JPS63250383A - ７−置換−３−ビニル−３−セフエム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は新規な、７−置換−３−ビニル−３−セフェ
ム化合物およびその塩に関する。

さらに詳細には、この発明は抗菌活性を有する新規な７
−置換−３−ビニル−３−セフェム化合物およびその塩
に関する。

［発明の目的コ この発明の目的は、種々の病原菌に対して高い活性を有
する抗菌剤、特に経口投与用に有用な新規７−置換−３
−ビニル−３−セフェム化合物およびその塩を提供する
ことにある。

［従来の技術］ この発明の先行技術としては、例えば特開昭５９−８９
６８９号に記載されている発明が知られている。

［発明の構成］ この発明の７−置換−３−ビニル−３−セフェム化合物
は新規化合物であり、下記一般式（１）で示される。

（式中、Ｒ１はチアゾリル基、フリル基またはアミノも
しくは保護きれたアミンを有する才キサゾリル基、Ｒ２
はカルボキシ基または保護きれたカルボキシ基、Ｒ３は
水素またはヒドロキシ保護基をそれぞれ意味する）。

この明細書における１シン異性体」とは、基（基中、Ｒ
３は前と同じ意味）で示される立体構造を有する化合物
を意味し、′アンチ異性体」とは、基 （基中、Ｒ３は前と同じ意味）で示される化合物を意味
する。

化合物（Ｉ）の好適な塩類は、慣用の無毒性で医薬とし
て許容される塩類であり、例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネ
シウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩など
の無機塩基との塩、例えばトリエチルアミン塩、ピリジ
ン塩、ピッリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノー
ルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’　−
ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩などの
有機塩基との塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
、燐酸塩等の無機酸付加塩、例えばぎ酸塩、酢酸塩、ト
リフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスル
ホン酸塩等の有機カルボン酸付加塩もしくは有機スルホ
ン酸付加塩などの有機酸付加塩；例えばアルギニン、ア
スパラギン酸、グルタミン酸等の塩基性アミノ酸または
酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。

この発明の化合物（Ｉ）またはその塩は下記反応式で示
される方法により製造できる。

Ω±１厳工 またはその塩 またはその塩 またはその塩 またはその塩 口上１級ま またはその塩 宏たほその塩 ロ刀１炭ｌ またはアミノ基におけるその 反応性誘導体またはその塩 またはその塩 ［式中、Ｒ、ＲおよびＲ３はそれぞれ前と同じ意味であ
り、 Ｒ１は保護されたアミンを有するオキサシリル基、 Ｒｂはアミンを有するオキサシリル基、Ｒ２は保護され
たカルボキシ基、 Ｒ３はヒドロキシ保護基、 Ｘはハロゲンをそれぞれ意味するコ。

この発明で使用きれる種々の定表の適切な例と説明とを
以下詳細に述べる。

「低級」とは、特にことわらない限り、炭素数１〜６個
を有する基を意味する。

「高級」とは、特にことわらない限り、炭素数７〜２０
個を有する基を意味する。

好適なｒ保護きれたアミノＪ基としては、ペニシリン化
合物およびセファロスポリン化合物で使用される慣用の
アミン保護基によって置換されたアミノ基が含まれ、そ
のようなアミン保護基の例としては、後述するアシル基
、例えばベンジル、ベンズヒドリル、トリチル等のモノ
（またはジまたはトリ）フェニル（低級）アルキルのよ
うなアル（低級）アルキル基、例えば１−メトキシカル
ボニル−１−プロペン−２−イル等の低級アルコキシカ
ルボニル（低級）アルキレンまたはそのエナミン型互Ｒ
Ｊ％性体、例えばジメチルアミノメチレン等のジ（低級
）アルキルアミノメチレン等が挙げられる。

好適な「アシル、基としては、脂肪族アシル基、芳香族
アシル基、複素環アシル基および、芳香族基または複素
環基によって置換された脂肪族アシル基が挙げられる。

脂肪族アシル基としては、例えばホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、インブチリル、バレリル、イ
ンバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級アルカ
ノイル基、例えばメシル、エタンスルホニル、プロパン
スルホニル等の低級アルカンスルホニル基、例えばメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニ
ル等の低級アルコキシカルボニル基、例えばアクリロイ
ル、メタアクリロイル、クロトノイル等の低級アルケノ
イル基、例えばシクロヘキサンカルボニル等の（０３〜
Ｃ７）−シクロアルカンカルボニル基、アミジノ基等の
ような飽和または不飽和の、環式または非環式脂肪族ア
シル基が挙げられる。

