JPS63253097A - ペプチド化合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、レニン阻害活性を有する新規なペプチド化
合物に関するものであり、医療の分野で利用される。

［従来の技術］ これまで、レニン阻害活性を有するペプチド化合物とし
て、特公昭６２−　１３３６０号公報、特開昭６１−　
３３１５３号公報、特開昭６１−　２３６７７０号公報
、特開昭６２−　２３４０５２号公報他多数報告きれて
おり、今なお、特に経口投与可能なレニン阻害剤の開発
が続けられている。

［問題点を解決するための手段］ この発明の目的とするペプチド化合物は新規であり、下
記一般式［１Ｆで示すことができる。

［式中　Ｒ１はハロゲンおよびハロ（低級）アルキル基
よりなる群から選択された置換基で置換されていてもよ
いアリール基、低級アルキル基またはシクロ（低級）ア
ルキル基、 Ｒ２は水素または低級アルキル基を意味するか、または Ｒ　およびＲ２は隣接する窒素原子と一緒になって、低
級アルキル基およびエステル化きれたカルボキシ基より
なる群から選択きれた置換基で置換されていてもよい複
素環基を形成する、Ｒ３は水素または低級アルキル基、 Ｒ４は低級アルキル基を意味する］ 目的化合物［Ｉ］またはその塩は下記反応式で説明され
る製造法によって製造することができるが、目的化合物
［１］の製造法は下記製造法のみに限定移れるものでは
ない。

製造法１ 第１工程 もしくはカルボキ　　もしくはアミノ基シ基におけるそ
の　におけるその反応 反応性誘導体また　性誘導体またはそ はそれらの塩　　　れらの塩 またはその塩 ！」二ｎ徨 またはその塩 またはその塩 第３工程 もしくはアミン基に　　もしくはカルホキおけるその反
応性誘　　シ基におけるその導体またはそれらの　　反
応性誘導体また塩　　　　　　　　　　　はそれらの塩
応じて　　　　　　　　［１１ ［式中、Ｒ５はＮ−保護基、 Ｒ６は水素またはＮ−保護基を意味し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ
３およびＲ４は前と同じ意味である］ この明細書の記載において、この発明の範囲内に包含き
れる種々の定義の好適な例を以下詳細に述べる。

「低級、とは、特に指示がなければ、炭素原子１〜６個
を有する基を意味するものとする。

「ハロゲンおよびハロ（低級）アルキル基よりなる群か
ら選択された置換基で置換されていてもよいアリール基
、の好適な「アリール」部分としては、フェニル、ナフ
チル、トリル、キシリル、メジデル、クメニル等が挙げ
られ、そのうちより好ましいものはフェニル基である。

このようなアリール部分は例えばフルオロ、クロロ、ブ
ロモおよびヨードのようなハロゲンおよびハロ（低級）
アルキル基、好ましくは例えばクロロメチル、ブロモメ
チル、フルオロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメ
チル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、２−ブ
ロモエチル、３−クロロプロピル等のモノ−、ジーまた
はトリー（ハロ）低級アルキル基よりなる群から選択さ
れた置換基で置換きれていてもよい。

このような１ハロゲンおよびハロ（低級）アルキル基よ
りなる群から選択きれた置換基で置換されていてもよい
アリール基ｊの好ましい例としては、フェニル基、例え
ばフルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル
、ヨードフェニル等のハロフェニル、ならびに例えばク
ロロメチルフェニル、ジクロロメチルフェニル、トリフ
ルオロメチルフェニル等のモノ−またはジーまたはトリ
ー（ハロ）低級アルキルフェニル基が挙げられ、そのう
ち最も好ましいものはフルオロフェニル基およびトリフ
ルオロメチルフェニル基である。

好適な１低級アルキル基、としては、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級
ブチル、ペンチル、インペンチル、ヘキシル等のような
直鎖または分枝鎖アルキル基が挙げられ、さらに好まし
いものとしてはＣ−Ｃ５アルキル基が挙げられる。

好適な１シクロ（低級）アルキル基、とじては、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル等が挙げられ、そのうち最も好ましいものとしては
シクロヘキシル基が挙げられる。

Ｒ１、Ｒ２および隣接する窒素原子によって形成される
好適な１複素環基」としては、モルホリノ、チオモルホ
リノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン
−１−イル、ピロリン−１−イル、１．４−ジヒドロピ
リジン−１−イル、１．２．３．６−テトラヒドロピリ
ジン−１−イル、１，２，３．４−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−イル、！、２．３．４−テトラヒドロキノ
リン−１−イル等の基が挙げられ、それらの中で最も好
ましいものはモルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジン
−１−イル、ピロリジン−１−イルおよび１．２．３．
４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルである。この
ような複素環基は、上記低級アルキル基およびエステル
化されたカルボキシ基、好ましくは例えばメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イン
ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、ペン
チルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の
低級アルコキシカルボニル基よりなる群から選択された
置換基で置換されていてもよく、それらの中で最も好ま
しいものは４−メチルピペラジン−１−イル基および２
−メトキシカルボニルピロリジン−１−イル基である。

好適なｌ″Ｎ−保護基」としては、例えばホルミル、ア
セチル、プロピオニル、トリフルオロアセチル停の置換
きれたまたは非置換低級プルカメイル基、フタロイル基
、例えば第三級ブトキシ力ルボニ、ノ呟第三級アミルオ
キシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、例え
ばベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル等の置換されたまたは非置換アラルコキシ
カルボニル基、例えばベンゼンスルホニル、トシル等の
置換きれたまたは非置換アレーンスルホニル基、ニトロ
フェニルスルフェニル基等のようなアシル基、例えばト
リチル、ベンジル等のアラルキル基等が挙げられる。

目的化合物［１コの好適な医薬として許容きれる塩類は
常用の無毒性塩類であり、例えばギ酸塩、酢酸塩、トリ
フルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸
塩等の有機酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、燐酸塩等の無機酸付加塩、例えばアスパラギン酸
塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸との塩等が挙げられる
。

目的化合物［Ｉ］の製造法を以下詳細に説明する。

製造法１ 第１工程 化合物［ＩＶ］またはその塩は、化合物［Ｉ［］もしく
はカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはそれら
の塩を、化合物［■コもしくはアミン基におけるその反
応性誘導体またはそれらの塩と反応きせることにより製
造することができる。

化合物［ＩＶ］の好適な塩類は、化合物［Ｉ］について
例示したものを参照すればよい。

化合物［１］のカルボキシ基における好適な反応性誘導
体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミド
、活性化エステル等が挙げられる。

それらの反応性誘導体の好適な例としては酸塩化物：＠
アジド；例えばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ンフェ
ニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸等の置換き
れた燐酸、ジアルキル亜燐ル、亜硫酸、チオ硫酸、硫醜
、例えばメタンスルホン酸等のスルホン酸、例えば酢酸
、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリン酸、ペンタ
ン酸、インペンタン酸、２−エチル醋酸、トリクロロ酢
酸等の脂肪族カルボン酸または例えば安息香酸等の芳香
族カルボン酸のような酸との混合酸無水物：対称酸無水
物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピ
ラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性化
アミド；または例えばシアノメチルエステル、メトキシ
メチルエステル、ジメチルイミノメチルｃ＜ｃＨ３＞、
；ｔ＝ｃｕ−］エステル、ビニルエステル、プロパルギ
ルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２．４−’
、；ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエス
テル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニル
エステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチ
オエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−タ
レジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、
ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエス
テル、８−キノリルチオエステル等の活性化エステル、
または例えばＮ、Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１
−ヒドロキシ−２−（ＩＨ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキ
シスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−
ヒドロキシ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロ
キシ化合物とのエステル等が挙げられる。これらの反応
性誘導体は使用すべき化合物［ＩＩコの種類によってそ
れらの中から任意に選択することができる。

