JPS6322547A - スチルベン類およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は血管拡張剤として及び高血圧の処置において、
例えば人間に有用であるアミノアルキルスチルベンの種
々のＮ−アルキル誘導体及びその製造法に関する。

ある種のフェニルエテニルベンジルアミンは米国特許第
３，７１９，７１２号に教示され、抗不整脈剤として開
示されている。ある種のアラルキル（アリールエテニル
）アラルキルアミンは本発明者の１９８５年６月２６日
公開のヨーロッパ特許願第１４６，２７１号に教示され
ている。

今回、式（１） 〔式中、Ｙ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、＾ｌｋ、　Ｒ１、ｎ
及びＲ４は本明細書に定義する通りであり、そして＾ｒ
ｌ及び＾ｒ２は芳香族残基を含む〕のスチルベンは、そ
の必要な哺乳動物に投与した時血管拡張及び抗高血圧性
を有することが発見された６式（Ｉ）の化合物を含有す
る製薬学的組成物及びそのような組成物を用いる処置法
も本発明の一部をなす。

本発明の化合物は式（Ｉ） 〔式中、Ｙは独立にアルキル、アルコキシ、アルキルチ
オ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アル
カノイロキシ、アルカノイルアミノ、アミノ、モノアル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン
又はシアノ或いは隣接する環炭素においてメチレンジオ
キシ又はエチレンジオキシであり；醜は０．１．２又は
３であり； ＾ｒｌはフェニル或いは５又は６員複素環式芳香族環で
あり、但し環は独立にアルキル、アルコキシ、アルキル
チオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキサ
ミド、ハロゲン、フルオルアルキル又はシアノの１つ又
はそれ以上で置換されていてよく、Ｒ１は水素、アルキ
ル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル又はシクロア
ルキルアルキルであり、或いはＲ＋は独立に一部１に一
部ｒ２の定義される意味からなる群から選択され；・Ｒ
２は独立にヒドロキシ、アルキル又はフェニルであり； ＾１には炭素数的１〜４の直鎖のアルキレンあり； ｑは＾１ｋが炭素数的２〜４のアルキレンであるならば
Ｏｌｌ、２又は３であり； ＾ｒ２はフェニル、フェノキシ、チオフェノキシ、ナフ
チル或いは５又は６員複素環式芳香族環であり、但し環
は独立にアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロ
キシ、ハロゲン、フルオルアルキル、ニトロ、アミノ又
はジアルキルアミノの１つ又はそれ以上で或いは隣接す
る環炭素においてメチレンジオキシで置換されていてよ
く、 Ｒ３は水素、アルキル又はアルコキシアルキルであり； Ｒ１に対するヒドロキシアルキルのヒドロキシ及びＲ才
に対するヒドロキシは式（１）における窒素原子と同一
の炭素原子に結合していない〕のもの、及びその製薬学
的に許容しうる酸付加塩及びその第４級アンモニウム化
合物である。

特に、Ｙは炭素数的１〜６のアルキル例えばメチル又は
エチル；炭素数的１〜６のアルコキシ例えばメトキシ又
はエトメキ；炭素数約１〜６のアルキルチオ例えばメチ
ルチオ；炭素数的１〜６のアルキルスルフィニル例えば
メチルスルフィニル；炭素数的１〜６のアルキルスルホ
ニル例えばメチルスルホニル；炭素数的２〜６のアルカ
ノイロキシ例えばアセトキシ；炭素数的２〜６のアルカ
ノイルアミノ例えばアセチルアミノ；アミノ；炭素数的
１〜６のモノアルキルアミノ例えばエチルアミノ；炭素
数的２〜１２のジアルキルアミノ例えばジメチルアミノ
：ヒドロキシ；ハロゲン例えばフルオル、クロル又はブ
ロム；シアノ；或いは２つの酸素原子がベンゼン環の２
つの隣接する炭素に結合するメチレンジオキシ又はエチ
レンジオキシである。Ｙ基はベンゼン環のおいている４
つの位置のいずれに結合していてもよいが、特に好適に
は、Ｙ基がアミン側鎖に対して環の４及び／又は５位で
結合し且つオレフィン残基が２位に存在する化合物であ
る。５−メトキシは特に好適である。

＾ｒ１はフェニル或いは１．２又は３つ、好ましくは１
又は２つのへテロ原子例えば窒素、硫黄又は酸素を含有
する５又は６員複素環式芳香族環であり、その特別な例
はチオフェン、ピロール、フラン、ピラゾール、イミダ
ゾール、トリアゾール、オキサゾール、チアゾール、チ
オジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピ
ラジン又はトリアジンである。そのような複素環は環炭
素原子を介してオレフィン残基に結合することができる
。＾ｒ１環上の随意の置換は１つ又はそれ以上の、同一
の又は異なる、炭素数的１〜６のアルキル、アルコキシ
又はアルキルチオ例えばメチル、エチル、メトキシ、イ
ソプロポキシ又はメチルチオ；炭素数的１〜６のアルキ
ルスルフィニル又はアルキルスルホニル例えばメチルス
ルフィニル；アミノ；炭素数的１〜６のアルキルアミノ
例えばメチルアミノ又はイソプロピルアミノ；炭素数２
〜１２、例えば各アルキル基の炭素数が約１〜６のジア
ルキルアミノ例えばジメチルアミノ又はＮ−エチル−’
Ｎ−ｎ−プロピルアミノ；式−ＣＯＮ）１２のカルボキ
サミド；ハロゲン例えばフルオル、クロル又はブロム；
炭素数的１〜６及び弗素原子数１又はそれ以上のフルオ
ルアルキル例えば２．２．２−トリフルオルエチル及び
トリフルオルメチル；或いはシアノである。そのような
随意の置換基はフェニル又は複素環式環のいずれかの位
置に、特にオレフィンに対してフェニル環のメタ及びパ
ラ位に結合していてよい、特に＾ｒ＋は未置換のフェニ
ル又は１つの置換基例えばハロ、例えばパラ−フルオル
で置換されたフェニルである。

Ｒ１は水素；炭素数的１〜６のアルキル例えばメチル、
エチル又はイソプロピル；炭素数的１〜６のヒドロキシ
アルキル例えば２−ヒドロキシエチル；炭素数的３〜６
のシクロアルキル例えばシクロプロピル又はシクロヘキ
シル；又は炭素数的４〜７のシクロアルキルアルキル例
えばシクロプロピルメチルであり、或いはＲ１は独立に
、即ち式（１）の−＾１に一部ｒ２の意味とは無関係に
、−八１に一部ｒｚの定義した意味、即ち一部１に−及
び−＾ｒ２−の可能な意味の全体の列挙からなる群から
選択される。例えばＲ１はフェネチルであってよく、即
ちＲ１はＡｌｋがエチレン且つＡｒ２がフェニルの一へ
１に一へで２である。特にＲ１は水素又はアルキルであ
る。

Ｒ２は独立にヒドロキシ；炭素数的１〜４のアルキル例
えばメチル、エチル又はイソプロピル；或いはフェニル
である。

Ａｌｋはメチレン、エチレン、トリメチレン又はテトラ
メチレンである。

ｑは０．１．２又は３、特に０又は１である。

＾ｒ２はフェニル；フェノキシ；チオフェノキシ（フェ
ニル−５−）；ナフチル、例えば１又は２−ナフチル；
或いは５又は６員複素環式芳香族環、好ましくは１つの
へテロ原子例えば窒素、硫黄又は酸素を有するもの、例
えば２又は３位で結合したフラン又はチオフェン、１．
２又は３位で結合したビロール、及び２．３又は４位で
結合したピリジンである。＾ｒ２の環又はナフチルの場
合には２つの環のあいた位置は１つ又はそれ以上の、例
えば１又は２つの、同一の又は異なる、炭素数的１〜６
のアルキル例えばメチル又はエチル：炭素数的１〜６の
アルコキシ例えばメトキシ及びエトキシ；炭素数的１〜
６のアルキルチオ例えばメチルチオ；ヒドロキシ；ハロ
ゲン例えばフルオル、クロル及びブロム；炭素数約１〜
６且つ弗素原子数１又はそれ以上のフルオルアルキル例
えば２゜２．２−トリフルオルエチル及びトリフルオル
メチル；ニトロ；アミノ；又は炭素数的２〜１２のジア
ルキルアミノ例えばジメチルアミノ；或いは特に＾ｒ２
がフェニル、フェノキシ又は千オフエノキシならば隣接
する環炭素においてメチレンジオキシ（例えば３．４−
メチレンジオキシフェニル）で置換されていてよい。好
ましくは＾ｒ２は１又は２つの置換基例えばアルコキシ
又はハロで置換されたフェニル例えば３，４−ジメトキ
シフェニル又は３，４−ジクロルフェニルである。

Ｒ３は水素；炭素数的１〜６のアルキル例えばメチル、
エチル、イソプロピル及びｎ−ペンチル；又は各アルキ
ル部分の炭素数が約１〜６のアルコキシアルキル例えば
メトキシメチル、ｎ−ブトキシメチル及びエトキシエチ
ルである。

Ｒ４は特に水素；又は炭素数的１〜６のアルキル例えば
メチル、エチル及びｎ−ブチルである。

好ましくは、Ｒ１、Ｒ′３及びＲ４の少なくとも１つは
水素以外、例えばメチルのようなアルキルである。

特にＲ３及びＲ４の少なくとも１つは水素以外例えばメ
チルである。必要ではないけれど、Ｙは特に独立にアル
キル、アルコキシ、アルカノイロキシ、アルカノイルア
ミノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ
、ヒドロキシ、ハロゲン又はシアノ或いは隣接する環炭
素原子においてメチレンジオキシ又はエチレンジオキシ
であってよく；＾ｒ１はフェニル或いは５又は６員複素
環式芳香族環であってよく、但し環は独立にアルキル、
アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、カルボキサミド、ハロゲン、フルオルアルキル又は
シアノの１つ又はそれ以上で置換されていてよく；そし
て ＾ｒ２はフェニル、フェノキシ、ナフチル或いは５又は
６員複素環式芳香族環であり、但し環は独立にアルキル
、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、フルオルアルキ
ル、ニトロ、アミノ又はジアルキルアミノで或いは隣接
する環炭素においてメチレンジオキシで置換されていて
よく；そして（Ｒ１、　Ｒ２、＾Ｉｋ、ｑ、Ｒコ、ｎ及
びＲ４は式（１）に対して上述した通りである。