芳香族アシル基としては、例えばベンゾイル、トルオイ
ル、キシロイル等のアロイル基、ベンゼンスルホニル、
トシル等のアレーンスルホニル基等が挙げられる。

複素環アシル基としては、例えばフロイル、テノイル、
ニコチノイル、イソニコチノイル、チアゾリルカルボニ
ル、チアジアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニ
ル等の複素環カルボニル基等が挙げられる。

芳香族基によって置換された脂肪族アシル基としては、
例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェ
ニルヘキサノイル等のフェニル（低級）アルカノイル基
のようなアル（低級）アルカノイル基、例えばベンジル
オキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のフ
ェニル（低級）アルコキシカルボニル基のようなアル（
低級）アルフキジカルボニル基、例えばフェノキシアセ
チル、フェノキシプロピオニル等のフェノキシ（低級）
アルカノイル基等が挙げられる。

複素環基によって置換された脂肪族アシル基としては、
デエニルアセチル、イミダゾリルアセチル、フリルアセ
チル、テトラゾリルアセチル、チアゾリルアセチル、チ
アジアゾリルアセチル、チェニルプロピオニル、デアジ
アゾリルプロピオニル等が挙げられる。

これらのアシル基はきらに、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等
の低級アルキル基、例えば塩素、臭素、よう素、ふっ素
等のハロゲン、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ
、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシ等の低級アルコキシ基、例えばメチルチオ、メ
チルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチ
オ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等の低級アルキルチオ
基、ニトロ基等のような、１個以上の適当な置換基で置
換きれていてもよく、そのような置換基を有するアシル
基としては、例えばクロロアセチル、ブロモアセチル、
ジクロロアセチル、トリフルオロアセチル等のモノ（ま
たはジまたはトリ）ハロ（低級）アルカノイル基、例え
ばクロロメトキシカルボニル、ジクロロメトキシカルボ
ニル、２．２．２−ト’Ｊクロロエトキシカルボニル等
のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルコキシ
カルボニル基、例えばニトロベンジルオキシカルボニル
、クロロベンジルオキシカルボニル、メトキシベンジル
オキシカルボニル等のニトロ（またはハロまたは低級ア
ルコキシ）フェニル（低級）アルフキジカルボニル基等
が挙げられる。