化合物［Ｉ［］およびその反応性誘導体の好適な塩類と
しては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアル
カリ土類金属塩、アンモニウム塩、例えばトリメチルア
ミン塩、トリエチルアミン塩、とリジン塩、ピコリン塩
、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’　−ジベンジル
エチレンジアミン塩等の有機塩基塩等のような塩基塩、
および化合物［］について例示したような酸付加塩が挙
げられる。

化合物［１［［］のアミノ基における好適な反応性誘導
体としては、化合物［１１１］とアルデヒド、ケトン等
のようなカルボニル化合物との反応によって生成するシ
ップの塩基型イミノ基またはそのエナミン型互変異性体
；化合物［１１［］とビス（トリメチルシリル）アセト
アミド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド、ビス
（トリメチルシリル）尿素等のようなシリル化合物との
反応によって生成するシリル誘導体：化合物［１［［］
と三塩化燐、ホスゲンとの反応によって生成する誘導体
等が挙げられる。

化合物［Ｉ［Ｉ］およびその反応性誘導体の好適な塩類
は、化合物ＣＩ］について例示したような塩類を参照す
ればよい。

反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、ク
ロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒド
ロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、ピリジンのような常用の溶媒中で行われるが、反応に
悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる有機
溶媒中でも反応を行うことができる。これらの常用の溶
媒は水との混合物として使用してもよい。

この反応において化合物［Ｉ［］を遊離酸の形またはそ
の塩の形で使用する場合には、Ｎ、　Ｎ’　−シンクロ
へキシルカルボジイミド二Ｎ−シクロへキシル−Ｎ′−
モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロへキシル
−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）力Ｊレ
ボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジメチルホルムアミド；Ｎ、Ｎ
’　−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ
’−（３−ジメチルアミンプロピル）カルボジイミド；
Ｎ。

Ｎ′　−カルボニルビス−（２−メチルレイミグゾール
）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキンルイミン
：ジフェニルヶテンーＮ−シクロヘキシルイミン；エト
キシアセチレン；１−アルコキシ１−りｏｒ＋ｒ−チ１
−ン；亜ｔＪＨ％ａトリアルキル；ポリ燐酸エチル：ポ
リ燐酸イソプロピル：オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）
；三塩化燐；ジフェニルアジ化ホスホリル；塩化チオニ
ル；塩化オキザリル；例えばクロロギ酸エチル、クロロ
ギ酸イソプロピル等のハロギ酸低級アルキル；トリフェ
ニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイ
ソオキサゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフ
ェニル）インオキサシリウムヒドロキシド分子内塩；　
１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−ク
ロロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール；　Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸ト
リクロロメチル、オキシ塩化燐等との反応によって調製
したいわゆるビルスマイヤー試薬等のような慣用の縮合
剤の存在下に反応を行うのが好ましい。

反応はまた、アルカリ金属炭酸水素塩、トリ（低級）ア
ルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホ
リン、　Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等
のような無機塩基または有機塩基の存在下に行ってもよ
い。

反応温度は特に限定きれないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。

１主工１ 化合物［Ｖ］またはその塩は、化合物［ＩＶ］またはそ
の塩をＮ−保護基の脱離反応に付すことにより製造する
ことができる。

化合物［”／］の好適な塩類については化合物ＣＩＩに
ついて例示したものを参照すればよい。

この反応は加水分解、還元等のような常法に従って行わ
れる。

加水分解は塩基またはルイス酸を含めた酸の存在下に行
うのが好ましい。

好適な塩基としては、例えばナトリウム、カリウム停の
アルカリ金属、例えばマグネシウム、カルシウム等のア
ルカリ土類金属、それらの金属の水酸化物または炭厳塩
または炭酸水素塩、ヒドラジン、例えばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、ビフリ
ン、１．５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−
エン、１゜４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン
、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７
−エン等のような無機塩基および有機塩基が挙げられる
。

好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素、フッ化
水素等の無機酸および例えばピリジン塩酸塩等の酸付加
塩化合物が挙げられる。

例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のトリハロ
酢酸等のようなルイス酸を使用する脱離は、例えばアニ
ソール、フェノール等の陽イオン捕捉剤の存在下に行う
のが好ましい。

反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロ
メタン、テトラヒドロフランのような溶媒、またはそれ
らの混合物中で行われるが、反応に悪影響を及ぼきない
溶媒であればその他のいかなる溶媒中でも反応を行うこ
とができる。液状の塩基または酸も溶媒として使用する
ことができる。

反応温度は特に限定されず、通常冷却下ないし加熱下に
反応が行われる。

脱離反応に適用されうる還元法としては、化学的還元お
よび接触還元が挙げられる。

化学的還元に使用される好適な還元剤は、例えばスズ、
亜鉛、鉄等の金属または例えば塩化クロム、酢酸クロム
等の金属化合物と、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭
化水素酸等の有機酸または無機酸との組合わせである。

接触還元に使用される好適な触媒は、例えば白金板、白
金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等の
白金触媒、例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化
パラジウム、パラジウム−炭素、コロイドパラジウム、
パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム
等のパラジウム触媒、例えば還元ニッケル、酸化ニッケ
ル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、例えば還元コバ
ルト、ラネーコバルト等のコバルト触媒、例えば還元鉄
、ラネー鉄等の鉄触媒、例えば還元銅、ラネー銅、ウル
マン鋸等の銅触媒等のような常用のものである。

還元は通常、水、メタノール、エタノーノ呟プロパツー
ル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような反応に悪影
響を及ぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合物中で行
われる。さらに、化学的還元に使用される上記酸が液体
である場合には、それらを溶媒として使用することもで
きる。さらにまた、接触還元に使用される好適な溶媒と
しては、上記溶媒およびジエチルエーテル、ジオキサン
、テトラヒドロフラン等のようなその他の慣用の溶媒、
またはそれらの混合物が挙げられる。

この還元の反応温度は特に限定されず、通常冷却下ない
し加熱下に反応が行われる。

第」二匡程 目的化合物［１１またはその塩は、化合物［Ｖ］もしく
はアミノ基におけるその反応性誘導体またはそれらの塩
を、化合物［ＶＩ］もしくはカルボキシ基におけるその
反応性誘導体またはそれらの塩と反応させ、必要に応じ
てＮ−保護基を脱離することにより製造することができ
る。

化合物［■］の好適な塩類に一ついては、化合物［π］
について例示したような塩基との塩を参照すればよい。

この反応は１上工１と実質的に同様にして行う、−とが
できるので、この反応の反応方式および例えば反応性誘
導体、縮合剤、溶媒、反応温度等の反応条件については
第１工程の説明を参照すればよい。

化合物［Ｖ］のイミダゾリル基が保護されている場合に
は、さらに化合物［ｖ］と化合物［ＶＩ］との反応生成
物のＮ−保護基を脱離することにより目的化合物［１］
を製造することができる。

