JPS63267760A - ピリジルアルカン酸化合物 - Google Patents

ピリジルアルカン酸化合物

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JPS63267760A
JPS63267760A JP63088024A JP8802488A JPS63267760A JP S63267760 A JPS63267760 A JP S63267760A JP 63088024 A JP63088024 A JP 63088024A JP 8802488 A JP8802488 A JP 8802488A JP S63267760 A JPS63267760 A JP S63267760A
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formula
group
acid
compound
pyrid
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JP63088024A
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デイビッド・グウイン・クーパー
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GSK PLC
Original Assignee
GlaxoSmithKline PLC
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、トロンボキサンＡ、拮抗剤としての活性を有
するスルホンアミド基を含有する一群のピリジルアルカ
ン酸化合物、該化合物の薬剤における使用、それを含有
する医薬組成物およびその製造法に関する。
発明の背景 トロンボキサンＡ　！（Ｔ　Ｘ　Ａ　ｔ）は、「アラキ
ドン酸カスケード」の生成物として血小板および他の組
織において形成される強力な血管収縮剤および血小板凝
集剤である。ＴＸＡｔは、アラキドン酸に対するシクロ
オキシゲナーゼの作用により、プロスタグランジンＧ　
ｚ（Ｐ　Ｇ　Ｇ　ｔ）の介在を経て、順次産生されるプ
ロスタグランジンＨ２（Ｐ　Ｇ　Ｈｔ）のトロンボキサ
ンシンターゼ触媒変換により産生される。Ｔ　Ｘ　Ａ　
ｔの効果は、非常に少量で重大な生物学的結果を引き起
こしうるようなものであり、かつ、それは、循環ショッ
クおよび心筋虚血のような重大疾患において病態生理学
的作用を介して影響を与える。
トロンボキサンＡ、の作用を抑制する１つの方法は、受
容体レベルでのＴＸＡ、／Ｐ（ｄ−Ｉ、の選択的拮抗作
用により、種々の化合物がＴＸＡｔ受容体拮抗剤として
報告されている。例えば、米国特許第４５３６５１０号
および米国特許第４４４３４７７号参照。
比変、一群のスルホンアミド置換ピリジルアルカン酸が
、ＴＸＡ、受容体におけるＴ　Ｘ　Ａ　２の作用を拮抗
する能力を示す生物活性を有することを見出した。した
がって、第１の態様において、本発明は、式（■）； ［式中、Ａは基ＮＲ３５Ｏ，または５Ｏ２ｌ’；　Ｂは
炭素数１〜６のアルキレン；ＹはＣｏ、ＨまたはＣＯ、
Ｉ−１に加水分解可能な基；Ｒ１は、所望により、ハロ
ゲン、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜６のアシル
、炭素数ｌ〜４のアルコキシ、ニトロおよびトリフルオ
ロメチルよりなる群から選択される１またはそれ以上の
置換基Ｊこより置換されてもよいフェニルを意味する；
但し、Ｒ１が２またはそれ以上の置換基で置換されたフ
ェニルである場合、１つの置換基のみメタ−トリフルオ
ロメチルでありうる：Ｒ１は水素または１もしくはそれ
以上の炭素数１〜４のアルキル置換基；およびＲ３は水
素または炭素数１〜６のアルキルを意味する］ で示される化合物およびその塩を提供するものである。
基Ｒ’−Ａは、ピリジン環の窒素原子に関してオルト、
メタまたはパラでありうる。好ましくは、それはピリジ
ン窒素原子に対してメタであり、かつ、特に好ましくは
、それは、また、基Ｂ−Ｙに関してパラである。
適当にＣＯｔ　Ｈに加水分解可能な基Ｙは、ニトリル、
アミドまたはエステル、例えば、エトキシカルボニルま
たはメトキシカルボニルのような炭素数ｌ〜４のアルコ
キシカルボニル基またはＮ−メチルアミノカルボニルお
よびＮ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニルのようなカルバ
モイル、モノ−炭素数１〜６のアルキルカルバモイルま
たはジー炭素数１〜６のアルキルカルバモイル基である
。
特に、Ｒ１は、非置換フェニル基またはｌもしくは２個
の置換基を、好ましくは、該フェニル環の３−および／
または４−位に有するフェニル基を表わす。
Ｒ１についての炭素数１〜６のアシル置換基の例として
は、炭素数１〜６のアルカノイル、炭素数１〜６のアル
コキシカルボニルおよびカルバモイルが挙げられる。
基Ｒ１の好ましい例は、非置換フェニルまたは置換基か
クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチルおよびメ
トキシから選択される３または４−位、好ましくは４−
位の原子または基であるモノ置換フェニルであり、最も
好ましい例は、４−クロロまたは４−ブロモで置換され
たフェニルである。
基Ｒ３の例は、水素、メチルおよびエチル、特に水素で
ある。
適当なＲ３は、水素またはメチル、特に水素である。
基Ｂは、直鎖または分枝鎖アルキレン基でありうるが、
好ましくは、それは、２〜５個の炭素原子、好ましくは
、３または４個の炭素原子を有する直鎖アルキレン基で
ある。直鎖基の例は、エタン−１，２−ジイル、プロパ
ン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイルおよびペ
ンタン−１，５−ジイルである。分枝鎖アルキレン基の