好適な１保護されたカルボキシ」基としては、ペニシリ
ン化合物またはセファロスポリン化合物において使用さ
れるエステル化されたカルボキシ基が挙げられる。この
ような１エステル化されたカルボキシ」基のｒエステル
部分」としては、例えばメチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチル
エステル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステル
、ペンチルエステル、第二級ペンチルエステル、ヘキシ
ルエステル等の低級アルキルエステル、例えハヒニルエ
ステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、
例えばエテニルエｘ５−ル、プロピニルエステル等の低
級アルキニルエステル、例えばメトキシメチルエステル
、メトキシエチルエステル、インプロポキシメチルエス
テル、１−メトキシエチルエステル、１−メトキシエチ
ルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステ
ル、例えばメチルチオメチルエステル、エチルチオメチ
ルエステル、エチルチオエチルエステル、イソプロピル
チオメチルエステル等の低級アルキルチオ（低級）アル
キルエステル、例えばカルボキシメチルエステル、２−
カルボキシエチルエステル、３−カルボキシプロピルエ
ステル等のカルボキシ（低級）アルキルエステル、例え
ば第三級ブトキシカルボニルメチルエステル、２−第三
級ブトキシカルボニルエチルエステル、３−第三級ブト
キシカルボニルプロピルエステル等の低級アルコキシカ
ルボニル（低級）アルキルエステルのような保護された
カルボキシ（低級）アルキルエステル、例えば２−ヨー
ドエチルエステル、２．２．２−トリクロロエチルエス
テル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アル
キルエステル、例えばアセトキシメチルエステル、プロ
ピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチル
エステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイル
オキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエチ
ルエステル、１（または２）−アセトキシエチルエステ
ル、１（または２または３）−アセトキシエチルエステ
ノ呟１（または２または３または４）−アセトキシブチ
ルエステル、１（または２）−プロピオニルオキシエチ
ルエステル、１（または２または３）−プロピオニルオ
キシプロビルエステル、１（ｌたは２）−ブチリルオキ
シエチルエステル、１（または２）−イソブチリルオキ
シエチルエステル、１（または２）−ピバロイルオキシ
エチルエステル、１（または２）−ヘキサノイルオキシ
エチルエステル、イソブチリルオキシエチルエステル、
２−エチルブチリルオキシメチルエステル、３゜３−ジ
メチルブチリルオキシメチルエステル、１（または２）
−ペンタノイルオキシエチルエステル等の低級アルカノ
イルオキシ（低級）アルキルエステル、例えばヘプタノ
イルオキシメチルエステル、オクタノイルオキシメチル
エステル、ノナノイルオキシメチルエステル、デカノイ
ルオキシメチルエステル、ウンデカノイルオキシメチル
エステル、ラウロイルオキシエチルエステル、トリデカ
ノイルオキシエチルエステル、ミリストイルオキシメチ
ルエステル、ペンタデカノイルオキシメチルエステル、
パルミトイルオキシメチルエステル、ヘプタデカノイル
オキシメチルエステル、ステアロイルオキシメチルエス
テル、ノナデカノイルオキシメチルエステル、エイフサ
ノイルオキシメチルエステル、１（または２）−ヘプタ
ノイルオキシエチルエステル、１（または２）−オクタ
ノイルオキシエチルエステル、１（または２）−ノナノ
イルオキシエチルエステル、１（または２）−デカノイ
ルオキシエチルエステル、１（または２）−ウンデカノ
イルオキシエチルエステル、１（または２）−ラウロイ
ルオキシエチルエステル、１（または２）−トリデカノ
イルオキシエチルエステル、１（または２）−ミリスト
イルオキシエチルエステル、１（または２）−ペンタデ
カノイルオキシエチルエステル、１（または２）−／＜
ルミトイルオキシエチルエステル、１（または２）−ヘ
プタデカノイルオキシエチルエステル、１（または２）
−ステアロイルオキシエチルエステル、１（または２）
−ノナデカノイルオキシエチルエステル、１（または２
）−エイフサノイルオキシメチルエステル等の高級アル
カノイルオキシ（低級）アルキルエステル、例えばメト
キシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボ
ニルオキシメチルエステル、プロポキシカルボニルオキ
シメチルエステル、イソプロポキシカルボニルオキシメ
チルエステル、第三級ブトキシカルボニルオキシメチル
エステル、１（また゛は２）−メトキシカルボニルオキ
シエチルエステル、１（または２）−エトキシカルボニ
ルオキシエチルエステル ルボニルオキシエチルエステル、１（または２）−イソ
プロポキシカルボニルオキシエチルエステル、１（また
は２）ブトキシカルボニルオキシエチルエステル、１（
または２）−イソブトキシカルボニルオキシエチルエス
テル、１（または２）−第三級ブトキシカルボニルオキ
シエチルエステル、１（または２）−へキシルオキシカ
ルボニルオキシエチルエステル、１（または２または３
）−メトキシ力ルポニルオキシブロビルエステノ呟１（
または２または３）−エトキシ力ルポニルオキシブロピ
ルエステル、１（または２または３）−イソブトキシカ
ルボニルオキシエチルエステル、１（または２または３
または４）−エトキシカルボニルオキシブチルエステル
、１（または２または３または４）−ブトキシカルボニ
ルオキシブチルエステル、！（または２または３または
４または５）ペンデルオキシカルボニルオキシベンデル
エステル、Ｉ（または２または３または４または５）−
ネオペンチルオキシカルボニルオキシベンチルエステル
、１（または２または３または４または５または６）−
エトキシカルボニルオキシヘキシルエステル等の低級ア
ルフキジカルボニルオキシ（低級）アルキルエステル、
例えば（５−メゾルー２−才キソー１．３−ジオキソ−
ルー４−イル）メチルエステル、（５−エチル−２−オ
キソ−１．３ージオキソールー４−イル）メチルエステ
ル、（５−プロピル−２−オキソ−１、３−ジオキソ−
ルー４−イル）エチルエステル等の（５−低級アルキル
ー２−オキソ−１．３−ジオキソ−ルー４−イル）（低
級）アルキルエステル、例えばメシルメチルエステル、
２−メシルエチルエステル等の低級アルカンスルホニル
（低級）アルキルエステル、例えばベンジルエステル、
４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエ
ステル、ブエネチルエステル、ベンズヒドリルエステル
、トリチルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチル
エステル、３．４−ジメトキシベンジルエステル、４−
ヒドロキシ−３、５−ジ第三級ブチルベンジルエステル
等の１個以上の適当な置換基を有していてもよいモノ（
またはジまたはトリ）フェニル（低級）アルキルエステ
ルのような１個以上の置換基を有していてもよいアル（
低級）アルキルエステル、例えばフェニルエステル、ト
リルエステル、第三級ブチルフェニルエステル、キシリ
ルエステル、メシチルエステル、クメニルエステル、サ
リシルエステル等の１個以上の置換基を有していてもよ
いアリールエステｊ呟例えばフタリジルエステル等の複
素環エステル等が挙げられる。

