／ｖ）で平衡させたシリカゾルの床（３Ｘ５０ｃｒＩ
Ｌ）でクロマトグラフィーを行なった。年成物を営むフ
ラクションを合わせ、溶媒ｔｌ−真空下で除去した。９
５％エタノール／水（ｖ／ｖ　）に溶かし、０．２２μ
のフィルターを通して濾過することによって生成物から
残留シリカゲルを除去した。エタノールを蒸発し去り、
〜２００ｄの水を加えた。生じた懸濁液を凍結乾燥して
０．０５６　！ｇのテアミプリン−９−β−Ｄ　　２’
ｔ　　３’−ジブオキシリざフラッジｖｔ−得、これを
０．７当艦のメタノールを含む０．４水和物（融点−１
６０℃、１１０℃で部分融解）として分析した。

分析：Ｃ１４Ｈ□、ＳＮ、Ｏ，ｏ、４Ｈ２００，７ｃｌ
（、ｏに対し計算：計算値：　Ｃ，４１，８４；Ｈｅ　
４．６８；Ｓ、　７．６０；Ｎ、２６．５５ 実測値：　Ｏｐ　４１．９３；Ｈｊ　４．４３；８？　
７．４８；Ｎ、２６．３４ 例　　９ ２−アミノ−６−ｎ−プロポキシプリン〔水素化ナトリ
ウムとプロノミノールとの間で生成するアルコキシ陰イ
オンによる２−アミノ−６−クロロプリン（Ａ：Ｌｄｒ
ｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、、ミルウオーキー、
ウィスコンシン州）上の塩素基の求核置換によりつくる
）　（０，２１，９）および３′−デオキシチミジン（
０，２９ｊ；ｉ　）　（Ｈｏｒｗｉｔｚｌ、Ｐ、等、Ｊ
、　Ｏｒｇ。

ａｈｅｍ、　３１．２０５（１９６６））をアジ化カリ
ウム０．０４％を含むｐＨ６，８のリン酸カリウム１０
０１Ｌｔ中で合わせる。精製チミジンホスホリラーゼ（
１２００国際単国際語よびプリンヌクレオシｒホスホリ
ラーゼ（８４００国際単位）（Ｋｒｅｎｉｔａｋｙ　Ｔ
、Ａ、等、’　　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　２Ｑ、
３６１５．１９８１および米国特許 第４，５８１，４４４号明細書）を加え、懸濁液を３５
℃でかきまぜた。４８時間後、反応物を濾過し、濾液を
ＡＧ−ｉＸ２水酸化物樹脂（２Ｘ５ｃＩＩＬ）を含むカ
ラム上でクロマトグラフィーを行なった。

生成物を９０７０メタノール／水（ｖ／　　）で溶離し
た。溶媒を真空下で除去し、残留物をメタノールに溶か
した。乾燥シリカゲル１ＱａａＪを加え、メタノールを
真空下で除去した。乾燥したシリカｒルヲクロロホルム
／メタノール（９：１、Ｖ／Ｖ）で平衡させたシリカゾ
ルカラム（２，５Ｘ３０ｃｒＩＬ）に適用した。これは
溶離溶媒でもあった。生成物だけを含むフラクションを
合わせ、溶媒を真空下で除去した。残留シリカゾルを除
去し、生成物を例８で述べたようにして乾燥した。これ
により０．１３２９の２−アミノ−６−ｎ−プロポキシ
プリン−９−β−ｒ：’　　２２　３’−ジデオキシリ
ポフラノシｒが得られ、このものは０．２水和物（融点
−７０°Ｃ）として分析された。

分析：　０１３ＪｇＮ３０３０．２Ｈ２０に対し計算：
計算値”　’ｔ　５２−９１　ｔ　Ｈ，６−５６＊　Ｎ
ｔ　２３−７３実測値：　０，５２．５２　；Ｈｅ　６
．６２　；Ｈｅ　２３．４９例１０ Ｓ１０Ｓｉ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｃｏ、、セントルイス
、ミズーリ州から得た６−エチルチオゾリン（５，５ミ
リモル、１μ）および６′−デオキシチミジン（４，４
７ミリモル）　［Ｈｏｒｗｉｔｚ、　Ｊ、Ｐ、等、Ｊ　
−Ｏｒｇ　−Ｏｈｅｍ　−＃３１．２０５（１９６６）
）をｐ）１７．２の１５鮨リン酸力リウム溶液５Ｑｍｌ
中に懸濁させた。精製チミジンホスホリラーゼ（７８９
０国際単国際語よびプリンヌクレオシダホスホリラーゼ
（１９８０国際単位）　（Ｋｒｅｎｉｔｓｋｙ　Ｔ、Ａ
、等、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ。

２０　３６１５．１９８１および米国特許第４，３８１
，４４４号明細書）を加え、懸濁液を３５℃でかきまぜ
た。１４４時間後、反応物を濾過し、濾液を一２０℃で
貯蔵した。融けてから、濾液を水酸化アンモニウムでｐ
Ｈ１０，７に調節し、Ｄｏｗｅｘ　−１−ギ酸塩樹脂を
含むカラム（２，５Ｘ　８ｃｍ　）でクロマトグラフィ
ーを行なった。このカラムを６０％ｎ−プロパツール／
水（Ｖ／Ｖ　）で溶離した。

生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を真空で除去
した。残留物を３０％ｎ−プロパツール／水（ｖ／ｖ　
）に溶かし、ＢｉｏＲａｄ　Ｐ−２’ｌｔ含むカラム（
５Ｘ９０ｃｒ！Ｌ）でクロマトグラフィーを行なった。

生成物を６０％ｎ−プロパツール／水（Ｖ／Ｖ　）で力
２ムから溶離した。生成物を含む７／Ｆクシヨンを合わ
せ、溶媒を真空で除去することにより６−エチルチオプ
リンー９−β−Ｄ−２’、３’−ジデオキシリポフラッ
ジげ０．４２７９を得、これを０．５水和物として分析
した。

分析”　ｃ１２ＨＩＩ５８Ｎ４０２０．５Ｈ２ｏに対し
計算：計算値：　０７４９．８１　；Ｈ，５，９２：Ｎ
％　１９．３６：Ｓ、１１．４４ 実測値：　ａ、　４９．６３；Ｈ＋　５．９５　；Ｎ、
　１９．２８　；Ｓ、１１．０６ ＮＭＲデータ：δ８．７１　（日、１Ｈ１Ｈ８）、８．
６７（θ、１Ｈ２Ｈ２）＋　６．３３　（ｔ、　１ＨＩ
　Ｈｌ　’）１４．１　（ｍ、　２Ｈ＋　ＯＨ，Ｈ４’
）１３．４３−６　（ｍ、　２Ｈ１５’０Ｈ２）、１−
８２．４　（ｍ、４ＨＴ　２’および３’Ｃ！Ｈ２）１
１．５’（ｔ、　３Ｈ，０Ｈ３）。

例１１ Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、セントルイス、
ミズーリ州から得た２−アミノ−６−ベイジルチオプリ
ン（１，９ミリモル、０．５．９　）と３′−デオキシ
チミジン（２，０ミリモル、０．５４３　ｊｊ　）　（
：　Ｈｏｒｗｉｔｚ　、Ｔ、Ｐ。

等、：ｒ、Ｏｒｇ、　ｃｈｅｍ、　３１．２　Ｑ　５　
（１９６６）　〕を、アジ化カリウム０°、０４％を含
むｊＱｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７）　２０１１
Ｌｌに溶かした。精製チミジンホスホリラーゼ（２，０
００国際年位）トプリンヌクレオシＶホスホリラーゼ＜
　２，９００国際年位）　（Ｋｒｅｎｉｔｓｋｙ　Ｔ、
Ａ、等、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ。

２０．３６１５．１９８１および米国特許第４，３８１
，４４４号明細書）を加え、懸濁液を６５℃でかきまぜ
た。３日後、１０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７）
ｓｏｍｚを加えた。１日後、反応物を濾過した。ケーキ
ｔ−９０％メタノール／水（Ｖ／Ｖ　）に溶かし、濾過
し、ｆＩｉ液をＤｏｗｅｘ−ｊ−水酸化物を含むカラム
（２，５Ｘ　１０ｃ１ｒＬ）上でクロマトグラフィーを
行なった。生成物を９０％メタノール／水（ｖ／ｖ　）
でカラムから溶離した。生成物を含むクラクションを合
わせ、凍結乾燥後、０．０８６．９の２−アミノ−６−
ベンジルチオプリン−９−β−Ｄ　　２／、　　３／−
ジデオキシリＩｌｌ？７２ノシＰを得た。

分析二Ｃ１７Ｈ］　、５ｘ５ｏ２に対する計算値：　ａ
　、５７．１３　ｓＨ，５，３＜Ｓ　；　Ｎ、　　１９
．５９　；　ｓ、　　８．９７゜実測値：　０９５７．
０２；Ｈｌ　５．３９；Ｎ、　１９．５１　；Ｅ？、８
．８９゜ ＮＭＲチー　ｐ　：δ８．１８　（Ｓ、　ＩＨ，Ｈ，）
、　７．３　（ｍ、　５Ｈｌグ）、　６．６　（８，２
Ｈ，ＮＨ２）ｊ　６．０８　（ｄｄ、　１　Ｈｌ・）。

４．９３　（１：＋、　　１Ｈ，５’ＯＨ）、　　４．
４５　（ｂ、　　２Ｌ　０Ｈ２）、　　４．０８（ｍｌ
　ＩＨｔ　Ｈ，’）、　３．４３−３．６５　（ｍ、　
２Ｈ，５１０Ｈ２）。

２−３５　（ｍ、２Ｈ９２’０Ｈ２）、２．０　（ｍｌ
　２”ｔ　３′ＣＨ２）。

例１２ ６−ニドキシプリン（６，０ミリモル、Ｏ，Ｓ　、Ｖ　
；Ｓｉｇｍａ　Ｏｈｅｍｉｃａ’ｌｓ　Ｃｏ、セントル
イス、ミズーリ州）および６′−デオキシチミジン（６
，６ミリモル、Ｑ、７５９　）　（Ｈｏｒｗｉｔｚ、　
Ｊ、Ｐ、等、Ｊ、　Ｏｒｇ、ｃｈｅｍ。