式（１）の化合物の製薬学的に許容しうる酸付加塩は、
鉱酸又は有機酸例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸
、硫酸、燐酸、フマル酸、マレイン酸、シクロヘキシル
スルファミン酸、クエン酸、乳酸及びメタンスルホン酸
の塩を含む０本明細書において「独立に」とはＹ、＾ｒ
ｌ置換基、Ｒ２及び＾ｒ２置換基に関して使用され、そ
のような置換基が１つよりも多くてよい場合例えばｑ及
び階が２又は３の場合にそのような置換基が互いに異な
っていてよいこと、例えばｑが２の場合に１つのＲ２が
−０１１で、他が−ＣＨ，でよいことを示す。

式（１）の化合物の第４級アンモニウム化合物は炭素数
的１〜６のアルキルハライド又はサルフェート例えばア
ルキルブロマイド又はヨーダイト、例えばヨウ化メチル
を用いて製造されるものを含む、塩及びアンモニウム化
合物は通常の技術によって製造しうる。

本発明の式（Ｉ）の化合物及び他の化合物は、種々の異
性体形で例えば不斉炭素の存在に関して異性体形で存在
していてもよい。本発明はすべてのそのような個々の異
性体及びそのラセミ体を含むものと理解される。更に水
和形及び他の溶媒和形の本発明の化合物も本発明の範囲
内に入る。式（１）の化合物は、式（ｌ−２）のシス形
で又は式（１−Ｅ）のトランス形のいずれかで存在する
。

本発明の式（１）はそのような幾何異性体形のいずれか
、両方及び混合物を包含する。

本発明の特別な化合物は、次の意味の１つ又はそれ以上
を有する式（１）のものとして定義しうる：Ｙはアルコ
キシ、特にメトキシであり；論はＯ又は１であり、そし
てＹ基は環の５位に存在し且つアミノアルキルとオレフ
ィン残基はそれぞれ１及び２位に存在し；＾ｒ１はフェ
ニル又は１つの置換基例えばクロルで置換されたフェニ
ルであり；Ｒ１は水素又はアルキル例えばメチルであり
、１ｌｉ２はメチルであり；ｑはＯ又は１であり：へｌ
ｋはメチレン又はエチレンであり；＾ｒ２はフェニル或
いは１又は２つの置換基例えばアルコキシ、例えばメト
キシ又は塩素で置換された塩素を有するフェニルであり
、ｌ（ｊは水素又はメチルであり；ｎｉ、ｔＯ又は１で
あり；そしてＲ４は水素である。

本発明の特別な化合物は次の通りである：Ｎ−［２−（
３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕−５−メトキシ
−α−メチル−２−（２−）工二ルエテニル）ベンゼン
ブロパナミン、特にＥ；Ｎ−［２−（２，６−ジクロル
フェニル）エチル］−ラ−メトキシ−α−メチル−２−
（２−フェニルエテニル）ベンゼンエタナミン、特に２
；Ｎ−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］
−５−メトキシ−α−メチル−２−（２−フェニルエテ
ニル）ベンゼンエタナミン、特にＺ；Ｎ−［２−（３，
４−ジメトキシフェニル）エチル］−５−メトキシ−α
−メチル−２−（２−フェニルエテニル）ベンゼンエタ
ナミン、特にＺ；Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）エチル］−ラ−メトキシ−Ｎ、α−ジメチル−２
−（２−フェニルエテニル）ベンゼンプロパナミン、特
にＥ； Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−
ラ−メトキシ−Ｎ、α−ジメチル−２−（２−フエニル
エテニル）ベンゼンブロパナミン、特に２； Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−
５−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（２−フェニルエテニ
ル）ベンゼンプロパナミン、特にＥ；Ｎ−［２−（３，
４−ジメトキシフェニル）エチル］−ラ−メトキシ−α
−メチル−２−（２−フェニルエテニル）ベンゼンエタ
ナミン、特にＥ；Ｎ−［２−（３，４−ジクロルフェニ
ル）エチル］−ラ−メトキシ−α−メチル−２−（２−
フェニルエテニル）ベンゼンエタナミン、特にＥ；Ｎ−
［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−５−
メトキシ−α−メチル−２−（２−フェニルエテニル）
ベンゼンエタナミン、特にＥ；Ｎ−［３−（３，４−ジ
メトキシフェニル）プロピル］−５−メトキシ−α−メ
チル−２−（２−フェニルエテニル）ベンゼンエタナミ
ン、特にＥ；及び Ｎ−［２−［２−［２−（４−フルオルフェニル）エテ
ニル］−５−メトキシフェニル］−１−メチルエチル］
−１−ナフタレンエタナミン、特にＥ。

式（１）の化合物は、次の反応式（＾）、（１３）、又
は（Ｃ）の１つによって製造することができる。ここに
基Ｙ、　ｍ、＾ｒ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒコ、Ｒ４、ｎ、ｑ
及び＾ｒ２の各は式（Ｉ）に対して記述した通りである
：又ｍ月− （ＩＩ） （ＩＶ） 反応式（Ｃ）：　　　　　　　　　　　　　　　ＩＩＩ （■） 反応式（八）において、式（ｎ）のアセチレンはリンド
ラ＝（Ｌｉｎｄｌａｒ）還元として公知のノくラジウム
担持Ｂａ５Ｏ＜のような貴金属触媒上で接触還元するこ
とによってオレフィンに還元される。この還元はピリジ
ン又はキノリンのような触媒毒の存在下に行なうことが
できる０反応は約１６〜２０Ｑｐｓｉの水素圧で行いう
る０式（Ｉ）の出発物質はヨーロッパ特許願第１４６，
２７１号に記述されているように製造できる。

反応式（Ｂ）において、Ｘがハロ例えばＯｒ又はＩであ
るアリールハライド（ＩＩＩ）の＾ｒ’　　Ｃｌ１＝Ｃ
Ｈ２オレフインとの結合は、Ｒ，Ｆ、ヘック（ｆｌｅｃ
ｋ）ら、ジェイ・オルグ・ケム（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ
、）　３７−１２３２０〜２３２Ｚ　（１９７２）に記
述されているように、アリールハライド（Ｉｌ［）をＴ
ＨＦのようなエーテル溶媒中−３０゛Ｃ〜室温で処理す
ることによって達成しうる。結合反応はアリールハライ
ドを、アミン溶媒例えばジエチルアミン、ピペリジン、
トリブチルアミン、ピロリジン又はトリエチルアミン中
室温において、＾ｒ’　−Ｃｌ１＝　ＣＨ２オレフィン
及び触媒量例えば０．５〜１０モル％のＰｄ［（Ｐｈ、
）Ｐ］、、Ｐｄ金属、Ｐｄ（Ｏ＾Ｃ）２、Ｐｄ　（Ｏ＾
ｃ）ｚ［Ｐ　（Ｐｈ）、］２又はＰｄＣ１２［Ｐ（Ｐｈ
）ｉ］ｚで処理することによっても達成しうる。

式（Ｉ［［）の出発物質はヨーロッパ特許願第１４６゜
２７１号に記述されているように製造できる。

反応式（Ｂ）の第２段階は、Ｒ′が水素、アルキル又は
アルコキシアルキルである式（ＩＶ）のアルデヒド又は
ケトンで式Ｒ’ＮＨ−＾１ｋ（Ｒ”）ｑ−＾ｒ２のアミ
ンを還元的アルキル化することからなる。この還元的ア
ルキル化は、中性又は穏やかな酸性ｐＨ下及び０〜４０
℃の温度において、水素化シアノホウ素ナトリウムを還
元剤として且つ低級アルカノール又はアセトニトリルを
溶媒として用いることによりカルボニル化合物とアミン
から１段階で行いうる。還元的アルキル化は２段階で行
なってもよい、カルボニル化合物とアミンを最初に一緒
にし、水をモレキュラーシーブ又は共沸で除去すること
によりイミン又はイミニウム塩に転化する。

次いで還元をＮａＢ１１＜又はＮａＣＮＢＨｓで行なう
６２段階の還元的アルキル化を用いれば、アルキル基Ｒ
１と＾１ｋ（Ｒ”＞ｃ＋−＾ｒ２が連続的に結合せしめ
うる　Ｒ１がメチルであるならば、ホルムアルデヒドを
カルボニル化合物として且つぎ酸又は水素化シアノホウ
素ナトリウムを還元剤として用いるエシュバイラ−（Ｅ
ｓｃｈｗｅｉｌｅｒ）−クラーク（Ｃｌａｒｋ）法が用
いられる。

反応式（Ｃ）においては、Ｘが式（ｌ［［）に定義した
通りであるハロ化合物（Ｖ）を、反応式（Ｂ）の第１段
階と同様の条件下に式＾ｒ’ｃＨ＝ｃＨ２のオレフィン
と反応せしめる。十分に念の入ったアミン側鎖を有する
式（Ｖ）の化合物に、耐圧容器中貴金属触媒例えば酢酸
パラジウム（Ｉ［）の存在下に、適当に置換されたスチ
レン及びアミン例えばトリエチルアミンを仕込む、この
反応容器を約１００℃に加熱し、生成物をヂ過及び酸で
の塩の生成によって回収する０反応式（Ｃ）に対する式
（Ｖ）の出発物質は１９８５年６月２６日付けのヨーロ
ッパ特許願第１４６．２７１号に記述されているように
製造することができる。反応式（＾）、（Ｂ）及び（Ｃ
）の生成物のシス／トランスの分布に関して言えば、式
（八）は普通純粋なシス、即ち式（１−Ｚ・）のＺ異性
体を与える。式（Ｂ）はしばしば純粋なトランス、即ち
式（Ｉ−Ｅ）のＥ異性体をもたらすが、時に混合物を与
える。式（Ｃ）は式（Ｉ−Ｅ）のトランス異性体を生成
することがわかった。混合物を製造する場合、個々の異
性体は分別結晶又はシリカゲルでのクロマトグラフィ゛
−によって分離することができる。異性体の相互変換は
、Ｄ、Ｆ、デタール（Ｄｅｔａｒ）ら、ジェイ・アム・
ケム・ツク（Ｊ、八ｍ、ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、＞　７７．
４４１０（１９５５＞に記述されているように光異性化
によって或いはニトロベンゼン中ヨウ素を用いる異性化
によって行ないうる６ 式（１）、（ｎ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）の
ような化合物の種々のＹ基は、技術的に公知の技術によ
って相互に転化しうる０例えばＹがアミノの時、Ｙがモ
ノアルキルアミノである対応する化合物は、アシルハラ
イド又は酸無水物でアシル化してＹがアルカノイルアミ
ノである対応する化合物を製造し、続いてボラン又は水
素化アルミニウムリチウムでヒドリド還元することによ
って製造できる。Ｙがアルキルチオである時、Ｙがアル
キニルスルフィニル又はアルキルスルホニルの対応する
化合物は、技術的に公知の方法に従い過酸化水素又は過
酸例えばトリフルオル過酢酸で酸化することによって製
造しうる１反応温度、反応時間及び基質、特に試剤の反
応性における変化のすべては生成物がスルフィニル又は
スルホニルであるかどうかに影響する因子であり、その
ような変化の選択は技術的に良く知られている。Ｙがア
ルコキシである時、Ｙがヒドロキシの対応する化合物は
通常の脱アルキル化剤例えば三臭化ホウ素、三塩化ホウ
素、トリメチルシリルヨーダイト及びヨウ化水素によっ
て製造しうる。更にＹがアルコキシの化合物は塩基の存
在下におけるアルキルハライド例えばヨウ化メチルのよ
うな試剤でのアルキル化によりフェノールから製造する
ことができる。