好適な１ハロゲン」としては、塩素、臭素、よう素等が
挙げられる。

好適な１ヒドロキシ保護基」としては、前記アシル基、
例えばベンジノ呟　トリチル等のアル（低級）アルキル
基、例えば１−メチル−１−メトキシニブル、メトキシ
プロピル等の低級アルコキシ（低級）アルキル基、テト
ラヒドロピラニル基等が挙げられる。

目的化合物（Ｉ）の好ましい例は次のとおりである。

Ｒ１の好ましい例としてはチアゾール−４−イル、２−
アミンオキサゾール−４−イル、または２−フリルが、
Ｒ２の好ましい例としてはカルボキシが、Ｒ３の好まし
い例としては水素が挙げられる。

化合物（Ｉ）またはその塩の製法を以下詳細に説明する
。

脳」虹１ 化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（Ｔ１）または
その塩に、化合物（ＩＩ）を反応させることにより製造
できる。

化合物（Ｉｔ）および（Ｉａ）の塩としては、化合物（
１）において例示した塩基との塩がそのまま挙げられる
。

この反応は通常、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジ
オキサン、水、酢酸、ぎ酸等のこの反応に悪影響を及ぼ
さない慣用の溶媒またはそれらの混合物中で行われる。

反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ないし加温
下で行われる。

毀迭ユ 化合物（Ｉｃ）またはその塩は、化合物（Ｉｂ）または
その塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことにより
製造できる。

化合物（Ｉｂ）および（ＩＣ）の塩としては、化合物（
Ｉ）において例示した塩がそのまま挙げられる。

この反応におけるカルボキシ保護基の脱離方法としては
、加水分解、還元等のような慣用の方法が挙げられる。

（１）加水分解 加水分解は酸の存在下に行うのが好ましい。

そのような酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸
等の無機酸、ぎ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオ
ン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸等の有機酸、酸性イオン交換樹脂等が
挙げられる。これらの酸のうち、トリフルオロ酢酸およ
びｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸を使用する場
合、例えばアニソール等の陽イオン捕捉剤の存在下に反
応を行うことが望ましい。

啓らに上記酸の代りに、三ふう化はう素、＝ふっ化はう
素エーテレート、三塩化アルミニウム、五塩化アンチモ
ン、塩化第二鉄、塩化第二ずず、四塩化チタン、塩化亜
鉛等のようなルイス酸も使用することができ、さらにル
イス酸を使用する場合にもアニソールのような陽イオン
捕捉剤の存在下で反応を行うことができる。

加水分解は通常、水、メタノール、エタノール、プロパ
ツール、第三級ブチルアルコール、テトラヒドロフラン
、　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチル
アセトアミド、ジオキサン等のこの反応に悪影響を及ぼ
さない慣用の溶媒またはそれらの混合物中で行われ、さ
らに前記酸が液体である場合も溶媒として使用すること
ができる。

この加水分解の反応温度は特に限定されないが、通常冷
却下ないし加温下で行われる。

（Ｉ）還元 還元は化学還元および接触還元を含む慣用の方法により
行われる。

化学還元で使用される還元剤としては、例えばすす、亜
鉛、鉄等の金属もしくは例えば塩化クロム、酢酸クロム
等の金属化合物と、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフ
ルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素
酸等の有機もしくは無機酸との組合せが挙げられる。

接触還元で使用される触媒としては、例えば白金板、白
金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等の
白金触媒、例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化
パラジウム、パラジウム炭素、コロイドパラジウム、パ
ラジウム硫酸バリウム、パラジウム炭酸バリウム等のパ
ラジウム触媒、例えば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラ
ネーニッケル等のニッケル触媒、例えば還元コバルト、
ラネーコバルト等のコバルト触媒、例えば還元鉄、ラネ
ー鉄等の鉄触媒、例えば還元鋼、ラネー銅、ウルマン鋼
等の銅触媒等のような慣用の触媒が挙げられる。

還元は通常、水、メタノール、エタノール、プロパツー
ル、Ｎ、Ｎ−ジメデルホルムアミドのような、この反応
に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合物
中で行われる。きらに、化学還元に使用される前記酸が
液体である場合、それらを溶媒として使用することもで
きる。またさらに、接触還元に使用される溶媒としては
、上記溶媒に加えて、ジエチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等の慣用の溶媒またはそれらの混合
物が挙げられる。

反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ないし加温
下で行われる。

このカルボキシ保護基の脱離反応では、この製造法の反
応中または後処理工程中にＲ１における保護されたアミ
ノ基が遊離アミノ基に変化する場合またはＲ３における
ヒドロキシ保護基が同時に脱離する場合があり、そのよ
うな場合もその範囲内に包含諮れる。