６１．２０５（１９６６）：］を、アジ化カリウム０．
０４％を含むＰ）′１６．８のｌ（１ｍＭリン酸カリウ
ム緩衝液２　ＥＩＩＡｉ中に懸濁させた。精製チミジン
ホスホリラーゼ（８００国際国際年およびプリンヌクレ
オシドホスホリラーゼ（１，２００国際年位）（Ｋｒｅ
ｎｉｔｓｋｙ、　Ｔ、Ａ、等、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ、ζ隻）６６１５．１９８１および米国特許 第４，３８１，４４４号明細書）を加え、懸濁液を３５
℃でかきまぜた。２４時間後、１０ｍｍ＋７ン酸カリウ
ム緩衝液（ｐＨ６，８）　８５ｍＡ’を加え、反応物を
６５℃で更に５日間かきまぜた。反応沈殿物を濾去し、
濾液をＤｏｗｅｘ−１−水酸化物を含む２．５Ｘ１０ｃ
ｍカラムでクロマトグラフィーを行なった。生成物を９
０％メタノール／水（Ｖ／ｖ　）　テ溶離し、生成物を
含む７ラクシヨ／を合わせた。

溶媒を真空で除去後、物質を６０％ｎ−プロパツール／
水（Ｖ／Ｖ　）に溶かし、ＢｉｏＲａｄＰ−２樹脂を含
む５Ｘ９０ｃｍカラムでクロマトグラフィーを行なった
。生成物を含むフラクションを集め、凍結乾燥した後に
、０．２２５．９の６−ニトキシプリンー９−β−Ｄ　
　２／、　　３／−ジデオキシリボフラノシドを得、こ
れを０．１５水和物として分析した。

分析：　Ｃｘ５ＨｘｔＮ５０２０−１５Ｈ２０に対する
計算値二〇、　　５３．９８：ａ、　　６．ｉ　５；ｎ
ｔ　　２［Ｊ、９８゜実測値：　　Ｃ＄　　５４．０５
；Ｈｊ　　６．１　５；Ｎ、　　２　０．８８゜ＮＭＲ
デ〜り：δ８．６　（８１１Ｈ，Ｈｌｌ）、　８．５　
（８，ＩＨ。

Ｈ２）　＊　６．３　（ｄｄＴ　Ｉ　Ｈｖ　Ｈｌり　＋
　４−９７　（ｔ　Ｊ　Ｉ　Ｈ，５’　ＯＲ）　−４”
６　（ｍｔ　２ＨＭ　　ＯＨ２）？　　４−１　　（ｍ
　ｉｌｌ　Ｈ４／）＃　　３．５３　（ｍｌ２Ｈ，５’
０Ｈ２）＃　　２．４１　　（ｍ、　　２Ｈｐ　　２’
０Ｈ２）ｅ　　２．０３　（ｍ。

２Ｈ１３’ＣＨ２）＃　　１．４　（ｔ＃　　３ＨＩ　
　Ｊ−０，０３５Ｈｚ、ａＨ３）。

例１３ ６−ジメチルアミンプリン（６，１３ミリモル、１．９
　ＸＳｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、セントルイ
ス、ミズーリ州）および３′−デオキシチミジン（４，
４４ミリモル、１　、！９　）　（Ｈｏｒｗｉｔｚ、　
Ｊ、Ｐ、等、１．　Ｏｒｇ。

Ｏｈｅｍ、、３１．２０５（１９６６））を、アジ化カ
リウム０．０４％を含む１０ｍＭリン酸カリウム溶液（
ｐＨ７，０）５０ｍＪ中に懸濁させた。精製チミジンホ
スホリラーゼ（２０００国際単位）およびプリンヌクレ
オシドホスホリラーゼ（３０００国際単位）　（Ｋｒｅ
ｎｉｔｓｋｙ　Ｔ、Ａ、等、Ｂｉ　ＯＯｈ６ｍｉ　８　
ｔｒ７　ｍ２０．３６１５（１９８１）および米国特許
第４，３８１，４４４号明細書〕を加え、懸濁液を６５
℃でかきまぜた。１２０時間後、反応物を濾過し、濾液
をｐｏｗｅｘ　−１−水酸化物樹脂を含むカラム（２，
５Ｘ　８ｃｍ）上で溶離剤として９０％メタノール／水
（ｖ／ｖ　）を用いてクロマドグ２フイーを行なった。

生成物を含む７ラクシヨンを合わせ、溶媒を真空下で除
去した。残留物ｔ−３０％ｎ−プロパツール／水（ｖ／
ｖ　）　２５　ｍｌに溶かし、Ｂ１９Ｒ５Ｌｄｐ−２を
含むカラム（５Ｘ９０ｃｍ）上でクロマトグラフィーを
行なった。生成物を３０％ｎ−プロパツール／水（ｖ／
ｖ　）で溶離した。生成物を営む７ラクシヨンを合わせ
、溶媒を真空下で除去しも残留物を３０ゴの脱イオン水
に溶かし、５ｅｐｈａｄθＸＧ−１０樹脂を含むカラム
（５Ｘ９０ｃｍ）でクロマトグラフィーを行なった。溶
離剤は水とした。適当なフラクションを合わせ、凍結乾
燥後、６−シメチルアミンプリンー９−β−Ｄ−２′，
３′−ジデオキシリボフラノシドを得、これを０．６水
和物（融点−１６２℃）として分析した。

分析：０□２Ｈ１γＮ５０２０−３Ｈ２０に対する計算
値：ａ、５３．６４；Ｈｊ　　６．６０；Ｈｅ　　２６
．０６゜実測値：０．５３．６３；ａ、　６−６３；Ｎ
ｔ　２５．８゜例１４ ６−ヒＶロキシエチルアミノプリン−９−β−Ｄ６−ヒ
トロキシエチルアミノプリン（２，８ミリモル、Ｑ、５
　Ｊ　；　Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、セン
トルイス、ミズーリ州）および６′−デオキシチミジン
（３，３０ミリモル、０．７６１　）　（Ｈｏｒｗｉｔ
ｚ　Ｊ、Ｐ。

等、　：ｒ、Ｏｒｇ、Ｏｈｅｍ−１６１、２０５（１９
６（Ｓ））　　を、アジ化カリウム０．０４％を含む１
０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６−８）７５ｍｊ中
に懸濁させた。

Ｎ製チミジンホスホリラーゼ（４００国際単位）および
プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（７００国際単位）
　（Ｋｒｅｎｉｔｓｋｙ　Ｔ、Ａ、、等、Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ。

２０　３６１５．１９８１および米国特許第４，３８１
，４４４号明細書）を加え、懸濁液を６５℃でかきまぜ
た。８日後、６００国際単位のチミジンホスホリラーゼ
と１０５０国際単位のプリンヌクレオシドホスホリラー
ゼを追加した。更に１日後、反応物を濾過し、この濾液
をＤｏｗｅｘ−１−水酸化物を含む２．５Ｘ１０ｃｉカ
ラムに通用した。

生成物をメタノールで溶離した。生成物を含むフラクシ
ョンを合わせ、真空下で蒸発させた。次に残留物をカラ
ムに適用し、２．５Ｘ５０ｃＩｒＬのシリカゲルカラム
から加圧下にクロロホルム：メタノール（８：２）の混
合物で溶離した。生成物を含むフラクションを合わせ、
凍結乾燥後、６−ヒトロキシエテルアミノプリンー９−
β−Ｄ−２’ｊ　　３’−ジデオキシリポ７ラノシドを
得、これを０．６５水和物（融点−１５３°Ｃ）として
分析した。

分析：　０ｘ２Ｈｘ〒ＮｓＯ＊　０．６５１１２ｏに対
し計算：計算値：　０．４９．５３；Ｂ９６．３４；Ｍ
ｙ　２４．０７実測値：　ａｔ　４９．８５；Ｈ，６，
０７；Ｎ、　２３．７０例１５ ６−シクロプロピルアミノゾリン〔６−クロロプリン（
Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、セントルイス、ミズ
ーリ州）とシクロプロピルアミンから調製〕（２，８６
ミリモル、０．５．９　＞および６′−デオキシチミジ
ン（４，３０ミリモル、ｌ　ｌ　）　Ｌ　Ｈｏｒｗｉｔ
ｚＪ、Ｐ、等、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｏｈｅｍ、　３１．２
０５（１９６６）：）をジメチルスルホキシｐ　：　Ｎ
ｌ、　Ｎｌ−ジメチルホルムアミド１：１混合物１０ゴ
に溶かし、アジ化カリウム０．０４％を含むｉＱｍＭリ
ン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６，８）３０ｍｊで更に希釈
した。精製チミジンホスホリラーゼ（１０，０００国際
車位）およびプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（２０
，０００国際車位）　（Ｋｒｅｎｉｔｅｋｙ　Ｔ、Ａ、
等、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ。

２０．６６１５．１９８１および米国特許第４，３８１
．４４４号明細書）をＤＥＡＦ樹脂（Ｗｈａｔｍａｎ　
）　１Ｑ　ｒｔｔｌ上に吸着させて添加し、懸濁液を３
５℃でかきまぜた。８時間後、反応物を濾過し、濾液を
一連の対にしだカラムに適用した。

最初のカラムはＤＯｗｅＸ　−１−水酸化物（２，５Ｘ
１０ＣｒＩＬ）を含み、一方二査目のカラムにはＡｍｂ
ｅｒｌｉｔｅ　ＸＡＤ−２８４脂（２，５Ｘ２０ｃｒＩ
Ｌ）を詰めた。試料の適用後、カラムを大量の水で洗浄
し、生成物をメタノールで溶離した。生成物を含むフラ
クションを合わせ、凍結乾燥後、０．５４．９の６−シ
クロプロピルアミノ７’　Ｉｊ　７−９−β−Ｄ　　２
Ｚ６′−ジデオキシリボフラノシドを得、０．５５水和
物（融点＝６３〜６５°Ｃ）として分析した。

分析：　０１３Ｈ］ツＮ５０２０．５５Ｈ２ｏに対し計
算：計算値＝０．５４．７５：ａ、　　６．４０　；Ｎ
ｔ　２４．５５実測値：　ｃ、　５４．６７；Ｈ，６，
４３；Ｎｌ　２４．５７例１６ ローシクロペンテルアミノプリン〔６−クロロプリン（
Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、セントルイス、ミズ
ーリ州）とシクロペンチルアミンとから調製〕（２，４
９ミリモル、０．５０６．９　）をＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド５ゴおよびジメチルスルホキシド５−に溶か
した。６′−デオキシチミジン（３，９４ミ　　リ　モ
　ル　、　　　０．８　　９　　４　　、！９　　　）
　　　（ＨｏｒＷｉｔＺ。

、Ｔ、Ｐ、等、Ｊ、’ｏｒｇ、　（３ｈａｍ、、　３１
．２０５（１９６６））を、１０ｍＭリン酸カリウム緩
衝ｉ　（ｐＨ６，８）６０ゴおよびアジ化カリウム０．
０４％と共に加えた。ＰＨを酢酸で６．８に調節した。

