JPS6310799A - Prodrug compound, production thereof and long-acting drug containing same - Google Patents

Prodrug compound, production thereof and long-acting drug containing same

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JPS6310799A
JPS6310799A JP5715787A JP5715787A JPS6310799A JP S6310799 A JPS6310799 A JP S6310799A JP 5715787 A JP5715787 A JP 5715787A JP 5715787 A JP5715787 A JP 5715787A JP S6310799 A JPS6310799 A JP S6310799A
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prodrug
mitomycin
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chloroform
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Shinji Hashimoto
橋本 真志
Shuichi Takeno
武野 秀一
Hiroshi Kayakiri
浩 茅切
Akira Kagayama
加賀山 彰
Yuji Tokunaga
徳永 雄二
Tomoaki Iwasa
岩佐 知明
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Abstract

NEW MATERIAL:The compound of formula I (A is residue of pharmaceutical compound containing >NH or -NH2 group in the molecule; R is residue of steroid compound; m is 1-5; n is 0 or 1) and its salt. EXAMPLE:[ 1aS-(1aalpha,8beta,8aalpha,8balpha) ]-6-amino-8-carbamoyloxymethyl-N'-[N-(cholest- 5-ene-3beta-oxycarbonyl)glycyl]-1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8a-methoxy-5- methylaziridi no[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indole-4,7-dione. USE:Antitumor agent. PREPARATION:The compound of formula II or its reactive derivative at the carboxyl group or their salt is made to react with the compound of formula A-H or its salt.

Description

【発明の詳細な説明】 [産業上の利用分野] この発明は医薬品の新規なプロドラッグ化合物、その製
造法およびそれを含有する持続性製剤に関するものであ
る。
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Industrial Field of Application] This invention relates to a novel prodrug compound for pharmaceuticals, a method for producing the same, and a long-acting preparation containing the same.

[従来の技−$1 生体内における薬物の徐放化を目的として種々の分子内
修飾を行なったいわゆるプロドラッグが検討きれており
、例えば抗11瘍剤である5−フルオロウラシル と、コレステロールとをスペーサー を介して結合したプロドラッグ が合成きれ、これをリボソームに取り込ませることによ
り、緩衝液中で粗化合物である5−フルオロウラシルに
除々に変換できることが知られている(日本薬学会第1
05年会講演要旨集(1985年)、演題No、5%J
1−24、題名:コレステロールをキャリアーとする5
−FUプロドラッグの合成とその脂質分散系製剤への応
用)。
[Conventional techniques - $1 So-called prodrugs with various intramolecular modifications have been studied for the purpose of sustained release of drugs in vivo. For example, 5-fluorouracil, an anti-inflammatory agent, and cholesterol It is known that by synthesizing a prodrug bound via a spacer and incorporating it into ribosomes, it can be gradually converted into the crude compound 5-fluorouracil in a buffer solution (Pharmaceutical Society of Japan Vol.
2005 Meeting Lecture Abstracts (1985), Presentation No., 5%J
1-24, Title: 5 using cholesterol as a carrier
-Synthesis of FU prodrug and its application to lipid dispersion formulations).

また、抗腫瘍剤であるマイトマイシンCについても上記
と同様にスペーサー[−CO−]を介してコレステロー
ルと結合したマイトマイシンC誘導体であるコレステリ
ルオキシカルボニルマイトマイシンC の合成が試みられている[ケミカル・アンド・ファーマ
シューテイカル・ブレチン(Chew。
Regarding mitomycin C, an antitumor agent, attempts have also been made to synthesize cholesteryloxycarbonylmitomycin C, a mitomycin C derivative bound to cholesterol via a spacer [-CO-], in the same manner as above [Chemical & Co., Ltd. Pharmaceutical Bulletin (Chew.

Pharm、  Bull、 ) 31  (11) 
 4083−4090 (1983)コ。
Pharm, Bull, ) 31 (11)
4083-4090 (1983) Ko.

[発明が解決しようとする問題点] 上記のマイトマイシンCの誘導体では、化学的および酸
素的加水分解に対するマイトマイシンCとコレステロー
ルの結合の安定性のために親化合物であるマイトマイシ
ンCにほとんど変換できないという問題点があった。
[Problems to be Solved by the Invention] The above-mentioned mitomycin C derivatives have the problem that they can hardly be converted into the parent compound mitomycin C due to the stability of the bond between mitomycin C and cholesterol against chemical and oxygen hydrolysis. There was a point.

[問題点を解決するための手段] この発明の発明者らは上記のような問題点を克服する目
的で鋭意研究した結果、マイトマイシンCをステロイド
化合物と種々の新規なスペーサーを介して結合させた誘
導体を合成することにより、このプロドラッグを生体に
投与した場合に血中で親化合物であるマイトマイシンC
に徐々に変換され、さらにこのプロドラッグをリボソー
ムに取り込ませたリボソーム製剤とすることにより、リ
ボソーム中へのその誘導体の取り込みがマイトマイシン
Cへの変換速度を減少し、その結果、マイトマイシンC
の血中濃度を長時間に亘って持続できる上、粗化合物自
体を投与した場合に比べて毒性も軽減できることを見出
した。
[Means for Solving the Problems] As a result of intensive research aimed at overcoming the above-mentioned problems, the inventors of the present invention combined mitomycin C with a steroid compound via various novel spacers. By synthesizing the derivative, when this prodrug is administered to a living body, the parent compound mitomycin C is released in the blood.
By creating a ribosomal formulation in which this prodrug is incorporated into ribosomes, the incorporation of the derivative into ribosomes reduces the conversion rate to mitomycin C, and as a result, mitomycin C
It has been found that the blood concentration of the compound can be maintained for a long period of time, and toxicity can also be reduced compared to when the crude compound itself is administered.

さらに、本発明者らは、この技術を式:で示される4−
ホルミル−6,9−ジヒドロキシ−14−才キサー1.
11−ジアザテトラシクロ−2,710,12 [7,4,1,0,0]テトラゾカー2.4゜6−ドリ
エンー8−イルメチルカルバメート(以下、FR900
482物質という)、および式:で示されるビス(2−
クロロエチル)アミン(以下、ナイトロジェンマスター
ドという)等に適用しても同様の効果が得られることを
見出し、さらに式 で示される1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(
以下、シタラビンという)に適用した結果、上記した効
果に加えて、抗m瘍効果が著しく向上することを見出し
てこの発明を完成した。
Furthermore, the present inventors applied this technique to 4-
Formyl-6,9-dihydroxy-14-year-old xar 1.
11-Diazatetracyclo-2,710,12[7,4,1,0,0]tetrazocar 2.4゜6-drien-8-ylmethylcarbamate (hereinafter referred to as FR900
482 substance), and bis(2-
It was discovered that a similar effect can be obtained by applying it to chloroethyl)amine (hereinafter referred to as nitrogen mustard), and furthermore, it was found that a similar effect can be obtained by applying it to 1-β-D-arabinofuranosylcytosine (
As a result of applying the present invention to cytarabine (hereinafter referred to as cytarabine), the present invention was completed based on the discovery that, in addition to the above-mentioned effects, the anti-malignant tumor effect was significantly improved.

この発明のプロドラッグ化合物は新規であり、一般式 %式%:] (式中、Aは分子中に基)NHまたは−NH2を有する
医薬化合物の残基、Rはステロイド化合物の残基、mは
1〜5の整数、nは0または1をそれぞれ意味する) で示ξれる。
The prodrug compounds of this invention are novel and have the general formula % formula %: ] (wherein A is a group in the molecule) NH or -NH2, a residue of a pharmaceutical compound, R is a residue of a steroid compound, m is an integer from 1 to 5, and n means 0 or 1, respectively).

プロドラッグ化合物[1]において、Aで表わされる「
分子中に基■NHを有する医薬化合物の残基jにおける
医薬化合物としては、例えばマイトマイシンC,ナイト
ロジェンマスタード、R900482物質等の抗腫瘍剤
が挙げられる。また1分子中に基−NH2を有する医薬
化合物の残基」における医薬化合物としては、例えばシ
タラビン、アミノプテリン、アザシチジン、ドキソルビ
シン、ダウノルビシン等が挙げられる。これらの医薬化
合物の残基とは、医薬品化合物の分子中の基〉■または
−NH2から水素原子を除いた残基を意味する。
In the prodrug compound [1], “
Examples of the pharmaceutical compound in the residue j of the pharmaceutical compound having a group NH in the molecule include antitumor agents such as mitomycin C, nitrogen mustard, and substance R900482. Examples of the pharmaceutical compound "residue of a pharmaceutical compound having -NH2 group in one molecule" include cytarabine, aminopterin, azacytidine, doxorubicin, daunorubicin, and the like. The term "residue of these pharmaceutical compounds" means a residue obtained by removing a hydrogen atom from the group >> or -NH2 in the molecule of the pharmaceutical compound.

また、ステロイド化合物の残基としては、コレステロー
ル、フレスタノール、ラノステロール、エルゴステロー
ル、リドフール酸等のステロイド化合物の3位のヒドロ
キシ基から水素原子を除いた基が挙げられる。
Further, examples of the residue of the steroid compound include a group obtained by removing a hydrogen atom from the hydroxyl group at the 3-position of a steroid compound such as cholesterol, furestanol, lanosterol, ergosterol, and lidofolic acid.

この発明のプロドラッグ化合物[1]およびその塩類は
下記の1法により製造することができる。
The prodrug compound [1] of this invention and its salts can be produced by one of the following methods.

A−H もしくはそのカルボキシ基 における反応性誘導体また はそれらの塩類 A−CO(CH2)rn(NHCO)n−R[Iコ またはその塩類 (式中、A、R,mおよびnはそれぞれ前記と同し意味
) すなわち、プロドラッグ化合物[1]およびその塩類は
化合物[I[]もしくはそのカルボキシ基における反応
性誘導体またはそれらの塩類に化合物[mコまたはその
塩類を作用させることによって製造することができる。
A-H or a reactive derivative thereof at the carboxy group or a salt thereof A-CO(CH2)rn(NHCO)n-R[I or a salt thereof (wherein A, R, m and n are each as defined above) In other words, the prodrug compound [1] and its salts can be produced by reacting the compound [I] or its reactive derivative at the carboxy group or its salt with the compound [I] or its salt. .