１五ユ 化合物（Ｉｓ）またはその塩は化合物Ｈｄ）またはその
塩をヒドロキシ保護基の脱離反応に付すことにより製造
することができる。

化合物（Ｉｄ）および（Ｉａ）の好適な塩としては、化
合物（Ｉ）について例示したようなものと同じものが挙
げられる。

化合物（Ｉｄ＞のヒドロキシ保護基の脱離反応は前記級
蒸１と同様にルて行うことができ、従って使用する試薬
および例えば溶媒、反応温度等の反応条件については１
抹１を援用できる。

この脱離反応においては、Ｒ１における保護されたアミ
ノ基および／またはＲ２における保護されたカルボキシ
基が、この製造法の反応中または後処理工程中に、対応
する遊離アミノ基および／または遊離カルボキシ基に変
化する場合がありそのような場合もその範囲内に包含さ
れる。

１茎１ 化合物（Ｉｇ）またはその塩は、化合物（Ｉｆ＞または
その塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことにより製造
することができる。

化合物（Ｉｆ）および（Ｉｇ）の好適な塩としては、化
合物＜１）について例示したようなものと同じものが挙
げられる。

この脱離反応は前記１監１と同様にして行うことができ
、従って使用する試薬および例えば溶媒、反応温度等の
反応条件については、１蒸１を援用できる。

この脱離反応においては、この製法の反応中または後処
理工程中に、Ｒ２における保護されたカルボキシ基が遊
離カルボキシ基に変化する場合およびＲ３におけるヒド
ロキシ保護基が同時に脱離される場合があり、そのよう
な場合もその範囲内に包含される。

１床玉 化合物＜１）またはその塩は、化合物（ＩＶ）またはア
ミ７基におけるその反応性誘導体またはその塩を、化合
物（Ｖ）またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体
またはその塩と反応させることにより製造することがで
きる。

化合物（ｍＶ）のアミノ基における好適な反応性誘導体
としては、化合物（ｍＶ）とアルデヒド、ケトン等のよ
うなカルボニル化合物との反応によって生成するシップ
の塩基型イミノまたはそのエナミン型互変異性体；化合
物（ＩＶ）とビス（トリメチルシリル）アセトアミド、
モノ（トリメデルシリル）アセトアミド、Ｎ、Ｎ−ビス
（トリメチルシリル）Ｒ素等との反応によって生成する
シリル誘導体；化合物（■）と三塩化溝またはホスゲン
との反応によって生成する誘導体等が挙げられる。

化合物（ＩＶ）および（Ｖ）の好適な塩としては、例え
ば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩または例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩の
ような酸付加塩；例えばナトリウム塩、カリウム塩、カ
ルシウム塩、マグネシウム塩等の金属塩；アンモニウム
塩；例えばトリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミ
ン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。

化合物（Ｖ）のカルボキシ基における好適な反応性誘導
体としては、酸ハロゲン化物、機態水物、活性化アミド
、活性化エステル等が挙げられる。

その好適な例としては、酸塩化物、酸アジド；例えばジ
アルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベン
ジル燐酸、ハロゲン化燐酸等の置換された燐酸、ジアル
キル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、アルキル炭酸、
例えばピバリン酸、ペンタン酸、インペンタン酸、２−
エチル酪酸またはトリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸
または例えば安息香酸等の芳香族カルボン酸のような酸
との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−
置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾール
またはテトラゾールとの活性化アミド；または例えばシ
アノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチ
ルイミノメチルｃ　＜ｃＨ３＞２ｉ＝ｃトコエステル、
ヒニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフ
ェニルエステル、２．４−ジニトロフェニルエステル、
トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエ
ステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニ
ルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−二トロフェニ
ルデ才エステル、ｐ−タレジルチオエステル、カルボキ
シメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエ
ステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステ
ル等の活性化エステル、または例えばＮ、Ｎ−ジメチル
ヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（ＩＨ）−
ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロ
キシフタルイミド、１−ヒドロキシ−ＩＨ−ベンゾトリ
アゾール、！−ヒドロキシー６−クロローＩＨ−ベンゾ
トリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物とのエステル等
が挙げられる。これらの反応性誘導体は使用すべき化合
物（Ｖ）の種類に応じて任意に選択することができる。

反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ｊ呟　クロロホルム、ジクロロメタン、塩化エチレン、
テトラヒトミツテン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン
のような慣用の溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及
ぼさない溶媒であればその他のいかなる有機溶媒中でも
反応を行うことができる。これらの慣用の溶媒は水と混
合して使用することもできる。