精製チミジンホスホリラーゼ（１０，０００国際車位）
およびプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（２０，００
０国［単位）　（Ｋｒｅｎｉｔｓｋｙ　Ｔ、Ａ、等、Ｂ
ｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ。

２０．６６１５．１９８１および米国特許第４，３８１
，４４４号明細書）をＤＥＡＥ−セルロース（Ｗｈａｔ
ｍａｎ　）に付けて反応混合物に加えた。懸濁液を６５
６Ｃで８時間かきまぜ、濾過し、濾液を−２０’Ｃで一
晩保存した。融かした後、濾液をＤＯｗｅＸ−１−水酸
化物樹脂を含む２−５Ｘ１０ｃＩＩＬカラムに適用した
。生成物を水で溶離した。生成物を含むフラクションを
合わせ、ＸＡＤ−２ｍ脂を含むカラム（２，５Ｘ２０ｃ
ｒＩＬ）上でクロマトグラフィーを行なった。この生成
物を水３５０ｍＡ’、続いてメタノールで溶離した。生
成物ｖｔむフラクションを合わせ、メタノールを真空下
に除去した。残部物を水に溶かし、凍結乾燥後、０．４
５９．９の６−シクロペンチルアミノプリン−β−Ｄ　
　２／、　　３／−ジデオキシリボフラノシーを得、０
．０５水和物（融点＝８８℃）として分析した。

分析：Ｃ□５Ｈ２１Ｎ５０２０．−０５Ｈ２０に対し計
算：計算値：　Ｃ，５９，２１；ＨＰ　６．９９；Ｎｌ
　２３．０２笑測値：　Ｏｊ　５９．２４：ＨＰ　７．
０５；Ｎ、　２２．９５例１７ ２−アミノ−６−メドキシプリン〔６，０ミリモル、０
．５！に２−アミノ−６−クロロプリン（Ａｌｄｒｉｃ
ｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、ミルウオーキー、ウィス
コンシン州）とメタノールとから調製〕および６′−デ
オキシチミジン（４，５０ミリモル、１１）（Ｈｏｒｗ
ｉｔｚ　Ｊ、Ｐ、等１．ｒ、　Ｏｒｇ、　Ｏｈｅｍ、、
　３１．２［］５（１９６６）〕をジメチルスルホキシ
ド：　Ｎｌ、　Ｎｌ−ジメチルホルムアミＰ１：１混合
物１０祷に浴かし、アジ化カリウム０．０４％を含有す
るｉＱｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６，８）３０尼
で更に希釈した。ＭＵチミジンホスホリラーゼ（ｉ　ｏ
、ｏ　ｏ　。

国際単位）およびプリンヌクレオシげホスホリラーゼ（
２０，０００国際車位）　（Ｋｒｅｎｉｔｓｋｙ　、等
、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　２　Ｑ　、３６１５．
１９８１および米国特許第４，３８１，４４４号明細書
）をＤＥＡＥ樹脂１０Ｍ上に吸着させて加え、懸濁液を
６５℃でかきまぜた。８Ｍ間後、反応物を濾過し、濾ｇ
をＤＯｗｅ！　−１−水酸化物を含む２−２−５Ｘ１０
カラムに適用した。生成物を含む７ラクシヨンを集め、
体積を７０１まで減らした。この試料をＡｍｂｅｒｌｉ
ｔｅ　ＸＡＤ−２樹脂を詰めた２−２−５Ｘ２０カラム
に適用した。カラムを大量の水で洗浄し、生成物をメタ
ノールで溶離した。生成物を含むフラクションを合わせ
、凍結乾燥後に２−アミノ−６−メドキシプリンー９−
β−Ｄ　　２／、　　３／−ジデオキシリボ７ラノシド
を得た。

分析：　Ｃ］ＩＨ１５Ｎ５０３に対する計算値：　Ｃ！
、　４９．８１　：Ｈｅ　　５．７０　；　ｌ’ｌｊ　
　２６．４０゜実測値：ａｔ　４９．７０；Ｈｔ　　５
．７２；Ｎ、２６．３４゜ 例１８ ６−ｎ−プロポキシプリン（０，５，９，２，８ミリモ
ル；　Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｇ、セントルイス
、ミズーリ州）および６′−デオキシチミジン（０，９
６，９゜４．２ミリモル）　Ｌ　Ｈｏｒｗｉｔｚ、　Ｊ
、Ｐ、等、Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｏｈｅｍ、＊　３１．２０５（１９６６））？ジメチル
スルホキシＰ５ｍＡおよびＮ、　　Ｎ−ジメチルホルム
アミ）５ｍ／に溶かした。アジ化カリウム０．０４％を
含むｌＱｍＭリン酸カリウム緩衝液ＣｐＨ６，８）３０
１Ｌｌおよび精製プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（
２０，０００国際率位）とチミジンホスホリラーゼ（１
０，０００国際率位）　（Ｋｒｅｎｉｔｓｋｙ。

Ｔ、Ａ、等、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　２　Ｑ、６
６１５．１９８１および米国特許第４，３８１．４４４
号明細書）をＤＥＡＲ−セルロース樹脂１０ゴに吸着さ
せて加え、反応物を６５℃で７時間かきまぜた。樹脂を
遠心により除去し、上澄をＸＡＤ−２０カラム（２，５
ｘ２０ｃＩＩＬ）と対にしたＡＧＩ−Ｘ２（ＯＨ形）の
カラム（２，５Ｘ１０ｃｍ）に適用した。これらカラム
を水５００７１Ｌ７！で洗浄し、生成物をメタノールで
溶離した。生成物をシリカゲルカラム（６ｘ５０ｃｍ）
上クロロホルム：メタノール（９：　１　、ｖ／ｖ　）
　ｆ用いてフラッシュ　クロマトグラフィーを行なった
。凍結乾燥することにより０．５５４．９０６−ｎ−プ
ロポキシプリン−９−β−Ｄ　　２’ｔ　　３’−ジデ
オキシリボフラノシドを得、０．３水和物として分析し
た。

分析：　ｃ１３Ｈ１８Ｎ４ｏ３０．３Ｈ２０に対し計算
：計算値：　ｃ、　５５．０４　；ａ、　６．６１　；
Ｎ、　１９．７５実測値：　ｃ、　５５．０５；Ｈ，６
，６１；Ｎ、　１９．７２例１９ ６−ｎ−ブトキシゾリン（０，５μ、２．６ミリモル：
　Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｇ、セントルイス、ミ
ズーリ州）および６′−デオキシチミジン（０，７０，
９゜６．１ミリモル）　［Ｈｏｒｗｉｔｚ　Ｊ、Ｐ、等
、Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｏｈｅｍ、＋　３１．２０５（１φ６６）〕を、アジ化
カリウム０．０４％を含む１ＱｍＭリン酸カリウム緩衝
液（ｐＨ６，８）　１００ｍＪ中に懸濁させた。精製プ
リンヌクレオシドホスホリラーゼ（３，５００国際率位
）およびチミジンホスホリラーゼ（８００国際国際率　
（Ｋｒｅｎｉｔｓｋｙ、　Ｔ、Ａ、等、Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ。

２０．６６１５．１９８１および米国特許第４，３８１
．４４４号明細書）を加え、溶液を６２℃でかきませた
。７日後、反応物を濾過し、濾液をＡＧＩ　−Ｘ２　（
ＯＨ−形）を含むカラム（２，５Ｘ１０ｃＩｎ）に適用
した。生成物を９０％水性メタノールで溶離した。溶媒
を生成物から真空で除去し、残留物をシリーカｒル力ラ
ム（２，５Ｘ　８０ｃｒＩＬ）上りｏｏホルム：メタノ
ール（８：２、Ｖ／Ｖ）を用いてフラッシュクロマトグ
ラフィーにかけた。生成物を水に溶かし、ＸＡＤ−２を
含むカラム（２，５Ｘ２０ｃｒＩＬ）に適用した。カラ
ムを水５００プで洗浄し、次にメタノールで展開した。

凍結乾燥して０．２７６．９０６−ｎ−ブトキシゾリン
−９−β−：ｏ−２′、３／−ジデオキシリポフラノシ
１４（融点５５°Ｃ）を得た。

分析：　０１４Ｈ２゜Ｎ４０３に対し計算：計算値：　
０９５７．５２；Ｈ，６，９０；Ｎｔ　１９．１７実測
値：　ｃ、　５７．８６；Ｉｔ　７．２９；Ｎｔ　１８
．８３例２０ ６−りｏｏプリン（Ｓｌｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃ
ｏ、セントルイス、ミズーリ州）の塩素基を、水木化ナ
トリウムおよびシクロプロピルメチルアルコールの間で
生成するアルコキシ陰イオンにより求核置換することに
よって６−シクロゾロビルメトキシプリンを調製した。

６−シクロゾロビルメトキシプリン（０，５０５９，２
６，５ミリモル）および２′。

６′−ジデオキシチミジン（０，９０８ｇ、４０．１ミ
リモ／ｌ／　）　（Ｈｏｒｗｉｔｚ等、Ｊ、　Ｏｒｇ、
Ｏｈｅｍ、、　３１．２０５（１９６６））を例１８記
載のように反応させ、ＡＧＩ　−Ｘ２　（ＯＨ形）およ
びＸＡＤ−２上でクロマトグラフィーにかげた。生成物
を含む７ラクシヨン全シリカゲルカラム（３Ｘ５０ｃｍ
）上アセトニトリル：水（９８：２、ｖ／Ｖ　）を用い
てフラッシュクロマトグラフィーを行なった。凍結乾燥
によす０．４９６　、！９の６−シクロゾロビルメトキ
シプリン−９−β−Ｄ　　２／、　　３／−ジデオキシ
リボ７２ノシＶを得た。

分析＝Ｃ１４Ｈ１，Ｎ４０３に対し計算：計算値：　Ｏ
ｐ　５７．９２；Ｈｔ　６．２５；Ｎ、　１９．３０実
測値：　ｃ、　５７．９９；Ｈｔ　６．２８；Ｎ、　１
９．２７例２１ ６−シクロペンチルオキシフリン−９−β−Ｄ−６−シ
クロペンチルオキシプリンを、水素化ナトリウムとシク
ロペンタノールとの間で形成されるアルコキシ陰イオン
による、６−クロロプリン（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ　Ｃｏ、、セントルイス、３１．２０５（１９６６
）Ｅ上の塩素基の求核置換によりつくった。