上述の技術は、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）　（
５）、３４１〜３６８　（１９８３年５月）のに、Ｂ、
ベッカ−（ＢｅＣｋｅｒ）、「スチルベンの合成（Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆＳｔｉｌｂｅｎｅｓ）　Ｊに一般
に記述されている方法に従って改変又は代替しうる。式
＾Ｒ’ＣＨ＝ＣＩ＋２のスチレンは、Ｃ１八、ビュエラ
−＜Ｂｕｅｈｌｅｒ）及びり、Ｅ、ピアソン（Ｐｅａｒ
ｓｏｎ）、「有機合成総覧（Ｓｕｒｖｅｙ　ｏｆ　Ｏｒ
ｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）、ＶＩＪ、ウィリー・
インターサイエンス社（Ｗｉｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｅｉ
ｅｎｃｅ、Ｎ、Ｙ、）、６９〜１５０頁（１９７０年）
に記述されているように製造することができる。

酸付加塩及び第４級アンモニウム塩を含む式（１）の化
合物はカルシウム遮閉剤（ｂｌｏｃｋｅｒ）であり、そ
のままでＳ、Ｆ、フレイム（Ｆｌａｉ亀）ら、「カルシ
ウム遮閉剤（Ｃａｌｃｉｕａ＋　Ｂｒｏｃｋｅｒｓ）−
作用機構と臨床への応用（Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ｏｆ
＾ｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ＾ｐρ１ｉｃ
ａｔｉｏｎｓ）」、アーバン・アンド・シュバルツエン
ベルグ社（Ｕｒｂａｎ　ａｎｄ　Ｓｃｈｗａｌｚｅｎｂ
ｅｒｇ、Ｂａ１ｔｉ＋＊ｏｒｅ、Ｍｄ、＞（１９８２年
）に特に記述されているように狭心症及び高組圧に対し
て効果的である。カルシウム遮閉剤としての効果を決定
するために用いる技術は、Ｓ、Ｆ、フレイムら、ファー
マコロジー（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、且、２８６
〜２９３　（１９８１）に記述されている０本発明の化
合物は所望の冠状血管拡張作用と望ましくない心筋収縮
力の減少作用との間をかなり分別するという利点をもつ
。

高血圧の処置に対する式（Ｉ）の化合物の活性は、下記
の如き一過性高血圧ラット（Ｓｌ（Ｒ）試験を用いて決
定した。

この試験では成体の一過性高血圧ラット（チャールス・
リバ一種）の動脈血圧を、動脈カヌーレを通して直接監
視した。　ＳＨラットを静脈内麻酔［メトヘキシタル（
ｍｅｔｈｏｈｅｘｉｔａｌ）］で麻酔する。

左頚動脈を分離し、カヌーレを挿入する。カヌーレの先
端を大動脈に進め、頭部のレベルの首の後ろでカヌーレ
を外に出す、動物を個々のカゴの中に入れ、麻酔から回
復させ、緊張させないようにする。動脈カヌーレを圧力
変換器に連結し、これを記録計につなぐ、試験化合物を
少くとも３匹のラットに、０．１〜１００ｍｇ／体重ｋ
ｇの範囲の選択した投薬量で腹腔内（ｉ、ｐ、）又は経
口（ｐ、ｏ、）投与する。動脈血圧と６搏を最小２Ｚ時
間にわたって監視する。試験化合物は、平均の動脈血圧
（Ｍ＾Ｐ）が＞１５ｍｍＨＨの降下を示した時に抗高血
圧剤として活性であると考える。各動物はそれ自体が対
照動物として役立つ。

「最大降下ＢＰ、　　（平均動脈血圧の最大降下）とし
て表現される本試験の式（ｆ）の化合物に対する結果と
第１表に示す。

弐Ｎ）の化合物は、高血圧の処置における有用性に加え
て、冠状動脈を拡張する能力に基づいて狭心症の徹候の
処置に有用である。この活性は、ｒランゲンドルフ（Ｌ
ａｎｇｅｎｄｏｒｆ　ｆ　）の切除した心臓調製物を用
いて測定した。この試験は、ニシンバラ（Ｅｄｉｎｂｏ
ｒｏｕｇｈ）大学薬理学科スタッフ、「切除した調製物
に対する薬理実験（ＰｈａｒｍａｅｏｌｏｇｉｃａｌＥ
ｘｐｅｒｉｎ＋ｅｎｔｓ　ｏｎ　ｌ５ｏｌａｔｅｄ　Ｐ
ｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）　Ｊ　、第２版、チャーチル
・リビングストン（Ｃｈｕｒｃｈ　ｉ　ｌ　ＩＬｉｖｉ
ｎｇｓｔｏｎｅ、Ｎ、Ｙ、）、１１２〜１１９頁、１９
７０年に記述されている。試験化合物は３０００．１０
００・、３００．１°００．３０．１０．３．１及び０
．３ナノモル濃度（１０１モル濃度）で投与した。

冠状流の３０％増加を誘導するのに必要な最小濃度（Ｅ
Ｃ，。）を、式（Ｉ）の化合物に関して第１表に示す、
投薬量は断らない限りｍｇ／体重に、での経口投与呈で
ある。

第」二人− ２ｄ’　　・・・・・・・・・・　１８（３０）　　・
・・・・　５５３ｃ”　　・・・・・・・・・・　３８
（１０）ｂ　　・・・・　５７４ｃ”　　・・・・・・
・・・・　２１（３０）　　・・・・・　　２５“　・
・・・・・・・・・　４３（３０）　　・・・・・　１
２６ｅ”　　・・・・・・・・・・　１７（３０）　　
・・・・・　１９７ｅ’　　・・・・・・・・・・　１
６（３０）　　・・・・・　　０．４８ｂ＋　・・・・
・・・・・・　７７（３０）　　・・・・・　　１・・
・・・・・・・・　８０（１０）　　・・・・・　　−
−９＋　・・・・・・・・・・　９０（３０）　　・・
・・・　２４１０　　・・・・・・・・・・５３（３０
）　”・・・・　１（遊離の塩基）寧　フマル酸塩とし
て試験 “　塩酸塩として試験 Ｏシクロへキシルアミノスルホン酸塩くヘキサメート）
として試験 ａ）　輸■ｎｇ ｂ）　ｍｇ／体重ｋｇ、腹腔内 高血圧又は狭心症の処置に対して、本発明の式（１）の
化合物は選択する化合物の活性に依存して、平均の成人
当りアセチレン化合物の１種又はそれ以上を約１〜２　
、ＯＯＯ■ｇ、好ましくは約３０〜２００ｎｇを含んで
なる製薬学的組成物の形で経口的又は非経口的に投与し
うる。この投薬量は１日につき１〜４回の単位投薬形も
二分割してもよい０本発明の治療法は高血圧又は狭心症
の軽減の必要な人間の対象に対して最も有用であるけれ
ど、本化合物は対象の体重当りに対応する量で他の哺乳
動物に投与してもよい。

本発明の式（１）のオレフィン化合物、その酸付加塩又
は第４級アンモニウム化合物を活性成分として含有する
製薬学的組成物は、通常の製薬学的混合技術に従ってオ
レフィン化合物を製薬学的担体と良く混合することによ
って製造できる。ここに担体は投薬に所望の調製物の形
態例えば経口又は非経口に依存して種々の形態をとる。

経口投薬形の組成物を製造する場合には、液体担体例え
ば水、グリ］−ル、油、アル］−ルなどを含む普通の液
体担体が経口用液体調製物例えば懸濁液剤、エリキサ−
剤及び溶液剤に対して使用できる。滑剤、結合剤、崩壊
剤などを含む固体の担体例えば澱粉、砂糖、カオリン、
ステアリン酸カルシウム、エチルセルロースなどは粉末
剤、カプセル剤及び錠剤に対して使用しうる０錠剤及び
カプセル剤は投与が簡単であるから最も有利な経口投薬
形である。これらの組成物は固体の製薬学的担体例えば
上述の澱粉、砂糖、カオリンなどを、一般にステアリン
酸カルシウムのような滑剤と共に用いる。

前述の製薬学的組成物を、投与が簡単で、投薬量の均一
な投薬単位形で調合することは特に有利である１本明細
書及び特許請求の範囲で用いる如き「投薬単位形」とは
、１回の投薬量として適当であり且つそれぞれ所望の治
療効果を生じせしめるために計算された予じめ決めた量
の活性成分を必要とされる製薬学的担体と一緒に含有す
る物理的に分離した単位を意味する。そのような投薬単
位形の例は錠剤、カプセル剤、丸薬、装入り粉末剤、ウ
ェハー、茶さじ投薬剤、大さじ投薬剤など及びその分割
薬剤である。