化合物（Ｖ）を遊離酸の形またはその塩の形で反応に使
用する場合には、反応をＮ、Ｎ’　−ジシクロへキシル
カルボジイミド；Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’　−モリホ
リノエチル力ルポジイミド、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’
　−（４−ジエチルアミノシクロへキシルカルボジイミ
ド；　Ｎ、Ｎ’　−ジエチルカルボジイミド；Ｎ、Ｎ’
　−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ
、Ｎ−カルボニルビス−（２−メチルイミタソール）；
ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジ
フェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシ
アセチレン；１−アルフキシー１−クロロエチレン；　
１．１’　−（カルボニルジオキシ）ジベンゾトリアゾ
ール；　１．１’　−ジベンゾトリアゾリルオキサレー
ト；亜燐酸トリアルキル；ポリ燐酸エチル：ポリ燐酸イ
ンプロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化
溝；塩化チオニル；塩化オキザリル；トリフェニルホス
フィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサ
シリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）
イソオキサゾリウムヒドロキシド分子内塩；１−（ｐ−
クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−ＩＨ
−ベンゾトリアゾール；ジメチルホルムアミドと塩化チ
オニル、ホスゲン、オキシ塩化燐等との反応によって調
製したいわゆるビルスマイヤー試薬等のような慣用の縮
合剤の存在下に行うのが好ましい。

反応はまた、アルカリ金属炭酸水素塩、トリ（低級）ア
ルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホ
リン、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等の
ような無機塩基または有機塩基の存在下に行ってもよい
。

反応温度は特に限定きれないが、通常は冷却下から加温
下で反応が行われる。

この発明の目的化合物（Ｉ）およびその塩は、新規化合
物であり、グラム陽性菌およびグラム陰性菌を含む多く
の病原菌の発育を阻止する高い抗菌活性を有し、抗菌剤
、特に経口投与用抗菌剤として有用である。

また、本発明の化合物（Ｉ）のうち、シン異性体が特に
抗菌剤として優れている。

次に、目的化合物＜１）の有用性を示すために、この発
明の代表的な化合物の尿中排泄試験結果を示す。

玉庄謙り【匹胎 （１）ス艶羞 試験化合物１００ｍｇ／ｋｇを、１群３匹のラットに経
口投与し、尿試料を０〜２４時間採集した。

（２）ス凱上皇上 （Ａ）　　７　［２−（チアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フェム−４−カルボン酸（シン異性体）（以下化合物Ａ
と記す） （３）莢簾藍１ 尿中排泄値を百分率で示す。

この発明の目的化合物（Ｉ）またはその医薬上許容され
る塩類を治療の目的で投与するにあたっては、上記化合
物を主成分として含み、これに医薬上許容される担体、
例えば経口、非経口、または外用に適した有機もしくは
無機、固体もしくは液体の賦形薬を加えた慣用製剤の形
で投与できる。

このような製剤としては、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセ
ル等の固体、および液剤、けんだく剤、シロップ、乳剤
、レモネード等の液体が含まれる。

ξらに、必要に応じて、上記製剤中に補助剤、安定剤、
湿潤剤、そのほか乳糖、クエン酸、酒石酸、フマル酸、
ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、白土、しよ
糖、コーンスターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチ
ン、ピーナツ油、オリーブ油、カカオ脂、エチレングリ
フール等の繁用きれる添加物を含有させることができる
。

化合物（Ｉ）の投与量は、患者の年令、状態、疾病の種
類、および投与化合物（Ｉ）の種類により異なるが、一
般に１日当り１ｍｇないし約４０００ｍｇまたはそれ以
上の量を患者に投与できる。１回の平均投与量としては
、この発明の目的化合物（Ｉ）約５０ｍｇ、　　１００
ｍｇ、　２５０ｍｇ％５００ｍｇ、　１０００ｍｇ、　
２０００ｍｇを、病原性微生物による疾病の治療に用い
ることができる。

次に、この発明を実施例により詳細に説明する。

火Ｊ１１よ （１）　　？　−（４−クロロ−２−ヒドロキシイミノ
アセトアセトアミド）−３−ビニル−３−セフェム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（２，５ｇ）のＮ
、Ｎ−ジメチルアセトアミド（７，５１１ＩＩＩ）溶液
に、チオホルムアミド（０，５７ｇ）を室温で加え、同
温で２４時間攪拌する０反応混合物を酢酸エチルと水の
混液中に注ぎ、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、次
いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。ｒ
ｓ媒を留去し、残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラ
フィーに付す。

酢酸エチル：ｎ−ヘキサン■１：１溶液で溶出し、所望
の化合物を含む画分を集めて減圧濃縮してｎ−へキサン
中で粉砕して、７−［２−（チアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３
−セフェム−４−力ルボン謙ベンズヒドリルエステル（
シン異性体）（０，９０ｇ）を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−九、ε）　；３．７０　（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ、Ｊ：１８Ｈｚ。