例１８記載のよ５に６−シクロペンチルオキシフリン（
０，５０６，９，２，４８ミリモル）および６′−デオ
キシチミジン（０，８５６９，３，７８ミリそル）　（
Ｈｏｒｗｉｔｚ　Ｊ、Ｐ、等、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｏｈｅ
ｍ、ろ１．２０５（１９６６）：ｌを反応させ、ＡＧｌ
−Ｘ２　（ＯＨ形）およびＸＡＤ−２でクロマトグラフ
ィーを行なった。生成物フラクションから溶媒を真空で
除去し、残留物をシリカゲルカラム（３Ｘ　５　［１ｃ
ｒｎ　）　ｌクロロホルム：メタノール（９５：５、ｖ
／ｖ　）を用いてフラッシュクロマトグラフィーを行な
った。凍結乾燥により０．３８５．９の６−シクロペン
チルオキシプリン−９−β−Ｄ　　２／、　　３／−ジ
デオキシリボ７２ノシＶを得、０．１５水和物として分
析した。

分析”　Ｃ＞ｓＨ＋ｏＮ４０＊　０．１５Ｈ２０に対し
計算：計算値：　Ｃ，５８，６８；　Ｈ，６，６６：　
Ｎ、　１８．２５実測値：　Ｃ，５８，６１；Ｈ，６，
５３；Ｎｔ　１８．２５例２２ ６−シクロヘキシルオキシプリンを、水素化ナトリウム
とシクロヘキサノールとの間で形成されるアルコキシ陰
イオンによる、６−クロロゾリン（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ　Ｃｏ、、セントルイス、ミズーリ州）上の
塩素基の求核置換によりつくった。

例１８記載のように、６−シクロヘキジルオキシグリ／
（０，５１］、＆、　　２．２９ミリモル）および３′
−デオキシチミジン（０，７７６，９，３，４２ミリモ
ル）　（Ｅｏｒｗｉｔｚ　Ｊ、Ｐ、等、Ｊ、　Ｏｒｇ、
　Ｏｈｅｍ、、　３１．２０５（１９６６））を反応さ
せ、ＡＧｉ　−Ｘ２　（ＯＨ形）およびＸＡＤ−２上で
クロマトグラフィーを行なったが、ただしジメチルスル
ホキシド５ｍｌおよびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５
威に加えてグリムｌＱｍｌを用い、またアジ化カリウム
０．０４％を含むｐＨ６，８の１０　ｍＭ　！Ｊン酸カ
リウム緩衝液計７０ＩＩＬｌを使用した。凍結乾燥によ
り０．１０２．９の６−シクロヘキジルオキシプリンー
９−β−Ｄ−２’、　　３’−ジデオキシリボ７２ノシ
ｒ（融点１ｆ］５℃）を得、０．２水和物として分析し
た。

分析：Ｃコ５Ｈ２２Ｎ４０ｉ　０．２Ｈ２０に計算：計
算値：　Ｃ！、　５９．６９；Ｈｌ　７．０１　；Ｎｊ
　　１７．４０実側値：　Ｃｔ　５９．６９；ａｔ　６
．９３；ｎｙ　１７．２７例２６ ロークロロプリン（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｆｃａｌ　Ｃ
ｏ、、　　セントルイス、ミズーリ州）上の塩素基を、
シクロブチルアミンのアミノ基により求核置換すること
により６−シクロブチルアミノプリンをつくった。

例１８記載のように、６−シクロブチルアミノプリン＜
　ｏ、ｓ　ｉ　ｏ　、ｙ、２．６２ミリモル）および６
′−デオキシチミジン（０，８９６，！Ｖ、３．９６ミ
リモル）　（Ｈｏｒｗｉｔｚ　Ｊ、Ｐ、等、Ｊ、　Ｏｒ
ｇ、　Ｃｈｅｍ、、　３１、２０５（１９６６））を反
応させ、ＡＧｌ　ｘ２　（ＯＨ形）およびＸＡＤ−２上
でクロマトグラフィーを行なった。生成物を含む７ラク
シヨンから溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラム（
３Ｘ５０ｃｍ）上クロロホルム：メタノール（９：　１
　、ｖ／ｖ　）でフラッシュクロマトグラフィーを行な
った。凍結乾燥により、０．５２４Ｅの６−シクロプチ
ルアミノプリンー９−β−Ｄ−２′，３′−ジデオキシ
リボンラノシド（融点９３〜９８°Ｃ）を得た。

分析：Ｃ３４Ｈ１１ＪＮ５０２に対し計ｊｔ：計算値：
　０．５８．１２　：Ｈｔ　６．６２　；、Ｎｔ　２４
．２０実測値：　０９５８．１９；Ｈｊ　６．６５；Ｎ
ｔ　２４．１６例２４ ６−クロロゾリン（Ｓｉｇｍａ　ＯｈｅｍｉｃａＩＣｏ
、、セントルイス、ミズーリ州）上の塩素基をジエチル
アミンのアミン基により求核置換することによって６−
ジエチルアミンプリンをつくった。

例１８記載のように、６−ジエチルアミンプリン（０，
２４６，９，１，２８ミリモル）と３′−デオキシチミ
ジン（０，４６３μ、２．０４ミリモル）（Ｈｏｒｗｉ
ｔｚ　Ｊ、Ｐ、等、：ｒ、　Ｏｒｇ、　ｃｈｅｍ、＋　
５１．２０５（１９６６）］を反応させ、ＡＧｌ　−Ｘ
２　（ＯＨ形）およびＸＡＤ−２上でクロマドグ２フイ
ーを行なった。

生成物含有フラクションから溶媒を真空で除去し、残留
物をシリカゲルカラム（５Ｘ２０ｃｍ）上クロロホルム
：メタノール（９：１、ｖ／ｖ）で７ラツシユクロマト
グラフイーを行なった。生成物含有フラクションから溶
媒を真空で除去し、残留物を第二のシリカゲルカラム（
２，５Ｘ　５０ｃｒＩＬ）上で酢酸エチルを用いてフラ
ッシュクロマトグラフィーを行なった。ガム状生成物を
アセトンに溶かしてびんに移し、凍結乾燥により０．０
９８．９の６−ジエテルアミンプリンー９−β−Ｄ−２
′，３′−ジデオキシリボフラノシドを得、水０．２５
分子およびアセ）　／Ｑ、２０分子を含むとして分析し
た。

分析：　Ｏｘ４ＨｗｘＮｓＯｚ　Ｏ，２０３Ｈ６００−
２５Ｈ２０に対し計算計算値：　Ｏｓ　５７．０３；Ｈ
ｅ　７．４４；Ｎ、　２２．７８実測値：　（３，５７
，０２：Ｈ，７，３９；Ｎｔ　２２．７２例２５ ６−クロロプリンの塩素基をピロリジンの７ミノ基で求
核置換することにより６−ピロリジノプリンをつくった
。

６−ヒ０リシ／プ９　ン（Ｃ１，５００１、２，６４ミ
リモル）および６′−デオキシチミジン（０，９０１，
９゜３．９８ミリモル）　（Ｈｏｒｗｉｔｚ　Ｊ、Ｐ、
等、Ｊ、　Ｏｒｇ。

ａｈｅｍ、、　３１．２０５（１９６６））を、ジメチ
ルスルホキシｒ５ゴおよびＮ、　　Ｎ−ジメチルホルム
アミｐ５１１Ｌｌに溶かした。アジ化カリウム０．０４
％を含む１ＱｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６，８）
３０ゴ、精製プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（２０
，０００国際率位）およびチミジンホスホリラーゼ＜　
ｉ　ｏ、ｏ　ｏ　ｏ国際単位）　（Ｋｒｅｎｉｔｓｋｙ
。

Ｔ、Ａ、等、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　２０．６６
１５．１９８１および米国特許第４．３８　Ｃ４４４号
明細書）をＤＩＣＡＫ−セルロシス樹脂１０ｍＡ’上に
吸着すせて加え、反応物ヲ６．５℃で７時間かきまぜた
。

樹脂を遠心により除き、上澄液をＸＡＤ−２カラム（２
−５Ｘ２０ｃｍ）と対にしたＡＧｌ　−Ｘ２　（ＯＨ形
）カラム（２，５Ｘ’ｌＯｃＭＬ）に適用した。これら
カラムを水５００ｄで洗浄し、〜生成物をメタノールで
溶離した。凍結乾燥により０．３８５．９の６−ピロリ
ジノプリン−９−β−Ｄ−２’ｊ３’−ジデオキシリＩ
Ｉｅ７．ｉｐ／シトを得、０．０５水和物（融点１５８
〜１５９℃）として分析した。

分析：　Ｏｌ、Ｈ□９Ｎ５０゜０゜０５Ｈ２０に対し計
算：計算値：　０，５７．９４；Ｈｔ　６．６３；Ｎｊ
　２４．１３実測値：　Ｃ９５７，９２；Ｉｌｌ　６．
６７；Ｎｊ　２４．１１−例２６ ロークロロプリン（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃ
ｏ、、セントルイス、ミズーリ州）の塩素基をモルホリ
ンのアミノ基で求核置換することにより６−モルホリノ
プリンをつくった。

例１８記載のように、６−モルホリノプリン（０，５０
１ｇ、２．４４ミリモル）および６′−デオキシチミジ
ン（０，８４２，９，３，７２ミリモル）［Ｈｏｒｗｉ
ｔｚ　：Ｊ、Ｐ、等、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ”＋３
１．２０５、（Ｉ９５６））を反応させ、ＡＧＩ　−Ｘ
２（ＯＨ形）およびＸＡＤ−２上でクロマトグラフィー
を行なった。凍結乾燥することにより０．２９２．９の
６−モルホリノプリン−９−β−Ｄ　　２／、　　３／
−ジデオキシリポフ２ノシドを得、０．２水和物（融点
９７°Ｃ）として分析した。

分析：　Ｃｘ４Ｈ１，Ｎ５０ｒｓ　　０．２ＤＨ２０Ｋ
対し、計算：計算値：　Ｃ！、　５４．４３　：Ｈｌ　
６．３３　；Ｎｔ　２２．６７実測値：　Ｏｐ　５４．
４８　：Ｈｌ　６．２８　；　Ｈｅ　２２．５１例２７ ６−ｙ、　　ｙ−ジメチルアリルアミノプリン（０，５
００，９，２，４６ミリモル、Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌｇ。

セントルイス、ミズーリ州）および３′−デオキシチミ
ジン（０，７５２，９，３，３２ミリモル）（Ｈｏｒｗ
ｉｔｚ　Ｊ、Ｐ、等、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｏｈａｍ、、　３１
．２０５（１９６６））を、例１８記載のように反応さ
せ、ＡＧｌ　−Ｘ２　（０１（形）上でクロマドグ′ニ
アフィーを行なった。生成物を含むフラクションから溶
媒を真空で除去し、残留物をシリカゲルカラム（３Ｘ５
０ｃｍ）上クロロホルム：メタノール（９５：５、ｖ／
ｖ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーを行なった
。生成物を含むクラクションを次にＸＡＤ−２カラム（
２，５Ｘ２０ｃｒＩＬ）に適用し、メタノールで溶離し
た。ガム状生成物をアセトンに溶かしてびんに移し、凍
結乾燥することにより０．４４５９の６−７Ｆ７−ジメ
テルアリルアミノプリンー９−β−Ｄ　　２／、　　３
／−ジデオキシリボンラノシドを得、水０．４５分子お
よびアセトン０．２０分子を含むとして分析した。