化合物[rl、[1]および[II[]の好適な塩とし
ては、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホ
ン酸塩等の有機酸塩または塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、燐酸塩等の無機酸塩のような酸付加塩:ナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の金
属塩;アンモニウム塩;トリメチルアミン塩、トリエチ
ルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の有機アミン
塩等が挙げられる。
Suitable salts of compounds [rl, [1] and [II[] include organic acid salts such as acetate, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, etc. Acid addition salts such as inorganic acid salts such as hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates; metal salts such as sodium, potassium, calcium, and magnesium salts; ammonium salts; trimethylamine salts, triethylamine salts , organic amine salts such as dicyclohexylamine salts, and the like.

化合物[1[]のカルボキシ基における好適な反応性誘
導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミ
ド、活性化エステル等が挙げられる。
Suitable reactive derivatives of the carboxy group of compound [1[] include acid halides, acid anhydrides, activated amides, activated esters, and the like.

その好適な例としては、酸塩化物、酸アジド、ジアルキ
ル燐酸、フェニル燐酸、ハロゲン化燐酸等の置換された
燐酸、ピバリン酸、ペンタン酸、等の脂肪族カルボン酸
、または安息香酸等の芳香族:リルポン酸のような酸と
の混合酸無水物;対称酸無水物;イミダゾール、4−置
換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールま
たはテトラゾールとの活性化アミド;シアノメチルエス
テル、メトキシメチルエステル等の活性化エステル、N
、N−ジメデルヒドロキシアミン、1−ヒドロキシ−2
−(IH)−ピリドン、N−ヒドロキシスクシンイミド
、N−ヒドロキシフタルイミド、1−ヒドロキシ−6−
クロロ−IH−ベンゾトリアゾール等のN−ヒドロキシ
化合物とのエステル等が挙げられる。これらの反応性誘
導体は使用すべき化合物[11]の種類に応じてそれら
の中から任意に選択することができる。
Suitable examples include acid chlorides, acid azides, substituted phosphoric acids such as dialkyl phosphoric acids, phenyl phosphoric acids, and halogenated phosphoric acids; aliphatic carboxylic acids such as pivalic acid and pentanoic acid; and aromatic carboxylic acids such as benzoic acid. : mixed acid anhydrides with acids such as riluponic acid; symmetrical acid anhydrides; activated amides with imidazole, 4-substituted imidazole, dimethylpyrazole, triazole or tetrazole; activated esters such as cyanomethyl ester, methoxymethyl ester, etc. , N
, N-dimedylhydroxyamine, 1-hydroxy-2
-(IH)-pyridone, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide, 1-hydroxy-6-
Examples include esters with N-hydroxy compounds such as chloro-IH-benzotriazole. These reactive derivatives can be arbitrarily selected from them depending on the type of compound [11] to be used.

反応は通常、水、メタノール、エタノール、アセトン、
ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルト、塩化メチ
レン、塩化エチレン、テトラヒトし1フラン、酢酸エチ
ル、 N、N−ジメチルホルムアミド、ピリジンのよう
な慣用の溶媒中で行なわれるが、反応に悪影響を及ぼさ
ない溶媒であれば、その他のいかなる溶媒中でも行なう
ことができる。これらの慣用の溶媒は水と混合して使用
してもよい。
The reaction usually involves water, methanol, ethanol, acetone,
The reaction is carried out in a conventional solvent such as dioxane, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N,N-dimethylformamide, pyridine, but any solvent that does not adversely affect the reaction may be used. , or any other solvent. These conventional solvents may be used in combination with water.

化合物[I[]を遊離酸の形または塩の形で反応に使用
する場合、N、N’ −ジシクロへキシルカルボジイミ
ド;N−シクロへキシル−N′ −モルホリノエチルカ
ルボジイミド −N’−(4−ジエチルアミノシクロヘキシル)カルボ
ジイミド、 N.N’ −ジエチルカルボジイミド ;N−エチル−N’−(3−ジメチルアミンプロピル)
カルボジイミド;1−エチル−3−( 3−ジメチル)
カルボジイミド塩酸塩、N.N−カルボニルビス(2−
メチルイミダゾール);亜燐酸トリアルキル:ポリ燐酸
エチル;オキシ塩化燐(塩化ホスホリル);塩化チオニ
ル、塩化オキザリル;2−エチル−7−ヒトロキシベン
ズイソオキナゾリウム塩;1−(1)−クロロベンゼン
スル;1菟ニルオキシ)−6−クロロ−IH−ベンゾト
リアゾール;ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホ
スゲン、オキシ塩化燐等との反応によって生成するいわ
ゆるビルスマイヤー試薬等のような慣用の縮合剤の存在
下に反応を行なうのが好ましい。
When compound [I[] is used in the reaction in the form of free acid or salt, N,N'-dicyclohexylcarbodiimide;N-cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimide-N'-(4- diethylaminocyclohexyl)carbodiimide, N. N'-diethylcarbodiimide;N-ethyl-N'-(3-dimethylaminepropyl)
Carbodiimide; 1-ethyl-3-(3-dimethyl)
Carbodiimide hydrochloride, N. N-carbonylbis(2-
Methylimidazole); trialkyl phosphite: polyethyl phosphate; phosphorus oxychloride (phosphoryl chloride); thionyl chloride, oxalyl chloride; 2-ethyl-7-hydroxybenzisooquinazolium salt; 1-(1)-chlorobenzene sulfate ;1)-6-chloro-IH-benzotriazole; produced by the reaction of dimethylformamide with thionyl chloride, phosgene, phosphorus oxychloride, etc. in the presence of a conventional condensing agent such as the so-called Vilsmeier reagent, etc. It is preferable to do this.

この反応はまた、アルカリ金属炭酸水素塩、トリ(低級
)アルキルアミン(例えば、トリメチルアミン、トリエ
チルアミン等)、ピリジン、N−(低級)アルキルモル
ホリン、N、N−ジ(低級)アルキルベンジルアミン等
のような無機塩基または有機塩基の存在下に行なっても
よい0反応温度は特に限定きれず、通常は冷却下または
常温で反応が行なわれる。
This reaction also applies to alkali metal bicarbonates, tri(lower)alkylamines (e.g., trimethylamine, triethylamine, etc.), pyridine, N-(lower)alkylmorpholines, N,N-di(lower)alkylbenzylamines, etc. The reaction temperature, which may be carried out in the presence of an inorganic or organic base, is not particularly limited, and the reaction is usually carried out under cooling or at room temperature.

目的化合物CI]ならびに原料化合物[1]および[1
111に分子内の不斉炭素原子、二重結合等に基づく1
個以上の光学異性体や幾可異性体のような立体異性体が
含まれる場合、化合物[I] 、[I[]および[1+
1]のそのような異性体ならびにそれらの混合物はすべ
てこの発明の範囲内に包含きれるものとする。
target compound CI] and starting compounds [1] and [1
1 based on asymmetric carbon atoms, double bonds, etc. in the molecule in 111
When stereoisomers such as optical isomers or geometric isomers are included, the compounds [I], [I[] and [1+
1] as well as mixtures thereof are intended to be included within the scope of this invention.

この発明のプロドラッグ化合物[1]およびその塩類は
、血液中でマイトマイシンC,FR900482物質、
ナイトロジェンマスタードあるいはシタラビン等の親化
合物にそれぞれ変換され、これらの親化合物はいずれも
抗腫瘍作用を有し、各種の癌(例えば、胃癌、肺癌、肺
腺癌、肝癌、直腸癌、膵臓癌、乳癌、子宮癌等)、白血
病(例えばリンパ性白血病、骨髄性白血病等)等の治療
に有用である。
The prodrug compound [1] of this invention and its salts are present in the blood as mitomycin C, FR900482 substance,
These parent compounds are converted into parent compounds such as nitrogen mustard or cytarabine, which have antitumor effects and are effective against various cancers (e.g., gastric cancer, lung cancer, lung adenocarcinoma, liver cancer, rectal cancer, pancreatic cancer, etc.). It is useful in the treatment of breast cancer, uterine cancer, etc.), leukemia (eg lymphocytic leukemia, myeloid leukemia, etc.), and the like.

この発明のプロドラッグ化合物[11は常法により、可
溶化製剤、エマルジョン製剤、リボソーム製剤等とした
後、例えば注射投与(例えば静脈注射、筋肉的注射、腫
瘍内注射等)、経口投与、直11&5投与等により生体
内に投与される。そして、血液中で徐々に親化合物(例
えばマイトマイシンC%FR900482物質、ナイト
ロジェンマスタードあるいはシタラビン等)に変換きれ
、粗化合物自体を投与した場合に比べて、長時置載化合
物の血中濃度を持続し、その上抗腫瘍効果を向上し、毒
性をも軽減することができる。なお、上記の各種製剤の
中でも特にリボソーム製剤とした場合に最も血中濃度を
持R−aせることができる。
The prodrug compound [11] of the present invention is prepared by a conventional method into a solubilized preparation, an emulsion preparation, a ribosome preparation, etc., and then administered by injection (e.g., intravenous injection, intramuscular injection, intratumoral injection, etc.), oral administration, or direct administration. It is administered into the living body by administration, etc. Then, it is gradually converted into the parent compound (for example, mitomycin C%FR900482 substance, nitrogen mustard, or cytarabine) in the blood, and the blood concentration of the compound is maintained for a long time compared to when the crude compound itself is administered. Moreover, it can improve the antitumor effect and reduce toxicity. Furthermore, among the various preparations mentioned above, especially when used as a ribosome preparation, the blood concentration of R-a can be maintained the highest.