この脱離反応はこの製造法の１−１唱と実質的に同様に
して行うことができるので、この反応の反応方式および
例えば塩基、酸、還元剤、触媒、溶媒、反応温度等の反
応条件についてはこの製造法の第２工程の説明を参照す
ればよい。

原料化合物［ＶＩ］中、それらの中のある種のものは新
規化合物であり、下記反応式で示される製造法により製
造することができる。

製造法Ａ ［■］　　　　　［■］ またはその塩　またはその塩 ［ＩＸ］ 聚盗盈１ ［Ｘ］　　　　　　　　　　　　　　［■コまたはその
塩 ［ＩＸａ］ １産孟亙 ［式中、Ｒ７は保護されたカルボキシ基を意味し、Ｒ１
およびＲ２は前と同じ意味］ 好適な１保護されたカルボキシ基」としては、例えばメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、イソブロボキシカルボニノ呟ブトキシ力ルポ
二ノ呟第二級ブトキシカルボニル、インブトキシカルボ
ニル、第三級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカル
ボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキ
シカルボニル等の低級アルフキジカルボニル基、任意に
置換きれたアル（低級）アルコキシカルボニル基、その
例として、例えばベンジルオキシカルボニル、４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカ
ルボニル、トリチルオキシカルボニル等の、ニトロ基で
置換されていてもよいモノまたはジまたはトリフェニル
（低級）アルコキシカルボニル基等が挙げられる。

原料化合物の上記製造法を以下詳細に説明する。

製造法Ａ 化合物［ＩＸ］は化合物［■］またはその塩と化合物［
■］またはその塩とを果素基生成反応に付すことにより
製造することができる。

化合物［■］および［■コの好適な塩類については、化
合物［１１で例示した塩類を参照すればよい。

この反応はホスゲン、例えばクロロギ酸エチル、クロロ
ギ酸トリクロロメチル等のハロギ酸エステル化合物、Ｎ
、Ｎ’　−カルボニルジイミダゾール、例えばフバルト
カルボニル、マンガンカルボニル等の金属カルボニル化
合物、−酸化炭素と塩化パラジウム等のような触媒との
組合わせ等のようなカルボニル基を導入する試薬の存在
下に行われる。

この反応は通常、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベ
ンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行われるが
、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のいか
なる有機溶媒中でも反応を行うことができる。

反応温度は特に限定されず、通常冷却下ないし加熱下に
反応が行われる。

１産盈１ 化合物［ＩＸａ］は化合物［Ｘ］を化合物［■］または
その塩と反応させることにより製造することができる。

この反応は通常、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベ
ンゼン、クロロホルム、塩化メチレン、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドのような溶媒中で行われるが、反応に悪
影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる有機溶
媒中でも反応を行うことができる。

反応温度は特に限定されず、通常冷却下ないし加熱下に
反応が行われる。

毀泣豊盃 化合物［ＶＩ］またはその塩は、化合物ＣＤ（］をカル
ボキシ保護基の脱離反応に付すことにより製造すること
ができる。

この反応は艶ｊＥ汰」２の１１工遇と実質的に同様にし
て行うことができ、従ってこの反応の反応方式および例
えば塩基、酸、還元剤、触媒、溶媒、反応温度等の反応
条件については、製ｊ【汰」１の第２工程の説明を参照
すればよい。

上記製造法で得られた化合物は、粉砕、再結晶、カラム
クロマトグラフィー、再沈殿等のような常法によって単
離、精製することができる。

化合物［Ｉ］およびその他の化合物には、不斉炭素原子
に基づく立体異性体１個以上が含まれ、そのような異性
体およびそれらの混合物はすべてこの発明の範囲内に包
含される。

治療のためにこの発明の化合物ＣＩ］および医薬として
許容されるその塩類は、有機または無機固体状または液
状賦形剤と混合して前記化合物の１種を有効成分として
含有する、経口投与、非経口投与または外用投与に適し
た医薬製剤の形で使用することができる。医薬製剤とし
てはカプセル、錠剤、糖衣錠、顆粒、溶液、懸濁液、エ
マルジョン等が挙げられる。所望に応じてこれらの製剤
中に助剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝液および
その他の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。

化合物［Ｉ］の投与量は患者の年齢および状態によって
変化するが、化合物［Ｉ］を平均１口約０．１ｍｇ、１
　ｍｇ、　ＬｏｌＩｌｇ、　５０ｍｇ、　１００＋ｎｇ
、２５０ｍｇ、　５００ｍｇ。

１０００ｍｇの投与量で高血圧の治療に有効である。一
般的には１日当り０．１ｍｇ／個体〜約１０００ｍｇ／
個体との間の量を投与すればよい。

［発明の効果］ 目的化合物［Ｉ］の有用性を示すために、化合物［Ｉ］
の代表的化合物の薬理試験結果を以下に示す。

区潰ｕＬ亀物 （ａ）２（Ｓ）−（Ｎ−モルホリノカルボニル−Ｌ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シクロ
へキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン （ｂ）２（Ｓ）−（Ｎ−モルホリノカッしボニル−Ｌ−
フェニルアラニル−Ｎ　−メチル−Ｌ−ヒスデジル）ア
ミノ−１−シクロへキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタン（ｃ）２（Ｓ）（Ｎ−チオモルホリノ
カルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ　−メチル−Ｌ
−ヒスチジル）アミノ−１−シクロへキシル−３（Ｓ）
−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン （ｄ）２（Ｓ）−［Ｎ−（１，２，３゜４−テトラヒド
ロイソキノリン−２−イルカルボニルＬ−フェニルアラ
ニル−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジルコアミノ−１−シ
クロへキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプ
タン試験１ 試験法 ヒト血漿を薬物前処置しない男性ボランティアから採取
し、プールとして使用した．エチレンジアミン四酢酸（
　ＥＤＴＡ　）ジナトリウム塩を抗凝血剤として使用し
た．血漿中内因レニンおよびアンジオテンシンゲンをｐ
Ｈ６．　０でインキュベート（３７℃）後、血漿レニン
作用をアンジオテンシンＩ生成率として測定した．イン
キュベート混合物は血漿２５０８９　、フッ化（フェニ
ルメチル）スルホニル５−、緩衝液（ナトリウム−燐酸
カリウム緩衝液、ｐＨ６．　０　）　３０４および５０
％エチルアルコール−水損体中適宜濃度の試験化合物１
５４を含むものであった．９０分間インキュベート後に
生成したアンジオテンシンＩを、市販キットＲＥＮＣＴ
ＫＩ　００１。

［フミッサリアート・ニー・レネルギー・アトミク（　
Ｃｏｍｍｉｓｓａｒｉａｔ　Ａ　Ｌ’ａｎｅｒｇｉｅ　
Ａｔｏｍｉｑｕａ　）製］を用いて行うラジオイミュノ
アッセイ法により測定した．試料を二組−揃いとしてイ
ンキュベートし、各チューブを二組−揃いとしてラジオ
イミュノアッセイ法で測定した．血漿レニン活性抑制百
分率を、試験化合物存在下および存在しない場合に生成
したアンジオテンシンＩの量を比較することにより計算
した．血漿レニン作用を５０％抑制した試験化合物濃度
（工Ｃ５ｏ）をプロビット（Ｐｒｏｂｉｔ）法により決
定した。