分析：　Ｏ】５Ｈ２１Ｎ５０２０．４５Ｈ２００−２０
３Ｈ６０に対し計算：計算値：　０．５７．９９　；Ｈ
Ｐ　７．２１　；Ｎ、　２１．６８実測値：　ｃ、　５
７．７７　；１１．６．９１　；Ｎｔ　２１．４１例２
８ ６−フル７リルアミノプリン（０，５０２，９，２，３
３ミリモル、Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、セント
ルイス、ミズーリ州）および３′−デオキシチミジン（
０，７５４／ｉ、　　　３．３３　　ミ　リ　モル　）
　　［Ｈｏｒｗｉｔｚ　　Ｊ、Ｐ。

等、：ｒ、　Ｏｒｇ、　ｃｈｅｍ、、　３１．２０５、
（１９６６）］を例１８記載のように反応させ、ＡＧｌ
　−Ｘ２　（ＯＨ形）およびＸＡＤ−２上でクロマトグ
ラフィーを行なった。

生成物を含む７ラクシヨ／から溶媒を真空で除去し、残
留物をシリカゲルカラム（５Ｘ５０儂）上クロロホルム
：メタノール（９：１、ｖ／ｖ）でフラッシュクロマト
グラフィーを行なった。凍結乾燥により０．３０３μの
６−フルフリルアミノプリン−９−β−Ｄ−２’、　　
３’−ジデオキシリボンラノシドを得、０．２水オロ物
として分析した。

分析：　Ｃ１５Ｈ１７Ｎ５０３０．２Ｈ２０Ｋ対ｔ、計
ｓ　：計算値：　０．５６．４９；Ｈ，５，５０；Ｎ）
　２１．９６実測値：　ｃ、　５６．５０　；Ｈｌ　５
．５３　；Ｎｔ　２１．９７例２９ ６−ベンジルメルカプトプリン（０，５０１ｇ、２．０
７ミリモル）　（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、セ
ントルイス、ミズーリ州）と３′−デオキシチミジン（
０，７０４，９，３，１１ミリモル）　（Ｈｏｒｗｉｔ
ｚ　Ｊ、Ｐ。

等、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、　３１．２０５、（１９
６６）〕を例１８記載のように反応させ、ＡＧｌ　−Ｘ
２　（ＯＨ形）上でクロマトグラフィーを行なうが、た
だしプリン塩基を溶かすためグリム１０ゴを用いた。生
成物を含むフラクションから□溶媒を真空で除去し、残
留物をシリカゲルカラム（３Ｘ５０ｃＩｒＬ）上クロロ
ホルム：メタノール（９５：５、ｖ／ｖ）でフラッシュ
クロマトグラフィーを行なった。生成物をエタノールに
溶かしてびんに移し、凍結乾燥により０．３０４　ｇの
６−ペンジルメルカブトプリンー９−β−Ｄ　　２／、
　　３／−ジデオキシリボ７ラノシｒを得、水０．０５
分子およびエタノール０．０５分子（Ｍ！１１点８１〜
８６℃）を含むとして分析した。

分析：　０１ｙＨ１ｓＮ４Ｏ□Ｓ　Ｏ，０５Ｈ２００，
０５ｃ２ａ６ｏに対し分析： 計算値：　ｃ、　５９．４３；Ｉｔ　５．３７；Ｎｔ　
１６．２１　；Ｓ、９．２８ 実測値：　Ｃ，５９，４９；Ｉｔ　５．３８：Ｎｔ　１
６．３２；８ｔ９．３０ 例３０ ６−アニリツプリン（０，５００，９，２，３７ミリモ
ル、８１ｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、セントルイス、
ミズーリ州）および３′−デオキシチミジン（０，７５
２，９，３，３２ミリモル）　（Ｈｏｒｗｉｔｇ　Ｊ、
Ｐ、等、Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｏｈｅｍ、、　３１．２０５（１９６６））を例１８記
載のように反応させＡＧＩ　−Ｂ２　（ＯＨ形）上でク
ロマトグラフィーを行なった。生成物を含むフラクショ
ンから溶媒を真空で除去し、残留物をシリカゾルカラム
（２，５Ｘ５０ｃｍ）上クロロホルム：メタノール（９
５：５、ｖ／ｖ）を用いてフラッジ≧クロマトグラフィ
ーを行なった。凍結乾燥することにより０．４７０．９
の６−アニリツプリンー９−β−Ｄ−２′、６′−ジデ
オキシリポ７ラノシｒを得、０．０５水和物（融点１７
０〜１７２℃）として分析した。

分析：Ｃユ。Ｈ，−１Ｎδ０，０．０５Ｈ２０に対し計
算：計算値：　０９６１．５５　：Ｈ，５，５２：　Ｎ
ｔ　２２．４３実測値：　Ｏｓ　６１．５７：Ｔｉｐ　
５．５５；Ｎ、　２２．４３例３１ ２−アミノ−６−ニドキシプリン（０，５，９，２，８
ミリモル）〔水素化ナトリウムとエタノールとの間で形
成されるアルコキシ陰イオンによって２−アミノ−６−
クロロゾリン（ＡｌｄｒｉｃｈＯｈｅｍｉｃａｉＯｏ、
、ミルウオーキー、ウィスコンシン州）の塩素基を求核
置換することにより調製〕と３′−デオキシチミジン（
０，９５０，９，４，１９ミリモル）　（Ｈｏｒｗｉｔ
ｚ　Ｊ、Ｐ、等、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｏｈｅｍ、、　３１
．２０５（１９６６））を例１８記載のように反応させ
、ムＧ１−Ｂ２　（ＯＨ形）およびＸＡＤ−２上テクロ
マトグラフイーを行なった。生成物を含む７２クシヨン
から溶媒を真空で除去し、残留物をシリカゾルカラム（
５Ｘ２０α）上クロロホルム：メタノール（９：Ｌ　　
ｖ／ｖ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーを行な
った。凍結乾燥することにより０．４４３９の２−アミ
ノ−６−ニトキシプリンー９−β−Ｄ−２′、３′−ジ
デオキシリボフラノシＰｔ−得、０．３水和物（融点１
５０℃、６５℃で部分融解）として分析した。

分析：　０ｘｚｌｈフＨｓＯ３０−３Ｈ２０に対し計算
：計算値：　Ｏｆ　５０．６３　；Ｈｔ　６．２３　；
Ｂ９２４．６０実測値：　０９５０．７７　：Ｂ９　＜
５．２１　；Ｎｊ　２４．６３例６２ ２．６．８−トリアミノゾリン（０，５００９，６，０
ミリモル）　［Ｄａｖｉｅｓ、　Ｒ，、等、Ｂｉｏｃｈ
ｉｍ。

Ｂ１０ｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ、ｓ　５６４　（３）、４
４８．１９７９］および３′−ジデオキシチミジン（ｆ
、０２，９゜４．５０ミリモル）　［Ｈｏｒｗｉｔｚ　
Ｊ、Ｐ、等、Ｊ、　Ｏｒｇ。

（！ｈｅｍ、、　３１．２０５（１９６６））を例１８
記載のように反応させ、ＡＧＩ　−Ｂ２　（ＯＨ形）お
よびＸＡＤ−２上でクロマトグラフィーを行なった。凍
結乾燥することにより０．１４８．９の２．６．８−ト
リアミノプリン−９−β−Ｄ−２’、　　３’−ジブオ
キＶすＭ７５ノシドを得、０．７分子のメタノールを含
むとして分析した（融点１５４℃）。

分析：　０ｘｏＢｘａＮ−１０２［］、７ｃａ、ｏに対
し計算：計算値：　Ｏｆ　４４．７６；１？　６．２４
：Ｂ９３４．０８実測値：　Ｃ＃　４４．５１：Ｈ，５
，９５；Ｎｊ　３３．７８例３３ ２−アミノ−６−ベンジルアミノプリン（０，２，９，
０，８ミリモル）〔ベンジルアミンによる２−アミノ−
６−クロロゾリン（ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌ　
Ｃｏ、、ミルウオーキー、ウィスコンシン州）上の塩素
基の求核置換により調製〕および３′−デオキシチミジ
ン（０，２８２，９，１，２ミリモル）（Ｈｏｒｗｉｔ
ｚ　Ｊ、Ｐ、等、　１．　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、、　３
ｉ、２０５（１９６６））を例１８記載のように反応さ
せ、ＡＧｌ−１２（ＯＲ形）およびＸＡＤ−２上でのり
ｏ−ｒトゲラフイーを行なうが、ただし少量のプリンヌ
クレオシドホスホリラーゼ＜　ｉ　ｏ、ｏ　ｏ　ｏ国際
単位）とチミジンホスホリラーゼ（５，０００国際年位
）とを用いた。凍結乾燥により０．１８２．９０２−ア
ミノ−６−ベンジルアミノプリン−９−β−Ｄ　　２’
＋６′−ジデオキシリボフラノシｒを得、０．６０分子
のメタノールを含有する（融点９２〜９４°Ｃ）として
分析した。

分析：　０１７Ｈ２ＯＮ６０２　０．６００Ｈ４０に対
し計算：計算値：　０．５８．７８：Ｈｊ　６．２８；
Ｎｔ　２３．３７実測値：　Ｏｌ　５８．６０　；Ｈ，
６，０６；Ｎｌ　２３．４８例６４ ２−アミノ−６−シクロプロピルアミノプリン（０，４
９５Ｎ、　２．１ミリモル）〔クロロプロピルアミンに
よる２−アミノ−６−クロロプリン（Ａｌｄｒｉｃｈ　
Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、、ミルウオーキー、ウィスコ
ンシン州）上の塩素基の求核置換により調製〕および６
′−デオキシチミジン（０，７３，９，３，２ミリモル
）　（Ｈｏｒｗｉｔｚ　Ｊ、Ｐ、等、Ｊ、　Ｏｒｇ、　
Ｏｈｅｍ、。

６１．２０５（１９６６））を例１８記載のように反応
させ、ＡＧｉ　−Ｘ２　（ＯＨ形）およびＸＡＤ−２上
でクロマトグラフィーを行なった。凍結乾燥により０．
４１９．９の２−アミノ−６−シクロプロざルアミノプ
リン−９−β−Ｄ−２′−ジデオキシリボンラノシドを
得、０．３水和物（融点８２〜８４°Ｃ）として分析し
た。