リボソーム製剤を製造する場合に膜材として使用される
リン脂質には、ホスファチジルコリン、ホスファチジル
エタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホス
ファチジルセリン、スフィンゴミエリン等の卵黄、大豆
その他動物組織に由来するもの、これらの混合物である
卵黄レシチンまたは大豆レシチンまたはジパルミトイル
レシチン、ジステアロイルレシチン等の合成レシチンが
挙げられる。これらのリン脂質には通常の添加物、例え
ばコレステロール類、ジセチルホスフエートあるいはα
−トフフェロールなどをi宜添加してもよい。
Phospholipids used as membrane materials when manufacturing ribosome preparations include those derived from egg yolk, soybeans, and other animal tissues, such as phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylinositol, phosphatidylserine, and sphingomyelin, and mixtures thereof. Examples include synthetic lecithins such as egg yolk lecithin, soybean lecithin, dipalmitoyl lecithin, and distearoyl lecithin. These phospholipids are supplemented with the usual additives such as cholesterol, dicetyl phosphate or alpha
- Tofuferol and the like may be added as appropriate.

リボソーム製剤は公知の方法により製造することができ
る。すなわち、プロドラッグ化合物[!コまたはその塩
類とリン脂質をクロロホルム、メタノール、エタノール
等の適当な溶媒に溶解し、これを適当な容器に入れ溶媒
を減圧下に留去し、次に界面活性剤(例えばコール酸ナ
トリウム等)および水溶液(例えばリン酸緩衝生理食塩
水等)を6加し、振盪、可溶化した後、界面活性剤除去
装置を用いてこの溶液から界面活性剤を除去して製造す
ることができる。
Ribosome preparations can be produced by known methods. That is, the prodrug compound [! Dissolve Co or its salts and phospholipids in a suitable solvent such as chloroform, methanol, or ethanol, place this in a suitable container, and remove the solvent under reduced pressure. It can be produced by adding an aqueous solution (for example, phosphate buffered saline, etc.), shaking and solubilizing it, and then removing the surfactant from this solution using a surfactant removal device.

また、リン脂質をクロロホルム、エタノール等の有機溶
媒に溶解し、これを適当な容器に入れ、溶媒を減圧下に
留去し、リン脂質の薄膜を容器内面に形成させた後に、
プロドラッグ化合物[11またはその塩類の水溶液を入
れ、振盪するかあるいは超音波処理して製造することも
できる。
In addition, after dissolving phospholipids in an organic solvent such as chloroform or ethanol, placing the solution in a suitable container, and distilling off the solvent under reduced pressure to form a thin film of phospholipids on the inner surface of the container,
It can also be produced by adding an aqueous solution of the prodrug compound [11 or a salt thereof, followed by shaking or ultrasonication.

さらにエーテル注入法などの慣用の方法によっても製造
することができ、リボソーム製剤の製造法は特に限定き
れない。
Furthermore, they can be produced by conventional methods such as ether injection, and the method for producing ribosome preparations is not particularly limited.

この発明のプロドラッグ化合物[1]およびその塩類は
通常1 mg= 1000mgの単位投与量で1日1〜
4回投与されるが、投与量は親化合物の種類、患者の年
齢、体重、症状、投与方法、他の抗Ili瘍剤との併用
等により適宜増減諮れる。また、注射投与の場合には、
上記投与量を例えば週1〜2回あるいは1〜3週間以上
の量線で投与してもよい。
The prodrug compound [1] of this invention and its salts are usually administered at a unit dosage of 1 mg = 1000 mg once a day.
Although the drug is administered 4 times, the dose may be increased or decreased as appropriate depending on the type of parent compound, patient's age, weight, symptoms, administration method, co-administration with other anti-Ilium agents, etc. In addition, in the case of injection administration,
The above dosages may be administered, for example, once or twice a week or over a period of 1 to 3 weeks.

[発明の効果] 以下、本発明の効果を試験例により説明する。[Effect of the invention] The effects of the present invention will be explained below using test examples.

ヒ合 への 1試 1 卵黄レシチン84μmole、卵黄スフ、インゴミエリ
ン36μmoleおよび後記の実施例1あるいは実施例
2で得られたマイトマイシンCプロドラッグをそれぞれ
6μmole含有するクロロホルム溶液を丸底フラスコ
に分取し、クロロホルムを留去した。これ(こ−1−ル
酸ナトリウム258mgおよびpH7,4リン酸惺衝生
理食塩水(以下PBSという)4.8誠を添加後以盪し
紫色の澄明な液を得た0次いでリボプレツブ(界面活性
剤除去装置、商標、ダイアノーム社製)を用いて、この
液からコール酸ナトリウムを除去して、マイトマイシン
Cプロドラッグを含有rるリボソーム懸、濁液を得た。
1 Trial 1 A chloroform solution containing 84 μmole of egg yolk lecithin, 36 μmole of egg yolk soup, 36 μmole of ingomyelin, and 6 μmole each of the mitomycin C prodrug obtained in Example 1 or Example 2 described later was dispensed into a round bottom flask. , chloroform was distilled off. After adding 258 mg of sodium chlorate and 4.8 mg of pH 7.4 phosphate-strengthened saline (hereinafter referred to as PBS), it was further shaken to obtain a purple clear liquid. Sodium cholate was removed from this solution using a drug removal device (trademark, manufactured by Dianorm) to obtain a ribosome suspension containing mitomycin C prodrug.

一方卵黄しシチン70μmole、卵黄スフィンゴミ工
り730 II moleおよびFR900482物質
のプロドラッグ(実施例6)5μmoleを含有するク
ロロホルム溶液を丸底フラスコに分取し、以下上記の方
法と同様にして、FR900482物質のプロドラッグ
含有リボソーム懸濁液を得た。
On the other hand, a chloroform solution containing 70 μmole of egg yolk cytin, 730 II mole of egg yolk sphingomylic acid, and 5 μmole of the prodrug of FR900482 substance (Example 6) was dispensed into a round bottom flask, and the FR900482 substance was prepared in the same manner as described above. A prodrug-containing ribosome suspension was obtained.

上記2種類のマイトマイシンCプロドラッグ含有リボソ
ーム懸濁液はPBSでそれぞれ2.5倍に希釈した。ま
たFR900482物質プロドラッグ含有リボソーム懸
濁液は、FR900482物質プロドラッグ濃度が0.
5μmole/−となるようにPBSで希釈し、m1l
lax−GV (商標、ミリボアー社製)フィルター(
0,22μ)で濾過した。
The above two types of mitomycin C prodrug-containing ribosome suspensions were each diluted 2.5 times with PBS. Further, the ribosome suspension containing the FR900482 substance prodrug has a FR900482 substance prodrug concentration of 0.
Dilute with PBS to 5μmole/-, ml
lax-GV (trademark, manufactured by Millibore) filter (
0.22μ).

マウス、ラットおよびヒトの各血清(4,51+111
.37°C)に上記のリボソーム懸濁液および各プロド
ラッグのエタノール溶液0.511111を添加後、経
時的にサンプリングし、サンプル中のプロドラッグ濃度
を高速液体クロマトグラフィーにより定量した。
Mouse, rat and human serum (4,51+111
.. After adding the above ribosome suspension and 0.511111 of an ethanol solution of each prodrug to the solution at 37°C, samples were taken over time, and the prodrug concentration in the sample was determined by high performance liquid chromatography.

種々の血清中におけるそれぞれのプロドラッグから親化
合物への変換半減期(tに)を各時点のそれぞれのプロ
ドラッグの残存量より算出した。
The conversion half-life (t) of each prodrug to the parent compound in various serums was calculated from the remaining amount of each prodrug at each time point.

区!呈1 表1に種々の血清中におけるそれぞれのプロドラッグか
ら親化合物への変換半減期(tに)を示す。
Ward! Exhibit 1 Table 1 shows the conversion half-life (in t) of each prodrug to the parent compound in various sera.

酉−1 上記の試験結果から、この発明のプロドラッグがin 
vitroの血液中で親化合物に変換されること、およ
びリボソーム中への各々のプロドラッグの取り込みがそ
の変換半減期を長くしていることがわかる。
Rooster-1 From the above test results, it is clear that the prodrug of this invention
It can be seen that it is converted to the parent compound in vitro blood and that the incorporation of each prodrug into ribosomes increases its conversion half-life.

化合物への 換試験2 卵黄レシチン70μmoles卵黄スフィンゴミエリン
30μmol@および後記の実施例8で得られたシタラ
ビンプロドラッグ(実施例8)30μmoleを含有す
るクロロホルム−メタノール混液(8:2v/v )を
丸底フラスコに分取し、溶媒を留去した。これにコール
酸ナトリウム53.8mgおよびPBS5、Qml!を
添加後援とうし無色の澄明な液を得た。
Conversion test 2 to compound A chloroform-methanol mixture (8:2 v/v) containing 70 μmoles of egg yolk lecithin, 30 μmol of egg yolk sphingomyelin, and 30 μmol of the cytarabine prodrug (Example 8) obtained in Example 8 below was added to a round bottom. The mixture was fractionated into a flask, and the solvent was distilled off. Add to this 53.8 mg of sodium cholate and 5 PBS, Qml! A colorless and clear liquid was obtained after adding the turmeric.

次いでリボプレツブを用いて、コール酸ナトリウムを除
去しシタラビンプロドラッグを含有するリボソーム懸濁
液を得た。リボソーム懸Ar&は、薬物濃度が5μmo
 le / mQとなるようにPBSで希釈し、0.2
.0.1および0.08μのポリカーボネートメンプラ
ンにュークリポア社製)で順次濾過し、続いてm1ll
ex−GVフィルター(0,22μ)で濾過した。
The sodium cholate was then removed using riboprebs to obtain a ribosome suspension containing the cytarabine prodrug. Ribosome-suspended Ar& has a drug concentration of 5 μmo
Dilute with PBS to give le/mQ, 0.2
.. 0.1 and 0.08μ polycarbonate membranes (manufactured by Euclepore), followed by ml
Filtered through ex-GV filter (0.22μ).