新規な、例えば式（ＩＶ）の中間体及びその対応するＥ
及びＺ異性体も本発明の一部をなす。

次の実施例では以下の略号を用いる：Ｅ（トランス）；
２（シス）；ｇｌｃ（ガスクロマトグラフィー）；ｈｐ
ｌｃ（高速液体クロマトグラフィー）；Ｎ（規定度）；
Ｍ（モル濃度）、ＴｆｌＦ（テトラヒドロフラン）；Ｍ
ｅＯＨ（メタノール）、ＤＭＦ（ジメチル（ジエチルエ
ーテル）、ｐｈ（フェニル）：ｐｓｉ（ボンド／平方イ
ンチ）、断らない限り、すべての温度はセラ氏（”Ｃ）
であり、すべての圧力はｍｗ＋Ｈｇであり、ＭｇＳＯ４
及びに、ＣＯ３は無水物であり、またエーテルはエチル
エーテルである。

夾１１０− Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルゴー
５−メトキシ−α−メチル−２Ｅ−（２−フェニルエテ
ニル）ベンゼンエタナミンのシュウ酸塩 ａ、４−（２−ヨード−５−メトキシフェニル）−２−
ブタノン 氷酢酸１６７ｍ１中４−（３−メトキシフェニル）−２
−ブタノン２９．８ｇ　（０，１６７モル）の溶液に、
ヨウ素（４２，４ｙ　、０．１６７モル）及び酢酸銀（
２７，８７ｙ　、０．１６７モル）を一部ずつ添加した
。この混合物を１時間撹拌した。ヨウ化銀を沢別し、酢
酸で２回洗浄した。Ｐ液をエーテル及び水閘に分配した
。エーテル層を水、炭酸水素ナトリウム溶液及びチオ硫
酸ナトリウム溶液で洗浄した。このエーテル溶液をＭｇ
ＳＯ４で乾燥し、真空下に蒸発乾固した。油状の４−（
２−ヨード−５−メトキシフェニル）−２−ブタノン４
１゜８ｇ（収率８２％）を得な。

ｂ、４−［５−メトキシ−２Ｅ−（２−フェニルエテニ
ル）フェニル］−２−ブタノン トリ！−＋ルア　ミツ４ａｌ中４−（２−ヨード−５−
メトキシフェニル）−２−ブタノン、実施例１ａの生成
物１０．０ｙ、スチレン５　、７　ｍｌ、Ｐｄ（Ｐｈｚ
Ｐ）＜１．９０ｙの溶液を、耐圧容器中において週末に
わたり水蒸気浴上で加熱した０反応混合物をＭｅＯＨで
希釈し、冷却し、そして沢過した。Ｐ液を蒸発させて黒
色の油を得た。アセ１−ン：ヘキサン１：９で流出させ
るフラッシュクロマトグラフィーにより、標題の化合物
４，３ｇを黄色の油として収率４７％で得た。

Ｃ，Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル
ゴー５−メトキシ−α−メチル−２Ｅ−（２−フェニル
エテニル）ベンゼンエタナミンのシュウ酸塩 ＭｅＯＨ４０ｍｌ中４−［５−メトキシ−２Ｅ−（２−
フェニルエテニル）フェニル］−２−ブタノン、実施例
１ｂの生成物４．３ｇ、３．４−ジメトキシベンゼンエ
タナミン２．８ｍｉ’及び水素化シアノホウ素ナトリウ
ム１．２５ｇの溶液をアルゴン下室温で終夜撹拌した。

この溶液を水性濃ＨＣＩでｐｉｌｌにし、真空下に蒸発
させた。残渣をエーテルに溶解し、希ＮａＯＨ２水及び
食塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、そして蒸発させ
た。この残渣を１当量のシュウ酸と一緒にし、２−Ｐｒ
Ｏｌｌから結晶化させてｌＫＭの化合物（収率９０％）
を白色の固体として得た。融点＝１８０〜１８１．５℃
罠１λえ Ｎ−［２−（２，６−ジクロルフェニル）エチルクー５
−メトキシ−α−メチル−２Ｚ−（２−フェニルエテニ
ル）ベンゼンエタナミン（Ｅ）−２−ブテンジオエート
（２：１） ａ、１−（２−ヨード−５−メトキシフェニル）−２−
プロパノン 実施例１の方法を用い且つ４−（３−メトキシフェニル
）−２−ブタノンの代りに適当なケトンを用いることに
より、１−く２−ヨード−５−メトキシフェニル）−２
−プロパノンを得た。融点＝５７〜５８℃。

ｂ、Ｎ−［２−（２，６−ジクロルフェニル）エチル］
−２−ヨードー５−メトキシ−α−メチルベンゼンエタ
ナミン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：１） トルエン１００ｍＺ中１−（２−ヨード−５−メトキシ
フェニル）−２−プロパノン、実施例２ａの生成物８．
０ｇ　（２７，６ミリモル）、２．６−シクロルベンゼ
ンエタナミン５．５ｇ　（２９，０ミリモル）及びｐ−
トルエンスルホン酸５２ｍｇ（０゜２８ミリモル）の溶
液を還流下に加熱し、水を共沸的に除去した。４時間後
に溶媒を真空蒸発さぜた。租イミンをＭｅＯＨ１００ｍ
ｌに溶解し、水素化シアノホウ素ナトリウム１．４ｇ　
＜２Ｚ．１ミリモル）を添加した。この混合物を２０時
間撹拌した０次いでメタノール性塩化水素溶液を添加し
てｐＦｌを１にした。この混合物を３０分間撹拌した。

溶媒を真空下に蒸発させた。残渣をエーテルを３８Ｎａ
Ｏ［Ｉ溶液との間に分配させた。エーテル層を食塩水で
洗浄し、乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させた。残渣を２
−プロパツール中フマル酸３．０ｇと一緒にした。沈澱
した固体を集めて標題の化合物１０゜８ｇを白色の固体
として得た。融点＝１７２〜１７５℃。

Ｃ，Ｎ−［２−（２，６−ジクロルフェニル）エチル］
−５−メトキシ−α−メチル−２−（フェニルエテニル
）ベンゼンエタナミン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（
２：１） アルゴン下のトリエチルアミン８０ａｌ中Ｎ−［２−（
２，６−ジクロルフェニル）エチル］−２−ヨードー５
−メトキシ−α−メチル−ベンゼンエタナミン、実施例
２ｂの生成物の遊離の塩基８．３ｇ　（１７゜２ミリモ
ル）の溶液に、フェニルアセチレン２．３−１＜２０．
７ミリモル）　、Ｐｄ　（Ｐｈ、Ｐ）。

０．４０ｇ（０，３４ミリモル）及びＣｕ１０．１３ｇ
＜０．６９ミリモル）を添加した１反応物を室温で夜通
し撹拌し、次いで濾過し、蒸発させた。残渣を３ＮＮａ
ＯＨ及び食塩水で洗浄し、ＫｔＣＯｉで乾燥し、蒸発さ
せた。この残渣をメタノールに溶解し、得られた沈澱を
濾過した。Ｐ液を蒸発させ、残渣をエーテルに溶解した
。得られた沈澱を濾過し、炉液を蒸発させて粗生成物の
遊離の塩基８．７ｇを得た。残渣を９５％ＥｔＯＨ中フ
マル＠　２　、２　ｇで結晶化させた０次いで９５％Ｅ
ｔＯＨから２回再結晶して、生成物２．９９　　（３３
％）を結晶固体として得た。ｉｉ点＝１８７〜１８８．
５℃。

ｄ、Ｎ−［２−（２，６−ジクロルフェニル）エチル］
−５−メトキシ−α−メチル−２Ｚ−（２−フェニルエ
テニル）ベンゼンエタナミン（Ｅ）−２−ブテンジオエ
ート（２：１）ピリジン５０−１中Ｎ−［２−（２，６
−ジクロルフェニル）エチル］−５−メトキシ−α−メ
チル−２−（フェニルエテニル）ベンゼンエタナミン、
実施例２Ｃの生成物の遊離の塩基２．８ｙ　　（６，３
９ミリモル）の溶液を、１当量の水素が吸収されるまで
、大気圧下に５％Ｐｄ／　［１ａＳＯ，０、１１２を存
在させて水素化した。混合物をシカライトを通して濾過
し、Ｆ液を蒸発させた。この残渣を１当量（０，６８ｇ
）のフマル酸と一緒にし、９５％ＥｔＯＨ：　２−Ｐｒ
０１１１　：　１から結晶化させた。９５％ＥｔＯＨか
らの１回の再結晶により、標題の化合物１．８８ｙ（収
率５９に）を得た。＠点＝１６０〜１６３℃。

火１１」− Ｎ−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−
５−メトキシ−α−メチル−２Ｚ−（２−フェニルエテ
ニル）ベンゼンエタナミン ａ、１−［５−メトキシ−２−（フェニルエテニル）フ
ェニル］−２−プロパノン トリエチルアミン６０ａｊ！中１−（２−ヨード−５〜
メトキシフエニル）−２−プロパノン、実施例２ａの生
成物５．５ｇ　（１８，９ミリモル）、ヨウ化第１銅（
１モル％）０．０３７ＦＩ及びビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（Ｉ［）クロライド（５モル％）０
．０６６ｆＩの溶液をＮ２下室温で１８時間撹拌した６
次いで混合物を水及びエーテル間に分配させた。エーテ
ル層を冷塩酸溶液、水及び食塩水連続的に洗浄した。こ
れをＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させて褐
色の結晶５゜６ｙ　　（収率１００％）を得た。メチル
シクロヘキサンからの再結晶により純粋な１−［５−メ
トキシ−２−（フェニルエテニル）フェニル］２−プロ
パノンを得た。融点に６０〜６２℃。

ｂ、Ｎ−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル
］−５−メトキシ−α−メチル−２−（フェニルエテニ
ル）ベンゼンエタナミン（Ｅ）−２−ブテンジオエート
（２：１）トルエン１００ｍ１中モレキユラーシーブ５
八６０ｇに、実施例３ａからの１−［５−メトキシ−２
−（フェニルエテニル）フェニルツー２−プロパノン８
．５ｇ　（３２ミリモル）を添加し、３．５−ジメトキ
シベンゼンエタナミン５．８２Ｚ　　（３２ミリモル）
を添加した。この混合物を室温で２日間撹拌した。モレ
キュラーシーブを沢過し、トルエンで洗浄した１次いで
溶媒を真空下に蒸発させた。残渣をＮａＯＨ５０ｍｌ中
に入れ、水素化ホウ素ナトリウム（ペレット）０．４ｙ
　　（１０，６ミリモル）を添加した。９０分後に水を
添加した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ□及び水閘に分配さ
せた。この有機溶液を希塩酸、ＮａＯＨ溶液及び水で洗
浄した。