Ｋ監ユ に盈羞 体重的２．５〜３．　５ｋｇのカニクイザルに試験化合
物投与前日フロセミド（　１５ｍｇ／　ｋｇ　）を皮下
投与し当日試験化合物投与前３０分前にフロセミド（Ｉ
ｏｎ＠／ｋｇ）を静注投与して高レニン状態とした。

上記カニクイザルをサル固定台に覚醒状態で固定した。

試験化合物を一当量の希塩酸に溶解しくｐＨ５〜６）、
胃ゾンデを用いて経口的に投与した。投与前および投与
後０，５．１．２．３．４．６時間後の血圧を測定し、
降圧率を投与前値に対する百分率として計算した。

また、投与前および投与後０．５．１．２．４．６時間
後に左土腕より血液（約１．０１１１１１）を採取した
。　ＥＤＴＡジナトリウム塩を含む採血管に移し、１０
分間遠心分離（３０００ｒｐｍ、４℃）して、レニン活
性測定サンプルとした。得られた血漿（１００ｔＪｌ　
’）にアンジオテンシナーゼ抑制剤を含む水溶液（３ｍ
Ｍ・８−ヒドロキシキノリンスルフェートおよび５Ｉ１
１と・２．３−ジメルカプトプロパノール）（１００４
）を添加した。この混合物のうち、１００所を４℃で保
存し、他の１００縛を３７℃で１時間インキュベートし
た。それぞれの反応液中に存在するアンジオテンシンＩ
の量を試験１と同様にして測定した。血漿レニン活性は
、３７℃でインキュベートシた反応液中のアンジオテン
シンエの量から４℃で保存した反応液中のアンジオテン
シンｌの量を差し引き算出した。レニン活性抑制率は薬
物投与前のレニン活性に対する百分率として計算した。

ス監呈り 上記の試験結果から明らかな様に、目的化合物［Ｉコお
よびその塩類は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験および経口投与
によるｉｎ　ｖｉｖｏ試験において、レニンに対する強
い阻害作用および降圧作用を有し、特に経口投与可能な
降圧剤として有用である。

［実施例］ 以下実施例に従って目的化合物［Ｉ］の好ましい製造例
を説明するが、これらの化合物の製造法は下記実施例に
限定されるものではない。

下記実施例ではＴＬＣ板としてキーゼルゲル（Ｋｉｅｓ
ｅｌｇｅｌ　）　６０Ｆ２５４　（商標：メルク社製）
（厚き８０．２５ｍｍ）を使用した。

Ｘ轟贋ユ （１）Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−し一シクロへキ
シルアラニナール（７，７３＆）の乾燥テトラヒドロフ
ラン（２００ｍＱ　）溶液を一７８℃に冷却してこれに
、臭化イソペンチル（４ｓ、ａｇ）とマグネシウム（７
，４７ｇ）とから製造した臭化インペンチルマグネシウ
ムの乾燥テトラヒドロフラン（５００ｍ１ｌ　）溶液を
滴下する。添加終了後、反応混合物の温度を２時間かけ
て常温まで上昇せしめ、塩化アンモニウム飽和水溶液（
５００ｍＱ　）中に注ぐ、この混合物をエーテルｃ　ｓ
ｏｏｍｉ　）で２回抽出し、抽出液を合わせて硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去して油状物（１０，１ｇ
）を得る。残渣をシリカゲル（１ｋｇ）カラムクロマト
グラフィーに１寸し、ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶
出して精製し、２（Ｓ）−第三級ブトキシ力ルポニルア
ミノ−１−シクロへキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタン（３，０３ｇ）を得る。

Ｒｆ　：　０．６７　（ベンゼン：酢酸エチル、４　：
　１　ｖ／ｖ）［α］舌０：　−２３，４６°（ｃ　１
．０．　ＭａＯＨ＞（２）、　２　（Ｓ　’）−第三級
プトキシ力ルポニルアミノ−１−シクロヘキシル−３（
Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（６００ｍｇ）
のトリフルオロ酢酸（ｔｏａｓｔ　）溶液を０°Ｃで３
０分間攪拌する。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル（２
０１！ＩＥＩ　’）に溶解する０ｍ液を炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧下に留去して、２（Ｓ）−アミノ−１−シク
ロへキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ
ン（４１２ｍｇ）を油状物として得る。

Ｒｆ　：　０．６３（クロロホルム：メタノール：酢酸
、８：１＝１、ｖ／ｖ） （３）Ｎ　　−第三級ブトキシカルボニル−Ｎｅｔ　−
メチル−Ｎｉ″′−トシル−Ｌ−ヒスチジン（２，７７
ｇ　）および２（Ｓ）−アミノ−１−シクロへキシル−
３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（１，４９
ｇ　）　（７）乾燥塩化メｆ　レン（６０１１１Ｑ　）
溶液を０℃に冷却してこれに、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（Ｌ２５ｇ
）を加える。混合物を常温で３時間攪拌する。

溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル（２００１１Ｑ　）に
溶解し、溶液を０．５％塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液および水で順次ｆｃ浄して硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム中１％メタノールで溶
出して精製し、２（Ｓ）−（Ｎ　ａ−第三級ブトキシカ
ルボニル−Ｎ　−メチル−Ｎｉｍ−トシル−Ｌ−ヒスチ
ジル）アミノ−１−シクロへキシル−３（Ｓ）−ヒドロ
キシ−６−メチルヘプタン（１，６１ｇ）を無定形粉末
として得る。

１ｌｌｐ　：　５５−５８℃ Ｒｆ　：　０．５６（ベンゼン：酢酸エチル：酢酸、２
０：２０：　Ｉ　Ｖ／Ｖ） （４）２（Ｓ）−（Ｎ　　−第三級ブトキシカルボニル
−Ｎ　−メチル−Ｎ　１ｆｆｌ−トシル−Ｌ−ヒスチジ
ル）アミノ−１−シクロへキシル−３（Ｓ）−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン（１，２０ｇ）のトリフルオロ
酢酸（２ｆｉ　）溶液を一５°Ｃで３時間攪拌する。混
合物を減圧濃縮後、残渣を酢酸エチル（１０（１ｍｌｌ
　）に溶解する。＃液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、
２（Ｓ）−（Ｎａ−メチル−Ｎｉｍ−トシル−し−ヒス
チジル）アミノ−１−シクロへキシル−３（Ｓ）−ヒド
ロキシ−６−メチルヘプタン（９８２ｍｇ）を油状物と
して得る。

ｕ　：　０．６７（クロロホルム：メタノーノ呟１ｏ：
１、ｖ／ｖ　） （５）　Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル・ｐ−
トルエンスルホン酸塩（４，２７ｇ　）の乾燥トルエン
（５０ＩＩ１１１）溶液に、トリエｆ　ルア　ミン（１
，０１ｇ　）およびクロロギ酸トリクロロメチル（ｏ、
　ｒ３ｚｍ　）を加える。混合物を８０°Ｃで３０分間
攪拌する。溶媒を留去後、残渣をテトラヒドロフラン（
４０ｍ１！　）に溶解してこの溶液にモルホリン（８７
１ｍｇ　）’ｔ　常ａで加える。混合物を常温で３時間
攪拌する。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル（１００Ｉ
ＩＬＱ　’）に溶解し、この溶液を５％塩酸、炭酸水素
ナトリウム飽和水溶液および水で順次洗浄して硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマドグフィーに付し、ｎ−ヘキサン中間％酢酸
エチルで溶出、精製して、Ｎ−モルホリノカルボニル−
し−フェニルアラニンベンジルエステル（３，０２ｇ）
を無定形粉末として得る。