ラットの血清(4,0mQ、37℃)に上記のリボソー
ム懸濁液およびシタラビンプロドラッグのエタノール溶
液0.08mQを添加後、経時的にサンプリングし、サ
ンプル中のシタラビンプロドラッグ濃度を高速液体クロ
マトグラフィーにより定量した。
After adding 0.08 mQ of the above ribosome suspension and cytarabine prodrug ethanol solution to rat serum (4.0 mQ, 37°C), samples were taken over time, and the cytarabine prodrug concentration in the sample was measured by high performance liquid chromatography. It was quantified by

親化合物への変換の半減期<を号)を各時点のシタラビ
ンプロドラッグの残存量より算出した。
The half-life of conversion to the parent compound (< ) was calculated from the remaining amount of cytarabine prodrug at each time point.

区!亙り 表2にプロドラッグから親化合物への変換半減期(を号
)を示す。
Ward! Table 2 shows the conversion half-life (numbered) from the prodrug to the parent compound.

上記の試験結果から、この発明のプロドラッグがin 
vitroの血液中で親化合物に変換されること、およ
びリボソーム中へのプロドラッグの取り込みがその変換
半減期を長くしていることがわかる。
From the above test results, it is clear that the prodrug of this invention
It can be seen that it is converted to the parent compound in vitro blood and that the incorporation of the prodrug into ribosomes increases its conversion half-life.

盈JI(11 卵黄レシチン126μmole、卵黄スフィンゴミエリ
ン54μmoleおよびマイトマイシンCプロドラッグ
(実施例1)24μmoleを含有するクロロホルムl
d液14.3fflQを丸底フラスコに分取し、1時間
クロロホルムを留去した。これにコール酸ナトリウム1
94mgおよびPus 6 mlLを添加後振盪し、以
下上記と同様の方法により、フィトマイシンCプロドラ
ッグ含有リボソーム懸濁液を得た。
Chloroform l containing 126 μmole of egg yolk lecithin, 54 μmole of egg yolk sphingomyelin and 24 μmole of mitomycin C prodrug (Example 1)
14.3 fflQ of liquid d was fractionated into a round bottom flask, and chloroform was distilled off for 1 hour. In this, sodium cholate 1
After adding 94 mg and 6 ml of Pus, the mixture was shaken, and a ribosome suspension containing phytomycin C prodrug was obtained in the same manner as described above.

寿られたリボソーム懸濁液をマイトマイシンCプロドラ
ッグ濃度が3.0μa+ole/−となるようにPB5
で希釈し、ポリカーボネートメンプラン(0,1μ)に
より濾過した。SD系雌雄性ラット7退動、体重的30
0g、1群4匹)にマイトマイシンCのPBS溶液およ
び上記の方法で調製したマイトマイシンCプロドラッグ
含有すポソーム!!濁液1.0IIIQ(両者ともマイ
トマイシンCとして3.0μmo le金含有をそれぞ
れ静脈注射し、経時的に鎖骨上静脈より採血した。血中
のマイトマイシンCの濃度は、遠心分離した血漿を除タ
ンパク後、高速液体クロマトグラフィーにより測定した
。また、血中マイトマイシンCプロドラッグの濃度は、
血液を凍結乾燥後エタノールで抽出し、高速液体クロマ
トグラフィーにより測定した。
The suspended ribosome suspension was diluted with PB5 so that the mitomycin C prodrug concentration was 3.0 μa + ole/−.
and filtered through polycarbonate membrane (0.1μ). SD male and female rats 7 withdrawal, weight 30
0 g, 4 animals per group) containing a PBS solution of mitomycin C and a mitomycin C prodrug prepared by the above method! ! A cloudy solution 1.0IIIQ (both containing 3.0 μmole gold as mitomycin C) was injected intravenously, and blood was collected from the supraclavicular vein over time. The concentration of mitomycin C in the blood was determined by centrifuged plasma after protein removal. , measured by high-performance liquid chromatography.In addition, the concentration of mitomycin C prodrug in blood was
Blood was lyophilized, extracted with ethanol, and measured using high performance liquid chromatography.

区竺亙1 表3にマイトマイシンCおよびマイトマイシンCプロド
ラッグ(実施例1)の血中濃度をラット4匹の平均値上
標準偏差として示す。
Table 3 shows the blood concentrations of mitomycin C and mitomycin C prodrug (Example 1) as the average value above the standard deviation of 4 rats.

上記の試験結果からプロドラッグを含有するリボソーム
懸濁液は親化合物(マイトマイシンC)の11:I中濃
度を長時間持続することがわかる。
The above test results show that the ribosomal suspension containing the prodrug maintains the 11:I medium concentration of the parent compound (mitomycin C) for a long time.

吸排試験2 L:記の吸排試験1で調製したマイトマイシンCプロド
ラッグ(実施例1)含有リボソーム懸濁液をマイトマイ
シンCプロドラッグ濃度が2.5μmole/ mQと
なるようにPBSで希釈し、ポリカーボネートメンプラ
ン(0,1μ)により濾過した0次にICR系雌性マウ
ス(8退動、体重的25g、1群3匹)にマイトマイシ
ンCのPBS溶液およびマイトマイシンCブ【」ドラッ
グ含有リボソーム懸濁液0.2rMiをそれぞれ静脈注
射し、一定時間経過後、エーテル麻酔下に心臓より採血
した。血中のマイトマイシンCの1ffiJ&およびマ
イトマイシンCプロドラッグの濃度を吸排試験1の場合
と同様にして測定した。
Suction and Expulsion Test 2 L: The mitomycin C prodrug (Example 1)-containing ribosome suspension prepared in Suction and Exhaust Test 1 was diluted with PBS so that the mitomycin C prodrug concentration was 2.5 μmole/mQ. A PBS solution of mitomycin C and a drug-containing ribosomal suspension containing mitomycin C were added to ICR female mice (8 incubations, weight 25 g, 3 mice per group) filtered through Plan (0.1μ). 2rMi was injected intravenously, and after a certain period of time, blood was collected from the heart under ether anesthesia. The concentrations of 1ffiJ& of mitomycin C and mitomycin C prodrug in the blood were measured in the same manner as in Suction and Expulsion Test 1.

枚に及逮 表4にマイトマイシンCおよびマイトマイシンCプロド
ラッグ(実施例1)の血中濃度をマウス3匹の平均値上
標準偏差として示す。
Table 4 shows the blood concentrations of mitomycin C and mitomycin C prodrug (Example 1) as the average value and standard deviation of three mice.

−上記の試験結果からプロドラッグを含有するリボソー
ム懸濁液は親化合物(マイトマイシンC)の血中濃度を
長時間持続することがわかる。
- The above test results show that the ribosome suspension containing the prodrug maintains the blood concentration of the parent compound (mitomycin C) for a long time.

父匪輩勇J マイトマイシンCプロドラッグ(実施例1)4μmol
e 、バナセート800(商標、日本油脂株式会社製)
 40mg、卵黄レシチン14mgおよび)IcO−6
0<商標、日光ケミカルズ株式会社製)8mgをそれぞ
れ含イ1するクロロホルム溶液を丸底フラスコに合し、
クロロホルムを留去した。これにPB51mQをl添加
し、ソニケーターによりマイトマイシンCプロドラッグ
のエマ元ジョン製剤を得た。一方マイトマインンCプロ
ドラッグ(実施例1)4μmoleJ’JよびHCO−
6024mg含有のそれぞれのクロロホルム溶液を丸底
フラスコに合し、クロロホルムを留去した。残渣をPB
S 1−に分散ル、激しく攪拌して澄明な溶液を得た。
Isamu Chichiyoshi J Mitomycin C prodrug (Example 1) 4 μmol
e, Vanasate 800 (trademark, manufactured by NOF Corporation)
40mg, egg yolk lecithin 14mg and) IcO-6
0<Trademark, manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd.) A chloroform solution containing 8 mg each of 1 was combined in a round bottom flask,
Chloroform was distilled off. To this was added 1 PB51mQ, and an emulsion preparation of mitomycin C prodrug was obtained using a sonicator. On the other hand, mitomain C prodrug (Example 1) 4 μmole J'J and HCO-
Each chloroform solution containing 6024 mg was combined in a round bottom flask, and the chloroform was distilled off. PB the residue
Disperse in S1- and stir vigorously to obtain a clear solution.

このようにして得た2種類の製剤をそれぞれQ4ml(
薬物をそれぞれ41 mole/ m!1含有)吸排試
験2の場合と同様にしてマウスに静脈注射し、血中のマ
イトマイシンCの濃度およびマイトマイシンCプロドラ
ッグの濃度を測定した。
Q4ml of each of the two types of preparations obtained in this way (
41 mole/m of each drug! 1) In the same manner as in Inhalation and Exhaust Test 2, mice were intravenously injected, and the concentration of mitomycin C and mitomycin C prodrug in the blood were measured.

A隻囚り 表5に2種類のマイトマイシンCプロドラッグ(実施例
1)含有製剤をマウスに静脈注射した時のマイトマイシ
ンCおよびマイトマイシンCプロドラッグの血中濃度を
マウス3匹の平均値上標準偏差として示す。
Table 5 shows the blood concentrations of mitomycin C and mitomycin C prodrug when mice were intravenously injected with preparations containing two types of mitomycin C prodrugs (Example 1), and the standard deviation above the average value of 3 mice. Shown as

底−互 上記の試験結果から、プロドラッグをエマルジョン製剤
あるいは可溶化製剤にしたものは粗化合物(マイトマイ
シンC)の血中濃度を長時間持続することがわかる。
The above test results show that emulsion or solubilized prodrugs maintain the blood concentration of the crude compound (mitomycin C) for a long time.