例は、２−メチルブタン−２，４−ジイルおよび２−メ
チルペンタン−２，５−ジイルであり、基Ｙの結合の位
置は２−位である。好ましいアルキレン基は、プロパン
−１，３−ジイルおよびブタン−Ｉ、４−ジイル、特に
好ましい基はプロパン−１，３−ジイルである。
本発明の化合物の１つの代表的な群は、式（Ｉｌ）［式
中、Ｒ’、Ｒ”およびＢは前記と同意義である］で示さ
れる化合物およびその塩である。
式（［［＞の化合物についての特に好ましい基Ｂ１Ｒ１
およびＲ２は、式（１）の化合物に関する前記の定義と
同じである。
好ましい基Ｒ’５Ｏ１ＮＨは、ピリジン環窒素に対して
メタであり、かつ、特に好ましくは、それは、また、基
Ｂ−Ｃｏ、Ｈに関してパラである。
本発明の代表的化合物は、４−（５−ベンゼンスルホン
アミドピリド−２−イル）ブタン酸、４−［５−（４−
クロロベンゼンスルホンアミド）ピリド−２−イルコブ
タン酸、４−（５−ベンゼンスルポンアミド−３−メチ
ルビリド−２−イル）ブタン酸、５−［５−（４−クロ
ロベンゼンスルホンアミド）ピリド−２′−イル］ベン
クン酸、４−［５−（３−クロロベンゼンスルポンアミ
ド）ピリド−２−イルコブタン酸、４−［５−（３，４
−ジクロ口ベンゼンスルホンアミド）ピリド−２−イル
コブタン酸、４−［５−（４−ブロモベンゼンスルホン
アミド）ピリド−２−イルコブタン酸および４−［５−
（４−メチルベンゼンスルホンアミド）ピリド−２−イ
ルコブタン酸である。
式（１）の化合物は、いくつかの異なる種類の塩、例え
ば、ピリジン環の窒素原子と適当なプロトン酸の相互作
用により形成される酸付加塩およびカルボン酸基および
／またはスルポンアミド基と適当な塩基の相互作用によ
り形成される塩を形成しうる。式（１）の化合物が双イ
オン形にて存在する場合、そのような形態も本発明の範
囲内である。
酸付加塩の例は、式（Ｉ）の化合物と塩酸、硫酸、リン
酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イセ
チオン酸、グルクロン酸、ラクトビオン酸、トルエンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸
、臭化水素酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、乳酸お
よびカンファースルホン酸から選択される酸との相互作
用により形成される塩である。
カルボキシレート塩の例は、アルカリ金属、アルカリ土
類金属およびアンモニウム塩である。アルカリおよびア
ルカリ土類金属塩は、一般的にはカルボン酸と金属アル
コキシドまたは水酸化物の相互作用により形成され、一
方、アンモニウム塩は、一般的にはカルボン酸と適当な
アミンまたは適当な水酸化アンモニウムの相互作用によ
り形成される。
該塩は医薬上許容されることが好ましいが、非医薬塩も
本発明の範囲内である。そのような塩は、医薬上許容さ
れる塩にまたは対応する遊離塩基らしくは遊離酸に変換
できる。
式（１）の化合物が溶媒和物、例えば、水和物およびア
ルコｌラードとして存在する場合、そのような形態も本
発明の範囲内である。
ＹがｃｏｔＨである式（１）の化合物は、トロンボキサ
ンＡ、受容体拮抗剤としての活性を有する。
Ｙｈ＜Ｃ０ＩＨに加水分解可能な基である式（ｒ）の化
合物は、その場合には、それらがプロドラッグとして作
用しうるＹがＣＯ，Ｈである化合物に哺乳類によってそ
れらが代謝されないならば、主として、化学中間体とし
て有用である。
式（１）の化合物は、式（ＩＩＩ）： Ｒ雪 ［式中、Ｅはアミノまたは基５ＯｚＬ；　Ｒ’は前記と
同意義；およびＬはアミノにより置換可能な脱離基を意
味する］ で示される化合物と式： ［式中、Ｍはアミノまたは基Ｓ　Ｏｔ　Ｌを意味する；
但し、ＥおよびＭの一方はＳｏ、Ｌおよび他方はアミノ
を意味する］ で示される化合物を反応させ、ついで、要すれば、Ｙを
加水分解してＣｏ、Ｈにすることにより調製できる。
脱離基りの例は、ハロゲン、特に、塩素である。
式（Ｉ［Ｉ）の化合物と式Ｒ’Ｍの化合物の反応は、類
似のスルホンア・ミドの調製について知られている条件
下にて行なわれうる。かくして、例えば、該反応は溶媒
中、例えば、ベンゼン、トルエンまたはアセトン、アセ
トニトリル、塩化メヂレンのようなハロゲン化炭化水素
またはピリジンのような塩基性溶媒中、要すれば、例え
ば、溶媒の還流温度にて加熱しながら行なわれうる。溶
媒が非塩基性である場合、反応は、一般的に、ピリジン
またはトリエチルアミンのようなトリアルキルアミンな
どの塩基の存在下にて行なわれる。
別法として、該反応は、ショツテン−バウマン条件下に
て行なわれうる。すなわち、反応物を希水酸化ナトリウ
ムなどアルカリ水溶液の存在下にて互いに撹拌または振
盪する。
Ｅがアミノである式（１）の化合物は、適当な還元剤で
処理することにより、例えば、炭素上パラジウムのよう
な遷移金属触媒上水素化することにより、または炭素上
パラジウムの存在下にヒドラジンで処理することにより
式（■）： の化合物から調製されうる。そのような反応に用いる適
当な溶媒は、メタノールおよびエタノールのような炭素
数１〜４のアルカノールであり、一般的に該反応は、は
ぼ室温にて行なわれる。
式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ） ［式中、Ｌｏは脱離基である］ で示される化合物と化合物Ｈ−Ｂ’−Ｙ（Ｂ’は、所望
により、■またはそれ以上のアニオン安定化基により置
換されてもよい基Ｂである）の金属誘導体を反応させ、
ついで、いずれものアニオン安定化基を除去することに
より調製されうる。適当な脱離基Ｌ°は当業者に明らか
であり、例えば、塩素のようなハロゲンを包含する。
「アニオン安定化基」は、該基酸性度を増加さけ、つい
でアニオンｅＢ’−Ｙに対して安定化作用を及ぼす基１
（−Ｂ　−Ｙの末端炭素原子に隣接する除去可能な基を