３０Ｈｚ＞、　５．２４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、
　５．２５　（１１，ｄ。

Ｊ＝１１Ｈｚ）、５．５８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ：１７）１
ｚ）、　５．８９　（ＩＨ，ｄ−ｄ、に５Ｈｚ、　８）
１ｚ）、　６．８９　（ＩＨ，ｓ）、　７．１３−７．
５３（１０Ｈ，ｍ）、　７．８０　＜ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２
Ｈｚ＞、　９．０８　（ＩＨ，ｄ。

、Ｃ２Ｈｚ）、　９．５０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ：８Ｈｚ）
（２）　　７−　［２−（チアゾール−４−イル）−２
−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−
セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シ
ン異性体）（０，９ｇ）のジクロロメタン（３１Ｑ）お
よびアニソール（１戒）ｆｌ！液に、冷却下トリフルオ
ロ酢酸（２ＩＱ）ｉ加える。混合物を室温で１時間攪拌
し、反応混合物を冷却下ジイソプロピルエーテル（９０
ｆｆｌｌｌ　”）に滴下しながら加える。得られる沈殿
物を濾取して、７−［：２−（チアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−
３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）　（０，
５０ｇ　）を得る。

ＩＲ（Ｘジｍ−ｘ）　　：　　１７６０．　１６６０．
　１５２０　　ａｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、Ｓ　
）　：　３．６９　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ。

３０Ｈｚ＞、　５．２０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、
　５．２９　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１１Ｈｚ（ｃｉｓ））、　５．５７　（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝１７Ｈｚ（ｔｒａｎｓ））、　５．８３　（ＬＨ，
ｄ−ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　８Ｈｚ）。

６．９１　（ＩＨ，ｄ−ｄ、Ｊ：１１Ｈｚ、　　１７Ｈ
ｚ）、　　７．８３　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝２Ｈｚ）、　９．１１　（ＬＨ，ｄ、Ｊ：２Ｈｚ）
、　９．５２　（１１，ｄ。

Ｊ＝８１１ｚ）、　１１．６５　（ＬＨ，ｂｓ）大Ｊｌ
主 （１）　　ジメチルホルムアミド（０，４８ｇ）および
テトラヒドロフラン（１，４６ｇ）混合物にオキシ塩化
リン（１，０６ｇ）をＯ’Ｃで加える。混合物を３０分
間攪拌し、それにテトラヒドロフラン（２０ｍ１ｌ　）
および２−（２−第三級ブトキシカルボニルアミノオキ
サゾール−４−イル）−２−（２−テトラヒドロピラニ
ルオキシイミノ）酢酸（シン異性体）（２，０５ｇ）を
加える。混合物を１時間０℃で攪拌して活性＃溶液を得
る。一方、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４
−カルボン酸（ｔ、３゜ｇ）およびモノトリメチルシリ
ルアセトアミド（５，３ｇ）のテトラヒドロフラン（４
５１１１）溶液に上記活性酸溶液を一３０°Ｃで加え、
混合物を−３０〜−１５°Ｃで２時間攪拌する０反応混
合物に水（４０ｍ）および酢酸エチル（４０ａｌｌ　）
　？Ｉｉ液を加える０分離した有機層を水、次いで食塩
水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸留し
、残渣をジイソプロピルエーテル中で粉砕し、濾取して
真空乾燥して７−［２−（２−第三級ブトキシカルボニ
ルアミノオキサゾール−４−イル）−２−（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシイミノ）アセトアミトコ−３−ビ
ニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）　
（２，５５ｇ　）を得る。

ＩＲ（スジＩ−ル）　　；　　３２００．　２８００．
　１７７０．　１７４０．　１６２０゜１５４０　ｃｍ
−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．１７−２．０
０　（＠）、　３．６７　（２ＬＡＢｑ）、　５．２３
　（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．３−６．００　（ｍ）。