溶液を乾燥（Ｋ２ｃｏ、）　Ｌ、溶媒を真空下に蒸発さ
せた。残渣をＮａＯＨ中に入れ、フマル酸２．７６ｇを
添加した。固体（９，１４ｇ、収率６３％）を集め、乾
燥して標題の化合物を白色の固体として得た。融点＝１
８５〜１９０℃（分解）。

ｃ、Ｎ−［２＝　（３，５−ジメトキシフェニル）エチ
ル］−５−メトキシ−α−メチル−２Ｚ−（２−フェニ
ルエテニル）ベンゼンエタナミン（Ｅ）−２−ブテンジ
オエート（２：１）実施例２ｄの方法を用い且つＮ−［
２−（２，６−ジクロルフェニル）エチル］−５−メト
キシ−α−メチル−２−（フェニルエテニル）ベンゼン
エタナミンの代りに等量のＮ−［２−（３，５−ジメト
キシフェニル）エチル］−５−メトキシ−α−メチル−
２−（フェニルエテニル）ベンゼンエタナミン、実施例
３ｂの遊離の塩基を用いることにより、標題の化合物を
収率７７％で得た。融点＝１７３〜１７５℃。

Ｋ１燵先 Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−
ラ−メトキシ−α−メチル−２Ｚ，−（２−フェニルエ
テニル）−ブテンエタナミン ａ、Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル
ゴー２−ヨード−５−メトキシ−α−メチルベンゼンエ
タナミンの塩酸塩 クロロホルム２００＋１中１−（２−ヨード−５−メト
キシフェニル）−２−プロパノン、実施例２ａの生成物
２０．０ｇ（０，０６モル）及び３．４−ジメトキシベ
ンゼンエタナミン１１．９ｍｆ（０゜０７モル）をモレ
キュラーシーブ５＾２４０ｓ上で終夜撹拌した。濾過後
、溶媒を真空下に蒸発させて対応するイミン２６．３．
を得た。このイミンをメタノール２００ｇ＋１’に溶解
し、そしてメタノール性塩化水素４ｓｌ及び水素化シア
ノホウ素すトリウム２．９１ｙ　　（０，０４６モル）
を添加した。この混合物をＮ２の雰囲気下に３日間撹拌
した。更なるメタノール性塩化水素を数時間にわたって
ｐＨ１まで添加した。混合物を室温で終夜放置し、溶媒
を真空下に蒸発させた０次いで残渣をエーテル及び水性
水酸化ナトリウム間に分配させた。エーテル層を水及び
食塩水で洗浄し、乾燥（に、Ｃ０３）　Ｌ、真空下に蒸
発させた。この残渣をエーテル性塩化水素で処理して塩
酸塩を得た。これを２−プロパツール及びエタノールか
ら連続的に再結晶して、Ｎ−Ｃ２−（３，４−ジメトキ
シフェニル）エチルゴー２−ヨード−５−メトキシ−α
−メチルベンゼンエタナミン塩酸塩を得た。融点＝１７
０〜１７２℃。

ｂ、Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル
］−ラ−メトキシ−α−メチル−２−（フェニルエテニ
ル）ベンゼンエタナミン（Ｅ）−２−ブテンジオエート
水和物（６：３：２） ＴＩＩＦ　１２０　＠１中フェニルアセチレン７．０＠
１（６３，３ミリモル）の溶液に、溶液が緑色になるま
でヘキサン中１．６鋤のｎ−ブチルリチウムを添加した
。この溶液を１５分間撹拌し、カヌーレによってＴＨＦ
２４０ｍＺ中塩化亜鉛８．６ｙ　　（６３゜３ミリモル
）の溶液に添加した。１０分後にＴ）ＩＦ１２Ｏｍｆ中
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−
２−ヨードー５−メトキシ−α−メチルベンゼンエタナ
ミン、実施例４ａの生成物の遊離の塩基２４．０ｇ　　
（５２，７ミリモル）を添加し、続いてＰｄ（Ｐｈ、Ｐ
）、　１．Ｏｙを添加し、溶液を終夜撹拌した０反応物
をヂ過し、Ｐ液を蒸発させた。この残渣をＭ　ｅ　ＯＩ
Ｉに溶解し、得られた沈澱を濾過した０次いでｒ液を蒸
発させ、残渣をＣＨ，ＣＩ□に溶解し、■２０及び食塩
水で洗浄し、Ｋ２Ｃ□、で乾燥した。そしてＣ１１２Ｃ
Ｉ□を蒸発させて残渣２４．６ｙを得、これを９５％Ｅ
ｔＯＨ中フマル酸５．８ｇと一緒にし、生成物１２．８
ｙ　　（４５％）を結晶の固体として得た。融点＝１６
５〜１６７℃。

ｃ、Ｎ−［２（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕
−５−メトキシ−α−メチル−２Ｚ−（２−フェニルエ
テニル）ベンゼンエタナミンの塩酸塩 実施例２ｄの方法を用い且つＮ−［２−（２，６−ジク
ロルフェニル）エチル］−５−メトキシ−α−メチル−
２−（フェニルエテニル）ベンゼンエタナミンの代りに
等量のＮ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチ
ル］−ラ−メトキシ−α−メチル−２−（フェニルエテ
ニル）ベンゼンエタナミン、実施例４ｂからの遊離の塩
基及びｗ／ｗ基準で３．４倍の多量の５％Ｐｄ／Ｂａ５
Ｑ＜を用い、標題の化合物を収率７７％で得た。融点＝
１４２゜５〜１４５℃。

火夏匠ｉ Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−
５−メトキシ−Ｎ、α−ジメチル−２Ｅ−（２−フェニ
ルエテニル）ベンゼンエタナミンの塩酸塩 ＭｅＯＨ６０ｔａｌ中Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ
フェニル）エチル］−５−メトキシ−α−メチル−２Ｅ
−（２−フェニルエチル）ベンゼンエタナミン、実施例
ＩＣからの遊離の塩基６．１ｇ、３７％ホルムアルデヒ
ド４　、１　ｍｌ及び水素化シアノホウ素ナトリウム１
．０４ｙの溶液を室温で撹拌した。２時間後、氷酢酸１
２ｖ１を添加した。残渣をＣ１１２ＣＩ２に溶解し、＠
ＮａＯＨ及び食塩水で洗浄し、ＫｚＣＯｉで乾燥し、そ
して蒸発させた。この残渣をエーテル中に溶解し、エー
テル性１１Ｃ１を添加した。

溶液を冷却し、溶媒を傾斜し、残渣をＥｔＯ＾Ｃから結
晶化させた。９５％ＥｔＯＨ／Ｅｔ２０から３回再結晶
することによりｍｕの化合物（収率４８％）を得た。融
点＝１５６〜１５９℃１ ｍ影 Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−
５−メトキシ−Ｎ、α−ジメチル−２Ｚ−（２−フェネ
チルエテニル）ベンゼンエタナミン（Ｅ）−２−ブテン
ジオニー）（２：１） ａ、２−ヨード−５−メトキシ−Ｎ、α−ジメチルベン
ゼンプロパナミン塩酸塩 無水メタノール４００ｍＮウメチルアミン１９゜４１ｇ
　（０，６２５モル）の溶液を、４−　（２−ヨード−
５−メトキシフェニル）−２−ブタノン、実施例１ａの
生成物３７．９２ｙ　（０，１２５モル）、水素化シア
ノホウ素ナトリウム６．２８ｇ　（０−１モル）及びメ
チルアミン塩酸塩２１．０７ｇ　（０゜３１２モル）で
処理し、室温で窒素雰囲気下に２＋時間撹拌し続けた。

得られた混合物を水浴中で冷却し、濃塩酸でｐｌｉｌま
で処理した。溶液を真空下に蒸発させ、残渣を水１．５
１及びエーテル７００＋４！間に分配させた。エーテル
層を分離し、塩基性になるまで５０％水酸化ナトリウム
で処理した。得られた粗生成物をエーテル５００ｍ１中
に抽出し、食塩水で洗浄し、そして食塩水層をエーテル
の更に４００ｍ１層で抽出した。−緒にしたニーチル層
を無水炭酸カリウムで乾燥し、真空下に蒸発させて租油
３１．０９ｙ　　（７８％）を得た。この油をメタノー
ルに溶解し、エーテル性塩化水素で処理した。混合物に
エーテルを添加し、得られた塩酸塩をヂ別して粗生成物
１９．７５　ｇ　　（４４％）を得た。２−プロパツー
ルからの１回の再結晶により純粋な２−ヨード−５−メ
トキシ−Ｎ、α−ジメチルーベンゼンプロパナミン塩酸
塩を白色の固体として得た。融点＝１８９〜１９０°Ｃ
６ｂ、Ｎ−［３−（２−ヨード−５−メトキシフェニル
）−１−メチルプロピル］−３，４−ジメトキシ−Ｈ−
メチルベンゼンアセトアミド無水塩化メチレン５８社中
２−ヨード−５−メトキシ−Ｎ、α−ジメチルベンゼン
ブロパナミン、実施例６ａの遊離の塩基１７．８７ｇ　
（０，０５６モル）の溶液を、無水塩化メチレン６８ｍ
１中３．４−ジメトキシフェニルアセチルクロライドの
冷（５℃）溶液に、窒素雰囲気下に撹拌しながら５分間
にわたって滴下した。約２分間撹拌した後、トリエチル
アミン５．６７ｇ　（０，０５６モル）、続いて無水塩
化メチレン２０ｍＮを添加した。この反応混合物を終夜
撹拌しながら室温まで暖めた。

塩化メチレンを更に８０ｍ１添加し、混合物を水２００
ｍＺ、５％塩酸３００ｍ１及び水酸化ナトリウム溶液２
００ｎｎで連続的に洗浄した。有機相を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、真空下に蒸発させてＮ−［３−（２−
ヨード−５−メトキシフェニル）−１−メチルプロピル
］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンゼンアセトア
ミド２７．５ｇ　　（９９％）を橙色のゴム状物として
得た。