意味する。そのような除去可能な基の例は、エトキシカ
ルボニルのようなアルコキシカルボニル基である。
アニオン安定化基を含有する式Ｈ−Ｂ　’−Ｙの化合物
の例は、式 ％式％ ［式中、Ｘはシアノまたは炭素数１〜４のアルコキシカ
ルボニルおよびＢ２は結合または炭素数１〜５のアルキ
レン基を意味する］ で示される化合物である。そのような基の代表的な例は
、ＨＣ（Ｃｏ、Ｅｔ）ｔＢ”−Ｙである。該金属は、一
般的には、リチウム、ナトリウムまたはカリウムのよう
なアルカリ金属であり、通常、それは、ナトリウムであ
る。
式（Ｖ）の化合物と化合物Ｈ−Ｂ’−Ｙの金属誘導体の
反応は、極性溶媒、例えば、ジエチルエーテルおよびテ
トラヒドロフランのようなエーテル類またはジメチルス
ルホキシド中、要すれば、例えば、該溶媒の還流温度に
加熱しながら行ないうる。式Ｈ−Ｉ３　’−Ｙの化合物
の金属誘導体は、常法、例えば、該化合物と金属元素ま
たは金属水素化物のような金属含有強塩基の反応により
形成しうる。
Ｅか基５ＯｚＣｆ２である式（ＩＩＩ）の化合物は、亜
硝酸ナトリウムおよび塩酸を用いるＥがＮ　Ｈ，である
対応する化合物のノアゾ化、ついでＣｕ（１）Ｃ１２ま
たはＣｕ（ＩＩ）Ｃａ２のような銅触媒の存在下、酢酸
中二酸化イオウで処理することにより調製しうる。例え
ば、イー・イー・ギルバート、シンセシス（Ｅ　、　Ｅ
、　　Ｇ１１ｂｅｒむ、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、　　
　Ｉ　　９　６　９　。
６参照。
基ＹかＣＯ２１（に加水分解可能な基である場合、用い
る加水分解条件は、該基の正味の特性に依存するが、通
常、加水分解は、塩酸らしくは硫酸のような水性鉱酸ま
たは水酸化ナトリウムのようなアルカリのいずれかで、
要すれば加熱しながら処理することにより行なわれる。
式（１）の化合物は、ＴＸＡｆが要因である疾患の治療
に有用である。すなわち、それらは、血液血小板の凝集
および血管収縮が役割を演じる疾叡の治療に有用である
。
本化合物が関係する代表的臨床適応症は、心筋梗塞後の
治療、冠動脈血栓症（例えば、組織ブラスミノーゲンア
クチベーターおよび他の血栓崩壊剤との組合せ）、不安
定アンギナ、一時的虚血、冠動脈バイパス移植、心臓弁
交換ならびに、例えば腎臓移植を含む末梢および管移植
が包含される。
式（１）の化合物は、純粋化合物として投与できるが、
より一般的には、それらを医薬組成物の一部として担体
および／またはそれ以上の賦形剤と共に投与する。した
がって、もう１つの態様において、本発明は、式（１）
の化合物および医薬上許容される担体からなることを特
徴とする医薬組成物を提供する。
該組成物は標準的方法で、例えば、経口的、非経口的、
経皮的、経直腸的、吸入またはバッカル投与によって投
与することができる。
経口投与またはバッカル投与で活性な式［１］の化合物
およびその医薬上許容される塩はシロップ、錠剤、カプ
セルおよびロゼンジとして処方することができる。シロ
ップ処方は、一般に、エタノール、グリセリンまたは水
のような液体担体中の該化合物または塩の懸濁液または
溶液とフレーバーまたは着色剤とからなる。該組成物が
錠剤の形である場合、固体処方の製造に通常用いられる
いずれの医薬担体も用いることができる。そのような担
体の例にはステアリン酸マグネシウム、澱粉、乳糖、お
よびシジ糖が包含される。該組成物がカプセルの形であ
る場合、通常のいずれのカプセル化も適当であって、例
えば、ハードゼラチンカプセル殻中で前記のような担体
を用いることができる。該組成物がソフトゼラチンカプ
セル殻の形である場合、分散液または懸濁液の製造に通
常用いられるいずれかの医薬担体としては、例えば、水
性ガム、セルロース、ケイ酸塩または油のような担体を
挙げることができ、ソフトゼラチンカプセル殻中に配合
することができる。
代表的な非経口用組成物はポリエチレングリコール、ポ
リビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油
のような非経口的に許容される油を所望により含有する
滅菌水性または非水性担体中の該化合物または塩の溶液
または懸濁液からなる。そのような組成物は、例えば、
ポーラス注入または点滴により投与しうる。
代表的な坐剤処方は、この方法で投与した場合に活性で
ある式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩と
、高分子グリコール、ゼラチン、カカオバターまたは他
の低融点植物性ワックスまたは脂肪のような結合剤およ
び／または潤滑剤とからなる。
代表的な経皮処方はクリーム、軟膏、ローションまたは
ペーストのような通常の水性または非水性ビヒクルから
なり、プラスター、パッチまたはメンブレンの形態であ
る。
代表的な吸入用組成物は、ジクロロジフルオロメタンま
たはトリクロロフルオロメタンのような通常の噴射剤を
用いてエアロゾルの形で投与することができる溶液、懸
濁液またはエマルジョンの形である。
好ましくは、該組成物は、患者自身が単一用量を服用で
きるような単位投与形、例えば、錠剤、カプセルまたは
計量エアロゾルとする。
それぞれのそのような投与単位は、式（１）の化合物ま
たはその医薬上許容される塩を、該化合物自体に換算し
て１ｊＩ９〜Ｉｇ、好ましくは、５ｏ〜５００ｍｇ、例
えば１ｏｏｘｙまたは２０（ｌＲ９含有する。
代表的な１日の投与量は、約７０に９の体重の平均的な
ヒトについて１０１〜１ｇであり、１〜４投与単位、好
ましくは、ｌまたは２投与量位を投与する。
本発明の組成物は、また、式（１）の化合物の含有に加
えて、他の薬剤、例えば、ホスホジェステラーゼ抑制剤
、低脂肪血症剤、血小板凝集抑制剤、血管拡張剤、β−
アドレナリン受容体ブロヅカー、ＡＣＥ抑制剤、組織ブ
ラスミノーゲンアクチベーターおよび他の血栓崩壊剤な
らびに抗不整脈剤から選択される１またはそれ以上の薬
剤を含有しうる。