麩」す11工 卵黄レシチン147μmolas 卵黄スフィンコミニ
リン63μmoleおよびシタラビンプロドラッグ(実
施例8)42μmoleを含有するクロロホルム−メタ
ノール混液(8: 2 v/v、 12m1 )を丸底
フラスコに分取し、37”Cで10分間溶媒を留去した
A chloroform-methanol mixture (8:2 v/v, 12 ml) containing 147 μmoles of egg yolk lecithin, 63 μmoles of egg yolk sphincominilin, and 42 μmoles of cytarabine prodrug (Example 8) was dispensed into a round-bottomed flask. The solvent was evaporated at C for 10 minutes.

これにコール酸ナトリウム262.5μl11o La
およびPBS7m11を雁加後振盪し、以下前記忽」2
脱土にΣの一!ユに記載し4た方法と同様にして、シタ
ラビンプロドラッグの含量が5μmole/mであるリ
ボソーム懸遡液を得た。
Add 262.5μl of sodium cholate to this.
Then shake 7ml of PBS and shake as described above.
The best way to get rid of the soil! A ribosome suspension solution having a cytarabine prodrug content of 5 μmole/m was obtained in the same manner as described in Section 4.

SD系雄性ラット(7通論、体重約250g、1群4匹
)にシタラビンの水溶液および上記の方法で調製したシ
タラビンプロドラッグ含有リボソーム懸濁液1.off
lQ(両者とも45μmole/m11含有)をそれぞ
れ静脈注射し、経時的に頚部静脈より採血した。
An aqueous solution of cytarabine and a ribosome suspension containing a cytarabine prodrug prepared by the above method were administered to SD male rats (7 rats, body weight approximately 250 g, 4 rats per group).1. off
1Q (both containing 45 μmole/ml) was injected intravenously, and blood was collected from the jugular vein over time.

血中のシタラビンおよびシタラビンプロドラッグの濃度
はそれぞれ高速液体クロマトグラフィーにより測定した
The concentrations of cytarabine and cytarabine prodrug in blood were each measured by high performance liquid chromatography.

バjII米 表6にシタラビンおよびシタラビンプロドラッグ(実施
例8)の血中濃度をラット4匹の平均値±標準偏差とし
て示す。
Table 6 shows the blood concentrations of cytarabine and cytarabine prodrug (Example 8) as the mean value ± standard deviation of 4 rats.

j二足の試験結果からプロドラッグを含有するリボソー
ム懸濁液は親化合物(シタラビン)の血中濃度を長時間
持続することがわかる。
The results of the two-leg test show that the ribosomal suspension containing the prodrug maintains the blood concentration of the parent compound (cytarabine) for a long time.

毒性試験 卵黄レシチン1冫68 リン54μmoleおよびマイトマイシンCプロドラッ
グ(実施例1)をそれぞれ3.75、24、37,5μ
mole含有するクロロホルム溶液を丸底フラスコに合
し、クロロホルムを留去し、以下上記の方法と同様にし
てマイトマイシンCプロドラッグ含有リボソーム懸濁液
を得た.このリボソーム懸濁液をマイトマイシンCプロ
ドラッグの濃度がそれぞれ0、15、0,96、1.5
QmgiイトマイシンC相当/ mQとなるようにPB
Sで希釈し、ポリカーボネート・メンプラン(01μ)
により濾過した。
Toxicity test Egg yolk lecithin 1 68 phosphorus 54 μmole and mitomycin C prodrug (Example 1) at 3.75, 24, 37, 5 μm, respectively
The chloroform solution containing mole was combined in a round bottom flask, the chloroform was distilled off, and a ribosome suspension containing mitomycin C prodrug was obtained in the same manner as above. This ribosome suspension was prepared at concentrations of mitomycin C prodrug of 0, 15, 0.96, and 1.5, respectively.
Qmgi equivalent to tomycin C/PB to be mQ
Diluted with S, polycarbonate membrane run (01μ)
It was filtered by

ICR系雄性マウス(6週齢)に、マイトマイシンC 
PBS溶液(投与量:1.0および6.4mg/kg/
日)および上記のマイトマイシンCプロドラッグ含有リ
ボソーム懸濁液(投与量:マイトマイシンCとして1.
0、6,4、1 0mg/ kg /日)をそれぞれマ
ウスに1日目、3日目および5日目の計3回静脈注射に
より投与し、投与1日目から15日目までの体重を測定
した。
Mitomycin C was administered to ICR male mice (6 weeks old).
PBS solution (dose: 1.0 and 6.4 mg/kg/
) and the above mitomycin C prodrug-containing ribosomal suspension (dosage: 1.5 as mitomycin C).
0, 6, 4, 10 mg/kg/day) were administered to mice by intravenous injection three times on the 1st, 3rd, and 5th days, and the body weights were measured from the 1st day to the 15th day of administration. It was measured.

人狭塁3 表7にそれぞれの製剤を静脈注射投与したときのマウス
の体重変化を5匹の平均値上標準偏差として示す。
Human Narrow Base 3 Table 7 shows the changes in body weight of mice when each preparation was administered by intravenous injection as the average value and standard deviation of five mice.

嚢−1− プロドラッグを含有するリボソーム懸濁液は親化合物の
水溶液と比べ毒性の低いことがわかる。
It can be seen that the ribosomal suspension containing the capsule-1 prodrug is less toxic than the aqueous solution of the parent compound.

仄1J口1(11 卵黄レシチン245μmole,卵黄スフィンゴミエリ
ン105μmoleおよびシタラビンプロドラッグ(実
施例8)をそれぞれ87,5、262. 5μmole
を含有するクロロホルヘーメタノール溶液(8:2v/
v )を丸底フラスコにとり、以下上記と同様の方法に
よりシタラビンプロドラッグ濃度が10および20μm
o le / mQであるリボソーム懸濁液を得た。
245 μmole of egg yolk lecithin, 105 μmole of egg yolk sphingomyelin and 87.5 μmole of cytarabine prodrug (Example 8), respectively.
Chlorophorhe methanol solution containing (8:2v/
v) in a round-bottomed flask, and the same method as above was used to adjust the cytarabine prodrug concentration to 10 and 20 μm.
A ribosome suspension of ole/mQ was obtained.

マウス白血病細胞L 1210 ( 105個)をBD
F系雌性マウス(7週令)に腹腔内移植した.移植後2
4時時間化、シタラビン水溶液(投与量: toooお
よび3000μmole/ kg )、上記のシタラビ
ンプロドラフグ含有リボソーム懸濁液(投与量=100
および300μmole/ kg )、および下記の構
造式で表わされる公知のシタラビンプロドラッグ化合物
である N4−ビヘノイルー1−β−アラビノフラノシ
ルントシン(以下BHACという)水溶液(投与量:1
00および300μmole/ kg )をそれぞれマ
ウス体重20息あたり0. 2mjlおよびQ,3m1
1(シタラビンプロドラ7グ300μmole/ kg
投与の場合)の割合で静脈注射投与した。投与後のマウ
スの生死を調べた7BHAC ○ I 試験結果 表8にそれぞれの製剤を投与したときのマウスを示す。
Mouse leukemia cells L1210 (105 cells) were transferred to BD
It was intraperitoneally transplanted into F-strain female mice (7 weeks old). After transplant 2
4 hours, cytarabine aqueous solution (dose: too and 3000 μmole/kg), and the above cytarabine prodrug-containing ribosomal suspension (dose = 100 μmole/kg).
and 300 μmole/kg), and an aqueous solution (dose: 1
00 and 300 μmole/kg) per 20 breaths of mouse body weight, respectively. 2mjl and Q, 3m1
1 (Cytarabine Prodrug 7g 300 μmole/kg
Administered by intravenous injection at a rate of Table 8 shows the results of the 7BHAC ○ I test to determine whether the mice were alive or dead after administration.

茗−1 この発明のプロドラッグを含有するリボソーム懸濁液は
、その親化合物の水溶液およびBHAC水溶液と比べ抗
腫瘍効果の優れていることがわかる。
Meat-1 It can be seen that the ribosome suspension containing the prodrug of this invention has superior antitumor effects compared to the aqueous solution of its parent compound and the aqueous BHAC solution.

抗腫瘍性試験2 卵黄レンチン245μmole、卵黄スフィンゴミエリ
ン105μmoleおよびシタラビンプロドラッグ(実
施例8)をそれぞれ87.5および157.5μmol
eを含有するクロロホルム−メタノール溶液(3:lv
/v)を丸底フラスコにとり、以下前記抗腫瘍性試験1
の場合と同様にしてシタラビンプロドラッグ濃度が10
および18μmole/mAであるリボソーム懸濁液を
得た。
Antitumor Test 2 245 μmol of egg yolk lentin, 105 μmole of egg yolk sphingomyelin, and 87.5 and 157.5 μmol of cytarabine prodrug (Example 8), respectively.
Chloroform-methanol solution (3:lv) containing e.
/v) in a round-bottomed flask, and carry out the following antitumor test 1.
In the same way as in the case of cytarabine prodrug concentration is 10
and a ribosome suspension of 18 μmole/mA was obtained.

ヒト肺腺癌A349の切片をBDF 1系雌性マウス(
8適冷)に腎被膜下移植した。
Sections of human lung adenocarcinoma A349 were isolated from BDF 1 female mice (
The kidney was transplanted under the kidney capsule at 8 days (appropriate cooling).

移植後1.5および9日目に、シタラビン水溶液(投与
量1000μmole/ kg )および上記のシタラ
ビンプロドラッグ含有リボソーム懸、濁液(投与rl:
 : tooおよび180μmole/ kg )をマ
ウス体重20gあたり02mQ静脈注射投与した。
On days 1.5 and 9 after transplantation, aqueous cytarabine solution (dose 1000 μmole/kg) and the above cytarabine prodrug-containing ribosome suspension, suspension (dose rl:
: too and 180 μmole/kg) was administered intravenously at a dose of 02 mQ per 20 g of mouse body weight.