ｍｐ　：　８５−８７℃ Ｒｆ　：　０．３０　（酢酸エチル：　Ｑ　−ヘキサン
、１：１、ｖ／ｖ　） （６）　Ｎ−モルホリノカルボニル−し−フェニルアラ
ニンベンジルエステル（１，４３ｇ）のメタノール（２
０１ｄ　）溶液を１０％パラジウム−炭素（１５０ｍｇ
）により３気圧の水素ガスを吹きこみながら、１時間水
素添加する。溶液を濾過し、減圧濃縮して、Ｎ−モルホ
リノカルボニル−し−フェニルアラニン（１０２ｇ）を
無定形粉末として得る。

１１１Ｐ　：　５７−６０℃ Ｒｆ　：　０．１５　（クロロホルム：メタノール、１
０：１、ｖ／ｖ　） （７）　Ｎ−モルホリノカルボニル−し−フェニルアラ
ニン（６６３ｍｇ　）および２（Ｓ）−（Ｎ　　−メチ
ル−Ｎｔｍ　＋＋　トシル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−
１−シクロへキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチ
ルヘプタン（９８２ｍｇ）の乾燥塩化メチレン（３０Ｉ
ＩＬｌＩ）溶液を０℃に冷却してこれに、Ｎ−エチル−
Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピルボジイミド・塩酸
塩（４３７ｍｇ）を加える．混合物を同温で６時間攪拌
する。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル（　６０１ｎＱ
）に溶解し、この溶液を５％塩酸、炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液および水で順次洗浄して硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮する．残渣をＮ．Ｎ−ジメチルホルム
アミド（　３０ｍＱ　）に溶解後、この溶液にピリジン
・塩酸塩（２．２０ｇ）を常温で加える．混合物を同温
で２時間攪拌する．溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル（
　ｌｏｏｍｕ　）に溶解し、溶液を水、炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液および水で順次洗浄して硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮する．残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにイ寸し、クロロホルム中２％メタノ
ールで溶出、精製して、２（Ｓ）＝（Ｎ−モルホリノカ
ルボニル−し−フェニルアラニル−Ｎ　−メチル−し−
ヒスチジル）アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−
ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（１，０３ｇ）を無定
形粉末として得る。

ｍｐ　：　１０２−１０８℃ Ｒｆ　Ｘ　Ｏ，５ｇ　（クロロホルム：メタノール、１
０：１、ｖ／ｖ　） 及凰堡１ （１）　Ｎ−第三級ブトキシ力ルボニルーＬ−ヒスチジ
ン（３６３ｍｇ）および２（Ｓ）−アミノ−１−シクロ
へキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン
（２９４ｍｇ　）の乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
（３０１１１１！　）溶液を０℃に冷却してこれに、ジ
フェニルホスホリルアジド（３９０ｍｇ　）の乾燥Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド（５１）溶液およびトリエチ
ルアミン（１４４ｍｇ）を加える。混合物を常温で一夜
攪拌する。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル（３０１ｎ
ｆｉ　）に溶解し、溶液を１０％クエン酸水溶液、炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液および水で順次洗浄して硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶
出、精製して、２（Ｓ）−（Ｎ−第三級ブトキシカルボ
ニル−し一ヒスチジル）アミノ−１−シクロへキシル−
３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（３８４ｍ
ｇ）を無定形粉末として得る。

ｒｎｐ　：　９６”１００℃ Ｒｆ　：　０．４７（クロロホルム：メタノール：酢酸
、８：１：１、ｖ／ｖ　） （２）２（Ｓ）−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−し
一ヒスチジル）アミノ−１−シクロへキシル−３（Ｓ）
−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（３８３ｍｇ）のト
リフルオロ酢酸（ｌ０ＩＩＩＱ　）溶液を０℃で３０分
間攪拌する。混合物を減圧濃縮した後、残渣を酢酸エチ
ル（２０ｍＱ　）に溶解する。溶液を炭酸水素ナトリウ
ム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮して、２（Ｓ）−（Ｌ−ヒスデジル）アミノ−１
−シクロへキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチル
ヘプタン（２７５ｍｇ）を無定形粉末として得る。

ｍｐ　：　１２６−１３０℃ Ｒｆ　：　０．１１（クロロホルム：メタノール：酢酸
、８：１：１、ｖ／ｖ） （３）　Ｎ−モルホリノカルボニル−し−フェニルアラ
ニン（１１４ｍｇ）および２（Ｓ）−（Ｌ−ヒスチジル
）アミノ−１−シクロへキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ
−６−メチルヘプタン（１５０ｍｇ）の乾燥Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（２０１ｄ　）溶液を０℃に冷却し
てこれに、ジフェニルホスホリルアジド（１２５ｍｇ）
の乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５齢）溶液およ
びトリエチルアミン（４６ｍｇ）を加える。混合物を常
温で一夜攪拌する。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル（
３０１ｄ　’Ｉに溶解し、溶液を炭酸水素ナトリウム飽
和水溶液および水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム中２％メタノールで溶
出、精製して、２（Ｓ）−（Ｎ−モルホリノカルボニル
−し−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１
−シクロへキシル−３（Ｓ）ヒドロキシ−６−メチルヘ
プタン（１７４ｍｇ）を無定形粉末として得る。

ｍｐ　：　１０８−１１０℃ Ｒｆ　：　０．４１　（クロロホルム：メタノール、６
：１、ｖ／ｖ　） Ｋ亙■ユ （１）実施例１−（５）と同様にして、Ｌ−フェニルア
ラニンベンジルエステル＠ｐ−トルエンスルボン酸塩（
ｔ、７ｔｇ）およびチオモルホリン（４５４ｍｇ）から
、Ｎ−デオモルホリノ力ルボニルーＬ−フェニルアラニ
ンベンジルエステル（５７６ｍｇ）　ヲ得る。

ｍｐ　：　１０１−１０３℃ Ｒｆ　：　０．７０　（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、１
：１、ｖ／ｖ　） （２）　Ｎ−チオモルホリノカルボニル−し−フェニル
アラニンベンジルエステル（５２６ｍｇ　）のメタｙ　
−ル（１０ｍＱ　）と水（１０ｆｆＩＱ　）との混合物
溶液を０°Ｃに冷却してこれに、ＩＮ＊酸化ナトリウム
水溶液（４１ｄ）を加える。混合物を同温で１時間攪拌
Ｖる。メタノールを留去後、残る水溶液をジエチルエー
テルで洗浄し、３Ｎ塩酸でｐＨ２に調整して酢酸エチル
（３０ｍＱ　）で３回抽出する。抽出液を塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧濃縮して、Ｎ−チオモルホリフカルボニル−し−フェ
ニルアラニン（３８２ｍｇ　）を油状物として得る。

Ｒｆ　：　０．１０　（クロロホルム：メタノール、９
：１、ｖ／ｖ　） （３）実施例１−（７）と同様にして、Ｎ−チオモルホ
リノカルボニル−し−フェニルアラニン（５５ｍｇ）お
よび２（Ｓ）−（Ｎａ−メチル−Ｎｉ″′−トシル−Ｌ
−ヒスチジル）アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）
−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（９０ｍｇ）から、
２（Ｓ）−（Ｎ−チオモルホリノカルボニル−し−ブエ
ニルアラニル−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ
−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メ
チルヘプタン（８０，７ｍｇ　）を得る。