本発明の組成物は、該活性成分と医薬上許容される担体
および所望により他の賦形剤および前記の成分を組合せ
ることにより調製される。
前記のように、式（１）の化合物は、Ｔ　Ｘ　Ａ　を受
容体に拮抗する能力を示す生物活性を有する。該Ｔ　Ｘ
　Ａ　を活性は、ヒト血小板結合検定にて示された。
用いた血小板結合検定は、実質的にメイズら、ジャーナ
ル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメン
タル・セラビューティクス（Ｍａｉｓｅｔ　　ａ＋、、
　　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　）、
　　１９８５．２３５（３）、７２９〜７３４に記載さ
れている方法であり、そこでは、［ＩｔＪ］ＰＴＡ−Ｏ
Ｈを受容体リガンドとして用いている。
ＩＣ５ｏ値は、比Ｃ”Ｊ’１ＰＴＡ−０１−１結合の５
０％抑制を生じる濃度を表わす。
実施例 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが
、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、実施例中の融点は未補正であり、ビューヒ（Ｂｕ
ｃｈｉ）５１０融点装置を用いてオープンキャピラリチ
ューブにて得たものである。
実施例１ （ａ）２−（２−シアノエチル、し）−２−（５−ニト
ロピリド−２−イル）マロン酸ジエチル 水素化ナトリウム（５３％油中分散）３０．７１９（０
，６６モル）をキシレン１５０村で２回、エーテル１５
０ｘＱ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１５０ＲＱでデ
カンテーションして洗浄し、最後にＴＨＦ２４５＋Ｑ中
に懸濁した。ＴＨＦ８０ｍ１２中の２−（２−シアノエ
チル）マロン酸ジエチル１５６ｇ（０゜７３モル）を、
内温を！８℃〜２２℃に維持しながら（水浴冷却して）
１時間に亘って滴下した。得られた懸濁液が１５分以上
経って透明になってから２−クロロ−５−二トロビリジ
ンｓ８．３ｇ（０゜５５モル）を加えて暗深紅色溶液を
１４た。得られた溶液を１時間還流し、溶媒をロータリ
ーエバポレーターで除去した。得られた油状物を水５０
０ｘＱおよびクロロホルム８００ｘＱの間で分配し、ｐ
■］を〜７に調整しく濃塩酸）、クロロホルムを除去し
た。水層をさらにクロロホルム２５０ｊ＋＋２を２回抽
出し、抽出液を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を除去してコハク色油状物〜２４５ｇを得た。エーテル
１５０１１Ｃを加え、溶液を結晶化に付し、表記化合物
１２１．９８ｇ（６５％）を得た。
融点５９．５〜６１’Ｃ０ 元素分析、Ｃ＋　ａ　ＨＩ　？　Ｎ　ｓ　Ｏａとして、
実測値（％）：　Ｃ，５３，７，Ｈ，５，０５，Ｎ、１
２．３計算値（％）：　Ｃ，５３，７５，Ｈ，５，１，
Ｎ、１２．５ＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ、６０ＭＨｚ）：δ＝
１．３７（ｔ。
６Ｈ）；２．６５（ｎ＋、４Ｈ）；４．２６（ｑ、４Ｈ
）；７．８４（ｄｄ、　Ｉ　Ｈ）；８．４９（ｄｄ、　
ｌ　Ｈ）；９．３２（ｄｄ、　ｌ　Ｉ−Ｄ（ｂ）４−（
５−ニトロピリド−２−イル）ブタン２−（２−シアノ
エチル）−２−（５−ニトロピリド−２−イル）マロン
酸ジエチル５０ｇ（０，１５モル）の４８％ｗ／ｖ臭化
水素酸２００酎中溶液を２時間還流した。溶液のｐＨを
４０％ｗ／　ｖ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＝２に調整
した。得られた溶液をクロロホルム２００肩ρで３回抽
出した。合したクロロホルム抽出液を硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発乾固し、残渣をエタノール中炭で処理し
、エタノールから再結晶して、表記化合物２４゜９４９
を白色針状晶として得た。融点１０８〜ｌ１０°Ｃ （ｃ）４−（５−アミドピリド−２−イル）ブタン酸メ
チル エタノール２０ｘＱ中のヒドラジンヒトラード１ＯｙＱ
を４−（５−ニトロピリド−２−イル）ブタン酸７．５
９（０，０３６モル）およびエタノール１００ｍ１２１
０％炭素上バラノウム１９の撹拌！！副液に加えた。溶
液を１時間撹拌し、ハイフロを通して濾過し、濾液を蒸
発乾固した。残渣を濃硫酸２０ｊ１１２含有メタノール
２５０村に溶解し、得られた溶液を４時間還流し、冷却
し、溶媒を減圧下に除去した。残渣を水１００ｘＱに溶
解し、塩基性にし、クロロホルム１００ｘ＋７で３回抽
出した。クロロホルム抽出液を合し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発乾固した。残渣をクーゲルロール装置（
オーブン温度；１４５°Ｃ／　０　、０５　ｍｌＩ＋Ｈ
ｇ）で蒸留して表記化合物３．８４ｇを麦わら色部状物
として得た。
（ｄ）４−（５−ベンゼンスルホンアミドピリド−２−
イル）ブタン酸メチル クロロホルム１０ＭＱ中のトリエチルアミン１ｍＱを４
−（５−アミノピリド−２−イル）ブタン酸メチル１．
５９（８，３ミリモル）およびベンゼンスルホニルクロ
リド２．２９（１２ミリモル）のクロロホルム２０Ｈ１
２中溶液に１０分に亘って加えた。溶液を４時間撹拌し
た。シリカゲル上クロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム中５％Ｖ／Ｖメタノールにて溶出して表記化合物１
．４６９を麦わら色部状物として得た。
（ｅ）４−（５−ベンゼンスルホンアミドピリド−２−
イル）ブタン酸 ４−（５−ベンゼンスルホンアミドピリド−２−イル）
ブタン酸メチル１．３９（４，２ミリモル）のエタノー
ル２５ｘ（２中溶液および１０％ｗ／ｖ水酸化ナトリウ
ム溶液１０ｘｆ）を１時間撹拌した。溶液を塩酸で処理