投与後14日目における腫瘍体積を測定し、成長抑制率
を求めた。(この試験において各製剤の抗腫瘍効果を明
確にみるために、17−アリル−1゜14−ジヒドロキ
シ−12−[2−(4−ヒドロキン−3−メトキンシク
ロヘキシル)−1−メチルビニル]−23,25−ジメ
トキシ−13,19,2L 27−テトラメチル−11
,28−ジオキサ−4−アザトリシクロ[22,3、1
、0’°9コオクタコスー18−エンー2 、3.10
.16−チトラオンを免疫抑制物質として、移植後1.
2.5.7.9および12日目に各32mg/驕を皮下
投与した。) 試験結果 表9にそれぞれの製剤を静脈注射投与した時の移植後1
4日目における腫瘍体積および腫瘍の成長抑制率を示す
The tumor volume was measured on the 14th day after administration, and the growth inhibition rate was determined. (In this test, in order to clearly see the antitumor effect of each preparation, 23,25-dimethoxy-13,19,2L 27-tetramethyl-11
,28-dioxa-4-azatricyclo[22,3,1
,0'°9octacosu18-en-2 ,3.10
.. 1. After transplantation using 16-titraone as an immunosuppressant.
On days 2.5, 7.9 and 12, 32 mg/dose was administered subcutaneously. ) Test results Table 9 shows the results after transplantation when each formulation was administered by intravenous injection.
The tumor volume and tumor growth inhibition rate on day 4 are shown.

表−」− この発明のプロドラッグを含有するリボソーム懸濁液は
、その親化合物の水溶液と比べ抗腫瘍効果の優れている
ことがわかる。
Table 1: It can be seen that the ribosome suspension containing the prodrug of the present invention has superior antitumor effects compared to the aqueous solution of its parent compound.

[実施例コ 以下、製造例および実施例により、この発明をさらに詳
細に説明する。
[Example] The present invention will be explained in more detail with reference to production examples and examples.

製造例1 グリシン(1,50g)の水(100m11 )懸濁液
中にトリエチルアミン(4,04g)を加える。得られ
る透明な溶液にジオキサン(200m11 )およびク
ロロ義酸コレステロール(8,98g)を0℃で加え、
その混合物を3時間攪拌する0反応混合物を減圧下で濃
縮し、残渣にIN塩酸(23mm )およびクロロホル
ム(LOOml+ )を加える。有機層を分離し、水で
洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し!結
晶を得、次いでエタノールで洗浄したのし濾取して白色
結晶のN−(コレスト−5−エン−3β−オキジカルボ
ニル)グリシン(6,64K)を得る。
Production Example 1 Triethylamine (4.04 g) is added to a suspension of glycine (1.50 g) in water (100 ml). Dioxane (200ml) and cholesterol chloroformate (8.98g) were added to the resulting clear solution at 0°C.
The mixture is stirred for 3 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and IN hydrochloric acid (23 mm) and chloroform (LOO ml+) are added to the residue. Separate the organic layer, wash with water and dry over magnesium sulfate. Distill the solvent away! Crystals are obtained, then washed with ethanol and collected by filtration to obtain white crystals of N-(cholest-5-ene-3β-oxydicarbonyl)glycine (6,64K).

融点: 175−177℃(分解) IR(ス九−ル) :  3320. 1750. 1
665. 1570  cm−’製造例2 N−(フレスト−5−エン−3β−オキジカルレボニル
)グリシン(2,92g )をジオキサン(40aQ 
)とクロロホルム(6戚)の混合液に溶解した液にN−
ヒドロキシスクシンイミド(0,69g)とジシクロへ
キシルカルボジイミド(1,236g )を0°Cで連
続的に加え、反応混合物を16時間冷蔵庫中に放置する
Melting point: 175-177°C (decomposition) IR (Skyl): 3320. 1750. 1
665. 1570 cm-' Production Example 2 N-(frest-5-ene-3β-oxycarlevonyl)glycine (2,92 g) was mixed with dioxane (40 aQ
) and chloroform (6 relatives).
Hydroxysuccinimide (0,69 g) and dicyclohexylcarbodiimide (1,236 g) are added sequentially at 0° C. and the reaction mixture is left in the refrigerator for 16 hours.

得られる沈殿物を濾取し、濾液を減圧下で濃縮してN−
(コレスト−5−エン−3β−オキジカルボニル)グリ
シンのスクシンイミドエステル(3,23g)を得る。
The resulting precipitate was collected by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give N-
Succinimide ester of (cholest-5-ene-3β-oxydicarbonyl)glycine (3.23 g) is obtained.

融点: 159−164℃ IR(クロロホルム)  :  3440. 1820
. 1785. 1740゜1720 Cm−1 1章週1 β−アラニン(56mg)および炭酸水素ナトリウム(
84mg)の水(tomll)溶液にテトラヒドロフラ
ン(20aQ )およびクロロ義酸コレステロール(4
49mg)を0°Cで加え混合物を1時間攪拌する。反
応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に0.IN塩酸(10
aQ )およびクロロホルム(40m1 )を加える。
Melting point: 159-164°C IR (chloroform): 3440. 1820
.. 1785. 1740°1720 Cm-1 Chapter 1 Week 1 β-Alanine (56 mg) and Sodium Bicarbonate (
Tetrahydrofuran (20 aQ ) and cholesterol chloroformate (4
49 mg) at 0°C and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue of 0. IN hydrochloric acid (10
aQ ) and chloroform (40 ml).

有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネジ・クムで乾
燥する。溶媒を留去して粗生成物を得、これをクロロホ
ルムに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−(
40g)に付す。クロロホルム、およびメタノールの混
合液で溶出して白色粉末cy>N−(フレスト−5−エ
ン−3β−オキジカルボニル)−β−アラニン(1a7
mg)を得る。
The organic layer is separated, washed with water, and dried over magnesi cum sulfate. The solvent was distilled off to obtain a crude product, which was dissolved in chloroform and subjected to silica gel column chromatography (
40g). Elution with a mixture of chloroform and methanol yielded a white powder cy>N-(frest-5-en-3β-oxydicarbonyl)-β-alanine (1a7
mg).

融点: 127−130℃ IR<’)口osルム)  ’  3450. 170
5  cm−’製造例4 6−アミノ−n−カプロン酸(131mg)および炭酸
水素ナトリウム(84mg)のテトラヒドロフラン(l
omQ )と水(lQmQ )の混液にテトラヒドロフ
ラン(10賊)とクロロ義酸コレステロール(449m
g)を0°Cで加え、以下製造例3と同様にして、白色
粉末のN−(コレスト−5−エン−3β−オキジカルボ
ニル (126mg)を得る。
Melting point: 127-130°C IR<')'3450. 170
5 cm-' Production Example 4 6-Amino-n-caproic acid (131 mg) and sodium hydrogen carbonate (84 mg) in tetrahydrofuran (l
Tetrahydrofuran (10 ml) and cholesterol chloroformate (449 ml) were added to a mixture of omQ ) and water (lQmQ ).
g) was added at 0°C, and the procedure was repeated in the same manner as in Production Example 3 to obtain N-(cholest-5-en-3β-oxydicarbonyl) (126 mg) as a white powder.

LR  (’700)Aム)  :  3440.  
1700  cm−’実施例1 マイトマイシンC ( 1.OOg )のN.N−ジメ
チルホルムアミド( zomQ)溶液にトリエチルアミ
ン(0.33g)およびN−(コレスト−5−エン−3
β−オキジカルボニル)グリシンのスクシンイミドエス
テル(175g)を室温で加え、反応混合物を4時間室
温で攪拌する.溶媒を留去し、残渣にクロロホルムおよ
び水を加える.有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。
LR ('700) Am): 3440.
1700 cm-'Example 1 Mitomycin C (1.OOg) N. Triethylamine (0.33 g) and N-(cholest-5-ene-3) were added to N-dimethylformamide (zomQ) solution.
Succinimide ester of β-oxydicarbonyl)glycine (175 g) is added at room temperature and the reaction mixture is stirred at room temperature for 4 hours. Distill the solvent off, and add chloroform and water to the residue. Separate the organic layer, wash with water and dry over magnesium sulfate.

溶媒を留去し粗生成物を得、これをクロロホルムに溶解
しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50g)に付
す.クロロホルムで溶出して暗紫色粉末の[ las 
 ( laa 、8β.8aa 、8ba ) ] −
 6 −アミノ−8−カルバモイルオキシメチル−[N
−(コレスト−5−エン−3β−オキジカルボニル)グ
リシル]  1 、1a. 2 、 8 、8a,8b
 − ヘキサヒどロー8a−メトキシ−5−メチルアジ
リジノ[ 2’ 、3’  : 3.4コビロロ[1.
2−aコインドール−4.7−ジオン(1.74g)を
得る。
The solvent was distilled off to obtain a crude product, which was dissolved in chloroform and subjected to silica gel column chromatography (50 g). Elute with chloroform to form a dark purple powder [las
(laa, 8β.8aa, 8ba) ] −
6-amino-8-carbamoyloxymethyl-[N
-(Cholest-5-ene-3β-oxydicarbonyl)glycyl] 1 , 1a. 2, 8, 8a, 8b
- Hexahydro8a-methoxy-5-methylaziridino [2', 3': 3.4 Cobyro [1.
2-a Coindole-4,7-dione (1.74 g) is obtained.