ｍｐ　Ｈ１０６−１１０℃ Ｒｆ　：　０．５３　（クロロホルム：メタノール、９
：１、Ｖ／Ｖ） Ｘ亙贋１ （１）実施例１−（５）と同様にして、Ｌ−フェニルア
ラニンベンジルエステル−ｐ−トルエンスルホン酸塩（
１，７１ｇ）および１．２．３．４−テトラヒドロイソ
キノリン（５８６ｍｇ）から、Ｎ−（１゜２．３．４−
テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルボニル）−Ｌ
−フェニルアラニンベンジルエステル（１，０２ｇ）を
得る。

Ｒｆ　：　０．６１　（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、１
：２、ｖ／ｖ　） （２）実施例１−（６）と同様にして、Ｎ−（１゜２．
３．４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルボニ
ル）−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル ラヒドロイソキノリン−２−イルカルボニル）−Ｌ−フ
ェニルアラニン（　７３０ｍｇ）　ヲ得６。

Ｒｆ　：　０．１９　（クロロホルム：メタノール、１
０：１、ｖ／ｖ　） （３）実施例１−（７）と同様にして、Ｎ−（１。

２、３．４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルカル
ボニル よび２＜Ｓ）−（　Ｎａ−ｌｆルーＮ”−　トシル−Ｌ
−ヒスチジル）アミノ−１−シクロへキシル−３（Ｓ）
−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（１００ｍｇ）から
、２（Ｓ）−［Ｎ−（１，２．３．４−テトラヒドロイ
ソキノリン−２−イルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニル−Ｎａ−メチル−Ｌ−ヒスデジルコアミノ−１−シ
クロへキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプ
タン（８５ｍｇ）を得る。

ｒｒｒｐ　：　１０４−１０８℃ Ｒｆ　：　０．６７　（クロロホルム：メタノール：酢
酸、８：１：１、ｖ／ｖ） 笈り週１ （１）　Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル・ｐ−
トルエンスルホンｍ塩（　１．　７１　ｇ　）とトリエ
チルアミン（　４０５ｍｇ　）との乾燥テトラヒドロフ
ラン（　３０−）溶液を０°Ｃに冷却してこれに、４−
トリプルオロメチルフェニルイソシアネート（７４８ｍ
ｇ）を加える．混合物を同温で３０分間攪拌する．溶媒
を留去後、残渣を５％塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水
溶液および水で順次洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧濃縮して，Ｎ−（４−１−リフルオロメチルフェ
ニルカルバモイル）−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエ
ステル（１、６２ｇ）を白色結晶として得る。

ｍｐ　＋　１５５−１５７℃ Ｒｆ　：　０．８１　（　ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、
１：１　ｖ／ｖ） （２）実施例！−（６）と同様にして、Ｎ−（４−トリ
フルオロメチルフェニルカルバモイルーフェニルアラニ
ンベンジルエステル（１．５８ｇ）から、Ｎ−（４−ト
リフルオロメチルフェニルカルバモイル）−Ｌ−フェニ
ルアラニン（１．１８［）を得る。

ロｐ　　ｉ　　１８９−１９１℃ Ｒｆ　：　０゜７０（クロロホルム：メタノール：酢酸
、８：１：１、ｖ／ｖ） （３）実施例１−（７）と同様にして、Ｎ−（４−トリ
フルオロメチルフェニルカルバモイル）−Ｌ−フェニル
アラニン（７３ｍｇ）および２（Ｓ）−（Ｎ　−メチル
−Ｎ　１１１１−トシル−Ｌ−ヒスチジル）α アミノ−１−シクロへキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−
６−メチルヘプタン（１００ｍｇ）から、２（Ｓ）−［
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）
−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎａ−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ルコアミノ−１−シクロへキシル−３（Ｓ）−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン（１０７ｍｇ）を得る。

ｍｐ　：　１２ｇ−１３２℃ Ｒｆ　＋　０．４６（クロロホルム：メタノール、９：
１％Ｖ／Ｖ） ０．５６（クロロホルム：メタノール：酢酸、８：１：
１、ｖ／ｖ　） 医１１艷旦 （１）実施例５−（１）と同様にして、Ｌ−フェニルア
ラニンベンジルエステルφｐ−トルエンスルホン酸塩（
１，７１ｇ）および４−フルオロフェニルイソシアネー
ト（５４８ｍｇ）から、Ｎ−（４−フルオロフェニルカ
ルバモイル）−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル
（１，５４ｇ　）　ヲ得ル。

ｍｐ　：　１４０（４０，５℃ Ｒｆ　：　０．２５　（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、２
：１、ｖ／ｖ　） （２）実施例１−（６）と同様にして、Ｎ−（４−フル
オロフェニルカルバモイル）−Ｌ−フェニルアラニンベ
ンジルエステル（ｔ、ａ４ｇ）から、Ｎ−（４−フルオ
ロフェニルカルバモイル）−Ｌ−フェニルアラニン（１
゜ＩＬｇ）ｌ＊る。

ｍｐ　：　１５５−１５６℃ Ｒｆ　：　０．３８（酢酸エチル：ベンゼン：酢酸、２
０：２０：１、ｖ／ｖ　） （３）実施例１−（７）と同様にして、Ｎ−（４−フル
オロフェニルカルバモイル）−Ｌ−フェニルアラニン（
６８，１ｍｇ　）および２（Ｓ）−（Ｎ　　−メナルー
Ｎ　ｉｎ　−トシル−Ｌ−ヒスデジル）アミノ−１−シ
クロへキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプ
タン（１００，０ｍｇ　）から、２（Ｓ）−［Ｎ−（４
−フルオロフェニルカルバモイル）−Ｌ−フェニルアラ
ニル−Ｎ　−メチル−Ｌ−ヒスチジルコアミノ−１−シ
クロへキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプ
タン（ｆ０２．６ｍｇ　）を得る。

ｍｐ　：　１１６−１１８℃ Ｒｆ　：　０．２５（クロロホルム９１０％メタノール
）Ｘ厘遭１ （１）実施例５−（１）と同様にして、ｎ−ブチルイソ
シアネート（３９７ｍｇ）およびＬ−フェニルアラニン
ベンジルエステルａｐ−トルエンスルホン酸塩（１，７
１ｇ）から、Ｎ−（ｎ−ブチルカルバモイル）−Ｌ−フ
ェニルアラニンベンジルエステル（１，４０ｇ）を得る
。

ｍｐ　ｉ　９５−９６℃ Ｒｆ　：　０．６６（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、１：
１ｖ／ｖ　） ＜２）実施例１−（６）と同様にして、Ｎ−（ｎ−ブチ
ルカルバモイル）−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエス
テル（１，３１ｇ）から、Ｎ−（ｎ−ブチルカルバモイ
ル ｍｇ）を得る。

Ｒｆ　ｊ　Ｏ．２９　（酢１ｊｌ　ｘ　ｆ　ル：ベンゼ
ン：酢酸、２。

：　２０：　１　、　ｖ／ｖ） （３）実施例１−（７）と同様にして、Ｎ−（ｎ−ブチ
ルカルバモイル （は１ｍｇ）および２（Ｓ）−（Ｎａ−メチル−ＮＬｌ
ｌ−トシル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シクロへキ
シル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（　
７５．　８ｍｇ　）から、２（Ｓ）−［Ｎ−Ｃｎ　−ブ
チルカルバモイル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎａ−メ
チル−Ｌ−ヒスチジルコアミノ−１−シクロへキシル−
３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（　６４．
　５ｍｇ　）を得る。