分析：　０１３Ｈ１１１１Ｎ６０２０．３１（２０に対
し計算：計算値：　ＯＰ　５２．８０；Ｈｊ　６．３４
；Ｎ、　２８．４２実測値：　Ｏｔ　５２．８３；Ｈｔ
　ｌｌｓ、３５；Ｎ、　２８．４４例６５ ２−アミノ−６−メチルアミノプリン（０，５，９。

６．０ミリモル）〔メチルアミンによる２−アミノ−６
−クロロプリン（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　
（！ｏ、、ミルクオーキー、ウィスコンシン州）上の塩
素基の求核置換により調製〕および６′−デオキシチミ
ジン（０，８９３，９，３，９ミリモル）　［Ｈｏｒｗ
ｌｔｚ。

、Ｔ、Ｐ、等、Ｊ、　Ｏｒｇ、　ｃｈｅｍ、、　３１．
２０５（１９６６））を、アジ化カリウム０．０４％を
含む１３ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ＰＨ６，８）　１
００ｍ／中に懸濁させた。精製プリンヌクレオシダホス
ホリラーゼ（２，８８０国際年位）およびチミジンホス
ホリラーゼ（１，２００国際国際年　（Ｋｒｅｎｉｔｓ
ｋｙ、　Ｔ、Ａ、等、米国特許第４．３８１，４４４号
明細書）を加え、反応物を６６℃で７２時間かきまぜた
。この反応物をＡＧｌ　−Ｘ２　（ＯＨ形）のカラム（
２，５Ｘ　１０儂）に適用し、生成物を９０％水性メタ
ノールで溶離した。溶媒を真空で除去し、残留物をシリ
カゾルカラム（２，５Ｘ３０ｃｍ）上でクロロホルム：
メタノール（９７：３、ｖ／ｖ　）を用いてフラッシュ
クロマトグラフィーを行なった。凍結乾燥することによ
り０．３ｇの２−アミノ−６−メチルアミノプリン−９
−β−Ｄ−２’、３−ジデオキシリボフラノシドを得、
０．４水和物（融点９５℃、７５℃で一部融解）として
分析した。

分析：　ＣｘｘＨｘ６Ｎ６０２−０．４Ｈ２０に対する
計算：計算値：　ｃ、　４８．６６；Ｈ，６，２４；Ｎ
ｊ　３０．９５実測値：　０．４８．５７；Ｈｔ　６．
２７；Ｎｔ　３０．７７例３６ ２−アミノ−６−ｎ−プロポキシプリン（０，２１９，
１，１ミリモル）〔水垢化ナトリウムとｎ−プロパツー
ルとの間で形成されるアルコキシ隘イオンによる２−ア
ミノ−６−クロロプリン（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ　Ｃｏ、、ミルウオーキー、ウィスコンシン州）
上の塩素基の求核置換によってつくる〕および６′−デ
オキシチミジン（０，２９３，９，１，６ミリモル）　
（Ｈｏｒｗｉｔｚ、　Ｊ、Ｐ、等、Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｏｈｅｍ、、　３　ｉ、２０５、（１９６６）：］を、
アジ化カリウム０．０４％を含むｉＱｍＭリン酸カリウ
ム緩衝液（ＦＪ（７，０）　１００ｍ／中に懸濁させる
。精製プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（２，８８０
国際年位）およびチミジンホスホリラーゼ（１２００国
際単国際年（Ｋｒｅｎｉｔｓｋｙ、　Ｔ、Ａ、等、Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｙ　２０．３６１５．１９８１お
よび米国特許第４．３８１，４４４号明細書）を加え、
反応物を６６℃で４８時間かきまぜた。この反応物をＡ
Ｇｌ−Ｘ２（ＯＨ形）のカラム（２，５Ｘ　５ｍ　）に
適用し、９０％水性メタノールで溶離した。溶媒を真空
で除去し、残留物をシリカゲルカラム（２，５Ｘ３０ｃ
Ｍ）上でクロロホルム：メタノール（９：１、ｖ／ｖ）
を用いてフラッシュクロマトグラフィーを行なった。凍
結乾燥により０．１３２．９の２−アミノ−６−ｎ−プ
ロポキシプリン−９−β−Ｄ　　２／、　　５１−ジデ
オキシリボフラノシＶを得、０．２水和物（融点７０°
Ｃ）として分析した。

分析：Ｃユ３Ｈ１９Ｎ５０３０．２Ｈ２０に対し計算：
計算値：　ｃ、　５２．５９　：Ｈｔ　６．５９　；Ｎ
ｔ　２３．５９実測値：ｃ、　５２．５２；Ｈｅ　６．
６２；Ｎｔ　２４．４９例３７ ローベンジルアミノプリン（１，０，９，４，４４ミリ
モル）　（８１ｇｍａ　（！ｈｅｍｉｃａｌｓ、セント
ルイス、ミズーリ州）および６′−デオキシチミジン（
１，０，９゜４．４ミリ％ル）　（ＨＯｒＷｉｔｆｆ、
　Ｊ、Ｐ、等、Ｊ、　Ｏｒｇ。

ａｈｅｍ、ｅ３１．２０５、（１９６６））を、１５ｍ
Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐ）（７，２）５０ｍｊ中に
懸濁させた。精製プリンヌクレオシダホスホリラーゼ（
２，０００国際年位）およびチミジンホスホリラーゼ（
７，９００国際年位）　（Ｋｒｅｎｉｔｓｋｙ、　Ｔ、
Ａ−等〜Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　２　Ｑ、３６１
５．１９８１および米国特許第４，３８１，４４４号明
細書）を加え、反応物を２５℃でかきまぜた。１時間後
、６ゴのジグリムを追加し、反応物を３７℃で６日間か
きまぜた。反応濾液を水酸化アンモニウムでｐＨ１０，
５に調節し、ＡＧｌ　−Ｘ２　（ヤ酸塩形）のカラム（
２Ｘ６ｃＩＫ）に適用し、３０％水性プロパツールで生
成物を溶離した。次に生成物をＰ−２カラム（２，５ｘ
９０ｃＩＩＬ）上３０％水性プロパツールで溶離するこ
とによりクロマドグ２フイーを行ない、凍結乾燥して０
．０６３．９の６−ベンジルアミノプリン−９−β−Ｄ
−２′、６′−ジデオキシリボ７ラノシドを得、０．５
水和物（融点６５°Ｃ）として分析した。

分析：ＣｌフＨ１９Ｎ５０２０−５Ｈ２０に対し計算：
計算値：　０．６１．０６　；ｌｌｉ？　６．０３　；
Ｈｅ　２０．９４実測値：　０．６１．２９　：Ｈｅ　
６．２１　；Ｎｐ　２０．６９例３８ ６−イン−プロポキシプリン（０，５９，２，８ミリモ
ル；　Ｓｉｇｍａ　（！ｈｅｍｉｃａｌｓ、セントルイ
ス、ミズーリ州）および３′−デオキシチミジン（０，
９５，９゜４．２ミリモル）　（Ｈｏｒｗｉｔｚ、　Ｊ
、Ｐ、等、Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、、　３１．２０５、（１９６６））を例１８
記載のように反応させ、ＡＧｌ−１２（ＯＨ形）および
ＸＡＤ−２上でクロマトグラフィーを行なった。生成物
のフラクションから溶媒を真空下に除去し、残留物を３
０％水性プロパツールに溶解し、た。

Ｇ−１０カラム（５Ｘ９０ｃｍ）上で３０％水性プロパ
ツールで展開することによりクロマトグラフィーを行な
い、得られたガムをアセトンに溶かして凍結乾燥フラス
コに移した。凍結乾燥によって０．３１３．９の６−イ
ンープロポキシプリンー９−β−Ｄ　　２’ｔ　　３’
−ジデオキシリボフラノシドを得、水０．２分子、アセ
トン０．２分子を含むとして分析した（融点７５°Ｃ）
。

分析：　’ｘ＊Ｈ１ｅＮａｏｓ　Ｏ，２０３Ｈ６００，
２Ｈ２０に対し計算：計算値：　Ｃｏ　５５．６５：Ｈ
ｅ　６．７３　；Ｎｐ　１９．０９実測値：　Ｏｔ　５
５．６５；Ｌｔ　６．５９：Ｎｔ　１９．１２例６９ ３′−ジデオキシリボフラノシド ６−ｎ−プロピルアミノゾリン（０，５００，９゜２．
８１ミリそル；　Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、セ
ントルイス、ミズーリ州）および３′−デオキシチミジ
ン（０，９５７，９，４，２６ミリモル）　（Ｈｏｒｗ
ｉｔｚ。

Ｊ、Ｐ、等１．ｒ、　Ｏｒｇ、　ｃｈｅｍ、、　３１．
２０５（１９６６）：１を例１８記載のように反応させ
、ＡＧｌ　−Ｘ２　（ＯＨ形）およびＸＡＤ−２上でク
ロマトグラフィーを行なったが、ただし、ジメチルスル
ホキシド５紅の代すに追加のＮ、　　Ｎ−ジメチルホル
ムアミド５−を用いた。生成物を含有するフラクション
から溶媒を真空で除去し、残留物をシリカゲルカラム（
３Ｘ５０ｃｍ）上クロロホルム：メタノール（９：１、
ｖ／ｖ）を用いてフラッシュクロマトグ２フイーを行な
った。凍結乾燥により０．４９９９の６−ｎ−プロピル
アミノプリン−９−β−Ｄ−２’、　　３’−ジデオキ
シリボフラノシドを得、０．７水和物として分析した。

分析：　０，３Ｈ□ｏＮｓ０２０−７Ｈ２０に対し計算
：計算値：　ｃ、　５３．８５；Ｈｔ　７．０９；Ｎｔ
　２４．１５実測値：　Ｏｊ　５３．９３；Ｈｊ　７．
０８；Ｎｊ　２４．１８例４０ ６−シクロへキシルアミノプリンはシクロヘキシルアミ
ンによる６−クロロプリンの塩素基の求核置換により調
製した。

６−シクロへキシルアミノプリン（１，０，９，５ミリ
モル）および３′−デオキシチミジン（２，０７，９゜
９．１ミリモル）　（Ｈｏｒｗｉｔｚ、　１．Ｐ、等、
Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃ！ｈｅｍ、、３Ｌ　　２０５、（１９６６）：１ｔ２
−メトキシエチルエーテル２５Ｊｄおヨヒ１０！１１１
Ｍリン酸カリウム緩衝液（４７，２）５００ｄ中に溶か
した。ａｈプリンヌクレオシドホスホリ２−ゼ（５，０
００国際年位）およびチミジンホスホリラーゼ（３８５
０国際単国際年（Ｋｒｅｎｉｔｓｋｙ、　Ｔ、Ａ、等、
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　２［１，６６１５，１９
８１および米国特許第４，３８１，４４４号明細書）を
加え、反応物を６７°Ｃで７日間かきまぜた。反応混合
物をＸＡＤ−２０カラムに適用し、水でよく洗浄した。