融点=250°C25 0gss : 804 (M”) 実凡例2 コレスト−5−エン−3β−オキシ酢酸[オーストラリ
アン・ジャーナル・才プ・ケミストリー(Aust、 
J、 Chem、> 24.143−151 (197
1)に従って製造コ(667mg )のクロロホルム(
1amu )溶液にN−ヒドロキシスクシンイミド(1
72mg)およびN、N’−ジシクロへキシルカルボジ
イミド(324mg)をO″Cで加え、混合物を室温で
一晩攪拌する。沈殿物を濾去し、濾液を減圧下でa縮し
、コレスト−5−エン−3β−オキシ酢酸のスクシンイ
ミドエステルを得る。マイトマイシンC(502mg)
のN、N−ジメチルホルムアミド(10m11 )溶液
に、上記の活性エステル、トリエチルアミン(152m
g)および4−ジメチルアミノピリジン(20+ng)
を加える。反応混合物を60℃で一晩攪拌し、減圧下で
濃縮する。残渣にクロロホルムおよび水を加える。有機
層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
し粗生成物を得、これお少量のクロロホルムに溶解し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す、クロロホ
ルムで溶出して暗紫色粉末の[1aS−(laα、8β
、8aα。
Melting point = 250°C250gss: 804 (M”) Legend 2 Cholest-5-ene-3β-oxyacetic acid [Australian Journal of Chemistry,
J, Chem, > 24.143-151 (197
1) of chloroform (667 mg)
N-hydroxysuccinimide (1 amu) solution
72 mg) and N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (324 mg) are added at O''C and the mixture is stirred at room temperature overnight. The precipitate is filtered off and the filtrate is condensed under reduced pressure to give Cholest-5 Obtain the succinimide ester of -ene-3β-oxyacetic acid. Mitomycin C (502 mg)
To a solution of N,N-dimethylformamide (10ml) was added the above active ester and triethylamine (152ml).
g) and 4-dimethylaminopyridine (20+ng)
Add. The reaction mixture is stirred at 60° C. overnight and concentrated under reduced pressure. Add chloroform and water to the residue. Separate the organic layer and dry with magnesium sulfate. The solvent was distilled off to obtain a crude product, which was dissolved in a small amount of chloroform,
Subjected to silica gel column chromatography and eluted with chloroform, a dark purple powder [1aS-(laα,8β
, 8aα.

8bα)]−]6−アミノー8−カルバモイルオキシメ
チルN−(コレスト−5−エン−3β−オキンアピチル
) −1,1a、 2 、8.8a、8b −ヘキサヒ
ドロ−88−メトキン−5−メチルアジリジノ[2’。
8bα)]-]6-amino-8-carbamoyloxymethyl N-(cholest-5-ene-3β-oquinapityl)-1,1a,2,8.8a,8b-hexahydro-88-methquin-5-methylaziridino[2 '.

3′ : 3.4]ピロロ[1,2−aコインドール−
4,7−ジオン(695mg )を得る。
3': 3.4] Pirolo [1,2-a Coin Dole-
4,7-dione (695 mg) is obtained.

融点: 145−150℃(分解)。Melting point: 145-150°C (decomposed).

IR(スジシール)  :  3430. 3320.
 3200. 1710. 1650゜1600、15
50 cTn−1 実施例3 実施例2と同様にして実施例2のコレステロールの3位
のα異性体である[ 1aS −(laα、8β。
IR (striped seal): 3430. 3320.
3200. 1710. 1650°1600, 15
50 cTn-1 Example 3 In the same manner as in Example 2, the α isomer at position 3 of cholesterol in Example 2 [1aS-(laα, 8β).

8aα、8bα)コー6−アミノー8−カルバモイルオ
キンメチルーN−(コレスト−5−エン−3α−オキシ
アセfL ) −1,1a、 2 、8.8a、8b 
−ヘキサヒドロ−88−メトキシ−5−メチルアジリジ
ノ[2’ 、3′ :3.4]ピロロ[1,2−aコイ
ンドール−4,7−ジオンを得る。
8aα, 8bα) co-6-amino-8-carbamoyl oxinemethyl-N-(cholest-5-ene-3α-oxyacefL) -1,1a, 2, 8.8a, 8b
-hexahydro-88-methoxy-5-methylaziridino[2',3':3.4]pyrrolo[1,2-acoindole-4,7-dione is obtained.

融点: 11g−120℃ IR(スジョール)  :  3420. 3320.
 3200. 1700. 1600゜1550 cm
−1 実施例4 N−(フレスト−5−エン−3β−オキジカルレボニル
)−β−アラニン(56mg )のテトラヒドロフラン
(1amu )およびクロロホルム(smQ)混合液に
マイトマイシンC(37mg)、トリエチルアミン(1
3mg)および1−エチル−3−(3−ジメチル)−カ
ルボジイミド塩酸塩(24mg)を加える。
Melting point: 11g-120°C IR (Sujoor): 3420. 3320.
3200. 1700. 1600°1550 cm
-1 Example 4 Mitomycin C (37 mg) and triethylamine (1
3 mg) and 1-ethyl-3-(3-dimethyl)-carbodiimide hydrochloride (24 mg).

反応混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮する。残
渣にクロロホルムおよび水を加える。有機層を分離し、
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒をロムし粗生成物を
得、これを少量のクロロホルムに溶解し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付す。クロロホルムおよびメ
タノールのl昆液で溶出して暗紫色粉末の[1aS−(
laα、8β。
The reaction mixture is stirred at room temperature overnight and concentrated under reduced pressure. Add chloroform and water to the residue. Separate the organic layer;
Dry with magnesium sulfate. The solvent was removed to obtain a crude product, which was dissolved in a small amount of chloroform and subjected to silica gel column chromatography. [1aS-(
laα, 8β.

Baa 、8ba ) ]  ]6−アミノー8−カル
バモイルオキンメチルーN’[N−(コレスト−5−エ
ン−3β−オキジカルボニル)−β−アラニル]−1,
1a、 2 、8.8a、8b −ヘキサヒト0−8a
−メトキン−5−メチルアジリジノ[2’ 、3′ :
 3,4]ピロロ[1,2−aコインドール−4,7−
ジオン(22mg)を得る。
Baa, 8ba)]]6-amino-8-carbamoyl oxinemethyl-N'[N-(cholest-5-ene-3β-oxydicarbonyl)-β-alanyl]-1,
1a, 2, 8.8a, 8b - hexahyto 0-8a
-Methquin-5-methylaziridino [2', 3':
3,4] pyrrolo[1,2-a coindole-4,7-
Dione (22 mg) is obtained.

IR(クロロホルム)  :  3500. 3440
. 3380. 1695. 1600゜1565 c
m−1 害J1乳互 N−(コレスト−5−エン−3β−オキジカルボニル)
−6−アミノ−n−カプリン酸(63mg )のテトラ
ヒドロフラン(20mM )およびクロロホルム(5m
i)混合液にマイトマイシンCC37mg)、トリエチ
ルアミン(13mg)および1−エチル−3−(3−ジ
メチル)−力ルポジイミド塩酸塩(24mg)を加え、
以下実施例4と同様にして、暗紫色粉末の[1aS −
(laα、8β、8aα、8bα)ツー6−アミノ−8
−カルバモイルオキシメチル−[N−(コレスト−5−
エン−3β−オキジカルボニル 1a.2.8.8a.8b−ヘpサヒドロー8gーメト
キシ−5−メチルアジリジノ[ 2’ 、3’  : 
3.4コビロロ[1.2−ミコインドール−4.7−ジ
オン(31mg)を得る。
IR (chloroform): 3500. 3440
.. 3380. 1695. 1600°1565c
m-1 Harm J1 milk-mutant N-(cholest-5-ene-3β-oxydicarbonyl)
-6-Amino-n-capric acid (63 mg) in tetrahydrofuran (20 mM) and chloroform (5 m
i) Add mitomycin CC (37 mg), triethylamine (13 mg) and 1-ethyl-3-(3-dimethyl)-lupodiimide hydrochloride (24 mg) to the mixture,
Hereinafter, in the same manner as in Example 4, a dark purple powder [1aS -
(laα, 8β, 8aα, 8bα) two-6-amino-8
-carbamoyloxymethyl-[N-(cholesto-5-
En-3β-oxydicarbonyl 1a. 2.8.8a. 8b-hepsahydro 8g-methoxy-5-methylaziridino [2', 3':
3.4coviloro[1,2-mycoindole-4,7-dione (31 mg) is obtained.

IR  (クロロホルム)  :  3500.  3
440,  3370.  1700.  1600。
IR (chloroform): 3500. 3
440, 3370. 1700. 1600.

1560 cm−1 実施例6 4−ホルミル−6,9−ジヒドロキシ−14−オキサ−
1,11−ジアザテトラシクロ[7,4,1゜02°7
. Oto、 12 ]]テトラゾカー2.4.6−ド
リエンー8イルメチルカルバメート(32mg)をN、
N−ンメメチホルムアミド(1,0m[)に溶解する。
1560 cm-1 Example 6 4-formyl-6,9-dihydroxy-14-oxa-
1,11-diazatetracyclo[7,4,1°02°7
.. Oto, 12 ]]tetrazocar 2.4.6-drien-8yl methyl carbamate (32 mg) with N,
Dissolve in N-methyformamide (1.0 m[).

この溶液にトリエチルアミン(14s )およびN−(
コレスト−5−エン−3β−オキジカルボニル)グリシ
ンのスクシンイミドエステル(60mg)を加える。混
合物を常温で6時間攪拌し、減圧下で溶媒を留去する。
Triethylamine (14s) and N-(
Succinimide ester of cholest-5-ene-3β-oxydicarbonyl)glycine (60 mg) is added. The mixture was stirred at room temperature for 6 hours and the solvent was distilled off under reduced pressure.

残渣をF[クロマトグラフィーに付し、クロロホルムと
メタノールの混液で溶出して、11−[N−(コレスト
−5−エン−3β−オキジカルボニル ミル−6、9−ジヒドロキシ−14−才キサ−1.11
−ジアザテトラシクロ[7.4.1.O2°7. 01
0°12コテトラデカ−2.4.6−ドリエンー8−イ
ルメチルカルバメートのC−9位の2つの異性体(9−
α−OH異性体31m匹および9−β−OH異性体15
+ng)を得る。
The residue was subjected to F[chromatography and eluted with a mixture of chloroform and methanol to give 11-[N-(cholest-5-ene-3β-oxydicarbonyl-6,9-dihydroxy-14-oxa- 1.11
-Diazatetracyclo[7.4.1. O2°7. 01
0°12Cotetradeca-2.Two isomers at the C-9 position of 4.6-drien-8-ylmethylcarbamate (9-
31 m α-OH isomers and 15 9-β-OH isomers
+ng).