し、沈澱を濾過して集めた。エタノールから再結晶して
表記化合物の０．９４ｇを白色針状晶として得た。融点
１８１−１８２℃元素分析、Ｃ，６Ｈ，８Ｎ、Ｏ，Ｓと
して、実測値（％）：　Ｃ，５６，１Ｂ、Ｈ，５，０５
，Ｎ、８．７４、Ｓ、１０．１３ 計算値（％）：　Ｃ，５６，２３、Ｈ，５，０３；Ｎ、
８．７４；Ｓ、１０．０ 実施例２ （ａ）４−（５−アミノピリド−２−イル）ブタン酸 ４−にトロピリド−２−イル）ブタン酸１５９および１
０％炭素上パラジウムｌ、５ｇのメタノール２５０ｍ１
２中混合物を、水素を摂取が完了するまで水素雰囲気下
５０ｐ、ｓ、ｉ、にて振盪した。触媒を濾去し、濾液を
蒸発乾固した。残渣をアセトニトリルから再結晶して表
記化合物１１．２７９をクリーム色針状品として得た。
融点１０１〜！０２℃（ｂ）４−［５−（４−クロロベ
ンゼンスルポンアミド）ピリド−２−イルコブタン酸 ４−クロロベンゼンスルホニルクロリド１．１７９を少
量ずつ４−（５−アミノピリド−２−イル）ブタン酸１
ｇのピリジン１５ｘｉ２中溶液に加えた。
得られた溶液を室温にて一夜放置し、それから溶媒を減
圧下に除去した。残渣を希水酸化ナトリウム溶液５０ｉ
（２に溶解し、クロロホルム５０ｉｆ２で４回抽出し、
クロロホルム抽出液を廃棄した。水層をｐＨ＝４に調整
し、クロロホルム１００ｘ（！で３回抽出した。クロロ
ホルム抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去
し、残渣をアセトニトリル／水（１：１）から再結晶し
て表記化合物０．７９を白色板状晶として得た。融点１
７８〜１８０℃ 元素分析、Ｃｌ５Ｈ１５ＣρＮ、Ｏ，Ｓとして、実測値
（％）：　Ｃ，５０，９７，Ｈ，４，３２，Ｎ、７．８
計算値（％）：　Ｃ，５０，７８；Ｈ，４，２６，Ｎ、
７．９０、Ｃ１２，９，９９，Ｓ、８．７６ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）（ｄ’−ジメチルスルホキシド
）：　δ（ｐｐｍ）−１，８２（ｍ、２Ｈ）；２．１９
（ｍ、２Ｈ）；２．６２（ｍ、２Ｈ）；７．１５（ｄ、
ＩＨ）；７．４０（ｄｄ。
ｌ　Ｈ）；７．６３（ｏ＋、　Ｉ　Ｈ）；７．６６（ｌ
ｌｌ、　Ｉ　Ｈ）；８．１６　　（ｍ、　　Ｉ　　Ｈ） 赤外（ヌジョール混合）ニジ（Ｃ１ｉ−’）＝　３０８
８　、２４３０．１６６９．１６０８ 実施例３ （ａ）　５−ベンゼンスルホンアミド−２−（３−シア
ノプロピル）−３−メチルピリジン ５−アミノ−２−（３−シアノプロピル）−３−メチル
ピリジン＊５ｇのクロロホルム５０ｘｆ２中溶液をベン
ゼンスルホニルクロリド７．３５ｍ１２およびトリエチ
ルアミン３ＭＱで９６時間処理した。クロロホルム層を
希水酸化ナトリウム溶液５０ｘＱで２回抽出した。クロ
ロホルム層を廃棄し、合した水性抽出液をｐＨ−５に調
整し、クロロホルム５ＯｘＱで３回抽出した。合した抽
出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去し、残渣
をシリカゲル上クロマトグラフィーに付し、クロロホル
ム９之 ８９を白色プリズム品として得た。融点１１９−１２０
℃ ＊米国特許第４４８６４３４号の実施例１参照。
（ｂ）４−（５−ベンゼンスルホンアミド−３−メチル
ピリド−２ーイル）ブタン酸 ５−ベンゼンスルホンアミド−２−（３−シアノプロピ
ル）−３−メチルピリジン１　、５ｇのエタノール１０
０酎中溶液および１５％ｗ／ｖ水酸化ナトリウム溶液２
０ｙｎＱを８時間還流した。エタノールを減圧下に除去
し、残留水溶液のＩ）　Ｉ−１をｐｌ−１４に調整して
白色固体を結晶化させた。固体を集め、メタノールから
再結晶して表記化合物の０．７９を白色針状晶として得
た。融点１６９〜１７９°Ｃ実施例４ （ａ）３−ベンゼンスルホンアミド−２−（３−シアノ
プロピル）ピリジン ３−アミノ−２−（３−シアノプロピル）ピリジン＊５
ｇ（０，０３１モル）のアセトニトリル５０ｘ（！中溶
液をベンゼンスルホニルクロリド４村およびピリジン６
ＩＩＩＱで処理した。溶液を室温で一夜放置してから溶
媒を減圧除去した。残渣を希水酸化ナトリウム１００ｉ
Ｑに溶解し、クロロホルム１００酎で４回抽出し、クロ
ロホルム抽出液を廃棄した。
水層をｐＨ−４に調整し、クロロホルム１００ｍ１２で
３回抽出した。合したクロロホルム抽出液を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を除去して表記化合物７．１２９
をクリーム色固体として得た。融点８０〜８１℃ ＊米国特許第４１５４８３４号の実施例１３参照。
（ｂ）４−（３−ベンゼンスルホンアミドピリド−２−
イル）ブタン酸 ３−ベンゼンスルホンアミド−２−（３−シアノプロピ
ル）ピリジン５．２２９のエタノール１００ｒａＱ中溶
液および１５％ｗ／ｖ水酸化ナトリウム溶液５０酎を６
時間還流した。溶液のｐＨをｐＨ＝４に調整して白色固
体を溶液から沈澱させた。固体を濾取し、エタノールか
ら再結晶して表記化合物３．３４９を白色針状晶として
得た。融点１５６〜１５７℃ 実施例５ ４−［５−（３−クロロベンゼンスルホンアミド）ピリ
ド−２−イルコブタン酸 ピリジン５１ｔＱ中に溶解した３−クロロベンゼンスル
ホニルクロリド１．１７ｇの溶液を４−（５−アミノピ
リド−２−イル）ブタン酸１ｇのピリジン１（１＋（ｌ
中溶液に滴下した。得られた溶液を室温にて一夜放置し
てから溶媒を減圧除去した。残渣を希水酸化ナトリウム
溶液４０ｘＱに取り、クロロホルム５０畦で４回抽出し
、クロロホルム抽出液を廃棄した。水層を塩酸でｐＨ４
に調整し、クロロホルム１００ｘＱで３回抽出し、つい
で酢酸エチル１００ｉ１２÷２回抽出した。クロロホル
ムおよび酢酸エチル抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒を除去し、残渣をアセトニトリル／水から再結晶
して表記化合物１．２９９を白色固体として得た。