ｃ、Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル
］−２−ヨードー５−メトキシ−Ｎ、α−ジメチルベン
ゼンプロパナミン Ｎ−［３−（２−ヨード−５−メトキシフェニル）−１
−メチルプロピル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチル
−ベンゼンアセトアミド、実施例６ｂの生成物２７．１
９ｇ　（０，０５５モル）の溶液を、窒素雰囲気下に撹
拌しながら３０分間にわたってＩＭＢＨコ・ＴＨＦ１６
５社に滴下した。この混合物を２．５時間還流するまで
加熱し、次いで氷浴中で０°Ｃまで冷却した。ＴＨＦ５
０ｍＮ及び水２５ｍ１の混合物を注意深く添加し、得ら
れた混合物を真空下に蒸発させてＴＨＦを除去した。こ
の残渣を水１００ｍ１及び水酸化ナトリウム５．７９ｙ
で処理し、４時間還流下に加熱した６次いで加熱を中断
し、水酸化ナトリウムを更に１０ｇ添加した。

加熱を更に１時間行った。混合物を冷却し、エーテル３
００！６Ｎずつで２回抽出した。−緒にしたエーテル抽
出物を、水、食塩水で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥
した。溶媒を真空下に除去して、黄色の油２７．６６ｇ
を得た。この油をエーテルと１０％塩酸４００＋＊ｆｆ
ｉの間に分配させた。この時点で得られた油が分離した
。これを多量の水に溶解し、エーテルで洗浄した。水性
相を塩基性になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液で処
理し、エーテルで数回抽出した。−緒にエーテル層を無
水炭酸カリウムで乾燥し、真空下に乾燥させて黄色の油
２０．’９８ｇ　（７９％）を得た。

この油をメタノールから結晶シュウ酸塩に転化した。融
点＝１８９〜１９０℃、シュウ酸塩を塩化メチレン及び
水量に分配し、僅かに過剰量の水酸化ナトリウムで処理
した。塩化メチレン層を分離し、無水炭酸カリウムで乾
燥し、真空下に蒸発させてＮ−［２−（３，４−ジメト
キシフェニル）エチル］−２−ヨードー５−メトキシ−
Ｎ、α−ジメチルベンゼンブロパナミン１６．３３ｇを
無色の油として得た。

ｄ、Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル
］−ラ−メトキシ−Ｎ、α−ジメチル−２−（フェニル
エテニル）ベンゼンプロパナミン塩酸塩 無水ＴＨＦ４０ｍｌＨＦ４０ｍｌセフェニルアセチレン
４１．４ミリモル）の溶液を０℃まで冷却し、ヘキサン
中１．９Ｍｎ−ブチルリチウム２１．４ｍｊ！（４１，
４ミリモル）を添加した。得られた溶液をＮ２下に１５
分間撹拌し、次いで乾燥したＺｎＣｌ□５．５３ｙ　　
（４０，６ミリモル）を含有するフランクに移した。こ
の混合物を０℃で１５分間撹拌し、そしてＴＨＦ　１　
’ＯＯｍｌ中実施例６ｃからのＮ−［２−（３，４−ジ
メトキシフェニル）エチル］−２−ヨードー５−メトキ
シ−Ｎ、α−ジメチルベンゼンプロパナミン３３．８ミ
リモル及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）０．７８ｙ　　（０，６８ミリモル）の溶
液を添加した。この混合物を室温まで暖め、２４時間撹
拌した。混合物をＣＨ，ＣＩ２で希釈し、水、５％ＨＣ
Ｉ、希Ｎ　ａ　ＯＩｔで洗浄し、乾燥（Ｋ２ＣＯ，）Ｌ
、溶媒を真空下に蒸発させた。残渣をＭｅＯＨに溶解し
、エーテル性塩化水素を添加した。溶媒を真空下に蒸発
させ、残渣を２−ＰｒＯＨ／エーテルから結晶化させた
。固体を２−ＰｒＯＨ／エーテルから再結晶して、Ｎ−
［２−（３゜４−ジメトキシフェニル）エチル］−５−
メトキシ−Ｎ、α−ジメチル−２−（フェニルエテニル
）ベンゼンプロパナミン塩酸塩５．５３ｇ　（収率３３
％）を得た。融点＝１１９〜１２Ｚ℃。

ｅ、Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル
］−５−メトキシ−Ｎ、α−ジメチル−２Ｚ−（２−フ
ェニルエテニル）ベンゼンブロバナミン（Ｅ）−２−ブ
テンジオエート（２：１） ５％Ｐｄ／Ｂａ５Ｏ＝　０．４４ｇ　　＜４Ｈ／−％）
及び実施例６ｄからのＮ−［２−（３，４−ジメトキシ
フェニル）エチル］−５−メトキシ−Ｎ、α−ジメチル
−２−（フェニルエテニル）−ベンゼンプロパン酸ン１
０．９ｙ　　＜２３．８ミリモル）をピリジン２００ｍ
Ｎ中に含有するバール（Ｐａｒｒ）反応器をバール水素
化機で振とうした。最初４２ｐｓｉから始め、すべての
出発物質がなくなるまで反応を続けた。

この反応混合物をシカライトを通して沢過し、Ｐ液を蒸
発させて明色の油を得た。この油をフマル酸１当量と一
緒にし、２−ＰｒＯＨから結晶化させた。

９５％ＥｔＯＩ（から１回再結晶することにより標題の
化合物８．７１Ｆ　　（収率７１％）を得た。融点＝１
３６〜１３８℃６ に１燵Ｌ Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−
５−メトキシ−Ｎ−メチル−２Ｅ−（２−フェニルエテ
ニル）ベンゼンプロパン酸ンのビスシクロへキシルスル
ファメート ａ、２−ヨード−５−メトキシベンゼンプロパン氷酢酸
７５０ｍ１中３−メトキシ−ベンゼンプロパン酸１３８
．６ｙ　　（０，７５９モル）の溶液に、ヨウ素（１９
２，６ｙ　、０．７５９モル）及び酢酸銀（１２６，７
ｙ　、０．７５９モル）を２０分間にわたって一部ずつ
添加した０次いで氷酢酸を更に２５０ｍ１’添加した。

混合物を暖め、１時間撹拌した。沈澱したヨウ化銀を沢
過し、酢酸で洗浄し、炉液を氷水中に注ぎ、固体を集め
た。固体をエーテル中に入れ、チオ［酸ナトリウム溶液
及び食塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、溶媒を真空
下に蒸発させた。！渣をＣ１１ＣＩｓ／リグロインから
再結晶して２−ヨード−５−メトキシベンゼンプロパン
酸１４８．７ｇ　（収率６４％）を得な、融点−１０５
〜１０６℃。

ｂ、２−ヨード−５−メトキシベンゼンプロパノイルク
ロライド ０℃の無水トルエン８０ｍ１中２−ヨード−５−メトキ
シベンゼンプロパン酸、実施例７ａの生成物１３．０ｇ
　（０，０４２モル）及びＤＭＦ４ｍ１の溶液に、オキ
ザリルクロライド４．０ｍｌ　　（０゜０４６モル）を
１５分間にわたって添加した０反応物を夜通し撹拌して
、２−ヨード−５−メトキシベンゼンプロバネノイルク
ロライドのトルエン溶液を得た。

ｃ、Ｎ−［２（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］
−２−ヨードー５−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンプロ
パナミド トルエン８０ｍ１中２−ヨード−５−メトキシベンゼン
プロパノイルクロライド、実施例７ｂの生成物１３．８
Ｌｉ　（０，０４２モル）の溶液を０℃まで冷却し、１
４−メチルホモベラルトリルアミン２４．６ｇ　　（０
，１２６）を１５分間にわたって添加した。トルエンを
更に５０ｍ１添加した６温度を室温まで暖め、３＋時間
撹拌し続けた。この混合物を塩化メチレン５００ｍ１及
び水４００ｍ１間に分配させた。塩化メチレン層を分離
し、５％塩酸４００ｍ１１、続いて５％水酸化ナトリウ
ム溶液４００ｍ１で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、真空下に蒸発させてＮ−［２−（３，
４−ジメトキシフェニル）エチル］〜２−ヨードー５−
メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンプロパナミドを淡黄色の
油として得た。これは放置時に部分的に結晶化した。

ｄ、Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル
］−２−ヨードー５−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンブ
ロバナミン４−メチルベンゼンスルホネート ＴＨＦ１８０ｍｌ中Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）エチル］−２−ヨードー５−メトキシ−Ｎ−メ
チルベンゼンプロパナミド、実施例７Ｃの生成物のスラ
リーを、Ｎ２下に１５分間にわたってＩ　Ｍ　ＢＨ，・
７１１Ｆ溶液１２６ｍ１　（０，１２６モル）に添加し
た。この混合物を２時間還流下に加熱した１反応混合物
を氷／水浴中で冷却し、水２５ｍ１’及びＴＩ（Ｆ２５
ｍｎの混合物の添加により反応を停止した。溶媒を真空
下に蒸発させ、残渣をプロピオン酸５０ｍ１で処理し、
１＋時間還流下に加熱した。室温まで冷却後、混合物を
水６００ｍ１及びエーテル４００ｍ１Ｊ間に分配させた
。ｐＨを５０％水酸化ナトリウム溶液の添加によって８
に調節した。水性相を分離し、更に水酸化ナトリウムで
ｐＨ１２まで塩基性にし、エーテル２００ｍＮで抽出し
た。−緒にしたエーテル抽出物を１０％水酸化ナトリウ
ム溶液５００ｍ１ずつで２回洗浄し、無水炭酸カリウム
で乾燥した。溶媒を真空下に除去して無色の油を得た。