融点: 168−170℃(公序)。(9−α−OH異
性体と9−β−OR異性体の混合物) 9−α−OH異性体 IR  (クロロホルム)  :  3340.  2
950.  1695.  1586。
Melting point: 168-170°C (public order). (Mixture of 9-α-OH isomer and 9-β-OR isomer) 9-α-OH isomer IR (chloroform): 3340. 2
950. 1695. 1586.

1355 cm−’ SIMS : 791 [M+H]”、 813 [M
+Nal”9−β−OH異性体 IR  (クロロホルム)  :  3340.  2
945.  1695.  1583。
1355 cm-' SIMS: 791 [M+H]", 813 [M
+Nal”9-β-OH isomer IR (chloroform): 3340.2
945. 1695. 1583.

1350 Cfll−1 SIMS  :  791  [M+H]”、  82
9  [M+K]”実施例7 ビス(2−クロロエチル)アミン塩酸塩(1.347g
)の25%水酸化ナトリウム水溶液( 1oomi )
にジクロルメタン(100躯)を加えて振豐する.有機
層を分取し炭酸カリウムで乾燥し、濾過する。減圧下に
ジクロルメタンを留去し、油状物質としてビス(2−ク
ロロエチル)アミン(0. 52g ) ヲ得る.N−
(フレスト−5−エン−3β−オキジカルボニル)グリ
シン( 160. 8mg)の乾燥テトラヒドロフラン
( 5QmQ )溶液に0℃で窒素ガスを吹きこみなが
ら上記で得たビス(2−クロロエチル)アミン( 85
. 2mg )およびジシクロへキンルカルボジイミド
(61.9mg)を加え、6時間攪拌する。冷蔵庫中で
一夜(17時間)放置した後、濾過し、減圧下に溶媒を
留去する.残渣をクロロホルム−メタノール(50:1
)混液に溶解し、調製層クロマトグラフィー(PLC)
に付す.クロロホルム−メタノール(50:1)の混液
で展開して、目的とする部分をかきとり、クロロホルム
−メタノール(4.1)の混液で抽出し、濾過した後減
圧下に溶媒を留去してN−[ N−(コレスト−5−エ
ン−3β−オキジカルボニル)グリジルコ−ビス(2−
クロロエチル)アミン(110mg)を得る。
1350 Cfl-1 SIMS: 791 [M+H]”, 82
9 [M+K]”Example 7 Bis(2-chloroethyl)amine hydrochloride (1.347g
) in 25% aqueous sodium hydroxide solution (1oomi)
Add dichloromethane (100 units) to the solution and shake. The organic layer is separated, dried over potassium carbonate, and filtered. Dichloromethane was distilled off under reduced pressure to obtain bis(2-chloroethyl)amine (0.52 g) as an oily substance. N-
Bis(2-chloroethyl)amine (85
.. 2 mg) and dicyclohequinlecarbodiimide (61.9 mg) and stirred for 6 hours. After standing in the refrigerator overnight (17 hours), filter and evaporate the solvent under reduced pressure. The residue was dissolved in chloroform-methanol (50:1
) Dissolved in a mixed solution and preparative layer chromatography (PLC)
Attach to. Developed with a mixture of chloroform-methanol (50:1), scraped off the desired part, extracted with a mixture of chloroform-methanol (4.1), filtered, and then distilled off the solvent under reduced pressure to obtain N- [N-(cholest-5-ene-3β-oxydicarbonyl)glyzylco-bis(2-
chloroethyl)amine (110 mg) is obtained.

融点 j  98−100 ℃ 蕊星!1 N−(コレスト−5−エン)−3β−オキジカルボニル
)グリシン(2.74g)およびトリエチルアミン(0
. 78mQ )のテトラヒドロフラン( 40mQ 
)溶液にクロロ義酸エチル(0.61g)を−15°C
で滴下し、その反応混合物を一15°Cで20分間攪拌
する。
Melting point J 98-100 ℃ Star! 1 N-(cholest-5-ene)-3β-oxydicarbonyl)glycine (2.74 g) and triethylamine (0
.. 78mQ) of tetrahydrofuran (40mQ)
) Add ethyl chloroformate (0.61 g) to the solution at -15°C.
and the reaction mixture was stirred at -15°C for 20 minutes.

その反応混合物に1−β−D−アラビノフラノシルシト
シン(1.37g)のジメチルホルムアミド( 30m
匹 )溶液を一15℃から一10℃で滴下する.滴下後
、混合物を5℃で1時間次いで室温で30分間攪拌する
。反応混合物を減圧下に濃縮する。
1-β-D-arabinofuranosylcytosine (1.37 g) was added to the reaction mixture in dimethylformamide (30 m
) Add the solution dropwise at -15°C to -10°C. After addition, the mixture is stirred for 1 hour at 5° C. and then for 30 minutes at room temperature. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure.

残渣をメタノールで洗浄し、乾燥して粗生成物を得、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してN’
−(N−(コレスト−5−エン−3β−オキシカルボニ
ル)グリシル]ー1ーβ−D−アラビノフラノシルシト
シン(1.8g)を白色粉末として得る。
The residue was washed with methanol and dried to obtain the crude product, which was purified by silica gel column chromatography to obtain N'
-(N-(Cholest-5-ene-3β-oxycarbonyl)glycyl]-1-β-D-arabinofuranosylcytosine (1.8 g) is obtained as a white powder.

融点: 159−161℃(分解) IR  (スジコール)  :  3330.  28
50,  1690,  1640。
Melting point: 159-161°C (decomposition) IR (sudicol): 3330. 28
50, 1690, 1640.

1570 am−11570 am-1

Claims (11)

【特許請求の範囲】[Claims] (1)一般式 A−CO(CH_2)_m(NHCO)_n−R(式中
、Aは分子中に基■NHまたは−NH_2を有する医薬
化合物の残基、Rはステロイド化合物の残基、mは1〜
5の整数、nは0または1をそれぞれ意味する) で示されるプロドラッグ化合物およびその塩類。
(1) General formula A-CO(CH_2)_m(NHCO)_n-R (wherein A is the residue of a pharmaceutical compound having a group NH or -NH_2 in the molecule, R is the residue of a steroid compound, m is 1~
(an integer of 5, n means 0 or 1, respectively) and salts thereof.
(2)ステロイド化合物がコレステロールである特許請
求の範囲第1項に記載のプロドラッグ化合物およびその
塩類。
(2) The prodrug compound and its salts according to claim 1, wherein the steroid compound is cholesterol.
(3)Aが分子中に基■NHを有する医薬化合物の残基
である特許請求の範囲第1項または第2項に記載のプロ
ドラッグ化合物およびその塩類。
(3) The prodrug compound and its salts according to claim 1 or 2, wherein A is a residue of a pharmaceutical compound having a group NH in the molecule.
(4)医薬化合物がマイトマイシンCである特許請求の
範囲第3項に記載のプロドラッグ化合物およびその塩類
(4) The prodrug compound and its salts according to claim 3, wherein the pharmaceutical compound is mitomycin C.
(5)医薬化合物がナイトロジェンマスタードである特
許請求の範囲第3項に記載のプロド ラッグ化合物およびその塩類。
(5) The prodrug compound and its salts according to claim 3, wherein the pharmaceutical compound is nitrogen mustard.
(6)医薬化合物がFR900482物質である特許請
求の範囲第3項に記載のプロドラッグ化合物およびその
塩類。
(6) The prodrug compound and its salts according to claim 3, wherein the pharmaceutical compound is a FR900482 substance.
(7)Aが分子中に基−NH_2を有する医薬化合物の
残基である特許請求の範囲第1項または第2項に記載の
プロドラッグ化合物およびその塩類。
(7) The prodrug compound and its salts according to claim 1 or 2, wherein A is a residue of a pharmaceutical compound having a group -NH_2 in the molecule.
(8)医薬化合物がシタラビンである特許請求の範囲第
7項に記載のプロドラッグ化合物およびその塩類。
(8) The prodrug compound and its salts according to claim 7, wherein the pharmaceutical compound is cytarabine.
(9)一般式 HOOC(CH_2)_m(NHCO)_n−R(式中
、Rはステロイド化合物の残基、mは1〜5の整数、n
は0または1をそれぞれ意味する) で示される化合物もしくはそのカルボキシ基における反
応性誘導体またはその塩類に、一般式 A−H (式中、Aは分子中に基■NHまたは−NH_2を有す
る医薬化合物の残基を意味する) で示される化合物またはその塩類を作用させることを特
徴とする 一般式 A−CO(CH_2)_m(NHCO)_n−R(式中
、A、R、mおよびnはそれぞれ前記と同じ意味) で示されるプロドラッグ化合物またはその塩類の製造法
(9) General formula HOOC(CH_2)_m(NHCO)_n-R (wherein R is the residue of the steroid compound, m is an integer from 1 to 5, n
means 0 or 1, respectively) or its reactive derivative at the carboxy group or its salt; A-CO(CH_2)_m(NHCO)_n-R (wherein A, R, m and n are each (same meaning as above) A method for producing a prodrug compound or a salt thereof.
(10)一般式 A−CO(CH_2)_m(NHCO)_n−R(式中
、Aは分子中に基■NHまたは−NH_2を有する医薬
化合物の残基、Rはステロイド化合物の残基、mは1〜
5の整数、nは0または1をそれぞれ意味する) で示されるプロドラッグ化合物またはその塩類を含有す
る持続性製剤。
(10) General formula A-CO(CH_2)_m(NHCO)_n-R (wherein A is the residue of a pharmaceutical compound having a group NH or -NH_2 in the molecule, R is the residue of a steroid compound, m is 1~
(an integer of 5, n means 0 or 1, respectively) A long-acting preparation containing a prodrug compound or a salt thereof.
(11)割型がリボソームである特許請求の範囲第10
項に記載の持続性製剤。
(11) Claim 10 in which the split mold is a ribosome
Long-acting preparations as described in Section.
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