生成物を９０％水性メタノールで溶離した。ＵＶ吸収を
示すフラクションを集め、ＡＧｌ　−Ｘ２　（ＯＨ形）
のカラム（２Ｘ１２ｃＩＩＬ）に適用し、生成物を３０
％水性メタノールで溶離した。この生成物をｐ−２カラ
ム（２−５Ｘ９０ｃＩｒＬ）およびＧ−１０カラム（２
，５Ｘ９０ｃｍ）上で更にクロマトグラフィーを行ない
、各カラムを６０％水性プロパツールで溶離した。凍結
乾燥により０．０９３．９の６−シクロへキシルアミノ
プリン−９−β−Ｄ−２／、　　３／−ジデオキシリボ
フラノシド（Ｍ点７０〜７２℃）を得た。

分析：　０ｘａＨ２３ＮｓＯｚに対して計算：計算値：
　Ｏｆ　６０．５５；Ｍｙ　７．３０；Ｎｊ　２２．０
７実側値二〇、６０．３７　；Ｈｅ　７．３９　；　Ｎ
ｔ　２１．９４例４１ Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、セントルイス、
ミズーリ州から得た６−メチルアミンプリン（４，３１
ミリモル、１．９）および３′−デオキシチミジン（４
，４０ミリモル、ｌ　９　）　（Ｈｏｒｗｉｔｚ　Ｊ、
Ｐ、等；、ｒ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　３１．２０５
　（１９６６）　：ｌを、アジ化カリウム０．０４％を
含むｌＱｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７）５０ｄ中
に懸濁させた。精製チミジンホスホリラーゼ（２，００
０国際年位）およびプリンヌクレオシダホスホリラーゼ
（２，４’００国際年位）　（Ｋｒｅｎｉｔｓｋｙ　Ｔ
、Ａ、等、米国特許第４．３８１．４４４号明細書）を
加え、懸濁液を６５°Ｃでかきまぜた。３日後、反応物
を一２０℃で貯蔵した。融かしてから、反応物を濾過し
、ＩｊｌｌｔＬをＤｏｗｅｘ　−１−水酸化物の２−５
Ｘ１０ｃＩＩＬカラムに適用した。生成°物をカラムか
ら９０％メタノール／水（Ｖ／Ｖ　）で溶離した。生成
物を含む７ラクシヨンを合わせ、溶媒を真空で除去した
。

この物質をＢｉｏＲａｄ　Ｐ　−２樹脂の５Ｘ９Ｏｃｍ
カラム上３０％ｎ−プロパツール／水（Ｖ／Ｖ　）を用
いて２回クロマトグラフィーを行なった。生成物を含む
７ラクシヨンを集め、凍結乾燥後、０．３９１．９の６
−メチルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′、３′−ジデ
オキシリボフラノシドを得、０．１水和物として分析し
た。

分析”　Ｃ１１Ｈ１５Ｎ５０□０．１Ｈ２０に対する計
算値二ａ、５２．６２；Ｈ９６，１０；Ｎ、２７．８９
゜実測値：Ｏｊ　５２．７５；Ｈｅ　６．ｉ　６；Ｎｔ
　２８．０１゜ＮＭＲデータ：δ８−３４　（８，Ｉ　
Ｈｏ）、８．１２　（日、１Ｈ２Ｈ２）、　７．７２　
（ｂ、　ＩＨ，ＮＨ）　６．２３　（ｄｄ、　ＩＪ（ｌ
　Ｈ１’）。

５．０６　（ｔ、　ＩＬ　５’ｏｌ（）、　４．１０　
（ｍ、　１Ｌ　Ｈ，／　）　３．５８−６．６９　（Ｍ
＋　ＩＨ５’　ＣＨ２）　ｅ　５．４５６．５５　（ｍ
、ＩＨ１５’　ＣＨ２）。

２．９５　（ｂ、　３１１１９　”’３Ｌ　２．４０　
（ｍｌ　２Ｈ，２’０Ｈ２）および２−０７　（ｍｌ　
２Ｈ１３′ＣＨ２）。

例４２ 錠剤製剤 成分をボビＶン溶液で湿式顆粒化し、次にステアリン酸
マグネシウムを加え、圧縮することによって下記製剤Ａ
、ＢおよびＣを調製する。

製剤Ａ （イ）活性成分　　　　　　　　　　２５０　　　２５
０（ロ）乳糖（英国薬局方）　　　　　　２１０　　　
　２６（ハ）ポビドン（英国薬局方）　　　　　　　　
１５　　　　９に）グリコール酸デンプンナトリウム　
　　　　　２０　　　　　１２（ホ）ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　　　５３製剤Ｂ （イ）活性成分　　　　　　　　　２５０　　　２５０
（ロ）乳糖　　　　　　　　　　　　１５〇　　　　−
（ハ）Ａｖｉｃａｌ　ＰＨ１０１６０２６に）ポビドン
（英国薬局方）　　　　　　　　１５　　　　　９（ホ
）グリコール酸デンプンナトリウム　　　　　　２０　
　　　　１２製剤Ｃ ダ／錠 活性成分　　　　　　　　　　　　１００乳糖　　　　
　　　　　　　　　　２００デンプン　　　　　　　　
　　　　　５０ポビドン　　　　　　　　　　　　　　
５ステアリン酸マグネシウム　　　　　４下記製剤りと
Ｅは、混合した成分を直接圧縮することによりつくる。

製剤Ｅｔｃ用いた乳糖は直接圧縮型（Ｄａｉｒｙ　Ｃｒ
ｅｓｔ−ｒ　２ｅｐａｒｏｘ　Ｊ　）である。

製剤Ｄ ダ／錠 活性成分　　　　　　　　　　２５０ 前フ化デンゾンｌＨ’１５　　　　１５０活性成分　　
　　　　　　　２５０ 乳糖　　　　　　　　　　　　１５０ ｎｖ１ｃｅｘ　　　　　　　　　　　１００成分（下記
）をポビドン溶液で湿式顆粒化し、次にステアリン酸マ
グネシウムを加え、圧縮することにより本製剤をつくる
。

ダ／錠 （イ）活性成分　　　　　　　　　５００仲）ヒｒロキ
シプロビルメチルセルロース　１１２（Ｍｅｔｈｏｃｅ
ｌ　Ｋ４Ｍ　Ｐｒｅｍｉｕｍ）（ハ）乳糖（英国薬局方
）５６ に）ポビドン（英国薬局方）２８ （ホ）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　７薬物放
出は約３〜８時間にわたって起こり、１２時間後に完了
する。

例４３ カプセル製剤 製剤Ａ カプセル製剤は上記例４２における製剤りの成分を混合
し、２部分硬質ゼラチンカプセルの中に詰めるととＫよ
りつくられる。製剤Ｂ（下記）も同様につくられる。

製剤Ｂ Ｉｎ９／カプセル （イ）活性成分　・　　　　　　　　　　２５０（ロ）
乳糖（英国薬局方）１４３ （ハ）グリコール酸デンプンナトリウム　　　　　　　
　　２５に）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　
　　　２製剤Ｃ ｌｌｌ９／カプセル （イ）活性成分　　　　　　　　　　　　２５０（ロ）
Ｍａｃｒｏｇｏｌ　４０００　（英国薬局方）　　　　
　６５０製剤Ｃのカプセルは、ｎａｃｒｏｇｏｌ　４０
００　（英国薬局方）ｔ−融解し、活性成分をこの融解
物中に分散し、この融解物を２部分硬質ゼラチンカプセ
ル中に詰めることによりつくる。

製剤Ｄ ダ／カプセル 活性成分　　　　　　　２５０ レシチン　　　　　　　　１００ 落花生油　　　　　　　１００ 製剤りのカプセルは、活性成分をレシチンおよび落花生
油の中に分散させ、この分散系を軟質弾性ゼラチンカプ
セル中に詰めることによりつくる。

製剤Ｅ（徐放性カプセル） 下記の徐放性カプセル製剤は、押出機を用いて成分（イ
）、仲）および（ハ）を押出し、次に押出物のスフエロ
ニゼーションおよび乾燥を行なうことによりつくる。次
に、乾燥ペレットを徐放性の膜に）で被櫟し、２部分硬
質ゼラチンカプセルに詰める。

〜／カプセル （イ）活性成分　　　　　　　　　　　２５０仲）ミク
ロクリスタリンセルロース　　　　　１２５（ハ）乳糖
（英国薬局方）１２５ に）エチルセルロース　　　　　　　１３例４４ 注射用製剤 製剤Ａ 活性成分　　　　　　　　０．２００．９塩酸溶液、０
．１Ｍあるいは 水酸化ナトリウム溶液、　　　−を４．０から７．０を
する０、１Ｍ　　　　　　　　　　　のに十分な量無菌
水　　　　　　　　　　１０ＷＬｔとするのに十分な蓋 活性成分を水（３５°〜４０°Ｃ）の大部分に溶かし、
必要に応じ塩酸または水酸化ナトリウムで−を４．０か
ら７．０に調節する。次に、バッチを水で所定の体積に
し、滅菌ミクロボア濾過器を通して無菌の１０ゴアンバ
−ガラスびん（タイ７’ｌ　）に入れ、無菌のふたとオ
ーバーシールで封じる。

製剤Ｂ 活性成分　　　　　　　　０．１２５．１９発熱物質を
含まない無菌の 一７リン酸塩緩衝液　　　　　２５ｄとするのに十分な
量例４５ 筋肉内注射剤 活性成分　　　　　　０．２０　、！？ベンジルアルコ
ール　０．１０．９ ＋１ｙｃｏｆｕｒｏ’１７５　　　１．４５９注射用水
　　　　　　　３．００　ｄとするのに十分な量活性成
分をグリコフロールに溶かす。次にベンジルアルコール
を加えて溶かし、水を加えて６ゴとする。次に混合物を
無菌ミクロボア濾過器を通してｉｌＪ　Ｌ、無菌の６ゴ
アンバーガラスびん（タイプ１）の中に封じる。