融点１４１〜１４２℃ 実施例６ （ａ）２−（３−シアノプロピル）−２−（５−ニトロ
ピリド−２−イル）マロン酸ジエチル水素化ナトリウム
（５０％油中分散）５．８５ｇ（０，１２モル）をヘキ
サン１５０ｚ（で２回、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
１００ｘｃで洗浄し、最後にＴＩ−ＩＦ）１６０ＭＱ中
に懸濁した。ＴＨＦ２０ｗＱ中の２−（３−シアノプロ
ピル）マロン酸ジエチル３０ｇ（０，１３モル）を、４
５分間に亘って内温を１８℃〜２２℃（水浴冷却して）
に維持しつつ滴下した。
得られた懸濁液が３０分以上経って透明によってから２
−クロロ−５−二トロビリジン１６．１９（０，１モル
）を加え、暗深紅色溶液を得た。得られた溶液を１時間
還流し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。
得られた油状物を水１００肩ｆ２およびクロロホルム２
００ｄの間で分配し、ｐ　Ｉ−Ｉを〜７に調整しく濃塩
酸）、クロロホルムを除去した。水層をさらにクロロホ
ルム２５０ｄで２回抽出し、抽出液を合し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を除去して表記化合物４２．５３
９をコハク色油状物として得、それをさらに精製するこ
となく用いた。
（ｂ）５−（５−ニトロピリド−２−イル）ペンタン酸 ２−（３−シアノプロピル）−２−（５−ニトロピリド
−２−イル）マロン酸ジエチル４２．５３９（０，１モ
ル）の４８％ｗ／ｖ臭化水素酸１６５１１２中溶液を３
時間還流した。溶液のｐ＋−ｒを４０％ｗ／ｖ水酸化ナ
トリウム溶液でｐＨ＝３に調整した。得られた溶液をク
ロロホルム２００ｍＣで３回抽出した。
合したクロロホルム抽出液を硫酸マロンで乾燥し、蒸発
乾固し、残渣をエタノール中成で処理し、エタノールか
ら再結晶して表記化合物１２．１２９を白色針状晶とし
て得た。融点１０５〜１０７℃（ｃ）５−（５−アミノ
ピリド−２−イル）ペンタン酸 １０％炭素上パラジウム０．６ｇを含有する５−（５−
ニトロピリド−２−イル）ペンタン酸６．０９のエタノ
ール１４０奸中溶液を水素雰囲気下、３゜４気圧にて１
時間振盪した。触媒を濾去し、濾液を蒸発乾固し、残渣
をアセトニトリルから再結晶して表記化合物４．０４９
をクリーム色固体として得た。融点８０〜８２℃ （ｄ）５−［５−（４−クロロベンゼンスルホンアミド
）ピリド−２−イル］ペンタン酸 ４−クロロベンゼンスルホニルクロリド１．０９ｇ（５
，１５ミリモル）を、１０分間に亘って５−（５−アミ
ノピリド−２−イル）ペンタン酸１．０ｏ９（ｓ、ｔ５
ミリモル）のピリジン１５＋ｙＣ中溶液に少量ずつ加え
た。得られた溶液を１８時間撹拌してから溶媒を除去し
、残渣を希水酸化ナトリウム溶液３０酎に溶解した。こ
の溶液を酢酸エチル５ＣＯＱで４回抽出し、抽出液を廃
棄した。水層を酸性（ｐＨ３）にし、酢酸エチル１００
ａ５で４回抽出した。合した酢酸エチル抽出液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発乾固し、残渣をアセトニトリ
ルから再結晶して表記化合物１．２１９を淡黄色固体と
して得た。融点１４５〜１４７℃ 実施例７ ５−［５−（ベンゼンスルホンアミド）ピリド−２−イ
ル］ペンタン酸 ４−クロロベンゼンスルホニルクロリドをベンゼンスル
ホニルクロリド０．９１ｇ（５，１５ミリモル）に代え
、前記実施例６の方法にて表記化合物０．９９９を得た
。融点１３６〜１３８℃実施例８ （ａ）　２−　（シアノメチル）−２−（５−ニトロピ
リド−２−イル）マロン酸ジエチル 水素化ナトリウム（５３％油中分散）５．１７１Ｆ（０
，０１モル）をヘキサン１５０ｘ＆で２回、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）１５０ｘ（ｌで洗浄し、最後にＴＨ
Ｐ）１５（１＋１２中に懸濁した。ＴＨＦ２０村中の２
−（シアツメデル）マロン酸ジエチル２６．４９（０，
１１モル）を、４５分間に亘って内温を１８℃〜２２℃
（水浴冷却して）に維持しつつ滴下した。得られた懸濁
液が１５分以上経って透明によってから２−クロロ−５
−ニトロピリジン１４．２２ｇ（０，０９モル）を加え
、暗深紅色溶液を得た。得られた溶液を３時間還流し、
溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた
油状物を水２００ｚ（ｌおよびクロロホルム２００ｉ（
２の間で分配し、ｐＩ］を〜７に調整しく濃塩酸）、ク
ロロホルムを除去した。水層をさらにクロロホルム２５
０３１１２で２回抽出し、抽出液を合し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を除去して表記化合物をコハク色油
状物として得た。エーテル２５ｘＱを加え、溶液を結晶
化に付して表記化合物１８．４８９を得た。融点６６〜
６８℃ （ｂ）３−（５−ニトロピリド−２−イル）プロピオン
酸 ２−（シアノメチル）−？−（５−ニトロピリド−２−
イル）マロン酸ジエチル１８．４４９（０，０５７モル
）の４８％ｗ／ｖ臭化水素酸１００ｍ（７中溶液を３．
５時間還流した。溶液のｐＨを４０％ｗ／ｖ水酸化ナト
リウム溶液でｐＨ−３に調整した。得られた溶液をクロ
ロホルム２００ｍ（で３回抽出した。合したクロロホル
ム抽出液を硫酸マロンで乾燥し、蒸発乾固し、残渣エタ
ノールから再結晶して表記化合物８．２４９を得た。融
点１２６〜１２８℃ （ｃ）２−（５−アミノピリド−２−イル）プロピオン
酸 １０％炭素上パラジウム０．４５９を含有する３−（５
−ニトロピリド−２−イル）プロピオン酸４゜５０９の
エタノール１４０ｉｃ中溶液を水素雰囲気下、３．４気
圧にて１．５時間振盪した。触媒を濾去し、濾液を蒸発
乾固し、残渣をアセトニトリルから再結晶して表記化合