１１１ｐ：　８８−９２℃ Ｒｆ　：　０．３０（クロロホルム中１０％メタノール
）Ｘ星■１ （１）実施例１−（５）と同様にして、１−メチルビペ
ラジン（４４１ｍｇ）およびＬ−フェニルアラニンベン
ジルエステルＪ−）ルエンスルホン酸塩（１，７１ｇ）
から、Ｎ−（４−メチルビペラジン−１−イルカルボニ
ル ンジルエステル（７６２ｍｇ）を得る。

Ｒｆ　：　０．４９（クロロホルム：メタノール：酢酸
、８：１：１、ｖ／ｖ　） （２）実施例１−（６）と同様にして、Ｎ−（４−メチ
ルビペラジン−１−イルカルボニル）−Ｌ−フェニルア
ラニンベンジルエステル（７４０ｍｇ）から、Ｎ−（４
−メチルビペラジンン−１−イルカルボニル）−Ｌ−フ
ェニルアラニン（５３１ｍｇ）を得る。

Ｒｆ　：　０．０９（クロロホルム：メタノール：酢酸
、８　二　１　：　１　、　ｖ／ｖ　） （３）実施例１−（７）と同様にして、Ｎ−（４−メチ
ルビペラジン−１−イルカルボニル）−Ｌーフェニルア
ラニン（５２．４ｍｇ）および２（Ｓ）−（Ｎａ−メチ
ル−ＮＬｍ−トシル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シ
クロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプ
タン（　８０ｍｇ　）から、２（Ｓ）−［Ｎ−（４−メ
チルビペラジン−１−イルカルボニル）−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｎａ−メチル−Ｌ−ヒスチジルコアミノ−１
−シクロへキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチル
ヘプタン（６４ｍｇ）を得る。

ｍｐ　：　１００−１０８℃ Ｒｆ　：　０．１０（クロロホルム：メタノール：酢酸
、８：２：１、ｖ／ｖ） Ｘ直置上 （１）実施例１−（５）と同様にして、Ｌ−プロリンメ
チルエステル・塩酸塩（　７２９ｍｇ　）およびＬ−フ
ェニルアラニンベンジルエステル−Ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩（１．７１ｇ）から、Ｎ−［２（Ｓ）メトキシカ
ルボニルピロリジン−１−イルカルボニル］−Ｌ−フェ
ニルアラニンベンジルエステル（６８０ｍｇ）を得る。

ｍｐ　　ｉ　　８３−８７℃ Ｒｆ　：　０．４４　（　ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、
１：１、ｖ／ｖ） （２）実施例１−（６）と同様にして、Ｎ−［２（Ｓ）
−メトキシカルボニルピロリジン−ルカルボニル］−Ｌ
−フェニルアラニンベンジルエステル（６６０ｍｇ）か
ら、Ｎ−［２（Ｓ）−メトキシカルボニルピロリジン−
１−イルカルボニルＲｆ　：　０．１６（酢酸エチル：
ベンゼン：酢酸、２０：２０：１、ｖ／ｖ　） （３）実施例１−（７）と同様にして、Ｎ−［２（Ｓ）
−メトキシカルボニルピロリジン−１−イルカルボニル
］−Ｌ−フェニルアラニン（５８ｍｇ）および２（Ｓ）
−（Ｎ　　−メチル−Ｎ　ｌｆｆｌ　’　トシルα 一Ｌーヒスチジル）アミノ−１−シクロヘキシル−３（
Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（８０ｍｇ）か
ら、２（Ｓ）−［　Ｎ−（　２（Ｓ）−メトキシカルボ
ニルピロリジン−１−イルカルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニル−Ｎａ−メチル−Ｌ−ヒスデジルコアミノ−１−
シクロへキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘ
プタン（７８ｍｇ）を得る．　　ｍｐ　：　９２−９８
℃ Ｒｆ　：　０．４２　（クロロホルム：メタノール、１
０：１、ｖ／ｖ　） Ｋ直輿且 （１）実施例５−（１）と同様にして、Ｌ−フェニルア
ラニンベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（
１．７１ｇ）および第三級ブチルイソシアネート（　３
９７ｍｇ　）から、Ｎ−第三級ブチルカルバモイル−し
−フェニルアラニンベンジルエステル（　１．４２ｇ　
）を得る。

Ｒｆ　：　０．５４　（　ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、
２：１、ｖ／ｖ） （２）実施例１−（６）と同様にして、Ｎ−第三級プチ
ルカルバモイル− ジルエステル（１．３０ｇ）から、Ｎ−第三級ブチルカ
ルバモイル−し−フェニルアラニン（９６３．　４ｍｇ
）を得る。

ｍｐ　：　１３９−１４０℃ Ｒｆ　：　０．３６（酢酸エチル：ベンゼン：酢酸、２
０：２０：　１、ｖ／ｖ　） （３）実施例１−（７）と同様にして、Ｎ−第三級メチ
ルカルバモイルーし一フェニルアラニン（４３，７ｍｇ
）および２（Ｓ）−（Ｎ”−メチル−Ｎｔｈｊ″−トシ
ル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シクロへキシル−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（７０，８ｍ
ｇ　）から、２（Ｓ）−（Ｎ−第三級ブチルカルバモイ
ル−し−フェニルアラニル−Ｎａ−メチル−Ｌ−ヒスチ
ジル）アミノ−１−シクロへキシル−３（Ｓ）−ヒドロ
キシ−６−メチルヘプタン（ｓｒ、　７ｍｇ　）を得る
。

ｍｐ　：　１１５（２３℃ Ｒｆ　：　０．２６　（メタノール：クロロホルム、１
：９、ｖ／ｖ　） 及五Ａ旦 （１）実施例５−（１）と同様にして、シクロへキシル
イソシアネート（５００ｍｇ　）およびＬ−フェニルア
ラニンベンジルエステルｌ１ｐ−トルエンスルホン酸塩
（１，７１ｇ）から、Ｎ−シクロへキシルカルバモイル
−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル（１，５２ｇ
）を得る。

ｍｐ　：　１５８−１５９℃ Ｒｆ　：　０．４０　（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、２
：１、ｖ／ｖ） （２）実施例１−（６）と同様にして、Ｎ−シクロヘキ
シルカルバモイル−し−フェニルアラニンベンジルエス
テル（１，４０ｇ）から、Ｎ−シクロヘキシルカルバモ
イル−し−フェニルアラニン（９８４，６−ｇ）を得る
。

Ｒｆ　：　０．３５（酢酸エチル：ベンゼン；酢酸、２
０：２０：１、ｖ／ｖ　） （３）実施例１−（７）と同様にして、Ｎ−シクロヘキ
シルカルバモイル−し−フェニルアラニン（４８，０ｍ
ｇ）および２（Ｓ）−（Ｎａ−メチル−ＮｉＪＩｌ−ト
シル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シクロヘキシル−
３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（７１，７
ｍｇ）から、２（Ｓ）−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモ
イル−し−フェニルアラニル−Ｎａ−メチル−し−ヒス
チジル）アミノ−１−シクロへキシル−３（Ｓ）−ヒド
ロキシ−６−メチルヘプタン（６３，２ｍｇ　）を得る
。