例４６ シロップ 活性成分　　　　　　　　　０．２５９ソルビトール溶
液　　　　　１．５０μグリセリン　　　　　　　２．
０［］　、９安息査酸ナトリウム　　　　０．００５９
フレーバ、ビーチ１７．４２．３１６９　　０．０１２
５１１＋７純水　　　　　　　　　　　　５．００祷と
するのに十分な量 活性成分をグリセリンと純水の大部分との混合物に溶か
す。次にこの溶液に安息香酸ナトｖり人の水溶液を加え
、続いてンルビトール溶液、そして最後に７レーバを加
える。純水で体積を補充し、よく混合する。

例４７ 座剤 ｍｙｌ座剤 活性成分（６３μｍ）”　　　　　　　２５０硬質脂肪
（Ｗ１ｔθｐθｏＩＨ１５− Ｄｙｎａｍｉｔ　ＮｏＢｅ１　）　　　　　１７７Ｑ”
活性成分は粒子の少なくとも９０％が直径６６μｍ以下
である粉末として用いる。

Ｗｉｔｅｐｓｏｌ　Ｈｉ５の五分の−をスチーム−ジャ
ケット付き浅なべで最高４５℃で融かす。活性成分を２
００μｍふるいを通してふるいにかけ、この融けた基剤
へ、滑らかな分散系が得られるまでカッティングヘッド
を取りつげたシルバーソンを用いて混合しつつ加える。

混合物を４５℃に保ちつつ、残りのＷｉｔｅｐθ０ＩＨ
ｉ５を懸濁系に加え、かきまぜて均一混合物とする。こ
の懸濁系全体を２５０μｍステンレス鋼ふるいに通過さ
せ、絶えずかきまぜながら４０℃に冷却する。３８℃か
ら４０℃の温度で混合物の２．０２．９を適当な２ｄの
プラスチック型に詰める。座剤を室温まで放冷する。

例４８ ペッサリー 活性成分（６３μｍ　）　　　　　　　２５０無水ブド
ウ糖　　　　　　　　　　６８０ばれいしょデンプン　
　　　　　　６６３ステアリン酸マグネシウム　　　　
　７上記成分を直接混合し、得られた混合物の直接圧縮
によりペッサリーをつくる。

Ｍｉｔｓｕｙａ等、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ、　Ａｃａｄ、
　８ｃｉ、　ＵＳＡ、　８２巻、７０９３〜７１００頁
、１９８５年１０月記載の方法に一般に準じて、６−シ
クロブロビルアミノプリンー９−β−Ｄ−２１．　３／
−ジデオキシリボフラノシｒおよび６−メチルアミノプ
リン−９−β−Ｄ−２１．　６１−ジデオキシリポフラ
ノシｒをＨ工ｖに対する活性について試験し、１μＭの
濃度でＲ工ＶＫ対し活性があることを認めた。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１は水素またはアミノを表わし；Ｒ＿２は
   ハロゲン、任意にＣ＿３＿〜＿６シクロアルキルにより
   置換されたＣ＿１＿〜＿６アルコキシ、Ｃ＿３＿〜＿８
   シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アルアルキル
   またはアルアルキルオキシ（ただし、アリールは低級ア
   ルキル、ヒドロキシまたはハロゲンで任意に置換される
   ことがある）、Ｃ＿３＿〜＿６シクロアルキルチオ、Ｃ
   ＿１＿〜＿６アルキルチオ、アリールチオまたはアルア
   ルキルチオ（このアリールは低級アルキル、ヒドロキシ
   、またはハロゲンにより任意に置換されることがある）
   を表わすが、あるいはＲ＿２は１個の酸素原子または１
   個か２個の窒素原子と３〜７個の炭素原子を含みそして
   任意の二重結合を環内にもつ複素環基を表わし、更にこ
   の複素環基は硫黄および（または）酸素ヘテロ原子を任
   意に含み、また環上に１個以上の低級アルキル、ヒドロ
   キシまたはハロゲン基、Ｃ＿３＿〜＿６シクロアルキル
   チオ、アルアルキルチオ（このアリールは低級アルキル
   、ヒドロキシまたはハロゲンで置換されることがある）
   の置換基を任意に有し、あるいはＲ＿２はイミダゾリル
   チオ基（ただし、このイミダゾリル部分は低級アルキル
   で置換され、更にニトロでＣ−置換されるか、またはそ
   のいずれかで置換されることがある）を表わし、あるい
   はＲ＿２はアミノ基を表わすが、このアミノ基はＣ＿１
   ＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、ヒドロ
   キシＣ＿１＿〜＿６アルキルおよび（または）Ｃ＿３＿
   〜＿６シクロアルキル、アリール、アルアルキル（ただ
   し、このアリールは低級アルキル、ヒドロキシまたはハ
   ロゲンで任意に置換されることがある）、アリル（モノ
   −またはジ−アルキルまたはアルコキシ基で任意に置換
   される）によりモノ−またはジ−置換され、そしてＲ＿
   ３は水素またはアミノを表わす〕を有する化合物、なら
   びにＲ＿１およびＲ＿３が水素を表わし、Ｒ＿２がメト
   キシ、メチルチオまたはメチルアミノ基を表わす式（
   I ）の化合物のほかの式（ I ）の化合物の製薬上容認
   しうる誘導体。
2. （２）Ｒ＿１およびＲ＿３は各々水素を表わす、特許請
   求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物。
3. （３）Ｒ＿２はモノ−またはジ−置換アミノ基を表わす
   、特許請求の範囲第１項または第２項記載の式（ I ）
   の化合物。
4. （４）アミノ基はＣ＿１＿〜＿６アルキルまたはＣ＿３
   ＿〜＿６シクロアルキルによりモノ−またはジ−置換さ
   れる、特許請求の範囲第３項記載の式（ I ）の化合物
   。
5. （５）Ｒ＿２は１個の窒素原子および３〜７個の炭素原
   子を含む複素環基を表わす、特許請求の範囲第１項また
   は第２項記載の式（ I ）の化合物。
6. （６）下記の化合物： （イ）６−Ｎ−ピペリジノプリン−９−β−Ｄ−２′，
   ３′−ジデオキシリボフラノシド、 （ロ）６−シクロプロピルメチルアミノプリン−９−β
   −Ｄ−２′，３′−ジデオキシリボフラノシド、（ハ）
   ６−ジメチルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′，３′−
   ジデオキシリボフラノシド、 （ニ）６−シクロプロピルアミノプリン−９−β−Ｄ−
   ２′，３′−ジデオキシリボフラノシド、（ホ）６−シ
   クロペンチルアミノプリン−９−β−Ｄ−２′，３′−
   ジデオキシリボフラノシド、（ヘ）６−ピロリジノプリ
   ン−９−β−Ｄ−２′，３′−ジデオキシリボフラノシ
   ド から選ばれる、特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）
   の化合物。
7. （７）式（ I ）Ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）Ａ 〔式中、Ｒ＿１は水素またはアミノを表わし；Ｒ＿２は
   ハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ（Ｃ＿３＿〜＿６
   シクロアルキルにより任意に置換される）、Ｃ＿３＿〜
   ＿８シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アルアル
   キルまたはアルアルキルオキシ（このアリールは低級ア
   ルキル、ヒドロキシまたはハロゲンで任意に置換される
   ことがある）、Ｃ＿３＿〜＿６シクロアルキルチオ、Ｃ
   ＿１＿〜＿６アルキルチオ、アリールチオまたはアルア
   ルキルチオ（このアリールは低級アルキル、ヒドロキシ
   、またはハロゲンで任意に置換されることがある）を表
   わし；あるいはＲ＿２は１個の酸素原子または１個か２
   個の窒素原子、および３〜７個の炭素原子を含みそして
   環内に任意の二重結合をもつ複素環基を表わすが、この
   複素環基は硫黄および（または）酸素ヘテロ原子を任意
   に含み、また環上に１個以上の低級アルキル、ヒドロキ
   シ、またはハロゲン基、Ｃ＿３＿〜＿６シクロアルキル
   チオ、アルアルキルチオ（このアリールは低級アルキル
   、ヒドロキシ、またはハロゲンで置換されることがある
   ）を置換基として任意に有し；あるいはＲ＿２はイミダ
   ゾリルチオ基（このイミダゾリル部分は低級アルキルで
   置換されるか、またはニトロでＣ−置換されるか、また
   はその両方で置換されることがある）を表わし；あるい
   はＲ＿２はアミノ基を表わすが、これはＣ＿１＿〜＿６
   アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、ヒドロキシＣ＿
   １＿〜＿６アルキルおよび（または）Ｃ＿３＿〜＿６シ
   クロアルキル、アリール、アルアルキル（このアリール
   は低級アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンで任意に置
   換されることがある）、アリル（モノ−またはジ−アル
   キルまたはアルコキシ基で任意に置換される）によりモ
   ノ−またはジ−置換され；Ｒ＿３は水素またはアミノを
   表わす〕を有する化合物、ならびにＲ＿１およびＲ＿３
   が水素を表わし、Ｒ＿２がメトキシまたはメチルチオを
   表わす式（ I ）の化合物のほかの式（ I ）の化合物の
   、製薬上容認しうる医療用の誘導体。
8. （８）ヒトのレトロウィルス感染の治療または予防に使
   用する、特許請求の範囲第７項記載の化合物。
9. （９）ヒト免疫欠損ウィルス（ＨＩＶ）感染の治療また
   は予防に使用する、特許請求の範囲第８項記載の化合物
   。
10. （１０）後天性免疫不全症候群（エイズ）の治療または
    予防に使用する、特許請求の範囲第７項記載の化合物。
11. （１１）特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合
    物の製造法において、 （イ）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は特許請求の範囲
    第１項で定義した通りであり、Ａはヒドロキシ基の前駆
    体基を表わす）の化合物を、前記前駆体基を望む基に変
    換するための試剤と反応させるか、または変換条件下で
    反応させ、あるいは （ロ）式（III） Ｂ−Ｈ（III） （式中、Ｂは特許請求の範囲第１項記載のプリン塩基、
    またはそれと同等の機能をもつものである）のプリン塩
    基を、式（III）のプリン塩基の９−位に望むジデオキ
    シリボフラノシル環を導入するのに役立つ化合物と反応
    させ、 その後、またはこれと同時に、下記の任意変換：（ｉ）
    式（ I ）の化合物が生成するときは、それを製薬上容
    認しうる誘導体に変換する、 （ｉｉ）式（ I ）の化合物の製薬上容認しうる誘導体
    が生成するときは、前記誘導体を式（ I ）の化合物に
    、またはその他の誘導体に変換する の一つ以上を行なうことからなる上記方法。
12. （１２）活性成分として式（ I ）Ａ（特許請求の範囲
    第７項で定義した通りである）の化合物、あるいはその
    製薬上容認しうる誘導体を、製薬上容認しうる担体と共
    に含有してなる医薬品製剤。