物３．４３９を得た。融点１１８〜１２０°Ｃ （ｄ）３−　［５−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）ピリド−２−イル］プロピオン−３−（５−アミノ
ピリド−２−イル）プロピオン酸１．００９および４−
クロロベンゼンスルホニルクロリド１．２７９のピリジ
ン１５１ｇ中溶液を室温にて一夜撹拌した。溶媒を除去
し、残渣を希水酸化ナトリウム溶液３０１ｔ１２に溶解
し、クロロホルム５０村で４回抽出した。水層を希塩酸
で酸性（ｐＨ３）にし、酢酸エチル１００１１＆で４回
抽出した。
酢酸エチル抽出液を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を除去し、残渣をアセトニトリルから再結晶して表
記化合物１．３０ｇを得た。融点１４４〜１４６℃ 実施例９ （ａ）４−（５−クロロスルホニルピリド−２−イル）
ブタン酸メチル 撹拌下、−１Ｏ℃にて水１２籾中の亜硝酸ナトリウム６
．０８９を４−（５−アミノピリド−２−イル）ブタン
酸メチル７．４８９（０，０４モル）の氷酢酸２０ｐＱ
および濃塩酸３２ＲＱ中溶液に２０分間に亘って加えた
。溶液を１５分間撹拌し、ついで１０℃にて二酸化イオ
ウで飽和した塩化第一銅２９の木酢酸中溶液に１５分間
に亘って加えた。得られた溶液を室温にて１時間撹拌し
、ついで氷水２５０ｍ＆中に注ぎ、クロロホルム２００
Ｊ！ρで３回抽出した。クロロホルム抽出液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を除去して表記化合物を淡緑色
油状物として得、さらに精製することなく用いた。
（ｂ）４−　［５−（４−クロロフェニルスルファモイ
ル）ピリド−２−イルコブタン酸メチル４−（５−クロ
ロスルホニルピリド−２−イル）ブタン酸メチル２．５
ｇ、４−クロロアニリン１゜９９およびピリジン１Ｏｊ
１１２の混合物を室温にて一夜放置した。溶媒を減圧下
に除去し、残渣を水に溶解し、酸性（ｐＨ３）にし、ク
ロロホルム２５峠で３回抽出した。クロロホルム抽出液
を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去し、残渣をシ
リカゲル上クロマトグラフィーに付し、クロロホルムで
溶出し、クロロホルム／ヘキサンから再結晶して表記化
合物１．２６９を白色針状晶として得た。
融点８０〜８１’Ｃ （ｃ）４−［５−（４−クロロフェニルスルファモイル
）ピリド−２−イルコブタン酸 ４−［５−（４−クロロフェニルスルファモイル）ピリ
ド−２−イルコブタン酸メチル０．８ｇ、ＩＯ％ｖ／ｖ
水酸化ナトリウム溶液５１）のエタノール１５Ｊ１１２
中溶液を１時間撹拌した。溶液を希塩酸で酸性（ｐＨ３
）にし、５℃に冷却した。白色沈澱を集め、エタノール
から再結晶して表記化合物０．５０４９をプリズム晶と
して得た。融点１５０〜１５２℃ 元素分析、Ｃ，ｓＨ，、ＣＱＮ、ｏ、ｓとして、実測値
（％）：　Ｃ，５０，７８，Ｈ，４，３１；Ｎ、７．８
８　：ｃｃ、　Ｉ　Ｏ，０９＋ｓ、ｓ、ｓ　５計算値（
％’）：　Ｃ，５０，７８；Ｉ−１，４，２６；Ｎ、７
．９０；Ｃρ、９．９９　、Ｓ、９．０４ 実施例ｌ０ （ａ）４−［５−（フェニルスルファモイル）ピリド−
２−イルコブタン酸メチル 前記実施例においてアニリン１，４ｇに代え、クロロホ
ルム／ヘキサンから表記化合物１．１７ｇを針状晶とし
て得た。融点７９〜８０℃ （ｂ）４−［５−（フェニルスルファモイル）ピリド−
２−イルコブタン酸 ４−［５−（フェニルスルファモイル）ピリド−２−イ
ルコブタン酸メチル０．７９、１０％ｗ／ｖ水酸化ナト
リウム溶液５ｚＩ２のエタノール１０ｍ（ｌ中溶液を１
時間撹拌した。溶液を希塩酸で酸性（ｐＨ３）にし、冷
却した。沈澱を集め、エタノールから再結晶して表記化
合物０．５６ｇをプリズム品とじて得た。融点２５８〜
１５９℃ 元素分析、Ｃ＋　ａ　ＨＩｅ　Ｎ　！　０４　Ｓとして
、実測値（％）：　Ｃ，５６，０２，Ｈ，５，０８，Ｎ
、８．６７、Ｓ、１０．１４ 計算値（％）：　Ｃ，５６，２４，Ｈ，５，０３；Ｎ、
８．７４、Ｓ、１０．０１ 実施例Ｉｔ １−［５−（４−メトキシベンゼンスルホンアミド）ピ
リド−２−イルコブタン酸 ４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド２゜０６９お
よび４−（５−アミノピリド−２−イル）ブタン酸ｌ、
８ｇのピリジン１５酎中溶液を室温にて１８時間放置し
た。溶媒を除去し、残渣を水に溶解し、希塩酸で処理し
てｐＨ４，５の溶液を得た。
得られた沈澱を集め、エタノールから再結晶して表記化
合物１．９６１？をプリズム品として得た。融点１２９
〜１３０℃ 元素分析、Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｓとして、実測値（％
）：　Ｃ，５５，０６；Ｉ（，５，１５；Ｎ、８．０６
、Ｓ、９．０１ 計算値（％）：　Ｃ，５４，８４，Ｈ，５，＋　８．Ｎ
、８．００．Ｓ、９．１５ 実施例１２ ４−１５−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホン
アミド）ピリド−２−イルコブタン酸実施例１１におい
て３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド
２．４４１１に代え、エタノール／水から表記化合物２
．３７ｇをプリズム晶として得た。融点１５７〜１５９
°Ｃ 元素分析、Ｃ＋ｅＨ＋ｓＦ　３Ｎｔｏ４ｓとして、実測
値（％）：　Ｃ，４９，５９、Ｈ，３，９５；Ｎ、７．
２２、Ｓ、８．３３ 計算値（％）：　Ｃ，４９，４８，１−Ｉ、３．８９　
、Ｎ、？、２１　；Ｓ、８．２５ 実施例】３ ４−［５−（４−ブロモベンゼンスルホンアミド）ピリ
ド−２−イルコブタン酸 実施例Ｉｔにおいて４−ブロモベンゼンスルホニルクロ
リド２．５５ｇに代え、エタノールから表記化合物２．