ｍｐ　：　１１５−１２３℃ Ｒｆ　：　０．２９　（メタノール：クロロホルム、１
：９、ｖ／ｖ　） 及五盈■ （１）実施例１−（５）と同様にして、Ｌ−フェニルア
ラニンベンジルエステルｅｐ−トルエンスルホン酸塩（
１，７１ｇ）およびジエチルアミン（０，４６ｍ）から
、Ｎ−ジエチルカルバモイル−し−フェニルアラニンベ
ンジルエステル（６２７，６ｍｇ）　ヲ得る。

Ｒｆ　：　０．２８　（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、２
：１、ｖ／ｖ） （２ン実Ｍ例１−（８）とｒｆＩｊ様にして、Ｎ−ジエ
チルカルバモイル−し−フェニルアラニンベンジルエス
テル（６２７，６ｍｇ　）から、Ｎ−ジエチルカルバモ
イル−し−フェニルアラニン（４４７，３ｍｇ　）を得
る。

Ｒｆ　：　Ｑ、２５　（酢酸エチル：ベンゼン：酢酸、
２０：２０：１、ｖ／ｖ　） （３）実施例１−（７）と同様にして、Ｎ−ジエチルカ
ルバモイル− および２（Ｓ）−（Ｎａ−メチル−Ｎ　ｉｍ−トシル−
Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シクロへキシル−３（Ｓ
）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（７７、６ｍｇ）
から、２（Ｓ）−（Ｎ−ジエチルカルバモイル−Ｌ−フ
ェニルアラニル−Ｎａ−メチル−Ｌ−ヒスチジル）アミ
ノ−１−シクロへキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−
メチルヘプタン（　５３．　０ｍｇ　）を得る。

ｍｐ　：　８４−９２℃ Ｒｆ　：　０．３９　（メタノール：クロロホルム、１
：９、ｖ／ｖ　） 友及五月 （１）実施例１−（５）と同様にして、Ｌ−フェニルア
ラニンベンジルエステルφＰ−トルエンスルホン酸塩（
１．７１ｇ）およびジイソプロピルアミン（　０．　５
７１１１１１）から、Ｎ−ジイソプロピルカルバモイル
− （４１９，３ｍｇ　）を得る。

Ｒｆ　：　０．３０　（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、３
：１、Ｖ／Ｖ） 〈２〉実施例１−（６）と同様にして、Ｎ−ジイソプロ
ピルカルバモイル− ベンジルエステル（　４１９．　３ｍｇ　）から、Ｎ−
ジイソプロピルカルバモイル−し−フェニルアラニン（
　３２０．　５ｍｇ　）を得る。

Ｒｆ　：　Ｑ．３５（酢酸エチル：ベンゼン：酢酸、２
０：２０：１、ｖ／ｖ　） （３）実施例１−（７）と同様にして、Ｎ−ジイソプロ
ピル−し−フェニルアラニン（　４６．　３ｍｇ　）お
よび２（Ｓ）−（Ｎａ−メチル−Ｎｉｆｆｌ−トシル−
Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シクロへキシル−３（Ｓ
）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（　７７、３ｍｇ
）から、２（Ｓ）−（Ｎ−ジイソプロピルカルバモイル
−し−フェニルアラニル−Ｎａ−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル）アミノ−１−シクロへキシル−３（Ｓ）−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン（　６２．　７ｔｎｇ　）を得
る。

ｍｐ　　：　　８２−９０℃ Ｒｆ　：　０．４（メタノール：クロロホルム、１　：
９、ｖ／ｖ　） Ｘ亙五］ ２（Ｓ）−（Ｎ−モルホリノカルボニル−し−フェニル
アラニル−Ｎａ−メチル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１
−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチル
ヘプタン（１．０（Ｉｇ）のエタノールｃ　ｔｏｗｎ　
）溶液に０℃で４Ｎ塩化水素のジオキサン溶液（０．　
４７１１１４１）を加える．同温で１０分間攪拌した後
、溶媒を減圧留去する．残渣をエタノール（１ｍｇ）お
よび酢酸エチル（　３０１Ｑ　）で結晶化させて，２（
Ｓ）−（Ｎ−モルホリノカルボニル−＝Ｌ−フェニルア
ラニル−Ｎα−メチル−し一ヒスチジル）アミノ−１−
シクロへキシル−３（Ｓ）ーヒドロキシ−６−メチルヘ
プタン−塩酸塩（８６０ｍｇ）を得る。

ｍｐ　＋　１４９−１５２℃

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はハロゲンおよびハロ（低級）アルキル
   基よりなる群から選択された置換基で置換されていても
   よいアリール基、低級アルキル基またはシクロ（低級）
   アルキル基、 Ｒ＾２は水素または低級アルキル基を意味するか、また
   は Ｒ＾１およびＲ＾２は隣接する窒素原子と一緒になって
   、低級アルキル基およびエステル化されたカルボキシ基
   よりなる群から選択された置換基で置換されていてもよ
   い複素環基を形成する、 Ｒ＾３は水素または低級アルキル基、 Ｒ＾４は低級アルキル基を意味する］ で示されるペプチド化合物およびその塩。
2. （２）Ｒ＾１およびＲ＾２が隣接する窒素原子と一緒に
   なって、低級アルキル基およびエステル化されたカルボ
   キシ基よりなる群から選択された置換基で置換されてい
   てもよい複素環基を形成している特許請求の範囲第（１
   ）項記載の化合物。
3. （３）Ｒ＾１およびＲ＾２が隣接する窒素原子と一緒に
   なって、低級アルキル基および低級アルコキシカルボニ
   ル基よりなる群から選択された置換基で置換されていて
   もよい、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジン−１
   −イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、ピロリン
   −１−イル、１，４−ジヒドロピリジン−１−イル、１
   ，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，
   ２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルまた
   は１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イルを
   形成している特許請求の範囲第（２）項記載の化合物。
4. （４）２（Ｓ）−（Ｎ−モルホリノカルボニル−Ｌ−フ
   ェニルアラニル−Ｎ＾α−メチル−Ｌ−ヒスチジル）ア
   ミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６
   −メチルヘプタンまたはその塩酸塩である特許請求の範
   囲第（３）項記載の化合物。
5. （５）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾３は水素または低級アルキル基、Ｒ＾４は
   低級アルキル基、 Ｒ＾６は水素またはＮ−保護基を意味する］で示される
   化合物もしくはアミノ基におけるその反応性誘導体また
   はそれらの塩を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はハロゲンおよびハロ（低級）アルキル
   基よりなる群から選択された置換基で置換されていても
   よいアリール基、低級アルキル基またはシクロ（低級）
   アルキル基、 Ｒ＾２は水素または低級アルキル基を意味するか、また
   は Ｒ＾１およびＲ＾２は隣接する窒素原子と一緒になって
   、低級アルキル基およびエステル化されたカルボキシ基
   よりなる群から選択された置換基で置換されていてもよ
   い複素環基を形成する］ で示される化合物もしくはカルボキシ基におけるその反
   応性誘導体またはそれらの塩と反応させ、必要に応じて
   Ｎ−保護基を脱離することを特徴とする特許請求の範囲
   第（１）項記載のペプチド化合物またはその塩の製造法
   。
6. （６）特許請求の範囲第（１）項記載のペプチド化合物
   または医薬として許容されるその塩を有効成分とする降
   圧剤。