油はメタノールに部分的に溶解し、存在する不溶性物質
を珪藻土を通して炉別した。得られた透明な溶液を中性
になるまでｐ−ｈルエンスルホン酸で処理し、溶媒を真
空下に除去した。得られた残渣をエタノールで処理し、
２回真空下に蒸発させた１次いで残渣を熱ＥｔＯＨ４０
ｍｌに溶解し、珪藻土を通して涙過した。このＰ液をそ
の濁り点までエーテルで処理し、混合物を室温で結晶化
させた。得られた結晶を濾過し、エーテルで洗浄して粗
生成物１０．６ｙ　　（３９％）を得た。　ＥｔＯＨ／
Ｅｔ２０から１回再結晶することにより、純粋なＮ−［
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］−２−
ヨードー５−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンブロバナミ
ン４−メチルベンゼンスルホネートを白色の固体として
得た。融点＝１０５〜１０６．５℃。

ｅ、Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル
］−５−メトキシ−Ｎ−メチル−２Ｅ−（２−フェニル
エテニル）ベンゼンプロパナミンビスシクロへキシルス
ルファメート耐圧容器中のトリエチルアミン中Ｎ−［２
−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−２−ヨー
ドー５−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンブロバナミン、
実施例７ｄの生成物の遊離の塩基２゜４３ｇ及びスチレ
ン０．９ｍｌの溶液を窒素で脱酸素し、酢酸パラジウム
０．０６ｇを添加した。

この溶液を水蒸気浴上で５日間加熱した０反応混合物を
Ｅｔ、Ｏで希釈し、濾過し、希ＮａＯＨ；水及び食塩水
で洗浄し、Ｋ２ＣＯ，で乾燥し、蒸発させて橙褐色の油
を得た。　Ｃ１１２ＣＩ２：　Ｍ（！ＯＨ：　ｎ　　Ｃ
６Ｈ１３２：　１ニアを流出剤とする高速クロマトグラ
フィーにより明橙色の油を得た。これを２当量のシクロ
ヘキシルスルファミン酸と一緒にし、２−ＰｒＯＨから
結晶化した。２ＰｒＯＨからの１回の再結晶により標題
の化合物を得た（収率３８％）、融点＝１０８〜１１０
℃。

Ｋ１匝影 Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−
５−メトキシ−α−メチル−２Ｅ−（２−フェニルエテ
ニル）ベンゼンエタナミン塩酸塩ａ、〔５−メトキシ−
２Ｅ−（２−フェニルエテニル）フェニル］−２−プロ
パノン 実施例１ｂの方法を用い且つ４−（２−ヨード−５−メ
トキシフェニル）−２−ブタノンの代りに等量の１−（
２−ヨード−５−メトキシフェニル）−２−プロパノン
、実施例２ａの生成物を用いることにより、標題の化合
物を黄色の油として収率５４％で得た。

ｂ、Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル
］−５−メトキシ−α−メチル−２Ｈ−（２−フェニル
エテニル）ベンゼンエタナミン塩酸塩 実施例１ｃの方法を用い且つ４−［５−メトキシ−２Ｅ
−（２−フェニルエテニル）フェニル］−２−ブタノン
の代りに等量の［５−メトキシ−２Ｅ−（２−フェニル
エテニル）フェニル］−２−プロパノン、実施例８ａの
生成物を用いることにより、標題の化合物を収率４０％
で得た。融点＝１７０〜１７２℃。

え１几Ｌ Ｎ−［２−（３，４−ジクロルフェニル）エチル］−５
−メトキシ−α−メチル−２Ｅ−（２−フェニルエテニ
ル）ベンゼンエタナミン塩酸塩実施例１ｃの方法を用い
且つ３，４−ジメトキシベンゼンエタナミンの代りに等
量の３，４−ジクロルベンゼンエタナミンを用いそして
実施例１ｂの生成物の代りに実施例８ａのスチルベン生
成物を用いて、標題の化合物を収率３０％で得た。

融点＝２Ｚ０〜２Ｚ２℃。

火１匠上更 Ｎ−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−
ラ−メトキシ−α−メチル−２Ｅ−（２−フェニルエテ
ニル）、ベンゼンエタナミン（Ｅ）−２−ブテンジオエ
ート（３：５） 実施例９の方法を用い且つ３．４−ジクロルベンゼンエ
タナミンの代りに等量の３，５−ジメトキシベンゼンエ
タナミンを用いることにより標題の化合物を収率４８％
で得た。融点＝１７２〜１７３℃。

Ｎ−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］
−５−メトキシ−α−メチル−２Ｅ−（２−フェニルエ
テニル）ベンゼンエタナミン塩酸塩実施例９の方法を用
い且つ３，４−ジクロルベンゼンエタナミンの代りに等
量の３．４−ジメトキシベンゼンエタナミンを用いるこ
とにより、標題の化合物を収率３１％で得た。融点＝１
５５〜１５７℃。

夫１１Ｌ１ Ｎ−［２−［２Ｅ−（４−フルオルフェニル）エテニル
］−５−メトキシフェニル］−１−メチルエチル］−１
−ナフタレンエタナミン（Ｅ）−２−ブテンジオニー）
（２：１） ａ、１　　［２Ｅ−［２−（４−フルオルフェニル）エ
テニル］−５−メトキシフェニル］−２−プロノズノン トリエチルアミン５ｍｌ中１−（２−ヨード−５−メト
キシフェニル）−２−プロパノン、実施例２ａの生成物
１０．０ｇ及び４−フルオルスチレン６．３　ｍｌの溶
液を耐圧容器中においてＮ２で脱気し、酢酸パラジウム
（ＩＩ）０．０８ｇを添加した。この溶液を水蒸気浴上
で３日間加熱した０反応混合物をエーテルで希釈し、希
ＮａＯＨ１水及び食塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し
、蒸発させて橙褐色の油を得た０次いでアセトン：ヘキ
サン１ニアで流出させる高速クロマトグラフィーにより
黄白色の結晶を得た。これをエーテル／ヘキサンで再結
晶して標題の化合物（収率２０％）を白色の固体として
得た。融点＝６４〜６６℃。