８．００　（ｓ、ＬＨ＞、　９．７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ）、　１０．５（１）１．５） （２）　　７−　［２−（２−第三級ブトキシカルボニ
ルアミノオキサゾール−４−イル）−２−（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシイミノ）アセトアミ）’］−３−
ビニル−３−セフェム−４−カルボン＃（シン異性体）
　（ｚ、５ｇｇ　）のジクロロメタン（７，５ｍ１ｍ　
”）およびアニソール（２，５ＩＱ　）混液にトリフ　
４　オＴ：１酢ｒｊａ（５１１ＬＩｌ）ヲ０°ｃｇｏ、
する。ｇ合物を常温で１時間攪拌後、酢酸エチル（３０
＋１１１１　）および水（４０＋１１１１　）混液を加
える０反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でｐ
Ｈ７に調整し、分離した水層を酢酸エチルで洗浄し減圧
濃縮する。残渣をＩＮ塩酸でｐＨ４に１ｌＲ１シ、非イ
オン性吸着樹脂１ダイアイオンｕｐ−２ｏ、（商標、三
菱化成社製）のカラムクロマトグラフィーにイオし、１
０％イソプロピルアルコール水溶涜で溶出する。目的化
合物を含有する分画を濃縮し、凍結乾燥して７−［２−
（２−アミノオキサゾール−４−イル）−２−ヒドロキ
シイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−
４−カルボンＳＣシンＪｕ性体）（０，４２ｇ）を得る
。

ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　２９００．　１７６０．
　１７１０．　１５６０　　ａｍ−ＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６．８　）　；　３．６７　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝
１７Ｈｚ）。

５．１５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．２７　
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ＞。

５．５５　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ＞、　　５．７
２　　（ＩＨ，ｄ−ｄ、に５゜８Ｈｚ）、　　６．７４
　（２Ｈ，ｓ）、　　７．４０　（ＩＨ，ｓ）、　　９
．４１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 医Ｕ互 （１）　　ジクロロアセチルクロリド（４，９７１１１
１）のジクロロメタン（２０ｍ１ｌ　’）溶液に２−ヒ
ドロキシイミノ−２−（２−フリル）酢酸（シン−アン
チ異性体混合物）（２，Ｏｇ）を水冷下加え、混合物を
同温で２０〜６０分間攪拌する０反応混合物にｎ−ヘキ
サンを水冷下加えて沈殿物を形成し、それを濾取し、２
−（２，２−ジクロロアセトキシイミノ）−２−（２−
フリル）酢酸（シン−アンチ異性体混合物）（２ゴ息）
を得る。

（２）　　ジメチルホルムアミド（０，８６ｍ１ｌ　’
）　、酢酸エチル（２，４５１１１２）およびオキシ塩
化リン（１７２ｇ）の混合物を０〜５℃で３０分間攪拌
してビルスマイヤー試薬を製造する。上記ビルスマイヤ
ー試薬の酢酸エチル（３０ｍ１！　”）懸濁液に２−（
２，２−ジクロロアセトキシイミノ）−２−（２−フリ
ル）酢酸（シン−アンチ異性体混合物）（２，７ｇ）を
０℃で加え、混合物を一５〜０℃で３０〜６０分間攪拌
して２−（２，２−ジクロロアセトキシイミノ）−２−
（２−フリル）酢酸の活性酸溶液を得る。

７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン
酸（２，３ｇ）およびモノ（トリシリルアセトアミド）
（ｌｏｇ）の酢酸エチルｃ　ｓｏｍｅ　）溶液に上記活
性酸溶液を一２０℃で加える０反応混合物を一２０〜Ｏ
℃で２時間攪拌する。生じた混合物を水で洗浄し、分離
した酢酸エチル層に水を加え、炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液でｐＨ７，０に調整する０分離した水層を１０％
塩酸でｐＨ２，０にｖＩ４ｔシ酢酸エチルで抽出する０
分離した有機層を食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を濃縮しモしてｎ−ヘキサンで結晶化し７
−［２−ヒドロキシイミノ−２−（２−フリル）アセト
アミド］−３−ビニルー３−セフェム−４−カルボン酸
（シン−アンチ異性体混合物）（２，４７ｇ）を得る。

ＩＲ（スジ確−ル）　　：　　３２５０．　１７７０．
　１６７０．　　Ｌ５３０　　ａｍ−ＩＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６．δ）　：　３．７０　（２）１．ＡＢｑ、Ｊ
：１８Ｈｚ。

２９Ｈｚ）、　　５．２１　（ＩＨ，ｄ、、Ｃ３Ｈｚ＞
、　　５．３０．　５．５７（２Ｈ，ｄ−ｄ、Ｊ＝１１
Ｈｚ、　　１７Ｈｚ）、　５．７９　（ＩＨ，ｄ−ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ、　８Ｈｚ）、　６．６０　（ＩＨ，ｓ）、
　６．９１　（ＬＨ，ｄ−ｄ。

Ｊ：１１Ｈｚ、１７Ｈｚ）、　　７．２８　（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝３Ｈｚ）、　７．７６（ＩＨ，ｓ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１はチアゾリル基、フリル基またはアミノ
   もしくは保護されたアミノを有するオキサゾリル基、Ｒ
   ＾２はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、Ｒ
   ＾３は水素またはヒドロキシ保護基をそれぞれ意味する
   ） で示される化合物およびその塩。