２７９をプリズム品として得た。融点１８８〜１９０℃ 元素分析、Ｃ＋ｓＨ＋５ＮｔＢｒＯ，Ｓとして、実測値
（％）：　Ｃ，４５，１７，Ｈ，３，８９，Ｎ、６．８
６；Ｂｒ、！９．９６；Ｓ、７．７８ 計算値（％）：　Ｃ，４５，１２，Ｈ，３，７９，Ｎ、
７．０２；Ｂｒ、２０．Ｏｔ；Ｓ、８．０３ 実施例１４ ４−［５−（４−メチルベンゼンスルホンアミド）ピリ
ド−２−イルコブタン酸 実施例１１において４−トルエンスルホニルクロリド１
．９０９に代え、エタノールから表記化合物２．５７９
をプリズム品として得た。融点１５４〜１５５℃ 元素分析、Ｃ＋　ｓ　Ｈ＋　ｓ　Ｎ　ｔ　Ｏ４Ｓとして
、実測値（％）：　Ｃ，５７，３４；Ｉ−Ｉ、５．４２
　；Ｎ、８．２９、Ｓ、９．４３ 計算値（％）：　Ｃ，５７，４７，Ｈ，５，４３：Ｎ、
８．３８、Ｓ、９．５９ 実施例１５ ４−［５−（３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド
）ピリド−２−イルコブタン酸 実施例Ｉｌｌこおいて３．４−ジクロロベンゼンスルホ
ニルクロリド１．４７９に代え、表記化合物１．８０９
をプリズム品として得た。融点１９３〜１９４℃ 元素分析、ＣＩ５ＨＩ−Ｎ　ｔ　ＣＱ　Ｏ４Ｓとして、
実測値（％）：　Ｃ，４６，２１、Ｈ，３，５８、Ｎ、
６．９７；Ｃ１２，１８，０９，Ｓ、７．７８計算値（
％）：　Ｃ，４６，２８，Ｈ，３，６０，Ｎ、７．１９
、Ｃ１２，１８，２２，Ｓ、８．２３実施例１６ 生物活性 実施例１および５の化合物をヒト血小板結合検定にて試
験した。得られた結果を以下の表に示す。
特許出願人　スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラ
ボラドリース・ リミテッド

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中Ａは基ＮＲ＾３ＳＯ＿２またはＳＯ＿２ＮＲ＾３
    ；Ｂは炭素数１〜６のアルキレン；ＹはＣＯ＿２Ｈまた
    はＣＯ＿２Ｈに加水分解可能な基；Ｒ＾１は、所望によ
    りハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜６の
    アシル、炭素数１〜４のアルコキシ、ニトロおよびトリ
    フルオロメチルよりなる群から選択される１またはそれ
    以上の置換基により置換されてもよいフェニルを意味す
    る；但し、Ｒ＾１が２またはそれ以上の置換基で置換さ
    れたフェニルである場合、１つの置換基のみメタ−トリ
    フルオロメチルであるうる；Ｒ＾２は水素または１もし
    くはそれ以上の炭素数１〜４のアルキル置換基；および
    Ｒ＾３は水素または炭素数１〜６のアルキルを意味する
    ］で示される化合物およびその塩。
  2. （２）ＹがＣＯ＿２Ｈである前記第（１）項の化合物。
  3. （３）Ｒ＾３が水素またはメチルである前記第（１）項
    または第（２）項のいずれかの化合物。
  4. （４）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＢは前記と同意義である
    ］で示される前記第（１）項の化合物およびその塩。
  5. （５）Ｒ＾１が非置換フェニルまたは置換基がフェニル
    環の３または４位に結合し、かつ、クロロ、ブロモ、メ
    チル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択され
    るモノ置換フェニルから選択される前記第（１）〜（４
    ）項のいずれか１つの化合物。
  6. （６）Ｂがプロパン−１，３−シールおよびブタン−１
    ，４−ジイルから選択される前記第（１）〜（５）項の
    いずれか１つの化合物。
  7. （７）Ｂがプロパン−１，３−ジイルである前記第（６
    ）項の化合物。
  8. （８）４−（５−ベンゼンスルホンアミドピリド−２−
    イル）ブタン酸、４−［５−（４−クロロベンゼンスル
    ホンアミド）ピリド−２−イル］ブタン酸、４−（５−
    ベンゼンスルホンアミド−３−メチルピリド−２−イル
    ）ブタン酸、５−［５−（４−クロロベンゼンスルホン
    アミド）ピリド−２−イル］ペンタン酸、４−［５−（
    ３−クロロベンゼンスルホンアミド）ピリド−２−イル
    ］ブタン酸、４−［５−（３，４−ジクロロベンゼンス
    ルホンアミド）ピリド−２−イル］ブタン酸、４−［５
    −（４−ブロモベンゼンスルホンアミド）ピリド−２−
    イル］ブタン酸または４−［５−（４−メチルベンゼン
    スルホンアミド）ピリド−２−イル］ブタン酸である前
    記第（１）項の化合物。
  9. （９）前記第（２）〜（８）項のいずれか１つの化合物
    および医薬上許容される担体からなることを特徴とする
    医薬組成物。
  10. （１０）薬剤に用いる前記第（２）〜（８）項のいずれ
    か１つの化合物。
  11. （１１）トロンボキサンＡ＿２介在疾患の治療に用いる
    前記第（２）〜（８）項のいずれか１つの化合物。
  12. （１２）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｅはアミノまたは基ＳＯ＿２Ｌ；Ｒ＾２は前記
    と同意義；およびＬはアミノにより置換可能な脱離基を
    意味する］ で示される化合物と式： Ｒ＾１Ｍ ［式中、Ｍはアミノまたは基ＳＯ＿２Ｌを意味する；但
    し、ＥおよびＭの一方はＳＯ＿２Ｌおよび他方はアミノ
    を意味する］ で示される化合物を反応させ、ついで、要すれば、Ｙを
    加水分解してＣＯ＿２Ｈにすることを特徴とする前記第
    （１）〜（８）項のいずれか１つの化合物の製造法。
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