ｂ、Ｎ−［２−［２Ｅ−［２−（４−フルオルフェニル
）エテニル］−５−メトキシフェニル］−１−メチレエ
チル］−１−ナフタレン−エタナミン（Ｅ）−２−ブテ
ンジオエート（２：ＭｅＯＨ２０ｍｌ中［２Ｅ−［２−
（４−フルオルフェニル）エテニル］−５−メトキシフ
ェニル］−２−プロパノン、実施例１２ａの生成物１．
９６ｇ及び水素化シアノホウ素ナトリウム０，６１の溶
液を室温で終夜撹拌した０反応物をヂ過し、真空下に蒸
発させた。残渣をＣＩ、ＣＩ２に溶解し、希ＮａＯＨ及
び水で洗浄し、Ｋ１Ｃ０１で乾燥し、蒸発させて黄色の
油を得た。この油をフマル酸１当量と一緒にし、ＭｅＯ
Ｈから結晶化させた。９５％ＥｔＯＩＩからの１回の再
結晶により標題の化合物（収率４３％）を得た。融点＝
１９５〜２０１℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｙは独立にアルキル、アルコキシ、アルキルチ
   オ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アル
   カノイロキシ、アルカノイルアミノ、アミノ、モノアル
   キルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン
   又はシアノ或いは隣接する環炭素においてメチレンジオ
   キシ又はエチレンジオキシであり；ｍは０、１、２又は
   ３であり； Ａｒ＾１はフェニル或いは５又は６員複素環式芳香族環
   であり、但しこれらの環は独立にアルキル、アルコキシ
   、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスル
   ホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
   カルボキサミド、ハロゲン、フルオルアルキル又はシア
   ノの１つ又はそれ以上で置換されていてよく、 Ｒ＾１は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロ
   アルキル又はシクロアルキルアルキルであるか、或いは
   Ｒ＾１は独立に−Ａｌｋ−Ａｒ＾２の定義される意味か
   らなる群から選択され； Ｒ＾２は独立にヒドロキシ、アルキル又はフェニルであ
   り； Ａｌｋは炭素数約１〜４の直鎖のアルキレンであり； ｑは０、１、２又はＡｌｋが炭素数約２〜４のアルキレ
   ンであるならば３であり； Ａｒ＾２はフェニル、フェノキシ、チオフェノキシ、ナ
   フチル或いは５又は６員複素環式芳香族環であり、但し
   これらの環は独立にアル キル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲ
   ン、フルオルアルキル、ニトロ、アミノ又はジアルキル
   アミノの１つ又はそれ以上で或いは隣接する環炭素にお
   いてメチレンジオキシで置換されていてよく、 Ｒ＾３は水素、アルキル又はアルコキシアルキルであり
   ； ｎは０、１又は２であり；そして Ｒ＾４は水素又はアルキルである〕 のスチルベン誘導体及びその製薬学的に許容しうる酸付
   加塩及び第４級アンモニウム化合物。 ２、Ｙが炭素数約１〜６のアルキル；炭素数約１〜６の
   アルコキシ；炭素数約１〜６のアルキルチオ；炭素数約
   １〜６のアルキルスルフィニル；炭素数約１〜６のアル
   キルスルホニル；炭素数約２〜６のアルカノイロキシ；
   炭素数約１〜６のアルカノイルアミノ；アミノ；炭素数
   約１〜６のモノアルキルアミノ；炭素数約２〜１２のジ
   アルキルアミノ；ヒドロキシ；フルオル、クロル又はブ
   ロム；シアノ；或いはメチレンジオキシ又はエチレンジ
   オキシであり； ｍが０、１、２又は３であり； Ａｒ＾１がフェニル或いは１、２又は３つの窒素、硫黄
   又は酸素原子を含む５又は６員複素環式芳香族環であり
   、但しこれらの環はそれぞれ炭素数約１〜６のアルキル
   、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、
   アルキルスルホニル又はアルキルアミノ、アミノ、炭素
   数約２〜１２のジアルキルアミノ、カルボキサミド、フ
   ルオル、クロル又はブロム、炭素数約１〜６のフルオル
   アルキル、或いはシアノの１つ又はそれ以上で置換され
   ていてよく； Ｒ＾１が水素、炭素数約１〜６のアルキル、炭素数約１
   〜６のヒドロキシアルキル、炭素数約３〜６のシクロア
   ルキル又は炭素数約４〜７のシクロアルキルアルキルで
   あり、或いはＲ＾１は独立に−Ａｌｋ−ＡＲ＾２の意味
   であり；Ｒ＾２がヒドロキシ、炭素数約１〜４のアルキ
   ル又はフェニルであり； ｑが０又は１であり； Ａｌｋがメチレン、エチレン、トリメチレン又はテトラ
   メチレンであり； Ａｒ＾２がフェニル、フェノキシ、チオフェノキシ、ナ
   フチル或いは１つの窒素、硫黄又は酸素原子を有する５
   又は６員複素環式芳香族環であり、但しこれらの環はそ
   れぞれ炭素数約１〜６のアルキル、アルコキシ又はアル
   キルチオ、ヒドロキシ、フルオル、クロル、ブロム、炭
   素数約１〜６のフルオルアルキル、ニトロ、アミノ、炭
   素数約２〜１２のジアルキルアミノの１つ又はそれ以上
   或いはメチレンジオキシで置換されていてよく、 Ｒ＾３が水素、炭素数約１〜６のアルキル、或いは各ア
   ルキル部分の炭素数が約１〜６のアルコキシアルキルで
   あり； ｎが０、１又は２であり；そして Ｒ＾４が水素又は炭素数約１〜６のアルキルである、 特許請求の範囲第１項記載のスチルベン類。 ３、該Ａｒ＾１に対する複素環式環がチオフェン、ピロ
   ール、フラン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾー
   ル、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、ピリ
   ジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン又はチアジン
   環からなる群から選択され、また該Ａｒ＾２に対する複
   素環式環がフラン、チオフェン、ピロール又はピリジン
   環からなる群から選択される特許請求の範囲第１項記載
   のスチルベン類。 ４、該製薬学的に許容しうる酸付加塩が塩酸、臭化水素
   酸、ヨウ化水素酸、硫酸、燐酸、フマル酸、マレイン酸
   、シクロヘキシルスルファミン酸、クエン酸、乳酸及び
   メタンスルホン酸から選択される酸を用いて製造され、
   また該第４級アンモニウム化合物がアルキルハライド又
   はアルキルサルフェートを用いて製造されるものである
   特許請求の範囲第１項記載のスチルベン類。 ５、該スチルベンが式（ I −Ｚ） ▲数式、化学式、表等があります▼−−−−（ I −Ｚ
   ） のシス−スチルベンである特許請求の範囲第１項記載の
   スチルベン類。 ６、該スチルベンが式（ I −Ｅ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −Ｅ） のトランス−スチルベンである特許請求の範囲第１項記
   載のスチルベン類。 ７、Ａｒ＾１が未置換のフェニル又は１つの置換基で置
   換されたフェニルである特許請求の範囲第１項記載のス
   チルベン類。 ８、Ａｒ＾２が１又は２つの置換基で置換されたフェニ
   ルである特許請求の範囲第１項記載のスチルベン類。 ９、Ｒ＾３及びＲ＾４の少くとも１つが水素以外である
   特許請求の範囲第１項記載のスチルベン類。 １０、ｑが０であり、Ａｌｋがエチレンであり、そして
   Ａｒ＾２が１又は２つの置換基で置換されたフェニルで
   ある特許請求の範囲第１項記載のスチルベン類。 １１、Ｙが独立にアルキル、アルコキシ、アルカノイロ
   キシ、アルカノイルアミノ、アミノ、モノアルキルアミ
   ノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン又はシア
   ノ或いは隣接する環炭素原子においてメチレンジオキシ
   又はエチレンジオキシであり； Ａｒ＾１がフェニル或いは５又は６員複素環式芳香族環
   であり、但しこれらの環は独立にア ルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルア ミノ、ジアルキルアミノ、カルボキサミド、ハロゲン、
   フルオルアルキル又はシアノの １つ又はそれ以上で置換されていてよく； そして Ａｒ＾２がフェニル、フェノキシ、ナフチル或いは５又
   は６員複素環式芳香族環であり、但 しこれらの環は独立にアルキル、アルコキ シ、ヒドロキシ、ハロゲン、フルオルアル キル、ニトロ、アミノ又はジアルキルアミ ノの１つ又はそれ以上で或いは隣接する環 炭素においてメチレンジオキシで置換され ていてよく；そして ｍ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ａｌｋ、ｑ、Ｒ＾３、ｎ及びＲ＾
   ４が式（ I ）に対して上述した通りである、 特許請求の範囲第１項記載のスチルベン類。 １２、該スチルベン類が、 Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−
   ５−メトキシ−α−メチル−２−（２−フェニルエテニ
   ル）ベンゼンプロパナミン； Ｎ−［２−（２，６−ジクロルフェニル）エチル］−５
   −メトキシ−α−メチル−２−（２−フェニルエテニル
   ）ベンゼンエタナミン； Ｎ−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−
   ５−メトキシ−α−メチル−２−（２−フェニルエテニ
   ル）ベンゼンエタナミン； Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−
   ５−メトキシ−α−メチル−２−（２−フェニルエテニ
   ル）ベンゼンエタナミン； Ｈ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−
   ５−メトキシ−Ｎ，α−ジメチル−２−（２−フェニル
   エテニル）ベンゼンプロパナミン；Ｎ−［２−（３，４
   −ジメトキシフェニル）エチル］−５−メトキシ−Ｎ，
   α−ジメチル−２−（２−フェニルエテニル）ベンゼン
   プロパナミン；Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニ
   ル）エチル］−５−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（２−
   フェニルエテニル）ベンゼンプロパナミン； Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−
   ５−メトキシ−α−メチル−２−（２−フェニルエテニ
   ル）ベンゼンエタナミン； Ｎ−［２−（３，４−ジクロルフェニル）エチル］−５
   −メトキシ−α−メチル−２−（２−フェニルエテニル
   ）ベンゼンエタナミン； Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−
   ５−メトキシ−α−メチル−２−（２−フェニルエテニ
   ル）ベンゼンエタナミン； Ｎ−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］
   −５−メトキシ−α−メチル−２−（２−フェニルエテ
   ニル）ベンゼンエタナミン；及び Ｎ−［２−［２−［２−（４−フルオルフェニル）エテ
   ニル］−５−メトキシフェニル］−１−メチルエチル］
   −１−ナフタレンエタナミンからなる群から選択される
   特許請求の範囲第１項記載のスチルベン類。 １３、該スチルベン類が、 Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−
   ５−メトキシ−α−メチル−２Ｅ−（２−フェニルエテ
   ニル）ベンゼンプロパナミン； Ｎ−［２−（２，６−ジクロルフェニル）エチル］−５
   −メトキシ−α−メチル−２Ｚ−（２−フェニルエテニ
   ル）ベンゼンエタナミン； Ｎ−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−
   ５−メトキシ−α−メチル−２Ｚ−（２−フェニルエテ
   ニル）ベンゼンエタナミン： Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−
   ５−メトキシ−α−メチル−２Ｚ−（２−フェニルエテ
   ニル）ベンゼンエタナミン； Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−
   ５−メトキシ−Ｎ，α−ジメチル−２Ｅ−（２−フェニ
   ルエテニル）ベンゼンプロパナミン：Ｎ−［２−（３，
   ４−ジメトキシフェニル）エチル］−５−メトキシ−Ｎ
   ，α−ジメチル−２Ｚ−（２−フェニルエテニル）ベン
   ゼンプロパナミン； Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−
   ５−メトキシ−Ｎ−メチル−２Ｅ−（２−フェニルエテ
   ニル）ベンゼンプロパナミン； Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−
   ５−メトキシ−α−メチル−２Ｅ−（２−フェニルエテ
   ニル）ベンゼンエタナミン； Ｎ−［２−（３，４−ジクロルフェニル）エチル］−５
   −メトキシ−α−メチル−２Ｅ−（２−フェニルエテニ
   ル）ベンゼンエタナミン； Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−
   ５−メトキシ−α−メチル−２Ｅ−（２−フェニルエテ
   ニル）ベンゼンエタナミン； Ｎ−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］
   −５−メトキシ−α−メチル−２Ｅ−（２−フェニルエ
   テニル）ベンゼンエタナミン；及び Ｎ−［２−［２Ｅ−［２−（４−フルオルフェニル）エ
   テニル］−５−メトキシフェニル］−１−メチルエチル
   ］−１−ナフタレンエタナミンからなる群から選択され
   る特許請求の範囲第１項記載のスチルベン類。 １４、Ｒ＾１、Ｒ＾３又はＲ＾４の１つがメチルである
   特許請求の範囲第１項記載のスチルベン類。 １５、Ｒ＾３が炭素数１〜６のアルキルである特許請求
   の範囲第１項記載のスチルベン類。 １６、特許請求の範囲第１項記載のスチルベン類を、製
   薬学的に許容しうる希釈剤又は担体と組合せて含んでな
   る製薬学的組成物。 １７、特許請求の範囲第１６項記載の製薬学的組成物を
   、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでな
   る狭心症の処置法。 １８、特許請求の範囲第１６項記載の製薬学的組成物を
   、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでな
   る高血圧の処置法。 １９、式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼−−−−（IV） 〔式中、Ｙは独立にアルキル、アルコキシ、アルキルチ
   オ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アル
   カノイロキシ、アルカノイルアミノ、アミノ、モノアル
   キルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン
   又はシアノ或いは隣接する環炭素においてメチレンジオ
   キシ又はエチレンジオキシであり；ｍは０、１、２又は
   ３であり； Ａｒ＾１はフェニル或いは５又は６員複素環式芳香族環
   であり、但しこれらの環は独立にアルキル、アルコキシ
   、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスル
   ホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
   カルボキサミド、ハロゲン、フルオルアルキル又はシア
   ノの１つ又はそれ以上で置換されていてよく、 Ｒ＾３は水素、アルキル又はアルコキシアルキルであり
   ； ｎは０、１又は２であり、そして Ｒ＾４は水素又はアルキルである〕 のカルボニル化合物。 ２０、ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼−−−−（II） のアセチレンを還元するか、或いは ｂ）式Ｒ＾１−ＮＨ−Ａｌｋ（Ｒ＾２）＿ｑ−Ａｒ＾２
   のアミンを式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼−−−−（IV） の化合物で還元的にアルキル化するか；又はｃ）Ｘがハ
   ロゲンである式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼−−−−（Ｖ） のアミンを式Ａｒ＾１ＣＨ＝ＣＨ＿２のＡｒ＾１−オレ
   フィンと結合させる、ことを含んでなる特許請求の範囲
   第１項記載の式（１）のスチルベン類の製造法。